CN111212841A - ***并吡嗪衍生物的盐及晶体 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种(4‑氟苯基)[(8R)‑8‑甲基‑3‑(3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5,6‑二氢[1,2,4]***并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基]甲酮的盐及该盐的晶体。本发明对(4‑氟苯基)[(8R)‑8‑甲基‑3‑(3‑甲基‑1,2,4‑噻二唑‑5‑基)‑5,6‑二氢[1,2,4]***并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基]甲酮与各种酸的盐进行了考察，结果发现该化合物的药学上可接受的盐及该盐的晶体。即，本发明涉及该化合物的盐及该盐的晶体。本发明还涉及一种药物组合物，其含有该化合物的盐或该盐的晶体和一种以上的赋形剂。

Description

***并吡嗪衍生物的盐及晶体
技术领域
本发明涉及(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮(下面也称为化合物A)的新型盐及该盐的晶体。
背景技术
化合物A具有下述化学结构，已知作为神经激肽3(NK3)受体拮抗剂用于下列NK3受体相关疾病：抑郁症、焦虑症、精神病、精神***症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病等炎性疾病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽等气道相关疾病、尿失禁、生殖障碍、避孕和性激素依赖性疾病(对上述性激素依赖性疾病没有限定，例如包括良性***增生(BPH)、***增生、转移性***癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型秃发、子宫内膜异位症、***异常、子宫纤维化、子宫纤维瘤、子宫平滑肌瘤、激素依赖性癌症、高雄激素血症、多毛症、男性化、***(PCOS)、经前烦躁症(PMDD)、HAIR-AN综合征(高雄激素血症、胰岛素抵抗性和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(HAIR-AN伴有卵巢间质中黄体化卵泡膜细胞增生)、高卵巢内雄激素浓度的其它表现(例如卵泡成熟停滞、闭锁、不***、痛经、功能失调性子宫出血、***症)、产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢瘤或肾上腺瘤)、月经过多、子宫腺肌症)和潮红等(专利文献1、非专利文献1)。然而，迄今为止，对化合物A的药学上可接受的盐及该盐的晶体还没有具体的公开内容。
[化1]
Figure BDA0002448508500000021
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/154895号
非专利文献
非专利文献1：ACS Medicinal Chemistry Letters,2015,6,736-740
发明内容
发明所要解决的问题
虽然化合物A在专利文献1(实施例5)和非专利文献1(化合物3)中作为游离形式而已知，但化合物A的盐及该盐的晶体尚未发现。
解决问题的技术方案
本发明人对化合物A与各种酸的盐进行了考察。结果发现了化合物A的药学上可接受的盐及该盐的晶体，从而完成了本发明。
即，本发明涉及化合物A的新型盐及该盐的晶体。本发明还涉及一种药物组合物，所述药物组合物含有化合物A的盐或该盐的晶体和一种以上的赋形剂。
另外，本发明还涉及作为NK3受体拮抗剂的化合物A的盐、用于作为NK3受体拮抗剂使用的化合物A的盐、含有化合物A的盐的NK3受体拮抗剂、化合物A的盐在用于制造用于治疗NK3受体相关疾病的药剂或药物组合物中的用途、化合物A的盐在用于治疗中的用途、在用于治疗NK3受体相关疾病中使用的化合物A的盐，以及NK3受体相关疾病的治疗方法，所述方法包括向受试者给予有效量的化合物A的盐。予以说明，“受试者”是指需要对其进行预防或治疗的人或其他动物，在一些实施方案中，受试者为需要对其进行预防或治疗的人。
发明效果
化合物A的盐及该盐的晶体具有NK3受体拮抗作用，预期作为用于预防和/或治疗下列NK3受体相关疾病的药物组合物的活性成分：抑郁症、焦虑症、精神病、精神***症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病等炎性疾病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽等气道相关疾病、尿失禁、生殖障碍、避孕和性激素依赖性疾病(对上述性激素依赖性疾病没有限定，例如包括良性***增生(BPH)、***增生、转移性***癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型秃发、子宫内膜异位症、***异常、子宫纤维化、子宫纤维瘤、子宫平滑肌瘤、激素依赖性癌症、高雄激素血症、多毛症、男性化、***(PCOS)、经前烦躁症(PMDD)、HAIR-AN综合征(高雄激素血症、胰岛素抵抗性和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(HAIR-AN伴有卵巢间质中黄体化卵泡膜细胞增生)、高卵巢内雄激素浓度的其它表现(例如卵泡成熟停滞、闭锁、不***、痛经、功能失调性子宫出血、***症)、产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢瘤或肾上腺瘤)、月经过多、子宫腺肌症)和潮红(包括与绝经前、绝经和绝经后状况相关的潮红，以及与降低性激素水平的激素疗法相关的潮红，例如治疗乳腺癌、子宫癌或***癌引起的潮红)等。
具体实施方式
下面，对本发明进行详细说明。
在本说明书中使用的术语没有具体定义的情况下，该术语以本领域技术人员通常接受的含义来使用。
本发明的一些实施方案如下所示：
(1)(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮的药学上可接受的盐。
(2)根据上述(1)所述的盐，其中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。
(3)根据上述(2)所述的盐，其中，盐是盐酸盐。
(4)根据上述(2)所述的盐，其中，盐是氢溴酸盐。
(5)根据上述(2)所述的盐，其中，盐是硫酸盐。
(6)根据上述(2)所述的盐，其中，盐是对甲苯磺酸盐。
(7)根据上述(2)所述的盐，其中，盐是甲磺酸盐。
(8)根据上述(2)所述的盐，其中，盐是苯磺酸盐。
(9)根据上述(3)所述的盐的晶体。
(10)根据上述(9)所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为6.4、10.2、12.0、12.9、14.5、16.1、16.8、17.9、22.7和26.7处具有峰。
(11)根据上述(4)所述的盐的晶体。
(12)根据上述(11)所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为6.4、9.2、10.3、12.0、12.8、14.5、17.0、18.4、22.6和26.1处具有峰。
(13)根据上述(5)所述的盐的晶体。
(14)根据上述(13)所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为6.2、10.9、12.5、14.0、15.3、16.3、18.7、19.5、21.3和24.1处具有峰。
(15)根据上述(13)所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为7.1、10.0、15.2、16.7、17.6、18.5、19.7、23.5、24.2和25.3处具有峰。
(16)根据上述(6)所述的盐的晶体。
(17)根据上述(16)所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为6.7、8.1、10.0、12.5、13.0、13.4、14.9、15.3、18.0和23.5处具有峰。
(18)根据上述(7)所述的盐的晶体。
(19)根据上述(18)所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为7.0、9.9、15.1、16.6、17.5、18.4、19.3、19.6、23.2和24.0处具有峰。
(20)根据上述(8)所述的盐的晶体。
(21)根据上述(20)所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为6.8、8.2、10.1、11.6、12.6、14.9、15.5、18.1、22.5和23.5处具有峰。
(22)根据上述(1)所述的盐，其中，盐是1-羟基-2-萘甲酸盐。
(23)根据上述(22)所述的盐的晶体。
(24)根据上述(23)所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为3.8、6.4、7.7、8.5、11.3、12.9、16.0、16.7、17.1和18.7处具有峰。
(25)一种药物组合物，所述药物组合物含有根据上述(1)所述的盐和药学上可接受的赋形剂。
(26)根据上述(25)所述的药物组合物，所述药物组合物是用于治疗NK3受体相关疾病的药物组合物。
(27)根据上述(1)所述的盐在用于制造用于治疗NK3受体相关疾病的药物组合物中的用途。
(28)根据上述(1)所述的盐在用于治疗NK3受体相关疾病中的用途。
(29)根据上述(1)所述的盐，所述盐用于NK3受体相关疾病的治疗。
(30)一种NK3受体相关疾病的治疗方法，所述方法包括：向受试者给予有效量的根据上述(1)所述的盐。
在本说明书中记载的粉末X射线衍射图谱中，从确定晶体身份的数据性质方面来说，晶格间距和整体图谱是重要的，由于衍射角和衍射强度取决于晶体生长的方向、晶粒大小、测定条件而可能产生一些误差，因此不应对其进行严格解释。本说明书中，粉末X射线衍射图谱中的衍射角(2θ(°))需考虑测定法中通常允许的误差范围进行解释，在一些实施方案中可以具有±0.2°的误差范围。此外，例如，在以与药物添加剂的混合物的状态进行测定的情况下，存在于药物添加剂衍生的峰附近且位于基线斜率上的峰，其表观上可能存在峰以±0.3°左右偏移的情况。
化合物A的盐是指化合物A的药学上可接受的盐，是指化合物A与药学上可接受的酸的盐。具体可列举与如下酸的酸加成盐等：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，以及甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸。此外，作为化合物A的盐的一些实施方案，可列举与如下酸的酸加成盐等：苯甲酸、10-樟脑磺酸、氯茶碱、1,2-乙二磺酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、马尿酸、羟乙基磺酸、乳糖酸、月桂基硫酸、甲基硫酸、萘甲酸、萘磺酸、硬脂酸、油酸、帕莫酸、聚半乳糖醛酸、磺基水杨酸、三氟乙酸、2,2-二氯乙酸、乙酰甘氨酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、4-乙酰胺苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、丁酸、樟脑酸、癸酸、己酸、辛酸、碳酸、肉桂酸、环己氨基磺酸、二(叔丁基)萘二磺酸、二(叔丁基)萘磺酸、2-羟基乙磺酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡萄糖二酸、葡庚糖酸、戊二酸、2-氧代戊二酸、甘油磷酸、乙醇酸、异丁酸、月桂酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、乳清酸、棕榈酸、焦谷氨酸、丙酮酸、邻苯甲酰磺酰亚胺、水杨酸、4-氨基水杨酸、癸二酸、硫氰酸、十一碳烯酸。
本说明书中，在一些情况下，化合物A的盐的晶体还包括化合物A与药学上可接受的酸的共结晶。具体实例可列举与上述药学上可接受的酸的共结晶。
本发明还包括化合物A的盐的各种水合物和溶剂化物以及其多晶型物。
另外，本发明包括所有药学上可接受的用一种以上的放射性或非放射性的同位素标记的化合物A的盐。
化合物A的盐也可通过使化合物A经历常规的成盐反应来制备，分离和纯化通过应用常规化学操作进行，例如提取、分步结晶和各种馏分的色谱法。此外，化合物A可通过已知的方法或其变型来制备。
含有化合物A的盐作为活性成分的药物组合物可使用本领域中通常使用的赋形剂即药用赋形剂、药用载体等，通过通常使用的方法来制备。
给药可以为使用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药，或者为使用关节内、静脉内、肌肉内等注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液体制剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的肠胃外给药中的任一种形式。
作为用于口服给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的活性成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物也可根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、增溶剂。片剂、散剂、颗粒剂或丸剂还可根据需要用蜡、糖衣或胃溶性或肠溶性物质的膜包覆。
用于口服给药的液体组合物含有药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆或酏剂等，并含有通常使用的惰性稀释剂，例如纯净水或乙醇。该液体组合物除了惰性稀释剂以外，还可含有增溶剂、湿润剂、悬浮剂之类的辅助剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、防腐剂。
用于肠胃外给药的注射剂含有无菌的水性或非水性溶液、悬浮剂或乳剂。水性溶剂例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。非水性溶剂例如包括乙醇之类的醇类。这样的组合物还可进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或增溶剂。例如通过用细菌截留过滤器进行过滤、配入杀菌剂或进行照射对它们进行无菌化。此外，也可以制造无菌的固体组合物，使用前溶解或悬浮于无菌水或无菌注射用溶剂中以对它们进行使用。
外用制剂包括软膏剂、贴膏剂、乳膏剂、凝胶剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。外用制剂含有通常使用的软膏基质、洗剂基质、水性或非水性的液体制剂、悬浮剂、乳剂等。
吸入剂和经鼻剂等粘膜给药剂可使用固体、液体或半固体状的制剂，可按照以往已知的方法制造。例如，可适当添加已知的赋形剂并进一步适当添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的装置。例如，可以使用计量给药吸入装置等已知的装置或喷雾器，将化合物单独给药或作为呈配制的混合物形式的粉末给药、或作为与药学上可接受的载体组合的溶液或悬浮液给药。干燥粉末吸入器等可用于单次或多次给药，干燥粉末或含粉末的胶囊也可以被利用，使用适当的推进剂例如氯氟烷烃或二氧化碳等合适气体的加压气溶胶喷雾等形式也可以被使用。
在口服给药的情况下，通常，一天的给药量为约0.001～100mg/kg体重，优选0.1～30mg/kg体重，更优选0.1～10mg/kg体重，并且将其分为一次或二次～四次进行给药。在静脉内给药的情况下，一天的给药量为约0.0001～10mg/kg体重是适当的，并且一天分一次～多次进行给药。此外，作为粘膜给药剂，将约0.001～100mg/kg体重以一天分一次～多次进行给药。给药量根据个体情况，考虑症状、年龄、性别等适当确定。
虽然取决于给药途径、剂型、给药部位、赋形剂和添加剂的种类而不同，但本发明的药物组合物含有按重量计0.01％～100％、在一些实施方案中含有按重量计0.01％～50％的活性成分，所述活性成分即一种或更多种化合物A的盐。
化合物A的盐可以与用于治疗或预防化合物A被认为对其表现出有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂组合使用。在该组合使用中，可以同时给药、或分别且连续地给药或以隔开所希望的时间间隔进行给药。用于同时给药的制剂可以是复方制剂或可以分开配制。
[试验例]
化合物A和化合物A的各种盐的溶解性试验的试验方法、测定条件及结果如下所示。
(试验方法1：游离形式、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐的试验方法)
将0.5～1mg样品称量到10mL的离心管中，向其中加入各溶解液(参照下述)使之成为约150μg/mL。为了使样品均匀地分散在溶解液中，在水槽中进行短时间超声波辐射，然后使用雅马拓科学株式会社制的振荡器SA-31，室温剧烈振荡10分钟。对振荡后的溶液进行过滤器过滤，通过HPLC对滤液中的化合物浓度进行定量。溶解液使用以下溶液。
·JP1(日本药典崩解试验第1液)：Nacalai Tesque公司制造。
·JP2(日本药典崩解试验第2液)：Nacalai Tesque公司制造。
·JP2+TC：在日本药典崩解试验第2液中加入牛磺胆酸钠使之成为15mM。
·FaSSIF(人工肠液(禁食时))：向1L水中加入牛磺胆酸钠3mmol、卵磷脂0.75mmol、磷酸二氢钾3.9g、氯化钾7.7g，用氢氧化钠将pH调节至约6.5。
·FeSSIF(人工肠液(进食时))：向1L水中加入牛磺胆酸钠15mmol、卵磷脂3.75mmol、乙酸8.65g、氯化钾15.2g，用氢氧化钠将pH调节至约5.0。
(试验方法2：对甲苯磺酸盐和1-羟基-2-萘甲酸盐的试验方法)
将1～1.3mg样品称量到10mL的离心管中，向其中加入各溶解液(参照下述)使之成为约300μg/mL。为了使样品均匀地分散在溶解液中，在水槽中进行短时间超声波辐射，然后使用雅马拓科学株式会社制的振荡器SA-31，室温剧烈振荡10分钟。对振荡后的溶液进行过滤器过滤，通过HPLC对滤液中的化合物浓度进行定量。溶解液使用与试验方法1相同的溶液。
(HPLC的测定条件1：游离形式、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐及苯磺酸盐的测定条件)
仪器：Agilent Technologies制造的LC-1260
流动相：A:0.01M乙酸铵水溶液B:0.01M乙酸铵甲醇溶液
流量：0.3mL/min
色谱柱：Develosil Combi-RP-5 5μm(2.0mm x 50mm)
色谱柱温度：40℃
梯度条件：流动相B的比例10-50％(0-0.5min)，50-100％(0.5-5min)，100％(5-7min)，10％(7.1-11.5min)
进样量：10μL
检测波长：254nm
(HPLC的测定条件2：对甲苯磺酸盐和1-羟基-2-萘甲酸盐的测定条件)
仪器：Agilent Technologies制造的LC-1260
流动相：A:0.1％高氯酸水B:甲醇
流量：0.3mL/min
色谱柱：YMC-Triart C18 S-3μm(2.0mm x 50mm)
色谱柱温度：40℃
梯度条件：流动相B的比例10-50％(0-0.5min)，50-100％(0.5-5min)，100％(5-7min)，10％(7.1-11.5min)
进样量：10μL
检测波长：254nm
(结果)
化合物A和化合物A的各种盐换算为游离形式的溶解性结果示于表1。予以说明，Ex表示后述的实施例序号。
[表1]
Figure BDA0002448508500000101
Figure BDA0002448508500000111
实施例
下面通过实施例具体说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制，这些实施例并不限定本发明的范围。
另外，实施例中有时使用如下的缩略符号。
ESI+:质谱分析中的m/z值(离子化法ESI，没有特别指出的情况下为[M+H]+)，NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中的1H-NMR中峰的δ(ppm))，s:单峰(谱)，d:双峰(谱)，m:多峰(谱)，br:宽峰(谱)。此外，br s表示宽单峰，br d表示宽双峰，ddd表示具有不同J值的三个双峰。
粉末X射线衍射的测定使用RINT-TTRII，在管：Cu、管电流：300mA、管电压：50kV、取样宽度：0.020°、扫描速度：4°/min、波长：
Figure BDA0002448508500000112
测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下进行。予以说明，装置的操作包括数据处理，按照各装置所指示的方法和程序进行。
另外，为了方便，将浓度mol/L表示为M。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/L的氢氧化钠水溶液。
参考例1化合物A的制备
根据国际公开第2014/154895号说明书中记载的方法进行制备。
实施例1
将(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮(100mg)与乙酸乙酯(3mL)的混合物在60℃搅拌使之溶解，加入氯化氢(4M乙酸乙酯溶液、84μL)，室温搅拌15小时。过滤收集沉淀的固体，减压下干燥，得到(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮盐酸盐的晶体(109mg)。
NMR(DMSO-d6)：1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.70(3H,s),3.59-3.71(1H,m),4.09-4.37(3H,m),4.65-4.72(1H,m),5.23-5.90(1H,m),7.30-7.36(2H,m),7.58-7.62(2H,m)
ESI+:359
元素分析(％)(括号内为理论值)：C:48.75(48.67),H:4.10(4.08),N:21.22(21.28),S:8.20(8.12),Cl:8.64(8.98),F:4.80(4.81)
实施例1得到的晶体在粉末X射线衍射中，在2θ(°)为6.4、10.2、12.0、12.9、14.5、16.1、16.8、17.9、22.7和26.7处具有峰。
实施例2
将(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮(200mg)与2-丙醇(3mL)的混合物在75℃搅拌使之溶解，加入氢溴酸(47％、77μL)，室温搅拌15小时。过滤收集沉淀的固体，减压下干燥，得到(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮氢溴酸盐的晶体(214mg)。
NMR(DMSO-d6)：1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.70(3H,s),3.59-3.70(1H,m),3.89-4.17(1H,m),4.26-4.35(1H,m),4.65-4.72(1H,m),4.77-5.16(1H,m),5.57-5.95(1H,m),7.31-7.36(2H,m),7.58-7.62(2H,m)
ESI+:359
元素分析(％)(括号内为理论值)：C:43.93(43.74),H:3.74(3.67),N:19.23(19.13),S:7.31(7.30),Br:17.94(18.19),F:4.29(4.32)
实施例2得到的晶体在粉末X射线衍射中，在2θ(°)为6.4、9.2、10.3、12.0、12.8、14.5、17.0、18.4、22.6和26.1处具有峰。
实施例3
在(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮(100mg)与2-丁酮(3mL)的混合物中加入浓硫酸(8.2μL)，室温搅拌15小时。过滤收集沉淀的固体，减压下干燥，得到(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮硫酸盐的晶体(62mg)。
NMR(DMSO-d6)：1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.70(3H,s),3.59-3.70(1H,m),3.91-4.20(1H,m),4.26-4.36(1H,m),4.65-4.72(1H,m),5.54-5.88(1H,m),7.22-7.50(4H,m),7.58-7.64(2H,m)
ESI+:359
元素分析(％)(括号内为理论值)：C:42.25(42.10),H:3.79(3.75),N:18.32(18.41),S:13.90(14.05),F:4.02(4.16)
实施例3得到的晶体在粉末X射线衍射中，在2θ(°)为6.2、10.9、12.5、14.0、15.3、16.3、18.7、19.5、21.3和24.1处具有峰。
实施例4
在(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮(200mg)与2-丁酮(2mL)的混合物中加入浓硫酸(33μL)，室温搅拌15小时。过滤收集沉淀的固体，减压下干燥，得到(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮硫酸盐的晶体(212mg)。
NMR(DMSO-d6)：1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.70(3H,s),3.59-3.70(1H,m),3.84-4.16(1H,m),4.25-4.35(1H,m),4.65-4.77(1H,m),5.54-5.90(1H,m),7.18-7.42(4H,m),7.57-7.62(2H,m)
ESI+:359
元素分析(％)(括号内为理论值)：C:42.22(42.10),H:3.84(3.75),N:18.43(18.41),S:14.04(14.05),F:4.15(4.16)
实施例4得到的晶体在粉末X射线衍射中，在2θ(°)为7.1、10.0、15.2、16.7、17.6、18.5、19.7、23.5、24.2和25.3处具有峰。
实施例5
在(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮(100mg)与乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入对甲苯磺酸一水合物(64mg)，60℃搅拌5分钟后，室温搅拌15小时。过滤收集沉淀的固体，减压下干燥，得到(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮对甲苯磺酸盐的晶体(140mg)。
NMR(DMSO-d6)：1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.28(3H,s),2.69(3H,s),3.57-3.69(1H,m),3.88-4.17(1H,m),4.25-4.36(1H,m),4.64-4.72(1H,m)4.81-5.14(1H,m),5.55-5.88(1H,m),7.11(2H,d,J＝8.0Hz),7.30-7.36(2H,m),7.47(2H,d,J＝8.0Hz),7.57-7.62(2H,m)
ESI+:359
元素分析(％)(括号内为理论值)：C:51.83(52.06),H:4.21(4.37),N:15.65(15.84),S:12.16(12.09),F:3.55(3.58)
实施例5得到的晶体在粉末X射线衍射中，在2θ(°)为6.7、8.1、10.0、12.5、13.0、13.4、14.9、15.3、18.0和23.5附近处具有峰。
实施例6
在(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮(100mg)与乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入甲磺酸(22μL)，60℃搅拌5分钟后，室温搅拌15小时。过滤收集沉淀的固体，减压下干燥，得到(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮甲磺酸盐的晶体(110mg)。
NMR(DMSO-d6)：1.63(3H,d,J＝6.8Hz),2.38(3H,s),2.70(3H,s),3.60-3.71(1H,m),3.90-4.16(1H,m),4.26-4.36(1H,m),4.65-4.73(1H,m),5.23-5.92(2H,m),7.31-7.37(2H,m),7.58-7.63(2H,m)
ESI+:359
元素分析(％)(括号内为理论值)：C:44.86(44.92),H:4.10(4.21),N:18.51(18.49),S:14.42(14.11),F:4.17(4.18)
实施例6得到的晶体在粉末X射线衍射中，在2θ(°)为7.0、9.9、15.1、16.6、17.5、18.4、19.3、19.6、23.2和24.0附近处具有峰。
实施例7
在(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮(100mg)与乙酸乙酯(4mL)的混合物中加入苯磺酸一水合物(59mg)，60℃搅拌5分钟后，室温搅拌15小时。过滤收集沉淀的固体，减压下干燥，得到(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮苯磺酸盐的晶体(106mg)。
NMR(DMSO-d6)：1.62(3H,d,J＝6.8Hz),2.69(3H,s),3.59-3.69(1H,m),3.88-4.17(1H,m),4.26-4.34(1H,m),4.52-4.80(2H,m),5.57-5.88(1H,m),7.27-7.35(5H,m),7.57-7.62(4H,m)
ESI+:359
元素分析(％)(括号内为理论值)：C:50.85(51.15),H:4.07(4.10),N:16.22(16.27),S:12.58(12.41),F:3.67(3.68)
实施例7得到的晶体在粉末X射线衍射中，在2θ(°)为6.8、8.2、10.1、11.6、12.6、14.9、15.5、18.1、22.5和23.5附近处具有峰。
实施例8
在(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮(312mg)与1-羟基-2-萘甲酸(173mg)的混合物中加入甲醇(1.5mL)，将混合物加热至60℃(浴温)使之溶解后，室温搅拌过夜。过滤收集沉淀的固体，减压下干燥，得到(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮1-羟基-2-萘甲酸盐的晶体(210mg)。
NMR(DMSO-d6):1.62(3H,d,J＝6.9Hz),2.69(3H,s),3.57-3.73(1H,m),3.85-4.21(1H,m),4.24-4.40(1H,m),4.60-4.76(1H,m),5.54-5.95(1H,m),7.30-7.36(2H,m),7.40(1H,d,J＝8.6Hz),7.57-7.63(3H,m),7.68(1H,ddd,J＝8.2,6.9,1.5Hz),7.75(1H,d,J＝8.9Hz),7.91(1H,br d,J＝8.1Hz),8.27-8.31(1H,m),12.70(1H,br s),14.06(1H,br s)
ESI+:359
元素分析(％)(括号内为理论值)：C:59.44(59.33),H:4.32(4.24),N:15.28(15.38),S:5.95(5.87),F:3.46(3.48)
实施例8得到的晶体在粉末X射线衍射中，在2θ(°)为3.8、6.4、7.7、8.5、11.3、12.9、16.0、16.7、17.1和18.7附近处具有峰。
工业上的可利用性
本发明能够提供新型的化合物A的盐及该盐的晶体，化合物A的盐及该盐的晶体预期作为用于预防和/或治疗下列NK3受体相关疾病的药物组合物的活性成分：抑郁症、焦虑症、精神病、精神***症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖、肠易激综合征(IBS)和炎性肠病等炎性疾病、呕吐、先兆子痫、慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩和咳嗽等气道相关疾病、尿失禁、生殖障碍、避孕和性激素依赖性疾病(对上述性激素依赖性疾病没有限定，例如包括良性***增生(BPH)、***增生、转移性***癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型秃发、子宫内膜异位症、***异常、子宫纤维化、子宫纤维瘤、子宫平滑肌瘤、激素依赖性癌症、高雄激素血症、多毛症、男性化、***(PCOS)、经前烦躁症(PMDD)、HAIR-AN综合征(高雄激素血症、胰岛素抵抗性和黑棘皮症)、卵巢卵泡膜细胞增生症(HAIR-AN伴有卵巢间质中黄体化卵泡膜细胞增生)、高卵巢内雄激素浓度的其它表现(例如卵泡成熟停滞、闭锁、不***、痛经、功能失调性子宫出血、***症)、产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢瘤或肾上腺瘤)、月经过多、子宫腺肌症)和潮红(包括与绝经前、绝经和绝经后状况相关的潮红，以及与降低性激素水平的激素疗法相关的潮红，例如治疗乳腺癌、子宫癌或***癌引起的潮红)等。

Claims (30)

1.(4-氟苯基)[(8R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]甲酮的药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的盐，其中，盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐或苯磺酸盐。
3.根据权利要求2所述的盐，其中，盐是盐酸盐。
4.根据权利要求2所述的盐，其中，盐是氢溴酸盐。
5.根据权利要求2所述的盐，其中，盐是硫酸盐。
6.根据权利要求2所述的盐，其中，盐是对甲苯磺酸盐。
7.根据权利要求2所述的盐，其中，盐是甲磺酸盐。
8.根据权利要求2所述的盐，其中，盐是苯磺酸盐。
9.根据权利要求3所述的盐的晶体。
10.根据权利要求9所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为6.4、10.2、12.0、12.9、14.5、16.1、16.8、17.9、22.7和26.7处具有峰。
11.根据权利要求4所述的盐的晶体。
12.根据权利要求11所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为6.4、9.2、10.3、12.0、12.8、14.5、17.0、18.4、22.6和26.1处具有峰。
13.根据权利要求5所述的盐的晶体。
14.根据权利要求13所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为6.2、10.9、12.5、14.0、15.3、16.3、18.7、19.5、21.3和24.1处具有峰。
15.根据权利要求13所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为7.1、10.0、15.2、16.7、17.6、18.5、19.7、23.5、24.2和25.3处具有峰。
16.根据权利要求6所述的盐的晶体。
17.根据权利要求16所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为6.7、8.1、10.0、12.5、13.0、13.4、14.9、15.3、18.0和23.5处具有峰。
18.根据权利要求7所述的盐的晶体。
19.根据权利要求18所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为7.0、9.9、15.1、16.6、17.5、18.4、19.3、19.6、23.2和24.0处具有峰。
20.根据权利要求8所述的盐的晶体。
21.根据权利要求20所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为6.8、8.2、10.1、11.6、12.6、14.9、15.5、18.1、22.5和23.5处具有峰。
22.根据权利要求1所述的盐，其中，盐是1-羟基-2-萘甲酸盐。
23.根据权利要求22所述的盐的晶体。
24.根据权利要求23所述的晶体，其特征在于，在使用Cu作为辐射源的粉末X射线衍射中，所述晶体在2θ(°)为3.8、6.4、7.7、8.5、11.3、12.9、16.0、16.7、17.1和18.7处具有峰。
25.一种药物组合物，所述药物组合物含有根据权利要求1所述的盐和药学上可接受的赋形剂。
26.根据权利要求25所述的药物组合物，所述药物组合物是用于治疗NK3受体相关疾病的药物组合物。
27.根据权利要求1所述的盐在用于制造用于治疗NK3受体相关疾病的药物组合物中的用途。
28.根据权利要求1所述的盐在用于治疗NK3受体相关疾病中的用途。
29.根据权利要求1所述的盐，所述盐用于NK3受体相关疾病的治疗。
30.一种NK3受体相关疾病的治疗方法，所述方法包括：向受试者给予有效量的根据权利要求1所述的盐。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023066127A1 (zh) * 2021-10-18 2023-04-27 武汉大学 速激肽受体3抑制剂的用途
WO2023138681A1 (zh) * 2022-01-24 2023-07-27 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮并环类衍生物抑制剂的酸式盐或晶型及其制备方法和应用

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4192834A1 (en) 2020-08-04 2023-06-14 Teva Pharmaceuticals International GmbH Solid state forms of fezolinetant and salts thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103906750A (zh) * 2011-10-03 2014-07-02 欧洲筛选有限公司 作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型手性N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、药物组合物、用于NK-3受体介导的疾病中的方法及其手性合成
US20140371218A1 (en) * 2010-04-02 2014-12-18 Euroscreen S.A. Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders
CN105229008A (zh) * 2013-03-29 2016-01-06 欧洲筛选有限公司 作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型N-酰基-(3-取代)-(8-取代)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、药物组合物、用于NK-3受体介导的病症的方法
US20160289233A1 (en) * 2013-03-29 2016-10-06 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-METHYL)-5,6-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a] PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
CN107001289A (zh) * 2014-09-25 2017-08-01 欧歌达有限公司 N‑酰基‑(3‑取代的)‑(8‑取代的)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]***并[4,3‑a]吡嗪的新手性合成

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA933134B (en) * 1992-05-08 1993-11-30 Akzo Nv Depot preparation
EP2218721A1 (en) * 2009-02-11 2010-08-18 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel salts of sitagliptin
JPWO2017047650A1 (ja) * 2015-09-14 2018-06-28 大和製罐株式会社 粉末吸入剤、吸入器、及び粉末吸入剤の製造方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20140371218A1 (en) * 2010-04-02 2014-12-18 Euroscreen S.A. Novel nk-3 receptor selective antagonist compounds, pharmaceutical composition and methods for use in nk-3 receptors mediated disorders
CN103906750A (zh) * 2011-10-03 2014-07-02 欧洲筛选有限公司 作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型手性N-酰基-5,6,7,(8-取代的)-四氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、药物组合物、用于NK-3受体介导的疾病中的方法及其手性合成
CN105229008A (zh) * 2013-03-29 2016-01-06 欧洲筛选有限公司 作为选择性NK-3受体拮抗剂的新型N-酰基-(3-取代)-(8-取代)-5,6-二氢-[1,2,4]***并[4,3-a]吡嗪、药物组合物、用于NK-3受体介导的病症的方法
US20160289233A1 (en) * 2013-03-29 2016-10-06 Euroscreen Sa NOVEL N-ACYL-(3-SUBSTITUTED)-(8-METHYL)-5,6-DIHYDRO-[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a] PYRAZINES AS SELECTIVE NK-3 RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITION, METHODS FOR USE IN NK-3 RECEPTOR-MEDIATED DISORDERS
CN107001289A (zh) * 2014-09-25 2017-08-01 欧歌达有限公司 N‑酰基‑(3‑取代的)‑(8‑取代的)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]***并[4,3‑a]吡嗪的新手性合成

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GRAEME L. FRASER ET AL.: "The NK3 receptor antagonist ESN364 interrupts pulsatile LH secretion and moderates levels of ovarian hormones throughout the menstrual cycle", 《ENDOCRINOLOGY》 *
HAMID R. HOVEYDA ET AL.: "Optimization of novel antagonists to the neurokinin-3 receptor for the treatment of sex-hormone disorders (Part II)", 《ACS MED. CHEM. LETT.》 *
刘文娟等: "《药物化学》", 28 February 2013, 中国医药科技出版社 *
戴延凤等: "7-(3-氨基-3-芳基丙酰)-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢[1,2,4]***并[4,3-α]哌嗪的合成", 《化学试剂》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023066127A1 (zh) * 2021-10-18 2023-04-27 武汉大学 速激肽受体3抑制剂的用途
WO2023138681A1 (zh) * 2022-01-24 2023-07-27 上海翰森生物医药科技有限公司 含氮并环类衍生物抑制剂的酸式盐或晶型及其制备方法和应用

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