TW201629015A - 氫萘喹啉衍生物 - Google Patents

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藤井邦彥
津田敏史
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Abstract

本發明提供一種以下述通式(I)表示之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其具有優異的視網酸受體相關孤兒受體γt抑制作用及抑制IL-17產生之作用， □[式中，U為可獨立地經1至4個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之基取代的苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或苄基、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基等；R1為氫原子、鹵素原子、羥基等；R2為氫原子或C1-C6烷基；R3為氫原子、鹵素原子、羥基等；R4為氫原子等；R5為可獨立地經1至4個選自羥基及C1-C6烷氧基之基取代的C1-C6烷基、氫原子等；R6為可獨立地經1至2個選自C1-C6烷基磺醯基及羥基之基取代的C1-C6烷基、氫原子、羥基等；R7為氫原子或氟原子； R8為氫原子、氟原子等；R9為氫原子；T為單鍵、氧原子或式-NH-所表示之基；Y為相同或相異的鹵素原子或C1-C6烷基；m為0至3之整數；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成稠合環；n為1至3之整數]。

Description

氫萘喹啉衍生物
本發明係關於一種有用於作為乾癬等之治療藥的化合物或是其同位素標幟化合物或其等藥學上可容許的鹽，其具有優異的視網酸(retinoic acid)受體相關孤兒受體γt(本說明書中有縮寫為RORγt的情形)之抑制作用。
雖然大部分的自體免疫疾病被認為原因不明，但從以前就已知在大部分的疾病中係與T細胞異常有深切關連。尤其，大量產生IFN-γ之輔助型T細胞(Th1細胞)，雖然從很久以前就有報告其關聯性，但Th1細胞之異常亦有無法完全說明疾病發病機制的問題點，而對與Th1細胞有關的定論存有疑問。於2006年，已報告有大量產生IL-17之輔助型T細胞(Th17細胞)的存在，而提倡自體免疫疾病與Th17細胞之異常有深切關連。從此以後，與Th17細胞有關的研究被大力地進行，在一些自體免疫疾病中其關連性已變得明瞭，Th17細胞之重要性變得受到注目。Th17細胞由初始T細胞(Naive T cells)分化的過程、及Th17細胞產生IL-17的過程中，核受體(nuclear recetor)之RORγt發揮機能。RORγt剔除小鼠之 初始T細胞中，往Th17細胞之分化被抑制、IL-17的產生被抑制，而獲得為多發性硬化症之病態模式的實驗性自體免疫腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)之發病被抑制的結果(非專利文獻1)。又於其他病態模式中，有RORγt往Th17細胞之分化、IL-17之產生及在病態發病上扮演重要角色的報告(非專利文獻2-3)。由此等之知識見解，而認為抑制RORγt之轉錄活性的物質，亦即RORγt抑制劑有成為自體免疫疾病等之治療藥的可能性。
由於自體免疫疾病之原因迄今為不明，故其治療法係使用全面抑制免疫的免疫抑制劑。然而在此治療法中，對自體免疫疾病的原因本身的效果並未被期待，因其僅為對症治療法，故不被認為有充足的治療效果，或未達到緩解而再復發者多。因此，為了產生充分治療效果而達到緩解，適合自體免疫疾病之原因的治療法是必要的。最近，已確認IL-17產生為亢進的Th17細胞之異常，其為一些自體免疫疾病的原因。然而，於現時點，因不存在可治療Th17細胞之異常的方法，故可改善Th17細胞之異常的新治療法是必要的。
非專利文獻4~7已有報告具有RORγt抑制作用的化合物。尤其，作為具有RORγt抑制作用的類固醇骨架類似化合物，非專利文獻8~11中記載有膽固醇衍生物。又，非專利文獻12及專利文獻1中記載有長葉毛地黃苷(Digoxin)及其衍生物。專利文獻2及專利文獻3中記載有膽汁酸衍生物。該等文獻中僅記載相當於類固 醇骨架D環的部分為碳5員環之化合物。非專利文獻13中記載有熊果酸(ursolic acid)。熊果酸為5環化合物。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1 WO2012/074547
專利文獻2 WO2013/041519
專利文獻3 WO2014/147016
非專利文獻
非專利文獻1 Cell, 126, 1121-1133(2006)
非專利文獻2 The Journal of Clinical Investigation, 122, 2252-2256(2012)
非專利文獻3 Arthritis and Rheumatology, 66, 579-588(2014)
非專利文獻4 Journal of Medicinal Chemistry 2014, 57, 5871-5892
非專利文獻5 Drug Discovery Today 2014,19(8), 1205-1211
非專利文獻6 Annual reports in Medicinal Chemistry 2013,48,169-182
非專利文獻7 Medicinal Chemistry Communications 2013,4,764-776
非專利文獻8 Journal of Biological Chemistry 2004,279,14033-14038
非專利文獻9 Journal of Biological Chemistry 2010,285,5013-5025
非專利文獻10 Biochimica et Biophysica Acta 2010,1801,917-923
非專利文獻11 Molecular Endocrinology 2010,24,923-929
非專利文獻12 Journal of Biological Chemistry 2011,286,31409-31417
非專利文獻13 Journal of Biological Chemistry 2011,286,22707-22710
發明者們針對具有RORγt抑制作用的化合物進行專心研究的結果，發現具有特定化學結構的氫萘喹啉化合物具有選擇性且優異的Th17細胞之分化抑制作用及IL-17產生抑制作用，對於自體免疫疾病等之RORγt有關的疾病之預防及治療為有用的。本發明者們發現此氫萘喹啉化合物可用於作為用以治療及/或預防乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病(克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎等)、休格倫氏症候群(Sjögren syndrome)、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病(Behcet’s Disease)、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、硬皮症、巨細胞性動脈炎(Giant Cell Arteriris)、接觸性皮膚炎、視神經炎等之自體免疫疾病、或IL-17的產生參與病態發病的大腸癌之醫藥的有效成分。本發明係基於上述知識見解而完成。
本發明如下：
(1)一種通式(I)所示之化合物或其等藥學上可容許的鹽，
[式中，U表示C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C3-C6鹵化環烷基、C3-C6鹵化環烯基或可獨立地經1至4個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之基取代的苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或是苄基；R1表示氫原子、鹵素原子、羥基或C2-C7烷基羰氧基；R2表示氫原子或C1-C6烷基；R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或R2及R3合在一起表示側氧基；R4表示氫原子或可獨立地經1至2個選自C1-C6烷基磺醯基及羥基之基取代的C1-C6烷基；R5表示氫原子；C2-C7烷基羰基； 可獨立地經1至4個選自氟原子、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、羧基、胺基羰基、C1-C6烷氧基羰基及***基之基取代的C1-C6烷基；或獨立地經3至4個選自氟原子、羥基及羥基甲基之基取代的2-四氫哌喃基；或R4及式-OR5表示的基合在一起表示側氧基；R6表示氫原子、鹵素原子、羥基、或可獨立地經1至2個選自C1-C6烷基磺醯基、羥基及氰基之基取代的C1-C6烷基；R7表示氫原子或氟原子；R8表示氫原子、氟原子或羥基；R9表示氫原子；或R8及R9合在一起表示側氧基；T表示單鍵、氧原子或式-NH-所表示之基；Y為相同或相異地表示鹵素原子或C1-C6烷基；m表示0至3之整數；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成稠合環；n表示1至3之整數。]。
本發明中，較合適的可列舉如下。
(2)如(1)之通式(I)中之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中U表示C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C3-C6鹵化環烷基、C3-C6鹵化環烯基或可獨立地經1至4個選 自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之基取代的苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或是苄基；R1表示氫原子、鹵素原子、羥基或C2-C7烷基羰氧基；R2表示氫原子或C1-C6烷基；R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或R2及R3與所鍵結的碳原子一起表示羰基；R4表示氫原子、(C1-C6烷基磺醯基)-(C1-C6烷基)基或C1-C6二羥基烷基；R5表示氫原子；C2-C7烷基羰基；可獨立地經1至4個選自氟原子、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、羧基及胺基羰基之基的C1-C6烷基；或獨立地經3或4個選自氟原子、羥基及羥基甲基之基取代的2-四氫哌喃基；或R4及式-OR5表示的基與所鍵結的碳原子一起表示羰基；R6表示氫原子、鹵素原子、羥基、(C1-C6烷基磺醯基)-(C1-C6烷基)基、C1-C6羥基烷基或C1-C6氰基烷基；R7表示氫原子或氟原子；R8表示氫原子、氟原子或羥基；R9表示氫原子；或R8及R9與所鍵結的碳原子一起表示羰基；T表示單鍵、氧原子或式-NH-所表示之基； Y為相同或相異地表示鹵素原子或C1-C6烷基；m表示0至3之整數；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成稠合環；n表示1至3之整數。
(3)如(1)或(2)中之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ia)。
(4)如(1)或(2)中之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ib)。
(5)如(1)或(2)中之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中 通式(I)為通式(Ic)。
(6)如選自(1)至(5)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中U為C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵化環烷基或可獨立地經1至3個鹵素原子取代之苯基或是四氫哌喃基。
(7)如選自(1)至(5)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中U為C1-C6鹵化烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵化環烷基或可經1個鹵素原子取代之四氫哌喃基。
(8)如選自(1)至(5)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中U為3,3,3-三氟丙基、環己基、4-氟環己基、(1S)-3,3-二氟環戊基、2-四氫哌喃基、(R)-2-四氫哌喃基、4-氟四氫吡喃-2-基、5-氟四氫吡喃-2-基或(2R,5R)-5-氟四氫吡喃-2-基。
(9)如選自(1)至(8)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中 R1為氫原子或鹵素原子。
(10)如選自(1)至(8)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R1為氫原子。
(11)如選自(1)至(10)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R2為氫原子或甲基。
(12)如選自(1)至(11)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R3為氫原子、羥基或C1-C6烷氧基。
(13)如選自(1)至(11)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R3為氫原子、羥基或甲氧基。
(14)一種如選自(1)至(13)中任一項之化合物或是其同位素標幟化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R4為氫原子或可經1至2個羥基取代之C1-C6烷基。
(15)如選自(1)至(14)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R4為氫原子、甲基、羥基甲基或2,3-二羥基丙基。
(16)如選自(1)至(15)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R5為氫原子；C2-C7烷基羰基；可獨立地經1至3個選自羥基、甲氧基、甲磺醯基、胺基羰基、三級丁氧基羰基及***基之基取代的C1-C6烷基；或 獨立地經3或4個選自氟原子、羥基及羥基甲基之基取代之2-四氫哌喃基。
(17)如選自(1)至(15)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R5為氫原子、甲基、2,3-二羥基丙基、(R)-2,3-二羥基丙基或(S)-2,3-二羥基丙基。
(18)如選自(1)至(15)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R5為氫原子、甲基或(R)-2,3-二羥基丙基。
(19)如選自(1)至(18)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R6為氫原子、氟原子、羥基、甲基或羥基甲基。
(20)如選自(1)至(18)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R6為氫原子、羥基或羥基甲基。
(21)如選自(1)至(20)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R8為氫原子。
(22)如選自(1)至(21)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R9為氫原子。
(23)如選自(1)至(22)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中T為單鍵。
(24)如選自(1)至(23)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中Y為甲基。
(25)如選自(1)至(24)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中m為0。
(26)如選自(1)至(25)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中n為1或2。
(27)如選自(1)至(26)中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中m為0，n為1，包含氮原子之飽和環與環丙烷環進行縮環而形成之稠合環為3-吖雙環[4.1.0]庚烷環之化合物或其等藥學上可容許的鹽。
(28)如(1)之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(I)，U為C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵化環烷基或可獨立地經1至3個鹵素原子取代的苯基或是四氫哌喃基；R1為氫原子或鹵素原子；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子、羥基或C1-C6烷氧基；R4為氫原子或可經1至2個羥基取代的C1-C6烷基；R5為氫原子、甲基、2,3-二羥基丙基、(R)-2,3-二羥基丙基或(S)-2,3-二羥基丙基；或R4及式-OR5表示的基合在一起表示側氧基；R6為氫原子、氟原子、羥基、甲基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子、氟原子或羥基；R9為 氫原子；T為單鍵；Y為甲基；m為0至3之整數；n為1或2。
(29)如(1)之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(I)，U為C1-C6鹵化烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵化環烷基或可經1個鹵素原子取代的四氫哌喃基；R1為氫原子；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子、羥基或甲氧基；R4為氫原子、甲基、羥基甲基或2,3-二羥基丙基；R5為氫原子、甲基、2,3-二羥基丙基、(R)-2,3-二羥基丙基或(S)-2,3-二羥基丙基；R6為氫原子、氟原子、羥基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子；R9為氫原子；T為單鍵；m為0；n為1或2；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環，而形成3-吖雙環[4.1.0]庚烷環。
(30)如(1)之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(I)，U為3,3,3-三氟丙基、環己基、4-氟環己基、(1S)-3,3-二氟環戊基、2-四氫哌喃基、(R)-2-四氫哌喃基、4-氟四氫吡喃-2-基、5-氟四氫吡喃-2-基或(2R,5R)-5-氟四氫吡喃-2-基；R1為氫原子；R2為氫原子；R3為氫原子、羥基或甲氧基；R4為氫原子或2,3-二羥基丙基；R5為氫原子、甲基或(R)-2,3-二羥基丙基；R6為氫原子、羥基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子；R9為氫原子；T為單鍵；m為0；n為1或2；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成3-吖雙環[4.1.0]庚烷環。
(31)如(1)之化合物，其中通式(I)為通式(I)，U為環己基、2-四氫哌喃基、(R)-2-四氫哌喃基、5-氟四氫吡喃-2-基或(2R,5R)-5-氟四氫吡喃-2-基；R1為氫原子；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子、羥基或甲氧基；R4為氫原子或2,3-二羥基丙基；R5為氫原子、甲基或(R)-2,3-二羥基丙基；R6為氫原子、羥基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子；R9為氫原子；T為單鍵；m為0；n為1或2；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成3-吖雙環[4.1.0]庚烷環。
(32)如(1)之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ia)，其中U為C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵化環烷基或可獨立地經1至3個鹵素原子取代的苯基或是四氫哌喃基；R1為氫原子或鹵素原子；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子、羥基或C1-C6烷氧基；R4為氫原子可經1至2個羥基取代的C1-C6烷基；R5為氫原子、甲基、2,3-二羥基丙基、(R)-2,3-二羥基丙基或(S)-2,3-二羥基丙基；或R4及式-OR5表示的基合在一起表示側氧基；R6為氫原子、氟原子、羥基、甲基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子、氟原子或羥基；R9為氫原子；T為單鍵；Y為甲基；m為0至3之整數；n為1或2。
(33)如(1)之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中 通式(I)為通式(Ia)，其中U為C1-C6鹵化烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵化環烷基或可經1個鹵素原子取代的四氫哌喃基；R1為氫原子；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子、羥基或甲氧基；R4為氫原子、甲基、羥基甲基或2,3-二羥基丙基；R5為氫原子、甲基、2,3-二羥基丙基、(R)-2,3-二羥基丙基或(S)-2,3-二羥基丙基；R6為氫原子、氟原子、羥基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子；R9為氫原子；T為單鍵；m為0；n為1或2；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成3-吖雙環[4.1.0]庚烷環。
(34)如(1)之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ia)，其中U為3,3,3-三氟丙基、環己基、4-氟環己基、(1S)-3,3-二氟環戊基、2-四氫哌喃基、(R)-2-四氫哌喃基、4-氟四氫吡喃-2-基、5-氟四氫吡喃-2-基或(2R,5R)-5-氟四氫吡喃-2-基；R1為氫原子；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子、羥基或甲氧基；R4為氫原子或2,3-二羥基丙基；R5為氫原子、甲基或(R)-2,3-二羥基丙基；R6為氫原子、羥基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子；R9為氫原子；T為單鍵；m為0；n為1或2；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成3-吖雙環[4.1.0]庚烷環。
(35)如(1)之化合物，其中通式(I)為通式(Ia)，其中U為環己基、2-四氫哌喃基或(R)-2-四氫哌喃基、5-氟四氫吡喃-2-基或(2R,5R)-5-氟四氫吡喃-2-基；R1為氫原子；R2為氫原子或甲基； R3為、氫原子、羥基或甲氧基；R4為氫原子或2,3-二羥基丙基；R5為氫原子、甲基或(R)-2,3-二羥基丙基；R6為氫原子、羥基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子；R9為氫原子；T為單鍵；m為0；n為1或2；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成3-吖雙環[4.1.0]庚烷環。
(36)如(1)之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ib)或通式(Ic)，其中U為C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵化環烷基或可獨立地經1至3個鹵素原子取代的苯基或是四氫哌喃基；R1為氫原子或鹵素原子；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子、羥基或C1-C6烷氧基；R4為氫原子或可經1至2個羥基取代的C1-C6烷基；R5為氫原子、甲基、2,3-二羥基丙基、(R)-2,3-二羥基丙基或(S)-2,3-二羥基丙基；或R4及式-OR5表示的基合在一起表示側氧基；R6為氫原子、氟原子、羥基、甲基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子、氟原子或羥基；R9為氫原子；T為單鍵；Y為甲基；m為0至3之整數；n為1或2。
(37)如(1)之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ib)或通式(Ic)，其中U為C1-C6鹵化烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵化環烷基或可經1個鹵素原子取代的四氫哌喃基；R1為氫原子；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子、羥基或甲氧基；R4為氫原子、甲基、羥基甲基或或2,3-二羥基丙基；R5為氫原子、甲基、2,3- 二羥基丙基、(R)-2,3-二羥基丙基或(S)-2,3-二羥基丙基；R6為氫原子、氟原子、羥基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子；R9為氫原子；T為單鍵；m為0；n為1或2；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成3-吖雙環[4.1.0]庚烷環。
(38)如(1)之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ib)或通式(Ic)，其中U為3,3,3-三氟丙基、環己基、4-氟環己基、(1S)-3,3-二氟環戊基、2-四氫哌喃基、(R)-2-四氫哌喃基、4-氟四氫吡喃-2-基、、5-氟四氫吡喃-2-基或(2R,5R)-5-氟四氫吡喃-2-基；R1為氫原子；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子、羥基或甲氧基；R4為氫原子或2,3-二羥基丙基；R5為氫原子、甲基或(R)-2,3-二羥基丙基；R6為氫原子、羥基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子；R9為氫原子；T為單鍵；m為0；n為1或2；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成3-吖雙環[4.1.0]庚烷環。
(39)如(1)之化合物，其中通式(I)為通式(Ib)或通式(Ic)，其中U為3環己基、2-四氫哌喃基、(R)-2-四氫哌喃基、5-氟四氫吡喃-2-基或(2R，5R)-5-氟四氫吡喃-2-基；R1為氫原子；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子、羥基或甲氧基；R4為氫原子或2,3-二羥基丙基；R5為氫原子、甲基或(R)-2,3-二羥基丙基；R6為氫原子、羥基或羥基甲基；R7為氫原子或氟原子；R8為氫原子；R9為氫原子；T為單鍵；m為0；n為1或2；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成3-吖雙環[4.1.0]庚烷環。
(40)一種化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中該化合物為：[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-7-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、環己基[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、 環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(2,3-二羥基丙基)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁烷-1-酮、[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮、[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-8-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、{(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a,8-二羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、 {(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-1,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、{(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、{(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮、[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,11a-二羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、 (2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-8,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-7,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮、[(2R,4S)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮、[(2R,4R)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮、[(1S)-3,3-二氟環戊基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、(順式-4-氟環己基)[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮、或 (2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮。
(41)如(40)中所記載之化合物或其等藥學上可容許的鹽中之化合物。
(42)一種化合物，其係環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮。
(43)一種如(42)之結晶，其於以銅之Kα線(波長λ=1.54Å)之照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度2θ=4.5、6.0、7.5、10.6、12.1、15.2、16.6、18.2、24.4及30.7顯示主要波峰。
(44)一種化合物，其係(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮。
(45)一種如(44)之結晶，其於以銅之Kα線(波長λ=1.54Å)之照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度2θ=9.3、12.5、13.9、14.3、15.2、15.8、16.8、18.9、20.1及21.0顯示主要波峰。
(46)一種化合物，其係[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮。
(47)一種化合物，其係[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲 基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮。
(48)一種如(47)之結晶，其於以銅之Kα線(波長λ=1.54Å)之照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度2θ=5.5、10.8、11.0、14.2、14.7、15.5、16.3、17.4、20.3及20.6顯示主要波峰。
(49)一種化合物，其係{(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-1,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮。
(50)一種化合物，其係(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮。
(51)一種如(50)之結晶，其於以銅之Kα線(波長λ=1.54Å)之照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度2θ=9.1、12.3、13.6、14.0、14.5、16.0、16.9、18.5、19.7及20.7顯示主要波峰。
(52)一種化合物，其係[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮。
(53)一種化合物，其係(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮。
(54)一種如(53)之結晶，其於以銅之Kα線(波長λ=1.54Å)之照射所得到之粉末X射線繞射圖中，於繞射角度2θ=13.3、13.9、15.0、16.2、16.5、19.1、19.4、20.0、20.4及24.2顯示主要波峰。
(55)一種醫藥組成物，其係含有選自如(1)至(54)中任一項所記載之化合物或是其等藥學上可容許的鹽或彼等之結晶作為有效成分。
(56)如(55)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物具有視網酸受體相關孤兒受體γt抑制作用。
(57)如(55)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防藉由視網酸受體相關孤兒受體γt抑制作用而被治療及/或被預防的疾病。
(58)如(55)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防藉由Th17細胞分化之抑制及/或IL-17產生之抑制而進行症狀之治療、改善、減輕及/或預防的疾病。
(59)如(55)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌。
(60)如(55)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群或慢性阻塞性肺臟疾病。
(61)如(55)所記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防乾癬或乾癬性關節炎。
(62)如(59)或(60)所記載之醫藥組成物，其中發炎性腸道疾病為克隆氏症或潰瘍性結腸炎。
(63)一種視網酸受體相關孤兒受體γt抑制劑，其含有選自如(1)至(54)中任一項所記載之化合物或是其等藥學上可容許的鹽或彼等之結晶作為有效成分。
(64)一種選自如(1)至(54)中任一項所記載之化合物或是其等藥學上可容許的鹽或彼等之結晶之用途，其係用以製造醫藥組成物。
(65)如(64)所記載之用途，其中醫藥組成物係用以抑制視網酸受體相關孤兒受體γt之組成物。
(66)如(64)所記載之用途，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌之組成物。
(67)如(64)所記載之用途，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群或慢性阻塞性肺臟疾病之組成物。
(68)如(64)所記載之用途，其中醫藥組成物係用以治療及/或預防乾癬或乾癬性關節炎之組成物。
(69)如(66)或(67)所記載之用途，其中發炎性腸道疾病為克隆氏症或潰瘍性結腸炎。
(70)如選自(1)至(54)中任一項所記載之化合物或是其等藥學上可許容的鹽或彼等之結晶，其係用於治療及/或預防藉由視網酸受體相關孤兒受體γt抑制作用而被治療及/或被預防的疾病之方法中的用途。
(71)如選自(1)至(54)中任一項所記載之化合物或是其等藥學上可許容的鹽或彼等之結晶，其係用於治療及/或預防乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌之方法中的用途。
(72)如選自(1)至(54)中任一項所記載之化合物或是其等藥學上可許容的鹽或彼等之結晶，其係用於治療及/或預防乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬 化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群或慢性阻塞性肺臟疾病之方法中的用途。
(73)如選自(1)至(54)中任一項所記載之化合物或是其等藥學上可許容的鹽或彼等之結晶，其係用於治療及/或預防乾癬或乾癬性關節炎之方法中的用途。
(74)如(71)或(72)所記載之化合物或是其等藥學上可許容的鹽或彼等之結晶，其中發炎性腸道疾病為克隆氏症或潰瘍性結腸炎。
(75)一種視網酸受體相關孤兒受體γt抑制方法，其係將藥理有效量之如選自(1)至(54)中任一項所記載之化合物或是其等藥學上可容許的鹽或彼等之結晶投與至溫血動物。
(76)一種疾病的治療及/或預防方法，其係將藥理有效量之如選自(1)至(42)中任一項所記載之化合物或是其等藥學上可容許的鹽或彼等之結晶投與至溫血動物。
(77)如(76)所記載之方法，其中疾病為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌。
(78)如(76)所記載之方法，其中疾病為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節 炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群或慢性阻塞性肺臟疾病。
(79)如(76)所記載之方法，其中疾病為乾癬或乾癬性關節炎。
(80)如(77)或(78)所記載之方法，其中發炎性腸道疾病為克隆氏症或潰瘍性結腸炎。
(81)如選自(75)至(80)中任一項所記載之方法，其中溫血動物為人類。
於本發明中，「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為氟原子或氯原子，更佳為氟原子。
本發明中，「C1-C6烷基」為碳數1至6個的直鏈或支鏈烷基。例如：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。較佳為碳數1至3個的直鏈或支鏈烷基(C1-C3烷基)，更佳為甲基或乙基(C1-C2烷基)，進一步更佳為甲基。
本發明中，「C3-C6環烷基」為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。較佳為環己基。
本發明中，「C3-C6環烯基」為包含1個碳-碳雙鍵之碳數3至6個的碳單環基。例如：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基或環己烯基。較佳為環己烯基，更佳為1-環己烯基。
本發明中，「C1-C6鹵化烷基」為相同或相異之1至5個前述「鹵素原子」與前述「C1-C6烷基」鍵結而成之基。例如：三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、3,3-二氟丙基或3-氟丙基。較佳為相同或相異之1至5個「鹵素原子」與「C1-C3烷基」鍵結而成之基(C1-C3鹵化烷基)，更佳為3,3,3-三氟丙基或3,3-二氟丙基。
本發明中，「C3-C6鹵化環烷基」為相同或相異之1至5個前述「鹵素原子」與前述「C3-C6環烷基」鍵結而成之基。較佳為1或2個氟原子與環丙基或環己基鍵結而成之基，更佳為2,2-二氟環丙基、3,3-二氟環戊基、3-氟環己基、4-氟環己基、或3,3-二氟環己基。
本發明中，「C3-C6鹵化環烯基」為相同或相異之1至5個前述「鹵素原子」與前述「C3-C6環烯基」鍵結而成之基。較佳為2-氟-1-環己烯基。
本發明中，「C1-C6烷氧基」為前述「C1-C6烷基」與氧原子鍵結而成之基，且為碳數1至6個直鏈或支鏈烷氧基。例如：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、戊氧基、2-甲基丁氧基、3-乙基丙氧基、己氧基或2,3-二甲基丁氧基。較佳為碳數1至4個直鏈或支鏈烷氧基(C1-C4烷氧基)，更佳為甲氧基或乙氧基(C1-C2烷氧基)，進一步更佳為甲氧基。
本發明中，「(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基」為1個前述「C1-C6烷氧基」與前述「C1-C6烷基」 鍵結而成之基。例如：甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丁氧基乙基或3-異丙氧基丙基，較佳為1個前述「C1-C4烷氧基」與前述「C1-C3烷基」鍵結而成之基((C1-C4烷氧基)-(C1-C3烷基)基)，更佳為1個前述「C1-C2烷氧基」與前述「C1-C2烷基」鍵結而成之基((C1-C2烷氧基)-(C1-C2烷基)基)，進一步更佳為1-甲氧基乙基。
本發明中，「C1-C6羥基烷基」為1個羥基與前述「C1-C6烷基」鍵結而成之基。例如：羥基甲基、2-羥基乙基、1-羥基乙基或3-羥基丙基。較佳為1個羥基與「C1-C2烷基」鍵結而成之基，更佳為羥基甲基或2-羥基乙基，進一步更佳為羥基甲基。
本發明中，「C1-C6二羥基烷基」為2個羥基與前述「C1-C6烷基」鍵結而成之基。例如：1,2-二羥基乙基、1,2-二羥基丙基、1,3-二羥基丙基、2,3-二羥基丙基或3,4-二羥基丁基。較佳為2個羥基與丙基或丁基鍵結而成之基，更佳為2,3-二羥基丙基。
本發明中，「C1-C6氰基烷基」為1個氰基與前述「C1-C6烷基」鍵結而成之基。例如：氰基甲基、2-氰基乙基、1-氰基乙基或3-氰基丙基。較佳為1個氰基與「C1-C2烷基」鍵結而成之基，更佳為氰基甲基。
本發明中，「C1-C6烷基磺醯基」為1個前述「C1-C6烷基」與磺醯基鍵結而成之基。例如：甲磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基或己基磺 醯基。較佳為碳數1至3個直鏈或支鏈烷基磺醯基(C1-C3烷基磺醯基)，更佳為甲磺醯基或乙基磺醯基(C1-C2烷基磺醯基)，進一步更佳為甲磺醯基。
本發明中，「(C1-C6烷基磺醯基)-(C1-C6烷基)基」為1個前述「C1-C6烷基磺醯基」與前述「C1-C6烷基」鍵結而成之基。例如：甲磺醯基甲基、乙基磺醯基甲基、丙基磺醯基甲基、異丙基磺醯基甲基、甲磺醯基乙基或己基磺醯基丙基，較佳為1個前述「C1-C3烷基磺醯基」與前述「C1-C3烷基」鍵結而成之基((C1-C3烷基磺醯基)-(C1-C3烷基)基)，更佳為1個前述「C1-C2烷基磺醯基」與前述「C1-C2烷基」鍵結而成之基((C1-C2烷基磺醯基)-(C1-C2烷基)基)，進一步更佳為甲磺醯基甲基。
本發明中，「C2-C7烷基羰基」為1個前述「C1-C6烷基」與羰基鍵結而成之基。例如：乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基或戊醯基。較佳為1個「C1-C3烷基」與羰基鍵結而成之基(C2-C4烷基羰基)，更佳為乙醯基或丙醯基(C2-C3烷基羰基)，進一步更佳為乙醯基。
本發明中，「C1-C6烷氧基羰基」為1個前述「C1-C6烷氧基」與羰基鍵結而成之基。例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、二級丁氧基羰基、三級丁氧基羰基、戊氧基羰基、2-甲基丁氧基羰基、3-乙基丙氧基羰基、己氧基羰基或2,3-二甲基丁氧基羰基。較佳為1 個「C1-C4烷氧基」與羰基鍵結而成之基(C1-C4烷氧基羰基)，更佳為三級丁氧基羰基。
本發明中，「C2-C7烷基羰氧基」為1個與前述「C1-C6烷基」鍵結之羰基與氧原子鍵結而成之基。例如：乙醯氧基、丙醯氧基、丁醯基氧基、異丁醯基氧基、戊醯基氧基、三甲基乙醯基氧基、戊醯基氧基或異戊醯基氧基，較佳為1個與前述「C1-C3烷基」鍵結之羰基與氧原子鍵結而成之基(C2-C4烷基羰氧基)，更佳為乙醯氧基或丙醯氧基(C2-C3烷基羰氧基)，進一步更佳為乙醯氧基。
本發明中，「吡啶基」為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基，較佳為吡啶基。
本發明中，「四氫呋喃基」為2-四氫呋喃基或3-四氫呋喃基，較佳為2-四氫呋喃基，更佳為(R)-2-四氫呋喃基。
本發明中，「四氫哌喃基」為2-四氫哌喃基、3-四氫哌喃基或4-四氫哌喃基，較佳為2-四氫哌喃基，更佳為(R)-2-四氫哌喃基。
本發明中，「***基」較佳為1,2,4-***基，更佳為1H-1,2,4-***-1-基。
本發明中，「可獨立地經1至4個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之基取代的苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或是苄基」為苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、苄基、或獨立地經1至4個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之基取 代的苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或是苄基。較佳為可獨立地經1至3個鹵素原子取代的苯基或四氫哌喃基，更佳為可經1個氟原子取代的四氫哌喃基，進一步更佳為2-四氫哌喃基、(R)-2-四氫哌喃基、5-氟四氫吡喃-2-基或(2R,5R)-5-氟四氫吡喃-2-基。
本發明中，「可獨立地經1至2個選自C1-C6烷基磺醯基及羥基之基取代的C1-C6烷基」為C1-C6烷基、或獨立地經1至2個選自C1-C6烷基磺醯基及羥基之基取代的C1-C6烷基。較佳為前述「C1-C6烷基」、「(C1-C6烷基磺醯基)-(C1-C6烷基)基」、「C1-C6羥基烷基」或「C1-C6二羥基烷基」，更佳為甲基、甲磺醯基甲基、羥基甲基或2,3-二羥基丙基。
本發明中，「可獨立地經1至4個選自氟原子、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、羧基、胺基羰基、C1-C6烷氧基羰基及***基之基取代的C1-C6烷基」為C1-C6烷基、或獨立地經1至4個選自氟原子、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、羧基、胺基羰基、C1-C6烷氧基羰基及***基之基取代的C1-C6烷基。較佳為可獨立地經1至3個選自羥基、甲氧基、甲磺醯基、胺基羰基、三級丁氧基羰基及1,2,4-***基之基取代的C1-C6烷基，更佳為甲基或(R)-2,3-二羥基丙基。
本發明中，「獨立地經3至4個選自氟原子、羥基及羥基甲基之基取代的2-四氫哌喃基」較佳為獨立地經3個羥基取代的2-四氫哌喃基或經獨立地經1個氟原子、2個羥基及1個羥基甲基取代的2-四氫哌喃基。
本發明中，「可獨立地經1至2個選自C1-C6烷基磺醯基、羥基及氰基之基取代的C1-C6烷基」為C1-C6烷基、或獨立地經1至2個選自C1-C6烷基磺醯基、羥基及氰基之基取代的C1-C6烷基。較佳為前述「C1-C6烷基」、「(C1-C6烷基磺醯基)-(C1-C6烷基)基」、「C1-C6羥基烷基」或「C1-C6氰基烷基」，更佳為甲基或羥基甲基。
本發明中，所謂的「包含氮原子之飽和環」係指通式(I)之4環化合物之相當於類固醇骨架D環的部分之環(與基U-T-C(=O)-鍵結的環)。
本發明中，所謂的「包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成稠合環」係表示前述「包含氮原子之飽和環」可與環丙烷環進行縮環而形成3-吖雙環[4.1.0]庚烷環(此情形下n為1)等之稠合環。
本發明中，較佳的通式(I)為通式(Ia)、通式(Ib)或通式(Ic)，更佳的通式(I)為通式(Ia)。
本發明中，較佳的U為C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基、C3-C6環烷基或可獨立地經1至3個鹵素原子取代的苯基或是四氫哌喃基，更佳的U為C1-C6鹵化烷基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵化環烷基或可獨立地經1個鹵素原子取代的四氫哌喃基，進一步更佳的U為3,3,3-三氟丙基、環己基、4-氟環己基、(1S)-3,3-二氟環戊基、2-四氫哌喃基、(R)-2-四氫哌喃基、4-氟四氫吡喃-2-基、5-氟四氫吡喃-2-基或(2R,5R)-5-氟四氫吡喃-2-基。
本發明中，較佳的R1為氫原子或鹵素原子，更佳的R1為氫原子。
本發明中，較佳的R2為氫原子或甲基，更佳為氫原子。
本發明中，較佳的R3為氫原子、羥基或C1-C6烷氧基，更佳的R3為氫原子、羥基或甲氧基。
本發明中，較佳的R4為氫原子、甲基、羥基甲基或2,3-二羥基丙基。
本發明中，較佳的R5為氫原子；C2-C7烷基羰基；可獨立地經1至3個選自羥基、甲氧基及胺基羰基之基取代的C1-C6烷基；或獨立地經3或4個選自氟原子、羥基及羥基甲基之基取代的2-四氫哌喃基，更佳的R5為氫原子、甲基或(R)-2,3-二羥基丙基。
本發明中，較佳的R6為氫原子、羥基或羥基甲基。
本發明中，較佳的R8為氫原子。
本發明中，較佳的R9為氫原子。
本發明中，較佳的T為單鍵。
本發明中，較佳的Y為甲基。
本發明中，較佳的m為0。
本發明中，較佳的n為1或2。
本發明之通式(I)所示之化合物或其等藥學上可容許的鹽具有全部的異構物(酮-烯醇異構物、非鏡像異構物、光學異構物、轉動異構物等)。
本發明之通式(I)所示之化合物或其等藥學上可容許的鹽因於其分子內存有不對稱碳原子，故具有 各種異構物。本發明之化合物中，此等異構物及此等異構物之混合物全以單一式，即以通式(I)表示。因此，本發明亦為包含此等異構物及此等異構物的任意比例之混合物全部者。
如上述的立體異構物，可使用光學活性的原料化合物、或可使用不對稱合成或是不對稱誘導(asymmetric induction)之手法來合成與本發明有關的化合物，或者可依所期望將經合成之與本發明有關的化合物藉由使用一般的光學離析法或分離法進行單離而得。
本發明之通式(I)所示之化合物或其等藥學上可容許的鹽，於構成此種化合物的原子之1個以上亦可含有原子同位素之非天然比率。就原子同位素而言，可列舉例如：氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等。又，前述化合物係可以例如：氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等之放射性同位素進行放射性標幟。經放射性標幟之化合物可用於作為治療或預防劑、研究試劑，例如：檢定試劑、及診斷劑、例如：體內影像診斷劑。本發明之化合物的全部同位素變異種，不論是否為放射性，皆被包含於本發明之範圍。經同位素標幟之化合物亦被包含於本發明之化合物，經同位素標幟之化合物之任意比例的混合物亦全包含於本發明之化合物。而經同位素標幟之本發明之化合物，可藉由該領域周知之方法，例如：藉由使用經同位素標幟之原料代替後述之本發明的製造方法中之原料而製造。較佳的同位素標幟化合物係，構成本發明化合物之氫原子的1個以上經氘取代之化合物。
所謂的「其等藥學上可容許的鹽」係指不具有顯著毒性，可作為醫藥使用之鹽。本發明之通式(I)所示之化合物於具有鹼性基的情形下，藉由與酸反應，又，於具有酸性基的情形下，藉由與鹼反應，而可做成鹽。
作為基於鹼性基的鹽，可列舉例如：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽之類的C1-C6烷基磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。
另一方面，作為基於酸性基的鹽，可列舉例如：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽之類的鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽、三級丁基胺鹽、二異丙基胺鹽、三級辛基胺鹽、二苄基胺鹽、啉鹽、葡萄糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、伸乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基伸乙二胺鹽、氯普羅卡因(chloroprocaine)鹽、普羅卡因(procaine)鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺甲烷鹽之類的有機鹽等之胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。
本發明之通式(I)所示之化合物或是其同位素標幟化合物或其等藥學上可容許的鹽，藉由放置於大氣中、或進行再結晶，而有吸收水分、有吸附水吸附，成為水合物的情形，此種水合物亦包含於本發明之鹽。
本發明之通式(I)所示之化合物或是其同位素標幟化合物或其等藥學上可容許的鹽，有吸收其他某些種溶劑而成為溶劑合物的情形，此種溶劑合物亦被包含於本發明之鹽。
本發明之通式(I)所示之化合物或是其同位素標幟化合物或其等藥學上可容許的鹽，較佳為本發明之通式(I)所示之化合物或其等藥學上可容許的鹽，更佳為本發明之通式(I)所示之化合物。
本發明之別的態樣，係關於本發明之化合物或鹽的結晶。此處所謂的結晶係指其內部結構在三維空間構成原子(或其團簇)以有規律的重複構成的固體，而與不具有此種有規律的內部結構的無定形固體有所區別。
即使相同化合物的結晶，亦依結晶化條件，亦會生成多個具有不同內部結構及物理化學性質的結晶(結晶多形)，但本發明之結晶亦可為此等結晶多形中任一者，亦可為2種以上之結晶多形的混合物。
本發明之結晶，有藉由將其放置於大氣中而吸收水分並附著附著水的情形、或藉由在一般大氣條件下加熱至25至150℃等而形成水合物的情形。此外，本發明之結晶亦有於附著殘留溶劑或於溶劑合物中含有結晶化時之溶劑的情形。
於本說明書，將本發明之結晶基於粉末X射線繞射之數據來表示，而粉末X射線繞射通常藉由於該領域使用的手法進行測定、解析即可，例如：可根據實施例記載的方法來進行。又，一般而言，水合物或脫水物因結晶水的吸收與脫離，其晶格常數會變化，會使粉末X射線繞射中的繞射角(2θ)變化。又，波峰強度亦依結晶成長面等之差異(結晶慣態(crystal hibit))等而變化。據此，本發明之結晶基於粉末X射線繞射之數據來表示的情形，粉末X射線繞射中的波峰之繞射角及X射線繞射圖為一致的結晶之外，由彼等獲得的水合物及脫水物亦包含於本發明之範圍。
本發明之通式(I)所示之化合物或是其同位素標幟化合物或其等藥學上可容許的鹽，具有選擇性且優異的Th17細胞之分化抑制作用及IL-17產生抑制作用，可用於自體免疫疾病等之RORγt有關的疾病、或IL-17產生與病態發病有關的癌之治療及/或預防。就具體的疾病而言，為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病(克隆氏症、潰瘍性結腸炎等)、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌。就較適當的疾病而言，為乾 癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、休格倫氏症候群或慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)，尤其是乾癬或乾癬性關節炎。又，本發明之通式(I)所示之化合物或是其同位素標幟化合物或其等藥學上可容許的鹽，被期待有在已存在的治療法中為不可能之可選擇地預防及治療Th17細胞之異常的效果。
本發明中，所謂「預防」，係意指在藉由遺傳的背景或慢性炎症等而被診斷為本發明作為對象的疾病之發病風險高的情形，抑制或延遲此疾病之發病。於自體免疫疾病的情形，已知有藉由單核苷酸多型性(SNPs)、基因變異等，而可診斷發病風險的疾病。又，於大腸癌的情形，已知因大腸炎慢性持續，大腸癌之風險顯著地提高。本發明之通式(I)所示之化合物或其等藥學上可容許的鹽，因具有選擇性且優異的Th17細胞之分化抑制作用及IL-17產生抑制作用，被期待有藉由對被診斷為此種疾病之發病風險高的患者進行預防性地投與，而抑制或延遲發病的效果。
第1圖實施例12所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸以計數/秒鐘(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸表示繞射角度2θ之值。圖中之數字1至10表示主要波峰之波峰編號。
第2圖實施例23所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸計數/秒鐘(cps)單位表示繞射強度(Intensity)， 橫軸表示繞射角度2θ之值。圖中之數字1至10表示主要波峰之波峰編號。
第3圖實施例71所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸以計數/秒鐘(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸表示繞射角度2θ之值。圖中之數字1至10表示主要波峰之波峰編號。
第4圖實施例132所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸以計數/秒鐘(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸表示繞射角度2θ之值。圖中之數字1至10表示主要波峰之波峰編號。
第5圖實施例133所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸以計數/秒鐘(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸表示繞射角度2θ之值。圖中之數字1至10表示主要波峰之波峰編號。
第6圖實施例134所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸以計數/秒鐘(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸表示繞射角度2θ之值。圖中之數字1至10表示主要波峰之波峰編號。
第7圖實施例160所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸以計數/秒鐘(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸表示繞射角度2θ之值。圖中之數字1至10表示主要波峰之波峰編號。
第8圖實施例165所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸以計數/秒鐘(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸表示繞射角度2θ之值。圖中之數字1至10表示主要波峰之波峰編號。
第9圖實施例170所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸以計數/秒鐘(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸表示繞射角度2θ之值。圖中之數字1至10表示主要波峰之波峰編號。
第10圖實施例177所得之結晶的粉末X射線繞射圖。圖之縱軸以計數/秒鐘(cps)單位表示繞射強度(Intensity)，橫軸表示繞射角度2θ之值。圖中之數字1至10表示主要波峰之波峰編號。
[用以實施發明之態樣]
本發明之通式(I)所示之化合物可依據以下記載的A法至N法來製造。
於下述A法至N法之各步驟的反應中所使用的溶劑只要不抑制反應，不對反應產生不好的影響，且某程度地溶解起始原料即可，並未特別限定。
於下述A法至N法之各步驟的反應中，反應溫度係因溶劑、起始原料、試劑等而異，反應時間係因溶劑、起始原料、試劑、反應溫度等而異。
於下述A法至N法之各步驟的反應中，反應結束後，各目的化合物係根據一般方法，自反應混合物提取。例如：將反應混合物適當中和，又，於存在不溶物的情形藉由過濾去除後，添加水與乙酸乙酯之類不相混和的有機溶劑，將含有目的化合物的有機層分離，以水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉等乾燥、過濾後，藉由餾除溶劑而得。所獲得的目的化合物若需要 的話，可適當地組合通常的方法，例如將再結晶、再沈澱、層析(例如，將下述適當組合，以適當溶析劑加以溶析：使用矽膠、氧化鋁、鎂-矽膠系之弗羅里矽土(Florisil)、SO3H-silica(富士SILYSIA製)之類的載體的吸附型管柱層析法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia公司製)、Amberlite XAD-11(Rohm and Haas公司製)、Diaion HP-20(三菱化學公司製)之類的載體的分配型管柱層析(partition column chromatography)等之使用合成吸附劑之方法；使用離子交換層析的方法；利用矽膠或是烷基化矽膠的順相‧逆相管柱層析法(較佳為高效液相層析))等之通常於有機化合物之分離純化上慣用的方法加以適當組合，而可分離、純化。於溶媒溶劑中不溶的目的化合物可藉由將所得的固體之粗生成物以溶媒溶劑洗淨而加以純化。又，各步驟之目的化合物亦可不純化而直接使用於下一反應。
於下述A法至N法之各步驟的反應中，U、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、T、Y、m及n表示與前述者相同意義。R10表示C1-C6烷基。較佳為甲基或乙基，更佳為甲基。p表示0至2之整數。L表示脫離基。較佳為p-甲苯磺醯基氧基、甲磺醯氧基或氯原子。PRO1表示於有機合成化學之領域所使用之胺基的保護基。較佳為苄基氧基羰基、甲基氧基羰基或9-茀基甲基氧基羰基，更佳為苄基氧基羰基。PRO2及PRO3表示有機合成化學之領域所使用之羥基的保護基。較佳為亞異丙基、乙醯基、苯甲醯基或三級丁基二甲基矽烷基，更 佳為亞異丙基、乙醯基或三級丁基二甲基矽烷基。又，於A法至N法中關於保護未明示之胺基、羥基及/或羧基，亦可因應需要使用保護基進行保護。又，無須保護的情形下亦可不進行保護。
A法為製造下述化合物之方法：通式(I)所示之化合物中，R1及R2為氫原子，R4及式-OR5表示的基一起表示側氧基，m為0之通式(I-I)所示之化合物；以及R1、R2及R4為氫原子，m為0之通式(I-II)所示之化合物。
A-I步驟
本步驟係藉由對通式(II)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，使之進行肟化反應，而製造通式(III)所示之化合物之步驟。
藉由在鹼(乙酸鈉、碳酸鈉等)之存在下，於溶劑(乙醇、水、乙酸等或彼等之混合溶劑)中，於自0℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自50℃至反應所使用之溶劑的沸點，將通式(II)所示之化合物以羥胺處理而進行。相對於1莫耳通式(II)所示之化合物，羥胺鹽酸鹽係使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至5莫耳。反應時間為5分鐘至150小時，較佳為15分鐘至100小時。
通式(II)所示之化合物為周知化合物、或者將周知化合物作為起始原料而根據周知之方法或其類似之方法而容易地製造。
A-II步驟
本步驟係藉由對通式(III)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行貝克曼轉位反應(Beckmann rearrangement reaction)，而製造通式(IV)所示之化合物之步驟。
藉由在溶劑(苯、甲苯、吡啶、1,4-二烷、四氫呋喃、二氯甲烷等或彼等之混合溶劑)中，於自-30℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至反應所使用之溶劑的沸點，將通式(III)所示之化合物以烷基膦酸酐、多磷酸、氧基氯化磷、亞硫醯氯、氯化p-甲苯磺醯基等處理而進行。相對於1莫耳通式(III)所示之化合物，上述 反應劑係使用0.01至30莫耳，較佳為0.1至10莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
A-III步驟
本步驟係藉由對通式(IV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行還原反應，而製造通式(V)所示之化合物之步驟。
藉由在溶劑(四氫呋喃、1,4-二烷、苯、甲苯等或彼等之混合溶劑)中，於自-78℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至溶劑之沸點，將通式(IV)所示之化合物以還原劑(氫化鋰鋁、二硼烷、硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼烷-四氫呋喃錯合物或氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉)處理而進行。相對於1莫耳通式(IV)所示之化合物，還原劑係使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至5莫耳。因應需要可添加路易士酸(氯化錫、三氟硼烷醚錯合物等)來進行。反應時間為1分鐘至60小時，較佳為5分鐘至24小時。
A-IV步驟
本步驟係藉由對通式(V)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行醯胺化反應(T為單鍵的情形)、胺甲酸酯化反應(T為氧原子的情形)或尿素化反應(T為式-NH-所表示之基的情形)，而製造通式(VI)所示之化合物之步驟。
醯胺化反應的情形下，在溶劑(苯、甲苯、二乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等或彼等之混 合溶劑)中，於自-30℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至50℃，於N,N-二環己基碳二亞胺(N,N-dicyclohexyl carbodiimide)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺、O-(7-吖苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟硼酸鹽等之縮合劑的存在下，使通式(V)所示之化合物與羧酸化合物反應而實施。相對於1莫耳通式(V)所示之化合物1至過剩之莫耳數，縮合劑較佳為使用1至5莫耳。又，因應需要可添加鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、4-二甲基胺吡啶等)而進行。鹼係使用觸媒量至過剩量。反應時間為自10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
又，醯胺化反應的情形下，於溶劑(苯、甲苯、二乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃、二氯甲烷、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-30℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至100℃，於鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基啉、4-二甲基胺吡啶、碳酸鉀、碳酸氫鈉等)的存在下，使通式(V)所示之化合物與羧酸鹵化合物反應而實施。相對於1莫耳通式(V)所示之化合物，鹼係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.2至2莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
胺甲酸酯化反應的情形下，於溶劑(苯、甲苯、吡啶、二乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二烷、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-30℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至50℃，使通式(V)所示之化合物與鹵甲酸酯(haloformic acid ester)、二碳酸二烷基酯等反 應而實施。因應需要可添加鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等)而進行。相對於1莫耳通式(V)所示之化合物，鹼係使用觸媒量至過剩量。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
尿素化反應的情形下，於溶劑(苯、甲苯、二乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二烷等或彼等之混合溶劑)中，於自-30℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至100℃，使通式(V)所示之化合物與烷基異氰酸酯等反應而實施。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
A-V步驟
本步驟係藉由對通式(VI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行氧化反應，而製造通式(VII)所示之化合物之步驟。
於溶劑(苯、甲苯、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷等或彼等之混合溶劑)中，於自-30℃至200℃，較佳為於自0℃至120℃，於丙酮、2-丁酮、環己酮、N-甲基-4-哌啶酮等之酮類的存在下，使通式(VI)所示之化合物與烷氧化鋁反應而實施。相對於1莫耳通式(VI)所示之化合物，烷氧化鋁係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.2至2莫耳。又，酮類使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至10莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
A-VI步驟
本步驟係藉由對通式(VII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行還原反應，而製造通式(VIII)所示之化合物之步驟。
於溶劑(甲醇、乙醇、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷等或彼等之混合溶劑)中，於自-78℃至100℃，較佳為於自-78℃至室溫，使通式(VII)所示之化合物與硼氫化鈉等之還原劑反應而實施。因應需要添加1,2-還原促進添加物(氯化鈰等)而進行。相對於1莫耳通式(VII)所示之化合物，還原劑係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.25至2莫耳。又，還原促進添加物係使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至5莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
A-VII步驟
本步驟係藉由對通式(VIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化反應，而製造通式(IX)所示之化合物之步驟。
於溶劑(苯、甲苯、甲醇、二氯甲烷、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-78℃至室溫，較佳為於自-10℃至室溫，使通式(VIII)所示之化合物與有機過氧酸、氫過氧化烷基、過氧化氫水等之氧化劑反應而實施。因應需要可添加鹼(碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉等)而進行。又，使用烷基過氧化氫的情形下，其係於鋁、釩、鉬、鈦等之金屬氧化物錯合物(雙(乙醯基丙酮)側氧釩、六羰基鉬等)的存在下進行。相對於1莫耳通式(VIII)所示之化合物，鹼類係使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至10莫耳。 又，金屬氧化物錯合物係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.25至2莫耳。
A-VIII步驟
本步驟係藉由對通式(IX)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，使之進行烷基化反應或糖苷化反應，而製造通式(X)所示之化合物之步驟。
烷基化反應的情形下，藉由於溶劑(N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二烷、四氫呋喃等或彼等之混合溶劑)中，於有機或無機鹼(氫化鈉、碳酸鉀、三級丁醇鉀、三乙基胺等)存在下，添加添加物(三乙基苄基氯化銨等)，於自0℃至300℃，較佳為於自室溫至150℃，以鹵化烷化合物、p-甲苯磺醯基氧基烷基化合物等處理通式(IX)所示之化合物而進行。相對於1莫耳通式(IX)所示之化合物，鹵化烷化合物、p-甲苯磺醯基氧基烷基化合物等係使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至5莫耳。反應時間為1分鐘至72小時，較佳為5分鐘至48小時。
糖苷化反應的情形下，於溶劑(二氯甲烷、二乙基醚、甲苯等)中，於自-20℃至100℃，較佳為自於-10℃至室溫，於活性化試劑(質子酸、路易士酸等)存在下，使通式(IX)所示之化合物與糖予體(sugar donor)(鹵化糖苷、亞胺酸糖苷基酯、磷酸糖苷基酯等)反應而實施。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
A-IX步驟
本步驟於R3為羥基的情形下，藉由對通式(VII)所示之化合使用周知之有機化學的手法，進行二醇化反應，而製造通式(I-I)所示之化合物之步驟。
於溶劑(三級丁醇、丙酮、吡啶、苯、四氯化碳、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-78℃至100℃，較佳為於自-10℃至50℃，使通式(VII)所示之化合物與四氧化鋨、四氧化釕等之氧化劑反應而實施。因應需要添加共氧化劑(N-甲基-N-氧化啉(N-methylmorpholine N-oxide)等)而進行。相對於1莫耳通式(VII)所示之化合物，氧化劑係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.1至2莫耳。反應時間為10分鐘至96小時，較佳為30分鐘至24小時。
A-X步驟
本步驟係藉由對通式(X)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化物開環反應而製造通式(I-II)所示之化合物之步驟。實施藉由氫化還原試劑的還原性環氧化物開環反應、藉由雜反應試劑的環氧化物開環反應、使用有機金屬試劑的環氧化物開環反應等。
R3為羥基的情形下，於溶劑(丙酮、四氫呋喃、1,4-二烷、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至150℃，較佳為於自0℃至100℃，使通式(X)所示之化合物與酸(過氯酸、硫酸等)反應而實施。相對於1莫耳通式(X)所示之化合物，酸係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.25至2莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
A-XI步驟
本步驟係藉由對通式(IX)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化物開環反應，而製造通式 (I-II)所示之化合物之步驟。R5為氫原子的情形下，與A法之A-X步驟同樣地進行。
A-XII步驟
本步驟中R3為羥基，藉由對通式(VIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行二醇化反應，而製造通式(I-II)所示之化合物之步驟。R5為氫原子的情形下，與A法之A-IX步驟同樣地進行。
A-XIII步驟
本步驟於R5為氫原子的情形下，藉由對通式(I-I)所示之化合物使用周知之有機化學的手法進行還原反應，而製造通式(I-II)所示之化合物之步驟。
於溶劑(甲醇、乙醇、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷等或彼等之混合溶劑)中，於自-78℃至100℃，較佳為於自-78℃至室溫，使通式(I-I)所示之化合物與硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、氫化三(二級丁基)硼鋰等之還原劑反應而實施。相對於1莫耳通式(I-I)所示之化合物，還原劑係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.25至3莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
B法為製造通式(I-III)所示之化合物的方法，該通式(I-III)所示之化合物係通式(I)所示之化合物中之R1、R2、R4及R5為氫原子，R3為羥基，m為0之化合物。
(B法)
B-I步驟
本步驟係藉由對通式(V)所示之化合物使用周知之有機化學的手法導入保護基(苄基氧基羰基、甲基氧基羰基、9-茀基甲基氧基羰基等)，而製造通式(XI)所示之化合物之步驟。
PRO1為苄基氧基羰基的情形下，於溶劑(苯、甲苯、吡啶、二乙基醚、二氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二烷、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-30℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至50℃，使通式(V)所示之化合 物與氯甲酸苄酯、二碳酸二苄酯等反應而實施。因應需要可添加鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸鈉、氫氧化鈉等)來進行。相對於1莫耳通式(V)所示之化合物，鹼係使用觸媒量至過剩量。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
本步驟中所使用的通式(V)所示之化合物係可根據A法之A-III步驟製造。
B-II步驟
本步驟係藉由對通式(XI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行氧化反應，而製造通式(XII)所示之化合物之步驟。與A法之A-V步驟同樣地進行。
B-III步驟
本步驟係藉由對通式(XII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行還原反應，而製造通式(XIII)所示之化合物之步驟。與A法之A-VI步驟同樣地進行。
B-IV步驟
本步驟係藉由對通式(XIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化反應，而製造通式(XIV)所示之化合物之步驟。與A法之A-VII步驟同樣地進行。
B-V步驟
本步驟係藉由對通式(XII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行二醇化反應，而製造通式(XV)所示之化合物之步驟。與A法之A-IX步驟同樣地進行。
B-VI步驟
本步驟係藉由對通式(XIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行二醇化反應，而製造通式(XVI)所示之化合物之步驟。與A法之A-IX步驟同樣地進行。
B-VII步驟
本步驟係藉由對通式(XIV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化物開環反應，而製造通式(XVI)所示之化合物之步驟。與A法之A-X步驟同樣地進行。
B-VIII步驟
本步驟係藉由對通式(XV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行還原反應，而製造通式(XVI)所示之化合物之步驟。與A法之A-XIII步驟同樣地進行。
B-IX步驟
本步驟係藉由對通式(XVI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，導入保護基(亞異丙基、乙醯基、苯甲醯基等)，而製造通式(XVII)所示之化合物之步驟。
PRO2與PRO3為亞異丙基的情形下，於溶劑(丙酮、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等或彼等之混合溶劑)中，於酸(p-甲苯磺酸、吡啶鎓p-甲苯磺酸鹽、鹽酸、氯化鐵、氯化鋁等)存在下，於自-20℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至50℃，使通式(XVI)所示之化合物與亞異丙基化試劑(二甲氧基丙烷、烷氧基丙烯等)反應而實施。於溶劑中使用丙酮的情形，即使不使用異亞丙基化試劑亦可。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
PRO2與PRO3為乙醯基的情形下，於溶劑(二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺、吡啶、四氫呋喃、1,4-二烷等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至100℃，使通式(XVI)所示之化合物與乙醯基化試劑(乙酸酐、氯化乙醯等)反應而實施。因應需要可添加鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、4-二甲基胺吡啶等)來進行。相對於1莫耳通式(XVI)所示之化合物，鹼係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.2至2莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
B-X步驟
本步驟係藉由對通式(XVII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，而製造通式(XVIII)所示之化合物之步驟。
PRO1為苄基氧基羰基的情形下，於溶劑(乙醇、丙醇、甲醇、乙酸乙酯、四氫呋喃、1,4-二烷等或彼等之混合溶劑)中，於過渡金屬觸媒(鈀碳等)存在下，於自0℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至50℃，藉由使通式(XVII)所示之化合物進行觸媒氫化(catalytic hydrogenation)而實施。一般於氫氣環境下進行，但可因應需要使用環己烷、1,4-環己二烯等作為氫予體。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
B-XI步驟
本步驟係藉由對通式(XVIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行醯胺化反應、胺甲酸酯化反 應或尿素化反應，而製造通式(XIX)所示之化合物之步驟。與A法之A-IV步驟同樣地進行。
B-XII步驟
本步驟係藉由對通式(XIX)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，而製造通式(I-III)所示之化合物之步驟。
PRO2與PRO3為亞異丙基的情形下，於溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙酸、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至100℃，使通式(XIX)所示之化合物與酸(p-甲苯磺酸、鹽酸、乙酸等)反應而實施。相對於1莫耳通式(XIX)所示之化合物，酸係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.2至2莫耳。乙酸的情形下，其亦可作為溶劑使用。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
PRO2與PRO3為乙醯基的情形下，於溶劑(甲醇、乙醇、四氫呋喃、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至50℃，使通式(XIX)所示之化合物與鹼(碳酸鉀、甲醇鈉等)反應而實施。相對於1莫耳通式(XIX)所示之化合物，鹼係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.1至2莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
C法為製造通式(I)所示之化合物之中R1、R2及R5為氫原子，R3為羥基，m為0之通式(I-IV)所示之化合物的方法。
C-I步驟
本步驟係藉由對通式(XIV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行氧化反應，而製造通式(XX)所示之化合物之步驟。
於溶劑(丙酮、二氯甲烷、吡啶等或彼等之混合溶劑)中，於自-30℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至反應所使用之溶劑的沸點，使通式(XIV)所示之化合物與氧化劑(瓊斯試劑(Jones reagent)、氯鉻酸吡啶、戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent)、氧化鉻等)反應而實施。相對於1莫耳通式(XIV)所示之化合物，氧化劑係使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至10莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
本步驟中所使用之通式(XIV)所示之化合物係可根據B法之B-IV步驟製造。
C-II步驟
本步驟係藉由對通式(XX)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，使有機金屬試劑進行親核加成反應 (nucleophilic addition reaction)，而製造通式(XXI)所示之化合物之步驟。
於溶劑(四氫呋喃、二乙基醚等或彼等之混合溶劑)中，於自-78℃至80℃，較佳為-78℃至室溫，使通式(XX)所示之化合物與有機金屬試劑(格任亞試劑(Grignard reagent)、烷基鋰試劑等)反應而實施。相對於1莫耳通式(XX)所示之化合物，有機金屬試劑係使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至10莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
C-III步驟
本步驟係藉由對通式(XXI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化物開環反應，而製造通式(XXII)所示之化合物之步驟。R3為羥基的情形下，與A法之A-X步驟同樣地進行。
C-IV步驟
本步驟係藉由對通式(XXII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，而製造通式(XXIII)所示之化合物之步驟。B法之B-X步驟同樣地進行。
C-V步驟
本步驟係藉由對通式(XXIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行醯胺化反應、胺甲酸酯化反應或尿素化反應，而製造通式(I-IV)所示之化合物之步驟。與A法之A-IV步驟同樣地進行。
D法為製造通式(I)所示之化合物之中R1、R4及R5為氫原子，R3為羥基，m為0之通式(I-V)所示之化合物的方法。
D-I步驟
本步驟係藉由對通式(XVI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，導入保護基(三級丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、苄基等)，而製造通式(XXIV)所示之化合物之步驟。
PRO2為三級丁基二甲基矽烷基的情形下，於溶劑(二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至120℃，較佳為於自0℃至100℃，使通式(XVI)所示之化合物與三級丁基二甲基矽烷基化試劑(氯化三級丁基二甲基矽烷基、三氟甲磺酸三 級丁基二甲基矽烷基酯等)反應而實施。因應需要可添加鹼(咪唑、吡啶、2,6-二甲吡啶、4-二甲基胺吡啶、氫化鈉等)來進行。相對於1莫耳通式(XVI)所示之化合物，鹼係使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至5莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
本步驟中所使用之通式(XVI)所示之化合物係可根據B法之B-VI步驟、B-VII步驟或B-VIII步驟製造。
D-II步驟
本步驟係藉由對通式(XXIV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行氧化反應，而製造通式(XXV)所示之化合物之步驟。與C法之C-I步驟同樣地進行。
D-III步驟
本步驟係藉由對通式(XXV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，使有機金屬試劑進行親核加成反應，而製造通式(XXVI)所示之化合物之步驟。與C法之C-II步驟同樣地進行。
D-IV步驟
本步驟係藉由對通式(XXVI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，而製造通式(XXVII)所示之化合物之步驟。與B法之B-X步驟同樣地進行。
D-V步驟
本步驟係藉由對通式(XXVII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行醯胺化反應、胺甲酸酯化反應或尿素化反應，而製造通式(XXVIII)所示之化合物之步驟。與A法之A-IV步驟同樣地進行。
D-VI步驟
本步驟係藉由對通式(XXVIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，而製造通式(I-V)所示之化合物之步驟。
PRO2為三級丁基二甲基矽烷基的情形下，於溶劑(甲醇、乙醇、乙腈、四氫呋喃、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至120℃，較佳為於自0℃至100℃，使通式(XXVIII)所示之化合物與酸(三氟乙酸、p-甲苯磺酸、鹽酸、乙酸等)反應而實施。相對於1莫耳通式(XXVIII)所示之化合物，酸係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.2至2莫耳。乙酸的情形下，其亦可作為溶劑使用。
或於溶劑(二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至120℃，較佳為於自0℃至100℃，使通式(XXVIII)所示之化合物與去矽烷基化試劑(氫氟酸-吡啶、氫氟酸-三乙基胺、氫氟酸鹽、氫氟酸、氟化四n-丁基銨等)反應而實施。使用氟化四n-丁基銨的情形下，因應需要可添加酸(乙酸等)來進行。相對於1莫耳通式(XXVIII)所示之化合物，去矽烷基化試劑可使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至5莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
E法為製造通式(I)所示之化合物之中R1、R2、R4及R5為氫原子，m為0之通式(I-VI)所示之化合物的方法。
(E法)
E-I步驟
本步驟係R3為C1-C6烷氧基的情形下，藉由對通式(XXIV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行烷基化反應，而製造通式(XXIX)所示之化合物之步驟。與A法之A-VIII步驟同樣地進行。
本步驟中所使用之通式(XXIV)所示之化合物係可根據D法之D-I步驟製造。
E-II步驟
本步驟係藉由對通式(XXIX)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，而製造通式(XXX)所示之化合物之步驟。與B法之B-X步驟同樣地進行。
E-III步驟
本步驟係藉由對通式(XXX)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行醯胺化反應、胺甲酸酯化反應或尿素化反應，而製造通式(XXXI)所示之化合物之步驟。與A法之A-IV步驟同樣地進行。
E-IV步驟
本步驟係藉由對通式(XXXI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，而製造通式(I-VI)所示之化合物之步驟。與D法之D-VI步驟同樣地進行。
F法為製造通式(I)所示之化合物之中R2及R4為氫原子，R3為羥基，m為0之通式(I-VII)所示之化合物的方法。
F-I步驟
本步驟係藉由對通式(X)所示之化合物進行酸處理，而製造通式(XXXII)所示之化合物之步驟。此步驟亦可製造通式(I-II)所示之化合物。
於溶劑(丙酮、四氫呋喃、1,4-二烷、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至150℃，較佳為於自0℃至100℃，使通式(X)所示之化合物與酸(過氯酸、硫酸等)反應而實施。相對於1莫耳通式(X)所示之化合物，酸係 使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.25至2莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
本步驟中所使用之通式(X)所示之化合物係可根據A法之A-VIII步驟製造。
F-II步驟
本步驟係藉由對通式(XXXII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化反應，而製造通式(XXXIII)所示之化合物之步驟。與A法之A-VII步驟同樣地進行。
F-III步驟
本步驟係藉由對通式(XXXII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行二醇化反應，而製造通式(I-VII)所示之化合物之步驟。R1為羥基的情形下，與A法之A-IX步驟同樣地進行。
F-IV步驟
本步驟係藉由對通式(XXXIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化物開環反應，而製造通式(I-VII)所示之化合物之步驟。與A法之A-X步驟同樣地進行。
R1為氟原子的情形下，於溶劑(二氯甲烷等)中，於自-20℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自-10℃至室溫，使通式(XXXIII)所示之化合物與氫氟酸-吡啶、氫氟酸-三乙基胺、氫氟酸鹽等反應而實施。相對於1莫耳通式(XXXIII)所示之化合物，上述反應劑係使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至5莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
G法係製造下述化合物之方法：在通式(I)所示之化合物之中，R2、R3、R4及R5為氫原子，m為0之通式(I-VIII)所示之化合物；及R2、R3及R4為氫原子，m為0之通式(I-IX)所示之化合物。
G-I步驟
本步驟係藉由對通式(VI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化反應，而製造通式(XXXIV)所示之化合物之步驟。與A法之A-VII步驟同樣地進行。
本步驟中所使用之通式(VI)所示之化合物係可根據A法之A-IV步驟製造。
G-II步驟
本步驟係藉由對通式(XXXIV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化物開環反應，而製造通式(I-VIII)所示之化合物之步驟。與A法之A-X步驟同樣地進行。
G-III步驟
本步驟係藉由對通式(VI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行烷基化反應或糖苷化反應，而製造通式(XXXV)所示之化合物之步驟。與A法之A-VIII步驟同樣地進行。
G-IV步驟
本步驟係藉由對通式(XXXV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化反應，而製造通式(XXXVI)所示之化合物之步驟。與A法之A-VII步驟同樣地進行。
G-V步驟
本步驟係藉由對通式(XXXVI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化物開環反應，而製造通式(I-IX)所示之化合物之步驟。與A法之A-X步驟同樣地進行。
G-VI步驟
本步驟係藉由對通式(I-VIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行烷基化反應或糖苷化反應，而製造通式(I-IX)所示之化合物之步驟。與A法之A-VIII步驟同樣地進行。
H法為製造通式(I)所示之化合物之中R2、R3及R4為氫原子，m為0之通式(I-X)所示之化合物的方法。
(H法)
H-I步驟
本步驟係藉由對通式(XI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化反應，而製造通式(XXXVII)所示之化合物之步驟。與A法之A-VII步驟同樣地進行。
本步驟中所使用之通式(XI)所示之化合物係可根據B法之B-I步驟製造。
H-II步驟
本步驟係藉由對通式(XXXVII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化物開環反應，而製造通式(XXXVIII)所示之化合物之步驟。與A法之A-X步驟同樣地進行。
H-III步驟
本步驟係藉由對通式(XXXVIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，而製造通式(XXXIX)所示之化合物之步驟。與B法之B-X步驟同樣地進行。
H-IV步驟
本步驟係藉由對通式(XXXVIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行烷基化反應或糖苷化反應，而製造通式(XL)所示之化合物之步驟。與A法之A-VIII步驟同樣地進行。
H-V步驟
本步驟係藉由對通式(XXXIX)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行醯胺化反應、胺甲酸酯化反應或尿素化反應，而製造通式(I-X)所示之化合物之步驟。R5為氫原子的情形下，與A法之A-IV步驟同樣地進行。
H-VI步驟
本步驟係藉由對通式(XL)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，而製造通式(XLI)所示之化合物之步驟。與B法之B-X步驟同樣地進行。
H-VII步驟
本步驟係藉由對通式(XLI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行醯胺化反應、胺甲酸酯化反應或尿素化反應，而製造通式(I-X)所示之化合物之步驟。與A法之A-IV步驟同樣地進行。
I法為製造H法之H-VI步驟中所使用之通式(XL)所示之化合物的方法。
I-I步驟
本步驟係藉由對通式(XI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，使羥基更換成脫離基(p-甲苯磺醯基氧基、甲磺醯氧基或氯原子等)，而製造通式(XLII)所示之化合物之步驟。
導入芳磺醯基氧基、烷基磺醯基氧基等之磺醯基氧基作為脫離基情形下，於溶劑(二氯甲烷、氯仿、二乙基醚、四氫呋喃、吡啶等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至120℃，較佳為於自0℃至100℃，使通式(XI)所示之化合物與磺醯化試劑(p-甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等)反應而實施。因應需要可添加鹼(三乙基胺、二異丙基乙基胺、4-二甲基胺吡啶、1,4-二吖雙環[2,2,2]辛烷等)來進行。相對於1莫耳通式(XI)所示之化合物，鹼係可使用1至過剩之莫耳數，較佳為1至5莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
又，導入氯原子作為脫離基的情形下，於溶劑(二氯甲烷、氯仿、甲苯等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至120℃，較佳為於自0℃至100℃，使通式(XI)所示之化合物與氯化試劑(亞硫醯氯、五氯化磷等)反應而實施。因應需要亦可以無溶劑進行，反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
本步驟中所使用之通式(XI)所示之化合物係可根據B法之B-I步驟製造。
I-II步驟
本步驟係藉由對通式(XLII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，與醇反應，而製造通式(XLIII)所示之化合物之步驟。
於溶劑(四氫呋喃、1,4-二烷、甲苯等或彼等之混合溶劑)中，於自0℃至150℃，較佳為於自室溫至120℃，使通式(XLII)所示之化合物與醇反應而實施。因應需要可添加酸(p-甲苯磺酸等)來進行。相對於1莫耳通式(XLII)所示之化合物，酸係使用觸媒量至過剩之莫耳數，較佳為0.1至5莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
I-III步驟
本步驟係藉由對通式(XLIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環氧化反應，而製造通式(XL)所示之化合物之步驟。與A法之A-VII步驟同樣地進行。
J法為製造通式(I)所示之化合物之中R2及R3為氫原子，m為0之通式(I-XI)所示之化合物的方法。
J-I步驟
本步驟係藉由對通式(XXXVIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行氧化反應，而製造通式(XLIV)所示之化合物之步驟。與C法之C-I步驟同樣地進行。
本步驟中所使用之通式(XXXVIII)所示之化合物係可根據H法之H-II步驟製造。
J-II步驟
本步驟係藉由對通式(XLIV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，使有機金屬試劑進行親核加成反應，而製造通式(XLV)所示之化合物之步驟。與C法之C-II步驟同樣地進行。
J-III步驟
本步驟係藉由對通式(XLV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，而製造通式(XLVI)所示之化合物之步驟。與B法之B-X步驟同樣地進行。
J-IV步驟
本步驟係藉由對通式(XLVI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行醯胺化反應、胺甲酸酯化反應或尿素化反應，而製造通式(I-XI)所示之化合物之步驟。R5為氫原子的情形下，與A法之A-IV步驟同樣地進行。
使用以K法至N法製造之通式(XLVII)所示之化合物、通式(LIV)所示之化合物、通式(LIX)所示之化合物或通式(LXI)所示之化合物，進行前述A法至J法之步驟，可藉以製造通式(I)所示之化合物之中m為1至3及/或包含氮原子之飽和環為與環丙烷環進行縮環而形成稠合環之化合物。
K法為藉由於通式(II)所示之化合物上導入取代基Y，而製造通式(XLVII)所示之化合物之方法。
K-I步驟
本步驟係藉由對通式(II)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，一旦更換成三甲基矽烷基烯醇醚後，使用周知之有機化學的手法，進行烷基化反應或鹵化反應，而製造通式(XLVII)所示之化合物之步驟。
於溶劑(二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺等或彼等之混合溶劑)中，於自-78℃至120℃，較佳為於自-20℃ 至70℃，使由通式(II)所示之化合物所得之三甲基矽烷基烯醇醚與鹵化烷(碘甲烷等)或鹵化試劑(N-氟苯磺醯亞胺(N-Fluorobenzenesulfonimide)、N-氟吡啶鎓三氟甲烷磺酸鹽、氯甲基-4-氟-1,4-二氮雙環[2,2,2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(Chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoro borate)、氟化氙等)反應而實施。因應需要可添加反應促進試劑(四氯化鈦、氟化四n-丁基銨等)來進行。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
通式(II)所示之化合物為周知化合物、或者將周化合物作為起始原料而根據周知之方法或其類似之方法而容易地製造。
L法為藉由於通式(VII)所示之化合物上導入取代基Y，而製造通式(LIV)所示之化合物之方法。
L-I步驟
本步驟係藉由對通式(XLVIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行亞胺基醚化反應，而製造通式(XLIX)所示之化合物之步驟。
於溶劑(二氯甲烷等)中，於自-10℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至50℃，使通式(XLVIII)所示之化合物與三氟甲磺酸甲酯、三甲基四氟硼酸鹽等反應而實施。因應需要可添加鹼(N,N-二異丙基乙基醯胺、三乙基胺等)來進行。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
通式(XLVIII)所示之化合物為周知化合物、或者將周知化合物作為起始原料而根據周知之方法或其類似方法而容易地製造。例如：由通式(IV)所示之化合物製造。
L-II步驟
本步驟係藉由對通式(XLIX)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行烯醇醚化反應，而製造通式(L)所示之化合物之步驟。
於溶劑(四氫呋喃、1,4-二烷、丙酮、甲醇、乙醇、甲苯、苯、N,N-二甲基甲醯胺等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至150℃，較佳為於自0℃至120℃，酸(p-甲苯磺酸、鹽酸、硫酸等)存在下，使通式(XLIX)所示之化合物與醇、原酯(ortho-ester)(原甲酸乙酯、原甲酸甲酯、二甲氧基丙烷等)等反應而實施。相對於1莫耳通式(XLIX)所示之化合物，酸係使用1至過剩之莫耳數，較佳為1.1至5莫耳。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
L-III步驟
本步驟係藉由對通式(L)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行烷基化反應或鹵化反應，而製造通式(LI)所示之化合物之步驟。
於溶劑(四氫呋喃、二乙基醚等或彼等之混合溶劑)中，於自-78℃至50℃，較佳為於自-78℃至室溫，使通式(L)所示之化合物與鹼(n-丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰等)反應，接著與鹵化烷(碘甲烷、碘乙烷等)或鹵化試劑(N-氟苯磺醯亞胺、氯甲基-4-氟-1,4-二氮雙環[2,2,2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)等)反應而實施。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
L-IV步驟
本步驟係藉由對通式(LI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行還原反應，而製造通式(LII)所示之化合物之步驟。
於溶劑(甲醇、乙醇等或彼等之混合溶劑)中，於自-20℃至反應所使用之溶劑的沸點，較佳為於自0℃至70℃，使通式(LI)所示之化合物與還原劑(硼氫化鈉等)反應而實施。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
L-V步驟
本步驟係藉由對通式(LII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行醯胺化反應、胺甲酸酯化反應或尿素化反應，而製造通式(LIII)所示之化合物之步驟。與A法之A-IV步驟同樣地進行。
L-VI步驟
本步驟係藉由對通式(LIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，烯醇醚之酸水解反應，而製造通式(LIV)所示之化合物之步驟。
於溶劑(四氫呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲醯胺、水等或彼等之混合溶劑)中，於自-10℃至150℃，較佳為於自0℃至100℃，使通式(LIII)所示之化合物與酸(鹽酸、硫酸等)反應而實施。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
M法為藉由於通式(II)所示之化合物上導入取代基Y，而製造通式(LIX)所示之化合物之方法。
M-I步驟
本步驟係藉由對通式(LV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，導入保護基(三級丁基二甲基矽烷基、三乙基矽烷基、苄基等)，而製造通式(LVI)所示之化合物之步驟。與D法之D-I步驟同樣地進行。
通式(LV)所示之化合物為周知化合物、或者將周知化合物作為起始原料而根據周知之方法或其類似之方法而容易地製造。
M-II步驟
本步驟係藉由對通式(LVI)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，對α,β-不飽和酮之1,4-加成反應，而製造通式(LVII)所示之化合物之步驟。
於溶劑(四氫呋喃、二乙基醚等)中，於自-78℃至50℃，較佳為於自-78℃至室溫，於氯化三甲基矽烷基存在下，使通式(LVI)所示之化合物與有機銅試劑(由有機鋰試劑、有機鎂試劑等之銅鹽調製)反應而實施。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
M-III步驟
本步驟係藉由對通式(LVII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行去保護基化反應，接著進行矽烷基烯醇醚之水解反應，而製造通式(LVIII)所示之化合物之步驟。比照D法之D-VI步驟的PRO2為三級丁基二甲基矽烷基的情形，可同時實施兩反應。
M-IV步驟
本步驟係藉由對通式(LVIII)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，導入乙醯基，而製造通式(LIX)所示之化合物之步驟。與B法之B-IX步驟的PRO2與PRO3為乙醯基的情形同樣地進行。
N法係藉由於通式(II)所示之化合物上導入環丙烷環，而製造通式(LXI)所示之化合物的方法。
N-I步驟
本步驟係藉由對通式(LV)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，進行環丙烷化反應，而製造通式(LX)所示之化合物之步驟。
於溶劑(二甲亞碸等)中，於自0℃至150℃，較佳為於自20℃至100℃，使通式(LV)所示之化合物與由三甲基碘化亞碸與鹼(氫化鈉等)所得之試劑於系統中反應而實施。反應時間為10分鐘至72小時，較佳為30分鐘至24小時。
通式(LV)所示之化合物為周知化合物、或者將周知化合物作為起始原料而根據周知之方法或其類似之方法而容易地製造。
N-II步驟
本步驟係藉由對通式(LX)所示之化合物使用周知之有機化學的手法，導入乙醯基，而製造通式(LXI)所示之化合物之步驟。與B法之B-IX步驟的PRO2與PRO3為乙醯基的情形同樣地進行。
上述中可經保護之胺基、羥基及/或羧基之保護基，係指藉由氫解、水解、電解、光分解之類的化學的方法而可斷裂的保護基，表示有機合成化學中一般可使用的保護基(例如：參照T.W.Greene等人， Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley & Sons,Inc.(1999年))。
上述中可經保護的羥基之「保護基」只要是有機合成化學領域中所使用的羥基之保護基即可，並未特別限定，但可為例如：甲醯基、前述「C2-C7烷基羰基」、2,2,2-三氯乙基羰基之類的C2-C7鹵化烷基羰基，甲氧基乙醯基之類的烷氧基烷基羰基，丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基、(E)-2-甲基-2-丁烯醯基之類的不飽和烷基羰基等之「烷基羰基」；苯甲醯基、α-萘甲醯基、β-萘甲醯基之類的芳基羰基，2-溴苯甲醯基、4-氯苯甲醯基之類的鹵化芳基羰基，2,4,6-三甲基苯甲醯基、4-甲苯甲醯基(4-toluoyl)之類的C1-C6烷基化芳基羰基，4-大茴香醯基之類的C1-C6烷氧基化芳基羰基，4-硝基苯甲醯基、2-硝基苯甲醯基之類的硝基化芳基羰基，2-(甲氧基羰基)苯甲醯基之類的C2-C7烷氧基羰基化芳基羰基，4-苯基苯甲醯基之類的芳基化芳基羰基等之「芳基羰基」；甲氧基羰基、乙氧基羰基之類的C2-C7烷氧基羰基，2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基之類的鹵素或經三-(C1-C6烷基)矽烷基取代之C2-C7烷氧基羰基等之「烷氧基羰基」；四氫吡喃-2-基、3-溴四氫吡喃-2-基、4-甲氧基四氫吡喃-4-基、四氫噻喃-2-基、4-甲氧基四氫噻喃-4-基之類的「四氫哌喃基或四氫噻哌喃基(tetrahydrothiopyranyl)基」；四氫呋喃-2-基、四氫噻呋喃基-2-基(tetrahydrothiofuranyl-2-yl)之類的「四氫呋喃基或四氫噻呋喃 基」；三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、三級丁基二甲基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二-三級丁基矽烷基、三異丙基矽烷基之類的三-(C1-C6烷基)矽烷基、二苯基甲基矽烷基、二苯基丁基矽烷基、二苯基異丙基矽烷基、苯基二異丙基矽烷基之類的(C1-C6烷基)二芳基矽烷基或二-(C1-C6烷基)芳基矽烷基等之「矽烷基」；甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、三級丁氧基甲基之類的(C1-C6烷氧基)甲基，2-甲氧基乙氧基甲基之類的(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)甲基，2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類的(C1-C6鹵化烷氧基)甲基等之「烷氧基甲基」；1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基之類的(C1-C6烷氧基)乙基，2,2,2-三氯乙基之類的鹵化乙基等之「取代乙基」；苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類的經1至3個之芳基取代的C1-C6烷基，4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝苄基、4-硝苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基之類的芳基環經C1-C6烷基，C1-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基取代的經1至3個之芳基取代的C1-C6烷基等之「芳烷基」；乙烯基氧基羰基、烯丙基氧基羰基之類的「烯基氧基羰基」；苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、3,4-二甲氧基苄基氧基羰基、2-硝苄基氧基羰基、4-硝苄基氧基羰基之類的芳基環可經1或2個 之C1-C6烷氧基或硝基取代的「芳烷基氧基羰基」，較佳為烷基羰基、矽烷基或芳烷基。
上述中可經保護的羧基之「保護基」只要是有機合成化學領域中所使用的羧基之保護基即可，並未特別限定，但可為例如：前述「C1-C6烷基」；乙烯基、烯丙基之類的C2-C6烯基；乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-丁炔基之類的C2-C6炔基；前述「C1-C6鹵化烷基」；前述「C1-C6羥基烷基」；乙醯基甲基之類的(C2-C7烷基羰基)-(C1-C6烷基)基；前述「芳烷基」；或前述「矽烷基」，較佳為C1-C6烷基或芳烷基。
上述中可經保護的胺基之「保護基」只要是有機合成化學領域中所使用的胺基之保護基即可，並未特別限定，但可表示例如：與前述「羥基之保護基」中之「烷基羰基」；「芳基羰基」；「烷氧基羰基」；「矽烷基」；「芳烷基」；「烯基氧基羰基」；或「芳烷基氧基羰基」同樣的基、或者為N,N-二甲基胺基亞甲基、苯亞甲基、4-甲氧基苯亞甲基、4-硝基苯亞甲基、亞柳基、5-氯亞柳基、二苯基亞甲基、(5-氯-2-羥基苯基)苯基亞甲基之類的「形成希夫鹼之經取代的亞甲基」，較佳為烷基羰基、芳基羰基或烷氧基羰基，更佳為烷氧基羰基。
保護‧去保護為必要之步驟係依據已知之方法(例如：“Protective Groups in Organic Synthesis”(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts著，1999年， Wiley-Interscience Publication發行)等所記載之方法)來進行。
本發明之化合物或是其同位素標幟化合物或其等藥學上可容許的鹽可以各種形態投與。就其投與形態而言，可列舉例如：利用錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑(emulsion)、丸劑、散劑、糖漿劑(液劑)等之經口投與、或利用注射劑(靜脈內、肌肉內、皮下或腹腔內投與)、點滴劑、栓劑(直腸投與)、外用劑(經皮投與)等之非經口投與。此等之各種製劑根據通常方法，可對主藥使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、被覆劑、溶劑、基劑等之醫藥製劑技術領域中可經常使用的輔助劑而進行製劑化。
作為錠劑使用的情形，作為載體，可使用例如：乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等之賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿(simple syrup)、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧基甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinyl pyrrolidone)等之結合劑；乾燥澱粉、海藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等之崩解劑；白糖、硬脂(stearin)、可可脂、氫化油等之崩解抑制劑；4級銨鹽類、月桂基硫酸鈉等之吸收促進劑；甘油、澱粉等之保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠體狀矽酸等之吸附劑；純化之滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙 二醇等之潤滑劑等。又，因應需要可作成經施予一般劑皮的錠劑，例如糖衣錠、明膠包衣錠、腸溶包衣錠、膜衣錠或雙層錠、多層錠。
作為丸劑使用的情形，作為載體，可使用例如：葡萄糖、乳糖、可可脂、澱粉、硬化植物油、高嶺土、滑石等之賦形劑；***膠粉末、黃蓍膠(tragacanth)粉末、明膠、乙醇等之結合劑；昆布糖、瓊脂等之崩解劑等。
作為栓劑使用的情形，作為載體，可廣泛使用此領域中周知者，可列舉例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。
作為注射劑使用的情形，可作為液劑、乳劑或懸浮劑使用。此等之液劑、乳劑或懸浮劑係被殺菌，且與血液等張者為較佳。此等液劑、乳劑或懸浮劑之製造所使用的溶劑只要可使用作為醫療用之稀釋劑使用者即可，並未特別限定，可列舉例如：水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類等。又，於此情形，為了調製等張性之溶液，可於製劑中含有充分量之食鹽、葡萄糖或甘油，或一般之溶解輔助劑、緩衝劑、鎮痛劑(soothing agent)等。
作為外用劑使用的情形，可作為外用固形劑、外用液劑(擦劑(liniment)、乳液(lotion))、噴劑、軟膏劑、霜劑(creams)、凝膠劑或貼劑使用。此等之外用劑可使用用於一般醫藥品之溶劑、基劑、添加劑、賦形劑等，而根據通常方法來製造。
又，於上述之製劑，因應需要亦可含有著色劑、保存劑、香料、風味劑、甜味劑等，更甚者亦可含有其他醫藥品。
上述製劑所含的有效成分化合物之量並未特別限定，可廣範圍地適當選擇，但一般為全組成物中含有0.5至70重量%，較佳為1至30重量%。
其使用量係依患者(溫血動物，尤其人類)之症狀、年齡等而異，但理想的是：經口投與的情形下，以每1次下限為0.001mg/kg體重(較佳為0.01mg/kg體重)、上限為500mg/kg體重(較佳為50mg/kg體重)的方式，靜脈內投與的情形下，以每1次下限為0.005mg/kg體重(較佳為0.05mg/kg體重)、上限為50mg/kg體重(較佳為5mg/kg體重)的方式，因應症狀每1日1至數次投與。
[實施例]
以下列舉實施例及試驗例，進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並非限定於此等者。
實施例之管柱層析中之洗提係利用TLC(Thin Layer Chromatography，薄層層析)的觀察下進行。於TLC觀察中，就TLC板而言係採用默克(Merck)公司製之矽膠60F254，就展開溶劑而言採用於管柱層析中作為洗提溶劑所使用的溶劑，就檢測法而言，採用UV檢測器或利用磷鉬酸(乙醇溶液)呈色。管柱用矽膠使用默克公司製SK-85(230~400mesh)、山善公司製(Hi-FlashTM Column)、Biotage公司製(SNAP、SNAP Ultra)、Moritex公司製(Purif-pack)或Grace公司製(GraceResolvTM)。除了一般的管柱層析之外，亦可適當使用山善公司製(FR50N、Parallel Frac FR-360、W-Prep 2XY)、TELEDYNE ISCO公司製(Companion Combi Flash)、Moritex公司製(Purif-α2)及Biotage公司(SP-1)之自動層析裝置。
利用製備TLC(preparative TLC)之純化係使用默克公司製之矽膠60F254、1.0mm厚、板20×20cm。又，於實施例所使用的簡稱係具有下述之意義。
mg：毫克、g：公克、ml：毫升、MHz：兆赫。
於以下之實施例，核磁共振(以下，1H NMR)光譜係使用四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值以δ值(ppm)記載。***圖形係將單峰表示為s、雙重峰表示為d、三重峰表示為t、四重峰表示為q、寬峰表示為br、多重峰表示為m。測定溶劑係使用CDCl3：重氯仿或CD3OD：四氘甲醇。
質量分析(以下、MS)係以FAB(快速原子撞擊，Fast Atom Bombardment)法、EI(電子離子化，Electron Ionization)法、或ESI(電子噴霧離子化，Electron Spray Ionization)法進行。
又，粉末X射線繞射係以刮勺採取數mg之被驗物質，放置於無反射試料載具上，以藥包紙壓平，其後，以下述分析條件解析波峰圖形。
<分析條件>
機種：Rigaku Rint TTR-III；試樣載具：無反射試料載具
試料：適量；X射線產發生條件：50kV、300mA；波長：1.54Å(銅之Kα線)
掃描速度：20°/min；掃描範圍：2~40°；樣品寬：0.02°。
(實施例1)
(實施例1-1)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(α-醇)
(實施例1-2)
環己基[(4aS,4bR,6aS,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(β-醇)
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
將(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8-醇(10g)懸浮於二氯甲烷(100ml)與水(100ml)中，添加碳酸氫鈉(9.9g)。於冰冷下攪拌中徐徐添加環己基甲醯氯(cyclohexyl carbonyl chloride)(5.2ml)，於0℃攪拌4小時攪拌。將反應液注入乙酸乙酯與飽和食鹽水之二層液中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，得到標題化合物(6.1g)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.36-5.34(1H,m),3.54-3.50(1H,m),3.46-3.35(2H,m),3.27-3.26(1H,m),2.55-2.11(5H,m),1.89-0.99(25H,m),1.43(3H,s),0.97(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,6aS,6bR,9S,12aR,12bS)-9-羥基-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-基]甲酮(cyclohexyl[(4aS,6aS,6bR,9S,12aR,12bS)-9-hydroxy-4a,6b-dimethyltetradecahydro-1H-oxireno[4,4a]naphtho[2,1-f]quinoline-4(4aH)-yl]methanone)
於上述步驟1所得到之化合物(2.84g)之二氯甲烷(50ml)溶液中，於冰冷下添加3-氯過氧苯甲酸(3.68g)，一邊升溫至室溫一邊攪拌1小時。於反應液中添加10%硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水停止反應。將反應液注入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙 酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物之非鏡像異構物混合物(2.60g)。
主生成物
1H-NMR(CDCl3)δ：3.88(1H,m),3.39(1H,m),3.32(1H,m),3.19(1H,m),2.90(1H,d,J=4.4Hz),2.33(1H,m),2.33(1H,dd,J=3.0,11.5Hz),2.00-1.08(28H,m),1.35(3H,s),1.00(3H,s)。
(步驟3)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(α-醇)及環己基[(4aS,4bR,6aS,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(β-醇)
於上述步驟2所得到之化合物(2.60g)之四氫呋喃(30ml)溶液中，依序添加硼氫化鋰(545mg)及三氟化硼二乙基醚錯合物(0.039ml)，加熱回流26小時。於反應液中添加冰片與飽和氯化銨水溶液停止反應。將反應液注入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液於減壓下濃縮，於殘留物中添加乙酸乙酯及二氯甲烷(1：1)的混合液而呈漿體狀後，濾取固體。將所得到 之固體以乙酸乙酯洗淨，得到呈白色固體之標題化合物(α-醇)(1.11g)。
進一步將濾液減壓濃縮後，依序以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]與逆相高效液相層析[含有0.1%甲酸之乙腈/水]純化，得到呈白色固體之標題化合物(β-醇)(35mg)。
α-醇：實施例1-1
MS(ESI)m/z：418(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(1H,m),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.25(1H,m),2.34(1H,m),1.86-1.12(31H,m),1.38(3H,s),1.10(1H,s),0.92(3H,s)。
β-醇：實施例1-2
MS(ESI)m/z：418(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.13(1H,brs),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.26(1H,m),3.04(1H,br),2.77(1H,br),2.34(1H,m),2.15(1H,dd,J=3.4,14.6Hz),1.84-1.10(28H,m),1.37(3H,s),0.92(1H,m),0.88(3H,s)。
(實施例2)
環己基[(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6,6a,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6,6a,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於實施例1步驟2所得到之化合物(185mg)之二烷(3.0ml)溶液中，於室溫下依序添加水(0.16ml)及0.1當量過氯酸/1,4-二烷溶液(0.40ml)，於同溫度攪拌4小時。於反應液中添加二乙基醚，濾取析出之固體。將所得到之固體依序以二乙基醚、水、二乙基醚充分洗淨後，減壓下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(125mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.09(1H,m),3.58(1H,brs),3.46(1H,m),3.36(1H,m),3.29(1H,m),2.08(1H,m),2.08(1H,dd,J=11.3,12.9Hz),1.89-1.17(29H,m),1.44(3H,s),1.14(3H,s),1.10(1H,s)。
(實施例3)
(4aS,4bR,6aR,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
於實施例1步驟3所得到之化合物(α-醇)(400mg)之二氯甲烷(20.0ml)溶液中，於室溫下添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin Periodinane)(609mg)，於同溫度下攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及10%硫代硫酸鈉水溶液而停止反應。將反應液注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於將濾液減壓濃縮所得到之殘留物中添加二氯甲烷而呈漿體狀後，濾取固體。將濾液減壓濃縮後，以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，與經濾取之固體合併，而得到呈白色固體之標題化合物(343mg)。
MS(ESI)m/z：416(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.42(1H,m),3.33(1H,m),3.28(1H,m),2.65(1H,d,J=15.1Hz),2.40-2.30(3H,m),2.08(1H,dd,J=1.5,15.1Hz),1.90-1.15(27H,m),1.41(3H,s),1.11(3H,s)。
(實施例4)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於實施例3步驟1所得到之化合物(295mg)之四氫呋喃溶液中，於-78℃添加氫化三(二級丁基)硼鉀(1.0M，1.4ml)，於同溫度下攪拌2小時後，升溫至0℃進一步攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液停止反應。於冰冷下添加過氧化氫水(30%，0.8ml)、氫氧化鉀水溶液(8M，0.4ml)、及水(5.0ml)，於同溫度攪拌1小時。將反應液以鹽酸中和後，注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水、10%硫代硫酸鈉水溶液、及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到粗生成物之標題化合物(310mg)。
MS(ESI)m/z：418(M+H)+。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
於上述步驟1所得到之化合物(310mg)之二氯甲烷(10ml)懸浮液中，於室溫下依序添加三乙基胺(0.515ml)、4-二甲基胺吡啶(9.1mg)、及乙酸酐(0.245ml)，於同溫度下攪拌一晚。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，進一步注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(136mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.18(1H,m),3.40(1H,m),3.33(1H,m),3.25(1H,m),3.14(1H,d,J=1.5Hz),2.35(1H,m),2.04(3H,s),1.85(1H,dd,J=3.7,15.4Hz),1.84-1.03(29H,m),1.39(3H,s),0.88(3H,s)。
(實施例5)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於實施例4步驟2所得到之化合物(115mg)之甲醇(10ml)-四氫呋喃(2.0ml)溶液中，於室溫下添加甲醇鈉(1.0M甲醇溶液，0.10ml)，於同溫度下攪拌12小時。將反應液中和後，於減壓下濃縮。將殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(103mg)。
MS(ESI)m/z：418(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.10(1H,brs),3.56-3.51(1H,br),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.25(1H,m),2.71-2.65(1H,br),2.34(1H,m),1.85-1.05(30H,m),1.39(3H,s),0.87(3H,s)。
(實施例6)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8-醇(5.00g)及2,6-二氟苯甲醯氯(2.60ml)， 藉由與實施例1步驟1同樣的手法，得到標題化合物(4.75g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.27(1H,m),6.88-6.86(2H,m),5.38-5.37(1H,m),3.55-3.54(1H,m),2.79-2.77(1H,m),2.56-2.52(2H,m),2.36-2.33(1H,m),2.25-2.23(2H,m),1.99-1.96(1H,m),1.90-1.85(2H,m),1.78-1.75(1H,m),1.70-1.65(1H,m),1.54(3H,s),1.52-1.39(9H,m),1.20-1.07(2H,m),1.01(3H,s)。
(步驟2)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-羥基-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(2.00g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(1.83g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.24(1H,m),6.86(2H,m),3.90(1H,m),3.39-3.30(2H,m),3.11(1H,m),2.91(1H,d,J=4.4Hz),2.07-1.15(19H,m),1.55(3H,s),1.03(3H,s)。
(步驟3)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於上述步驟2所得到之化合物(200mg)之四氫呋喃(3.0ml)溶液中，添加硼氫化鋰(60mg)，於60~70℃攪拌12小時。於反應液中添加冰片及飽和氯化銨水溶液而停止反應。將反應液注入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之 二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化後，以製備型TLC[乙酸乙酯/己烷]再度純化，得到呈白色固體之標題化合物(19mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.23(1H,m),6.86(2H,m),4.06(1H,m),3.46(1H,s),3.40-3.33(2H,m),3.14(1H,m),1.86-1.19(19H,m),1.54(3H,s),1.08(1H,s),0.95(3H,s),0.93(1H,m)。
(實施例7)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6,6a,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6,6a,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例6步驟2所得到之化合物(200mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之化合物(132mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.43(1H,m),7.13(2H,m),4.43(1H,d,J=3.9Hz),4.16(1H,d,J=5.9Hz),3.78(1H,m),3.69(1H,s),3.35-3.28(2H,m),3.18(1H,m),3.00(1H,m),1.83(1H,m),1.78-1.23(14H,m),1.43(3H,s),1.18-1.04(3H,m),0.98(3H,s)。
(實施例8)
(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-6,8-二基二乙酸酯
(步驟1)
(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-6,8-二基二乙酸酯
使用於實施例7步驟1所得到之化合物(100mg)，藉由與實施例4步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(77mg)。
MS(ESI)m/z：548(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.24(1H,m),6.86(2H,m),5.13(1H,m),4.73(1H,t,J=2.9Hz),3.40-3.32(2H,m),3.13(1H,m),2.26(1H,s),2.05(3H,s),2.00(3H,s),1.84(1H,m),1.80-1.18(17H,m),1.56(3H,s),1.10(3H,s)。
(實施例9)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6-氟-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6-氟-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於實施例6步驟2所得到之化合物(250mg)之二氯甲烷(5.0ml)溶液中，於0℃下添加70%氟化氫-吡啶(0.51ml)，於同溫度攪拌1小時。於反應液中添加碳酸氫鈉水溶液停止反應。將反應液注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液於減壓下濃縮，將所得到之殘留物依序以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]及逆相高效液相層析[含有0.1%甲酸之乙腈/水]純化，得到呈白色固體之標題化合物(89mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：7.23(1H,m),6.89-6.84(2H,m),4.25(1H,m),4.04(1H,m),3.43-3.33(2H,m),3.16(1H,m),2.08(1 H,m),1.97(1H,m),1.89-1.21(17H,m),1.55(3H,s),1.13(1H,brs),1.06(3H,d,J=5.4Hz)。
(實施例10)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮(S體：Rf=higher)及 [(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮(R體：Rf=lower)
使用(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8-醇(1.85g)與四氫吡喃-2-甲醯氯(carbonyl chloride)(1.14g)，藉由與實施例1步驟1同樣的手法，進行反應，以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]分離純化， 得到標題化合物非鏡像異構物(S體)(923mg)及標題化合物非鏡像異構物(R體)(881mg)。
非鏡像異構物(S體)(Rf=higher：低極性)
MS(ESI)m/z：402(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.34-5.33(1H,m),3.98-3.95(2H,m),3.48-3.41(4H,m),3.28-3.25(1H,m),2.29-2.12(3H,m),1.92-1.48(17H,m),1.44(3H,s),1.42-1.01(6H,m),0.97(3H,s)。
非鏡像異構物(R體)(Rf=lower：高極性)
MS(ESI)m/z：402(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.34-5.32(1H,m),4.04-4.02(1H,m),3.98-3.96(1H,m),3.58-3.26(5H,m),2.28-2.16(3H,m),1.93-1.49(17H,m),1.45(3H,s),1.29-1.10(6H,m),0.97(3H,s)。
(步驟2)
[(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-羥基-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(R體)(457mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(492mg)。
主生成物(α-環氧化物)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(1H,m),3.92(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.87(1H,m),3.52(1H,m),3.40(1H,dt,J=2.3,11.6Hz),3.27(1H,m),3.19(1H,m),2.90(1H,d,J=4.4Hz),2.03(1H,dd,J=11.2,12.7Hz),2.02-1.07(24H,m),1.36(3H,s),1.00(3H,s)。
(步驟3)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
於上述步驟2所得到之化合物(492mg)之四氫呋喃(15ml)溶液中，於室溫下添加硼氫化鋰(228mg)，加熱回流9小時。將反應液冷卻後，添加冰片及飽和氯化銨水溶液停止反應。將反應液注入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液之二層中，以二氯甲烷/甲醇(10：1)萃取3次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮。將殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(104mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(1H,m),4.00(1H,m),3.94(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.53(1H,m),3.40(1H,m),3.33-3.23(2H,m),1.91-1.10(27H,m),1.40(3H,s),1.07(1H,s),0.92(3H,s)。
(實施例11)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-羥基-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例10步驟1所得到的化合物(S體)(923mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(847mg)。
主生成物(α-環氧化物)
1H-NMR(CDCl3)δ：3.94-3.84(3H,m),3.44-3.32(3H,m),3.19(1H,m),2.90(1H,d,J=4.4Hz),2.03(1H,dd,J=11.2,12.7Hz),2.01-1.09(24H,m),1.35(3H,s),1.00(3H,s)。
(步驟2)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(847mg)，藉由與實施例10步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(198mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05(1H,m),3.95-3.91(1H,m),3.93(1H,dd,J=3.9,8.8Hz),3.45-3.39(2H,m),3.35(1H,m),3.25(1H,m),1.89-1.11(27H,m),1.39(3H,s),1.09(1H,s),0.92(3H,s)。
(實施例12)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
將於實施例1步驟1所得到之化合物(6.1g)懸浮於甲苯(150ml)中，添加環己酮(15ml)及異丙醇鋁(1.6g)加熱回流3小時。將反應液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以1當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液濃縮，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(6.6g)。
MS(ESI)m/z：398(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.73-5.71(1H,m),3.61-3.60(2H,m),3.46-3.43(1H,m),3.37-3.34(2H,m),2.42-0.98(33H,m)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於上述步驟1所得到之化合物(300mg)之乙醇(10ml)溶液中，於0℃添加硼氫化鈉(57mg)，一邊升溫至室溫一邊攪拌4小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液停止反應。將反應液注入乙酸乙酯及水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濃縮濾液所得的殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(284mg)。
MS(ESI)m/z：400(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.25(1H,d,J=1.5Hz),4.11(1H,m),3.40(1H,m),3.32(1H,m),3.25(1H,m),2.33(1H,m),2.14(1H,m),2.01(1H,m),1.91-1.02(26H,m),1.40(3H,s),0.98(3H,s),0.79(1H,m)。
(步驟3)
環己基[(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(284mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(212mg)。
MS(ESI)m/z：416(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(1H,m),3.42(1H,m),3.33(1H,m),3.27(1H,m),3.13(1H,d,J=4.9Hz),2.34(1H,m),2.20(1H,d,J=10.3Hz),2.07(1H,m),1.94(1H,m),1.87-1.06(25H,m),1.40(3H,s),0.96(3H,s),0.93(1H,m)。
(步驟4)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(212mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(151mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.02(1H,m),3.50(1H,m),3.42(1H,d,J=3.9Hz),3.40(1H,m),3.15(1H,m),2.47(1H,m),2.11(1H,m),1.91-1.13(27H,m),1.38(3H,s),1.08(3H,s)。
標題化合物之粉末X射線繞射圖顯示於第1圖，將第1圖中最大波峰強度設為100的情形下之相對強度為10以上的波峰顯示於表1。
(實施例13)
環己基[(4aS,4bR,6aR,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(苄基氧基)-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](環己基)甲酮
於實施例12步驟2所得到之化合物(1.85g)之N,N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液中，於室溫下添加氫化鈉(55wt%，2.02g)，於同溫度下攪拌30分鐘後，添加溴化苄(5.50ml)攪拌28小時。冰冷下，於反應液中添加甲醇而停止反應。將反應液注入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈乳白色固體之標題化合物(1.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.21(5H,m),5.36(1H,d,J=1.5Hz),4.58(1H,d,J=11.7Hz),4.52(1H,d,J=11.7Hz),3.91(1H,m),3.40(1H,m),3.31(1H,m),3.25(1H,m),2.33(1H,m),2.20-1.06(27H,m),1.40(3H,s),0.99(3H,s),0.79(1H,m)。
(步驟2)
[(1aR,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aS)-2-(苄基氧基)-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基](環己基)甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(1.33g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(725mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.22(5H,m),4.60(1H,d,J=11.7Hz),4.58(1H,d,J=11.7Hz),3.67(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.25(1H,m),3.01(1H,s),2.34(1H,m),1.98(1H,m),1.89-1.09(26H,m),1.41(3H,s),1.04(3H,s),1.02(1H,m)。
(步驟3)
[(4aS,4bR,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(苄基氧基)-7-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](環己基)甲酮(烯丙基醇體)及[(4aS,4bR,6aR,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(苄基氧基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](環己基)甲酮(二醇體)
使用於上述步驟2所得到之化合物(725mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，分別得到呈白色固體之標題化合物(烯丙基醇體)(139mg)及標題化合物(二醇體)(297mg)。
烯丙基醇體
MS(ESI)m/z：506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.79(1H,m),4.68(1H,d,J=11.7Hz),4.47(1H,d,J=11.7Hz),4.17(1H,m),3.42(1 H,m),3.35(1H,m),3.25(1H,m),3.10(1H,m),2.77(1H,d,J=2.0Hz),2.35(1H,m),2.24(1H,dm),2.01(1H,m),1.88-1.00(24H,m),1.41(3H,s),0.96(3H,s)。
二醇體
MS(ESI)m/z：524(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.24(5H,m),4.59(1H,d,J=11.7Hz),4.49(1H,d,J=11.7Hz),3.87(1H,brs),3.57(1H,brs),3.40(1H,m),3.32(1H,m),3.21(1H,m),2.44(1H,d,J=4.4Hz),2.33(1H,m),1.94-1.12(29H,m),1.38(3H,s),0.88(3H,s)。
(步驟4)
環己基[(4aS,4bR,6aR,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於上述步驟3所得到之化合物(二醇體)(297mg)之乙醇(10ml)-四氫呋喃(10ml)溶液中，添加10%濕式鈀碳觸媒(300mg)，於氫氣環境下攪拌6小時。過濾觸媒，使用乙醇/己烷使濾液濃縮所得的殘留物固體化，得到呈白色固體之標題化合物(169mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.73(1H,m),3.60(1H,d,J=2.4Hz),3.50(1H,m),3.39(1H,m),3.15(1H,m),2.47(1H,m),2.04(1H,br),1.93-1.11(27H,m),1.38(3H,s),0.87(3H,s)。
(實施例14)
環己基[(4aS,4bR,6R,6aR,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-6,6a,7,8-四羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,6aS,6bR,9S,10R,10aS,11aS,12aR,12bS)-9-(苄基氧基)-10-羥基-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-基](環己基)甲酮
於實施例13步驟3所得到的化合物(烯丙基醇體)(139mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(66mg)。
MS(ESI)m/z：522(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.24(5H,m),4.66(1H,d,J=11.7Hz),4.57(1H,d,J=11.7Hz),3.95(1H,dd,J=6.6,9.5Hz),3.42(1H,d,J=4.4Hz),3.41-3.29(3H,m),3.20(1H,m),2.33(1H,m),2.08-1.99(2H,m),1.97(1H,d,J=6.8Hz),1.78-1.08(24H,m),1.34(3H,s),1.00(3H,s)。
(步驟2)
[(4aS,4bR,6R,6aR,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(苄基氧基)-6,6a,7-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](環己基)甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(66mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(66mg)。
MS(ESI)m/z：540(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.24(5H,m),4.66(1H,d,J=11.7Hz),4.43(1H,d,J=11.7Hz),4.05(1H,d,J=7.8Hz),3.86(1H,brs),3.61(1H,m),3.41(1H,m),3.32(1H,m),3.21(1H,m),3.05(1H,d,J=1.5Hz),2.37-2.29(2H,m),1.99(1H,m),1.81-1.13(26H,m),1.39(3H,s),1.06(3H,s)。
(步驟3)
環己基[(4aS,4bR,6R,6aR,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-6,6a,7,8-四羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(66mg)，藉由與實施例13步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(48mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.93(1H,m),3.80(1H,d,J=9.3Hz),3.70(1H,m),3.51(1H,m),3.40(1H,m),3.16(1H,dd,J=3.2,9.0Hz),2.48(1H,m),1.92-1.12(26H,m),1.41(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例15)
(實施例15-1)
環己基[(4aS,4bR,6aR,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(實施例15-2)
環己基[(4aS,4bR,6aR,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,7R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮(β-二醇)及(4aS,4bR,6aS,7S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮(α-二醇)
於實施例12步驟1所得到之化合物(1.50g)之丙酮(16ml)-水(4ml)溶液中，於室溫依序添加4-甲基-N-氧化啉(796mg)及4%四氧化鋨水溶液(0.80ml)，於同溫度下攪拌16小時。於反應液中添加10%硫代硫酸鈉水溶液及 飽和碳酸氫鈉水，攪拌1小時後，將反應液注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化，分別得到呈白色固體之標題化合物(β-二醇)(908mg)及標題化合物(α-二醇)(237mg)。
β-二醇
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.47(1H,d,J=2.9Hz),3.76(1H,d,J=2.9Hz),3.41(1H,m),3.35-3.30(2H,m),2.42-2.28(3H,m),1.96-1.15(26H,m),1.39(3H,s),1.05(1H,m),0.95(3H,s)。
α-二醇
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.11(1H,d,J=2.0Hz),3.75(1H,d,J=2.0Hz),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.27(1H,m),2.50-2.44(2H,m),2.34(1H,m),1.95-1.13(27H,m),1.41(3H,s),1.17(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,6aR,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(β-醇)及環己基[(4aS,4bR,6aR,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(α-醇)
於上述步驟1所得到之化合物(β-二醇)(908mg)之二氯甲烷(5.0ml)溶液中，於室溫下添加氫化三乙醯氧基硼鈉(803mg)，於同溫度攪拌8小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水停止反應。將反應液注入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以二氯甲烷萃取3次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，濾除乾燥劑，將濾液於減壓下濃縮。將殘留物以矽膠管柱層析[二氯甲烷/甲醇]純化，分別得到呈白色非晶形之標題化合物(β-醇)(335mg)及標題化合物(α-醇)(204mg)。
β-醇：實施例15-1
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.98(1H,m),3.85(1H,d,J=3.4Hz),3.51(1H,m),3.40(1H,m),3.17(1H,m),2.48(1H,m),1.99(1H,m),1.89-1.16(26H,m),1.39(3H,s),1.02(1H,m),0.90(3H,s)。
α-醇：實施例15-2
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.68(1H,d,J=8.8Hz),3.63(1H,m),3.52(1H,m),3.41(1H,m),3.18(1H,m),2.48(1H,m),1.96(1H,13.1,3.4Hz),1.92-1.14(26H,m),1.39(3H,s),1.05(1H,s),0.87(3H,s)。
(實施例16)
(實施例16-1)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(β-醇)
(實施例16-2)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(α-醇)
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(β-醇)及環己基[(4aS,4bR,6aS,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(α-醇)
使用於實施例15步驟1所得到之化合物(α-二醇)(237mg)，藉由與實施例15步驟2同樣的手法，分別得到呈白色固體之標題化合物(β-醇)(28mg)及標題化合物(α-醇)(121mg)。
β-醇：實施例16-1
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.69(1H,m),3.51(1H,m),3.40(1H,m),3.31(1H,d,J=8.8Hz),3.16(1H,m),2.48(1H,m),1.90-1.11(28H,m),1.39(3H,s),0.92(3H,s)。
α-醇：實施例16-2
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.94(1H,m),3.51(1H,m),3.46(1H,d,J=3.4Hz),3.41(1H,m),3.18(1H,m),2.48(1H,m),1.92-1.10(28H,m),1.39(3H,s),0.91(3H,s)。
(實施例17)
環己基[(4aS,4bR,6aR,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,8R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-10a,12a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
於實施例1步驟1所得到之化合物(452mg)之四氫呋喃(10ml)溶液中，於0℃下依序添加三苯基膦(891mg)、乙酸(0.194ml)、及偶氮二甲酸二乙酯(diethyl azodicarboxylate)(2.2M甲苯溶液，1.1ml)，於同溫度下攪拌4小時。將反應液注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液濃縮所得的殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(410mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.39(1H,dd,J=1.0,4.9Hz),5.08(1H,m),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.27(1H,m),2.34(1H,m),2.18(1H,m),2.08-1.10(25H,m),2.01(3H,s),1.41(3H,s),0.95-0.82(2H,m),0.93(3H,s)。
(步驟2)
(1aS,2R,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-7-(環己基羰基)-4a,6a-二甲基十六氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-2-基乙酸酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(410mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(199mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.88(1H,dd,J=7.6,9.5Hz),3.43(1H,m),3.35(1H,m),3.28(1H,m),2.81(1H,s),2.35(1H,m),2.07-0.97(28H,m),2.06(3H,s),1.40(3H,s),0.95(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aR,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7-基乙酸酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(34mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(34mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.10(1H,d,J=2.9Hz),4.10(1H,m),3.42(1H,m),3.37-3.21(2H,m),2.35(1H,m),2.14(3H,s),1.89-1.01(30H,m),1.38(3H,s),0.86(3H,s)。
(步驟4)
環己基[(4aS,4bR,6aR,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(34mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(28mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.84(1H,m),3.59(1H,d,J=3.4Hz),3.50(1H,m),3.38(1H,m),3.14(1H,m),2.48(1H,m),2.16(1H,m),1.90-1.10(27H,m),1.38(3H,s),0.82(3H,s)。
(實施例18)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
於實施例17步驟2所得到之化合物(165mg)之苯(7ml)溶液中，於室溫下添加三氟化硼二乙基醚錯合物(0.15ml)，於同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加5%乙酸鈉水溶液攪拌10分鐘後，將反應液注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液濃縮所得的殘留物以二氯甲烷調製成漿體狀後，濾取固體。將所得到之固體於減壓下乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(30mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.55(1H,m),3.88(1H,m),3.41(1H,m),3.36(1H,m),3.28(1H,m),2.59(1H,m),2.35(1H,m),2.05(1H,m),2.02(3H,s),1.84(1H,m),1.79(1H,d,J=5.4Hz),1.78-1.36(18H,m),1.39(3H,s),1.32(1H,m),1.27-1.13(6H,m),1.10(3H,s),0.84(1H,m)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(28mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(23mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.82(1H,m),3.50(1H,m),3.42(1H,m),3.40(1H,m),3.17(1H,m),2.47(1H,m),2.06-1.96(2H,m),1.89-1.13(26H,m),1.39(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例19)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
(步驟1)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8-醇(33.5g)之二氯甲烷(600ml)溶液，於冰冷下添加N,N-二異丙基乙基胺(24.5ml)，接著添加氯甲酸苄酯(17.5ml)，於室溫下攪拌8小時。將反應液以1當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將濾液濃縮所得到的殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(29.8g)。
MS(ESI)m/z：424(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.28(5H,m),5.31-5.31(1H,m),5.06-5.06(2H,m),3.74-3.73(1H,m),3.50-3.47(1H,m),3.37-3.32(1H,m),3.03-3.02(1H,m),2.29-2.27(1H,m),2.18-2.12(2H,m),1.86-0.97(16H,m),1.34(3H,s),1.52(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(34.3g)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到標題化合物(29.6g)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.26(5H,m),5.70(1H,s),5.06(2H,s),3.76-3.74(1H,m),3.35-3.29(1H,m),3.10-3.07(1H,m),2.42-2.26(4H,m),2.03-1.99(2H,m),1.81-1.80(1H,m),1.71-0.91(11H,m),1.37(3H,s),1.12(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
將於上述步驟2所得到之化合物(13.0g)懸浮於甲醇(300ml)中，添加氯化鈰7水合物(11.5g)。將反應液冷卻至-45℃，添加硼氫化鈉(1.17g)，一邊徐徐升溫至0℃一邊攪拌4小時。於反應液中添加水後，以二氯甲烷萃取2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液濃縮，得到標題化合物(14.3g)。
MS(ESI)m/z：424(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.30(5H,m),5.29-5.29(1H,m),5.08-5.08(2H,m),4.14-4.12(1H,m),3.78-3.76(1H,m),3.34-3.31(1H,m),3.06-3.04(1H,m),2.17-2.16(1H,m),2.07-2.04(1H,m),1.95-1.17(15H,m),1.36(3H,s),1.01(3H,s),0.87-0.84(2H,m)。
(步驟4)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(13.1g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(13.1g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.31(5H,m),5.09-5.07(2H,m),4.12-4.06(1H,m),3.80-3.76(1H,m),3.35-3.33(1H,m),3.16-3.15(1H,m),3.08-3.05(1H,m),2.26-0.99(25H,m)。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(29.6g)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(24.3g)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.31(5H,m),5.09-5.07(2H,m),4.15-4.13(1H,m),3.79-3.75(2H,m),3.54-3.53(1H,m),3.35-3.32(1H,m),3.05-3.02(1H,m),2.30-2.30(1H,m),2.20-2.19(1H,m),1.82-1.17(17H,m),1.35(3H,s),1.11(3H,s).
1H-NMR(CD3OD)δ：7.34-7.24(5H,m),5.02(2H,s),4.02(1H,m),3.76(1H,m),3.42(1H,d,J=3.4Hz),3.32(1H,m),2.94(1H,m),2.11(1H,m),1.85(1H,m),1.74-1.10(16H,m),1.32(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例20)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸環己酯
(步驟1)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并(dioxolo)[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
將於實施例19步驟5得到之化合物(24.3g)懸浮於乙腈(500ml)中，於0℃下添加丙酮二甲基縮醛(16.3ml)及p-甲苯磺酸1水合物(1.01g)，於同溫下攪拌3小時。於反應液中添加三乙基胺(8.14ml)，進行減壓濃縮。於所得到之殘渣中添加二異丙基醚攪拌30分鐘後，濾取析出之固體。將濾液濃縮所得到的殘渣溶解於乙酸乙酯中，依序以水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥 後，將濾液濃縮，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化。與先析出之固體合併，得到呈白色固體之標題化合物(22.0g)。
MS(ESI)m/z：498(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.30(5H,m),5.09-5.09(2H,m),4.32-4.30(1H,m),3.81-3.76(2H,m),3.36-3.34(1H,m),3.06-3.04(1H,m),2.09-2.06(1H,m),1.89-1.81(2H,m),1.75-1.13(28H,m)。
(步驟2)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-13a(4H)-醇
將於上述步驟1所得到之化合物(22.7g)溶解於乙醇(150ml)及四氫呋喃(300ml)之混合溶劑中，添加10%濕式鈀碳(3.00g)，於氫氣環境下、常溫、常壓下攪拌3小時。過濾觸媒，將濾液濃縮得到標題化合物(16.2g)。
MS(ESI)m/z：364(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.29-4.24(1H,m),3.83-3.82(1H,m),2.90-2.88(1H,m),2.73-2.70(1H,m),1.99-1.98(1H,m),1.81-1.07(20H,m),1.47(3H,s),1.28(3H,s),1.15(3H,s),1.08(3H,s)。
(步驟3)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸環己酯
於上述步驟2所得到之化合物(100mg)之二氯甲烷(4.0ml)溶液中，於室溫下依序添加碳酸鉀(114mg)及氯甲酸環己酯(58mg)，於同溫度下攪拌15分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(134mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.63(1H,m),4.28(1H,m),4.28(1H,d,J=2.9Hz),3.74(1H,m),3.26(1H,m),2.99(1H,m),2.04(1H,m),1.85-1.76(4H,m),1.73-1.12(27H,m),1.49(3H,s),1.31(3H,s),1.29(3H,s)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸環己酯
將於上述步驟3所得到之化合物(134mg)溶解於甲醇(5ml)及四氫呋喃(2.5ml)之混合溶液中，添加4M氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.05ml)，於室溫下攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後，將所得到之殘渣溶解於甲醇，並過濾不溶物。將一部分濾液濃縮，使用二乙基醚濾取析出之固體，得到呈白色固體之標題化合物(109mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.56(1H,m),4.03(1H,dm),3.75(1H,m),3.42(1H,d,J=3.9Hz),3.28(1H,m),2.95(1H,m),2.11(1H, m),1.90-1.77(3H,m),1.73-1.11(24H,m),1.32(3H,s),1.09(3H,s)。
(實施例21)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-N-環己基-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲醯胺(carboxamide)
(步驟1)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-N-環己基-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲醯胺
於實施例20步驟2所得到之化合物(100mg)之二氯甲烷(4ml)溶液中，於室溫下依序添加二異丙基胺(0.14ml)及異氰酸環己酯(0.046ml)，於同溫度下攪拌15分鐘。將反應液減壓濃縮後，將殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.27(1H,m),4.20(1H,d,J=7.8Hz),3.77(1H,d,J=5.4Hz),3.53(1H,m),3.23-3.15(2H,m),2.88(1H,m),2.03(1H,m),1.92-0.99(28H,m),1.49(3H,s),1.31(3H,s),1.29(3H,s),1.10(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-N-環己基-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲醯胺
使用於上述步驟1所得到之化合物(100mg)，藉由與實施例20步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(61mg)。
MS(ESI)m/z：449(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.02(1H,m),3.42(1H,d,J=3.9Hz),3.39(1H,m),3.26(1H,m),3.19(1H,m),2.87(1H,m),2.11(1H,m),1.86-1.07(27H,m),1.30(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例22)
環己-1-烯-1-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己-1-烯-1-基[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮
於實施例20步驟2所得到之化合物(100mg)之二氯甲烷溶液中，於0℃下依序添加二異丙基乙基胺(0.188ml) 及環己-1-烯-1-甲醯氯(80mg)，於同溫度攪拌1小時。添加甲醇後，將反應液減壓濃縮，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(112mg)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.78(1H,m),4.28(1H,m),3.77(1H,d,J=4.9Hz),3.41-3.32(2H,m),3.24(1H,m),2.28(1H,m),2.08-1.95(4H,m),1.86-1.77(2H,m),1.72-1.17(19H,m),1.49(3H,s),1.40(3H,s),1.29(3H,s),1.16(1H,s),1.11(3H,s)。
(步驟2)
環己-1-烯-1-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(112mg)，藉由與實施例20步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(96mg)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：5.72(1H,m),4.03(1H,m),3.45-3.41(3H,m),3.14(1H,m),2.21(1H,m),2.12(1H,m),2.08-2.04(2H,m),1.97(1H,m),1.86(1H,m),1.75-1.14(20H,m),1.40(3H,s),1.09(3H,s)。
(實施例23)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
四氫吡喃-2-甲酸苄酯
將四氫吡喃-2-甲酸(300mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5ml)，添加碳酸鉀(382mg)及溴化苄(0.260ml)，於75℃攪拌3小時，其後於室溫下攪拌一晚。將反應液以乙酸乙酯稀釋，並以水洗淨2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(460mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.32(5H,m),5.20(2H,s),4.11-4.09(1H,m),4.05-4.03(1H,m),3.52-3.48(1H,m),1.98-1.94(1H,m),1.89-1.86(1H,m),1.67-1.51(4H,m)。
(步驟2)
(2S)-四氫吡喃-2-甲酸苄酯及(2R)-四氫吡喃-2-甲酸苄酯
利用以下之條件，將於上述步驟1所得到之化合物(460mg)光學分離異構物，分別得到(2S)-四氫吡喃-2-甲酸苄酯(異構物A)(177mg)及(2R)-四氫吡喃-2-甲酸苄酯(異構物B)(174mg)。
製備型
CHIRALPAK(AS-H)20x250mm
洗提液：己烷/異丙醇=99：1
流速：20ml/min
檢測波長：254nM
滯留時間：異構物A(2S體)：13.2分鐘，異構物B(2R體)：16.3分鐘。
分析
CHIRALCEL(OD-H)4.6x150um，洗提液：己烷/異丙醇=98：2
流速：1.0ml/min
檢測波長：254nM及210nM
滯留時間：異構物A(2S體)：8.98分鐘，異構物B(2R體)：8.38分鐘。
CHIRALPAK(AS-H)4.6x150um，洗提液：己烷/異丙醇=98：2
流速：1.0ml/min
檢測波長：254nM及210nM
滯留時間：異構物A(2S體)：8.17分鐘，異構物B(2R體)：10.8分鐘。
異構物A(2S體)
[α]D 20-19.1(c1.02，二氯甲烷)
參考文献；Journal of the American Chemical Society, 132,16374(2010)
CHIRALCEL(OD-H)4.6x250um，洗提液：己烷/異丙醇=98：2
流速：1.0ml/min
檢測波長：215nM
滯留時間：R-異構物：15.91分鐘、[α]D 20+17.1(c1.73，CH2Cl2)
S-異構物：17.44分鐘。
(步驟3)
(2R)-四氫吡喃-2-甲酸
將於上述步驟2所得到之(2R)-四氫吡喃-2-甲酸苄酯(105mg)溶解於乙醇(3ml)，添加10%濕式鈀碳(10mg)，於氫氣環境下、常溫、常壓攪拌1小時。過濾觸媒，將濾液濃縮得到標題化合物(55.1mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.13-4.11(1H,m),3.99-3.97(1H,m),3.57-3.54(1H,m),2.08-2.05(1H,m),1.95-1.93(1H,m),1.62-1.59(4H,m)。
(步驟4)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
將於上述步驟3所得到之化合物(5.80g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100ml)，於冰冷攪拌下添加O-(7-吖苯并***-1-基)-N,N,N’,N’,-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(16.9g)及N,N-二異丙基乙基胺(15.2ml)，於同溫度下攪拌10分鐘。接著緩緩滴下於實施例20步驟2所得到之化合物(16.2g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(200ml)後，於0℃下攪拌6小時。濾取所生成之固體，以二乙基醚洗淨。將濾液稀釋至乙酸乙酯中，依序以1N鹽酸、飽和食鹽水、飽 和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮所得到的殘渣及經濾取之固體以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(12.6g)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.27-4.25(1H,m),4.10-4.09(1H,m),3.98-3.96(1H,m),3.83-3.82(1H,m),3.61-3.58(1H,m),3.51-3.48(1H,m),3.40-3.37(1H,m),3.27-3.18(2H,m),2.01-1.18(24H,m),1.47(3H,s),1.44(3H,s),1.27(3H,s),1.13(3H,s)。
(步驟5)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於上述步驟4所得到之化合物(9.35g)中添加乙酸(50ml)及水(13ml)，攪拌3小時。將反應液以碳酸氫鈉水溶液中和後，進一步添加水(100ml)，以二氯甲烷：甲醇(10：1)進行2次萃取操作。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮，得到標題化合物(8.27g)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.10-4.09(1H,m),4.06-4.04(1H,m),3.97-3.96(1H,m),3.60-3.58(1H,m),3.50-3.48(1H,m),3.45-3.44(1H,m),3.39-3.37(1H,m),3.19-3.17(1H,m),2.16-2.13(1H,m),1.88-1.17(26H,m),1.42(3H,s),1.11(3H,s)。
將標題化合物之粉末X射線繞射圖顯示於第2圖，將第2圖中最大波峰強度設為100的情形下之相對強度為18以上的波峰顯示於表2。
(實施例24)
(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基](四氫-2H-吡喃-2-基)甲酮
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(300mg)及四氫吡喃-2-甲酸(323mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之非鏡像異構物混合物(主生成物R體)之標題化合物(329mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+。
(步驟2)
(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(278mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，分別得到呈白色固體之標題化合物(S體)(5mg)及其(R體)(69mg)。
Rf=higher(S體)低極性
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.05-4.01(2H,m),3.91(1H,dd,J=2.0,11.2Hz),3.48(1H,m),3.44-3.39(3H,m),3.16(1H,m),2.12(1H,m),1.91-1.13(23H,m),1.39(3H,s),1.09(3H,s)。
Rf=lower(R體)高極性
與實施例23一致。
(實施例25)
[(2R,6R)-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2R)-1-(苄基氧基)庚-6-烯-2-醇
於(2R)-2-[(苄基氧基)甲基]環氧乙烷((2R)-2-[(benzyloxy)methyl]oxirane)(7.00g)及碘化銅 (0.49g)之四氫呋喃(350ml)溶液中，於-78℃下滴下3-丁烯溴化鎂(0.5M四氫呋喃溶液，100ml)。滴下結束後，緩緩升溫至室溫後，進一步攪拌1小時。於反應液中添加飽和氨水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮而得之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物質之標題化合物(9.37g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.25-7.35(5H,m),5.73-5.81(1H,m),4.98(1H,m),4.93(1H,m),4.53(2H,s),3.77-3.82(1H,m),3.48(1H,dd,J=9.5,3.2Hz),3.30(1H,dd,J=9.5,8.1Hz),2.30(1H,d,J=3.4Hz),2.01-2.09(2H,m),1.36-1.60(4H,m)。
(步驟2)
(6R)-7-(苄基氧基)-6-羥基庚烷-2-酮
於上述步驟1所得到之化合物(2.02g)之四氫呋喃-水(7/1：40ml)溶液中，添加氯化鈀(163mg)及對苯醌(0.991g)，於室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，以1當量氫氧化鈉水溶液洗淨2次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物質之標題化合物(2.06g)。
MS(ESI)m/z：219(M-OH)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.29-7.38(5H,m),4.55(2H,s),3.80(1H,m),3.48-3.51(1H,m),3.33(1H,dd,J=9.3,7.8Hz),2.47(2H,t,J=7.3Hz),2.14(3H,s),1.57-1.77(2H,m),1.40-1.46(2H,m)。
(步驟3)
(2R,6R)-2-[(苄基氧基)甲基]-6-甲基四氫-2H-吡喃
於上述步驟2所得到之化合物(2.06g)及三乙基矽烷(1.52ml)之二氯甲烷(50ml)溶液中，於冰浴下，添加三氟硼烷-二乙基醚錯合物(1.20ml)，於0℃下攪拌15分鐘。於反應液中添加飽和食鹽水及水，以二氯甲烷萃取2次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物質之標題化合物(1.56g)。
MS(ESI)m/z：221(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.26-7.36(5H,m),4.61(1H,d,J=12.2Hz),4.54(1H,d,J=12.2Hz),3.58(1H,m),3.44-3.51(2H,m),3.39(1H,dd,J=10.3,4.4Hz),1.80-1.84(1H,m),1.46-1.60(3H,m),1.15-1.27(2H,m),1.20(3H,d,J=5.9Hz)。
(步驟4)
[(2R,6R)-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基]甲醇
於上述步驟3所得到之化合物(1.56g)之乙醇(15ml)溶液中，添加20%氫氧化鈀(0.2g)，於室溫氫氣環境下攪拌1.5小時。使用Celite去除觸媒。將濾液減壓濃縮所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物質之標題化合物(0.66g)。
MS(ESI)m/z：131(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.45-3.60(4H,m),2.14-2.24(1H,m),1.82-1.87(1H,m),1.45-1.61(3H,m),1.14-1.28(2H,m),1.18(3H,d,J=6.3Hz)。
(步驟5)
(2R,6R)-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-羧酸
於上述步驟4所得到之化合物(0.66g)之乙腈-水(1/1，40ml)溶液中，添加碘苯二乙酸(iodobenzene diacetate)(3.6g)及2-吖金剛烷-N-氧自由基(2-Azaadamantane-N-oxyl)(0.15g)，於室溫下攪拌15分鐘。於反應液中添加1N氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷洗淨2次。於水層中添加5N鹽酸變成酸性後，以乙酸乙酯及二氯甲烷萃取1次。將經合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯]純化，得到呈無色油狀物質之標題化合物(0.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(1H,dd,J=11.7,2.7Hz),3.57-3.65(1H,m),2.03-2.11(1H,m),1.91-1.98(1H,m),1.40-1.66(3H,m),1.22-1.29(1H,m),1.26(3H,d,J=6.2Hz)。
(步驟6)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R,6R)-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(96.0mg)及於上述步驟6所得到之化合物(57.1mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(135mg)。
MS(ESI)m/z：490(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.30(1H,m),3.97(1H,dd,J=2.3,10.9Hz),3.80(1H,d,J=5.5Hz),3.58(1H,m),3.47-3.40(1H,m),3.35-3.26(1H,m),2.07(1H,m),1.90-1.18(28H,m),1,52(3H,s),1.45(3H,s),1.31(3H,s),1.12(3H,s)。
(步驟7)
[(2R,6R)-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(135mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到標題化合物(88mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.13(1H,m),3.97(1H,dd,J=11.0,2.3Hz),3.60-3.52(2H,m),3.43(1H,m),3.34-3.26(1H,m),2.33(1H,m),2.20(1H,m),1.90-1.18(25H,m),1.44(3H,s),1.19(3H,d,J=6.3Hz),1.11(3H,s),1.08(1H,s)。
(實施例26)
(2-氟環己-1-烯-1-基)[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2-氟環己-1-烯-1-基)[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(100mg)及2,2-二氟己烷甲酸(409mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(59mg)。
MS(ESI)m/z：490(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.28(1H,m),3.78(1H,d,J=5.4Hz),3.43-3.38(2H,brm),3.28(1H,m),2.19-2.12(2H,m),2.04(1H,m),1.87-1.77(2H,m),1.76-1.13(22H,m),1.49(3H,s),1.43(3H,s),1.29(3H,s),1.10(3H,s)。
(步驟2)
(2-氟環己-1-烯-1-基)[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
將於上述步驟1所得到之化合物(59mg)溶解於四氫呋喃(2ml)及甲醇(1ml)之混合溶劑，於室溫下添加1當量鹽酸(0.5ml)，於同溫度下攪拌3小時。將反應液注入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以二氯甲烷：甲醇(10：1)萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(44mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.03(1H,m),3.48-3.43(2H,brm),3.42(1H,d,J=3.9Hz),3.17(1H,m),2.21-2.13(2H,brm),2.12(1 H,m),1.86(1H,m),1.80-1.14(22H,m),1.42(3H,s),1.09(3H,s)。
(實施例27)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
於實施例19步驟4所得到之化合物(300mg)之四氫呋喃(4ml)及N,N-二甲基甲醯胺(1ml)之混合溶液中，於室溫下依序添加碘甲烷(0.637ml)及氫化鈉(55wt%，60mg)，於同溫度下攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，注入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(269mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.26(5H,m),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),3.75(1H,m),3.64(1H,m),3.42( 3H,s),3.32(1H,m),3.10(1H,d,J=3.4Hz),3.03(1H,m),2.06(1H,m),1.94(1H,m),1.83(1H,m),1.76-1.60(2H,m),1.54-1.43(5H,m),1.37-1.29(2H,m),1.33(3H,s),1.26-1.16(3H,m),1.14-1.07(2H,m),0.97(3H,s),0.92(1H,m)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(269mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(187mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.25(5H,m),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),3.75(1H,m),3.67-3.62(2H,m),3.37(3H,s),3.31(1H,m),3.01(1H,m),2.29(1H,s),2.19(1H,m),1.84-1.52(7H,m),1.44-1.33(6H,m),1.32(3H,s),1.28-1.13(4H,m),1.09(3H,s),1.04(1H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a,7(2H)-二醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(186mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(134mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.68(1H,m),3.63(1H,d,J=3.4Hz),3.33(3H,s),2.87(1H,m),2.70(1H,dd,J=4.6,12.9Hz),2.11(1H,m),1.76-1.17(16H,m),1.16-0.99(2H,m),1.10(3H,s),1.04(3H,s)。
(步驟4)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(40mg)及環己烷甲醯氯(0.021ml)，藉由與實施例22步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(43mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.67-3.61(2H,m),3.41(1H,m),3.36(3H,s),3.33(1H,m),3.23(1H,m),2.34(1H,m),2.29(1H,s),2.19(1H,m),1.86-1.52(12H,m),1.46-1.31(7H,m),1.39(3H,s),1.28-1.15(8H,m),1.09(3H,s),1.08(1H,s)。
(實施例28)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例27步驟3所得到之化合物(92mg)及於實施例23步驟3所得到之化合物(71mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(86mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(1H,m),3.94(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.66-3.61(2H,m),3.53(1H,m),3.41(1H,m),3.36(3H,s),3.32-3.22(2H,m),2.29(1H,s),2.20(1H,m),1.89(1H,m),1.85-1.31(17H,m),1.40(3H,s),1.29-1.13(5H,m),1.09(3H,s),1.04(1H,s)。
(實施例29)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-7-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
於實施例23步驟5所得到之化合物(250mg)之二氯甲烷(10ml)及四氫呋喃(10ml)之混合溶液中，於室溫下依 序添加咪唑(176mg)及三級丁基二甲基氯矽烷(195mg)，於同溫度下攪拌15小時。將反應液注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(309mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.10(1H,m),4.00(1H,m),3.94(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.53(1H,m),3.41(1H,m),3.37(1H,d,J=4.4Hz),3.34-3.22(2H,m),2.65(1H,s),2.18(1H,m),1.88(1H,m),1.84-1.13(22H,m),1.40(3H,s),1.09(3H,s),1.00(1H,s),0.86(9H,s),0.06(3H,s),0.05(3H,s)。
(步驟2)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-6a-羥基-7-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(245mg)及碘甲烷(0.278ml)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(133mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.18(1H,m),4.00(1H,m),3.93(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.53(1H,m),3.47(3H,s),3.40(1H,m),3.33-3.21(2H,m),2.96(1H,dd,J=1.0,3.4Hz),2.15(1H,m),1.88(1H,m),1.84-1.13(22H,m),1.39(3H,s),1.11(1H,s),1.02(3H,s),0.88(9H,s),0.06(3H,s),0.05(3H,s)。
(步驟3)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-7-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
於上述步驟2所得到之化合物(133mg)之四氫呋喃(5.0ml)溶液中，於室溫下添加乙酸(0.27ml)及氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液，4.71ml)後，加熱回流12小時。將反應液注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(91mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.06-3.99(2H,m),3.96(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.56(1H,m),3.52(3H,s),3.43(1H,m),3.34-3.24(2H,m),3.07(1H,d,J=3.4Hz),2.14(1H,m),1.99(1H,d,J=11.2Hz),1.90(1H,m),1.87-1.17(22H,m),1.43(3H,s),1.12(1H,s),1.04(3H,s)。
(實施例30)
[(4aS,4bR,6R,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13bR)-2,2,5a,7a-四甲基-3a,5,5a,5b,6,7,7a,9,10,11,11a,11b,12,13b-十四氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
使用於實施例19步驟4所得到之化合物(9.76g)，使藉由與實施例2步驟1同樣的手法而得到之粗生成物藉由與實施例20步驟1同樣的手法反應，將生成物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]分離純化，分別得到呈白色固體之於實施例20步驟1所得到之化合物(7.44g)及標題化合物(烯烴體)(0.506g)。
烯烴體
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.76(1H,dd,J=2.3,4.7Hz),5.05(2H,s),4.38(1H,d,J=5.9Hz),4.08(1H,m),3.73(1H,m),3.34(1H,m),3.03(1H,m),2.24(1H,m),1.81-1.05(14H,m),1.49(3H,s),1.34(3H,s),1.32(3H,s),1.09(3H,s),0.99(1H,m)。
(步驟2)
(3aS,3bR,4aS,5aR,5bS,9aS,11aS,11bR,13aS)-2,2,9a,11b-四甲基十四氫-3aH-[1,3]二氧戊環基并[5,6]環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-9(4aH)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(烯烴體)(686mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(366mg)。
MS(ESI)m/z：496(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.04(2H,s),4.24(1H,m),3.73(1H,m),3.40(1H,d,J=5.4Hz),3.31(1H,m),3.13(1H,d,J=3.9Hz),2.98(1H,m),2.05(1H,m),1.91(1H,m),1.77-1.25(12H,m),1.53(3H,s),1.29(3H,s),1.27(3H,s),1.16(3H,s),1.16-1.09(2H,m)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6R,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(366mg)，藉由與實施例9步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(71.0mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.34-7.25(5H,m),5.02(2H,s),4.49(1H,m),3.99(1H,m),3.77(1H,m),3.70(1H,d,J=3.4Hz),3.32(1H,m),2.96(1H,m),1.93-1.16(16H,m),1.34(3H,s),1.24(3H,d,J=3.9Hz)。
(步驟4)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13R,13aS,13bS)-13-氟-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(71.0mg)，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(50.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),4.51(1H,m),4.28(1H,m),3.91( 1H,d,J=4.9Hz),3.75(1H,m),3.33(1H,m),3.04(1H,m),2.01(1H,m),1.84-1.18(16H,m),1.54(3H,s),1.35(3H,s),1.33(3H,s),1.25(3H,d,J=5.4Hz)。
(步驟5)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13R,13aS,13bS)-13-氟-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-13a(4H)-醇
使用於上述步驟4所得到之化合物(95.0mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(61.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.51(1H,m),4.28(1H,m),3.92(1H,d,J=5.4Hz),2.92(1H,m),2.83(1H,m),1.97(1H,m),1.82(1H,m),1.75-1.12(17H,m),1.54(3H,s),1.33(3H,s),1.27(3H,d,J=5.4Hz),1.11(3H,s)。
(步驟6)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13R,13aS,13bS)-13-氟-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(61.0mg)及四氫吡喃-2-甲酸(83.2mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(38.0mg)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.52(1H,m),4.28(1H,m),4.00(1H,m),3.94(1H,m),3.91(1H,d,J=4.9Hz),3.55(1H,m),3.45-3.25 (3H,m),2.00(1H,m),1.88(1H,m),1.83-1.16(21H,m),1.54(3H,s),1.44(3H,s),1.33(3H,s),1.25(3H,d,J=5.4Hz)。
(步驟7)
[(4aS,4bR,6R,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(38.0mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(28.0mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.50(1H,m),4.08(1H,m),3.99(1H,m),3.94(1H,dd,J=3.4,11.2Hz),3.70(1H,d,J=3.4Hz),3.57(1H,m),3.46(1H,m),3.36(1H,m),3.17(1H,m),1.92-1.13(22H,m),1.42(3H,s),1.25(3H,d,J=3.9Hz)。
(實施例31)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,9Z,10aR,10bS,12aS)-9-(羥基亞甲基)-10a,12a-二甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於實施例19步驟2所得到之化合物(2.25g)之四氫呋喃(100ml)溶液中，於-20℃、氮氣環境下，添加六甲基二矽胺基鋰(lithium hexamethyldisilazide)(1.0M四氫呋喃溶液，12ml)，攪拌20分鐘。接著添加甲酸甲酯(1.65ml)，於室溫下攪拌1小時。將四氫呋喃減壓餾去後，添加5當量鹽酸，以二氯甲烷萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將濾液減壓餾去所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(0.97g)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：13.7(1H,m),7.40-7.31(5H,m),5.78(1H,s),5.09(2H,s),3.78(1H,m),3.35(1H,m),3.14-3.11(1H,m),2.42-2.27(4H,m),2.07-2.01(1H,m),1.91-1.83(1H,m),1.77-0.98(11H,m),1.39(3H,s),1.01(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,8R,9S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
將於上述步驟1所得到之化合物(1.40g)溶解於甲醇(100ml)中，添加硼氫化鈉(0.24g)，於室溫下攪拌10分鐘。於反應混合物中添加水後，將甲醇減壓餾去，以二氯甲烷萃取2次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液濃縮所得到的殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.50g)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.29(5H,m),5.22(1H,s),5.08(2H,s),4.10(1H,m),3.80-3.73(2H,m),3.69(1H,m),3.32(1H,m),3.05(1H,m),2.55(1H,d,J=4.9Hz),2.36(1H,dd,J=6.1,3.7Hz),2.21-2.05(2H,m),1.94(1H,m),1.86-1.63(4H,m),1.56-1.15(7H,m),1.36(3H,s),1.04(3H,s),0.97(1H,m),0.88-81(2H,m)。
(步驟3)
(1aS,2S,3S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR)-2-羥基-3-(羥基甲基)-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(1.00g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(1.00g)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟3所得到之化合物(1.00g)之四氫呋喃-水(5/1，120ml)溶液中，添加70%過氯酸水溶液(2ml)，於室溫下攪拌整夜。於反應液添加5當量氫氧化鈉中和。將四氫呋喃減壓餾去，濾取添加乙酸乙酯所析出之固體，得到呈白色固體之標題化合物(0.93g)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47-7.30(5H,m),5.08(2H,s),4.09(1H,m),3.82-3.64(4H,m),3.54(1H,m),3.34(1H,m),3.04(1H,m),2.63(1H,m),2.29(1H,m),2.21(1H,m),2.10-2.04(1H,m),1.84-1.65(3H,m),1.60-1.50(2H,m),1.35(3H,s),1.43-1.10(10H,m),1.17(3H,s),1.01(1H,s)。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-7,8-雙(乙醯基氧基)-9-[(乙醯基氧基)甲基]-6a-羥基-10a,12a.-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
將於上述步驟4所得到之化合物(0.46g)溶解於吡啶(20ml)，添加乙酸酐(10ml)及4-二甲基胺吡啶(0.12g)，於室溫下攪拌一小時。確認原料消失，於0℃添加甲醇後，以甲苯共沸餾去吡啶。於所得到之殘渣中添加1當量鹽酸，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓餾去所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(0.53g)。
MS(ESI)m/z：614(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.40-7.26(5H,m),5.33(1H,dd,J=12.2,3.9Hz),5.10-5.07(3H,m),4.08(1H,dd,J=10.7,5.4Hz),4.01(1H,dd,J=10.7,3.4Hz),3.78(1H,m),3.33(1H,m),3.05(1H,m),2.28(1H,m),2.06(3H,s),2.05(3H,s),1.97(3H,s),1.34(3H,s),1.14(3H,s),1.88-1.14(17H,m)。
(步驟6)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-9-[(乙醯基氧基)甲基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯
於上述步驟5所得到之化合物(0.53g)及觸媒中使用20%氫氧化鈀，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(0.46g)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.34(1H,dd,J=11.7,3.9Hz),5.08(1H,d,J=3.9Hz),4.07(1H,dd,J=11.2,5.4Hz),4.01(1H,dd,J=11.0,3.2Hz),2.93-2.82(2H,m),2.27(1H,s),2.09(3H,s),2.06(3H,s),1.96(3H,s),1.89-1.82(1H,m),1.73-1.57(6H,m),1.52-1.32(5H,m),1.26-1.15(3H,m),1.15(3H,s),1.07(3H,s),1.10-1.03(2H,m)。
(步驟7)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-9-[(乙醯基氧基)甲基]-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯
將於上述步驟6所得到之化合物(0.10g)溶解於甲苯(10ml)，添加飽和碳酸氫鈉水(10ml)及二氟苯甲醯氯(difluorobenzene carboxylic acid chloride)(0.040ml)，攪拌一晚。將有機層分離後，減壓濃縮。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(0.13g)。
MS(ESI)m/z：620(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.24(1H,m),6.89(2H,m),5.34(1H,dd,J=11.7,3.9Hz),5.09(1H,d,J=3.9Hz),4.08(1H,dd,J=11.0,5.6Hz),4.02(1H,dd,J=11.0,3.4Hz),3.40(2H,m),3.17(1H,m),2.30(1H,m),2.11(3H,s),2.07(3H,s),1.97(3H,s),1.94-1.40(12H,m),1.56(3H,s),1.34-1.20(5H,m),1.17(3H,s)。
(步驟8)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟7所得到之化合物(0.13g)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.10g)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.24(1H,m),6.92-6.86(2H,m),4.12-4.07(1H,m),3.85-3.79(2H,m),3.70(1H,m),3.56-3.53(1H,m),3.43-3.36(2H,m),3.17(1H,m),2.72(1H,m),2.49(1H,m),2.23(1H,m),2.13-2.04(1H,m),1.89-1.66(5H,m),1.58(3H,s),1.56-1.14(11H,m),1.20(3H,s),1.02(1H,s)。
(實施例32)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-9-[(乙醯基氧基)甲基]-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯
使用於實施例31步驟6所得到之化合物(0.36g)及環己烷甲醯氯(0.31ml)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.30g)。
MS(ESI)m/z：590(M+H)+
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ：5.33(1H,dd,J=12.2,3.9Hz),5.08(1H,d,3.9Hz),4.08(1H,dd,J=11.2,5.4Hz),3.99(1H,dd,11.2,2.9Hz),3.44(1H,m),3.49-3.26(2H,m),2.41-2.23(2H,m),2.10(3H,s),2.06(3H,s),1.97(3H,s),1.41(3H,s),1.97-1.14(26H,m),1.13(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.30g)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.30g)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.12-4.07(2H,m),3.81(1H,m),3.67(1H,m),3.44(1H,m),3.36(1H,m),3.27-3.20(2H,m),2.73(1H,d,J=1.5Hz),2.36(1H,m),2.22(1H,m),2.08(1H,m),1.87-1.09(26H,m),1.42(3H,s),1.18(3H,s),0.99(1H,s)。
(實施例33)
環戊基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-9-[(乙醯基氧基)甲基]-1-(環戊基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯
使用於實施例31步驟6所得到之化合物(0.16g)及環戊烷甲醯氯(0.12ml)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物。
(步驟2)
環戊基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(0.020g)。
MS(ESI)m/z：450[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.09(1H,m),3.93(1H,m),3.83-3.79(1H,m),3.68(1H,m),3.49-3.55(2H,m),3.36(1H,m),3.30-3.25(1H,m),2.88(1H,m),2.82(1H,m),2.69(1H,d,J=1.5Hz),2.22(1H,m),2.08(1H,m),1.85-1.58(10H,m),1.56-1.10(13H,m),1.42(3H,s),1.18(3H,s),0.99(1H,s)。
(實施例34)
環戊基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(2-羥基乙基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-1-(環戊基羰基)-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
使用(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮(5.0g)及環戊烷甲醯氯(2.3ml)，藉由與實施例22步驟1同樣的手法，得到標題化合物(6.7g)。
(步驟2)
[(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-1-(環戊基羰基)-10a,12a-二甲基-8-側氧-1,2,3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-9-基]乙酸三級丁酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.65g)及溴乙酸三級丁酯(0.32ml)，藉由與實施例31步驟1同樣的手法，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(0.70g)。
MS(ESI)m/z：442(M-tBu)+。
(步驟3)
環戊基[(4aS,4bR,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-9-(2-羥基乙基)-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於上述步驟2所得到之化合物(0.70g)之二氯甲烷(20ml)溶液中，添加三氟乙酸(10ml)，於室溫下攪拌30分鐘。確認原料消失後，將溶劑減壓餾去，使所得到之粗羧酸溶解於四氫呋喃(30ml)中，添加氯甲酸甲酯(0.20ml)及三乙基胺(0.60ml)，於室溫下攪拌15分鐘。將析出物過濾後，於濾液中添加甲醇(0.2ml)及硼氫化鈉(0.20g)，於室溫下攪拌。將反應液濃縮後，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液濃縮所得到的殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯-甲醇]純化，得到標題化合物(0.17g)。
MS(ESI)m/z：430(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.22(1H,s),3.90-3.82(2H,m),3.72(1H,m),3.51(1H,m),3.36(1H,dd,J=12.0,3.7Hz),3.32-3.28(1H,m),2.81(1H,m),2.19-2.07(2H,m),1.44(3H,s),1.95-1.38(21H,m),1.28-0.79(6H,m),1.03(3H,s)。
(步驟4)
環戊基[(1aS,2S,3S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-羥基-3-(2-羥基乙基)-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(0.17g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(0.17g)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+。
(步驟5)
環戊基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(2-羥基乙基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(0.17g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.03g)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.89-3.85(1H,m),3.78(1H,dd,J=10.3,3.9Hz),3.67(1H,m),3.58(1H,d,J=3.9Hz),3.52(1H,m),3.37(1H,m),3.29(1H,m),2.81(1H,m),2.68(1H,br),2.20(1H,m),1.42(3H,s),1.15(3H,s),1.86-1.08(29H,m)。
(實施例35)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8,9-四羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-9-羥基-10a,12a-二甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例19步驟2所得到之化合物(1.08g)及(2S,8aR)-(-)-(樟腦基磺醯基)氧氮環丙烷(0.76g)，藉由與實施例31步驟1同樣的手法，得到標題化合物。
(步驟2)
(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-9-(乙醯基氧基)-10a,12a-二甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物，藉由與實施例31步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(1.23g)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+。
(步驟3)
(4aS,4bR,8R,10aR,10bS,12aS)-9-(乙醯基氧基)-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(乙酸酯體)及 (4aS,4bR,8R,10aR,10bS,12aS)-8,9-二羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(二醇體)
使用於上述步驟2所得到之化合物(1.23g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到呈乙酸酯體與二醇體之混合物的標題化合物(1.23g)。
(步驟4)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-3-(乙醯基氧基)-2-羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯(乙酸酯體) 及(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2,3-二羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯(二醇體)
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.23g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈乙酸酯體與二醇體之混合物的標題化合物(1.27g)。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9R,10aR,10bS,12aS)-7,8,9-參(乙醯基氧基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(1.27g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法所得到的粗生成物，藉由與實施例31步驟5同樣的手法進行反應，得到標題化合物(0.36g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.47-7.25(5H,m),5.50(1H,dd,J=10.5,4.1Hz),5.30-5.26(1H,m),5.17(1H,d,J=4.4Hz),5.08(2H,s),3.78(1H,m),3.35-3.30(1H,m),3.05(1H,m),2.10-1.12(19H,m),2.10(3H,s),2.02(3H,s),1.96(3H,s),1.33(3H,s),1.20(3H,s),0.88(1H,m)。
(步驟6)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9R,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8,9-三基三乙酸酯
使用於上述步驟5所得到之化合物(0.36g)與作為觸媒之20%氫氧化鈀，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(0.10g)。
(步驟7)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8,9-三基三乙酸酯
使用於上述步驟6所得到之化合物(100mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(123mg)。
(步驟8)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8,9-四羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟7所得到之化合物(123mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(20mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.85-3.76(2H,m),3.56(1H,d,J=3.9Hz),3.58-3.50(1H,m),3.46-3.40(2H,m),3.20-3.15(1H,m),2.52-2.48(1H,m),2.10(1H,m),1.93-1.10(25H,m),1.41(3H,s),1.15(3H,s)。
(實施例36)
環己基[(4R,4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-4,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(3β)-3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}雄甾-5,15-二烯-17-酮
使用(3β)-3-羥基雄甾-5,15-二烯-17-酮(3.8g)及作為溶劑之N,N-二甲基甲醯胺(60ml)，藉由與實施例29步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(2.54g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53-7.49(1H,m),6.05(1H,dd,J=6.1,3.2Hz),5.40-5.36(1H,m),3.52-3.46(1H,m),2.33-2.19(4H,m),1.92-0.99(21H,m),1.08(3H,s),1.07(3H,s),0.89(9H,s),0.07(6H,s)。
(步驟2)
(3β,15β)-3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-15-甲基-17-[(三甲基矽烷基)氧基]雄甾-5,16-二烯
將碘化銅(I)(2.5g)及氯化鋰(0.56g)之四氫呋喃(30ml)溶液，於-78℃攪拌下，添加甲基溴化鎂(0.96M四氫呋喃溶液，14ml)，於-78℃攪拌30分鐘。接著添加氯三甲基矽烷(1.2ml)，進一步於同溫度下攪拌30分鐘後，添加於上述步驟1所得到之化合物(1.5g)之四氫呋喃(15ml)溶液，於-78℃攪拌2小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，回到室溫後，使用Celite過濾不溶物。將濾液以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨， 以無水硫酸鈉乾燥。將濾液濃縮，而得到粗生成物之標題化合物。
(步驟3)
(3β,15β)-3-羥基-15-甲基雄甾-5-烯-17-酮
於上述步驟2所得到之化合物(1.80g)之甲醇(60ml)及二氯甲烷(60ml)溶液中，添加p-甲苯磺酸1水合物(70mg)，於室溫下攪拌17小時。將反應液以二氯甲烷稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，將濾液減壓餾去。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，得到呈固體之標題化合物(902mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.41-5.36(1H,m),3.56-3.48(1H,m),2.48-2.38(2H,m),2.33-2.13(4H,m),1.87-1.75(4H,m),1.71-1.61(2H,m),1.54-1.40(2H,m),1.12-1.08(4H,m),1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.04(3H,s),1.02(3H,s)。
(步驟4)
(3β,15β)-15-甲基-17-側氧雄甾-5-烯-3-基乙酸酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(902mg)，藉由與實施例31步驟5同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(1.01g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.43-5.39(1H,m),4.62-4.56(1H,m),2.50-2.12(5H,m),2.01(3H,s),1.87-1.40(8H,m),1.28-0.99(5H,m),1.09(3H,d,J=7.3Hz),1.05(3H,s),1.01(3H,s)。
(步驟5)
(3β,15β,17E)-17-(羥基亞胺基)-15-甲基雄甾-5-烯-3-基乙酸酯
於上述步驟4所得到之化合物(1.01g)之乙醇(15ml)、二氯甲烷(1.5ml)、水(1.5ml)溶液中，添加乙酸鈉(962mg)、羥基胺鹽酸鹽(8.42g)，加熱回流1個半小時。將反應液冷卻至室溫，餾去一部分溶劑。於殘渣中添加水，以二氯甲烷萃取，以飽和碳酸氫鈉水及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓餾去，得到呈固體之標題化合物(919mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.43-5.39(1H,m),4.62-4.56(1H,m),2.50-2.12(5H,m),2.01(3H,s),1.87-1.40(8H,m),1.28-0.99(5H,m),1.09(3H,d,J=7.3Hz),1.05(3H,s),1.01(3H,s)。
(步驟6)
(4R,4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-4,10a,12a-三甲基-2-側氧-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
於上述步驟5所得到之化合物(919mg)之四氫呋喃(14ml)溶液中，添加丙基膦酸酸酐(環狀三聚物)(50%乙酸乙酯溶液，0.761ml)，加熱回流2小時。將冷卻至室溫反應液濃縮，將添加乙酸乙酯所生成之固體過濾，得到生成物。接著，將濾液減壓濃縮，添加1當量氫氧化鈉水溶液予以中和後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液濃縮，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化。合併先前所得到的生成物，得到呈固體之標題化合物(521mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.67(1H,s),5.42-5.36(1H,m),4.63-4.54(1H,m),3.70(1H,m),2.60(1H,dd,J=17.8,8.1Hz),2.39-1.01(16H,m),2.01(3H,s),1.28(3H,s),1.03(3H,s),1.02(3H,d,J=7.3Hz)。
(步驟7)
(4R,4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-4,10a,12a-三甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8-醇
於上述步驟6所得到之化合物(521mg)溶解於1,4-二烷(15ml)，添加氫化鋰鋁(10%四氫呋喃溶液，1.7ml)，將反應液加熱回流2小時。於反應液中，於冰冷下，添加硫酸鈉10水合物直到不再冒泡為止。添加二氯甲烷後，添加無水硫酸鈉予以乾燥，將濾液減壓餾去，得到標題化合物(440mg)。
MS(ESI)m/z：304(M+H)+。
(步驟8)
(4R,4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-4,10a,12a-三甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟7所得到之化合物(440mg)，藉由與實施例19步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(424mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(5H,m),5.35-5.32(1H,m),5.10-5.04(2H,m),3.84(1H,m),3.55-3.46(1H,m),3.32-3.25(1H,m),2.99-2.90(1H,m),2.31-0.95(17H,m),1.44(3H,s),0.97(3H,s),0.95(3H,d,J=6.8Hz)。
(步驟9)
(4R,4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-4,10a,12a-三甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟8所得到之化合物(424mg)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈無色油狀物質之標題化合物(353mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.71(1H,s),5.11-5.03(2H,m),3.89-3.81(1H,m),3.31-3.25(1H,m),3.05-2.98(1H,m),2.44-2.27(4H,m),2.11-1.96(4H,m),1.72-0.86(19H,m),1.47(3H,s),1.15(3H,s),1.00(3H,d,J=7.3Hz)。
(步驟10)
(4R,4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-4,10a,12a-三甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟9所得到之化合物(353mg)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(354mg)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+。
(步驟11)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10R,10aS,10bR,12aR)-2-羥基-4a,6a,10-三甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟10所得到之化合物(354mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(316mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.10-5.03(2H,m),4.07-4.00(1H,m),3.87-3.80(1H,m),3.32-3.26(1H,m),3.13(1H,d,J=4.4Hz),3.00-2.94(1H,m),2.17-1.95(5H,m),1.62-0.92(22H,m),1.44(3H,s),1.00(3H,s),0.98(3H,d,J=7.3Hz)。
(步驟12)
(4R,4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-4,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟11所得到之化合物(316mg)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(284mg)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.24(5H,m),5.08-5.03(2H,m),4.17-4.09(1H,m),3.85-3.79(1H,m),3.54-3.50(1H,m),3.33-3.27(1H,m),2.96-2.90(1H,m),2.27-2.19(2H,m),2.11-1.93(2H,m),1.80-0.92(13H,m),1.42(3H,s),1.12(3H,s),0.97(3H,d,J=6.8Hz)。
(步驟13)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11R,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a,11-五甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟12所得到之化合物(284mg)，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(191mg)。
MS(ESI)m/z：512(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.10-5.03(2H,m),4.33-4.26(1H,m),3.84-3.78(2H,m),3.33-3.28(1H,m),2.98-2.91(1H,m),2.14-0.96(20H,m),1.50(3H,s),1.43(3H,s),1.29(3H,s),1.14(3H,s),0.97(3H,d,J=7.3Hz)。
(步驟14)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11R,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a,11-五甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟13所得到之化合物(191mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(141mg)。
(步驟15)
環己基[(3aS,5aR,5bS,7aS,11R,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a,11-五甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮
使用於上述步驟14所得到之化合物(50.0mg)與環己甲醯氯(0.027ml)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(64.4mg)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+。
(步驟16)
環己基[(4R,4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-4,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟15所得到之化合物(64.4mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(38.0mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.16-4.10(1H,m),3.54-3.50(1H,m),3.47-3.43(1H,m),3.38-3.31(1H,m),3.18-3.12(1H,m),2.39-2.31(1H,m),2.27-2.20(2H,m),2.10-2.05(2H,m),1.80-0.98(23H,m),1.50(3H,s),1.12(3H,s),0.98(3H,d,J=6.3Hz)。
(實施例37)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4R,4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-4,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,11R,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a,11-五甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例36步驟14所得到之化合物(90.0mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(62mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(117mg)。
MS(ESI)m/z：490(M+H)+。
(步驟2)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4R,4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-4,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(117mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到標題化合物(62.0mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.16-4.09(1H,m),4.03-3.98(1H,m),3.94(1H,dd,J=10.7,2.4Hz),3.60-3.55(1H,m),3.53-3.50(1H,m),3.45-3.38(1H,m),3.33-3.27(1H,m),3.16(1H,dd,J=9.8,3.9Hz),2.28-2.20(2H,m),2.12-2.01(2H,m),1.92-1.86(1H,m),1.80-0.97(42H,m),1.52(3H,s),1.12(3H,s),0.98(3H,d,J=6.8Hz)。
(實施例38)
(2,6-二氟苯基)[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
(步驟1)
(2S,4aR,4bS,6aS,7aS,8aS,8bR,8cR)-2-羥基-4a,6a-二甲基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7a,8,8a,8b,8c,9-十四氫環丙[4,5]環戊[1,2-a]菲-7(1H)-酮
於三甲基碘化亞碸(5.16g)之二甲亞碸(120ml)溶液中，添加氫化鈉(60wt%、0.938g)，於室溫下攪拌30分鐘後，添加已知的(3β)-3-羥基雄甾-5,15-二烯-17-酮(3.36g)於室溫下攪拌4小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮得到標題化合物(3.82g)。
MS(ESI)m/z：301(M+H)+。
(步驟2)
(2S,4aR,4bS,6aS,7aS,8aS,8bR,8cR)-4a,6a-二甲基-7-側氧-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,7a,8,8a,8b,8c,9-十六氫環丙[4,5]環戊[1,2-a]菲-2-基乙酸酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(3.82g)，藉由與實施例31步驟5同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(1.58g)。
MS(ESI)m/z：343(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.46-5.41(1H,m),4.64-4.54(1H,m),2.38-0.93(19H,m).2.01(3H,s),1.03(3H,s),0.95(3H,s)。
(步驟3)
(2S,4aR,4bS,6aS,7E,7aS,8aS,8bR,8cR)-7-(羥基亞胺基)-4a,6a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,7a,8,8a,8b,8c,9-十六氫環丙[4,5]環戊[1,2-a]菲-2-基乙酸酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(1.58g)，藉由與實施例36步驟5同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(1.49g)。
MS(ESI)m/z：358(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.44-5.39(1H,m),4.62-4.55(1H,m),2.42-0.90(19H,m),2.01(3H,s),1.03(3H,s),0.99(3H,s)。
(步驟4)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aS,9bR,9cR)-4a,6a-二甲基-8-側氧-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,8a,9,9a,9b,9c,10-十六氫-1H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-2-基乙酸酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.38g)，藉由與實施例36步驟6同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(730mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.45(1H,brs),5.43-5.39(1H,m),4.64-4.55(1H,m),2.38-2.26(3H,m),1.89-0.83(16H,m),2.01(3H,s),1.19(3H,s),1.02(3H,s)。
(步驟5)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR)-4a,6a-二甲基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,8a,9,9a,9b,9c,10-十六氫-1H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-2-醇
使用於上述步驟4所得到之化合物(630mg)，藉由與實施例36步驟7同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(251mg)。
MS(ESI)m/z：302(M+H)+。
(步驟6)
(2,6-二氟苯基)[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR)-2-羥基-4a,6a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(130mg)及2,6-二氟苯甲醯氯(0.0594ml)，藉由與實施例1步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(43mg)。
MS(ESI)m/z：442(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.28-7.22(1H,m),6.91-6.85(2H,m),5.39-5.35(1H,m),3.62-3.47(3H,m),2.99-2.94(1H,m),2.36-2.28(2H,m),2.26-2.18(1H,m),1.94(1H,d,J=11.2Hz),1.85-1.79(3H,m),1.73-1.64(2H,m),1.60(3H,s),1.54-1.36(2H,m),1.09-1.03(2H,m),1.00-0.93(4H,m),1.00(3H,s).0.50-0.46(1H,m)。
(步驟7)
(4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR)-7-(2,6-二氟苯甲醯基)-4a,6a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,8a,9,9a,9b,9c,10,11-十六氫-2H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-2-酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(65.0mg)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(46mg)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.23(1H,m),6.92-6.85(2H,m),5.74(1H,s),3.61-3.54(2H,m),3.04-3.01(1H,m),2.48-2.31(4H,m),2.29-2.22(1H,m),2.06-1.99(1H,m),1.96-1.92(1H,m),1.91-1.82(1H,m),1.71-1.36(4H,m),1.63(3H,s),1.25-0.98(5H,m),1.18(3H,s),0.55-0.49(1H,m)。
(步驟8)
(2,6-二氟苯基)[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR)-2-羥基-4a,6a-二甲基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10,11-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟7所得到之化合物(46.0mg)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到標題化合物(46.4mg)。
MS(ESI)m/z：442(M+H)+。
(步驟9)
(2,6-二氟苯基)[(1S,3aR,3bS,5aS,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR,11aS)-1-羥基-3a,5a-二甲基十六氫環丙烷[c]環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-6(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟8所得到之化合物(46.4mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(48.0mg)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+。
(步驟10)
(2,6-二氟苯基)[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟9所得到之化合物(48.0mg)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(22.0mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.28-7.24(1H,m),6.90-6.85(2H,m),4.17-4.10(1H,m),3.60-3.50(4H,m),3.01-2.95(1H,m),2.30-2.24(2H,m),2.03-1.92(2H,m),1.80-0.93(12H,m).1.58(3H,s),1.14(3H,s),0.51-0.45(1H,m)。
(實施例39)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8-醇
使用(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-2-側氧-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯(2.88g)與氘化鋰鋁(1M四氫呋喃溶液，25.0ml)，藉由與實施例36步驟7同樣的手法，得到呈乳白色固體之標題化合物(2.43g)。
MS(ESI)m/z：292(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：5.35-5.30(1H,m),3.36(1H,m),2.25-2.07(3H,m),1.85(1H,m),1.77(1H,m),1.68-1.61(2H,m),1.57-0.91(12H,m),1.04(3H,s),0.97(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(2.17g)，藉由與實施例19步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(2.01g)。
MS(ESI)m/z：426(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.25(5H,m),5.31(1H,m),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.05(1H,d,J=12.7Hz),3.49(1H,m),3.02(1H,m),2.28(1H,m),2.22-2.08(2H,m),1.85-1.58(6H,m),1.55-1.29(7H,m),1.33(3H,s),1.17(1H,m),1.07-0.98(2H,m),0.94(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-8-側氧(2,2-2H2)-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(2.01g)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(1.52g)。
MS(ESI)m/z：424(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.25(5H,m),5.70(1H,brs),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),3.08(1H,m),2.44-2.24(4H,m),2.05-1.98(2H,m),1.83(1H,m),1.73-1.59(4H,m),1.52-1.41(2H,m),1.39-1.16(3H,m),1.37(3H,s),1.13(3H,s),1.05-0.94(2H,m)。
(步驟4)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.52g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(1.53g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.26(1H,m),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),4.13(1H,m),3.02(1H,m),2.15(1H,m),2.02(1H,m),1.96-1.88(2H,m),1.80(1H,m),1.72-1.58(3H,m),1.54(1H,m),1.47-1.11(8H,m),1.34(3H,s),0.99(3H,s),0.88-0.78(2H,m)。
(步驟5)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-羥基-4a,6a-二甲基(8,8-2H2)十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(1.53g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(1.59g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.26(5H,m),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),4.03(1H,m),3.13(1H,d,J=4.4Hz),3.04(1H,m),2.20(1H,d,J=10.3Hz),2.06(1H,m),1.95(1H,m),1.82(1H,m),1.73-1.60(2H,m),1.55-1.13(11H,m),1.33(3H,s),1.09(1H,m),0.96(3H,s),0.93(1H,m)。
(步驟6)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟5所得到之化合物(500mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(414mg)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：7.34-7.24(5H,m),5.02(2H,s),4.03(1H,m),3.42(1H,d,J=3.4Hz),2.94(1H,m),2.11(1H,m),1.85(1H,m),1.72-1.11(16H,m),1.32(3H,s),1.08(3H,s)。
(步驟7)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(乙醯基氧基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟6所得到之化合物(400mg)，藉由與實施例4步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(322mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.26(1H,ddd,J=3.9,5.4,12.2Hz),5.06(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),3.62(1H,m),3.01(1H,m),2.19(1H,m),2.06(3H,m),1.88(1H,d,J=2.4Hz),1.84-1.59(6H,m),1.57-1.49(2H,m),1.45-1.33(5H,m),1.32(3H,s),1.25-1.12(4H,m),1.11(3H,s),1.09(1H,s)。
(步驟8)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
使用於上述步驟7所得到之化合物(322mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(242mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.27(1H,m),3.63(1H,d,J=3.4Hz),2.20-1.76(4H,m),2.05(3H,s),1.70-1.65(4H,m),1.57-1.51(2H,m),1.47-0.99(12H,m),1.13(3H,s),1.02(3H,s)。
(步驟9)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
使用於上述步驟8所得到之化合物(70mg)與環己烷甲醯氯(0.035ml)，藉由與實施例1步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(58mg)。
MS(ESI)m/z：478(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：5.27(1H,m),3.62(1H,d,J=3.9Hz),3.18(1H,m),2.49(1H,m),2.16(1H,m),2.04(3H,s),1.92-1.17(27H,m),1.41(3H,s),1.13(3H,s)。
(步驟10)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟9所得到之化合物(58mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(45mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.03(1H,m),3.42(1H,d,J=3.9Hz),3.15(1H,m),2.46(1H,m),2.11(1H,m),1.87(1H,m),1.81-1.13(26H,m),1.38(3H,s),1.09(3H,s)。
(實施例40)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基](2,2-2H2)十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
使用於實施例39步驟8所得到之化合物(170mg)及於實施例23步驟3所得到之化合物(99mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(175mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：5.25(1H,m),4.06(1H,m),3.94(1H,m),3.59(1H,d,J=3.4Hz),3.46(1H,m),3.15(1H,m),2.13(1H,m),2.01(3H,s),1.92-1.80(3H,m),1.78-1.47(11H,m),1.46-1.31(3H,m),1.40(3H,s),1.27-1.14(6H,m),1.11(3H,s)。
(步驟2)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(175mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(142mg)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.06(1H,m),4.02(1H,m),3.94(1H,dd,J=2.4,11.2Hz),3.46(1H,m),3.42(1H,d,J=3.9Hz),3.15(1H,m),2.12(1H,m),1.91-1.82(2H,m),1.79-1.28(17H,m),1.40(3H,s),1.25-1.13(4H,m),1.09(3H,s)。
(實施例41)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-甲氧基-4a,6a-二甲基(8,8-2H2)十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於實施例39步驟5所得到之化合物(200mg)與碘甲烷(0.283ml)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(187mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.26(5H,m),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),3.65(1H,m),3.42(3H,s),3.10(1H,d,J=3.9Hz),3.03(1H,m),2.06(1H,m),1.94(1H,m),1.82(1H,m),1.73-1.60(2H,m),1.54-1.41(5H,m),1.38-1.29(2H,m),1.33(3H,s),1.27-1.15(3H,m),1.14-1.06(2H,m),0.97(3H,s),0.93(1H,m)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(187mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(131mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),3.67-3.62(2H,m),3.37(3H,s),3.01(1H,m),2.28(1H,s),2.19(1H,m),1.84-1.49(7H,m),1.44-1.34(6H,m),1.32(3H,s),1.29-1.12(4H,m),1.09(3H,s),1.03(1H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-甲氧基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a,7(2H)-二醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(131mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(99mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.68(1H,m),3.62(1H,d,J=3.9Hz),3.32(3H,s),2.10(1H,m),1.75-1.16(16H,m),1.13-0.97(2H,m),1.10(3H,s),1.02(3H,s)。
(步驟4)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基(2,2-2H2)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(99mg)及於實施例23步驟3所得到之化合物(57mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(92mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(1H,m),3.93(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.66-3.61(2H,m),3.41(1H,m),3.36(3H,s),3.25(1H,m),2.29(1H,s),2.20(1H,m),1.89(1H,m),1.85-1.30(17H,m),1.40(3H,s),1.28-1.13(5H,m),1.09(3H,s),1.04(1H,s)。
(實施例42)
1-[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲基丙烷-1-酮
(步驟1)
(4aS,4bS,10aR,10bS,12aS)-2-甲氧基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-8,11-二酮
將(4aS,4bS,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-2,8,11(1H)-三酮(19.0g)懸浮於二氯甲烷(500ml)中，添加三氟甲磺酸甲酯(8.57ml)，於室溫下攪拌一晚。於反應液中添加碳酸鉀水溶液，分離有機層，將水層以二氯甲烷進行再萃取。將經合併之有機層以無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮所得到的殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯→甲醇/二氯甲烷]純化，得到標題化合物(16.4g)及原料之內醯胺體(4.7g)。
MS(ESI)m/z：330(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.71(1H,s),3.57(3H,s),2.77-2.75(1H,m),2.59-2.56(1H,m),2.50-1.12(10H,m),1.40(3H,s),0.92(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bS,10aR,10bS,12aS)-8-乙氧基-2-甲氧基-10a,12a-二甲基-4,4a,4b,5,9,10,10a,10b,12,12a-十氫萘并[2,1-f]喹啉-11(3H)-酮
將於上述步驟1所得到之化合物(52.4g)溶解於四氫呋喃(320ml)與乙醇(320ml)之混合溶液，添加原甲酸乙酯(52.4ml)與p-甲苯磺酸1水合物(33.3g)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加1N氫氧化鈉水溶液，使呈鹼性，將溶劑餾去後，分配至乙酸乙酯及飽和食鹽水中。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液濃縮，得到標題化合物(56.2g)。
MS(ESI)m/z：358(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.15-5.14(1H,m),5.06-5.05(1H,m),3.76-3.73(2H,m),3.57(3H,s),2.63-2.55(2H,m),2.46-2.23(5H,m),2.07-2.01(2H,m),1.95-1.85(3H,m),1.50-1.43(2H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz),1.18-1.15(1H,m),1.14(3H,s),0.90(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bS,10aR,10bS,11S,12aS)-8-乙氧基-10a,12a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-11-醇
將於上述步驟2所得到之化合物(56.2g)懸浮於乙醇(1000ml)中，添加硼氫化鈉(59.5g)，於室溫下攪拌一晚。餾去一部分反應液，添加水，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，將濾液濃縮得到標題化合物(44.8g)。
MS(ESI)m/z：332(M+H)+。
(步驟4)
(4aS,4bS,10aR,10bS,11S,12aS)-8-乙氧基-11-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(44.8g)，藉由與實施例19步驟1同樣的手法，得到標題化合物(66.5g)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+。
(步驟5)
(4aS,4bS,10aR,10bS,11S,12aS)-11-羥基-10a,12a-二甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
將於上述步驟4所得到之化合物(62.9g)溶解於四氫呋喃(1000ml)，添加1當量鹽酸(100ml)於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水，以1當量氫氧化鈉水溶液中和後，以二氯甲烷進行萃取操作，乾燥有機層後，濃縮濾液。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(26.1g)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.32(5H,m),5.68(1H,s),5.08(2H,s),4.34-4.33(1H,m),3.82-3.78(1H,m),3.31-3.27(2H,m),2.50-2.17(6H,m),1.99-1.02(17H,m)。
(步驟6)
(4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-10a,12a-二甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(氟體) 及(4aS,4bS,10aS,12aS)-10a,12a-二甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(烯烴體)
將於上述步驟5所得到之化合物(26.1g)溶解於二氯甲烷(600ml)，添加1,8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(16.4ml)。進一步於-78℃攪拌下，添加(二乙基胺基)二氟鋶四氟硼酸鹽(25.0g)，放置一晚，緩緩升溫至室溫。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液濃縮所得到的殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯-己烷]及[乙酸乙酯/二氯甲烷]分離純化，得到標題化合物(氟體)(10.6g)及標題化合物(烯烴體)(8.61g)。
氟體：(Rf=lower：高極性)
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.31(5H,m),5.84-5.84(1H,m),5.09-5.09(2H,m),3.80-3.77(1H,m),3.40-3.38(1H,m),3.00-2.98(1H,m),2.44-2.35(6H,m),2.08-1.43(10H,m),1.40(3H,s),1.27(3H,s),1.25-1.16(1H,m)。
烯烴體：(Rf=higher：低極性)
MS(ESI)m/z：420(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.33(5H,m),5.74-5.74(1H,m),5.49-5.47(1H,m),5.09(2H,s),3.78-3.73(1H,m),3.38-3.35(2H,m),2.50-2.41(4H,m),2.27-1.93(6H,m),1.82-1.44(3H,m),1.31(3H,s),1.23(3H,s),1.10-1.07(1H,m)。
(步驟7)
(4aS,4bS,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟6所得到之化合物(氟體)(6.60g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到標題化合物(5.18g)。
MS(ESI)m/z：442(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.29(5H,m),5.45-5.44(1H,m),5.11-5.05(2H,m),4.21-4.19(1H,m),3.78-3.76(1H,m),3.40-3.34(1H,m),2.94-2.92(1H,m),2.24-2.21(1H,m),2.13-2.10(1H,m),2.04-1.16(16H,m),1.37(3H,s),1.15(3H,s)。
(步驟8)
(1aS,2S,4aS,4bR,6aS,10aS,10bS,12aR)-4b-氟-2-羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟7所得到之化合物(5.18g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(4.96g)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.30(5H,m),5.09-5.07(2H,m),4.02-4.01(1H,m),3.78-3.77(1H,m),3.39-3.36(1H,m),3.23-3.23(1H,m),2.96-2.92(1H,m),2.12-1.09(24H,m)。
(步驟9)
(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(三醇體) 及(4aS,4bS,7R,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-7,8-二羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(二醇體)
使用於上述步驟8所得到之化合物(2.00g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈三醇體與二醇體之混合物之標題化合物(0.93g)。
(步驟10)
(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-7,8-雙(乙醯基氧基)-10b-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(3級醇體)及 (4aS,4bS,7R,8S,10aS,10bR,12aS)-7,8-雙(乙醯基氧基)-10b-氟-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(烯烴體)
使用於上述步驟9所得到之化合物(0.93g)，藉由與實施例31步驟5同樣的手法，分別得到呈白色固體之標題化合物(3級醇體)(0.67g)、呈無色油狀物質之標題化合物(烯烴體)(0.70g)。
3級醇體
MS(ESI)m/z：560(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.29(5H,m),5.48(1H,m),5.08-5.04(3H,m),3.98(1H,d,J=35.6Hz),3.77(1H,m),3.39(1H,m),2.94(1H,m),2.15-2.01(2H,m),2.10(3H,s),1.97(3H,s),1.89-1.40(14H,m),1.36(3H,s),1.25(3H,s),1.12-1.25(1H,m)。
(步驟11)
(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯
使用於上述步驟10所得到之化合物(3級醇體)(1.04g)與作為觸媒之20%氫氧化鈀，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(0.51g)。
MS(ESI)m/z：426(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.47(1H,m),5.05(1H,m),3.84(1H,d,J=34.2Hz),3.20(1H,m),3.01(1H,m),2.30(1H,m),2.10(3H,s),1.97(3H,s),1.37(3H,s),1.25(3H,s),2.13-1.16(18H,m)。
(步驟12)
(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基-1-(2-甲基丙醯基)十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯
使用於上述步驟11所得到之化合物(100mg)及異丁醯基甲醯氯(75mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(116mg)。
MS(ESI)m/z：496(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.48(1H,m),5.05(1H,d,J=3.9Hz),3.99(1H,d,J=35.6Hz),3.49-3.42(2H,m),3.20-3.17(1H,m),2.71(1H,m),2.17-2.05(2H,m),1.87-1.18(15H,m),2.10(3H,s),1.97(3H,s),1.44(3H,s),1.25(3H,s),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.06(3H,d,J=6.3Hz)。
(步驟13)
1-[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲基丙烷-1-酮
使用於上述步驟12得到之化合物(116mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(65mg)。
MS(ESI)m/z：412(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.25(1H,m),3.88(1H,d,J=35.6Hz),3.56(1H,m),3.48-3.41(2H,m),3,17(1H,m),2.72(1H,m),2.36(1H,d,J=2.4Hz),2.16-1.38(17H,m),1.44(3H,s),1.26(3H,s),1.26-1.22(1H,m),1.08(3H,d,J=6.8Hz),1.06(3H,d,J=6.3Hz)。
(實施例43)
環己基[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(4aS,4bS,10aR,10bS,11S,12aS)-8-乙氧基-11-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例42步驟3所得到之化合物(6.40g)與環己基甲醯氯(3.15ml)，藉由與實施例1步驟1同樣的手法，得到標題化合物(8.09g)。
(步驟2)
(4aS,4bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-(環己基羰基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(8.09g)，藉由與實施例42步驟5同樣的手法，得到標題化合物(4.69g)。
MS(ESI)m/z：414(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.68(1H,s),4.33-4.32(1H,m),3.56-3.53(1H,m),3.46-3.45(1H,m),3.38-3.33(1H,m),2.50-0.99(28H,m),1.70(3H,s),1.41(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-1-(環己基羰基)-10b-氟-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮(氟體)及(4aS,4bS,10aS,12aS)-1-(環己基羰基)-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮(烯烴體)
使用於上述步驟2所得到之化合物(4.69g)，藉由與實施例42步驟6同樣的手法，得到標題化合物(氟體)(2.16g)及標題化合物(烯烴體)(1.67g)。
氟體：(Rf=lower：高極性)
MS(ESI)m/z：416(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.81-5.80(1H,m),3.42-3.38(2H,m),3.20-3.17(1H,m),2.42-1.20(28H,m),1.44(3H,s),1.25(3H,s)。
烯烴體：(Rf=higher：低極性)
MS(ESI)m/z：396(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.70-5.70(1H,m),5.45-5.44(1H,m),3.58-3.55(1H,m),3.50-3.45(1H,m),3.26-3.24(1H,m),2.54-1.03(32H,m)。
(步驟4)
環己基[(4aS,4bS,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(氟體)(500mg)，藉由與實施例12步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(402mg)。
MS(ESI)m/z：418(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.41(1H,d,J=1.5Hz),4.17(1H,m),3.43-3.34(2H,m),3.13(1H,m),2.34(1H,m),2.21(1H,m),2.08(1H,m),2.01-1.13(26H,m),1.41(3H,s),1.12(3H,s)。
(步驟5)
環己基[(1aS,2S,4aS,4bR,6aS,10aS,10bS,12aR)-4b-氟-2-羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(395mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(368mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(1H,m),3.44-3.34(2H,m),3.20(1H,d,J=2.4Hz),3.14(1H,m),2.35(1H,m),2.07(1H,m),1.96(1H,m),1.87-1.16(26H,m),1.41(3H,s),1.07(3H,s)。
(步驟6)
環己基[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(368mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(149mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.06(1H,m),3.52(1H,m),3.44(1H,m),3.39(1H,d,J=3.9Hz),3.04(1H,m),2.49(1H,m),2.19-2.09(2H,m),2.00-1.16(25H,m),1.42(3H,s),1.26(3H,s)。
(實施例44)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bS,10aR,10bS,11S,12aS)-8-乙氧基-11-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用實施例42步驟3所得到之化合物(6.40g)與2,6-二氟苯甲醯氯(2.90ml)，藉由與實施例1步驟1同樣的手法，得到標題化合物(9.10g)。
(步驟2)
(4aS,4bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-11-羥基-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(9.10g)，藉由與實施例42步驟5同樣的手法得到標題化合物(4.54g)。
MS(ESI)m/z：444(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.24(1H,m),6.92-6.88(2H,m),5.70-5.68(1H,m),4.41-4.39(1H,m),3.66-3.62(1H,m),3.40-3.37(1H,m),3.20-3.17(1H,m),2.51-1.14(23H,m)。
(步驟3)
(4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-10b-氟-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮(氟體) 及(4aS,4bS,10aS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮(烯烴體)
使用於上述步驟2所得到之化合物(4.54g)，藉由與實施例42步驟6同樣的手法，得到標題化合物(氟體)(1.60g)及標題化合物(烯烴體)(1.32g)。
氟體：(Rf=lower：高極性)
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.28(1H,m),6.92-6.89(2H,m),5.85(1H,s),3.44-3.42(1H,m),3.35-3.33(1H,m),3.22-3.18(1H,m),2.44-2.41(5H,m),2.16-2.13(1H,m),1.91-1.83(9H,m),1.61(3H,s),1.51-1.49(3H,m),1.31(3H,s)。
烯烴體：(Rf=higher：低極性)
MS(ESI)m/z：426(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.29(1H,m),6.92-6.90(1H,m),5.75-5.75(1H,m),5.57-5.55(1H,m),3.72-3.68(1H,m),3.42-3.39(1H,m),3.20-3.17(1H,m),2.51-2.43(5H,m),2.21-1.98(5H,m),1.79-1.65(2H,m),1.56(3H,s),1.55-1.52(1H,m),1.34(3H,s),1.34-1.29(1H,m),1.14-1.11(1H,m)。
(步驟4)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bS,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(氟體)(610mg)，藉由與實施例12步驟同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(431mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.24(1H,m),6.89-6.85(2H,m),5.43(1H,m),4.20(1H,m),3.39(1H,m),3.26(1H,m),3.15(1H,m),2.24(1H,m),2.12-1.19(17H,m),1.57(3H,s),1.16(3H,s)。
(步驟5)
(2,6-二氟苯基)[(1aS,2S,4aS,4bR,6aS,10aS,10bS,12aR)-4b-氟-2-羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(431mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(361mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(1H,m),6.90-6.85(2H,m),4.01(1H,m),3.39(1H,m),3.28(1H,m),3.22(1H,d,J=2.4Hz),3.16(1H,m),2.12-2.05(2H,m),1.96(1H,m),1.82-1.39(12H,m),1.56(3H,s),1.34-1.19(3H,m),1.10(3H,s)。
(步驟6)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(361mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(52mg)。
MS(ESI)m/z：482(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：7.41(1H,m),7.01(2H,m),4.08(1H,m),3.47(1H,m),3.40(1H,d,J=3.9Hz),3.19-3.13(2H,m),2.26-2.14(2H,m),2.06-1.51(12H,m),1.57(3H,s),1.44-1.27(3H,m),1.29(3H,s)。
(實施例45)
環己基[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aR,10bS,11S,12aS)-11-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-溴-1-(環己基羰基)-11-氟-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(866mg)懸浮於二氯甲烷(30ml)中，添加氟化氫吡啶(1.41ml)。將反應液稍微攪拌後，將於實施例43步驟3所得到的化合物(烯烴體)(2.14g)之二氯甲烷(50ml)溶液緩緩滴下，攪拌1小時。於別的容器中將1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲(866mg)懸浮於二氯甲烷(20ml)中，將添加氟化氫吡啶(1.41ml)調製而成的溶液滴入反應液中攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液濃縮所得到的殘渣以 矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(936mg)。
MS(ESI)m/z：494,496(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.77-5.76(1H,m),5.16-5.05(1H,m),3.76-3.73(1H,m),3.48-3.45(2H,m),2.78-2.75(1H,m),2.57-0.87(31H,m)。
(步驟2)
(4aS,4bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-(環己基羰基)-11-氟-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
將於上述步驟1所得到之化合物(936mg)溶解於甲苯(30ml)，添加氫化三n-丁錫(0.993ml)與2,2’-偶氮雙異丁腈(18.7mg)，於100℃加熱攪拌30分鐘。將反應液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以10%氟化鉀水溶液洗淨3次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液濃縮所得到的殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(388mg)。
MS(ESI)m/z：416(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.72-5.70(1H,m),5.09-4.97(1H,m),3.89-3.86(1H,m),3.45-3.38(2H,m),2.52-1.03(33H,m)。
(步驟3)
環己基[(4aS,4bS,8S,10aR,10bS,11S,12aS)-11-氟-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
將於上述步驟2所得到之化合物(0.25g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法得到呈白色固體之標題化合物(0.25g)。
MS(ESI)m/z：418(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.26(1H,m),5.02-4.92(1H,m),4.16-4.12(1H,m),3.81(1H,m),3.49-3.42(1H,m),3.40-3.32(1H,m),2.35(1H,m),2.25(1H,m),2.09-0.86(26H,m),1.56(3H,d,J=2.4Hz),1.19(3H,d,J=3.9Hz)。
(步驟4)
環己基[(1aS,2S,4aR,4bS,5S,6aS,10aS,10bS,12aR)-5-氟-2-羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(0.25g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(0.21g)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+。
(步驟5)
環己基[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aR,10bS,11S,12aS)-11-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(300mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到標題化合物(60mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.97-4.86(1H,m),4.16-4.10(1H,m),3.77(1H,m),3.54(1H,m),3.49-3.34(2H,m),2.39-2.26(3H,m),1.28(3H,d,J=3.9Hz),0.82(1H,s),1.97-1.15(29H,m)。
(實施例46)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aR,10bS,11S,12aS)-11-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bS,10aS,10bR,11S,12aS)-10b-溴-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-11-氟-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
使用實施例44步驟3所得到之化合物(烯烴體)(1.32g)，藉由與實施例45步驟1同樣的手法，得到標題化合物(0.55g)。
MS(ESI)m/z：524,526(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.24(1H,m),6.94-6.89(2H,m),5.78(1H,m),5.20(1H,m),3.90(1H,m),3.45(1H,m),3.26-3.20(1H,m),2.80(1H,m),1.74(3H,d,J=2.4),1.64(3H,d,J=4.4Hz),2.36-1.38(14H,m)。
(步驟2)
(4aS,4bS,10aR,10bS,11S,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-11-氟-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.55g)，藉由與實施例45步驟2同樣的手法，得到標題化合物(0.25g)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.22(1H,m),6.94-6.86(2H,m),5.72(1H,m),5.18-5.08(1H,m),3.97(1H,m),3.38(1H,m),3.22(1H,m),2.54-2.37(3H,m),2.32(1H,m),2.26-2.14(2H,m),2.04(1H,m),1.97-1.63(6H,m),1.74(3H,d,J=2.0Hz),1.48-1.38(1H,m),1.36(3H,d,J=4.4Hz),1.25-1.05(2H,m)。
(步驟3)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bS,8S,10aR,10bS,11S,12aS)-11-氟-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
將於上述步驟2所得到之化合物(0.37g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到標題化合物(0.21g)。
(步驟4)
(2,6-二氟苯基)[(1aS,2S,4aR,4bS,5S,6aS,10aS,10bS,12aR)-5-氟-2-羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(0.21g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(0.29g)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.28(1H,m),6.93-6.87(2H,m),5.05-4.95(1H,m),4.10-4.05(1H,m),3.94(1H,m),3.38(1H,m),3.24-3.18(1H,m),3.19(1H,d,J=4.4Hz),2.30(1H,d,J=10.3Hz),2.21(1H,m),2.12(1H,m),2.00-1.32(11H,m),1.71(3H,d,J=2.0Hz),1.17(3H,d,J=4.4Hz),1.18-0.98(3H,m)。
(步驟5)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aR,10bS,11S,12aS)-11-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(290mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到標題化合物(10mg)。
MS(ESI)m/z：482(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：7.43(1H,m),7.06-7.01(2H,m),5.05-4.95(1H,m),4.09-4.04(1H,m),3.71(1H,m),3.52-3.44(2H,m),3.12(1H,m),2.21(1H,m),2.01-1.91(2H,m),1.68(3H,d,J=2.0Hz),1.29(3H,d,J=3.4Hz),1.87-1.22(16H,m)。
(實施例47)
環己基[(3R,4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-3,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(17E)-9-氟-17-(羥基亞胺基)雄甾-4-烯-3-酮
使用3-乙氧基-9-氟雄甾-3,5-二烯-17-酮(31.0g)，使用與實施例36步驟5同樣的手法，而得到反應粗生成物。將所得到之殘渣溶解於四氫呋喃(300ml)，添加1當量鹽酸(100ml)後，於室溫下攪拌一小時。將四氫呋喃減 壓餾去，以二氯甲烷進行2次萃取作業後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將濾液濃縮，得到呈白色固體之標題化合物(30.0g)。
MS(ESI)m/z：320(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.85(1H,d,J=2Hz),2.34-2.60(8H,m),2.02-1.92(2H,m),1.80-1.56(10H,m),1.40(1H,m),1.32(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-10a,12a-二甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-2,8-二酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(28.5g)，使用與實施例36步驟6同樣的手法，而得到呈白色固體之標題化合物(20.0g)。
MS(ESI)m/z：320(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.86(1H,s),5.81(1H,m),2.53-2.36(7H,m),2.03(1H,m),1.93-1.46(10H,m),1.30(3H,s),1.22(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-2-甲氧基-10a,12a-二甲基-3,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(20.0g)，藉由與實施例42步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(7.50g)。
MS(ESI)m/z：334(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.85(1H,brd,J=2Hz),3.60(3H,s),2.49-2.35(5H,m),2.32-2.18(2H,m),2.02-1.95(1H,m),1.88-1.63(7H,m),1.55-1.33(3H,m),1.30(3H,s),1.02(3H,s)。
(步驟4)
(4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-8-乙氧基-10b-氟-2-甲氧基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉
使用於上述步驟3所得到之化合物(3.74g)藉由與實施例42步驟2同樣的手法，得到標題化合物(2.90g)。
MS(ESI)m/z：362(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.29(1H,m),5.17(1H,m),3.83-3.73(2H,m),3.61(3H,s),2.36-2.25(5H,m),2.07-2.02(1H,m),1.96-1.66(8H,m),1.50-1.35(2H,m),1.30(3H,t,J=6.8Hz),1.07(3H,s),1.00(3H,s)。
(步驟5)
(4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-8-乙氧基-10b-氟-2-甲氧基-3,10a,12a-三甲基-3,4,4a,4b,5,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉
於上述步驟4所得到之化合物(0.58g)之四氫呋喃(50ml)溶液中，於氮氣環境下、於-78℃滴下n-丁基鋰(2.69M己烷溶液，0.77ml)。於同溫度下攪拌10分鐘後，於室溫下攪拌10分鐘。再次冷卻至-78℃，添加碘甲烷(0.15ml)，攪拌5分鐘後，於反應液中添加水，以二乙基醚萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(0.58g)。
MS(ESI)m/z：376(M+H)+。
(步驟6)
(4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-8-乙氧基-10b-氟-3,10a,12a-三甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉
使用於上述步驟5所得到之化合物(0.58g)，藉由與實施例42步驟3同樣的手法，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(0.53g)。
(步驟7)
環己基[(4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-8-乙氧基-10b-氟-3,10a,12a-三甲基-3,4,4a,4b,5,9,10,10a,10b,11,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(0.53g)及環己烷羰基氯(0.42ml)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(0.69g)。
(步驟8)
(3R,4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-1-(環己基羰基)-10b-氟-3,10a,12a-三甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮及(3S,4aS,4bS,10aS,10bR,12aS)-1-(環己基羰基)-10b-氟-3,10a,12a-三甲基-1,3,4,4a,4b,5,6,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-8(2H)-酮
使用於上述步驟7所得到之化合物(0.69g)，藉由與實施例42步驟5同樣的手法，得到分別呈白色固體之標 題化合物(3R-甲基體)(0.28g)與標題化合物(3S-甲基體)(0.18g)。
3R-甲基體(Rf=higher：低極性)
MS(ESI)m/z：430(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.84(1H,m),3.61-3.58(1H,m),3.25(1H,m),2.76(1H,dd,J=13.7,8.8Hz),2.46-2.33(6H,m),1.94-1.39(18H,m),1.30-1.19(3H,m),1.32(3H,s),1.27(3H,s),0.99(3H,d,J=6.3),0.79(1H,m)。
3S-甲基體(Rf=lower：高極性)
MS(ESI)m/z：430(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.83(1H,m),3.34(1H,dd,J=12.7,3.9Hz),3.19(1H,m),3.07(1H,t,J=12.4Hz),2.46-2.33(6H,m),2.67-1.98(3H,m),1.92-1.77(6H,m),1.70-1.65(3H,m),1.51-1.41(5H,m),1.46(3H,s),1.32-1.18(4H,m),1.27(3H,s),0.97(3H,d,J=6.8Hz)。
(步驟9)
環己基[(3R,4aS,4bS,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-8-羥基-3,10a,12a-三甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟8所得到之化合物(3R-甲基體)(0.28g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.28g)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.44(1H,m),4.21(1H,m),3.57(1H,m),3.19(1H,m),2.75(1H,dd,J=13.7,8.3Hz),2.41(1H,m),2.2 3(1H,m),2.11(1H,m),2.01(1H,m),1.92(1H,m),1.86-1.63(12H,m),1.58-1.39(6H,m),1.31-1.21(4H,m),1.30(3H,s),1.15(3H,s),0.97(3H,d,J=6.8Hz),0.74(1H,m)。
(步驟10)
環己基[(1aS,2S,4aS,4bR,6aS,9R,10aS,10bS,12aR)-4b-氟-2-羥基-4a,6a,9-三甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基]甲酮
使用於上述步驟9所得到之化合物(0.28g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.18g)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(1H,m),3.58(1H,dd,J=13.7,3.9Hz),3.23(1H,d,J=2.9Hz),3.23-3.18(1H,m),2.75(1H,dd,J=13.7,8.8Hz),2.45-2.40(1H,m),2.09(1H,m),1.81-1.62(13H,m),1.60-1.39(7,m),1.29(3H,s),1.33-1.20(5H,m),1.09(3H,s),0.98(3H,d,J=6.3Hz),0.77(1H,m)。
(步驟11)
環己基[(3R,4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-3,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟10所得到之化合物(180mg)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(50.0mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.26(1H,m),3.88(1H,d,J=36.1Hz),3.60-3.55(2H,m),3.19-3.16(1H,m),2.74(1H,dd,J=13.7,9.3Hz),2.11(1H,m),2.02-1.97(1H,m),1.88-1.62(14H,m),1.60-1.38(6H,m),1.29(3H,s),1.26(3H,s),1.30-1.21(4H,m),0.98(3H,d,J=6.8Hz),0.79(1H,m)。
(實施例48)
環己基[(3S,4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-3,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(3S,4aS,4bS,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-8-羥基-3,10a,12a-三甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例47步驟8所得到之化合物(3S-甲基體)(0.18g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.19g)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+。
(步驟2)
環己基[(1aS,2S,4aS,4bR,6aS,9S,10aS,10bS,12aR)-4b-氟-2-羥基-4a,6a,9-三甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.19g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.18g)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(1H,m),3.33(1H,dd,J=12.7,3.9Hz),3.23(1H,d,J=2.4Hz),3.14(1H,m),3,06(1H,t,J=12.4Hz),2.39(1H,m),2.13-1.38(15H,m),1.43(3H,s),1.33-1.20(9H,m),1.10(3H,s),0.96(3H,d,J=6.8Hz),0.97-0.91(1H,m),0.88(2H,m)。
(步驟3)
環己基[(3S,4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-3,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(180mg)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(50mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.25(1H,m),3.87(1H,d,J=36.1Hz),3.56(1H,m),3.16-3.10(1H,m),3.08(1H,t,J=12.4Hz),2.39(1H,m),2.35(1H,d,J=2.4Hz),2.17-1.38(24H,m),1.43(3H,s),1.32-1.18(4H,m),1.25(3H,s),0.97(3H,d,J=6.8Hz)。
(實施例49)
環己基[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,9S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bS,9Z,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-9-(羥基亞甲基)-10a,12a-二甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例42步驟6得到之化合物(氟體)(6.77g)，藉由與實施例31步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(3.22g)。
MS(ES1)m/z：468(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.43-7.30(6H,m),5.87(1H,m),5.09(2H,s),3.79(1H,m),3.39(1H,m),3.01-2.95(2H,m),2.50-2.39(2H,m),2.08(1H,d,J=14.0Hz),2.01(1H,m),1.93-1.47(9H,m),1.39(3H,s),1.29-1.17(1H,m),1.10(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bS,8R,9S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-8-羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(3.22g)，藉由與實施例31步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(3.25g)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.43-7.28(5H,m),5.37(1H,s),5.08(2H,s),4.14(1H,m),3.80-3.70(3H,m),3.37(1H,m),2.93(1H,m),2.61(1H,m),2.34(1H,m),2.27-2.14(2H,m),2.01-1.93(1H,m),1.85-1.47(10H,m),1.37(3H,s),1.37-1.15(3H,m),1.18(3H,s)。
(步驟3)
(1aS,2S,3S,4aS,4bR,6aS,10aS,10bS,12aR)-4b-氟-2-羥基-3-(羥基甲基)-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(3.25g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(2.00g)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.40-7.26(5H,m),5.08(2H,s),3.87(1H,dd,J=9.3,6.3Hz),3.78(1H,m),3.68-3.65(2H,m),3.37(1H,m),3.18(1H,s),2.94-2.89(1H,m),2.65-2.62(1H,m),2.22(1H,m),2.07-1.94(3H,m),1.85-1.05(13H,m),1.37(3H,s),1.16(3H,s)。
(步驟4)
(4aS,4bS,6aS,7S,8S,9S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(3級醇體)及(4aS,4bS,7R,8S,9S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-7,8-二羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10, 10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(烯烴體)
使用於上述步驟3所得到之化合物(2.00g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈3級醇體與烯烴體之混合物之標題化合物。
(步驟5)
(4aS,4bS,6aS,7S,8S,9S,10aS,10bR,12aS)-7,8-雙(乙醯基氧基)-9-[(乙醯基氧基)甲基]-10b-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(3級醇體)及(4aS,4bS,7R,8S,9S,10aS,10bR,12aS)-7,8-雙(乙醯基氧基)-9-[(乙醯基氧基)甲基]-10b-氟-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(烯烴體)
使用於上述步驟4所得到之化合物，藉由與實施例31步驟5同樣的手法，分別得到標題化合物(3級醇體)(1.04g)及標題化合物(烯烴體)(1.50g)。
3級醇體
1H-NMR(CDCl3)δ：7.40-7.28(5H,m),5.45(1H,dd,J=11.7,4.4Hz),5.11(1H,d,J=4.4Hz),5.08(2H,s),4.10-4.02(2H,m),3.97(1H,d,J=39.7Hz),3.78(1H,m),3.39(1H,m),2.97-2.94(1H,m),2.29(1H,m),2.09(3H,s),2.08(3H,s),1.96(3H,s),1.36(3H,s),1.28(3H,s),2.10-1.49(12H,m),1.44-1.40(1H,m),1.28-1.13(2H,m)。
(步驟6)
(4aS,4bS,6aS,7S,8S,9S,10aS,10bR,12aS)-9-[(乙醯基氧基)甲基]-10b-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯
使用於上述步驟5所得到之化合物(3級醇體)(1.04g)與作為觸媒之20%氫氧化鈀，藉由與實施例19步驟2同樣的手法得到呈固體之標題化合物(0.82g)。
(步驟7)
(4aS,4bS,6aS,7S,8S,9S,10aS,10bR,12aS)-9-[(乙醯基氧基)甲基]-1-(環己基羰基)-10b-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯
使用於上述步驟6所得到之化合物(0.45g)與環己烷甲醯氯(0.37ml)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(0.49g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.45(1H,dd,J=12.0,4.1Hz),5.11(1H,d,J=4.1Hz),4.02-4.10(2H,m),3.98(1H,d,J=35.6Hz),3.48-3.39(2H,m),3.20-3.17(1H,m),2.38(1H,m),2.33-2.25(1H,m),2.10-2.02(2H,m),1.88-1.63(12H,m),2.09(3H,s),2.07(3H,s),1.96(3H,s),1.60-1.38(6H),1.43(3H,s),1.28(3H,s),1.31-1.15(5H)。
(步驟8)
環己基[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,9S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟7所得到之化合物(0.49g)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.25g)。
MS(ESI)m/z：482(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.90(1H,dd,J=11.2,4.4Hz),3.80(1H,dd,J=10.5,4.1Hz),3.59-3.54(2H,m),3.50-3.46(1H,m),3.44(1H,d,J=4.4Hz),3.10-3.05(1H,m),2.52(1H,m),2.21-2.12(2H,m),2.03-1.16(24H,m),1.45(3H,s),1.32(3H,s)。
(實施例50)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環(dioxolane)-4-基]甲氧基}-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例1步驟1所得到之化合物(280mg)與(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基甲基p-甲苯磺酸酯(1.00g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(316mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.30(1H,m),4.22(1H,m),4.04(1H,dd,J=6.3,7.8Hz),3.70(1H,dd,J=6.6,8.1Hz),3.57-3.50(2H,m),3.41(1H,dd,J=5.9,9.8Hz),3.35(1H,m),3.23(1H,m),3.15(1H,m),2.38-2.32(2H,m),2.18-2.09(2H,m),1.94-1.11(23H,m),1.40(3H,s),1.39(3H,s),1.33(3H,s),1.01-0.94(2H,m),0.93(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(316mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(252mg)。
MS(ESI)m/z：474(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.30(1H,m),3.82(1H,m),3.69(1H,m),3.61(1H,m),3.56(1H,dd,J=4.1,9.8Hz),3.51(1H,dd,J=6.3,9.8Hz),3.41(1H,m),3.35(1H,m),3.22(1H,m),3.16(1H,m),2.94(1H,d,J=4.4Hz),2.64(1H,m),2.38-2.31(2H,m),2.18-2.08(2H,m),1.91-1.10(23H,m),1.40(3H,s),1.02-0.94(2H,m),0.93(3H,s)。
(步驟3)
環己基[(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(120mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(121mg)。
主生成物(α-環氧化物)
MS(ESI)m/z：490(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(1H,m),3.67(1H,m),3.61-3.44(4H,m),3.40(1H,m),3.32(1H,m),3.19(1H,m),2.90(1H,d,J=4.4Hz),2.80(1H,br),2.47(1H,br),2.33(1H,m),2.03-1.94(3H,m),1.85-1.05(25H,m),1.34(3H,s),0.99(3H,s)。
(步驟4)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(121mg)，藉由與實施例10步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(121mg)(77mg)。
MS(ESI)m/z：492(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.76-3.65(2H,m),3.54(1H,dd,J=4.6,11.0Hz),3.53-3.47(2H,m),3.47(1H,m),3.43-3.37(2H,m),3.16(1H,m),2.47(1H,m),1.90-1.11(30H,m),1.39(3H,s),0.92(3H,s)。
(實施例51)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例1步驟1所得到之化合物(200mg)與(S)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基甲基p-甲苯磺酸酯(1.00g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(237mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.30(1H,m),4.21(1H,m),4.03(1H,m),3.71(1H,m),3.58-3.50(2H,m),3.41(1H,m),3.35(1H,m),3.23(1H,m),3.15(1H,m),2.39-2.30(2H,m),2.21-2.08(2H,m),1.92-1.10(26H,m),1.399(3H,s),1.396(3H,s),1.02-0.94(2H,m),0.93(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(236mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(190mg)。
主生成物(α-環氧化物)
MS(ESI)m/z：530(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.20(1H,m),4.01(1H,dd,J=6.6,8.3Hz),3.67(1H,dd,J=6.3,8.3Hz),3.56(1H,dd,J=5.9,9.8Hz),3.51(1H,m),3.41-3.29(3H,m),3.18(1H,m),2.89(1H,d,J=4.4Hz),2.32(1H,m),2.04-1.95(3H,m),1.78-1.07(25H,m),1.38(3H,s),1.34(3H,s),1.32(3H,s),0.98(3H,s)。
(步驟3)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(134mg)，藉由與實施例10步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(84mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.20(1H,m),4.02(1H,dd,J=6.3,7.8Hz),3.75-3.66(2H,m),3.57(1H,dd,J=5.6,9.5Hz),3.45-3.28(3H,m),3.24(1H,m),2.34(1H,m),1.92-1.08(31H,m),1.39(3H,s),1.38(3H,s),1.33(3H,s),0.90(3H,s)。
(步驟4)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(84mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(64mg)。
MS(ESI)m/z：492(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.72(1H,m),3.67(1H,m),3.54(1H,dd,J=4.9,11.2Hz),3.52-3.37(5H,m),3.17(1H,dd,J=2.7,9.0Hz),2.47(1H,m),1.90-1.08(30H,m),1.39(3H,s),0.92(3H,s)。
(實施例52)
環己基[(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S)-2,3-二羥基丙氧基]-6,6a-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S)-2,3-二羥基丙氧基]-6,6a-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例51步驟2所得到之化合物(52mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z：508(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.78(1H,m),3.68(1H,m),3.55(1H,dd,J=4.9,11.2Hz)3.50-3.37(6H,m),3.16(1H,dd,J=3.4,9.3Hz),2.48(1H,m),1.97(1H,dd,J=11.2,12.7Hz),1.91-1.60(14H,m),1.55(1H,m),1.48-1.12(12H,m),1.41(3H,s),1.07(3H,s)。
(實施例53)
環己基[(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-基]甲酮
使用於實施例50步驟1所得到之化合物(793mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(620mg)。
主生成物(α-環氧化物)
1H-NMR(CDCl3)δ：4.20(1H,m),4.02(1H,d,J=6.6,8.3Hz),3.67(1H,dd,J=6.3,8.3Hz),3.54-3.47(2H,m),3.41(1H,dd,J=5.9,9.8Hz),3.39(1H,m),3.32(1H,m),3.19(1H,m),2.89(1H,d,J=4.4Hz),2.32(1H,m),2.03-1.93(3H,m),1.77-1.07(25H,m),1.38(3H,s),1.34(3H,s),1.32(3H,s),0.98(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(620mg)，藉由與實施例9步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(319mg)。
MS(ESI)m/z：510(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.20(1H,m),3.73(1H,m),3.68(1H,m),3.54(1H,dd,J=4.9,11.2Hz),3.52(1H,dd,J=4.9,9.8Hz),3.50(1H,m),3.47(1H,dd,J=5.9,11.2Hz),3.41(1H,d,J=6.3,9.8Hz),3.40(1H,m),3.18(1H,dd,J=3.4,9.3Hz),2.48(1H,m),1.92-1.12(28H,m),1.40(3H,s),1.00(3H,d,J=4.9Hz)。
(實施例54)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-[(2S,3S)-2,3,4-三羥基丁氧基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
{(4S,5S)-5-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基}甲基4-甲基苯磺酸酯
於{(4S,5S)-5-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基}甲醇(Journal of the American Chemical Society,1999,121,5829-5830.)(3.01g)之二氯甲烷(100ml)溶液中，在冰冷下添加1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(4.91g)與p-甲苯磺醯氯(4.17g)，一邊升溫至室溫一邊攪拌5小時。於反應液中放入冰片停止反應。將反應液注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液於減壓下濃縮，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78(2H,d,J=8.3Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),4.59(2H,s),4.17(1H,dd,J=3.7,10.5Hz),4.09(1H,dd,J=4.9,10.5Hz),4.02-3.96(2H,m),3.64-3.58(2H,m),3.32(3H,s),2.43(3H,s),1.35(3H,s),1.31(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-({(4S,5S)-5-[(甲氧基甲氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基}甲氧基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例1步驟3所得到之化合物(α-醇)(100mg)與於上述步驟1所得到之化合物(345mg)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(54mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.64(2H,s),3.96(1H,m),3.90(1H,m),3.71(1H,m),3.69(1H,dd,J=3.4,10.7Hz),3.62-3.58(2H,m),3.55(1H,dd,J=4.9,10.3Hz),3.41(1H,m),3.35(3H,s),3.33(1H,m),3.25(1H,m),2.34(1H,m),1.91-1.10(31H,m),1.394(3H,s),1.392(3H,s),1.38(3H,s),0.90(3H,s)。
(步驟3)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-[(2S,3S)-2,3,4-三羥基丁氧基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(54mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(35mg)。
MS(ESI)m/z：522(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.74(1H,m),3.68(1H,m),3.62-3.45(6H,m),3.40(1H,m),3.16(1H,m),2.47(1H,m),1.91-1.09(30H,m),1.39(3H,s),0.92(3H,s)。
(實施例55)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S,3S)-2,3-二羥基丁氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-{[(4S,5S)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例1步驟3所得到之化合物(α-醇)(200mg)與[(4S,5S)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(Tetrahedron,1987,43,2191-2198.)(432mg)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(188mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.84(1H,m),3.70(1H,m),3.66(1H,m),3.56(1H,dd,J=5.6,10.0Hz),3.50(1H,dd,J=4.4,10.0Hz),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.24(1H,m),2.34(1H,m),1.88(1H,m),1.84-1.07(30H,m),1.39(3H,s),1.38(3H,s),1.35(3H,s),1.27(3H,d,J=5.9Hz),0.91(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S,3S)-2,3-二羥基丁氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(188mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(129mg)。
MS(ES1)m/z：506(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.76-3.69(2H,m),3.56(1H,m),3.50(1H,m),3.45-3.37(3H,m),3.16(1H,m),2.47(1H,m),1.90-1.11(30H,m),1.39(3H,s),1.13(3H,d,J=6.3Hz),0.92(3H,s)。
(實施例56)
{[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基]氧基}乙酸三級丁酯
(步驟1)
{[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基]氧基}乙酸三級丁酯
使用於實施例1步驟3所得到之化合物(α-醇)(200mg)與溴乙酸三級丁酯(0.211ml)及作為溶劑之四氫呋喃，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(85mg)。
MS(ESI)m/z：532(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(1H,d,J=16.4Hz),3.94(1H,d,J=16.4Hz),3.74(1H,m),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.24(1H,m),2.34(1H,m),1.91(1H,m),1.83-1.09(29H,m),1.44(9H,s),1.38(3H,s),1.05(1H,s),0.91(3H,s)。
(實施例57)
{[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基]氧基}乙酸
(步驟1)
{[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基]氧基}乙酸
於實施例56步驟1所得到之化合物(80mg)之甲醇(10ml)、四氫呋喃(5ml)及水(2.2ml)之混合溶液中，於室溫下添加1當量氫氧化鈉水溶液(0.30ml)後，加熱回流1小時。將反應液注入二氯甲烷與1當量鹽酸之二層中，以二氯甲烷萃取3次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液在減壓下濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化後，由[二乙基醚/己烷]結晶化，得到呈白色固體之標題化合物(63mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.94(1H,d,J=16.4Hz),3.91(1H,d,J=16.4Hz),3.81(1H,m),3.50(1H,m),3.40(1H,m),3.17(1H,m),2.47(1H,m),1.91-1.09(30H,m),1.39(3H,s),0.93(3H,s)。
(實施例58)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S,3S)-2,3-二羥基-4-甲氧基丁氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-({(4S,5S)-5-[(苄基氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基}甲氧基)-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](環己基)甲酮
使用於實施例1步驟1所得到之化合物(835mg)與{(4S,5S)-5-[(苄基氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基}甲基4-甲基苯磺酸酯(Helvetica Chimica Acta,1981,64,687-702.)(5.08g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到標題化合物(1.26g)。
MS(ESI)m/z：634(M+H)+。
(步驟2)
[(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-({(4S,5S)-5-[(苄基氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基}甲氧基)-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-基](環己基)甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(1.26g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(776mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.24(5H,m),4.59(1H,d,J=12.2Hz),4.53(1H,d,J=12.2Hz),3.99-3.87(2H,m),3.59-3.45(5 H,m),3.39(1H,m),3.32(1H,m),3.19(1H,m),2.87(1H,d,J=4.4Hz),2.33(1H,m),1.98(1H,m),1.95(1H,dd,J=11.7,12.7Hz),1.91(1H,m),1.79-1.05(25H,m),1.384(3H,s),1.380(3H,s),1.34(3H,s),0.97(3H,s)。
(步驟3)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-({(4S,5S)-5-[(苄基氧基)甲基]-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基}甲氧基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](環己基)甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(776mg)，藉由與實施例10步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(686mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.24(5H,m),4.59(1H,d,J=12.2Hz),4.54(1H,d,J=12.2Hz),3.96(1H,m),3.91(1H,m),3.67(1H,m),3.61-3.52(4H,m),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.24(1H,m),2.34(1H,m),1.86-1.29(22H,m),1.39(6H,s),1.38(3H,s),1.26-1.08(8H,m),1.03(1H,s),0.89(3H,s)。
(步驟4)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-{[(4S,5S)-5-(羥基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(686mg)，藉由與實施例13步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(534mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93-3.84(2H,m),3.75(1H,m),3.72-3.67(3H,m),3.50(1H,dd,J=6.8,9.3Hz),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.25(1H,m),2.59(1H,dd,J=4.4,7.8Hz),2.33(1H,m),1.90(1H,m),1.84-1.12(29H,m),1.39(9H,s),1.11(1H,s),0.90(3H,s)。
(步驟5)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-{[(4S,5S)-5-(甲氧基甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(100mg)與碘甲烷(0.033ml)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(94mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.94(1H,m),3.86(1H,m),3.71(1H,m),3.58(1H,dd,J=5.4,10.3Hz),3.54(1H,dd,J=4.9,10.3Hz),3.51(1H,dd,J=3.8,10.3Hz),3.48(1H,dd,J=6.2,10.3Hz),3.41(1H,m),3.38(3H,s),3.33(1H,m),3.24(1H,m),2.34(1H,m),1.88(1H,m),1.84-1.53(13H,m),1.48-1.12(16H,m),1.39(3H,s),1.382(3H,s),1.379(3H,s),1.10(1H,s),0.90(3H,s)。
(步驟6)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S,3S)-2,3-二羥基-4-甲氧基丁氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於於上述步驟5所得到之化合物(94mg)之甲醇(3ml)溶液中，於室溫下添加p-甲苯磺酸1水合物(4.0mg)，於 同溫度下攪拌5小時後，加熱至60℃，並攪拌2小時。於反應液中添加三乙基胺後，於減壓下濃縮得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(80mg)。
MS(ESI)m/z：536(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.77-3.70(2H,m),3.65(1H,m),3.57(1H,dd,J=5.4,9.8Hz),3.53-3.37(5H,m),3.33(3H,s),3.17(1H,m),2.47(1H,m),1.91-1.10(30H,m),1.39(3H,s),0.92(3H,s)。
(實施例59)
(實施例59-1)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(2,3-二羥基丙基)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
非鏡像異構物A；(Rf=higher：低極性)
(實施例59-2)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(2,3-二羥基丙基)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
非鏡像異構物B；(Rf=lower：高極性)
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基-8-(丙-2-烯-1-基)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
將於實施例3步驟1所得到之化合物(300mg)懸浮於四氫呋喃(10ml)中，於0℃下徐徐添加溴化烯丙基鎂(17wt%醚溶液，3.0ml)，於同溫度下攪拌20分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液後，將反應液注入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液濃縮，將所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(58mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.83(1H,m),5.15(1H,dd,J=2.0,10.3Hz),5.10(1H,dd,J=1.0,17.1Hz),3.97(1H,brs),3.40(1H,m),3.32(1H,m),3.24(1H,m),2.68(1H,brs),2.34(1H,m),2.15(2H,d,J=7.3Hz),1.85-1.04(30H,m),1.39(3H,s),0.83(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(2,3-二羥基丙基)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(58mg)，藉由與實施例15步驟1同樣的手法，使之反應，以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]分離純化，得到分別呈白色固體之標題化合物之非鏡像異構物A(26mg)(Rf=higher：低極性)與非鏡像異構物B(25mg)(Rf=lower：高極性)。
非鏡像異構物A；(Rf=higher：低極性)：實施例59-1
MS(ESI)m/z：492(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.94(1H,m),3.51(1H,m),3.41(1H,m),3.38(2H,d,J=5.4Hz),3.18(1H,m),2.48(1H,m),1.89-1.11(32H,m),1.40(3H,s),0.88(3H,s)。
非鏡像異構物B；(Rf=lower：高極性)：實施例59-2
MS(ESI)m/z：492(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.94(1H,m),3.51(1H,m),3.44-3.39(2H,m),3.37(1H,dd,J=6.1,11.0Hz),3.19(1H,m),2.48(1H,m),1.89-1.08(32H,m),1.39(3H,s),0.88(3H,s)。
(實施例60)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基-8-[(甲磺醯基)甲基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基-8-[(甲磺醯基)甲基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
在二甲碸(103mg)之四氫呋喃(2ml)溶液中，於-78℃下添加二異丙基胺基鋰(1.09M四氫呋喃溶液，1.00ml)，攪拌30分鐘。於同溫度下，徐徐添加於實施例3步驟1所得到之化合物(150mg)之四氫呋喃(3ml)懸浮液後，升溫至0℃攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，注入二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之二層中，以二氯甲烷萃取3次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液於減壓下濃縮所得到之殘留物依序以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]、[甲醇/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(25mg)。
MS(ESI)m/z：510(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.90(1H,s),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.27(1H,m),3.14(1H,d,J=14.6Hz),3.05(1H,d,J=14.6Hz),3.03(3H,s),2.92(1H,s),2.34(1H,m),1.93(1H,dd,J=2.4,14.6Hz),1.87-1.06(29H,m),1.38(3H,s),0.87(3H,s)。
(實施例61)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-8-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
將於實施例19步驟1所得到之化合物(13.6g)溶解於二氯甲烷(270ml)中，於冰冷攪拌下添加1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(10.8g)及p-甲苯磺醯氯(9.18g)，於0℃下攪拌1.5小時。將反應液以二氯甲烷稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液濃縮，得到標題化合物(18.7g)。
MS(ESI)m/z：578(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.80-7.79(2H,m),7.36-7.30(7H,m),5.30-5.29(1H,m),5.08(2H,s),4.32-4.31(1H,m),3.76-3.74(1H,m),3.37-3.35(1H,m),3.05-3.03(1H,m),2.45(3H,s),2.33-2.20(3H,m),1.83-0.96(18H,m),0.93(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟1所得到之化合物(18.7g)與(S)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇(20.0ml)之混合物中添加甲苯(20ml)，於氮氣環境下，於95℃下加熱攪拌3小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋後，以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥。將濾液濃縮所得到的殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(8.58g)。
MS(ESI)m/z：538(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.31(5H,m),5.33-5.32(1H,m),5.09(2H,s),4.20-4.11(2H,m),3.77-3.73(2H,m),3.60-3.57(1H,m),3.46-3.37(2H,m),3.19-3.17(1H,m),3.06-3.04(1H,m),2.46-0.95(30H,m)。
(步驟3)
(4aS,6aS,6bR,9S,12aR,12bS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(8.58g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(8.20g)。
MS(ESI)m/z：554(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.32(5H,m),5.07(2H,s),4.24-4.22(1H,m),4.07-4.02(1H,m),3.74-3.70(2H,m),3.57-3.53(2H,m),3.46-3.39(2H,m),3.00-2.93(2H,m),2.04-0.90(30H,m)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(8.20g)，藉由與實施例1步驟3同樣的手法，得到標題化合物(6.01g)。
MS(ESI)m/z：556(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.31(5H,m),5.08(2H,s),4.24-4.23(1H,m),4.07-4.04(1H,m),3.77-3.72(3H,m),3.56-3.54(1H,m),3.47-3.44(1H,m),3.37-3.27(1H,m),3.05-3.02(1H,m),1.70-1.10(30H,m),0.93(3H,s)。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a(2H)-醇
使用於上述步驟4所得到之化合物(184mg)，藉由與實施例19步驟1同樣的手法，得到標題化合物(144mg)。
MS(ESI)m/z：422(M+H)+。
(步驟6)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3 二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(213mg)與2,6-二氟苯甲醯氯(92.0mg)，藉由與實施例22步驟1同樣的手法，得到標題化合物。
(步驟7)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(223mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.22(1H,m),6.93-6.85(2H,s),3.87-3.32(8H,m),3.20-3.12(1H,m),2.58(1H,d,J=4.9Hz),2.18-2.11(1H,m),1.98-1.08(23H,m),1.12(1H,d,J=6.4Hz),0.97(3H,s)。
(實施例62)
(2,5-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2,5-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例61步驟5所得到之化合物(213mg)與2,5-二氟苯甲醯氯(92.0mg)，藉由與實施例22步驟1同樣的手法，得到粗生成物之標題化合物。
(步驟2)
(2,5-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(217mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.17-6.94(3H,s),3.87-3.32(8H,m),3.17-3.10(1H,m),2.58(1H,d,J=5.4Hz),2.17-2.11(1H,m),1.98-1.17(23H,m),1.11(1H,d,J=5.9Hz),0.97(3H,s)。
(實施例63)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲基丙烷-1-酮
(步驟1)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲基丙烷-1-酮
使用於實施例61步驟5所得到之化合物(213mg)與異丁醯氯(0.0527ml)，藉由與實施例22步驟1同樣的手法，得到標題化合物(246mg)。
(步驟2)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲基丙烷-1-酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(246mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(98.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.85-3.26(9H,m),2.75-2.66(1H,m),2.59(1H,d,J=4.9Hz),2.19-2.13(1H,m),1.96-1.10(24H,m),1.09-1.03(6H,m),0.94(3H,s)。
(實施例64)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮
(步驟1)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮
使用於實施例61步驟5所得到之化合物(213mg)與2-甲氧基丙醯氯(73.5mg)，藉由與實施例22步驟1同樣的手法，得到標題化合物。
(步驟2)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲氧基丙烷-1-酮
使用於上述步驟1所得到之化合物，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(51.4mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.07-4.01(1H,m),3.86-3.26(12H,m),2.59-2.56(1H,m),2.18-2.11(1H,m),1.96-1.08(27H,m),0.95(3H,s)。
(實施例65)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁烷-1-酮
(步驟1)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁烷-1-酮
使用於實施例61步驟5所得到之化合物(211mg)與4,4,4-三氟丁酸(89.7mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(255mg)。
(步驟2)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁烷-1-酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(255mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(63.5mg)。
MS(ESI)m/z：506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86-3.22(9H,m),2.60-2.32(5H,m),2.19-2.13(1H,m),1.97-1.08(24H,m),0.94(3H,s)。
(實施例66)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-4,4-二氟丁烷-1-酮
(步驟1)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-4,4-二氟丁烷-1-酮
使用於實施例61步驟5所得到之化合物(211mg)與4,4-二氟丁酸(65.3mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到為粗生成物之標題化合物。
(步驟2)
1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-4,4-二氟丁烷-1-酮
使用於上述步驟1所得到之化合物，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(151mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.09-5.83(1H,m),3.86-3.21(9H,m),2.59(1H,d,J=4.9Hz),2.46-2.41(2H,m),2.20-2.07(3H,m),1.96-1.13(23H,m),1.11(1H,d,J=5.9Hz),0.94(3H,s)。
(實施例67)
(2,2-二氟環丙基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2,2-二氟環丙基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例61步驟5所得到之化合物(377mg)與2,2-二氟環丙烷羧酸(101mg)，藉由與實施例23步驟4 同樣的手法，使之反應，以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]分離純化，得到分別呈白色固體之標題化合物(非鏡像異構物A：低極性)(192mg)及標題化合物(非鏡像異構物B：高極性)(188mg)。
非鏡像異構物A：低極性
MS(ESI)m/z：526(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.26-4.20(1H,m),4.07-4.03(1H,m),3.77-3.68(2H,m),3.66-3.37(4H,m),3.17-3.11(1H,m),2.54-2.45(1H,m),1.97-1.05(32H,m),0.93(3H,s)。
非鏡像異構物B：高極性
MS(ESI)m/z：526(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.26-4.20(1H,m),4.08-4.03(1H,m),3.77-3.68(2H,m),3.63-3.38(4H,m),3.28-3.22(1H,m),2.49-2.40(1H,m),2.15-2.06(1H,m),1.96-1.04(31H,m),0.94(3H,s)。
(步驟2)
(2,2-二氟環丙基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(非鏡像異構物A：低極性)(190mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(111mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86-3.46(8H,m),3.19-3.11(1H,m),2.58(1H,d,J=5.4Hz),2.54-2.45(1H,m),2.18-2.12(1H,m),1.96-1.13(26H,m),0.94(3H,s)。
(實施例68)
(2,2-二氟環丙基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2,2-二氟環丙基)[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例67步驟1所得到之化合物(非鏡像異構物B：高極性)(186mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(133mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.86-3.45(8H,m),3.29-3.21(1H,m),2.58(1H,d,J=5.4Hz),2.49-2.40(1H,m),2.19-2.06(2H,m),1.96-1.13(25H,m),0.95(3H,s)。
(實施例69)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](6-甲基吡啶-2-基)甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](6-甲基吡啶-2-基)甲酮
使用於實施例61步驟5所得到之化合物(100mg)與6-甲基吡啶-2-羧酸(97.6mg)及作為縮合劑之1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-啉基-碳正離子 六氟磷酸鹽(305mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(128mg)。
(步驟2)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](6-甲基吡啶-2-基)甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(128mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(104mg)。
MS(ESI)m/z：501(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59-7.55(1H,m),7.21-7.17(1H,m),7.10-7.07(1H,m),3.83-3.31(9H,m),3.14-3.08(1H,m),2.63-2.59(1H,m),2.52(3H,s),2.25-2.19(1H,m),1.92-0.94(17H,m),1.52(3H,s),0.94(3H,s)。
(實施例70)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](4-甲基吡啶-2-基)甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](4-甲基吡啶-2-基)甲酮
使用於實施例61步驟5所得到之化合物(100mg)與4-甲基吡啶-2-羧酸(97.6mg)及作為縮合劑之1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-啉基-碳正離子 六氟磷酸鹽(305mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(128mg)。
(步驟2)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基](4-甲基吡啶-2-基)甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(128mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(114mg)。
MS(ESI)m/z：501(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.40-8.36(1H,m),7.30-7.28(1H,m),7.09-7.05(1H,m),3.82-3.39(8H,m),3.37-3.27(1H,m),3.15-3.05(1H,m),2.90-2.58(1H,m),2.35(3H,s),1.90-1.17(28H,m),1.52(3H,s),0.94(3H,s)。
(實施例71)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮及 [(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例61步驟5所得到之化合物(726mg)與四氫吡喃-2-甲醯氯(171mg)，藉由與實施例22步驟1同樣的手法，使之反應，以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]分離純化，得到標題化合物(R體)(424mg)及標題化合物(S體)(422mg)。
R體(Rf=higher)低極性
MS(ESI)m/z：(M+H)+534
1H-NMR(CDCl3)δ：4.24-4.22(1H,m),4.04-3.98(3H,m),3.73-3.26(8H,m),1.92-0.93(39H,m)。
S體(Rf=lower)高極性
MS(ESI)m/z：(M+H)+534
1H-NMR(CDCl3)δ：4.24-4.22(1H,m),4.07-4.04(1H,m),3.97-3.95(2H,m),3.72-3.70(2H,m),3.56-3.53(1H,m),3.45-3.41(4H,m),3.29-3.25(1H,m),1.92-1.14(44H,m),0.93(3H,s)。
(步驟2)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(R體)(200mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(154mg)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.07(1H,dd,J=4.1,8.1Hz),3.94(1H,dd,J=3.4,10.7Hz),3.72(1H,m),3.67(1H,m),3.58-3.38(6H,m),3.36(1H,m),3.16(1H,m),1.90-1.09(26H,m),1.40(3H,s),0.92(3H,s)。
標題化合物之粉末X射線繞射圖顯示於第3圖，將第3圖中最大波峰強度設為100的情形下之相對強度為16以上的波峰顯示於表3。
(實施例72)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用自實施例71步驟1所得到之化合物(S體)(18mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(11mg)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.04(1H,dd,J=2.7,9.5Hz),3.91(1H,dd,J=3.2,11.5Hz),3.72(1H,m),3.67(1H,m),3.54(1H,dd,J=4.6,11.0Hz),3.51(1H,dd,J=4.6,10.0Hz),3.50-3.41(3H,m), 3.47(1H,dd,J=5.9,11.0Hz),3.40(1H,dd,J=6.1,10.0Hz),3.17(1H,m),1.90-1.09(26H,m),1.39(3H,s),0.92(3H,s)。
(實施例73)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R,6R)-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R,6R)-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例25步驟5所得到之化合物(67mg)與於實施例61步驟5所得到之化合物(130mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(135mg)。
MS(ESI)m/z：548(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.23(1H,m),4.05(1H,m),3.97(1H,dd,J=11.0,2.3Hz),3.68-3.75(2H,m),3.53-3.62(2H,m),3.38-3.47(2H,m),3.25-3.34(2H,m),1.09-1.94(27H,m),1.43(3H,s),1.42(3H,s),1.36(3H,s),1.19(3H,d,J=6.3Hz)0.93(3H,s)。
(步驟2)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R,6R)-6-甲基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(135mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(77mg)。
MS(ESI)m/z：508(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(1H,dd,J=10.8,1.8Hz),3.40-3.99(9H,m),3.25-3.35(2H,m),2.65(1H,m),2.23(1H,m),1.09-1.93(26H,m),1.43(3H,s),1.19(d,J=6.3Hz),0.94(3H,s)。
(實施例74)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-6,6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
2-甲基庚-6-烯-2-醇
於5-己烯酸甲酯(6.00g)之四氫呋喃(200ml)溶液中，於-78℃氮氣環境下，添加甲基鋰(1.1M二乙基醚溶液，100ml)溶液。緩緩升溫至室溫，於室溫下攪拌1小 時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去，得到標題化合物(6.00g)。
(步驟2)
2-甲基-5-(環氧乙烷-2-基)戊烷-2-醇
使用於上述步驟1所得到之化合物(6.00g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈無色油狀物質之標題化合物(2.35g)。
MS(ESI)m/z：145(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：2.91-2.96(1H,m),2.77(1H,dd,J=4.9,3.9Hz),2.49(1H,dd,J=5.1,2.7Hz),1.5-1.62(7H,m),1.23(6H,s)。
(步驟3)
(6,6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基)甲醇
於上述步驟2所得到之(2.35g)之二氯甲烷(50ml)溶液中，添加10-樟腦磺酸(1.89g)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加1當量氫氧化鈉水溶液，以二氯甲烷與乙酸乙酯各萃取一次。將合併的有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將減壓餾去所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物質之標題化合物(1.25g)。
1H-NMR(CDCl3,)δ：3.68(1H,m),3.55(1H,m),3.44(1H,m),2.16(1H,dd,J=7.8,4.4Hz),1.64-1.70(3H,m),1.34-1.50(3H,m),1.21(3H,s),1.21(3H,s)。
(步驟4)
6,6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-羧酸
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.25g)，藉由與實施例25步驟5同樣的手法，得到呈無色油狀物質之標題化合物(0.95g)。
MS(ESI)m/z：159(M+H)+
1H-NMR(CDCl3,)δ：4.17(1H,dd,J=12.2,2.9Hz),2.07(1H,m),1.68-1.80(2H,m),1.53(1H,m),1.34-1.47(2H,m),1.31(3H,s),1.25(3H,s)。
(步驟5)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-6,6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(73mg)與於實施例61步驟5所得到之化合物(130mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(100mg)。
MS(ESI)m/z：562(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.19-4.25(2H,m),4.05(1H,m),3.69-3.75(2H,m),3.66(1H,m),3.38-3.62(2H,m),3.24-3.31(2H,m),1.91(1H,m),1.09-1.84(26H,m),1.42(3H,s),1.42(3H,s),1.36(3H,s),1.22(3H,s),1.20(3H,s),0.93(3H,s)。
(步驟6)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-6,6-二甲基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(100mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(77mg)。
MS(ESI)m/z：522(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.21(1H,dd,J=10.7,2.4Hz),3.82(1H,m),3.49-3.77(5H,m),3.57(1H,d,J=4.4Hz),3.24-3.32(2H,m),2.59(1H,m),2.16(1H,m),1.89-1.95(1H,m),1.08-1.84(26H,m),1.42(3H,s),1.22(3H,s),1.20(3H,s),0.94(3H,s)。
(實施例75)
[(2R)-5,5-二氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
2-側氧己-5-烯酸乙酯(ethyl 2-oxo-5-hexenoate)
於草酸二乙酯(14.6g)之四氫呋喃(200ml)溶液中，於-78℃氮氣環境下，添加3-丁烯溴化鎂(0.5M四氫呋喃溶液，200ml)溶液。緩緩升溫至室溫，於室溫下攪拌1小 時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾去，將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯]純化，得到呈無色油狀物質之標題化合物(15.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.82(1H,m),5.07(1H,m),5.02(1H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),2,95(2H,m),2.40(2H,m),1.37(3H,t,J=7.2Hz)。
(步驟2)
2,2-二氟己-5-烯酸乙酯
於上述步驟1所得到之化合物(12.7g)之二氯甲烷(200ml)溶液中，於-78℃下添加雙(2-甲氧基乙基胺基)三氟化硫(37.63g)，一邊緩緩升溫一邊攪拌一晚。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取2次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將減壓濃縮所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物質之標題化合物(11.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.80(1H,m),5.08(1H,m),5.03(1H,m),4.33(2H,q,J=7.2Hz),2.12-2.28(4H,m),1.36(3H,t,J=7.2Hz)。
(步驟3)
2,2-二氟己-5-烯-1-醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(11.7g)，藉由與實施例36步驟7同樣的手法，得到標題化合物(8g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.84(1H,m),5.08(1H,m),5.02(1H,m),3.72-3.78(2H,m),2.28(1H,m),1.93-2.76(3H,m),1.83-1.87(2H,m)。
(步驟4)
(5,5-二氟四氫-2H-吡喃-2-基)甲醇
使用於上述步驟3所得到之化合物(8.00g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，使之反應，確認環氧體的生成後，於反應液中添加10-樟腦磺酸(2.73g)，於室溫下攪拌一小時。於反應液中添加1當量氫氧化鈉水溶液與亞硫酸鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓餾去所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物質之標題化合物(5.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(1H,m),3.66(1H,dd,J=11.7,2.9Hz),3.49-3.61(3H,m),2.23-2.31(1H,m),1.82-1.99(2H,m),1.68-1.75(2H,m)。
(步驟5)
5,5-二氟四氫-2H-吡喃-2-羧酸
使用於上述步驟4所得到之化合物(0.43g)，藉由與實施例25步驟5，得到呈無色油狀物質之標題化合物(0.24g)。
m/z165(M-H)+
1H-NMR(CDCl3,)δ：4.07-4.17(2H,m),3.65(1H,m),2.22-2.32(2H,m),1.99-2.10(2H,m)。
(步驟6)
[(2R)-5,5-二氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(77mg)與於實施例61步驟5所得到之化合物(130mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(90mg)。
MS(ESI)m/z：570(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.22(1H,m),4.11(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),4.06(1H,m),3.94(1H,m),3.69-3.75(2H,m),3.51-3.62(3H,m),3.39-3.47(1H,m),3.34(1H,m),3.23(1H,m),2.33-2.40(1H,m),2.12-2.19(1H,m),1.03-2.00(23H,m),1.42(3H,s),1.42(3H,s),1.36(3H,s),0.93(3H,s)。
(步驟7)
[(2R)-5,5-二氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(90mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(90mg)。
MS(ESI)m/z：530(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.11(1H,d),3.94(1H,m),3.82(1H,m),3.49-3.77(7H,m),3.34(1H,m),3.24(1H,m),2.30-2.40(1H,m),2.10-2.20(1H,m),1.07-2.00(25H,m),1.42(3H,s),0.94(3H,s)。
(實施例76)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-[(2S)-2-羥基-3-(甲磺醯基)丙氧基]-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(2S)-2-羥基-3-({(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基}氧基)丙基4-甲基苯磺酸酯
於實施例71步驟2所得到之化合物(340mg)之吡啶(4ml)溶液中，於0℃下添加p-甲苯磺醯氯(158mg)，於室溫下攪拌2天。於反應液中添加乙酸乙酯，依序以1當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(290mg)。
MS(ESI)m/z：648(M+H)+。
(步驟2)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-[(2S)-2-羥基-3-(甲磺醯基)丙氧基]-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
於上述步驟1所得到之化合物(287mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5ml)溶液中，於室溫下添加甲烷亞磺酸鈉(136mg)及碘化鉀(222mg)，於120℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯 萃取。將所得到之有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，減壓濃縮。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(64.4mg)。
MS(ESI)m/z：556(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.38-4.31(1H,m),4.06-4.00(1H,m),3.99-3.94(1H,m),3.80-3.72(1H,m),3.60-3.39(5H,m),3.35-3.18(3H,m),3.11-3.03(4H,m),2.88-2.84(1H,m),1.96-1.06(29H,m),0.94(3H,s)。
(實施例77)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例61步驟1所得到之化合物(2.31g)與(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇(2.48ml)，藉由與實施例61步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(838mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.27(5H,m),5.07(2H,s),4.26-4.19(1H,m),4.07-4.02(1H,m),3.78-3.67(2H,m),3.61-3.50(2H,m),3.47-3.29(2H,m),3.03-2.96(1H,m),2.92(1H,d,J=4.4Hz),2.07-0.93(30H,m)。
(步驟2)
(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(838mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(823mg)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(820mg)，藉由與實施例1步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(578mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.08(2H,s),4.27-4.19(1H,m),4.08-4.02(1H,m),3.81-3.68(3H,m),3.63-3.28(3H,m),3.07-3.00(1H,m),1.96-1.07(30H,m),0.93(3H,s)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a(2H)-醇
使用於上述步驟3所得到之化合物(576mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(436mg)。
(步驟5)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(211mg)與實施例25步驟3所得到之化合物(151mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(125mg)。
MS(ESI)m/z：534(M+H)+。
(步驟6)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(123mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(90.2mg)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05-4.00(1H,m),3.99-3.94(1H,m),3.85-3.39(8H,m),3.35-3.26(2H,m),2.64-2.60(1H,m),2.23-2.17(1H,m),1.96-1.11(30H,m),0.94(3H,m)。
(實施例78)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-[2-(苄基氧基)-3-甲氧基丙氧基]-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-甲酸苄酯
使用實施例61步驟1所得到之化合物(1.73g)與2-(苄基氧基)-3-甲氧基丙烷-1-醇(Journal of Medicinal Chemistry,1987,30,792)(2.94g)，藉由與實施例61步驟2同樣的手法，得到呈黃色油狀物質之標題化合物(905mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.40-7.25(10H,m),5.33-5.29(1H,m),5.12-5.06(2H,m),4.73-4.67(2H,m),3.79-3.32(10H,m),3.19-3.01(2H,m),2.40-2.32(1H,m),2.21-2.10(2H,m),1.93-0.90(21H,m)。
(步驟2)
(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-[2-(苄基氧基)-3-甲氧基丙氧基]-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4a-H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(903mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(762mg)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[2-(苄基氧基)-3-甲氧基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(760mg)，藉由與實施例1步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(533mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.24(10H,m),5.11-5.05(2H,m),4.72-4.66(2H,m),3.81-3.29(11H,m),3.07-3.00(1H,m),1.94-0.88(27H,m)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a(2H)-醇
使用於上述步驟3所得到之化合物(528mg)，藉由與實施例13步驟5同樣的手法，得到標題化合物(337mg)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+。
(步驟5)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-(2-羥基-3-甲氧基丙氧基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(337mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(111mg)，藉由與實施例 23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(73mg)。
MS(ESI)m/z：508(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.07-3.87(3H,m),3.77-3.68(1H,m),3.59-3.23(11H,m),2.48-2.44(1H,m),1.95-0.90(33H,m)。
(實施例79)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S,3S)-2,3-二羥基丁氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-8-{[(4S,5S)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例19步驟1所得到之化合物(1.00g)與[(4S,5S)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(Tetrahedron,1987,43,2191-2198.)(2.14g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到無色黏性油狀物之標題化合物(929mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.30(1H,m),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.05(1H,d,J=12.7Hz),3.76-3.70(2H,m),3 .67(1H,m),3.60(1H,m),3.49(1H,m),3.35(1H,m),3.16(1H,m),3.02(1H,m),2.37(1H,m),2.20-2.07(2H,m),1.90-1.12(13H,m),1.39(3H,s),1.37(3H,s),1.33(3H,s),1.28(3H,d,J=5.9Hz),1.03-0.95(2H,m),0.93(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-4a,6b-二甲基-9-{[(4S,5S)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(929mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(669mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.25(5H,m),5.04(2H,s),3.83(1H,m),3.72(1H,m),3.65(1H,m),3.55(1H,m),3.51(1H,m),3.48(1H,dd,J=4.1,10.3Hz),3.30(1H,m),2.97(1H,m),2.89(1H,d,J=4.4Hz),2.01-1.04(18H,m),1.38(3H,s),1.35(3H,s),1.272(3H,s),1.266(3H,d,J=5.9Hz),0.98(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-{[(4S,5S)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(669mg)，藉由與實施例10步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(226mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.25(5H,m),5.06(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),3.84(1H,m),3.74(1H,m),3.72(1H,m),3.66(1H,m),3.56(1H,dd,J=5.9,10.3Hz),3.50(1H,dd,J=4.4,10.3Hz),3.30(1H,m),3.01(1H,m),1.89(1H,m),1.79(1H,m),1.73-1.08(19H,m),1.39(3H,s),1.36(3H,s),1.31(3H,s),1.27(3H,d,J=5.9),0.90(3H,s)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-8-{[(4S,5S)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a(2H)-醇
使用於上述步驟3所得到之化合物(226mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(137mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.86(1H,m),3.74(1H,m),3.61(1H,m),3.53(2H,d,J=4.9Hz),2.86(1H,m),2.69(1H,dd,J=4.9,13.2Hz),1.87(1H,m),1.71-1.67(3H,m),1.65-1.00(17H,m),1.33(3H,s),1.31(3H,s),1.24(3H,d,J=6.3Hz),1.04(3H,s),0.93(3H,s)。
(步驟5)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-{[(4S,5S)-2,2,5-三甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(80mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(48mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(66mg)。
MS(ESI)m/z：548(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(1H,m),3.94(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.84(1H,m),3.70(1H,m),3.66(1H,m),3.56(1H,dd,J=5.9,10.3Hz),3.53(1H,m),3.50(1H,dd,J=4.4,10.3Hz),3.41(1H,m),3.32-3.22(2H,m),1.93-1.84(2H,m),1.83-1.08(24H,m),1.40(3H,s),1.39(3H,s),1.36(3H,s),1.27(3H,d,J=5.9Hz),1.10(1H,s),0.91(3H,s)。
(步驟6)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S,3S)-2,3-二羥基丁氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(66mg)，實施例26步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(53mg)。
MS(ESI)m/z：508(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.10(1H,m),3.97(1H,dd,J=2.7,11.0Hz),3.79-3.72(2H,m),3.61-3.56(2H,m),3.52-3.43(3H,m),3.38(1H,m),3.19(1H,m),1.94-1.83(3H,m),1.83-1.13(23H,m),1.43(3H,s),1.16(3H,d,J=6.3Hz),0.95(3H,s)。
(實施例80)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基]甲酮
使用於實施例12步驟3所得到之化合物(100mg)與[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(101mg)及作為添加物之碘化四丁基銨(17.8mg)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈無色油狀物質之標題化合物(55.0mg)。
MS(ESI)m/z：530(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.29-4.24(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.82-3.77(2H,m),3.68-3.65(1H,m),3.54-3.50(1H,m),3.45-3.39(1H,m),3.37-3.30(1H,m),3.29-3.23(1H,m),3.08(1H,d,J=2.9Hz),2.39-2.31(1H,m),2.15(1H,d,J=1.0Hz),2.07-0.84(27H,m),1.40(3H,s),1.39(3H,s),1.33(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
對上述步驟1所得到之化合物(55.0mg)，使用丙酮作為溶劑，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(21.0mg)。
MS(ESI)m/z：548(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.28-4.23(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.80-3.75(1H,m),3.67-3.63(2H,m),3.58-3.48(2H,m),3.43-3.38(1H,m),3.37-3.30(1H,m),3.26-3.22(1H,m),2.66(1H,s),2.37-2.30(1H,m),2.25-2.16(1H,m),1.83-1.05(26H,m),1.40(3H,s),1.38(3H,s),1.33(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟3)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(21.0mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(8.0mg)。
MS(ESI)m/z：508(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.82-3.76(1H,m),3.76-3.71(1H,m),3.63(1H,d,J=3.4Hz),3.56-3.46(6H,m),3.44-3.39(2H,m),3.33-3.22(3H,m),3.17-3.12(3H,m),2.51-2.44(1H,m),2.16-2.09(2H,m),1.88-1.06(23H,m),1.39(3H,s),1.09(3H,s)。
(實施例81)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
環己基[(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-基]甲酮
使用於實施例12步驟3所得到之化合物(200mg)與[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(202mg)及作為添加物之碘化四丁基銨(35.5mg)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈無色油狀物質之標題化合物(126mg)。
MS(ESI)m/z：530(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.29-4.24(1H,m),4.07-4.03(1H,m),3.84-3.79(1H,m),3.79-3.75(1H,m),3.63-3.55(2H,m),3.45-3.39(1H,m),3.37-3.23(2H,m),3.08(1H,d,J=2.9Hz),2.39-2.31(1H,m),2.09-2.01(1H,m),1.96-1.90(1H,m),1.86-0.87(26H,m),1.40(6H,s),1.34(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟2)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
對上述步驟1所得到之化合物(126mg)，使用丙酮作為溶劑，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到標題化合物。
(步驟3)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2S)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(118mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.81-3.77(1H,m),3.73-3.69(1H,m),3.62(1H,d,J=3.4Hz),3.59-3.46(4H,m),3.44-3.37(1H,m),3.33-3.24(3H,m),3.18-3.13(1H,m),2.51-2.44(1H,m),2.16-2.09(3H,m),1.87-1.09(23H,m),1.39(3H,s),1.09(3H,s)。
(實施例82)
1-[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲基丙烷-1-酮
(步驟1)
(2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於實施例19步驟4所得到之化合物(5.00g)與[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲基4-甲基苯磺酸酯(3.59g)及作為添加物之碘化四丁基銨(0.840g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(1.59g)。
MS(ESI)m/z：554(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.25(5H,m),5.09-5.03(2H,m),4.31-4.23(1H,m),4.04(1H,dd,J=8.3,6.3Hz),3.81-3.78(2H,m),3.77-3.72(1H,m),3.67(1H,dd,J=9.8,4.9Hz),3.52(1H,dd,J=10.0,6.1Hz),3.34-3.29(1H,m),3.09(1H,d,J=2.9Hz),3.03(1H,m),2.07-0.87(18H,m),1.39(3H,s),1.33(6H,s),0.96(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
對上述步驟1所得到之化合物(1.59g)，使用丙酮作為溶劑，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(754mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.24(5H,m),5.09-5.03(2H,m),4.28-4.24(1H,m),4.04(1H,dd,J=8.3,6.8Hz),3.80-3.73(2H,m),3.67-3.64(2H,m),3.58-3.48(2H,m),3.35-3.27(1H,m),3.04-2.98(1H,m),2.69(1H,s),2.26-2.17(1H,m),1.85-1.03(18H,m),1.41(3H,s),1.33(3H,s),1.32(3H,s),1.10(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a,7(2H)-二醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(754mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(400mg)。
(步驟4)
1-[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲基丙烷-1-酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(100mg)與異丁醯氯(0.0718ml)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物。
(步驟5)
1-[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-2-甲基丙烷-1-酮
使用於上述步驟4所得到之化合物，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(12.0mg)。
MS(ESI)m/z：468(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.89-3.84(1H,m),3.82-3.78(1H,m),3.73-3.69(1H,m),3.66(1H,d,J=3.4Hz),3.64-3.54(4H,m),3.47-3.42(2H,m),3.39-3.32(1H,m),3.28-3.24(1H,m),2.71-2.65(1H,m),2.58-2.46(1H,m),2.25-2.16(1H,m),1.98-1.94(1H,m),1.96-0.96(13H,m),1.40(3H,s),1.10(3H,s),1.04(6H,dd,J=7.8,6.8Hz)。
(實施例83)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例82步驟3所得到之化合物(270mg)與2,6-二氟苯甲醯氯(0.232ml)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(67.0mg)。
MS(ESI)m/z：578(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.19(1H,m),6.89-6.83(2H,m),4.29-4.24(1H,m),4.04(1H,dd,J=8.5,6.6Hz),3.82-3.76(1H,m),3.67-3.64(2H,m),3.58-3.49(2H,m),3.42-3.33(2H,m),3.17-3.11(1H,m),2.27-2.18(1H,m),1.89-1.06(17H,m),1.41(6H,s),1.34(3H,s),1.12(3H,s)。
(步驟2)
(2,6-二氟苯基)[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(67.0mg)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(45.0mg)。
MS(ESI)m/z：538(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.23(1H,m),6.90-6.84(2H,m),3.90-3.85(1H,m),3.85-3.79(1H,m),3.74-3.69(1H,m),3.67(1H,d,J=3.9Hz),3.64-3.54(3H,m),3.48-3.46(1H,m),3.42-3.33(2H,m),3.17-3.11(1H,m),2.62-2.50(1H,m),2.27-1.08(21H,m),1.54(3H,s),1.12(3H,s)。
(實施例84)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例82步驟3所得到之化合物(300mg)與四氫吡喃-2-甲酸(268mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(200mg)。
MS(ESI)m/z：550(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.30-4.22(1H,m),4.05-3.99(2H,m),3.95-3.92(1H,m),3.80-3.75(1H,m),3.67-3.23(8H,m),2.68-2.66(1H,m),2.25-2.15(1H,m),1.89-1.01(23H,m),1.40(6H,s),1.33(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟2)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(200mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(164mg)。
MS(ESI)m/z：510(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03-3.98(1H,m),3.95-3.92(1H,m),3.89-3.85(1H,m),3.82-3.78(1H,m),3.74-3.69(1H,m),3.66-3.52(5H,m),3.46-3.36(1H,m),3.33-3.23(2H,m),2.21-2.19(1H,m),1.89-1.07(23H,m),1.40(3H,s),1.09(3H,s)。
(實施例85)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-(2-羥基乙氧基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR)-2-(2-三級丁氧基-2-側氧乙氧基)-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於實施例19步驟4所得到之化合物(100mg)與溴乙酸三級丁酯(0.334ml)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈無色油狀物質之標題化合物(86.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.25(5H,m),5.09-5.03(2H,m),4.07(2H,s),3.94-3.90(1H,m),3.78-3.71(1H,m),3.34-3.29(1H,m),3.13(1H,d,J=2.9Hz),3.05-2.99(1H,m),2.06-0.84(18H,m).1.45(9H,s),1.33(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(2-三級丁氧基-2-側氧乙氧基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(86.0mg)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(71.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.25(5H,m),5.05(2H,s),4.17(1H,d,J=16.6Hz),3.90(1H,d,J=16.6Hz).3.78-3.72(2H,m),3.54(1H,d,J=2.9Hz),3.39(1H,brs),3.35-3.27(1H,m),3.04-2.98(1H,m),2.27-2.19(1H,m),1.83-1.07(16H,m),1.44(9H,s),1.32(3H,s),1.11(3H,s)。
(步驟3)
{[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基]氧基}乙酸三級丁酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(71.0mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(54.3mg)。
(步驟4)
{[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基]氧基}乙酸三級丁酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(54.3mg)與環己烷甲醯氯(0.0253ml)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(29.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.17(1H,d,J=17.1Hz),3.90(1H,d,J=17,1Hz),3.79-3.73(1H,m),3.55(1H,d,J=2.9Hz),3.42-3.30(3H,m),3.26-3.22(1H,m),2.38-2.31(1H,m),2.27-2.19(1H,m),2.15(1H,s),1.80-1.09(26H,m),1.45(9H,s),1.39(3H,s),1.11(3H,s)。
(步驟5)
環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-(2-羥基乙氧基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
將於上述步驟4所得到之化合物(29.0mg)之四氫呋喃(1ml)溶液冷卻至0℃，添加硼氫化鋰(3.46mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，將濾液減壓濃縮。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化得到呈固體之標題化合物(23mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83-3.78(1H,m),3.74-3.69(2H,m),3.67-3.61(3H,m),3.44-3.38(1H,m),3.37-3.30(1H,m),3.27-3.22(1H,m),2.47(1H,s),2.37-2.31(1H,m),2.24-2.16(1H,m),1.96-1.91(1H,m),1.81-1.07(25H,m),1.39(3H,s),1.10(3H,s)。
(實施例86)
環己基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
(2S,4aR,4bS,6aS,7E,10aS,10bR)-7-(羥基亞胺基)-4a,6a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11-十六氫-2-基 乙酸酯
使用(2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR)-4a,6a-二甲基-7-側氧-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11-十六氫-2-基乙酸酯(7.53g)，藉由與實施例36步驟5同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(7.85g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.38-5.32(1H,m),4.62-4.53(1H,m),3.29-3.22(1H,m),2.35-2.23(2H,m),2.17-2.08(1H,m),2.02-0.95(17H,m),2.00(3H,s),1.05(3H,s),0.99(3H,s)。
(步驟2)
(5aS,5bR,9S,11aR,11bS,13aS)-11a,13a-二甲基-2-側氧-2,3,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-9-基 乙酸酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(7.85g)，藉由與實施例36步驟6同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(5.30g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.47(1H,s),5.37-5.32(1H,m),4.62-4.53(1H,m),2.56-2.46(2H,m),2.36-2.21(3H,m),2.09-2.03(1H,m),2.01(3H,s),1.91-1.82(3H,m),1.67-1.45(6H,m),2.01(3H,s),1.36-1.02(6H,m),1.26(3H,s),0.95(3H,s)。
(步驟3)
(5aS,5bR,9S,11aR,11bS,13aS)-11a,13a-二甲基-2,3,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-9-醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(5.20g)，藉由與實施例36步驟7同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(4.40g)。
(步驟4)
(5aS,5bR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-羥基-11a,13a-二甲基-2,3,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(4.40g)，藉由與實施例19步驟1同樣的手法，得到標題化合物(6.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.24(5H,m),5.35-5.31(1H,m),5.07(2H,s),3.92(1H,brs),3.54-3.44(1H,m),3.20-3.12(1H,m),2.37(1H,s),2.32-2.25(2H,m),2.22-2.14(1H,m),1.86-1.78(2H,m),1.71-0.89(15H,m).1.54(3H,s),0.94(3H,s)。
(步驟5)
(5aS,5bR,11aR,11bS,13aS)-11a,13a-二甲基-9-側氧-2,3,4,5,5a,5b,6,7,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-甲酸苄酯
使用自上述步驟4所得到之化合物(6.35g)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(1.97g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.25(5H,m),5.71(1H,s),5.07(2H,s),3.92(1H,brs),3.65-3.55(1H,m),3.18-3.12(1H,m),2.43-2.28(5H,m),2.21-2.14(1H,m),2.04-1.98(2H,m),1.89-1.83(2H,m),1.72-0.96(13H,m),1.12(3H,s)。
(步驟6)
(5aS,5bR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-羥基-11a,13a-二甲基-2,3,4,5,5a,5b,6,7,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-甲酸苄酯
對自上述步驟5所得到之化合物(1.47g)，使用甲醇(35ml)作為溶劑，藉由與實施例12步驟2同樣的手法，得到標題化合物(1.47g)。
(步驟7)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,11aS,11bR,13aR)-2-羥基-4a,6a-二甲基十六氫環氧乙烷[8,8a]菲并[2,1-b]吖呯-7(1aH)-甲酸苄酯
使用自上述步驟6所得到之化合物(1.47g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈油狀物質之標題化合物(1.42g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.24(5H,m),5.07(2H,s),4.03(1H,s),3.93(1H,s),3.22-3.14(1H,m),3.13(1H,d,J=3.9Hz),2.40-1.99(5H,m),1.71-1.00(19H,m),0.96(3H,s)。
(步驟8)
(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-甲酸苄酯
於自上述步驟7所得到之化合物(1.47g)之丙酮(100ml)溶液中，添加70%過氯酸溶液(1ml)，於室溫下攪拌18小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水後，將丙酮減壓餾去。將殘渣以二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液濃縮。將所得到之殘渣以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈固體之標題化合物(876mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.24(5H,m),5.06(2H,s),4.32-4.24(1H,m),3.98-3.84(1H,m),3.77(1H,d,J=5.4Hz),3.24-3.18(1H,m),2.39(1H,s),2.11-2.03(1H,m),1.89-1.81(2H,m),1.72-0.97(17H,m),1.49(6H,s),1.29(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟9)
(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-14aH-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-14a-醇
使用自上述步驟8所得到之化合物(876mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(714mg)。
(步驟10)
環己基[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基]甲酮
使用於上述步驟9所得到之化合物(40.0mg)與環己甲醯氯(46.6mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(51.7mg)。
(步驟11)
環己基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟10所得到之化合物(51.7mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(21mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.16-4.08(1H,m),3.54-3.32(3H,m),2.62-2.55(1H,m),2.26-1.03(31H,m),1.47(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例87)
(2,6-二氟苯基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
(2,6-二氟苯基)[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基]甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(189mg)與2,6-二氟苯甲醯氯(177mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(259mg)。
(步驟2)
(2,6-二氟苯基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(259mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(169mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.28-7.19(2H,m),6.90-6.84(1H,m),4.17-4.09(1H,m),3.54-3.44(2H,m),3.33-3.25(1H,m),2.80(1H,m),2.27-1.01(20H,m),1.71(3H,s),1.11(3H,s)。
(實施例88)
環戊基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
環戊基[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基]甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(120mg)與環戊烷甲醯氯(50.6mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(120mg)。
(步驟2)
環戊基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(120mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(62mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.15-4.09(1H,m),3.59-3.49(3H,m),3.42-3.33(1H,m),2.73-2.66(1H,m),2.63-2.55(1H,m),2.25-2.15(2H,m),1.90-1.02(25H,m),1.50(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例89)
環丁基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
環丁基[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基]甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(40.0mg)與環丁烷甲酸氯(0.0377ml)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(48.7mg)。
(步驟2)
環丁基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(48.7mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(18.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.15-4.09(1H,m),3.53-3.49(1H,m),3.35-3.28(2H,m),3.16-3.09(1H,m),2.63-2.57(1H,m),2.43-2.35(1H,m),2.28(1H,d,J=2.4Hz),2.22-2.08(3H,m),2.03-1.92(1H,m),1.90-1.82(2H,m),1.81-1.73(2H,m),1.69-0.95(16H,m),1.53(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例90)
2-甲基-1-[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]丙烷-1-酮
(步驟1)
1-[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基]-2-甲基丙烷-1-酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(40.0mg)與異丁醯氯(33.9mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(47.4mg)。
(步驟2)
2-甲基-1-[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]丙烷-1-酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(47.4mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(21.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.16-4.09(1H,m),3.54-3.35(3H,m),2.66-2.56(3H,m),2.30-2.26(1H,m),2.22-2.16(1H,m),1.89-0.84(27H,m),1.49(3H,s),1.08(3H,s),1.06(6H,dd,J=11.7,6.8Hz)。
(實施例91)
四氫-2H-吡喃-2-基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基](四氫-2H-吡喃-2-基)甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(40mg)與四氫呋喃-2-甲酸(41.4mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(52mg)。
(步驟2)
四氫-2H-吡喃-2-基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(52mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到標題化合物(12mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.17-4.08(1H,m),4.04-3.98(1H,m),3.89-3.82(1H,m),3.79-3.67(1H,m),3.54-3.49(1H,m),3.45-3.31(2H,m),2.67-2.60(1H,m),2.31-2.27(1H,m),2.21-2.15(1H,m),1.93-1.85(3H,m),1.78-0.83(21H,m),1.48(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例92)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(0.100g)與(2R)-四氫吡喃-2-甲酸(0.041g)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(0.030g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.33-4.26(1H,m),3.98-3.91(2H,m),3.77(1H,d,J=5.4Hz),3.46-3.31(3H,m),2.66-2.61(1H,m),2.09-2.02(1H,m),1.93-1.79(4H,m),1.73-1.06(21H,m),1.53(3H,s),1.49(3H,s),1.29(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟2)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(30.0mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(20.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.14-4.09(1H,m),3.97-3.91(2H,m),3.51-3.30(5H,m),2.65-2.60(1H,m),2.25(1H,s),2.23-2.14(1H,m),1.93-1.78(3H,m),1.74-0.83(20H,m),1.52(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例93)
(2R)-四氫呋喃-2-基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基][(2R)-四氫呋喃-2-基]甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(200mg)與(R)-(+)-四氫呋喃-2-羰基氯(79.2mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(169mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.52-4.44(1H,m),4.30-4.26(1H,m),4.02(1H,m),3.89(1H,m),3.77(1H,d,J=4.9Hz),3.48-3.32(2 H,m),2.62-2.57(1H,m),2.13-1.09(24H,m).1.55(3H,s),1.49(3H,s),1.29(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟2)
(2R)-四氫呋喃-2-基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(169mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(143mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.47(1H,dd,J=7.8,5.4Hz),4.15-4.09(1H,m),4.02(1H,m),3.89(1H,dm),3.53-3.49(1H,m),3.48-3.31(2H,m),2.30-1.11(24H,m),1.54(3H,s),1.08(3H,s),1.01(1H,m)。
(實施例94)
吡啶-2-基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基](吡啶-2-基)甲酮
使用於實施例86步驟9所得到之化合物(100mg)與甲吡啶酸(97.8g)及作為縮合劑之1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-啉基-碳正離子 六氟磷酸鹽(340mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(128mg)。
(步驟2)
吡啶-2-基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(0.128g)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(0.042g)。
MS(ESI)m/z：443(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.54-8.51(1H,m),7.73-7.68(1H,m),7.44-7.41(1H,m),7.26-7.23(1H,m),4.18-4.09(1H,m),3.57-3.44(2H,m),3.43-3.34(1H,m),3.22-3.14(1H,m),2.88-2.81(1H,m),2.31-2.17(2H,m),1.92-1.84(2H,m),1.77-0.99(15H,m),1.67(3H,s),1.11(3H,s)。
(實施例95)
(6-甲基吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基](6-甲基吡啶-2-基)甲酮
使用於實施例86步驟9所得到之化合物(100mg)與6-甲基吡啶-2-羧酸(97.6mg)及作為縮合劑之1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-啉基-碳正離子 六氟磷酸鹽(340mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(132mg)。
(步驟2)
(6-甲基吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(132mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(49.0mg)。
MS(ESI)m/z：457(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59-7.55(1H,m),7.22-7.20(1H,m),7.10-7.07(1H,m),4.17-4.10(1H,m),3.54-3.50(1H,m),3.39-3.31(1H,m),3.22-3.14(1H,m),2.88-2.82(1H,m),2.50(3H,s),2.28(1H,d,J=2.9Hz),2.25-2.19(1H,m),1.97-1.85(2H,m),1.77-1.03(17H,m),1.66(3H,s),1.11(3H,s)。
(實施例96)
(5-甲基吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基](5-甲基吡啶-2-基)甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(100mg)與5-甲基吡啶-2-羧酸(54.5mg)及作為縮合劑之1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-啉基-碳正離子 六氟磷酸鹽(340mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(132mg)。
(步驟2)
(5-甲基吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(132mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(32.0mg)。
MS(ESI)m/z：457(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36-8.33(1H,m),7.52-7.48(1H,m),7.35-7.32(1H,m),4.16-4.09(1H,m),3.54-3.50(1H,m),3.41-3.32(1H,m),3.24-3.16(1H,m),2.87-2.81(1H,m),2.32(3H,s),2.27(1H,d,J=2.4Hz),2.25-2.17(1H,m),1.95-1.85(3H,m),1.76-1.01(15H,m),1.50(3H,s),1.11(3H,s)。
(實施例97)
(4-甲基吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基](4-甲基吡啶-2-基)甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(100mg)與4-甲基吡啶-2-羧酸(54.5mg)及作為縮合劑之1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-啉基-碳正離子 六氟磷酸鹽(340mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(132mg)。
(步驟2)
(4-甲基吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(132mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(59.0mg)。
MS(ESI)m/z：457(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.37-8.35(1H,m),7.25-7.22(1H,m),7.06-7.03(1H,m),4.16-4.09(1H,m),3.53-3.49(1H,m),3.41-3.31(1H,m),3.23-3.13(1H,m),2.87-2.79(1H,m),2.42-2.30(1H,m),2.33(3H,s),2.25-2.16(1H,m),1.91-1.06(18H,m),1.67(3H,s),1.10(3H,s)。
(實施例98)
(3-甲基吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基](3-甲基吡啶-2-基)甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(100mg)與3-甲基吡啶-2-羧酸(54.5mg)及作為縮合劑之1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-啉基-碳正離子 六氟磷酸鹽(340mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(132mg)。
(步驟2)
(3-甲基吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(132mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(46.0mg)。
MS(ESI)m/z：457(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.36-8.33(1H,m),7.50-7.46(1H,m),7.14-7.10(1H,m),4.17-4.09(1H,m),3.54-3.50(1H,m),3.41-3.35(1H,m),3.12-3.04(1H,m),2.89-2.84(1H,m),2.28(3H,s),2.28-2.19(2H,m),1.92-1.02(18H,m),1.50(3H,s),1.11(3H,s)。
(實施例99)
(3-甲氧基吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基](3-甲氧基吡啶-2-基)甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(100mg)與3-甲基吡啶-2-羧酸(60.8mg)及作為縮合劑之1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-啉基-碳正離子 六氟磷酸鹽(340mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(136mg)。
(步驟2)
(3-甲氧基吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(136mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(32.0mg)。
MS(ESI)m/z：473(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.14-8.11(1H,m),7.20-7.16(2H,m),4.16-4.08(1H,m),3.80(3H,s),3.51(1H,s),3.42-3.36(1H,m),3.18-3.09(1H,m),2.85-2.80(1H,m),2.40-2.33(1H,m),2.25-2.15(1H,m),1.94-1.82(2H,m),1.77-1.08(16H,m),1.73(3H,s),1.10(3H,s)。
(實施例100)
(3-氟吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
(3-氟吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自實施例86步驟9所得到之化合物(40.0mg)與3-氟吡啶-2-羧酸(22.4mg)及作為縮合劑之1-氰基-2-乙氧基-2-側氧亞乙基胺氧基)二甲基胺基-啉基-碳正離子六氟磷酸鹽(68.1mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(53.0mg)。
(步驟2)
(3-氟吡啶-2-基)[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用自上述步驟1所得到之化合物(53.0mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(9.8mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.38-8.35(1H,m),7.44-7.39(1H,m),7.29-7.25(1H,m),4.17-4.10(1H,m),3.55-3.50(1H,m),3.47-3.41(1H,m),3.19-3.14(1H,m),2.86-2.80(1H,m),2.30(1H,s),2.25-2.18(1H,m),1.91-0.99(18H,m),1.72(3H,s),1.11(3H,s)。
(實施例101)
環己基{(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基}甲酮
(步驟1)
(5aS,5bR,9S,11aR,11bS,13aS)-11a,13a-二甲基-9-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}-2,3,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-甲酸苄酯
使用於實施例86步驟4所得到之化合物(5.00g)，藉由與實施例61步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(5.44g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.78-7.76(2H,m),7.36-7.26(7H,m),5.33-5.27(1H,m),5.06(2H,s),4.34-4.27(1H,m),3.92(1H,brs),3.19-3.10(1H,m),2.42(3H,s),2.42-2.25(4H,m),1.80-0.85(17H,m),1.53(3H,s),0.90(3H,s)。
(步驟2)
(5aS,5bR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-11a,13a-二甲基-2,3,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(1.00g)與(S)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇(4.47g)，藉由與實施例61步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(513mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.44-7.23(5H,m),5.34-5.30(1H,m),5.07(1H,brs),4.24-4.19(1H,m),4.07-4.01(1H,m),3.90(1H,brs),3.73-3.69(1H,m),3.59-3.53(1H,m),3.44-3.39(1H,m),3.20-3.10(1H,m),2.43-2.25(2H,m),2.20-2.11(1H,m),1.92-1.80(1H,m),1.69-0.92(19H,m),1.54(3H,s),1.40(3H,s),1.34(3H,s),0.92(3H,s)。
(步驟3)
(3S,6aR,6bS,11aS,13aS,13bR)-3-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-11a,13b-二甲基十六氫環氧乙烷[8a,9]菲并[2,1-b]吖呯-11(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(662mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(488mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.05(2H,s),4.22-4.17(1H,m),4.04-4.00(1H,m),3.90(1H,brs),3.70-3.64(1H,m),3.58-3.48(2H,m),3.45-3.35(1H,m),3.17-3.06(1H,m),2. 91(1H,d,J=4.4Hz),2.44-2.24(1H,m),2.20-2.12(1H,m),2.03-1.92(2H,m),1.69-0.84(17H,m),1.56(3H,s),1.38(3H,s),1.33(3H,s),0.97(3H,s)。
(步驟4)
(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(488mg)，藉由與實施例1步驟3同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(369mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.23(5H,m),5.06(2H,s),4.23-4.18(1H,m),4.03(1H,m),3.89(1H,brs),3.74-3.67(2H,m),3.60-3.49(1H,m),3.46-3.35(1H,m),3.23-3.17(1H,m),1.93-1.85(1H,m),1.83-1.77(1H,m),1.68-0.90(21H,m),1.54(3H,s),1.39(3H,s),1.33(3H,s),0.90(3H,s)。
(步驟5)
(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-11a,13a-二甲基十八氫-7aH-菲并[2,1-b]吖呯-7a-醇
使用於上述步驟4所得到之化合物(369mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物。
(步驟6)
環己基[(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(39.2mg)與環己烷甲醯氯(0.0183ml)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(38.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.23-4.18(1H,m),4.04-4.01(1H,m),3.73-3.63(2H,m),3.61-3.33(6H,m),2.62-2.55(1H,m),2.29-2.22(1H,m),1.91-0.87(30H,m),1.47(3H,s),1.39(3H,s),1.33(3H,s),0.90(3H,s)。
(步驟7)
環己基{(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基}甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(38mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(23mg)。
MS(ESI)m/z：506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.83-3.77(1H,m),3.76-3.66(2H,m),3.65-3.59(2H,m),3.56-3.54(1H,m),3.50-3.42(2H,m),3.41-3.33(1H,m),2.63-2.56(2H,m),2.31-2.22(1H,m),2.20-2.13(1H,m),1.94-1.87(1H,m),1.79-0.79(28H,m),1.47(3H,s),0.91(3H,s)。
(實施例102)
{(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基}[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基][(2R)-四氫呋喃-2-基]甲酮
使用於實施例101步驟5所得到之化合物(282mg)與(R)-(+)-四氫呋喃-2-甲醯氯(90.3mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(246mg)。
MS(ESI)m/z：534(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.50-4.45(1H,m),4.23-4.18(1H,m),4.06-3.99(2H,m),3.92-3.86(1H,m),3.73-3.67(2H,m),3.60-3.50(1H,m),3.47-3.32(3H,m),2.61-2.56(1H,m),2.13-0.90(26H,m),1.54(3H,s),1.39(3H,s),1.33(3H,s),0.90(3H,s)。
(步驟2)
{(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基}[(2R)-四氫呋喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(246mg)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(124mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.50-4.45(1H,m),4.02(1H,m),3.91-3.86(1H,m),3.82-3.77(1H,m),3.75-3.67(2H,m),3.65-3.58(2H,m),3.56-3.53(1H,m),3.50-3.46(1H,m),3.44-3.31(2H,m),2.59-2.56(2H,m),2.15-0.87(27H,m),0.91(3H,s)。
(實施例103)
{(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例101步驟5所得到之化合物(43.0mg)與(2R)-(+)-四氫吡喃-2-甲醯氯(25.7mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(54.1mg)。
(步驟2)
{(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(54.1mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(40.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97-3.91(2H,m),3.81-3.77(1H,m),3.75-3.66(2H,m),3.64-3.57(2H,m),3.56-3.53(1H,m),3.51-3.46(1H,m),3.45-3.38(3H,m),3.36-3.30(1H,m),2.66-2.61(1H,m),2.55(1H,d,J=5.4Hz),2.15-2.10(1H,m),1.93-0.85(24H,m),1.51(3H,s),0.91(3H,s)。
(實施例104)
2-{[(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-1-(環己基羰基)-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-9-基]氧基}乙醯胺
(步驟1)
環己基[(5aS,5bR,9S,11aR,11bS,13aS)-9-羥基-11a,13a-二甲基-2,3,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用於實施例86步驟3所得到之化合物(13.7g)與環己烷甲醯氯(7.93g)，藉由與實施例1步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(13.9g)。
MS(ESI)m/z：414(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.36-5.30(1H,m),3.55-3.42(2H,m),3.38-3.29(1H,m),2.61-2.54(1H,m),2.32-2.23(3H,m),2.22-2.14(1H,m),1.86-0.81(27H,m),1.48(3H,s),0.94(3H,s)。
(步驟2)
(5aS,5bR,9S,11aR,11bS,13aS)-1-(環己基羰基)-11a,13a-二甲基-2,3,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-9-基4-甲基苯磺酸酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(13.9g)，藉由與實施例61步驟1同樣的手法，得到呈無色固體之標題化合物(15.7g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.79-7.76(2H,m),7.32-7.29(2H,m),5.33-5.26(1H,m),4.35-4.28(1H,m),3.52-3.41(2H,m),3.35-3.29(1H,m),3.01(1H,s),2.59-2.52(2H,m),2.42(3H,s),2.42-2.36(2H,m),2.32-2.20(3H,m),1.82-0.88(42H,m),1.46(3H,s),0.90(3H,s)。
(步驟3)
2-{[(5aS,5bR,9S,11aR,11bS,13aS)-1-(環己基羰基)-11a,13a-二甲基-2,3,4,5,5a,5b,6,8,9,10,11,11a,11b,12,13,13a-十六氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-9-基]氧基}乙醯胺
使用於於上述步驟2所得到之化合物(300mg)與2-羥基乙醯胺(793mg)，藉由與實施例61步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(86.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.55(1H,s),5.42-5.32(2H,m),3.96(2H,s),3.51-3.17(4H,m),2.62-2.54(1H,m),2.38-2.14(4H,m),1.88-0.94(26H,m),1.48(3H,s),0.94(3H,s)。
(步驟4)
2-{[(3S,6aR,6bS,11aS,13aS,13bR)-11-(環己基羰基)-11a,13b-二甲基十八氫環氧乙烷[8a,9]菲并[2,1-b]吖呯-3-基]氧基}乙醯胺
使用於上述步驟3所得到之化合物(86.0mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(78.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.49(1H,brs),5.44(1H,brs),3.98-3.90(3H,m),3.62-3.55(1H,m),3.46-3.38(2H,m),3.33-3.27(1H,m),2.93(1H,d,J=4.4Hz),2.58-2.50(1H,m),2.30-2.21(1H,m),2.17-2.11(1H,m),2.05-1.97(2H,m),1.75-0.94(56H,m),1.42(3H,s),0.99(3H,s)。
(步驟5)
2-{[(5aS,5bR,7aR,9S,11aR,11bS,13aS)-1-(環己基羰基)-7a-羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-9-基]氧基}乙醯胺
使用於上述步驟4所得到之化合物(78.0mg)，藉由與實施例1步驟3同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(19.0mg)。
MS(ESI)m/z：489(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：6.53(1H,brs),5.39(1H,brs),4.00-3.89(3H,m),3.83-3.74(1H,m),3.62-3.26(4H,m),2.63-2.58(1H,m),2.29-0.79(31H,m),1.47(3H,s),0.92(3H,s)。
(實施例105)
環己基[(6aS,6bR,8aS,9S,10S,12aR,12bS,14aS)-8a,9,10-三羥基-12a,14a-二甲基十八氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2S,4aR,4bS,6aS,7E,10aS,10bR)-7-(羥基亞胺基)-4a,6a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11-十六氫-2-基乙酸酯
使用(2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR)-4a,6a-二甲基-7-側氧-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,10,10a,10b,11-十六氫-2-基乙酸酯(3.55g)，藉由與實施例36步驟5同樣的手法，得到標題化合物(2.49g)。
MS(ESI)m/z：374(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.40-5.32(1H,m),4.61-4.55(1H,m),3.10(1H,m),2.35-0.80(23H,m).2.02(3H,s),1.10(3H,s),1.00(3H,s)。
(步驟2)
(6aS,6bR,10S,12aR,12bS,14aS)-12a,14a-二甲基-2-側氧-1,2,3,4,5,6,6a,6b,7,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十八氫菲并[2,1-b]吖-10-基乙酸酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(2.49g)，藉由與實施例36步驟6同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(1.56g)。
MS(ESI)m/z：374(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.41(1H,s),5.37-5.33(1H,m),4.61-4.52(1H,m),2.66-2.59(1H,m),2.51-2.46(1H,m),2.35-2.21(3H,m),2.00(3H,s),1.85-0.94(18H,m),1.17(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟3)
(6aS,6bR,10S,12aR,12bS,14aS)-12a,14a-二甲基-1,2,3,4,5,6,6a,6b,7,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十八氫菲并[2,1-b]吖-10-醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(886mg)，藉由與實施例36步驟7同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(752mg)。
MS(ESI)m/z：318(M+H)+。
(步驟4)
環己基[(6aS,6bR,10S,12aR,12bS,14aS)-10-羥基-12a,14a-二甲基-3,4,5,6,6a,6b,7,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(250mg)與環己甲醯氯(346mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到標題化合物(291mg)。
MS(ESI)m/z：428(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.42-5.35(1H,m),3.59-3.51(1H,m),3.46-3.36(1H,m),3.27-3.16(1H,m),2.45-2.21(5H,m),1.96-0.90(29H,m),1.57(3H,s),0.99(3H,s)。
(步驟5)
(6aS,6bR,12aR,12bS,14aS)-1-(環己基羰基)-12a,14a-二甲基-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氫菲并[2,1-b]吖-10(2H)-酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(280mg)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(163mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.71(1H,s),3.39(1H,dd,J=16.6,5.9Hz),3.03(1H,dd,J=16.6,8.3Hz),2.43-2.27(6H,m),2.16-2.09(1H,m),2.06-2.00(1H,m),1.85-0.94(26H,m),1.51(3H,s),1.12(3H,s)。
(步驟6)
環己基[(6aS,6bR,10S,12aR,12bS,14aS)-10-羥基-12a,14a-二甲基-3,4,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(163mg)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到標題化合物(163mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.27(2H,s),4.15-4.09(1H,m),3.36(1H,dd,J=16.6,5.9Hz),3.02(1H,dd,J=16.4,8.1Hz),2.37-2.30(1H,m),2.25-2.13(2H,m),2.07-1.97(2H,m),1.97-1.90(1H,m),1.82-0.73(27H,m),1.48(3H,s),0.98(3H,s)。
(步驟7)
環己基[(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,12aS,12bR,14aR)-2-羥基-4a,6a-二甲基十六氫-1aH-環氧乙烷[8,8a]菲并[2,1-b]吖-7(5H)-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(163mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈油狀物質之標題化合物(141mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.08-4.02(1H,m),3.39(1H,dd,J=16.6,6.3Hz),3.14(1H,d,J=4.4Hz),3.05(1H,dd,J=16.8,8.5Hz),2.38-2.30(1H,m),2.28-2.21(2H,m),2.11-2.02(2H,m),1.89-0.93(29H,m),1.48(3H,s),0.97(3H,s)。
(步驟8)
環己基[(6aS,6bR,8aS,9S,10S,12aR,12bS,14aS)-8a,9,10-三羥基-12a,14a-二甲基十八氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟7所得到之化合物(141mg)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.15-4.09(1H,m),3.51(1H,m),3.37(1H,dd,J=16.6,5.9Hz),3.10(1H,dd,J=16.8,8.5Hz),2.36-2.32(1H,m),2.28(1H,d,J=2.4Hz),2.24-2.16(2H,m),1.86-1.04(30H,m),1.47(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例106)
(2,6-二氟苯基)[(6aS,6bR,8aS,9S,10S,12aR,12bS,14aS)-8a,9,10-三羥基-12a,14a-二甲基十八氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2,6-二氟苯基)[(6aS,6bR,10S,12aR,12bS,14aS)-10-羥基-12a,14a-二甲基-3,4,5,6,6a,6b,7,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
使用自實施例105步驟3所得到之化合物(250mg)與2,6-二氟苯甲醯氯(0.417g)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(300mg)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.21(1H,m),6.96-6.85(2H,m),5.37-5.31(1H,m),3.53-3.47(1H,m),3.30-3.24(2H,m),2.41-2.38(1H,m),2.34-2.26(2H,m),2.24-2.16(1H,m),1.90-0.84(19H,m),1.73(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟2)
(6aS,6bR,12aR,12bS,14aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-12a,14a-二甲基-1,3,4,5,6,6a,6b,7,8,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氫菲并[2,1-b]吖-10(2H)-酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(242mg)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(167mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.45-7.18(1H,m),6.92-6.82(2H,m),5.72(1H,s),3.35-3.27(1H,m),3.20-3.14(1H,m),2.48-2.28(5H,m),2.19-2.13(1H,m),2.09-2.04(1H,m),1.77-1.01(16H,m),1.75(3H,s),1.15(3H,s)。
(步驟3)
(2,6-二氟苯基)[(6aS,6bR,10S,12aR,12bS,14aS)-10-羥基-12a,14a-二甲基-3,4,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(167mg)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到標題化合物(168mg)。
(步驟4)
(2,6-二氟苯基)[(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,12aS,12bR,14aR)-2-羥基-4a,6a-二甲基十六氫-1aH-環氧乙烷[8,8a]菲并[2,1-b]吖-7(5H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(168mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈油狀物質之標題化合物(161mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.28-7.21(1H,m),6.91-6.85(2H,m),4.08-4.03(1H,m),3.36-3.28(1H,m),3.24-3.17(1H,m),3.15(1H,d,J=4.4Hz).2.46-2.39(1H,m),2.31-2.21(1H,m),2.16-2.03(2H,m),1.76-0.84(19H,m),1.71(3H,s),1.00(3H,s)。
(步驟5)
(2,6-二氟苯基)[(6aS,6bR,8aS,9S,10S,12aR,12bS,14aS)-8a,9,10-三羥基-12a,14a-二甲基十八氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟7所得到之化合物(161mg)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(127mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.22(1H,m),6.90-6.85(2H,m),4.16-4.09(1H,m),3.54-3.49(1H,m),3.34-3.20(2H,m),2.43-2.37(1H,m),2.28(1H,d,J=2.4Hz),2.26-2.17(1H,m),1.92-1.85(1H,m),1.76-0.84(19H,m),1.71(3H,s),1.11(3H,s)。
(實施例107)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(6aS,6bR,8aS,9S,10S,12aR,12bS,14aS)-8a,9,10-三羥基-12a,14a-二甲基十八氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(6aS,6bR,10S,12aR,12bS,14aS)-10-羥基-12a,14a-二甲基-3,4,5,6,6a,6b,7,9,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例105步驟3所得到之化合物(752mg)，藉由與實施例19步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(667mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.23(5H,m),5.34-5.30(1H,m),5.09-5.04(2H,m),3.60-3.53(1H,m),3.53-3.45(1H,m),3.17-3.08(1H,m),2.32-2.26(2H,m),2.22-2.14(1H,m),2.06-2.00(1H,m),1.86-0.93(19H,m),1.52(3H,s),0.93(3H,s)。
(步驟2)
(6aS,6bR,12aR,12bS,14aS)-12a,14a-二甲基-10-側氧-3,4,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(677mg)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到標題化合物(699mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.71(1H,s),3.65-3.55(2H,m),3.08-3.00(1H,m),2.45-2.26(4H,m),2.21-2.14(1H,m),2.10-2.00(2H,m),1.89-0.97(17H,m),1.55(3H,s),1.12(3H,s)。
(步驟3)
(6aS,6bR,10S,12aR,12bS,14aS)-10-羥基-12a,14a-二甲基-3,4,5,6,6a,6b,7,8,10,11,12,12a,12b,13,14,14a-十六氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(699mg)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到標題化合物(700mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
(步驟4)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,12aS,12bR,14aR)-2-羥基-4a,6a-二甲基十六氫-1aH-環氧乙烷[8,8a]菲并[2,1-b]吖-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(700mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈油狀物質之標題化合物(755mg)。
MS(ESI)m/z：468(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.23(5H,m),5.06(2H,s),4.04(1H,brs),3.65-3.58(1H,m),3.14(1H,d,J=4.4Hz),3.09-3.01(1H,m),2.20-2.00(4H,m),1.79-0.94(19H,m),1.51(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟5)
(6aS,6bR,8aS,9S,10S,12aR,12bS,14aS)-8a,9,10-三羥基-12a,14a-二甲基十八氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(755mg)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(752mg)。
MS(ESI)m/z：468(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.23(5H,m),5.05(2H,s),4.17-4.09(1H,m),3.63-3.56(1H,m),3.52-3.49(1H,m),3.14-3.06(1H,m),2.28-2.25(1H,m),2.23-2.16(1H,m),2.06-2.00(1H,m),1.92-1.87(1H,m),1.76-1.02(19H,m),1.50(3H,s),1.08(3H,s)。
(步驟6)
(3aS,5aR,5bS,7aS,13aS,13bR,15aS,15bS)-15a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖-8(4H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟5所得到之化合物(752mg)，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(505mg)。
MS(ESI)m/z：526(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.23(5H,m),5.07(2H,s),4.32-4.26(1H,m),3.77(1H,d,J=5.4Hz),3.64-3.57(1H,m),3.14-3.07(1H,m),2.10-1.06(23H,m),1.49(6H,s),1.29(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟7)
(3aS,5aR,5bS,7aS,13aS,13bR,15aS,15bS)-2,2,5a,7a-四甲基十八氫[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖-15a(4H)-醇
使用於上述步驟6所得到之化合物(505mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(376mg)。
(步驟8)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,13aS,13bR,15aS,15bS)-15a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟7所得到之化合物(100mg)與(R)-(+)-四氫吡喃-2-羰基氯(75.6mg)，藉由與實施例31步驟7同樣的手法，得到呈固體之標題化合物(115mg)。
MS(ESI)m/z：504(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.32-4.26(1H,m),4.03-3.93(2H,m),3.77(1H,d,J=5.4Hz),3.46-3.40(1H,m),3.33(1H,dd,J=16.1,5.9Hz),3.06(1H,dd,J=16.4,9.5Hz),2.30-2.24(1H,m),2.10- 2.02(1H,m),1.89-1.09(27H,m),1.49(3H,s),1.29(6H,s),1.09(3H,s)。
(步驟9)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(6aS,6bR,8aS,9S,10S,12aR,12bS,14aS)-8a,9,10-三羥基-12a,14a-二甲基十八氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟8所得到之化合物(115mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到標題化合物(28.0mg)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.15-4.09(1H,m),4.00-3.95(2H,m),3.53-3.49(1H,m),3.46-3.39(1H,m),3.33(1H,dd,J=16.4,6.6Hz),3.05(1H,dd,J=16.8,9.0Hz),2.27-2.23(2H,m),2.22-2.17(1H,m),1.89-1.02(26H,m),1.52(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例108)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 β-D-葡萄哌喃糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-10a,12a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-D-葡萄哌喃糖苷
於2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-1-O-(2,2,2-三氯乙烷亞胺基)-D-葡萄哌喃糖(2,3,4,6-tetra-O-benzoyl-1-O-(2,2,2-trichloroethaneimidoyl)-D-glucopyranose)(Liebigs Annalen der Chemie,1984,7,1343-1357.)(3.73g)與於實施例6步驟1所得到之化合物(2.00g)之二氯甲烷(30ml)溶液中，於-10℃下添加三甲基矽烷基三氟甲烷磺酸酯(0.1M二氯甲烷溶液，14.0ml)，於同溫度攪拌1小時。於反應液中添加三乙基胺(0.5ml)後，於減壓下濃縮。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(2.06g)。
MS(ESI)m/z：1008(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(2H,m),7.93(2H,m),7.88(2H,m),7.81(2H,m),7.54-7.21(13H,m),6.87(2H,m),5.87(1H,t,J=9.8Hz),5.59(1H,t,J=9.8Hz),5.47(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),5.18(1H,m),4.91(1H,d,J=7.8Hz),4.57(1H,dd,J=3.2,12.0Hz),4.50(1H,dd,J=6.1,12.0Hz),4.13(1H,m),3.50(1H,m),3.42-3.32(2H,m),3.14(1H,m),2.19-2.03(3H,m),1.90(1H,m),1.81-1.16(12H,m),1.53(3H,m),0.97(1H,m),0.89(1H,m),0.86(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-4-(2,6-二氟苯甲醯基)-4a,6b-二甲基十六氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-9-基 2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-D-葡萄哌喃糖苷
使用於上述步驟1所得到之化合物(200mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(210mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.01(2H,m),7.91-7.87(4H,m),7.79(2H,m),7.57(13H,m),6.86(2H,m),5.84(1H,t,J=9.8Hz),5.58(1H,t,J=9.8Hz),5.46(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),4.87(1H,d,J=7.8Hz),4.56(1H,dd,J=3.2,12.0Hz),4.51(1H,dd,J=6.1,12.0Hz),4.13(1H,m),3.82(1H,m),3.38-3.28(2H,m),3.12(1H,m),2.77(1H,d,J=4.4Hz),2.08-1.09(18H,m),1.47(3H,s),0.91(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-4-(2,6-二氟苯甲醯基)-4a,6b-二甲基十六氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-9-基 β-D-葡萄哌喃糖苷
使用於上述步驟2所得到之化合物(924mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(524mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.40(1H,m),7.03-6.98(2H,m),4.29(1H,d,J=7.8Hz),3.87(1H,m),3.82(1H,dd,J=1.7,11.7Hz),3.63(1H,dd,J=5.4,11.7Hz),3.43(1H,m),3.31-3.19(4H,m),3.12(1H,m),3.10(1H,dd,J=7.8,8.3Hz),2.96(1H,d,J=4.4Hz),2.11(1H,t,J=12.2Hz),2.09-1.97(2H,m),1.83(1H,m),1.77-1.20(18H,m),1.51(3H,s),1.07(3H,s)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 β-D-葡萄哌喃糖苷
使用於上述步驟3所得到之化合物(524mg)，藉由與實施例10步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(188mg)。
MS(ESI)m/z：610(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.44(1H,m),7.15-7.11(2H,m),4.88(1H,d,J=4.4Hz),4.86(1H,m),4.83(1H,d,J=4.4Hz),4.42(1H,t,J=5.4Hz),4.12(1H,d,J=7.8Hz),3.96(1H,m),3.80(1H,s),3.63(1H,dd,J=4.6,11.0Hz),3.40(1H,m),3.33(1H,m),3.19(1H,m),3.14(2H,d,J=5.4Hz),3.07(1H,m),3.00(1H,m),2.85(1H,m),1.79-1.02(20H,m),1.42(3H,s),0.84(3H,s)。
(實施例109)
(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6,6a-二羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 β-D-葡萄哌喃糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6a-羥基-6-碘-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-D-葡萄哌喃糖苷
於實施例108步驟2所得到之化合物(208mg)之二氯甲烷(4.0ml)-乙腈(4.0ml)溶液中，於冰冷下依序添加碘化鈉(183mg)與碘化鎂(339mg)，一邊升溫至室溫一邊攪拌15小時。將反應液注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以10%硫代硫酸鈉水溶液與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮得到標題化合物(250mg)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6,6a-二羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-D-葡萄哌喃糖苷
於上述步驟1所得到之化合物(250mg)之2-丙醇(15ml)溶液中，添加三乙基胺(0.281ml)、次亞磷酸水溶液(50wt%，0.21ml)、及2,2’-偶氮雙異丁腈(25mg)，於80℃下攪拌1小時。將反應液冷卻後，使析出之固體在二氯甲烷中溶解，注入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(100mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(2H,m),7.94(2H,m),7.88(2H,m),7.80(2H,m),7.57-7.18(13H,m),6.86(2H,m),5.86(1H,t,J=9.8Hz),5.59(1H,t,J=9.8Hz),5.47(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),4.89(1H,d,J=7.8Hz),4.59(1H,dd,J=3.4,12.1Hz),4.50(1H,m),4 .13(1H,m),4.04(1H,m),3.40-3.30(3H,m),3.13(1H,m),1.96-1.14(19H,m),1.52(3H,s),1.11(1H,s),1.00(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6,6a-二羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 β-D-葡萄哌喃糖苷
使用於上述步驟2所得到之化合物(100mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(55mg)。
MS(ESI)m/z：626(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：7.40(1H,m),7.05-6.96(2H,m),4.35(1H,d,J=7.8Hz),4.15(1H,m),3.83(1H,dd,J=1.5,12.2Hz),3.63(1H,dd,J=5.4,12.2Hz),3.48-3.39(2H,m),3.25-3.18(2H,m),3.17-3.10(2H,m),2.03(1H,t,J=12.2Hz),1.89-1.25(19H,m),1.56(3H,s),1.12(3H,s)。
(實施例110)
(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 β-D-葡萄哌喃糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-D-葡萄哌喃糖苷
使用2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-1-O-(2,2,2-三氯乙烷亞胺基)-D-葡萄哌喃糖(153mg)與於實施例9步驟1所得到之化合物(64mg)，藉由與實施例108步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(102mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(2H,m),7.92(2H,m),7.88(2H,m),7.80(2H,m),7.54-7.46(3H,m),7.41-7.30(7H,m),7.28-7.21(3H,m),6.90-6.83(2H,m),5.86(1H,t,J=9.8Hz),5.59(1H,t,J=9.8Hz),5.47(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),4.90(1H,d,J=7.8Hz),4.58(1H,dd,J=3.2,12.0Hz),4.50(1H,dd,J=6.1,12.0Hz),4.16-3.99(3H,m),3.43-3.30(2H,m),3.14(1H,m),2.03-1.17(19H,m),1.52(3H,s),0.93(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6R,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(2,6-二氟苯甲醯基)-6-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 β-D-葡萄哌喃糖苷
使用於上述步驟1所得到之化合物(102mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(51mg)。
MS(ESI)m/z：628(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：7.41(1H,m),7.01(2H,m),4.34(1H,d,J=7.3Hz),4.21(1H,m),4.15(1H,m),3.84(1H,dd,J=2.0,11. 7Hz),3.63(1H,dd,J=5.4,11.7Hz),3.45(1H,m),3.32-3.14(5H,m),3.12(1H,dd,J=7.3,8.8Hz),2.00(1H,m),1.94-1.84(3H,m),1.81-1.37(12H,m),1.55(3H,s),1.32-1.21(2H,m),1.05(3H,d,J=4.9Hz)。
(實施例111)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 β-D-葡萄哌喃糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-D-葡萄哌喃糖苷
使用2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-1-O-(2,2,2-三氯乙烷亞胺基)-D-葡萄哌喃糖(132mg)與於實施例10步驟3所得到之化合物(50mg)，藉由與實施例108步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(69mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(2H,m),7.93(2H,m),7.88(2H,m),7.80(2H,m),7.53-7.45(3H,m),7.41-7.30(7H,m),7.27-7.23(2H,m),5.85(1H,t,J=9.8Hz),5.58(1H,t,J=9.8Hz),5.45(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),4.88(1H,d,J=7.8Hz),4.57(1H,dd,J=3.4 ,12.2Hz),4.49(1H,dd,J=6.1,12.2Hz),4.12(1H,m),4.04-3.97(2H,m),3.93(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.52(1H,m),3.40(1H,m),3.30-3.22(2H,m),1.94-1.84(2H,m),1.80-1.04(24H,m),1.37(3H,s),1.00(1H,s),0.79(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 β-D-葡萄哌喃糖苷
使用於上述步驟1所得到之化合物(69mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(33mg)。
MS(ESI)m/z：582(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.32(1H,d,J=7.8Hz),4.12(1H,m),4.07(1H,m),3.94(1H,dd,J=2.9,10.7Hz),3.81(1H,dd,J=2.0,11.7Hz),3.62(1H,dd,J=5.4,11.7Hz),3.56(1H,m),3.47(1H,m),3.35(1H,m),3.30(1H,m),3.24(1H,t,J=8.8Hz),3.22-3.14(2H,m),3.10(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),1.90-1.09(26H,m),1.40(3H,s),0.93(3H,s)。
(實施例112)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基β-D-葡萄哌喃糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2,3,4,6-四-O-苄基-β-D-葡萄哌喃糖苷(β-糖苷)及 (4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基 2,3,4,6-四-O-苄基-α-D-葡萄哌喃糖苷(α-糖苷)
對於2,3,4,6-四-O-苄基-1-O-(2,2,2-三氯乙烷亞胺基)-D-葡萄哌喃糖(656mg)與於實施例1步驟3所得到之化合物(200mg)，使用二氯甲烷(9ml)與乙腈(1ml)之混合溶液作為溶劑，藉由與實施例108步驟1同樣的手法，使之反應，以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]分離純化，得到分別呈白色非晶形之標題化合物(β-糖苷)(183mg)與標題化合物(α-糖苷)(149mg)。
β-糖苷：Rf=higher，低極性
1H-NMR(CDCl3)δ：7.33-7.09(20H,m),4.91(1H,d,J=11.2Hz),4.88(1H,d,J=10.7Hz),4.78(1H,d,J=10.7Hz),4.75(1H,d,J=10.7Hz),4.70(1H,d,J=11.2Hz),4.57(1H,d,J=12.2Hz),4.51(1H,d,J=12.2Hz),4.50(1H,d,J=10.7Hz)4.45(1H,d,J=7.3Hz),4.06(1H,m),3.70(1H,dd,J=0.9,11.0Hz),3.62(1H,dd,J =4.6,11.0Hz),3.59(1H,t,J=9.3Hz),3.52(1H,t,J=9.3Hz),3.45-3.37(3H,m),3.33(1H,m),3.25(1H,m),2.34(1H,m),2.01(1H,m),1.84-1.07(30H,m),1.38(3H,s),0.92(3H,s)。
α-糖苷：Rf=lower，高極性
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.09(20H,m),4.97(1H,d,J=10.7Hz),4.89(1H,d,J=3.4Hz),4.80(1H,d,J=10.7Hz),4.77(1H,d,J=10.7Hz),4.72(1H,d,J=11.7Hz),4.62(1H,d,J=11.7Hz),4.55(1H,d,J=11.7Hz),4.44(1H,d,J=11.7Hz),4.43(1H,d,J=10.7Hz),3.98(1H,m),3.94(1H,t,J=9.5Hz),3.84(1H,m),3.65(1H,dd,J=3.9,10.7Hz),3.62(1H,dd,J=2.2,10.7Hz),3.53(1H,t,J=9.5Hz),3.51(1H,dd,J=3.4,9.5Hz),3.41(1H,m),3.32(1H,m),3.23(1H,m),2.34(1H,m),1.87-1.06(30H,m),1.38(3H,s),1.00(1H,br),0.90(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基β-D-葡萄哌喃糖苷
使用於上述步驟1所得到之化合物(β-糖苷)(149mg)，藉由與實施例13步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(83mg)。
MS(ESI)m/z：580(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.35(1H,d,J=7.8Hz),4.15(1H,m),3.85(1H,dd,J=2.2,12.0Hz),3.65(1H,dd,J=5.6,12.0Hz),3.53(1H,m),3.43(1H,m),3.35-3.18(4H,m),3.13(1H,dd,J=7.8,8.5Hz),2.50(1H,m),1.93-1.14(30H,m),1.41(3H,s),0.96(3H,s)。
(實施例113)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基α-D-葡萄哌喃糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基α-D-葡萄哌喃糖苷
使用於實施例112步驟1所得到之化合物(α-糖苷)(183mg)，藉由與實施例13步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(82mg)。
MS(ESI)m/z：580(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.89(1H,d,J=3.9Hz),4.04(1H,m),3.77(1H,m),3.65-3.60(2H,m),3.58(1H,t,J=9.3Hz),3.50(1H,m),3.40(1H,m),3.31(1H,dd,J=3.9,9.3Hz),3.22(1H,m),3.16(1H,m),2.47(1H,m),1.90-1.11(30H,m),1.39(3H,s),0.94(3H,s)
(實施例114)
(實施例114-1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基α-D-吡喃木糖苷(xylopyranoside)
(實施例114-2)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基β-D-吡喃木糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2,3,4-三-O-苄基-D-吡喃木糖苷
使用2,3,4-三-O-苄基-1-O-(2,2,2-三氯乙烷亞胺基)-D-吡喃木糖(Liebigs Annalen der Chemie,1984,7,1343-1357.)(541mg)與於實施例1步驟3所得到之化合物(200mg)，藉由與實施例108步驟1同樣的手法，得到呈異構物混合物之標題化合物(251mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(15H,m),4.90(0.6H,d,J=10.7Hz),4.86(0.4H,d,J=10.7Hz),4.84-4.82(1.4H,m),4.79(0.6H,d,J=3.9Hz),4.74-4.68(2H,m),4.61(0.6H,d,J=12.2Hz),4.59(0.6H,d,J=11.7Hz),4.58(0.4H,d,J=11.7Hz),4.38(0.4 H,d,J=7.8Hz),4.01(0.4H,m),3.95(0.6H,m),3.88-3.84(1H,m),3.59-3.49(2.6H,m),3.43-3.38(1.6H,m),3.36-3.29(1.4H,m),3.27-3.22(1H,m),3.15(0.4H,dd,J=10.3,11.7Hz),2.37-2.31(1H,m),1.93-1.07(30H,m),1.382(1.8H,s),1.377(1.2H,s),1.04(0.6H,s),1.03(0.4H,s),0.93(1.8H,s),0.91(1.2H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基α-D-吡喃木糖苷(α-糖苷)及(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基β-D-吡喃木糖苷(β-糖苷)
使用於上述步驟1所得到之化合物(251mg)，藉由與實施例13步驟4同樣的手法，使之反應，以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]分離純化，得到分別呈白色固體之標題化合物(α-糖苷)(32mg)與標題化合物(β-糖苷)(33mg)。
α-糖苷；Rf=higher，低極性：實施例114-1
MS(ESI)m/z：550(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.83(1H,d,J=3.9Hz),4.02(1H,m),3.55-3.37(6H,m),3.30(1H,m),3.16(1H,m),2.47(1H,m),1.89-1.11(30H,m),1.39(3H,s),0.94(3H,s)。
β-糖苷；Rf=lower，高極性：實施例114-2
MS(ESI)m/z：550(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.24(1H,d,J=7.3Hz),4.04(1H,m),3.79(1H,dd,J=5.4,11.2Hz),3.50(1H,m),3.46-3.37(2H,m),3.24(1H,t,J=8.8Hz),3.18-3.06(3H,m),2.47(1H,m),1.88-1.11(30H,m),1.39(3H,s),0.93(3H,s)。
(實施例115)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基β-L-葡萄哌喃糖苷
(步驟1)
2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-1-O-(2,2,2-三氯乙烷亞胺基)-β-L-葡萄哌喃糖
於2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-L-葡萄哌喃糖(Tetrahedron：Asymmetry,1994,5,2109-2122.)(2.89g)之二氯甲烷(50ml)溶液中，於室溫下依序添加三氯乙腈(2.45ml)及碳酸銫(316mg)，於同溫度下攪拌4小時。將不溶物使用Celite過濾，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[己烷/乙酸乙酯：三乙基胺添加1%]純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(3.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(1H,s),8.02-8.00(2H,m),7.94-7.91(4H,m),7.86-7.83(2H,m),7.54(1H,m),7.51-7.46(2H,m),7.44-7.38(3H,m),7.36-7.32(4H,m),7.29-7.26(2H,m),6.8 1(1H,d,J=3.4Hz),6.25(1H,t,J=10.0Hz),5.79(1H,t,J=10.0Hz),5.59(1H,dd,J=3.4,10.0Hz),4.64-4.60(2H,m),4.46(1H,dd,J=5.1,12.4Hz)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2,3,4,6-四-O-苯甲醯基-β-L-葡萄哌喃糖苷
使用於上述步驟1所得到之化合物(393mg)與於實施例1步驟3所得到之化合物(130mg)，藉由與實施例108步驟1同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(188mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.02-7.99(2H,m),7.93-7.91(2H,m),7.89-7.87(2H,m),7.81-7.79(2H,m),7.54-7.24(12H,m),5.85(1H,t,J=9.8Hz),5.59(1H,t,J=9.8Hz),5.44(1H,dd,J=7.8,9.8Hz),4.90(1H,d,J=7.8Hz),4.57(1H,dd,J=3.4,12.2Hz),4.50(1H,dd,J=5.9,12.2Hz),4.12(1H,m),4.05(1H,m),3.40(1H,m),3.33(1H,dt,J=2.6,12.3Hz),3.21(1H,m),2.33(1H,m),1.82-1.01(30H,m),1.35(3H,s),0.83(1H,s),0.78(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基β-L-葡萄哌喃糖苷
使用於上述步驟2所得到之化合物(188mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(92mg)。
MS(ESI)m/z：580(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.32(1H,d,J=7.8Hz),4.10(1H,m),3.83(1H,dd,J=1.5,12.0Hz),3.60(1H,dd,J=5.6,12.0Hz),3.50(1H,m),3.40(1H,m),3.32-3.14(4H,m),3.09(1H,dd,J=7.8,8.8Hz),2.47(1H,m),1.91-1.11(30H,m),1.39(3H,s),0.93(3H,s)。
(實施例116)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-α-D-葡萄哌喃糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基3,4,6-三-O-乙醯基-2-去氧-2-氟-α-D-葡萄哌喃糖苷(α-糖苷)及(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基3,4,6-三-O-乙醯基-2-去氧-2-氟-β-D-葡萄哌喃糖苷(β-糖苷)
使用3,4,6-三-O-乙醯基-2-去氧-2-氟-1-O-(2,2,2-三氯乙烷亞胺基)-α-D-葡萄哌喃糖(Angewandte Chemie International Edition,2010,49,8724-8728.)(163mg)與於實施例1步驟3所得到之化合物(100mg)，藉由與實施例108步驟1同樣的手法，使之反應，以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]分離純化，得到分別呈白色固體之標題化合物(α-糖苷)(77mg)與標題化合物(β-糖苷)(59mg)。
α-糖苷：Rf=higher，低極性
1H-NMR(CDCl3)δ：5.50(1H,m),5.17(1H,d,J=3.9Hz),4.95(1H,t,J=9.5Hz),4.43(1H,m),4.22(1H,m),4.11-4.03(3H,m),3.42(1H,m),3.33(1H,m),3.25(1H,m),2.34(1H,m),2.04(3H,s),2.02(3H,s),2.01(3H,s),1.92-1.10(31H,m),1.38(3H,s),0.94(3H,s)。
β-糖苷：Rf=lower，高極性
1H-NMR(CDCl3)δ：5.26(1H,m),4.98(1H,dd,J=9.3,10.3Hz),4.62(1H,dd,J=2.9,7.8Hz),4.23(1H,dd,J=5.4,12.2Hz),4.22(1H,m),4.09(1H,m),4.07(1H,dd,J=2.4,12.2Hz),3.67(1H,m),3.42(1H,m),3.33(1H,m),3.25(1H,m),2.34(1H,m),2.050(3H,s),2.046(3H,s),2.00(3H,s),1.94-1.10(31H,m),1.38(3H,s),0.93(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-α-D-葡萄哌喃糖苷
使用於上述步驟1所得到之化合物(α-糖苷)(77mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(39mg)。
MS(ESI)m/z：582(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：5.08(1H,d,J=3.9Hz),4.14(1H,m),4.06(1H,m),(1H,m),3.81(1H,m),3.66-3.60(2H,m),3.51(1H,m),3.40(1H,m),3.27(1H,m),3.16(1H,m),2.47(1H,m),1.90-1.09(30H,m),1.39(3H,s),0.93(3H,s)。
(實施例117)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-β-D-葡萄哌喃糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-β-D-葡萄哌喃糖苷
使用於實施例116步驟1所得到之化合物(β-糖苷)(59mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(40mg)。
MS(ESI)m/z：582(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.57(1H,dd,J=2.2,7.6Hz),4.13(1H,m),3.87(1H,m),3.81(1H,dd,J=1.5,11.7Hz),3.62(1H,dd,J=5.4,11.7Hz),3.57-3.48(2H,m),3.53(1H,m),3.30-3.22(2H,m),3.17(1H,m),2.47(1H,m),1.90-1.10(30H,m),1.39(3H,s),0.93(3H,s)。
(實施例118)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-α-D-半乳哌喃糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基3,4,6-三-O-乙醯基-2-去氧-2-氟-α-D-半乳哌喃糖苷(α-糖苷)及(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基3,4,6-三-O-乙醯基-2-去氧-2-氟-β-D-半乳哌喃糖苷(β-糖苷)
使用3,4,6-三-O-乙醯基-2-去氧-2-氟-1-O-(2,2,2-三氯乙烷亞胺基)-α-D-半乳哌喃糖(Chemistry-A European Journal,2012,18,8208-8215.)(163mg)與於實施例1步驟3所得到之化合物(100mg)，藉由與實施例108步驟1同樣的手法予以反應，以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]分離純化，得到分別呈白色固體之標題化合物(α-糖苷)(18mg)與標題化合物(β-糖苷)(96mg)。
α-糖苷：Rf=higher，低極性
1H-NMR(CDCl3)δ：5.43(1H,m),5.35(1H,m),5.21(1H,d,J=3.4Hz),4.70(1H,m),4.28(1H,m),4.09-4.01(3H,m),3.41(1H,m),3.32(1H,m),3.25(1H,m),2.34(1H,m),2.11(3H,s),2.03(3H,s),2.00(3H,s),1.91-1.11(31H,m),1.38(3H,s),0.93(3H,s)。
β-糖苷：Rf=lower，高極性
1H-NMR(CDCl3)δ：5.37(1H,m),5.06(1H,m),4.61(1H,dd,J=3.9,7.8Hz),4.43(1H,m),4.14(1H,dd,J=6.3,11.2Hz),4.11(1H,m),4.07(1H,dd,J=6.8,11.2Hz),3.88(1H,m),3.41(1H,m),3.33(1H,m),3.25(1H,m),2.34(1H,m),2.11(3H,s),2.02(3H,s),2.01(3H,s),1.97-1.10(31H,m),1.38(3H,s),0.93(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-α-D-半乳哌喃糖苷
使用於上述步驟1所得到之化合物(α-糖苷)(18mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(11mg)。
MS(ESI)m/z：582(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：5.10(1H,d,J=3.9Hz),4.52(1H,m),4.05(1H,m),3.94-3.86(3H,m),3.68(1H,dd,J=5.4,10.5Hz),3.65(1H,dd,J=4.6,10.5Hz),3.50(1H,m),3.40(1H,m),3.16(1H,m),2.47(1H,m),1.89-1.10(30H,m),1.39(3H,s),0.93(3H,s)。
(實施例119)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-β-D-半乳哌喃糖苷
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-β-D-半乳哌喃糖苷
使用於實施例118步驟1所得到之化合物(β-糖苷)(96mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(77mg)。
MS(ESI)m/z：582(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.53(1H,dd,J=3.4,7.8Hz),4.21(1H,m),4.13(1H,m),3.84(1H,t,J=2.9Hz),3.70(1H,dd,J=6.3,11.2Hz),3.68(1H,dd,J=5.4,11.2Hz),3.65(1H,m),3.53-3.48(2H ,m),3.40(1H,m),3.16(1H,m),2.47(1H,m),1.90-1.11(30H,m),1.39(3H,s),0.93(3H,s)。
(實施例120)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-α-D-吡喃甘露糖苷(mannopyranoside)
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基3,4,6-三-O-乙醯基-2-去氧-2-氟-α-D-吡喃甘露糖苷
使用3,4,6-三-O-乙醯基-2-去氧-2-氟-1-O-(2,2,2-三氯乙烷亞胺基)-D-吡喃甘露糖(Angewandte Chemie International Edition,2010,49,8724-8728.)(380mg)與於實施例1步驟3所得到之化合物(200mg)，藉由與實施例108步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(α-糖苷)(351mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.27(1H,m),5.21(1H,m),5.10(1H,dd,J=1.5,7.3Hz),4.65(1H,m),4.22(1H,dd,J=5.1,12.1Hz),4.14-3.99(3H,m),3.42(1H,m),3.33(1H,m),3.25(1H,m),2.34(1H,m),2.07(3H,s),2.02(3H,s),2.01(3H,s),1.87-1.11(31H,m),1.38(3H,s),0.92(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-α-D-吡喃甘露糖苷
使用於上述步驟1所得到之化合物(351mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(198mg)。
MS(ESI)m/z：582(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：5.04(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),4.48(1H,m),4.10(1H,m),3.82(1H,dd,J=2.0,11.7Hz),3.69(1H,m),3.65(1H,dd,J=5.9,11.7Hz),3.59(1H,m),3.54(1H,t,J=9.0Hz),3.50(1H,m),3.40(1H,m),3.16(1H,m),2.47(1H,m),1.90-1.11(30H,m),1.39(3H,s),0.92(3H,s)。
(實施例121)
(實施例121-1)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-β-D-葡萄哌喃糖苷(β-糖苷)
(實施例121-2)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-α-D-葡萄哌喃糖苷(α-糖苷)
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基3,4,6-三-O-乙醯基-2-去氧-2-氟-D-葡萄哌喃糖苷
使用3,4,6-三-O-乙醯基-2-去氧-2-氟-1-O-(2,2,2-三氯乙烷亞胺基)-α-D-葡萄哌喃糖(154mg)與實施例5步驟1所得到之化合物(95mg)，藉由與實施例108步驟1同樣的手法，得到呈異構物混合物(α-糖苷：β-糖苷=4：6)之標題化合物(156mg)。
MS(ESI)m/z：708(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.45(0.4H,m),5.28(0.6H,m),5.23(0.4H,d,J=3.9Hz),4.98(0.6H,dd,J=9.3,9.8Hz),4.97(0.4H,t,J=9.8Hz),4.61(0.6H,dd,J=2.9,7.8Hz),4.49(0.4H,m),4.28-4.04(3.6H,m),3.99(0.4H,m),3.67(0.6H,m),3.65(0.6H,brs),3.58(0.4H,brs),3.42-3.37(1H,m),3.36-3.28(1H,m),3.26-3.18(1H,m),2.38-2.31(1H,m),2.06-2.00(9H,m),1.87-1.00(30H,m),1.39(1.2H,s),1.38(1.8H,s),0.88(1.2H,s),0.86(1.8H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-β-D-葡萄哌喃糖苷(β-糖苷)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-1-(環己基羰基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基2-去氧-2-氟-α-D-葡萄哌喃糖苷(α-糖苷)
使用於上述步驟1所得到之化合物(156mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，使之反應，以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]分離純化，得到分別呈白色固體之標題化合物(β-糖苷)(45mg)與標題化合物(α-糖苷)(32mg)。
β-糖苷；Rf=higher，低極性：實施例121-1
MS(ESI)m/z：582(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.64(1H,dd,J=2.4,7.8Hz),4.23(1H,m),3.91(1H,m),3.82(1H,dd,J=1.7,12.0Hz),3.63(1H,dd,J=4.9,12.0Hz),3.58(1H,m),3.50(1H,m),3.41(1H,m),3.33-3.25(2H,m),3.18(1H,m),2.48(1H,m),1.92-1.07(30H,m),1.40(3H,s),0.92(3H,s)。
α-糖苷；Rf=lower，高極性：實施例121-2
MS(ESI)m/z：582(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：5.17(1H,d,J=3.9Hz),4.26(1H,m),4.15(1H,m),3.81(1H,m),3.77(1H,dd,J=2.0,12.0Hz),3.63(1H,dd,J=5.6,12.0Hz),3.57(1H,m),3.50(1H,m),3.41(1H,m),3.30(1H,m),3.18(1H,m),2.48(1H,m),1.89-1.07(30H,m),1.39(3H,s),0.92(3H,s)。
(實施例122)
[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-8,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,6aS,6bR,9S,10aR,11aS,12aR,12bS)-9-羥基-4a,6b-二甲基十四氫-1H-環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-4(4aH)-甲酸苄酯
使用於實施例19步驟1所得到之化合物(1.00g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(1.04g)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.07(2H,s),3.91(1H,m),3.75(1H,m),3.33(1H,m),3.00(1H,m),2.93(1H,d,J=4.3Hz),2.09-1.06(19H,m),1.30(3H,s),1.02(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(1.04g)，藉由與實施例1步驟3同樣的手法，得到標題化合物(396mg)。
MS(ESI)m/z：442(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.30(5H,m),5.08(2H,s),4.09(1H,m),3.78(1H,m),3.34(1H,m),3.05(1H,m),1.87-0.95(28H,m)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aR,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-側氧十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟2所得到之化合物(1.00g)之二氯甲烷(10ml)溶液中，添加4-甲基-N-氧化啉(398mg)與過釕酸四丙基銨(79.6mg)，於室溫下攪拌1小時。將不溶物以Celite濾去，以二氯甲烷洗淨。將濾液依序以1當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.86g)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-8,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使無水氯化鈰(126mg)懸浮於四氫呋喃(5ml)中，於氮氣環境下，於室溫下攪拌2小時。將反應液冷卻至0℃，添加甲基溴化鎂(0.96M四氫呋喃溶液，0.53ml)，於同溫度下攪拌1.5小時後，添加於上述步驟3所得到之化合物(150mg)之四氫呋喃溶液(5ml)，於同溫度下攪拌1小時，其後一邊徐徐升溫至室溫一邊攪拌一晚。進一步添加甲基溴化鎂(0.96M四氫呋喃溶液，5.30ml)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。 將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(87.8mg)。
MS(ESI)m/z：456(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.30(5H,m),5.08(2H,s),3.79-3.75(1H,m),3.37-3.32(1H,m),3.06-3.02(1H,m),2.06-0.86(31H,m)。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-8,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a,8(2H)-二醇
使用於上述步驟4所得到之化合物(87.8mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(63.5mg)。
MS(ESI)m/z：322(M+H)+。
(步驟6)
[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-8,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(62.0mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(48.9mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(71.3mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.04(1H,m),3.97(1H,m),3.55(1H,m),3.44(1H,m),3.33-3.29(2H,m),2.06-0.86(28H,m),1.42(3H,s),1.23(3H,s),0.90(3H,s)。
(實施例123)
[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-8-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十四氫-2H-螺[萘并[2,1-f]喹啉-8,2’-環氧乙烷]-1(4bH)-甲酸苄酯
於氮氣環境下，將二甲亞碸(3ml)滴入三甲基碘化亞碸(300mg)與氫化鈉(60wt%，54.6mg)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加於實施例122步驟3所得到之化合物(400mg)之四氫呋喃溶液(6ml)，攪拌1小時。於反應液中添加水，以二氯甲烷萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(383mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.29(5H,m),5.08(2H,s),3.80-3.78(1H,m),3.35-3.28(1H,m),3.05-3.02(1H,m),2.77(1H,s),2.61-2.60(1H,m),2.58-2.57(1H,m),2.32-2.28(1H,m),2.15-2.08(1H,m),1.86-0.99(18H,m),1.36(3H,s),0.95(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-8-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
將於上述步驟1所得到之化合物(39.0mg)懸浮於2-甲氧基乙醇(2.5ml)-水(0.25ml)的混合液中，添加乙酸鈉(141mg)，於室溫下攪拌1小時，於50℃下攪拌2小時，進一步於80℃下攪拌16小時。將反應液冷卻至室溫後，添加水，以二氯甲烷：甲醇(10：1)萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物之粗體(39.8mg)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-8-[(乙醯基氧基)甲基]-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟2所得到之化合物(39.8mg)之吡啶(2ml)溶液中，添加乙酸酐(1ml)，於室溫下攪拌一晚。將反應液減壓濃縮後，添加甲苯再度濃縮，去除吡啶。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(36.8mg)。
MS(ESI)m/z：514(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.30(5H,m),5.08(2H,s),3.94-3.90(2H,m),3.80-3.76(1H,m),3.34-3.30(1H,m),3.07-3.03(1H,m),2.11(3H,s),1.84-1.10(22H,m),1.35(3H,s),0.87(3H,s)。
(步驟4)
[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基]甲基乙酸酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(71.3mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(51.6mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+。
(步驟5)
{(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基}甲基乙酸酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(51.6mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(34.5mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(83.5mg)。
MS(ESI)m/z：492(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.12-4.10(1H,m),3.98-3.97(1H,m),3.87-3.84(2H,m),3.60-3.57(1H,m),3.50-3.48(1H,m),3.42-3.39(1H,m),3.22-3.20(1H,m),2.06(3H,s),1.88-1.14(28H,m),1.44(3H,s),0.91(3H,s)。
(步驟6)
[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-8-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(66.8mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(43.6mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.11-4.10(1H,m),3.98-3.96(1H,m),3.61-3.57(1H,m),3.50-3.48(1H,m),3.39-3.36(1H,m),3.27-3.25(2H,m),3.22-3.19(1H,m),1,88-1.14(29H,m),1.44(3H,s),0.90(3H,s)。
(實施例124)
[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基-8-[(甲磺醯基)甲基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基-8-[(甲基巰基)甲基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於實施例123步驟1所得到之化合物(65.3mg)之四氫呋喃(3ml)溶液中，添加甲醇鈉(30.3mg)，於50℃下攪拌5小時。進一步添加甲醇鈉(30.3mg)，於50℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液 減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(45.8mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.29(5H,m),5.08(2H,s),4.15(1H,brs),3.80-3.77(1H,m),3.34-3.30(2H,m),3.05-3.02(1H,m),2.59-2.58(2H,m),2.18(3H,s),1.83-1.81(1H,m),1.69-1.09(19H,m),1.35(3H,s),0.86(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基-8-[(甲磺醯基)甲基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟1所得到之化合物(45.8mg)之二氯甲烷(3ml)溶液中，於0℃下添加3-氯過氧苯甲酸(50.0mg)，於室溫下攪拌2小時。將反應液以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(54.2mg)。
MS(ESI)m/z：534(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.33(5H,m),5.08(2H,s),3.80-3.77(1H,m),3.34-3.32(1H,m),3.20-3.03(3H,m),3.06(3H,s),1.98-1.15(22H,m),1.35(3H,s),0.89(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-8-[(甲磺醯基)甲基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a,8(2H)-二醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(48.7mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(47.7mg)。
MS(ESI)m/z：400(M+H)+。
(步驟4)
[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基-8-[(甲磺醯基)甲基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(36.5mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(23.6mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(45.8mg)。
MS(ESI)m/z：512(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.95(1H,brs),4.06-3.98(2H,m),3.54-3.42(2H,m),3.33-3.28(2H,m),3.18-3.09(2H,m),3.05(3H,s),3.05-3.01(1H,m),1.97-1.12(26H,m),1.43(3H,s),0.89(3H,s)。
(實施例125)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例122步驟2所得到之化合物(3.53g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(2.99g)。
MS(ESI)m/z：456(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.22(5H,m),5.13-5.03(2H,m),3.82-3.73(1H,m),3.56-3.55(1H,m),3.41-3.28(4H,m),3.09-3.00(1H,m),2.00-1.08(24H,m),0.98-0.90(3H,m)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a(2H)-醇
使用於上述步驟1所得到之化合物(2.99g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(1.65g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：3.71-3.58(1H,m),3.41-3.25(4H,m),2.92-2.82(1H,m),2.75-2.65(1H,m),1.97-1.86(1H,m),1.77-0.99(22H,m),0.95(3H,s)。
(步驟3)
[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(161mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(78.1mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(78mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.06-3.94(2H,m),3.63-3.52(2H,m),3.47-3.40(1H,m),3.37-3.25(5H,m),1.99-1.06(30H,m),0.93(3H,s)。
(實施例126)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
順式-5-氟四氫-2H-吡喃-2-甲酸苄酯
使用順式-5-氟四氫-2H-吡喃-2-羧酸(2.96g)，藉由與實施例23步驟1同樣的手法，得到呈褐色油狀物之標題化合物(3.73g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.27(5H,m),5.22(2H,s),4.60(1H,m),4.23(1H,m),4.07(1H,m),3.64(1H,m),2.18(1H,m),2.06(1H,m),1.94-1.72(2H,m)。
(步驟2)
(2S,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-甲酸苄酯及(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-甲酸苄酯
將於上述步驟1所得到之化合物(5.76g)於以下之條件進行光學離析，得到分別呈無色油狀物之(2S,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(異構物A)(2.36g)及(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(異構物B)(2.31g)。
CHIRALPAK(AY-H)20×250mm
洗提液：己烷/乙醇=7：3
流速：20ml/min
檢測波長：254nM
滯留時間：異構物A(2S,5S)體：9.7min，異構物B(2R,5R)體：14.0min。
(步驟3)
(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-羧酸
使用於上述步驟2所得到之化合物(異構物B)(695mg)，藉由與實施例23步驟3同樣的手法，得到呈無色油狀物之標題化合物(431mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.64(1H,dd,J=2.0,46.4Hz),4.28(1H,m),4.03(1H,dd,J=3.9,10.7Hz),3.70(1H,dd,J=13.2,38.1Hz),2.26(1H,m),2.07-1.95(2H,m),1.83(1H,m)。
(步驟4)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於實施例125步驟2所得到之化合物(129mg)與於上述步驟3所得到之化合物(59.3mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(114mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.59(1H,m),4.13(1H,m),4.00(1H,m),3.65-3.49(3H,m),3.41-3.31(4H,m),3.27(1H,m),2.27-2.12(2H,m),1.95(1H,m),1.88-1.13(24H,m),1.10(1H,s),0.94(3H,s)。
(實施例127)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基-8-[2-(甲磺醯基)乙氧基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-(2-三級丁氧基-2-側氧乙氧基)-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
於實施例19步驟4所得到之化合物(4.00g)之四氫呋喃(90ml)溶液中，添加氫化鈉(60wt%，0.910g)及溴乙酸三級丁酯(13.3ml)，於60℃下攪拌7小時。將反應液冰冷後，添加水，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.79g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.24(5H,m),5.09-5.03(2H,m)，4.07(2H,s),3.92(1H,m),3.75(1H,m),3.32(1H,m),3.13(1H,d,J=3.4Hz),3.03(1H,m),2.05(1H,m),1.93(1H,m),1.82(1H,m),1.73-1.62(2H,m),1.56-0.86(13H,m),1.45(9H,s),1.33(3H,s),0.97(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(2-三級丁氧基-2-側氧乙氧基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(2.79g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(2.09g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.23(5H,m),5.08(2H,s),4.20(1H,d,J=16.6Hz),3.92(1H,d,J=16.6Hz),3.81-3.75(2H,m),3.57(1H,brd,J=2.9Hz),3.42(1H,brs),3.34(1H,m),3.03(1H,m),2.25(1H,m),1.86-1.15(17H,m),1.47(9H,s),1.35(3H,s),1.14(3H,s),1.12(1H,s)。
(步驟3)
{[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基]氧基}乙酸三級丁酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(2.09g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(1.6g)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+。
(步驟4)
({(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基}氧基)乙酸三級丁酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.60g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.714g)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(1.34g)。
MS(ESI)m/z：550(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.16(1H,m),4.01(1H,m),3.95-3.87(2H,m),3.76(1H,m),3.56-3.51(2H,m),3.41(1H,m),3.34(1H,m),3.32-3.22(2H,m),2.23(1H,m),1.91-1.13(23H,m),1.44(9H,s),1.40(3H,s).1.11(3H,s),1.06(1H,s)。
(步驟5)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-(2-羥基乙氧基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
將於上述步驟4所得到之化合物(400mg)之四氫呋喃(15ml)溶液冷卻至0℃，添加硼氫化鋰(47.6mg)後，於室溫下攪拌3小時。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(243mg)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(1H,m),3.94(1H,m),3.80(1H,m),3.75-3.71(2H,m),3.67-3.61(3H,m),3.54(1H,m),3.41(1H,m),3.33-3.23(2H,m),2.45(1H,s),2.21(1H,m),1.93-1.14(24H,m),1.41(3H,s).1.10(3H,s),1.05(1H,s)。
(步驟6)
2-({(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基}氧基)乙基甲烷磺酸酯
於上述步驟5所得到之化合物(436mg)之二氯甲烷(9.1ml)溶液中，添加二異丙基乙基胺(0.234ml)及甲磺醯氯(0.085ml)，於室溫下攪拌15小時。將反應液以二氯甲烷稀釋後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(417mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.37-4.33(2H,m),4.00(1H,m),3.94(1H,m),3.84-3.75(3H,m),3.63(1H,m),3.54(1H,m),3.41(1H ,m),3.33-3.22(2H,m),2.36(1H,s),2.21(1H,m),1.90-1.13(26H,m),1.40(3H,s),1.09(3H,s).1.09(1H,m)。
(步驟7)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基-8-[2-(甲磺醯基)乙氧基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
於上述步驟6所得到之化合物(100mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.8ml)溶液中，添加甲烷亞磺酸鈉(0.0549g)及碘化鉀(0.0893g)，於120℃下攪拌2小時。將反應液冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(65mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03-3.98(2H,m),3.94(1H,m),3.87-3.79(2H,m),3.71(1H,m),3.54(1H,m),3.41(1H,m),3.35-3.24(3H,m),3.14(1H,m),3.02(3H,s),2.22(1H,m),1.89-1.05(25H,m),1.40(3H,s),1.09(3H,s)。
(實施例128)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基-8-[2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙氧基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基-8-[2-(1H-1,2,4-***-1-基)乙氧基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
於1,2,4-***(0.0495g)之N,N-二甲基甲醯胺(1.8ml)溶液中，添加氫化鈉(60wt%，0.0287g)，攪拌10分鐘後，添加於實施例127步驟6所得到之化合物(100mg)，於室溫下攪拌18小時。於反應液中添加水後，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(23mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(1H,s),7.94(1H,s),4.38-4.28(2H,m),4.01(1H,m),3.96-3.84(3H,m),3.71(1H,m),3.57-3.50(2H,m),3.41(1H,m),3.32-3.21(2H,m),2.33(1H,s),2.18(1H,m),1.92-1.11(23H,m),1.40(3H,s).1.06(3H,s),1.04(1H,s)。
(實施例129)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於實施例19步驟4所得到之化合物(3.00g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈無色油狀物之標題化合物(3.42g)。
MS(ESI)m/z：554(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.25(5H,m),5.09-5.03(2H,m),4.27(1H,m),4.04(1H,dd,J=8.3,6.3Hz),3.81-3.78(2H,m),3.75(1H,m),3.67(1H,dd,J=9.8,4.9Hz),3.52(1H,dd,J=10.0,6.1Hz),3.32(1H,m),3.09(1H,d,J=2.9Hz),3.03(1H,m),2.07-0.87(18H,m),1.39(3H,s),1.33(6H,s),0.96(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(3.42g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(1.79g)。
MS(ESI)m/z：532(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(5H,m),5.05(2H,s),3.86(1H,brs),3.82-3.69(3H,m),3.67-3.64(1H,m),3.64-3.52(3H,m),3.36-3,28(1H,m),3.02-2.99(1H,m),2.78-2.63(1H,m),2.22-2.15(2H,m),1.82-1.07(16H,m),1.32(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(1.79g)，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(2.0g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.28(5H,m),5.08(2H,s),3.89(1H,m),3.83(1H,m),3.80-3.71(2H,m),3.69(1H,d,J=3.4Hz),3.66-3.55(3H,m),3.34(1H,m),3.03(1H,m),2.81(1H,brd,J=2.9Hz),2.66(1H,brs),2.25-2.17(2H,m),1.87-1.14(21H,m),1.34(3H,s),1.16(1H,s),1.12(3H,s)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a,7(2H)-二醇
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.93g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(1.47g)。
(步驟5)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
於實施例23步驟3所得到之化合物(0.098g)之二氯甲烷(2ml)溶液中，添加草醯氯(0.077ml)及1滴N,N-二甲基甲醯胺，於室溫下攪拌1小時。將反應液減壓濃縮後，依序添加甲苯(2ml)與飽和碳酸氫鈉水溶液(2ml)、及於上述步驟4所得到之化合物(0.219g)，於室溫下攪拌2天。將反應液以乙酸乙酯稀釋，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.201g)。
MS(ESI)m/z：550(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.26(1H,m),4.06-3.98(2H,m),3.94(1H,dd,J=10.7,2.4Hz),3.78(1H,m),3.67-3.64(2H,m),3.57-3.49(3H,m),3.44-3.38(1H,m),3.34-3.22(2H,m),2.68(1H,s),2.37-1.06(24H,m),1.40(6H,s),1.33(3H,s),1.09(3H,s),1.05(1H,s)。
(步驟6)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(0.201g)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.115g)。
MS(ESI)m/z：510(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(1H,m),3.97(1H,dd,J=2.0,10.7Hz),3.89(1H,m),3.82(1H,m),3.73(1H,m),3.68(1H,d,J=3.4Hz),3.65-3.54(4H,m),3.49(1H,d,J=4.9Hz),3.43(1H,m),3.35-3.25(2H,m),2.80(1H,br),2.63(1H,brs),2.26-2.17(2H,m),1.91(1H,m),1.86-1.17(21H,m),1.43(3H,s),1.14(1H,s),1.12(3H,s)。
(實施例130)
{(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a,8-二羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,11aS,11bR,13aR)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6a-二甲基十六氫環氧乙烷[8,8a]菲并[2,1-b]吖呯-7(1aH)-甲酸苄酯
使用於實施例86步驟7所得到之化合物(3.09g)與(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇p-甲苯磺酸酯(9.76g)、及四-n-丁基碘化銨(0.252g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈無色油狀物之標題化合物(3.91g)。
MS(ESI)m/z：568(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.26(5H,m),5.07(2H,s),4.27(1H,m),4.04(1H,dd,J=8.3,6.3Hz),3.91(1H,brs),3.81-3.78(2H,m),3.67(1H,dd,J=9.8,4.9Hz),3.52(1H,dd,J=9.8,5.9Hz),3.17(1H,m),3.09(1H,d,J=2.9Hz),2.38-0.86(21H,m),1.40(3H,s),1.33(6H,s),0.96(3H,s)。
(步驟2)
(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a,8-二羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(3.91g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(1.53g)。
MS(ESI)m/z：546(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.23(5H,m),5.06(2H,brs),3.96-3.84(2H,m),3.82(1H,m),3.71(1H,m),3.67(1H,d,J=3.9Hz),3.63-3.53(3H,m),3.20(1H,m),2.63(1H,brs),2.52(1H,br),2.39(1H,br),2.22(1H,m),2.02(1H,m),1.91(1H,m),1.70-1.08(22H,m),1.08(3H,s)。
(步驟3)
(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-7a,8-二羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-甲酸苄酯
對上述步驟2所得到之化合物(1.53g)使用四氫呋喃(12ml)作為溶劑，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(1.98g，含有雜質)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.06(2H,s),4.26(1H,m),4.04(1H,dd,J=8.3,6.8Hz),3.89(1H,brs),3.79(1H,m),3.67-3.64(2H,m),3.59-3.48(2H,m),3.20(1H,m),2.68(1H,s),2.38(1H,brs),2.24(1H,m),1.90(1H,m),1.72-1.05(19H,m),1.40(6H,s),1.33(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟4)
(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-11a,13a-二甲基十八氫-7aH-菲并[2,1-b]吖呯-7a,8-二醇
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.64g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(1.26g)。
(步驟5)
[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-9-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-7a,8-二羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(0.226g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.0976g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.124g)。
MS(ESI)m/z：564(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.26(1H,m),4.04(1H,dd,J=8.3,6.8Hz),3.97-3.92(2H,m),3.78(1H,m),3.68-3.63(2H,m),3.58-3.49(2H,m),3.45-3.30(3H,m),2.68(1H,m),2.62(1H,m),2.23(1H,m),2.15(1H,s),1.92-1.04(25H,m),1.52(3H,s),1.41(3H,s),1.33(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟6)
{(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a,8-二羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(0.124g)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.071g)。
MS(ESI)m/z：524(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98-3.92(2H,m),3.88(1H,m),3.81(1H,m),3.71(1H,dd,J=11.2,3.9Hz),3.66(1H,d,J=3.4Hz),3.63-3.54(3H,m),3.44-3.39(2H,m),3.34(1H,m),2.62(1H,m),2.22(1H,m),1.93-0.84(29H,m),1.52(3H,s),1.09(3H,s)。
(實施例131)
{(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-1,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR)-2-羥基-4a,6a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於實施例38步驟5所得到之化合物(1.79g)，藉由與實施例19步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(2.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.28(5H,m),5.38(1H,m),4.33(1H,dd,J=2.9,13.7Hz),3.53(1H,m),3.39(1H,d,J=13.7Hz),2.60(1H,m),2.38-2.30(2H,m),2.23(1H,m),1.91-1.23(13H,m),1.44(3H,s),1.13-0.84(4H,m),0.99(3H,s),0.45(1H,m)。
(步驟2)
(4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR)-4a,6a-二甲基-2-側氧-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10,11-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(2.11g)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(1.97g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.26(5H,m),5.75(1H,s),5.10(1H,d,J=12.2Hz),5.06(1H,d,J=12.2Hz),4.32(1H,dd,J=2,4,13.7Hz),3.39(1H,d,J=13.7Hz),2.68(1H,m),2.49-2.25(5H,m),2.02(1H,m),1.88(1H,d,J=10.7Hz),1.80(1H,m),1.73-1.58(2H,m),1.47(3H,s),1.41-1.25(2H,m),1.20-1.01(3H,m),1.17(3H,s),0.97(1H,m),0.88(1H,m),0.48(1H,m)。
(步驟3)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR)-2-羥基-4a,6a-二甲基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10,11-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(1.97g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到標題化合物(1.98g)。
(步驟4)
(1S,3aR,3bS,5aS,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR,11aS)-1-羥基-3a,5a-二甲基十六氫環丙烷[c]環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-6(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.98g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(1.73g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.09(1H,d,J=12.2Hz),5.06(1H,d,J=12.2Hz),4.32(1H,dd,J=2.9,13.7Hz),4.07(1H,m),3.39(1H,d,J=13.7Hz),3.18(1H,d,J=4.4Hz),2.63(1H,m),2.29-2.11(2H,m),1.90(1H,d,J=11.2Hz),1.71(1H,m),1.58-1.48(2H,m),1.46-0.94(11H,m),1.44(3H,s),1.02(3H,s),0.87(1H,m),0.46(1H,m)。
(步驟5)
(1S,3aR,3bS,5aS,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR,11aS)-1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-3a,5a-二甲基十六氫環丙烷[c]環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-6(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(1.00g)與(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-甲醇p-甲苯磺酸酯(3.17g)、及四-n-丁基碘化銨(0.0818g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(0.522g)。
MS(ESI)m/z：566(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.24(5H,m),5.09-5.01(2H,m),4.32-4.24(2H,m),4.07-4.02(1H,m),3.84-3.78(2H,m),3.70-3.65(1H,m),3.55-3.50(1H,m),3.36(1H,d,J=13.2Hz),3.10(1H,d,J=2.9Hz),2.61-2.56(1H,m),2.19-2.08(2H,m),1.85(1H,d,J=10.7Hz),1.67-0.88(13H,m),1.40(3H,s),1.40(3H,s),1.34(3H,s),0.98(3H,s).0.46-0.40(1H,m),0.44-0.42(1H,m)。
(步驟6)
(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-1,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟5所得到之化合物(0.522g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到標題化合物(502mg)。
MS(ESI)m/z：544(M+H)+。
(步驟7)
(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-1,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
對上述步驟6所得到之化合物(0.502g)使用四氫呋喃(5ml)作為溶劑，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.226g)。
MS(ESI)m/z：584(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.24(5H,m),5.09-5.00(2H,m),4.32-4.23(2H,m),4.06-4.02(1H,m),3.81-3.77(1H,m),3.67 -3.64(2H,m),3.58-3.48(2H,m),3.35(1H,d,J=13.2Hz),2.70(1H,brs),2.61-2,56(1H,m),2.33-2.24(1H,m),1.98-1.89(2H,m),1.74-1.63(3H,m),1.44-1.02(10H,m),1.41(3H,s),1.39(3H,s),1.33(3H,s),1.11(3H,s),0.98-0.93(1H,m),0.85-0.80(1H,m),0.45-0.39(1H,m)。
(步驟8)
(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6a-二甲基十八氫-11aH-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-1,11a-二醇
使用於上述步驟7所得到之化合物(0.226g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(174mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+。
(步驟9)
[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-1,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟8所得到之化合物(0.174g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.101g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(217mg)。
MS(ESI)m/z：562(M+H)+。
(步驟10)
{(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-1,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八 氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟9所得到之化合物(0.217g)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.15g)。
MS(ESI)m/z：522(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.05-3.98(2H,m),3.97-3.92(1H,m),3.90-3.85(1H,m),3.84-3.78(1H,m),3.74-3.67(2H,m),3.65-3.54(4H,m),3.48-3.40(3H,m),2.84-2.79(1H,m),2.32-2.24(1H,m),2.00-1.93(1H,m),1.93-1.86(2H,m),1.75-0.79(21H,m),1.42(3H,s),1.11(3H,s),0.47-0.41(1H,m)。
(實施例132)
{(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR)-4a,6a-二甲基-2-{[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基}-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於實施例131步驟1所得到之化合物(1.00g)，藉由與實施例61步驟1同樣的手法，得到標題化合物(1.36g)。
(步驟2)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(1.36g)，藉由與實施例61步驟2同樣的手法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.619g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.24(5H,m),5.37-5.31(1H,m),5.10-5.01(2H,m),4.33-4.27(1H,m),4.25-4.20(1H,m),4.06-4.02(1H,m),3.74-3.69(1H,m),3.60-3.54(1H,m),3.45-3.40(1H,m),3.39-3.34(1H,m),3.21-3.12(1H,m),2.59-2.53(1H,m),2.40-2.27(2H,m),2.22-2.13(1H,m),1.91-0.82(14H,m),1.40(3H,s),1.40(3H,s),1.34(3H,s),0.95(3H,s).0.44-0.38(1H,m)。
(步驟3)
(1aS,3aS,5aS,5bR,8S,11aR,11bR,11cR)-8-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-3a,5b-二甲基十六氫環丙烷[c]環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-3(3aH)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(0.619g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.539g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.27(5H,m),5.08(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),4.30(1H,dd,J=13.7,2.4Hz),4.23(1H,m),4.05(1H,m),3.70(1H,m),3.61-3.50(2H,m),3.42(1H,m),3.35(1H,d,J=13.2Hz),2.97(1H,d,J=4.4Hz),2.56(1H,d,J=11.7Hz),2.21(1H,m),2.07-1.96(2H,m),1.86-0.81(13H,m),1.41(3H,s),1.37(3H,s),1.35(3H,s),1.03(3H,s),0.96(1H,s),0.43(1H,m)。
(步驟4)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(0.539g)，藉由與實施例1步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.375g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.23(5H,m),5.06(1H,d,J=12.2Hz),5.02(1H,d,J=12.2Hz),4.28(1H,dd,J=13.7,2.4Hz),4.23-4.18(1H,m),4.03(1H,t,J=7.3Hz),3.74-3.67(2H,m),3.60-3.50(1H,m),3.45-3.32(2H,m),2.62-2.56(1H,m),1.94-0.92(19H,m),1.39(3H,s),1.38(3H,s),1.33(3H,s),0.92(3H,s).0.84-0.78(1H,m),0.43-0.38(1H,m)。
(步驟5)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-4a,6a-二甲基十八氫-11aH-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-11a-醇
使用於上述步驟4所得到之化合物(0.175g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(134mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+。
(步驟6)
[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(0.134g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.0802g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.100g)。
MS(ESI)m/z：546(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.23-4.18(1H,m),4.06-3.98(3H,m),3.94(1H,dd,J=10.3,2.4Hz),3.73-3.67(2H,m),3.60-3.50(1H,m),3.47-3.36(3H,m),2.84-2.78(1H,m),1.94-1.82(4H,m),1.76-0.92(21H,m),1.41(3H,s),1.39(3H,s),1.33(3H,s),0.92(3H,s).0.87-0.82(1H,m),0.46-0.39(1H,m)。
(步驟7)
{(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(0.100g)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.091g)。
MS(ESI)m/z：506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.04-3.98(2H,m),3.97-3.93(1H,m),3.83-3.77(1H,m),3.76-3.66(2H,m),3.65-3.59(2H,m),3.56-3.53(1H,m),3.51-3.39(3H,m),2.85-2.80(1H,m),2.57-2.53(1H,m),2.16-2.07(1H,m),1.94-1.84(5H,m),1.78-1.05(17H,m),1.42(3H,s),0.98-0.92(2H,m),0.88-0.83(1H,m),0.46-0.41(1H,m),0.93(3H,s)。
標題化合物之粉末X射線繞射圖顯示於第4圖，將第4圖中最大波峰強度設為100的情形下之相對強度為30以上的波峰顯示於表4。
(實施例133)
{(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4-基]甲氧基}-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例132步驟5所得到之化合物(0.153g)與於實施例126步驟3所得到之化合物(0.104g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(198mg)。
MS(ESI)m/z：564(M+H)+。
(步驟2)
{(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.198g)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.141g)。
MS(ESI)m/z：524(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.57(1H,d,J=47.3Hz),4.13-4.05(2H,m),4.01-3.96(1H,m),3.83-3.77(1H,m),3.75-3.67(2H,m),3.65-3.57(2H,m),3.56-3.41(3H,m),2.83-2.77(1H,m),2.63(1H,s),2.25-2.07(3H,m),1.93-0.81(22H,m),1.40(3H,s),0.93(3H,s).0.46-0.40(1H,m)。
標題化合物之粉末X射線繞射圖顯示於第5圖，將第5圖中最大波峰強度設為100的情形下之相對強度為8以上的波峰顯示於表5。
(實施例134)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
(步驟1)
(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於實施例131步驟4所得到之化合物(18.8g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(12.5g)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.09(1H,d,J=12.2Hz),5.05(1H,d,J=12.2Hz),4.32(1H,dd,J=2.4,13.7Hz),4.15(1H,m),3.55(1H,t,J=2.9Hz),3.38(1H,d,J=13.2Hz),2.61(1H,m),2.35(1H,d,J=2.9Hz),2.27(1H,m),2.00-1.93(2H,m),1.82(1H,d,J=5.9Hz),1.77-1.04(12H,m),1.42(3H,s),1.13(3H,s),1.10(1H,s),0.98(1H,m),0.85(1H,m),0.45(1H,m)。
(步驟2)
(3aS,5aR,5bS,7aS,9aS,10aR,10bR,10cR,12aS,12bS)-12a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-環丙烷[c][1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8-甲酸苄酯
對上述步驟1所得到之化合物(12.5g)使用四氫呋喃(200ml)作為溶劑，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(12.2g)。
MS(ESI)m/z：510(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.09(1H,d,J=12.2Hz),5.05(1H,d,J=12.2Hz),4.34-4.29(2H,m),3.82(1H,d,J=5.4Hz),3.38(1H,d,J=13.2Hz),2.62(1H,m),2.14(1H,m),2.00-1.92(2H,m),1.86(1H,m),1.74(1H,m),1.66-1.20(9H,m),1.52(3H,s),1.43(3H,s),1.32(3H,s),1.19(1H,s),1.15(3H,s),1.08(1H,m),0.99(1H,m),0.86(1H,m),0.45(1H,m)。
(步驟3)
(3aS,5aR,5bS,7aS,9aS,10aR,10bR,10cR,12aS,12bS)-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-12aH-環丙烷[c][1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-12a-醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(10.8g)與作為觸媒之20%氫氧化鈀，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(7.62g)。
MS(ESI)m/z：376(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.32(1H,m),3.82(1H,d,J=5.4Hz),3.29(1H,dd,J=9.0,14.4Hz),3.08(1H,dd,J=2.9,14.4Hz),2.13(1H,m),1.95-1.84(2H,m),1.67-0.94(16H,m),1.53(3H,s),1.33(3H,s),1.19(3H,s),1.00(3H,s),0.61(1H,m),0.48(1H,m)。
(步驟4)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,9aS,10aR,10bR,10cR,12aS,12bS)-12a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-環丙烷[c][1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(4.5g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(2.3g)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(4.98g)。
MS(ESI)m/z：488(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.31(1H,m),4.06-4.02(2H,m),3.97(1H,dd,J=2.4,10.3Hz),3.81(1H,d,J=5.4Hz),3.50-3.43(2H,m),2.85(1H,m),2.15(1H,m),1.97-1.08(20H,m),1.52(3H,s),1.46(3H,s),1.32(3H,s),1.19(1H,s),1.15(3H,s),0.99(1H,m),0.89(1H,m),0.47(1H,m)。
(步驟5)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(4.98g)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(4.08g)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.15(1H,m),4.06-4.01(2H,m),3.97(1H,dd,J=2.4,10.3Hz),3.55(1H,t,J=2.9Hz),3.50-3.43(2H,m),2.84(1H,m),2.32(1H,d,J=2.4Hz),2.28(1H,m),2.01-1.88(3H,m),1.79(1H,d,J=6.3Hz),1.78-1.22(15H,m),1.45(3H,s),1.19-1.08(2H,m),1.13(3H,s),1.08(1H,s),0.99(1H,m),0.88(1H,m),0.46(1H,m)。
標題化合物之粉末X射線繞射圖顯示於第6圖，將第6圖中最大波峰強度設為100的情形下之相對強度為9以上的波峰顯示於表6。
(實施例135)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-3,3-二氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(3β,16α)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]-17-側氧雄甾-5-烯-16-基乙酸酯
使用(3β,16α)-16-羥基-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]雄甾-5-烯-17-酮(10.7g)，藉由與實施例31步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(13.3g)。
MS(ESI)m/z：467(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.23(2H,m),6.87-6.83(2H,m),5.42-5.38(1H,m),5.35-5.32(1H,m),4.47(2H,s),3.78(3H,s),3.28-3.20(1H,m),2.43-2.37(1H,m),2.27-2.22(1H,m),2.09(3H,s).2.09-2.00(2H,m),1.97-1.90(1H,m),1.87-1.80(3H,m),1.69-1.33(7H,m),1.06-0.95(2H,m),1.01(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟2)
(3β,16α,17Z)-17-(羥基亞胺基)-3-[(4-甲氧基苄基)氧基]雄甾-5-烯-16-基乙酸酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(11.7g)，藉由與實施例36步驟5同樣的手法，得到標題化合物(12.1g)。
(步驟3)
(3R,4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(4-甲氧基苄基)氧基]-10a,12a-二甲基-2-側氧-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-3-基乙酸酯
於上述步驟2所得到之化合物(12.1g)之四氫呋喃(100ml)溶液中，添加丙基膦酸酸酐(環狀三聚物)(50%乙酸乙酯溶液，7.47ml)，加熱回流3小時。將反應液減壓濃縮後，以乙酸乙酯稀釋，將有機層以1當量氫氧化鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，於將濾液減壓濃縮所得到之殘留物中，添加吡啶(50ml)及乙酸酐(25ml)，於室溫下攪拌。於反應液中添加甲苯，將減壓濃縮所得到之殘留物以二氯甲烷稀釋後，依序以1當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.31g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.25-7.22(2H,m),6.87-6.83(3H,m),5.74(1H,s),5.34-5.30(2H,m),4.46(2H,s),3.77(3H,s),3.30-3.19(1H,m),2.42-0.84(17H,m).2.11(2H,s),1.16(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟4)
(3R,4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(4-甲氧基苄基)氧基]-10a,12a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-3-醇
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.31g)，藉由與實施例36步驟7同樣的手法，得到標題化合物(1.16g)。
(步驟5)
(3R,4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-3-羥基-8-[(4-甲氧基苄基)氧基]-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(1.16g)，藉由與實施例19步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.96g)。
MS(ESI)m/z：560(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(7H,m),6.87-6.83(2H,m),5.32-5.28(1H,m),5.08-5.05(2H,m),4.46(2H,s),4.06-3.99(1H,m),3.87(1H,dd,J=13.2,4.4Hz),3.77(3H,s),3.32-3.19(2H,m),2.97-2.94(1H,m),2.42-2.36(1H,m),2.25-2.17(1H,m),2.14-2.06(1H,m),1.95-1.88(1H,m),1.85-1.22(11H,m),1.27(3H,s),1.04-0.96(2H,m),0.94(3H,s)。
(步驟6)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(4-甲氧基苄基)氧基]-10a,12a-二甲基-3-側氧-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟5所得到之化合物(1.2g)之二氯甲烷(20ml)溶液中，添加4-甲基-N-氧化啉(0.38g)及過釕酸四丙基銨(0.075g)，於室溫下攪拌2小時。將反應液直接以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.455g)。
MS(ESI)m/z：558(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.22(7H,m),6.87-6.83(2H,m),5.32-5.28(1H,m),5.11-5.04(2H,m),4.46(2H,s),4.42(1H,d,J=17.6Hz),3.82(1H,d,J=17.6Hz),3.77(3H,s),3.26-3.20(1H,m),3.09-3.04(1H,m),2.53(1H,dd,J=19.0,3.4Hz),2.43-2.37(1H,m),2.27-2.06(3H,m),1.96-1.90(1H,m),1.89-1.75(2H,m),1.72-1.65(1H,m),1.60-1.22(5H,m),1.39(3H,s),1.09-0.94(2H,m),0.96(3H,s)。
(步驟7)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-3,3-二氟-8-[(4-甲氧基苄基)氧基]-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟6所得到之化合物(0.455g)之二氯甲烷(8.1ml)溶液中，添加(二乙基胺基)三氟化硫(2.14ml)，於室溫下攪拌17小時。將反應液冷卻至0℃後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.288g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.23(7H,m),6.87-6.83(2H,m),5.34-5.28(1H,m),5.11-5.07(2H,m),4.47(2H,s),4.13-4.03(1H,m),3.78(3H,s),3.63-3.49(1H,m),3.27-3.21(1H,m),3.29-3.19(1H,m),2.99-2.92(1H,m),2.44-2.37(1H,m),2.29-1.17(12H,m),1.08-0.99(2H,m),1.35(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟8)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-3,3-二氟-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟7所得到之化合物(0.288g)之二氯甲烷(5ml)溶液中，添加1,3-二甲氧基苯(0.194ml)及三氟甲磺酸(0.0218ml)，於室溫下攪拌18小時。將反應液以二氯甲烷稀釋後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.121g)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.44-7.14(5H,m),5.33-5.30(1H,m),5.11-5.06(2H,m),4.12-4.03(1H,m),3.60-3.48(2H,m),2.99-2.93(1H,m),2.34-2.15(3H,m),2.11-2.05(1H,m),1.85-1.20(11H,m),1.09-1.00(2H,m),1.35(3H,s),0.95(3H,s)。
(步驟9)
(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-3,3-二氟-10a,12a-二甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟8所得到之化合物(0.121g)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.077g)。
MS(ESI)m/z：458(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.26(5H,m),5.72(1H,s),5.09(2H,s),4.12-4.05(1H,m),3.54(1H,m),3.05-2.98(1H,m),2.43 -2.24(5H,m),2.05-1.99(1H,m),1.98-1.92(1H,m),1.86-1.77(1H,m),1.72-1.52(3H,m),1.46-1.22(3H,m),1.38(3H,s),1.14(3H,s),1.09-1.01(2H,m)。
(步驟10)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-3,3-二氟-8-羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟9所得到之化合物(0.0770g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到標題化合物(77mg)。
(步驟11)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-9,9-二氟-2-羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟10所得到之化合物(77mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(80mg)。
MS(ESI)m/z：476(M+H)+。
(步驟12)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-3,3-二氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟11所得到之化合物(80mg)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.063g)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.25(5H,m),5.08(2H,s),4.16-4.03(2H,m),3.59-3.45(2H,m),2.97-2.90(1H,m),2.33-2.15(3H,m),1.81-1.15(15H,m),1.33(3H,s),1.09(3H,s),0.93(1H,s)。
(步驟13)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-10,10-二氟-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
於上述步驟12所得到之化合物(0.0630g)中使用作為溶劑之四氫呋喃(1.3ml)，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.083g)。
MS(ESI)m/z：534(M+H)+。
(步驟14)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-10,10-二氟-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-13a(4H)-醇
使用於上述步驟13所得到之化合物(0.0830g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(62.3mg)。
(步驟15)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-10,10-二氟-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟14所得到之化合物(0.0623g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.0406g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.023g)。
MS(ESI)m/z：512(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.31-4.25(1H,m),4.03-3.93(3H,m),3.76(1H,d,J=5.4Hz),3.60-3.51(1H,m),3.47-3.41(1H,m),3.17-3.12(1H,m),2.34-2.22(1H,m),2.15(1H,s),2.11-2.02(1H,m),1.91-1.05(19H,m),0.88-0,82(1H,m),1.49(3H,s),1.39(3H,s),1.29(3H,s),1.10(3H,s)。
(步驟16)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-3,3-二氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟15所得到之化合物(0.0230g)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.021g)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.17-4.08(1H,m),4.04-3.93(3H,m),3.61-3.48(2H,m),3.47-3.41(1H,m),3.18-3.11(1H,m),2.32-2.18(3H,m),1.91-1.21(21H,m),1.38(3H,s).1.09(3H,s),0.90(1H,s)。
(實施例136)
[(4aS,4bR,6aR,8R,9R,10aR,10bS,12aS)-9-氟-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-側氧十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例122步驟2所得到之化合物(0.500g)，藉由與實施例135步驟6同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.516g)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(5H,m),5.10-5.04(2H,m),3.80-3.73(1H,m),3.35-3.27(1H,m),3.08-3.02(1H,m),2.65(1H,d,J=15.1Hz),2.38-2.33(2H,m),2.08(1H,d,J=15.6Hz),1.92-1.11(17H,m),1.34(3H,s),1.11(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-{[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}-3,4,4a,4b,5,6,6a,7,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟1所得到之化合物(0.950g)之二氯甲烷(10ml)溶液中，添加三乙基胺(0.449ml)及三氟甲磺酸三異丙基酯(0.697ml)，於室溫下攪拌15小時。將反應液以二氯甲烷稀釋後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮，得到標題化合物(1.29g)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aR,9S,10aR,10bs,12aS)-9-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-側氧十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(β-氟體)及 (4aS,4bR,6aR,9R,10aR,10bS,12aS)-9-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-側氧十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(α-氟體)
於上述步驟2所得到之化合物(1.29g)之N,N-二甲基甲醯胺(30ml)溶液中，添加N-氟-N’-(氯甲基)三伸乙基二胺雙四氟硼酸鹽(0.918g)，於室溫下攪拌30分鐘後，添加三乙基胺(2.6ml)，進一步攪拌30分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取後，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到分別呈淡黃色固體之標題化合物(β-氟體)(0.225g)及標題化合物(α-氟體)(0.316g)。
β-氟體：(Rf=higher：低極性)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(5H,m),5.06(2H,s),5.09-4.96(1H,m),3.78-3.72(1H,m),3.36-3.27(1H,m),3.10-3.04(1H,m),2.90-2.85(1H,m),2.36-2.15(2H,m),1.95-1.02(16H,m),1.33(3H,s),1.06(3H,s)。
α-氟體：(Rf=lower：高極性)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.22(5H,m),5.06(2H,s),5.09-4.91(1H,m),3.79-3.73(1H,m),3.35-3.27(1H,m),3.10-3.04( 1H,m),2.78-2.73(1H,m),2.27-2.20(3H,m),2.10-2.02(2H,m),1.81-1.10(13H,m),1.34(3H,s),1.17(3H,s)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aR,8R,9R,10aR,10bS,12aS)-9-氟-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟3所得到之化合物(α-氟體)(0.316g)及氯化鈰7水合物(0.772g)之甲醇(7ml)溶液中，於-78℃下添加硼氫化鈉(0.0392g)，一邊升溫至室溫一邊攪拌20小時。於反應液中添加水，以Celite過濾後，將濾液以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於將濾液減壓濃縮所得到之殘留物中，添加吡啶(2ml)及乙酸酐(1ml)，於室溫下攪拌2小時。添加4-二甲基胺吡啶(0.0929g)，進一步攪拌1天。添加甲苯，將減壓濃縮所得到之殘留物以二氯甲烷稀釋後，依序以1當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.133g)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(5H,m),5.08-5.05(2H,m),4.75(1H,m),4.29(1H,m),3.75(1H,m),3.30(1H,m),3.04(1H,m),2.73(1H,m),4.29(1H,m),3.75(1H,m),3.30(1H,m),3.04(1H,m),2.73(1H,m),1.89-1.06(14H,m).1.32(3H,s),0.88(3H,s)。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aR,8R,9R,10aR,10bS,12aS)-9-氟-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a,8(2H)-二醇
使用於上述步驟4所得到之化合物(0.133g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(94mg)。
MS(ESI)m/z：326(M+H)+。
(步驟6)
[(4aS,4bR,6aR,8R,9R,10aR,10bS,12aS)-9-氟-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(0.0941g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.0752g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(50mg)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.75(1H,m),4.32-4.22(2H,m),4.03-3.93(2H,m),3.53(1H,m),3.42(1H,m),3.31-3.25(2H,m),2.69(1H,m),1.90-1.10(24H,m),1.41(3H,s),0.88(3H,s)。
(實施例137)
[(4aS,4bR,6aR,8R,9S,10aR,10bS,12aS)-9-氟-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8R,9S,10aR,10bS,12aS)-9-氟-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例136步驟3所得到之化合物(β-氟體)(0.225g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到標題化合物(0.226g)。
MS(ESI)m/z：460(M+H)+。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8R,9S,10aR,10bS,12aS)-9-氟-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a,8(2H)-二醇
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.0390g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(27.6mg)。
MS(ESI)m/z：326(M+H)+。
(步驟3)
[(4aS,4bR,6aR,8R,9S,10aR,10bS,12aS)-9-氟-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(0.0276g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.0221g)，藉由與實施例 129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.007g)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.75(1H,m),4.04-3.92(3H,m),3.58-3.25(6H,m),2.09(1H,m),1.93-0.97(23H,m),1.41(3H,s),1.01(3H,d,J=2.4Hz)。
(實施例138)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-7-氟-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(乙醯基氧基)-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例19步驟3所得到之化合物(10.0g)，藉由與實施例31步驟5同樣的手法，得到呈無色油狀物之標題化合物(11.2g)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(5H,m),5.23-5.17(2H,m),5.09-5.03(2H,m),3.74(1H,m),3.30(1H,m),3.03(1H,m),2.18-0.79(21H,m),1.34(3H,s),1.00(3H,s)。
(步驟2)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-(乙醯基氧基)-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯(β-環氧化物)及(1aR,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aS)-2-(乙醯基氧基)-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯(α-環氧化物)
使用於上述步驟1所得到之化合物(11.2g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到分別呈白色固體之標題化合物(β-環氧化物)(2.4g)與標題化合物(α-環氧化物)(6.4g)。
β-環氧化物
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.24(5H,m),5.10(1H,m),5.08-5.03(2H,m),3.76(1H,m),3.33(1H,m),3.15(1H,d,J=3.4Hz),3.05(1H,m),2.07(3H,s),2.07-0.89(15H,m),2.07(3H,s),1.34(3H,s),0.98(3H,s)。
α-環氧化物
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.23(5H,m),5.05(2H,s),4.93(1H,t,J=8.8Hz),3.76(1H,m),3.31(1H,m),3.04(1H,m),2.87(1H,s),2.05(3H,s).2.07-1.01(18H,m),1.35(3H,s),1.05(3H,s)。
(步驟3)
(1aR,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aS)-2-羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
於上述步驟2所得到之化合物(α-環氧化物)(5.78g)之四氫呋喃(30ml)-甲醇(30ml)溶液中，添加2當量氫氧化鈉水溶液(9.00ml)，於室溫下攪拌。將反應液以2當量鹽酸中和後，將減壓濃縮所得到之殘留物以二氯甲烷萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(5.71g)。
MS(ESI)m/z：440(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.23(5H,m),5.05(2H,s),3.97(1H,m),3.76(1H,m),3.31(1H,m),3.03(1H,m),2.90(1H,s),2.04-1.96(2H,m),1.91-1.77(3H,m),1.69-1.02(14H,m),1.34(3H,s),1.04(3H,s)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(乙醯基氧基)-7-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
將四氟化鉿(1.16g)及四丁基二氫三氟化銨(tetrabutylammonium dihydrogentrifluoride)(1.37g)之四氫呋喃(9ml)溶液於室溫下攪拌10分鐘後，添加於上述步驟3所得到之化合物(1.00g)，於同溫度下攪拌16小 時。將反應液以二氯甲烷稀釋後，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化。於所得到之4-氟體及5-氟體之混合物中，添加吡啶(4ml)及乙酸酐(2ml)，於室溫下攪拌3小時後，添加甲苯減壓濃縮。將所得到之殘留物以二氯甲烷稀釋後，依序以1當量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(0.162g)。
MS(ESI)m/z：502(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.34-7.23(5H,m),5.26(1H,m),5.10-5.03(2H,m),4.33(1H,m),3.75(1H,m),3.31(1H,m),3.02(1H,m),2.20-1.04(19H,m),2.07(3H,s),1.32(3H,s),1.02(3H,d,J=3.4Hz)。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-7-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(0.162g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(119mg)。
MS(ESI)m/z：368(M+H)+。
(步驟6)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-7-氟-6a-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
使用於上述步驟5所得到之化合物(0.119g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.0841g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.164g)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.27(1H,m),4.34(1H,m),4.03-3.91(2H,m),3.54(1H,m),3.41(1H,m),3.34-3.22(2H,m),2.07(3H,s),2.20-1.14(25H,m),1.40(3H,s),1.02(3H,d,J=2.9Hz)。
(步驟7)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-7-氟-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
於上述步驟6所得到之化合物(0.0850g)中使用作為溶劑之四氫呋喃(8ml)與二氯甲烷(2ml)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.073g)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.24(1H,m),4.13-3.98(2H,m),3.95(1H,m),3.54(1H,m),3.41(1H,m),3.33-3.23(2H,m),2.15(1H,m),1.90-1.14(25H,m),1.40(3H,s).0.99(3H,d,J=2.9Hz)。
(實施例139)
[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(1aS,3aS,5aS,5bR,8S,9aR,10aS,11aR,11bR,11cR)-8-羥基-3a,5b-二甲基十六氫環丙烷[c]環氧乙烷[4,4a]萘并[2,1-f]喹啉-3(3aH)-甲酸苄酯
使用於實施例131步驟1所得到之化合物(4.00g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(4.15g)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+。
(步驟2)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(4.15g)，藉由與實施例1步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(2.06g)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(5H,m),5.09-5.01(2H,m),4.29(1H,dd,J=13.7,2.4Hz),4.07(1H,m),3.36(1H,d,J=13.2Hz),2.59(1H,m),1.94(1H,m),1.89-1.80(2H,m),1.78-0.89(17H,m),1.39(3H,s),0.94(3H,s),0.82(1H,m),0.41(1H,m)。
(步驟3)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-4a,6a-二甲基十八氫-11aH-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-2,11a-二醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(0.200g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(141mg)。
MS(ESI)m/z：320(M+H)+。
(步驟4)
[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(0.141g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.115g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.137g)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.12-3.98(3H,m),3.95(1H,m),3.48-3.39(2H,m),2.82(1H,m),1.93-1.81(4H,m),1.76-1.06(21H,m),1.42(3H,s),0.94(3H,s).0.95(1H,m),0.85(1H,m),0.43(1H,m)。
(實施例140)
[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例139步驟3所得到之化合物(141mg)與於實施例126步驟3所得到之化合物(0.131g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.072g)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.60(1H,m),4.16-4.05(3H,m),4.01(1H,m),3.60(1H,dd,J=12.4,35.9Hz),3.46(1H,d,J=13.2Hz),2.83(1H,m),2.26-2.10(2H,m),1.95(1H,d,J=10,7Hz),1.91-0.94(20H,m),1.43(3H,s),0.97(3H,s),0.90-0.86(2H,m),0.46(1H,m)。
(實施例141)
[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-11a-羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-11a-羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於實施例139步驟2所得到之化合物(1.00g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.693g)。
MS(ESI)m/z：468(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.23(5H,m),5.07(1H,d,J=12.2Hz),5.03(1H,d,J=12.2Hz),4.29(1H,dd,J=13.4,2.7Hz),3.61-3.55(1H,m),3.36(1H,d,J=12.7Hz),3.32(3H,s),2.62-2.57(1H,m),1.97-1.82(3H,m),1.75-0.86(16H,m),1.39(3H,s),0.93(3H,s).0.84-0.79(1H,m),0.44-0.38(1H,m)。
(步驟2)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-11aH-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-11a-醇
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.150g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(133mg)。
MS(ESI)m/z：334(M+H)+。
(步驟3)
[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-11a-羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(0.107g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.0836g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.132g)。
MS(ESI)m/z：446(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.04-3.98(2H,m),3.97-3.93(1H,m),3.61-3.54(1H,m),3.48-3.39(2H,m),3.32(3H,s),2.84-2.79(1H,m),1.96-1.83(4H,m),1.74-0.93(21H,m),1.42(3H,s),0.93(3H,s).0.87-0.82(1H,m),0.46-0.40(1H,m)。
(實施例142)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-11a-羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
(步驟1)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-11a-羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於實施例141步驟2所得到之化合物(0.143g)與於實施例126步驟3所得到之化合物(0.127g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.161g)。
MS(ESI)m/z：464(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.57(1H,d,J=46.9Hz),4.14-4.05(2H,m),4.00-3.96(1H,m),3.63-3.51(2H,m),3.46-3.41(1H,m),3.32(3H,s).2.83-2.77(1H,m),2.24-2.08(2H,m),1.95-0.81(22H,m),1.40(3H,s),0.93(3H,s),0.46-0.40(1H,m)。
(實施例143)
[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,11a-二羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(1S,3aR,3bS,5aS,7aS,8aR,8bR,8cR,10aR,11aS)-1-甲氧基-3a,5a-二甲基十六氫環丙烷[c]環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-6(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例131步驟4所得到之化合物(1.00g)，藉由與實施例27步驟1同樣的手法，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.849g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.23(5H,m),5.07(1H,d,J=12.2Hz),5.03(1H,d,J=12.2Hz),4.29(1H,m),3.65(1H,m),3.42(3H,s),3.36(1H,d,J=13.2Hz),3.12(1H,d,J=3.4Hz),2.60(1H,m),2.21-2.10(2H,m),1.86(1H,d,J=10.7Hz),1.67(1H,m),1.56-0.93(12H,m),1.41(3H,s),0.99(3H,s).0.84(1H,m),0.43(1H,m)。
(步驟2)
(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,11a-二羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.849g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.717g)。
MS(ESI)m/z：484(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.21(5H,m),5.06(1H,d,J=12.7Hz),5.02(1H,d,J=12.7Hz),4.29(1H,dd,J=13.7,2.4Hz),3.68-3.62(2H,m),3.38-3.34(1H,m),3.37(3H,s),2.58(1H,m),2.32-2.23(2H,m),1.99-1.90(2H,m),1.73-0.94(14H,m),1.39(3H,s),1.11(3H,s),0.83(1H,m),0.42(1H,m)。
(步驟3)
(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-11aH-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-1,11a-二醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(0.200g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(145mg)。
MS(ESI)m/z：350(M+H)+。
(步驟4)
[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,11a-二羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(0.145g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(0.108g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.135g)。
MS(ESI)m/z：462(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.04-3.98(2H,m),3.97-3.93(1H,m),3.68-3.61(2H,m),3.47-3.36(2H,m),3.37(3H,s).2.84-2.78(1H,m),2.32-2.23(2H,m),1.99-1.85(3H,m),1.78-1.03(18H,m),1.42(3H,s),1.11(3H,s),0.99-0.94(1H,m),0.88-0.83(1H,m),0.47-0.41(1H,m)。
(實施例144)
[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,11a-二羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,11a-二羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例143步驟3所得到之化合物(0.145g)與於實施例126步驟3所得到之化合物(0.123g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.176g)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.57(1H,d,J=47.3Hz),4.14-4.06(2H,m),4.00-3.96(1H,m),3.68-3.51(3H,m),3.46-3.42(1H,m),3.37(3H,s),2.83-2.77(1H,m),2.32-2.07(3H,m),1.99-1.88(2H,m),1.82-1.02(16H,m),1.41(3H,s),1.11(3H,s),0.99-0.94(1H,m),0.88-0.83(1H,m),0.47-0.42(1H,m)。
(實施例145)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(3R,4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-3,6a,7,8-四羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(3β,16α,17Z)-17-(羥基亞胺基)雄甾-5-烯-3,16-二基二乙酸酯
使用(3β,16α)-17-側氧雄甾-5-烯-3,16-二基二乙酸酯(20.9g)，藉由與實施例36步驟5同樣的手法，得到標題化合物(21.7g)。
(步驟2)
(3R,4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-2-側氧-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-3,8-二基二乙酸酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(21.7g)，藉由與實施例36步驟3同樣的手法，得到標題化合物(2.24g，含有雜質)。
(步驟3)
(3R,4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十六氫萘并[2,1-f]喹啉-3,8-二醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(3.5g)，藉由與實施例36步驟7同樣的手法，得到標題化合物(2.7g)。
(步驟4)
(3R,4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-3,8-二羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,7,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(2.7g)，藉由與實施例19步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.581g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.26(5H,m),5.38-5.30(1H,m),5.14-5.05(2H,m),4.10-4.02(1H,m),3.92-3.86(1H,m),3.58-3.44(1H,m),3.34-3.25(1H,m),3.03-2.95(1H,m),2.34-2.28(1H,m),2.25-2.10(2H,m),1.88-1.81(2H,m),1.74-1.25(11H,m),1.30(3H,s),1.12-0.94(2H,m),0.97(3H,s)。
(步驟5)
(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-3,8-二側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(0.581g)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.166g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.24(5H,m),5.73(1H,s),5.12-5.03(2H,m),4.43(1H,d,J=17.6Hz),3.81(1H,d,J=17.6Hz),3.17-3.11(1H,m),2.63-2.58(1H,m),2.45-2.15(5H,m),2.07-1.94(2H,m),1.87-1.80(1H,m),1.74-1.61(3H,m),1.56-0.97(4H,m),1.42(3H,s),1.15(3H,s)。
(步驟6)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-3,8-二羥基-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟5所得到之化合物(0.166g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到標題化合物(0.167g)。
(步驟7)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2,9-二羥基-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟6所得到之化合物(0.167g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到標題化合物(0.174g)。
(步驟8)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-3,6a,7,8-四羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟7所得到之化合物(0.174g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到標題化合物(0.180g)。
(步驟9)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-10,13a-二羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
於上述步驟8所得到之化合物(0.180g)中使用作為溶劑之四氫呋喃(4ml)，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.098g)。
主生成物(α-醇)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.27(5H,m),5.09-5.03(2H,m),4.30-4.26(1H,m),4.05-3.97(1H,m),3.90-3.84(1H,m),3.78-3.74(1H,m),3.30-3.23(1H,m),2.97-2.92(1H,m),2.15-1.10(18H,m),1.49(3H,s),1.29(3H,s),1.27(3H,s),1.10(3H,s)。
(步驟10)
(3aS,5aR,5bS,7aS,10R,11aS,11bR,13aS,13bS)-10-(苯甲醯基氧基)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯(α-苯甲酸酯)及(3aS,5aR,5bS,7aS,10S,11aS,11bR,13aS,13bS)-10-(苯甲醯基氧基)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯(β-苯甲酸酯)
於上述步驟9所得到之化合物(913mg)之二氯甲烷(17.8ml)-吡啶(5.92ml)溶液中，於0℃下添加氯化苯甲醯(0.413ml)，於同溫度下攪拌4小時。追加氯化苯甲醯(0.413ml)，進一步攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/二氯甲烷]純化，標得到呈混合物之標題化合物。將所得到之混合物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]再度純化，得到分別呈白色固體之標題化合物(α-苯甲酸酯)(790mg)及標題化合物(β-苯甲酸酯)(188mg)。
α-苯甲酸酯
MS(ESI)m/z：618(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：8.01(2H,d,J=7.8Hz),7.57(1H,t,J=7.6Hz),7.44(2H,t,7.8Hz),7.35-7.26(5H,m),5.23-5.18(1H,m),5.10(1H,d,J=12.2Hz),5.05(1H,d,J=12.2Hz),4.33-4.28(1H,m),4.08(1H,dd,J=13.4,4.6Hz),3.79(1H,d,J=5.4Hz),3.57 (1H,dd,J=12.9,10.0Hz),2.99(1H,d,J=12.7Hz),2.11-2.04(1H,m),1.94-1.85(4H,m),1.72-1.16(12H,m),1.52(3H,s),1.38(3H,s),1.31(3H,s),1.14(3H,s)。
β-苯甲酸酯
1H-NMR(CDCl3)δ：7.97-7.95(2H,m),7.58-7.55(1H,m),7.43-7.40(2H,m),7.27-7.22(5H,m),5.26-5.23(1H,m),5.12(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),4.33-4.29(1H,m),4.19(1H,dd,J=14.4,3.7Hz),3.80(1H,d,J=4.9Hz),3.56(1H,dd,J=14.4,2.7Hz),3.05-3.01(1H,m),2.47-2.41(1H,m),2.11-2.04(1H,m),1.89-1.85(1H,m),1.75-1.71(1H,m),1.67-1.12(13H,m),1.56(3H,s),1.52(3H,s),1.31(3H,s),1.13(3H,s)。
(步驟11)
(3aS,5aR,5bS,7aS,10R,11aS,11bR,13aS,13bS)-10,13a-二羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟10所得到之化合物(α-苯甲酸酯)(731mg)，藉由與實施例138步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(620mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.29(5H,m),5.10(1H,d,J=12.7Hz),5.07(1H,d,J=12.7Hz),4.33-4.28(1H,m),4.07-4.02(1H,m),3.90(1H,dd,J=12.7,4.4Hz),3.80(1H,d,J=5.4Hz),3.29(1H,dd,J=12.7,9.8Hz),3.00-2.96(1H,m),2.11-2.04(1H,m),1.89-1.78(2H,m),1.72-1.13(15H,m),1.52(3H,s),1.31(3H,s),1.29(3H,s),1.12(3H,s)。
(步驟12)
(3aS,5aR,5bS,7aS,10R,11aS,11bR,13aS,13bS)-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-10,13a(4H)-二醇
使用於上述步驟11所得到之化合物(100mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(84.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.33-4.28(1H,m),3.88(1H,brs),3.81(1H,d,J=4.9Hz),3.09(1H,d,J=13.7Hz),2.79(1H,d,J=13.7Hz),2.09-2.02(1H,m),1.90-1.80(2H,m),1.66-1.15(17H,m),1.52(3H,s),1.32(3H,s),1.15(3H,s),1.04(3H,s)。
(步驟13)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,10R,11aS,11bR,13aS,13bS)-10,13a-二羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟12所得到之化合物(84.0mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(50.5mg)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(66.6mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.33-4.28(1H,m),4.08-3.98(3H,m),3.80(1H,d,J=5.5Hz),3.55(1H,dd,J=12.7,4.1Hz),3.48(1H,dd,J=11.3,2.3Hz),3.43(1H,dd,J=12.9,9.0Hz),3.22-3.18(1H,m),2.27-2.24(1H,m),2.11-2.03(1H,m),1.94-1.19(22H,m),1.52(3H,s),1.35(3H,s),1.31(3H,s),1.12(3H,s)。
(步驟14)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(3R,4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-3,6a,7,8-四羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟13所得到之化合物(66.6mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(62.7mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.11-4.04(2H,m),4.00-3.93(2H,m),3.67(1H,dd,J=12.2,4.9Hz),3.55-3.49(1H,m),3.46(1H,d,J=3.9Hz),3.20(1H,t,J=11.7Hz),3.13-3.10(1H,m),2.20-2.13(1H,m),1.91-1.89(1H,m),1.84-1.17(20H,m),1.35(3H,s),1.12(3H,s)。
(實施例146)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(3S,4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-3,6a,7,8-四羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(3aS,5aR,5bS,7aS,10S,11aS,11bR,13aS,13bS)-10,13a-二羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
使用於實施例145步驟10所得到之化合物(β-苯甲酸酯)(214mg)，藉由與實施例138步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(185mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.26(5H,m),5.06(2H,s),4.30-4.25(1H,m),3.91-3.86(1H,m),3.77(1H,d,J=5.4Hz),3.70(1H,dd,J=13.7,3.4Hz),3.48(1H,dd,J=13.9,6.1Hz),3.01-2.97(1H,m),2.18-2.13(1H,m),2.09-2.02(1H,m),1.87-1.81(1H,m),1.72-1.66(1H,m),1.62-1.10(14H,m),1.49(3H,s),1.36(3H,s),1.29(3H,s),1.10(3H,s)。
(步驟2)
(3aS,5aR,5bS,7aS,10S,11aS,11bR,13aS,13bS)-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-10,13a(4H)-二醇
使用於上述步驟1所得到之化合物(359mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(281mg)。
MS(ESI)m/z：380(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.33-4.28(1H,m),3.80(1H,d,J=5.4Hz),3.63-3.57(1H,m),2.98(1H,dd,J=12.4,4.1Hz),2.72(1H,dd,J=12.0,11.0Hz),2.10-2.02(2H,m),1.89-1.84(1H,m),1.72-1.02(17H,m),1.52(3H,s),1.32(3H,s),1.15(3H,s),1.06(3H,s)。
(步驟3)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,10S,11aS,11bR,13aS,13bS)-10,13a-二羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并 [5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(230mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(158mg)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(184mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.32-4.28(1H,m),4.10-4.07(1H,m),4.04(1H,dd,J=11.0,3.7Hz),3.98(1H,dd,J=10.7,2.0Hz),3.79(1H,d,J=5.4Hz),3.59(1H,dd,J=14.2,2.9Hz),3.52-3.46(2H,m),3.31(1H,d,J=2.9Hz),3.16-3.12(1H,m),2.19-2.13(1H,m),2.12-2.06(1H,m),1.97-1.92(1H,m),1.91-1.82(2H,m),1.72-1.14(18H,m),1.58(3H,s),1.52(3H,s),1.31(3H,s),1.14(3H,s)。
(步驟4)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(3S,4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-3,6a,7,8-四羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(242mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(178mg)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.17(1H,d,J=10.3Hz),4.07-4.03(1H,m),4.00(1H,d,J=11.7Hz),3.95-3.91(1H,m),3.59(1H,d,J=14.2Hz),3.52(1H,t,J=10.3Hz),3.45(1H,d,J=3.4Hz),3.17-3.12(1H,m),2.23-2.13(2H,m),1.89(1H,brs),1.76-1.12(20H,m),1.46(3H,s),1.12(3H,s)。
(實施例147)
(4aS,4bR,6aS,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-7(1H)-酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使於實施例23步驟5所得到之化合物(3.00g)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(20ml)，於室溫下添加咪唑(1.41g)與氯化三級丁基二甲基矽烷基(1.56g)，於同溫度下攪拌2小時後，添加二氯甲烷(10ml)，進一步攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液以停止反應。將反應液注入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液於減壓下濃縮變成漿體狀後，濾取固體。將所得到之固體以二乙基醚洗淨，得到呈白色固體之標題化合物(2.69g)。進一步將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(280mg)。
MS(ESI)m/z：550(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.13(1H,m),4.03(1H,m),3.97(1H,dd,J=2.2,10.5Hz),3.56(1H,m),3.43(1H,m),3.40(1H,d,J=3.9Hz),3.36-3.25(2H,m),2.67(1H,s),2.21(1H,m),1.91(1H,m),1.87-1.33(17H,m),1.43(3H,s),1.30-1.16(5H,m),1.12(3H,s),1.02(1H,s),0.89(9H,s),0.084(3H,s),0.077(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aS,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-6a-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-7(1H)-酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(2.97g)，藉由與實施例3步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(2.96g)。
MS(ESI)m/z：548(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：5.11(1H,dd,J=8.1,11.5Hz),4.11(1H,m),3.97(1H,m),3.60(1H,m),3.49(1H,m),3.39(1H,m),3.22(1H,m),2.11(1H,m),1.98-1.85(3H,m),1.83-1.46(15H,m),1.43(3H,s),1.38(1H,m),1.30-1.14(4H,m),0.91(9H,s),0.73(3H,s),0.10(3H,s),0.04(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aS,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十六氫萘并[2,1-f]喹啉-7(1H)-酮
於上述步驟2所得到之化合物(2.87g)之四氫呋喃(50ml)溶液中，於室溫下添加乙酸(0.90ml)與氟化四n- 丁基銨(1M四氫呋喃溶液，32ml)，於同溫度攪拌1小時後，加熱至50℃攪拌15小時。將反應液濃縮後，注入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(746mg)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.91(1H,dd,J=7.8,11.7Hz),4.10(1H,m),3.97(1H,m),3.60(1H,m),3.50(1H,m),3.39(1H,m),3.22(1H,m),2.19(1H,m),1.96(1H,m),1.92-1.45(17H,m),1.43(3H,s),1.38(1H,m),1.30-1.15(4H,m),0.73(3H,s)。
(實施例148)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,8R,10aR,10bS,12aS)-8-(乙醯基氧基)-10a,12a-二甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於實施例19步驟3所得到之化合物(2.90g)之四氫呋喃(60ml)溶液中，添加乙酸(1.18ml)與三苯基膦(3.59g)後，於0℃下添加偶氮二甲酸二-三級丁酯(3.15g)，於同溫度下攪拌30分鐘。將反應液注入乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(2.83g)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.42(1H,m),5.11(1H,m),5.09(2H,s),3.77(1H,m),3.32(1H,m),3.06(1H,m),2.20(1H,m),2.12-1.15(15H,m),2.04(3H,s),1.37(3H,s),1.01-0.83(2H,m),0.96(3H,s)。
(步驟2)
(1aS,2R,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-(乙醯基氧基)-4a,6a-二甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(2.83g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(992mg)。
MS(ESI)m/z：482(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.10(1H,d,J=12.7Hz),5.07(1H,d,J=12.7Hz),4.91(1H,dd,J=9.3,7.3Hz),3.79(1H,m),3.36(1H,m),3.07(1H,m),2.84(1H,s),2.10(3H,s),2.06(1H,m),1.99(1H,m),1.87(1H,m),1.79-1.00(15H,m),1.37(3H,s),0.97(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-8-(乙醯基氧基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(992mg)，藉由與實施例18步驟1同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(1.00g)。
MS(ESI)m/z：500(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.10(1H,d,J=12.7Hz),5.07(1H,d,J=12.7Hz),4.57(1H,m),3.90(1H,brs),3.76(1H,m),3.37(1H,m),3.06(1H,m),2.60(1H,m),2.12-2.03(2H,m),2.05(3H,s),1.92-1.14(16H,m),1.35(3H,s),1.12(3H,s),0.86(1H,m)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(300mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(211mg)。
MS(ESI)m/z：366(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.46(1H,brs),3.81(1H,m),2.90(1H,m),2.73(1H,m),2.54(1H,m),2.05(1H,m),1.98(3H,s),1.93-1.79(2H,m),1.76-1.64(3H,m),1.62-1.51(4H,m),1.46(1H,m),1.38-1.23(4H,m),1.20-0.99(2H,m),1.16(3H,s),1.08(3H,s),0.82(1H,m)。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(120mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(86mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(168mg)。
MS(ESI)m/z：478(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.46(1H,brs),4.10(1H,m),3.97(1H,m),3.81(1H,m),3.59(1H,m),3.50(1H,m),3.40(1H,m),3.21(1H,m),2.56(1H,m),2.04(1H,m),1.99(3H,s),1.95-1.69(7H,m),1.68-1.46(10H,m),1.44(3H,s),1.29-1.17(4H,m),1.15(3H,s),0.91(1H,m)。
(步驟6)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(168mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(109mg)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.10(1H,m),3.97(1H,m),3.85(1H,d,J=2.4Hz),3.59(1H,m),3.49(1H,m),3.44(1H,d,J=1.0Hz),3.38(1H,m),3.20(1H,m),2.09-1.99(2H,m),1.93-1.85(2H,m),1.83-1.14(20H,m),1.43(3H,s),1.11(3H,s)。
(實施例149-1)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(實施例149-2)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,7R,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基-8-側氧十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(β-二醇)及(4aS,4bR,6aS,7S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基-8-側氧十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(α-二醇)
使用於實施例19步驟2所得到之化合物(2.03g)，藉由與實施例15步驟1同樣的手法，得到呈混合物之標題化合物(β-二醇與α-二醇)(1.58g，β：α=5：1)。
MS(ESI)m/z：456(M+H)+。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,7R,10aR,10bS,12aS)-7-(乙醯基氧基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-側氧十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(β-乙酸酯)及(4aS,4bR,6aS,7S,10aR,10bS,12aS)-7-(乙醯基氧基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-8-側氧十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(α-乙酸酯)
使用於上述步驟1所得到之化合物(1.58g)，藉由與實施例4步驟2同樣的手法，得到分別呈白色固體之標題化合物(β-乙酸酯)(874mg)與標題化合物(α-乙酸酯)(236mg)。
β-乙酸酯
MS(ESI)m/z：498(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.68(1H,s),5.09(2H,s),3.79(1H,m),3.36(1H,m),3.14(1H,m),2.44(1H,m),2.33(1H,m),2.23(3H,s),2.04-1.96(2H,m),1.89-1.28(13H,m),1.37(3H,s),1.21(1H,m),1.02(3H,s),0.98(1H,m)。
α-乙酸酯
MS(ESI)m/z：498(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.30(1H,s),5.08(2H,s),3.78(1H,m),3.33(1H,m),3.07(1H,m),2.53-2.42(2H,m),2.21(3H,s),1.95(1H,m),1.83(1H,m),1.78-1.50(10H,m),1.44-1.33(2H,m),1.37(3H,s),1.30-1.15(3H,m),1.23(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aS,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-7-(乙醯基氧基)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(8S-羥基體)及(4aS,4bR,6aS,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-7-(乙醯基氧基)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(8R-羥基體)
使於上述步驟2所得到之化合物(α-乙酸酯)(231mg)懸浮於甲醇(20ml)，於0℃下添加硼氫化鈉(10mg)，於同溫度攪拌1小時。於反應液中添加冰片及飽和氯化銨水溶液而停止反應。將反應液注入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈混合物之標題化合物(8S-羥基體與8R-羥基體)(211mg)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aS,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-7,8-雙(乙醯基氧基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(8S-乙酸酯) 及(4aS,4bR,6aS,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-7,8-雙(乙醯基氧基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯(8R-乙酸酯)
使用於上述步驟3所得到之化合物(211mg)，藉由與實施例4步驟2同樣的手法，得到呈混合物之標題化合物(8S-乙酸酯與8R-乙酸酯)(191mg，8S：8R=1.1：1)。
MS(ESI)m/z：542(M+H)+。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aS,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯(8S-乙酸酯)及(4aS,4bR,6aS,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯(8R-乙酸酯)
使用於上述步驟4所得到之化合物(191mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈混合物之標題化合物(8S-乙酸酯與8R-乙酸酯)(147mg)。
MS(ESI)m/z：408(M+H)+。
(步驟6)
(4aS,4bR,6aS,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯(8S-乙酸酯)及 (4aS,4bR,6aS,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-7,8-二基二乙酸酯(8R-乙酸酯)
使用於上述步驟5所得到之化合物(147mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(94mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈混合物之標題化合物(8S-乙酸酯及8R-乙酸酯)(205mg)。
MS(ESI)m/z：520(M+H)+。
(步驟7)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7R,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(8S-羥基體)及 (2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7R,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮(8R-羥基體)
使用於上述步驟6所得到之化合物(205mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到分別呈白色固體之標題化合物(8S-羥基體)(68mg)與標題化合物(8R-羥基體)(51mg)。
8S-羥基體：實施例149-1
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.10(1H,m),3.97(1H,dd,J=1.7,12.0Hz),3.72(1H,m),3.59(1H,m),3.49(1H,m),3.38(1H,m),3.34(1H,d,J=9.3Hz),3.19(1H,m),1.94-1.13(24H,m),1.43(3H,s),0.95(3H,s)。
8R-羥基體：實施例149-2
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.10(1H,m),4.00-3.94(2H,m),3.59(1H,m),3.50(1H,m),3.49(1H,d,J=3.4Hz),3.38(1H,m),3.20(1H,m),1.96-1.37(19H,m),1.43(3H,s),1.30-1.13(5H,m),0.94(3H,s)。
(實施例150)
[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-8-(乙醯基氧基)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於實施例122步驟2所得到之化合物(958mg)，藉由與實施例148步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(715mg)。
MS(ESI)m/z：484(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.18(1H,m),5.05(2H,s),3.75(1H,m),3.30(1H,m),3.14(1H,d,J=1.5Hz),3.02(1H,m),2.04(3H,s),1.88-1.73(4H,m),1.70-1.43(9H,m),1.40-1.29(5H,m),1.33(3H,s),1.18-1.02(2H,m),0.88(3H,s)。
(步驟2)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(474mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(348mg)。
MS(ESI)m/z：350(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：5.05(1H,m),2.97(1H,m),2.82(1H,dd,J=4.9,13.2Hz),2.01(3H,s),1.90(1H,dd,J=3.9,15.6Hz),1.87-1.24(18H,m),1.21-1.09(2H,m),1.13(3H,s),0.94(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a-羥基-10a,12a-二甲基-1-[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基羰基]十八氫萘并[2,1-f]喹啉-8-基乙酸酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(100mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(75mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(161mg)。
MS(ESI)m/z：462(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.21(1H,m),4.04(1H,m),3.99(1H,dd,J=2.0,10.7Hz),3.53(1H,m),3.44(1H,m),3.34-3.25(2H,m),3.17(1H,s),2.07(3H,s),1.93-1.07(26H,m),1.44(3H,s),0.91(3H,s)。
(步驟4)
[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(161mg)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(104mg)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.07(1H,dd,J=4.1,8.1Hz),4.03(1H,m),3.94(1H,dd,J=3.2,10.5Hz),3.56(1H,m),3.47(1H,m),3.36(1H,m),3.18(1H,m),1.89-1.07(26H,m),1.41(3H,s),0.90(3H,s)。
(實施例151)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-10a,12a-二甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,10a,10b,11,12,12a-十二氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於實施例19步驟2所得到之化合物(5.00g)之二烷(60ml)溶液中，於0℃下添加三級丁基二甲基氯矽烷(tert-Butyldimethylsilyl chloride)(180mg)與2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌(3.50g)，升溫至室溫後攪拌12小時。將反應液注入乙酸乙酯與水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以水(2次)、10%碳酸鈉水溶液(3次)、水(3次)、飽和食鹽水(2次)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化後，以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]再度純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(3.59g)。
MS(ESI)m/z：420(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.29(5H,m),7.04(1H,d,J=10.3Hz),6.24(1H,dd,J=1.7,10.3Hz),6.07(1H,s),5.08(2H,s),3.77(1H,m),3.33(1H,m),3.14(1H,m),2.50-2.34(2H,m),2.14(1H,m),1.90-1.13(10H,m),1.42(3H,s),1.20(3H,s),1.03(1H,m)。
(步驟2)
(4aS,4bR,10S,10aR,10bS,12aS)-10,10a,12a-三甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟1所得到之化合物(2.89g)之四氫呋喃(50ml)溶液中，於室溫下依序添加溴化銅(I)(198mg)與三甲基鋁(1.08M己烷溶液，7.0ml)及三甲基氯矽烷(trimethylsilyl chloride)(1.04ml)，於同溫度攪拌1小時。於反應液添加水後，注入於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水 溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水與飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈淡黃色固體之標題化合物(2.18g)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.70(1H,s),5.10(1H,d,J=12.7Hz),5.07(1H,d,J=12.7Hz),3.78(1H,m),3.36(1H,m),3.11(1H,m),2.72(1H,dd,J=4.6,15.9Hz),2.38-2.31(2H,m),2.24-2.10(2H,m),2.01(1H,m),1.88(1H,m),1.81-1.65(2H,m),1.59-1.20(7H,m),1.40(3H,s),1.24(3H,s),0.96(1H,m),0.93(3H,d,J=7.3Hz)。
(步驟3)
(4aS,4bR,8S,10S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10,10a,12a-三甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(2.18g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(1.76g)。
MS(ES1)m/z：438(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.28(5H,m),5.26(1H,d,J=1.5Hz),5.10(1H,d,J=12.2Hz),5.06(1H,d,J=12.2Hz),4.25(1H,m),3.77(1H,m),3.34(1H,m),3.04(1H,m),2.17(1H,m),2.10(1H,m),1.93-1.80(4H,m),1.78-1.63(3H,m),1.56-1.07(8H,m),1.38(3H,s),1.10(3H,s),0.89(3H,d,J=6.8Hz),0.80(1H,m)。
(步驟4)
(1aS,2S,4S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-羥基-4,4a,6a-三甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.76g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(1.61g)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.28(5H,m),5.10(1H,d,J=12.7Hz),5.06(1H,d,J=12.7Hz),4.06(1H,m),3.76(1H,m),3.35(1H,m),3.11(1H,d,J=3.4Hz),3.01(1H,m),2.02(1H,m),1.96-0.89(17H,m),1.37(3H,s),1.08(3H,s),0.92(3H,d,J=7.3Hz)。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(1.61g)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(1.03g)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.28(5H,m),5.10(1H,d,J=12.7Hz),5.06(1H,d,J=12.7Hz),4.32(1H,m),3.78(1H,m),3.51(1H,m),3.35(1H,m),3.04(1H,m),2.42(1H,brs),2.18(1H,m),2.01(1H,m),1.90-1.56(8H,m),1.52(1H,m),1.49-1.38(3H,m),1.36(3H,s),1.29-1.16(4H,m),1.14(3H,s),1.10(3H,d,J=7.3Hz),1.08(1H,s)。
(步驟6)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10S,10aR,10bS,12aS)-10,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a,7,8(2H)-三醇
使用於上述步驟5所得到之化合物(1.03g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(710mg)。
MS(ESI)m/z：338(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.25(1H,m),3.43(1H,d,J=2.9Hz),2.96(1H,m),2.80(1H,m),2.13-2.01(2H,m),1.83-1.11(16H,m),1.16(3H,s),1.14(3H,d,J=7.3Hz),1.13(3H,s)。
(步驟7)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(200mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(101mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(141mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.33(1H,m),4.03(1H,m),3.97(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.56(1H,m),3.51(1H,brs),3.44(1H,m),3.36-3.27(2H,m),2.35(1H,d,J=2.4Hz),2.19(1H,m),2.01(1H,m),1.91(1H,m),1.86-1.17(21H,m),1.45(3H,s),1.14(3H,s),1.10(3H,d,J=7.8Hz),1.03(1H,s)。
(實施例152)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,10aR,10bS,12aS)-9,10a,12a-三甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於實施例19步驟2所得到之化合物(5.00g)之四氫呋喃(70ml)溶液中，於-70℃下耗費5分鐘添加二異丙基胺基鋰(1.09M，四氫呋喃溶液)後，攪拌30分鐘。於同溫度下添加碘甲烷(2.95ml)後，升溫至0℃攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液停止反應。將反應液注入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(2.49g)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+。
(步驟2)
(4aS,4bR,9R,10aR,10bS,12aS)-9,10a,12a-三甲基-8-側氧-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟1所得到之化合物(2.49g)之甲苯(50ml)溶液中，於室溫下添加1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(1.71ml)後，加熱回流36小時。將反應液注入乙酸乙酯與水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層依序以0.5當量鹽酸、飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(1.66g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.70(1H,s),5.08(2H,s),3.78(1H,m),3.34(1H,m),3.11(1H,m),2.44(1H,m),2.37-2.26(2H,m),2.08-1.97(2H,m),1.85(1H,m),1.78-1.07(9H,m),1.39(3H,s),1.18(3H,s),1.11(3H,d,J=6.3Hz),1.05-0.94(2H,m)。
(步驟3)
(4aS,4bR,8S,9R,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-9,10a,12a-三甲基-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(1.66g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(1.53g)。
MS(ESI)m/z：438(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.28(5H,m),5.23(1H,s),5.08(2H,s),3.77(1H,m),3.67(1H,m),3.32(1H,m),3.05(1H,m),2.15(1H,m),2.07(1H,m),1.93(1H,m),1.83(1H,m),1.76-0.99(12H,m),1.36(3H,s),1.05(3H,d,J=6.3Hz),1.01(3H,s),0.90-0.79(2H,m)。
(步驟4)
(1aS,2S,3R,4aR，4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-羥基-3,4a,6a-三甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(742mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(418mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.28(5H,m),5.08(2H,s),3.78(1H,m),3.39(1H,t,J=9.5Hz),3.33(1H,m),3.14(1H,s),3.05(1H,m),2.00-0.94(17H,m),1.36(3H,s),1.01(3H,s),0.95(3H,d,J=6.3Hz),0.87(1H,t,J=13.4Hz)。
(步驟5)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟4所得到之化合物(418mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(384mg)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.28(5H,m),5.08(2H,s),3.78(1H,m),3.68(1H,m),3.54(1H,brs),3.34(1H,m),3.04(1H,m),2.34(1H,d,J=2.0Hz),2.18(1H,m),1.88-1.15(17H,m),1.35(3H,s),1.13(3H,s),1.08(1H,s),1.03(3H,d,J=6.3Hz)。
(步驟6)
(3aS,4R,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,4,5a,7a-五甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟5所得到之化合物(454mg)，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(434mg)。
MS(ESI)m/z：512(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.28(5H,m),5.08(2H,s),3.83-3.75(3H,m),3.34(1H,m),3.04(1H,m),2.05(1H,m),1.87-1.64(5H,m),1.60(1H,m),1.54-1.10(11H,m),1.49(3H,s),1.36(3H,s),1.32(3H,s),1.13(3H,s),1.01(3H,d,J=6.3Hz)。
(步驟7)
(3aS,4R,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-2,2,4,5a,7a-五甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-13a(4H)-醇
使用於上述步驟6所得到之化合物(434mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(304mg)。
MS(ESI)m/z：378(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：3.85(1H,d,J=5.4Hz),3.77(1H,dd,J=9.3,5.4Hz),3.20(1H,m),3.10(1H,m),2.03-1.94(2H,m),1.89-1.81(2H,m),1.79-1.59(6H,m),1.48-1.22(8H,m),1.44(3H,s),1.32(3H,s),1.29(3H,s),1.17(3H,s),0.98(3H,d,J=6.8Hz)。
(步驟8)
[(3aS,4R,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,4,5a,7a-五甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟7所得到之化合物(150mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(102mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(119mg)。
MS(ESI)m/z：490(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(1H,m),3.97(1H,dd,J=2.2,10.5Hz),3.82-3.80(2H,m),3.56(1H,m),3.43(1H,m),3.35-3.27(2H,m),2.05(1H,m),1.91(1H,d,J=10.3Hz),1.87-1.16(21H,m),1.49(3H,s),1.44(3H,s),1.33(3H,s),1.17(1H,s),1.13(3H,s),1.01(3H,d,J=6.3Hz)。
(步驟9)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2-H)-基]甲酮
使用於上述步驟8所得到之化合物(116mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(103mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(1H,m),3.96(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.67(1H,m),3.59-3.52(2H,m),3.43(1H,m),3.35-3.26(2H,m),2.36(1H,d,J=2.9Hz),2.19(1H,m),1.95-1.15(22H,m),1.89(1H,d,J=6.3Hz),1.43(3H,s),1.13(3H,s),1.07(1H,s),1.03(3H,d,J=6.3Hz)。
(實施例153)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-8,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(1aR,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-4a,6a-二甲基-2-側氧十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於實施例19步驟4所得到之化合物(1.16g)與碳酸氫鈉(665mg)，藉由與實施例3步驟1同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(893mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.09(1H,d,J=12.7Hz),5.07(1H,d,J=12.7Hz),3.78(1H,m),3.34(1H,m),3.10(1H,m),2.99(1H,s),2.31(1H,m),2.20(1H,m),2.13(1H,m),2.06(1H,m),1.87-1.78(2H,m),1.76-1.64(2H,m),1.62-1.09(9H,m),1.37(3H,s),1.11(3H,s),1.03(1H,d,J=6.3Hz)。
(步驟2)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-羥基-2,4a,6a-三甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯(2S體：Rf=higher)及(1aS,2R,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-羥基-2,4a,6a-三甲基十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯(2R體：Rf=lower)
於上述步驟1所得到之化合物(780mg)之四氫呋喃(15ml)溶液中，於0℃下添加甲基溴化鎂(0.92M四氫呋喃溶液，3.9ml)，於同溫度下攪拌15分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液停止反應。將反應液注入乙酸乙酯與飽和食鹽水之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到分別呈白色非晶形之標題化合物(2S體)(293mg)與標題化合物(2R體)(492mg)。
2S體(Rf=higher：低極性)
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.28(5H,m),5.10(1H,d,J=12.2Hz),5.07(1H,d,J=12.2Hz),3.78(1H,m),3.36(1H,m),3.06(1H,m),2.82(1H,s),2.65(1H,s),2.08(1H,m),1.99(1H,m),1.85(1H,m),1.79-1.09(14H,m),1.36(3H,s),1.34(3H,s),0.99(3H,s),0.92(1H,m)。
2R體(Rf=lower：高極性)
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.28(5H,m),5.10(1H,d,J=12.7Hz),5.07(1H,d,J=12.7Hz),3.79(1H,m),3.33(1H,m),3.05(1H,m),2.74(1H,s),2.05(1H,m),1.96(1H,m),1.92-1,79(2H,m),1,77-1.64(2H,m),1.62-1.51(2H,m),1.50-0.98(11H,m),1.36(3H,s),1.33(3H,s),0.96(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-8,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
於上述步驟2所得到之化合物(2R體)(492mg)之二烷(9.0ml)溶液中，於室溫下添加水與硫酸(3M水溶液，0.362ml)，於同溫度下攪拌8小時後，放置整晚。將反應液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，注入二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之二層中，以二氯甲烷：甲醇(10：1)萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮。對所得到之固體添加二氯甲烷而成漿體狀後，濾取固體，得到呈白色固體之標題化合物(208mg)。進一步將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(108mg)。
MS(ESI)m/z：472(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.25(5H,m),5.07(1H,d,J=12.7Hz),5.04(1H,d,J=12.7Hz),3.75(1H,m),3.54(1H,brs),3.30(1H,m),3.25(1H,dd,J=1.5,4.9Hz),3.01(1H,m),2.95(1H,brs),2.02(1H,m),1.87(1H,m),1.80(1H,m),1.72(1H,d,J=4.9Hz),1.71-1.22(13H,m),1.32(3H,s),1.26(3H,s),1.20-1.09(2H,m),1.04(3H,s)。
(步驟4)
(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-8,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-6a,7,8(2H)-三醇
使用於上述步驟3所得到之化合物(318mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(229mg)。
MS(ESI)m/z：338(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：3.28(1H,brs),2.90(1H,m),2.77(1H,m),2.06(1H,m),1.90(1H,m),1.81-0.97(21H,m),1.28(3H,s),1.09(3H,s),1.04(3H,s)。
(步驟5)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-8,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(100mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(70mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(104mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.10(1H,m),3.97(1H,dd,J=3.4,11.2Hz),3.59(1H,m),3.49(1H,m),3.38(1H,m),3.19(1H,m),3.13(1H,d,J=1.5Hz),2.09(1H,m),1.93-1.15(23H,m),1.43(3H,s),1.20(3H,s),1.07(3H,s)。
(實施例154)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-7,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-6a,7-二羥基-7,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
於實施例147步驟2所得到之化合物(809mg)之四氫呋喃(16ml)溶液中，於0℃下添加甲基溴化鎂(0.92M四氫呋喃溶液，4.0ml)，於同溫度攪拌1小時。將反應液注入二乙基醚與飽和氯化銨水溶液之二層中，以停止反應。將有機層分離後，將水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層並以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將濾 液於減壓下濃縮變成漿體狀後，濾取固體。將所得到之固體以乙酸乙酯洗淨，得到呈白色固體之標題化合物(262mg)。進一步將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(237mg)。
MS(ESI)m/z：564(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(1H,m),3.96(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.79(1H,dd,J=5.6,11.5Hz),3.55(1H,m),3.43(1H,m),3.36-3.26(2H,m),2.32(1H,s),1.97-1.06(25H,m),1.42(3H,s),1.17(6H,s),0.90(9H,s),0.084(3H,s),0.075(3H,s)。
(步驟2)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-7,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
於上述步驟1所得到之化合物(499mg)之四氫呋喃(20ml)溶液中，於室溫下添加氟化四n-丁基銨(1M四氫呋喃溶液，1.8ml)，於同溫度攪拌1小時。將反應液注入氯仿與飽和食鹽水之二層中，以氯仿：甲醇(10：1)萃取後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[甲醇/二氯甲烷]純化後，以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]再度純化，得到呈白色固體之標題化合物(302mg)。
MS(ESI)m/z：450(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(1H,m),3.94(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.75(1H,m),3.53(1H,m),3.41(1H,m),3.34-3.21(2H,m),1.93-1.85(2H,m),1.82-1.58(12H,m),1.52-1.35(8H,m),1.40(3H,s),1.26(3H,s),1.23-1.08(5H,m),1.13(3H,s)。
(實施例155)
[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(3aS,5aS,5bR,7aS,11aS,11bS,13aS,13bS)-5b-氟-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
使用於實施例42步驟8所得到之化合物(2.37g)，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到水解生成物。使用所得到之水解生成物，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到標題化合物(1.55g)。
MS(ESI)m/z：516(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.30(5H,m),5.08(2H,s),4.36(1H,m),3.92-3.84(2H,m),3.77(1H,m),3.43-3.38(1H,m),2.93(1H,m),2.11-1.95(5H,m),1.91-1.21(12H,m),1.50(3H,s),1.38(3H,s),1.32(3H,s),1.25(3H,s)。
(步驟2)
(3aS,5aS,5bR,7aS,11aS,11bS,13aS,13bS)-5b-氟-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-13a(4H)-醇
使用於上述步驟1所得到之化合物(1.55g)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到標題化合物(0.133g)。
MS(ESI)m/z：382(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.36(1H,m),3.93-3.84(2H,m),2.91(1H,m),2.82(1H,dd,J=13.2,4.9),2.05-1.89(5H),1.77-1.09(14H,m),1.51(3H,s),1.32(3H,s),1.27(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟3)
[(3aS,5aS,5bR,7aS,11aS,11bS,13aS,13bS)-5b-氟-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(0.12g)與於實施例23步驟3所得到之化合物(53mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.17g)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.38-4.34(1H,m),4.04(1H,m),3.98(1H,dd,J=11.0,2.2Hz),3.93-3.84(2H,m),3.59(1H,m),3.45(1H,m),3.41-3.35(1H,m),3.19-3.15(1H,m),2.13-2.07(1H,m),2.05-1.20(22H,m),1.51(3H,s),1.46(3H,s),1.32(3H,s),1.25(3H,s)。
(步驟4)
[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(135mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(88mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.26(1H,m),4.04(1H,m),3.98(1H,dd,J=10.7,2.4Hz),3.88(1H,d,J=36.1Hz),3.60-3.55(2H,m),3.44(1H,m),3.38(1H,m),3.18-3.13(1H,m),2.41(1H,br),2.16-1.20(23H,m),1.45(3H,s),1.25(3H,s),1.13(1H,d,J=5.9Hz)。
(實施例156)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,9R,10aR,10bS,12aS)-9-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
(2α,3β,4β,5α,17β)-2-雄甾烷-3,4,5,17-呋喃((2α,3β,4β,5α,17β)-2-androstane-3,4,5,17-tetrole)
於(2α,17β)-2-氟-17-羥基雄甾-4-烯-3-酮(13.6g)之四氫呋喃(400ml)溶液中，於冰浴下添加三-三級丁氧基氫化鋁鋰(Lithium Tri-tert-butoxyaluminum Hydride)(1M四氫呋喃溶液，100ml)，於氮氣環境下，於室溫下攪拌1小時。於冰浴下依序添加水(2.7ml)、5當量氫氧化鈉溶液(2.7ml)、水(8.1ml)，於室溫下攪拌後，將析出之固體以Celite濾去。將濾液減壓濃縮得到醇體。使用所得到之醇體，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到環氧體(13.9g)。使用所得到之環氧體，藉由與實施例31步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(8.00g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：4.69(1H,m),4.07(1H,m),3.62-3.53(2H,m),2.11(1H,m),1.97(1H,m),1.86-1.75(2H,m),1.68-0.97(13H,s),1.19(3H,s),0.72(3H,s)。
(步驟2)
(3aR,4R,5aR,5bS,7aS,8S,10aS,10bS,12aS,12bS)-4-氟-2,2,5a,7a-四甲基十六氫-12aH-環戊[7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧戊環-8,12a-二醇
使用於上述步驟1所得到之化合物(5.87g)，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(4.82g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.83-4.68(1H,m),4.32(1H,m),3.98(1H,dd,J=6.3,2.4Hz),3.65(1H,m),2.11-2.02(2H,m),1.88-1.71(3H,m),1.65-1.01(14H,m),1.53(3H,s),1.35(3H,s),1.17(3H,s),0.75(3H,s)。
(步驟3)
(3aR,4R,5aR,5bS,7aS,10aS,10bR,12aS,12bS)-4-氟-12a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫-8H-環戊[7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧戊環-8-酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(2.83g)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(2.82g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.83-4.68(1H,m),4.33(1H,m),3.99(1H,dd,J=5.9,2.4Hz),2.46(1H,dd,J=19.0,8.8Hz),2.14-2.05(2H,m),1.98-1.93(1H,m),1.87-1.64(5H,m),1.61-1.27(9H,m),1.54(3H,s),1.36(3H,s),1.19(3H,s).088(3H,s)。
(步驟4)
(3aR,4R,5aR,5bS,7aS,10aS,10bS,12aS,12bS)-4-氟-8-(羥基亞胺基)-2,2,5a,7a-四甲基十六氫-12aH-環戊[7,8]菲并[1,2-d][1,3]二氧戊環-12a-醇
使用於上述步驟3所得到之化合物(3.06g)，藉由與實施例36步驟5同樣的手法，得到呈異構物混合物之標題化合物(3.17g)。
MS(ESI)m/z：396(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.83-4.68(1H,m),4.33(1H,m),3.99(1H,dd,J=5.9,2.4Hz),2.70-2.23(2H,m),2.14-2.04(1H,m),1.93-1.24(16H,m),1.53(3H,s),1.36(3H,s),1.21-0.89(6H,m)。
(步驟5)
(3aR,4R,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-4-氟-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-13a(4H)-醇
於上述步驟4所得到之化合物(0.45g)之二氯甲烷(25ml)溶液中，於氮氣環境下，於-78℃下添加氫化二異丁基鋁(1.04M甲苯溶液，11ml)後，於0℃下攪拌25分鐘。再度冷卻至-78℃後，於反應液中依序添加乙酸乙酯(5ml)與甲醇(10ml)、及羅謝耳鹽(Rochelle salt)水溶液(150ml)，於室溫下攪拌1小時。將反應液以二氯甲烷：甲醇(10：1)萃取二次，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將有機層減壓濃縮所得到之殘留物以鹼性矽膠層析[甲醇/乙酸乙酯]純化，得到呈白色固體之標題化合物(70mg)。
MS(ESI)m/z：382(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4,82-4.67(1H,m),4.32(1H,m),4.00(1H,dd,J=6.3,2.4Hz),2.91(1H,m),2.78(1H,dd,J=12.7,4.9Hz),2.01(1H,m),1.86-0.95(18H,m),1.53(3H,s),1.35(3H,s),1.14(3H,s),1.05(3H,s)。
(步驟6)
[(3aR,4R,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-4-氟-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(70mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(36mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.81-4.66(1H,m),4.32(1H,m),4.05-3.94(3H,m),3.57(1H,m),3.43(1H,m),3.35-3.28(2H,m),2.03(1H,m),1.93-1.18(22H,m),1.52(3H,s),1.44(3H,s),1.35(3H,s),1.12(3H,s)。
(步驟7)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,9R,10aR,10bS,12aS)-9-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(30mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(27mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.85-4.70(1H,m),4.22(1H,m),4.03(1H,m),3.97(1H,dd,J=10.7,2.4Hz)3.75(1H,m),3.57(1H,m),3.43(1H,m),3.36-3.27(2H,m),2.18(1H,m),1.93-1.11(24H,m),1.43(3H,s),1.16(3H,s)。
(實施例157)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基(2,2,6,6,7,8,9,9-2H8)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(4aS,4bR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-羥基-10a,12a-二甲基(2,2,6,6,7,8,9,9-2H8)-3,4,4a,4b,5,6,8,9,10,10a,10b,11,12,12a-十四氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使於實施例39步驟3所得到之化合物(1.00g)懸浮於四氘甲醇(10ml)，於室溫下添加1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.02ml)後，加熱回流。於反應途中，一邊緩緩追加四氘甲醇(20ml)及1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(0.684ml)一邊加熱回流合計50小時。將反應液冷卻至0℃，添加無水氯化鈰(640mg)及硼氘化鈉(100mg)，一邊升溫至室溫一邊攪拌4小時。將反應液以二氯甲烷稀釋後，濾去不溶物。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色非晶形之標題化合物(731mg)。
MS(ESI)m/z：432(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.09(1H,d,J=12.7Hz),5.07(1H,d,J=12.7Hz),3.05(1H,m),1.92(1H,dd,J=3.4,12.7Hz),1.83(1H,m),1.75-1.61(3H,m),1.57(1H,m),1.47(1H,m),1.41-1.29(3H,m),1.36(3H,s),1.26-1.15(3H,m),1.01(3H,s),0.88-0.81(2H,m)。
(步驟2)
(1aS,2S,4aR,4bS,6aS,10aS,10bR,12aR)-2-羥基-4a,6a-二甲基(1a,2,3,3,8,8,12,12-2H8)十四氫-1aH-環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-7(5H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(730mg)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(668mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.10(1H,d,J=12.7Hz),5.07(1H,d,J=12.7Hz),3.06(1H,m),2.21(1H,s),1.96(1H,dd,J=3.7,12.9Hz),1.84(1H,m),1.77-0.90(12H,m),1.36(3H,s),0.99(3H,s)。
(步驟3)
(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基(2,2,6,6,7,8,9,9-2H8)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟2所得到之化合物(668mg)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(532mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：7.36-7.27(5H,m),5.04(2H,s),2.97(1H,m),1.88(1H,m),1.73-1.29(11H,m),1.34(3H,s),1.27-1.13(2H,m),1.10(3H,s)。
(步驟4)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基(3a,4,4,9,9,13,13,13b-2H8)十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-甲酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(532mg)，藉由與實施例20步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(489mg)。
MS(ESI)m/z：506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.27(5H,m),5.09(1H,d,J=12.2Hz),5.07(1H,d,J=12.2Hz),3.04(1H,m),1.83(1H,m),1.74-1.29(10H,m),1.51(3H,s),1.36(3H,s),1.31(3H,s),1.27-1.14(3H,m),1.19(1H,s),1.12(3H,s)。
(步驟5)
(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-2,2,5a,7a-四甲基(3a,4,4,9,9,13,13,13b-2H8)十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-13a(4H)-醇
使用於上述步驟4所得到之化合物(489mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈淡黃色固體之標題化合物(319mg)。
MS(ESI)m/z：372(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：1.76-1.66(2H,m),1.62-1.23(11H,m),1.44(3H,s),1.25(3H,s),1.17-1.02(2H,m),1.12(3H,s),1.05(3H,s)。
(步驟6)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基(3a,4,4,9,9,13,13,13b-2H8)十六氫[1,3] 二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於上述步驟5所得到之化合物(319mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(224mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(370mg)。
MS(ESI)m/z：484(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.03(1H,m),3.97(1H,dd,J=2.4,10.7Hz),3.43(1H,m),3.24(1H,m),1.92-1.12(21H,m),1.49(3H,s),1.41(3H,s),1.28(3H,s),1.09(3H,s)。
(步驟7)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基(2,2,6,6,7,8,9,9-2H8)十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(370mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(221mg)。
MS(ESI)m/z：444(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.09(1H,m),3.97(1H,dd,J=2.9,10.7Hz),3.49(1H,m),3.18(1H,m),1.94-1.14(20H,m),1.42(3H,s),1.11(3H,s)。
(實施例158)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(二氟甲氧基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(二氟甲氧基)-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
於2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(0.100ml)之乙腈(5.0ml)溶液中，添加於實施例23步驟5所得到之化合物(200mg)與碘化銅(10mg)後，於60℃下攪拌2小時。將反應液以飽和碳酸氫鈉水溶液中和後，注入於二氯甲烷與飽和碳酸氫鈉水溶液之二層中，以二氯甲烷：甲醇(10：1)萃取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物依序以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]及逆相高效液相層析[含有0.1%甲酸之乙腈/水]純化，得到呈白色固體之標題化合物(12mg)。
MS(ESI)m/z：486(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：6.29(1H,t,J=75.2Hz),4.66(1H,m),4.03(1H,m),3.97(1H,dd,J=2.0,10.7Hz),3.66(1H,brs),3.56(1H,m),3.43(1H,m),3.35-3.26(2H,m),2.24(1H,m),2.06(1H,d,J=1.5Hz),1.95-1.16(23H,m),1.43(3H,s),1.13(3H,s),1.12(1H,s)。
(實施例159)
[(2R,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
[(2RS,5SR)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲醇(反式體)及 [(2RS,5RS)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲醇(順式體)
於2-氟己-5-烯-1-醇(1.85g)之二氯甲烷溶液中，添加3-氯過氧苯甲酸(4.1g)，於室溫下攪拌整夜後，添加樟腦磺酸(0.73g)，進一步攪拌20分鐘。添加1當量氫氧化鈉水溶液而成鹼性後，添加硫酸鈉水溶液，於室溫下攪拌15分鐘。以二氯甲烷萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到分別呈無色油狀物之標題化合物(反式體)(0.16g)及標題化合物(順式體)(0.30g)。
反式體
1H-NMR(CDCl3)δ：4.62-4.46(1H,m),4.15(1H,m),3.62(1H,m),3.52(1H,dd,J=11.5,7.1Hz),3.42(1H,m),3.32(1H,m)2.30-2.24(1H,m),2.01(1H,br),1.75-1.61(2H,m),1.50-1.41(1H,m)。
順式體
1H-NMR(CDCl3)δ：4.67-4.57(1H,m),4.21-4.14(1H,m),3.68-3.53(3H,m),3.53-3.46(1H,m),2.24-2.13(1H,m),2.10(1H,br),1.85-1.65(2H,m),1.49-1.38(1H,m)。
(步驟2)
(2RS,5SR)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-羧酸
於步驟1所得到之化合物(反式體)(0.16g)之乙腈(15ml)-水(15ml)溶液中，添加二乙醯氧基碘苯(Diacetoxyiodobenzene)(0.85g)及吖金剛烷-N-氧基(9mg)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加5當量氫氧化鈉水溶液而成鹼性，以二氯甲烷洗淨2次。於所得到之水層中添加亞硫酸鈉水溶液及5當量鹽酸而成酸性，以二氯甲烷及乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮，得到呈褐色油狀物之標題化合物(0.13g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.68-4.54(1H,m),4.21(1H,m),4.14-4.12-(1H,m),3.58-3.50(1H,m),2.33-2.17(2H,m),1.86-1.76(2H,m)。
(步驟3)
[(2S,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮(5R-氟體：Rf=higher)及 [(2R,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮(5S-氟體：Rf=lower)
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(0.32g)與於上述步驟2所得到之化合物(0.13g)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到分別呈白色固體之標題化合物(5R-氟體)(110mg)與標題化合物(5S-氟體)(70mg)。
5R-氟體：Rf=higher
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.57(1H,m),4.30(1H,m),4.16(1H,dd,J=6.8,3.9Hz),3.92(1H,m),3.80(1H,d,J=5.4Hz),3.60-3.44(2H,m),3.39(1H,m),3.26(1H,m),2.24(1H,m),2.11-1.13(22H,m),1.52(3H,s),1.44(3H,s),1.31(3H,s),1.13(3H,s)。
5S-氟體：Rf=lower
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.60(1H,m),4.30(1H,m),4.11(1H,m),4.06(1H,dd,J=7.3,4.4Hz),3.79(1H,d,J=5.4Hz),3.55(1H,m),3.43(1H,m),3.32(1H,m),3.25(1H,m),2.33(1H,m),2.07(1H,m),1.92-1.13(21H,m),1.52(3H,s),1.44(3H,s),1.31(3H,s),1.13(3H,s)。
(步驟4)
[(2R,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(5S-氟體)(70mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(55mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.66(1H,m),4.13-4.05(3H,m),3.58-3.52(2H,m),3.43(1H,m),3.32(1H,m),3.24(1H,m),2.37-2.27(2H,m),2.23-2.17(1H,m),1.92-1.03(21H,m),1.43(3H,s),1.12(3H,s),1.03(1H,s)。
(實施例160)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2RS,5RS)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-羧酸
使用於實施例159步驟1所得到之化合物(順式體)(0.30g)，藉由與實施例159步驟2同樣的手法，得到呈褐色油狀物之標題化合物(0.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.64(1H,d,J=46.4Hz),4.27(1H,m),4.05(1H,t,J=7.1Hz),3.69(1H,dd,J=38.1,13.2Hz),2.25(1H,m),2.06-1.97(2H,m),1.84(1H,m)。
(步驟2)
[(2S,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮(5S-氟體：Rf=higher)及[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮(5R-氟體：Rf=lower)
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.13g)與於實施例20步驟2所得到之化合物(0.14g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到分別呈白色固體之標題化合物(5S-氟體)(70mg)與標題化合物(5R-氟體)(70mg)。
5S-氟體：Rf=higher
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.58(1H,brd,J=47.3Hz),4.30(1H,m),4.07-3.98(2H,m),3.80(1H,d,J=5.4Hz),3.59(1H,dd,J=33.2,12.7Hz),3.50-3.42(2H,m),3.25(1H,m),2.24-2.02(2H,m),1.88-1.13(20H,m),1.52(3H,s),1.44(3H,s),1.31(3H,s),1.19(1H,s),1.13(3H,s)。
5R-氟體：Rf=lower
MS(ESI)m/z：494(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.59(1H,brd,J=47.3Hz),4.30(1H,m),4.14(1H,m),4.01(1H,brd,J=10.7Hz),3.80(1H,d,J=5.4Hz) ,3.64-3.49(2H,m),3.40-3.33(1H,m),3.29-3.24(1H,m),2.25-2.04(3H,m),1.88-1.17(19H,m),1.52(3H,s),1.44(3H,s),1.31(3H,s),1.17(1H,s),1.13(3H,s)。
(步驟3)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟2所得到之化合物(5R-氟體)(70mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(63mg)。
MS(ESI)m/z：454(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.59(1H,brd,J=46.9Hz),4.16-4.11(2H,m),4.01(1H,brd,J=10.3Hz),3.6-3.50(3H,m),3.36(1H,m),3.26(1H,m),2.36-2.10(5H,m),1.87-1.07(20H,m),1.43(3H,s),1.12(3H,s)。
標題化合物之粉末X射線繞射圖顯示於第7圖，將第7圖中最大波峰強度設為100的情形下之相對強度為24以上的波峰顯示於表7。
(實施例161)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
(步驟1)
[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例27步驟3所得到之化合物(0.27g)與於實施例126步驟3所得到之化合物(80mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(70mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.59(1H,brd,J=47.8Hz),4.13(1H,m),4.01(1H,brd,J=10.7Hz),3.69-3.51(4H,m),3.42-3.32(1H,m),3.39(3H,s),3.27-3.25(1H,m),2.31(1H,s),2.26-2.13(3H,m),1.90-1.57(9H,m),1.51-1.18(10H,m),1.43(3H,s),1.12(3H,s),1.06(1H,s)。
(實施例162)
[(2R,4R)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(2RS,4SR)-2-[(苄基氧基)甲基]-4-氟四氫-2H-吡喃(順式體)及(2RS,4RS)-2-[(苄基氧基)甲基]-4-氟四氫-2H-吡喃(反式體)
於苄基氧基乙醛(5g)與3-丁烯-1-醇(2.84ml)之二氯甲烷(165ml)溶液中，添加四氟硼酸二乙基醚錯合物(4.53ml)，於室溫下攪拌30分鐘。於反應液中添加碳酸鉀水溶液後，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物之混合物(6.02g)。
(步驟2)
[(2RS,4SR)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲醇(順式體)及[(2RS,4RS)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲醇(反式體)
使用於上述步驟1所得到之化合物(6.02g)與作為觸媒之20%氫氧化鈀碳，藉由與實施例13步驟4同樣的手法，得到分別呈無色油狀物之標題化合物(順式體)(0.84g)與標題化合物(反式體)(0.60g)。
順式體
1H-NMR(CDCl3)δ：4.79-4.63(1H,m),4.14-4.05(1H,m),3.65(1H,dd,J=11.5,3.2Hz),3.60(1H,dd,J=11.7,6.8Hz),3.48-3.39(2H,m),2.09-1.99(2H,m),1.79-1.46(2H,m)。
反式體
1H-NMR(CDCl3)δ：5.10-4.98(1H,m),3.91-3.81(3H,m),3.69-3.62(1H,m),3.53-3.47(1H,m),2.09-2.02(1H,m),1.89-1.58(3H,m)。
(步驟3)
(2RS,4RS)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-羧酸
於上述步驟2所得到之化合物(反式體)(0.60g)之二氯甲烷(100ml)-水(50ml)之二層系溶液中，添加二乙醯氧基碘苯(3.2g)與AZADOL(註冊商標)(34mg)及溴化四丁基銨(0.10g)，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加亞硫酸鈉，於室溫下攪拌一小時後，添加5當量氫氧化鈉水溶液而成鹼性。將水層以二氯甲烷洗淨，添加5當量鹽酸而成酸性後，以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.13-5.02(1H,brd,J=45.8Hz),4.40(1H,dd,J=12.0,2.7Hz),4.05-3.99(1H,m),3.97-3.90(1H,m),2.43-2.34(1H,m),1.95-1.76(3H,m)。
(步驟4)
[(2R,4R)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮(4R-氟體)及[(2S,4S)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮(4S-氟體)
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(100mg)與於上述步驟3所得到之化合物(0.10g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到標題化合物(4R-氟體)(34mg)與標題化合物(4S-氟體)(74mg)。
4R-氟體
MS(ESI)m/z：494[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.10(1H,brd,J=48.3),4.41(1H,dd,J=10.7,2.4Hz),4.30(1H,m),3.90-3.87(1H,m),3.84(1H,dd,J=11.5,2.7Hz),3.80(1H,d,J=5.4Hz),3.57(1H,m),3.33(1H,m),3.29-3.25(1H,m),2.18-2.04(2H,m),1.99-1.13(21H,m),1.52(3H,s),1.44(3H,s)1.31(3H,s),1.13(3H,s)。
4S-氟體
MS(ESI)m/z：494[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.14-5.03(1H,m),4.42-4.38(1H,m),4.31-4.29(1H,m),3.86-3.78(3H,m),3.47(1H,m),3.37(1H,m),3.26(1H,m),2.10-1.17(23H,m),1.52(3H,s),1.43(3H,s),1.31(3H,s),1.13(3H,s)。
(步驟5)
[(2R,4R)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(4R-氟體)(130mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(70mg)。
MS(ESI)m/z：454[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.10(1H,brd,J=48.3Hz),4.41(1H,dd,J=11.2,2.4Hz),4.14(1H,m),3.91-3.80(2H,m),3.59-3.51(2H,m),3.36-3.29(1H,m),3.28-3.22(1H,m),2.30(1H,br),2.23-2.05(2H,m),1.96-1.16(21H,m),1.43(3H,s),1.11(3H,s),1.05(1H,s)。
(實施例163)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
(步驟1)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,9aS,10aR,10bR,10cR,12aS,12bS)-12a-羥基-2,2,5a,7a- 四甲基十八氫-8H-環丙烷[c][1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8-基]甲酮
使用於實施例134步驟3所得到之化合物(0.2g)與於實施例126步驟3所得到之化合物(0.12g)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(80mg)。
MS(ESI)m/z：506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.60(1H,brd,J=46.9Hz),4.31(1H,m)4.17-4.08(2H,m),4.01(1H,brd,J=10.3Hz),3.82(1H,d,J=5.4Hz),3.73(1H,m),3.60(1H,dd,J=36.1Hz,12.7Hz),3.47(1H,d,J=13.2Hz),2.84(1H,m),2.27-2.10(3H,m),1.99-1.09(14H,m),1.52(3H,s),1.45(3H,s),1.32(3H,s),1.15(3H,s),1.03-0.86(1H,m),0.91-0.87(1H,m),0.51-0.43(1H,m)。
(步驟2)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(80mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(74mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.60(1H,brd,J=47.3Hz),4.19-4.08(3H,m),4.03-3.98(1H,m),3.66-3.54(2H,m),3.46(1H,d,J=13.2Hz),2.83(1H,m),2.36-2.10(4H,m),2.01-1.92(2H,m),1.83-1.05(16H,m),1.44(3H,s),1.14(3H,s),1.03-0.96(1H,m),0.91-0.86(1H,m),0.51-0.45(1H,m)。
(實施例164)
[(2R,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
(步驟1)
(2R,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-甲酸苄酯
將於實施例126步驟2所得到之化合物(異構物A)(2.98g)與1,8-二吖雙環[5.4.0]-7-十一碳烯(3.73ml)之混合物於氮氣環境下，於100℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以1當量鹽酸及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.03g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.43-7.28(5H,m),5.20(2H,s),4.69-4.50(1H,m),4.24-4.10(2H,m),3.57-3.48(1H,m),2.26-2.02(2H,m),1.85-1.72(2H,m)。
(步驟2)
(2R,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-羧酸
使用於上述步驟1所得到之化合物(1.03g)，藉由與實施例23步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(620mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.71-4.52(1H,m),4.27-4.18(1H,m),4.15-4.08(1H,m),3.58-3.49(1H,m),2.34-2.16(2H,m),1.86-1.72(2H,m)。
(步驟3)
[(2R,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,9aS,10aR,10bR,10cR,12aS,12bS)-12a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-環丙烷[c][1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8-基]甲酮
使用於實施例134步驟3所得到之化合物(166mg)與於上述步驟2所得到之化合物(95mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(166mg)。
MS(ESI)m/z：506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.67-4.53(1H,m),4.31(1H,m),4.11(1H,dd,J=7.8,3.4Hz),4.08-4.00(2H,m),3.81(1H,d,J=5.4Hz),3.56-3.44(2H,m),2.86-2.79(1H,m),2.37-2.25(1H,m),2.20-2.10(1H,m),1.99-1.09(18H,m),1.52(3H,s),1.45(3H,s),1.32(3H,s),1.15(3H,s),1.04-0.97(1H,m),0.88-0.81(1H,m),0.54-0.45(1H,m)。
(步驟4)
[(2R,5S)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟3所得到之化合物(166mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(74mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.58(1H,m),4.25(1H,d,J=3.4Hz),4.19(1H,m),4.05-3.95(2H,m),3.94-3.85(2H,m),3.74(1H,s),3.49-3.43(2H,m),3,35-3,30(2H,m),2.69-2.61(1H,m),2.17-0.94(16H,m),1.29(3H,s),1.01(3H,s),0.68-0.63(1H,m),0.45-0.37(1H,m)。
(實施例165)
[(2R,4S)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
(步驟1)
(2RS,4SR)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-羧酸
使用於實施例162步驟2所得到之化合物(順式體)(0.84g)，藉由與實施例162步驟3同樣的手法，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.36g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.85-4.70(1H,m),4.23(1H,m),4.07-4.02(1H,m),3.55(1H,m),2.52(1H,m),2.08(1H,m),1.88-1.77(2H,m)。
(步驟2)
(4R)-4-苄基-3-{[(2R,4S)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基]羰基}-1,3-唑啶-2-酮
於上述步驟1所得到之化合物(240mg)之甲苯(20ml)溶液中，添加三乙基胺(0.67ml)與三甲基乙醯氯(0.24ml)、及(R)-4-苄基-2-唑啶酮(0.30g)，加熱回流2天。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯萃取2次，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(25mg)。
MS(ESI)m/z：308(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.20(5H,m),5.01(1H,brd,J=10.9Hz),4.92-4.66(2H,m),4.29-4.22(3H,m),3.58(1H,m),3.58(1H,dd,J=13.3,3.1Hz),2.80(1H,dd,J=13.5,9.6Hz),2.44-2.35(1H,m),2.14-2.06(1H,m),1.96-1.71(2H,m)。
(步驟3)
(2R,4S)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-羧酸
於上述步驟2所得到之化合物(0.69g)之四氫呋喃(25ml)溶液中，於冰冷下添加氫氧化鋰1水合物(0.19g)與30%過氧化氫水(0.85ml)，於室溫下攪拌1小時。於反應液中添加亞硫酸鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取2次，以無水硫酸鎂乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物溶解於二氯甲烷，以1當量氫氧化鈉洗淨。以5當量鹽酸使水層變成酸性後，以二氯甲烷及乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈褐色油狀物之標題化合物(0.28g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.85-4.70(1H,m),4.23(1H,m),4.07-4.02(1H,m),3.55(1H,m),2.52(1H,m),2.08(1H,m),1.88-1.77(2H,m)。
(步驟4)
[(2R,4S)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,9aS,10aR,10bR,10cR,12aS,12bS)-12a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-環丙烷[c][1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8-基]甲酮
使用於實施例134步驟3所得到之化合物(0.10g)與於上述步驟3所得到之化合物(0.11g)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(0.11g)。
MS(ESI)m/z：506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.79-4.63(1H,m),4.31(1H,m),4.16(1H,m),3.98-3.91(2H,m),3.81(1H,d,J=5.4Hz),3.47(1H,d,J=12.7Hz),3.44-3.39(1H,m),2.82(1H,m),2.21-2.10(2H,m),2.09-2.01(1H,m),2.00-1.74(6H,m),1.67-1.57(1H,m),1.53-1.08(10H,m),1.52(3H,s),1.46(3H,s),1.32(3H,s),1.15(3H,s)1.04-0.98(1H,m),0.90-0.86(1H,m),0.52-0.46(1H,m)。
(步驟5)
[(2R,4S)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(110mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(100mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.79-4.63(1H,m),4.18-4.14(2H,m),3.97-3.92(2H,m),3.58-3.53(1H,m),3.47(1H,d,J=12.7Hz),3.42(1H,m),2.82(1H,m),2.36(1H,s),2.35-2.24(2H,m),2.20-2.12(1H,m),2.08-1.07(17H,m),1.45(3H,s),1.13(3H,s),1.06(1H,s),1.04-0.97(1H,m),0.91-0.84(1H,m),0.52-0.44(1H,m)。
標題化合物之粉末X射線繞射圖顯示於第8圖，將第8圖中最大波峰強度設為100的情形下之相對強度為14以上的波峰顯示於表8。
(實施例166)
[(2R,4R)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
(步驟1)
[(2R,4R)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,9aS,10aR,10bR,10cR,12aS,12bS)-12a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-環丙烷[c][1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8-基]甲酮
使用於實施例134步驟3所得到之化合物(50mg)與於實施例162步驟3所得到之化合物(56mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(35mg)。
MS(ESI)m/z：506(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.10(1H,brd,J=48.3Hz),4.42(1H,dd,J=10.5,2.7Hz),4.31(1H,m),4.02(1H,m),3.91-3.81(3H,m),3.47(1H,d,J=12.7Hz),2.83(1H,m),2.21-1.73(9H,m),1.66-1.10(11H,m),1.52(3H,s),1.46(3H,s),1.32(3H,s),1.15(3H,s),1.04-0.98(1H,m),0.90-0.86(1H,m),0.52-0.46(1H,m)。
(步驟2)
[(2R,4R)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(35mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(32mg)。
MS(ESI)m/z：466(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.10(1H,m),4.41(1H,dd,J=10.5,2.7Hz),4.15(1H,m),4.02(1H,m),3.92-3,83(2H,m),3.55(1H,m) ,3.47(1H,d,J=12.7Hz),2.81(1H,m),2.34-2.24(2H,m),2.13-1.65(9H,m),1.60-1.04(10H,m),1.45(3H,s),1.13(3H,s),1.06(1H,s),1.03-0.98(1H,m),0.90-0.84(1H,m),0.51-0.45(1H,m)。
(實施例167)
[(2R,4S)-4-甲基四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
2-[(2S)-4-{[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-甲基丁基]-1,3-二噻-2-甲酸乙基酯
於三級丁基[(3S)-4-碘-3-甲基丁氧基]二苯基矽烷(10.4g)與1,3-二噻-2-甲酸乙酯(5.0g)之二甲基甲醯胺(30ml)-甲苯(100ml)溶液中，於0℃下添加氫化鈉(63wt%，1.19g)，於室溫下攪拌1小時後，於80℃下攪拌2小時。於反應溶液中添加水，減壓餾去一部分的有機層。以己烷-乙酸乙酯萃取3次，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(10.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70-7.62(4H,m),7.45-7.34(6H,m),4.25-4.17(2H,m),3.72-3.63(2H,m),3.41-3.13(2H,m),2.70-2.59(2H,m),2.22-1.21(7H,m),1.31(3H,t,J=7.0Hz),1.04(9H,s),0.88(3H,d,J=6.3Hz)。
(步驟2)
(4S)-6-{[三級丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-4-甲基-2-側氧己酸乙酯
於N-溴琥珀醯亞胺(20.6g)之乙腈(80ml)-水(20ml)溶液中，於0℃下添加於上述步驟1所得到之化合物(10g)之乙腈(20ml)溶液，於同溫度下攪拌30分鐘。於反應液中添加二氯甲烷(100ml)與己烷(100ml)、及亞硫酸鈉水溶液後，分離有機層。將水層以乙酸乙酯萃取後，合併有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到標題化合物(10.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.71-7.64(4H,m),7.47-7.35(6H,m),4.30(2H,q,J=7.2Hz),3.69(2H,t,J=6.3Hz),2.84(1H,dd,J=17.2,5.5Hz),2.67(1H,dd,J=17.4,8.0Hz),2.34-2.24(1H,m),1.63-1.29(5H,m),1.04(9H,s),0.91(3H,d,J=6.6Hz)。
(步驟3)
(4S)-6-羥基-4-甲基-2-側氧己酸乙酯
於上述步驟2所得到之化合物(2.60g)之四氫呋喃(100ml)溶液中，添加乙酸(1.4ml)及氟化四丁基銨(1M四氫呋喃溶液，8ml)。於室溫下攪拌整夜後，將有機溶劑 減壓餾去。將所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.10g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.33-4.23(2H,m),4.07-3.98(1H,m),3.82-3.76(1H,m),3.61-3.57(1H,m),2.09-1.95(1H,m),1.79-1.55(4H,m),1.34(3H,t,J=7.2Hz),0.96(3H,d,J=6.7Hz)。
(步驟4)
(2R,4S)-4-甲基四氫-2H-吡喃-2-甲酸乙基酯
於上述步驟3所得到之化合物(1.31g)及三乙基矽烷(1.21ml)之二氯甲烷(50ml)溶液中，於冰冷下，添加三氟化硼二乙基醚錯合物(0.96ml)，攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(50ml)及水(50ml)後，以二氯甲烷萃取2次。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.75g)。
MS(ESI)m/z：173(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.23(2H,q,J=7.2Hz),4.16-4.11(1H,m),3.94(1H,dd,J=12.0,2.2Hz),3.46(1H,m),2.00-1.94(1H,m),1.74-1.64(1H,m),1.59-1.52(1H,m),1.35-1.17(2H,m),1.29(3H,t,J=7.3Hz),0.98(3H,d,J=6.8Hz)。
(步驟5)
(2R,4S)-4-甲基四氫-2H-吡喃-2-羧酸
於上述步驟4所得到之化合物(0.75g)之乙醇(20ml)溶液中，添加5當量氫氧化鈉水溶液(10ml)，於室溫下攪拌1小時。將有機層的一部分減壓餾去後，添加水，以二氯甲烷萃取。於水層中添加5當量鹽酸(15ml)而變 成酸性後，以二氯甲烷及乙酸乙酯萃取，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(0.58g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.16-4.12(1H,m),3.96(1H,dd,J=11.7,2.4Hz),3.55-3.50(1H,m),2.12-2.06(1H,m),1.77-1.66(1H,m),1.61-1.55(1H,m),1.33-1.14(2H,m),1.00(3H,d,J=6.8Hz)。
(步驟6)
[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基][(2R,4S)-4-甲基四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(40mg)與於上述步驟5所得到之化合物(0.10g)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(21mg)。
MS(ESI)m/z：490(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.34-4.27(1H,m),4.04(1H,dd,J=11.2,4.4Hz),3.89(1H,d,J=10.7Hz),3.80(1H,d,J=4.9Hz),3.49-3.35(3H,m),3.31-3.24(1H,m),2.06(1H,m),1.88-1.13(23H,m),1.52(3H,s),1.43(3H,s),1.31(3H,s),1.13(3H,s),0.97(3H,d,J=5.4Hz)。
(步驟7)
[(2R,4S)-4-甲基四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(21mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(19mg)。
MS(ESI)m/z：490(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.19-4.11(1H,m),4.04(1H,dd,J=11.2,4.4Hz),3.93-3.87(1H,brm),3.54(1H,d,J=3.9Hz),3.48-3.34(3H,m),3.31-3.24(1H,m),2.24-2.14(1H,m),1.88-1.11(25H,m),1.42(3H,s),1.11(3H,s),0.97(3H,d,J=6.3Hz)。
(實施例168)
(5R)-5-羥基-6-側氧-6-[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]己酸
(步驟1)
(5R)-5-(苄基氧基)-6-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}己醛
於{[(2R)-2-(苄基氧基)己-5-烯-1-基]氧基}(三級丁基)二甲基矽烷(4.24g)之三級丁基醇(198ml)溶液中，添 加氯化銅(II)(0.18g)、雙(苄腈)二氯化鈀(II)(0.51g)、硝基甲烷(13.2ml)、及亞硝酸鈉(46mg)，於氧氣環境下，於室溫下攪拌5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(2.40g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.73(1H,t,J=1.7Hz),7.35-7.26(5H,m),4.71(1H,d,J=11.7Hz),4.55(1H,d,J=11.7Hz),3.71(1H,dd,J=10.5,5.6Hz),3.59(1H,dd,J=10.5,5.1Hz),3.46(1H,m),2.41-2.38(2H,m),1.81-1.50(4H,m),0.90(9H,s),0.06(6H,m)。
(步驟2)
(5R)-5-(苄基氧基)-6-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}己酸
於上述步驟1所得到之化合物(2.40g)之二氯甲烷(70ml)-水(70ml)之二層系溶液中，添加二乙醯氧基碘苯(4.6g)與2-吖金剛烷-N-氧基(0.22g)、及溴化四丁基銨(0.23g)，於室溫下攪拌3小時。以二氯甲烷萃取後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(2.5g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.70(1H,m),7.36-7.27(3H,m)7.13-7.09(1H,m),4.70(1H,d,J=11.7Hz),4.56(1H,d,J=11.7Hz),3.71(1H,dd,J=10.3,5.9Hz),3.59(1H,dd,J=10.5,5.1Hz),3.47(1H,m),2.34(2H,m),1.82-1.52(4H,m),0.90(9H,s),0.04(6H,s)。
(步驟3)
(5R)-5-(苄基氧基)-6-羥基己酸
於上述步驟2所得到之化合物(2.5g)之四氫呋喃(30ml)溶液中，添加5當量鹽酸(5ml)，於室溫下攪拌1小時後，添加5當量氫氧化鈉水溶液而成鹼性，以二氯甲烷洗淨。於水層中添加5當量鹽酸，使之再度成為酸性後，以二氯甲烷萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物(1.35g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.29(5H,m),4.62(1H,d,J=11.2Hz),4.57(1H,d,J=11.2Hz),3.75-3.71(1H,m),3.58-3.51(2H,m),2.40-2.33(2H,m),1.76-1.55(4H,m)。
(步驟4)
(5R)-5-(苄基氧基)-6-羥基己酸苄酯
使用於上述步驟3所得到之化合物(1.35g)，藉由與實施例23步驟1同樣的手法，得到呈於無色油狀物之標題化合物(1.45g)。
MS(ESI)m/z：329[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(10H,m),5.12(2H,s),4.59(1H,d,J=11.7Hz),4.53(1H,d,J=11.7Hz),3.73-3.66(1H,m),3.57-3,47(2H,m),2.36(2H,t,J=7.3Hz),1.90-1.50(5H,m)。
(步驟5)
(2R)-2,6-雙(苄基氧基)-6-側氧己酸
使用於上述步驟4所得到之化合物(1.45g)，藉由與上述步驟2同樣的手法，得到呈淡黃色油狀物之標題化合物(1.25g)。
MS(ESI)m/z：343[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.40-7.30(10H,m),5.11(2H,s),4.70(1H,d,J=11.2Hz),4.49(1H,d,J=11.2Hz),4.00(1H,m),2.40-2.31(2H,m),1.92-1.73(4H,m)。
(步驟6)
苄基(5R)-5-(苄基氧基)-6-[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]-6-側氧己酸乙酯
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(0.36g)與於上述步驟5所得到之化合物(0.46g)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.33g)。
MS(ESI)m/z：688[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(10H,m),5.10(2H,s),4.63(1H,d,J=11.2Hz),4.38(1H,d,J=11.2Hz),4.31(1H,m),4.06(1H,m),3.80(1H,d,J=5.4Hz),3.62-3.59(1H,m),3.38-3.30(2H,m),2.37(2H,t,J=7.3Hz),2.12-2.02(1H,m),1.91-1.08(22H,m),1.52(3H,s),1.45(3H,s),1.32(3H,s),1.13(3H,s)。
(步驟7)
苄基(5R)-5-(苄基氧基)-6-側氧-6-[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]己酸酯
使用於上述步驟6所得到之化合物(0.33g)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.26g)。
MS(ES1)m/z：648[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(10H,m),5.10(2H,s),4.63(1H,d,J=11.2Hz)4.38(1H,d,J=11.2Hz),4.14(1H,m),4.05(1H,dd,J=8.1,5.1Hz),3.60(1H,m),3.54(1H,m),3.38-3.28(2H,m),2.41-2.32(3H,m),2.24-2.16(1H,m),1.91-1.16(22H,m),1.44(3H,s),1.12(3H,s),1.06(1H,s)。
(步驟8)
(5R)-5-羥基-6-側氧-6-[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]己酸
使用於上述步驟7所得到之化合物(0.29g)，藉由與實施例13步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.16g)。
MS(ESI)m/z：468[M+H]+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.37(1H,m),4.05(1H,m),3.45-3.33(4H,m),3.21-3.15(1H,m),2.37-2.25(2H,m),2.15(1H,m),1.92-1.18(20H,m),1.45(3H,s),1.12(3H,s)。
(實施例169)
4,4,4-三氟-1-[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]丁-1-酮
(步驟1)
4,4,4-三氟-1-[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]丁-1-酮
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(0.18g)與4,4,4-三氟丁酸(105mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(0.22g)。
MS(ESI)m/z：488[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.33-4.28(1H,m),3.81-3.79(1H,d,=4.9Hz),3.42-3.33(2H,m),3.28-3.23(1H,m),2.56-2.33(4H,m),2.13-2.02(1H,m),1.91-1.68(5H,m),1.67-1.09(13H,m),1.52(3H,s),1.43(3H,s),1.31(3H,s),1.13(3H,s)。
(步驟2)
4,4,4-三氟-1-[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]丁-1-酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.22g)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.18g)。
MS(ESI)m/z：448[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.18-4.11(1H,m),3.55-3.51(1H,m),3.42-3.33(2H,m),3.28-3.22(1H,m),2.57-2.29(5H,m),2.25-2.16(1H,m),1.91-1.36(13H,m),1.42(3H,s),1.30-1.10(5H,m),1.12(3H,s),1,04(1H,s)。
(實施例170)
[(1S)-3,3-二氟環戊基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
[(1S)-3,3-二氟環戊基][(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(120mg)與(1S)-3,3-二氟環戊烷羧酸(74mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到標題化合物(70mg)。
MS(ESI)m/z：496[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.30(1H,m),3.80(1H,d,J=5.4Hz),3.46-3.35(2H,m),3.29-3.23(1H,m),3.12(1H,m),2.50-2.35(1H,m),2.28-2.13(2H,m),2.11-1.13(22H,m),1.52(3H,s),1.43(3H,s),1.32(3H,s),1.13(3H,s)。
(步驟2)
[(1S)-3,3-二氟環戊基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(70mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(64mg)。
MS(ESI)m/z：456[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.14(1H,m),3.53(1H,m),3.44-3.34(2H,m),3.28-3.22(1H,m),3.17-3.07(1H,m),2.50-2.34(1H,m),2.31-1.17(25H,m),1.42(3H,s),1.12(3H,s),1.03(1H,s)。
標題化合物之粉末X射線繞射圖顯示於第9圖，將第9圖中最大波峰強度設為100的情形下之相對強度為17以上的波峰顯示於表9。
(實施例171)
[(1R)-3,3-二氟環戊基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
[(1R)-3,3-二氟環戊基][(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(120mg)與(1R)-3,3-二氟環戊烷羧酸(74mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(80mg)。
MS(ESI)m/z：496[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.35-4.26(1H,m),3.80(1H,d,J=5.4Hz),3.43-3.37(2H,m),3.29-3.23(1H,m),3.13-3.05(1H,m),2.53-2.39(1H,m),2.28-2.15(2H,m),2.11-1.11(22H,m),1.52(3H,s),1.43(3H,s),1.31(3H,s),1.13(3H,s)。
(步驟2)
[(1R)-3,3-二氟環戊基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(80mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(74mg)。
MS(ESI)m/z：456[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.18-4.12(1H,m),3.53(1H,d,J=3.9Hz),3.43-3.36(2H,m),3.27-3.23(1H,m),3.14-3.05(1H,m),2.53-2.39(1H,m),2.34-2.14(4H,m),2.10-1.04(22H,m),1.42(3H,s),1.12(3H,s)。
(實施例172)
(順式-4-氟環己基)[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
(順式-4-氟環己基)[(3aS,5aR,5bS,7aS,11aS,11bR,13aS,13bS)-13a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十六氫[1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8(4H)-基]甲酮
使用於實施例20步驟2所得到之化合物(0.10g)與順式-4-氟環己烷羧酸(0.12g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(70mg)。
MS(ESI)m/z：492[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.80(1H,brd,J=46.5Hz),4.30(1H,m),3.80(1H,d,J=5.5Hz),3.47-3.35(2H,m),3.33-3.26(1H,m),2.43(1H,m),2.15-2.00(3H,m),1.97-1.08(24H,m),1.52(3H,s),1.43(3H,s),1.32(3H,s),1.13(3H,s)。
(步驟2)
(順式-4-氟環己基)[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(70mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(63mg)。
MS(ESI)m/z：452[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.80(1H,brd,J=4.80),4.15(1H,m),3.53(1H,br),3.44-3.34(2H,m),3.1-3.26(1H,m),2.43(1H,m),2.30(1H,br),2.20(1H,m),2.14-2.03(2H,m),1.94-1.15(24H,m),1.42(3H,s),1.12(3H,s),1.06(1H,s)。
(實施例173)
(順式-4-氟環己基)[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
(步驟1)
(順式-4-氟環己基)[(3aS,5aR,5bS,7aS,9aS,10aR,10bR,10cR,12aS,12bS)-12a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-環丙烷[c][1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8-基]甲酮
使用於實施例134步驟3所得到之化合物(125mg)與順式-4-氟環己烷羧酸(73mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(30mg)。
MS(ESI)m/z：504[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.81(1H,brd,J=48.8Hz),4.31(1H,m),3.88(1H,brd,J=13.7Hz),3.82(1H,d,J=4.9Hz),3.51(1H,d,J=13.7Hz),2.83(1H,m),2.44(1H,m),2.20-2.05(3H,m),1.98(6H,m),1.66-1.09(15H,m),1.53(3H,s),1.44(3H,s),1.32(3H,s),1.15(3H,s),1.06-0.98(1H,m),0.86-0.81(1H,m),0.51-0.44(1H,m)。
(步驟2)
(順式-4-氟環己基)[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(30mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(27mg)。
MS(ESI)m/z：464[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4,81(1H,brd,J=48.3Hz),4,15(1H,m),3.88(1H,brd,J=13.7Hz),3.56(1H,d,J=3.9Hz),3.51(1H,d,J=13.7Hz),2.81(1H,m),2.44(1H,m),2.28(1H,m),2.13-2.05(3H,m),1.98-1.13(22H,m),1.43(3H,s),1.13(3H,s),1.04-0.99(1H,m),0.86-0.80(1H,m),0.49-0.45(1H,m)。
(實施例174)
[(1S,3S)-3-氟環己基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
(步驟1)
[(1S,3R,4R)-4-溴-3-氟環己基]甲醇及[(1S,3R,4R)-3-溴-4-氟環己基]甲醇
於N-溴琥珀醯亞胺(10.8g)之二氯甲烷(130ml)溶液中，添加氟化氫吡啶(5.27ml)，於室溫下攪拌10分鐘後，添加[(1S)-環己-3-烯-1-基]甲醇(3.40g)之二氯甲烷(20ml)溶液，於同溫度攪拌1小時。於反應液中添加冰水及碳酸鉀水溶液，以二氯甲烷萃取二次後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈無色油狀物之標題化合物之混合物(3.34g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.94-4.86(0.6H,m),4.86-4.77(0.4H,m),4.42(0.4H,m),4.37(0.6H,m),3.61-3.47(2H,m),2.28-1.87(5H,m),1.69-1.32(3H,m)。
(步驟2)
[(1S,3S)-3-氟環己基]甲醇(1,3-反式體) 及(順式-4-氟環己基)甲醇(1,4-順式體)
於上述步驟1所得到之混合物(3.34g)之甲苯(200ml)溶液中，於100℃下添加氫化三丁錫(10.4ml)與2,2’-偶氮雙異丁腈(0.026g)後，於同溫度攪拌1小時。將反應液冷卻至0℃，添加氟化鉀水溶液，於室溫下攪拌30分鐘。將反應液以乙酸乙酯萃取2次後，將有機層以無水硫酸鎂乾燥。將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，分別得到呈無色油狀物之標題化合物(1,3-反式體)(0.83g)及標題化合物(1,4-順式體)(0.61g)。
1,3-反式體
1H-NMR(CDCl3)δ：4.93(1H,brd,J=48.3Hz),3.52-3.46(2H,m)2.09-1.88(3H,m),1.84-1.76(1H,m),1.73-1.57(2H),1.50-1.16(3H,m),1.10-0.99(1H,m)。
1,4-順式體
1H-NMR(CDCl3)δ：4.84(1H,brd,J=48.3Hz),3.49(2H,m),2.05(2H,m),1.64-1.33(8H,m)。
(步驟3)
(1S,3S)-3-氟環己烷羧酸
使用於上述步驟2所得到之化合物(1,3-反式體)(0.40g)，藉由與實施例159步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.93(1H,brd,J=47.7Hz),2.78(1H,tt,J=11.5,3.8Hz),2.22(1H,m),2.03-1.93(2H,m),1.80-1.59(3H,m),1.57-1.42(2H,m)。
(步驟4)
[(1S,3S)-3-氟環己基][(3aS,5aR,5bS,7aS,9aS,10aR,10bR,10cR,12aS,12bS)-12a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-環丙烷[c][1,3]二氧戊環基并[5,6]萘并[2,1-f]喹啉-8-基]甲酮
使用於實施例134步驟3所得到之化合物(160mg)與於上述步驟3所得到之化合物(93mg)，藉由與實施例23步驟4同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(47mg)。
MS(ESI)m/z：504[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4,97(1H,brd,J=48.3Hz),4.31(1H,m),3.96(1H,m),3.82(1H,d,J=5.4Hz),3.50(1H,brd,J=13.2Hz),2.89(1H,m),2.80(1H,m),2.15(1H,m),2.05-1.12(23H,m),1.52(3H,s),1.43(3H,s),1.31(3H,s),1.15(3H,s),1.05-0.99(1H,m),0.83-0.79(1H,m),0.51-0.45(1H,m)。
(步驟5)
[(1S,3S)-3-氟環己基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(47mg)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(43mg)。
MS(ESI)m/z：464[M+H]+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.97(1H,brd,J=47.3Hz),4.15(1H,m)3.95(1H,m),3.55(1H,d,J=3.9Hz),3.50(1H,brd,J=13.7Hz), 2.89(1H,m),2.79(1H,m),2.28(1H,m),2.05-1.07(25H,m),1.42(3H,s),1.13(3H,s),1.04-0.99(1H,m),0.83-0.79(1H,m),0.50-0.43(1H,m)。
(實施例175)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
(步驟1)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,12aS,12bR,14aS,14bS)-14a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫-8H-[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖呯-8-基]甲酮
使用於實施例86步驟9所得到之化合物(0.200g)與於實施例126步驟3所得到之化合物(0.157g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(269mg)。
(步驟2)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.269g)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.045g)。
MS(ESI)m/z：468(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.63-4.50(1H,m),4.16-4.09(1H,m),4.07-3.98(2H,m),3.61-3.32(5H,m),2.66-2.62(1H,m),2.26-2.05(4H,m),1.90-1.01(22H,m),1.51(3H,s),1.08(3H,s)。
(實施例176)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(6aS,6bR,8aS,9S,10S,12aR,12bS,14aS)-8a,9,10-三羥基-12a,14a-二甲基十八氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
(步驟1)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(3aS,5aR,5bS,7aS,13aS,13bR,15aS,15bS)-15a-羥基-2,2,5a,7a-四甲基十八氫[1,3]二氧戊環基并[7,8]菲并[2,1-b]吖-8(4H)-基]甲酮
使用於實施例107步驟7所得到之化合物(0.162g)與實施例126步驟3所得到之化合物(0.123g)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(216mg)。
(步驟2)
[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(6aS,6bR,8aS,9S,10S,12aR,12bS,14aS)-8a,9,10-三羥基-12a,14a-二甲基十八氫菲并[2,1-b]吖-1(2H)-基]甲酮
使用於上述步驟1所得到之化合物(0.216g)，藉由與實施例23步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(0.118g)。
MS(ESI)m/z：482(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：4.63-4.51(1H,m),4.17-3.98(3H,m),3.61-3.45(2H,m),3.40-3.34(1H,m),3.09-3.01(1H,m),2.37-1.03(30H,m),1.50(3H,s),1.09(3H,s)。
(實施例177)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
(步驟1)
(3β,17β)-3-(甲氧基甲氧基)雄甾-5,15-二烯-17-醇
使用(3β)-3-(甲氧基甲氧基)雄甾-5,15-二烯-17-酮(9.71g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(9.46g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.89(1H,m),5.68(1H,m),5.38(1H,m),4.69(2H,s),4.33(1H,m),3.43(1H,m),3.38(3H,s),2.37(1H,m),2.28(1H,m),2.20(1H,m),1.93-1.82(4H,m),1.75-1.47(6H,m),1.27(1H,s),1.11-0.98(2H,m),1.04(3H,s),0.84(3H,s)。
(步驟2)
(3β,17α)-3-(甲氧基甲氧基)雄甾-5,15-二烯-17-基苯甲酸酯
使用於上述步驟1所得到之化合物(9.46g)，藉由與實施例148步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(11.22g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.04-8.01(2H,m),7.55(1H,m),7.45-7.42(2H,m),6.25(1H,dd,J=1.5,5.9Hz),6.03(1H,m),5.40(1H,d,J=5.4Hz),5.34(1H,d,J=2.4Hz),4.70(2H,s),3.43(1H,m),3.38(3H,s),2.47(1H,m),2.38(1H,m),2.32-2.17(2H,m),1.93-1.51(9H,m),1.11-1.04(2H,m),1.07(3H,s),0.99(3H,s)。
(步驟3)
(3β,17α)-3-(甲氧基甲氧基)雄甾-5,15-二烯-17-醇
使用於上述步驟2所得到之化合物(11.3g)，藉由與實施例5步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(7.11g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.10(1H,dd,J=1.0,5.9Hz),5.97(1H,m),5.38(1H,m),4.70(2H,s),4.09(1H,dd,J=2.4,6.3Hz),3.44(1H,m),3.38(3H,s),2.38(1H,m),2.32-2.25(2H,m),2.18(1H,m),1.93-1.85(2H,m),1.79(1H,m),1.74-1.50(6H,m),1.18(1H,d,J=6.3Hz),1.12-1.01(2H,m),1.06(3H,s),0.83(3H,s)。
(步驟4)
(2S,4aR,4bS,6aS,7R,7aR,8aR,8bR,8cR)-2-(甲氧基甲氧基)-4a,6a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,7a,8,8a,8b,8c,9-十六氫環丙[4,5]環戊[1,2-a]菲-7-醇
於上述步驟3所得到之化合物(6.81g)之二氯甲烷(100ml)溶液中，於0℃下添加二乙基鋅(1.06M己烷溶液，29.0ml)與二碘甲烷(2.5ml)，於同溫度下攪拌1.5小時後，於室溫下攪拌2小時。於反應液中添加乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液將反應停止。將反應液注入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之二層中，以乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。於將濾液減壓濃縮所得到之殘留物中添加二氯甲烷與己烷而成漿體狀後，濾取固體，得到呈白色固體之標題化合物(1.26g)。進一步將濾液減壓濃縮所得到之殘留物以矽膠管柱層析[乙酸乙酯/己烷]純化，得到呈白色固體之標題化合物(5.33g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.39(1H,m),4.69(2H,s),3.91(1H,dd,J=3.4,5.4Hz),3.43(1H,m),3.38(3H,m),2.37(1H,m),2.32-2.21(2H,m),1.92-1.82(2H,m),1.76-1.37(8H,m),1.23(1H,m),1.10-1.01(2H,m),1.03(3H,s),0.93-0.87(3H,m),0.92(3H,s),0.82(1H,dd,J=11.7,4.9Hz)。
(步驟5)
(2S,4aR,4bS,6aS,7aR,8aR,8bR,8cR)-2-(甲氧基甲氧基)-4a,6a-二甲基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7a,8,8a,8b,8c,9-十四氫環丙[4,5]環戊[1,2-a]菲-7(1H)-酮
使用於上述步驟4所得到之化合物(5.33g)，藉由與實施例3步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(4.66g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.41(1H,m),4.69(2H,s),3.43(1H,m),3.38(3H,s),2.39(1H,m),2.36-2.25(2H,m),1.93-1.43(10H,m),1.35(1H,m),1.27(1H,m),1.15(3H,s),1.09-1.02(1H,m),1.06(3H,s),0.95(1H,m),0.87-0.84(2H,m)。
(步驟6)
(2S,4aR,4bS,6aS,7E,7aR,8aR,8bR,8cR)-N-羥基-2-(甲氧基甲氧基)-4a,6a-二甲基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7a,8,8a,8b,8c,9-十四氫環丙[4,5]環戊[1,2-a]菲-7(1H)-亞胺
使用於上述步驟5所得到之化合物(4.66g)，藉由與實施例36步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(4.71g)。
MS(ESI)m/z：360(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.40(1H,m),4.69(2H,s),3.43(1H,m),3.38(3H,s),2.38(1H,m),2.32-2.24(2H,m),2.08(1H,m),1.90(1H,m),1.87-1.70(4H,m),1.62-1.32(5H,m),1.25(1H,brs),1.16(3H,s),1.09-1.03(1H,m),1.06(3H,s),0.96(1H,m),0.75(1H,dd,J=4.4,10.7Hz),0.70(1H,m)。
(步驟7)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aR,9bR,9cR)-2-(甲氧基甲氧基)-4a,6a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8a,9,9a,9b,9c,10-十六氫-8H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-8-酮
使用於上述步驟6所得到之化合物(4.71g)，藉由與實施例36步驟6同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(4.15g)。
MS(ESI)m/z：360(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：5.55(1H,brs),5.41(1H,m),4.70(2H,s),3.44(1H,m),3.38(3H,s),2.42-2.34(2H,m),2.28(1H,m),1.91(1H,m),1.86(1H,m),1.77-1.50(6H,m),1.46-1.34(2H,m),1.33(3H,s),1.26(1H,m),1.12-1.03(3H,m),1.02(3H,s),0.93(1H,dd,J=6.3,11.2Hz),0.66(1H,m)。
(步驟8)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR)-2-(甲氧基甲氧基)-4a,6a-二甲基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,8a,9,9a,9b,9c,10-十六氫-1H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉
使用於上述步驟7所得到之化合物(4.15g)，藉由與實施例36步驟7同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(4.09g)。
1H-NMR(CD3OD)δ：5.42(1H,m),4.66(2H,s),3.41-3.25(2H,m),3.34(3H,s),2.91(1H,d,J=13.7Hz),2.42-2.34(2H,m),2.24(1H,m),1.95-1.85(2H,m),1.72-1.62(2H,m),1.60-1.40(4H,m),1.15-1.00(3H,m),1.10(3H,s),1.03(3H,s),0.84-0.74(2H,m),0.74-0.65(2H,m),0.07(1H,brs)。
(步驟9)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR)-2-(甲氧基甲氧基)-4a,6a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟8所得到之化合物(4.09g)與氯甲酸苄酯(2.5ml)，藉由與實施例1步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(4.87g)。
MS(ESI)m/z：480(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.28(5H,m),5.39(1H,m),5.13(1H,d,J=12.7Hz),5.10(1H,d,J=12.7Hz),4.69(2H,s),4.50(1H,br),3.43(1H,m),3.38(3H,s),2.92(1H,br),2.48(1H,dd,J=9.3,14.6Hz),2.44-2.34(2H,m),2.27(1H,m),1.92-1.83(2H,m),1.73-1.43(4H,m),1.47(3H,s),1.36(1H,m),1.22-0.97(4H,m),1.00(3H,s),0.84-0.77(2H,m),0.59(1H,m),0.13(1H,m)。
(步驟10)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR)-2-羥基-4a,6a-二甲基-1,2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟9所得到之化合物(4.87g)，藉由與實施例26步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(4.53g)。
MS(ESI)m/z：436(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.28(5H,m),5.39(1H,m),5.13(1H,d,J=12.7Hz),5.10(1H,d,J=12.7Hz),4.50(1H,br),3.53(1H,m),2.93(1H,br),2.48(1H,dd,J=9.5,14.4Hz),2.41(1H,m),2.32(1H,m),2.24(1H,m),1.88-1.81(2H,m),1.74-1.45(5H,m),1.47(3H,s),1.36(1H,m),1.22-0.97(4H,m),1.00(3H,s),0.83-0.77(2H,m),0.59(1H,m),0.13(1H,m)。
(步驟11)
(4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR)-4a,6a-二甲基-2-側氧-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10,11-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟10所得到之化合物(4.53g)，藉由與實施例12步驟1同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(3.73g)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.29(5H,m),5.75(1H,s),5.15-5.08(2H,m),4.51(1H,br),3.00(1H,br),2.51-2.31(7H,m),2.03(1H,m),1.77-1.53(2H,m),1.50(3H,s)1.32(1H,m),1.24-1.07(3H,m),1.18(3H,s),1.00(1H,m),0.86-0.77(2H,m),0.62(1H,m),0.12(1H,m)。
(步驟12)
(2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR)-2-羥基-4a,6a-二甲基-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,8,8a,9,9a,9b,9c,10,11-十六氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用於上述步驟11所得到之化合物(4.48g)，藉由與實施例19步驟3同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(4.42g)。
MS(ESI)m/z：434(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.29(5H,m),5.31(1H,d,J=1.5Hz),5.14-5.08(2H,m),4.50(1H,br),4.15(1H,m),2.94(1H,br),2.46(1H,dd,J=9.3,14.6Hz),2.28-2.19(2H,m),2.09(1H,m),1.96(1H,m),1.71(1H,m),1.67-1.53(2H,m),1.47(3H,s),1.4 3(1H,m),1.36(1H,d,J=6.3Hz),1.30-1.09(4H,m),1.04(3H,s),0.98(1H,m),0.86-0.78(2H,m),0.75(1H,t,J=10.7Hz),0.59(1H,m),0.09(1H,m)。
(步驟13)
(1S,3aR,3bS,5aS,7aR,8aS,8bR,8cR,10aR,11aS)-1-羥基-3a,5a-二甲基十六氫環丙烷[c]環氧乙烷[4a,5]萘并[2,1-f]喹啉-6(2H)-甲酸苄酯
使用上述步驟12所得到之化合物(4.42g)，藉由與實施例1步驟2同樣的手法，得到呈白色非晶形之標題化合物(4.16g)。
MS(ESI)m/z：452(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.29(5H,m),5.14-5.08(2H,m),4.52(1H,br),4.06(1H,m),3.16(1H,d,J=4.4Hz),2.96(1H,br),2.48(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.29(1H,m),2.23(1H,d,J=9.8Hz),2.15(1H,m),1.67-1.00(12H,m),1.47(3H,brs),1.02(3H,s),0.83-0.78(2H,m),0.61(1H,m),0.11(1H,m)。
(步驟14)
(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-甲酸苄酯
使用上述步驟13所得到之化合物(4.16g)，藉由與實施例2步驟1同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(3.62g)。
MS(ESI)m/z：470(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：7.36-7.27(5H,m),5.07(2H,brs),4.44(1H,dd,J=7.8,14.6Hz),4.06(1H,m),3.46(1H,d,J=2.9Hz),2.54(1H,dd,J=9.5,14.4Hz),2.20(1H,m),1.97(1H,m),1.77-1.62(2H,m),1.60-1.07(11H,m),1.45(3H,s),1.14(3H,s),0.91(1H,t,J=10.0Hz),0.80(1H,m),0.63(1H,m),0.19(1H,m)。
(步驟15)
(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR,11aS)-4a,6a-二甲基十八氫-11aH-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-1,2,11a-三醇
使用於上述步驟14所得到之化合物(300mg)，藉由與實施例20步驟2同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(207mg)。
MS(ESI)m/z：336(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.07(1H,m),3.46(1H,d,J=3.9Hz),3.23(1H,m),2.88(1H,d,J=13.7Hz),2.18(1H,m),1.92(1H,m),1.73(1H,m),1.61-1.03(11H,m),1.14(3H,s),1.07(3H,s),0.80-0.67(4H,m),0.04(1H,s)。
(步驟16)
(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮
使用於上述步驟15所得到之化合物(207mg)與於實施例23步驟3所得到之化合物(162mg)，藉由與實施例129步驟5同樣的手法，得到呈白色固體之標題化合物(126mg)。
MS(ESI)m/z：448(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ：4.18-4.11(2H,m),4.06(1H,m),4.00(1H,m),3.54(1H,m),3.46(1H,d,J=3.4Hz),3.08(1H,m),2.66(1H,dd,J=9.5,13.9Hz),2.21(1H,m),1.96(1H,m),1.89(1H,m),1.77-1.66(2H,m),1.65-1.07(15H,m),1.52(3H,s),1.15(3H,s),0.94(1H,t,J=10.0Hz),0.82(1H,m),0.65(1H,m),0.23(1H,m)。
標題化合物之粉末X射線繞射圖顯示於第10圖，將第10圖中最大波峰強度設為100的情形下之相對強度為12以上的波峰顯示於表10。
(試驗例1)
對導入RORγt基因之細胞之IL-17產生的抑制效果
(1)導入RORγt基因之細胞之製作
基於編碼小鼠(Mus musculus)RORgamma t蛋白質之全長胺基酸序列的mRNA之鹼基序列(GenBank登錄號AF163668：http：//www.metalife.com/Genbank/5679306)，藉由PCR法而取得編碼全長蛋白質的mRNA之cDNA。所得到之cDNA***為表現載體(expression vector)的pUNO載體(InvivoGen公司)，構築小鼠RORγt表現載 體。所構築的小鼠RORγt表現載體係導入至EL4細胞(小鼠T淋巴瘤細胞株)，以選擇培養基(於DMEM培養基中添加胎牛血清、殺稻瘟菌素S(Blasticidin S)、盤尼西林、鏈黴素者)培養而取得導入RORγt基因之細胞。
(2)IL-17產生抑制作用之評價
試驗化合物之IL-17產生抑制作用係將前述之導入RORγt基因之細胞以12-肉荳寇酸13-乙酸佛波醇酯(phorbol 12-Myristate 13-acetate(PMA))及離子黴素(ionomycin)刺激時的IL-17產生來測定。亦即，將導入RORγt基因之細胞以前述之選擇培養基調製，分注至96孔平底盤(Corning公司)內每1孔各75000個。此時，同時添加各種濃度之試驗化合物。於5%CO2濃度之培養箱(incubator)中於37℃下培養1小時，將PMA以終濃度25ng/mL、離子黴素以終濃度125ng/mL添加至各孔，合計100μL，於5%CO2濃度之培養箱中於37℃下培養20小時。其後，回收培養上清液，使用HTRF小鼠IL-17套組(Cisbio公司)，以EnVison(Perkin-Elmer公司)進行時間解析螢光(time-resolved fluorescence)測定上清液中之小鼠IL-17濃度。關於試驗化合物所致之IL-17產生抑制作用，係由試驗化合物存在下之試驗化合物濃度對IL-17產生量作半對數座標圖(semilogarithmic plot)的圖，將相當於試驗化合物未存在下之IL-17產生量之50%的IL-17產生量之試驗化合物濃度作為IC50值而算出。將IL-17產生抑制作用之結果示於表11。
於本試驗，本發明之化合物顯示優異的IL-17產生抑制作用。據此，可用於作為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病(克隆氏症、潰瘍性結腸炎等)、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎等之自體免疫疾病或IL-17之產生為病態發病有關的大腸癌之治療劑及/或預防劑。
(試驗例2)
對IL-23誘導性小鼠乾癬樣皮膚炎(psoriasiform dermatitis)模式之抑制效果
已知IL-23誘導性小鼠乾癬樣皮膚炎模式係依存於IL-17(The Journal of Immunology,186,1495-1502(2011))(The Journal of Immunology,186,4481-4489(2011))。
實驗中使用5~10隻BALB/c小鼠(日本Charles River公司)之7週齡以後的雄性小鼠。由第0日至第3日，於麻醉下1日1次連日對小鼠單耳皮內投與小鼠IL-23(R&D Systems公司，以磷酸鹽緩衝食鹽水調製為50μg/mL)，1μg/隻，而誘發皮膚炎(The Journal of Experimental Medicine,203,2577-2587(2006))(Nature,445,648-651(2007))。於對照組同樣地皮內投與牛血清白 蛋白(Sigma公司，以磷酸鹽緩衝食鹽水調製為50μg/mL)1μg/隻。皮膚炎之評價係以使用厚度規(thickness gauge)測量小鼠IL-23最終投與24小時後(第4日)之耳殼厚度減去第0日之IL-23投與開始前之耳殼厚度的耳殼肥厚作為指標。試驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液或9~10% Kollidon(註冊商標))VA64溶液。試驗化合物或溶劑係自第0日至第3日為止一日兩次經口投與。關於試驗化合物所致的皮膚炎抑制效果，係依據下述式作為抑制率(%)算出。皮膚炎抑制效果之結果係示於表12。
抑制率(%)=100×(溶劑投與時之耳殼肥厚-試驗化合物投與時之耳殼肥厚)/(溶劑投與時之耳殼肥厚-對照組之耳殼肥厚)
如上述所示，本發明之化合物具有皮膚炎抑制效果，對乾癬有效。
製劑例1：膠囊劑
將上述處方之粉末混合，通過60網目的篩後，將此粉末置入250mg之明膠膠囊，作成膠囊劑。
製劑例2：錠劑
將上述處方之粉末混合，使用玉米澱粉糊造粒、乾燥後，藉由打錠機打錠，而作成1錠200mg之錠劑。此錠劑可因應需要而施予糖衣。
[產業上可利用性]
本發明之通式(I)所示之化合物或是其同位素標幟化合物或其等藥學上可容許的鹽具有優異的視網酸受體相關孤兒受體γt抑制作用及IL-17產生抑制作用，而可用於作為醫藥。

Claims (48)

  1. 一種通式(I)所示之化合物或其等藥學上可容許的鹽， [式中，U表示C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基、C3-C6環烷基、C3-C6環烯基、C3-C6鹵化環烷基、C3-C6鹵化環烯基或可獨立地經1至4個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基之基取代的苯基、吡啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基或者苄基；R1表示氫原子、鹵素原子、羥基或C2-C7烷基羰氧基；R2表示氫原子或C1-C6烷基；R3表示氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；或R2及R3合在一起表示側氧基；R4表示氫原子或可獨立地經1至2個選自C1-C6烷基磺醯基及羥基之基取代的C1-C6烷基；R5表示氫原子；C2-C7烷基羰基；可獨立地經1至4個選自氟原子、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺醯基、羧基、胺基羰基、C1-C6烷氧基羰基及***基之基取代的C1-C6烷基；或 獨立地經3或4個選自氟原子、羥基及羥基甲基之基取代的2-四氫哌喃基；或R4及式-OR5表示的基合在一起表示側氧基；R6表示氫原子、鹵素原子、羥基或可獨立地經1至2個選自C1-C6烷基磺醯基、羥基及氰基之基取代的C1-C6烷基；R7表示氫原子或氟原子；R8表示氫原子、氟原子或羥基；R9表示氫原子；或R8及R9合在一起表示側氧基；T表示單鍵、氧原子或式-NH-所表示之基；Y係相同或相異，表示鹵素原子或C1-C6烷基；m表示0至3之整數；包含氮原子之飽和環亦可與環丙烷環進行縮環而形成稠合環；n表示1至3之整數]。
  2. 如請求項1之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ia)，
  3. 如請求項1之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ib)，
  4. 如請求項1之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中通式(I)為通式(Ic)，
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中U為C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷基)基、C3-C6環烷基、C3-C6鹵化環烷基或可獨立地經1至3個鹵素原子取代之苯基或者四氫哌喃基。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中U為3,3,3-三氟丙基、環己基、4-氟環己基、(1S)-3,3-二氟環戊基、2-四氫哌喃基、(R)-2-四氫哌喃基、4-氟四氫吡喃-2-基、5-氟四氫吡喃-2-基或(2R,5R)-5-氟四氫吡喃-2-基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R1為氫原子或鹵素原子。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R1為氫原子。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R2為氫原子或甲基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R3為氫原子、羥基或C1-C6烷氧基。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R3為氫原子、羥基或甲氧基。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R4為氫原子或可經1至2個羥基取代之C1-C6烷基。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R5為氫原子；C2-C7烷基羰基；可獨立地經1至3個選自羥基、甲氧基、甲磺醯基、胺基羰基、三級丁氧基羰基及***基之基取代的C1-C6烷基或獨立地經3或4個選自氟原子、羥基及羥基甲基之基取代的2-四氫哌喃基。
  14. 如請求項1至12中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R5為氫原子、甲基、2,3-二羥基丙基、(R)-2,3-二羥基丙基或(S)-2,3-二羥基丙基。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R6為氫原子、氟原子、羥基、甲基或羥基甲基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R8為氫原子。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中R9為氫原子。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中T為單鍵。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中Y為甲基。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中m為0。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中n為1或2。
  22. 如請求項1至21中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽，其中m為0，n為1，包含氮原子之飽和環與環丙烷環進行縮環而形成之稠合環為3-吖雙環[4.1.0]庚烷環。
  23. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為：[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十 六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-7-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,9S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-9-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、環己基[(4aS,4bS,6aS,7S,8S,10aS,10bR,12aS)-10b-氟-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、環己基[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-(2,3-二羥基丙基)-6a,8-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、1-[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]-4,4,4-三氟丁烷-1-酮、[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、 [(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2S)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-7a,8,9-三羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基]甲酮、[(4aS,4bR,6aR,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,8-二羥基-8-(羥基甲基)-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a,7-二羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、{(5aS,5bR,7aS,8S,9S,11aR,11bS,13aS)-9-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-7a,8-二羥基-11a,13a-二甲基十八氫-1H-菲并[2,1-b]吖呯-1-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、{(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-1,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、{(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、 {(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-11a-羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮、[(2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aR)-2,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,11a-二羥基-2-甲氧基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基][(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8R,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-8,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-7,10a,12a-三甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、 [(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮、[(2R,4S)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮、[(2R,4R)-4-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮、[(1S)-3,3-二氟環戊基][(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮、(順式-4-氟環己基)[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮、或(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮。
  24. 一種化合物，其係環己基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮。
  25. 一種化合物，其係(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7,8-三羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基]甲酮。
  26. 一種化合物，其係[(4aS,4bR,6aS,7S,8S,10aR,10bS,12aS)-6a,7-二羥基-8-甲氧基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮。
  27. 一種化合物，其係[(4aS,4bR,6aR,8S,10aR,10bS,12aS)-8-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-6a-羥基-10a,12a-二甲基十六氫萘并[2,1-f]喹啉-1(2H)-基][(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮。
  28. 一種化合物，其係{(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-2-[(2R)-2,3-二羥基丙氧基]-1,11a-二羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基}[(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基]甲酮。
  29. 一種化合物，其係(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮。
  30. 一種化合物，其係[(2R,5R)-5-氟四氫-2H-吡喃-2-基][(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aS,9aR,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮。
  31. 一種化合物，其係(2R)-四氫-2H-吡喃-2-基[(1S,2S,4aR,4bS,6aS,8aR,9aS,9bR,9cR,11aS)-1,2,11a-三羥基-4a,6a-二甲基十八氫-7H-環丙烷[c]萘并[2,1-f]喹啉-7-基]甲酮。
  32. 一種醫藥組成物，其含有選自如請求項1至31中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽作為有效成分。
  33. 如請求項32之醫藥組成物，其中醫藥組成物具有視網酸受體相關孤兒受體γt抑制作用。
  34. 如請求項32之醫藥組成物，其中醫藥組成物用於治療及/或預防藉由視網酸受體相關孤兒受體γt抑制作用而被治療及/或被預防的疾病。
  35. 如請求項32之醫藥組成物，其中醫藥組成物用於治療及/或預防藉由Th17細胞分化之抑制及/或IL-17產生之抑制而進行症狀之治療、改善、減輕及/或預防的疾病。
  36. 如請求項32之醫藥組成物，其中醫藥組成物用於治療及/或預防乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群(Sjögren syndrome)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病(Behcet's disease)、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎(Giant Cell Arteriris)、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌。
  37. 如請求項32之醫藥組成物，其中醫藥組成物用於治療及/或預防乾癬或乾癬性關節炎。
  38. 一種視網酸受體相關孤兒受體γt抑制劑，其含有選自如請求項1至31中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽作為有效成分。
  39. 一種如請求項1至31中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽之用途，其用於製造醫藥組成物。
  40. 如請求項39之用途，其中醫藥組成物係用於治療及/或預防乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌的組成物。
  41. 如請求項39之用途，其中醫藥組成物為用於治療及/或預防乾癬或乾癬性關節炎的組成物。
  42. 如請求項1至31中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其用於治療及/或預防藉由視網酸受體相關連的關連的孤兒受體γt抑制作用而被治療及/或被預防的疾病之方法中的用途。
  43. 如請求項1至31中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其用於治療及/或預防乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌之方法中的用途。
  44. 一種疾病的治療及/或預防方法，其將藥理有效量之選自如請求項1至31中任一項之化合物或其等藥學上可容許的鹽投與至溫血動物。
  45. 如請求項44之方法，其中疾病為藉由視網酸受體相關孤兒受體γt抑制作用而被治療及/或預防者。
  46. 如請求項44之方法，其中疾病為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、發炎性腸道疾病、休格倫氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺臟疾病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、一型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎病、貝西氏病、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌。
  47. 如請求項44之方法，其中疾病為乾癬或乾癬性關節炎。
  48. 如請求項44至47中任一項之方法，其中溫血動物為類。
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