TW201536780A - 溴區結構域蛋白抑制劑 - Google Patents

溴區結構域蛋白抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW201536780A
TW201536780A TW103122420A TW103122420A TW201536780A TW 201536780 A TW201536780 A TW 201536780A TW 103122420 A TW103122420 A TW 103122420A TW 103122420 A TW103122420 A TW 103122420A TW 201536780 A TW201536780 A TW 201536780A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
phenyl
dihydro
pyrrolo
pyridin
Prior art date
Application number
TW103122420A
Other languages
English (en)
Inventor
Le Wang
Yujia Dai
James HOLMS
Dachun Liu
William Mcclellan
Keith MCDANIEL
Lisa Hasvold
Steven D Fidanze
George SHEPPARD
Jasmina Marjanovic
Original Assignee
Abbvie Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbvie Inc filed Critical Abbvie Inc
Publication of TW201536780A publication Critical patent/TW201536780A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Abstract

本發明提供式(I)化合物， □其中Rx、Ry、Rx1、L1、G1、A1、A2、A3及A4具有說明書中定義之任何值，及其醫藥上可接受之鹽，其可用作治療疾病及病況(包括發炎疾病、癌症及AIDS)之藥劑。亦提供包括一或多種式(I)化合物之醫藥組合物。

Description

溴區結構域蛋白抑制劑
溴區結構域蛋白係指結合至在一些蛋白質中發現之N-乙醯基化離胺酸殘基的保守蛋白質結構摺疊。含有溴區結構域蛋白之蛋白質之BET家族包括四個成員(BRD2、BRD3、BRD4及BRDt)。BET家族之每一成員採用兩個溴區結構域蛋白以識別主要(但非排他地)在組蛋白蛋白質之胺基末端尾部上發現之N-乙醯基化離胺酸殘基。該等相互作用藉由將轉錄因子募集至染色質內之特定基因組位置調節基因表現。舉例而言，組蛋白結合之BRD4將轉錄因子P-TEFb募集至啟動子，從而引起參與細胞週期進展之基因之亞組表現(Yang等人，Mol.Cell.Biol.28：967-976(2008))。BRD2及BRD3亦起生長促進基因之轉錄調節劑之作用(LeRoy等人，Mol.Cell 30：51-60(2008))。最近確立BET家族成員對於若干癌症類型之維持係重要的(Zuber等人，Nature 478：524-528(2011)；Mertz等人；Proc.Nat’l.Acad.Sci.108：16669-16674(2011)；Delmore等人，Cell 146：1-14,(2011)；Dawson等人，Nature 478：529-533(2011))。BET家族成員亦經由規範之NF-KB途徑參與調介急性發炎反應(Huang等人，Mol.Cell.Biol.29：1375-1387(2009))，從而引起與細胞介素之產生相關之基因上調(Nicodeme等人，Nature 468：1119-1123,(2010))。已顯示細胞介素誘導由BET溴區結構域蛋白抑制劑抑制係動物模型中治療發炎調介之腎病的有效方法(Zhang等人，J.Biol.Chem.287：28840-28851(2012))。BRD2功 能與血脂異常或脂肪生成之不當調節、升高發炎概況及增加自體免疫疾病之易感性的傾向相關(Denis,Discovery Medicine 10：489-499(2010))。人類免疫缺陷病毒利用BRD4以起始病毒RNA自穩定整合病毒DNA之轉錄(Jang等人，Mol.Cell,19：523-534(2005))。亦已顯示在潛伏性T細胞感染及潛伏性單核球感染之模型中，BET溴區結構域蛋白抑制劑可重新活化HIV轉錄(Banerjee等人，J.Leukocyte Biol.doi：10.1189/jlb.0312165)。BRDt在由BET溴區結構域蛋白抑制劑封阻之***生成中起重要作用(Matzuk，等人，Cell 150：673-684(2012))。因此，追求抑制BET家族溴區結構域蛋白與其同源乙醯基化離胺酸蛋白質結合之化合物，其用於治療癌症、發炎疾病、腎病、涉及代謝或脂肪累積之疾病及一些病毒感染，以及追求提供雄性避孕方法。因此，當前醫學上需要研發用以治療該等適應症之新藥物。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
其中Rx係氫或C1-C3烷基；Ry係氫或C1-C3烷基；A1係N或CR1，A2係N或CR2，A3係N或CR3；且A4係N或CR4；其中A1、A2、A3及A4中之0、1、2或3者係N； R1係氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、CN或NO2；R2係氫、-S(O)2R2a、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2b)S(O)2R2a或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R2a；其中R2a係C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且R2b及R2c各自獨立地係氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；L1係O、N(H)或OCH2，其中OCH2之該CH2部分連接至G1；Rx1、G1、R3及R4係選自(i)、(ii)、(iii)或(iv)；(i)Rx1係-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、經一個選自由以下組成之群之取代基取代之C1-C6烷基：-CN、-ORxb、-SRxb、-S(O)Rxb、-S(O)2Rxb、-NRxaRxb、-C(O)Rxb、-C(O)ORxb、-C(O)NRxaRxb及-S(O)2NRxaRxb；C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基及C2-C6炔基各自獨立地經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1；G1係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環；其中每一G1皆獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個獨立地選自由Ru及Rv基團組成之群之取代基取代；R3係R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b；且R4係R1a或G4；(ii)Rx1係-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自視 情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1；G1係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環；其中每一G1皆經一個Ru基團取代且視情況進一步經1、2、3、4或5個Rv基團取代；R3係R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b；且R4係R1a或G4；(iii)Rx1係-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1；G1係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環；其中每一G1皆獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個獨立地選自由Ru及Rv基團組成之群之取代基取代；R3係-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b；且R4係R1a或G4；(iv)Rx1係-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、- C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中C1-C6烷基、C2-C6烯基及C2-C6炔基各自視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1；G1係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環；其中每一G1皆獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個獨立地選自由Ru及Rv基團組成之群之取代基取代；R3係R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b；且R4係G4；Rxa在每次出現時皆獨立地係氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；Rxb在每次出現時皆獨立地係C1-C6烷基，其經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORax1、-SRax1、-S(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-NRbx1Rcx1、-C(O)Rax1、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1及-S(O)2NRbx1Rcx1；Rxc在每次出現時皆獨立地係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、Ga、-(C1-C6伸烷基)-Ga或Rxb；Rax1、Rbx1及Rcx1在每次出現時皆各自獨立地係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、Ga或-(C1-C6伸烷基)-Ga；Rdx1在每次出現時皆獨立地係C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、Ga或-(C1-C6伸烷基)-Ga；R1a在每次出現時皆獨立地係氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、CN或NO2；R3a及R3b在每次出現時皆各自獨立地係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵 烷基、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a、-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b，或經一個選自由以下組成之群之取代基取代之C1-C6烷基：-CN、-ORh、-SRh、-S(O)Ri、-S(O)2Rh、-NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk及-S(O)2NRjRk；G4在每次出現時皆獨立地係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環；其各自視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C6烷基、NO2、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、-ORh、-SRh、-S(O)2Rh及-NRjRk；Ru在每次出現時皆獨立地係-(C1-C6伸烷基)-Gu、-(C2-C6伸炔基)-Gu、-(C1-C6伸烷基)-SRh、-C(O)-Z1、-C(O)-NZ1Z2、-S(O)2-Z1、-N(Z2)Z1或-N(Z2)S(O)2-Z1；其中Z1係Gu、-(C1-C6伸烷基)-Gu、-(C2-C6伸烯基)-Gu、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-SRh、-(C1-C6伸烷基)-ORh、-(C1-C6伸烷基)-NRjRk或-(C1-C6伸烷基)-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，且Z2係氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；Gu在每次出現時皆獨立地係芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基，其中每一Gu皆獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-O-(C2-C6伸烷基)-NRjRk、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-O-(C1-C6伸烷基)-NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、Gua、-(C1-C6伸烷基)-ORh、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-SRh、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6伸烷基)- N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-CN及-(C1-C6伸烷基)-Gua；Ga、Gx1、Gx2、G3a、G3b及Gua在每次出現時皆各自獨立地係芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rz基團取代；Rz及Rv在每次出現時皆各自獨立地係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-ORh、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-SRh、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rh、Rj、Rk在每次出現時皆各自獨立地係氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且Ri在每次出現時皆獨立地係C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在另一態樣中，本發明提供治療或預防藉由抑制BET改善之病症的方法。該等方法包括向個體單獨或與醫藥上可接受之載劑組合投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
該等方法中之一些係針對治療或預防發炎疾病或癌症或AIDS。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性 白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球白血病、成髓細胞性(myeloblastic)白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、枝氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞(顆粒球)性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(dysproliferative change)(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、***受體呈陽性之乳癌、自發性血小板增多、尤因氏瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、***內皮肉瘤、***肉瘤、成淋巴球性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非何傑金氏淋巴瘤)，膀胱、***、結腸、肺、卵巢、胰臟、***、皮膚及子宮之惡性病及過度增殖性病症，T細胞或B細胞源之淋巴惡性病、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、***癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌(small cell lung carcinoma)、實體瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威 爾姆斯瘤(Wilms’tumor)。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。在某些實施例中，額外治療劑係選自由以下組成之群：阿糖胞苷(cytarabine)、波替單抗(bortezomib)及5-阿紮胞苷(5-azacitidine)。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病況係選自由以下組成之群：阿狄森氏病(Addison's disease)、急性痛風、強直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、貝塞特氏病(Behcet's disease)、大皰性皮膚病、心肌病、心臟肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮膚炎、濕疹、巨細胞性動脈炎、腎小球性腎炎、心臟衰竭、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎氏病(Kawasaki disease)、狼瘡性腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之慢性腎疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病況係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病、高血壓性腎病、HIV相關之腎病、腎小球性腎炎、狼瘡性腎炎、IgA腎病、局灶性節段性腎小球硬化症、膜性腎小球性腎炎、微小改變疾病、多囊性腎病及腎小管間質性腎炎。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之急性腎損傷或疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該急性腎損傷或疾病或病況係選自由以下組成之群：缺血-再灌注誘發、心臟手術及大手術誘發、經皮冠狀動脈介入誘發、放射性對比劑誘發、敗血症誘發、肺炎誘發及藥物毒性誘發之急性腎損傷或疾病或病況。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之AIDS之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於治療個體之肥胖症、血脂異常、高膽固醇血症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、代謝症候群、肝脂肪變性、II型糖尿病、胰島素抗性、糖尿病視網膜病變或糖尿病性神經病變之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
在另一態樣中，本發明係關於藉由抑制個體之***生成預防懷孕之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在某些實施例中，該等方法進一步包含投與治療有效量之至少一種額外治療劑。
本發明之又一態樣提供單獨或與至少一種額外治療劑組合之式(I)化合物的用途，其用於製造用於治療或預防本文所揭示病況及病症且具有或無醫藥上可接受之載劑的藥劑。
亦提供醫藥組合物，其包含單獨或與至少一種額外治療劑組合之式(I)化合物或醫藥上可接受之鹽。
本文揭示式(I)化合物
其中Rx、Ry、Rx1、A1、A2、A3、A4、L1及G1係如上文發明內容及下文實施方式中所定義。此外，亦揭示包含該等化合物之組合物及使用該等化合物及組合物治療病況及病症之方法。
本文所揭示化合物可含有一或多個在本文中之任一取代基或式中出現一次以上之變量。變量在每次出現時之定義皆獨立於在其在另一次出現時之定義。此外，取代基之組合僅在該等組合產生穩定化合物時才允許。穩定化合物係可自反應混合物分離之化合物。
定義
應注意，除非上下文另外明確說明，否則本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a、an)」及「該(the)」均包括複數個指示物。因此，舉例而言，在提及「化合物」時包括單一化合物以及一或多種相同或不同化合物，在提及「視情況醫藥上可接受之載劑」時係指單一可選醫藥上可接受之載劑以及一或多種醫藥上可接受之載劑，及諸如此類。
除非說明相反之情形，否則說明書及隨附申請專利範圍中所用之以下術語具有所指示含義： 本文所用術語「烯基」意指含有2至10個碳且含有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或具支鏈烴鏈。術語「C2-C6烯基」意指含有2至6個碳原子之烯基。烯基之非限制性實例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基。
術語「C2-C6伸烯基」意指衍生自2至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴的二價基團且含有至少一個碳-碳雙鍵。C2-C6伸烯基之代表性實例包括(但不限於)-CH=CH-及-CH2CH=CH-。
本文所用術語「烷基」意指飽和直鏈或具支鏈烴鏈基團。在一些情況下，烷基部分中之碳原子數量係由前綴「Cx-Cy」指示，前綴x係取代基中之碳原子之最小數值且y係最大數值。因此，例如，「C1-C6烷基」係指含有1至6個碳原子之烷基取代基且「C1-C3烷基」係指含有1至3個碳原子之烷基取代基。烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、1,2,2-三甲基丙基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
術語「伸烷基」(「alkylene」或「alkylenyl」)意指衍生自(例如)1至10個碳原子或1至6個碳原子(C1-C6伸烷基)或1至4個碳原子或1至3個碳原子(C1-C3伸烷基)或2至6個碳原子(C2-C6伸烷基)之直鏈或具支鏈飽和烴鏈的二價基團。伸烷基(alkylene及alkylenyl)之實例包括(但不限於)、-CH2-、-CH2CH2-、-C(CH3)2)-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
本文所用術語「C2-C6炔基」意指含有2至6個碳原子且含有至少一個碳碳三鍵之直鏈或具支鏈烴基團。C2-C6炔基之代表性實例包括 (但不限於)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
術語「C2-C6伸炔基」意指衍生自含有至少一個三鍵之2至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴的二價基團。伸炔基之代表性實例包括(但不限於)-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-及-C≡CCH(CH3)CH2-。
本文所用術語「C1-C4烷氧基」意指經由氧原子附至母體分子部分之如本文所定義C1-C4烷基。C1-C4烷氧基之代表性實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基及丁氧基。
本文所用術語「芳基」意指苯基或二環芳基。二環芳基係萘基、或與單環環烷基稠合之苯基或與單環環烯基稠合之苯基。芳基之非限制性實例包括二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。二環芳基經由包含於二環系統內之任一碳原子連接至母體分子部分。
本文所用術語「環烷基」係指係單環環狀烷基、二環環烷基或螺環烷基之基團。單環環烷基係含有3至8個碳原子、0個雜原子及0個雙鍵之碳環系統。單環系統之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。二環環烷基係與單環環烷基環稠合之單環環烷基。單環及二環環烷基可含有1個或2個伸烷基橋接，其各自由1個、2個、3個或4個碳原子之長度組成，且每一橋接連接環系統之兩個非毗鄰碳原子。二環系統之非限制性實例包括二環[3.1.1]庚烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.2.2]辛烷、二環[3.2.2]壬烷、二環[3.3.1]壬烷、及二環[4.2.1]壬烷、三環[3.3.1.03,7]壬烷(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯或降金剛烷)及三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷)。螺環烷基係單環環烷基，其中單環環烷基環之同一碳原子上之兩個取代基與該碳原子形成第二單環環烷基環。單環、二環及螺環烷基經由包含於環系統內之任一可取代原子連接至母體分子部分。
本文所用術語「C3-C6環烷基」意指環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
本文所用術語「環烯基」係指單環或二環烴環基團。單環環烯基具有4個、5個、6個、7個或8個碳原子及0個雜原子。4員環系統具有一個雙鍵，5-或6員環系統具有一個或兩個雙鍵，且7-或8員環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。二環環烯基係與單環環烷基稠合之單環環烯基或與單環環烯基稠合之單環環烯基。單環或二環環烯基環可含有一或兩個伸烷基橋接，其各自由1個、2個或3個碳原子組成，且各自連接環系統之兩個非毗鄰碳原子。二環環烯基之代表性實例包括(但不限於)4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基及1,6-二氫-并環戊二烯。單環及二環環烯基可經由包含於環系統內之任一可取代原子連接至母體分子部分。
本文所用術語「C5-C8環烯基」意指環己烯基、環己二烯基、環戊烯基、環庚烯基及環辛烯基。C5-C8環烯基可經由包含於環系統內之任一可取代原子連接至母體分子部分。
本文所用術語「鹵基」或「鹵素」意指Cl、Br、I及F。
本文所用術語「鹵烷基」意指如本文所定義烷基，其中1個、2個、3個、4個、5個或6個氫原子經鹵素置換。術語「C1-C6鹵烷基」意指如本文所定義C1-C6烷基，其中1個、2個、3個、4個、5個或6個氫原子經鹵素置換。術語「C1-C3鹵烷基」意指如本文所定義C1-C3烷基，其中1個、2個或3個氫原子經鹵素置換。鹵烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基及三氟丙基。
本文所用術語「雜環」(「heterocycle」或「heterocyclic」)意指 單環雜環、二環雜環及螺環雜環之基團。單環雜環係亦含有至少一個獨立地選自由O、N及S組成之群之雜原子之3-、4-、5-、6-、7-或8員碳環。3-或4員環含有0個或1個雙鍵及1個選自由O、N及S組成之群之雜原子。在雜環中存在2個O原子或1個O原子及1個S原子時，則2個O原子或1個O原子及1個S原子並不直接彼此鍵結。5員環含有0個或1個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群之雜原子。5員雜環之實例包括彼等在環中含有以下者：1個O；1個S；1個N；2個N；3個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個O及1個N；或1個O及2個N。5員雜環基團之實例包括四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑啶基、咪唑啉基、異噁唑啶基、吡咯啶基、2-吡咯啉基及3-吡咯啉基。六員含有0個、1個或2個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群之雜原子。六員雜環之實例包括彼等在環中含有以下者：1個O；2個O；1個S；2個S；1個N；2個N；3個N；1個S、1個O及1個N；1個S及1個N；1個S及2個N；1個S及1個O；1個S及2個O；1個Q及1個N；及1個O及2個N。6員雜環基團之實例包括四氫吡喃基、二氫吡喃基、二噁烷基、1,3-氧雜環戊烷基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡唑啶基、吡唑啉基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫吡喃基、1,1-二側氧基-六氫-1-硫吡喃基、1,1-二側氧基-1λ6-硫嗎啉基、硫嗎啉基、氧硫雜環己基及三噻烷基。7-及8員環含有0、1、2或3個雙鍵及1、2或3個選自由O、N及S組成之群之雜原子。單環雜環之代表性實例包括(但不限於)氮雜環丁基、氮雜環庚基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-氧雜環戊烷基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁烷基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、吡喃基、吡唑 啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、硫吡喃基及三噻烷基。二環雜環係與苯基稠合之單環雜環、或與單環環烷基稠合之單環雜環、或與單環環烯基稠合之單環雜環或與單環雜環稠合之單環雜環。二環雜環之代表性實例包括(但不限於)苯并吡喃基、苯并硫吡喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氫吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。單環雜環及二環雜環可含有一個或兩個伸烷基橋接或伸烯基橋接或其混合物，其各自由不超過4個碳原子組成且各自連接環系統之兩個非毗鄰原子。該橋接雜環之實例包括(但不限於)氮雜二環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜二環[2.2.1]庚-2-基)、8-氮雜二環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧并環戊二烯、六氫-2H-2,5-甲橋并環戊二烯并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-甲橋并環戊二烯并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜單環[3.3.1.13,7]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。螺環雜環係單環雜環，其中單環雜環之同一碳原子上之兩個取代基與該碳原子一起形成選自單環環烷基、二環環烷基、單環雜環或二環雜環之第二環系統。螺環雜環之實例包括(但不限於)6-氮雜螺環[2.5]辛-6-基、1’H,4H-螺環[1,3-苯并二氧己環-2,4’-六氫吡啶]-1’-基、1’H,3H-螺環[2-苯并呋喃-1,4’-六氫吡啶]-1’-基及1,4-二氧雜-8-氮雜螺環[4.5]癸-8-基。單環、二環及螺環雜環可未經取代或經取代。單環、二環及螺環雜環經由包含於環系統中之任一碳原子或任一氮原子連接至母體分子部分。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化(例如1,1-二側氧基(dioxido)四氫噻吩基、1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶基、1,1-二側氧基硫嗎啉基))且氮原子可視情況經四級化。
本文所用術語「C3-C7雜環」(「C3-C7 heterocycle」或「C3-C7 heterocyclic」)意指如上文所定義之3、4、5、6或7員單環雜環。
本文所用術語「C4-C6雜環」或「C4-C6雜環」意指如上文所定義之4、5或6員單環雜環。C4-C6雜環之實例包括氮雜環丁基、吡咯啶基、1,2-噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、六氫吡嗪基、六氫吡啶基、吡啶-1(2H)-基、硫嗎啉基及嗎啉基。
本文所用術語「雜芳基」意指單環雜芳基及二環雜芳基。單環雜芳基係5-或6員環。5員環含有兩個雙鍵。5員環可含有1個選自O或S之雜原子；或1個、2個、3個或4個氮原子及視情況1個氧或1個硫原子。6員環含有3個雙鍵及1個、2個、3個或4個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、***基及三嗪基。二環雜芳基由與苯基稠合之單環雜芳基、或與單環環烷基稠合之單環雜芳基、或與單環環烯基稠合之單環雜芳基、或與單環雜芳基稠合之單環雜芳基或與單環雜環稠合之單環雜芳基組成。二環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基、6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、萘啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。單環及二環雜芳基經由包含於環系統內之任一可取代碳原子或任一可取代氮原子連接至母體分子部分。雜芳基環中之氮原子可視情況經氧化且可視情況經四級化。
本文所用術語「C5-C6雜芳基」意指如上文所述5-或6員單環雜芳基環。C5-C6雜芳基之實例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、 1,2,4-噁二唑基、1,2,4-***基、1,3-噻唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基。
本文所用術語「雜原子」意指氮、氧及硫。
本文所用術語「側氧基」意指=O基團。
若部分闡述為「經取代」，則非氫基團代替該部分之任一可取代原子的氫基團。因此，舉例而言，經取代雜環部分係至少一個非氫基團代替雜環上之氫基團的雜環部分。應認識到，若部分上有一個以上取代，則每一非氫基團可相同或不同(除非另外說明)。
若部分闡述為「視情況經取代」，則該部分可(1)未經取代或(2)經取代。若部分闡述為視情況經至多特定數量之非氫基團取代，則該部分可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數量之非氫基團或經至多該部分上之最大可取代位置數(以較小者為準)取代。因此，舉例而言，若部分闡述為視情況經至多3個非氫基團取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任一雜芳基可視情況經至多僅與該雜芳基所具有之可取代位置一樣多之非氫基團取代。為進行闡釋，四唑基(其僅具有一個可取代位置)可視情況經至多一個非氫基團取代。為進一步闡釋，若胺基氮闡述為視情況經至多2個非氫基團取代，則一級胺基氮可視情況經至多2個非氫基團取代，而二級胺基氮可視情況經至多僅1個非氫基團取代。
術語「治療」(「treat」、「treating」、及「treatment」)係指減輕或消除疾病及/或其伴隨症狀之方法。
術語「預防」(「prevent」、「preventing」及「prevention」)係指預防疾病及/或其伴隨症狀發作或使個體免於獲得疾病的方法。本文所用「預防」(「prevent」、「preventing」及「prevention」)亦包括延遲疾病及/或其伴隨症狀發作及降低個體獲得疾病之風險。
片語「治療有效量」意指在特定個體或個體群體中單獨投與或 結合另一治療劑或治療投與時，化合物或其醫藥上可接受之鹽之量足以預防所治療病況或病症之症狀中之一或多者發生或將其減輕至一定程度。舉例而言，在人類或其他哺乳動物中，治療有效量可在實驗室或臨床環境中以實驗測定，或對於所治療之特定疾病及個體，可為United States Food and Drug Administration或等效外國機構之指南所需之量。
術語「個體」在本文中定義為指動物，例如哺乳動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及諸如此類。在較佳實施例中，個體係人類。
化合物
本發明化合物具有如上文所述通式(I)。
式(I)化合物中之可變基團之特定值係如下。若適當，該等值可與上文或下文所定義之其他值、定義、申請專利範圍或實施例中之任一者一起使用。
在式(I)之某些實施例中，Rx係氫或C1-C3烷基。
在某些實施例中，Rx係氫。
在某些實施例中，Rx係C1-C3烷基。在一些該等實施例中，Rx係甲基。
在式(I)之某些實施例中，Ry係氫或C1-C3烷基。
在某些實施例中，Ry係C1-C3烷基。在一些該等實施例中，Ry係甲基。
在某些實施例中，Ry係氫。
在式(I)之某些實施例中，A1係N或CR1，A2係N或CR2，A3係N或CR3；且A4係N或CR4；其中A1、A2、A3及A4中之0、1、2或3者係N。
在某些實施例中，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4。
在某些實施例中，A1、A2、A3及A4中之一者係N。
在式(I)之某些實施例中，R1係氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、CN或NO2。
在某些實施例中，R1係氫。
在式(I)之某些實施例中，R2係氫、-S(O)2R2a、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2b)S(O)2R2a或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R2a；其中R2a係C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且R2b及R2c各自獨立地係氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在某些實施例中，R2係氫、-S(O)2R2a、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2b)S(O)2R2a或-(C1-C3伸烷基)-S(O)2R2a。在一些該等實施例中，R2a係C1-C3烷基；且R2b及R2c各自獨立地係氫或C1-C3烷基。
在某些實施例中，R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。在一些該等實施例中，R2a係C1-C3烷基；且R2b係氫。
在式(I)之某些實施例中，L1係O、N(H)或OCH2，其中OCH2之該CH2部分連接至G1。
在某些實施例中，L1係O或OCH2。
在某些實施例中，L1係O。
在某些實施例中，L1係OCH2。
在某些實施例中，L1係N(H)。
在式(I)之某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)、(ii)、(iii)或(iv)。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中Rx1係-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基及C2-C6炔基係各自獨立地經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中Rx1係-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基及C2-C6炔基係各自獨立地經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中Rx1係-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2。在一些該等實施例中，Gx1係視情況經取代之C4-C6雜環。在一些該等實施例中，Gx1係氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡嗪基、1,4-二氮雜環庚烷基、嗎啉基或六氫吡啶基；其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，Gx1係視情況經取代之六氫吡嗪基。在一些該等實施例中，Gx2係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中Rx1係-Gx1-Gx2。在一些該等實施例中，Gx1係視情況經取代之C5-C6雜芳基。在一些該等實施例中，Gx1係吡唑基、1,2,4-噁二唑基或吡啶基；其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，Gx2係苯基、C5-C6雜芳基、C4-C6雜環或C3-C6環烷基；其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，Gx2係苯基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、環丙基、環己基、六氫吡啶基、四氫吡喃基或嗎啉基；其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中Rx1係-C(O)N(Rxa)(Rxb)。在一些該等實施例中，Rxa係氫或C1-C3烷基。在一些該等實施例中，Rxa係氫。在一些該等實施例中，Rxb係C1-C6烷基，其經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-NRbx1Rcx1、-C(O)Rax1及-C(O)NRbx1Rcx1。在一些該等實施例中，Rbx1及Rcx1各自獨立地係氫或C1-C6烷基。在一些該等實施例中，Rax1係視情況經取代之C4-C6雜環。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中Rx1係C2-C6烯基，其中C2-C6烯基經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1。在一些該等實施例中，C2-C6烯基經一個-C(O)NRxaRxc基團取代。在一些該等實施例中，C2-C6烯基係經一個-NRxaRxc基團取代。在一些該等實施例中，Rxa及Rxc各自獨立地係氫或C1-C6烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中Rx1係C2-C6炔基，其經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-NRxaRxc及-ORxc基團。在一些該等實施例中，Rxa及Rxc各自獨立地係氫或C1-C6烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中Rx1係-Gx1-Gx2、經一個-ORxc基團取代之C2-C6炔基或經一個-C(O)NRxaRxc基團取代之C2-C6烯基。在一些該等實施例中，Gx1係視情況經取代之C5-C6雜芳基。在一些該等實施例中，Gx1係吡唑基、1,2,4-噁二唑基或吡啶基；其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，Gx2係苯基、C5-C6雜芳基、C4-C6雜環或C3-C6環烷基；其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，Gx2係苯基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、環丙基、環己基、六氫吡啶基、四氫吡喃基或嗎啉基；其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，Rxa及Rxc各自獨立地係氫或C1-C6烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中G1係苯基，C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-ORh或NRjRk。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中G1係苯基或環丙基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。在一些該等實施例中，每一G1皆視情況經1或2個鹵素取代。在一些該等實施例中，G1基團經取代。在一些該等實施例中，鹵素係氟。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中G1係環丙基，其視情況經1或2個鹵素取代。在一些該等實施例中，鹵素係氟。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中G1係經1或2個鹵素取代之苯基。在一些該等實施例中，鹵素係氟。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中G1係環己基，其視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。在一些該等實施例中，G1係未經取代之環己基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中R3係R1a。在一些該等實施例中，R3係R1a，且R1a係氫。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中R4係R1a。在一些該等實施例中，R4係R1a，且R1a係氫。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中Rx1係氫或-C(O)NRbx1Rcx1。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中Rx1係氫。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中Rx1係-C(O)NRbx1Rcx1。在一些該等實施例中，Rbx1及Rcx1各自獨立地係氫或C1-C6烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其中每一G1皆經一個Ru基團取代且視情況 進一步經1、2或3個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基、-CN或-ORh。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。在一些該等實施例中，Rv係鹵素。在一些該等實施例中，Rv係Cl。在一些實施例中，Rv係C1-C3烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中G1係苯基，環己基或六氫吡啶基，其中每一G1皆經一個Ru基團取代且係視情況進一步經1、2或3個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基、-CN或-ORh。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。在一些該等實施例中，Rv係鹵素。在一些該等實施例中，Rv係Cl。在一些實施例中，Rv係C1-C3烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中G1係苯基或C3-C6，其中每一G1皆經一個Ru基團取代且係視情況進一步經1、2或3個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基、-CN或-ORh。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。在一些該等實施例中，Rv係鹵素。在一些該等實施例中，Rv係Cl。在一些實施例中，Rv係C1-C3烷基。
Ru係如下文概述及實施例中所述。
在某些實施例中，Ru係-(C1-C6伸烷基)-Gu。在某些實施例中，Ru係-(C1-C6伸烷基)-Gu，且Gu係苯基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。在某些實施例中，Ru係-(C1-C6伸烷基)-Gu，且Gu係苯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、氮雜環丁基、吡咯啶基、1,2-噻唑啶基、六氫吡啶基、吡啶-1(2H)-基或嗎啉基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，Ru係-(C1-C6伸烷基)-Gu，且Gu係苯基、噻吩基或嗎 啉基，其各自視情況經取代。在某些實施例中，Ru係-(C1-C6伸烷基)-Gu，且Gu係視情況經取代之苯基。
在某些實施例中，Ru係-(C2-C6伸炔基)-Gu。在某些實施例中，Ru係-(C2-C6伸炔基)-Gu，且Gu係視情況經取代之C4-C6雜環。在某些實施例中，Ru係-(C2-C6伸炔基)-Gu，且Gu係視情況經取代之嗎啉基。
在某些實施例中，Ru係-(C1-C6伸烷基)-SRh。
在某些實施例中，Ru係-C(O)-Z1。
在某些實施例中，Ru係-C(O)-Z1，其中Z1係Gu、-(C1-C6伸烷基)-Gu、-(C1-C6伸烷基)-SRh、-(C1-C6伸烷基)-ORh、-(C1-C6伸烷基)-NRjRk或-(C1-C6伸烷基)-C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基。在某些實施例中，Gu係苯基、萘基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Ru係-C(O)-NZ1Z2。
在某些實施例中，Ru係-C(O)-NZ1Z2，其中Z1係Gu、-(C1-C6伸烷基)-Gu、-(C1-C6伸烷基)-CN或-(C1-C6伸烷基)-NRjRk，且Z2係氫或C1-C3烷基。在某些實施例中，Gu係苯基、萘基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Ru係-S(O)2-Z1。
在某些實施例中，Ru係-S(O)2-Z1，其中Z1係Gu、-(C1-C6伸烷基)-Gu或-(C1-C6伸烯基)-Gu。在某些實施例中，Gu係苯基、萘基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Ru係-N(Z2)Z1。
在某些實施例中，Ru係-N(Z2)Z1，其中Z1係-(C1-C6伸烷基)-Gu、-(C1-C6伸烷基)-SRh或-(C1-C6伸烷基)-ORh，且Z2係氫或C1-C3烷基。在某些實施例中，Gu係苯基、萘基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Ru係-N(Z2)Z1，其中Z1係-(C1-C6伸烷基)-Gu， 且Z2係氫或C1-C3烷基。在一些該等實施例中，Gu係苯基或萘基，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Ru係-N(Z2)S(O)2-Z1。
在某些實施例中，Ru係-N(Z2)S(O)2-Z1，其中Z1係Gu或-(C1-C6伸烷基)-Gu，且Z2係氫或C1-C3烷基。在某些實施例中，Gu係苯基、萘基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Ru係-N(Z2)S(O)2-Z1，其中Z1係Gu，且Z2係氫。在某些實施例中，Gu係視情況經取代之C3-C6環烷基。在某些實施例中，Gu係視情況經取代之環丙基。在某些實施例中，可選取代基係C1-C3烷基、鹵素及C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，Ru係-(C1-C6伸烷基)-Gu、-N(Z2)Z1或-N(Z2)S(O)2-Z1。
在某些實施例中，Ru係-(C1-C6伸烷基)-Gu且Gu係苯基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代；或Ru係-N(Z2)S(O)2-Z1，其中Z1係Gu，且Z2係氫；或Ru係-N(Z2)Z1，其中Z1係-(C1-C6伸烷基)-Gu，且Z2係氫或C1-C3烷基。
在某些實施例中，Ru係-(C1-C6伸烷基)-Gu且Gu係視情況經取代之苯基；或Ru係-N(Z2)S(O)2-Z1，其中Z1係Gu且Gu係視情況經取代之C3-C6環烷基，且Z2係氫；或Ru係-N(Z2)Z1，其中Z1係-(C1-C6伸烷基)-Gu，其中Gu係苯基或萘基，其各自視情況經取代，且Z2係氫或C1-C3烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中R3係R1a。在一些該等實施例中，R3係R1a，且R1a係氫。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中R4係R1a。在一些該等實施例中，R4係R1a，且R1a係氫。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中Rx1係氫或-C(O)NRbx1Rcx1。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中Rx1係氫。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中Rx1係-C(O)NRbx1Rcx1。在一些該等實施例中，Rbx1及Rcx1各自獨立地係氫或C1-C6烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-ORh或NRjRk。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中G1係苯基或環丙基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。在一些該等實施例中，每一G1皆視情況經1或2個鹵素取代。在一些該等實施例中，G1基團經取代。在一些該等實施例中，鹵素係氟。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中G1係環丙基，其視情況經1或2個鹵素取代。在一些該等實施例中，鹵素係氟。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中G1係經1或2個鹵素取代之苯基。在一些該等實施例中，鹵素係氟。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、G3a、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b。在某些實施 例中，G3a及G3b各自獨立地係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b或-(C1-C6伸烷基)-G3a。在一些該等實施例中，G3a係視情況經取代之C4-C6雜環。在一些該等實施例中，G3a係六氫吡啶基或嗎啉基，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係-C(O)OH。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係-C(O)NR3aR3b。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係-C(O)NR3aR3b，其中R3a係氫、C1-C3烷基、-(C1-C6伸烷基)-G3a或C1-C6烷基，其經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-C(O)NRjRk及-C(O)ORh，且R3b係氫、C1-C3烷基、G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a。在一些該等實施例中，G3a係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，G3a係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，G3a係苯基、吡啶基、硫嗎啉基、嗎啉基、六氫吡啶基、四氫吡喃基或環戊基，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係-C(O)NR3aR3b，其中R3a係氫或C1-C3烷基，且R3b係氫、C1-C3烷基或G3a。在一些該等實施例中，G3a係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，G3a係C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，G3a係視情況經取代之四氫吡喃基或視情況經取代之環戊基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係G3a。 在一些該等實施例中，G3a係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，G3a係視情況經取代之C5-C6雜芳基。在一些該等實施例中，G3a係視情況經取代之吡唑基。在一些該等實施例中，G3a視情況經1或2個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或鹵素。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係-(C1-C6伸烷基)-OR3a。在一些該等實施例中，R3a係氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。在一些該等實施例中，R3a係氫或C1-C3烷基。在一些該等實施例中，R3a係氫。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b。在一些該等實施例中，R3a係氫或C1-C3烷基，且R3b係氫、C1-C3烷基、G3a或C2-C6烷基，其經一個ORh基團取代。在一些該等實施例中，G3a係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，G3a係視情況經取代之C3-C6環烷基。在一些該等實施例中，G3a係視情況經取代之環戊基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係-(C1-C6伸烷基)-G3a。在一些該等實施例中，G3a係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，G3a係視情況經取代之C4-C6雜環。在一些該等實施例中，G3a係嗎啉基、六氫吡啶基或六氫吡嗪基，其各自視情況經取代。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R3係-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b。在一些該等實施例中，G3a及G3b各自獨立地係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環，其各自視情況經取代。在一些該等實施例中，G3a係視情況經取代之C4-C6雜環。在一些該等實施例中，G3a係視情況經取代之吡咯啶基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中R4係R1a。在一些該等實施例中，R4係R1a，且R1a係氫。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中Rx1係氫。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、-ORh或NRjRk。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中G1係苯基或環丙基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。在一些該等實施例中，每一Rv皆獨立地係C1-C3烷基、鹵素或C1-C3鹵烷基。在一些該等實施例中，每一G1皆視情況經1或2個鹵素取代。在一些該等實施例中，G1基團經取代。在一些該等實施例中，鹵素係氟。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中G1係環丙基，其視情況經1或2個鹵素取代。在一些該等實施例中，鹵素係氟。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中G1係經1或2個鹵素取代之苯基。在一些該等實施例中，鹵素係氟。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中R3係R1a。在一些該等實施例中，R3係R1a，且R1a係氫。
在某些實施例中，Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中R4係G4。在一些該等實施例中，G4係視情況經取代之C3-C6環烷基。在一些該等實施例中，G4係視情況經取代之環丙基。在一些該等實施例中，G4係未經取代之環丙基。
上文已論述取代基Rx、Ry、Rx1、L1、G1、A1、A2、A3及A4之各個實施例。該等取代基實施例可經組合以形成式(I)化合物之各個實施例。藉由組合上文論述之取代基實施例形成之式(I)化合物之所有實施例皆在申請者之發明之範疇內，且下文提供式(I)化合物之一些闡釋性實施例。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，且Ry係C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係C1-C3烷基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係C1-C3烷基，且A1、A2、A3及A4中之一者係N。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係C1-C3烷基，R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a；R2a係C1-C3烷基；且R2b係氫。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(i)。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中R3係R1a；R4係R1a；且G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中R3係R1a；R4係R1a；R1a係氫；且G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry 係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中R3係R1a；R4係R1a；R1a係氫；G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代；且Rx1係-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基及C2-C6炔基係各自獨立地經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中R3係R1a；R4係R1a；R1a係氫；G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代；Rx1係-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中C2-C6烯基及C2-C6炔基係各自獨立地經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1；且R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(i)，其中R3係R1a；R4係R1a；R1a係氫；G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代；Rx1係-Gx1-Gx2、經一個-ORxc基團取代之C2-C6炔基或經一個-C(O)NRxaRxc基團取代之C2-C6烯基；且R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。在一些該等實施例中，Rxa及Rxb各自獨立地係氫或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，且 Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中Rx1係氫或-C(O)N(Rbx1)(Rcx1)；R3係R1a；R4係R1a；且G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其中每一G1皆經一個Ru基團取代且視情況進一步經1、2或3個Rv基團取代。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中Rx1係氫或-C(O)N(Rbx1)(Rcx1)；R3係R1a；R4係R1a；R1a係氫；G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其中每一G1皆經一個Ru基團取代且視情況進一步經1、2或3個Rv基團取代；且R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)，其中Rx1係氫或-C(O)N(Rbx1)(Rcx1)；R3係R1a；R4係R1a；R1a係氫；G1係苯基或C3-C6環烷基，其中每一G1皆經一個Ru基團取代且視情況進一步經1、2或3個Rv基團取代；R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a；且Ru係-(C1-C6伸烷基)-Gu、-N(Z2)Z1或-N(Z2)S(O)2-Z1。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中Rx1係氫或-C(O)NRbx1Rcx1；R4係R1a；且G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各自視情況經1、2、3、4或 5個Rv基團取代。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中Rx1係氫或-C(O)NRbx1Rcx1；R4係R1a；R1a係氫；且G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中Rx1係氫；R4係R1a；R1a係氫或-C(O)NRbx1Rcx1；G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代；且R3係-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、G3a、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中Rx1係氫或-C(O)NRbx1Rcx1；R4係R1a；R1a係氫；G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代；R3係-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、G3a、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b；且R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)，其中Rx1係氫或-C(O)NRbx1Rcx1；R4係R1a；R1a係氫；G1係視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代之苯基；R3係-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b或-(C1-C6伸烷基)-G3a；且R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。在一些該等實施例中，G3a係視情況經取代之C4-C6 雜環。在一些該等實施例中，G3a係六氫吡啶基或嗎啉基，其各自視情況經取代。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中Rx1係氫；R3係R1a；且G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中Rx1係氫；R3係R1a；R1a係氫；且G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中Rx1係氫；R3係R1a；R1a係氫；G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代，且R4係視情況經取代之C3-C6環烷基。
在一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中Rx係氫，Ry係甲基，A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)，其中Rx1係氫；R3係R1a；R1a係氫；G1係苯基或C3-C6環烷基，其各自視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代，R4係視情況經取代之環丙基，且R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
式(I)化合物可含有一或多個不對稱取代之原子。式(I)化合物亦可以個別立體異構物(包括對映異構物及非對映異構物)及其混合物形式存在。式(I)化合物之個別立體異構物可自含有不對稱或對掌性中心之市售起始材料以合成方式製得或藉由使用彼等熟習此項技術者已知之方法製備外消旋混合物、之後拆分個別立體異構物製得。拆分之實例係(例如)(i)將對映異構物之混合物連接至對掌性助劑，藉由重結晶或層析分離非對映異構物之所得混合物，之後釋放光學純產物；或(ii)在對掌性層析管柱上分離對映異構物或非對映異構物之混合物。
式(I)化合物亦可包括自碳-碳雙鍵、碳-氮雙鍵、環烷基或雜環基團周圍之取代基佈置產生的不同幾何異構物及其混合物。碳-碳雙鍵或碳-氮雙鍵周圍之取代基指定為Z或E構型且環烷基或雜環周圍之取代基指定為順式或反式構型。
在本發明內，應瞭解，本文所揭示之化合物可呈現互變異構現象且所有互變異構物皆包括於本發明範疇內。
因此，本說明書內之式圖示可僅代表可能互變異構物、幾何或立體異構物形式中之一者。應瞭解，本發明涵蓋任一互變異構物、幾何或立體異構物形式及其混合物，且並不僅限於式圖示內利用之任一互變異構物、幾何或立體異構物形式。
實例性式(I)化合物包括(但不限於)：4-[2-(環丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(二甲基胺基)甲基]-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(六氫吡啶-1-基甲基)苯基]乙磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}乙磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-(羥基甲基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺；N-{2-[(環戊基胺基)甲基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺醯胺；5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺；N-環戊基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺；5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-N,N-二甲基-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺；5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸；5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(2-苯基吡咯啶-1-基)甲基]苯基}乙磺醯胺；N-[3-環丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶- 7-酮；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡嗪-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-環丙基-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；6-甲基-4-[2-{3-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[3-({4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]六氫吡嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-(3-{[4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-環己基-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；4-[2-(3-{[4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4- (甲基磺醯基)苯氧基]-N-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]苯甲醯胺；4-[2-{3-[(4-環戊基六氫吡嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[3-({4-[2-(二甲基胺基)乙基]六氫吡嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-(3-{[4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-(氰基甲基)-N-甲基-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]苯甲醯胺；3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]苯甲醯胺；N-(3,5-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；N-(2,4-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-1-苯基甲烷磺醯胺；4-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；3-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶- 4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；3-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-4-硝基苯磺醯胺；4-乙醯基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；5-(二甲基胺基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}萘-1-磺醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-4-(丙-2-基)苯磺醯胺；2,4-二氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；3-(二氟甲氧基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}環丙烷磺醯胺；3-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-3-硝基苯磺醯胺；4-氟-2-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；3,4-二甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3- c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺；2-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；4-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；3-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；2-氯-4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；1-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-咪唑-4-磺醯胺；3-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯甲腈；4-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯甲腈；4-[2-{3-[(4-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{3-[(四氫呋喃-2-基甲基)胺基]苯氧基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(3-甲氧基苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲 基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(2-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(3-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-(3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]胺基}苯氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(2,4-二甲基苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯甲腈；4-[2-{3-[(2-氯-4-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(3,5-二氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[3-({4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苄基}胺基)苯氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(3-{[3-(二甲基胺基)苄基]胺基}苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{3-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯氧基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-{4-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯基}乙醯胺； 4-[2-{3-[(4-甲氧基苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(環丙基甲基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(2-環戊基乙基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{4-氯-2-[3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{4-氯-2-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(苯基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-({1-[(二甲基胺基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[2-({1-[3-(甲硫基(sulfanyl))丙基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}乙醯胺；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(3,4,5-三甲氧基苄基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(噻吩-2-基甲基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(1-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苄基}六氫吡啶-4-基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[2-({1-[(甲硫基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({1-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)羰基]環丙烷甲醯胺；4-[2-({1-[(4-甲氧基環己基)羰基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{[1-(甲氧基乙醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(吡咯啶-1-基乙醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-({1-[(2-甲氧基乙氧基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({1-[3-(嗎啉-4-基)丙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基苯基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{[1-(苄基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-{5-(甲基磺醯基)-2-[(1-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺醯基}六氫吡啶-4-基)胺基]苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)磺醯基]苯基}乙醯胺；4-[2-({1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 3-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)磺醯基]苯甲腈；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(噻吩-2-基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({反式-4-[(噻吩-2-基甲基)胺基]環己基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-(4-{[(反式-4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}環己基)胺基]甲基}苯基)乙醯胺；4-[2-({反式-4-[(2,4-二氟苄基)胺基]環己基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({反式-4-[(萘-2-基甲基)胺基]環己基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-({反式-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]環己基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-{2-[(反式-4-{[3-(甲硫基)丙基]胺基}環己基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-({反式-4-[(4-氯苄基)胺基]環己基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-[(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)甲基]-4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{2-[(環丙基甲基)胺基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-(氰基甲基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-N-[1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-N-[2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙基]-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-(2-氰基乙基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-N-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-{[3-(呋喃-2-基)嗎啉-4-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-{[4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-***-4-基)六氫吡啶-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(嗎啉-4-基)六氫吡啶-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯啶-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；(2E)-3-{4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}-N-乙基丙-2-烯醯胺；2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-(3-環己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[2-(二乙基胺基)-2-甲基丙基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-[4-(二乙基胺基)丁基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(嗎啉-4-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(2-苯基乙基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺； 4-[2-(環己基氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-6-甲基苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-{2-[(1,1-二側氧基(dioxido)-1,2-噻唑啶-2-基)甲基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基](吡啶-2-基甲基)胺甲醯基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{甲基[1-(丙醯基氧基)六氫吡啶-4-基]胺甲醯基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；1-({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)-N,N-二甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-4-甲醯胺；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[3-(1H-1,2,4-***-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺； N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；3-[({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)胺基]丙醯胺；3-[{3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-[2-(乙基胺甲醯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲醯基}(苯基)胺基]丙酸甲酯；4-[4-{苄基[3-(嗎啉-4-基)丙基]胺甲醯基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[4-{(3,4-二氯苯基)[2-(硫嗎啉-4-基)乙基]胺甲醯基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；及N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
式(I)化合物可以醫藥上可接受之鹽形式使用。本文所用片語「醫藥上可接受之鹽」意指彼等在合理醫學判斷範圍內適用於接觸人類及低級動物組織而無過度毒性、刺激、過敏性反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之鹽。
醫藥上可接受之鹽已闡述於S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中。
式(I)化合物可含有鹼性或酸性官能基或二者，且(若期望)可藉由使用適宜酸或鹼轉化成醫藥上可接受之鹽。該等鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間原位製得。
酸加成鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、富馬酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(異硫代羥酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。同樣，可用諸如以下等試劑使鹼性含氮基團四級銨化：低碳鹵烷，例如(但不限於)甲基、乙基、丙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷基酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如(但不限於)癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物；芳基烷基鹵化物，如苄基及苯乙基溴化物及其他。藉此獲得水或油溶性或可分散產物。可用於形成醫藥上可接受之酸加成鹽之酸實例包括無機酸(例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸)及有機酸(例如乙酸、富馬酸、馬來酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及檸檬酸)。
鹼加成鹽可在本發明化合物之最終分離及純化期間藉由使含羧酸之部分與適宜鹼(例如(但不限於)醫藥上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應原位製得。醫藥上可接受鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，例如(但不限於)鋰、鈉、鉀、鈣、鎂及鋁鹽及諸如此類，及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲基銨、四乙基銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺及諸如此類。可用於形成鹼加成鹽之有機胺之其他實例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、六氫吡啶、六氫吡嗪及諸如此類。
本文所用術語「醫藥上可接受之前藥」或「前藥」代表彼等在合理醫學判斷範疇內適用於接觸人類及低等動物組織而無過度毒性、刺激、過敏性反應及諸如此類、與合理益處/風險比相稱、且有效用於其預期用途之本發明化合物的前藥。
本發明涵蓋藉由合成方式形成或藉由前藥之活體內生物轉換形成之式(I)化合物。
本文所述化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般而言，出於本發明之目的，經醫藥上可接受溶劑(例如，尤其水及乙醇)溶劑化之形式與非溶劑化形式等效。
一般合成
本文所述化合物(包括通式(I)化合物及具體實例)可藉由業內已知之方法、例如經由方案1至4中所繪示之反應方案製得。除非另有說明，否則以下方案中所用之變量A1、A2、A3、A4、Rx、Ry、Rx1、L1、G1、Rxa、Rxb、Rxc、Rbx1、Rcx1、Gx1及Gx2具有如發明內容及實施方式部分中所述之含義。PG表示保護基團，例如苄基或甲苯磺醯基。適宜保護基團及使用該等適宜保護基團保護及去保護不同取代基之方法已為彼等熟習此項技術者所熟知；其實例可參見T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)，其全文以引用方式併入本文中。
方案及具體實例之說明中所用之縮寫具有以下含義：DIPEA為二異丙基乙胺，DMA為N,N-二甲基乙醯胺，DMSO為二甲亞碸，dppf為1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵，HATU為六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽；HPLC為高效液相層析，Prep HPLC為製備型高效液相層析，MeOH為甲醇，Pd2(dba)3為叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)，PdCl2(PPh3)2為雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)，TFA為三氟乙酸，THF為四氫呋喃，且苯磺醯基為甲苯磺醯基。
通式(I)化合物可藉由以下方式製得：(a)在Suzuki偶合條件下用芳基酸或其衍生物(例如酸酯)處理芳基鹵、甲磺酸芳基酯或三氟甲磺酸芳基酯(N.Miyama及A.Suzuki,Chem.Rev.1995,95：2457-2483,J.Organomet.Chem.1999,576：147-148)，及(b)移除保護基團(PG)，如方案1中所闡釋。因此，式(1)化合物(其中R101係Br、Cl、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)與式(2)化合物(其中R102係酸或其衍生物(例如酸酯)之偶合或(1)(其中R101係酸或其衍生物(例如酸酯))與化合物(2)(其中R102係Br、Cl、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)之偶合提供式(3)之中間體。通常，偶合反應係在鈀觸媒及鹼存在下且視情況在配體存在下及在適宜溶劑中於高溫下(例如，於約80℃至約150℃範圍內之溫度下)實現。可藉由微波輻照促進該反應。鈀觸媒之實例包括(但不限於)四(三苯基膦)鈀(0)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及乙酸鈀(II)。可採用之適宜鹼之實例包括(但不限於)鈉、鉀及銫之碳酸鹽或磷酸鹽；及氟化銫。適宜配體之實例包括(但不限於)1,3,5,7-四甲基- 6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷酸金剛烷、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)及1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵。適宜溶劑之非限制性實例包括甲醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二噁烷、四氫呋喃及水或其混合物。
或者，用式(4)之酸處理式(1)(其中R101係Br、Cl或三氟甲磺酸酯基)、之後用式G1-L1-H之適當醇或胺(其中L1係O或NH)置換(4)中之氟原子，從而提供式(3)或式(I)化合物，其中Rx係氫。
用醇或胺置換氟可在溶劑(例如但不限於，二甲亞碸、二甲基甲醯胺、二噁烷或四氫呋喃)中及在鹼(例如但不限於，碳酸銫、碳酸鉀或氫化鈉)存在下及在約40℃至約120℃之溫度下達成。
可在上述置換反應或偶合條件期間原位移除保護基團(PG)。
或者，移除保護基團(PG)以得到通式(I)化合物(其中Rx係氫)可使用彼等熟習此項技術者通常已知之反應條件或其修飾形式完成。舉例而言，甲苯磺醯基保護基團可在鹼(例如但不限於，碳酸銫、氫氧化鈉或氫化鈉)存在下移除。該反應通常係在適宜溶劑(例如但不限於，二甲亞碸、甲醇或四氫呋喃)存在下及於約40℃至約120℃之溫度下實施。苄基保護基團可藉由在觸媒(例如但不限於，炭載鈀)存在下及在氫氣氛下氫化來移除。該反應通常係在溶劑(例如但不限於，甲醇或乙酸乙酯)存在下及於大約室溫下實施。
(三甲基矽基)乙氧基)甲基保護基團之移除可藉由用鹼(例如但不限於，碳酸銫或氫化鈉)或用氟化物試劑(例如但不限於TBAF(四丁基氟化銨))處理來達成。該反應通常係在適宜溶劑(例如但不限於，二甲亞碸、乙醇或四氫呋喃)存在下及於約40℃至約120℃之溫度下實施。(三甲基矽基)乙氧基)甲基保護基團之移除亦可藉由用弱酸(例如但不限於氫氯酸水溶液)處理來達成。該反應通常係在適宜溶劑(例如但不限於，乙醇或甲醇)存在下及於約25℃至約80℃之溫度下實施。
式(1)化合物(其中Rx1係氫)可藉由如方案2中所示之一般合成方法製得。
於高溫(例如約60℃至約100℃)下、在不存在或存在鹼下及在溶劑(例如但不限於N,N-二甲基甲醯胺)中用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺處理式(6)化合物(其中鹵基係Br、Cl或I)，從而提供式(7)化合物。適宜鹼之實例包括(但不限於)甲醇鋰或甲醇鈉。在觸媒(例如但不限於拉尼鎳(Raney-Nickel))存在下及在氫氣氛(約30psi)下及在溶劑(例如但不限於乙酸乙酯)中於大約室溫下催化氫化(7)通常得到式(8)化合物。用保護基團(例如但不限於苄基、甲苯磺醯基及(三甲基矽基)乙氧基)甲基)保護氮原子可源自在強鹼(例如氫化鈉)存在下與適當鹵化物之反應，以提供式(9)化合物。
用酸(例如氫氯酸或氫溴酸)及在溶劑(例如二噁烷或水)中於約40℃至約100℃下處理(9)，從而提供式(10)化合物。
在鹼(例如氫化鈉、碳酸銫或碳酸鉀)存在下及在溶劑(例如二甲基甲醯胺或二甲亞碸)中於約0℃至約50℃之溫度下用鹵化物或甲磺酸酯基烷基化(10)，從而提供式(11)化合物。
用4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼)處理式(11)化合物，從而得到式(12)化合物。一般而言，轉化可藉由鈀觸媒(例如四(三苯基膦)鈀(0)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)或乙酸鈀(II))、可選配體(例如但不限於2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(X-phos)或1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵)及鹼(例如但不限於鈉、鉀或銫之碳酸鹽、乙酸鹽或磷酸鹽；及氟化銫)促進。適宜溶劑之非限制性實例包括甲醇、二甲氧基乙烷、N,N-二甲基甲醯胺、二甲亞碸、二噁烷、四氫吡喃及水或其混合物。
方案3證實式(1)化合物之製備之一般方法，其中R101係酸衍生物，且Rx1係-COOEt。
式(14)之酯可自以下獲得：(a)在鹼(例如但不限於乙醇鉀或乙醇鈉)存在下在溶劑(例如但不限於乙醇、二噁烷或二***)中及於約40℃至約80℃之溫度下用草酸二乙基酯處理(6)；及(b)在鐵存在下在乙醇乙酸中於約80℃至約100℃之溫度下環化所得中間體(13)。(14)轉化成(18)可藉由採用方案2中論述之反應條件來達成。
方案4圖解說明式(I)化合物之製備之一般方法，其中Rx1係-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)或經一個-NRxaRxb基團取代之C1烷基。
化合物(18)與化合物(2)(其中R102係Br、Cl、甲磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基)鈀偶合。之後使用方案2中所述之反應條件移除保護基團(原位或用鹼處理)，從而提供化合物(19)。水解酯(19)，從而得到相應酸(20)，可使其與式NH(Rxa)(Rxb)之適當胺偶合以提供醯胺(24)。醯胺(24)亦可自酯(19)與式NH(Rxa)(Rxb)之胺之反應直接製得。還原酸(20)，之後氧化，從而提供醛(22)。還原性胺化(22)，從而提供式(23)之胺。胺(23)亦可自由式NH(Rxa)(Rxb)之胺直接置換醇(22)獲得。
通式(I)化合物(其中Rx1係-C(O)NRbx1Rcx1或經一個-NRxaRxc基團取代之C1烷基)可類似地製得。
每一個別步驟之最佳反應條件及反應時間可端視所採用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而有所變化。除非另外指明，否則溶劑、溫度及其他反應條件均可由熟習此項技術技術者容易地加以選擇。具體程序提供於合成實例部分中。可以習用方式，例如藉由自殘餘物消除溶劑來進一步處理反應物，且根據業內通常已知之方法(例如但不限於結晶、蒸餾、萃取、研磨及層析)進一步純化。除非另外闡述，否則起始材料及試劑均有市售或可由熟習此項技術者自市售材 料使用化學文獻中所述方法製得。
常規實驗(包括反應條件之適當操縱、合成途徑之試劑及順序、不可與反應條件相容之任一化學官能基之保護及在方法之反應順序中之適宜時刻時去保護)包括於本發明之範疇內。適宜保護基團及使用該等適宜保護基團保護及去保護不同取代基之方法已為彼等熟習此項技術者所熟知，其實例可參見T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版),John Wiley & Sons,NY(1999)，其全文以引用方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由類似於彼等闡述於上述合成方案及具體實例中之方法完成。
起始材料若無市售則可藉由選自以下之程序製得：標準有機化學技術、類似於已知結構類似化合物之合成之技術或類似於上述方案或闡述於合成實例部分中之程序之技術。
在需要化合物之光學活性形式時，其可藉由實施本文所述程序中之一者使用光學活性起始材料(例如，藉由不對稱誘導適宜反應步驟製得)、或藉由使用標準程序(例如層析分離、重結晶或酶拆分)拆分化合物或中間體之立體異構物的混合物來獲得。
類似地，在需要化合物之純幾何異構物時，其可藉由實施上述程序中之一者使用純幾何異構物作為起始材料、或藉由使用標準程序(例如層析分離)拆分化合物或中間體之幾何異構物的混合物製得。
醫藥組合物
本發明亦提供醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及用於該化合物之醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。片語「醫藥組合物」係指適於在醫學或獸醫應用中投與之組合物。
包含單獨式(I)化合物或與第二治療劑組合之醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、經腦池內、經***內、經腹膜內、局部(例如 藉由粉劑、軟膏或滴劑)、經頰或以經口或經鼻噴霧形式投與個體。本文所用術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜腔內、胸骨內、皮下、關節內注射及輸注之投與模式。
本文所用術語「醫藥上可接受之載劑」意指無毒惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或任何類型之調配物輔助劑。可用作醫藥上可接受載劑之材料之一些實例係糖，例如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，例如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，例如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，例如(但不限於)可可油及栓劑蠟；油，例如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，例如丙二醇；酯，例如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，例如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無致熱原之水；等滲鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇，及磷酸鹽緩衝液，以及其他無毒相容潤滑劑，例如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、矯味劑及加香劑，根據配方設計師的判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存於該組合物中。
用於非經腸注射之醫藥組合物包括醫藥上可接受之無菌水或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於在臨用前再構成為無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。適宜水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(例如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇及諸如此類)、植物油(例如橄欖油)、可注射有機酯(例如油酸乙酯)及其適宜混合物。可藉由(例如)下述各項來維持適當流動性：利用諸如卵磷酯等包膜材料，若為分散液則經由維持所需粒度，以及利用表面活性劑。
該等組合物亦可含有佐劑，例如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分 散劑。可藉由引入各種抗細菌及抗真菌試劑(例如對羥基苯甲酸、氯丁醇、苯酚山梨酸及諸如此類)來確保預防微生物之作用。亦可期望包括諸如糖、氯化鈉及諸如此類等等滲劑。可藉由引入能延緩吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)達成可注射醫藥形式之長效吸收。
在一些情形下，為延長藥物之效應，期望減慢來自皮下或肌內注射之藥物之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來達成。因此，藥物吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率繼而取決於晶體大小及結晶形式。或者，非經腸投與藥物形式之延遲吸收可藉由將該藥物溶解或懸浮於油媒劑中來完成。
藉由在生物可降解聚合物(例如聚交酯-聚乙醇酸交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製備可注射儲積形式。可端視藥物對聚合物之比率及所用具體聚合物之性質來控制藥物釋放速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。儲積可注射調配物亦藉由將藥物包裹於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製得。
舉例而言，可藉由通過細菌截留過濾器過濾或藉由納入呈無菌固體組合物形式之滅菌劑來使可注射調配物滅菌，該等滅菌劑可在臨用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉劑及顆粒。在某些實施例中，固體劑型可含有1%至95%(w/w)式(I)化合物。在某些實施例中，式(I)化合物可以5%至70%(w/w)之範圍存於固體劑型中。在該等固態劑型中，活性化合物可與以下物質混合：至少一種醫藥上可接受之惰性賦形劑或載劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增容劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸；b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及***膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸 鈉；e)溶液阻滯劑，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土及膨潤土黏土以及i)潤滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。若為膠囊、錠劑及丸劑，則劑型亦可包括緩衝劑。
醫藥組合物可為單位劑型。在此形式中，將該製劑再分為含有適當量之活性組份之單位劑量。單位劑型可為經包裝製劑，該包裝含有離散量之製劑，例如小包錠劑、膠囊及小瓶或安瓿瓶中之粉末。同樣，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或菱形錠劑自身，或其可為適當量任何該等包裝形式。根據活性組份之特定應用及效能，單位劑量製劑中之活性組份之量可自0.1mg至1000mg、1mg至100mg或單位劑量之1%至95%(w/w)變化或調節。組合物亦可(若需要)含有其他相容治療劑。
欲投與個體之劑量可由所用特定化合物之功效及個體之病況、以及欲治療個體之體重或表面積決定。劑量大小亦可由伴隨在特定個體中投與特定化合物出現之任何不良副作用的存在、性質及程度決定。在測定治療或預防所治療病症中欲投與之化合物之有效量中，醫師可評價諸如化合物之循環血漿含量、化合物毒性及/或疾病進展等因素。一般而言，對於典型個體而言，化合物之劑量當量係約1μg/kg至100mg/kg。
對於投與而言，式(I)化合物可以由多種因素確定之速率來投與，該等因素可包括(但不限於)化合物之LD50、化合物之藥物動力學概況、禁忌藥物及施用於群體時不同濃度之化合物之副作用，以及個體之整體健康狀況。投與可經由單一劑量或分開劑量完成。
本發明之醫藥方法中所用之化合物可以每日約0.001mg/kg至約100mg/kg之初始劑量投與。在某些實施例中，日劑量範圍係約0.1 mg/kg至約10mg/kg。然而，劑量可端視個體之需求、所治療病況之嚴重程度及所採用化合物而變。測定特定情形之適當劑量在從業人員之能力範圍內。可使用小於該化合物之最佳劑量之較小劑量開始治療。此後，以小增量增加劑量直至達到該狀況下的最佳效果為止。為方便起見，可視需要將總日劑量分為若干部分且每日分多次投與。
在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等載劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用類似類型之固態組合物作為填充劑。
固體劑型之錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒可使用包膜及殼製備，例如腸溶包膜及醫藥調配技術中熟知之其他包膜。其可視情況含有遮光劑且亦可為視情況以延遲方式僅(或優先)在腸道之某一部分中釋放活性成份的組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
若適當，活性劑亦可呈具有一或多種上述賦形劑之微囊化形式。
經口投與之液體劑型包括醫藥上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液態劑型可含有業界常用之惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)、增溶劑及乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油(具體而言，棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑外，口服組合物亦可包括諸如潤濕劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、矯味劑及增香劑等佐劑。
除活性化合物外，懸浮液亦可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇及山梨醇酐酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨 潤土、瓊脂及黃蓍膠及其混合物。
用於直腸或***投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本發明化合物與適宜無刺激性載劑或載劑(例如可可油、聚乙二醇或栓劑蠟)進行混合來製備，該等載劑於室溫下為固體但在體溫下為液體且因此其在直腸或***腔內融化並釋放活性化合物。
式(I)化合物亦可以脂質體形式投與。脂質體通常可源自磷脂或其他脂質物質。脂質體可藉由分散於水性介質中之單-或多層水合液晶形成。可使用任何能夠形成脂質體之生理上可接受且可代謝之無毒脂質。除式(I)化合物外，呈脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑及諸如此類。脂質之實例包括(但不限於)天然及合成磷脂及磷脂醯膽鹼(卵磷脂)，其單獨或一起使用。
已闡述形成脂質體之方法，參見實例Prescott編輯，Methods in Cell Biology,Volume XIV,Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁以及下列等等。
用於外部投與之本文所述化合物之劑型包括粉劑、噴霧劑、軟膏及吸入劑。可在無菌條件下使活性化合物與醫藥上可接受之載劑及任何所需防腐劑、緩衝劑或可能需要之推進劑混合。本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼用軟膏、粉劑及溶液。
使用方法
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽及包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可投與患有溴區結構域蛋白調介之病症或病症之患者。術語「投與」係指使化合物與個體接觸之方法。因此，式(I)化合物可藉由注射投與，即經靜脈內、肌內、皮內、皮下、十二指腸內、非經腸或腹膜內。本文所述化合物亦可藉由吸入(例如鼻內)投與。另外，式(I)化合物可經皮、局部及經由植入投與。在某些實施例中，式(I)化合物可經口遞送。該等化合物亦可經直腸、經頰、經陰 道內、經眼部或藉由吹入遞送。端視溴區結構域蛋白調介之病症及病況之性質而定，可使用式(I)化合物預防性、急性及長期治療該等病症及病況。通常，該等方法中之每一者中之宿主或個體係人類，但其他哺乳動物亦可受益於式(I)化合物之投與。
「溴區結構域蛋白調介之病症或病況」之特徵在於一或多個溴區結構域蛋白(例如，BRD4)參與病症或病況之一或多個症狀或疾病標記、嚴重程度或進展的開始、表現。因此，式(I)化合物可用於治療癌症，其包括(但不限於)聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球白血病、成髓細胞性白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、枝氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞(顆粒球)性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(發育不良及化生)、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、***受體呈陽性之乳癌、自發性血小板增多、尤因氏瘤、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、***內皮肉瘤、***肉瘤、成淋巴球性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤及非何傑金氏淋巴瘤)，膀胱、***、結腸、肺、卵巢、胰臟、***、皮膚及子宮之惡性病及過度增殖性病症，T細胞或B細胞源之惡性淋巴惡性病、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、 口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、***癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌(small cell lung carcinoma)、實體瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆斯瘤。
此外，式(I)化合物可用於治療發炎疾病、發炎病況及自體免疫疾病，其包括(但不限於)：阿狄森氏病、急性痛風、強直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣硬化、貝塞特氏病、大皰性皮膚病、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病、皮膚炎、濕疹、巨細胞性動脈炎、腎小球性腎炎、肝炎、垂體炎、發炎性腸病、川崎氏病、狼瘡性腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉芽腫病。
式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽可用於治療AIDS。
式(I)化合物可共投與至個體。術語「共投與」意指投與兩種或更多種不同治療劑或治療(例如，放射治療)，其在相同醫藥組合物或單獨醫藥組合物中藉由組合投與個體。因此，共投與涉及同時投與包含兩種或更多種治療劑之單一醫藥組合物或在相同或不同時間向同一個體投與兩種或更多種不同組合物。
本發明化合物可與治療有效量之一或多種用以治療癌症之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括(例如)放射、烷基化劑、血管發生 抑制劑、抗體、抗代謝物、抗有絲***物、抗增殖物、抗病毒劑、極光激酶抑制劑(aurora kinase inhibitor)、細胞凋亡促進劑(例如Bcl-xL、Bcl-w及Bfl-1)抑制劑、死亡受體途徑活化劑、Bcr-Abl激酶抑制劑、BiTE(雙特異性T細胞銜接體(Engager))抗體、抗體藥物偶聯物、生物反應調節劑、細胞週期調節蛋白依賴性激酶抑制劑、細胞週期抑制劑、環氧合酶-2抑制劑、DVD(雙重可變結構域抗體)、白血病病毒致癌基因同系物(ErbB2)受體抑制劑、生長因子抑制劑、熱休克蛋白(HSP)-90抑制劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、激素治療劑、免疫劑、細胞凋亡蛋白抑制劑(IAP)、嵌入抗生素、激酶抑制劑、驅動蛋白抑制劑、Jak2抑制劑、哺乳動物雷帕黴素(rapamycin)靶蛋白抑制劑、微小RNA之***素活化之細胞外信號調節激酶抑制劑、多價結合蛋白、非類固醇抗發炎藥(NSAID)、聚ADP(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(PARP)抑制劑、鉑化學治療劑、polo樣激酶(Plk)抑制劑、磷酸肌醇-3激酶(溴區結構域蛋白)抑制劑、蛋白體抑制劑、嘌呤類似物、嘧啶類似物、受體酪胺酸激酶抑制劑、類視黃素/類維生素D植物生物鹼、小抑制核糖核酸(siRNA)、拓撲異構酶抑制劑、泛素連接酶抑制劑及諸如此類及一或多種該等藥劑之組合。
BiTE抗體係藉由同時結合兩個細胞引導T細胞攻擊癌細胞之雙特異性抗體。隨後T細胞攻擊靶標癌細胞。BiTE抗體之實例包括阿德木單抗(adecatumumab)(Micromet MT201)、不來木單抗(blinatumomab)(Micromet MT103)及諸如此類。不受限於理論，T細胞誘發靶標癌細胞凋亡之一種機制係藉由細胞溶解顆粒組份(其包括穿孔蛋白及粒酶B)之胞吐作用。就此而言，Bcl-2已顯示可減弱穿孔蛋白及粒酶B二者對於細胞凋亡之誘發。該等數據表明抑制Bcl-2可增強T細胞在靶向癌細胞時誘發之細胞毒性效應(V.R.Sutton,D.L.Vaux及J.A.Trapani,J.of Immunology 1997,158(12),5783)。
SiRNA係具有內源性RNA鹼基或化學修飾核苷酸之分子。修飾不會消除細胞活性，而是賦予增大之穩定性及/或增大之細胞效能。化學修飾之實例包括硫代磷酸酯基團、2'-去氧核苷酸、含有2'-OCH3之核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其組合及諸如此類。siRNA可具有不同長度(例如，10-200bp)及結構(例如，髮夾形、單鏈/雙鏈、凸起、凹痕/空隙、失配)且在細胞中處理以提供活性基因沉默。雙鏈siRNA(dsRNA)可在各鏈(鈍端)或不對稱端(突出端)上具有相同數量之核苷酸。1至2個核苷酸之突出端可存在於有義鏈及/或反義鏈上，亦可存在於給定鏈之5’-及/或3’-末端上。
多價結合蛋白係包含兩個或更多個抗原結合位點之結合蛋白。將多價結合蛋白改造為具有三個或更多個抗原結合位點且通常不為天然存在之抗體。術語「多特異性結合蛋白」意指能夠結合兩個或更多個相關或不相關靶標之結合蛋白。雙重可變結構域(DVD)結合蛋白係結合包含兩個或更多個抗原結合位點之蛋白的四價或多價結合蛋白。此等DVD可具有單特異性(即能夠結合一種抗原)或多特異性(即能夠結合兩種或更多種抗原)。包含兩條重鏈DVD多肽及兩條輕鏈DVD多肽之DVD結合蛋白稱作DVD Ig。DVD Ig之每一半包含重鏈DVD多肽、輕鏈DVD多肽及兩個抗原結合位點。各結合位點包含重鏈可變結構域及輕鏈可變結構域，每個抗原結合位點具有總共6個涉及抗原結合之CDR。多特異性DVDs包括結合DLL4及VEGF、或C-met及EFGR、或ErbB3及EGFR之DVD結合蛋白。
烷基化劑包括六甲嘧胺(altretamine)、AMD-473、AP-5280、阿普淨醌(apaziquone)、苯達莫司汀(bendamustine)、伯斯坦尼辛(brostallicin)、白消安(busulfan)、卡波醌(carboquone)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、CLORETAZINE®(拉羅莫司汀(laromustine)，VNP 40101M)、環磷醯胺、達卡巴嗪 (decarbazine)、雌莫司汀(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、KW-2170、洛莫司汀(lomustine)(CCNU)、馬磷醯胺(mafosfamide)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替哌(thiotepa)、TREANDA®(苯達莫司汀)、曲奧舒凡(treosulfan)、曲磷胺(trofosfamide)及諸如此類。
血管發生抑制劑包括內皮特異性受體酪胺酸激酶(Tie-2)抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑、胰島素生長因子-2受體(IGFR-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)抑制劑、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)抑制劑、血小板源生長因子受體(PDGFR)抑制劑、凝血酶敏感蛋白(thrombospondin)類似物、血管內皮生長因子受體酪胺酸激酶(VEGFR)抑制劑及諸如此類。
抗代謝物包括ALIMTA®(培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、LY231514、MTA)、5-阿紮胞苷、XELODA®(卡培他濱(capecitabine))、卡莫氟(carmofur)、LEUSTAT®(克拉屈濱(cladribine))、氯法拉濱(clofarabine)、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽(cytarabine ocfosfate)、胞嘧啶***糖苷、地西他濱(decitabine)、去鐵胺、去氧氟尿苷、依氟鳥胺酸(eflornithine)、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-核糖呋喃基咪唑-4-甲醯胺)、依諾他濱(enocitabine)、乙炔基胞苷、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶單獨或與甲醯四氫葉酸(leucovorin)組合、GEMZAR®(吉西他濱(gemcitabine))、羥基脲、ALKERAN®(美法侖)、巰基嘌呤、6-巰基嘌呤核苷、胺甲蝶呤、黴酚酸(mycophenolic acid)、奈拉濱(nelarabine)、諾拉曲塞(nolatrexed)、十八烷基磷酸鹽(ocfosfate)、培利曲索(pelitrexol)、噴司他丁(pentostatin)、雷替曲塞(raltitrexed)、利 巴韋林(Ribavirin)、特那平(triapine)、曲美沙特(trimetrexate)、S-1、噻唑呋林(tiazofurin)、替加氟(tegafur)、TS-1、阿糖腺苷(vidarabine)、UFT及諸如此類。
抗病毒劑包括利托那韋(ritonavir)、羥氯喹及諸如此類。
極光激酶抑制劑包括ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、極光A特異性激酶抑制劑、極光B特異性激酶抑制劑、pan-極光激酶抑制劑及諸如此類。
Bcl-2蛋白抑制劑包括ABT-199、AT-101((-)棉酚(gossypol))、GENASENSE®(G3139或奧利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反義寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N-(4-(4-((4'-氯(1,1'-聯苯)-2-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(二甲基胺基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-硝基苯磺醯胺)(ABT-737)、N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-環己-1-烯-1-基)甲基)六氫吡嗪-1-基)苯甲醯基)-4-(((1R)-3-(嗎啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)胺基)-3-((三氟甲基)磺醯基)苯磺醯胺(ABT-263)、GX-070(奧巴克拉(obatoclax))及諸如此類。
Bcr-Abl激酶抑制劑包括DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊馬替尼(imatinib))及諸如此類。
CDK抑制劑包括AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、黃酮吡多(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-羅克韋汀(roscovitine))、ZK-304709及諸如此類。
COX-2抑制劑包括ABT-963、ARCOXIA®(依託考昔(etoricoxib))、BEXTRA®(伐地考昔(valdecoxib))、BMS347070、CELEBREX®(塞來考昔(celecoxib))、COX-189(魯米考昔(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(地拉考昔(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-胺磺醯基苯基-1H-吡咯)、MK- 663(依託考昔)、NS-398、帕瑞考昔(parecoxib)、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(羅非考昔(rofecoxib))及諸如此類。
EGFR抑制劑包括EGFR抗體、ABX-EGF、抗EGFR免疫脂質體、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西土西單抗(cetuximab))、HR3、IgA抗體、IRESSA®(吉非替尼(gefitinib))、TARCEVA®(埃羅替尼(erlotinib)或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))及諸如此類。
ErbB2受體抑制劑包括CP-724-714、CI-1033(卡納替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲司佐單抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼)、OMNITARG®(2C4、佩佐單抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(洛那法尼(lonafarnib))、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu雙特異性抗體、B7.her2IgG3、AS HER2三功能雙特異性抗體、mAB AR-209、mAB 2B-1及諸如此類。
組蛋白去乙醯酶抑制劑包括縮肽、LAQ-824、MS-275、曲普辛(trapoxin)、辛二醯基苯胺異羥肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸及諸如此類。
HSP-90抑制劑包括17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格爾德黴素(geldanamycin)、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(至HSP-90之人類重組抗體)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤殼菌素(radicicol)、SNX-2112、STA-9090 VER49009及諸如此類。
細胞凋亡蛋白抑制劑包括HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242及諸如此類。
抗體藥物偶聯物包括抗CD22-MC-MMAF、抗CD22-MC-MMAE、 抗CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19A、SGN-35、SGN-75及諸如此類。
死亡受體途徑活化劑包括TRAIL及靶向TRAIL或死亡受體(例如，DR4及DR5)之抗體或其他藥劑，例如阿普單抗(Apomab)、西他土珠(conatumumab)、ETR2-ST01、GDC0145(來沙木單抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762及曲司佐單抗。
驅動蛋白抑制劑包括Eg5抑制劑，例如AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制劑，例如GSK923295A及諸如此類。
JAK-2抑制劑包括CEP-701(來他替尼(lestaurtinib))、XL019及INCB018424及諸如此類。
MEK抑制劑包括ARRY-142886、ARRY-438162、PD-325901、PD-98059及諸如此類。
mTOR抑制劑包括AP-23573、CCI-779、依維莫司(everolimus)、RAD-001、雷帕黴素、替西羅莫司(temsirolimus)、ATP-競爭性TORC1/TORC2抑制劑(包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1)及諸如此類。
非類固醇抗發炎藥包括AMIGESIC®(雙水楊酯)、DOLOBID®(雙氟尼酸(diflunisal))、MOTRIN®(布洛芬(ibuprofen))、ORUDIS®(酮洛芬(ketoprofen))、RELAFEN®(萘丁美酮(nabumetone))、FELDENE®(吡羅昔康(piroxicam))、布洛芬乳霜、ALEVE®(萘普生(naproxen))及NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(雙氯芬酸(diclofenac))、INDOCIN®(吲哚美辛(indomethacin))、CLINORIL®(舒林酸(sulindac))、TOLECTIN®(托美汀(tolmetin))、LODINE®(依託度酸(etodolac))、TORADOL®(酮咯酸(ketorolac))、DAYPRO®(奧沙普秦(oxaprozin))及諸如此類。
PDGFR抑制劑包括C-451、CP-673、CP-868596及諸如此類。
鉑化學治療劑包括順鉑、ELOXATIN®(奧沙利鉑(oxaliplatin))依鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、PARAPLATIN®(碳鉑(carboplatin))、沙鉑(satraplatin)、皮卡鉑(picoplatin)及諸如此類。
Polo樣激酶抑制劑包括BI-2536及諸如此類。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制劑包括渥曼青黴素(wortmannin)、LY-294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765及諸如此類。
凝血酶敏感蛋白類似物包括ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1及諸如此類。
VEGFR抑制劑包括AVASTIN®(貝伐單抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYMETM(抑制血管發生之核酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder公司)及Chiron,(Emeryville，CA))、阿昔替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(培加尼布(pegaptanib))、NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)、BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK-787、ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(sunitinib)、SU-11248)、VEGF特拉普(VEGF trap)、ZACTIMATM(凡德他尼(vandetanib)、ZD-6474)、GA101、歐法單抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特異性抗體、BSG2特異性抗體、DLL4特異性抗體及C-met特異性抗體及諸如此類。
抗生素包括嵌入抗生素阿柔比星(aclarubicin)、放線菌素D(actinomycin D)、胺柔比星(amrubicin)、脂質體蒽環黴素(annamycin)、阿黴素(adriamycin)、BLENOXANE®(博萊黴素(bleomycin))、柔紅黴素(daunorubicin)、CAELYX®或MYOCET®(脂質體多柔比星(liposomal rubicin))、依沙蘆星(elsamitrucin)、表柔比星(epirubcin)、加柔比星(galarubicin)、ZAVEDOS®(伊達比星 (idarubicin))、絲裂黴素C(mitomycin C)、奈莫柔比星(nemorubicin)、新製癌菌素(neocarzinostatin)、培洛黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)、雷貝卡黴素(rebeccamycin)、左旋咪唑(stimalamer)、鏈脲黴素(streptozocin)、VALSTAR®(伐蘆比星(valrubicin))、淨司他丁(zinostatin)及諸如此類。
拓撲異構酶抑制劑包括阿柔比星、9-胺基喜樹鹼、胺萘非特(amonafide)、安吖啶(amsacrine)、貝特卡令(becatecarin)、貝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride))、喜樹鹼、CARDIOXANE®(右雷佐生(dexrazoxane))、雙氟莫替康(diflomotecan)、印都特卡瑞(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)、依託泊苷(etoposide)、依克沙替康(exatecan)、10-羥基喜樹鹼、吉馬替康(gimatecan)、勒托替康(lurtotecan)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧拉塞星(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹善重(pixantrone)、魯比替康(rubitecan)、索布佐生(sobuzoxane)、SN-38、他氟普沙(tafluposide)、拓撲替康(topotecan)及諸如此類。
抗體包括AVASTIN®(貝伐單抗)、CD40特異性抗體、chTNT-1/B、地舒單抗(denosumab)、ERBITUX®(西土西單抗)、HMMAX-CD4®(紮木單抗(zanolimumab))、IGF1R特異性抗體、林妥珠單抗(lintuzumab)、PANOREX®(依決洛單抗(edrecolomab))、RENCAREX®(WX G250)、RITUXAN®(利妥昔單抗(rituximab))、替西木單抗(ticilimumab)、曲司佐單抗、CD20抗體I型及II型及諸如此類。
激素治療劑包括ARIMIDEX®(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN®(依西美坦(exemestane))、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX®(比卡魯胺(bicalutamide))、CETROTIDE®(西曲瑞克(cetrorelix))、地加瑞克(degarelix)、地洛瑞林(deslorelin)、 DESOPAN®(曲洛司坦(trilostane))、***(dexamethasone)、DROGENIL®(氟利坦(flutamide))、EVISTA®(雷洛昔芬(raloxifene))、AFEMATM(法屈唑(fadrozole))、FARESTON®(托瑞米芬(toremifene))、FASLODEX®(氟維司群(fulvestrant))、FEMARA®(來曲唑(letrozole))、福美司坦(formestane)、糖皮質激素、HECTOROL®(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL®(碳酸司維拉姆(sevelamer carbonate))、拉索昔芬(lasofoxifene)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、MEGACE®(甲地孕酮(megesterol))、MIFEPREX®(米非司酮(mifepristone))、NILANDRONTM(尼魯米特(nilutamide))、NOLVADEX®(檸檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、PLENAXISTM(阿巴瑞克(abarelix))、強的松(prednisone)、PROPECIA®(非那雄胺(finasteride))、瑞樂司坦(rilostane)、SUPREFACT®(布舍瑞林(buserelin))、TRELSTAR®(黃體生成激素釋放激素(LHRH))、VANTAS®(組胺瑞林(Histrelin)植入物)、VETORYL®(曲洛司坦或莫卓司坦(modrastane))、ZOLADEX®(福斯瑞林(fosrelin)、戈舍瑞林(goserelin))及諸如此類。
三角肌及類視色素包括西奧骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、來沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬維A胺(fenretinide)、PANRETIN®(阿利維A酸(alitreinoin))、ATRAGEN®(脂質體維生素A酸(liposomal tretinoin))、TARGRETIN®(貝沙羅汀(bexarotene))、LGD-1550及諸如此類。
PARP抑制劑包括ABT-888(維利帕瑞(veliparib))、奧拉帕瑞(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231及諸如此類。
植物生物鹼包括(但不限於)長春新鹼(vincristine)、長春鹼(vinblastine)、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine)及諸如此 類。
蛋白酶體抑制劑包括VELCADE®(波替單抗)、MG132、NPI-0052、PR-171及諸如此類。
免疫劑之實例包括干擾素及其他免疫增強劑。干擾素包括干擾素α、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素β、干擾素γ-1a、ACTIMMUNE®(干擾素γ-1b)或干擾素γ-n1、其組合及諸如此類。其他藥劑包括ALFAFERONE®(IFN-α)、BAM-002(氧化麩胱甘肽)、BEROMUN®(他索那明(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫單抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿來組單抗(alemtuzumab))、CTLA4(細胞毒性淋巴細胞抗原4)、達卡巴嗪、德尼白介素(denileukin)、依帕珠單抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(來格司亭(lenograstim))、蘑菇多糖(lentinan)、白細胞α干擾素、咪喹莫特(imiquimod)、MDX-010(抗CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米托莫單抗(mitumomab)、莫拉司亭(molgramostim)、MYLOTARGTM(吉妥單抗(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭(filgrastim))、OncoVAC-CL、OVAREX®(歐雷哥浮馬(oregovomab))、皮托莫單抗(pemtumomab)(Y-muHMFG1)、PROVENGE®(西普魯塞T(sipuleucel-T))、沙格司亭(sargramostim)、西索非蘭(sizofilan)、替西白介素(teceleukin)、THERACYS®(卡介菌劑(Bacillus Calmette-Guerin))、烏苯美司(ubenimex)、VIRULIZIN®(免疫治療劑，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Maruyama之特定物質(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素(aldesleukin))、ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX®(達克珠單抗(daclizumab))、ZEVALIN®(90Y-替坦異貝莫單抗(90Y-Ibritumomab tiuxetan))及諸如此類。
生物反應調節劑係調節活的有機體或生物反應(例如組織細胞之存活、生長或分化)之防禦機制以使其具有抗腫瘤活性的藥劑且包括 雲芝素(krestin)、蘑菇多糖、西佐喃(sizofiran)、溶鏈菌素(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、烏苯美司及諸如此類。
嘧啶類似物包括阿糖胞苷(ara C或***糖苷C)、胞嘧啶***糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA®(氟達拉濱)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氟尿苷、GEMZAR®(吉西他濱)、TOMUDEX®(雷替曲塞)、TROXATYLTM(三乙醯基尿苷曲沙他濱(triacetyluridine troxaeitabine))及諸如此類。
嘌呤類似物包括LANVIS®(硫鳥嘌呤)及PURI-NETHOL®(巰基嘌呤)。
抗有絲***劑包括巴他布林(batabulin)、埃坡黴素D(epothilone D)(KOS-862)、N-(2-((4-羥基苯基)胺基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺醯胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、紫杉醇(paclitaxel)、TAXOTERE®(多西他賽(docetaxel))、PNU100940(109881)、帕妥匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉羅他塞(larotaxel))、長春氟寧(vinflunine)、ZK-EPO(合成埃坡黴素)及諸如此類。
泛素連接酶抑制劑包括MDM2抑制劑(例如陸特林(nutlin))、NEDD8抑制劑(例如MLN4924)及諸如此類。
本發明化合物亦可用作增強放射療法功效之放射敏化劑。放射療法之實例包括外部光束放射療法、遠程放射療法、近程放射療法及密封、未密封源放射療法及諸如此類。
另外，具有式(I)之化合物可與其他化學治療劑組合，該等其他化學治療劑係(例如)ABRAXANETM(ABI-007)、ABT-100(法尼基轉移酶抑制劑)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐坦丁(lovastatin))、AMPLIGEN®(聚I：聚C12U，一種合成RNA)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸(pamidronic acid))、阿格拉賓(arglabin)、L-天冬醯胺酶、阿他美坦 (atamestane)(1-甲基-3,17-二酮-雄固-1,4-二烯)、AVAGE®(他紮羅汀(tazarotene))、AVE-8062(康布瑞塔卡汀(combreastatin)衍生物)、BEC2(米托莫單抗)、惡病質素(cachectin)或卡車星(cachexin)(腫瘤壞死因子)、康伐星(canvaxin)(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK®(西莫白介素(celmoleukin))、CEPLENE®(組胺二鹽酸鹽)、CERVARIX®(人類乳頭瘤病毒疫苗)、CHOP®(C：CYTOXAN®(環磷醯胺)；H：ADRIAMYCIN®(羥基多柔比星)；O：長春新鹼(ONCOVIN®)；P：強的松)、CYPATTM(乙酸環丙孕酮(cyproterone acetate))、康布瑞塔卡汀A4P、DAB(389)EGF(經由His-Ala連接體融合至人類表皮生長因子之白喉毒素的催化及轉運結構域)或TransMID-107RTM(白喉毒素)、達卡巴嗪、放線菌素D、5,6-二甲基呫噸酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶(eniluracil)、EVIZONTM(乳酸角鯊胺(squalamine lactate))、DIMERICINE®(T4N5脂質體洗劑)、盤形德莫利得(discodermolide)、DX-8951f(甲磺酸依克沙替康(exatecan mesylate))、因紮斯道寧(enzastaurin)、EPO906(埃坡黴素B)、GARDASIL®(四價人類乳頭瘤病毒(6、11、16、18型)重組疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神經節苷脂偶聯物疫苗)、GVAX®(***癌疫苗)、鹵夫酮(halofuginone)、組胺瑞林(histerelin)、羥基脲、伊班膦酸(ibandronic acid)、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR(貝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假單胞菌外毒素(IL-13-pseudomonas exotoxin)、干擾素-α、干擾素-γ、JUNOVANTM或MEPACTTM(米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼、5,10-亞甲基四氫葉酸酯、米替福新(miltefosine)(十六烷基磷酸膽鹼)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(曲美沙特葡萄糖醛酸酯)、NIPENT®(噴托他丁)、ONCONASE®(一種核糖合核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑色素瘤疫苗治療)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、 ORATHECINTM(魯比替康)、OSIDEM®(基於抗體之細胞藥物)、OVAREX® Mab(鼠類單株抗體)、帕德他塞(paditaxel)、PANDIMEXTM(來自包含20(S)原人參二醇(aPPD)及20(S)原人參三醇(aPPT)之人參的苷配基皂苷)、帕尼單抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(調查研究用癌症疫苗)、培加帕酶(pegaspargase)、PEG干擾素A、苯妥帝爾(phenoxodiol)、丙卡巴肼(procarbazine)、內比馬斯塔(rebimastat)、REMOVAB®(卡妥索單抗(catumaxomab))、REVLIMID®(來那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙法昔羅(efaproxiral))、SOMATULINE® LA(蘭瑞肽(lanreotide))、SORIATANE®(維生素A酸)、星形孢菌素(staurosporine)(鏈黴菌星形孢子(Streptomyces staurospores))、他波司他(talabostat)(PT100)、TARGRETIN®(貝沙羅汀)、TAXOPREXIN®(DHA-紫杉醇)、TELCYTA®(坎磷醯胺(canfosfamide)、TLK286)、特米利芬(temilifene)、TEMODAR®(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、沙立度胺(thalidomide)、THERATOPE®(STn-KLH)、塞米他(thymitaq)(2-胺基-3,4-二氫-6-甲基-4-側氧基-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二鹽酸鹽)、TNFERADETM(腺病毒載體：含有腫瘤壞死因子-α之基因的DNA載體)、TRACLEER®或ZAVESCA®(骨化三醇(bosentan))、蕾婷A(Retin-A)、粉防己鹼(tetrandrine)、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、尿激酶(ukrain)(來自較大白屈菜(celandine)植物之生物鹼的衍生物)、維他辛(vitaxin)(抗αvβ3抗體)、XCYTRIN®(莫特沙芬釓(motexafin gadolinium))、XINLAYTM(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAXTM(聚麩胺酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS®(曲貝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生)、ZOMETA®(唑來膦酸(zolendronic acid))、佐柔比星(zorubicin)及諸如此類。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用以治療發炎疾病 或病況或自體免疫疾病之藥劑共投與，該等藥劑之實例包括(例如)胺甲喋呤、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤柳氮磺吡啶(sulphasalazine)、美沙拉秦(mesalazine)、奧沙拉秦氯喹(olsalazine chloroquinine)/羥氯喹、青黴胺(pencillamine)、金硫代蘋果酸鹽(aurothiomalate)(肌內及經口)、硫唑嘌呤、秋水仙鹼(colchicine)、皮質類固醇(經口、吸入及局部注射)、β-2腎上腺素受體激動劑(沙丁胺醇(salbutamol)、特布他林(terbutaline)、沙美特羅(salmeteral))、黃嘌呤(茶鹼(theophylline)、氨茶鹼(aminophylline))、色甘酸鹽(cromoglycate)、奈多羅米(nedocromil)、酮替芬(ketotifen)、異丙托銨(ipratropium)及氧托品(oxitropium)、環孢素、FK506、雷帕黴素、麥考酚酸嗎乙酯(mycophenolate mofetil)、來氟米特、NSAID，例如布洛芬、皮質類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone))、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動劑、抗血栓形成劑、補體抑制劑、腎上腺素能藥劑、由促炎症細胞介素干擾信號傳導之藥劑(例如TNF-α或IL-1(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑))、IL-1β轉化酶抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑(例如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、6-巰基嘌呤、血管緊張素轉化酶抑制劑、可溶性細胞介素受體及其衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受體及衍生物p75TNFRIgG(依那西普(etanercept)及p55TNFRIgG(來那西普)、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗發炎細胞介素(例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)、塞來考昔(celecoxib)、葉酸、硫酸羥氯喹、羅非考昔(rofecoxib)、依那西普、英夫利昔單抗(infliximab)、萘普生(naproxen)、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲基潑尼松龍、美洛昔康(meloxicam)、乙酸甲基潑尼松龍、硫代蘋果酸金鈉、阿司匹林(aspirin)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、萘磺酸丙氧吩(propoxyphene napsylate)/apap、葉酸鹽、萘丁美酮(nabumetone)、雙氯芬酸、吡羅昔康、依託度酸(etodolac)、雙 氯芬酸鈉、奧沙普秦(oxaprozin)、鹽酸羥可待酮(oxycodone HCl)、重酒石酸二氫可待因酮(hydrocodone bitartrate)/apap、雙氯芬酸鈉/米索前列醇(misoprostol)、芬太尼(fentanyl)、阿那白滯素(anakinra)、鹽酸曲馬多(tramadol HCl)、雙水楊酯(salsalate)、舒林酸、維生素b12(cyanocobalamin)/fa/吡哆素(pyridoxine)、對乙醯胺基酚(acetaminophen)、阿侖膦酸鈉(alendronate sodium)、潑尼松龍、硫酸嗎啡(morphine sulfate)、鹽酸利多卡因(lidocaine hydrochloride)、吲哚美辛(indomethacin)、硫酸葡糖胺(glucosamine sulf)/軟骨素(chondroitin)、鹽酸阿米替林(amitriptyline HCl)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、鹽酸羥可待酮/對乙醯胺基酚、鹽酸奧洛他定(olopatadine HCl)、米索前列醇(misoprostol)、萘普生鈉(naproxen sodium)、奧美拉唑(omeprazole)、環磷醯胺、利妥昔單抗、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-12、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、羅氟司特(Roflumilast)、IC-485、CDC-801、S1P1激動劑(例如FTY720)、PKC家族抑制劑(例如蘆波妥林(Ruboxistaurin)或AEB-071)及美索普拉(Mesopram)。在某些實施例中，組合包括胺甲蝶呤(methotrexate)或來氟米特(leflunomide)，且在中度或嚴重類風濕性關節炎病例中，包括如上文所述環孢素(cyclosporine)及抗TNF抗體。
可與本發明式(I)化合物共投與之用於發炎性腸病之治療劑的非限制性實例包括以下：布***(budenoside)；表皮生長因子；皮質類固醇；環孢素、柳氮磺吡啶；胺基水楊酸酯；6-巰基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝唑(metronidazole)；脂氧合酶抑制劑；美沙拉嗪；奧沙拉秦；巴柳氮(balsalazide)；抗氧化劑；血栓烷抑制劑；IL-1受體拮抗劑；抗IL-1β單株抗體；抗IL-6單株抗體；生長因子；彈性蛋白酶抑制劑；吡啶基-咪唑化合物；其他人類細胞介素或生長因子之抗體或拮 抗劑，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF；細胞表面分子，例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配體；胺甲蝶呤；環孢素；FK506；雷帕黴素；麥考酚酸嗎乙酯；來氟米特；NSAID，例如布洛芬；皮質類固醇，例如潑尼松龍；磷酸二酯酶抑制劑；腺苷激動劑；抗血栓形成劑；補體抑制劑；腎上腺素能藥；由促炎性細胞介素干擾信號傳導之藥劑，例如TNFα或IL-1(例如NIK、IKK或MAP激酶抑制劑)；IL-1β轉化酶抑制劑；TNFα轉化酶抑制劑；T細胞信號傳導抑制劑，例如激酶抑制劑；金屬蛋白酶抑制劑；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巰基嘌呤；血管收縮素轉化酶抑制劑；可溶性細胞介素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及抗發炎細胞介素(例如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13及TGFβ)。可與式(I)化合物組合之用於克羅恩氏病之治療劑的較佳實例包括以下：TNF拮抗劑(例如抗TNF抗體)、D2E7(阿達木單抗(adalimumab))、CA2(英夫利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、(p75TNFRIgG(依那西普)及p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)抑制劑及PDE4抑制劑。式(I)化合物可與以下物質組合：皮質類固醇，例如布***及***；柳氮磺吡啶、5-胺基水楊酸；奧沙拉秦；及干擾促炎性細胞介素之合成或作用之藥劑，例如IL-1，例如IL-1β轉化酶抑制劑及IL-1ra；T細胞信號傳導抑制劑，例如酪胺酸激酶抑制劑；6-巰基嘌呤；IL-11；美沙拉嗪；強的松；硫唑嘌呤；巰基嘌呤；英夫利昔單抗；琥珀酸甲基潑尼松龍鈉；地芬諾酯(diphenoxylate)/硫酸阿托品(atrop sulfate)；鹽酸洛哌丁胺(loperamide hydrochloride)；胺甲蝶呤；奧美拉唑；葉酸；環丙沙星(ciprofloxacin)/右旋糖-水；重酒石酸二氫可待因酮/apap；鹽酸四環素(tetracycline hydrochloride)；乙酸氟輕鬆(fluocinonide)；甲硝唑；硫 柳汞(thimerosal)/硼酸；考來烯胺(cholestyramine)/蔗糖；鹽酸環丙沙星；硫酸莨菪鹼(hyoscyamine sulfate)；鹽酸麥佩裡定(meperidine hydrochloride)；鹽酸咪達唑侖(midazolam hydrochloride)；羥可待酮HCl/對乙醯胺基酚；鹽酸普魯米近(promethazine hydrochloride)；磷酸鈉；磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)/甲氧苄啶(trimethoprim)；塞來考昔；聚卡波非(polycarbophil)；萘磺酸丙氧吩；氫化可的松(hydrocortisone)；多種維他命；巴柳氮二鈉；磷酸可待因(codeine phosphate)/apap；考來維綸HCl(colesevelam HCl)；維生素b12；葉酸；左氧氟沙星(levofloxacin)；甲基潑尼松龍；那他珠單抗(natalizumab)及干擾素-γ。
可與式(I)化合物共投與之用於多發性硬化之治療劑的非限制性實例包括以下：皮質類固醇；潑尼松龍；甲基潑尼松龍；硫唑嘌呤；環磷醯胺；環孢素；胺甲蝶呤；4-胺基吡啶；替紮尼定(tizanidine)；干擾素-β1a(AVONEX®；Biogen)；干擾素-β1b(BSERON®；Chiron/Berlex)；干擾素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干擾素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干擾素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、Peg干擾素α 2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；COPAXONE®；Teva Pharmaceutical Industries公司)；高壓氧；靜脈內免疫球蛋白；克拉屈濱；其他人類細胞介素或生長因子及其受體之抗體或拮抗劑，例如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF及PDGF。式(I)化合物可與細胞表面分子之抗體(例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配體)組合。式(I)化合物亦可與諸如以下等藥劑組合：胺甲蝶呤、環孢素、FK506、雷帕黴素、麥考酚酸嗎乙酯、來氟米特、S1P1激動劑、NSAID(例如布洛芬)、皮質類固醇 (例如潑尼松龍)、磷酸二酯酶抑制劑、腺苷激動劑、抗血栓形成劑、補體抑制劑、腎上腺素能藥、由促炎性細胞介素干擾信號傳導之藥劑(例如TNFα或IL-1(例如NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑))、IL-1β轉化酶抑制劑、TACE抑制劑、T細胞信號傳導抑制劑(例如激酶抑制劑)、金屬蛋白酶抑制劑、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤、血管收縮素轉化酶抑制劑、可溶性細胞介素受體及其衍生物(例如可溶性p55或p75 TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)及抗發炎細胞介素(例如IL-4、IL-10、IL-13及TGFβ)。
式(I)化合物亦可與諸如以下等藥劑共投與：阿侖單抗(alemtuzumab)、屈***酚(drouabinol)、達珠單抗(daclizumab)、米托蒽醌、鹽酸紮利羅登(xaliproden hydrochloride)、胺吡啶(fampridine)、乙酸格拉默(glatiramer acetate)、那他珠單抗、辛納必醇(sinnabidol)、α-免疫因子NNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趨化因子受體拮抗劑、BBR-2778、卡貴靈(calagualine)、CPI-1189、LEM(脂質體囊封之米托蒽醌)、THC.CBD(***素(cannabinoid)激動劑)、MBP-8298、美索普拉(PDE4抑制劑)、MNA-715、抗IL-6受體抗體、尼努瓦(neurovax)、吡非尼酮同種異型體(pirfenidone allotrap)1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他侖帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-β2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗劑(例如TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干擾素γ拮抗劑及IL-4激動劑。
可與式(I)化合物共投與之用於強直性脊柱炎之治療劑的非限制性實例包括以下：布洛芬、雙氯芬酸、米索前列醇、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛、雙氯芬酸、塞來考昔、羅非考昔、柳氮磺吡啶、胺甲蝶呤、硫唑嘌呤、米諾環素(minocyclin)、強的松及抗TNF抗體、D2E7(HUMIRA®)、CA2(英夫利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築 體、(p75TNFRIgG(ENBREL®)及p55TNFRIgG(LENERCEPT®)。
可與式(I)化合物共投與之用於哮喘之治療劑的非限制性實例包括以下：沙丁胺醇(albuterol)、沙美特羅(salmeterol)/氟替卡松(fluticasone)、孟魯斯特(montelukast)鈉、丙酸氟替卡松、布***(budesonide)、強的松、沙美特羅昔萘酸酯(salmeterol xinafoate)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)HCl、硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、潑尼松龍磷酸鈉、曲安奈德、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、異丙托銨溴化物、阿奇黴素(azithromycin)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)、潑尼松龍、無水茶鹼、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、克拉黴素(clarithromycin)、紮魯斯特(zafirlukast)、富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)、流行性感冒病毒疫苗、阿莫西林三水合物(amoxicillin trihydrate)、氟尼縮松(flunisolide)、過敏原注射、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、鹽酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、氟尼縮松/薄荷醇(menthol)、阿莫西林/克拉維酸鹽(clavulanate)、左氧氟沙星、吸入器輔助裝置、愈創木酚甘油醚(guaifenesin)、***磷酸鈉、莫西沙星(moxifloxacin)HCl、海克酸多西環素(doxycycline hyclate)、愈創木酚甘油醚/d-甲嗎喃(d-methorphan)、偽麻黃鹼(p-ephedrine)/cod/氯苯那敏(chlorphenir)、格帕沙星(gatifloxacin)、鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、沙美特羅昔萘酸酯、苯佐那酯(benzonatate)、頭孢氨苄(cephalexin)、pe/可待因酮/氯苯那敏、西替利嗪HCl/偽麻黃鹼(pseudoephed)、去氧腎上腺素(phenylephrine)/cod/普魯米近、可待因/普魯米近、頭孢丙烯(cefprozil)、***、愈創木酚甘油醚/偽麻黃鹼、氯苯那敏(chlorphenir)/可待因酮、奈多羅米(nedocromil)鈉、硫酸特布他林、腎上腺素(epinephrine)、甲基潑尼松龍、抗IL-13抗體及硫酸奧西那林(metaproterenol sulfate)。
可與式(I)化合物共投與之用於COPD之治療劑的非限制性實例包括以下：硫酸沙丁胺醇/異丙托銨、異丙托銨溴化物、沙美特羅/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特羅昔萘酸酯、丙酸氟替卡松、強的松、無水茶鹼、甲基潑尼松龍琥珀酸鈉、孟魯斯特鈉、布***、富馬酸福莫特羅、曲安奈德、左氧氟沙星、愈創木酚甘油醚、阿奇黴素、二丙酸倍氯米松、左旋沙丁胺醇HCl、氟尼縮松、頭孢曲松(ceftriaxone)鈉、阿莫西林三水合物、格帕沙星、紮魯斯特、阿莫西林/克拉維酸鹽、氟尼縮松/薄荷醇、氯苯那敏/可待因酮、硫酸奧西那林、甲基潑尼松龍、糠酸莫米松、偽麻黃鹼/cod/氯苯那敏、乙酸吡布特羅、偽麻黃鹼/氯雷他定(loratadine)、硫酸特布他林、噻托銨(tiotropium)溴化物、(R,R)-福莫特羅、TgAAT、西洛司特(cilomilast)及羅氟司特。
可與式(I)化合物共投與之用於牛皮癬之治療劑的非限制性實例包括以下：卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)、曲安奈德、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、他紮羅汀(tazarotene)、胺甲蝶呤、乙酸氟輕鬆、倍他米松二丙酸增強劑(betamethasone diprop augmented)、氟輕鬆丙酮化合物(fluocinolone acetonide)、阿曲汀(acitretin)、焦油洗髮精(tar shampoo)、戊酸倍他米松(betamethasone valerate)、糠酸莫米松、酮康唑(ketoconazole)、普拉卡因(pramoxine)/氟輕鬆(fluocinolone)、戊酸氫化可的松、丙酮縮氟氫羥龍(flurandrenolide)、脲、倍他米松(betamethasone)、丙酸氯倍他索/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇黴素、氫化可的松、保濕配方、葉酸、***(desonide)、吡美莫司(pimecrolimus)、煤焦油、二乙酸二氟拉松(diflorasone diacetate)、依那西普葉酸、乳酸、甲氧沙林(methoxsalen)、hc/次五倍子酸鉍(bismuth subgal)/znox/resor、乙酸甲基潑尼松龍、強的松、防曬劑、氯氟舒松(halcinonide)、水楊酸、地蒽酚(anthralin)、新戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、煤提取物、 煤焦油/水楊酸、煤焦油/水楊酸/硫、去羥米松(desoximetasone)、***(diazepam)、潤膚劑、乙酸氟輕鬆/潤膚劑、礦物油/蓖麻油/na lact、礦物油/花生油、石油/肉豆蔻酸異丙酯、補骨脂素(psoralen)、水楊酸、肥皂/三溴沙侖(tribromsalan)、硫柳汞/硼酸、塞來考昔、英夫利昔單抗、環孢素、阿來塞普(alefacept)、依法珠單抗(efalizumab)、他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶、ABT-874及烏斯泰單抗(ustekinamab)。
可與式(I)化合物共投與之用於牛皮癬性關節炎之治療劑的非限制性實例包括以下：胺甲蝶呤、依那西普、羅非考昔、塞來考昔、葉酸、柳氮磺吡啶、萘普生、來氟米特、乙酸甲基潑尼松龍、吲哚美辛、硫酸羥氯喹、強的松、舒林酸、倍他米松二丙酸增強劑、英夫利昔單抗、胺甲蝶呤、葉酸、曲安奈德、雙氯芬酸、二甲亞碸、吡羅昔康、雙氯芬酸鈉、酮洛芬、美洛昔康、甲基潑尼松龍、萘丁美酮、托美汀鈉、卡泊三烯、環孢素、雙氯芬酸鈉/米索前列醇、乙酸氟輕鬆、硫酸葡糖胺、硫代蘋果酸金鈉鹽、重酒石酸二氫可待因酮/apap、布洛芬、利塞膦酸鈉(risedronate sodium)、磺胺嘧啶、硫鳥嘌呤、伐地考昔、阿來塞普、D2E7(阿達木單抗)及依法珠單抗。
可與式(I)化合物共投與之用於SLE(狼瘡)之治療劑的較佳實例包括以下：NSAIDS，例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛；COX2抑制劑，例如塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔；抗瘧疾藥，例如羥氯喹；類固醇，例如強的松、潑尼松龍、布***、***；細胞毒性劑，例如硫唑嘌呤、環磷醯胺、麥考酚酸嗎乙酯、胺甲蝶呤；PDE4抑制劑或嘌呤合成抑制劑，例如Cellcept®。式(I)化合物亦可與諸如以下等藥劑組合：柳氮磺吡啶、5-胺基水楊酸、奧沙拉秦、Imuran®及干擾促炎性細胞介素之合成、產生或作用之藥劑，例如IL-1，例如半胱天冬酶抑制劑，如IL-1β轉化酶抑制劑及IL-1ra。 式(I)化合物亦可與T細胞信號傳導抑制劑一起使用，例如酪胺酸激酶抑制劑；或靶向T細胞活化分子之分子，例如CTLA-4-IgG或抗B7家族抗體、抗PD-1家族抗體。式(I)化合物可與IL-11或抗細胞介素抗體(例如芳妥珠單抗(fonotolizumab)(抗IFNg抗體))或抗受體受體抗體(例如抗IL-6受體抗體及B細胞表面分子之抗體)組合。式(I)化合物與LJP 394(阿貝莫司(abetimus))、缺失或滅活B細胞之藥劑(例如利妥昔單抗(抗CD20抗體)、林弗司他-B(lymphostat-B)(抗BlyS抗體)、TNF拮抗劑(例如抗TNF抗體)、D2E7(阿達木單抗)、CA2(英夫利昔單抗)、CDP 571、TNFR-Ig構築體、(p75TNFRIgG(依那西普)及p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)一起使用。
本發明化合物亦可與治療有效量之一或多種用於預防或治療AIDS之藥劑共投與，其中該等藥劑之實例包括HIV逆轉錄酶抑制劑、HIV蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及其他逆轉錄病毒藥物。逆轉錄酶抑制劑之實例包括(但不限於)阿巴卡韋(abacavir)、阿德福韋(adefovir)、去羥肌苷(didanosine)、地披福西(dipivoxil)、地拉韋定(delavirdine)、依法韋倫(efavirenz)、拉米夫定(lamivudine)、奈韋拉平(nevirapine)、司他夫定(stavudine)、紮昔他賓(zalcitabine)及齊多夫定(zidovudine)。蛋白酶抑制劑之實例包括(但不限於)氨普那韋(amprenavir)、茚地那韋(indinavir)、洛匹那韋(lopinavir)、奈非那韋(nelfinavir)、利托那韋(ritonavir)及沙奎那韋(saquinavir)。
以下實例可用於闡釋性目的且不應認為縮窄本發明之範疇。
實例 實例1 4-[2-(環丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例1a (E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙胺
將5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(15.0g,60.7mmol)溶解於二甲基甲醯胺(300mL)中，並添加甲醇鋰(6.07mL,6.07mmol,1M)。於100℃下加熱反應混合物。經10分鐘向此混合物中添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(64.5mL,486mmol)。在95℃下將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並小心添加水(300mL，放熱)。藉由真空過濾收集所得沈澱物，用水洗滌並乾燥，以提供標題化合物(13.9g，45.9mmol，76%產率)。
實例1b 4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
向不銹鋼壓力瓶中之Ra-Ni 2800(用乙醇預洗滌)、水漿液(6.9g,118mmol)中添加實例1a(13.9g,45.8mmol)及乙酸乙酯(150mL)並於30psi H2及環境溫度下攪拌30分鐘。過濾並濃縮反應混合物。將殘餘物與二氯甲烷一起研磨，並過濾固體，以提供標題化合物(5.82g)。濃縮母液並將殘餘物與二氯甲烷再次一起研磨並過濾，以提供額外1.63g標題化合物。總產率=7.45g，72%產率
實例1c 4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
將實例1b(7.42g,32.7mmol)存於二甲基甲醯胺(235mL)中之溶液於環境溫度下攪拌。向此溶液中添加氫化鈉(1.18g，1.96g存於油中之60%分散液，49.0mmol)，並將反應混合物攪拌10分鐘。隨後逐份添加對甲苯磺醯氯(9.35g,49.0mmol)，並將混合物於環境溫度下在氮下攪拌16小時。小心地用水驟冷反應混合物並藉由在布氏漏斗(Buchner funnel)上真空過濾收集所得灰棕色固體，並用水洗滌。收集固體並於50℃下在真空爐中乾燥，以提供12.4g(100%)標題化合物。
實例1d 4-溴-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將實例1c(12.4g,32.6mmol)存於二噁烷(140mL)中之溶液於環境溫度下攪拌。向此溶液中添加存於二噁烷(140mL)中之4M HCl。在40℃下將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並濃縮。將殘餘物與二***一起研磨，過濾，並用額外二***沖洗並乾燥，以提供灰棕色固體狀標題化合物(11.23g，30.6mmol，94%產率)。
實例1e 4-溴-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
在氮下向實例1d(11.2g,30.4mmol)存於二甲基甲醯胺(217mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(0.875g，36.5mmol，1.46g存於油中之60%分散液)。30分鐘後，添加碘甲烷(2.27mL,36.5mmol)並將溶液於環境溫度下攪拌3小時。在添加水(250mL)後，形成沈澱。藉由真空過濾收集沈澱，用水(50mL)沖洗並於55℃下在真空爐中乾燥過夜，以提供11.2g標題化合物(96%)。
實例1f 6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
合併實例1e(6.55g,17.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼)(8.73g,34.4mmol)、乙酸鉀(3.71g,37.8mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.393g,0.430mmol)及2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(X-PHOS,0.819g,1.72mmol)並在攪拌下用氬噴布1小時。將二噁烷(86mL)用氮噴布1小時，並在氮下經由套管轉移至固體組份。將混合物在氬下於80℃下加熱5小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，分配在乙酸乙酯與水之間並經由矽藻土過濾。將乙 酸乙酯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌兩次，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並濃縮。藉由層析(矽膠，存於己烷中之25%至80%乙酸乙酯)純化殘餘物。將自層析所得之材料與最少量己烷(30mL)一起研磨且藉由過濾收集顆粒固體，用最少量己烷沖洗並乾燥至恆定質量，以得到標題化合物(5.4g,73%)。
實例1g 1-(4-溴-3-(環丙基甲氧基)苯基)乙酮
將1-(4-溴-3-羥基苯基)乙酮(2.04g,9.50mmol)、(溴甲基)環丙烷(1.01mL,10.5mmol)及碳酸鉀(1.58g,11.4mmol)合併於二甲亞碸(10mL)中。將反應混合物在50℃下加熱3小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之10%至20%乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供標題化合物(2.05g,80%)。
實例1h (Z)-1-(4-溴-3-(環丙基甲氧基)苯基)-3-羥基丁-2-烯-1-酮
合併實例1g(1.66g,6.17mmol)、乙醇鈉(0.504g,7.40mmol)及無水乙酸乙酯(2.42mL,24.7mmol)並於環境溫度下攪拌18小時。再次向此反應混合物中添加乙醇鈉(0.840mg,1.23mmol)並將混合物於環境溫度下再攪拌4小時。將反應混合物分配在乙酸乙酯與1M HCl之間。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之0%至10%乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供標題化合物(1.57g,82%)。
實例1i 5-(4-溴-3-(環丙基甲氧基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑
將實例1h(1.50g,4.82mmol)及肼(0.159mL,5.06mmol)合併於乙醇(20mL)中。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時並濃縮，以提 供標題化合物(1.48g,100%)。
實例1j 4-[2-(環丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
將實例1f(70.0mg,0.163mmol)、實例1i(50.2mg,0.163mmol)、氟化銫(74.5mg,0.490mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(9.4mg,8.1μmol)合併於二甲氧基乙烷(2mL)與甲醇(1mL)之混合物中。將反應混合物用氮吹掃15分鐘並在微波反應器中於130℃下加熱80分鐘。將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2%至6%甲醇)純化殘餘物，以提供標題化合物(34mg,56%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.53(s,1 H)11.93(s,1 H)7.08-7.57(m,5 H)6.49(s,1 H)5.98-6.29(m,1 H)3.90(d,J=6.44Hz,2 H)3.56(s,3 H)2.28(s,3 H)1.02-1.15(m,1 H)0.41-0.53(m,2 H)0.18-0.31(m,2 H)。MS(ESI+)m/z 375(M+H)+。
實例2 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(二甲基胺基)甲基]-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺 實例2a 4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸
將4-溴-5-氟-2-硝基苯甲酸(3.5g,13.3mmol)、2,4-二氟苯酚(1.5mL,15.70mmol)、碳酸銫(9.5g,29.2mmol)及二甲亞碸(28mL)之混合物於110℃下加熱1小時。在冷卻至環境溫度後，添加水(100mL)。將溶液用1N HCl(60mL)酸化並用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮，以提 供標題化合物(4.73g，12.64mmol，95%產率)。
實例2b 4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
向實例2a(4.3g,11.49mmol)及二氯甲烷(50mL)之0℃懸浮液中逐滴添加草醯氯(1.1mL,13.00mmol)。添加3滴二甲基甲醯胺並將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時。在冷卻至0℃後，逐滴添加甲醇(9.5mL,235mmol)。將溶液於0℃下攪拌15分鐘並於環境溫度下攪拌2.5小時。將溶液用二氯甲烷稀釋並用水、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並濃縮，以提供標題化合物(4.3g，11.08mmol，96%產率)。
實例2c 2-胺基-4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)苯甲酸甲酯
將實例2b(150mg,0.386mmol)、鐵粉(108mg,1.934mmol)、氨鹽酸鹽(20.67mg,0.386mmol)、乙醇(11mL)、四氫呋喃(4.4mL)及水(2.2mL)之溶液於85℃下攪拌3小時。短暫冷卻反應混合物並經由矽藻土過濾。將過濾墊用四氫呋喃充分沖洗。將濾液用乙酸乙酯稀釋並用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮，以提供標題化合物(140mg，0.391mmol，101%產率)。
實例2d 4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺醯胺基)苯甲酸
向實例2c(4.1g,11.45mmol)、三乙胺(6.38mL,45.8mmol)及二氯甲烷(115mL)之0℃溶液中逐滴添加乙烷磺醯氯(3.3mL,34.8mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌18小時。將反應混合物濃縮至乾燥。向殘餘物中添加100mL二噁烷及40mL 10% NaOH。將此溶液於95℃下攪拌2小時。在冷卻至環境溫度後，添加飽和NH4Cl水溶液並將溶液用乙酸乙酯萃取。將有機層依序用水及飽和氯化鈉水溶液 洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮，以得到4.5g褐色發泡體。將粗產物與150mL己烷/25mL Et2O一起研磨，過濾並乾燥(在真空中)，以提供標題化合物(4.3g，9.86mmol，86%產率)。
實例2e N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-(羥基甲基)苯基)乙磺醯胺
將硼烷四氫呋喃複合物(1M溶液，20mL,20.00mmol)添加至實例2d(4.4g,10.09mmol)及四氫呋喃(100mL)之溶液中。將反應混合物於回流下攪拌5小時。在冷卻至環境溫度後，緩慢添加甲醇(25mL)並將溶液濃縮至乾燥。向殘餘物中添加50mL甲醇性HCl並將溶液於回流下攪拌45分鐘。在冷卻至環境溫度後，將溶液濃縮至乾燥。添加甲苯(50mL)及甲醇(50mL)且隨後濃縮。乾燥(在真空中)殘餘物，以得到4.5g褐色玻璃狀物。將粗產物吸附至矽膠上並進行急驟層析(Biotage 340g KP Snap柱，用含有二氯甲烷之具有0%至5%甲醇之梯度洗脫)，以提供標題化合物(3.52g，8.34mmol，83%產率)。
實例2f N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲醯基苯基)乙磺醯胺
向實例2e(0.566g,1.340mmol)及二氯甲烷(23mL)之環境溫度溶液中逐份添加氧化錳(IV)(1.5g,17.25mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時。添加另一份MnO2(310mg,3.57mmol)並將反應混合物於環境溫度下再攪拌4小時。經由矽藻土過濾反應混合物並用四氫呋喃洗滌過濾墊。濃縮合併之濾液，以提供標題化合物(0.51g，1.214mmol，91%產率)。
實例2g N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-2-甲醯基-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺醯胺
使用針對實例1j所述之程序並用實例2f代替實例1i，提供標題化 合物。
實例2h N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(二甲基胺基)甲基]-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺
向實例2g(150mg,0.308mmol)及1,2-二氯乙烷(1.5mL)之混合物中添加二甲基胺(存於甲醇中之2M溶液，0.086mL，0.172mmol)。添加2滴乙酸(pH 5)並將懸浮液於環境溫度下攪拌2小時。逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉(65mg,0.308mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌24小時。將反應混合物用二氯甲烷稀釋並依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並濃縮，以得到130mg橙色發泡體。藉由製備型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)上純化粗產物。以50mL/分鐘之流速使用乙腈(A)及存於水中之10mM乙酸銨(B)之梯度，(0-0.5分鐘10% A、0.5-7.0分鐘10-95% A之線性梯度、7.0-10.0分鐘95% A、10.0-12.0分鐘95-10% A之線性梯度)。將試樣注射於1.5mL DMSO：甲醇(1：1)中。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Waters LC4000製備型幫浦；Waters 996二極體-陣列檢測器；Waters 717+自動取樣器；Waters SAT/IN模組，Alltech Varex III蒸發性光散射檢測器；Gilson 506C接口盒；及兩個Gilson FC204餾分收集器。該系統係使用Waters Millennium32軟體控制，使用Abbott研發之Visual Basic應用自動化用於分液收集或控制及餾分追蹤。餾分係基於UV信號臨限值收集且隨後藉由流動注射分析質譜使用正性APCI離子化在Finnigan LCQ上使用70：30甲醇：10mM NH4OH(aq)以0.8mL/分鐘之流速分析所選餾分。使用Finnigan LCQ運行LCQ Navigator 1.2軟體及Gilson 215液體操作器用於由Abbott研發之Visual Basic應用控制之餾分注射來獲得環式注射質譜。如所述進行純化，從而提供標題化合物(34mg，0.066 mmol，21%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.03(s,1H),7.49(s,1H),7.42-7.30(m,2H),7.28(t,J=2.7Hz,1H),7.15-7.04(m,1H),7.00(ddd,J=10.7,6.1,2.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.30-6.21(m,1H),3.54(d,J=8.7Hz,6H),3.21(dd,J=14.7,7.3Hz,2H),2.20(s,6H),1.25(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 516.9(M+H)+。
實例3 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(六氫吡啶-1-基甲基)苯基]乙磺醯胺
實例3係根據用於製備實例2h之程序用六氫吡啶代替二甲基胺製得且藉由製備型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)上進行純化。以50mL/min之流速使用乙腈(A)及存於水中之0.1%三氟乙酸水(B)之梯度(0-0.5min 10% A、0.5-7.0min線性梯度10-95% A、7.0-10.0min 95% A、10.0-12.0min線性梯度95-10% A)。將試樣注射於1.5mL DMSO：甲醇(1：1)中。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Waters LC4000製備型幫浦；Waters 996二極體-陣列檢測器；Waters 717+自動取樣器；Waters SAT/IN模組，Alltech Varex III蒸發性光散射檢測器；Gilson 506C接口盒；及兩個Gilson FC204餾分收集器。該系統係使用Waters Millennium32軟體控制，使用Abbott研發之Visual Basic應用自動化用於分液收集或控制及餾分追蹤。餾分係基於UV信號臨限值收集且隨後藉由流動注射分析質譜使用正性APCI離子化在Finnigan LCQ上使用70：30 MeOH：10mM NH4OH(aq)以0.8mL/分鐘之流速分析所選餾分。使用Finnigan LCQ運行LCQ Navigator 1.2軟體及Gilson 215液體操作器用於由Abbott研發之Visual Basic應用控制之餾分注射來獲得環式注射質譜，以提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.10(s,1H),9.40(s,1H),8.98(s,1H),7.51(s,1H),7.44(ddd,J=11.5,8.8,3.0Hz, 1H),7.35(s,1H),7.31(t,J=2.8Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.07(dd,J=11.8,5.4Hz,1H),6.30(dd,J=2.6,2.1Hz,1H),4.41(d,J=5.3Hz,2H),3.55(s,3H),3.30(s,2H),3.21(q,J=7.3Hz,2H),2.95(d,J=11.6Hz,2H),1.83(d,J=14.5Hz,2H),1.75-1.51(m,3H),1.41(d,J=11.5Hz,1H),1.28(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 557.0[M+H]+。
實例4 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙磺醯胺
實例4係根據用於製備實例2h之程序用嗎啉代替二甲基胺製得且根據實例3中所述之程序純化，以提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 12.09(s,1H),9.58(d,J=150.2Hz,1H),7.53(s,1H),7.42(ddd,J=11.5,8.8,3.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(t,J=2.8Hz,1H),7.21(td,J=9.4,5.8Hz,2H),7.08-7.00(m,1H),6.29(t,J=2.4Hz,1H),4.41(s,2H),3.93(s,3H),3.42(dd,J=13.6,10.2Hz,3H),3.21(q,J=7.3Hz,3H),3.18-3.01(m,2H),1.27(t,J=7.3Hz,3H),0.43-0.42(m,1H),0.41-0.40(m,1H)。MS(ESI+)m/z 559.0(M+H)+。
實例5 N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}乙磺醯胺
實例5係根據用於製備實例2h之程序用4-甲基六氫吡嗪代替二甲基胺製得且根據實例3中所述之程序純化，以提供標題化合物，以提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.04(s,1H),9.20(s,2H),7.46(s,1H),7.38(ddd,J=11.5,8.8,3.0Hz,1H),7.28(dd,J=5.1,2.1Hz,2H),7.10(td,J=9.2,5.6Hz,1H),7.04-6.92(m,2H),6.33-6.22(m,1H),3.70(d,J=14.3Hz,2H),3.52(s,3H), 3.40(s,2H),3.20(q,J=7.3Hz,2H),2.94(s,4H),2.79(s,3H),2.37(s,2H),1.26(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 572.0(M+H)+。
實例6 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-(羥基甲基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺
實例6係根據用於製備實例1j之程序用實例2e代替實例1i製得。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.07(s,1H),9.05(s,1H),7.44(ddd,J=11.5,8.8,3.0Hz,1H),7.35(s,1H),7.33(s,1H),7.29(t,J=2.8Hz,1H),7.21(td,J=9.2,5.7Hz,1H),7.07(tdd,J=9.3,3.0,1.5Hz,1H),6.94(s,1H),6.32-6.24(m,1H),5.32(s,1H),4.60(s,2H),3.55(s,3H),3.18-3.05(m,2H),1.34-1.15(m,3H)。MS(ESI+)m/z 490.1(M+H)+。
實例7 N-{2-[(環戊基胺基)甲基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺醯胺
實例7係根據用於製備實例2h之程序用環戊胺代替二甲基胺製得。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.11(s,1H),9.41(s,1H),8.61(s,2H),7.52-7.40(m,2H),7.32(dd,J=6.1,3.4Hz,2H),7.25-7.13(m,2H),7.09(dd,J=12.4,6.1Hz,1H),6.25(t,J=2.3Hz,1H),4.25(s,2H),3.55(s,3H),3.20(q,J=7.3Hz,3H),1.98(d,J=8.4Hz,2H),1.77-1.42(m,6H),1.37-1.21(m,3H)。MS(ESI+)m/z 556.9(M+H)+。
實例8 5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺 實例8a 4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺醯胺基)苯甲醯胺
向實例2d(214mg,0.491mmol)及二氯甲烷(2.2mL)之懸浮液中逐滴添加草醯氯(0.046mL,0.544mmol)。添加1滴二甲基甲醯胺並將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時。蒸發溶劑並乾燥(在真空中)殘餘物。將醯氯懸浮於四氫呋喃(1.0mL)中並冷卻至0℃，同時逐滴添加氫氧化銨(0.65mL,4.67mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌2小時。將反應混合物用乙酸乙酯稀釋並用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮，以得到150mg褐色油狀物。將粗產物吸附至矽膠上並進行急驟層析(Biotage 25g HP Snap柱，用含有二氯甲烷之具有1%至8%甲醇之梯度洗脫)，以提供標題化合物(0.76g，0.404mmol，82%產率)。
實例8b 5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺
使用針對實例1j所述之程序並用實例8a代替實例1i，提供標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.12(s,1H),11.60(s,1H),8.46(s,1H),7.96(s,1H),7.74(s,1H),7.60(s,1H),7.43-7.38(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.08-7.00(m,1H),7.00-6.90(m,1H),6.52-6.03(m,1H),3.53(s,3H),3.30-3.17(m,2H),1.20(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 503.1(M+H)+。
實例9 N-環戊基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺 實例9a 4-溴-N-環戊基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺醯胺基)苯甲醯胺
向實例2d(180mg,0.413mmol)、環戊胺(41μL,0.415mmol)、 1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物(75mg,0.490mmol)及二甲基甲醯胺(4mL)之溶液中添加N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(95mg,0.496mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(180μL,1.031mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌18小時。蒸發溶劑並將殘餘物溶解於二氯甲烷中，用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮，以得到210mg褐色發泡體。藉由製備型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)上純化粗產物。以50mL/分鐘之流速使用乙腈(A)及存於水中之0.1%三氟乙酸水(B)之梯度(0-0.5分鐘10% A、0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A、7.0-10.0分鐘95% A、10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)。將試樣注射於1.5mL DMSO：甲醇(1：1)中。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Waters LC4000製備型幫浦；Waters 996二極體-陣列檢測器；Waters 717+自動取樣器；Waters SAT/IN模組，Alltech Varex III蒸發性光散射檢測器；Gilson 506C接口盒；及兩個Gilson FC204餾分收集器。該系統係使用Waters Millennium32軟體控制，使用Abbott研發之Visual Basic應用自動化用於分液收集或控制及餾分追蹤。餾分係基於UV信號臨限值收集且隨後藉由流動注射分析質譜使用正性APCI離子化在Finnigan LCQ上使用70：30甲醇：10mM NH4OH(aq)以0.8mL/分鐘之流速分析所選餾分。使用Finnigan LCQ運行LCQ Navigator 1.2軟體及Gilson 215液體操作器用於由Abbott研發之Visual Basic應用控制之餾分注射來獲得環式注射質譜，以提供標題化合物(97mg，0.193mmol，46.7%產率)。
實例9b N-環戊基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺
使用針對實例1j所述之程序並用實例9a代替實例1i，提供標題化 合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.11(s,1H),11.04(s,1H),8.70(d,J=7.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.65(s,1H),7.41-7.24(m,3H),6.94-6.80(m,2H),6.32-6.19(m,1H),4.21(dd,J=13.7,7.0Hz,1H),3.51(s,3H),3.24(q,J=7.1Hz,2H),1.98-1.80(m,2H),1.67(s,2H),1.54(d,J=9.2Hz,4H),1.20(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 571.2(M+H)+。
實例10 5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-N,N-二甲基-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺 實例10a 4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺醯胺基)-N,N-二甲基苯甲醯胺
使用針對實例9a所述之程序並用二甲基胺代替環戊胺，提供標題化合物。
實例10b 5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-N,N-二甲基-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺
使用針對實例1j所述之程序並用實例10a代替實例1i，提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.07(s,1H),9.19(s,1H),7.53(s,1H),7.45-7.35(m,2H),7.31(t,J=2.8Hz,1H),7.27-7.11(m,1H),7.04(ddd,J=9.3,2.9,1.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.37-6.31(m,1H),3.55(s,3H),3.12(q,J=7.3Hz,2H),2.93(s,3H),2.80(d,J=9.8Hz,3H),1.22(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 531.1(M+H)+。
實例11 5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸
使用針對實例1j所述之程序並用實例2d代替實例1i，提供標題化 合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.16-12.07(m,1H),10.71-10.52(m,1H),7.76(s,1H),7.49-7.38(m,3H),7.32(t,J=2.8Hz,1H),7.23(td,J=9.2,5.5Hz,1H),7.11-7.00(m,1H),6.32(t,J=2.3Hz,1H),3.56(s,3H),1.21(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 504.1(M+H)+。
實例12 5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺 實例12a 4-溴-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-(乙基磺醯胺基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺
使用針對實例9a所述之程序並用四氫-2H-吡喃-4-胺(CAS 38041-19-9)代替環戊胺，提供標題化合物。
實例12b 5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺
使用針對實例1j所述之程序並用實例12a代替實例1i，提供標題化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.08(s,1H),10.93(s,1H),8.68(d,J=7.6Hz,1H),7.71(d,J=6.5Hz,1H),7.61(d,J=14.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.33-7.24(m,2H),6.94-6.81(m,2H),6.26(dt,J=20.8,10.4Hz,1H),4.03(dt,J=11.4,4.7Hz,1H),3.87(d,J=9.9Hz,2H),3.49(d,J=9.1Hz,3H),3.39(dd,J=7.6,5.6Hz,2H),3.23(dd,J=8.9,5.7Hz,2H),1.76(d,J=12.4Hz,2H),1.64-1.46(m,2H),1.21(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 587.5(M+H)+。
實例13 N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}-5-(6-甲基-7-側氧 基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺
實例13係根據用於製備實例2h之程序用2-胺基乙醇代替二甲基胺製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.02(s,1H),7.46(s,1H),7.36(ddd,J=11.4,8.9,2.9Hz,1H),7.28(d,J=4.4Hz,2H),7.10-6.94(m,2H),6.90(s,1H),6.26(s,1H),3.87(s,2H),3.55-3.48(m,3H),3.49-3.43(m,4H),3.15(dd,J=14.6,7.3Hz,2H),2.59(t,J=5.6Hz,2H),1.24(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 532.9(M+H)+。
實例14 N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(2-苯基吡咯啶-1-基)甲基]苯基}乙磺醯胺 實例14a N-(5-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)-2-((2-苯基吡咯啶-1-基)甲基)苯基)乙磺醯胺
實例14a係根據用於製備實例2h之程序用實例2f代替實例2g並用2-苯基吡咯啶代替二甲基胺製得。
實例14b N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(2-苯基吡咯啶-1-基)甲基]苯基}乙磺醯胺
使用針對實例1j所述之程序並用實例14a代替實例1i，提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.03(s,1H),7.58(d,J=10.0Hz,1H),7.48-7.38(m,2H),7.37-7.14(m,7H),7.06(dt,J=32.8,15.9Hz,2H),6.92(s,1H),6.22(d,J=20.1Hz,1H),3.66(d,J=14.3Hz,1H),3.52(s,4H),2.92(dtd,J=28.7,14.3,7.1Hz,3H),2.34-2.08(m,2H),1.77(dd,J=28.3,17.5Hz,4H),1.07(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 617.2(M+H)+。
實例15 N-[3-環丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺 實例15a 1,3-二溴-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯
將1,3-二溴-2-氟-5-硝基苯(2.38g,7.80mmol)、2,4-二氟苯酚(1.025g,7.80mmol)及碳酸鉀(2.70g,19.51mmol)存於二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液於75℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並分配在乙酸乙酯與稀釋氯化鈉溶液之間。將乙酸乙酯層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物自二乙醯及庚烷重結晶，過濾並在真空爐中於50℃下乾燥，以提供3.02g(95%)標題化合物。
實例15b 1-溴-3-環丙基-2-(2,4-二氟苯氧基)-5-硝基苯
合併實例15a(3.61g,8.83mmol)、環丙基酸(0.76g,8.83mmol)及碳酸銫(8.63g,26.5mmol)並用氬噴布10分鐘。添加二噁烷(50mL)及水(10mL)並使氬鼓泡通過混合物達15分鐘。向所得混合物中添加雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.434g,0.618mmol)，並將反應混合物在氬下於105℃下攪拌5小時。向冷卻之反應混合物中添加稀釋氯化銨溶液並將混合物用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由層析(矽膠，存於庚烷中之4%至6%二氯甲烷)純化兩次，以得到0.55g(17%)標題化合物。
實例15c 3-溴-5-環丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
將實例15b(0.467g,1.262mmol)及氯化銨(0.675g,12.6mmol)存於乙醇(25mL)、四氫呋喃(10mL)及水(5mL)中之溶液於0℃下攪拌。添加粉末化鋅(1.237g,18.92mmol)並將混合物於0℃下攪拌15分鐘且隨後使其緩慢升溫至環境溫度並攪拌3小時。經由矽藻土過濾反應混 合物並用水及二氯甲烷沖洗。分離有機相，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以得到0.40g(93%)標題化合物。
實例15d N-(3-溴-5-環丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺醯胺
將實例15c(0.40g,1.18mmol)及三乙胺(0.66mL,4.70mmol)存於二氯甲烷(140mL)中之溶液於0℃下攪拌。向此溶液中添加乙烷磺醯氯(0.34mL,3.53mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌3小時。濃縮反應混合物以提供粗製結晶固體。將所得固體殘餘物溶解於二噁烷(16mL)中並於環境溫度下攪拌。添加10%氫氧化鈉溶液(8.0mL)並將混合物於95℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並添加稀釋氯化銨溶液直至pH係約7為止。將混合物用乙酸乙酯萃取兩次，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(矽膠，存於二氯甲烷中之20%庚烷)純化殘餘物，以提供0.48g(94%)標題化合物。
實例15e N-[3-環丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺
合併實例15d(0.438g,1.013mmol)、實例1f(0.456g,1.064mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.117g,0.101mmol)及氟化銫(0.462g,3.040mmol)並用氬噴布10分鐘。添加二甲氧基乙烷(10mL)及甲醇(5mL)並使氬鼓泡通過混合物達15分鐘。將反應混合物於120℃下攪拌50分鐘。向冷卻之反應混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液(4mL)並將混合物於環境溫度下攪拌2小時。向所得混合物中添加稀釋氯化銨溶液並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(矽膠，存於乙酸乙酯中之33%庚烷)純化殘餘物，以提供0.33g(65%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.99(s,1H),9.79(s,1H),7.29-7.22(m,3H),7.21-7.13(m,1H),6.84(d,J =2.6Hz,1H),6.76-6.67(m,1H),6.51-6.40(m,1H),6.17(t,J=2.3Hz,1H),3.46(s,3H),3.13(q,J=7.3Hz,2H),1.99-1.88(m,1H),1.23(t,J=7.3Hz,3H),0.93-0.83(m,2H),0.66-0.57(m,2H)。MS(ESI+)m/z 500.1(M+H)+。
實例16 4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例16a (Z)-3-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-2-羥基丙烯酸乙酯
向乙醇(15mL)及醚(150mL)之溶液中添加5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(14.8g,60mmol)、草酸二乙基酯(13.2g,90mmol)及乙醇鉀(6.06g,72mmol)。將反應混合物在45℃下加熱24小時。在此時段期間，用手振盪燒瓶若干次。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用額外乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之10%至20%乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供9.5g標題化合物(產率46%)。
實例16b 4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
將實例16a(9.5g,27.4mmol)及鐵粉(7.64g,137mmol)存於乙醇(60mL)及乙酸(60mL)中之混合物於100℃下加熱1小時。過濾出所得固體，且隨後用額外乙酸乙酯洗滌。將溶劑在減壓下移除至初始體積之20%，並將混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用額外乙酸乙酯萃取若干次。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之20%至40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到6.05g標題化合物。
實例16c 1-苄基-4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
將存於二甲基甲醯胺(15mL)中之實例16b(0.88g,2.94mmol)用60%氫化鈉(0.106g，4.41mmol，0.177g存於油中之60%分散液)處理。將溶液於環境溫度下攪拌10分鐘。向此溶液中添加苄基溴(0.59g,3.45mmol)。將反應混合物再攪拌2小時且隨後分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於己烷中之20%至40%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到1.07g標題化合物。
實例16d 1-苄基-4-溴-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例16d係根據用於製備實例1d之程序用實例16c代替實例1c製得。
實例16e
實例16e係根據用於製備實例1e之程序用實例16d代替實例1d製得。
實例16f 1-苄基-6-甲基-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
將實例16e(2g,5.14mmol)、雙(戊醯)二硼(2.61g,10.3mmol)、乙酸鉀(1.11g,11.3mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.235g,0.257mmol)及2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯(0.245g,0.514mmol)存於二噁烷(50mL)中之混合物於90℃下在氬氣氛下攪拌16小時。將混合物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌若干次並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，50-75%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以得到標題化 合物(1.15g,40%產率)。
實例16g 乙基(4-氟苯基)硫烷
向4-氟苯硫醇(5g,39mmol)及碘乙烷(3.78mL,46.8mmol)存於四氫呋喃(50mL)中之溶液中添加三乙胺(5.44mL,39mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時且隨後過濾。將濾液濃縮且隨後與己烷一起研磨，將所得固體在真空下乾燥，以得到標題化合物(4.8g,76%)。
實例16h 1-(乙基磺醯基)-4-氟苯
將存於二氯甲烷(200mL)中之實例16g(5g,32mmol)用3-氯過氧苯甲酸(14.3g,70.4mmol)處理並於環境溫度下攪拌6小時。藉由過濾移除反應混合物期間形成之固體並用額外二氯甲烷洗滌。將合併之濾液用10%氫氧化鈉水溶液(50mL，兩次)及飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於石油醚中之15%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到標題化合物(4.6g,76%)。
實例16i 2-溴-4-(乙基磺醯基)-1-氟苯
將存於濃H2SO4(6mL)中之實例16h(1g,5.31mmol)用N-溴琥珀醯亞胺(1.040g,5.84mmol)處理。將反應混合物於環境溫度下攪拌6小時且隨後於50℃下攪拌12小時。將反應混合物倒入冰水中。藉由過濾收集所得固體。將固體用冷水洗滌三次，並在真空爐中乾燥過夜。隨後藉由急驟層析(矽膠，10：1至4：1石油醚/乙酸乙酯梯度)對其進行純化，以得到標題化合物(1.1g，4.12mmol，78%產率)。
實例16j 1-苄基-4-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
將實例16f(1.53g,3.51mmol)、實例16i(1.030g,3.86mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷酸金剛烷(0.103g,0.351mmol)、Pd2(dba)3(0.080g,0.088mmol)及K3PO4(1.861g,8.77mmol)之混合物用氬噴布30分鐘。將二噁烷(20mL)及水(5mL)之混合物亦用氮噴布30分鐘並在氬下藉由注射器轉移至反應容器中。將反應混合物於60℃下攪拌16小時，冷卻至環境溫度並分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用額外乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，石油醚/乙酸乙酯梯度，5/1至2/1)進行純化，得到標題化合物(1.92g，2.46mmol，70%產率)。
實例16k 4-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
將實例16j(3.56g,7.17mmol)、苯甲醚(1.566mL,14.34mmol)及H2SO4(3.5mL,65.7mmol)存於三氟乙酸(70mL,909mmol)中之混合物於90℃下加熱4小時。在減壓下移除過量三氟乙酸，並將殘餘物分配在水(10mL)與乙酸乙酯(40mL)之間。分離有機層並用額外乙酸乙酯(80mL)萃取水層兩次。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、之後飽和氯化鈉水溶液(20mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗製殘餘物用甲醇(10mL)處理並將固體過濾並在真空下乾燥，以產生標題化合物(3.1g，6.25mmol，87%產率)。
實例161 4-(2-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
將實例16k(0.8g,1.968mmol)及(2,2-二氟環丙基)甲醇(0.426g,3.94mmol)存於二甲亞碸(10mL)中之溶液用Cs2CO3(0.962g,2.95mmol)處理。將反應混合物於110℃下加熱5天。在5天期間，向反應混合物中添加額外三批(2,2-二氟環丙基)甲醇(0.426g,3.94mmol)。將反應混合物冷卻至環境溫度並倒入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)中。將水層用乙酸乙酯(100mL，兩次)萃取。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以產生標題化合物(0.9g，1.820mmol，92%產率)，其未經額外純化即用於下一步驟。
實例16m 4-(2-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-2-(羥基甲基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
於0℃下將存於四氫呋喃(20mL)中之實例16l(1.8g,3.64mmol)逐滴用LiAlH4(1M，存於四氫呋喃中)(3.64mL,3.64mmol)處理。將反應混合物於0℃下攪拌2小時。將反應混合物倒入乙酸乙酯(100mL)及水(80mL)中並經由矽藻土過濾混合物。分離有機層並用乙酸乙酯(50mL，兩次)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯至30/1二氯甲烷/甲醇梯度)純化粗物質，以提供標題化合物(0.6g，1.074mmol，29.5%產率)。
實例16n 4-(2-((2,2-二氟環丙基)甲氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛
於0℃下向實例16m(0.5g,1.105mmol)存於二氯甲烷(20mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(0.937g,2.210mmol)並將混合物於0℃下攪拌30分鐘。隨後使反應溫度升溫至環境溫度。3小時後，向反應混合物中添加Na2S2O3存於飽和NaHCO3水溶液(5mL)中之溶液。將混合物攪拌15分鐘並用乙酸乙酯萃取。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過 濾並濃縮，以產生標題化合物(0.6g，0.759mmol，68.7%產率)。
實例16o 4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
於環境溫度下向實例16n(0.10g,0.22mmol)及1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪(0.072g,0.44mmol)存於甲醇(6mL)中之溶液中添加氯化鋅(0.030g,0.22mmol)。將反應混合物攪拌1小時，之後添加NaCNBH4(0.028g,0.444mmol)，並將反應混合物於25℃下攪拌過夜。濃縮反應混合物並藉由反相Prep HPLC(C18，存於0.01N NH4CO3/水中之20-50%乙腈)純化粗物質，以產生標題化合物(31mg，0.050mmol，22.34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.99(s,1H),8.13(s,2H),7.98-7.71(m,2H),7.46-7.30(m,2H),6.76(d,J=5.6Hz,2H),6.05(d,J=1.6Hz,1H),4.30-4.16(m,2H),3.64(s,2H),3.57(s,3H),3.33-3.20(m,6H),2.51-2.48(m,4H),2.19-2.04(m,1H),1.68-1.63(m,1H),1.55-1.38(m,1H),1.13(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 598.2(M+H)+。
實例17 4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例17係根據用於製備實例16o之程序用2-(六氫吡嗪-1-基)噻唑代替1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.98(s,1H),7.88-7.77(m,2H),7.41-7.33(m,2H),7.13(d,J=3.6Hz,1H),6.82(d,J=3.6Hz,1H),6.05(s,1H),4.30-4.14(m,2H),3.64(s,2H),3.56(s,3H),3.35(s,4H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),2.46(s,4H),2.18-2.08(m,1H),1.71-1.59(m,1H),1.53-1.41(m,1H),1.12(t,J= 7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 604.3(M+H)+。
實例18 4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡嗪-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例18係根據用於製備實例16o之程序用2-(六氫吡嗪-1-基)吡嗪代替1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.98(s,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.88-7.77(m,3H),7.42-7.32(m,2H),6.05(s,1H),4.31-4.14(m,2H),3.64(s,2H),3.56(s,3H),3.54-3.44(m,4H),3.29(q,J=7.4Hz,2H),2.48-2.44(m,4H),2.20-2.05(m,1H),1.71-1.57(m,1H),1.51-1.39(m,1H),1.12(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)+。
實例19 4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例19係根據用於製備實例16o之程序用2-(六氫吡嗪-1-基)嘧啶代替1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.98(s,1H),8.32(d,J=4.7Hz,2H),7.87-7.78(m,2H),7.41-7.32(m,2H),6.59(t,J=4.7Hz,1H),6.04(s,1H),4.30-4.15(m,2H),3.73-3.64(m,4H),3.62(s,2H),3.56(s,3H),3.28(q,J=7.3Hz,2H),2.45-2.37(m,4H),2.20-2.05(m,1H),1.73-1.56(m,1H),1.53-1.40(m,1H),1.13(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)+。
實例20 4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例20係根據用於製備實例16o之程序用1-(吡啶-3-基)六氫吡嗪代替1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19 (d,J=2.8Hz,1H),7.94(d,J=3.5Hz,1H),7.91-7.89(m,2H),7.39-7.36(m,1H),7.34-7.31(m,2H),7.27-7.23(m,1H),6.18(s,1H),4.31-4.29(m,1H),4.15-4.10(m,1H),3.74(s,2H),3.68(s,3H),3.28-3.19(m,6H),2.67-2.64(m,4H),2.03-2.01(m,1H),1.60-1.46(m,1H),1.28-1.26(m,1H),1.24(t,J=7.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 598.3(M+H)+。
實例21 N-環丙基-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺 實例21a (3-溴-4-氟苯基)(甲基)硫烷
將3-溴-4-氟苯硫醇(CAS 942473-85-0)(10g,48.3mmol)存於甲醇(105mL)中之溶液於0℃下攪拌，同時添加5M氫氧化鈉溶液(10mL,50.0mmol)。於0℃下10min後，添加碘甲烷(3.6mL,57.6mmol)並將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物並向殘餘物中添加500mL乙酸乙酯。將溶液用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並濃縮，以提供標題化合物(10.75g，48.6mmol，100%產率)。
實例21b 2-溴-1-氟-4-(甲基磺醯基)苯
向實例21a(10.75g,48.6mmol)存於二氯甲烷(500mL)中之溶液中逐份添加3-氯過氧苯甲酸(26.3g,152mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌6小時。過濾固體並用二氯甲烷沖洗。將合併之濾液依序用10% NaOH水溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並濃縮，以得到11.6g白色固體。藉由急驟層析(矽膠，用含有庚烷之5-45%乙酸乙酯之梯度洗脫)純化粗產物， 以提供標題化合物(11.09g，43.8mmol，90%產率)。
實例21c 3-(2-溴-4-(甲基磺醯基)苯氧基)苯甲酸甲酯
將實例21b(50mg,0.198mmol)、3-羥基苯甲酸甲酯(CAS 19438-10-9,36mg,0.237mmol)、碳酸銫(92mg,0.282mmol)及二甲亞碸(0.8mL)之混合物在密封管中於120℃下加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度並在快速攪拌下添加水(50mL)，以獲得微細分散之白色固體。用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮，以提供標題化合物(40mg，0.104mmol，53%產率)。
實例21d 3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲酸
將實例21c(690mg,1.791mmol)、實例1f(767mg,1.791mmol)、氟化銫(812mg,5.35mmol)、(四三苯基膦)鈀(0)(106mg,0.092mmol)、二甲氧基乙烷(8.5mL)及甲醇(4.1mL)之氮脫氣之溶液於120℃下微波加熱40分鐘。添加水(50mL)並用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮，以得到1.1g黃色發泡體。將粗產物吸附至矽膠上並純化藉由急驟層析(矽膠，用含有二氯甲烷之具有1%至8%甲醇之梯度洗脫)，以提供甲苯磺醯基化及非甲苯磺醯基化產物之1：1混合物。將產物之混合物與氫氧化鈉(80mg,2.000mmol)、乙醇(8.0mL)及水(0.3mL)一起於回流下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至0℃並在攪拌下緩慢添加水(20mL)，之後添加5%檸檬酸水溶液至約pH5。於0℃下攪拌30分鐘後，將水性漿液過濾，用水沖洗並乾燥(在真空中)，以提供標題化合物。
實例21e N-環丙基-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺
將實例21d(88mg,0.201mmol)、環丙胺(0.014mL,0.201mmol)、1H-苯并[d][1,2,3]***-1-醇水合物(36mg,0.235mmol)及二甲基甲醯胺(1.9mL)之溶液於環境溫度下攪拌。在添加N1-((乙基亞胺基)亞甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺鹽酸鹽(46mg,0.240mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.087mL,0.498mmol)後，將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至0℃並在快速攪拌下緩慢添加冰水(20mL)。將所得固體過濾，用水沖洗並乾燥(在真空中)，以提供標題化合物(70mg，0.147mmol，73%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.24-11.86(m,1H),8.52-8.35(m,1H),8.05-7.96(m,1H),7.94-7.80(m,1H),7.74-7.59(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.51-7.44(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.29(t,J=2.8Hz,1H),7.28-7.23(m,1H),7.12-6.91(m,1H),6.35-5.80(m,1H),3.62-3.50(m,3H),3.25(d,J=7.9Hz,3H),2.87-2.76(m,1H),0.72-0.61(m,2H),0.59-0.45(m,2H)。MS(ESI+)m/z 478.1(M+H)+。
實例22 6-甲基-4-[2-{3-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
將實例21d及DIPEA(分別0.19M及0.54M，存於DMA中，181μL，0.034mmol實例21d(1.0當量)及0.102mmol DIPEA(3.0當量))、HATU(0.28M，存於DMA中，181μL，0.051mmol，1.5當量)及1-甲基六氫吡嗪(0.40M，存於DMA中，103μL，0.041mmol，1.2當量)之儲存溶液自其各別來源小瓶抽吸，經由全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)混合並裝載至注射環中。將反應部分注射至設定於100℃下之流動 反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL min-1(10分鐘滯留時間)使其通過反應器。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注射環中並藉由製備型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上純化。以30mL/分鐘之流速使用乙腈(A)及存於水中之0.1%三氟乙酸水(B)之梯度(0-0.5分鐘5% A、0.5-6.5分鐘線性梯度5-100% A、6.5-8.5分鐘100% A、8.5-9.0分鐘線性梯度100-5% A，9.0-10分鐘5% A)。將1.0mL之試樣體積自流動反應器流直接注射至HPLC系統中。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305及306幫浦；Gilson 806 Manometric模組；Gilson UV/Vis 155檢測器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204餾分收集器；Agilent G1968D Active分流器；Thermo MSQ Plus質譜儀。該系統係經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體及內部編寫定製應用使用Microsoft Visual Basic 6.0.之組合控制，以提供標題化合物之TFA鹽(14.71mg，68%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=1.6Hz,2H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.18(d,J=7.7Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.01(d,J=1.5Hz,1H),6.25(d,J=2.9Hz,1H),3.65(s,2H),3.53(d,J=12.5Hz,3H),3.25-3.16(m,7H),2.84(s,3H)。MS(APCI+)m/z 621.2(M+H)+。
實例23 4-{2-[3-({4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]六氫吡嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用1-(2-(1H-咪唑-1-基)乙基)六氫吡嗪代替1-甲基六氫吡嗪製得並如所述藉由製備型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上純化。以30mL/分鐘之流速使用乙腈(A)及存於水中之0.1%三 氟乙酸水(B)之梯度(0-0.5分鐘5% A，0.5-6.5分鐘線性梯度5-60% A，6.5-7.0分鐘線性梯度60-100% A，7.0-8.9分鐘100% A，8.9-9.0分鐘線性梯度100-5% A，9.0-10分鐘5% A)。將1.0mL之試樣體積自流動反應器流直接注射至HPLC系統中。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Gilson 305及306幫浦；Gilson 806 Manometric模組；Gilson UV/Vis 155檢測器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204餾分收集器；Agilent G1968D Active分流器；Thermo MSQ Plus質譜儀。該系統係經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體及內部編寫定製應用使用Microsoft Visual Basic 6.0之組合控制。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.95(s,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.68(s,1H),7.57(s,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.29(d,J=2.8Hz,2H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.10(d,J=7.6Hz,1H),7.04(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.90(s,1H),6.24(d,J=2.8Hz,1H),4.38(t,J=6.1Hz,2H),3.54(s,3H),3.42(s,4H),3.22(s,3H),2.97(t,J=6.2Hz,2H),2.62(s,4H)。MS(APCI+)m/z 602.1(M+H)+。
實例24 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-(3-{[4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶代替1-甲基六氫吡嗪製得並使用實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=2.7Hz,2H),7.24(t,J=9.5Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.05(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),6.92(d,J=1.5Hz,1H),6.24(d,J=2.8Hz,1H),4.02(d,J=38.8Hz,2H),3.54(s,4H),3.50(s,1H),3.39(t,J=11.4Hz,1H),3.23(s,3H),3.15(s,1H),2.91(t,J=12.5Hz,2H),2.07(d,J=12.3 Hz,3H),1.96(s,4H),1.51(dt,J=11.9,7.7Hz,2H)。MS(APCI+)m/z 575.2(M+H)+。
實例25 N-環己基-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用環己胺代替1-甲基六氫吡嗪製得，並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.42(dd,J=10.4,5.4Hz,2H),7.36-7.27(m,2H),7.14(dd,J=8.3,3.8Hz,2H),6.26(d,J=2.8Hz,1H),3.73(s,1H),3.58-3.48(m,3H),3.22(d,J=4.3Hz,3H),1.80(s,2H),1.73(s,2H),1.59(d,J=11.6Hz,1H),1.40-1.23(m,4H),1.15(d,J=8.0Hz,1H)。MS(APCI+)m/z 519.8(M+H)+。
實例26 4-[2-(3-{[4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用2-(六氫吡嗪-1-基)乙醇代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=2.7Hz,2H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),7.02(d,J=1.5Hz,1H),6.25(d,J=2.9Hz,1H),3.81-3.76(m,2H),3.69(s,4H),3.55(s,3H),3.23(d,J=8.4Hz,6H)。MS(APCI+)m/z 551.1(M+H)+。
實例27 3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基 磺醯基)苯氧基]-N-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]苯甲醯胺
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用1-(3-胺基丙基)吡咯啶-2-酮代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.91(dt,J=8.7,4.5Hz,1H),7.58(t,J=12.6Hz,1H),7.43(t,J=7.9Hz,2H),7.33-7.27(m,2H),7.15(dd,J=12.9,5.6Hz,2H),6.26(dd,J=6.2,2.8Hz,1H),3.54(d,J=5.2Hz,3H),3.39-3.31(m,2H),3.25-3.18(m,7H),2.22(t,J=8.1Hz,2H),1.99-1.85(m,2H),1.72(p,J=7.0Hz,2H)。MS(APCI+)m/z 563.2(M+H)+。
實例28 4-[2-{3-[(4-環戊基六氫吡嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用1-環戊基六氫吡嗪代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=2.9Hz,2H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,2.4Hz,1H),7.03(d,J=1.5Hz,1H),6.25(d,J=2.8Hz,1H),3.59(d,J=6.4Hz,4H),3.59-3.52(m,5H),3.25-3.13(m,5H),2.05(d,J=8.0Hz,2H),1.65(dd,J=45.4,8.2Hz,7H)。MS(APCI+)m/z 575.2(M+H)+。
實例29 4-{2-[3-({4-[2-(二甲基胺基)乙基]六氫吡嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用N,N-二甲基-2-(六氫吡嗪-1-基)乙胺代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述 方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.41(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=2.6Hz,2H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.11(d,J=7.7Hz,1H),7.05(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.91(d,J=1.5Hz,1H),6.25(d,J=2.9Hz,1H),3.54(s,3H),3.44(s,4H),3.26-3.20(m,5H),2.83(s,6H),2.77(t,J=6.2Hz,2H),2.54(dd,J=9.6,3.7Hz,4H)。MS(APCI+)m/z 578.2(M+H)+。
實例30 4-[2-{3-[(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用1-(六氫吡嗪-1-基)乙酮代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=4.0Hz,2H),7.23(t,J=10.1Hz,1H),7.13(d,J=7.6Hz,1H),7.04(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),6.94(d,J=1.5Hz,1H),6.25(d,J=2.8Hz,1H),3.54(s,3H),3.46(dd,J=11.7,8.4Hz,4H),3.41(s,4H),3.22(s,3H),2.02(s,3H)。MS(APCI+)m/z 549.2(M+H)+。
實例31 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-(3-{[4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用4-(三氟甲基)六氫吡啶代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.40(t,J=7.9Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.24(d,J=8.6Hz,1H),7.11(d,J=7.6Hz,1H),7.04(dd,J=8.2,2.4 Hz,1H),6.92(d,J=1.5Hz,1H),6.25(d,J=2.8Hz,1H),4.02(d,J=36.4Hz,2H),3.54(s,3H),3.21(d,J=7.5Hz,3H),2.92(t,J=12.1Hz,2H),2.55(d,J=5.7Hz,1H),1.83(d,J=11.8Hz,2H),1.38(qd,J=12.4,4.4Hz,2H)。MS(APCI+)m/z 574.1(M+H)+。
實例32 N-(氰基甲基)-N-甲基-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用2-(甲基胺基)乙腈代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.43(t,J=7.9Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),7.25(d,J=8.6Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,2.5Hz,1H),6.99(d,J=1.6Hz,1H),6.25(d,J=2.8Hz,1H),4.40(s,2H),3.54(s,3H),3.22(s,3H),2.93(s,3H)。MS(APCI+)m/z 491.2(M+H)+。
實例33 N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.62(d,J=7.7Hz,1H),7.47(t,J=7.9Hz,1H),7.44-7.42(m,1H),7.31(s,1H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.17(d,J=8.7Hz,1H),6.25(d,J=2.9Hz,1H),3.61(t,J=6.1Hz,2H),3.55(s,3H),3.30-3.27(m,2H),3.22(s,3H),2.85(s,6H)。MS(APCI+)m/z 509.2(M+H)+。
實例34 3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]苯甲醯胺
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用(R)-(四氫呋喃-2-基)甲胺代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.44(dd,J=3.9,1.9Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.29(d,J=2.9Hz,1H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),7.16-7.13(m,1H),6.26(d,J=2.8Hz,1H),3.97(p,J=6.4Hz,1H),3.80-3.69(m,1H),3.63(dd,J=14.4,7.5Hz,1H),3.55(s,3H),3.31(d,J=5.9Hz,2H),3.22(s,3H),1.98-1.85(m,1H),1.81(dt,J=15.0,5.1Hz,2H),1.63-1.50(m,1H)。MS(APCI+)m/z 522.2(M+H)+。
實例35 3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]苯甲醯胺
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用2-(吡咯啶-1-基)乙胺代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.92(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.62(d,J=7.9Hz,1H),7.51-7.45(m,1H),7.44(d,J=2.1Hz,1H),7.31(s,1H),7.29(d,J=2.9Hz,1H),7.22-7.18(m,1H),7.17(d,J=8.7Hz,1H),6.25(d,J=2.8Hz,1H),3.60(t,J=6.1Hz,3H),3.55(s,3H),3.33(t,J=6.1Hz,2H),3.22(s,3H),3.15(s,1H),1.96(s,4H)。MS(APCI+)m/z 535.1(M+H)+。
實例36 N-(3,5-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用(3,5-二氟苯基)甲胺代替1-甲基六氫吡嗪製得，並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.91(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.49-7.47(m,1H),7.48-7.42(m,1H),7.31(s,1H),7.29(t,J=3.2Hz,1H),7.17(dd,J=8.4,3.6Hz,2H),6.95(dd,J=14.9,4.7Hz,3H),6.25(dd,J=9.3,2.9Hz,1H),4.46(s,2H),3.54(s,3H),3.24-3.18(m,3H)。MS(APCI+)m/z 564.1(M+H)+。
實例37 N-(2,4-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺
標題化合物之TFA鹽係使用針對實例22所述之程序用(2,4-二氟苯基)甲胺代替1-甲基六氫吡嗪製得並藉由實例23中所述方法純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.64(d,J=7.7Hz,1H),7.49-7.45(m,1H),7.43(d,J=7.8Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.31(s,1H),7.28(d,J=2.8Hz,1H),7.16(dd,J=8.3,3.2Hz,2H),7.10-7.03(m,1H),6.99(dd,J=9.8,7.3Hz,1H),6.25(d,J=2.8Hz,1H),4.46(s,2H),3.54(s,3H),3.24-3.18(m,3H)。MS(APCI+)m/z 564.1(M+H)+。
實例38 N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-1-苯基甲烷磺醯胺 實例38a 3-(2-溴-4-(甲基磺醯基)苯氧基)苯胺
將實例21b(1.0g,3.95mmol)、3-胺基苯酚(0.516g,4.73mmol)、碳酸銫(1.84g,5.65mmol)及二甲亞碸(16mL)之混合物於120 ℃下在密封管中加熱1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並添加水(100mL)。用乙酸乙酯萃取混合物。將乙酸乙酯層用水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮，以得到1.4g油狀物。對粗產物進行急驟層析(Biotage 50g HP Snap柱，用含有庚烷之具有10%至75%乙酸乙酯之梯度洗脫)，以提供標題化合物(1.35g，3.94mmol，100%產率)。
實例38b 4-(2-(3-胺基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
使用針對實例1j所述之程序並用實例38a代替實例1i，提供標題化合物。
實例38c N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-1-苯基甲烷磺醯胺
向4mL小瓶中裝入實例38b(24mg,0.061mmol)、苯基甲烷磺醯氯(14mg,0.07mmol)及二異丙基乙基胺(30μL,0.18mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。濃縮反應混合物並藉由反相HPLC(C18,CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化殘餘物，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 8.03-7.91(m,2H),7.41(s,1H),7.37-7.25(m,5H),7.23-7.17(m,2H),7.14(d,J=8.6Hz,1H),6.97(d,J=7.1Hz,1H),6.80-6.74(m,2H),6.27(d,J=2.8Hz,1H),4.42(s,2H),3.58(s,3H),3.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 564(M+H)+。
實例39 4-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例39根據用於製備實例38c之程序用4-甲氧基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.75-7.54(m,2H),7.39-7.28(m,2H),7.28-7.12(m,1H),7.10-6.98(m,2H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),6.90-6.84(m,1H),6.72(dd,J=8.7,1.5Hz,2H),6.20(d,J=2.8Hz,1H),3.83(d,J=19.5Hz,3H),3.55(s,3H),3.27(s,3H),3.18(s,1H),1.31-1.12(m,1H)。MS(ESI+)m/z 580(M+H)+。
實例40 3-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例40係根據用於製備實例38c之程序用3-氟苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.68-7.55(m,1H),7.55-7.46(m,3H),7.35(s,1H),7.31(d,J=2.8Hz,1H),7.27(t,J=8.1Hz,2H),6.98-6.86(m,2H),6.77(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.73(t,J=2.2Hz,1H),6.19(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 568(M+H)+。
實例41 4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例41係根據用於製備實例38c之程序用4-氟苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.78-7.70(m,2H),7.42-7.34(m,3H),7.32(d,J=2.8Hz,1H),7.26(t,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.87(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),6.75(dd,J=8.1,2.4Hz, 1H),6.71(t,J=2.2Hz,1H),6.20(d,J=2.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 568(M+H)+。
實例42 3-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例42係根據用於製備實例38c之程序用3-甲氧基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.07-7.92(m,1H),7.87(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.49-7.44(m,1H),7.34(s,1H),7.31(d,J=2.8Hz,1H),7.25(dd,J=8.3,4.7Hz,2H),7.22-7.19(m,2H),7.05-6.86(m,2H),6.75(dd,J=4.1,1.9Hz,2H),6.33-6.15(m,1H),3.54(d,J=8.1Hz,3H),3.28(d,J=6.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 580(M+H)+。
實例43 N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-4-硝基苯磺醯胺
實例43係根據用於製備實例38c之程序用4-硝基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.52-8.31(m,2H),8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.96-7.91(m,2H),7.89(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.32(d,J=2.8Hz,1H),7.28(t,J=8.2Hz,1H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),6.90(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),6.84-6.69(m,2H),6.21(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 595(M+H)+。
實例44 4-乙醯基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例44係根據用於製備實例38c之程序用4-乙醯基苯-1-磺醯氯代 替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.07(d,J=8.5Hz,2H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.81(d,J=8.4Hz,2H),7.35(s,1H),7.31(d,J=2.8Hz,1H),7.26(t,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),6.89(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.81-6.68(m,2H),6.20(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.27(s,3H),2.61(s,3H)。MS(ESI+)m/z 592(M+H)+。
實例45 5-(二甲基胺基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}萘-1-磺醯胺
實例45係根據用於製備實例38c之程序用5-(二甲基胺基)萘-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.46(d,J=8.5Hz,1H),8.31(d,J=8.6Hz,1H),8.09(dd,J=7.3,1.2Hz,1H),7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.67-7.54(m,2H),7.36-7.12(m,4H),6.87-6.79(m,2H),6.64-6.59(m,2H),6.10(d,J=2.8Hz,1H),3.48(s,3H),3.28(s,3H),2.84(s,6H)。MS(ESI+)m/z 643.1(M+H)+。
實例46 N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-4-(丙-2-基)苯磺醯胺
實例46係根據用於製備實例38c之程序用4-異丙基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.40(d,J=8.4Hz,2H),7.32(d,J=3.0Hz,2H),7.29-7.22(m,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),6.88(dd,J=7.6,1.3Hz,1H),6.74-6.68(m,2H),6.19(d,J=2.8Hz,1H),3.55(d,J=4.9Hz,3H),3.27(s,3H),2.94(hept,J=7.0Hz,1H),1.17(d,J=6.9Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 592.1(M+H)+。
實例47 2,4-二氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例47係根據用於製備實例38c之程序用2,4-二氟苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.81(td,J=8.6,6.2Hz,1H),7.55-7.43(m,1H),7.32(dd,J=14.3,11.5Hz,2H),7.29-7.17(m,2H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),6.89(dd,J=8.1,1.4Hz,1H),6.82-6.70(m,2H),6.20(d,J=2.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 586(M+H)+。
實例48 3-(二氟甲氧基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例48係根據用於製備實例38c之程序用3-(二氟甲氧基)苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.43-7.19(m,4H),6.92(t,J=8.7Hz,2H),6.81-6.72(m,2H),6.20(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.26(s,3H)。MS(ESI+)m/z 616(M+H)+。
實例49 N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}環丙烷磺醯胺
實例49係根據用於製備實例38c之程序用環丙烷磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.42-7.32(m,3H),7.32(d, J=4.7Hz,2H),7.16(d,J=8.6Hz,1H),7.02(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),6.88(t,J=2.2Hz,1H),6.80(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.26(d,J=2.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.26(s,3H),0.97-0.83(m,4H)。MS(ESI+)m/z 514(M+H)+。
實例50 3-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例50係根據用於製備實例38c之程序用3-甲基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.50-7.39(m,3H),7.31(d,J=2.8Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),6.96-6.85(m,2H),6.76-6.71(m,2H),6.19(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.27(s,3H),2.31(s,3H)。MS(ESI+)m/z 564(M+H)+。
實例51 N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-3-硝基苯磺醯胺
實例51係根據用於製備實例38c之程序用3-硝基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.50-8.38(m,2H),8.09-8.03(m,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.90-7.82(m,2H),7.36(s,1H),7.30(d,J=2.8Hz,2H),7.29(t,J=8.1Hz,2H),6.97-6.88(m,2H),6.80(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.76(t,J=2.2Hz,1H),6.19(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 595(M+H)+。
實例52 4-氟-2-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例52係根據用於製備實例38c之程序用4-氟-2-甲基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.8,5.7Hz,1H),7.35-7.26(m,3H),7.28-7.23(m,1H),7.22(d,J=8.1Hz,1H),7.15(td,J=8.5,2.7Hz,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),6.84(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.69(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.65(t,J=2.2Hz,1H),6.18(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.28(s,3H)。MS(ESI+)m/z 582(M+H)+。
實例53 3,4-二甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例53係根據用於製備實例38c之程序用3,4-二甲氧基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.33(d,J=10.9Hz,1H),7.30(dd,J=12.0,5.6Hz,1H),7.27-7.18(m,2H),7.03(d,J=8.5Hz,1H),6.95-6.90(m,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.75(dd,J=8.8,1.4Hz,2H),6.19(d,J=2.8Hz,1H),3.81(s,3H),3.68(s,3H),3.55(s,3H),3.23(d,J=35.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
實例54 N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺
實例54係根據用於製備實例38c之程序用4-(甲基磺醯基)苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.13-8.08(m,2H),8.01-7.85(m,4H),7.36(s,1H),7.32(d,J=2.8Hz,1H),7.28(t,J=8.1Hz,2H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.90(dd,J=8.0,2.1Hz,1H),6.78(dd,J=8.1,2.4Hz,1H),6.74(t,J=2.2Hz,1H), 6.21(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.26(d,J=1.4Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 627.9(M+H)+。
實例55 2-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例55係根據用於製備實例38c之程序用2-氰基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.06(dd,J=7.3,1.7Hz,1H),8.00-7.94(m,2H),7.90-7.81(m,3H),7.34(s,1H),7.33-7.28(m,1H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),7.01(d,J=8.6Hz,1H),6.87(dd,J=8.0,1.8Hz,1H),6.78(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),6.71(t,J=2.2Hz,1H),6.19(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 575.0(M+H)+。
實例56 4-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例56係根據用於製備實例38c之程序用4-氰基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.08-7.98(m,3H),7.91(dt,J=8.2,4.1Hz,1H),7.89-7.80(m,2H),7.36(s,1H),7.33(d,J=2.8Hz,1H),7.27(t,J=8.2Hz,1H),6.99(d,J=8.6Hz,1H),6.86(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),6.78(dd,J=8.1,2.2Hz,1H),6.72(t,J=2.2Hz,1H),6.21(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 575.0(M+H)+。
實例57 3-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例57係根據用於製備實例38c之程序用3-氰基苯-1-磺醯氯代替 苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.34-8.05(m,2H),8.04-7.84(m,3H),7.83-7.70(m,1H),7.41-7.20(m,3H),7.00-6.85(m,2H),6.85-6.70(m,2H),6.21(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),3.55(d,J=3.9Hz,3H),3.28(d,J=10.6Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 575(M+H)+。
實例58 2-氯-4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺
實例58係根據用於製備實例38c之程序用2-氯-4-氟苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.03-7.96(m,2H),7.89(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.66(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.47-7.27(m,3H),7.25(t,J=8.0Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),6.75-6.68(m,2H),6.19(d,J=2.8Hz,1H),3.55(s,3H),3.27(s,3H)。MS(ESI+)m/z 602(M+H)+。
實例59 1-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-咪唑-4-磺醯胺
實例59係根據用於製備實例38c之程序用1-甲基-1H-咪唑-4-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6/D2O)δ 7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.74-7.62(m,2H),7.34(s,1H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.21(t,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),6.91(dd,J=8.2,1.3Hz,1H),6.81(t,J=2.1Hz,1H),6.67(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.19(d,J=2.8Hz,1H),3.60(s,3H),3.53(s,3H),3.22(s,3H)。MS(ESI+)m/z 554.1(M+H)+。
實例60 3-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4- (甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯甲腈
向4mL小瓶中裝入實例38b(21mg,0.05mmol)存於甲醇(pH=4)中之乙酸銨/乙酸緩衝液之1M溶液(1.0mL)中的溶液、溶解於上述緩衝液溶液(0.3mL)中之3-甲醯基苯甲腈(10mg,0.08mmol)之溶液，之後裝入60mg MP-氰基硼氫化物樹脂(0.88mmol/g)。將所得反應混合物於40℃下振盪過夜。過濾反應混合物並藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化，提供標題化合物之TFA鹽(12mg，36%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(dd,J=17.7,7.8Hz,2H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.09(t,J=8.1Hz,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),6.44(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.28-6.23(m,1H),6.22(t,J=2.5Hz,2H),4.31(s,2H),3.57(d,J=4.7Hz,3H),3.26-3.20(m,3H)。MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
實例61 4-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯甲腈
使用針對實例60所述之程序並用4-甲醯基苯甲腈代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.76(d,J=8.3Hz,2H),7.48(d,J=8.3Hz,2H),7.35(s,1H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.07(t,J=8.1Hz,1H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.40(d,J=10.0Hz,1H),6.24(d,J=7.9Hz,1H),6.20(d,J=2.8Hz,1H),6.17(d,J=2.1Hz,1H),4.33(s,2H),3.57(s,3H),3.23(s,3H)。MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
實例62 4-[2-{3-[(4-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用4-氟苯甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.36-7.30(m,4H),7.15-7.05(m,3H),7.00(d,J=8.7Hz,1H),6.44(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),6.23(dq,J=6.9,2.1Hz,3H),4.21(s,2H),3.57(s,3H),3.23(s,3H)；MS(ESI+)m/z 518(M+H)+。
實例63 4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例63a 4-溴-2-碘-7-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
於-70℃下向n-BuLi(2.5M,36mL,90mmol)存於無水四氫呋喃(200mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基胺(7.33g,72.4mmol)且隨後反應混合物於約-70℃至約-50℃下攪拌45分鐘。於-70℃下向實例1c(23.0g,60.3mmol)存於無水四氫呋喃(400mL)中之溶液中逐滴添加上述二異丙基醯胺鋰溶液並將混合物攪拌1.5小時。隨後於-70℃下向上述混合物中逐滴添加碘(35.2g,139mmol)存於無水四氫呋喃(300mL)中之溶液。將反應混合物再攪拌3小時並倒入Na2S2O3水溶液中。過濾懸浮液。將濾餅用二氯甲烷洗滌且隨後乾燥，以產生標題化合物(16g，31.5mmol，52.3%產率)。
實例63b 4-溴-2-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例63b係根據用於製備實例1d之程序用實例63a代替實例1c製得。
實例63c
實例63c係根據用於製備實例1e之程序用實例63b代替實例1d製得。
實例63d 4-溴-2-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向配備有回流冷凝器之圓底燒瓶中添加實例63c(500mg,0.986mmol)、N,N-二甲基丙-2-炔-1-胺(164mg,1.972mmol)、PdCl2(PPh3)2(69.2mg,0.099mmol)、CuI(37.6mg,0.197mmol)、三乙胺(2.75mL,19.72mmol)及二甲基甲醯胺(10mL)。將懸浮液於70℃下加熱2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，經由矽藻土過濾，並用乙酸乙酯洗滌若干次。將殘餘物分配於水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)之間。分離有機層並用乙酸乙酯(50mL，兩次)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，乙酸乙酯/石油醚，1/10至1/3梯度)純化殘餘物，以得到標題化合物(350mg，49%產率)。
實例63e 2-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼
將4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼)(13.31g,52.4mmol)、實例16i(10g,37.4mmol)、乙酸鉀(7.35g,74.9mmol)及PdCl2(dppf)(0.822g,1.123mmol)合併於二噁烷(100mL)及DMSO(3mL)中。將反應混合物用N2噴布30分鐘並於90℃下在N2下加熱16小時。在冷卻後，將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間並經由矽藻土塞過濾以移除元素鈀。分離各層並將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用巰基丙基矽膠處理15分鐘，過濾並濃縮。將粗產物在庚烷/乙酸乙酯(4：1)中重結晶，以得到琥珀色晶體狀標題 化合物(10g，30.0mmol，80%產率)。
實例63f 2-(3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基)-4-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向10mL微波管中添加實例63d(10mg,0.022mmol)、實例63e(10.19mg,0.032mmol)、PdCl2(dppf)二氯甲烷加合物(0.950mg,1.30μmol)、Na2CO3(6.88mg,0.065mmol)、二噁烷(1mL)及水(0.250mL)。將反應混合物在微波反應器中加熱至130℃並保持50分鐘。將反應混合物經由矽藻土過濾並用乙酸乙酯洗滌若干次。蒸發溶劑並將殘餘物分配在水(20mL)與乙酸乙酯(20mL)之間。分離有機層並用乙酸乙酯(15mL，兩次)萃取水層。在無水硫酸鈉下乾燥合併之有機層，過濾並濃縮。粗產物未經純化即直接使用。
實例63g 4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向存於二甲基甲醯胺(10mL)中之實例63f(100mg,0.176mmol)中添加NaH(35.1mg,0.878mmol)，並將混合物攪拌10分鐘。添加(2,2-二氟環丙基)甲醇(56.9mg,0.527mmol)，並於環境溫度下將混合物攪拌3小時。將殘餘物分配在水(10mL)與乙酸乙酯(20mL)之間。分離有機層並用額外乙酸乙酯(20mL)萃取水層兩次。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、之後飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由反相Prep HPLC(C18，存於0.1% NH4HCO3/水中之30-40%乙腈)純化粗物質，以得到標題化合物(25mg，28%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.91(s,1H),7.96-7.84(m,2H),7.13-7.04(m,2H),6.37(d,J=1.0Hz,1H),4.23-4.08(m,2H),3.71(s,3H),3.52(s,2H),3.14(q,J=7.4Hz,2H),2.38 (s,6H),2.05-1.97(m,1H),1.53(dd,J=8.0,4.6Hz,1H),1.31(t,J=7.4Hz,3H),1.28-1.18(m,1H)。MS(ESI+)m/z 504.2(M+H)+。
實例64 4-[2-{3-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用2-甲氧基乙醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.33(d,J=2.8Hz,1H),7.10-7.01(m,2H),6.48(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.33(t,J=2.2Hz,1H),6.29(d,J=2.8Hz,1H),6.19(dd,J=7.9,2.1Hz,1H),3.59(s,3H),3.22(d,J=8.7Hz,3H),2.76(s,2H),0.91(s,9H)；MS(ESI+)m/z 468(M+H)+。
實例65 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{3-[(四氫呋喃-2-基甲基)胺基]苯氧基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用四氫呋喃-2-甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.95(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.33(d,J=2.8Hz,1H),7.14-7.04(m,2H),6.49(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.35(t,J=2.1Hz,1H),6.28(dd,J=8.3,2.4Hz,2H),3.92(dd,J=11.7,6.7Hz,1H),3.75(dd,J=11.8,9.5Hz,54H),3.62(dd,J=14.3,7.6Hz,1H),3.58(s,3H),3.24(s,3H),3.04(qd,J=13.2,5.7Hz,2H),2.02-1.87(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.54(dt,J=15.1,6.9Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 494(M+H)+。
實例66 4-[2-{3-[(3-甲氧基苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基- 1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用3-甲氧基苯甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.23(t,J=8.1Hz,1H),7.08(t,J=8.3Hz,1H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),6.87(d,J=6.9Hz,2H),6.81-6.76(m,1H),6.47-6.42(m,1H),6.22(dd,J=7.4,4.7Hz,3H),4.20(s,2H),3.70(s,3H),3.56(s,3H),3.23(s,3H)；MS(ESI+)m/z 530(M+H)+。
實例67 4-[2-{3-[(2-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用2-氟苯甲醛代替3甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.38-7.26(m,4H),7.18-7.06(m,3H),7.01(d,J=8.7Hz,1H),6.47-6.42(m,1H),6.24(dd,J=10.4,2.4Hz,3H),4.26(s,2H),3.56(s,3H),3.24(d,J=6.8Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 518(M+H)+。
實例68 4-[2-{3-[(3-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用3-氟苯甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.09(ddd,J=25.6,16.8,8.0Hz,4H),6.98(d,J=8.7Hz,1H),6.46-6.41(m,1H),6.22(dd,J=7.8,5.4Hz,3H),4.26(s,2H),3.56(s,3H),3.23(s,3H)；MS(ESI+)m/z 518 (M+H)+。
實例69 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-(3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]胺基}苯氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用3-(三氟甲氧基)苯甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.45(t,J=7.9Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.20(d,J=8.2Hz,1H),7.09(t,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.7Hz,1H),6.45(dd,J=8.2,1.9Hz,1H),6.27-6.23(m,1H),6.22(t,J=2.9Hz,2H),4.30(s,2H),3.56(s,3H),3.23(s,3H)；MS(ESI+)m/z 584(M+H)+。
實例70 4-[2-{3-[(2,4-二甲基苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用2,4-二甲基苯甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.34(s,1H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.11-7.05(m,2H),7.03(d,J=8.7Hz,1H),6.97(s,1H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),6.43(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.23(dd,J=8.2,2.4Hz,2H),6.19(t,J=2.1Hz,1H),4.11(s,2H),3.56(s,3H),3.23(s,3H),2.23(d,J=3.3Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 528(M+H)+。
實例71 2-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯甲腈
使用針對實例60所述之程序並用2-甲醯基苯甲腈代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.26(d,J=7.9Hz,1H),8.02(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.87(t,J=7.7Hz,1H),7.80(d,J=7.6Hz,1H),7.72(t,J=7.5Hz,1H),7.65(t,J=8.1Hz,1H),7.48-7.44(m,1H),7.43-7.41(m,2H),7.34(dd,J=5.7,2.9Hz,2H),7.29(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.32(d,J=2.8Hz,1H),5.19(s,2H),3.58(s,3H),3.26(s,3H)；MS(ESI+)m/z 525(M+H)+。
實例72 4-[2-{3-[(2-氯-4-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用2-氯-4-氟苯甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.95(t,J=5.9Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.34(s,1H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.17(td,J=8.5,2.6Hz,1H),7.09(t,J=8.1Hz,1H),7.02(d,J=8.7Hz,1H),6.40(dd,J=8.1,1.9Hz,1H),6.31-6.16(m,2H),6.14(t,J=2.2Hz,1H),4.25(s,2H),3.56(s,3H),3.24(s,3H)；MS(ESI+)m/z 552(M+H)+。
實例73 4-[2-{3-[(3,5-二氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用3,5-二氟苯甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.10(t,J=8.1Hz,1H),7.02(ddd,J=19.8,11.0,5.5Hz,4H),6.44(dd,J=81,2.0Hz,1H),6.31-6.17(m,3H), 4.28(s,2H),3.57(s,3H),3.23(s,3H)；MS(ESI+)m/z 536(M+H)+。
實例74 4-{2-[3-({4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苄基}胺基)苯氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.31(d,J=2.8Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),7.15-7.04(m,2H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),6.88-6.84(m,2H),6.45(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),6.23-6.17(m,2H),4.16(s,2H),4.01(t,J=5.9Hz,2H),3.56(s,3H),3.24(s,3H),3.23-3.17(m,2H),2.82(s,6H),2.12-2.05(m,2H)；MS(ESI+)m/z 601(M+H)+。
實例75 4-[2-(3-{[3-(二甲基胺基)苄基]胺基}苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用3-(二甲基胺基)苯甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.39-7.33(m,2H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.11(dd,J=16.8,8.7Hz,3H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.49-6.41(m,1H),6.27(dd,J=10.8,2.2Hz,2H),6.22(d,J=2.8Hz,1H),4.25(s,2H),3.57(s,3H),3.23(s,3H),3.02(s,6H)；MS(ESI+)m/z 543(M+H)+。
實例76 4-[2-{3-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基甲基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己 烯-6-甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.31(d,J=2.8Hz,1H),7.08(dd,J=9.7,6.2Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.79-6.72(m,3H),6.44(d,J=7.2Hz,1H),6.22(dd,J=4.2,2.0Hz,3H),4.19(s,4H),4.10(s,2H),3.57(s,3H),3.23(s,3H)；MS(ESI+)m/z 558(M+H)+。
實例77 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{3-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯氧基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用四氫呋喃-3-甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(d,J=2.8Hz,1H),7.15-7.10(m,1H),7.08(d,J=8.7Hz,1H),6.48-6.44(m,1H),6.27(dd,J=11.2,2.4Hz,3H),3.73-3.69(m,2H),3.66-3.60(m,1H),3.58(s,3H),3.41(dd,J=8.5,5.6Hz,1H),3.24(s,3H),2.94(d,J=7.3Hz,2H),2.46-2.34(m,1H),1.97(dtd,J=13.3,7.9,5.5Hz,1H),1.56(dt,J=12.7,6.8Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 494(M+H)+。
實例78 N-{4-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯基}乙醯胺
使用針對實例60所述之程序並用N-(4-甲醯基苯基)乙醯胺代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.3(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.49(d,J=8.5Hz,2H),7.36(s,1H),730(d,J=2.8Hz,1H),7.22(d,J=8.5Hz,2H),7.13-7.08(m,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H), 6.50(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),6.31-6.24(m,2H),6.27(dd,J=6.5,2.0Hz,1H),6.22(d,J=2.8Hz,1H),4.19(s,2H),3.57(s,3H),3.23(s,3H),2.04(s,3H)；MS(ESI+)m/z 557(M+H)+。
實例79 4-[2-{3-[(4-甲氧基苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用4-甲氧基苯甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.92(t,J=8.2Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.35(s,1H),7.31(d,J=2.8Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.08(t,J=8.0Hz,1H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,2H),6.51-6.40(m,1H),6.26-6.17(m,3H),4.15(s,2H),3.72(s,3H),3.56(s,3H),3.23(s,3H)；MS(ESI+)m/z 530(M+H)+。
實例80 4-[2-{3-[(環丙基甲基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用環丙烷甲醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.90(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.40(d,J=2.1Hz,1H),7.33(d,J=2.8Hz,1H),7.21(t,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),6.66-6.61(m,1H),6.52-6.40(m,2H),6.28(d,J=2.9Hz,1H),3.58(s,3H),3.25(s,3H),2.91(d,J=6.8Hz,2H),0.95(td,J=7.6,3.7Hz,1H),0.49-0.43(m,2H),0.21-0.17(m,2H)；MS(ESI+)m/z 464(M+H)+。
實例81 4-[2-{3-[(2-環戊基乙基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基- 1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
使用針對實例60所述之程序並用環戊基乙醛代替3-甲醯基苯甲腈，提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.97(d,J=2.4Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.33(d,J=2.8Hz,1H),7.15(t,J=8.4Hz,1H),7.09(d,J=8.7Hz,1H),6.50(d,J=7.5Hz,1H),6.34-6.31(m,2H),6.28(d,J=2.8Hz,1H),3.58(s,3H),3.24(s,3H),3.04-2.92(m,2H),1.86-1.67(m,3H),1.61-1.41(m,6H),1.07(td,J=14.9,7.2Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 506(M+H)+。
實例82 4-[2-{4-氯-2-[3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例82a 4-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例82a係根據用於製備實例16j之程序用實例1f代替實例16f製得。
實例82b 4-(2-(4-氯-2-碘苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將實例82a(0.51g,1.047mmol)、4-氯-2-碘苯酚(0.293g,1.151mmol)及碳酸銫(0.409g,1.256mmol)存於二甲亞碸(5mL)中之混合物於95℃下加熱過夜。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。分離有機層並用額外乙酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析(矽膠，1：1乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以得 到標題化合物(0.22g，0.387mmol，37%產率)。
實例82c 4-[2-{4-氯-2-[3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
將實例82b(0.100g,0.176mmol)、4-(丙-2-炔-1-基)嗎啉(0.044g,0.35mmol)、碘化銅(I)(6.70mg,0.035mmol)、三乙胺(0.503mL,3.52mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.012g,0.018mmol)存於二甲基甲醯胺(1mL)中之混合物於80℃下加熱2小時。在冷卻至環境溫度後，將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由反相Prep HPLC(C18，存於0.1% TFA/水中之10-100%乙腈)純化殘餘物，以得到呈TFA鹽形式之標題化合物(0.075g，0.110mmol，62.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.12(s,1H),7.98(d,J=2.44Hz,1H),7.84(dd,J=8.54,2.44Hz,1H),7.73(d,J=2.44Hz,1H),7.53(dd,J=8.85,2.75Hz,1H),7.44(s,1H),7.33(t,J=2.75Hz,1H),7.23(d,J=8.85Hz,1H),7.07(d,J=8.54Hz,1H),6.31(t,J=2.29Hz,1H),4.09(br s,2H),3.62(br s,4H),3.57(s,3H),3.32-3.38(m,2H),2.92(br s,4H),1.15(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 566.1(M+H)+。
實例83 4-[2-{4-氯-2-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向50mL壓力瓶中之5% Pt/C(約50%水)(30mg,0.063mmol)中添加實例82c(60mg,0.106mmol)及四氫呋喃(10mL)。將反應混合物於30psi氫及環境溫度下攪拌2小時。經由耐綸(nylon)膜過濾混合物並濃縮。藉由反相Prep HPLC(C18，存於0.1% TFA/水中之10-100%乙腈) 純化殘餘物，以得到呈TFA鹽形式之標題化合物(0.045g，0.066mmol，62.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.15(s,1H),9.64(s,1H),7.96(d,J=2.44Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.29Hz,1H),7.45(d,J=2.44Hz,1H),7.42(s,1H),7.31-7.35(m,1H),7.09(d,J=5.49Hz,1H),7.06(d,J=8.54Hz,1H),6.25(t,J=2.29Hz,1H),3.91-3.94(m,2H),3.57(s,3H),3.32-3.38(m,2H),3.21-3.24(m,2H),2.90(br s,4H),2.46-2.52(m,4H),1.71-1.79(m,2H),1.16(t,J=7.32Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 570.2(M+H)+。
實例84 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(苯基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例84a 4-((2-溴-4-(甲基磺醯基)苯基)胺基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
將實例21b(2.71g,10.71mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.15mL,12.31mmol)及4-胺基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.43g,11.78mmol)存於二甲亞碸(20mL)中之溶液於100℃下攪拌4小時。向冷卻之混合物中添加稀釋氯化銨溶液並用二***萃取兩次。將合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(矽膠，存於庚烷中之40-66%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到3.21g(62%)標題化合物。
實例84b 4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
合併實例84a(3.19g,7.36mmol)、實例1f(3.31g,7.73mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.851g,0.736mmol)及氟化銫(3.35g,22.08mmol)並用氬噴布10分鐘，之後添加二甲氧基乙烷(70mL)及甲醇(35mL)，並使氬鼓泡通過混合物達15分鐘。將反應混合物於75℃下攪拌2小 時。向冷卻之反應混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液(100mL)並於環境溫度下攪拌2小時。向所得混合物中添加稀釋氯化銨溶液並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(矽膠，存於庚烷中之80%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到1.80g(49%)標題化合物。
實例84c 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-(六氫吡啶-4-基胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
將實例84b(1.53g,3.06mmol)存於二氯甲烷(14mL)中之溶液於環境溫度下攪拌。向此溶液中添加過量三氟乙酸(2mL)並於環境溫度下攪拌4小時。將混合物用碳酸鈉溶液緩慢中和直至pH係約10為止，並用二氯甲烷萃取兩次。將合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將固體殘餘物與溫的乙酸乙酯一起研磨，過濾並乾燥，以得到1.01g(82%)標題化合物。
實例84d 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(苯基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例84c(0.039g,0.097mmol)及4-甲基嗎啉(0.015mL,0.136mmol)於二甲基甲醯胺(4.0mL)中之溶液於環境溫度攪拌。向此溶液中添加苯磺醯氯(0.014mL,0.107mmol)並於環境溫度攪拌1.5小時。向反應混合物中添加稀釋氯化鈉水溶液並用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。固體殘餘物與乙酸乙酯一起研磨，過濾並乾燥，得到0.043g(82%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1H),7.77-7.70(m,3H),7.66(dd,J=10.1,4.9Hz,2H),7.60(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.49(d,J=2.3Hz,1H),7.23(dd,J=5.5,2.8Hz,2H),6.88(d,J=9.0Hz,1H),5.95(t,J=2.3 Hz,1H),5.05(d,J=8.1Hz,1H),3.58-3.42(m,6H),3.09(s,3H),2.43(dd,J=11.5,9.9Hz,2H),1.89(d,J=10.7Hz,2H),1.40(td,J=14.3,3.8Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 541.1(M+H)+。
實例85 4-[2-({1-[(二甲基胺基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例84c(0.028g,0.070mmol)及4-甲基嗎啉(0.009mL,0.083mmol)於二甲基甲醯胺(4.0mL)中之溶液於環境溫度攪拌。向此溶液中添加2-(二甲基胺基)乙醯氯鹽酸鹽(0.012g,0.076mmol)並於環境溫度攪拌2小時。向反應混合物中添加稀釋氯化鈉及稀釋碳酸氫鈉水溶液直至pH約9為止，並用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。殘餘物與乙酸乙酯一起研磨，過濾並乾燥，得到0.019g(56%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.11(s,1H),7.67(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.52(d,J=2.3Hz,1H),7.27(dd,J=7.1,4.4Hz,2H),6.95(d,J=9.0Hz,1H),6.00(s,1H),5.07(d,J=8.1Hz,1H),4.22(d,J=13.0Hz,1H),3.95(d,J=13.4Hz,1H),3.77-3.63(m,1H),3.55(s,3H),3.16-2.90(m,6H),2.70(t,J=11.5Hz,1H),2.13(s,6H),1.92-1.78(m,2H),1.28(dd,J=20.4,10.9Hz,1H),1.14(dd,J=20.5,10.8Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 486.2(M+H)+。
實例86 6-甲基-4-[2-({1-[3-(甲硫基)丙基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向4mL小瓶中裝入存於甲醇(pH 4，1.5mL)中之1M乙酸鈉/乙酸之緩衝液溶液中的實例84c(25mg,0.063mmol)、3-(甲基硫基)丙醛(10mg,0.095mmol)，之後添加二氧化矽-氰基硼氫化物(150mg，載量0.89mmol/g)。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。濃縮反應混 合物並藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化殘餘物，以得到標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 13.66(s,1H),8.17(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.59(d,J=2.7Hz,1H),7.03(d,J=8.9Hz,1H),6.96(s,1H),6.41-6.31(m,1H),3.71(t,J=19.0Hz,1H),3.49(s,3H),3.31(s,3H),3.14(s,2H),2.74(d,J=6.9Hz,2H),2.53(d,J=24.4Hz,2H),2.47(t,J=7.1Hz,2H),2.35-2.10(m,2H),1.99(s,3H),1.96-1.66(m,4H)MS(ESI+)m/z 489.1(M+H)+。
實例87 N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}乙醯胺
實例87之TFA鹽係根據用於製備實例86之程序用N-(4-甲醯基苯基)乙醯胺代替3-(甲基硫基)丙醛製得。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 13.64(s,1H),10.85(s,1H),8.17(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.06(t,J=13.4Hz,1H),7.99(d,J=8.4Hz,2H),7.59(d,J=2.7Hz,1H),7.44(d,J=8.5Hz,2H),7.03(d,J=8.9Hz,1H),6.95(s,1H),6.35(t,J=2.3Hz,1H),5.76(d,J=7.3Hz,1H),3.81(d,J=1.7Hz,2H),3.69(s,1H),3.48(s,3H),3.30(s,3H),3.11(d,J=11.9Hz,2H),2.52(t,J=10.2Hz,2H),2.18(s,3H),2.12(d,J=12.5Hz,2H),1.85(d,J=10.8Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 548.2(M+H)+。
實例88 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(3,4,5-三甲氧基苄基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例88之TFA鹽係根據用於製備實例86之程序用3,4,5-三甲氧基苯甲醛代替3-(甲基硫基)丙醛製得。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 13.65(s,1H),8.17(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H), 7.59(dd,J=4.7,2.0Hz,1H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),6.95(s,1H),6.89(s,2H),6.41-6.31(m,1H),5.82(d,J=7.1Hz,1H),3.91(d,J=5.3Hz,5H),3.76(s,6H),3.48(s,3H),3.31(s,3H),3.19(t,J=20.3Hz,2H),2.66(t,J=10.5Hz,2H),2.18(d,J=12.5Hz,2H),1.94(d,J=10.1Hz,2H)MS(ESI+)m/z 581.1(M+H)+。
實例89 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(噻吩-2-基甲基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例89之TFA鹽係根據用於製備實例86之程序用噻吩-2-甲醛代替3-(甲基硫基)丙醛製得。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 13.68(s,1H),8.17(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.40(dd,J=4.9,1.3Hz,1H),7.02(td,J=5.6,3.3Hz,3H),6.96(s,1H),6.35(t,J=2.4Hz,1H),5.58(d,J=7.4Hz,1H),3.82(d,J=2.8Hz,2H),3.72-3.60(m,1H),3.54(d,J=31.4Hz,4H),3.30(s,3H),3.00(t,J=39.6Hz,2H),2.28(t,J=10.6Hz,2H),1.93(t,J=62.3Hz,2H),1.67(d,J=10.7Hz,2H)MS(ESI+)m/z 497.2(M+H)+。
實例90 4-{2-[(1-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苄基}六氫吡啶-4-基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例90之TFA鹽係根據用於製備實例86之程序用4-(3-(二甲基胺基)丙氧基)苯甲醛代替3-(甲基硫基)丙醛製得。1H NMR(400MHz，吡啶-d5)δ 13.65(s,1H),8.17(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.59(dd,J=4.7,2.0Hz,1H),7.04(d,J=8.9Hz,2H),6.95(s,1H),6.89(s,2H),6.41-6.31(m,1H),5.82(d,J=7.1Hz,1H),3.91(d,J=5.3Hz,5H),3.76(s,6H),3.48(s,3H),3.31(s,3H),3.19(t,J=20.3Hz,2H),2.66(t,J=10.5Hz,2H),2.18(d,J=12.5Hz,2H),1.94 (d,J=10.1Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 592.2(M+H)+。
實例91 6-甲基-4-[2-({1-[(甲硫基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向4mL小瓶中裝入2-(甲基硫基)乙酸(11mg,0.10mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓鹽(40mg,0.10mmol)，之後添加存於1.5mL二甲基乙醯胺中之二異丙基乙胺(61μL,0.35mmol)及實例84c(28mg,0.07mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。濃縮反應混合物並藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化殘餘物，以得到標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.70(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.97(d,J=8.9Hz,1H),6.02(d,J=2.8Hz,1H),3.78-3.64(m,2H),3.57(s,3H),3.31(d,J=8.5Hz,2H),3.20(s,2H),3.07(s,3H),2.07(s,3H),2.01-1.85(m,2H),1.28(s,2H)。MS(ESI+)m/z 489.1(M+H)+。
實例92 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({1-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例92之TFA鹽係根據用於製備實例91之程序用3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙酸代替2-(甲基硫基)乙酸製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.70(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.96(d,J=8.9Hz,1H),6.81(d,J=8.5Hz,1H),6.64(d,J=8.5Hz,1H),6.01(d,J=2.8Hz,1H),3.76(d,J=3.7Hz,3H),3.72(d,J=6.2Hz,6H),3.68(dd,J=9.0,5.0Hz,2H),3.57(s,3H),3.07(s,3H),2.76-2.66(m,2H),2.47(d,J=7.2Hz,2H),1.94-1.82(m,2H),1.17(td,J=14.1,4.2Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 623.2(M+H)+。
實例93 1-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)羰基]環丙烷甲醯胺
實例93之TFA鹽係根據用於製備實例91之程序用1-胺甲醯基環丙烷甲酸代替2-(甲基硫基)乙酸製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.70(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.4Hz,1H),7.40-7.25(m,1H),7.18(s,1H),6.97(d,J=8.9Hz,1H),6.02(d,J=2.8Hz,1H),3.96(d,J=10.8Hz,2H),3.82-3.63(m,1H),3.58(s,3H),3.07(s,3H),3.02(d,J=12.1Hz,2H),1.96-1.84(m,2H),1.29(td,J=14.3,4.1Hz,2H),1.20(dd,J=7.2,4.1Hz,2H),1.04(dd,J=7.2,4.1Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 512.1(M+H)+。
實例94 4-[2-({1-[(4-甲氧基環己基)羰基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例94之TFA鹽係根據用於製備實例91之程序用4-甲氧基環己烷甲酸代替2-(甲基硫基)乙酸製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.70(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.53(d,J=2.4Hz,1H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.17(s,1H),6.96(d,J=8.9Hz,1H),6.01(d,J=2.8Hz,1H),3.98(s,3H),3.70(qd,J=9.7,4.6Hz,1H),3.57(s,3H),3.36(d,J=6.3Hz,1H),3.20(d,J=2.0Hz,3H),3.07(s,3H),2.96(t,J=23.7Hz,2H),2.57(ddd,J=14.4,7.2,3.7Hz,2H),1.85(ddd,J=13.1,10.4,3.2Hz,4H),1.68-1.53(m,2H),1.49-1.29(m,4H),1.21(dd,J=20.4,9.8Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 541.2(M+H)+。
實例95 4-[2-{[1-(甲氧基乙醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6- 甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例95之TFA鹽係根據用於製備實例91之程序用2-甲氧基乙酸代替2-(甲基硫基)乙酸製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.70(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),7.44-7.25(m,1H),7.18(s,1H),6.97(d,J=8.9Hz,1H),6.02(d,J=2.8Hz,1H),3.99(d,J=12.9Hz,3H),3.92(s,1H),3.70(ddt,J=18.1,12.2,6.2Hz,2H),3.57(s,3H),3.27(s,3H),3.07(s,3H),2.94(d,J=31.1Hz,2H),2.01-1.84(m,2H),1.24(dd,J=20.7,9.9Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 473.2(M+H)+。
實例96 6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例96之TFA鹽係根據用於製備實例91之程序用2-(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙酸代替2-(甲基硫基)乙酸製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.71(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),6.03(d,J=2.8Hz,1H),3.96-3.59(m,2H),3.58(s,3H),3.54(bs,2H),3.25-3.19(m,4H),3.08(s,3H),3.06-2.85(m,5H),2.77(s,3H),1.99-1.87(m,2H),1.41-1.19(m,2H)。MS(ESI+)m/z 541.2(M+H)+。
實例97 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(吡咯啶-1-基乙醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例97之TFA鹽係根據用於製備實例91之程序用2-(吡咯啶-1-基)乙酸代替2-(甲基硫基)乙酸製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.72(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.99(d,J=8.7Hz,1H),6.03(d,J=2.8Hz, 1H),4.23(s,2H),3.84-3.61(m,2H),3.58(s,3H),3.56-3.38(m,2H),3.08(s,4H),2.14-1.88(m,6H),1.39-1.20(m,2H)。MS(ESI+)m/z 512.2(M+H)+。
實例98 4-[2-({1-[(2-甲氧基乙氧基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例98之TFA係根據用於製備實例91之程序用2-(2-甲氧基乙氧基)乙酸代替2-(甲基硫基)乙酸製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.70(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),7.29(d,J=2.8Hz,1H),7.18(s,1H),6.97(d,J=8.9Hz,1H),6.01(d,J=2.9Hz,1H),4.08(s,2H),3.94(d,J=26.7Hz,2H),3.78-3.64(m,1H),3.57(s,3H),3.56-3.49(m,2H),3.49-3.41(m,2H),3.21(d,J=8.8Hz,3H),3.07(s,3H),2.94(d,J=33.7Hz,2H),1.91(dt,J=8.1,7.4Hz,2H),1.23(dd,J=15.3,8.3Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 517.1(M+H)+。
實例99 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({1-[3-(嗎啉-4-基)丙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例99之TFA鹽係根據用於製備實例91之程序用3-嗎啉基丙酸代替2-(甲基硫基)乙酸製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.72(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.30(d,J=2.8Hz,1H),7.19(s,1H),6.98(d,J=8.9Hz,1H),6.02(d,J=2.8Hz,1H),3.83(s,4H),3.75(td,J=10.1,5.0Hz,2H),3.58(s,3H),3.34(t,J=6.9Hz,2H),3.27-3.22(m,4H),3.08(s,3H),2.78(dd,J=23.9,16.9Hz,2H),2.02-1.83(m,2H),1.25(s,2H)。MS(ESI+)m/z 542.2(M+H)+。
實例100 6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基苯基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例100係根據用於製備實例91之程序用2-(對甲苯基)乙酸代替2-(甲基硫基)乙酸製得。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 12.12(s,1H),7.66(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.27(dd,J=13.4,10.6Hz,2H),7.07(s,4H),6.93(d,J=9.0Hz,1H),5.97(t,J=2.3Hz,1H),5.00(d,J=7.9Hz,1H),4.25(d,J=12.9Hz,1H),3.85(d,J=13.7Hz,1H),3.72-3.60(m,3H),3.55(s,3H),3.14-3.02(m,4H),2.71(t,J=11.4Hz,1H),2.26(d,J=13.3Hz,3H),1.80(dd,J=35.6,11.4Hz,2H),1.11(ddd,J=25.7,17.1,7.2Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 533.2(M+H)+。
實例101 4-[2-{[1-(苄基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向4mL小瓶中裝入存於1.5mL二氯甲烷中之實例84c(23mg,0.06mmol，之後添加苯基甲烷磺醯氯(13mg,0.07mmol)及二異丙基乙胺(30μL,0.18mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。濃縮反應混合物並藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化殘餘物，以得到標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.69(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),7.41-7.28(m,5H),7.18(s,1H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),6.01(d,J=2.8Hz,1H),4.29(s,2H),3.58(s,3H),3.47-3.36(m,2H),3.07(s,3H),2.95-2.85(m,2H),1.92-1.83(m,2H),1.34-1.20(m,2H)。MS(ESI+)m/z 555.1(M+H)+。
實例102 6-甲基-4-{5-(甲基磺醯基)-2-[(1-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺醯基}六氫吡啶-4-基)胺基]苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例102之TFA鹽係根據用於製備實例101之程序用(E)-2-苯基乙磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.71-7.59(m,3H),7.53(d,J=2.3Hz,1H),7.48-7.43(m,3H),7.41-7.33(m,1H),7.25(d,J=2.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.11-7.02(m,1H),6.93(d,J=8.7Hz,1H),6.00(d,J=2.8Hz,1H),3.65-3.55(m,2H),3.55(s,4H),3.51(d,J=3.4Hz,1H),3.06(s,3H),2.97-2.86(m,2H),2.03-1.91(m,2H),1.47-1.34(m,2H)。MS(ESI+)m/z 567.1(M+H)+。
實例103 N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)磺醯基]苯基}乙醯胺
實例103之TFA鹽係根據用於製備實例101之程序用4-乙醯胺基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.82-7.71(m,2H),7.70-7.59(m,3H),7.56-7.46(m,1H),7.30-7.20(m,1H),7.14(d,J=3.9Hz,1H),6.93-6.82(m,1H),6.01-5.92(m,1H),3.59-3.40(m,6H),3.05(s,3H),2.67-2.54(m,2H),2.12(s,3H),1.98-1.86(m,2H),1.46-1.28(m,2H),1.12-1.02(m,1H)。MS(ESI+)m/z 598(M+H)+。
實例104 4-[2-({1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例104係根據用於製備實例101之程序用4-甲氧基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得，以提供標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.71-7.59(m,3H),7.56-7.47(m,1H), 7.30-7.21(m,1H),7.18-7.07(m,3H),6.93-6.82(m,1H),6.02-5.92(m,1H),3.87(s,3H),3.55(s,3H),3.51-3.37(m,3H),3.05(s,3H),2.65-2.54(m,2H),2.01-1.86(m,2H),1.46-1.28(m,2H)。MS(ESI+)m/z 571.1(M+H)+。
實例105 3-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)磺醯基]苯甲腈
實例105之TFA鹽係根據用於製備實例101之程序用3-氰基苯-1-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 8.16-8.05(m,2H),8.05-7.96(m,1H),7.90-7.77(m,1H),7.71-7.60(m,1H),7.51(d,J=2.4Hz,1H),7.25(t,J=3.2Hz,1H),7.14(s,1H),6.93-6.83(m,1H),5.96(t,J=2.5Hz,1H),3.60-3.53(m,4H),3.53-3.44(m,3H),3.05(s,3H),2.78-2.63(m,2H),1.99-1.87(m,2H),1.46-1.19(m,2H)。MS(ESI+)m/z 566.1(M+H)+。
實例106 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(噻吩-2-基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例106之TFA鹽係根據用於製備實例101之程序用噻吩-2-磺醯氯代替苯基甲烷磺醯氯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.95(dd,J=6.8,2.9Hz,1H),7.72-7.61(m,1H),7.61-7.48(m,2H),7.25(dd,J=8.4,3.8Hz,2H),7.15(s,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),5.97(d,J=2.8Hz,1H),3.66-3.48(m,4H),3.46-3.33(m,2H),3.06(s,3H),2.73(ddd,J=12.6,7.0,3.9Hz,2H),1.94(ddd,J=9.4,5.2,2.3Hz,2H),1.52-1.34(m,2H)MS(ESI+)m/z 546.9(M+H)+。
實例107 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({反式-4-[(噻吩-2-基甲基)胺基]環己基} 胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例107a (反式-4-((2-溴-4-(甲基磺醯基)苯基)胺基)環己基)胺基甲酸第三丁基酯
將實例21b(0.403g,1.592mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.320mL,1.831mmol)及(反式-4-胺基環己基)胺基甲酸第三丁基酯(0.352g,1.592mmol)存於二甲亞碸(12mL)中之溶液於100℃下攪拌4小時。向冷卻之混合物中添加稀釋氯化銨溶液並將混合物用二***萃取兩次。將合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(矽膠，存於庚烷中之25%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到0.39g(55%)標題化合物。
實例107b (反式-4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}環己基)胺基甲酸第三丁基酯
合併實例107a(0.380g,0.849mmol)、實例1f(0.382g,0.892mmol)、四(三苯基膦)鈀(0)(0.098g,0.085mmol)及氟化銫(0.387g,2.550mmol)並用氬噴布10分鐘。添加二甲氧基乙烷(20mL)及甲醇(10mL)並使氬鼓泡通過混合物達15min。將反應混合物於80℃下攪拌2小時。向25mL冷卻之反應混合物中添加5N氫氧化鈉水溶液(2.0mL)並將混合物於室溫下攪拌2小時。向所得混合物中添加稀釋氯化銨溶液並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由層析(矽膠，存於二氯甲烷中之2%甲醇)純化殘餘物，以得到0.24g(63%)標題化合物。
實例107c 4-{2-[(反式-4-胺基環己基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
將實例107b(0.025g,0.049mmol)存於二氯甲烷(2.0mL)中之溶 液於室溫下攪拌。向此溶液中添加過量三氟乙酸(0.2mL)並將混合物於室溫下攪拌2小時。將混合物用碳酸鈉溶液緩慢中和直至pH係約10為止，並隨後用二氯甲烷萃取兩次。將合併之有機層用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將固體殘餘物與溫的乙酸乙酯一起研磨，過濾並乾燥，以得到0.020g(99%)標題化合物。
實例107d 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({反式-4-[(噻吩-2-基甲基)胺基]環己基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向4mL小瓶中裝入存於1.5mL 1：1二氯甲烷：甲醇中之實例107c(20mg,0.05mmol)，向其中添加噻吩-2-甲醛(6mg,0.08mmol)及二-異丙基乙胺(21μL,0.12mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，其後添加二氧化矽-氰基硼氫化物(150mg，載量0.89mmol/g)，且將混合物攪拌過夜。濃縮反應混合物並藉由反相HPLC(C18，CH3CN/水(0.1% TFA)，0-100%梯度)純化殘餘物，以得到標題化合物之TFA鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.69(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.34(d,J=2.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.02(d,J=2.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.43(dd,J=32.4,21.5Hz,1H),3.10(s,3H),2.50(d,J=6.9Hz,2H),1.93(d,J=10.4Hz,4H),1.80-1.68(m,1H),1.31(dd,J=23.1,11.3Hz,2H),1.08(dt,J=13.9,8.9Hz,2H),0.89(d,J=6.7Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 511.1(M+H)+。
實例108 N-(4-{[(反式-4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}環己基)胺基]甲基}苯基)乙醯胺
實例108之TFA鹽係根據用於製備實例107d之程序用N-(4-甲醯基苯基)乙醯胺代替噻吩-2-甲醛製得。1H NMR(400MHz,DMSO- d 6 /D2O)δ 7.76(ddd,J=21.3,11.1,5.5Hz,1H),7.50(dd,J=5.4,3.0Hz,3H),7.38-7.14(m,4H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.01(d,J=2.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.42(dd,J=25.7,14.7Hz,1H),3.10(s,3H),2.48-2.36(m,1H),2.04(s,3H),1.92(d,J=10.6Hz,4H),1.27(dd,J=23.5,11.1Hz,2H),1.06(dd,J=23.1,11.5Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 562.1(M+H)+。
實例109 4-[2-({反式-4-[(2,4-二氟苄基)胺基]環己基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例109之TFA鹽係根據用於製備實例107d之程序用2,4-二氟苯甲醛代替噻吩-2-甲醛製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.68(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.33(d,J=2.8Hz,1H),7.25(s,1H),7.12(td,J=9.8,2.6Hz,1H),7.03(td,J=8.6,2.7Hz,1H),6.89(d,J=8.8Hz,1H),6.01(d,J=2.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.45-3.34(m,1H),3.10(s,3H),2.35-2.25(m,1H),1.94-1.83(m,6H),1.29-1.12(m,2H),1.14-0.98(m,2H)。MS(ESI+)m/z 541.1(M+H)+。
實例110 6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({反式-4-[(萘-2-基甲基)胺基]環己基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例110之TFA鹽係根據用於製備實例107d之程序用2-萘醛代替噻吩-2-甲醛製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.87(dd,J=17.8,9.4Hz,4H),7.68(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.58-7.42(m,4H),7.32(d,J=2.8Hz,1H),7.24(s,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.00(d,J=2.8Hz,1H),3.93(s,2H),3.56(s,3H),3.41(t,J=11.1Hz,1H),3.10(s,3H),2.42(d,J=10.8Hz,1H),1.93(t,J=12.8Hz,4H),1.28 (dd,J=23.5,11.0Hz,2H),1.06(dd,J=22.6,11.0Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 555.1(M+H)+。
實例111 4-[2-({反式-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]環己基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例111之TFA鹽係根據用於製備實例107d之程序用2-甲氧基乙醛代替噻吩-2-甲醛製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.69(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.51(d,J=2.3Hz,1H),7.34(d,J=2.8Hz,1H),7.26(s,1H),6.90(d,J=9.0Hz,1H),6.02(d,J=2.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.41(dt,J=16.0,8.0Hz,3H),3.33-3.19(m,4H),3.10(s,3H),2.77(t,J=5.5Hz,2H),1.90(t,J=12.4Hz,4H),1.29-1.14(m,2H),1.15-1.02(m,2H)。MS(ESI+)m/z 473.2(M+H)+。
實例112 6-甲基-4-{2-[(反式-4-{[3-(甲硫基)丙基]胺基}環己基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例112之TFA鹽係根據用於製備實例107d之程序用3-(甲基硫基)丙醛代替噻吩-2-甲醛製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.72-7.64(m,1H),7.58-7.47(m,1H),7.38-7.29(m,1H),7.29-7.21(m,1H),6.94-6.86(m,1H),6.02(d,J=2.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.50-3.30(m,1H),3.10(s,3H),2.73-2.60(m,2H),2.50(d,J=7.2Hz,2H),2.03(s,3H),1.98-1.83(m,4H),1.74-1.61(m,2H),1.34-1.15(m,2H),1.15-0.97(m,2H)MS(ESI+)m/z 503.1(M+H)+。
實例113 4-[2-({反式-4-[(4-氯苄基)胺基]環己基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例113之TFA鹽係根據用於製備實例107d之程序用4-氯苯甲醛 代替噻吩-2-甲醛製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ 7.68(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),7.50(d,J=2.3Hz,1H),7.42-7.27(m,5H),7.24(s,1H),6.89(d,J=9.0Hz,1H),6.01(d,J=2.8Hz,1H),3.56(s,3H),3.39(t,J=10.9Hz,1H),3.10(s,3H),2.33(d,J=10.3Hz,1H),1.89(s,6H),1.22(dd,J=23.8,10.7Hz,2H),1.05(dd,J=23.2,10.9Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 539.1(M+H)+。
實例114 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例114a 4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
於-70℃下向實例1c(10.5g,27.5mmol)存於四氫呋喃(170mL)中之溶液中逐滴添加二異丙基醯胺鋰(20.7mL,41.4mmol)且隨後在介於-70℃與-50℃之間攪拌45min。其後，於-70℃下向攪拌之所得混合物中逐滴添加氯甲酸乙酯(4.48g,41.3mmol)。將混合物於-70℃下攪拌1.5小時。在完成反應後，將反應混合物用20%氯化銨水溶液驟冷，用乙酸乙酯(150mL)萃取。將合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，在真空中濃縮以產生粗產物，將其用二氯甲烷洗滌，以產生白色固體狀標題化合物(10g,80%)。
實例114b 4-溴-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
於環境溫度下向實例114a(32.5g,71.7mmol)及碘化鈉(16.12g,108mmol)存於乙腈(554mL)中之混合物中逐滴添加氯三甲基矽烷(11.68g,108mmol)。將所得混合物於環境溫度下攪拌1小時。隨後向反應混合物中逐滴添加水(0.685g,38.0mmol)並於65℃下攪拌3小 時。將反應混合物冷卻至環境溫度並過濾。將沈澱溶解於二氯甲烷中。再次過濾混合物並在減壓下濃縮合併之濾液，以產生褐色固體，將其用石油及二氯甲烷洗滌，以得到淺黃色固體狀標題化合物(23g，52.4mmol，73.0%產率)。
實例114c 4-溴-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
於0℃下向實例114b(7.5g,17.07mmol)存於四氫呋喃(100mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(0.520g,21.68mmol)並攪拌30分鐘。於0℃下向混合物中逐滴添加碘甲烷(3.64g,25.6mmol)。將所得混合物於環境溫度下攪拌3小時並於0℃下添加另一份碘甲烷(3.64g,25.6mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌12小時。將反應混合物用20%氯化銨水溶液驟冷並用乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠上管柱層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化所得粗產物，以提供黃色粗產物，將其用甲醇洗滌以產生白色固體狀標題化合物(15.3g，80%產率)。
實例114d 6-甲基-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例114d係根據用於製備實例1f之程序用實例114c代替實例1e製得。
實例114e 4-(2-氟-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例114e係根據用於製備實例16j之程序分別用實例114d代替實例16f及用實例21b代替實例16i製得。
實例114f 4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
將實例114e(0.405g,1.032mmol)、2,4-二氟苯酚(0.161g,1.239mmol)及碳酸銫(0.404g,1.239mmol)存於DMSO(5mL)中之混合物於110℃下加熱過夜。將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用額外乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析在矽膠上用1：100甲醇/乙酸乙酯洗脫來純化殘餘物，以產生標題化合物(0.44g，0.876mmol，85%產率)。
實例114g 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-(羥基甲基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向於0℃下攪拌之實例114f(0.20g,0.40mmol)存於四氫呋喃(5mL)中之懸浮液中添加氫化鋰鋁(1M，存於四氫呋喃中，0.398mL，0.398mmol)並將混合物於0℃下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑並將殘餘物分配在乙酸乙酯(30mL)與水(20mL)之間。過濾混合物以移除未溶解物質。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與二氯甲烷一起研磨並過濾並乾燥所得固體，以提供標題化合物(0.10g，55%產率)。
實例114h 4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛
於0℃下向實例114i(1.0g,2.2mmol)存於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(1.84g,4.34mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘。隨後將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時。添加亞 硫酸氫鈉(0.9g,9mmol)存於飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)中之溶液，並將反應混合物攪拌15分鐘並用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並濃縮，以提供標題化合物(0.80g，70%產率)。
實例114i 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例114i係根據用於製備實例16o之程序分別用2-(六氫吡嗪-1-基)噻唑代替1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪及用實例114h代替實例16n製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.02(s,1H),7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.47-7.38(m,2H),7.21-7.08(m,2H),6.99(d,J=8.2Hz,1H),6.81(d,J=3.6Hz,1H),6.19(s,1H),3.65(s,2H),3.58(s,3H),3.33-3.28(m,4H),3.26(s,3H),2.48-2.40(m,4H)。MS(ESI+)m/z 612.2(M+H)+。
實例115 2-[(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)甲基]-4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例115係根據用於製備實例16o之程序分別用1-環丙基六氫吡嗪代替1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪及用實例114h代替實例16n製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.95(s,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.56-7.50(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.16(dd,J=11.8,5.5Hz,1H),7.00(d,J=8.6Hz,1H),6.12(s,1H),3.58(s,3H),3.54(s,2H),3.26(s,3H),2.46-2.13(m,8H),1.55-1.48(m,1H),0.38-0.30(m,2H),0.19-0.16(m,2H)。MS(ESI+)m/z 569.2(M+H)+。
實例116 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例116係根據用於製備實例16o之程序分別用1-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪代替1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪及用實例114h代替實例16n製得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(d,J=2.3Hz,1H),7.94(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.27-7.15(m,2H),7.07-6.96(m,2H),6.30(s,1H),4.03-3.94(m,2H),3.75-3.66(m,5H),3.39(t,J=11.3Hz,2H),3.21(s,3H),2.76-2.33(m,9H),1.82(d,J=10.9Hz,2H),1.56-1.40(m,2H)。MS(ESI+)m/z 613.2(M+H)+。
實例117 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例117a 4-溴-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例117a係根據用於製備實例16j之程序分別用(1-苯基-1H-吡唑-5-基)酸代替實例16f及用實例63c代替實例16i製得。
實例117b 4-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例117b係根據用於製備實例16j之程序分別用實例63e代替實例16f及用實例117a代替16i製得。
實例117c 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例117c係根據用於製備實例114f之程序用實例117b代替實例114e製得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.88(d,J=2.3Hz,1H),7.84(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.78(d,J=2.0Hz,1H),7.44-7.33(m,6H), 7.18-7.11(m,1H),7.10-7.03(m,1H),7.02-6.95(m,2H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),5.92(s,1H),3.69(s,3H),3.23(q,J=7.4Hz,2H),1.25(t,J=7.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 587.0(M+H)+。
實例118 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例118a 4-溴-2-(2-氟吡啶-3-基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例118a係根據用於製備實例16j之程序分別用(2-氟吡啶-3-基)酸代替實例16f及用實例63c代替實例16i製得。
實例118b 4-溴-6-甲基-2-(2-嗎啉基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將碳酸銫(0.103g,0.315mmol)、嗎啉(0.091g,1.050mmol)及實例118a(0.05g,0.105mmol)合併於DMSO(1mL)中並在密封管中於120℃下加熱18小時。將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾並濃縮成黃褐色油狀物，藉由Prep HPLC(C18，0-100%乙腈/水(0.1% TFA)梯度)對其進行純化，以產生標題化合物(0.027g，0.070mmol，67%產率)。
實例118c 4-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-6-甲基-2-(2-嗎啉基吡啶-3-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
實例118c係根據用於製備實例16j之程序分別用實例63e代替實例16f及用實例118b代替實例16i製得。
實例118d 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基) 吡啶-3-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例118d係根據用於製備實例114f之程序用實例118c代替實例114e製得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(dd,J=4.9,1.8Hz,1H),8.07(d,J=2.3Hz,1H),7.92(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.86(dd,J=7.6,1.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.27-7.14(m,2H),7.12-7.06(m,2H),7.00(m,1H),6.69(s,1H),3.78-3.74(m,4H),3.74(s,3H),3.28(q,J=7.4Hz,2H),3.10-3.05(m,4H),1.29(t,J=7.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 606.1(M+H)+。
實例119 4-[2-{2-[(環丙基甲基)胺基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例119a 4-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例119a係根據用於製備實例16j之程序用實例114d代替實例16f製得。
實例119b 4-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
將實例119a(2.05g,3.66mmol)及2.0N氫氧化鈉(7.31mL,14.63mmol)存於二噁烷(15mL)中之混合物於90℃下加熱2小時。部分濃縮反應混合物，隨後用0.1N HCl驟冷。藉由過濾收集所得固體並乾燥，以產生標題化合物(1.32g，3.49mmol，95%產率)。
實例119c N-乙基-4-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
將實例119b(0.74g,1.956mmol)、草醯氯(0.514mL,5.87mmol)及二甲基甲醯胺(0.151mL,1.956mmol)存於二氯甲烷(30mL)中之混合物攪拌2小時。移除溶劑，並將殘餘物用四氫呋喃(10mL)及二甲基甲醯胺(5mL)處理。向此溶液中添加存於四氫呋喃中之1.0N乙胺(15.65mL,15.65mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時，在減壓下移除四氫呋喃，並將殘餘物分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用額外乙酸乙酯萃取三次。將合併之有機層用鹽水洗滌，經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟管柱層析在矽膠上用存於乙酸乙酯中之5%甲醇洗脫來純化殘餘物，以產生標題化合物(0.7g，1.727mmol，88%產率)。
實例119d 4-(2-(2-胺基-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
將實例119c(0.081g,0.2mmol)、2-胺基-6-甲基苯酚(0.049g,0.400mmol)及碳酸銫(0.130g,0.400mmol)存於DMSO(2mL)中之混合物於110℃下加熱16小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物。藉由過濾移除固體。濃縮濾液。藉由Prep HPLC(C18，0-100%乙腈/水(0.1% TFA)梯度)純化殘餘物，以產生呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。(0.055g，0.088mmol，44.2%產率)。
實例119e 4-[2-{2-[(環丙基甲基)胺基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
將實例119d(0.02g,0.032mmol)、環丙烷甲醛(2.93mg,0.042mmol)及氰基三硼氫化鈉(2.62mg,0.042mmol)存於1,2-二氯乙烷(1mL)中之混合物於環境溫度下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑，並藉由Prep HPLC(C18，0-100%乙腈/水(0.1% TFA)梯度)純化殘餘物，以 得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(0.019g，0.028mmol，87%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.35(d,J=2.4Hz,1H),8.35(t,J=5.3Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.82(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.00(t,J=7.8Hz,1H),6.85(d,J=2.1Hz,1H),6.70(dd,J=27.9,8.3Hz,2H),6.51(d,J=7.5Hz,1H),3.61(s,3H),3.36-3.21(m,4H),2.92(s,2H),1.89(s,3H),1.18-1.07(m,6H),0.95(tt,J=9.7,3.5Hz,1H),0.32(dt,J=8.2,3.0Hz,2H),0.06(d,J=3.7Hz,1H)。MS(ESI+)m/z 613.2(M+H)+。
實例120 4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-(氰基甲基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例120a 2-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-1-氯-3-甲基苯
實例120a係根據用於製備實例114f之程序分別用實例16i代替實例114e及用2-氯-6-甲基苯酚代替2,4-二氟苯酚製得。
實例120b 4-(2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
實例120b係根據用於製備實例16j之程序用實例120a代替實例16i及用實例114d代替實例16f製得。
實例120c 4-(2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
實例120c係根據用於製備實例119b之程序用實例120b代替實例119a製得。
實例120d 4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-(氰基甲基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
在4mL小瓶中添加實例120c(15mg,0.03mmol)存於二甲基乙醯胺(0.3mL)中之溶液，之後添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(14mg,0.04mmol)存於二甲基乙醯胺(0.3mL)中之溶液。隨後添加2-胺基乙腈(0.04mmol)存於二甲基乙醯胺(0.09mL)中之溶液，之後添加二異丙基乙胺(16μL,0.06mmol)。將反應混合物在100℃下振盪10分鐘。隨後藉由Prep HPLC(C18，0-100%乙腈/水(0.1% TFA)梯度)純化反應混合物，以產生標題產物。1H NMR(DMSO-d 6)δ：7.94(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.50(s,1H),7.47(d,J=7.9Hz,1H),7.36(d,J=7.6Hz,1H),7.27(t,J=7.9Hz,1H),6.80(s,1H),6.66(d,J=8.7Hz,1H),6.58(s,2H),3.60(s,3H),3.30-3.34(m,4H),2.11(s,3H),1.14(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 540.1(M+H)+。
實例121 4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-N-[1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例121係根據用於製備實例120d之程序用2-胺基-N-甲基丙醯胺代替2-胺基乙腈製得。1H NMR(DMSO-d 6)δ：7.93(d,J=2.4Hz,1H)；7.80(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.41(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.30-7.33(m,1H),7.21-7.26(m,1H),6.94(s,1H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),4.44(q,J=7.1Hz,1H),3.63(s,3H),3.24-3.29(m,2H),2.62(s,3H),2.11(s,3H),1.33(d,J=7.1Hz,3H),1.19(t,J=7.3Hz,3H),MS(ESI+)m/z 585(M+H)+。
實例122 4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-N-[2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙基]-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例122係根據用於製備實例120d之程序用2-胺基-1-(六氫吡啶-1-基)乙酮代替2-胺基乙腈製得。1H NMR(DMSO-d 6)δ：7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.38-7.42(m,1H),7.29-7.34(m,1H),7.20-7.26(m,1H),6.92(s,1H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),4.13(s,2H),3.62(s,3H),3.40-3.47(m,4H),3.24-3.28(m,2H),2.11(s,3H),1.46-1.65(m,6H),1.18(t,J=7.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 625(M+H)+。
實例123 4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-(2-氰基乙基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例123係根據用於製備實例120d之程序用3-胺基丙腈代替2-胺基乙腈製得。1H NMR(DMSO-d 6)δ：7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.38-7.42(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.23(t,J=7.8Hz,1H),6.92(s,1H),6.69(d,J=8.7Hz,1H),3.62(s,3H),3.52(t,J=6.5Hz,2H),3.25-3.29(m,2H),2.74(t,J=6.5Hz,2H),2.11(s,3H),1.19(t,J=7.4Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 553(M+H)+。
實例124 4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-N-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例124係根據用於製備實例120d之程序用2-胺基-N-甲基乙醯胺代替2-胺基乙腈製得。1H NMR(DMSO-d 6)δ：7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.81(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.39-7.42(m,1H),7.29-7.33(m,1H),6.92(s,1H),7.21-7.26(m,1H),6.69(d,J=8.7Hz,1H), 3.88(s,2H),3.62(s,3H),3.25-3.29(m,2H),2.64(s,3H),2.11(s,3H),1.19(t,J=7.5Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 571(M+H)+。
實例125 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
在4mL小瓶中添加實例114h(10mg,0.02mmol)存於甲醇(pH=4)(1.0mL)中之乙酸銨/乙酸緩衝液之1M溶液，之後添加存於緩衝液溶液(0.06mL)中之1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪(0.02)mmol)。其後，添加75mg MP-氰基硼氫化物樹脂(0.89mmol/g)並將所得混合物於60℃下振盪過夜。過濾出固體，並濃縮濾液。藉由Prep HPLC(C18，0-100%乙腈/水(0.1% TFA)梯度)純化殘餘物，以產生標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ：7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.93(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.25-7.38(m,2H),7.05-7.18(m,2H),6.38(s,1H),4.19(s,2H),3.61(s,3H),3.39-3.56(m,2H),3.24(s,3H),2.84-3.09(m,11H),2.80(s,3H),2.07(s,2H),1.75(s,2H)。MS(ESI+)m/z 626(M+H)+。
實例126 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例126係根據用於製備實例125之程序用1-(吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷代替1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(DMSO-d 6)δ：8.03-8.14(m,1H),7.98-8.03(m,1H),7.94(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),7.61-7.74(m,1H),7.42(s,1H),7.25-7.36(m,2H),7.05-7.15(m,2H),6.81(d,J=8.7Hz,1H),6.74(dd,J=7.2,5.4Hz,1H),6.50(s,1H),4.48(s,2H),3.96(s,2H),3.62(d,J=6.5Hz,5H),3.39(d,J=5.1Hz,4H),3.24(s,3H),2.11-2.24(m,2H)。MS(ESI+) m/z 620(M+H)+。
實例127 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-{[3-(呋喃-2-基)嗎啉-4-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例127係根據用於製備實例125之程序用3-(呋喃-2-基)嗎啉代替1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製得，以提供標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ：7.96-8.05(m,1H),7.86-7.96(m,1H),7.59-7.70(m,1H),7.38(s,1H),7.25-7.37(m,2H),7.03-7.12(m,2H),6.57-6.64(m,1H),6.46-6.53(m,1H),6.23(s,1H),4.04-4.12(m,1H),3.66-4.01(m,6H),3.60(s,3H),3.24(s,3H),2.96-3.02(m,1H),2.64-2.72(m,1H)。MS(ESI+)m/z 596(M+H)+。
實例128 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-{[4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-***-4-基)六氫吡啶-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例128係根據用於製備實例125之程序用4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-***-4-基)六氫吡啶代替1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(DMSO-d 6)δ：7.98-8.04(m,1H),7.94(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.26-7.37(m,2H),7.06-7.14(m,2H),6.53(s,1H),4.50-4.57(m,1H),4.48(s,2H),3.63(s,3H),3.50-3.59(m,2H),3.24(s,3H),3.19(t,J=12.3Hz,2H),2.38(s,3H),2.22-2.31(m,2H),2.20(s,3H),2.06-2.16(m,2H)。MS(ESI+)m/z 623(M+H)+。
實例129 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例129係根據用於製備實例125之程序用1-(氮雜環丁烷-3-基)-3,5-二甲基-1H-吡唑代替1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(DMSO-d 6)δ：7.98-8.01(m,1H),7.93(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.25-7.33(m,2H),7.02-7.11(m,2H),6.50(s,1H),5.88(s,1H),5.12-5.27(m,1H),4.65(s,2H),4.44-4.59(m,4H),3.62(s,3H),3.23(s,3H),2.15(d,J=8.9Hz,6H)。MS(ESI+)m/z 594(M+H)+。
實例130 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(嗎啉-4-基)六氫吡啶-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例130係根據用於製備實例125之程序用4-(六氫吡啶-4-基)嗎啉代替1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(DMSO-d 6)δ：8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.94(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.25-7.38(m,2H),7.03-7.16(m,2H),6.47(s,1H),4.37(s,2H),3.80-3.89(m,4H),3.62(s,3H),3.50(d,J=12.9Hz,2H),3.27-3.32(m,1H),3.24(s,3H),3.14-3.21(m,4H),2.89-3.01(m,2H),2.17-2.30(m,2H),1.81-1.99(m,2H)。MS(ESI+)m/z 613(M+H)+。
實例131 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯啶-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例131係根據用於製備實例125之程序用3-甲基-5-(吡咯啶-2-基)-1,2,4-噁二唑代替1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(DMSO-d 6)δ：7.94-8.02(m,1H),7.91(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.36(s,1H),7.25-7.35(m,2H),7.02-7.13(m,2H),6.20(s,1H),4.35-4.44(m,1H),4.02-4.24(m,2H),3.60(s,3H),3.23(s,3H),3.17-3.23(m,1H),2.83-2.92(m,1H),2.29-2.41(m,1H),2.27(s,3H), 2.03-2.13(m,1H),1.85-2.02(m,2H)。MS(ESI+)m/z 596(M+H)+。
實例132 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例132係根據用於製備實例125之程序用1-(吡啶-2-基)六氫吡嗪代替1-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(DMSO-d 6)δ：8.10-8.18(m,1H),7.97-8.05(m,1H),7.94(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.61-7.72(m,1H),7.43(s,1H),7.24-7.37(m,2H),7.04-7.13(m,2H),6.92(d,J=8.6Hz,1H),3.24(s,3H),6.76-6.83(m,1H),6.51(s,1H),4.48(s,2H),3.65-3.88(m,4H),3.62(s,3H),3.24-3.29(m,4H)。MS(ESI+)m/z 606(M+H)+。
實例133 N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
將實例119d(30.5mg,0.060mmol)、存於水中之50%四氫呋喃-3-甲醛(0.015mL,0.078mmol)及氰基硼氫化鈉(4.9mg,0.078mmol)合併於1,2-二氯乙烷(1mL)中。將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時。向此反應混合物中添加存於水中之50%四氫呋喃-3-甲醛(0.015mL,0.078mmol)及氰基硼氫化鈉(4.9mg,0.078mmol)。將反應混合物於環境溫度下再攪拌3小時。向此反應混合物中添加存於水中之50%四氫呋喃-3-甲醛(0.015mL,0.078mmol)及氰基硼氫化鈉(4.9mg,0.078mmol)。將反應混合物於環境溫度下再攪拌16小時，並用乙酸乙酯及水分配。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由反相HPLC(C18，存於0.1% TFA/水中之50-100%乙腈)純化殘餘物，以提供標題化合物(3.6mg,10%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.35(s,1H),8.33(t,J=5.3Hz,1H),7.91(d,J=2.4Hz, 1H),7.80(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.64(s,1H),6.99(dd,J=10.3,5.4Hz,1H),6.86(d,J=2.2Hz,1H),6.71(d,J=8.7Hz,1H),6.65(d,J=7.9Hz,1H),6.49(d,J=7.3Hz,1H),4.83(s,br,1H),3.69-3.61(m,2H),3.59(s,3H),3.58-3.51(m,2H),3.32-3.25(m,4H),3.08-2.99(m,2H),2.46-2.38(m,1H),1.85(s,3H),1.83-1.76(m,1H),1.45-1.38(m,1H),1.17-1.10(m,6H)。(ESI+)m/z 593(M+H)+。
實例134 (2E)-3-{4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}-N-乙基丙-2-烯醯胺 實例134a (E)-3-(4-溴-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
將實例63c(1.5g,2.96mmol)、PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.242g,0.296mmol)、丙烯酸乙酯(0.592g,5.92mmol)及三乙胺(2.061mL,14.79mmol)存於二甲基甲醯胺(15mL)中之混合物於100℃下加熱1小時。在冷卻後，將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用乙酸乙酯再萃取兩次。將合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。藉由矽膠上急驟層析純化殘餘物，以得到標題化合物(1g，1.460mmol，49.4%產率)。
實例134b (E)-3-(4-(5-(乙基磺醯基)-2-氟苯基)-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
實例134b係根據用於製備實例16j之程序分別用實例63e代替實例16f及用實例134a代替實例16i製得。
實例134c (E)-3-(4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基 -6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
實例134c係根據用於製備實例114f之程序分別用實例134b代替實例114e及用2,6-二甲基苯酚代替2,4-二氟苯酚製得。
實例134d
實例134d係根據用於製備實例119b之程序用實例134c代替實例119a製得。
實例134e (2E)-3-{4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}-N-乙基丙-2-烯醯胺
實例134e係根據用於製備實例119c之程序用實例134d代替實例119b製得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.81(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.53(d,J=15.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.20-7.07(m,3H),6.68(d,J=8.7Hz,1H),6.66-6.57(m,2H),3.75(s,3H),3.37(q,J=7.6Hz,2H),3.27(q,J=7.4Hz,2H),2.10(s,6H),1.29(t,J=7.4Hz,3H),1.21(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 534.2(M+H)+。
實例135 2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例135a 2-(2-溴-4-(甲基磺醯基)苯氧基)-1,3-二甲基苯
向實例21b(3.027g,11.96mmol)、2,6-二甲基苯酚(1.534g,12.56mmol)及碳酸銫(4.68g,14.35mmol)之混合物中添加二甲亞碸(60mL)。將反應混合物於80℃下加熱1小時，冷卻至環境溫度並用2N氫氯酸水溶液酸化。藉由過濾收集固體，用水洗滌且隨後與甲醇一起研磨。將濾液合併並濃縮以移除甲醇。自溶液沈澱出第二收穫物。藉由過濾收集固體，用水洗滌且隨後與甲醇一起研磨。將兩個部分在真空 爐中於70℃下乾燥過夜，以提供標題化合物(3.486g,82%)。
實例135b 4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
合併實例114d(4g,8mmol)、實例135a(3.41g,9.6mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.366g,0.4mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷酸金剛烷(0.351g,1.2mmol)及碳酸鈉(3.65g,34.4mmol)並用氮噴布30分鐘。經由注射器向其中添加氮-噴布之1,4-二噁烷(40mL)及水(10mL)。將反應混合物於60℃下攪拌5小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並將其分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用鹽水洗滌，用3-巰基丙基-官能化矽膠處理20分鐘，經無水硫酸鎂乾燥，經由矽藻土塞過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之0%至80%乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供呈不純混合物形式之標題化合物。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0-25%乙酸乙酯)進一步純化該物質，以產生標題化合物(3.73g,72%)。
實例135c 4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
向實例135b(4.2g,6.47mmol)存於1,4-二噁烷(42mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.775g,32.4mmol)及水(14mL)。將反應混合物於75℃下加熱5小時，冷卻至環境溫度並用2N氫氯酸水溶液酸化。藉由過濾收集固體，用水洗滌並在真空爐中於70℃下乾燥過夜，以得到具有28莫耳%作為賦形劑之1,4-二噁烷之標題化合物(3.08g,97%)。
實例135d 2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
將實例135c(0.12M，存於DMSO中，300μL，0.036mmol)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.15M，存於DMSO中，300μL，0.044mmol，1.2當量)、1-羥基苯并***水合物(0.15M，存於DMSO中，300μL，0.044mmol，1.2當量)及N'-羥基環丙烷甲脒(0.40M，存於DMSO中，137μL，0.055mmol，1.5當量)合併於4mL小瓶中，通過全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)，並裝載至注射環中。將反應部分注射至設定於175℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL min-1(10分鐘滯留時間)使其通過反應器。在離開反應器後，將反應混合物直接裝載至注射環中並藉由製備型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上純化。以30mL/min之流速使用乙腈(A)及存於水中之0.1%三氟乙酸(B)之梯度(0-0.5min 5% A，0.5-6.5min線性梯度5-100% A，6.5-8.5min 100% A，8.5-9.0min線性梯度100-5% A，9.0-10min 5% A)，以產生標題化合物(8.72mg，45.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6-D2O)δ 7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.86(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.18(d,J=6.6Hz,2H),7.13(dd,J=8.7,6.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.62(d,J=8.7Hz,1H),3.65(s,3H),3.24(s,3H),2.18(ddd,J=13.2,8.3,4.9Hz,1H),2.04(s,6H),1.12(dt,J=8.1,3.2Hz,2H),0.98(dt,J=6.9,4.0Hz,2H)。MS(APCI+)m/z 563.0(M+MeOH+H)+。
實例136 2-(3-環己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例136(9.58mg,46.0%)係使用實例135d中所述之相同程序用N'-羥基環己烷甲脒代替N'-羥基環丙烷甲脒製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6-D2O)δ 8.00(d,J=2.4Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,2.4Hz, 1H),7.57(s,1H),7.18(m,2H),7.13(m,1H),7.08(s,1H),6.63(d,J=8.7Hz,1H),3.65(s,3H),3.24(s,3H),2.86(tt,J=11.0,3.6Hz,1H),2.05(s,6H),1.98(m,2H),1.77(dt,J=11.7,3.1Hz,2H),1.68(m,1H),1.54(qd,J=12.4,2.9Hz,2H),1.40(qt,J=12.3,3.0Hz,2H),1.26(m,1H)。MS(APCI+)m/z 605.1(M+MeOH+H)+。
實例137 4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例137(14.0mg,76.8%)係使用實例135d中所述之相同程序用N'-羥基苯甲脒代替N'-羥基環丙烷甲脒製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6-D2O)δ 8.09(m,2H),8.03(d,J=2.4Hz,1H),7.88(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.63(m,3H),7.59(s,1H),7.19(m,3H),7.12(m,1H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.26(s,3H),2.08(s,6H)。MS(APCI+)m/z 599.1(M+MeOH+H)+。
實例138 4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
將實例135c(0.21M，存於DMSO中，200μL，0.043mmol)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(0.28M，存於DMSO中，200μL，0.056mmol，1.3當量)、1-羥基苯并***水合物(0.28M，存於DMSO中，200μL，0.056mmol，1.3當量)及N'-羥基菸脒(0.40M，存於DMSO中，139μL，0.055mmol，1.3當量)合併於4mL小瓶中，通過全氟烷氧基混合管(0.2mm內徑)，並裝載至注射環中。將反應部分注射至設定於175℃下之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內部體積)中，並以180μL min-1(10分鐘滯留時間)使其通過反應器。在離開反應器時，將反應混合物直接裝載至注射環中 並藉由製備型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上純化。以30mL/min之流速使用乙腈(A)及存於水中之0.1%三氟乙酸(B)之梯度(0-0.5min 5% A，0.5-6.5min線性梯度5-100% A，6.5-8.5min 100% A，8.5-9.0min線性梯度100-5% A，9.0-10min 5% A)，以產生標題化合物(6.33mg，21.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6-D2O)δ 9.23(dd,J=2.1,0.7Hz,1H),8.79(dd,J=4.9,1.7Hz,1H),8.42(dt,J=8.0,2.0Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.63(m,1H),7.50(s,1H),7.16(m,3H),7.10(m,1H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.21(s,3H),2.07(s,6H)。MS(APCI+)m/z 600.0(M+MeOH+H)+。
實例139 4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例139(5.89mg,20.1%)係使用實例138中所述之相同程序用N'-羥基甲吡啶脒代替N'-羥基菸脒製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6-D2O)δ 8.77(ddd,J=4.7,1.6,0.9Hz,1H),8.15(m,1H),8.04(td,J=7.8,1.7Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.61(ddd,J=7.6,4.8,1.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.16(m,3H),7.10(m,1H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.21(s,3H),2.07(s,6H)。MS(APCI+)m/z 600.0(M+MeOH+H)+。
實例140 4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例140(2.58mg,8.8%)係使用實例138中所述之相同程序用N'-羥基吡嗪-2-甲脒代替N'-羥基菸脒製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6-D2O)δ 9.31(d,J=1.0Hz,1H),8.85(m,2H),8.01(d,J=2.3Hz, 1H),7.85(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.19(s,1H),7.16(m,2H),7.11(m,1H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),3.67(s,3H),3.21(s,3H),2.07(s,6H)。MS(APCI+)m/z 601.0(M+MeOH+H)+。
實例141 4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例141(7.2mg,24.3%)係使用實例138中所述之相同程序用N'-羥基四氫-2H-吡喃-4-甲脒代替N'-羥基菸脒製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6-D2O)δ 7.99(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.47(s,1H),7.16(m,2H),7.11(m,1H),7.05(s,1H),6.63(d,J=8.7Hz,1H),3.91(dt,J=11.4,3.7Hz,2H),3.65(s,3H),3.51(td,J=11.3,2.5Hz,2H),3.20(s,3H),3.15(m,1H),2.05(s,6H),1.96(m,2H),1.81(m,2H)。MS(APCI+)m/z 607.1(M+MeOH+H)+。
實例142 4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例142(5.5mg,18.6%)係使用實例138中所述之相同程序用N'-羥基噻唑-4-甲脒代替N'-羥基菸脒製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6-D2O)δ 9.26(d,J=2.0Hz,1H),8.46(d,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=2.4Hz,1H),7.85(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.49(s,1H),7.15(m,3H),7.11(m,1H),6.65(d,J=8.7Hz,1H),3.66(s,3H),3.21(s,3H),2.06(s,6H)。MS(APCI+)m/z 606.0(M+MeOH+H)+。
實例143 N-[2-(二乙基胺基)-2-甲基丙基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
於0℃下向實例135c(74.5mg,0.160mmol)存於二氯甲烷(4mL)中 之溶液中添加1-氯-N,N,2-三甲基-1-丙烯基胺(Ghosez試劑)(55μL,0.416mmol)。將混合物攪拌60分鐘。添加存於吡啶(0.5mL,6.18mmol)/四氫呋喃(2mL)中之2-(二乙基胺基)-2-甲基丙基胺二鹽酸鹽(108.06mg,0.547mmol)，並將混合物於環境溫度下攪拌過夜。將混合物用二氯甲烷稀釋並用pH7緩衝液萃取。在過濾及溶劑移除後，藉由製備型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)上純化粗產物。以30mL/分鐘之流速使用乙腈(A)及存於水中之0.1%三氟乙酸水(B)之梯度(0-0.5分鐘5% A、0.5-6.5分鐘線性梯度5-100% A、6.5-8.5分鐘100% A、8.5-9.0分鐘線性梯度100-5% A，9.0-10分鐘5% A)。將試樣注射於1.5mL DMSO：甲醇(1：1)中。使用定製純化系統，其由以下模組組成：Waters LC4000製備型幫浦；Waters 996二極體-陣列檢測器；Waters 717+自動取樣器；Waters SAT/IN模組，Alltech Varex III蒸發性光散射檢測器；Gilson 506C接口盒；及兩個Gilson FC204餾分收集器。該系統係使用Waters Millennium32軟體控制，使用Abbott研發之Visual Basic應用自動化用於分液收集或控制及餾分追蹤。餾分係基於UV信號臨限值收集且隨後藉由流動注射分析質譜使用正性APCI離子化在Finnigan LCQ上使用70：30甲醇：10mM NH4OH(aq)以0.8mL/分鐘之流速分析所選餾分。使用Finnigan LCQ運行LCQ Navigator 1.2軟體及Gilson 215液體操作器用於由Abbott研發之Visual Basic應用控制之餾分注射來獲得環式注射質譜。如所述進行純化，提供呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.84(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.25-7.05(m,3H),6.94(s,1H),6.63(d,J=8.6Hz,1H),3.66(s,2H),3.64(s,3H),3.48(m,4H),3.20(s,3H),2.03(s,6H),1.40(s,6H),1.33(t,J=7.3Hz,6H)。MS(APCI+)m/z 592.1(M+H)+。
實例144 N-[4-(二乙基胺基)丁基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例144之三氟乙酸鹽係根據用於製備實例143之程序用4-(二乙基胺基)丁基胺代替2-(二乙基胺基)-2-甲基丙基胺二鹽酸鹽製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.96(d,J=2.4Hz,1H),7.83(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.19-7.07(m,3H),6.87(s,1H),6.63(d,J=8.7Hz,1H),3.63(s,3H),3.32(m,2H),3.19(s,3H),3.15-3.03(m,6H),2.03(s,6H),1.76-1.55(m,4H),1.22(t,J=7.3Hz,6H)。MS(APCI+)m/z 592.1(M+H)+。
實例145 N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例145a 2-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-3-甲基苯甲醛
將2-溴-4-(乙基磺醯基)-1-氟苯(1.20g,4.5mmol)、2-羥基-3-甲基苯甲醛(1.225g,9.00mmol)及碳酸銫(2.93g,9.00mmol)存於DMSO(10mL)中之混合物於110℃下加熱過夜。藉由急驟層析(矽膠，庚烷/乙酸乙酯梯度)處理水性物質，得到標題化合物(1.62g，4.23mmol，94%產率)。
實例145b (2-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-3-甲基苯基)甲醇
向實例145a(3g,7.83mmol)存於四氫呋喃(30mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.444g,11.7mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。隨後將反應混合物用水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-50% (乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，得到標題化合物(2.5g，6.49mmol，83%產率)。
實例145c 2-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-1-(溴甲基)-3-甲基苯
向實例145b(700mg,1.817mmol)存於二氯甲烷(5mL)中之溶液中添加三溴化磷(0.188mL,1.999mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。隨後在真空下濃縮混合物以得到粗產物，其未經純化即直接用於下一步驟。
實例145d 1-(2-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-3-甲基苄基)-1H-吡唑
將實例145c(150mg,0.335mmol)、1H-吡唑(68.4mg,1.004mmol)及二甲基甲醯胺(3mL)放置於5mL小瓶中。將混合物於50℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至環境溫度並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-50%乙酸乙酯/石油醚)純化殘餘物，以得到標題化合物(120mg，0.276mmol，82%產率)。
實例145e 4-溴-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸
將存於四氫呋喃(70mL)及乙醇(140mL)中之實例114c(7.25g,24.24mmol)於75℃下加熱至溶解且隨後冷卻至35℃。向此溶液中添加1M LiOH溶液(97mL)。將反應混合物於75℃下加熱2小時，開始。將反應混合物冷卻至環境溫度，並添加1N HCl(100mL)，之後添加水(300mL)。將所得懸浮液於環境溫度下攪拌過夜。藉由真空過濾收集所得沈澱，用水沖洗，並在真空中於50℃下乾燥24小時，以提供標題化合物(6.41g，98%產率)。
實例145f 4-溴-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
將實例145e(5.4g,20mmol)存於二甲亞碸(100mL)中之混合物用六氟磷酸2-(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓鹽(V)(8.33g,21.91mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(10.5mL,60.1mmol)處理並攪拌5分鐘。添加乙胺溶液(2M，存於四氫呋喃中)(11mL,22.00mmol)並於環境溫度下繼續攪拌6小時及40分鐘。隨後將反應混合物用600mL水稀釋並於環境溫度下攪拌過夜。藉由真空過濾收集固體並用1L水沖洗。藉由牽引空氣通過1小時乾燥固體且隨後在真空爐中於70℃下進一步乾燥，以產生標題化合物(5.54g，93%產率)。
實例145g N-乙基-6-甲基-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
將實例145f(2.504g,8.4mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼)(3.41g,13.44mmol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.521g,1.092mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.308g,0.336mmol)及乙酸鉀(2.473g,25.2mmol)之混合物用氮吹掃15分鐘。將二噁烷(42mL，用氮充分脫氣)轉移至燒瓶中並將混合物用氮再吹掃5分鐘。將反應混合物於80℃下攪拌16小時。隨後將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾並蒸發。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之0%至100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以產生固體。將此固體與庚烷一起研磨，以產生標題化合物(1.89g，65%產率)。
實例145h N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
將實例145d(20mg,0.046mmol)、實例145g(17.45mg,0.051mmol)、碳酸鈉(19.48mg,0.184mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(4.21mg,4.59μmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷酸金剛烷(1.343mg,4.59μmol)及四氫呋喃(4mL)及水(1mL)之混合物在氮下充分脫氣，且隨後於60℃下攪拌過夜。將反應混合物冷卻至環境溫度並在減壓下移除溶劑。藉由反相HPLC(C18，存於0.05% TFA/水中之5-95%乙腈)純化殘餘物，以提供標題化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.32(d,J=2.4Hz,1H),8.05(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J=2.5Hz,2H),7.54(t,J=7.5Hz,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.29(s,1H),6.92(d,J=8.7Hz,1H),6.46(s,1H),5.53(d,J=11.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.70(q,J=7.3Hz,1H),3.61-3.51(m,5H),2.37(s,3H),1.58(t,J=7.3Hz,3H),1.50(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 574.3(M+H)+。
實例146 N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(嗎啉-4-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例146a N-乙基-4-(5-(乙基磺醯基)-2-(2-甲醯基-6-甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
合併實例145g(500mg,1.304mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(119mg,0.130mmol)、碳酸鈉(553mg,5.21mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷酸金剛烷(38.1mg,0.130mmol)及實例145a(555mg,1.30mmol)並用氬噴布15分鐘。同時，將四氫呋喃(20mL)及水(5mL)之溶液用氮噴布15分鐘並在氬下藉由注射器轉移至反應容器中。將混合物在氬下於60℃下攪拌4小時，冷卻至環境溫度並分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸 鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾並濃縮。藉由層析(矽膠，存於庚烷中之20-70% 3：1乙酸乙酯/乙醇)進行純化，提供標題化合物(530mg，74%產率)。
實例146b N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(嗎啉-4-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
將實例146a(140mg,0.228mmol)、三乙醯氧基硼氫化鈉(145mg,0.684mmol)、嗎啉(0.060g,0.68mmol)及兩滴乙酸存於1,2二氯乙烷(20mL)中之混合物於環境溫度下攪拌過夜。在減壓下移除溶劑，並藉由反相HPLC(C18，存於0.1% TFA/水中之0-100%乙腈)純化殘餘物，以提供標題化合物(54.5mg，40%產率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 12.4(bs,1H),8.35(bs,1H),7.91(d,J=2.4Hz,1H),7.78(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.46(s,1H),7.28(d,J=7.6Hz,2H),7.19(dd,J=8.0,6.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.58(d,J=8.8Hz,1H),3.61(s,3H),3.30(m,8H),3.25(d,J=7.2Hz,1H),2.14(bs,4H),2.06(s,3H),1.14(t,J=7.2Hz,3H),1.12(t,J=7.2Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 593.3(M+H)+。
實例147 N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例147係根據針對實例146b之製備所述之程序用六氫吡啶代替嗎啉製得。1H NMR(400MHz,DMSO)δ 12.32(s,1H),8.35(t,J=5.2Hz,1H),7.90(d,J=2.4Hz,1H),7.77(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.26(d,J=7.6Hz,2H),7.21-7.15(m,1H),6.81(s,1H),6.57(d,J=8.7Hz,1H),3.61(s,4H),3.32(s,5H),3.32-3.20(m,6H),3.03(d,J=13.0Hz,1H),2.08(s,3H),2.06(s,5H),1.21(s,7H),1.13(dd,J =13.5,7.2Hz,8H)。MS(ESI+)m/z 591.4(M+H)+。
實例148 N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(2-苯基乙基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例148a 4-(5-(乙基磺醯基)-2-(2-甲醯基-6-甲基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
向實例114d(914mg,1.826mmol)存於1,4-二噁烷(8mL)及水(2mL)中之脫氣溶液中添加實例145a(700mg,1.826mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(50.2mg,0.055mmol)、1,3,5,7-四甲基-8-苯基-2,4,6-三氧雜-8-磷酸金剛烷(53.4mg,0.183mmol)及磷酸鉀(1163mg,5.48mmol)。將混合物在氮下於60℃下攪拌4小時。將混合物冷卻並分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，用矽藻土處理，過濾並濃縮。藉由層析(矽膠，存於庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供標題化合物(350mg，0.517mmol，28.3%產率)。
實例148b 4-(5-(乙基磺醯基)-2-(2-甲基-6-苯乙烯基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(E/Z混合物)
在氮下於-30℃下向苄基三苯基氯化鏻(345mg,0.887mmol)存於四氫呋喃(6mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽基)醯胺鈉(0.975mL,0.975mmol)。將混合物於20℃下攪拌1小時。於-78℃下向混合物中逐滴添加實例148a(300mg,0.443mmol)存於四氫呋喃(0.5mL)中之溶液。使混合物升溫至20℃並攪拌2小時。將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過 濾並濃縮。藉由層析(矽膠，存於庚烷梯度中之0-50%乙酸乙酯)純化殘餘物，以提供標題化合物(310mg，0.407mmol，92%產率)。
實例148c 4-(5-(乙基磺醯基)-2-(2-甲基-6-苯乙烯基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸(E/Z混合物)
向實例148b(300mg,0.400mmol)存於1,4-二噁烷(4mL)與水(3mL)之混合物中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(168mg,4.00mmol)。將反應混合物於85℃下加熱1.5小時，冷卻，用乙酸乙酯稀釋並藉由添加濃氫氯酸將pH調節至2。用乙酸乙酯萃取混合物。將有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，以得到標題化合物(185mg，0.325mmol，81%產率)。
實例148d N-乙基-4-(5-(乙基磺醯基)-2-(2-甲基-6-苯乙烯基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺(E/Z混合物)
在氮下向實例148c(180mg,0.317mmol)存於DMSO(10mL)中之溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(144mg,0.380mmol)、乙胺(0.317mL,0.633mmol)及二異丙基乙胺(0.111mL,0.633mmol)。將混合物於25℃下攪拌12小時。將混合物分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由Prep-HPLC利用以下條件純化粗產物：管柱：Waters HSS C18，2.1*50mm，1.8μm；流動相A：水/0.05% TFA，流動相B：乙腈/0.05% TFA，流速：0.7mL/min；梯度：在2.0min內5% B至95% B，保持0.6min；254nm，以提供(Z)-N-乙基-4-(5-(乙基磺醯基)-2-(2-甲基-6-苯乙烯基苯氧基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺(58.3mg，0.098mmol，31%產率)及(E)-N-乙基-4-(5-(乙基磺醯基)-2-(2-甲基-6-苯乙烯基苯氧基) 苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺(2.6mg，4.36μmol，1.4%產率)。
實例148e N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(2-苯基乙基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
在氮下向實例148d(5mg,8.39μmol)存於甲醇(1mL)中之溶液中添加10% Pd/C(0.179mg,1.679μmol)。向混合物中裝入氫。將混合物於20℃下在氫(2個大氣壓)下攪拌1小時。藉由過濾移除固體。在減壓下濃縮濾液以獲得淺黃色固體狀標題化合物(5mg，100%產率)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ 8.32(d,J=2.4Hz,1H),8.05(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.80(s,1H),7.70(s,1H),7.64(d,J=2.5Hz,2H),7.54(t,J=7.5Hz,1H),7.40(d,J=7.5Hz,1H),7.29(s,1H),6.92(d,J=8.7Hz,1H),6.46(s,1H),5.53(d,J=11.2Hz,2H),4.03(s,3H),3.70(q,J=7.3Hz,1H),3.61-3.51(m,5H),2.37(s,3H),2.04-2.04(m,1H),2.02-2.01(m,1H),1.58(t,J=7.3Hz,3H),1.50(t,J=7.3Hz,4H)。MS(ESI+)m/z 598.2(M+H)+。
實例149 4-[2-(環己基氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮 實例149a 4-(4-(4-溴-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
合併實例63c(1.32g,2.60mmol)、碳酸鈉(0.964g,9.10mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0.071g,0.078mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷酸金剛烷(0.068g,0.23mmol)並用氮吹掃15分鐘。將四氫呋喃(16mL)及水(4mL)之混合物用氮吹掃15分鐘並轉移至反 應容器。向此反應混合物中添加存於四氫呋喃(4mL)中之4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(0.981g,2.60mmol)。將反應混合物用氮再吹掃5分鐘，於35℃下加熱20小時，冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯及水分配。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於二氯甲烷中之1-2%甲醇)純化殘餘物，之後與庚烷一起研磨，以產生標題化合物(1.29g,79%)。
實例149b 4-(4-(6-甲基-7-側氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
合併實例149a(1.26g,2.00mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼)(1.52g,6.00mmol)、2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯(86mg,0.18mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(55mg,0.060mmol)及乙酸鉀(589mg,6.00mmol)並用氮吹掃15分鐘。將二噁烷(20mL)用氮吹掃15分鐘並轉移至反應容器。將反應混合物於70℃下加熱16小時，冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯及水分配。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之20-40% 3：1乙酸乙酯/乙醇)純化殘餘物且之後與庚烷一起研磨，以產生標題化合物(545mg,40%)。
實例149c 2-溴-1-(環己基氧基)-4-(乙基磺醯基)苯
向環己醇(3.00g,30.0mmol)存於四氫呋喃(60mL)中之溶液中逐份添加60%氫化鈉(1.32g,33.0mmol)。將反應混合物在環境溫度下攪 拌10分鐘。向此反應混合物中添加實例16i(4.01g,15.0mmol)。將反應混合物於60℃下加熱6小時，冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯及水分配。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之20-40%乙酸乙酯)純化並藉由真空乾燥，以產生標題化合物(5.21g,100%)。
實例149d 4-(4-(4-(2-(環己基氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-1-甲苯磺醯基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
合併實例149b(500mg,0.738mmol)、實例149c(256mg,0.738mmol)、碳酸鈉(274mg,2.58mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(20mg,0.022mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷酸金剛烷(19.4mg,0.066mmol)並用氮吹掃15分鐘。將四氫呋喃(6mL)及水(1.5mL)之混合物用氮吹掃15分鐘並轉移至反應容器。將反應混合物於60℃下加熱3小時，冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯及水分配。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，用3-巰基丙基官能化矽膠處理，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之20-50% 3：1乙酸乙酯/乙醇)純化殘餘物且之後與庚烷一起研磨，以產生標題化合物(480mg,80%)。
實例149e 4-(4-(4-(2-(環己基氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯
將實例149d(478mg,0.584mmol)及氫氧化鋰(140mg,5.84mmol)合併於二噁烷(12mL)及水(4mL)之混合物中。將反應混合物於70℃下加熱16小時，冷卻至環境溫度，用水稀釋，過濾，用水洗滌並 乾燥，以產生標題化合物(318mg,82%)。
實例149f 4-[2-(環己基氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向實例149e(309mg,0.465mmol)存於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.0mL,39mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌30分鐘，濃縮，與二氯甲烷共沸兩次，且與***一起研磨，以產生呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(315mg,100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.11(s,1H),8.78-8.64(m,1H),8.52-8.38(m,1H),8.32(s,1H),8.01(s,1H),7.80(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.76(d,J=2.1Hz,1H),7.38(d,J=8.8Hz,1H),7.29(s,1H),6.29(d,J=1.8Hz,1H),4.67-4.41(m,2H),3.56(s,3H),3.44-3.36(m,2H),3.27(q,J=7.3Hz,2H),3.15-3.03(m,2H),2.26-2.17(m,2H),2.14-2.01(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.58-1.47(m,2H),1.45-1.26(m,5H),1.22-1.08(m,4H)。(ESI+)m/z 564(M+H)+。
實例150 N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-6-甲基苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例150a 1-(2-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-3-甲基苄基)-1H-咪唑
實例150a係根據針對實例145d之製備所述之程序用1H-咪唑代替1H-吡唑製得。
實例150b N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-6-甲基苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例150b係根據針對實例145h之製備所述之程序用實例150a代替 實例145d製得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(d,J=2.3Hz,1H),8.03(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.73(s,1H),7.67(m,2H),7.56(t,J=7.5Hz,1H),7.51(d,J=6.0Hz,1H),7.22(s,1H),7.08(d,J=6.0Hz,2H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),5.35(m,2H),4.00(s,3H),3.68(dd,J=14.7,7.3Hz,3H),3.55(q,J=7.4Hz,3H),2.41(s,3H),1.58(t,J=7.4Hz,3H),1.49(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 575.2(M+H)+。
實例151 N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例151a 1-(2-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-3-甲基苄基)吡咯啶-2-酮
於0℃下向實例145c(300mg,0.669mmol)及吡咯啶-2-酮(171mg,2.008mmol)存於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加氫化鈉(56.2mg,2.343mmol)。將混合物在環境溫度下攪拌過夜。將反應混合物分配在乙酸乙酯與水之間，且分離有機層並經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-10%甲醇/二氯甲烷梯度)純化殘餘物，以提供標題化合物(150mg，49.5%產率)。
實例151b N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例151b係根據針對實例145h之製備所述之程序用實例151a代替實例145d製得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32(d,J=2.3Hz,1H),8.13(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.56(m,3H),7.29(s,1H),6.96(d,J=8.8Hz,1H),5.07(m,2H),4.05(s,3H),3.71(q,J=7.2Hz, 3H),3.57(q,J=7.4Hz,3H),3.45(t,J=7.1Hz,2H),2.52(m,1H),2.33(s,3H),2.16(m,2H),1.58(t,J=7.4Hz,4H),1.53(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 562.2(M-28)+。
實例152 4-[2-{2-[(1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基)甲基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例152a 2-(2-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-3-甲基苄基)異噻唑啶1,1-二氧化物
實例152a係根據針對實例151a之製備所述之程序用異噻唑啶1,1-二氧化物代替吡咯啶-2-酮製得。
實例152b 4-[2-{2-[(1,1-二側氧基-1,2-噻唑啶-2-基)甲基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例152b係根據針對實例145h之製備所述之程序用實例152a代替實例145d製得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=2.3Hz,1H),8.09(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.83(s,1H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.57(d,J=6.2Hz,1H),7.50(t,J=7.6Hz,1H),7.24(s,1H),6.96(d,J=8.7Hz,1H),4.48(m,1H),4.09(m,1H),4.01(s,3H),3.69(m,2H),3.53(q,J=7.4Hz,2H),3.25(m,4H),2.42(m,2H),2.30(s,3H),1.54(t,J=7.4Hz,3H),1.50(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 627.4(M+H)+。
實例153 4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基](吡啶-2-基甲基)胺甲醯基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例153a 3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-硝基苯甲酸甲酯
將3-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(70g,352mmol)、2,6-二甲基苯酚(42.9g,352mmol)及碳酸鉀(58.3g,422mmol)存於二甲亞碸(500mL)中之混合物於120℃下加熱4小時。將反應混合物用水驟冷並用乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於庚烷中之0-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到73g(69%)標題化合物。
實例153b 4-胺基-3-(2,6-二甲基苯氧基)苯甲酸甲酯
向存於四氫呋喃(800mL)中之實例153a(30g,100mmol)中添加炭載鈀(5.30g,49.8mmol)。將反應混合物於60psi氫氣氛及40℃下攪拌40小時。經由耐綸膜過濾混合物，並濃縮濾液，以得到25g(93%)標題化合物。
實例153c 3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-碘苯甲酸甲酯
於0℃下將存於四氫呋喃(200mL)中之實例153b(25g,92mmol)用濃氫氯酸(140mL,1694mmol)處理。將反應混合物於0℃下攪拌10分鐘。向此溶液中添加亞硝酸鈉(7.63g,111mmol)存於水(20mL)中之溶液。將反應混合物於0℃下攪拌1小時。向此溶液中添加碘化鉀(30.6g,184mmol)存於水(50mL)中之溶液。將反應混合物於10℃下攪拌2小時。將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層兩次。將合併之有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(10：1石油醚：乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到18g(51%)標題化合物。
實例153d 3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-(2-(乙基胺甲醯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸甲酯
將實例153c(1.843g,4.82mmol)、實例145g(1.5137g,4.38mmol)、碳酸鈉(1.627g,15.35mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.201g,0.219mmol)及1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,6-三氧雜-6-磷酸金剛烷(0.218g,0.745mmol)用氮流動吹掃90min。添加脫氣之四氫呋喃(35.1mL)及水(8.77mL)。將反應混合物於60℃下加熱3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並將其分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(10：1石油醚：乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到2.0084g(97%)標題化合物。
實例153e 3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-(2-(乙基胺甲醯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸
向實例153d(1.1175g,2.360mmol)存於四氫呋喃(17.70mL)及水(5.90mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(0.990g,23.60mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌2夜。用1N氫氯酸驟冷反應混合物。過濾所得懸浮液，並將固體用水沖洗並乾燥，以得到1.0213g(94%)標題化合物。
實例153f 4-(2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-((2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基)(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
攪拌實例153e及二異丙基乙胺(分別0.13M及0.39M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，300μL，0.039mmol實例153e(1.0當量)及0.11mmol二異丙基乙胺(3.0當量))、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)- N,N,N’,N’-四甲基脲鎓鹽(0.16M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，300μL，0.048mmol，1.2當量)及N-甲基-2-((吡啶-2-基甲基)胺基)乙醯胺(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，147μL、0.059mmol、1.5當量)之溶液直至完成為止。藉由反相製備型HPLC(C8，存於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈)純化反應混合物，以得到18.5mg標題化合物(64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.49(s,1H),7.92(s,1H),7.52(d,J=7.7Hz,1H),7.46(d,J=7.5Hz,2H),7.32(s,1H),7.20(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),7.05(s,3H),6.86(s,1H),6.49(s,1H),4.68(s,2H),3.93-4.00(m,2H),3.60(s,3H),3.31(d,J=7.2Hz,2H),2.60(s,3H),1.93(s,6H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 621.6(M+H)+。
實例154 4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{甲基[1-(丙醯基氧基)六氫吡啶-4-基]胺甲醯基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例154係根據用於製備實例153f之程序用丙酸4-(甲基胺基)六氫吡啶-1-基酯代替N-甲基-2-((吡啶-2-基甲基)胺基)乙醯胺製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(d,J=7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.02-7.18(m,4H),6.90(s,1H),6.31(d,J=1.5Hz,1H),4.05(q,J=7.1Hz,4H),3.61(s,3H),3.30(q,J=7.2Hz,2H),2.73(s,3H),2.64(t,J=12.9Hz,2H),2.03(s,6H),1.56-1.69(m,2H),1.47(d,J=12.4Hz,2H),1.17(dt,J=18.0,7.1Hz,6H)。MS(APCI+)m/z 628.6(M+H)+。
實例155 1-({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)-N,N-二甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-4-甲醯胺 實例155a 1-(2,4-二氟苯氧基)-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯
將1-氟-4-(甲基磺醯基)-2-硝基苯(20g,91mmol)、2,4-二氟苯酚(11.87g,91mmol)及碳酸鉀(12.6g,91mmol)存於DMSO(90mL)中之混合物於120℃下加熱2小時。將反應混合物用水驟冷並用乙酸乙酯萃取。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，1：1乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以提供標題化合物(28g，89%產率)。
實例155b 2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯胺
向250mL瓶中之10% Pd/C(1.616g,15.18mmol)中添加實例155a(10.0g,30.4mmol)存於四氫呋喃(150mL)中之溶液並將混合物在30psi氫氣氛下於40℃下攪拌24小時。經由耐綸膜過濾混合物並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，70：30乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以提供標題化合物(8.6g，55%產率)。
實例155c 1-(2,4-二氟苯氧基)-2-碘-4-(甲基磺醯基)苯
於0℃下將存於二噁烷(30mL)中之實例155b(5.00g,16.7mmol)用濃HCl(150mL)處理。將反應混合物於0℃下攪拌10分鐘。向此溶液中添加存於水(6mL)中之亞硝酸鈉(1.383g,20.05mmol)。將反應混合物於0℃下攪拌1小時。向此溶液中添加存於水(20mL)中之碘化鉀(5.55g，33.4mmol)。將反應混合物於10℃下攪拌2小時。隨後將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將有機層用額外乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鎂)，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，2：3乙酸乙酯/己烷)純化殘餘物，以提供標題化合物(8.9g，89%產率)。
實例155d 1-苄基-4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
合併實例16f(2.3g,5.27mmol)、實例155c(2.270g,5.54mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷酸金剛烷(0.154g,0.527mmol)、叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.121g,0.132mmol)及磷酸鉀(1.119g,5.27mmol)並用氬噴布30分鐘。添加脫氣之二噁烷(30mL)及水(7.5mL)之混合物並將反應混合物於60℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並將其分配在乙酸乙酯與水之間。將有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並濃縮。藉由急驟層析(矽膠，存於石油醚中之20-100%乙酸乙酯)純化殘餘物，以得到標題化合物(1.77g，33.4%產率)。
實例155e 4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯
將實例155d、苯甲醚(1.585mL,14.51mmol)及濃硫酸(4.3mL,81mmol)存於三氟乙酸(20mL,260mmol)中之混合物於90℃下加熱4小時。在減壓下移除過量三氟乙酸，並將殘餘物分配在水(100mL)與乙酸乙酯(200mL)之間。分離有機層並用額外乙酸乙酯(2×200mL)萃取水層。將合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、之後飽和氯化鈉水溶液(100mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮。將粗物質吸入甲醇(50mL)中並過濾所得固體，用甲醇沖洗並乾燥，以提供標題化合物(3.1g，63%產率)。
實例155f 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-(羥基甲基)-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
向於0℃下攪拌之實例155e(0.20g,0.40mmol)存於四氫呋喃(5mL)中之懸浮液中添加氫化鋰鋁(1M，存於四氫呋喃中，0.398mL，0.398mmol)並將混合物於0℃下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑並將殘餘物分配在乙酸乙酯(30mL)與水(20mL)之間。過濾混合物以移除未溶解物質。用乙酸乙酯(2×30mL)萃取水層。將合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物與二氯甲烷一起研磨並過濾並乾燥所得固體，以提供標題化合物(0.10g，55%產率)。
實例155g 4-(2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醛
於0℃下向實例155f(1.0g,2.2mmol)存於二氯甲烷(50mL)中之溶液中添加戴斯-馬丁過碘烷(1.84g,4.34mmol)並將反應混合物於0℃下攪拌30分鐘。隨後將反應混合物於環境溫度下攪拌3小時。添加亞硫酸氫鈉(0.9g,9mmol)存於飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)中之溶液，並將反應混合物攪拌15分鐘並用乙酸乙酯萃取。將有機層乾燥(無水硫酸鈉)，過濾並濃縮，以提供標題化合物(0.80g，70%產率)。
實例155h 1-({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)-N,N-二甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-4-甲醯胺
實例155h係根據用於製備實例16o之程序用實例155g代替實例16n及用N,N-二甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-4-甲醯胺代替1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。濃縮反應混合物並藉由反相Prep HPLC(C18，存於0.1%三氟乙酸/水中之10-50%乙腈)純化粗物質，以提供標題化合物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5)δ 13.59(d,J=2.3Hz,1H),8.47(d,J=2.4Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,2.4Hz,1H), 7.41(td,J=9.1,5.5Hz,1H),7.31-7.23(m,2H),7.15(dd,J=8.6,1.1Hz,1H),7.04(dddd,J=11.8,7.3,3.6,2.1Hz,1H),6.66(d,J=1.9Hz,1H),4.01(s,2H),3.63(s,3H),3.42(s,3H),3.34(t,J=6.9Hz,2H),3.09-2.93(m,4H),2.89(s,6H),2.48(d,J=14.8Hz,2H),2.27(t,J=8.1Hz,2H),2.14(dt,J=14.1,7.7Hz,2H),1.78(p,J=7.5Hz,2H)。MS(APCI+)m/z 681.9(M+H)+。
實例156 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[3-(1H-1,2,4-***-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮
實例156係根據用於製備實例16o之程序用實例155g代替實例16n及用1-(氮雜環丁烷-3-基)-1H-1,2,4-***代替1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。濃縮反應混合物並藉由反相Prep HPLC(C18，存於0.1%三氟乙酸/水中之10-50%乙腈)純化粗物質，以提供標題化合物之三氟乙酸鹽。1H NMR(400MHz，吡啶-d 5)δ 13.76(s,1H),8.95(s,1H),8.47(d,J=2.4Hz,1H),3.85-3.68(m,3H),8.34(s,1H),8.21(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.45-7.29(m,2H),7.14(d,J=8.7Hz,1H),7.06-6.95(m,2H),6.59(d,J=2.0Hz,1H),3.99(s,2H),3.80(t,J=7.4Hz,2H),3.73(dd,J=7.9,6.2Hz,2H),3.63(s,3H),3.42(s,4H),2.50(m,1H)。MS(APCI+)m/z 566.8(M+H)+。
實例157 N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例157a 1-(2-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-3-甲基苄基)氮雜環丁烷-2-酮
將實例145c(300mg,0.669mmol)、氮雜環丁烷-2-酮(71.4mg, 1.004mmol)、碳酸鉀(463mg,3.35mmol)及四丁基溴化銨(21.6mg,0.067mmol)存於乙腈(10mL)中之混合物於90℃下加熱2天。將混合物冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯及水分配。分離有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠，0-100%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以提供標題化合物(0.070g，24%產率)。
實例157b N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例157b係根據針對實例145h之製備所述之程序用實例157a代替實例145d製得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.31(d,J=2.3Hz,1H),8.13(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(m,3H),7.29(s,1H),6.97(d,J=8.7Hz,1H),4.84(m,1H),4.35(m,1H),4.04(s,3H),3.71(q,J=7.3Hz,3H),3.56(q,J=7.4Hz,1H),3.27(t,J=3.9Hz,2H),2.96(m,2H),2.34(s,3H),1.57(t,J=7.4Hz,3H),1.52(t,J=7.3Hz,3H)。MS(ESI+)m/z(M+H)+。
實例158 N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例158a 1-(2-(2-溴-4-(乙基磺醯基)苯氧基)-3-甲基苄基)吡啶-2(1H)-酮
實例158a係根據針對實例151a之製備所述之程序用吡啶-2(1H)-酮代替吡咯啶-2-酮製得。藉由矽膠上急驟管柱層析用存於二氯甲烷中之20-100%甲醇洗脫來純化粗製混合物，以提供標題化合物。
實例158b N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例158b係根據針對實例145h之製備所述之程序用實例158a代替實例145d製得。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 10.92(s,1H),7.94(d,J=2.2Hz,1H),7.77(m,1H),7.63(dd,J=8.6,2.3Hz,1H),7.22(m,3H),7.12(d,J=7.0Hz,1H),7.01(s,1H),6.44(dd,J=8.8,5.5Hz,2H),6.07(t,J=6.6Hz,1H),5.55(d,J=14.5Hz,1H),4.63(d,J=14.6Hz,1H),3.74(s,3H),3.50(m,2H),3.13(q,J=7.3Hz,2H),1.96(s,3H),1.30(t,J=7.4Hz,3H),1.24(t,J=7.2Hz,2H)。MS(ESI+)m/z (M+H)+。
實例159 3-[({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)胺基]丙醯胺
實例159係根據用於製備實例16o之程序用實例155g代替實例16n及用3-胺基丙醯胺代替1-(吡啶-4-基)六氫吡嗪製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.85(s,1H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.87(dd,J=8.7,2.4Hz,1H),7.56-7.46(m,1H),7.46-7.37(m,2H),7.33(s,1H),7.21-7.12(m,1H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),6.73(s,1H),6.16(s,1H),3.73(s,2H),3.58(s,3H),3.26(s,3H),2.60(t,2H),2.17(t,J=6.7Hz,2H)。MS(APCI+)m/z 531.2(M+H)+。
實例160 3-[{3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-[2-(乙基胺甲醯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲醯基}(苯基)胺基]丙酸甲酯
合併實例153e(0.11M，存於吡啶中，200μL，0.022mmoL)、1-乙基-3-[3-(二甲基胺基)丙基]-碳化二亞胺鹽酸鹽(6.42mg，0.041 mmol，1.0當量)及3-(苯基胺基)丙酸甲酯(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，76.2μL，0.030mmol，1.4當量)之溶液並於40℃下攪拌過夜。藉由反相製備型HPLC(C8，存於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈)純化反應混合物，以得到10.9mg標題化合物(81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.36(d,J=7.8Hz,1H),7.17-7.25(m,4H),7.14(dd,J=7.8,1.7Hz,1H),7.07(s,3H),6.86-6.97(m,2H),6.76(s,1H),6.16(d,J=1.7Hz,1H),3.98(t,J=7.0Hz,2H),3.56(s,3H),3.50(s,3H),3.29(q,J=7.2Hz,2H),2.50-2.57(m,2H),1.79(s,6H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 621.2(M+H)+。
實例161 4-[4-{苄基[3-(嗎啉-4-基)丙基]胺甲醯基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
實例161係根據用於製備實例160之程序用N-苄基-3-嗎啉基丙-1-胺代替3-(苯基胺基)丙酸甲酯製得。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.55(d,J=7.8Hz,1H),7.28-7.34(m,4H),7.19(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.04-7.11(m,4H),6.85(s,1H),6.38(d,J=1.5Hz,1H),4.52(s,2H),3.81(s,4H),3.60(s,3H),3.31-3.38(m,2H),3.26-3.32(m,2H),3.17(s,4H),2.99-3.08(m,2H),1.87-1.97(m,8H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 676.3(M+H)+。
實例162 4-[4-{(3,4-二氯苯基)[2-(硫嗎啉-4-基)乙基]胺甲醯基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺 實例162a 3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-(2-(乙基胺甲醯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯氯
將實例153e(30mg,0.065mmol)懸浮於二氯甲烷(1mL)中。添加草醯氯(12μL，0.13mmol，2當量)，之後添加一滴N,N-二甲基甲醯胺。將反應混合物於環境溫度下攪拌直至完全消耗實例153e為止。將反應混合物在氮流下乾燥，溶解於二氯甲烷(2mL)中並在氮下再次乾燥。
實例162b 4-(4-((3,4-二氯苯基)(2-硫嗎啉基乙基)胺甲醯基)-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基)-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺
向存於四氫呋喃(300uL)中之實例162a(10mg,0.021mmol)中添加3,4-二氯-N-(2-硫嗎啉基乙基)苯胺(0.40M，存於N,N-二甲基乙醯胺中，163μL，0.065mmol，3.0當量)並將反應混合物於環境溫度下攪拌過夜。藉由反相製備型HPLC(C8，存於0.1%三氟乙酸/水中之5-100%乙腈)純化反應混合物，以得到8.9mg標題化合物(48%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.24-7.35(m,3H),7.07(s,3H),6.99(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.77(s,1H),6.11(s,1H),4.06(t,J=7.0Hz,2H),3.58(s,3H),3.26-3.35(m,4H),3.14(t,J=7.0Hz,2H),2.84(t,J=5.2Hz,4H),1.81(s,6H),1.14(t,J=7.2Hz,3H)。MS(APCI+)m/z 732.6(M+H)+。
實例163 N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺醯胺 實例163a 2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯
將2-溴-1-氟-4-硝基苯(15g,68.2mmol)、2,4-二氟苯酚(7.82mL, 82mmol)及碳酸銫(26.7g,82mmol)合併於DMSO(75mL)中，隨後加熱至110℃並保持1小時。在冷卻後，將反應混合物分配在水與乙酸乙酯之間。將水層用額外乙酸乙酯萃取兩次。將合併之有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，以產生標題化合物(22.51g,68.2mmol,100%)。
實例163b 3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺
將實例66a(42g,127mmol)、鐵(35.5g,636mmol)及氯化銨(13.61g,254mmol)存於四氫呋喃(234mL)、乙醇(234mL)及水(78mL)中之混合物在回流下於100℃下加熱2小時。將混合物冷卻至僅低於回流溫度並經由矽藻土過濾。用溫的甲醇洗滌濾餅。在減壓下濃縮所得經合併之濾液溶液以移除有機物，且隨後利用飽和NaHCO3中和至約8之pH。用乙酸乙酯萃取所得水溶液三次。將合併之有機物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，以提供標題化合物(38g，127mmol，100%產率)。
實例163c 4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯胺
將實例163b(15.04g,50.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼)(25.5g,100mmol)、乙酸鉀(10.82g,110mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧雜-6-磷酸金剛烷(1.465g,5.01mmol)及叁(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.377g,1.504mmol)在氬下脫氣30分鐘。隨後導入用氬脫氣30分鐘之二噁烷(200mL)並將混合物於80℃下加熱22小時。將冷卻之混合物經由矽藻土過濾，用乙酸乙酯(100mL)沖洗，用鹽水(150mL)及水(150mL)洗滌並分配。用乙酸乙酯(3×150mL)萃取水性物質。將合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥(無水MgSO4)，過濾並濃縮成琥珀色油狀物。藉由急驟層析(乙酸乙酯/己 烷，0：25%梯度)進行純化，得到標題化合物(12.4g，71%產率)。
實例163d 4-溴-2-碘-7-甲氧基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
在裝有冷卻至-78℃之四氫呋喃(200ml)之1L圓底燒瓶中添加丁基鋰(36.7ml,92mmol)，之後逐滴添加二異丙基胺(9.29g,92mmol)。將所得混合物於-78℃下攪拌45分鐘。向於-78℃下攪拌之實例1c(25g,65.6mmol)存於四氫呋喃(200ml)中之混合物中逐滴添加如上文所述生成之二異丙基醯胺鋰溶液。將混合物於-78℃下攪拌1.5小時。向於-78℃下攪拌之所得混合物中逐滴添加碘(38.3g,151mmol)存於四氫呋喃(100mL)中之溶液並將混合物於-78℃下攪拌2小時。將反應混合物用Na2S2O3溶液驟冷，用乙酸乙酯(2×1000mL)、之後二氯甲烷(4×1000mL)萃取，並將有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮。將殘餘物與二氯甲烷一起研磨。收集並在真空中乾燥固體，以產生標題化合物(19.95g，39.3mmol，60%產率)。
實例163e 4-溴-2-碘-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
向實例163d(14g,27.6mmol)存於乙腈(260mL)中之混合物中添加碘化鈉(6.62g,44.2mmol)，之後逐滴添加氯三甲基矽烷(4.80g,44.2mmol)。將所得混合物於室溫下攪拌30分鐘且隨後添加水(0.249g,13.80mmol)。將所得混合物於65℃下攪拌3小時，冷卻至環境溫度並過濾。收集所得固體，懸浮於二氯甲烷中並過濾。將洗脫劑經無水硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮，以產生期望產物。在真空中濃縮濾液，藉由管柱層析(矽膠，二氯甲烷/甲醇，20：1)純化，以產生額外期望產物。組合產率為12g(88%產率)。
實例163f 4-溴-2-碘-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
於0℃下向實例163e(11g,22.31mmol)存於DMF(130ml)中之溶液中逐份添加氫化鈉(1.160g,29.0mmol)，並將混合物攪拌30分鐘。隨後向上述混合物中逐滴添加碘甲烷(4.12g,29.0mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。用氯化銨水溶液驟冷反應混合物。過濾所得懸浮液並將濾餅溶解於二氯甲烷中，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷中，並添加甲醇。過濾懸浮液並將濾餅乾燥成標題化合物(5.0g，44%產率)。
實例163g 4-溴-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將實例163f(51mg,0.101mmol)、3-甲氧基丙-1-炔(10.6mg,0.151mmol)、碘化銅(I)(3.83mg,0.020mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(7.1mg)及三乙胺(204mg,2.01mmol)存於二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物脫氣並於80℃下在氬下加熱3小時。將混合物冷卻至環境溫度並與相同反應混合物之內容物合併。將混合物分配在乙酸乙酯與氯化銨溶液之間，並分離有機層，經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。藉由急驟層析(矽膠，0-2%甲醇/二氯甲烷梯度)純化殘餘物且之後與二***一起研磨，以得到標題化合物(55.7mg，61%產率，來自合併反應物)。
實例163h 4-(5-胺基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮
將實例163g(55.6mg,0.124mmol)、實例163c(86mg,0.247mmol)、氟化銫(56.4mg,0.371mmol)及四(三苯基膦)鈀(0)(14.3mg,0.012mmol)之混合物在氬下噴布15分鐘。向此混合物中添加脫氣之1,2-二甲氧基乙烷(5mL)及脫氣之甲醇(2.5mL)，並將混合物於100℃ 下加熱50分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度，並分配在乙酸乙酯與飽和氯化銨水溶液之間。將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下蒸發。藉由急驟層析(矽膠，3：2乙酸乙酯/庚烷)純化殘餘物，以提供標題化合物(18mg)。
實例163i N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺醯胺
於0℃下向存於二氯甲烷(8mL)中之實例163h(18mg,0.031mmol)中添加三乙胺(0.017ml,0.122mmol)，之後逐滴添加乙烷磺醯氯(8.68μL,0.092mmol)。將反應混合物於環境溫度下攪拌1小時，並添加兩次額外乙烷磺醯氯(20μL,0.21mmol)。將反應混合物於45℃下加熱2小時且隨後於環境溫度下加熱18小時。將混合物分配在二氯甲烷與飽和氯化銨水溶液之間並將有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於二噁烷(2.5mL)及5N氫氧化鈉水溶液(1mL)中並將混合物於90℃下加熱1.5小時。將混合物冷卻至環境溫度，並分配在乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液之間。藉由添加1N HCl將pH調節至pH=2，並用乙酸乙酯進一步萃取混合物。將合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾並蒸發。將殘餘物與乙酸乙酯/己烷一起研磨，以提供標題化合物(6mg。37%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.65(s,1H),9.78(s,1H),7.37(m,3H),7.20(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.08(td,J=9.1,5.6Hz,1H),6.99(m,1H),6.92(d,J=8.8Hz,1H),6.46(s,1H),4.33(s,2H),3.52(s,3H),3.11(q,J=7.3Hz,3H),1.23(m,3H)。MS(APCI+)m/z 528.3(M+H)+。
生物實例 溴區結構域蛋白結構域結合分析
使用時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)分析以測定表1中所 列舉實例之化合物對BRD4之每一溴區結構域蛋白的親和力。使BRD4之His標記之第一(BD1：胺基酸K57-E168)及第二(BD2：胺基酸E352-E168)溴區結構域蛋白表現並對其純化。使用Alexa647標記之BET-抑制劑作為分析中之螢光探針。
Alexa647標記之溴區結構域蛋白抑制劑化合物之合成：2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮平-6-基)乙酸.將2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮平-6-基)乙酸甲酯(例如，參見WO 2006129623)(100.95mg,0.243mmol)懸浮於1mL甲醇中，向其中添加新鮮製備之氫氧化鋰單水合物溶液(0.973mL,0.5M,0.487mmol)並於環境溫度下振盪3小時。蒸發甲醇並用氫氯酸水溶液(1M,0.5mL,0.5mmol)調節pH並用乙酸乙酯萃取四次。將合併之乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥並蒸發，以得到2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮平-6-基)乙酸(85.3mg,87.0%)；ESI-MS m/z=401.1[(M+H)+]，其直接用於下一反應中。
N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮平-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯).將2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮平-6-基)乙酸)(85.3mg,0.213mmol)與2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))二乙胺(Sigma-Aldrich,0.315mg,2.13mmol)合併於5mL無水二甲基甲醯胺中。添加六氟磷酸(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基氧基)三吡咯啶-1-基鏻(V)(PyBOB,CSBio,Menlo Park CA；332mg,0.638mmol)並將反應物於環境溫度下振盪16小時。將反應物用二甲亞碸：水(9：1,v：v)稀釋至6mL並在兩次注射中利用以存於水及乙腈中之0.1%三氟乙酸(v/v)之梯度洗脫的按 時收集Waters Deltapak C18 200×25mm管柱純化。將含有兩種純化產物之餾分凍乾，以得到N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮平-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(134.4mg,82.3%)；ESI-MS m/z=531.1[(M+H)+]；529.1[(M-H)-]及(S,Z)-N,N'-(2,2'-(乙烷-1,2-二基雙(氧基))雙(乙烷-2,1-二基))雙(2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮平-6-基)乙醯胺)雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(3.0mg,1.5%)；ESI-MS m/z=913.2[(M+H)+]；911.0[(M-H)-]。
N-(2-(2-(2-醯胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮平-6-基)乙醯胺(2,2,2-三氟乙酸酯).將N-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮平-6-基)乙醯胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)(5.4mg,0.0071mmol)與Alexa Fluor® 647羧酸、琥珀醯亞胺基酯(Life Technologies,Grand Island,NY；3mg,0.0024mmol)合併於1mL含有二異丙基乙胺(1% v/v)之無水二甲亞碸中並於環境溫度下振盪16小時。將反應物用二甲亞碸：水(9：1,v：v)稀釋至3mL並在一次注射中利用以存於水及乙腈中之0.1%三氟乙酸(v/v)之梯度洗脫的按時收集Waters Deltapak C18 200×25mm管柱純化。將含有純化產物之餾分凍乾，以得到深藍色粉末狀N-(2-(2-(2-醯胺基-(Alexa647)-乙氧基)乙氧基)乙基)-2-((6S,Z)-4-(4-氯苯基)-2,3,9-三甲基-6H-噻吩并[3,2-f][1,2,4]***并[4,3-a][1,4]二氮平-6-基)乙醯胺(2,2,2-三氟乙酸酯)(1.8mg)；MAL二-MS m/z=1371.1,1373.1[(M+H)+]。
分析
在DMSO中經由自2.5mM至42nM 3倍連續稀釋製備化合物稀釋 系列。隨後將化合物在分析緩衝液(20mM磷酸鈉，pH 6.0，50mM NaCl,，1mM乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物，0.01% Triton X-100，1mM DL-二硫蘇糖醇)中6：100稀釋以產生3×工作溶液。隨後將6微升(μL)工作溶液轉移至白色低體積分析板(Costar編號3673)中。亦製備含有His標記之溴區結構域蛋白、銪結合之抗His抗體(Invitrogen PV5596)及Alexa-647-結合探針分子之1.5×分析混合物。向分析板中添加12μL此溶液以達成18μL之最終體積。1×分析緩衝液之濃縮濃度含有2% DMSO、50μM-0.85nM化合物、8nM His標記之溴區結構域蛋白、1nM銪結合之抗His-tag抗體及100nM或30nM探針(分別針對BDI或BDII)。於室溫下培育1小時後，使用Envision多標記板讀數器(Ex 340,Em 495/520)測定TR-FRET比率。
將TR-FRET數據正規化成24個無化合物對照(「高」)及8個含有1μM未標記探針之對照(「低」)的平均值。將抑制%繪示為隨化合物濃度變化且將數據與4參數對數方程擬合以獲得IC50。自IC50、探針Kd及探針濃度計算抑制常數(Ki)。典型Z值介於0.65與0.75之間。測定最小顯著比以評價分析重現性(Eastwood等人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。MSR經測定對於BDI為2.03且對於BDII為1.93，且移動MSR(最後六輪MSR加倍)對於BDI及BDII二者通常皆<3。Ki值報告於表1中。
MX-1細胞系增殖分析
在3天增殖分析中使用乳癌細胞系MX-1(ATCC)測定實例之化合物對癌細胞增殖之影響且數據報告於表1中。
方法A：於37℃及5% CO2氣氛下將MX-1細胞維持於補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Sigma)中。對於化合物測試而言，將MX-1細胞在90μL培養基中以5000個細胞/孔之密度平鋪於96孔黑色底部板上並於37°下培育過夜以使細胞黏著及擴散。在DMSO中經由自3mM至 0.1μM 3倍連續稀釋製備化合物稀釋系列。隨後將DMSO稀釋系列在磷酸鹽緩衝鹽水中1：100稀釋並將10μL所得溶液添加至MX-1細胞板之適當孔中。孔中之最終化合物濃度係3μM、1μM、0.3μM、0.1μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM、0.001μM、0.0003μM及0.0001μM。在添加化合物後，將細胞再培育72小時且使用Cell Titer Glo分析套組(Promega)根據製造商建議之方案測定活細胞之量。
針對DMSO處理之細胞正規化來自Cell Titer Glo分析之發光讀數並使用具有S形曲線擬合之GraphPad Prism軟體進行分析以獲得EC50。測定最小顯著比(MSR)以評價分析重現性(Eastwood等人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。總MSR經測定為2.1且移動MSR(最後六輪MSR加倍)為<2。
方法B：於37℃及5% CO2氣氛下將MX-1細胞維持於補充有10% FBS之RPMI 1640培養基(Sigma)中。對於化合物測試而言，將MX-1細胞在25μL培養基中以750個細胞/孔之密度平鋪於384孔白色透明平底板上並於37°下培育過夜以使細胞黏著及擴散。在DMSO中經由3倍連續稀釋自10μM或1μM儲液製備10點化合物稀釋系列並藉由ECHO液體操作器(Labcyte)將其直接添加至MX-1細胞板之適當孔中。端視化合物儲存溶液之濃度而定，孔中之最終化合物濃度係10μM、3.25μM、1μM、0.25μM、0.124μM、0.040μM、0.0124μM、0.0031μM、0.0015μM及0.0005μM或1μM、0.33μM、0.1μM、0.025μM、0.0124μM、0.004μM、0.0012μM、0.0003μM、0.00015μM、0.00005μM。在添加化合物後，將細胞再培育72小時且使用Cell Titer Glo分析套組(Promega)根據製造商建議之方案測定活細胞之量。
針對DMSO處理之細胞正規化來自Cell Titer Glo分析之發光讀數並使用具有S形曲線擬合之Accelrys Assay Explorer 3.3軟體進行分析以獲得EC50。測定最小顯著比(MSR)以評價分析重現性(Eastwood等 人，(2006)J Biomol Screen,11：253-261)。總MSR經測定為3.3且移動MSR(最後六輪MSR加倍)平均為<2.1。
ND=未測定
LPS(脂多糖)誘導之IL-6產生小鼠分析
分析實例2抑制小鼠中LPS(脂多糖)誘導之IL-6(介白素-6)產生之能力。在經口投與化合物或化合物媒劑後，CD-1雌性小鼠(Charles River Laboratories，5只/組)接受脂多糖(2.5mg/kg，L2630大腸桿菌0111：B4)之腹膜內攻擊1小時。在脂多糖注射後，將小鼠無痛致死2小時，藉由心臟穿刺移除血液，且隨後將自血樣收穫之血清於-80℃下冷凍。在分析當天，使血清試樣為室溫且隨後在含有2%牛血清白蛋白之磷酸鹽緩衝鹽水中1：20稀釋。根據製造商之方案針對小鼠血清分析使用來自Meso Scale Discovery(Gaithersburg,Maryland)之細胞介素分析實施介白素-6量測且在SECTOR Imager 6000(Meso Scale Discovery,Gaithersburg,Maryland)儀器上進行讀數。使用納入Dunnett單向ANOVA之Prism軟體(5.0版)實施統計分析。將媒劑處理動物組之IL-6平均值及標准偏差與經藥物處理組之IL-6平均值及標准偏差進行比較。P值<0.05意指，兩組中之平均值相等之可能性小於5%。實例2顯示在小於0.05之p值下45%抑制。
應理解，上述實施方式及隨附實例僅用於闡釋且不應視為對本發明範疇之限制，本發明之範疇僅由隨附申請權利範圍及其等效項加 以限定。對於彼等熟習此項技術者，所揭示實施例之各種改變及修改應係顯而易見的。可在不背離本發明之精神及範疇情況下達成該等改變及修改，其包括(不限於)彼等與本發明之化學結構、取代基、衍生物、中間體、合成、調配及/或使用方法相關者。出於所有目的，本發明所引用之所有出版物、專利及專利申請案之全文均以引用方式併入本文中。

Claims (39)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽， 其中Rx係氫或C1-C3烷基；Ry係氫或C1-C3烷基；A1係N或CR1，A2係N或CR2，A3係N或CR3；且A4係N或CR4；其中A1、A2、A3及A4中之0、1、2或3者係N；R1係氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、CN或NO2；R2係氫、-S(O)2R2a、-S(O)2NR2bR2c、-N(R2b)S(O)2R2a或-(C1-C6伸烷基)-S(O)2R2a；其中R2a係C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且R2b及R2c各獨立地係氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；L1係O、N(H)或OCH2，其中OCH2之CH2部分連接至G1；Rx1、G1、R3及R4係選自(i)、(ii)、(iii)或(iv)；(i)Rx1係-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、經一個選自由以下組成之群之取代基取代之C1-C6烷基：-CN、-ORxb、-SRxb、-S(O)Rxb、-S(O)2Rxb、-NRxaRxb、-C(O)Rxb、-C(O)ORxb、-C(O)NRxaRxb及-S(O)2NRxaRxb；C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中該C2-C6烯基及該C2-C6炔基各獨立地經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、- S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1；G1係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環；其中各G1獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個獨立地選自由Ru及Rv基團組成之群之取代基取代；R3係R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b；且R4係R1a或G4；(ii)Rx1係-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基、該C2-C6烯基及該C2-C6炔基各視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1；G1係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環；其中各G1經一個Ru基團取代且視情況進一步經1、2、3、4或5個Rv基團取代；R3係R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b；且R4係R1a或G4；(iii)Rx1係-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、 C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基、該C2-C6烯基及該C2-C6炔基各視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1；G1係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環；其中各G1獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個獨立地選自由Ru及Rv基團組成之群之取代基取代；R3係-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b；且R4係R1a或G4；(iv)Rx1係-CN、-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、氫、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1、-C(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-S(O)2NRbx1Rcx1、Gx1、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6烷基、該C2-C6烯基及該C2-C6炔基各視情況經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1；G1係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環；其中各G1獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個獨立地選自由Ru及Rv基團組成之群之取代基取代；R3係R1a、-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、-NR3aR3b、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b；且R4係G4；Rxa在每次出現時獨立地係氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基； Rxb在每次出現時獨立地係C1-C6烷基，其經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORax1、-SRax1、-S(O)Rdx1、-S(O)2Rdx1、-NRbx1Rcx1、-C(O)Rax1、-C(O)ORax1、-C(O)NRbx1Rcx1及-S(O)2NRbx1Rcx1；Rxc在每次出現時獨立地係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、Ga、-(C1-C6伸烷基)-Ga或Rxb；Rax1、Rbx1及Rcx1在每次出現時各獨立地係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、Ga或-(C1-C6伸烷基)-Ga；Rdx1在每次出現時獨立地係C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、Ga或-(C1-C6伸烷基)-Ga；R1a在每次出現時獨立地係氫、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、CN或NO2；R3a及R3b在每次出現時各獨立地係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、G3a、-G3a-G3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a、-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b，或經一個選自由以下組成之群之取代基取代之C1-C6烷基：-CN、-ORh、-SRh、-S(O)Ri、-S(O)2Rh、-NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk及-S(O)2NRjRk；G4在每次出現時獨立地係苯基、C3-C6環烷基、C5-C6雜芳基或C4-C6雜環；其各視情況經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C6烷基、NO2、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基(oxo)、-ORh、-SRh、-S(O)2Rh及-NRjRk；Ru在每次出現時獨立地係-(C1-C6伸烷基)-Gu、-(C2-C6伸炔基)-Gu、-(C1-C6伸烷基)-SRh、-C(O)-Z1、-C(O)-NZ1Z2、-S(O)2-Z1、-N(Z2)Z1或-N(Z2)S(O)2-Z1；其中Z1係Gu、-(C1-C6伸烷基)-Gu、-(C2-C6伸烯基)-Gu、-(C1-C6伸烷基)-CN、-(C1-C6伸烷基)-SRh、-(C1-C6伸烷基)-ORh、-(C1-C6伸烷基)-NRjRk或-(C1-C6伸烷基)-C1- C4烷氧基-C1-C4烷氧基，且Z2係氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；Gu在每次出現時獨立地係芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基，其中各Gu獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-O-(C2-C6伸烷基)-NRjRk、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-O-(C1-C6伸烷基)-NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、Gua、-(C1-C6伸烷基)-ORh、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-SRh、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N RjRk、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-CN及-(C1-C6伸烷基)-Gua；Ga、Gx1、Gx2、G3a、G3b及Gua在每次出現時各獨立地係芳基、雜芳基、雜環、環烷基或環烯基，其各視情況經1、2、3、4或5個Rz基團取代；Rz及Rv在每次出現時各獨立地係C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)NRjRk、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2NRjRk、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)NRjRk、-NRjRk、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-ORh、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Ri、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-SRh、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rh、-(C1-C6伸 烷基)-S(O)2NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rh、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORh、-(C1-C6伸烷基)-C(O)NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-NRjRk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)Ri、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)S(O)2Ri、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)O(Ri)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rh)C(O)NRjRk或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rh、Rj、Rk在每次出現時各獨立地係氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；及Ri在每次出現時獨立地係C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rx係氫，且Ry係C1-C3烷基。
  3. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1係CR1，A2係CR2，A3係CR3；且A4係CR4。
  4. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A1、A2、A3及A4中之一者係N。
  5. 如請求項2之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a；R2a係C1-C3烷基；且R2b係氫。
  6. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ry係甲基，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(i)。
  7. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係R1a；R4係R1a；且 G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。
  8. 如請求項7之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a係氫；且G1係苯基或C3-C6環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。
  9. 如請求項8之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rx1係-Gx1-Gx2、-(C1-C6伸烷基)-Gx1-Gx2、-C(O)N(Rxa)(Rxb)、C2-C6烯基或C2-C6炔基；其中該C2-C6烯基及該C2-C6炔基係各獨立地經一個選自由以下組成之群之取代基取代：-CN、-ORxc、-SRxc、-S(O)Rxc、-S(O)2Rxc、-NRxaRxc、-C(O)Rxc、-C(O)ORxc、-C(O)NRxaRxc、-S(O)2NRxaRxc及Gx1。
  10. 如請求項9之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
  11. 如請求項6之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡嗪-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基- 2-{[4-(嘧啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-6-甲基-2-{[4-(吡啶-3-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(2,2-二氟環丙基)甲氧基]-5-(乙基磺醯基)苯基}-2-[3-(二甲基胺基)丙-1-炔-1-基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1,3-噻唑-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-[(4-環丙基六氫吡嗪-1-基)甲基]-4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(四氫-2H-吡喃-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-3-[2-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}乙磺醯胺；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[2-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-(氰基甲基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-N-[1-(甲基胺基)-1-側氧基丙-2-基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3- c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-N-[2-側氧基-2-(六氫吡啶-1-基)乙基]-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-(2-氰基乙基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2-氯-6-甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-N-[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基]-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(1-甲基六氫吡啶-4-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-{[3-(呋喃-2-基)嗎啉-4-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-{[4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-***-4-基)六氫吡啶-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-2-{[3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(嗎啉-4-基)六氫吡啶-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯啶-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[4-(吡啶-2-基)六氫吡嗪-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；(2E)-3-{4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}-N-乙基丙-2-烯醯胺；2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-(3-環己基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-3-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(吡嗪-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-7-酮；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[3-(1,3-噻唑-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-[2-(二乙基胺基)-2-甲基丙基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-[4-(二乙基胺基)丁基]-4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(環己基氧基)-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-[1-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)-N,N-二甲基-4-(2-側氧基吡咯啶-1-基)六氫吡啶-4-甲醯胺；4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-2-{[3-(1H-1,2,4-***-1-基)氮雜環丁烷-1-基]甲基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；及3-[({4-[2-(2,4-二氟苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)胺基]丙醯胺。
  12. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ry係甲基，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(ii)。
  13. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rx1係氫或-C(O)NRbx1Rcx1； R3係R1a；R4係R1a；且G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其中各G1經一個Ru基團取代且視情況進一步經1、2或3個Rv基團取代。
  14. 如請求項13之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a係氫；且R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
  15. 如請求項12之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：N-環丙基-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；6-甲基-4-[2-{3-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[3-({4-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]六氫吡嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-(3-{[4-(吡咯啶-1-基)六氫吡啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-環己基-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；4-[2-(3-{[4-(2-羥基乙基)六氫吡嗪-1-基]羰基}苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]-N-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)丙基]苯甲醯胺；4-[2-{3-[(4-環戊基六氫吡嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺醯 基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[3-({4-[2-(二甲基胺基)乙基]六氫吡嗪-1-基}羰基)苯氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(4-乙醯基六氫吡嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-(3-{[4-(三氟甲基)六氫吡啶-1-基]羰基}苯氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-(氰基甲基)-N-甲基-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；N-[2-(二甲基胺基)乙基]-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]-N-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]苯甲醯胺；3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]-N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]苯甲醯胺；N-(3,5-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；N-(2,4-二氟苄基)-3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯甲醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-1-苯基甲烷磺醯胺；4-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；3-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺； 4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；3-甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-4-硝基苯磺醯胺；4-乙醯基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；5-(二甲基胺基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}萘-1-磺醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-4-(丙-2-基)苯磺醯胺；2,4-二氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；3-(二氟甲氧基)-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}環丙烷磺醯胺；3-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-3-硝基苯磺醯胺；4-氟-2-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；3,4-二甲氧基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺； N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-4-(甲基磺醯基)苯磺醯胺；2-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；4-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；3-氰基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；2-氯-4-氟-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}苯磺醯胺；1-甲基-N-{3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}-1H-咪唑-4-磺醯胺；3-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯甲腈；4-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯甲腈；4-[2-{3-[(4-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(2-甲氧基乙基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{3-[(四氫呋喃-2-基甲基)胺基]苯氧基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(3-甲氧基苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(2-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； 4-[2-{3-[(3-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-(3-{[3-(三氟甲氧基)苄基]胺基}苯氧基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(2,4-二甲基苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；2-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯甲腈；4-[2-{3-[(2-氯-4-氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(3,5-二氟苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[3-({4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苄基}胺基)苯氧基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-(3-{[3-(二甲基胺基)苄基]胺基}苯氧基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯(dioxin)-6-基甲基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{3-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯氧基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-{4-[({3-[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}胺基)甲基]苯基}乙醯胺；4-[2-{3-[(4-甲氧基苄基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(環丙基甲基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲 基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{3-[(2-環戊基乙基)胺基]苯氧基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{4-氯-2-[3-(嗎啉-4-基)丙-1-炔-1-基]苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{4-氯-2-[3-(嗎啉-4-基)丙基]苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(苯基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-({1-[(二甲基胺基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[2-({1-[3-(甲硫基(sulfanyl))丙基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)甲基]苯基}乙醯胺；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(3,4,5-三甲氧基苄基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(噻吩-2-基甲基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-{2-[(1-{4-[3-(二甲基胺基)丙氧基]苄基}六氫吡啶-4-基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[2-({1-[(甲硫基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({1-[3-(2,3,4-三甲氧基苯基)丙醯 基]六氫吡啶-4-基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；1-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)羰基]環丙烷甲醯胺；4-[2-({1-[(4-甲氧基環己基)羰基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{[1-(甲氧基乙醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(吡咯啶-1-基乙醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-({1-[(2-甲氧基乙氧基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({1-[3-(嗎啉-4-基)丙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[2-({1-[(4-甲基苯基)乙醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{[1-(苄基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-{5-(甲基磺醯基)-2-[(1-{[(E)-2-苯基乙烯基]磺醯基}六氫吡啶-4-基)胺基]苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-{4-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶 -4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)磺醯基]苯基}乙醯胺；4-[2-({1-[(4-甲氧基苯基)磺醯基]六氫吡啶-4-基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；3-[(4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-基)磺醯基]苯甲腈；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-{[1-(噻吩-2-基磺醯基)六氫吡啶-4-基]胺基}苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({反式-4-[(噻吩-2-基甲基)胺基]環己基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；N-(4-{[(反式-4-{[2-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-4-(甲基磺醯基)苯基]胺基}環己基)胺基]甲基}苯基)乙醯胺；4-[2-({反式-4-[(2,4-二氟苄基)胺基]環己基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-[5-(甲基磺醯基)-2-({反式-4-[(萘-2-基甲基)胺基]環己基}胺基)苯基]-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-({反式-4-[(2-甲氧基乙基)胺基]環己基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；6-甲基-4-{2-[(反式-4-{[3-(甲硫基)丙基]胺基}環己基)胺基]-5-(甲基磺醯基)苯基}-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-({反式-4-[(4-氯苄基)胺基]環己基}胺基)-5-(甲基磺醯基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮；4-[2-{2-[(環丙基甲基)胺基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺； N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(四氫呋喃-3-基甲基)胺基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(1H-吡唑-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(嗎啉-4-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(六氫吡啶-1-基甲基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-甲基-6-(2-苯基乙基)苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-{5-(乙基磺醯基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基甲基)-6-甲基苯氧基]苯基}-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-{2-[(1,1-二側氧基(dioxido)-1,2-噻唑啶-2-基)甲基]-6-甲基苯氧基}-5-(乙基磺醯基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基氮雜環丁烷-1-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；及 N-乙基-4-[5-(乙基磺醯基)-2-{2-甲基-6-[(2-側氧基吡啶-1(2H)-基)甲基]苯氧基}苯基]-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺。
  16. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ry係甲基，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(iii)。
  17. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rx1係氫或-C(O)NRbx1Rcx1；R4係R1a；且G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。
  18. 如請求項17之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a係氫；且G1係苯基或C3-C6環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R3係-C(O)OH、-C(O)NR3aR3b、G3a、-(C1-C6伸烷基)-OR3a、-(C1-C6伸烷基)-NR3aR3b、-(C1-C6伸烷基)-G3a或-(C1-C6伸烷基)-G3a-G3b。
  20. 如請求項19之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
  21. 如請求項16之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下組成之群：4-[2-(環丙基甲氧基)-4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6-甲基-1,6-二氫-7H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-酮； N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(二甲基胺基)甲基]-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(六氫吡啶-1-基甲基)苯基]乙磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-(嗎啉-4-基甲基)苯基]乙磺醯胺；N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(4-甲基六氫吡嗪-1-基)甲基]苯基}乙磺醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-(羥基甲基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺；N-{2-[(環戊基胺基)甲基]-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基}乙磺醯胺；5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺；N-環戊基-5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺；5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-N,N-二甲基-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲醯胺；5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯甲酸；5-(2,4-二氟苯氧基)-2-[(乙基磺醯基)胺基]-4-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)苯甲醯胺；N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-2-{[(2-羥基乙基)胺基]甲基}-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺； N-{4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)-2-[(2-苯基吡咯啶-1-基)甲基]苯基}乙磺醯胺；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{[2-(甲基胺基)-2-側氧基乙基](吡啶-2-基甲基)胺甲醯基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；4-[2-(2,6-二甲基苯氧基)-4-{甲基[1-(丙醯基氧基)六氫吡啶-4-基]胺甲醯基}苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；3-[{3-(2,6-二甲基苯氧基)-4-[2-(乙基胺甲醯基)-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲醯基}(苯基)胺基]丙酸甲酯；4-[4-{苄基[3-(嗎啉-4-基)丙基]胺甲醯基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺；及4-[4-{(3,4-二氯苯基)[2-(硫嗎啉-4-基)乙基]胺甲醯基}-2-(2,6-二甲基苯氧基)苯基]-N-乙基-6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲醯胺。
  22. 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Ry係甲基，R1係氫，且Rx1、G1、R3及R4係選自(iv)。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Rx1係氫；R3係R1a；且G1係苯基、C3-C6環烷基或C4-C6雜環，其各視情況經1、2、 3、4或5個Rv基團取代。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R1a係氫；且G1係苯基或C3-C6環烷基，其各視情況經1、2、3、4或5個Rv基團取代。
  25. 如請求項24之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係視情況經取代之C3-C6環烷基。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R4係視情況經取代之環丙基，且R2係氫、-S(O)2R2a或-N(R2b)S(O)2R2a。
  27. 如請求項22之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該化合物係N-[3-環丙基-4-(2,4-二氟苯氧基)-5-(6-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺醯胺。
  28. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽以及醫藥上可接受之載劑。
  29. 一種治療個體癌症之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  30. 如請求項29之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：聽神經瘤、急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(單核球白血病、成髓細胞性(myeloblastic)白血病、腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、骨髓單核球性白血病及前骨髓細胞性白血病)、急性t細胞白血病、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、腦癌、乳癌、枝氣管癌、子宮頸癌、軟骨肉瘤、脊索瘤、絨毛膜癌、慢性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓細胞(顆粒球)性白血病、慢性骨髓性白血病、結腸癌、結腸直腸癌、顱咽管瘤、囊腺癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、增殖異常變化(dys- proliferative change)(發育不良及化生(metaplasias))、胚胎性癌、子宮內膜癌、內皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、紅白血病、食道癌、***受體陽性乳癌、自發性血小板增多、尤因氏瘤(Ewing’s tumor)、纖維肉瘤、濾泡性淋巴瘤、生殖細胞睪丸癌、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、神經膠質肉瘤、重鏈病、血管母細胞瘤、肝細胞瘤、肝細胞癌、激素不敏感***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、肺癌、***內皮肉瘤、***肉瘤、成淋巴球性白血病、淋巴瘤(何傑金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)及非何傑金氏淋巴瘤)，膀胱、***、結腸、肺、卵巢、胰臟、***、皮膚及子宮之惡性病及過度增殖性病症，T細胞或B細胞源之淋巴惡性病(lymphoid malignancies)、白血病、淋巴瘤、髓樣癌、髓母細胞瘤(medulloblastoma)、黑色素瘤、腦脊髓膜瘤、間皮瘤、多發性骨髓瘤、骨髓性白血病、骨髓瘤、黏液肉瘤、神經母細胞瘤、NUT中線癌(NMC)、非小細胞肺癌、少突神經膠質瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰臟癌、乳頭狀腺癌、乳頭狀癌、松果體瘤、真性紅血球增多症、***癌、直腸癌、腎細胞癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、小細胞肺癌(small cell lung carcinoma)、實體瘤(癌及肉瘤)、小細胞肺癌(small cell lung cancer)、胃癌、鱗狀細胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲狀腺癌、沃爾登斯特倫巨球蛋白血症(Waldenström’s macroglobulinemia)、睪丸腫瘤、子宮癌及威爾姆斯瘤(Wilms’tumor)。
  31. 一種治療個體疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病況係選自由以下組成之群：阿狄森氏病(Addison's disease)、急性痛風、強直性脊椎炎、哮喘、動脈粥樣 硬化、貝塞特氏病(Behcet's disease)、大皰性皮膚病、心肌病、心臟肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、皮膚炎、濕疹、巨細胞性動脈炎、腎小球性腎炎、心臟衰竭、肝炎、垂體炎、發炎性腸病)、川崎氏病(Kawasaki disease)、狼瘡性腎炎、多發性硬化、心肌炎、肌炎、腎炎、器官移植排斥、骨關節炎、胰臟炎、心包炎、結節性多動脈炎、肺炎、原發性膽汁性肝硬化、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、鞏膜炎、硬化性膽管炎、敗血症、全身性紅斑狼瘡、高安氏動脈炎(Takayasu's Arteritis)、中毒性休克、甲狀腺炎、I型糖尿病、潰瘍性結腸炎、葡萄膜炎、白斑病、血管炎及韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)。
  32. 一種治療個體疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病況係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病、高血壓性腎病、HIV相關之腎病、腎小球性腎炎、狼瘡性腎炎、IgA腎病、局灶性節段性腎小球硬化症、膜性腎小球性腎炎、微小改變疾病、多囊性腎病及腎小管間質性腎炎。
  33. 一種治療個體之獲得性免疫缺陷症候群(AIDS)之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  34. 一種治療個體疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病況係選自由以下組成之群：肥胖症、血脂異常、高膽固醇血症、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、代謝症候群、肝脂肪變性、II型糖尿病、胰島素抗性、糖尿病視網膜病變及糖尿病性神經病變。
  35. 一種雄性個體避孕之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
  36. 一種治療個體之急性腎疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該急性腎疾病或病況係選自由以下組成之群：缺血-再灌注誘發之腎病、心臟手術及大手術誘發之腎病、經皮冠狀動脈介入誘發之腎病、放射性對比劑誘發之腎病、敗血症誘發之腎病、肺炎誘發之腎病及藥物毒性誘發之腎病。
  37. 如請求項36之方法，其進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
  38. 一種治療個體之慢性腎疾病或病況之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該疾病或病況係選自由以下組成之群：糖尿病性腎病、高血壓性腎病、HIV相關之腎病、腎小球性腎炎、狼瘡性腎炎、IgA腎病、局灶性節段性腎小球硬化症、膜性腎小球性腎炎、微小改變疾病、多囊性腎病及腎小管間質性腎炎。
  39. 如請求項38之方法，其進一步包含投與治療有效量之至少一種其他治療劑。
TW103122420A 2013-06-28 2014-06-27 溴區結構域蛋白抑制劑 TW201536780A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361840559P 2013-06-28 2013-06-28
PCT/CN2014/077395 WO2014206150A1 (en) 2013-06-28 2014-05-13 Bromodomain inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201536780A true TW201536780A (zh) 2015-10-01

Family

ID=52140993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103122420A TW201536780A (zh) 2013-06-28 2014-06-27 溴區結構域蛋白抑制劑

Country Status (23)

Country Link
US (3) US10131657B2 (zh)
EP (2) EP3013828A4 (zh)
JP (2) JP2016525503A (zh)
KR (2) KR20160027062A (zh)
CN (2) CN105518007A (zh)
AR (1) AR096757A1 (zh)
AU (2) AU2014303193A1 (zh)
BR (2) BR112015032710A2 (zh)
CA (2) CA2916542A1 (zh)
CL (1) CL2015003731A1 (zh)
CR (1) CR20160035A (zh)
DO (2) DOP2015000305A (zh)
HK (4) HK1223363A1 (zh)
IL (2) IL243371A0 (zh)
MX (2) MX2015017963A (zh)
NZ (1) NZ631062A (zh)
PE (2) PE20160540A1 (zh)
PH (2) PH12015502852A1 (zh)
RU (2) RU2016102647A (zh)
SG (2) SG11201510678TA (zh)
TW (1) TW201536780A (zh)
UY (1) UY35633A (zh)
WO (2) WO2014206150A1 (zh)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
EP3581576B1 (en) 2013-03-15 2022-01-26 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors for use in the treatment of a proliferative disease in combination with a janus kinase inhibitor
CN105518007A (zh) * 2013-06-28 2016-04-20 艾伯维公司 布罗莫结构域抑制剂
EP3019502B1 (en) 2013-07-08 2017-05-17 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
FI3640241T3 (fi) 2013-10-18 2023-01-13 Bromodomeeni-inhibiittorit
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
US9309246B2 (en) 2013-12-19 2016-04-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
CN106414442B (zh) 2014-04-23 2019-03-15 因赛特公司 作为BET蛋白抑制剂的1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮和吡唑并[3,4-c]吡啶-7(6H)-酮
US9527864B2 (en) 2014-09-15 2016-12-27 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as BET protein inhibitors
MA40943A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
JP6639497B2 (ja) 2014-11-10 2020-02-05 ジェネンテック， インコーポレイテッド ブロモドメインインヒビターおよびその使用
WO2016123391A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
TW201722966A (zh) 2015-10-29 2017-07-01 英塞特公司 Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式
AU2017251537B2 (en) * 2016-04-15 2020-10-08 Abbvie Inc. Bromodomain inhibitors
CN105924841A (zh) * 2016-06-02 2016-09-07 扬州兰都塑料科技有限公司 一种力学性能改善的电力电缆的制备方法
CN105924671A (zh) * 2016-06-02 2016-09-07 扬州兰都塑料科技有限公司 一种电力电缆用增韧剂
CN105924842A (zh) * 2016-06-02 2016-09-07 扬州兰都塑料科技有限公司 一种力学性能改善的电力电缆
FI3472157T3 (fi) 2016-06-20 2023-06-01 Incyte Corp Bet-inhibiittorin kiteisiä kiinteitä muotoja
CN108069958A (zh) * 2016-11-10 2018-05-25 凯惠科技发展(上海)有限公司 一种含氮杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
CN110167939B (zh) * 2017-01-11 2021-12-31 江苏豪森药业集团有限公司 吡咯并[2,3-c]吡啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN109384784B (zh) * 2017-08-10 2021-01-12 浙江海正药业股份有限公司 磺酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
KR102026243B1 (ko) * 2018-01-19 2019-09-27 연세대학교 산학협력단 백혈병 치료용 약학적 조성물
WO2019184919A1 (zh) * 2018-03-27 2019-10-03 成都海创药业有限公司 一种含有金刚烷的化合物及其在治疗癌症中的用途
BR112020019824A2 (pt) * 2018-03-29 2021-01-05 Board Of Regents, The University Of Texas System Composto de fórmula estrutural i ou um sal do mesmo, composição farmacêutica, método de inibição de cbp, método de inibição de p300, método de tratamento de uma doença mediada por cbp, método de tratamento de uma doença mediada por p300 e método para alcançar um efeito em um paciente
US10442799B1 (en) 2018-04-07 2019-10-15 Fuqiang Ruan Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3828183A4 (en) * 2018-07-25 2022-03-09 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. SULFOXIMINE COMPOUND AS BROMO-DOMAIN INHIBITOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND MEDICAL USE THEREOF
CN110776508B (zh) * 2018-07-27 2021-07-16 海创药业股份有限公司 一种brd4抑制剂及其制备方法和用途
US11192900B2 (en) 2018-10-30 2021-12-07 Nuvation Bio Inc. Substituted 1,6-dihydropyridinones and 1,2-dihydroisoquinolinones as bet inhibitors
CN111704610B (zh) * 2019-03-17 2022-03-22 上海凌达生物医药有限公司 一类吡咯酰胺并吡啶酮类化合物、制备方法和用途
GB201905721D0 (en) 2019-04-24 2019-06-05 Univ Dundee Compounds
WO2020253711A1 (zh) * 2019-06-17 2020-12-24 中国科学院上海药物研究所 一种吡咯并吡啶酮类化合物、其制备方法、其组合物和用途
CA3145827A1 (en) 2019-07-02 2021-01-07 Nuvation Bio Inc. Heterocyclic compounds as bet inhibitors
EP4039333A4 (en) 2019-09-30 2024-02-14 Kyowa Kirin Co Ltd BET DEGRADATION AGENT
CN112625036A (zh) * 2019-10-08 2021-04-09 上海海和药物研究开发股份有限公司 一类具有brd4抑制活性的化合物、其制备方法及用途
CN113387879B (zh) * 2020-03-14 2023-05-30 成都先导药物开发股份有限公司 一种胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
GB202016977D0 (en) 2020-10-26 2020-12-09 In4Derm Ltd Compounds
GB2621505A (en) * 2021-06-29 2024-02-14 Tay Therapeutics Ltd Pyrrolopyridone derivatives useful in the treatment of cancer

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW263498B (zh) 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
JPH08337583A (ja) * 1995-04-13 1996-12-24 Takeda Chem Ind Ltd 複素環化合物およびその製造法
US6271380B1 (en) * 1998-12-30 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company 1H-imidazo[4,5-d]pyridazin-7-ones, 3H-imidazo-[4,5-c]pyridin-4-ones and corresponding thiones as corticotropin releasing factor (CRF) receptor ligands
TWI447120B (zh) 2005-05-30 2014-08-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 噻吩并***并苯二氮呯化合物、其醫藥上之用途
GB0919434D0 (en) * 2009-11-05 2009-12-23 Glaxosmithkline Llc Novel compounds
EP2569429A4 (en) 2010-05-14 2013-09-25 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND METHOD OF METABOLIC MODULATION
KR101857599B1 (ko) * 2010-05-14 2018-05-14 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 종양형성, 염증성 질환 및 다른 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법
WO2013097052A1 (en) * 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
CN105518007A (zh) * 2013-06-28 2016-04-20 艾伯维公司 布罗莫结构域抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN105531273A (zh) 2016-04-27
MX2015017964A (es) 2017-02-15
SG11201510678TA (en) 2016-01-28
US10131657B2 (en) 2018-11-20
SG11201510677VA (en) 2016-01-28
CL2015003731A1 (es) 2016-07-29
US20190084981A1 (en) 2019-03-21
EP3013827A1 (en) 2016-05-04
JP2016525503A (ja) 2016-08-25
PE20160200A1 (es) 2016-05-21
AU2014301818A1 (en) 2016-01-28
BR112015032693A2 (pt) 2017-07-25
UY35633A (es) 2014-10-31
EP3013828A4 (en) 2016-11-23
AR096757A1 (es) 2016-02-03
WO2014206345A1 (en) 2014-12-31
HK1224296A1 (zh) 2017-08-18
KR20160027062A (ko) 2016-03-09
MX2015017963A (es) 2016-11-10
CR20160035A (es) 2016-04-22
PE20160540A1 (es) 2016-06-11
EP3013827A4 (en) 2016-11-23
HK1224297A1 (zh) 2017-08-18
KR20160027107A (ko) 2016-03-09
HK1223364A1 (zh) 2017-07-28
AU2014303193A1 (en) 2016-01-28
RU2016102648A (ru) 2017-08-02
US20160272630A1 (en) 2016-09-22
HK1223363A1 (zh) 2017-07-28
RU2016102648A3 (zh) 2018-04-26
CN105518007A (zh) 2016-04-20
EP3013828A1 (en) 2016-05-04
RU2016102647A3 (zh) 2018-03-30
DOP2015000308A (es) 2016-03-15
PH12015502852A1 (en) 2016-03-21
JP2016523271A (ja) 2016-08-08
IL243371A0 (en) 2016-02-29
PH12016500024A1 (en) 2016-03-28
IL243372A0 (en) 2016-02-29
RU2016102647A (ru) 2017-08-01
CA2916542A1 (en) 2014-12-31
BR112015032710A2 (pt) 2017-07-25
CA2916744A1 (en) 2014-12-31
US9957263B2 (en) 2018-05-01
US20160185769A1 (en) 2016-06-30
NZ631062A (en) 2018-03-23
WO2014206150A1 (en) 2014-12-31
DOP2015000305A (es) 2016-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10131657B2 (en) Bromodomain inhibitors
US10085985B2 (en) Bromodomain inhibitors
TWI704147B (zh) 溴域抑制劑
US9050346B2 (en) Bromodomain inhibitors
TWI635087B (zh) 四環布羅莫域（ｂｒｏｍｏｄｏｍａｉｎ）抑制劑
US9493411B2 (en) Pyrrole-3-carboxamide bromodomain inhibitors
TWI602815B (zh) 溴區結構域蛋白抑制劑
TW201444843A (zh) 溴區結構域蛋白抑制劑
TW201443051A (zh) 二氫－吡咯并吡啶酮抑制劑
JP2015514780A (ja) イソインドロン誘導体
US20200048220A1 (en) Bromodomain Inhibitors