JP5806438B1 - １，３−ベンゾジオキソール誘導体 - Google Patents

１，３−ベンゾジオキソール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、優れたＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２活性の阻害作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩を提供するものである。一般式（Ｉ）で表される１，３−ベンゾジオキソール構造を有する化合物、その薬理上許容される塩、またはかかる化合物を含む医薬組成物。（ここで、式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＶは、それぞれ、明細書中の定義と同義である。）。

Description

本発明は、優れたＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２活性の阻害作用を有する特定の化学構造を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
染色体はその構成成分であるＤＮＡのメチル化修飾やヒストン（ヒストンＨ２Ａ、Ｈ２Ｂ、Ｈ３、Ｈ４）の様々な修飾（アセチル化、メチル化，リン酸化，ユビキチン化等）によりその高次構造を変化させ、遺伝子の複製や転写をダイナミックに制御している。
一般にヒストンＨ３のＮ末端から４番目のリジンのトリメチル化（Ｈ３Ｋ４ｍｅ３）は転写を活性化させる方向に、２７番目のリジンのトリメチル化（Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３）は転写を抑制する方向に機能し、前者はトライソラックス複合体により、後者はポリコーム抑制複合体２（Ｐｏｌｙｃｏｍｂ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｖｅ Ｃｏｍｐｌｅｘ ２、ＰＲＣ２）により修飾が行われる（非特許文献１、２）。
ポリコーム遺伝子群はショウジョウバエの胚発生を制御する遺伝子として同定され、これらは脊椎動物でも保存されている（非特許文献３）。ショウジョウバエにおいてはＥｎｈａｎｃｅｒｏｆ ｚｅｓｔｅ蛋白がＰＲＣ２のＨ３Ｋ２７メチル化修飾を担う触媒サブユニットであり、ＥＺＨ１（ｅｎｈａｎｃｅｒｏｆｚｅｓｔｈｏｍｏｌｏｇ１ (Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ)）とＥＺＨ２（ｅｎｈａｎｃｅｒｏｆｚｅｓｔｈｏｍｏｌｏｇ２ (Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ)）は共にショウジョウバエＥｎｈａｎｃｅｒ ｏｆ ｚｅｓｔｅの哺乳類ホモログである（非特許文献４、５）。ＥＺＨ１とＥＺＨ２の酵素活性ドメイン（ＳＥＴドメイン）は高い相同性を有しており、ヒトやマウスではＥＺＨ１またはＥＺＨ２を触媒サブユニットとする２種類のＰＲＣ２（ＰＲＣ２−ＥＺＨ１、ＰＲＣ２−ＥＺＨ２）が存在する（非特許文献６，７）。
ＥＳ細胞においてＥＺＨ１とＥＺＨ２は協調的または相補的に機能し、ＥＳ細胞の維持に関与している（非特許文献６）。ＥＺＨ１およびＥＺＨ２は毛包の形成・維持や、メルケル細胞の分化に対しても協調的に作用し、両者は造血幹細胞の維持にも重要であることが報告されている（非特許文献８−１２）。
これまでに前立腺、***、胃、肺、卵巣、膵、腎、頭頸部を含む多数の癌でＥＺＨ２の発現亢進が報告されており、これらの癌の中にはＥＺＨ２の発現亢進と予後の悪さの相関が報告されているものもある（非特許文献１３−２１）。このような癌由来の細胞株でＥＺＨ２をノックダウンすると細胞増殖が抑制されるという報告がある（非特許文献１３、２２）。また、ＥＺＨ２を上皮系の非癌細胞株で過剰発現させると、浸潤性や軟寒天培地での細胞増殖が亢進するなど、癌に特徴的な表現型が現れるようになる（非特許文献１４）。
濾胞性リンパ腫や、濾胞中心Ｂ細胞タイプのびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫において、ＥＺＨ２の６４１番目のチロシン、６７７番目のアラニン、６８７番目のアラニンに体細胞変異（Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１Ｓ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１Ｃ、Ａ６７７Ｇ、Ａ６８７Ｖ）が見出され、この変異によりＥＺＨ２が機能亢進し、細胞内のＨ３Ｋ２７ｍｅ３修飾量が著しく増大することが報告されている（非特許文献２３−２６）。ＥＺＨ２の酵素活性を特異的に阻害する化合物は、このようなＥＺＨ２に体細胞変異が起きた癌細胞株の増殖をインビトロ、インビボ（ゼノグラフトモデル）で共に抑制する（非特許文献２７、２８）。
以上のことからＥＺＨ２のノックダウンや酵素活性阻害は、ＥＺＨ２の発現亢進や体細胞変異が起きている癌の治療に有用と考えられる。
ＥＺＨ２の細胞癌化に関する知見は多く存在するが、ＥＺＨ１と細胞癌化の関連性についてはこれまでほとんど解析がなされていない。しかし最近、ＰＲＣ２を全般的に阻害するとＭＬＬ−ＡＦ９融合遺伝子により惹起される急性骨髄性白血病の進行が抑制されるが、ＥＺＨ２のみを阻害してもその抑制は十分でないことが示された（非特許文献２９）。これは、ＭＬＬ−ＡＦ９融合遺伝子により惹起される急性骨髄性白血病の抑制にはＰＲＣ２−ＥＺＨ２の抑制だけでは不十分であり、ＰＲＣ２−ＥＺＨ１およびＰＲＣ２−ＥＺＨ２を同時に阻害する必要があることを意味する。
Ｃｅｌｌ，１２８，７３５−７４５（２００７） Ｎａｔ. Ｒｅｖ. Ｃａｎｃｅｒ, １０, ６６９−６８２（２０１０） Ｎａｔ. Ｒｅｖ. Ｇｅｎｅｔ．, ８, ９−２２（２００７） ＥＭＢＯ Ｊ．，１６, ３２１９−３２３２（１９９７） Ｍａｍｍ．Ｇｅｎｏｍｅ．，１０，３１１−３１４（１９９９） Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，３２，４９１−５０２（２００８） Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ，３２，５０３−５１８（２００８） Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ．，２５，４８５−４９８（２０１１） ＥＭＢＯ Ｊ．，３２，１９９０−２０００（２０１３） Ｂｌｏｏｄ，１１８，６５５３−６５６１（２０１１） Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ，１１，６４９−６６２（２０１２） Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ，１４，６８−８０（２０１４） Ｎａｔｕｒｅ，４１９，６２４−６２９（２００２） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１００，１１６０６−１１６１１（２００３） Ａｓｉａｎ Ｐａｃ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｐｒｅｖ．，１３，３１７３−３１７８（２０１２） Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，１９，６５５６−６５６５（２０１３） Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，１８，１８５−１９７（２０１０） Ｈｕｍ．Ｐａｔｈｏｌ．，４１，１２０５−１２０９（２０１０） ＢＭＣ Ｃａｎｃｅｒ，１０，５２４（２０１０） Ｃａｎｃｅｒ，１１８，２８５８−２８７１（２０１２） Ｍｕｔａｔ Ｒｅｓ．，６４７，２１−２９（２００８） Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２８，８４３−８５３（２００９） Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．，４２，１８１−１８５（２０１０） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，５８５，３０１１−３０１４（２０１１） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０９，２９８９−２９９４（２０１２） ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．，５８６，３４４８−３４５１（２０１２） Ｎａｔｕｒｅ，４９２，１０８−１１２（２０１２） Ｎａｔ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．，８，８９０−８９６（２０１２） Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１０９，５０２８−５０３３（２０１２）
本発明の課題は、優れたＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２活性を有し、抗腫瘍効果を示す、新規な低分子化合物を提供することである。
本発明の化合物はＥＺＨ１およびＥＺＨ２のメチルトランスフェラーゼ活性を共に阻害する作用を有しており、この化合物はＥＺＨ１のみに依存する癌、ＥＺＨ２のみに依存する癌、ＥＺＨ１とＥＺＨ２の両方に依存する癌に対して抗癌作用を有し、その治療を提供するものである。
本発明は、次の（１）〜（１６）に関する。
（１）一般式（Ｉ）
［式（Ｉ）中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基を示し、
該フェニル基、該５員もしくは６員の芳香族複素環基、および該５員もしくは６員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基は、下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｖは、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、またはオキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ビシクロＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい４員乃至６員の脂肪族複素環およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環からなる群より独立に選択される２つの環がスピロ縮合したスピロ環基を示し、
該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、該ビシクロＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基、該５員もしくは６員の脂肪族複素環基、および該スピロ環基は、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ４は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
Ａ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
（該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、該Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、および該５員もしくは６員の脂肪族複素環基は、下記Ｂ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい。）
Ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
Ｃ群：水酸基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい４員乃至６員の脂肪族複素環基
（Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、水素原子、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
（２）前記式（Ｉ）において、
前記式（Ｉ）において、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基を示す（１）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（３）Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、ビニル基、アセチレン基、フェニル基、シクロヘキセニル基、ジヒドロピラニル基、またはチアゾリル基を示す
（１）または（２）に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（４）Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、および該５員もしくは６員の脂肪族複素環基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい
（１）乃至（３）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（５）Ｖが、単結合、またはメチレン基を示し、
Ｒ２が、メチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、またはピペリジル基を示し、
Ｒ３が、メチル基を示す
該シクロヘキシル基、該テトラヒドロピラニル基、および該ピペリジル基は、メチル基、エチル基、エチルスルホニル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、およびエチルメチルアミノ基からなる群より独立に選択される置換基を１個有している
（１）乃至（４）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
（６）一般式（ＩＩ）
［式中、
Ｒ７は、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、またはシクロプロピル基を示し、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、メチル基、またはエチル基を示し、
Ｒ１０は、メチル基、エチル基、またはメトキシ基を示し、
Ｕは、酸素原子、またはＣＨ２を示す］
で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
（７）下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−エチル−４−ピペリジル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［ｔｒａｎｓ−４−［Ｎ−エチル（Ｎ−メチル）アミノ］シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−ブロモ−２−［［ｃｉｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
（２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
４，７−ジクロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−（シクロペンテン−１−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−（シクロヘキセン−１−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−ビニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
２−（ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エチニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−シクロプロピル−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
および
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エチル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
（８）下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
（２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
４，７−ジクロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
および
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エチル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
（９）（１）乃至（８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
（１０）（１）乃至（８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２酵素活性阻害剤。
（１１）（１）乃至（８）のいずれか１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
（１２）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
（１３）腫瘍が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、白血病、肺癌、胃癌、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌、または肝臓癌である、（１２）の抗腫瘍剤。
（１４）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の発現量の亢進がみられる腫瘍の治療剤。
（１５）（１）乃至（８）のいずれか１つに記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に変異が存在する腫瘍の治療剤。
（１６）（１）乃至（８）のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異が存在する腫瘍の治療剤。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２活性を有し、細胞増殖を抑制する。従って、本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、抗腫瘍剤、特に腫瘍が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、白血病、肺癌、胃癌、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌、または／および肝臓癌等の腫瘍の治療剤として有用である。上記腫瘍の中でも、ＥＺＨ１およびＥＺＨ２酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療薬として有効である。
本発明において、「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキル基」は、炭素数１乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、または４−メチルペンチル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基」は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基である。
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基」は、上記のＣ１〜Ｃ６アルキル基から形成されるＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を意味する。例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペントキシ基、イソペントキシ基、２‐メチルブトキシ基、ヘキシルオキシ、またはイソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がカルボニル基に置換した基を意味する。例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、またはイソプロピルカルボニル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基が２価の置換基になった基を意味する。例えば、メチレン基、エチレン基、プロピレン基またはブチレン基等が挙げられる。
本発明において、「オキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基が１個のオキシ基にて置換された基を意味する。例えば、オキシメチレン基、またはオキシエチレン基等が挙げられる。オキシ基はＲ２に結合する。
本発明において、「Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルケニル基を意味する。例えば、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、２−メチル−２−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、１，３−ヘキサジエニル基、または１，５−ヘキサジエニル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基」は、炭素数２乃至６個の直鎖または分枝鎖アルキニル基を意味する。例えば、エチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−エチニル−２−プロピニル基、１−メチル−２−プロピニル基、１−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、１，３−ヘキサジインイル基、または１，５−ヘキサジインイル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基が上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に置換した基を意味する。例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基、プロポキシメチル基、イソプロポキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、またはイソプロポキシエチル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基」は、１個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がスルホニル基に置換した基を意味する。例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、またはイソプロピルスルホニル基等が挙げられる。
本発明において、「ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基」は、２個の上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基がアミノ基に置換した基が、上記Ｃ１〜Ｃ６アルキル基に置換した基を意味する。例えば、ジメチルアミノメチル基、ジメチルアミノエチル基、またはジメチルアミノプロピル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル基」は、シクロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、またはシクロヘキセニル基である。
本発明において、「芳香族複素環基」は、環の構成原子に炭素以外に１乃至３個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群よりそれぞれ独立に選ばれる原子を含む５員もしくは６員の単環の芳香族化合物から導かれる基を意味する。例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾイル基、イソオキサゾイル基、チアゾイル基、イソチアゾイル基、イミダゾイル基、オキサジアゾイル基、チアジアゾイル基、トリアジニル基、ピラゾイル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、またはピリダジニル基等が挙げられる。
本発明において、「脂肪族複素環基」は、環の構成原子に炭素以外に１乃至２個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群よりそれぞれ独立に選ばれる原子を含む３員乃至６員の単環の、環が飽和している脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、オキシラニル基、アジリジニル基、チラニル基、オキセタニル基、アゼチジル基、チエタニル基、テトラヒドロフラニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロチオフェニル基、テトラヒドロピラニル基、ピペラジニル基、テトラヒドロチオピラニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、またはピペリジニル基等が挙げられる。
本発明において、「環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基」は、環の構成原子に炭素以外に１乃至２個の窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群よりそれぞれ独立に選ばれる原子を含む３員乃至６員の単環の、環内に二重結合を含んでいてもよい脂肪族環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、上記脂肪族複素環基、アジリニル基、オキシレニル基、チイレニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロフラニル基、ジヒドロチオフェニル基、ジヒドロピラニル基、テトラヒドロピリジニル基、またはジヒドロチオピラニル基等が挙げられる。
本発明において、「ビシクロＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基」は、２つのシクロアルキル環が２個の原子を共有している脂肪族炭化水素化合物から導かれる基を意味する。例えば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル基、ビシクロ［２．１．０］ペンチル基、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル基、ノボルナニル基、またはビシクロ［２．２．２］オクタニル等が挙げられる。
本発明において、「スピロ環基」は、上記脂肪族複素環基と上記Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル環が、原子を１個共有して結合し、その他いかなる橋によっても連結されていない環状化合物から導かれる基を意味する。例えば、スピロ［３．３］ヘプタニル基、またはアザスピロ［３．３］ヘプタニル基等が挙げられる。
本発明において、「腫瘍」は、悪性腫瘍に限られずあらゆる種類の腫瘍を含み、例えば、カルシノーマ、肉腫、良性腫瘍などを含む。特に、悪性腫瘍については「癌」と表現する場合もある。
本発明において、「ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２酵素活性」とは、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２が有する、ヒストンＨ３の２７番目のリシンにメチル基を導入する酵素活性のことを意味する。
本発明において、「ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の発現の亢進」とは、ＥＺＨ１蛋白質および／またはＥＺＨ２蛋白質の発現量が、遺伝子転写活性の亢進や翻訳促進、蛋白質の分解抑制、蛋白質の安定化の向上などにより増加していることを意味する。
本発明において、「ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に変異が存在する」とは、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の塩基配列および／またはアミノ酸配列に変異が存在することを意味する。例えば、ＥＺＨ２の６４１番目のチロシン、６７７番目のアラニン、６８７番目のアラニンの体細胞変異（Ｙ６４１Ｆ、Ｙ６４１Ｎ、Ｙ６４１Ｓ、Ｙ６４１Ｈ、Ｙ６４１Ｃ、Ａ６７７Ｇ、Ａ６８７Ｖ）が存在する。
本発明において、「ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体」とは、ＰＲＣ２に対して拮抗的に作用するクロマチン構造変換因子複合体のことを意味する。ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体は、ＡＴＰ依存的にヌクレオソームの構造を変化させ、ＤＮＡの転写、複製、修復など細胞生存に必須な活動を統制している。
本発明において、「ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異が存在する」とは、ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体を構成するサブユニットの塩基配列および／またはアミノ酸配列に変異が存在することを意味する。ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の変異は、癌において不活性化型の変異が知られている。例えば、サブユニットの一つであるＳＮＦ５の欠損変異が入ったラブドイド腫瘍が知られている。
次に、一般式（Ｉ）の好適な各置換基について説明する。
Ｒ１は、好適には、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、ビニル基、アセチレン基、フェニル基、シクロヘキセニル基、ジヒドロピラニル基、またはチアゾリル基である。より好適には、臭素原子、塩素原子、またはメチル基である。
Ｖは、好適には、単結合、またはメチレン基である。より好適には、単結合である。
Ｒ２は、好適には、それぞれ独立に、メチル基、Ｎ−エチル−ピペリジリル基、Ｎ−エチルスルホニル−ピペリジリル基、ジメチルアミノ−テトラヒドロピラニル基、メチルアミノ−シクロヘキシル基、ジメチルアミノ−シクロヘキシル基、またはエチル（メチル）アミノ−シクロヘキシル基である。
Ｒ３は、好適には、メチル基である。
Ｖ、Ｒ２、およびＲ３の好適な組み合わせは、Ｖが、単結合であり、Ｒ２が、ジメチルアミノ−シクロヘキシル基であり、Ｒ３が、メチル基である。
Ｒ４は、好適には、塩素原子、臭素原子、またはメチル基である。
Ｒ５は、好適には、メチル基、エチル基、またはメトキシ基である。
Ｒ６は、好適には、メチル基である。
本発明の一般式（I）で表される化合物は、所望により医薬的に許容される塩とすることができる。医薬的に許容される塩とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩基性の基を有する場合には酸と反応させることにより塩にすることができる。
塩基性基に基づく塩としては、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩のようなＣ１−Ｃ６アルキルスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のようなアリ−ルスルホン酸塩、酢酸塩、りんご酸塩、フマ−ル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、アジピン酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；および、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩のようなアミノ酸塩が挙げられる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、そのような水和物も本発明の塩に包含される。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩は、溶媒中に放置されたり、または、再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物となる場合があり、そのような溶媒和物も本発明の塩に包含される。
また、本発明は、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により本発明の医薬組成物の有効成分である化合物（１）に変換される化合物、すなわち、酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（１）に変化される化合物又は胃酸等により加水分解等を起こして化合物（１）に変化される「医薬的に許容されるプロドラッグ化合物」も本発明に包含する。
上記プロドラッグとしては、化合物（１）にアミノ基が存在する場合には、そのアミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、そのアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ｔｅｒｔ−ブチル化された化合物等である）等を挙げることができ、化合物（１）に水酸基が存在する場合には、その水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、その水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等である。）等が挙げられる。また、化合物（Ｉ）にカルボキシ基が存在する場合には、そのカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、そのカルボキシ基がエチル エステル化、フェニル エステル化、カルボキシメチル エステル化、ジメチルアミノメチル エステル化、ピバロイルオキシメチル エステル化、エトキシカルボニルオキシエチル エステル化、アミド化又はメチルアミド化された化合物等である。）等が挙げられる。
本発明の化合物のプロドラッグは公知の方法によって化合物（１）から製造することができる。また、本発明の化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁〜１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（１）に変化するものも含まれる。
本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理上許容される塩は、全ての立体異性体が包含される。
本発明の化合物においては、これらの異性体およびこれらの異性体の混合物がすべて単一の式、即ち一般式（Ｉ）で示されている。従って、本発明はこれらの異性体およびこれらの異性体の任意の割合の混合物をもすべて含むものである。
本発明の化合物は、このような化合物を構成する原子の１以上に、原子同位体の非天然割合も含有し得る。原子同位体としては、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などが挙げられる。また、前記化合物は、例えば、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−125（１２５Ｉ）又は炭素−14（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識され得る。放射性標識された化合物は、治療または予防剤、研究試薬、例えば、アッセイ試薬、および診断剤、例えば、インビボ画像診断剤として有用である。本発明の化合物の全ての同位体変異種は、放射性であると否とを問わず、本発明の範囲に包含されるものとする。
本発明の、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２酵素活性の阻害効果は、例えば、試験例１〜３の方法により測定可能である。
本発明の化合物の細胞の増殖阻害活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。例えば、試験例４の方法により測定可能である。
また、ｉｎ ｖｉｖｏでの抗腫瘍活性は、当業者に通常用いられる増殖阻害試験法を用いて調べることができる。例えば、試験例５〜８の方法により測定可能である。
本発明の化合物は、腫瘍治療に使用することができる。例えば、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、白血病、肺癌、胃癌、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌、または肝臓癌等の治療に使用することができる。
ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２は、癌の増殖、生存等に関与していることが示唆されていることから、本発明の化合物は、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の発現量の亢進がみられる腫瘍、および／または、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に変異が存在する腫瘍に用いることが好ましい。
ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の発現量の亢進がみられる腫瘍は、前立腺、***、胃、肺、卵巣、膵、腎、頭頸部における腫瘍が知られている。
ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の発現量が亢進しているかは、患者の披検組織（例えば、採血、生検等により採取）の中のＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２の発現量等を、ウエスタンブロット、ＥＬＩＳＡ、ノザンブロット、定量ＰＣＲ，ＤＮＡチップ組織免疫染色等を用いた解析、病理学的手法等公知の方法を用いて確認することができる。
ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２に変異が存在するかは、ゲノムＤＮＡの塩基配列を調べることにより確認することができる。
ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体はＰＲＣ２に対して拮抗的に作用することから、このサブユニットに失活変異が入った癌においてはＰＲＣ２が機能亢進していることが予想され、このような癌に対して本発明の化合物は治療に使用することができる。
ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異が存在するかは、ゲノムＤＮＡの塩基配列を調べることによりを確認することができる。
ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体に変異が存在する腫瘍としては、サブユニットの一つであるＳＮＦ５に失活変異が入ったラブドイド腫瘍が知られている。
本発明の化合物は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、ＢＲＭ（生物学的応答性制御物質）、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
より具体的に、アルキル化剤としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、ナイトロジェンマスタードＮ − オキシドもしくはクロラムブチル等のアルキル化剤、カルボコンもしくはチオテパ等のアジリジン系アルキル化剤、ディブロモマンニトールもしくはディブロモダルシトール等のエポキシド系アルキル化剤、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ニムスチンハイドロクロライド、ストレプトゾシン、クロロゾトシンもしくはラニムスチン等のニトロソウレア系アルキル化剤、ブスルファン、トシル酸インプロスルファンまたはダカルバジン等が挙げられる。
各種代謝拮抗剤としては、例えば、６−メルカプトプリン、６−チオグアニンもしくはチオイノシン等のプリン代謝拮抗剤、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、ブロクスウリジン、シタラビンもしくはエノシタビン等のピリミジン代謝拮抗剤、メトトレキサートもしくはトリメトレキサート等の葉酸代謝拮抗剤等が挙げられる。
抗腫瘍性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ペプロマイシン、ダウノルビシン、アクラルビシン、ドキソルビシン、ピラルビシン、ＴＨＰ−アドリアマイシン、４ ’−エピドキソルビシンもしくはエピルビシン等のアントラサイクリン系抗生物質抗腫瘍剤、クロモマイシンＡ 3 またはアクチノマイシンＤ 等が挙げられる。
抗腫瘍性植物成分としては、例えば、ビンデシン、ビンクリスチンもしくはビンブラスチン等のビンカアルカロイド類、パクリタキセル、ドセタキセル等のタキサン類、またはエトポシドもしくはテニポシド等のエピポドフィロトキシン類が挙げられる。
ＢＲＭとしては、例えば、腫瘍壊死因子、またはインドメタシン等が挙げられる。
ホルモンとしては、例えば、ヒドロコルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プラステロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、オキシメトロン、ナンドロロン、メテノロン、ホスフェストロール、エチニルエストラジオール、クロルマジノンまたはメドロキシプロゲステロン等が挙げられる。
ビタミンとしては、例えば、ビタミンＣ、またはビタミンＡ等が挙げられる。
抗腫瘍性抗体、分子標的薬としては、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブ、ニモツズマブ、デノスマブ、ベバシズマブ、インフリキシマブ、メシル酸イマチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、スニチニブ、ラパチニブ、またはソラフェニブ等が挙げられる。
その他の抗腫瘍剤としては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、タモキシフェン、カンプトテシン、イホスファミド、シクロホスファミド、メルファラン、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセクラトン、シゾフィラン、ピシバニール、プロカルバジン、ピポブロマン、ネオカルチノスタチン、ヒドロキシウレア、ウベニメクス、またはクレスチン等が挙げられる。
本発明の化合物またはその薬理上許容される塩は、種々の形態で投与することができる。その投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、乳剤、丸剤、散剤、シロップ剤（液剤）等による経口投与、または注射剤（静脈内、筋肉内、皮下または腹腔内投与）、点滴剤、坐剤（直腸投与）等による非経口投与が挙げられる。これらの各種製剤は、常法に従って主薬に賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤、懸濁剤、コーティング剤等の医薬の製剤技術分野において通常使用し得る補助剤を用いて製剤化することができる。
錠剤として使用する場合、担体として、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、硼酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を使用することができる。また、必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
丸剤として使用する場合、担体として、例えば、グルコース、乳糖、カカオバター、デンプン、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、寒天等の崩壊剤等を使用することができる。
坐剤として使用する場合、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオバター、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセリド等が挙げられる。
注射剤として使用する場合、液剤、乳剤または懸濁剤として使用することができる。これらの液剤、乳剤または懸濁剤は、滅菌され、血液と等張であることが好ましい。これら液剤、乳剤または懸濁剤の製造に用いる溶媒は、医療用の希釈剤として使用できるものであれば特に限定はなく、例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等が挙げられる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、グルコースまたはグリセリンを製剤中に含んでいてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を含んでいてもよい。
また、上記の製剤には、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等を含めることもでき、更に、他の医薬品を含めることもできる。
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中０．５乃至７０重量％、好ましくは１乃至３０重量％含む。
その使用量は患者（温血動物、特に人間）の症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１日あたり、上限として２０００ｍｇ（好ましくは１００ｍｇ）であり、下限として０．１ｍｇ（好ましくは１ｍｇ、さらに好ましくは１０ｍｇ）を成人に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望ましい。
［製造法］
次に、一般式（Ｉ）で表される化合物の代表的な製造法について説明する。本発明の化合物は種々の製造法により製造することができ、以下に示す製造法は一例であり、本発明はこれらに限定して解釈されるべきではない。
一般式（Ｉ）で表される化合物およびその製造中間体は、以下に述べる種々の公知の反応を利用して製造することができる。
本発明の化合物又はその薬理上許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、各種の公知の製造方法を適用して製造することができる。公知の方法としては、例えば、「ＯＲＧＡＮＩＣ ＦＵＮＣＴＩＯＮＡＬ ＧＲＯＵＰ ＰＲＥＰＡＲＡＴＩＯＮＳ」、第２版、ＡＣＡＤＥＭＩＣ ＰＲＥＳＳ，ＩＮＣ．、１９８９年、「Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ」、ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．、１９８９年等に記載された方法がある。
その際、化合物に存する官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基で保護しておく、又は、当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておく、ことが製造技術上効果的な場合がある。
このような官能基としては、例えば、アミノ基、水酸基、およびカルボキシル基等があり、それらの保護基としては、例えば、Ｔ．Ｗ． ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ． Ｗｕｔｓ著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第４版、２００６年）」に記載の保護基がある。
保護基又は当該官能基に容易に転化可能な基は、化合物製造のための製造方法のそれぞれの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。
このような方法によれば、当該基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
また、化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様に、原料ないし中間体の段階で特定の基を導入し、あるいは得られた化合物を用いて、反応を行うことで製造できる。プロドラッグを製造するための反応は、通常のエステル化、アミド化、脱水、水素添加等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下に化合物の製造方法について述べる。ただし、製造方法は、下記の方法に何ら限定されるものではない。
Ａ−（ａ）法は、Ａ−１工程により化合物（Ａ０）をハロゲン化して化合物Ａ１とした後に、ケタール化を行い化合物（Ａ２）を製造し（Ａ−２工程）、さらにＡ−３工程により化合物（Ａ２）を加水分解して化合物（Ａ３）とした後に、縮合剤を用いるＡ−４工程によりアミド化して化合物（Ａ４）を製造する方法である。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一であり、Ｘは、塩素原子、または臭素原子を示す。］
Ａ−１工程（ハロゲン化反応）：
（１）クロロ化：
化合物（Ａ０）を等量もしくは過剰量のクロロ化剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下もしくは加熱下において、０．５〜２４時間撹拌することで化合物（Ａ１）（Ｘ＝Ｃｌ）を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で０．５〜１２時間撹拌することにより得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、水、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、ジクロロメタン、またはこれらの混合物が挙げられる。クロロ化剤としては、スルフリルクロリド、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、または塩素等が挙げられる。また、副生成物を抑え、収率を向上させるために１〜２等量のｐ−アニソール等の添加剤を用いることができる。
（２）ブロモ化：
化合物（Ａ０）を等量もしくは過剰量のブロモ化剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下もしくは加熱下において、０．５〜２４時間撹拌することで化合物Ａ１（Ｘ＝Ｂｒ）を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で０．５〜１２時間撹拌することにより得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸、ジクロロメタン、またはこれらの混合物が挙げられる。ブロモ化剤としては、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、臭素等が挙げられる。また、副生成物を抑え、収率を向上させるために等量もしくは過剰量のｐ−アニソール等の添加剤を用いることができる。
Ａ−２工程（ケタール化反応）：
（１）ケトンを用いる場合：
化合物（Ａ１）を反応に不活性な溶媒中、０．０１〜０．５等量の酸触媒を用いて還流条件下、ディーン・スターク装置等で脱水しながら、１〜７２時間加熱還流することで化合物（Ａ２）を得る工程であり、好適には、０．１〜０．３等量の酸触媒を用いて、８０〜１２０℃にてディーン・スターク装置等で脱水しながら、３〜２４時間加熱還流することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、またはキシレン等が挙げられる。酸触媒としては、塩酸、硫酸、リン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはモンモリロナイトＫ１０等が挙げられる。
（２）アセチレン誘導体を用いる場合：
以下の文献に示される条件で反応を行うことができる（Ｍｉｎｇ Ｌｉ ｅｔ．ａｌ．， Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ．，７３，８６５８−８６６０（２００８））。化合物（Ａ１）に対して、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量のアセチレン誘導体、および０．０１〜０．３等量のＲｕ触媒を用いて、加熱条件下において、１〜２４時間撹拌することで化合物（Ａ２）を得る工程であり、好適には、０．０１〜０．１等量のＲｕ触媒を用いて、６０〜１５０℃にて、１〜６時間撹拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等が挙げられる。Ｒｕ触媒としてはドデカカルボニル三ルテニウム（０）等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、０．０１〜０．５等量のホスフィン配位子を用いることにより、反応性の低いアセチレン誘導体においても良好な収率で生成物を得ることができる。本反応に用いられるホスフィン配位子としては、トリフェニルホスフィン、（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＪｏｈｎＰｈｏｓ）、２−ジシクロへキシルホスフィノ−２′，６′−ジイソプロポキシビフェニル（ＲｕＰｈｏｓ）、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１′，３′，５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール（ＢｉｐｐｙＰｈｏｓ）、等が挙げられる。Ｒｕ触媒および各配位子はＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｏ．， Ｓｔｒｅｍ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．等より購入可能である。
Ａ−３工程（加水分解）：
化合物（Ａ２）を、溶媒中、等量もしくは過剰量のアルカリ水溶液を用いて、冷却下もしくは加熱下において、３〜９６時間撹拌することで化合物（Ａ３）を得る工程であり、好適には、室温〜６０℃で、３〜４８時間撹拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、アセトニトリル、またはこれらの混合物等が挙げられる。アルカリとしては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。
Ａ−４工程（アミド化反応）：
化合物（Ａ３）を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の対応するアミンと縮合剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において１〜２４時間撹拌することで化合物（Ａ４）を得る工程であり、好適には、室温〜１２０℃で、１〜８時間撹拌することにより得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、またはこれらの混合物等が挙げられる。縮合剤としては、ジシクロカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール、等が挙げられる。また、添加剤を用いることが反応に好ましい場合がある。添加剤としては、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等が挙げられる。更にトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
Ａ−（ｂ）法は、Ａ−（ａ）法において合成された化合物（Ａ４）のＲ２またはＲ３に含まれるアミノ基に保護基が存在する化合物（Ａ４ａ）に、Ｒ２またはＲ３に含まれるアミノ基の保護基を脱保護した後、アルキル化、アシル化、スルホニル化等を行うことにより化合物（Ａ５）を製造する方法である（Ａ−５工程）。化合物の性質によっては、各工程の順序を入れ替えて、化合物（Ａ２）に対して先にＡ−５工程を行い、その後でＡ−３工程（加水分解）、Ａ−４工程（アミド化反応）を行うこともできる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一であり、Ｘは、塩素原子または臭素原子を示す。］
Ａ−５工程
（１）アミノ基の脱保護：
（Ｂｏｃ基の場合）
Ｂｏｃ基を含む化合物（Ａ４ａ）を、反応に不活性な溶媒中、酸存在下、冷却下もしくは加熱下において０．５〜２４時間撹拌することでアミンを得る工程であり、好適には、０℃〜室温で、０．５〜１２時間撹拌することにより得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等が挙げられる。酸としては、塩酸−メタノール、塩酸−１，４−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、またはトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
（Ｃｂｚ基の場合）
Ｃｂｚ基を含む化合物（Ａ４ａ）を、反応に不活性な溶媒中、還元触媒存在下、冷却下もしくは加熱下において、水素雰囲気下で０．５〜１２時間撹拌することでアミンを得る工程であり、好適には、室温〜４０℃において、水素雰囲気下で０．５〜６時間撹拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元触媒としては、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金−炭素、または酸化白金等が挙げられる。
（2）アルキル化、アシル化、またはスルホニル化：
（アルキル化）
上記脱保護により得られたアミンを、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量の対応するアルキルハライドもしくはジアルキル硫酸を用いて、冷却下もしくは加熱下において、０．５〜２４時間撹拌することで化合物（Ａ５）を得る工程であり、好適には、０℃〜６０℃で、０．５〜１２時間撹拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはこれらの混合物等を挙げることができ、塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
また、脱保護により得られたアミンを、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の対応するアルデヒド、ケトン加え、還元剤の存在下、冷却下もしくは加熱下において、０．５〜２４時間撹拌することでも化合物Ａ５を得ることができ、好適には、０〜６０℃で、０．５〜１２時間撹拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、上記還元剤以外に水素雰囲気下でパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金−炭素、または酸化白金等の還元触媒を用いることも可能である。
（アシル化）
上記脱保護により得られたアミンを、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量の対応するアシルクロリドもしくはカルボン酸酸無水物を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜２４時間撹拌することで化合物（Ａ５）を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で、０．５〜６時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、塩基としてはトリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
（スルホニル化）
上記脱保護により得られたアミンを、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量の対応するスルホニルクロリドもしくはスルホン酸無水物を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜２４時間撹拌することで化合物Ａ５を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で、０．５〜６時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、塩基としてはトリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
Ａ−（ｃ）法は、Ａ−（ａ）法において合成された化合物（Ａ４）のＲ２またはＲ３に含まれるカルボニル基に保護基（ケタール基）が存在する化合物（Ａ４ｂ）に、Ｒ２またはＲ３に含まれるカルボニル基の保護基（ケタール基）を脱保護し、引き続きアミンを用いて還元的アミノ化等を行うことにより化合物（Ａ６）を製造する方法である。化合物の性質によっては、各工程の順序を入れ替えて、化合物（Ａ２）に対して先にＡ−６工程を行い、その後でＡ−３工程（加水分解）、Ａ−４工程（アミド化反応）を行うこともできる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一であり、Ｘは、塩素原子または臭素原子を示す。］
Ａ−６工程
（１）ケタールで保護されたカルボニル基を含む化合物（Ａ４ｂ）を、反応に不活性な含水溶媒中、触媒量〜過剰量の酸存在下、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することでカルボニル化合物を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる含水溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、またはこれらの混合物等の含水溶媒を挙げることができ、酸としては、塩酸、硫酸、塩酸−メタノール、塩酸−１，４−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられる。
（２）上記工程で得られたカルボニル化合物を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の対応する１級もしくは２級アミン加え、還元剤の存在下、冷却下もしくは加熱下において、０．５〜２４時間撹拌することでも化合物（Ａ６）を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で、０．５〜１２時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元剤としては、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、または水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、上記還元剤以外に水素雰囲気下でパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金−炭素、または酸化白金等の還元触媒を用いることも可能である。
Ａ−（ｄ）法は、Ａ−（ａ）法において合成された化合物（Ａ２）のＲ２中のヒドロキシ基に保護基が存在する化合物（Ａ２ａ’）に、Ｒ２中のヒドロキシ基の保護基を脱保護し、ヒドロキシ基のトリフルオロメタンスルホニル化後、続く置換反応により置換基を導入する方法である。置換基の導入後にＡ−８工程（エステル加水分解）、Ａ−９工程（アミド化）を行い、化合物（Ａ９）を製造することができる。Ｒ２中に保護されたアミノ基がある場合は、Ａ−（ｂ）法と同様にアミノ基の脱保護と続くアルキル化、アシル化、スルホニル化などを行うことができる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一であり、Ｘは、塩素原子または臭素原子を示す。］
Ａ−７工程
（１）ヒドロキシ基の脱保護
（テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、１−エトキシエチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、等の場合）
上記保護基で保護されたヒドロキシ基を含む化合物（Ａ２ａ’）を、溶媒中、触媒量〜過剰量の酸存在下、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することでアルコール化合物を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、酸としては、塩酸、硫酸、塩酸−メタノール、塩酸−１，４−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム等が挙げられる。
（シリル基の場合）
シリル基で保護されたヒドロキシ基を含む化合物（Ａ２ａ’）を、溶媒中、等量もしくは過剰量の脱シリル化試薬を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することでアルコール化合物を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、脱シリル化試薬としては、酸もしくはテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）、フッ化水素、またはフッ化水素ピリジン等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、塩酸−メタノール、塩酸−１，４−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸等を挙げることができ、触媒量で反応させることも可能である。
（２）上記工程により得られたアルコール化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量のトリフルオロメタンスルホニル化試薬を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することでトリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物を得る工程であり、好適には、−２０℃〜室温で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、トリフルオロメタンスルホニル化試薬としては、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸クロリド、またはＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
（３）上記工程により得られたトリフルオロメタンスルホニルオキシ化合物を、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下もしくは非存在下、等量もしくは過剰量の求核試薬を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ａ７）を得る工程であり、好適には、−７８〜８０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物等を挙げることができ、求核試薬としては、１級および２級アミン、またはギルマン試薬等のアート錯体等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
Ａ−８工程：Ａ−３工程と同様の方法によって行うことができる。
Ａ−９工程：Ａ−４工程と同様の方法によって行うことができる。
Ａ−１０工程：Ａ−５工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｂ法は、Ａ法によって合成された化合物（Ａ１）（Ｘ＝Ｂｒ）を原料として用い、臭素原子をリチオ化後、求電子的なフッ素化剤を用いてＦに変換することにより、フッ素中間体（Ｂ６）を製造し、さらにＡ法と同様な方法でケタール化（Ｂ−７）、加水分解（Ｂ−８）、アミド化（Ｂ−９）、アミノ基の変換（Ｂ−１０）を行い、化合物（Ｂ９）または化合物（Ｂ１０）を製造する方法である。化合物の性質によっては、各工程の順序を入れ替えて、化合物（Ｂ７）に対して先にＢ−１０工程を行い、その後でＢ−８工程（加水分解）、Ｂ−９工程（アミド化反応）を行うこともできる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一であり、ＰＧはシリル保護基を示す。］
Ｂ−１工程（メチル化反応）：
化合物（Ａ１）を、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、過剰量のメチル化試薬を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｂ１）を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物等を挙げることができ、メチル化試薬としては、ヨウ化メチル、または硫酸ジメチル等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、またはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
Ｂ−２工程
（１）エステルの還元：
化合物（Ｂ１）を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の還元剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することでアルコール化合物を得る工程であり、好適には、−７８℃〜室温で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、または水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム等が挙げられる。
（２）シリル基によるヒドロキシ基の保護：
上記工程により得られたアルコールを、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量のシリル化剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｂ３）を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはこれらの混合物等を挙げることができ、シリル化剤としては、トリメチルクロロシラン、トリフルオロメタンスルホン酸 トリメチルシリル、トリエチルクロロシラン、トリフルオロメタンスルホン酸 トリエチルシリル、トリイソプロピルクロロシラン、トリフルオロメタンスルホン酸 トリイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン、トリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルクロロシラン、またはトリフルオロメタンスルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、イミダゾール、４−ジメチルアミノピリジン、等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
Ｂ−３工程（フッ素化）：
上記工程により得られた（Ｂ２）を、反応に不活性な溶媒中、冷却下有機リチウム試薬等でリチオ化し、等量もしくは過剰量のフッ素化剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｂ３）を得る工程であり、好適には、−７８℃〜室温で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物等を挙げることができ、有機リチウム試薬としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。また、フッ素化剤としては、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、またはＮ−フルオロピリジニウムトリフラート等が挙げられる。
Ｂ−４工程（脱保護）：
化合物（Ｂ３）を、溶媒中、等量もしくは過剰量の脱シリル化試薬を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｂ４）を得る工程であり、好適には、０〜６０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、脱シリル化試薬としては、酸もしくはテトラブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）、フッ化水素、またはフッ化水素ピリジン等が挙げられる。酸としては、塩酸、硫酸、塩酸−メタノール、塩酸−１，４−ジオキサン、塩酸−酢酸エチル、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、またはトリフルオロ酢酸等を挙げることができ、触媒量で反応させることも可能である。
Ｂ−５工程（アルデヒドへの酸化とメチルエステル合成）
（１）アルデヒドへの酸化：
化合物（Ｂ４）を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の酸化剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することでアルデヒド化合物を得る工程であり、好適には、−７８〜６０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、酸化剤としては、ジメチルスルホキシドおよび無水酢酸（アルブライト−ゴールドマン酸化）、ジメチルスルホキシド、ＳＯ３−ピリジンおよびトリエチルアミン（パリック−デーリング酸化）、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドおよびトリフルオロ酢酸（フィッツナー−モファット酸化）、ジメチルスルホキシド、二酸化マンガン、または塩化オキザリルおよびトリエチルアミン（スワン酸化）等が挙げられる。
（２）メチルエステル合成：
上記工程により得られたアルデヒドを、溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量のヨウ素を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｂ５）を得る工程であり、好適には、０℃〜室温で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応を阻害しない溶媒であれば特に限定されないが、メタノール等を挙げることができ、塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、または水酸化ナトリウム等が挙げられる。
Ｂ−６工程（カテコールの脱保護）：
化合物（Ｂ５）を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の脱保護試薬を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｂ６）を得る工程であり、好適には、−７８〜６０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、またはこれらの混合物等を挙げることができ、脱保護試薬としては、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム、またはヨウ化マグネシウム等が挙げられる。
Ｂ−７工程は、Ａ−２工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｂ−８工程は、Ａ−３工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｂ−９工程は、Ａ−４工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｂ−１０工程は、Ａ−５工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｃ法は、Ａ法によって合成された化合物（Ａ１）（Ｘ＝ＣｌまたはＢｒ）を原料として用い、ハロゲンをアルキル基（Ｒｃ）に置換して中間体（Ｃ１）を製造し、さらにＡ法と同様な方法でケタール化（Ｃ−２）、加水分解（Ｃ−３）、アミド化（Ｃ−４）、アミノ基の変換（Ｃ−５）を行い、化合物（Ｃ４）または化合物（Ｃ５）を製造することができる。化合物の性質によっては、各工程の順序を入れ替えて、化合物（Ｃ２）に対して先にＣ−５工程を行い、その後でＣ−３工程（加水分解）、Ｃ−４工程（アミド化反応）を行うこともできる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一であり、ＲｃはＣ１〜Ｃ６アルキル基を表し、Ｘは、塩素原子または臭素原子を示す。］
Ｃ−１工程（アルキル化反応）は、以下に示すような文献の条件で反応を行うことができる（Ａｄｖ． Ｓｙｎｔｈ． Ｃａｔａｌ．，３４８，６８６−６９０（２００６））。化合物（Ａ１）を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量のアルキル化試薬、パラジウム触媒および配位子を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｃ１）を得る工程であり、好適には、室温〜８０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、またはこれらの混合物等を挙げることができ、アルキル化試薬としては、トリメチルアルミニウム−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物、またはトリエチルアルミニウム−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン付加物等の、トリアルキルアルミニウム−３級アミン付加物が挙げられる。また、パラジウム触媒として、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を挙げることができ、配位子としては２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、または２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）等が挙げられる。
Ｃ−２工程は、Ａ−２工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｃ−３工程は、Ａ−３工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｃ−４工程は、Ａ−４工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｃ−５工程は、Ａ−５工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｄ法は、Ａ法によって合成された化合物（Ａ１）（Ｘ＝Ｂｒ）を原料として用いて臭素原子をヒドロキシ基へ変換したアルコキシ中間体（Ｄ４）を製造し、さらにＡ法と同様な方法でケタール化（Ｄ−５）、加水分解（Ｄ−６）、アミド化（Ｄ−７）、アミノ基の変換（Ｄ−８）を行い、化合物（Ｄ７），または化合物（Ｄ８）を製造する方法である。化合物の性質によっては、各工程の順序を入れ替えて、化合物（Ｄ５）に対して先にＤ−８工程を行い、その後でＤ−６工程（加水分解）、Ｄ−７工程（アミド化反応）を行うこともできる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一であり、ＲｄはＣ１〜Ｃ６アルキル基を示す。］
Ｄ−１工程（ベンジルエーテルによる保護）：
化合物（Ａ１）と等量もしくは過剰量のベンジルハライドを用いて、Ｂ−１工程と同様の方法によって化合物（Ｄ１）を得ることができる。
Ｄ−２ａ工程（置換反応）：
化合物（Ｄ１）を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量のアルカリ金属水酸化物、パラジウム触媒および配位子を用いて、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｄ２）を得る工程であり、好適には、室温〜８０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、アルカリ金属水酸化物としては、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、または水酸化リチウム等が挙げられる。また、パラジウム触媒として、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を挙げることができ、配位子としては２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２′−（ジメチルアミノ）ビフェニル（ＤａｖｅＰｈｏｓ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）、または２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（ｔ−ＢｕＸＰｈｏｓ）等が挙げられる。
また、Ｄ−２ａ工程にてエステルが加水分解されて化合物（Ｄ２’）が得られた場合は、Ｄ−２ｂ工程にて再度メチルエステルを合成することができる。
Ｄ−２ｂ工程（メチルエステル化）：
化合物（Ｄ２’）を、メタノール溶媒中、酸存在下、冷却下もしくは加熱下において０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｄ２）を得る工程であり、好適には、室温〜還流下、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる酸としては、塩酸、硫酸、塩酸−メタノール、塩酸−１，４−ジオキサン、またはｐ−トルエンスルホン酸等が挙げられる。
Ｄ−３工程（アルキル化反応）：
化合物（Ｄ２）と等量もしくは過剰量のアルキルハライドもしくはジアルキル硫酸、等を用いて、Ｂ−１工程と同様の方法によって化合物（Ｄ３）を得る工程である。
尚、Ｒｄがメチル基を示す場合は、化合物（Ｄ２’）をＢ−１工程と同様な方法で、一挙にメチル化して化合物（Ｄ３）を合成することが出来る。
Ｄ−４工程（脱保護反応）：
化合物（Ｄ３）を、反応に不活性な溶媒中、水素雰囲気下、還元触媒を用いて、冷却下もしくは加熱下において、０．５〜２４時間撹拌することで化合物（Ｄ４）を得る工程であり、好適には、室温〜４０℃で、０．５〜６時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元触媒としてはパラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金−炭素、または酸化白金等が挙げられる。
Ｄ−５工程は、Ａ−２工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｄ−６工程は、Ａ−３工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｄ−７工程は、Ａ−４工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｄ−８工程は、Ａ−５工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｅ法は、化合物（Ｅ０）をジクロロ化（Ｅ−１）、エステル化（Ｅ−２）して化合物（Ｅ２）を製造し、さらにＡ法と同様な方法でケタール化（Ｅ−３）、加水分解（Ｅ−４）、アミド化（Ｅ−５）、アミノ基の変換（Ｅ−６）を行い化合物（Ｅ６）を製造する方法である。化合物の性質によっては、各工程の順序を入れ替えて、化合物（Ｅ３）に対して先にＥ−６工程を行い、その後でＥ−４工程（加水分解）、Ｅ−５工程（アミド化反応）を行うこともできる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一である。］
Ｅ−１工程（クロロ化反応）：
化合物（Ｅ０）を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量のクロロ化剤を用いて、冷却下もしくは加熱下において、０．５〜２４時間撹拌することで化合物Ｅ２を得る工程であり、好適には、０〜８０℃で、０．５〜１２時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、酢酸、酢酸エチル、またはこれらの混合物等を挙げることができ、クロロ化試薬としてはスルフリルクロリド、または塩素等が挙げられる。
Ｅ−２工程は、Ｄ−２ｂ’工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｅ−３工程は、Ａ−２工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｅ−４工程は、Ａ−３工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｅ−５工程は、Ａ−４工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｅ−６工程は、Ａ−５工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｆ−（ａ）法は上記の方法によって得られた化合物（Ａ４）、化合物（Ａ５）、化合物（Ａ６）または化合物（Ａ１０）に対して、遷移金属触媒等を用いたクロスカップリング反応を行い、化合物（Ｆ１）を製造する方法である。また、Ｒ１が保護されたアミノ基、ヒドロキシ基、カルボニル基を含む場合は、脱保護して対応する化合物（Ｆ２）を製造できる。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一であり、Ｘは、塩素原子、または臭素原子を示す。］
Ｆ−１工程（クロスカップリング反応）：
化合物（Ａ４）、化合物（Ａ５）、化合物（Ａ６）および化合物（Ａ１０）を、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、パラジウム触媒もしくはニッケル触媒と、等量もしくは過剰量のボロン酸、ボロン酸ピナコールエステル（鈴木−宮浦カップリングの場合）、または有機スズ試薬（Ｓｔｉｌｌｅカップリングの場合）、またはアルケン化合物（Ｈｅｃｋ反応の場合）を用いて、加熱条件下において、０．５〜２４時間撹拌することで化合物（Ｆ１）を得る工程であり、好適には、６０〜１２０℃で、０．５〜１２時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ベンゼン、トルエン、キシレン、またはこれらの混合物等を挙げることができ、パラジウム触媒としては、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、酢酸パラジウム、アセチルアセトンパラジウム、またはビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド等が挙げられ、ニッケル触媒としては、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ニッケルジクロリド、またはビス（トリフェニルホスフィン）ニッケルジクロリド等が挙げられる。また、塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）等の有機塩基、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、リン酸カリウム、またはリン酸ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
Ｆ−２工程（脱保護）：
（Ｒ１に保護されたアミノ基を含む場合）
Ａ−５工程（１）と同様の方法によって行うことができる。
（Ｒ１に保護されたヒドロキシ基を含む場合）
Ａ−７工程（１）と同様の方法によって行うことができる。
（Ｒ１に保護されたカルボニル基を含む場合）
Ａ−６工程（１）と同様の方法によって行うことができる。
Ｆ−（ｂ）法は、Ｆ−（ａ）法によって得られた化合物（Ｆ１）の置換基Ｒ１がビニル基である場合、酸化的開裂を行いアルデヒドに導き（Ｆ−３）、続くＦ−４工程にてＷｉｔｔｉｇタイプの反応によりアルケン化合物、もしくはＳｅｙｆｅｒｔｈ−Ｇｉｌｂｅｒｔ法（もしくはＯｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎ法）などを用いてアルキン化合物を製造する方法である。また、化合物（Ｆ４）のＲ２またはＲ３に保護されたアミノ基を含む場合は、保護基を除去した後、アルキル化、アシル化、スルホニル化等を行うことにより化合物Ｆ５を製造する事ができる（Ｆ−５）。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一である。］
Ｆ−３工程（酸化開裂反応）：
化合物（Ｆ１）を、反応に不活性な溶媒中、酸化触媒と、等量もしくは過剰量の酸化剤を用いて、冷却下もしくは加熱条件下において、０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｆ３）を得る工程であり、好適には、０〜４０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、水、またはこれらの混合物等を挙げることができ、酸化触媒としては、四酸化オスミウム、またはマイクロカプセル化四酸化オスミウム等が挙げられ、酸化剤としては、過ヨウ素酸ナトリウム、または過ヨウ素酸カリウム等が挙げられる。
Ｆ−４工程：
（アルケンを合成する場合）
化合物（Ｆ３）を、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量の対応するＷｉｔｔｉｇ試薬、もしくはＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｄｓ試薬、等を用いて、冷却下もしくは加熱条件下において、０．５〜２４時間撹拌することで化合物（Ｆ４）を得る工程であり、好適には、−７８℃〜室温で、０．５〜１２時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物等を挙げることができ、塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＬＨＭＤＳ）、水素化ナトリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、または１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）等が挙げられる。
（アルキンを合成する場合）
化合物（Ｆ３）を、反応に不活性な溶媒中、塩基存在下、等量もしくは過剰量のジアゾメチルホスホン酸ジメチル（Ｓｅｙｆｅｒｔｈ−Ｇｉｌｂｅｒｔ試薬）、（１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホン酸ジメチル（Ｏｈｉｒａ−Ｂｅｓｔｍａｎｎ試薬）等を用いて、冷却下もしくは加熱条件下において、０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｆ４）を得る工程であり、好適には、−７８℃〜室温で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物等を挙げることができ、塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム等が挙げられる。
また、化合物（Ｆ３）を、反応に不活性な溶媒中、等量もしくは過剰量の四臭化炭素およびトリフェニルホスフィンを用いて、冷却下もしくは加熱条件下において、０．５〜４８時間撹拌することでジブロモオレフィン中間体を経て、本中間体を過剰量の塩基で処理することにより、化合物（Ｆ４）を得ることもでき（Ｃｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ法）、好適には、０℃〜室温で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、ジブロモオレフィン中間体の合成に関しては、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物等が挙げられ、ジブロモオレフィン中間体から塩基処理により化合物Ｆ４を得る工程においては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、またはこれらの混合物等が挙げられる。ここで用いる塩基としては、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、またはｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げられる。
Ｆ−５工程は、Ａ−５工程と同様の方法によって行うことができる。
Ｇ法は、上記の方法によって得られた化合物（Ａ４）、化合物（Ａ５）、化合物（Ａ６）、化合物（Ａ１０）および化合物（Ｆ１）（置換基Ｒ１が塩素原子、臭素原子またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基である場合）に対して、水添反応を行うことにより、脱ハロゲン化もしくは二重結合の還元により、化合物（Ｇ１）を製造する工程である。
［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＶは、上記定義と同一である。Ｑは、塩素原子、臭素原子またはＣ２〜Ｃ６アルケニル基を示す。］
Ｇ工程：
化合物（Ａ４）、化合物（Ａ５）、化合物（Ａ６）、化合物（Ａ１０）および化合物（Ｆ１）（置換基Ｒ１がＣ２〜Ｃ６アルケニル基である場合）を、反応に不活性な溶媒中、水素雰囲気下、還元触媒を用いて、冷却下もしくは加熱条件下において、０．５〜４８時間撹拌することで化合物（Ｇ１）を得る工程であり、好適には、室温〜４０℃で、０．５〜２４時間攪拌することで得られる。ここで用いられる溶媒としては、本反応に不活性であれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、水、メタノール、エタノール、またはこれらの混合物等を挙げることができ、還元触媒としては、パラジウム−炭素、ラネーニッケル、白金−炭素、または酸化白金等が挙げられる。
上記の方法で製造された化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈殿、蒸留、クロマトグラフィー、分別再結晶、再結晶等により単離、精製することができる。
また、化合物又は製造の中間体が不斉炭素を有する場合にはエナンチオマーが存在する。これらのエナンチオマーは、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、それぞれを単離、精製することができる。ラセミ体からエナンチオマーを分割する方法の参考文献としては、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓらの、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ Ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．」が挙げられる。
参考例、実施例中の略語は、Ｍｅ＝メチル、ｔＢｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、ＴＢＤＭＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルを示す。
参考例１（Ａ−１工程）
メチル ５−ブロモ−３，４−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（Ａ１ａ：Ｘ＝Ｂｒ，Ｒ４＝Ｍｅ）
メチル ３，４−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（４３．１ ｇ， ２３７ ｍｍｏｌ）を酢酸（２５０ ｍＬ）およびジクロロメタン（２５０ ｍＬ）に溶解し、氷冷下、臭素（３７．８ ｇ， ２３７ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２０ ｍＬ）を１５分かけて滴下し、同温度にて４時間撹拌した。更に臭素（３．７８ ｇ， ２３．７ ｍｍｏｌ）を追加し、氷冷にて１．５時間撹拌した後、反応液に氷水を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、標記化合物（５０．４ ｇ， １９３ ｍｍｏｌ， ８２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.47 (3H, s), 3.87 (3H, s), 5.61 (1H, br s), 5.83 (1H, br s), 7.67 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 259, 261 (M-H)-.
参考例２（Ａ−１工程）
メチル ５−クロロ−３，４−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（Ａ１ｂ：Ｘ＝Ｃｌ，Ｒ４＝Ｍｅ）
メチル ３，４−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（１２．１ ｇ， ６６．２ ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２６５ ｍＬ）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（１３．３ ｇ， ９９．２ ｍｍｏｌ）加え室温にて１時間撹拌した後、ｐ−アニソール（７．１５ ｇ， ６６．２ ｍｍｏｌ）を加え、更に１５分撹拌した。反応液を、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。得られた残渣をジクロロメタンで洗浄し、標記化合物（８．０３ ｇ， ３７．１ ｍｍｏｌ， ５６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 2.34 (3H, s), 3.76 (3H, s), 7.36 (1H, s), 9.11 (1H, br s), 9.96 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 215 (M-H)-.
参考例３
メチル ５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（Ａ１ｃ：Ｘ＝Ｆ，Ｒ４＝Ｍｅ）
（工程Ｓ−３−１）
メチル ５−ブロモ−３，４−ジメトキシ−２−メチルベンゾエート（Ｓ３−１）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（３．００ ｇ， １１．５ ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１１．１ ｇ， ８０．４ ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（９．７９ ｇ， ６８．９ ｍｍｏｌ） を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、希塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製し、標記化合物（３．２９ ｇ， １１．４ ｍｍｏｌ， ９９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程Ｓ−３−２）
（５−ブロモ−３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（Ｓ３−２）
工程Ｓ−３−１で合成したメチル ５−ブロモ−３，４−ジメトキシ−２−メチルベンゾエート（１．００ ｇ， ３．４６ ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した後、１．０ ｍｏｌ／Ｌ 水素化ジイソブチルアルミニウム−ヘキサン溶液（６．６５ ｍＬ， ６．９２ ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃にて０．５時間撹拌した。反応液にロッシェル塩水溶液を加えてクエンチし、室温まで昇温したのち析出した固体をろ過により除去した。ろ液を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去し、標記化合物（０．９０３ ｇ， ３．４６ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.67 (1H, t, J = 5.2 Hz), 2.21 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.87 (3H, s) 4.62 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.33 (1H, s).
（工程Ｓ−３−３）
（５−ブロモ−３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（Ｓ３−３）
工程Ｓ−３−２で合成した（５−ブロモ−３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）メタノール （０．９０３ ｇ， ３．４６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解し、室温にてｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（０．６２６ ｇ， ４．１５ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．８２ ｇ， １８．０ ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．４２３ ｇ， ３．４６ ｍｍｏｌ）を加え、２時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製し、標記化合物（１．２２ ｇ， ３．２５ ｍｍｏｌ， ９３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程Ｓ−３−４）
ｔｅｒｔ−ブチル−［（５−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）メトキシ］ジメチルシラン（Ｓ３−４）
工程Ｓ−３−３で合成した（５−ブロモ−３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）メトキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（１．２２ ｇ， ３．２５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ ｍＬ）を−７８℃に冷却し、１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液 （１．６７ ｍＬ， ２．６６ ｍｍｏｌ）を滴下した後、同温度で５分間撹拌した。そこへＮ−フルオロベンゼンスルホンイミド （１．０９ ｇ， ３．４６ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、室温まで昇温した後酢酸エチルを加え抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→５０：５０）で精製し、標記化合物（０．７３８ ｇ， ２．３５ ｍｍｏｌ， ８８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程Ｓ−３−５）
（５−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（Ｓ３−５）
工程Ｓ−３−４で合成したｔｅｒｔ−ブチル−［（５−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）メトキシ］ジメチルシラン （０．７３８ ｇ， ２．３５ ｍｍｏｌ）に１Ｍテトラブチルアンモニウムフロリド−テトラヒドロフラン溶液（４ ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０→２０：８０）で精製し、標記化合物 （０．３４０ ｇ， １．７０ ｍｍｏｌ， ７０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.70 (1H, br s), 2.18 (3H, s), 3.84 (3H, s), 3.94 (3H, s) 4.60-4.67 (2H, m), 6.93 (1H, d, J = 11.6 Hz).
（工程Ｓ−３−６）
５−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（Ｓ３−６）
工程Ｓ−３−５で合成した（５−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−メチルフェニル）メタノール（０．３４０ ｇ， １．７０ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１３７ ｇ， １．３６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ ｍＬ）に溶解し、氷冷下、ジメチルスルホキシド（０．４ ｍＬ）およびＳＯ３−ピリジン（０．１６２ ｇ， １．０２ ｍｍｏｌ）を加えた。氷冷下で１時間撹拌した後、更に室温にて１６時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５０：５０）で精製し、標記化合物（０．３１３ ｇ， １．５７ ｍｍｏｌ， ９３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.54 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.07 (3H, s), 7.37 (1H, d, J = 11.6 Hz), 10.17 (1H, s).
（工程Ｓ−３−７）
メチル ５−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−メチルベンゾエート（Ｓ３−７）
工程Ｓ３−６で合成した５−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−メチルベンズアルデヒド（０．３１３ ｇ， １．５７ ｍｍｏｌ）を無水メタノール（６ ｍＬ）に溶解し、氷冷下、水酸化カリウム（０．２６６ ｇ， ４．７３ ｍｍｏｌ）およびヨウ素（０．５２１ ｇ， ２．０５ ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。赤褐色が消失するまで飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５→５０：５０）で精製し、標記化合物（０．３２５ ｇ， １．４２ ｍｍｏｌ， ９０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.87 (3H, s) 4.02 (3H, s), 7.46 (1H, d, J = 11.9 Hz).
（工程Ｓ−３−８）
メチル ５−フルオロ−３，４−ジヒドロキシ−２−メチルベンゾエート（化合物（Ａ１ｃ）：Ｘ＝Ｆ，Ｒ４＝Ｍｅ）
工程Ｓ−３−７で合成したメチル ５−フルオロ−３，４−ジメトキシ−２−メチルベンゾエート（０．３２５ ｇ， １．４２ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却後、１Ｍ 三臭化ホウ素−ジクロロメタン溶液（３．５５ ｍＬ， ３．５５ ｍｍｏｌ）を加え、同温度で１時間撹拌後、室温にて２０時間撹拌した。反応液にメタノールを加え１時間ほど撹拌したのち、水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物（０．２６５ ｇ， １．３２ ｍｍｏｌ， ９３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.48 (3H, s), 3.86 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 11.2 Hz).
参考例４（Ｃ−１工程）
メチル ３，４−ジヒドロキシ−２，５−ジメチルベンゾエート（Ａ１ｄ：Ｘ＝Ｍｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（３．４４ ｇ， １３．２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ ｍＬ）に溶解し、ビス（トリメチルアルミニウム）−１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（５．４０ ｇ， ２１．１ ｍｍｏｌ）， トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１８１， ０．１９８ ｍｍｏｌ） および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（０．１８８ ｇ， ０．３９５ ｍｍｏｌ）を加え窒素気流下７５℃にて３時間加熱還流した。室温に戻し、１Ｎ−塩酸を加えてクエンチした。酢酸エチルで抽出後、有機相を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→６０：４０）で精製し、標記化合物（２．２３ ｇ， １１．４ ｍｍｏｌ， ８６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.24 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.85 (3H, s), 5.23 (1H, br s), 5.58 (1H, br s), 7.39 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 195 (M-H)-.
参考例５
メチル ３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート（Ａ１ｅ：Ｘ＝ＯＭｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）
（工程Ｓ−５−１）
メチル ３，４−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メチルベンゾエート（Ｓ５−１）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（０．５００ ｇ， １．９２ ｍｍｏｌ）とベンジルブロミド（１．３１ ｇ， ７．６６ ｍｍｏｌ）を用いて工程Ｓ３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．５５０ ｇ， １．２４ ｍｍｏｌ， ６４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.88 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.10 (2H, s), 7.30-7.53 (10H, m), 7.50 (1H, s)
（工程Ｓ−５−２）
３，４−ジベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（Ｓ５−２）
工程Ｓ−５−１で合成したメチル ３，４−ジベンジルオキシ−５−ブロモ−２−メチルベンゾエート（０．１５０ ｇ， ０．３４０ ｍｍｏｌ） を１，４−ジオキサン：水（４：１）の混合溶媒に溶解し、水酸化カリウム（０．０９５ ｇ， １．７０ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０３１ ｇ， ０．０３４ ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２′，４′，６′−トリイソプロピルビフェニル（０．０２８ ｇ， ０．０６８ ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で３時間撹拌した。反応液を中和した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、標記化合物（０．１２３ ｇ， ０．３４０ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程Ｓ−５−３）
メチル ３，４−ジベンジルオキシ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート（Ｓ５−３）
工程Ｓ−５−２で合成した３，４−ジベンジルオキシ−５−ヒドロキシ−２−メチル安息香酸（０．１２３ ｇ， ０．３４０ ｍｍｏｌ）を用いて工程Ｓ３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．１３３ ｇ， ０．３４０ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程Ｓ５−４）
メチル ３，４−ジヒドロキシ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート（化合物（Ａ１ｅ）：Ｘ＝ＯＭｅ，Ｒ４＝Ｍｅ）
工程Ｓ−５−３で合成したエチル ３，４−ジベンジルオキシ−５−メトキシ−２−メチルベンゾエート（０．１３３ ｇ， ０．３４０ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶解し、７．５％パラジウム−炭素を加え 、水素雰囲気下で１時間撹拌した。触媒をろ過した後、ろ液を濃縮することにより標記化合物（０．０７７ ｇ， ０．３４０ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
参考例６
メチル ２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾエート（化合物（Ｅ２））
（工程Ｓ−６−１）
２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸
３，４−ジヒドロキシ安息香酸−水和物（１２．２ ｇ， ７０．８ ｍｍｏｌ）の酢酸溶液（４５ ｍＬ）に５０℃にて塩化スルフリル （１４．０ ｍＬ， １７３ ｍｍｏｌ） を３０分間かけて滴下し、さらに１７時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却後、不溶物を濾取してヘキサンにて洗浄後、室温にて減圧下乾燥し、標記化合物（２．６８ ｇ， １２．０ ｍｍｏｌ， １７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.37 (1H, s), 9.95 (1H, br s), 10.42 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 221 (M-H)-.
（工程Ｓ−６−２）
メチル ２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシベンゾエート（化合物（Ｅ２））
工程Ｓ−６−１で合成した２，５−ジクロロ−３，４−ジヒドロキシ安息香酸（２．６８ ｇ， １２．０ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ ｍＬ）に硫酸（１．４０ ｍＬ， ２６．３ ｍｍｏｌ）を加えて、１５時間還流した。反応液を減圧下濃縮した後、得られた残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で有機層を洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下濃縮し、標記化合物（２．８９ ｇ， １１．４ ｍｍｏｌ， ９５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 3.76 (3H, s), 7.37 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 235 (M-H)-.
参考例７
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１−エチニル−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）カルバメート（Ｓ７）
ｔｅｒｔ−ブチル （３−ホルミルビシクロ［１．１．１］ペンタ−１−イル）カルバメート （０．６９７ ｇ，３．３０ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ ｍＬ）に、炭酸カリウム（０．９５７ ｇ，６．９２ ｍｍｏｌ）、１−ジアゾ−１−ジメトキシホスホリル−プロパン−２−オン（０．５２０ ｍＬ，３．４６ ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８２：１８）で精製し、標記化合物（０．５６４ ｇ， ２．７２ ｍｍｏｌ， ８２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.16 (1H, s), 2.29 (6H, s), 4.95 (1H, br s).
参考例８
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（６−エチニルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（Ｓ８−２）
（工程Ｓ−８−１）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（６−ホルミルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（Ｓ８−１）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［６−（ヒドロキシメチル）スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］カルバメート （３．１０ ｇ，１２．８ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６２ ｍＬ）に、Ｄｅｓｓ-Ｍａｒｔｉｎ試薬（８．１７ ｇ, １９．３ ｍｍｏｌ）を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリム水溶液、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）で精製することにより標記化合物（２．８７ｇ， １２．０ ｍｍｏｌ, ９３％ Ｙｉｅｌｄ)を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.73-1.90 (2H, m), 2.01-2.15 (1H, m), 2.20-2.36 (4H, m), 2.45-2.55 (1H, m), 3.03-3.13 (1H, m), 3.92-4.08 (1H, m), 4.59 (1H, br s), 9.69 (1H, d, J = 1.8 Hz).
（工程Ｓ−８−２）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（６−エチニルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（Ｓ８−２）
工程Ｓ−８−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（６−ホルミルスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）カルバメート（２．８０ ｇ， １１．７ ｍｍｏｌ）を用いて参考例７と同様な反応を行い、標記化合物（１．９５ ｇ， ８．２９ ｍｍｏｌ， ７１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.77-1.84 (2H, m), 2.08-2.26 (4H, m), 2.34-2.50 (3H, m), 2.84-2.94 (1H, m), 3.93-4.08 (1H, m), 4.58 (1H, br s).
参考例９
ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチニル−２−アザスピロ[３．３]ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｓ９−２）
（工程Ｓ−９−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ６−ホルミル−２−アザスピロ[３．３]ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｓ９−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ６−(ヒドロキシメチル)−２−アザスピロ[３．３]ヘプタン−２−カルボキシレート（１．８０ ｇ、 ７．９２ ｍｍｏｌ）を用いて工程Ｓ８−１と同様の反応を用い、標記化合物 （１．６０ ｇ， ７．１０ ｍｍｏｌ， ９０％ Ｙｉｅｌｄ) を得た。精製することなく、粗生成物のまま次の工程へ進んだ。
（工程Ｓ−９−２）
ｔｅｒｔ−ブチル ６−エチニル−２−アザスピロ[３．３]ヘプタン−２−カルボキシレート（Ｓ９−２）
工程Ｓ−９−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル ６−ホルミル−２−アザスピロ[３．３]ヘプタン−２−カルボキシレート（１．６０ ｇ, ７．１１ ｍｍｏｌ)を用いて工程Ｓ７と同様な反応を行い、標記化合物（０．９５ ｇ， ４．２９ ｍｍｏｌ， ６０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 2.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.23-2.33 (2H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 2.82-2.93 (1H, m), 3.85-3.95 (4H, m).
参考例１０
ｔｅｒｔ−ブチル ４−プロパ−２−イニルピペリジン-1-カルボキシレート（Ｓ１０）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．３０ ｇ, １８．９ ｍｍｏｌ)を用いて参考例７と同様な反応を行い、標記化合物（３．２４ ｇ， １４．５ ｍｍｏｌ， ７７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.12-1.31 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.56-1.70 (1H, m), 1.72-1.81 (2H, m), 1.99 (1H, t, J = 2.6 Hz), 2.15 (2H, dd, J = 6.7, 2.6 Hz), 2.61-2.78 (2H, m), 3.98-4.27 (2H, m).
参考例１１
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｃｉｓ−４−プロピ−２−インイルシクロヘキシル）カルバメート（Ｓ１１）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｃｉｓ−４−（２-オキソエチル）シクロヘキシル］カルバメート（２．２０ ｇ, ９．１２ ｍｍｏｌ)を用いて参考例７と同様な反応を行い、標記化合物（１．２０ ｇ， ５．０５ ｍｍｏｌ， ５５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.35 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.53-1.73 (7H, m), 1.98 (1H, t, J = 2.6 Hz), 2.14 (2H, dd, J = 6.7, 2.6 Hz), 3.67-3.82 (1H, m), 4.64 (1H, br s).
参考例１２
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−プロパ−２−イニルシクロヘキシル)カルバメート（Ｓ１２）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−（２-オキソエチル）シクロヘキシル］カルバメート（１．７４ ｇ, ７．２２ ｍｍｏｌ)を用いて参考例７と同様な反応を行い、標記化合物（１．１４ ｇ， ４．７８ ｍｍｏｌ， ６６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.20 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.84-1.92 (2H, m), 1.97 (1H, t, J = 2.6 Hz), 1.99-2.05 (2H, m), 2.10 (2H, dd, J = 6.7, 2.6 Hz), 3.30-3.46 (1H, m), 4.37 (1h, br s).
参考例１３
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−(ｔｒａｎｓ−４−エチニルシクロヘキシル)カルバメート（Ｓ１３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバメート（０．８３９ ｇ, ３．６９ ｍｍｏｌ)を用いて参考例７と同様な反応を行い、標記化合物（０．６３９ ｇ， ２．８６ ｍｍｏｌ， ７７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.17 (2H, m), 1.42-1.55 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.94-2.05 (4H, m), 2.04 (1H, d, J = 2.5 Hz), 2.16-2.25 (1H, m), 3.34-3.50 (1H, m), 4.29-4.43 (1H, br s).
参考例１４
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−エチニルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−カルバメート（Ｓ１４）
ＷＯ ２００３０５３９３３に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル）−Ｎ−メチル−カルバメート（３．７０ ｇ, １５．３ ｍｍｏｌ)を用いて参考例７と同様な反応を行い、標記化合物（２．５０ ｇ， １０．５ ｍｍｏｌ， ６９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.60 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.01-2.20 (3H, m), 2.05 (1H, d, J = 2.5 Hz), 2.70 (3H, br s), 3.67-4.13 (1H, br m).
参考例１５
８−エチニル−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（Ｓ１５）
ＷＯ ２０１０１３２２４７に記載されている方法に準じて合成した1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルバルデヒド（２．１１ ｇ, １２．４ ｍｍｏｌ)を用いて参考例７と同様な反応を行い、標記化合物（１．６９ ｇ， １０．１ ｍｍｏｌ， ８２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.61 (2H, m), 1.68-1.79 (2H, m), 1.80-1.92 (4H, m), 2.04 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.43-2.53 (1H, m), 3.90-3.99 (4H, m).
参考例１６
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(４−エチニルシクロヘキシル)メチル]カルバメート（Ｓ１６）
ＷＯ ２００７１０３２９５に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−[(４−ホルミルシクロヘキシル)メチル]カルバメート（２．３４ ｇ, ９．７０ ｍｍｏｌ)を用いて参考例７と同様な反応を行い、標記化合物（１．９７ ｇ， ８．３０ ｍｍｏｌ， ８６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.86-0.99 (2H, m), 1.30-1.48 (3H, m), 1.44 (9H, s), 1.72-1.81 (2H, m), 1.97-2.06 (2H, m), 2.05 (1H, d, J = 2.4 Hz), 2.13-2.23 (1H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 4.52-4.61 (1H, br m).
実施例１
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１）
（工程１−１）
メチル ７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ２ａ）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（１．００ ｇ， ３．８３ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（１５ ｍＬ）に、ドデカカルボニル三ルテニウム（０）（０．１２２ ｇ、０．１９２ ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．１０１ ｇ、０．３８３ ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下１２０℃にてしばらく攪拌した後、３−エチニルテトラヒドロフラン （１．１１ ｇ，１１．５ ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ ｍＬ）を滴下し、さらに１２０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７０：３０）にて精製し、標記化合物（１．１３ｇ， ３．１６ ｍｍｏｌ， ８３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 1.89-2.00 (1H, m), 2.02-2.13 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.85-2.94 (1H, m), 3.73-3.83 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.87-3.96 (2H, m), 7.69 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 357, 359 (M+H)+.
（工程１−２）
７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（Ａ３ａ）
工程１−１で合成した化合物（Ａ２ａ）（１．１３ ｇ， ３．１６ ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン（６ ｍＬ）、メタノール（３ ｍＬ）を加え、さらに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３．１６ ｍＬ， ６．３２ ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、２Ｍ塩酸 （３．１６ ｍＬ， ６．３２ ｍｍｏｌ）を加えて中和し、さらにジクロロメタンを加え抽出した。得られた有機層を減圧下にて濃縮し、標記化合物（１．０５ｇ， ３．０７ｍｍｏｌ， ９７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.70 (3H, s), 1.88-2.01 (1H, m), 2.04-2.14 (1H, m), 2.44 (3H, s), 2.86-2.96 (1H, m), 3.75-3.84 (2H, m), 3.87-3.98 (2H, m), 7.84 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 341, 343 (M-H)-.
（工程１−３）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド （１）
工程１−２で合成した化合物（Ａ３ａ）（１．０５ ｇ， ３．０７ ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液 （１０ ｍＬ）に、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（０．８６８ ｇ， ４．６０ ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．８８２ ｇ， ４．６０ ｍｍｏｌ）および、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（０．６２７ ｇ， ４．６０ ｍｍｏｌ）を加えて、窒素雰囲気下１００℃にて１．５時間攪拌した。反応終了後、反応液に水を加え析出した固体をろ取し、固体を再度ジクロロメタンに溶解した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ヘキサン：酢酸エチル＝２：９８→０：１００、およびジクロロメタン：メタノール＝１００：０→９０：１０）にて精製し、標記化合物（０．８６３ ｇ， １．８１ ｍｍｏｌ， ５９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.63 (3H, s), 1.72-1.83 (1H, m), 1.93-2.04 (1H, m), 2.10 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.88-2.97 (1H, m), 3.55-3.68 (2H, m), 3.71-3.83 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.97 (1H, s), 8.16 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 477, 479 (M+H)+.
実施例２
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２）
（工程２−１）
メチル ７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ２ｂ）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（１．００ ｇ， ３．８３ ｍｍｏｌ）と４−エチニルテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２７ ｇ， １１．５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．８６１ ｇ， ２．３２ ｍｍｏｌ， ６１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.53-1.68 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.68-1.77 (2H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.33-3.43 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.01-4.08 (2H, m), 7.68 (1H, s).
（工程２−２）
７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（Ａ３ｂ）
工程２−１で合成した化合物（Ａ２ｂ）（０．８６１ ｇ， ２．３２ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．７９６ ｇ， ２．２３ ｍｍｏｌ， ９６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (ESI) m/z: 355, 357 (M-H)-.
（工程２−３）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２）
工程２−２で合成した化合物（Ａ３ｂ）（０．７９６ ｇ， ２．２３ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．５５６ ｇ， １．１３ ｍｍｏｌ， ５１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.34-1.44 (2H, m), 1.57-1.66 (2H, m), 1.62 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.14-2.19 (4H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.85 (1H, s), 6.95 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 5.0 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 491, 493 (M+H)+.
実施例３
７−ブロモ−２−［３−（ジメチルアミノ）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３）
（工程３−１）
メチル ７−ブロモ−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ２ｃ）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（０．４５０ ｇ， １．７２ ｍｍｏｌ） と参考例７で合成した化合物（Ｓ７）（０．５３６ ｇ， ２．５９ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．４９５ ｇ， １．０６ ｍｍｏｌ， ６１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.72 (3H, s), 1.95-2.15 (6H, m), 2.37 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.96 (1H, br s), 7.67 (1H, s).
（工程３−２）
７−ブロモ−２−［３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（Ａ３ｃ）
工程３−１で合成した化合物（Ａ２ｃ）（０．４９５ ｇ， １．０６ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．４６７ ｇ， １．０３ ｍｍｏｌ， ９８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程３−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］−３−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（Ａ４ｃ）
工程３−２で合成した化合物（Ａ３ｃ）（０．４６９ ｇ， １．０３ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．５７２ ｇ， ０．９７３ ｍｍｏｌ， ９４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.68 (3H, s), 1.98-2.10 (6H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 4.99 (1H, s), 5.96 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.20-7.25 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 588, 590 (M+H)+.
（工程３−４）
２−（３−アミノ−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（Ａ４ｃ−ｆ）
工程３−３で合成した化合物（Ａ４ｃ）（０．５７２ ｇ， ０．９７３ ｍｍｏｌ）をメタノール（２ ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（２．０７ ｍＬ， ８．２３ ｍｍｏｌ）を加え１．５時間室温にて撹拌した。反応終了後、飽和重曹水を加え中和し、２０％メタノール−クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮し、標記化合物（０．４０４ ｇ， ０．８２７ ｍｍｏｌ， ８５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程３−５）
７−ブロモ−２−［３−（ジメチルアミノ）−１−ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３）
工程３−４で合成した化合物（Ａ４ｃ−ｆ）（０．４０４ ｇ， ０．８２７ ｍｍｏｌ）を、メタノール（７．５ ｍＬ）に溶解し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．１４１ ｇ， １．７４ ｍｍｏｌ）を加え、室温にて１０分間撹拌した後に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム （０．９２３ ｇ， ４．１４ ｍｍｏｌ）を加え室温にて１８時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し、２０％メタノール−クロロホルムを用いて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９６：４）にて精製し、標記化合物（０．３０９ ｇ， ０．５９７ ｍｍｏｌ，７２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.65 (6H, s), 1.67 (3H, s), 2.07 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 516, 518 (M+H)+.
実施例４
７−ブロモ−２−［２−（ジメチルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４）
（工程４−１）
メチル ７−ブロモ−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ２ｄ）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ） （０．４００ ｇ， １．５３ ｍｍｏｌ） と参考例８で合成した化合物（Ｓ８−２）（０．５４１ ｇ，２．５９ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．６５７ ｇ， １．３２ ｍｍｏｌ， ８６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.71-1.84 (2H, m), 1.95-2.09 (3H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.30-2.39 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.42-2.51 (1H, m), 2.69-2.78 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.91-4.02 (1H, m), 4.52-4.65 (1H, m), 7.66 (1H, br s).
（工程４−２）
７−ブロモ−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（Ａ３ｄ）
工程４−１で合成した化合物（Ａ２ｄ）（０．６５７ ｇ， １．３２ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．６０３ ｇ， １．２５ ｍｍｏｌ， ９５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程４−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［６−［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］カルバメート（Ａ４ｄ）
工程４−２で合成した化合物（Ａ３ｄ）（０．６０３ ｇ， １．２５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．５１９ ｇ， ０．８４２ ｍｍｏｌ， ６７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.70-1.84 (2H, m), 1.92-2.14 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.30-2.36 (1H, m), 2.37 (3H, s), 2.40-2.49 (1H, m), 2.66-2.76 (1H, m), 3.89-4.05 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.54-4.64 (1H, m), 5.96 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.22 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 616，618 (M+H)+.
（工程４−４）
２−（２−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−７−ブロモ−Ｎ−［４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（Ａ４ｄ−ｆ）
工程４−３で合成した化合物（Ａ４ｄ）（０．５１９ ｇ， ０．８４２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．４３５ ｇ， ０．８４２ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 516、518 (M+H)+.
（工程４−５）
７−ブロモ−２−［２−（ジメチルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４）
工程４−４で合成した化合物（Ａ４ｄ−ｆ）（０．４３５ ｇ， ０．８４２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．３５３ ｇ， ０．６４８ ｍｍｏｌ， ７７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.53 (3H, s), 1.58-1.78 (2H, m), 1.79-2.01 (9H, m), 2.01-2.08 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.10 (3H, s)，2.16 (3H, s), 2.30-2.44 (1H, m), 2.71-2.83 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.85 (1H, s), 6.93 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 4.3 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 544、546 (M+H)+.
実施例５
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−エチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５）
（工程５−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ６−（７−ブロモ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ａ２ｅ）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（０．４００ ｇ， １．５３ ｍｍｏｌ） と参考例９で合成した化合物（Ｓ９−２）（０．４０７ ｇ，１．８４ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．７２７ ｇ， １．５１ ｍｍｏｌ， ９８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.58 (3H, s), 2.12-2.20 (2H, m), 2.26-2.34 (2H, m), 2.39 (3H, s), 2.67-2.76 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.86-3.88 (2H, m), 3.88-3.91 (2H, m), 7.68 (1H, s).
（工程５−２）
７−ブロモ−２−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（Ａ３ｅ）
工程５−１で合成した化合物（Ａ２ｅ）（０．７２７ ｇ， １．５１ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．７０６ ｇ， １．５１ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程５−３）
ｔｅｒｔ−ブチル ６−［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレート（Ａ４ｅ）
工程５−２で合成した化合物（Ａ３ｅ）（０．７０６ ｇ， １．５１ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．７２３ ｇ， １．２０ ｍｍｏｌ， ８０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.55 (3H, s), 2.11-2.20 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.25-2.31 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.64-2.73 (1H, m), 3.82-3.86 (2H, m), 3.86-3.90 (2H, m), 4.44-4.56 (2H, m), 5.97 (1H, s), 7.01 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 602，604 (M+H)+.
（工程５−４）
２−（２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（Ａ４ｅ−ｆ）
工程５−３で合成した化合物（Ａ４ｅ）（０．７２３ ｇ， １．２０ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．６０３ ｇ， １．２０ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 502, 504 (M+H)+.
（工程５−５）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（２−エチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５）
工程５−４で合成した化合物（Ａ４ｅ−ｆ）（０．６０３ ｇ， １．２０ ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．７９３ ｇ， １８．０ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行うことにより標記化合物（０．２０２ ｇ， ０．３８０ ｍｍｏｌ， ３２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.11-1.21 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.75-1.90 (5H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 530, 532 (M+H)+.
実施例６
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６）
（工程６−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−（７−ブロモ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）ピロリジン−１−カルボキシレート（Ａ２ｆ）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（２．２２ ｇ， ８．５０ ｍｍｏｌ） とＷＯ２０１００６０９５２に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル ３−エチニルピロリジン−１−カルボキシレート （２．４８ ｇ，１２．７ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（２．１１ ｇ， ４．６２ ｍｍｏｌ， ５４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程６−２）
メチル ７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−ピロリジン−３−イル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ２ｆ−ｆ）
工程６−１で合成した化合物（Ａ２ｆ）（２．１１ ｇ， ４．６２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（１．３８ ｇ， ３．８７ ｍｍｏｌ， ８４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.68 (3H, s), 1.72-1.75 (1H, m), 1.90-1.99 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.68-2.76 (1H, m), 2.85-3.10 (4H, m), 3.71 (1H, s), 3.85 (3H, s), 7.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 356, 358 (M+H)+.
（工程６−３）
メチル ７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ１１ｆ）
工程６−２で合成した化合物（Ａ２ｆ−ｆ）（０．４００ ｇ， １．１２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い標記化合物（０．２５０ ｇ， ０．６７５ ｍｍｏｌ， ６０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.66 (3H, s), 1.78-1.85 (1H, m), 1.98-2.05 (1H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.35 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.72-2.78 (1H, m), 2.84-2.91 (2H, m), 3.85 (3H, s), 7.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 370, 372 (M+H)+.
（工程６−４）
７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（Ａ１２ｆ）
工程６−３で合成した化合物（Ａ１１ｆ）（２４５ ｍｇ， ０．６６２ ｍｍｏｌ）をメタノール（２．５ ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）に溶解し、氷冷下１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１．７０ ｍＬ １．７０ ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸にて中和し、溶媒を減圧濃縮し、７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．１９７ ｇ， ０．５５２ ｍｍｏｌ， ８３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.68 (3H, s), 2.04-2.13 (1H, m), 2.21-2.32 (1H, m), 2.28 (3H, s), 2.81 (3H, s), 3.35-3.12 (4H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 7.30 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 356, 358 (M+H)+.
（工程６−５）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（１−メチルピロリジン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６）
工程６−４で合成した化合物（Ａ１２ｆ）（０．１９６ ｇ， ０．５５０ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．０７８ ｇ， ０．１５９ ｍｍｏｌ， ２９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.64 (3H, s), 1.82-1.89 (1H, m), 2.00-2.08 (1H, m), 2.16 (3H, d, J = 3.0 Hz), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.40-2.51 (2H, m), 2.78-2.85 (1H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 4.42 (2H, s), 4.62 (1H, s), 6.10 (1H, s), 7.01 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 490, 492 (M+H)+.
実施例７
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−エチル−４−ピペリジル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（７）
（工程７−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（（２Ｒ）−Ａ２ｇ）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（７．５０ ｇ， ２８．７ ｍｍｏｌ）とＷＯ ２００８１５６７３９に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（９．０２ ｇ，４３．１ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物のラセミ体（４．７６ ｇ， １０．１ ｍｍｏｌ， ３５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.34-1.49 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.77-1.86 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.38 (3H, s), 2.61-2.71 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.05-4.35 (2H, m), 7.67 (1H, s).
本化合物は以下の条件にて各エナンチオマーに分離した。
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ４．６ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ
溶出溶媒：アセトニトリル １００％
流速：１．００ ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２５℃
第１ピーク：５．７分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −４．０ （Ｃ ＝ １．０，クロロホルム））
第２ピーク：６．９分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ ＋３．６ （Ｃ ＝ １．０，クロロホルム））
以下の工程は、分取用キラルカラムを用いて分離され、Ｒ体と同定された第２ピークの化合物（（２Ｒ）−Ａ２ｇ）を用いて実施された。
（工程７−２）
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（（２Ｒ）−Ａ３ｇ）
工程７−１で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ２ｇ）（９．７０ ｇ， ２０．６ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（９．４１ ｇ， ２０．６ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程７−３）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（（２Ｒ）−Ａ４ｇ−ｐ）
工程７−２で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ３ｇ）（９．４１ ｇ， ２０．６ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（１０．８ ｇ， １８．３ ｍｍｏｌ， ８９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.62 (3H, s), 1.76-1.86 (2H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60-2.71 (2H, m), 4.19 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.97 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23-7.27 (1H, m), 12.24 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 590, 592 (M+H)+.
（工程７−４）
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（（２Ｒ）−Ａ４ｇ−ｆ）
工程７−３で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ４ｇ−ｐ）（１０．８ ｇ， １８．３ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（８．９６ ｇ， １８．３ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 490，492 (M+H)+.
（工程７−５）
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−エチル−４−ピペリジル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド （７）
工程７−４で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ４ｇ−ｆ）（８．９６ ｇ， １８．３ ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド （１２．１ ｇ， ２７４ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（５．４０ ｇ， １０．４ ｍｍｏｌ， ５７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.40 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.65-1.73 (2H, m), 1.73-1.88 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.27 (2H, q, J = 6.7 Hz), 2.87-2.93 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 518，520 (M+H)+.
実施例８
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（１−メチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（８）
工程７−４で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ４ｇ−ｆ）（０．３００ ｇ， ０．６１２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様のメチル化反応を行い、標記化合物（０．２７１ ｇ， ０．５３７ ｍｍｏｌ， ８８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-1.43 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.64-1.71 (2H, m), 1.74-1.85 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.76-2.83 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 504、506 (M+H)+.
実施例９
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（１−プロピル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（９）
工程７−４で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ４ｇ−ｆ）（０．３０１ ｇ， ０．６１４ ｍｍｏｌ）とプロピオンアルデヒド（０．５３５ ｇ， ９．２０ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様のプロピル化反応を行い、標記化合物（０．１３６ ｇ， ０．２５５ ｍｍｏｌ， ４２％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.82 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.29-1.44 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.65-1.73 (2H, m), 1.75-1.87 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16-2.21 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.86-2.93 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 532，534 (M+H)+.
実施例１０
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル］−２−［１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１０）
工程７−４で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ４ｇ−ｆ）（０．３００ ｇ， ０．６１２ ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド溶液（１０ ｍＬ）に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１３１ ｇ， １．０１ ｍｍｏｌ）と、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．１４１ ｇ， １．０１ ｍｍｏｌ）を加え、４５℃で８時間撹拌した。反応終了後、反応液を濃縮し塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→９３：７）にて精製し、標記化合物（０．２００ ｇ， ０．３６４ ｍｍｏｌ，６０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.41 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.62-1.71 (2H, m), 1.78-1.93 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.86-2.94 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.39 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 548, 550 (M+H)+.
実施例１１
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−エチルスルホニル−４−ピペリジル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１１）
工程７−４で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ４ｇ−ｆ）（０．３９０ ｇ， ０．７９５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１３１ ｇ， １．２９ ｍｍｏｌ）を加え、氷冷下、エタンスルホニルクロリド（０．１２３ ｇ， ０．９５４ ｍｍｏｌ）を加え室温で４時間撹拌した。反応終了後、反応液に水を加えクロロホルムで抽出し濃縮した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：０→９６：４）にて精製し、標記化合物（０．３６７ ｇ， ０．６３１ ｍｍｏｌ，７９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.28-1.40 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.80-1.88 (2H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.11 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.73-2.82 (2H, m), 3.02 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.65-3.70 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.96 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 582、584 (M+H)+.
実施例１２
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−（１−エチル−４−ピペリジル）−２，４−ジメチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１２）
（工程１２−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−２，４−ジメチル−５−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（（２Ｒ）−Ａ４ｈ）
工程７−２で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ３ｇ）（２．００ ｇ， ４．３８ ｍｍｏｌ）とＷＯ２０１１１４０３２４に記載されている方法に準じて合成した３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン （０．８６９ ｇ， ４．８２ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（１．８３ ｇ， ２．９５ ｍｍｏｌ， ６７％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.33-1.43 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.58-1.69 (5H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.93-2.02 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.66 (4H, m), 4.21 (2H, br s), 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (1H, s), 7.00 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 618, 620 (M+H)+.
（工程１２−２）
（２Ｒ）−７−ブロモ−２，４−ジメチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド （（２Ｒ）−Ａ４ｈ−ｆ）
工程１２−１で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ４ｈ）（１．８３ ｇ， ２．９５ ｍｍｏｌ）を用いて、工程３−４と同様な反応を行い標記化合物（１．５３ ｇ， ２．９５ ｍｍｏｌ，１００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 518, 520 (M+H)+.
（工程１２−３）
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−（１−エチル−４−ピペリジル）−２，４−ジメチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１２）
工程１２−２で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ４ｈ−ｆ）（１．００ ｇ， １．９３ ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１．２８ ｇ， ２８．９ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行うことにより標記化合物（０．３８７ ｇ， ０．７０７ ｍｍｏｌ， ３７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.91 (3H, t, J = 7.6 Hz), 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.29-1.40 (2H, m), 1.46-1.56 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.65-1.73 (2H, m), 1.74-1.88 (3H, m), 2.10 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.27 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.44-2.49 (2H, m), 2.82-2.94 (2H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.88 (1H, s), 6.93 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 546、548 (M+H)+.
実施例１３および実施例１４
実施例１３
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１３）
（工程１３−１）
メチル ７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（ｔｒａｎｓ−Ａ２ｉ）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（２３．５ ｇ， ９０．０ ｍｍｏｌ） 、参考例１３で合成した化合物（Ｓ−１３）（９．０２ ｇ，４３．１ ｍｍｏｌ）、ドデカカルボニル三ルテニウム （０） （１．４４ ｇ、２．２５ ｍｍｏｌ）、５−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−１′， ３′， ５′−トリフェニル−１′Ｈ−［１，４′］ビピラゾール（３．４２ ｇ、６．７５ ｍｍｏｌ） を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（３８．９ ｇ， ８０．３ ｍｍｏｌ， ８９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.15 (2H, m), 1.25-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.63 (3H, s), 1.79-1.87 (1H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.31-3.46 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.67 (1H, s).
（工程１３−２）
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（ｔｒａｎｓ−Ａ３ｉ）
工程１３−１で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ２ｉ）（２３．５ ｇ， ４８．５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（２２．８ ｇ， ４８．５ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.16 (2H, m), 1.25-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.92-2.00 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.35-3.48 (1H, m), 4.40 (1H, br s), 7.80 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468, 470 (M-H)-.
（工程１３−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｉ）
工程１３−２で合成した（ｔｒａｎｓ−Ａ３ｉ）（２２．８ ｇ， ４８．５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（２６．８ ｇ， ４４．３ ｍｍｏｌ， ９１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.15 (2H, m), 1.23-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.75-1.84 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.34-3.45 (1H, m), 4.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.21 (1H, t, J = 5.5 Hz).
MS (ESI) m/z: 604, 606 (M+H)+.
（工程１３−４）
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１３）
工程１３−３で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｉ）（６．０４ ｇ， ９．９９ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、塩基性シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→３０：７０）にて精製し、標記化合物（４．２０ ｇ， ８．３３ ｍｍｏｌ，８３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.93-1.05 (2H, m), 1.08-1.23 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.73-1.85 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.39-2.49 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 504, 506 (M+H)+.
実施例１４
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１４）
（工程１４）
工程１３−４で合成した化合物（１３）（２１．０ ｇ， ４１．６ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（２０．０ ｇ， ３７．６ ｍｍｏｌ，９０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.08-1.23 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.75-1.90 (5H, m), 2.02-2.09 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 532, 534 (M+H)+.
本化合物は以下の条件にて各エナンチオマーに分離した。
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−３ ４．６ｍｍＩＤｘ１５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ−へキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４（Ｖ／Ｖ）
流速：１．００ ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
第１ピーク：４．４分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −７．２ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム））
第２ピーク：６．６分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ ＋９．０ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム））
実施例１５
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１５）
（工程１５−１）
（２Ｒ）−メチル ７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ２ｉ）
工程１３−１で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ２ｉ）を以下の条件にて各エナンチオマーに分離した。
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ４．６ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ−へキサン：エタノール＝９８：２（Ｖ／Ｖ）
流速：１．００ ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２５℃
第１ピーク：１１．２分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −６．５ （Ｃ ＝ １．０，クロロホルム））
第２ピーク：１２．３分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ ＋６．３ （Ｃ ＝ １．０，クロロホルム））
以下の工程は、分取用キラルカラムを用いて分離され、Ｒ体と同定された第２ピークの化合物（（２Ｒ）−Ａ２ｉ）を用いて実施された。
（工程１５−２）
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ３ｉ）
工程１５−１で分離した化合物（（２Ｒ）−Ａ２ｉ）（第２ピーク，０．９５６ ｇ， １．９７ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様の反応を行い、標記化合物（０．９０３ ｇ， １．９２ ｍｍｏｌ， ９７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程１５−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ）−７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート （ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ４ｉ）
工程１５−２で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ３ｉ）（０．９０３ ｇ, １．９２ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様の反応を行い、標記化合物 （０．８０１ ｇ, １．３２ ｍｍｏｌ, ６９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.15 (2H, m), 1.21-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.75-1.84 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.34-3.45 (1H, m), 4.41-4.45 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.95 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.18 (1H, t, J = 6.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 604, 606 (M+H)+.
（工程１５−４）
（２Ｒ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド （ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ４ｉ−ｆ）
工程１５−３で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ４ｉ）（０．８０１ ｇ， １．３２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．６６８ ｇ， １．３２ ｍｍｏｌ，１００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.93-1.05 (2H, m), 1.08-1.23 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.73-1.85 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.39-2.49 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 504, 506 (M+H)+.
（工程１５−５）
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１５）
工程１５−４で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ４ｉ−ｆ）（０．６６８ ｇ， １．３２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．６１６ ｇ， １．１６ ｍｍｏｌ，８７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.08-1.20 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.75-1.90 (5H, m), 2.02-2.12 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.93 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.47 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 532, 534 (M+H)+.
比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −７．２ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム）
本化合物は、実施例１４記載のキラルカラムを用いた分離条件において得られた第１ピークの化合物と一致した。
実施例１６
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１６）
（工程１６−１）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−ブロモ−５−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート
工程１３−２で合成した７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．２４３ ｇ， ０．５１７ ｍｍｏｌ）とＷＯ２０１３１２０１０４２に記載されている方法に準じて合成した３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（０．１１６ ｇ， ０．５６８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物 （０．２３７ ｇ， ０．３８２ ｍｍｏｌ， ７４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.06-1.21 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.73-1.85 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.18 (3H, s), 3.07-3.20 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.14 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.09 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 4.4 Hz), 11.45 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 620, 622 (M+H)+.
（工程１６−２）
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−ブロモ−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程１６−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−ブロモ−５−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．２３７ ｇ， ０．３８２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１８７ ｇ， ０．３５９ ｍｍｏｌ，９４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.89-1.04 (2H, m), 1.06-1.23 (2H, m), 1.57 (3H, s), 1.71-1.83 (5H, m), 2.09 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.37-2.50 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.09 (1H, s), 6.92 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 4.8 Hz).
MS (APCI) m/z: 520, 522 (M+H)+.
（工程１６−３）
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程１６−２で合成した２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−ブロモ−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．１８７ ｇ， ０．３５９ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１２６ ｇ， ０．２２９ ｍｍｏｌ，６４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.06-1.22 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.72-1.90 (5H, m), 2.00-2.21 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.16 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.08 (1H, s), 6.91 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 4.4 Hz), 11.4 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 548, 550 (M+H)+.
実施例１７
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１、２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１７）
（工程１７−１）
メチル ２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−ブロモ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（ｔｒａｎｓ−Ｈ１ａ）
工程１３−１で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ２ｉ）（０．２００ ｇ， ０．４１３ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１６０ ｇ， ０．４１７ ｍｍｏｌ，１００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.15 (2H, m), 1.24-1.33 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 1.89-1.97 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.60-2.68 (1H, m), 3.85 (3H, d, J = 1.2 Hz), 7.67 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 384, 386 (M+H)+.
（工程１７−２）
メチル ７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（ｔｒａｎｓ−Ｈ２ａ）
工程１７−１で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ｈ１ａ）（０．１２４ ｇ， ０．４１３ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１２４ ｇ， ０．４１７ ｍｍｏｌ，９３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.16-1.31 (4H, m), 1.63 (3H, s), 1.78-1.86 (1H, m), 1.90-2.05 (4H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.27 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.84 (3H, s), 7.66 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 412, 414 (M+H)+.
（工程１７−３）
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（ｔｒａｎｓ−Ｈ３ａ）
工程１７−２で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ｈ２ａ）（０．５２３ ｇ， １．２７ ｍｍｏｌ）を用いて工程６−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．５９７ ｇ， ０．５０５ ｍｍｏｌ，４７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (ESI) m/z: 398, 400 (M+H)+.
（工程１７−４）
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１７）
工程１７−３で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ｈ３ａ）（０．２３８ ｇ， ０．５９７ ｍｍｏｌ）とＷＯ２０１１１４０３２４に記載されている方法に準じて合成した３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１１９ ｇ， ０．７１７ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い標記化合物（０．２４５ ｇ， ０．４４８ ｍｍｏｌ，７５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20 (3H, t, J = 7.7 Hz), 1.21-1.30 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.75-1.90 (1H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.28 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.7 Hz), 4.52 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.99 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 5.5Hz).
MS (ESI) m/z: 546, 548 (M+H)+.
実施例１８
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１８）
工程１７−３で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ｈ３ａ）（０．２９７ ｇ， ０．７４５ ｍｍｏｌ）とＷＯ２０１１１４０３２４に記載されている方法に準じて合成した３−（アミノメチル）−６−メチル−４−プロピル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．１６１ ｇ， ０．８９４ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い標記化合物（０．３１４ ｇ， ０．５６０ ｍｍｏｌ，７５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.19-1.28 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.76-1.84 (1H, m), 1.92-1.98 (4H, m), 2.09-2.17 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.27 (9H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 4.51 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.96 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 5.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 560, 562 (M+H)+.
実施例１９
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［ｔｒａｎｓ−４−（エチルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１９）
工程１３−４で合成した化合物（１３）（０．５００ ｇ， ０．９９２ ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．４４０ ｇ， ９．９９ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様の反応を行うことにより標記化合物（０．３６０ ｇ， ０．６７６ ｍｍｏｌ，６８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.90-1.02 (2H, m), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.08-1.22 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.75-1.85 (3H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.23-2.33 (1H, m), 2.52 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.93 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 4.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 532, 534 (M+H)+.
実施例２０
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［ｔｒａｎｓ−４−［Ｎ−エチル（Ｎ−メチル）アミノ］シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２０）
実施例１９で合成した化合物（１９）（０．１００ ｇ， ０．１８８ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様の反応を行うことにより標記化合物（０．０６５ ｇ， ０．１１９ ｍｍｏｌ，６３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.08-1.27 (2H, m), 1.59 (3H, s), 1.72-1.90 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.24-2.343 (1H, m), 2.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 546, 548 (M+H)+.
実施例２１
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジエチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２１）
実施例１９で合成した化合物（１９）（０．１６０ ｇ， ０．３００ ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．１３２ ｇ， ３．００ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様の反応を行うことにより標記化合物（０．０６５ ｇ， ０．１１６ ｍｍｏｌ，３９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.93 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.08-1.27 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.72-1.90 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.44 (4H, q, J = 7.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 560, 562 (M+H)+.
実施例２２
７−ブロモ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２２）
（工程２２−１）
メチル ７−ブロモ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（０．４００ ｇ， １．５３ ｍｍｏｌ）とＷＯ ２００７１０５１５４に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−エチニルテトラヒドロピラン３−イル］カルバメート（０．４１４ｇ，１．８４ ｍｍｏｌ）を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．４４３ ｇ， ０．９１１ ｍｍｏｌ， ５９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.34 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.63 (1H, m), 1.67-1.76 (3H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 2.10-2.19 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.99-3.07 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.10-4.19 (1H, m), 4.21-4.41 (1H, m), 7.68 (1H, s).
（工程２２−２）
７−ブロモ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程２２−１で合成したメチル ７−ブロモ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（０．４４３ ｇ，０．９１１ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．４２３ ｇ， ０．８９５ ｍｍｏｌ， ９８％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
（工程２２−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート
工程２２−２で合成した７−ブロモ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．４２３ ｇ， ０．８９５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．２１２ ｇ， ０．３４９ ｍｍｏｌ， ３９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.34 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.62 (1H, m), 1.67 (3H, s), 1.75-1.87 (1H, m), 2.05-2.17 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.97-3.06 (1H, m), 3.41-3.48 (1H, m), 3.52-3.74 (1H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.97 (1H, s), 7.01 (1H, s), 12.35 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 606, 608 (M+H)+.
（工程２２−４）
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−イル］−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程２２−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（０．２１２ ｇ， ０．３４９ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１７７ ｇ， ０．３５０ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 506, 508 (M+H)+.
（工程２２−５）
７−ブロモ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２２）
工程２２−４で合成した２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−イル］−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．１７７ ｇ， ０．３５０ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１６９ ｇ， ０．３１６ ｍｍｏｌ， ９０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.47 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.73-1.80 (1H, m), 1.93-2.05 (1H, m), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.15 (6H, s), 2.16 (3H, s), 2.16-2.23 (1H, m), 3.12-3.20 (1H, m), 3.49-3.56 (1H, m), 3.99-4.05 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.86 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 534, 536 (M+H)+.
実施例２３
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２３）
実施例１４で合成した化合物（１４）（２００ ｍｇ， ０．３７６ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に溶解し、４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン（０．０９４ ｍＬ， ０．３７６ ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素触媒（０．２００ ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて６時間攪拌した。窒素置換後、触媒をセライトろ過し、溶媒を減圧下に留去した。得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、２０％メタノール−ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、脱ブロム化された標記化合物（０．０９８ ｇ， ０．２１５ ｍｍｏｌ， ５７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.19-1.32 (4H, m), 1.54 (3H, s), 1.75-1.85 (1H, m), 1.93-2.05 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.19-2.29 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.35 (3H, s), 4.42 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.54 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.84 (1H, d, J = 7.9 Hz).
MS (ESI) m/z: 454 (M+H)+.
実施例２４
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２４）
（工程２４−１）
メチル ７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（０．８００ ｇ， ３．０６ ｍｍｏｌ）と参考例１６で合成した化合物（Ｓ−１６）（１．０９ ｇ，４．６０ ｍｍｏｌ）を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（１．２８ ｇ， ２．５７ ｍｍｏｌ， ８４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.88-1.00 (2H, m), 1.16-1.27 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.63 (3H, s), 1.78-1.88 (3H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.97 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.85 (3H, s), 4.59 (1H, br s), 7.66 (1H, s).
（工程２４−２）
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程２４−１で合成したメチル ７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（１．２８ ｇ， ２．５７ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（１．２４ ｇ， ２．５７ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程２４−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［［ｔｒａｎｓ−４−［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］メチル］カルバメート
工程２４−２で合成した７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１．２４ ｇ， ２．５７ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（１．２６ ｇ， ２．０４ ｍｍｏｌ， ８０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.88-1.00 (2H, m), 1.15-1.27 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.77-1.86 (3H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 4.59 (1H, br s), 5.95 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.20 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.55 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 618, 620 (M+)
（工程２４−４）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程２４−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［［ｔｒａｎｓ−４−［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］メチル］カルバメート（１．２６ ｇ， ２．０４ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、アミノ体である標記化合物（０．９２３ ｇ， １．７８ ｍｍｏｌ， ８７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (ESI) m/z: 518, 520 (M+H)+.
（工程２４−５）
７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２４）
工程２４−４で合成した２−［ｔｒａｎｓ−４−（アミノメチル）シクロヘキシル］−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．２００ ｇ， ０．３８６ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１１６ ｇ， ０．２１３ ｍｍｏｌ， ５５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.89-1.00 (2H, m), 1.19-1.30 (2H, m), 1.43-1.53 (1H, m), 1.60 (3H, s), 1.81-1.96 (5H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.21 (6H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.98 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546, 548 (M+H)+.
実施例２５
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２５）
（工程２５−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（７−ブロモ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（０．２００ ｇ， ０．７６６ ｍｍｏｌ）と、参考例１０で合成した化合物（Ｓ−１０）（０．２５７ ｇ， １．１５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．２８０ ｇ， ０．５７８ ｍｍｏｌ， ７６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.13-1.29 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.71-1.80 (3H, m), 1.94 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.38 (3H, s), 2.64-2.73 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 7.69 (1H, s).
（工程２５−２）
７−ブロモ−２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程２５−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−［（７−ブロモ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．２８０ ｇ， ０．５７８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．２５８ ｇ， ０．５４８ ｍｍｏｌ， ９５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程２５−３）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
工程２５−２で合成した７−ブロモ−２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．２５８ ｇ， ０．５４８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．３２７ ｇ， ０．５６４ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.10-1.27 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.55-1.65 (1H, m), 1.66 (3H, s), 1.69-1.79 (3H, m), 1.91 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.63-2.74 (2H, m), 3.90-4.15 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.96 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.25 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 604, 606 (M+H)+.
（工程２５−４）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（４−ピペリジルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
（工程２５−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−［［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．３２７ ｇ， ０．５６４ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．２３５ ｇ， ０．４６６ ｍｍｏｌ， ８３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 504, 506 (M+H)+.
（工程２５−５）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２５）
工程２５−４で合成した７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（４−ピペリジルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．２３５ ｇ， ０．４６６ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１９８ ｇ， ０．３８２ ｍｍｏｌ， ８２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.12-1.29 (2H, m), 1.40-1.51 (1H, m), 1.64-1.71 (2H, m), 1.65 (3H, s), 1.72-1.82 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.62-2.68 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.95 (1H, s), 8.16 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 518, 520 (M+H)+.
実施例２６
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［（１−エチル−４−ピペリジル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２６）
工程２５−４で合成した７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（４−ピペリジルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１．００ ｇ， １．９８ ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（０．８７３ ｇ， １９．８ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．６３２ ｇ， １．１９ ｍｍｏｌ， ６０％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.12-1.26 (2H, m), 1.38-1.55 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.65-1.72 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.89 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.23 (2H, q, J = 7.0 Hz), 2.73-2.80 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.96 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.50 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 532, 534 (M+H)+.
実施例２７
７−ブロモ−２−［［ｃｉｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２７）
（工程２７−１）
メチル ７−ブロモ−２−［［ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（０．８００ ｇ， ０．３．０６ ｍｍｏｌ）と、参考例１１で合成した化合物（Ｓ−１１）（１．０９ｇ， ４．６０ ｍｍｏｌ）、を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（１．４７ ｇ， ２．９６ ｍｍｏｌ， ９６．４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.28-1.37 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.56-1.75 (5H, m), 1.69 (3H, s), 1.94 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.49 (2H, d, J = 4.9 Hz), 3.66-3.74 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.58 (1H, br s), 7.68 (1H, s).
（工程２７−２）
７−ブロモ−２−［［ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程２７−１で合成したメチル ７−ブロモ−２−［［ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（１．４７ ｇ， ２．９６ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（１．４３ ｇ， ２．９６ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (ESI) m/z: 506, 508 (M+Na)+.
（工程２７−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｃｉｓ−４−［［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
工程２７−２で合成した７−ブロモ−２−［［ｃｉｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１．４３ ｇ， ２．９９ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（１．６８ ｇ， ２．７１ ｍｍｏｌ， ９２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.36 (9H, s), 1.40-1.49 (8H, m), 1.66 (3H, s), 1.66-1.75 (1H, m), 1.90 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.28-3.37 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.85 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 5.1 Hz), 11.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 618, 620 (M+H)+.
（工程２７−４）
２−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル］−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程２７−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｃｉｓ−４−［［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート （１．６８ ｇ， ２．７１ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．９６１ ｇ， １．８５ ｍｍｏｌ， ６８％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
MS (ESI) m/z: 518, 520 (M+H)+.
（工程２７−５）
７−ブロモ−２−［［ｃｉｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２７）
工程２７−４で合成した２−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル］−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．２００ ｇ， ０．３８６ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１１２ ｇ， ０．２０５ ｍｍｏｌ， ５３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.43-1.56 (4H, m), 1.60-1.73 (4H, m), 1.67 (3H, s), 1.92-1.98 (1H, m), 2.02 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.13-2.20 (1H, m), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.26 (6H, s), 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546, 548 (M+H)+.
実施例２８
７−ブロモ−２−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２８）
（工程２８−１）
メチル ７−ブロモ−２−［［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（０．８００ ｇ， ０．３．０６ ｍｍｏｌ）と、参考例１２で合成した化合物（Ｓ−１２）（１．０９ｇ， ４．６０ ｍｍｏｌ）を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（１．１７ ｇ， ２．９６ ｍｍｏｌ， ９６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.17 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.43-1.60 (1H, m), 1.68 (3H, s), 1.82-1.92 (4H, m), 1.98 (2H, d, J = 9.7 Hz), 2.37 (3H, s), 3.26-3.40 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.34 (1H, br s), 7.68 (1H, s).
（工程２８−２）
７−ブロモ−２−［［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程２８−１で合成したメチル ７−ブロモ−２−［［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（１．１７ ｇ， ２．３６ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（１．１４ ｇ， ２．３６ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (ESI) m/z: 482, 484 (M-H)-.
（工程２８−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１Ｈ−ピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート
工程２８−２で合成した７−ブロモ−２−［［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１．１４ ｇ， ２．３６ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（１．３９ ｇ， ２．２４ ｍｍｏｌ， ９５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.96-1.13 (4H, m), 1.30-1.46 (1H, m), 1.36 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.68-1.81 (4H, m), 1.85 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.09 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.06-3.15 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.95 (1H, s), 8.15 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 618, 620 (M+H)+.
（工程２８−４）
２−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル］−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程２８−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メチル］シクロヘキシル］カルバメート（１．３９ ｇ， ２．２４ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．８３０ ｇ， １．６０ ｍｍｏｌ， ７１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (ESI) m/z: 518, 520 (M+H)+.
（工程２８−５）
７−ブロモ−２−［［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２８）
工程２８−４で合成した２−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル］−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．２００ ｇ， ０．３８６ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１３７ ｇ， ０．２５１ ｍｍｏｌ， ６５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.00-1.26 (4H, m), 1.46-1.58 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.85-1.99 (4H, m), 1.88 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.14 (3H, d, J = 2.4 Hz), 2.16-2.22 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.26 (6H, s), 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.99 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 546, 548 (M+H)+.
実施例２９
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２９）
（工程２９−１）
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−７−ブロモ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（２．１５ ｇ， ８．２４ ｍｍｏｌ）とＪ． Ａｍ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ.， ２０１０, １３２ (８), pp ２５７０-２５７２に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−プロピ−２−インオキシピロリジン−１−カルボキシレート（２．７８ ｇ， １２．４ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物ラセミ体（１．９８ ｇ， ４．０７ ｍｍｏｌ， ５０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.74 (3H, s), 1.84-1.93 (2H, m), 2.39 (3H, s), 3.25-3.47 (4H, m), 3.63-3.71 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.13-4.18 (1H, m), 7.69 (1H, s).
本化合物は以下の条件にて各ジアステレオマーを分離した。
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＡＹ−Ｈ ４．６ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ−へキサン：２−プロパノール＝９０：１０（Ｖ／Ｖ）
流速：１．００ ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
第１ピーク：８．４分
第２ピーク：１０．３分
以下、分取用キラルカラムを用いて分離された第２ピークを用いて実施した。
（工程２９−２）
（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程２９−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−７−ブロモ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（第２ピーク，１．２０ ｇ， ２．４７ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（１．１７ ｇ， ２．４７ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 470, 472 (M-H)-.
（工程２９−３）
ｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート
工程２９−２で合成した（２Ｒ）−７−ブロモ−２−［［（３Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１．１７ ｇ， ２．４７ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（１．３２ ｇ， ２．１８ ｍｍｏｌ， ８９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.71 (3H, br s), 1.82-1.98 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.29-3.47 (4H, m), 3.64 (2H, s), 4.12-4.17 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.97 (1H, s), 7.03 (1H, s), 7.29 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 606，608 (M+H)+.
（工程２９−４）
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシメチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程２９−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル （３Ｓ）−３−［［（２Ｒ）−７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メトキシ］ピロリジン−１−カルボキシレート（１．３０ ｇ， ２．１４ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（１．０１ ｇ， １．９９ ｍｍｏｌ， ９３％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
MS (APCI) m/z: 506，508 (M+H)+.
（工程２９−５）
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［［（３Ｓ）−１−メチルピロリジン−３−イル］オキシメチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（２９）
工程２９−４で合成した（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］オキシメチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．５００ ｇ， ０．９８７ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．４４２ ｇ， ０．８４９ ｍｍｏｌ， ８６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.52-1.61 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.90-2.01 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (6H, s), 2.18-2.27 (2H, m), 2.32-2.37 (1H, m), 2.37-2.48 (1H, m), 3.63 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.66 (1H, d , J = 12.0 Hz), 4.06-4.12 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.96 (1H, s), 8.17 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.50 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 520，522 (M+H)+.
実施例３０
７−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３０）
（工程３０−１）
メチル ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例２で合成した化合物（Ａ１ｂ）（０．３００ ｇ， １．３８ ｍｍｏｌ）と、参考例８で合成した化合物（Ｓ８−２）（０．４８９ ｇ， ２．０８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．５５５ ｇ， １．２３ ｍｍｏｌ， ８９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.55 (3H, s), 1.70-1.85 (2H, m), 1.92-2.16 (4H, m), 2.27-2.40 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.40-2.52 (1H, m), 2.67-2.77 (1H, m), 3.84 (3H, s), 3.89-4.02 (1H, m), 4.54-4.68 (1H, m), 7.52 (1H, s).
（工程３０−２）
２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程３０−１で合成したメチル ２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（０．５５５ ｇ， １．２３ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．５３８ ｇ， １．２３ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 436 (M-H)-.
（工程３０−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［６−［７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］カルバメート
工程３０−２で合成した２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．５３８ ｇ， １．２３ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．６８３ ｇ， １．２０ ｍｍｏｌ， ９７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.41 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.68-1.84 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28-2.40 (1H, m), 2.36 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 2.64-2.76 (1H, m), 3.90-4.02 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.0 Hz), 4.54-4.64 (1H, m), 5.95 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 6.0 Hz), 11.7 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 572 (M+H)+.
（工程３０−４）
２−（２−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程３０−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［６−［７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］スピロ［３．３］ヘプタン−２−イル］カルバメート （０．６８３ ｇ， １．２０ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．５６４ ｇ， １．２０ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 472 (M+H)+.
（工程３０−５）
７−クロロ−２−［２−（ジメチルアミノ）スピロ［３．３］ヘプタン−６−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３０）
工程３０−４で合成した２−（２−アミノスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．２５７ ｇ， ０．５４３ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．０５７ ｇ， ０．１１５ ｍｍｏｌ， ２１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.52 (3H, s), 1.59-1.66 (1H, m), 1.67-1.74 (1H, m), 1.78-1.98 (4H, m), 1.94 (6H, s), 2.00-2.13 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.30-2.42 (1H, m), 2.70-2.82 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.85 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.47 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 500 (M+H)+.
実施例３１
（２Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−エチル−４−ピペリジル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３１）
（工程３１−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
参考例２で合成した化合物（Ａ１ｂ）（８．５０ ｇ， ３９．２ ｍｍｏｌ）とＷＯ ２００８１５６７３９に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（１２．３ｇ，５８．９ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物ラセミ体（８．４７ ｇ， １９．９ ｍｍｏｌ， ５０．７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30-1.45 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.67 (3H, s), 1.78-1.87 (2H, m), 1.96-2.05 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.58-2.73 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.10 (2H, m), 7.55 (1H, s).
本化合物は以下の条件にて各ジアステレオマーを分離した。
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ４．６ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ−へキサン：２−プロパノール：メタノール＝９７：１：２（Ｖ／Ｖ）
流速：１．００ ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
第１ピーク：７．１分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −１８．４ （Ｃ ＝ １．０，クロロホルム））
第２ピーク：７．９分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ ＋１７．７ （Ｃ ＝ １．０，クロロホルム））
以下、分取用キラルカラムを用いて分離された第２ピークを用いて実施した。
（工程３１−２）
（２Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程３１−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（第２ピーク，１．０１ ｇ， ２．３７ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．８２７ ｇ， ２．０１ ｍｍｏｌ， ８５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程３１−３）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
工程３１−２で合成した（２Ｒ）−２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸 （０．８２７ ｇ， ２．０１ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．９８６ ｇ， １．８１ ｍｍｏｌ， ９０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.31-1.43 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.75−1.86 (2H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.60-2.72 (2H, m), 4.13-4.28 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.95 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.21 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 546 (M+H)+.
（工程３１−４）
（２Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程３１−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９８６ ｇ， １．８１ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．８０５ ｇ， １．８１ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 446 (M+H)+.
（工程３１−５）
（２Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−エチル−４−ピペリジル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３１）
工程３１−４で合成した（２Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド （０．８０５ ｇ， １．８１ ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド （１．１９ ｇ， ２７．１ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．５０８ ｇ， １．０７ ｍｍｏｌ， ５９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.29-1.42 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.66-1.89 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.27 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.87-2.88 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 474 (M+H)+.
実施例３２
７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３２）
（工程３２−１）
メチル ２−［ｔａｒｎｓ−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例２で合成した化合物（Ａ１ｂ）（０．３００ ｇ， １．３８ ｍｍｏｌ）と参考例１４で合成した化合物（Ｓ−１４）（０．４９３ ｇ， ２．０８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．４７５ ｇ， １．０５ ｍｍｏｌ， ７６％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.52 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.63 (3H, s), 1.72-1.86 (3H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.71 (3H, br s), 3.60-4.06 (1H, m), 3.85 (3H, s), 7.53 (1H, s).
（工程３２−２）
２−［ｔｒａｎｓ−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程３２−１で合成したメチル ２−［ｔｒａｎｓ−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（０．４７５ ｇ， １．０５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．４６０ ｇ， １．０５ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.30-1.52 (4H, m), 1.47 (9H, s), 1.65 (3H, s), 1.72-1.86 (3H, m), 1.94-2.05 (2H, m), 2.38 (3H, s), 2.71 (3H, br s), 7.77 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 438 (M-H)-.
（工程３２−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−カルバメート
工程３２−２で合成した２−［ｔｒａｎｓ−４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．４６０ ｇ， １．０５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．５５９ ｇ， ０．９７３ ｍｍｏｌ， ９３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.50 (4H, m), 1.45 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.71-1.81 (3H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.70 (3H, br s), 3.58-4.06 (1H, br m), 4.49 (2H, d, J = 5.2 Hz), 5.96 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.27 (1H, t, J = 5.2 Hz), 12.2 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 574 (M+H)+.
（工程３２−４）
７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３２）
工程３２−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］−Ｎ−メチル−カルバメート （０．５５９ ｇ， ０．９７３ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．２９７ ｇ， ０．６２６ ｍｍｏｌ， ６４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.87-0.99 (2H, m), 1.08-1.21 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.74-1.87 (3H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.05-2.18 (1H, m), 2.10 (6H, s), 2.15 (3H, s), 2.22 (3H, s), 4.20 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.84 (1H, s), 6.82 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 4.8 Hz).
MS (APCI) m/z: 474 (M+H)+.
実施例３３
７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［ｔｒａｎｓ−４−［ホルミル（メチル）アミノ］シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３３）
工程３２−４で合成した化合物（３２）（０．１００ ｇ， ０．２１１ ｍｍｏｌ）をトルエン（４ ｍＬ）およびギ酸 （２ ｍＬ）に溶解し、無水酢酸（０．００１ ｇ， ０．０１１ ｍｍｏｌ） を加え８時間還流した。反応液を減圧下にて濃縮した後、酢酸エチルと水を加え抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→６０：４０）にて精製し、ホルミル体の標記化合物（０．０３４ ｇ， ０．０６９ ｍｍｏｌ，３３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.47 (2H, m), 1.63 (3H, s), 1.63-1.81 (4H, m), 1.88-1.96 (1H, m), 2.00-2.06 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.78 (3H, s), 3.45-3.50 (1H, m), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.87 (1H, s), 8.12 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 502 (M+H)+.
実施例３４
７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３４）
（工程３４−１）
メチル ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（ｔｒａｎｓ−Ａ２ｊ）
参考例２で合成した化合物（Ａ１ｂ）（１．００ ｇ， ４．６２ ｍｍｏｌ） と参考例１３で合成した化合物（Ｓ−１３）（１．５５ ｇ， ６．９３ ｍｍｏｌ）を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（１．００ ｇ， ２．２８ ｍｍｏｌ， ４９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.16 (2H, m), 1.24-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.62 (3H, s), 1.78-1.88 (1H, m), 1.91-2.00 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.33-3.46 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.53 (1H, s).
（工程３４−２）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（ｔｒａｎｓ−Ａ３ｊ）
工程３４−１で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ２ｊ）（１．００ ｇ， ２．２８ ｍｍｏｌ） を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．９７２ ｇ， ２．２８ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.16 (2H, m), 1.24-1.40 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.64 (3H, s), 1.80-1.88 (1H, m), 1.92-2.02 (2H, m), 2.04-2.14 (2H, m), 2.42 (3H, s), 3.35-3.45 (1H, m), 4.39 (1H, br s), 7.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 424 (M-H)-.
（工程３４−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｊ）
工程３４−２で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ３ｊ）（０．９７２ ｇ， ２．２８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．６７６ ｇ， １．２１ ｍｍｏｌ， ５２．９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.16 (2H, m), 1.23-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.76-1.84 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.30-3.46 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.97 (1H, s), 6.88 (1H, s), 7.28 (1H, t, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 560 (M+H)+.
（工程３４−４）
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｊ−ｆ）
工程３４−３で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｊ）（０．６７６ ｇ， １．２１ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．５５５ ｇ， １．２１ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 460 (M+H)+.
（工程３４−５）
７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３４）
工程３４−４で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｊ−ｆ）（０．５５５ ｇ， １．２１ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．４２５ ｇ， ０．８７２ ｍｍｏｌ， ７２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.04-1.21 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.73-1.90 (5H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.11 (6H, s), 2.14 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.47 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 488 (M+H)+.
本化合物は以下の条件にて各エナンチオマーを分離した。
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ４．６ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ−へキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４（Ｖ／Ｖ）
流速：１．００ ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
第１ピーク：６．５分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ ＋１．０ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム））
第２ピーク：９．６分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −０．９ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム））
実施例３５
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３５）
（工程３５−１）
メチル （２Ｒ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ２ｊ）
工程３４−１で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ２ｊ）を以下の条件にて各エナンチオマーを分離した。
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ４．６ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ−へキサン：エタノール＝９８：２（Ｖ／Ｖ）
流速：１．００ ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２５℃
第１ピーク：１０．７分 （［a］Ｄ ２０ ＝ −１８．３ （Ｃ ＝ ０．９２、クロロホルム））
第２ピーク：１１．７分 （［a］Ｄ ２０ ＝ ＋１８．３ （Ｃ ＝ ０．９６、クロロホルム））
以下、分取用キラルカラムを用いて分離された第２ピークを用いて実施した。
（工程３５−２）
（２Ｒ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸 （ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ３ｊ）
工程３５−１で分離した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ２ｊ）（第２ピーク，０．２３４ ｇ， ０．５３２ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．２２７ ｇ， ０．５３２ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程３５−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｒ）−７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート （ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ４ｊ）
工程３５−２で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ３ｊ）（０．２２７ ｇ， ０．５３２ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．２９８ ｇ， ０．５３２ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.16 (2H, m), 1.23-1.38 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.76-1.84 (1H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.30-3.46 (1H, m), 4.35-4.41 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.96 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.23 (1H, t, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 560 (M+H)+.
（工程３５−４）
（２Ｒ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド （ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ４ｊ−ｆ）
工程３５−３で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ４ｊ）（０．２９８ ｇ， ０．５３２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．２４１ ｇ， ０．５２４ ｍｍｏｌ， ９８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 460 (M+H)+.
（工程３５−５）
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３５）
工程３５−４で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｒ）−Ａ４ｊ−ｆ）（０．２４１ ｇ， ０．５２４ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１８７ ｇ， ０．３８３ ｍｍｏｌ， ７３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.08-1.21 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.77-1.90 (5H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 2.11 (6H, s), 2.13 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 488 (M+H)+.
比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ ＋１．０ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム）
本化合物は、実施例３４記載のキラルカラムを用いた分離条件において得られた第１ピークの化合物と一致した。
実施例３６
７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３６）
工程１３−３、工程１３−４、及び工程１３−５と同様の方法によって、実施例３６の化合物を得た。
（工程３６−１）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−クロロ−５−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート
工程３４−２で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ３ｊ）（０．２４２ ｇ， ０．５６８ ｍｍｏｌ）とＷＯ２０１３１２０１０４２に記載されている方法に準じて合成した３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン塩酸塩（０．１２８ ｇ， ０．６２５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．２６３ ｇ， ０．４５６ ｍｍｏｌ， ８０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.22 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.73-1.87(5H, m), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.05-3.22 (1H, m), 3.79 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.08 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.81 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.4 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 576 (M+H)+.
（工程３６−２）
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−クロロ−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程３６−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−クロロ−５−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート （０．２６３ ｇ， ０．４５６ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．２０６ ｇ， ０．４３４ ｍｍｏｌ， ９５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.91-1.04 (2H, m), 1.08-1.22 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.71-1.82 (5H, m), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.38-2.47 (1H, m), 3.56 (2H, s), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.3 Hz), 6.08 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 4.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 476 (M+H)+.
（工程３６−３）
７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３６）
工程３６−２で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−クロロ−５−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．２０６ ｇ， ０．４３４ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１５７ ｇ， ０．３１１ ｍｍｏｌ， ７２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.06-1.22 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.72-1.90 (5H, m), 2.00-2.19 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.17 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.08 (1H, s), 6.81 (1H, s), 7.93 (1H, t, J = 4.4 Hz), 11.4 (1H, brs).
MS (APCI) m/z: 504 (M+H)+.
実施例３７
７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３７）
（工程３７−１）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−クロロ−５−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート
工程３４−２で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ３ｊ）（０．６０２ ｇ， １．４１ ｍｍｏｌ）とＷＯ２０１１１４０３２４に記載されている方法に準じて合成した３−（アミノメチル）−４−エチル−６−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２５９ ｇ， １．５６ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．５２８ ｇ， ０．９２０ ｍｍｏｌ， ６５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.15 (2H, m), 1.20 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.25-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.72-1.85 (1H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.71 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.32-3.45 (1H, m), 4.39 (1H, br s), 4.51 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.98 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.22-7.31 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 574 (M+H)+.
（工程３７−２）
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−クロロ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程３７−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［７−クロロ−５−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．５２８ ｇ， ０．９２０ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物 （０．４３６ ｇ， ０．９２０ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 474 (M+H)+.
（工程３７−３）
７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３７）
工程３７−２で合成した２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−７−クロロ−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド （０．４３６ ｇ， ０．９２０ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．３９９ ｇ， ０．７９４ ｍｍｏｌ， ８６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.10 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.12-1.19 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.77-1.89 (5H, m), 2.03-2.10 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.51 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.90 (1H, s), 6.84 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.50 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 502 (M+H)+.
実施例３８
７−クロロ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３８）
（工程３８−１）
メチル ２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例２で合成した化合物（Ａ１ｂ）（０．２５０ ｇ， １．１５ ｍｍｏｌ）とＷＯ２００７１０５１５４に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−エチニルテトラヒドロピラン３−イル］カルバメート（０．３９０ ｇ， １．７３ ｍｍｏｌ）を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．３７９ ｇ， ０．８５７ ｍｍｏｌ， ７４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.21-1.35 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.52-1.63 (1H, m), 1.70, 1.71 (3H, s x2), 1.81-1.90 (1H, m), 2.10-2.20 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.99-3.07 (1H, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.12-4.30 (2H, m), 7.55 (1H, s).
（工程３８−２）
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程３８−１で合成したメチル ２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（０．３７９ ｇ， ０．８５８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．３４６ ｇ， ０．８３３ ｍｍｏｌ， ９７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 426 (M-H)-.
（工程３８−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート
工程３８−２で合成した２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．３４８ ｇ， ０．８１４ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．４５７ ｇ， ０．８１３ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.33 (1H, m), 1.43 (9H, s), 1.50-1.72 (1H, m), 1.67, 1.68 (3H, s x2), 1.77-1.88 (1H, m), 2.08-2.17 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.98-3.06 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 3.52-3.74 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 4.21-4.32 (1H, m), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.96 (1H, s), 6.89 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 5.6 Hz), 11.73 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 562 (M+H)+.
（工程３８−４）
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−イル］−７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程３８−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（０．４５７ ｇ， ０．８１３ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．３４３ ｇ， ０．７４２ ｍｍｏｌ， ９１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.09-1.22 (1H, m), 1.29-1.44 (1H, m), 1.58 (3H, s), 1.62-1.71 (1H, m), 1.84-1.93 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.15 (3H, s), 2.42-2.58 (1H, m), 2.85-2.93 (1H, m), 3.42-3.48 (1H, m), 4.19 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.88 (1H, s), 6.81 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 5.6 Hz).
MS (APCI) m/z: 462 (M+H)+.
（工程３８−５）
７−クロロ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３８）
工程３８−４で合成した２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−イル］−７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．３３７ ｇ， ０．７３０ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１３２ ｇ， ０．２６９ ｍｍｏｌ， ３７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-1.46 (2H, m), 1.60 (3H, s), 1.72-1.80 (1H, m), 1.92-2.01 (1H, m), 2.07-2.19(1H, m), 2.11 (6H, s), 2.14 (6H, s), 2.16 (3H, s), 3.12-3.20 (1H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.96-4.05 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.84 (1H, s), 6.83 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.47 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 490 (M+H)+.
実施例３９
７−クロロ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３９）
（工程３９−１）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［７−クロロ−５−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート
工程３８−２で合成した２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．１６５ ｇ， ０．３８６ ｍｍｏｌ）とＷＯ ２０１３１２０１０４２に記載されている方法に準じて合成した３−（アミノメチル）−４−メトキシ−６−メチル−１，２−ジヒドロピリジン−２−オン塩酸塩（０．０８７ ｇ， ０．４２４ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物 （０．１９１ ｇ， ０．３３１ ｍｍｏｌ， ８６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.51 (2H, m), 1.35 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.69-1.78 (1H, m), 1.83-1.92 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.94-3.04 (1H, m), 3.25-3.36 (1H, m), 3.46-3.53 (1H, m), 3.76-3.86 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.08 (1H, s), 6.78-6.85 (2H, m), 7.95 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.44 (1H, br s). MS APCI) m/z: 578 (M+H)+.
（工程３９−２）
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−イル］−７−クロロ−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程３９−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［７−クロロ−５−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（０．１８９ ｇ， ０．３２７ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１５２ ｇ， ０．３１８ ｍｍｏｌ， ９７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.08-1.23 (1H, m), 1.30-1.47 (1H, m), 1.57-1.73 (1H, m), 1.60 (3H, s), 1.84-1.93 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.45-2.59 (1H, m), 2.84-2.92 (1H, m), 3.27-3.37 (1H, m), 3.43-3.49 (1H, m), 3.55 (2H, s), 3.75-3.83 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.15 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.08 (1H, s), 6.82 (1H, s), 7.94 (1H, t, J = 4.4 Hz).
MS (APCI) m/z: 478 (M+H)+.
（工程３９−３）
７−クロロ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（３９）
工程３９−２で合成した２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−イル］−７−クロロ−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．１５０ ｇ， ０．３１４ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１１９ ｇ， ０．２３４ ｍｍｏｌ， ９７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.28-1.48 (2H, m), 1.61 (3H, s), 1.72-1.80 (1H, m), 1.90-2.02 (1H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.17 (3H, s), 3.12-3.20 (1H, m), 3.48-3.54 (1H, m), 3.78 (3H, s), 3.96-4.06 (1H, m), 4.16 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.08 (1H, s), 6.83 (1H, s), 7.95 (1H, t, J = 4.9 H), 11.4 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 506 (M+H)+.
実施例４０
７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４０）
（工程４０−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（７−クロロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
参考例２で合成した化合物（Ａ１ｂ）（１．１０ ｇ， ５．０８ ｍｍｏｌ）と参考例１０で合成した化合物（Ｓ−１０）（１．７０ ｇ， ７．６２ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（１．４５ ｇ， ３．３０ ｍｍｏｌ， ６５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.14-1.30 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.72-1.80 (3H, m), 1.94 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.39 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.92-4.15 (2H, m), 7.56 (1H, s).
（工程４０−２）
２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程４０−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−［（７−クロロ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．４５ ｇ， ３．３０ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（１．２７ ｇ， ２．９９ ｍｍｏｌ， ９１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程４０−３）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート
工程４０−２で合成した２−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）メチル］−７−クロロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（１．２７ ｇ， ２．９９ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（１．６７ ｇ， ２．９８ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.11-1.25 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.66 (3H, s), 1.69-1.79 (3H, m), 1.92 (2H, d, J = 5.5 Hz), 2.23 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.62-2.75 (2H, m), 3.92-4.12 (2H, m), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.97 (1H, s), 6.90 (1H, s), 7.26 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.15 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 560 (M+H)+.
（工程４０−４）
７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（４−ピペリジルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程４０−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−［［７−クロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メチル］ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６７ ｇ， ２．９８ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．６１９ ｇ， １．３４ ｍｍｏｌ， ４５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 460 (M+H)+.
（工程４０−５）
７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［（１−メチル−４−ピペリジル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４０）
工程４０−４で合成した７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（４−ピペリジルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．６１９ ｇ， ２．９８ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．６１２ ｇ， １．２９ ｍｍｏｌ， ９６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.15-1.30 (2H, m), 1.41-1.51 (1H, m), 1.65 (3H, s), 1.66-1.71 (2H, m), 1.72-1.82 (2H, m), 1.90 (2H, d, J = 6.1 Hz), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.63-2.69 (2H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.86 (1H, s), 8.16 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.49 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 474 (M+H)+.
実施例４１
７−ブロモ−２−［ｃｉｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４１）
（工程４１−１）
メチル ７−ブロモ−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（１．７５ ｇ， ６．７０ ｍｍｏｌ）と参考例１５で合成した化合物（Ｓ−１５）（１．６７ ｇ，１０．１ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．９２３ ｇ， ２．１６ ｍｍｏｌ， ３２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.51-1.60 (4H, m), 1.64 (3H, s), 1.76-1.99 (5H, m), 2.39 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.95 (4H, s), 7.67 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 427，429 (M+H)+.
（工程４１−２）
７−ブロモ−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程４１−１で合成したメチル ７−ブロモ−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（０．８９３ ｇ， ２．０９ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．８１７ ｇ， １．９８ ｍｍｏｌ， ９５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程４１−３）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程４１−２で合成した７−ブロモ−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．８１７ ｇ， １．９８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（１．０２ ｇ， １．８７ ｍｍｏｌ， ９５％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-1.53 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.66-1.73 (2H, m), 1.73-1.81 (2H, m), 1.84-1.99 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.84 (4H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.94 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 547，549 (M+H)+.
（工程４１−４）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程４１−３で合成した７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．８１７ ｇ， １．９８ ｍｍｏｌ） を含水テトラヒドロフラン（２．４ ｍＬ）に溶解し、４Ｍ 塩酸／１，４−ジオキサン（０．８１９ ｍＬ， ３．２８ ｍｍｏｌ）を加え室温で１６時間撹拌した。飽和重曹水を加え反応液を中和後、クロロホルムで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて濃縮後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール：クロロホルムル＝１００：０→９５：５）にて精製し、標記化合物（０．２９２ ｇ， ０．５８０ ｍｍｏｌ， ３５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 503，505 (M+H)+.
（工程４１−５）
７−ブロモ−２−［ｃｉｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４１）
工程４１−４で合成した７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（４−オキソシクロヘキシル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．２９２ ｇ， ０．５８０ ｍｍｏｌ） と２．０Ｍ ジメチルアミン−テトラヒドロフラン溶液（２．９０ ｍＬ， ５．７９ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．０８９ ｇ， ０．１６７ ｍｍｏｌ， ２９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.25-1.39 (2H, m), 1.45-1.54 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.88-1.98 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.12 (6H, s), 2.16 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.93 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.47 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 532, 534 (M+H)+.
実施例４２
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４２）
（工程４２−１）
メチル ７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ２ｋ）
参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（１９．０ ｇ， ７２．８ ｍｍｏｌ）と２−（２−プロピニルオキシ）テトラヒドロピラン（２０．４ ｇ， １４６ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（２３．５ ｇ， ５８．５ ｍｍｏｌ， ８０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.40-1.66 (6H, m), 1.77 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.48-3.55 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.85 (3H, s), 3.88-3.94 (1H, m), 4.70-4.75 (1H, m), 7.68 (1H, s).
（工程４２−２）
メチル ７−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ２ｋ−ｆ）
工程４２−１で合成した化合物（Ａ２ｋ）（２１．０ ｇ， ５２．３ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１５６ ｍＬ）にｐ−トルエンスルホン酸−水和物 （０．４９８ ｇ， ２．６２ ｍｍｏｌ）を加え、室温にて５時間撹拌した。反応液の溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層をセライトを用いてろ過し、減圧下、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８０：２０）で精製し、標記化合物（１１．７ ｇ， ３７．０ ｍｍｏｌ， ７１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.76 (3H, s), 2.02 (1H, br s), 2.43 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.88 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.88-3.94 (1H, m), 4.70-4.75 (1H, m), 7.73 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 317, 319 (M+H)+.
（工程４２−３）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［（７−ブロモ−５−メトキシカルボニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ２ｌ）
工程４２−２で合成した化合物（Ａ２ｋ−ｆ）（０．２５０ ｇ， ０．７８８ ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ ｍＬ）に懸濁させ、氷冷下にてトリエチルアミン（０．２３９ ｇ， ２．３６ ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２７８ ｇ， ０．９８５ ｍｍｏｌ）をを加えた後、１時間撹拌した。反応液に０℃で１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン（０．２２０ ｇ， １．１８ ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。セライトを用いてろ過し、減圧下、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→８６：１４）で精製し、標記化合物（０．２６９ ｇ， ０．５５４ ｍｍｏｌ， ７０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.43 (9H, s), 1.75 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.48-2.60 (4H, m), 2.75 (2H, s), 3.17-3.27 (4H, m), 3.86 (3H, s), 7.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 485, 487 (M+H)+.
（工程４２−４）
７−ブロモ−２−［（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（Ａ３ｌ）
工程４２−３で合成した化合物（Ａ２ｌ）（０．２６９ ｇ， ０．５５４ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．２６１ ｇ， ０．５５４ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 469, 471 (M+H)+.
（工程４２−５）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［［７−ブロモ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］メチル］ピペラジン−１−カルボキシレート（Ａ４ｌ）
工程４２−４で合成した化合物（Ａ３ｌ）（０．２６１ ｇ， ０．５５４ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．２３３ ｇ， ０．３８５ ｍｍｏｌ， ７０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 1.72 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.40-2.70 (4H, m), 2.72 (2H, s), 3.23-3.33 (4H, m), 4.45-4.50 (2H, m), 5.93 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.13-7.18 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 605, 607 (M+H)+.
（工程４２−６）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（ピペラジン−１−イルメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程４２−５で合成した化合物（Ａ４ｌ）（０．２３３ ｇ， ０．３８５ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１７０ ｇ， ０．３３６ ｍｍｏｌ， ８７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.72 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.50-2.65 (4H, m), 2.69 (2H, s), 2.71-2.77 (4H, m), 4.48 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.94 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.19 (1H, t, J = 6.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 505, 507 (M+H)+.
実施例４３
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４３）
（工程４３−１）
メチル ７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ２ｍ）
工程４２−２で合成した化合物（Ａ２ｋ−ｆ）（０．２５０ ｇ， ０．７８８ ｍｍｏｌ）と１−メチルピペラジン（０．１５８ ｇ， １．５８ ｍｍｏｌ）を用いて工程４２−３と同様な反応を行うことにより、標記化合物（０．１３８ ｇ， ０．３４６ ｍｍｏｌ， ４４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.74 (3H, s), 2.11-2.45 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.55-2.80 (4H, m), 2.75 (2H, s), 3.85 (3H, s), 7.68 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 399, 401 (M+H)+.
（工程４３−２）
７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（Ａ３ｍ）
工程４３−１で合成した化合物（Ａ２ｍ）（０．１３８ ｇ， ０．３４６ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．１３３ ｇ， ０．３４６ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 385, 387 (M+H)+.
（工程４３−３）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４３）
工程４３−２で合成した化合物（Ａ３ｍ）（０．１３３ ｇ， ０．３４６ ｍｍｏｌ） を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．０９６ ｇ， ０．１８４ ｍｍｏｌ， ５３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.72 (3H, s), 2.15-2.45 (4H, m), 2.22 (6H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.55-2.75 (4H, m), 2.72 (2H, s), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (1H, s), 7.01 (2H, s), 7.20-7.28 (1H, m), 11.85 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 519, 521 (M+H)+.
実施例４４
７−ブロモ−２−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４４）
（工程４４−１）
メチル−７−ブロモ−２−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ２ｎ）
工程４２−２で合成した化合物（Ａ２ｋ−ｆ）（０．２５０ ｇ， ０．７８８ ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピペリジン（０．６００ ｇ， １．８９ ｍｍｏｌ）を用いて工程４２−３と同様な反応を行うことにより、標記化合物 （０．８０８ ｇ， １．８９ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ:1.22-1.38 (2H, m), 1.68-1.74 (2H, m), 1.73 (3H, s), 2.00-2.28 (3H, m), 2.30 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.73 (2H, s), 2.95-3.05 (2H, m), 3.84 (3H, s), 7.66 (1H, s).
（工程４４−２）
７−ブロモ−２−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（Ａ３ｎ）
工程４４−１で合成した化合物（Ａ２ｎ）（０．１４０ ｇ， ０．３２８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行うことにより、標記化合物 （０．１３５ ｇ， ０．３２８ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程４４−３）
７−ブロモ−２−［［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジル］メチル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４４）
工程４４−２で合成した化合物（Ａ３ｎ）（０．１３５ ｇ， ０．３２８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行うことにより、標記化合物（０．０４８ ｇ， ０．０８８ ｍｍｏｌ， ２７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.23 (2H, m), 1.51-1.63 (2H, m), 1.67 (3H, s), 1.88-1.94 (1H, m), 2.07 (6H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.12-2.20 (2H, m), 2.70 (2H, s), 2.85-2.92 (2H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.95 (1H, s), 8.11 (1H, d, J = 4.9 Hz), 11.50 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 547, 549 (M+H)+.
実施例４５
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（モルホリノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４５）
（工程４５−１）
メチル （２Ｒ）−７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（ヒドロキシメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（（２Ｒ）−Ａ２ｋ−ｆ）
工程４２−２で合成した化合物（Ａ２ｋ−ｆ）を以下の条件にて各エナンチオマーを分離した。
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−Ｈ ４．６ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ−へキサン：２−プロパノール＝９０：１０（Ｖ／Ｖ）
流速：１．００ ｍＬ／ｍｉｎ
温度：２５℃
第１ピーク：６．６分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ ＋７．１ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム））
第２ピーク：７．８分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −６．７ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム））
以下、分取用キラルカラムを用いて分離された第１ピークを用いて実施した。
（工程４５−２）
メチル （２Ｒ）−７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（モルホリノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（（２Ｒ）−Ａ２ｐ）
工程４５−１で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ２ｋ−ｆ）（第１ピーク，１０．０ ｇ， ３１．５ ｍｍｏｌ）を用いて工程４２−３と同様な反応を行うことにより、標記化合物（１２．２ ｇ， ３１．６ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.76 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.57-2.62 (4H, m), 2.73 (2H, s), 3.51-3.56 (4H, m), 3.86 (3H, s), 7.68 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 386, 388 (M+H)+.
（工程４５−３）
（２Ｒ）−７−ブロモ−２，４−ジメチル−２−（モルホリノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸 （（２Ｒ）−Ａ３ｐ）
工程４５−２で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ２ｐ）（１２．２ ｇ， ３１．５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行うことにより、標記化合物（１１．７ ｇ， ３１．５ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.77 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.55-2.68 (4H, m), 2.75 (2H, s), 3.50-3.61 (4H, m), 7.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 370，372 (M-H)-.
（工程４５−４）
（２Ｒ）−７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−（モルホリノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４５）
工程４５−３で合成した化合物（（２Ｒ）−Ａ３ｐ）（１１．７ ｇ， ３１．５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行うことにより、標記化合物（１４．１ ｇ， ２７．９ ｍｍｏｌ， ８８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.73 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.54-2.64 (4H, m), 2.71 (2H, s), 3.55-3.61 (4H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (1H, s), 7.01 (1H, s), 7.23 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.77 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 506, 508 (M+H)+.
実施例４６
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４６）
（工程４６−１）
メチル ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例３で合成した化合物（Ａ１ｃ）（０．２６５ ｇ， １．３２ ｍｍｏｌ）、参考例１３で合成した化合物（Ｓ−１３）（０．４４４ ｇ，１．９９ ｍｍｏｌ）を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．５６３ ｇ， １．４９ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.05-1.15 (2H, m), 1.30-1.39 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.61 (3H, s), 1.77-1.90 (1H, m), 1.95-2.01 (2H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.30-3.46 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.38 (1H, br s), 7.36 (1H, d, J = 11.0 Hz).
（工程４６−２）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程４６−１で合成したメチル ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（０．２１０ ｇ， ０．４９５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．１８８ ｇ， ０．４５９ ｍｍｏｌ， ９３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程４６−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート
工程４６−２で合成した２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．１８８ ｇ， ０．４５９ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．２０８ ｇ， ０．３８３ ｍｍｏｌ， ８３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.13 (2H, m), 1.22-1.36 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.73-1.86 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.32-3.45 (1H, m), 4.36 (1H, br s), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.95 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.23 (1H, t, J = 5.8 Hz), 11.30 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 544 (M+H)+.
（工程４６−４）
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程４６−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．０８０ ｇ， ０．１４７ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．０６４ ｇ， ０．１４４ ｍｍｏｌ， ９８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程４６−５）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４６）
工程４６−４で合成した２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．０６４ ｇ， ０．１４４ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．０３８ｇ， ０．０８１ ｍｍｏｌ， ５６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.19-1.31 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.77-1.85 (1H, m), 1.96-2.01 (4H, m), 2.21-2.24 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.37 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.95 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 10.4 Hz), 7.24 (1H, t, J = 5.6 Hz), 11.61 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 472 (M+H)+.
実施例４７
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４７）
（工程４７−１）
メチル ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例４で合成した化合物（Ａ１ｄ）（３．９２ ｇ， ２０．０ ｍｍｏｌ）、参考例１３で合成した化合物（Ｓ−１３）（６．７０ ｇ，３０．０ ｍｍｏｌを用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（７．９９ ｇ， １９．０ ｍｍｏｌ， ９５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.15 (2H, m), 1.26-1.37 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.57 (3H, s), 1.75-1.82 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.03-2.11 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.30-3.47 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.36 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 442 (M+Na)+.
（工程４７−２）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程４７−１で合成したメチル ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート （７．９９ ｇ， １９．０ ｍｍｏｌ） を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（５．７９ ｇ， １４．３ ｍｍｏｌ， ７５％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.16 (2H, m), 1.27-1.37 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.58 (3H, s), 1.76-1.84 (1H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.42 (3H, s), 3.35-3.47 (1H, m), 4.40 (1H, br s), 7.51 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 428 (M+Na)+.
（工程４７−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート
工程４７−２で合成した２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（５．７９ ｇ， １４．３ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（６．０９ ｇ， １１．３ ｍｍｏｌ， ７９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.23 (4H, m), 1.36 (9H, s), 1.53 (3H, s), 1.68-1.74 (1H, m), 1.74-1.88 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 3.08-3.20 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.88 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.47 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
（工程４７−４）
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程４７−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（７．６８ ｇ， １４．２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（６．２５ ｇ， １４．２ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.90-1.05 (2H, m), 1.18-1.22 (2H, m), 1.52 (3H, s), 1.67-1.82 (5H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.38-2.48 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.65 (1H, s), 7.87 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.23 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
（工程４７−５）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４７）
工程４７−４で合成した２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６．２５ ｇ， １４．２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（５．１６ ｇ， １１．０ ｍｍｏｌ， ７８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.32-1.46 (2H, m), 1.48-1.61 (2H, m), 1.57 (3H, s), 1.88-1.97 (1H, m), 2.07-2.20 (4H, m), 2.11 (4H, s), 2.15 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.82 (6H, s), 3.10-3.23 (1H, m), 4.42 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.71 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
本化合物は以下の条件にて各エナンチオマーを分離した。
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＺ−３ ４．６ｍｍＩＤｘ１５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ−へキサン：エタノール：ジエチルアミン＝６０：４０：０．０４（Ｖ／Ｖ）
流速：１．００ ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３５℃
第１ピーク：４．５分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ ＋１５．６ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム））
第２ピーク：６．２分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −１５．６ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム））
実施例４８
（２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４８）
（工程４８−１）
［（３ａＲ，５Ｒ，５ａＳ，８ａＳ，８ｂＲ）−２，２，７，７−テトラメチル−５，５ａ，８ａ，８ｂ−テトラヒドロ−３ａＨ−ジ［１，３］ジオキソロ［４，５−ａ：５′，４′−ｄ］ピラン−５−イル］メチル （２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−Ａ５）
工程４７−２で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ３ｑ）（４８．０ ｇ， １１８ ｍｍｏｌ）と１，２：３，４−ジ−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース（４６．２ ｇ， １７８ ｍｍｏｌ） を用いて工程１−３と同様の条件でエステル化を行うことにより、標記化合物（６１．５ ｇ， ９４．９ ｍｍｏｌ， ８０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.15 (2H, m), 1.25-1.37 (2H, m), 1.33 (3H, s), 1.35 (3H, s), 1.44 (9H, s), 1.48 (3H, s), 1.52 (3H, s), 1.56 (3H, s), 1.73-1.83 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.03-2.10 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.32-3.47 (1H, m), 4.14-4.19 (1H, m), 4.29-4.41 (4H, m), 4.42-4.48 (1H, m), 4.62-4.67 (1H, m), 5.56 (1H, J = 5.1 Hz), 7.39 (1H, s).
本化合物は以下の条件にて各ジアステレオマーを分離した。
カラム：ダイセル ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＤ ４．６ｍｍＩＤｘ２５０ｍｍＬ
溶出溶媒：ｎ−へキサン：２−プロパノール＝７０：３０（Ｖ／Ｖ）
流速：１．００ ｍＬ／ｍｉｎ
温度：４０℃
第１ピーク：７．１分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −６３．１ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム））
第２ピーク：９．０分 （比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −１０．６ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム））
以下、分取用キラルカラムを用いて分離された第２ピークを用いて実施した。
（工程４８−２）
（２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−Ａ３ｑ）
工程４８−１で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−Ａ５）（第２ピーク、６．１６ ｇ， ９．５１ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様の反応を行うことにより、標記化合物（３．８６ ｇ， ９．５１ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程４８−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［（２Ｓ）−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート （ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−Ａ４ｑ）
工程４８−２で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−Ａ３ｑ）（３．８６ ｇ， ９．５１ ｍｍｏｌ） を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（４．７３ ｇ， ８．７６ ｍｍｏｌ， ９２％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.13 (2H, m), 1.20-1.35 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.54 (3H, s), 1.70-1.80 (1H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.23 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.30-3.45 (1H, m), 4.37 (1H, d, J = 7.9), 4.50 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.94 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.08 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.86 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
（工程４８−４）
（２Ｓ）−２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−Ａ４ｑ−ｆ）
工程４８−３で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−Ａ４ｑ）（４．７３ ｇ， ８．７６ ｍｍｏｌ） を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（４．０９ ｇ， ８．７６ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.15 (2H, m), 1.18-1.31 (2H, m), 1.54 (3H, s), 1.71-1.81 (1H, m), 1.85-1.94 (4H, m), 2.10 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.57-2.66 (1H, m), 3.71 (2H, s), 4.51 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.94 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.08-7.14 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 440 (M+H)+.
（工程４８−５）
（２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４８）
工程４８−４で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−Ａ４ｑ−ｆ）（４．１１ ｇ， ８．８２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（３．０３ ｇ， ６．４８ ｍｍｏｌ， ７４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.05-1.22 (4H, m), 1.53 (3H, s), 1.70-1.90 (5H, m), 2.02-2.10 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.17 (3H, s), 4.22 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.85 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 468 (M+H)+.
比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ ＋１５．６ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム）
本化合物は、実施例４７記載のキラルカラムを用いた分離条件において得られた第１ピークの化合物と一致した。
実施例４９
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４９）
（工程４９−１）
メチル ２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例４で合成した化合物（Ａ１ｄ）（０．１９６ ｇ， １．００ ｍｍｏｌ）とＷＯ ２００７１０５１５４に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−エチニルテトラヒドロピラン３−イル］カルバメート（０．３３８ ｇ， １．５０ ｍｍｏｌ）を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．１５４ ｇ， ０．３６５ ｍｍｏｌ， ３７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.21-1.34 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.51-1.62 (1H, m), 1.66 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.09-2.18 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.99-3.08 (1H, m), 3.41-3.49 (1H, m), 3.52-3.70 (1H, m), 3.84 (3H, s), 4.14-4.28 (1H, m), 7.38 (1H, s).
（工程４９−２）
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程４９−１で合成したメチル ２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（０．１５４ ｇ， ０．３６５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．１４７ ｇ， ０．３６５ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.24-1.35 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.51-1.63 (1H, m), 1.67 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.99-3.09 (1H, m), 3.42-3.50 (1H, m), 3.51-3.76 (1H, m), 4.13-4.30 (1H, m), 7.52 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 406 (M-H)-.
（工程４９−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート
工程４９−２で合成した２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．１４７ ｇ， ０．３６５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．１９０ ｇ， ０．３５１ ｍｍｏｌ， ９６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.20-1.32 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.49-1.61 (1H, m), 1.63 (3H, s), 1.77-1.87 (1H, m), 2.08-2.16 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.24 (6H, s), 2.38 (3H, s), 2.98-3.07 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 3.53-3.70 (1H, m), 4.13-4.21 (1H, m), 4.22-4.30 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.94 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.49 (1H, br s).
MS (APCI) m/z:: 542 (M+H)+.
（工程４９−４）
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程４９−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（０．１９０ ｇ， ０．３５１ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１４３ ｇ， ０．３２４ ｍｍｏｌ， ９２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.14-1.28 (1H, m), 1.43-1.58 (1H, m), 1.64 (3H, s), 1.74-1.83 (1H, m), 2.01-2.10 (1H, m), 2.12 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.78-2.90 (1H, m), 2.94-3.07 (1H, m), 3.39-3.46 (1H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.50 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.94 (1H, s), 6.73 (1H, s), 7.07 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.80 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+.
（工程４９−５）
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（４９）
工程４９−４で合成した２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．１４３ ｇ， ０．３２４ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．１２８ ｇ， ０．２７３ ｍｍｏｌ， ８４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.26-1.46 (2H, m), 1.56 (3H, s), 1.68-1.80 (1H, m), 1.90-2.01 (1H, m), 2.07 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.17 (3H, s), 3.16 (1H, t, J = 10.3 Hz), 3.44 (1H, d, J = 10.3 Hz), 3.99-4.08 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.85 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.89 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.7 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 470 (M+H)+.
実施例５０
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−メトキシ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５０）
（工程５０−１）
メチル ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−メトキシ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート

参考例５で合成した化合物（Ａ１ｅ）（０．０７７ ｇ， ０．３６４ ｍｍｏｌ）、参考例１３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−エチニルシクロヘキシル）カルバメート （０．１２２ ｇ，０．５４７ ｍｍｏｌを用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．０４３ ｇ， ０．０９８ ｍｍｏｌ， ２７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.13 (2H, m), 1.30-1.39 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.60 (3H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 1.95-1.98 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.37 (3H, s), 3.30-3.45 (1H, m), 3.86 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.21 (1H, s).
（工程５０−２）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−メトキシ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程５０−１で合成したメチル ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−メトキシ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（０．０４３ ｇ， ０．０９８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．０４２ ｇ， ０．０９８ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程５０−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−７−メトキシ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート
工程５０−２で合成した２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−７−メトキシ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．０４２ ｇ， ０．０９８ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．０４４ ｇ， ０．０７９ ｍｍｏｌ， ８０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.18 (2H, m), 1.28-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.56 (3H, s), 1.72-1.82 (1H, m), 1.90-1.97 (2H, m), 2.01-2.09 (2H, m), 2.20 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.38 (3H, s), 3.30-3.45 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.96 (1H, s), 6.63 (1H, s), 7.16 (1H, t, J = 6.1 Hz), 12.36 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 556 (M+H)+.
（工程５０−４）
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−メトキシ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程５０−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−７−メトキシ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．０４４ ｇ， ０．０７９ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．０３３ ｇ， ０．０７２ ｍｍｏｌ， ８６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程５０−５）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−メトキシ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５０）
工程５０−４で合成した２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−メトキシ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．０３３ ｇ， ０．０７２ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．０１８ ｇ， ０．０３７ ｍｍｏｌ， ５１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.31 (4H, m),1.57 (3H, s), 1.76-1.82 (1H, m), 1.92-2.01 (4H, m), 2.11-2.16 (1H, m), 2.21 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.38 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.51 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.94 (1H, s), 6.62 (1H, s), 7.11 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.47 (1H, br s).
MS (APCI) m/z: 484 (M+H)+.
実施例５１
４，７−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−２−（１−メチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５１）
（工程５１−１）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，７−ジクロロ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
参考例６で合成した化合物（Ｅ２）（１．８０ ｇ， ７．５９ ｍｍｏｌ）とＷＯ ２００８１５６７３９に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−エチニルピペリジン−１−カルボキシレート（２．３８ｇ，１１．４ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−１と同様な反応を行い、標記化合物（２．８１ ｇ， ６．３０ ｍｍｏｌ， ８３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.36-1.44 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.71 (3H, s), 1.81-1.87 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.62-2.73 (2H, m), 3.90 (3H, s), 4.15-4.30 (2H, m), 7.52 (1H, s).
（工程５１−２）
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−４，７−ジクロロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程５１−１で合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，７−ジクロロ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．８１ ｇ， ６．３０ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（２．７２ ｇ， ６．２９ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
（工程５１−３）
ｔｅｒｔ−ブチル ４−［４，７−ジクロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシレート
工程５１−２で合成した２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジル）−４，７−ジクロロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（２．７２ ｇ， ６．２９ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（２．７８ ｇ， ４．９１ ｍｍｏｌ， ７８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.33-1.45 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.67 (3H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 1.97-2.06 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.59-2.71 (2H, m), 4.09-4.35 (2H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.96 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.53-7.61 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 566 (M+H)+.
（工程５１−４）
４，７−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程５１−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル ４−（４，７−ジクロロ−５−メトキシカルボニル−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．７８ ｇ， ４．９１ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（２．１３ ｇ， ４．５７ ｍｍｏｌ， ９３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (APCI) m/z: 466 (M+H)+.
（工程５１−５）
４，７−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−２−（１−メチル−４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５１）
工程５１−４で合成した４，７−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１．０５ ｇ， ２．２５ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（１．０４ ｇ， ２．１７ ｍｍｏｌ， ９６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.30-1.43 (2H, m), 1.66-1.72 (2H, m), 1.68 (3H, s), 1.75-1.83 (2H, m), 1.84-1.93 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.76-2.84 (2H, m), 4.23 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.95 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 4.9 Hz), 11.50 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 480 (M+H)+.
実施例５２
４，７−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−エチル−４−ピペリジル）−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５２）
工程５１−４で合成した４，７−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−２−（４−ピペリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（１．０５ ｇ， ２．２５ ｍｍｏｌ）とアセトアルデヒド（１．４８ ｇ， ３３．８ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、エチル体の標記化合物（０．７５７ ｇ， １．５３ ｍｍｏｌ， ６８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.28-1.42 (2H, m), 1.68 (3H, s), 1.68-1.74 (2H, m), 1.73-1.86 (2H, m), 1.87-1.96 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.22-2.32 (2H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 4.23 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.86 (1H, s), 6.95 (1H, s), 8.32 (1H, t, J = 5.5 Hz), 11.50 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 494 (M+H)+.
実施例５３
４，７−ジクロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５３）
（工程５３−１）
メチル ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−４，７−ジクロロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例６で合成した化合物（Ｅ２）（０．７２１ ｇ， ２．８３ ｍｍｏｌ） 、参考例１３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−エチニルシクロヘキシル）カルバメート （０．９５０ ｇ，４．２５ ｍｍｏｌを用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．９１８ ｇ， １．９２ ｍｍｏｌ， ６８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.18 (2H, m), 1.27-1.40 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.68 (3H, s), 1.82-2.02 (3H, m), 2.03-2.14 (2H, m), 3.32-3.48 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.37 (1H, br s), 7.51 (1H, s).
（工程５３−２）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−４，７−ジクロロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程５３−１で合成したメチル ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−４，７−ジクロロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（０．２１５ ｇ， ０．４５０ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．１９４ ｇ， ０．４１３ ｍｍｏｌ， ９２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.06-1.20 (2H, m), 1.28-1.43 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.70 (3H, s), 1.84-2.02 (3H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 3.34-3.50 (1H, m), 4.40 (1H, br s), 7.67 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 444 (M-H)-.
（工程５３−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［４，７−ジクロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート
工程５３−２で合成した２−［ｔｒａｎｓ−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキシル］−４，７−ジクロロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．１９０ ｇ， ０．４０５ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．２２５ ｇ， ０．３８４ ｍｍｏｌ， ９５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.16 (2H, m), 1.24-1.38 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.65 (3H, s), 1.79-1.98 (3H, m), 2.03-2.12 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.32-3.46 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.52 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.95 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 6.0 Hz), 11.7 (1H, br s).
MS(APCI) m/z: 580 (M+H)+.
（工程５３−４）
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−４，７−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
工程５３−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［４，７−ジクロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（０．２２１ ｇ， ０．３７８ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１８２ ｇ， ０．３７８ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.03-1.18 (2H, m), 1.21-1.36 (2H, m), 1.66 (3H, s), 1.80-1.98 (5H, m), 2.26 (3H, s), 2.38 (3H, s), 2.59-2.70 (1H, m), 3.71 (2H ,s), 4.52 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.94 (1H, s), 7.18 (1H, s), 7.54 (1H, t, J = 6.1 Hz).
MS(APCI) m/z: 480 (M+H)+.
（工程５３−５）
４，７−ジクロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５３）
工程５３−４で合成した２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−４，７−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（０．１８２ ｇ， ０．３７８ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．０８８ ｇ， ０．１７３ ｍｍｏｌ， ４６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.15-1.33 (4H, m), 1.66 (3H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 1.91-2.04 (4H, m), 2.09-2.20 (1H, m), 2.26 (3H, s), 2.27 (6H, s), 2.37 (3H, s), 4.53 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.95 (1H, s), 7.17-7.19 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 5.6 Hz), 11.87 (1H, br s).
MS(APCI) m/z: 508 (M+H)+.
実施例５４
４，７−ジクロロ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５４）
（工程５４−１）
メチル ２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−４，７−ジクロロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート
参考例６で合成した化合物（Ｅ２）（０．５００ ｇ， １．５４ ｍｍｏｌ）とＷＯ ２００７１０５１５４に記載されている方法に準じて合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−エチニルテトラヒドロピラン３−イル］カルバメート（０．５２０ ｇ， ２．３１ ｍｍｏｌ）を用いて工程１３−１と同様な反応を行い、標記化合物（０．４９６ ｇ， １．０７ ｍｍｏｌ， ７０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.22-1.36 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.64-1.75 (1H, m), 1.75 (3H, s), 1.82-1.95 (1H, m), 2.10-2.22 (1H, m), 2.99-3.08 (1H, m), 3.48-3.55 (1H, m), 3.56-3.74 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.10-4.17 (1H, m), 4.25 (1H, br s), 7.52 (1H, s).
（工程５４−２）
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−４，７−ジクロロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸
工程５４−１で合成したメチル ２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−４，７−ジクロロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（０．４９６ ｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．４８１ ｇ， １．０７ ｍｍｏｌ， １００％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (ESI) m/z: 446 (M-H)-.
（工程５４−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［４，７−ジクロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート
工程５４−２で合成した２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−４，７−ジクロロ−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（０．４８１ ｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物（０．３３６ ｇ， ０．５６９ ｍｍｏｌ， ５３％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS(ESI) m/z: 582 (M+H)+.
（工程５４−４）
２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−イル］−４，７−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
（工程５４−３で合成したｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（３Ｒ，６Ｓ）−６−［４，７−ジクロロ−５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］テトラヒドロピラン−３−イル］カルバメート（０．３３２ ｇ， ０．５６９ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１７６ ｇ， ０．３６４ ｍｍｏｌ， ６４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS(ESI) m/z: 482 (M+H)+.
（工程５４−５）
４，７−ジクロロ−２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−（ジメチルアミノ）テトラヒドロピラン−２−イル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５４）
工程５４−４で合成した２−［（２Ｓ，５Ｒ）−５−アミノテトラヒドロピラン−２−イル］−４，７−ジクロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド （０．１７６ ｇ， ０．３４５ ｍｍｏｌ）を用いて工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．０３６ ｇ， ０．０７０ ｍｍｏｌ， １９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.70 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.35 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.61 (1H, s), 6.98 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 510 (M+H)+.
実施例５５
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−７−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５５）
（工程５５−１）
メチル ７−ブロモ−２−エチル−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキシレート（Ａ２ｒ）
窒素雰囲気下、参考例１で合成した化合物（Ａ１ａ）（２．５０ ｇ， ９．５８ ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ ｍＬ）に溶解し、１−テトラヒドロピラン−４−イルプロパン−１−オン（２．１５ ｇ， １４．４ ｍｍｏｌ）およびモンモリロナイト Ｋ １０， ｐｏｗｄｅｒ （５．００ ｇ）を加え、ディーン・スターク装置で脱水しながら、１２時間還流した。不溶物をろ過にて除去した後、ろ液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣を、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にて精製し、標記化合物（０．１７９ ｍｇ， ０．４６３ ｍｍｏｌ， ４．８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.59-1.69 (4H, m), 1.98 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.08-2.19 (1H, m), 2.39 (3H, s), 3.33-3.35 (2H, m), 3.85 (3H, s), 4.00-4.06 (2H, m), 7.66 (1H, s).
（工程５５−２）
７−ブロモ−２−エチル−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボン酸（Ａ３ｒ）
工程５５−１で合成した化合物（Ａ２ｒ）（１７０ ｍｇ， ０．４４１ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−２と同様な反応を行い、標記化合物（０．１２２ ｇ， ０．３３０ ｍｍｏｌ， ７５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.61-1.76 (4H, m), 2.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.09-2.20 (1H, m), 2.43 (3H, s), 3.32-3.43 (2H, m), 4.01-4.06 (2H, m), 7.81 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 369, 371 (M-H)-.
（工程５５−３）
７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５５ｐ）
工程５５−２で合成した化合物（Ａ３ｒ）（０．１２２ｇ， ０．３３０ ｍｍｏｌ）を用いて工程１−３と同様な反応を行い、標記化合物 （０．１２０ｇ， ０．２３８ ｍｍｏｌ， ７２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-1.65 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.95 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.05-2.14 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.30-3.43 (2H, m), 3.98-4.07 (2H, m), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.95 (1H, s), 6.99 (1H, s), 7.18 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 505, 507 (M+H)+.
（工程５５−４）
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−エチル−７−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−４−メチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５５）
工程５５−３で合成した化合物（５５ｐ）（０．１１０ ｇ， ０．２１８ ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．４ ｍＬ）および水（１．１ ｍＬ）に溶解し、６−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）ピリジン−３−ボロン酸 ピナコールエステル（０．０８３ ｇ， ０．２６１ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．１３９ ｇ， ０．６５３ ｍｍｏｌ）および［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロライド ジクロロメタン錯体（１：１）（０．０２７ ｇ， ０．０３３ ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下８０℃にて４時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ液に酢酸エチル加え、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：メタノール＝１００：０→９５：５）で精製し、標記化合物（０．０４０ ｇ， ０．０６４ ｍｍｏｌ， ３０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.52-1.62 (2H, m), 1.68-1.71 (2H, m), 2.00 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.17-2.22 (1H, m), 2.24 (6H, s), 2.37 (3H, s), 2.52-2.60 (2H, m), 2.63-2.71 (4H, m), 3.35-3.42 (2H, m), 3.60 (2H, q, J = 7.3 Hz), 3.60-3.75 (2H, m), 3.92-3.98 (2H, m), 4.45 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.08 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.7 Hz).
MS (ESI) m/z: 616 (M+H)+.
実施例５６
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロピラン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５６）
工程２−３で合成した化合物（２）（０．１５０ ｇ， ０．３０５ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１５４ ｇ， ０．２５６ ｍｍｏｌ， ８４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.60 (3H, s), 1.62-1.70 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.15-2.20 (6H, m), 2.36 (2H, q, J = 7.0), 2.41-2.48 (4H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.48-3.55 (4H, m), 3.85-3.93 (2H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.04 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.11 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.48 (1H, s), 11.48 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 602 (M+H)+.
実施例５７
Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−２，４−ジメチル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５７）
工程１−３で合成した化合物（１）（０．１５０ ｇ， ０．３１４ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１３０ ｇ， ０．２５６ ｍｍｏｌ， ８２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (3H, s), 1.76-1.87 (1H, m), 1.94-2.05 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.15-2.20 (6H, m), 2.31-2.40 (2H, m), 2.40-2.48 (4H, m), 2.88-2.98 (1H, m), 3.46-3.56 (4H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 3.71-3.84 (2H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J= 8.5, 2.4 Hz), 8.13 (1H, t, J= 4.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 588 (M+H)+.
実施例５８
７−（シクロペンテン−１−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５８）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．２５０ ｇ， ０．４７０ ｍｍｏｌ）とシクロペンテン−１−イルボロン酸 ピナコールエステル（０．１３７ ｇ， ０．７０４ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１５６ ｇ， ０．３００ ｍｍｏｌ， ６４％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.20-1.34 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.79-1.87 (1H, m), 1.92-2.03 (6H, m), 2.18 (3H, s), 2.22-2.31 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.47-2.61 (2H, m), 2.66-2.70 (2H, m), 4.43 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.34 (1H, m), 6.83 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 520 (M+H)+.
実施例５９
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（５９）
実施例１４で合成した化合物（６１）（０．２００ ｇ， ０．３７６ ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（０．０６９ ｇ， ０．５６３ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．０５９ ｇ， ０．１１２ ｍｍｏｌ， ２９．７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22-1.36 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.82-1.92 (1H, m), 1.95-2.07 (4H, m), 2.22-2.31 (1H, m), 2.23 (6H, s), 2.29 (6H, s), 2.37 (3H, s), 4.45 (2H, s), 6.11 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.27-7.31 (1H, m), 7.36-7.43 (2H, m), 7.65-7.70 (2H, m).
MS (ESI) m/z: 530 (M+H)+.
実施例６０
７−（シクロヘキセン−１−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６０）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．２５０ ｇ， ０．４７０ ｍｍｏｌ）とシクロヘキセン−１−ボロン酸 ピナコールエステル（０．１４７ ｇ， ０．７０４ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１１６ ｇ， ０．２１８ ｍｍｏｌ， ４６％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.21-1.32 (4H, m), 1.56 (3H, s), 1.61-1.68 (2H, m), 1.71-1.77 (2H, m), 1.79-1.85 (1H, m), 1.99 (4H, m), 2.17 (3H, s), 2.17-2.20 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.24-2.27 (1H, m), 2.29 (6H, s), 2.34-2.39 (1H, m), 2.36 (3H, s), 4.43 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.22-6.26 (1H, m), 6.82 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+.
実施例６１
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６１）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．７５０ ｇ， １．４１ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１９５ ｇ， ０．３０３ ｍｍｏｌ， ２２％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.04 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.11-1.28 (5H, m), 1.58 (3H, s), 1.76-1.93 (4H, m), 2.04-2.09 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.13 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.36 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.42-2.46 (4H, m), 3.49-3.55 (4H, m), 4.25 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.03 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.10 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 643 (M+H)+.
実施例６２
７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６２）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．２５０ ｇ， ０．４７０ ｍｍｏｌ）と３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸 ピナコールエステル（０．１４８ ｇ， ０．７０４ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１０６ ｇ， ０．１９８ ｍｍｏｌ， ４２％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.20-1.33 (4H, m), 1.58 (3H, s), 1.78-1.88 (1H, m), 1.94-2.05 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.24 (1H, br s), 2.29 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.45-2.51 (2H, m), 3.88 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.28-4.26 (2H, m), 4.43 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.34-6.38 (1H, m), 6.87 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 536 (M+H)+.
実施例６３
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−［６−（モルホリノメチル）−３−ピリジル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６３）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．７５０ ｇ， １．４１ ｍｍｏｌ）と［６−（モルホリノメチル）−３−ピリジル］ボロン酸 （０．３７５ ｇ， １．６９ ｍｍｏｌ） を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．０２４ ｇ， ０．０３９ ｍｍｏｌ， ２．７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.11-1.24 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.77-1.97 (5H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.40-2.46 (4H, m), 3.57-3.66 (6H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 7.12 (1H, s), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 8.15 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.83 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.48 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 630 (M+H)+.
実施例６４
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−（３−ピリジル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６４）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．１４０ ｇ， ０．２６３ ｍｍｏｌ）とピリジン−３−ボロン酸（０．０４８ ｇ， ０．３９４ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．０１４ ｇ， ０．０２６ ｍｍｏｌ， ９．９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.23-1.38 (4H, m), 1.64 (3H, s), 1.86-1.95 (1H, m), 1.97-2.09 (4H, m), 2.24 (3H, s), 2.26 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.33-2.36 (1H, m), 2.37 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.61 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.48-7.52 (1H, m), 8.14-8.18 (1H, m), 8.45-8.47 (1H, m), 8.89-8.91 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 531 (M+H)+.
実施例６５
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド塩酸塩（６５）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．２００ ｇ， ０．３７６ ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ ピラゾール（０．１５６ ｇ， ０．７５１ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、４Ｍ塩酸−酢酸エチルにて塩酸塩とすることにより標記化合物（０．１０７ ｇ， ０．１８７ ｍｍｏｌ， ５０％ Ｙｉｅｌｄ）を固体（１塩酸塩）として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.59 (4H, m), 1.66 (3H, s), 1.97-2.04 (1H, m), 2.09-2.20 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.40 (3H, s), 2.83 (6H, s), 3.16-3.27 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.20 (1H, s), 7.17 (1H, s), 7.86 (1H, s), 7.98 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 534 (M+H)+.
実施例６６
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−ビニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６６）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．２００ ｇ， ０．３７６ ｍｍｏｌ）と４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．０８７ ｇ， ０．５６３ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１７１ ｇ， ０．３５７ ｍｍｏｌ， ９５％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.21-1.35 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.95-2.04 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.22-2.28 (1H, m), 2.29 (6H, s), 2.36 (3H, s), 4.43 (2H, s), 5.30 (1H, d, J = 12.1 Hz), 5.85 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.11 (1H, s), 6.58 (1H, dd, J = 17.6, 12.1 Hz), 6.90 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 480 (M+H)+.
実施例６７
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エチニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６７）
（工程６７−１）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−２，４−ジメチル−７−ビニル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｓ）
工程１３−３で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｉ）（０．４００ ｇ， ０．６６２ ｍｍｏｌ）を用いて、実施例６６と同様な反応を行い、標記化合物（０．３５２ ｇ， ０．６３８ ｍｍｏｌ， ９７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (ESI) m/z: 552 (M+H)+.
（工程６７−２）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−７−ホルミル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｔ）
工程６７−１で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｓ）（０．３５２ ｇ， ０．６３８ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン （６．０ ｍＬ）、水（３．０ ｍＬ， に溶解し、マイクロカプセル化酸化オスミウム（含量約１０％）（０．００８ ｇ， ０．０３２ ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（０．２７３ ｇ， １．２８ ｍｍｏｌ）を加えて室温にて１７時間攪拌した。反応終了後、不溶物をろ過して除き、ろ液に飽和亜硝酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水・飽和食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→７７：２３）にて精製し、標記化合物（０．２０５ ｇ， ０．３６９ ｍｍｏｌ， ５８％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.04-1.15 (2H, m), 1.27-1.37 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.63 (3H, s), 1.79-1.89 (1H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.32-3.44 (1H, m), 4.40 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.51 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.96 (1H, s), 7.27-7.30 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.31 (1H, s), 10.02 (1H, s), 11.87 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 554 (M+H)+.
（工程６７−３）
ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［ｔｒａｎｓ−４−［５−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチルカルバモイル］−７−エチニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−２−イル］シクロヘキシル］カルバメート（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｕ）
工程６７−２で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｓ）（０．２００ ｇ， ０．３６１ ｍｍｏｌ）をメタノール（６ ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（０．１００ ｇ， ０．３７９ ｍｍｏｌ）を加え、 ジメチル （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（０．０７３ ｇ， ０．３７９ ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（６ ｍＬ）を氷冷下にてゆっくり滴下した。反応液を室温にて１７時間攪拌し、減圧下に濃縮した。得られた残渣に酢酸エチルを加え、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、標記化合物（０．１５４ ｇ， ０．２７９ ｍｍｏｌ， ７７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01-1.15 (2H, m), 1.24-1.37 (2H, m), 1.43 (9H, s), 1.59 (3H, s), 1.73-1.85 (1H, m), 1.89-1.98 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.26 (6H, s), 2.37 (3H, s), 3.17 (1H, s), 3.32-3.45 (1H, m), 4.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.49 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.96 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.25 (1H, t, J = 6.1 Hz), 11.90 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 550 (M+H)+.
（工程６７−４）
２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エチニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（ｔｒａｎｓ−（２Ｓ）−Ａ４ｕ−ｆ）
工程６７−３で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｕ）（０．１５４ ｇ， ０．２７９ ｍｍｏｌ）を用いて、工程３−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１２３ ｇ， ０．２７３ ｍｍｏｌ， ９８％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
MS (ESI) m/z: 450 (M+H)+.
（工程６７−５）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エチニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６７）
工程６７−４で合成した化合物（ｔｒａｎｓ−Ａ４ｕ―ｆ）（０．１２３ ｇ， ０．２７３ ｍｍｏｌ）を用いて、工程３−５と同様な反応を行い、標記化合物（０．０５３ ｇ， ０．１１１ ｍｍｏｌ， ４１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.22-1.38 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.88-2.12 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.24-2.29 (1H, m), 2.30 (6H, s), 2.35 (3H, s), 3.62 (1H, s), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.90 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+.
実施例６８
７−シクロプロピル−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６８）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．２００ ｇ， ０．３７６ ｍｍｏｌ）とシクロプロピルボロン酸 （０．０４８ ｇ， ０．５６３ ｍｍｏｌ） を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．００７ ｇ， ０．０１４ ｍｍｏｌ， ３．７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 0.73-0.77 (2H, m), 0.84-0.89 (2H, m), 1.24-1.32 (4H, m), 1.55 (3H, s), 1.77-1.84 (2H, m), 1.95-2.05 (4H, m), 2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.32-2.35 (1H, m), 2.33 (6H, s), 2.35 (3H, s), 4.41 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.51 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 494 (M+H)+.
実施例６９
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−４−ピリジル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（６９）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．７５０ ｇ， １．４１ ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−ピリジル］ピペラジン（０．５１３ ｇ， １．６９ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．２５６ ｇ， ０．４０８ ｍｍｏｌ， ２９％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.10-1.25 (4H, m), 1.59 (3H, s), 1.78-1.95 (5H, m), 2.01-2.09 (1H, m), 2.10 (3H, s), 2.14 (6H, s), 2.18 (3H, s), 2.19 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.35-2.45 (4H, m), 3.48-3.54 (4H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.05 (1H, s), 7.15 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.16 (1H, d, J = 5.5 Hz), 11.47 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+.
実施例７０
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−チアゾール−５−イル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド 塩酸塩（７０）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．１５０ ｇ， ０．２８２ ｍｍｏｌ）とチアゾール−５−ボロン酸 ピナコールエステル（０．０８９ ｇ， ０．４２３ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．０１５ ｇ， ０．０２７ ｍｍｏｌ， ９．４％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.35-1.52 (2H, m), 1.52-1.65 (2H, m), 1.73 (3H, s), 2.05-2.25 (5H, m), 2.30 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.62 (3H, s), 2.83 (6H, s), 3.18-3.30 (1H, m), 4.59 (2H, s), 6.99 (1H, s), 7.56 (1H, s), 8.67 (1H, s), 9.73 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 537 (M+H)+.
実施例７１
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−（１−メチル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（７１）
実施例１４で合成した化合物（１４）（０．２００ ｇ， ０．３７６ ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン （０．１２６ ｇ， ０．５６３ ｍｍｏｌ） を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．１４４ ｇ， ０．２６３ ｍｍｏｌ， ７０％ Ｙｉｅｌｄ） を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.19-1.33 (4H, m), 1.57 (3H, s), 1.79-1.86 (1H, m), 1.94-2.05 (4H, m), 2.18 (3H, s), 2.20-2.30 (1H, m), 2.24 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.35 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.57-2.61 (2H, m), 2.67-2.71 (2H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 4.43 (2H, s), 6.29-6.32 (1H, m), 6.60 (1H, s), 6.87 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 549 (M+H)+.
実施例７２
７−アセチル−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド 塩酸塩（７２）
（工程７２−１）
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−（２−メチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（７２ｐ）
実施例１４で合成した化合物（１４）（５００ ｍｇ， ０．９３９ ｍｍｏｌ）のエチレングリコール溶液（４ ｍＬ）に、酢酸パラジウム（０．０１１ ｇ， ０．０４７ ｍｍｏｌ）、および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０．０３９ ｇ， ０．０９４ ｍｍｏｌ） 、エチレングリコールモノビニルエーテル（０．１６５ ｇ， １．８８ ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１４３ ｇ， １．４１ ｍｍｏｌ，）を加え、マイクロウエーブ反応装置にて１１０℃で３時間反応させた。反応終了後、酢酸エチルを加え、有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８１：１９）にて精製し、標記化合物（０．１０４ ｇ， ０．１９２ ｍｍｏｌ， ２１％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
MS (ESI) m/z: 540 (M+H)+.
（工程７２−２）
７−アセチル−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド 塩酸塩（７２）
工程７２−１で合成した化合物（７２ｐ）（０．１０４ ｇ， ０．１９２ ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（４ ｍＬ）に溶解し、１Ｍ塩酸（０．４０４ ｍＬ， ０．４０４ ｍｍｏｌ）を加え、室温にて８時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和、および弱アルカリ性にした。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を水、および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去した後、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し４Ｍ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（０．０５０ ｍＬ）を加え、析出した固体をろ過することにより、標記化合物（０．０８５ ｇ， ０．１６０ ｍｍｏｌ， ８３％ Ｙｉｅｌｄ）を１塩酸塩として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.37-1.57 (4H, m), 1.69 (3H, s), 2.00-2.07 (1H, m), 2.10-2.19 (4H, m), 2.25 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.84 (6H, s), 3.18-3.28 (1H, m), 4.47 (2H, s), 6.32 (1H, s), 7.41 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 496 (M+H)+.
実施例７３
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド 塩酸塩（７３）
実施例１７で合成した化合物（１７）（０．１４５ ｇ， ０．２６５ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、４Ｍ塩酸−酢酸エチル（０．０６０ ｍＬ）を加え塩酸塩とし、標記化合物（０．０６２ ｇ， ０．０８６ ｍｍｏｌ， ３２％ Ｙｉｅｌｄ）を２塩酸塩として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.22 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.34-1.51 (4H, m), 1.63 (3H, s), 1.90-1.99 (1H, m), 2.05-2.15 (4H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.54 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.62-2.68 (4H, m), 2.66 (6H, s), 2.73 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.89-2.95 (1H, m), 3.56-3.63 (4H, m), 4.48 (2H, s), 6.13 (1H, s), 6.62 (1H, s), 6.86 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.09 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 657 (M+H)+.
実施例７４
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−７−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−２，４−ジメチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（７４）
実施例１８で合成した化合物（１８）（０．２０５ ｇ， ０．３６６ ｍｍｏｌ）を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（０．０９０ ｇ， ０．１３４ ｍｍｏｌ， ３７％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.15 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.24-1.34 (4H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.83-1.91 (1H, m), 1.97-2.07 (4H, m), 2.20-2.28 (1H, m), 2.23 (3H, s), 2.25 (3H, s), 2.28 (6H, s), 2.50 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.57-2.63 (4H, m), 2.67-2.72 (2H, m), 3.57-3.62 (4H, m), 4.48 (2H, s), 6.11 (1H, s), 6.52 (1H, s), 6.87 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.07 (1H, s), 7.89 (1H, dd, J = 9.1, 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.4 Hz).
MS (ESI) m/z: 671 (M+H)+.
実施例７５
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−（１−メチルピラゾール−４−イル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド 塩酸塩（７５）
実施例１７で合成した化合物（１７）（０．２００ ｇ， ０．３６６ ｍｍｏｌ）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ ピラゾール （０．０８９ ｇ， ０．４２３ ｍｍｏｌ） を用いて、工程５５−４と同様な反応を行い、４Ｍ塩酸−酢酸エチル（０．０４１ ｍＬ）を加え塩酸塩とし、標記化合物（０．０５２ ｇ， ０．０９０ ｍｍｏｌ， ２５％ Ｙｉｅｌｄ）を１塩酸塩として得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.23 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.37-1.59 (4H, m), 1.66 (3H, s), 1.97-2.04 (1H, m), 2.10-2.18 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.27 (3H, s), 2.74 (2H, q, J = 7.6 Hz), 2.83 (6H, s), 3.15-3.25 (1H, m), 3.92 (3H, s), 4.46 (2H, s), 6.18 (1H, s), 7.16 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.97 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 548 (M+H)+.
実施例７６
２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エチル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（７６）
実施例６６で合成した化合物（６６）（１５０ ｍｇ， ０．３１３ ｍｍｏｌ）を用いて実施例２３と同様に水添反応を行うことにより標記化合物（０．０５４ ｇ， ０．１１１ ｍｍｏｌ， ３６％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, CD3OD) δ: 1.16 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.20-1.35 (4H, m), 1.55 (3H, s), 1.75-1.85 (1H, m), 1.94-2.06 (4H, m), 2.16 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.27-2.32 (1H, m), 2.31 (6H, s), 2.36 (3H, s), 2.51 (2H, m), 4.42 (2H, s), 6.10 (1H, s), 6.71 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 482 (M+H)+.
実施例７７
（２Ｒ）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−［６−（４−エチルピペラジン−１−イル）−３−ピリジル］−２，４−ジメチル−２−（モルホリノメチル）−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド（７７）
工程４５−４で合成した化合物（４５）（１３．２ ｇ， ２６．０ ｍｍｏｌ） を用いて工程５５−４と同様な反応を行い、標記化合物（１１．２ ｇ， １８．１ ｍｍｏｌ， ７０％ Ｙｉｅｌｄ）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.03 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.68 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.18 (3H, s), 5.67 (2H, q, J = 7.3 Hz), 2.41-2.47 (4H, m), 2.49-2.55 (4H, m), 2.75 (2H, s), 3.43-3.48 (4H, m), 3.48-3.54 (4H, m), 4.26 (2H, d, J = 4.9 Hz), 5.86 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.05 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.12 (1H, t, J = 4.9 Hz), 8.46 (1H, d, J = 2.4 Hz), 11.48 (1H, br s).
MS (ESI) m/z: 617 (M+H)+.
比旋光度［a］Ｄ ２０ ＝ −３８．９ （Ｃ ＝ １．０、クロロホルム）
実施例７８
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド 塩酸塩（７８）
実施例３５で合成した化合物（３５）（０．２０５ ｇ、０．４２０ ｍｍｏｌ）にアセトン（８．１２ ｍＬ）、５．８８ ｍｏｌ／Ｌの塩酸水溶液（０．０７１ ｍＬ、０．４２０ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２１８ ｇ、回収率９９％）を得た。
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.16-1.31 (2H, m), 1.38-1.53 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.87-1.99 (3H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.66 (3H, s), 3.08-3.19 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, s), 6.86 (1H, s), 8.14 (1H, t, J = 4.8 Hz), 10.31 (1H, br s), 11.48 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・HCl : C, 59.54; H, 6.73; N, 8.01; Cl, 13.52. Found: C, 55.73; H, 7.01; N, 7.52; Cl, 12.36.
実施例７９
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド メタンスルホン酸（７９）
実施例３５で合成した化合物（３５）（０．２０５ ｇ、０．４２０ ｍｍｏｌ）にアセトン（８．１４ ｍｌ）、５．９３ ｍｏｌ/Ｌのメタンスルホン酸水溶液（０．０７１ ｍＬ、０．４２０ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２４０ ｇ、回収率９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.17-1.31 (2H, m), 1.37-1.52 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.88-2.07 (5H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.72 (3H, s), 3.41 (1H, s), 4.22 (2H, d, J = 5.4 Hz), 5.84-5.87 (1H, m), 6.87 (1H, br s), 8.14 (1H, t, J = 5.4 Hz), 9.36 (1H, br s), 11.48 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・CH4O3S: C, 55.52; H, 6.56; N, 7.19; Cl, 6.07; S, 5.49. Found: C, 54.11; H, 6.65; N, 7.00; Cl, 5.86; S, 5.40.
実施例８０
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩（８０）
実施例３５で合成した化合物（３５） （０．２０２ ｇ、０．４１４ ｍｍｏｌ）にアセトン（７．９７ ｍＬ）、４．００ ｍｏｌ/Ｌのｐ−トルエンスルホン酸水溶液（０．１０３ ｍＬ、０．４１４ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２５６ ｇ、回収率９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.32 (2H, m), 1.36-1.50 (2H, m), 1.62 (3H, s), 1.88-2.06 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.29 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.10-3.22 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.86 (1H, s), 6.87 (1H, s), 7.11 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.48 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.14 (1H, t, J = 5.0 Hz), 9.31 (1H, br s), 11.48 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・C7H8O3S: C, 60.03; H, 6.41; N, 6.36; Cl, 5.37; S, 4.86. Found: C, 58.81; H, 6.48; N, 6.21; Cl, 5.32; S, 4.85.
実施例８１
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド １/２フマル酸塩（８１）
実施例３５で合成した化合物（３５）（０．２００ ｇ、０．４１１ ｍｍｏｌ）にフマル酸（０．０２４ ｇ、０．２０５ ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（８．０１ ｍＬ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２２２ ｇ、回収率９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.34 (4H, m), 1.60 (3H, s), 1.80-1.96 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.33 (6H, s), 2.41-2.50 (2H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.85 (1H, s), 6.45 (1H, s), 6.85 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 5.1 Hz), 11.48 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・1/2C4H4O4: C, 61.59; H, 6.64; N,7.70; Cl, 6.49. Found: C, 59.64; H, 6.75; N, 7.46; Cl, 6.24.
実施例８２
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド １/２Ｌ−酒石酸塩（８２）
実施例３５で合成した化合物（３５）（０．２０２ ｇ、０．４１４ ｍｍｏｌ）にＬ−酒石酸（０．０３１ ｇ、０．２０８ ｍｍｏｌ）、アセトン（８．０９ ｍＬ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２３３ ｍｇ、回収率９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.10-1.37 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.81-1.98 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.52-2.63 (1H, m), 3.86 (1H, s), 4.22 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.85 (1H, s), 6.85 (1H, s), 8.13 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.48 (1H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・1/2C4H6O6: C, 59.73; H, 6.62; N,7.46; Cl, 6.30. Found: C, 57.71; H, 6.77; N, 7.14; Cl, 6.06.
実施例８３
（２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド リン酸塩（８３）
実施例３５で合成した化合物（３５）（０．２０５ ｇ、０．４２１ ｍｍｏｌ）にアセトン（８．１１ ｍＬ）、４．０１ ｍｏｌ/Ｌのリン酸水溶液（０．１０５ ｍＬ、０．４２１ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２４４ ｇ、回収率９９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.38 (4H, m), 1.61 (3H, s), 1.81-2.00 (5H, m), 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.39 (6H, s), 2.53-2.65 (1H, m), 4.21 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, s), 6.85 (1H, s), 8.13 (1H, t, J= 4.8 Hz).
元素分析 Anal. Calcd for C26H34ClN3O4・H3PO4: C, 53.29; H, 6.36; N,7.17; Cl, 6.05; P, 5.29. Found: C, 51.10; H, 6.45; N, 7.04; Cl, 5.90; P, 5.15.
実施例８４
（２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド 硫酸塩（８４）
実施例４８で合成した化合物（４８） （０．２００ ｇ、０．４２８ ｍｍｏｌ）に１−プロパノール（２．００ ｍＬ）、５．７９ ｍｏｌ/Ｌの硫酸水溶液（０．０７８ ｍＬ、０．４４９ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．１８２ ｇ、回収率７５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.30 (2H, m), 1.33-1.48 (2H, m), 1.55 (3H, s), 1.80-1.90 (1H, m), 1.90-2.04 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.67 (6H, s), 3.00-3.14 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.86 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.87 (1H, t, J = 5.0 Hz), 9.51 (1H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C27H37N3O4・H2SO4: C, 57.32; H, 6.95; N,7.43; S, 5.67. Found: C, 55.75; H, 7.17; N, 7.10; S, 5.05.
実施例８５
（２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド メタンスルホン酸塩（８５）
実施例４８で合成した化合物（４８）（０．２０２ ｇ、０．４３１ ｍｍｏｌ）にアセトン（２．０２ ｍＬ）、５．９３ ｍｏｌ/Ｌのメタンスルホン酸水溶液（０．０７６ ｍＬ、０．４５１ ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２１６ ｇ、回収率８９％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.16-1.30 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.56 (3H, s), 1.80-1.91 (1H, m), 1.91-2.05 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.70 (3H, s), 2.71 (3H, s), 3.09-3.21 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.1 Hz), 5.86 (1H, s), 6.68 (1H, s), 7.88 (1H, t, J = 5.1 Hz), 9.37 (1H, br s), 11.48 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C27H37N3O4・CH4O3S: C, 59.65; H, 7.33; N,7.45; S, 5.69. Found: C, 58.05, H, 7.32; N, 7.19; S, 5.54.
実施例８６
（２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド １/２フマル酸塩（８６）
実施例４８で合成した化合物（４８）（０．２０２ ｇ、０．４３１ ｍｍｏｌ）にフマル酸（０．０２７ｍｇ、０．２３３ ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２．０２ ｍＬ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２１９ ｇ、回収率９７％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.11-1.33 (4H, m), 1.54 (3H, s), 1.73-1.84 (1H, m), 1.85-1.96 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.34 (6H, s), 2.43-2.50 (1H, m), 4.22 (2H, d, J= 5.2 Hz), 5.85 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 5.2 Hz), 11.46 (1H, s).
元素分析 Anal. Calcd for C27H37N3O4・1/2C4H4O4: C, 66.26; H, 7.48; N, 7.99. Found: C, 63.02, H, 7.62; N, 7.51.
実施例８７
（２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド マレイン酸塩（８７）
実施例４８で合成した化合物（４８）（０．２０１ ｇ、０．４３０ ｍｍｏｌ）にマレイン酸（０．０５３ ｇ、０．４５７ ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２．０１ ｍＬ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２１０ ｇ、回収率８４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.15-1.31 (2H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.56 (3H, s), 1.81-1.91 (1H, m), 1.91-2.05 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.17 (3H, s), 2.71 (6H, s), 3.09-3.21 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.86 (1H, s), 6.03 (2H, s), 6.69 (1H, s), 7.87 (1H, t, J = 5.0 Hz), 9.33 (1H, br s), 11.47 (1H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C27H37N3O4・C4H4O4: C, 63.79; H, 7.08; N, 7.20. Found: C, 62.09, H, 7.13; N, 6.99
実施例８８
（２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド １/２コハク酸塩（８８）
実施例４８で合成した化合物（４８） （０．２０１ ｇ、０．４３１ ｍｍｏｌ）にコハク酸（０．０２７ ｇ、０．２２９ ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（２．０１ ｍＬ）を室温で加えた。その後、４０℃で約２０時間攪拌し、さらに、室温で約０．５時間攪拌した後、析出した固体をろ取した。その後、室温で一晩乾燥し、標記化合物（０．２１４ ｇ、回収率９４％）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.06-1.31 (4H, m), 1.54 (3H, s), 1.72-1.83 (1H, m), 1.83-1.94 (4H, m), 2.07 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.17 (3H, s), 2.29 (6H, s), 2.32 (2H, s), 2.34-2.41 (1H, m), 4.22 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.85 (1H, s), 6.67 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 4.8 Hz), 11.47 (1H, br s).
元素分析 Anal. Calcd for C27H37N3O4・1/2C4H6O4: C, 66.13; H, 7.65; N, 7.98. Found: C, 63.03, H, 7.78; N, 7.51.
［試験例１］
ＥＺＨ１メチルトランスフェラーゼ阻害活性評価
異なった濃度の実施例１〜７７の化合物を含む２５μＬの反応液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ （ｐＨ８．８）、５ ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、０．００５％ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ、０．７５ μＭ ｂｉｏｔｉｎ−Ｈ３ ｐｅｐｔｉｄｅ、８ ｎｇ／ μＬ ＰＲＣ２−ＥＺＨ１、１ μＭ Ｓ−Ａｄｅｎｏｓｙｌ−Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、０．２ μＭ Ａｄｅｎｏｓｙｌ−Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ， Ｓ−［ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ］−（パーキンエルマー、＃ＮＥＴ１５５Ｈ）、１％ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、２５−０．００６１ μＭ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ ＨＴＳ ＰＬＵＳ， ３８４−ｗｅｌｌ（パーキンエルマー、＃ＳＭＰ４１０Ａ００１ＰＫ）の各ウエルに添加し、室温で２時間インキュベートした。その後、５０ mＬの洗浄バッファー（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ （ｐＨ７．６）、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ））でウエルを２回洗浄した後、残存放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ ＨＴＳ（パーキンエルマー、モデルＣ３８４Ｖ０１）で測定した。測定した残存放射活性をもとに各濃度における実施例１〜７７の化合物の酵素阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ， Ｉｎｃ．）で解析してＩＣ５０値を算出した。ＰＲＣ２−ＥＺＨ１複合体はＲＥＡＣＴＩＯＮ ＢＩＯＬＯＧＹ ＣＯＲＰ． から購入した（＃ＨＭＴ−２５−１１５）。ｂｉｏｔｉｎ−Ｈ３ ｐｅｐｔｉｄｅはヒトのヒストンＨ３蛋白の１２番目から４０番目の配列（ＧＧＫＡＰＲＫＱＬＡＴＫＡＡＲＫＳＡＰＡＴＧＧＶＫＫＰＨＲ）を合成し、Ｎ末端をビオチン化することで作製した。
［試験例２］
ＥＺＨ２メチルトランスフェラーゼ阻害活性評価
異なった濃度の実施例１〜７７の化合物を含む２５μＬの反応液（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ （ｐＨ８．８）、５ ｍＭ ＭｇＣｌ２、４ ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ、０．００５％ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ、０．７５ μＭ ｂｉｏｔｉｎ−Ｈ３ ｐｅｐｔｉｄｅ、８ ｎｇ／ mＬ ＰＲＣ２−ＥＺＨ２、１μＭ Ｓ−Ａｄｅｎｏｓｙｌ−Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ、０．１ μＭ Ａｄｅｎｏｓｙｌ−Ｌ−ｍｅｔｈｉｏｎｉｎｅ， Ｓ−［ｍｅｔｈｙｌ−３Ｈ］−（パーキンエルマー、＃ＮＥＴ１５５Ｈ）、１％ ｄｉｍｅｔｈｙｌ ｓｕｌｆｏｘｉｄｅ、２５−０．００６１μＭ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）をＳｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ ＦｌａｓｈＰｌａｔｅ ＨＴＳ ＰＬＵＳ， ３８４−ｗｅｌｌ（パーキンエルマー、＃ＳＭＰ４１０Ａ００１ＰＫ）の各ウエルに添加し、室温で２時間インキュベートした。その後、５０ μＬの洗浄バッファー（５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ （ｐＨ７．６）、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ））でウエルを２回洗浄した後、残存放射活性をＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴ ＨＴＳ（パーキンエルマー、モデルＣ３８４Ｖ０１）で測定した。測定した残存放射活性をもとに各濃度における実施例１〜７７の化合物の酵素阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで解析してＩＣ５０値を算出した。ＰＲＣ２−ＥＺＨ２複合体はＣａｏ Ｒ．らの方法（Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ， １５， ５７−６７ （２００４））に従って作製した。
［試験例３］
細胞内Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３阻害活性評価
ＨＣＴ１１６細胞を１５００ ｃｅｌｌｓ／ ９０ μＬ／ ｗｅｌｌで９６穴プレート（ＩＷＡＫＩ、＃３８６０−０９６）へ播種し、３７℃で一晩培養した。ＨＣＴ１１６細胞は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ （ＡＴＣＣ）より購入した。その後、実施例１〜７７の化合物溶液１０ μＬを添加し、３７℃、３日間培養した。細胞内Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３の定量はＡｌｐｈａＬＩＳＡ Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ （パーキンエルマー、＃ＡＬ７２２Ｆ）を用いて行った。培養後の細胞を１００ mＬのＰＢＳで洗浄し、ＰＢＳで６倍希釈したＣｅｌｌ−Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｌｙｓｉｓ ｂｕｆｆｅｒを８０ μＬ／ ｗｅｌｌで添加後、振盪しながら室温で１５分間インキュベートした。その後Ｃｅｌｌ−Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒを４０μＬ添加し、振盪しながら室温で１０分間インキュベートした。各ウエルから１０ μＬを３８４ウエルプレート（パーキンエルマー、＃６００８３５０）へ移し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ａｎｔｉ−Ｈ３Ｋ２７ｍｅ３ Ａｃｃｅｐｔｏｒ ｂｅａｄｓ／ Ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ Ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｎｔｉ−Ｈｉｓｔｏｎｅ Ｈ３ （Ｃ−ｔｅｒ） 混合溶液３．３ mＬを添加し、室温で６０分間インキュベートした。その後、Ｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ （ＳＡ）−ｃｏａｔｅｄ Ｄｏｎｏｒ ｂｅａｄｓを３．３ mＬ添加し、遮光下、室温で３０分間インキュベートした。シグナルの測定はＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４ Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ （パーキンエルマー）を用いて行った。各濃度における実施例１〜７７の化合物のＨ３Ｋ２７ｍｅ３阻害率を測定し、得られたデータを医療統計解析ソフトＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで解析し、ＩＣ５０値を算出した。
試験例１〜３の結果を表１−１および表１−２に示す。
［試験例４］
細胞増殖抑制活性評価
細胞はＡＴＣＣ（Ｇ４０１（ヒト腎臓由来ラブドイド腫瘍）、ＨｅｐＧ２、ＬＮＣａＰ、ＬＳ１８０、ＭＶ４；１１、ＮＣＩ−Ｈ１５６３、ＮＣＩ−Ｈ１７０３、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＮＣＩ−Ｎ８７、ＲＳ４；１１、ＴＨＰ−１）、Ｄｅｕｔｓｃｈｅ Ｓａｍｍｌｕｎｇ ｖｏｎ Ｍｉｋｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｎ ｕｎｄ Ｚｅｌｌｋｕｌｔｕｒｅｎ ＧｍｂＨ（ＤＳＭＺ）（ＫＡＲＰＡＳ−４２２（ＥＺＨ２ Ｙ６４１Ｃ変異型ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、ＫＯＰＮ８）、および財団法人ヒューマンサイエンス研究資源バンク（ＯＶＭＡＮＡ）より購入した。各細胞の培養用培地として、１０％ＦＢＳ添加ＥＭＥＭ培地（ＬＳ１８０、ＨｅｐＧ２）、１０％ＦＢＳ添加ＭｃＣｏｙ’ｓ ５Ａ培地（Ｇ４０１（ＳＷＩ／ＳＮＦ複合体の１つのサブユニットであるSNF５が欠損しているラブドイド腫瘍細胞株））、１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ １６４０培地（ＫＯＰＮ８、ＲＳ４；１１、ＭＶ４；１１、ＮＣＩ−Ｈ１７０３、ＮＣＩ−Ｎ８７、ＮＣＩ−Ｈ５２２、ＴＨＰ−１、ＬＮＣａＰ、ＯＶＭＡＮＡ、ＮＣＩ−Ｈ５２０、ＮＣＩ−Ｈ１５６３）、２０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ１６４０培地（ＫＡＲＰＡＳ−４２２）を用いた。試験期間中、培地にＤＭＳＯを最終濃度０．１％または実施例１４の化合物のＤＭＳＯ溶液を最終濃度１ ｕＭ（ＤＭＳＯの最終濃度として０．１％）となるように添加し、３７℃、５％ＣＯ２下にて培養した。各培養細胞を細胞培養用６−ｗｅｌｌ ｃｕｌｔｕｒｅ ｐｌａｔｅに播種し、３日間から４日間の間隔で継代あるいは培地交換を行い、計１０日間から１１日間継代培養した後、９６−ｗｅｌｌ ａｓｓａｙ ｐｌａｔｅに播種した。９６−ｗｅｌｌ ａｓｓａｙ ｐｌａｔｅに播種した当日（播種日）およびその４日あるいは５日後（効果判定日）にＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ試薬（プロメガ、＃Ｇ７５７３）あるいはＡＴＰｌｉｔｅ １ｓｔｅｐ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ａｓｓａｙ Ｓｙｓｔｅｍ（パーキンエルマー、＃６０１６７３９）を用いて付属マニュアルに従い反応後、プレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ、パーキンエルマー）で各ウェルの発光量を測定した。播種日に測定した検体添加群（ＴＳ）およびＤＭＳＯ添加群（ＣＳ）、効果判定日に測定した検体添加群（Ｔ）およびＤＭＳＯ添加群（Ｃ）の発光量より、次式に基づき細胞増殖抑制率を算出した。
細胞増殖抑制率％ ＝ ｛１ − （Ｔ − ＴＳ）／（Ｃ − ＣＳ）｝ × １００
ただし、判定日の検体添加群の細胞数が、播種日と比較して減少している場合（Ｔ ＜ ＴＳ）、次式に基づき殺細胞効果を算出した。
殺細胞率％ ＝ （Ｔ − ＴＳ）／ＴＳ × （−１００）
結果を表２に示す。
［試験例５］
ＥＺＨ２ Ｙ６４１Ｃ変異型ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫ＫＡＲＰＡＳ−４２２皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ＥＺＨ２ Ｙ６４１Ｃ変異型ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫ＫＡＲＰＡＳ−４２２細胞を２ × １０７ ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＳＣＩＤマウスの右側腹部皮下に移植し、３０日後に推定腫瘍体積（長径×短径×短径／２）および体重を元に群分けを行った。ＫＡＲＰＡＳ−４２２細胞は、ＤＳＭＺより購入した。雌性ＳＣＩＤマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け翌日より実施例１４の化合物または実施例３４の化合物を５、２５、２００ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて１日１回、１４日間連日投与（ＱＤ × １４）のスケジュールにて経口投与した。個体別腫瘍体積を群分けした日より４５日後（試験終了日）まで測定した。
［試験例６］
ＳＮＦ５欠損変異型ヒト腎臓由来ラブドイド腫瘍Ｇ４０１皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ＳＮＦ５欠損変異型ヒト腎臓由来ラブドイド腫瘍Ｇ４０１細胞を１ × １０７ ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの右側腹部皮下に移植し、２３日後に推定腫瘍体積および体重を元に群分けを行った。Ｇ４０１細胞は、ＡＴＣＣより購入した。雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスは日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け翌日より実施例１４の化合物または実施例３４の化合物を５０、２００ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて、１日１回、１２日間連日投与（ＱＤ × １２）のスケジュールにて経口投与した。個体別腫瘍体積を群分けした日より３６日後（試験終了日）まで測定した。
試験例５のＥＺＨ２ Ｙ６４１Ｃ変異型ヒトびまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫ＫＡＲＰＡＳ−４２２皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性、および試験例６のヒト腎臓由来ラブドイド腫瘍Ｇ４０１皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性はそれぞれの試験終了日に次式により算出した。
腫瘍増殖抑制率％ ＝ （１ − ＴＶＣｔ／ＴＶＣｃ） × １００
ＴＶＣ ＝ （試験終了日の個体別腫瘍体積） − （群分け日の個体別腫瘍体積）
ＴＶＣｔ： 投薬群のＴＶＣ平均値
ＴＶＣｃ： 非投薬群のＴＶＣ平均値
ただし、腫瘍増殖抑制率が１００％を超える群（＞ １００％として記載）については、腫瘍退縮率を次式により算出した。
腫瘍退縮率％ ＝ （１ −（試験終了日の個体別腫瘍体積／群分け日の個体別腫瘍体積） × １００の平均値
［試験例７］
ヒト大腸癌ＬＳ１８０皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ヒト大腸癌ＬＳ１８０細胞を５ × １０６ ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＳＣＩＤマウスの右側腹部皮下に移植し、３日後に推定腫瘍体積および体重を元に群分けを行った。ＬＳ１８０細胞は、ＡＴＣＣより購入した。雌性ＳＣＩＤマウスは、日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け翌日より実施例３４の化合物を５０、２００ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて、１日２回、１３日間連日投与（ＢＩＤ × １３）のスケジュールにて経口投与した。個体別腫瘍体積を群分けした日より１７日後（試験終了日）まで測定した。
［試験例８］
ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性評価
ヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７細胞を８ × １０６ ｃｅｌｌｓ／ｈｅａｄの割合で雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスの右側腹部皮下に移植し、１２日後に推定腫瘍体積および体重を元に群分けを行った。ＮＣＩ−Ｎ８７細胞は、ＡＴＣＣより購入した。雌性ＢＡＬＢ／ｃ−ｎｕ／ｎｕマウスは日本チャールス・リバー株式会社より購入した。群分け翌日より実施例３４の化合物を５０、２００ ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙの用量設定にて、１日１回、２８日間連日投与（ＱＤ × ２８）のスケジュールにて経口投与した。個体別腫瘍体積を群分けした日より８２日後（試験終了日）まで測定した。
試験例７のヒト大腸癌ＬＳ１８０皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性および試験例８のヒト胃癌ＮＣＩ−Ｎ８７皮下移植モデルに対する抗腫瘍活性はそれぞれの試験終了日に次式により算出した。
腫瘍増殖抑制率％ ＝ （１ − ＴＶＣｔ／ＴＶＣｃ） × １００
ＴＶＣ ＝ （試験終了日の個体別腫瘍体積） − （群分け日の個体別腫瘍体積）
ＴＶＣｔ： 投薬群のＴＶＣ平均値
ＴＶＣｃ： 非投薬群のＴＶＣ平均値
試験例５〜８の結果を表３に示す。
本発明の一般式（I）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、優れたＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２活性の阻害作用を有するため、腫瘍に対する治療薬として有用である。

Claims (16)

  1. 一般式（Ｉ）
    ［式（Ｉ）中、
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基、ハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル基、フェニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基を示し、
    該フェニル基、該５員もしくは６員の芳香族複素環基、および該５員もしくは６員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基は、下記Ａ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
    Ｖは、単結合、Ｃ１〜Ｃ６アルキレン基、またはオキシＣ１〜Ｃ６アルキレン基を示し、
    Ｒ２は、水素原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、ビシクロＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい４員乃至６員の脂肪族複素環およびＣ３〜Ｃ６シクロアルキル環からなる群より独立に選択される２つの環がスピロ縮合したスピロ環基を示し、
    該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、該ビシクロＣ５〜Ｃ８シクロアルキル基、該５員もしくは６員の脂肪族複素環基、および該スピロ環基は、下記Ｃ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよく、
    Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ４は、ハロゲン原子、またはハロゲン原子を１乃至３個有していてもよいＣ１〜Ｃ６アルキル基を示し、
    Ｒ５は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシ基を示し、
    Ｒ６は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す］
    で表される化合物またはその薬理上許容される塩。
    Ａ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
    （該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、該Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、および該５員もしくは６員の脂肪族複素環基は、下記Ｂ群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい。）
    Ｂ群：ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
    Ｃ群：水酸基、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルカルボニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、−ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシＣ１〜Ｃ６アルキル基、ジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノＣ１〜Ｃ６アルキル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい４員乃至６員の脂肪族複素環基
    （Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立に、水素原子、ホルミル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基を示す。）
  2. 前記式（Ｉ）において、
    Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、Ｃ２〜Ｃ６アルケニル基、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル基、フェニル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルケニル基、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至３個有していてもよい５員もしくは６員の芳香族複素環基、または、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の、環の一部に不飽和結合を有していてもよい脂肪族複素環基を示す
    請求項１に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  3. Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、メチル基、エチル基、メトキシ基、エトキシ基、シクロプロピル基、ビニル基、アセチレン基、フェニル基、シクロヘキセニル基、ジヒドロピラニル基、またはチアゾリル基を示す
    請求項１または２に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  4. Ｒ２が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、または窒素原子、酸素原子、および硫黄原子からなる群より独立に選択されるヘテロ原子を環内に１乃至２個有していてもよい５員もしくは６員の脂肪族複素環基
    該Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、該Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル基、および該５員もしくは６員の脂肪族複素環基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル基、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ基、およびジＣ１〜Ｃ６アルキルアミノ基からなる群より独立に選択される置換基を１乃至３個有していてもよい
    請求項１乃至３のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  5. Ｖが、単結合、またはメチレン基を示し、
    Ｒ２が、メチル基、シクロヘキシル基、テトラヒドロピラニル基、またはピペリジル基を示し、
    Ｒ３が、メチル基を示す
    該シクロヘキシル基、該テトラヒドロピラニル基、および該ピペリジル基は、メチル基、エチル基、エチルスルホニル基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、およびエチルメチルアミノ基からなる群より独立に選択される置換基を１個有している
    請求項１乃至４のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩。
  6. 下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
    ７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−（１−エチル−４−ピペリジル）−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−Ｎ−［（６−メチル−２−オキソ−４−プロピル−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−ブロモ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−［ｔｒａｎｓ−４−［Ｎ−エチル（Ｎ−メチル）アミノ］シクロヘキシル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−ブロモ−２−［［ｃｉｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］メチル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−クロロ−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−２−［ｔｒａｎｓ−４−（メチルアミノ）シクロヘキシル］−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−メトキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４−エチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−フルオロ−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    （２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ４，７−ジクロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−（シクロペンテン−１−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−フェニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−（シクロヘキセン−１−イル）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ｙｌ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−７−ビニル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ２−（ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エチニル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−シクロプロピル−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    および
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エチル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
  7. 下記群から選ばれるいずれか１の化合物またはその薬理上許容される塩。
    ７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    （２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ４，７−ジクロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２−メチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド、
    および
    ２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−７−エチル−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド
  8. （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
  9. （２Ｒ）−７−クロロ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミド ｐ−トルエンスルホン酸塩。
  10. （２Ｒ）−７−ブロモ−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４−ジメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
  11. （２Ｓ）−２−［ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−Ｎ−［（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］−２，４，７−トリメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−カルボキサミドまたはその薬理上許容される塩。
  12. 請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  13. 請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とするＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２酵素活性阻害剤。
  14. 請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする、ＥＺＨ１および／またはＥＺＨ２酵素活性を阻害することにより治療することができる腫瘍の治療剤。
  15. 請求項１乃至１１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬理上許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
  16. 腫瘍が、リンパ腫、ラブドイド腫瘍、白血病、肺癌、胃癌、前立腺癌、大腸癌、卵巣癌、または肝臓癌である、請求項１５の抗腫瘍剤。
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