TW201733580A - Ｔｒｋ抑制劑抵抗性的癌治療劑 - Google Patents

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本光希
江頭啓
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Abstract

本發明，在於提供Trk抑制劑抵抗性的癌治療劑。通式(I)□(式中，所有的記號，表示與說明書中記載之記號的相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，可使用為Trk抑制劑抵抗性的癌治療劑之有效成分。

Description

Trk抑制劑抵抗性的癌治療劑
本發明，係有關於Trk抑制劑抵抗性的癌治療劑。詳而言之，即有關於含有通式(I)
(式中，所有的記號表示與後述相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體(以下，稱為本發明化合物。)為有效成分之癌治療劑。
肌原纖維蛋白受體激酶(Tropomyosin receptor kinase)(以下，簡稱為Trk。)家族，屬於受體型酪胺酸激酶(tyrosin kinase)，又可分類為神經生長因子(以下，簡稱為NGF。)高親和性受體之TrkA、腦衍生營養因子(BDNF)及神經營養因子(以下，簡稱為NT。)-4/5高親和性受體之 TrkB、以及NT-3高親和性受體之TrkC。TrkA、TrkB及TrkC蛋白，分別由NTRK1、NTRK2及NTRK3基因所編碼。且所有的Trk受體，均在神經組織中高表現，與神經細胞之分化及機能維持相關(參考非專利文獻1。)。
另一方面，Trk受體，據報告亦在神經母細胞瘤、肺癌、乳癌、胰臟癌、大腸癌、胃癌、肝癌、卵巢癌、***癌、頭頸部癌、神經內分泌腫瘤及血癌等癌細胞中表現，可能與癌細胞之生存、增生、移行、及轉移相關(非專利文獻2至8)。
而且，由肺癌、大腸癌、肝內膽管癌、甲狀腺癌、皮膚癌、乳癌、頭頸部癌、腎臟癌、肉瘤、腦腫瘤、唾液腺腫瘤及血癌等癌症患者的一部分，亦可發現NTRK基因3'端的一部分與其他基因(夥伴基因)5'端的一部分融合為NTRK融合基因，證實本融合基因具有癌化能力(非專利文獻9至11)。
根據報告在NTRK1融合基因中，5'端的夥伴基因，為MPR1P、CD74、RABGAP1L、TPM3、TPR、TFG、PPL、CHTOP、ARHGEF2、NFASC、BCAN、LMNA及TP53。同樣地，根據報告在NTRK2融合基因中，QK1、NACC2、VCL、AGBL4、TRIM24、PAN3、AFAP1及SQSTM1，在NTRK3融合基因中，ETV6、BTB1、LYN及RBPM，分別為5'端之夥伴基因。此等融合基因中所編碼之Trk融合蛋白，為恒常活性型激酶，而經由細胞內訊息之異常活化促進細胞的癌化。由於此等情形，抑制Trk的藥劑，可以期望成為目 前為止仍未有之的新穎型式之抗癌劑。實際上，目前正進行多種Trk抑制劑之臨床試驗，且在NTRK融合基因陽性之癌症患者中亦已證實腫瘤縮小的效果(非專利文獻12至14)。
然而，另一方面，最近亦報告LMNA-NTRK1融合基因陽性大腸癌患者在Trk抑制劑之恩曲替尼(Entrectinib)的治療中獲得耐受性。該耐受性患者之腫瘤中，在TrkA的激酶結構定域(domain)內可檢測得在所存在的第595胺基酸之甘胺酸變異為精胺酸之G595R變異體及第667之甘胺酸變異為半胱胺酸之G667C，而對導入G595R或G667C變異的TPM3-TrkA重組酵素，證實上述Trk抑制劑並無法顯現抑制活性(非專利文獻15)。同樣地，在以恩曲替尼治療中獲得耐受性之ETV6-NTRK3融合基因陽性的MASC(mammary analogue secrectory carcinoma)(哺乳動物類乳腺分泌性癌)患者中，可由該腫瘤中，檢測得存在於TrkC激酶結構域內的第623胺基酸之甘胺酸變異為精胺酸之G623R變異體，而對導入G623R變異的ETV6-TrkC重組酵素，上述Trk抑制劑亦無法顯現抑制活性(非專利文獻16)。同樣地，亦曾報告對於此等變異，上述Trk抑制劑無法顯現抑制活性或者顯著地低(專利文獻7)。由於上述情形，因此期待對發生此些變異而對於Trk具有抑制活性的藥劑，可貢獻NTRK融合基因陽性癌症患者克服對藥劑之耐受性。
另一方面，在專利文獻1中，係記載以酪胺 酸激酶調節而處置或預防人類或其他哺乳類疾病的方法，為包含對有其須要之人類或其他哺乳類，以下述式(Ia)化合物、其鹽、其異構物、或者此等之藥物前體投藥的方法。
通式(Ia)，
(式中，Aa係選自以下之(i)至(iii)等之群組：(i)視需要經獨立地選自Ra1、ORa1、鹵素等之群組之1至3個取代基所取代之苯基、(ii)視需要經獨立地選自Ra1、ORa1、鹵素等之群組之1至3個取代基所取代之萘基、(iii)視需要經獨立地選自Ra1、ORa1、鹵素等之群組之1至3個取代基所取代，並具有獨立地選自O、N及S所成群組的1至3個雜原子之5及6員單環式雜芳基；Ba係選自以下之(i)至(iii)等所成群組：(i)視需要經獨立地選自-La-Ma、C1至C5的直鏈或支鏈烷基、鹵素等之群組之1至3個取代基所取代之苯基、(ii)視需要經獨立地選自-La-Ma、C1至C5的直鏈或支鏈烷基、鹵素等之群組之1至3個取代基所取代之萘基、(iii)視需要經獨立地選自-La-Ma、C1至C5的直鏈或支鏈烷基、鹵素等之群組之1至3個取代基所取代，並含有獨立地選自O、N及S所成群組的1至3個雜原子之5及6員單環式雜芳基；La係選自-(CH2)ma-O-(CH2)la-、-(CH2)ma-C(O)-(CH2)la-等 之群組，而其中變數ma及la為獨立地選自0至4的整數；Ma係選自以下之(i)至(iii)等之群組：(i)視需要經獨立地選自Ra1、ORa1、鹵素等之群組之1至3個取代基所取代之苯基、(ii)視需要經獨立地選自Ra1、ORa1、鹵素等之群組之1至3個取代基所取代之萘基、(iii)視需要經獨立地選自Ra1、ORa1、鹵素等之群組之1至3個取代基所取代，並含有獨立地選自O、N及S所成群組的1至3個雜原子之5及6員單環式雜芳基；其中Ra1，獨立地選自下列所成群組：(a)氫、(b)C1至C6烷基、(c)苯基、(d)含有選自O、N及S所成群組的1至4個雜原子之5至6員單環式雜芳基或8至10員二環雜芳基、(e)C1至C3烷基-苯基、及(f)含有選自O、N及S所成群組的1至4個雜原子之烷基-雜芳基；Ra1，在非氫時，亦可視需要經獨立地選自C1至C5的直鏈、支鏈或環狀烷基、C1至C3烷氧基、羥基、胺基、C1至C3烷基胺基、C2至C6二烷基胺基、鹵素、氰基及硝基所成群組的1至3個取代基所取代；基的定義部分省略。)。
專利文獻2中，記載通式(Ib)
(式中，Yb為N或CH； Lb1為鍵、-O-、-S-、-SO-、-SO2-等；Lb2為鍵、-NHC(O)NH-、-NHC(O)-等；Rb1為(i)Rb5、或(ii)可經1個以上之鹵素、Rb5等所取代之C1至C6烷基；Rb2為(i)C1至C6烷基、或(ii)芳基或雜芳基，且各基亦可經1個以上之鹵素、Rb9、ORb9、SRb9、N(Rb9)2、C(O)Rb9等所取代；Rb3為氫、鹵素、C1至C6烷基等；Rb5為環烷基、雜環、芳基、雜芳基，且各基亦可經1個以上之鹵素、ORb6、N(Rb6)2、Rb7、ORb7等所取代；Rb7為環烷基、雜環、芳基、雜芳基，且各基亦可經1個以上之鹵素、羥基、N(Rb6)2等所取代；各Rb6獨立為氫或C1至C4烷基；基的定義部分省略。)所示之化合物、或互變異構物、對映異構物、藥學上容許之鹽、水合物、溶劑合物、錯合物、或者此等之藥物前體，為內因性超微活化調節劑。
專利文獻3中，記載通式(Ic)
(式中，Ac及Cc，各獨立地選自亦可取代之芳基及雜芳基所成群組；Bc係選自-N(H)C(O)N(H)-及-N(H)C(O)N(H)CH2-所成群組；Xc1至Xc4係選自C(Rc2)及N所成群組，且Xc1至Xc4中至少1個為N；Xc5為C(Rc3)(Rc4)、N(Rc3)、O及S(O)mc；Rc1係選自亦可取代之雜芳基及雜環烷基所成群組；基的定義部分省略。)所示之化合物、或鹽、酯、或者此等之藥物前體，具B-Raf抑制活性。
專利文獻4中，記載通式(Id)
(式中，環Cy1d表示C3至10之單環式碳環或二環式碳環等；R1d表示鹵素等；R2d表示鹵素等；A1d及A2d，各自獨立地表示=CR3d-等；A3d、A4d、A5a、及A6a，各自獨立地表示=CR4d-等；R3d表示鹵素等； R4d表示鹵素等；Yd表示氧原子等；Zd表示形成 之環的碳原子可經氧原子所取代之基等；基的定義部分省略。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，為Trk抑制化合物。
專利文獻5中，記載通式(Ie)
(式中，環Cy1e表示C3至10之單環式碳環等；環Cy2e表示4至10員之單環式雜環等；R1e表示鹵素等；R2e表示鹵素等；A1e及A2e，各自獨立地表示=CR3-等；A3e、A4e、A5e、及A6e，各自獨立地表示=CR4e-等；R3e及R4e，各自獨立地表示氫原子等； 基的定義部分省略。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，為Trk抑制化合物。
專利文獻6中，係記載Trk抑制化合物之1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、1-{2-[4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基]嘧啶-5-基}-3-[2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、或1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲之酸加成鹽及其結晶。
然而，在所有的文獻中，並未顯示通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體對Trk抑制劑抵抗性的癌具有增殖抑制作用之記載，亦未顯示本發明化合物可為如該癌的治療劑之記載。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2003/068228號小冊
[專利文獻2]國際公開第2010/057833號小冊
[專利文獻3]國際公開第2007/076473號小冊
[專利文獻4]國際公開第2013/161919號小冊
[專利文獻5]國際公開第2014/129431號小冊
[專利文獻6]國際公開第2016/027754號小冊
[專利文獻7]國際公開第2016/196141號小冊
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Annual Review of Biochemistry，第72卷，609-642頁，2003年
[非專利文獻2]Cancer Letters，第228卷，143-153頁，2005年
[非專利文獻3]Clinical Cancer Research，第15卷，5962-5967頁，2009年
[非專利文獻4]Proceedings of the National Academy of Sciences，第111卷，10299-10304頁，2014年
[非專利文獻5]Clinical Cancer Research，第7卷，105-112頁，2001年
[非專利文獻6]Carcinogenesis，第31卷，1939-1947頁，2010年
[非專利文獻7]Lung Cancer，第79卷，205-214頁，2013年
[非專利文獻8]Biochemical and Biophysical Research Communications，第441卷，431-437頁，2013年
[非專利文獻9]Nature Medicine，第19卷，1469-1474頁，2013年
[非專利文獻10]Cancer Discovery，第5卷，25-34頁，2015年
[非專利文獻11]Oncogene，第32卷，3698-3710頁，2013年
[非專利文獻12]Journal of the National Cancer Institute，第108卷，1-4頁，2016年
[非專利文獻13]Journal of Thoracic Oncology，第10卷，1670-1674頁，2015年
[非專利文獻14]Cancer Discovery，第5卷，1049-1057頁，2015年
[非專利文獻15]Cancer Discovery，第6卷，36-44頁，2016年
[非專利文獻16]Annals of Oncology, What hides behind the MASC: Clinical response and acquired resistance to entrectinib after ETV6-NTRK3 identification in a mammary analogue secretory carcinoma (MASC)
本發明之課題，在於提供Trk抑制劑抵抗性的癌治療劑之有效成分。
本發明人等，刻意研究以解決上述問題之結果，發現後述通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，對Trk抑制劑抵抗性的癌具有增殖抑制作用，而完成本發明。
亦即，本發明為以下之項。
[1]一種Trk抑制劑抵抗性的癌之治療劑，其係含有通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等 之藥物前體為有效成分，
式中，環Cy1表示C3至10單環式碳環或二環式碳環、或者4至10員單環式雜環或二環式雜環；環Cy2表示4至10員單環式雜環或二環式雜環；R1表示(1)鹵素、(2)可經選自(i)鹵素及(ii)羥基所成群組的取代基所取代，C1至6烷基、C2至6烯基、或C2至6炔基、(3)可經1至2個R5所取代之C5至6單環式碳環、(4)可經1至2個R5所取代之5至6員單環式雜環、(5)-S(O)m1-R6、(6)-SO2NR7R8、(7)-C(O)OR9、(8)-NR10C(O)R11、(9)-C(O)NR12R13、(10)-OR14、(11)-NR15R16、(12)氰基、或(13)硝基；R5表示(1)鹵素、(2)-S(O)m2-R17、(3)-SO2NR18R19、(4)-C(O)OR20、(5)-NR21C(O)R22、(6)-C(O)NR23R24、(7)-OR25、(8)-NR26R27、(9)氰基、(10)硝基、或(11)可經選自(i)鹵素、(ii)羥基、及(iii)側氧基所成群組的取代基所取代之C1至3烷基，在R5為2個時，R5各自獨立而可相同亦可不同，而且，2個R5各獨立地為C1至3烷基或羥基，且R5位在C5至6單環式碳環或5至6員單環式雜環上相鄰的碳原子時，該 等基亦可共同形成環；R6至R27，各自獨立地表示(1)氫原子、或(2)可經(i)鹵素或者(ii)羥基所取代之C1至6烷基，R18及R19各獨立地為C1至6之烷基時，各基亦可共同形成環；R2為(1)鹵素、(2)可經(i)鹵素或者(ii)羥基所取代的C1至6烷基、(3)可經(i)鹵素或者(ii)羥基所取代的C3至6環烷基、(4)可經鹵素所取代的C1至6烷氧基、(5)-NR28R29、(6)3至7員單環式雜環、或(7)-O-(3至7員單環式雜環)；R28及R29各自獨立地表示(1)氫原子、或(2)可經(i)鹵素或者(ii)羥基所取代的C1至6烷基；A1及A2各自獨立地表示=CR3-或=N-；A3、A4、A5、及A6各自獨立地表示=CR4-或=N-；R3及R4各自獨立地表示氫原子或鹵素；m1表示0至2之整數；m2表示0至2之整數；p表示0至7之整數；q表示0至7之整數；r表示0至2之整數。
惟，p、q、及r各表示2以上之整數時，R1、R2、及R3各自獨立而可相同亦可不同。
[2]如前述[1]項記載之藥劑，其中通式(I)係如通式(I-A)所示，
式中，Cy1-A表示C5至6單環式芳族碳環；Cy2-A表示5至10員單環式芳族雜環或二環式芳族雜環；t表示0至4之整數，其他之記號表示與前項之記號相同之意義。
[3]如前述[1]項記載之藥劑，其中通式(I)，如通式(I-B)所示，
式中，Cy1-B表示C5至6單環式芳族碳環；Cy2-B表示5至10員單環式芳族雜環或二環式芳族雜環；t表示0至4之整數，其他之記號表示與[1]項記載之記號相同之意義。
[4]一種Trk抑制劑抵抗性的癌之治療劑，其係含有：(1)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(2)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2- (4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(3)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(5-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)脲、(4)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)脲、(5)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基-3-(6-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-3-基)脲、(6)1-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基-3-(6-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-3-基)脲、(7)1-(6-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(8)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(9)1-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(10)1-(2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(11)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(12)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲、(13)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲、(14)1-(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧 啶基)-3-{5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}脲、(15)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(16)1-{2-[4-(2-胺基-5-氟-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(17)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(18)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-{5-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}脲、(19)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]脲、(20)1-(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(21)1-{2-[4-(2-胺基-5-氟-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(22)1-(2{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(23)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(24)2-{[(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)胺甲醯基]胺基}N,N-二甲基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺、(25)1-(2-(4-(5-(氮雜環丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基) 苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(26)1-(2-(4-(5-(氮雜環丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(27)1-(2-(4-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(28)1-(2-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(29)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(30)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(31)1-{2-[4-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(32)1-(2-{4-[5-(乙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[3'-甲基-4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(33)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(34)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[3'-甲基-4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、或(35)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2'-甲基-4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體為有 效成分。
[5]如前述[1]項至[4]項之任一項記載之藥劑，其中Trk抑制劑抵抗性的癌，為屬於NTRK陽性癌之Trk抑制劑抵抗性的癌。
[6]如前述[1]項至[5]項之任一項記載之藥劑，其中NTRK陽性癌，為NTRK融合基因陽性癌。
[7]如前述[1]項至[6]項之任一項記載之藥劑，其中Trk抑制劑抵抗性的癌，為由於Trk抑制劑之投藥而獲得對Trk抑制劑之抵抗性的癌。
[8]如前述[1]項至[7]項之任一項記載之藥劑，其中Trk抑制劑抵抗性的癌，為由於Trk抑制劑之投藥所生成之NTRK基因中之變異，獲得對Trk抑制劑之抵抗性的癌。
[9]如前述[8]項記載之藥劑，其中NTRK基因中之變異為NTRK融合基因中之變異。
[10]如前述[1]項至[9]項之任一項記載之藥劑，其中NTRK融合基因中之變異為NTRK1融合基因中之變異。
[11]如前述[1]項至[10]項之任一項記載之藥劑，其中NTRK1融合基因中之變異為G595R及/或G667C變異。
[12]如前述[1]項至[11]項之任一項記載之藥劑，其中NTRK融合基因中之變異，為NTRK2融合基因中之變異。
[13]如前述[1]項至[12]項之任一項記載之藥劑，其中NTRK2融合基因中之變異為G639R變異。
[14]如前述[1]項至[13]項之任一項記載之藥劑，其中NTRK融合基因中之變異，為NTRK3融合基因中之變異。
[15]如前述[1]項至[14]項之任一項記載之藥劑，其中NTRK3融合基因中之變異為G623R變異。
[16]如前述[1]項至[15]項之任一項記載之藥劑，其中Trk抑制劑為自恩曲替尼、LOXO-101、AZD-7451、TSR-011、克唑替尼(Crizotinib)、ASP-7269及DS-6051b所成群組選出的一種以上之藥劑。
[17]如前述[1]項至[16]項之任一項記載之藥劑，其中癌為肺癌、大腸癌、肝內膽管癌、甲狀腺癌、皮膚癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、肉瘤、腦腫瘤、唾液腺腫瘤或血癌。
[18]如前述[1]項至[17]項之任一項記載之藥劑，其併用自烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製劑、荷爾蒙類藥物、鉑化合物、拓樸異構酶抑制劑、激酶抑制劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、及抗VEGF抗體所成群組選出的一種以上之藥劑。
[19]如前述[1]項至[18]項之任一項記載之藥劑，其併用EGFR抑制劑。
[20]如前述[19]項記載之藥劑，其中EGFR抑制劑，為自厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)及阿法替尼(afatinib)所成群組選出的一種以上之藥劑。
[21]如前述[1]項至[18]項之任一項記載之藥劑，其併用MEK抑制劑。
[22]如前述[21]項記載之藥劑，其中MEK抑制劑為曲美替尼(trametinib)及/或司美替尼(selumetinib)。
[23]一種前述式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其 溶劑合物、或此等之藥物前體之使用，其係用於Trk抑制劑抵抗性的癌治療。
[24]一種前述式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體之使用，其係用於Trk抑制劑抵抗性的癌之治療劑的製造。
[25]一種Trk抑制劑抵抗性的癌治療方法，其係包含向對象投藥有效量之前述式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
[26]前述式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，其係用於在Trk抑制劑抵抗性的癌治療中的使用。
本發明之治療劑的有效成分係通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，可使用為對Trk抑制劑之抵抗性的癌之治療劑的有效成分。
以下，再詳細地說明本發明。
本發明中，「Trk抑制劑抵抗性的癌」，可舉如，在以Trk抑制劑治療後證實病狀進行之癌、由於以Trk抑制劑投藥而獲得對Trk抑制劑之抵抗性的癌、由於以Trk抑制劑投藥所產生NTRK基因中之變異而獲得對Trk抑制 劑之抵抗性的癌、由於自後述之G595R變異、G667C變異、G639R變異、及G623R變異所成群組選出的一種以上之變異而顯現對Trk抑制劑之抵抗性的癌等。Trk抑制劑，係指對Trk蛋白顯示具有抑制活性之藥劑，本發明之一態樣為除通式(I)所示之化合物或其鹽之外的Trk抑制劑。本發明之其他態樣，為自恩曲替尼(Entrectinib)(RXDX-101)、LOXO-101、AZD-7451、TSR-011、克唑替尼(Crizotinib)、艾爾提拉替尼(Altiratinib)、ASP-7269、DS-6051b及VM-902所成群組選出的一種以上之藥劑。
本發明中，「NTRK陽性癌」，係指可證實NTRK基因(包括NTRK1基因、NTRK2基因及NTRK3基因。)或Trk蛋白(包括TrkA蛋白、TrkB蛋白、TrkC蛋白。)之表現的癌。NTRK基因，例如，可舉野生型及變異型之NTRK1基因、NTRK2基因及NTRK3基因。又變異型之NTRK基因，例如，可舉NTRK融合基因(包括NTRK1融合基因、NTRK2融合基因、NTRK3融合基因。)等。「NTRK陽性癌」，亦包含由於野生型NTRK基因之過度表現及變異型NTRK基因之表現等，而恒常地活化Trk蛋白之癌。
「NTRK1融合基因」，例如可舉MPRIP-NTRK1、CD74-NTRK1、RABGAP1L-NTRK1、TPM3-NTRK1、TPR-NTRK1、TFG-NTRK1、PPL-NTRK1、CHTOP-NTRK1、ARHGEF2-NTRK1、NFASC-NTRK1、BCAN-NTRK1、LMNA-NTRK1及TP53-NTRK1。「NTRK2融合基因」，例如可舉QKI-NTRK2、NACC2-NTRK2、 VCL-NTRK2、AGBL4-NTRK2、TRIM24-NTRK2、PAN3-NTRK2、AFAP1-NTRK2及SQSTM1-NTRK2。「NTRK3融合基因」，例如可舉ETV6-NTRK3、BTB1-NTRK3、LYN-NTRK3及RBPMS-NTRK3。
本發明中，「G595R變異」，係指野生型或變異型之NTRK1基因中鹼基之取代所引起之結果，使野生型TrkA蛋白(TrkA同功型2(RefSeq：NP_002320.2))之第595胺基酸殘基、或其相當之胺基酸殘基(例如在其他之TrkA同功型(isoform)及變異型TrkA蛋白中相當之胺基酸殘基)，由甘胺酸轉換為精胺酸之變異。又NTRK1融合基因中的G595R變異，係指前述野生型TrkA蛋白(TrkA同功型2(RefSeq：NP_002320.2))之第595胺基酸殘基，相當之TrkA融合蛋白之胺基酸殘基，由甘胺酸轉換為精胺酸之變異。
本發明中，「G667C變異」，係指野生型或變異型之NTRK1基因中鹼基之取代所引起之結果，使野生型TrkA蛋白(TrkA同功型2(RefSeq：NP_002320.2))之第667胺基酸殘基、或其相當之胺基酸殘基(例如在其他之TrkA同功型及變異型TrkA蛋白中的相當之胺基酸殘基)，由甘胺酸轉換為半胱胺酸之變異。又NTRK1融合基因中的G667C變異，係指前述野生型TrkA蛋白(TrkA同功型2(RefSeq：NP_002320.2))之第667胺基酸殘基的相當之TrkA融合蛋白之胺基酸殘基由甘胺酸轉換為半胱胺酸之變異。
本發明中，「G639R變異」，係指野生型或變異型之NTRK2基因中鹼基之取代所引起的結果，使野生型 TrkB蛋白(TrkB同功型a(RefSeq：NP_006171.2))之第639胺基酸殘基、或其相當之胺基酸殘基(例如在其他之TrkB同功型及變異型TrkB蛋白中的相當之胺基酸殘基)，由甘胺酸轉換為精胺酸之變異。又NTRK2融合基因中的G639R變異，係指與前述野生型TrkB蛋白(TrkB同功型a(RefSeq：NP_006171.2))之第639胺基酸殘基相當之TrkB融合蛋白之胺基酸殘基由甘胺酸轉換為精胺酸之變異。該「G639R變異」，係對應前述「G595R變異」的TrkB蛋白之變異。
本發明中，「G623R變異」，係指野生型或變異型之NTRK3基因中鹼基之取代所引起之結果，使野生型TrkC蛋白(TrkC同功型a(RefSeq：NP_001012338.1)或TrkC同功型b(RefSeq：NP_002521.2))之第623胺基酸殘基、或其相當之胺基酸殘基(例如在其他之TrkC同功型及變異型TrkC蛋白中的相當之胺基酸殘基)，由甘胺酸轉換為精胺酸之變異。又NTRK3融合基因中的G623R變異，係指前述野生型TrkC蛋白(TrkC同功型a(RefSeq：NP_001012338.1)或TrkC同功型b(RefSeq：NP_002521.2))之第623胺基酸殘基相當之TrkC融合蛋白之胺基酸殘基由甘胺酸轉換為精胺酸之變異。該「G623R變異」，係對應前述「G595R變異」的TrkC蛋白之變異。
本發明中，「C3至10單環式碳環或二環式碳環」，例如，係指環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、環辛烷、環壬烷、環癸烷、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯、環戊二烯、環己二烯、環庚二烯、環辛二烯、 苯、戊搭烯、全氫化戊搭烯、薁、全氫化薁、茚、全氫化茚、茚滿、萘、二氫萘、四氫萘、及全氫萘環等。
本發明中，「4至10員單環式雜環或二環式雜環」，例如，係指氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、哌啶、哌嗪、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、氮雜環庚烯、二氮雜環庚烯、呋喃、哌喃、氧雜環庚烯、噻吩、硫哌喃、硫雜環庚烯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋呫、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧雜氮雜環庚烯、氧雜二氮雜環庚烯、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫雜氮雜環庚烯、硫雜二氮雜環庚烯、吲哚、異吲哚、吲哚啉、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、嘌呤、吠嗪、喋啶、啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并二噁唑、苯并氧雜硫雜環戊烯、苯并哌喃、苯并呋呫、苯并噻二唑、苯并***、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、***啉、***啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒嗪、四氫嗒嗪、全氫嗒嗪、二氫氮雜環庚烯、四氫氮雜環庚烯、全氫氮雜環庚烯、二氫二氮雜環庚烯、四氫二氮雜環庚烯、全氫二氮雜環庚烯、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫哌喃、四氫哌喃、二氫氧雜環庚烯、四氫氧雜環庚烯、全氫氧雜環庚烯、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫硫哌喃、四氫硫哌喃、二氫硫雜環庚烯、四氫硫雜環庚烯、全氫硫雜環庚烯、二氫噁唑、四氫噁唑(噁 唑啶)、二氫異噁唑、四氫異噁唑(異噁唑啶)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑啶)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋呫、四氫呋呫、二氫噁二唑、四氫噁二唑(噁二唑啶)、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫氧雜氮雜環庚烯、四氫氧雜氮雜環庚烯、全氫氧雜氮雜環庚烯、二氫氧雜二氮雜環庚烯、四氫氧雜二氮雜環庚烯、全氫氧雜二氮雜環庚烯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四氫噻二嗪、二氫硫雜環庚烯、四氫硫雜環庚烯、全氫硫雜環庚烯、二氫硫雜二氮雜環庚烯、四氫硫雜二氮雜環庚烯、全氫硫雜二氮雜環庚烯、嗎啉、硫嗎啉、氧雜硫雜環己烷、吲哚啉、異吲哚啉、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫呔嗪、四氫呔嗪、全氫呔嗪、二氫啶、四氫啶、全氫啶、二氫喹噁啉、四氫喹噁啉、全氫喹噁啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫噌啉、四氫噌啉、全氫噌啉、苯并氧雜硫雜環己烷、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻嗪、吡嗪并嗎啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻唑、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氧雜環戊烷、二氧雜環己烷、二氧雜二氫茚、苯并二氧雜環己烷、苯并硫哌喃、二氫苯并二氧雜環己烯、二氫苯并氧雜硫雜環己烯、唍、吡唑并 嘧啶、咪唑并嗒嗪、咪唑并吡啶、吡嗒并吡啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、嘧啶并吡啶、及***并吡啶環等。
本發明中，「鹵素」，係指氟、氯、溴、及碘。
本發明中，「C1至6烷基」，例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-甲基-1-乙基丙基、2-甲基-2-乙基丙基、1-乙基丁基、及2-乙基丁基等。
本發明中，「C2至6烯基」，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、及5-己烯基等。
本發明中，「C2至6炔基」，例如，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、及5-己炔基等。
本發明中，「C5至6單環式碳環」，例如， 環戊烷、環己烷、環戊烯、環己烯、環戊二烯、環己二烯、及苯環。
本發明中，「5至6員單環式雜環」，例如，吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、哌啶、哌嗪、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、呋喃、哌喃、噻吩、硫哌喃、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋呫、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、***啉、***啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒嗪、四氫嗒嗪、全氫嗒嗪、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫哌喃、四氫哌喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫硫哌喃、四氫硫哌喃、二氫噁唑、四氫噁唑(噁唑啶)、二氫異噁唑、四氫異噁唑(異噁唑啶)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑啶)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋呫、四氫呋呫、二氫噁二唑、四氫噁二唑(噁二唑啶)、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四氫噻二嗪、嗎啉、硫嗎啉、及氧雜硫雜環己烷環等。
本發明中，「C1至3烷基」，係指甲基、乙基、正丙基、及異丙基。
本發明中，「C3至6環烷基」，係指環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。
本發明中，「C1至6烷氧基」，例如，甲氧 基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、第三丁氧基、異丁氧基、戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、1-甲基-1-乙基丙氧基、1-甲基-2-乙基丙氧基、1,2-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基、2-乙基-2-甲基丙氧基、及1-乙基丁氧基等。
本發明中，「3至7員單環式雜環」，例如，氮雜環丙烷、氧雜環丁烷、氮雜環丁烷、吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、哌啶、哌嗪、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、氮雜環庚烯、二氮雜環庚烯、呋喃、哌喃、氧雜環庚烯、噻吩、硫哌喃、硫雜環庚烯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋呫、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧雜氮雜環庚烯、氧雜二氮雜環庚烯、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫雜氮雜環庚烯、硫雜二氮雜環庚烯、吡咯啉、吡咯啶、咪唑啉、咪唑啶、***啉、***啶、四唑啉、四唑啶、吡唑啉、吡唑啶、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫嗒嗪、四氫嗒嗪、全氫嗒嗪、二氫氮雜環庚烯、四氫氮雜環庚烯、全氫氮雜環庚烯、二氫二氮雜環庚烯、四氫二氮雜環庚烯、全氫二氮雜環庚烯、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫哌喃、四氫哌喃、二氫氧雜環庚烯、四氫氧雜環庚烯、全氫氧雜環庚烯、二氫噻吩、四 氫噻吩、二氫硫哌喃、四氫硫哌喃、二氫硫雜環庚烯、四氫硫雜環庚烯、全氫硫雜環庚烯、二氫噁唑、四氫噁唑(噁唑啶)、二氫異噁唑、四氫異噁唑(異噁唑啶)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑啶)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑啶)、二氫呋呫、四氫呋呫、二氫噁二唑、四氫噁二唑(噁二唑啶)、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫氧雜氮雜環庚烯、四氫氧雜氮雜環庚烯、全氫氧雜氮雜環庚烯、二氫氧雜二氮雜環庚烯、四氫氧雜二氮雜環庚烯、全氫氧雜二氮雜環庚烯、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑啶)、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四氫噻二嗪、二氫硫雜氮雜環庚烯、四氫硫雜氮雜環庚烯、全氫硫雜氮雜環庚烯、二氫硫雜二氮雜環庚烯、四氫硫雜二氮雜環庚烯、全氫硫雜二氮雜環庚烯、嗎啉、硫嗎啉、及氧雜硫雜環己烷環等。
本發明中，「5至10員單環式芳族雜環或二環式芳族雜環」，例如，吡嗒、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、氮雜環庚烯、二氮雜環庚烯、呋喃、氧雜環庚烯、噻吩、硫雜環庚烯、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋呫、噁二唑、氧雜氮雜環庚烯、氧雜二氮雜環庚烯、噻二唑、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、嘌呤、呔嗪、喋啶、啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋呫、苯并噻二唑、苯并***、吡唑并嘧啶、咪唑并嗒嗪、咪唑并吡 啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、嘧啶并吡啶、及***并吡啶環等。
本發明中，「5至6員單環式芳族雜環」，例如，吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋呫、噁二唑、及噻二唑環等。
本發明中，「2個R5各獨立地為C1至3烷基或羥基，在R5為位在C5至6單環式碳環或5至6員單環式雜環上相鄰的碳原子時，該基亦可共同地形成環」，例如，下述之基等。
(式中，環Cy3表示C5至6單環式碳環或5至6員單環式雜環；箭號，指對環Cy1之鍵結。)
本發明中，「R5為-SO2NR18R19，R18及R19各獨立地為C1至6烷基時，該基亦可共同地形成環」，例如，下述之基等。
本發明中，環Cy1較佳為C5至6單環式碳環或5至6員單環式雜環。
本發明中，環Cy1更佳為環戊烷、環己烷、苯、哌喃、硫哌喃、吡咯啶、哌啶、哌嗪、咪唑啉、咪唑啶、嗎啉、硫嗎啉、及5至6員單環式芳族雜環。
本發明中，環Cy1再較佳為苯及5至6員單環式芳族雜環。
本發明中，環Cy1又較佳為苯、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、及異噻唑環。
本發明中，環Cy1進一步較佳為苯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、及嗒嗪環。
本發明中，環Cy1進一步更佳為苯、吡唑、及吡啶環。
本發明中，環Cy1最佳為苯及吡啶環。
本發明中，環Cy2較佳為5至10員單環式芳族雜環或二環式芳族雜環。
本發明中，環Cy2更佳為吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、嘌 呤、呔嗪、喋啶、啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋呫、苯并噻二唑、苯并***、吡唑并嘧啶、咪唑并嗒嗪、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、嘧啶并吡啶、及***并吡啶環。
本發明中，環Cy2又較佳為吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、吲哚、異吲哚、吲哚嗪、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、嘌呤、呔嗪、喋啶、啶、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋呫、苯并噻二唑、苯并***、吡唑并嘧啶、咪唑并嗒嗪、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、嘧啶并吡啶、及***并吡啶環。
本發明中，環Cy2進一步較佳為吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、吡唑并嘧啶、咪唑并嗒嗪、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡嗪、吡唑并吡啶、吡唑并嘧啶、嘧啶并吡啶、及***并吡啶環。
本發明中，環Cy2進一步更佳為吡啶、嘧啶、吡唑并嘧啶、咪唑并嗒嗪、咪唑并吡啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡嗪、及吡唑并吡啶環。
本發明中，環Cy2最佳為吡啶及吡唑并嘧啶環。
本發明中，R1較佳為(1)鹵素、(2)可經鹵素所取代之C1至3烷基、(3)可經1至2個R5所取代之苯環、(4)可經1至2個R5所取代之5至6員單環式芳族雜環、(5) 甲基磺醯基、及(6)N,N-二甲基磺醯胺。
本發明中，R1更佳為(1)鹵素、(2)甲基、(3)三氟甲基、(4)二氟甲基、(5)單氟甲基、(6)三氯甲基、(7)二氯甲基、(8)單氯甲基、(9)可經1至2個R5所取代之苯環、(10)可經1至2個R5所取代之吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、嗒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋呫、噁二唑、及噻二唑環、(11)甲基磺醯基、及(12)N,N-二甲基磺醯胺。
本發明中，R1又較佳為(1)鹵素、(2)甲基、(3)三氟甲基、(4)二氟甲基、(5)單氟甲基、(6)苯環、(7)二氫茚環、(8)甲苯基、(9)二甲基苯環、(10)可經1至2個R5所取代之咪唑、***、吡唑、及吡啶環、以及(11)甲基磺醯基。
本發明中，R1進一步較佳為(1)鹵素、(2)三氟甲基、(3)二氟甲基、(4)苯環、(5)二氫茚環、(6)甲苯基、(7)二甲基苯環、(8)可經1至2個甲基、二氟甲基、或三氟甲基所取代之咪唑、***、吡唑、及吡啶環、以及(9)甲基磺醯基。
本發明中，R1進一步更佳為(1)三氟甲基、(2)二氟甲基、(3)苯環、及(4)可經1至2個甲基、二氟甲基、或三氟甲基所取代之***、吡唑、及吡啶環、以及(5)甲基磺醯基。
本發明中，R1最佳為(1)三氟甲基、及(2)可經1至2個甲基、二氟甲基、或三氟甲基所取代之***、 吡唑、及吡啶環。
本發明中，R5較佳為(1)鹵素、(2)可經鹵素所取代之甲基、以及(3)可經羥基或側氧基所取代之C1至3烷基。
本發明中，R5更佳為甲基、三氟甲基、二氟甲基、乙醯基、及羥基乙基。
本發明中，R5最佳為甲基、三氟甲基、及二氟甲基。
本發明中，R2較佳為(1)鹵素、(2)可經鹵素或羥基所取代之C1至3烷基、(3)C3至6環烷基、(4)C1至3烷氧基、(5)胺基、(6)可經羥基所取代之甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、異丁基胺基、及二甲基胺基、(7)3至7員單環式雜環、及(8)-O-(3至7員單環式雜環)。
本發明中，R2更佳為鹵素、甲基、三氟甲基、二氟甲基、單氟甲基、羥基甲基、羥基乙基、2-甲基-羥基乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、2-甲基-2-羥基丙基胺基、氧雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷環、吡咯啶環、及哌啶環。
本發明中，R2又較佳為鹵素、甲基、環丙基、甲氧基、胺基、二甲基胺基、氧雜環丁烷基氧基、氮雜環丁烷環、吡咯啶環、及哌啶環。
本發明中，R2進一步較佳為鹵素、甲基、胺基、氮雜環丁烷環、及吡咯啶環。
本發明中，R2最佳為氟、氯、甲基、胺基、及氮雜環丁烷環。
本發明中，R3較佳為氫及氟，最佳為氫。
本發明中，R4較佳為氫及氟，最佳為氫。
本發明中，R6較佳為可經鹵素取代之C1至3烷基。
本發明中，R6更佳為甲基、乙基、及正丙基。
本發明中，R7及R8較佳地各自獨立地為氫原子及可經羥基所取代之C1至3烷基。
本發明中，R7及R8更佳地，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、及2-羥基丙基。
本發明中，R7及R8進一步較佳地，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基、及正丙基。
本發明中，R9較佳為氫原子、甲基、及乙基。
本發明中，R10至R16較佳地，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基、及正丙基。
本發明中，R17較佳為可經鹵素取代之C1至3烷基。
本發明中，R17更佳為甲基、乙基、及正丙基。
本發明中，R18及R19較佳地，各自獨立地為氫原子及可經羥基取代之C1至3烷基。
本發明中，R18及R19更佳地，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、及2-羥基丙基。
本發明中，R18及R19進一步較佳地，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基、及正丙基。
本發明中，R20較佳為氫原子、甲基、及乙基。
本發明中，R21至R29較佳地，各自獨立地為氫原子、甲基、乙基、及正丙基。
本發明中，m1較佳為2之整數。
本發明中，m2較佳為2之整數。
本發明中，p較佳為0至3之整數。
本發明中，q較佳為0至3之整數。
本發明中，r較佳為0至1之整數。
本發明中，R2-a及R2-b，各自獨立地，與R2之意相同，較佳之基亦與R2相同。
本發明中，q-a較佳為0至1之整數。
本發明中，q-b較佳為0至1之整數。
本發明中，通式(I)較佳為以前述之環Cy1、環Cy2、R1、R2、R3、R4、R5、R2-a、R2-b、m1、m2、p、q、r、t、q-a、及q-b的各較佳定義之組合為佳。
本發明中，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，較佳為通式(I-A)
(式中，Cy1-A，表示C5至6單環式芳族碳環；Cy2-A，表示5至10員單環式芳族雜環或二環式芳族雜環；其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
又其他之態樣，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，較佳為通式(I-B)
(式中，Cy1-B，表示C5至6單環式芳族碳環；Cy2-B，表示5至10員單環式芳族雜環或二環式芳族雜環；其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
又其他之態樣，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，較佳為通式(I-a)或通式(I-b)
(式中，環Cy2-a及環Cy2-b，表示5至10員單環式芳族雜環或二環式芳族雜環；其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
本發明中，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，更佳為通式(I-c)或通式(I-d)
(式中，環Cy2-c及環Cy2-d，表示吡啶環、嘧啶環、吡唑并嘧啶環、咪唑并嗒嗪環、咪唑并吡啶環、吡咯并吡啶環、咪唑并吡嗪環、或吡唑并吡啶環；其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
又其他之態樣，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，較佳為通式(I-e)或通式(I-f)
(式中，環Cy1-e及環Cy1-f，表示苯環或5至6員單環式芳族雜環；其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
本發明中，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，更佳為通式(I-g)或通式(I-h)
(式中，環Cy1-g及環Cy1-h，表示苯環、吡啶環、或吡唑環；其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
又其他之態樣，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，較佳為通式(I-j)或通式(I-k)
(式中，環Cy2-j及環Cy2-k，表示5至10員單環式芳族雜環或二環式芳族雜環；環Cy1-j及環Cy1-k，表示苯環或5至6員單環式芳族雜環；其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
本發明中，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，更佳為通式(I-m)或通式(I-n)
(式中，環Cy2-m及環Cy2-n，表示吡啶環、嘧啶環、吡唑并嘧啶環、咪唑并嗒嗪環、咪唑并吡啶環、吡咯并吡啶環、咪唑并吡嗪環、或吡唑并吡啶環；環Cy1-m及環Cy1-n，表示苯環、吡啶環、或吡唑環；其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
又其他之態樣，本發明中，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，較佳為通式(I-i)或通式(I-ii)
(式中，所有的記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
本發明中，通式(I-i)或通式(I-ii)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，更佳為通式(I-i-a)或通式(I-ii-b)
(式中，環Cy1-i-a及環Cy1-ii-b，表示苯環或5至6員單環式芳族雜環； 其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
本發明中，通式(I-i)或通式(I-ii)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，進一步較佳為通式(I-i-c)或通式(I-ii-d)
(式中，環Cy1-i-c及環Cy1-ii-d，表示苯環、吡啶環、或吡唑環；其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
又其他之態樣，本發明中，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，較佳為通式(I-iii)或通式(I-iv)
(式中，所有的記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
本發明中，通式(I-iii)或通式(I-iv)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，更佳為通式(I-iii-a)或通式(I-iv-b)
(式中，環Cy1-iii-a及環Cy1-iv-b，表示苯環、或5至6員單環式芳族雜環；其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
本發明中，通式(I-iii)或通式(I-iv)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，進一步較佳為通式(I-iii-c)或通式(I-iv-d)
(式中，環Cy1-iii-c及環Cy1-iv-d，表示苯環或吡啶環； 其他之記號表示與前述[1]項記載之記號相同之意。)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
本發明中，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，較佳為(1)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(2)1-(2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(3)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、(4)1-(2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)脲、(5)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)脲、(6)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)脲、(7)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(8)1-(2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(5-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)脲、(9)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(10)1-(2-(4-(5-(氮雜環丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基) 苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(11)1-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基-3-(6-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-3-基)脲、(12)1-(2-{4-[6-(3-氧雜環丁烷基氧基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(13)1-{6-[4-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基]-3-吡啶基}-3-[2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(14)1-{2-[4-(2-胺基-5-氟-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(15)1-(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}5-嘧啶基)-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(16)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、或(17)1-(5-氯-2-甲基苯基)-3-(2-{4-[6-(3-氧雜環丁烷基氧基)咪唑并[1,2-b]嗒嗪-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)脲、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
又其他之態樣，通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，較佳為(1)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)-苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(2)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、 (3)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(5-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)脲、(4)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)脲、(5)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基-3-(6-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)吸啶-3-基)脲、(6)1-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基-3-(6-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-3-基)脲、(7)1-(6-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(8)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(9)1-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(10)1-(2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(11)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(12)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲、(13)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲、(14)1-(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-{5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯 基}脲、(15)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(16)1-{2-[4-(2-胺基-5-氟-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(17)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(18)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-{5-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}脲、(19)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基1-5-嘧啶基}-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]脲、(20)1-(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(21)1-{2-[4-(2-胺基-5-氟-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(22)1-(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(23)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(24)1-{[(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)胺甲醯基]胺基}N,N-二甲基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺、(25)1-(2-(4-(5-(氮雜環丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基(嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、 (26)1-(2-(4-(5-(氮雜環丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基(嘧啶-5-基)-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(27)1-(2-(4-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(28)1-(2-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(29)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(30)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(31)1-{2-[4-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(32)1-(2-{4-[5-(乙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[3'-甲基-4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(33)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(34)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[3'-甲基-4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、或(35)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2'-甲基-4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
本發明中，若無特別指明異構物包含此等 之全部。例如，烷基、烯基、炔基、及烷氧基等之中即包括直鏈者及支鏈者。而且，包括環、縮合環之中之異構物(E、Z、順式、反式體)、由於非對稱碳的存在等之異構物(R、S體、α、β體、對稱異構物、非對稱異構物)、具旋光性之光學活性體(D、L、d、l體)、層析所分離之極性體(高極性體、低極性體)、平衡化合物、旋轉異構物、其任意之比例之混合物、消旋異構物，均包含於本發明之中。又，本發明中，亦包括所有互變異構性之異構物。
本發明中，若非特別限定，本範疇技術者已知之記號： 表示鍵結在紙面的相反側(即α-構形)，記號： 表示鍵結在紙面的正面側(即β-構形)，記號： 表示α-構形或β-構形，記號： 表示α-構形及β-構形的任意比例之混合物。
[鹽]
通式(I)所示之化合物，可以一般已知之方法轉換為鹽。
鹽較佳為藥學上容許之鹽。
鹽較佳為水溶性者。
鹽，例如，可舉酸加成鹽、鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽、或胺鹽等。
酸加成鹽，例如，可舉如鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽之無機酸鹽，或者如乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、三氟乙酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、或葡萄糖酸鹽之有機酸鹽。
鹼金屬鹽，例如，可舉鉀及鈉等。
鹼土金屬鹽，例如，可舉鈣及鎂等。
銨鹽，例如，可舉四甲基銨等。
胺鹽，例如，可舉三乙基胺、甲基胺、二甲基胺、環戊基胺、苯甲基胺、苯乙基胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥基甲基)胺基甲烷、離胺酸、精胺酸、及N-甲基-D-葡萄糖胺等。
又，通式(I)所示之化合物及其鹽，可經以 任意之方法形成為N-氧化物。N-氧化物，表示通式(I)所示之化合物及其鹽之氮原子，受氧化者，具體地，係表示通式(I)所示之化合物及其鹽之A1、A2、A3、A4、A5、或A6，在為=N-時，其氮原子受氧化者。又，在Cy1或Cy2，為含氮雜環時，表示其氮原子受氧化者。同時，亦表示胺基受氧化者。
通式(I)所示之化合物及其鹽，亦可轉換為溶劑合物。溶劑合物以非毒性且水溶性為佳。適宜之溶劑合物，例如，可舉水、或如醇系溶劑(例如：乙醇等)之溶劑合物。
[藥物前體]
通式(I)所示的化合物之藥物前體，係指在生物體內之中可藉由酵素及胃酸等反應而轉換為通式(I)所示化合物的化合物。通式(I)所示化合物之藥物前體，例如，在通式(I)所示之化合物含有胺基時，該胺基受醯基化、烷基化、磷酸化之化合物(例如通式(I)所示之化合物的胺基為二十碳醯基化、芳基醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯烷基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、乙醯氧基甲基化、第三丁基化之化合物等)；在通式(I)所示之化合物含有羥基時，該羥基受醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化之化合物(例如通式(I)所示之化合物的羥基受乙醯基化、棕櫚醯基化、丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反 丁烯二醯基化、芳醯基化、二甲基胺基甲基羰基化之化合物等)；在通式(I)所示之化合物含有羧基時，該羧基受酯化、醯胺化之化合物(例如通式(I)所示之化合物的羧基受乙酯化、苯酯化、羧基甲酯化、二甲基胺基甲酯化、三甲基乙醯氧基甲酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲酯化、1-{[(環己氧基)羰基]氧基}乙酯化、甲基醯胺化之化合物等)等。此等化合物可以其本身一般已知之方法製造。又，通式(I)所示之化合物的藥物前體亦可任意為水合物及非水合物。又，通式(I)所示之化合物之藥物前體，亦可如廣川書店1990年出刊之「醫藥品之開發」第7卷「分子設計」第163頁至第198頁中之記載，於生理條件下轉換為通式(I)所示之化合物者。
又，構成通式(I)所示之化合物的各原子，亦可為其同位素(例如，2H、3H、13C、14C、15N、16N、17O、18O、35S、36Cl、77Br、125I等)所取代。
[本發明化合物之製造方法]
通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，可依照國際公開第2014/129431號中記載之方法、國際公開第2016/027754號中記載之方法、一般已知之方法、依據此等之方法製造。又，原料化合物亦可使用鹽。此類鹽，可使用通式(I)記載為藥學上所容許之鹽者。
[毒性]
本發明化合物之毒性極低。本發明化合物，例如，不顯現肝毒性及消化道阻礙等，且為腦轉移性低之化合物。因此，本發明化合物可安全地使用為醫藥品。
[在醫藥品上之適用性]
本發明化合物，由於對Trk抑制劑抵抗性的癌具有抑制增殖作用，因此可使用為Trk抑制劑抵抗性的癌之治療劑。
Trk抑制劑抵抗性的癌，可舉乳癌、卵巢癌、大腸癌(例如，結腸癌等)、肺癌(例如，非小細胞肺癌等)、***癌、頭頸部癌(例如，口腔鱗狀上皮細胞癌、頭頸部鱗狀上皮細胞癌、咽頭癌、喉頭癌、舌癌、甲狀腺癌、聽神經鞘瘤等)、皮膚癌(例如，黑色素瘤(惡性黑色素瘤)等)、淋巴瘤(例如，B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤等)、腦腫瘤、神經膠質瘤、腦下垂體腺瘤、葡萄膜惡性黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、胸腺瘤、中皮瘤、食道癌、胃癌、肝癌(例如，肝細胞癌等)、膽管癌(例如，肝內膽管癌等)、膽囊癌、胰臟癌、腎癌(例如，腎細胞癌、腎盂癌/腎輸尿管癌等)、膀胱癌、陰莖癌、睪丸癌、子宮癌、***癌、外陰癌、惡性骨腫瘤、肉瘤(例如，軟組織肉瘤、軟骨肉瘤、肺肉瘤、骨肉瘤、先天性纖維肉瘤等)、血癌(例如，白血病等)、骨髓發育不良症候群、多發性骨髓瘤、唾液腺腫瘤、MASC(mammary analogue secretory carcinoma)(哺乳動物類乳腺分泌性癌)、 神經內分泌腫瘤、神經母細胞瘤、骨髓母細胞瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、小腸癌、發炎性肌纖維母細胞性腫瘤、先天性中胚葉性腎臟瘤及腎上腺皮質癌等。
本發明化合物，在用於1)該化合物之預防及/或治療效果的補充及/或增強、2)該化合物之動態/吸收之改善、投藥量之減低、及/或3)該化合物之副作用的減輕時亦可與其他藥劑組合，作為併用劑投藥。
本發明化合物與其他藥劑之併用劑，可在1種製劑中經調配兩種成分之調配劑的形態投藥，或者以各別製劑的形態投藥。在以各別製劑投藥時，包括同時投藥及在不同時間投藥。又，以在不同時間投藥時，可先以本發明化合物投藥，然後以其他藥劑投藥，亦可先以其他之藥劑投藥，然後以本發明化合物投藥。各別的投藥方法可相同亦可不同。
上述之併用劑，只要可發揮預防及/或治療效果之疾病即可並無特別之限定，亦只要為補充及/或增強本發明化合物之該預防及/或治療效果之疾病即可。
用於補充及/或增強本發明化合物對癌之預防及/或治療效果的其他藥劑，例如，可舉烷基化劑、代謝拮抗劑、抗癌性抗生物質、抗癌性植物性製劑、荷爾蒙類藥物、鉑化合物、拓樸異構酶抑制劑、激酶抑制劑、抗CD20抗體、抗HER2抗體、抗EGFR抗體、抗VEGF抗體、蛋白體抑制劑、HDAC抑制劑、免疫檢查點抑制劑(例如，抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體等)、免疫調節 製劑、及其他之抗癌劑等。
烷基化劑，例如，可舉環磷酸醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、達卡巴仁(dacarbazine)、鹽酸尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、苯達莫司汀(bendamustine)、三胺硫磷(thio-TEPA)、及卡波醌(carboquone)等。
抗代謝藥劑，例如，可舉甲基蝶啶胺(methotrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、替加弗(tegafur)、替加弗/尿嘧啶、替加弗/吉莫司特(gimestat)/奧他司他(otastat)鉀、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡培他濱(capecitabine)、阿醣胞苷(cytarabine)、鹽酸吉西他濱(gemcitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱(nelarabine)、卡莫氟(carmofur)、及鹽酸丙卡巴肼(procarbazine)等。
抗癌性抗生物質，例如，可舉絲裂黴素C、鹽酸多柔比星(doxorubicin)、鹽酸阿克拉魯比辛(aclarubicin)、鹽酸畢拉魯比辛(pirarubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、色黴素A3(chromomycin A3)、博萊黴素(bleomycin)、硫酸培洛黴素(peplomycin)、及吡柔比星(therarubicin)等。
抗癌性植物性製劑，例如，可舉鹽酸伊立替康(irinotecan)、依妥普賽(etoposide)、硫酸長春新鹼(vincristine)、硫酸長春花鹼(vinblastin)、硫酸長春地辛(vindesine)、酒石酸吡柔比星(therarubicin)、歐洲紫杉醇(docetaxel)水合物、艾瑞布林(eribulin)甲磺酸鹽、及紫杉醇(paclitaxel)等。
荷爾蒙類藥物，例如，可舉磷酸***氮芥(estramustine)鈉、氟塔醯胺(flutamide)、白卡羅他邁(bicalutamide)、乙酸戈舍瑞林(goserelin)、乙酸亮丙瑞林(leuprorelin)、檸檬酸它莫西芬(tamoxifen)、檸檬酸托瑞米芬(toremifene)、阿那曲唑(anastrozole)、利妥唑(letrozole)、伊析美斯坦(exemestane)、美雄烷(mepitiostane)、乙酸甲孕酮(medroxyprogesterone)、環硫雄醇(epitiostanol)、磷雌酚(fosfestrol)、鹽酸法曲唑(fadrozole)水合物、阿比特龍(abiraterone)、氟維司成(fulvestrant)、及胺麩精(aminoglutethimide)等。
鉑化合物，例如，可舉卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、及奧沙利鉑(oxaliplatin)等。
拓樸異構酶抑制劑之例，例如，可舉拓普替康(topotecan)及索布佐生(sobuzoxane)等。
激酶抑制劑，可例舉：EGFR抑制劑之厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿法替尼(afatinib)，HER2抑制劑之拉帕替尼(lapatinib)，BCR-ABL抑制劑之伊馬替尼(imatinib)，ALK抑制劑之克里唑替尼(crizotinib)，多激酶(multikinase)抑制劑之瑞戈非尼(regorafenib)、及達沙替尼(dasatinib)，MEK抑制劑之曲美替尼(trametinib)、司美替尼(selumetinib)，CDK4/6抑制劑之帕博西尼(palbociclib)等。
抗CD20抗體，例如，可舉利妥昔單抗 (rituximab)、伊莫單抗(ibritumomab)、及替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、及奧瑞珠單抗(ocrelizumab)等。
抗HER2抗體，例如，可舉曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗-美坦辛(emtansine)、及帕妥珠單抗(pertuzumab)等。
抗EGFR抗體，例如，可舉西妥昔單抗(cetuximab)及帕尼單抗(panitumumab)等。
抗VEGF抗體，例如，可舉貝伐珠單抗(bevacizumab)等。
蛋白體抑制劑，例如，可舉硼替佐米(bortezomib)等。
HDAC抑制劑，例如，可舉伏立諾他(vorinostat)等。
抗CTLA-4抗體，例如，可舉伊匹單抗(ipilimumab)及曲美木單抗(tremelimumab)等。
抗PD-1抗體，例如，可舉納武單抗(nivolumab)及派姆單抗(pembrolizumab)等。
抗PD-L1抗體，例如，可舉阿特朱單抗(atezolizumab)及阿維單抗(avelumab)等。
免疫調節製劑，例如，可舉沙利竇邁(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)、及泊馬度胺(pomalidomide)等。
本發明化合物與其他藥劑之質量比並無特別之限定。
其他之藥劑，亦可以任意之2種以上組合投藥。
又，補充及/或增強本發明化合物之預防及/或治療效果的其他藥劑，不只依據上述機制者，亦包含目前雖未發現但今後發現者。
使用在上述目的之本發明化合物、或本發明化合物與其他藥劑之併用劑，通常，在可與藥學上容許之載體共同製劑化為適當之醫藥組成物後，即可以全身地或局部地，以經口或非經口之形式投藥。
投藥量，依照年齡、體重、症狀、治療效果、投藥方法、處置時間等而異，通常，可以成人每一人、每1次，在1mg至1000mg之範圍，以1日1次至數次經口投藥；或者以成人每一人、每1次，在0.1mg至100mg之範圍，以1日1次至數次非經口投藥；或者在1日1小時至24小時之範圍靜脈內持續投藥。
當然如前述之情形，投藥量因為各種條件而變動，因此有較上述投藥量為少之量即充分之情形、或有需要超過範圍之情形。
以本發明化合物、或本發明化合物與其他藥劑之併用劑投藥時，可採用用於經口投藥之內服用固形劑、內服用液劑、及用於非經口投藥之注射劑、外用劑、塞劑、點眼劑、吸入劑等。
用於經口投藥之內服用固形劑，包括錠劑、丸劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑等。膠囊劑，包括硬膠 囊及軟膠囊。又錠劑包括舌下錠、口腔內黏貼錠、口腔內速解錠等。
此類內服用固形劑中，可直接以一種或一種以上之活性物質、或者與賦形劑(乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、微晶纖維素、澱粉等)、黏結劑(羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、偏矽酸鋁酸鎂等)、崩解劑(纖維素乙醇酸鈣等)、滑動劑(硬脂酸鎂等)、安定劑、助溶劑(麩胺酸、天冬胺酸等)等混合，再依照一般方法製劑化而使用。又，視其須要亦可以包覆劑(白糖、明膠、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素苯二甲酸酯等)包覆，且亦可以2種以上之層包覆。同時亦包括如明膠之可吸收物質的膠囊。
用於經口投藥之內服用液劑，包括藥劑上容許之水劑、懸浮劑、乳劑、糖漿劑、酏劑等。此類液劑中，係一種或一種以上之活性物質，溶解、懸浮或乳化在一般使用之稀釋劑(精製水、乙醇或其混合液等)中。而且該液劑，亦可含有濕潤劑、懸浮化劑、乳化劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、保存劑、緩衝劑等。
用於非經口投藥之外用劑之劑形，例如，可舉軟膏劑、乳膠劑、乳霜劑、敷布劑、貼附劑、搽劑、噴霧劑、吸入劑、噴劑、氣膠劑、點眼劑、及點鼻劑等。此等可包含一種或一種以上之活性物質，以一般已知之方法或通常使用之處方調製。
噴霧劑、吸入劑及噴劑，除一般使用之稀釋劑以外亦可含有如亞硫酸氫鈉之安定劑及可賦予等張性 之緩衝劑，例如氯化鈉、檸檬酸鈉或檸檬酸方式之等張劑。噴劑之製造方法，在例如美國專利第2,868,691號及第3,095,355號中詳細地記載。
用於非經口投藥之注射劑，可包含溶液、懸浮液、乳濁液及使用時以溶劑溶解或懸浮後使用之固形的注射劑。注射劑，可以一種或一種以上之活性物質溶解、懸浮或乳化在溶劑中使用。溶劑，例如可使用注射用蒸餾水、生理食鹽水、植物油，如丙二醇、聚乙二醇、乙醇之醇類等及其組合。又，此類注射劑，亦可含有安定劑、助溶劑(麩胺酸、天冬胺酸、聚山梨醇酯80(註冊商標)等)、懸濁化劑、乳化劑、無痛化劑、緩衝劑、保存劑等。此等可於最後之步驟中經過滅菌或以無菌操作方法製造。又無菌之固形劑，例如可製造冷凍乾燥品，再於其使用前加以無菌化或溶解在無菌之注射用蒸餾水或其他之溶劑中然後使用。
用於非經口投藥之其他組成物，亦包含含有一種或一種以上之活性物質，依照一般方法處方以用於直腸內投藥的塞劑及用於***內投藥的子宮托等。
除非為其他之定義，本說明書中所使用之所有技術性、科學性用語、及簡稱，具有普通屬本發明範疇技術者所理解者的相同之意義。
[實施例]
以下，以實施例詳細說明本發明，惟本發明並不受其限定。本發明化合物，係國際公開第2014/129431號及國際公開第2016/027754號中記載之化合物、其鹽、 其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，以及其結晶。
又，藥理實驗例3及4中所使用之恩曲替尼(Entrectinib)及LOXO-101化合物，為以下之化合物。
藥理實驗例：
藥理實驗例1：利用人類TrkA表現細胞之TrkA激酶抑制活性之測定
細胞系中對TrkA激酶之抑制活性，係使用表現人類TrkA、及NFAT-bla之CHO-K1細胞(CellSenserTM TrkA-NFAT-bla CHO-K1細胞，Invitrogen公司)進行。
分析之前日，先將CellSenserTM TrkA-NFAT-bla CHO-K1細胞於含有：分析培養基(0.5vol%經透析處理的胎牛血清(Invitrogen公司)、0.1mM非必需胺基酸(Invitrogen公司)、1mM丙酮酸鈉(Invitrogen公司)、及抗生物質(含有100U/mL青鰴素、及100μg/mL鏈鰴素(Invitrogen公司))之Opti-MEM1減少血清培養基(Invitrogen公司))中，以2.4×104細胞/40μL/孔之密度，將細胞培植在96孔透明底微量盤(Corning公司，型號：3882)中。又，一部分之孔只以40μL/孔添加分析培養基(無細胞組)。在分析當日，先在96孔微量盤(Costar公司，型號：3363)中以10mM分注本發明化合物(DMSO溶液)後，再以DMSO梯度稀釋，調製為3倍等比之稀釋系列。該稀釋系列再以分析培養基稀釋100倍，調製為10倍濃度之本發明化合物溶液(DMSO濃度為1vol%)。培植細胞之微量盤中再以5μL/孔添加本發明化合物，並於5%CO2、95%空氣、37℃之CO2培養箱內培養30分鐘。對照組及空白組，則取代本發明化合物溶液以5μL/孔添加含有1vol%DMSO之分析培養基。然後，再以5μL/孔在微量盤中添加(NGF之最終濃度：50ng/mL)含NGF(小鼠2.5s，天然型，Invitrogen公司)之分析培養基，並於5%CO2、95%空氣、37℃之CO2培養箱內培養5小時。空白組中，取代NGF以5μL/孔添加分析培養基。再以10μL/孔於微量盤中添加標誌分析檢測用試劑之後，於遮光、室溫下，培養120分鐘。又，標誌分析檢測用試劑係以LiveBLAzerTM- FRET B/G Loading Kit(Invitrogen公司)配製。之後使用Analyst GT(Molecular Device日本公司)，以405nm激發光掃瞄各孔，並測定460nm及530nm之螢光強度。各孔之時間解析螢光共振能量傳遞(TR-FRET)比係以下述數學式計算。
[數1]TR-FRET比=(A460X-A460F)/(A530X-A530F)
A460X：本發明化合物、對照組或空白組之460nm螢光強度
A460F：無細胞組之460nm螢光強度
A530X：本發明化合物、對照組或空白組之530nm螢光強度
A530F：無細胞組之530nm螢光強度
本發明化合物之TR-FRET抑制率(%)，係以下述數學式計算。
[數2]抑制率(%)={1-(AX-AB)/(AC-AB)}×100
AX：添加本發明化合物時之TR-FRET比
AB：空白組之TR-FRET比
AC：對照組之TR-FRET比
本發明化合物之IC50值，係依據本發明化合物在各種濃度中之抑制率由抑制曲線計算。
其結果，本發明化合物之IC50值為0.5μM以下，因此可知本發明化合物具有TrkA抑制活性。例如，數種本發明化合物之IC50值係如下述之表中所示。
藥理實驗例2：對Trk以外之其他激酶的酵素抑制活性試 驗(選擇性實驗)
將被試驗物質(本發明化合物)溶解於二甲基亞碸中調整為試驗濃度3μM的100倍濃度之溶液。再將該溶液以分析緩衝液(20mM HEPES、0.01vol%Triton X-100、2mM DTT，pH7.5)稀釋25倍為被驗物質溶液。陽性對照物係與此相同操作調整為陽性對照物質溶液。
再將以分析緩衝液調整為4倍濃度之被驗物質溶液5μL、4倍濃度受質/ATP/金屬溶液(Mg)5μL及2倍濃度激酶溶液10μL在聚丙烯製384孔微量盤之孔中混合，並於室溫反應1小時。之後以添加60μL之Termination Buffer(QuickScout Screening Assist MSA；Carna Biosciences)停止反應。分離、定量反應溶液中之基質胜肽及磷酸化胜肽。激酶反應係由基質胜肽波之高(S)與磷酸化胜肽波之高(S)所計算的生成物比(P/(P+S))加以評量。其他之激酶，可以如以b-Raf及KDR之激酶進行激酶選擇性實驗。以下之表中所示為各激酶酵素抑制活性試驗中所使用之基質、基質濃度、ATP濃度、及陽性對照物質。
以包含所有反應成分之對照組的孔之平均 訊號為0%抑制，背景組的孔(未添加酵素)之平均訊號為100%抑制，再由各被驗物質試驗的孔之平均訊號計算抑制率。其結果，在3μM濃度中相對本發明化合物的各激酶之抑制率如下述表所示。
由該結果可知，本發明化合物、TrkA以外之其他激酶，相對於如b-Raf及KDR之激酶的抑制弱，相對於TrkA之抑制強。換言之，本發明化合物，由藥理實施例1之結果對於TrkA抑制之IC50為0.5μM以下之強力，另一方面，由藥理實施例2之結果對於TrkA以外之 上述激酶，即使在化合物中之濃度為3μM亦只抑制0%至約58%左右。因此可知，本發明化合物對於TrkA之抑制為高選擇性，而具有優異之激酶選擇性。
藥理實驗例3：對Trk抑制劑耐受性細胞株的增殖抑制試驗
(1)恩曲替尼及LOXO-101耐受性KM12細胞株(KM12-ER及KM12-LR)之建構
係以人類大腸癌細胞株之KM12(ATCC公司，型號：RBC0805)，建構對Trk抑制劑恩曲替尼或LOXO-101之耐性株。並以含10vol%之完全去活化胎牛血清(Fetal Bovine Serum：FBS)及1vol%之Penicillin-Streptomycin liquid(Life Technologies公司)的DMEM(Life technologies公司，型號：11965)，配製為培養基。再將解凍之KM12，懸浮於培養基中，於室溫以180×g離心分離3分鐘。在將上清液吸出去除之後將細胞沉渣再懸浮於培養基中成全量為50mL並培植細胞在225cm2之三角瓶(旭玻璃公司)中，靜置於37℃、5%CO2、及95%空氣之條件下。之後，再將增殖成聚集狀態之KM12，先以0.25%Trypsin-EDTA(Invitrogen公司)浮游，在回收在離心管之後，以室溫、180×g、3分鐘，離心分離KM12。然後將細胞沉渣懸浮在DMEM培養基中之後，取出部分之細胞懸浮液，計算活細胞數。再以部分細胞懸浮液培植在225cm2之三角瓶中，並使培養基全量為50mL。將50μL以DMSO溶解之恩曲替尼或LOXO-101添加在 DMEM培養基中，並靜置在37℃、5%CO2、及95%空氣條件下。之後在繼代之下繼續在藥劑存在下培養。恩曲替尼的濃度則由1nM開始，漸增至10nM，另一方面，LOXO-101則在30nM繼續繼代培養。之後將在10nM的恩曲替尼或30nM的LOXO-101存在下可安定增殖之細胞冷凍保存，各以其為KM12-ER及KM12-LR。
(2)對KM12、KM12-ER及KM12-LR的增殖抑制實驗
使用KM12、KM12-ER及KM12LR，評量本發明化合物之抗腫瘤效果。細胞，至提供實驗為止係以DMEM培養基繼代培養。在化合物處置之前日，先以0.25%Trypsin-EDTA使細胞浮游，再由培養三角瓶以離心管回收細胞。在室溫以180×g，離心分離細胞3分鐘之後，再將細胞沉渣懸浮於10mL之DMEM培養基中。然後採取部分細胞懸浮液，在測定其細胞數之後，再以3×104細胞/mL之細胞密度懸浮細胞於DMEM培養基中，配製該細胞懸浮液。然後在96孔組織培養用微量盤(旭玻璃公司)中，以100μL/孔細胞懸浮液培植細胞，並於37℃、5%CO2、及95%空氣之條件下靜置24小時。以化合物處置之當日，將10mM之本發明化合物、恩曲替尼及LOXO-101(DMSO溶液)以DMSO梯度稀釋，配製為3倍等比之稀釋系列。該稀釋系列及DMSO再以培養基以100倍稀釋，配製為10倍濃度之化合物溶液及介質溶液。以24小時靜置培養細胞之96孔組織培養用微量盤之各孔中再以各11μL/孔添加上述中所配製之化合物 溶液或介質溶液，然後於37℃、5%CO2、及95%空氣條件下靜置培養72小時。靜置培養完了後，再使用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay套組(Promega公司，G7571)，以微量盤分析儀測定各孔之發光訊號(相對發光單位，RLU)。先計算介質群(以化合物濃度為零(0)之介質溶液處理的群)3孔量的RLU之平均值，再以下述數學式計算各孔中之增殖抑制率。
[數3]增殖抑制率(%)={1-(各孔之RLU/(介質群之RLU平均值))}×100
然後依據各濃度中之增殖抑制率，使用Sigmoid Emax模式進行非線性回歸分析反推本發明化合物及恩曲替尼之IC50值。
其結果，可知本發明化合物，可以較恩曲替尼及LOXO-101為低之處置濃度抑制KM12-ER及KM12LR增殖。本發明化合物、恩曲替尼及LOXO-101之IC50值如下述之表所示。
藥理實驗例4：對TrkA G595R或G667C變異陽性細胞株的增殖抑制試驗
(1)野生型TPM3-TrkA及G595R或G667C變異型TPM3-TrkA表現Ba/F3細胞株之建構
先以小鼠原B-細胞株之Ba/F3，建構表現野生型TPM3-TrkA及G595R或G667C變異型之TPM3-TrkA的Ba/F3細胞株(Ba/F3 TrkA野生型、Ba/F3 TrkA G595R及Ba/F3 TrkA G667C)。並以含10vol%之完全去活化胎牛血清(Fetal Bovine Serum：FBS)、1vol%之Penicillin-Streptomycin liquid(Life Technologies公司)及最終濃度為10ng/mL之IL-3(BD Bioscience公司，型號：354040)的RPMI(Life Technologies公司，型號：11875)配製成培養用培養基。再將解凍之Ba/F3，懸浮於培養用培養基中。於室溫以400×g離心分離3分鐘，並在吸出去除上清液後將細胞沉渣再懸浮於培養用培養基中。然後以全量培植細胞在150mm無處理培養皿(旭玻璃)後在37℃、5%CO2、及95%空氣之條件下靜置。之後，將Ba/F3至導入基因為止，以培養用培養基繼代培養。以人工基因合成轉譯野生型TPM3-TrkA及G595R或G667C變異型之TPM3-TrkA蛋白的TPM3-NTRK1融合基因，並次選殖在pcDNA3.1載體。再依照Amaxa Cell line Nucleofector Kit V(Lonza公司，型號：VCA-1003)所附之文件，將該3種建構物，以Nucleofector device(Lonza公司)，在Ba/F3中導入各基因。並以含10vol%之FBS、1vol% 之Penicillin-Streptomycin liquid(Life Technologies公司)、最終濃度為10ng/mL之IL-3(BD Bioscience公司，型號：354040)及最終濃度為500μg/mL之G418(Wako公司，型號：077-04973)的RPMI配製成選擇用培養基，自導入基因2日後，使Ba/F3在選擇用培養基中靜置培養1週。然後，分階段以去除IL-3之選擇用培養基重複繼代。並將以完全去除IL-3之選擇用培養基(不含IL-3選擇用培養基)數次繼代之細胞保存在液態氮中。
(2)對Ba/F3 TrkA野生型、Ba/F3 TrkA G595R及Ba/F3 TrkA G667C的增殖抑制實驗
係以Ba/F3 TrkA野生型、Ba/F3 TrkA G595R及Ba/F3 TrkA G667C，評量本發明化合物之抗腫瘤效果。Ba/F3 TrkA野生型、Ba/F3 TrkA G595R及Ba/F3 TrkA G667C，至提供實驗為止，係以不含IL-3選擇用培養基繼代培養。增殖抑制實驗之當日，再由培養皿回收Ba/F3 TrkA野生型、Ba/F3 TrkA G595R及Ba/F3 TrkA G667C在離心管中，在室溫以400×g離心分離3分鐘。然後將細胞沉渣懸浮在培養基中之後，測定其細胞數，以3.3×104細胞/mL之細胞密度配製細胞懸浮液。並將10mM之本發明化合物及Entrectinib(DMSO溶液)以DMSO梯度稀釋，配製為3倍等比之稀釋系列。該稀釋系列及DMSO再以培養基稀釋100倍，配製為10倍濃度之化合物溶液及介質溶液。並於96孔組織培養用微量盤之各孔中，各以10μL/孔添加上述配製之化合 物溶液或介質溶液。其次，將上述細胞懸浮液以90μL/孔培植細胞，並於37℃、5%CO2、及95%空氣之條件下靜置培養72小時。空白組係以100μL/孔添加不含細胞之培養基。靜置培養完了後，再使用Cell Counting Kit-8(DOJINDO公司)，以微量盤分析儀各測定各孔之450nm吸光度(A450)及對照波長650nm之吸光度(A650)，並計算由各孔之A450除去A650之值(A450-650)。在由各孔之A450-650除去空白組之A450-650的平均值(A△blank)後，計算介質群中A△blank之平均值，再以下述之數學式計算各孔中之增殖抑制率。
[數4]增殖抑制率(%)={1-(各孔之A△blank)/(介質群之A△blank之平均值)}×100
然後依據各濃度中之增殖抑制率，使用Sigmoid Emax模式進行非線性回歸分析反推本發明化合物及恩曲替尼之IC50值。
其結果，可知本發明化合物，可以較恩曲替尼為低之處置濃度抑制Ba/F3 TrkA G595R及Ba/F3 TrkA G667C增殖。數種本發明化合物及恩曲替尼之IC50值如下述之表所示。
藥理實驗例5：對TrkC G623R變異陽性細胞株的增殖抑制試驗
(1)野生型ETV6-TrkC及G623R變異型ETV6-TrkC表現 Ba/F3細胞株之建構
先以小鼠原B-細胞株之Ba/F3，建構表現野生型ETV6-TrkC及G623R變異型ETV6-TrkC之Ba/F3細胞株(Ba/F3 TrkC野生型、Ba/F3 TrkC G623R)。並以含10vol%完全去活化胎牛血清(Fetal Bovine Serum：FBS)、1vol%之Penicillin-Streptomycin liquid(Life Technologies公司)及最終濃度為10ng/mL之IL-3(BD Bioscience公司，型號：354040)的RPMI(Life Technologies公司，型號：11875)配製成培養用培養基。再將解凍之Ba/F3，懸浮於培養用培養基中。於室溫以400×g離心分離3分鐘，並在吸出去除上清液後將細胞沉渣再懸浮於培養用培養基中。然後以全量培植細胞在150mm無處理培養皿(旭玻璃)後在37℃、5%CO2、及95%空氣之條件下靜置。之後，至導入基因為止將Ba/F3，以培養用培養基繼代培養。以人工基因合成轉譯野生型ETV6-NTRK3及G623R變異型之ETV6-TrkC蛋白的ETV6-TrkC融合基因，並次選殖在pcDNA3.1載體。再依照Amaxa Cell line Nucleofector Kit V(Lonza公司，型號：VCA-1003)所附之文件，將該3種建構物，以Nucleofector device(Lonza公司)，在Ba/F3中導入各基因。並以含10vol%之FBS、1vol%之Penicillin-Streptomycin liquid(Life Technologies公司)、最終濃度為10ng/mL之IL-3(BD Bioscience公司，型號：354040)及最終濃度為500μg/mL之G418(Wako公司，型號：077-04973)的RPMI配製成選擇用培養基，自導入基因2日後，使Ba/F3在選擇用培養基中靜置培養1週。 然後，階段地以去除IL-3之選擇用培養基重複繼代。並將以完全去除IL-3之選擇用培養基(不含IL-3選擇用培養基)數次繼代之細胞保存在液態氮中。
(2)對Ba/F3 TrkC野生型、Ba/F3 TrkC G623R的增殖抑制實驗
係以Ba/F3 TrkC野生型、Ba/F3 TrkC G623R，評量本發明化合物之抗腫瘤效果。Ba/F3 TrkC野生型、Ba/F3 TrkC G623R，至提供實驗為止，係以不含IL-3選擇用培養基繼代培養。增殖抑制實驗之當日，再由培養皿回收Ba/F3 TrkC野生型、Ba/F3 TrkC G623R在離心管中，在室溫以400×g離心分離3分鐘。然後將細胞沉渣懸浮在培養基中之後，測定其細胞數，以3.3×104細胞/mL之細胞密度配製細胞懸浮液。再將10mM之本發明化合物、恩曲替尼(DMSO溶液)以DMSO梯度稀釋，配製為3倍等比之稀釋系列。該稀釋系列及DMSO再以培養基稀釋100倍，配製為10倍濃度之化合物溶液及介質溶液。並於96孔組織培養用微量盤之各孔中，各以10μL/孔添加上述所配製之化合物溶液或介質溶液。其次，將上述細胞懸浮液以90μL/孔培植細胞，並於37℃、5%CO2、及95%空氣之條件下靜置培養72小時。靜置培養完了後，再使用CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay套組(Promega公司，G7571)，以微量盤分析儀測定各孔之發光訊號(相對發光單位，RLU)。先計算介質群(以化合物濃度為零(0)之介質溶液處置的群)之3孔量 的RLU之平均值，再以下述之數學式計算各孔中之增殖抑制率。
[數5]增殖抑制率(%)={1-(各孔之RLU)/(介質群之RLU之平均值))}×100
然後依據各濃度中之增殖抑制率，使用Sigmoid Emax模式進行非線性回歸分析反推本發明化合物及恩曲替尼之IC50值。
其結果，可知本發明化合物，可以較恩曲替尼為低之處置濃度抑制Ba/F3 TrkC G623R增殖。數種本發明化合物及恩曲替尼之IC50值如下述之表所示。
[製劑例]
製劑例1
將以下之各成分依照一般方法混合後，打錠，即可製得一錠中含有10mg活性成分之錠劑1萬錠。
‧1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲．．．．．．100g
‧羧甲基纖維素鈣(崩解劑)．．．．．．20g
‧硬脂酸鎂(滑動劑)．．．．．．10g
‧微晶纖維素．．．．．．870g
製劑例2
將以下之各成分依照一般方法混合後，經過除塵濾器過濾，再各以5mL填充於注射劑管，經過高壓釜加熱滅菌，即可製得1注射劑管中含有20mg活性成分之注射劑管1萬支。
‧1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲．．．．．200g
‧甘露糖醇．．．．．．20g
‧蒸餾水．．．．．．50L
[產業上利用之可能性]
通式(I)之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體，可使用為Trk抑制劑抵抗性的癌治療劑之有效成分。

Claims (19)

  1. 一種Trk抑制劑抵抗性的癌治療劑，其係含有通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體為有效成分， 式中，環Cy1表示C3至10單環式碳環或二環式碳環、或者4至10員單環式雜環或二環式雜環；環Cy2表示4至10員單環式雜環或二環式雜環；R1表示(1)鹵素、(2)可經選自(i)鹵素及(ii)羥基所成群組的取代基所取代之C1至6烷基、C2至6烯基、或C2至6炔基、(3)可經1至2個R5所取代之C5至6單環式碳環、(4)可經1至2個R5所取代之5至6員單環式雜環、(5)-S(O)m1-R6、(6)-SO2NR7R8、(7)-C(O)OR9、(8)-NR10C(O)R11、(9)-C(O)NR12R13、(10)-OR14、(11)-NR15R16、(12)氰基、或(13)硝基；R5表示(1)鹵素、(2)-S(O)m2-R17、(3)-SO2NR18R19、(4)-C(O)OR20、(5)-NR21C(O)R22、(6)-C(O)NR23R24、(7)-OR25、(8)-NR26R27、(9)氰基、(10)硝基、或(11)可經選自(i)鹵素、(ii)羥基、及(iii)側氧基所成群組的取代基所取代之C1至3烷基，在R5為2個時，R5各為獨立而可相同亦可不同，而且，2個R5各獨立地為C1至3烷基或羥基，且R5 位在C5至6單環式碳環或5至6員單環式雜環上相鄰的碳原子時，該等基亦可共同形成環；R6至R27各自獨立地表示(1)氫原子、或(2)可經(i)鹵素或者(ii)羥基所取代之C1至6烷基，R18及R19各自獨立地為C1至6烷基時，該等基亦可共同形成環；R2為(1)鹵素、(2)可經(i)鹵素或者(ii)羥基所取代的C1至6烷基、(3)可經(i)鹵素或者(ii)羥基所取代的C3至6環烷基、(4)可經鹵素所取代的C1至6烷氧基、(5)-NR28R29、(6)3至7員單環式雜環、或(7)-O-(3至7員單環式雜環)；R28及R29各自獨立地表示(1)氫原子、或(2)可經(i)鹵素或者(ii)羥基所取代的C1至6烷基；A1及A2各自獨立地表示=CR3-或=N-；A3、A4、A5、及A6各自獨立地表示=CR4-或=N-；R3及R4各自獨立地表示氫原子或鹵素；m1表示0至2之整數；m2表示0至2之整數；p表示0至7之整數；q表示0至7之整數；r表示0至2之整數；惟，p、q、及r各表示2以上之整數時，R1、R2、及R3，各自獨立而可相同亦可不同。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之治療劑，其中通式(I)係 如通式(I-A)所示， 式中，Cy1-A表示C5至6單環式芳族碳環；Cy2-A表示5至10員單環式芳族雜環或二環式芳族雜環；t表示0至4之整數；其他之記號表示與專利申請範圍第1項所述之記號相同之意義。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之治療劑，其中通式(I)係如通式(I-B)所示 式中，Cy1-B表示C5至6單環式芳族碳環；Cy2-B表示5至10員單環式芳族雜環或二環式芳族雜環；t表示0至4之整數；其他之記號表示與專利申請範圍第1項記載之記號相同之意義。
  4. 如專利申請範圍第1項所述之治療劑，其中通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體為 (1)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(2)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(4-甲基-1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(3)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(5-(三氟甲基)-2-(3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)苯基)脲、(4)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-氯-5-(三氟甲基)苯基)脲、(5)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基-3-(6-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-3-基)脲、(6)1-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基-3-(6-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-3-基)脲、(7)1-(6-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)吡啶-3-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(8)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(9)1-(2-(1H-1,2,3-***-1-基)-5-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(10)1-(2-(4-(2-胺基-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(11)1-(2-(1H-吡唑-1-基)-4-(三氟甲基)苯基)-3-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)脲、(12)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)- 3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)脲、(13)1-(2-(4-(2-胺基-5-氯吡啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-氯-4-(三氟甲基)苯基)脲、(14)1-(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-{5-(三氟甲基)-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}脲、(15)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(16)1-{2-[4-(2-胺基-5-氟-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(17)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(18)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-{5-氯-2-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}脲、(19)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2,4-雙(三氟甲基)苯基]脲、(20)1-(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(4-氯-1H-吡唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(21)1-{2-[4-(2-胺基-5-氟-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(22)1-(2{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(23)1-{2-[4-(2-胺基-5-氯-3-吡啶基)苯氧基]-5-嘧啶 基}-3-[2-(甲基磺醯基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(24)2-{[(2-{4-[2-胺基-5-(三氟甲基)-3-吡啶基]苯氧基}-5-嘧啶基)胺甲醯基]胺基}N,N-二甲基-4-(三氟甲基)苯磺醯胺、(25)1-(2-(4-(5-(氮雜環丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(26)1-(2-(4-(5-(氮雜環丁烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(27)1-(2-(4-(5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(28)1-(2-(4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基)嘧啶-5-基)-3-(2-(吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯基)脲、(29)1-(2-{4-[5-(二-甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(30)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(31)1-{2-[4-(5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)苯氧基]-5-嘧啶基}-3-[2-(3-吡啶基)-5-(三氟甲基)苯基]脲、(32)1-(2-{4-[5-(乙基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[3'-甲基-4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(33)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯 氧基}-5-嘧啶基)-3-[4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、(34)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[3'-甲基-4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、或(35)1-(2-{4-[5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]苯氧基}-5-嘧啶基)-3-[2'-甲基-4-(三氟甲基)-2-聯苯基]脲、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體。
  5. 如專利申請範圍第1項至第4項中任一項所述之治療劑，其中Trk抑制劑抵抗性的癌，為屬於NTRK陽性癌之Trk抑制劑抵抗性的癌。
  6. 如專利申請範圍第1項至第5項中任一項所述之治療劑，其中Trk抑制劑抵抗性的癌，為由於Trk抑制劑之投藥而獲得Trk抑制劑的抵抗性之癌。
  7. 如專利申請範圍第1項至第6項中任一項所述之治療劑，其中Trk抑制劑抵抗性的癌，為由於Trk抑制劑之投藥所生成之NTRK基因中之變異而獲得對Trk抑制劑的抵抗性之癌。
  8. 如專利申請範圍第7項所述之治療劑，其中NTRK基因中之變異為NTRK融合基因中之變異。
  9. 如專利申請範圍第8項所述之治療劑，其中NTRK融合基因中之變異為NTRK1融合基因中之變異。
  10. 如專利申請範圍第9項所述之治療劑，其中NTRK1融合基因中之變異為G595R及/或G667C變異。
  11. 如專利申請範圍第8項所述之治療劑，其中NTRK融合 基因中之變異為NTRK2融合基因中之變異。
  12. 如專利申請範圍第11項所述之治療劑，其中NTRK2融合基因中之變異為G639R變異。
  13. 如專利申請範圍第8項所述之治療劑，其中NTRK融合基因中之變異為NTRK3融合基因中之變異。
  14. 如專利申請範圍第13項所述之治療劑，其中NTRK3融合基因中之變異為G623R變異。
  15. 如專利申請範圍第1項至第14項中任一項所述之治療劑，其中Trk抑制劑為選自恩曲替尼(Entrectinib)、LOXO-101、AZD-7451、TSR-011、克唑替尼(Crizotinib)、ASP-7269及DS-6051b所成群組的一種以上之藥劑。
  16. 如專利申請範圍第1項至第15項中任一項所述之治療劑，其中癌為肺癌、大腸癌、肝內膽管癌、甲狀腺癌、皮膚癌、乳癌、頭頸部癌、腎癌、肉瘤、腦腫瘤、唾液腺腫瘤或血癌。
  17. 一種通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體之用途，其係用於Trk抑制劑抵抗性的癌治療。
  18. 一種通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體之用途，其係用於Trk抑制劑抵抗性的癌之治療劑的製造。
  19. 一種Trk抑制劑抵抗性的癌治療方法，其係包含：將有效量之通式(I)所示之化合物、其鹽、其N-氧化物、其溶劑合物、或此等之藥物前體投藥給對象。
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