TW201716060A - 含有胺基酸及環狀二肽之組成物 - Google Patents

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Abstract

提供一種對活體內的吸收性高、活體安全性優良、且可增強起因於胺基酸之血管收縮素轉換酵素阻礙活性的組成物。使得組成物中的胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例位於特定的範圍內。藉此，胺基酸所致之血管收縮素轉換酵素阻礙活性增強。

Description

含有胺基酸及環狀二肽之組成物
本發明係關於含有胺基酸及環狀二肽之組成物。更詳細地說，係關於含有胺基酸或其鹽及環狀二肽或其鹽，且胺基酸或其鹽的總量及環狀二肽或其鹽總量的比例在特定範圍內的組成物、用以阻礙血管收縮素轉換酵素之前述組成物的使用、以及阻礙血管收縮素轉換酵素的方法。
飲食習慣的變化、運動不足、壓力、抽煙及遺傳性因素等為成因，引起高血壓症及高脂血症等的生活習慣病之事已廣為人知。特別是高血壓症具有無顯著自覺症狀地發展症狀的特徵，若連高血壓症後備軍都包含的話顯示出極高的罹患率。又，高血壓症已知與腦中風(腦梗塞、腦出血、蛛網膜下出血等)、心臟疾病(心絞痛、心肌梗塞、心肥大、心力衰竭等)及腎衰竭(高血壓性腎症等)等重大疾病有關聯。因此，高血壓症的預防及早期改善是社會所尋求的。
作為高血壓症的其中一個解決策略，阻礙已 知作為血壓上升機構的腎素-血管收縮素系統內之血管收縮素轉換酵素(亦稱為血管收縮素I轉換酵素)已知是有效的。血管收縮素轉換酵素主要存在於肺或血管內皮細胞、腎近曲小管，並具有將基質之血管收縮素I轉變為血壓上升激素之血管收縮素II的性質。又，血管收縮素轉換酵素除了產生血管收縮素II外，由於亦具有分解具血管擴張作用之緩激肽的作用，故血管收縮素轉換酵素阻礙劑亦可透過所謂緩激肽分解阻礙作用的機制來發揮血壓降低作用。因此，血管收縮素轉換酵素阻礙劑在臨床上對高血壓症的治療及預防是有效的。
在此種背景下，已發現在胺基酸中存在著血壓降低活性及血管收縮素轉換酵素阻礙活性。例如，非專利文獻1中，揭示了透過對自然發症高血壓大鼠的經口投予組胺酸，確認到平均動脈壓的降低。然而，胺基酸單獨所致之血管收縮素轉換酵素阻礙活性，難以達到足夠的血壓降低活性。
又，非專利文獻2中，揭示了藉由特定之胺基酸與葡萄糖或木糖的組合所得的梅納反應生成物，具有血管收縮素轉換酵素阻礙活性。然而，對於天冬醯胺與還原糖進行反應所生成之丙烯醯胺等的梅納反應生成物，有著活體毒性的顧慮。
此外，含有含脯胺酸之直鏈狀二肽或三肽、以及游離胺基酸的組成物顯示了血管收縮素轉換酵素阻礙活性之事亦已報導(專利文獻1)。然而，由於直鏈狀二 肽在末端處露出極性基之胺基及羧基，脂溶性低，故存在著在活體內難以吸收的問題。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]日本特開2011-102327號公報
〔非專利文獻〕
[非專利文獻1]Clin Exp Pharmacol Physiol., 37(1), 62-68(2010)
[非專利文獻2]J. Brew. Soc.Japan., 96(3), 199-206(2001)
本發明之課題係提供一種對活體內之吸收性較高、活體安全性優良、且可增強起因於胺基酸之血管收縮素轉換酵素阻礙活性的組成物等。
本發明者們針對上述課題深入探討後的結果，著眼於利用環狀二肽或其鹽。環狀二肽係具有藉由存在於直鏈狀二肽之末端的胺基與羧基進行脫水縮合所生成的環狀構造的二肽，近年來其各種生理活性已受到矚目。 本發明者們發現藉由使組成物中的胺基酸或其鹽總量與環狀二肽或其鹽總量的比例位於特定範圍內，可增強胺基酸單獨所致之血管收縮素轉換酵素阻礙活性，使得本發明臻至完成。
即，本發明雖與下列相關，但並不限定於此等。
(1)一種含有胺基酸或其鹽、及環狀二肽或其鹽的組成物，其特徵為胺基酸係自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸及羥基脯胺酸所成群中選擇之1種或2種以上；環狀二肽係自環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]所成群中選擇之1種或2種以上；胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：20。
(2)如(1)中記載之組成物，其中胺基酸為白胺酸，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：1.5。
(3)如(1)中記載之組成物，其中胺基酸為蘇胺酸， 胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：1.5。
(4)如(1)中記載之組成物，其中胺基酸為精胺酸，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：1.5。
(5)如(1)中記載之組成物，其中胺基酸為酪胺酸，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.10~1：1.5。
(6)如(1)中記載之組成物，其中胺基酸為色胺酸，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：1.5。
(7)如(1)~(6)中任一項記載之組成物，其中環狀二肽或其鹽的總量為1.0ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix。
(8)如(1)~(6)中任一項記載之組成物，其中環狀二肽或其鹽的總量為5.0ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix。
(9)如(1)~(8)中任一項記載之組成物，其中胺基酸或其鹽係由大豆肽、茶肽或麥芽肽而得者。
(10)如(1)~(9)中任一項記載之組成物，其中環狀二肽或其鹽係由大豆肽、茶肽、或麥芽肽而得者。
(11)如(1)~(10)中任一項記載之組成物，其具有血管收縮素轉換酵素阻礙作用。
(12)如(1)~(11)中任一項記載之組成物，其為抑制血壓上升用、降低血壓用、保護腎機能用、腦中風或心臟疾病的預防或改善用。
(13)如(1)~(12)中任一項記載之組成物，其附有標示藉由血管收縮素轉換酵素之阻礙而發揮的機能。
(14)如(13)中記載之組成物，其中機能的表示係自「預期血壓降低」、「抑制血壓的上升」、「減緩血壓的上升」、「抑制起床時的急性血壓上升」、「預防高血壓症」、「有助於高血壓症的改善」、「保護腎機能」及「改善腎機能」所成群中選擇者。
(15)一種用以阻礙血管收縮素轉換酵素之含有胺基酸或其鹽、及環狀二肽或其鹽之組成物的使用，其特徵為胺基酸係自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸及羥基脯胺酸所成群中選擇之1種或2種以上，環狀二肽係從環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]、及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]所成群中選擇之1種或2種以上，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：20。
(16)如(15)中記載的使用，其中胺基酸係包含自白胺酸、蘇胺酸、精胺酸、酪胺酸及色胺酸所成群中選擇 之1種或2種以上者。
(17)一種使用含有胺基酸或其鹽、及環狀二肽或其鹽之組成物之阻礙血管收縮素轉換酵素的方法，其特徵為胺基酸係自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸及羥基脯胺酸所成群中選擇之1種或2種以上，環狀二肽係自環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]、及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]所成群中選擇之1種或2種以上，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：20。
(18)如(17)中記載的方法，其中胺基酸係包含自白胺酸、蘇胺酸、精胺酸、酪胺酸及色胺酸所成群中選擇之1種或2種以上者。
根據本發明，能夠提供增強胺基酸單獨所致之血管收縮素轉換酵素阻礙活性的組成物。由於藉由阻礙血管收縮素轉換酵素，可獲得血壓上升抑制作用及血壓降低作用，故藉由攝取本發明之組成物，發揮出高血壓症之預防或改善效果，以及腦中風、心臟疾病及腎衰竭等起因於高血壓症的各種疾病之預防或改善效果。
又，本發明之組成物中所含的胺基酸為來自天然之成分，環狀二肽亦已含在來自植物的肽的熱處理物等之中。因此，由於此等成分的安全性較高，故可認為由本發明之組成物所致之嚴重副作用的表現風險是極低的。又，環狀二肽與直鏈狀二肽相比較富有脂溶性，且並非單單僅以肽鍵結構成的二肽。因此，本發明之組成物中所含的環狀二肽或其鹽對於消化道內分泌之各種肽分解酵素的作用具有耐性，同時亦可期待高消化道吸收性。
1. 胺基酸或其鹽
本說明書中所謂的「胺基酸」，係指具有胺基與羧基二者之官能基的化合物。本說明書中的胺基酸可為必需胺基酸，亦可為非必需胺基酸，亦可為在蛋白質合成後受到修飾所做出的胺基酸。再者，本說明書中有時將「胺基酸或其鹽」整合，僅稱為「胺基酸」。
本發明之組成物中所含有的胺基酸，係從甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸及羥基脯胺酸所成群中選擇的1種或2種以上者，更佳為自前述胺基酸中選擇之3種以上作為有效成分。又，在前述胺基酸或其鹽之中，較佳為從白胺 酸、蘇胺酸、精胺酸、酪胺酸及色胺酸所成群中選擇的1種或2種以上，更佳為包含從前述胺基酸或其鹽中選擇的3種以上。
本說明書中所謂的「胺基酸的鹽」，係指前述胺基酸在藥理學上可容許的任意之鹽(包含無機鹽及有機鹽)，雖可舉出例如，前述胺基酸之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、有機酸鹽(乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)等，但不限定於此等。
本發明中使用的胺基酸或其鹽，可使用採周知的方法來自我調製者，亦可使用市售品。例如，可藉由化學合成法、從天然物的萃取法、酵素法或微生物發酵法等進行製造。例如，可適宜地使用對來自植物的肽，例如大豆肽、茶肽或麥芽肽等施以酵素處理等而得的處理物。又，亦可利用既有組成物中所含的胺基酸或其鹽作為本發明之胺基酸或其鹽，若既有組成物中的特定胺基酸或其鹽未滿足所需的含量，則亦可使用市售品、合成品等來適當追加不足之特定胺基酸或其鹽。
本發明中的胺基酸或其鹽，可為從來自植物的肽所得者，亦可為從來自植物的肽熱處理物所得者。
2. 環狀二肽或其鹽
本說明書中所謂的「環狀二肽」，係指其特徵是以胺基酸作為構成單位，並具有藉由胺基酸之胺基與羧基進行脫水縮合而生成的二酮哌嗪構造的環狀二肽。再者，本說明書中有時將「環狀二肽或其鹽」整合，僅稱為「環狀二肽」。又，在本說明書中，只要與環狀二肽之胺基酸構成相同，該等之記載順序無論何為先均可，例如[Cyclo(Glu-His)]與[Cyclo(His-Glu)]係表示相同的環狀二肽。
由於環狀二肽已藉著醯胺鍵結來結合二個胺基酸的末端部分(即，由於環狀二肽具有胺基末端與羧基末端藉由進行醯胺鍵結而形成之環狀構造)，故與在分子末端部分露出了極性基之羧基或胺基的直鏈狀二肽(特別是由同種胺基酸組成而成之直鏈狀二肽)相比，環狀二肽具有脂溶性較高的特徵。因此，環狀二肽與直鏈狀之二肽相比，其消化道通過性及膜通透性優異。此事由過去已報導之使用大鼠反轉腸道的化合物通過試驗的結果(J.Pharmacol,1998,50：167-172)可明白。此外環狀二肽被認為因其特異性構造而亦提高對於各種肽酶的耐性。
本發明所含之環狀二肽或其鹽係由環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]所成群中選擇的1種或2種以上者，更佳為含有所有前述環狀二肽或其鹽。
本說明書中所謂的「環狀二肽的鹽」，係指前述環狀二肽在藥理學上可容許之任意之鹽(包含無機鹽 及有機鹽)，雖可舉出例如，前述環狀二肽之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、有機酸鹽(乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、蟻酸鹽、苯甲酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)等，但不限定於此等。環狀二肽的鹽可藉由該領域中周知的任何方法，並由該業者輕易地調製。
本發明中使用的環狀二肽係可遵從該領域中周知的方法來調製。例如，可藉由化學合成法或酵素法，微生物發酵法來製造，亦可藉由將直鏈狀肽脫水及環化來合成，並可依循日本特開2003-252896號公報、Journal of Peptide Science,10,737-737,2004及國際公開第2014/200000號等中記載的方法來調製。例如，藉由將對包含來自植物的蛋白質之原料施以酵素處理或熱處理所得之來自植物的肽進一步進行高溫加熱處理，可獲得富含環狀二肽的來自植物的肽熱處理物。再者，對於所得之來自植物的肽熱處理物，依據所需亦可進行過濾、離心分離、濃縮、超濾、凍結乾燥、粉末化等處理。又，若來自植物的肽熱處理物中的特定環狀二肽未滿足所需的含量，對於不足之環狀二肽亦可使用其他來自植物的肽、市售品及合成品來適當追加。
本發明中的環狀二肽或其鹽，可為從來自植物的肽所得者，亦可為從來自植物的肽熱處理物所得者。
3. 來自植物的肽
本說明書中的「來自植物的肽」雖無特別限定，但可使用例如大豆肽、茶肽、麥芽肽等。雖可由植物來源的蛋白質或含有蛋白質之原料調製來自植物的肽來使用，但亦可使用市售品。
3-1. 大豆肽
本說明書中所謂的「大豆肽」，係指藉由對大豆蛋白質施以酵素處理或熱處理，將蛋白質低分子化而得之低分子肽。作為原料之大豆(學名：Glycine max)可無品種及產地等限制地使用，亦可使用粉碎物等加工品階段者。
3-2. 茶肽
本說明書中所謂的「茶肽」，係指藉由對茶(包含茶葉及茶葉渣)萃取物施以酵素處理或熱處理，將蛋白質低分子化而得之來自茶的低分子肽。作為當作萃取原料的茶葉，可使用利用茶樹(學名：Camellia sinensis)製造之茶葉的葉、莖等，萃取後可飲用的部位。又，其形態亦不限於全葉、粉狀等。對於茶葉的收穫期，亦可配合所需的香味適當選擇。
3-3. 麥芽肽
本說明書中所謂的「麥芽肽」，係指藉由對從麥芽或其粉碎物所得之萃取物施以酵素處理或熱處理，將蛋白質 低分子化而得之來自麥芽的低分子肽。作為原料之麥芽肽，雖可無品種及產地等限制地使用，但特別優選使用已使大麥種子發芽的大麥麥芽。在本說明書中，有時亦將大麥麥芽僅標示為「麥芽」。
4. 組成物
本發明的一種形態，係含有胺基酸或其鹽及環狀二肽或其鹽，且胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例位於特定範圍內的組成物。
在本發明中，組成物中的胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例位於特定範圍內是很重要的。具體來說，組成物中的胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例(組成物中的胺基酸或其鹽之總量：組成物中的環狀二肽或其鹽之總量)為1：0.02以上，較佳為1：0.05以上，更佳為1：0.1以上；並為1：20以下，較佳為1：10以下、1：5以下、1：2以下、1：1.5以下、1：0.5以下。典型的，組成物中的胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例的範圍為1：0.02~1：20，較佳為1：0.02~1：5、1：0.02~1：2，更佳為1：0.02~1：1.5。
本發明中所含的胺基酸或其鹽，係從甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺 酸、組胺酸、脯胺酸及羥基脯胺酸所成群中選擇的1種或2種以上，較佳為包含從前述胺基酸或其鹽中選擇的3種以上。
又，在前述胺基酸或其鹽中，較佳為從白胺酸、蘇胺酸、精胺酸、酪胺酸及色胺酸所成群中選擇的1種或2種以上，更佳為包含從前述胺基酸或其鹽中選擇的3種以上。
組成物中的白胺酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例(組成物中的白胺酸或其鹽之總量：組成物中的環狀二肽或其鹽之總量)較佳為1：0.02~1：1.5、1：0.05~1：1.5，更佳為1：0.10~1：1.5，再更佳為1：0.10~1：0.50。
組成物中的蘇胺酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例(組成物中的蘇胺酸或其鹽之總量：組成物中的環狀二肽或其鹽之總量)較佳為1：0.02~1：1.5，更佳為1：0.10~1：1.5，再更佳為1：0.10~1：0.50。
組成物中的精胺酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例(組成物中的精胺酸或其鹽之總量：組成物中的環狀二肽或其鹽之總量)較佳為1：0.02~1：1.5，更佳為1：0.10~1：1.5，再更佳為1：0.10~1：0.50。
組成物中的酪胺酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例(組成物中的酪胺酸或其鹽之總量： 組成物中的環狀二肽或其鹽之總量)較佳為1：0.10~1：1.5，更佳為1：0.10~1：0.50。
組成物中的色胺酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例(組成物中的色胺酸或其鹽之總量：組成物中的環狀二肽或其鹽之總量)較佳為1：0.02~1：1.5、1：0.05~1：1.5，更佳為1：0.10~1：1.5，再更佳為1：0.10~1：0.50。
本發明中所含的環狀二肽或其鹽，係從環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]所成群中選擇的1種或2種以上，更佳為包含從前述環狀二肽或其鹽中選擇的3種以上。
本發明之組成物中的胺基酸或其鹽之總量係考慮其投予形式、投予方法等，只要是組成物中的胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例滿足前述範圍，便無特別限定。例如，在使用大豆肽、茶肽或麥芽肽等之來自植物的肽作為原料時，本發明之組成物中的胺基酸或其鹽之總量，每布里度(Brix)的含量為1.0ppm/Brix以上，較佳為10ppm/Brix以上，更佳為1.0×102ppm/Brix以上；且為1.0×104ppm/Brix以下，較佳為5.0×103ppm/Brix以下，更佳為1.0×103ppm/Brix以下；典型的為1.0ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix，較佳為10ppm/Brix~5.0×103ppm/Brix，更佳為1.0×102ppm/Brix~1.0×103ppm/Brix。又，在使用大豆肽、茶肽或麥芽肽等之來自植物的 肽作為原料時，作為本發明之組成物中的甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸、羥基脯胺酸或各自對應之鹽的個別含量，每一Brix的含量為0.1ppm/Brix以上，較佳為1.0ppm/Brix以上，更佳為5.0ppm/Brix以上；且為1.0×103ppm/Brix以下，較佳為5.0×102ppm/Brix以下，更佳為1.0×102ppm/Brix以下；典型的為0.1ppm/Brix~1.0×103ppm/Brix，較佳為1.0ppm/Brix~5.0×102ppm/Brix，更佳為5.0ppm/Brix~1.0×102ppm/Brix。
本發明中的胺基酸或其鹽的含量可用如同上述之每Brix(布里度)的量來表示。再者，本說明書中的「每Brix的量」，係指以相當於20℃下蔗糖溶液(僅含蔗糖作為溶質的水溶液)之質量百分比的值所訂定的量。又，若無特別規定，本說明書中使用的「ppm」係指重量/容量(w/v)的ppm，1.0ppm/Brix在溶劑比重為1的情況下，換算成0.1mg/mL，且換算成0.01重量%。
又，調配於本發明之組成物中的胺基酸或其鹽的含量可依循周知的方法來測定。例如，可界由使用LC-MS/MS或糖度計來測定。
又，作為胺基酸或其鹽，在使用合成品或純化品時，本發明之組成物中的胺基酸或其鹽之含量的總量，雖無特別限定，但例如每Brix的含量為1.0ppm/Brix 以上，較佳為10ppm/Brix以上，更佳為1.0×102ppm/Brix以上；且為1.0×104ppm/Brix以下，較佳為5.0×103ppm/Brix以下，更佳為1.0×103ppm/Brix以下；典型的為1.0ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix，較佳為10ppm/Brix~5.0×103ppm/Brix，更佳為1.0×102ppm/Brix~1.0×103ppm/Brix。又，作為胺基酸或其鹽，在使用合成品或純化品時，作為本發明之組成物中的甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸、羥基脯胺酸或各自對應之鹽的個別含量，每一Brix的含量為0.1ppm/Brix以上，較佳為1.0ppm/Brix以上，更佳為5.0ppm/Brix以上；且為1.0×103ppm/Brix以下，較佳為5.0×102ppm/Brix以下，更佳為1.0×102ppm/Brix以下；典型的為0.1ppm/Brix~1.0×103ppm/Brix，較佳為1.0ppm/Brix~5.0×102ppm/Brix，更佳為5.0ppm/Brix~1.0×102ppm/Brix。
本發明之組成物中的環狀二肽或其鹽之總量，係考慮其投予形式、投予方法等，只要是組成物中的胺基酸或其鹽之總量的比例滿足前述範圍，便無特別限定。例如，在使用來自植物的肽作為原料時，本發明之組成物中的環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]、環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]及各自對應之鹽的總量，每一Brix的含量為1.0ppm/Brix以上，較佳為5.0ppm/Brix以上，更佳為10ppm/ Brix以上；且為1.0×104ppm/Brix以下，較佳為5.0×103ppm/Brix以下，更佳為1.0×103ppm/Brix以下；典型的為1.0ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix，較佳為5.0ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix，更佳為5.0ppm/Brix~5.0×103ppm/Brix，再更佳為10ppm/Brix~1.0×103ppm/Brix。又，在使用來自植物的肽作為原料時，作為本發明之組成物中的環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]、環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]或各自對應之鹽的個別含量，每一Brix的含量為0.2ppm/Brix以上，較佳為1.0ppm/Brix以上，更佳為2.0ppm/Brix以上；且為1.0×104ppm/Brix以下，較佳為5.0×103ppm/Brix以下，更佳為1.0×103ppm/Brix以下；典型的為0.2ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix，較佳為1.0ppm/Brix~5.0×103ppm/Brix，更佳為2.0ppm/Brix~1.0×103ppm/Brix。
又，作為環狀二肽或其鹽，在使用合成品或純化品時，本發明之組成物中的環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]、環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]及各自對應之鹽的總量，雖無特別限定，但例如每Brix的含量為1.0ppm/Brix以上，較佳為5.0ppm/Brix以上，更佳為10ppm/Brix以上；且為1.0×104ppm/Brix以下，較佳為5.0×103ppm/Brix以下，更佳為1.0×103ppm/Brix以下；典型的，1.0ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix，較佳為5.0ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix，更佳為5.0ppm/Brix~5.0×103ppm/Brix，再更佳為 10ppm/Brix~1.0×103ppm/Brix。又，作為環狀二肽或其鹽，在使用合成品或純化品時，作為本發明之組成物中的環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]、環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]或各自對應之鹽的個別含量，每一Brix的含量為0.2ppm/Brix以上，較佳為1.0ppm/Brix以上，更佳為2.0ppm/Brix以上；且為1.0×104ppm/Brix以下，較佳為5.0×103ppm/Brix以下，更佳為1.0×103ppm/Brix以下；典型的，0.2ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix，較佳為1.0ppm/Brix~5.0×103ppm/Brix，更佳為2.0ppm/Brix~1.0×103ppm/Brix。
本發明中的環狀二肽或其鹽的含量可用如同上述之每Brix(布里度)的量來表示。再者，除非另有說明，本說明書中使用的「ppm」係指重量/容量(w/v)的ppm，1.0ppm/Brix在溶劑比重為1的情況下，換算成0.1mg/mL，且換算成0.01重量%。
又，調配於本發明之組成物中的環狀二肽或其鹽的含量可依循周知的方法來測定。例如，藉由使用LC-MS/MS或糖度計來測定。
本發明之組成物，例如在調製周知的組成物時，可在該原材料中依規定量混合前述胺基酸或其鹽、或是前述環狀二肽或其鹽，並遵從周知的組成物製造方法來調製；又，亦可在現成的周知組成物中添加前述胺基酸或其鹽、或是前述環狀二肽或其鹽至前述規定量，並藉由溶解(及/或)懸浮來調製。再者，周知的組成物亦可是原 本含有前述胺基酸或其鹽、或是前述環狀二肽或其鹽者，只要本發明之胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例位於規定的範圍內，便可適當地調配來調製。
4-1. 作用機制
血管收縮素轉換酵素係主要存在於肺、血管內皮細胞及腎近曲小管，並有著將基質之血管收縮素I轉變成血壓上升激素之血管收縮素II的性質。該血管收縮素II的作用為強力的血壓上升激素，並透過與存在於血管中的受體結合來促進血管收縮。又，血管收縮素轉換酵素亦具有對具血管擴張作用之緩激肽的分解作用。因此，藉由阻礙血管收縮素轉換酵素活性，發揮抑制血壓上升激素之血管收縮素II產生的效果及抑制具有血管擴張作用之緩激肽分解的效果，藉此可期望血壓上升抑制作用或血壓降低作用。因此，血管收縮素轉換酵素的阻礙，在臨床上對高血壓症的治療及預防是有效的。
4-2. 其他成分
本發明之組成物，例如在含有前述特定之胺基酸或其鹽及前述特定之環狀二肽或其鹽的原料中，可含有任意的添加劑、通常使用的任意成分。作為此等添加劑(及/或)成分的示例，雖可舉出除了維生素類、礦物質類、營養成分及香料等之生理活性成分之外，還有在製劑化中調配的賦形劑、結合劑、乳化劑、張力化劑(等張力劑)、 緩衝劑、溶解輔助劑、防腐劑、安定化劑、抗氧化劑、著色劑、凝固劑或包衣劑等，但不限定於此等。
4-3. 用途
本發明之組成物，藉由將胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例調整在特定的範圍內，可極力增強胺基酸單獨所致之血管收縮素轉換酵素阻礙活性。藉此，本發明之組成物發揮了血壓上升抑制作用及血壓降低作用，並可用於高血壓症的預防或改善，以及腦中風、心臟疾病及腎衰竭等起因於高血壓症之各種疾病的預防或改善。因此，本發明的一種形態為抑制血壓上升用、降低血壓用、保護腎機能用、或是腦中風或心臟疾病之預防或改善用的組成物。
再者，本說明書中，起因於高血壓症的疾病雖沒有特別限定，但可舉出例如腦中風、心臟疾病、腎衰竭等。又，作為腦中風可舉出腦梗塞、腦出血、蛛網膜下出血等，作為心臟疾病可舉出心絞痛、心肌梗塞、心肥大、心力衰竭等。
作為本發明之組成物，雖可舉出醫藥、飲料、食品、化妝品等，但不限定於此等。作為本發明之飲料的具體示例，可舉出烏龍茶飲料、紅茶飲料、綠茶飲料、果汁飲料、蔬菜汁、運動飲料、等滲透壓飲料、強化水、礦泉水、Near Water、營養飲料等。又，作為本發明之食品，可舉出例如機能性食品、健康輔助食品、營養機 能食品、特別用途食品、特定保健用食品、營養輔助食品、食療用食品、健康食品、營養補充品等。再者，本發明之飲料和食品，例如可在製造周知的飲料和食品時，在該原材料中依規定量混合前述環狀二肽或其鹽，並遵從周知的食品製造方法來調製；又，亦可藉由在現成的周知飲料和食品中添加前述環狀二肽或其鹽至前述規定量來製造。
本發明之組成物可適用於治療性用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)中的任何一種。具體來說，可舉出作為醫藥品、准醫藥品及化妝料等的使用；又，雖在藥事法上不屬於此等，但可舉例作為明示性地或暗示性地訴求抑制血壓上升的效果、減緩血壓上升的效果、抑制起床時之急性血壓上升的效果、高血壓症的預防效果、高血壓症的改善效果、保護腎機能的效果或改善腎機能的效果等之組成物的使用。
本發明在一面，係關於附加了透過阻礙血管收縮素轉換酵素所發揮的機能之標示的組成物。此種標示或機能標示雖無特別限定，但可舉出例如「預期血壓降低」、「抑制血壓的上升」、「減緩血壓的上升」、「抑制起床時的急性血壓上升」、「預防高血壓症」、「有助於高血壓症的改善」、「保護腎機能」、「改善腎機能」等。在本發明中，如該標示及機能標示的標示，可附加於組成物自身上，亦可附加於組成物的容器或包裝上。
本發明之組成物可用與其形態相應之適當方 法來攝取。攝取方法係只要是本發明之組成物中所含的胺基酸或其鹽及環狀二肽或其鹽可轉移至循環血液中，便無特別限定。例如，可做成錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑或膠囊劑等之白服固態製劑，內服液劑或糖漿等之口服液體製劑，注射劑、外用劑、塞劑或經皮吸收劑等之非口服製劑等之形態，但不限定於此等。再者，本說明書中所謂的「攝取」，係使用作為包含了攝取、服用或飲用等之全部態樣。
本發明之組成物的適用量，係根據其形態、投予方法、使用目的及作為該組成物之攝取對象的病患或患獸之年齡、體重、症狀來適當設定，並非一定。本發明之組成物之有效人攝取量雖非一定，但例如作為本發明中的胺基酸或其鹽的重量，對體重50kg的人每一日較佳為10mg以上，更佳為50mg以上。又，作為本發明中的環狀二肽或其鹽的重量，對體重50kg的人每一日較佳為1.0mg以上，更佳為5.0mg以上。又，投予在希望之適用量範圍內，1日之中可單次或分成數次進行均可。投予週期亦為任意。再者，此處所謂的「本發明之胺基酸或其鹽、以及環狀二肽或其鹽之有效人攝取量」，係指顯示出對人有效效果之胺基酸或其鹽、以及環狀二肽或其鹽的各自之合計攝取量，胺基酸及環狀二肽的種類並無特別限定。
本發明之組成物的適用對象雖然較佳為人，但亦可是牛、馬、山羊等家畜動物，狗、貓、兔子等寵物 動物，或小鼠、大鼠、天竺鼠、猴等實驗動物。在投予至人類以外的動物作為對象時，對於每1個體小鼠約20g之每日使用量，雖依據組成物中的胺基酸或其鹽、以及環狀二肽或其鹽的含量、適用對象者的狀態、體重、性別及年齡等之諸條件而有所不同，但一般作為胺基酸或其鹽的總調配量，較佳以10mg/kg以上，更佳以50mg/kg以上作為可攝取量為佳。又，作為環狀二肽或其鹽的總調配量，較佳以1.0mg/kg以上、更佳以5.0mg/kg以上作為可攝取量為佳。
5. 用以阻礙血管收縮素轉換酵素之含有胺基酸及環狀二肽之組成物的使用
本發明之一種形態係含有胺基酸或其鹽、以及環狀二肽或其鹽，前述胺基酸係自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸及羥基脯胺酸所成群中選擇之1種或2種以上，前述環狀二肽係自環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]所成群中選擇之1種或2種以上，且胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：20之組成物之用以阻礙血管收縮素轉換酵素的使用。
又，在前述胺基酸或其鹽之中，較佳為從白 胺酸、蘇胺酸、精胺酸、酪胺酸及色胺酸所成群中選擇的1種或2種以上，更佳為含有前述胺基酸或其鹽中選擇的3種以上。
胺基酸或其鹽的種類及含量、環狀二肽或其鹽的種類及含量、胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例範圍等，係如同以上對於組成物所述。又，追加的其他成分之具體例或量，亦如同以上對於組成物所述。
對於本發明的使用，雖包含例如用以血壓上升抑制、血壓降低、腎機能保護、或是腦中風或心臟疾病高血壓症之預防或改善的使用，但不限定於此等。又，該使用係對人類或非人類動物的使用，可為治療性使用或非治療性使用均可。此處所謂的「非治療性」，係指不包含醫療行為，即以治療對人體之處理行為的概念。
6. 阻礙血管收縮素轉換酵素的方法
本發明之一態樣係一種方法，其係使用含有胺基酸或其鹽及環狀二肽或其鹽的組成物之阻礙血管收縮素轉換酵素的方法；胺基酸係自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸及羥基脯胺酸所成群中選擇之1種或2種以上；環狀二肽係自環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸 [Cyclo(Arg-Tyr)]及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]所成群中選擇之1種或2種以上；胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：20。
又，在前述胺基酸或其鹽之中，較佳為從白胺酸、蘇胺酸、精胺酸、酪胺酸、及色胺酸所成群中選擇的1種或2種以上，更佳為含有從前述胺基酸或其鹽中選擇的3種以上。
胺基酸或其鹽的種類及含量、環狀二肽或其鹽的種類及含量、胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例範圍等，係如同以上對於組成物所述。又，追加的其他成分之具體例或量，亦如同以上對於組成物所述。
上述方法中，所謂之需要阻礙血管收縮素轉換酵素的對象，係同於本發明之組成物的前述適用對象。又，本說明書中所謂的治療有效量，係指在將本發明之組成物投予至上述對象的情況下，與未投予之對象相比，血管收縮素轉換酵素被阻礙的量。作為具體的有效量，係依據投予形式、投予方法、使用目的及對象之年齡、體重、症狀等而適時設定，並非一定。
在本發明之方法中，達到前述治療有效量，可直接投予前述特定之胺基酸或其鹽、或是環狀二肽或其鹽，或是作為含有特定之胺基酸或其鹽、或是環狀二肽或其鹽的組成物進行投予亦可。
依據本發明之方法，可不產生副作用地阻礙 血管收縮素轉換酵素。
〔實施例〕
以下雖藉由實施例更加詳細地說明本發明，但不會藉此限制本發明的範圍。該發明所屬技術領域具有通常知識者能夠將本發明之方法進行各種變更、修飾來使用，此等亦包含於本發明之範圍內。
實施例1. 環狀二肽對於胺基酸之血管收縮素轉換酵素阻礙作用的增強效果
評估環狀二肽對於胺基酸之血管收縮素轉換酵素阻礙作用的增強效果。具體來說，胺基酸及環狀二肽的阻礙效果係使用ACE Kit-WST((股)同仁化學研究所)，並依循該套件中隨附的說明書，測定血管收縮素I轉換酵素阻礙活性。胺基酸係針對1000μM、3000μM或5000μM的濃度進行探討，環狀二肽係針對20μM、50μM、100μM、250μM或500μM的濃度進行探討，其阻礙活性係使用下述式1所算出之血管收縮素轉換酵素的殘存活性來進行評估。作為對照組，係使用以添加蒸餾水代替環狀二肽水溶液者。再者，環狀二肽係使用化學合成之樣品。
(式1)殘存活性(%)=(環狀二肽添加組中的450nm吸光度/對照組中的450nm吸光度)×100
各種環狀二肽的評估結果顯示於下述之表1~4中。
由上述表1~4的結果顯示，藉由在胺基酸中加入一定量之特定環狀二肽(環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)])，胺基酸所致之血管收縮素轉換酵素阻礙作用增強。
〔產業上之可利用性〕
本發明係關於胺基酸或其鹽與環狀二肽或其鹽以一定比例含有的組成物，藉此可增強胺基酸單獨所致之血管收縮素轉換酵素阻礙活性。又，本發明之組成物中含有的胺基酸為來自天然的成分，且環狀二肽亦被包含於來自植物的肽之熱處理物等之中。因此，此等成分的安全性較高，本發明之組成物所致之嚴重副作用的表現風險極低。此外，環狀二肽脂溶性高，可有效地從消化道吸收。因此，由於本發明提供一種有助於抑制血壓上升等之新穎手段，故產業上的利用性很高。

Claims (18)

  1. 一種含有胺基酸或其鹽、及環狀二肽或其鹽的組成物，其特徵為胺基酸係自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸、及羥基脯胺酸所成群中選擇之1種或2種以上，環狀二肽係自環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]、及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]所成群中選擇之1種或2種以上，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：20。
  2. 如請求項1中記載之組成物，其中胺基酸係白胺酸，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：1.5。
  3. 如請求項1中記載之組成物，其中胺基酸係蘇胺酸，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：1.5。
  4. 如請求項1中記載之組成物，其中胺基酸係精胺酸，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例 為1：0.02~1：1.5。
  5. 如請求項1中記載之組成物，其中胺基酸係酪胺酸，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.10~1：1.5。
  6. 如請求項1中記載之組成物，其中胺基酸係色胺酸，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：1.5。
  7. 如請求項1~6中任一項記載之組成物，其中環狀二肽或其鹽之總量為1.0ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix。
  8. 如請求項1~6中任一項記載之組成物，其中環狀二肽或其鹽之總量為5.0ppm/Brix~1.0×104ppm/Brix。
  9. 如請求項1~8中任一項記載之組成物，其中胺基酸或其鹽係由大豆肽、茶肽、或麥芽肽而得者。
  10. 如請求項1~9中任一項記載之組成物，其中環狀二肽或其鹽係由大豆肽、茶肽、或麥芽肽而得者。
  11. 如請求項1~10中任一項記載之組成物，其具有血管收縮素轉換酵素阻礙作用。
  12. 如請求項1~11中任一項記載之組成物，其為抑制血壓上升用、降低血壓用、保護腎機能用、或腦中風或心臟疾病的預防或改善用。
  13. 如請求項1~12中任一項記載之組成物，其附有標示藉由血管收縮素轉換酵素之阻礙而發揮的機能。
  14. 如請求項13中記載之組成物，其中機能的標示係自「期望血壓降低」、「抑制血壓的上升」、「減緩血壓的上升」、「抑制起床時的急性血壓上升」、「預防高血壓症」、「有助於高血壓症的改善」、「保護腎機能」、及「改善腎機能」所成群中選擇者。
  15. 一種用以阻礙血管收縮素轉換酵素之含有胺基酸或其鹽、及環狀二肽或其鹽之組成物的使用，其特徵為胺基酸係自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸、及羥基脯胺酸所成群中選擇之1種或2種以上，環狀二肽係自環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]、及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]所成群中選擇之1種或2種以上，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：20。
  16. 如請求項15中記載之使用，其中胺基酸包含自白胺酸、蘇胺酸、精胺酸、酪胺酸、及色胺酸所成群中選擇之1種或2種以上。
  17. 一種使用含有胺基酸或其鹽、及環狀二肽或其鹽之組成物之阻礙血管收縮素轉換酵素的方法，其特徵為胺基酸係自甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、天冬胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、 麩醯胺、精胺酸、離胺酸、半胱胺酸、甲硫胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、組胺酸、脯胺酸、及羥基脯胺酸所成群中選擇之1種或2種以上，環狀二肽係自環麩胺醯基組胺酸[Cyclo(Glu-His)]、環精胺醯基酪胺酸[Cyclo(Arg-Tyr)]、及環異白胺醯基絲胺酸[Cyclo(Ile-Ser)]所成群中選擇之1種或2種以上，胺基酸或其鹽之總量與環狀二肽或其鹽之總量的比例為1：0.02~1：20。
  18. 如請求項17中記載之方法，其中胺基酸包含自白胺酸、蘇胺酸、精胺酸、酪胺酸、及色胺酸所成群中選擇之1種或2種以上。
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