TW201636327A - 被取代的單氮雜萘衍生物和多氮雜萘衍生物及其用途 - Google Patents

被取代的單氮雜萘衍生物和多氮雜萘衍生物及其用途 Download PDF

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馬丁 司堤格
史帝芬 萊納特
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Abstract

揭露了具有式I之化合物： □ 其中A係CH或N，B係CR或N；並且D係CR；R表示氫、OH或NH2；R1和R2彼此獨立地表示氫、N(R3)2、鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、SH、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基；R3每次出現獨立地表示氫、R4-C1-C4烷基或R4-C1-C4鹵代烷基；R3a每次出現獨立地表示氫或C1-C4烷基；R4每次出現獨立地表示氫、鹵素、氰基、OH、SH、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；X表示具有式-E-或-E-F-的基團，其中E和F彼此不同並且表示選自-C(R3a)2-、-(C=O)-、-NR3a-及-O-的基團並且F連接至Y，其條件係如果X表示-E-F-，則E或F之一表示-C(R3a)2-或-(C=O)-；Y表示選自以下的基團：C1-C6烷基、可 以部分不飽和的單環的或二環的C3-C11環烷基、可以部分不飽和的單環的或二環的3員至11員雜環烷基、包含至少一個芳基或雜芳基環的單環的或二環的基團，其中所述雜環烷基基團和包含至少一個雜芳基環的所述基團包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子並且所述基團Y未被取代或者被一個或多個取代基取代並且包含(包括其取代基)一個或多於一個具有孤電子對的氮原子；並且Z表示包含至少一個芳基或雜芳基環的單環的或二環的基團，所述雜芳基環包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該芳基或雜芳基基團未被取代或被一個或多個取代基取代；包括所述化合物的互變異構物，所述化合物的兩種互變異構形式的混合物，以及所述化合物的、其互變異構物的或其兩種互變異構形式的混合物的藥學上可接受的鹽，較佳的是，其條件係當X表示-(C=O)-或-(C=O)-NR3a-時，其中R3a表示氫或C1-C4烷基，則Y包括一個或多個一級胺基團-NH2；這些化合物對於治療增生性障礙或疾病如癌症而言是有用的。

Description

被取代的單氮雜萘衍生物和多氮雜萘衍生物及其用途
本發明涉及新穎的具有式I的單氮雜萘衍生物和多氮雜萘衍生物：
其中A係CH或N，B係CR或N並且D係CR或N，其條件係B和D中只有一個係N，較佳的是其條件係A、B和D中只有一個係N並且R、R1、R2、X、Y及Z具有在下文描述的含義，及其用於治療增生性障礙或疾病像癌症之用途。
WO 2005/028444 A1揭露了具有以下式的1,4-取代的異喹啉衍生物：
其中J係例如芳基或雜芳基殘基，該殘基未被取代或被一系列取代基Q取代一次或兩次，X表示多個接頭(包括例如鍵、-N(R)-， 像特別是-NH-、-O-和-NH-(C=O)-)，Y表示氫、低級烷基或未被取代的或被取代的環烷基、芳基或雜芳基，n係0或1，Z表示常規取代基並且m係0至2，較佳的是0；及其作為RAF激酶抑制劑之用途，這些抑制劑作為用於治療由異常的MAP激酶傳訊途徑表徵的增生性疾病的治療劑是有用的。
本發明的主題是具有式I之化合物：
其中A是CH或N，B是CR或N並且D是CR；R表示氫、OH或NH2；R1和R2彼此獨立地表示氫、N(R3)2、鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、SH、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基；R3每次出現獨立地是氫、R4-C1-C4烷基或R4-C1-C4鹵代烷基；R3a每次出現獨立地表示氫或C1-C4烷基； R4每次出現獨立地表示氫、鹵素、氰基、OH、SH、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；X表示具有式-E-或-E-F-的基團，其中E和F彼此不同並且表示選自-C(R3a)2-、-(C=O)-、-NR3a-及-O-的基團並且F連接至Y，其條件係如果X表示-E-F-，則E或F之一表示-C(R3a)2-或-(C=O)-；Y表示選自以下的基團：C1-C6烷基、可以部分不飽和的單環的或二環的C3-C11環烷基、可以部分不飽和的單環的或二環的3員至11員雜環烷基、包含至少一個芳基或雜芳基環的單環的或二環的基團，其中所述雜環烷基基團和包含至少一個雜芳基環的所述基團包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子並且所述基團Y未被取代或者被一個或多個取代基取代並且包含(包括其取代基)一個或多於一個具有孤電子對的氮原子；並且Z表示包含至少一個芳基或雜芳基環的單環的或二環的基團，所述雜芳基環包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該芳基或雜芳基基團未被取代或被一個或多個取代基取代；包括所述化合物的互變異構物，所述化合物的兩種互變異構形式的混合物，以及所述化合物的、其互變異構物的或其兩種互變異構形式的混合物的藥學上可接受的鹽。
較佳的是，在式(I)中，A係CH。
某些具有式I之化合物可以包含一個、兩個或更多個手性中心。如在此使用的術語具有式I之化合物因此被理解為包括所有純的鏡像物和所有純的非鏡像異構物以及還有其處於任何混 合比的混合物兩者。本發明此外還包括具有通式I之化合物的所有順式/反式異構物及其混合物。
具有式I之化合物對於治療增生性障礙或疾病像例如癌症而言是特別有用的。
具體而言，本發明的化合物有效對抗惡性腫瘤，例如上皮性腫瘤、鱗狀細胞瘤、基底細胞瘤、移行細胞乳頭狀瘤和癌、腺瘤和腺癌、附屬器和皮膚附器腫瘤、黏液表皮樣腫瘤、囊性腫瘤、黏液性和漿液性腫瘤、導管、小葉和髓質腫瘤、腺泡細胞腫瘤、複雜的上皮性腫瘤、特化性腺腫瘤、副神經節瘤和血管球瘤、痣和黑色素瘤、軟組織腫瘤和肉瘤、纖維瘤性腫瘤、黏液瘤性腫瘤、脂瘤性腫瘤、肌瘤性腫瘤、複雜的混合和基質腫瘤、纖維上皮性腫瘤、滑液樣腫瘤、間皮腫瘤、生殖細胞腫瘤、滋養細胞腫瘤、中腎瘤、血管瘤、***瘤、骨性和軟骨瘤性腫瘤、巨細胞瘤、雜骨腫瘤、牙源性腫瘤、神經膠質瘤、神經上皮瘤性腫瘤、腦膜瘤、神經髓鞘腫瘤、顆粒細胞瘤和肺泡軟組織肉瘤、霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、其他淋巴網狀組織腫瘤、漿細胞瘤、肥大細胞瘤，免疫增生性障礙，白血病，雜骨髓增生性病，淋巴增殖性障礙以及骨髓增生異常綜合症。
具體而言，根據本發明的具有式(I)之化合物針對實體腫瘤性疾病顯示出治療功效，例如上皮性腫瘤、鱗狀細胞瘤、基底細胞瘤、移行細胞乳頭狀瘤和癌、腺瘤和腺癌、附屬器和皮膚附器腫瘤、黏液表皮樣腫瘤、囊性腫瘤、黏液性和漿液性腫瘤、導管、小葉和髓質腫瘤、腺泡細胞腫瘤、複雜的上皮性腫瘤、特 化性腺腫瘤、副神經節瘤和血管球瘤、痣和黑色素瘤、軟組織腫瘤和肉瘤、纖維瘤性腫瘤、黏液瘤性腫瘤、脂瘤性腫瘤、肌瘤性腫瘤、複雜的混合和基質腫瘤、纖維上皮性腫瘤、滑液樣腫瘤、間皮腫瘤、生殖細胞腫瘤、滋養細胞腫瘤、中腎瘤、血管瘤、***瘤、骨性和軟骨瘤性腫瘤、巨細胞瘤、雜骨腫瘤、牙源性腫瘤、神經膠質瘤、神經上皮瘤性腫瘤、腦膜瘤、神經髓鞘腫瘤、顆粒細胞瘤和肺泡軟組織肉瘤。
此外，已經發現這些具有式I之化合物中的許多可顯著抑制人類MAP激酶相互作用激酶(MNK或MKNK)。MNK係一組由兩個基因(基因符號：MKNK1和MKNK2)編碼的四種蛋白質(布薩德M.(Buxade M.)等人，生物科學前沿(Frontiers in Bioscience)5359-5373，2008)。MNK係普遍表現的蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸激酶。MNK1b和MNK2b變體缺乏可以位於MNK1a和MNK2a的C-末端的MAP激酶結合結構域。MNK1a/b和MNK2a/b的催化結構域係高度保守的典型激酶結構域，它展示出三種不尋常的特性。MNK激酶以在ATP結合區中具有DFD-三肽而非在所有其他激酶中發現的典型DFG-三肽為特徵(耀科R.(Jauch R.)等人，結構(Strcture)13，1559-1568，2005和耀科R.等人，歐洲分子生物學學會雜誌(EMBO J.)，25，4020-4032，2006)。另外，與其他蛋白激酶相比，MNK具有兩個短的***片段。上游激酶ERK可以結合並啟動MNK1a和MNK2a兩者。相比之下，p38 MAP激酶僅僅啟動MNK1a。MNK1b在所有條件下都具有次要活性，而MNK2b具有獨立於p38 MAP或ERK激酶的基礎活性(卡爾涅洛M.(Cargnello M.)和魯P.P.(Roux P.P.)，微生物學和分子生物學評 論(Microbiol.Mol.Biol.Rev.)，75，50-83，2011)。
MNK已經被證明可磷酸化若干蛋白質底物。在MNK磷酸化的靶標之中，最廣泛表徵的是真核起始因子eIF4E。另外，據報導MNK磷酸化以下蛋白質：異質性核糖核蛋白A1(hnRNPA1)、Sprouty 2、多聚嘧啶序列結合蛋白相關剪接因子(PSF)以及胞質磷脂酶A2(cPLA2)(喬希S.(Joshi S.)和普拉塔尼亞斯L.C.(Platanias L.C.)，世界生物化學雜誌(World J.Biol.Chem.)，5.321-333，2014)。
真核翻譯起始因子eIF4E係在許多癌症中被過表現的癌基因(馬馬內Y.(Mamane Y.)等人，癌基因(Oncogene)，23，3172-3179，2004；德貝內代蒂A.(De BenedettiA.)和格拉夫J.R.(Graff J.R.)，癌基因，23，3189-3199，2004以及布約恩斯蒂M.A(Bjornsti M.A)和霍頓P.J.(Houghton P.J.)，癌細胞(Cancer Cell)，5，519-523，2004)。它被MNK在絲胺酸209上排他地磷酸化，如藉由在MNK1/2基因敲除小鼠中完全不存在磷酸化所證明的(上田T(UedaT)等人分子與細胞生物學(Mol.Cell Biol.)，24，6539-6549，2004)。eIF4E與eIF4G和eIF4A一起形成eIF4F複合物，該複合物有助於細胞mRNA的翻譯(素恩伯格N.(Sonenberg N.)和赫恩布希，A.G.(Hinnebusch,A.G.)，分子細胞(Mol.Cell)，28，721-729，2007)。eIF4F複合物的eIF4E亞單位結合至在mRNA的5’端發現的7-甲基鳥苷帽，從而將mRNA遞送至核糖體(普斯特娃T.V.(Pestova T.V.)等人，美國國家科學院院刊(Proc.Natl,Acad.Sci.USA)，98，7029-7036，2001)。mRNA子 集尤其依賴於增加的eIF4E活性進行翻譯。這些mRNA具有長且複雜的5’非翻譯區；其中的許多對在腫瘤發生和腫瘤增殖中發揮重要作用的蛋白質進行編碼，例如c-myc、周期蛋白D1、VEGF、Bcl-2、生存素等(克魯米拉斯A.E.(Koromilas A.E.)等人，歐洲分子生物學學會雜誌(EMBO J.)，11，4153-4158，1992以及海伊N.(Hay N.)和素恩伯格N.(Sonenberg N.)，基因與發育(Genes Dev.),18，1926-1945，2004)。在許多實體腫瘤中檢測到eIF4E的過表現，包括乳腺腫瘤、***腫瘤、膀胱腫瘤、頭頸腫瘤和子宮頸腫瘤以及白血病(齊默爾S.G.(Zimmer S.G.)等人，抗癌研究(Anticancer Res.)，20，1343-1351，2000以及比特曼p.B(Bitterman p.B)和普魯諾維斯凱V.A.(Polunovsky V.A.)，生物化學與生物物理學學報(Biochim.Biophys.Acta)，2014)。eIF4E的活性和表現被癌基因和生長因子在多個水平上嚴格調控，表明eIF4E位於許多轉換傳訊途徑彙聚的點(勞福特B.(Raught B.)和金格拉斯A.C.(Gingras A.C.)，生物化學與細胞生物學國際雜誌(The Int.J.Biochem.&Cell Biol.)，31，43-57，1999)。這藉由以下事實加以說明，即eIF4E的過表現導致細胞系的致瘤性轉化(素恩伯格N.(Sonenberg N.)和赫恩布希A.G.(Hinnebusch A.G.)，細胞(Cell)，136，731-745，2009)。藉由降低eIF4E的活性，或者藉由用反義RNA降低其水平(洪D.D.(Hong D.D.)等人，臨床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，17，6582-6591，2011)或者藉由過表現抑制性4E結合蛋白，可以抑制許多腫瘤細胞系的生長(阿蘭.T.(Alain T.)等人癌症研究(Cancer Res.)，72，6468-6476，2012)。
增加的eIF4E磷酸化對於非小細胞肺癌患者的存活而言是不良預後因素(義澤A.(Yoshizawa A.)等人，臨床癌症研究(Clin.Cancer Res.)，16，240-248，2010)。此外，具組成性活性的MNK而非激酶死突變體在小鼠胚胎成纖維細胞中的過表現導致細胞轉化(托皮斯羅維克I.(Topisirovic I.)等人，癌症研究(Cancer Res.)，64，8639-8642，2004)。此外，組成性活性的MNK1而非激酶鈍化的MNK1在藉由E-Myc轉基因驅動的造血幹細胞模型中加速腫瘤生長(溫德爾H.G.(Wendel H.G.)，基因與發育(Genes Dev.)，21，3232-3237，2007)。
因此已經在本領域中將MNK酶的抑制作為有希望的癌症治療策略進行討論(J.胡(J.Hou)、F.拉姆(F.Lam)，C.普勞德(C.Proud)、S.王(S.Wang)，癌靶標(Oncotarget)2012，3：118-131)。MNK抑制對癌症細胞增殖的影響還已經藉由源自天然產物的MNK抑制劑尾孢素醯胺(cercosporamide)得到證明，尾孢素醯胺抑制HCT116結腸癌異種移植物模型在裸鼠中的生長並且減少B16黑色素瘤肺部轉移病灶的向外生長(B.W.科尼塞克(B.W.Konicek)、J.R.斯蒂芬斯(J.R.Stephens)、A.M.麥克納爾蒂(A.M.McNulty)，癌症研究(Cancer Res.)2011，71(5)：1849-1857)。
較佳的是並且如果沒有其他說明，如在此使用的術語“烷基”係指具有指定鏈長的直鏈或支鏈烴基，特別是具有1至6個碳原子，較佳的是1至4個，並且包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊 基、三級戊基、新戊基、正己基或異己基等，它們可以未被取代或被一個或多個取代基，較佳的是多達三個，尤其是一個或兩個取代基取代。在殘基像例如烷氧基、烷硫基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、鹵代烷硫基、芳烷基、烷基-芳基或烷基-雜芳基等的組合命名中，相同的定義適用於所述殘基的烷基部分。烷基的較佳的取代基包括如下定義的鹵素、氰基、OH、SH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羧基、(C=O)OC1-C4烷基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、硝基、胺甲醯基、側氧基(=O)、硫基(=S)等。
較佳的是並且如果沒有其他說明，如在此使用的術語“環烷基”像例如“C3-C11環烷基”係指具有指定數目的環碳原子的飽和的或部分不飽和的，較佳的是單環的或二環的烴基，它們可以未被取代或被一個或多個取代基，較佳的是多達三個，尤其是一個或兩個取代基取代。環烷基基團的實例較佳的是包括單環的基團，像例如環丙基、環丁基、環丁烯基、環丁二烯基、環戊基、環戊烯基像例如2-環戊烯基及其其他異構物、環戊二烯基、環己基、環己烯基異構物、環庚基、環辛基、環壬基及其部分不飽和衍生物，或者二環的基團，像例如二環[4.2.0]辛基、八氫茚基、八氫萘基或十氫萘基等及其部分不飽和衍生物。環烷基基團的較佳的取代基包括例如如下定義的鹵素、氰基、OH、SH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羧基、(C1-C4烷基)羧基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、硝基、胺甲醯基、側氧基(=O)、硫基(=S)等。
較佳的是並且如果沒有其他說明，如在此使用的術 語“芳基”係指單環的或二環的烴基，較佳的是具有從6至11個環碳原子並且包含至少一個芳香族環，如苯基、萘基、二氫茚基或1,2,3,4-四氫萘基或6,7,8,9-四氫-5H-苯並庚基，它們未被取代或被一個或多個取代基，較佳的是多達三個，尤其是一個或兩個取代基取代，這些取代基尤其選自鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、-(C=O)-R3、-(C=O)-OR3、-N(R3)2、-(C=O)-N(R3)2、-N(R3)-(C=O)-R3、-N(R3)-(C=O)-N(R3)2，如特別是-NH-(C=O)-NH2，或選自X-Z1和-N(R3)-(C=O)-NR3-Z1的基團；其中Z1表示C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，該雜芳基包含一個或多個，較佳的是1個或2個選自氮、氧和硫的雜原子並且未被取代或被一個、兩個或更多個選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、(C=O)-R3；N(R3)2、(C=O)-N(R3)2、N(R3)-(C=O)-R3，並且其中R3和R4具有上面提到的含義之一。如果非芳香族環存在於芳基基團中，則它還可以包括一個或兩個側氧基(=O)或硫基(=S)取代基。二環芳基基團的鍵價可以位於該基團的任一環處。
較佳的芳基基團包括6至10個環碳原子並且更較佳的是全芳香族的，即僅由芳香族環像苯基或萘基組成。苯基係特別較佳的。
較佳的是並且如果沒有其他說明，如在此使用的術 語“雜環烷基”像例如“C3-C11雜環烷基”係指具有指定數目的環碳原子的飽和的或部分不飽和的，較佳的是單環的或二環的基團，它們一共包括p個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子(其中p係1至4)和(k-p)個環碳原子，其中k表示所述雜環烷基基團的環原子的數目並且其條件係(k-p)係2或大於2，這些基團可以另外未被取代或被一個或多個取代基，較佳的是多達三個，尤其是一個或兩個取代基取代。雜環烷基基團的實例較佳的是包括單環的基團，像例如吡咯啶基、吡咯啉基像例如2-吡咯啉基或3-吡咯啉基、咪唑啶基、***烷基、哌啶基、哌基、八氫吲哚基、八氫喹啉基、八氫-[1]吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、二基、八氫苯並呋喃基、八氫苯並哌喃、四氫噻吩基、八氫硫代哌喃基、八氫硫代苯並哌喃基、唑啶基、[1,3,4]二唑啶基、啉基、硫代啉基基團等。
較佳的是包含1個或2個選自氮和氧的環雜原子的單環的5員至6員雜環烷基基團，較佳的是包含1個或2個氮原子作為雜原子的單環的5員至6員雜環烷基基團，特別是包含1個或2個氮原子作為雜原子的6員雜環烷基基團。
雜環烷基基團的較佳的取代基包括例如如下定義的鹵素、氰基、OH、SH、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、羧基、(C1-C4烷基)羧基、NH2、NH(C1-C4烷基)、N(C1-C4烷基)2、硝基、胺甲醯基、側氧基(=O)、硫基(=S)等。
較佳的是並且如果沒有其他說明，如在此使用的術語“雜芳基”係指單環的或二環的基團，較佳的是具有5至11個， 更較佳的是5至10個環原子並且包括至少一個雜芳香族環，所述雜芳基基團較佳的是包括p個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子(其中p係1至4)和(k-p)個環碳原子，其中k表示所述雜芳基基團的環原子的數目並且其條件係(k-p)係2或大於2，這些基團可以未被取代或被一個或多個取代基，較佳的是多達三個，尤其是一個或兩個取代基取代。所述至少一個雜芳香族環可以與一個另外的如上所述的雜芳香族環、碳環芳香族環、環烷基或雜環烷基環稠合，其中鍵價可以位於所述環的任一者處。較佳的是，二環雜芳基基團係由與另外的雜芳香族環或另外的碳環芳香族環稠合的雜芳香族環組成的基團。此類基團在此也被稱為全芳香族的二環雜芳基團。
根據本發明的雜芳基基團的較佳的實例包括例如咪唑基、噻吩基、呋喃基、哌喃基、噻嗯基、異苯並呋喃基、苯並呋喃基、苯並哌喃基、吡咯基、苯並咪唑基、4,5,6,7-四氫-1H-苯並咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、吲基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、***基、四唑基、嘌呤基、喹基、異喹啉基、喹啉基、啶基、1,2,3,4-四氫-[1,5]啶基、1,2,3,4-四氫-[1,8]啶基、喹啉基、喹唑啉基、啉基、喋啶基以及呋呫基，在二環雜芳基基團的情況下自由價位於任一環上。較佳的雜芳基基團係單環的或全芳香族的二環的雜芳香族基團，較佳的是僅包含氮原子作為雜原子並且更較佳的是單環的。
根據本發明的雜芳基基團的較佳的取代基選自鹵 素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、-(C=O)-R3；-(C=O)-OR3、-N(R3)2、-(C=O)-N(R3)2、-N(R3)-(C=O)-R3或選自X-Z1和-N(R3)-(C=O)-NR3-Z1的基團；其中Z1表示C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，該雜芳基包含一個或多個，較佳的是1個或2個選自氮、氧和硫的雜原子並且未被取代或被一個、兩個或更多個選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、(C=O)-R3、N(R3)2、(C=O)-N(R3)2、N(R3)-(C=O)-R3，其中R3和R4具有上面提到的含義之一。如果非芳香族環存在於雜芳基基團中，則它還可以包括一個或兩個側氧基(=O)或硫基(=S)取代基。
如在此使用的術語“鹵素”係指氟(fluoro，fluorine)、氯(chloro，chlorine)、溴(bromo，bromine)以及碘(iodo，iodine)。
根據IUPAC，孤(電子)對表示位於單個原子的價層中的兩個成對電子。代替術語‘孤電子對’，術語‘非鍵電子對’頻繁用在文獻中(PAC，1994，66，1077(物理有機化學中使用的術語表(Glossary of terms used in physical organic chemistry)(IUPAC推薦(IUPA C Recommendations)1994))，在第1137頁上)。藉由舉例，本申請的實例96的化合物的1-甲基-1H-吡唑-5基基團Y 的2位中的氮原子的電子對：
位於這個氮原子的sp2軌道並且因而表示孤電子對，而所述殘基的1位中的氮原子的電子對係離域的並且為芳香族π電子系統做貢獻並且因而根據共同理解不表示孤電子對。殘基Y的氮原子上的孤電子對的其他實例係例如哌啶基基團(像本申請的實例153的哌啶基基團)的氮原子上的電子對、實例128的化合物的嘧啶基基團Y或實例151的化合物的吡啶基基團Y的氮原子的電子對、實例74的化合物的H-吡啶-2-酮基團Y的氮原子上的電子對，這係當這個基團處於其2-吡啶酚互變異構形式並且多個一級和二級胺基-取代基的氮原子上的電子對連接至基團Y時。
包含具有孤電子對的氮原子的較佳的殘基Y係包含一級、二級或三級胺基團的基團，包括如下基團，其中二級或三級胺基團係雜環烷基殘基的一部分並且鹼性雜芳香族化合物的殘基在其環結構中包括鹼性氮原子。當然，也有可能的是基團Y包含多於一個(例如2個或3個)具有孤電子對的氮原子，像例如本申請的實例180(4-胺基-哌啶-1-基)和實例190(2-胺基-吡啶-4-基)的化合物。
藥學上可接受的鹽具體而言包括相應的酸加成鹽，像例如藥學上可接受的無機酸的鹽，這些無機酸係如鹽酸、氫溴酸、硫酸或磷酸，或者有機酸的鹽，這些有機酸係例如脂肪族、 芳香族或芳基脂肪族羧酸或磺酸，如乙酸或三氟乙酸。較佳的酸加成鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸氫鹽、三氟乙酸鹽以及甲磺酸鹽。
根據本發明的化合物的較佳的實施方式係如下具有式(I)之化合物，其中這些化合物的基團Y包括一種或多種具有以下式的結構元件：或，其中R3表示氫或C1-C4烷基並且當X表示-(C=O)-或-(C=O)-NR3a-並且R3a表示氫或C1-C4烷基時，«-»指示氮原子處的孤電子對並且«*»指示鍵結至另外的原子的化學鍵。
根據本發明的化合物的另外的較佳的實施方式係如下具有式(I)之化合物，其中當X表示-(C=O)-或-(C=O)-NR3a-並且R3a表示氫或C1-C4烷基時，則這些化合物的基團Y包括一個或多個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基。
根據本發明的化合物的另外的較佳的實施方式係如下具有式(I)之化合物，其中當X表示-(C=O)-或-(C=O)-NR3a-並且R3a表示氫或C1-C4烷基時，則這些化合物的基團Y包括一個或多個一級胺基團-NH2。
根據本發明的另外的較佳的實施方式係如下具有式(I)之化合物，其中X表示具有式-E-或-E-F-的基團，其中E和F彼此不同並且表示選自-C(R3a)2-、-NR3a-和-O-的基團並且F連接至Y，其條件係如果X表示-E-F-，則E或F之一表示-C(R3a)2。
根據本發明的另外的較佳的實施方式係如下具有式(I)之化合物，其中X表示具有式-E-的間隔基團，E表示-C(R3a)2-、-NR3a-或-O-，R3a表示氫或甲基，基團Y包括一個或多個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基，並且較佳的是其中在所述取代基中的至少一者與該X-Y鍵之間存在至少三個串接(concatenated)原子。
根據本發明的另外的較佳的實施方式係如下具有式(I)之化合物，其中X表示具有式-E-的間隔基團，E表示-C(R3a)2-、-NR3a-或-O-，R3a表示氫或甲基，基團Y包括一個或多個一級胺基團-NH2，並且較佳的是其中在所述一級胺基團中的至少一者與該X-Y鍵之間存在至少三個串接原子。
根據本發明的另外的較佳的實施方式係如下具有式(I)之化合物，其中X表示-CH2-、-NH-或-O-，並且基團Y包括一個或多個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基，並且較佳的是其中在所述至少一個所述取代基與該X-Y鍵之間存在至少三個串接原子。
根據本發明的另外的較佳的實施方式係如下具有式(I)之化合物，其中X表示-CH2-、-NH-或-O-，Y包括一個或多個一級胺基團-NH2，並且較佳的是其中在所述一級胺基團中的至少一者與該X-Y鍵之間存在至少三個串接原子。
根據本發明的另外的較佳的實施方式係如下具有式(I)之化合物，其中基團Y包括一個或多個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基。
通常較佳的是如下具有式(I)之化合物，它們包括一個或多於一個一級胺基團-NH2。更通常較佳的是如下具有式(I)之化合物，其中基團Y包括一個或多於一個一級胺基團-NH2。甚至更通常較佳的是如下具有式(I)之化合物，其中基團Y包括一個或多於一個一級胺基團-NH2並且其中在所述一級胺基團中的至少一者與該X-Y鍵之間存在至少三個串接原子。
還較佳的是根據本發明的如下具有式I之化合物，其中Y未被取代或被一個、兩個或更多個取代基，較佳的是一個取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、-(C=O)-R3、-(C=O)-OR3、-N(R3)2，特別是-NH2、-(C=O)-N(R3)2、-NR3-(C=O)-R3、-NR3-(C=O)-OR3、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基和R4-C1-C4鹵代烷硫基以及側氧基(=O)或硫基(=S)，這係在取代基不位於芳基或雜芳基環的情況下；以及根據本發明的如下具有式I之化合物，其中Z未被取代或被一個、兩個或更多個取代基，較佳的是一個取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、-(C=O)-R3、-(C=O)-OR3、-N(R3)2、-(C=O)-N(R3)2、-N(R3)-(C=O)-R3、-N(R3)-(C=O)-N(R3)2以及側氧基(=O)或硫基(=S)，這係在取代基不位於芳基或雜芳基環的情況下，或選自X-Z1和-N(R3)-(C=O)-NR3-Z1的基團；其中Z1表示C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，該雜芳基包含一個或多個，較佳的是1個或2個選自氮、氧和硫的雜原子並且未被取代或被一 個、兩個或更多個選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、(C=O)-R3、N(R3)2、(C=O)-N(R3)2以及N(R3)-(C=O)-R3。
具有式I之化合物包括對應的化合物，其中A和B表示氮，即具有以下式的、4-(Z)-6-(X-Y)-取代的吡啶並[3,2-c]嗒：
然而，作為具有式I之化合物較佳的是如下那些，其中基團A和B都不或者基團A和B中只有一個表示氮原子。
特別較佳的是：(1)對應的化合物，其中A和D係CH並且B係CR，即對應的具有式I-1的、4-(Z)-6-(X-Y)-取代的異喹啉衍生物： 其中B係CH或C-NH2的化合物係較佳的，以及相應的4-(Z)-6-(X-Y)-取代的異喹啉衍生物，其中A和B係CH並且D係CR： (2)對應的化合物，其中B係N並且A和D係CH，即對應的具有式I-2的、4-(Z)-6-(X-Y)-取代的啉衍生物：
以及相應的衍生物，其中D係CR；(3)對應的化合物，其中A係N，B係CR並且D係CH，即對應的具有式I-3的、8-(Z)-2-(X-Y)-取代的[1,6]啶衍生物：
以及相應的衍生物，其中D係CR。
在以上式中，特別是在式I-1和I-3中，R較佳的是表示氫或NH2，最較佳的是表示氫。
具有式I-1之化合物的具體實施方式係對應的具有式I-1a之化合物，其中R係OH，或其互變異構物，具有式的化合物I-1b的、4-(Z)-6-(X-Y)-取代的2H-異喹啉-1-酮：
其中R1、R2、X、Y以及Z係如上定義的，所述具有式I-1a和I-1b的化合物的這兩種互變異構形式的混合物或其藥學上可接受的鹽。
具有式I-1之化合物(其中R係NH2)示出了相應的互變異構現象。
在一組尤其較佳的根據本發明的具有式I之化合物中，X表示具有式-E-的間隔基團，其中E表示-C(R3a)2-、-(C=O)-、-NR3a-或-O-，其中R3a具有上面提到的含義之一，具體而言表示氫或甲基。更較佳的是，X表示具有式-E-的間隔基團，其中E表示-C(R3a)2-、-NR3a-或-O-，其中R3a表示甲基或更較佳的是氫。甚至最較佳的是，X則是-CH2-、-NH-和-O-，最較佳的是-CH2-。
在另一組根據本發明的具有式I之化合物中，X表示具有選自-C(R3a)2-NR3a-、-NR3a-C(R3a)2-、-(C=O)-NR3a-、-NR3a-(C=O)-、-C(R3a)2-O-、-O-(CR3)2-的式-E-F-的間隔基團，其中R3a具有上面提到的含義之一並且具體而言在基團X中每次出現獨立地表示氫或甲基。更較佳的是，X則是經由NH基團或氧原子或-(C=O)-NH-或-NH-(C=O)-連接至基團Y的-CH2-NH-或CH2-O-，最較佳的是經由NH基團連接至基團Y的-CH2-NH-。
另外較佳的具有式I之化合物係如下化合物，其中Y包括一種或多種具有以下式的結構元件：
其中R3具有如上定義的含義並且«-»指示氮原子處的孤電子對並且«*»指示鍵結至另外的原子的化學鍵。
尤其是鑒於其對抗增生性疾病像癌症的活性，特別較佳的是如下具有式I之化合物，其中如上已經指出的，Y包括一個或多個一級胺基團-NH2作為取代基。
在具有式I之化合物中，基團Y較佳的是選自以下各項的基團：(A)C1-C4烷基，它未被取代或如上針對Y定義的被取代並且是飽和的或部分不飽和的；(B)如下基團，它未被取代或如上針對Y定義的被取代並且是飽和的或部分不飽和的並且選自具有以下式的基團：(Ba)：，其中p係0、1、2或3；(Bb)：，其中p和q獨立地選自0、1、2或3，這樣使得(p+q)係2至4並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；(Bc)：，其中p係0、1、2或3並且其中1、2或3個環碳 原子被氮原子置換並且一個環碳環原子可以另外被硫或氧原子置換並且剩餘的環碳原子的數目至少是2；(Bd)：，其中p和q獨立地選自0、1、2和3，這樣使得(p+q)係2至4，連接鍵可以位於該基團的兩個環處並且其中該基團的1至4個環碳原子被氮原子置換並且該基團的每個環的一個環碳環原子可以另外被硫或氧原子置換，這樣使得該基團的每個環的剩餘的環碳原子的數目至少是2；(C)芳基基團，它未被取代或如上針對Y定義的被取代並且選自(Ca)：苯基和(Cb)：萘基；以及(D)：未被取代的或被取代的雜芳基基團，選自具有以下式的基團：(Da)，其中G選自NR3，較佳的是NH、O和S，並且K1、K2、K3及K4中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如上針對Y定義被取代的C；(Db)，其中K5、K6、K7、K8及K9中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如上針對Y定義被取代的C； (Dc)，其中G選自NR3，較佳的是NH、O和S，並且K3和K4之一可以是氮並且另一個係CH或如上針對Y定義被取代的C，並且K5、K6、K7及K10中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如上針對Y定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；及(Dd)，其中K5、K6、K7、K8、K9、K10、K11及K12之一係氮，並且同一環中的其他項之一和另一個環中的其他項中的兩個也可以是氮，並且兩個環中的所有另外項選自CH和如上針對Y定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處。
更較佳的是，基團Y選自被取代的C1-C4烷基或被取代的單環的飽和5員、6員或7員環烷基，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；未被取代的或被取代的單環的飽和5員、6員或7員雜環烷基，其包括1個或2個氮雜原子並且視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；和被取代的全芳香族的單環的或二環的芳基基團，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；以及未被取代的或被取代的全芳香族的單環的或二環的雜芳基基團，其在存在於所述雜芳基基團中的每個環中包括1個或2個氮雜原子並且視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基並且其中當另外被取代時，較佳的是，基團Y另外被一個或兩個選自C1-C4烷基、羥 基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、氰基、鹵素及C1-C4烷氧基羰基的基團取代。
甚至更較佳的是，基團Y選自被取代的C1-C4烷基或被取代的單環的飽和5員、6員或7員環烷基，其包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；未被取代的或被取代的單環的飽和5員、6員或7員雜環烷基，其包括1個或2個氮雜原子並且，當被取代時，包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；被取代的苯基基團，其包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；以及未被取代的或被取代的5員或6員單環的雜芳基基團，其包括1個或2個氮雜原子並且，當被取代時，包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基。
在一組較佳的化合物中，基團Y選自直鏈C1-C4烷基，較佳的是C2-C4烷基、環戊基、環己基、吡咯啶基(特別是吡咯啶-1-基或吡咯啶-3-基)、哌啶基(特別是哌啶-1-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基)、哌基(特別是哌-1-基)、啉基(特別是啉-4-基)、苯基、吡唑基(特別是吡唑-5-基)、吡啶基(特別是吡啶鎓-1-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、嘧啶基(特別是嘧啶-4-基)；嗒基(特別是嗒鎓-1-基)、1-H-吡咯並[3,2-c]吡啶、3H-吡咯並[2,3-c]-吡啶-1-基，它們未被取代或被一個或兩個選自氟、氯、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、H2N-C1-C2烷基、H2N-C1-C2氟-烷基、-OH及側氧基的基團取代，其中當Y係芳香族的或雜芳香 族的時，Y不被側氧基取代。
在另一組較佳的化合物中，基團Y係：C2-C4烷基，特別是當被一個或多個選自NHCH3、N(CH3)2並且尤其是-NH2的取代基取代時，例如2-二甲基胺基乙基、3-二甲基胺基丙基，特別是2-胺基乙基、3-胺基丙基和4-胺基丁基；環戊基和環己基，特別是當被一個或多個選自NHCH3、N(CH3)2並且尤其是NH2的取代基取代時，例如3-胺基環戊基和3-或4-胺基環己基；吡咯啶基，例如吡咯啶-3-基或吡咯啶-1-基；咪唑啶基，例如咪唑啶-4-基或咪唑啶-1-基；吡唑啶基，例如吡唑啶-3-基或吡唑啶-1-基；哌啶基，例如哌啶-1-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基；哌基，例如哌-1-基、哌-2-基或2-側氧-哌-4-基；2-側氧-1H-吡啶-4基；啉基或硫代啉基，例如啉-4-基或啉-2-基或啉-3-基；3-側氧-1,2-二氫-吡唑-1-基，特別是當被一個或多個選自選自NHCH3、N(CH3)2並且尤其是NH2的取代基取代時，像例如4-胺基-哌啶-1-基；苯基，特別是當被一個或多個選自(CH2)0-2NHCH3、(CH2)0-2N(CH3)2並且尤其是(CH2)0-2NH2的取代基取代時，像例如3-或4-胺基苯基、4-胺基甲基苯基或4-(2-胺基乙基)苯基；1H-吡唑基，例如1H-吡唑-5-基或1H-吡唑-1-基；吡啶基，例如吡啶-4-基；吡啶-3-基；2-羥基吡啶-4-基；嘧啶基，例如嘧啶-4-或5-基；嗒基，例如嗒-4-或5-基；喹啉基，例如喹啉-4-基；吡啶鎓-1-基；嗒鎓-1-基；喹啉鎓-1-基；3H-吡咯並[2,3-c]吡啶-1-基；吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基；3H-吲哚-1-基，特別是當被一個或多個選自 NHCH3、N(CH3)2並且尤其是NH2的取代基取代時，像例如2-胺基吡啶-4-基、2-二甲基胺基吡啶-4-基、2-胺基吡啶-5-基、4-胺基吡啶鎓-1-基、4-胺基吡啶鎓-1-基、5-或6-胺基-3H-吲哚-1-基、6-胺基-吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基或4-胺基喹啉鎓-1-基。前述基團可以進一步較佳的是被一個或多個，更較佳的是被一個或兩個選自以上針對基團Y所列的取代基的取代基取代，具體而言選自C1-C4烷基，特別是甲基；羥基；硝基；C1-C4烷氧基，特別是甲氧基；C1-C4氟烷基，特別是CF3；氰基；鹵素，特別是氟、氯或溴；C1-C4烷氧基羰基，特別是甲氧基羰基或羧基。
最較佳的是，Y選自3-胺基環戊基、3-或4-胺基環己基和4-胺基哌啶-1-基，特別是4-胺基環己基和4-胺基哌啶-1-基。
較佳的X-Y分組選自
以上環己基基團的構型可以是順式的或反式的，如下所描繪。
本發明包括基本上純的順式或反式異構物及其任何 比的順反對的混合物。
通常，基團Y未被取代或較佳的是被一個、兩個或更多個取代基，較佳的是一個取代基取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、-(C=O)-R3、-(C=O)-OR3、-N(R3)2、-(C=O)-N(R3)2；--NR3-(C=O)-R3、-NR3-(C=O)-OR3、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基和R4-C1-C4鹵代烷硫基以及側氧基，這係在該取代基不位於芳基或雜芳基環的情況下。較佳的是，當被取代時，基團Y被NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)取代並且視情況被一個選自C1-C4烷基、羥基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、氰基、鹵素及C1-C4烷氧基羰基的另外的基團取代。最較佳的是，當被取代時，基團Y被一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的基團取代。
在另外一組較佳的具有式I之化合物中，基團Z選自單環的芳基基團或如下二環基團，該二環基團包括至少一個芳基環，更較佳的是兩個芳基環並且具有6至10個環原子，以及選自單環的雜芳基基團和如下二環基團，該二環基團包括至少一個雜芳基基團，較佳的是與另外的芳基或雜芳基環稠合，並且具有5至10個環原子，其中雜芳基環包括1至3個(較佳的是1或2個)雜原子，並且所述基團Z未被取代或被一個或多個如上定義的取代基取代。
更較佳的是，在具有式I之化合物中，基團Z選自：(E)未被取代的芳基基團或如上針對Z定義被取代的芳基基團，所述芳基基團選自 (Ea)：苯基和(Eb)：萘基；以及(F)：未被取代的雜芳基基團或如上針對Z定義被取代的雜芳基基團，所述雜芳基基團選自具有以下式的基團：(Fa)：，其中L選自NR3，較佳的是NH、O和S，並且M1、M2、M3及M4中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如上針對Z定義被取代的C；(Fb)：，其中M5、M6、M7、M8及M9中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如上針對Z定義被取代的C；(Fc)：，其中L選自NR3，較佳的是NH、O和S，並且M3和M4之一可以是氮、CH或如上針對Z定義被取代的C並且另一個係CH或如上針對Z定義被取代的C，並且M5、M6、M7及M10中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如上針對Z定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；及(Fd)，其中M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11及M12之一可以是氮，並且同一環中的其他項之一和另一個環中的其他項中的兩個也可以是氮，並且兩個環中的所有另外項選自CH或如上針對Z定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的 兩個環處。
在一組較佳的化合物中，基團Z選自(Ea)、(Fa)，其中L選自NH、O和S，以及選自(Fc)，其中L選自NH、O和S。
在另一組較佳的化合物中，基團Z選自苯基、萘基和具有以下式之一的基團： 其中T表示選自NH和N(CH3)的基團，或O-或S-原子；T1表示N-原子；自由價可以位於整個基團Z的環碳原子的任一者處；並且其中這些環碳原子中一個至三個可以另外被N-原子置換；並且其中基團Z未被取代或被一至三個選自鹵素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團取代。
甚至更較佳的是，基團Z選自苯基和具有以下式之一的基團： 其中T表示選自NH和N(CH3)的基團，或O-或S-原子；如果T不是O-或S-原子，則自由價可以位於包括基團T的整個基團Z的環原子的任一者處；並且其中這些環碳原子中一個至三個可以另外被N-原子置換，並且其中Z未被取代或被一至三個選自鹵素、C1-C4 烷基和C1-C4烷氧基的基團取代。
再更較佳的是，基團Z選自未被取代或被一個或兩個選自氟和氯的取代基取代的苯基，具有以下式之一的基團 其中T選自O-或S-原子，例如苯基、呋喃-2-基、硫代苯-2基或苯並呋喃-2-基。
最較佳的是，Z選自未被取代或被Cl或F取代的苯基和未被取代的苯並呋喃-2-基。
較佳的基團Z的實例係以下各項：苯基，萘基；呋喃基，例如呋喃-2-基或呋喃-3-基；噻吩基，例如噻吩-2-基或噻吩-3-基；唑基，異唑基，呋呫基，噻唑基，異噻唑基，[1,2,5]噻二唑基，特別呋喃基，例如呋喃-2-基或呋喃-3-基；噻吩基；苯並呋喃基，例如苯並呋喃-2-基或苯並呋喃-5-基；苯並噻吩基，例如苯並噻吩-2-基或苯並噻吩-5-基；1H-吲哚基，例如1H-吲哚-2-基或1H-吲哚-5-基；苯並唑基；苯並異唑基；苯並噻唑基；和苯並異噻唑基及其衍生物，其中苯環的1至3個碳原子被氮置換，像例如呋喃並-[2,3-b]吡啶基、噻吩並-[2,3-b]吡基或呋喃並-或噻吩並-[3,2-d]嘧啶基、1H-吡咯並[2,3-b]吡啶基、5-H-吡咯並[2,3-b]吡基、5H-吡咯並-[3,2-d]嘧啶基、唑並-或噻唑並-[4,5-b]吡啶基、異唑並-或異噻唑並-[4,5-b]吡啶基、唑並-或噻唑並-[4,5-b]吡基、異唑並-或異噻唑並-[4,5-b]吡基 等，特別是苯並呋喃基、苯並噻吩基或1H-吲哚基；吡啶基，特別是吡啶-4-或3-基；吡基、嘧啶基、嗒基、喹啉基(例如2-喹啉基)、異喹啉基、啶基、喹啉基、喹唑啉基、啉基等，特別是吡啶基和喹啉基。
Z較佳的是未被取代或被一個、兩個或更多個(較佳的是一個)取代基取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、-(C=O)-R3；-(C=O)-OR3、-N(R3)2、-(C=O)-N(R3)2、-N(R3)-(C=O)-R3、-N(R3)-(C=O)-N(R3)或選自X-Z1和-N(R3)-(C=O)-NR3-Z1的基團；其中Z1表示C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，該雜芳基包含一個或多個，較佳的是1個或2個選自氮、氧和硫的雜原子並且未被取代或被一個、兩個或更多個選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、(C=O)-R3；N(R3)2、(C=O)-N(R3)2以及N(R3)-(C=O)-R3。
更較佳的是，Z未被取代或被一個、兩個或更多個取代基，較佳的是一個取代基取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、-(C=O)-R3；-(C=O)-OR3、-N(R3)2、-(C=O)-N(R3)2、-N(R3)-(C=O)-R3、-N(R3)-(C=O)-N(R3)2以及 -N(R3)-(C=O)-NR3-Z1；其中Z1表示C3-C6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，該雜芳基包含一個或多個，較佳的是1個或2個選自氮、氧和硫的雜原子並且未被取代或被一個、兩個或更多個選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基以及R4-C1-C4鹵代烷氧基。
甚至更較佳的是，基團Z未被取代或被一至三個選自鹵素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團取代。
當Z係苯基時，它可以在鄰位、間位和/或對位被取代。對位和/或間位被取代的苯基是較佳的。
前述較佳的示例性基團Z中的每者可以較佳的是被一個或多個，更較佳的是被一個或兩個選自以上針對基團Z所列的取代基的取代基取代，具體而言選自(CH2)0-2NHCH3、(CH2)0-2N(CH3)2並且尤其是(CH2)0-2NH2；C1-C4烷基，特別是甲基；羥基；羥基甲基；硝基；C1-C4烷氧基，特別是甲氧基；C1-C4氟烷基，特別是CF3；氰基；鹵素，特別是氟、氯或溴；C1-C4烷氧基羰基，特別是甲氧基羰基、羧基或-NH-(C=O)-CH3、-NH-(C=O)-NH2、-NH-(C=O)-NH-苯基、-NH-(C=O)-NH-鹵代苯基(其中鹵素較佳的是表示氟或氯)、-NH-(C=O)-NH-(5員或6員雜芳基)，像特別是-NH-(C=O)-NH-吡啶基，例如-NH-(C=O)-NH-(2-吡啶基)、-NH-(C=O)-NH-(3-吡啶基)或-NH-(C=O)-NH-(4-吡啶基)。
一組特別較佳的根據本發明的化合物係如下化合物，其中R表示氫或NH2。
特別是鑒於其對抗增生性障礙或疾病的活性和/或其MNK1和MNK2抑制活性，特別是其MNK1抑制活性，一組重要的化合物包括具有上面提到的式I-1之異喹啉衍生物、具有上面提到的式I-2的啉衍生物、具有上面提到的式I-3之[1,6]啶衍生物和具有上面提到的式I-1a和I-1b之化合物及其藥學上可接受的鹽，特別是其藥學上可接受的酸加成鹽；R1和R2彼此獨立地表示氫、鹵素、NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵素烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵素烷氧基；R3每次出現獨立地表示氫或甲基；R3a每次出現獨立地表示氫或甲基；X每次出現獨立地表示具有式-E-或-E-F-的基團，其中E和F彼此不同並且表示選自-C(R3a)2-、-(C=O)-、-NR3a-及-O-的基團並且F連接至Y，其條件係如果X表示-E-F-，則E或F之一表示-C(R3a)2-或-(C=O)-；Y表示H2N-C1-C4烷基、CH3NH-C1-C4烷基、(CH3)2N-C1-C4烷基或較佳的是表示選自單環的飽和C5或C6環烷基、單環的飽和5員或6員雜環烷基、苯基或5員或較佳的是6員雜芳基或二環基團的基團，該二環基團包括一個5員或6員雜芳基環，另一個環係苯或6員雜芳基環，其中雜環烷基和雜芳基基團包括一個或多個(較佳的是一個或兩個)氮雜原子，並且所述基團Y係未被取代或者被一個、兩個或更多個如上所述的取代基取代並且包含(包括其取代基)一個或多於一個具有孤電子對的氮原子，並且 Z表示單環的或二環的基團C6-C10芳基基團或單環的雜芳基基團或包含至少一個5員或6員雜芳基環的二環的雜芳基基團，在相應的二環基團的情況下，另外的環選自苯環或6員雜芳基環，所述單環的或二環的雜芳基基團包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該芳基或雜芳基基團未被取代或被一個或多個如上所述的取代基取代；包括所述化合物的互變異構物，所述化合物的兩種互變異構形式的混合物，以及所述化合物的、其互變異構物的或其兩種互變異構形式的混合物的藥學上可接受的鹽。
在一組較佳的前述化合物中，Y的可能取代基選自氟、氯、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、H2N-C1-C2烷基、H2N-C1-C2氟-烷基以及-OH並且Z的可能取代基選自氟、氯、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2氟烷基、OH、HO-C1-C2烷基、HO-C1-C2氟烷基、H2N-C1-C2烷基、H2N-C1-C2氟烷基、C1-C2烷基羰基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟烷氧基、-(C=O)-C1-C2烷基、-(C=O)-C1-C2氟烷基、COOH、-(C=O)-O(C1-C2烷基)、-(C=O)-O(C1-C2氟烷基)-NH2、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、-(C=O)-NH2、-NH-(C=O)-C1-C2烷基以及-NH-(C=O)-C1-C2氟烷基。
在根據本發明的具有式I之化合物的較佳的實施方式中，A和B係CH並且D係CR；或 A和D係CH並且B係CR；或B係N並且A和D係CH；或A係N，B係CR並且D係CH；R表示氫、OH或NH2；R1和R2彼此獨立地表示氫、N(R3)2、鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基；R3每次出現獨立地表示氫、R4-C1-C4烷基或R4-C1-C4鹵代烷基；R3a每次出現獨立地表示氫或甲基；R4每次出現獨立地表示氫、鹵素、氰基、OH、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；X表示C(R3a)2-、-NR3a-或-O-；Y選自被取代的C1-C4烷基或被取代的單環的飽和5員、6員或7員環烷基，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；未被取代的或被取代的單環的飽和5員、6員或7員雜環烷基，其包括1個或2個氮雜原子並且視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；和被取代的單環的或二環的芳基基團，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；以及未被取代的或被取代的單環的或二環的雜芳基基團，其在存在於所述雜芳基 基團中的每個環中包括1個或2個氮雜原子並且其視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；Z選自：(E)未被取代的芳基基團或如下定義被取代的芳基基團，所述芳基基團選自(Ea)：苯基和(Eb)：萘基；以及(F)未被取代的雜芳基基團或如下定義被取代的雜芳基基團，所述雜芳基基團選自具有以下式的基團：(Fa)：，其中L選自NR3，較佳的是NH、O和S，並且M1、M2、M3及M4中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如下定義被取代的C；(Fb)：，其中M5、M6、M7、M8及M9中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如下定義被取代的C；(Fc)：，其中L選自NR3，較佳的是NH、O和S，M3和M4之一可以是氮、CH或如下定義被取代的C，另一個係CH或如下定義被取代的C，並且M5、M6、M7及M10中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如下定義被取代的C，並且連接 鍵可以位於該基團的兩個環處；及(Fd)：，其中M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11及M12之一可以是氮，並且同一環中的其他項之一和另一個環中的其他項中的兩個也可以是氮，並且兩個環中的所有另外項選自CH和如下定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；當被取代時，基團Z被一個、兩個或更多個，較佳的是一個取代基取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、-(C=O)-R3；-(C=O)-OR3、-N(R3)2、-(C=O)-N(R3)2、-N(R3)-(C=O)-R3、-N(R3)-(C=O)-N(R3)2或基團-N(R3)-(C=O)-NR3-Z1；其中Z1表示C3-C6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，該雜芳基包含一個或多個，較佳的是1個或2個選自氮、氧和硫的雜原子，並且Z1未被取代或被一個、兩個或更多個選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基以及R4-C1-C4鹵代烷氧基。
在根據本發明的具有式I之化合物的另外的較佳的實施方式中，具有式I之化合物係一種具有式I-1、I-2或I-3之化合物其中 R表示氫、OH或NH2；R1和R2彼此獨立地表示氫、鹵素、NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵素烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵素烷氧基；R3每次出現獨立地表示氫或甲基；R3a每次出現獨立地表示氫或甲基；R4每次出現獨立地表示氫、鹵素、氰基、OH、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；X表示C(R3a)2-、-NR3a-或-O-；Y選自被取代的C1-C4烷基或被取代的單環的飽和5員、6員或7員環烷基，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；未被取代的或被取代的單環的飽和5員、6員或7員雜環烷基，其包括1個或2個氮雜原子並且視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；和被取代的單環的或二環的芳基基團，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；以及未被取代的或被取代的單環的或二環的雜芳基基團，其在存在於所述雜芳基基團中的每個環中包括1個或2個氮雜原子並且其視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；並且其中基團Y可以另外被一個選自以下各項的基團取代：C1-C4烷基、羥基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、氰基、鹵素及C1-C4烷氧基羰基；Z選自： (E)未被取代的芳基基團或如下定義被取代的芳基基團，所述芳基基團選自(Ea)：苯基和(F)未被取代的雜芳基基團或如下定義被取代的雜芳基基團，所述雜芳基基團選自具有以下式的基團：(Fa)：，其中L選自NH、O和S，並且M1、M2、M3及M4中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如下定義被取代的C；(Fc)：，其中L選自NH、O和S，M3和M4之一可以是氮、CH或如下定義被取代的C，另一個係CH或如下定義被取代的C，並且M5、M6、M7及M10中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如下定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；並且當被取代時，基團Z被一個、兩個或更多個，較佳的是一個取代基取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、N(R3)2以及R4-C1-C4烷氧基。
在根據本發明的具有式I之化合物的另外的較佳的實施方式中，具有式I之化合物係一種具有式I-1或I-3之化合物其中
其中R表示氫或NH2；R1和R2彼此獨立地表示氫、N(R3)2、鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；R3每次出現獨立地是氫或C1-C4烷基；X表示-CH2-、-NH-或-O-；Y選自被取代的C1-C4烷基或被取代的單環的飽和5員、6員或7員環烷基，其包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；未被取代的或被取代的單環的飽和5員、6員或7員雜環烷基，其包括1個或2個氮雜原子並且，當被取代時，包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；被取代的苯基基團，其包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基；以及未被取代的或被取代的5員或6員單環的雜芳基基團，其包括1個或2個氮雜原子並且，當被取代時，包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2(較佳的是NH2)的取代基； Z選自苯基和具有以下式之一的基團： 其中T表示選自NH和N(CH3)的基團，或O-或S-原子；如果T不是O-或S-原子，則自由價可以位於包括基團T的整個基團Z的環原子的任一者處；並且其中這些環碳原子中一個至三個可以另外被N-原子置換，並且其中基團Z未被取代或被一至三個選自鹵素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團取代。
在根據本發明的具有式I之化合物的另外的較佳的實施方式中，具有式I之化合物係一種具有式I-I或I-3(較佳的是I-I)的化合物其中R表示氫或-NH2；R1和R2彼此獨立地表示氫、氟、氯、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-NH2或硝基；X-Y選自 Z選自未被取代的或被一個或兩個選自氟和氯的取代基取代的苯基；和具有以下式之一的基團 T選自O-或S-原子；並且，更較佳的是，Z係選自苯基、呋喃-2-基、硫代苯-2基及苯並呋喃-2-基的未被取代的基團。
根據本發明的具有式I之化合物的另外的較佳的實施方式包括(1)具有式I-1之化合物，其中R表示H或NH2；R1和R2彼此獨立地選自氫、NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟及氯；X表示選自-CH2-和-CH2-NH-的基團，該基團經由NH基團連接至Y；Y表示選自飽和單環的6員雜環烷基和單環的或二環的雜芳基基團的基團，其中所述雜環烷基基團和雜芳基基團包括一個或兩個氮雜原子並且所述基團Y未被取代或者被一個或兩個獨立地選自NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、氟及氯的取代基取代；並且Z表示單環的或二環的基團，該二環基團包括至少一個雜芳基環並且具有5至10個環原子，所述雜芳基環包含一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子，較佳的是一個這樣的雜原子，該雜芳基基團較佳的是未被取代，或 其藥學上可接受的酸加成鹽；(2)具有式I-1之化合物，其中R表示H、-NH2或-OH；R1和R2彼此獨立地選自氫、NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟及氯；X表示-NH-或-O-；Y表示選自胺基-取代的C2-C4烷基、胺基-取代的(特別是4-胺基-取代的)環己基(其中胺基較佳的是指NH2)和飽和單環的6員雜環烷基的基團，其中所述雜環烷基基團包括一個或兩個氮雜原子並且所述基團Y進一步被一個或兩個獨立地選自NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、氟及氯的取代基取代，或較佳的是未被進一步取代；並且Z表示單環的或二環的基團，該二環基團包括至少一個雜芳基環並且具有5至10個環原子，所述雜芳基環包含一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子，較佳的是一個這樣的雜原子，該芳基或雜芳基基團較佳的是未被取代
包括其藥學上可接受的酸加成鹽，具有式I-1b的此類化合物(其中R係C-OH)的互變異構物，此類化合物的兩種互變異構形式的混合物以及此類化合物的、其互變異構物的和兩種互變異構形式的混合物的藥學上可接受的酸加成鹽；(3)具有式I-2之化合物，其中 R1和R2彼此獨立地選自氫、NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟及氯；X表示-CH2-；Y表示飽和單環的6員雜環烷基，其中所述雜環烷基基團包括一個或兩個氮雜原子並且所述基團Y未被取代或被一個或兩個獨立地選自NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、氟及氯的取代基取代，或較佳的是未被取代進一步被NH2取代；並且Z表示單環的或二環的基團，該二環基團包括至少一個雜芳基環並且具有5至10個環原子，所述雜芳基環包含一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子，較佳的是一個這樣的雜原子，該雜芳基基團較佳的是未被取代；包括其藥學上可接受的酸加成鹽；或(4)具有式I-3之化合物，其中R1和R2彼此獨立地選自氫、NH2、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氟及氯；X表示-(C=O)-NH2-；Y表示選自胺基-取代的C2-C4烷基的基團；並且Z表示單環的或二環的基團，該二環基團包括至少一個雜芳基環並且具有5至10個環原子，所述雜芳基環包含一個或兩個選自氮、氧和硫的雜原子，較佳的是一個這樣的雜原子，該雜芳基基團較佳的是未被取代； 包括其藥學上可接受的酸加成鹽。
基於其MNK1抑制活性，一組另外的較佳的化合物係以下實例1、2、25、36、44、52、54-61、63、65-74、76、86、88、93、101、103、105、121-123、125、127-131、133、140-142、147、148、151-153、157、163、165、166、171、177、178、180、189、190、206、208-210、213、225、232、234、239、240、242、244、245、248-251、253-255、257-259、261、262、264、266、268、269、272、275-279、282、284-287、290、292、300、302-304、306、308-312、315、316、319-322。
基於其抑制MiaPaCa2細胞生長的效力，一組另外的較佳的化合物係以下實例1、31、54、55、57、66、76、78、79-82、87、99、100、103、114、116、119、125、130、137、140-144、148、151-153、167、170、174、177-179、205、210、212-218、220、222、223、227、229、231、232、234-236、239、242、245、250、251、253、256-259、261、267、271、274、278、281-284、286-288、291、295、297、298、304、308-310、312-315、317-323。
本發明還包括本發明的化合物用於製備治療增生性疾病特別是癌症用的藥劑之用途。本發明還包括治療對這樣的治療有需要的受試者的增生性疾病特別是癌症之方法，這些方法包括給予抗增生有效量的本發明之化合物。下面更加詳細地描述這些方面。
化合物的以上實施方式和較佳的組中的取代基定義可以按任何組合彼此組合。
可以例如藉由以下方式製備根據式I之化合物：根據以下反應方案1，將具有式II-A之化合物與具有式M1-Z之化合物和具有式M2-X-Y之化合物偶合：
或根據以下反應方案2，將具有式II-B之化合物與具有式M1-Z之化合物和具有式M3-Y之化合物偶合：
根據本領域已知或類似於此類方法的方法，具體而言包括如在本申請的實例中描述的方法和條件或其類似物。
A；B；D；R(當存在時)；R1；R2；X；Y以及Z在所述反應方案1和2中具有與在式I中相同的含義；L1係離去基團，該離去基團與化合物M1-Z的離去基團M1反應，由此在基團Z與式II-A中的L1所連接的碳原子之間形成單鍵；L2係離去基團，該離去基團與化合物M2-X-Y的離去基團M2 反應，由此在基團X-Y與式II-A中的L2所連接的碳原子之間形成單鍵；L3係離去基團，該離去基團與化合物M3-Y的離去基團M3反應，由此在基團Y與式II-A中的L3所連接的基團X的原子之間形成單鍵；藉由如本領域已知的適合的保護基團對在進行根據方案1或2的反應而應用的反應條件下需要保護的R(當存在時)、R1、R2以及L和/或Y的任何取代基進行保護。
L1；L2；L3；M1；M2及M3的適合代表及其使用方法在本領域是已知的並且可以例如發現於本申請的實例中。
本發明還涉及如下醫藥組成物，它們包括具有式(I)之化合物作為活性成分並且可以尤其在治療起初提到的疾病中使用。用於腸內給予(如經鼻、口服、經直腸，或尤其是口服給予)以及用於胃腸外給予(如靜脈內、肌內或皮下給予)哺乳動物(尤其是人類)的組成物是特別較佳的。這些組成物包括單獨的活性成分，或較佳的是，連同藥學上可接受的載體。活性成分的劑量取決於有待治療的具體疾病並且取決於物種，其年齡、體重和個體狀況、個體藥代動力學數據，以及給予方式。
本發明尤其涉及如下醫藥組成物，它們包括具有式(I)之化合物、其互變異構物、前藥或藥學上可接受的鹽，或水合物或溶劑化物或酯，以及至少一種藥學上可接受的載體。
本發明還涉及用於在預防性或尤其是治療性管理人 體或動物體之方法中，特別是治療增生性障礙或疾病像例如癌症，特別是上文提到的那些的方法中使用的醫藥組成物。
本發明還涉及藥物製劑(即，包括具有式(I)之化合物作為一種活性組分(活性成分)的藥劑)之製備方法並且涉及其具有式(I)之化合物用於生產這樣的藥物製劑之用途。
用於預防性或尤其是治療性管理哺乳動物，尤其是人或需要這樣的治療的商業上有用的哺乳動物的腫瘤性疾病的醫藥組成物(包括預防上或尤其是治療上有效對抗所述疾病的量的具有式(I)之化合物作為活性成分)同樣是較佳的。
醫藥組成物包括從大約1%至大約95%的活性成分，在較佳的實施方式中單劑量給予形式包含從大約20%至大約90%活性成分，並且在較佳的實施方式中不屬於單劑量類型的形式包含從大約5%至大約20活性成分。單位劑型係例如包衣和未包衣片劑、安瓿劑、小瓶劑、栓劑或膠囊劑。另外的劑型係例如軟膏劑、乳膏劑、糊劑、泡沫劑、酊劑、唇膏、滴劑、噴霧劑、分散劑等。實例係包含從約0.05g至約1.0g的活性成分的膠囊劑。
以本身已知的方式製備本發明的醫藥組成物，例如借助常規混合、制粒、包衣、溶解或凍乾方法。
適合的配製品可以包括活性成分的溶液，並且還有懸浮液或分散體，尤其是特別適於靜脈內給予的等滲水性溶液、分散體和懸浮液，例如在包括單獨的活性成分或連同載體(例如甘露醇)的凍乾組成物的情況下，可以在使用之前將其製成。醫 藥組成物可以被滅菌和/或可以包括賦形劑，例如防腐劑、穩定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用於調節滲透壓的鹽和/或緩衝劑並且以本身已知的方式製備，例如借助常規溶解和凍乾方法。所述溶液、分散體或懸浮液可以包括增黏劑，典型地是羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯吡咯啶酮或明膠，或還有增溶劑，例如Tween 80®(聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯)。
習慣上出於注射目的，油中的懸浮液通常包括植物油、合成油或半合成油作為油成分。就此項而言，可以特別提及包含具有從8至22個，尤其是從12至22個碳原子的長鏈脂肪酸作為酸性組分的液體脂肪酸酯。這些脂肪酸酯的醇組分通常最多具有6個碳原子並且是單價的或多價的，例如單價、二價或三價的醇，尤其是二醇和甘油。作為脂肪酸酯的混合物，植物油如棉籽油、杏仁油、橄欖油、蓖麻油、芝麻油、豆油及花生油是尤其有用的。
注射製劑的製備通常在無菌條件下進行，填充進例如安瓿或小瓶中和容器的密封也是如此。
適合的載體尤其是填充劑，如糖(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇)、纖維素製劑和/或磷酸鈣(例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣)，並且還有黏合劑，如澱粉(例如玉米、小麥、水稻或馬鈴薯澱粉)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯啶酮，和/或(如果希望的話)崩解劑，如上述澱粉、還有羧甲基澱粉、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸或其鹽，如海藻酸鈉。另外的賦形劑尤其是流動調節劑和潤滑劑，例如矽酸、滑石、硬脂酸或其鹽(如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣)和/或聚乙二醇及其 衍生物。
可以尤其藉由使用可以包含***樹膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦的濃糖溶液，或適合的有機溶劑或溶劑混合物中的包衣溶液，或用於製備腸溶包衣時適合的纖維素製劑(如乙醯纖維素鄰苯二甲酸酯或羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯)的溶液而為片芯提供適合的(任選腸溶的)包衣。可以將染料或色素添加至片劑或片劑包衣，例如出於鑒定目的或用於指示活性成分的不同劑量。
用於口服給予的醫藥組成物包括例如由明膠組成的硬膠囊，並且還有由明膠和增塑劑(如甘油或山梨糖醇)組成的密封軟膠囊。硬膠囊可以包含處於顆粒形式的活性成分，例如與填充劑(如玉米澱粉)、黏合劑和/或助流劑(如滑石或硬脂酸鎂)以及視情況穩定劑混合。在軟膠囊中，較佳的是將活性成分溶解或懸浮於適合的液體賦形劑中，如脂肪油，石蠟油或液體聚乙二醇或者乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，還可以向其中添加穩定劑和洗滌劑，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類型。
適於經直腸給予的醫藥組成物係例如由活性成分和栓劑基質的組合組成的栓劑。適合的栓劑基質係例如天然或合成甘油三酯、石蠟烴、聚乙二醇或高級鏈烷醇。
用於胃腸外給予，呈水溶性形式的活性成分(例如水溶性鹽)的水性溶液或包含增黏物質(例如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇和/或葡聚糖)和(如果希望的話)穩定劑的水性注射懸浮液係尤其適合的。活性成分(視情況與賦形劑一起)還可以處 於凍乾品的形式並且可以在胃腸外給予之前藉由添加適合的溶劑而製成溶液。
如例如用於胃腸外給予的溶液還可以應用為輸液劑。
此類溶液的較佳的防腐劑係例如抗氧化劑(如抗壞血酸)或殺微生物劑(如山梨酸或苯甲酸)。
本發明此外涉及用於治療增生性疾病如腫瘤性疾病之方法，該方法包括向需要這樣的治療的哺乳動物給予有效對抗所述疾病的量的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，其中這些基團和符號具有如上針對式(I)定義的含義。可以向需要這樣的治療的哺乳動物(例如人)預防性地或治療性地，較佳的是以有效對抗所述疾病的量按原樣給予或尤其是以醫藥組成物的形式給予具有式(I)之化合物。在個體的體重為約70kg的情況下，給予的每日劑量係從大約0.05g至大約5g，較佳的是從大約0.25g至大約1.5g的本發明的化合物。
適合的劑量可以例如在對應化合物的慣常I期研究中確定並且通常對應於所謂的最大耐受劑量(MTD)，將其定義為在I期研究中在最多33%的研究患者中不產生劑量限制性副作用或毒性效應的劑量。
本發明尤其還涉及具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽，尤其是表述為較佳的具有式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽按原樣或以與至少一種藥學上可接受的載體的藥物 配製品的形式用於治療性地並且還有預防性地管理上文提到的一種或多種增生性疾病之用途。上面描述了有待在每種情況下使用的藥物配製品(藥物)的較佳的劑量、組成和製備。
具有式(I)之化合物還可以與一種或多種其他具有藥理學活性的化合物組合使用，這些化合物也有效對抗同一疾病，較佳的是使用不同作用方式，或者減少或預防具有式(I)之化合物的可能的不希望的副作用。在這樣一種治療中，組合配伍物可以例如藉由將它們摻入單個藥物配製品中同時給予，或者藉由給予兩個或更多個不同劑型連續給予，每個劑型含有一種或多於一種組合配伍物。
實例
本發明的具體實施方式描述於以下實例中，這些實例用於更詳細地說明本發明：通常如從商業供應商接收的那樣使用所有試劑和無水溶劑；在氬氣或氮氣氣氛下，在充分乾燥的玻璃器皿中常規地進行反應；在真空中藉由旋干進行蒸發，並且在藉由過濾將殘餘固體去除之後，進行處理常式；所有溫度係以℃給出的；在室溫下進行操作，如果未另外說明，典型地，室溫係在18℃-25℃範圍內；除非另外說明，柱層析法(藉由快速程序)用於純化化合物，並且是使用默克(Merck)矽膠60(70-230網目ASTM)進行的； 通常，反應的過程之後是TLC、HPLC或LC/MS，並且反應時間僅出於說明的目的給出；產率係僅出於說明的目的給出，並不一定是可獲得的最大值；通常地，藉由NMR和質譜技術證實本發明的最終產物的結構。在Bruker400 MHz光譜儀上記錄質子NMR譜。化學位移(δ)以相對於Me4Si或溶劑峰(作為內標)的ppm報導，並且J值係以赫茲(Hz)計。每一峰表示為寬單峰(br)、單峰(s)、雙峰(d)、雙二重峰(dd)、三二重峰(td)或多重峰(m)。使用q-Tof Ultima(沃特斯(Waters)AG)質譜儀以陽性ESI模式產生質譜。該系統配備有標準Lockspray介面；將每一中間體純化至後續階段所需的標準，並且被充分地表徵，以證實指定結構係正確的；對非手性相的所有分析型和製備型HPLC研究係使用基於RP-C18的柱進行的；可以使用以下縮寫：丙酮-d6：氘代丙酮
ACN：乙腈
AcOH/HOAc：乙酸
BnOH：苯甲醇
BINAP：2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘基
Boc 三級丁氧基羰基
Boc2O：二-三級丁基二碳酸酯
BPO：過氧苯甲醯
BTC：雙(三氯甲基)碳酸酯
CDCl3：氘代氯仿
DCM：二氯甲烷
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
Diox：1,4-二
DIPEA：N,N-二異丙基乙胺
DMAP：4-二甲基胺基吡啶
DMAC：N,N-二甲基乙醯胺
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO-d6：氘代二甲亞碸
EA/EtOAc：乙酸乙酯
ELSD：蒸發光散射檢測
EtOH：乙醇
HATU：O-(7-氮雜苯並***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽
HPLC：高效液相層析法
i-PrOH：異丙醇： J：耦合常數
Johnphos：2-(二環己基膦基)聯苯基
KOAc：乙酸鉀
KOtBu/tBuOK：三級丁醇鉀
LC/MS：耦合質譜的液相層析法
mCPBA：3-氯過氧苯甲酸
MeOH-d4：氘代甲醇
MeOH：甲醇
Me4Si：四甲基矽烷
MS：質譜
MsCl：甲磺醯氯
NMR：核磁共振
NBS：N-溴代琥珀醯亞胺
Pcy3：三環己基膦
PE：石油醚
Pd/C：鈀活性炭
Pd(dppf)Cl2：1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷複合物
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)鈀
Pd2(dba)3：三(二亞苄基丙酮)二鈀
Pd(OAc)2：二乙酸鈀
PPh3：三苯基膦
Prep-HPLC：製備型高效液相層析法
PTSA/TsOH：對-甲苯磺酸
Rf：延緩因子
rt：室溫
SEMCl：2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯
S-PHOS：2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯基
tBuBrettPhos：2-(二-三級丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基
t-BuONa：三級丁醇鈉
TEA：三乙胺
TEBAC：苄基三乙基氯化銨
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析法
TsCl：對-甲苯磺醯氯
XantPhos：9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦基)
X-phos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三-異-丙基-1,1'-聯苯基
三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
將40mL的DMF中的455mg(1.51mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)、303mg(1.51mmol)三級丁基N-(4-哌啶基)胺基甲酸酯(CAS 73874-95-0)和418mg(3.0mmol)K2CO3的溶液在25℃下攪拌2h。將混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=1/3)進行純化，以給出393mg呈白色固體狀的產物。
MS(ESI+)：420[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ ppm：9.14(s,1H),8.71(s,1H),8.05(s,1H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),3.78(s,2H),3.53(s,1H),2.89-2.23(m,4H),1.98-1.53(m,4H),1.45(s,9H)。
三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
在氬氣氛下，向300mg(0.71mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯、139mg(0.86mmol)苯並呋喃-2-基硼酸和303mg(1.43mmol)K3PO4在20mL DMF和1.5mL水的混合物中的混合物中添加124mg(0.075mmol)Pd(PPh3)4。將該混合物在80℃下攪拌1h。然後，將反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，並且將該殘餘物藉由矽膠柱層析進行純化(DCM/MeOH=20/1)，以提供290mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：458.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.36(s,1H),8.92(s,1H),8.37(s,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.80-7.34(m,6H),3.72(s,2H),3.24(s,1H),2.82-1.99(m,4H),1.71-1.23(m,4H),1.37(s,9H)。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例1)
將200mg(0.44mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯在20m1的1.7N HCl溶液(在EA中)中的混合物在室溫下攪拌1h。然後將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物用EA洗滌五次，以提供呈淺黃色固體狀的產物的HCl鹽(190mg)。
MS(ESI+)：358.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.49(s,1H),9.00(s,1H),8.68(s,1H),8.41(d,J=8.4Hz,1H),7.95-7.34(m,6H),4.59(s,2H),3.47-3.12(m,5H),2.11-1.79(m,4H)。
根據實例1，藉由將三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯與相應的硼酸或硼酸酯在Pd-催化劑的存在下進行反應和後續的去保護來製備以下實例：
N-[4-[6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-異喹啉基]苯基]乙醯胺(實例18)
在Ar氣氛下，將155mg(0.36mmol)三級丁基N-[1-[[4-(4-胺基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯(如針對三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯所描述地製備)、68μL(0.72mmol)乙酸酐和87μL(1.08mmol)吡啶在5mL DCM中的混合物在25℃下攪拌2h。將溶劑在減壓下去除，以給出粗產物，將該粗產物經由矽膠柱層析(DCM/MeOH=10/1)進行純化，以提供143mg呈淺黃色固體狀的三級丁基N-[1-[[4-(4-乙醯胺基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。如上針對實例1所述，將這個中間體用在EA中的HCl進行處理，以提供73mg呈淺黃色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：375.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.58(s,1H),8.55(s,1H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.82-7.55(m,5H),4.50(s,2H),3.41-3.07(m,5H),2.10-1.70(m,7H)。
如針對實例18所述，從三級丁基N-[1-[[4-(3-胺基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯來製備以下實例：
4-[6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-異喹啉基]苯甲醯胺(實例20)
將5mL DMSO中的160mg(0.36mmol)三級丁基N-[1-[[4-(4-氰基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯(如針對三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯所述地製備)、200mg(1.45mmol)K2CO3和350μL H2O2的溶液在室溫下攪拌10min。然後將反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析(MeOH/DCM=1/10)進行純化，以提供158mg呈淡黃色泡沫狀的三級丁基N-[1-[[4-(4-胺甲醯基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。如上針對實例1所述，將這個中間體用在EA中的HCl進行處理，以在藉由製備型HPLC進行純化之後提供98mg呈白色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：361.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.48(s,1H),8.55(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),8.09-7.68(m,6H),4.47(s,2H), 3.39-3.05(m,5H),2.33-1.69(m,4H)。
如針對實例20所述，從三級丁基N-[1-[[4-(3-氰基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯來製備以下實例：
4-[[4-(4-羥基苯基)-6-異喹啉基]甲基]哌-2-酮(實例22)
在Ar氣氛下，將122mg(0.11mmol)Pd(PPh3)4添加至225mg(0.7mmol)4-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]哌-2-酮(如針對實例1a所述地製備)、327mg(1.05mmol)2-[4-(苄氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(dioxaborolane)(CAS 754226-40-9)和374mg(1.41mmol)K3PO4 ．3H2O在10mL DMF和1mL水中的混合物中。將該混合物在80℃下攪拌1h。將該反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(EA)進行純化，以給出230mg呈黃色泡沫狀的4-[[4-(4-苄氧基苯基)-6-異喹啉基]甲基]哌-2-酮。
將150mg中間體在60℃下在15mL TFA中攪拌4h。將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出112mg呈淺黃色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：334.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.53(s,1H),8.51(s,1H),8.44(d,J=4.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.92-7.89(m,1H),7.45-7.43(m,2H),7.01-6.99(m,2H),4.45(s,2H),3.57(s,2H),3.34-3.27(m,4H)。
與實例1和22類似地製備以下化合物，起始於4-溴-6-(溴甲基)異喹啉和相應的胺(其中附加的官能團根據如需要可以是受保護的，並且最終去保護)。
4-溴異喹啉-6-甲醛
向100mg(0.45mmol)4-溴-6-甲基-異喹啉在4mL CCl4中的攪拌溶液中添加22mg(0.09mmol)過氧苯甲醯和176mg(0.99mmol)NBS。將該反應混合物加熱至80℃持續20h。然後將該混合物冷卻至室溫，用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，以給出171mg呈黃色固體狀的粗4-溴-6-(二溴甲基)異喹啉。
將這個中間體溶解在3mL乙醇和3mL水的混合物中，並且添加153mg(0.9mmol)AgNO3。將該反應混合物在100℃下攪拌1h。將溶劑在減壓下蒸發，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析 (PE/EA=1/3)進行純化，以給出56mg呈白色半固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：299.9[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：10.31(s,1H),9.29(s,1H),8.87(s,1H),8.67(s,1H),8.26-8.12(m,2H)。
4-(4-苄氧基苯基)異喹啉-6-甲酸
如針對實例22所述，從4-溴異喹啉-6-甲醛和2-[4-(苄氧基)苯基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環來製備4-(4-苄氧基苯基)異喹啉-6-甲醛。
在逐滴添加1519mg(16.8mmol)NaClO2和2015mg(16.8mmol)NaH2PO4在10mL水中的溶液之前，將570mg(1.68mmol)4-(4-苄氧基苯基)異喹啉-6-甲醛在8mL乙腈中的溶液用冰水浴冷卻。將該溶液在室溫下攪拌2h。然後將其用0.1N HCl酸化至pH=4並用EA萃取。將有機相用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下去除，以給出600mg呈淺黃色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：356.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.41(s,1H),8.50-8.49 (m,2H),8.31-8.13(m,2H),7.51-7.22(m,9H),5.21(s,2H)。
(4-胺基-1-哌啶基)-[4-(4-羥基苯基)-6-異喹啉基]甲酮(實例28)
將112mg(0.56mmol)4-N-Boc-胺基哌啶添加至180mg(0.51mmol)4-(4-苄氧基苯基)異喹啉-6-甲酸、289mg(0.78mmol)HATU和0.18mL(1.01mmol)DIPEA在12mL DMF中的溶液中，並且將混合物在室溫下攪拌18h。然後將其用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，以給出290mg粗三級丁基N-[1-[4-(4-苄氧基苯基)異喹啉-6-羰基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
將200mg(0.37mmol)中間體在15mL TFA中的混合物在60℃下攪拌4h。將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出84mg所希望的產物。
MS(ESI+)：348.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.49(s,1H),8.49(s,1H),8.41(d,J=4.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.00-6.97(m,2H),4.49-4.46(m,1H),3.60-2.85(m,4H),2.00-1.34(m,4H)。
4-[6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-異喹啉基]苯甲酸(實例29)
將80mg(0.21mmol)4-[6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-異喹啉基]苯甲酸甲酯和511mg(21.3mmol)LiOH在6mL H2O和3mL EtOH中的混合物在25℃下攪拌10h。在該反應完成之後，添加37%鹽酸直至pH=8。將所得溶液藉由製備型HPLC直接進行純化，以給出66mg呈白色固體狀的產物。
MS(ESI+)：362.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.29(s,1H),8.41(s,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.08(d,J=8.0Hz,2H),7.76(s,H,H-e),7.67(dd,J1=8.4Hz,J1=1.2Hz,1H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),3.63(s,2H,H-f),2.90-3.00(m,1H,H-i),2.75-2.85+1.98-2.10(2m,4H),1.78-1.88+1.40-1.52(2m,4H)。
根據實例29，藉由將3-[6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-異喹啉基]苯甲酸甲酯與LiOH在H2O/EtOH中進行水解反應來製備以下實例：
1-[4-[6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-異喹啉基]苯基]-3-苯基-脲(實例31)
在氮氣氛下，將80mg(0.18mmol)三級丁基N-[1-[[4-(4-胺基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯(如針對三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯所述地製備)、52mg(0.56mmol)苯胺和0.77mL(5.60mmol)TEA溶解於10mL DCM中。然後在25℃下一次性添加110mg(0.37mmol)三光氣。添加之後，將該混合物在25℃下攪拌0.5h。將該反應混合物用NaHCO3的水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空中濃縮，以給出90mg呈黃色固體狀的三級丁基N-[1-[[4-[4-(苯基胺甲醯基胺基)苯基]-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。在氮氣氛下，將70mg(0.16mmol)三級丁基N-[1-[[4-[4-(苯基胺甲醯基胺基)苯基]-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯在10ml的2.5M HCl(EA中)中的混合物在25℃下攪拌2h。將所得沈澱物藉由過濾進行收集，並且然後藉由製備型HPLC進行純化，以給出50mg呈黃色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：452.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.24(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J=8.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.67(m,3H), 7.48-7.45(m,4H),7.29(m,2H),7.01(m,1H),3.63(s,2H),2.97(t,J=4.0Hz,1H),2.78-2.84+1.96-2.06(2m,4H),1.78-1.84+1.44-54(2m,4H)。
如針對實例31所述地從三級丁基N-[1-[[4-(3-胺基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯製備以下實例：
[4-[6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基1-4-異喹啉基]苯基]脲(實例33)
將80mg(0.18mmol)三級丁基N-[1-[[4-(4-胺基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯(如針對三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯所述地製備)和18mg(0.22mmol)氰化鉀在1mL AcOH和5mL水中的混合物在25℃下攪拌1h。將所得沈澱物藉由過濾進行收集，以給出80mg呈黃色固體狀的三級丁基N-[1-[[4-(4-脲基苯 基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。在氮氣氛下，將80mg(0.17mmol)三級丁基N-[1-[[4-(4-脲基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯在10ml的2.5M HCl(EA中)中的混合物在25℃下攪拌2h。將所得沈澱物藉由過濾進行收集，並且然後藉由製備型HPLC進行純化，以給出85mg呈黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：376.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.44(s,1H),8.50(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),8.37(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,2H),7.49(d,J=8.4Hz,2H),4.48(s,2H),3.35-3.50+3.00-3.15(2m,4H),3.20-3.30(m,1H),2.00-2.10+1.60-1.80(2m,4H)。
如針對實例33所述地從三級丁基N-[1-[[4-(3-胺基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯製備以下實例：
三級丁基N-[4-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基胺基]丁基]胺基甲酸酯
在氮氣氛下，將200mg(0.66mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)、150mg(0.8mmol)N-boc-1,4-丁二胺(CAS 68076-36-8)和138mg(1.0mmol)K2CO3在10mL DMF中的混合物在25℃下攪拌1h。將溶劑在真空下去除。將殘餘物吸收於20mL EA中，並且然後用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將所得殘餘物藉由矽膠柱層析(DCM/MeOH=30/1)進行純化，以給出165mg呈無色油狀的產物。
MS(ESI+)：408.3,410.3[M+H]。
三級丁基N-[4-[[4-(4-羥基苯基)-6-異喹啉基]甲基胺基]丁基]胺基甲酸酯
向165mg(0.40mmol)三級丁基N-[4-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基胺基]丁基]胺基甲酸酯、67mg(0.48mmol)4-羥基苯基硼酸(CAS 71597-85-8)和112mg(0.81mmol)K2CO3在10mL二和2mL H2O的溶液中添加47mg(0.04mmol)Pd(PPh3)4。在氮氣氛下，將該混合物在80℃下攪拌2h。當TLC表明反應完成時， 將溶劑在減壓下去除。將殘餘物吸收在30mL EA中，並且然後藉由矽藻土(Celite)進行過濾。將濾液用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(DCM/MeOH=15/1)進行純化，以給出116mg呈黃色泡沫狀的產物。
MS(ESI+)：422.5[M+H]。
4-[6-[(4-胺基丁基胺基)甲基]-4-異喹啉基]苯酚(實例35)
在20℃下，向116mg(0.28mmol)三級丁基N-[4-[[4-(4-羥基苯基)-6-異喹啉基]甲基胺基]丁基]胺基甲酸酯在10mL EtOH中的溶液中添加1mL 37%鹽酸。在氮氣氛下，將該混合物在45℃下攪拌3h。當TLC表明反應完成之後，將該反應混合物冷卻至20℃，並且將所得沈澱物藉由過濾收集，以給出54mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：322.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.66(s,1H),8.54(s,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.21(s,1H),8.05(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,2H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),4.39(s,2H),2.99(t,J=7.6Hz,2H),2.79(t,J=7.6Hz,2H),1.46-1.73(m,4H)。
根據實例35，藉由將4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)與相應的胺進行反應，然後與(4-羥基苯基)硼酸在Pd-催化劑的存在下進行鈴木偶合和後續的去保護來製備以下實例：
2-(3-羥基環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮
在0℃下，向5mL DCM中的200mg(0.87mmol)2-(3-側氧基環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮(CAS 1029691-06-2)的攪拌溶液裡添加10mg(0.26mmol)NaBH4並且然後添加1mL MeOH。將該混合物在這一溫度下攪拌0.5h。添加20mL H2O並且將該混合物用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，並且然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=2/1)進行純化，以給出96mg呈白色固體狀的產物。
MS(ESI+)：232.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：7.76-7.83(m,5H),4.80 (d,J=5.2Hz,1H),4.43(m,1H),4.06(m,1H),1.64-2.15(m,6H)。
[3-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)環戊基]甲磺酸酯
在0℃下，向90mg(0.39mmol)2-(3-羥基環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮和163μL(1.17mmol)TEA在10mL DCM的攪拌溶液中添加45μL(0.58mmol)MsCl。在這一溫度下攪拌一小時之後，將溶液用DCM稀釋，並且然後用NH4Cl的飽和水溶液洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，以給出110mg呈白色固體狀的粗產物，該粗產物在下一步驟中直接使用，無需進行純化。
MS(ESI+)：310.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.70-7.88(m,4H),5.16(m,1H),4.61(m,1H),3.07(s,3H),1.90-2.61(m,6H)。
2-(3-疊氮基環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮
將110mg(0.36mmol)[3-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)環戊基]甲磺酸酯和116mg(1.78mmol)NaN3在7mL DMF中的混合物加熱至80℃並且持續2h。將該混合物用EA稀釋，並然後用NH4Cl的飽和水溶液洗滌，並且然後經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，以提供90mg呈白色固體狀的粗產物，該粗產物在下一步驟中 直接使用。
MS(ESI+)：257.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.65-7.81(m,4H),4.88(m,1H),4.35(m,1H),1.73-2.41(m,6H)。
2-(3-胺基環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮
在20℃下，向90mg(0.35mmol)2-(3-疊氮基環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮在10mL MeOH中的溶液中添加37mg(0.04mmol)Pd/C(10%)。在氫氣氛下，將該混合物在20℃下攪拌16h(壓力：1Atm.)。將該混合物通過矽藻土過濾，並且將濾液在真空下濃縮，已給出72mg呈無色油狀的粗產物，該粗產物在下一步驟中直接使用。
MS(ESI+)：231.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.63-7.81(m,4H),4.89(m,1H),3.80(m,1H),1.23-2.32(m,6H)。
2-[3-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基胺基]環戊基]異吲哚啉-1,3-二酮
在氮氣氛下，將270mg(1.17mmol)2-(3-胺基環戊基)異吲哚啉-1,3-二酮，353mg(1.17mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)和243mg(1.76mmol)K2CO3在20mL DMF中的混合物在20℃下攪拌1h。將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物吸收在30 EA中。將所得懸浮液用NH4Cl的飽和水溶液洗滌。將該有機相經Na2SO4乾燥並且在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(DCM/MeOH=30/1)進行純化，以給出320mg呈淺黃色半固體狀的產物。
MS(ESI+)：450.0[M+H]。
2-[3-[[4-(4-羥基苯基)-6-異喹啉基]甲基胺基]環戊基]異吲哚啉-1,3-二酮
向320mg(0.71mmol)2-[3-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基胺基]環戊基]異吲哚啉-1,3-二酮、118mg(0.85mmol)4-羥基苯基硼酸(CAS 71597-85-8)和196mg(1.42mmol)K2CO3在10mL二和2mL H2O中的溶液中添加82mg(0.07mmol)Pd(PPh3)4。在氮氣氛下，將該混合物在80℃下攪拌2h。將溶劑在減壓下去除，並且將殘餘物吸收在30mL EA中。將該混合物通過矽藻土過濾，並且將濾液用H2O和鹽水相繼地洗滌。將該有機相經Na2SO4乾燥並且在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(DCM/MeOH=15/1)進行純化，以提供243mg呈淺黃色泡沫狀的產物。
MS(ESI+)：464.1[M+H]。
4-[6-[[(3-胺基環戊基)胺基]甲基]-4-異喹啉基]苯酚(實例42)
向243mg(0.52mmol)2-[3-[[4-(4-羥基苯基)-6-異喹啉基]甲基胺基]環戊基]異吲哚啉-1,3-二酮在15mL EtOH中的溶液中添加1ml 80%水合肼。將該混合物回流3.5h。在冷卻至20℃之後，將所得濾液濾出並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：334.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.49(s,1H),8.49(s,1H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.00(d,J=8.4Hz,2H),4.29-4.41(m,2H),3.62-3.78(m,2H),1.50-2.29(m,6H)。
三級丁基N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]胺基甲酸酯
在0℃下，分部分地添加300mg(1.0mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)至6mL N,N,-二甲基-丙二胺(CAS 109-55-7)。在攪拌0.5h之後，將該混合物在真空下濃縮。將殘餘物溶解於10mL DCM和2mL CH3CN中。在0℃下，添加0.42mL(3.0mmol)TEA，隨後添加653mg(3.0mmol)Boc2O。然後將該混合物在20℃下攪拌3h。將該反應混合物用20mL DCM稀釋，並且然後用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(DCM/MeOH=15/1)進行純化，以給出呈淺黃色油狀的產物。
MS(ESI+)422.4[M+H]。
三級丁基N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-[[4-(4-羥基苯基)-6-異喹啉基]甲基]胺基甲酸酯
向0.133g(0.32mmol)三級丁基N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N-[3-(二甲基胺基)丙基]胺基甲酸酯、52mg(0.38mmol)4-羥基苯基硼酸(CAS 71597-85-8)和88mg(0.63mmol)K2CO3在10mL二和2mL H2O中的混合物中添加37mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4。在氮氣氛下，將該混合物加熱至80℃並且保持2小時。將溶劑在減壓下去除，並且將殘餘物吸收在30mL EA中。將懸浮液通過矽藻土過濾，並且將濾液用H2O和鹽水相繼地洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥並且在減壓下濃縮，以給出116mg呈淺黃色泡沫狀的粗產物，該粗產物在下一步驟中直接使用。
MS(ESI+)436.6[M+H]。
4-[6-[[3-(二甲基胺基)丙基胺基]甲基]-4-異喹啉基]苯酚(實例43)
在20℃下，向226mg(0.52mmol)三級丁基N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N-[[4-(4-羥基苯基)-6-異喹啉基]甲基]胺基甲酸酯 在10mL EtOH中的溶液中添加1mL的37%鹽酸。將該混合物加熱至45℃並且保持3h。在冷卻至20℃之後，將所得沈澱物藉由過濾進行收集，以給出呈淺黃色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)336.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.60(s,1H),8.52(s,1H),8.49(d,J=8.4Hz,1H),8.19(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.47(d,J=8.4Hz,2H),7.01(d,J=8.4Hz,2H),4.39(s,2H),3.01-3.15(m,4H),2.75(s,6H),1.98-2.07(m,2H)。
三級丁基N-[3-[(4-溴-6-異喹啉基)甲氧基]丙基]胺基甲酸酯
在0℃下，向0.14mL(0.8mmol)3-(Boc-胺基)-1-丙醇(CAS 58885-58-8)在5mL DME中的攪拌溶液中添加40mg(在礦物油中的60%的分散液，1.0mmol)NaH。在攪拌0.5h之後，逐滴添加200mg(0.66mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)在2mL DMF中的溶液。將所得混合物在20℃下攪拌16h。將該反應用30mL H2O進行淬滅並且然後用EA萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並且在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型TLC(PE/EA=2/1)進行純化，以給出43mg呈無色半固體狀的純產物。
MS(ESI+)395.4[M+H]。
三級丁基N-[3-[[4-(4-羥基苯基)-6-異喹啉基]甲氧基]丙基]胺基甲酸酯
向143mg(0.36mmol)三級丁基N-[3-[(4-溴-6-異喹啉基)甲氧基]丙基]胺基甲酸酯、60mg(0.43mmol)4-羥基苯基硼酸(CAS 71597-85-8)和100mg(0.72mmol)K2CO3在10mL二 和2mL H2O中的攪拌混合物中添加42mg(0.04mmol)Pd(PPh3)4。在氮氣氛下，將混合物加熱至80℃並且保持2h。將溶劑在減壓下去除並且將殘餘物吸收在30mL EA中。將懸浮液通過矽藻土過濾，並且然後用H2O和鹽水相繼地洗滌。將該有機相經Na2SO4乾燥並且在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=1/1)進行純化，以給出136mg呈淺黃色泡沫狀的產物。
MS(ESI+)409.5[M+H]。
4-[6-(3-胺基丙氧基甲基)-4-異喹啉基]苯酚(實例44)
在20℃下，向136mg(0.33mmol)三級丁基N-[3-[[4-(4-羥基苯基)-6-異喹啉基]甲氧基]丙基]胺基甲酸酯在10mL EtOH中的溶液中添加1mL的37%鹽酸。在氮氣氛下，將該混合物在45℃下攪拌3h。在冷卻至20℃之後，將所得沈澱物藉由過濾進行收集，以給出58mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)309.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.62(s,1H),8.49(s,1H),8.48(d,J=8.4Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.02(d,J=8.4Hz,2H),4.73(s,2H),3.56(t,J=6.0Hz,4H),2.85(t,J=7.6Hz,4H),1.71-1.85(m,2H)。
1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N,N-二甲基-哌啶-4-胺
將8mL DMF中的200mg(0.66mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)、130mg(0.66mmol)N,N-二甲基哌啶-4-胺二鹽酸鹽(CAS 4876-59-9)和320mg(0.99mmol)K2CO3的混合物在25℃下攪拌2h。將混合物直接用於下一步驟。
MS(ESI+)：348.0/350.0[M+H]。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-N,N-二甲基-哌啶-4-胺(實例46)
在氬氣氛下，將上述1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N,N-二甲基-哌啶-4-胺)的混合物用5mL二和5mL水稀釋。然後添加130mg(0.79mmol)苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)、180mg(1.43mmol)K2CO3和76mg(0.07mmol)Pd(PPh3)4。將該混合物在80℃下攪拌2h。然後將該反應混合物過濾，並將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以提供150mg呈黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：386.5[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.46(s,1H),9.00(s,1H),8.63(s,1H),8.40(d,1H,J=7.6Hz),7.90-7.73(m,3H),7.61(d,1HJ=0.4Hz),7.46-7.34(m,2H),4.61(s,2H),3.55-3.05(m,5H),2.74(s,6H),2.20,1.80(m,4H)。
根據實例46，藉由將4-溴-6-(溴甲基)異喹啉與相應的胺進行反應，隨後在Pd-催化劑的存在下與苯並呋喃-2-基硼酸進行偶合來製備以下實例：
三級丁基N-[[2-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基胺基]苯基]甲基]胺基甲酸酯
在氮氣氛下，將200mg(0.66mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)、150mg(0.66mmol)三級丁基-N-[(2-胺基苯基)甲基]胺基甲酸酯(CAS 1620-50-6)和140mg(0.99 mmol)K2CO3在8mL DMF中的混合物在100℃下攪拌3h。當LCMS表明該反應完成時，將該混合物冷卻至20℃並且然後用5mL二 和3mL H2O稀釋，隨後添加130mg(0.79mmol)苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)、180mg(1.32mmol)K2CO3和76mg(0.07mmol)Pd(PPh3)4。將該混合物加熱至80℃並保持2h。當LCMS表明該反應完成時，將該反應混合物用80mL EA稀釋並且然後用H2O和鹽水相繼地洗滌。將該有機相經無水Na2SO4乾燥並且在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=2/1)進行純化，並且給出170mg呈黃色半固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：480.3[M+H]。
2-(胺基甲基)-N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]苯胺(實例51)
將170mg(0.35mmol)三級丁基N-[[2-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基胺基]苯基]甲基]胺基甲酸酯在10mL的2.0M HCl(在EA中)中的混合物在20℃下攪拌1h。然後將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以提供95mg呈黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：380.4[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.39(s,1H),8.93(s,1H),8.47(s,1H),8.24(d,1H,J=8.4Hz),8.03(br,2H),7.87-7.73(m,3H),7.44-7.33(m,3H),7.25-7.08(m,2H),6.66(m,1H),6.59(d,1H,J=7.6Hz),4.69(s,2H),4.07(t,2H,J=5.6Hz)。
根據實例51，藉由將4-溴-6-(溴甲基)異喹啉和相應的胺進行反應，隨後與苯並呋喃-2-基硼酸在Pd-催化劑的存在下進行偶合並且進行後續的去保護來製備以下實例：
1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]喹啉-1-鎓-4-胺
在氮氣氛下，將30mg(0.1mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉和17mg喹啉-4-胺(CAS 578-68-7)溶解於2mL DMF中。然後添加0.033mL DIPEA(0.20mmol)。在100℃攪拌16小時之後，LCMS表明起始材料耗盡。將該反應混合物冷卻至30℃並且然後在減壓下濃縮。將殘餘物直接用於下一步驟中，無需進行純化。
MS(ESI+)：364.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.45(s,1H),9.35(s,1H),9.30(s,1H),8.83(d,J=7.2Hz,1H),8.76(s,1H),8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.94(m,2H),7.72(m,1H),7.60(dd,J1=1.6Hz,J2=8.4Hz,1H),7.00(d,J=7.2Hz,1H),6.18(s,2H)。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]喹啉-1-鎓-4-胺(實例54)
在氬氣氛下，將95mg(0.21mmol)1-[(4-溴-6-異喹 啉基)甲基]喹啉-1-鎓-4-胺溶解於5mL DMF和1mL H2O中。然後添加41mg(0.25mmol)苯並呋喃-2-硼酸(CAS 98437-24-2)、44mg(0.42mmol)Na2CO3和15mg(0.02mmol)Pd(dppf)2Cl2(CAS 95464-05-4)。在100℃下攪拌16小時之後，將溶劑在真空下去除，並且將殘餘物藉由製備型HPLC來進行純化，以給出42mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：402.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.39(s,1H),8.88(s,1H),8.70(d,J=7.2Hz,1H),8.50(d,J=8.0Hz,1H),8.33(d,J=8.8Hz,1H),7.88-7.99(m,3H),7.67-7.79(m,3H),7.30-7.44(m,3H),7.25(s,1H),6.93(d,J=7.2Hz,1H),6.13(s,2H)。
根據實例54，藉由將4-溴-6-(溴甲基)異喹啉與相應的胺基吡啶衍生物進行反應，並且與苯並呋喃-2-硼酸進行鈴木-宮浦(Miyaura)反應來製備以下化合物。如果需要的話，將某些化合物的功能團根據需要進行保護並且進行最終的去保護。
三級丁基N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N-(3-吡啶基)胺基甲酸酯
在0℃下，在氮氣氛下，向23mg(0.12mmol)三級丁基N-(3-吡啶基)胺基甲酸酯(CAS 56700-70-0)在3mL THF中的溶液中添加8mg(在礦物油中的60%的分散液，0.20mmol)NaH。將該混合物在0℃下攪拌1h。然後在0℃下添加30mg(0.10mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)。然後將該混合物在25℃下攪拌16h。將反應藉由NH4Cl的飽和水溶液淬滅並且將該混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(EA/PE=1/2)進行純化，以提供16mg呈無色油狀的產物。
MS(ESI+)：414.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.15(s,1H),8.72(s,1H),8.52(d,J=2.0Hz,1H),8.42(dd,J1=1.6Hz,J2=4.8Hz,1H),7.95-8.00(m,2H),7.50-7.61(m,2H),7.25(m,1H),5.11(s,2H),1.47(s,9H)
三級丁基N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-N-(3-吡啶基)胺基甲酸酯
在氬氣氛下，向272mg(0.66mmol)三級丁基N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N-(3-吡啶基)胺基甲酸酯在10mL二和2mL H2O中的溶液中添加161mg(0.98mmol)苯並呋喃-2-硼酸(CAS 98437-24-2)、141mg(1.31mmol)Na2CO3和153mg(0.13mmol)Pd(PPh3)4。在80℃下攪拌3h之後，將該反應混合物過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=2/1)進行純化，以給出172mg呈黃色半固體狀的產物。
MS(ESI+)：452.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.28(s,1H),8.92(s,1H),8.54(d,J=2.0Hz,1H),7.20-8.50(m,11H),5.10(s,2H),1.40(s,9H)。
N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]吡啶-3-胺(實例60)
在氮氣氛下，向169mg(0.37mmol)三級丁基N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-N-(3-吡啶基)胺基甲酸 酯在15mL DCM中的溶液中逐滴添加5.0mL TFA。在30℃下攪拌3.0h之後，當LC-MS表明該反應完成時，將該反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出89mg呈黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：352.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.48(s,1H),8.92(s,1H),8.45(d,J=1.6Hz,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(dd,J1=0.8Hz,J2=4.0Hz,1H),7.85(dd,J1=1.6Hz,J2=8.4Hz,1H),7.70-7.80(m,3H),7.58(dd,J1=0.8Hz,J2=8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.30-7.45(m,2H),4.78(s,2H)。
根據實例60，藉由將(4-溴-6-(溴甲基)異喹啉與相應的Boc-保護的胺基-吡啶衍生物進行反應，與苯並呋喃-2-硼酸進行鈴木-宮浦反應和進行去保護來製備以下實例：
N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N-(3-硝基-4-吡啶基)乙醯胺
在氮氣氛下，在0℃下，向49mg(60%，1.21mmol,)NaH在4mL無水THF中的懸浮液中添加200mg(1.10mmol)4-乙醯胺基-3-硝基吡啶(CAS 79371-42-9)。在0℃下攪拌1h之後，在0℃下，添加302mg(0.99mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)在3mL無水THF中的溶液，並且然後將該反應混合物在25℃下攪拌36h。將溶劑在真空下去除。將殘餘物吸收在EA中，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(DCM/MeOH=100/1)進行純化，以給出163mg呈黃色半固體狀的產物。
MS(ESI+)：401.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.05(s,1H),8.91(s,1H),8.79(s,1H),8.05-8.30(m,3H),7.75-7.90(m,2H),5.57(s,2H),2.32(s,3H)。
N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-3-硝基-吡啶-4-胺
在一個密封管中，向246mg(0.61mmol)N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N-(3-硝基-4-吡啶基)乙醯胺在10mL MeOH中的溶液中添加10mL的33%氫溴酸(在AcOH中)。在40℃下攪拌18h之後，將該反應混合物濃縮至乾燥。將殘餘物用EA稀釋，用NaHCO3的飽和水溶液、水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空下濃縮，以給出呈淺黃色固體狀的粗產物，將該粗混合物直接用於下一步驟。
MS(ESI+)：358.9[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.28(s,1H),9.18(s,1H),8.75(s,1H),8.71(brs,1H),8.29(d,J=6.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),6.69(d,J=6.0Hz,1H),4.84(d,J=6.0Hz,2H)。
N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-3-硝基-吡啶-4-胺(實例75)
在氬氣氛下，向201mg(0.56mmol)N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-3-硝基-吡啶-4-胺在15mL二和3mL水的溶液中添加110mg(0.67mmol)苯並呋喃-2-硼酸、120mg(1.12mmol)Na2CO3和131mg(0.11mmol)Pd(PPh3)4。在80℃下攪拌4h之後，將該混合物過濾，並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(DCM/MeOH=50/1)進行純化，以給出197mg呈黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：397.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.33(s,1H),9.09(s,1H),8.88(s,1H),8.34(s,1H),8.26(d,J=8.4Hz,1H),8.17(d,J=6.0Hz,1H),7.79(dd,J1=1.2Hz,J2=8.4Hz,1H),7.71(d,J=6.0Hz,1H),7.46(d,J=8.4Hz,1H),7.30-7.42(m,3H),6.90(d,J=6.0Hz,1H),4.96(s,2H)。
N4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]吡啶-3,4-二胺(實例76)
在氬氣氛下，向206mg(0.52mmol)N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-3-硝基-吡啶-4-胺在20mL EtOH和10mL水的溶液中添加1.445g(5.20mmol)FeSO4．7H2O和581mg(10.39mmol)鐵粉。在80℃下攪拌3.5h之後，將該反應混合物通過矽藻土過濾並且將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出57mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：367.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.31(s,1H),8.87(s,1H),8.36(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.77(dd,J1=1.2Hz,J2=8.4Hz,1H),7.71(m,2H),7.57(m,2H),.7.40(m,1H),7.28-7.36(m,2H),6.47(d,J=6.0Hz,1H),4.77(s,2H)。
根據實例75，藉由將(4-溴-6-(溴甲基)異喹啉與N-[3-(三氟甲基)-4-吡啶基]乙醯胺進行反應，隨後進行乙醯基團的去保護和與苯並呋喃-2-硼酸在Pd-催化劑的存在下進行鈴木-宮浦反應來製備以下實例：
4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉
在氬氣氛下，向500mg(2.75mmol)4-氯-6-氟-異喹啉(CAS 918488-55-8)、670mg(4.13mmol)苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)和1170mg(5.51mmol)K3PO4在20mL甲苯中的混合物中添加31mg(0.14mmol)Pd(OAc)2和82mg(0.28mmol)Johnphos。將該混合物在70℃下攪拌40h。然後將該反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=3/1)進行純化，以提供480mg呈白色固體狀的產物。
MS(ESI+)：264.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.42(s,1H),8.94(s,1H),8.36(m,2H),7.75-7.30(m,6H)。
三級丁基4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]氧基]哌啶-1-甲酸 酯
在氬氣氛下，在20℃下，向310mg(1.52mmol)三級丁基4-羥基哌啶-1-甲酸酯(CAS 109384-19-2)在15mL DMAC中的溶液中添加100mg(在礦物油中的57%的分散液，2.28mmol)NaH。在攪拌0.5h之後，添加200mg(0.76mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉。將該混合物在80℃下攪拌4h。將該混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4，乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=1/2)進行純化，以給出430mg呈白色固體狀的產物。
MS(ESI+)：445.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.18(s,1H),8.79(s,1H),8.09(d,J=9.2Hz,1H),7.73(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.44-7.32(m,3H),7.19(s,1H),4.72(m,1H),5.08(m,1H),3.80-3.35(m,4H),2.15-1.80(m,4H),1.46(s,9H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-(4-哌啶基氧基)異喹啉(實例78)
將430mg(0.97mmol)三級丁基4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]氧基]哌啶-1-甲酸酯在10mL的2.0M HCl(在EA中)中的混合物在10℃下攪拌1h。然後將所得沈澱物藉由過濾進行收集，以提供150mg呈黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：345.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.51(s,1H),8.90(s,1H),8.47(d,J=9.2Hz,1H),7.96(s,1H),7.83-7.68(m,4H),7.47-7.35(m,2H),5.08(m,1H),3,32-3.11(m,4H),2.25-1.97(m,4H)。
4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)環己烷-1,1-二醇
將1.00g(8.68mmol)反式-4-胺基-1-環己醇(CAS 6850-65-3)、360mg(1.74mmol)PTSA和1.12mL(0.99mmol)己烷-2,5-二酮在20mL甲醇中的溶液在65℃下攪拌4h。將該混合物在真空下濃縮並且將殘餘物溶解於EA中。將所得混合物用水和 鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以提供1.05g呈棕色固體狀的粗產物，將該粗產物直接用於下一步驟，無需進行純化。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：5.52(s,2H),4.63(d,J=4.0Hz,1H),3.85(m,1H),3.36(m,1H),3.34(s,6H),1.96-1.87(m,4H),1.67-1.25(m,4H)。
4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]氧基]環己胺(實例79)
在氬氣氛下，將180mg(0.91mmol)4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)環己烷-1,1-二醇、100mg(0.91mmol)KOtBu和120mg(0.46mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉在10mL DMAC中的溶液在80℃下攪拌4h。將該混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且在減壓下濃縮，以提供240mg呈棕色固體狀的粗4-(苯並呋喃-2-基)-6-[4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)環己氧基]異喹啉。將240mg(0.55mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-[4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)環己氧基]異喹啉、570mg(8.25mmol)NH2OH．HCl和0.77mL(5.50mmol)TEA在10mL i-PrOH和2.5mL水中的混合物在85℃小攪拌16h。將該反應混合物在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以提供100mg呈黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：359.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.41(s,1H),8.88(s,1H),8.36(d,J=9.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.80(d,J=7.2Hz,1H),8.36(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.59(d,J=9.2Hz),7.46-7.35(m,2H),4.63(m,1H),3.12(m,1H),2.26-2.03(m,4H),1.64-1.46(m,4H)。
根據實例79，藉由將4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉與4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)環己烷-1,1-二醇進行反應，隨後進行後續的去保護來製備以下實例：
4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-醇
在氬氣氛下，在20℃下，向0.16mL(1.52mmol)BnOH在15mL DMAC中的溶液中添加100mg(57%，2.28mmol) NaH。將所得混合物在相同溫度下攪拌0.5小時。然後添加200mg(0.76mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉。將該混合物在80℃下攪拌4h。當LCMS表明該反應完成時，將該反應混合物用EA稀釋，用H2O和鹽水相繼地洗滌。將該有機相經無水Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，以給出270mg呈棕色固體狀的粗4-(苯並呋喃-2-基)-6-苄氧基-異喹啉。在氫氣氛下(壓力：1Atm.)，將270mg(0.76mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-苄氧基-異喹啉和30mg Pd(OH)2在15mL MeOH中的混合物在20℃下攪拌4h。將該混合物通過矽藻土過濾，並且將濾液在真空下濃縮，以提供200mg呈黃色油狀的粗產物。
MS(ESI+)：262.1[M+H]。
[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]三氟甲磺酸酯
在氬氣氛下，將70mg(0.25mmol)4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-醇、0.04mL(0.50mmol)吡啶和0.06mL(0.38mmol)三氟甲烷磺酸酐在8mL DCM中的混合物在-50℃攪拌2h。將該混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並且在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=3/1)進行純化，以提供140mg呈黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：394.1[M+H]。
N4-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]環己烷-1,4-二胺(實例81)
在氬氣氛下，向70mg(0.31mmol)N-Boc-1,4-環己烷二胺(CAS 195314-59-1)，80mg(0.20mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]三氟甲磺酸酯、130mg(0.41mmol)Cs2CO3在10mL甲苯中的溶液中添加5mg(0.02mmol)Pd(OAc)2和20mg(0.03mmol)BINAP。將該混合物在100℃下攪拌16h。然後將該反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且過濾。將濾液在減壓下濃縮，以提供130mg呈棕色固體狀的粗三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯。將80mg粗三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯用8mL的2.0M HCl(在EA中)在15℃下處理2h。當LCMS表明該反應完成時，將該反應混合物在減壓下濃縮，並且將殘餘物經製備型HPLC進行純化，以給出38mg呈棕色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：358.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.11(s,1H),8.59(s,1H),8.18(d,J=9.2Hz,1H),7.90(s,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),8.70(d,J=8.4Hz,1H),7.58(s,1H),7.48-7.34(m,4H),3.80(m,1H),3.18(m,1H),1.86-1.66(m,8H)。
根據實例81，藉由將[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]三氟甲磺酸酯與三級丁基4-胺基哌啶-1-甲酸酯(CAS 87120-72-7)進行反應，隨後進行後續的去保護來製備以下實例：
甲基4-苯基啉-6-甲酸酯
在氮氣氛下，將1200mg(5.88mmol)甲基4-側氧-1H-啉-6-甲酸酯(CAS 876516-53-9)溶解於50mL CHCl3中。然後添加6400mg(22.3mmol)POBr3並且將所得混合物在30℃下攪拌16h。將該反應混合物倒至碎冰上並且然後用EA萃取。將合併的有機萃取物用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並且在真空中濃縮，以給出呈棕色固體狀的1000mg甲基4-溴啉-6-甲酸酯。在氬氣氛下，將550mg(2.06mmol)甲基4-溴啉-6-甲酸酯、352mg(2.88mmol)苯基硼酸(CAS 98-80-6)、151mg(0.21mmol)Pd(dppf)2Cl2、49mg(0.1mmol)X-Phos和606mg(6.18mmol)KOAc懸浮於25mL二中。將該混合物在110℃下攪拌16h。當LCMS表明該反應完成時，將該反應混合物在真空 下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=6/1)進行純化，以給出230mg呈黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：265.0([M+H],100%)
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.37(s,1H),8.74(d,J=1.4Hz,1H),8.26(d,J=9.2Hz,1H),8.43(dd,J1=1.4Hz,J2=9.0Hz,1H),7.64-7.58(m,5H),3.98(s,3H)。
(4-苯基啉-6-基)甲基甲磺酸酯
在氮氣氛下，將230mg(0.87mmol)甲基4-苯基啉-6-甲酸酯溶解於15mL THF中並且將該混合物藉由冰浴冷卻至0℃。然後添加50mg(1.3mmol)LiAlH4，並且將所得混合物在0℃攪拌1h。當TLC表明該反應完成時，逐滴添加10mL冷水並且將所得混合物用EA萃取。將合併的有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥，並且在真空下濃縮，以給出200mg呈棕色油狀的(4-苯基啉-6-基)甲醇。在氮氣氛下，將200mg(0.85mmol)(4-苯基啉-6-基)甲醇溶解於20mL DCM並且將該混合物藉由冰浴冷卻至0℃。然後依次添加0.23mL(1.69mmol)三乙胺和0.08mL(1.02mmol)MsCl。將該反應混合物在0℃下攪拌1h。當TLC表明該反應完成時，將該反應混合物在真空下濃縮，以給出260mg呈棕色油狀的粗產物，將該粗產物直接用於下一步準備，無需進行純化。
MS(ESI+)：315.0([M+H],100%)
三級丁基4-[(4-苯基啉-6-基)甲基]哌-1-甲酸酯
在氮氣氛下，將110mg(0.35mmol)(4-苯基啉-6-基)甲基甲磺酸酯溶解於5mL DMF中，然後添加72mg(0.38mmol)Boc-哌(CAS 143238-38-4)和0.1mL(0.70mmol)TEA。將所得混合物在28℃攪拌16h。當TLC表明該反應完成時，將該溶劑在減壓下去除，並且將殘餘物藉由製備型TLC(PE/EA=7/2)進行純化，以給出70mg呈淺黃色油狀的產物。
MS(ESI+)：405.2([M+H],100%)
4-苯基-6-(哌-1-基甲基)啉(實例83)
在氮氣氛下，將70mg(0.17mmol)三級丁基4-[(4-苯基啉-6-基)甲基]哌-1-甲酸酯溶解於15mL的2M HCl(在EA中)中。然後將該混合物在28℃下攪拌2h。當LCMS表明該反應完成時，將所得沈澱物藉由過濾進行收集，以給出50mg呈黃色固 體狀的產物。
MS(ESI+)：305.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.41(s,1H),8.63(d,J=8.8Hz,1H),8.24(s,1H),8.19(dd,J1=1.6Hz,J2=8.8Hz,1H),7.76-7.74(m,2H),7.68-7.63(m,3H),4.57(s,2H,H-e),3.37(m,8H)。
根據實例83，藉由將(4-苯基啉-6-基)甲基甲磺酸酯與4-N-Boc-胺基-哌啶(CAS 73874-95-0)在K2CO3/DMF的條件下進行反應和進行後續的去保護來製備以下實例：
根據實例83，藉由使甲基4-溴啉-6-甲酸酯與4-(2-四氫哌喃氧基)苯基硼酸(CAS 182281-01-2)在鈀-催化劑的存在下反應，隨後進行順序反應來製備以下實例：
6-溴-4-氯-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)異喹啉-1-酮
在氮氣氛下，將200mg(0.77mmol)6-溴-4-氯-2H-異喹啉-1-酮(CAS 1219130-48-9)和46mg(在礦物油中的60%的分散液，1.16mmol)NaH在30ml DMF中的混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後逐滴添加0.21mL(0.16mmol)SEMCl。在25℃下攪拌24h之後，將該反應混合物在真空中濃縮至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=10/1)進行純化，以提供100mg呈無色油狀的產物。
MS(ESI+)：388.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.93(m,2H),7.83(dd,J1=1.6Hz,J2=8.4Hz,1H),5.32(s,2H), 3.59(t,J=8.0Hz,2H),0.86(t,J=8.0Hz,2H),-0.04(s,9H)
三級丁基N-[4-[[4-氯-1-側氧-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯
在氮氣氛下，將80mg(0.21mmol)6-溴-4-氯-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)異喹啉-1-酮、44mg(0.21mmol)1-N-Boc-反式-1,4-環己基二胺(CAS 177906-48-8)、21mg(0.02mmol)Pd2(dba)3、24mg(0.04mmol)XantPhos(CAS 564483-18-7)和134mg(0.41mmol)Cs2CO3在20ml甲苯中的混合物在80℃下攪拌18.0h。將該混合物冷卻至25℃並且然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(EA/PE=1/2)進行純化，以得到50mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：522.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.85(m,1H),6.76(d,J=7.6Hz,1H),6.66(d,J=1.6Hz,1H),5.25(s,2H),3.55(t,J=8.0Hz,2H),3.20-3.35(m,2H),1.99(m,2H),1.83(m,2H),1.39(s,9H),1.20-1.35(m,4H),0.86(t,J=8.0Hz,2H),-0.05(s,9H)
三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-1-側氧-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯
在氬氣氛下，在配備有磁力攪拌棒密封管中，將30mg(0.06mmol)三級-丁基N-[4-[[4-氯-1-側氧-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯、11mg(0.07mmol)苯並呋喃-2-硼酸(CAS 98437-24-2)、5mg(0.006mmol)Pd2(dba)3、5mg(0.01mmol)S-PHOS(CAS 657486-07-6)和31mg(0.11mmol)K3PO4 ．3H2O在2mL二和0.2mL H2O中的混合物在110℃下攪拌18h。將該混合物冷卻至25℃並且通過矽藻土(Celite)過濾。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出10mg呈白色固體狀的產物。
MS(ESI+)：604.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.27-7.38(m,2H),7.11(s,1H),7.00(s,1H),7.85(d,J=8.4Hz,1H),6.79(d,J=7.6Hz,1H),0.55-0.70(br,1H),5.36(s,2H),3.61(t,J=8.0Hz,2H),3.15-3.28(m,2H),2.01(m,2H),1.81(m,2H),1.38(s,9H),1.16-1.33(m,4H),0.88(t,J=8.0Hz,2H),-0.04 (s,9H)
6-[(4-胺基環己基)胺基]-4-(苯並呋喃-2-基)-2H-異喹啉-1-酮(實例87)
在氮氣氛下，將290mg(0.14mmol)三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-1-側氧-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯溶解於20ml DCM中，隨後添加2mL TFA。將該混合物在25℃下攪拌2h。然後將該混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出20mg呈灰白色固體狀的產物。
MS(ESI+)：374.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.66(m,1H),7.59(d,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.25-7.35(m,2H),7.09(s,1H),6.99(d,J=2.0Hz,1H),6.87(dd,J1=2.0Hz,J2=8.4Hz,1H),3.24(m,1H),3.02(m,1H),2.06(m,2H),1.97(m,2H),1.40(m,2H),1.25(m,2H)
根據實例87，藉由將三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-1-側氧-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯與苯基硼酸(CAS 98-80-6)在Pd-催化劑的存在下 反映並且進行後續的去保護來製備以下實例：
4,6-二溴-2H-異喹啉-1-酮
在氮氣氛下，將200mg(0.89mmol)6-溴-2H-異喹啉-1-酮(CAS 82827-09-6)溶解於30mL ACN中並且將該混合物在90℃下回流。然後逐滴添加191mg(1.07mmol)NBS在10mL ACN中的溶液。在添加之後，將該混合物在90℃下再回流另外的5h，並且然後冷卻至25℃。將所得沈澱物藉由過濾進行收集，以給出200mg呈淺灰色固體狀的產物。
MS(ESI+)：301.8[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ ppm：11.75(brs,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.87(d,J=2.0Hz,1H),7.78(dd,J1=2.0Hz,J2=8.8Hz,1H),7.64(s,1H)。
4,6-二溴-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)異喹啉-1-酮
在氮氣氛下，將100mg(0.66mmol)4,6-二溴-2H-異喹啉-1-酮和26mg(在礦物油中的60%的分散液，0.66mmol)NaH在10mL DMF中的混合物在0℃下攪拌30分鐘。然後添加0.09mL(0.5mmol)SEMCl。在25℃下攪拌24h之後，將該反應混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=10/1)進行純化，以提供90mg呈無色油狀的產物。
MS(ESI+)：431.9[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.20(d,J=8.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.88(d,J=2.0Hz,1H),7.81(dd,J1=2.0Hz,J2=8.4Hz,1H),5.33(s,2H),3.60(t,J=8.0Hz,2H),0.88(t,J=8.0Hz,2H)，-0.05(s,9H)
4-溴-6-(4-吡啶基甲基胺基)-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)異喹啉-1-酮
在氮氣氛下，將30mg(0.07mmol)4,6-二溴-2-(2- 三甲基矽基乙氧基甲基)異喹啉-1-酮、9mg(0.08mmol)4-胺基甲基吡啶(CAS 3731-53-1)、7mg(0.007mmol)Pd2(dba)3(CAS 52409-22-0)、8mg(0.014mmol)XantPhos(CAS 564483-18-7)和45mg(0.14mmol)Cs2CO3在10mL甲苯中的混合物在80℃下攪拌16h。將該混合物冷卻至25℃並且然後在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(EA/PE=1/1)進行純化，以提供20mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：460.0/462.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.53(d,J=5.6Hz,2H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.73(s,1H),7.56(t,J=6.0Hz,1H),7.38(d,J=5.6Hz,2H),6.89(dd,J1=2.0Hz,J2=8.8Hz,1H),6.64(s,1H),5.26(s,2H),4.49(d,J=6.0Hz,2H),3.56(t,J=8.0Hz,2H),0.86(t,J=8.0Hz,2H),-0.05(s,9H)
4-(苯並呋喃-2-基)-6-(4-吡啶基甲基胺基)-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)異喹啉-1-酮
在氬氣氛下，在10mL密封管中，將20mg(0.04mmol)4-溴-6-(4-吡啶基甲基胺基)-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基) 異喹啉-1-酮、14mg(0.09mmol)苯並呋喃-2-硼酸(CAS 98437-24-2)、4mg(0.004mmol)Pd2(dba)3、4mg(0.009mmol)S-PHOS和23mg(0.09mmol)K3PO4 ．3H2O在2mL的二和0.2mL H2O中的混合物在110℃下在微波照射下攪拌0.5h。將該混合物冷卻至25℃並且然後過濾。將濾液在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析(EA/PE=1/1)進行純化，以給出10mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：498.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.50(m,2H),8.06(d,J=8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.65(d,J=7.2Hz,1H),7.53(d,J=7.2Hz,1H),7.25-7.50(m,4H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.83(s,1H),6.71(m,2H),5.36(s,2H),4.44(d,J=4.4Hz,2H),3.60(m,2H),0.87(t,J=8.0Hz,2H)，-0.05(s,9H)
4-(苯並呋喃-2-基)-6-(4-吡啶基甲基胺基)-2H-異喹啉-1-酮(實例89)
在氮氣氛下，將180mg(0.36mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-(4-吡啶基甲基胺基)-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)異喹啉-1- 酮溶解於15mL的DCM中，隨後添加1.5mL TFA。將該反應混合物在25℃下攪拌2h。然後將該混合物在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出25mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：368.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.45(d,J=4.0Hz,2H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.61(d,J=7.2Hz,1H),7.47(d,J=7.2Hz,1H),7.46(s,1H),7.25-7.35(m,4H),6.92(dd,J1=2.0Hz,J2=8.8Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,1H),6.67(s,1H),4.41(s,2H)。
根據實例89，藉由將4-溴-6-(4-吡啶基甲基胺基)-2-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)異喹啉-1-酮與苯基硼酸(CAS 98-80-6)在Pd-催化劑的存在下進行反應，並且進行後續的去保護來製備以下實例：
三級丁基N-(4-溴-6-甲基-1-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
將220mg(1.00mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(CAS 98331-27-2)和513mg(3.50mmol)mCPBA在4mL DCM中的溶液在25℃下攪拌4h。將該溶劑蒸發並且將殘餘物用EA稀釋，用飽和的NaHCO3溶液和水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮，以給出235mg粗呈灰色固體狀的4-溴-6-甲基-2-氧化-異喹啉-2-鎓。
將該粗中間體溶解與5mL吡啶中並且添加376mg(1.98mmol)TsCl。將該反應混合物在25℃下攪拌2h。在減壓下去除吡啶，以提供285mg呈灰色固體狀的粗4-溴-6-甲基-1-吡啶-1-鎓-1-基-異喹啉。
然後將在10mL的2-胺基乙醇中的粗中間體在25℃下攪拌10h。將溶液倒至碎冰上，並且將固體藉由過濾進行分離並且在真空下乾燥，以提供130mg呈灰色固體狀的粗4-溴-6-甲基-異喹啉-1-胺。
將這個中間體溶於5mL DCM和239mg(1.09mmol)Boc2O中。添加153μL(1.10mmol)TEA和67mg(0.55mmo)DMAP。將所得溶液在25℃下攪拌8h。將溶劑去除，並且將殘餘 物藉由矽膠柱層析(PE/EA=10/1，Rf=0.4)進行純化，以提供111mg呈淺黃色固體狀的三級丁基N-(4-溴-6-甲基-1-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：437.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.65(s,1H),7.95(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.95(dd,J=1.2Hz,J2=8.8Hz,1H),2.61(s,3H),1.29(s,18H)。
三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
將4.80g(11.0mmol)三級丁基N-(4-溴-6-甲基-1-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯、266mg(1.10mmol)BPO和1.95g(11.0mmol)NBS在30mL CCl4中的溶液在100℃攪拌8h。將溶劑蒸發，並且將殘餘物經由矽膠柱層析(PE/EA=8/1，Rf=0.5)進行純化，以給出2.40g呈淺黃色固體狀的三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：515.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.73(s,1H),8.26(s,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.95(dd,J=8.8Hz,1H),5.01(s,2H),1.29(s,18H)。
三級丁基4-[[1-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-溴-6-異喹啉基]甲基]哌-1-甲酸酯
將1.20g(2.32mmol)三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯、643mg(4.65mmol)K2CO3和476mg(2.56mmol)4-N-Boc-胺基-哌啶(CAS 73874-95-0)在3mL DMF中的溶液在25℃下攪拌2小時。將溶液用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=4/1，Rf=0.4)進行純化，以提供1.01g呈淺黃色泡沫狀的三級丁基4-[[1-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-溴-6-異喹啉基]甲基]哌-1-甲酸酯。
MS(ESI+)：621.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.68(s,1H),8.08(s,1H),7.91(d,J=8.4Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),3.79(s,2H),3.50-3.20(m,4H),2.46-2.32(m,4H),1.39(s,9H),1.30(s,18H)。
三級丁基4-[[1-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-苯基-6-異喹啉基]甲基]哌-1-甲酸酯
在氬氣氛下，向300mg(0.48mmol)三級丁基4-[[1-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-溴-6-異喹啉基]甲基]哌-1-甲酸酯、118mg(0.58mmol)4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(CAS 24388-23-6)、205mg(0.97mmol)K3PO4.H2O在5mL DMF和0.5mL水的混合物中的混合物中添加84mg(0.07mmol)Pd(PPh3)4。將該混合物在80℃下攪拌1h。然後，將反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮，並且將該殘餘物藉由矽膠柱層析進行純化(DCM/MeOH=20/1)，以提供278mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：619.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.34(s,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J2=8.8Hz,1H),7.66-7.52(m,5H),3.66(s,2H),3.35(m,4H),2.36-2.28(m,4H),1.38(s,9H),1.37(s,18H)。
4-苯基-6-(哌-1-基甲基)異喹啉-1-胺(實例91)
將278mg(0.45mmol)三級丁基4-[[1-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-苯基-6-異喹啉基]甲基]哌-1-甲酸酯在10mL的1.7N HCl溶液(在EA中)中的混合物在25℃下攪拌2h。將溶劑蒸發，並且將殘餘物用EA洗滌5次，並且然後將粗產物藉由製備型HPLC進行純化，以給出100mg所希望的產物。
MS(ESI+)：319.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.61(s,1H),7.55-7.35(m,6H),3.61(s,2H),3.03-3.00(m,4H),2.62-2.40(m,4H)。
根據實例91，藉由將三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯與三級丁基哌-1-甲酸酯或者三級丁基N-(4-哌啶基)胺基甲酸酯進行反應，並且然後與相應的硼酸或硼酸酯在Pd-催化劑的存在下反應並進行後續的去保護來製備以下實例：
2-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]氧基]-N,N-二甲基-乙胺(實例95)
在氬氣氛下，在室溫下，向0.14mL(1.37mmol)N,N-二甲基乙醇胺在10mL DMF中的溶液裡添加230mg(5.70mmol)NaH。
將該混合物在室溫下攪拌0.5h，隨後添加300mg(1.14mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉。將該所得混合物在80℃攪拌4h。LCMS表明該反應完成。將該反應混合物用EA稀釋，用H2O和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以給出粗產物，該粗產物通製備型HPLC進一步純化，以給出75mg呈橙色半固體狀 的所希望的產物。
MS(ESI+)：333.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm 9.46(s,1H),892(s,1H),8.41(d,J=8.8Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.81-774(m,2H),7.68-7.62(m,2H),7.47-7.35(m,2H),4.61(t,J=4.4Hz,2H),3.62(t,J=4.4Hz,2H),2.89(s,6H)。
與實例95類似地製備以下化合物，起始於4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉和2-甲基吡唑-3-醇。
4-溴-6-[(2-甲基吡唑-3-基)氧基甲基]異喹啉
向78mg(0.80mmol)5-羥基-1-甲基吡唑和220mg(1.59mmol)K2CO3在10mL DMF中的溶液中添加240mg(0.80 mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉並且將混合物在室溫下攪拌4h。LCMS表明該反應完成。將溶劑在減壓下蒸發，並且將殘餘物溶解於EA中，用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並且濃縮至乾燥。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=1/1，Rf=0.3)進行純化，以給出86mg呈白色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：318.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.35(s,1H),8.79(s,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),8.17(s,1H),7.90-7.87(m,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),5.76(d,J=2.0Hz,1H),5.47(s,2H),3.63(s,3H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-[(2-甲基吡唑-3-基)氧基甲基]異喹啉(實例97)
在氬氣氛下，向372mg(1.17mmol)4-溴-6-[(2-甲基吡唑-3-基)氧基甲基]異喹啉、208mg(1.29mmol)苯並呋喃-2-硼酸(CAS 98437-24-2)、529mg(1.99mmol)K3PO4.3H2O在15mL二中的溶液中添加121mg(0.12mmol)Pd2(dba)3和79mg(0.28mmol)PCy3(CAS 2622-14-2)。將該混合物在100℃下攪拌16h。LCMS表明該反應完成。將溶劑去除並且將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出105mg呈白色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：356.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.48(s,1H),9.00(s,1H),8.59(s,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.58(s,1H),7.46-7.35(m,2H),7.23(d,J=2.0Hz,1H),5.77(d,J=2.0Hz,1H),5.49(s,2H),3.60(s,3H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-N-(2-甲基吡唑-3-基)異喹啉-6-胺(實例98)
在氬氣氛下，向配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中添加150mg(0.38mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]三氟甲磺酸酯、44mg(0.46mmol)5-胺基-1-甲基吡唑(CAS 1192-21-8)、35mg(0.04mmol)Pd2(dba)3、27mg(0.06mmol)X-phos、240mg(1.14mmol)K3PO4.3H2O和4mL二。然後將小瓶密封，並且將該反應混合物在100℃下使用微波輻射加熱30min(230W)。在冷卻至室溫之後，將該混合物用30mL EA稀釋並且通過矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以提供100mg呈黃色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：241.5[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.68(br,1H),9.41(s,1H),8.81(s,1H),8.35(d,J=9.2Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,2H), 7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.59-7.54(m,3H),7.48-7.44(m,1H),7.39-7.35(m,1H),6.38(s,1H),3.73(s,3H)。
N-(4-氯-6-異喹啉基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-二胺
在氬氣氛下，將配備有磁力攪拌棒的微波小瓶用660mg(3.63mmol)4-氯-6-氟-異喹啉和4mL(42.79mmol)N,N-二甲基乙二胺進行填充。然後將小瓶密封，並且將該混合物在150℃下使用微波輻射(230W)伴隨著攪拌加熱30min。在冷卻至室溫之後，將該反應混合物轉移至圓底燒瓶中並在真空下濃縮。將殘餘物溶解於50mL EA中，用30mL H2O，30mL飽和的NH4Cl水溶液，30mL鹽水進行洗滌，經Na2SO4洗滌並濃縮，以給出670mg呈黃色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：250.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.82(s,1H),8.31(s,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.23-7.20(dd,J=2.0Hz,8.8Hz,1H),6.79(m,1H),6.74(d,J=2.0Hz,1H),3.29-3.24(dd,J=6.4Hz,12.0Hz,2H),2.52(t,J=6.4Hz,2H),2.22(s,6H)。
N-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-二胺(實例99)
在氬氣氛下，向配備有磁力攪拌棒的微波小瓶中填充300mg(1.2mmol)N-(4-氯-6-異喹啉基)-N',N'-二甲基-乙烷-1,2-二胺、200mg(1.26mmol)苯並呋喃-2-硼酸(CAS 98437-24-2)、250mg(0.24mmol)Pd2(dba)3、160mg(0.58mmol)PCy3(CAS 2622-14-2)、640mg(2.4mmol)K3PO4.3H2O和4mL二。然後將瓶密封，並且將該混合物在150℃下使用微波輻射(230W)伴隨著攪拌加熱30min。在冷卻至室溫之後，將該反應混合物用50mL EA稀釋，並通過矽藻土(Celite)過濾。將濾液在真空下濃縮。將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出190mg呈黃色固體狀的產物(TFA鹽)。
MS(ESI+)：332.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.75(s,1H),9.23(s,1H),8.21(d,J=8.8Hz,1H),7.91(br,1H),7.80-7.73(m,2H),7.65(s,1H),7.47-7.35(m,4H),3.75-3.71(dd,J=12.0,6.0Hz,2H),3.37(t,J=6.4Hz,2H),2.87(s,6H)。
N'-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]乙烷-1,2-二胺(實例100)
將0.25g(0.95mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉在4mL 1,2-乙烷二胺中的溶液在150℃下在密封管中攪拌18h。LCMS表明該反應完成。將溶劑去除，並且將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以給出164mg呈淺黃色固體狀的產物。
MS(ESI+)：304.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm 9.24(s,1H),8.70(s,1H),8.22(d,J=8.8Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.78(d,J=8.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.47-7.35(m,4H),3.59(t,J=6.4Hz,2H),3.11(t,J=6.4Hz,2H)。
與實例97類似地製備以下化合物，起始於4-溴-6-(溴甲基)異喹啉和2-甲基吡唑-3-胺。
三級丁基2-溴乙基胺基甲酸酯
在氬氣氛下，在0℃下，向1.00g(6.20mmol)N-Boc-乙醇胺在20mL DCM中的溶液中添加2.47g(7.44mmol)CBr4和1.95g(7.44mmol)PPh3。將所得混合物在室溫下攪拌1h。TLC表明該反應完成。將溶液去除，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=5/1，Rf=0.7)進行純化，以給出1.39g呈無色油狀的產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：3.53-3.45(m,4H),1.44(s,9H)。
2-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]氧基]乙胺(實例102)
在室溫下，向0.20g(0.77mmol)4-(苯並呋喃-2-基) 異喹啉-6-醇和0.21g(1.53mmol)K2CO3在10mL DMF中的混合物中添加0.17g(0.77mmol)三級丁基2-溴乙基胺基甲酸酯。將所得混合物在80℃下攪拌4h。LCMS表明該反應完成。將該反應混合物用EA稀釋，用H2O和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以給出粗產物，將該粗產物藉由矽膠柱層析(DCM/EA=4/1，Rf=0.5)進行進一步純化，以給出118mg呈棕色半固體狀的中間體。
將118mg(0.29mmol)中間體在10mL的2.0N HCl溶液(在EA中)中的溶液在室溫下攪拌1h，並且LCMS表明該反應完成。將沈澱的固體用20mL*3 EA洗滌，並且藉由過濾進行收集，以給出100mg呈黃色固體狀的粗產物，該粗產物藉由製備型HPLC進一步純化，以給出82mg呈淺黃色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：305.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.42(s,1H),8.89(s,1H),8.38(d,J=8.8Hz,1H),7.87-7.73(m,3H),7.63-7.59(m,2H),7.47-7.35(m,2H),4.40(t,J=4.8Hz,2H),3.33(t,J=4.8Hz,2H)。
8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲酸
向2g(11.48mmol)1,6-啶-2-甲酸(CAS 07-59-8)在50mL AcOH中的攪拌溶液中逐滴添加1.18mL(22.97mmol)Br2。將所得混合物在80℃下攪拌4h。將該混合物在真空下濃縮。將殘餘物用Et2O洗滌，以提供2.9g呈棕色固體狀的8-溴-1,6-啶-2-甲酸。
向2.4g(9.48mmol)8-溴-1,6-啶-2-甲酸在50mL DMF中的溶液中添加4.64g(14.2mmol)Cs2CO3和0.89mL(14.2mmol)MeI。將所得混合物在30℃下攪拌5h。將該混合物用50mL水稀釋，並用150mL(50mL*3)EA萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(DCM/MeOH=100/2)進行純化，以提供2.3g呈黃色固體狀的甲基8-溴-1,6-啶-2-甲酸酯。
在氬氣氛下，向3.5g(13.1mmol)甲基8-溴-1,6-啶-2-甲酸酯在110mL DMF/H2O(v/v=10/1)中的攪拌溶液中添加2.55g(15.7mmol)苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)、5.56g(26.21mmol)K3PO4.3H2O和2.27g(1.97mmol)Pd(PPh3)4。在80℃下攪拌3小時之後，將該混合物用水稀釋並且用EA萃取。將 分離的有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=2/1)進行純化，以提供2.11g呈黃色固體狀的甲基8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲酸酯。
向40mL THF/H2O(v/v=1/1)中的1.8g(5.92mmol)甲基8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲酸酯的攪拌溶液裡添加0.99g(23.66mmol)LiOH.H2O。將所得混合物在20℃下攪拌1h。將該混合物用120mL(40mL x 3)DCM/i-PrOH(v/v=3/1)萃取。將合併的有機層在真空下濃縮。將殘餘物用Et2O洗滌，以給出1.21g呈黃色固體狀的8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲酸。
MS(ESI+)：291.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：13.98(br,1H),9.53(s,1H),9.44(s,1H),8.89(d,J=8.4Hz,1H),8.56(s,1H),8.38(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.73(d,J=8.4Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.35-7.31(m,1H)。
N-(3-胺基丙基)-8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲醯胺(實例103)
在氮氣氛下，向0.7g(2.41mmol)8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲酸和0.42g(2.41mmol)N-(3-胺基丙基)胺基甲 酸三級丁酯(CAS 75178-96-0)在20mL DMF中的溶液中添加1.38g(3.62mmol)HATU和0.5mL(2.89mmol)DIPEA。將所得溶液在室溫下攪拌18h。然後將溶液用100mL EA稀釋，用300mL(100mL*3)鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在真空下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析(EA)進行純化，以提供0.15g呈黃色固體狀的三級丁基N-[3-[[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-羰基]胺基]丙基]胺基甲酸酯。
在氮氣氛下，向0.1g(0.22mmol)三級丁基N-[3-[[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-羰基]胺基]丙基]胺基甲酸酯在3mL DCM中的混合物中逐滴添加1.5mL(20.19mmol)TFA。將所得溶液在室溫下攪拌1h。然後將溶液在真空下濃縮，並且將殘餘物藉由製備型HPLC進行純化，以提供0.055g呈黃色固體狀的N-(3-胺基丙基)-8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲醯胺。
MS(ESI+)：347.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.48(s,1H),9.41(s,1H),8.89(d,J=8.8Hz,2H),8.33(d,J=8.0Hz,2H),7.83(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=7.2Hz,1H),7.34(t,J=7.2Hz,1H),3.54(t,J=6.4Hz,2H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),1.98-1.91(m,2H)。
根據實例103，藉由將8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲酸與相應的胺進行反應並且進行後續的去保護來製備以下實例：
3-[(4-溴-6-異喹啉基)甲氧基]丙-1-醇
向1.24g(16.28mmol)1,3-丙二醇(CAS 504-63-2)在200mL DMF中的攪拌溶液中在0℃下添加0.72g(17.91mmol)60% NaH並且在這一溫度下攪拌0.5h。在0℃下向其添加4.90g(16.28mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉並且在20℃下攪拌1.5h。將該混合物用飽和NH4Cl溶液在0℃下稀釋，用EA萃取，經Na2SO4乾燥。將溶劑在減壓下去除，並且將殘餘物藉由矽膠柱層析(DCM/MeOH=100/1)進行純化，以給出2.05g呈淺黃色油狀的所希望的產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.17(s,1H),8.75(s,1H),8.10(s,1H),8.00(d,1H,J=8.4Hz),7.68(dd,1H,J=1.2,8.4Hz),4.79(s,2H),3.87(t,2H,J=5.6Hz),3.77(t,2H,J=7.0Hz),1.99- 1.93(m,2H)。
2-[3-[(4-溴-6-異喹啉基)甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮
向2.81g(9.49mmol)23-[(4-溴-6-異喹啉基)甲氧基]丙-1-醇在150mL無水THF中的溶液中添加4.98g(18.98mmol)PPh3和2.79g(18.98mmol)酞醯亞胺(CAS 85-41-6)，隨後在0℃下逐滴添加2.75mL(18.98mmol)DEAD(CAS 1972-28-7)。將該混合物在20℃攪拌18h。將溶劑在減壓下去除並且將殘餘物藉由矽膠柱層析(PE/EA=2/1)進行純化，以給出3.59g呈黃色固體狀的所希望的產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.11(s,1H),8.69(s,1H),7.98(s,1H),7.88(d,1H,J=8.4Hz),7.76-7.70(m,2H),7.59-7.53(m,3H),4.68(s,2H),3.88(t,2H,J=6.8Hz),3.66(t,2H,J=6.0Hz),2.09-2.05(m,2H)。
2-[3-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮
在氬氣氛下，將配備有磁力攪拌棒的微波瓶中用0.20g(0.47mmol)2-[3-[(4-溴-6-異喹啉基)甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮、5mL DMF/H2O(v/v 10/1)、0.09g(0.56mmol)苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)、0.23g(0.94mmol)K3PO4.3H2O和0.08g(0.07mmol)Pd(PPh3)4進行填充。然後將小瓶密封並且將混合物在100℃下伴隨攪拌使用微波輻射(30W)加熱0.5h。冷卻至室溫之後，將混合物過濾，在真空下濃縮，以給出0.16g粗產物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：463.1[M+H]。
3-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲氧基]丙-1-胺(實例105)
向0.16g(0.35mmol)2-[3-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮在10mL MeOH中的攪 拌溶液中添加0.09g(1.73mmol)NH2NH2.H2O。將所得混合物在90℃下攪拌5小時。將該混合物濃縮，以給出粗產物，將該粗產物經由製備型HPLC進行純化，以給0.08g呈黃色固體狀的所希望的產物。
MS(ESI+)：333.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.34(s,1H),8.87(s,1H),8.37(s,1H),8.25(d,1H,J=8.4Hz),7.79-7.69(m,3H),7.51(s,1H),7.43-7.32(m,2H),4.73(s,2H),3.58(t,2H,J=6.0Hz),2.88(t,2H,J=7.2Hz),1.88-1.82(m,2H)。
根據實例105，藉由使2-[3-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮與相應的硼酸在Pd-催化劑的存在下發生反應並且隨後去保護來製備以下實例。
1-苯基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]脲
在氮氣氛下，在0℃下，向在20mL的DCM中的0.50g(2.53mmol)的4-溴苯基異氰酸酯(CAS 2493-02-9)的溶液中添加0.24g(2.53mmol)的苯胺。將所得溶液在20℃下攪拌3h。將混合物過濾，用DCM洗滌，以給出0.46g呈白色固體的1-(4-溴苯基)-3-苯基-脲。
在氮氣氛下，在添加0.08g(0.10mmol)的Pd(dppf)Cl2之前，將在10mL的二中的0.20g(0.69mmol)的1-(4-溴苯基)-3-苯基-脲、0.31g(1.24mmol)的雙()二硼(CAS 73183-34-3)、0.20g(2.06mmol)的KOAc的溶液用氬鼓泡。將混合物在100℃下攪拌7h。將溶液過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(洗脫液：PE/EA=4/1)，以給出0.16g呈淡黃色固體的希望的產物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.82(s,1H),8.70(s,1H),7.60-7.58(m,2H),7.48-7.44(m,4H),7.31-7.27(m,2H),7.00-6.96(m,1H),1.28(s,12H)。
1-[4-[6-(3-胺基丙氧基甲基)-4-異喹啉基]苯基]-3-苯基-脲(實例108)
在氬氣氛下，將配備有磁力攪拌器的微波小瓶填充0.45g(1.06mmol)的2-[3-[(4-溴-6-異喹啉基)甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮、6mL的DMF/H2O(v/v 10/1)、0.43g(1.27mmol)的1-苯基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]脲、0.55g(2.12mmol)的K3PO4.3H2O以及0.18g(0.16mmol)的Pd(PPh3)4。然後將小瓶密封並且將混合物在100℃下伴隨攪拌使用微波輻射(30W)加熱0.5h。冷卻至室溫之後，將混合物在真空下濃縮，以給出0.58g的1-[4-[6-[3-(1,3-二側氧異吲哚啉-2-基)丙氧基甲基]-4-異喹啉基]苯基]-3-苯基-脲。如上針對實例105所述的，將此中間體用NH2NH2.H2O處理，以提供65mg呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：427.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.27(s,1H),8.41(s,1H),8.19(d,1H,J=8.4Hz),7.85(s,1H),7.68-7.65(m,3H),7.53-7.45(m,4H),7.31-7.27(m,2H),7.00-6.96(m,1H),4.64(s,2H),3.53(t,2H,J=6.0Hz),2.85(t,2H,J=7.2Hz),1.85-1.80(m,2H)。
6-(3-胺基丙氧基甲基)-4-溴-異喹啉-1-胺
在20℃下，將在4mL的DCM中的0.10g(0.24mmol)的2-[3-[(4-溴-6-異喹啉基)甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮和0.12g(0.71mmol)的m-CPBA的溶液攪拌3小時。將反應用2mL的飽和Na2SO3水溶液和2mL的飽和Na2CO3水溶液淬滅。將混合物用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，在真空下蒸發，以給出0.11g呈黃色固體的2-[3-[(4-溴-2-氧化-異喹啉-2-鎓-6-基)甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮。
向在50mL的吡啶中的2.28g(5.17mmol)的2-[3-[(4-溴-2-氧化-異喹啉-2-鎓-6-基)甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮的溶液中添加1.18g(6.20mmol)的TsCl。將溶液在20℃下攪拌2小時之後，將吡啶在減壓下除去，以提供2.60g呈黃色油狀物的2-[3-[(4-溴-1-吡啶-1-鎓-1-基-6-異喹啉基)甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮。
將在40mL的2-胺基乙醇中的2.60g(5.17mmol)的2-[3-[(4-溴-1-吡啶-1-鎓-1-基-6-異喹啉基)甲氧基]丙基]異吲哚啉-1,3-二酮的溶液在20℃下攪拌16小時。將溶液傾倒進碎冰中，用EA萃取，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，以提供粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(DCM/MeOH=100/5)，以給出0.97g呈無色油 狀物的6-(3-胺基丙氧基甲基)-4-溴-異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：310.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.22(d,1H,J=8.4Hz),7.98(s,1H),7.81(s,1H),7.50(dd,1H,J=1.2Hz,8.4Hz),7.05(s,2H),4.67(s,2H),3.56(t,2H,J=6.4Hz),2.67(t,2H,J=6.8Hz),1.71-1.64(m,2H)。
6-(3-胺基丙氧基甲基)-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-1-胺(實例109)
在氬氣氛下，將配備有磁力攪拌器的微波小瓶填充0.18g(0.58mmol)的6-(3-胺基丙氧基甲基)-4-溴-異喹啉-1-胺、5mL的DMF/H2O(v/v 10/1)、0.11g(0.70mmol)的苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)、0.30g(1.16mmol)的K3PO4.3H2O以及0.10g(0.09mmol)的Pd(PPh3)4。然後將小瓶密封並且將混合物在100℃下伴隨攪拌使用微波輻射(30W)加熱0.5h。冷卻至室溫之後，將混合物過濾並且將濾液經由製備型HPLC純化，以給出0.18g呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：348.3[M+H]。
- 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.59(d,1H,J=8.4Hz),8.21(s,1H),8.10(s,1H),7.81-7.66(m,3H),7.42-7.32(m,3H),4.73(s,2H),3.58(t,2H,J=6.0Hz),2.88(t,2H,J=7.2Hz),1.88-1.83(m,2H)。
根據實例109，藉由使6-(3-胺基丙氧基甲基)-4-溴-異喹啉-1-胺與相應的硼酸或硼酸酯在Pd-催化劑的存在下發生反應並且隨後去保護來製備以下實例：
1-[4-[1-胺基-6-(3-胺基丙氧基甲基)-4-異喹啉基]苯基]-3-苯基-脲(實例112)
在氬氣氛下，向在40mL的DCM中的0.60g(1.93mmol)的6-(3-胺基丙氧基甲基)-4-溴-異喹啉-1-胺的攪拌溶液中添加0.78g(7.73mmol)的TEA、0.04g(0.29mmol)的DMAP和1.35g(7.73mmol)的(BOC)2O。將所得混合物在20℃下攪拌15小時。將溶液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=5/1)，以給出0.95g呈淡黃色固體的三級丁基N-[4-溴-6-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基甲基]-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。
在氬氣氛下，將配備有磁力攪拌器的微波小瓶填充0.60g(0.98mmol)的三級丁基N-[4-溴-6-[3-(三級丁氧基羰基胺基)丙氧基甲基]-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯、12mL的DMF/H2O(v/v 10/1)、0.40g(1.18mmol)的1-苯基-3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]脲、0.51g(1.97mmol)的K3PO4.3H2O以及0.17g(0.15mmol)的Pd(PPh3)4。然後將小瓶密封並且將混合物在100℃下伴隨攪拌使用微波輻射(30W)加熱0.5h。冷卻至室溫之後，將混合物在真空下濃縮，以給出0.5g的三級丁基N-[3-[[1-胺基-4-[4-(苯基胺甲醯基胺基)苯基]-6-異喹啉基]甲氧基]丙基]胺基甲酸酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
向在10mL的DCM中的0.50g(0.92mmol)的三級丁基N-[3-[[1-胺基-4-[4-(苯基胺甲醯基胺基)苯基]-6-異喹啉基]甲氧基]丙基]胺基甲酸酯的攪拌溶液中添加6.80mL(10.53mmol)的TFA。將所得混合物在20℃下攪拌3小時。將溶液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其經由製備型HPLC純化，以給出0.38g呈白色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：442.2[M+H]。
- 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.56(d,1H,J=8.4Hz),7.73-7.72(m,2H),7.62-7.60(m,3H),7.47-7.38(m,4H),7.32-7.28(m,2H),7.02-6.99(m,1H),4.65(s,2H),3.53(t,2H,J=6.0Hz),2.84(t,2H,J=7.2Hz),1.82-1.79(m,2H)。
1-[4-[6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-異喹啉基]苯基]-3-(4-氯苯基)脲(實例113)
向在6mL無水THF中的34μL(0.28mmol)雙光氣的冰冷卻溶液中逐滴添加6mL無水THF中的200mg(0.46mmol)三級丁基N-[1-[[4-(4-胺基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯和6mg(0.046mmol)DMAP的溶液，同時將溫度保持在0-5℃。然後，將193μL(1.39mmol)TEA添加至溶液中。將混合物加溫至室溫並且再攪拌40min，之後逐滴添加8mL無水THF中的 59mg(0.46mmol)4-氯苯胺的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18h。LCMS顯示反應完成。然後，將反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物經由矽膠柱層析純化(DCM/MeOH=20/1，Rf=0.5)，以提供213mg呈淡黃色半固體的中間體。
將在10mL的於EA中的2N HCl溶液中的200mg(0.34mmol)以上中間體的溶液在室溫下攪拌2h。LCMS顯示反應完成。將混合物濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化，以給出127mg呈淡黃色固體的產物。
MS(ESI+)：486.1[M+H]。
- 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.48(s,1H),8.52(s,1H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.69-7.53(m,4H),7.52-7.33(m,4H),4.49(s,2H),3.42-3.39(m,2H),3.25(s,1H),3.07(s,2H),2.08-2.05(m,2H),1.70(s,2H)。
類似於實例113，藉由使三級丁基N-[1-[[4-(4-胺基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯與不同的胺發生反應以形成相應的脲，隨後在酸性條件下去保護來製備以下化合物； 注：在一些異氰酸酯的形成過程中需要升高的溫度(在實例119中是50℃，在實例117中是35℃，在實例115和116中是65℃)。
1-[4-[6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-異喹啉基]苯基]-3-(3-甲基異唑-5-基)脲(實例120)
向在6mL無水THF中的34μL(0.28mmol)雙光氣的冰冷卻溶液中逐滴添加6mL無水THF中的45mg(0.46mmol)5-胺基-3-甲基異唑和6mg(0.046mmol)DMAP的溶液，將溫度保持在0-5℃。然後，將193μL(1.39mmol)的TEA添加至溶液中。將混合物加溫至室溫並且再攪拌40min，之後逐滴添加8mL無水THF中的200mg(0.46mmol)三級丁基N-[1-[[4-(4-胺基苯基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液。將反應混合物在室溫下攪拌18h。LCMS顯示反應完成。然後，將反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮。將殘餘物經由矽膠柱純化(DCM/MeOH=20/1，Rf=0.5)，以提供257mg呈棕色半固體的中間體。
將在10mL的2N HCl溶液(於EA中)中的240mg(0.43mmol)的此中間體的溶液在室溫下攪拌2h。LCMS顯示反應完成。將混合物濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化，以給出118mg呈淡黃色固體的產物。
MS(ESI+)：457.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.46(s,1H),8.51(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),8.10(s,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.68(d,J=8.8Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,2H),5.99(s,1H),4.48(s,2H),3.39(s,2H),3.25(s,1H),3.06(s,2H),2.17(s,3H),2.08-2.05(m,2H),1.70(s,2H)。
1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]吡啶-1-鎓-4-胺
在氬氣氛下，向填充有3mL DMF中的0.25g(0.83mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉的溶液的配備有磁力攪拌器的微波小瓶中添加544mg(1.66mmol)Cs2CO3和156mg(1.66mmol)4-胺基吡啶(CAS 504-24-5)。然後將小瓶密封並且將混合物在100℃下伴隨攪拌使用微波輻射(150W)加熱30min。冷卻至室溫之後，LCMS顯示起始材料轉化為產物。將混合物不經進一步純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：314.0[M],316.0[M+2]
1-[(4-苯基-6-異喹啉基)甲基]吡啶-1-鎓-4-胺(實例121)
在氬氣氛下，將配備有磁力攪拌器的微波小瓶填充1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]吡啶-1-鎓-4-胺(0.80mmol)、3mL的二、0.5mL的H2O、0.19g(0.95mmol)的4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧硼戊環(CAS 24388-23-6)、0.34g(0.95mmol)的K3PO4.3H2O及138mg(0.06mmol)的Pd(PPh3)4的溶液。然後將小瓶密封並且將混合物在100℃下伴隨攪拌使用微波輻射(150W)加熱30min。冷卻至室溫之後，LCMS顯示反應完成。然後將小瓶內容物轉移至圓底燒瓶，然後用50mL的EA稀釋並通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空下濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化。將0.1mL的濃鹽酸添加至收集的洗脫液中，然將其凍乾，以提供產物的29mg呈黃色固體的HCl鹽。
MS(ESI+)：312.27[M]
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.58(s,1H),8.56(d,J=2.0Hz,1H),8.44(d,J=8.4Hz,1H),8.21-8.20(m,2H,H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.61-7.54(m,5H,H),6.84-6.82(m,2H),5.59(s,2H)。
根據實例121，藉由使1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]吡啶-1-鎓-4-胺與相應的硼酸或硼酸酯在Pd-催化劑的存在下發生反應來製備以下實例：
1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-2-甲基-吡啶-1-鎓-4-胺
在氬氣氛下，將配備有磁力攪拌器的微波小瓶填充 0.20g(0.66mmol)的4-溴-6-(溴甲基)異喹啉、3mL的DMF、435mg(1.33mmol)的Cs2CO3以及144mg(1.33mmol)的2-甲基吡啶-4-胺(CAS 18437-58-6)。然後將小瓶密封並且將混合物在100℃下伴隨攪拌使用微波輻射(150W)加熱30min。冷卻至室溫之後，LCMS顯示反應完成。將混合物不經進一步純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：328.0[M],330.0[M+2]
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-2-甲基-吡啶-1-鎓-4-胺(實例125)
在氬氣氛下，將配備有磁力攪拌器的微波小瓶填充1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-2-甲基-吡啶-1-鎓-4-胺(0.61mmol)、3mL的二、0.5mL的H2O、0.15g(0.91mmol)的苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)、0.26g(1.22mmol)的K3PO4.3H2O及106mg(0.091mmol)的Pd(PPh3)4的溶液。然後將小瓶密封並且將混合物在100℃下伴隨攪拌使用微波輻射(150W)加熱30min。冷卻至室溫之後，LCMS顯示反應完成。然後將小瓶內容物轉移至圓底燒瓶，然後用50mL的EA稀釋並通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空下濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化。將0.1mL的濃鹽酸添加至收集的洗脫液中，然將其凍乾，以給出產物的39mg呈黃色固體的HCl鹽。然後將固體從MeOH/EA中重結晶，以給出呈 黃色固體的產物的純HCl鹽。
MS(ESI+)：366.33[M]
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.42(s,1H),8.97(s,1H),8.34(d,J=8.4Hz,1H),8.30(d,J=7.2Hz,1H),7.95(s,1H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),7.68(d,J=8.0Hz,1H),7.57(d,J=8.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.42(t,J=7.2Hz,1H),7.35(t,J=7.2Hz,1H),6.85(dd,J1=6.8Hz,J2=2.4Hz,1H),6.81(s,1H),5.73(s,2H),2.39(s,3H)。
根據實例125，藉由使苯並呋喃-2-硼酸與相應的銨化合物或胺(如針對1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-2-甲基-吡啶-1-鎓-4-胺描述的製備)在Pd-催化劑的存在下發生反應來製備以下實例：
2-疊氮基吡啶-4-胺
向在25mLDMF中的1.6g(12.07mmol)4-胺基-2-氯吡啶的溶液中添加1.6g(24.14mmol)NaN3和1.3g(24.14mmol)NH4Cl。將混合物在110℃下攪拌10h。TLC(DCM/MeOH=10/1，Rf=0.2)顯示反應完成。向混合物中添加150mL的EA和100mL的水。然後，將水相的pH值用Na2CO3水溶液調節至pH=10，隨後用100mL x 3的EA萃取。將合併的有機相在真空下濃縮並且將殘餘物用醚洗滌，以給出1.31g呈淺白色固體的產物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.58(s,1H),8.55(s,1H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.16(s,1H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.82-7.55(m,5H),4.50(s,2H),3.41-3.07(m,5H),2.10-1.70 (m,7H)。
2-疊氮基-N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]吡啶-4-胺
在氬氣氛下，將配備有磁力攪拌器的微波小瓶填充0.10g(0.33mmol)的4-溴-6-(溴甲基)異喹啉、2mL的DMF、217mg(0.66mmol)的Cs2CO3以及90mg(1.33mmol)的2-疊氮基吡啶-4-胺。然後將小瓶密封並且將混合物在100℃下伴隨攪拌使用微波輻射(150W)加熱30min。冷卻至室溫之後，LCMS顯示一半的起始材料轉化為產物。將混合物不經進一步純化而用於下一步驟。
MS m/z(ESI+)：355.0[M]+,357.0[M+2]+。
N4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]吡啶-2,4-二胺(實例130)
在氬氣氛下，將配備有磁力攪拌器的微波小瓶填充2-疊氮基吡啶-4-胺(0.61mmol)、3mL的二、0.5mL的H2O、 68mg(0.42mmol)的苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)、0.12g(0.56mmol)的K3PO4.3H2O及49mg(0.042mmol)的Pd(PPh3)4的溶液。然後將小瓶密封並且將混合物在100℃下伴隨攪拌使用微波輻射(150W)加熱30min。冷卻至室溫之後，LCMS顯示反應完成。其間，在此條件下大部分的疊氮化物產物被還原為化合物N4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]吡啶-2,4-二胺。然後將小瓶內容物轉移至圓底燒瓶，用50mL的EA稀釋並通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空下濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出17mg呈黃色固體的產物的甲酸鹽。
MS(ESI+)：367.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.35(s,1H),8.90(s,1H),8.31(s,1H),8.27(d,J=8.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.72(t,J=1.6Hz,1H),7.59(dd,J1=12.4Hz,J2=0.8Hz,1H),7.50(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.35(m,2H),7.33(dd,J1=7.2Hz,J2=0.8Hz,1H),6.24(dd,J1=7.2Hz,J2=2.4Hz,1H),5.72(s,1H,),4.68(s,2H)。
三級丁基N-嗒-4-基胺基甲酸酯
在0℃下，向在4.8mL(36.8mmol)TEA和30mLDCM中的1.0g(10.5mmol)嗒-4-胺(CAS 20744-39-2)的溶液中添加5.74g的(Boc)2O(26.3mmol)。然後，允許將反應溶液加溫至 25℃，並且在30℃下攪拌16h。LCMS顯示反應完成。將溶劑在真空下除去並且將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=1/3，Rf=0.2)，以給出1.5g呈淺白色固體的產物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.14(dd,J1=2.8Hz,J2=0.8Hz,1H),8.92(dd,J1=6.0Hz,J2=0.8Hz,1H),7.73(dd,J1=6.0Hz,J2=2.8Hz,1H)。
三級丁基N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N-嗒-4-基-胺基甲酸酯
在氮氣氛下，在0℃下，向在15mL DCM中的205mg(1.0mmol)三級丁基N-嗒-4-基胺基甲酸酯的溶液中添加60mg(1.5mmol)NaH。將溶液在該溫度下攪拌1h，然後添加300mg(0.38mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉。將混合物在25℃下攪拌16h。LCMS顯示反應完成。將反應在0℃下用3mL的水淬滅，用30mL*3的EA萃取。將合併的有機相經Na2SO4乾燥，在真空下濃縮並且將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=1/5，Rf=0.3)，以給出135mg呈淺綠色固體的產物。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.31(d,J=2.8Hz,1H),9.16(s,1H),9.00(d,J=6.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.97(s,1H),7.53(dd,J1=8.4Hz,J2=1.6Hz,1H),7.43(dd,J1=6.0Hz,J2=3.2Hz,1H),5.22(s,2H),1.52(s,9H)。
三級丁基N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-N-嗒-4-基-胺基甲酸酯
在氬氣氛下，向在15mL二和3mL H2O中的0.10g(0.23mmol)三級丁基N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N-嗒-4-基-胺基甲酸酯的溶液中添加56mg(0.34mmol)的苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)、97mg(0.46mmol)的K3PO4.3H2O和40mg(0.034mmol)的Pd(PPh3)4。將混合物脫氣並在90℃下攪拌16h。LCMS顯示反應完成。將溶劑在真空下除去並且將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=1/2~1/5，Rf=0.3)，以給出95mg呈黃色固體的產物。MS(ESI+)：453.1[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.48(d,J=2.0Hz,1H),9.28(s,1H),9.00(dd,J 1=6.0Hz,J 2=0.4Hz,1H),8.84(s,1H),8.36(s,1H),8.25(d,J=8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.73(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.6Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.46-7.44(m,1H),7.37-7.35(m,1H),7.32(dd,J 1=7.6Hz,J 2=0.8Hz,1H),5.35(s,2H),1.49(s,9H)。
N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]嗒-4-胺(實例131)
將在1mL的2N HCl溶液(於EA裡)中的90mg三級丁基N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-N-嗒-4-基-胺基甲酸酯(0.2mmol)的溶液在25℃下攪拌1.5h。LCMS顯示反應完成。將溶劑在真空下除去。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出44mg呈灰色固體的產物。
MS(ESI+)：353.1[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.46(s,1H),8.97(s,1H),8.76(d,J=7.2Hz,1H),8.66(s,1H),8.48(s,1H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.77(d,J=7.2Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.43(dd,J1=7.2Hz,J1=0.8Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),7.22(dd,J1=7.2Hz,J2=3.2Hz),5.04-4.94(m,2H)。
三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]胺基]苯基]胺基甲酸酯
在氬氣氛下，向在6mL二中的0.22g(0.56mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]三氟甲磺酸酯的攪拌溶液中添加0.14g(0.67mmol)的N-Boc-對苯二胺(CAS：71026-66-9)、51mg(0.06mmol)的Pd2(dba)3、40mg(0.08mmol)的X-phos以及0.44g(1.68mmol)的K3PO4.3H2O。在90℃下攪拌15h之後，將混合物在真空下濃縮，以給出200mg的粗產物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：452.1[M+H]。
N1-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]苯-1,4-二胺(實例132)
向在5mL DCM中的0.20g(0.44mmol)三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]胺基]苯基]胺基甲酸酯的攪拌溶液中添加3.3mL(44.3mmol)TFA。在20℃下攪拌1.5h之後，將混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其經由製備型-HPLC純化，以給出150mg呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：352.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.23(s,1H),8.67(s,1H),8.29(d,J=9.2Hz,1H),7.83(d,J=2.0Hz,1H),7.78-7.66(m,2H),7.56(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.46-7.33(m, 4H),7.14(d,J=8.4Hz,2H)。
根據實例132，藉由使[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]三氟甲磺酸酯與相應的胺在Pd-催化劑的存在下發生反應並且隨後去保護來製備以下實例：
N4-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]吡啶-2,4-二胺(實例137)
根據實例132，藉由使[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]三氟甲磺酸酯與2-疊氮基吡啶-4-胺在Pd-催化劑的存在下發生反應來製備N-(2-疊氮基-4-吡啶基)-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-胺。
向在20mL EtOH中的0.25g(0.66mmol)中間體(N-(2-疊氮基-4-吡啶基)-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-胺)的溶液中添加1.49g(6.59mmol)SnCl2.2H2O。回流3h之後，將溶液在真空下濃縮。將殘餘物用H2O稀釋，用6M NaOH水溶液調節至pH=10，用EA萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥，通過矽藻土過濾並且將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其經由製備型HPLC純化，以給出208mg呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：353.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.42(s,1H),8.90(s,1H),8.42(d,J=9.2Hz,1H),8.28(d,J=2.0Hz,1H),7.80-7.71(m,4H),7.59(s,1H),7.45-7.34(m,2H),6.64-6.59(m,2H)。
N5-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]吡啶-2,5-二胺(實例138)
根據實例132，藉由使[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]三氟甲磺酸酯與N-(5-胺基-2-吡啶基)乙醯胺(CAS：29958-14-3)在Pd-催化劑的存在下發生反應來製備N-[5-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]胺基]-2-吡啶基]乙醯胺。
向在8mL MeOH中的0.20g(0.51mmol)中間體(N-[5-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]胺基]-2-吡啶基]乙醯胺)的溶液中添加4.06mL的5N NaOH溶液。在90℃下攪拌3h之後，將溶液濃縮，以給出粗產物，將其經由製備型HPLC純化，以給出85mg呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：353.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.29(s,1H),8.72(s,1H),8.30(d,J=9.2Hz,1H),8.02-7.98(m,2H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.68-7.66(m,2H),7.54-7.51(m,2H),7.46-7.34(m,2H),7.10-7.07(m,1H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-N-(4-吡啶基)異喹啉-6-胺(實例139)
在氬氣氛下，向在30mL甲苯中的0.70g(2.89mmol)6-溴-4-氯-異喹啉的攪拌溶液中添加0.30g(3.18mmol)的4-胺基吡啶(CAS：504-24-5)、0.14g(0.15mmol)的Pd2(dba)3、0.18g(0.29mmol)的BINAP以及0.42g(4.33mmol)的t-BuONa。在80℃下攪拌5h之後，將混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=2/1)，以給出0.55g呈白色固體的4-氯-N-(4-吡啶基)異喹啉-6-胺。
在氬氣氛下，向在10mL二中的0.33g(1.29mmol)4-氯-N-(4-吡啶基)異喹啉-6-胺的攪拌溶液中添加0.42g(2.58mmol)的苯並呋喃-2-硼酸(CAS：98437-24-2)、267mg(0.26mmol)的Pd2(dba)3、174mg(0.62mmol)的PCy3以及0.58g(2.19mmol)的K3PO4.H2O。在120℃下攪拌12h之後，將溶液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其經由製備型HPLC純化，以給出310mg呈黃色固體的4-(苯並呋喃-2-基)-N-(4-吡啶基)異喹啉-6-胺。
MS(ESI+)：338.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.43(s,1H),8.95(s,1H),8.45-8.37(m,4H),7.84-7.73(m,3H),7.58(s,1H),7.45- 7.35(m,4H)。
(E)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亞胺
將在20.0mL甲苯中的5.0g 3-氯-4-氟-苯甲醛(32.4mmol)和3.62g胺基乙醛二甲基乙縮醛(34.1mmol)的溶液在110℃下用密封管攪拌12h，然後將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮，以給出7.8g呈黃色油狀物的希望的產物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.30(s,1H),7.89(d,J=7.2Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.46(t,J=8.8Hz,1H),4.62(t,J=5.2Hz,1H),3.69(d,J=5.2Hz,2H),3.32-3.27(m,6H)。
N-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基-乙胺
在室溫下，向在100.0mL EtOH中的7.5g(E)-1-(3-氯-4-氟-苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亞胺(30.5mmol)的溶液中添加1.7g的NaBH4(45.8mmol)，將它在室溫下攪拌3h，LCMS顯示形成希望的化合物。添加50mL的H2O，將混合物用EA萃取(100mL X 3)，將合併的有機相用鹽水洗滌(25mL X 3)，經 Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(用PE/EA(V/V=3：1)洗脫)，以給出5.0g呈灰白色油狀物的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：248.0([M+H]+)
N-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺醯胺
在0℃下，向在100mL DCM和10.0mL Py中的5.0g N-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基-乙胺(20.2mmol)的溶液中添加50mL DCM中的6.2g對甲苯磺醯氯(32.3mmol)，然後將它在室溫(25)下攪拌5h，TLC顯示形成希望的化合物。添加50mL的H2O，將所得混合物用DCM萃取(100mL*3)，將合併的有機相用鹽水洗滌(30mL*3)，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(用PE/EA(V/V=20：1)洗脫)，以給出7.0g呈淡黃色油狀物的希望的化合物。
7-氯-6-氟-異喹啉
在室溫下，向在50mL DCM中的3g N-[(3-氯-4-氟-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺醯胺(7.5mmol)的溶液中添加6g的AlCl3(44.5mmol)，將它在室溫下攪拌12h，LCMS顯示形成希望的化合物。將反應混合物和另一批次(RANDY-734-1)用100mL的冰水處理，將所得混合物用DCM萃取(50mL*3)，將合併的有機相用水性NaHCO3(30mL)、H2O(20mL*2)和鹽水(30mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(用PE/EA(V/V=20：1)洗脫)，以給出2.0g呈淡黃色固體的希望的化合物。將它用PE/EA(V/V=10：1)重結晶，以給出1.2g呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：182.0([M+H]+)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.20(s,1H),8.57(d,J=6.0Hz,1H),8.08(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=6.0Hz,1H),7.56(d,J=9.2Hz,1H)。
4-溴-7-氯-6-氟-異喹啉
向在5mL AcOH中的100mg 7-氯-6-氟-異喹啉(0.55mmol)的溶液中添加0.5mL的Br2，將它在110℃下攪拌12h，LCMS顯示形成希望的化合物，將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮，將粗產物用100mL的DCM吸收，用水性NaHCO3(20mL)、H2O(20mL*2)和鹽水(25mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(洗脫液：PE：EA=15：1)，以給出40mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：259.9([M+H]+)。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.10(s,1H),8.75(s,1H),8.11(d,J=7.2Hz,1H),7.92(d,J=10.0Hz,1H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-7-氯-6-氟-異喹啉
在室溫下，向在10mL二和1.0mL H2O中的300mg 4-溴-7-氯-6-氟-異喹啉(0.12mmol)的溶液中添加0.21g的苯並呋喃-2-基硼酸(1.27mmol)、0.27g的Pd(PPh3)4(0.23mmol)和0.32g的K2CO3(2.3mmol)，將它在80℃下攪拌5h，LCMS顯示形成希望的化合物。將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮， 將粗產物藉由矽膠柱層析純化(洗脫液：PE：EA=10：1)，以給出240mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：298.0([M+H]+)
三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-氯-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯
向在4mL DMSO中的100mg 4-(苯並呋喃-2-基)-7-氯-6-氟-異喹啉(0.33mmol)的溶液中添加432mg的N-Boc-1,4-環已烷二胺(2.0mmol)和97mg的DIPEA(0.5mmol)，將所得混合物在120℃下伴隨微波攪拌0.5h，LCMS顯示形成希望的化合物，將它冷卻至室溫之後，將混合物用H2O(20mL)處理，然後將它用EA萃取(20mL*3)，將合併的有機相用H2O(10mL*2)和鹽水(15mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(用DCM/MeOH(V/V=40：1)洗脫)，以給出100mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：492.2([M+H]+)。
N4-[4-(苯並呋喃-2-基)-7-氯-6-異喹啉基]環已烷-1,4-二胺(實例140)
將在6.0mL的2.5N的EA/HCl(氣體)中的150.0mg三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-氯-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯(0.3mmol)的溶液在室溫下攪拌10h，LCMS顯示形成希望的化合物。將它在真空下濃縮，以給出黃色固體，將其溶解於H2O(5.0mL)中，用水性NH3H2O將溶液調節至pH=9，將混合物用EA萃取(10mL*3)，將合併的有機相用H2O(5mL*2)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化，以給出30mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：392.2([M+H]+)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.95(s,1H),8.68(s,1H),8.20(s,1H),7.75(d,J=7.2Hz,1H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.37(m,3H),7.35-7.31(m,1H),3.33(t,J=11.2Hz,1H),2.68-2.61(m,1H),2.06(d,J=11.2Hz,2H),1.88(d,J=11.2Hz,2H),1.44(dd,J1=24.0Hz,J2=10.4Hz,2H),1.20(dd,J1=24.0Hz,J2=10.4Hz,2H)。
三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-羥基-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯
在室溫下，向在3mL Diox.、1mL H2O中的50mg三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-氯-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯(0.1mmol)的溶液中添加22mg的Pd(OAc)2(0.1mmol)、12mg的x-phos(0.025mmol)和57mg的KOH(1.01mmol)，將它在120℃下伴隨微波攪拌0.5h，LCMS顯示形成希望的化合物，將它冷卻至室溫之後，將所得混合物和RANDY-801/803-1的混合物用1N的HCl溶液酸化至pH=7，然後將它用EA萃取(10mL*3)，將合併的有機相用H2O(10mL*3)、鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(洗脫液：DCM/MeOH=30：1)，以給出50mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：474.2([M+H]+)。
三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯
重氮甲烷的製備
在0℃下，向在10mL H2O和30mL Et2O中的1.3g KOH(18mmol)的溶液中分若干部分添加1.0g的N-甲基-N-亞硝基脲(2.7.0mmol)，將它在0℃下攪拌1h。然後將黃色有機層分離並在冰浴中經Na2SO4乾燥。將溶液直接用於下一步驟。
三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯的製備
在0℃下，向在10mL Et2O和10mL MeOH中的50mg三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-羥基-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯(0.1mmol)的溶液中添加重氮甲烷的溶液，將混合物在0℃下攪拌1h，LCMS顯示形成希望的化合物，添加2mL的AcOH，將它在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(洗脫液：DCM/MeOH=50：1)，以給出50mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：488.2([M+H]+)。
N4-[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]環已烷-1,4-二胺(實例141)
在室溫下，向在15mL DCM中的150mg三級丁基 N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯(0.3mmol)的溶液中添加1.0mL的TFA和0.2mL的TES，將反應混合物在室溫下攪拌2h，LCMS顯示形成希望的化合物，將它在真空下濃縮，將粗產物用製備型-HPLC純化，以給出30mg呈淡黃色固體的希望的化合物。MS m/z(+ESI)：388.3([M+H]+)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.88(s,1H),8.57(s,1H),7.74-7.72(m,1H),7.64(d,J=8.4Hz,1H),7.42-7.29(m,5H),3.97(s,3H),3.33(br,1H),2.95(br,1H),2.11(d,J=8.0Hz,2H),2.00(br,2H),1.47-1.34(m,4H)。
1-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亞胺
在室溫下，向在15mL甲苯中的2.5g 2-氯-4-氟苯甲醛(15.7mmol)和1.74g胺基乙醛二甲基乙縮醛(16.6mmol)的溶液中添加1.0g的4Å分子篩和0.27g的PTSA(1.6mmol)，將混合物在100℃下攪拌10h，將它冷卻至室溫之後，添加50mL的EA，將所得混合物用飽和NaHCO3溶液(20mL*2)和H2O(30mL)洗滌，將有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出3.0g呈深棕色油狀物的希望的化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.62(s,1H),8.00(dd, J1=8.8Hz,J2=6.4Hz,1H),7.53(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz1H),7.33-7.28(m,1H),4.64(t,J=5.2Hz,1H),3.76(dd,J1=5.2Hz,J2=1.2Hz,2H),3.34-3.28(m,6H)。
N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基-乙胺
在室溫下，向在10mL EtOH中的0.5g 1-(2-氯-4-氟-苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亞胺(2.03mmol)的溶液中添加116mg的NaBH4，將混合物在室溫下攪拌3h，LCMS顯示形成希望的化合物，添加30mL的H2O，將所得混合物用EA萃取(25mL*3)，用H2O(15mL X 3)和鹽水(20mL)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(用PE/EA(V/V=3：1)洗脫)，以給出300mg呈淡黃色油狀物的希望的化合物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：7.55-7.52(m,1H),7.38(dd,J1=9.2Hz,J2=2.8Hz,1H),7.22-7.17(m,1H),4.40(t,J=5.6Hz,1H),3.76(s,2H),3.25(s,6H),2.59(d,J=5.6Hz,2H)。
N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺醯胺
在0℃下，向在10mL DCM和1mL Py中的0.3g N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基-乙胺(1.2mmol)的溶液中滴3mL DCM中的0.37g對甲苯磺醯氯(1.9mmol)，將它在室溫下攪拌5h，TLC顯示形成新的化合物。添加10mL的H2O，將所得混合物用DCM萃取(25mL*3)，將合併的有機相經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(用PE/EA(V/V=20：1)洗脫)，以給出300mg呈灰白色油狀物的希望的化合物。
8-氯-6-氟-異喹啉
在室溫下，向在50mL DCM中的1.0g N-[(2-氯-4-氟-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺醯胺(2.5mmol)的溶液中添加2.0g的AlCl3(15mmol)，將它在室溫下攪拌12h，LCMS顯示形成希望的化合物。將混合物傾倒進20mL的冰水中，將所得混合物用DCM萃取(30mL*3)，將有機相用水性NaHCO3 洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(用PE/EA(V/V=20：1)洗脫)，以給出0.12g呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：182.0([M+H]+)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.52(s,1H),8.65(d,J=5.6Hz,1H),7.94-7.91(m,2H),7.86(dd,J1=9.6Hz,J2=2.4Hz,1H)。
4-溴-8-氯-6-氟-異喹啉
向在5ml AcOH中的80mg 8-氯-6-氟-異喹啉(0.44mmol)的溶液中添加0.5mL的Br2，將它在110℃下攪拌48h，LCMS顯示形成希望的化合物，將反應混合物冷卻至室溫並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(用PE/EA(V/V=20：1)洗脫)，以給出30mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：260.0([M+H]+)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.49(s,1H),8.90(s,1H),8.07(dd,J1=8.8Hz,J2=2.4Hz,1H),7.83-7.80(m,1H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-氟-異喹啉
在室溫下，向在5mL二和2mL H2O中的150mg 4-溴-8-氯-6-氟-異喹啉(0.57mmol，1.0當量，注1)的溶液中添加103mg的苯並呋喃-2-基硼酸(0.63mmol，1.1當量)、66mg的Pd(PPh3)4(0.057mmol，0.1當量)和159mg的K2CO3(1.15mmol，2.0當量)，將它在80℃下攪拌5h，LCMS顯示形成希望的化合物，將所得混合物在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由矽膠柱層析純化(洗脫液：PE：EA=10：1)，以給出100mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：298.0([M+H]+)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.62(s,1H),9.09(s,1H),8.24(d,J=10.4Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.79-7.76(m,2H),7.66(s,1H),7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.36(t,J=7.6Hz,1H)。
三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯
向在1.0mL DMF中的30mg 4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-氟-異喹啉(0.10mmol)的溶液中添加216mg的N-Boc-1,4-環已烷二胺(0.99mmol)和29mg的DIPEA(0.15mmol)，將它在130℃下伴隨微波攪拌0.5h，LCMS顯示形成希望的化合物，將反應混合 物冷卻至室溫並在真空下濃縮，以給出粗產物，將該粗產物藉由矽膠柱層析純化(用PE/EA(V/V=10：1)洗脫)，以給出20mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：492.2([M+H]+)。
N4-[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]環已烷-1,4-二胺(實例142)
將在4.0mL的2.5N的EA/HCl(氣體)中的40.0mg的三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯(0.08mmol，1.0當量，注1)的溶液在室溫下攪拌10h，LCMS顯示形成希望的化合物。將它在真空下濃縮，以給出黃色固體，將其溶解於5mL的H2O中。將混合物用水性氨水調節至pH=9，將所得混合物用EA萃取(10mL*3)，將合併的有機層用H2O(5mL X 3)和鹽水(10mL)洗滌，經Na2SO4乾燥並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化，以給出25mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：392.3([M+H]+)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.13(s,1H),8.65(s,1H),7.74(d,J=7.2Hz,1H),7.64(d,J=8.0Hz,1H), 7.41-7.28(m,4H),7.17(s,1H,H-1),3.25(s,1H),2.63-2.52(m,1H),2.02(d,J=10.8Hz,2H),1.84(d,J=10.8Hz,2H),1.29-1.18(m,4H)。
N4-[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]環已烷-1,4-二胺(實例143)
在室溫下，向在2.5ml二中的70mg三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]胺基]環己基]胺基甲酸酯(0.142mmol)的溶液中添加16mg的Pd(PPh3)4(0.014mmol)、7mg的x-phos(0.014mmol)和1mL的NaOMe/MeOH，將它在120℃下伴隨微波攪拌0.5h，LCMS顯示形成希望的化合物。將反應混合物過濾，在真空下乾燥，以給出粗產物，將其用製備型-HPLC純化，以給出呈黃色固體的希望的化合物。將它用5%的NH3H2O水溶液洗滌，過濾並在真空下乾燥，以給出30mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS m/z(+ESI)：388.2([M+H]+)。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.04(s,1H),8.56(s,1H),7.72(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=7.6Hz,1H),7.39-7.29(m,3H),6.79(s,1H),6.54(d,J=1.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.26(s,1H),2.70-2.67(m,1H),2.04(br,2H),1.88(br,2H),1.24-1.22(m,4H)。
甲基4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲酸酯
向在50mL二中的1.60g甲基4-溴啉-6-甲酸酯(5.95mmol)、1.35g苯並呋喃-2-基硼酸(8.32mmol)、1.75g KOAc(17.8mmol)的混合物中添加0.69g的Pd(PPh3)4(0.59mmol)和0.14g的X-PHOS(0.3mmol)。將混合物在100℃下攪拌16h。然後，將反應混合物用EA稀釋，通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空下濃縮並且將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=2/1)，以提供1.40g呈淡黃色固體的產物。
MS(ESI+)：305[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.93(s,1H),9.38(s,1H),8.62(d,J=8.8Hz,1H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.51(t,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),3.98(s,3H)。
[4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-基]甲醇
在0℃下，將56mg LiAlH4(1.48mmol)添加至10mL THF中的300mg甲基4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲酸酯(0.98mmol) 裡，隨後在室溫下攪拌4小時。將飽和硫酸鈉水溶液添加至反應混合物中並攪拌，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=1：1)，以提供205mg呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：277[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.62(d,J=3.2Hz,1H),8.61(s,1H),8.52(dd,J=8.8,4.0Hz,1H),7.86(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=7.6Hz,1H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.36(t,J=7.6Hz,1H),5.03(d,J=3.6Hz,1H),2.81(b,1H)。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-基]甲基]哌啶-4-胺(實例144)
在0℃下，向在5mL CH2Cl2中的220mg[4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-基]甲醇(0.79mmol)的溶液中添加0.22mL的TEA(1.59mmol)和110mg的MsCl(0.95mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將溶液在真空中濃縮，以給出呈棕色油狀物的殘餘物。然後，將殘餘物溶解於5mL的DMF中，添加0.22mL的TEA(1.59mmol)和189mg的4-(N-Boc-胺基)哌啶(0.94mmol)，將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將溶劑在真空中除去，將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(洗脫液：丙酮/PE=1/3)，以給出134mg呈淡黃色固體的產物。將此中間體用3.5mL的2N HCl溶液(於EA中)處理並在室溫下攪拌1h。然後，將懸浮液在真空中濃縮，以給出 殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以提供30mg呈淡黃色固體的產物的TFA鹽。
MS(ESI+)：359[M+H]。
- 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.87(s,1H),8.87(dd,J=1.2Hz,1H),8.65(d,J=8.8Hz,1H),8.09(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),8.07(s1H),7.86(d,J=7.6Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.55-7.53(m,1H),7.51-7.40(m,1H),4.64(s,2H),3.49(m,2H),3.29(m,1H),3.12(m,2H),2.10(m,2H),1.75(m,2H)。
甲基4-(4-氯苯基)啉-6-甲酸酯
在氬氣氛下，向在15mL二中的0.7g甲基4-溴啉-6-甲酸酯(2.62mmol)、0.57g(4-氯苯基)硼酸(3.67mmol)、0.77g KOAc(7.86mmol)的混合物中添加0.3g的Pd(PPh3)4(0.26mmol)和0.06g的X-PHOS(0.14mmol)。將混合物在100℃下攪拌16h。然後，將反應混合物用EA稀釋，通過矽藻土墊過濾。將濾液在真空下濃縮並且將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=2/1)，以提供0.68g呈淡黃色固體的產物。
MS(ESI+)：299[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.51(s,1H),8.69(d,J=8.8Hz,1H),8.52(d,J=1.2Hz,1H),8.41(dd,J=8.8,1.6Hz,1H), 7.76(m,4H),3.92(s,3H)。
[4-(4-氯苯基)啉-6-基]甲醇
在0℃下，將100mg LiAlH4(2.5mmol)添加至10mL THF中的500mg甲基4-(4-氯苯基)啉-6-甲酸酯(1.7mmol)中，隨後在室溫下攪拌4小時。將飽和水性硫酸鈉添加至反應混合物中並攪拌，然後在真空中濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(洗脫液：PE/EA=1：1)，以提供100mg呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：271[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.19(s,1H),8.56(d,J=8.8Hz,1H),7.93(d,J=0.8,Hz,1H),7.85(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.56(dd,J=6.8,2.0Hz,1H),7.49(d,J=6.4Hz,1H),4.93(s,2H)。
1-[[4-(4-氯苯基)啉-6-基]甲基]哌啶-4-胺(實例145)
向在4mL CH2Cl2中的115mg[4-(4-氯苯基)啉-6-基]甲醇(0.42mmol)的溶液中添加0.12mL的TEA(0.81mmol)和57mg的MsCl(0.48mmol)，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。 將溶液在真空中濃縮，以給出呈棕色油狀物的殘餘物。然後，將殘餘物溶解於4mL DMF中，添加0.12mL TEA(0.81mmol)和100mg 4-(N-Boc-胺基)哌啶(0.48mmol)，隨後在室溫下攪拌16小時。將溶劑在真空下除去並且將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(洗脫液：丙酮/PE=1/3)，以給出172mg呈淡黃色固體的產物。將此中間體用2mL的2.5N HCl溶液(於EA中)處理並在室溫下攪拌1h。然後，將懸浮液在真空中濃縮，以給出殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以提供71mg呈淡黃色固體的產物的TFA鹽。
MS(ESI+)：353[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.41(s,1H),8.64(d,J=8.8Hz,1H),8.12(s,1H),8.04(dd,J=8.8,1.2Hz,1H),7.75-7.69(m,4H),4.46(s,2H),3.38(m,2H),3.24(m,1H),3.02(m,2H),2.06(m,2H),1.69(m,2H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-(4-吡啶基甲氧基)異喹啉(實例146)
向在3mL THF中的0.12g(1.14mmol)4-吡啶基甲醇的溶液中添加41mg(1.71mmol)的NaH，並且然後將混合物在室溫下攪拌30min。一次性添加0.15g(0.57mmol)的4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉。將所得混合物加熱至100℃並在此溫度下攪 拌2h。將反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅，並用EA萃取。將合併的有機相在真空中蒸發，並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以產生105mg呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：353.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.42(s,1H),8.92(s,1H),8.78(d,J=6.0Hz,2H),8.37(d,J=8.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.84-7.78(m,3H),7.74-7.67(m,2H),7.54(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.40-7.36(m,1H),5.64(s,2H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-N-(4-吡啶基甲基)異喹啉-6-胺(實例147)
將在3.86mL(38.0mmol)4-胺基甲基吡啶中的0.2g(0.76mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉的溶液加熱至100℃持續16h。將反應混合物直接藉由製備型HPLC純化。將希望的級分收集並且添加0.5mL的濃HCl。將所得溶液在真空中濃縮，以除去大部分的乙腈，並且然後凍乾，以給出69mg呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：352.4[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.21(s,1H),8.74 (d,J=5.6Hz,2H),8.62(s,1H),8.25(d,J=9.2Hz,1H),7.84(d,J=5.6Hz,2H),7.76(d,J=9.2Hz,1H),7.59(d,J=8.3Hz,1H),7.51(d,J=9.2Hz,1H),7.47-7.43(m,1H),7.39-7.35(m,1H),7.32(s,1H),7.18(s,1H),4.87(s,2H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-N-(4-(反式)胺基環己基)異喹啉-6-胺(實例148)
類似於實例147，從4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉和相應的胺製備4-(苯並呋喃-2-基)-N-(4-(反式)胺基環己基)異喹啉-6-胺。
MS(ESI+)：358.2[M+H]
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.11(s,1H),8.57(s,1H),8.18(brs,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.59(s,1H),7.47-7.43(m,2H),7.39-7.35(m,2H),3.52(brs,1H),3.10-3.03(m,1H),2.09(brs,2H),2.03(d,J=10.8Hz,2H),1.55-1.34(m,4H)
三級丁基N-[6-(胺基甲基)-4-溴-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
將在20mL的2N氨水(於EtOH中)中的1.0g(1.93mmol)三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯的混合物在30℃下攪拌16h。將溶劑在真空下除去並且將殘餘物藉由柱層析純化(用DCM/MeOH(v/v=10：1)洗脫)，以產生0.63g呈黃色半固體的希望的產物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.71(s,1H),8.23(s,1H),7.97-7.93(m,1H),790-7.87(m,1H),4.20(s,2H),1.30(s,18H)。
MS m/z(+ESI)：452.1,454.1([M+H]+)
三級丁基N-[4-溴-6-[(4-吡啶基胺基)甲基]-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
向在15mL甲苯中的0.6g(1.32mmol)三級丁基N-[6-(胺基甲基)-4-溴-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯的溶液中添加0.42g(2.65mol)的4-溴吡啶、0.11g(0.13mmol) 的Pd2(dba)3、2.16g(6.63mmol)的Cs2CO3以及0.15g(0.26mmol)的Xantphos。將混合物脫氣，用N2回填，並且伴隨攪拌加熱至100℃持續5h。將未溶解的固體濾出，並且將濾液在真空下蒸發。將殘餘物藉由柱層析純化(用DCM/MeOH(v/v=20：1)洗脫)，以產生170mg呈無色油狀物的希望的產物。
MS(ESI+)：529.1,531.1[M+H]+
4-(苯並呋喃-2-基)-6-[(4-吡啶基胺基)甲基]異喹啉-1-胺(實例151)
類似於上述方法，起始於170mg(0.32mmol)三級丁基N-[4-溴-6-[(4-吡啶基胺基)甲基]-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯、硼酸、鈀催化劑和鹼，製備三級丁基N-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-[(4-吡啶基胺基)甲基]-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。過濾和濃縮之後獲得170mg呈黃色固體的粗產物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
將在20mL的2N HCl(於EA中)中的170mg(0.30mmol)此中間體的混合物在30℃下攪拌2h。將反應混合物在真空中濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出31mg呈黃色 固體的希望的產物。
MS(ESI+)：367.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.27(d,J=8.6Hz,1H),8.20(s,1H),8.11(d,J=1.6Hz,1H),8.06(d,J=6.8Hz,2H),7.63-7.59(m,1H),7.53(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),7.50-7.46(m,1H),7.32-7.23(m,2H),6.93(d,J=0.9Hz,1H),6.68(d,J=6.8Hz,2H),4.63(s,2H)。
6-[(4-胺基吡啶-1-鎓-1-基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-1-胺(實例152)
類似於上述方法，起始於三級丁基N-[6-[(4-胺基吡啶-1-鎓-1-基)甲基]-4-溴-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯(根據上述方法從三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯製備而來)，製備6-[(4-胺基吡啶-1-鎓-1-基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：367.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.62(d,J=8.6Hz,1H),8.31-8.23(m,2H),8.13(s,1H),8.02(d,J=1.6Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.59(dd,J=8.1,1.0Hz,1H),7.43-7.38(m,1H), 7.37-7.29(m,2H),6.91-6.82(m,2H),5.63(s,2H)。
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-1-胺(實例153)
向在10mL DMF中的0.4g(0.62mmol)三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯的溶液中添加0.15g(0.94mmol)的苯並呋喃-2-硼酸、0.11g(0.094mmol)的Pd(PPh3)4和0.26g(1.25mmol)的K3PO4。將混合物脫氣，用N2回填，並且伴隨攪拌加熱至90℃持續2h。將反應混合物用水稀釋並用EA萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(用DCM/MeOH(v/v=5：1至2：1)洗脫)，以產生0.38g呈無色油狀物的希望的產物。
MS m/z(+ESI)：673.3[M+H]+
向在10mL EA中的0.38g此中間體的溶液中添加20mL的2N HCl(於EA中)並且將混合物在20℃下攪拌2h。將溶劑在真空下除去，並且將殘餘物用EA洗滌，以給出希望的產物，將其溶解於10mL的水中並凍乾，以給出98mg呈黃色固體的最終化合物。
MS(ESI+)：373.1[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.72(d,J=86Hz,1H),8.46(d,J=1.6Hz,1H),8.16(s,1H),8.05(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),7.77-7.73(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.53(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.36-7.32(m,1H),4.55(s,2H),3.49-3.35(m,2H),3.34-3.19(m,1H),3.19-3.03(m,2H),2.16-2.03(m,2H),1.97-1.78(m,2H)。
4-溴異喹啉-6-甲酸
在20℃下，向在100mL濃硫酸和100mL水的混合物中的10g(45.03mmol)4-溴-6-甲基-異喹啉的溶液中添加13.51g(135.09mmol)的三氧化鉻。將混合物在此溫度下攪拌48h。將沈澱的固體藉由過濾收集，用水洗滌並乾燥，以給出5.39g呈白色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：251.9,253.9[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.44(s,1H),8.86(s,1H),8.68(d,J=1.5Hz,1H),8.34(d,J=8.5Hz,1H),8.24(dd,J=8.5,1.5Hz,1H)。
三級丁基N-(4-溴-6-異喹啉基)胺基甲酸酯
向在50mL t-BuOH中的3.6g(14.28mmol)4-溴異喹啉-6-甲酸的溶液中添加6.16mL(28.56mmol)的二苯基磷醯疊氮化物和4.34g(42.85mmol)的TEA。將所得混合物加熱至80℃並攪拌16h。藉由旋轉蒸發濃縮之後，將殘餘物在矽膠上藉由層析柱純化(用PE/EA(5：1)洗脫)，以產生4.1g呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：323.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：10.08(s,1H),9.11(s,1H),8.64(s,1H),8.42(s,1H),8.08(d,J=8.8Hz,1H),7.71(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,1H),1.51(s,9H)。
三級丁基N-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]胺基甲酸酯
在氬氣氛下，向在50mL DMF中的2.0g(6.13mmol)三級丁基N-(4-溴-6-異喹啉基)胺基甲酸酯的溶液中添加1.49g(9.19mmol)的苯並呋喃-2-硼酸、2.6g(12.25mmol)的磷酸鉀和1.06g(0.92mmol)的Pd(PPh3)4。將所得混合物伴隨攪拌加熱至90℃持續2h。將反應混合物用EA稀釋並用水洗滌。將有機相分 離，經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由層析柱純化(用PE/EA=2：1洗脫)，以產生1.7g呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：361.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.99(s,1H),9.20(s,1H),8.82(s,1H),8.61(s,1H),8.15(d,J=8.8Hz,1H),7.93(dd,J1=8.8Hz,J2=2.0Hz,1H),7.77(d,J=7.2Hz,1H),7.71(d,J=8.0Hz,1H),7.45(s,1H),7.43-7.32(m,2H),1.50(s,9H)。
4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-胺
向在10mL EtOH中的1.7g(4.72mmol)三級丁基N-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]胺基甲酸酯的溶液中添加50mL的2N HCl(於EtOH中)並且將所得溶液在30℃下攪拌16h。將溶劑在真空中除去，以給出0.95g呈黃色固體的粗產物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：261.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.21(s,1H),8.58(s,1H),8.20(d,J=9.2Hz,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=8.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.48-7.43(m,2H),7.39-7.35(m,2H)
用於合成4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-胺的替代方法
向在20mL N,N-二甲基甲醯胺中的0.9g(3.42mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉的溶液中添加0.44g(6.84mmol)的疊氮化鈉。並且然後，將混合物在120℃下攪拌16h。將反應混合物傾倒進30mL的水中並用100mL的EA萃取。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由柱層析純化(用PE/EA(5：1至3：1)洗脫)，以產生0.43g呈黃色固體的6-疊氮基-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉。
MS(ESI+)：287.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.22(s,1H),8.93(s,1H),8.16(d,J=2.1Hz,1H),8.07(d,J=8.7Hz,1H),7.72(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.65(dd,J=8.0,0.8Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.19(d,J=0.8Hz,1H)。
向在1.5mL甲醇和1.5mL乙酸乙酯的混合物中的35mg(0.12mmol)6-疊氮基-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉的溶液中添加4mg的10% Pd/C並且然後將混合物在大氣壓下在20℃下氫化16h。將Pd/C過濾並且將濾液在真空中蒸發，以給出30mg的黃色半固體，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：261.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.01(s,1H),8.73(s,1H), 7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.69(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=8.0Hz 1H),7.49(d,J=2.1Hz,1H),7.40-7.29(m,2H),7.10(s,1H),7.07(dd,J=8.7,2.2Hz,1H)。
反式-4-胺基-N-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]環已烷甲醯胺(實例156)
向在20mL DMF中的0.28g(1.15mmol)反式-4-(Boc-胺基)環已烷甲酸的溶液中添加0.4mL(2.31mmol)的N,N-二異丙基乙胺和0.58g(1.54mmol)的HATU。將混合物在30℃下攪拌30min，然後一次性添加0.2g(0.77mmol)的4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-胺。在30℃下攪拌48h之後，將反應混合物用EA稀釋並用水萃取。將有機相經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以給出0.36g粗產物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
類似於上述方法，藉由用HCl處理0.37g中間體並且藉由製備型-HPLC純化來獲得70mg呈固體的反式-4-胺基-N-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]環已烷甲醯胺。
MS(ESI+)：386.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 D2O)δ ppm：9.38(s,1H),9.00(s, 1H),8.85(s,1H),8.33(d,J=8.8Hz,1H),7.98(d,J=8.8Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=8.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.38-7.34(m,1H),3.03-2.97(m,1H),2.43-2.40(m,1H),2.00-1.92(m,4H),1.56-1.47(m,2H),1.38-1.29(m,2H)。
根據實例156，藉由使4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-胺與相應的羧酸發生縮合反應並且隨後去保護(根據需要)製備以下實例：
反式-N-(4-胺基環己基)-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-甲醯胺(實例160)
向在10mL DMF中的0.21g(0.83mmol)4-溴異喹啉-6-甲酸的溶液中添加0.32g的N,N-二異丙基乙胺、0.63g(1.66mmol)的HATU和0.17g(0.83mmol)的反式-1-N-Boc-1,4-環己基二胺。在20℃下攪拌2h之後，將反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌。將有機相經Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以獲得0.28g的粗產物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
根據上述方法，藉由使中間體與苯並呋喃-2-硼酸在Pd催化劑和鹼的存在下發生反應，隨後用HCl處理以及最終的製備型-HPLC純化來製備反式-N-(4-胺基環己基)-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-甲醯胺。
MS(ESI+)：386.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.46(s,1H),8.97(s,1H),8.87(s,1H),8.35(d,J=8.8Hz,1H),8.11(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=8.0Hz,1H),7.60(s,1H),7.45-7.41(m,1H),7.37-7.34(m,1H),3.00-2.98(m,1H),1.97-1.94(m,4H),1.48-1.40(m,4H)。
根據實例160，藉由使4-溴異喹啉-6-甲酸與相應的胺發生縮合反應，鈴木偶合並且最終去保護來製備以下實例。
4-溴-6-甲基-異喹啉-3-胺
將在5mL MeOH中的51mg(0.32mmol)6-甲基異喹啉-3-胺(CAS 1192814-93-9)和69mg N-溴代琥珀醯亞胺(0.39mmol)的溶液在室溫下攪拌20min。將反應溶液濃縮至乾燥。然後，將粗產物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=9/1)，以給出41mg呈棕色固體的產物。
MS(ESI+)：237.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.76(s,1H),7.78(d,J=8.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),6.21(s,2H),2.45(s,3H)。
三級丁基N-(4-溴-6-甲基-3-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
將在3mL中的41mg(0.17mmol)4-溴-6-甲基-異喹啉-3-胺、0.12mL(0.86mmol)三乙胺、4mg(0.035mmol)4-二甲基胺基吡啶及150mg(0.69mmol)二碳酸二三級丁酯的溶液在室溫下攪拌10h。將反應溶液濃縮至乾燥。然後，將粗產物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=9：1)，以給出61mg呈棕色油狀物的產物。
MS(ESI+)：437.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.03(s,1H),8.01(s,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.52(d,J=8.4Hz,1H),2.62(s,3H),1.39(s,18H)。
三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
在N2氣氛下，將在10mL CCl4中的182mg(0.42mmol)三級丁基N-(4-溴-6-甲基-3-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基- 胺基甲酸酯、82mg(0.46mmol)N-溴代琥珀醯亞胺和20mg(0.083mmol)過氧化苯甲醯的溶液在回流下攪拌1h。將反應溶液濃縮至乾燥。然後，將粗產物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=4/1)，以給出144mg呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：517.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.10(s,1H),8.23(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.74(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),4.70(s,2H),1.39(s,18H)。
三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
將在5mL DCM中的140mg(0.28mmol)三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯、83mg(0.41mmol)1-Boc-4-胺基哌啶(CAS 87120-72-7)和76mg(0.55mmol)碳酸鉀的溶液在室溫下攪拌10h。將反應溶液濃縮至乾燥。然後，將粗產物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=1/1)，以給出呈橙色固體的產物。
MS(ESI+)：635.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.08(s,1H),8.13(s,1H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),4.47(s,1H),3.74(s,2H),3.52(s,1H),2.86-2.84(m,2H),2.25-2.19(m,2H),1.98-1.95(m,2H),1.51-1.46(m,2H),1.46(s,9H),1.42(s,18H)。
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-苯基-異喹啉-3-胺(實例162)
在N2氣氛下，將在5mL DMF和0.3mL H2O的混合溶劑中的93mg(0.15mmol)三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯、27mg(0.22mmol)苯基硼酸(CAS 98-80-6)、17mg(0.015mmol)四(三苯基膦)鈀及62mg(0.29mmol)磷酸鉀的溶液加熱至85℃並攪拌10h。將反應溶液冷卻至室溫。添加水(10mL)。然後，將所得溶液用EA萃取(3 x 10mL)。用水(10mL)、鹽水(10mL)洗滌並用Na2SO4乾燥之後，將有機物在減壓下濃縮至乾燥。然後，將粗品藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=1/1)，以給出70mg呈黃色油狀物的三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-[6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-4-苯基-3-異喹啉基]胺基甲酸酯。
將在5mL的1.0N HCl溶液(於EA中)中的70mg(0.11mmol)此中間體的溶液在室溫下攪拌10h。將沈澱的固體藉由過 濾收集，用EA(10mL)洗滌，以給出粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以提供28mg呈黃色固體的產物的TFA鹽。
MS(ESI+)：333.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.01(s,1H),8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.62-7.58(m,2H),7.53-7.48(m,1H),7.38-7.35(m,2H),7.29(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.25(s,1H),4.26(s,2H),3.34(m,2H),3.21(m,1H),2.99(m,2H),2.06-2.03(m,2H),1.68-1.66(m,2H)。
根據實例162，藉由使三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯與相應的硼酸在Pd-催化劑的存在下發生反應並且隨後去保護來製備以下實例：
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-3-胺(實例164)
將在5mL的1.0N HCl溶液(於EA中)中的140mg(0.22mmol)三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯的溶液在室溫下攪拌10h。將反應溶液濃縮至乾燥，以給出6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-溴-異喹啉-3-胺的74mg呈黃色固體的粗品HCl鹽。
在N2氣氛下，將在5mL DMF和0.3mL H2O的混合物中的150mg(0.45mmol)此中間體、140mg(0.89mmol)苯並呋喃-2-硼酸(CAS 98437-24-2)、52mg(0.045mmol)四(三苯基膦)鈀及570mg(2.68mmol)磷酸鉀的溶液加熱至85℃並攪拌2h。將反應過濾。添加水(5.0mL)和EA(10mL)。將各層分離。將水層用EA萃取(3 x 10mL)。將合併的有機物用水(10mL)洗滌並且然後用飽和鹽水溶液(10mL)洗滌。將所得溶液濃縮至乾燥。添加水(10mL)中的4.0N HCl並且將混合物用EA洗滌(2 x 10mL)。然後，將水性粗品藉由製備型HPLC純化，以給出35mg呈橙色固體的希望的產物。
MS(+ESI)：373.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.04(s,1H),8.03(d,J=8.4Hz,1H),7.75-7.73(m,2H),6.63(d,J=8.0Hz,1H), 7.39-7.20(m,3H),7.20(s,1H),4.34(s,2H),3.40-3.37(m,2H),3.22(m,1H),3.05-2.99(m,2H),2.07-2.04(m,2H),1.68-1.65(m,2H)。
三級丁基N-[6-(胺基甲基)-4-溴-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
將在15mL飽和NH3溶液(於EtOH中)中的350mg(0.68mmol)三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯的溶液在室溫下攪拌10h。將反應溶液濃縮至乾燥並且將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(用EA洗脫)，以給出195mg呈黃色泡沫的三級丁基N-[6-(胺基甲基)-4-溴-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。
在N2氣氛下，將在10mL甲苯中的100mg(0.22mmol)三級丁基N-[6-(胺基甲基)-4-溴-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯、23mg(0.022mmol)三(二亞苄基丙酮)二鈀、26mg(0.044mmol)XantPhos、360mg(1.11mmol)碳酸銫及172mg(0.88mmol)4-溴吡啶鹽酸鹽(CAS 19524-06-2)的溶液加熱至100℃並攪拌4h。將反應溶液冷卻至室溫並且然後過濾。將混合物濃縮至乾燥。將粗品藉由矽膠柱層析純化(DCM/MeOH=10/1)，以給出36mg呈黃色固體的三級丁基N-[4-溴-6-[(4-吡啶基 胺基)甲基]-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。
如上針對實例1所述的，將此中間體用EA中的HCl處理，以提供21mg呈黃色固體的4-溴-6-[(4-吡啶基胺基)甲基]異喹啉-3-胺的HCl鹽。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.88(s,1H),8.17-8.10(m,2H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.70(s,1H),7.03(dd,J=6.8,2.4Hz,1H),7.04-6.86(m,2H),4.73(s,2H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-[(4-吡啶基胺基)甲基]異喹啉-3-胺(實例165)
將在5mL DMF和0.1mL H2O的混合物中的85mg(0.26mmol)4-溴-6-[(4-吡啶基胺基)甲基]異喹啉-3-胺HCl鹽、105mg(0.65mmol)苯並呋喃-2-硼酸(CAS 98437-24-2)、30mg(0.026mmol)四(三苯基膦)鈀及329mg(1.55mmol)磷酸鉀的溶液加熱至85℃並攪拌5h。將催化劑藉由過濾除去並且將溶劑蒸發掉。將粗產物藉由製備型HPLC純化，以給出23mg呈橙色固體的希望的產物。
MS(+ESI)：367.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.87(s,1H),8.16-8.05 (m,2H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.66(m,1H),7.49-7.46(m,2H),7.37-7.21(m,3H),7.03(s,1H),6.87-6.73(m,2H),4.64(s,2H)。
6-[(4-胺基吡啶-1-鎓-1-基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-3-胺三氟乙酸鹽(實例166)
將在10mL ACN中的190mg(0.37)三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯和52mg(0.55mmol)4-胺基吡啶的溶液在室溫下攪拌10h。將反應溶液濃縮至乾燥。將粗產物溶解於水(10mL)中，並用EA(10mL)洗滌。在減壓下乾燥之後，獲得呈黃色固體的粗品三級丁基N-[6-[(4-胺基吡啶-1-鎓-1-基)甲基]-4-溴-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯三氟乙酸鹽。
如上針對實例1所述的，將180mg粗品三級丁基N-[6-[(4-胺基吡啶-1-鎓-1-基)甲基]-4-溴-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯三氟乙酸鹽用EA中的HCl處理，以提供102mg呈黃色固體的4-溴-6-[(4-吡啶基胺基)甲基]異喹啉-3-胺氯化物。
如上針對實例4所述的，將150mg的4-溴-6-[(4-吡啶基胺基)甲基]異喹啉-3-胺氯化物在Pd-催化劑的存在下用苯並呋喃 -2-硼酸(CAS 98437-24-2)處理，以提供30mg呈棕色固體的希望的產物。
MS(+ESI)：367.3[M]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.97(s,1H),8.20-8.18(m,2H),7.95(d,J=8.4Hz,1H),7.72-7.70(m,1H),7.59-7.57(m,1H),7.42(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.17-7.13(m,2H),6.79(d,J=7.6Hz,2H),5.42(s,2H)。
1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]哌啶-4-胺
將在30mL的2.0N HCl溶液(於EA中)中的3.4g(8.08mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的混合物在室溫下攪拌2h。然後，將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物用EA洗滌五次，以提供產物的2.5g呈黃色固體的HCl鹽。
MS(ESI+)：320.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.44(s,1H),8.84(s,1H),8.36-8.34(m,2H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),4.59(s,2H),3.45-3.42(m,2H),3.30(m,1H),3.17-3.11(m,2H),2.13-2.10(m,2H),1.96-1.94(m,2H)。
1-[[4-(5-甲基-2-呋喃基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例 167)
在氬氣氛下，向在4mL DMF和0.4mL水的混合物中的100mg(0.31mmol)1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]哌啶-4-胺、160mg(0.78mmol)4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-呋喃基)-1,3,2-二氧硼戊環、400mg(1.87mmol)K3PO4的混合物中添加150mg(0.13mmol)的Pd(PPh3)4。將混合物在90℃下攪拌3h。然後，將反應混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮並且將殘餘物經由製備型-HPLC純化，以提供85mg呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：322.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.33(s,1H),8.78(s,1H),8.54(s,1H),8.33(d,J=8.4Hz,1H),7.83(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,1H),7.07(d,J=3.2Hz,1H),6.39(d,J=3.2Hz,1H),4.55(s,2H),3.46-3.43(m,2H),3.29-3.27(m,1H),3.13-3.09(m,2H),2.43(s,3H),2.10-2.07(m,2H),1.80-1.65(m,2H)。
根據實例167，藉由使1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]哌啶-4-胺與相應的硼酸或硼酸酯在Pd-催化劑的存在下發生反應來製備以下實例：
6-甲基-4-(2-喹啉基)異喹啉
在Ar下，向在40ml THF(經鈉乾燥)中的6.8mL n-BuLi(10.8mmol，1.6M溶液，在己烷中)的冷(-78℃)攪拌溶液中逐滴添加10ml THF(經鈉乾燥)中的2g 4-溴-6-甲基異喹啉(9mmol)，調節添加速率，以便將反應混合物的溫度保持在-70℃以下。在此溫度下攪拌30min之後，緩慢添加5mL THF(經鈉乾燥)中的1.2mL硼酸三甲酯(10.8mmol)的溶液，同時將混合物的溫度維持在的-70℃與-65℃之間。允許將混合物加溫至-40℃，並在此溫度下再攪拌1h。將丙酮/乾冰浴除去並且當添加2N氯化氫水溶液時，允許將反應加溫至-20℃。允許混合物達到室溫，將水層(pH 1)收集並用5N氫氧化鈉水溶液調節至pH 7。然後，將混合物用NaCl飽和，並用THF萃取。將合併的萃取物經Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，以提供1.5g呈灰白色固體的(6-甲基-4-異喹啉基)硼酸。
MS(ESI+)：188.1[M+H]。
根據上述方法，藉由使0.5g 2-溴喹啉(2.4mmol)與0.67g(6-甲基-4-異喹啉基)硼酸(3.6mmol)在Pd-催化劑的存在下發生反應來製備6-甲基-4-(2-喹啉基)異喹啉，以提供0.34g呈紅色半固體的希望的產物。
MS(ESI+)：271.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.36(s,1H),8.69(s, 1H),8.56(d,J=8.4Hz,1H),8.15-8.10(m,3H),8.03(s,1H),7.91-7.83(m,2H),7.72-7.68(m,1H),7.61(dd,J1=8.4Hz,J2=1.2Hz,1H),2.50(s,3H)。
1-[[4-(2-喹啉基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例176)
向在30mL CCl4中的340mg(1.26mmol)6-甲基-4-(2-喹啉基)異喹啉的攪拌溶液中添加31mg(0.126mmol)的過氧化苯甲醯和224mg(1.26mmol)的NBS。將反應混合物加熱至100℃持續3h。然後，將混合物冷卻至室溫，濃縮，以給出300mg呈黃色固體的粗品6-(溴甲基)-4-(2-喹啉基)異喹啉。
MS(ESI+)：349.0[M+H]。
向在CCl4(80mL)和DCM(50mL)中的粗品6-(溴甲基)-4-(2-喹啉基)異喹啉(0.5g，1.43mmol)的溶液中添加K2CO3(0.4g，2.86mmol)和4-(Boc-胺基)哌啶(0.43g，2.15mmol)，並且將混合物在25℃下攪拌72hr。將溶劑在減壓下蒸發並且將殘餘物藉由柱層析純化(MeOH/DCM=1/60-1/10)，以給出350mg呈黃色固體的三級丁基N-[1-[[4-(2-喹啉基)-6-異喹啉基]甲基]-4- 哌啶基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：469.2[M+H]。
如上針對實例1a所述的，將200mg三級丁基N-[1-[[4-(2-喹啉基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯用EA中的HCl處理，以在藉由製備型HPLC純化之後提供95mg呈黃色固體的1-[[4-(2-喹啉基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺。
MS(ESI+)：369.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.55(s,1H),8.82(s,1H),8.62(d,J=8.4Hz,1H),8.43-8.41(m,2H),8.13-8.11(m,2H),7.97(d,J=8.4Hz,1H),7.90-7.85(m,2H),7.74-7.71(m,1H),4.47(s,2H),3.43-3.41(m,2H),3.30-3.21(m,1H),3.10-3.03(m,2H),2.08-2.05(m,2H),1.75-1.63(m,2H)。
三級丁基N-[1-[[4-(2-呋喃基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
在氬氣氛下，向在5mL DMF和0.3mL水的混合物中的200mg(0.48mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯、106mg(0.95mmol)2-呋喃硼酸、606mg(2.85mmol)K3PO4的混合物中添加55mg(0.048mmol)的 Pd(PPh3)4。將混合物在90℃下攪拌3h。然後，將反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並過濾。將濾液在減壓下濃縮並且將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=2/1)，以提供190mg呈淡黃色油狀物的產物。
MS(ESI+)：408.2[M+H]。
1-[[4-(2-呋喃基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例177)
將在20mL的2.0N HCl溶液(於EA中)中的165mg(0.40mmol)三級丁基N-[1-[[4-(2-呋喃基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的混合物在室溫下攪拌4h。然後，將溶劑在減壓下蒸發。將殘餘物用EA洗滌五次，以提供產物的110mg呈黃色固體的HCl鹽。
MS(ESI+)：308.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.45(d,J=3.4Hz,1H),8.84(d,J=2Hz,1H),8.64(s,1H),8.40(dd,J=8.5,1.8Hz,1H),8.05-7.90(m,2H),7.37-7.26(m,1H),6.85-6.74(m,1H),4.58(s,2H),3.53-3.36(m,2H),3.29(s,1H),3.21-3.02(m,2H),2.18-2.01(m,2H),1.96-1.72(m,2H)。
根據實例177，藉由使三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉 基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯與相應的硼酸或硼酸酯在Pd-催化劑的存在下發生反應並且隨後去保護來製備以下實例
4-溴-6-(吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基甲基)異喹啉
向在1mL THF中的0.05g 5-氮雜吲哚(CAS：271-34-1，0.420mmol)的溶液中添加0.05g的NaH(60%)(1.27 mmol)。將反應混合物在25℃下攪拌2h。然後，添加0.13g的4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(0.420mmol)，並且將反應混合物在25℃下攪拌16h。將反應混合物用鹽水淬滅並用EA萃取。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥。過濾之後，將濾液在真空中濃縮，以給出呈淡黃色固體的粗產物。將殘餘物在矽膠上藉由柱層析純化(用(DCM/MeOH=20/1)洗脫)，以提供呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：338.0,340.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.28(s,1H),8.88(d,J=1.2Hz,1H),8.74(s,1H),8.27-8.08(m,2H),7.92-7.78(m,1H),7.71(d,J=3.2Hz,1H),7.61-7.50(m,2H),6.74(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),5.79(d,J=16.2Hz,2H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-(吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基甲基)異喹啉(實例189)
向在二(20mL)和H2O(1mL)中的0.2g 4-溴-6-(吡咯並[3,2-c]吡啶-1-基甲基)異喹啉(0.5900mmol)和0.29g苯並呋喃-2-硼酸(CAS：98437-24-2，1.77mmol)的溶液中添加0.38g的K3PO4(1.77mmol)、0.061g的Pd2(dba)3(0.0600mmol) 和0.056g的4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基(CAS：564483-18-7，0.1200mmol)。將反應混合物加熱至90℃並在Ar氣氛下攪拌16h。LCMS顯示形成希望的產物。將反應用EA稀釋，用鹽水洗滌並經Na2SO4乾燥。過濾之後，將濾液在真空中濃縮，以給出呈黃色固體的粗產物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出呈淡黃色固體的產物。
MS(ESI+)：376.21[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.40(s,1H),9.28(s,1H),8.91(s,1H),8.43(d,J=6.8Hz,1H),8.31(d,J=8.4Hz,1H),8.20(dd,J=6.8,1.2Hz,1H),8.13(d,J=3.2Hz,1H),8.09(s,1H),7.77-7.67(m,2H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.38-7.30(m,1H),7.21(dd,J=3.6,0.8Hz,1H),6.00(s,2H)。
N-[(2-胺基-4-吡啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-胺(實例190)
向在1.5mL DMSO中的100mg 4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉(0.38mmol)的溶液中添加1.3g的4-(胺基甲基)吡啶-2-胺(19mmol)。將混合物放於微波爐中並在120℃下在20W下輻射 2hr。將混合物用20ml EA稀釋並用10ml x 10鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出粗產物，將其藉由DCM/MeOH/NH3.H2O(30/1/0.01)純化，以給出呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：367.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：8.89(s,1H),8.58(s,1H),7.91(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=5.2Hz,1H),7.73-7.63(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.40-7.25(m,2H),7.21(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.99-6.93(m,1H),6.91(s,1H),6.51(dd,J=5.3,1.5Hz,1H),6.45(s,1H),4.28(s,2H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-(吡咯並[2,3-c]吡啶-1-基甲基)異喹啉(實例191)
向在1mL無水DMF中的120mg的60% NaH(3mmol)的懸浮液中添加2mL無水DMF中的118mg 6-氮雜吲哚(1mmol)的溶液。將混合物在30℃下攪拌3min。然後，添加2mL DMF中的299mg 4-溴-6-(溴甲基)異喹啉(1mmol)的溶液。在30℃下攪拌1.5hr之後，LCMS顯示形成產物。添加水，以將反應淬滅。將混合物用EA萃取並用鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃 縮，以給出黑棕色固體，將其藉由柱層析純化(用PE/EA(1/1)至EA洗脫)，以給出40mg呈白色固體的4-溴-6-(吡咯並[2,3-c]吡啶-1-基甲基)異喹啉。
如上所述，將此中間體用二和H2O中的K3PO4/Pd2(dba)3處理，以提供43mg呈淡黃色固體的4-(苯並呋喃-2-基)-6-(吡咯並[2,3-c]吡啶-1-基甲基)異喹啉。
MS(ESI+)：376.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.36(d,J=8.0Hz,2H),8.90(s,1H),8.48(d,J=2.8Hz,1H),8.34-8.24(m,2H),8.20(d,J=6.4Hz,1H),8.09(s,1H),7.77-7.65(m,2H),7.51(d,J=8.4Hz,1H),7.46-7.28(m,3H),7.11(d,J=2.8Hz,1H),6.04(s,2H)。
4-溴-6-[(5-硝基吲哚-1-基)甲基]異喹啉
類似於上述方法，起始於5-硝基吲哚製備該化合物，以給出120mg呈黃色固體的4-溴-6-[(5-硝基吲哚-1-基)甲基]異喹啉。
MS(ESI+)：382.0,384.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.24(s,1H),8.69(s,1H),8.62(d,J=2.4Hz,1H),8.17(d,J=8.8Hz,1H),7.99(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),786-7.75(m,2H),7.66(d,J=9.0Hz,1H),7.57(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),6.89(d,J=3.2Hz,1H)。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]吲哚-5-胺(實例192)
向在6mL的EtOH和6mL的H2O中的145mg的4-溴-6-[(5-硝基吲哚-1-基)甲基]異喹啉(0.38mmol)的溶液中添加64mg的Fe粉(1.14mmol)和70mg的NH4Cl(1.14mmol)。將混合物在100℃下攪拌8hr。過濾以除去棕色固體之後，將濾液濃縮至乾燥，吸收進EA中並用飽和Na2CO3水溶液和鹽水洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥並濃縮，以給出棕色固體，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
如上所述，將此中間體用二和H2O中的K3PO4/Pd2(dba)3處理，以提供110mg呈淡黃色固體的1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]吲哚-5-胺。
MS(ESI+)：390.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.37(s,1H),8.90 (s,1H),8.27(d,J=8.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.78-7.69(m,2H),7.70-7.57(m,3H),7.56-7.49(m,1H),7.47-7.39(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.25(d,J=0.8Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.68(dd,J=3.2,0.8Hz,1H),5.81(s,2H)。
根據實例1，藉由使三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯與相應的硼酸或硼酸酯在Pd-催化劑的存在下發生反應並且隨後去保護來製備以下實例：
根據實例51，藉由使4-溴-6-(溴甲基)異喹啉與相應的胺發生反應，隨後在Pd-催化劑的存在下與苯並呋喃-2-硼酸偶合並且隨後去保護來製備以下實例：
根據實例60，藉由使(4-溴-6-(溴甲基)異喹啉與相應的Boc保護的胺基-吡啶衍生物發生反應，與相應的硼酸發生鈴木-宮浦反應並且去保護來製備以下實例：
根據實例81，藉由使[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]三氟甲磺酸酯與相應的胺發生反應，隨後是後續去保護來製備以 下實例：
根據實例91，藉由使三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯與三級丁基哌-1-甲酸酯或三級丁基N-(4-哌啶基)胺基甲酸酯發生反應，並且然後與相應的硼酸或硼酸酯在Pd-催化劑的存在下發生反應並且隨後去保護來製備以下實例：
三級丁基4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌-1-甲酸酯
在氬氣氣氛下，向390mg(0.76mmol)三級丁基4-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]哌-1-甲酸酯(如對三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯說明的而製備)，185mg(1.14mmol)苯並呋喃-2-硼酸，以及323mg(1.52mmol)K3PO4在5mL二與0.6mL水的混合物中的混合物中添加70mg(0.076mmol)Pd(PPh3)4。將混合物在90℃下攪拌18h。然後將反應混合物用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並且過濾。在減 壓下濃縮濾液並將該殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=2/1)以得到350mg為淺黃色油狀物的三級丁基4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌-1-甲酸酯。
MS(ESI+)：444.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.32(s,1H),8.86(s,1H),8.35(s,1H),8.21(d,J=8.4Hz,1H),7.78-7.68(m,3H),7.51(s,1H),7.42-7.32(m,2H),3.77(s,1H),3.33(brs,4H),2.40(t,J=4.8Hz,4H),1.38(s,9H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-(哌-1-基甲基)異喹啉(實例224)
將353mg(0.745mmol)三級丁基4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌-1-甲酸酯懸浮於在EtOAc中的20mL 1N HCl溶液中。將該混合物在25℃下攪拌18小時。藉由離心收集黃色固體並在真空下乾燥以給出360mg為黃色固體的4-(苯並呋喃-2-基)-6-(哌-1-基甲基)異喹啉。
MS(ESI+)：344.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.58(s,1H),9.04(s,1H),8.74(s,1H),8.47(d,J=8.8Hz,1H),8.05(d,J=8.4Hz,1H),7.84-7.78(m,3H),7.50-7.38(m,2H),4.60(s,2H),3.37(m, 8H)。
以下實例根據實例224藉由三級丁基4-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]哌-1-甲酸酯與對應的硼酸在Pd-催化劑存在的情況下反應隨後去保護而製備：
1-[[4-(1,3-苯並噻唑-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例227)
向0.42g(1.01mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯於10mL甲苯中的溶液裡添加 0.232g(1.68mmol)K2CO3、2mg(0.008mmol)Pd(OAc)2、34mg(0.168mmol)乙酸銅(II)一水合物、114mg(0.84mmol)1,3-苯並噻唑和110mg(0.420mmol)PPh3。將產生的混合物在大氣下在110℃攪拌24小時。將該未溶解的固體濾出並將濾液濃縮至乾燥。將該殘餘物藉由柱層析在矽膠上用PE/EA(1：1，R f =0.12)洗脫純化以給出264mg為淺黃色固體的三級丁基N-[1-[[4-(1,3-苯並噻唑-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
向在10mL EtOAc中的0.12g(0.25mmol)該中間體的溶液中添加在EtOAc中的20mL 2N HCl，然後將該混合物在25℃下攪拌4小時。藉由過濾收集該固體，在真空下乾燥並藉由製備型HPLC(TFA)純化以給出160mg為黃色固體的1-[[4-(1,3-苯並噻唑-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺。
MS(ESI+)：375.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.56(s,1H),9.03(2s,2H),8.42(d,J=8.4Hz,1H),8.22(2d,J=7.2Hz,2H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.68-7.57(m,2H),4.55(s,2H),3.54-3.38(m,2H),3.34-3.22(m,1H),3.21-3.01(m,2H),2.15-2.00(m,2H),1.84-1.57(m,2H)。
以下實例根據實例227藉由三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯與1,3-苯並唑在Pd-催化劑存在的情況下反應隨後去保護而製備：
4-溴-6-氟-異喹啉
向在200mL AcOH中的30.0g(197.76mmol)6-氟異喹啉溶液中添加53.9g(296.64mmol)N-溴代琥珀醯亞胺。然後將該混合物加熱至60℃，持續16小時。將該溶劑在減壓下除去並將該殘餘物溶解在EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液，水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥並濃縮至乾燥。將殘餘物用矽膠柱層析進行純化(PE：EA=5：1.Rf=0.3)以給出15.5g4-溴-6-氟-異喹啉為一種白色固體。
MS(ESI+)：226.1,228.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.16(s,1H),8.75(s,1H),8.04(dd,J=8.8Hz,5.6Hz,1H),7.82(dd,J=10.0Hz,2.4Hz,1H),7.46(ddd,J=10.0Hz,8.8Hz,2.4Hz,1H)。
反式-N4-(4-苯基-6-異喹啉基)環己烷-1,4-二胺(實例229)
向在20mL DMF與2mL H2O中的2.0g(8.85mmol)4-溴-6-氟-異喹啉的溶液中添加1.62g(13.27mmol)苯基硼酸，1.53g(1.33mmol)Pd(PPh3)4以及3.76g(17.7mmol)K3PO4。將該混合物在90℃下攪拌3小時。用500mL EtOAc將該混合物稀釋並用100mL鹽水洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以給出為黑色固體的產物，將該產物藉由柱層析在矽膠上用PE/EA(5/1)洗脫純化以給出1.48g為淺黃色固體的6-氟-4-苯基-異喹啉。
將在100mL密封管中的0.5g(2.24mmol)6-氟-4-苯基-異喹啉與15.82mL(134.38mmol)反式-1,4-環己二胺四乙酸加熱至110℃，持續2天。將該混合物用EtOAc稀釋並且用水洗滌。用EtOAc萃取水層並用鹽水洗滌合併的EA層，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以給出為黑棕色半固體的產物，將該產物藉由柱層析在矽膠上用DCM/MeOH(50/1~5/1)洗脫純化以給出0.7g為淺黃色固體的產物。將100mg上述固體溶解在EtOAc中並用在EtOAc中的1N HCl酸化。藉由離心收集該黃色固體並溶解在ACN和H2O中。冷凍乾燥後，得到60mg為黃色固體的N4-(4-苯基-6-異喹啉基)環己烷-1,4-二胺。
MS(ESI+)：318.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.14(s,1H),8.18 (d,J=9.2Hz,1H),8.11(s,1H),7.62-7.54(m,5H),7.38(d,J=9.2Hz,1H),6.67(br,1H),3.26(br,1H),3.05-2.98(m,1H),2.00-1.93(m,4H),1.41-1.25(m,4H)。
反式-N-[4-(胺基甲基)環己基]乙醯胺
向在20mL DCM中的0.6g(2.58mmol)三級丁基反式-4-胺基環己基胺基甲酸甲酯溶液中添加0.53g(5.15mmol)TEA。將得到的溶液攪拌10分鐘。然後在10分鐘內逐滴添加0.28mL(3.86mmol)乙醯氯。將該混合物在20℃下攪拌16小時。LC-MS顯示該反應已完成，並將該反應物用水淬滅，用DCM萃取，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥以給出0.6g為白色固體的三級丁基N-[(4-乙醯胺基環己基)甲基]胺基甲酸酯，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
向在10mL DCM中的0.6g(2.0mmol)該中間體溶液中添加0.76mL(9.99mmol)TFA。將該混合物在20℃下攪拌3小時。然後將該混合物濃縮至乾燥以給出0.3g為黃色油狀物的N-[4-(胺基甲基)環己基]乙醯胺，將其用於下一步驟而無需進一步純化。
MS(ESI+)：171.1[M+H]+。
反式-N-[(4-胺基環己基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-胺(實例230)
向在2mL NMP中的0.2g(0.72mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉溶液中添加0.31g(1.44mmol)反式-N-[4-(胺基甲基)環己基]乙醯胺以及0.66mL(3.61mmol)DIPEA。將該混合物在微波輻射下加熱至160℃，持續30分鐘。然後將該混合物用水淬滅，用EtOAc萃取，經過無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將該粗產物藉由Biotage快速層析純化以給出0.24g為黃色油狀物的反式-N-[4-[[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]胺基]甲基]環己基]-乙醯胺。
向在1mL MeOH，1mL H2O以及1mL THF中的0.22g(0.51mmol)該中間體的溶液中添加0.28g(5.05mmol)甲醇鈉。將該混合物在100℃下攪拌16小時。然後將該反應混合物過濾並濃縮至乾燥。將該粗產物使用酸性條件(TFA)藉由Biotage快速層析純化以給出89mg為黃色固體的反式-N-[(4-胺基環己基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-6-胺。
MS(ESI+)：372.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.09(s,1H),8.57(s,1H),8.15(d,J=9.2Hz,1H),7.79(d,J=8.4Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.47-7.29(m,4H),3.17-3.15(m,2H),2.98-2.92(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.61-1.59(m,1H),1.33-1.23(m,2H),1.15-1.05(m,2H)。
以下化合物以類似於實例230而製備，起始於三級丁基順式-4-胺基環己基胺基甲酸甲酯。
4-溴-6-[(4-喹啉基胺基)甲基]異喹啉-1-胺
向在2mL DMF中的56mg(2.33mmol)NaH的溶液 中添加0.19g(0.78mmol)三級丁基N-(4-喹啉基)胺基甲酸酯。將所得的混合物在25℃下攪拌3小時並在添加在2mL DMF中的0.4g(0.78mmol)三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯的溶液之前冷卻至-20℃。將該混合物在-20℃下攪拌2小時。用3mL飽和水性NH4Cl溶液將該反應淬滅並用30mL EtOAc萃取。將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以給出一種黃色油，藉由快速層析在矽膠上用PE/EA(3/1)洗脫純化以給出0.25g為黃色油狀物的三級丁基N-[[1-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-溴-6-異喹啉基]甲基]-N-(4-喹啉基)胺基甲酸酯。
將在5mL的1N HCl溶液(在EtOAc中)中的0.25g(0.37mmol)該中間體的懸浮液在25℃下攪拌18小時。將該溶劑在真空下蒸發掉。藉由離心收集該黃色固體，用EtOAc洗滌並在減壓下乾燥以給出173mg 4-溴-6-[(4-喹啉基胺基)甲基]異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：379.3,381.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.55(d,J=8.4Hz,1H),8.48(d,J=8.4Hz,1H),8.42(d,J=6.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.98(m,2H),7.92-7.76(m,3H),6.77(d,J=7.2Hz,1H),5.06(s,2H)。
4-苯基-6-(哌-1-基甲基)異喹啉-1-胺(實例232)
向在20mL二以及2mL H2O中的0.17g(0.46mmol)4-溴-6-[(4-喹啉基胺基)甲基]異喹啉-1-胺以及0.22g(1.37mmol)苯並呋喃-2-硼酸的溶液中添加0.05g(0.05mmol)Pd2(dba)3，0.05g(0.09mmol)Xantphos以及0.45g(1.37mmol)Cs2CO3。在氬氣氣氛下，將該反應混合物加熱至90℃並在此溫度下攪拌2小時。將該固體濾出並將該濾液藉由製備型HPLC純化以給出18mg為淺黃色粉末的4-苯基-6-(哌-1-基甲基)異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：417.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)6 ppm：8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.46(d,J=8.4Hz,1H),8.40(d,J=6.8Hz,1H),8.11(s,1H),8.03(s,1H),8.01(m,1H),7.92(d,J=8.0Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.74(m,1H),7.51(m,1H),7.20(m,2H),7.08(s,1H),6.94(d,J=7.2Hz,1H),6.77(d,J=6.8Hz,1H),5.08(s,2H)。
4-氯-6-氟-異喹啉-1-胺
向在15mL DCM中的1.0g(5.5mmol)4-氯-6-氟-異喹啉(CAS：918488-55-8)的溶液裡添加2.85g(16.5mmol)mCPBA。將該混合物在30℃下攪拌16小時。將該反應用飽和水性Na2SO3溶液以及飽和水性NaHCO3溶液淬滅並用DCM萃取。將有機相分離，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出1.0g呈灰色固體的粗制4-氯-6-氟-2-氧化-異喹啉-2-鎓。
將該粗制4-氯-6-氟-2-氧-異喹啉-2-鎓溶解在10mL吡啶中並添加1.9g(10.1mmol)TsCl。將該反應混合物在30℃下攪拌4小時。在減壓下將吡啶除去以得到1.2g為棕色固體的粗制4-氯-6-氟-1-吡啶-1-鎓-1-基-異喹啉。
將在9mL 2-胺基乙醇中的1.2g 4-氯-6-氟-1-吡啶-1-鎓-1-基-異喹啉的懸浮液在30℃攪拌16小時。將該溶液傾倒在壓碎的冰上，並藉由過濾將這些固體分離並在真空下乾燥以得到400mg為淺棕色固體的粗制4-氯-6-氟-異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：197.0,199.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.38(dd,J=9.2Hz,2.0 Hz,1H),7.92(s,1H),7.52(m,2H),7.16(brs,2H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉-1-胺
向在10mL二和1mL水中的4g(20mmol)4-氯-6-氟-異喹啉-1-胺以及4.86g(30mmol)苯並呋喃-2-硼酸的溶液裡添加4.24g(40mmol)K3PO4,1.83g(2.0mmol)Pd2(dba)3以及1.9g(4.0mmol)X-phos。將該反應混合物加熱至90℃並在Ar氣氛下攪拌3小時。將該混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以給出一種黑色半固體，將該黑色半固體藉由柱層析用PE/EA(2/1)洗脫純化以給出1.5g為淺黃色固體的4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：279.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.44(dd,J 1=9.2Hz,J 2=2.0Hz,1H),8.23(s,1H),7.84(d,J=2.4Hz,1H),7.66(m,2H),7.45(m,1H),7.28(m,2H),7.16(s,1H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-N6-(4-吡啶基甲基)異喹啉-1,6-二胺(實例233)
將在2mL NMP中的0.78g(7.19mmol)4-胺基甲基吡啶，0.2g(0.72mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉-1-胺以及0.46g(3.59mmol)DIPEA的溶液在微波反應器中於180℃下加熱4小時。將該揮發物蒸發並將殘餘物藉由製備型HPLC(TFA)純化以給出107mg為淺棕色固體的4-(苯並呋喃-2-基)-N6-(4-吡啶基甲基)異喹啉-1,6-二胺。
MS(ESI+)：367.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.71(d,J=6.4Hz,2H),8.30(d,J=9.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.78(d,J=6.4Hz,2H),7.69(d,J=7.2Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),7.41-7.30(m,2H),7.18(d,J=9.2Hz,1H),7.04-6.94(m,2H),4.74(s,2H)。
以下實例根據實例233藉由4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉-1-胺與對應的胺反應而製備。
1-(2-氯-4-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亞胺
將20.4g(194.0mmol)胺基乙醛二甲基縮醛(CAS：22483-09-6)與25.0g(161.7mmol)2-氯-4-甲基-苯甲醛(CAS：50817-80-6)溶解在150mL甲苯中。利用迪安-斯脫克分水器(Dean-Stark trap)將該混合物在回流下加熱1小時。允許將該混合物冷卻至室溫並濃縮以給出39.08g為淺黃色油狀物的所需產物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.62(s,1H),7.85(d,J=8.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.22(d,J=8.0Hz,1H),4.63(t,J=5.4 Hz,1H),3.74(dd,J=5.4Hz,1.4Hz,2H),3.30(s,6H),2.34(s,3H)。
N-[(2-氯-4-甲基-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基-乙胺
向在300mL乙醇中的39g(161.35mmol)1-(2-氯-4-甲基-苯基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)甲亞胺的溶液中分部分添加9.16g(242.03mmol)硼氫化鈉。將所得的混合物在20℃下攪拌2小時。將10mL丙酮緩慢添加進燒瓶中來淬滅該反應。在真空下除去該揮發物。將殘餘物用DCM溶解並吸收在矽膠上，並且然後裝載到矽膠柱上並用PE-EA洗脫(10：1至3：1，R f =0.1)，以產生24.2g呈淺黃色油狀物的希望的產物。
MS m/z(+ESI)：244.0,246.0[M+H]+
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.26(d,J=7.8Hz,1H),7.19(s,1H),7.05(d,J=7.4Hz,1H),4.51(t,J=5.5Hz,1H),3.88(s,2H),3.38(s,6H),2.75(d,J=5.5Hz,2H),2.33(s,3H)。
N-[(2-氯-4-甲基-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺醯胺
向在300mL DCM中的24.2g(99.29mmol)N-[(2-氯-4-甲基-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基-乙胺與24.0mL(297.9mmol)吡啶的溶液中逐滴添加在100mL DCM中的22.7g(119.15mmol)p-甲苯磺醯氯的溶液。將所得的混合物在20℃下攪拌16小時。添加250mL水以淬滅該反應，並用DCM(150mL×2)萃取該水相。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮以給出該粗產物。將粗產物藉由柱層析在矽膠上用PE-EA(20：1至10：1,R f =0.2)純化以產生38.5g為淺黃色油狀物的所需產物。
MS m/z(+ESI)：366.1,368.1[M-MeO+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：7.73(d,J=8.3Hz,2H),7.28-7.38(m,3H),7.14(s,1H),7.05(d,J=8.0Hz,1H),4.54(s,2H),4.37(t,J=5.4Hz,1H),3.30(d,J=5.3Hz,2H),3.23(s,6H),2.45(s,3H),2.32(s,3H)。
8-氯-6-甲基-異喹啉
在0℃向在20mL DCM中的2.01g(15.08mmol)AlCl3的溶液中逐滴添加在5mL DCM中的1.0g(2.51mmol)N-[(2-氯-4-甲基-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺醯胺4-甲基-苯磺醯胺的溶液。允許將所得的混合物溫熱至20℃並在該溫度攪拌16小時。將該反應混合物傾倒進50mL冷水中，並用DCM(20mL×2)萃取該水相。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮以給出該粗產物。將粗產物藉由柱層析在矽膠上用PE-EA(10：1至3：1,R f =0.5)洗脫純化以產生400mg為黃色固體的所需產物。
MS m/z(+ESI)：178.1,180.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.60(s,1H),8.58(d,J=5.8Hz,1H),7.58(d,J=5.5Hz,1H),7.54-7.50(m,2H),2.55(s,3H)。
4-溴-8-氯-6-甲基-異喹啉
向在10mL乙酸中的1.0g(5.62mmol)8-氯-6-甲基-異喹啉的攪拌溶液中添加1.50(8.44mmol)N-溴代琥珀醯亞胺並 將該反應混合物加熱至100℃，持續16小時。在真空下除去該溶劑並將殘留的棕色油用EtOAc和水性Na2CO3處理，並過濾。用EtOAc萃取分離的水相。將合併的有機相用水和鹽水洗滌，並在真空下濃縮。將粗產物藉由柱層析在矽膠上用PE-EA(30：1至10：1,R f =0.6)洗脫純化以產生360mg為淺黃色固體的所需產物。
MS m/z(+ESI)：256.0,258.0,260.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.53(s,1H),8.77(s,1H),7.89(s,1H),7.58(s,1H),2.61(s,3H)。
三級丁基N-[1-[(4-溴-8-氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向在25mL CCl4中的0.6g(2.34mmol)4-溴-8-氯-6-甲基-異喹啉的攪拌溶液中添加417mg(2.34mmol)N-溴代琥珀醯亞胺以及36mg(0.23mmol)2,2-偶氮雙(2-甲基丙晴。在氬氣氣氛下，將該反應混合物加熱至100℃，持續3小時。將該反應混合物藉由快速層析(PE-EA，3：1)純化以給出0.58g為灰白色固體的4-溴-6-(溴甲基)-8-氯-異喹啉。
向在40mL CCl4中的0.58g(1.73mmol)該中間體的攪拌溶液中添加20mL DCM，0.42g(2.08mmol)4-N-Boc-胺基 -哌啶以及0.72g(5.19mmol)K2CO3。將該反應混合物在20℃下攪拌16小時並通過矽藻土過濾。在真空下濃縮濾液。將粗產物藉由柱層析在矽膠上用PE-EA(10：1至1：1,R f =0.5)純化以產生440mg為灰白色固體的所需產物。
MS m/z(+ESI)：454.1,456.1,458.1[M+H]+
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.55(s,1H),8.80(s,1H),7.98(s,1H),7.80(s,1H),4.47(br s,1H),3.69(s,2H),3.60-3.45(m,1H),2.88-2.76(m,2H),2.16-2.27(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.55-1.48(m,2H),1.46(s,9H)。
三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向在15mL二和1mL H2O中的0.44g(0.97mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-8-氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的攪拌溶液中添加0.47g(2.90mmol)苯並呋喃-2-硼酸，112mg(0.097mmol)Pd(PPh3)4以及0.616g(2.90mmol)K3PO4。在95℃和氬氣下將該反應混合物攪拌3小時。在真空下除去該揮發物。將粗產物藉由柱層析在矽膠上用PE-EA(5：1至2：1，R f =0.2)洗脫純化以產生355mg為淺黃色固體的所需產物。
MS m/z(+ESI)：492.2,494.2[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.69(s,1H),8.97(s,1H),8.27(s,1H),7.81(s,1H),7.73(d,J=7.0Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.16(s,1H),4.45(br s,1H),3.68(s,2H),3.58-3.46(m,1H),2.88-2.78(m,2H),2.25-2.16(m,2H),1.95(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.46(s,9H)。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例236)
向在30mL DCM中的2.0g(4.06mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的攪拌溶液中添加15mL(201.94mmol)TFA，並將所得的溶液在20℃下攪拌2小時。在真空下將該揮發物除去並將殘餘物藉由製備型HPLC用酸性條件(TFA)純化。將所需級分濃縮以除去大部分ACN並向該殘餘物添加2mL的37%水性HCl。冷凍乾燥後，得到為HCL鹽的黃色固體的1.3g 1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺。
MS m/z(+ESI)：392.4,394.3[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.67(s,1H),9.09 (s,1H),8.63(s,1H),8.14(s,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,1H,J=8.4Hz),7.69(d,J=1.6Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.37-7.33(m,1H),4.56(s,2H),3.55-3.38(m,2H),3.35-3.21(m,1H),3.20-3.03(m,2H),2.15-2.04(m,2H),1.93-1.73(m,2H)。
以下實例根據實例236藉由三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯藉由鈴木偶合在一種Pd-催化劑存在的情況下與對應的硼酸反應隨後去保護而製備：
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例242)
向在21mL MeOH和21mL二中的1.5g(3.05mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液中添加0.29g(0.61mmol)的X-phos、0.82g(15.24mmol)的甲醇鈉和0.35g(0.30mmol)的Pd(PPh3)4。將反應混合物在60℃下在可密封的小瓶中在氬下加熱1h。將反應混合物用水稀釋，用EtOAc萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出1.35g呈黃色油狀物的三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋 喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
向在DCM(12mL)中的1.35g(2.77mmol)此中間體的攪拌溶液中添加6.0mL(80.78mmol)TFA並且將所得溶液在20℃下攪拌2h，直到LC-MS顯示反應完成。將揮發物在真空下除去並且將殘餘物使用酸性條件藉由製備型HPLC純化。將希望的級分濃縮，以除去大部分ACN，並且向殘餘物中添加2mL的37%水性HCl。凍乾之後，獲得1.06g呈黃色固體的1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺HCl鹽。
MS m/z(+ESI)：388.3[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.62(s,1H),9.00(s,1H),8.20(s,1H),7.79(d,J=7.6Hz,1H),7.74(d,J=8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.60(s,1H),7.45-7.42(m,1H),7.37-7.34(m,1H),4.55(s,2H),4.12(s,3H),3.47-3.44(m,2H),3.31-3.23(m,1H),3.15-3.09(m,2H),2.11-2.08(m,2H),1.95-1.86(m,2H)。
類似於實例242，藉由在Pd-催化劑的存在下使三級丁基N-[1-[(4-溴-8-氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯與相應的硼酸經由鈴木(Suzuki)偶合發生反應，然後在Pd-催化劑的存在下用甲醇鈉甲氧基化並且隨後去保護來製備以下化合物：
類似於實例236，起始於2,2-二甲氧基乙胺和相應的被取代的苯甲醛製備以下化合物：
1-[(7-氯-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]哌啶-4-胺(實例251)
向在15mL二和1mL H2O中的0.09g(0.20mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-7-氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯(類似於三級丁基N-[1-[(4-溴-8-氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯，起始於2,2-二甲氧基乙胺和3-氯-4-甲基-苯甲醛經由7步製備而來)和0.07g(0.59mmol)苯基硼酸的攪拌溶液中添加0.13g(0.59mmol)的K3PO4和0.02g(0.02mmol)的Pd(PPh3)4。將反應混合物在95℃下在氬下攪拌3h。將揮發物在真空下除去。將粗產物在矽膠上用PE-EA(5：1至2：1，R f =0.2)藉由柱層析純化，以給出48mg呈無色半固體的三級丁基N-[1-[(7-氯-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
向在2mL DCM中的48mg(0.11mmol)三級丁基N-[1-[(7-氯-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液中添加1mL的TFA。將溶液在10℃下攪拌2h。將溶劑蒸發並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出45mg呈淡棕色固體的1-[(7-氯-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]哌啶-4-胺。
MS(ESI+)：352.3,354.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)ppm：9.41(s,1H),8.55-8.54(m,2H),8.24(s,1H),7.63-7.61(m,4H),7.59-7.54(m,1H),4.56(s,2H),3.49-3.39(m,2H),3.34-3.21(m,1H),3.23-3.11 (m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.80-1.61(m,2H)。
三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-硝基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向裝有磁力攪拌棒的10mL耐壓容器中添加0.04g(0.51mmol)的NaNO2、0.0016g(0.005mmol)的三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、0.05g(0.1mmol)的tBuBrettPhos、0.05g(0.1mmol)的三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯、0.04g(0.04mmol)的Pd2(dba)3以及2.0mL的t-BuOH。使反應混合物在120℃下在微波輻射(MW功率90W)下反應30min。將反應溶液藉由製備型HPLC純化，以給出0.03g呈橙色固體的三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-硝基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：503.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.84(s,1H),9.14(s,1H),8.94(s,1H),8.65(s,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.44(m,2H),4.63(s,2H),3.46-3.07(m,5H),1.94(m,2H),1.54(m,2H),1.35(s,9H)。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-硝基-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實 例252)
向2.0mL EtOAc中的0.06g(0.12mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-硝基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液中添加2.0mL的於EtOAc中的4N HCl溶液。將混合物在20℃下攪拌1h。將固體藉由過濾收集並用EtOAc洗滌三次，以提供0.043g呈橙色固體的1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-硝基-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺。
MS(ESI+)：403.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.84(s,1H),9.16(s,1H),9.00(s,1H),8.75(s,1H),7.76(m,3H),7.42(m,2H),4.67(s,2H),3.51(m,2H),3.12(m,2H),2.11(m,2H),1.85(m,2H)。
6-甲基-7-硝基-異喹啉
將可密封的小瓶填充0.05g(0.14mmol)的三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺、0.68g(1.41mmol)的2-(二三級丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯、0.5g(2.81mmo)的7- 氯-6-甲基-異喹啉(類似於8-氯-6-甲基-異喹啉的製備，經由四步製備自3-氯苯甲醛和2,2-二甲氧基乙胺)、0.52g(0.56mmol)的Pd2(dba)3、0.97g(14.07mmo)的NaNO2以及15mL的t-BuOH(15mL)。將容器抽空並用氬回填。將反應混合物在135℃下攪拌20h。將溶劑在真空下除去，以給出殘餘物，將其藉由柱層析純化(PE/EA：10/1-4/1，Rf=0.4)，以提供0.47g呈黃色固體的6-甲基-7-硝基-異喹啉。
MS(ESI+)：189.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.52(s,1H),8.94(s,1H),8.67(d,J=6.0Hz,1H),8.08(s,1H),7.89(d,J=5.6Hz,1H),2.68(s,3H)。
4-溴-6-甲基-7-硝基-異喹啉
向在5.0mL AcOH中的0.2g(1.06mmol)6-甲基-7-硝基-異喹啉的溶液中添加0.28g(1.59mmol)的NBS並且將反應混合物在60℃下攪拌2h。將溶劑在真空下除去，以給出殘餘物，將其溶解於DCM中，用飽和水性Na2CO3和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供粗產物。將粗產物藉由柱層析純化(PE/EA：10/1-6/1，Rf=0.5)，以提供0.14g呈淡黃色固體的4-溴-6-甲基-7-硝基-異喹啉。
MS(ESI+)：267.0,269.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.51(s,1H),9.03(s,1H),8.93(s,1H),8.14(s,1H),2.75(m,3H)。
4-溴-6-(溴甲基)-7-硝基-異喹啉
向在10mL CCl4中的0.23g(0.86mmol)4-溴-6-甲基-7-硝基-異喹啉的攪拌溶液中添加0.17g(0.95mmol)的NBS和0.13g(0.52mmol)的BPO。將反應混合物加熱至110℃持續2h。TLC(EA/PE=1/4，Rf SM=0.4，Rfpro.=0.3)指示仍存在約50%的起始材料，所以向反應中添加另外0.085g(0.48mmol)的NBS和0.065g(0.26mmol)的BPO並且在110℃下再繼續攪拌2h。將溶劑在真空下除去，以給出粗產物。將粗產物藉由柱層析純化(EA/PE：20/1-10/1)，以提供0.16g呈黃色固體的4-溴-6-(溴甲基)-7-硝基-異喹啉。
MS(ESI+)：344.9,346.9,348.9[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.58(s,1H),9.15(s,1H),9.02(s,1H),8.49(s,1H),5.26(s,2H)。
三級丁基N-[1-[(4-溴-7-氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向在2.0mL DMF和2.0mL THF中的0.11g(0.32mmol)4-溴-6-(溴甲基)-7-氯-異喹啉的攪拌溶液中添加0.08g(0.38mmol)的4-N-Boc-胺基-哌啶和0.13g(0.95mmol)的K2CO3。將反應混合物在50℃下攪拌3h。將混合物冷卻並通過矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由柱層析純化(PE/EA：10/1-4/1，Rf=0.3)，以提供0.11g呈灰白色固體的三級丁基N-[1-[(4-溴-7-氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：465.1,467.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.49(s,1H),8.95(s,1H),8.89(s,1H),8.24(s,1H),6.78(d,J=7.2Hz,1H),3.93(s,2H),3.20(m,1H),2.65(m,2H),2.11(m,2H),1.62(m,2H),1.36(s,9H),1.26(m,2H)。
三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向在4.0mL二和0.4mL H2O中的0.1g(0.21mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-7-氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]碳酸酯的攪拌溶液中添加0.1g(0.64mmol)的苯並呋喃-2-基硼酸、0.02g(0.02mmol)的Pd(PPh3)4和0.14g(0.64mmol)的K3PO4。將反應混合物在95℃下在氬下攪拌1.5h。將揮發物在真空下除去。然後，將殘餘物藉由快速柱層析純化(PE/EA：6/1-4/1)，以提供0.1g呈黃色固體的三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：503.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.56(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.67(s,1H),7.80(m,2H),7.65(s,1H),7.47-7.36(m,2H),6.80(d,J=7.6Hz,1H,NH),3.94(s,2H),3.18(m,1H),2.67(m,2H),2.10(m,2H),1.63(m,2H),1.36(s,9H),1.28(m,2H)。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-硝基-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例253)
將在2.0mL的4N HCl溶液(於EtOAc中)中的0.06g(0.12mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-硝基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的懸浮液在20℃下攪拌1h。將固體 藉由過濾收集並用EtOAc洗滌三次，以提供50mg呈橙色固體的1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-硝基-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺。
MS(ESI+)：403.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.71(s,1H),9.38(s,1H),923(s,1H),8.85(s,1H),7.82(d,J=7.2Hz,1H),7.76(m,2H),7.47-7.37(m,2H),4.86(s,2H),3.62(m,2H),3.32(m,3H),2.15(m,2H),1.86(m,2H)。
三級丁基N-[1-[[7-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向在23mL EtOH和7.0mL H2O中的0.14g(0.28mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-硝基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液中添加0.09g(1.67mmol)的鐵粉和0.09g的NH4Cl。將懸浮液在80℃下攪拌2h。將固體濾出並將濾液濃縮，以給出殘餘物，將其藉由柱層析純化(DCM/MeOH=100/1-20/1)，以提供0.11g呈淡黃色固體的三級丁基N-[1-[[7-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：473.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.00(s,1H),8.55(s, 1H),8.13(s,1H),7.74(m,2H),7.45(s,1H),7.41-7.31(m,2H),7.16(s,1H),6.80(d,J=8.0Hz,1H,NH),6.06(br s,2H,NH2),3.65(s,2H),3.23(m,1H),2.79(m,2H),2.03(m,2H),1.71(m,2H),1.37(m,11H)。
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-7-胺(實例254)
將在2.0mL的4N HCl溶液(於EtOAc中)中的0.11g(0.23mmol)三級丁基N-[1-[[7-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的懸浮液在20℃下攪拌1h。將固體藉由過濾收集並用EtOAc洗滌三次，以提供0.11g呈黃色固體的6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-7-胺。
MS(ESI+)：373.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.32(s,1H),8.63(s,1H),7.84(s,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.46(m,2H),7.38(m,1H),4.58(s,2H),3.50(m,3H),3.22(m,2H),2.11(m,2H),1.89(m,2H)。
類似於實例254，藉由使三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-硝基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯與鐵粉發生 反應並且隨後去保護來製備以下化合物：
4-溴-8-氯-6-甲基-異喹啉-1-胺
向在50mL DCM中的0.26g(1.01mmol)4-溴-8-氯-6-甲基-異喹啉的溶液中添加0.68g(3.04mmol)3-氯過氧苯甲酸並且將反應混合物在20℃下攪拌16h。將反應用Na2SO3水溶液和NaHCO3水溶液淬滅並用DCM萃取。將有機相用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出0.27g呈黃色固體的4-溴-8-氯-6-甲基-2-氧化-異喹啉-2-鎓，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
向在10mL吡啶中的0.27g(0.99mmol)4-溴-8-氯-6-甲基-2-氧化-異喹啉-2-鎓的溶液中添加0.38g(1.98mmol)的對甲苯磺醯氯並且然後將混合物在20℃下攪拌2h。將溶劑在真空下除去，以給出0.3g呈棕色半固體的4-溴-8-氯-6-甲基-1-吡啶-1-鎓-1- 基-異喹啉，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
將在2mL(33.14mmol)乙醇胺中的0.3g(0.90mmol)4-溴-8-氯-6-甲基-1-吡啶-1-鎓-1-基-異喹啉的溶液在20℃下攪拌16h。將反應混合物倒進冰水中並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並蒸發，以給出粗產物，將其在矽膠上用PE-EA(3：1，R f =0.4)藉由柱層析純化，以提供0.12g呈黃色固體的4-溴-8-氯-6-甲基-異喹啉-1-胺產物。
MS m/z(+ESI)：271.1,273.1,275.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：(s,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J=1.5Hz,1H),7.12(s,2H),2.47(s,3H)。
三級丁基N-(4-溴-8-氯-6-甲基-1-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
向在20mL DCM中的0.1g(0.37mmol)4-溴-8-氯-6-甲基-異喹啉-1-胺的溶液中添加0.32g(1.47mmol)的Boc2O、14mg(0.11mmol)的DMAP和0.1mL(0.74mmol)的TEA並且然後將混合物在35℃下攪拌16h。將溶劑在真空下除去並且將殘餘物藉由柱層析純化(用PE/EA=8：1(R f =0.2)洗脫)，以產生0.13g呈黃色固體的希望的產物。
MS m/z(+ESI)：471.4,473.4,475.4[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.76(s,1H),8.02(s,1H),7.91(d,J=1.2Hz,1H),2.58(s,3H),1.28(s,18H)。
三級丁基N-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-8-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
向在30mL CCl4中的0.3g(0.64mmol)三級丁基N-(4-溴-8-氯-6-甲基-1-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯和0.11g(0.64mmol)NBS的攪拌溶液中添加10mg(0.064mmol)的AIBN。將反應混合物加熱至100℃持續2h。將反應混合物不經任何後處理而用於下一步驟。
向在30mL CCl4中的0.35g(0.64mmol)三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-8-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯的以上攪拌溶液中添加20mL的DCM、0.26g(1.91mmol)的K2CO3和0.15g(0.76mmol)的4-N-Boc-胺基-哌啶。將反應混合 物在20℃下攪拌16h並通過矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮。將粗產物在矽膠上用PE-EA(5：1至1：1，R f =0.6)藉由柱層析純化，以提供0.14g呈黃色油狀物的三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-8-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。
向在8mL二和0.5mL H2O中的0.14g(0.21mmol)三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-8-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯和0.1g(0.63mmol)苯並呋喃-2-硼酸的攪拌溶液中添加0.18g(0.84mmol)的K3PO4和48mg(0.042mmol)的Pd(PPh3)4。將反應混合物在氬下在95℃下攪拌3h。將揮發物在真空下除去。將粗產物在矽膠上用PE-EA(3：1至4：3，R f =0.2)藉由柱層析純化，以產生130mg呈黃色泡沫的希望的產物。
MS m/z(+ESI)：707.8,709.8[M+H]+
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.85(s,1H),8.37(s,1H),7.90(d,J=1.3Hz,1H),7.82(d,J=7.3Hz,1H),7.76(d,J=8.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.48-7.42(m,1H),7.41-7.35(m,1H),6.79(br d,J=7.8Hz,1H),3.70(s,2H),3.29-3.16(m,1H),2.83-2.73(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.76-1.64(m,2H),1.48-1.40(m,2H),1.37(s,9H),1.32(s,18H)。
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-異喹啉-1-胺(實例256)
將在50mL的的2N HCl溶液(於EtOAc中)中的2.1g(2.97mmol)三級丁基N-[4-(苯並呋喃-2-基)-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-8-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯的混合物在20℃下攪拌2h，直到LC-MS顯示反應完成。將揮發物在真空下除去並且將殘餘物使用酸性條件(TFA)藉由Biotage快速層析純化。將希望的級分濃縮，以除去大部分ACN，並且向殘餘物中添加2mL的37%水性HCl。凍乾之後，獲得1.1g呈黃色固體的作為HCl鹽的6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-異喹啉-1-胺。
MS m/z(+ESI)：407.3,409.3[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.31(d,J=1.2Hz,1H),8.24(s,1H),8.10(d,J=1.6Hz,1H),7.74(d,J=7.2Hz,1H),7.66(d,J=8.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.40-7.31(m,2H),4.49(s,2H),3.50-3.36(m,2H),3.35-3.18(m,1H),3.17-3.02(m,2H),2.16-2.05(m,2H),1.95-1.77(m,2H)。
類似於實例256，藉由使三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-8-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯與苯基硼酸在Pd-催化劑的存在下經由鈴木 偶合發生反應並且隨後去保護來製備以下化合物：
(4-溴-8-氯-6-異喹啉基)甲醇
向在40mL DMF中的2.59g(7.72mmol)的4-溴-6-(溴甲基)-8-氯-異喹啉的攪拌溶液中添加2.53g(30.89mmol)的乙酸鈉。將反應混合物在氬下加熱至70℃持續1h。將反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc和水稀釋。將水層用EtOAc萃取。將合併的EtOAc相用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥，以給出2.42g呈黃色半固體的(4-溴-8-氯-6-異喹啉基)乙酸甲酯。
向在20mL MeOH、40mL THF和2mL H2O中的2.42g(7.69mmol)4-溴-8-氯-6-異喹啉基)乙酸甲酯的攪拌溶液中添加1.61g(38.47mmol)的一水合氫氧化鋰。將反應混合物在氬下在10℃下攪拌16h。將反應混合物用DCM稀釋並用Na2SO4乾燥。將 乾燥劑濾出並且將濾液濃縮至乾燥。將粗產物在矽膠上用PE-EA(10：1)、DCM-EA(10：1，R f =0.4)藉由柱層析純化，以產生1.06g呈淡黃色固體的(4-溴-8-氯-6-異喹啉基)甲醇。
MS m/z(+ESI)：271.9,274.0,275.9[M+H]+
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.57(s,1H),8.81(s,1H),8.09(s,1H),7.76(s,1H),4.96(d,J=5.5Hz,2H),2.18(t,J=5.5Hz,1H)。
[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]甲醇
向在20mL二和2mL H2O中的1.06g(3.89mmol)(4-溴-8-氯-6-異喹啉基)甲醇的攪拌溶液中添加1.26g(7.78mmol)的苯並呋喃-2-硼酸、0.45g(0.39mmol)的Pd(PPh3)4和2.48g(11.67mmol)的K3PO4。將反應混合物在90℃下在氬下攪拌3h並且LC-MS顯示反應完成。將揮發物在真空下除去。將粗產物在矽膠上用DCM、DCM-EA(20：1，R f =0.15)藉由柱層析純化，以產生0.78g呈淡黃色固體的希望的產物。
MS m/z(+ESI)：310.1,312.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.54(s,1H),8.95(s,1H),8.33(s,1H),7.82(s,1H),7.77(d,J=7.0Hz,1H),7.70(d,J=8.3Hz,1H),7.51(s,1H),7.40(dd,J=8.3Hz,1.3Hz,1H),7.35 (dd,J=7.6Hz,0.9Hz,1H),4.73(s,2H)。
[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲醇
向在10mL二和10mL MeOH中的0.78g(1.76mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]甲醇的溶液中添加0.24g(0.53mmol)的X-phos、306mg(0.26mmol)的Pd(PPh3)4和1.90g(35.3mmol)的NaOMe。將反應混合物在100℃下在可密封的小瓶中加熱3h。將反應用DCM稀釋並通過矽藻土過濾。將濾液濃縮至乾燥並藉由柱層析純化(用DCM-MeOH(100：1，R f =0.1)洗脫)，得到320mg呈黃色固體的希望的產物。
MS m/z(+ESI)：306.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.48(s,1H),8.86(s,1H),7.92(s,1H),7.77(d,J=7.3Hz,1H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.43-7.37(m,1H),7.37-7.31(m,1H),7.15(s,1H),4.72(s,2H),4.04(s,3H)。
[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-2-氧化-異喹啉-2-鎓-6-基]甲醇
向在10mL DCM中的0.29g(0.62mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲醇的溶液中添加415mg(1.85mmol)的3-氯過氧苯甲酸並且然後將反應混合物在15℃下攪拌16h。將沈澱的固體藉由過濾收集並用水性Na2CO3和水沖洗。在真空下乾燥之後，獲得160mg呈黃色固體的[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-2-氧化-異喹啉-2-鎓-6-基]甲醇。
MS m/z(+ESI)：322.1[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.87(s,1H),8.54(d,J=1.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.79(d,J=7.5Hz,1H),7.72(d,J=8.3Hz,1H),7.62(s,1H),7.47-7.40(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.18(s,1H),4.69(s,2H),4.01(s,3H)。
1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲醇
向0.16g(0.49mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-2-氧化-異喹啉-2-鎓-6-基]甲醇在3mL吡啶中的攪拌溶液裡添加0.19g(0.98mmol)TsCl，並將該反應混合物在15℃下攪拌1小時。將該混合物濃縮至乾燥以給出0.18g的呈淺棕色半固體的4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-1-吡啶-1-鎓-1-基-6-異喹啉基]甲醇，將其直接用於下一步驟。
向0.18g(0.46mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基 -1-吡啶-1-鎓-1-基-6-異喹啉基]甲醇在2mL DCM中的溶液裡添加1.13mL(18.59mmol)的乙醇胺。將該混合物在20℃下攪拌16小時。將該反應用水淬滅，用DCM萃取，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將該粗產物藉由快速柱層析(DCM：MeOH=100：1至50：1)純化以給出100mg的呈黃色固體的1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲醇。
MS m/z(+ESI)：321.0[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.06(s,1H),7.65(dd,J=7.6Hz,1.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz),7.31-7.23(m,2H),7.06(s,1H),6.98(s,1H),4.59(s,2H),3.98(s,3H)。
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-異喹啉-1-胺(實例258)
在0℃下，向0.4g(1.22mmol)[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲醇在5mL DCM中的溶液裡添加0.25g(2.45mmol)的TEA和0.21g(1.84mmol)的MsCl。將該 混合物在20℃下攪拌2小時。LC-MS顯示大部分起始材料被消耗，將該混合物用水淬滅，用DCM萃取，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥以給出0.48g的呈黃色固體的[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲磺酸甲酯，將其不經進一步純化而直接用於下一步驟。
向0.48g(1.18mmol)[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲磺酸甲酯在10mL THF中的溶液裡添加0.33g(2.36mmol)的K2CO3和0.36g(1.77mmol)的4-(N-Boc-胺基)哌啶。將該混合物在20℃下攪拌16小時。LC-MS顯示該反應完成，並將該混合物用水淬滅，用DCM萃取，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥。將該粗產物藉由快速柱層析(DCM：MeOH=100：1至50：1)純化以給出0.4g的呈黃色固體的三級丁基N-[1-[[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
向3.3g(6.24mmol)三級丁基N-[1-[[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基-8-甲氧基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯在30mL DCM中的攪拌溶液裡添加9.46mL(124.75mmol)的TFA。將該反應混合物在15℃下攪拌2小時。將該揮發物蒸發，並將該殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出產物TFA鹽。向該級分裡添加10mL的37% HCl水溶液，隨後進行凍乾以給出1.86g的呈黃色固體的6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-異喹啉-1-胺HCl鹽。
MS m/z(+ESI)：403.5[M+H]+
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.08(s,1H),7.86(s,1H),7.73(d,J=7.8Hz,1H),7.66-7.64(m,2H),7.40-7.36(m,2H),7.34-7.30(m,1H),4.46(s,2H),4.13(s,3H),3.44-3.39(m,2H),3.28-3.23(m,1H),3.10-3.04(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.93-1.84(m,2H)。
用類似實施方式258的方法製備下面化合物，從(4-溴-8-氯-6-異喹啉基)甲醇和苯基硼酸和2-甲基吡唑-3-胺起始。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-(哌-1-基甲基)異喹啉-3-胺(實例260)
將460mg(0.74mmol)三級丁基4-[[3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-溴-6-異喹啉基]甲基]哌-1-甲酸酯(如針對三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯所描述而製備)在20mL的1.0 N HCl溶液(在EtOAc中)裡的懸浮液在25℃下攪拌18小時。藉由離心來收集黃色沈澱，並在真空中乾燥，以給出220mg的呈黃色固體的4-溴-6-(哌-1-基甲基)異喹啉-3-胺。
MS(+ESI)：359.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.01(s,1H),8.01(d,J=8.4Hz,1H),7.74(dd,J=7.2Hz,1.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.62(dd,J=7.2Hz,1.2Hz,1H),7.39-7.29(m,3H),7.19(s,1H),4.11(s),3.19(brs,4H),3.04(brs)。
4-溴-6-[(4-喹啉基胺基)甲基]異喹啉-3-胺
向98mg(4.08mmol)NaH在2mL DMF中的懸浮液裡添加0.17g(0.68mmo)的三級丁基N-(4-喹啉基)胺基甲酸酯。在添加0.35g(0.68mmol)三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-3-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯在2mL DMF中的溶液之前，將該混合物在25℃下攪拌3小時並冷卻至-20℃。將該反應在-20℃下攪拌2小時直到LC-MS顯示該反應完成。將該反應用3mL的飽和NH4Cl水溶液淬滅，並用30mL的EtOAc萃取。將該EtOAc層用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮以給出黃色油，將該黃色油藉由在矽膠上快速柱層析，用PE/EA(3/1)洗脫來純化以給出40mg的呈黃色 油的三級丁基N-[[3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-4-溴-6-異喹啉基]甲基]-N-(4-喹啉基)胺基甲酸酯。
將40mg(0.059mmol)該中間體在5mL的1N HCl溶液(在EtOAc中)裡的懸浮液在25℃下攪拌18小時。在真空中蒸發掉該溶劑。藉由離心收集該黃色固體，用EtOAc洗滌，並且在減壓下乾燥以給出53mg的4-溴-6-[(4-喹啉基胺基)甲基]異喹啉-3-胺。
MS(+ESI)：379.3,381.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.80(s,1H),8.53(d,J=8.4Hz,1H),8.39(d,J=6.8Hz,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.91(m,2H),7.75(m,1H),7.72(s,1H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),6.76(d,J=8.4Hz,1H),4.94(s,2H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-[(4-喹啉基胺基)甲基]異喹啉-3-胺(實例261)
向53mg(0.14mmol)4-溴-6-[(4-喹啉基胺基)甲基]異喹啉-3-胺和68mg(0.42mmol)苯並呋喃-2-硼酸在10mL二 和1mL H2O中的溶液裡添加0.01g(0.01mmol)的Pd2(dba)3、0.02g(0.03mmol)的Xantphos和0.14g(0.42mmol)的Cs2CO3。 在氬氣氣氛下，將該反應混合物加熱至90℃持續2小時。將該揮發物在減壓下蒸發，並將該殘餘物藉由製備型HPLC純化以給出19mg的呈橙色粉末的4-(苯並呋喃-2-基)-6-[(4-喹啉基胺基)甲基]異喹啉-3-胺。
MS(+ESI)：417.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.95(s,1H),8.38(d,J=7.2Hz,1H),8.33(d,J=8.0Hz,1H),7.96(m,2H),7.87(d,J=8.0Hz,1H),7.65(m,1H),7.44(m,2H),7.32(dd,J 1=8.4Hz,J 2=1.6Hz,1H),7.17(m,2H),7.06(m,1H),6.91(d,J=0.8Hz,1H),6.70(d,J=7.2Hz,1H),4.90(s,2H)。
三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-1,8-啶-1-鎓-4-基]胺基甲酸酯
向0.5g(3.04mmol)4-氯-[1,8]啶在10mL DMF中的溶液裡添加0.39g(6.08mmol)的NaN3。將該混合物在60℃下攪拌5小時。允許該反應冷卻至室溫，並用300mL的EtOAc進行 稀釋，用水和鹽水洗滌，並用Na2SO4乾燥。濾出乾燥劑，並將這些溶劑在真空中蒸發以給出0.5g的呈淺棕色固體的4-疊氮基-1,8- 啶。
向0.5g(2.92mmol)的4-疊氮基-1,8-啶在30mL THF中的溶液裡添加100mg的10% Pd/C。將該混合物在30℃下在大氣壓下氫化5小時。經過濾除去催化劑。將該溶劑蒸發以給出420mg的呈淺棕色固體的粗產物1,8-啶-4-胺。
向0.42g(2.89mmol)1,8-啶-4-胺在50mL DCM中的溶液裡添加0.64g(2.89mmol)的Boc2O、0.11g(0.87mmol)的DMAP和1.43mL(8.68mmol)的DIPEA，然後將該混合物在30℃下攪拌16小時。將該溶劑在真空下去除，並將殘餘物藉由柱層析，用DCM/MeOH(20/1,R f =0.4)洗脫純化以給出350mg的呈棕色固體的三級丁基N-(1,8-啶-4-基)胺基甲酸酯。
將280mg(1.14mmol)三級丁基N-(1,8-啶-4-基)胺基甲酸酯和164mg(0.12mmol)NaH在2mL THF中的懸浮液在40℃下攪拌16小時。將0.04g(0.13mmol)的4-溴-6-(溴甲基)異喹啉在2mL THF中的溶液在35℃下添加到其中。將該混合物在35℃下再攪拌0.5小時。將該反應用飽和NH4Cl水溶液淬滅。將該混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以給出呈淺棕色半固體的產物，將該產物藉由製備型HPLC純化以給出140mg的呈淺棕色固體的三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-1,8-啶-1-鎓-4-基]胺基甲酸酯。
MS(+ESI)：465.0,467.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.23(s,1H),9.04(m,2H),8.68(s,1H),8.25(d,J=8.0Hz,1H),8.13(d,J=8.8Hz,1H),7.94(s,1H),7.66(m,2H),7.55(d,J=4.8Hz,1H),5.25(br s,2H),1.27(s,9H)。
三級丁基N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-N-(1,8-啶-4-基)胺基甲酸酯
向0.11g(0.24mmol)三級丁基N-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-N-(1,8-啶-4-基)胺基甲酸酯和0.06g(0.35mmol)苯並呋喃-2-硼酸在10mL二和1mL H2O中的溶液裡添加0.04g(0.05mmol)的Pd2(dba)3、0.02g(0.05mmol)的X-Phos和117mg(0.35mmol)的Cs2CO3。將該混合物在100℃下攪拌18小時。將該混合物用50mL的EtOAc稀釋，並用30mL的鹽水洗滌。將該有機層用Na2SO4乾燥，過濾和濃縮以給出棕色固體，將該固體藉由在矽膠上柱層析，用DCM：MeOH(50：1至20：1)洗脫來純化以給出120mg的呈淺紅色泡沫的三級丁基N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-N-(1,8-啶-4-基)胺基甲酸酯。
MS(+ESI)：503.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.35(s,1H),9.08(d,J= 4.8Hz,1H),9.01(dd,J 1=4.0Hz,J 2=1.6Hz,1H),8.87(s,1H),8.28(s,1H),8.19(m,2H),7.74(m,2H),7.61(m,2H),7.47(m,1H),7.41(m,1H),7.35(m,1H),7.31(s,1H),5.27 and 5.22(br d,2H),1.17(s,9H)。
N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-1,8-啶-4-胺(實例262)
將0.14g(0.28mmol)三級丁基N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-N-(1,8-啶-4-基)胺基甲酸酯在5mL的1N HCl溶液(在EtOAc中)裡的懸浮液在15℃下攪拌5小時。藉由離心收集該固體，用EtOAc洗滌，並濃縮至乾燥以給出120mg的呈黃色固體的N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-1,8-啶-4-胺。
MS(+ESI)：403.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.63(br s,1H),9.12(m,2H),8.99(br s,1H),8.49(m,3H),8.00(dd,J 1=8.8Hz,J 2=1.2Hz,1H),7.84(dd,J 1=8.8Hz,J 2=4.8Hz,1H),7.69(m,1H),7.57(d,J=0.4Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.23(m,1H),6.92(d,J=7.2Hz,1H),5.21(s,2H)。
三級丁基4-(苄基胺基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸酯
向0.235g(1.0mmol)三級丁基3,3-二氟-4-氧-哌啶-1-甲酸酯在10mL DCM中的懸浮液裡添加0.13g(1.2mmol)的苄胺和0.42g(2.0mmol)的三乙醯氧基硼氫化鈉。將該反應在15℃下攪拌16小時。將該反應用飽和NaHCO3水溶液淬滅。將該有機層分離，用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並濃縮以給出粗產物，將該粗產物藉由在矽膠上(EA-PE=1：4，Rf=0.4)柱層析純化以產生85mg的呈一種無色油的三級丁基4-(苄基胺基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸酯。
MS(+ESI)：327.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.36-7.29(m,4H),7.24-7.20(m,1H),3.94-3.81(m,3H),3.65-3.62(m,1H),3.36(m,1H),3.08(m,1H),2.92-2.88(m,1H),2.39(m,1H),1.83-1.77(m,1H),1.48(m,1H),1.39(s,9H)。
N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-3,3-二氟-4-哌啶基]乙醯胺
向0.6g(1.84mmol)三級丁基4-(苄基胺基)-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸酯在50mL MeOH中的溶液裡添加300mg的10% Pd/C。將該反應混合物在15℃下在常壓下氫化16小時。將該反應藉由矽藻土過濾，並將濾液蒸發得到0.38g的呈無色油的三級丁基4-胺基-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸酯。
向0.38g(1.61mmol)三級丁基4-胺基-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸酯和0.33g(3.22mmol)TEA在20mL DCM中的溶液裡添加0.17mL(2.41mmol)的乙醯氯。將該反應在15℃下攪拌16小時。LC-MS顯示該反應完成，並將該混合物用水淬滅，用DCM萃取，用無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮至乾燥以給出0.40g的呈黃色固體的粗產物三級丁基4-乙醯胺基-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸酯。
向0.4g(1.44mmol)三級丁基4-乙醯胺基-3,3-二氟-哌啶-1-甲酸酯在8mL DCM中的溶液裡添加4mL(53.85mmol)的TFA。將該反應混合物在15℃下攪拌2小時。將該反應混合物蒸發以給出0.25g的呈黃色油的N-(3,3-二氟-4-哌啶基)乙醯胺。
向0.43g(1.43mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉在10mL DMF和10mL THF中的溶液裡添加0.25g(1.43mmol)的N-(3,3-二氟-4-哌啶基)乙醯胺和0.79g(5.71mmol)的K2CO3，然後將該混合物在50℃下攪拌小時。將該反應混合物蒸發以給出該粗產物，將該粗產物藉由在矽膠上柱層析(EA-PE=2：1，然後EA-MeOH=15：1 Rf=0.3)來純化以產生0.42g的呈白色固體的產物N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-3,3-二氟-4-哌啶基]乙醯胺。
MS(+ESI)：398.1,400.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.30(s,1H),8.74(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),8.11(d,J=8.8Hz,1H),8.03(s,1H),7.75(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),4.21-4.11(m,1H),3.88(s,2H),3.12-2.30(m,4H),1.87(s,3H),1.75-1.63(m,2H)。
N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-3,3-二氟-4-哌啶基]乙醯胺
向0.4g(1.0mmol)N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-3,3-二氟-4-哌啶基]乙醯胺在20mL二和1.2mL H2O中的攪拌溶液裡添加0.23g(0.2mmol)的Pd(PPh3)4，0.85g(4.0mmol)的K3PO4和0.49g(3.0mmol)的苯並呋喃-2-硼酸。將該反應混合物在氬氣下在95℃下攪拌2小時。LC-MS顯示該反應完成。將該反應混合器蒸發以給出該粗產物，將該粗產物藉由在矽膠上柱層析 (EA-PE=2：1至EA至EA-MeOH=15：1，R f =0.2)純化以產生0.40g的呈黃色固體的N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基1)-6-異喹啉基]甲基]-3,3-二氟-4-哌啶基]乙醯胺。
MS(+ESI)：436.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.37(s,1H),8.93(s,1H),8.41(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.79-7.72(m,3H),7.54(s,1H),7.44-7.33(m,2H),4.18-4.12(m,1H),3.88(s,2H),3.12-2.29(m,4H),1.87(s,3H),1.72-1.65(m,2H)。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-3,3-二氟-哌啶-4-胺(實例263)
向0.20g(0.46mmol)N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-3,3-二氟-4-哌啶基]乙醯胺在1mL THF、1mL MeOH和1mL H2O中的溶液裡添加0.6g(11.1mmol)的甲醇鈉。將該反應混合物在110℃下攪拌16小時。將該反應混合物過濾並濃縮至乾燥。將該粗產物藉由製備型HPLC純化以產生0.12g的呈黃色固體的1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-3,3-二氟-哌啶-4-胺。
MS(+ESI)：394.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.47(s,1H),8.94(s,1H),8.49(s,1H),8.35(d,J=8.4Hz,1H),7.83-7.70(m,3H),7.59(s,1H),7.45-7.34(m,2H),4.01-3.92(m,2H),3.71-3.63(m,1H),3.26-2.36(m,4H),2.04-1.73(m,2H)。
三級丁基N-(4-溴-7-氯-6-甲基-1-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
向1.3g(5.07mmol)4-溴-7-氯-6-甲基-異喹啉在15mL DCM中的溶液裡添加2.62g(15.2mmol)的mCPBA。將該反應混合物在10℃下攪拌16小時。LC-MS顯示該反應完成。將該反應用60mL的飽和Na2SO3水溶液和40mL的飽和Na2CO3處理，用DCM萃取，並用鹽水洗滌。將該有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、並且蒸發以給出1.3g的呈灰色固體的4-溴-7-氯-6-甲基-2-氧化-異喹啉-2-鎓。
向1.3g(4.77mmol)4-溴-7-氯-6-甲基-2-氧化-異喹啉-2-鎓在20mL吡啶中的溶液裡添加1.11g(5.72mmol)的TsCl，然後將該混合物在10℃下攪拌2小時。將該溶劑在真空下去除以給出1.5g的呈黃色油狀物的4-溴-7-氯-6-甲基-1-吡啶-1-鎓-1-基-異喹 啉，將其不進一步提純而用於下一步驟。
將1.5g(4.48mmol)4-溴-7-氯-6-甲基-1-吡啶-1-鎓-1-基-異喹啉在10.51mL(174.17mmol)2-胺基乙醇中的溶液在20℃下攪拌16小時。LC-MS顯示該反應已完成。將該溶液傾倒在碎冰上，藉由過濾收集沈澱物並乾燥以提供1.2g的呈粉紅色固體的產物4-溴-7-氯-6-甲基-異喹啉-1-胺。
向1.2g(4.42mmol)4-溴-7-氯-6-甲基-異喹啉-1-胺在40mL DCM中的溶液裡添加3.86g(17.68mmol)的Boc2O和0.05g(0.44mmol)的DMAP，然後將該混合物在10℃下攪拌16小時。LC-MS顯示該起始材料被消耗，並且形成了希望的產物。將該溶劑在真空下去除，並將該殘餘物藉由柱層析，用PE/EA(20：1至10：1)洗脫來純化以產生1.4g的呈白色固體的三級丁基N-(4-溴-7-氯-6-甲基-1-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。
MS(+ESI)：471.0,473.0,475.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.71(s,1H),8.17(s,1H),7.94(s,1H),2.63(s,3H),1.31(s,18H)。
三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-7-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
向0.8g(1.7mmol)三級丁基N-(4-溴-7-氯-6-甲基-1-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯和0.3g(1.7mmol)NBS在40mL CCl4中的攪拌溶液裡添加0.12g(0.51mmol)的過氧化苯甲醯。將該反應混合物加熱至110℃持續2小時。在冷卻至室溫後，減壓除去溶劑。將該殘餘物藉由在矽膠上用PE-EA(10：1，Rf=0.4)柱層析來純化，以提供0.55g的呈白色固體的三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-7-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。
向0.55g(1.0mmol)三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-7-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯在20mL THF中的攪拌溶液裡添加0.24g(1.2mmol)的4-N-Boc-胺基-哌啶和0.41g(3.0mmol)的K2CO3。將該反應混合物在50℃攪拌3小時，並且通過矽藻土過濾。將濾液在真空下進行濃縮。將該殘餘物藉由柱層析(PE/EA=5/1~3/1，Rf=0.5)來純化，以產生0.49g所希望的無色半固體狀產物。
MS(+ESI)：669.1,671.1673.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.74(s,1H),8.30(s,1H),7.94(s,1H),6.82(d,J=7.2Hz,1H,NH),3.79(s,2H),3.30(m,1H,overlapped),2.92-2.81(m,2H),2.27-2.15(m,2H),1.82-1.70(m,2H),1.56-1.43(m,2H),1.38(s,9H),1.32(s,18H)。
三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-[6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-7-氯-4-苯基-1-異喹啉基]胺基甲酸酯
向0.49g(0.73mmol)三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-7-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯和0.27g(2.19mmol)苯基硼酸在15mL二 和1mL H2O中的攪拌溶液裡添加0.47g(2.19mmol)的K3PO4和0.08g(0.07mmol)的Pd(PPh3)4。將該反應混合物在氬氣下在95℃下攪拌3小時，並且LC-MS顯示該反應完成。將該揮發物在真空中除去。將該殘餘物藉由在矽膠上用PE-EA(7：1至5：1,Rf=0.55)進行柱層析來純化以產生0.26g的呈白色固體的所希望的產物。
MS(+ESI)：667.3,669.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：8.39(s,1H),8.07(s,1H),7.87(s,1H),7.66-7.53(m,5H),6.81(br s,1H,NH),3.65(s,2H),3.30(m,1H),2.82-2.75(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.70-1.54(m,2H),1.36(s,27H),1.33(m,2H，重疊的)。
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-7-氯-4-苯基-異喹啉-1-胺(實例264)
向0.26g(0.39mmol)三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-[6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-7-氯-4-苯基-1-異喹啉基]胺基甲酸酯在5mL DCM中的溶液裡添加2.5mL的TFA。將該溶液在18℃攪拌2小時。將該溶劑蒸發，並將該殘餘物藉由製備型HPLC純化以產生68mg的呈淺黃色粉末的6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-7-氯-4-苯基-異喹啉-1-胺。
MS(+ESI)：367.4,369.4[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：8.84(s,1H),8.02(s,1H),7.65(s,1H),7.58-7.46(m,5H),4.33(s,2H),3.36-3.14(m,3H),3.05-2.82(m,2H),2.05-1.94(m,2H),1.70-1.54(m,2H)。
三級丁基N-[1-[(7-氯-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向0.38g(0.84mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-7-氯-6- 異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯在10mL二和1mL H2O中的溶液裡添加0.154g(1.26mmol)的苯基硼酸、97mg(0.084mmol)的Pd(PPh3)4和0.54g(2.52mmol)的K3PO4。將該混合物在95℃下攪拌2小時。將該混合物用EtOAc稀釋並用鹽水洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮以給出黑色油，將該黑色油藉由在矽膠上用柱層析，用PE/EA(4/1)洗脫來純化以給出0.28g的呈白色固體的所希望的產物。
MS(+ESI)：452.1,454.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.30(s,1H),8.47(s,1H),8.37(s,1H),8.02(s,1H),7.62-7.47(m,5H),6.82(d,J=8.4Hz,1H,NH),3.65(s,2H),3.22(m,H),2.81(m,2H),2.90(m,2H),1.69(m,2H),1.30(m,2H),1.38(s,9H)。
三級丁基N-[1-[(7-羥基-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向0.22g(0.49mmol)三級丁基N-[1-[(7-氯-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯在1.5mL H2O和4mL二中的溶液裡添加0.05g(0.10mmol)的X-Phos、0.14g(2.44mmol)的KOH和0.09g(0.10mmol)的Pd2(dba)3。在微波輻射下， 將該混合物在120℃下攪拌30分鐘，再添加0.05g(0.10mmol)的X-Phos、0.09g(0.10mmol)的Pd2(dba)3和0.14g(2.44mmol)的KOH。再經過30分鐘後，將該混合物用50mL的EtOAc進行稀釋，並用20mL的鹽水洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮至乾燥。將該殘餘物藉由製備型HPLC進行純化以給出20mg的呈淺黃色固體的所希望的產物。
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-苯基-異喹啉-7-醇(實例265)
將0.07g(0.15mmol)三級丁基N-[1-[(7-羥基-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯在5mL的1N HCl溶液(在EtOAc中)裡的懸浮液在20℃下攪拌1小時。藉由離心來收集該黃色固體，並用EtOAc洗滌。真空乾燥之後，獲得62mg的呈淺棕色固體的所希望的產物。
MS(+ESI)：334.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.33(s,1H),8.32(s,1H),8.08(s,1H),7.66(s,1H),7.61-7.55(m,5H),4.42(s,2H),3.39-3.13(m,5H),2.08-2.01(m,2H),1.79-1.64(m,2H)。
1-[(7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]哌啶-4-胺(實例266)
向0.06g(0.13mmol)三級丁基N-[1-[(7-氯-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯在2mL二和4mL MeOH中的溶液裡添加143mg(2.65mmol)的甲醇鈉、0.01g(0.01mmol)的Pd2(dba)3和0.01g(0.01mmol)的tBuBrettPhos。將該混合物在120℃下在微波輻射下攪拌2小時。將黑色固體濾出，並將濾液藉由製備型HPLC純化以給出52mg的呈白色固體的1-[(7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]哌啶-4-胺。
MS(+ESI)：348.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.37(s,1H),8.39(s,1H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.61-7.53(m,5H),4.44(s,2H),4.03(s,3H),3.46-3.07(m,5H),2.08-2.01(m,2H),1.75-1.64(m,2H)。
(7-氯-4-苯基-6-異喹啉基)甲醇
向1.0g(3.67mmol)(4-溴-7-氯-6-異喹啉基)甲醇在50mL THF和5mL H2O中的溶液裡添加0.45g(3.67mmol)的苯基 硼酸、0.42g(0.37mmol)的Pd(PPh3)4和2.34g(11.01mmol)的K3PO4。將該混合物在100℃下攪拌2小時。將該混合物用DCM稀釋並且用鹽水洗滌。將該有機層經Na2SO4乾燥、過濾並濃縮以給出棕色固體，將該棕色固體藉由柱層析，用PE/EA(10/1至5/1)、然後THF/MeOH(3/1)洗脫來純化以給出0.8g的呈淺黃色固體的所希望的產物。
MS(+ESI)：270.0,272.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.28(s,1H),8.41(s,1H),8.33(s,1H),8.04(s,1H),7.58-7.52(m,5H),4.67(s,2H)。
(7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲醇
向在2mL二和2mL MeOH中的0.15g(0.56mmol)(7-氯-4-苯基-6-異喹啉基)甲醇的溶液中添加0.05g(0.06mmol)的Pd2(dba)3、127mg(2.78mmol)的甲醇鈉和0.05g(0.11mmol)的tBuBrettPhos。將混合物在120℃下攪拌5min。將溶劑蒸發並且將殘餘物藉由柱層析純化(用PE/EA(3：1)洗脫)，以給出70mg呈白色固體的(7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲醇。
MS(+ESI)：266.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.21(s,1H),8.28(s,1H),7.93(s,1H),7.59-7.51(m,6H),5.28(t,J=5.6Hz,1H,OH), 4.62(d,J=5.2Hz,2H),3.97(s,3H)。
(1-胺基-7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲醇
在0℃下，向在20mL DCM中的0.33g(1.24mmol)(7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲醇的溶液中添加0.32g(1.87mmol)的mCPBA。將混合物在25℃下攪拌18h。將反應用飽和NaHCO3水溶液和飽和Na2SO3水溶液淬滅並用DCM萃取。將DCM層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出0.35g呈淡黃色固體的(7-甲氧基-2-氧化-4-苯基-異喹啉-2-鎓-6-基)甲醇產物，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
在25℃下，向在5mL吡啶中的0.35g(1.24mmol)(7-甲氧基-2-氧化-4-苯基-異喹啉-2-鎓-6-基)甲醇的溶液中添加0.28g(1.49mmol)的TsCl。將混合物在25℃下攪拌2h。將溶劑在真空下蒸發，以給出0.42g呈淡黃色固體的(7-甲氧基-4-苯基-1-吡啶-1-鎓-1-基-6-異喹啉基)甲醇，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
在25℃下，向在5mL DCM中的0.4g(1.17mmol) (7-甲氧基-4-苯基-1-吡啶-1-鎓-1-基-6-異喹啉基)甲醇的溶液中添加5.0mL(84.46mmol)的2-胺基乙醇。將混合物在25℃下攪拌18h，將混合物用冰水稀釋並用DCM萃取。將DCM層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈黑紅色固體的粗產物，將其在矽膠上藉由柱層析純化(用DCM/MeOH(100/1至30/1)洗脫)，以給出0.16g呈黃色固體的(1-胺基-7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲醇。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：7.81(s,1H),7.61(s,2H),7.51-7.39(m,5H),6.85(brs,2H,NH2),5.17(t,J=5.6Hz,1H,OH),4.57(d,J=4.8Hz,2H),3.93(s,3H)。
三級丁基N-[1-[(1-胺基-7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向在10mL DCM中的0.16g(0.57mmol)(1-胺基-7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲醇的溶液中添加0.12g(1.14mmol)的三乙胺，隨後添加0.07g(0.57mmol)的MsCl。在藉由NH4Cl水溶液淬滅之前，將混合物在25℃下攪拌18h。然後，將混合物用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出0.19g呈黃色泡沫的(1-胺基-7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲基甲磺酸酯。
向在15mL THF中的0.19g(0.53mmol)(1-胺基-7- 甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲基甲磺酸酯的溶液中添加0.16g(0.80mmol)的4-(N-Boc-胺基)哌啶和0.15g(1.06mmol)的K2CO3。將混合物在25℃下攪拌18h。將溶劑在真空下蒸發並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出56mg呈白色固體的三級丁基N-[1-[(1-胺基-7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
MS(+ESI)：463.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：8.11(s,1H),7.92(s,1H),7.59-7.49(m,6H),4.38(s,2H),4.03(s,3H),3.45(s,1H),3.32-3.05(m,4H),1.91-1.52(m,4H),1.36(s,9H)。
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-7-甲氧基-4-苯基-異喹啉-1-胺(實例267)
在2mL的1N HCl溶液(於EtOAc中)中的56mg(0.12mmol)三級丁基N-[1-[(1-胺基-7-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的懸浮液。將混合物在25℃下攪拌0.5h。將白色固體藉由離心收集並將其溶解於ACN和H2O中。凍乾之後，獲得30mg呈黃色固體的6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-7-甲氧基-4-苯基-異喹啉-1-胺。
MS(+ESI)：363.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：8.17(s,1H),7.96(s,1H),7.58-7.49(m,6H),4.37(brs,2H),4.04(s,3H),3.42-3.03(m,5H),2.10-2.02(m,2H),1.89-1.77(m,2H)。
三級丁基7-氧雜-4-氮雜二環[4.1.0]庚烷-4-甲酸酯
向在30mL DCM中的0.50g(2.73mmol)三級丁基3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸酯的溶液中添加0.92g(4.09mmol)的mCPBA。將所生成的溶液在20℃下攪拌18h。TLC指示反應完成。將反應用DCM稀釋，用水性NaHCO3、水性Na2S2O3和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(PE/EA，5/1，R f =0.2)，以給出0.43g呈無色油狀物的三級丁基7-氧雜-4-氮雜二環[4.1.0]庚烷-4-甲酸酯。
MS(+ESI)：144.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：4.09-3.58(m,2H),3.57-3.02(m,4H),2.18-1.84(m,2H),1.47(s,9H)。
三級丁基(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-甲酸酯
向在7mL DMF中的0.43g(2.16mmol)三級丁基7-氧雜-4-氮雜二環[4.1.0]庚烷-4-甲酸酯的溶液中添加6mL丙酮-水(2：1，v/v)中的0.21g(3.24mmol)NaN3的溶液。將混合物在80℃下攪拌20h。將溶液用EtOAc稀釋，用水、10%水性LiCl和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(PE/EA，5/1，R f =0.13)，以給出368mg呈白色半固體的三級丁基(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-甲酸酯。
MS(+ESI)：243.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：4.03-3.74(m,2H),3.46-3.15(m,2H),3.00-2.57(m,2H),1.93-1.73(m,1H),1.37(s,9H),1.27-1.09(m,1H)。
(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基哌啶-1-鎓-3-醇；2,2,2-三氟乙酸鹽
向在5mL DCM中的0.37g(1.51mmol)三級丁基(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基-3-羥基-哌啶-1-甲酸酯的溶液中添加5mL的TFA。將所生成的溶液在20℃下攪拌3h。將溶劑蒸發，以給出389mg呈黃色半固體的希望的產物。
MS(+ESI)：243.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：3.70-3.52(m,2H),3.26-3.09(m,2H),2.98-2.67(m,2H),2.14-1.99(m,1H),1.62-1.44 (m,1H)。
(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基-1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]哌啶-3-醇
向在5mL幹DMF中的0.39g(1.5mmol)(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基哌啶-1-鎓-3-醇；2,2,2-三氟乙酸鹽的溶液中添加0.94g(6.83mmol)的K2CO3和0.41g(1.37mmol)的4-溴-6-(溴甲基)異喹啉。將混合物在20℃下攪拌5h。然後，將溶液吸收進EtOAc中，用水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由柱層析純化(PE/EA，3：1至1：1，R f =0.23)，以產生493mg呈無色油狀物的希望的產物。
MS(+ESI)：362.0,364.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.25(s,1H),8.70(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.74(dd,J=8.4Hz,0.8Hz,1H),3.76(ABq,2H,overlapped),3.48-3.16(m,2H),2.92-2.70(m,2H),2.13-1.78(m,3H),1.46-1.29(m,1H)。
(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇
向在5mL二和0.30mL H2O的混合物中的0.1g(0.28mmol)(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基-1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]哌啶-3-醇的溶液中添加0.35g(1.66mmol)的K3PO4、0.03g(0.03mmol)的Pd(PPh3)4和0.09g(0.55mmol)的苯並呋喃-2-基硼酸。將所得混合物在氬氣氛下在90℃下攪拌16h。將溶劑蒸發並且將殘餘物藉由Biotage快速層析純化(ACN-H2O-TFA)並凍乾。將獲得的TFA鹽溶解於EtOAc中並用水性NaHCO3洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以給出56mg呈無色油狀物的(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇。
MS(+ESI)：400.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.34(s,1H),8.89(s,1H),8.36(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.78-7.69(m,3H),7.52(s,1H),7.43-7.33(m,2H),3.76(ABq,J=14.0Hz,2H),3.45-3.38(m,1H),3.24-3.17(m,1H),2.91-2.87(m,1H),2.80-2.76(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.96-1.89(m,1H),1.87-1.82(m,1H),1.42-1.33(m,1H)。
(3R,4R/3S,4S)-4-胺基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲 基]哌啶-3-醇(實例268)
向在13.5mL ACN和1.5mL H2O中的0.2g(0.50mmol)(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇的溶液中添加0.26g(1.0mmol)的PPh3。將混合物在20℃下攪拌16h，並且LC-MS顯示形成希望的產物。將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出183mg呈淡黃色固體的(3R,4R/3S,4S)-4-胺基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇。
MS(+ESI)：374.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.47(s,1H),8.99(s,1H),8.62(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H),7.78(d,J=7.2Hz,1H),7.73(dd,J=8.4Hz,0.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.45-7.34(m,2H),4.60(s,2H),3.49-3.27(m,2H),3.17-2.99(m,2H),2.95-2.89(m,1H),2.14-2.12(m,1H),1.76-1.65(m,1H)。
(3S,4R/3R,4S)-4-疊氮基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇
向在20mL THF中的0.8g(2.00mmol)(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇、2.0g(7.61mmol)PPh3和1.34g(8.01mmol)4-硝基苯甲酸的攪拌、冷卻(0℃)混合物中逐滴添加1.42mL(9.01mmol)的DEAD。將所得混合物在室溫下攪拌16h。將混合物用Et2O稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物在矽膠上藉由柱層析純化(用PE-DCM-EA(5：5：2，R f =0.22)洗脫)，以給出1g呈淡黃色油狀物的[(3S,4R/3R,4S)-4-疊氮基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-3-哌啶基]4-硝基苯甲酸酯。
向在25mL DCM和50mL MeOH的混合物中的1.6g(2.92mmol)此中間體中添加1.58g(29.17mmol)的甲醇鈉。將混合物在20℃下攪拌16h。將混合物用DCM稀釋並用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將粗產物在矽膠上藉由柱層析純化(用PE-EA(1：1)、DCM-EA-PE(1：1：1)、DCM-EA(1：1)洗脫)，以給出0.7g呈黃色半固體的(3S,4R/3R,4S)-4-疊氮基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇。
MS(+ESI)：400.3[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.32(s,1H),8.88 (s,1H),8.37(s,1H),8.19(d,J=8.4Hz,1H),7.78-7.74(m,2H),7.70(d,J=8.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.42-7.40(m,1H),7.39-7.32(m,1H),4.00(ABq,J=14.0Hz,2H),4.05-3.92(m,1H),3.49-3.45(m,1H),333-3.27(m,1H),2.83-2.78(m,1H),2.69-2.65(m,1H),2.49-2.42(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.73-1.67(m,1H)。
(3S,4R/3R,4S)-4-胺基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇(實例269)
向在9mL ACN和1mL H2O的混合物中的0.07g(0.18mmol)(3S,4R/3R,4S)-4-疊氮基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇的溶液中添加0.09g(0.35mmol)的PPh3。將混合物在20℃下攪拌16h，直到LC-MS顯示形成希望的產物。將溶液藉由製備型HPLC純化，以給出51mg呈黃色固體的(3S,4R/3R,4S)-4-胺基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇。
MS(+ESI)：374.4[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.46(s,1H),8.98(s,1H),8.62(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),7.90(d,J=8.4Hz,1H),7.78(d,J=7.6Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.45-7.34(m,2H),4.70(ABq,J=13.2Hz,2H),3.67-3.62(m,4H), 3.47-3.35(m,2H),2.27-2.17(m,1H),2.12-2.05(m,1H)。
6-[[(3S,4R/3R,4S)-4-疊氮基-3-甲氧基-1-哌啶基]甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉
在0℃下，向在30mL DCM中的0.33g(0.83mmol)(3S,4R/3R,4S)-4-疊氮基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇和75mg(0.33mmol)TEBAC的溶液中添加7.5mL的50%水性NaOH，隨後添加0.07mL(0.91mmol)的硫酸二甲酯。將反應混合物在0℃下攪拌4h。TLC和LC-MS顯示大約40%的起始材料被消耗。將反應藉由添加4mL的氨水而淬滅。攪拌2h之後，將反應混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併的有機相用水洗滌並濃縮，以給出呈淡棕色黏性油狀物的粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC純化。將希望的級分用水性NaHCO3中和並濃縮，以除去大部分的乙腈。將殘餘物用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出70mg呈淡棕色黏性油狀物的6-[[(3S,4R/3R,4S)-4-疊氮基-3-甲氧基-1-哌啶基]甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉。
MS(+ESI)：414.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.32(s,1H),8.88(s,1H),8.36(s,1H),8.20(d,J=8.4Hz,1H),7.78-7.68(m,3H), 7.51(s,1H),7.43-7.32(m,2H),4.01(ABq,J=14.0Hz,2H),4.00-3.88(m,1H),3.44-3.40(m,1H),3.30-3.26(m,1H),3.22(s,3H),2.83-2.74(m,2H),2.48-2.41(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.73-1.67(m,1H)。
(3S,4R/3R,4S)-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-3-甲氧基-哌啶-4-胺(實例270)
向在4.5mL ACN和0.5mL H2O中的0.07g(0.17mmol)6-[[(3S,4R/3R,4S)-4-疊氮基-3-甲氧基-1-哌啶基]甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉的溶液中添加0.17g(0.34mmol)的PPh3。將所得溶液在28℃下攪拌16h。將混合物濃縮，以給出2mL的體積並藉由快速層析純化(ACN-H2O-TFA)，以給出40mg呈黃色固體的(3S,4R/3R,4S)-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-3-甲氧基-哌啶-4-胺。
MS(+ESI)：388.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6+D2O)δ ppm：9.48(s,1H),9.00(s,1H),8.59(s,1H),8.39(d,J=8.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.4Hz,1.6Hz,1H),7.81-7.73(m,2H),7.62(s,1H),7.46-7.35(m,2H),4.65(ABq,J=13.2Hz,2H),3.71-3.60(m,4H),3.36-3.31(m,2H),3.26 (s,3H),2.27-2.18(m,1H),2.10-2.01(m,1H)。
根據實例270，藉由使(3R,4R/3S,4S)-4-疊氮基-1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]哌啶-3-醇與硫酸二甲酯發生反應並且隨後用PPh3還原疊氮化物來製備以下實例：
[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲胺
在-20℃下，將1g(3.32mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉分部分地添加至MeOH中的100mL的NH3溶液中。將混合物在此溫度下攪拌16h。將溶液濃縮並且然後用30mL的i-PrOH洗滌，以給出0.78g呈粉色固體的(4-溴-6-異喹啉基)甲胺。
向在30mL二和2.0mL H2O中的0.2g(0.84mmol)(4-溴-6-異喹啉基)甲胺和0.41g(2.53mmol)苯並呋喃-2- 硼酸的溶液裡添加0.54g(2.53mmol)K3PO4、0.09g(0.08mmol)Pd2(dba)3以及0.1g(0.17mmol)Xantphos。將反應混合物加熱至90℃並在氬氣氛下攪拌2h。將反應在真空下濃縮，以給出粗產物，將其在矽膠上藉由柱層析純化(DCM/MeOH=50/1，Rf=0.2)，以提供0.18g呈黃色粉末的[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲胺。
MS(ESI+)：275.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.36(s,1H),8.92(s,1H),8.44(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),7.81-7.74(m,3H),7.59(s,1H),7.44-7.34(m,2H),4.06(s,2H)。
2-[(4-溴吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷
在氬下，在0℃下，向在5.0mL DMF中的0.5g(2.46mmol)4-溴-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶的溶液中添加0.15g(3.69mmol)的NaH並且將反應攪拌10min。將0.54mL(2.95mmol)的SEMCl緩慢添加至反應混合物中，將該反應混合物在0℃下攪拌45min。並且然後，將100mL EtOAc添加至溶液中並用水和鹽水洗滌並且將有機層濃縮至乾燥，以給出粗產物。將粗產物在矽膠上用EA/PE=1/6藉由柱層析純化，以提供0.67g呈淡黃色油狀物的2-[(4-溴吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷。
MS(ESI+)：327.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：8.16(d,J=5.2Hz,1H),7.79(d,J=3.6Hz,1H),7.43(d,J=5.2Hz,1H),6.53(d,J=3.6Hz,1H),5.64(s,2H),3.51(t,J=8.0Hz,2H),0.81(t,J=8.0Hz,2H),0.11(s,9H)。
N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-胺
向在2.0mL二中的0.12g(0.44mmol)2-[(4-溴吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基)甲氧基]乙基-三甲基-矽烷和0.12g(0.37mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲胺的溶液中添加0.02g(0.02mmol)的Pd2(dba)3、0.02g(0.04mmol)的Xantphos和0.18g(0.55mmol)的Cs2CO3。將反應混合物加熱至100℃並在Ar氣氛下攪拌2.5h。將反應在真空下濃縮，以給出粗產物，將其在矽膠上藉由柱層析純化(DCM/MeOH=100/1-40/1，Rf=0.3)，以提供呈棕色固體的N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-胺。
MS(ESI+)：521.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.34(s,1H),8.91(s,1H),8.49(s,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),7.82-7.80(m,2H), 7.63-7.25(m,6H),6.73(d,J=3.6Hz,1H),6.18(d,J=5.6Hz,1H),5.55(s,2H),4.81(d,J=6.4Hz,2H),3.49(t,J=8.0Hz,2H),0.87-0.78(m,2H),0.14(s,9H)。
N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-胺(實例272)
將在10mL TFA中的110mg(0.21mmol)N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)吡咯並[2,3-b]吡啶-4-胺的溶液在25℃下攪拌2h。將溶劑蒸發掉，以給出0.09g呈黃色固體的[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基胺基]吡咯並[2,3-b]吡啶-1-基]甲醇，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
向在10mL MeOH和5.0mL DCM中的88mg此中間體的溶液中添加1.5mL的25%氨水。將反應溶液在25℃下攪拌20h。將溶劑在真空下除去並且將殘餘物在二氧化矽上用DCM/MeOH/NH3.H2O=100/1/0.1-30/1/0.1藉由層析柱純化，以提供0.06g呈灰白色固體的N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]甲基]-1H-吡咯並[2,3-b]吡啶-4-胺。
MS(ESI+)：391.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm：9.30(s,1H),8.86(s,1H),8.40(s,1H),8.24(d,J=8.4Hz,1H),7.80-7.77(m,2H),7.59-7.57(m,1H),7.33-7.25(m,3H),7.23-7.15(m,2H),6.68(d,J=3.2Hz,1H),6.22(d,J=6.0Hz,1H),4.85(s,2H)。
三級丁基N-[1-[(4-三甲基矽基乙炔基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
在密封管中，在惰性氣氛下，向在30mL DIPEA中的2.00g(4.76mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯、334mg(0.48mmol)Pd(PPh3)2Cl2和181mg(0.95mmol)CuI的懸浮液中添加6.72mL(47.58mmol)的三甲基矽基乙炔。將混合物在80℃下攪拌16h。將溶劑在減壓下除去並且將殘餘物溶解於EA中。將有機層用水、鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以給出粗產物，將其經由矽膠純化(PE/EA=1/1)，以給出1.67g呈淡黃色半固體的產物。
MS(+ESI)：438.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.17(s,1H),8.71(s,1H),8.11(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,),7.69(d,J=8.0Hz,1H),3.73(s,2H),3.53(m,1H),2.84(m,2H),2.22(m,2H),1.94(m,2H),1.61 (m,2H),1.46(s,9H),0.37(s,9H)。
三級丁基N-[1-[(4-乙炔基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
將在15mL(於THF中)的2N TBAF中的1670mg(3.82mmol)三級丁基N-[1-[(4-三甲基矽基乙炔基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯混合物在室溫下攪拌2h。將溶劑在減壓下除去並且將殘餘物用EA/H2O萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以給出1400mg呈深棕色半固體的粗產物。
MS(+ESI)：366.3[M+H]
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.19(s,1H),8.73(s,1H),8.12(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz),7.72(d,J=8.4Hz,1H),3.72(s,2H),3.51(s,1H),3.50(m,1H),2.82(m,2H),2.19(m,2H),1.93(m,2H),1.51(m,2H),1.46(s,9H)。
三級丁基N-[1-[(4-呋喃並{2,3-b}吡啶-2-基)-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
在密封管中，在惰性氣氛下，將在10mL DMF中的400mg(1.09mmol)三級丁基N-[1-[(4-乙炔基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯、240mg(1.38mmol)3-溴-2-羥基吡啶、77mg(0.11mmol)Pd(PPh3)2Cl2及535mg(1.64mmol)Cs2CO3的懸浮液在110℃下攪拌16h。將混合物用EA/H2O萃取。將有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在真空中濃縮，以給出粗產物，將其經由矽膠純化(純EA)，以給出107mg呈淡黃色半固體的產物。
MS(+ESI)：459.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.35(s,1H),8.88(s,1H),8.36(d,J=4.8Hz,1H),8.30(s,1H),8.22-8.20(m,2H),7.65(d,J=8.0Hz,1H),7.56(s,1H),7.44(m,1H),3.66(s,2H),3.19(m,1H),2.73(m,2H),2.05(m,2H),1.66(m,2H),1.37(m,2H),1.32(s,9H)。
1-[(4-呋喃並{2,3-b}吡啶-2-基-6-異喹啉基)甲基]哌啶-4-胺(實例273)
將在8mL DCM和2mL TFA中的100mg(0.22mmol)三級丁基N-[1-[(4-呋喃並{2,3-b}吡啶-2-基)-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的混合物在室溫下攪拌1h。將溶劑除去並且將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以給出70mg呈無色半固體的產物。
MS(+ESI)：359.20[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.52(s,1H),9.00(s,1H),8.61(s,1H),8.43-8.39(m,2H),8.26(dd,J=7.6Hz,1.6Hz,1H),7.90(dd,J=8.4Hz,1.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.47(dd,J=8.0Hz,4.8Hz,1H),4.57(s,2H),3.44(m,2H),3.27(m,1H),3.12(m,2H),2.07(m,2H),1.70(m,2H)。
根據實例273，藉由使三級丁基N-[1-[(4-乙炔基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯與相應的碘代-羥基吡啶發生反應，隨後在酸性條件下除去Boc來製備以下實例：
甲基4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲酸酯
將在50mL二中的1.60g(5.95mmol)甲基4-溴啉-6-甲酸酯、1.35g(8.32mmol)苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)、1.75g(17.8mmol)KOAc、0.69g(0.59mmol)Pd(PPh3)4及0.14g(0.30mmol)X-Phos的溶液在N2氣氛下在90℃下攪拌16h。將混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾 燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=1/4)，以給出1.4g呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：305.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.93(s,1H),9.38(s,1H),8.62(d,J=8.8Hz,1H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),8.09(s,1H),7.86(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=8.4Hz,1H),7.51(t,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,1H),3.98(s,3H)。
4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲酸
將在20mL THF和20mL H2O中的1.30g(4.27mmol)甲基4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲酸酯和0.34g(8.54mmol)NaOH的溶液在28℃下攪拌12h。將懸浮液在真空下濃縮，以除去THF。然後添加1N HCl，以調節pH=6，並且大量固體沈澱下來。將固體過濾並用EA洗滌，以給出1.0g呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：291.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.73(s,1H),9.14(s,1H),8.49(d,J=8.8Hz,1H),8.42(d,J=8.8Hz,1H),7.93(s,1H),7.85(d,J=7.6Hz,1H),7.77(d,J=8.4Hz,1H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.38(t,J=7.2Hz,1H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-N-(4-吡啶基)啉-6-甲醯胺
將在20mL DMF中的0.82g(2.83mmol)4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲酸、0.40g(4.24mmol)4-胺基吡啶(CAS 504-24-5)、0.95g(11.3mmol)NaHCO3及1.29g(3.39mmol)HATU的溶液在30℃下攪拌12h。將混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(MeOH/EA=1/10)，以給出0.8g呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：367.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：11.1(s,1H),9.93(s,1H),9.26(s,1H),8.69(d,J=9.2Hz,1H),8.52(d,J=5.2Hz,2H),8.43(d,J=9.2Hz,1H),8.19(s,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.82-7.81(m,3H),7.51(t,J=7.2Hz,1H),7.40(t,J=7.2Hz,1H)。
N-[[4-(苯並呋喃-2-基)-1,2,3,4-四氫啉-6-基]甲基]吡啶-4-胺(實例277)
在0℃下，向在10mL THF中的0.40g(1.09mmol)4-(苯並呋喃-2-基)-N-(4-吡啶基)啉-6-甲醯胺的溶液中添加1.1mL(11mmol)的硼烷二甲硫醚錯合物。將反應混合物加溫至70℃並攪拌8h。冷卻至0℃之後，添加5mL的MeOH並且將混合物在空氣氣氛下在20℃下攪拌120h。將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出15mg呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：353.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.78(s,1H),8.65(s,1H),8.56(d,J=8.8Hz,1H),8.16(d,J=7.2Hz,2H),7.99(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=8.0Hz,1H),7.62(d,J=8.4Hz,1H),7.50(m,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.09(dd,J1=6.8Hz,J2=2.0Hz,1H),6.95(dd,J1=7.2Hz,J2=2.8Hz,1H),4.93(s,2H)。
4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲醯胺
將在15mL DMF中的1.0g(3.45mmol)4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲酸、0.37g(6.89mmol)NH4Cl、1.34g(10.3mmol)DIPEA、0.56g(4.13mmol)HOBt及0.79g(4.13mmol)EDCI的溶液在30℃下攪拌16h。然後向混合物中添加30mL的H2O並且大 量固體沈澱下來。將固體過濾，以給出0.8g呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：290.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.87(s,1H),9.14(s,1H),8.62(d,J=8.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.40(d,J=8.8Hz,1H),8.13(s,1H),7.89-7.82(m,3H),7.52(t,J=7.6Hz,1H),7.41(t,J=7.6Hz,1H)。
N-(2-胺基-4-吡啶基)-4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲醯胺
將在35mL二中的350mg(1.21mmol)4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲醯胺、277mg(1.21mmol)2-Boc-胺基-4-氯吡啶(CAS 130721-78-7)、251mg(0.24mmol)Pd2(dba)3、231mg(0.48mmol)X-Phos及349mg(3.63mmol)t-BuONa的溶液在N2氣氛下在120℃下攪拌16h。將反應混合物在真空下濃縮，以提供殘餘物，將其藉由矽膠柱層析純化(MeOH/DCM=1/20)，以提供160mg呈黃色固體的三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-羰基]胺基]-2-吡啶基]胺基甲酸酯。將此中間體溶解於3mL的1.0N HCl溶液(於EA中)中並且將混合物在室溫下攪拌1h。然後，將溶劑在減壓下蒸發，以提供殘餘物，將其溶解於5mL的MeOH中，並且添加NH4OH，直到pH值達到8。然後，將混合物在真空中濃縮， 以提供殘餘物，將其藉由矽膠柱層析純化(MeOH/DCM=1/10)，以給出100mg呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：382.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：11.0(s,1H),9.94(s,1H),9.24(d,J=1.6Hz,1H),8.69(d,J=8.8Hz,1H),8.43(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz),8.21(d,J=0.8Hz),7.89(d,J=6.0Hz,1H),7.88(d,J=8.4Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.53(m,1H),7.43(m,1H),7.29(d,J=1.6Hz,1H),6.96(dd,J1=6.0Hz,J2=1.6Hz,1H),5.76(s,2H)。
N4-[[4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-基]甲基]吡啶-2,4-二胺(實例278)
在0℃下，向在5mL THF中的0.10g(0.26mmol)N-(2-胺基-4-吡啶基)-4-(苯並呋喃-2-基)啉-6-甲醯胺的溶液中添加2.6mL(2.6mmol)的硼烷二甲硫醚錯合物。將反應混合物加溫至70℃並攪拌8h。冷卻至0℃之後，添加5mL的MeOH並且將混合物在空氣氣氛下在20℃下攪拌120h。將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出5mg呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：368.3[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.77(s,1H),8.60(s,1H),8.54(d,J=8.8Hz,1H),7.97(dd,J1=8.8Hz,J2=1.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.82(d,J=7.6Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.54(d,J=7.2Hz,1H),7.50(m,1H),7.39(m,1H),6.38(m,1H),5.69(s,1H),4.76(s,2H)。
N-[(2,3-二氯-4-甲基-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基-乙胺
將在100mL甲苯中的13.0g(68.8mmol)2,3-二氯-4-甲基-苯甲醛和8.76g(82.5mmol)胺基乙醛二甲基乙縮醛(CAS 22483-09-6)的溶液在回流下用迪安-斯脫克分水器(Dean-Stark trap)攪拌2h。將混合物在真空下濃縮，以給出殘餘物，將其溶解於100mL的EtOH中並且在0℃下緩慢添加2.71g(70.4mmol)的NaBH4。將反應混合物在20℃下攪拌2h。添加50mL的H2O並且將混合物用EA萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並且然後在真空下濃縮，以提供13.0g呈黃色油狀物的殘餘物。
MS(ESI+)：278.0[M+H]。
N-[(2,3-二氯-4-甲基-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺醯胺
將在100mL DCM中的6.0g(21.1mmol)N-[(2,3-二氯-4-甲基-苯基)甲基]-2,2-二甲氧基-乙胺、5.1mL(63.4mmol)吡啶和4.88g(25.4mmol)TsCl的溶液在20℃下攪拌16h。將混合物用DCM稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(EA/PE=1/10)，以給出7.2g呈黃色油狀物的產物。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.42(d,J=8.4Hz,2H),7.35(m,2H),4.42(s,2H),4.27(t,J=5.2Hz,1H),3.23(d,J=5.2Hz,2H),3.11(s,6H),2.40(s,3H),2.37(s,3H)。
7,8-二氯-6-甲基-異喹啉
在0℃下，向在50mL DCM中的13.3g(94.9mmol)AlCl3的溶液中添加50mL DCM中的7.20g(15.8mmol)N-[(2,3- 二氯-4-甲基-苯基)甲基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基-苯磺醯胺。允許將所得混合物加溫至20℃並在此溫度下攪拌16h。將反應混合物倒進100mL的冷水中，並且將水層用DCM萃取。將合併的有機層經Na2SO4乾燥並且然後在真空下濃縮，以提供殘餘物，將其藉由矽膠柱層析純化(EA/PE=1/10)，以給出1.48g呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：212.0[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.46(s,1H),8.61(d,J=5.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.82(d,J=5.2Hz,1H),2.55(s,3H)。
4-溴-7,8-二氯-6-甲基-異喹啉
將在30mL AcOH中的2.10g(9.43mmol)7,8-二氯-6-甲基-異喹啉和2.54g(14.1mmol)NBS的溶液在60℃下攪拌3h。將混合物用DCM稀釋，用飽和Na2CO3水溶液和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(EA/PE=1/20)，以給出1.80g呈白色固體的產物。
MS(ESI+)：289.9[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm：9.46(s,1H),8.87(s,1H),8.06(s,1H),2.64(s,3H)。
三級丁基N-[1-[(4-溴-7,8-二氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺 基甲酸酯
將在30mL CCl4中的1.80g(5.57mmol)4-溴-7,8-二氯-6-甲基-異喹啉、1.21g(6.68mmol)NBS和0.09g(0.56mmol)AIBN的溶液在85℃下攪拌3h。將混合物在減壓下濃縮，以給出殘餘物，將其溶解於50mL的DCM中。添加1.06g(7.30mmol)K2CO3和0.77g(3.65mmol)4-N-Boc-胺基-哌啶(CAS 73874-95-0)並且將混合物在20℃下攪拌16h。將反應混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(EA/PE=1/2)，以給出0.60g呈白色固體的產物。
MS(ESI+)：488.0[M+H]。
三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7,8-二氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
將在10mL二和1mL H2O中的0.60g(1.17mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-7,8-二氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基] 胺基甲酸酯、0.57g(3.50mmol)苯並呋喃-2-基硼酸(CAS 98437-24-2)、0.75g(3.50mmol)K3PO4及0.14g(0.12mmol)Pd(PPh3)4的溶液在N2氣氛下在95℃下攪拌16h。將混合物用EA稀釋，用水和鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠柱層析純化(PE/EA=1/2)，以給出0.5g呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：526.1[M+H]。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7,8-二甲氧基-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例279)
將在3mL二中的40mg(0.07mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7,8-二氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯、7mg(0.01mmol)2-(二三級丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯(CAS 1160861-53-9)、1.0mL(5.78mmol)30% NaOMe及12mg(0.01mmol)tBuBrettPhos Pd G3([(2-二三級丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯基)-2-(2′-胺基-1,1′--聯苯基)]鈀(II)甲磺酸酯)的溶液在微波輻射下在120℃下攪拌0.25h。將混合物在減壓下濃縮，以提供殘餘物，將其藉由製備型HPLC純化，以給出3mg呈黃色固體的產物。
MS(ESI+)：418.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.54(s,1H),8.94(s,1H),8.41(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.60(s,1H),7.44(m,1H),7.36(m,1H),4.54(s,2H),4.08(s,3H),4.06(s,3H),3.49(m,2H),3.27(m,1H),3.18(m,2H),2.06(m,2H),1.71(m,2H)。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7,8-二氯-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例280)
在0℃下，向5mL EA中的0.10g(0.19mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7,8-二氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液中添加0.8mL的於EA中的2.5N HCl溶液。將反應混合物在20℃下攪拌16h。將反應混合物在減壓下濃縮並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出60mg呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：426.1[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.70(s,1H),9.14(s,1H),8.76(s,1H),7.82-7.73(m,2H),7.67(s,1H),7.46(m,1H),7.39(m,1H),4.62(s,2H),3.47(m,2H),3.27(m,1H),3.12(m,2H),2.07(m,2H),1.72(m,2H)。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-乙氧基-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例281)
向在2mL二中的70mg(0.14mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液中添加1mL(2.85mmol)的20% NaOEt/EtOH溶液、14mg(0.029mmol)的X-Phos和6mg(0.029mmol)的Pd(OAc)2。將反應混合物在120℃下使用微波輻射攪拌15min，LCMS指示形成大約10%的希望的產物和大約70%的脫氯副產物。將反應混合物過濾，將濾液在真空下濃縮，將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供2mg呈淡黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：402.3[M+H]。
1H NMR(400MHz,DMAO-d6+D2O)δ ppm：9.49(s,1H)；8.87(s,1H)；8.36(s,1H)；7.86(s,1H)；7.76(d,J=7.6Hz,1H)；7.69(d,J=8.0Hz,1H)；7.47(s,1H)；7.40~7.33(m,2H)；7.15(s,1H)；4.29(q,J=6.8Hz,2H)；3.69(s,2H)；2.96(m,1H)；2.86(m,2H)；2.07(m,2H)；1.85(m,2H)；1.50(m,5H)。
(4-溴-7-氯-6-異喹啉基)甲醇
向在20mL DMF中的0.60g(1.8mmol)4-溴-6-(溴甲基)-7-氯-異喹啉(根據上述程序製備而來)的攪拌溶液中添加0.60g(7.2mmol)的NaOAc。將反應混合物在氬氣氛下在60℃下攪拌1h。將反應混合物用水(60mL)吸收，用EA萃取(50mL×2)。將合併的有機層用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並且在真空下濃縮至乾燥。將粗產物藉由矽膠柱層析純化(洗脫液：PE/EA=5：1)，以提供呈淡黃色固體的(4-溴-7-氯-6-異喹啉基)甲基乙酸酯。
MS(ESI+)：313.9[M+H]。
向在5mL的MeOH、10mL的THF和2mL的H2O中的0.38g(1.25mmol)的4-溴-7-氯-6-異喹啉基)甲基乙酸酯的攪拌溶液中添加0.25g(6.0mmol)的LiOH．H2O。將反應混合物在20℃下攪拌16h。將反應混合物用DCM吸收並經無水Na2SO4乾燥。將乾燥劑濾出，將濾液在真空下濃縮至乾燥。將粗產物在矽膠上藉由柱層析純化(洗脫液：PE/EA=10：1)，以給出呈淡黃色固體的(4-溴-7-氯-6-異喹啉基)甲醇。
MS(ESI+)：271.9[M+H]。
[4-(苯並呋喃-2-基)-7-氯-6-異喹啉基]甲醇
向在30mL二和3mL H2O中的1.1g(4.0mmol)(4-溴-7-氯-6-異喹啉基)甲醇的攪拌溶液中添加2.0g(12.1mmol)的苯並呋喃-2-基硼酸、0.40g(0.4mmol)的Pd(PPh3)4和3.2g(12.1mmol)的K3PO4。將反應混合物在氬氣氛下在90℃下攪拌3h。將溶劑在真空下除去，將殘餘物在矽膠上藉由柱層析純化(洗脫液：DCM/EA=20：1)，以給出呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：310.0[M+H]。
[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]甲醇
向在二(3mL)中的100mg(0.32mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-7-氯-6-異喹啉基]-甲醇的攪拌溶液中添加30% NaOMe/MeOH溶液(0.6mL，3.22mmol)、Pd2(dba)3(33mg，0.032mmol)和t-BuBrettPhos(16mg，0.032mmol)。將反應混合物在120℃下使用微波輻射加熱5min，LC-MS顯示形成希望的產物和脫氯副產物(大約3：1)。將混合物用1N HCl水溶液酸化至pH=7，然後用EA萃取(20ml×3)，將合併的有機層用鹽水洗滌，並且用Na2SO4乾燥，然後過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物。將粗產 物在矽膠上藉由柱層析純化(DCM/MeOH=70：1)，以給出65mg呈黃色固體的希望的化合物。
MS(ESI+)：306.1[M+H]。
三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
在0℃下，向在5mL DCM中的130mg(0.43mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]甲醇和129mg(1.28mmol)TEA的溶液中添加73mg(0.64mmol)的MsCl。將反應混合物在20℃下攪拌3h，將混合物用DCM稀釋，用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，將揮發物在真空下除去，以提供160mg的粗品[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]甲基甲磺酸酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：384.0[M+H]。
向在5mL DCM中的160mg(0.42mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]甲基甲磺酸酯的溶液中添加127mg(1.25mmol)的TEA和167mg(0.83mmol)的4-(N-Boc-胺基)哌啶。將反應混合物在20℃下攪拌18h，LC-MS指示反應完成，將混合物在真空下濃縮至乾燥，將殘餘物在矽膠上藉由柱層析純化(洗 脫液：PE/EA=2：1~1：1)，以給出呈灰白色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：488.2[M+H]。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例282)
向在2mL DCM中的80mg(0.16mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-7-甲氧基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液中添加0.5mL(6.5mmol)的TFA，將反應混合物在25℃下攪拌2h，將混合物真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化，以給出呈黃色固體的標題化合物。
MS(ESI+)：388.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.37(s,1H)；8.86(s,1H)；8.63(s,1H)；7.85(s,1H)；7.80~7.73(m,2H)；7.61(s,1H)；7.46~7.34(m,2H)；4.55(s,2H)；4.05(s,3H)；3.50(m,2H)；3.27(m,1H)；3.17(m,2H)；2.07(m,2H)；1.72(m,2H)。
4-(苯並呋喃-2-基)-6-(羥基甲基)異喹啉-8-醇
向在3.0mL二和1.0mL H2O中的50mg(0.16mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]-甲醇(根據上述程序製備而來)的攪拌溶液中添加63mg(1.13mmol)的KOH、15mg(0.065mmol)的Pd(OAc)2和15mg(0.032mmol)的x-Phos。將反應混合物在120℃下使用微波輻射攪拌5min，LCMS顯示反應完成，將混合物用1N HCl溶液酸化至pH=7，然後用EA萃取，將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出粗產物，將其在矽膠上藉由柱層析純化(洗脫液：DCM/MeOH=30：1)，以給出25mg呈橙色固體的希望的化合物。
MS(ESI+)：292.2[M+H]。
三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-異丙氧基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向在6mL DMF中的180mg(0.62mmol)4-(苯並呋 喃-2-基)-6-(羥基甲基)-異喹啉-8-醇的攪拌溶液中添加171mg(1.24mmol)的K2CO3和114mg(0.93mmol)的2-溴丙烷。將反應混合物在65℃下攪拌4h。添加30ml的H2O，將所得混合物用EA萃取，將合併的有機相用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在真空下濃縮，以給出200mg呈黃色固體的粗品[4-(苯並呋喃-2-基)-8-異丙氧基-6-異喹啉基]-甲醇，將其不經進一步純化而直接用於下一步驟。MS(ESI+)：334.2[M+H]。
在0℃下，向在5mL DCM中的130mg(0.39mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-8-異丙氧基-6-異喹啉基]-甲醇和118mg(1.17mmol)TEA的溶液中添加73mg(0.64mmol)的MsCl。將反應混合物在20℃下攪拌3h，將混合物用DCM稀釋，然後用水和鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，將揮發物在真空下除去，以提供160mg呈黃色固體的粗品[4-(苯並呋喃-2-基)-8-異丙氧基-6-異喹啉基]甲基甲磺酸酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：412.1[M+H]。
向在10mL DCM中的160mg(0.39mmol)[4-(苯並呋喃-2-基)-8-異丙氧基-6-異喹啉基]甲基甲磺酸酯的溶液中添加118mg(1.17mmol)的TEA和117mg(0.58mmol)的4-(N-Boc-胺基)哌啶。將反應混合物在20℃下攪拌3h，將混合物在真空下濃縮至乾燥，將殘餘物在矽膠上藉由柱層析純化(洗脫液：PE/EA=2：1~1：1)，以給出呈灰白色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：516.2[M+H]。
1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-異丙氧基-6-異喹啉基]甲基]哌啶-4-胺(實例283)
向在3mL DCM中的75mg(0.15mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-異丙氧基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液中添加0.54mL(7.27mmol)的TFA，將反應混合物在25℃下攪拌3h，將混合物真空下濃縮，以給出粗產物，將其藉由製備型-HPLC純化，以給出呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：416.2[M+H]。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.58(s,1H)；8.97(s,1H)；8.08(s,1H)；7.78~7.71(m,2H)；7.57(s,1H)；7.45~7.33(m,3H)；4.94(m,1H)；4.52(s,2H)；3.45(m,2H)；3.25(m,1H)；3.09(m,2H)；2.09(m,2H)；1.71(m,2H)；1.46(d,J=6.0Hz,6H)。
類似於實例256，藉由使三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-8-氯-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯與相應的硼酸在Pd-催化劑的存在下經由鈴木-宮浦偶合反應發生反應並且隨後去保護來製備以下化合物：
類似於實例242，藉由使三級丁基N-[1-[(4-溴-8-氯-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯與4-氯苯基硼酸在Pd-催化劑的存在下經由鈴木-宮浦偶合反應發生反應，然後在Pd-催化劑 的存在下用甲醇鈉甲氧基化並且隨後去保護來製備以下化合物：
根據實例91，藉由使三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯與三級丁基N-(4-哌啶基)胺基甲酸酯發生反應，並且然後與相應的硼酸在Pd-催化劑的存在下反應並進行後續的去保護來製備以下實例：
類似於實例100，藉由使4-(苯並呋喃-2-基)-6-氟-異喹啉與相應的胺發生反應來製備以下化合物：
類似於實例1，藉由使4-溴-6-(溴甲基)異喹啉與3-(三級丁氧基羰基胺基)哌啶發生反應，隨後與苯並呋喃-2-基硼酸在Pd-催化劑的存在下進行鈴木-宮浦偶合並且進行後續的去保護來製備以下化合物：
根據實例46，藉由使4-溴-6-(溴甲基)異喹啉與哌啶發生反應，隨後在Pd-催化劑的存在下與苯並呋喃-2-基硼酸進行偶合來製備以下實例：
4-溴-8-甲氧基-6-甲基-異喹啉
向在2mL DMF中的100mg(0.42mmol)4-溴-8-氟-6-甲基-異喹啉的溶液中添加0.11g(2.08mmol)甲醇鈉。將反應混合物在25℃下攪拌10min。將反應混合物用EA萃取並蒸發，以給出粗產物。將粗產物藉由柱層析在矽膠上用PE-EA(5：1，Rf=0.2)洗脫純化，以產生80mg呈白色固體的4-溴-8-甲氧基-6-甲基- 異喹啉。
MS(ESI+)：252.0,254.0[M+H]+。
4-溴-8-甲氧基-6-甲基-異喹啉-1-胺
向在100mL DCM中的650mg(2.58mmol)4-溴-8-甲氧基-6-甲基-異喹啉的溶液中添加1.44g(6.45mmol)mCPBA並且將混合物在25℃下攪拌16h。將反應用Na2SO3水溶液和NaHCO3水溶液淬滅並用DCM萃取。將有機相分離，並且經Na2SO4乾燥。將溶劑在真空下去除，以給出650mg呈黃色固體的4-溴-8-甲氧基-6-甲基-2-氧化-異喹啉-2-鎓。
向在吡啶(15mL)中的0.65g(2.42mmol)4-溴-8-甲氧基-6-甲基-2-氧化(oxido)-異喹啉-2-鎓的溶液中添加0.51g(2.67mmol)的對甲苯磺醯氯並且然後將混合物在28℃下攪拌2h。將溶劑在真空下除去，以給出0.7g呈棕色半固體的4-溴-8-甲氧基-6-甲基-1-吡啶-1-鎓-1-基-異喹啉。
將4mL(66.3mmol)乙醇胺中的0.7g(2.12mmol)4-溴-8-甲氧基-6-甲基-1-吡啶-1-鎓-1-基-異喹啉的溶液在20℃下攪 拌16h。將反應混合物傾倒進冰水中並且將固體藉由過濾收集並用水洗滌，乾燥，以提供0.38g呈黃色固體的4-溴-8-甲氧基-6-甲基-異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：267.0,269.0[M+H]+。
三級丁基N-(4-溴-8-甲氧基-6-甲基-1-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
向在DCM(150mL)中的1.5g(5.62mmol)4-溴-8-甲氧基-6-甲基-異喹啉-1-胺的溶液裡添加4.9g(22.46mmol)Boc2O、0.21g(1.68mmol)DMAP和1.56mL(11.23mmol)TEA。並且然後將混合物在25℃下攪拌16h。將溶劑在真空下去除並且將殘餘物藉由柱層析純化(用PE/EA(10：1~6：1)洗脫)，以產生2.6g呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：467.0,469.0[M+H]+。
三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-8-甲氧基-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯
向在CCl4(50mL)中的0.6g(1.28mmol)三級丁基N-(4-溴-8-甲氧基-6-甲基-1-異喹啉基)-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯的攪拌溶液裡添加0.23g(1.28mmol)NBS和0.09g(0.39mmol)過氧化苯甲醯。在氬氣氛下，將反應混合物加熱至100℃持續2h。將溶劑在真空下去除並且將殘餘物藉由柱層析純化(用PE/EA(3：1)洗脫)，以產生0.5g呈黃色固體的三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-8-甲氧基-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。
向在DCM(50mL)中的0.5g(0.92mmol)三級丁基N-[4-溴-6-(溴甲基)-8-甲氧基-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯的攪拌溶液裡添加0.38g(2.75mmol)K2CO3和0.22g(1.1mmol)4-N-Boc-胺基-哌啶。將反應混合物在20℃下攪拌16h並通過矽藻土過濾。將濾液在真空下濃縮。將粗產物藉由在矽膠上用(PE-EA=4：1至1：1，Rf=0.4)柱層析來純化，以提供0.35g呈黃色固體的三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-8-甲氧基-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：665.2,667.2[M+H]+。
三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-[6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-4-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-異喹啉基]胺基甲酸酯
向在二(10mL)和H2O(1mL)中的0.07g(0.45mmol)4-氯苯基硼酸和0.19g(0.90mmol)K3PO4的攪拌溶液裡添加0.05g(0.05mmol)Pd(PPh3)4和0.15g(0.23mmol)三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-8-甲氧基-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯。將反應混合物在氬下在95℃下攪拌3h，並且LC-MS顯示反應完成。將揮發物在真空下除去。將粗產物藉由柱層析在矽膠上用PE-EA(2：1至1：1，Rf=0.2)純化，以產生0.13g呈黃色油狀物的希望的產物。
MS(ESI+)：697.3,699.3[M+H]+。
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(4-氯苯基)-8-甲氧基-異喹啉-1-胺(實例295)
向在DCM(2mL)中的0.13g(0.19mmol)三級丁基N-三級丁氧基羰基-N-[6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-4-(4-氯苯基)-8-甲氧基-1-異喹啉基]胺基甲酸酯的溶液裡添加1mL(13.46mmol)TFA。將反應混合物在25℃下攪拌2h。將揮發物在真空下除去並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出0.07g呈黃色固體的6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(4-氯苯基)-8-甲氧基-異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：397.1,399.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)ppm：7.62-7.58(m,3H),7.49-7.45(m,2H),7.39(s,1H),7.27(s,1H),4.30(s,2H),4.10(s,3H),3.38-3.31(m,2H),3.24-3.19(m,1H),3.01-2.92(m,2H),2.06-2.03(m,2H),1.70-1.67(m,2H)。
類似於實例295，藉由使三級丁基N-[4-溴-6-[[4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-哌啶基]甲基]-8-甲氧基-1-異喹啉基]-N-三級丁氧基羰基-胺基甲酸酯與相應的硼酸在Pd-催化劑的存在下經由鈴木-宮浦偶合反應發生反應並且隨後去保護來製備以下化合物：
8-苯基-1,6-啶-2-醇
向在75mL二和5mL H2O中的1.5g(6.67mmol)8-溴-1,6-啶-2-醇的攪拌溶液裡添加1.06g(8.67mmol)苯基硼酸、1.16g(1mmol)Pd(PPh3)4和4.24g(20mmol)K3PO4。然後 將反應在90℃下攪拌3h。將溶劑在減壓下除去。將殘餘物藉由柱層析在矽膠上純化(EA，Rf=0.4)，以產生呈黃色固體的希望的產物。
MS(ESI+)：223.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：8.81(s,1H),8.78(br s,1H),8.51(s,1H),7.89(d,J=9.8Hz,1H),7.62-7.53(m,3H),7.48-7.42(m,2H),6.73(d,J=9.5Hz,1H)。
2-氯-8-苯基-1,6-啶
將在15mL POCl3中的0.6g(2.67mmol)8-苯基-1,6-啶-2-醇的溶液在70℃下攪拌16h。將反應冷卻至室溫，傾倒進冰水混合物中，用3M水性NaOH中和至pH=10，並且然後用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以提供0.64g呈黃色固體的2-氯-8-苯基-1,6-啶，將其不經純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：241.0,243.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.26(s,1H),8.87(s,1H),8.30(d,J=8.5Hz,1H),7.80-7.75(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.51-7.43(m,2H)。
8-苯基-2-乙烯基-1,6-啶
向在30mL二和2mL H2O中的0.49g(2.04mmol)2-氯-8-苯基-1,6-啶的攪拌溶液裡添加0.35g(0.31mmol)Pd(PPh3)4、0.45mL(2.65mmol)頻那醇乙烯基硼酸酯和1.3g(6.11mmol)K3PO4。然後將反應在90℃下攪拌3h。LC-MS顯示反應完成。將溶劑在減壓下除去，並且將殘餘物藉由快速層析純化(EA/PE=1：5，Rf=0.2)，以給出0.46g呈黃色油狀物的8-苯基-2-乙烯基-1,6-啶。
MS(ESI+)：233.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.19(s,1H),8.79(s,1H),8.28(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=7.2Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,1H),7.60-7.40(m,3H),6.90(dd,J=17.2Hz,10.8Hz,1H),6.39(d,J=17.6Hz,1H),5.70(d,J=10.8Hz,1H)。
8-苯基-1,6-啶-2-甲醛
將在4mL DCM和1mL MeOH中的0.03g(0.13mmol)8-苯基-2-乙烯基-1,6-啶的冷卻(-78℃)溶液用臭氧鼓泡2min。然後將反應用Me2S淬滅。將溶劑在減壓下除去，以提供0.26 g呈黃色固體的8-苯基-1,6-啶-2-甲醛，將其不經純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：235.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：10.16(s,1H),9.38(s,1H),8.93(s,1H),8.54(d,J=8.4Hz,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=8.0Hz,2H),7.60-7.40(m,3H)。
三級丁基N-[1-[(8-苯基-1,6-啶-2-基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向在3mL DCM中的0.2g(0.43mmol)8-苯基-1,6- 啶-2-甲醛和0.09g(0.43mmol)4-(Boc-胺基)哌啶的溶液裡添加0.11g(0.51mmol)NaBH(OAc)3。將反應在25℃下攪拌3h，並且然後將反應用H2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(EA，Rf=0.2)，以給出0.14g呈黃色油狀物的三級丁基N-[1-[(8-苯基-1,6-啶-2-基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：419.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.23(s,1H),8.80(s,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H),7.81-7.71(m,3H),7.60-7.43(m,3H),4.51 (br d,J=7.8Hz,1H),3.86(s,2H),3.60-3.45(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.37-2.27(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.54-1.48(m,2H),1.46(s,9H)。
1-[(8-苯基-1,6-啶-2-基)甲基]哌啶-4-胺(實例299)
向在5mL DCM中的0.14g(0.30mmol)三級丁基N-[1-[(8-苯基-1,6-啶-2-基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液中添加1.2mL TFA。將反應在25℃下攪拌2h。然後將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供55mg呈淺黃色固體的1-[(8-苯基-1,6-啶-2-基)甲基]哌啶-4-胺。
MS(ESI+)：319.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.39(s,1H),8.77(s,1H),8.66(d,J=8.3Hz,1H),7.80-7.72(m,3H),7.56-7.43(m,3H),4.70-3.00(m,7H),2.05-1.85(m,2H),1.75-1.52(m,2H)。
1-[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-基]乙烷-1,2-二醇
向在30mL THF和2mL H2O中的0.4g(1.45mmol)8-(苯並呋喃-2-基)-2-乙烯基-1,6-啶(類似於8-苯基-2-乙烯基-1,6-啶，起始於8-溴-1,6-啶-2-醇經由3步製備而來)的溶液裡添加0.34g(2.91mmol)NMO和0.03g(0.07mmol)K2OsO4．2H2O。將反應在25℃下攪拌3h。然後將反應用飽和Na2SO3淬滅並用EA萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出0.44g呈棕色固體的1-[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-基]乙烷-1,2-二醇，將其不經純化而用於下一步驟。
MS(ESI+)：307.1[M+H]+。
8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲醛
向在30mL THF和6mL H2O中的0.44g(1.44mmol)1-[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-基]乙烷-1,2-二醇的溶液裡添加0.93g(4.31mmol)NaIO4。將反應在25℃下攪拌2h。然後將反應用EA稀釋並用H2O洗滌。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(EA/PE=1/1，Rf=0.7)，以給出0.25g呈黃色固體的8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲醛。
MS(ESI+)：275.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：10.43(s,1H),9.62(s,1H), 9.34(s,1H),8.56(d,J=8.3Hz,1H),8.46(s,1H),8.25(d,J=8.5Hz,1H),7.76(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=8.3Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.36-7.29(m,1H)。
三級丁基N-[1-[[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向在20mL DCM中的0.2g(0.72mmol)8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲醛和0.14g(0.72mmol)4-(Boc-胺基)哌啶的溶液裡添加0.18g(0.87mmol)NaBH(OAc)3。將反應在25℃下攪拌3h，並且然後將反應用H2O淬滅並用DCM萃取。將合併的有機層用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由快速層析純化(EA，Rf=0.2)，以給出0.22g呈黃色固體的三級丁基N-[1-[[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：459.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：9.49(s,1H),9.19(s,1H),8.38(s,1H),8.31(d,J=8.5Hz,1H),7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.73(d,J=7.3Hz,1H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.33-7.27(m,1H),4.50(br s,1H),4.02(s,2H),3.65-3.50(m,1H),2.95(br d,J=11.8Hz,2H),2.39(br t,J=10.5Hz,2H),2.01(br d,J =11.0Hz,2H),1.65-1.50(m,2H),1.47(s,9H)。
1-[[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-基]甲基]哌啶-4-胺(實例300)
向在5mL DCM中的0.2g(0.43mmol)三級丁基N-[1-[[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液中添加1.2mL TFA。將反應在25℃下攪拌2h。然後將溶液在減壓下濃縮。將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供0.15g呈黃色固體的1-[[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-基]甲基]哌啶-4-胺。
MS(ESI+)：359.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.47(s,1H),9.38(s,1H),8.80(d,J=8.5Hz,1H),8.26(s,1H),7.90-7.82(m,2H),7.73(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.42(m,1H),7.37-7.33(m,1H),4.90(s,2H),4.00-3.80(m,2H),3.46-3.23(m,3H),2.19(br d,J=12.8Hz,2H),2.06-1.87(m,2H)。
類似於實例301，藉由使8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-甲醛與相應的胺經由還原性胺化反應而發生反應來製備以下化合物：如果需要的話，將某些化合物的官能團根據需要進行保護 並且進行最終的去保護：
反式-N4-(8-苯基-1,6-啶-2-基)環己烷-1,4-二胺(實例303)
向在3mL DMF中的0.1g(0.42mmol)2-氯-8-苯基-1,6-啶和0.09g(0.83mmol)反式-1,4-二胺基環己烷的溶液裡添加0.29mL(2.08mmol)TEA。將反應在100℃下攪拌16h。LC-MS顯示形成希望的產物。然後將溶劑在減壓下除去，並且將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供60mg呈黃色固體的N4-(8-苯基 -1,6-啶-2-基)環己烷-1,4-二胺。
MS(ESI+)：319.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.11(s,1H),8.57(s,1H),8.20(d,J=9.3Hz,1H),7.85-7.78(m,2H),7.57-7.44(m,3H),7.03(d,J=9.3Hz,1H),3.77-3.67(m,1H),3.10-2.95(m,1H),2.10-1.90(m,4H),1.41-1.23(m,4H)。
反式-N4-[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-基]環己烷-1,4-二胺(實例304)
向在4mL DMF中的0.1g(0.36mmol)8-(苯並呋喃-2-基)-2-氯-1,6-啶(類似於2-氯-8-苯基-1,6-啶，起始於8-溴-1,6-啶-2-醇經由2步製備而來)和0.08g(0.71mmol)反式-1,4-二胺基環己烷的溶液裡添加0.25mL(1.78mmol)TEA。將反應在100℃下攪拌16h。然後將溶劑在減壓下除去，並且將殘餘物藉由製備型-HPLC純化，以提供80mg呈黃色固體的N4-[8-(苯並呋喃-2-基)-1,6-啶-2-基]環己烷-1,4-二胺。
MS(ESI+)：359.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.07(s,1H),9.05(s,1H),8.22(s,1H),8.20(d,J=9.3Hz,1H),7.82(d,J=7.5Hz, 1H),7.71(d,J=8.5Hz,1H),7.48-7.41(m,1H),7.39-7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.09(d,J=9.0Hz,1H),4.11-3.99(m,1H),3.23-3.10(m,1H),2.36-2.25(m,2H),2.17-2.07(m,2H),1.73-1.58(m,2H),1.55-1.38(m,2H)。
類似於先前描述的方法，藉由使8-溴-1,6-啶-2-甲酸與相應的胺在標準醯胺偶合條件下(例如HATU、DIPEA)發生反應，隨後在鈀-催化劑的存在下與相應的硼酸進行鈴木-宮浦偶合來製備以下化合物。如果需要的話，將某些化合物的官能團根據需要進行保護並且進行最終的去保護：
4-溴-6-甲基-異喹啉-8-甲腈
向在15mL DMF中的1.01g(4.17mmol)4-溴-8-氟-6-甲基-異喹啉的溶液裡添加1.36g(20.8mmol)氰化鉀、0.86g(6.25mmol)碳酸鉀和1.04g(6.25mmol)碘化鉀。將混合物在 130℃下攪拌10h。將反應用水淬滅並且用EA稀釋。將兩層分離並且將有機相藉由EA萃取。將合併的萃取物用水、飽和鹽水溶液洗滌，並且經Na2SO4乾燥，之後濃縮至乾燥。然後將粗產物藉由快速柱層析純化(PE/EA=10/1)，以給出150mg呈白色固體的4-溴-6-甲基-異喹啉-8-甲腈。
MS(ESI+)：247.0,249.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ ppm：9.52(s,1H),8.87(s,1H),8.21(s,1H),7.93(d,J=1.2Hz,1H),2.68(s,3H)。
三級丁基N-[1-[(4-溴-8-氰基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
向在10mL四氯化碳中的0.2g(0.81mmol)4-溴-6-甲基-異喹啉-8-甲腈的溶液裡添加0.02g(0.08mmol)過氧化苯甲醯(用25%水打濕)和0.17g(0.97mmol)N-溴代琥珀醯亞胺。將混合物在90℃下攪拌2h。將反應溶液濃縮至乾燥。然後將呈黃色油狀物的粗產物不經進一步純化而用於下一步驟。
向在15mL DCM中的0.13g(0.40mmol)4-溴-6-(溴甲基)異喹啉-8-甲腈的溶液裡添加0.10g(0.48mmol)4-(N-Boc-胺基)哌啶和0.07g(0.52mmol)K2CO3。將混合物在25℃下攪拌 10h。將反應溶液過濾並且將濾液濃縮至乾燥並且然後藉由快速柱層析純化(PE/EA=2/1)，以給出130mg呈黃色固體的三級丁基N-[1-[(4-溴-8-氰基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：445.1,447.1[M+H]+。
三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氰基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯
在氬氣氛下，向在5mL DMF和0.3mL H2O中的0.13g(0.29mmol)三級丁基N-[1-[(4-溴-8-氰基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的溶液裡添加0.09g(0.58mmol)苯並呋喃-2-硼酸、0.03g(0.03mmol)四(三苯基膦)鈀和0.19g(0.88mmol)磷酸鉀。將混合物在85℃下攪拌10h。將反應用水淬滅並且用EA稀釋。將兩層分離並且將有機相藉由EA萃取。將有機相合併並用水、飽和鹽水溶液洗滌，並且經Na2SO4乾燥，之後濃縮至乾燥。然後將粗產物藉由快速柱層析純化(PE/EA=1/1)，以給出62mg呈黃色固體的三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氰基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：483.2[M+H]+。
6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-8-甲腈 (實例306)
將在1.7N HCl溶液(於EA中)(8.0mL)中的63mg(0.13mmol)三級丁基N-[1-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氰基-6-異喹啉基]甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯的混合物在20℃下攪拌10h。將反應溶液濃縮至乾燥。然後將粗產物藉由製備型-HPLC純化，以提供45mg呈淺黃色固體的6-[(4-胺基-1-哌啶基)甲基]-4-(苯並呋喃-2-基)異喹啉-8-甲腈。
MS(ESI+)：383.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)δ ppm：9.58(s,1H),9.19(s,1H),8.93(s,1H),8.46(d,J=0.8Hz,1H),7.81(d,J=7.6Hz,1H),7.75(d,J=8.4Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.40-7.36(m,1H),4.59(s,2H),3.48-3.45(m,2H),3.27-3.26(m,1H),3.09-3.08(m,2H),2.10-2.07(m,2H),1.72-1.70(m,2H)。
根據實例306，藉由使三級丁基N-[1-[(4-溴-8-氰基-6-異喹啉基)甲基]-4-哌啶基]胺基甲酸酯與苯基硼酸在Pd-催化劑的存在下發生反應並且隨後去保護來製備以下實例：
根據實例229，藉由使4-溴-8-氯-6-氟-異喹啉與苯基硼酸在鈀-催化劑的存在下發生鈴木偶合反應並且隨後用反式-1,4-環己烷二胺進行取代來製備以下實例：
根據實例79，藉由使6-氟-4-苯基-異喹啉與4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)環己醇發生反應，隨後進行後續去保護來製備以下實例：
根據實例79，藉由使4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-氟-異喹啉與4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)環己醇發生反應，隨後進行後續去保護來製備以下實例：
根據實例79，藉由使8-氯-6-氟-4-苯基-異喹啉(類似於4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-氟-異喹啉的製備，從4-溴-8-氯-6-氟-異喹啉和苯基硼酸藉由鈴木偶合反應製備而來)與4-(2,5-二甲基吡咯-1-基)環己醇發生反應，隨後進行後續去保護來製備以下實例：
8-氯-6-氟-4-苯基-異喹啉
向在THF(250mL)和H2O(25mL)中的4.11g(14.97mmol)4-溴-8-氯-6-氟-異喹啉的溶液裡添加2.01g(16.47mmol)苯基硼酸、1.73g(1.5mmol)四(三苯基膦)鈀和9.53g(44.92mmol)磷酸鉀。將混合物在100℃下攪拌2h。將混合物用500mL EA稀釋並且用鹽水(100mL x 3)洗滌。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出呈黑色固體的產物，將其藉由柱層析在矽膠上純化(用PE/EA(30/1)洗脫)，以給出3.07g呈淺黃色固體的8-氯-6-氟-4-苯基-異喹啉。
MS(ESI+)：258.0,260.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm：9.56(s,1H),8.59(s,1H),8.01(m,1H),7.61-7.54(m,5H),7.43(d,J=6.0Hz,1H)。
8-氯-6-氟-4-苯基-異喹啉-1-胺
向在DCM(10mL)中的0.32g(1.16mmol)8-氯-6- 氟-4-苯基-異喹啉的溶液裡添加0.3g(1.75mmol)間氯過氧苯甲酸。將混合物在30℃下攪拌18h。將混合物用飽和Na2SO3水溶液和飽和NaHCO3水溶液淬滅，並且然後用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出0.32g呈黃色固體的8-氯-6-氟-2-氧化-4-苯基-異喹啉-2-鎓，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
向在吡啶(10mL)中的0.34g(1.17mmol)8-氯-6-氟-2-氧化-4-苯基-異喹啉-2-鎓的溶液裡添加0.27g(1.4mmol)對甲苯磺醯氯。將混合物在25℃下攪拌2h。將溶劑在真空下除去，以給出0.39g呈黃色油狀物的8-氯-6-氟-4-苯基-1-吡啶-1-鎓-1-基-異喹啉，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
向在二氯甲烷(5mL)中的0.39g(1.05mmol)8-氯-6-氟-4-苯基-1-吡啶-1-鎓-1-基-異喹啉的溶液裡添加5mL 2-胺基乙醇。將混合物在30℃下攪拌18h。將混合物用DCM稀釋並用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出0.28g呈黃色油狀物的8-氯-6-氟-4-苯基-異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：273.0,275.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)ppm：7.82(s,1H),7.65(dd,J=8.0Hz,2.4Hz,1H),7.53-7.40(m,5H),7.20(dd,J=8.4Hz,2.8Hz,1H),7.12(s,2H)。
反式-N6-(4-胺基環己基)-8-氯-4-苯基-異喹啉-1,6-二胺(實例312)
向在NMP(3mL)中的0.12g(0.43mmol)8-氯-6-氟-4-苯基-異喹啉-1-胺的懸浮液裡添加0.05g(0.43mmol)反式-1,4-二胺基環己烷。將混合物在微波輻射下在160℃下攪拌40min。將混合物用10mL鹽水稀釋並用DCM(10mL x 2)萃取。將DCM層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，以給出殘餘物，將其藉由製備型-HPLC純化，以給出124mg呈灰白色固體的N6-(4-胺基環己基)-8-氯-4-苯基-異喹啉-1,6-二胺。
MS(ESI+)：367.1,369.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)ppm：7.54-7.39(m,6H),7.17(s,1H),6.46(s,1H),3.13(br,1H),3.01-2.93(m,1H),1.96-1.86(m,4H),1.38-1.16(m,4H)。
根據實例312，藉由4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-氟-異喹啉-1-胺(似於8-氯-6-氟-4-苯基-異喹啉-1-胺的製備，從4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-氟-異喹啉經由3步製備而來)與反式-1,4-環己烷二胺發生取代反應來製備以下實例：
反式-4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]氧基]環己胺(實例314)
向在二(1mL)和甲醇(1mL)中的0.1g(0.24mmol)4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]氧基]環己胺的溶液裡添加65mg(1.21mmol)甲醇鈉、12mg(0.02mmol)2-(二-三級丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯和22mg(0.02mmol)Pd2(dba)3。將混合物在微波輻射下在120℃下攪拌30min。將混合物通過矽藻土墊過濾。將溶劑在真空下蒸發並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出65mg呈黃色固體的4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]氧基]環己胺。
MS(ESI+)：389.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)ppm：9.44(s,1H),8.83(s,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,1H),7.63(s,1H),7.50(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.39-7.35(m,1H),6.98(d,J=2.0Hz,1H),4.69-4.64(m,1H),4.08(s,3H),3.14-3.09(m,1H), 2.26-2.23(m,2H),2.06-2.03(m,2H),1.61-1.48(m,4H)。
根據實例314，藉由反式-N4-(8-氯-4-苯基-6-異喹啉基)環己烷-1,4-二胺與甲醇鈉發生反應來製備以下實例：
根據實例314，藉由反式-4-[(8-氯-4-苯基-6-異喹啉基)氧基]環己胺與甲醇鈉發生反應來製備以下實例：
反式-N6-(4-胺基環己基)-4-苯基-異喹啉-1,6-二胺(實例317)
向在MeOH(5mL)中的0.07g(0.17mmol)N6-[(4R)-4-胺基環己基]-8-氯-4-苯基-異喹啉-1,6-二胺的溶液裡添加10% Pd/C(20mg)。將混合物在H2氣氛下在30℃下攪拌30min。將固體濾出並且將濾液濃縮並凍乾，以給出47mg呈灰白色固體的N6-(4-胺基環己基)-4-苯基-異喹啉-1,6-二胺。
MS(ESI+)：333.0,335.0[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)ppm：8.25(d,J=9.2Hz,1H),7.55-7.42(m,5H),7.36(s,1H),7.07(d,J=9.2Hz,1H),6.54(s,1H),3.15(br,1H),3.03-2.95(m,1H),1.97-1.90(m,4H),1.38-1.18(m,4H)。
反式-三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯
向在DCM(30mL)中的2.0g(5.09mmol)4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]氧基]環己胺的溶液裡添加0.73g(7.25mmol)TEA和1.33g(6.11mmol)Boc2O。將混合物在20℃ 下攪拌24h。將揮發物蒸發並且將殘餘物藉由柱層析在矽膠上純化(PE-EA=10：1至2：1，Rf=0.6)，以提供2.2g呈淺黃色固體的三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：493.5,495.4[M+H]+。
反式-三級丁基N-[4-[[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯
向在DCM(10mL)中的0.4g(0.77mmol)三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯的溶液裡添加0.35g(1.54mmol)mCPBA並且將混合物在25℃下攪拌16h。將反應用Na2SO3水溶液和NaHCO3水溶液淬滅並用DCM萃取。將有機相經Na2SO4乾燥。將溶劑在真空下除去，以給出0.39g呈黃色固體的三級丁基N-[4-[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-2-氧化-異喹啉-2-鎓-6-基]氧基環己基]胺基甲酸酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
向在吡啶(5mL)中的0.39g(0.73mmol)三級丁基N-[4-[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-2-氧化-異喹啉-2-鎓-6-基]氧基環己基]胺基甲酸酯的溶液裡添加0.17g(0.88mmol)對甲苯磺醯氯並且然後將混合物在25℃下攪拌2h。將溶劑在真空下除去，以給出0.42g呈棕色固體的三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-1-吡啶-1-鎓-1-基-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
向在DCM(5mL)中的0.42g(0.70mmol)三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-1-吡啶-1-鎓-1-基-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯的溶液裡添加1.4mL(22.96mmol)乙醇胺。將所得混合物在15℃下攪拌16h。將DCM在真空下除去並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出0.14g呈黃色固體的三級丁基N-[4-[[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：508.5,510.5[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)ppm：8.14(s,1H),7.68(dd,J=6.8Hz,1.6Hz,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=2.4Hz,1H),7.34-7.26(m,3H),7.13(d,J=0.8Hz,1H),6.78(d,J=8.4Hz,1H),4.39-4.34(m,1H),3.30-3.28(m,1H),2.11-2.08(m,2H),1.84-1.81(m,2H),1.52-1.37(m,2H),1.37(s,9H),1.37-1.23(m,2H)。
反式-6-(4-胺基環己氧基)-4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-異喹啉-1-胺(實例318)
向在DCM(10mL)中的0.14g(0.27mmol)三級丁基N-[4-[[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯的溶液裡添加0.67mL(9mmol)TFA。將所得混合物在15℃下攪拌4h。將DCM在真空下除去並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以提供46mg呈黃色固體的6-(4-胺基環己氧基)-4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：408.2,410.1[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)ppm：8.09(s,1H),7.74(dd,J=7.6Hz,0.8Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),7.49(d,J=2.4Hz,1H),7.41-7.32(m,2H),7.31(d,J=2.0Hz,1H),4.58-4.53(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.16-2.14(m,2H),2.01-1.98(m,2H),1.54-1.41(m,4H)。
類似於實例318，起始於4-[(8-氯-4-苯基-6-異喹啉基)氧基]環己胺經由5步製備以下實例：
類似於實例318，起始於4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-6-異喹啉基]氧基]環己胺經由5步製備以下實例：
類似於實例318，起始於4-[(8-甲氧基-4-苯基-6-異喹啉基)氧基]環己胺經由5步製備以下實例：
類似於實例318，起始於4-[(4-苯基-6-異喹啉基)氧基]環己胺經由5步製備以下實例：
反式-三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯
向在二(6mL)和MeOH(6mL)中的0.9g(1.73mmol)三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-氯-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯的溶液裡添加0.47g(8.67mmol)甲醇鈉、0.1g(0.21mmol)2-(二-三級丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯和0.16g(0.17mmol)Pd2(dba)3。將混合物在90℃下攪拌1h。將混合物冷卻至室溫並且將沈澱藉由過濾收集，用水洗滌並在真空下乾燥，以給出0.49g呈灰白色固體的三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：489.5[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,CDCl3)ppm：9.49(s,1H),8.82(s,1H),7.71(d,J=7.2Hz,1H),7.58(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.34(m,3H),7.10(s,1H),7.58(d,J=2.0Hz,1H),4.49-4.41(m,1H),4.04(s,3H),3.65-3.53(m,1H),2.31-2.24(m,2H),2.20-2.13(m,2H),1.70-1.63(m,2H),1.48(s,9H),1.36-1.30(m,2H)。
反式-三級丁基N-[4-[[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯
向在DCM(20mL)中的0.49g(0.95mmol)三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯的溶液裡添加0.43g(1.91mmol)mCPBA並且將混合物在15℃下攪拌16h。將反應用Na2SO3水溶液和NaHCO3水溶液淬滅並用DCM萃取。將有機相經Na2SO4乾燥。將溶劑在真空下除去，以給出0.51g呈棕色固體的三級丁基N-[4-[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-2-氧化-異喹啉-2-鎓-6-基]氧基環己基]胺基甲酸酯，將其不經 進一步純化而用於下一步驟。
向在吡啶(7mL)中的0.51g(0.91mmol)三級丁基N-[4-[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-2-氧化-異喹啉-2-鎓-6-基]氧基環己基]胺基甲酸酯的溶液裡添加0.21g(1.09mmol)對甲苯磺醯氯並且然後將混合物在25℃下攪拌2h。將溶劑在真空下除去，以給出0.57g呈棕色固體的三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-1-吡啶-1-鎓-1-基-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯，將其不經進一步純化而用於下一步驟。
向在DCM(5mL)中的0.57g(0.91mmol)三級丁基N-[4-[[4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-1-吡啶-1-鎓-1-基-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯的溶液裡添加1.82mL(29.87mmol)乙醇胺。將所得混合物在15℃下攪拌16h。將DCM在真空下除去並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出113mg呈黃色固體的三級丁基N-[4-[[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯。
MS(ESI+)：504.5[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)ppm：7.96(s,1H),7.74(d,J=7.2Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.41-7.31(m,2H),7.28(s,1H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),4.51-4.46(m,1H),4.06(s,3H),3.33-3.25(m,1H),2.12-2.10(m,2H),1.82-1.82(m,2H),1.53-1.43(m,2H),1.36(s,9H),1.30-1.21(m,2H)。
反式-6-(4-胺基環己氧基)-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-異喹啉-1-胺(實例323)
向在DCM(10mL)中的113mg(0.21mmol)三級丁基N-[4-[[1-胺基-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-6-異喹啉基]氧基]環己基]胺基甲酸酯的溶液裡添加0.52mL(7.03mmol)TFA。將所得混合物在15℃下攪拌4h。將DCM在真空下除去並且將殘餘物藉由製備型HPLC純化，以給出120mg呈棕色固體的6-(4-胺基環己氧基)-4-(苯並呋喃-2-基)-8-甲氧基-異喹啉-1-胺。
MS(ESI+)：404.2[M+H]+。
1 H NMR(400MHz,DMSO-d6+D2O)ppm：7.97(s,1H),7.72(d,J=7.2Hz,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.30(m,2H),7.29(s,1H),7.13(d,J=2.0Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),4.55-4.50(m,1H),4.07(s,3H),3.10-3.05(m,1H),2.18-2.15(m,2H),2.01-1.98(m,2H),1.54-1.40(m,4H)。
MNK抑制測定：
為了測量MNK1激酶的活性，使用Z-Lyte激酶測定系統。MNK1的激酶活性可以用Z-Lyte激酶測定套組(kit)Ser/Thr 7肽(生命技術(Life Technologies)PV3180)定量。根據供應商的 說明書利用該套組。將在杆狀病毒感染的昆蟲細胞中產生並純化自其中的重組GST-MNK1融合蛋白用作酶來源(GST-MNK1生命技術PV6023或卡爾納生物科學(Carna Biosciences)02-145)。據驗證，MNK1酶的兩種來源都給出與若干化合物類似的IC50值。在384孔圓底黑色微量滴定板(康寧(Corning)3676)中進行MNK1酶測定。將激酶反應在31℃下進行3小時。如由套組的供應商所指示的，這樣選擇酶量，以使得約30%的底物肽在僅包含緩衝液的對照孔中被磷酸化。藉由將化合物以10000、5000、2000、1000、500、200、100、50nM的濃度添加至激酶反應中來測試這些化合物的MNK1抑制活性。另外在20、10、5、2、1以及0.5nM下對具有強MNK1抑制的化合物進行測試。至少一式兩份地測試每個化合物濃度。如在測定手冊中描述地計算底物肽在每個化合物濃度下的%磷酸化。在Biotek Cytation 3酶標儀上記錄螢光信號。用Grafit 6軟體(Erythacus軟體公司)計算IC50(如果與僅有緩衝液的孔相比將底物磷酸化減少50%的濃度)。
可以如針對MNK1描述的來測量MNK2的活性和化合物對它的抑制，例如藉由使用GST-MNK2生命技術PV5607作為酶來源。
細胞生長測定：
藉由將人胰腺癌細胞系MiaPaCa2(ATCC CRL-1420)向化合物暴露來測試化合物對細胞生長的抑制。在384孔透明底白色微量滴定板(葛萊娜(Greiner)#781098)中進行測定。將每個孔用20μl的杜爾貝科改良伊格爾培養基(Dulbecco’s modified Eagle’s medium)(西格瑪(Sigma)D6796)中的103個細胞接種，該培養基補充有10%胎牛血清(西格瑪F7524)、2.5%馬血清(西格瑪H0146)、1%青黴素-鏈黴素西格瑪P0781)、1% MEM非必需胺基酸溶液100x(西格瑪M71459)及1% 200mM L-穀胺醯胺(西格瑪G7513)培養基。在37℃下在5% CO2中培養過夜之後，按以下濃度添加化合物：100、50、20、10、5、2、1、0.5、0.2以及0.1μM。一式四份地測試每個化合物濃度。然後將培養繼續72小時。72小時之後，如由供應商所指示的，藉由添加CellTiterGlo試劑(普洛麥格(Promega)G9242)評估細胞的生長。在SpectraMax M2酶標儀上記錄發光信號。在減去在僅有培養基的孔中獲得的信號之後，將在包含不存在化合物的情況下培養的細胞的孔中獲得的信號設為100%生長。藉由減去僅有培養基的值並且除以100%生長值計算每個孔中的%生長。用GraFit6軟體(Erythacus軟體)計算細胞生長的IC50(將細胞生長減少至50%的化合物的濃度)。結果示於下表中。
n.d.=未確定。
由於測定系統對螢光的干擾，無法確定實例81、82和104的MNK1抑制的有意義的結果。

Claims (36)

  1. 一種具有式I之化合物： 其中A係CH或N，B係CR或N；並且D係CR；R表示氫、OH或NH2；R1和R2彼此獨立地表示氫、N(R3)2、鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、SH、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基；R3每次出現獨立地表示氫、R4-C1-C4烷基或R4-C1-C4鹵代烷基；R3a每次出現獨立地表示氫或C1-C4烷基；R4每次出現獨立地表示氫、鹵素、氰基、OH、SH、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；X表示具有式-E-或-E-F-的基團，其中E和F彼此不同並且表示選自-C(R3a)2-、-(C=O)-、-NR3a-及-O-的基團並且F連接至Y，其條件係如果X表示-E-F-，則E或F之一表示-C(R3a)2-或-(C=O)-；Y表示選自以下的基團：C1-C6烷基、可以部分不飽和的單環的或二環的C3-C11環烷基、可以部分不飽和的單環的或二環的3員至11員雜 環烷基、包含至少一個芳基或雜芳基環的單環的或二環的基團，其中所述雜環烷基基團和包含至少一個雜芳基環的所述基團包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子並且所述基團Y未被取代或者被一個或多個取代基取代並且包含(包括其取代基)一個或多於一個具有孤電子對的氮原子；並且Z表示包含至少一個芳基或雜芳基環的單環的或二環的基團，所述雜芳基環包含一個或多個選自氮、氧和硫的雜原子，該芳基或雜芳基基團未被取代或被一個或多個取代基取代；包括所述化合物的互變異構物，所述化合物的兩種互變異構形式的混合物，以及所述化合物的、其互變異構物的或其兩種互變異構形式的混合物的藥學上可接受的鹽；較佳的是，其條件係當X表示-(C=O)-或-(C=O)-NR3a-時，其中R3a表示氫或C1-C4烷基，則Y包括一個或多個一級胺基團-NH2。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中當X表示-(C=O)-或-(C=O)-NR3a-時，其中R3a表示氫或C1-C4烷基，則Y包括一個或多個一級胺基團-NH2。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y包括一個或多個一級胺基團-NH2。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Y包括一種或多種具有以下式的結構元件： 其中R3表示氫或C1-C4烷基並且當X表示-(C=O)-或-(C=O)-NR3a-並且R3a表示氫或C1-C4烷基時，«-»指示氮原子處的孤電子對並且«*»指示鍵結至另外的原子的化學鍵。
  5. 如申請專利範圍第1、3或4項所述之化合物，其中X表示具有式-E-或-E-F-的基團，其中E和F彼此不同並且表示選自-C(R3a)2-、-NR3a-和-O-的基團並且F連接至Y，其條件係如果X表示-E-F-，則E或F之一表示-C(R3a)2-。
  6. 如申請專利範圍第1、2或3至5項中任一項所述之化合物，其中A和B係CH並且D係CR。
  7. 如申請專利範圍第1、2或3至5項中任一項所述之化合物，其中A和D係CH並且B係CR。
  8. 如申請專利範圍第1、2或3至5項中任一項所述之化合物，其中A係N，B係CR並且D係CH。
  9. 如申請專利範圍第1或3至8項中任一項所述之化合物，其中X表示具有式-E-的間隔基團，其中E表示-C(R3a)2-、-NR3a-或-O-，並且R3a表示氫或甲基。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之化合物，其中X表示-CH2-、-NH-或-O-。
  11. 如申請專利範圍第1、2或3至10項中任一項所述之化合物，其中 X表示-CH2-、-NH-或-O-；並且Y包括一個或多個一級胺基團-NH2，並且較佳的是，其中在所述一級胺基團中的至少一者與該X-Y鍵之間存在至少三個串接原子。
  12. 如申請專利範圍第1、2或5至11項中任一項所述之化合物，其中Y包括一種或多種具有以下式的結構元件： 其中R3具有如在申請專利範圍第1項中定義的含義並且«-»指示氮原子處的孤電子對並且«*»指示鍵結至另外的原子的化學鍵。
  13. 如申請專利範圍第1、2或3至12項中任一項所述之化合物，其中Y未被取代或被一個、兩個或更多個取代基，較佳的是一個取代基取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、-(C=O)-R3、-(C=O)-OR3、-N(R3)2、-(C=O)-N(R3)2、-NR3-(C=O)-R3、-NR3-(C=O)-OR3、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基和R4-C1-C4鹵代烷硫基以及側氧基，這係在該取代基不位於芳基或雜芳基環的情況下。
  14. 如申請專利範圍第1、2或3至13項中任一項所述之化合物，其中Z未被取代或被一個、兩個或更多個取代基，較佳的是一個取代基取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、SH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、-(C=O)-R3、-(C=O)-OR3、-N(R3)2、-(C=O)-N(R3)2、-N(R3)-(C=O)-R3、-N(R3)-(C=O)-N(R3)2以及 -N(R3)-(C=O)-NR3-Z1；其中Z1表示C3-C6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，該雜芳基包含一個或多個，較佳的是1個或2個選自氮、氧和硫的雜原子並且未被取代或被一個、兩個或更多個選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基以及R4-C1-C4鹵代烷氧基。
  15. 如申請專利範圍第1、2或3至14項中任一項所述之化合物，其中Y選自：(A)C1-C4烷基，其未被取代或如在申請專利範圍第13項中定義的被取代並且是飽和的或部分不飽和的；(B)基團，其未被取代或如在申請專利範圍第13項中定義的被取代並且是飽和的或部分不飽和的並且選自具有以下式的基團：(Ba)：，其中p係0、1、2或3；(Bb)：，其中p和q獨立地選自0、1、2和3，這樣使得(p+q)係0至4並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；(Bc)：，其中p係0、1、2或3並且其中1、2或3個環碳原子被氮原子置換並且一個環碳環原子可以另外被硫或氧原子置換並且剩餘的環碳原子的數目至少是2； (Bd)：，其中p和q獨立地選自0、1、2和3，這樣使得(p+q)係0至4，連接鍵可以位於該基團的兩個環處並且其中該基團的1至4個環碳原子被氮原子置換並且該基團的每個環的一個環碳環原子可以另外被硫或氧原子置換，這樣使得該基團的每個環的剩餘的環碳原子的數目至少是2；(C)芳基基團，其未被取代或如在申請專利範圍第13項中定義的被取代並且選自(Ca)：苯基和(Cb)：萘基；以及(D)雜芳基基團，其未被取代或被取代並且選自具有以下式的基團：(Da)：，其中G選自NR3，較佳的是NH、O和S，並且K1、K2、K3及K4中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如在申請專利範圍第13項中定義被取代的C；(Db)：，其中K5、K6、K7、K8及K9中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如在申請專利範圍第13項中定義被取代的C； (Dc)：，其中G選自NR3，較佳的是NH、O和S，並且K3和K4之一可以是氮、CH或如在申請專利範圍第13項中定義被取代的C並且另一個係CH或如在申請專利範圍第13項中定義被取代的C，並且K5、K6、K7及K10中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如在申請專利範圍第13項中定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；及(Dd)：，其中K5、K6、K7、K8、K9、K10、K11及K12之一係氮，並且同一環中的其他項之一和另一個環中的其他項中的兩個也可以是氮，並且兩個環中的所有另外項選自CH和如在申請專利範圍第13項中定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處。
  16. 如申請專利範圍第1、2或3至15項中任一項所述之化合物，其中Y選自被取代的C1-C4烷基或被取代的單環的飽和5員、6員或7員環烷基，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；未被取代的或被取代的單環的飽和5員、6員或7員雜環烷基，其包括1個或2個氮雜原子並且視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；被取代的單環的或二環的芳基基團，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；以及未被取代的或被取代的單環的或二環的雜芳基基團，其在存在於所述雜芳基基團中的每個環中包括1個或2 個氮雜原子並且其視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基。
  17. 如申請專利範圍第1、2或3至16項中任一項所述之化合物，其中Z選自單環的芳基基團或如下二環基團，該二環基團包括至少一個芳基環，更較佳的是兩個芳基環並且具有6至10個環原子；以及單環的雜芳基基團和如下二環基團，該二環基團包括較佳的是與另外的芳基或雜芳基基團稠合的至少一個雜芳基基團，並且具有5至10個環原子，其中雜芳基環包括1至3個雜原子，較佳的是1或2個雜原子，並且所述基團Z未被取代或被一個或多個如在申請專利範圍第14項中定義的取代基取代。
  18. 如申請專利範圍第1、2或3至17項中任一項所述之化合物，其中Z選自：(E)未被取代的芳基基團或如在申請專利範圍第14項中定義被取代的芳基基團，所述芳基基團選自(Ea)：苯基和(Eb)：萘基；以及(F)未被取代的雜芳基基團或如在申請專利範圍第14項中定義被取代的雜芳基基團，所述雜芳基基團選自具有以下式的基團：(Fa)：，其中L選自NR3，較佳的是NH、O和S，並且M1、M2、M3及M4中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如在申請專利範圍第14項中定義被取代的C； (Fb)：，其中M5、M6、M7、M8及M9中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如在申請專利範圍第14項中定義被取代的C；(Fc)：，其中L選自NR3，較佳的是NH、O和S，M3和M4之一可以是氮、CH或如在申請專利範圍第14項中定義被取代的C，另一個係CH或如在申請專利範圍第14項中定義被取代的C，並且M5、M6、M7及M10中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如在申請專利範圍第14項中定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；以及(Fd)：，其中M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11及M12之一可以是氮，並且同一環中的其他項之一和另一個環中的其他項中的兩個也可以是氮，並且兩個環中的所有另外項選自CH和如在申請專利範圍第14項中定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處。
  19. 如申請專利範圍第1、2或3至18項中任一項所述之化合物，其中Y選自直鏈C1-C4烷基較佳的是C2-C4烷基，環戊基，環己基，吡咯啶基特別是吡咯啶-1-基或吡咯啶-3-基，哌啶基特別是哌啶-1-基、哌啶-3-基或哌啶-4-基，哌基特別是哌-1-基、啉基特別是啉-4-基， 苯基，吡唑基特別是吡唑-5-基，吡啶基特別是吡啶鎓-1-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，嘧啶基特別是嘧啶-4-基，嗒基特別是嗒鎓-1-基，1-H-吡咯並[3,2-c]吡啶，3H-吡咯並[2,3-c]-吡啶-1-基，它們未被取代或被一個或兩個選自氟、氯、氰基、硝基、C1-C2烷基、C1-C2氟烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2氟烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2、H2N-C1-C2烷基、H2N-C1-C2氟-烷基、-OH及側氧基的基團取代，其中當Y係芳香族的或雜芳香族的時，Y不被側氧基取代。
  20. 如申請專利範圍第1、2或3至18項中任一項所述之化合物，其中Y選自3-胺基環戊基、3-或4-胺基環己基和4-胺基哌啶-1-基，特別是4-胺基環己基和4-胺基哌啶-1-基。
  21. 如申請專利範圍第1、2或3至20項中任一項所述之化合物，其中Z選自苯基、萘基和具有以下式之一的基團： 其中T表示選自NH和N(CH3)的基團，或O-或S-原子；T1表示N-原子；自由價可以位於整個基團Z的環碳原子的任一者處；並且其中這些環碳原子中一個至三個可以另外被N-原子置換，並且其中基團Z未被取代或被一至三個選自鹵素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團取代；具體而言，基團Z選自呋喃-2-基、呋喃-3-基、硫代苯-2基、硫代苯-3-基、苯並呋喃-2-基、苯並唑-2-基、苯並噻唑-2-基、呋喃並[3,2-c]吡啶-2 基、呋喃並[2,3-c]吡啶-2基、苯並[b]硫代苯-2基、1H-吲哚-2-基、1H-吲哚-5-基、吡啶基特別是吡啶-4-基和吡啶-3-基、喹啉基特別是喹啉-3-基；異喹啉基，特別是異喹啉-6-基和異喹啉-7-基。
  22. 如申請專利範圍第1、2或3至20項中任一項所述之化合物，其中Z選自未被取代的或被Cl或F取代的苯基，和苯並呋喃-2-基。
  23. 如申請專利範圍第1、2或3至22項中任一項所述之化合物，其中X-Y選自
  24. 如申請專利範圍第1、2至5、7或9至23項中任一項所述之化合物，其中A係CH；B係CH或C-NH2；並且D係CH。
  25. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中A和B係CH並且D係CR；或A和D係CH並且B係CR；或B係N並且A和D係CH；或A係N，B係CR並且D係CH；R表示氫、OH或NH2；R1和R2彼此獨立地表示氫、N(R3)2、鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧 基；R3每次出現獨立地表示氫、R4-C1-C4烷基或R4-C1-C4鹵代烷基；R3a每次出現獨立地表示氫或甲基；R4每次出現獨立地表示氫、鹵素、氰基、OH、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；X表示C(R3a)2-、-NR3a-或-O-；Y選自被取代的C1-C4烷基或被取代的單環的飽和5員、6員或7員環烷基，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；未被取代的或被取代的單環的飽和5員、6員或7員雜環烷基，其包括1個或2個氮雜原子並且視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；和被取代的單環的或二環的芳基基團，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；以及未被取代的或被取代的單環的或二環的雜芳基基團，其在存在於所述雜芳基基團中的每個環中包括1個或2個氮雜原子並且其視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；Z選自：(E)未被取代的芳基基團或如下定義被取代的芳基基團，所述芳基基團選自(Ea)：苯基和(Eb)：萘基；以及(F)未被取代的雜芳基基團或如下定義被取代的雜芳基基團，所述雜芳基基團選自具有以下式的基團： (Fa)：，其中L選自NR3，較佳的是NH、O和S，並且M1、M2、M3及M4中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如下定義被取代的C；(Fb)：，其中M5、M6、M7、M8及M9中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如下定義被取代的C；(Fc)：，其中L選自NR3，較佳的是NH、O和S，M3和M4之一可以是氮、CH或如下定義被取代的C，另一個係CH或如下定義被取代的C，並且M5、M6、M7及M10中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如下定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；及(Fd)：，其中M5、M6、M7、M8、M9、M10、M11及M12之一可以是氮，並且同一環中的其他項之一和另一個環中的其他項中的兩個也可以是氮，並且兩個環中的所有另外項選自CH和如下定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；當被取代時，基團Z被一個、兩個或更多個，較佳的是一個取代基取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基、R4-C1-C4鹵代烷氧基、R4-C1-C4 烷硫基、R4-C1-C4鹵代烷硫基、-(C=O)-R3；-(C=O)-OR3、-N(R3)2、-(C=O)-N(R3)2、-N(R3)-(C=O)-R3、-N(R3)-(C=O)-N(R3)2或基團-N(R3)-(C=O)-NR3-Z1；其中Z1表示C3-C6環烷基、苯基或5員至6員雜芳基，該雜芳基包含一個或多個，較佳的是1個或2個選自氮、氧和硫的雜原子並且未被取代或被一個、兩個或更多個選自以下各項的取代基取代：鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、R4-C1-C4烷氧基以及R4-C1-C4鹵代烷氧基。
  26. 如申請專利範圍第1項所述之具有式I-1、I-2或I-3之化合物 其中R表示氫、OH或NH2； R1和R2彼此獨立地表示氫、鹵素、NH2、C1-C4烷基、C1-C4鹵素烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵素烷氧基；R3每次出現獨立地表示氫或甲基；R3a每次出現獨立地表示氫或甲基；R4每次出現獨立地表示氫、鹵素、氰基、OH、NH2、NH(CH3)或N(CH3)2；X表示C(R3a)2-、-NR3a-或-O-；Y選自被取代的C1-C4烷基或被取代的單環的飽和5員、6員或7員環烷基，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；未被取代的或被取代的單環的飽和5員、6員或7員雜環烷基，其包括1個或2個氮雜原子並且視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；和被取代的單環的或二環的芳基基團，其包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；以及未被取代的或被取代的單環的或二環的雜芳基基團，其在存在於所述雜芳基基團中的每個環中包括1個或2個氮雜原子並且其視情況包括至少一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；並且其中基團Y可以另外被一個選自以下各項的基團取代：C1-C4烷基、羥基、硝基、C1-C4烷氧基、C1-C4氟烷基、氰基、鹵素及C1-C4烷氧基羰基；Z選自：(E)未被取代的芳基基團或如下定義被取代的芳基基團，所述芳基基團選自 (Ea)：苯基和(F)未被取代的雜芳基基團或如下定義被取代的雜芳基基團，所述雜芳基基團選自具有以下式的基團：(Fa)：，其中L選自NH、O和S，並且M1、M2、M3及M4中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如下定義被取代的C；(Fc)：，其中L選自NH、O和S，M3和M4之一可以是氮、CH或如下定義被取代的C，另一個係CH或如下定義被取代的C，並且M5、M6、M7及M10中一個或兩個可以是氮並且所有其他項選自CH和如下定義被取代的C，並且連接鍵可以位於該基團的兩個環處；並且當被取代時，基團Z被一個、兩個或更多個，較佳的是一個取代基取代，這些取代基選自鹵素、氰基、硝基、R4-C1-C4烷基、R4-C1-C4鹵代烷基、OH、N(R3)2以及R4-C1-C4烷氧基。
  27. 如申請專利範圍第1項所述之具有式I-1或I-3之化合物 其中R表示氫或NH2；R1和R2彼此獨立地表示氫、N(R3)2、鹵素、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、OH、C1-C4烷氧基或C1-C4鹵代烷氧基；R3每次出現獨立地表示氫或C1-C4烷基；X表示-CH2-、-NH-或-O-；Y選自被取代的C1-C4烷基或被取代的單環的飽和5員、6員或7員環烷基，其包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；未被取代的或被取代的單環的飽和5員、6員或7員雜環烷基，其包括1個或2個氮雜原子並且，當被取代時，包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；被取代的苯基基團，其包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；以及未被取代的或被取代的5員或6員單環的雜芳基基團，其包括1個或2個氮雜原子並且，當被取代時，包括一個選自NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基；Z選自苯基和具有以下式之一的基團： 其中T表示選自NH和N(CH3)的基團，或O-或S-原子；如果T不是O- 或S-原子，則自由價可以位於包括基團T的整個基團Z的環原子的任一者處；並且其中這些環碳原子中一個至三個可以另外被N-原子置換，並且其中基團Z未被取代或被一至三個選自鹵素、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基的基團取代。
  28. 如申請專利範圍第1項所述之具有式I-1之化合物： 其中R表示氫或-NH2；R1和R2彼此獨立地表示氫、氟、氯、羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、-NH2或硝基；X-Y選自 Z選自未被取代的或被一個或兩個選自氟和氯的取代基取代的苯基；和具有以下式之一的基團 T選自O-或S-原子；並且，更較佳的是， Z係選自苯基、呋喃-2-基、硫代苯-2基及苯並呋喃-2-基的未被取代的基團。
  29. 如申請專利範圍第1、2或3至28項中任一項所述之化合物，用於治療選自哺乳動物的受試者特別是人的增生性疾病，特別是癌症。
  30. 如申請專利範圍第29所述使用的具有式(I)之化合物，其中在式(I)中，A表示CH。
  31. 一種醫藥組成物，包括如在申請專利範圍1、2或3至28中任一項定義的化合物和藥學上可接受的載體，具體而言用於治療選自哺乳動物的受試者特別是人的增生性疾病，較佳的是癌症。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之醫藥組成物，其中在式(I)中，A表示CH。
  33. 如在申請專利範圍第1、2或3至28項中任一項定義的化合物用於製備藥劑之用途，該藥劑用於治療選自哺乳動物的受試者特別是人的增生性疾病，特別是癌症。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之具有式(I)之化合物之用途，其中在式(I)中，A表示CH。
  35. 一種用於治療對這樣的治療有需要的選自哺乳動物的受試者特別是人的增生性疾病特別是癌症之方法，該方法包括給予抗增生有效量的如在申請專利範圍第1、2或3至28項中任一項定義的化合物。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之方法，其中在式(I)中，A表示CH。
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