TW201713342A - 以吡嗪羧醯胺化合物為有效成分之醫藥組成物 - Google Patents

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Hiroko Yamamoto
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    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings

Abstract

提供一種與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物，特別是***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療用醫藥組成物。 本發明者們研究關於具有BMX阻礙作用的化合物，確認特定之吡嗪羧醯胺化合物具有BMX阻礙作用，含有此等化合物作為有效成分之醫藥組成物對於與BMX相關的癌，特別是***癌、膀胱癌及/或腎細胞癌具有治療效果，而完成本發明。

Description

以吡嗪羧醯胺化合物為有效成分之醫藥組成物
本發明係關於吡嗪羧醯胺化合物或其製藥學上許可之鹽作為有效成分之與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物。
BMX(bone marrow tyrosine kinase in chromosome X)係屬於Tec家族激酶之非受體型酪胺酸激酶，為具有PH(普列克底物同源(Pleckstrin homology))結構域、Src同源3結構域、Src同源2結構域、及激酶結構域的蛋白質。正常組織中，BMX被報告有表現於上皮細胞、內皮細胞(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998；95：3644-3649)。癌組織中，確認在***癌、膀胱癌、腎細胞癌中表現，暗示此等癌種中病理狀態之進行有BMX參與的可能性(Cancer Res.2006；66(16)：8058-8064、PLoS ONE 2011；6(3)：e17778、J.Exp.Clin.Cancer Res.2014；33：25)。
至今，報告有PTEN基因有缺損之***癌細胞株中，若使用siRNA使BMX之表現降低，則細胞增 殖被阻礙(J.Biol.Chem.2007；282：32689-32698)。又，已知在荷爾蒙療法抵抗性人類***癌組織中，若BMX之表現亢進，則該BMX之表現與雄性素受體之磷酸化相關。又，在荷爾蒙療法抵抗性***癌細胞株中，若使BMX過量表現，則腫瘤的增殖亢進，相反地在荷爾蒙療法抵抗性***癌細胞株中，若使用shRNA使BMX之表現降低，則腫瘤增殖被阻礙(Cancer Res.2010；70(13)：5587-5596)。由此等結果暗示BMX與***癌中之荷爾蒙療法抵抗性有關。
進而，報告有在膀胱癌細胞株及腎細胞癌細胞株中，若使BMX之表現降低，則生存、移行(migration)、浸潤被阻礙(PLoS ONE 2011；6(3)：e177778、J.Exp.Clin.Cancer Res.2014；33：25)。
此等結果顯示在包括***癌、膀胱癌、腎細胞癌之與BMX相關的癌，例如，BMX高表現或活性化之癌中，BMX與此等癌之增殖有關。
已知5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-羧醯胺(以下有時稱為「化合物A」)或其製藥學上許可之鹽，作為具有EGFR T790M突變之癌治療用醫藥組成物的有效成分為有用(專利文獻1)。
化合物A或其製藥學上許可之鹽，在專利文獻1中，揭示其自由體作為實施例54、揭示其單甲烷磺酸鹽作為實施例261，確認其對於EGFR突變激酶的阻礙作用。
又，在本案優先權日後公開之專利文獻2中，揭示化合物A或其製藥學上許可之鹽，作為BTK(Bruton’s tyrosine kinase)、JAK3(Janus kinase 3)、ITK(IL2 inducible T cell kinase)之中1種或複數種激酶參與之癌的治療用醫藥組成物之有效成分為有用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2013/108754號
[專利文獻2]國際公開第2015/182628號
提供一種與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物，特別是***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療用醫藥組成物。
本發明者們以創造製造與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物為目的而深入研究的結果，發現5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上許可之鹽阻礙BMX活性，具有抑制腫 瘤增殖的作用而完成本發明。
即，本發明係關於含有5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上許可之鹽之與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物，特別是***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療用醫藥組成物。
又，本發明係關於含有化合物A或其製藥學上許可之鹽之與BMX相關的癌之治療劑，特別是***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療劑。
又，本發明係關於：用於製造與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上許可之鹽之用途，作為某態樣，係用於製造***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療用醫藥組成物的化合物A或其製藥學上許可之鹽之用途；用於治療與BMX相關的癌之化合物A或其製藥學上許可之鹽之用途，作為某態樣，係用於治療***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之化合物A或其製藥學上許可之鹽之用途；用於治療與BMX相關的癌之化合物A或其製藥學上許可之鹽，作為某態樣，係用於治療***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之化合物A或其製藥學上許可之鹽；及、由將化合物A或其製藥學上許可之鹽的有效量投予至對象而成之與BMX相關的癌之治療方法，作為某態樣，係由將化合物A或其製藥學上許可之鹽的有效量投予至對象而成之***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療方法。此外，所謂「對象」係指需要該治療 之人類或其他動物，作為某態樣，係需要該治療之人類。
本發明之醫藥組成物之有效成分之化合物A或其製藥學上許可之鹽，具有BMX阻礙作用，可作為與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物，特別是***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療用醫藥組成物之有效成分來使用。
以下詳細說明本發明。
如上述，化合物A之化學名為5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-羧醯胺，其化學結構如下所示。
所謂與BMX相關的癌，意指癌的原因之一為BMX的癌，例如，BMX高表現及/或活性化之癌。作為某態樣，係***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌。作為某態樣，係***癌，作為某態樣，係膀胱癌，作為某態 樣，係腎細胞癌，作為某態樣，係獲得荷爾蒙療法抵抗性之***癌，作為某態樣，係雄性素受體經活性化之***癌，作為某態樣，係對雄性素受體拮抗藥獲得抵抗性之***癌。
本發明之某態樣如下所示。
(1)一種與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A或其製藥學上許可之鹽。作為某態樣，係一種***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A或其製藥學上許可之鹽。作為某態樣，係一種與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A單甲烷磺酸鹽。作為某態樣，係一種***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療用醫藥組成物，其含有化合物A單甲烷磺酸鹽。
(2)一種化合物A或其製藥學上許可之鹽之用途，其係用於與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物的製造。作為某態樣，係一種化合物A或其製藥學上許可之鹽之用途，其用於***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療用醫藥組成物的製造。作為某態樣，係一種化合物A單甲烷磺酸鹽之用途，其用於與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物的製造。作為某態樣，係一種化合物A單甲烷磺酸鹽之用途，其係用於***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療用醫藥組成物的製造。
(3)一種化合物A或其製藥學上許可之鹽之用途，其係用於與BMX相關的癌的治療。作為某態樣，係一種 化合物A或其製藥學上許可之鹽之用途，其係用於***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌的治療。作為某態樣，係一種化合物A單甲烷磺酸鹽之用途，其係用於與BMX相關的癌的治療。作為某態樣，係一種化合物A單甲烷磺酸鹽之用途，其係用於***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌的治療。
(4)一種化合物A或其製藥學上許可之鹽，其係用於與BMX相關的癌的治療。作為某態樣，係一種化合物A或其製藥學上許可之鹽，其用於***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌的治療。作為某態樣，係一種化合物A單甲烷磺酸鹽，其係用於與BMX相關的癌的治療。作為某態樣，係一種化合物A單甲烷磺酸鹽，其係用於***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌的治療。
(5)一種與BMX相關的癌之治療方法，其係由將化合物A或其製藥學上許可之鹽的有效量投予至對象而成。作為某態樣，係一種***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療方法，其係由將化合物A或其製藥學上許可之鹽的有效量投予至對象而成。作為某態樣，係一種與BMX相關的癌之治療方法，其係將化合物A單甲烷磺酸鹽之有效量投予至對象而成。作為某態樣，係一種***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療方法，其係將化合物A單甲烷磺酸鹽之有效量投予至對象而成。
化合物A或其製藥學上許可之鹽可藉由依循上述專利文獻1(國際公開第2013/108754號)記載之方 法，或其改變方法而得到。
又，所謂「化合物A之製藥學上許可之鹽」，係意指化合物A之酸加成鹽，具體而言，可舉例鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等之無機酸，或甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸(甲磺酸)、乙烷磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、天冬胺酸、麩胺酸等之有機酸的酸加成鹽。另外，「化合物A之製藥學上許可之鹽」中，包含化合物A之溶劑合物，具體而言，例如包含水合物或乙醇合物，進而，包含化合物A之酸加成鹽的溶劑合物。
此外，作為「化合物A或其製藥學上許可之鹽」之某態樣，可舉例化合物A(自由體)，作為其他態樣，可舉例化合物A單甲烷磺酸鹽。
含有化合物A或其製藥學上許可之鹽的醫藥組成物，可使用該領域中通常用之賦形劑，即，使用藥劑用賦形劑或藥劑用載體等，藉由通常使用之方法來調製。
投予可為以錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經口投予，或以關節內、靜脈內、筋肉內等之注射劑、坐劑、經皮用液劑、軟膏劑、經皮用貼附劑、經黏膜液劑、經黏膜貼附劑、吸入劑等之非經口投予之任一形態。
作為用於經口投予之固體組成物，使用有錠 劑、散劑、顆粒劑等。如此之固體組成物中，1種或2種以上之有效成分與至少1種之非活性賦形劑混合。組成物依循常法，亦可含有非活性添加劑，例如潤滑劑或崩解劑、安定化劑、溶解輔助劑。錠劑或丸劑依需要亦可以糖衣或胃溶性或腸溶性物質之薄膜被覆。
用於經口投予之液體組成物，包含藥劑上許可之乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或酏劑等。該液體組成物，可包含一般使用之非活性稀釋劑，例如純化水或乙醇，進而可含有如可溶化劑、濕潤劑、懸濁劑之輔助劑、甜味劑、風味劑、芳香劑、防腐劑。
用於非經口投予之注射劑，含有無菌之水性或非水性之溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。作為水性之溶劑，例如包含注射用蒸餾水或生理食鹽液。作為非水性之溶劑，例如有如乙醇之醇類。如此之組成物，亦可進而包含等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解輔助劑。此等例如藉由通過細菌保留過濾器過濾、殺菌劑的調配或照射進行無菌化。又，此等可製造無菌之固體組成物，在使用前溶解或懸濁於無菌水或無菌之注射用溶劑來使用。
通常經口投予之情形，1日之投予量，每體重約0.001~100mg/kg，作為某態樣為0.01~30mg/kg，進而作為某態樣為0.1~10mg/kg為合適，進而作為某態樣以0.3~7mg/kg為合適，此為1次或分2次~4次投予。靜脈內投予之情形，1日之投予量，每體重約0.0001~10mg/kg 為合適，1日1次~分複數次投予。又，作為經黏膜劑，將每體重約0.001~100mg/kg以1日1次~分複數次投予。投予量考慮症狀、年齡、性別等對應個別情況而適宜地決定。
雖依投予途徑、劑型、投予部位、賦形劑或添加劑的種類有所不同，但本發明之醫藥組成物含有0.01~99重量%，作為某態樣含有0.01~50重量%之化合物A或其製藥學上許可之鹽作為有效成分。
本發明之醫藥組成物，可與對癌顯示有效性之各種治療劑併用。該併用可同時投予，或個別連續、或隔希望之時間間隔進行投予。同時投予之情形，可為複合劑亦可為個別製劑化。特別是作為可併用之藥劑，可舉例如舒尼替尼(sunitinib)或索拉非尼(sorafenib)之激酶抑制劑、如替西羅莫斯(temsirolimus)或依維莫司(everolimus)之mTOR抑制劑、如貝伐單抗(bevacizumab)之抗VEGF(血管內皮細胞增殖因子)製劑、如干擾素或介白素之細胞介素製劑、如BCG之生菌製劑、如環磷醯胺或異環磷醯胺之烷基化劑、如絲裂黴素C、胺甲喋呤(methotrexate)、長春鹼(vinblastine)、5-FU、紫杉醇、雙羥蒽醌(mitoxantrone)、依妥普賽(etoposide)、小紅莓(doxorubicin)或順鉑(cisplatin)之抗惡性腫瘤劑、如長春新鹼(vincristine)之微管聚合抑制劑、如強體松(prednisone)、普賴蘇穠(prednisolone)或***(dexamethasone)之腎上腺皮質激素劑、如吉西他濱 (gemcitabine)或培美曲塞(pemetrexed)之代謝拮抗劑、如白卡羅他邁(bicalutamide)或安可坦(enzalutamide )之抗雄性素劑、如氯膦酸鹽(clodronate)之雙膦酸鹽、如戈舍瑞林(goserelin)或亮丙瑞林(leuprorelin)之GnRH(***釋放激素)促效劑、如加瑞克(degarelix)之GnRH抗拮劑、如阿比特龍(abiraterone)之CYP17抑制劑、如助孕素(progesterone)之黃體激素製劑、如狄諾塞麥(denosumab)之抗RANKL製劑。
[實施例]
本發明之醫藥組成物之藥理效果，藉由以下實施例確認。另外，作為化合物A或其製藥學上許可之鹽，以下之實施例中使用化合物A單甲烷磺酸鹽(以下有時稱為「化合物B」)。各個實施例中，化合物B之濃度換算成化合物A(自由體)之濃度來算出。
實施例1 BMX阻礙活性評價
關於BMX阻礙活性使用BMX QSS AssistTM Mobility Shift Assay套組(Carna Biosciences)進行評估。
將化合物B溶解於二甲基亞碸(DMSO)，調製試驗濃度之100倍濃度的溶液。將該溶液進一步以附屬的分析緩衝液進行25倍稀釋成為被驗物質溶液。此外，反應中使用套組附屬的BMX。
在384孔盤的孔內混合以上述分析緩衝液調製之 5μL的4倍濃度被驗物質溶液及10μL的2倍濃度BMX溶液，於室溫放置30分鐘。然後，添加5μL的4倍濃度基質肽/ATP/MgCl2溶液，於室溫使其反應1小時。以基質肽為終濃度1μM、ATP為終濃度1mM、MgCl2為終濃度5mM來使用。之後，添加附屬之終止緩衝液60μL使反應停止。BMX活性，係將由基質肽波峰高度與生產物(磷酸化基質肽)波峰高度所求出之生成物的變換率以LabChip EZ Reader II(PerkinElmer)定量來算出。
數據解析，係將包含全部的反應成分之對照組孔的平均變換率作為0%阻礙、將包含BMX以外之全部的反應成分之背景值孔的平均變換率作為100%阻礙，由化合物B之各試驗孔之平均變換率計算阻礙率。IC50值係基於被驗物質濃度與阻礙率所成之圖由非線形回歸來求出。
其結果為化合物B阻礙BMX活性，IC50值為0.46nM。
實施例2 ***癌細胞株PC-3細胞中之增殖抑制評估
PC-3細胞為來自人類***癌之細胞株，確認有BMX之表現及BMX依賴性(Cell Death Dis.2014；5：e1409)。將使用含有10%牛血清之D-MEM培養基(Sigma)所培養之PC-3細胞(American Type Culture Collection、CRL-1435)以約1×103個/孔播種至96孔盤。第二天添加終濃度成為1nM至10μM之化合物B的 DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO組)後，在5%CO2存在下，於37℃培養5日。之後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))，將DMSO組之測定值作為生存率100%，僅培養基之孔之測定值作為生存率0%來算出細胞生存率。IC50值係基於被驗物質濃度與細胞生存率所成之圖由非線形回歸求出。
其結果為化合物B抑制PC-3細胞之增殖，IC50值為800nM。
實施例3 ***癌細胞株DU145細胞中之增殖抑制評估
DU145細胞為來自人類***癌之細胞株，確認有BMX之表現(Cell Death Dis.2014；5：e1409)。將使用含有10%牛血清之D-MEM培養基(Sigma)所培養之DU145細胞(American Type Culture Collection、HTB-81)以約1×103個/孔播種至96孔盤。第二天添加終濃度成為1nM至10μM之化合物B的DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO組)後，在5%CO2存在下，於37℃培養5日。之後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))，將DMSO組之測定值作為生存率100%，僅培養基之孔之測定值作為生存率0%來算出細胞生存率。IC50值係基於被驗物質濃度與細胞生存率所成之圖由非線形回歸求 出。
其結果為化合物B抑制DU145細胞之增殖，IC50值為410nM。
實施例4 ***癌細胞株22Rv1細胞中之增殖抑制評估
22Rv1細胞為來自人類***癌之細胞株，確認有BMX之表現(Oncogene 2006；25：70-78)。將使用含有10%牛血清之RPMI-1640培養基(Sigma)所培養之22Rv1細胞(American Type Culture Collection、CRL-2505)以約1×103個/孔播種至96孔盤。第二天添加終濃度成為1nM至10μM之化合物B的DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO組)後，在5%CO2存在下，於37℃培養5日。之後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))，將DMSO組之測定值作為生存率100%，僅培養基之孔之測定值作為生存率0%來算出細胞生存率。IC50值係基於被驗物質濃度與細胞生存率所成之圖由非線形回歸求出。
其結果為化合物B抑制22Rv1細胞之增殖，IC50值為560nM。
實施例5 膀胱癌細胞株UM-UC-3細胞中之增殖抑制評估
UM-UC-3細胞為來自人類膀胱癌之細胞株，確認有BMX之表現及BMX依賴性(PLoS ONE 2011；6(3)：e17778)。將使用含有10%牛血清之RPMI-1640培養基(Sigma)所培養之UM-UC-3細胞(American Type Culture Collection、CRL-1749)以約2×103個/孔播種至96孔盤。第二天添加終濃度成為1nM至10μM之化合物B的DMSO溶液、或僅添加DMSO(DMSO組)後，在5%CO2存在下，於37℃培養5日。之後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))，將DMSO組之測定值作為生存率100%，僅培養基之孔之測定值作為生存率0%來算出細胞生存率。IC50值係基於被驗物質濃度與細胞生存率所成之圖由非線形回歸求出。
其結果為化合物B抑制UM-UC-3細胞之增殖，IC50值為560nM。
實施例6 腎細胞癌細胞株OS-RC-2細胞中之增殖抑制評估
OS-RC-2細胞為來自人類腎細胞癌之細胞株，確認有BMX之表現(J.Exp.Clin.Cancer Res.2014；33：25)。將使用含有10%牛血清之RPMI-1640培養基(Sigma)所培養之OS-RC-2細胞(理研、RCB0735)以約2×103個/孔播種至96孔盤。第二天添加終濃度成為1nM至10μM之化合物B的DMSO溶液、或僅添加DMSO( DMSO組)後，在5%CO2存在下，於37℃培養5日。之後，使用細胞數測定試藥(CellTiter-Glo(註冊商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega))，將DMSO組之測定值作為生存率100%，僅培養基之孔之測定值作為生存率0%來算出細胞生存率。IC50值係基於被驗物質濃度與細胞生存率所成之圖由非線形回歸求出。
其結果為化合物B抑制OS-RC-2細胞之增殖，IC50值為620nM。
實施例7 對於PC-3皮下荷癌小鼠模式之抗腫瘤評估
於免疫不全小鼠(CAnN.Cg-Foxn1nu/Cr1Cr1j(nu/nu)，雄，4週齡(日本Charles River))之背部以3×106個/0.1mL/小鼠皮下移植***癌細胞株PC-3細胞，製作PC-3皮下荷癌小鼠模式。對於以腫瘤體積([短徑]2×長徑/2)為基礎分組之PC-3皮下荷癌小鼠模式，投予14日之0.5%甲基纖維素溶液(對照組：10mL/kg/day、QD、po(n=5))、化合物B(化合物B投予組：100mg/kg/day、QD、po(n=5)，成為0.5%甲基纖維素懸濁液)，隨時間測定腫瘤體積的變化。
其結果為對照組中，投予開始日平均238mm3之腫瘤體積，於14日後增加至平均1162mm3。另一方面，化合物B投予組中，投予開始日之平均腫瘤體積雖為242mm3，但14日後之平均腫瘤體積為822mm3。
由以上結果，確認了化合物A或其製藥學 上許可之鹽阻礙BMX活性，顯示作為與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物之有效成分為有用。又，確認了抑制***癌細胞株之PC-3細胞、DU145細胞、22Rv1細胞、膀胱癌細胞株之UM-UC-3細胞、腎細胞癌細胞株之OS-RC-2細胞的增殖，可確認此等對與BMX相關的癌的治療效果。進而，皮下移植***癌細胞株之PC-3細胞之皮下荷癌小鼠模式中，在投予化合物A單甲烷磺酸鹽的組中，亦可確認腫瘤增殖之抑制的顯著抗腫瘤效果。
[產業上之可利用性]
本發明之醫藥組成物之有效成分之化合物A或其製藥學上許可之鹽，具有BMX阻礙作用，可使用作為與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物，特別是***癌、膀胱癌、及/或腎細胞癌之治療用醫藥組成物之有效成分。

Claims (9)

  1. 一種與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物，其含有5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上許可之鹽。
  2. 如請求項1之醫藥組成物，其中與BMX相關的癌為***癌。
  3. 如請求項1之醫藥組成物，其中與BMX相關的癌為膀胱癌。
  4. 如請求項1之醫藥組成物，其中與BMX相關的癌為腎細胞癌。
  5. 如請求項1~請求項4中任1項之醫藥組成物，其中5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上許可之鹽為5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-羧醯胺 單甲烷磺酸鹽。
  6. 一種5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上許可之鹽之用途，其係用於製造與BMX相關的癌之治療用醫藥組成物。
  7. 一種5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺 基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上許可之鹽之用途，其係用於與BMX相關的癌的治療。
  8. 一種5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上許可之鹽，其用於與BMX相關的癌的治療。
  9. 一種與BMX相關的癌之治療方法，其係由將5-{[(3R)-1-丙烯醯基吡咯啶-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}胺基)吡嗪-2-羧醯胺或其製藥學上許可之鹽之有效量投予至對象而成。
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