TW201643139A - 作為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之３－螺環－６－異羥肟酸萘滿 - Google Patents

作為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之３－螺環－６－異羥肟酸萘滿 Download PDF

Info

Publication number
TW201643139A
TW201643139A TW105111868A TW105111868A TW201643139A TW 201643139 A TW201643139 A TW 201643139A TW 105111868 A TW105111868 A TW 105111868A TW 105111868 A TW105111868 A TW 105111868A TW 201643139 A TW201643139 A TW 201643139A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
spiro
naphthalene
dihydro
hydroxy
pyrrolidinyl
Prior art date
Application number
TW105111868A
Other languages
English (en)
Inventor
佩儀 吳
海德 戴維斯
肯尼斯 拜爾
亞歷山卓 路尼卡亞
孝章 鄭
韓炳松
尼可拉斯 巴克扎克
大衛 小藍西
Original Assignee
佛瑪治療公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 佛瑪治療公司 filed Critical 佛瑪治療公司
Publication of TW201643139A publication Critical patent/TW201643139A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/96—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

本發明係針對組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)之抑制劑，諸如HDAC6及HDAC11，及其在治療諸如以下疾病中之用途：細胞增生性疾病(例如癌症)、神經病(例如神經變性病或神經發育性疾病)、發炎性或自體免疫性疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。

Description

作為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之3-螺環-6-異羥肟酸萘滿 [相關申請案之交叉引用]
本申請案主張2015年4月17日申請之美國臨時申請案第62/149,360號之優先權，其內容以引用的方式併入本文中。
本發明係關於適用於治療與組蛋白脫乙醯本發明係關於鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)之抑制劑，其適用於治療與HDAC相關之疾病或病症，所述疾病或病症包含細胞增殖疾病(例如癌症)、神經及發炎性疾病。特定言之，本發明係關於抑制HDAC之化合物及組合物、治療與HDAC相關之疾病之方法及合成此等化合物之方法。
HDAC家族之多種成員需要鋅(Zn)來適當地起作用。舉例而言，同功酶組蛋白脫乙醯基酶6 (HDAC6)及組蛋白脫乙醯基酶11(HDAC11)為具有組蛋白脫乙醯基酶活性之鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。其他家族成員包含HDAC 1-5及7-10。(De Ruijter等人，《生物化學期刊(Biochem.J.)》2003.370；737-749)。
HDAC6為已知可使以下各者脫乙醯基化且與以下各者相關之II類HDAC：α-微管蛋白、皮動蛋白、熱休克蛋白90、β-連環蛋白、葡萄糖調節蛋白78kDa、肌凝蛋白重鏈9、熱休克同源蛋白70及dnaJ同系物子族A成員1(綜述於Li等人，《歐洲生化聯盟期刊(FEBS J.)》2013,280：775-93；Zhang等人，《蛋白質細胞(Protein Cell.)》2015,6(1)：42-54中)。HDAC6抑制可具有潛在益處之疾病包含癌症(綜述於Aldana-Masangkay等人，《生物醫學與生物技術雜誌(J.Biomed.Biotechnol.)》2011,875824中)，特定言之：多發性骨髓瘤(Hideshima等人，《美國科學院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)》2005,102(24)：8567-8572)；肺癌(Kamemura等人，《生物化學與生物物理研究通訊(Biochem.Biophys.Res.Commun.)》2008,374(1)：84-89)；卵巢癌(Bazzaro等人，《臨床腫瘤雜誌(Clin.Cancer Res.)》2008,14(22)：7340-7347)；乳癌(Lee等人，《腫瘤雜誌(Cancer Res.)》2008,68(18)：7561-7569；Park等人，《腫瘤學報告(Oncol.Rep.)》2011,25：1677-81；Rey等人，《歐洲細胞生物學報(Eur.J.Cell Biol.)》2011,90：128-35)；***癌(Seidel等人，《生化藥理學雜誌 (Biochem.Pharmacol.)》2015(15)00714-5)；胰臟癌(Nawrocki等人，《腫瘤研究(Cancer Res.)》2006,66(7)：3773-3781)；腎癌(Cha等人，《臨床腫瘤研究(Clin.Cancer Res.)》2009,15(3)：840-850)；肝細胞癌(Ding等人，《歐洲生化聯盟快報(FEBS Lett.)》2013,587：880-6；Kanno等人，《腫瘤學報告(Oncol.Rep.)》2012,28：867-73)；淋巴瘤(Ding等人，《國際腫瘤細胞(Cancer Cell Int.)》2014,14：139；Amengual等人，《臨床腫瘤研究(Clin Cancer Res.)》2015,21(20)：4663-75)；及白血病，諸如急性骨髓性白血病(AML)(Fiskus等人，《血液(Blood)》2008,112(7)：2896-2905)及急性淋巴母細胞性白血病(ALL)(Rodriguez-Gonzalez等人，《血液》2008,1 12(1 1)：摘要1923)。
HDAC11為報導使細胞循環相關之蛋白質脫乙醯基化或與其相關之IV類HDAC(Gao等人，《生物化學雜誌(J Biol Chem.)》2002年7月12日；277(28)：25748-55)，所述細胞循環相關之蛋白質包含Cdtl(Glozak等人，《生物化學雜誌(J Biol Chem.)》2009年4月24日；284(17)：11446-53)、聯會蛋白(Wong等人，《細胞週期(Cell Cycle.)》2010年11月1日；9(21)：4351-63)、BubR1(Watanabe等人，《細胞報告(Cell Rep.)》2014年4月24日；7(2)：552-64)及Cdc25(Lozada等人，《腫瘤標靶(Oncotarget.)》2016,Mar 7)。HDAC11亦據報導作為運動神經元複合體之殘 存物之一部分用於RNA拼接(Joshi等人，《分子系統生物學(Mol Syst Biol.)》2013,9：672)。HDAC11抑制可以具有潛在益處之疾病包含癌症(Deubzer等人，《國際腫瘤雜誌(Int J Cancer.)》2013年5月1日；132(9)：2200-8)且特定言之霍奇金淋巴瘤(Buglio等人，《血液》2011年5月10日；117(10)：2910-7)。
HDAC6之抑制亦可在心血管疾病中起作用，所述心血管疾病包含壓力超負荷、慢性局部缺血以及梗塞-再灌注損傷(Tannous等人，《循環(Circulation)》2008,1 17(24)：3070-3078)；細菌感染，包含由致腎盂腎炎大腸桿菌(Escherichia coli)所導致之細菌感染(Dhakal及Mulve，《生物化學雜誌》2008,284(1)：446-454)；由細胞內蛋白質聚集體之積聚所導致之神經疾病，諸如阿茲海默氏病(Alzheimer's)、帕金森氏病(Parkinson's)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)(綜述於Simoes-Pires等人，《分子神經退行性疾病(Mol.Neurodegener.)》2013,8：7中)，或由組織損傷所導致之中樞神經系統創傷、氧化應力誘發之神經元或軸突退化症(Rivieccio等人，《美國科學院院刊》2009,106(46)：19599-195604)；及經由增加之T細胞介導免疫耐受性、至少部分經由對調節性T細胞之效應的發炎及自體免疫性疾病，包含類風濕性關節炎、牛皮癬、脊椎炎、關節炎、牛皮癬性關節炎、多發性硬化症、狼瘡、結腸炎以及移植物抗宿主疾病(綜述於Wang等人，《自然評論： 藥物發現(Nat.Rev.Drug Disc.)》2009 8(12)：969-981；Vishwakarma等人，《國際免疫藥理學(Int Immunopharmacol.)》2013,16：72-8；Kalin等人，《醫藥化學雜誌(J.Med.Chem.)》2012,55：639-51)；及纖維化疾病，包含腎纖維化(Choi等人，《血管藥理學(Vascul.Pharmacol.)》2015 72：130-140)。HDAC11之抑制亦可經由對包含抗原呈遞細胞及骨髓衍生之抑制細胞之免疫細胞上的IL-10之作用在發炎性或自身免疫疾病中起作用(Villagra等人，《自然免疫學(Nat Immunol.)》2009年1月；10(1)：92-100；Cheng等人，《分子免疫學(Mol Immunol.)》2014年7月；60(1)：44-53；Sahakian等人，《分子免疫學》2015年2月；63(2)：579-85)。
四種HDAC抑制劑當前經批准用於治療一些癌症。其為辛二醯苯胺異羥肟酸(伏立諾他(Vorinostat)；Zolinza ®)，用於治療皮膚T細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤；羅米地辛(Romidepsin)(FK228；FR901228；Istodax ®)，用於治療周邊T細胞淋巴瘤；帕比司他(Panobinostat)(LBH-589；Farydak ®)，用於治療多發性骨髓瘤；及貝林諾他(belinostat)(PXD101；Beleodaq ®)，用於治療周邊T細胞淋巴瘤。然而，此等藥物具有有限有效性且可能會引起不希望的副作用。因此，需要具有改良之安全性-功效概況之HDAC抑制劑。
本發明之一個態樣係關於式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1、X2、X3、X6和X7各自獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X4及X5各自獨立地為-CR1R2-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；Y1、Y2及Y4各自獨立地為N或CR1；L為一鍵、-(CR1R2)n-、-C(O)NR3-、-S(O)2-、-S(O)2NR3-、-S(O)-、-S(O)NR3-、-C(O)(CR1R2)nO-或-C(O)(CR1R2)n-；R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1-5個由N、S、P或O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下各者取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基； R1及R2在每次出現時獨立地為-H、R3、R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個由N、S、P或O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下各者取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；或R1及R2可與其兩者所連接之碳原子組合以形成環烷基、雜環、螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1及R2當在相鄰或不相鄰原子上時可組合以形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個由N、S、P及O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基或環烯基；R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子的雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷基、烯基、環烯 基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2-、-S(O)2NHC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；R5在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；n為0至6的整數；以及m為0、1、2或3。
在另一態樣中，本發明係關於式II之化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合 物、互變異構體或異構體，其中：X1獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X2、X3、X4及X7各自獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X5及X6各自獨立地為-CR1R2-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；Y1、Y2及Y4各自獨立地為N或CR1；L為單鍵、-(CR1R2)n-、-C(O)NR3-、-S(O)2-、-S(O)2NR3-、-S(O)-、-S(O)NR3-、-C(O)(CR1R2)nO-或-C(O)(CR1R2)n-；R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1-5個由N、S、P或O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基，其中各-烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下各者取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基；R1及R2在每次出現時獨立地為-H、R3、R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個由N、S、P或O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、 -NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；或R1及R2可與其兩者所連接之碳原子組合以形成環烷基、雜環、螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1及R2當在相鄰或不相鄰原子上時可組合以形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個由N、S、P及O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基或環烯基；R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子的雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2-、-S(O)2NHC1-C6 烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；各R5獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；以及n為0至6的整數。
本發明之另一態樣係關於一種治療有需要個體之與HDAC6或HDAC11調節相關之疾病或病症之方法，其包括向個體投與有效量之式I或式II之化合物。
本發明之另一態樣針對一種抑制HDAC6或HDAC11之方法。所述方法涉及向有需要之患者投與有效量之式I或II之化合物。
本發明之另一態樣係針對醫藥組合物，其包括式I或II之化合物及醫藥學上可接受之載劑。所述醫藥學上可接受之載劑可更包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。所述醫藥組合物可有效治療有需要個體之與HDAC6或HDAC11調節相關之疾病或病症。所述醫藥組合物可包 括本發明之用於治療本文所述疾病之化合物。所述組合物可含有至少一種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑。本發明亦提供本文所述化合物之用途，其用於製造供治療與HDAC相關之疾病用之藥物。
本發明亦提供治療人類疾病或病症之方法，所述疾病或病症包含(但不限於)腫瘤、神經、發炎性、自體免疫性、感染性、代謝、血液學或心血管疾病或病症。
本發明亦提供適用於抑制鋅依賴性HDAC酶，且尤其HDAC6或HDAC11之化合物。此等化合物亦可適用於治療疾病，包含癌症。
本發明進一步提供可抑制HDAC6或HDAC11之化合物。在一些實施例中，相對於其他已知HDAC(例如HDAC6或HDAC11)抑制劑，本發明之化合物之功效-安全概況可得以改良。另外，本發明技術亦具有能夠用於多種不同類型之疾病的優勢，所述疾病包含癌症及非癌症適應症。熟習此項技術者將在閱讀以下實施方式後顯而易知本發明技術之額外特徵及優勢。
圖1展示(R)-1'-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之X射線結晶結構。
HDAC6為具有兩個催化域之鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。HDAC6可與非組蛋白蛋白質相互作用且使其脫乙醯基化，所述蛋白質包含HSP90及α-微管蛋白。HSP90之乙醯化與HSP90之功能缺失相關。HDAC6亦牽涉於摺疊異常蛋白質降解為聚集體之一部分。HDAC11據報導與運動神經元複合體中之RNA拼接相關蛋白質及細胞循環相關蛋白質(包含Cdt1、BubR1及Cdc25)相互作用或使其脫乙醯基化。因此，HDAC6或HDAC11之抑制可具有可在某些疾病(諸如癌症)之發展中起一定作用的下游效應。本發明提供HDAC6或HDAC11之抑制劑及使用其治療疾病之方法。
在本發明之第一態樣中，描述式I化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中m、R、L、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y1、Y2及Y4如上文所述。
在本發明之第二態樣中，描述式II化合物：
及其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體及異構體，其中R、L、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、Y1、Y2及Y4如上文所述。
在下文伴隨之描述中闡述本發明之細節。儘管類似或等效於本文所述之彼等方法及材料之方法及材料可用於本發明之實踐或測試中，但現描述說明性方法及材料。根據所述描述及申請專利範圍，本發明之其他特徵、目標及優點將為顯而易見的。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形成亦包含複數。除非另外規定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。本說明書中引用之所有專利及公開案均以全文引用的方式併入本文中。
定義
本發明中使用冠詞「一(a)」及「一(an)」以指一或多個(亦即至少一個)文法冠詞對象。舉例而言，「一元素」意謂一個元素或多於一個元素。
除非另外指示，否則本發明中使用術語「及/或」以意謂「及」或「或」。
術語「視情況經取代」理解為意謂給定化學部分(例如烷基)可(但無需)鍵結其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和烷基鏈(亦即純烴)。或者，同一視情況經取代之烷基可具 有不同於氫之取代基。舉例而言，其可在任何點處沿鏈鍵合至鹵素原子、羥基或本文中所述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂給定化學部分具有含有其他官能基之潛能，但不必具有任何其他官能基。
術語「芳基」係指具有1至2個芳環之環狀芳族烴基，包含單環或雙環基，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳環(雙環等)之情況下，芳基之芳環可在單一位置處接合(例如，聯苯)或稠合(例如，萘基)。芳基可在任何連接點視情況經一或多個取代基，例如1至5個取代基取代。例示性取代基包含(但不限於)-H、-鹵素、-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基、-OC2-C6烯基、-OC2-C6炔基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-OC(O)OC1-C6烷基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2-C1-C6烷基、-S(O)NHC1-C6烷基及-S(O)N(C1-C6烷基)2。取代基本身可視情況經取代。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等芳基之例示性環系統包括茚滿基、茚基、四氫萘基及四氫苯并輪烯基。
除非另外明確定義，否則「雜芳基」意謂具有5至24個環原子之單價單環芳基或含有一或多個選自N、S、P及O之環雜原子、剩餘環原子為C之多環芳基。如本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子選自N、S、P及O。芳基視情況獨立地經一或多個 本文中所述之取代基取代。實例包含(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、***基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、烷基、硫代烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、二氫苯并噁烷基、喹啉基、異喹啉基、1,6-啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1λ2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]***并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]***基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]噠嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑 基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，當含有兩個稠環時，本文中所定義之雜芳基可具有與完全飽和環稠合之不飽和或部分飽和環。此等雜芳基之例示性環系統包含吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、烷基、硫代烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻嗪、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基及二氫苯并噁烷基。
「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和烴。C1-C6烷基含有1至6個碳原子。C1-C6烷基之實例包含(但不限於)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丙基、異丁基、第二丁基及第三丁基、異戊基及新戊基。
術語「烯基」意謂含有碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有約2至約6個碳原子之脂族烴基。較佳烯基在鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈意謂與直鏈烯基鏈連接之一或多種低碳數烷基，諸如甲基、乙基或丙基。例示性烯基包含乙烯基、丙烯基、正丁烯基及異丁烯基。C2-C6烯基為含有2與6個之間的碳原子之烯基。
術語「炔基」意謂含有碳-碳參鍵且可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有約2至約6個碳原子之脂族烴基。較佳炔基在鏈中具有2至約4個碳原子。分支鏈意謂與直鏈炔基鏈連接之一或多種低碳數烷基，諸如甲基、乙基或 丙基。例示性炔基包含乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基及正戊炔基。C2-C6炔基為含有2與6個之間的碳原子之炔基。
術語「環烷基」意謂含有3-18個碳原子之單環或多環飽和碳環。環烷基之實例包含(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降烷基(norboranyl)、冰片基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。C3-C8環烷基為含有3與8個之間的碳原子之環烷基。環烷基可為稠合(例如十氫萘)或橋連的(例如降烷)。
術語「環烯基」意謂含有4-18個碳原子之單環非芳族不飽和碳環。環烯基之實例包含(但不限於)環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及降烯基。C4-C8環烯基為含有4與8個之間的碳原子之環烯基。
術語「雜環基」或「雜環烷基」或「雜環」係指含有碳及取自氧、氮或硫之雜原子之單環或多環3至24員環，且其中在環碳或雜原子之中不共用非定域π電子(芳香性)。雜環基環包含(但不限於)氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二噁啉基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮呯基、氧呯基、二氮呯基、烷基及高烷基。雜環基或雜環烷基環亦可為稠合或橋連的，例如可為雙環。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘基。
術語「羰基」係指構成碳原子雙鍵結至氧原子之官能基。其可在本文中縮寫為「側氧基」、C(O)或C=O。
「螺環」或「螺環的」意謂兩個環經由單個原子連接之碳雙環系統。環在尺寸及性質方面可不同，或在尺寸及性質方面相同。實例包含螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一或兩個環可稠合至另一環碳環、雜環、芳環或雜芳環。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如O、N、S或P)取代。C5-C12螺環為含有5與12個之間的碳原子之螺環。一或多個碳原子可經雜原子取代。
術語「螺環雜環」或「螺雜環」理解為意謂其中至少一個環為雜環(例如至少一個環為呋喃基、嗎啉基或哌啶基)之螺環。
本發明亦包含包括有效量之所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包含例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽、乙磺酸 鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、海卓胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽(sethionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基磺酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1,1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，恩波酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、多聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽、蘇拉酸鹽(suramate)、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙基碘化物及戊酸鹽。
術語「立體異構體」係指具有相同原子數及類型且彼等原子之間共用相同鍵連通性，但三維結構不同之化合物組。術語「立體異構體」係指此組化合物之任何成員。
術語「非對映異構體」係指無法藉由圍繞單鍵旋轉可重疊製得之立體異構體組。舉例而言，順式及反式雙鍵、雙環系統上之內取代及外取代及含有多個具有不同相對組態之立體對稱中心之化合物視為非對映異構體。術語「非對映異構體」係指此組化合物之任何成員。在所呈現之一些實例中，合成途徑可產生單一非對映異構體或 非對映異構體混合物。在一些情況下，此等非對映異構體分離，且在其他情況下，波浪鍵用以指示其中組態為可變的結構元件。
術語「對映異構體」係指為彼此之不可重疊鏡像之一對立體異構體。術語「對映異構體」係指此立體異構體對之單一成員。術語「外消旋」係指對映異構體對之1：1混合物。
術語「互變異構體」係指具有相同原子數量及類型，但鍵連通性不同且彼此平衡之化合物組。「互變異構體」為此組化合物之單一成員。通常繪製單一互變異構體，但應理解，此單一結構意謂表示可能存在之所有可能的互變異構體。實例包含烯醇-酮互變異構。當繪製酮時，應理解，烯醇及酮形式均為本發明之一部分。
當與化合物結合使用時，「有效量」為對於在如本文所述之個體中治療或預防疾病有效之量。
如本發明所使用之術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂參與將醫藥劑自個體身體之一個器官或部分攜載或輸送至身體之另一器官或部分的材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或封裝材料。
關於個體之術語「治療」係指改善個體之病症之至少一種症狀。治療包含治癒、改善或至少部分減輕病症。
除非另外指示，否則術語「病症」在本發明 中用以意謂術語疾病、病狀或疾病且其可與所述術語互換地使用。
如本發明中所使用之術語「投與(administer/administering/administration)」係指向個體直接投與所揭示化合物或所揭示化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物，或向個體投與所述化合物或所述化合物之醫藥學上可接受之鹽或組合物的前藥衍生物或類似物，其可在個體身體內形成當量活性化合物。
如本發明中所使用之術語「前藥」意謂可藉由代謝手段(例如藉由水解)活體內轉化成所揭示之化合物的化合物。此外，如本文所使用，前藥為體內非活性，但典型地在自胃腸道吸收期間或在自胃腸道吸收之後在體內轉化成活性化合物的藥物。在體內將前藥轉化成活性化合物可以化學或生物(亦即使用酶)方式進行。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。出於本發明之目的此類溶劑可不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包含(但不限於)水、MeOH、EtOH及AcOH。其中水為溶劑分子之溶劑合物典型地稱為水合物。水合物包含含有化學計量之量的水之組合物以及含有可變量之水的組合物。
術語「異構體」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學性質不同之化合物。結構差異可在構造(幾何異構體)或旋轉偏光平面之能力(立體異構體)方面。關於立體異構體，式I或II之化合物可具有一或多個 不對稱碳原子且可以外消旋體、外消旋混合物形式及以個別對映異構體或非對映異構體形式出現。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、犬、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴子、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
在式I或式II之化合物之一個實施例中，X4為-C(O)-。
在式I化合物之一個或個實施例中，m為0或1。
在式I化合物之一個實施例中，化合物具有式I-a、I-b、I-c、I-d、I-e、I-f、I-g、I-h、I-j或I-k：
在式II化合物之一個實施例中，化合物具有式II-a、II-b、II-c或II-d：
在一或多個實施例中，式I化合物為：N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-1)；N-羥基-1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-2)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-3)；1'-(環己羰基)-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-4)；1'-環己基-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-5)；N7-羥基-N1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-1',7-二甲醯胺(I-6)； 1'-(環己基磺醯基)-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-7)；N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-8)；N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-9)；1'-甲醯基-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-10)；N-羥基-1'-異丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-11)；1'-乙醯基-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-12)；N-羥基-1'-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-13)；N-羥基-1'-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-14)；N-羥基-1'-(2-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-15)；(S)-N-羥基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-16)；(R)-N-羥基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-17)；(S)-N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-18)； (R)-N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-19)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-20)；1'-(3,4-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-21)；N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-22)；1'-(環己基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-23)；N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-24)；1'-(3-(二甲胺基)丙基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-25)；N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-26)；1'-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-27)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-28)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-29)；N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-30)； (S)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-31)；(R)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-32)；(S)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-33)；(R)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-34)；(S)-1'-苯甲基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-35)；(R)-1'-苯甲基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-36)；(S)-1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-37)；(R)-1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-38)；(S)-1'-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-39)；(R)-1'-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-40)；(S)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-41)； (R)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-42)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-43)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-44)；(S)-N-羥基-1'-((1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-45)；(R)-N-羥基-1'-((1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-46)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-47)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-48)；(S)-1'-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-49)；(S)-N-羥基-1'-((2-羥基噻唑-5-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-50)；(R)-N-羥基-1'-(4-(甲基磺醯基)苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-51)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-52)； (S)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-53)；(S)-N-羥基-1'-異戊基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-54)；(S)-1'-(丁-2-炔-1-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-55)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-56)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-57)；(S)-1'-苯烯丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-58)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-59)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-60)；(S)-1'-(2-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-61)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-62)；(S)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-63)；(S)-N-羥基-1'-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-64)； (S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-65)；(S)-N-羥基-1'-((1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-66)；(S)-1'-(2,5-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-67)；(S)-1'-(2,6-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-68)；(S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-69)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-70)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-71)；(S)-1'-(3-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-72)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-73)；(S)-1'-(3-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-74)；(S)-N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-75)；(S)-1'-(2-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H- 螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-76)；(S)-N-羥基-1'-(萘-2-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-77)；(S)-1'-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-78)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-79)；(R)-N-羥基-1'-(3-羥丙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-80)；(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-81)；(R)-N-羥基-1'-異戊基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-82)；(R)-1'-(丁-2-炔-1-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-83)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-84)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-85)；(R)-1'-苯烯丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-86)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-87)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二 氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-88)；(R)-1'-(2-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-89)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-90)；(R)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-91)；(R)-N-羥基-1'-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-92)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-93)；(R)-1'-(2,5-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-94)；(R)-1'-(2,6-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-95)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-96)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-97)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-98)；(R)-1'-(3-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-99)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4- 二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-100)；(R)-1'-(3-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-101)；(R)-N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-102)；(R)-1'-(2-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-103)；(R)-N-羥基-1'-(萘-2-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-104)；(R)-1'-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-105)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-106)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(喹啉-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-107)；(R)-1'-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-108)；(R)-1'-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-109)；(R)-N-羥基-1'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-110)；(R)-N-羥基-1'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-111)；(S)-1'-(3,4-二氯苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H- 螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-112)；(S)-1'-(2,4-二甲基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-113)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-114)；(S)-1'-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-115)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-116)；(R)-N-羥基-1'-(3-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-117)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(喹啉-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-118)；(S)-1'-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-119)；(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-120)；(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-121)；(S)-N-羥基-1'-(4-甲基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-122)；(R)-N-羥基-1'-(4-甲基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-123)； (S)-1'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-124)；(R)-1'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-125)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-126)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-127)；(R)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-128)；(S)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-129)；(R)-N-羥基-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-130)；(S)-N-羥基-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-131)；(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-132)；(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-133)；(S)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-134)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-135)； (S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-136)；(R)-N-羥基-1'-異丁基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-137)；(S)-N-羥基-1'-異丁基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-138)；(R)-N-羥基-1'-異丙基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-139)；(S)-N-羥基-1'-異丙基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-140)；(S)-1'-環丙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-141)；(R)-1'-乙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-142)；(S)-1'-乙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-143)；(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-144)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-145)；(R)-N-羥基-1'-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-146)；(S)-N-羥基-1'-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-147)； (R)-1'-環丙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-148)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-149)；(R)-1'-環丁基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-150)；(S)-1'-環丁基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-151)；(R)-1'-環戊基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-152)；或(S)-1'-環戊基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-153)。
在一或多個實施例中，式II化合物為：N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-1)；N-羥基-1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-2)；1'-(環己基磺醯基)-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-3)；N7-羥基-N1'-苯基螺[烷-2,4'-哌啶]-1',7-二甲醯胺((II-4)；1'-(環己羰基)-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-5)；1'-環己基-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II- 6)；或N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲基)螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-7)。
在一或多個實施例中，式I化合物為：N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-7-甲醯胺(I-154)；N-羥基-1-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-155)；N-羥基-1-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-156)；N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-7-甲醯胺(I-157)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-158)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-159)；N-羥基-1'-甲基-6'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-7-甲醯胺(I-160)；N-羥基-1-甲基-7-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-161)；或N-羥基-1-甲基-8-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-162)。
在式I及II之化合物之一個實施例中，Y1、Y2及Y4各為CR1。在其他實施例中，Y1為N且Y2及Y4 各為CR1。在其他實施例中，Y2為N並且Y1及Y4各為CR1。在其他實施例中，Y4為N且Y1及Y2各為CR1。
在式I及II之化合物之一些實施例中，Y1、Y3及Y4各為CR1且X1、X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X1為-C(O)-，且X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X2為-C(O)-，且X1、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X3為-C(O)-，且X1、X2、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X4為-C(O)-，且X1、X2、X3、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X5為-C(O)-，且X1、X2、X3、X4、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X6為-C(O)-，且X1、X2、X3、X4、X5及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X7為-C(O)-，且X1、X2、X3、X5、X5及X6各自獨立地為-CR1R2-。
在式I及II之化合物之其他實施例中，X1為-NR3-，且X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X2為-NR3-，且X1、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X3為-NR3-，且X1、X2、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X4為-NR3-，且X1、X2、X3、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X5為-NR3-，且X1、X2、X3、X4、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X6為-NR3-，且X1、 X2、X3、X4、X5及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X7為-NR3-，且X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地為-CR1R2-。
在式I化合物之其他實施例中，X1為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X2為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X3為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X4為-S-、-SO2-或-S(O)-，且X1、X2、X3、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X5為-S-、-SO2-或-S(O)-，且X1、X2、X3、X4、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X6為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X3、X4、X5及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X7為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地為-CR1R2-。
在式II之化合物之其他實施例中，X1為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X2、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X2為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X3、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X3為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X4、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X4為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且 X1、X2、X3、X5、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X5為-S-、-SO2-或-S(O)-，且X1、X2、X3、X4、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X6為-S-、-SO2-或-S(O)-，且X1、X2、X3、X4、X5及X7各自獨立地為-CR1R2-。在一些實施例中，X7為-O-、-SO2-、-S(O)-或-S-，且X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地為-CR1R2-。
在式I及II之化合物之其他實施例中，L為一鍵。在其他實施例中，L為-(CR1R2)n-。在其他實施例中，L為-S(O)2-。在其他實施例中，L為-S(O)2NR3-、-S(O)-或-S(O)NR3-。在其他實施例中，L為-C(O)(CR1R2)nO-。在其他實施例中，L為-C(O)(CR1R2)n-且n為0。在其他實施例中,L為-C(O)NR3-。
在式I及II化合物之其他實施例中，R為視情況經一或多個以下各者取代之-C1-C6烷基：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基。在其他實施例中，R為視情況經一或多個以下各者取代之-C2-C6烯基或-C2-C6炔基：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基。在其他實施例中，R為視情況經一或多 個以下各者取代之芳基或雜芳基：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基。在其他實施例中，R為視情況經一或多個以下各者取代之-C4-C8環烯基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基或螺雜環基：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基。
在式I化合物之其他實施例中，m為0、1、2或3。在另一實施例中，m為0。在又一實施例中，m為1。在又一實施例中，m為2。在又一實施例中，m為3。
在本發明之另一實施例中，式I或式II之化合物為對映異構體。在一些實施例中，化合物為(S)-對映異構體。在其他實施例中，化合物為(R)-對映異構體。在其他實施例中，式I或式II之化合物可為(+)或(-)對映異構體。
應理解，所有異構形式(包含其混合物)均包含於本發明內。若化合物含有雙鍵，則取代基可為E組態或Z組態。若化合物含有雙取代環烷基，則環烷基取代基可具有順式組態或反式組態。亦意欲包含所有互變異構形式。
合成所揭示化合物之方法
本發明化合物可藉由多種方法，包含標準化學方法製得。適合合成途徑描繪於以下所給流程中。
式I或式II之化合物可藉由如部分由以下合成流程及實例所闡述之有機合成技術中已知之方法而製備。在下文所述之流程中，充分理解，根據通用原則或化學方法需要時利用敏感或反應性基團之保護基。保護基根據有機合成之標準方法(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,《有機合成中之保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)》，第三版，Wiley,New York 1999)操作。此等基團在化合物合成之適宜階段使用對於熟習此項技術者顯而易見之方法移除。選擇製程以及反應條件及其執行次序應與式I或式II之化合物之製備一致。
熟習此項技術者應辨識式I或式II之化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包含兩種可能的立體異構體(除非在合成中規定)且不僅包含外消旋化合物而且包含個別對映異構體及/或非對映異構體。當化合物需要呈單一對映異構體或非對映異構體形式時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何適宜中間物而獲得。對最終產物、中間物或起始物質之解析可受此項技術中已知的任何適合方法影響。參見例如E.L.Eliel,S.H.Wilen，及L.N.Mander之《有機化合物之立體化學(Stereochemistry of Organic Compounds)》(Wiley-lnterscience,1994)。
本文所述之化合物可由市售起始物質製得或使用已知有機、無機及/或酶促製程合成。
化合物之製備
本發明化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明化合物可使用下文所述之方法以及有機合成化學技術中已知之合成方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。較佳方法包含(但不限於)下文所述之彼等方法。
其中L及R如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2a、2b、2c、2d及2e製備目標式(I)分子之通用方法概述於通用流程1中。在標準條件下在鈀/碳存在下使萘-2,7-二甲酸二甲酯(2a)氫化得到2b。用鹼將2b去質子化，之後用鹵基-腈烷基化，得到中間物2c。螺-內醯胺2d可藉由在氫(H2)氣存在下用氧化鉑(IV)(PtO2)處理2c，之後用氨水(NH3)處理獲得。R-L部分之加成可經由烷基化或芳基化標準方 法實現。舉例而言，在例如氫化鈉之鹼存在下用烷基鹵化物將2d烷基化可得到諸如中間物2e之化合物。或者，在例如碘化銅(I)(CuI)之金屬催化劑、二胺配位體及例如碳酸銫(Cs2CO3)之鹼存在下用芳基溴化物或芳基碘化物將2d芳基化亦可得到諸如中間物2e之化合物。用羥胺及例如氫氧化鈉之鹼處理2e得到式(I-h)之化合物。
藉由使用中間物2a、2b、2c、2d、2f及2g製備目標式(I-j)分子之通用方法亦概述於通用流程1中。螺胺2f可藉由使2d還原，例如藉由轉化為其硫代醯胺且用氯化鎳(II)六水合物及硼氫化鈉處理獲得。R-L部分之加成可經由烷基化、芳基化、醯化、脲形成或磺化標準方法實現。用羥胺及例如氫氧化鈉之鹼處理2g得到式(I-j)之化合物。
其中L及R如式(I)中所定義。
藉由使用中間物2h、2i、2j、2k、2l、2m及2n製備目標式(I-k)分子之通用方法概述於通用流程2中。將腈添加至8-側氧基-5,6,7,8-四氫化萘-2-甲酸甲酯 (2h)中得到2i。用鹼將2i去質子化，之後用鹵基-酯烷基化，可得到中間物2j。螺-內醯胺2l可藉由在氫(H2)氣存在下用PtO2處理2j得到2k，之後用NH3處理獲得。將2l脫羥基得到2m。R-L部分之加成可經由烷基化或芳基化標準方法實現。舉例而言，在例如氫化鈉之鹼存在下用烷基鹵化物將2m烷基化可得到中間物2n之化合物。或者，在例如乙酸銅(II)(Cu(OAc)2)之金屬催化劑及例如三乙胺之鹼存在下使2m與芳基硼酸偶合，亦可得到中間物2n之化合物。用羥胺及例如氫氧化鈉之鹼處理2n得到式(I-k)之化合物。
其中L及R如式(II)中所定義。
藉由使用中間物2o、2p、2q、2r、2s、2t、2u、2v及2w製備標靶式(II-e)分子之通用方法概述於通用流程3中。在鹼存在下用4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯處理1-(4-溴-2-羥苯基)乙酮(2o)得到2p，其可藉 由在例如肆(三苯基膦)鈀(0)(Pd(PPh3)4)之金屬催化劑存在下用氰化鋅處理轉換為2q。在標準條件下將2q水解，之後酯化且Boc保護，得到2t，其可藉由使用硼氫化鈉，之後三乙基矽烷及三氟乙酸逐步處理還原，得到2v。R-L部分之加成可經由烷基化、芳基化、醯化、脲形成或磺化標準方法實現。用羥胺及例如氫氧化鈉之鹼處理2w得到式(II-e)之化合物。
使用所揭示之化合物之方法
本發明之另一態樣係關於一種治療有需要個體之與HDAC6或HDAC11調節相關之疾病之方法。所述方法包括向需要對與HDAC6或HDAC11調節相關之疾病或病症進行治療之患者投與有效量之式I或式II之化合物。在一實施例中，所述疾病可為(但不限於)癌症、神經退化性疾病、神經發育性疾病、發炎性或自體免疫性疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。
本發明之另一態樣針對一種抑制HDAC6或HDAC11之方法。所述方法涉及向有需要患者投與有效量之式I或式II。
本發明係關於能夠調節HDAC，且詳言之HDAC6或HDAC11之活性(例如抑制)之組合物。本發明亦係關於此類化合物之治療用途。
本發明化合物之一種治療用途為治療增生性疾病或病症，諸如癌症。癌症可理解為患者內的異常或不 受癌症可理解為患者內的異常或不受調節之細胞生長且可包含(但不限於)肺癌、卵巢癌、乳癌、***癌、胰臟癌、肝細胞癌、腎癌及白血病(諸如急性骨髓性白血病及急性淋巴母細胞性白血病)。其他癌症類型包含T細胞淋巴瘤(例如皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤)、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤及多發性骨髓瘤。在其他實施例中，治療增生性疾病或病症可包含任何癌症，其中證明在周邊或腫瘤微環境或第三淋巴結構中Treg/效應T細胞比率或絕對Treg數量增加，或T細胞耐受性相關之基因表現增加。此類增生性疾病或病症可包含(但不限於)：帶有任何Kras突變體之腫瘤(http：//cancerimmunolres.aacrjournals.org/content/early/2016/02/13/2326-6066.CIR-15-0241.long)；腎細胞癌；肺癌瘤；子宮頸癌；***癌；卵巢癌；頭頸癌；淋巴瘤；結腸直腸癌，非小細胞肺癌；乳癌(Gobert,M.等人(2009)《腫瘤雜誌(Cancer Res.)》69,2000-2009)；及膀胱癌。
本發明化合物之一種治療用途為治療神經本發明化合物之一種治療用途為治療神經疾病或病症或神經退化。神經病症理解為神經系統(例如腦及脊髓)之病症。神經病症或神經退化性疾病可包含(但不限於)癲癇症、注意力不足症(ADD)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌肉萎縮性側索硬化、脊髓性肌萎縮、特發性震顫、由組織損傷所導致之中樞神經系統創傷、氧化應力誘發之神經元或軸突退化症及多發性硬化症。
本發明化合物之另一治療用途為治療神經發育性病症。神經發育性病症可包含(但不限於)瑞特症候群(Rett syndrome)、智力障礙、智力及發育障礙、泛自閉症障礙、胎兒酒精症候群、發育性協調障礙、刻板運動障礙、妥瑞症候群(Tourette syndrome)、大腦麻痹、X脆折症候群、注意力不足過動症以及門德爾森氏症候群(Mendelsohnn's syndrome)。
本發明化合物之另一治療用途亦為治療發炎性疾病或病症。發炎可理解為宿主對初始損傷或感染之響應。發炎之症狀可包含(但不限於)發紅、腫脹、疼痛、發熱及功能缺失。發炎可能由促炎性細胞因子(諸如IL-1β)之上調及FOXP3轉錄因子之表現增加導致。在一些實施例中，發炎性疾病包含纖維化或纖維化疾病。纖維化疾病之類型包含(但不限於)肺纖維化或肺部纖維化、肝纖維化；心臟纖維化；縱隔纖維化；腹膜後腔纖維化；骨髓纖維化；皮膚纖維化；及硬皮病或全身性硬化症。
本發明化合物之另一治療用途亦為治療自體免疫性疾病或病症。自身免疫病症理解為其中宿主之自身免疫系統響應宿主身體中天然存在之組織及物質的病症。自身免疫疾病可包含(但不限於)類風濕性關節炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、1型糖尿病、全身型幼年特發性關節炎；發炎性腸病；同種異體移植；濕疹、牛皮癬、特發性血小板減少性紫癜、自體免疫性血小板減少、後天性免疫性血小板減少、自體免疫性嗜中性白血球減少 症、自體免疫性溶血性貧血、小病毒B19相關之紅血球發育不全、後天性反因子VIII自體免疫、後天性馮威里氏病(von Willebrand disease)、單株丙種球蛋白症、再生不全性貧血、純紅血球發育不全、戴-伯氏貧血(Diamond-Blackfan anemia)、新生兒溶血性疾病、免疫介導之血小板輸注無效、溶血性***症候群、伊萬氏症候群(Evan's syndrome)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、慢性脫髓鞘多神經根神經病、副蛋白血症IgM脫髓鞘多發性神經病、蘭伯特-伊頓重肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)、重症肌無力、多灶性運動神經病、僵人症候群、副腫瘤腦脊髓炎、抗Hu抗體之感覺神經病、脊髓炎、自體免疫性糖尿病神經病變、急性特發性神經病、中毒性表皮壞死溶解、壞疽、肉芽腫、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、白斑病、硬皮病、原子性皮膚炎、全身及彌漫性硬化、原發性膽汁性肝硬化、乳糜瀉、疱疹樣皮炎、隱源性肝硬化、反應性關節炎、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thryroditis)、韋格納氏肉芽腫病(Wegner's granulomoatosis)、微多動脈炎(micropolyarterits)、徹奇-斯全司症候群(Churg-Strauss syndrome)I型及II型自體免疫性多腺症候群、線性IgA疾病、後天性大皰性表皮鬆懈、結節紅斑、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合型自發性冷球蛋白血症、兒童之慢性大皰病、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、硬化性膽管炎、僵直性脊椎 炎、比切特氏症候群(Bechet's syndrome)顳動脈炎、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、自體免疫性風疹及川崎氏疾病(Kawasaki's disease)。
本發明化合物之另一治療用途亦為治療感染性疾病或病症。感染或感染性疾病由外來病原體之侵襲導致。感染可由例如細菌、真菌或病毒導致.細菌性感染包含(但不限於)鏈球菌感染、分支桿菌感染、芽孢桿菌感染、沙門氏菌感染、弧菌感染、螺旋菌感染及奈瑟氏菌感染。病毒感染包含(但不限於)疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、西尼羅河病毒感染、雞黃病毒感染、流感病毒感染、鼻病毒感染、乳突狀瘤病毒感染、副黏病毒感染、副流感病毒感染及反轉錄病毒感染。在特定實施例中，本發明化合物適用於治療導致發炎性細胞因子破裂之感染。此類感染之非限制性實例包含埃博拉(Ebola)及其它病毒出血熱致病病毒及瘧疾。
本發明化合物之另一治療用途亦為治療及/或預防過敏及與過敏相關之不合需要之免疫反應。過敏及相關病狀之非限制性清單包含花粉過敏(例如日本雪松花粉(Japanese Cedar Pollen))、黴菌過敏、食物過敏(包含(但不限於)花生、堅果、乳汁、大豆、麩質及蛋過敏)、動物過敏(例如對犬、貓、兔過敏)、塵蟎過敏、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、過敏性耳炎、過敏性哮喘、眼乾、眼部過敏、過敏性風疹、接觸性皮炎、全身性過敏反應、嗜酸性食道炎。
本發明化合物之又另一治療用途亦為治療代謝疾病或病症。代謝疾病可表徵為個體儲存能量方式之異常。代謝障礙可包含(但不限於)代謝症候群、糖尿病、肥胖、高血壓、非酒精性脂肪肝病及心臟衰竭。
本發明化合物之又另一治療用途亦為治療血液學病症。血液學疾病主要影響血液。血液學病症可包含(但不限於)貧血、多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病。
本發明化合物之又另一治療用途亦為預防及/或治療移植排斥。移植之組織包含(但不限於)整個器官，諸如腎臟、肝臟、心臟、肺；器官組分，諸如皮膚移植物及眼睛之角膜；及細胞懸浮液，諸如骨髓細胞及自骨髓或循環血液選出且擴增之細胞之培養物，及全血輸注。
本發明化合物之又另一治療用途亦為治療心血管疾病或病症。心血管疾病影響患者之心臟及血管。例示性病狀包含(但不限於)心血管應力、壓力過載、慢性局部缺血、梗塞再灌注損傷、高血壓、大腦動脈閉塞後之腦梗；動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、心肥大、心律不整、中風及心臟衰竭。
本發明化合物之另一治療用途為淨化HIV+病患中潛在感染之記憶體CD4+T細胞之儲層(Matalon等人，《分子醫藥(Mol Med.)》2011；17(5-6)：466-472)。
所揭示化合物可以有效量投與以治療或預防個體中之病症及/或預防其顯現。
本發明之另一態樣係關於式I或式II之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體，其係用於治療或預防與HDAC6或HDAC11調節相關之疾病。在一些實施例中，所述疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性或自體免疫性疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。在一些實施例中，化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制HDAC6同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制HDAC11同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
在另一態樣中，本發明係關於一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構體或互變異構體之用途，其用於製造供治療或預防與HDAC6或HDAC11調節相關之疾病用之藥物。在一些實施例中，所述疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性或自體免疫性疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。在一些實施例中，化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。在另一實施例中，化合物抑制HDAC6同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
在一些實施例中，癌症為黑色素瘤皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、肺、卵巢、***、***、胰腺、肝細胞 或腎癌。在其他實施例中，神經退化性疾病為阿茲海默氏病、亨廷頓氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側索硬化或脊髓性肌萎縮。在其他實施例中，所述神經發育性病症為瑞特症候群。在其他實施例中，所述發炎性或自體免疫性疾病為類風濕性關節炎、脊椎性關節炎、牛皮癬性關節炎、牛皮癬、多發性硬化、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸病、移植物抗宿主疾病、移植排斥或纖維化疾病。
所揭示化合物之投與可經由治療劑之任何投與模式實現。此等模式包含全身性或局部投與，諸如經口、經鼻、非經腸、經皮、皮下、經***、經頰、經直腸或局部投與模式。
視預期投與模式而定，所揭示組合物可呈固體、半固體或液體劑型，諸如可注射劑、錠劑、栓劑、丸劑、時間釋放膠囊、酏劑、酊劑、乳劑、糖漿、散劑、液體、懸浮液或其類似形式，有時呈單位劑型且與習知醫藥實踐一致。類似地，其亦可以靜脈內(團注與輸注)、腹膜內、皮下或肌肉內形式投與，所有使用形式均為熟習醫藥技術者所熟知。
說明性醫藥組合物為包括本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的錠劑及明膠膠囊，所述醫藥學上可接受之載劑為諸如a)稀釋劑，例如純化水、三酸甘油酯油(諸如氫化或部分氫化植物油或其混合物)、玉米油、橄欖油、葵花油、紅花油、魚油(諸如EPA或DHA)、或其酯或三酸甘油酯或其混合物、ω-3脂肪酸或其衍生 物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纖維素、鈉、糖精、葡萄糖及/或甘胺酸；b)潤滑劑，例如二氧化矽、滑石、硬脂酸、其鎂或鈣鹽、油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及/或聚乙二醇；對於錠劑亦有c)黏合劑，例如矽酸鎂鋁、澱粉漿、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、碳酸鎂、天然糖(諸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠狀物(諸如***膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、蠟及/或聚乙烯吡咯啶酮(必要時)；d)崩解劑，例如澱粉、瓊脂、甲基纖維素、膨潤土、三仙膠、褐藻酸或其鈉鹽或起泡混合物；e)吸收劑、著色劑、調味劑及甜味劑；f)乳化劑或分散劑，諸如Tween 80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmul MCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、維生素E TGPS或其他可接受之乳化劑；及/或g)增強化合物吸收之試劑，諸如環糊精、羥丙基-環糊精、PEG400、PEG200。
液體，尤其可注射組合物可例如藉由溶解、分散等製備。舉例而言，將所揭示化合物溶解於醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、生理鹽水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇及其類似物)中或與其混合，從而形成可注射等張溶液或懸浮液。諸如白蛋白、乳糜微粒粒子或血清蛋白質之蛋白質可用以溶解所揭示化合物。
所揭示化合物亦可調配為栓劑，其可自脂肪 乳劑或懸浮液製備；使用聚伸烷基二醇(諸如丙二醇)作為載劑。
所揭示之化合物亦可以脂質體遞送系統，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒形式投與。脂質體可由多種磷脂(含有膽固醇、十八胺或磷脂醯膽鹼)形成。在一些實施例中，脂質組分之膜與藥物水溶液水合成封裝藥物之形式脂質層，如美國專利第5,262,564號中所描述。
所揭示化合物亦可藉由使用與所揭示化合物偶合之單株抗體作為個別載劑來遞送。所揭示之化合物亦可與作為靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。所述聚合物可包含經軟脂醯基殘基取代之聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙甲基甲基丙烯醯胺-酚、聚羥乙基天冬胺醯基醯胺酚、或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，所揭示化合物可與一類適用於實現藥物之控制釋放之生物可降解聚合物偶合，所述聚合物為例如聚乳酸、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。在一個實施例中，所揭示化合物並不共價鍵結至聚合物，例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯。
非經腸可注射投與通常用於皮下、肌肉內或靜脈內注射及輸注。可以習知形式製備可注射劑，呈適用於在注射前溶解於液體中之液體溶液或懸浮液或固體形式。
本發明之另一態樣係關於包括式I或II之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。所述醫藥學上可接受之載劑可更包含賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
組合物可分別根據習知混合、成粒或塗佈方法製備，且本發明醫藥組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%、約5%至約90%或約1%至約20%之所揭示化合物。
利用所揭示化合物之給藥方案根據多種因素來選擇，所述因素包含患者之類型、人種、年齡、體重、性別及醫學病狀；待治療病狀之嚴重程度；投與途徑；患者之腎或肝功能；及所採用之特定所揭示化合物。熟習此項技術之一般醫師或獸醫可容易地確定及開立用於預防、對抗或阻止病狀進展所需之藥物的有效量。
當用於所指示之作用時，所揭示化合物之有效劑量如治療病狀所需在約0.5mg至約5000mg所揭示化合物之範圍內。活體內或活體外用途之組合物可含有約0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所揭示之化合物，或在劑量清單中之一個量至另一量之範圍內。在一個實施例中，組合物呈可劃分之錠劑形式。
不希望受任何特定理論束縛，本發明化合物可藉由在蛋白質活性位點中經由鍵結至化合物之芳族環之異羥肟酸基與鋅(Zn2+)離子相互作用抑制HDAC，諸如HDAC6或HDAC11。結合可防止鋅離子與其天然受質相 互作用，因此抑制酶。
實例
藉由以下實例及合成實例進一步說明本發明，其不應理解為在範疇或精神上將本發明限於本文所述之特定程序。應瞭解，提供實例用以說明某些實施例，而不意欲由此限制本發明之範疇。應進一步瞭解，可採用多種其他實施例、改變及其等效形式，熟習此項技術者可在不偏離本發明之精神及/或隨附申請專利範圍之範疇的情況下想到所述其他實施例、改變及其等效形式。
與其他HDAC酶(例如HDAC6或HDAC11)抑制劑相比，本發明包含多種獨特特徵及優勢。舉例而言，本發明之特徵在於一類獨特的式I或式II之小分子治療劑。所述化合物藉由使用HDAC配位體-蛋白質複合物之晶體結構資訊以及先進計算化學工具設計。此等技術引起新穎化學架構之發展，其經反覆改良以優化配位體與受體之間的已知為效力所需之關鍵識別特徵。
以下實例中及本文中他處所用之定義為：Boc 胺基甲酸第三丁氧酯
CDCl3 氘化氯仿
CH2Cl2 氯化甲烷，二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CH3I 碘甲烷
CO(g) 一氧化碳(氣體)
CO2 二氧化碳
Cs2CO3 碳酸銫
Cu(OAc)2 乙酸銅(II)
CuBr 溴化銅(I)
CuI 碘化銅(I)
D2O 氘化水
DCE 1,2-二氯乙烷
DIEA 二異丙基乙胺
DMA 二甲基乙醯胺
DMF N,N-二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
ES 電噴霧電離
Et2O ***
Et3N 三乙胺
Et3SiH 三乙基矽烷
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小時
H2(g) 氫氣(氣體)
H2O 水
HBTU 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并***-1-基)
HCl 鹽酸
K2CO3 碳酸鉀
K3PO4 磷酸三鉀
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸鎂
min 分鐘
MS 質譜分析
Na2CO3 碳酸鈉
Na2SO4 硫酸鈉
NaBH(OAc)3 三乙醯氧基硼氫化鈉
NaBH3CN 氰基硼氫化鈉
NaBH4 硼氫化鈉
NaH 氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaI 碘化鈉
NaOH 氫氧化鈉
NH2OH 羥胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化銨
NH4HCO3 碳酸氫銨
NiCl2‧6H2O 氯化鎳(II)六水合物
NMM 4-甲基嗎啉
NMR 核磁共振
Pd(dppf)Cl2 [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(OAc)2 乙酸鈀(II)
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)鈀(0)
Pd2(dba)3 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)
ppm 百萬分率
PtO2 氧化鉑(IV)
TFA 三氟乙酸
THF 四氫呋喃
XantPhos 4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃
Zn(CN)2 氰化鋅
實例1-製備N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-26)
步驟1：雙(三氟甲烷磺酸)萘-2,7-二酯
向1L圓底燒瓶中置放於THF(600mL)、三氟甲磺酸酐(127g，1.2當量)及2,6-二氯吡啶(250mL)中之萘-2,7-二醇(60g，374.6mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜且接著真空濃縮。用500mL EtOAc稀釋殘餘物，用5×100mL水洗滌且真空濃縮，得到120g(產率75%)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：425[M+H]+。
步驟2：萘-2,7-二甲酸二甲酯
向1L圓底燒瓶中置放於MeOH(600mL)、Pd(dppf)Cl2(6g，8.20mmol，0.04當量)及Et3N(79mL，3當量)中之雙(三氟甲烷磺酸)萘-2,7-二酯(80g，188.55mmol，1當量)。所得混合物在70℃下在CO(g)(20psi)下攪拌隔夜。過濾出固體且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：2)純化。將收集之溶離份濃縮，得到40g(產率87%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：245[M+H]+。
步驟3：1,2,3,4-四氫萘-2,7-二甲酸二甲酯
向1L圓底燒瓶中置放於異丙醇(600mL)及鈀/碳(6g，0.3當量)中之萘-2,7-二甲酸二甲酯(20g，81.89mmol，1當量)。在H2(g)(50psi)下在40℃下攪拌所得溶液30h。過濾出固體。真空濃縮濾液，獲得15g(產率74%)呈油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：249[M+H]+。
步驟4：2-(氰基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-2,7-二甲酸二甲酯
向用氮氣維持之500mL圓底燒瓶中置放於THF(100mL)中之1,2,3,4-四氫化萘-2,7-二甲酸二甲酯(15g，60.42mmol，1當量)。在-78℃下將二異丙胺基鋰(2M庚烷溶液，89.29mmol，44.65mL，1.5當量)逐 滴添加至以上溶液中。接下來，在-78℃下在攪拌下逐滴添加2-溴乙腈(10.71g，89.29mmol，1.5當量)於THF(100mL)中之溶液。在-78℃下再攪拌所得溶液1h。接著藉由添加50mL水淬滅反應物且用3×100mL EtOAc萃取。合併有機層且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：5)純化。將收集之溶離份濃縮，得到8.6g(產率50%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：288[M+H]+。
步驟5：2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,7-二甲酸二甲酯
向500mL圓底燒瓶中置放於MeOH(300mL)、PtO2(3.4g，0.5當量)及乙酸(30mL)中之2-(氰基甲基)-1,2,3,4-四氫萘-2,7-二甲酸二甲酯(8.6g，29.93mmol，1當量)。在室溫下在H2(g)氣球下攪拌所得混合物隔夜。過濾出固體。真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於EtOAc(200mL)中，用3×50mL NaHCO3飽和水溶液洗滌且濃縮，得到6.1g(產率70%)呈油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：292[M+H]+。
步驟6：2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向500mL圓底燒瓶中置放於MeOH(250mL)及NH3/MeOH(28mL)中之2-(2-胺基乙基)-1,2,3,4-四氫萘-2,7-二甲酸二甲酯(6.1g，20.94mmol，1 當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物，得到5.68g(產率100%)呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.82-7.79(t,2H),7.18-7.27(t,1H),5.94(s,1H),3.91(s,3H),3.42-3.39(t,2H),3.15-2.67(t,4H),2.17-1.62(t,4H).MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟7：2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放於DMF(3mL)、CuI(11mg，0.06mmol，0.1當量)、K3PO4(307mg，1.45mmol，2.5當量)、溴苯(108mg，0.69mmol，1.2當量)及1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(8mg，0.06mmol，0.1當量)中之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(150mg，0.58mmol，1當量)。在油浴中在101℃下攪拌所得混合物隔夜。用30mL水稀釋所得溶液且用3×30mL EtOAc萃取。合併有機層且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：5)純化。將收集之溶離份濃縮，得到120mg(產率62%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：336[M+H]+。
步驟8：N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置放於THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(於水中50%，1mL，42當量)及1N NaOH水溶液(1mL，2.7當量)中之2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(120mg，0.36mmol，1當量)。在油浴中在40℃下攪拌所得溶液隔夜。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：SunFire Prep C18，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；梯度：在9min內5% B至56% B；偵測器：UV 220nm、254nm。將收集之溶離份凍乾，得到36.2mg(產率30%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(s,1H),8.96(s,1H),7.74-7.71(m,2H),7.51-7.49(m,2H),7.42-7.37(m,2H),7.21-7.13(m,2H),3.88-3.83(t,2H),2.98-2.75(m,4H),2.06-1.81(m,4H).MS：(ES,m/z)：337[M+H]+。
實例2-製備1'-(3,4-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-21)
步驟1：1'-(3,4-二氯苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置放於DMF(5mL)、NaH(於油中之60%分散液，42mg，1.75mmol，3當 量)及4-(溴甲基)-1,2-二氯苯(208mg，0.87mmol，1.5當量)中之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(150mg，0.58mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物1h。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用3×50mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層且真空濃縮，得到190mg(產率79%)呈無色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：418[M+H]+。
步驟2：1'-(3,4-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置放於THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(於水中50%，1mL，33.6當量)及1N NaOH水溶液(1mL，2.2當量)中之1'-(3,4-二氯苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(190mg，0.45mmol，1當量)。在油浴中在40℃下攪拌所得溶液隔夜。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：SunFire Prep C18，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；梯度：在9min內5% B至56% B；偵測器：UV 220nm、254nm。將收集之溶離份凍乾，得到20.9mg(產率11%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.05(s,1H),8.95(s,1H),7.63-7.63(t,1H),7.51-7.49(m,3H),7.25-7.15(m,2H),4.43(s,2H),3.34-3.22(t,2H),2.93-2.51(m,4H),1.95-1.64(m,4H). MS：(ES,m/z)：419[M+H]+。
實例3-製備N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-30)
步驟1：2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放於1,4-二噁烷(5mL)、4-溴吡啶鹽酸鹽(73mg，0.38mmol，0.97當量)、Pd(OAc)2(8.5mg，0.04mmol，0.1當量)、XantPhos(70mg，0.12mmol，0.3當量)及Cs2CO3(190mg，0.58mmol，1.5當量)中之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)。在101℃下攪拌所得混合物隔夜。過濾出固體。濃縮濾液且藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(2：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到90mg(產率69%)呈固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：337[M+H]+。
步驟2：N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放於THF/MeOH(4：1，1.25mL)、NH2OH(於水中50%，1.767g，26.77mmol，99當量)及1N NaOH水溶液(0.5mL，2當量)中之2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(90mg，0.27mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5h。將6N HCl添加至所得混合物中以調節至pH 3。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2.0min內5% B至95% B，維持0.6min；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份 凍乾，得到17.3mg(產率19%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.12(s,1H),8.51-8.36(m,2H),7.75-7.73(d,J=7.0Hz,2H),7.51-7.49(d,J=7.6Hz,2H),7.20-7.18(d,J=8.0Hz,1H),3.89-3.85(t,J=6.8Hz,2H),2.97-2.79(m,4H),2.10-1.84(m,4H).MS：(ES,m/z)：338[M+H]+。
實例4-製備N-羥基-1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-20)
步驟1：1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
於冰-水浴中使2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(5.1mg，0.197mmol，1當量)於DMF(1.5mL)中之溶液冷卻至0℃。接下來，添加NaH(於油中之60%分散液，10mg，0.237mmol，1.2當量)且在0℃下攪拌混合物10min。添加1-(2-溴乙基)-4-甲氧基苯(49mg，0.227mmol，1.15當量)，之後添加NaI(3mg，0.020mmol，0.1當量)。在70℃下加熱反應物18小時。反應物藉由矽膠管柱層析(10-50%EtOAc/己烷)純化，得到20mg(產率26%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：394[M+H]+。
步驟2：N-羥基-1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
將1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(20mg，0.051mmol，1當量)溶解於THF/MeOH之溶液(4：1，1.38mL)中。依序添加NH2OH(於水中50%，0.279mL，4.6mmol，90當量)、2N NaOH水溶液(0.076mL，3當量)。在室溫下攪拌反應物48h，且直接藉由逆相層析使用以下條件純化：管柱：XTerra Prep MS C18 OBD 5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：於10分鐘內15% B至85% B；偵測器：UV 220nm及254nm。將合併之溶離份凍乾，得到4mg(產率22%)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.37(s,1H),7.39-7.53(m,2H),7.10-7.23(m,3H),6.81-6.95(m,2H),3.66-3.89(m,3H),3.34-3.50(m,2H),3.09-3.32(m,4H),2.67-2.86(m,4H),1.46-1.84(m,4H).MS：(ES,m/z)：395[M+H]+。
實例5-製備(S)-1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-37)及(R)-1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-38)
步驟1：1'-(4-氯苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置放於DMF(5mL)、NaH(42mg，1.75mmol，3當量)及1-(溴甲基)-4-氯苯(177mg，0.86mmol，1.5當量)中之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(150mg，0.58mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物1h。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用3×50mL EtOAc萃取所得溶液。真空濃縮合併之有機物，得到175mg(產率79%)呈油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：384[M+H]+。
步驟2：1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置放於THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(於水中50%，1mL，33當量)及1N NaOH水溶液(1mL，2.2當量)中之1'-(4-氯 苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(175mg，0.46mmol，1當量)。在油浴中在50℃下攪拌所得溶液隔夜。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：SunFire Prep C18，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；梯度：在10min內5% B至65% B；偵測器：UV 220nm、254nm。將收集之溶離份凍乾，得到31.8mg(產率18%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.08(s,1H),8.94(s,1H),7.49-7.42(m,4H),7.28-7.15(m,3H),4.42(s,2H),3.32-3.19(t,2H),2.94-2.60(m,4H),1.92-1.63(m,4H).MS：(ES,m/z)：385[M+H]+。
步驟3：對掌性分離(S)-1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺及(R)-1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(10mg，0.03mmol)之外消旋體藉由對掌性Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Chiralpak IB 0.46×25cm，5μm；移動相：己烷/異丙醇(維持50%異丙醇40min)；偵測器：UV 254nm。收集第一溶離異構體(Rt 21.32min)且濃縮，得到1.2mg(產率12%)灰白色固體，其指定為1'-(4-氯苯甲基)-N- 羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺之S異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(s,1H),8.95(s,1H),7.50-7.42(m,4H),7.28-7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.16(d,J=8.0Hz,2H),4.42(s,2H),3.23-3.19(t,J=6.8Hz,2H),2.93-2.61(m,4H),1.93-1.66(m,4H)。MS：(ES,m/z)：385[M+H]+。收集第二溶離異構體(Rt 37.5min)且濃縮，得到1.2mg(產率12%)灰白色固體，其指定為呈灰白色固體狀之1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺之R異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(s,1H),8.95(s,1H),7.50-7.42(m,4H),7.28-7.25(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.16(d,J=8.0Hz,2H),4.42(s,2H),3.23-3.19(t,J=6.8Hz,2H),2.93-2.61(m,4H),1.93-1.66(m,4H).MS：(ES,m/z)：385[M+H]+。
實例6-製備(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-28)及(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-29)
步驟1：2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放於1,4-二噁烷(5mL)、3-溴吡啶(60mg，0.38mmol，0.98當量)、Pd(OAc)2(8.5mg，0.04mmol，0.1當量)、XantPhos(70mg，0.12mmol，0.3當量)及Cs2CO3(190mg，0.58mmol，1.5當量)中之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)。在101℃下攪拌所得混合物隔夜。過濾出固體。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到70mg(產率54%)呈固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：337[M+H]+。
步驟2：N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置放2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(70 mg，0.21mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1.25mL)、NH2OH(於水中50%，1.375g，41.63mmol，200當量)及1N NaOH水溶液(0.4mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。將6N HCl添加至所得混合物中以調節至pH 3。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm，移動相A：水/0.05% TFA；移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2.0min內5% B至95% B，維持0.6min；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到25mg(產率35%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：338[M+H]+。
步驟3：對掌性分離(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺及(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(25mg，0.074mmol)之外消旋體藉由對掌性Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Chiralpak AS-H，2×25cm；移動相：己烷/EtOH(維持50% EtOH 27min)；偵測器：UV 254、220nm。收集第一溶離異構體(Rt 10.72min)且凍乾，得到9.6mg灰白色固體，其指定為N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺之S異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.11(s,1H),8.94(d,J=2.8Hz,2H),8.37-8.35(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.51-7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.42(m,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),3.92-3.88(t,J=6.8Hz,2H),2.98-2.78(m,4H),2.11-1.80(m,4H)。MS：(ES,m/z)：338[M+H]+。收集第二溶離異構體(Rt 17.49min)且凍乾，得到8.9mg灰白色固體，其指定為N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺之R異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.11(s,1H),8.94(d,J=2.8Hz,2H),8.37-8.35(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.51-7.49(d,J=8.4Hz,2H),7.45-7.42(m,1H),7.20(d,J=8.0Hz,1H),3.92-3.88(t,J=6.8Hz,2H),2.98-2.78(m,4H),2.11-1.80(m,4H).MS：(ES,m/z)：338[M+H]+。
實例7-製備(S)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-41)及(R)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-42)
步驟1：1'-(4-氟苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之50mL圓底燒瓶中置放於DMF(5mL)中之2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)。此後添加NaH(於油中之60%分散液，38mg，1.58mmol，2.5當量)。所得混合物在室溫下攪拌20min。向此混合物中添加1-(溴甲基)-4-氟苯(109mg，0.58mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物3h。於冰-水浴中使反應混合物冷卻至0℃且藉由添加10mL水淬滅。用3×10mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層且經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：3)純化。將收集之溶離份濃縮，得到105mg(產率74%)呈無色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：368[M+H]+。
步驟2：對掌性分離(S)-1'-(4-氟苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二 氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯及(R)-1'-(4-氟苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
1'-(4-氟苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(105mg，0.28mmol)之外消旋體藉由對掌性Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Chiralpak IB，2×25cm；移動相：己烷/異丙醇(維持50%異丙醇18min)；偵測器：UV 254、220nm。收集第一溶離異構體(Rt 7.86min)且濃縮，得到27mg灰白色固體，其指定為1'-(4-氟苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之S異構體。MS：(ES,m/z)：368[M+H]+。收集第二溶離異構體(Rt 13.22min)且濃縮，得到31mg灰白色固體，其指定為呈灰白色固體狀之1'-(4-氟苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之R異構體。MS：(ES,m/z)：368[M+H]+。
步驟3：(S)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放來自步驟2之指定為如上所述之(S)-1'-(4-氟苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯的第一溶離異構體(42mg，0.11mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(於水中50%，0.5mL，69當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，2.7當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。於冰-水浴中使反應混合物冷卻至0℃，且用1N HCl將溶液之pH值調節至7.0。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：在7.0min內5% B至60% B；偵測器：254nm。將收集之溶離份凍乾，得到27mg(產率49%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s,1H),7.49-7.47(m,2H),7.30-7.20(m,2H),7.18-7.16(m,3H),4.45(s,2H),3.20(t,J=7.2Hz,2H),2.93-2.76(m,3H),2.67-2.54(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.72-1.63(m,2H).MS：(ES,m/z)：369[M+H]+。
步驟4：(R)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放來自步驟2之指定為如上所述之(R)-1'-(4-氟苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯的第一溶離異構體(57mg，0.16mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(於水中50%，0.5mL，47當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。於冰-水浴中使反應混合物冷卻至0℃，且用1N HCl將溶液之pH值調節至7.0。過濾出固體。粗產物藉由 Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：在7.0min內5% B至60% B；偵測器：254nm。將收集之溶離份凍乾，得到31mg(產率41%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s,1H),7.49-7.47(m,2H),7.30-7.20(m,2H),7.18-7.16(m,3H),4.45(s,2H),3.20(t,J=7.2Hz,2H),2.93-2.76(m,3H),2.67-2.54(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.72-1.63(m,2H).MS：(ES,m/z)：369[M+H]+。
實例8-製備中間物(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯及(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
步驟1：對掌性分離(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯及(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(32g)之外消旋體藉由製備型SFC用以下條件 純化：管柱：Chiralpak AS-H,5×25cm，5μm；移動相A：CO2，移動相B：異丙醇；流動速率：200mL/min；偵測器：UV 220nm。收集第一溶離異構體(Rt 6.47min)且濃縮，得到11g(產率34%)灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.70-7.67(m,3H),7.26-7.24(d,J=8.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.29-3.22(m,2H),2.94-2.65(m,4H),1.94-1.73(m,4H).MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。收集第二溶離異構體(Rt 10.21min)且濃縮，得到11g(產率34%)灰白色固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.70-7.67(m,3H),7.26-7.24(d,J=8.0Hz,1H),3.82(s,3H),3.29-3.22(m,2H),2.94-2.65(m,4H),1.94-1.73(m,4H).MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟2：確定(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之絕對立體化學
向50mL圓底燒瓶中置放來自步驟1之第二溶離異構體(700mg，2.70mmol，1當量)於DMF(5mL)中之溶液。此後在0℃下添加NaH(130mg，5.40mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液30min。向此溶液中添加1-(溴甲基)-4-甲烷磺醯基苯(1.01g，4.05mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得溶液12小時。接著藉由添加20mL NH4Cl水溶液淬滅反應物且進一步用100mL EtOAc稀釋。用5×50mL水洗滌所得溶液。用2×50mL EtOAc萃取合併之水層且合併之有機層經無水 MgSO4乾燥且濃縮，得到0.44g(產率39%)呈白色固體狀之1'-(4-(甲基磺醯基)苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸之單一異構體。MS：(ES,m/z)：414[M+H]+。
向25mL圓底燒瓶中置放1'-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸(440mg，1.06mmol，1當量)及MeOH(5mL)。此後在攪拌下在0℃下逐滴添加硫酸(1mL)。在油浴中在60℃下攪拌所得溶液18h。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於20mL H2O中。用50mL EtOAc萃取所得溶液且合併之有機層經無水MgSO4乾燥。殘餘物經C18管柱用CH3CN/水(2：3)溶離來純化，得到466mg(產率81%)呈白色固體狀之1'-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之單一異構體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：8.00-7.98(d,J=8.0Hz,2H),7.80-7.76(m,2H),7.55-7.57(d,J=8.4Hz,2H),7.26-7.24(d,J=8.0Hz,1H),4.64(s,2H),3.89(s,3H),3.35-3.33(m,2H),3.15(s,3H),3.10-3.02(m,3H),2.79-2.75(d,J=16.4Hz,1H),2.12-2(m,2H),1.92-1.78(m,2H).MS：(ES,m/z)：428[M+H]+。樣品自EtOAc/己烷(約1：1)再結晶且提交小分子X射線結晶分析，其顯示材料為(R)-1'-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(參見實例44)。因此，步驟1之第一溶離異構體指定為(S)-2'-側氧 基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯且步驟1之第二溶離異構體指定為(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯。
實例9-製備(S)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-31)
步驟1：(S)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之10mL密封管中置放2-溴-1H-1,3-苯并二唑(48mg，0.24mmol，1當量)、(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(73mg，0.28mmol，2當量)、Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol，0.05當量)、XantPhos(10mg，0.02mmol，0.10當量)、Cs2CO3(180mg，0.55mmol，3當量)及甲苯(3mL)。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物10h。用冰-水浴使反應混合物冷卻至20℃。過濾出固體。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到37mg(產率40%)呈無色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：376[M+H]+。
步驟2：(S)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放(S)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(37mg，0.10mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(於水中50%，0.5mL，75當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，3當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。用冰-水浴使反應混合物冷卻至0℃。用1N HCl將溶液之pH值調節至7.0。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：在7.0min內5% B至37% B；偵測器：254nm。將收集之溶離份凍乾，得到9.5mg(產率20%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(s,1H),7.55-7.51(m,4H),7.22-7.17(m,3H),4.09-4.00(m,2H),3.05-2.85(m,4H),2.19-2.14(m,1H),2.04-1.89(m,3H).MS：(ES,m/z)：377[M+H]+。
實例10-製備(S)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-33)
步驟1：2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250mL圓底燒瓶中置放於DMF(100mL)中之2-溴-1H-1,3-苯并二唑(4.0g，20.30mmol，1當量)。此後添加NaH(於油中之60%分散液，1.6g，40mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得混合物20min。向此混合物中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(4.2g，30.22mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應物10h。用冰-水浴使反應混合物冷卻至0℃且藉由添加100mL水淬滅。所得溶液用3×100mL CH2Cl2萃取。合併之有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到4.2g(產率81%)呈棕色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：255,257[M+H]+。
步驟2：(S)-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之10mL密封管中置放於甲苯(2mL)、2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑(94mg，0.37mmol，2當量)、CuI(3.5mg，0.02mmol，0.1當量)、Cs2CO3(182mg，0.56mmol，3當量)及(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(5mg，0.04mmol，0.2當量)中之(S)-72'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(48mg，0.19mmol，1當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物10 h。過濾出固體且濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠管柱層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到52mg(產率65%)呈無色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：434[M+H]+。
步驟3：(S)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放(S)-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(52mg，0.12mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(於水中50%，0.5mL，63當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，2.5當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。用冰-水浴使反應混合物冷卻至0℃。用1N HCl將溶液之pH值調節至7.0。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：在7.0min內5% B至46% B；偵測器：254nm。將收集之溶離份凍乾，得到35mg(產率66%)呈灰白色固體狀之標題物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(s,1H),7.65-7.51(m,4H),7.31-7.20(m,3H),4.34(t,J=5.2Hz,2H),3.99-3.89(m,2H),3.61(t,J=5.2Hz,2H),3.20(s,3H),3.01-2.86(m,4H),2.22-2.15(m,1H),2.03-1.96(m,3H).MS：(ES,m/z)：435 [M+H]+。
實例11-製備(S)-1'-苯甲基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-35)
步驟1：(S)-1'-苯甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置放於DMF(4mL)、(溴甲基)苯(41mg，0.24mmol，1.5當量)及NaH(9.26mg，0.39mmol，2.5當量)中之(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(40mg，0.15mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物3h。於冰-水浴中使反應混合物冷卻至0℃且接著藉由添加25mL水淬滅。用3×50mL EtOAc萃取所得溶液。用2×50mL水及1×50mL鹽水洗滌合併之有機物。有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用CH2Cl2/MeOH(20：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到58mg呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：350[M+H]+。
步驟2：(S)-1'-苯甲基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置放(S)-1'-苯甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(58mg，0.17mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)、 NH2OH(於水中50%，329mg，9.96mmol，30當量)及1N NaOH水溶液(0.33mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5h。用冰-水浴使反應混合物冷卻至0℃。用1N HCl將溶液之pH值調節至6。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：在7.0min內5% B至54% B；偵測器：254nm。將收集之溶離份凍乾，得到24.3mg(產率42%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s,1H),7.50-7.47(d,2H),7.40-7.36(m,2H),7.32-7.22(m,3H),7.18-7.15(d,J=7.8Hz,2H),4.43(s,1H),3.23-3.19(m,2H),2.95-2.73(m,3H),2.66-2.60(d,J=16.5Hz,1H),1.94-1.82(m,2H),1.74-1.63(m,2H).MS：(ES,m/z)：351[M+H]+。
實例12-製備(S)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-63)
步驟1：(S)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之25mL3頸圓底燒瓶中置放(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(330mg，1.27mmol，1當量)於DMF(4mL)中之溶液。此後在-5℃下在攪拌下分批添加NaH(於油中60%分散液，127mg，5.29mmol，2.5當量)30min。向此混合物中添加5-(溴甲基)-2,1,3-苯并噁二唑 (405mg，1.90mmol，1.5當量)於DMF(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得混合物5h。接著藉由在0℃下添加2mL NH4Cl水溶液淬滅反應物且用30mL H2O稀釋。用30mL EtOAc萃取所得溶液且合併水層。用3N HCl將溶液之pH值調節至3。用3×25mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機物且經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相管柱層析用CH2Cl2/MeOH(18：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到97mg(產率20%)呈棕色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：378[M+H]+。
步驟2：(S)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向8mL小瓶中置放(S)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸(97mg，0.26mmol，1當量)於DMA(3mL)中之溶液。此後添加氯甲酸異丙酯(162mg，1.32mmol，5當量)且在0℃下在攪拌下逐滴添加NMM(130mg，1.29mmol，5當量)。在0℃下在攪拌下向混合物中逐滴添加NH2OH‧HCl(90mg，1.29mmol，5當量)於DMA(0.5mL)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液22h。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：SunFire Prep C18 5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1% TFA；移動相B：CH3CN/0.1% TFA；梯度：在10min內20% B至38% B； 流動速率：25mL/min；偵測器：UV 254、220nm。將收集之溶離份凍乾，得到27mg(產率27%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.21(br s,1H),8.10-8.07(d,J=12.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.51-7.43(m,3H),7.19-7.17(d,J=8.0Hz,1H),4.57(s,2H),3.35-3.31(m,2H),2.96-2.81(m,3H),2.80-2.69(m,1H),1.99-1.85(m,2H),1.79-1.71(m,2H).MS：(ES,m/z)：393[M+H]+。
實例13-製備(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-44)
步驟1：(S)-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放於1,4-二噁烷(6mL)、Pd(OAc)2(40mg，0.18mmol，0.5當量)、XantPhos(70mg，0.12mmol，0.3當量)、Cs2CO3(190mg，0.58mmol，1.5當量)及2-溴吡啶(91mg，0.58 mmol，1.5當量)中之(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)。在101℃下攪拌所得混合物隔夜。過濾出固體。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：6)純化。將收集之溶離份濃縮，得到80mg(產率62%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：337[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置放於THF/MeOH(4：1，1.25mL)、NH2OH(於水中50%，1.53g，46.26mmol，96當量)及1N NaOH水溶液(0.5mL，2當量)中之(S)-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(80mg，0.24mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。添加1N HCl以調節至pH 4。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2.0min內5% B至95% B，維持0.6min；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到25mg(產率23%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s,1H),8.42-8.41(d,J=4Hz,1H),8.36-8.34(d,J=8.4Hz,1H),7.86- 7.82(m,1H),7.51-7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.23-7.15(m,2H),4.03-3.99(t,J=6.4Hz,2H),2.99-2.80(m,4H),2.06-1.81(m,4H).MS：(ES,m/z)：338[M+H]+。
實例14-製備(S)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-47)
在室溫下攪拌(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(於水中50%，1.52mL，60當量)及1N NaOH水溶液(0.77mL，2當量)中之混合物1.5h。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2.0min內5% B至95% B，維持0.6min；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到46.9mg(產率40%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(s,1H),8.95(s,1H),7.66(s,1H),7.46-7.49(m,2H),7.15-7.16(d,J=8Hz,1H),3.19-3.22(t,J=6Hz,2H),2.74-2.90(m,3H),2.58-2.67(m,1H),1.91-1.95(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.72-1.79(m,1H).MS：(ES,m/z)：261[M+H]+。
實例15-製備(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-121)
步驟1：(S)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向10mL圓底燒瓶中置放(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)於DMF(4mL)中之溶液。此後在0℃下添加NaH(於油中之60%分散液，50mg，2.08mmol，3當量)。在室溫下攪拌所得混合物10min。在0℃下添加CH3I(80mg，0.56mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌反應物3h。接著藉由添加3mL H2O淬滅反應物。用3×10mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到80mg(產率76%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：274[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL小瓶中置放(S)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(80mg，0.29mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，3mL)中之溶液。此隨後為添加NH2OH(於水中50%，0.58mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.58mL，2當量)。在室溫下攪拌 所得溶液3h。混合物藉由Prep-HPLC使用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：在8min內17% B至35% B；偵測器：UV 254nm、220nm。合併溶離份且將溶劑凍乾，得到27.6mg(產率34%)呈紫色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.80(s,1H),8.94(s,1H),7.47-7.46(m,2H),7.16-7.14(m,1H),3.32-3.29(m,2H),2.91-2.80(m,3H),2.79(s,3H),2.60-2.56(m,1H),1.91-1.81(m,2H),1.70-1.52(m,2H).MS：(ES,m/z)：275[M+H]+。
實例16-製備(R)-N-羥基-1'-((1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-46)
步驟1：(R)-1'-((1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置放於DMF(5mL)中之(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(200mg，0.77mmol，1當量)。此後在0℃下經30min添加NaH(於油中之60%分散液，37mg，1.54mmol，2當量)。在0℃下將2-(氯甲基)-1-(2-甲氧乙基)- 1H-1,3-苯并二唑(207mg，0.92mmol，1.2當量)添加至攪拌溶液中。在0℃下攪拌所得溶液2h。接著藉由添加50mL水淬滅反應物且用3×100mL EtOAc萃取。合併有機層且經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：2)純化。將收集之溶離份濃縮，得到200mg(產率58%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：448[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-1'-((1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向50mL圓底燒瓶中置放於中THF/MeOH(4：1，1.5mL)、NH2OH(於水中50%，0.6g，50當量)及1N NaOH水溶液(0.36mL，2當量)之(R)-1'-((1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(80mg，0.18mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。粗產物用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2.0min內5% B至95% B，維持0.6min；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到22mg(產率22%)呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.11(s,1H),7.80-7.74(m,2H),7.51-7.38(m,4H),7.19(d,J= 8.4Hz,1H),4.90(s,2H),4.61(s,2H),3.71(s,2H),3.45-3.41(m,2H),3.24(s,3H),2.94-2.69(m,4H),2.0-1.86(m,4H).MS：(ES,m/z)：449[M+H]+。
實例17-製備(R)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-32)
步驟1：(R)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之10mL密封管中置放2-溴-1H-1,3-苯并二唑(73mg，0.37mmol，2當量)、(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(48mg，0.19mmol，1當量)、Pd2(dba)3(10mg，0.01mmol，0.05當量)、XantPhos(10mg，0.02mmol，0.10當量)、Cs2CO3(180mg，0.55mmol，3當量)及甲苯(3mL)。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物10h。用冰-水浴使反應混合物冷卻至20℃。過濾出固體。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到42mg(產率60%)呈無色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：376[M+H]+。
步驟2：(R)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放(R)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(42mg，0.11mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(於水中50%，0.5mL，70當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，2.7當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。用冰-水浴使反應混合物冷卻至0℃。用1N HCl將溶液之pH值調節至7.0。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：在7.0min內5% B至37% B；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到3.4mg(產率6%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(s,1H),7.55-7.51(m,4H),7.22-7.17(m,3H),4.09-4.00(m,2H),3.05-2.85(m,4H),2.19-2.14(m,1H),2.04-1.89(m,3H).MS：(ES,m/z)：377[M+H]+。
實例18-製備(R)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-34)
步驟1：(R)-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之10mL密封 管中置放於甲苯(2mL)、2-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1H-1,3-苯并二唑(94mg，0.37mmol，2當量)、CuI(3.5mg，0.02mmol，0.10當量)、Cs2CO3(182mg，0.56mmol，3當量)及(1R,2R)-1-N,2-N-二甲基環己烷-1,2-二胺(5mg，0.04mmol，0.2當量)中之(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(48mg，0.19mmol，1當量)。在油浴中在110℃下攪拌所得混合物10h。過濾出固體。濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠管柱層析用EtOAc：石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到30mg(產率37%)呈無色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：434[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放(R)-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(30mg，0.07mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(於水中50%，0.5mL，108當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，4.2當量)。在室溫下攪拌所得溶液3h。用冰-水浴使反應混合物冷卻至0℃。用1N HCl將溶液之pH值調節至7。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25 mL/min；梯度：在7.0min內5% B至46% B；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到11.5mg(產率30%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.14(s,1H),7.65-7.51(m,4H),7.31-7.20(m,3H),4.34(t,J=5.2Hz,2H),3.99-3.89(m,2H),3.61(t,J=5.2Hz,2H),3.20(s,3H),3.01-2.86(m,4H),2.22-2.15(m,1H),2.03-1.96(m,3H).MS：(ES,m/z)：435[M+H]+。
實例19-製備(R)-1'-苯甲基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-36)
步驟1：(R)-1'-苯甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置放於DMF(4mL)、(溴甲基)苯(41mg，0.24mmol，1.5當量)及NaH(9.26mg，0.39mmol，2.5當量)中之(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(40mg，0.15mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物3h。於冰-水浴中使反應混合物冷卻至0℃且接著藉由添加25mL水淬滅。用3×50mL EtOAc萃取所得溶液。用2×50mL水及50mL鹽水洗滌合併之有機物。有機物經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用CH2Cl2/MeOH(20：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到46mg(產率 85%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：350[M+H]+。
步驟2：(R)-1'-苯甲基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置放(R)-1'-苯甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(46mg，0.13mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(於水中50%，261mg，7.90mmol，30當量)及1N NaOH水溶液(0.26mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液15h。於冰-水浴中使反應混合物冷卻至0℃。用1N HCl將溶液之pH值調節至6。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：在7.0min內5% B至54% B；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到15.7mg(產率34%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s,1H),7.50-7.47(d,2H),7.40-7.36(m,2H),7.32-7.22(m,3H),7.18-7.15(d,J=7.8Hz,2H),4.43(s,1H),3.23-3.19(m,2H),2.95-2.73(m,3H),2.66-2.60(d,J=16.5Hz,1H),1.94-1.82(m,2H),1.74-1.63(m,2H).MS：(ES,m/z)：351[M+H]+。
實例20-製備(R)-1'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-N-羥基-2-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-125)
步驟1：(R)-1'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸
向8mL小瓶中置放(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液。此後在0℃下經1h逐份添加NaH(於油中60%分散液，38mg，1.58mmol，2.5當量)。向此混合物中添加4-(溴甲基)-2-氟-1-(三氟甲基)苯(149mg，0.58mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得混合物2h。接著藉由添加25mL H2O淬滅反應物。用2×20mL EtOAc萃取所得溶液。用2N HCl將溶液之pH值調節至3。用2×25mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用CH2Cl2/MeOH(18：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到50mg(產率31%)呈無色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：422[M+H]+。
步驟2：(R)-1'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向8mL小瓶中置放(R)-1'-(3-氟-4-(三氟甲基) 苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸(50mg，0.12mmol，1當量)於DMA(2mL)中之溶液。此後在0℃下在攪拌下逐滴添加氯甲酸異丙酯(102mg，0.83mmol，7當量)。在0℃下在攪拌下逐滴添加NMM(84mg，0.83mmol，7當量)。在0℃下將NH2OH‧HCl(58mg，0.83mmol，7當量)於DMA(0.5mL)中之溶液添加至所得混合物中。在室溫下攪拌反應混合物20h。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：SunFire C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：25mL/min；梯度：在7min內25% B至60% B；偵測器：UV 254nm、220nm。將收集之溶離份凍乾，得到9.5mg(產率18%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.16-11.09(s,1H),8.97-8.96(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.51-7.48(m,2H),7.38-7.35(d,J=12.0Hz,1H),7.30-7.28(d,J=8.0Hz,1H),7.19-7.17(d,J=8.0Hz,1H),4.54(s,2H),3.32-3.27(m,2H),2.94-2.78(m,3H),2.71-2.67(d,J=16.0Hz,1H),1.98-1.84(m,2H),1.77-1.71(m,2H).MS：(ES,m/z)：437[M+H]+。
實例21-製備(R)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-48)
向50mL圓底燒瓶中置放(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.5mL)、NH2OH(50%水溶液，1.52mL，60當量)及1N NaOH水溶液(0.77mL，2當量)中之溶液。在室溫下攪拌所得溶液1.5h。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05%甲酸；移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2.0min內5% B至95% B，維持0.6min；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到50.1mg(產率42%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(s,1H),8.95(s,1H),7.66(s,1H),7.46-7.49(m,2H),7.15-7.17(d, J=8Hz,1H),3.19-3.22(t,J=6Hz,2H),2.74-2.90(m,3H),2.58-2.67(m,1H),1.91-1.95(m,1H),1.80-1.90(m,2H),1.72-1.79(m,1H).MS：(ES,m/z)：261[M+H]+。
實例22-製備(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-120)
步驟1：(R)-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置放(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶1-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)於DMF(2mL)中之溶液。此後在0℃下添加NaH(18.7mg，0.78mmol，2當量)。在冰-水浴中在0℃下攪拌所得溶液1h。向此溶液中添加CH3I(110mg，0.77mmol，2當量)。在室溫下再攪拌反應物16h。用30mL EtOAc稀釋所得溶液且用5×15mL H2O洗滌。分離有機層，經無水MgSO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到90mg(產率85%)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：274[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向8mL小瓶中置放(R)-1'-甲基-2'-側氧基- 3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(90mg，0.33mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(於水中50%，326mg，9.87mmol，30當量)及1N NaOH水溶液(26.4mg，0.66mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5h。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化。條件：管柱：XBridge C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：25mL/min；梯度：在6min內4% B至55% B；偵測器：UV 254nm、220nm。將收集之溶離份凍乾，得到30.6mg(產率24%)呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.08(s,1H),7.47-7.46(d,J=3.6Hz,2H),7.16-7.14(m,1H),3.32-3.28(m,2H),2.91-2.74(m,6H),2.60-2.53(m,1H),1.91-1.76(m,2H),1.70-1.69(m,2H).MS：(ES,m/z)：275[M+H]+。
實例23-製備(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-43)
步驟1：(R)-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放於1,4-二噁烷(6mL)、Pd(OAc)2(40mg，0.18mmol，0.46當量)、XantPhos(70mg，0.12mmol，0.3當量)、Cs2CO3(190mg，0.58mmol，1.5當量)及2-溴吡啶(91mg，0.58 mmol，1.5當量)中之(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)。在101℃下攪拌所得混合物隔夜。過濾出固體且真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：6)純化。將收集之溶離份濃縮，得到80mg(產率62%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：337[M+H]+。
步驟2：(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置放(R)-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸酯(80mg，0.24mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1.25mL)、NH2OH(於水中50%，1.52mL，46.02mmol，194當量)及1N NaOH水溶液(1mol/L，0.48mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液1.5h。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2.0min內5% B至95% B，維持0.6min；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到12mg(產率11%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s,1H),8.42-8.41(d,J=4Hz,1H),8.36-8.34(d,J=8.4Hz,1H),7.86-7.82(m,1H), 7.51-7.49(d,J=8.8Hz,2H),7.23-7.15(m,2H),4.03-3.99(m,2H),2.99-2.80(m,4H),2.06-1.81(m,4H).MS：(ES,m/z)：338[M+H]+。
實例24-製備(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-52)
步驟1：(S)-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
用NaH(於油中60%分散液，54mg，1.35mmol，1當量)將(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(350mg，1.35mmol，1當量)於無水DMF(6.75mL)中之溶液去質子化。將此溶液(0.15mL，0.30mmol)添加至1-碘丙烷(0.2M溶液CH3CN，0.30mL，0.06mmol，2當量)於2打蘭小瓶中之溶液中。添加NaI(18mg，0.12mmol，4.00當量)且將小瓶密封且在80℃下振盪48h。移除溶劑且用鹽水(0.5mL)稀釋殘餘物且用EtOAc(2×0.5mL)萃取。真空濃縮合併之有機層。
步驟2：(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
將來自步驟1之殘餘物溶解於THF/MeOH(3：1，0.2mL)之溶液中。添加NH2OH(於水中50%， 0.15mL，76當量)，之後添加1N NaOH水溶液(0.10mL，3.3當量)。將混合物密封，且在室溫下震盪18h。將反應混合物濃縮且藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：在6min內15% B至100% B；流動速率：23mL/min；偵測器：UV 254nm、220nm。合併含產物溶離份且濃縮，得到3mg(產率33%)標題化合物。MS：(ES,m/z)：303[M+H]+。
實例25-製備(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-106)
步驟1：(S)-2'-側氧基-1'-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫-1H-螺 [萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
2mL小瓶中裝入(R)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(0.2M 1,4-二噁烷溶液，0.150mL，0.03mmol，1當量)及Cs2CO3(39mg，0.12mmol，4當量)。接著添加1-溴-4-苯氧基苯(0.2M 1,4-二噁烷溶液，0.30mL，0.06mmol，2當量)之溶液。將小瓶密封且進入手套箱中。添加脫氣之CuBr(產率10mol%)及N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(20mol%，0.02M DMA溶液，0.15mL，0.003毫莫耳)之溶液。將小瓶密封且在110℃加熱18小時。移除溶劑且用鹽水(0.5mL)稀釋殘餘物且用EtOAc(2×0.5mL)萃取。真空濃縮合併之有機層。
步驟2：(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
將來自步驟1之殘餘物溶解於THF/MeOH(3：1，0.2mL)中且添加NH2OH(於水中50%，0.15mL，76當量)，之後添加1N NaOH水溶液(0.1mL，3.3當量)。將混合物密封且接著在室溫下振盪18h。將反應混合物濃縮且藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters Sunfire C18，5μm，19×50mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：在6min內15% B至100% B；流動速率：23mL/min；偵測器：UV 254nm/220nm。合併含產物溶離份且濃縮，得到 1mg(產率8.6%)標題化合物。MS：(ES,m/z)：429[M+H]+。
實例26-製備1'-(環己羰基)-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-4)
步驟1：2'-硫酮基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲 酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(883mg，3.41mmol，1當量)、CH2Cl2(20mL)及2,4-雙(4-甲氧基苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷(勞森試劑(Lawesson reagent))(2.15g，5.32mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌所得溶液10h。接著藉由添加20mL NaHCO3水溶液淬滅反應物。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到729mg(產率78%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：276[M+H]+。
步驟2：3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之100mL圓底燒瓶中置放2'-硫酮基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(729mg，2.65mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，10mL)、NiCl2‧6H2O(3.78g，15.90mmol，6當量)及NaBH4(301mg，7.96mmol，3當量)。於冰-水浴中在0℃下攪拌所得混合物30min。過濾出固體且真空濃縮濾液。將殘餘物溶解於20ml THF中且過濾出固體。真空濃縮濾液，獲得370(產率57%)呈暗綠色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：246[M+H]+。
步驟3：1'-(環己羰基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向10mL圓底燒瓶中置放3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(40mg，0.16mmol，1當量)、CH2Cl2(2mL)及Et3N(64.64mg，0.64mmol，4當量)。此後在0℃下添加環己烷甲醚氯(28.13mg，0.19mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加20mL水淬滅反應物且用3×20mL CH2Cl2萃取。用50mL鹽水洗滌合併之有機物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：3)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到30mg(產率52%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：356[M+H]+。
步驟4：1'-(環己羰基)-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放1'-(環己碳基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(30mg，0.08mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(於水中50%，290.4mg，50當量)及1N NaOH水溶液(0.176mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。用6N HCl將溶液之pH值調節至6。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm， 1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min內5% B至95% B，維持0.6min；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到2.3mg(產率6%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(s,1H),8.97(s,1H),7.49-7.47(d,J=3.2Hz,2H),7.18-7.15(m,1H),3.63-3.60(t,J=7.2Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),3.18-3.07(m,1H),2.85-2.74(m,2H),2.71-2.67(m,2H),2.33-2.32(m,1H),1.80-1.58(m,10H),1.32-1.15(m,6H).MS：(ES,m/z)：357[M+H]+。
實例27-製備1'-環己基-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-5)
步驟1：1'-環己基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置放環己酮(26.4mg，0.27mmol，1.1當量)、CH2Cl2(5mL)及3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(60mg，0.24mmol，1當量)。在室溫下攪拌混合物1h。此後添加NaBH(OAc)3(519.4mg，2.45mmol，10當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。用3×30mL CH2Cl2萃取所得溶液且合併有機層。用50mLNaHCO3水溶液洗滌有機物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。此舉產生48mg(產率60%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。
步驟1：1'-環己基-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放1'-環己基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(48mg，0.15mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，3mL)、NH2OH(於水中50%，485.1mg，50當量)及1N NaOH水溶液(0.294mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。用6N HCl將溶液之pH值調節至6。粗產物藉由Prep-HPLC用以下 條件純化：管柱：SunFire Prep C18 OBD 19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：在8min內8% B至32% B；偵測器：UV 254nm、220nm。將收集之溶離份凍乾，得到13mg(產率20%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.16(s,1H),9.69(s,1H),8.98(s,1H),7.51-7.47(m,2H),7.19-7.17(d,J=8.0Hz,1H),3.65-3.61(m,1H),3.33-3.24(m,2H),3.11-3.02(m,2H),2.88-2.80(m,4H),2.09-2.02(t,J=14.4Hz,2H),1.94-1.73(m,6H),1.61-1.59(d,J=11.6Hz,1H),1.34-1.11(m,5H).MS：(ES,m/z)：329[M+H]+。
實例28-製備N-羥基-1'-異丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-11)
步驟1：1'-異丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向10mL圓底燒瓶中置放3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(80mg，0.33mmol，1當量)、 DMF(3mL)、K2CO3(135mg，0.98mmol，3當量)及2-碘丙烷(111mg，0.65mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。接著藉由添加50mL水淬滅反應物。用3×50mL EtOAc萃取所得溶液。用3×50mL鹽水洗滌合併之有機物，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到35mg(粗)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：288[M+H]+。
步驟2：N-羥基-1'-異丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放1'-異丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(35mg，0.12mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(於水中50%，483mg，60當量)及1N NaOH水溶液(0.24mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：SunFire Prep C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：在7min內2% B至8% B；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到3.8mg(產率11%)呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.13(br s,1H),8.25(s,1H),7.47-7.35(m,2H),7.15-7.08(m,1H),2.96-2.66(m,7H),2.46(s,2H),1.77-1.48(m,4H),1.16-1.04(d,J=6.4Hz,6H).MS：(ES,m/z)：289[M+H]+。
實例29-製備N7-羥基-N1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-1',7-二甲醯胺(I-6)
步驟1：1'-(苯基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置放3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(30mg，0.12mmol，1當量)、CH2Cl2(5mL)及Et3N(24.64mg，2當量)。此後在0℃下添加異氰酸酯基苯(21.9mg，0.18mmol，1.5當量)。於冰-水浴中在0℃下攪拌反應物隔夜。接著藉由添加20mL水淬滅反應物。所得溶液用3×20mL CH2Cl2萃取。用50mL鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾 燥，過濾且真空濃縮，得到67mg呈黃色固體狀之標題化合物，其未經純化即可使用。MS：(ES,m/z)：365[M+H]+。
步驟2：N7-羥基-N1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-1',7-二甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放1'-(苯基胺甲醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(67mg，0.18mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(於水中50%，607.2mg，50當量)及1N NaOH水溶液(0.368mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。用6N HCl將溶液之pH值調節至6。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min內5% B至95% B，維持0.6min；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到32.7mg(產率37%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(s,1H),8.09(s,1H),7.50-7.49(d,J=6.8Hz,4H),7.23-7.19(t,J=8.0Hz,3H),6.92-6.89(t,J=7.4Hz,1H),3.56-3.51(m,2H),3.25(s,2H),2.87-2.76(m,4H),1.82-1.76(m,4H).MS：(ES,m/z)：366[M+H]+。
實例30-製備N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7- 甲醯胺(I-8)
向10mL圓底燒瓶中置放3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(70mg，0.29mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(於水中50%，1.13g，60當量)及1N NaOH水溶液(0.58mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：SunFire Prep C18 OBD 19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：在6min內5% B至20% B；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到32.4mg(產率32%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ(ppm)：7.50-7.47(m,2H),7.18-7.16(d,J=8.0Hz,1H),3.33-3.29(m,2H),3.03-2.93(m,2H),2.83-2.77(m,4H),1.80-1.75(m,4H).MS：(ES,m/z)：247[M+H]+。
實例31-製備1'-甲醯基-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-10)
步驟1：1'-甲醯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置放3,4-二氫-1H-螺[萘- 2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.41mmol，1當量)及甲酸乙酯(5mL)。在油浴中在60℃下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物且藉由添加50mL水淬滅。用3×30mL EtOAc萃取所得溶液。合併有機層，用50mL鹽水洗滌且真空濃縮，得到130mg呈黃色油狀物之標題化合物，其未經任何純化即可使用。MS：(ES,m/z)：274[M+H]+。
步驟2：1'-甲醯基-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放1'-甲醯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(65mg，0.24mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，2mL)、NH2OH(於水中50%，943mg，60當量)及1N NaOH水溶液(0.45mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：SunFire Prep C18，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：在7min內7% B至23% B；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到3.5mg(產率4%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.08(s,1H),8.93(s,1H),8.16-8.14(d,J=7.2Hz,1H),7.49-7.46(d,J=8.4Hz,2H),7.17-7.12(t,J=10.6Hz,1H),3.64-3.61(t,J=7.2Hz,1H),3.39-3.36(m,1H),3.32-3.26(m,1H), 3.13-3.06(m,1H),2.89-2.77(m,2H),2.71-2.65(m,2H),1.81-1.66(m,4H).MS：(ES,m/z)：275[M+H]+。
實例32-製備N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-1)
步驟1：1'-(4-甲氧基苯甲醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
將3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯‧TFA(78mg，0.217mmol，1當量)與4-甲氧基苯甲酸(35mg，0.228mmol，1.05當量)、DIEA(0.114mL，0.651mmol，3當量)及HBTU(95mg，0.250mmol，1.15當量)合併於CH2Cl2(2.0mL)中。在室溫下攪拌所得混合物48h。反應物藉由矽膠(30%EtOAc/己烷至100%EtOAc)正相層析純化，得到57.7mg(產率70%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：379[M+H]+。
步驟2：N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
將1'-(4-甲氧基苯甲醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(57mg，0.152mmol，1當量)溶解於THF/MeOH之溶液(4：1，1.5mL)中。NH2OH (於水中50%，0.80mL，12.93mmol，85當量)及1N NaOH水溶液(0.015mL，2當量)。在室溫下攪拌反應物1h，且藉由Prep-HPLC使用以下條件直接純化：管柱：XTerra Prep MS C18 OBD 5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：在10min內15% B至85% B；偵測器：UV 254nm、220nm。將合併之溶離份凍乾，得到21.2mg(產率37%)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.07(br s,1H),8.18(s,1H),7.30-7.66(m,4H),7.02-7.29(m,1H),6.76-7.02(m,2H),3.70-3.84(m,3H),3.57(br d,J=7.0Hz,2H),3.15-3.44(m,4H),2.59-2.91(m,4H),2.38-2.56(m,8H),1.60-1.90(m,4H).MS：(ES,m/z)：381[M+H]+。
實例33-製備N-羥基-1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-2)
步驟1：1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
使3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯‧TFA(78mg，0.217mmol，1當量)與DIEA(0.13mL，0.760mmol，3.5當量)組合於THF(2.0mL)中。在若干分鐘之後，添加4-甲氧基苯-1-磺醯氯(54mg， 0.260mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌所得混合物16h。使反應混合物分配於NaHCO3飽和水溶液與EtOAc之間。添加水以溶解鹽。移除有機相且用若干份EtOAc萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠正相層析純化，得到60.2mg(產率67%)呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.07(br s,1H),8.95(br s,1H),7.68-7.72(m,2H),7.43(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.25(s,1H),7.03-7.20(m,3H),3.87(s,3H),3.15-3.45(m,4H),2.57-2.81(m,2H),2.34-2.46(m,2H),1.44-1.68(m,4H).MS：(ES,m/z)：415[M+H]+。
步驟2：N-羥基-1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
將1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(60mg，0.145mmol，1當量)溶解於THF/MeOH之溶液(4：1，1.25mL)中。依序添加NH2OH(於水中50%，0.76mL，12.32mmol，85當量)、1N NaOH水溶液(0.015mL，2當量)。在室溫下攪拌反應物1h，且藉由prep-HPLC使用以下條件直接純化：管柱：XTerra Prep MS C18 OBD 5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：在10min內15% B至85% B；偵測器：UV 254nm、220nm。將合併之溶離份 凍乾，得到19.6mg(產率33%)標題化合物。MS：(ES,m/z)：416[M+H]+。
實例34-製備N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-3)
步驟1：1'-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
使3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯‧TFA(78mg，0.217mmol，1當量)與Et3N(0.03mL，0.217mmol，1當量)及4-甲氧基苯甲醛(0.026mL，0.217mmol，1當量)組合於DCE(2.0mL)中。在室溫下攪拌反應物1小時。接著添加NaBH(OAc)3(55mg，0.260mmol，1.2當量)且在室溫下攪拌反應物48h。反應混合物藉由矽膠正相層析(10%EtOAc/己烷至100%EtOAc)直接純化，得到46.2mg(產率58%)標題化合物。MS：(ES,m/z)：366[M+H]+。
步驟2：N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
將1'-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸酯(46.2mg，0.126mmol，1當量)溶解於THF/MeOH之溶液(4：1，1.25mL)中。依序添加 NH2OH(於水中50%，0.66mL，10.75mmol，85當量)、1N NaOH水溶液(0.013mL，2當量)。在室溫下攪拌反應物1h，且藉由Prep-HPLC使用以下條件直接純化：管柱：XTerra Prep MS C18 OBD 5μm，19×100mm；移動相A：水/0.05%甲酸，移動相B：CH3CN/0.05%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：在10min內15% B至85% B；偵測器：UV 254nm、220nm。將合併之溶離份凍乾，得到33.9mg(產率73%)標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.07(br s,1H),8.16(s,1H),7.37-7.53(m,2H),7.16-7.27(m,2H),6.97-7.16(m,1H),6.74-6.89(m,2H),3.70(s,3H),3.54(s,2H),2.54-2.80(m,6H),2.34(s,2H),1.39-1.75(m,4H).MS：(ES,m/z)：367[M+H]+。
實例35-製備(S)-N-羥基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-16)
步驟1：(S)-2'-硫酮基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置放含(S)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(600mg，2.31mmol，1當量)之CH2Cl2(15mL)及2,4-雙(4-甲氧 基苯基)-2,4-二硫酮基-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷(勞森試劑)(1.4g，3.46mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加20mL NaHCO3水溶液淬滅反應物且用3×20mL CH2Cl2萃取。用30mL鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相管柱層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到530mg(產率83%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：276[M+H]+。
步驟2：(S)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之100mL 3頸圓底燒瓶中置放(S)-2'-硫酮基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(530mg，1.92mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，10mL)及NiCl2‧6H2O(2.7g，11.52mmol，6當量)。此後在0℃下分數批添加NaBH4(220mg，5.82mmol，3當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。真空濃縮所得混合物。將殘餘物溶解於THF(5mL)中，且過濾出固體，真空濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠正相管柱層析用CH2Cl2/MeOH(10：1)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到1.2g呈綠色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：246[M+H]+。
步驟3：(S)-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置放(S)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.41mmol，1當量)、CH2Cl2(5mL)、Et3N(124mg，1.23mmol，3當量)、PhB(OH)2(100mg，0.82mmol，2當量)及Cu(OAc)2(38mg，0.21mmol，0.50當量)。將氧氣引入至反應物中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加10mL水淬滅反應物且用3×10mL CH2Cl2萃取。合併有機層且用15mL鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相管柱層析用EtOAc/石油醚(1：5)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到106mg(產率81%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：322[M+H]+。
步驟4：(S)-N-羥基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放(S)-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(33mg，0.10mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1)、NH2OH(於水中50%，407mg，60當量)及1N NaOH水溶液(0.2mL，0.20mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸，移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；流動速率：20mL/min；梯度：在10min內40% B至48% B；偵測 器：254nm、220nm。將收集之溶離份凍乾，得到12.2mg(產率37%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.50-7.46(t,J=6.6Hz,2H),7.22-7.17(t,J=7.8Hz,3H),6.72-6.64(m,3H),3.50-3.40(m,2H),3.21-3.10(m,2H),2.91-2.76(m,4H),1.98-1.82(m,4H).MS：(ES,m/z)：323[M+H]+。
實例36-製備(S)-N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-18)
步驟1：(S)-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向10mL圓底燒瓶中置放於CH2Cl2(2mL)及甲醛(於H2O中30%，82mg，2.73mmol，2當量)中之(S)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.41mmol，1當量)。在1h之後，在0℃下添加NaBH3CN(78mg，1.24mmol，3當量)。在室溫下攪拌 所得溶液隔夜。接著藉由添加20mL水淬滅反應物且用3×20mL CH2Cl2萃取。用15mL鹽水洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到30mg(產率28%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟2：(S)-N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向10mL圓底燒瓶中置放(S)-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(30mg，0.12mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1mL)、NH2OH(於水中50%，459mg，60當量)及1N NaOH水溶液(0.25mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液2h。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/10mmol NH4HCO3，移動相B：CH3CN/10mmol NH4HCO3；流動速率：20mL/min；梯度：在8min內5% B至25% B；偵測器：UV 254nm、220nm。將收集之溶離份凍乾，得到13.5mg(產率45%)呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.11(s,1H),7.47-7.43(d,J=10.2Hz,2H),7.12-7.09(d,J=8.1Hz,1H),2.79-2.57(m,5H),2.45-2.37(m,1H),2.29-2.20(m,5H),1.74-1.70(t,J=6.6Hz,2H),1.65-1.59(m,1H),1.52-1.46(m,1H).MS：(ES,m/z)：261[M+H]+。
實例37-製備(R)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-128)
步驟1：8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯
向2L壓力槽反應器(30atm)中置放7-溴-3,4-二氫萘-1(2H)-酮(25g，111.07mmol，1當量)、 Et3N(33.6g，332.05mmol，3當量)、Pd(dppf)Cl2(8.1g，11.07mmol，0.10當量)及MeOH(1L)。將CO(g)引入至反應物中。在90℃下在30atm下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：5)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到17.7g(產率78%)呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：205[M+H]+。
步驟2：7-氰基-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯
向用惰性氮氣氛圍淨化且維持之250mL3頸圓底燒瓶中置放於THF(50mL)中之雙(丙-2-基)胺(17.7mL，127.5mmoL，1.7當量)。在-78℃下逐滴添加n-BuLi(2.5M，57mL，142.5mmoL，1.9當量)。在-78℃下再攪拌反應物1h。接著在-78℃下在惰性氮氣氛圍下將溶液緩慢添加至8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯(15g，75mmol，1當量)於THF(800mL)中之溶液中。在-78℃下攪拌30min之後，在-78℃下逐滴添加4-甲基苯-1-磺醯氰(25.35g，150mmol，2當量)於THF(300mL)中之溶液。在-78℃下再攪拌反應物30min。藉由添加150mL NH4Cl飽和水溶液淬滅反應物且在-78℃下攪拌1h。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(2：5)純化。將收集之溶離份真空濃縮，得到8g呈黃色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：230 [M+H]+。
步驟3：7-氰基-7-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯
向250mL圓底燒瓶中置放7-氰基-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯(8g，34.90mmol，1當量)、K2CO3(9.6g，68.96mmol，2當量)及DMF(60mL)。接著在0℃下添加2-溴乙酸甲酯(10.62g，68.96mmol，2當量)。所得混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由添加10mL H2O淬滅反應物。用3×15mL EtOAc萃取所得溶液。合併之有機層用3×10mL鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：移動相A：H2O/10% NH4HCO3，移動相B：CH3CN/10% NH4HCO3；流動速率：60mL/min；梯度：在60min內0% B至40% B；偵測器：UV 254nm。真空濃縮收集之溶離份，得到2g(產率19%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：302[M+H]+。
步驟4：7-(胺基甲基)-8-羥基-7-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯
向250mL圓底燒瓶中置放7-氰基-7-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-8-側氧基-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯(1.3g，4.31mmol，1當量)、MeOH(43mL)、乙酸(26mL)及PtO2(0.55g，0.56當量)。將H2(g)引 入至燒瓶中。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。過濾出固體。真空濃縮濾液得到1.6g呈黃色油狀之標題化合物，其未經進一步純化即使用。MS：(ES,m/z)：308[M+H]+。
步驟5：1-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放7-(胺基甲基)-8-羥基-7-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯(1.6g，5.21mmol，1當量)、MeOH(20mL)，接著添加7M NH3於MeOH中之溶液(8mL，56.00mmol，10.7當量)。在室溫下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。粗產物藉由矽膠正相層析用CH2Cl2/MeOH(0%至40%梯度)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到0.56g(產率39%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：276[M+H]+。
步驟6：5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放1-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(560mg，2.03mmol，1當量)、TFA(5mL)及Et3SiH(5mL)。在80℃下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。用3×10mL石油醚洗滌殘餘物。濃縮合併之有機物，得到0.45g(產率85%)呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：7.70-7.68(m,2H),7.57(s,1H),7.25-7.23(d,1H),3.82(s,3H),3.13-3.10(d,1H),2.99-2.97(d,1H),2.89-2.81(m,4H),2.17-2.13(d,1H),1.94-1.90(d,1H),1.80-1.76(m,2H).MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟7：1'-(4-氟苯甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向25mL圓底燒瓶中置放5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(180mg，0.73mmol，1當量)、DMF(5mL)，在0℃下添加NaH(於油中之60%分散液，27.8mg，0.69mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌30min之後，在0℃下逐滴添加1-(溴甲基)-4-氟苯(157mg，0.83mmol，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。接著藉由添加2mL H2O淬滅反應物。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：C18結合矽膠；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；梯度：在60min內0% B至70% B；偵測器：UV 254nm。真空濃縮收集之溶離份，得到130mg(產率48%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：368[M+H]+。
步驟8：對掌性分離(R)-1'-(4-氟苯甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯及(S)-1'-(4-氟苯甲 基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
1'-(4-氟苯甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(130mg，0.35mmol，1當量)藉由對掌性Prep-HPLC用以下條件分離：管柱：Repaired IA，21.2×150mm，5μm；移動相A：己烷，移動相B：EtOH；流動速率：25mL/min；梯度：在12min內維持50%B；偵測器：UV 254nm。收集第一溶離異構體(Rt 5min)且真空濃縮，得到30mg(產率23%)黃色油狀物，其指定為1'-(4-氟苯甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之R異構體。MS：(ES,m/z)：368[M+H]+。收集第二溶離異構體(Rt 7min)且濃縮，得到30mg(產率23%)黃色油狀物，其指定為1'-(4-氟苯甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之S異構體。MS：(ES,m/z)：368[M+H]+。
步驟9：(R)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置放指定為如上文所述之(R)-1'-(4-氟苯甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之來自步驟8之第一溶離異構體(30mg，0.08mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1mL)、NH2OH(於水中50%，326mg，4.8mmoL，60當量)及1N NaOH水溶液(0.16mL，0.16mmoL，2當量)。在室 溫下攪拌所得溶液5h。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：SunFire Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：在8min內5% B至82% B；偵測器：UV 254nm、220nm。真空濃縮收集之溶離份，得到5.6mg(產率19%)呈淺粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.09(br s,1H),7.48-7.13(m,7H),4.41(s,2H),3.12-3.10(d,1H)3-2.98(d,1H),2.88-2.68(m,4H),2.37-2.33(d,1H),2.16-2.12(d,1H),1.80-1.70(m,2H).MS：(ES,m/z)：369[M+H]+。
實例38-製備(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-132)
步驟1：對掌性分離(R)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯及(S)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(2g)藉由Prep-SFC用以下條件分離：管柱：Chiralpak AS-H，5×25cm，5μm；移動相A：CO2(50%)，移動相B：MeOH(50%)；偵測器：UV 220 nm。收集第一溶離異構體(Rt 8.80min)且真空濃縮，得到1g(產率45%)灰白色固體，其指定為5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之R異構體。MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。收集第二溶離異構體(Rt 16.19min)且真空濃縮，得到1g(產率45%)灰白色固體，其指定為5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之S異構體。MS：(ES,m/z)：260[M+H]+。
步驟2：(S)-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置放來自步驟1之第二溶離異構體，其指定為如上所述之(S)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.39mmol，1當量)、THF(8mL)、Cu(OAc)2(70mg，0.39mmol，1當量)、Et3N(117mg，1.16mmol，3當量)、吡啶(45.7mg，0.58mmol，1.5當量)、苯基酉朋酸(235.11mg，1.93mmol，5當量)及4Å MS(100mg)。將氧氣引入至以上燒瓶中。在60℃下攪拌所得混合物24h。過濾出固體且真空濃縮濾液。使殘餘物溶解於80mL EtOAc中且用3×15mL H2O洗滌。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相管柱層析用EtOAc/石油醚(1：2)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到77mg(產率60%)呈淡黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：336[M+H]+。
步驟3：(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向8mL小瓶中置放(S)-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(77mg，0.23mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，2.0mL)、NH2OH(於水中50%，0.46mL，30當量)及1N NaOH水溶液(0.46mL，2當量)中之溶液。在25℃下攪拌所得溶液1h。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：20mL/min；梯度：在7min內5% B至70% B；偵測器：UV 254nm、220nm。將收集之溶離份凍乾，得到29g(產率38%)呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.06(s,1H),8.94(s,1H),7.66-7.63(s,1H),7.50-7.47(m,2H),7.38-7.32(m,2H),7.20-7.09(m,2H),3.78-3.75(m,1H),3.60-3.57(m,1H),2.93-2.86(m,4H),2.60-2.54(m,1H),2.36-2.30(m,1H),1.91-1.86(m,2H).MS：(ES,m/z)：337[M+H]+。
實例39-製備(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-133)
步驟1：(R)-1'-(環丁基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向10mL圓底燒瓶中置放於DMF(3mL)中之指定為上文所述(R)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.04mmol，1當量)之來自實例38步驟1之第一溶離異構體。此後在0℃下分數份添加NaH(於油中之60%分散液，60mg，0.25mmol，4當量)。在25℃下攪拌所得溶液30min。接著添加(溴甲基)環丁烷(580mg，0.39mmol，10當量)。在25℃下再攪拌所得溶液4h。接著藉由添加15mL水淬滅反應物。用3×50mL CH2Cl2萃取所得溶液，且合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠正相管柱層析用CH2Cl2/MeOH(10：1)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到60mg(產率50%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。
步驟2：(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置放指定為上文所述(R)-1'-(環丁基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之來自步驟1之產物(60mg，0.18mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，3mL)、NH2OH (於水中50%，1449mg，43.87mmol，120當量)及1N NaOH水溶液(0.4mL，2當量)中之溶液。在28℃下攪拌所得溶液2h。過濾出固體。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge Prep C18 OBD，5μm，19×150mm；移動相A：水/0.1%甲酸；移動相B：CH3CN/0.1%甲酸；梯度：在7min內5% B至62% B；偵測器：UV 254nm、220nm。將收集之溶離份凍乾，得到25.4mg(產率42%)呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.07(s,1H),8.95(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.17-7.15(d,J=8.1Hz,1H),3.32-3.17(m,3H),3.07-3.04(d,J=9.9Hz,1H),2.86-2.74(m,4H),2.47-2.43(m,1H),2.23-2.22(d,J=16.5Hz,1H),2.06-1.62(m,9H).MS：(ES,m/z)：329[M+H]+。
實例40-製備(R)-1'-環戊基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-152)
步驟1：7-((環戊基胺基)甲基)-8-羥基-7-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置放7-(胺基甲基)-8-羥基-7-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯(450mg，1.47mmol，1當量)於MeOH(10mL)及環戊酮(148.77mg，1.77mmol，1.2當量)中之溶液。在25℃下攪拌所得溶液1h。添加NaBH3CN(463.09mg，7.37mmol，5當量))且在25℃下攪拌所得溶液3h。接著藉由添加20mL H2O淬滅反應物且用3×50mL CH2Cl2萃取。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到400mg呈油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：376[M+H]+。
步驟2：1'-環戊基-1-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置放7-((環戊基胺基)甲 基)-8-羥基-7-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸甲酯(450mg，1.20mmol，1當量)於20mL 7M NH3之MeOH溶液中之溶液。在25℃下攪拌所得溶液1h。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠正相管柱層析用CH2Cl2/MeOH(10：1)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到350mg(產率85%)呈油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：344[M+H]+。
步驟3：1'-環戊基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
向50mL圓底燒瓶中置放1'-環戊基-1-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(400mg，1.16mmol，1當量)於TFA(8mL)及Et3SiH(2mL，1.45mmol，1.25當量)中之溶液。在油浴中在80℃下攪拌所得溶液2h。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠正相管柱層析用CH2Cl2/MeOH(10：1)純化。真空濃縮收集之溶離份，得到100mg(產率26%)呈油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。
步驟4：對掌性分離(R)-1'-環戊基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯及(S)-1'-環戊基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯
1'-環戊基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯(100mg)藉由對掌性Prep-HPLC用 以下條件分離：管柱：Chiralpak IC，2×25cm，5μm；移動相：己烷及EtOH；梯度：維持於30% EtOH經30min；偵測器：UV：254nm、220nm。收集第一溶離異構體(Rt 3.742min)且真空濃縮，得到50mg(產率50%)油狀物，其指定為1'-環戊基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之R異構體。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。收集第二溶離異構體(Rt 4.503min)且真空濃縮，得到35mg(產率35%)油，其指定為1'-環戊基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之S異構體。MS：(ES,m/z)：328[M+H]+。
步驟5：(R)-1'-環戊基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺
向25mL圓底燒瓶中置放指定為如上文所述之(R)-1'-環戊基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之來自步驟4之第一溶離異構體(50mg，0.15mmol，1當量)於THF/MeOH(4：1，5mL)、NH2OH(於水中50%，660.68mg，9.16mm0L，60當量)及1N NaOH水溶液(0.306mL，2當量)中之溶液。在25℃下攪拌所得溶液3h。過濾出固體且粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：XBridge Prep C18 OBD，19×150mm，5μm；移動相A：水/0.01% NH4HCO3，移動相B：CH3CN；梯度：在8min內15% B至43% B；偵測器：UV 254nm、220nm。將收集之溶離 份凍乾，得到16.4mg(產率33%)呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：10.87(s,1H),8.99(s,1H),7.49-7.45(m,2H),7.16-7.14(d,J=8.1Hz,1H),4.39-4.34(m,1H),3.19-3.16(d,J=9.6Hz,1H),3.07-3.03(d,J=9.6Hz,1H),2.86-2.82(m,2H),2.75-2.73(m,2H),2.27-2.22(d,J=16.2Hz,1H),2.06-2.01(d,J=16.5Hz,1H),1.79-1.55(m,10H).MS：(ES,m/z)：329[M+H]+。
實例41-製備N7-羥基-N1'-苯基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1',7-二甲醯胺(II-4)
步驟1：7-溴-4-側氧基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
將1-(4-溴-2-羥苯基)乙酮(2.6g，12.1mmol，1當量)、4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.56g，21.5mmol，1.77當量)及吡咯啶(0.51mL，6.2mmol，0.5當量)合併於MeOH(21mL)中且回流12h。冷卻至室溫後，使反應混合物濃縮至乾燥且藉由矽膠正相管柱層析用EtOAc/己烷梯度梯度溶離來純化。在純化之後，獲得3.59g(產率75%)標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.70(d,J=8.5Hz,1H),7.20(d,J=1.7Hz,1H),7.15(dd,J1=8.5Hz,J2=1.65Hz,1H),3.85(br s,2H),3.20-3.10(m,2H),2.70(s,2H),2.05-1.95(m,2H),1.70-1.55(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟2：7-氰基-4-側氧基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
將7-溴-4-側氧基螺[烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(3.59g，9.1mmol，1當量)溶解於DMF(25mL)中且添加Zn(CN)2(2.13g，18.2mmol，2當量)。在真空下將反應混合物抽成真空且用氬氣再填充若干次。添加Pd(PPh3)4(550mg，0.45mmol，0.05當量)。用氬氣沖洗反應混合物且在80℃下攪拌7h。接著使混合物減壓濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EtOAc中且依序用12%-15% NH4OH水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾 燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由矽膠正相層析用CH2Cl2/EtOAc純化，得到2.7g(產率87%)呈淺黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.93(d,J=8.0Hz,1H),7.20ppm(d,J=0.55Hz,1H),7.25(dd,J1=8.0Hz,J2=0.55Hz,1H),3.89(br s,2H),3.24-3.10(m,2H),2.77(s,2H),2.04-1.95(m,2H),1.67-1.55(m,2H),1.45(s,9H)。
步驟3：4-側氧基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸酯
使7-氰基-4-側氧基螺[烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(2.7g，7.9mmol，1當量)與1,4-二噁烷(7mL)混合且接著在室溫下添加6N HCl(28mL)。在120℃下攪拌反應混合物20h，接著冷卻至室溫且濃縮。在用水及MeOH/Et2O依序濕磨粗物質之後，獲得1.7g(產率72%)呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.12(br s,2H),7.84(d,J=8.25Hz,1H),7.66(d,J=1.40Hz,1H),7.25(dd,J1=8.25Hz,J2=1.40Hz,1H),3.17(br s,4 H),2.97(s,2H),2.15-2.05(m,2H),2.00-1.85(m,2H)。
步驟4：4-側氧基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯
於3N甲醇HCl(80mL)中回流4-側氧基螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸酯‧HCl(1.7g，5.7mmol，1當量)隔夜。真空移除溶劑。用濕磨所得殘餘物 MeOH/Et2O，且接著自MeOH再結晶，得到1g(產率54%)呈白色固體狀之呈鹽酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：9.04(br s,1H),8.85(br s,1H),7.87(d,J=8.25Hz,1H),7.71(s,1H),7.61(J=8.25Hz,1H),3.88(s,3H),3.20-3.15(m,4H),2.99(m,2H),2.15-2.08(m,2H),1.98-1.84(m,2H).MS：(ES,m/z)：276[M+H]+。
步驟5：4-側氧基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1',7-二甲酸1'-第三丁酯7-甲酯
向250mL圓底燒瓶中置放於THF(60mL)、二碳酸二第三丁酯(1.128g，5.17mmol，1.2當量)、Et3N(876mg，8.66mmol，2當量)及4-二甲胺基吡啶(0.240g，1.96mmol，0.45當量)中之4-側氧基螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯(1.200g，4.36mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到1.1g(產率67%)呈無色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：376[M+H]+。
步驟6：4-羥基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1',7-二甲酸1'-第三丁酯7-甲酯
向250mL圓底燒瓶中置放於中MeOH(200mL)及NaBH4(0.26g，6.87mmol，2.38當量)之4-側 氧基螺[烷-2,4'-哌啶]-1',7-二甲酸7-甲酯(1.1g，2.88mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且隨後在真空下濃縮。將殘餘物溶解於CH2Cl2(150mL)中，用3×50mL H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到1g(產率90%)呈白色固體狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：378[M+H]+。
步驟7：螺[ 烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯
向250mL圓底燒瓶中置放於TFA(100mL)及Et3SiH(20mL)中之4-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-1',7-二甲酸1'-第三丁酯7-甲酯(1g，2.65mmol，1當量)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜。真空濃縮所得混合物。使殘餘物溶解於CH2Cl2(200mL)中且用Na2CO3水溶液洗滌。分離有機層且用2×100mL H2O洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到0.90g呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：262[M+H]+。
步驟8：1'-(苯基胺甲醯基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放於CH2Cl2(10mL)、異氰酸酯基苯(54mg，0.45mmol，1.18當量)及Et3N(0.115g，1.14mmol，2.97當量)中之螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.38mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應物1.5h。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收 集之溶離份濃縮，得到60mg(產率41%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：381[M+H]+。
步驟9：N7-羥基-N1'-苯基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-1',7-二甲醯胺
向50mL圓底燒瓶中置放1'-(苯基胺甲醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯(60mg，0.16mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1.25mL)、NH2OH(於水中50%，0.634g，60當量)及1N NaOH水溶液(0.3mL，1.88當量)。在室溫下攪拌反應物5小時。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，1.8μm，2.1×50mm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min內5% B至95% B；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到13.1mg(產率17%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.10(br s,1H),8.54(s,1H),7.46(d,J=7.6Hz,2H),7.24-7.09(m,5H),6.96-6.91(m,1H),3.89(d,J=13.2Hz,2H),3.27-3.22(t,J=10.8Hz,2H),2.79-2.76(t,J=6.4Hz,2H),1.84-1.57(m,6H).MS：(ES,m/z)：382[M+H]+。
實例42-製備1'-環己基-N-羥基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-6)
步驟1：1'-環己基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放於CH2Cl2(10mL)、環己酮(112mg，1.14mmol，3當量)及NaBH(OAc)3(282mg，1.33mmol，3.5當量)中之螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯(100mg，0.38mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到29mg(產率22%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：344[M+H]+。
步驟1：1'-環己基-N-羥基螺[ 烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置放1'-環己基螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯(24.8mg，0.07mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1.25mL)、NH2OH(於水中50%，0.239g，7.22mmol，100當量)及1N NaOH水溶液(0.4mL，5.7當量)。在室溫下攪拌反應物隔夜。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2min內5% B至95% B；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到19.9mg(產率60%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)：11.12(br s,1H),9.28(s,1H),8.99(s,1H),7.30-7.23(m,2H),7.18-7.13(m,1H),3.39-3.14(m,5H),2.82-2.78(m, 2H),2.09-2.06(d,J=10Hz,2H),2.02-1.96(m,2H),1.92-1.81(m,6H),1.65-1.62(d,J=12.8Hz,1H),1.53-1.46(m,2H),1.33-1.24(m,2H),1.16-1.03(m,1H).MS：(ES,m/z)：345[M+H]+。
實例43-製備N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲醯基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-1)
步驟1：1'-(4-甲氧基苯甲醯基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯
向100mL圓底燒瓶中置放於CH2Cl2(5mL)及Et3N(0.046g，0.45mmol，3.04當量)中之螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯(40mg，0.15mmol，1當量)、4-甲氧苯甲醯氯(0.031g，0.18mmol，1.2當 量)。在室溫下攪拌反應物3h。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由矽膠正相層析用EtOAc/石油醚(1：1)純化。將收集之溶離份濃縮，得到37mg(產率62%)呈黃色油狀之標題化合物。MS：(ES,m/z)：396[M+H]+。
步驟2：N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲醯基)螺[ 烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺
向100mL圓底燒瓶中置放1'-(4-甲氧基苯甲醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲酸甲酯(40mg，0.10mmol，1當量)、THF/MeOH(4：1，1.25mL)、NH2OH(於水中50%，0.334g，10.11mmol，100當量)及1N NaOH水溶液(0.2mL，2當量)。在室溫下攪拌所得溶液4h。粗產物藉由Prep-HPLC用以下條件純化：管柱：Waters HSS C18，2.1×50mm，1.8μm；移動相A：水/0.05% TFA，移動相B：CH3CN/0.05% TFA；流動速率：0.7mL/min；梯度：於2.0min內5% B至95% B；偵測器：UV 254nm。將收集之溶離份凍乾，得到13.1mg(產率25%)呈粉紅色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)：7.43(d,J=8.8Hz,2H),7.25-7.17(m,3H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),4.43(s,1H),3.85(s,3H),3.73-3.40(m,3H),2.90-2.87(t,J=6.4Hz,2H),1.95-1.68(m,61-1).MS：(ES,m/z)：397[M+H]+。
實例44-(R)-1'-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲酸甲酯之小分子X射線結晶分析實驗
經與在Cu Kα(λ=1.54178Å)下之Saturn994+CCD偵測器耦接之Rigaku MicroMax-007HF繞射儀收集低溫繞射資料(ω-掃描)。所述結構藉由直接方法溶解且藉由全矩陣最小二乘法對所有資料上之F2精化。各向異性地精化所有非氫原子。除非另外說明，否則氫原子包含於模型中以幾何方式計算之位置且使用騎乘模型(riding model)精化。所有氫原子之各向同性移位參數固定為其所連接之原子之U值的1.2倍(對於甲基為1.5倍)。資 料之總品質因結晶品質而不佳。結晶極小且僅提供弱繞射。此事實產生大於0.18之Rint。所有所示原子用50%熱等高線描繪。氫原子示為球體。碳原子C11具有R對掌性(圖1)。
實例45-活體外組蛋白脫乙醯基酶分析
使用電泳遷移率變動分析進行酶促HDAC6及HDAC11分析。全長入類重組HDAC6及HDAC11蛋白質表示於桿狀病毒系統中且藉由親和層析純化。使酶促反應物於反應緩衝液中以25μL之總體積組合於384孔盤中，所述反應緩衝液包括：100mM HEPES，pH 7.5，25mM KCl，0.1%牛血清白蛋白，0.01% Triton X-100，1% DMSO(來自化合物)，2μM螢光標記之肽受質及酶。對於HDAC6添加酶至最終濃度為1nM，且對於HDAC11最終濃度為10nM。將肽受質FAM-RHKK(Ac)-NH2用於HDAC6，且將FAM-RHKK(tri-fluor-Ac)-NH2用於HDAC11。在間隔3×稀釋間隔之12個濃度下測試化合物。將陰性對照樣品(在不存在抑制劑下0%抑制)及陽性對照樣品(100%抑制)一式四份地組合於各分析盤中。將反應物在25℃下培育，且藉由添加45μL終止緩衝液(100mM HEPES，pH 7.5，0.01% Triton X-100，0.05% SDS)淬滅。
在LabChip® 3000微流電泳儀器(Perkin Elmer/Caliper Life Sciences)上分析終止之分析盤。量測電泳分離之脫乙醯基化產物及受質肽之螢光強度。各樣品之活性測定為產物與總和之比率(PSR)：P/(S+P)，其中P為產物肽之峰值高度，且S為受質肽之峰值高度。抑制%(Pinh)使用以下等式確定：Pinh=(PSR0%-PSRinh)/(PSR0%-PSR100%)×100 ，其中PSRinh為在抑制劑存在下之產物總和比率，PSR0%為在抑制劑不存在下之平均產物總和比率且PSR100%為100%抑制對照樣品中之平均產物總和比率。藉由使用XLfit 4軟體用4參數劑量響應模型擬合抑制%曲線來確定抑制劑之IC50值。
如下表26及表27中所闡述，IC50值定義如下：IC500.1μM(+++)；IC50>0.1μM及0.5μM(++)；IC50>0.5μM(+)。
當量
儘管已結合上述特定實施例描述本發明，但其許多替代方案、修改及其他變化將為一般熟習此項技術者顯而易見。所有此類替代方案、修改及變化意欲屬於本發明之精神及範疇。

Claims (47)

  1. 一種式I化合物， X1、X2、X3、X6及X7各自獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X4及X5各自獨立地為-CR1R2-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；Y1、Y2及Y4各自獨立地為N或CR1；L為一鍵、-(CR1R2)n-、-C(O)NR3-、-S(O)2-、-S(O)2NR3-、-S(O)-、-S(O)NR3-、-C(O)(CR1R2)nO-或-C(O)(CR1R2)n-；R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1-5個由N、S、P或O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下各者取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基；R1及R2在每次出現時獨立地為-H、-R3、-R4、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環 烷基、雜環基、芳基、含有1-5個由N、S、P及O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下各者取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；或R1及R2可與其兩者所連接之碳原子組合以形成環烷基、雜環、螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1及R2當在相鄰或不相鄰原子上時可組合以形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個由N、S、P及O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基，或環烯基；R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子的雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側 氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2-、-S(O)2NHC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；R5在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；n為0至6的整數；以及m為0、1、2或3。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中X4為-C(O)-。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有式I-a：
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化 合物具有式I-b：
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有式I-c：
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有式I-d：
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有式I-e：
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有式I-f：
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化 合物具有式I-g：
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有式I-h：
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有式I-j：
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中所述化合物具有式I-k：
  13. 一種式II化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、溶劑合物、水合物、互變異構體或異構體，其中：X1獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-SO2-、-S(O)-或 -S-；X2、X3、X4及X7各自獨立地為-CR1R2-、-NR3-、-O-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；X5及X6各自獨立地為-CR1R2-、-C(O)-、-SO2-、-S(O)-或-S-；Y1、Y2及Y4各自獨立地為N或CR1；L為一鍵、-(CR1R2)n-、-C(O)NR3-、-S(O)2-、-S(O)2NR3-、-S(O)-、-S(O)NR3-、-C(O)(CR1R2)nO-或-C(O)(CR1R2)n-；R獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、-C5-C12螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或含有1-5個由N、S、P或O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基，其中各-烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、螺環、雜環基、螺雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個以下各者取代：-OH、鹵素、側氧基、-NO2、-CN、-R1、-R2、-SR3、-OR3、-NHR3、-NR3R4、-S(O)2NR3R4、-S(O)2R1、-C(O)R1、-CO2R1、-NR3S(O)2R1、-S(O)R1、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R1、雜環、芳基或雜芳基；R1及R2在每次出現時獨立地為-H、R3、R2、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個由N、S、P或O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)2R5、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基 )S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基或(CHR5)nNR3R4，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-OR3、-NHR3、NR3R4、-S(O)2N(R3)2-、-S(O)2R5、-C(O)R5、-CO2R5、-NR3S(O)2R5、-S(O)R5、-S(O)NR3R4、-NR3S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；或R1及R2可與其兩者所連接之碳原子組合以形成環烷基、雜環、螺環、螺雜環或螺環烯基；或R1及R2當在相鄰或不相鄰原子上時可組合以形成雜環、環烷基、芳基、含有1-5個由N、S、P及O所構成的族群中選出之雜原子的雜芳基，或環烯基；R3及R4在每次出現時獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子的雜芳基、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)S(O)2R5、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基或-(CHR5)nN(C1-C6烷基)2，其中各烷基、烯基、環烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經一或多個選自以下各者之取代基取代：-OH、鹵素、-NO2、側氧基、-CN、-R5、-O(C1-C6)烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2N(C1-C6烷基)2-、-S(O)2NHC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)S(O)2C1-C6烷基、-S(O)R5、-S(O)N(C1-C6烷基)2、 -N(C1-C6烷基)S(O)R5、雜環、芳基或雜芳基；各R5獨立地為-H、-C1-C6烷基、-C2-C6烯基、-C4-C8環烯基、-C2-C6炔基、-C3-C8環烷基、雜環基、芳基、含有1-5個選自N、S、P及O之雜原子的雜芳基、-OH、鹵素、-NO2、-CN、-NHC1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)2、-S(O)2NH(C1-C6烷基)、-S(O)2N(C1-C6烷基)2、-S(O)2C1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、-CO2C1-C6烷基、-N(C1-C6烷基)SO2C1-C6烷基、-S(O)(C1-C6烷基)、-S(O)N(C1-C6烷基)2、-N(C1-C6烷基)S(O)(C1-C6烷基)或-(CH2)nN(C1-C6烷基)2；以及n為0至6的整數。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中X5為C(O)。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中所述化合物具有式II-a：
  16. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中所述化合物具有式II-b：
  17. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中所述 化合物具有式II-c：
  18. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其中所述化合物具有式II-d：
  19. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其由以下各者所構成的族群中選出：N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-1)；N-羥基-1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-2)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-3)；1'-(環己羰基)-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-4)；1'-環己基-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-5)；N7-羥基-N1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-1',7-二甲醯胺(I-6)；1'-(環己基磺醯基)-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡 咯啶]-7-甲醯胺(I-7)；N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-8)；N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-9)；1'-甲醯基-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-10)；N-羥基-1'-異丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-11)；1'-乙醯基-N-羥基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-12)；N-羥基-1'-(甲基磺醯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-13)；N-羥基-1'-(3-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-14)；N-羥基-1'-(2-甲氧基苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-15)；(S)-N-羥基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-16)；(R)-N-羥基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-17)；(S)-N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-18)；(R)-N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]- 7-甲醯胺(I-19)；N-羥基-1'-(4-甲氧基苯乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-20)；1'-(3,4-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-21)；N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-22)；1'-(環己基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-23)；N-羥基-1'-異丙基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-24)；1'-(3-(二甲胺基)丙基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-25)；N-羥基-2'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-26)；1'-(4-氯-3-(三氟甲基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-27)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-28)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-29)；N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-4-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-30)；(S)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4- 二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-31)；(R)-1'-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-32)；(S)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-33)；(R)-N-羥基-1'-(1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-34)；(S)-1'-苯甲基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-35)；(R)-1'-苯甲基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-36)；(S)-1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-37)；(R)-1'-(4-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-38)；(S)-1'-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-39)；(R)-1'-((5-氯吡啶-2-基)甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-40)；(S)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-41)；(R)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H- 螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-42)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-43)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-44)；(S)-N-羥基-1'-((1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-45)；(R)-N-羥基-1'-((1-(2-甲氧乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-46)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-47)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-48)；(S)-1'-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-49)；(S)-N-羥基-1'-((2-羥基噻唑-5-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-50)；(R)-N-羥基-1'-(4-(甲基磺醯基)苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-51)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-52)；(S)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H- 螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-53)；(S)-N-羥基-1'-異戊基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-54)；(S)-1'-(丁-2-炔-1-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-55)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-56)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-57)；(S)-1'-苯烯丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-58)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-59)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-60)；(S)-1'-(2-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-61)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-62)；(S)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-63)；(S)-N-羥基-1'-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-64)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫- 1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-65)；(S)-N-羥基-1'-((1-異丙基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-66)；(S)-1'-(2,5-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-67)；(S)-1'-(2,6-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-68)；(S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-69)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-70)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-71)；(S)-1'-(3-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-72)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-73)；(S)-1'-(3-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-74)；(S)-N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-75)；(S)-1'-(2-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-76)； (S)-N-羥基-1'-(萘-2-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-77)；(S)-1'-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-78)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-丙基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-79)；(R)-N-羥基-1'-(3-羥丙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-80)；(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-81)；(R)-N-羥基-1'-異戊基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-82)；(R)-1'-(丁-2-炔-1-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-83)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-84)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-85)；(R)-1'-苯烯丙基-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-86)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-87)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-88)； (R)-1'-(2-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-89)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(2-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-90)；(R)-1'-(苯并[c][1,2,5]噁二唑-5-基甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-91)；(R)-N-羥基-1'-(2-(N-嗎啉基)-2-側氧基乙基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-92)；(R)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-93)；(R)-1'-(2,5-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-94)；(R)-1'-(2,6-二氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-95)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-96)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-3-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-97)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-98)；(R)-1'-(3-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-99)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲氧基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-100)； (R)-1'-(3-氯苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-101)；(R)-N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-102)；(R)-1'-(2-氟苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-103)；(R)-N-羥基-1'-(萘-2-基甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-104)；(R)-1'-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-105)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-106)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(喹啉-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-107)；(R)-1'-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-108)；(R)-1'-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-109)；(R)-N-羥基-1'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-110)；(R)-N-羥基-1'-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-111)；(S)-1'-(3,4-二氯苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-112)； (S)-1'-(2,4-二甲基苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-113)；(S)-N-羥基-1'-(2-甲氧基苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-114)；(S)-1'-(苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-115)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-苯氧基苯基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-116)；(R)-N-羥基-1'-(3-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)苯基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-117)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(喹啉-3-基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-118)；(S)-1'-(4-(2-(二甲胺基)乙基)苯基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-119)；(R)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-120)；(S)-N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-121)；(S)-N-羥基-1'-(4-甲基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-122)；(R)-N-羥基-1'-(4-甲基苯甲基)-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-123)；(S)-1'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基- 3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-124)；(R)-1'-(3-氟-4-(三氟甲基)苯甲基)-N-羥基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-125)；(S)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-126)；(R)-N-羥基-2'-側氧基-1'-(4-(三氟甲基)苯甲基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-127)；(R)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-128)；(S)-1'-(4-氟苯甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-129)；(R)-N-羥基-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-130)；(S)-N-羥基-1'-甲基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-131)；(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-132)；(R)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-133)；(S)-1'-(環丁基甲基)-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-134)；(R)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-135)；(S)-N-羥基-1'-(3-甲氧基丙基)-5'-側氧基-3,4-二氫- 1H-螺[萘-2,3-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-136)；(R)-N-羥基-1'-異丁基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-137)；(S)-N-羥基-1'-異丁基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-138)；(R)-N-羥基-1'-異丙基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-139)；(S)-N-羥基-1'-異丙基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-140)；(S)-1'-環丙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-141)；(R)-1'-乙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-142)；(S)-1'-乙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-143)；(S)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-144)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-苯基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-145)；(R)-N-羥基-1'-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-146)；(S)-N-羥基-1'-(氧雜環丁烷-3-基甲基)-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-147)；(R)-1'-環丙基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘- 2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-148)；(R)-N-羥基-5'-側氧基-1'-(2,2,2-三氟乙基)-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-149)；(R)-1'-環丁基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-150)；(S)-1'-環丁基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-151)；(R)-1'-環戊基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-152)；及(S)-1'-環戊基-N-羥基-5'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-吡咯啶]-7-甲醯胺(I-153)。
  20. 如申請專利範圍第13項所述之化合物，其由以下各者所構成的族群中選出：N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-1)；N-羥基-1'-((4-甲氧基苯基)磺醯基)螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-2)；1'-(環己基磺醯基)-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-3)；N7-羥基-N1'-苯基螺[烷-2,4'-哌啶]-1',7-二甲醯胺(II-4)；1'-(環己羰基)-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-5)；1'-環己基-N-羥基螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II- 6)；及N-羥基-1'-(4-甲氧基苯甲基)螺[烷-2,4'-哌啶]-7-甲醯胺(II-7)。
  21. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其由以下各者所構成的族群中選出：N-羥基-1'-甲基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-7-甲醯胺(I-154)；N-羥基-1-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-155)；N-羥基-1-甲基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-156)；N-羥基-1'-甲基-2'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-7-甲醯胺(I-157)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-158)；N-羥基-1-甲基-2-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-159)；N-羥基-1'-甲基-6'-側氧基-3,4-二氫-1H-螺[萘-2,3'-哌啶]-7-甲醯胺(I-160)；N-羥基-1-甲基-7-側氧基-3',4'-二氫-1'H-螺[氮雜環庚烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-161)；及N-羥基-1-甲基-8-側氧基-3',4-二氫-1'H-螺[氮雜環辛烷-3,2'-萘]-7'-甲醯胺(I-162)。
  22. 一種醫藥組合物，其包括如申請專利範圍第l項 至第21項中任一項所述之化合物及醫藥學上可接受之載劑。
  23. 一種治療有需要個體之與HDAC6或HDAC11調節相關之疾病的方法，其包括向所述個體投與有效量之如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述之化合物。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中所述疾病為癌症、神經退化性疾病、神經發育性病症、發炎性疾病、自身免疫性疾病、感染、代謝疾病、血液學疾病或心血管疾病。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述癌症為結腸癌、肺癌、神經母細胞瘤、卵巢癌、肝細胞癌、胃癌、***癌、胰臟癌、腎癌、子宮頸癌、卵巢癌、頭頸癌、淋巴瘤、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、乳癌、膀胱癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞白血病皮膚T細胞淋巴瘤、周邊T細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤或多發性骨髓瘤。
  26. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述神經退化性疾病為癲癇症、注意力不足病症(ADD)、阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、肌肉萎縮症、特發性震顫、由組織損傷所導致之中樞神經系統創傷、氧化應力誘發之神經元或軸突退化症、ALS或多發性硬化症。
  27. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述發炎性疾病為纖維化疾病。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中所述纖 維化疾病為肺部纖維化、肝纖維化、心臟纖維化、縱隔纖維化、腹膜後腔纖維化、骨髓纖維化、皮膚纖維化、硬皮病或全身性硬化症。
  29. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述神經發育性病症為瑞特症候群、智力障礙、智力及發育障礙、泛自閉症障礙、胎兒酒精症候群、發育性協調障礙、刻板運動障礙、妥瑞症候群、大腦麻痹、X脆折症候群、注意力不足過動症或門德爾森氏症候群。
  30. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述自身免疫性疾病為類風濕性關節炎、克羅恩氏病、1型糖尿病、全身型幼年特發性關節炎；發炎性腸病；同種異體移植；濕疹、牛皮癬、特發性血小板減少性紫癜、自體免疫性血小板減少、後天性免疫性血小板減少、自體免疫性嗜中性白血球減少症、自體免疫性溶血性貧血、小病毒B19相關之紅血球發育不全、後天性反因子VIII自體免疫、後天性馮威里氏病、單株丙種球蛋白症、再生不全性貧血、純紅血球發育不全、戴-伯氏貧血、新生兒溶血性疾病、免疫介導之血小板輸注無效、溶血性***症候群、伊萬氏症候群、格林-巴利症候群、慢性脫髓鞘多神經根神經病、副蛋白血症IgM脫髓鞘多發性神經病、蘭伯特-伊頓重肌無力症候群、重症肌無力、多灶性運動神經病、僵人症候群、副腫瘤腦脊髓炎、抗Hu抗體之感覺神經病、脊髓炎、自體免疫性糖尿病神經病變、急性特發性神經病、中 毒性表皮壞死溶解、壞疽、肉芽腫、尋常天疱瘡、大皰性類天疱瘡、白斑病、硬皮病、原子性皮膚炎、全身及彌漫性硬化、原發性膽汁性肝硬化、乳糜瀉、疱疹樣皮炎、隱源性肝硬化、反應性關節炎、橋本氏甲狀腺炎、韋格納氏肉芽腫病、微多動脈炎、徹奇-斯全司症候群I型及II型自體免疫性多腺症候群、線性IgA疾病、後天性大皰性表皮鬆懈、結節紅斑、妊娠性類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、混合型自發性冷球蛋白血症、兒童之慢性大皰病、古巴士德氏症候群、硬化性膽管炎、僵直性脊椎炎、比切特氏症候群顯動脈炎、高安氏動脈炎、自體免疫性風疹或川崎氏疾病。
  31. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述感染為細菌感染、病毒感染或寄生蟲感染。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中所述細菌感染為鏈球菌感染、分支桿菌感染、芽孢桿菌感染、沙門氏菌感染、弧菌感染、螺旋菌感染或奈瑟氏菌感染。
  33. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中所述病毒感染為疱疹病毒感染、肝炎病毒感染、西尼羅河病毒感染、雞黃病毒感染、流感病毒感染、鼻病毒感染、乳突狀瘤病毒感染、副黏病毒感染、副流感病毒感染或反轉錄病毒感染。
  34. 如申請專利範圍第31項所述之方法，其中所述寄生蟲感染為瘧疾感染。
  35. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述發 炎性疾病為過敏或移植。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中所述過敏為花粉過敏、黴菌過敏、食物過敏、動物過敏、塵蟎過敏、異位性皮膚炎、過敏性鼻炎、過敏性耳炎、過敏性哮喘、眼乾、眼部過敏、過敏性風疹、接觸性皮炎、全身性過敏反應或嗜酸性食道炎。
  37. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述血液學疾病為貧血、多發性骨髓瘤、淋巴瘤或白血病。
  38. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述心血管疾病為心血管應力、壓力過載、慢性局部缺血、梗塞再灌注損傷、高血壓、大腦動脈閉塞後之腦梗；動脈粥樣硬化、周邊動脈疾病、心肥大、心律不整、中風或心臟衰竭。
  39. 如申請專利範圍第24項所述之方法，其中所述代謝障礙為代謝症候群、糖尿病、肥胖、高血壓、非酒精性脂肪肝病或心臟衰竭。
  40. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中所述化合物抑制組蛋白脫乙醯基酶。
  41. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中所述化合物抑制鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
  42. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中所述化合物抑制HDAC6同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
  43. 如申請專利範圍第23項所述之方法，其中所述化合物抑制HDAC11同功酶鋅依賴性組蛋白脫乙醯基酶。
  44. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述之化合物，其用於治療或預防與HDAC6調節相關之疾病。
  45. 如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述之化合物，其用於治療或預防與HDAC11調節相關之疾病。
  46. 一種如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述之化合物之用途，其用於製造供治療或預防與HDAC6調節相關之疾病用之藥物。
  47. 一種如申請專利範圍第1項至第21項中任一項所述之化合物之用途，其用於製造供治療或預防與HDAC11調節相關之疾病用之藥物。
TW105111868A 2015-04-17 2016-04-15 作為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之３－螺環－６－異羥肟酸萘滿 TW201643139A (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562149360P 2015-04-17 2015-04-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201643139A true TW201643139A (zh) 2016-12-16

Family

ID=55854797

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105111869A TW201643138A (zh) 2015-04-17 2016-04-15 作為組蛋白脫乙醯基酶（ｈｄａｃ）抑制劑之３－螺－７－異羥肟酸四氫萘
TW105111868A TW201643139A (zh) 2015-04-17 2016-04-15 作為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之３－螺環－６－異羥肟酸萘滿

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW105111869A TW201643138A (zh) 2015-04-17 2016-04-15 作為組蛋白脫乙醯基酶（ｈｄａｃ）抑制劑之３－螺－７－異羥肟酸四氫萘

Country Status (4)

Country Link
US (2) US9637453B2 (zh)
AR (2) AR104307A1 (zh)
TW (2) TW201643138A (zh)
WO (2) WO2016168598A1 (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020003488A (es) 2015-02-02 2022-05-24 Forma Therapeutics Inc Acidos 3-alquil-4-amido-biciclico [4,5,0] hidroxamicos como inhibidores de histona desacetilasas (hdac).
AR103598A1 (es) 2015-02-02 2017-05-24 Forma Therapeutics Inc Ácidos bicíclicos[4,6,0]hidroxámicos como inhibidores de hdac
CR20170420A (es) 2015-03-13 2017-10-03 Forma Therapeutics Inc Compuestos y composiciones de alfa-cinamida como inhibidores de hdac8
WO2017040963A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Forma Therapeutics, Inc. [6,6] fused bicyclic hdac8 inhibitors
WO2017190001A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compounds and compositions useful for treating metabolic syndrome, and methods using same
EP3472131B1 (en) 2016-06-17 2020-02-19 Forma Therapeutics, Inc. 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as hdac inhibitors
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
EP3697410A4 (en) 2017-10-19 2021-08-11 Amgen Inc. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AND THEIR USES
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
US11535607B2 (en) 2018-04-20 2022-12-27 Valo Health, Inc. Isoindolines as HDAC inhibitors
CR20220632A (es) 2020-06-09 2023-01-23 Pfizer Antagonistas del receptor de melanocortina 4 y usos de estos
CA3230123A1 (en) * 2021-08-26 2023-03-02 Derek A. Cogan Spiro indoline inhibitors of kif18a

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5262564A (en) 1992-10-30 1993-11-16 Octamer, Inc. Sulfinic acid adducts of organo nitroso compounds useful as retroviral inactivating agents anti-retroviral agents and anti-tumor agents
WO2001012630A1 (en) 1999-08-13 2001-02-22 Sepracor Inc. Spirocyclic ligands for sigma receptors, and libraries and methods of use thereof
EP2091533B1 (en) 2006-12-08 2012-11-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Constrained spirocyclic compounds as cgrp receptor antagonists
EP2311840A1 (en) * 2009-10-13 2011-04-20 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
EP2110377A1 (en) 2008-04-15 2009-10-21 DAC S.r.l. Spirocyclic derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2010042475A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Schering Corporation Spiroaminooxazoline analogues as alpha2c adrenergic receptor modulators
ES2565611T3 (es) 2008-10-14 2016-04-05 Entasis Therapeutics Limited Compuestos heteroaromáticos espirocíclicos y condensados para el tratamiento de infecciones bacterianas
US8778931B2 (en) * 2010-12-22 2014-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Substituted hydroxamic acids and uses thereof
WO2012117421A1 (en) * 2011-03-02 2012-09-07 Orchid Research Laboratories Ltd Histone deacetylase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
AR104307A1 (es) 2017-07-12
TW201643138A (zh) 2016-12-16
US20160304456A1 (en) 2016-10-20
US9637453B2 (en) 2017-05-02
AR104306A1 (es) 2017-07-12
US20160304462A1 (en) 2016-10-20
WO2016168598A1 (en) 2016-10-20
WO2016168660A1 (en) 2016-10-20
US9630922B2 (en) 2017-04-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201643139A (zh) 作為組蛋白脫乙醯基酶抑制劑之３－螺環－６－異羥肟酸萘滿
US11780837B2 (en) CXCR4 inhibitors and uses thereof
JP7376218B2 (ja) Ｒｉｐ１阻害化合物ならびにそれを作製および使用するための方法
JP6802263B2 (ja) Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2019158019A1 (zh) 嘧啶并环化合物及其制备方法和应用
CN111051298A (zh) 3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
TW201728592A (zh) Ｉｒａｋ抑制劑及其用途
JP7464920B2 (ja) 免疫調節としての芳香環誘導体及びその製造方法と使用
TW201636334A (zh) 作為ｈｄａｃ抑制劑之３－芳基－４－醯胺基－雙環［４，５，０］異羥肟酸
JP7237078B2 (ja) 窒素含有三環式化合物及び医薬品におけるその使用
US10874649B2 (en) 2-spiro-5- and 6-hydroxamic acid indanes as HDAC inhibitors
CN114127080B (zh) 作为激酶抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
CN115551862B (zh) 肽基精氨酸脱亚胺酶的大环抑制剂
KR20200074971A (ko) 헤테로사이클릭 화합물, 헤테로사이클릭 화합물을 포함하는 조성물 및 그의 사용 방법
JP5335692B2 (ja) ７−アザインドール誘導体およびｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼの阻害におけるそれらの使用
WO2022089406A1 (zh) 含氮稠杂环类化合物及其制备方法和应用
TW201605858A (zh) 縮合吡唑衍生物
JP6033085B2 (ja) 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物
TW202229244A (zh) 新化合物
TW202220958A (zh) Ｔｒｐｍｌ調節劑
US20230026466A1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
JP5873612B2 (ja) 三環式誘導体ならびにそれらの医薬用途および組成物
WO2023169170A1 (zh) 作为shp2抑制剂的杂环化合物、包括该杂环化合物的组合物、及其使用方法
WO2023284807A1 (zh) 含四氢萘啶酮或四氢吡啶并嘧啶酮骨架的化合物及其制备方法与制药用途