TW201617340A - 作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑的雜環羧酸 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式I化合物， □及其醫藥上可接受之鹽，其中R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9、B、V、W、X、Y、Z及m係如本文中所定義。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方法中之中間體。

Description

作為可溶性鳥苷酸環化酶活化劑的雜環羧酸
本發明提供新穎化合物，其活化或加強可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)且因而可用於治療藉由降低或減小之可溶性鳥苷酸環化酶活性介導或維持之各種疾病及病症，包括心血管疾病、腎病、糖尿病、纖維變性病症、泌尿系統病症、神經病症及發炎性病症。本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方法中之中間體。
可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)係在許多細胞類型之細胞質中所發現之一氧化氮(NO)之受體。在人類中，功能性sGC係具有原血紅素輔基之由α 1或α 2亞單位與β 1亞單位之組合組成之異二聚體。在非病理生理狀態下，結合至sGC之原血紅素之NO活化酶來催化鳥苷-5’-三磷酸(GTP)至環單磷酸鳥苷(cGMP)之轉化。cGMP係藉由調節cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)同種型、磷酸二酯酶及cGMP門控型離子通道發揮效應之第二傳訊者。這樣做時，已證明sGC調節許多與包括以下之疾病相關之路徑：動脈高血壓、肺高血壓、動脈粥樣硬化、心臟衰竭、肝硬化、腎纖維化及***功能障礙(O.Evgenov等人，Nature Reviews,2006,5,755-768及Y.Wang-Rosenke等人，Curr.Med.Chem.,2008,15,1396-1406)。
在正常條件下，sGC中之鐵以能夠結合至NO及一氧化碳(CO)之亞鐵狀態存在。然而，在可出現在各種疾病中之氧化壓力之條件下，公開報導指示，原血紅素鐵氧化成不能由NO或CO活化之三價鐵狀態。已假設NO不能藉助具有氧化原血紅素鐵之sGC進行信號傳導有助於疾病過程。最近，已闡述兩類以原血紅素依賴性(sGC刺激劑)及原血紅素非依賴性(sGC活化劑)方式加強sGC活性之新穎化合物。sGC刺激劑之活性與NO協調增加cGMP產生，而sGC活化劑僅與NO累加以增大cGMP含量(O.Evgenov等人，Nature Reviews,2006,5,755-768)。sGC之刺激劑及活化劑二者已在疾病之動物模型中展示益處。sGC之活化劑提供能夠優先標靶酶之病態非功能性形式之優點。sGC活化劑包括BAY 58-2667(西那西哌(cinaciguat))(J-P Stasch等人，Brit J.Pharmacol.,2002,136,773-783)及HMR-1766(阿他西哌(ataciguat))(U.Schindler等人，2006,Mol.Pharmacol.,69,1260-1268)。
NO在維持正常細胞及組織功能中起重要作用。然而，NO路徑中之足夠信號傳導可在許多步驟處受到破壞。NO信號傳導可因降低位準之一氧化氮合酶(NOS)酶、NOS活性、NO生物利用度、sGC含量及sGC活性而受損。sGC活化劑具有避免由所有該等損害產生之功能性障礙之可能性。由於sGC活化發生在NO合成或NO可用性之下游，該等缺陷將不影響sGC活化劑之活性。如上文所述，功能受到原血紅素鐵氧化破壞之sGC之活性將藉由sGC活化劑校正。因此，sGC活化劑具有在許多由NO路徑中之有缺陷之信號傳導造成之疾病中提供益處之可能性。
sGC之活化具有為動脈粥樣硬化及動脈硬化提供治療性益處之可能性。已在大鼠中證明西那西哌治療藉由頸動脈之線損傷預防內皮剝脫後之新生內膜增生(K.Hirschberg等人，Cardiovasc.Res.,2010,87,Suppl.1,S100,Abstract 343)。阿他西哌抑制餵養高脂膳食之ApoE-/- 小鼠中之動脈粥樣硬化斑塊形成(M.van Eickels,BMC Pharmacology,2007,7,Suppl.1,S4)。內皮一氧化氮合酶(eNOS)缺陷型小鼠中降低之NO產生增加血管發炎及因應營養過剩之胰島素抗性。在相同研究中，磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑西地那非(sildenafil)減少餵養高脂膳食之小鼠中之血管發炎及胰島素抗性(N.Rizzo等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2010,30,758-765)。在大腦缺血及再灌注模型中，α1亞單位缺陷之小鼠相比於野生型小鼠具有較大梗塞體積及較高神經性缺乏(D.Atochin等人，Stroke 2010,41,1815-1819)。最後，在活體內大鼠頸動脈之球囊損傷後，sGC刺激劑(YC-1)抑制新生內膜(neotima)形成(C.Wu,J.Pharmacol.Sci.,2004,94,252-260)。
糖尿病之併發症可藉由sGC活化減少。升糖素釋放之葡萄糖誘導之阻抑在缺乏PKG之胰島中失敗，從而表明sGC介導之cGMP產生在葡萄糖調節中之作用(V.Leiss等人，BMC Pharmacology,2009,9,Suppl.1,P40)。
在臨床上已充分確定由用PDE5抑制劑治療導致之cGMP升高對於***功能障礙(ED)之治療有效。然而，30%之ED患者對PDE5抑制劑治療具有抗性(S.Gur等人，Curr.Pharm.Des.,2010,16,1619-1633)。sGC刺激劑BAY-41-2272能夠以sGC依賴性方式使海綿體肌肉鬆弛，從而表明增加之sGC活性可在ED患者中提供益處(C.Teixeira等人，J.Pharmacol.& Exp.Ther.,2007,322,1093-1102)。此外，個別地活與PDE5抑制劑組合使用之sGC刺激劑及sGC活化劑能夠治療動物模型中之ED(WO 10/081647)。
有證據證明，sGC活化可用於預防組織纖維化，包括肺、肝、皮膚及腎之組織纖維化。據信上皮至間質轉換(epithelial to mesenchymal transition，EMT)及纖維母細胞至肌纖維母細胞轉化之過程有助於組織纖維化。當將西那西哌或BAY 41-2272與西地那非組合時，肺纖維 母細胞至肌纖維母細胞轉化受到抑制(T.Dunkern等人，Eur.J.Pharm.,2007,572,12-22)。NO能夠抑制肺泡上皮細胞之EMT(S.Vyas-Read等人，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.,2007,293,1212-1221)，此表明此過程涉及sGC活化。亦已顯示NO抑制腎小球TGF β信號傳導(E.Dreieicher等人，J.Am.Soc.Nephrol.,2009,20,1963-1974)，此指示sGC活化可能夠抑制腎小球硬化。在肝纖維化之豬血清模型及四氯化碳模型中，sGC活化劑(BAY 60-2260)在抑制纖維化時有效(A.Knorr等人，Arzneimittel-Forschung,2008,58,71-80)，此表明增加sGC活性可用於治療非酒精性脂肪肝炎(NASH)。在博來黴素(bleomycin)誘導之真皮纖維化及Tsk-1小鼠皮膚纖維化模型中，sGC刺激劑BAY 41-2272能夠抑制真皮增厚及肌纖維母細胞分化(C.Beyer等人，Ann.Rheum.Dis.,2012,71,1019-1026)，從而指示活化sGC可用於治療全身性硬化。
臨床研究已展示使用sGC活化劑西那西哌用於治療急性失代償性心臟衰竭之效能(H.Lapp等人，Circulation,2009,119,2781-2788)。此與來自犬起搏過速誘導之心臟衰竭模型之結果一致，在該模型中西那西哌之急性靜脈內輸注能夠產生心臟去負荷(G.Boerrigter等人，Hypertension,2007,49,1128-1133)。在大鼠心肌梗塞誘導之慢性心臟衰竭模型中，HMR 1766改良心臟功能並減少心臟纖維化，此藉由雷米普利(ramipril)進一步加強(F.Daniela,Circulation,2009,120,Suppl.2,S852-S853)。
sGC之活化劑可用於治療高血壓。此已在臨床研究中明確證明，其中基於所達成之血壓降低之量級調整西那西哌之劑量(H.Lapp等人，Circulation,2009,119,2781-2788)。使用西那西哌之臨床前研究預先顯示sGC活化降低血壓之能力(J.-P.Stasch等人，2006,J.Clin.Invest.,116,2552-2561)。亦已使用sGC活化劑HMR 1766報導類似發 現(U.Schindler等人，2006,Mol.Pharmacol.,69,1260-1268)。
sGC之活化具有藉由對內皮之效應減少發炎之可能性。BAY 41-2272及NO供體抑制eNOS缺陷型小鼠中之白血球滾動及附著。此已證明係藉由附著分子P選擇蛋白之表現之下調介導(A.Ahluwalla等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2004,101,1386-1391)。顯示NOS及sGC之抑制劑增加腸系膜微循環血管上之內毒素(LPS)誘導之ICAM表現。此係藉由NO供體以cGMP依賴性方式減少。利用NOS或sGC抑制劑治療小鼠增加由LPS或角叉菜膠(carrageenan)誘導之嗜中性球移行、滾動及附著(D.Dal Secco,Nitric Oxide,2006,15,77-86)。
已顯示在活體內及離體心臟模型二者中使用BAY 58-2667，sGC之活化產生免於缺血再灌注損傷之保護(T.Krieg等人，Eur.Heart J.,2009,30,1607-6013)。在心臟停跳(cardioplegic arrest)及體外循環之犬模型中使用相同化合物獲得類似結果(T.Radovits等人，Eur J.Cardiothorac.Surg.,2010)。
sGC活化活體外抑制腸平滑肌細胞生長之能力(A.-M.Pelletier等人，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.2010,298,G896-G907)與在包括潰瘍性結腸炎及克隆氏病(Crohn’s disease)之發炎性腸病中之作用一致。
一些研究已指示sGC活化具有抗傷害感受效應之可能性。在小鼠(扭體試驗)及大鼠(爪子痛感過敏)中在傷害感受之鏈佐黴素(streptozotocin)誘導之糖尿病模型中，藉由投與西地那非使cGMP含量升高阻斷疼痛反應，此進而由NOS或sGC抑制劑廢止(C.Patil等人，Pharm.,2004,72,190-195)。已證明sGC抑制劑1H-1,2,4.-噁二唑并4,2-a.喹喏啉-1-酮(ODQ)阻斷包括以下之各種藥劑之抗傷害感受效應：在福馬林誘導之疼痛模型中之美洛西卡(meloxicam)及二硒化二苯基(P.Aguirre-Banuelos等人，Eur.J.Pharmacol.,2000,395,9-13及L. Savegnago等人，J.Pharmacy Pharmacol.,2008,60,1679-1686)及在爪壓模型中之甲苯噻嗪(T.Romero等人，Eur.J.Pharmacol.,2009,613,64-67)。此外，在小鼠中在發炎性觸發之熱痛感過敏之角叉菜膠模型及神經病性疼痛之保留性神經損傷模型中阿他西哌為抗傷害感受的(WO 09/043495)。
已顯示PDE9(即腦中所表現之cGMP具有特異性之磷酸二酯酶)之抑制改良長期增益(F.van der Staay等人，Neuropharmacol.2008,55,908-918)。在中樞神經系統中，sGC係催化cGMP形成之主要酶(K.Domek-Lopacinska等人，Mol.Neurobiol.,2010,41,129-137)。因此，sGC活化可具有治療阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及帕金森氏病(Parkinson’s disease)之益處。在II期臨床研究中，sGC刺激劑利奧西哌(riociguat)可有效地治療慢性血栓栓塞性肺高血壓及肺動脈高血壓(H.Ghofrani等人，Eur.Respir.J.,2010,36,792-799)。該等發現擴展該等臨床前研究，其中在小鼠(R.Dumitrascu等人，Circulation,2006,113,286-295)及羔羊(O.Evgenov等人，2007,Am.J.Respir.Crit.Care Med.,176,1138-1145)模型中BAY 41-2272及西那西哌降低肺高血壓。在肺高血壓之小鼠模型中使用HMR 1766獲得類似結果(N.Weissmann等人，2009,Am.J.Physiol.Lung Cell.Mol.Physiol.,297,L658-665)。
sGC之活化具有治療慢性腎病之可能性。在腎病之大鼠部分腎切除模型中BAY 58-2667及HMR 1766二者均改良腎功能及結構(P.Kalk等人，2006,Brit.J.Pharmacol.,148,853-859及K.Benz等人，2007,Kidney Blood Press.Res.,30,224-233)。在用NOS抑制劑治療之高血壓腎素轉基因大鼠(TG(mRen2)27大鼠)中BAY 58-2667治療提供改良之腎功能及存活(J.-P.Stasch等人，2006,J.Clin.Invest.,116,2552-2561)。在大鼠中由單側腎切除及抗thy1抗體治療誘導之腎病之慢性 模型中BAY 41-2272治療保留腎功能及結構(Y.Wang等人，2005,Kidney Intl.,68,47-61)。
由過度血液凝固引起之疾病可用sGC活化劑治療。使用BAY 58-2667之sGC活化能夠抑制由各種離體刺激物誘導之血小板聚集。另外，此化合物抑制小鼠中之活體內血栓形成並延長出血時間(J.-P.Stasch等人，2002,Brit.J.Pharmacol.,136,773-783)。在使用HMR 1766之另一研究中，在鏈佐黴素治療之大鼠中活體內血小板活化受到抑制(A.Schafer等人，2006,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2006,26,2813-2818)。
sGC活化亦可具有治療泌尿系統病症之益處(WO/08138483)。此係由使用PDE5抑制劑伐地那非(vardenafil)之臨床研究支持(C.Stief等人，2008,Eur.Urol.,53,1236-1244)。使用患者樣品，可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑BAY 41-8543能夠抑制***、尿道及膀胱平滑肌細胞增殖(B.Fibbi等人，2010,J.Sex.Med.,7,59-69)，從而進一步提供支持利用sGC活化劑治療泌尿系統病症之效用之證據。
以上研究提供sGC活化劑用於治療包括以下之心血管疾病之用途之證據：高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、再狹窄、心肌梗塞、中風、心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、大腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、血栓栓塞性肺高血壓、肺動脈高血壓、穩定性及不穩定性心絞痛、血栓栓塞性病症。另外，sGC活化劑具有治療以下疾病之可能性：腎病；糖尿病；纖維變性病症，包括皮膚、肝、腎及肺之彼等；泌尿系統病症，包括膀胱過動症、良性***增生及***功能障礙；及神經病症，包括阿茲海默氏病、帕金森氏病以及神經病性疼痛。利用sGC活化劑之治療亦可在諸如以下等發炎性病症中提供益處：牛皮癬、多發性硬化、關節炎、氣喘、潰瘍性結腸炎、克隆氏病及慢性阻塞性肺病。
本發明提供新穎化合物，其活化或加強sGC且從而可用於治療可藉由sGC活化或增益緩和之各種疾病及病症，包括心血管疾病、發炎性疾病及腎病。
因此，本發明提供新穎化合物，其用作藥劑，更具體而言用於治療可藉由sGC活化或增益緩和之疾病或病症。此外，本發明提供新穎化合物之用途，其用於製造用以治療可藉由sGC活化或增益緩和之疾病或病症之藥劑。
本發明亦係關於包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物治療各種疾病及病症之方法、製備該等化合物之方法及可用於該等方法中之中間體。
在再一態樣中，本發明提供具有與可接受之藥物動力學性質一致之可溶性性質之可溶性鳥苷酸環化酶之活化劑。如業內已知，較差可溶性化合物可遭受較差人類暴露。本發明化合物將預期具有與成為適宜藥物一致之暴露性質。
在再一態樣中，本發明提供具有與可接受之藥物動力學性質一致之代謝穩定性性質之化合物。如業內已知，具有較差代謝穩定性之化合物可能不容易達成期望治療位準。本發明化合物將預期具有與成為適宜藥物一致之代謝穩定性性質。
在實施例(1)中，提供式I化合物
其中：X係CHR4或鍵；Y係C或N；W係C或N，前提係Y及W不均為N；V係-C(R11)(R12)-或-OCH2-，前提係若V係-OCH2，則Z係-CH2-且Y及W均為C；Z係-CH2-、-C(R10)2CH2-或-C(O)-；R1係H、Me或-CH2OC1-2烷基；R2係H、-OMe或-OEt；R3係H或R2及R3連同其所鍵結之碳一起形成稠合3員環；R4係H或R2及R4形成2-碳亞烷基橋或R1及R4連同其所鍵結之六氫吡啶環可一起形成八氫吡喃并[3,2-b]吡啶環； B係、或； R5及R6獨立地選自H、Me、F、Cl及CF3；R7係H、Me、Et、-OMe、CN、F或-CH2OMe，或當Y係N時不存在；R8係H、Me或F，或當W係N時不存在； R9係H或視情況經一至兩個F取代之C4-6環烷基或-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基或-CH(R10)雜芳基，其中該雜芳基選自由吡嗪、咪唑、吡啶基及異噁唑基組成之群且其中該雜芳基係視情況經甲基取代；每一R10獨立地為H或Me；R11係H或Me；R12係H或Me；m為0或1，前提係若m為0，則Z係-CH2-，V係-C(R11)(R12)-且R11及R12均為H；且n為0或1；或其鹽。
在第二實施例(2)中，提供如上文實施例(1)中所述之化合物，其中：X係CHR4或鍵；Y係C或N；W係C；V係-C(R11)(R12)；Z係-CH2-、-C(R10)2CH2-或-C(O)-；R1係H、Me或-CH2OMe；R2係H、-OMe或-OEt；R3係H或R2及R3連同其所鍵結之碳一起形成稠合3員環；R4係H或R2及R4形成2-碳亞烷基橋； B係、或； R5及R6獨立地選自H、Me、F及Cl； R7係H、Me、Et、-OMe、CN或F，或當Y係N時不存在；R8係H、Me或F；R9係視情況經一至兩個F取代之C4-6環烷基或R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；每一R10獨立地為H或Me；R11係H或Me；R12係H或Me；m為1；且n為0或1；或其鹽。
在另一實施例(3)中，提供如上文實施例(1)或(2)中任一實施例中所述之化合物，其中：Y係C；W係C；V係-C(R11)(R12)-；Z係-CH2-或-C(R10)2CH2-；且R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；或其鹽。
在另一實施例(4)中，提供如上文實施例(1)至(3)中任一實施例中所述之化合物，其中：X係CHR4；R1係H；R2及R3連同其所鍵結之碳一起形成稠合3員環；且R4係H； 或其鹽。
在另一實施例(5)中，提供如上文實施例(1)至(4)中任一實施例中所述之化合物，其中：X係CHR4；R1係H；R2係-OMe；R3係H；且R4係H；或其鹽。
在另一實施例(6)中，提供如上文實施例(1)至(5)中任一實施例中所述之化合物，其中：X係鍵；R1係H、Me或-CH2OMe；且R2及R3連同其所鍵結之碳一起形成稠合3員環；或其鹽。
在另一實施例(7)中，提供如上文實施例(1)至(6)中任一實施例中所述之化合物，其中：Z係-CH2-；或其鹽。
在另一實施例(8)中，提供如上文實施例(1)至(7)中任一實施例中所述之化合物，其中：Z係-C(R10)2CH2-；且R10係H或其鹽。
在另一實施例(9)中，提供如上文實施例(1)至(8)中任一實施例中所述之化合物，其中： B係 或其鹽。
在另一實施例(10)中，提供如上文實施例(1)至(9)中任一實施例中所述之化合物，其中：B係 或其鹽。
在另一實施例(11)中，提供如上文實施例(1)至(10)中任一實施例中所述之化合物，其中：B係 或其鹽。
在另一實施例(12)中，提供如上文實施例(1)至(11)中任一實施例中所述之化合物，其中：R9選自-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；或其鹽。
在另一實施例(13)中，提供如上文實施例(1)至(12)中任一實施例中所述之化合物，其中：X係CHR4；Y係C；W係C； V係-C(R11)(R12)-；Z係-CH2-或-C(R10)2CH2；R1係H；R2係-OMe；R3係H；R4係H；B係 R7係H、Me、Et、-OMe、CN、F或-CH2OMe；R8係H、Me或F；R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；R11係H；R12係H；n為0；且m為1；或其鹽。
在另一實施例(14)中，提供如上文實施例(1)至(13)中任一實施例中所述之化合物，其中：X係鍵；Y係C；W係-C(R11)(R12)-；V係C；Z係-CH2-或-C(R10)2CH2；R1係H、Me或-CH2OMe； R2及R3連同其所鍵結之碳一起形成稠合3員環；B係 R7係H、Me、Et、-OMe、CN、F或-CH2OMe；R8係H、Me或F；R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；R11係H；R12係H；n為0；且m為1；或其鹽。
在另一實施例(15)中，提供如上文實施例(1)至(14)中任一實施例中所述之化合物，其中：R9選自 或其鹽。
在另一實施例(16)中，提供如上文實施例(1)至(15)中任一實施例中所述之化合物，其中：R2係H或-OMe；且R5及R6獨立地選自H及Me；或其鹽。
在另一實施例(17)中，提供如上文實施例(1)至(16)中任一實施例中所述之化合物，其中： R10係H；R11係H；且R12係H；或其鹽。
在本發明之另一態樣中，提供根據上文實施例(1)至(17)中任一實施例之通式I化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於如上文及下文所述之治療方法中。
以下係可藉由一般合成方案、實例及業內已知方法製得之本發明代表性化合物。
在一個實施例中，本發明係關於上表1中所繪示之任一化合物及其醫藥上可接受之鹽。
在另一實施例中，本發明係關於於表1中所繪示由化合物1至198組成之化合物之群。
在另一實施例中，本發明係關於於表1中所繪示由化合物198至338組成之化合物之群。
在另一實施例中，本發明係關於於表1中所繪示由以下化合物組成之化合物之群：43、44、45、46、47、48、49、53、55、56、57、58、59、60、61、161、162、163、164、212、213、215、216、217、218、219、220、221、222、223、224、225、226、227、237、 243、262、263、268、279、280、281、314、316、317及318。
在另一實施例中，本發明係關於於表1中所繪示由以下化合物組成之化合物之群：64、65、66、67、68、69、70、71、72、74、75、76、77、78、79、80、165、166、167、168、169、170、171、172、173、174、175、176、177、181、182、195、196、197、203、204、205、206、207、208、209、210、211、228、229、230、231、232、233、234、235、238、239、240、241、242、244、245、246、247、248、249、250、251、252、253、254、255、256、257、258、259、260、261、264、265、266、267、269、270、271、272、273、274、275、276、277、278、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、293、294、295、296、297、298、299、300、301、302、307、312、313、319、320、321、322、323、324、325、326、327、328、329、330、331、332、333及338。
在另一實施例中，本發明係關於於表1中所繪示由以下化合物組成之化合物之群：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、104、105、106、107、108、109、110、111、112、113、114、115、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、185、186、187、192、193、194、199、200、201、202、292、303、304、305、306、308、309、310及311。
除非明確指示，否則在通篇說明書及隨附申請專利範圍中，給定化學式或名稱應涵蓋互變異構物及所有立體、光學及幾何異構物(例如鏡像異構物、非鏡像異構物、E/Z異構物等)及其外消旋物，以及任一前述形式之混合物(若存在該等異構物及鏡像異構物)，以及其 鹽(包括醫藥上可接受之鹽)及其溶劑合物(例如水合物，包括游離化合物之溶劑合物或該化合物之鹽之溶劑合物)。
一些式I化合物可以一種以上互變異構物形式存在。本發明包括使用所有該等互變異構物之方法。
本發明包括式I化合物之醫藥上可接受之衍生物。「醫藥上可接受之衍生物」係指任一醫藥上可接受之鹽或酯或在向患者投與後能(直接或間接)提供可用於本發明之化合物之任一其他化合物或其藥理活性代謝物或藥理活性基團。藥理活性代謝物應理解為意指能以酶促方式或化學方式代謝之任一本發明化合物。此包括(例如)式I之羥基化或氧化衍生化合物。
本文中所用之「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中藉由製備其酸式或鹼式鹽來修飾母體化合物。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性基團(例如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性基團(例如羧酸)之鹼性鹽或有機鹽；及諸如此類。舉例而言，該等鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸酯、苯磺酸鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、依地酸鹽(edetate)、右旋樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、羥乙酸鹽、苷苯砷鹽、己基間苯二酚鹽、哈胺(hydrabamine)、羥基馬來酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏液酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯基乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸酯、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、磺醯胺、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物、銨鹽、苄 星青黴素(benzathine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺及普魯卡因(procaine)。其他醫藥上可接受之鹽可利用來自如鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉，鋅及諸如此類之金屬之陽離子形成。(亦參見Pharmaceutical salts,Birge,S.M.等人，J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，該等鹽可藉由使該等化合物之游離酸或鹼形式與足量之適當鹼或酸於水或有機稀釋劑(例如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈或其混合物)中反應來製備。
除了上文所提及酸之其他酸之(例如)可用於純化或分離本發明化合物之鹽(例如三氟乙酸鹽)亦為本發明之一部分。
另外，式I化合物之前藥之用途屬本發明之範圍。前藥包括在簡單化學轉變後經修飾以產生本發明化合物之彼等化合物。簡單化學轉變包括水解、氧化及還原。具體而言，當向患者投與前藥時，前藥可轉變為上文所揭示化合物，藉此賦予期望藥理學效應。
如熟習此項技術者應瞭解，本發明化合物僅為彼等預期「化學上穩定」者。舉例而言，可具有‘懸垂化合價’或‘碳負離子’之化合物並非本文所揭示之本發明方法所涵蓋之化合物。
對於本申請案中上文所揭示之所有化合物，若命名法與結構相衝突，則應理解化合物係由結構界定。
除非另外陳述，否則在本說明書中本文中所用之所有術語應以其如業內已知之通常含義來理解。舉例而言，「C1-4烷基」係含有1個至4個碳之飽和脂肪族烴單價基團，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基或第三丁基；「C1-4烷氧基」係具有末端氧之C1-4烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。當結構上可能時且除非另外說明，否則所有烷基、烯基及炔基均應理解為具支鏈或不 具支鏈、經環化或未經環化。其他更具體定義如下：單獨或與另一基團組合之其中n為2至n之整數之術語「C1-n-烷基」表示具有1個至n個C原子之非環狀、飽和、具支鏈或直鏈烴基。舉例而言，術語C1-5-烷基包括基團H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-、H3C-C(CH3)2-、H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-、H3C-CH2-C(CH3)2-、H3C-C(CH3)2-CH2-、H3C-CH(CH3)-CH(CH3)-及H3C-CH2-CH(CH2CH3)-。
單獨或與另一基團組合之其中n為1至n之整數之術語「C1-n-亞烷基」表示含有1個至n個碳原子之非環狀、直鏈或具支鏈二價烷基。舉例而言，術語C1-4-伸烷基包括-(CH2)-、-(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、-(CH(CH2CH3))-、-(CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2-CH2)-、-(CH2-CH2-CH(CH3))-、-(CH(CH3)-CH2-CH2)-、-(CH2-CH(CH3)-CH2)-、-(CH2-C(CH3)2)-、-(C(CH3)2-CH2)-、-(CH(CH3)-CH(CH3))-、-(CH2-CH(CH2CH3))-、-(CH(CH2CH3)-CH2)-、-(CH(CH2CH2CH3))-、-(CHCH(CH3)2)-及-C(CH3)(CH2CH3)-。
單獨或與另一基團組合之其中n為4至n之整數之術語「C3-n-環烷基」表示具有3個至n個C原子之環狀、飽和、不具支鏈烴基。舉例而言，術語C3-7-環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
本文所用之術語「雜原子」應理解為意指除碳以外之原子，例如O、N、S及P。
在所有烷基或碳鏈中，一或多個碳原子可視情況經以下雜原子置換：O、S或N，應瞭解若N未經取代，則其為NH，亦應瞭解雜原子 可置換具支鏈或不具支鏈碳鏈內之末端碳原子或內部碳原子。該等基團可如上文所述經諸如側氧基等基團取代以產生諸如(但不限於)以下等定義：烷氧基羰基、醯基、醯胺基及硫代。
本文所用之單獨或與另一基團組合之術語「芳基」表示含有6個碳原子之碳環芳香族單環基團，其可進一步稠合至可為芳香族、飽和或不飽和之第二個5-或6-員碳環基團。芳基包括(但不限於)苯基、二氫茚基、茚基、萘基、蒽基、菲基、四氫萘基及二氫萘基。
術語「雜芳基」意指芳香族5員至6員單環雜芳基或芳香族7員至11員雜芳基二環，其中至少一個環為芳香族的，其中雜芳基環含有1個至4個諸如N、O及S等雜原子。5員至6員單環雜芳基環之非限制性實例包括呋喃基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、四唑基、***基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、吡嗪基、三嗪基及嘌呤基。7員至11員雜芳基二環雜芳基環之非限制性實例包括苯并咪唑基、喹啉基、二氫-2H-喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、吲唑基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并噁唑基及苯并噻唑基。
術語「雜環基」意指穩定的非芳香族4員至8員單環雜環基團或穩定的非芳香族6員至11員稠合二環、橋接二環或螺環狀雜環基團。5員至11員雜環係由碳原子及一或多個、較佳一個至四個選自氮、氧及硫之雜原子組成。雜環可為飽和或部分不飽和的。非芳香族4員至8員單環狀雜環基團之非限制性實例包括四氫呋喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡喃基、四氫吡喃基、二噁烷基、硫嗎啉基、1,1-二側氧基-1 λ6-硫嗎啉基、嗎啉基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及氮呯基。非芳香族6員至11員稠合二環基團之非限制性實例包括八氫吲哚基、八氫苯并呋喃基及八氫苯并噻吩基。非芳香族6員至11員橋接二環基團之非 限制性實例包括2-氮雜二環[2.2.1]庚烷基、3-氮雜二環[3.1.0]己烷基及3-氮雜二環[3.2.1]辛烷基。非芳香族6員至11員螺環狀雜環基團之非限制性實例包括7-氮雜-螺環[3,3]庚烷基、7-螺環[3,4]辛烷基及7-氮雜-螺環[3,4]辛烷基。術語「雜環基」或意欲包括所有可能異構物形式。
本發明說明書中所用之術語「鹵素」應理解為意指溴、氯、氟或碘。定義「鹵化」、「部分或完全鹵化」、部分或完全氟化、「經一或多個鹵素原子取代」包括(例如)一或多個碳原子上之單、二或三鹵基衍生物。對於烷基而言，非限制性實例可為-CH2CHF2、-CF3等。
本文所述之各烷基、環碳基、雜環、芳基或雜芳基或其類似物應理解為視情況部分或完全鹵化。
本文所用之「氮(或N)」及「硫(或S)」包括氮及硫之任一氧化形式及任一鹼性氮之四級銨化形式。舉例而言，對於-S-C1-6烷基基團而言，除非另外規定，否則此應理解為包括-S(O)-C1-6烷基及-S(O)2-C1-6烷基，同樣地，當Ra為苯基時且若m為0、1或2，則-S-Ra可表示為苯基-S(O)m-。
一般合成方法
本發明化合物可藉由下文所呈現之一般方法及實例以及熟習此項技術者已知之方法製備。最佳反應條件及反應時間可視所用之特定反應物而變。除非另有規定，否則熟習此項技術者可容易地選擇溶劑、溫度、壓力及其他反應條件。具體程序提供於合成實例部分中。下文合成中所用之中間體市面有售或容易地藉由熟習此項技術者已知之方法製備。反應進展可藉由習用方法(例如薄層層析(TLC)或高壓液體層析-質譜法(HPLC-MS))監測。中間體及產物可藉由業內已知方法純化，包括管柱層析、HPLC、製備型TLC或再結晶。
下文及合成實例部分中所述之方法可用於製備式I化合物。
式I化合物可如方案1中所述來製備。
如上文方案I中所圖解說明，使胺II(X=CH2或鍵，R=Me、Et或第三丁基)及二鹵代雜環(B=2,6吡啶基或2,5-噻唑；Hal=Cl或Br)III於諸如N,N-二甲基甲醯胺等適宜溶劑中與諸如碳酸鉀(K2CO3)等適宜鹼一起回流，從而產生雜芳基IV。在約80℃下使化合物IV與硼物質V在存在諸如四(三苯基)膦(0)等鈀觸媒及諸如Na2CO3等適宜鹼之情況下於1,4-二噁烷水溶液中偶合，以提供VI。利用烷基溴化物VII、使用 諸如碳酸銫(Cs2CO3)等鹼於諸如丙酮等溶劑中將酚中間體VI烷基化。Boc基團利用諸如三氟乙酸(TFA)等適宜酸之後續去保護提供化合物VIII。在約50℃下利用期望酮或醛、使用諸如NaBH3CN等適當氫化物來源於含有諸如AcOH等有機酸之諸如MeOH等溶劑中進行胺VIII之還原胺化，利用諸如LiOH水溶液(若R4=Me或Et)等鹼或使用甲酸(若R4=第三丁基)接著進行原位水解，提供期望式I化合物。
或者，如方案II中所圖解說明，當B係2,6二取代嘧啶環時，在80℃下使起始2,6-二鹵代嘧啶(Cl或Br)與硼物質V在存在諸如四(三苯基)膦(0)等鈀觸媒及諸如Na2CO3等適宜鹼之情況下於1,4-二噁烷水溶液中偶合，以提供IX。使胺II(X=CH2或鍵，R4=Me、Et或第三丁基)及IX於諸如N,N-二甲基甲醯胺等適宜溶劑中與諸如碳酸鉀(K2CO3)等適宜鹼一起回流，從而產生胺基嘧啶X。此接著利用烷基溴化物VII、使用諸如碳酸銫(Cs2CO3)等鹼於諸如丙酮等溶劑中進行酚中間體X之烷 基化。Boc基團利用諸如三氟乙酸(TFA)等適宜酸之後續去保護提供化合物XI。於約50℃下利用期望酮或醛、使用諸如NaBH3CN等適當氫化物來源與含有諸如AcOH等有機酸之諸如MeOH等溶劑中進行胺XI之還原胺化，接著利用諸如LiOH水溶液(若R4=Me或Et)等鹼或使用甲酸(若R4=第三丁基)進行原位水解，提供期望式I化合物。
UPLC/MS方法
合成實例部分中針對化合物所報導之滯留時間(RT)係藉由UPLC/MS使用以下方法中之一者來獲得：對於該等方法中之每一者而言，以下相同：UPLC/MS系統組件-具有PDA、SQ及ELS檢測器之Acquity UPLC。
PDA條件-檢測：210nm至400nm。取樣速率：20pts/sec。過濾器反應快速。
ELSD條件-增益：1000。取樣速率：20pt/sec。漂移管溫度：55℃。噴霧器模式：冷卻。氣壓：41psi。
MS條件-儀器：具有ESCi來源之Acquity SQD。電離模式：ESI+/-。毛細管電壓：3.5kV。進樣錐電壓：5V。萃取器：1.3V。 來源溫度：150℃。去溶劑化溫度：350℃。去溶劑化氣體：800L/hr。進樣錐氣體：50L/hr。
針對每一方法之條件如下：
方法A1
管柱-Waters BEH C18，2.1×50mm，1.7um粒徑。
描述及梯度：中等、極性、快速梯度方法。ESI+/-離子模式80Da至1000Da。梯度：90%A至95%B，在1.19min時保持在95%B下至1.70min。流速0.8mL/min。A=(95%水5%乙腈0.05%甲酸)B=(乙腈0.05%甲酸)。
樣品注射體積：1uL
方法A2
管柱：HSS T3 2.1×100mm，1.8um粒徑。
描述及梯度：極性梯度方法。ESI+/-離子模式80Da至1000Da。梯度：95%A至95%B，在3.65min時保持在95%B下至4.95min。流速0.6mL/min。A=(95%水5%乙腈0.05%甲酸)B=(乙腈0.05%甲酸)。
樣品注射體積：1uL
方法A3
管柱：BEH 2.1×50mm C18，1.7um粒徑。
描述及梯度：中等、極性、長梯度方法。ESI+/-離子模式80Da至1000Da。梯度：90%A至95%B，在4.45min時保持在95%B下至4.58min。流速0.8mL/min。A=(95%水5%乙腈+0.05%甲酸)B=(乙腈+0.05%甲酸)
樣品注射體積：1uL
方法A4
管柱：BEH 2.1×50mm C18，1.7um粒徑。
描述及梯度：鹼緩衝、中等、極性、快速梯度方法。ESI+/-離子模式80Da至1000Da。梯度：90%A至95%B，在1.19min時保持在95%B下至1.70min。流速0.8mL/min。A=(95%水5%乙腈2.5mM碳酸氫銨)B=(乙腈)。
樣品注射體積：1uL
除其中說明以外，方法A1係用於所有化合物。
合成實例
最終化合物係由與表1中之化合物編號相應之化合物編號指定。中間體係給定與每一實例之方案中所顯示之圖及編號相應之帶有連字符之編號。
中間體之合成： 實例1：中間體(S)-3-氮雜-二環[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(A-1)之製備
在0℃下向存於EtOH中之21% NaOEt(53.3mL,148.2mmol)存於無水EtOH(100mL)中之經攪拌溶液中緩慢添加丙二酸二乙酯(25g,156mmol)。添加後，將該反應混合物升溫至室溫，並使其攪拌直至固體材料溶解為止。然後，逐滴添加存於EtOH(5mL)中之(R)-環氧氯丙烷(10.8mL,140.5mmol)。使該混合物回流36h且然後使其冷卻至室溫並用水稀釋。在減壓下去除揮發性有機物並用EtOAc萃取所得殘餘物。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。先藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供粗產物，將該粗產物吸收於甲苯(100mL)中並用K2CO3(5.1g,37.0mmol)處理。在110℃下將該混合 物加熱3h。將該反應混合物冷卻至室溫，藉由矽藻土墊過濾，並用DCM沖洗。在減壓下濃縮濾液以提供A-1-1(18g，75%產率)。
向A-1-1(17.1g,100.3mmol)存於EtOH(150mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(2.85g,75.4mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2h且然後添加1N HCl(40mL)並在減壓下濃縮該混合物。用EtOAc萃取殘餘物並將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-1-2(9.8g，56%產率)。
在-40℃下向A-1-2(7.3g,41.9mmol)存於DMF(200mL)中之經攪拌溶液中添加咪唑(5.71g,83.8mmol)。在此溫度下將該溶液攪拌1.5h且然後逐滴添加TBDPS-Cl(11.3mL,44.0mmol)存於DMF(70mL)中之溶液。使所得溶液緩慢升溫至室溫，並攪拌過夜。用MeOH稀釋該反應混合物並在減壓下去除揮發性有機物。將殘餘物用EtOAc稀釋並用水、接著鹽水洗滌。在減壓下濃縮有機相並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-1-3(12.2g，71%產率)。
在0℃下向A-1-3(11.4g,27.6mmol)存於DCM(150mL)中之經攪拌溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(14.1g,33.2mmol)。在0℃下30min後，去除冷卻浴並將攪拌再維持1個小時。用NaHCO3水溶液中和反應介質。將該混合物用EtOAc稀釋，用水、接著鹽水洗滌，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-1-4(10.5g，93%產率)。
在0℃下將甲氧基甲基三苯基膦氯化物(10.4g,30.4mmol)及第三丁醇鉀(3.4g,30.4mmol)存於THF(120mL)中之懸浮液攪拌30min。向此懸浮液中逐滴添加A-1-4(10.4g,25.3mmol)存於THF(20mL)中之溶液。在0℃下將該反應混合物攪拌1h，然後升溫至室溫並攪拌過夜。將該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗 滌，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供呈兩種異構物之混合物之A-1-5(10.0g，90%產率)。
向冷卻至0℃之A-1-5(10.0g,22.8mmol)存於THF(100mL)中之經攪拌溶液中添加TBAF(27.4mL,27.4mmol)。將該溶液升溫至室溫並攪拌1.5h。在減壓下濃縮該混合物，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供呈兩種異構物之混合物之A-1-6(4.2g，92%產率)。
向冷卻至0℃之A-1-6(2.8g,14.0mmol)存於DCM(30mL)中之經攪拌溶液中添加TEA(5.3mL,42.0mmol)、接著甲烷磺酸酐(3.7g,21.0mmol)。將該溶液升溫至室溫並攪拌2h。向該混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(100mL)。分離各相並用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物經無水MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮以提供A-1-7(3.8g，98%產率)。
向A-1-7(3.8g,13.7mmol)存於ACN(30mL)中之溶液中添加苄基胺(2.2mL,20.5mmol)、接著K2CO3(5.7g,41.0mmol)。在80℃下將該混合物加熱過夜，然後冷卻至室溫。形成沈澱物，藉由過濾去除該沈澱物，並徹底沖洗用ACN濾墊。在減壓下濃縮濾液，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-1-8(2.6g，66%產率)。
在0℃下向A-1-8(2.6g,9.0mmol)存於THF(30mL)中之經攪拌溶液中添加6N HCl(4.5mL,27mmol)。20min後，去除冷卻浴並使該反應混合物再攪拌5h。然後將該反應混合物用Na2CO3飽和水溶液中和並用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌並在減壓下濃縮以得到A-1-9。
在0℃下向A-1-9存於DCE(50mL)中之經攪拌溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(3.6g,17.1mmol)。在0℃下將該反應混合物攪拌2h，然後藉由添加Na2CO3飽和水溶液消耗過量試劑。用EtOAc萃取該混合物，並將有機相用鹽水洗滌並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化 殘餘物，以提供A-1-10(1.4g，自A-1-8為62%產率)。
向燒瓶中裝填碳載10%鈀(0.25g,0.23mmol)，並將氛圍抽空並用氬再填充三次。向此中添加A-1-10(1.00g,3.86mmol)存於EtOH(40mL)中之溶液。將該反應混合物置於氫氛圍下，在室溫下攪拌三天，然後藉助矽藻土過濾並在減壓下濃縮，以提供A-1(0.72g，定量)。
實例2：中間體(R)-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-2)之製備
向冷卻至0℃之21% NaOEt溶液(53mL,150mmol)存於EtOH(100mL)中之溶液中添加丙二酸二乙酯(25g,16mmol)。當該混合物變稠時，添加額外EtOH(50mL)，並將該混合物升溫至室溫，並保持攪拌直至所有固體已溶解為止。向該混合物中逐滴添加(R)-環氧氯丙烷(10.8mL,140mmol)存於EtOH(5mL)中之溶液。添加後，將該混合物加熱至回流並持續36h，且然後冷卻至室溫並用水稀釋。用EtOAc萃取該溶液，並將合併之萃取物經無水Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-2-1(13.5g，51%產率)。
向A-2-1(11.5g,68mmol)存於EtOH(150mL)中之溶液中添加硼 氫化鈉(1.9g,51mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌2h。藉由添加1N HCl溶液(40mL)消耗過量反應物。將該混合物在減壓下濃縮，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-2-2(8.5g，72%產率)。
向冷卻至0℃之A-2-2(8.2g,47mmol)存於DCM(100mL)中之溶液中添加TEA(25mL,190mmol)、接著磺酸酐(20g,120mmol)。添加後，將該溶液升溫至室溫並攪拌2h。向該混合物中添加NaHCO3飽和水溶液(100mL)。分離各相並用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物經無水MgSO4乾燥並在減壓下濃縮，以提供A-2-3(15.5g，96%產率)。
將A-2-3(15.5g,45mmol)、苄基胺(7.7mL,70mmol)及K2CO3(19g,140mmol)存於ACN(150mL)中之溶液加熱至80℃並持續36h。冷卻至室溫後，藉由過濾分離沈澱物並用ACN沖洗濾墊。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-2-4(8.4g，73%產率)。
在氫氛圍下將胺A-2-4(1.4g,6.0mmol)、Boc2O(2.0g,9.0mmol)及5% Pd/C(200mg)存於MeOH(60mL)中之混合物攪拌3h。過濾該混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-2-5(1.5g，100%產率)。
在0℃下向A-2-5(1.4g,5.8mmol)存於DCM(15mL)中之溶液中添加TFA(4.4mL,58mmol)。在添加TFA後立即去除冰浴，並將該反應維持在室溫下3h。然後在減壓下去除溶劑，並用DCM稀釋殘餘物。將該混合物冷卻至0℃並用NaHCO3飽和水溶液中和。使所得異質混合物升溫至室溫並攪拌1h。藉助相分離器過濾該混合物，並用DCM徹底洗滌保留之水相。在減壓下濃縮溶劑以提供A-2(0.85g， 98%產率)。
實例3：中間體(1R,2R)-2-甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-3)及(1R,2S)-2-甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-4)之製備
將苄基胺(11.2g,104mmol)及巴豆腈(crotonitrile)(7.0g,110mmol)存於EtOH(125mL)中之溶液加熱至回流並持續24h。將該混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-3-1(13g，73%產率)。
將A-3-1(13g,74mmol)及(R)-縮水甘油(11g,150mmol)存於EtOH(100mL)中之溶液加熱至回流並持續2天。將該混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-3-2(13g，71%產率)。
向冷卻至0℃之二醇A-3-2(11.5g,46.0mmol)存於DCM(150mL)中之溶液中添加TEA(29mL,232mmol)、接著磺酸酐(24g,140mmol)。將該溶液升溫至室溫並攪拌2h。向該混合物中添加NaHCO3 飽和水溶液(100mL)。分離該混合物並用DCM萃取水層。將合併之有機萃取物經無水MgSO4乾燥並在減壓下濃縮以提供A-3-3(18.5g，100%產率)。
向含有THF(250mL)之燒瓶中添加NaHMDS(100mL,100mmol)存於THF中之1N溶液。將該溶液冷卻至0℃，並逐滴添加A-3-3(18.5g,46mmol)存於THF(50mL)中之溶液。在0℃下將該混合物攪拌10min，然後去除冷卻浴，並在室溫下繼續攪拌2h。藉由添加NaHCO3飽和水溶液消耗過量反應物。用EtOAc萃取該混合物，並將合併之有機萃取物用鹽水洗滌並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供化合物A-3-4(2.4g，24%產率)及化合物A-4-1(2.7g，28%產率)。
將腈A-3-4(2.4g,11mmol)及Ba(OH)2‧8H2O(5.3g,17mmol)存於水(100mL)中之混合物加熱至回流並持續5天。將該混合物冷卻至室溫，並藉由添加6N HCl溶液使該溶液酸化。在減壓下濃縮該混合物，並將殘餘物懸浮於EtOH中。過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-3-5(2.6g，99%產率)。
向冷卻至0℃之A-3-5(2.6g,11mmol)存於MeOH(50mL)中之溶液中添加TMSCHN2，直至維持黃色為止。在0℃下將該混合物攪拌30min，且然後藉由添加乙酸消耗過量試劑。在減壓下濃縮該溶液，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-3-6(1.8g，65%產率)。
在室溫下在氫氛圍下將A-3-6(1.8g,7.3mmol)及5% Pd/C(0.50g)存於MeOH(20mL)中之混合物攪拌過夜。藉由矽藻土墊過濾該混合物，並用MeOH沖洗濾墊。在減壓下濃縮濾液以提供A-3(1.1g，97%產率)。
中間體A-4可以類似方式自A-4-1製備。
實例4：中間體(1R,2S)-2-甲氧基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-5)及(1R,2R)-2-甲氧基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-6)之製備
在60℃下將4-甲氧基-3-側氧基-丁酸甲酯(25g,170mmol)、苄基胺(18.3mL,171mmol)及乙酸(0.50mL,8.5mmol)存於甲苯(120mL)中之溶液加熱5h，然後冷卻至室溫。在減壓下濃縮該混合物，並將殘餘物與甲苯共沸2次，以提供A-5-1(40g，100%產率)。
向冷卻至0℃之A-5-1(20g,85mmol)存於DCE(200mL)中之溶液中添加乙酸(25mL,420mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(54g,250mmol)。在0℃下將該混合物攪拌2h，然後升溫至室溫並再攪拌2h。在減壓下濃縮該混合物，並用EtOAc稀釋殘餘物。藉由添加Na2CO3飽和水溶液使該混合物呈鹼性。分離有機相，並用EtOAc萃取水相。將合併之萃取物經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-5-2(18g，89%產率)。
將A-5-2(18g,75mmol)及(R)-(+)-縮水甘油(11g,150mmol)存於MeOH(100mL)中之溶液加熱至回流並持續2天，然後冷卻至室溫並 在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-5-3(14g，59%產率)。
向冷卻至0℃之A-5-3(10g,32mmol)存於DCM(100mL)中之溶液中添加TEA(20mL,160mmol)、接著磺酸酐(17g,96mmol)。將該溶液升溫至室溫並攪拌2h。將該混合物用NaHCO3飽和水溶液(100mL)稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮，以提供A-5-4(15g，100%產率)。
向燒瓶中裝填THF(150mL)、接著NaHMDS存於THF(70mL,70mmol)中之1N溶液。將該溶液冷卻至-20℃，然後逐滴添加A-5-4(15g,32mmol)存於THF(30mL)中之溶液。在-20℃下將該混合物攪拌1h，然後使其緩慢升溫至室溫並再攪拌2h。藉由添加NaHCO3飽和水溶液使該反應驟冷，用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-5-5(1g，11%產率)及A-6-1(2.1g，21%產率)。
在室溫下在氫氛圍下將A-5-5(1.6g,5.8mmol)及5% Pd/C(0.50g)存於MeOH(10mL)中之混合物攪拌過夜。藉由矽藻土墊過濾該混合物，並用MeOH沖洗濾墊。在減壓下濃縮濾液以提供A-5(1.1g，100%產率)
中間體A-6可以類似方式自A-6-1製備。
中間體A-14及A-15可如針對中間體A-5及A-6所闡述使用4-乙氧基-3-側氧基-丁酸乙酯來製備。
外消旋中間體A-20可如針對中間體A-5所闡述使用外消旋縮水甘 油來製備。
實例5：中間體順式3-甲氧基六氫吡啶-4-甲酸第三丁酯乙酸鹽(A-7)之製備
向3-甲氧基吡啶-4-甲酸(10.0g,65.3mmol)存於DCM(400mL)中之溶液中添加第三丁基醇(15.6mL,163mmol)、DCC(21.6g,104mmol)及DMAP(16.0g,131mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3天。過濾固體，並在減壓下將濾液濃縮至乾燥。將粗物質先藉由急驟矽膠層析純化，然後與存於庚烷中之10% EtOAc一起研磨。過濾固體，並在減壓下濃縮濾液以提供A-7-1(9.7g，70%產率)。
在30巴(bar)氫壓下在80℃下使在H-cube氫化器上使用10% Pd/C筒A-7-1(4.96g,23.7mmol)存於HOAc(100mL)中之溶液氫化，且在0.5mL/min下再循環6天。在減壓下將溶液濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於MeCN/水(1：1)中並冷凍乾燥以提供A-7(5.6g，86%產率)。
以下中間體可以類似方式使用滴當試劑製備。
實例6：中間體3-[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-3-氮雜-二環 [3.2.1]辛烷-8(同)-甲酸甲酯(A-8)之製備。
向在氬下並冷卻至-20℃之呋喃(63mmol,4.5mL)存於THF(30mL)中之經攪拌溶液中添加n-BuLi存於戊烷中之溶液(2.0N,69mmol,34.5mL)。將該混合物升溫至室溫並攪拌1h。然後將該混合物冷卻至0℃並添加3-氮雜-二環[3.2.1]辛-8-酮(13mmol,2.7g)存於THF(5mL)中之溶液。將該混合物升溫至室溫並攪拌過夜。將該混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，且然後濃縮以提供A-8-1(3.5g，100%產率)。
向A-8-1(8.8mmol,2.5g)存於DCM(30mL)中之溶液中添加TFA(88mmol,6.7mL)及第三丁基二甲基乙基矽烷(44mmol,7.3mL)。在35℃下將該混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮該反應混合物，並將殘餘物溶解於乙酸乙酯中，相繼用NaHCO3水溶液、水及鹽水洗滌。然後在減壓下濃縮該混合物。將殘餘物溶解存於DCM(30mL)中，然後添加TsOH(8.8mmol,1.7g)。在獲得澄清溶液後，在減壓下濃縮溶劑。使殘餘物自異丙醇：庚烷混合物再結晶並藉由過濾收集。將所分離固體溶解於二氯甲烷中，且然後用碳酸鈉水溶液、接著鹽水洗滌。然後將該混合物經無水硫酸鈉乾燥，並濃縮以得到A-8-2(1.7g，68%產率)。
向A-8-2(3.2mmol,0.85g)存於DCE中之經攪拌溶液中添加氯甲酸1-氯乙基酯(9.6mmol,1.0mL)。在室溫下將所得溶液攪拌10min， 然後加熱至80℃並持續3h。然後將該溶液冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將甲醇添加至殘餘物中，並將該混合物加熱至回流並持續1h，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮以提供A-8-3，其直接使用。
將上文粗物質A-8-3溶解於DCM中，且然後相繼添加休尼格鹼(Hunig’s base)(13mmol,2.4mL)及氯甲酸苄基酯(6.4mmol,0.9mL)。在室溫下將所得溶液攪拌2h，且然後在減壓下濃縮。在40℃下在真空烘箱中將殘餘物乾燥過夜以提供A-8-4(4.0g，來自A-8-2之定量產率)。
向A-8-4(3.8mmol,1.2g)存於乙腈：四氯化碳：水之2：2：3混合物(50mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(38mmol,8.2g)。10min後，添加三氯化釕(0.2mmol,43mg)。將該混合物攪拌20min，然後用水稀釋，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮，以提供A-8-5，其直接使用。
將所分離A-8-5溶解存於MeOH中，並將該溶液冷卻至0℃。向此混合物中逐滴添加三甲基矽基重氮甲烷(存於醚中之2.0N，大約12mL)，直至保持黃色為止。繼續攪拌30min，然後藉由添加乙酸消耗過量反應物。在減壓下濃縮該溶液，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供A-8-6(0.81g，自A-8-4為70%產率)。
在氫氛圍下將A-8-6(2.2mmol,0.66g)及碳載5%鈀(0.10g)存於MeOH(5mL)中之懸浮液攪拌3h。將該混合物藉由矽藻土墊過濾，用10% MeOH存於DCM中之混合物沖洗，並在減壓下濃縮濾液以提供A-8(0.34g，92%產率)。
實例7：中間體(1S,2S)-2-甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-9)及(1S,2R)-2-甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-10)之製備
中間體A-9及A-10可如針對實例3中之中間體A-3及A-4所闡述使用(S)-(-)-縮水甘油來製備。
實例8：中間體(1S,2R)-2-甲氧基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-11)及(1S,2S)-2-甲氧基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(A-12)之製備
中間體A-11及A-12可如針對實例4中之中間體A-5及A-6所闡述使用(S)-(-)-縮水甘油來製備。
實例9：中間體(1R,6S)-3-(6-溴-吡啶-2-基)-3-氮雜-二環[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(B-1)之製備
向A-1(2.01g,11.8mmol)存於DMA(30mL)中之溶液中添加2,6-二溴吡啶(3.65g,15.4)、接著碳酸銫(8.11g,24.9mmol)。在100℃下將該反應混合物加熱過夜，且然後冷卻至室溫並用水及MTBE。稀釋分離有機相，並用MTBE萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。經由急驟矽膠層析純化粗材料以提供B-1(2.6g，68%產率)。
以下中間體可以類似方式使用適當試劑製備。
在B-6生成期間以下中間體係以次要組份分離。
實例10：中間體(1R,2S)-3-(6-溴-吡啶-2-基)-2-甲氧基甲基-3-氮雜-二環[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(B-3)之製備
在130℃下將A-5(1.1g,5.8mmol)及2,6-二溴吡啶(4.2g,17mmol)存於2,2,6,6-四甲基六氫吡啶(3.5mL,17mmol)中之懸浮液加熱 48h。將該反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc稀釋。將該混合物用NaHCO3飽和水溶液、接著鹽水洗滌，且然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供B-3(1.7g，84%產率)。
以下中間體可以類似方式使用適當試劑製備。中間體B-26係外消旋的，自外消旋中間體A-20生成。
實例11：中間體2-(2-氯-嘧啶-4-基)-6-甲基-酚(B-16)之製備
向3.0g(20mmol)之2,4-二氯-嘧啶存於二噁烷：水之10：1混合物(220mL)中之溶液中添加3.3g(22mmol)之2-羥基-3-甲基-苯基酸、接著6.0g(57mmol)之碳酸鈉。使氬鼓泡穿過該溶液並持續15min，然後添加2.4g(2.1mmol)之四(三苯基膦)鈀(0)。在100℃下將該反應加熱過夜，然後冷卻至室溫，並藉助矽藻土過濾。將濾墊用EtOAc洗滌，然後置於新接受之燒瓶上，並用MeOH：DCM之1：1混合物洗滌。在減壓下將濾液濃縮至B-16(1.60g,36.0%)
以下中間體可以類似方式使用適當試劑製備。
實例12：中間體(4aS,8R,8aR)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-八氫-吡喃并[3,2-b]吡啶-8-甲酸第三丁酯(B-23)及(4aR,8S,8aS)-5-(6-溴-吡啶-2-基)-八氫-吡喃并[3,2-b]吡啶-8-甲酸第三丁酯(B-24)之製備
將2-溴-6-氟吡啶(0.97g,5.5mmol)添加至A-17(1.0g,3.3mmol)存於DMSO中之溶液中。在120℃下將所得混合物加熱18h。在減壓下去除一半體積之DMSO，且先藉由急驟反相層析純化剩餘溶液以提供非鏡像異構物之混合物。藉由急驟矽膠層析使用5%至45% EtOAc存於庚烷中之梯度溶析拆分非鏡像異構物混合物，以分別提供中間體B-23(0.183g,14%)及B-24(182g,14%)。
中間體B-23及B-24可自熱庚烷/EtOAc再結晶以提供白色針狀物。基於單晶X射線結果指定中間體B-23及B-24相對立體化學。未測定絕對立體化學並隨意指定所繪示結構。
實例13：中間體(1R,6S)-3-[6-(2-羥基-苯基)-吡啶-2-基]-3-氮雜-二環[4.1.0]庚烷-6-甲酸(C-1)之製備
向B-1(0.204g,0.628mmol)及2-羥基苯基酸(0.113g,0.816mmol)存於1,2-DME(12mL)中之溶液中通入氮氣大約10min。然後， 引入四(三苯基膦)鈀(0.849g,0.0735mmol)，接著引入之20%碳酸鈉水溶液(1.0mL,2.0mmol)。向該反應混合物中再通入氮氣15min，且然後在125℃下在微波反應器中加熱30min。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗材料以提供(0.20g，96%產率)之C-1。
以下中間體可以類似方式使用適當試劑製備。
實例14：中間體(3S,4S)-1-[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-3-甲氧基-六氫吡啶-4-甲酸第三丁酯(C-25)及(3R,4R)-1-[4-(2-羥基-5-甲基-苯基)-噻唑-2-基]-3-甲氧基-六氫吡啶-4-甲酸第三丁酯(C-26)之製備。
向B-12(3.28g,8.69mmol)存於DME(35mL)中之溶液中添加2-羥基-5-甲基苯基酸(1.65g,10.87mmol)、四(三苯基膦)鈀(1.0g,0.87mmol)及2M Na2CO3水溶液(13.0mL,26.0mmol)。在回流下將該混合物加熱3h，然後冷卻至室溫並用水(50mL)稀釋。用EtOAc萃取該混合物，並將合併之有機層用鹽水洗滌，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供C-25-1(2.73g，77%產率)。
在100巴下在40℃下在Chiralpak IA管柱(21×250mm)上使用80mL/min之於超臨界CO2中之25% MeOH拆分外消旋物以提供C-25(1.05g，30%產率)及C-26(1.05g，30%產率)。使用單晶X射線繞射證實絕對立體化學。
以下中間體可自中間體B-12以類似方式使用適當試劑製備。使用單晶X射線繞射證實C-23及C-24之絕對立體化學。未測定C-42、C-43及C-44之絕對立體化學並隨意指定所繪示結構。
以下中間體可自B-6中間體以類似方式使用適當試劑製備。使用單晶X射線繞射證實C-9、C-10、C-11及C-12之絕對立體化學。未測定C-38及C-39之絕對立體化學並隨意指定所繪示結構。
在C-9及C-10之生成期間分離以下中間體。藉由1H-NMR實驗證實相對立體化學。未測定絕對立體化學並隨意指定所繪示結構。
以下中間體可自中間體B-18以類似方式使用適當試劑製備。未測定絕對立體化學並隨意指定所繪示結構。
以下中間體可自中間體B-19以類似方式使用適當試劑製備。未測定絕對立體化學並隨意指定所繪示結構。
實例15：中間體(1R,6S)-3-[4-(2-羥基-苯基)-嘧啶-2-基]-3-氮雜-二環[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(C-29)之製備
向0.200g(0.968mmol)之B-14存於DMF(5mL)中之溶液中添加0.35g(2.1mmol)之A-14、接著1.0g(7.2mmol)之碳酸鉀。在80℃下將該混合物加熱2天，然後冷卻至室溫並用水稀釋。用EtOAc萃取該混合物。將合併之有機萃取物用水、接著鹽水洗滌，然後經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供C-29(0.221g,67.3%)。
以下中間體可自中間體B-13及A-14以類似方式使用適當試劑製備。
以下中間體可自中間體B-14及A-2以類似方式使用適當試劑製備。
以下中間體可自中間體B-16及A-2以類似方式使用適當試劑製備。
以下中間體可自中間體B-16及A-4以類似方式使用適當試劑製備。
以下中間體可自中間體B-16及A-13以類似方式使用適當試劑製備。在100巴下在40℃下在Chiralpak IA管柱(21×250mm)上使用80mL/min之於超臨界CO2中之25% MeOH拆分外消旋物，以提供C-57及C-58(1.05g，30%產率)。未測定絕對立體化學並隨意指定立體化學。
實例16：中間體6-溴甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(D-1)之製備
在氮下在25℃下經由注射器向3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二羧酸2-第三丁酯(12.50g,45.08mmol)存於無水THF(125.0mL)中之溶液中添加硼烷THF複合物(99.17mL,99.17mmol)。在25℃下將該混合物攪拌16h，然後緩慢添加水(10.0mL)，接著添加2.0M Na2CO3(15.0mL)。將此混合物攪拌15min，且然後用EtOAc稀釋，並收集有機層。將有機物用1M HCl沖洗，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮以提供油狀物。藉由矽膠層析純化該油狀物以產生呈白色固體之D-1-1(11.8g，99.3%產率)。
在0℃下向醇D-1-1,(9.50g,36.1mmol)及N,N-二異丙基乙胺(9.43mL,54.1mmol)存於二氯甲烷(200.0mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(23.79g,54.11mmol)。將該反應攪拌1h，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化所得殘餘物以產生呈白色固體之D-1(8.74g，74%產率)。
以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
實例17：中間體6-溴甲基-5-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(D-3)之製備
在0℃下將3-甲氧基-2-甲基-苯甲酸(350g,2.10mol)存於THF(1.4L)中之溶液添加至LAH(95.9g,1.40mol)存於THF(2.5L)中之漿液中。在室溫下將該混合物攪拌0.5h，然後加熱至回流並持續1h。然後將該混合物冷卻至0℃，並藉由添加氯化銨飽和水溶液緩慢驟冷。添加大量過量之固體Na2SO4及EtOAc，然後藉由過濾收集固體。在減壓下濃縮濾液以提供粗D-3-1(350g，定量產率)，其直接用於下一步驟中。
在-10℃下向化合物D-3-1(294.0g,1.90mol)存於二氯甲烷(2.2L)中之溶液中添加亞硫醯氯(SOCl2)(460.0g,3.90mol)。然後將該反應混合物加熱至回流並持續1h，接著在減壓下濃縮，以提供粗D-3-2(298g，92%產率)，其直接用於下一步驟中。
在室溫下將化合物D-3-2(298.0g,1.8mol)及NaCN(154.5g,2.1mol)存於DMF(1.2L)中之混合物攪拌12h，然後用EtOAc及H2O萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(石油醚：EtOAc=50：1)純化殘餘物以產生中間體D-3-3(230.0g，79%產率)。
在H2(50psi)下在室溫下將化合物D-3-3(180.0g,1.10mol)、雷氏(Raney)Ni(40.0g)及氨水(250.0mL)存於MeOH(1.0L)中之混合物攪拌5h。然後將該混合物過濾並濃縮，以得到化合物D-3-4(165.0g)，其直接用於下一步驟中。
在50℃下將化合物D-3-4(165.0g,1.0mol)及甲醛水溶液(HCHO)(37wt.%,30g,1.0mol)存於甲酸(HCO2H)(1.5L)中之溶液攪拌過夜。在減壓下去除溶劑以提供化合物D-3-5(150.0g)，其直接用於下一步驟中。
將化合物D-3-5(150.0g,847mmol)懸浮於HBr水溶液(48%,1.0L)中，然後加熱至100℃過夜。在減壓下去除溶劑，提供化合物D-3-6(195.0g)，其直接用於下一步驟中。
向化合物D-3-6(195.0g,799mmol)存於THF(1.0L)及H2O(1.0L)中之溶液中添加Et3N(242.0g,2.4mol)及Boc2O(174.0g,799mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌過夜，然後用EtOAc萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析(使用10：1之石油醚：EtOAc)純化粗產物，以提供化合物D-3-7(100.0g，經4個步驟為56%產率)。
經由加料漏斗向冷卻至0℃之化合物D-3-7(100g,380mmol)及Et3N(76.8g,760mmol)存於二氯甲烷(1.5L)中之溶液中添加三氟甲磺酸酐(Tf2O)(107.0g,380mmol)。在完全添加Tf2O後，然後該溶液升溫至室溫並持續5h。然後用H2O處理該反應混合物並分離二氯甲烷及 有機相。將有機相用鹽水洗滌並經無水Na2SO4乾燥。然後將該混合物過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析(使用20：1之石油醚：EtOAc)純化殘餘物，以提供化合物D-3-8(105g，70%產率)。
將化合物D-3-8(50.0g,127mmol)與乙酸鈀(II)(5.0g)、dppp(5.0g)及Et3N(25.7g,254mmol)合併於EtOH(1.0L)中。然後在80℃下在CO之氛圍下在4MPa之壓力下將該混合物攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫並藉由過濾去除固體。在減壓下濃縮濾液並藉由急驟矽膠層析(使用20：1之石油醚：EtOAc)純化殘餘物，以提供化合物D-3-9(25.0g，62%產率)。
經30min向冷卻至-30℃之LAH(12.5g,330mmol)存於THF(400mL)中之溶液中逐滴添加化合物D-3-9(35.0g,110mmol)存於THF(400mL)中之溶液。添加後，在0℃下將該反應混合物攪拌30min，然後用H2O及二氯甲烷處理。將有機相：分離，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾，且然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析(使用10：1之石油醚：EtOAc)純化粗產物，以提供期望中間體D-3-10(21.1g，69%產率)。
在0℃下向醇D-3-10,(6.00g,21.6mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.65mL,32.5mmol)存於二氯甲烷(200mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(14.3g,32.5mmol)。將該反應攪拌1h，且然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所得殘餘物，以提供呈白色固體之D-3(6.60g，90%產率)。
實例18：中間體6-溴甲基-8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(D-4)之製備。
向3-溴-5-甲基-酚(185g；0.940mol)及K2CO3(437g,3.17mol)存於丙酮(2L)中之混合物中添加MeI(424g,2.99mol)。在40℃下將該混合物攪拌16h。將該混合物冷卻至室溫，過濾，並在減壓下濃縮。過濾後，藉由急驟矽膠層析純化該混合物，以提供呈淺黃色油狀物之1-溴-3-甲氧基-5-甲基-苯D-4-1(189g，定量產率)。
在-70℃下向D-4-1(200g,0.995mol)存於無水THF(1.7L)中之混合物中逐滴添加n-BuLi存於己烷(438ml；1.09mol)中之溶液。在-70℃下攪拌1h後，在-70℃下逐滴添加無水DMF(76.3g,1.04mol)。此後，在-70℃下將該混合物攪拌1h。將該混合物傾倒至NH4Cl(1L)中並用EtOAc萃取。將合併之萃取物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以提供呈黃色油狀物之D-4-2(147g，98%產率)。
使D-4-2(150g,0.999mol)及NH4OAc(30.8g,0.40mol)存於MeNO2(1.5L)中之混合物回流16h。將該混合物濃縮，然後用EtOAc(1000mL)稀釋，並依序用水(1L)、接著鹽水(100mL)洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。將該混合物與PE：EtOAc= 10：1一起研磨10min，並藉由過濾收集固體，以提供呈黃色固體之D-4-3(80g，42%產率)。
在0℃下向LiAlH4(78.6g,2.00mol)存於無水THF(1L)中之混合物中添加D-4-3(78g,0.404mol)存於THF(200mL)中之溶液。將該混合物加熱至70℃並攪拌16h。將該混合物冷卻至0℃，用水(78mL)、接著15%wt.NaOH溶液(78mL)且然後用額外水(235mL)緩慢驟冷。過濾後，在減壓下濃縮該混合物，以提供呈淺黃色油狀物之D-4-4(40g，60%產率)。
在90℃下將化合物D-4-4(66g,0.40mol)及甲酸(73.5g,1.60mol)存於二噁烷(600mL)中之混合物攪拌16h。在減壓下濃縮該混合物，以提供呈黃色固體之D-4-5(77g，90%產率)。
在15℃下向D-4-5(76.0g,0.354mol)存於二氯甲烷(2.5L)中之溶液中添加POCl3(155g,1.01mol)。添加後，使該混合物回流3h，然後冷卻至室溫。在減壓下濃縮該溶液。向殘餘物中添加水(1.5L)、甲苯(1.5L)及20% NaOH(500mL)。然後使該混合物回流1h，然後冷卻至室溫。將該混合物用EtOAc稀釋，並用水、接著鹽水洗滌。將合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，且然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱(PE：EtOAc=10：1)純化殘餘物，以提供呈褐色油狀物之D-4-6(58.5g,94%產率)。
在0℃下向D-4-6(58.5g,0.334mol)存於MeOH(500mL)中之溶液中添加NaBH4(63.3g,1.67mol)。在0℃下將該混合物維持4h。用1N HCl(100mL)使該溶液驟冷。藉由添加NaHCO3將pH調整至pH 8。用DCM萃取該混合物。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥並濃縮，以提供呈褐色油狀物之D-4-7。
將粗D-4-7(83g,0.47mol)存於HBr溶液(存於水中之40%，500mL)中之溶液加熱至90℃並持續12h。在減壓下濃縮該溶液，以獲得 D-4-8，其直接用於下一反應中。
向粗D-4-8存於DCM(1L)中之溶液中添加Boc2O(72g,0.33mol)及三乙胺(63g,0.62mol)。在15℃下將所得混合物攪拌12h，然後用DCM(1500mL)及水(100mL)稀釋。將有機物層分離並用0.5N HCl(100mL)、接著鹽水(100mL)洗滌。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供呈白色固體之D-4-9(33.4g，自D-4-6為34%產率)。
在-30℃下向D-4-9(33g；0.113mol)及吡啶(20.1g,0.254mol)存於無水二氯甲烷(300mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(39.4g,0.139mol)。在-30℃下將該混合物攪拌1h，然後升溫至15℃並攪拌8h。用二氯甲烷(500mL)及水(100mL)稀釋該混合物。在減壓下濃縮有機相，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供呈白色固體之D-4-10(43g，96%產率)。
在3MPa壓力之CO下在90℃下將D-4-10(43g,0.109mol)、Et3N(33.0g,0.327mol)、DPPP(4.53g)及Pd(OAc)2(5g)存於MeOH(500mL)中之溶液攪拌2天。過濾及濃縮後，藉由矽膠層析(PE：EtOAc=50：1)純化殘餘物，以提供呈無色油狀物之8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二羧酸2-第三丁酯6-甲基酯D-4-11(21g，64%產率)。
在-50℃下向D-4-11(21g,0.0693mol)存於無水THF(500mL)中之溶液中添加LiAlH4(7.4g,208mmol)。在-50℃下將該混合物攪拌1h，且然後升溫至0℃並再攪拌30min。用水(7.4mL)、15% NaOH(7.4mL)及額外水(22.2mL)使該反應緩慢驟冷。過濾該混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物。在減壓下濃縮溶析劑以去除揮發性有機物。用二氯甲烷萃取水性剩餘水性混合物殘餘物。將合併之有機萃取物經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮，以提供呈無色油狀物之D-4-12(14.8g，77%產率)。
在-30℃下向D-4-12(13.4g,0.0485mol)及DIEA(11.8mL,0.679mol)存於二氯甲烷(200mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(26.6g,0.606mol)。將所得混合物攪拌1h，在此期間使冷浴升溫至-10℃。自-10℃混合物汽提揮發性物，將殘餘物懸浮於二氯甲烷(50mL)中，藉由急驟矽膠層析純化濾液，以提供呈白色固體之D-4(16.2g，定量產率)。
實例19：中間體6-溴甲基-5,8-二甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(D-5)之製備。
在Dean Stark條件下使boc-4-六氫吡啶酮(14.0g,70.3mmol)及吡咯啶(8.71mL,106mmol)存於甲苯(60mL)中之溶液回流24h。然後在減壓下濃縮該反應。將所得殘餘物溶解於甲苯(60mL)中並用4-己烯-3-酮(8.32mL,70.3mmol)及對苯二酚(0.080g,0.73mmol)處理。將該 溶液加熱至回流並持續24h，然後冷卻至室溫。將該混合物用EtOAc稀釋並用1N HCl洗滌。將合併之有機物乾燥並在減壓下濃縮，以提供黏性油狀物。藉由急驟矽膠層析純化該材料，提供呈黃色固體之D-5-1(11.7g，60%產率)。
在-78℃下將存於THF(43mL)中之1.0M LiHMDS溶液逐滴添加至D-5-1(10.00g,35.79mmol)存於THF(50.0mL)中之溶液中。在-78℃下將此混合物攪拌30min，然後逐滴添加TMS-Cl(5.45mL,42.9mmol)。在-78℃下將該混合物再攪拌2h，然後升溫至室溫，並用二***(200mL)稀釋。將此混合物添加至Na2CO3飽和溶液中，並分離各相。將合併之有機物乾燥並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於MeCN(50.0mL)中並添加Pd(OAc)2(8.04g,35.8mmol)。於水浴中冷卻所得混合物以維持反應溫度低於35℃並攪拌過夜。藉助矽藻土過濾該反應並在減壓下濃縮濾液。將殘餘物吸收於200mL EtOAc中，然後用1.0M TBAF溶液(50.0mL)處理。將此混合物攪拌30min，且然後依序用1N HCl及10%硫代硫酸鈉溶液洗滌。將有機物乾燥並濃縮。藉由矽膠層析純化該材料，提供呈灰白色固體之D-5-2(6.11g，62%產率)。
向D-5-2(1.50g,5.41mmol)存於二氯甲烷(25mL)中之溶液中在室溫下添加吡啶(0.87mL,11mmol)。將該溶液冷卻至-30℃並逐滴添加Tf2O(1.00mL,5.95mmol)。在-30℃下將該反應攪拌1h且然後升溫至室溫。在減壓下濃縮該混合物，並將殘餘物用EtOAc稀釋，然後依序用1N HCl溶液、飽和NaHCO3、且然後鹽水洗滌。將該混合物經無水MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所得材料，以提供呈白色固體之D-5-3(1.61g，73%產率)。
將三氟甲磺酸酯D-5-3(1.00g,2.44mmol)與酸酯(0.647g,2.69mmol)及Pd(PPh3)4(0.144g,0.124mmol)合併於DME(15.0mL)及2.0MNa2CO3(1.27mL)之混合物中。在微波反應器中在120℃下將該反應輻 照40min。在減壓下濃縮該混合物，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供白色固體D-5-4(0.662g，94%產率)。
在室溫下將受質D-5-4(1.03g,3.58mmol)、NaIO4(2.34g,10.9mmol)、2.5wt.% OsO4合併於t-BuOH(1.0mL)、THF(12.4mL)及H2O(2.4mL)中。在黑暗中將該混合物攪拌過夜，然後用水及二氯甲烷稀釋。使用疏水釉料分離各相。將有機相經Na2SO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-5-5呈琥珀油狀物(0.786g，76%產率)。
醛D-5-5(0.785g,2.71mmol)將溶解存於THF(5.0mL)及MeOH(5.0mL)中。將該混合物冷卻至0℃並添加NaBH4(0.156g,4.07mmol)。在室溫下將該反應攪拌30min。藉由添加NH4Cl水溶液消耗過量反應物，並在室溫下將該混合物攪拌10min。用EtOAc萃取該混合物，並用NH4Cl溶液、接著鹽水洗滌有機相。然後將有機相經無水MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所得材料，以提供呈白色固體之D-5-6(0.626g，79%產率)。
在0℃下向醇D-5-6(0.300g,1.03mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.269mL,1.54mmol)存於二氯甲烷(10.0mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(0.679g,1.54mmol)。將該反應攪拌2h並在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化所得殘餘物，以提供呈白色固體之D-5(0.338g，93%產率)。
實例20：中間體8-乙基-6(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(D-6)之製備
在室溫下向3-溴-5-甲基酚(300g,1.60mol)及K2CO3(665g,4.8mol)存於DMF(2000mL)中之混合物中逐滴添加MeI(250g,1.8mol)。將該混合物攪拌過夜，然後用H2O稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析在矽膠上純化殘餘物，以提供D-6-1(165g，52.0%產率)。
將D-6-1(100g,497mmol)、NBS(88.5g,497mmol)及AIBN(10g,50mmol)存於CCl4(700mL)中之混合物加熱至回流並持續12h。將該混合物冷卻至室溫，用H2O稀釋，並用EtOAc萃取。將有機層經無 水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-6-2(48g，42%產率)。
在室溫下將化合物D-6-2(80.0g,286mmol)及TMSCN(28.2g,286mmol)存於MeCN(600ml)中之溶液攪拌0.5h。將該混合物冷卻至0℃並添加TBAF(74.6g,286mmol)。將該混合物攪拌12h，然後用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-6-3(39g，60%產率)。
在室溫下在50psi氫氛圍下將D-6-3(12g,53mmol)及Ni(s)(10g)存於MeOH(80ml)及氫氧化銨(80ml)中之混合物中之溶液攪拌5小時。過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液，以提供D-6-4(8g)，其直接用於下一步驟中。
在N2下在50℃下將D-6-4(75g,330mmol)及甲醛(8.8g,290mmol)存於甲酸(500ml)中之混合物攪拌過夜。在減壓下去除溶劑，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-6-5(54g，經2個步驟為64%產率)。
在90℃下將D-6-5(45g,186mmol)存於HBr水溶液(400ml)中之混合物攪拌12h。在減壓下去除溶劑，並藉由矽膠層析純化殘餘物，以提供D-6-6(21g，53%產率)。
在室溫下將D-6-6(20g,88mmol)、Boc2O(19.1g,87.7mmol)及TEA(17.7g,175mmol)存於THF：水之1：1混合物(200ml)中之混合物攪拌3h。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-6-7(20g，70%產率)。
在回流下將D-6-7(14g,43mmol)、K2CO3(17.7g,128mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.5g)、Pd(PPh3)4(2.5g)及乙烯基酸酯(7.22g,46.9mmol)存於DMF(150ml)中之混合物攪拌過夜。過濾該混合物，並在 減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-6-8(7.2g，61%產率)。
在室溫下在50psi H2氛圍下將D-6-8(7.2g,26.2mmol)及10% Pd-C(2g)存於MeOH(100ml)中之混合物攪拌12h。藉助矽藻土過濾該混合物，並濃縮濾液，以得到粗產物，其藉由急驟矽膠層析純化，以提供D-6-9(5.8g，80%產率)。
在室溫下將D-6-9(5.8g,20.9mmol)、Tf2O(5.9g,20.9mmol)及TEA(6.3g,62.7mmol)存於DCM(70ml)中之混合物攪拌3h。將該反應用H2O稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-6-10(7.0g，82%產率)。
在80℃下在3MPa CO之氛圍下將D-6-10(7.0g,17mmol)、Pd(OAc)2(1.4g)、dppp(1.4g)及Et3N(5.2g,51.3mmol)存於MeOH(80mL)中之混合物攪拌2天。藉助矽藻土過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-6-11(4.8g，88%產率)。
在-50℃下經30分鐘時期向LiAlH4(1.1g,30.1mmol)存於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加D-6-11(4.8g,15mmol)存於THF(50mL)中之溶液。添加後，在0℃下將該反應混合物攪拌2.5h，然後用H2O、接著DCM稀釋。將有機層分離，用鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-6-12(4.1g，92%產率)。
在0℃下向醇D-6-12(3.12g,10.7mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.80mL,16.1mmol)存於二氯甲烷(57mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(6.92g,16.1mmol)。在0℃下將該反應攪拌2h，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化所得殘餘物，以產生D-6(2.90g，76%產率)。
實例21：中間體8-氰基-6-(溴甲基)-3,4-二氫異喹啉-2(1H)-甲酸第三丁酯(D-7)之製備
在回流下將化合物D-6-7(11g,35mmol)、Pd(dppf)Cl2(2.5g)、Pd(PPh3)4(2.5g)、ZnCN(2.8g,31.3mmol)、Zn(1.1g,17.4mmol)存於DMF(110ml)中之溶液攪拌過夜。藉助矽藻土過濾該混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-7-1(6.5g，71%產率)。
在室溫下將D-7-1(12g,44mmol)、Tf2O(12g,44mmol)及TEA(13.3g,131mmol)存於DCM(120ml)中之溶液攪拌3h。將該反應用H2O稀釋並用EtOAc萃取。將有機層經污水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-7-2(9.0g，51%產率)。
在80℃下在3MPa CO之氛圍下將D-7-2(9.5g,23.4mmol)、Pd(OAc)2(1.9g)、dppp(1.9g)及Et3N(7.1g,70.1mmol)存於MeOH(90mL)中之混合物攪拌2d。過濾掉固體並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-7-3(6.0g，80%產率)。
在-50℃下經30min向LiAlH4(1.4g,38mmol)存於THF(10mL)中之溶液中添加D-7-3(6.0g,19mmol)存於THF(50mL)中之溶液。添加 後，在-20℃下將該反應混合物攪拌4.5h，然後用H2O、接著DCM處理。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析在矽膠上純化殘餘物，以提供D-7-4(4.1g，74%產率)。
在0℃下向醇D-7-4(1.00g,3.47mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.00mL,5.74mmol)存於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(2.50g,5.69mmol)。將該反應攪拌1h，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化所得殘餘物，以產生D-7(0.900g，74%產率)。
實例22：中間體6-溴甲基-8-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(D-8)之製備
在室溫下將D-8-3(22.5g,68.6mmol)及K2CO3(28.4g,205.7mmol)存於DMF(200ml)中之溶液攪拌2h。然後將BnBr(11.7g,68.6 mmol)添加至該反應混合物中。在室溫下將該混合物攪拌過夜。將該反應用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-8-1(20g，70%產率)。
在90℃下將D-8-1(10g,24mmol)、B2Pin2(7.2g,29mmol)、KOAc(7.0g,71mmol)及Pd(dppf)Cl2(2g)存於二噁烷(100ml)中之溶液攪拌過夜。過濾後，在減壓下濃縮濾液並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-8-2(5.4g，67%產率)。
在室溫下將D-8-2(15g,32mmol)、NH4Cl(1.7g,120mmol)及H2O2(11g,30%,97mmol)存於THF/H2O=1：1(150ml)中之溶液攪拌12h。藉由添加NaS2O4水溶液使該反應驟冷並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-8-3(9.0g，79%產率)。
在室溫下向D-8-3(9g,25.3mmol)及K2CO3(10.5g,76.0mmol)存於DMF(80mL)中之混合物中添加MeI(3.6g,25mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後用H2O稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-8-4(7.5g，80%產率)。
在H2之50psi氛圍下在室溫下將D-8-4(12g,32mmol)及Pd-C(12g)存於MeOH(100ml)中之混合物攪拌12h。藉助矽藻土過濾該混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-8-5(7.6g，85%產率)。
在室溫下D-8-5(7.0g,25mmol)、Tf2O(7.1g,25mmol)及TEA(7.6g,75mmol)存於DCM(70ml)中之溶液攪拌3h。將該反應用H2O稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-8-6(7.3g，73%產率)。
在80℃下將D-8-6(9g,22mmol)、Pd(OAc)2(1.8g)、dppp(1.8g) 及Et3N(6.6g,65.6mmol)存於MeOH(80mL)中之混合物攪拌過夜在CO之3MPa氛圍下。過濾掉固體並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-8-7(6.8g，85%產率)。
在-50℃下經30min向LiAlH4(1.6g,42mmol)存於THF(10mL)中之溶液中逐滴添加D-8-7(6.8g,21mmol)存於THF(70mL)中之溶液。添加後，在0℃下將該反應混合物攪拌2.5h，然後用H2O及DCM處理。將有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-8-8(5.9g，90%產率)。
向冷卻至-45℃之醇D-8-8(6.37g,21.7mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.30mL,30.4mmol)存於二氯甲烷(mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(11.9g,27.1mmol)。將該反應升溫至0℃，攪拌3h，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化所得殘餘物，以產生D-8(6.58g，85%產率)。
實例23：中間體6-溴甲基-8-氟-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(D-9)之製備
在CO之3Mpa氛圍下將1-溴-3-氟-5-甲氧基-苯(80g,0.39mol)、TEA(118g,1.17mol)、Pd(OAc)2(16g,20%)及DPPP(16g,20%)存於MeOH(800mL)中之混合物攪拌2天。過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化粗物質，以提供化合物D-9-1(42g，59%產率)。
向冷卻至-50℃之D-9-1(250g,1.4mol)存於THF(2000mL)中之溶液中添加LAH(77g,2.0mol)。使該混合物緩慢升溫至0℃並攪拌3h。藉由添加NH4Cl水溶液消耗過量反應物並用EtOAc萃取該混合物。將有機相經硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-9-2(100g，47%產率)。
在室溫下將D-9-2(50g,320mmol)、HBr水溶液(200mL)及甲苯(200ml)之混合物攪拌1天。將該反應用H2O稀釋並用DCM萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗 產物，以提供D-9-3(45g，64%產率)。
在室溫下將D-9-3(60g,270mmol)及TMSCN(28g,300mmol)存於ACN(600mL)中之溶液攪拌0.5h。向此中添加TBAF(79g,300mmol)，並在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。將該反應用H2O稀釋並用DCM萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-9-4(36g，78%產率)。
在H2之30Psi氛圍下在室溫下將D-9-4(12g,73mmol)、Ni(12g)、NH3.H2O(80ml)及MeOH(80mL)之混合物攪拌5h。過濾該混合物並在減壓下濃縮濾液，以提供含有D-9-5之粗產物，其未經進一步純化即直接使用。
在50℃下含有D-9-5之粗產物(45g,270mmol)及HCHO(7.25g,239mmol)存於HCO2H(500mL)中之混合物攪拌過夜。在減壓下去除溶劑，並藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-9-6(40g，經2個步驟為62%產率)。
在90℃下將D-9-6(40g,220mmol)存於HBr水溶液(400mL)中之溶液攪拌2天。在減壓下去除溶劑，並將粗產物吸收於NaHCO3飽和水溶液中，然後用DCM萃取。在減壓下濃縮有機層，並藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-9-7(19g，52%產率)。
在室溫下將D-9-7(38g,230mmol)、TEA(46g,450mmol)及Boc2O(49.1g,227mmol)存於THF/H2O(1：1)(400mL)中之混合物攪拌3h。將該反應用H2O稀釋並用DCM萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-9-8(28g，46%產率)。
在室溫下D-9-8(14g,52mmol)、Tf2O(14.8g,52.4mmol)及TEA(15.8g,157mmol)存於DCM(60mL)中之混合物攪拌3h。將該反應用H2O稀釋並用DCM萃取。將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓 下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-9-9(10g，59%產率)。
在CO之3MPa氛圍下在90℃下D-9-9(18g,45mmol)、TEA(13.6g,135mmol)、Pd(OAc)2(3.6g)及DPPP(3.6g)存於MeOH(150mL)中之混合物攪拌2天。過濾該混合物並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-9-10(11.8g，85%產率)。
向冷卻至-50℃之D-9-10(11.8g,38.2mmol)存於THF(100mL)中之溶液中添加LAH(2.17g,57.3mmol)。然後在0℃下將該反應混合物攪拌3h。藉由添加NH4Cl飽和水溶液消耗過量反應物。用DCM萃取該混合物，並將有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-9-11(9.8g，92%產率)。
在0℃下向醇D-9-11(4.00g,mmol)及吡啶(2.25mL,21.3mmol)存於二氯甲烷(66mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(9.00g,21.3mmol)。將該反應攪拌3h，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化所得殘餘物，以產生D-9(2.49g，49%產率)。
實例24：中間體6-溴甲基-5-氟-8-甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(D-10)之製備
將1-溴甲基-2-氟-3-甲氧基-5-甲基-苯(1.3g,5.4mmol)及NaCN(0.29g,5.9mmol)合併於DMF(15mL)中，然後在45℃下攪拌2h。用EtOAc/水(100mL/200mL)稀釋該混合物，並分離各層。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗材料，以提供D-10-1(0.926g，96%產率)。
經由注射器向D-10-1(0.92g,5.2mmol)存於THF中之溶液中逐滴添加硼烷-THF複合物溶液(1.0M,11mL,11mmol)。在完全添加後，將該混合物加熱至55℃並攪拌過夜。將所得混合物冷卻至室溫，並藉由添加水(3mL)消耗過量反應物。5min後，添加濃HCl(3mL)。攪拌1h後，添加水(10mL)及固體NaOH，直至該混合物變成鹼性為止。然後添加DCM(50mL)，並用疏水釉料分離各層。將有機相經硫酸鈉 乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟反相層析使用具有+ 0.1%甲酸之MeCN/水混合物純化粗殘餘物。在減壓下去除溶析劑，並將所分離產物與MTBE共沸，以提供甲酸鹽形式之D-10-2(0.777g,66%)。
在60℃下D-10-2(0.775g,3.49mmol)及CH2O(存於H2O中之37%，0.26mL，3.5mmol)存於HCOOH(10mL)中之混合物攪拌16小時。在減壓下去除溶劑，並將粗固體與甲苯共沸，以提供粗物質D-10-3，其未經純化但立即用於下一反應中。
將粗D-10-3懸浮於48% HBr水溶液(15mL)中，且然後加熱至95℃並攪拌過夜。將該混合物冷卻至室溫，在減壓下濃縮，且然後與甲苯共沸，以提供粗物質D-10-4，其未經進一步純化但立即用於下一反應中。
在室溫下使粗D-10-4於含有4-DMAP(0.040g,0.3mmol)及Et3N(2.1mL,15mmol)之之4：1 DCM/DMF混合物(25mL)中成漿。以一份向此混合物中添加Boc2O(0.665g,3.04mmol)。將該混合物攪拌過夜，然後添加NH4Cl飽和溶液(50mL)，並用疏水釉料分離各層。在減壓下濃縮有機相，並藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-10-5。亦分離額外量之經N,O-二boc保護之產物。用存於THF/MeOH/H2O混合物(2：1：1,10mL)中之LiOH(100mg)處理此材料。將該水解反應濃縮並藉由急驟矽膠層析純化，以提供額外D-10-5。將合併之產物流分合併，以提供D-10-5(0.290g,30%)。
將D-10-5(0.290g,1.03mmol)、4-DMAP(13mg,0.11mmol)及Et3N存於DCM(8ml)中之混合物冷卻至0℃，且然後用Tf2O(0.21mL,1.2mmol)處理。使該混合物升溫至室溫並攪拌過夜。用NaHCO3飽和水溶液(10mL)稀釋該混合物。使用疏水釉料分離各層，並在減壓下濃縮有機相。藉由急驟矽膠層析純化粗殘餘物，以提供D-10-6(0.35g,81%)。
向D-10-6(0.29g,0.70mmol)、乙烯基酸-吡啶複合物(0.18g,0.75mmol)及2.0M Na2CO3溶液(0.70mL,1.4mmol)存於1,2-DME(4mL)中之混合物中裝填Pd[P(Ph3)4]，且然後在微波反應器中在120℃下輻照40min。用水(5mL)及DCM(15mL)稀釋該混合物。劇烈混合後，使用疏水釉料分離各層。在減壓下濃縮有機層，並藉由急驟矽膠層析純化粗產物，以提供D-10-7，其立即用於下一反應中。
用4wt.% OsO4水溶液(0.34mL,0.04mmol)處理D-10-7及NaIO4(0.55g,2.6mmol)存於4：1 THF：H2O混合物(20mL)中之混合物。在室溫下在無光情況下將所得漿液攪拌過夜。過濾該漿液，並在減壓下濃縮濾液以去除揮發性有機物。將剩餘水相用DCM(20mL)稀釋，且然後使用疏水釉料分配。在減壓下濃縮該混合物，以提供粗物質D-10-8，其未經純化但立即用於下一反應中。
將粗物質D-10-8溶解於1：1 THF：MeOH混合物(20mL)中，並用固體NaBH4(50mg,1.3mmol)處理。在室溫下將該混合物攪拌30min，然後在減壓下濃縮。用DCM(20mL)及NH4Cl飽和水溶液(40mL)稀釋殘餘物。將該溶液劇烈攪拌15min，且然後使用疏水釉料分離各相。在減壓下濃縮有機相，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-10-9(0.174g，經3個步驟為69%)。
以一份用二溴三苯酚正膦(0.39g,0.89mmol)處理冷卻至0℃之D-10-9(0.174g,0.589mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.18mL,1.0mmol)存於DCM(15mL)中之混合物。在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗殘餘物，以提供D-10(0.210g,100%)。
實例25：中間體7-溴甲基-6-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁酯(D-11)之製備
將D-3-3(1608g,9.975mol)及KOH(1117g,19.95mol)存於EtOH_(15L)中之混合物加熱至回流並持續5h。在減壓下去除溶劑。將殘餘物之pH調整至pH 1。過濾該混合物並乾燥濾餅，以產生D-11-1(1474g，86%產率)。
向(COCl)2(8.18mol)及DMF(70.000ml)存於DCM(7.5L)中之經攪拌溶液中添加D-11-1(737g,4.09mol)。在室溫下將該混合物攪拌2h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物添加至2,2-二甲氧基乙基-1-胺(430g,4.09mol)及TEA(454g,4.50mol)存於DCM(1000ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下將該混合物攪拌2h，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供D-11-2(1474g，96%產率)。
在室溫下將D-11-2(1053g,3.939mol)存於AcOH(2L)及濃鹽酸(2L)之混合物中之溶液攪拌16h。在減壓下濃縮該混合物。使殘餘物結晶，用水及EtOH洗滌，藉由過濾收集，並乾燥，以提供D-11-3 (358g，45%產率)。
在室溫下在H2氛圍下將Pd/C(4g)及D-11-3(40.0g,0.197mol)存於AcOH(2L)中之混合物攪拌16h。將該混合物藉助矽藻土過濾並在減壓下濃縮。使殘餘物自EtOH再結晶，並藉由過濾收集所形成之固體並乾燥，以得到提供D-11-4(37g，92%產率)。
在N2氛圍下向D-11-4(130g,0.633mol)存於THF(1300ml)中之經攪拌溶液中緩慢添加BMS_(127ml,1.27mol)，同時維持溫度低於-5℃。將該反應混合物攪拌16h。藉由添加濃鹽酸消耗過量反應物，並使該混合物回流2h。在減壓下去除溶劑，並將殘餘物用稀釋水並用DCM洗滌。將水相調整至pH=9，並藉由過濾收集所形成之固體並乾燥，以提供D-11-5(37g，92%產率)。
在110℃下在N2氛圍將D-11-5(220g,1.15mol)存於48% HBr水溶液(1800ml)中之溶液攪拌4h。在減壓下濃縮該混合物，以提供D-11-6，其未經進一步純化即使用。
在室溫下將D-11-6(267g,1.51mol)、Boc2O(492g,2.26mol)及TEA(380g,3.77mol)存於二氯甲烷(2670ml)中之混合物攪拌2h。在減壓下濃縮該反應混合物，並藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供D-11-7(230g，自D-11-5為64%產率)。
在室溫下在N2氛圍下將化合物D-11-7(267g,0.963mol)及Tf2O(271g,0.963mol)存於DCM(2670ml)中之混合物攪拌2h。在減壓下濃縮該反應混合物，並藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供D-11-8(220g，56%產率)。
在80℃下在CO氛圍下將D-11-8(20g,0.049mol)、dppp(2.0g)、Pd(OAc)2(2.0g)及TEA(9.9g,0.098mol)存於EtOH(400.000ml)中之混合物攪拌12h。在減壓下濃縮該反應混合物，並藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供D-11-9(8g，50%產率)。
向冷卻至-40℃之D-11-9(22g,0.066mol)存於THF(300ml)中之經攪拌溶液中緩慢添加LAH(2.5g,0.066mol)。在完成添加後，在室溫下將該混合物攪拌2h。藉由添加水消耗過量反應物。在減壓下濃縮該混合物，並將殘餘物吸收於水中，並用DCM萃取。將有機相經污水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供D-11-10(14g，71%產率)。
在0℃下向醇D-11-10(19.0g,65.2mmol)及N,N-二異丙基乙胺(13.0mL,74.6mmol)存於二氯甲烷(340mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(30.0g,68.2mmol)。將該反應攪拌1h，然後在減壓下濃縮。藉由矽膠層析純化所得殘餘物，以產生D-11(22.4g，97%產率)。
實例26：中間體3-羥基甲基-5,8-二氫-6H-[1,7]萘啶-7-甲酸第三丁酯(D-12)之製備
在0℃下向5,6,7,8-四氫-[1,7]萘啶-3-甲酸甲酯(232.8mg,1.018mmol)及Boc酸酐(379.4mg,1.738mmol)存於THF(3.4mL)中之溶液中添加TEA(0.500mL)。添加DCM(1.0mL)，並在室溫下將該反應混合物攪拌過夜。用水稀釋該反應混合物，並用EtOAc萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗材料，以提供D-12-1(0.169g，57%產率)。
經15min之時期向起始酯(0.169g,0.576mmol)存於THF(5mL)中 之0℃溶液中添加存於甲苯中之1.0M DiBAl-H(3.4mL,3.4mmol)。大約2h後去除冰浴。使該反應混合物逐漸升溫至室溫，並在接下來2h中維持在室溫下。最後，將該反應混合物冷卻至0℃，並引入羅謝爾鹽(Rochelle’s salt)(6mL)。使所得異質混合物升溫至室溫，並在此溫度下攪拌(持續一個週末之持續時間)。然後，用水及EtOAc稀釋該混合物。用EtOAc(×3)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮，以得到D-12-2，其未經純化但直接用於下一反應中。
向D-12-2(0.261mg,0.987mmol)存於DCM中之0℃溶液中添加NBS(0.211g,1.19mmol)、接著PPh3(0.311g,1.19mmol)。使該反應混合物在0℃下攪拌1h，然後在減壓下濃縮，而不升溫。藉由急驟矽膠層析純化粗材料，以提供呈白色固體之D-12(0.22g，68%產率)。
實例27：中間體甲烷磺酸1-側氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲酯(D-13)之製備
向冷卻至0℃之裝填乙醇(180mL)之燒瓶中添加4.0mL(56mmol)之乙醯氯。在0℃下將該混合物攪拌30min，然後添加5.00g(18.0mmol)之3,4-二氫-1H-異喹啉-2,6-二羧酸2-第三丁酯。將該混合物加熱至70℃並攪拌2天。將該混合物冷卻至室溫並藉助矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，以提供呈白色粉末之D-13-1(3.47g,79.6%)。
向3.45g(14.3mmol)之D-13-1存於DCM(150mL)中之溶液中添加2.0g(20mmol)之四氫-吡喃-4-酮。在室溫下將該混合物攪拌30min，然後添加12g(56mmol)之三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下將該混合物攪拌4天，然後用碳酸氫鈉飽和水溶液稀釋。分離該混合物並用DCM萃取水層。將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-13-2(2.51g,45%)。
向2.51g(8.67mmol)之D-13-2存於1,1,2,2,-四氯乙烷：水之4：1混合物中之溶液中添加2.4g(26mmol)之亞氯酸鈉。在55℃下將該混合物加熱過夜，然後冷卻至室溫。藉由添加10%亞硫酸氫鈉溶液消耗過量反應物。將該混合物用水稀釋並用DCM萃取。將合併之有機相用2N HCl溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-13-3(0.64g,24%)。
向0.640g(2.11mmol)之D-13-3存於THF(20mL)中之溶液中添加2.5mL(5.0mmol)之硼氫化鋰存於THF中之2M溶液。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後藉由緩慢添加水消耗過量試劑。將該混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-13-4(0.090g,16%)。
向0.090g(0.34mmol)之D-13-4存於DCM(5mL)中之溶液中添加0.070g(0.40mmol)之甲烷磺酸酐、接著0.075mL(0.43mmol)之DIEA。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後用水洗滌，經無水硫酸 鈉乾燥，並在減壓下濃縮，以提供呈澄清油狀物之D-13 0.16g(100%)，其未經進一步純化直接使用。
實例28. 中間體5-溴甲基-4-甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(D-14)及6-溴甲基-4-甲基-1,3-二氫-異吲哚-2-甲酸第三丁酯(D-15)之製備
向Boc-炔丙基胺(2.00g,12.9mmol)存於THF(30.0mL)及四丁基碘化銨(0.476g,1.29mmol)中之經攪拌溶液中添加存於THF中之0.5M KHMDS溶液(25.8mL,12.9mmol)，並在室溫下將該混合物攪拌30min。逐滴添加溴化物(1.69mL,19.3mmol)，並在室溫下將該混合物攪拌30min，且然後回流2h。將該反應用飽和NH4Cl稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機物經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗材料，以提供呈無色油狀物之D-14-1(2.13g)。
在0℃下將炔丙基醇(2.39mL,41.1mmol)逐滴添加至D-14-1(2.13g,10.28mmol)存於無水乙醇(50.0mL)中之溶液中。添加威爾金森觸媒(Wilkinson’s catalyst)(0.95g,1.0mmol)，並在室溫下將該混合物攪拌過夜。在減壓下濃縮粗物質反應混合物，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-14-2及D-15-1之混合物(1.93g)。該混合物未經分離，但用於下一步驟中。
在0℃下向含有D-14-2及D-15-1之混合物(1.93g,7.33mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.91mL,11.0mmol)存於二氯甲烷(50.0mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(4.73g,11.0mmol)。將該反應攪拌2h，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以產生呈白色固 體之區域異構物D-14及D-15之混合物(2.12g)。
實例29：中間體(R)-8-溴甲基-1-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁酯(D-17)及(S)-8-溴甲基-1-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁酯(D-18)之製備。
向4-甲氧基苯乙基醇(2.50g,16.4mmol)存於DCM(20.0mL)中之溶液中添加Et3N(2.75mL,19.7mmol)、接著甲烷磺醯氯(1.53mL,19.7mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後用萃取DCM，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮，以提供17-1(3.75)。該材料未經進一步純化即使用。
將粗物質17-1(3.75g,16.3mmol)用純淨1-胺基-2-丙醇(20mL)處理，並加熱至回流並持續3h。將該混合物用水(50mL)稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機物使用鹽水洗滌，用Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將粗胺溶解存於DCM(20ml)中，並添加存於醚中之2.0M HCl(5ml,10mmol)以形成白色沈澱物。藉由過濾收集所形成之固體並在濾墊上乾燥，以提供17-2(2.63g)，其未經進一步純化即使用。
在0℃下向17-2(2.63g,12.5mmol)存於DCM(60mL)中之溶液中添加二甲基甲醯胺(0.49mL,6.3mmol)、接著亞硫醯溴(1.26mL,16.3mmol)。將該混合物攪拌14h，同時升溫至20℃。添加冷二***(30mL,0℃)，並將該反應冷卻至0℃，從而使得固體自溶液沈澱。藉由過濾收集所形成之固體並在濾墊上乾燥，以產生呈灰白色固體之17-3(3.31g)。
向含有17-3(1.00g,3.67mmol)之燒瓶中添加氯化鋁(0.882g,4.40mmol)。將該混合物加熱至150℃並持續20h。在該反應仍係溫的時，添加水(20mL)，在5min後添加EtOAc：DCM並在攪拌下使該反應冷卻至20℃。向此中添加飽和NaHCO3(25mL)，以得到乳液。分離各層。向水層中添加四氫呋喃(50mL)及二碳酸二丁基酯，並將該混合物攪拌過夜。在EtOAc與飽和檸檬酸之間分配該反應。分離各層，並將有機物用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以供應呈白色固體之17-4(0.625g)。
在室溫下向17-4(0.625g,2.25mmol)於DCM(20.0mL)中之溶液中添加吡啶(0.36mL,4.5mmol)。將該溶液冷卻至-30℃，並逐滴添加三氟甲烷磺酸酐(0.42mL,2.5mmol)。在-30℃下將該反應攪拌1小時，然後使其升溫至室溫。將其在減壓下濃縮。將殘餘物用EtOAc稀釋，並用1N HCl、接著飽和NaHCO3及鹽水洗滌。將該混合物經 MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所得材料，以提供17-5(0.850g)。
將三氟甲磺酸酯(0.850g,2.08mmol)與酸酯(0.600g,2.49mmol)及Pd(PPh3)4(0.12g,0.11mmol)合併於DME(15.0mL)及2.0M Na2CO3(1.09mL)之混合物中。在微波反應器中在120℃下將該反應加熱40分鐘。濃縮該反應並藉由急驟矽膠層析純化，以提供呈油狀物之17-6(0.519g)。
向17-6(0.519g,1.81mmol)存於THF(7.0mL)及H2O(1.50mL)之混合物中之溶液中添加NaIO4(1.18g,5.52mmol)。在室溫下在黑暗中將該混合物攪拌過夜，然後用水及DCM之混合物稀釋。用疏水釉料分離各層，並將有機經MgSO4乾燥，然後過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提高呈黑色油狀物之17-7(0.390g)。
向冷卻至0℃之17-7(0.390g,1.35mmol)存於THF(5mL)及MeOH(5mL)之混合物中之溶液中添加NaBH4(0.077g,2.0mmol)。將該反應升溫至室溫並攪拌30min。將該反應用NH4Cl水溶液稀釋並攪拌10分鐘。用EtOAc萃取該混合物，並將合併之有機相用NH4Cl、接著鹽水洗滌，然後經MgSO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所得材料，以提供17-8(0.326g)。
在100巴下在38℃下在ChiralCel 10u(300×50mm)上使用200mL/min之於超臨界CO2中之20% IPA拆分外消旋17-8，以提供17-9(第一溶析峰)及18-1(第二溶析峰)。未確定絕對立體化學並隨意繪示結構。
向冷卻至0℃之17-9(1.58g,5.44mmol)存於DCM(30mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.42mL,8.16mmol)、接著三苯基二溴化膦(3.514g,8.159mmol)。將該反應攪拌2h並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所得殘餘物，以提供標題化合物D-17(1.79g)。
在0℃下向冷卻至0℃之18-1(1.64g,5.64mmol)存於DCM(30mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(1.47mL,8.45mmol)、接著三苯基二溴化膦(3.64g,8.45mmol)。將該反應攪拌2h並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所得殘餘物，以提供標題化合物D-18(1.86g)。
以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
實例30：中間體7-溴甲基-6-氟-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁酯(D-20)之製備。
向冷卻至0℃之2-氟-3-甲氧基苯甲醛(20.0g,130mmol)存於THF(100mL)及MeOH(50mL)之混合物中之溶液中添加NaBH4(7.40g,195mmol)。將該反應升溫至室溫並攪拌30分鐘。將該混合物用NH4Cl 水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將合併之萃取物用NH4Cl、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化所得材料，以提供D-20-1(21g)。
向D-20-1(20.0g,128mmol)存於DCM(140mL)中之經攪拌及冷卻(-10℃)之溶液中添加SOCl2(18.5mL,256mmol)。添加後，將該溶液加熱至回流並持續6h，然後濃縮，以提供D-20-2(23g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
向D-20-2(22g,126mmol)存於DMF(80mL)中之溶液中添加NaCN(7.4g,150mmol)，並在室溫下將該混合物攪拌過夜。將該混合物用H2O稀釋並用EtOAc萃取。將合併之萃取物將用H2O、接著鹽水洗滌，然後在減壓下濃縮。藉由急驟層析將殘餘物純化兩次，以提供D-20-3(15.5g)。
向D-20-3(15.4g,93mmol)存於EtOH(100mL)中之溶液中添加KOH(12.3g,186mmol)，並使該混合物回流過夜。蒸發溶劑，並用H2O稀釋殘餘物。用濃HCl使該混合物酸化至pH=1，從而使得形成沈澱物。藉由過濾收集沈澱物。使所收集之固體結晶。藉由過濾收集固體，並將濾餅用冷H2O洗滌並在40℃下在真空下乾燥過夜，以提供D-20-4(11.5g)。
向DMF(0.50mL)存於DCM(50mL)中之經攪拌及冷卻(0℃)之溶液中逐滴添加草醯氯(4.6mL,54mmol)。添加後去除冷卻浴，並繼續攪拌10min。經多份向此混合物中添加D-20-4(5.0g,27mmol)。再繼續攪拌2.5h，然後蒸發溶劑，以提供D-20-5(5.7g)，其直接用於下一步驟中。
向D-20-5(2.50g,13.6mmol)存於DMF(50mL)中之經攪拌溶液中相繼添加DIEA(5.9mL,34mmol)、HATU(6.4g,16mmol)及胺(1.7mL,16mmol)。在室溫下將該混合物攪拌過夜。在減壓下去除溶劑並 藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-20-6(2.1g)。
在室溫下將D-20-6(1.6g,5.9mmol)存於濃H2SO4(6.60mL,118mmol)中之混合物攪拌1h，然後傾倒至冰中，並用Na2CO3中和。用EtOAc萃取該混合物，並在減壓下濃縮合併之萃取物。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-20-7(0.530g)。
在氫氛圍下將D-20-7(2.4g,11mmol)及10% Pd/C(0.200g)存於乙酸(10mL)中之混合物攪拌過夜。藉助Celite過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液，以提供D-20-8(2.5g)，其未經進一步純化即直接用於下一步驟中。
向D-20-8(2.4g,11mmol)存於THF(40mL)中之經攪拌及冷卻(0℃)之溶液中逐滴添加硼烷存於THF中之溶液(11mL,2.0M,22mmol)。添加後，該溶液將攪拌15h，然後將該溶液加熱至回流並持續2h。將該溶液冷卻至室溫，並緩慢添加10% HCl(20mL)溶液。使該混合物再回流2h，然後冷卻至室溫。在減壓下濃縮溶劑，並用醚洗滌殘餘物，然後藉由添加10% NaOH溶液將pH調整至pH 9。用DCM萃取該混合物，將合併之萃取物乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮，以提供D-20-9(1.7g)，其直接用於下一步驟中。
在100℃下將D-20-9(1.5g,7.7mmol)存於48% HBr中之混合物加熱3h。冷卻至室溫後，在減壓下濃縮溶劑，以提供D-20-10(2.1g)，其直接用於下一步驟中。
向D-20-10(2.1g,12mmol)存於DCM中之經攪拌及冷卻(0℃)之溶液相繼添加DIEA(6.4mL,35mmol)及Boc酸酐(3.0g,14mmol)。將該混合物攪拌3h，然後在減壓下濃縮溶劑，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-20-11(1.2g)。
向D-20-11(1.0g,3.5mmol)存於DCM(10mL)中之經攪拌及冷卻(0℃)之溶液中相繼添加TEA(1.2mL,8.9mmol)及Tf2O(0.7mL,4.3 mmol)。在0℃下將該混合物攪拌2h，然後用NaHCO3飽和溶液稀釋，並用EtOAc萃取。將合併之萃取物用飽和NaHCO3、接著鹽水洗滌，然後乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮，以提供D-20-12，其直接用於下一步驟中。
將粗D-20-12 Pd(OAc)2(0.082g,0.37mmol)、dppp(0.15g,0.36mmol)存於MeOH(6.0mL)及DMSO(9.0mL)之混合物中之混合物用CO沖洗5min。向此混合物中添加TEA(1.5mL,11mmol)。在70℃下在CO氛圍下將該混合物加熱過夜。將該混合物冷卻至室溫，並在減壓下去除揮發性有機物。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-20-13(0.710g)。
向D-20-13(0.71g,2.2mmol)存於DCM(20mL)中之經攪拌及冷卻(-78℃)之溶液中添加Dibal-H溶液(6.6mL,1.0M,6.6mmol)。攪拌20min後，去除冷卻浴，並繼續攪拌3h。向此混合物中添加MeOH、接著Na2SO4.12H2O。繼續攪拌2h，然後藉助矽藻土墊過濾該混合物，並用10% MeOH/DCM沖洗濾墊。在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-20-14(0.325g)。
將D-20-14(0.32g,1.1mmol)及DIEA(0.28mL,1.6mmol)存於DCM(10mL)中之混合物冷卻至-30℃。向此中以一份添加Ph3PBr2(0.595g,1.30mmol)。在此溫度下攪拌1h後，經1h將該溶液緩慢升溫至0℃。在減壓下濃縮該反應，並用DCM稀釋固體殘餘物，以得到漿液，其藉由急驟矽膠層析純化，以提供標題化合物D-20(0.351g)。
以類似方式自適當試劑合成以下中間體：
實例31：中間體6-溴甲基-8-甲氧基甲基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(D-21)之製備。
向D-6-6(60.0g,183mmol)及TEA(55g,550mmol)存於DCM(600mL)中之混合物中添加Tf2O(51.6g,183mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3h，然後用H2O稀釋並用DCM萃取。將有機層經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-21-1(60g)。
在50psi CO氛圍下在65℃下將D-21-1(60g,130mmol)、TEA(39.5g,391mmol)、Pd(OAc)2(12g)及DPPP(12g)存於無水MeOH(600mL)中之混合物攪拌4h。過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-21-2(40g)。
向冷卻至-50℃之D-21-2(40.0g,108mmol)存於THF(400mL)中之溶液中添加LAH(6.1g,160mmol)。在-50℃下將該混合物攪拌3h。藉由添加NH4Cl飽和水溶液消耗過量反應物。用EtOAc萃取該混合物。將有機層乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-21-3(25g)。
在0℃下向D-21-3(25g,73mmol)存於DCM(250mL)中之溶液中添加NaH(4.38g，110mmol，存於礦物油中之60%分散液)。向此混合物中添加PMBBr(16.1g,80.4mmol)。將該混合物升溫至室溫並攪拌1h。藉由添加NH4Cl飽和水溶液消耗過量反應物。用DCM萃取該混合物。將有機層乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-21-4(27g)。
在50psi CO氛圍下在65℃下將D-21-4(27g,58mmol)、TEA(17.7g,175mmol),Pd(OAc)2(5.4g)及DPPP(5.4g)存於無水MeOH(300mL)中之混合物攪拌3天。過濾該混合物，並在減壓下濃縮濾液。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-21-5(20g)。
在-50℃下經30min向LAH(2.6g,68mmol)存於THF(60mL)中之溶液中逐滴添加D-21-5(20.0g,45.3mmol)存於THF(130mL)中之溶液。添加後，在0℃下將該反應混合物攪拌4.5h。用NH4Cl飽和水溶液及DCM之混合物處理該反應混合物。將合併之有機層分離，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-21-6(14g)。
向NaH(0.43g，存於礦物油中之60%分散液，10.6mmol)存於DMF(15mL)中之懸浮液中添加D-21-6(4.0g,9.7mmol)、接著MeI(0.80mL,13mmol)。於20℃下將該混合物攪拌16小時。添加水並用EtOAc萃取該混合物。將合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-21-7(2.7g)。
在0℃下將D-21-7(3.8g,8.9mmol)及TFA(6.7mL,89mmol)存於DCM(20mL)中之混合物攪拌3h。將該反應用水溶液NaHCO3稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機相乾燥(Na2SO4)並在減壓下濃縮，以提供D-21-8，其直接用於下一步驟中。
在0℃下向粗D-21-8存於DCM(20mL)中之溶液中添加DIEA(2.5mL,14mmol)、接著Boc2O(1.9g,9mmol)。在0℃下將該溶液攪拌2h，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供D-21-9(1.1g)。
向冷卻至-30℃之D-21-9(1.1g,4.0mmol)存於DCM中之溶液中以一份添加DIEA(0.90mL,5.4mmol)、接著Ph3PBr2(2.0g,4.5mmol)。在-30℃下將該混合物攪拌1h，然後經1小時時期升溫至0℃。在減壓下濃縮該混合物，並用DCM稀釋所得殘餘物，以得到漿液，其藉由急驟矽膠層析純化，以提供標題化合物D-21(1.1g)。
實例32：中間體8-溴甲基-6-甲基-2,3-二氫-5H-苯并[f][1,4]氧氮雜環庚烷-4-甲酸第三丁酯(D-22)之製備。
在室溫下向化合物5-甲基-苯-1,3-二醇(200g,1.61mol)及K2CO3 (448g,3.22mol)存於DMF(2000mL)中之混合物中逐滴添加BnBr(248g,1.45mol)。將該混合物攪拌12h，然後用H2O稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-1(137.5g)。
在-50℃下在N2下向D-22-1(220g,1.02mol)存於DCM(2200mL)中之溶液中化合物添加NBS(146g,0.82mol)。在-50℃下將該混合物攪拌0.5h，然後用H2O稀釋並用DCM萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-2(108g)。
在0℃下向D-22-2(108g,0.37mol)及DIPEA(143g,1.10mol)存於DCM(1000mL)中之溶液中逐滴添加SEMCl(74g,0.44mol)。在室溫下將該混合物攪拌3h，然後用H2O稀釋並用DCM萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-3(101g)。
在-78℃下在N2下向D-22-3(110g,0.24mol)存於THF(1000mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(120mL,0.29mol)。在-78℃下將該混合物攪拌0.5h，且然後將DMF(26g,0.36mol)逐滴添加至該混合物中。將該混合物攪拌1.5h，然後用NH4Cl水溶液稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-4(53g)。
在80℃下將D-22-4(106.5g,0.30mol)及CBr4(100g,0.30mol)存於i-PrOH(1000mL)中之溶液攪拌3h。在減壓下去除溶劑，並藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-5(52g)。
在室溫下在N2下將D-22-5(50g,0.21mol)、(2-溴-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(46g,0.21mol)及Cs2CO3(203g,0.63mol)存於DMF(500mL)中之溶液攪拌10min。然後在80℃下將該混合物攪拌12h。在減 壓下去除溶劑，並藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-6(60.5g)。
在N2下向D-22-6(60g,0.16mol)存於DCM(600mL)中之溶液中逐滴添加TFA(100g)。在室溫下將該混合物攪拌1h，然後用H2O稀釋並用EtOAc萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-7(28.3g)。
在室溫下在H2(50Psi)氛圍下將D-22-7(28.3g,0.11mol)及Pd-C(dry,5g)存於MeOH(250mL)中之混合物攪拌8h。過濾該反應，並在減壓下蒸發溶劑，以提供D-22-8(19g)，其未經進一步純化即直接使用。
在室溫下將D-22-8(19g,0.087mol)、TEA(26.4g,0.26mol)及Boc2O(15.6g,0.087mol)存於DCM(200mL)中之溶液攪拌0.5h。將該反應用H2O稀釋並用DCM萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-9(13.3g)。
在室溫下在N2下向D-22-9(11g,39mmol)及TEA(11.9g,118mmol)存於DCM(110mL)中之溶液中逐滴添加Tf2O(11.1g,39mmol)。在室溫下將該混合物攪拌3h，然後用H2O稀釋並用DCM萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-10(13.1g)。
在CO(3MPa)氛圍下在90℃下將D-22-10(13.1g,32mmol)、TEA(9.7g,96mmol)、Pd(OAc)2(2.6g,20%)及DPPP(2.6g,20%)存於MeOH(130mL)中之混合物攪拌2天。過濾該混合物，並在減壓下蒸發濾液。藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-11(9.2g)。
在-50℃下經30min向LAH(1.6g,43mmol)存於THF(46mL)中之溶液中逐滴添加D-22-11(9.2g,29mmol)存於THF(46mL)中之溶液。添加後，在0℃下將該反應混合物攪拌4.5h。將該反應混合物用H2O 稀釋並用DCM萃取。將有機層乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由層析在矽膠上純化粗產物，以提供D-22-12(6.7g)。
在0℃下向D-22-12(1.61g,5.48mmol)存於二氯甲烷(30mL)中之溶液中添加DIEA(1.4mL,8.2mmol)。經10分鐘之時期向此溶液中以批次形式(×4)添加三苯基二溴化膦(3.54g,8.21mmol)。將該反應維持在0℃下大約2h，然後去除冰浴，並再經額外1.5h之時期使該反應混合物升溫至室溫。在減壓下濃縮該反應混合物，並藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供呈白色固體之標題化合物D-22(1.73g)。
實例33：中間體3-溴甲基-5,6,8,9-四氫-吡啶并[2,3-d]氮呯-7-甲酸第三丁酯(D-23)之製備。
向起始三氟甲磺酸酯(0.523g,1.15mmol)存於DMF(20mL)中之溶液中添加Pd(PPh3)4(0.200g,0.173mmol)及DIEA(0.650mL,3.73mmol)、接著甲酸(0.065mL,1.7mmol)。在60℃下將反應混合物加熱3.5h，然後冷卻至室溫。將水及EtOAc添加至該反應混合物中。自有機相分離水相，且然後用EtOAc(×3)萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮。經由急驟矽膠管柱層析純化粗材料，以提供D-23-1(0.3627g)。
經5分鐘之時期向D-23-1(0.4507g,1.471mmol)存於THF(15mL)中之0℃溶液中添加存於甲苯中之1.0M DiBAl-H溶液(4.6mL,4.6mmol)。將該反應混合物維持在0℃下總計2h 45分鐘。仍在0℃下用 羅謝爾鹽(15mL)處理該反應混合物。使所得異質混合物升溫至室溫並在此溫度下攪拌過夜。用EtOAc及水稀釋該混合物。用EtOAc(×4)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗材料，以提供D-23-2(0.2784mg)。
向D-23-2(0.2062g,0.7408mmol)存於DCM(5mL)中之0℃溶液中添加NBS(0.1726g,0.9698mmol)、接著PPh3(0.255g,0.972mmol)。在0℃下使該反應混合物攪拌1.5h。在減壓下部分地濃縮該反應混合物(而不升溫)。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗材料，以提供標題化合物D-23(0.1844g)。
實例34：中間體2-溴甲基-7,8-二氫-5H-[1,6]萘啶-6-甲酸第三丁酯(D-24)之製備。
向起始酯(1.06g,3.63mmol)存於THF(33mL)中之0℃溶液中添加存於甲苯中之1.0M DiBAl-H(11mL,11mmol)。在0℃下使該反應混合物攪拌2.5h，然後用羅謝爾鹽(35mL)處理該反應混合物。使所得異質混合物升溫至室溫，並在此溫度下攪拌2天。用水及EtOAc稀釋該混合物並用EtOAc(×4)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗材料，以提供D-24-1(0.459g)。
向D-24-1(0.459g,1.74mmol)存於DCM(12mL)中之0℃溶液中添加NBS(0.371g,2.08mmol)、接著PPh3(0.557g,2.12mmol)。在0℃下使該反應混合物攪拌1h 40分鐘。在減壓下部分地濃縮該反應混合物(而不升溫)，並藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供標題化合物D-24(0.422g)。
實例35：中間體8-溴甲基-6-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁酯(D-25)之製備。
在80℃下在N2物流下將起始酸(4.98g,17.9mmol)及NIS(8.06g,35.8mmol)存於乙腈(103mL)中之異質混合物加熱大約19h。然後，用鹽水及DCM稀釋該反應混合物。用DCM(×3)萃取水相。將合併之有機萃取物用1.0M NaHSO3、接著第二份鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮至減少之體積。將剩餘溶液直接傾倒至管柱上用於純化。藉由急驟矽膠層析純化粗材料，以提供D-25-1(6.24g)。
向D-25-1(5.01g,13.9mmol)、甲基酸(2.18g,36.5mmol)及K3PO4(7.49g,35.3mmol)存於1,2-DME(135mL)中之混合物中通入N2 15分鐘，然後添加Pd觸媒(大約1.2g,1.5mmol)。再向所得反應混合物中通入N2 15分鐘。然後，在100℃下在加熱組中在350mL壓力燒瓶 中將該反應混合物加熱24h。然後，使其冷卻至室溫並用EtOAc及水稀釋。用EtOAc(×3)萃取水相。將合併之有機萃取物用洗滌鹽水，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮，以得到粗材料。藉由急驟矽膠層析純化粗材料，以提供D-25-2(2.46g)。
在室溫及大氣壓下在Pd/C上使D-25-2(2.96g,11.9mmol)存於MeOH(70mL)及THF(30mL)中之溶液氫化大約24h。將該反應混合物藉由矽藻土墊過濾並用MeOH徹底洗滌。在減壓下濃縮所得溶液，以提供D-25-3(2.52g)，其按原樣用於後續轉變。
在0℃下將濃H2SO4(10mL)存於H2O(38mL)中之0℃溶液添加至D-25-3(2.52g,11.5mmol)中。大約20分鐘後，經35分鐘之時期逐滴添加NaNO2(0.800g,11.6mmol)存於H2O(13mL)中之溶液。在此溫度下40分鐘後，將該反應混合物升溫至室溫並維持在此溫度下1.5h。然後，添加H2O(40mL)並在回流下將所得溶液加熱大約2h，然後冷卻至室溫。將該溶液用NaCl飽和並用EtOAc(×4)萃取。將合併之有機萃取物乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮，以得到稠油狀物。藉由急驟矽膠層析純化粗材料，以提供呈淺黃色固體之D-25-4(1.63g)。
在100℃下將D-25-4(0.524g,2.39mmol)及溴化銨(0.265g,2.70mmol)存於乙二胺(0.800mL,12.0mmol)中之混合物加熱大約4d。將該反應混合物冷卻至室溫，並用少量水稀釋，且然後用冰乙酸酸化至pH 6。藉由急驟C18反相管柱層析使用水及乙腈之溶析劑(具有0.1% TFA添加劑)純化此材料。未能自未經反應之起始材料分離該產物，且含有D-25-5之該混合物按原樣用於以下反應中。
向含有D-25-5之混合物存於DCM(50mL)中之0℃混合物中添加過量N,N-二異丙基乙胺(大約7.0mL,40.2mmol)、接著過量(Boc)2O(5.48g,25.1mmol)。在添加後立即去除冰浴，並將該反應混合物維持在室溫下大約48h。在減壓下將該反應混合物濃縮至減少之體積， 且然後藉由急驟矽膠層析純化，以提供D-25-6(0.439g)。
經5分鐘之時期向D-25-6存於DCM(7mL)中之0℃溶液中添加TEA(0.600mL,4.30mmol)、接著Tf2O(0.320mL,1.90mmol)。在0℃下使該反應混合物攪拌2.5h。用NaHCO3飽和水溶液(10mL)稀釋該混合物。用EtOAc(×3)萃取水相。將合併之有機萃取物用NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並在減壓下濃縮，以提供D-25-7，其未經進一步純化即使用。
向D-25-7(0.686g,1.68mmol)及起始酸酯(0.520g,2.16mmol)存於DME(12mL)中之溶液中通入N2 10分鐘，然後添加Pd觸媒(0.206g,0.178mmol)及Na2CO3水溶液(2.0M,2.1mL)。再向該反應混合物中通入N2 5分鐘，然後在微波反應器中在120℃下加熱40分鐘。用水及EtOAc稀釋該反應混合物。用EtOAc(×3)萃取水相。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗材料，以提供呈無色油狀物之D-25-8(0.2804g)。
向D-25-8存於THF(10mL)及水(3mL)中之溶液中添加過碘酸鈉(0.661g,3.09mmol)。使異質混合物攪拌10分鐘，然後引入四氧化鋨(存於水中之4wt%，大約0.4mL)。將極稠漿液劇烈攪拌過夜(20h)。將該反應燒瓶包裹在鋁箔中以避光。用DCM(40mL)及水(40mL)稀釋該反應混合物。使異質混合物劇烈攪拌45分鐘，然後穿過相分離器。用DCM徹底洗滌保留之水相。將有機相乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗材料，以提供D-25-9(0.2308g)。
以一單一批次向D-25-9存於THF(4mL)及MeOH(4mL)之混合物中之0℃溶液中添加NaBH4(0.0504g,1.33mmol)。大約10分鐘後去除冰浴，並將該反應混合物維持在室溫下1h 15分鐘。在起始該反應後 將額外NaBH4(0.0281g)添加至0℃反應混合物中1h 25分鐘，以驅動該反應完成。最後，用NH4Cl飽和水溶液使該反應混合物驟冷(2h 40分鐘，總反應時間)。在室溫下使該反應混合物攪拌大約1，用EtOAc(×3)萃取。將合併之有機萃取物用NH4Cl飽和水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並在真空下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化粗材料，以提供D-25-10(0.208g)。
經5分鐘之時期向D-25-10(0.208g,0.715mmol)及DIEA(0.200mL,1.15mmol)之0℃溶液中以批次形式(×3)添加三苯基二溴化膦(0.480g,1.14mmol)。在添加而溴化物後澄清無色溶液變成黃色。在室溫下將該反應混合物攪拌1小時，然後濃縮至減少之體積。藉由急驟矽膠管柱層析純化剩餘溶液，以提供標題化合物D-25(0.2185g)。
實例36：中間體6-(溴甲基)-5-氟-8-甲氧基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(D-28)之製備
向2-氟-5-甲氧基苯甲醛(5.00g,32.4mmol)存於MeOH(90mL)中之溶液中添加NaBH4(1.93g,50.9mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1h，然後添加水(50mL)。將所得混合物攪拌15min，並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(50mL)中，並用二氯甲烷(2×50mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50mL)洗滌，穿過相分離器，並在減壓下濃縮，以提供化合物D-28-1(4.88g)。
在室溫下將D-28-1(4.88g,31.2mmol)、第三丁基二甲基氯矽烷(7.06g,46.8mmol)、咪唑(4.25g,62.44mmol)及THF(130mL)之混合物攪拌16h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(50mL)中。用MTBE(50mL)萃取該混合物。隨後將有機層用1N HCl水溶液(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，然後經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，以提供化合物D-28-2(8.23g)。
在氬下在-78℃下向冷卻之D-28-2(8.23g,30.4mmol)存於THF(150mL)中之溶液中添加1.4M s-BuLi存於環己烷中之溶液(mL,mmol)。在-78℃下將該混合物攪拌1.5h，然後添加DMF(5.16mL,67.0mmol)。在-78℃下將所得混合物攪拌30min，然後在室溫下攪拌45min。添加水(50mL)，分離各層，並用EtOAc(2×100mL)萃取水層。將合併之有機層用鹽水(100mL)洗滌且然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗物質，以提供化合物D-28-3(4.67g)。
向D-28-3(4.67g)存於MeOH(60mL)中之溶液中化合物添加NaBH4(0.93g,24.6mmol)。在室溫下將該混合物攪拌1h，然後添加水(50mL)。將所得混合物攪拌20min，然後在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於水(50mL)中，並用二氯甲烷(2×55mL)萃取。使合併之有機層穿過相分離器並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗物質，以提供化合物D-28-4(2.15g)。
在0℃下向D-28-4(2.15g,7.16mmol)及吡啶(0.94mL,8.95mmol) 存於二氯甲烷(35mL)中之溶液中添加二溴三苯基正膦(3.47g,8.23mmol)。在0℃下將該混合物攪拌1.5h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物與存於庚烷(100mL)中之20% EtOAc一起研磨，並過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由急驟矽膠層析純化粗物質，以提供化合物D-28-5(2.20g)。
在45℃下將D-28-5(2.20g,6.05mmol)及NaCN(0.33g,6.7mmol)存於DMF(16mL)中之混合物攪拌2h，並用MTBE(75mL)及水(100mL)稀釋。用MTBE(75mL)萃取水層。將合併之有機層用水(2×75mL)、然後鹽水(75mL)洗滌，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗物質，以提供化合物D-28-6(1.71g)。
在氬下在室溫下向化合物D-28-6(1.71g,5.53mmol)存於THF(22mL)中之溶液中添加硼烷-THF複合物存於THF(12.16mL,12.16mmol)中之1.0M溶液。在55℃下將該混合物加熱1h，然後冷卻至室溫。添加水(10mL)，並將所得混合物攪拌15min，然後在減壓下濃縮。藉由反相C18急驟層析純化粗物質，以提供化合物D-28-7(1.10g)。
在60℃下將化合物D-28-7(1.10g,3.06mmol)、15wt%甲醛存於水(0.25mL)及甲酸(8.80mL)中之混合物攪拌5.5h。然後在減壓下濃縮該混合物，並將殘餘物與甲苯(2×50mL)共沸。將殘餘物吸收於DCM(16.6mL)中，並向此中添加DMAP(37.4mg,0.31mmol)、三乙胺(1.90mL,13.52mmol)及Boc2O(667.8mg,3.06mmol)。在室溫下將該混合物攪拌2h，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化粗物質，以提供化合物D-28-8(0.26g)。
在室溫下將D-28-8(0.26g,0.77mmol)及Na2CO3(438.5mg,4.14mmol)存於MeOH(6.20mL)中之混合物攪拌過夜。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於水(20mL)中，並用DCM(3×20mL)萃取該混合物。在減壓下濃縮合併之有機層，並藉由急驟矽膠層析純化粗物質， 以提供化合物D-28-9(0.2307g)。
在0℃下向D-28-9(0.230g,0.74mmol)及吡啶(0.09mL,0.85mmol)存於DCM(7.6mL)中之溶液中添加二溴三苯基正膦(0.3586g,0.85mmol)。在0℃下將該混合物攪拌1h，然後在減壓下濃縮。將殘餘物與存於庚烷中之20% EtOAc(50mL)一起研磨，並過濾。在減壓下濃縮濾液，並藉由急驟矽膠層析純化粗物質，以提供標題化合物D-28(0.2107g)。
實例37：中間體(R)-7-溴甲基-1-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁酯(D-29)及(R)-7-溴甲基-1-甲基-1,2,4,5-四氫-苯并[d]氮呯-3-甲酸第三丁酯(D-30)之製備。
在0℃下在N2下將2-氯-丙醯基氯化物(109g,0.860mol)逐滴添加至2-(4-甲氧基-苯基)-乙胺(130g,0.860mol)及TEA(174g,1.72mol)存於ACN(2L)中之經攪拌溶液中。將該溶液升溫至20℃並持續2h，然後蒸發並用EtOAc萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4 乾燥，過濾並濃縮以得到D-29-1(190g)。
在N2下將D-29-1(100.00g,413.71mmol)及AlCl3(165g,1.24mol)之混合物加熱至150℃並持續12h。將該反應冷卻至室溫，用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以產生D-29-2(55.0g)。
在室溫下在N2下向D-29-2(77.0g,0.403mol)存於THF(770mL)中之混合物中緩慢添加硼烷二甲硫(10M,89mL)。將該混合物攪拌10min，且然後加熱至65℃並持續16h。將該混合物冷卻至室溫，並用HCl(10%)驟冷並攪拌20min。藉由添加Na2CO3使該混合物之pH呈鹼性。向此中添加(Boc)2O(88g,0.403mol)，並在室溫下將該反應攪拌16h。將該混合物用EtOAc萃取，用鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以提供呈黃色固體之D-29-3(57.0g)。
在-50℃下在N2下經10min向D-29-3(135g,0.487mol)及吡啶(77g,0.97mol)存於DCM(1350ml)中之混合物中逐滴添加Tf2O(151g,0.535mol)。使該反應混合物升溫至室溫並持續2h，且然後在減壓下濃縮。將所得殘餘物用EtOAc稀釋，用1N HCl、接著飽和NaHCO3及鹽水洗滌，然後經Na2SO4乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化此殘餘物，以提供D-29-4(165g)。
在80℃下在CO(4MPa)氛圍下將D-29-4(140g,0.342mol)、dppp(14g),Pd(OAc)2(14g)、TEA(69g,0.684mol)存於EtOH(2800mL)中之混合物攪拌12h。將該反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以得到D-29-5(108g)。
在-40℃下向之經攪拌溶液中D-29-5(5.00g,15.0mmol)存於THF(100mL)中緩慢添加氫化鋁鋰(0.597g,15.7mmol)，同時保持溫度 在-40℃下。完成添加後，將該混合物升溫至室溫並攪拌2h。在減壓下去除溶劑，並用二氯甲烷及H2O分離殘餘物。將有機相經無水Na2SO4乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化殘餘物，以得到呈油狀物之D-29-6(4.0g)。
在140巴下在40℃下在LUX 5u纖維素(30×250mm)上使用85g/min之於超臨界CO2中之10% IPA拆分外消旋D-29-6，以提供D-29-7(第一溶析峰，0.980g)及D-30-1(第二溶析峰，1.118g)。未確定絕對立體化學並隨意指定所繪示結構。
在0℃下向醇D-29-7(0.980g,3.36mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.879mL,5.04mmol)存於DCM(30.0mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(2.173g,5.045mmol)。將該反應攪拌2h，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供標題化合物D-29(0.786g)。
在0℃下向醇D-30-1(1.118g,3.837mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.003mL,5.755mmol)存於DCM(30.0mL)中之溶液中添加三苯基二溴化膦(2.479g,5.755mmol)。將該反應攪拌2h，然後在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠管柱層析純化所得殘餘物，以提供標題化合物D-30(0.948g)。
實例38：中間體6-{2-[6-((1R,6S)-6-羧基-3-氮雜-二環[4.1.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯氧基甲基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(E-1)之製備
向0.109g(0.322mmol)之C-1存於丙酮(15mL)中之溶液中添加0.11g(0.34mmol)之D-1、接著0.35g(1.1mmol)之碳酸銫。在室溫下將該混合物攪拌4天，然後過濾以去除不可溶性無機物，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供E-1(0.065g，35%產率)。
以下中間體可自中間體製備C-1以類似方式使用適當試劑。
實例39：中間體6-{2-[6-((1R,6S)-6-羧基-3-氮雜-二環[4.1.0]庚-3-基)-吡啶-2-基]-苯氧基甲基}-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸第三丁酯(E-95)之製備
向C-15(0.0875g,0.244mmol)及粗D-12-2(0.16g,0.61mmol)存於甲苯(4.0mL)中之溶液中通入氮氣30min。向此中添加ADDP(0.192g,0.761mmol)，並再向該混合物中通入氮氣10min。添加三辛基膦(0.40mL,0.81mmol)，並在80℃下將該反應混合物加熱大約17h。將該反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃縮該混合物。藉由急驟矽膠層析純化粗材料，以提供E-95(0.142g，96%產率)。
實例40：中間體(1R,6S)-3-(6-{5-甲基-2-[5-甲基-1-側氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-吡啶-2-基)-3-氮雜-二環[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯(E-194)之製備。
向2-溴-4-甲基-酚(0.200g,1.07mmol)存於丙酮(10mL)中之溶液中添加0.40g(1.2mmol)之D-3、接著1.0g(3.1mmol)之碳酸銫。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，並在減壓下去除溶析劑，以提供E-194-1(0.34g)。
向E-194-1(0.34g,0.76mmol)存於DCM(10mL)中之溶液添加0.70g(3.1mmol)之溴化鋅。在室溫下將該混合物攪拌3天，然後用碳酸鈉水溶液稀釋並用DCM萃取。將合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮，以提供呈澄清膜狀物之E-194-2(0.25g)。未實施進一步純化。
向含有E-194-2之粗反應產物存於DCM(25mL)中之溶液中添加0.30g(3.0mmol)之四氫-吡喃-4-酮、接著1.5g(7.1mmol)之三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下將該混合物攪拌2天，然後用碳酸鈉飽和水溶 液稀釋，並用DCM萃取。將合併之有機相經硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物並在減壓下去除溶析劑，以提供呈白色粉末之E-194-3(1.00g)。
向0.80g(1.86mmol)之E-194-3存於氯仿：水之4：1混合物(20mL)中之溶液中添加0.60g(6.6mmol)之亞氯酸鈉。在55℃下將該混合物加熱過夜，然後冷卻至室溫並在減壓下濃縮。藉由C18反相層析使用具有0.1% TFA添加劑之ACN存於水中之之梯度純化殘餘物。在減壓下去除溶析劑，以提供呈白色粉末之E-194-4(0.235g)。
向0.100g(0.225mmol)之E-194-4存於1,4-二噁烷(6mL)中之溶液中添加0.25g(0.98mmol)之4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2’]二[[1,3,2]二氧雜戊硼烷基]、接著0.15g(1.5mmol)之乙酸鉀及0.050g(0.068mmol)之二氯化鈀(II)(dppf)。使氬氣鼓泡穿過該溶液並持續10分鐘，然後將該混合物加熱至100℃並攪拌過夜，然後冷卻至室溫。向此混合物中添加水(1mL)、0.10g(0.31mmol)之B-1、0.050g(0.043mmol)之四(三苯基膦)鈀(0)及0.10g(0.94mmol)之碳酸鈉。在100℃下將該混合物加熱過夜，然後冷卻至室溫並用水稀釋。用EtOAc萃取該混合物，並將合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，並在減壓下去除溶析劑，以提供標題化合物E-194(0.100g)。
以下中間體可自中間體B-12以類似方式使用適當試劑製備。
以下中間體可自中間體B-6以類似方式使用適當試劑製備。
實例41：中間體(1R,6S)-3-{6-[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-3-氮雜-二環[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(F-1)之製備
向0.065g(0.11mmol)之E-1存於DCM(1mL)中之溶液中添加0.15g(0.67mmol)之二溴化鋅。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後過濾並在減壓下濃縮。藉由反相急驟層析利用0.1% TFA添加劑純化殘餘物。在減壓下濃縮溶析劑，以提供F-1，其直接用於下一反應順序中。
以下中間體可以類似方式使用適當試劑製備。
實例42：中間體(1R,6S)-3-{6-[2-(1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基)-苯基]-吡啶-2-基}-3-氮雜-二環[4.1.0]庚烷-6-甲酸乙酯三氟乙酸鹽(F-29)之製備
在35℃下將0.163g(0.254mmol)之E-29存於甲酸(0.5mL)中之溶液攪拌3小時。將該混合物用EtOAc稀釋，並用碳酸氫鈉飽和水溶液、接著鹽水洗滌。在減壓下濃縮有機相，以提供F-29，其直接用於下一反應順序中。
以下中間體可以類似方式使用適當試劑製備。
最終化合物之合成： 實例43：(1R,6S)-3-(6-{2-[2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-吡啶-2-基)-3-氮雜-二環[4.1.0]庚烷-6-甲酸(1)之製備
向F-1存於DCM(10mL)中之溶液中添加0.050mL(0.54mmol)之四氫-吡喃-4-酮、接著0.10g(0.42mmol)之三乙醯氧基硼氫化鈉。在室溫下將該混合物攪拌過夜，然後用甲醇稀釋並在減壓下濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，以提供0.020g(經兩個步驟為32%)之1-1。
向0.020g(0.035mmol)之1-1存於水：MeOH：THF之1：1：1混合物(15mL)中之溶液中添加0.020g(0.48mmol)之氫氧化鋰單水合物。將反應在室溫下攪拌過夜且然後在減壓下濃縮。藉由反相急驟層析利用0.1% TFA添加劑純化殘餘物。在減壓下去除溶析劑，以提供呈TFA鹽之1(0.020g,74)。MS(電噴霧)m/z=540.4[M+H]，RT 1.11min。
以下化合物可自所示之F-中間體以類似方式使用適當試劑製備。
以與實例43中所述程序類似之方式使用中間體F-11及適當試劑製備來自表1之以下化合物。在最終合成步驟之前分離非鏡像異構物。
未測定非鏡像異構物中心之絕對構形：
化合物25：MS(電噴霧)m/z=540.4[M+H]，RT 0.27min；化合物26：MS(電噴霧)m/z=540.5[M+H]，RT 0.27min；以與實例43中所述程序類似之方式使用中間體F-22及適當試劑製備來自表1之以下化合物。在最終合成步驟之前分離非鏡像異構物。
未測定非鏡像異構物中心之絕對構形：
化合物51：MS(電噴霧)m/z=584.4[M+H]，RT 0.52min；化合物52：MS(電噴霧)m/z=584.4[M+H]，RT 0.54min；
實例44：(3R,4R)-3-甲氧基-6’-{3-甲基-2-[2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2’]聯吡啶基-4-甲酸(64)之製備。
向0.102g(0.188mmol)之F-29存於MeOH(1mL)中之溶液中添加0.022mL(0.38mmol)之乙酸、接著0.034mL(0.38mmol)之四氫-吡喃-4-酮及0.047g(0.75mmol)之氰基硼氫化鈉。在50℃下將該混合物攪拌3天，然後藉由急驟矽膠層析純化，以提供0.13g(quant%)之64-1。
在50℃下將0.13g(0.20mmol)之64-1存於甲酸(0.5mL)中之溶液加熱過夜。藉由反相急驟層析利用0.1%甲酸添加劑純化殘餘物。在減壓下去除溶析劑，以提供呈甲酸鹽之64(0.079g,67%)。MS(電噴霧)m/z=572.4[M+H]，RT 1.66min。
以與實例44中所述程序類似之方式製備來自表1之以下化合物。
以與實例44中所述程序類似之方式使用中間體F-39及適當試劑製備來自表1之以下化合物。在最終合成步驟之前分離非鏡像異構物。
未測定非鏡像異構物中心之絕對構形：
化合物77：MS(電噴霧)m/z=572.3[M+H]，RT 0.56min；化合物78：MS(電噴霧)m/z=572.3[M+H]，RT 0.56min；以與實例44中所述程序類似之方式使用中間體F-77及適當試劑製備來自表1之以下化合物。在最終合成步驟之前分離非鏡像異構物。
未測定非鏡像異構物中心之絕對構形：
化合物168：MS(電噴霧)m/z=608.3[M+H]，RT 0.72min；化合物169：MS(電噴霧)m/z=608.3[M+H]，RT 0.71min；以與實例44中所述程序類似之方式使用中間體F-82及適當試劑製備來自表1之以下化合物。在最終合成步驟之前分離非鏡像異構物。
未測定非鏡像異構物中心之絕對構形：
化合物175：MS(電噴霧)m/z=608.4[M+H]，RT 0.72min；化合物176：MS(電噴霧)m/z=608.3[M+H]，RT 0.72min；
實例45：(1R,6S)-3-(4-{5-甲基-2-[1-側氧基-2-(四氫-吡喃-4-基)-1,2,3,4-四氫-異喹啉-6-基甲氧基]-苯基}-噻唑-2-基)-3-氮雜-二環[4.1.0]庚烷-6-甲酸(192)之製備。
向0.040g(0.066mmol)之E-96存於MeOH：THF：水之1：1：1混合物(3mL)中之溶液中添加0.050g(1.2mmol)之氫氧化鋰單水合物。在室 溫下將該混合物攪拌4天，然後在減壓下濃縮。藉由反相急驟層析利用0.1% TFA添加劑純化殘餘物，以提供192(0.015g,39%)。MS(電噴霧)m/z=574.3[M+H]，RT 0.99min。
以與上述程序類似之方式製備來自表1之以下化合物。
化合物193：MS(電噴霧)m/z=568.3[M+H]，RT 0.58min；化合物202：MS(電噴霧)m/z=582.40[M+H]，RT 0.76min；化合物203：MS(電噴霧)m/z=606.30[M+H]，RT 1.19min；化合物204：MS(電噴霧)m/z=606.30[M+H]，RT 1.15min；以與實例45中所述程序類似之方式製備來自表1之以下化合物。在40℃下在Chiralpak AD-H(20×250mm)使用5mL/min於庚烷中之65% IPA拆分外消旋化合物，以提供205(第一溶析峰)及206(第二溶析峰)。未確定絕對立體化學並隨意繪示結構。
化合物205：MS(電噴霧)m/z=600.40[M+H]，RT 0.77min；化合物206：MS(電噴霧)m/z=600.40[M+H]，RT 0.77min；
生物活性之評價 細胞分析
在存在及不存在50%人類血清(HS)之情況下使用已穩定轉染以表現人類可溶性鳥苷酸環化酶α 1及β 1亞單位(sGC)之中國倉鼠卵巢細胞實施sGC細胞活化劑分析。將細胞與40毫莫耳1H-[1,2,4]噁二唑并[4,3-a]喹喏啉-1-酮(ODQ)(即sGC抑制劑)在含有0.1%牛血清白蛋白及3-異丁基-1-甲基黃嘌呤(IBMX)之緩衝液中一起預培育1h。製備測試化合物於DMSO中之濃度反應曲線。在含有IBMX之緩衝液或含有IBMX之AB型HS中實施化合物之中間體稀釋。將經稀釋化合物添加至細胞中，並在室溫下將其培育30min。使用CisBio均相時間解析螢光套組量測cGMP並計算每一化合物之EC50。
在以上分析中測試代表性本發明化合物之活性。在以上分析中 較佳化合物具有<1,000nM之EC50且更佳化合物具有EC50<200nM。舉例而言，來自表1之代表性化合物之數據係顯示於表2中。
溶解性之評價
藉由以下方法量測可溶性。
1. 樣本製備：
在96孔板格式中製備每一化合物之100uL 10mM DMSO原液。在單一測定中在3個pH值(2.2、4.5及6.8)下實施該實驗。對於每一pH及一個對照而言，需要40uL之每一化合物。
緩衝液製備：
McIlvaine pH 2.2：向2.076g檸檬酸單水合物及0.043g Na2HPO4×2H2O中添加100ml去離子水
McIlvaine pH 4.5：向1.166g檸檬酸單水合物及1.585g Na2HPO4×2H2O中添加100ml去離子水
McIlvaine pH 6.8：向0.476g檸檬酸單水合物及2.753g Na2HPO4×2H2O中添加100ml去離子水
利用適宜液體處置器件(Multipette®或液體處置器)中，將390uL之每一緩衝液溶液及10uL之化合物添加至96深孔板之每一孔中。穩固地覆蓋各板並在室溫下在頂置式振盪器(以54RPM)上振動24h。最終緩衝液中之DMSO含量為2.5% v/v。
24h後，使各板離心以去除蓋子上之液滴，然後打開(以2500RPM持續約5min)。
在真空下利用Millipore 96孔濾板實施過濾。在深孔板中收集濾液並轉移至適宜板中用於UPLC分析。
參照板係藉由將10uL之化合物添加至96深孔板中之390uL 50：50乙腈/水中來製備，並轉移至適宜板中用於UPLC分析。目測檢查各孔之沈澱，在報導結果中之註解下記錄任何存在。
2. 樣品量測
利用UPLC-UV使用下文所述層析方法量測樣品。
使用Waters Empower®2軟體生成樣品集(根據板佈局)、樣品集方法及儀器方法。
一個樣品集包含針對三個96孔板之方法(一個參照板及兩個樣品板，並包括一個樣品集方法及一個儀器方法)。
3. 數據加工及分析
整合並加工在254nm下收集之UV層析圖。
假定該化合物完全溶解於參照溶液(50：50乙腈/水)中。
來自表1之化合物之可溶性數據(μg/mL)係顯示於下表3中。
代謝穩定性之評價 目標
設計5個時間點高通量人類肝微粒體(HLM)代謝穩定性分析以測定活體外化合物代謝。在37℃下將化合物與HLM以1uM之濃度一起培育總計60min。使用在5min、15min、30min及60min處保留之化合物之百分比計算t1/2(min)、CLint(mL/min/kg)、CLh(mL/min/kg)及% Qh。該分析係基於96孔格式且每個板可容納高達92種化合物(n=1)。
培育
使用96孔多通道頭將配備有Peltier加熱組/振盪器之Biomek FX程式化以完成以下步驟：
1.將175uL之1.15mg/mL微粒體移液至安裝至Peltier加熱組/振盪器之板(培育板)中之96個錐形內插管(Analytical Sales and Products，目錄編號96PL05)之每一者中
2.將5uL來自分析板之化合物添加至微粒體中並在42.1℃下以600rpm將該混合物振盪10min(在37℃下培育樣品要求在Peltier上設 定為42.1℃)
3.10min後，提示使用者將NADPH板添加至面板並將來自NADPH板之20uL添加至培育板中以起始該反應
4.將215uL之100%含有內標準品之冷乙腈添加至0分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘及60分鐘「驟冷」板中
5.在培育0min、5min、15min、30min及60min處，自培育混合物抽吸12uL並將其添加至驟***液中來終止該反應
6.將185uL HPLC級水添加至0分鐘、5分鐘、15分鐘、30分鐘及60分鐘驟冷板之每一孔中以將化合物稀釋至適當濃縮用於質量光譜儀
在收集所有時間點後，用96孔可刺穿板墊或熱封箔密封驟冷板，並以3000rpm離心15min以使微粒體沈澱。
分析
使用LC/MS/MS利用電噴灑電離(ESI)及預先測定之MRM轉換分析各板。LC方法包含以下參數：注射體積：5uL
移動相：於水中之0.1%甲酸(A)及於乙腈中之0.1%甲酸(B)(HPLC級)
左溫度及右溫度：35℃
運行時間：4.0min
管柱：Thermo Scientific，Aquasil C18，50×2.1mm，5μ，件號77505-052130，或等效物
LC幫浦梯度：
若峰形較差且不能適當地整合，則可使用以下LC方法：注射體積：5uL
移動相：2.5mM碳酸氫銨(A)及100%乙腈(B)(HPLC級)
水性洗滌：90%水，10%乙腈(HPLC級)
有機洗滌：90%乙腈，10%水(HPLC級)
左溫度及右溫度：35℃
運行時間：4.5min
管柱：Phenomex Luna 3u C18(2)100A，50×2.00mm
LC幫浦梯度：
在Activitybase中使用Excel模板，將與5min、15min、30min及60min相對應之峰面積與0min處之峰面積比較，以使用以下方程式計算剩餘化合物之百分比：剩餘化合物百分比=(時間t min處之AUC/時間0min處之AUC)×100，其中t=0min、5min、15min、30min或60min。
針對剩餘化合物百分數之自然對數(Ln)對時間(min)繪圖來測定斜率。使用該斜率使用方程式t1/2=0.693/斜率計算t1/2(min)。
Clint，固有清除率
●0.693/t1/2*平均肝重量(g)/平均體重(kg)* f(u)/培育中之蛋白質濃度(mg/mL)* mg微粒體蛋白質/g肝
●0.693/t1/2 * 26g/kg * 1/1.0mg/mL * 45mg/g
Clh，肝清除率
●肝流量* f(u)* Clint/(肝流量+f(u)* Clint)
Qh，%肝血液流量
●(Clh/肝流量)* 100
來自表1之化合物之代謝穩定性數據(%Qh)係顯示於下表4中。較佳化合物具有小於24之%Qh值。
治療性使用之方法
本文所揭示之化合物有效活化可溶性鳥苷酸環化酶。可溶性鳥苷酸環化酶之活化或增益係用於預防及治療各種與缺陷型sGC活化相關之疾病或病況之具有吸引力之方式。因此，在本發明之一個實施例中，提供治療可藉由sGC活化或增益緩和之疾病之方法。該等疾病包括：心血管及相關疾病，包括高血壓、動脈粥樣硬化、外周動脈疾病、主要不良心臟事件(MACE)、心肌梗塞、再狹窄、主動脈瓣狹窄、中風、心臟衰竭、冠狀動脈痙攣、大腦血管痙攣、缺血/再灌注損傷、血栓栓塞性肺高血壓、肺動脈高血壓、穩定性及不穩定性心絞痛及血栓栓塞性病症；發炎性疾病，包括牛皮癬、多發性硬化、關節炎、氣喘及慢性阻塞性肺病；真皮纖維變性病症，包括(但不限於)全身性硬化；肝纖維變性病症，包括(但不限於)任何病因之硬化，包括非酒精性脂肪肝炎或可由免疫性損傷、血液動力學效應及/或其他病因引起之肝之具體區域之纖維化(例如門靜脈周纖維化)；發炎性腸病症，包括(但不限於)潰瘍性結腸炎及克隆氏病；腎纖維變性病症，包括(但不限於)由免疫性損傷、血液動力學效應、糖尿病(1型及2型)導致之腎小球硬化、局灶性腎小球硬化、腎小球環間膜纖維化、間質性纖維化、糖尿病腎病變、IgA腎病變、狼瘡性腎病變、膜性腎病變、高血壓、溶血性尿毒癥症候群、多發性腎絲球腎炎、間質性腎炎、亦具有免疫性及非免疫性病因之腎小管間質性腎炎； 肺纖維變性病症，瀰散性及侷限性二者，由免疫性及非免疫性病因導致，包括(但不限於)原發性肺纖維化、由暴露於毒素、化學品、藥物導致之肺纖維化及囊性纖維化；由免疫性及非免疫性病因導致之心臟纖維變性病症，包括缺血性心臟病(冠狀動脈疾病)及一或多種冠狀血管中之短暫及/或持久減少之血流量(包括可能與對冠狀動脈或靜脈之介入相關、與心臟手術相關及/或使用心肺繞道程序)及由病毒性及非病毒性病因導致之心肌炎，以及可能由與人體所暴露之其他抗原之交叉反應性導致之免疫相關心肌損傷；至少部分地由減小或降低之可溶性鳥苷酸環化酶活性介導之其他疾病，例如腎病、糖尿病、青光眼、肌肉營養不良症、泌尿系統病症(包括膀胱過動症、良性***增生、***功能障礙)及神經病症(包括阿茲海默氏病、失智症、帕金森氏病及神經病性疼痛)。
該等病症已在人類中充分表徵，且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由本發明醫藥組合物來治療。
因此，根據本文所述實施例中任一實施例之式I化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於製備用以治療由缺陷型sGC活化介導之疾病或病症(包括所有上文所提及疾病或病症)之藥劑。
對於治療性用途，本發明化合物可經由醫藥組合物以任一習用醫藥劑型以任一習用方式投與。習用劑型通常包括適宜於所選特定劑型之醫藥上可接受之載劑。投與途徑包括(但不限於)靜脈內、經肌內、經皮下、經滑膜內、藉由輸注、舌下、經經皮、經口、局部地或藉由吸入。較佳投與模式為經口及靜脈內。
本發明化合物亦可單獨投與或與佐劑組合投與，該等佐劑增強抑制劑之穩定性、在某些實施例中有利於投與含其之醫藥組合物、提供增加之溶解或分散、增加抑制活性、提供輔助療法及諸如此類，包 括其他活性成份。在一個實施例中，例如，可投與多種本發明化合物。有利地，該等組合療法利用較低劑量之習用治療劑，從而避免在彼等藥劑作為單一療法使用時所招致之可能毒性及不利副作用。可將本發明化合物與習用治療劑或其他佐劑以物理方式組合成單一醫藥組合物。有利地，然後可以單一劑型一起投與該等化合物。在一些實施例中，包含化合物之該等組合之醫藥組合物含有至少約5%、但更佳至少約20%之式I化合物(w/w)或其組合。本發明化合物之最佳百分數(w/w)可有所不同且為熟習此項技術者所熟知。或者，本發明化合物及習用治療劑或其他佐劑可單獨地(連續地或平行地)投與。單獨投藥允許投藥方案具有較大靈活性。
如上文所提及，本發明化合物之劑型可包括熟習此項技術者已知且適宜於劑型之醫藥上可接受之載劑及佐劑。該等載劑及佐劑包括(例如)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白、緩衝物質、水、鹽或電解質及基於纖維素之物質。較佳劑型包括錠劑、膠囊、囊片劑、液體、溶液、懸浮液、乳液、菱形錠劑、糖漿、可重構粉末、顆粒、栓劑及經皮貼劑。用於製備該等劑型之方法為已知的(例如參見H.C.Ansel及N.G.Popovish,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第5版，Lea and Febiger(1990))。本發明化合物之劑量值及要求可由熟習此項技術者根據適於特定患者之可用方法及技術選擇。在一些實施例中，對於70kg患者而言，劑量值在約1mg/劑量至1000mg/劑量範圍內。儘管每天一個劑量可係足夠的，但可給出每天最多5個劑量。對於經口劑量，可需要最多2000mg/天。如熟習此項技術者應理解，可視特定因素而需要較低或較高劑量。例如，具體劑量及治療方案將取決於諸如患者之一般健康特徵、患者病症之嚴重程度及病程或對其之安置及治療醫師之判斷等因素。

Claims (17)

  1. 一種式I化合物， 其中：X係CHR4或鍵；Y係C或N；W係C或N，前提係Y及W不均為N；V係-C(R11)(R12)-或-OCH2-，前提係若V係-OCH2，則Z係-CH2-，Y及W均為C；Z係-CH2-、-C(R10)2CH2-或-C(O)-；R1係H、Me或-CH2OMe；R2係H、-OMe或-OEt；R3係H或R2及R3連同其所鍵結之碳一起形成稠合3員環；R4係H或R2及R4形成2-碳亞烷基橋或R1及R4連同其所鍵結之六氫吡啶環可一起形成八氫吡喃并[3,2-b]吡啶環； B係、或； R5及R6獨立地選自H、Me、F、Cl及CF3； R7係H、Me、Et、-OMe、CN、F或-CH2OMe，或當Y係N時不存在；R8係H、Me或F，或當W係N時不存在；R9係H或視情況經一至兩個F取代之C4-6環烷基，或R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基或-CH(R10)雜芳基，其中該雜芳基選自由吡嗪、咪唑、吡啶基及異噁唑基組成之群且其中該雜芳基係視情況經甲基取代；每一R10獨立地為H或Me；R11係H或Me；R12係H或Me；m為0或1，前提係若m為0，則Z係-CH2-，V係-C(R11)(R12)-且R11及R12均為H；且n為0或1；或其鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中：X係CHR4或鍵；Y係C或N；W係C；V係-C(R11)(R12)-；Z係-CH2-、-C(R10)2CH2-或-C(O)-；R1係H、Me或-CH2OMe；R2係H、-OMe或-OEt；R3係H或R2及R3連同其所鍵結之碳一起形成稠合3員環；R4係H或R2及R4形成2-碳亞烷基橋； B係、或； R5及R6獨立地選自H、Me、F及Cl；R7係H、Me、Et、-OMe、CN或F，或當Y係N時不存在；R8係H、Me或F；R9係視情況經一至兩個F取代之C4-6環烷基，或R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；每一R10獨立地為H或Me；R11係H或Me；R12係H或Me；m為1；且n為0或1；或其鹽。
  3. 如請求項1或2之化合物，其中：Y係C；Z係-CH2-或-C(R10)2CH2-；且R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；或其鹽。
  4. 如請求項1或2之化合物，其中：X係CHR4；R1係H；R2及R3連同其所鍵結之碳一起形成稠合3員環；R4係H；且R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋 喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；或其鹽。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中：X係CHR4；R1係H；R2係-OMe；R3係H；R4係H；且R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；或其鹽。
  6. 如請求項1或2之化合物，其中：X係鍵；R1係H、Me或-CH2OMe；R2及R3連同其所鍵結之碳一起形成稠合3員環；且R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；或其鹽。
  7. 如請求項1或2之化合物，其中：Z係-CH2-；且R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；或其鹽。
  8. 如請求項1或2之化合物，其中：Z係-C(R10)2CH2-；R10係H；且 R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；或其鹽。
  9. 如請求項1或2之化合物，其中X係CHR4；Y係C；W係C；V係-C(R11)(R12)-；Z係-CH2-或-C(R10)2CH2；R1係H；R2係-OMe；R3係H；R4係H；B係 R7係H、Me、Et、-OMe、CN、F或-CH2OMe；R8係H、Me或F；R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；R11係H；R12係H；n為0；且m為1；或其鹽。
  10. 如請求項1或2之化合物，其中 X係鍵；Y係C；W係C；V係-C(R11)(R12)-；Z係-CH2-或-C(R10)2CH2；R1係H、Me或-CH2OMe；R2及R3連同其所鍵結之碳一起形成稠合3員環；B係 R7係H、Me、Et、-OMe、CN、F或-CH2OMe；R8係H、Me或F；R9係-(CH2)n雜環基，其中該雜環基選自四氫吡喃基、四氫呋喃基、氧雜環丁基及[1,4]-二氧雜環己基；R11係H；R12係H；n為0；且m為1；或其鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至10中任一項之化合物及醫藥上可接受之賦形劑或載劑。
  12. 如請求項1或2之化合物，其用作藥劑。
  13. 如請求項1或2之化合物，其用於治療可藉由sGC活化或增益緩和之疾病或病症。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物之用途，其用於製造用以治療可藉由sGC活化或增益緩和之疾病或病症之藥劑。
  15. 如請求項14之用途，其中該疾病或病症選自心血管疾病、發炎性疾病、肝纖維變性病症、皮膚纖維變性病症、腎纖維變性病症、肺纖維變性病症及心臟纖維變性病症。
  16. 如請求項14之用途，其中該疾病選自腎病、糖尿病、青光眼、肌肉營養不良症、包括膀胱過動症、良性***增生、***功能障礙之泌尿系統病症及包括阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、失智症、帕金森氏病(Parkinson’s disease)及神經病性疼痛之神經病症。
  17. 如請求項14之用途，其中該疾病係糖尿病腎病變。
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