CN113387879B - 一种胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐以及在医药上的用途。式(I)所示的化合物能够与BRD4有效结合，作为BRD4抑制剂可用于治疗各种与BRD4相关的疾病。

Description

一种胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐及其在医药上的用途。
背景技术
BRD4(为bromodomain-containing protein 4，即溴结构域蛋白4)属于BET家族成员。BET溴结构域包含四种蛋白，即BRD2、BRD3、BRD4和BRDT(Mass-spectrometry-baseddraft of the human proteome.Nature 2014,509,582-587.)。有研究显示，BRD4的表达失调与血癌、乳腺癌以及结肠癌等多种癌症疾病的形成有关。
BRD3和BRD4与睾丸中的核蛋白(Nuclear Protein in Testis，NUT)错误融合，导致NUT中腺癌的发生。BRD4蛋白能够与RNA聚合酶II(Pol II)，正向转录延长因子结合共同参与癌基因MYC、BCL2和BCL6等基因的转录过程(Mechanistic analysis of the roleofbromodomain-containing protein 4(BRD4)in BRD4-NUT oncoprotein-inducedtranscriptional activation.J Biol Chem 2015,290,2744-2758)。2014年纽约大学朗格尼医学中心一项研究表明，BRD4蛋白占据了超级增强子的基因位置，能让癌细胞保持相对不成熟的类干细胞状态，在一定程度上驱动了癌症。
研究显示，人类许多疾病都与BRD4蛋白有着密切的关系，如肿瘤、自体免疫性或炎性疾病、病毒感染。其中，与BRD4蛋白相关的肿瘤包括乳腺癌、脑癌、***、结直肠癌、肠胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、卵巢癌、***癌症和造血型***肿瘤。
目前，虽然有多个以BRD4为靶点的药物化合物进入临床研究阶段，但是，仍然迫切需要寻找更多的新型、高效的BRD4抑制剂，为肿瘤等疾病的治疗提供新选择。
发明内容
本发明提供了一种新的式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐及其组合物、制备方法和在医药上的用途。该类化合物能够与BRD4有效结合，具有良好的BRD4抑制作用，对多种肿瘤表现出良好的抑制效果。
本发明提供了一种式(I)所示的化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐：
Figure BDA0002971200020000021
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、OH、CN、-NRmRn、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C5～C8杂环基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
X、Y各自独立选自O、S、CR5R6或NR5；
R5、R6各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
Rm、Rn各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
W、Q各自独立选自C5～C12碳环基或C5～C12杂环基，所述的碳环基或杂环基为单环、螺环或稠环，所述的单环、螺环或稠环进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、0-4个卤素原子取代的C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
在某些实施方式中，本发明提供的式(I)所示的化合物具有式(II)化合物所示的结构：
Figure BDA0002971200020000031
W1选自CRW1或N；W2选自CRW2或N；W3选自CRW3或N；W4选自CRW4或N；
Q1选自CRQ1或NRQ1；Q2选自CRQ2或NRQ2；Q3选自CRQ3或NRQ3；Q4选自CRQ4或NRQ4；
RW1、RW2、RW3、RW4、RQ1、RQ2、RQ3、RQ4各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、0-4个卤素原子取代的C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、OH、CN、-NRmRn、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C5～C8杂环基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
X、Y各自独立选自O、S、CR5R6或NR5；
R5、R6各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
Rm、Rn各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基的取代基所取代；
X、Y各自独立选自O或S；
W1选自CRW1；W2选自CRW2；W3选自CRW3或N；W4选自CRW4；
Q1选自CRQ1；Q2选自CRQ2；Q3选自CRQ3；
Q4选自NRQ4；
RW1、RW2、RW3、RW4、RQ1、RQ2、RQ3、RQ4各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、0-3个F原子取代的C1～C6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基或C2～C6炔基的取代基所取代。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
X、Y各自独立选自O；
W3选自CRW3；
RW1、RW2、RW3、RW4各自独立选自H、甲基、乙基、甲氧基、
Figure BDA0002971200020000041
RQ1、RQ2、RQ3各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
Q4选自NRQ4；
RQ4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
X、Y各自独立选自O；
W3选自N；
RW1、RW2、RW4各自独立选自H、甲基、乙基、甲氧基、
Figure BDA0002971200020000051
RQ1、RQ2、RQ3各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
Q4选自NRQ4；
RQ4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基。
在某些实施方式中，本发明提供的式(I)所示的化合物具有通式(II-1)化合物所示的结构：
Figure BDA0002971200020000052
W3选自CRW3或N；
RW1、RW3、RW4、RQ2、RQ4各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、0-4个卤素原子取代的C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、OH、CN、-NRmRn、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C5～C8杂环基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
X、Y各自独立选自O；
W3选自CRW3；
RW1、RW3、RW4各自独立选自H、甲基、乙基、甲氧基、
Figure BDA0002971200020000061
RQ2选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
RQ4选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
X、Y各自独立选自O；
W3选自N；
RW1、RW3、RW4各自独立选自H、甲基、乙基、甲氧基、
Figure BDA0002971200020000062
RQ2各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
RQ4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基。
在某些实施方式中，本发明提供的式(I)所示的化合物具有式(III)化合物所示的结构：
Figure BDA0002971200020000063
W1选自CRW1或N；W2选自CRW2或N；W3选自CRW3或N；W4选自CRW4或N；
Q5选自CRQ5或N；Q6选自CRQ6或N；Q7选自CRQ7或N；
RW1、RW2、RW3、RW4、RQ5、RQ6、RQ7各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环烷基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
P选自C5～C12碳环基或C5～C12杂环基，所述的碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、＝O、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、OH、CN、-NRmRn、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C5～C8杂环基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
X、Y各自独立选自O、S、CR5R6或NR5；
R5、R6各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
Rm、Rn各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
进一步的，
环P选自
Figure BDA0002971200020000071
RP1、RP2、RP3各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基的取代基所取代；
X、Y各自独立选自O或S；
W1选自CRW1；W2选自CRW2；W3选自CRW3；W4选自CRW4；
Q5选自CRQ5；Q6选自CRQ6；Q7选自CRQ7；
RW1、RW2、RW3、RW4、RQ5、RQ6、RQ7各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基或C1～C6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基或C2～C6炔基的取代基所取代。
环P选自
Figure BDA0002971200020000081
RP1各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基或C1～C6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基或C2～C6炔基的取代基所取代。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
X、Y各自独立选自O；
RW1、RW2、RW3、RW4各自独立选自H、甲基、乙基、甲氧基、
Figure BDA0002971200020000082
RQ5、RQ6、RQ7各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
RP1选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基。
在某些实施方式中，本发明提供的式(I)所示的化合物具有通式(III-1)化合物所示的结构：
Figure BDA0002971200020000091
RW1各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环烷基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
RP1、RP2、RP3各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、OH、CN、-NRmRn、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C5～C8杂环基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
进一步的，
RW1各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基或C1～C6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基或C2～C6炔基的取代基所取代。
RP1、RP2、RP3各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基或C1～C6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基或C2～C6炔基的取代基所取代。
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基的取代基所取代。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
RW1、RW2、RW3、RW4各自独立选自H、甲基、乙基、甲氧基、
Figure BDA0002971200020000101
RP1选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基。
在某些实施方式中，本发明提供的式(I)所示的化合物具有式(IV)化合物所示的结构：
Figure BDA0002971200020000102
W5选自CRW5或N；W6选自CRW6或N；
Q1选自CRQ1或NRQ1；Q2选自CRQ2或NRQ2；Q3选自CRQ3或NRQ3；Q4选自CRQ4或NRQ4；
RW5、RW6、RQ1、RQ2、RQ3、RQ4各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
环Z选自
Figure BDA0002971200020000103
T选自O或S；
RZ1选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、OH、CN、-NRmRn、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C5～C8杂环基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
X、Y各自独立选自O、S、CR5R6或NR5；
R5、R6各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
Rm、Rn各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基的取代基所取代；
X、Y各自独立选自O或S；
W5选自CRW5；W6选自CRW6；
Q1选自CRQ1；Q3选自CRQ3；Q4选自CRQ4；
Q2选自NRQ2；
RW5、RW6、RQ1、RQ2、RQ3、RQ4各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基或C1～C6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基或C2～C6炔基的取代基所取代。
环Z选自
Figure BDA0002971200020000121
RZ1独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基或C1～C6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基或C2～C6炔基的取代基所取代。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
X、Y各自独立选自O；
RW5、RW6各自独立选自H、甲基、乙基、甲氧基、
Figure BDA0002971200020000122
RQ1、RQ2、RQ3、RQ4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
RZ1选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基。
在某些实施方式中，本发明提供的式(I)所示的化合物具有通式(IV-1)化合物所示的结构：
Figure BDA0002971200020000123
RW5、RQ2、RQ4各自独立选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
T选自O或S；
RZ1选自H、卤素、OH、CN、NH2、-C(O)NRmRn、-NRmC(O)Rn、-C(O)Rm、-C(O)ORm、-O-Rm、-S-Rm、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基，所述的烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子；
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、OH、CN、-NRmRn、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基、C3～C8碳环基或C5～C8杂环基，所述烷基、烯基、炔基、烷氧基、碳环基或杂环基进一步被0-4个卤素、OH、CF3、CN、NH2、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C3～C8碳环基或C3～C8杂环基的取代基所取代，所述的杂环基含有1至3个任选自N、O或S的杂原子。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基、C1～C6烷氧基，所述烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基、C2～C6炔基的取代基所取代；
T选自O；
RW5、RQ2、RQ4各自独立选自H、卤素、C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基或C1～C6烷氧基，所述的烷基、烯基、炔基或烷氧基进一步被0-4个卤素、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、C2～C6烯基或C2～C6炔基的取代基所取代。
进一步的，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
RW5、RW6各自独立选自H、甲基、乙基、甲氧基、
Figure BDA0002971200020000131
RQ1、RQ2、RQ3、RQ4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
RZ1选自H、甲基、乙基、异丙基或甲氧基。
在本发明的具体实施方案中，式(I)所述的化合物具体选自：
Figure BDA0002971200020000141
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含上述化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供了上述的化合物、或者其立体异构体、药学上可接受的盐及组合物在制备治疗与BRD4活性相关的疾病的药物中的用途。
本发明还提供了上述的化合物、或者其立体异构体、药学上可接受的盐及组合物在制备治疗炎性、自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症或癌前期综合征的药物中的用途。
本发明还提供了一种药物，它是以上述的化合物、或者其立体异构体、药学上可接受的盐及组合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明所定义的BRD4活性相关的疾病是BRD4在该疾病的病理发生中起重要作用的疾病。
BRD4活性相关的疾病包括炎性、变应性和自身免疫性疾病、感染性疾病、癌症、癌前期综合征。
关于本发明的使用术语的定义：
除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～b)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，(C1～4)烷基是指包含1～4个碳原子的烷基。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被Cl取代的烷基”指烷基可以但不必须被Cl取代，说明包括烷基被Cl取代的情形和烷基不被Cl取代的情形。
卤代或卤素优选为氟、氯、溴或碘，最优选氟、氯或溴；如果在描述另外一个基团时提及卤素时，例如卤代C1～C7烷基、卤代C1～C7-烷氧基、卤代C1～C7烷酰基或卤代-芳基中，那么如果没有明确说明的话，则可以意味着存在一个或多个(例如至多3个)卤素原子；例如具体对于卤代C1～C7烷基而言，可以是三氟甲基、2，2-二氟乙基或2，2，2-三氟乙基。
术语“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基团。适当时，烷基可具有指定数目的碳原子，例如C1-6烷基包括具有1、2、3、4、5或6个呈直链或支链配置的碳原子的烷基。适合烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、4-甲基丁基、正己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、5-甲基戊基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、庚基、辛基、壬基和癸基。
术语“烯基”是指在碳原子之间具有一个或多个双键且具有2至20个碳原子的直链或支链烃基团。适当时，烯基可具有指定数目的碳原子。举例来说，如“C2-C6烯基”中的C2-C6包括具有2、3、4、5或6个呈直链或支链配置的碳原子的基团。适合烯基的实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基和癸烯基。
术语“炔基”是指具有一个或多个三键且具有2至20个碳原子的直链或支链烃基团。适当时，炔基可具有指定数目的碳原子。举例来说，如“C2-C6炔基”中的C2-C6包括具有2、3、4、5或6个呈直链或支链配置的碳原子的基团。适合炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的二价饱和烃链。适当时，亚烷基可具有指定数目的碳原子，例如C1-6亚烷基包括具有1、2、3、4、5或6个呈直链配置的碳原子的亚烷基。适合亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
术语“亚烯基”是指具有2至20个碳原子和至少一个双键的二价不饱和烃链。适当时，亚烯基可具有指定数目的碳原子，例如C2-6亚烯基包括具有2、3、4、5或6个呈直链配置的碳原子的亚烯基。双键可呈E或Z构型。适合亚烯基的实例包括但不限于-CH＝CH-、-CH＝CHCH2-、-CH2CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-、-CH2CH2CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝CH-、-CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH＝CH-CH＝CH2CH2-、-CH＝CH2CH2CH＝CH-。
术语“亚炔基”是指具有2至20个碳原子和至少一个三键的二价不饱和烃链。适当时，亚炔基可具有指定数目的碳原子，例如C2-6亚炔基包括具有2、3、4、5或6个呈直链配置的碳原子的亚炔基。适合亚炔基的实例包括但不限于-C≡C-、-C≡CCH2-、-CH2C≡C-、-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-、-CH2CH2C≡C-、-C≡C-C≡C-、-C≡CCH2CH2CH2-、-CH2C≡CCH2CH2-、-CH2CH2C≡CCH2-、-C≡C-C≡C-CH2-、-CH2C≡C-C≡C-CH2-、-C≡CCH2CH2CH2CH2-、-CH2C≡CCH2CH2CH2-、-CH2CH2C≡CCH2CH2-、-CH2CH2CH2C≡CCH2-和-CH2CH2CH2CH2C≡C-。
术语“烷氧基”是指O-烷基的一价基团，其中，烷基如本文所定义，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。
术语“碳环”或“碳环基”是指包含3到12个环原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环或双环的碳环，其中一个或多个-CH2-基团可任选地被相应数目的-C(O)-基团替代。“碳环基”的示例性实例包括但不限于金刚烷基，环丙基，环丁基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，二氢茚基，萘基，氧代环戊基，1-氧代二氢茚基，苯基和四氢萘基。
术语“杂环基”是指包含4到12个环原子的饱和的、部分饱和的或不饱和的单环或双环的环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧，并且，除非另作说明，否则其可通过碳或氮进行连接，并且其中的-CH2-基团可任选地被-C(O)-基团替代。环硫原子可任选地被氧化以形成S-氧化物。环氮原子可任选地被氧化以形成N-氧化物。术语“杂环基”的示例性实例包括但不限于1，3-苯并二氧杂环戊烯基，3，5-二氧代哌啶基，咪唑基，吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉代，2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基氧代吡咯烷基，2-氧代-1，3-噻唑烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑基，吡啶基，吡咯基，吡咯烷基，吡咯烷基，嘧啶基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，4-吡啶酮基，喹啉基，四氢吡喃基，噻唑基，噻二唑基，噻唑烷基，硫代吗啉代，噻吩基，吡啶基-N-氧化物和喹啉基-N-氧化物。
杂原子是除了碳和氢之外的原子，优选氮(N)、氧(O)或硫(S)，尤其是氮或氧。
术语“杂环”或“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子，其中1-4是杂原子；更优选包含5至6个环原子；其中1-3个是杂原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、四氢吡喃基、1,2.3.6-四氢吡啶基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
各烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、烷氧基、碳环基和杂环基无论是个别实体或作为较大实体的一部分都可任选被一个或多个选自由以下组成的组的任选取代基取代：C1-6烷基、C2-6烯基、C3-6碳环基、氧代(＝O)、-OH、-SH、C1-6烷基O-、C2-6烯基O-、C3-6碳环基O-、C1-6烷基S-、C2-6烯基S-、C3-6碳环基S-、-CO2H、-CO2C1-6烷基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、-NH(苯基)、-N(苯基)2、氧代、-CN、-NO2、-卤素、-CF3、-OCF3、-SCF3、-CHF2、-OCHF2、-SCHF2、-苯基、碳环基、-杂环基、-杂芳基、-O杂芳基、-O杂环基、-O苯基、、-O碳环基、-C(＝O)苯基、-C(＝O)C1-6烷基。适合取代基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、乙烯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、羟基、羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、羟基丁基、氟基、氯基、溴基、碘基、氰基、硝基、-CO2H、-CO2CH3、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、二氟甲基、二氟甲氧基、二氟甲硫基、吗啉代、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、苯基、苯氧基、苯基羰基、苯甲基和乙酰基。
“癌症”或“恶性肿瘤”是指以不受控制的细胞异常增殖为特征的多种疾病中的任何一种，受影响的细胞在局部或通过血流和淋巴***扩散到其他部位的能力的身体(即转移)以及许多特征结构和/或分子特征中的任何一个。“癌细胞”是指经历多步骤肿瘤进展的早期，中期或晚期阶段的细胞。癌症包括肉瘤、乳腺癌、肺癌、脑癌、骨癌、肝癌、肾癌、结肠癌和***癌。在一些实施方案中，式I的化合物用于治疗选自结肠癌、脑癌、乳腺癌、纤维肉瘤和鳞状细胞癌的癌症。在一些实施方案中，癌症选自黑素瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌和卵巢癌。在一些实施方案中，所治疗的癌症是转移性癌症。
炎性疾病包括以组织病理性炎症为特征的多种病症。炎性疾病的例子包括寻常性痤疮、哮喘、腹腔疾病、慢性***炎、肾小球性肾炎、炎症性肠病、***、再灌注损伤、类风湿性关节炎、结节病、血管炎、房尘螨引起的气道炎症和间质性膀胱炎。炎性疾病与自身免疫性疾病之间存在显著重叠。本发明的一些实施方案涉及炎性疾病哮喘的治疗。免疫***通常涉及炎症性疾病，在过敏反应和一些肌病中都有表现，许多免疫***疾病导致异常炎症。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名***命名。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的的单位给出。NMR的测定是用(Bruker AvanceIII 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3),氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。LC-MS的测定用岛津液质联用仪(Shimadzu LC-MS 2020(ESI))。HPLC的测定使用岛津高压液相色谱仪(Shimadzu LC-20A)。反相制备色谱使用Gilson GX-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为最适宜的反应温度，为20℃～30℃。过夜为12±3h。EtOH：乙醇。(BOC)2O：BOC酸酐。DMF：N,N-二甲基甲酰胺。DMSO：二甲基亚砜。DCM：二氯甲烷。
实施例1、本发明化合物A、B、C、D、E合成方法：
Figure BDA0002971200020000181
步骤1、化合物3的合成
100mL反应瓶中依次加入化合物1(2.00g,10.57mmol)，DIPEA(4.10g,31.71mmol,5.52mL)，HATU(4.42g,0.66mmol)与DMF(20mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物2(1.06g,15.70mmol)，冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物3(1.70g,7.56mmol,71.57％产率)。
步骤2、化合物4的合成
100mL反应瓶中依次加入化合物3(1.01g,5mmol)，二乙胺(5.01mmol,12mL)，二氯甲烷(10mL)常温搅拌反应30分钟后淬灭反应(LC-MS监测)，用1N盐酸溶液将体系PH值调至6-7，浓缩反应液后得到化合物4(600.00mg,粗品)。
步骤3、化合物6(R1＝o-OMe)的合成
100mL反应瓶中依次加入化合物5(R1＝o-OMe)(278.04mg,1mmol)，DIPEA(387.72mg,3.00mmol,522.53μL)，HATU(418mg,1.01mmol)与DMF(20mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物4(102.13mg,1.00mmol)，冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物6(R1＝o-OMe)(290.00mg,720.67μmol,72.07％产率)。
步骤4、化合物A的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物6(R1＝o-OMe)(289.73mg,0.8mmol)，化合物7(R2＝CH3)(133.58mg,800.00μmol)，K2CO3(202.39mg,2.00mmol)，1,4-二氧六环与水(4mL/1mL)以及Pd(dppf)Cl2(29.32mg,0.25mol％)。密封反应体系，80℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和NaCl溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物A(22.70mg,62.62μmol,7.83％产率)。LC-MS：C19H24N3O4,[M+H]+358.2.1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.00(d,J＝8.1Hz,1H),7.98(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(d,J＝1.4Hz,1H),7.28(d,J＝1.4Hz,1H),7.25(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),4.57(q,J＝7.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.66(s,3H),2.78(s,3H),2.20(s,3H),1.44(d,J＝7.0Hz,3H)。
按照上述步骤1至步骤4的方法，用不同R1的化合物6、不同R2的化合物7作为原料制得以下化合物：
Figure BDA0002971200020000201
化合物B(10.80mg,26.47μmol,3.31％产率)。LC-MS：C19H22F2N3O4,[M+H]+394.1。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.96(d,J＝2.3Hz,1H),7.90(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(t,J＝73.2Hz,1H),4.53(d,J＝7.2Hz,1H),3.65(s,3H),2.75(s,3H),2.18(s,3H),1.45(dd,J＝7.2,4.3Hz,3H)。
化合物C(44mg,114.04μmol,43.86％产率)。LC-MS：C21H27N3O4,[M+H]+386.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(dd,J＝9.4,2.6Hz,1H),7.29(d,J＝1.3Hz,1H),7.22(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),6.66(d,J＝9.4Hz,1H),5.11-4.96(m,1H),4.58(q,J＝6.9Hz,1H),3.67(s,3H),2.78(s,3H),1.49(dt,J＝8.7,4.4Hz,6H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H)。
化合物D(38mg,102.10μmol,39.27％产率)。LC-MS：C20H26N3O4,[M+H]+372.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.55(s,1H),7.35(s,1H),7.31(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),5.12-4.93(m,1H),4.59(d,J＝6.9Hz,1H),3.39(s,3H),3.09-2.88(m,2H),2.78(s,3H),2.65(d,J＝6.9Hz,2H),1.50(dd,J＝6.0,2.2Hz,6H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H)。
步骤5、化合物E的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物6(R1＝o-OCH(CH3)2)(89.24mg,260.00μmol)，化合物8(53.30mg,260.00μmol)，K2CO3(90.35mg,0.65mmol)，1,4-二氧六环与水(4mL/1mL)以及Pd(dppf)Cl2(9.53mg,0.25mol％)。密封反应体系，80℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和NaCl溶液(20.0mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物E(58.90mg,138.94μmol,53.44％产率)。LC-MS：C24H29N3O4,[M+H]+424.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(d,J＝2.2Hz,1H),7.77(d,J＝1.1Hz,1H),7.27(s,1H),7.20(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),5.01(dt,J＝12.1,6.0Hz,1H),4.58(q,J＝6.9Hz,1H),3.65(s,3H),2.78(s,3H),2.19(s,3H),1.49(d,J＝6.0Hz,6H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H)。
实施例2、本发明化合物F合成方法：
Figure BDA0002971200020000211
步骤1、化合物9的合成
在100mL反应瓶中加入化合物9a(1.08g,5mmol)，化合物9b(1.43g,6.00mmol),K2CO3(2.08g,15.00mmol)以及MeCN(20mL)，升温至70℃搅拌反应24小时后加水淬灭反应(LC-MS监测)。饱和NaCl溶液(25mL)与乙酸乙酯(3X 25mL)萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂后得到化合物9c(2.00g,粗品)。
100mL反应瓶中依次加入化合物9c(2.00g,粗品)，氢氧化钠(2.14g,53.59mmol)，乙醇(10mL)与水(10mL)，70℃搅拌反应4小时后淬灭反应(LC-MS监测)，用2N盐酸溶液将体系PH值调至6-7，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物9(700.00mg,2.47mmol,46.09％产率)。
步骤2、化合物10的合成
100mL反应瓶中依次加入化合物9(204.05mg,0.8mmol)，DIPEA(310.18mg,2.40mmol,418.03μL)，HATU(334.40mg,0.88mmol)与DMF(10mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物4(81.71mg,0.8mmol)，冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物10(210.00mg,619.13μmol,77.39％产率)。
步骤3、化合物F的合成
氮气保护下，向50mL反应瓶中依次加入化合物10(271.35mg,0.8mmol)，化合物7(133.58mg,800.00μmol)，K2CO3(278.41mg,2mmol)，1,4-二氧六环与水(4mL/1mL)以及Pd(dppf)Cl2(29.32mg,0.25mol％)。密封反应体系，80℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和NaCl溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物F(7.30mg,18.93μmol,2.37％产率)。LC-MS：C21H24N3O4,[M+H]+382.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(d,J＝2.3Hz,1H),7.78(s,1H),7.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(d,J＝0.7Hz,1H),4.60(d,J＝7.1Hz,1H),3.66(s,3H),2.77(s,3H),2.63(s,3H),2.20(s,3H),1.50(d,J＝7.2Hz,3H)。
实施例3、本发明化合物G合成方法：
Figure BDA0002971200020000221
步骤1、化合物12的合成
50mL反应瓶中依次加入化合物11(279.03mg,1.00mmol)，DIPEA(387.72mg,3.00mmol,522.53μL)，HATU(418.00mg,1.10mmol)与DMF(10mL)，待反应体系温度降至0℃后，加入化合物4(102.13mg,0.99mmol)，冰浴条件下搅拌反应1小时后淬灭反应(LC-MS监测)，饱和NaCl溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，经MPLC纯化，减压浓缩除去溶剂后得到化合物12(289.72mg,797.73μmol,79.73％产率)。
步骤2、化合物G的合成
氮气保护下，向100mL反应瓶内加入化合物12(217.36mg,0.8mmol)，化合物7(133.58mg,800.00μmol)，K2CO3(278.41mg,2mmol)，1,4-二氧六环与水(4mL/1mL)以及Pd(dppf)Cl2(29.32mg mg,0.25mol％)。密封反应体系，80℃搅拌反应2小时后淬灭反应(LC-MS监测)。饱和NaCl溶液(20mL)与乙酸乙酯(3×20mL)完成萃取，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析分离，所用洗脱剂的体积比为石油醚/乙酸乙酯＝1:100～1:5，减压浓缩除去溶剂后得到化合物G(15.20mg,39.27μmol,4.91％产率)。LC-MS：C18H23N4O4,[M+H]+359.2。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91(d,J＝2.4Hz,1H),7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝7.6Hz,1H),7.73-7.70(m,1H),4.57(d,J＝7.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.64(s,3H),2.78(s,3H),2.19(d,J＝12.5Hz,3H),1.47(t,J＝7.1Hz,3H)。
为了说明本发明的有益效果，本发明提供以下试验例。
试验例1、生物活性试验
将化合物同BRD4-GST重组蛋白在20mM磷酸钠，0.08％牛血清蛋白，pH7.0缓冲液中室温预孵育15分钟，随后加入Cy-5标记的同BRD4-GST结合的探针，室温孵育30分钟。再加入Eu标记的抗GST抗体，室温孵育1个小时，在酶标仪上选择时间分辨荧光模式，对激发光＝320nm/发射光＝665/620nm的波长进行读数，计算化合物对BRD4-GST同其探针结合的阻断作用。
本发明化合物的BRD4抑制活性如下：
实施例化合物 IC50(μM) 实施例化合物 IC50(μM)
A 0.85 B 6.57
C 0.35 D 2.16
E 3.65 F 0.75
G 0.77
综上所述，本发明化合物表现出良好的BRD4抑制活性，为临床治疗与BRD4活性异常相关的疾病提供了一种新的药用可能。

Claims (7)

1.一种式(II)所示的化合物，或者其立体异构体、药学上可接受的盐：
Figure FDA0004140572040000011
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、C1～C6烷基；
X、Y各自独立选自O；
W1选自CRW1或N；W2选自CRW2或N；W3选自CRW3或N；W4选自CRW4或N；
Q1选自CRQ1；Q2选自CRQ2；Q3选自CRQ3；Q4选自NRQ4；
RQ4选自C1～C6烷基；
RW1、RW2、RW3、RW4、RQ1、RQ2、RQ3各自独立选自H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、0-4个卤素原子取代的C1～C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基、乙基、异丙基；
X、Y各自独立选自O；
W1选自CRW1；W2选自CRW2；W3选自CRW3或N；W4选自CRW4；
Q1选自CRQ1；Q2选自CRQ2；Q3选自CRQ3；
Q4选自NRQ4；
RQ4选自C1～C6烷基；
RW1、RW2、RW3、RW4、RQ1、RQ2、RQ3各自独立选自H、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、0-3个F原子取代的C1～C6烷氧基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基；
X、Y各自独立选自O；
W3选自CRW3；
RW1、RW2、RW3、RW4各自独立选自H、甲基、乙基、甲氧基、
Figure FDA0004140572040000021
RQ1、RQ2、RQ3各自独立选自H、甲基；
Q4选自NRQ4；
RQ4选自甲基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，
R1、R2、R3、R4各自独立选自H、甲基；
X、Y各自独立选自O；
W3选自N；
RW1、RW2、RW4各自独立选自H、甲基、乙基、甲氧基、
Figure FDA0004140572040000022
RQ1、RQ2、RQ3各自独立选自H、甲基；
Q4选自NRQ4；
RQ4选自甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的化合物具体选自：
Figure FDA0004140572040000023
6.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1～5中任一项所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐，和一种或者多种药学上可接受的载体。
7.权利要求1～5中任一项所述的化合物、或者其立体异构体、药学上可接受的盐及权利要求6所述的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
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