TW201617314A - 羧酸衍生物 - Google Patents

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野口哲司
後藤泰治
佐佐木潤子
鳥羽田宗史
吉野利治
磯部崇
文卡塔拉曼 拉馬達斯
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Abstract

本發明係關於具有優異的視網酸受體關連孤兒受體γt抑制作用的化合物或其藥學上可容許的鹽。 其係通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽： □[式中，R1為C1-C6烷基、C3-C6環烷基、苯基；R2為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基等；R3為氫原子、C2-C7羧烷基、羥基；R4為鹵素原子、C1-C6烷基；R5為氫原子、C1-C6烷基；R6為氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基；R7為氫原子、鹵素原子等；R8為羥基、C1-C6烷氧基、單-C1-C6烷基胺基等；L為單鍵、亞甲基、氧原子；E為可獨立地經1或2個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸苯基等；Q1為氮原子、式=CH- 所表示的基；Q2為氮原子、式=CH-所表示的基；式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基等；Y為亞甲基、氧原子；V為氮原子、式=C(R9)-所表示的基；R9為氫原子、C1-C6烷基等]。

Description

羧酸衍生物
本發明係關於具有優異的視網酸(retinoic acid)受體關連孤兒受體γt(本說明書中有縮寫為RORγt的情形)之抑制作用，且有用於作為乾癬等之治療藥的化合物或其藥學上可容許的鹽。
雖然許多自體免疫疾病被認為原因不明，但一直以來已知於許多疾病中與T細胞異常有深切關連。尤其，高量產生IFN-γ之輔助型T細胞(Th1細胞)其關聯性自很久以前已被報告，但Th1細胞之異常亦有無法完全說明疾病發病機序的問題點，而於與Th1細胞有關的定論存有疑問。於2006年，IL-17高產生之輔助型T細胞(Th17細胞)的存在被報告，而提倡自體免疫疾病與Th17細胞之異常有深切關連。從此以後，與Th17細胞有關的研究被大力地進行，於有些自體免疫疾病其關連性已變得明瞭，Th17細胞之重要性變得受到注目。Th17細胞由初始T細胞(Naive T cells)分化的過程、及Th17細胞產生IL-17的過程中，核內受體之RORγt發揮機能。RORγt剔除小鼠之初始T細胞中，向Th17細胞之分化被抑制、IL-17產生被抑制，而獲得為多發性硬化症之病態 模型的實驗性自體免疫腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)之發病被抑制的結果(非專利文獻1)。又於其他病態模型，亦有RORγt於向Th17細胞之分化、IL-17之產生及病態發症上扮演重要角色的報告(非專利文獻2-3)。由此等之知識見解，而考慮抑制RORγt之轉錄活性的物質，即RORγt抑制劑成為自體免疫疾病等之治療藥的可能性。
由於自體免疫疾病之原因迄今為不明，因而於其治療法中使用抑制全體免疫的免疫抑制劑。然而於此治療法，對自體免疫疾病的原因本身的效果並未被期待，因其不過是對症治療法，而不認為有充足的治療效果，或未達到緩解而再復發者多。因此，為了產生充分治療效果而達到緩解，適合自體免疫疾病原因的治療法為必要的。最近，作為一些自體免疫疾病之原因，IL-17產生為亢進的Th17細胞之異常已被確認。然而，於現時點，因可治療Th17細胞之異常的方法並不存在，可改善Th17細胞之異常的新治療法已被認為是必要的。
先前技術文獻 非專利文獻
非專利文獻1 Cell, 126, 1121-1133(2006)
非專利文獻2 The Journal of Clinical Investigation, 122, 2252-2256(2012)
非專利文獻3 Arthritis and Rheumatology, 66, 579-588(2014)
[發明概要]
本發明者們針對具有RORγt抑制作用的化合物專心進行研究的結果，發現具有特定之化學構造的羧酸化合物具有選擇性且優異的Th17細胞之分化抑制作用及IL-17產生抑制作用，對於自體免疫疾病等之RORγt有關的疾病之預防及治療為有用的。本發明者們發現此羧酸化合物有用於作為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病(克隆氏病(Crohn's disease)或潰瘍性大腸炎等)、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GvHD)、斑禿(alopecia areata)、白斑、川崎氏病、貝塞氏症(Behcet’s disease)、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病(Hashimoto's disease)、硬皮症(scleroderma)、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎等之自體免疫疾病或IL-17之產生與病態發病有關的大腸癌之治療及/或預防用之醫藥之有效成分。本發明係基於上述之知識見解而完成。
本發明為以下各者。
(1)一種通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽，
[式中，R1表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基或苯基，R2表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R3表示氫原子、C2-C7羧烷基或羥基，R4表示鹵素原子或C1-C6烷基，R5表示氫原子或C1-C6烷基，R6表示氫原子、鹵素原子或C1-C6烷基，R7表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6氰烷基、苄氧基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷)基，R8表示羥基、C1-C6烷氧基、單-C1-C6烷基胺基或二-(C1-C6烷基)胺基，L表示單鍵、亞甲基或氧原子，E表示可獨立地經1或2個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸苯基；或可經1個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸吡啶(pyridylene)基、伸噻吩(thienylene)基或伸噻唑(thiazolylene)基， Q1係表示氮原子或式=CH-所表示的基，Q2係表示氮原子或式=CH-所表示的基，式-U-T-所表示的基係表示式-CH2-CH2-所表示的基或式-CH=CH-所表示的基，Y表示亞甲基或氧原子，V表示氮原子或式=C(R9)-所表示的基，R9表示氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵化烷氧基、(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷)基、(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷氧)基、C2-C7烷基羰基、四氫呋喃基或氧唉基氧基(oxetyloxy)]。
於本發明，可適當地列舉以下。
(2)如(1)之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
(3)如(1)之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1為甲基、乙基或環丙基。
(4)如選自(1)至(3)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R2為氫原子或C1-C6烷基。
(5)如選自(1)至(3)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R2為氫原子或甲基。
(6)如選自(1)至(5)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R3為氫原子。
(7)如選自(1)至(6)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R4為C1-C6烷基。
(8)如選自(1)至(6)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R4為甲基。
(9)如選自(1)至(8)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5為氫原子或C1-C6烷基。
(10)如選自(1)至(8)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5為氫原子或甲基。
(11)如選自(1)至(10)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R6為氫原子、氟原子或甲基。
(12)如選自(1)至(10)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R6為氫原子。
(13)如選自(1)至(12)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7為氫原子、C1-C6烷基或C1-C6鹵化烷基。
(14)如選自(1)至(12)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7為氫原子或C1-C6烷基。
(15)如選自(1)至(12)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7為氫原子、甲基、乙基、丙基或3,3,3-三氟丙基。
(16)如選自(1)至(12)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7為氫原子或乙基。
(17)如選自(1)至(16)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R8為羥基。
(18)如選自(1)至(17)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中L為單鍵。
(19)如選自(1)至(18)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中E為可獨立地經1或2個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸苯基、或無取代的伸吡啶基、伸噻吩基或伸噻唑基。
(20)如選自(1)至(18)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中E為可獨立地經1或2個選自鹵素原子及C1-C6烷基的基取代的伸苯基或無取代的伸噻唑基。
(21)如選自(1)至(18)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中E為可獨立地經1或2個選自氟原子、氯原子、甲基及甲基磺醯基的基取代的1,4-伸苯基；或無取代的伸吡啶基、伸噻吩基或伸噻唑基。
(22)如選自(1)至(18)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中E為1,4-伸苯基、式(II-I)所表示的基、式(II-II)所表示的基或式(III)所表示的基(式中，CL及CV表示單鍵，CL與式-L-所表示的基結合，CV與6員環結合)。
(23)如選自(1)至(22)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Q1為式=CH-所表示的基，Q2為氮原子。
(24)如選自(1)至(22)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Q1為式=CH-所表示的基，Q2為式=CH-所表示的基。
(25)如選自(1)至(24)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基。
(26)如選自(1)至(25)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Y為氧原子。
(27)如選自(1)至(26)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中V為式=C(R9)-所表示的基。
(28)如選自(1)至(27)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R9為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵化烷氧基、(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷)基、(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷氧)基或C2-C7烷基羰基。
(29)如選自(1)至(27)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R9為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
(30)如選自(1)至(27)中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R9為甲基或甲氧基。
(31)如(1)之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，R2為氫原子或C1-C6烷基，R3為氫原子，R4為C1-C6烷基，R5為氫原子或C1-C6烷基，R6為氫原子、氟原子或甲基，R7為氫原子或C1-C6烷基，R8為羥基，L為單鍵，E為可獨立地經1或2個選自鹵素原子及C1-C6烷基的基取代的伸苯基或無取代的伸噻唑基，Q1為式=CH-所表示的基，Q2為氮原子或式=CH-所表示的基，式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基，Y為氧原子，V為式=C(R9)-所表示的基，R9為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
(32)如(1)之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1為甲基、乙基或環丙基；R2為氫原子或甲基；R3為氫原子；R4為甲基；R5為氫原子或甲基；R6為氫原子；R7為氫原子、甲基、乙基、丙基或3,3,3-三氟丙基；R8為羥基；L為單鍵；E為可獨立地經1或2個選自氟原子、 氯原子、甲基及甲基磺醯基的基取代的1,4-伸苯基，或無取代的伸吡啶基、伸噻吩基或伸噻唑基；Q1為式=CH-所表示的基；Q2為氮原子或式=CH-所表示的基；式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基；Y為氧原子；V為式=C(R9)-所表示的基；R9為甲基或甲氧基。
(33)如(1)之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1為甲基、乙基或環丙基，R2為氫原子或甲基，R3為氫原子，R4為甲基，R5為氫原子或甲基，R6為氫原子，R7為氫原子或乙基，R8為羥基，L為單鍵，E為1,4-伸苯基、式(II-I)所表示的基、式(II-II)所表示的基或式(III)所表示的基，Q1為式=CH-所表示的基，Q2為氮原子或式=CH-所表示的基，式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基，Y為氧原子，V為式=C(R9)-所表示的基，R9為甲基或甲氧基。
(34)一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物係{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[2-(環丙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸、 {4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲氧基-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸、2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸、2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}戊酸、 2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-5,5,5-三氟戊酸、2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}丁酸、2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸、(2R)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸、(2S)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸、或(5-{4-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙酸。
(35)如(34)記載的化合物或其藥學上可容許的鹽之中的化合物。
(36){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸、或其藥學上可容許的鹽。
(37){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、或其藥學上可容許的鹽。
(38){4’-[(1-{[2-(環丙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、或其藥學上可容許的鹽。
(39){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、或其藥學上可容許的鹽。
(40){4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸、或其藥學上可容許的鹽。
(41){4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸、或其藥學上可容許的鹽。
(42)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸、或其藥學上可容許的鹽。
(43)(2R)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸、或其藥學上可容許的鹽。
(44)(2S)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸、或其藥學上可容許的鹽。
(45)一種醫藥組成物，其含有選自如(1)至(44)中任一項記載的化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。
(46)如(45)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物具有視網酸受體關連孤兒受體γt抑制作用。
(47)如(45)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於藉由視網酸受體關連孤兒受體γt抑制作用而被治療及/或預防的疾病之治療及/或預防。
(48)如(45)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於藉由Th17細胞分化之抑制及/或IL-17產生之抑制而完成症狀之治療、改善、減輕及/或預防的疾病之治療及/或預防。
(49)如(45)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎氏病、貝塞氏症、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌之治療及/或預防。
(50)如(45)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群或慢性阻塞性肺病之治療及/或預防。
(51)如(45)記載之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於乾癬或乾癬性關節炎之治療及/或預防。
(52)如(49)或(50)記載之醫藥組成物，其中炎症性腸病為克隆氏病或潰瘍性大腸炎。
(53)一種視網酸受體關連孤兒受體γt抑制劑，其含有選自如(1)至(44)中任一項記載的化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。
(54)一種如選自(1)至(44)中任一項記載的化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其係用於醫藥組成物之製造。
(55)如(54)記載之用途，其中醫藥組成物係用以抑制視網酸受體關連孤兒受體γt的組成物。
(56)如(54)記載之用途，其中醫藥組成物係乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎氏病、貝塞氏症、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌之治療及/或預防用之組成物。
(57)如(54)記載之用途，其中醫藥組成物係乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群或慢性阻塞性肺病之治療及/或預防用之組成物。
(58)如(54)記載之用途，其中醫藥組成物係乾癬或乾癬性關節炎之治療及/或預防用之組成物。
(59)如(56)或(57)記載之用途，其中炎症性腸病為克隆氏病或潰瘍性大腸炎。
(60)如選自(1)至(44)中任一項記載的化合物或其藥學上可容許的鹽，其係用於藉由視網酸受體關連孤兒受體γt抑制作用而被治療及/或預防的疾病之治療及/或預防之方法中的用途。
(61)如選自(1)至(44)中任一項記載的化合物或其藥學上可容許的鹽，其係用於乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎氏病、貝塞氏症、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌之治療及/或預防之方法中的用途。
(62)如選自(1)至(44)中任一項記載的化合物或其藥學上可容許的鹽，其係用於乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群或慢性阻塞性肺病之治療及/或預防之方法中的用途。
(63)如選自(1)至(44)中任一項記載的化合物或其藥學上可容許的鹽，其係用於乾癬或乾癬性關節炎之治療及/或預防之方法中的用途。
(64)如(61)或(62)記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中炎症性腸病為克隆氏病或潰瘍性大腸炎。
(65)一種視網酸受體關連孤兒受體γt抑制方法，其係將藥理上有效量之選自如(1)至(44)中任一項記載的化合物或其藥學上可容許的鹽投予至溫血動物。
(66)一種疾病之治療及/或預防方法，其係將藥理上有效量之選自如(1)至(44)中任一項記載的化合物或其藥學上可容許的鹽投予至溫血動物。
(67)如(66)記載之方法，其中疾病為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎氏病、貝塞氏症、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌。
(68)如(66)記載之方法，其中疾病為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群或慢性阻塞性肺病。
(69)如(66)記載之方法，其中疾病為乾癬或乾癬性關節炎。
(70)如(67)或(68)記載之方法，其中炎症性腸病為克隆氏病或潰瘍性大腸炎。
(71)如選自(65)至(70)中任一項記載之方法，其中溫血動物為人類。
於本發明，「鹵素原子」為氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。適合為氟原子或氯原子，更適合為氟原子。
於本發明，「C1-C6烷基」為碳數1至6個之直鏈或分枝鏈烷基。例如，甲基、乙基、丙基、異丙 基、丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基。適合為碳數1至3個之直鏈或分枝鏈烷基(C1-C3烷基)，更適合為甲基或乙基(C1-C2烷基)。
於本發明，「C3-C6環烷基」為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。適合為環丙基。
於本發明，「C1-C6鹵化烷基」為相同或相異的1至5個之前述「鹵素原子」與前述「C1-C6烷基」結合的基。例如，三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基或2-氟乙基。適合為相同或相異的1至5個之「鹵素原子」與「C1-C3烷基」結合的基(C1-C3鹵化烷基)，更適合為3,3,3-三氟丙基。
於本發明，「C2-C7羧烷基」為1個之羧基與前述「C1-C6烷基」結合的基。例如，羧甲基、2-羧乙基、1-羧乙基或3-羧丙基。適合為1個之羧基與「C1-C2烷基」結合的基，更適合為羧甲基。
於本發明，「C1-C6羥烷基」為1個之羥基與前述「C1-C6烷基」結合的基。例如，羥甲基、2-羥乙基、1-羥乙基或3-羥丙基。適合為1個之羥基與「C1-C2烷基」結合的基，更適合為2-羥乙基。
於本發明，「C1-C6氰烷基」為1個之氰基與前述「C1-C6烷基」結合的基。例如，氰甲基、2-氰乙基、1-氰乙基或3-氰丙基。適合為1個之氰基與「C1-C2烷基」結合的基，更適合為氰甲基或2-氰乙基。
於本發明，「苄氧基C1-C6烷基」為1個之苄氧基與前述「C1-C6烷基」結合的基。例如，苄氧基甲基、2-苄氧基乙基、1-苄氧基乙基或3-苄氧基丙基。適合為1個之苄氧基與「C1-C2烷基」結合的基，更適合為2-苄氧基乙基。
於本發明，「C1-C6烷氧基」為前述「C1-C6烷基」與氧原子結合的基，為碳數1至6個之直鏈或分枝鏈烷氧基。例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、s-丁氧基、t-丁氧基、戊氧基(pentoxy)、2-甲基丁氧基、3-乙基丙氧基、新戊氧基、己氧基或2,3-二甲基丁氧基。適合為碳數1至4個之直鏈或分枝鏈烷氧基(C1-C4烷氧基)，更適合為甲氧基或乙氧基(C1-C2烷氧基)。
於本發明，「(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷)基」為1個之前述「C1-C6烷氧基」與前述「C1-C6烷基」結合的基。例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、異丁氧基甲基、t-丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-丁氧基乙基、1-丁氧基乙基、1-異丁氧基乙基或3-異丙氧基丙基，適合為1個之前述「C1-C4烷氧基」與前述「C1-C3烷基」結合的基((C1-C4烷氧)-(C1-C3烷)基)，更適合為1個之前 述「C1-C2烷氧基」與前述「C1-C2烷基」結合的基((C1-C2烷氧)-(C1-C2烷)基)，進一步更適合為甲氧基甲基或2-甲氧基乙基。
於本發明，「C2-C6烯基」為前述「C1-C6烷基」之中具有1個之雙鍵的碳數2至6個之基。例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或5-己烯基，適合為碳數2至4個之烯基(C2-C4烯基)，更適合為異丙烯基。
於本發明，「C1-C6鹵化烷氧基」為相同或相異的1至5個之前述「鹵素原子」與前述「C1-C6烷氧基」結合的基。例如，三氟甲氧基、三氯甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、五氟乙氧基或4-氟丁氧基，適合為相同或相異的1至5個之前述「鹵素原子」與前述「C1-C4烷氧基」結合的基(C1-C4鹵化烷氧基)，更適合為相同或相異的1至5個之前述「鹵素原子」與前述「C1-C2烷氧基」結合的基(C1-C2鹵化烷氧基)，進一步更適合為二氟甲氧基。
於本發明，「(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷氧)基」為1個之前述「C1-C6烷氧基」與前述「C1-C6烷氧基」結合的基。例如，甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、異丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、t-丁氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-丁氧基乙氧基或3-異丙氧基丙氧基，適合為1個之前述「C1-C4烷氧基」與前述「C1-C4烷氧基」結合的基((C1-C4烷 氧)-(C1-C4烷氧)基)，更適合為1個之前述「C1-C2烷氧基」與前述「C1-C2烷氧基」結合的基((C1-C2烷氧)-(C1-C2烷氧)基)，進一步更適合為甲氧基甲氧基。
於本發明，「C2-C7烷基羰基」為1個之前述「C1-C6烷基」與羰基結合的基。例如，乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、三甲基乙醯基或纈草醯基。適合為1個之「C1-C4烷基」與羰基結合的基(C2-C5烷基羰基)，更適合為乙醯基或丙醯基(C2-C3烷基羰基)，進一步更適合為乙醯基。
於本發明，「單-C1-C6烷基胺基」為有1個之前述「C1-C6烷基」結合的胺基。例如，甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基或丁基胺基。適合為有1個之「C1-C4烷基」結合的胺基(單-C1-C4烷基胺基)，更適合為甲基胺基或乙基胺基(單-C1-C2烷基胺基)，進一步更適合為甲基胺基。
於本發明，「二-(C1-C6烷基)胺基」為有相同或相異的2個之前述「C1-C6烷基」結合的胺基。例如，二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、N-乙基-N-甲基胺基、N-甲基-N-丙基胺基或N-丁基-N-甲基胺基。適合為有相同或相異的2個之「C1-C4烷基」結合的胺基(二-(C1-C4烷基)胺基)，更適合為二甲基胺基、二乙基胺基或N-乙基-N-甲基胺基(二-(C1-C2烷基)胺基)，進一步更適合為二甲基胺基。
於本發明，「C1-C6烷基磺醯基」為1個之前述「C1-C6烷基」與磺醯基結合的基。例如，甲基磺醯 基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基或己基磺醯基。適合為碳數1至4個之直鏈或分枝鏈烷基磺醯基(C1-C4烷基磺醯基)，更適合為甲基磺醯基或乙基磺醯基(C1-C2烷基磺醯基)，進一步更適合為甲基磺醯基。
於本發明，「四氫呋喃基」適合為3-四氫呋喃基。
於本發明，「氧唉基氧基」適合為3-氧唉基氧基。
於本發明，「伸苯基」為可自苯去除2個氫原子的2價基，為1,2-伸苯基、1,3-伸苯基或1,4-伸苯基。適合為1,4-伸苯基。
於本發明，「伸吡啶基」為可自吡啶基之相異2個之碳原子各自去除1個氫原子的2價基。適合為2,4-伸吡啶基或2,5-伸吡啶基。
於本發明，「伸噻吩基」為可自噻吩基之相異2個之碳原子各自去除1個氫原子的2價基。適合為2,5-伸噻吩基。
於本發明，「伸噻唑基」為可自噻唑基之相異2個之碳原子各自去除1個氫原子的2價基。適合為2,5-伸噻唑基。
於本發明，「可獨立地經1或2個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸苯基」為伸苯基或獨立地經1或2個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸苯基。適合為可獨立地經1或2個選自鹵素原子及C1-C6烷基的基取代的伸 苯基，更適合為可獨立地經1或2個選自氟原子、氯原子、甲基及甲基磺醯基的基取代的1,4-伸苯基，進一步更適合為1,4-伸苯基、式(II-I)所表示的基或式(II-II)所表示的基。
於本發明，「可經1個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸吡啶基、伸噻吩基或伸噻唑基」為伸吡啶基、伸噻吩基、伸噻唑基或經1個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸吡啶基、伸噻吩基或伸噻唑基。適合為2,4-伸吡啶基、2,5-伸吡啶基、2,5-伸噻吩基或2,5-伸噻唑基，更適合為伸噻唑基，進一步更適合為式(III)所表示的基。
於本發明，適合的R1為C1-C6烷基或C3-C6環烷基，更適合的R1為甲基、乙基或環丙基。
於本發明，適合的R2為氫原子或C1-C6烷基，更適合的R2為氫原子或甲基。
於本發明，適合的R3為氫原子。
於本發明，適合的R4為C1-C6烷基，更適合的R4為甲基。
於本發明，適合的R5為氫原子或C1-C6烷基，更適合的R5為氫原子或甲基。
於本發明，適合的R6為氫原子、氟原子或甲基，更適合的R6為氫原子。
於本發明，適合的R7為氫原子、C1-C6烷基或C1-C6鹵化烷基，更適合的R7為氫原子或C1-C6烷基，進一步更適合的R7為氫原子、甲基、乙基、丙基或3,3,3-三氟丙基，特別適合的R7為氫原子或乙基。
於本發明，適合的R8為羥基。
於本發明，適合的L為單鍵。
於本發明，適合的E為可獨立地經1或2個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸苯基、或無取代的伸吡啶基、伸噻吩基或伸噻唑基，更適合的E為可獨立地經1或2個選自鹵素原子及C1-C6烷基的基取代的伸苯基或無取代的伸噻唑基。進一步更適合的E為可獨立地經1或2個選自氟原子、氯原子、甲基及甲基磺醯基的基取代的1,4-伸苯基、或無取代的伸吡啶基、伸噻吩基或伸噻唑基，特別適合的E為1,4-伸苯基、式(II-I)所表示的基、式(II-II)所表示的基或式(III)所表示的基。
於本發明，適合的Q1為式=CH-所表示的基。
於本發明，Q2為氮原子或式=CH-所表示的基之任一者皆為適合。
於本發明，適合的式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基。
於本發明，適合的Y為氧原子。
於本發明，適合的V為式=C(R9)-所表示的基。
於本發明，適合的R9為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵化烷氧基、(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷)基、(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷氧)基或C2-C7烷基羰基，更適合的R9為C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，進一步更適合的R9為甲基或甲氧基。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽包含全部的異構物(酮-烯醇異構物、非鏡像異構物(diastereoisomer)、光學異構物、轉動異構物(rotational isomer)等)。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽因於其分子內存有不對稱碳原子，故具有各種之異構物。關於本發明之化合物，此等之異構物及此等之異構物之混合物全部以單一式，即以通式(I)表示。因此，本發明為亦包含此等之異構物及此等之異構物的任意比率之混合物全部者。
如上述的立體異構物，可使用光學活性的原料化合物、或使用不對稱合成或不對稱誘導之手法來合成與本發明有關的化合物，或者依期望將合成的與本發明有關的化合物藉由使用通常之光學離析法或分離法進行單離而可加以獲得。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽，於構成此種化合物的原子之1個以上亦可含有原子同位素之非天然比率。就原子同位素而言，例如，可列舉氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等。又，前述化合物係例如，可經氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等之放射性同位素被放射性標識。被放射性標識的化合物有用於作為治療或預防劑、研究試藥，例如，分析試藥、及診斷劑，例如，活體內影像診斷劑。本發明之化合物之全部的同位素變異種不論是否為放射性，皆被包含於本發明之範圍。
「其藥學上可容許的鹽」係指不具有顯著毒性，且可使用作為醫藥的鹽。本發明之通式(I)所表示的化合物於具有鹼性基的情形，藉由使其與酸反應可作成鹽，又於具有酸性基的情形，藉由使其與鹼反應可作成鹽。
就基於鹼性基的鹽而言，例如，可列舉氟化氫酸鹽、鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化氫酸鹽之類的鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的C1-C6烷基磺酸鹽；苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。
另一方面，就基於酸性基的鹽而言，例如，可列舉如鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽的鹼金屬鹽；如鈣鹽、鎂鹽的鹼土類金屬鹽；如鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；如銨鹽的無機鹽；如t-丁基胺鹽、二異丙基胺鹽、t-辛基胺鹽、二苄基胺鹽、啉鹽、葡糖胺(glucosamine)鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺(N-methylglucamine)鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苄基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽(chloroprocaine)、普魯卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基苯乙基胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥甲基)胺基甲烷 鹽的有機鹽等之胺鹽；及如甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽的胺基酸鹽。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽，藉由放置於大氣中、或作再結晶，而有吸收水分、有吸附水吸附，成為水合物的情形，此種水合物亦包含於本發明之鹽。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽，有吸收其他某些溶媒，而成為溶媒合物的情形，此種溶媒合物亦被包含於本發明之鹽。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽，具有選擇性且優異的Th17細胞之分化抑制作用及IL-17產生抑制作用，有用於自體免疫疾病等之RORγt有關的疾病或IL-17產生與病態發病有關的癌之治療及/或預防。就具體的疾病而言，為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病(克隆氏病或潰瘍性大腸炎等)、修格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎氏病、貝塞氏症、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌。就較佳的疾病而言，為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、修格連氏症候群或慢性阻塞性肺病(COPD)，尤其為乾癬或乾癬性關節炎。又，本發明之通式(I)所表示的化合物或其 藥學上可容許的鹽被期待有已存的治療法中為不可能之可選擇性地預防及治療Th17細胞之異常的效果。
於本發明，「預防」係意指在藉由遺傳的背景或慢性炎症等，而被診斷為本發明作為對象的疾病之發病風險高的情形，抑制或延遲此疾病之發病。已知於自體免疫疾病的情形，為藉由單核苷酸多型性(SNPs)或基因變異等，而可診斷發病風險的疾病。又，已知於大腸癌的情形，因大腸炎慢性持續，而大腸癌之風險顯著提高。本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽，因具有選擇性且優異的Th17細胞之分化抑制作用及IL-17產生抑制作用，被期待藉由對被診斷為此種疾病之發病風險高的患者進行預防性投予，而抑制或延遲發病的效果。
[用以實施發明之形態]
本發明之通式(I)所表示的化合物可依據以下記載的A法至P法來製造。
於下述A法至P法之各步驟之反應所使用的溶媒只要不抑制反應，且可某程度溶解起始原料者即可，並未特別限定，例如，可選自下述溶媒群組。溶媒群組包含戊烷、己烷、辛烷、石油醚、石油英(ligroin)、環己烷之類的烴類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮(pyrrolidone)、N-甲基-2-吡咯 烷酮(pyrrolidinone)、六甲基磷酸三醯胺之類的醯胺類；二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚、環戊基甲基醚之類的醚類；甲醇、乙醇、n-丙醇、i-丙醇、n-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、t-丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基賽璐蘇之類的醇類；二甲基亞碸之類的亞碸類；環丁碸之類的碸類；乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈之類的腈類；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、碳酸二乙酯之類的酯類；丙酮、甲基乙基酮、4-甲基-2-戊酮、甲基異丁基酮、異佛爾酮(isophorone)、環己酮之類的酮類；硝基乙烷、硝基苯之類的硝基化合物類；二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、氯仿、四氯化碳之類的鹵化烴類；苯、甲苯、二甲苯之類的芳香族烴類；乙酸、甲酸、丙酸、丁酸、三氟乙酸之類的羧酸類；N-甲基啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶(2,6-lutidine)、4-吡咯啶基吡啶、甲基吡啶(picoline)、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二(t-丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、哌啶之類的胺類；水；及此等之混合溶媒。
於下述A法至P法之各步驟之反應所使用的鹼係例如，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鋰、碳酸銫之類的鹼金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鋰之類 的鹼金屬碳酸氫鹽類；乙酸鈉、乙酸鉀、乙酸鋰、乙酸銫之類的鹼金屬乙酸鹽類；氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀之類的鹼金屬氫化物類；氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、氫氧化鋰之類的鹼金屬氫氧化物類；磷酸鈉、磷酸鉀之類的鹼金屬磷酸鹽類；L-脯胺酸鈉、L-脯胺酸鉀之類的鹼金屬鹽類；氟化鈉、氟化鉀之類的鹼金屬氟化物類等之無機鹼類；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀之類的鹼金屬烷氧化物類；三甲基矽烷醇鈉(sodium trimethyl siloxide)、三甲基矽烷醇鉀、三甲基矽烷醇鋰之類的鹼金屬三烷基矽烷醇鹽類；N-甲基啉、三乙基胺、三丙基胺、三丁基胺、二異丙基乙基胺、二環己基胺、N-甲基哌啶、吡啶、2,6-二甲基吡啶、柯林鹼(collidine)、4-吡咯啶基吡啶、甲基吡啶、4-(N,N-二甲基胺基)吡啶、2,6-二(t-丁基)-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)之類的有機鹼類；二異丙胺鋰(lithium diisopropylamide)、六甲基二矽氮烷鋰(lithium hexamethyldisilazane)、六甲基二矽氮烷鈉之類的鹼金屬醯胺類；或脯胺酸之類的胺基酸。
下述A法至P法之各步驟之反應所使用的縮合劑係例如，偶氮二甲酸二乙酯-三苯基膦之類的偶氮二甲酸二低級烷基酯-三苯基膦類；1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺(carbodiimide)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、N,N’-二環己基碳化二 亞胺之類的碳化二亞胺衍生物；2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物之類的2-鹵素-1-低級烷基吡啶鎓鹵化物類；疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide)之類的疊氮磷酸二芳基酯類；二乙基氯化磷醯(diethyl phosphoryl chloride)之類的氯化磷醯類；N,N’-碳二咪唑(N,N’-carbodiimidazole)之類的咪唑衍生物；O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N’,N’-tetramethyluronium hexafluorophosphate)、(1H-苯并***-1-基氧基)三吡咯烷鏻六氟磷酸鹽之類的苯并***衍生物；或氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓之類的氯化啉鎓衍生物。
於下述A法至P法之各步驟之反應，反應溫度係依溶媒、起始原料、試藥等而異，反應時間係依溶媒、起始原料、試藥、反應溫度等而異。
於下述A法至P法之各步驟之反應，反應結束後，各目的化合物係依據通常方法，自反應混合物採取。例如，將反應混合物適當中和，又，於不溶物存在的情形藉由過濾去除後，添加水與乙酸乙酯之類不混和的有機溶媒，將含目的化合物的有機層分離，以水等洗淨後，以無水硫酸鎂、無水硫酸鈉等乾燥、過濾後，藉由餾除溶劑而獲得。獲得的目的化合物若必要的話，可適當組合通常方法，例如將再結晶、再沉澱、層析(例如，將下述適宜組合，以適當溶析劑加以溶析：使用矽膠、氧化鋁、鎂-矽膠系之Florisil、SO3H-silica(富士 SILYSIA製)之類的載體(carrier)的吸附管柱層析法；使用Sephadex LH-20(Pharmacia公司製)、Amberlite XAD-11(Rohm and Haas公司製)、Diaion HP-20(三菱化學公司製)之類的載體的分配管柱層析等之使用合成吸附劑的方法；使用離子交換層析的方法；利用矽膠或烷基化矽膠的順相‧逆相管柱層析法(適合為高速液體層析))等之通常於有機化合物之分離純化上慣用的方法加以適宜組合，而可分離、純化。於溶媒中不溶的目的化合物可將獲得的固體之粗生成物以溶媒洗淨而加以純化。又，各步驟之目的化合物亦可不純化而直接使用於下一反應。
於下述A法至P法之各步驟之反應，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、L、E、Q1、Q2及V表示與前述者相同之意義。R3a及R7a係除了表示R3及R7之基所含的羥基或羧基為可經保護的羥基或可經保護的羧基以外，亦表示與R3及R7之基之定義中的基為同樣的基。R8b表示C1-C6烷基。R8c表示氫原子或C1-C6烷基。R10表示C1-C6烷基或苄基。X1、X2、X3、X4、X5及X6表示鹵素原子或三氟甲烷磺醯基。V為式=C(R9)-所表示的基，R6及R9不同時為氫原子，X1為溴原子或碘原子的情形，X2係適合為氯原子或溴原子。X3適合為溴原子或碘原子，更適合為碘原子。X4適合為溴原子、碘原子或三氟甲烷磺醯基。Tf表示三氟甲烷磺醯基。
A法係製造通式(I)所表示的化合物之中，R8為C1-C6烷氧基，式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基的通式(Ia)所表示的化合物的方法。
A-I步驟
本步驟係於溶媒中，藉由使通式(IV)所表示的化合物與酸反應，而製造通式(V)所表示的化合物之鹽的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為鹵化烴類，更適合為二氯甲烷。
於本步驟所使用的酸係適合為乙酸類或質子酸類，更適合為三氟乙酸或鹽酸之1,4-二烷溶液。通式(V)所表示的化合物之鹽係表示使用鹽酸類的情形。
本步驟中的反應溫度通常為-10℃至50℃，適合為0℃至30℃。
本步驟中的反應時間通常為1分鐘至24小時，適合為10分鐘至6小時。
A-II步驟
本步驟係於溶媒中、縮合劑及鹼之存在下，藉由使通式(V)所表示的化合物之鹽與通式(VI)所表示 的化合物或其鹽反應，而製造通式(VII)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的通式(VI)所表示的化合物之鹽係例如鹼金屬鹽、有機鹼鹽或銨鹽，適合為鈉鹽。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醯胺類、醚類、腈類或鹵化烴類，更適合為N,N-二甲基甲醯胺。
於本步驟所使用的縮合劑適合為1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽、N,N’-二環己基碳化二亞胺或氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓。
於本步驟所使用的鹼適合為有機鹼類，更適合為N-甲基啉或二異丙基乙基胺。
本步驟中的反應溫度通常為0℃至60℃，適合為10℃至30℃。
本步驟中的反應時間通常為5分鐘至48小時，適合為1小時至24小時。
A-III步驟
本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，使通式(VII)所表示的化合物與通式(VIII)所表示的化合物反應後，依期望，藉由去除R3a及/或R7a中的羥基及/或羧基之保護基，而製造通式(Ia)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醚類或芳香族烴類，更適合為1,2-二甲氧基乙烷或甲苯。
於本步驟所使用的鈀觸媒係適合為肆(三苯基膦)鈀(0)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物或XPhos-Pd-G2(II)。
於本步驟所使用的鹼係適合為鹼金屬碳酸鹽類或鹼金屬磷酸鹽類，更適合為碳酸鈉、碳酸鈉水溶液、磷酸鉀或磷酸鉀水溶液。
本步驟中的反應溫度通常為室溫至200℃，適合為50℃至120℃。
本步驟中的反應時間通常為5分鐘至24小時，適合為20分鐘至15小時。
本步驟可於微波照射下進行。
B法係製造通式(I)所表示的化合物之中R8為C1-C6烷氧基，式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基的通式(Ia)所表示的化合物的方法。
B-I步驟
本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(VII)所表示的化合物與化合物(IX)反應而製造通式(X)所表示的化合物的步驟。
本步驟可依據J.Org.Chem.1995,60,7508所記載的方法來實施。
B-II步驟
本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(X)所表示的化合物與通式(XI)所表示的化合物反應，與A法之A-III步驟同樣地進行後，依期望，藉由去除R3a及/或R7a中的羥基及/或羧基之保護基，而製造通式(Ia)所表示的化合物的步驟。
C法係製造通式(I)所表示的化合物之中R8為C1-C6烷氧基，式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基的通式(Ia)所表示的化合物的方法。
C-I步驟
本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(IV)所表示的化合物與通式(VIII)所表示的化合物反應，與A法之A-III步驟同樣地進行，而製造通式(XII)所表示的化合物的步驟。
C-II步驟
本步驟係於溶媒中，藉由使通式(XII)所表示的化合物與酸反應，與A法之A-I步驟同樣地進行，而製造通式(XIII)所表示的化合物之鹽的步驟。通式(XIII)所表示的化合物之鹽係表示使用鹽酸類作為酸的情形。
C-III步驟
本步驟係於溶媒中、鹼之存在下，藉由使通式(XIII)所表示的化合物之鹽與通式(VI)所表示的化合物或其鹽反應，與A法之A-II步驟同樣地進行後，依期望，藉由去除R3a及/或R7a中的羥基及/或羧基之保護基，而製造通式(Ia)所表示的化合物的步驟。
D法係製造通式(I)所表示的化合物中R8為羥基，式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基的通式(Ib)所表示的化合物的方法。
D-I步驟
本步驟係於溶媒中，藉由使通式(Ia)所表示的化合物與鹼反應，而製造通式(Ib)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醚類、醇類或此等之混合溶媒，更適合為四氫呋喃與甲醇之混合溶媒或四氫呋喃與乙醇之混合溶媒。
於本步驟所使用的鹼係適合為鹼金屬氫氧化物，更適合為氫氧化鈉或氫氧化鈉水溶液。
本步驟中的反應溫度通常為0℃至80℃，適合為15℃至45℃。
本步驟中的反應時間通常為5分鐘至48小時，適合為10分鐘至24小時。
E法係製造通式(I)所表示的化合物中R8為單-C1-C6烷基胺基或二-(C1-C6烷基)胺基，式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基的通式(Ic)所表示的化合物的方法。
E-I步驟
本步驟係於溶媒中、縮合劑及鹼之存在下，藉由使通式(Ib)所表示的化合物與通式(XIV)所表示的化合物反應，與A法之A-II步驟同樣地進行，而製造通式(Ic)所表示的化合物的步驟。
F法係製造通式(I)所表示的化合物中式-U-T-所表示的基為式-CH=CH-所表示的基的通式(Ie)所表示的化合物的方法。
F-I步驟
本步驟係於溶媒中，藉由使通式(Id)所表示的化合物與氧化劑反應，而製造通式(Ie)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的通式(Id)所表示的化合物可使用A法至E法而製造。
於本步驟所使用的溶媒係適合為鹵化烴類，更適合為二氯甲烷或氯仿。
於本步驟所使用的氧化劑係適合為2,3-二氯-5,6-二氰基-p-苯醌。
本步驟中的反應溫度係室溫至加熱回流溫度，加熱回流溫度係依溶媒而異。通常為5℃至150℃，適合為10℃至70℃。
本步驟中的反應時間通常為30分鐘至72小時，適合為1小時至24小時。
G法係製造於A法之A-I步驟及C法之C-I步驟使用的通式(IV)所表示的化合物中Y為亞甲基的通式(XIX)所表示的化合物的方法。
G-I步驟
本步驟係於溶媒中、鹼之存在下，藉由使通式(XV)所表示的化合物與三氟甲烷磺醯基化劑反應，而製造通式(XVI)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為鹵化烴類，更適合為二氯甲烷。
於本步驟所使用的鹼係適合為有機鹼類，更適合為吡啶。
於本步驟所使用的三氟甲烷磺醯基化劑係適合為三氟甲基磺醯基化合物，更適合為三氟甲烷磺酸酐。
本步驟中的反應溫度通常為-20℃至50℃，適合為0℃至20℃。
本步驟中的反應時間通常為1分鐘至24小時，適合為10分鐘至6小時。
G-II步驟
本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(XVI)所表示的化合物與化合物(IX)反應，與B法之B-I步驟同樣地進行，而製造通式(XVII)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醯胺類、醚類、亞碸類或此等之混合溶媒，更適合為二甲氧基乙烷與二甲基亞碸之混合溶媒。
G-III步驟
本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(XVII)所表示的化合物與通式(XVIII)所表示的化合物反應，與A法之A-III步驟同樣地進行，而製造通式(XIX)所表示的化合物的步驟。
H法係製造於A法之A-I步驟及C法之C-I步驟使用的通式(IV)所表示的化合物中Y為氧原子的通式(XXI)所表示的化合物的方法。
H-I步驟
本步驟係於溶媒中、銅觸媒、助觸媒(cocatalyst)及鹼之存在下，藉由使通式(XV)所表示的化合物與通式(XX)所表示的化合物反應，而製造通式(XXI)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醚類，更適合為1,4-二烷。
於本步驟所使用的銅觸媒係適合為碘化銅(I)。
於本步驟所使用的助觸媒係適合為N,N-二甲基甘胺酸。
於本步驟所使用的鹼係適合為鹼金屬碳酸鹽類，更適合為碳酸銫。
本步驟中的反應溫度通常為50℃至150℃，適合為80℃至110℃。
本步驟中的反應時間通常為3小時至72小時，適合為12小時至48小時。
I法係製造於C法之C-II步驟所使用的通式(XII)所表示的化合物中Y為氧原子的通式(XXIV)所表示的化合物的方法。
I-I步驟
本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(VIII)所表示的化合物與通式(XXII)所表示的化合物反應，與A法之A-III步驟同樣地進行，而製造通式(XXIII)所表示的化合物的步驟。
I-II步驟
本步驟係於溶媒中、銅觸媒、助觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(XXIII)所表示的化合物與通式(XV)所表示的化合物反應，與H法之H-I步驟同樣地進行，而製造通式(XXIV)所表示的化合物的步驟。
J法係製造於A法之A-III步驟、C法之C-I步驟及I法之I-I步驟使用的通式(VIII)所表示的化合物的方法。
J-I步驟
本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(XI)所表示的化合物與化合物(IX)反應，與B法之B-I步驟同樣地進行，而製造通式(VIII)所表示的化合物的步驟。
K法係製造A法之A-II步驟及C法之C-III步驟所使用的通式(VI)所表示的化合物或其鹽的方法。惟，Q1為氮原子的情形，Q2為式=CH-所表示的基。
K-I步驟
本步驟係於溶媒中、銅觸媒與鹼之存在下，藉由使通式(XXV)所表示的化合物與通式(XXVI)所表示的化合物反應，而製造通式(XXVII)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醯胺類或亞碸類，更適合為N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。
於本步驟所使用的銅觸媒係適合為碘化銅(I)。
於本步驟所使用的鹼係適合為L-脯胺酸之鹼金屬鹽類，更適合為L-脯胺酸鈉。
本步驟中的反應溫度通常為50℃至150℃，適合為70℃至110℃。
本步驟中的反應時間通常為10分鐘至48小時，適合為0.5小時至12小時。
K-II步驟
本步驟係於溶媒中，藉由使通式(XXVII)所表示的化合物與鹼反應，與D法之D-I步驟同樣地進行，而製造通式(VI)所表示的化合物的步驟。
通式(VI)所表示的化合物之鹽係反應結束後，自鹼性之反應混合物採取。被採取的鹽係依反應所使用的鹼而異。
L法係製造於A法之A-II步驟及C法之C-III步驟所使用的通式(VI)所表示的化合物或其鹽中Q1為式=CH-所表示的基，Q2為氮原子，R3a為氫原子的通式(XXXII)所表示的化合物或其鹽的方法。
L-I步驟
本步驟係於溶媒中、鹼之存在下，藉由使通式(XXVIII)所表示的化合物與通式(XXIX)所表示的化合物反應，而製造通式(XXX)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醯胺類或亞碸類，更適合為二甲基亞碸。
於本步驟所使用的鹼係適合為無機鹼類，更適合為鹼金屬碳酸鹽類，進一步更適合為碳酸銫。
本步驟中的反應溫度通常為30℃至200℃，適合為80℃至120℃。
本步驟中的反應時間通常為1小時至24小時，適合為5小時至10小時。
L-II步驟
本步驟係於溶媒中、銅觸媒與鹼之存在下，藉由使通式(XXX)所表示的化合物與通式(XXVI)所表示的化合物反應，與K法之K-I步驟同樣地進行，而製造通式(XXXI)所表示的化合物的步驟。
L-III步驟
本步驟係於溶媒中，藉由使通式(XXXI)所表示的化合物與鹼反應，與D法之D-I步驟同樣地進行，而製造通式(XXXII)所表示的化合物或其鹽的步驟。
通式(XXXII)所表示的化合物之鹽係於反應結束後，自鹼性之反應混合物採取。被採取的鹽依反應使用的鹼而異。
又，R10為苄基的情形，本步驟係於溶媒中、鈀觸媒之存在下，藉由使通式(XXXI)所表示的化合物於氫氣氣體環境下反應，而製造通式(XXXII)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醚類、醇類、酯類或此等之混合溶媒，更適合為四氫呋喃、甲醇、乙醇、乙酸乙酯或此等之混合溶媒。
於本步驟所使用的鈀觸媒係適合為鈀-碳。
本步驟中的反應溫度通常為0℃至80℃，適合為室溫至50℃。
本步驟中的反應時間通常為10分鐘至60小時，適合為1小時至24小時。
又，2處之R10中之一者為第三丁基的情形，本步驟係於溶媒中，藉由使通式(XXXI)所表示的化合物與酸反應後，於溶媒中，藉由使與鹼反應，與D法之D-I步驟同樣地進行，而製造通式(XXXII)所表示的化合物或其鹽的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為鹵化烴類，更適合為二氯甲烷。
於本步驟所使用的酸係適合為三氟乙酸。
本步驟中的反應溫度通常為-10℃至100℃，適合為0℃至30℃。
本步驟中的反應時間通常為1分鐘至24小時，適合為1小時至8小時。
M法係製造L法之L-III步驟所使用的通式(XXXI)所表示的化合物的方法。
M-I步驟
本步驟係於溶媒中、鹼、銅觸媒及助觸媒之存在下，藉由使通式(XXXIII)所表示的化合物與通式(XXIX)所表示的化合物反應，而製造通式(XXXI)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醯胺類、醚類或亞碸類，更適合為1,4-二烷。
於本步驟所使用的鹼係適合為無機鹼類，更適合為鹼金屬碳酸鹽類，進一步更適合為碳酸銫。
於本步驟所使用的銅觸媒係適合為碘化銅(I)或氯化銅(I)。
於本步驟所使用的助觸媒係適合為吡啶甲酸(picolinic acid)。
本步驟中的反應溫度通常為30℃至200℃，適合為80℃至120℃。
本步驟中的反應時間通常為1小時至24小時，適合為5小時至12小時。
N法係製造A法之A-II步驟及C法之C-III步驟所使用的通式(VI)所表示的化合物中Q1為式=CH-所表示的基，Q2為式=CH-所表示的基的通式(XXXV)所表示的化合物的方法。
N-I步驟
本步驟係於溶媒中、銅觸媒與鹼之存在下，藉由使通式(XXXIV)所表示的化合物與通式(XXVI)所表 示的化合物反應，而製造通式(XXXV)所表示的化合物的步驟。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醯胺類或亞碸類，更適合為N,N-二甲基甲醯胺或二甲基亞碸。
於本步驟所使用的銅觸媒係適合為碘化銅(I)。
於本步驟所使用的鹼係適合為鹼金屬氫氧化物，更適合為氫氧化鈉或氫氧化鈉水溶液。
本步驟中的反應溫度通常為50℃至150℃，適合為70℃至110℃。
本步驟中的反應時間通常為10分鐘至48小時，適合為0.5小時至12小時。
O法係製造C法之C-II步驟所使用的通式(XII)所表示的化合物的方法。
O-I步驟
本步驟係於溶媒中、鹼之存在下，藉由使通式(XXXVI)所表示的化合物與化合物(XXXVII)反應，而製造通式(XII)所表示的化合物的步驟。
本步驟係使用C法之C-I步驟所製造的通式(XII)所表示的化合物中R7a為氫原子的通式(XXXVI)所表示的化合物。
於本步驟所使用的溶媒係適合為醯胺類或醚類，更適合為N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃或1,4-二烷。
於本步驟所使用的鹼係適合為鹼金屬氫化物類、鹼金屬烷氧化物類或鹼金屬醯胺類，更適合為氫化鈉、第三丁醇鉀、二異丙胺鋰、六甲基二矽氮烷鋰或六甲基二矽氮烷鈉。
本步驟中的反應溫度通常為-100℃至150℃，適合為-78℃至80℃。
本步驟中的反應時間通常為1分鐘至48小時，適合為5分鐘至24小時。
P法係製造A法之A-III步驟、C法之C-I步驟及I法之I-I步驟所使用的通式(VIII)所表示的化合物的方法。
P-I步驟
本步驟係於溶媒中、鈀觸媒及鹼之存在下，藉由使通式(XXXVIII)所表示的化合物與化合物(IX)反應，與B法之B-I步驟同樣地進行，而製造通式(XXXIV)所表示的化合物的步驟。
P-II步驟
本步驟係於溶媒中、鹼之存在下，藉由使通式(XXXIV)所表示的化合物與通式(XXXVII)所表示的化合物反應，與O法之O-I步驟同樣地進行，而製造通式(VIII)所表示的化合物的步驟。
通式(IV)、(VI)、(VIII)、(XI)、(XIV)、(XV)、(XVIII)、(XX)、(XXII)、(XXV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXIX)、(XXXIII)、(XXXIV)、(XXXVII)及(XXXVIII)所表示的化合物為周知化合物；或可以周知化合物作為起始原料而依據周知方法或類似其之方法而容易地製造。
於上述，R3a及R7a之定義中的「可經保護的羥基」及「可經保護的羧基」之保護基係指藉由加氫分解、水解、電解、光分解之類的化學方法而可斷裂的保護基，表示有機合成化學中一般可使用的保護基(例如，參照T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis,3rd Edition,John Wiley & Sons,Inc.(1999年))。
於上述，R3a及R7a之定義中的「可經保護的羥基」及「可經保護的羧基」之「保護基」只要為有機合成化學領域中使用的羥基之保護基即可，並未特別限定，但例如為，甲醯基、前述「C2-C7烷基羰基」、2,2,2-三氯乙基羰基之類的C2-C7鹵化烷基羰基，甲氧基乙醯基之類的烷氧基烷基羰基，丙烯醯基、丙炔醯基、甲基丙烯醯基、巴豆醯基、異巴豆醯基、(E)-2-甲基-2-丁烯醯基(butenoyl)之類的不飽和烷基羰基等之「烷基羰 基」；苄醯基、α-萘甲醯基、β-萘甲醯基之類的芳基羰基，2-溴苄醯基、4-氯苄醯基之類的鹵化芳基羰基，2,4,6-三甲基苄醯基、4-甲苯甲醯基(4-toluoyl)之類的C1-C6烷基化芳基羰基，4-大茴香醯基之類的C1-C6烷氧基化芳基羰基，4-硝基苄醯基、2-硝基苄醯基之類的硝基化芳基羰基，2-(甲氧基羰基)苄醯基之類的C2-C7烷氧基羰基化芳基羰基，4-苯基苄醯基之類的芳基化芳基羰基等之「芳基羰基」；乙醯氧基、乙氧基羰基、t-丁氧基羰基之類的C2-C7烷氧基羰基，2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-三甲基矽烷基乙氧基羰基之類的鹵素或經三-(C1-C6烷基)矽烷基取代的C2-C7烷氧基羰基等之「烷氧基羰基」；四氫哌喃-2-基、3-溴四氫哌喃-2-基、4-甲氧基四氫哌喃-4-基、四氫噻哌喃-2-基(tetrahydrothiopyran-2-yl)、4-甲氧基四氫噻哌喃-4-基之類的「四氫哌喃基或四氫噻哌喃基」；四氫呋喃-2-基、四氫硫呋喃-2-基(tetrahydrothiofuran-2-yl)之類的「四氫呋喃基或四氫硫呋喃基」；三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、t-丁基二甲基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二-t-丁基矽烷基、三異丙基矽烷基之類的三-(C1-C6烷基)矽烷基，二苯基甲基矽烷基、二苯基丁基矽烷基、二苯基異丙基矽烷基、苯基二異丙基矽烷基之類的(C1-C6烷基)二芳基矽烷基或二-(C1-C6烷基)芳基矽烷基等之「矽烷基」；甲氧基甲基、1,1-二甲基-1-甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丁氧基甲基、t-丁氧基甲基之類的(C1-C6烷氧基)甲基，2-甲氧 基乙氧基甲基之類的(C1-C6烷氧基)-(C1-C6烷氧基)甲基，2,2,2-三氯乙氧基甲基、雙(2-氯乙氧基)甲基之類的(C1-C6鹵化烷氧基)甲基等之「烷氧基甲基」；1-乙氧基乙基、1-(異丙氧基)乙基之類的(C1-C6烷氧基)乙基，2,2,2-三氯乙基之類的鹵化乙基等之「取代乙基」；苄基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、9-蒽基甲基之類的經1至3個之芳基取代的C1-C6烷基，4-甲基苄基、2,4,6-三甲基苄基、3,4,5-三甲基苄基、4-甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基之類的芳基環經C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、鹵素、氰基取代的經1至3個之芳基取代的C1-C6烷基等之「芳烷基」；乙烯氧基羰基、烯丙氧基羰基之類的「烯氧基羰基」；苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3，4-二甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基、4-硝基苄氧基羰基之類的芳基環可經1或2個之C1-C6烷氧基或硝基「芳烷氧基羰基」；適合為烷基羰基、矽烷基或芳烷基。
保護‧脫保護為必要的步驟係依據已知方法(例如，”Protective Groups in Organic Synthesis”(Theodora W.Greene、Peter G.M.Wuts著、1999年、Wiley-Interscience Publication發行)等所記載之方法)來進行。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽可以各種形態投予。就其投予形態而言，例如，可列舉利用錠劑、膠囊劑、顆粒劑、乳劑、丸劑、散劑、糖漿劑(液 劑)等的經口投予；或利用注射劑(靜脈內、肌肉內、皮下或腹腔內投予)、點滴劑、栓劑(直腸投予)、外用劑(經皮投予)等的非經口投予。此等之各種製劑依據通常方法，於主藥可使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、矯味矯臭劑、溶解輔助劑、懸浮劑、包衣劑、溶媒、基劑等之醫藥之製劑技術領域中可通常使用的輔助劑而加以製劑化。
作為錠劑使用的情形，作為載體，例如，可使用乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等之賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿(simple syrup)、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲膠(shellac)、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等之結合劑；乾燥澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布糖(laminaran)粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等之崩解劑；白糖、硬脂(stearin)、可可脂、氫化油等之崩解抑制劑；4級銨鹽類、月桂基硫酸鈉等之吸收促進劑；甘油、澱粉等之保濕劑；澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀矽酸等之吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等之潤滑劑等。又，因應必要可作成施予通常之劑皮的錠劑，例如糖衣錠、明膠包衣錠、腸溶包衣錠、膜衣錠或雙層錠、多層錠。
作為丸劑使用的情形，作為載體，例如，可使用葡萄糖、乳糖、可可脂、澱粉、硬化植物油、高嶺 土、滑石等之賦形劑；***膠粉末、黃蓍膠(tragacanth)粉末、明膠、乙醇等之結合劑；昆布糖、瓊脂等之崩解劑等。
作為栓劑使用的情形，作為載體可廣泛使用此領域中周知者，例如可列舉聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油酯等。
作為注射劑使用的情形，可作為液劑、乳劑或懸浮劑使用。此等之液劑、乳劑或懸浮劑係被殺菌，且與血液等張者為較佳。此等液劑、乳劑或懸浮劑之製造所使用的溶媒係只要可作為醫療用之稀釋劑使用者即可，並未特別限定，例如，可列舉水、乙醇、丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯類等。又，於此情形，為了調製等張性之溶液，可於製劑中含有充分量之食鹽、葡萄糖或甘油，或可含通常之溶解輔助劑、緩衝劑、鎮痛劑等。
作為外用劑使用的情形，可作為外用固形劑、外用液劑(擦劑(liniment)、洗劑(lotion))、噴霧劑、軟膏劑、乳霜劑、凝膠劑或貼附劑使用。此等之外用劑可使用通常醫藥品所使用的溶媒、基劑、添加劑、賦形劑等而依據通常方法來製造。
又，於上述之製劑，因應必要亦可含有著色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等，再者亦可含有其他醫藥品。
上述製劑所含的有效成分化合物之量並未特別限定，可於廣範圍內被適當選擇，但通常為全組成物中含有0.5至70重量%，較佳為1至30重量%。
其使用量係依患者(溫血動物，尤其人類)之症狀、年齡等而異，但期望於經口投予的情形，以每1次下限為0.001mg/kg體重(較佳為0.01mg/kg體重)、上限為500mg/kg體重(較佳為50mg/kg體重)的方式，於靜脈內投予的情形，以每1次下限為0.005mg/kg體重(較佳為0.05mg/kg體重)、上限為50mg/kg體重(較佳為5mg/kg體重)的方式，因應症狀而每1日投予1至數次。
[實施例]
以下，列舉實施例及試驗例而進一步詳細地說明本發明，但本發明之範圍並未限定於此等例。
實施例中，管柱層析中的溶析係於利用TLC(Thin Layer Chromatography，薄層層析)的觀察下進行。於TLC觀察，就TLC板而言採用Merck公司製之矽膠60F254，就展開溶媒而言採用在管柱層析中作為溶析溶媒使用的溶媒，就檢測法而言採用UV檢測器。管柱用矽膠使用Merck公司製之矽膠SK-85(230~400網目)、山善社製之矽膠(Hi-FlashTM Column、INJECT COLUMNTM)、Biotage公司製之矽膠(SNAP、SNAP Ultra)或者富士SILYSIA化學公司製之矽膠(FL100B、Chromatorex-SO3H)。除了通常之管柱層析之外，適當使用山善社之自動層析裝置(YFLC-5405-FC-GRII、W-Prep 2XY)、及Biotage公司之自動層析裝置(Isolera、SP-1)。又，實施例所使用的縮寫具有如下的意義。
mg：毫克、g：克、mL：毫升、MHz：兆赫、Hz：赫
於以下之實施例，核磁共振(以下，1H-NMR)光譜係使用四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值記載為δ值(ppm)。測定溶媒使用CDCl3：氘代氯仿、MeOH-d4：氘代甲醇或DMSO-d6：氘代二甲基亞碸。***樣式係將單峰表示為s，二重峰表現為d，三重峰表示為t，四重峰表示為q，五重峰表示為quint，六重峰表示為sext，七重峰表示為hept，多重峰表示為m，寬峰(broad)表示為br。
質量分析(以下，MS)係以APCI(大氣壓力化學離子化法，Atmospheric Pressure Chemical Ionization)法、FAB(快速原子撞擊，Fast Atom Bombardment)法、EI(電子離子化，Electron Ionization)法、或ESI(電子噴霧離子化，Electron Spray Ionization)法來進行。又，於一部分測定係使用自動地分別使用ESI及APCI作為離子化法的測定機種。
(實施例1)
{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(1a)5-(4-溴-3-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於1-溴-4-碘-2-甲基苯(12.5g)及周知(國際公開編號WO2007/129745)之5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(7.00g)之1,4-二烷(250mL)溶液中添加碘化銅(I)(107mg)、N,N-二甲基甘胺酸(116mg)及碳酸銫(18.3g)，並於100℃攪拌5小時30分鐘。冷卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌9小時，反應液以矽藻土(Celite)過濾。於減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(5.26g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(9H,s),2.04(3H,s),2.32(3H,s),3.03(2H,t,J=8.8Hz),3.97-4.10(2H,m),6.55(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),6.69-6.83(2H,m),7.20-7.74(2H,m)。
(1b)1-[5-(4-溴-3-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(1a)獲得的化合物(5.25g)之二氯甲烷(50mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(50mL)，並於室溫攪拌3小時。將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-溴-3-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(4.54g)。
於獲得的化合物(4.54g)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中添加N-甲基啉(2.07mL)，並於室溫攪拌10分鐘。其次，於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(4.51g)及[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酸(2.82g)，並於室溫攪拌14小時30分鐘。於減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷 /己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(7.14g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.10(3H,s),2.33(3H,s),3.12(3H,s),3.22(2H,t,J=8.5Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.36(2H,s),6.59-6.55(1H,m),6.74-6.80(2H,m),7.34-7.42(2H,m),7.50-7.55(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.06-8.10(1H,m).
MS(APCI)m/z：514(M+H)+。
(1c){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(1b)獲得的化合物(600mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(dioxaborolane)-2-基)苯基]乙酸乙酯(575mg)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(47.6mg)之1,2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液中添加碳酸鈉(247mg)之水溶液(2mL)，以微波反應裝置，使其於130℃反應30分鐘。再進行2次相同之反應。將反應液各自冷卻至室溫後，將其合併而注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷及乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(1.66g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.72(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.77-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.24-7.33(4H,m),7.36(1H,d,J=7.3Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,t,J=7.3Hz),8.00(1H,d,J=8.5Hz),8.08(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：598(M+H)+。
(1d){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(1c)獲得的化合物(1.66g)溶解於四氫呋喃(45mL)及乙醇(45mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(6.94mL)。將反應液於室溫攪拌7小時後，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。濾取析出的固體，將濾液於減壓下濃縮。再濾取析出的固體，與最初濾取的固體合併而使其懸浮於水，添加1N鹽酸作成酸性後，以二氯甲烷提取5次。藉由將合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得標題化合物之非晶形固體。使獲得的非晶形固體溶解於二氯甲烷(5mL)，藉由於其中添加乙酸乙酯(20mL)而無色固體析出，將溶媒於減壓下餾除，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(1.41g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.70(2H,s), 4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.69-6.73(1H,m),6.77-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.26-7.33(4H,m),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.52(1H,t,J=7.6Hz),7.60-7.64(1H,m),8.00(1H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：570(M+H)+。
(實施例2)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸 鈉鹽
(2a)1-[5-(4-溴-3-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(1b)獲得的5-(4-溴-3-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(300mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加N-甲基啉(0.184mL)，並於室溫攪拌25分鐘。其次，於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(348mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(229mg)，並於室溫攪拌15小時30分鐘。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(421mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.09(3H,s),2.33(3H,s),3.17-3.25(4H,m),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.56(1H,dd,J=8.5,3.0Hz),6.74-6.79(2H,m),7.37-7.41(2H,m),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98(1H,d,J=9.1Hz),8.01-8.04(1H,m).
MS(APCI)m/z：528(M+H)+。
(2b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(4.00g)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(2.42g)及肆三苯基膦鈀(tetrakistriphenylphosphine palladium)(0)(437mg)之1,2-二甲氧基乙烷(150mL)溶液中添加磷酸鉀(4.82g)之水溶液(10mL)，並於100℃使其反應6小時。將反應液冷卻至室溫後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(4.76g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.25-1.30(6H,m),2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.19-3.25(4H,m),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H, s),6.72(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.77-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=9.1Hz),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.34(4H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：612(M+H)+。
(2c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(2b)獲得的化合物(8.52g)溶解於四氫呋喃(150mL)及乙醇(100mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(41.8mL)。將反應液於室溫攪拌15小時後，添加1N鹽酸(45mL)，並藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。於殘渣中添加水，濾取析出的固體，進行乾燥，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(7.43g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.18-3.25(4H,m),3.70(2H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.71(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),6.77-6.79(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.25-7.34(4H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.53(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：584(M+H)+。
(2d){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸 鈉鹽
使實施例(2c)獲得的化合物(250mg)溶解於甲醇(7mL)，於其中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.428mL)。攪拌1小時後，將溶媒於減壓下餾除，藉由使殘渣乾燥而獲得呈無色固體之標題化合物(260mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.09(3H,s),2.19(3H,s),3.14-3.24(4H,m),3.26-3.34(2H,m),4.23-4.35(4H,m),6.65-6.70(1H,m),6.76-6.79(1H,m),6.82(1H,d,J=8.5Hz),7.08-7.15(3H,m),7.22(2H,d,J=8.5Hz),7.49-7.53(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.69-7.74(1H,m),7.85(1H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,d,J=7.9Hz)。
(實施例3)
{4’-[(1-{[2-(環丙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
(3a)[2-(環丙基磺醯基)苯基]乙酸
於(2-碘苯基)乙酸(1.00g)之二甲基亞碸(10mL)溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(3.82mL)、環丙烷亞磺酸鈉(0.978g)，並進行1小時氮起泡(nitrogen bubbling)。於 反應液中添加碘化銅(I)(1.45g)，氮起泡下，於100℃攪拌2小時30分鐘。於0℃，於反應液中添加1N鹽酸、乙酸乙酯、四氫呋喃而攪拌整晚，添加食鹽而使其飽和後，進行矽藻土過濾。將濾液進行分液操作，將水層以乙酸乙酯提取2次後，合併有機層而以亞硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，於殘渣中添加二氯甲烷。藉由濾除生成的不溶物，於減壓下濃縮濾液，而獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.650g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.99-1.08(2H,m),1.29-1.36(2H,m),2.67-2.77(1H,m),4.20(2H,s),7.40-7.52(2H,m),7.55-7.62(1H,m),7.89-7.96(1H,m)。
(3b)5-{[4’-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基聯苯基-4-基]氧基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(1.53g)、實施例(1a)獲得的化合物(2.00g)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(0.376g)及磷酸鉀(3.04g)懸浮於甲苯(38mL)及水(2mL)，並於100℃攪拌3小時30分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯，並以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(2.27g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.57(9H,s),2.11(3H,s),2.22(3H,s),3.01-3.08(2H,m), 3.65(2H,s),3.99-4.22(4H,m),6.64-6.90(3H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.21-7.35(4H,m),7.62-7.75(1H,m)。
(3c){2’-甲基-4’-[(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(3b)獲得的化合物(2.27g)之二氯甲烷(30mL)溶液中添加三氟乙酸(3mL)，並於室溫攪拌6小時。於反應液中於0℃添加飽和碳酸氫鈉水溶液而使其中和，以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，藉此獲得呈淡褐色油狀物之標題化合物(1.84g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.09(3H,s),2.22(3H,s),2.98-3.09(2H,m),3.58-3.73(4H,m),4.16-4.24(2H,m),6.47-6.81(4H,m),7.09(1H,d,J=7.9Hz),7.24-7.36(4H,m)。
(3d){4’-[(1-{[2-(環丙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(3c)獲得的化合物(0.165g)及實施例(3a)獲得的化合物(0.120g)之二氯甲烷(4mL)溶液中添加三乙基胺(0.114mL)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽(0.118g)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0280g)，並於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水而 以乙酸乙酯及二氯甲烷之混合溶媒(2：1)提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(0.216g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.83-0.93(2H,m),0.98-1.06(2H,m),1.28(3H,t,J=7.1Hz),2.15(3H,s),2.22(3H,s),2.76-2.84(1H,m),3.18-3.25(2H,m),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.26-4.32(2H,m),4.40(2H,s),6.69-6.86(3H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.34(4H,m),7.38-7.64(3H,m),7.92-8.03(2H,m)。
(3e){4’-[(1-{[2-(環丙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(3d)獲得的化合物(0.215g)溶解於四氫呋喃(1mL)、乙醇(1mL)及二氯甲烷(0.2mL)，冰冷下添加2N氫氧化鈉水溶液(2mL)後，於室溫攪拌整夜。於反應液中添加1N鹽酸使其中和，並以二氯甲烷提取3次。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，於殘渣中添加乙酸乙酯/己烷(1：1)混合溶媒，濾取析出的固體，藉由乾燥而獲得呈無色固體之標題化合物(0.175g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ：0.99-1.07(2H,m),1.28-1.35(2H,m),2.16(3H,s),2.22(3H,s),2.74-2.84(1H,m),3.17-3.27(2H,m),3.65(2H,s),4.25-4.33(2H,m),4.40(2H,s),6.69-6.86(3H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.25-7.33(4H,m),7.39-7.66(3H,m),7.92-8.01(2H,m).
MS(APCI/ESI)m/z：596(M+H)+。
(實施例4)
{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(苯基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(4a)[2-(苯基磺醯基)苯基]乙酸
於(2-碘苯基)乙酸(1.00g)之二甲基亞碸(10mL)溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(3.82mL)、苯亞磺酸鈉(1.25g)，並進行1小時氮起泡。於反應液中添加碘化銅(I)(1.45g)，並於氮起泡下，於100℃攪拌2小時30分鐘。於反應液中於0℃添加1N鹽酸、乙酸乙酯、四氫呋喃而攪拌，添加食鹽而使其飽和後，進行矽藻土過濾。將濾液進行分液操作，將有機層以亞硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，於殘渣中添加二氯甲烷。藉由濾除生成的不溶物，於減壓下濃縮濾液，而獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.713g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.96(2H,s),7.33-7.42(1H,m),7.46-7.67(5H,m),7.85-7.95(2H,m),8.15-8.24(1H,m)。
(4b){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(苯基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(3c)獲得的化合物(0.120g)及實施例(4a)獲得的化合物(0.247g)之二氯甲烷(3mL)溶液中添加三乙基胺(0.0829mL)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺 鹽酸鹽(0.0859g)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0203g)，並於室溫攪拌3小時30分鐘。於反應液中添加水而以乙酸乙酯及二氯甲烷之混合溶媒(4：1)提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.190g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.6Hz),2.14(3H,s),2.22(3H,s),3.10-3.18(2H,m),3.65(2H,s),4.05-4.22(6H,m),6.69-6.85(3H,m),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.24-7.33(4H,m),7.38-7.62(6H,m),7.82-7.88(3H,m),8.14-8.19(1H,m)。
(4c){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(苯基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(4b)獲得的化合物(0.190g)溶解於四氫呋喃(1mL)及乙醇(1mL)，冰冷下添加2N氫氧化鈉水溶液(2mL)後，於室溫攪拌整夜。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，濾取析出的固體，藉由乾燥而獲得呈無色固體之標題化合物(0.158g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.14(3H,s),2.22(3H,s),3.09-3.18(2H,m),3.70(2H,s),4.05-4.14(2H,m),4.18(2H,s),6.69-6.85(3H,m),7.09-7.14(1H,m),7.24-7.62(10H,m),7.82-7.89(3H,m),8.14-8.19(1H,m).
MS(APCI)m/z：632(M+H)+。
(實施例5)
{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(丙基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(5a)[2-(丙基磺醯基)苯基]乙酸
於(2-碘苯基)乙酸(0.500g)之二甲基亞碸(5mL)溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(1.91mL)、丙烷亞磺酸鈉(0.584g)，並進行1小時氮起泡。於反應液中添加碘化銅(I)(0.727g)，氮起泡下，於100℃攪拌2小時30分鐘。於反應液中於0℃添加1N鹽酸、乙酸乙酯、四氫呋喃而攪拌，添加食鹽而使其飽和後，進行矽藻土過濾。將濾液進行分液操作，將水層以乙酸乙酯提取2次後，合併有機層而以亞硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，藉由於減壓下濃縮而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(0.124g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.69-1.82(2H,m),3.12-3.20(2H,m),4.21(2H,s),7.40-7.66(3H,m),7.98-8.05(1H,m)。
(5b){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(丙基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(3c)獲得的化合物(0.120g)及實施例(5a)獲得的化合物(0.0869g)之二氯甲烷(3mL)溶液中添加三乙基胺(0.0829mL)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.0859g)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0203g)，並於室溫攪拌整夜。於反應液中添加水而以乙酸乙酯及二氯甲烷之混合溶媒(4：1)提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(0.166g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.95(3H,t,J=7.6Hz),1.28(3H,t,J=7.3Hz),1.67-1.78(2H,m),2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.11-3.26(4H,m),3.65(2H,s),4.14-4.32(4H,m),4.37(2H,s),6.69-6.87(3H,m),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.23-7.65(7H,m),7.99-8.05(2H,m)。
(5c){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(丙基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(5b)獲得的化合物(0.165g)懸浮於四氫呋喃(0.75mL)及乙醇(0.75mL)，冰冷下添加2N氫氧化鈉水 溶液(1.5mL)後，於室溫攪拌3小時。藉由於反應液中添加1N鹽酸使其中和，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(0.112g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ：0.96(3H,t,J=7.6Hz),1.67-1.79(2H,m),2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.12-3.27(4H,m),3.66(2H,s),4.25-4.33(2H,m),4.37(2H,s),6.69-6.87(3H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.25-7.33(4H,m),7.38-7.67(3H,m),7.96-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：598(M+H)+。
(實施例6)
{4’-[(4-氯-1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
(6a)4-氯-5-甲氧基-1H-吲哚
於2-氯-1-甲氧基-4-硝基苯(5.00g)及(4-氯苯氧基)乙腈(5.81g)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，冰冷下，添加第三丁醇鉀(4.22g)，於相同溫度攪拌3小時20分鐘。於反應液中添加水，以乙酸乙酯/己烷(1：1)之混合溶媒提取3次後，使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，獲得(2-氯-3-甲氧基-6-硝基苯基)乙腈與(4-氯-5-甲氧基-2-硝基苯基)乙腈之混合物(5.06g)。
於獲得的混合物(5.05g)之乙醇(150mL)/乙酸乙酯(50mL)混合溶液中添加7.5%鈀碳(500mg)，氫氣氣體環境下，於室溫激烈攪拌。攪拌6小時後，靜置一晚，再次激烈攪拌5小時。藉由過濾而去除觸媒，減壓濃縮濾液。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(431mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.94(3H,s),6.60-6.64(1H,m),6.95(1H,d,J=9.1Hz),7.23-7.28(2H,m),8.06-8.22(1H,m)。
(6b)4-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚
於實施例(6a)獲得的化合物(430mg)之乙酸(5mL)溶液中添加氰基硼氫化鈉(298mg)，並於室溫攪拌2小時40分鐘。於反應液中添加二氯甲烷、飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷進行3次提取。藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒，而獲得呈無色固體之標題化合物(446mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.08(2H,t,J=8.5Hz),3.59(3H,t,J=8.5Hz),3.82(3H,s),6.48(1H,d,J=8.5Hz),6.63(1H,d,J=8.5Hz)。
(6c)1-(4-氯-5-甲氧基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(6b)獲得的化合物(210mg)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中添加N-甲基啉(0.126mL)，並於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(475mg)及[2-(乙基磺醯 基)苯基]乙酸(339mg)，並於室溫攪拌14小時30分鐘。藉由於反應液中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(405mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.3Hz),3.20(2H,q,J=7.3Hz),3.28(2H,t,J=8.5Hz),3.88(3H,s),4.25(2H,t,J=8.5Hz),4.35(2H,s),6.74(1H,d,J=9.1Hz),7.39(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.54(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：394(M+H)+。
(6d)1-(4-氯-5-羥基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(6c)獲得的化合物(400mg)之二氯甲烷(15mL)溶液中，冰冷下，添加三溴化硼(1.0mmol/L二氯甲烷溶液)(5.08mL)。攪拌5分鐘後，將反應液升溫至室溫，並攪拌4小時。於反應液中緩緩添加水，以甲醇/二氯甲烷(1：4)混合溶液提取8次後，藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒，而獲得呈淡茶色油狀物之標題化合物(403mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.09(3H,t,J=7.3Hz),3.18(2H,t,J=8.5Hz),3.24-3.32(2H,m),4.17-4.30(4H,m),6.73(1H,d,J=8.5Hz),7.46-7.50(1H,m),7.54-7.59(1H,m),7.67-7.76(2H,m),7.88-7.92(1H,m),9.90(1H,s).
MS(APCI)m/z：380(M+H)+。
(6e)1-[5-(4-溴-3-甲基苯氧基)-4-氯-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(6d)獲得的化合物(150mg)及1-溴-4-碘-2-甲基苯(235mg)之1,4-二烷(10mL)溶液中添加碘化銅(I)(7.52mg)、N,N-二甲基甘胺酸(8.14mg)及碳酸銫(257mg)，並於100℃攪拌11小時。冷卻至室溫後靜置一晚，再度於100℃攪拌30分鐘，將反應液以矽藻土過濾。減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈淡茶色固體之標題化合物(117mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.5Hz),2.35(3H,s),3.20(2H,q,J=7.5Hz),3.32(2H,t,J=8.5Hz),4.31(2H,t,J=8.5Hz),4.36(2H,s),6.62(1H,dd,J=8.5,3.0Hz),6.79-6.82(1H,m),6.87(1H,d,J=8.5Hz),7.36-7.44(2H,m),7.50-7.55(1H,m),7.60-7.66(1H,m),8.00-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：548(M+H)+。
(6f){4’-[(4-氯-1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(6e)獲得的化合物(115mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(60.8mg)及 肆三苯基膦鈀(0)(24.2mg)之1,2-二甲氧基乙烷(10mL)懸浮液中，添加磷酸鉀(133mg)之水溶液(1mL)，並於90℃攪拌6小時。冷卻至室溫後，將有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(75.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.25-1.31(6H,m),2.23(3H,s),3.16-3.24(2H,m),3.34(2H,t,J=8.5Hz),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.32(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.75-6.79(1H,m),6.82-6.85(1H,m),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.15(1H,d,J=7.9Hz),7.24-7.41(5H,m),7.49-7.55(1H,m),7.60-7.66(1H,m),8.00-8.07(2H,m).
MS(APCI)m/z：632(M+H)+。
(6g){4’-[(4-氯-1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(6f)獲得的化合物(74.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(1mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.351mL)。於室溫攪拌反應液14小時後，添加1N鹽酸(0.360mL)，並藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(56.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.23(3H,s),3.20(2H,q,J=7.3Hz),3.34(2H,t,J=8.5 Hz),3.71(2H,s),4.32(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.74-6.79(1H,m),6.82-6.86(1H,m),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.26-7.41(5H,m),7.48-7.55(1H,m),7.60-7.66(1H,m),8.00-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：604(M+H)+。
(實施例7)
{2’-氟-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(7a)5-(4-溴-3-氟苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於1-溴-2-氟-4-碘苯(1.45g)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(600mg)之1,4-二烷(8mL)溶液中添加碘化銅(I)(22.9mg)、N,N-二甲基甘胺酸(24.8mg)及碳酸銫(1.57g)，並將反應液於100℃攪拌6小時。冷卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌9小時，將反應液以矽藻土過濾。減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(167mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(9H,s),2.03(3H,s),3.03(2H,t,J=8.8Hz),3.97-4.10(2H,m),6.54-6.63(2H,m),6.77-6.85(1H,m),7.23-7.77(2H,br m)。
(7b)1-[5-(4-溴-3-氟苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(7a)獲得的化合物(165mg)之二氯甲烷(3mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(3mL)，並於室溫攪拌1小時30分鐘。將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-溴-3-氟苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽。
於獲得的化合物之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中添加N-甲基啉(0.0858mL)，並於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(162mg)及[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酸(109mg)，並於室溫攪拌14小時30分鐘。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(198mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.08(3H,s),3.12(3H,s),3.22(2H,t,J=8.5Hz),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.56-6.65(2H,m),6.81(1H,d,J=8.5Hz),7.35-7.44(2H,m),7.50-7.56(1H,m),7.60-7.65(1H,m),8.02(1H,d,J=8.5Hz),8.06-8.10(1H,m).
MS(APCI)m/z：518(M+H)+。
(7c){2’-氟-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(7b)獲得的化合物(50.0mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(42.0mg)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(7.88mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2mL)懸浮液中，添加碳酸鈉(30.7mg)之水溶液(0.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(50.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.13(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=7.3Hz),3.65(2H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.31(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.61-6.67(1H,m),6.73(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),6.87(1H,d,J=8.5Hz),7.29-7.39(4H,m),7.44-7.49(2H,m),7.50-7.56(1H,m),7.60-7.65(1H,m),8.03(1H,d,J=9.1Hz),8.06-8.10(1H,m).
MS(APCI)m/z：602(M+H)+。
(7d){2’-氟-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(7c)獲得的化合物(49.0mg)溶解於四氫呋喃(1mL)及乙醇(1mL)，添加1N氫氧化鈉水溶液 (0.244mL)。將反應液於室溫攪拌11小時後，添加1N鹽酸(0.26mL)，於減壓下濃縮。於殘渣中添加水後，以二氯甲烷提取3次。藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得呈無色固體之標題化合物(45.6mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.13(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.70(2H,s),4.31(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.61-6.66(1H,m),6.73(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.87(1H,d,J=8.5Hz),7.29-7.39(4H,m),7.46-7.55(3H,m),7.60-7.65(1H,m),8.03(1H,d,J=8.5Hz),8.06-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：574(M+H)+。
(實施例8)
{2’-甲氧基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(8a)5-(4-溴-3-甲氧基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於1-溴-4-碘-2-甲氧基苯(1.51g)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(600mg)之1,4-二烷(8mL)溶液中添加碘化銅(I)(22.9mg)、N,N-二甲基甘胺酸(24.8mg)及碳酸銫(1.57g)，並於100℃攪拌6小時。冷 卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌9小時，將反應液以矽藻土過濾。減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(529mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.55(9H,s),2.05(3H,s),3.03(2H,t,J=8.8Hz),3.83(3H,s),3.97-4.09(2H,m),6.24(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.54(1H,br s),6.75-6.84(1H,m),7.20-7.74(2H,m)。
(8b)1-[5-(4-溴-3-甲氧基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(8a)獲得的化合物(400mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(4mL)，並於室溫攪拌2小時30分鐘。將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-溴-3-甲氧基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(336mg)。
於獲得的化合物(336mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中添加N-甲基啉(0.202mL)，並於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(382mg)及[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酸(256mg)，並於室溫攪拌16小時30分鐘。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(534mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.11(3H,s),3.12(3H,s),3.22(2H,t,J=8.5Hz),3.84(3H,s),4.29(2H,t,J= 8.5Hz),4.36(2H,s),6.25-6.29(1H,m),6.54-6.56(1H,m),6.80(1H,d,J=8.5Hz),7.34-7.39(2H,m),7.50-7.55(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.99(1H,d,J=9.1Hz),8.06-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：530(M+H)+。
(8c){2’-甲氧基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(8b)獲得的化合物(50.0mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(41.0mg)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(7.70mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液中添加碳酸鈉(30.0mg)之水溶液(0.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈無色固體之標題化合物(41.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.17(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.63(2H,s),3.76(3H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.41(1H,dd,J=8.5,2.4Hz), 6.60-6.63(1H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.31(2H,d,J=7.9Hz),7.36(1H,d,J=7.3Hz),7.45(2H,d,J=7.9Hz),7.50-7.55(1H,m),7.60-7.65(1H,m),8.00(1H,d,J=8.5Hz),8.08(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：614(M+H)+。
(8d){2’-甲氧基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(8c)獲得的化合物(40.0mg)溶解於四氫呋喃(1mL)及乙醇(1mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.196mL)。於室溫攪拌反應液11小時後，添加1N鹽酸(0.21mL)，於減壓下濃縮。於殘渣添加水後，以二氯甲烷提取3次。藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得呈無色固體之標題化合物(37.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.16(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.68(2H,s),3.75(3H,s),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.41(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),6.60-6.62(1H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.31(2H,d,J=7.9Hz),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.46(2H,d,J=7.9Hz),7.50-7.55(1H,m),7.59-7.65(1H,m),8.01(1H,d,J=9.1Hz),8.06-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：586(M+H)+。
(實施例9)
{2’,5’-二甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(9a)5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於1-溴-2,5-二甲基-4-碘苯(1.50g)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(600mg)之1,4-二烷(9mL)溶液中添加碘化銅(I)(22.9mg)、N,N-二甲基甘胺酸(24.8mg)及碳酸銫(1.57g)，並於100℃攪拌4小時30分鐘。冷卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌9小時，將反應液以矽藻土過濾。減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(587mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(9H,s),2.07(3H,s),2.20-2.27(6H,m),3.03(2H,t,J=8.8Hz),3.99-4.08(2H,m),6.40-6.48(1H,m),6.58-6.71(1H,m),7.19-7.70(2H,m)。
(9b)1-[5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(9a)獲得的化合物(300mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(4mL)，並於室溫攪拌1小時。將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(312mg)。
於獲得的化合物(312mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中添加N-甲基啉(0.153mL)，並於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(288mg)及[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酸(193mg)，於室溫攪拌18小時30分鐘。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(383mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.13(3H,s),2.21-2.30(6H,m),3.12(3H,s),3.22(2H,t,J=8.2Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.36(2H,s),6.49(1H,s),6.61(1H,d,J=8.5Hz),7.34-7.38(2H,m),7.49-7.55(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.94(1H,d,J=8.5Hz),8.05-8.10(1H,m).
MS(APCI)m/z：528(M+H)+。
(9c){2’,5’-二甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(9b)獲得的化合物(50.0mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(41.2mg)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(7.7mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液中添加碳酸鈉 (30.1mg)之水溶液(0.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。再進行2次相同之反應。將各自之反應液冷卻至室溫後，合併而注入至水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(48.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.3Hz),2.14(3H,s),2.19(3H,s),2.28(3H,s),3.12(3H,s),3.24(2H,t,J=8.5Hz),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.54(1H,s),6.68(1H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,s),7.25-7.33(4H,m),7.36(1H,d,J=7.3Hz),7.49-7.54(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.96(1H,d,J=9.1Hz),8.06-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：612(M+H)+。
(9d){2’,5’-二甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(9c)獲得的化合物(47.0mg)溶解於四氫呋喃(1mL)及乙醇(1mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.230mL)。於室溫攪拌反應液11小時後，添加1N鹽酸(0.24mL)，並於減壓下濃縮。於殘渣添加水後，以二氯甲烷提取3次。藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(42.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.14(3H,s),2.19(3H,s),2.28(3H,s),3.12(3H,s),3.24(2H,t,J=8.5Hz),3.71(2H,s),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.53(1H,s),6.68(1H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,s),7.26-7.38(5H,m),7.49-7.54(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.96(1H,d,J=9.1Hz),8.07(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：584(M+H)+。
(實施例10)
{2’-氟-3-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(10a)1-[5-(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酮
於5-(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(85.0mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(2mL)，並於室溫攪拌3小時。將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-溴-3-氟-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(90.0mg)。
於獲得的化合物(90.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加N-甲基啉(0.032mL)，並於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(80.9mg)及[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酸 (83.5mg)，於室溫攪拌6小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(73.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.10(3H,s),2.28-2.30(3H,m),3.12(3H,s),3.22(2H,t,J=8.5Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.36(2H,s),6.30(1H,d,J=8.5Hz),6.67(1H,d,J=8.5Hz),7.18-7.24(1H,m),7.36(1H,d,J=7.3Hz),7.50-7.55(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.95-7.99(1H,m),8.07(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：532(M+H)+。
(10b){2’-氟-3’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(10a)獲得的化合物(70.0mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(57.2mg)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(10.7mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液中添加碳酸鈉(41.8mg)之水溶液(0.5mL)，並以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(63.3mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.16(3H,s),2.29-2.31(3H,m),3.12(3H,s),3.20-3.27(2H,m),3.65(2H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=8.2Hz),4.36(2H,s),6.46(1H,d,J=8.5Hz),6.73(1H,d,J=8.5Hz),7.05-7.12(1H,m),7.31-7.49(5H,m),7.50-7.55(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.98(1H,d,J=9.1Hz),8.07(1H,d,J=9.1Hz).
MS(APCI)m/z：616(M+H)+。
(10c){2’-氟-3’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(10b)獲得的化合物(61.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.297mL)。於室溫攪拌反應液17小時30分鐘後，添加1N鹽酸(0.310mL)，於減壓下濃縮。於殘渣添加水後，以二氯甲烷提取3次。藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得呈無色固體之標題化合物(55.3mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(3H,s),2.29-2.32(3H,m),3.12(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.70(2H,s),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.46(1H,d,J=8.5Hz),6.73(1H,d,J=8.5Hz),7.07-7.13(1H,m),7.33-7.39(3H,m),7.46-7.55(3H,m),7.59-7.65(1H,m),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.06-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：588(M+H)+。
(實施例11)
{2’-甲氧基-5’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(11a)4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯胺
將5-甲氧基-2-甲基苯胺(3.00g)之氯仿溶液(50mL)冷卻至內溫5℃，分10次添加N-溴琥珀醯亞胺(3.89g)後，於相同溫度攪拌5小時。升溫至室溫，添加1N氫氧化鈉水溶液(200mL)，並以氯仿提取3次。合併獲得的有機層，以硫酸鈉脫水後，減壓下餾除溶媒。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(4.51g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.08(3H,s),3.63(2H,br s),3.82(3H,s),6.27(1H,s),7.17(1H,s)。
(11b)1-溴-4-碘-2-甲氧基-5-甲基苯
將實施例(11a)獲得的化合物(1.00g)溶解於水(30mL)及硫酸(2mL)，於內溫0℃攪拌。其次，緩緩添加亞硝酸鈉(335mg)水溶液(2mL)，並於內溫0℃攪拌。5分鐘後，費時5分鐘添加碘化鉀(768mg)水溶液(2mL)，而將反應液升溫至室溫。1小時後，將反應液升溫至105℃，再攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫後，以二氯甲烷進行2次提取，將獲得的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨 後，以硫酸鈉脫水。減壓濃縮獲得的溶液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈淡黃色固體之標題化合物(606mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.35(3H,s),3.86(3H,s),7.28(1H,s),7.39(1H,s)。
(11c)5-(4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於實施例(11b)獲得的化合物(590mg)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(450mg)之1,4-二烷(8mL)溶液中添加碘化銅(I)(17.2mg)、N,N-二甲基甘胺酸(18.6mg)及碳酸銫(1.18g)，並於100℃攪拌11小時。冷卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌9小時30分鐘，將反應液以矽藻土過濾。減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(176mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(9H,s),2.10(3H,s),2.20(3H,s),3.04(2H,t,J=8.5Hz),3.68(3H,s),3.98-4.08(2H,m),6.25(1H,br s),6.65(1H,br s),7.16-7.70(2H,m)。
(11d)1-[5-(4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(11c)獲得的化合物(174mg)之二氯甲烷(3mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(3mL)，並於室溫攪拌3小時。將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽。
於獲得的化合物之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加N-甲基啉(0.0588mL)，並於室溫攪拌45分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(139mg)及[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酸(124mg)，於室溫攪拌16小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(212mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.17(3H,s),2.19(3H,s),3.12(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.71(3H,s),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.36(2H,s),6.29(1H,s),6.58(1H,d,J=9.1Hz),7.34-7.39(2H,m),7.50-7.55(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.93(1H,d,J=8.5Hz),8.06-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：544(M+H)+。
(11e){2’-甲氧基-5’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(11d)獲得的化合物(60.0mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(48.0mg)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(9.00mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液中，添加碳酸鈉(35.0mg)之水溶液(0.5mL)，並以微波反應裝置使其於 130℃反應20分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(53.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.20-2.25(6H,m),3.12(3H,s),3.24(2H,t,J=8.2Hz),3.60-3.68(5H,m),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=8.2Hz),4.37(2H,s),6.37(1H,s),6.65(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,s),7.29-7.33(2H,m),7.34-7.38(1H,m),7.44-7.54(3H,m),7.58-7.64(1H,m),7.94(1H,d,J=8.5Hz),8.05-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：628(M+H)+。
(11f){2’-甲氧基-5’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(11e)獲得的化合物(52.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.248mL)。於室溫攪拌反應液18小時後，添加1N鹽酸(0.30mL)，並於減壓下濃縮。於殘渣添加水後，藉由濾取生成的析出物並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(52.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.22(3H,s),2.23(3H,s),3.12(3H,s),3.24(2H,t,J=8.5Hz),3.62(3H,s),3.69(2H,s),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.37(1H, s),6.66(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,s),7.30-7.38(3H,m),7.47-7.55(3H,m),7.59-7.65(1H,m),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.06-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：600(M+H)+。
(實施例12)
{2’-(甲氧基甲基)-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(12a)1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲基)苯
於(2-溴-5-碘苯基)甲醇(1.00g)之四氫呋喃(10mL)溶液中，於室溫添加氫化鈉(128mg)，將反應液攪拌15分鐘。添加碘甲烷(0.219mL)，再於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水後，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈無色油狀物之標題化合物(869mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.48(3H,s),4.46(2H,s),7.25(1H,d,J=8.5Hz),7.46(1H,dd,J=8.5,2.1Hz),7.78-7.80(1H,m)。
(12b)5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於實施例(12a)獲得的化合物(800mg)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(610mg)之1,4-二烷(10mL)溶液中添加碘化銅(I)(23.3mg)、N,N-二甲基甘胺酸(25.2mg)及碳酸銫(1.59g)，並於100℃攪拌5小時30分鐘。冷卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌2小時，將反應液以矽藻土過濾。減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(556mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(9H,s),2.04(3H,s),3.02(2H,t,J=8.5Hz),3.44(3H,s),3.99-4.08(2H,m),4.45(2H,s),6.62(1H,dd,J=8.5,3.0Hz),6.75-6.81(1H,br m),7.00-7.03(1H,m),7.20-7.73(2H,m)。
(12c)1-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(12b)獲得的化合物(300mg)之二氯甲烷(3mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(3mL)，並於室溫攪拌3小時20分鐘。將反應液濃縮，獲得粗製之5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽。
於獲得的化合物之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加N-甲基啉(0.110mL)，於室溫攪拌45分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(240mg)及[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酸(215mg)，並於室溫攪拌16小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(366mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.10(3H,s),3.12(3H,s),3.21(2H,t,J=8.2Hz),3.44(3H,s),4.29(2H,t,J=8.2Hz),4.37(2H,s),4.45(2H,s),6.65(1H,dd,J=8.5,3.0Hz),6.77(1H,d,J=8.5Hz),7.01-7.04(1H,m),7.34-7.38(1H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.50-7.55(1H,m),7.60-7.64(1H,m),7.98(1H,d,J=8.5Hz),8.05-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：544(M+H)+。
(12d){2’-(甲氧基甲基)-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(12c)獲得的化合物(60.0mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(48.0mg)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(9.00mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液中，添加碳酸鈉(35.0mg)之水溶液(0.5mL)，並以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(58.6mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.3Hz),2.16(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.31(3H,s),3.66(2H,s),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.26-4.33(4H,m),4.37(2H,s),6.80-6.86(2H,m),7.07-7.09(1H,m),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.28-7.38(5H,m),7.50-7.55(1H,m),7.60-7.65(1H,m),8.00(1H,d,J=8.5Hz),8.06-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：628(M+H)+。
(12e){2’-(甲氧基甲基)-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(12d)獲得的化合物(56.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.268mL)。於室溫攪拌反應液17小時30分鐘後，添加1N鹽酸(0.30mL)，並於減壓下濃縮。於殘渣添加水後，以二氯甲烷提取3次。藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得呈淡茶色非晶形固體之標題化合物(57.3mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.16(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=8.2Hz),3.31(3H,s),3.71(2H,s),4.26-4.33(4H,m),4.37(2H,s),6.80-6.87(2H,m),7.06-7.09(1H,m),7.18(1H,d,J=7.9Hz),7.29-7.39(5H,m),7.49-7.55(1H,m),7.59-7.65(1H,m),8.00(1H,d,J=9.1Hz),8.06-8.10(1H,m).
MS(APCI)m/z：600(M+H)+。
(實施例13)
{2’,3-二甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(13a)5-(4-溴-2,3-二甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於1-溴-4-碘-2,3-二甲基苯(823mg)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(600mg)之1,4-二烷(10mL)溶液中添加碘化銅(I)(22.9mg)、N,N-二甲基甘胺酸(24.8mg)及碳酸銫(1.57g)，於100℃攪拌8小時，將反應液以矽藻土過濾。減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(438mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.55(9H,s),2.08(3H,s),2.31(3H,s),2.42(3H,s),3.02(2H,t,J=8.5Hz),3.99-4.07(2H,m),6.31-6.40(1H,m),6.56-6.65(1H,m),7.18-7.68(2H,m)。
(13b)1-[5-(4-溴-2,3-二甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(13a)獲得的化合物(435mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(4mL)，並於室溫攪拌3小時30分鐘。將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-溴 -2,3-二甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(374mg)。
於獲得的化合物(374mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，添加N-甲基啉(0.166mL)，並於室溫攪拌40分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(362mg)及[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酸(323mg)，並於室溫攪拌16小時30分鐘。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(529mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.14(3H,s),2.28(3H,s),2.41(3H,s),3.11(3H,s),3.21(2H,t,J=8.5Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.36(2H,s),6.40(1H,d,J=8.5Hz),6.56(1H,d,J=8.5Hz),7.26-7.29(1H,m),7.36(1H,d,J=7.3Hz),7.49-7.54(1H,m),7.58-7.64(1H,m),7.92(1H,d,J=9.1Hz),8.05-8.08(1H,m).
MS(APCI)m/z：528(M+H)+。
(13c){2’,3’-二甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(13b)獲得的化合物(60.0mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(49.4mg) 及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(9.27mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液中，添加碳酸鈉(36.1mg)之水溶液(0.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(59.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.3Hz),2.19-2.24(6H,m),2.29(3H,s),3.11(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.66(2H,s),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.36(2H,s),6.57(1H,d,J=8.5Hz),6.64(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.38(5H,m),7.49-7.54(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.94(1H,d,J=9.1Hz),8.06-8.09(1H,m).
MS(APCI)m/z：612(M+H)+。
(13d){2’,3’-二甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(13c)獲得的化合物(57.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)，添加1N氫氧化鈉水溶液(0.280mL)。於室溫攪拌反應液17小時30分鐘後，添加1N鹽酸(0.300mL)，並於減壓下濃縮。於殘渣添加水後，以二氯甲烷提取3次。藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得呈無色固體之標題化合物(54.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.19-2.23(6H,m),2.28(3H,s),3.11(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.70(2H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.36(2H,s),6.56(1H,d,J=8.5Hz),6.64(1H,d,J=8.5Hz),6.96(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.38(5H,m),7.49-7.54(1H,m),7.58-7.64(1H,m),7.94(1H,d,J=8.5Hz),8.07(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：584(M+H)+。
(實施例14)
{2-氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(14a)[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸甲酯
將2-(4-溴-3-氟苯基)乙酸甲酯(5.33g)、雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)(8.22g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(1.06g)及乙酸鉀(4.23g)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)，於100℃攪拌整夜。於反應液中添加矽藻土而過濾，將濾液以乙酸乙酯及水稀釋後，濾除不溶物。濾液以水及飽和食鹽水洗淨，使有機層以硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡綠色固體之標題化合物(6.87g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.44(12H,m),3.60-3.79(5H,m),6.96-7.14(2H,m),7.66-7.79(1H,m)。
(14b){2-氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸甲酯
將實施例(14a)獲得的化合物(0.250g)、實施例(1b)獲得的化合物(0.300g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.0476g)及碳酸鈉(0.185g)懸浮於1,2-二甲氧基乙烷(3mL)及水(0.75mL)，並以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。冷卻至室溫後，於反應液中添加乙酸乙酯而以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(0.313g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(3H,s),2.15(3H,s),3.13(3H,s),3.18-3.28(2H,m),3.66(2H,s),3.74(3H,s),4.25-4.33(2H,m),4.37(2H,s),6.69-6.88(3H,m),7.03-7.22(4H,m),7.33-7.39(1H,m),7.47-7.67(2H,m),7.97-8.10(2H,m)。
(14c){2-氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(14b)獲得的化合物(0.443g)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)，冰冷下添加2N氫氧化鈉水溶液(4mL)後，於室溫攪拌50分鐘。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，以二氯甲烷提取3次。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由於殘渣中添加己烷/乙酸乙酯(7：3)之混合溶液，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(0.361g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(3H,s),2.15(3H,s),3.13(3H,s),3.19-3.26(2H,m),3.69(2H,s),4.27-4.33(2H,m),4.37(2H,s),6.70-6.88(3H,m),7.06-7.39(5H,m),7.49-7.65(2H,m),7.98-8.10(2H,m).
MS(APCI)m/z：588(M+H)+。
(實施例15)
{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-3-基}乙酸
(15a){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-3-基}乙酸乙酯
於實施例(1b)獲得的化合物(100mg)之1,2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液中添加3-乙氧基羰基甲基苯基硼酸(60.7mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15.9mg)、碳酸鈉(61.8mg)、水(1mL)，並以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。於反應液中添加水(1mL)，以乙酸乙酯提取，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠矽膠管柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(113mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.64(2H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.70-6.75(1H,m),6.77-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.13(1H,d,J=8.5Hz),7.18-7.27(3H,m),7.32-7.40(2H,m),7.49-7.55(1H,m),7.59-7.65(1H,m),8.00(1H,d,J=9.1Hz),8.05-8.10(1H,m)。
(15b){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-3-基}乙酸
於實施例(15a)獲得的化合物(111mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)溶液(3mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.186mL)，並於室溫攪拌7.5小時。於反應液中添加2M鹽酸而作成酸性後，添加水(6mL)，減壓濃縮而餾除有機溶媒。將反應液以二氯甲烷提取，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(37.6mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.08(3H,s),2.18(3H,s),3.16-3.25(5H,m),3.61(2H,s),4.24-4.36(4H,m),6.66-6.72(1H,m),6.79-6.85(2H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.17-7.25(3H,m),7.33-7.39(1H,m),7.46-7.50(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.67-7.73(1H,m),7.87(1H,d,J=8.5Hz),7.95-7.99(1H,m),12.34(1H,br s).
MS(APCI)m/z：570(M+H)+。
(實施例16)
3-{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}丙酸
(16a)3-{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}丙酸乙酯
於實施例(1b)獲得的化合物(100mg)之1,2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液中添加[4-(2-乙氧基羰基乙基)苯基]硼酸(64.7mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(15.9mg)、碳酸鈉(61.8mg)、水(1mL)，並以微波反應 裝置使其於130℃反應20分鐘。於反應液中添加水(1mL)並以乙酸乙酯提取，以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(101mg)。
1H-NMR(400mHz,CDCl3)δ：1.25(3H,t,J=7.0Hz),2.16(3H,s),2.22(3H,s),2.63-2.70(2H,m),2.96-3.02(2H,m),3.13(3H,s),3.20-3.26(2H,m),4.15(2H,q,J=7.0Hz),4.26-4.33(2H,m),4.37(2H,s),6.70-6.74(1H,m),6.77-6.79(1H,m),6.84(1H,d,J=9.1Hz),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.22(4H,s),7.37(1H,d,J=7.9Hz),7.49-7.55(1H,m),7.59-7.65(1H,m),8.00(1H,d,J=8.5Hz),8.05-8.10(1H,m)。
(16b)3-{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}丙酸
於實施例(16a)獲得的化合物(99.0mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)溶液(3mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.162mL)，並於室溫攪拌8小時。於反應液中添加2M鹽酸而作成酸性後，添加水(6mL)，減壓濃縮而餾除有機溶媒。將反應液以二氯甲烷提取，以硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮。於獲得的固體中添加二氯甲烷/己烷(1：1)之混合溶媒而作成懸浮液，濾取不溶物，藉此獲得呈乳白色固體之標題化合物(62.9mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.08(3H,s),2.18(3H,s),2.57(2H,t,J=7.6Hz),2.85(2H,t,J=7.6 Hz),3.16-3.25(5H,m),4.24-4.37(4H,m),6.67(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.77-6.85(2H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.22(2H,d,J=8.5Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.46-7.50(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.67-7.73(1H,m),7.87(1H,d,J=8.5Hz),7.95-7.99(1H,m),12.16(1H,br s).
MS(APCI)m/z：584(M+H)+。
(實施例17)
{3-氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(17a)1-{4-甲基-5-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯氧基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-[2-(甲基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(1b)獲得的化合物(500mg)之1,4-二烷(2mL)溶液中添加雙聯頻哪醇硼酸酯(370mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(14.2mg)及乙酸鉀(286mg)，並於100℃攪拌8小時。冷卻至室溫後，將反應液作矽藻土過濾，將濾液於減壓下濃縮。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(443mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.32(12H,s),2.08(3H,s),2.48(3H,s),3.13(3H,s),3.21(2H,t,J=8.5Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.61-6.71(2H,m),6.77-6.83(1H,m),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.49-7.55(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.69(1H,d,J=8.5Hz),7.96-8.00(1H,m),8.06-8.10(1H,m)。
(17b)(4-溴-2-氟苯基)乙酸乙酯
於(4-溴-2-氟苯基)乙酸(1.00g)之乙醇(10mL)溶液中於室溫緩緩添加亞硫醯氯(0.623mL)後，將反應液回流4小時。冷卻至室溫後，減壓濃縮反應液。於獲得的殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓濃縮，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，而獲得呈無色固體之標題化合物(1.13g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.1Hz),3.62(2H,s),4.17(2H,q,J=7.1Hz),7.13-7.26(3H,m)。
(17c){3-氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(17b)獲得的化合物(48.8mg)、實施例(17a)獲得的化合物(70.0mg)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(10.2mg)之1,2-二甲氧基乙烷 (2.5mL)溶液中添加碳酸鈉(39.6mg)之水溶液(0.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈淡茶色非晶形固體之標題化合物(24.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.15(3H,s),2.23(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=8.5Hz),3.70(2H,s),4.20(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.70-6.74(1H,m),6.77-6.79(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),6.99-7.06(2H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.27-7.31(1H,m),7.37(1H,d,J=7.3Hz),7.50-7.55(1H,m),7.60-7.65(1H,m),8.00(1H,d,J=8.5Hz),8.06-8.10(1H,m).
MS(APCI)m/z：616(M+H)+。
(17d){3-氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(17c)獲得的化合物(23.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.112mL)。於室溫攪拌反應液20小時30分鐘後，添加1N鹽酸(0.130mL)，並於減壓下濃縮。於殘渣添加水後，以二氯甲烷提取3次。藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(22.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(3H,s),2.23(3H,s),3.13(3H,s),3.23(2H,t,J=8.2Hz),3.75(2H,s),4.30(2H,t,J=8.2Hz),4.37(2H,s),6.70-6.74(1H,m),6.77-6.80(1H,m),6.83(1H,d,J=8.5Hz),6.99-7.13(3H,m),7.28-7.39(2H,m),7.49-7.55(1H,m),7.59-7.65(1H,m),8.00(1H,d,J=8.5Hz),8.08(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：588(M+H)+。
(實施例18)
{3,5-二氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(18a)(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸甲酯
於(4-溴-2,6-二氟苯基)乙酸(0.300g)之乙醇(8mL)溶液中，冰冷下添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液、0.896mL)後，於室溫攪拌2小時。將反應液於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，藉此獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.212g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.67(2H,s),3.73(3H,s),7.07-7.15(2H,m)。
(18b){3,5-二氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸甲酯
將實施例(18a)獲得的化合物(0.040g)、實施例(17a)獲得的化合物(0.080g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.0329g)及磷酸鉀(0.0907g)懸浮於甲苯(1.9mL)及水(0.1mL)，並於100℃攪拌9小時。於反應液中添加乙酸乙酯而以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.0528g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.10-2.40(6H,m),3.13(3H,s),3.18-3.28(2H,m),3.68-3.79(5H,m),4.24-4.41(4H,m),6.62-6.90(4H,m),7.04-7.43(3H,m),7.46-7.67(2H,m),7.94-8.12(2H,m)。
(18c){3,5-二氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(18b)獲得的化合物(0.0528g)溶解於四氫呋喃(0.3mL)及乙醇(0.3mL)，冰冷下添加2N氫氧化鈉水溶液(0.6mL)後，於室溫攪拌整夜。於反應液中添加1N鹽酸使其中和，並以二氯甲烷提取3次。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷→乙醇/二氯甲烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(0.0424g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(3H,s),2.23(2H,s),2.38(1H,s),3.12(3H,s),3.20-3.27(2H,m),3.74-3.81(2H,m),4.26-4.33(2H,m),4.37(2H,s),6.63-7.42(7H,m),7.49-7.65(2H,m),7.95-8.10(2H,m).
MS(APCI)m/z：606(M+H)+。
(實施例19)
{3-氯-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(19a)(4-溴-2-氯苯基)乙酸甲酯
將(4-溴-2-氯苯基)乙酸(0.300g)溶解於乙醇(8mL)，於0℃添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液、0.902mL)後，於0℃攪拌1小時及於室溫攪拌整夜。將反應液於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，藉此獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.197g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.67-3.79(5H,m),7.13-7.20(1H,m),7.34-7.40(1H,m),7.54-7.60(1H,m)。
(19b){3-氯-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸甲酯
將實施例(19a)獲得的化合物(0.035g)、實施例(17a)獲得的化合物(0.070g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.0288g)及磷酸鉀(0.0794g)懸浮於甲苯(1.9mL)及水(0.1mL)，並於100℃攪拌整夜。於反應液中添加乙酸乙酯而以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.0272g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(3H,s),2.23(3H,s),3.13(3H,s),3.19-3.27(2H,m),3.75(3H,s),3.82(2H,s),4.25-4.39(4H,m),6.69-6.87(3H,m),7.08-7.40(5H,m),7.49-7.66(2H,m),7.98-8.10(2H,m)。
(19c){3-氯-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(19b)獲得的化合物(0.0272g)溶解於四氫呋喃(0.2mL)及乙醇(0.2mL)，冰冷下添加2N氫氧化鈉水溶液(0.4mL)後，於室溫攪拌整夜。於反應液中添加1N鹽酸而中和，並以二氯甲烷提取3次。將有機層以硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷→乙醇/二氯甲烷)純化，再以分取薄層層析(乙酸乙酯)純化，藉此獲得呈淡褐色非晶形固體之標題化合物(0.0153g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ：2.15(3H,s),2.21(3H,s),3.12(3H,s),3.19-3.26(2H,m),3.84(2H,s),4.26-4.33(2H,m),4.37(2H,s),6.69-6.85(3H,m),7.07-7.20(2H,m),7.25-7.39(3H,m),7.49-7.65(2H,m),7.98-8.10(2H,m).
MS(APCI)m/z：604(M+H)+。
(實施例20)
(6-{2-甲基-4-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡啶-3-基)乙酸
(20a)(6-氯吡啶-3-基)乙酸甲酯
將(6-氯吡啶-3-基)乙酸(0.300g)溶解於二氯甲烷(8mL)，於0℃添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液、1.75mL)後，於室溫攪拌1小時30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉使其乾燥。將有機層於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.114g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.58-3.91(5H,m),7.22-7.43(1H,m),7.56-7.76(1H,m),8.24-8.42(1H,m)。
(20b)(6-{2-甲基-4-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡啶-3-基)乙酸甲酯
將實施例(20a)獲得的化合物(0.030g)、實施例(17a)獲得的化合物(0.080g)、肆(三苯基膦)鈀(o)(0.0329g)及氟化銫(0.0325g)懸浮於1,2-二甲氧基乙烷(1mL)，並於100℃攪拌7小時30分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯而以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(0.0121g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(3H,s),2.39(3H,s),3.12(3H,s),3.19-3.27(2H,m),3.66(2H,s),3.73(3H,s),4.26-4.33(2H,m),4.37(2H,s),6.66-6.73(2H,m),7.29-7.71(6H,m),7.86-8.10(3H,m),8.53-8.55(1H,m)。
(20c)(6-{2-甲基-4-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]苯基}吡啶-3-基)乙酸
將實施例(20b)獲得的化合物(0.0121g)溶解於四氫呋喃(0.2mL)及乙醇(0.2mL)，冰冷下添加2N氫氧化鈉水溶液(0.4mL)後，於室溫攪拌3小時。於反應液中添加1N鹽酸而中和，添加乙酸乙酯後，以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯→甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(0.0084g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ：2.14(3H,s),2.38(3H,s),3.12(3H,s),3.19-3.26(2H,m),3.61(2H,s),4.25-4.32(2H,m),4.36(2H,s),6.65-6.72(2H,m),7.34-7.70(6H,m),7.80-8.09(3H,m),8.49-8.53(1H,m).
MS(APCI/ESI)m/z：571(M+H)+。
(實施例21)
{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3-(甲基磺醯基)聯苯基-4-基}乙酸
(21a)[4-溴-2-(甲基磺醯基)苯基]乙酸甲酯
將[4-溴-2-(甲基磺醯基)苯基]乙酸(0.0698g)溶解於乙醇(3mL)，並於0℃分2次添加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液、0.238mL)後，於0℃攪拌1小時及於室溫攪拌1小時。將反應液於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(0.0522g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.15(3H,s),3.74(3H,s),4.17(2H,s),7.23-7.28(1H,m),7.69-7.75(1H,m),8.18-8.22(1H,m)。
(21b){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3-(甲基磺醯基)聯苯基-4-基}乙酸甲酯
將實施例(21a)獲得的化合物(0.052g)、實施例(17a)獲得的化合物(0.080g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.0165g)及磷酸鉀(0.0907g)懸浮於甲苯(1.9mL)及水(0.1mL)，並於100℃攪拌8小時。於反應液中添加乙酸乙酯而以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(0.0408g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(3H,s),2.23(3H,s),3.13(3H,s),3.16(3H,s),3.20-3.29(2H,m),3.77(3H,s),4.20-4.41(6H,m),6.70-6.88(3H,m),7.13(1H,d,J=7.9Hz),7.31-7.66(5H,m),7.97-8.12(3H,m)。
(21c){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3-(甲基磺醯基)聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(21b)獲得的化合物(0.0408g)溶解於四氫呋喃(0.2mL)及乙醇(0.2mL)，於0℃添加2N氫氧化鈉水溶液(0.4mL)後，於室溫攪拌整夜。添加1N鹽酸而將反應液中和，添加飽和食鹽水後，以二氯甲烷提取3次。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由於殘渣添加乙酸乙酯/己烷(1：1)混合溶液，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈淡橙色固體之標題化合物(0.0344g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ：2.15(3H,s),2.24(3H,s),3.14(3H,s),3.18(3H,s),3.21-3.28(2H,m),4.22(2H,s),4.27-4.35(2H,m),4.37(2H,s),6.72-6.87(3H,m),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.36-7.67(5H,m),7.98-8.09(3H,m).
MS(APCI/ESI)m/z：648(M+H)+。
(實施例22)
{2’,3-二甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(22a)(2-甲基-4-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}苯基)乙酸甲酯
將(4-羥基-2-甲基苯基)乙酸甲酯(0.100g)溶解於二氯甲烷(4mL)，於0℃添加2,6-二甲基吡啶(0.0970mL)及三氟甲烷磺酸酐(0.131mL)後，於0℃攪拌15分鐘。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層以硫酸鈉使其乾燥後，於減壓下濃縮。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.155g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.35(3H,s),3.65(2H,s),3.71(3H,s),7.04-7.12(2H,m),7.24-7.30(1H,m).
(22b){2’,3-二甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸甲酯
將實施例(22a)獲得的化合物(0.055g)、實施例(17a)獲得的化合物(0.070g)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(0.0098g)及磷酸鉀(0.0794g)懸浮於甲苯(1.9mL)及水(0.1mL)，並於100℃攪拌8小時。於反應液中添加乙酸乙酯而以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.0365g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.16(3H,s),2.23(3H,s),2.34(3H,s),3.13(3H,s),3.19-3.27(2H,m),3.68(2H,s),3.72(3H,s),4.26-4.33(2H,m),4.37(2H,s),6.68-6.86(3H,m),7.07-7.24(4H,m),7.34-7.65(3H,m),7.97-8.10(2H,m)。
(22c){2’,3-二甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(22b)獲得的化合物(0.0365g)溶解於四氫呋喃(0.2mL)及乙醇(0.2mL)，於0℃添加2N氫氧化鈉水 溶液(0.4mL)後，於室溫攪拌50分鐘。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，以二氯甲烷提取3次。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(0.0356g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.16(3H,s),2.22(3H,s),2.36(3H,s),3.13(3H,s),3.19-3.27(2H,m),3.72(2H,s),4.26-4.33(2H,m),4.37(2H,s),6.68-6.86(3H,m),7.09-7.39(5H,m),7.49-7.65(2H,m),7.97-8.10(2H,m).
MS(APCI)m/z：584(M+H)+。
(實施例23)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸
(23a)1-[5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(9b)獲得的5-(4-溴-2,5-二甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(239mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加N-甲基啉(0.143mL)，並於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(269mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(178mg)，並於室溫攪拌3日。減壓下濃縮 反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈淡黃色固體之標題化合物(373mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.13(3H,s),2.22-2.26(6H,m),3.18-3.25(4H,m),4.27(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.49(1H,s),6.61(1H,d,J=9.1Hz),7.35-7.41(2H,m),7.48-7.53(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.94(1H,d,J=9.1Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：542(M+H)+。
(23b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(23a)獲得的化合物(210mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(169mg)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(31.6mg)之1,2-二甲氧基乙烷(10mL)懸浮液中，添加碳酸鈉(123mg)之水溶液(1mL)，以微波反應裝置，使其於130℃反應30分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(148mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.32(6H,m),2.14(3H,s),2.19(3H,s),2.28(3H,s),3.18-3.27(4H,m),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=6.9Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.53(1H,s),6.68(1H,d,J=9.1Hz),7.08(1H,s),7.25-7.33(4H,m),7.38-7.42(1H,m),7.47-7.53(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.96(1H,d,J=9.1Hz),8.03(1H,d,J=8.5Hz).
MS(APCI)m/z：626(M+H)+。
(23c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(23b)獲得的化合物(146mg)溶解於四氫呋喃(3mL)及乙醇(3mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.700mL)。於室溫攪拌反應液17小時30分鐘後，添加1N鹽酸(0.720mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。於殘渣添加水後，以二氯甲烷提取3次。藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得呈淡黃色固體之標題化合物(128mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.14(3H,s),2.19(3H,s),2.28(3H,s),3.17-3.28(4H,m),3.71(2H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.53(1H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,s),7.27-7.34(4H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：598(M+H)+。
(實施例24)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲氧基聯苯基-4-基}乙酸
(24a)1-[5-(4-溴-3-甲氧基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(8b)獲得的5-(4-溴-3-甲氧基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(110mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中添加N-甲基啉(0.065mL)，於室溫攪拌20分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(123mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(81.3mg)，並於室溫攪拌20小時20分鐘。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(154mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.10(3H,s),3.16-3.26(4H,m),3.84(3H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.26(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.55(1H,d,J=2.4Hz),6.80(1H,d,J=8.5Hz),7.35-7.42(2H,m),7.49-7.54(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.97-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：544(M+H)+。
(24b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲氧基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(24a)獲得的化合物(150mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(104mg)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(11.2mg)之1,2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液中添加碳酸鈉(87.6mg)之水溶液(2mL)，並以微波反應裝置使其於130℃反應30分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(120mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.32(6H,m),2.16(3H,s),3.19-3.26(4H,m),3.63(2H,s),3.75(3H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.39-6.43(1H,m),6.60-6.64(1H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.31(2H,d,J=7.9Hz),7.38-7.42(1H,m),7.45(2H,d,J=7.9Hz),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：628(M+H)+。
(24c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲氧基聯苯基-4-基}乙酸
使實施例(24b)獲得的化合物(119mg)溶解於四氫呋喃(3mL)及乙醇(3mL)，於其中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.569mL)。於室溫攪拌反應液15小時30分鐘後，添加1N鹽酸(0.590mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(106mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.16(3H,s),3.19-3.26(4H,m),3.68(2H,s),3.75(3H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.41(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.60-6.63(1H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.38-7.42(1H,m),7.44-7.53(3H,m),7.59-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：600(M+H)+。
(實施例25)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(甲氧基甲基)聯苯基-4-基}乙酸
(25a)1-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(12c)獲得的5-[4-溴-3-(甲氧基甲基)苯氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(170mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，添加N-甲基啉(0.0699mL)，並於室溫攪拌20分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(152mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(116mg)，於室溫攪拌20小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(242mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.10(3H,s),3.17-3.25(4H,m),3.44(3H,s),4.28(2H,t,J=8.2Hz),4.37(2H,s),4.45(2H,s),6.63-6.67(1H,m),6.77(1H,d,J=8.5Hz),7.01-7.04(1H,m),7.38-7.42(2H,m),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.04(1H,m).
MS(APCI)m/z：558(M+H)+。
(25b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(甲氧基甲基)聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(25a)獲得的化合物(200mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(156mg)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(29.2mg)之1,2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液中添加碳酸鈉(114mg)之水溶液(2mL)，以微波反應裝置，使其於130℃反應30分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(184mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.32(6H,m),2.15(3H,s),3.17-3.26(4H,m),3.31(3H,s),3.66(2H,s),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.25-4.32(4H,m),4.38(2H,s),6.80-6.86(2H,m),7.07(1H,d,J=3.0Hz),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.28-7.35(4H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：642(M+H)+。
(25c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(甲氧基甲基)聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(25b)獲得的化合物(183mg)溶解於四氫呋喃(3mL)及乙醇(3mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.855mL)。於室溫攪拌反應液16小時後，添加1N鹽酸(0.900mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。於殘渣添加水後，以二氯甲烷提取3次。藉由使合併的有機層以硫 酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得呈無色固體之標題化合物(169mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.15(3H,s),3.18-3.25(4H,m),3.31(3H,s),3.71(2H,s),4.25-4.33(4H,m),4.38(2H,s),6.80-6.86(2H,m),7.07(1H,d,J=3.0Hz),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.30-7.35(4H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：614(M+H)+。
(實施例26)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲氧基-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸 鈉鹽
(26a)1-[5-(4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(11d)獲得的5-(4-溴-5-甲氧基-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(210mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加N-甲基啉(0.098mL)，並於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(161mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(122mg)，並於室溫攪拌18小時30分鐘。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲 烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(247mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.16(3H,s),2.18(3H,s),3.17-3.26(4H,m),3.70(3H,s),4.27(2H,t,J=8.5Hz),4.36(2H,s),6.29(1H,s),6.58(1H,d,J=9.1Hz),7.36-7.41(2H,m),7.48-7.53(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.93(1H,d,J=8.5Hz),8.00-8.04(1H,m).
MS(APCI)m/z：558(M+H)+。
(26b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲氧基-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(26a)獲得的化合物(245mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(191mg)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(35.8mg)之1,2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液中添加碳酸鈉(139mg)之水溶液(2mL)，並以微波反應裝置，使其於130℃反應30分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，而獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(215mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.31(6H,m),2.21(3H,s),2.23(3H,s),3.18-3.27(4H,m),3.59-3.67(5H,m),4.16(2H,q,J=7.1Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.37(1H,s),6.66(1H,d,J=9.1Hz),7.16(1H,s),7.31(2H,d,J=8.5Hz),7.39(1H,d,J=7.3Hz),7.45-7.53(3H,m),7.59-7.64(1H,m),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：642(M+H)+。
(26c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲氧基-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(26b)獲得的化合物(214mg)溶解於四氫呋喃(3mL)及乙醇(3mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(1.00mL)。將反應液於室溫攪拌15小時後，添加1N鹽酸(1.20mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(192mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.21(3H,s),2.23(3H,s),3.18-3.26(4H,m),3.62(3H,s),3.69(2H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.36(1H,s),6.66(1H,d,J=8.5Hz),7.16(1H,s),7.30-7.35(2H,m),7.39(1H,d,J=7.9Hz),7.46-7.53(3H,m),7.59-7.65(1H,m),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：614(M+H)+。
(26d){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲氧基-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸 鈉鹽
使實施例(26c)獲得的化合物(73.5mg)溶解於甲醇(2mL)，於其中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.120mL)。攪拌20分鐘後，藉由將溶媒於減壓下餾除，使殘渣乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(70.8mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.10(3H,t,J=7.3Hz),2.14-2.20(6H,m),3.15(2H,s),3.22(2H,t,J=8.5Hz),3.26-3.33(2H,m),3.55(3H,s),4.24-4.33(4H,m),6.39(1H,s),6.63(1H,d,J=9.1Hz),7.14-7.20(3H,m),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,d,J=7.9Hz),7.54-7.60(1H,m),7.68-7.73(1H,m),7.80(1H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,d,J=7.9Hz)。
(實施例27)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(甲氧基甲基)-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
(27a)5-胺基-2-溴-4-甲基苯甲酸
於5-胺基-4-甲基苯甲酸(6.00g)之N,N-二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，冰冷下，一點點地添加N-溴琥珀醯 亞胺(7.06g)使內溫成為10℃以下。於冰冷下攪拌1小時20分鐘後，藉由於反應液中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈淡灰色固體之標題化合物(6.40g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：2.06(3H,s),5.24(2H,s),7.05(1H,s),7.21(1H,s)。
(27b)2-溴-5-碘-4-甲基苯甲酸
於實施例(27a)獲得的化合物(3.00g)之水溶液(100mL)中添加濃硫酸(10mL)，並於冰冷下攪拌。將亞硝酸鈉(2.16g)之水溶液(5mL)以使反應液的內溫成為5℃以下的方式滴加。5分鐘後，滴加碘化鉀(2.16g)之水溶液(5mL)，將反應液升溫至室溫而攪拌45分鐘。將反應液升溫至100℃，再攪拌1小時。冷卻至室溫後，將反應液以二氯甲烷提取3次，將合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後，以硫酸鈉使其乾燥，減壓下餾除溶媒。將殘渣溶解於甲醇(50mL)，滴加至攪拌的水(150mL)中。藉由濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈淡茶色固體之標題化合物(2.64g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.46(3H,s),7.57(1H,s),8.42(1H,s)。
(27c)(2-溴-5-碘-4-甲基苯基)甲醇
於實施例(27b)獲得的化合物(1.00g)之四氫呋喃(30mL)溶液中，冰冷下，滴加硼烷-四氫呋喃錯合物(0.95mol/L四氫呋喃溶液、4.6mL)，並攪拌30分鐘。將反應液升溫至室溫，再於同溫攪拌19小時後，添加1N鹽酸。攪拌1小時後，將反應液以乙酸乙酯提取3次， 將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(875mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.93(1H,t,J=6.4Hz),2.40(3H,s),4.66-4.69(2H,m),7.41(1H,s),7.89(1H,s)。
(27d)1-溴-4-碘-2-(甲氧基甲基)-5-甲基苯
於實施例(27c)獲得的化合物(500mg)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液中，冰冷下，添加氫化鈉(67.3mg)，於室溫攪拌30分鐘。添加碘甲烷(0.114mL)，再攪拌3小時。將反應液注入水中，以乙酸乙酯/己烷(1：1)混合溶媒提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，而獲得呈無色油狀物之標題化合物(512mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.39(3H,s),3.46(3H,s),4.44(2H,s),7.40(1H,s),7.86(1H,s)。
(27e)5-[4-溴-5-(甲氧基甲基)-2-甲基苯氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於實施例(27d)獲得的化合物(500mg)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(366mg)之1,4-二烷(10mL)溶液中添加碘化銅(I)(27.9mg)、N,N-二甲基甘胺酸(30.2mg)及碳酸銫(956mg)，並於100℃攪拌7小時30分鐘。冷卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌8小時30分鐘，將反應液以矽藻土過濾。於減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(299mg)。
1H-NMR(400HMz,CDCl3)δ：1.56(9H,s),2.07(3H,s),2.28(3H,s),3.03(2H,t,J=8.8Hz),3.34(3H,s),3.98-4.09(2H,m),4.37(2H,s),6.56-6.74(2H,m),7.19-7.67(2H,m)。
(27f)1-{5-[4-溴-5-(甲氧基甲基)-2-甲基苯氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(27e)獲得的化合物(295mg)之二氯甲烷(4mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(4mL)，於室溫攪拌。攪拌2小時後，藉由將反應液濃縮，獲得粗製之5-[4-溴-5-(甲氧基甲基)-2-甲基苯氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(258mg)。
於獲得的化合物(258mg)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液中添加N-甲基啉(0.105mL)，並於室溫攪拌20分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(229mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(175mg)，並於室溫攪拌16小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(359mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.13(3H,s),2.26(3H,s),3.17-3.24(4H,m),3.35(3H,s),4.27(2H,t,J=8.5Hz),4.34-4.40(4H,m),6.61(1H,d,J=8.5Hz),6.74(1H,s),7.38-7.42(2H,m),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.93(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.04(1H,m).
MS(APCI)m/z：572(M+H)+。
(27g){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(甲氧基甲基)-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(27f)獲得的化合物(355mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(270mg)及1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(50.6mg)之1,2-二甲氧基乙烷(16mL)溶液中，添加碳酸鈉(197mg)之水溶液(2mL)，以微波反應裝置，使其於130℃反應50分鐘。冷卻至室溫後，將反應液注入水中，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈淡茶色固體之標題化合物(285mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.32(6H,m),2.19(3H,s),2.31(3H,s),3.18-3.27(7H,m),3.66(2H,s),4.15-4.23(4H,m),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),6.80(1H,s),7.15(1H,s),7.30-7.34(4H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.47-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.95(1H,d,J=9.2Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：656(M+H)+。
(27h){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(甲氧基甲基)-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(27g)獲得的化合物(285mg)溶解於四氫呋喃(5mL)及乙醇(5mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(1.30mL)。於室溫攪拌反應液10小時後，添加1N鹽酸(2.00mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷→甲醇/乙酸乙酯)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(208mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.19(3H,s),2.31(3H,s),3.18-3.28(7H,m),3.72(2H,s),4.19(2H,s),4.28(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),6.80(1H,s),7.14(1H,s),7.31-7.36(4H,m),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.47-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：628(M+H)+。
(實施例28)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
(28a){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸甲酯
將實施例(14a)獲得的化合物(0.340g)、實施例(2a)獲得的化合物(0.400g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(II)(0.0618g)及碳酸鈉(0.241g)懸浮於1,2-二甲氧基乙烷(3.2mL)及水(0.8mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。冷卻至室溫後，於反應液中添加乙酸乙酯而以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(0.397g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26-1.28(3H,m),2.15(3H,s),2.15(3H,s),3.18-3.27(4H,m),3.67(2H,s),3.74(3H,s),4.25-4.32(2H,m),4.38(2H,s),6.69-6.88(3H,m),7.04-7.24(4H,m),7.37-7.65(3H,m),7.98-8.05(2H,m)。
(28b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(28a)獲得的化合物(0.397g)溶解於四氫呋喃(1.5mL)及乙醇(1.5mL)，於0℃添加2N氫氧化鈉水溶液(3mL)後，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，並以二氯甲烷提取3次。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由於殘渣中添加乙酸乙 酯/己烷(1：1)混合溶媒，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(0.315g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.15(3H,s),2.15(3H,s),3.18-3.27(4H,m),3.69(2H,s),4.24-4.32(2H,m),4.38(2H,s),6.69-6.88(3H,m),7.05-7.23(4H,m),7.38-7.65(3H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：602(M+H)+。
(實施例29)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸
(29a){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸甲酯
將實施例(14a)獲得的化合物(0.450g)、實施例(23a)獲得的化合物(0.550g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.0828g)及碳酸鈉(0.322g)懸浮於1,2-二甲氧基乙烷(3.6mL)及水(0.9mL)，以微波反應裝置，使其於130℃反應80分鐘。冷卻至室溫後，於反應 液中添加乙酸乙酯而以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(0.125g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.9Hz),2.05(3H,s),2.18(3H,s),2.28(3H,s),3.19-3.26(4H,m),3.67(2H,s),3.74(3H,s),4.25-4.31(2H,m),4.38(2H,s),6.53(1H,s),6.71(1H,d,J=8.5Hz),7.04-7.23(4H,m),7.38-7.65(3H,m),7.94-8.05(2H,m)。
(29b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(29a)獲得的化合物(0.549g)溶解於四氫呋喃(2mL)、乙醇(2mL)及二氯甲烷(0.5mL)，於0℃添加2N氫氧化鈉水溶液(4mL)後，於室溫攪拌1小時30分鐘。添加1N鹽酸中和反應液，以二氯甲烷提取3次。將有機層以硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，於殘渣中添加己烷/乙酸乙酯(7：3)之混合溶媒。藉由濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(0.377g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.05(3H,s),2.18(3H,s),2.28(3H,s),3.17-3.26(4H,m),3.69(2H,s),4.24-4.32(2H,m),4.38(2H,s),6.52(1H,s),6.71(1H,d,J=8.5Hz),7.03-7.24(4H,m),7.37-7.65(3H,m),7.94-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：616(M+H)+。
(實施例30)
{2’-乙基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(30a)2-溴-5-碘苯甲醛
於(2-溴-5-碘苯基)甲醇(4.00g)之二氯甲烷(100mL)溶液中添加二鉻酸吡啶鎓(9.62g)，於室溫攪拌18小時。將反應液以矽藻土過濾後，藉由減壓濃縮濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，而獲得呈無色固體之標題化合物(3.51g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.39(1H,d,J=8.5Hz),7.75(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.20(1H,d,J=2.4Hz),10.25(1H,s)。
(30b)1-溴-2-乙烯基-4-碘苯
將溴化甲基三苯基鏻(8.04g)之四氫呋喃(100mL)溶液於-78℃攪拌，費時20分鐘滴加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(lithium bis(trimethylsilyl)amide)(1.09mol/L四氫呋喃溶液、20.7mL)。10分鐘後，費時10分鐘滴加實施例(30a)獲得的化合物(3.50g)之四氫呋喃(10mL)溶液，升溫至室溫後，攪拌13小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取3次後，使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(2.40g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.40(1H,d,J=10.9Hz),5.70(1H,d,J=17.0Hz),6.89-6.97(1H,m),7.27(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.84(1H,d,J=2.4Hz)。
(30c)5-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於實施例(30b)獲得的化合物(2.40g)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.94g)之1,4-二烷(150mL)溶液中添加碘化銅(I)(148mg)、N,N-二甲基甘胺酸(160mg)及碳酸銫(5.06g)，並於100℃攪拌9小時。冷卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌4小時30分鐘，將反應液以矽藻土過濾。於減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈淡茶色固體之標題化合物(933mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(9H,s),2.06(3H,s),3.03(2H,t,J=8.5Hz),3.98-4.09(2H,m),5.34(1H,d,J=10.9Hz),5.60(1H,d,J=17.0Hz),6.61(1H,dd,J=9.1,3.0Hz),6.75-6.83(1H,m),6.94-7.04(1H,m),7.08(1H,s),7.23-7.73(2H,m)。
(30d)1-[5-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(30c)獲得的化合物(930mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(10mL)，並於室溫攪拌。攪拌1小時後，藉由將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-溴-3-乙烯基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(788mg)。
於獲得的化合物(788mg)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液中添加N-甲基啉(0.473mL)，並於室溫攪拌25分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(892mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(736mg)，於室溫攪拌13小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(1.10g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.11(3H,s),3.17-3.26(4H,m),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),5.35(1H,d,J=11.0Hz),5.61(1H,d,J=17.7Hz),6.63(1H,dd,J=8.5,3.1Hz),6.79(1H,d,J=9.2Hz),6.99(1H,dd,J=17.1,11.0Hz),7.09(1H,d,J=3.1Hz),7.37-7.45(2H,m),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.96-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：540(M+H)+。
(30e){2’-乙烯基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(30d)獲得的化合物(300mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(209mg)及肆三苯基膦鈀(0)(64.1mg)之1,2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液中，添加磷酸鉀(353mg)之水溶液(1mL)，並於100 ℃攪拌4小時30分鐘。冷卻至室溫後，將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(308mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.31(6H,m),2.17(3H,s),3.18-3.26(4H,m),3.66(2H,s),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),5.17(1H,d,J=10.9Hz),5.60(1H,d,J=17.6Hz),6.67(1H,dd,J=17.6,10.9Hz),6.80(1H,dd,J=8.5,2.7Hz),6.85(1H,d,J=8.5Hz),7.15-7.20(2H,m),7.27-7.34(4H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.54(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.97-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：624(M+H)+。
(30f){2’-乙基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
將實施例(30e)獲得的化合物(305mg)及7.5%鈀碳(50mg)之乙醇(4mL)/四氫呋喃(4mL)懸浮液，於氫氣氣體環境下激烈攪拌。攪拌10小時後，濾除不溶物，減壓濃縮濾液。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(272mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.06(3H,t,J=7.9Hz),1.24-1.32(6H,m),2.17(3H,s),2.55(2H,q,J=7.9Hz), 3.18-3.27(4H,m),3.66(2H,s),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),6.66-6.70(1H,m),6.83-6.88(2H,m),7.08(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.26(2H,m),7.29-7.33(2H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.97-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：626(M+H)+。
(30g){2’-乙基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(30f)獲得的化合物(272mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)，添加1N氫氧化鈉水溶液(1.30mL)。於室溫攪拌反應液20小時後，添加1N鹽酸(1.32mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(251mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.06(3H,t,J=7.6Hz),1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.17(3H,s),2.54(2H,q,J=7.6Hz),3.18-3.25(4H,m),3.71(2H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.68(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.83-6.87(2H,m),7.08(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.27(2H,m),7.30-7.34(2H,m),7.38-7.42(1H,m),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：598(M+H)+。
(實施例31)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲氧基-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸 鈉鹽
(31a){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲氧基-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸甲酯
於實施例(26a)獲得的化合物(250mg)、[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基乙酸甲酯(197mg)及肆三苯基膦鈀(0)(51.7mg)之1,2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液中，添加磷酸鉀(285mg)之水溶液(4mL)，並使其於100℃反應9小時30分鐘。將反應液冷卻至室溫後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(252mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.21(3H,s),2.24(3H,s),3.18-3.28(4H,m),3.61(3H,s),3.65(2H,s),3.73(3H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.35(1H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.04-7.11(3H,m),7.27-7.32(1H,m),7.38-7.41(1H,m),7.48-7.53(1H,m), 7.60-7.65(1H,m),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：646(M+H)+。
(31b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲氧基-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(31a)獲得的化合物(251mg)溶解於四氫呋喃(8mL)及乙醇(4mL)，添加1N氫氧化鈉水溶液(1.17mL)。於室溫攪拌反應液17小時後，添加1N鹽酸(1.20mL)，並藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(236mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.21(3H,s),2.24(3H,s),3.19-3.26(4H,m),3.61(3H,s),3.69(2H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.35(1H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.06-7.14(3H,m),7.28-7.34(1H,m),7.39(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.54(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.96(1H,d,J=9.1Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：632(M+H)+。
(31c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲氧基-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸 鈉鹽
使實施例(31b)獲得的化合物(120mg)溶解於甲醇(3mL)，於其中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.190mL)。攪拌1小時後，藉由將溶媒於減壓下餾除，使殘渣乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(120mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.10(3H,t,J=7.6Hz),2.19-2.14(6H,m),3.17(2H,s),3.22(2H,t,J=8.5Hz),3.26-3.33(2H,m),3.53(3H,s),4.24-4.34(4H,m),6.37(1H,s),6.66(1H,d,J=8.5Hz),6.96-7.04(2H,m),7.07-7.14(2H,m),7.50(1H,d,J=7.9Hz),7.54-7.60(1H,m),7.67-7.74(1H,m),7.82(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.93(1H,m)。
(實施例32)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲氧基聯苯基-4-基}乙酸 鈉鹽
(32a){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲氧基聯苯基-4-基}乙酸甲酯
於實施例(24a)獲得的化合物(250mg)、[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基乙酸甲 酯(203mg)及肆三苯基膦鈀(0)(53.1mg)之1,2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液中，添加磷酸鉀(292mg)之水溶液(2mL)，並於100℃使其反應9小時30分鐘。將反應液冷卻至室溫後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡茶色非晶形固體之標題化合物(230mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.17(3H,s),3.18-3.26(4H,m),3.65(2H,s),3.73(3H,s),3.75(3H,s),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.39-6.43(1H,m),6.60-6.62(1H,m),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.04-7.14(3H,m),7.28-7.31(1H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.99-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：632(M+H)+。
(32b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲氧基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(32a)獲得的化合物(230mg)溶解於四氫呋喃(8mL)及乙醇(4mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(1.09mL)。於室溫攪拌反應液18小時30分鐘後，添加1N鹽酸(1.10mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由 於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(207mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.16(3H,s),3.19-3.25(4H,m),3.69(2H,s),3.74(3H,s),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.38-6.43(1H,m),6.60-6.62(1H,m),6.88(1H,d,J=8.5Hz),7.05-7.14(3H,m),7.27-7.31(1H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.54(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.99-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：618(M+H)+。
(32c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲氧基聯苯基-4-基}乙酸 鈉鹽
使實施例(32b)獲得的化合物(120mg)溶解於甲醇(3mL)，於其中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.194mL)。攪拌1小時後，藉由將溶媒於減壓下餾除，使殘渣乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(124mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.10(3H,s),3.16(2H,s),3.21(2H,t,J=8.5Hz),3.26-3.32(2H,m),3.70(3H,s),4.26-4.35(4H,m),6.28-6.33(1H,m),6.70-6.74(1H,m),6.87(1H,d,J=8.5Hz),6.95-7.03(2H,m),7.05-7.11(2H,m),7.51(1H,d,J=7.3Hz),7.55-7.60(1H,m),7.69-7.74(1H,m),7.87(1H,d,J=9.1Hz),7.92(1H,d,J=7.3Hz)。
(實施例33)
{2’-乙基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸 鈉鹽
(33a)2-溴-5-碘-4-甲基苯甲醛
於實施例(27c)獲得的化合物(875mg)之二氯甲烷(50mL)溶液中添加二鉻酸吡啶鎓(2.01g)，並於室溫攪拌19小時。將反應液減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(615mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.47(3H,s),7.52(1H,s),8.30(1H,s),10.21(1H,s)。
(33b)1-溴-2-乙烯基-4-碘-5-甲基苯
將溴化甲基三苯基鏻(1.01g)之四氫呋喃(15mL)溶液於-78℃攪拌，費時10分鐘滴加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.09mol/L四氫呋喃溶液、2.60mL)。10分鐘後，費時5分鐘滴加實施例(33a)獲得的化合物(613mg)之四氫呋喃(6mL)溶液，於-78℃再攪拌2小時。升溫至室溫，攪拌29小時後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取3次。使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(259mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.39(3H,s),5.35(1H,d,J=10.9Hz),5.66(1H,d,J=17.6Hz),6.91(1H,dd,J=17.6,10.9Hz),7.41(1H,s),7.95(1H,s)。
(33c)5-(4-溴-5-乙烯基-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於實施例(33b)獲得的化合物(250mg)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(193mg)之1,4-二烷(10mL)溶液中添加碘化銅(I)(14.7mg)、N,N-二甲基甘胺酸(16.0mg)及碳酸銫(504mg)，並於100℃攪拌9小時。冷卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌5小時，將反應液以矽藻土過濾。於減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(91.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(9H,s),2.09(3H,s),2.28(3H,s),3.04(2H,t,J=8.8Hz),3.98-4.08(2H,m),5.22(1H,d,J=10.9Hz),5.36-5.46(1H,m),6.56-6.83(2H,m),6.92(1H,dd,J=17.0,10.9Hz),7.17-7.70(2H,m)。
(33d)1-[5-(4-溴-5-乙烯基-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(33c)獲得的化合物(90.0mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(2mL)，並於室溫攪拌。攪拌2小時後，藉由將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-溴-5-乙烯基-2-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚鹽酸鹽(110mg)。
於獲得的化合物(110mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加N-甲基啉(0.0445mL)，並於室溫攪拌60分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(84.1mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(69.3mg)，並於室溫攪拌18小時20分鐘。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(106mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.15(3H,s),2.26(3H,s),3.18-3.26(4H,m),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),5.24(1H,d,J=10.9Hz),5.43(1H,d,J=17.0Hz),6.62(1H,d,J=8.5Hz),6.83(1H,s),6.93(1H,dd,J=17.0,10.9Hz),7.36-7.43(2H,m),7.47-7.53(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.94(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：554(M+H)+。
(33e){2’-乙烯基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(33d)獲得的化合物(104mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(81.6mg)及肆三苯基膦鈀(0)(21.7mg)之1,2-二甲氧基乙烷(8mL) 溶液中，添加磷酸鉀(119mg)之水溶液(1mL)，並於100℃攪拌8小時。冷卻至室溫後，將有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈無色固體之標題化合物(106mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.29(6H,m),2.21(3H,s),2.30(3H,s),3.17-3.28(4H,m),3.66(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),5.06(1H,d,J=10.9Hz),5.43(1H,d,J=17.6Hz),6.62(1H,dd,J=17.6,10.9Hz),6.69(1H,d,J=9.1Hz),6.93(1H,s),7.14(1H,s),7.26-7.33(4H,m),7.38-7.42(1H,m),7.47-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：638(M+H)+。
(33f){2’-乙基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
將實施例(33e)獲得的化合物(105mg)及7.5%鈀碳(20.0mg)之乙醇(5mL)溶液，於氫氣氣體環境下激烈攪拌。攪拌8小時30分鐘後，濾除不溶物，減壓濃縮濾液。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(87.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.97(3H,t,J=7.5Hz),1.24-1.31(6H,m),2.21(3H,s),2.26(3H,s),2.47(2H,q,J=7.5Hz),3.19-3.25(4H,m),3.66(2H,s),4.19(2H,q,J=7.3Hz),4.28(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),6.60(1H,s),6.65-6.69(1H,m),7.05(1H,s),7.24-7.33(4H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：640(M+H)+。
(33g){2’-乙基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(33f)獲得的化合物(86.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.403mL)。於室溫攪拌反應液23小時後，添加1N鹽酸(0.42mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(74.7mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.23-1.30(4H,m),2.20(3H,s),2.26(3H,s),2.47(2H,q,J=7.3Hz),3.18-3.27(4H,m),3.71(2H,s),4.28(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),6.60(1H,s),6.67(1H,d,J=8.5Hz),7.05(1H,s),7.26-7.35(4H,m),7.38-7.42(1H,m), 7.48-7.53(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.95(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：612(M+H)+。
(33h){2’-乙基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸 鈉鹽
使實施例(33g)獲得的化合物(63.5mg)溶解於甲醇(5mL)，於其中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.104mL)。攪拌30分鐘後，藉由將溶媒於減壓下餾除，使殘渣乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(67.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.90(3H,t,J=7.6Hz),1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.13(3H,s),2.21(3H,s),2.42(2H,q,J=7.7Hz),3.17(2H,s),3.27-3.34(2H,m),3.22(2H,t,J=8.5Hz),4.24-4.35(4H,m),6.51(1H,s),6.64(1H,d,J=9.1Hz),7.03(1H,s),7.10(2H,d,J=7.9Hz),7.22(2H,d,J=7.9Hz),7.48-7.52(1H,m),7.54-7.60(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.81(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.93(1H,m)。
(實施例34)
{2’-環丙基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸鈉
(34a)1-[5-(4-溴-3-環丙基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於甲苯(6mL)中添加二乙基鋅(0.9mmol/L甲苯溶液、0.370mL)，冰冷下進行攪拌，添加二碘甲烷(0.0372mL)。將反應液於冰冷下攪拌1小時後，添加實施例(30d)獲得的化合物(100mg)之甲苯溶液(3mL)，再次於冰冷下攪拌。3小時後，將反應液升溫至室溫，再攪拌19小時。於反應液中添加1N鹽酸，以乙酸乙酯提取3次後，使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(22.6mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.58-0.65(2H,m),0.96-1.03(2H,m),1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.06-2.16(4H,m),3.16-3.26(4H,m),4.27(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.45-6.53(2H,m),6.73(1H,d,J=8.5Hz),7.39(2H,d,J=8.5Hz),7.48-7.53(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.97(1H,d,J=9.1Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：554(M+H)+。
(34b){2’-環丙基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(34a)獲得的化合物(22.0mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(17.3mg)及肆三苯基膦鈀(0)(4.58mg)之1,2-二甲氧基乙烷(3mL)溶液中，添加磷酸鉀(24.1mg)之水溶液(0.5mL)，並於100℃攪拌7小時。冷卻至室溫後，將有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(23.0mg)。
MS(APCI)m/z：638(M+H)+。
(34c){2’-環丙基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸鈉
將實施例(34b)獲得的化合物(21.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(2mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.1000mL)。於室溫攪拌反應液18小時後，添加1N鹽酸(0.105mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物之游離體(15.5mg)。將獲得的固體溶解於甲醇(1mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.0254mL)。攪拌30分鐘後，藉由減壓下餾除溶媒，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(16.1mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.57-0.66(2H,m),0.80-0.87(2H,m),1.11(3H,t,J=7.6Hz),1.82-1.91(1H,m),2.07(3H,s),3.14-3.24(4H,m),3.27-3.33(4H,m),4.24-4.35(2H,m),6.45-6.48(1H,m),6.52-6.56(1H,m), 6.79(1H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,d,J=8.5Hz),7.18-7.26(4H,m),7.48-7.52(1H,m),7.55-7.60(1H,m),7.69-7.74(1H,m),7.84(1H,d,J=9.1Hz),7.89-7.93(1H,m).
MS(APCI)m/z：610(M-Na+2H)+。
(實施例35)
{2’-乙醯基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(35a){2’-乙醯基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
將實施例(30e)獲得的化合物(100mg)、氯化銅(I)(15.9mg)及氯化鈀(II)(5.69mg)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)/水(1mL)懸浮液於氧氣氣體環境下，於室溫攪拌。40分鐘後，將反應液升溫至60℃，於相同溫度攪拌4小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加水，以乙酸乙酯/己烷(2：1)混合溶媒提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈黃色非晶形固體之標題化合物(80.9mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.29(6H,m),1.98(3H,s),2.13(3H,s),3.18-3.25(4H,m),3.66(2H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.39(2H,s),6.85(1H,d,J=8.5Hz),6.98-7.03(2H,m),7.27-7.36(4H,m),7.36-7.43(2H,m),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.99-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：640(M+H)+。
(35b){2’-乙醯基-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(35a)獲得的化合物(10.6mg)溶解於四氫呋喃(0.5mL)及乙醇(0.5mL)，添加1N氫氧化鈉水溶液(0.100mL)。於室溫攪拌反應液14小時20分鐘後，添加1N鹽酸(0.105mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之乾燥標題化合物(6.3mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.00(3H,s),2.13(3H,s),3.19-3.26(4H,m),3.72(2H,s),4.29(2H,t,J=8.2Hz),4.39(2H,s),6.85(1H,d,J=8.5Hz),6.99-7.02(2H,m),7.27-7.31(3H,m),7.32-7.37(2H,m),7.41(1H,d,J=7.3Hz),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.99-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：612(M+H)+。
(實施例36)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(36a)5-(4-溴苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(10.0g)及1-溴-4-碘苯(13.6g)之1,4-二烷(150mL)溶液中添加碘化銅(I)(1.53g)、N,N-二甲基甘胺酸(1.66g)、碳酸銫(26.1g)，並於100℃攪拌24小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(60mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)，以乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮。將獲得的殘渣以己烷洗淨後，藉由濾取並進行乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物(12.8g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.55(9H,s),2.04(3H,s),2.95-3.09(2H,m),3.93-4.07(2H,br m),6.68-6.81(3H,m),7.30-7.39(2H,m),7.62-7.75(1H,br m)。
(36b)1-[5-(4-溴苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(36a)獲得的化合物(200mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(2mL)，並於室溫攪拌。攪拌1小時30分鐘後，藉由將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-溴苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽。
於獲得的化合物之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加N-甲基啉(0.109mL)，並於室溫攪拌20分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(206mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(170mg)，於室溫攪拌16小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷→乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(231mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.09(3H,s),3.17-3.25(4H,m),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.72-6.80(3H,m),7.34-7.41(3H,m),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：514(M+H)+。
(36c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(36b)獲得的化合物(115mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(97.3mg)及肆三苯基膦鈀(0)(25.8mg)之1,2-二甲氧基乙烷(6mL)溶液中，添加磷酸鉀(142mg)之水溶液(1mL)，並使其於90℃反應7小時。將反應液冷卻至室溫後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(82.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.31(6H,m),2.15(3H,s),3.18-3.26(4H,m),3.64(2H,s),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.29(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),6.82-6.86(1H,m),6.90-6.95(2H,m),7.31-7.36(2H,m),7.38-7.42(1H,m),7.47-7.54(5H,m),7.60-7.66(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：598(M+H)+。
(36d){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(36c)獲得的化合物(85.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(1mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.427mL)。於室溫攪拌反應液14小時後，添加1N鹽酸(0.450mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(77.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.15(3H,s),3.19-3.26(4H,m),3.71(2H,s),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.84(1H,d,J=8.5Hz),6.91-6.95(2H,m),7.33-7.37(2H,m),7.38-7.42(1H,m),7.47-7.54(5H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：570(M+H)+。
(實施例37)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟聯苯基-4-基}乙酸
(37a){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟聯苯基-4-基}乙酸甲酯
於實施例(36b)獲得的化合物(115mg)、[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸甲酯(263mg)及肆三苯基膦鈀(0)(25.8mg)之1,2-二甲氧基乙烷(6mL)溶液中，添加磷酸鉀(142mg)之水溶液(1mL)，並使其於90℃反應7小時。將反應液冷卻至室溫後，將有機層分離，以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(129mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.14(3H,s),3.19-3.27(4H,m),3.65(2H,s),3.73(3H,s),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.86(1H,d,J=9.1Hz),6.93(2H,d,J=9.1Hz),7.06-7.13(2H,m),7.33-7.47(4H,m),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.99-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：602(M+H)+。
(37b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(37a)獲得的化合物(128mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(1mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.638mL)。於室溫攪拌反應液14小時後，添加1N鹽酸(0.650mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(107mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.14(3H,s),3.17-3.26(4H,m),3.70(2H,s),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.86(1H,d,J=8.5Hz),6.91-6.95(2H,m),7.08-7.14(2H,m),7.35-7.54(5H,m),7.60-7.65(1H,m),7.99-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：588(M+H)+。
(實施例38)
{2’-(二氟甲氧基)-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(38a)1-[5-(4-溴-3-羥基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(24a)獲得的化合物(800mg)之二氯甲烷(15mL)溶液中，添加三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液、7.35mL)，並於室溫攪拌40分鐘。將反應液冷卻至0℃後，將反應液注入水中，以二氯甲烷提取8次。將合併 的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，獲得呈無色固體之粗製的標題化合物(768mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.6Hz),2.02(3H,s),3.19(2H,t,J=8.5Hz),3.27-3.36(3H,m),4.23-4.34(4H,m),6.25-6.31(1H,m),6.39-6.42(1H,m),6.83(1H,d,J=9.1Hz),7.37(1H,d,J=9.1Hz),7.50(1H,d,J=7.9Hz),7.56-7.60(1H,m),7.69-7.74(1H,m),7.85(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.93(1H,m).
MS(APCI)m/z：530(M+H)+。
(38b)1-{5-[4-溴-3-(二氟甲氧基)苯氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(38a)獲得的化合物(130mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中，添加氯二氟乙酸鈉鹽(74.7mg)及碳酸銫(160mg)，並於90℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，藉由將反應液作矽藻土過濾，於減壓下濃縮濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(76.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.08(3H,s),3.17-3.26(4H,m),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.30-6.69(2H,m),6.77-6.82(2H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.46(1H,d,J=8.5Hz),7.49-7.54(1H,m),7.61-7.66(1H,m),7.99-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：580(M+H)+。
(38c){2’-(二氟甲氧基)-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(38b)獲得的化合物(75.0mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(56.2mg)及肆三苯基膦鈀(0)(14.9mg)之1,2-二甲氧基乙烷(6mL)溶液中，添加磷酸鉀(82.3mg)之水溶液(0.5mL)，並於90℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，靜置一晚後，再次於90℃攪拌50分鐘。冷卻至室溫後，將有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(49.6mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.32(6H,m),2.14(3H,s),3.18-3.26(4H,m),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.39(2H,s),6.30(1H,t,J=74.1Hz),6.73(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),6.78-6.81(1H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),7.27-7.36(3H,m),7.38-7.44(3H,m),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),8.00-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：664(M+H)+。
(38d){2’-(二氟甲氧基)-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(38c)獲得的化合物(48.0mg)溶解於四氫呋喃(3mL)及乙醇(2mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液 (0.217mL)。於室溫攪拌反應液18小時後，添加1N鹽酸(0.225mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(40.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.14(3H,s),3.19-3.25(4H,m),3.71(2H,s),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.31(1H,t,J=73.8Hz),6.73(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.79(1H,d,J=1.8Hz),6.86(1H,d,J=8.5Hz),7.26-7.37(3H,m),7.39-7.45(3H,m),7.49-7.53(1H,m),7.60-7.66(1H,m),8.00-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：636(M+H)+。
(實施例39)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(氧環丁烷(oxetane)-3-基氧基)聯苯基-4-基}乙酸
(39a){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-羥基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(38a)獲得的化合物(380mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(270mg)及肆三苯基膦鈀(0)(82.8mg)之1,2-二甲氧基乙烷(10mL)溶液中，添加磷酸鉀(456mg)之水溶液(1mL)，並於90℃ 攪拌10小時。冷卻至室溫後，使有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(44.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.32(6H,m),2.14(3H,s),3.17-3.26(4H,m),3.66(2H,s),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.28(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),5.22(1H,s),6.47(1H,d,J=2.4Hz),6.52(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.87(1H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.37-7.44(5H,m),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.98-8.06(2H,m)。
(39b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(氧環丁烷-3-基氧基)聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(39a)獲得的化合物(71.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中添加3-氧環丁烷基甲苯磺酸酯(3-oxetanyl tosylate)(52.8mg)及碳酸銫(113mg)，並於100℃攪拌6小時30分鐘。冷却後，將反應液過濾，減壓濃縮濾液。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(15.9mg)。
MS(APCI)m/z：670(M+H)+。
(39c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(氧環丁烷-3-基氧基)聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(39b)獲得的化合物(15.9mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(1mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.100mL)。於室溫攪拌反應液9小時後，添加1N鹽酸(0.100mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(15.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.13(3H,s),3.18-3.26(4H,m),3.71(2H,s),4.29(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),4.69-4.75(2H,m),4.83-4.90(2H,m),5.08-5.18(1H,m),6.09-6.11(1H,m),6.41-6.47(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.20-7.24(1H,m),7.31-7.43(3H,m),7.49-7.54(3H,m),7.60-7.66(1H,m),7.99-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：642(M+H)+。
(實施例40)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(丙烷-2-基)聯苯基-4-基}乙酸
(40a)(4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}聯苯基-4-基)乙酸乙酯
於實施例(39a)獲得的化合物(285mg)之四氫呋喃(12mL)溶液中，冰冷下添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-[(三氟甲基磺醯基]甲烷磺醯胺(332mg)及氫化鈉(35.4mg)，並於室溫攪拌3小時30分鐘。於反應液中添加水，並以二氯甲烷提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈無色固體之標題化合物(245mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.31(6H,m),2.13(3H,s),3.19-3.27(4H,m),3.66(2H,s),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.39(2H,s),6.86-6.90(2H,m),6.90-6.94(1H,m),7.33-7.42(6H,m),7.49-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),8.02-8.06(2H,m)。
(40b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(丙-1-烯-2-基)聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(40a)獲得的化合物(240mg)、[4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼戊環(108mg)及肆三苯基膦鈀(0)(37.2mg)之1,2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液中， 添加磷酸鉀(205mg)之水溶液(1mL)，並於85℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，使有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(216mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.30(6H,m),1.63(3H,s),2.17(3H,s),3.17-3.27(4H,m),3.63(2H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.28(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),4.95(1H,s),5.03(1H,s),6.76-6.81(1H,m),6.82-6.88(2H,m),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.42(5H,m),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：638(M+H)+。
(40c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(丙烷-2-基)聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(40b)獲得的化合物(140mg)之乙醇(3mL)/二氯甲烷(3mL)溶液中，添加7.5%鈀碳(50.0mg)並於氫氣氣體環境下激烈攪拌。攪拌6小時30分鐘後，濾除不溶物，減壓濃縮濾液。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(121mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.12(6H,d,J=6.7Hz),1.23-1.33(6H,m),2.18(3H,s),2.99-3.08(1H,m),3.19-3.27(4H,m),3.66(2H,s),4.19(2H,q,J=7.1Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.61-6.65(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),6.96-6.98(1H,m),7.05(1H,d,J=8.5Hz),7.21-7.25(2H,m),7.29-7.33(2H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.02-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：640(M+H)+。
(40d){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(丙烷-2-基)聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(40c)獲得的化合物(120mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(1mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.563mL)。將反應液於室溫攪拌17小時後，添加1N鹽酸(0.575mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(110mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.11(6H,d,J=7.3Hz),1.26(3H,t,J=7.6Hz),2.17(3H,s),2.97-3.08(1H,m),3.18-3.27(4H,m),3.72(2H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.63(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.84(1H,d,J=8.5Hz),6.96-6.98(1H,m),7.05(1H,d,J=7.9Hz),7.23-7.35(4H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.47-7.53(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：612(M+H)+。
(實施例41)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(四氫呋喃-3-基)聯苯基-4-基}乙酸
(41a){2’-(4,5-二氫呋喃-3-基)-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(40a)獲得的化合物(100mg)、2-(4,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(78.9mg)及肆三苯基膦鈀(0)(15.5mg)之1,2-二甲氧基乙烷(7mL)溶液中，添加磷酸鉀(85.4mg)之水溶液(1mL)，並於90℃攪拌3小時30分鐘。冷卻至室溫後，使有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(96.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.29(6H,m),2.17(3H,s),2.54-2.61(2H,m),3.18-3.26(4H,m),3.64(2H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.23-4.31(4H,m),4.38(2H,s),5.96(1H,s),6.66(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.79-6.87(2H,m),7.08(1H,d,J=8.5Hz),7.27-7.31(4H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.47-7.54(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.97-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：666(M+H)+。
(41b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(四氫呋喃-3-基)聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(41a)獲得的化合物(89.3mg)之乙醇(3mL)/二氯甲烷(3mL)溶液中添加7.5%鈀碳(50.0mg)，並於氫氣氣體環境下激烈攪拌。攪拌4小時後，藉由濾除不溶物，將濾液減壓濃縮，而獲得呈無色固體之標題化合物(81.1mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.32(6H,m),1.89-2.01(1H,m),2.13-2.25(4H,m),3.18-3.27(4H,m),3.40-3.50(1H,m),3.62-3.68(3H,m),3.72-3.80(1H,m),3.94(1H,t,J=7.9Hz),3.98-4.06(1H,m),4.19(2H,q,J=7.1Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.34-4.44(2H,m),6.66-6.70(1H,m),6.82(1H,d,J=8.5Hz),7.01-7.04(1H,m),7.09(1H,d,J=8.5Hz),7.20-7.24(2H,m),7.31-7.35(2H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.02-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：668(M+H)+。
(41c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(四氫呋喃-3-基)聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(41b)獲得的化合物(80.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(1mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.359mL)。將反應液於室溫攪拌17小時後，添加1N鹽酸(0.370mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(65.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.9Hz),1.89-2.00(1H,m),2.14-2.26(4H,m),3.18-3.26(4H,m),3.39-3.49(1H,m),3.62-3.80(4H,m),3.94(1H,t,J=7.9Hz),3.99-4.07(1H,m),4.29(2H,t,J=8.2Hz),4.33-4.44(2H,m),6.65-6.70(1H,m),6.82(1H,d,J=8.5Hz),7.01-7.04(1H,m),7.09(1H,d,J=8.5Hz),7.21-7.25(2H,m),7.31-7.36(2H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.48-7.53(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.97-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：640(M+H)+。
(實施例42)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
(42a)(4’-溴-3’-甲基聯苯基-4-基)乙酸乙酯
於1-溴-4-碘-2-甲基苯(767mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(500mg)及肆三苯基膦鈀(0)(199mg)之1,2-二甲氧基乙烷(8mL)溶液中，添加磷酸鉀(1.10g)之水溶液(1mL)，於80℃攪拌2小時20分鐘，其次於90℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將有機層以硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(413mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.46(3H,s),3.65(2H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),7.23-7.25(1H,m),7.35(2H,d,J=7.9Hz),7.42-7.45(1H,m),7.51(2H,d,J=7.9Hz),7.57(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：333(M+H)+。
(42b)5-{[4’-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-3-甲基聯苯基-4-基]氧基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於實施例(42a)獲得的化合物(410mg)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(460mg)之1,4-二烷(10mL)溶液中添加碘化銅(I)(11.7mg)、N,N-二甲基甘胺酸(12.7mg)及碳酸銫(802mg)，並於100℃攪拌7小時。冷卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌12小時。於室溫靜置一晚後，再次於100℃攪拌13小時。冷卻至室溫後，將反應液以矽藻土過濾。減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，藉此獲得呈淡黃色非晶形固體之標題化合物(134mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.56(9H,s),2.11(3H,s),2.39(3H,s),3.04(2H,t,J=8.8Hz),3.64(2H,s),3.98-4.10(2H,m),4.17(2H,q,J=7.3Hz),6.59-6.77(2H,m),7.23-7.70(7H,m)。
(42c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(42b)獲得的化合物(130mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(2mL)，並於室溫攪拌。攪拌1小時後，藉由將反應液濃縮，獲得粗製之{3’-甲基-4’-[(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯鹽酸鹽(117mg)。
於獲得的化合物(117mg)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中添加N-甲基啉(0.0859mL)，並於室溫攪拌15分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(108mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(77.2mg)，並於室溫攪拌15小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，藉此獲得呈淡茶色固體之標題化合物(154mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.30(6H,m),2.17(3H,s),2.37(3H,s),3.17-3.26(4H,m),3.64(2H,s),4.17(2H,q,J=7.3Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H, s),6.66-6.72(2H,m),7.28-7.36(3H,m),7.37-7.46(2H,m),7.47-7.54(3H,m),7.59-7.65(1H,m),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：612(M+H)+。
(42d){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(42c)獲得的化合物(150mg)溶解於四氫呋喃(3mL)及乙醇(2mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.736mL)。於室溫攪拌反應液4小時後，添加1N鹽酸(0.750mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(140mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26(3H,t,J=7.3Hz),2.17(3H,s),2.37(3H,s),3.21(4H,q,J=7.3Hz),3.70(2H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.65-6.71(2H,m),7.27-7.36(3H,m),7.38-7.45(2H,m),7.47-7.55(3H,m),7.59-7.65(1H,m),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.01-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：584(M+H)+。
(實施例43)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(甲氧基甲氧基)聯苯基-4-基}乙酸
(43a)1-{5-[4-溴-3-(甲氧基甲氧基)苯氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(38a)獲得的化合物(430mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中，添加氯甲基甲基醚(0.122mL)及N-乙基二異丙基胺(0.416mL)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中注入水，以二氯甲烷提取3次，將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(394mg)。
1H-NMR(400HMz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.10(3H,s),3.17-3.26(4H,m),3.51(3H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),5.20(2H,s),6.30-6.35(1H,m),6.77-6.83(2H,m),7.36-7.42(2H,m),7.49-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.98(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：574(M+H)+。
(43b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(甲氧基甲氧基)聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(43a)獲得的化合物(390mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(256mg)及肆三苯基膦鈀(0)(78.4mg)之1,2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液中，添加磷酸鉀(432mg)之水溶液(2mL)，於90℃攪拌4小時。於室溫靜置一晚後，再次於90℃攪拌3小時30分鐘。將反應液冷卻至室溫，將有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(354mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.32(6H,m),2.16(3H,s),3.18-3.26(4H,m),3.38(3H,s),3.64(2H,s),4.17(2H,q,J=7.1Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),5.08(2H,s),6.46-6.50(1H,m),6.83-6.88(2H,m),7.19(1H,d,J=8.5Hz),7.31(2H,d,J=7.9Hz),7.38-7.42(1H,m),7.45(2H,d,J=7.9Hz),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.02-8.05(1H,m).
MS(APCI)m/z：658(M+H)+。
(43c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(甲氧基甲氧基)聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(43b)獲得的化合物(60.0mg)溶解於四氫呋喃(3mL)及乙醇(2mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.274mL)。將反應液於室溫攪拌15小時後，添加1N鹽酸(0.274mL)，並藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於 殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(47.7mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.16(3H,s),3.17-3.25(4H,m),3.38(3H,s),3.70(2H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),5.08(2H,s),6.48(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.83-6.88(2H,m),7.18(1H,d,J=8.5Hz),7.29-7.34(2H,m),7.38-7.42(1H,m),7.43-7.53(3H,m),7.59-7.65(1H,m),7.99(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：630(M+H)+。
(實施例44)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(丙-1-烯-2-基)聯苯基-4-基}乙酸
(44a){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-(丙-1-烯-2-基)聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(40b)獲得的化合物(70.0mg)溶解於四氫呋喃(2mL)及乙醇(1mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.329mL)。於室溫攪拌反應液20小時後，添加1N鹽酸(0.335mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(58.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.64(3H,s),2.17(3H,s),3.18-3.26(4H,m),3.69(2H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),4.95(1H,s),5.03(1H,s),6.76-6.80(1H,m),6.82-6.84(1H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,d,J=8.5Hz),7.25-7.30(2H,m),7.33-7.42(3H,m),7.47-7.54(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.98-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：610(M+H)+。
(實施例45)
{2’-(二氟甲氧基)-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟聯苯基-4-基}乙酸
(45a){2’-(二氟甲氧基)-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟聯苯基-4-基}乙酸甲酯
於實施例(38b)獲得的化合物(75.0mg)、[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸甲酯(405mg)及肆三苯基膦鈀(0)(39.8mg)之1,2-二甲氧基乙烷(8mL)溶液中，添加磷酸鉀(219mg)之水溶液(1mL)， 並於85℃攪拌5小時30分鐘攪拌。冷卻至室溫後，將有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(207mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.14(3H,s),3.18-3.28(4H,m),3.66(2H,s),3.73(3H,s),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.37(1H,t,J=73.8Hz),6.70-6.75(1H,m),6.80-6.83(1H,m),6.87(1H,d,J=8.5Hz),7.06-7.14(2H,m),7.21-7.28(2H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),8.00-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：668(M+H)+。
(45b){2’-(二氟甲氧基)-4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(45a)獲得的化合物(205mg)溶解於四氫呋喃(3mL)及乙醇(1.5mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.921mL)。於室溫攪拌反應液6小時後，添加1N鹽酸(0.935mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(175mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.14(3H,s),3.18-3.26(4H,m),3.70(2H,s),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.37(1H,t,J=73.8Hz),6.72(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.81-6.84(1H,m),6.87(1H,d,J=8.5 Hz),7.08-7.15(2H,m),7.21-7.31(2H,m),7.38-7.42(1H,m),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),8.00-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：654(M+H)+。
(實施例46)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲氧基-6’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
(46a)5-(4-碘-3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於5-溴-2-碘-1-甲氧基-3-甲基苯(500mg)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(381mg)之1,4-二烷(10mL)溶液中添加碘化銅(I)(14.6mg)、N,N-二甲基甘胺酸(15.8mg)及碳酸銫(997mg)，並於100℃攪拌10小時30分鐘。冷卻至室溫後靜置一晚，再次於100℃攪拌6小時30分鐘，將反應液以矽藻土過濾。於減壓下濃縮獲得的濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/己烷)純化，藉此獲得呈淡茶色固體之標題化合物(104mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(9H,s),2.06(3H,s),2.37(3H,s),3.04(2H,t,J=8.5Hz),3.81(3H,s),3.97-4.10(2H,m),6.28-6.35(2H,m),6.74-6.85(1H,m),7.22-7.75(1H,m)。
(46b)2-[2-(乙基磺醯基)苯基]-1-[5-(4-碘-3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基]乙酮
於實施例(46a)獲得的化合物(205mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(2mL)，並於室溫攪拌。攪拌2小時後，藉由將反應液濃縮，獲得粗製之5-(4-碘-3-甲氧基-5-甲基苯氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚鹽酸鹽。
於獲得的化合物之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液中添加N-甲基啉(0.0912mL)，並於室溫攪拌10分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(172mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(142mg)，於室溫攪拌15小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，藉此獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(54.0mg)。
MS(APCI)m/z：606(M+H)+。
(46c){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲氧基-6’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(46b)獲得的化合物(54.0mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(38.8mg)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(7.28mg)之1,2-二甲氧基乙烷(2mL)溶液中，添加碳酸 鈉(28.4mg)之水溶液(0.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。將反應液冷卻至室溫後，注入水，以乙酸乙酯提取3次。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，藉由減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(26.7mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.30(6H,m),1.94-2.20(6H,m),3.06-3.27(4H,m),3.59-3.75(5H,m),4.09-4.31(4H,m),4.33-4.40(2H,m),6.12-6.31(1H,m),6.42-6.55(1H,m),6.65-6.89(1H,m),7.14-7.42(5H,m),7.47-7.54(1H,m),7.58-7.66(1H,m),7.87-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：642(M+H)+。
(46d){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲氧基-6’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(46c)獲得的化合物(26.0mg)溶解於四氫呋喃(3mL)及乙醇(3mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.150mL)。於室溫攪拌反應液18小時後，添加1N鹽酸(0.170mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。於殘渣中添加水，並以二氯甲烷提取3次後，藉由使合併的有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下進行濃縮，而獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(26.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.30(3H,m),1.93-2.01(3H,m),2.09-2.19(3H,m),3.02-3.27(4H,m),3.61-3.78(5H,m),4.15-4.31(2H,m),4.31-4.41(2H,m), 6.19-6.32(1H,m),6.42-6.56(1H,m),6.58-6.89(1H,m),7.16-7.42(5H,m),7.47-7.54(1H,m),7.58-7.65(1H,m),7.82-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：614(M+H)+。
(實施例47)
{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(47a)[3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]丙烷二酸二乙酯
將2-氯-3-(甲基磺醯基)吡啶(0.300g)、碘化銅(I)(0.149g)、丙二酸二乙酯(0.476mL)、碳酸銫(1.53g)及吡啶甲酸(0.193g)懸浮於1,4-二烷(7.5mL)，並於100℃攪拌7小時。將反應液於室溫静置整夜後，於100℃攪拌4小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液而以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.0906g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(6H,t,J=7.3Hz),3.12(3H,s),4.30(4H,q,J=7.3Hz),5.85(1H,s),7.50-7.54(1H,m),8.32-8.36(1H,m),8.83-8.85(1H,m)。
(47b)[3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]乙酸
將實施例(47a)獲得的化合物(0.0533g)溶解於甲醇(1.5mL)，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.75mL)後，於50℃攪拌2小時30分鐘。將反應液於室溫静置整夜後，添加1N鹽酸而使其中和。將反應液以二氯甲烷/乙醇(19：1)混合溶液提取3次，有機層以硫酸鈉使其乾燥。藉由將有機層於減壓下濃縮而獲得呈黃色油狀物之標題化合物(0.0322g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.20(3H,s),4.45(2H,s),7.47-7.53(1H,m),8.36-8.39(1H,m),8.79-8.82(1H,m)。
(47c){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(3c)獲得的化合物(0.050g)及實施例(47b)獲得的化合物(0.032g)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加三乙基胺(0.0345mL)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.0358g)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0085g)，並於室溫攪拌4小時。於反應液中添加水而以乙酸乙酯及二氯甲烷之混合溶媒(4：1)提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.0225g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.3Hz),2.17(3H,s),2.22(3H,s),3.21-3.299(5H,m),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=7.3Hz),4.32-4.40(2H,m),4.62(2H,s),6.69-6.86(3H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.34(4H,m),7.45-7.51(1H,m),7.94-7.99(1H,m),8.34-8.39(1H,m),8.78-8.82(1H,m)。
(47d){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(47c)獲得的化合物(0.0116g)溶解於四氫呋喃(0.2mL)及乙醇(0.2mL)，於0℃添加2N氫氧化鈉水溶液(0.4mL)後，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，以二氯甲烷/甲醇(19：1)混合溶液提取3次。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(0.0100g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ：2.17(3H,s),2.22(3H,s),3.21-3.30(5H,m),3.65(2H,s),4.32-4.40(2H,m),4.62(2H,s),6.69-6.86(3H,m),7.09-7.54(6H,m),7.93-7.98(1H,m),8.35-8.40(1H,m),8.77-8.82(1H,m).
MS(APCI)m/z：571(M+H)+。
(實施例48)
{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
(48a)[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]丙烷二酸二乙酯
將2-氯-3-(乙基磺醯基)吡啶(0.500g)、碘化銅(I)(0.695g)、丙二酸二乙酯(0.740mL)、碳酸銫(2.38g)及吡啶甲酸(0.299g)懸浮於1,4-二烷(12mL)，並於100℃攪拌10小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液而以乙酸乙酯提取後，將水層以乙酸乙酯提取2次。將合併的有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉使其乾燥，於減壓下濃縮。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.195g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.35(9H,m),3.20(2H,q,J=7.3Hz),4.29(4H,q,J=7.1Hz),5.85(1H,s),7.46-7.54(1H,m),8.25-8.33(1H,m),8.80-8.88(1H,m)。
(48b)[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙酸
將實施例(48a)獲得的化合物(0.040g)溶解於乙醇(0.75mL)，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.75mL)後，於80℃攪拌2小時。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，於減壓下濃縮。於獲得的殘渣中添加二氯甲烷/乙醇(9：1)混合溶媒，濾除不溶物後，藉由將濾液於減壓下濃縮而獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.0298g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(3H,t,J=7.6Hz),3.30-3.42(2H,m),4.19(2H,s),7.36-7.47(1H,m),8.23-8.34(1H,m),8.66-8.78(1H,m)。
(48c){4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(3c)獲得的化合物(0.065g)及實施例(48b)獲得的化合物(0.040g)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加三乙基胺(0.0449mL)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.0466g)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0110g)，並於室溫攪拌整夜。於反應液中添加水而以乙酸乙酯及二氯甲烷之混合溶媒(4：1)提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.0591g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.35(6H,m),2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.18-3.43(4H,m),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.32-4.39(2H,m),4.61(2H,s),6.69-6.86(3H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.34(4H,m),7.43-7.48(1H,m),7.94-7.99(1H,m),8.30-8.34(1H,m),8.78-8.82(1H,m)。
(48d){4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(48c)獲得的化合物(0.0882g)溶解於四氫呋喃(0.4mL)及乙醇(0.4mL)，於0℃添加2N氫氧化鈉水溶液(0.8mL)後，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，於減壓下濃縮。於殘渣中添加二氯甲烷/乙醇(4：1)之混合溶媒，濾除不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(0.0593g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.31(3H,t,J=7.6Hz),2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.18-3.43(4H,m),3.66(2H,s),4.31-4.39(2H,m),4.61(2H,s),6.68-6.86(3H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.36(4H,m),7.46-7.51(1H,m),7.93-7.98(1H,m),8.30-8.35(1H,m),8.77-8.82(1H,m).
MS(APCI)m/z：585(M+H)+。
(實施例49)
{2-氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(49a)5-{[2’-氟-4’-(2-甲氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基聯苯基-4-基]氧基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將實施例(14a)獲得的化合物(0.365g)、實施例(1a)獲得的化合物(0.400g)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(0.0752g)及磷酸鉀(0.609g)懸浮於甲苯(7.6mL)及水(0.4mL)，並於100℃攪拌6小時。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.315g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.56(9H,s),2.10(3H,s),2.14(3H,s),3.00-3.08(2H,m),3.66(2H,s),3.74(3H,s),3.98-4.08(2H,m),6.68-6.90(3H,m),7.04-7.21(4H,m),7.65-7.75(1H,m)。
(49b){2-氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸甲酯
於實施例(49a)獲得的化合物(0.315g)之二氯甲烷(5mL)溶液中添加三氟乙酸(1mL)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液而使其中和，以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。藉由使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，而獲得呈淡褐色油狀物之標題化合物(0.229g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.09(3H,s),2.14(3H,s),2.98-3.05(2H,m),3.59-3.68(4H,m),3.74(3H,s),6.48-6.51(1H,m),6.67-6.79(3H,m),7.04-7.21(4H,m)。
(49c){2-氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸甲酯
於實施例(49b)獲得的化合物(0.230g)及實施例(47b)獲得的化合物(0.0999g)之二氯甲烷(3mL)溶液中添加三乙基胺(0.129mL)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.133g)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0316g)，並於室溫攪拌整夜。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.146g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.15(3H,s),2.16(3H,s),3.21-3.28(5H,m),3.66(2H,s),3.74(3H,s),4.32-4.39(2H,m),4.62(2H,s),6.70-6.87(3H,m),7.04-7.21(4H,m),7.45-7.50(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.34-8.38(1H,m),8.78-8.81(1H,m)。
(49d){2-氟-2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[3-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(49c)獲得的化合物(0.146g)溶解於四氫呋喃(0.6mL)及乙醇(0.6mL)，添加2N氫氧化鈉水溶液 (1.2mL)後，於室溫攪拌20分鐘。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，於減壓下濃縮。於殘渣中添加二氯甲烷/乙醇(4：1)混合溶液，濾除不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化。藉由於獲得的殘渣中添加乙酸乙酯/己烷(1/1)混合溶液，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(0.0981g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ：2.14(3H,s),2.16(3H,s),3.21-3.28(5H,m),3.65(2H,s),4.31-4.39(2H,m),4.62(2H,s),6.69-6.88(3H,m),7.06-7.22(4H,m),7.47-7.52(1H,m),7.93-7.99(1H,m),8.35-8.40(1H,m),8.78-8.81(1H,m).
MS(APCI)m/z：589(M+H)+。
(實施例50)
{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
(50a)(3-碘-6-甲基吡啶-2-基)丙烷二酸二苄酯
將2-氟-3-碘-6-甲基吡啶(1.00g)、丙二酸二苄酯(4.10mL)、及碳酸銫(5.50g)懸浮於二甲基亞碸(10mL)，並於100℃攪拌7小時。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫 酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(1.41g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：2.41(3H,s),5.16-5.35(5H,m),6.81(1H,d,J=8.5Hz),7.28-7.40(10H,m),7.92(1H,d,J=8.5Hz)。
(50b)[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]丙烷二酸二苄酯
將實施例(50a)獲得的化合物(1.41g)、乙烷亞磺酸鈉(0.392g)、L-脯胺酸鈉鹽(0.0771g)、及碘化銅(I)(0.0536g)懸浮於二甲基亞碸(10mL)，進行氮起泡15分鐘後，於95℃攪拌4小時30分鐘。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.356g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.17(3H,t,J=7.3Hz),2.52(3H,s),3.01(2H,q,J=7.3Hz),5.21(2H,d,J=12.8Hz),5.28(2H,d,J=12.8Hz),5.94(1H,s),7.22-7.43(11H,m),8.10(1H,d,J=7.9Hz)。
(50c)[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙酸
將實施例(50b)獲得的化合物(0.157g)溶解於乙酸乙酯(2mL)及乙醇(2mL)，添加20%氫氧化鈀碳(0.0628g)後，於氫氣氣體環境下攪拌40分鐘。藉由濾除不溶物，將濾液於減壓下濃縮而獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.0667g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.65(3H,s),3.25(2H,q,J=7.3Hz),4.35(2H,s),7.31(1H,d,J=8.5Hz),8.19(1H,d,J=8.5Hz)。
(50d){4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(3c)獲得的化合物(0.100g)及實施例(50c)獲得的化合物(0.200g)之二氯甲烷(4mL)溶液中添加三乙基胺(0.0691mL)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.143g)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0170g)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.184g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24-1.33(6H,m),2.16(3H,s),2.22(3H,s),2.63(3H,s),3.20-3.40(4H,m),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.32-4.38(2H,m),4.56(2H,s),6.69-6.85(3H,m),7.10-7.33(6H,m),7.94-7.98(1H,m),8.17(1H,d,J=7.9Hz)。
(50e){4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(50d)獲得的化合物(0.184g)溶解於四氫呋喃(0.8mL)及乙醇(0.8mL)，於0℃添加2N氫氧化鈉水溶液(1.6mL)後，於室溫攪拌40分鐘。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，於減壓下濃縮。於殘渣中添加二氯甲烷/乙醇(4：1)，濾除不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷→甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(0.124g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.16(3H,s),2.22(3H,s),2.63(3H,s),3.19-3.40(4H,m),3.70(2H,s),4.30-4.38(2H,m),4.56(2H,s),6.69-6.85(3H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.34(5H,m),7.94-7.98(1H,m),8.15-8.19(1H,m).
MS(APCI)m/z：599(M+H)+。
(實施例51)
{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸
(51a)5-{[4’-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2,5-二甲基聯苯基-4-基]氧基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
將2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(0.864g)、實施例(9a)獲得的化合物(1.17g)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(0.213g)及磷酸鉀(1.72g)懸浮於甲苯(19mL)及水(1mL)，並於100℃攪拌7小時30分鐘。於反應液中添加乙酸乙酯而以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(1.32g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.0Hz),1.56(9H,s),2.08-2.17(6H,m),2.30(3H,s),3.01-3.09(2H,m),3.65(2H,s),3.99-4.22(4H,m),6.42-6.79(2H,m),7.05-7.09(1H,m),7.23-7.34(4H,m),7.61-7.72(1H,m)。
(51b){2’,5’-二甲基-4’-[(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(51a)獲得的化合物(1.32g)之二氯甲烷(12mL)溶液中添加三氟乙酸(3mL)，並於室溫攪拌整夜。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液而使其中和，以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。藉由使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮，而獲得呈褐色油狀物之標題化合物(1.02g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.11(3H,s),2.12(3H,s),2.33(3H,s),2.98-3.07(2H,m),3.58-3.67(4H,m),4.18(2H,q,J=7.0Hz),6.41-6.53(2H,m),6.61-6.69(1H,m),7.03-7.09(1H,m),7.18-7.36(4H,m)。
(51c){4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(51b)獲得的化合物(0.100g)及實施例(48b)獲得的化合物(0.261g)之二氯甲烷(4mL)溶液中添加三乙基胺(0.0667mL)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.0692g)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0164g)，並於室溫攪拌3小時。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.0656g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.25-1.36(6H,m),2.14(3H,s),2.20(3H,s),2.28(3H,s),3.15-3.43(4H,m),3.65(2H,s),4.18(2H,q,J=7.1Hz),4.32-4.38(2H,m),4.61(2H,s),6.52-6.71(2H,m),7.06-7.09(1H,m),7.25-7.40(4H,m),7.43-7.48(1H,m),7.91-7.95(1H,m),8.29-8.33(1H,m),8.78-8.82(1H,m)。
(51d){4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(51c)獲得的化合物(0.0656g)溶解於四氫呋喃(0.3mL)及乙醇(0.3mL)，於0℃添加2N氫氧化鈉水溶液(0.6mL)後，於室溫攪拌30分鐘。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，於減壓下濃縮。於殘渣中添加二氯甲烷/乙醇(4：1)混合溶媒，濾除不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷→甲醇/二氯甲烷)純化2次，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(0.0177g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.12(3H,s),2.18(3H,s),2.26(3H,s),3.19-3.42(4H,m),3.68(2H,s),4.30-4.38(2H,m),4.61(2H,s),6.51(1H,s),6.68(1H,d,J=8.5Hz),7.03-7.49(6H,m),7.90-7.95(1H,m),8.29-8.34(1H,m),8.77-8.82(1H,m).
MS(APCI)m/z：599(M+H)+。
(實施例52)
{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸
(52a)(3-碘-6-甲基吡啶-2-基)丙烷二酸第三丁基甲酯
將2-氟-3-碘-6-甲基吡啶(1.00g)、丙二酸第三丁基甲酯(1.47g)、及碳酸銫(5.50g)懸浮於二甲基亞碸 (10mL)，並於100℃攪拌整夜。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層以水及飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.238g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.51(9H,s),2.47(3H,s),3.81(3H,s),5.07(1H,s),6.81(1H,d,J=8.5Hz),7.94(1H,d,J=8.5Hz)。
(52b)[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]丙烷二酸第三丁基甲酯
將實施例(52a)獲得的化合物(0.238g)、乙烷亞磺酸鈉(0.0848g)、L-脯胺酸鈉鹽(0.0167g)、及碘化銅(I)(0.0116g)懸浮於二甲基亞碸(6mL)，進行氮起泡15分鐘後，於95℃攪拌4小時30分鐘。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(0.0902g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(3H,t,J=7.3Hz),1.49(9H,s),2.62(3H,s),3.16(2H,q,J=7.3Hz),3.81(3H,s),5.70(1H,s),7.31(1H,d,J=8.5Hz),8.12(1H,d,J=8.5Hz)。
(52c)[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙酸甲酯
將實施例(52b)獲得的化合物(0.0902g)溶解於二氯甲烷(2mL)，添加三氟乙酸(0.5mL)後，於室溫攪拌3小 時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液而使其中和，以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.0460g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.30(3H,t,J=7.3Hz),2.63(3H,s),3.24(2H,q,J=7.3Hz),3.74(3H,s),4.39(2H,s),7.28(1H,d,J=8.5Hz),8.16(1H,d,J=8.5Hz)。
(52d){4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
將實施例(52c)獲得的化合物(0.157g)溶解於四氫呋喃(1mL)及乙醇(1mL)，添加2N氫氧化鈉水溶液(0.107mL)後，於室溫攪拌1小時。藉由將反應液於減壓下濃縮而獲得呈黃色非晶形固體之[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙酸鈉(0.0490g)。
於獲得的化合物(0.049g)及實施例(51b)獲得的化合物(0.070g)之二氯甲烷(2mL)溶液中添加三乙基胺(0.0467mL)、N-[3-(二甲基胺基)丙基]-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.0646g)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(0.0115g)，並於室溫攪拌1小時。於反應液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，於減壓下濃縮後，藉由將殘渣以矽 膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(0.108g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.34(6H,m),2.14(3H,s),2.20(3H,s),2.28(3H,s),2.63(3H,s),3.21-3.28(2H,m),3.36(2H,q,J=7.4Hz),3.66(2H,s),4.19(2H,q,J=7.0Hz),4.32-4.38(2H,m),4.56(2H,s),6.53-6.71(2H,m),7.08-7.10(1H,m),7.26-7.35(5H,m),7.91-7.96(1H,m),8.16-8.20(1H,m)。
(52e){4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸
使實施例(52d)獲得的化合物(0.108g)懸浮於四氫呋喃(1mL)、乙醇(1mL)及二氯甲烷(0.6mL)，於0℃添加2N氫氧化鈉水溶液(1mL)後，於室溫攪拌1小時。於反應液中添加1N鹽酸而使其中和，於減壓下濃縮。於殘渣中添加二氯甲烷/乙醇=4/1，濾除不溶物後，將濾液於減壓下濃縮。藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷→甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(0.0280g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ：1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.13(3H,s),2.20(3H,s),2.27(3H,s),2.64(3H,s),3.20-3.39(4H,m),3.65(2H,s),4.31-4.39(2H,m),4.56(2H,s),6.53(1H,s),6.67(1H,d,J=8.5Hz),7.07(1H,s),7.24-7.35(5H,m),7.89-7.93(1H,m),8.15-8.20(1H,m).
MS(APCI)m/z：613(M+H)+。
(實施例53)
4-(苄氧基)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
(53a)5-({4’-[4-(苄氧基)-1-乙氧基-1-側氧基丁烷-2-基]-2-甲基聯苯基-4-基}氧基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於實施例(3b)獲得的化合物(250mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中依序添加第三丁醇鉀(67.1mg)、苄基2-溴乙基醚(0.0828mL)而於室溫攪拌48小時。於反應液中添加冰水(10mL)，以乙酸乙酯提取並將有機層減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(197mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(3H,t,J=7.3Hz),1.50-1.64(9H,m),2.00-2.13(4H,m),2.21(3H,s),2.39-2.50(1H,m),3.04(2H,t,J=8.9Hz),3.36-3.44(1H,m),3.46-3.53(1H,m),3.85(1H,t,J=7.6Hz),3.99-4.20(2H,m),4.45(2H,d,J=12.2Hz),4.49(2H,d,J=12.2Hz),6.70(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.75-6.78(1H,m),6.81-6.89(1H,m),7.10(1H,d,J=7.9Hz),7.20-7.38(10H,m).
MS(APCI)m/z：636(M+H)+,580(M-tBu)+。
(53b)4-(苄氧基)-2-{2’-甲基-4’-[(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}丁酸乙酯鹽酸鹽
於實施例(53a)獲得的化合物(194mg)之二氯甲烷溶液(5mL)中添加4N鹽酸二烷溶液(1mL)，於室溫攪拌5小時。將反應液減壓濃縮，獲得粗製之標題化合物。
(53c)4-(苄氧基)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸乙酯
於實施例(53b)獲得的化合物(163mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(2mL)中添加N-甲基啉(0.0369mL)，於室溫攪拌10分鐘後，添加[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(76.6mg)及DMT-MM(110mg)，於室溫攪拌4.5小時。於反應液中添加冰水(15mL)，濾取析出的不溶物，水洗、風乾後，於65℃減壓乾燥而獲得紅褐色固體之標題化合物(208mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21(3H,t,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.6Hz),2.01-2.12(1H,m),2.16(3H,s),2.21(3H,s),2.39-2.50(1H,m),3.18-3.26(4H,m),3.36-3.45(1H,m),3.46-3.54(1H,m),3.85(1H,t,J=7.6Hz),4.03-4.19(2H,m),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(1H, s),4.45(1H,d,J=11.6Hz),4.49(2H,d,J=11.6Hz),6.71(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.76-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=9.2Hz),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.20-7.42(10H,m),7.47-7.54(1H,m),7.59-7.66(1H,m),7.98-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：746(M+H)+。
(53d)4-(苄氧基)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
於實施例(53c)獲得的化合物(204mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)混合溶液(4mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.820mL)，並於室溫攪拌6.5小時。將溶媒減壓濃縮後，於殘渣添加水(6mL)，並添加2M鹽酸(0.820mL)。濾取析出的不溶物，水洗後，藉由風乾而獲得呈乳白色固體之標題化合物(189mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.88-1.98(1H,m),2.08(3H,s),2.18(3H,s),2.24-2.35(1H,m),3.21(2H,t,J=7.9Hz),3.26-3.45(5H,m),3.71(1H,t,J=7.6Hz),4.24-4.34(4H,m),4.40(1H,d,J=12.2Hz),4.45(1H,d,J=12.2Hz),6.67(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.78-6.86(2H,m),7.13(1H,d,J=7.9Hz),7.24-7.37(9H,m),7.50(1H,d,J=7.9Hz),7.58(1H,t,J=7.6Hz),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,d,J=7.9Hz),12.42(1H,br s).
MS(APCI)m/z：718(M+H)+。
(實施例54)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-4-羥基丁酸
(54a)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-4-羥基丁酸
於實施例(53d)獲得的化合物(179mg)之乙醇/四氫呋喃(2：1)混合溶液(6mL)中添加7.5%鈀碳(Kawaken Fine Chemicals PH PH)(71.6mg)並於氫氣氣體環境下攪拌10小時。再添加10%鈀碳(Kawaken Fine Chemicals PH AD)(71.6mg)，於氫氣氣體環境下攪拌4.5小時。濾除不溶物後，將濾液濃縮而將獲得的殘渣以矽膠矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(73.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.73-1.85(1H,m),2.05-2.22(7H,m),3.16-3.25(2H,m),3.26-3.38(4H,m),3.70(1H,t,J=7.3Hz),4.24-4.35(4H,m),4.56(1H,br s),6.67(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.78-6.85(2H,m),7.13(1H,d,J=7.9Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,d,J=7.3Hz),7.54-7.62(1H,m),7.68-7.75(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.94(1H,m),12.35(1H,br s).
MS(APCI)m/z：628(M+H)+。
(實施例55)
4-氰基-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
(55a)5-{[4’-(4-氰基-1-乙氧基-1-側氧基丁烷-2-基)-2-甲基聯苯基-4-基]氧基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於實施例(3b)獲得的化合物(200mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(2mL)中依序添加第三丁醇鉀(53.7mg)、3-溴丙腈(0.0347mL)並於室溫攪拌29小時。於反應液中添加水(8mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，並減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(87.7mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.49-1.65(9H,m),2.08-2.23(7H,m),2.23-2.34(1H,m),2.35-2.48(2H,m),3.05(2H,t,J=8.9Hz),3.72-3.78(1H,m),3.98-4.27(4H,m),6.71(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.75-6.79(1H,m),6.80-6.89(1H,m),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.24-7.33(4H,m),7.65-7.75(1H,m).
MS(APCI)m/z：555(M+H)+,540(M-Me)+,499(M-tBu)+,455(M-Boc)+。
(55b)4-氰基-2-{2’-甲基-4’-[(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}丁酸乙酯鹽酸鹽
於實施例(55a)獲得的化合物(86.0mg)之二氯甲烷溶液(2mL)中添加4N鹽酸二烷溶液(0.4mL)，於室溫攪拌7.5小時後，追加4N鹽酸二烷溶液(0.1mL)，再攪拌15.5小時。將反應液減壓濃縮，獲得粗製之標題化合物。
(55c)4-氰基-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸乙酯
於實施例(55b)獲得的化合物(76.1mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(1.5mL)中添加N-甲基啉(0.0187mL)，於室溫攪拌5分鐘後，添加[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(38.9mg)及DMT-MM(55.8mg)，並於室溫攪拌3小時。於反應液中添加水(5mL)，濾取析出的不溶物，水洗、風乾而獲得呈乳白色固體之標題化合物(98.5mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.11-2.34(8H,m),2.35-2.47(2H,m),3.18-3.26(4H,m),3.69-3.78(1H,m),4.08-4.32(4H,m),4.38(2H,s),6.72(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.77-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=9.2Hz),7.11(1H,d,J= 7.9Hz),7.24-7.34(4H,m),7.38-7.42(1H,m),7.47-7.54(1H,m),7.59-7.66(1H,m),7.97-8.06(2H,m)。
(55d)4-氰基-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
於實施例(55c)獲得的化合物(97.0mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)混合溶液(3mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.292mL)，並於室溫攪拌3小時。將溶媒減壓濃縮後，於殘渣中添加水(6mL)，並添加2M鹽酸(0.300mL)。藉由濾取析出的不溶物，於45℃減壓乾燥，而獲得呈白色固體之標題化合物(88.7mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.94-2.05(1H,m),2.08(3H,s),2.19(3H,s),2.22-2.35(1H,m),2.37-2.48(2H,m),3.16-3.25(2H,m),3.25-3.38(2H,m),3.64(1H,t,J=7.6Hz),4.24-4.34(4H,m),6.67(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.78-6.86(2H,m),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.28-7.35(4H,m),7.48-7.53(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.94(1H,m),12.67(1H,br s).
MS(APCI)m/z：637(M+H)+。
(實施例56)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}戊酸
(56a)2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]戊酸乙酯
於4-(乙氧基羰基甲基)苯基硼酸頻哪醇(pinacol)酯(200mg)之四氫呋喃(4mL)溶液中，於-78℃添加二異丙胺鋰(1.09M己烷-四氫呋喃溶液、1.26mL)並攪拌20分鐘。於反應液中添加1-溴丙烷(0.125mL)，於室溫攪拌17小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(2mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(67.7mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.21-1.38(14H,m),1.68-1.80(1H,m),1.97-2.11(1H,m),3.55(1H,t,J=7.6Hz),4.01-4.19(2H,m),7.32(2H,d,J=7.9Hz),7.76(2H,d,J=7.9Hz)。
(56b)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}戊酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(600mg)之1,2-二甲氧基乙烷(16mL)溶液中添加實施例(56a)獲得的化合物(566mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(92.7mg)、碳酸鈉(361mg)、水(3.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應1小時。於反應液中添加飽和食鹽水(2mL)及水(2mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(670mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.18-1.36(8H,m),1.72-1.83(1H,m),2.03-2.14(1H,m),2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.17-3.26(4H,m),3.58(1H,t,J=7.6Hz),4.06-4.23(2H,m),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.71(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.76-6.79(1H,m),6.84(1H,d,J=9.2Hz),7.12(1H,d,J=7.9Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.47-7.54(1H,m),7.59-7.66(1H,m),7.97-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：654(M+H)+。
(56c)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}戊酸
於實施例(56b)獲得的化合物(300mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)混合溶液(12mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(1.38mL)，於室溫攪拌15小時。減壓濃縮反應液後，添 加水(15mL)及2M鹽酸(1.45mL)並攪拌。濾取析出的不溶物，水洗、風乾後，於45℃減壓乾燥而獲得呈乳白色固體之標題化合物(253mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.14-1.33(2H,m),1.59-1.71(1H,m),1.88-2.02(1H,m),2.08(3H,s),2.18(3H,s),3.17-3.25(2H,m),3.26-3.36(2H,m),3.55(1H,t,J=7.3Hz),4.24-4.35(4H,m),6.67(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.77-6.85(2H,m),7.13(1H,d,J=8.5Hz),7.27(2H,d,J=7.9Hz),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.50(1H,d,J=7.3Hz),7.54-7.61(1H,m),7.68-7.75(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.94(1H,m),12.35(1H,s).
MS(APCI)m/z：626(M+H)+。
(實施例57)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸
(57a)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(380mg)之1,2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液中添加2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丙酸乙酯(328mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(58.7mg)、碳酸鈉(229mg)、水(2.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應1小時。於反應液中添加飽和食鹽水(2mL)及水(2mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(350mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.30(6H,m),1.53(3H,d,J=7.1Hz),2.16(3H,s),2.22(3H,s),3.18-3.26(4H,m),3.75(1H,q,J=7.1Hz),4.08-4.23(2H,m),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.71(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.77-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.22-7.27(2H,m),7.32(2H,t,J=6.4Hz),7.38-7.42(1H,m),7.48-7.53(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：626(M+H)+。
(57b)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸
於實施例(57a)獲得的化合物(342mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)混合溶液(10mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(1.64mL)，並於45℃攪拌4小時。放置冷卻至室溫後，於反應液中添加水(12mL)及2M鹽酸(1.70mL)並攪拌。 濾取不溶物，水洗、風乾後，於45℃減壓乾燥而獲得呈乳白色固體之標題化合物(292mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.36(3H,d,J=6.7Hz),2.08(3H,s),2.18(3H,s),3.12-3.43(4H,m),3.64(1H,q,J=6.7Hz),4.24-4.34(4H,m),6.67(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.77-6.85(2H,m),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),7.32(2H,d,J=7.9Hz),7.50(1H,d,J=6.7Hz),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.94(1H,m),12.72(1H,br s).
MS(APCI)m/z：598(M+H)+。
(實施例58)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}戊酸
(58a)2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]戊酸甲酯
於二異丙基胺(0.430mL)中，於-78℃緩緩添加n-丁基鋰(1.6M己烷溶液、1.91mL)，攪拌0.5小時。於反應液中，於-78℃添加四氫呋喃(4mL)並攪拌15分鐘後，以以套管(cannulation)將實施例(14a)獲得的化合物(600mg)之四氫呋喃(2mL)溶液加入，並於-78℃攪拌0.5小時。 其次添加1-碘丙烷(0.399mL)，於冰冷下攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(4mL)後，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取並減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(423mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.18-1.32(2H,m),1.35(12H,s),1.68-1.80(1H,m),1.96-2.09(1H,m),3.56(1H,t,J=7.6Hz),3.65(3H,s),6.98-7.03(1H,m),7.06-7.10(1H,m),7.66-7.71(1H,m)。
(58b)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}戊酸甲酯
於實施例(2a)獲得的化合物(440mg)之1,2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液中添加實施例(58a)獲得的硼酸酯(420mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(68.0mg)、碳酸鈉(265mg)、水(3mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應1小時。於反應液中添加飽和食鹽水(2mL)及水(2mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(574mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.22-1.36(5H,m),1.71-1.84(1H,m),1.99-2.20(7H,m),3.17-3.26(4H,m),3.59(1H,t,J=7.6Hz),3.70(3H,s),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.72(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),6.77-6.80(1H,m),6.85(1H,d,J=9.2Hz),7.05-7.19(4H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.97-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：658(M+H)+。
(58c)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}戊酸
於實施例(58b)獲得的化合物(548mg)之甲醇/四氫呋喃(1：1)混合溶液(12mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(2.50mL)，並於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應液後，添加水(15mL)及2M鹽酸(2.70mL)而攪拌。濾取析出的不溶物，水洗、風乾後，於45℃減壓乾燥而獲得呈白色固體之標題化合物(477mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.15-1.33(2H,m),1.61-1.73(1H,m),1.88-2.01(1H,m),2.03-2.11(6H,m),3.16-3.25(2H,m),3.25-3.35(2H,m),3.61(1H,t,J=7.6Hz),4.24-4.36(4H,m),6.68(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.80-6.87(2H,m),7.13(1H,d,J=7.9Hz),7.16-7.29(3H,m),7.47-7.53(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.75(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.94(1H,m),12.50(1H,s).
MS(APCI)m/z：644(M+H)+。
(實施例59)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}(氟)乙酸
(59a)氟[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯
於二異丙基胺(0.422mL)中，於-78℃緩緩添加n-丁基鋰(1.6M己烷溶液、1.88mL)，並攪拌0.5小時。於反應液中，於-78℃添加四氫呋喃(4mL)並攪拌1小時後，以套管添加4-(乙氧基羰基甲基)苯基硼酸頻哪醇酯(581mg)之四氫呋喃(2mL)溶液，並於-78℃攪拌0.5小時。其次添加N-氟苯磺醯亞胺(1.26g)之四氫呋喃溶液(5mL)，並於-78℃攪拌2.5小時後，於冰冷下攪拌1.5小時。添加飽和氯化銨水溶液(10mL)後，以乙酸乙酯提取，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨。將有機層使用ISOLUTE相分離器來過濾，減壓濃縮濾液。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(354mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.35(12H,s),4.14-4.31(2H,m),5.79(1H,d,J=48.2Hz),7.47(2H,d,J=7.9Hz),7.85(2H,d,J=7.9Hz)。
(59b){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}(氟)乙酸
於實施例(2a)獲得的化合物(400mg)之1,2-二甲氧基乙烷(15mL)溶液中添加實施例(59a)獲得的化合物(350mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(61.8mg)、碳酸鈉(241mg)、水(3mL)，並以微波反應裝置使其於130℃反應1小時。於反應液中添加飽和食鹽水(2mL)及水(2mL)而以乙酸乙酯洗淨。添加2M鹽酸至獲得的水層成為酸性後，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，將溶媒減壓濃縮。將獲得的殘渣以使用CHROMATOREX-SO3H的矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)來純化，獲得呈白色固體之標題化合物(34.5mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.08(3H,s),2.19(3H,s),3.16-3.25(2H,m),3.30(2H,q,J=7.3Hz),4.24-4.35(4H,m),6.04(1H,d,J=47.0Hz),6.69(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.80-6.86(2H,m),7.16(1H,d,J=8.5Hz),7.40(2H,d,J=7.9Hz),7.46-7.53(3H,m),7.54-7.61(1H,m),7.68-7.75(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.94(1H,m),13.57(1H,br s).
MS(APCI)m/z：602(M+H)+。
(實施例60)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-5,5,5-三氟戊酸
(60a)5,5,5-三氟-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]戊酸乙酯
於4-(乙氧基羰基甲基)苯基硼酸頻哪醇酯(290mg)之四氫呋喃(6mL)溶液中，於-78℃添加二異丙胺鋰(1.09M己烷-四氫呋喃溶液、1.83mL)並攪拌0.5小時。於反應液中添加1,1,1-三氟-3-碘丙烷(0.234mL)，於-78℃攪拌2小時，於冰冷下攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(4mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(206mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.34(12H,s),1.91-2.12(3H,m),2.23-2.36(1H,m),3.53-3.64(1H,m),4.03-4.21(2H,m),7.29(2H,d,J=8.2Hz),7.79(2H,d,J=8.2Hz)。
(60b)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-5,5,5-三氟戊酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(180mg)之1,2-二甲氧基乙烷(6mL)溶液中添加實施例(60a)獲得的化合物(197mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(27.8mg)、碳酸鈉(108mg)、水(1.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應45分鐘。於反應液中添加飽和食鹽水(2mL)及水(2mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(221mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.30(6H,m),2.00-2.18(6H,m),2.22(3H,s),2.25-2.39(1H,m),3.18-3.27(4H,m),3.58-3.65(1H,m),4.08-4.25(2H,m),4.25-4.33(2H,m),4.38(2H,s),6.72(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.77-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.34(4H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.48-7.54(1H,m),7.59-7.66(1H,m),7.97-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：708(M+H)+。
(60c)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-5,5,5-三氟戊酸
於實施例(60b)獲得的化合物(217mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)混合溶液(6mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.920mL)，並於室溫攪拌5小時。減壓濃縮反應液後，添加水(12mL)及2M鹽酸(0.950mL)而攪拌。濾取析出的不溶物，水洗、風乾後，於45℃減壓乾燥而獲得呈白色固體之標題化合物(181mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.81-1.94(1H,m),2.04-2.36(9H,m),3.16-3.25(2H,m),3.26-3.39(2H,m),3.64-3.71(1H,m),4.24-4.36(4H,m),6.67(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.78-6.85(2H,m),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.27-7.37(4H,m),7.47-7.53(1H,m),7.54-7.61(1H,m),7.68-7.75(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,d,J=7.9Hz),12.64(1H,s).
MS(APCI)m/z：680(M+H)+。
(實施例61)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-4-甲氧基丁酸
(61a)4-甲氧基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丁酸乙酯
於4-(乙氧基羰基甲基)苯基硼酸頻哪醇酯(580mg)之四氫呋喃(12mL)溶液中，於-78℃添加二異丙胺鋰(1.09M己烷-四氫呋喃溶液、3.67mL)並攪拌0.5小時。於反應液中添加2-溴乙基甲基醚(0.376mL)，於冰冷下攪拌2小時後，於室溫攪拌20小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(6mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(366mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.18(3H,t,J=7.0Hz),1.34(12H,s),1.90-2.04(1H,m),2.30-2.44(1H,m),3.18-3.30(4H,m),3.30-3.38(1H,m),3.77(1H,t,J=7.6Hz),4.01-4.19(2H,m),7.31(2H,d,J=7.9Hz),7.77(2H,d,J=7.9Hz)。
(61b)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-4-甲氧基丁酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(360mg)之1,2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液中添加實施例(61a)獲得的化合物(356mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(55.6mg)、碳酸鈉(217mg)、水(3mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應45分鐘。於反應液中添加飽和食鹽水(2mL)及水(2mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(373mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23(3H,t,J=7.0Hz),1.27(3H,t,J=8.5Hz),1.96-2.08(1H,m),2.16(3H,s),2.22(3H,s),2.34-2.46(1H,m),3.17-3.26(4H,m),3.27-3.44(5H,m),3.79(1H,t,J=7.6Hz),4.06-4.25(2H,m),4.28(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),6.71(1H,dd,J= 8.5,2.4Hz),6.76-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=9.2Hz),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.22-7.28(2H,m),7.29-7.36(2H,m),7.38-7.42(1H,m),7.47-7.54(1H,m),7.59-7.66(1H,m),7.97-8.06(2H,m)。
(61c)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-4-甲氧基丁酸
於實施例(61b)獲得的化合物(371mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)溶液(8mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(1.66mL)，並於室溫攪拌16小時。減壓濃縮反應液後，添加水(12mL)及2M鹽酸(1.70mL)而攪拌。濾取析出的不溶物，水洗、風乾後，於50℃減壓乾燥而獲得呈乳白色固體之標題化合物(339mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.81-1.93(1H,m),2.08(3H,s),2.15-2.30(4H,m),3.16-3.43(9H,m),3.66(1H,t,J=7.3Hz),4.24-4.35(4H,m),6.67(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.78-6.86(2H,m),7.14(1H,d,J=7.9Hz),7.28(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.48-7.52(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.86(1H,d,J=9.2Hz),7.89-7.94(1H,m),12.41(1H,s).
MS(APCI)m/z：642(M+H)+。
(實施例62)
3-氰基-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸
(62a)3-氰基-2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丙酸乙酯
於4-(乙氧基羰基甲基)苯基硼酸頻哪醇酯(580mg)之四氫呋喃溶液(12mL)，於-78℃添加二異丙胺鋰(1.09M己烷-四氫呋喃溶液、3.67mL)並攪拌0.5小時。其次於反應液中添加碘乙腈(0.289mL)，於同溫下再攪拌2.5小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(6mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(351mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.20(3H,t,J=7.0Hz),1.34(12H,s),2.79(1H,dd,J=16.8,7.3Hz),3.04(1H,dd,J=16.8,7.6Hz),3.93(1H,t,J=7.6Hz),4.09-4.27(2H,m),7.28(2H,d,J=7.9Hz),7.82(2H,d,J=7.9Hz).
MS(APCI)m/z：330(M+H)+。
(62b)3-氰基-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(370mg)之1,2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液中添加實施例(62a)獲得的化合物(346mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(57.2mg)、碳酸鈉(223mg)、水(3mL)，以微波反應裝置而使其於130℃反應45分鐘。於反應液中添加飽和食鹽水(2mL)及水(2mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(236mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.31(6H,m),2.15(3H,s),2.21(3H,s),2.84(1H,dd,J=16.8,7.6Hz),3.07(1H,dd,J=16.8,7.6Hz),3.17-3.26(4H,m),3.97(1H,t,J=7.6Hz),4.08-4.32(4H,m),4.38(2H,s),6.72(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.77-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.11(1H,d,J=7.9Hz),7.30(4H,s),7.38-7.42(1H,m),7.48-7.53(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.98-8.05(2H,m)。
(62c)3-氰基-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸
於實施例(62b)獲得的化合物(233mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)混合溶液(8mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(1.07mL)，並於室溫攪拌18小時。減壓濃縮反應液後，添加水(12mL)及2M鹽酸(1.10mL)而攪拌。濾取析出的不溶物，水洗、風乾後，於50℃減壓乾燥而獲得呈乳白色固體之標題化合物(197mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.08(3H,s),2.19(3H,s),3.00(1H,dd,J=16.8,7.6Hz),3.11(1H,dd,J=16.8,7.3Hz),3.17-3.25(2H,m),3.26-3.37(2H,m),4.06(1H,t,J=7.3Hz),4.24-4.34(4H,m),6.68(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.78-6.85(2H,m),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.38(2H,d,J=8.5Hz),7.48-7.52(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.94(1H,m),12.99(1H,br s).
MS(APCI)m/z：623(M+H)+。
(實施例63)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}丁酸
(63a)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}丁酸乙酯
於實施例(23a)獲得的化合物(300mg)之1,2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液中添加2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼戊環-2-基)苯基]丁酸乙酯(264mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(45.2mg)、碳酸鈉(176mg)、水(2.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應45分鐘。於反應液中添加飽和食鹽水(2mL)及水(2mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈乳白色固體之標題化合物(284mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.21-1.30(6H,m),1.76-1.89(1H,m),2.07-2.24(7H,m),2.27(3H,s),3.17-3.27(4H,m),3.48(1H,t,J=7.6Hz),4.06-4.24(2H,m),4.28(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),6.53(1H,s),6.68(1H,d,J=8.5Hz),7.08(1H,s),7.22-7.28(2H,m),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.96(1H,d,J=8.5Hz),8.03(1H,d,J=7.9Hz)。
(63b)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}丁酸
於實施例(63a)獲得的化合物(281mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)混合溶液(6mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(1.29mL)，並於室溫攪拌24小時。減壓濃縮反應液後，添加水(15mL)及2M鹽酸(1.40mL)而攪拌。濾取析出的不溶物，水洗、風乾後，於50℃減壓乾燥而獲得呈白色固體之標題化合物(255mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.60-1.72(1H,m),1.91-2.04(1H,m),2.08(3H,s),2.11(3H,s),2.23(3H,s),3.16-3.25(2H,m),3.25-3.38(2H,m),3.38-3.45(1H,m),4.23-4.35(4H,m),6.47(1H,s),6.67(1H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,s),7.26(2H,d,J=8.5Hz),7.32(2H,d,J=8.5Hz),7.47-7.52(1H,m),7.54-7.60(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.82(1H,d,J=8.5Hz),7.88-7.93(1H,m),12.63(1H,br s).
MS(APCI)m/z：626(M+H)+。
(實施例64)
(2R)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
及(2S)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
(64a)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(380mg)之1,2-二甲氧基乙烷(12mL)溶液中添加2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丁酸乙酯(343mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(58.7mg)、碳酸鈉(229mg)、水(2.5mL)，並以微波反應裝置使其於130℃反應1小時。於反應液中添加飽和食鹽水(2mL)及水(2mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈乳白色固體之標題化合物(350mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.24(3H,t,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.77-1.88(1H,m),2.06-2.18(4H,m),2.22(3H,s),3.17-3.26(4H,m),3.48(1H,t,J=7.6Hz),4.07-4.24(2H,m),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.71(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.76-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=9.2Hz),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.21-7.28(2H,m),7.29-7.35(2H,m),7.37-7.42(1H,m),7.48-7.53(1H,m),7.59-7.66(1H,m),7.97-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：640(M+H)+。
(64b)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
於實施例(64a)獲得的化合物(304mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)混合溶液(10mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(1.43mL)，並於45℃攪拌3.5小時。放置冷卻至室溫後，於反應液中添加水(12mL)及2M鹽酸(1.50mL)並攪拌。濾取不溶物，水洗、風乾後，於45℃減壓乾燥而獲得呈乳白色固體之標題化合物(279mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.61-1.74(1H,m),1.93-2.05(1H,m),2.08(3H,s),2.18(3H,s),3.17-3.24(2H,m),3.25-3.36(2H,m),3.42-3.48(1H,m),4.24-4.35(4H,m),6.67(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.78-6.85(2H,m),7.13(1H,d,J=7.9Hz),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.48-7.52(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.93(1H,m),12.38(1H,br s).
MS(APCI)m/z：612(M+H)+。
(64c)(4S)-4-苄基-3-[(2R)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁醯基]-1,3-唑啶-2-酮及 (4S)-4-苄基-3-[(2S)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁醯基]-1,3-唑啶-2-酮
於實施例(64b)獲得的化合物(600mg)之己烷(8mL)溶液中，添加亞硫醯氯(3mL)，並於加熱回流下，攪拌2小時。冷卻至室溫後，藉由將反應液減壓濃縮，而獲得呈非晶形固體之粗製之2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁醯氯。
將(4S)-4-苄基-1,3-唑啶-2-酮(226mg)之四氫呋喃(10mL)溶液於-78℃攪拌，緩緩添加n-丁基鋰(1.6mol/L己烷溶液、0.797mL)。於-78℃攪拌30分鐘後，緩緩滴加上述2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁醯氯之四氫呋喃(1.5mL)溶液。於-78℃攪拌2小時後，添加飽和氯化銨水溶液，升溫至室溫後，以二氯甲烷進行3次提取。將合併的有機層以硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，藉此獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物2種(低極性化合物：302mg、高極性化合物：358mg)。
低極性化合物
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.84-1.96(1H,m),2.15(3H,s),2.18-2.26(4H,m),2.80(1H,dd,J=13.4,9.7Hz),3.17-3.25(4H,m),3.35-3.42(1H,m),4.04-4.17(2H,m), 4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),4.60-4.69(1H,m),5.00(1H,t,J=7.6Hz),6.68-6.73(1H,m),6.76-6.79(1H,m),6.84(1H,d,J=9.1Hz),7.11(1H,d,J=7.9Hz),7.21-7.42(10H,m),7.47-7.53(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.97-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：771(M+H)+。
高極性化合物
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.84-1.96(1H,m),2.13-2.28(7H,m),2.67(1H,dd,J=14.0,8.5Hz),3.01-3.10(1H,m),3.17-3.27(4H,m),4.07-4.15(1H,m),4.19-4.32(3H,m),4.38(2H,s),4.75-4.82(1H,m),4.95(1H,t,J=7.6Hz),6.69-6.74(1H,m),6.77-6.80(1H,m),6.85(1H,d,J=9.1Hz),6.92-6.97(2H,m),7.12-7.31(6H,m),7.38-7.42(1H,m),7.43-7.53(3H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：771(M+H)+。
(64d)(2R)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸及(2S)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
於實施例(64c)獲得的低極性化合物(300mg)之四氫呋喃(10mL)及水(4mL)之溶液中，添加過氧化氫水(0.0780mL)及氫氧化鋰(32.7mg)，並於室溫攪拌5小時。 添加1N鹽酸(0.800mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。將殘渣溶解於乙醇及水，再次減壓濃縮至固體析出。藉由濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物64-1(219mg)。
實施例64-1：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.6Hz),1.80-1.93(1H,m),2.08-2.26(7H,m),3.16-3.27(4H,m),3.53(1H,t,J=7.9Hz),4.28(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),6.69-6.73(1H,m),6.77-6.79(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.42(5H,m),7.47-7.53(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.97-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：612(M+H)+。
於實施例(64c)獲得的高極性化合物(350mg)之四氫呋喃(10mL)及水(4mL)之溶液中，添加過氧化氫水(0.0910mL)及氫氧化鋰(38.1mg)，並於室溫攪拌5小時30分鐘。添加1N鹽酸(1.00mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。使殘渣溶解於乙醇及水，再次減壓濃縮至固體析出。藉由濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物64-2(210mg)。
實施例64-2：
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.96(3H,t,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.80-1.92(1H,m),2.09-2.26(7H,m),3.18-3.26(4H,m),3.52(1H,t,J=7.9Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.69-6.73(1H,m),6.77-6.79(1H, m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.42(5H,m),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：612(M+H)+。
(實施例65)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
(65a)(4-溴-2-氟苯基)乙酸甲酯
於4-溴-2-氟苯基乙酸(10g)之乙醇(100mL)溶液中，冰冷下費時30分鐘滴加(三甲基矽烷基)重氮甲烷(2M己烷溶液、43mL)，10分鐘後，至室溫再攪拌30分鐘。將反應液濃縮後，將殘留物以矽膠管柱層析純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(10.7g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.64(2H,s),3.71(3H,s),7.11-7.18(1H,m),7.23-7.31(2H,m)。
(65b)[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸甲酯
於實施例(65a)獲得的化合物(1.00g)之二甲基亞碸溶液(15mL)中添加雙聯頻哪醇硼酸酯(1.34g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.198g)、乙酸鉀(1.19g)，並於80℃攪拌6.5小時。將反應液放置冷卻至 室溫後，添加水(60mL)而以乙酸乙酯提取。將合併的有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(853mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.34(12H,s),3.67-3.71(5H,m),7.22-7.30(1H,m),7.48(1H,d,J=10.4Hz),7.51-7.56(1H,m)。
(65c)2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丁酸甲酯
於實施例(65b)獲得的化合物(2.50g)之四氫呋喃溶液(17mL)中，於-78℃添加二異丙胺鋰(1.09M己烷-四氫呋喃溶液、15.6mL)並攪拌0.5小時。於反應液中添加碘乙烷(1.36mL)，於-78℃攪拌3.5小時，於冰冷下攪拌2小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(5mL)及水(5mL)，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥後減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(955mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=7.6Hz),1.33(12H,s),1.73-1.86(1H,m),2.04-2.18(1H,m),3.66(3H,s),3.85(1H,t,J=7.6Hz),7.33(1H,t,J=7.3Hz),7.47(1H,d,J=10.4Hz),7.52-7.57(1H,m)。
(65d)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸甲酯
於實施例(2a)獲得的化合物(500mg)之甲苯(10mL)溶液中添加實施例(65c)獲得的化合物(366mg)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(74.4mg)、磷酸鉀(603mg)、水(1mL)，並於100℃攪拌7.5小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加水(1mL)及飽和食鹽水(1mL)，並使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，並將溶媒減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈白色固體之標題化合物(559mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.6Hz),1.76-1.90(1H,m),2.07-2.21(4H,m),2.23(3H,s),3.17-3.27(4H,m),3.71(3H,s),3.88(1H,t,J=7.6Hz),4.29(2H,t,J=8.2Hz),4.38(2H,s),6.69-6.74(1H,m),6.76-6.80(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),6.99(1H,d,J=11.6Hz),7.05(1H,d,J=7.9Hz),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.32-7.43(2H,m),7.51(1H,t,J=7.6Hz),7.63(1H,t,J=7.6Hz),7.98-8.06(2H,m)。
(65e)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
於實施例(65d)獲得的化合物(556mg)之甲醇/四氫呋喃(1：1)混合溶液(12mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液 (2.59mL)，於室溫攪拌24小時，並於40℃攪拌2.5小時。於反應液中添加2M鹽酸(2.70mL)而減壓濃縮反應液後，於獲得的殘渣中添加甲醇及水而攪拌，傾析液體部分而去除。於獲得的殘渣中添加甲醇，並濾取析出的固體。將固體以甲醇/水(1：1)之混合溶媒洗淨後，藉由風乾，於55℃減壓乾燥，而獲得呈白色固體之標題化合物(530mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.65-1.78(1H,m),1.96-2.11(4H,m),2.20(3H,s),3.17-3.25(2H,m),3.25-3.39(2H,m),3.72(1H,t,J=7.6Hz),4.24-4.35(4H,m),6.67(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.79-6.86(2H,m),7.12-7.19(3H,m),7.38(1H,t,J=7.9Hz),7.48-7.52(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.86(1H,d,J=9.2Hz),7.89-7.94(1H,m),12.51(1H,s).
MS(APCI)m/z：630(M+H)+。
(實施例66)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸
(66a)2-[2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丙酸甲酯
於實施例(65b)獲得的化合物(2.50g)之四氫呋喃(17mL)溶液中，於-78℃添加二異丙胺鋰(1.09M己烷-四氫呋喃溶液15.6mL)，攪拌0.5小時。於反應液中添加碘甲烷(1.06mL)，並於-78℃攪拌3小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液(5mL)及水(5mL)，以乙酸乙酯提取後，將合併的有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層以硫酸鎂乾燥，並減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(1.27g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.33(12H,s),1.50(3H,d,J=6.7Hz),3.67(3H,s),4.03(1H,q,J=6.7Hz),7.25-7.32(1H,m),7.47(1H,d,J=10.4Hz),7.55(1H,d,J=7.3Hz)。
(66b)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸甲酯
於實施例(2a)獲得的化合物(500mg)之甲苯(10mL)溶液中添加實施例(66a)獲得的化合物(350mg)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(74.4mg)、磷酸鉀(603mg)、水(1mL)，並於100℃攪拌7.5小時。冷卻至室溫後，於反應液中添加水(1mL)及飽和食鹽水(1mL)，使用ISOLUTE 相分離器而以乙酸乙酯提取，並減壓濃縮溶媒。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黄色非晶形固體之標題化合物(575mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),1.54(3H,d,J=7.3Hz),2.15(3H,s),2.23(3H,s),3.18-3.27(4H,m),3.72(3H,s),4.06(1H,q,J=7.3Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.71(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.76-6.79(1H,m),6.84(1H,d,J=8.5Hz),6.97-7.02(1H,m),7.03-7.08(1H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.30(1H,t,J=7.9Hz),7.38-7.42(1H,m),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.98-8.05(2H,m)。
(66c)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-3-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸
於實施例(66b)獲得的化合物(572mg)之甲醇(6mL)/四氫呋喃(6mL)溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(2.72mL)，並於室溫攪拌23小時。於反應液中添加2M鹽酸(2.80mL)而減壓濃縮反應液後，於獲得的殘渣中添加甲醇及水而攪拌，傾析液體部分而去除。於獲得的殘渣中添加甲醇，濾取析出的固體，以甲醇/水(1：1)之混合溶媒洗淨後，藉由風乾，於55℃減壓乾燥，而獲得呈白色固體之標題化合物(482mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.41(3H,d,J=7.3Hz),2.08(3H,s),2.21(3H,s),3.16-3.24(2H,m),3.26-3.39(2H,m),3.92(1H,q,J=7.3 Hz),4.25-4.34(4H,m),6.68(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.79-6.85(2H,m),7.11-7.19(3H,m),7.37(1H,t,J=8.2Hz),7.48-7.52(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.93(1H,m),12.50(1H,s).
MS(APCI)m/z：616(M+H)+。
(實施例67)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
(67a)2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丁酸甲酯
於2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸甲酯(861.9mg)之四氫呋喃(6mL)溶液中，氮氣氣體環境下，於-78℃添加二異丙胺鋰(1.09mol/Ln-己烷-四氫呋喃溶液、4.11mL)，並攪拌30分鐘。添加碘乙烷(358μL)，攪拌40分鐘後，於0℃攪拌1小時。於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取。以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，於減壓下濃縮的殘留物中添加己烷，並濾除不溶物。將濾液以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(659.6mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.35(12H,s),1.70-1.86(1H,m),2.00-2.15(1H,m),3.41-3.50(1H,m),3.66(3H,s),7.00(1H,d,J=10.4Hz),7.08(1H,d,J=7.9Hz),7.65-7.72(1H,m)。
(67b)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸甲酯
將實施例(2a)獲得的化合物(261.3mg)、實施例(67a)獲得的化合物(256.7mg)及磷酸鉀(314.9mg)之1,2-二甲氧基乙烷(5mL)/水(0.4mL)懸浮液作氮取代，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(28.6mg)，並於氮氣氣體環境下、90℃攪拌7小時。於反應液中添加乙酸乙酯及水而分配，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓下濃縮的殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(228.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.77-1.90(1H,m),2.07-2.22(7H,m),3.16-3.28(4H,m),3.50(1H,t,J=7.9Hz),3.71(3H,s),4.23-4.32(2H,m),4.37(2H,s),6.69-6.75(1H,m),6.78-6.81(1H,m),6.85(1H,d,J=8.5Hz),7.05-7.13(3H,m),7.14-7.20(1H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.50(1H,t,J=7.6Hz),7.62(1H,t,J=7.6Hz),7.98-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：644(M+H)+。
(67c)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸
於實施例(67b)獲得的化合物(228.0mg)之四氫呋喃(2.3mL)/甲醇(2.3mL)溶液中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(1.06mL)，並攪拌8.5小時。冰冷下，添加1N鹽酸(2.3mL)而中和，以二氯甲烷提取。以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將減壓下濃縮的殘留物以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)及分取用薄層矽膠層析純化，獲得呈無色固體之標題化合物(194.9mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.78-1.91(1H,m),2.07-2.22(7H,m),3.16-3.27(4H,m),3.47-3.55(1H,m),4.24-4.32(2H,m),4.38(2H,s),6.69-6.74(1H,m),6.77-6.80(1H,m),6.85(1H,d,J=8.5Hz),7.05-7.21(4H,m),7.37-7.43(1H,m),7.47-7.54(1H,m),7.58-7.66(，H,m),7.97-8.07(2H,m).
MS(APCI)m/z：630(M+H)+。
(實施例68)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸
(68a)2-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]丙酸甲酯
於實施例(14a)獲得的化合物(1.05g)之四氫呋喃(7mL)溶液中，氮氣氣體環境下，於-78℃滴加二異丙胺鋰(1.09mol/Ln-己烷-四氫呋喃溶液、5.0mL)，並攪拌30分鐘。於同溫度添加碘甲烷(0.34mL)，攪拌30分鐘後，於0℃攪拌1小時。於0℃添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取，以無水硫酸鈉乾燥。過濾後，將減壓下濃縮的殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得含雜質之呈淡黃色油狀物之標題化合物(713mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.35(12H,s),1.49(3H,d,J=7.3Hz),3.66(3H,s),3.72(1H,q,J=7.3Hz),6.96-7.02(1H,m),7.04-7.10(1H,m),7.66-7.73(1H,m)。
(68b)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸甲酯
將實施例(2a)獲得的化合物(255mg)、實施例(68a)獲得的化合物(234mg)及磷酸鉀(308mg)之1,2-二甲氧基乙烷(5mL)/水(0.4mL)懸浮液作氮取代，添加肆(三苯基膦) 鈀(0)(27.9mg)，並於氮氣氣體環境下，於90℃攪拌6小時。於反應液中添加乙酸乙酯，以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，過濾並減壓下濃縮。將殘留物以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(324.1mg)。呈純度93.9%而用於下一反應。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.54(3H,d,J=7.3Hz),2.09-2.21(6H,m),3.17-3.28(4H,m),3.71(3H,s),3.76(1H,q,J=7.3Hz),4.24-4.32(2H,m),4.38(2H,s),6.69-6.75(1H,m),6.78-6.81(1H,m),6.85(1H,d,J=8.5Hz),7.05-7.14(3H,m),7.18(1H,t,J=7.6Hz),7.37-7.42(1H,m),7.47-7.54(1H,m),7.59-7.65(1H,m),7.98-8.06(2H,m).
MS(APCI)m/z：630(M+H)+。
(68c)2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸
於實施例(68b)獲得的化合物(324mg)之四氫呋喃(3.2mL)/甲醇(3.2mL)溶液中，於室溫添加2N氫氧化鈉水溶液(1.45mL)，並攪拌4.5小時。於反應液中添加1N鹽酸(3mL)並中和，添加二氯甲烷，進行提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，過濾後，將減壓下濃縮的殘留物以分取用薄層矽膠層析(甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(242mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),1.56(3H,d,J=7.1Hz),2.10-2.19(6H,m),3.15-3.31(4H, m),3.80(1H,q,J=7.1Hz),4.24-4.33(2H,m),4.38(2H,s),6.69-6.75(1H,m),6.77-6.81(1H,m),6.86(1H,d,J=8.5Hz),7.06-7.23(4H,m),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.62(1H,t,J=7.3Hz),7.96-8.07(2H,m).
MS(APCI)m/z：616(M+H)+。
(實施例69)
(5-{4-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-甲基苯基}噻吩-2-基)乙酸
(69a)[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)噻吩-2-基]乙酸乙酯
將(5-溴噻吩-2-基)乙酸乙酯(521mg)、4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(0.451mL)及三乙基胺(0.874mL)之1,4-二烷(5mL)溶液於氮氣氣體環境下作脫氣1分鐘。添加二氯雙(三苯基膦)鈀(II)(73.4mg)，並於95℃攪拌2.5小時。將反應液冷卻至室溫後，於反應液中添加水，使用ISOLUTE相分離器而以二氯甲烷提取，並減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈淡黃色油狀物之標題化合物(228mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.0Hz),1.33(12H,s),3.86(2H,br s),4.18(2H,q,J=7.0Hz),7.02(1H,d,J=3.6Hz),7.49(1H,d,J=3.6Hz)。
(69b)(5-{4-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-甲基苯基}噻吩-2-基)乙酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(160mg)之1,2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液中添加實施例(69a)獲得的化合物(135mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(24.7mg)、碳酸鈉(96.3mg)、水(1mL)，並以微波反應裝置使其於130℃反應30分鐘。將反應液以乙酸乙酯(15mL)稀釋，添加水，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈紅褐色非晶形固體之標題化合物(150mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.26-1.33(6H,m),2.13(3H,s),2.36(3H,s),3.18-3.27(4H,m),3.83(2H,s),4.21(2H,q,J=7.1Hz),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.66-6.71(1H,m),6.75-6.78(1H,m),6.81-6.86(2H,m),6.88-6.91(1H,m),7.24-7.31(1H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.66(1H,m),7.98-8.06(2H,m)。
(69c)(5-{4-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-甲基苯基}噻吩-2-基)乙酸
於實施例(69b)獲得的化合物(148mg)之乙醇(2mL)/四氫呋喃(2mL)溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.479mL)，並於室溫攪拌3小時。減壓濃縮反應液後，於殘渣中添加水(8mL)，並添加2M鹽酸(0.490mL)而攪拌。濾取析出的不溶物、水洗後，藉由風乾而獲得呈淡褐色固體之標題化合物(122mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.06(3H,s),2.33(3H,s),3.20(2H,t,J=8.2Hz),3.27-3.36(2H,m),3.82(2H,s),4.24-4.34(4H,m),6.66(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.80-6.85(2H,m),6.91-6.97(2H,m),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.48-7.52(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.93(1H,m),12.59(1H,br s).
MS(APCI)m/z：590(M+H)+。
(實施例70)
(5-{4-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙酸
(70a)(5-{4-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙酸乙酯
於自實施例(2a)獲得的化合物依據實施例(17a)而合成的2-[2-(乙基磺醯基)苯基]-1-{4-甲基-5-[3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯氧基]-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}乙酮(純度28%、454mg)之甲苯(1.9mL)溶液中，添加(5-溴-1,3-噻唑-2-基)乙酸乙酯(66.6mg)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)(21.0mg)、磷酸鉀(170mg)、水(0.1mL)，於100℃攪拌12小時。冷卻至室溫後，將反應液以乙酸乙酯(6mL)稀釋，使用ISOLUTE相分離器而提取，將溶媒減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化2次，獲得呈褐色非晶形固體之標題化合物(47.4mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.34(6H,m),2.13(3H,s),2.34(3H,s),3.18-3.26(4H,m),4.07(2H,s),4.21-4.33(4H,m),4.38(2H,s),6.70(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.77-6.80(1H,m),6.83(1H,d,J=8.5Hz),7.22-7.28(1H,m),7.38-7.42(1H,m),7.48-7.54(1H,m),7.57-7.66(2H,m),7.98-8.05(2H,m)。
(70b)(5-{4-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙酸
於實施例(70a)獲得的化合物(46.0mg)之乙醇(1mL)/四氫呋喃(1mL)溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.223mL)，並於室溫攪拌4小時。減壓濃縮反應液後，於殘渣中添加水(3mL)，添加2M鹽酸(0.223mL)並攪拌。濾取析出的不溶物，水洗後，藉由風乾而獲得呈褐色固體之標題化合物(36.0mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.06(3H,s),2.30(3H,s),3.20(2H,t,J=8.2Hz),3.25-3.44(2H,m),3.64(2H,s),4.24-4.35(4H,m),6.67(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.80-6.86(2H,m),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.48-7.60(3H,m),7.68-7.74(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.94(1H,m).
MS(ESI)m/z：591(M+H)+。
(實施例71)
(4-{5-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]吡啶-2-基}苯基)乙酸乙酯
(71a)5-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於2-溴-5-氟吡啶(776mg)及5-羥基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(250mg)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中添加碳酸銫(980mg)，並使用微波裝置於150℃使其反應70分鐘。冷卻至室溫後，藉由將反應液於減壓下濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，而獲得呈無色固體之標題化合物(580mg)。
MS(APCI)m/z：405(M+H)+。
(71b)1-{5-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-基}-2-[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酮
於實施例(71a)獲得的化合物(400mg)之二氯甲烷(10mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(4mL)，並於室溫攪拌。攪拌4小時後，藉由將反應液濃縮，獲得粗製之5-[(6-溴吡啶-3-基)氧基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚 鹽酸鹽(335mg)。
於獲得的化合物(335mg)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液中添加N-甲基啉(0.198mL)，並於室溫攪拌20分鐘。於反應液中添加氯化4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三-2-基)-4-甲基啉鎓(353mg)及[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(269mg)，並於室溫攪拌3小時。減壓下濃縮反應液，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，藉此獲得呈無色固體之標題化合物(400mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.10(3H,s),3.17-3.25(4H,m),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.37(2H,s),6.79(1H,d,J=9.1Hz),7.03(1H,dd,J=8.5,3.0Hz),7.34-7.41(2H,m),7.49-7.54(1H,m),7.60-7.65(1H,m),7.99-8.07(3H,m).
MS(APCI)m/z：515(M+H)+。
(71c)(4-{5-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]吡啶-2-基}苯基)乙酸乙酯
於實施例(71b)獲得的化合物(100mg)、[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(84.5mg)及肆三苯基膦鈀(0)(44.8mg)之1,2-二甲氧基乙烷(3mL)溶液中，添加磷酸鉀(124mg)之水溶液(10mL)，使用微波裝置使其於120℃反應50分鐘。將反應液冷卻至室溫後，減壓下餾除溶媒。藉由將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，獲得呈無色固體之標題化合物(95mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.31(6H,m),2.15(3H,s),3.18-3.25(4H,m),3.66(2H,s),4.16(2H,q,J=7.3Hz),4.30(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.34-7.42(3H,m),7.51(1H,t,J=1732.8Hz),7.59-7.66(2H,m),7.89(2H,d,J=8.5Hz),8.02(2H,t,J=8.5Hz),8.39(1H,d,J=2.4Hz).
MS(APCI)m/z：599(M+H)+。
(實施例72)
(4-{5-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]吡啶-2-基}苯基)乙酸
(72a)(4-{5-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]吡啶-2-基}苯基)乙酸
將實施例(71c)獲得的化合物(55mg)溶解於四氫呋喃(4mL)及乙醇(2mL)，並添加1N氫氧化鈉水溶液(0.250mL)。於室溫攪拌反應液2小時後，添加1N鹽酸(0.250mL)，藉由減壓濃縮而餾除有機溶媒。藉由於殘渣中添加水，濾取析出的固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(50.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.14(3H,s),3.17-3.26(4H,m),3.68(2H,s),4.29(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.84(1H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.34-7.42(3H,m),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.57-7.65(2H,m),7.81(2H,d,J=8.5Hz),7.99-8.05(2H,m),8.39(1H,d,J=2.4Hz).
MS(APCI)m/z：571(M+H)+。
(實施例73)
({4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}氧基)乙酸
(73a)({4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}氧基)乙酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(150mg)之1,2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液中添加4-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基)苯硼酸(95.4mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(23.2mg)、碳酸鈉(90.2mg)、水(1mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。於反應液中添加水(1mL)，以乙酸乙酯提取。減壓濃縮有機層後，添加乙酸乙酯/己烷(3：1)溶液作成懸浮液後，濾除不溶物，減壓濃縮濾液，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(98.2mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.27(3H,t,J=7.6Hz),1.32(3H,t,J=7.0Hz),2.16(3H,s),2.21(3H,s),3.17-3.26(4H,m),4.23-4.34(4H,m),4.38(2H,s),4.66(2H,s),6.67-6.87(3H,m),6.93(2H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,d,J=7.9Hz),7.19-7.25(2H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.51(1H,t,J=7.3Hz),7.62(1H,t,J=7.0Hz),7.97-8.06(2H,m)。
(73b)({4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}氧基)乙酸
於實施例(73a)獲得的化合物(97.0mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)溶液(8mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.309mL)，並於室溫攪拌4小時。將反應液減壓濃縮，於獲得的殘渣中添加水(10mL)後，添加2M鹽酸(0.310mL)而作成酸性。濾取析出的不溶物，以水洗淨，風乾後，藉由於65℃減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物(81.2mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.08(3H,s),2.18(3H,s),3.16-3.25(2H,m),3.25-3.41(2H,m),4.23-4.35(4H,m),4.69(2H,s),6.66(1H,dd,J=8.2,2.7Hz),6.76-6.79(1H,m),6.81(1H,d,J=9.2Hz),6.93(2H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,d,J=7.9Hz),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.85(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.94(1H,m),13.06(1H,br s).
MS(APCI)m/z：600(M+H)+。
(實施例74)
3-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸
(74a){4-[(1E)-3-乙氧基-3-側氧基丙-1-烯-1-基]-2-氟苯基}硼酸
於2-氟-4-甲醯基苯基硼酸(200mg)之二氯甲烷(6mL)溶液中添加(三苯基亞正膦基)乙酸乙酯(ethyl (triphenylphosphoranylidene)acetate)(622mg)，於室溫攪拌一晚。將反應液減壓濃縮至約半量後，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得為E：Z=5：1的混合物之呈白色固體之標題化合物(137mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.25(3H x 1/6,t,J=7.0Hz),1.35(3H x 5/6,t,J=7.3Hz),4.19(2H x 1/6,q,J=7.0Hz),4.28(2H x 5/6,q,J=7.3Hz),5.02-5.07(2H,m),6.04(1H x 1/6,d,J=12.1Hz),6.49(1H x 5/6,d,J=15.8Hz),6.92(1H x 1/6,d,J=12.1Hz),7.18-7.22(1H,m),7.28-7.39(1H,m),7.64(1H x 5/6,d,J=15.8Hz),7.78-7.88(1H,m)。
(74b)(2E)-3-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丙-2-烯酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(250mg)之1,2-二甲氧基乙烷(6mL)溶液中添加實施例(74a)獲得的化合物(169mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(38.6mg)、碳酸鈉(150mg)、水(1.5mL)，並以微波反應裝置使其於130℃反應20分鐘。於反應液中添加飽和食鹽水(3mL)，並以乙酸乙酯提取而減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化2次，獲得呈淡褐色非晶形固體之標題化合物(E：Z=4：1之混合物、234mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.23-1.39(6H,m),2.12-2.19(6H,m),3.18-3.27(4H,m),4.18-4.33(4H,m),4.38(2H,s),6.00(1H x 1/5,d,J=12.8Hz),6.46(1H x 4/5,d,J=15.8Hz),6.71-6.76(1H,m),6.78-6.82(1H,m),6.84-6.88(1H,m),6.91(1H x 1/5,d,J=12.8Hz),7.09-7.13(1H,m),7.19-7.36(3H,m),7.37-7.42(1H,m),7.48-7.54(1H,m),7.60-7.64(1H,m),7.67(1H x 4/5,d,J=15.8Hz),7.98-8.05(2H,m).
MS(APCI)m/z：642(M+H)+。
(74c)3-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸乙酯
於實施例(74b)獲得的化合物(158mg)之乙醇(2mL)/四氫呋喃(1mL)溶液中，添加7.5%鈀碳(79.0mg)並於氫氣氣體環境下攪拌2小時。將反應液過濾，將濾液減壓濃縮後，以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色非晶形固體之標題化合物(159mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.21-1.33(6H,m),2.14(3H,s),2.15(3H,s),2.66(2H,t,J=7.6Hz),2.99(2H,t,J=7.6Hz),3.18-3.26(4H,m),4.15(2H,q,J=7.1Hz),4.28(2H,t,J=8.5Hz),4.38(2H,s),6.69-6.74(1H,m),6.77-6.81(1H,m),6.85(1H,d,J=8.5Hz),6.94-7.04(2H, m),7.07-7.17(2H,m),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.47-7.54(1H,m),7.58-7.66(1H,m),7.98-8.06(2H,m)。
(74d)3-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸
於實施例(74c)獲得的化合物(154mg)之乙醇(1.5mL)/四氫呋喃(1.5mL)溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.488mL)，並於室溫攪拌20小時。減壓濃縮反應液後於殘渣中添加水(10mL)，添加2M鹽酸(0.490mL)而作成酸性。濾取析出的不溶物，水洗後，藉由於65℃減壓乾燥，獲得呈白色固體之標題化合物(138mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.07(3H,s),2.08(3H,s),2.60(2H,t,J=7.6Hz),2.87(2H,t,J=7.6Hz),3.17-3.25(2H,m),3.26-3.37(2H,m),4.25-4.35(4H,m),6.65-6.70(1H,m),6.80-6.87(2H,m),7.08-7.23(4H,m),7.50(1H,d,J=7.3Hz),7.55-7.61(1H,m),7.69-7.75(1H,m),7.86(1H,d,J=9.2Hz),7.89-7.94(1H,m),12.21(1H,br s).
MS(APCI)m/z：616(M+H)+。
(實施例75)
(2R)-2-({4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}氧基)丙酸
及(2S)-2-({4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}氧基)丙酸
(75a)2-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯氧基]丙酸乙酯
於4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)酚(660mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(7mL)中添加2-溴丙酸乙酯(0.584mL)及碳酸銫(1.47g)，並於室溫攪拌6小時。於反應液中添加乙酸乙酯(60mL)、水(15mL)而分液操作後，將水層以乙酸乙酯提取。將合併的有機層以水洗淨2次，以飽和食鹽水洗淨1次後，以硫酸鎂乾燥。減壓濃縮後，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得呈無色油狀物之標題化合物(854mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.24(3H,t,J=7.0Hz),1.33(12H,s),1.62(3H,d,J=6.7Hz),4.15-4.25(2H,m),4.79(1H,q,J=7.0Hz),6.86(2H,d,J=8.5Hz),7.73(2H,d,J=8.5Hz)。
(75b)2-({4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}氧基)丙酸乙酯
於實施例(2a)獲得的化合物(200mg)之1,2-二甲氧基乙烷(5mL)溶液中添加實施例(75a)獲得的化合物(194mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(61.8mg)、碳酸鈉(120mg)、水(1.5mL)，以微波反應裝置使其於130℃反應1小時。於反應液中添加飽和食鹽水(5mL)，使用ISOLUTE相分離器而以乙酸乙酯提取，減壓濃縮。將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，獲得粗生成物之2-({4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}氧基)丙酸。使用CHIRALPAK IA(2-丙醇/乙腈)將獲得的2-({4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}氧基)丙酸作光學離析，各自獲得之光學異構物各自為前波峰(54.6mg、>99%ee)、後波峰(61.6mg、92%ee)。
(75c)(2R)-2-({4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}氧基)丙酸及(2S)-2-({4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}氧基)丙酸
於實施例(75b)作為前波峰獲得的化合物(54.6mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)溶液(1.5mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.255mL)，並於室溫攪拌20小時。減壓濃縮反應液後，添加水(6mL)及2M鹽酸(0.27mL)並攪拌。濾取析出的不溶物，水洗、風乾後，於45℃減壓乾燥而獲得呈白色固體之標題化合物75-1(49.2mg)。
實施例75-1：
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.52(3H,d,J=6.7Hz),2.08(3H,s),2.17(3H,s),3.16-3.24(2H,m),3.26-3.40(2H,m),4.24-4.35(4H,m),4.84(1H,q,J=6.7Hz),6.66(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),6.76-6.84(2H,m),6.86-6.92(2H,m),7.10(1H,d,J=7.9Hz),7.19-7.25(2H,m),7.48-7.52(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.85(1H,d,J=9.2Hz),7.89-7.94(1H,m),13.08(1H,br s).
MS(APCI)m/z：614(M+H)+。
於實施例(75b)作為後波峰獲得的化合物(61.6mg)之乙醇/四氫呋喃(1：1)溶液(1.5mL)中添加2M氫氧化鈉水溶液(0.288mL)，並於室溫攪拌20小時。減壓濃縮反應液後，添加水(6mL)及2M鹽酸(0.27mL)並攪拌。濾取析出的不溶物，水洗、風乾後，於45℃減壓乾燥而獲得呈白色固體之標題化合物75-2(51.3mg)。
實施例75-2：
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),1.52(3H,d,J=6.7Hz),2.08(3H,s),2.17(3H,s), 3.17-3.24(2H,m),3.26-3.37(2H,m),4.24-4.34(4H,m),4.84(1H,q,J=6.7Hz),6.66(1H,dd,J=8.2,2.4Hz),6.76-6.83(2H,m),6.86-6.91(2H,m),7.10(1H,d,J=7.9Hz),7.20-7.25(2H,m),7.48-7.52(1H,m),7.55-7.61(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.85(1H,d,J=9.2Hz),7.89-7.93(1H,m),13.09(1H,br s).
MS(APCI)m/z：614(M+H)+。
(實施例76)
{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
(76a){2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(1d)獲得的化合物(0.300g)溶解於二氯甲烷(5mL)，一邊分3次添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.239g)一邊加熱回流6小時。於反應液中添加乙酸乙酯、二氯甲烷及乙醇後，以水洗淨5次及以飽和食鹽水洗淨。使有機層以硫酸鈉乾燥，減壓下濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷→甲醇/二氯甲烷)純化4次。將獲得的固體(0.172g)懸浮於甲醇(1.5mL)，於室溫攪拌5分鐘後，藉由濾取固體並進行乾燥，而獲得呈無色固體之標題化合物(0.129g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ：2.22(3H,s),2.43(3H,s),3.16(3H,s),3.65(2H,s),4.90(2H,s),6.68-6.82(3H,m),7.00-7.14(2H,m),7.23-7.46(5H,m),7.56-7.72(3H,m),8.07-8.26(2H,m).
MS(APCI/ESI)m/z：568(M+H)+。
(實施例77)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
(77a){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
將實施例(2c)獲得的化合物(0.275g)溶解於二氯甲烷(5mL)，一邊分3次添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.214g)，一邊加熱回流6小時。將反應液冷卻至室溫後，過濾不溶物，將濾液減壓下濃縮。於殘渣中添加乙酸乙酯及二氯甲烷，並以水洗淨5次及以飽和食鹽水洗淨。將有機層以硫酸鈉乾燥後，於減壓下濃縮，將獲得的殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化。將獲得的固體(0.303g)懸浮於甲醇(2.5mL)，藉由濾取固體並進行乾燥，而獲得呈淡桃色固體之標題化合物(0.242g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3+MeOH-d4)δ：1.29(3H,t,J=7.3Hz),2.22(3H,s),2.42(3H,s),3.22(2H,q,J=7.3Hz),3.65(2H,s),4.89(2H,s),6.69-6.81(3H,m), 7.02-7.14(2H,m),7.24-7.35(4H,m),7.42-7.71(4H,m),8.04-8.26(2H,m).
MS(APCI)m/z：582(M+H)+。
(實施例78)
{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
(78a)4-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於4-甲基-5-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(1.03g)中添加雙聯頻哪醇硼酸酯(1.71g)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(221mg)、乙酸鉀(795mg)、1,2-二甲氧基乙烷(10mL)、二甲基亞碸(4mL)，並於100℃攪拌10小時。冷卻至室溫後，以矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化，藉此獲得呈白色固體之標題化合物(912mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.33(12H,s),1.55(9H,s),2.41(3H,s),2.95-3.02(2H,m),3.92-4.02(2H,m),7.58-7.76(2H,m)。
(78b)5-(4-溴-3-甲基苄基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於實施例(78a)獲得的化合物(640mg)及1,2-二甲氧基乙烷(8mL)、水(4mL)之混合物中添加1-溴-4-(氯甲基)-2-甲基苯(469mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(103mg)、碳酸鈉(472mg)而於100℃攪拌10小時。冷卻至室溫後，使用乙酸乙酯提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉乾燥。過濾及減壓濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得呈白色固體之標題化合物(684mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.50-1.62(9H,m),2.05(3H,s),2.33(3H,s),2.95-3.03(2H,m),3.85(2H,s),3.92-4.05(2H,m),6.78(1H,d,J=8.2Hz),6.89-7.01(2H,m),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.58-7.72(1H,m)。
(78c)5-{[4’-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)-2-甲基聯苯基-4-基]甲基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
於實施例(78b)獲得的化合物(684mg)及1,2-二甲氧基乙烷(8mL)、水(4mL)之混合物中添加[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]乙酸乙酯(572mg)、[1,1’-雙(聯苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(103mg)、碳酸鈉(472mg)，並於微波反應裝置於120℃攪拌30分鐘。冷卻至室溫後，使用乙酸乙酯而提取。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，使用硫酸鈉乾燥。過濾及減壓濃縮後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得呈無色油狀物之標題化合物(570mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.61(9H,m),2.12(3H,s),2.22(3H,s),2.97-3.05(2H,m),3.65(2H,s),3.91-4.06(4H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),6.93-7.08(2H,m),7.09-7.15(1H,m),7.25-7.36(5H,m),7.62-7.77(1H,m)。
(78d){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸乙酯
於實施例(78c)獲得的化合物(158mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中添加4N鹽酸二烷溶液(2mL)而於室溫攪拌3小時。減壓濃縮後，獲得粗製之{2’-甲基-4’-[(4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]聯苯基-4-基}乙酸乙酯鹽酸鹽。
於獲得的化合物之二氯甲烷溶液中添加[2-(乙基磺醯基)苯基]乙酸(90mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)羧基醯亞胺鹽酸鹽(94mg)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(45mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.17mL)而於室溫攪拌12小時。減壓濃縮反應液後，藉由將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/己烷)純化而獲得呈白色非晶形固體之標題化合物(132mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.22-1.30(6H,m),2.17(3H,s),2.22(3H,s),3.15-3.25(4H,m),3.65(2H,s), 3.97(2H,s),4.15-4.27(4H,m),4.37(2H,s),6.94-6.99(1H,m),7.00-7.08(2H,m),7.09-7.14(1H,m),7.24-7.34(4H,m),7.37-7.42(1H,m),7.47-7.53(1H,m),7.58-7.65(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.00-8.05(1H,m)。
(78e){4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸
於實施例(78d)獲得的化合物(117mg)之1,4-二烷(2mL)溶液中添加1N氫氧化鈉(0.96mL)，並於室溫攪拌5小時。將反應液以1N鹽酸中和後，添加水而過濾析出的固體。藉由將濾取的固體進行減壓下乾燥而獲得呈白色固體之標題化合物(89mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：1.25(3H,t,J=7.6Hz),2.17(3H,s),2.22(3H,s),3.15-3.24(4H,m),3.70(2H,s),3.97(2H,s),4.20-4.26(2H,m),4.37(2H,s),6.95-6.99(1H,m),7.00-7.07(2H,m),7.09-7.13(1H,m),7.25-7.35(4H,m),7.37-7.41(1H,m),7.47-7.52(1H,m),7.59-7.64(1H,m),7.95-8.00(1H,m),8.01-8.06(1H,m).
MS(APCI)m/z：582(M+H)+。
(實施例79)
2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-N-甲基乙醯胺
於實施例(2c)獲得的化合物(188mg)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液中添加甲基胺鹽酸鹽(109mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)羧基醯亞胺鹽酸鹽(93mg)、3H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶-3-醇(48mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.22mL)並於室溫攪拌24小時。於反應液中添加乙酸乙酯作分液。將有機層以水、飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鈉乾燥，並餾除溶媒。於殘渣中添加乙酸乙酯(5mL)並攪拌1小時後，藉由濾取不溶物並進行乾燥，而獲得呈白色固體之標題化合物(192mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.11(3H,t,J=7.3Hz),2.08(3H,s),2.18(3H,s),2.59(3H,d,J=4.9Hz),3.21(2H,t,J=8.2Hz),3.26-3.34(2H,m),3.42(2H,s),4.25-4.35(4H,m),6.68(1H,dd,J=7.9,2.4Hz),6.78-6.84(2H,m),7.11(1H,d,J=8.5Hz),7.23(2H,d,J=8.5Hz),7.29(2H,d,J=8.5Hz),7.50(1H,d,J=7.9Hz),7.55-7.60(1H,m),7.68-7.74(1H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.89-7.93(1H,m),7.97-8.03(1H,m).
MS(APCI)m/z：597(M+H)+。
(試驗例1)
對RORγt基因導入細胞之IL-17產生的抑制效果
(1)RORγt基因導入細胞之製作
基於編碼小鼠(Mus musculus)RORgamma t蛋白質之全長胺基酸序列的mRNA之鹼基序列(GenBank登錄號AF163668：http：//www.metalife.com/Genbank/5679306)，藉由PCR法而取得編碼全長蛋白質的mRNA之cDNA。獲得的cDNA***為表現載體(vector)的pUNO載體(InvivoGen公司)，而構築小鼠RORγt表現載體。構築的小鼠RORγt表現載體係導入至EL4細胞(小鼠T淋巴瘤細胞株)，以選擇培養基(於DMEM培養基中添加胎牛血清、殺稻瘟菌素S(Blasticidin S)、盤尼西林、鏈黴素者)培養而取得RORγt基因導入細胞。
(2)IL-17產生抑制作用之評價
試驗化合物之IL-17產生抑制作用係將前述之RORγt基因導入細胞以12-肉荳寇酸13-乙酸佛波醇酯(phorbol 12-Myristate 13-acetate(PMA))及離子黴素(ionomycin)刺激之際之IL-17產生來測定。即，將RORγt基因導入細胞以前述選擇培養基調製，分注於96孔平底盤(Corning公司)內每1孔各75000個。此時，同時添加各種濃度之試驗化合物。於5%CO2濃度之保溫箱中於37℃培養1小時後，將PMA以終濃度25ng/mL、離子黴素以終濃度125ng/mL添加於各孔，合計100μL，於5%CO2濃度之保溫箱中於37℃培養20小時。之後，回收培養上清液，將上清液中之小鼠IL-17濃度，使用HTRF小鼠IL-17套組(Cisbio公司)，以EnVison(Perkin-Elmer公司)作時間分解螢光而測定。關於試驗化合物所致的IL-17產生抑制作用，係由試驗化合物存在下之試驗化合 物濃度對IL-17產生量作半對數座標圖(semilogarithmic plot)的圖，將相當於試驗化合物非存在下之IL-17產生量之50%的IL-17產生量之試驗化合物濃度作為IC50值而算出。將IL-17產生抑制作用之結果示於表1。
於本試驗，本發明之化合物顯示優異的IL-17產生抑制作用。據此，有用於作為乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病(克隆氏病或潰瘍性大腸炎等)、修格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎氏病、貝塞氏症、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎等之自體免疫疾病或IL-17之產生與病態發病有關的大腸癌之治療劑及/或預防劑。
(試驗例2)
對IL-23誘導性小鼠乾癬樣皮膚炎模式的抑制效果
已知IL-23誘導性小鼠乾癬樣皮膚炎模式依存於IL-17(The Journal of Immunology,186,1495-1502(2011))(The Journal of Immunology,186,4481-4489(2011))。
實驗中使用BALB/c小鼠(日本Charles River公司)之7週齡以後的雄性小鼠5~10隻。由第0日至第3日為止，麻醉下1日1次連日對小鼠單耳皮內投予小鼠IL-23(R&D Systems公司，以磷酸鹽緩衝食鹽水調製為50μg/mL)，1μg/隻，而誘發皮膚炎(TheJournal of Experimental Medicine,203,2577-2587(2006))(Nature,445,648-651(2007))。於對照組同樣地皮內投予牛血清白蛋白(Sigma公司，以磷酸鹽緩衝食鹽水調製為50 μg/mL)1μg/隻。皮膚炎之評價係於小鼠IL-23最終投予24小時後(第4日)，將使用厚度量規而測量的耳殼厚度減去第0日之IL-23投予開始前之耳殼厚度的耳殼肥厚作為指標。試驗化合物懸浮於0.5%甲基纖維素溶液或9~10% Kollidon(註冊商標))VA64溶液。試驗化合物或溶媒係由第0日至第3日為止每1日2次經口投予。關於試驗化合物所致的皮膚炎抑制效果，係依據下述式作為抑制率(%)算出。皮膚炎抑制效果之結果係示於表2。
抑制率(%)=100×(溶媒投予時之耳殼肥厚-試驗化合物投予時之耳殼肥厚)/(溶媒投予時之耳殼肥厚-對照組之耳殼肥厚)
如上述顯示，本發明之化合物具有皮膚炎抑制效果，對乾癬為有效的。
製劑例1：膠囊劑
將上述處方之粉末混合，通過60網目的篩後，將此粉末置入250mg之明膠膠囊，作成膠囊劑。
製劑例2：錠劑
將上述處方之粉末混合，使用玉米澱粉糊而造粒、乾燥後，藉由打錠機打錠，而作成1錠200mg之錠劑。此錠劑可因應必要而施予糖衣。
[產業上之利用可能性]
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽具有優異的視網酸受體關連孤兒受體γt抑制作用及IL-17產生抑制作用，而有用於作為醫藥。

Claims (46)

  1. 一種通式(I)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽， [式中，R1表示C1-C6烷基、C3-C6環烷基或苯基，R2表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R3表示氫原子、C2-C7羧烷基或羥基，R4表示鹵素原子或C1-C6烷基，R5表示氫原子或C1-C6烷基，R6表示氫原子、鹵素原子或C1-C6烷基，R7表示氫原子、鹵素原子、C1-C6烷基、C1-C6鹵化烷基、C1-C6羥烷基、C1-C6氰烷基、苄氧基C1-C6烷基或(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷)基，R8表示羥基、C1-C6烷氧基、單-C1-C6烷基胺基或二-(C1-C6烷基)胺基，L表示單鍵、亞甲基或氧原子，E表示可獨立地經1或2個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸苯基；或可經1個選自鹵素原子、C1-C6烷基及C1-C6烷基磺醯基的基取代的伸吡啶(pyridylene)基、伸噻吩(thienylene)基或伸噻唑(thiazolylene)基， Q1係表示氮原子或式=CH-所表示的基，Q2係表示氮原子或式=CH-所表示的基，式-U-T-所表示的基，係表示式-CH2-CH2-所表示的基或式-CH=CH-所表示的基，Y表示亞甲基或氧原子，V係表示氮原子或式=C(R9)-所表示的基，R9表示氫原子、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵化烷氧基、(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷)基、(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷氧)基、C2-C7烷基羰基、四氫呋喃基或氧唉基氧基(oxetyloxy)]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1為甲基、乙基或環丙基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R2為氫原子或甲基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R3為氫原子。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R4為甲基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5為氫原子或甲基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R6為氫原子。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7為氫原子或C1-C6烷基。
  9. 如請求項1至7中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7為氫原子或乙基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R8為羥基。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中L為單鍵。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中E為可獨立地經1或2個選自鹵素原子及C1-C6烷基的基取代的伸苯基或無取代的伸噻唑基。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中E為1,4-伸苯基、式(II-I)所表示的基、式(II-II)所表示的基或式(III)所表示的基(式中，CL及CV表示單鍵，CL與式-L-所表示的基結合，CV與6員環結合)，
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Q1為式=CH-所表示的基，Q2為氮原子。
  15. 如請求項1至14中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Q1為式=CH-所表示的基，Q2為式=CH-所表示的基。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中式-U-T-所表示的基為式-CH2-CH2-所表示的基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Y為氧原子。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中V為式=C(R9)-所表示的基。
  19. 如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R9為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵化烷氧基、(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷)基、(C1-C6烷氧)-(C1-C6烷氧)基或C2-C7烷基羰基。
  20. 如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R9為甲基或甲氧基。
  21. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[2-(環丙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、 {4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲氧基-5’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸、{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸、2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丙酸、2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}戊酸、2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}-5,5,5-三氟戊酸、 2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}丁酸、2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸、(2R)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸、(2S)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸、或(5-{4-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-甲基苯基}-1,3-噻唑-2-基)乙酸。
  22. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為{2’-甲基-4’-[(4-甲基-1-{[2-(甲基磺醯基)苯基]乙醯基}-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]聯苯基-4-基}乙酸。
  23. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸。
  24. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為{4’-[(1-{[2-(環丙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸。
  25. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2-氟-2’-甲基聯苯基-4-基}乙酸。
  26. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸。
  27. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為{4’-[(1-{[3-(乙基磺醯基)-6-甲基吡啶-2-基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’,5’-二甲基聯苯基-4-基}乙酸。
  28. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸。
  29. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為(2R)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸。
  30. 一種化合物或其藥學上可容許的鹽，其中該化合物為(2S)-2-{4’-[(1-{[2-(乙基磺醯基)苯基]乙醯基}-4-甲基-2,3-二氫-1H-吲哚-5-基)氧基]-2’-甲基聯苯基-4-基}丁酸。
  31. 一種醫藥組成物，其含有選自如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。
  32. 如請求項31之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於藉由視網酸受體關連孤兒受體γt抑制作用而被治療及/或預防的疾病之治療及/或預防。
  33. 如請求項31之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於藉由Th17細胞分化之抑制及/或IL-17產生之抑制而完成症狀之治療、改善、減輕及/或預防的疾病之治療及/或預防。
  34. 如請求項31之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus)、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(graft-versus-host disease)(GvHD)、斑禿、白斑、川崎氏病、貝塞氏症(Behchet's disease)、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌之治療及/或預防。
  35. 如請求項31之醫藥組成物，其中醫藥組成物係用於乾癬或乾癬性關節炎之治療及/或預防。
  36. 一種視網酸受體關連孤兒受體γt抑制劑，其含有選自如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分。
  37. 一種如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其係用於醫藥組成物之製造。
  38. 如請求項37之用途，其中醫藥組成物係乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎氏病、貝塞氏症、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌之治療及/或預防用之組成物。
  39. 如請求項37之用途，其中醫藥組成物係乾癬或乾癬性關節炎之治療及/或預防用之組成物。
  40. 如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其係用於藉由視網酸受體關連孤兒受體γt抑制作用而被治療及/或預防的疾病之治療及/或預防之方法中的用途。
  41. 如請求項1至30中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其係用於乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎氏病、貝塞氏症、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌之治療及/或預防之方法中的用途。
  42. 一種疾病之治療及/或預防方法，其係將藥理上有效量之選自如請求項1至30中任一項記載的化合物或其藥學上可容許的鹽投予至溫血動物。
  43. 如請求項42之方法，其中疾病係藉由視網酸受體關連孤兒受體γt抑制作用而被治療及/或預防者。
  44. 如請求項42之方法，其中疾病係乾癬、乾癬性關節炎、僵直性脊椎炎、多發性硬化症、類風濕性關節炎、炎症性腸病、修格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、慢性阻塞性肺病(COPD)、異位性皮膚炎、氣喘、I型糖尿病、移植物抗宿主病(GvHD)、斑禿、白斑、川崎氏病、貝塞氏症、絲球體腎炎、心肌病、再生不良性貧血、橋本氏病、硬皮症、巨細胞性動脈炎、接觸性皮膚炎、視神經炎或大腸癌。
  45. 如請求項42之方法，其中疾病係乾癬或乾癬性關節炎。
  46. 如請求項42至45中任一項之方法，其中溫血動物為人類。
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