TW201506022A - 作爲溴結構域抑制劑的苯並咪唑衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關可用作為含溴結構域的蛋白質(包括含溴結構域的蛋白質4(BRD4))的抑制劑，或另一方面可調節該含溴結構域的蛋白質的活性之化學化合物，及有關含此化合物的組成物和調合物，及使用和製造此化合物的方法。所述之化合物包含式(I)所示化合物，
□
其中R1a、R1b、R2a、R2b、R3、R4a、R4b、和R5係如文中所述。
Description
本發明請求2013年5月9日申請的美國專利臨時申請案61/821,612、2013年5月23日申請的美國專利臨時申請案61/826,912、2013年7月30日申請的美國專利臨時申請案61/860,229、及2014年3月11日申請的美國專利臨時申請案61/951,347之權益，其全部內容均以引用方式併入本文。
本發明係有關可抑制含溴結構域的蛋白質(包括含溴結構域的蛋白質4(BRD4))或另一方面可調節其活性之化學化合物，及有關含此化合物的組成物和調合物，及使用和製造此化合物的方法。
溴結構域和額外末端(BET)家族的蛋白質(BET蛋白質)是表觀遺傳碼(epigenetic code)的讀取子，將賴胺酸殘基的乙醯化偶合至組蛋白以改變染色質結構和基因表現。BET家族包含BRD2、BRD3、BRD4、和BRDT，其
均廣泛地表現於各式各樣的組織中，例外的是BRDT，其表現受限於睪丸。參見Wu,S.Y.& Chiang,C.M.,J.Biol.Chem.,282：13141-13145(2007)。各個BET家族成員包含於N-端區域中之串聯的溴結構域，其專一性結合組蛋白H3和H4中的乙醯化賴胺酸殘基。(文獻同上)。一旦結合至組蛋白，BET蛋白質吸收蛋白質複合體，直接調節基因轉錄(例如轉錄活化子或抑制子(repressor))，或間接調節基因轉錄(例如染色質重塑複合體)。BRD4是被研究最多的BET家族成員，已知優先識別四乙醯化的組蛋白H4表觀遺傳碼標記。參見Filippakopoulos,P.,et al.,Cell,149：214-231(2012)。BRD4吸收p-TEFb複合體至核小體，因而磷酸化RNA聚合酶II的C-端尾及增加鄰近基因的轉錄延伸。參見Yang,Z.,et al.,Mol.Cell Biol.,28：967-976(2008)；Urano,E.,et al.,FEBS Lett.,582：4053-4058(2008)。
表觀遺傳碼，包含組蛋白乙醯化，於許多病理疾病狀態中受到高度干擾，造成控制細胞命運、細胞分化、細胞存活、和發炎過程之基因的異常表現。參見，例如，Cohen,I.,et al.,Genes Cancers,2：631-647(2011)；Brooks,W.H.,et al.,J.Autoimmun.,34：J207-219(2010)；Wierda,R.J.,et al.,J.Cell Mol.Med.,14：1225-1240(2010)；Shirodkar,A.V.& Marsden,P.A.,Curr.Opin.Cardiol.,26：209-215(2011)；Villeneuve,L.M.,et al.,Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.,38：401-409(2011)。BET
蛋白質(包含BRD4)已經被確認為於許多疾病中發現之被改變的基因表現圖譜之重要的調節劑，這些疾病包含癌症、糖尿病、肥胖、動脈粥樣硬化、心血管和腎失調症、和病毒感染。參見Muller,S.,et al.,Expert Rev.Mol.Med.,13：e29(2011)；Zhou,M.,et al.,J.Virol.,83：1036-1044(2009)；Chung,C.W.,et al.,J.Med.Chem.,54：3827-3838(2011)。例如，MYC已涉及大部份的人類癌症，且BET蛋白質已經被確認為c-Myc的調節因子；BET(包含BRD4)的抑制已經顯示向下調節MYC轉錄。參見Delmore,J.E.,et al.Cell,146,904-17(2011)；Lovén,J.et al.,Cell,153,320-34(2013)。因而需要BET蛋白質(包含BRD4)的抑制劑和調節劑。
本發明之一方面提供一種式(I)所示化合物：
其中R1a和R1b各自獨立地為任意地經1至5個R20基團所取代之C1-6烷基；R2a和R2b各自獨立地為H或鹵基；R3是
亞硼酸或鹵基；或-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；R4a和R4b中之一者是選自由下列組成的群組：H和任意地經1至5個R20基團所取代之C1-6烷基，而另一者不存在；R5是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；各個Ra和Rb係獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；及各個R20係獨立地選自由下列組成的群組：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、
C5-10芳基、C6-20芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧酸酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳烷基、羥基、肼基、羥基、亞胺基、酮基、硝基、亞磺醯基、磺酸、磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、和硫酮；其中該C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基基團係任意地經1至3個獨立選自C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵烷基、氰基、羥基、和C1-6烷氧基的取代基所取代；或其藥學上可接受的鹽。
本發明另一方面提供一種選自由下列組成的群組之化合物：
本發明另一方面提供一種選自由下列組成的群組之化合物：
本發明另一方面提供一種選自由下列組成的群組之化合物：
本發明另一方面提供一種選自由下列組成的群組之化合物：
本發明另一方面提供一種選自由下列組成的群組之化合物：
本發明另一方面提供一種選自由下列組成的群組之化合物：
本發明另一方面提供一種選自由下列組成的群組之化合物：
本發明另一方面提供一種藥學組成物，其包括本文中所揭示的化合物，或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載劑。
本發明另一方面提供一種式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽於治療上之用途。本發明另一方面提供一種治療患者之具有對含溴結構域的蛋白質之抑制產生反應的疾病或病症之方法，其包括投服治療有效量之式(I)所示化合物、或其藥學上可接受的鹽。於一些方面，該含溴結構域的蛋白質是BRD4。於一些方面，該疾病或病症是自體免疫疾病、炎性疾病、神經變性疾病、癌症、心血管疾病、腎臟失調症、病毒感染、或肥胖。於一些體系中，該疾病或病症是選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、炎性腸症、氣喘、慢性阻塞性呼吸疾病、肺炎、皮膚炎、脫
髮、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿滋海默症、肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、糖尿病(包含第I型糖尿病)、移植器官的急性排斥、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、腫瘤和實性腫瘤。於一些方面，該疾病或病症是結腸、直腸、***、肺、胰臟、肝臟、腎臟、子宮頸、胃、卵巢、***、皮膚、大腦、腦膜、或中樞神經系統之實性腫瘤(包含神經母細胞瘤或膠質母細胞瘤)。於一些方面，該疾病或病症是淋巴瘤。於一些方面，該疾病或病症是B細胞淋巴瘤。於一些方面，該疾病或病症是勃奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)。於一些方面，該疾病或病症是瀰漫性大B細胞淋巴瘤。於一些方面，該疾病或病症是多發性骨髓瘤。於一些方面，該疾病或病症是癌。於一些方面，該疾病或病症是NUT中線癌。於一些方面，患者是人類。
於一些方面，該化合物經由靜脈、肌內、胃腸外、鼻、或口的途徑投服。於一方面，該化合物經口投服。
本發明亦有關一種抑制溴結構域之方法，其包括令該溴結構域與式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽接觸。
本發明亦有關式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽於製造供治療對含溴結構域的抑制產生反應的疾病或病症之藥物的用途。
本發明亦有關包含式(I)所示化合物或其藥學
上可接受的鹽套組。於一方面，該套組另外包含使用說明。於一方面，套組包含式(I)所示化合物，或其藥學上可接受的鹽，及使用該化合物於治療上述疾病或病症之說明。
本發明亦有關包含式(I)所示化合物或其藥學上可接受的鹽之製造物件。於一體系中，該容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預填式針筒、或靜脈輸液袋。
圖1顯示化合物1020-18抑制240種癌症細胞系的活力。報告的是相對IC50值。
圖2顯示化合物1020-18於MM.1S異種移植模式中抑制腫瘤生長。
圖3顯示化合物1020-18於DHL-10異種移植模式中抑制腫瘤生長。
圖4顯示化合物1020-18在IgH超級增強子中抑制BRD4的結合。
本文中揭示式(I)所示化合物(包含式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)所示化合物)，包含此化合物之組成物及調合物，及使用和製造此化合物的方法。
本發明之一方面係有關式(I)所示化合物：
其中R1a和R1b各自獨立地為任意地經1至5個R20基團所取代之C1-6烷基；R2a和R2b各自獨立地為H或鹵基；R3是亞硼酸或鹵基；或-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；R4a和R4b中之一者是選自由下列組成的群組：H和任意地經1至5個R20基團所取代之C1-6烷基，而另一者不存在；R5是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳
烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；各個Ra和Rb係獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；及各個R20係獨立地選自由下列組成的群組：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧酸酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳烷基、羥基、肼基、羥基、亞胺基、酮基、硝基、亞磺醯基、磺酸、磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、和硫酮；其中該C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基基團任意地經1至3個獨立選自的取代基C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵烷基、氰基、羥基、和C1-6烷氧基所取代；或其藥學上可接受的鹽。
式(I)所示化合物(其包含下文中式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)和(Ie)中任一者所示之化合物)可獨立地包含一或多個下列特徵：
於一些化合物中，R1a和R1b各自獨立地為C1-6
烷基，如文中所述，其包含烯基、炔基和環烷基。於一些化合物中，R1a和R1b不相同，而於其他化合物中，R1a和R1b相同。於一些化合物中，R1a和R1b各自獨立地為任意地經1-5個R20基團所取代之C1-6烷基。於一些化合物中，R1a和R1b均是甲基。於一些化合物中，R1a或R1b中之一者是甲基，而另一者是經羥基取代的甲基。於一些化合物中，R1a和R1b均是經羥基取代的甲基。於一些化合物中，R1a或R1b中之一者是甲基，而另一者是經胺取代的甲基。於一些化合物中，R1a和R1b均是經胺取代的甲基。
於一些化合物中，R2a和R2b均是H。於一些化合物中，R2a和R2b均是鹵基。於一些化合物中，R2a和R2b中之一者是H，而另一者是鹵基。於一些化合物中，該鹵基是-F或-Cl。
於一些化合物中，R3是亞硼酸、亞硼酸酯、或鹵基。於一些化合物中，R3是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb，其中Ra和Rb係如上所述。於一些化合物中，R3是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb，其中各個Ra和Rb係獨立地為C1-10烷基、C5-10芳基、C1-10雜烷基或C5-10雜芳基，而其各者可任意地如上所述經取代。例如，於一些化合物中，R3是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb，其中各個Ra和Rb係獨立地為C5-10芳基或C5-10雜芳基。於一些化合物中，R3是選自由下列組成的群組：C1-10烷基、
C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代，其中R20係如上所述。於一些化合物中，R3是C1-10烷基、C1-10烷氧基、或C1-10雜烷基，而其各者可任意地如上所述經取代。於一些化合物中，該雜烷基是雜環烷基。於其他化合物中，R3是C6-20芳烷基或C6-20雜芳烷基，而其各者可任意地如上所述經取代。於其他化合物中，R3是C5-10芳基、C6-20芳烷基、C5-10雜芳基、或C6-20雜芳烷基，而其各者可任意地如上所述經取代。於一些化合物中，R3是任意地如上所述經取代之胺基。例如，於一些化合物中，R3是-NH2，而於其他化合物中，R3是-NRyRz，其中Ry和Rz與所相連結的氮原子一起形成C1-10雜烷基或C5-10雜芳基，而其各者可任意地如上所述經取代。
R3之其他非限定的實例包含下列：
於一些化合物中，R4a或R4b中之一者是H，而另一者不存在，換言之，於一些化合物中，R4a是H和R4b不存在，於其他化合物中，R4a不存在而R4b是H。於其他化合物中，R4a和R4b中之一者是烷基，而另一者不存在，換言之，於一些化合物中，R4a是烷基而R4b不存在，及於其他化合物中，R4a不存在而R4b是烷基。於一些化合物中，該烷基是甲基。
於一些化合物中，R5是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb，其中Ra和Rb係如上所述。於一些化合物中，R5是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb，其中各個Ra和Rb係獨立地為C1-10烷基或C5-10芳基，而其各者可任意地如上所述經取代。例如，於一些化合物中，R5是-NHC(O)ORa，其中Ra是甲基。於一些化合物中，R5是-NHS(O)2Ra，其中Ra是C1-10烷基或C5-10芳基，而其各者可任意地如上所述經取代。例如，於一些化合物中，R5是-NHS(O)2Ra，其中Ra是環丙基。於一些化合物中，R5是選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C1-10烷氧基、胺基、
C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代，其中R20係如上所述。於一些化合物中，R5是任意地如上所述經取代之C1-10烷基。於一些化合物中，該C1-10烷基是C1-10環烷基，例如環丙基。於其他化合物中，R5是任意地如上所述經取代之胺基。例如，於一些化合物中，R5是-NH2，而於其他化合物中，R5是-NRyRz，其中Ry是H且Rz是烷基，例如環丙基。於其他化合物中，R5是烷氧基，例如甲氧基。
於一些化合物中，R1a、R1b、R3、R4a、R4b和R5是任意地經1至5個(即1、2、3、4或5個)如上所述的R20基團所取代。於一些化合物中，R1a、R1b、R3、R4a、R4b和R5任意地經1、2、或3個R20基團所取代。於一些化合物中，各個R20係獨立地選自由下列組成的群組：烷基、烷氧基、胺基、氰基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、羥基、和磺醯基。於一些化合物中，各個R20係獨立地選自由下列組成的群組：芳基、烷芳基、雜芳基、和雜烷基芳基。於一些化合物中，R1a、R1b、R3、R4a、R4b和R5是未經取代。
式(I)所示化合物之一次群組係有關式(Ia)所示化合物：
其中R1a和R1b各自獨立地為任意地經1至5個R20基團所取代之C1-6烷基；R3是亞硼酸或鹵基；或-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；R4a和R4b中之一者是選自由下列組成的群組：H和任意地經1至5個R20基團所取代之C1-6烷基，而另一者不存在；R5是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳
烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；各個Ra和Rb係獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；及各個R20係獨立地選自由下列組成的群組：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧酸酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳烷基、羥基、肼基、羥基、亞胺基、酮基、硝基、亞磺醯基、磺酸、磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、和硫酮；其中該C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基係任意地經1至3個獨立選自C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵烷基、氰基、羥基、和C1-6烷氧基的取代基所取代；或其藥學上可接受的鹽。
式(I)所示化合物之另一次群組係有關式(Ib)所示化合物：
其中R1a和R1b各自獨立地為任意地經1至5個R20基團所取代之C1-6烷基；R2a和R2b各自獨立地為H或鹵基；R3是亞硼酸或鹵基；或-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；R5是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；
各個Ra和Rb係獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；及各個R20係獨立地選自由下列組成的群組：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧酸酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳烷基、羥基、肼基、羥基、亞胺基、酮基、硝基、亞磺醯基、磺酸、磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、和硫酮；其中該C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基基團係任意地經1至3個獨立選自C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵烷基、氰基、羥基、和C1-6烷氧基的取代基所取代；或其藥學上可接受的鹽。
式(I)所示化合物之另一次群組係有關式(Ic)所示化合物：
其中
R1a和R1b各自獨立地為任意地經1至5個R20基團所取代之C1-6烷基；R3是亞硼酸或鹵基；或-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；R5是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；各個Ra和Rb係獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；及各個R20係獨立地選自由下列組成的群組：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、
C5-10芳基、C6-20芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧酸酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳烷基、羥基、肼基、羥基、亞胺基、酮基、硝基、亞磺醯基、磺酸、磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、和硫酮；其中該C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基基團係任意地經1至3個獨立選自C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵烷基、氰基、羥基、和C1-6烷氧基的取代基所取代；或其藥學上可接受的鹽。
式(I)所示化合物之另一次群組係有關式(Id)所示化合物：
其中R3是亞硼酸或鹵基；或-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷
基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；R5是-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C1-10鹵烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；各個Ra和Rb係獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；及各個R20係獨立地選自由下列組成的群組：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧酸酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳烷基、羥基、肼基、羥基、亞胺基、酮基、硝基、亞磺醯基、磺酸、磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、和硫酮；其中該C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基基團係任意地經1至3個獨立選自C1-6烷基、C5-10
芳基、鹵基、C1-6鹵烷基、氰基、羥基、和C1-6烷氧基的取代基所取代；或其藥學上可接受的鹽。
式(I)所示化合物之另一次群組係有關式(Ie)所示化合物：
其中R3是亞硼酸或鹵基；或-C(O)ORa、-NHC(O)ORa、-NHS(O)2Ra、或-S(O)2NRaRb；或選自由下列組成的群組：C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；各個Ra和Rb係獨立地選自由下列組成的群組：H、C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基，而其分別任意地經1至5個R20基團所取代；及各個R20係獨立地選自由下列組成的群組：醯基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、胺基、醯胺基、脒基、
C5-10芳基、C6-20芳烷基、疊氮基、胺甲醯基、羧基、羧酸酯、氰基、胍基、鹵基、C1-10鹵烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、C6-20雜芳烷基、羥基、肼基、羥基、亞胺基、酮基、硝基、亞磺醯基、磺酸、磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、和硫酮；其中該C1-10烷基、C5-10芳基、C6-20芳烷基、C1-10雜烷基、C5-10雜芳基、和C6-20雜芳烷基基團係任意地經1至3個獨立選自C1-6烷基、C5-10芳基、鹵基、C1-6鹵烷基、氰基、羥基、和C1-6烷氧基的取代基所取代；或其藥學上可接受的鹽。
除非另外定義，本文中所用之技術和科學用語均與熟悉此項技術人士一般所了解的定義相同。須明白的是，本文和申請專利範圍中，單數形式的“一”、“和”、“該”均包含複數情況，除非文中另外清楚指明。因此，例如，“(該)化合物”包含數個所指化合物，“(該)分析”包含一或多個分析及熟悉此項技術人士已知之均等物，等等。
化學基團之前或之後的橫線係為了方便說明；化學基團可有或無一或多個橫線而不會損及其常用的定義。結構中之穿過直線的波狀線表示基團的連結點。點線表示任意的鍵。除非化學或結構上的要求，化學基團的寫畫順序並不表示或暗示其方向性。例如，基團“-SO2CH2-”等同於“-CH2SO2-”，且均表示可以任一方向連接。字首“Cu-v”表示後面的基團具有u至v個碳原子，且在某些基
團(例如雜烷基、雜芳基、雜芳基烷基，等)中，其一或多個碳原子可被一或多個雜原子或雜原子基團所取代。例如，“C1-6烷基”表示烷基基團具有1至6個碳原子。
此外，亦可使用或不使用一些常用的非正統的化學名稱。例如，二價基團，例如二價“烷基”基團、二價“芳基”基團等，亦可分別稱為“伸烷基(alkylene或alkylenyl)”基團、“伸芳基(arylene或arylenyl)”基團。
“烷基”乙辭意指任何脂族烴基團，即任何直鏈、支鏈、環狀、或螺狀的非芳族烴基團或其異構物或其組合。本文中，“烷基”乙辭包含先前技術中用於描述具有一或多個連接點之飽和及未飽和脂族烴基團，包含烯基(含有至少一個碳-碳雙鍵之脂族基團)、伸烷基(二價脂族基團)、炔基(含有至少一個碳-碳參鍵之脂族基團)、環烷基(環狀脂族基團)、烷基環烷基(連接至環狀脂族基團之直鏈或支鏈脂族基團)、及類似物。烷基基團包含，但不限於，甲基；乙基；丙基，例如丙-1-基、丙-2-基(異丙基)、和環丙基例如環丙-1-基等；丁基，例如丁烷-1-基、丁烷-2-基(二級丁基)、2-甲基-丙-1-基(異丁基)、2-甲基-丙-2-基(三級丁基)、環丁烷-1-基；丁烯(例如(E)-丁-2-烯、(Z)-丁-2-烯)；戊基；戊烯；己基；己烯；辛基；癸基；環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環己基、螺[2.4]庚基、及類似物。烷基基團包括1至約10個碳原子，例如，1至6個碳原子。
“烯基”是“烷基”的一個次群組，意指含有至少
一個碳-碳雙鍵且具有2至約10個碳原子(例如2至6個碳原子或2至4個碳原子)且具有至少一個乙烯基不飽和度(>C=C<)位置之脂族基團。烯基基團包含乙烯基、丙烯基、1,3-丁二烯基、及類似物。
“炔基”是“烷基”的一個次群組，意指含有至少一個碳-碳參鍵之脂族基團。“炔基”乙辭亦包含具有一個參鍵和一個雙鍵的基團。
“烷氧基”乙辭意指基團-O-烷基，其中該烷基基團可任意地經取代。烷氧基包含，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、三級丁氧基、二級丁氧基、和正戊氧基。
“醯基”乙辭意指基團-C(=O)R，其中R是如文中所述之氫、烷基、環烷基、環雜烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、雜芳基或雜芳烷基，而其各者可任意地經取代，如文中所述。代表例包含，但不限於甲醯基、乙醯基、環己基羰基、環己基甲基羰基、苯甲醯基、苄氧基羰基及類似物。
“醯胺基”乙辭意指“C-醯胺基”基團(意指基團-C(=O)NRyRz)以及“N-醯胺基”基團(意指基團-NRyC(=O)Rz)，其中Ry和Rz係各自獨立地選自由下列組成的群組：氫、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基(而其各者可任意地經取代)，及其中Ry和Rz任意地與其所相連的氮或碳一起形成任意經取代的雜環烷基。
“胺基”乙辭意指-基團-NRyRz，其中Ry和Rz係
各自獨立地選自由下列組成的群組：氫、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基(而其各者可任意地經取代)，及其中Ry和Rz任意地與其所相連的氮一起形成雜環烷基或雜芳基雜芳基(而其各者可任意地經取代)。
“脒基”乙辭意指基團-C(=NRx)NRyRz，其中Rx、Ry、和Rz係各自獨立地選自由下列組成的群組：氫、烷基、芳基、雜烷基、雜芳基(而其各者可任意地經取代)，及其中Ry和Rz任意地與其所相連的氮一起形成雜環烷基或雜芳基雜芳基(而其各者可任意地經取代)。
“芳基”乙辭意指具有一或多個芳族環的基團。其可為單芳族環或多芳族環，且該芳族環可經稠合，經共價鍵連結，或經由一或多個例如伸甲基或伸乙基的基團連結。芳基基團包含，但不限於，由下列衍生的基團：乙醯合萘、蒽、薁、苯、聯苯基、()(chrysene)、環戊二烯基陰離子、二苯基甲基、苯並苊(fluoranthene)、芴、茚烷、茚、萘、苝、萉、菲、芘、聯伸三苯、及類似物。芳基基團包括5至約20個碳原子，例如5至20個碳原子，例如5至10個碳原子。
“芳基烷基”(亦稱為“芳烷基”)意指連接至烷基基團之芳基基團。芳基烷基基團包含，但不限於，苄基、甲苯基、二甲基苯基、2-苯基乙烷-1-基、2-萘基甲基、2-萘基乙烷-1-基、萘並苄基、苯基乙烯基、二苯基甲基、及類似物。當意指特定的烷基基團時，可使用芳基烷基、芳基烯基和/或芳基炔基的命名原則。芳烷基基團包括6
至約30個碳原子，例如芳烷基基團的烷基部份可包括1至約10個碳原子而芳烷基基團的芳基部份可包括5至約20個碳原子。某些例子中，芳烷基基團包括6至約20個碳原子，例如芳烷基基團的烷基部份可包括1至約10個碳原子而芳基芳烷基基團的芳基部份可包括5至約10個碳原子。
“芳氧基”乙辭意指基團-O-芳基，包含例如，苯氧基和萘氧基。
“疊氮基”乙辭意指基團-N3。
“亞硼酸”乙辭意指基團-B(OH)2。
“亞硼酸酯”乙辭意指亞硼酸化合物的酯衍生物。
“胺甲醯基”乙辭意指基團-C(O)NRyRz，其中Ry和Rz係如上述“胺基”中所定義。
“羰基”乙辭意指二價基團-C(O)-，等同於-C(=O)-。
“接基”乙辭意指-COOH或其鹽類。
“羧酸酯”乙辭意指基團-C(O)OR，其中R是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、或雜芳基，而其各者可任意地經取代。
“氰基”或“腈”乙辭意指基團-CN。
“環烷基”是“烷基”的一個次群組，意指具有3至約10個碳原子且不含環雜原子且具有單環或多環(包含稠合、橋接、和螺環系統)之飽和或部份飽和的環狀基團。對於具有無環雜原子之芳族和非芳族環的多環系統，
當連接點是在非芳族碳原子(例如，5,6,7,8,-四氫萘-5-基)時，可應用“環烷基”原則。“環烷基”乙辭包含環烯基基團。環烷基基團的實例包含，例如，金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環辛基、和環己烯基。
“胍基”乙辭意指基團-NHC(=NH)NH2。
“鹵基”或“鹵素”乙辭意指氟、氯、溴和碘。
“鹵烷基”乙辭意指具有1至5個，或於一些體系中，1至3個鹵基基團取代基之烷基基團，例如，-CH2Cl、-CH2F、-CH2Br、-CFClBr、-CH2CH2Cl、-CH2CH2F、-CF3、-CH2CF3、-CH2CCl3、及類似物，且另外包含例如全部的氫原子均被氟原子取代之全氟烷基的烷基基團。
“鹵基芳基”意指具有一或多個鹵基或鹵素取代基之芳基基團。例如，鹵基芳基基團包含1至5個氫被鹵素取代之苯基基團。鹵基芳基基團包含，例如，氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、氯苯基、氯氟苯基、及類似物。
“雜烷基”乙辭意指一或多個碳原子(及任何相關的氫原子)各自獨立地為相同或不同的雜原子或雜原子基團所取代之烷基基團。雜原子包含，但不限於，N、P、O、S等。雜原子基團包含，但不限於，-NR-、-O-、-S-、-PH-、-P(O)2-、-S(O)-、-S(O)2-、及類似物，其中R是H、烷基、芳基、環烷基、雜烷基、雜芳基或環雜烷基。“雜烷基”乙辭包含雜環烷基(環狀雜烷基基團)、烷基-雜環烷基(連接至環狀雜烷基基團之直鏈或支鏈脂族基團)、及類似物。雜烷基基團包含，但不限於，-OCH3、
-CH2OCH3、-SCH3、-CH2SCH3、-NRCH3、-CH2NRCH3、及類似物，其中R是氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、或雜芳基，而其各者可任意地經取代。雜烷基基團包括1至約10個碳原子和雜原子，例如，1至6個碳原子和雜原子。
“雜芳基”乙辭意指一或多個碳原子(及任何相關的氫原子)各自獨立地為相同或不同的雜原子或雜原子基團所取代之如上所定義的芳基基團。雜芳基基團包含，但不限於，由下列衍生的基團：吖啶、苯並咪唑、苯並噻吩、苯並呋喃、苯並噁唑、苯並噻唑、咔唑、咔啉、噌啉、呋喃、咪唑、咪唑並吡啶、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、異苯並呋喃、異色烯、異吲哚、異吲哚啉、異喹啉、異噻唑、異噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶(perimidine)、啡啶、啡啉、啡嗪、酞嗪、喋啶、嘌呤、哌喃、吡嗪、吡唑、噠嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹噁啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、呫噸、及類似物。雜芳基基團中之一或多個環包括5至約20個碳原子和雜原子，例如，5至20個碳原子和雜原子，例如5至10個碳原子和雜原子。
“雜芳基烷基”乙辭意指一或多個碳原子(及任何相關的氫原子)各自獨立地為相同或不同的雜原子或雜原子基團所取代之如上所定義的芳烷基基團。雜芳基烷基基團包含，但不限於，由下列衍生的基團：具有烷基取代基的雜芳基基團(例如甲基吡啶、二甲基異噁唑等)、氫化
的雜芳基基團(二氫喹啉，例如3,4-二氫喹啉、二氫異喹啉，例如1,2-二氫異喹啉、二氫咪唑、四氫咪唑等)、異吲哚啉、異吲哚啉酮(例如異吲哚啉-1-酮)、二氫酞嗪、喹啉酮、螺[環丙烷-1,1’-異吲哚啉]-3’-酮、二(吡啶-2-基)甲基、二(吡啶-3-基)甲基、二(吡啶-4-基)甲基、及類似物。雜芳烷基基團包括6至約30個碳原子和雜原子，例如6至約20個碳原子和雜原子。
“雜環烷基”是“雜烷基”的一個次群組，意指一或多個碳原子(及任何相關的氫原子)各自獨立地為相同或不同的雜原子或雜原子基團所取代之飽和或未飽和的環烷基基團。雜原子包含，但不限於，N、P、O、S等。雜環烷基基團可亦含有帶電荷的雜原子或基團，例如，四級銨基團例如-N+(R)2-，其中R是烷基，例如，甲基、乙基等。雜環烷基基團包含，但不限於，由下列衍生的基團：環氧化物、咪唑啶、嗎啉、哌嗪、哌啶、吡唑啶、哌啶、吡咯啶、吡咯啶酮、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫吡啶、四氫吡啶、()啶、N-溴吡咯啶、N-溴哌啶、N-氯吡咯啶、N-氯哌啶、N,N-二烷基吡咯啶鎓例如N,N-二甲基吡咯啶鎓、N,N-二烷基哌啶鎓例如N,N-二甲基哌啶鎓、及類似物。雜環烷基基團中之一或多個環包括3至約10個碳原子和雜原子。
“肼基”乙辭意指基團-NHNH2。
“羥基”乙辭意指基團-OH。
“亞胺基”乙辭意指基團-C(=NR)-，其中R是
氫、烷基、芳基、芳基烷基、雜烷基、或雜芳基，而其各者可任意地經取代。
“硝基”乙辭意指基團-NO2。
“任意的”或“任意地”乙辭意指隨後揭示的事件或環境可能發生但不是必要發生，且該揭示內容包含該事件或環境發生的情況及不發生的情況。
“氧化物”意指由一或多個雜原子氧化所形成的產物。實例包含N-氧化物、亞碸、和碸。
“酮基”意指雙鍵氧(=O)。在酮基基團鍵結至sp2氮原子之化合物中，意指N-氧化物。
“外消旋物”意指鏡像異構物的混合物。
“立體異構物”意指一或多個立體中心的掌性不相同之化合物。立體異構物包含鏡像異構物和非鏡像異構物。若化合物具有一或多個不對稱中心或不對稱取代的雙鍵，則該化合物可以立體異構型存在，因而，其可以個別立體異構物或混合物形式得到。除非另外指明，上述意指包含個別的立體異構物以及混合物。測量立體異構物的立體化學及分離立體異構物之方法已知於先前技術(參見，例如，Advanced Organic Chemistry,Chapter 4,4th ed.,J.March,John Wiley and Sons,New York,1992)。
“經取代的“(例如，“經取代的烷基”)意指基團中之一或多個氫各自獨立地為一或多個取代基所取代，而該取代基包含，但不限於，烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、脒基、芳基、疊氮基、胺甲醯基、
羧基、羧酸酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、雜烷基、雜芳基、雜環烷基、羥基、肼基、羥基、亞胺基、酮基、硝基、亞磺醯基、磺酸、磺醯基、硫氰酸酯、硫醇、硫酮、或其組合。不欲包括聚合物或由界定取代基具有循環往復附連之另外的取代基而得之類似的無限結構(例如，具有經取代的烷基(本身為經取代的芳基基團所取代)之經取代的芳基，且其進一步為經取代的雜烷基基團所取代，等)。除非另外指明，文中所述化合物中之連續取代數最多是3。例如，被2個其他經取代的芳基基團連續取代之經取代的芳基基團是限於-經取代的芳基-(經取代的芳基)-經取代的芳基。同樣地，須指明的是，上述定義不包括含有不允許的取代形式(例如，經5個氟基團或具有2個相鄰氧環原子的雜芳基基團取代之甲基)。所述之不允許的取代形式係為熟悉此項技術人士所習知者。當用於修飾化學基團時，“經取代的”乙辭可表示為文中定義的其他化學基團。例如，“經取代的芳基”乙辭包含，但不限於，“芳基烷基”。
“磺醯基”意指二價基團-S(O)2-。
“互變異構物”意指質子的位置不相同之化合物的替代型(例如烯醇-酮和亞胺-烯胺互變異構物)，或含有連接至環-NH-基團和環=N-基團二者之環原子的雜芳基基團(例如吡唑、咪唑、苯並咪唑、***、和四唑)之互變異構型。
“硫氰酸酯”意指基團-SCN。
“硫醇”意指基團-SH。
“硫酮”意指硫化酮(=S)基團。
“藥學上可接受”乙辭意指可用於製備適合獸醫或人類藥學用途之藥學組成物的化合物、鹽類、組成物、劑型及其他材料。
“藥學上可接受的鹽”乙辭意指為藥學上可接受的且具有所欲之母體化合物的藥理活性(或可被轉換成具有所欲之母體化合物的藥理活性之形式)之化合物的鹽。所述的鹽類包含與無機酸形成的酸加成鹽，該無機酸是例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、及類似物；或與有機酸形成的酸加成鹽，該有機酸是例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、葡萄庚酸、葡萄糖酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸、2-萘磺酸、油酸、棕櫚酸、丙酸、硬脂酸、琥珀酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三甲基乙酸、及類似物，及當母體化合物中所存在的酸性質子被金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子)取代時所形成的鹽；或當母體化合物中所存在的酸性質子與有機鹼配位時所形成的鹽，該有機鹼是例如二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及類似物。此定義亦包括銨鹽和經取代或四級化的銨鹽。藥學上可接受的鹽之非限定性代表例可見於S.M.Berge et al.,J.Pharma Sci.,66(1),1-19(1977)和Remington：The Science and Practice of Pharmacy,R.Hendrickson,ed.,21st edition,Lippincott,Williams &
Wilkins,Philadelphia,PA,(2005)，見p.732和表38-5，其內容以引用方式併入本文。
亦可使用下列縮寫：AcOH：乙酸；n-BuLi：正丁基鋰；CC：管柱層析；Cs2CO3：碳酸銫；CH2Cl2或DCM：二氯甲烷；CH3MgI：碘化甲基鎂；CuCl2：氯化銅；DAST：三氟化(二乙基胺基)硫；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；DIBAL：氫化二異丁基鋁；DIPEA：二異丙基乙胺；DMF：二甲基甲醯胺；DMSO：二甲亞碸；Et3N：三乙胺；EtOAc(或EtAc)：乙酸乙酯；EtOH：乙醇；g：克；h：小時；H2：氫；HBr：氫溴酸；HCl：氫氯酸(鹽酸)；H2O：水；H2O2：過氧化氫；HPLC：高效液相層析；KCN：氰化鉀；LHMDS：六甲基二矽烷胺化鋰；LiAlH4：氫化鋁鋰；LiOH：氫氧化鋰；M：莫耳濃度；MeCN：乙腈；MeI：甲基碘；MeOH：甲醇；MgSO4：硫酸鎂；MgCO3：碳酸鎂；mg：毫克；MsCl：甲磺醯氯；mmol：毫莫耳；mL：毫升；NaHSO3：亞硫酸氫鈉；mCPBA：間氯過氧苯甲酸；N：當量濃度；N2：氮；Na2CO3：碳酸鈉；NaHCO3：碳酸氫鈉；NaNO2：亞硝酸鈉；NaOH：氫氧化鈉；Na2S2O3：硫代硫酸鈉；Na2SO4：硫酸鈉；NBS：N-溴琥珀醯亞胺；NH4Cl：氯化銨；NH4OAc：乙酸銨；NMR：核磁共振；Pd/C：碳上鈀；PPh3：三苯膦；iPrOH：異丙醇；RT：室溫；SOCl2：亞硫醯氯；THF：四氫呋喃；TLC：薄層層析；μL：微升。
須明白的是，可使用化學基團的組合且係為
熟悉此項技術人士所認可。例如，基團“羥基烷基”將意指連接至烷基基團的羥基基團。許多此類組合是可立即想像得到的。
亦包括連接至碳原子之1至n個氫原子為氘原子或D所取代之化合物，其中n是分子內之氫原子數。先前技術中已知氘原子是氫原子的非放射性同位素。此種化合物可展現對代謝有增加的抗性，因而當投服至哺乳動物時可用於增加該化合物的半生期。參見，例如，Foster,“Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.,5(12)：524-527(1984)。此種化合物係藉由先前技術中習知的技術合成得到，例如使用其中一或多個氫原子已被氘取代之起始物。
文中提及之指定化學式的化合物涵蓋所提及的化合物及其全部之藥學上可接受的鹽、酯、立體異構物、互變異構物、前驅藥物、溶劑合物、和氘化形式，除非另外指明。
“有效量”或“治療有效量”意指可有效引導出所欲的生物或醫藥反應之文中提及的化合物之用量。這些用語包含當投服至患者以治療疾病時，該化合物的用量足以對該疾病進行此種治療。有效量將隨著化合物、疾病及其嚴重性以及待治療患者的年齡、體重等因素而變化。
“患者”乙辭意指人類、馴養動物(例如，狗和貓)、農場動物(例如，牛、馬、綿羊、山羊和豬)、實驗室動物(例如，小鼠、大鼠、倉鼠、天竺鼠、豬、兔、狗、
和猴)、及類似物。
疾病的“治療”包含下列：(1)預防或降低發展疾病的風險，即，使可能曝露於或容易接受疾病但尚未經歷或顯現疾病的症狀之患者不發展出疾病的臨床症狀，(2)抑制疾病，即，阻止或減少疾病或其臨床症狀的發展，及(3)減輕疾病，即，使疾病或其臨床症狀減退。
於一些方面，該疾病或病症是選自類風濕性關節炎、骨關節炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、炎性腸症、氣喘、慢性阻塞性呼吸疾病、肺炎、皮膚炎、脫髮、腎炎、血管炎、動脈粥樣硬化、阿滋海默症、肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、糖尿病(包含第I型糖尿病)、移植器官的急性排斥、淋巴瘤、多發性骨髓瘤、白血病、腫瘤和實性腫瘤。於一些方面，該疾病或病症是結腸、直腸、***、肺、胰臟、肝臟、腎臟、子宮頸、胃、卵巢、***、皮膚、大腦、腦膜、或中樞神經系統之實性腫瘤(包含神經母細胞瘤或膠質母細胞瘤)。於一些方面，該疾病或病症是淋巴瘤。於一些方面，該疾病或病症是B細胞淋巴瘤。於一些方面，該疾病或病症是勃奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)。於一些方面，該疾病或病症是瀰漫性大B細胞淋巴瘤。於一些方面，該疾病或病症是多發性骨髓瘤。於一些方面，該疾病或病症是癌。於一些方面，該疾病或病症是NUT中線癌。於一些方面，該患者是人類。
藥學組成物可以單劑或多劑的形式藉由具有
類似用途的試劑之任何可接受的投服模式投服，例如以引用方式併入的專利案或其中引用的文獻中所揭示者，包含直腸、頰、鼻內和穿皮途徑，經由動脈內注射、靜脈內、腹膜內、胃腸外、肌內、皮下、口、局部方式，以吸入劑形式，或經由經浸滲或塗覆的裝置例如支架，或***動脈的圓柱型聚合物投服。
於一方面，本文揭示的化合物可經口投服。口服可經由，例如，膠囊或腸衣錠劑。在製造包含至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽之藥學組成物時，活性成份通常以賦形劑稀釋及/或包封在膠囊、囊袋、紙或其他容器形式之載具內。當賦形劑作為稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料之形式(如上所述)，其用作為該活性成份的賦形劑(vehicle)、載劑(carrier)或媒介物。因此，組成物可為下列形式：含有，例如，至多10重量%的活性化合物之錠劑、丸劑、粉末、片劑、囊袋、膠囊(cachet)、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣溶膠(固體形式或於液體介質中)、軟膏；以及軟或硬質明膠膠囊、無菌注射液、及無菌包裝粉末。
適合的賦形劑之一些例子包含乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、***膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、無菌水、糖漿、和甲基纖維素。調合物可額外包含：潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂、和礦油；潤濕劑；乳化劑和懸浮劑；保藏劑，例如羥基苯甲酸
甲酯和丙酯；甜味劑；和調味劑。
包含至少一種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽之組成物可利用先前技術已知的方法調配成可在投服至患者後提供活性成份之快速、持釋或緩釋效果。用於經口投服之受控釋出的藥物輸送系統包括含有經聚合物塗覆的貯槽或藥物-聚合物基質調合物之滲透壓幫浦系統和溶離系統。受控釋藥系統的例子揭示於美國專利3,845,770；4,326,525；4,902,514；和5,616,345。另一種可用於本發明方法的調合物使用穿皮輸送裝置(“貼布”)。此種穿皮貼布可用於提供連續或不連續輸入受控量之本發明化合物。用於輸送藥劑之穿皮貼布的製造及使用已知於先前技術。參見，例如，美國專利5,023,252、4,992,445和5,001,139。此種貼布可建構成使藥劑連續輸送、脈衝式輸送、或依需求控制輸送。
於一些體系中，組成物可調配成單位劑型。“單位劑型”乙辭意指適合作為供人類和其他動物用的單位劑型之物理上不連續的單位，且各個單位含有經計算用以產生所欲的治療效果之預定量的活性物質，以及適合的藥學賦形劑(例如，錠劑、膠囊、安瓿)。化合物通常係以藥學上有效的量投服。於一些體系中，對於經口投服，各個劑型單位含有約10mg至約1000mg之文中揭示的化合物，例如約50mg至約500mg，例如約50mg，約75mg，約100mg，約150mg，約200mg，約250mg，或約300mg。於其他體系中，對於胃腸外投服，各個劑型
單位含有0.1至700mg之文中揭示的化合物。然而，須指明的是，實際投服之化合物的量通常係根據包含待治療的病況、所擇的投服途徑、實際投服的化合物及其相對活性、個別患者的年齡、體重和反應、及患者的症狀之嚴重程度之相關因素而由醫師決定。
一些體系中，劑量可為每天每公斤體重0.1mg至100mg，例如每公斤體重約1mg至約50mg，例如每公斤體重約5mg至約30mg。在一些例子中，此劑量可有利於治療上述的病況。於其他體系中，劑量可為每天每位患者約10mg至約2000mg。可與賦形劑混合以形成單一劑型之活性成份的量將決定於待治療的宿主和特定的投服模式。劑量單位形式可含有1mg至500mg活性成份。
給藥頻率亦可依據所用化合物及被治療的特定疾病或病況而變化。於一些體系中，例如，為了治療自體免疫和/或炎性疾病，可使用每日4次或更少的劑量攝取方式。於一些體系中，可使用每日1或2次的劑量攝取方式。然而，須明白的是，任何特定患者之特定劑量將依許多因素而變化，包含所用特定化合物的活性、進行治療的患者之年齡、體重、一般健康狀態、性別、飲食、投服時間、投服途徑、和***速率、藥物組合及特定疾病的嚴重程度。
為了製備固態組成物，例如錠劑，主要活性成份可與藥學賦形劑混合以形成含有式(I)化合物或其藥學
上可接受的鹽的均質混合物之固態預調配組成物。當提及這些預調配組成物為均質時，表示活性成份可平均分散於整個組成物中，使得該組成物可輕易地細分成均等有效的單位劑型例如錠劑、丸劑和膠囊。
文中所揭示之化合物的錠劑或丸劑可以被塗覆或者摻混以形成可提供延長作用的優點之劑型，或以防止胃的酸性條件之傷害。例如，錠劑或丸劑可含有內劑和外劑組份，後者係為覆蓋於前者之上的外殼形式。二種組份可以腸衣層分隔，而該腸衣層係用於抵抗在胃中的崩解且使得內劑組份完整地通過進入十二指腸或延緩釋藥。許多種材料可用於所述之腸衣層或塗層，所述之材料包含一些多元酸和多元酸與例如蟲膠、十六烷醇、和纖維素乙酸酯的材料之混合物。
本發明提供包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽以及適合的包裝之套組。於一體系中，套組另外包括使用說明。於一方面，套組包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，以及使用該化合物於治療文中所述的疾病或病況之說明。
本發明提供包含式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽於適合的容器內之製造物件。所述之容器可為小瓶、廣口瓶、安瓿、預填針筒、和靜脈注射袋。
式(I)化合物可與一或多種額外的抗癌劑或消炎劑組合，其包含但不限於下列。多種激酶抑制劑目前使用中且發展出用於治療多種癌症。例如，於人類癌症中可
觀察到磷酯醯肌醇3-激酶(PI3K)途徑的活化，抑制PI3K的試劑目前正被研究或發展作為潛在的抗癌劑及用於抗癌治療。其他的激酶抑制劑包含脾酪胺酸激酶(Syk)和Janus激酶(JAK)的抑制劑。其他抑制相關途徑的試劑亦受到關注作為抗癌劑或消炎劑，包含抑制Ras/Raf/MEK/ERK途徑和PI3K/PTEN/Akt/mTOR途徑的試劑。如文中所述，此類抑制劑包含抑制標的(例如PI3K α、β、δ和γ)的所有次群組之試劑、主要抑制一個次群組之試劑、及抑制所有次群組的一子集之試劑。式(I)化合物亦可與一或多種其他的抗癌劑或消炎劑(包含離胺醯氧化酶樣2(LOXL2)的抑制劑或拮抗劑、和腺苷A2B受體的抑制劑或拮抗劑)組合。
進一步舉例說明，式(I)化合物可與一或多種激酶抑制劑組合。激酶抑制劑的例子包含PI3K抑制劑、Syk抑制劑和JAK抑制劑。PI3K抑制劑的例子包含化合物A、化合物B、和化合物C：
PI3K抑制劑的其他例子包含XL147、BKM120、GDC-0941、BAY80-6946、PX-866、CH5132799、XL756、BEZ235、和GDC-0980。
mTOR的抑制劑包含OSI-027、AZD2014、和CC-223。
AKT的抑制劑包含MK-2206、GDC-0068和GSK795。
Syk抑制劑的例子包含化合物D：
其他Syk抑制劑包含R788(fostamatinib)、R-406(tamatinib)、和PRT062607。
JAK抑制劑的例子包含化合物E：
其他JAK抑制劑包含鲁索利替尼(Ruxolitinib)、托法替尼(Tofacitinib)、巴瑞西替尼(Baricitinib)、CYT387、來他替尼(Lestaurtinib)、帕克替尼(Pacritinib)、和TG101348。
於其他方面，式(I)化合物可與一或多種之LOXL2的抑制劑或調節劑(例如拮抗劑)、腺苷A2B受體的抑制劑或調節劑、或MMP-9的抑制劑或調節劑組合。
於其他方面，式(I)化合物可與一或多種可活化或再活化潛在的人類免疫不全病毒(HIV)的試劑組合。例如，式(I)化合物可與組蛋白脫乙醯酶(HDAC)抑制劑或蛋白質激酶C(PKC)活化劑組合。例如，式(I)化合物可與羅米地辛(romidepsin)或帕比司他(panobinostat)組合。式(I)化合物亦可與抗雄激素劑(例如，比卡鲁胺
(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、甲地孕酮(megestrol)、和尼鲁米特(nilutamide))組合。
一些式(I)化合物及用於製備彼的中間物之合成將於下文中詳細說明。為了方便而列示所有化合物的編號。
所有涉及濕度和/或氧敏感性物質之操作均是在乾燥氮氣下於預先乾燥的玻璃器皿中進行。除非特別指明，所有物質係得自商業來源，且係直接使用無進一步純化。
快速層析係於Isco Combiflash Companion上使用Teledyne Isco的RediSep Rf矽膠短柱而進行。薄層層析係使用購自E.Merck的預塗板(矽膠60 PF254，0.25mm)且利用長波長紫外光及繼之使用適當的著色劑而將點視覺化。
使用Varian 400MHz共振光譜儀記錄核磁共振(“NMR”)光譜。1H NMR化學位移係使用四甲基矽烷(“TMS”)或殘留溶劑譜峰(CHCl3=δ 7.24，DMSO=δ 2.50)作為內標準以相對於TMS的低磁場方向的百萬分數(δ)表示。1H NMR資料以下列格式表列說明：多重性(s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰)，以Hertz表示的偶合常數(J)，質子數目。當實際譜峰的多重性無法解析時有時會加上字首“app”(約)，“br”表示所
指譜峰為寛譜峰。
化合物係利用ChemBioDraw Ultra Version 12.0命名。
LCMS分析係利用PE SCIEX API 2000光譜儀使用Phenomenex Luna 5 micron C18管柱進行。
製備型HPLC係於配備Phenomenex管柱(Luna 5μ，C18，100A或Gemini 10μ，C18，110A)及UV/VIS 156檢測器之Gilson HPLC 215或271液相處理器上進行。
當起始物的製備不是特別描述時，該化合物為已知或可依與先前技術已知方法類似的方法或依據實施例所揭示方法製備。熟悉此項技術之人士將明白文中所述之合成方法只是文中所揭示化合物之製法的代表例，且可使用其他已知的方法及文中所揭示方法的變體。各個實施例所揭示的方法或特徵可以各種方式組合或改變以得到額外之製造文中所述化合物的方法。
文中所述新穎化合物之製法將可由文中所述的步驟(例如以下的反應圖和實施例)及引用文獻中所揭示的步驟而為熟悉此項技術之人士顯而易見。
步驟1：(S1-2)之製備
式(S1-2)化合物，其中R1a和R1b係如式(I)化合物中所定義，可藉由硝基苯胺(S1-1)與經取代的異噁唑亞硼酸酯在鹼的存在下進行Suzuki偶合而製備。須明白的是，異噁唑亞硼酸、其他亞硼酸酯、或其他適當的硼錯合物(例如-BF3K鹽等)亦可使用於Suzuki偶合反應。硝基
苯胺(S1-1)上的取代基X可為任何適當的離去基(例如，Cl、Br、I、OTf)，且X於每次出現時可相同或不同。適合的觸媒包含鈀觸媒，例如二氯化(1,3-二(2,6-二異丙基苯基)咪唑亞基)(3-氯吡啶基)鈀(II)(Peppsi-iPr)。適合的鹼包含，例如，碳酸銫或1,8-二氮雜雙環十一-7-烯。適合的溶劑包含有機溶劑和水的組合，包含，例如，二甲氧基乙烷和水的組合。反應係於適當的溶劑中在氮氣下在70至150℃下進行30分鐘至5小時。當反應實質上完全時，使反應冷卻至室溫。反應混合物可於水層與有機層之間分配。丟棄水層，有機層於矽膠上層析純化。或者，式(S1-2)化合物可用於下一步驟無須純化。
步驟2：(S1-3)之製備
式(S1-2)化合物可在適當的碘源(例如元素碘)的存在下被碘化。反應通常是在銀鹽的存在下於適當的溶劑中進行。適合的銀鹽包含，例如，硝酸銀。適合的溶劑包含醇性溶劑，包含，例如，乙醇。起始物質通常是在室溫下混合及使之反應12-18小時。當反應實質上完全時，利用慣用方法單離出式(S1-3)化合物，例如使用食鹽水與有機溶劑(例如乙酸乙酯)進行萃取。有機層經乾燥和濃縮。粗質的式(S1-3)化合物可於矽膠上進行層析而純化，或可用於下一步驟無須純化。
步驟3：(S1-4)之製備
化合物(S1-3)的硝基基團可在適當的還原劑(例如，氯化亞錫)的存在下於適當的溶劑(包含醇性溶劑，例如乙醇)中還原。混合起始物質並使之逹到高溫，例如50至100℃，及保持在高溫下達3-10小時。當反應實質上完全時，利用慣用方法單離出式(S1-4)化合物，例如利用萃取，及於矽膠上層析純化。
步驟4：(S1-5)之製備
帶有取代基R5(如式(I)化合物中所定義)之適當地經取代的醯氯接著與式(S1-4)化合物於適當的溶劑中反應，使之在接近室溫的溫度下反應一段時間(例如1-5小時)以形成醯化的中間物。適當的溶劑包含鹼性有機溶劑，例如吡啶。須明白的是，可使用其他適當的醯化劑以取代醯氯，例如醯溴或酸酐。當反應足夠完全時，在低壓下除去溶劑，將粗質之醯化的中間物置放於適當的酸性溶劑中，例如冰醋酸。可接著加入強酸，例如濃鹽酸，反應混合物在回流溫度下攪拌12-18小時。當反應實質上完全時，利用慣用方法單離式(S1-5)化合物，例如中和酸性溶劑及繼之萃取，直接使用無須進一步純化或於矽膠上層析純化。
替代步驟4：(S1-5)之製備
帶有取代基R5(如式(I)化合物中所定義)之經取代的羧酸，或者是帶有取代基R5的醯氯之混合物，於適合的酸性溶劑(例如冰醋酸)中，以純質形式與化合物(S1-4)在該溶劑酸的回流溫度下反應15分鐘至24小時。當反應實質上完全時，利用慣用方法單離出化合物(S1-5)，例如中和酸性溶劑及繼之萃取，直接使用無須進一步純化或於矽膠上層析純化。
步驟5：(Ic)之製備
式(Ic)化合物可在鹼的存在下經由化合物(S1-5)與亞硼酸的Suzuki偶合而製備。如上所示，亞硼酸是經碳-連結的芳基或雜芳基R4(如式(I)化合物中所定義)所取代。亦可使用亞硼酸酯，或其他適當的硼錯合物(例如-BF3K鹽等)，以取代亞硼酸。適合的觸媒包含鈀觸媒，例如二氯化(1,3-二(2,6-二異丙基苯基)咪唑亞基)(3-氯吡啶基)鈀(II)(Peppsi-iPr)。適合的鹼包含，例如，碳酸銫或1,8-二氮雜雙環十一-7-烯。適合的溶劑包含有機溶劑和水的組合，包含，例如，二甲氧基乙烷或二甲基甲醯胺和水。反應是在適當的溶劑中在氮氣下在70至150℃進行30秒至5小時。當反應實質上完全時，使反應冷卻至室
溫。反應混合物可於水層與有機層之間分配。丟棄水層，有機層在低壓下濃縮，殘餘物經逆相高效液相層析純化，以適當的溶劑混合物(例如乙腈和水)洗提，單離出化合物。或者，化合物(Ic)可經其他慣用方法純化，例如矽膠層析或再結晶。
步驟6：(Ib)之製備
式(Ib)化合物可經由以鹵化劑(例如NCS、NBS或NIS)於適當的溶劑(例如THF、DMF、CH2Cl2或CHCl3)中鹵化化合物(Ic)而製備。反應是在0至150℃下進行30秒至5小時。當反應實質上完全時，使反應冷卻至室溫。反應混合物可於水層與有機層之間分配。丟棄水層，有機層在低壓下濃縮，殘餘物經逆相高效液相層析純化，以適當的溶劑混合物(例如乙腈和水)洗提，單離出化合物。或者，化合物(Ib)可經其他慣用方法純化，例如矽膠層析或再結晶。
反應圖2反應圖2描述製備式(Id)化合物之例示方法，其中R1a、R1b和R5係如式(Id)化合物中所描述，及R3是芳基或雜芳基，而其各者可任意地經取代，如式(Id)化合物中所描述。
步驟1：(S2-1)之製備
化合物(S2-1)可藉由以硼化劑(例如圖中所示之聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron))在鹼(例如乙酸鉀)的存在下於適當的溶劑中硼化上述之化合物(S1-5)而製得。適合的觸媒包含鈀觸媒，例如[1,1’-二(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)。適合的溶劑包含極性有機溶劑，例如二甲基甲醯胺或二甲亞碸。反應是在適當的溶劑中在氮氣下在約70至130℃進行1-18小時。當反應實質上完全時，使反應冷卻至室溫。反應混合物可於水層與有機層之間分配。丟棄水層，有機層在低壓下濃縮，殘餘物經逆相高效液相層析純化，以含0.1% TFA之適當的溶劑混合物(例如乙腈和水)洗提，同時在純化條件下產生自發的亞硼酸酯水解作用而單離出化合物(S5-1)的亞硼酸。或者，化合物(S5-1)可以其粗質亞硼酸酯形式用於步驟2。
步驟2：(Id)之製備
化合物(Id)可在鹼的存在下經由化合物(S5-1)與X-R3之Suzuki偶合而製備，其中X是離去基例如溴或碘，及R3是芳基或雜芳基，而其各者可任意地經取代，
如式(Id)化合物中所描述。適合的觸媒包含鈀觸媒，例如二氯化(1,3-二(2,6-二異丙基苯基)咪唑亞基)(3-氯吡啶基)鈀(II)(Peppsi-iPr)。適合的鹼包含，例如，碳酸銫或1,8-二氮雜雙環十一-7-烯。適合的溶劑包含有機溶劑和水的組合，包含，例如，二甲氧基乙烷或二甲基甲醯胺與水的組合。反應是在適當的溶劑中在氮氣下在約70至150℃進行30秒至5小時。當反應實質上完全時，使反應冷卻至室溫。反應混合物可於水層與有機層之間分配。丟棄水層，有機層在低壓下濃縮，殘餘物經逆相高效液相層析純化，以適當的溶劑混合物(例如乙腈和水)洗提，單離出化合物(Ie)，其中R3是芳基或雜芳基，而其各者可任意地經取代，如式(I)化合物中所描述。或者，化合物(Ie)可經其他慣用方法純化，如上所描述。
化合物(S1-5)可與一級或二級胺NHRyRz(參見上文之“胺基”的定義)或帶有NH的雜環在鈀或銅觸媒
(例如CuI、CuOAc、CuO、Cu2O)及適當的配位基(例如4,7-二甲氧基-1,10-啡啉)的存在下在適合的鹼(例如碳酸銫)和PEG-3350的存在下於適當的溶劑(例如丁腈、THF、DMF、DMA、吡啶、甲苯或1,4-二噁烷)中反應以得到化合物(Id)，其中R3是任意經取代的胺基基團，如式(Id)化合物中所描述。反應混合物是在100至150℃下進行24-96小時。當反應實質上完全時，使反應冷卻至室溫。反應混合物如上所描述地經濃縮及純化以得化合物(Id)。
化合物(S4-1)可藉由使任意經取代的內醯胺與
化合物(S1-5)在銅觸媒、胺基配位基、和鹼的存在下偶合而製備。如上所示，R5和R20係如上文式(I)化合物中所定義。其中，各個R20可獨立地選自其中所列示的基團，及n是0至5。適當的銅觸媒可為鹵化銅，例如碘化銅(I)。胺基配位基可為經取代的胺，例如N,N ’ -二甲基乙烷-1,2-二胺。鹼是適當的無機鹼，例如碳酸銫。反應是在適當的溶劑(例如1-甲基吡咯啶-2-酮(NMP))中在慣用加熱或微波幫助加熱的條件下在50至200℃進行0.5-24小時。當反應實質上完全時，利用慣用方法單離出產物(S4-1)，例如過濾、萃取，及繼之使殘餘物於矽膠上層析純化。
反應圖5反應圖5描述製備式(S5-5)、(S5-6)和(S5-7)化合物(均為式(I)的亞類)之例示方法，其中R1a、R1b、R5、和R20係如式(I)化合物中所描述，及R3是任意地經1至5個R20基團所取代之烷基，其中各個R20係獨立地選自式(I)化合物中所述之群組。
步驟1：(S5-2)之製備
化合物(S5-2)可藉由令化合物(S5-1)與經取代的異噁唑亞硼酸酯根據反應圖1步驟1中所述反應而製備。
步驟2：(S5-3)之製備
化合物(S5-3)可根據反應圖1步驟3中所述藉由在適當的還原劑(例如氯化亞錫)的存在下還原硝基基團而製備。亦可使用其他的還原劑，例如鈀。
步驟3：(S5-4)之製備
化合物(S5-4)可根據與反應圖1步驟4中所述類似的方法由化合物(S5-3)製備。或者，此方法可藉由以烷基甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽於醇性溶劑(例如MeOH)中在高溫下處理幾小時至數小時而進行。
步驟4：(S5-5)之製備
化合物(S5-5)可在鹼的存在下經由偶合一或多個Grignard試劑與化合物(S5-4)而製備。於此例子中，各個R20可相同或不同，換言之，各個R20可各自獨立地選自式(I)化合物中所述之取代基的群組。當各個R20是相同的基團時，可使用2當量的R20MgX。當各個R20是不同時，可使用1當量的R20MgX及繼之使用1當量之不同的R20MgX。反應是在適當的溶劑(例如四氫呋喃(THF))中在-78℃至環溫的溫度範圍內進行1小時至24小時。可使反應混合物升溫至室溫。當反應實質上完全時，可用例如，水或甲醇，使反應驟停，式2產物係利用慣用方法單離，例如利用萃取，繼之使殘餘物於矽膠上層析純化。或者，化合物(S5-5)可藉由與烷基鋰試劑或由(雜)芳族化合物或(雜)芳族鹵化物與強鹼(例如LDA、LiHMP、n-BuLi、二級
BuLi、三級BuLi)產生的鋰試劑於適當的溶劑(例如己烷、THF、二***、二氯甲烷)中必要時在低溫下反應而製備。
此方法可在以適當的保護基(例如Boc)保護苯並咪唑上的N之後才進行以改良化學產率。
步驟5：(S5-6)之製備
化合物(S5-5)接著可在酸的存在下進行脫羥基反應以得到對應的烯，例如化合物(S5-6)。須明白的是，各種有機和無機酸均可利於此反應。適合的溶劑包含甲苯或乙腈。反應亦可以純質形式進行，即使用酸試劑作為溶劑。可使用的強酸的實例包含硫酸或磷酸以及三氟乙酸。反應是在適當的溶劑中在氮氣下利用慣用的加熱方式或利用微波輻射加熱方式在約70至150℃的高溫下進行30分鐘至5小時。當反應實質上完全時，使反應冷卻至室溫。反應混合物可於水層與有機層之間分配。丟棄水層，有機層於矽膠上層析純化。或者，化合物(S5-6)可用於下一步驟無須純化。
步驟6：(S5-7)之製備
化合物(S5-6)接著可在適當的金屬觸媒和氫的存在下還原以得化合物(S5-7)。反應通常是在例如10%鈀/碳的觸媒和溶劑(例如乙醇或乙酸乙酯)的存在下進行。當反應實質上完全時，過濾出固體，在真空下濃縮濾液。反應混合物可於水層與有機層之間分配。丟棄水層，有機層
於矽膠上層析純化。須指明的是，化合物(S5-7)亦可直接由化合物(S5-5)使用熟悉此項技術人士立即可知的方法製備。
步驟7：(S5-8)之製備
化合物(S5-8)可接著由化合物(S5-5)藉由以氟化劑(例如DAST)於對親電性氟化反應惰性的溶劑(例如二氯甲烷)中在0℃至室溫之適當的溫度下處理而製備。
步驟8：(S5-9)之製備
化合物(S5-9)可接著由化合物(S5-8)藉由以氰化物(例如NaCN、KCN或CuCN)於極性溶劑(例如水、乙腈、DMF、THF、二噁烷或必要時混合溶劑系統)中在0℃至高溫之適當的溫度(較佳為室溫)下處理而製備。
(S5-5)之製備的替代方法
步驟9：(S5-10)之製備
化合物(S5-4)可藉由以LiOH、NaOH或KOH於水和極性溶劑(例如MeOH、EtOH、THF、二噁烷或必要時混合溶劑系統)中在室溫至高溫之適當的溫度下處理而水解得到羧酸(S5-10)。
步驟10：(S5-11)之製備
化合物(S5-11)可由羧酸(S5-10)藉由以N,O-二
甲基羥基胺鹽酸鹽、有機三級胺和適當的偶合劑(例如HATU、DCC或EDC)於適當的溶劑(例如DMF、THF、二噁烷或二氯甲烷)中及在室溫至高溫之適當的溫度下處理而製得。
步驟11：(S5-12)之製備
化合物(S5-12)可由化合物(S5-11)藉由在有機三級胺和必要時DMAP的存在下在室溫下以Boc2O保護苯並咪唑上的NH而製備。
步驟12和13：(S5-5)之製備
化合物(S5-12)接著以有機鋰試劑或有機鎂試劑於適當的溶劑(例如己烷、THF、二***、二噁烷或二氯甲烷)中在低溫至室溫下處理以導入2個相同或不同的R20至三級醇上。在某些情況，苯並咪唑的N上之保護基在反應期間掉下。但是，如果仍存在時，產物必須經TFA處理以除去Boc。
(S5-2)之製備的替代方法
當苯環的R2a或R2b位置被單氟化時，化合物(S5-15)可由化合物(S5-14)依據與反應圖1步驟1中所述類似的方法製備。接著，化合物(S5-15)可在產生NO2+的條件下硝基化(nitrated)，得化合物(S5-2)(R2a或R2b是F)。
(S5-13)之製備的替代方法
化合物(S5-13)可由化合物(S5-16)使用適當的強鹼(例如BuLi、二級BuLi或三級BuLi)在低溫(例如-78℃)下於適當的溶劑(例如己烷、THF或二***)中進行鋰化反應而製備。所產生的鋰中間物可以羰基衍生物(例如Wienreb醯胺)捕捉而得化合物(S5-13)。
(S5-13)之製備的替代方法
當化合物(S5-13)上的R20是飽和環系統時，所存在的酮可由化合物(S5-11)以3步驟順序製備。
步驟1：(S5-17)之製備
化合物(S5-11)藉由適當的還原劑(例如LAH)而還原而得化合物(S5-17)。
步驟2：(S5-18)之製備
飽和環前驅物可於適當的溶劑中以三級丁基氫過氧化物處理以產生自由基中間物(當環前驅物是環狀醚的情況)或以強鹼(例如LDA)處理以產生烯醇化鋰中間物(當環系統是環狀酮的情況)。中間物可與化合物(S5-17)反應以得醇(S5-18)。
步驟3：(S5-13)之製備
醇(S5-18)可被適當的氧化劑(例如Dess-Martin試劑)於適當的溶劑(例如二氯甲烷或氯仿)中氧化以
得化合物(S5-13)。
步驟1：式(S6-1)化合物之製備
化合物(S6-1)可如反應圖1步驟5中所述由化合物(S1-4)與亞硼酸的Suzuki偶合反應而製得。
步驟2：(Id)之製備
經取代的醯鹵(R5C(O)X，其中X是鹵基，例如Cl，及R5是烷基或雜烷基，而其各者可任意地經取代，如式(I)化合物中所描述)接著與化合物(S6-1)於適當的溶劑中在室溫下反應1-5小時以形成醯化的中間物。適當的溶劑包含鹼性有機溶劑(例如吡啶)。須明白的是，可使用其他適當的醯化試劑(例如醯溴或酸酐)取代醯氯。亦可使用其他的醯化策略，例如胜肽偶合，以形成此類醯化的中間物。當反應充份完成時，在低壓下除去溶劑，將粗質
之醯化的中間物置放於適當的酸性溶劑(例如冰醋酸)中。可接著加入強酸(例如三氟乙酸)，反應混合物在回流溫度下攪拌12-18小時。當反應實質上完全時，使反應混合物進行酸性溶劑的中和，及繼之萃取，經逆相高效液相層析純化，以適當的溶劑混合物(例如乙腈和水)洗提，單離出化合物(Id)。
步驟1：(S7-1)之製備
化合物(S7-1)係藉由於適合的有機溶劑(例如
二甲基甲醯胺)中在適合的鹼(例如碳酸銫)的存在下以R4b-X烷基化化合物(S1-3)而製備，其中R4b是任意經取代的烷基(如式(I)化合物中所定義)及X是適當的離去基(例如碘或三氟甲磺酸根)。混合起始物質及使之反應30分鐘至5小時。當反應實質上完全時，利用慣用方法單離出化合物(S7-1)，例如利用萃取，及於矽膠上層析純化。
步驟2：(S7-2)之製備
化合物(S7-1)的硝基基團可接著在適當的還原劑(例如氯化亞錫)的存在下於適當的溶劑(包含醇性溶劑，例如乙醇)中還原。混合起始物質並使之加熱至高溫(例如50至100℃)，且保持在高溫下達3至10小時。當反應實質上完全時，利用慣用方法單離出化合物(S7-2)，例如利用萃取，及於矽膠上層析純化。
步驟3：(S7-3)之製備
帶有取代基R5之適當地經取代的醯氯(如式(I)化合物中所定義)接著與化合物(S7-2)於適當的溶劑中反應，使之在接近室溫的溫度下反應一段時間例如1-5小時以形成醯化的中間物。適當的溶劑包含鹼性有機溶劑(例如吡啶)。須指明的是，可使用其他適當的醯化試劑(例如醯溴或酸酐)取代醯氯。當反應足夠完全時，在低壓下除去溶劑，將粗質之醯化的中間物置放於適當的酸性溶劑(例如冰醋酸)中。可接著加入強酸(例如濃鹽酸)，反應混
合物在回流溫度下攪拌12-18小時。當反應實質上完全時，利用慣用方法單離出化合物(S7-3)，例如以酸性溶劑中和及繼之萃取，可直接使用無須進一步純化或於矽膠上層析純化。
步驟4：(S7-4)之製備
化合物(S7-4)可藉由在鹼的存在下使化合物(S7-3)與如所示之市面購得的亞硼酸進行Suzuki偶合反應而製得。如上所示，亞硼酸是經碳-連結的芳基或雜芳基R3(如說明書中式(I)化合物所定義)所取代。須指明的是，亦可使用亞硼酸酯或其他適當的硼錯合物(即-BF3K鹽等)以取代亞硼酸。適合的觸媒可包含鈀觸媒，例如二氯化(1,3-二(2,6-二異丙基苯基)咪唑亞基)(3-氯吡啶基)鈀(II)(Peppsi-iPr)。適合的鹼可包含，例如，碳酸銫或1,8-二氮雜雙環十一-7-烯。適合的溶劑可包含有機溶劑和水的組合，包含，例如，二甲氧基乙烷或二甲基甲醯胺與水。反應是在適當的溶劑中在氮氣下在約70℃至150℃的高溫下進行約30秒至5小時。當反應實質上完全時，使反應冷卻至室溫。反應混合物可於水層與有機層之間分配。丟棄水層，有機層在低壓下濃縮，殘餘物經逆相高效液相層析純化，以適當的溶劑混合物(例如乙腈和水)洗提，單離出化合物(xiii)。或者，化合物(xiii)可經其他慣用方法純化，例如矽膠層析或再結晶。
經取代基R20取代之異硫氰酸酯，如此反應圖中所定義，與化合物(S6-1)於適當的溶劑(例如四氫呋喃)中在適當的鹼(例如三乙胺)的存在下在50至100℃反應1-5小時，此時加入活化的碳二亞胺例如1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，使反應繼續額外的1-5小時。當反應實質上完全時，在低壓下除去溶劑，粗質殘餘物經逆相高效液相層析純化，以適當的溶劑混合物(例如乙腈和水)洗提，單離出化合物(S8-1)。
反應圖9反應圖9描述製備式(S9-1)化合物之例示方法，其中R1a、R1b、R3和Ra係如式(I)化合物中所描述。
原碳酸酯C(ORa)4(其中Ra係如上所述，例如烷基、鹵烷基)與化合物(S5-1)在純質或在適當的酸(例如乙酸)的存在下反應，使之在25至150℃下反應30分鐘至18小時。當反應實質上完全時，在低壓下除去溶劑，粗質殘餘物經逆相高效液相層析純化，以適當的溶劑混合物(例如乙腈和水)洗提，或利用慣用方法例如矽膠層析單離出化合物(S9-1)。
反應圖10反應圖10描述製備式(S10-3)化合物之例示方法，其中R1a、R1b、R3和Ra係如式(I)化合物中所描述。
步驟1：(S10-1)之製備
化合物(S1-4)與適當的鹼(例如碳酸氫鈉)於適當的溶劑混合物(例如乙醇、乙腈、和水)中冷卻至低溫(例如0℃)。將如圖所示之適當的鹵化氰(cyanogen halide)(例如溴化氰)加至反應混合物中，使反應混合物升溫至室溫，並反應12-18小時。當反應實質上完全時，加入乙醇，過濾反應混合物，在真空下除去溶劑，粗質殘餘物藉由慣用方法(例如矽膠層析)純化，單離出化合物(S10-1)。
步驟2：(S10-2)之製備
化合物(S10-1)於適當的溶劑(例如四氫呋喃)
中與適當的鹼(例如三乙胺)混合。將適當的磺醯化試劑(例如環丙烷磺醯氯)加至反應混合物中，使反應物反應12至18小時之時間。當反應實質上完全時，反應混合物可藉由慣用方法單離，例如萃取及繼之除去有機溶劑，粗質殘餘物是藉由慣用方法純化，例如矽膠層析，單離出化合物(S10-2)。
步驟3：(S10-3)之製備
化合物(S10-3)可藉由化合物(S10-2)與經取代的亞硼酸之Suzuki偶合反應而製備，如上文的反應圖1中所述。
反應圖11反應圖11描述製備化合物(S11-7)之例示方法，其中Ra是如式(I)化合物中所描述。
步驟1：式(S11-1)之製備
化合物(S11-1)可藉由使市面購得的苄硫醇與市面購得的4-溴-2-氟-1-硝基苯在鹼(例如碳酸銫)的存在下偶合而製得。反應是在適當的溶劑(例如二甲基甲醯胺(DMF))中在0℃至室溫的溫度下進行約2小時。當反應實質上完全時，產物(S11-1)係利用慣用方法單離，例如利用萃取，及繼之使殘餘物於矽膠上層析純化。或者，化合物(S11-1)可用於下一步驟無須純化。
步驟2：式(S11-2)化合物之製備
化合物(S11-1)可接著在適當地經取代的鹵基
咪唑啶-2,4-二酮化合物(例如，1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮)的存在下氧化。反應通常是在酸的存在下於適當的溶劑中進行。適合的酸可包含，例如，乙酸。適合的溶劑可包含溶劑的組合，包含，例如，乙腈和水。反應係在0℃下進行，接著升溫至室溫，使之升溫至室溫並攪拌1小時，接著於食鹽水與乙酸乙酯之間分配。有機層經硫酸鈉乾燥及蒸發。粗質磺醯氯用於下一步驟無須進一步純化。
步驟3：(S11-3)之製備
化合物(S11-2)可接著與亞硼酸酯用於Suzuki偶合反應，如反應圖1步驟1中所述。
步驟4：(S11-4)之製備
化合物(S11-3)可溶於溶劑(例如HOAc)並以Zn粉在室溫下還原。在攪拌約25分鐘後，過濾出鋅粉。除去揮發性物質，粗質苯胺置於AcOEt中並以碳酸溶液沖洗，於矽膠上層析純化，得化合物(S11-5)。
步驟5：(S11-5)之製備
化合物(S11-4)可使用NO2BF4於例如DCM/乙腈的溶劑中進行硝基化。反應是在0℃下進行，接著溫度緩緩升溫至室溫過夜。接著蒸發溶劑，殘餘物溶於EtOAc，以飽和NaHCO3溶液沖洗。接著蒸發有機溶劑及
於矽膠上層析純化，得化合物(S11-5)。
步驟6：(S11-6)之製備
化合物(S11-5)可使用催化性氫化反應而還原。反應可於溶劑(例如MeOH)中進行且所用的觸媒是Pd(10%於碳上)。在室溫下反應2個小時。過濾反應混合物，及蒸發反溶劑。殘餘物接著於矽膠上層析純化，得化合物(S11-6)。
步驟7：(S11-7)之製備
化合物(S11-6)可與異硫氰酸酯衍生物反應。反應可於溶劑(例如THF)中在鹼(例如三乙胺)的存在下進行。將反應加熱至約80℃歷時3-5小時，接著加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽，及在80℃下加熱30分鐘。接著蒸發溶劑。接著殘餘物經prep-HPLC純化，得化合物(S11-7)。
(S12-1)之製備
化合物(S11-6)可如反應圖1替代步驟4中所述與經取代的羧酸反應以得化合物(S12-1)。
步驟1：(S13-1)之製備
化合物(S11-6)可與1,1’-硫羰基二咪唑於溶劑(例如DMF)中反應。反應在90℃的溫度下進行一夜，接著蒸發溶劑。殘餘物接著經prep-HPLC純化，得化合物(S13-1)。
步驟2：(S13-2)之製備
化合物(S13-1)可與碘化物衍生物(例如任意經取代的烷基碘)於溶劑(例如EtOH)中在鹼(例如KOH)的存在下反應。反應在室溫下進行一夜，接著蒸發溶劑。殘餘物接著經prep-HPLC純化，得化合物(S13-2)。
步驟1：(S14-1)之製備
化合物(S13-2)可與2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪和H2O2於溶劑(例如乙腈)中反應。反應在室溫下進行一夜，接著蒸發溶劑。殘餘物接著經prep-HPLC純化，得化合物(S14-1)。
(S15-1)之製備
化合物(S13-2)可與mCPBA或H2O2於溶劑(例如DCM)中反應。反應在室溫下進行30分鐘，接著蒸發溶劑。殘餘物接著經prep-HPLC純化，得化合物(S15-1)。
下列實例詳細說明其他方面，並提供其他的式(I)化合物。
實例1
N-環戊基-2-(環丙基甲基胺基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-1)
步驟1：1-溴-3-苄硫基-4-硝基苯之製備
在0℃下，在氮氣下，苄基硫醇(2.36g，19mmol)逐滴加至1-溴-3-氟-4-硝基苯(5g，19mmol)、碳酸銫(7.87g，57mmol)於DMF(25mL)中的混合物中。使反應混合物升溫至室溫，攪拌2小時，及於乙酸乙酯和水之間分配。有機層經食鹽水(4x)沖洗，以硫酸鈉乾燥及濃縮。以熱EtOAc結晶，得產物1-溴-3-苄硫基-4-硝基苯。
步驟2：5-溴-N-環戊基-2-硝基苯磺醯胺之製備
固態1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮(1.21g，6.19mmol)加至1-溴-3-苄硫基-4-硝基苯(1g，3.09mmol)於乙腈(25mL)、乙酸(1mL)和水(0.62mL)所形成的冰冷懸浮液中。使澄清溶液升溫至室溫並攪拌1小時，接著於食鹽水和乙酸乙酯之間分配。有機層經硫酸鈉乾燥及蒸發。粗質磺醯氯(rf=0.23，於9：1己烷/乙酸乙酯中，起始物rf=0.57)用於下一步驟無須進一步純化。
在0℃下，在環戊基胺(0.52g，6.18mmol)於吡啶(5mL)所形成的溶液中加入於DCM(5mL)中之上述的磺醯氯。反應在室溫下攪拌15分鐘，接著於食鹽水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水和稀HCl沖洗，再次以食鹽水沖洗，及以硫酸鈉乾燥。於矽膠上純化(rf=0.33於9：1己烷/乙酸乙酯中)，得產物5-溴-N-環戊基-2-硝基苯磺醯胺之灰白色粉末。
步驟3：N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-硝基苯磺醯胺之製備
在氮氣下，在5-溴-N-環戊基-2-硝基苯磺醯胺(1.394g，4mmol)、3,5-二甲基異噁唑-4-亞硼酸頻那醇酯(1.78g，8mmol)、PEPPSITM-IPr(Sigma-Aldrich Corporation)(0.271g，0.4mmol)和碳酸銫(3.90g，12mmol)的混合物中加入二甲氧基乙烷(20mL)和水(10mL)。反應混合物經N2脫氣，接著加熱至90℃歷時1小時。混合物於水和乙酸乙酯之間分配，有機層經濃縮及以矽膠層析純化(梯度DCM至DCM/乙酸乙酯=1/1)，得產物N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-硝基苯磺醯胺的白色粉末。
步驟4：2-胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺之製備
在室溫下，在攪拌的情況下使N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-硝基苯磺醯胺(1.27g，3.5mmol)溶於AcOH，分批加入Zn粉(20g)(5x，間隔5分
鐘)。在攪拌25分鐘之後，過濾出Zn粉。除去揮發性物質，粗質苯胺置於EtOAc中，以碳酸鹽水溶液沖洗4次，以管柱層析純化(rf=0.2，己烷/EtOAc：1/1)，得2-胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺的白色粉末。
步驟5：2-胺基-3-溴-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺之製備
2-胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(0.26g，0.763mmol)置於DMF(5mL)中及冷卻至0℃。加入NBS(0.136g，0.763mmol)，在0℃下攪拌10分鐘及繼之在室溫下攪拌20分鐘。溶液經EtOAc(20mL)稀釋，及以食鹽水沖洗5次。產物(rf=0.5，己烷/EtOAc=1/1)經管柱層析(CC)純化(負載於DCM，梯度己烷至己烷/EtOAc=1/1)，得2-胺基-3-溴-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺的白色粉末。
步驟6：2-胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺之製備
2-胺基-3-溴-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(4g)溶於MeOH(150mL)和DCM(10mL)。在溶液中加入Pd/C(2g，10%，於碳上)，在燒瓶內充入H2。一夜後反應完全。過濾反應混合物及蒸發溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-70% EtOAc/己烷)，得2-胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺。
步驟7：2-胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-硝基苯磺醯胺之製備
2-胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(336mg，1mmol))溶於DCM/乙腈(15/15mL)。在0℃下，在溶液中加入NO2BF4(1.4mmol，2.8mL(0.5M))。溫度緩緩上升至室溫。1小時後反應完成約30%。在溶液中加入0.1當量NO2BF4。3小時後反應完成約50%。在溶液中另外加入0.2當量NO2BF4並在室溫下攪拌一夜。接著蒸發溶劑，殘餘物溶於EtOAc，以飽和
NaHCO3溶液沖洗。接著蒸發有機溶劑及以矽膠管柱層析純化(0-60% EtOAc/己烷)，得2-胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-硝基苯磺醯胺。
步驟8：2,3-二胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺之製備
2-胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-硝基苯磺醯胺(400mg)溶於MeOH(20mL)。在溶液中加入Pd/C(200mg，10%，於碳上)，接著將溶液置於氫氣氛中且同時攪拌。當反應完全後，過濾混合物及蒸發溶劑。殘餘物接著經矽膠管柱層析純化(0-20% MeOH/DCM)，得2,3-二胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺。
步驟9：N-環戊基-2-(環丙基甲基胺基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺之製備
2,3-二胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(20mg，0.06mmol)溶於THF(1mL)，於此溶液加入環丙基甲基異硫氰酸酯(8mg，0.07mmol)和三乙胺(84μL)。反應在80℃下加熱一夜，接著加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(13mg，0.07mmol)並在80℃下加熱2小時。接著在真空下蒸發溶劑，殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得N-環戊基-2-(環丙基甲基胺基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺。
C21H27N5O3S。430.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.65(s，1H)，7.54(s，1H)，3.66-3.57(m，3H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)，2.00-1.51(m，4H)，1.49-1.39(m，4H)，0.84-0.80(m，1H)，0.32-0.27(m，2H)，0.08-0.05(m，2H)。
實例2
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(3-甲氧基丙基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-2)
2,3-二胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(25mg，0.07mmol)(見實例1步驟8)溶於THF(1mL)。在溶液中加入3-甲氧基丙基異硫氰酸酯(11mg，0.09mmol)和三乙胺(300μL)。反應在80℃下加熱4小時，接著加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(16mg，0.08mmol)並在80℃下加熱30分鐘。接著在真空下蒸發溶劑，殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(3-甲氧基丙基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺。
C21H29N5O4S。448.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.56(s，1H)，7.53(s，1H)，3.66-3.57(m，5H)，3.38(s，3H)，2.44(s，3H)，2.27(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，2.00-1.51(m，4H)，1.49-1.39(m，4H)。
實例3
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-巰基-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-3)
2,3-二胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(40mg，0.12mmol)溶於DMF(2mL)。在溶液中加入1,1’-硫羰基二咪唑(43mg，0.24mmol)。反應在90℃下加熱一夜，接著在真空下蒸發。殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-巰基-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺。
C17H20N4O3S2。393.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.66(s，1H)，7.36(s，1H)，3.75-3.55(m，1H)，2.32(s，3H)，2.28(s，3H)，2.09-1.85(m，4H)，1.64-1.47(m，4H)。
實例4
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲硫基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-4)
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-巰基-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(12mg，0.03mmol)溶於EtOH
(2mL)。在溶液中加入甲基碘(5mg，0.037mmol)和KOH(2.5mg，0.045mmol)。攪拌反應一夜，接著在真空下蒸發。殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲硫基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺。
C18H22N4O3S2。407.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.54(s，1H)，7.35(s，1H)，3.62-3.48(m，1H)，2.58(s，3H)，2.33(s，3H)，2.27(s，3H)，2.07-1.88(m，4H)，1.68-1.45(m，4H)。
實例5
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲基亞磺醯基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-5)
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲硫基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(3.4mg，0.008mmol)溶於CH3CN(1mL)。在溶液中加入2,4,6-三氯-1,3,5-三嗪(1.5mg，0.008mmol)和H2O2(0.2mL，30%水溶液)。攪拌反應一夜，接著在真空下蒸發。殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲基亞磺醯基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺。
C18H22N4O4S2。423.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.68(s，1H)，7.42(s，1H)，3.71-3.52(m，1H)，2.98(s，3H)，2.34(s，3H)，2.29(s，3H)，2.11-1.92(m，4H)，1.72-1.44(m，4H)。
實例6
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲磺醯基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-6)
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲基亞磺醯基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(3.4mg，0.008mmol)溶於DCM(1mL)。在溶液中加入mCPBA(2.6mg，0.015mmol)和H2O2(1mL，30%水溶液)。攪拌反應30分鐘接著在真空下蒸發。殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲磺醯基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺。
C18H22N4O5S2。439.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.91(s，1H)，7.85(s，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.49(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，1.64-1.60(m，4H)，1.45-1.29(m，4H)。
實例7
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-7)
2,3-二胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(20mg，0.06mmol)溶於4N HCl(2mL)。在溶液中加入三氟乙酸(65mg，0.6mmol)。反應經回流加熱一夜，接著在真空下蒸發。殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺。
C18H19F3N4O3S。429.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.51(s，1H)，7.45(s，1H)，3.62-3.52(m，1H)，2.44(s，3H)，2.31(s，3H)，1.68-1.52(m，4H)，1.42-1.25(m，4H)。
實例8
4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-8)
步驟1：4-(3,5-二甲基吡唑-4-基)-2-硝基苯胺之製備
起始物4-溴-2-硝基苯胺(1g，4.6mmol)和3,5-二甲基異噁唑-4-亞硼酸頻那醇酯(2g，9.2mmol)加至1,2-二甲氧基乙烷(12mL)和水(6mL)的溶劑混合物中。在上述混合物中加入PEPPSI-IPr(312mg，0.46mmol)和Cs2CO3(4.5g，13.8mmol)。反應混合物在120℃下加熱30分鐘。反應混合物接著經EtOAc(100mL)稀釋，以食鹽水(50mL×2)沖洗。蒸發有機溶劑，殘餘物溶於DCM及以矽膠層析純化(於50% EtOAc/己烷洗提出產物)，得4-(3,5-二甲基吡唑-4-基)-2-硝基苯胺之黃色固體。
C11H11N3O3。234.3(M+1)。
步驟2：4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺之製備
起始化合物4-(3,5-二甲基吡唑-4-基)-2-硝基苯胺(1g，4.6mmol)加至EtOH(50mL)中，在混合物中加入I2(1.4g，5.5mmol)和AgNO3(0.94g，5.5mmol)。反應
混合物在室溫下攪拌一夜。蒸發溶劑，接著殘餘物溶於EtOAc(50mL)及以食鹽水(30mL×2)沖洗。蒸發有機物，殘餘物溶於DCM及以矽膠管柱層析純化(於35% EtOAc/己烷洗提出產物)，得4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺之橙色固體。
C11H10IN3O3。360.2(M+1)。
步驟3：5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺之製備
4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺(0.9g，2.5mmol)加至EtOH(50mL)，在混合物中加入SnCl2(2.4g，12.5mmol)。反應混合物在75℃下攪拌7小時。蒸發溶劑，接著殘餘物溶於EtOAc(100mL)，及以1N NaOH(100mL×3)沖洗。蒸發有機溶劑，殘餘物溶於DCM及以矽膠管柱層析純化(於60% EtOAc/己烷洗提出產物)，得5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺之棕色固體。
C11H12IN3O。330.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 2.21(s，3H)，2.39(s，3H)，7.16(d，1H)，7.62(d，1H)。
步驟4：4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑之製備
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(0.92g，2.8mmol)溶於吡啶(10mL)，在溶液中加入環丙基羰基氯(0.29g，2.8mmol)。反應在室溫下攪拌3小時，接著蒸發溶劑。殘餘物溶於乙酸(5mL)，在溶液中加入鹽酸(1mL)。反應混合物接著在100℃下加熱一夜。接著在低壓下蒸發酸，殘餘物溶於DCM及以矽膠管柱層析純化(於70% EtOAc/己烷洗提出產物)，得產物4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑之棕色固體。
C15H14IN3O。380.1(M+1)。
步驟5：4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑之製備
3,5-二甲基吡唑-4-亞硼酸頻那醇酯(29mg，0.13mmol)加至4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-
3,5-二甲基異噁唑(25mg，0.066mmol)於1,2-二甲氧基乙烷和水(2/1mL)所形成的溶液中。在混合物中加入碳酸銫(65mg，0.2mmol)和PEPPSI-IPr(5mg，0.0066mmol)。將反應置於微波反應器中並在120℃下加熱30分鐘，接著在真空下蒸發。殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C20H21N5O。348.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.56(s，1H)，7.32(s，1H)，2.46(s，3H)，2.45-2.44(m，1H)，2.30(s，3H)，2.21(s，6H)，1.53-1.51(m，2H)，1.41-1.39(m，2H)。
實例9
4-(2-環丙基-7-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-9)
在配備攪拌子的0.5至2mL Smith反應瓶中加入2-甲基吡啶-3-基亞硼酸(0.45mmol，62mg)、4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(37.9mg，0.1mmol)(實例8步驟4)、碳酸鉀(0.90mmol，125mg)、和PEPPSI-IPr觸媒(0.01mmol，6.8mg)。以塑膠軟
塞蓋住反應瓶，抽真空及以N2回填重複三次，及繼之加入1,4-二噁烷(0.4mL)和水(0.1mL)。反應混合物接著在微波反應器中在130℃下加熱30分鐘。接著利用針筒移除有機層，過濾，及直接注射以利用製備型逆相高效能液相層析進行純化(Phenomenex Gemini C18管柱，5%至50%梯度乙腈/水，含0.1% TFA)，得4-(2-環丙基-7-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑之TFA鹽。
C21H20N4O。345.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.81(dd，J=5.7，1.5Hz，1H)，8.43(dd，J=7.9，1.5Hz，1H)，7.93(dd，J=7.8，5.8Hz，1H)，7.70(d，J=1.4Hz，1H)，7.42(d，J=1.5Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.47(s，3H)，2.45-2.34(m，1H)，2.31(s，3H)，1.53-1.42(m，2H)，1.39-1.31(m，2H)。
實例10
4-(2-環丙基-7-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-10)
4-(2-環丙基-7-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(5.8mg，13%)之TFA鹽係
依據與實例9類似的方法以3-甲基吡啶-4-基亞硼酸取代2-甲基吡啶-3-基亞硼酸而製備。
C21H20N4O。345.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.77(s，1H)，8.68(d，J=5.6Hz，1H)，7.81(d，J=5.5Hz，1H)，7.63(d，J=1.5Hz，1H)，7.32(d，J=1.5Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.35(s，3H)，2.35-2.29(m，1H)，2.29(s，3H)，1.44-1.34(m，2H)，1.34-1.24(m，2H)。
實例11
4-(2-環丙基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-11)
4-(2-環丙基-7-(4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(4.4mg，9.9%)之TFA鹽係依據與實例9類似的方法以4-甲基吡啶-3-基亞硼酸取代2-甲基吡啶-3-基亞硼酸而製備。
C21H20N4O。345.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.68(d，J=4.4Hz，1H)，7.83(d，J=5.5Hz，1H)，7.64(d，J=1.4Hz，1H)，7.35(d，J=1.4Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.43(s，3H)，2.39-2.33(m，
1H)，2.31(s，3H)，1.46-1.36(m，2H)，1.36-1.25(m，2H)。
實例12
4-(2-環丙基-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-12)
4-(2-環丙基-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(21mg，46%)之TFA鹽係依據與實例9類似的方法以1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑取代2-甲基吡啶-3-基亞硼酸而製備。
C20H21N5O。348.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.75(d，J=1.4Hz，1H)，7.53(s，1H)，7.46(d，J=1.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.59-2.40(m，4H)，2.31(s，3H)，2.00(s，3H)，1.65-1.51(m，2H)，1.51-1.35(m，2H)。
實例13
4-(2-環丙基-7-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-13)
4-(2-環丙基-7-(咪唑並[1,2-a]吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(10mg，20%)之TFA鹽係依據與實例9類似的方法以3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)咪唑並[1,2-a]吡啶取代2-甲基吡啶-3-基亞硼酸而製備。
C22H19N5O。370.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.42(dd，J=6.9，1.0Hz，1H)，8.34(d，J=1.3Hz，1H)，8.06-8.01(m，2H)，7.83-7.77(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.47(ddd，J=7.0，4.9，3.3Hz，1H)，2.46-2.33(m，4H)，2.26(s，3H)，1.50-1.37(m，2H)，1.32(dd，J=8.2，3.7Hz，2H)。
實例14
4-(2-環丙基-7-(喹啉-8-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-14)
4-(2-環丙基-7-(喹啉-8-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-
基)-3,5-二甲基異噁唑(1.7mg，2.8%)之TFA鹽係依據與實例9類似的方法以喹啉-8-基亞硼酸取代2-甲基吡啶-3-基亞硼酸而製備。
C24H20N4O。381.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.82(dd，J=4.3，1.7Hz，1H)，8.54(dd，J=8.3，1.7Hz，1H)，8.18(dd，J=8.2，1.3Hz，1H)，7.97(dd，J=7.1，1.4Hz，1H)，7.82(dd，J=8.0，7.3Hz，2H)，7.69-7.63(m，2H)，2.48(s，3H)，2.40-2.33(m，1H)，2.32(s，3H)，1.53-1.42(m，2H)，1.39-1.27(m，2H)。
實例15
4-(2-環丙基-7-(喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-15)
4-(2-環丙基-7-(喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(30mg，49%)之TFA鹽係依據與實例9類似的方法以喹啉-5-基亞硼酸取代2-甲基吡啶-3-基亞硼酸而製備。
C24H20N4O。381.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.08(dd，J=4.7，1.5Hz，1H)，8.35
(dd，J=18.7，8.5Hz，2H)，8.11(dd，J=8.6，7.2Hz，1H)，7.93(dd，J=7.1，1.0Hz，1H)，7.79-7.69(m，2H)，7.53(d，J=1.5Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.36(tt，J=8.5，5.1Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.53-1.42(m，2H)，1.40-1.29(m，2H)。
實例16
4-(2-環丙基-7-(異喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-16)
4-(2-環丙基-7-(異喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(26.7mg，44%)之TFA鹽係依據與實例9類似的方法以異喹啉-5-基亞硼酸取代2-甲基吡啶-3-基亞硼酸而製備。
C24H20N4O。381.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.82(s，1H)，8.62(d，J=8.3Hz，1H)，8.53(d，J=6.6Hz，1H)，8.29(dd，J=7.2，1.0Hz，1H)，8.14(dd，J=8.2，7.3Hz，1H)，7.98(d，J=6.6Hz，1H)，7.77(d，J=1.4Hz，1H)，7.55(d，J=1.4Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.37(tt，J=8.4，5.0Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.52-1.42(m，2H)，1.41-1.29(m，
2H)。
實例17
4-(2-環丙基-7-(異喹啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-17)
4-(2-環丙基-7-(異喹啉-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(10.2mg，17%)之TFA鹽係依據與實例9類似的方法以異喹啉-4-基亞硼酸取代2-甲基吡啶-3-基亞硼酸而製備。
C24H20N4O。381.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.86(s，1H)，8.78(s，1H)，8.61(d，J=8.0Hz，1H)，8.14(ddd，J=8.4，7.0，1.3Hz，1H)，8.06(ddd，J=8.2，7.0，1.1Hz，1H)，7.88(d，J=8.4Hz，1H)，7.84(d，J=1.5Hz，1H)，7.64(d，J=1.4Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.41(tt，J=8.4，5.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，1.56-1.45(m，2H)，1.43-1.33(m，2H)。
實例18
4-(2-環丙基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-
3,5-二甲基異噁唑(1020-18)
在配備攪拌子的2至5mL Smith反應瓶中加入6-甲基喹啉-5-基亞硼酸(3mmol，561mg)、4-(2-環丙基-7-碘-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(379mg，1mmol)、碳酸鉀(10mmol，1.38g)、和PEPPSI-IPr觸媒(0.1mmol，68mg)。以塑膠軟塞蓋住反應瓶，抽真空及以N2回填重複三次，及繼之加入1,4-二噁烷(4mL)和水(1mL)。反應混合物接著在微波反應器中在135℃下加熱1小時。接著利用針筒移除有機層，過濾，直接注射以利用製備型逆相高效能液相層析進行純化(Phenomenex Gemini C18管柱，5%至50%梯度乙腈/水，含0.1%TFA)。含有所欲產物的洗提餾份接著在低壓下濃縮並再次使用矽膠層析純化(0%至20%梯度甲醇/乙酸乙酯)，得4-(2-環丙基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C25H22N4O。395.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.48(dd，J=6.9，1.0Hz，1H)，8.39(d，J=1.3Hz，1H)，8.12-8.07(m，2H)，7.89-7.83(m，1H)，7.74-7.68(m，1H)，7.52(ddd，J=7.0，4.9，3.3Hz，1H)，2.51-2.38(m，4H)，2.31(s，3H)，1.55-1.43
(m，2H)，1.42-1.29(m，2H)。
實例19
4-(2-環丙基-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-19)
於微波反應器中，在15℃下，4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(50.0mg，0.132mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中經2-苯基吡啶-3-基亞硼酸(39.4mg，0.198mmol，1.5當量)和2M Na2CO3(aq)(1mL)在PEPPSI-IPr(4.5mg，0.0066mmol，0.05當量)的存在下處理10分鐘。在反應混合物中加入水(30mL)和EtOAc(70mL)，接著混合物經Celite(3g)過濾，接著自濾液分離出有機層。有機層經食鹽水(30mL)沖洗及以Na2SO4乾燥。在低壓下除去溶劑得粗產物。粗產物經製備型HPLC純化(5-95%乙腈：水，含0.05%三氟乙酸，Phenomenex Luna C18管柱)，得4-(2-環丙基-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C26H22N4O。MS.407.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.87(dd，J=5.0，1.7Hz，1H)，8.35(dd，J=8.3，1.7Hz，1H)，7.83(dd，J=8.3，5.0Hz，1H)，
7.56(d，J=1.7Hz，1H)，7.42-7.28(m，5H)，7.22(d，J=1.7Hz，1H)，2.43-2.34(m，1H)，2.22(s，3H)，2.05(s，3H)，1.52-1.46(m，2H)，0.36-1.30(m，2H)。
實例20
4-(2-環丙基-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-20)
4-(2-環丙基-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例19類似的方法使用5-(4-氟苯基)-1H-吡唑-4-基亞硼酸而合成得到。
C24H20FN5O。MS.414.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.03(s，1H)，7.53(d，J=1.5Hz，1H)，7.41(dd，J=8.8，5.3Hz，2H)，7.20(d，J=1.5Hz，1H)，7.07(t，J=8.8Hz，2H)，2.42(tt，J=8.5，5.1Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.12(s，3H)，1.56-1.46(m，2H)，1.35(dt，J=7.5，4.7Hz，2H)。
實例21
4-(4-(聯苯-2-基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲
基異噁唑(1020-21)
4-(4-(聯苯-2-基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例19類似的方法使用聯苯-2-基亞硼酸而合成得到。
C27H23N3O。MS.406.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.66-7.09(m，11H)，2.43-2.32(m，1H)，2.20(s，3H)，2.03(s，3H)，1.54-1.44(m，2H)，1.38-1.27(m，2H)。
實例22
4-(4-(2-苄基苯基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-22)
4-(4-(2-苄基苯基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例19類似的方法使用2-苄基苯基亞硼酸而合成得到。
C28H25N3O。MS.420.2(M+1)。1H NMR
(MeOH-d 4)δ 7.60-7.50(m，3H)，7.45(td，J=7.2，2.0Hz，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.21(d，J=1.4Hz，1H)，7.02-6.93(m，3H)，6.67-6.60(m，2H)，3.92(d，J=11.5Hz，1H)，3.87(d，J=11.5Hz，1H)，2.40(s，1H)，2.25(s，1H)，2.30-2.22(m，1H)，1.53-1.45(dt，J=8.1，3.5Hz，1H)，1.35-1.27(m，1H)。
實例23
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)苯甲醯胺(1020-23)
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)苯甲醯胺係依據與實例19類似的方法使用4-胺甲醯基苯基-亞硼酸而合成得到。
C22H20N4O2。MS.373.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.1(d，J=8.3Hz，2H)，7.80(d，J=8.3Hz，2H)，7.62(d，J=1.5Hz，1H)，7.52(d，J=1.5Hz，1H)，2.56-2.48(tt，J=8.5，5.0Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，1.61-1.50(m，2H)，1.50-1.41(m，2H)。
實例24
3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)苯甲醯胺(1020-24)
3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)苯甲醯胺係依據與實例19類似的方法使用3-胺甲醯基苯基-亞硼酸而合成得到。
C22H20N4O2。MS.373.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.16(t，J=1.4Hz，1H)，8.02(dt，J=7.7，1.4Hz，1H)，7.88(dt，J=7.7，1.4Hz，1H)，7.71(t，J=7.7Hz，1H)，7.61(d，J=1.4Hz，1H)，7.54(d，J=1.4Hz，1H)，2.56-2.47(m，1H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，1.58-1.50(m，2H)，1.49-1.42(m，2H)。
實例25
4-(2-環丙基-4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-25)
4-(2-環丙基-4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例19類似的方法使用2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基亞硼酸而合成得到。
C22H22N4O2。MS.374.9(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.17(d，J=5.3Hz，1H)，7.62(d，J=1.5Hz，1H)，7.34(d，J=1.5Hz，1H)，7.07(d，J=5.3Hz，1H)，3.86(s，3H)，2.50-2.38(m，2H)，2.46(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，1.56-1.49(m，2H)，1.46-1.35(m，2H)。
實例26
4-(2-環丙基-4-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-26)
4-(2-環丙基-4-(2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例19類似的方法使用2-乙氧基-4-甲基吡啶-3-基亞硼酸而合成得到。
C23H24N4O2。MS.388.9(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.14(d，J=5.3Hz，1H)，7.62(d，J=1.4
Hz，1H)，7.34(d，J=1.4Hz，1H)，7.04(d，J=5.3Hz，1H)，4.40-4.23(m，2H)，2.46(s，3H)，2.46-2.38(m，1H)，2.29(s，3H)，2.19(s，3H)，1.60-1.47(m，2H)，1.45-1.34(m，2H)，1.15(t，J=7.0Hz，3H)。
實例27
3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-4-甲基吡啶-2-醇(1020-27)
4-(2-環丙基-4-(2-甲氧基-4-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(40.0mg，0.08189mmol)於TFA(3mL)所形成的溶液於微波反應器中在160℃下加熱1小時。在低壓下除去溶劑得粗物質。粗物質經製備型HPLC純化(5-95%乙腈：水，含0.05%三氟乙酸，Phenomenex Luna C18管柱)，得3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-4-甲基吡啶-2-醇。
C21H20N4O2。MS.361.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.59(d，J=1.4Hz，1H)，7.50(d，J=6.8Hz，1H)，7.34(d，J=1.5Hz，1H)，6.50(d，J=6.8Hz，1H)，2.47-2.39(m，1H)，2.45(s，3H)，2.28(s，
3H)，2.18(s，3H)，1.57-1.47(m，2H)，1.44-1.37(m，2H)。
實例28
(E)-4-(2-環丙基-4-(己-3-烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-28)
4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(100mg，0.265mmol)(實例8步驟4)、(Z)-3-己烯基-3-亞硼酸鄰苯二酚酯(81mg，0.400mmol)、碳酸銫(260mg，0.8mmol)和PEPPSI-IPrTM(18mg，0.026mmol)於10mL DME：H2O(2：1)所形成的懸浮液於密封瓶中利用微波在110℃下加熱90分鐘。接著冷卻反應，及於水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。於矽膠上純化(rf=0.5，60%乙酸乙酯/己烷)，得(E)-4-(2-環丙基-4-(己-3-烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑之灰白色固體。
C21H25N3O。336.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.28(d，J=1.5Hz，1H)，6.92(d，J=1.6Hz，1H)，5.68(t，J=7.2Hz，1H)，2.66(q，J=7.5Hz，2H)，2.47-2.17(m，9H)，1.38-1.24(m，1H)，1.20-
1.08(m，7H)，0.95(t，J=7.5Hz，3H)。
實例29
4-(2-環丙基-4-(2,6-二甲基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-29)
2,6-二甲基苯基亞硼酸頻那醇酯(33mg，0.22mmol)加至4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(40mg，0.11mmol)(實例8步驟4)於1,2-二甲氧基乙烷和水(2/1mL)所形成的溶液中。在混合物中加入碳酸銫(107mg，0.33mmol)和PEPPSI-IPr(8mg，0.011mmol)。將反應置於微波反應器中並在120℃下加熱30分鐘，接著在真空下蒸發。殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得4-(2-環丙基-4-(2,6-二甲基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C23H23N3O。358.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.58(s，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.06-7.02(m，1H)，6.93-6.90(m，2H)，2.45(s，3H)，2.39-2.33(m，1H)，2.29(s，3H)，2.28(s，3H)，1.50-1.45(m，2H)，1.38-1.35(m，2H)。
實例30
4-(2-環丙基-4-鄰甲苯基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-30)
4-(2-環丙基-4-鄰甲苯基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例29類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與2-甲基苯基亞硼酸反應而合成得到。
C22H21N3O。344.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.75(dd，J=5.0，1.3Hz，1H)，8.33(d，J=8.5Hz，1H)，8.08(d，J=8.6Hz，1H)，7.82-7.74(m，1H)，7.65-7.62(m，1H)，7.20(s，1H)，2.74-2.71(m，1H)，2.35(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(s，3H)，1.14-1.10(m，2H)，0.97-0.82(m，2H)。
實例31
4-(2-環丙基-4-苯基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-31)
4-(2-環丙基-4-苯基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(40mg，46%)係依據與實例29類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與苯基亞硼酸反應而合成得到。
C21H19N3O。330.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.78(d，J=53.8Hz，2H)，7.54(t，J=7.0Hz，2H)，7.45(d，J=9.1Hz，2H)，7.16(s，1H)，2.46(s，3H)，2.31(s，4H)，1.25-1.07(m，4H)。
實例32
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)苯酚(1020-32)
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)苯酚係依據與實例29類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷
-2-基)苯酚反應而合成得到。
C21H19N3O2。346.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.47(s，2H)，7.31(s，1H)，7.05(s，1H)，6.99-6.87(m，2H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，2.19(d，J=6.2Hz，1H)，1.20-1.06(m，4H)。
實例33
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2,6-二甲基苯酚(1020-33)
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2,6-二甲基苯酚係依據與實例29類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與4-羥基-3,5-二甲基苯基亞硼酸頻那醇酯反應而合成得到。
C23H23N3O2。374.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.31(d，J=1.5Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.06(d，J=1.6Hz，1H)，2.44(s，3H)，2.33(s，6H)，2.29(s，3H)，2.27-2.21(m，1H)，1.17(ddd，J=7.6，4.0，2.5Hz，4H)。
實例34
4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-34)
4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例29類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與3,5-二甲基苯基亞硼酸反應而合成得到。
C23H23N3O。358.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.34(d，J=29.8Hz，3H)，7.11(d，J=8.2Hz，2H)，2.44(d，J=13.2Hz，9H)，2.31(s，3H)，2.24(p，J=6.8Hz，1H)，1.23-1.07(m，4H)。
實例35
4-(2-環丙基-4-(2,3-二甲基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-35)
4-(2-環丙基-4-(2,3-二甲基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例29類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與2,3-二甲基苯基亞硼酸反應而合成得到。
C23H23N3O。358.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.41(s，1H)，7.31-7.08(m，3H)，6.94(d，J=1.6Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.40(s，3H)，2.30(s，3H)，2.10(s，4H)，1.24-1.04(m，4H)。
實例36
4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-36)
4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲氧基苯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例29類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與2-(3,5-二甲氧基)-苯基-4,4,5,5-四甲基-(1,3,2)-二氧硼雜環戊烷反應而合成得到。
C23H23N3O3。390.3(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.45-7.30(m，1H)，7.15(d，J=1.7
Hz，1H)，6.87(s，2H)，6.65-6.48(m，1H)，3.87(s，6H)，2.46(s，3H)，2.30(s，4H)，1.24-1.05(m，4H)。
實例37
(E)-4-(2-環丙基-4-苯乙烯基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-37)
(E)-4-(2-環丙基-4-苯乙烯基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例29類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與反式-2-苯基乙烯基亞硼酸反應而合成得到。
C23H21N3O。356.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.77-7.64(m，3H)，7.50-7.35(m，4H)，7.33-7.24(m，2H)，2.45(s，3H)，2.30(s，4H)，1.33-1.16(m，4H)。
實例38
4-(2-環丙基-4-(1-苯基乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-38)
4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(100mg，0.265mmol)(實例8步驟4)、1-苯基乙烯基亞硼酸(59mg，0.400mmol)、碳酸銫(260mg，0.8mmol)和PEPPSI-IPrTM(18mg，0.026mmol)於10mL DME：H2O(2：1)所形成的懸浮液於密封瓶中利用微波在110℃下加熱90分鐘。接著冷卻反應，及於水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。於矽膠上純化(rf=0.6，60%乙酸乙酯/己烷)，得4-(2-環丙基-4-(1-苯基乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C23H21N3O。356.2(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ 7.48(s，1H)，7.39(m，5H)，7.04(s，1H)，5.73(s，1H)，5.59(br，1H)，3.69(s，1H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H)，1.87(br，1H)，1.14-1.03(m，4H)。
實例39
4-(2-環丙基-4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-39)
4-(2-環丙基-4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例38類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與1-(4-氟苯基)乙烯基亞硼酸頻那醇酯反應而合成得到。
C23H20FN3O。374.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.61-7.24(m，3H)，7.09(t，J=8.8Hz，2H)，6.93(d，J=1.5Hz，1H)，5.93(d，J=0.9Hz，1H)，5.63(s，1H)，2.40(s，3H)，2.33-2.10(m，4H)，1.27-1.07(m，4H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4)δ -116.27。
實例40
4-(2-環丙基-4-(1-(3-氟苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-40)
4-(2-環丙基-4-(1-(3-氟苯基)乙烯基)-1H-苯並
[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例38類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與1-(3-氟苯基)乙烯基亞硼酸頻那醇酯反應而合成得到。
C23H20FN3O。374.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.46-7.30(m，2H)，7.23-7.01(m，3H)，6.89(d，J=1.6Hz，1H)，5.99(d，J=1.0Hz，1H)，5.70(s，1H)，3.67(s，1H)，2.39(s，3H)，2.26-2.12(m，4H)，1.19-1.09(m，4H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4)δ -116.09。
實例41
4-(4-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-41)
4-(4-(1-(4-氯苯基)乙烯基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例38類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與1-(4-氯苯基)乙烯基亞硼酸頻那醇酯反應而合成得到。
C23H20ClN3O。390.2(M+1)。1H NMR(400
MHz，甲醇-d 4)δ 7.44-7.32(m，5H)，6.91(d，J=1.6Hz，1H)，5.97(d，J=0.9Hz，1H)，5.67(d，J=0.9Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.27-2.13(m，4H)，1.42(s，1H)，1.17(d，J=6.7Hz，4H)。
實例42
4-(2-環丙基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-42)
4-(2-環丙基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例38類似的方法藉由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例8步驟4)與1-(4-三氟甲基苯基)-乙烯基亞硼酸頻那醇酯反應而合成得到。
C24H20F3N3O。424.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.63(d，J=8.4Hz，2H)，7.54(d，J=8.6Hz，2H)，7.41(s，1H)，6.86(s，1H)，6.04(s，1H)，5.77(d，J=48.9Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.20(s，4H)，1.18-1.00(m，4H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4)δ -64.6。
實例43
4-(2-環丙基-4-(1-苯基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-43)
4-(2-環丙基-4-(1-苯基乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(50mg，0.141mmol)(實例38)和10%碳上鈀(10mg)於5mL乙醇所形成的懸浮液經氫氣沖刷及攪拌2小時。接著過濾反應物及蒸發溶劑。於矽膠上純化(rf=0.6，60%乙酸乙酯/己烷)，得4-(2-環丙基-4-(1-苯基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C23H23N3O。358.2(M+1)。1H NMR(CDCl3)δ 7.4-7.2(m，6H)，6.96(s，1H)，4.41(br，1H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，1.85(br，1H)，1.74(d，3H，J=7.2Hz)，1.24(br，1H)，1.05(m，4H)。
實例44
4-(2-環丙基-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-44)
4-(2-環丙基-4-(1-(4-氟苯基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例43類似的方法藉由還原4-(2-環丙基-4-(1-(4-氟苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例39)而製得。
C23H22FN3O。376.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.45-7.25(m，2H)，7.20(s，1H)，6.99(t，J=8.8Hz，2H)，6.80(s，1H)，2.32(s，3H)，2.16(d，J=3.2Hz，4H)，1.70(d，J=7.2Hz，3H)，1.38(s，1H)，1.20-1.06(m，3H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4)δ -119.6。
實例45
4-(2-環丙基-4-(1-(3-氟苯基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-45)
4-(2-環丙基-4-(1-(3-氟苯基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例43類似的方法
藉由還原4-(2-環丙基-4-(1-(3-氟苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例40)而製得。
C23H22FN3O。376.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.34-7.23(m，2H)，7.20-7.13(m，1H)，7.13-7.06(m，1H)，6.93(dt，J=8.6，4.5Hz，1H)，6.87(s，1H)，2.36(s，3H)，2.20(s，4H)，1.75(d，J=7.2Hz，3H)，1.41(s，1H)，1.22-1.13(m，4H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4)δ -116.1。
實例46
4-(2-環丙基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-46)
4-(2-環丙基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例43類似的方法藉由還原4-(2-環丙基-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(實例42)而製得。
C24H22F3N3O。426.2(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.60-7.47(m，4H)，7.23(d，J=1.5Hz，1H)，6.86(d，J=1.5Hz，1H)，2.32(s，3H)，2.24-
2.13(m，4H)，1.76(d，J=7.2Hz，3H)，1.20-1.11(m，4H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d 4)δ -64.6。
實例47
4-(2-環丙基-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-47)
在氮氣下，在2-環丙基-4-碘-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯並咪唑(30mg，0.079mmol)(實例8步驟4)、2,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1,3-噻唑(38mg，0.158mmol)和DBU(75μL，0.50mmol)的混合物中加入DMF(1.6mL)和水(0.8mL)，及繼之加入PEPPSI-IPr Pd觸媒(6mg，0.008mmol)。將反應混合物蓋上蓋子，於微波反應器中加熱至130℃歷時30分鐘。混合物於水和乙酸乙酯之間分配，水層經乙酸乙酯萃取二次，合併的有機層經1M K2CO3水溶液和食鹽水沖洗，乾燥，以celite層過濾及濃縮。粗產物經逆相HPLC純化，以含0.1% TFA的乙腈/水洗提，得4-(2-環丙基-4-(2,4-二甲基噻唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C20H20N4OS。365.1(M+1)。1H NMR(DMSO-
d6)δ 7.59(s，1H)，7.29(s，1H)，2.73(m，4H)，2.47(s，3H)，2.36(m，4H)，2.29(s，3H)，1.27(m，4H)。
實例48
4-(2-環丙基-4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-48)
4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(35mg，0.13mmol)(實例8步驟4)、4,5-二甲基咪唑(50mg)、Cu2O(1mg，0.007mmol)、4,7-二甲氧基-1,10-啡啉(3mg，0.012mmol)、碳酸銫(41mg，0.126mmol)、和PEG-3350(20mg)於丁腈(1mL)所形成的懸浮液在120℃下加熱72小時。移除溶劑，殘餘物經製備型HPLC純化，得4-(2-環丙基-4-(4,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C20H21N5O。348.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 9.34(s，1H)，7.64(s，1H)，7.39(s，1H)，2.45(s，3H)，2.36(s，3H)，2.27(s，3H)，2.18(m，1H)，2.13(s，3H)，1.12(m，2H)，1.04(m，2H)。
化合物(1020-49)、(1020-50)、(1020-51)、(1020-52)、(1020-53)、(1020-54)、(1020-55)和(1020-56)
係依據與實例48類似的方法藉由以適當的市售雜環取代4,5-二甲基咪唑而製備：
實例49
4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-***-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-49)
C19H20N6O。349.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 7.62(s，1H)，7.38(s，1H)，2.42(s，3H)，2.37(s，3H)，2.32(s，3H)，2.30(m，1H)，2.23(s，3H)，1.21(m，4H)。
實例50
N-環戊基-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-胺(1020-50)
C20H24N4O。337.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 6.76(s，1H)，6.43(s，1H)，5.75(br，1H)，3.95(br，
1H)，2.40(s，3H)，2.39(m，1H)，2.22(s，3H)，2.03(m，2H)，1.8-1.2(m，12H)。
實例51
4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲基-4H-1,2,4-***-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-51)
C19H20N6O。349.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 10.19(s，1H)，7.41(s，1H)，7.33(s，1H)，2.50(s，3H)，2.43(m，1H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H)，2.16(s，3H)，1.29(m，4H)。
實例52
4-(2-環丙基-4-(2,5-二甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-52)
C20H21N5O。348.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 7.66(s，1H)，7.58(s，1H)，7.40(s，1H)，2.45(s，
3H)，2.40(s，3H)，2.27(s，3H)，2.18(m，1H)，2.06(s，3H)，1.2-1.0(m，4H)。
實例53
4-(2’-環丙基-2-甲基-1’H-1,4’-二苯並[d]咪唑-6’-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-53)
C23H21N5O。384.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 7.91(d，J=8.4Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.6-7.4(m，3H)，7.32(d，J=8.0Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.48(s，3H)，2.30(s，3H)，2.17(m，1H)，1.2-1.0(m，4H)。
實例54
4-(2-環丙基-4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-54)
C19H19N5O。334.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 7.95(s，1H)，7.83(s，1H)，7.65(s，1H)，7.40(s，
1H)，2.54(s，3H)，2.45(s，3H)，2.27(s，3H)，2.19(m，1H)，1.13-1.06(m，4H)。
實例55
4-(2’-環丙基-4,5,6,7-四氫-1’H-1,4’-二苯並[d]咪唑-6’-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-55)
C22H23N5O。374.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 9.38(s，1H)，7.64(s，1H)，7.41(s，1H)，2.74(m，2H)，2.56(m，2H)，2.44(s，3H)，2.27(s，3H)，2.20(m，1H)，1.80(m，4H)，1.2-1.0(m，4H)。
實例56
4-(2’-環丙基-1’H-1,4’-二苯並[d]咪唑-6’-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-56)
C22H19N5O。370.1(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 9.09(s，1H)，7.88(d，J=8.0Hz，1H)，7.63(s，1H)，
7.6-7.4(m，4H)，2.47(s，3H)，2.30(s，3H)，2.20(m，1H)，1.2-1.0(m，4H)。
實例57
4-(2-環丙基-7-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-57)
在配備攪拌子的10mL Smith反應瓶中加入4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(758mg，2mmol)(實例8步驟4)、聯硼酸頻那醇酯(2.54g，10mmol)、[1,1’-二(二苯膦基)-二茂鐵]二氯鈀(II)(146mg，0.2mmol)、和乙酸鉀(1.96g，20mmol)。接著加入1,4-二噁烷，以塑膠軟塞蓋住反應瓶，抽真空及以N2回填重複三次。反應混合物接著在100℃下加熱18小時，及繼之在110℃下加熱6小時。反應混合物接著以乙酸乙酯(100mL)稀釋，過濾，以水(100mL)沖洗及繼之以食鹽水(50mL)沖洗，及以無水硫酸鎂乾燥。此混合物接著濃縮至乾燥，得粗質4-(2-環丙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。C15H17BN3O3。298.1((M-頻那醇)+1)。
得自前一步驟之粗質4-(2-環丙基-7-(4,4,5,5-
四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(280mg粗質混合物，~0.2mmol)加至配備攪拌子的0.5至2mL Smith反應瓶中。在反應瓶中加入3-溴-2,4-二甲基吡啶(112mg，0.6mmol)、碳酸鉀(276mg，2mmol)、PEPPSI-IPr觸媒(13.6mg，0.02mmol)、1,4-二噁烷(0.8mL)和水(0.2mL)。反應混合物於微波反應器中在135℃下加熱45分鐘，接著利用針筒移除有機層，過濾，直接注射至製備型逆相高效能液相層析(Phenomenex Gemini C18管柱，5%至50%梯度乙腈/水，含0.1% TFA)，得4-(2-環丙基-7-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(34mg)之TFA鹽。
C22H22N4O。359.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.69(d，J=6.2Hz，1H)，7.94(d，J=6.2Hz，1H)，7.79(d，J=1.4Hz，1H)，7.44(d，J=1.4Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.49-2.40(m，4H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，1.57-1.46(m，2H)，1.46-1.37(m，2H)。
實例58
4-(2-環丙基-7-(3-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-58)
粗質4-(2-環丙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(729mg粗質混合物，~0.5mmol)(實例57)加至配備攪拌子的2至5mL Smith反應瓶中。在反應瓶中加入4-溴-3-環丙基-5-甲基-1H-吡唑鹽酸鹽(355.5mg，1.5mmol)、碳酸鉀(690mg，5mmol)、PEPPSI-IPr觸媒(34mg，0.05mmol)、1,4-二噁烷(2mL)和水(0.5mL)。反應混合物於微波反應器中在135℃下加熱1小時，接著利用針筒移除有機層，過濾，直接注射至製備型逆相高效能液相層析(Phenomenex Gemini C18管柱，5%至50%梯度乙腈/水，含0.1% TFA)，得4-(2-環丙基-7-(3-環丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑之TFA鹽。
C22H23N5O。374.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.64(d，J=1.4Hz，1H)，7.39(d，J=1.5Hz，1H)，2.53-2.39(m，4H)，2.29(s，3H)，2.23(s，3H)，1.87-1.70(m，1H)，1.58-1.48(m，2H)，1.48-1.40(m，2H)，1.02-0.73(m，4H)。
實例59
4-(2-環丙基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-59)
粗質4-(2-環丙基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(74mg，0.05mmol)(實例57)和4-溴-3-甲基-5-苯基-1H-吡唑(36mg，0.15mmol)加至1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶劑混合物中。在上述混合物中加入PEPPSI-IPr(4mg，0.005mmol)和Cs2CO3(72mg，0.2mmol)。反應混合物於微波反應器中在120℃下加熱30分鐘。蒸發反應混合物，殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得4-(2-環丙基-4-(3-甲基-5-苯基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C25H23N5O。410.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.61(d，J=1.2Hz，1H)，7.35-7.28(m，5H)，7.26(d，J=1.2Hz，1H)，2.41-2.39(m，1H)，2.33(s，3H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)，1.51-1.48(m，2H)，3.34(s，2H)。
實例60
4-(2-環丙基-4-(3,5-二環丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪
唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-60)
步驟1
1,3-二環丙基丙烷-1,3-二酮(1.1g，7.23mmol)於EtOH(25mL)中在0℃下攪拌，緩緩加入聯胺(0.232g，7.23mmol)。在室溫下攪拌2小時後，移除揮發性物質，殘餘物置於EtOAc中，有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。於矽膠上純化(己烷/乙酸乙酯0-100%)，得3,5-二環丙基-1H-吡唑。
步驟2
3,5-二環丙基-1H-吡唑(1.0g，6.79mmol)溶於乙酸(10mL)，及與NBS(1.209g，6.79mmol)反應。在攪拌1小時之後，除去揮發性物質，殘餘物置於EtOAc中，有機層經食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥。於矽膠上純化(己烷/乙酸乙酯0-100%)，得4-溴-3,5-二環丙基-1H-吡唑。
步驟3
4-溴-3,5-二環丙基-1H-吡唑在標準Suzuki條件下與4-(2-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊
烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3-甲基異噁唑(見實例59)反應，得4-(2-環丙基-4-(3,5-二環丙基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C24H25N5O。400.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 7.61(s，1H)，7.34(s，1H)，2.45(s，3H)，2.26(s，3H)，1.71-1.59(m，1H)，1.48-1.33(m，8H)，0.74(m，6H)。
實例61
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1020-61)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基亞硼酸之製備
4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(300.0mg，0.791mmol)(實例8步驟4)於DMSO(5mL)中經4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼雜環戊烷)(301.3mg，1.1865mmol，1.5當量)、KOAc(232.9mg，2.373mmol，3.0當量)在PdCl2dppf(28.9mg，0.03955mmol，0.05當量)的存在下於油浴中在170℃下處理30分鐘。在反應混合物中加入
水(30mL)和EtOAc(70mL)。全部物質經Celite(3g)過濾，接著自濾液分離出有機層。有機層經食鹽水(30mL)沖洗及以Na2SO4乾燥。在低壓下除去溶劑得粗產物。粗產物經製備型HPLC純化(5-95%乙腈：水，含0.05%三氟乙酸，Phenomenex Luna C18管柱)，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基亞硼酸。
C15H16BN3O3：MS.m/z 297.9(M+1)。
步驟2：5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)異喹啉-1(2H)-酮之製備
於微波反應器中，2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基亞硼酸(47.1mg，0.1585mmol)於1,4-二噁烷(3mL)中經5-溴喹啉-2(1H)-酮(106.5mg，0.4755mmol，3.0當量)、2M-Na2CO3(aq)(1mL)在PEPPSI-IPr(5.3mg，0.007925mmol，0.05當量)的存在下在150℃下處理10分鐘。在反應混合物中加入水(30mL)和EtOAc(70mL)。全部物質經Celite(3g)過濾，接著自濾液分離出有機層。有機層經食鹽水(30mL)沖洗及以Na2SO4乾燥。在低壓下除去溶劑得粗產物。粗產物經製
備型HPLC(5-95%乙腈：水，含0.05%三氟乙酸，Phenomenex Luna C18管柱)和矽膠層析(MeOH：CH2Cl2=3：97~10：90)純化，得5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)異喹啉-1(2H)-酮。
C24H20N4O2。MS.m/z 396.9(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.45(d，J=7.3Hz，1H)，7.81(d，J=7.3Hz，1H)，7.66(t，J=7.3，1.5Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.13(d，J=7.3，1H)，7.07(s，1H)，6.35(d，J=7.3，1H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)，2.15-2.05(m，1H)，1.17-1.05(m，4H)。
實例62
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮(1020-62)
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮係依據與實例61步驟2類似的方法使用5-溴-3,4-二氫異喹啉-1(2H)-酮而合成得到。
C24H22N4O2。MS.399.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.07(dd，J=7.7，1.4Hz，1H)，7.60(dd，
J=7.7，1.4Hz，1H)，7.50(t，J=7.7Hz，1H)，7.43(d，J=1.5Hz，1H)，7.01(d，J=1.5Hz，1H)，3.41(t，J=6.7Hz，2H)，2.96-2.64(m，2H)，2.44(s，3H)，2.29(s，3H)，2.20-2.07(quin，J=7.0Hz，1H)，1.20-1.07(d，J=7.0Hz，4H)。
實例63
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)喹啉-2(1H)-酮(1020-63)
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)喹啉-2(1H)-酮係依據與實例61步驟2類似的方法使用5-溴喹啉-2(1H)-酮而合成得到。
C24H20N4O2。MS.397.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.68(t，J=8.0Hz，1H)，7.67(d，J=8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.47(d，J=8.0Hz，1H)，7.35(d，J=8.0Hz，1H)，7.08(s，1H)，6.55(d，J=8.0Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，2.11(quin，J=7.0Hz，1H)，1.13(d，J=7.0Hz，4H)。
實例64
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1020-64)
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮係依據與實例61步驟2類似的方法使用5-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮而合成得到。
C24H22N4O2。MS.399.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.41(br s，1H)，7.29(br t，J=8.0Hz，1H)，7.08(d，J=8.0Hz，1H)，7.01-6.95(m，2H)，2.91-2.60(m，2H)，2.55-2.45(br m，1H)，2.43(s，3H)，2.28(s，3H)，2.16-2.07(m，1H)，1.12(d，J=7.4Hz，4H)。
實例65
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-4,6-二甲基嘧啶-2-醇(1020-65)
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-4,6-二甲基嘧啶-2-醇係依據與實例61步驟2類似的方法使用5-溴-4,6-二甲基嘧啶-2-醇而合成得到。
C21H21N5O2。MS.376.1(M+1)。1H NMR(CD3CN)δ 7.81(d，J=1.4Hz，1H)，7.28(d，J=1.4Hz，1H)，2.56-2.45(m，1H)，2.42(s，3H)，2.26(s，3H)，2.15-2.05(m，6H)，1.57-1.52(m，2H)，1.50-1.40(m，2H)。
實例66
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-4-甲基嘧啶-2-醇(1020-66)
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-4-甲基嘧啶-2-醇係依據與實例61步驟2類似的方法使用5-溴-4-甲基嘧啶-2-醇而合成得到。
C20H19N5O2。MS.362.1(M+1)。1H NMR(CD3CN)δ 8.29(s，1H)，7.75(d，J=1.4Hz，1H)，7.34(d，J=1.4Hz，1H)，2.49(quin，J=6.7Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.29(s，3H)，2.26(s，3H)，1.49(d，J=6.7Hz，4H)。
實例67
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)酞嗪-1(2H)-酮(1020-67)
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)酞嗪-1(2H)-酮係依據與實例61步驟2類似的方法使用4-溴酞嗪-1(2H)-酮而合成得到。
C23H19N5O2。MS.398.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.51(dd，J=7.5，1.4Hz，1H)，7.95(td，J=7.5，1.4Hz，2H)，7.92(td，J=7.5，1.4Hz，1H)，7.77(d，J=1.4Hz，1H)，7.67(dd，J=7.5，1.4Hz，1H)，7.66(d，1.4Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.48-2.40(m，1H)，2.33(s，3H)，1.58-1.49(m，2H)，1.44-1.35(m，2H)。
實例68
5’-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)螺[環丙烷-1,1’-異吲哚啉]-3’-酮(1020-68)
5’-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)螺[環丙烷-1,1’-異吲哚啉]-3’-酮係依據與實例61步驟2類似的方法使用三氟甲磺酸3’-酮基螺[環丙烷-1,1’-異吲哚啉]-5’-基酯而合成得到。
C25H22N4O2。MS.411.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.05(br s，1H)，7.90(d，J=8.6Hz，1H)，7.30(d，J=1.5Hz，1H)，7.27(d，J=8.6Hz，1H)，7.10(d，J=1.5Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)，2.08-2.16(s，1H)，1.58-1.50(m，2H)，1.50-1.47(m，2H)，1.11-1.02(m，4H)。
實例69
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1020-69)
步驟1
5-溴-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(300.0mg，1.327mmol)經KHMDS(1.33mL，1.327mmol，1.0當量，1M的THF溶液)於THF(3mL)中在氮氣氛下在-78℃下處理30分鐘。在相同溫度下在反應混合物中加入MeI(367.7mg，2.654mmol，2.0當量)於THF(1mL)所形成的溶液。接著使反應升溫至室溫並攪拌45分鐘。在反應混合物中加入水(30mL)。全部物質經CH2Cl2(30mL×3)萃取。所得的有機層經食鹽水(30mL)沖洗及以Na2SO4乾燥。在低壓下除去溶劑得粗產物。粗產物經矽膠管柱層析純化(MeOH：CH2Cl2=0：100~1：99)，得5-溴-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮。
C10H10BrNO：MS.m/z 240.0(M-1)，242.0(M+1)。
步驟2：5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮之製備
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-甲基-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮係依據與實例61步驟2類似的方法使用4-溴-2-三級丁氧基吡啶而合成得到。
C25H24N4O2。MS.m/z 413.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.63(d，J=1.5Hz，1H)，7.50(t，J=7.9Hz，1H)，7.36(d，J=1.5Hz，1H)，7.35(d，J=7.9Hz，1H)，7.19(d，J=7.9Hz，1H)，3.45(s，3H)，2.72(t，J=7.3Hz，2H)，2.55(br t，J=7.3Hz，2H)，2.46(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.30(s，3H)，1.56-1.47(m，2H)，1.42-1.35(m，2H)。
實例70
4-(4-(2-三級丁氧基吡啶-4-基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-70)
4-(4-(2-三級丁氧基吡啶-4-基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例61步驟2類似的方法使用4-溴-2-三級丁氧基吡啶而合成得到。
C24H26N4O2。MS.403.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.21(br s，1H)，7.50-7.30(br m，2H)，
7.30-7.10(br m，2H)，2.43(s，2H)，2.28(s，2H)，2.22(quin，J=7.0Hz，1H)，1.61(s，9H)，1.16(d，J=7.0Hz，4H)。
實例71
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)吡啶-2-醇(1020-71)
4-(4-(2-三級丁氧基吡啶-4-基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(10.1mg，0.0251mmol)在室溫下溶於TFA(2mL)。反應混合物在相同溫度下攪拌1小時。在低壓下除去溶劑，得4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)吡啶-2-醇。
C20H18N4O2。MS.m/z 347.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.67(d，J=1.4Hz，1H)，7.65(d，J=6.8Hz，0H)，7.55(d，J=1.4Hz，1H)，6.83(d，J=1.7Hz，1H)，6.70(dd，J=6.8，1.7Hz，1H)，2.49-2.57(m，1H)，2.45(s，3H)，2.29(s，3H)，1.60-1.52(m，1H)，1.49-1.41(m，1H)。
實例72
N-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-N-甲基環丙烷甲醯胺(1020-72)
步驟1：4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺之製備
在含有4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯胺(1000mg，2.78mmol，1當量)(見實例8步驟2)的燒瓶內加入DMF(15mL，0.2M)，接著加入碳酸銫(1.4gm，4.17mmol，1.5當量)和碘甲烷(260μL，4.17mmol，1.5當量)。1小時後，於反應中加水以使反應驟停，及反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。利用快速管柱層析進行純化，得4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺。
LCMS(m/z+1)373.85。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.81(t，J=3.0Hz，1H)，7.70(d，J=2.1Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.40(d，J=16.8Hz，3H)，2.26(d，J=14.2Hz，3H)。
步驟2：N-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-N-甲基環丙烷甲醯胺之製備
在含有4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-N-甲基-6-硝基苯胺(300mg，0.8mmol，1當量)的燒瓶內加入二氯甲烷(8mL，0.1M)和TEA(335μL，2.42mmol，3當量)。在0℃下，加入環丙烷羰基氯(110μL，1.21mmol，1.5當量)。1小時後，反應完全。反應經EtOAc萃取，以水及飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。產物經快速管柱層析純化，得N-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-N-甲基環丙烷甲醯胺。
LCMS(m/z+1)442.06。
步驟3：4-(2-環丙基-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑之製備
在含有N-(4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-碘-6-硝基苯基)-N-甲基環丙烷甲醯胺(110mg，0.23mmol，1當量)的微波瓶中加入AcOH(5mL，0.25M)和氯化錫(II)
(86mg，0.45mmol，2當量)。反應在120℃下加熱90分鐘。接著反應於2N NaOH溶液中攪拌20分鐘，接著於水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。產物經快速管柱層析純化，得4-(2-環丙基-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)394.05。
步驟4：4-(2-環丙基-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑之製備
在含有4-(2-環丙基-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(4mg，0.01mmol，1當量)的微波瓶中加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(6mg，0.025mmol，2.5當量)、Cs2CO3(13mg，0.04mmol，4當量)和PEPPSITM-IPr觸媒(0.8mg，0.02mmol，0.1當量)，並溶解於DME-H2O(20mL，0.2M，2/1，v/v)。混合物加熱至120℃。1小時後，反應完全。反應在真空下濃縮，接著利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)362.22。1H NMR(400MHz，
CD3OD)δ 7.44(d，J=1.6Hz，1H)，6.87(d，J=1.6Hz，1H)，3.54(s，3H)，2.40(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15(s，1H)，2.10(s，6H)，1.37(s，2H)，1.19-1.07(m，2H)。
實例73
4-(2-環丙基-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-73)
在含有4-(2-環丙基-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(22mg，0.056mmol，1當量)的微波瓶中加入1,4-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(31mg，0.14mmol，2.5當量)、Cs2CO3(72mg，0.22mmol，4當量)和PEPPSITM-IPr觸媒(4mg，0.006mmol，0.1當量)，並溶於DME-H2O(4mL，0.2M，2/1，v/v)。混合物加熱至120℃。1小時後，反應完全。反應在真空下濃縮，接著利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-7-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)362.24。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.57(d，J=1.6Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.02
(d，J=1.6Hz，1H)，3.70-3.58(m，3H)，3.40(s，3H)，2.42(s，3H)，2.26(s，3H)，2.24-2.12(m，1H)，1.93(s，3H)，1.20-1.04(m，4H)。
實例74
4-(2-環丙基-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-74)
在含有4-(2-環丙基-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(22mg，0.056mmol，1當量)的微波瓶中加入6-甲基喹啉-5-基亞硼酸(26mg，0.14mmol，2.5當量)、Cs2CO3(72mg，0.22mmol，4當量)和PEPPSITM-IPr觸媒(4mg，0.006mmol，0.1當量)，並溶於DME-H2O(4mL，0.2M，2/1，v/v)。混合物加熱至120℃。1小時後，反應完全。反應在真空下濃縮，接著利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)409.52。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.73(d，J=4.3Hz，1H)，8.02(d，J=8.6Hz，1H)，7.75(d，J=8.8Hz，1H)，7.64(d，J=8.4Hz，1H)，7.51(d，J=1.6Hz，1H)，7.34(dd，J=8.6，
4.3Hz，1H)，6.87(d，J=1.5Hz，1H)，2.97(s，3H)，2.34(s，3H)，2.20(d，J=9.3Hz，6H)，1.99(d，J=8.6Hz，1H)，1.07-0.93(m，4H)。
實例75
4-(2-環丁基-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-75)
步驟1：3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯-1,2-二胺之製備
3,5-二甲基吡唑-4-亞硼酸頻那醇酯(1.35g，6.08mmol)加至5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(500mg，1.52mmol)於1,2-二甲氧基乙烷和水(8/4mL)所形成的溶液中。在混合物中加入碳酸銫(2.5g，7.6mmmol)和PEPPSI-IPr(103mg，0.15mmol)。將反應置於微波反應器中並在130℃下加熱60分鐘，接著在真空下蒸發。殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯-1,2-二胺。
C16H19N5O。298.4(M+1)。
步驟2：4-(2-環丁基-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑之製備
3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯-1,2-二胺(50mg，0.17mmol)溶於吡啶(1mL)。在溶液中加入環丁基羰基氯(20mg，0.17mmol)。反應在室溫下攪拌1小時，接著在真空下蒸發溶劑，加入TFA(1mL)，反應混合物在80℃下加熱一夜。在真空下移除溶劑，殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得4-(2-環丁基-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C21H23N5O。362.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.77(d，J=1.6Hz，1H)，7.47(d，J=1.6Hz，1H)，4.14-4.10(m，1H)，2.64-2.58(m，4H)，2.48(s，3H)，2.33(s，6H)，2.31(s，3H)，2.12-2.10(m，2H)。
實例76和77
4-(2-(二氟甲基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-76)；和4-(7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-
5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-77)
在攪拌的圓底燒瓶中加入3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯-1,2-二胺(52.5mg，0.18mmol)(見實例75步驟1)和二氯甲烷(1mL)。在此溶液中加入二氟乙酸酐(25μL，0.198mmol)。使此溶液在室溫下攪拌1小時，接著加入5mL TFA。所得溶液經回流加熱18小時，接著在真空下濃縮。殘餘物接著置於甲醇中，及注射於製備型逆相高效能液相層析(Phenomenex Gemini C18管柱，5%至50%梯度乙腈/水，含0.1% TFA)，得二種產物：
4-(2-(二氟甲基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑：C18H17F2N5O。358.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.67(d，J=1.6Hz，1H)，7.27(d，J=1.6Hz，1H)，7.05(td，J=53.4，0.8Hz，1H)，2.47(s，3H)，2.38-2.35(m，6H)，2.32(s，3H)。
4-(7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑：C18H19N5O。322.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.72(d，J=1.1Hz，1H)，7.40(d，J=1.4Hz，1H)，2.87(s，3H)，2.47
(s，3H)，2.31(s，3H)，2.27(s，6H)。
實例78
4-(2-(2,2-二氟環丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-78)
在攪拌之由3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯-1,2-二胺(52.5mg，0.18mmol)(見實例75步驟1)於DMF(1mL)所形成的溶液中加入2,2-二氟環丙烷羧酸(24.2mg，0.198mmol)、DIPEA(157μL，0.9mmol)、和HATU(150mg，0.396mmol)。此溶液在室溫下攪拌1小時，接著加入2mL TFA，溶液加熱至80℃歷時18小時。所得溶液在真空下濃縮，過濾，及以製備型逆相HPLC純化(Phenomenex Gemini C18管柱，5%至50%梯度乙腈/水，含0.1% TFA)，得4-(2-(2,2-二氟環丙基)-7-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C20H19F2N5O。384.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.66(d，J=1.4Hz，1H)，7.35(d，J=1.4Hz，1H)，3.50-3.34(m，1H)，2.47(s，3H)，2.47-2.38(m，2H)，2.31(s，3H)，2.28(s，6H)。
實例79
N-(環丙基甲基)-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(1020-79)
3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯-1,2-二胺(20mg，0.07mmol)(實例75步驟1)溶於THF(1mL)。在溶液中加入環丙基甲基異硫氰酸酯(9mg，0.08mmol)和三乙胺(93μL)。反應在80℃下加熱3小時，接著加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二亞胺鹽酸鹽(30mg，0.16mmol)，及在80℃下加熱4小時。接著在真空下蒸發溶劑，殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得N-(環丙基甲基)-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺。
C21H24N6O。377.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.04(s，1H)，6.80(s，1H)，2.52-2.51(m，2H)，2.09(s，3H)，1.99(s，6H)，1.91(s，3H)，0.95-0.85(m，1H)，0.30-0.27(m，2H)，0.15-0.05(m，2H)。
實例80
4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(1-氟環丙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-80)
3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯-1,2-二胺(20.0mg，0.0673mmol)(見實例75步驟1)於DMF(1mL)中經1-氟環丙烷甲酸(7.0mg，0.0673mmol，1.0當量)、HATU(30.7mg，0.0808mmol，1.2當量)和i-Pr2NEt(0.3mL)在室溫下處理2小時。在反應混合物中加入TFA(3mL)，混合物在100℃下加熱15分鐘。在低壓下移除TFA後，於反應混合物中加入食鹽水(30mL)以使反應驟停。全部物質經AcOEt(30mL×3)萃取。有機層經食鹽水(30mL)沖洗及以Na2SO4乾燥。在低壓下除去溶劑得粗產物。粗產物經矽膠層析純化(EtOAc：MeOH=100：0至90：10)。
C20H21FN5O。366.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.47(d，J=1.0Hz，1H)，7.05(d，J=1.0Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.31(s，3H)，2.22(s，6H)，1.70-1.60(m，2H)，1.54-1.45(m，2H)。
實例81
N-環丙基-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(1020-81)
N-環丙基-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺係依據與實例79類似的方法以異硫氰酸酯環丙烷取代環丙基甲基異硫氰酸酯而製備。
C20H22N6O。363.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.45(d，J=1.6Hz，1H)，7.20(d，J=1.6Hz，1H)，2.84-2.80(m，1H)，2.45(s，3H)，2.36(s，6H)，2.29(s，3H)，1.05-0.98(m，2H)，0.84-0.80(m，2H)。
實例82
4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-82)
3-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(3,5-二甲基異
噁唑-4-基)苯-1,2-二胺(60mg，0.2mmol)溶於乙酸(2mL)。在溶液中加入原碳酸四甲酯(55mg，0.4mmol)。反應在室溫下攪拌3小時，接著在真空下蒸發溶劑，殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得4-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(8mg，12%)。
C18H19N5O2。338.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.08(d，J=1.6Hz，1H)，6.91(d，J=1.6Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.35(s，6H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)。
實例83
3,5-二甲基-4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑(1020-83)
步驟1
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(1.39g)溶於甲酸，及加熱至回流歷時15分鐘。除去揮發性物質，殘餘物置於EtOAc中，有機層經食鹽水沖洗，及以硫酸鈉乾燥。於矽膠上純化(己烷/乙酸乙酯0-
100%)，得4-(4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
步驟2
4-(4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(0.1g，0.3mmol)與(6-甲基喹啉-5-基)亞硼酸(0.275g，1.47mmol)、PEPPSI-IPr觸媒(0.02g，0.03mmol)和Cs2CO3(0.3g，0.9mmol)於二噁烷/水(4/2mL，經氬氣脫氣)中於微波反應器中在130℃下反應30分鐘。丟棄水層，除去揮發性物質，殘餘物經製備型HPLC純化(5-100%，H2O-MeCN，0.1% HCl)，得3,5-二甲基-4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑。
C22H18N4O。355.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.41(s，1H)，9.07(d，J=3.7Hz，1H)，8.32(d，J=8.8Hz，1H)，8.04(d，J=8.8Hz，1H)，7.96(d，J=1.4Hz，1H)，7.65(dd，J=8.5，4.8Hz，1H)，7.50(d，J=1.2Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.28(d，J=3.0Hz，6H)。
實例84
4-(4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-84)
化合物(1020-84)係根據與實例83步驟2類似的方法使用(2,4-二甲基吡啶-3-基)亞硼酸而製備。
C19H18N4O。319.2.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.43(s，1H)，9.09(d，J=3.7Hz，1H)，8.34(d，J=8.8Hz，1H)，8.05(d，J=8.8Hz，1H)，7.98(d，J=1.4Hz，1H)，7.67(dd，J=8.5，4.8Hz，1H)，7.52(d，J=1.2Hz，1H)，2.48(s，3H)，2.30(d，J=3.0Hz，6H)。
實例85
4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-85)
化合物(1020-85)係根據與實例83步驟2類似的方法使用(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)亞硼酸頻那醇酯而製備。
C17H17N5O。308.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.09(s，1H)，9.09(s，1H)，7.83(s，
1H)，7.83(s，1H)，7.45(s，1H)，7.45(s，1H)，7.40(s，1H)，7.40(s，1H)，3.70(s，3H)，2.47(s，3H)，2.29(s，3H)，1.95(s，3H)。
實例86
3,5-二甲基-4-(2-甲基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑(1020-86)
步驟1
4-(4-碘-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1.43g，>95%)係於實例83步驟1中使用乙酸及回流加熱12小時而製備。
步驟2
使用步驟1產物依據與實例83步驟2類似的步驟，得3,5-二甲基-4-(2-甲基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑。
C23H20N4O。368.8(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ 9.56(d，J=5.2Hz，1H)，8.93(d，J=8.9Hz，1H)，8.84(d，J=8.5Hz，1H)，8.63(d，J=8.8
Hz，1H)，8.49(d，J=1.4Hz，1H)，8.31(dd，J=8.6，5.2Hz，1H)，7.98(d，J=1.4Hz，1H)，3.28(s，3H)，3.01(s，3H)，2.91(s，3H)，2.85(s，3H)。
實例87
4-(4-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-87)
化合物(1020-87)係藉由依據實例86步驟1製得中間物化合物及使用此化合物根據與實例84類似的方法得到最終產物而製得。
C20H20N4O。332.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3CN)δ 9.10(s，1H)，8.84(d，J=1.6Hz，1H)，8.35(d，J=1.3Hz，1H)，7.94(d，J=1.4Hz，1H)，4.74(s，5H)，3.31(s，3H)，3.05(s，6H)，2.96(s，3H)，2.79(s，3H)。
實例88
3,5-二甲基-4-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑(1020-88)
步驟1
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(0.1g，0.336mmol)溶於酸性酸(4mL)並與1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯(0.048g，0.336mmol)在室溫下攪拌24小時。移除揮發性物質，殘餘物經製備型HPLC純化(5-100%，H2O-MeCN，0.1% HCl)，得4-(4-碘-2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
步驟2
化合物(1020-88)係藉由使用步驟1產物和(6-甲基喹啉-5-基)亞硼酸依據與實例83步驟2類似的方法而製備。
C26H22N6O。435.21(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.94(d，J=4.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.15(d，J=4.3Hz，2H)，7.93(d，J=8.7Hz，1H)，7.81(d，J=7.0Hz，2H)，7.50(dd，J=8.6，4.4Hz，1H)，7.27(s，1H)，3.92(s，3H)，2.47(s，17H)，2.47(s，J=12.2Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.29(s，3H)。
實例89
1-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-1,3-二醇(1020-89)
步驟1
2-氧雜環丁烷甲酸(0.77g，2.36mmol)和CDI(0.858g，3.45mmol)溶於MeCN(4mL)並在室溫下攪拌30分鐘。加入5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(0.77g，2.36mmol)於MeCN(4mL)所形成的溶液，在室溫下攪拌4天及在70℃下攪拌1天。移除揮發性物質，殘餘物經製備型HPLC純化(5-100%，H2O-MeCN，0.1% HCl)，得4-(4-碘-2-(氧雜環丁烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
步驟2
依據實例83步驟2所述之方法使用步驟1產物和(6-甲基喹啉-5-基)亞硼酸，得化合物(1020-89)。
C25H24N4O3。429.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 9.09(d，J=4.7Hz，1H)，8.22(d，J=
8.9Hz，1H)，8.07(d，J=8.1Hz，1H)，8.01(d，J=8.7Hz，1H)，7.80-7.71(m，1H)，7.30(s，1H)，6.87(s，1H)，2.48-2.45(m，2H)，2.39(s，3H)，2.32(s，3H)，2.30-2.25(m，3H)，2.23(s，3H)。
實例90
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(6-甲基喹啉-5-基)苯-1,2-二胺(1020-90)
步驟1：5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(6-甲基喹啉-5-基)苯-1,2-二胺之製備
(6-甲基-5-喹啉基)亞硼酸(0.91g，4.8mmol)加至5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(1g，3mmol)於1,2-二甲氧基乙烷和水(10/5mL)所形成的溶液中。在混合物中加入碳酸銫(2.9g，9mmol)和PEPPSI-IPr(200mg，0.3mmol)。將反應置於微波反應器中並在130℃下加熱120分鐘，接著在真空下蒸發溶劑。殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(6-甲基喹啉-5-基)苯-1,2-二胺。
C21H20N4O。345.18(M+1)。
步驟2：4-(2-甲氧基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑之製備
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(6-甲基喹啉-5-基)苯-1,2-二胺(60mg)溶於乙酸(1mL)，在溶液中加入原碳酸四甲酯(1mL)。反應在室溫下攪拌30分鐘。接著在真空下蒸發溶劑，殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得4-(2-甲氧基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C23H20N4O2。385.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.09(dd，J=5.1，1.3Hz，1H)，8.45(t，J=8.6Hz，1H)，8.24(d，J=8.8Hz，1H)，8.18-8.12(m，1H)，7.88-7.77(m，1H)，7.51(t，J=1.7Hz，1H)，7.05(dd，J=7.4，1.6Hz，1H)，4.06(s，3H)，2.53(s，3H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H)。
實例91
4-(2-乙氧基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-91)
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-(6-甲基喹啉-5-基)苯-1,2-二胺(100mg)加至原碳酸四乙酯(1.2mL)。反應在130℃下攪拌一夜。接著在真空下蒸發溶劑，殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得4-(2-乙氧基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C24H22N4O2。399.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.77(dd，J=2.8Hz，1H)，8.05(d，J=8.4Hz，1H)，7.83-7.80(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，6.92(s，1H)，4.46(bs，2H)，2.45(s，3H)，2.32(s，3H)，2.29(s，3H)，1.39(s，3H)。
實例92
3,5-二甲基-4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑(1020-92)
步驟1
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(500mg)溶於TFA(5mL)。反應在60℃下攪拌一夜，接著蒸發溶劑。殘餘物為粗質(4-(4-碘-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C13H9F3IN3O。408.1(M+1)。
步驟2
(6-甲基-5-喹啉基)亞硼酸(90mg，0.48mmol)加至4-(4-碘-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(50mg，0.12mmol)於1,2-二甲氧基乙烷和水(2/1mL)所形成的溶液中。在混合物中加入碳酸銫(196mg，0.6mmol)和PEPPSI-IPr(8mg，0.012mmol)。將反應置於微波反應器中並在130℃下加熱120分鐘，接著在真空下蒸發溶劑。殘餘物經製備型HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得3,5-二甲基-4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑。
C23H17F3N4O。423.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.04(d，J=4.4Hz，1H)，8.28(d，J=8.4Hz，1H)，8.24(d，J=8.8Hz，1H)，8.12(d，J=8.8Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.75(dd，J=8.5，5.0Hz，
1H)，7.35(d，J=1.3Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.37(s，3H)，2.33(s，3H)。
化合物(1020-93)、(1020-94)、和(1020-95)係依據與實例92類似的方法使用適當的市售亞硼酸或亞硼酸酯取代(6-甲基-5-喹啉基)亞硼酸而製備：
實例93
5-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(1020-93)
C22H17F3N4O2。427.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.68(d，J=1.5Hz，1H)，7.32(t，J=7.8Hz，1H)，7.25(d，J=1.5Hz，1H)，7.11(d，J=6.8Hz，1H)，7.01(d，J=7.2Hz，1H)，2.76(s，2H)，2.50(d，J=7.5Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.32(s，3H)。
實例94
4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-94)
C18H16F3N5O。376.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.86(s，1H)，7.80(s，1H)，7.43(s，1H)，3.30(s，3H)，2.47(s，3H)，2.31(s，3H)，2.07(s，3H)。
實例95
3,5-二甲基-4-(4-(喹啉-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑(1020-95)
C22H15F3N4O。409.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.03(dd，J=5.0，1.3Hz，1H)，8.49(d，J=8.5Hz，1H)，8.21(d，J=8.6Hz，1H)，8.12-8.04(m，1H)，7.90(d，J=7.2Hz，1H)，7.75-7.72(m，1H)，7.71(d，J=1.4Hz，1H)，7.38(d，J=1.5Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)。
實例96
4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-
1H-苯並[d]咪唑-2-胺(1020-96)
步驟1：6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-胺之製備
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(1.5g，4.6mmol)溶於乙醇(10mL)和乙腈(10mL)的混合物中。接著在此溶液中加入水(10mL)，及繼之加入固態碳酸氫鈉(0.77g，9.2mmol)。混合物接著在氮氣下攪拌及冷卻至0℃，接著加入溴化氰(0.97g，9.2mmol)。接著使反應升溫至室溫並攪拌一夜。第二天移除反應溶劑，及加入乙醇(100mL)。使懸浮液進行超音波振盪，接著過濾出固體。溶液經旋轉蒸發至乾燥，接著以矽膠層析純化(rf=0.5，10%甲醇/二氯甲烷)，得6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-胺之棕色固體。
C12H11IN4O。355.0(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 11.03(s，1H)，7.21(s，1H)，7.06(d，J=1.5Hz，1H)，6.56(s，2H)，2.37(s，3H)，2.19(s，3H)。
步驟2
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(150mg，0.425mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(170mg，0.765mmol)、碳酸銫(415mg，1.28mmol)和PEPPSI-IPrTM(30mg，0.043mmol)於12mL DME：H2O(2：1)所形成的懸浮液於密封容器中在110℃下經微波加熱90分鐘。接著冷卻反應，及於水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。於矽膠上純化(rf=0.5，25%甲醇/二氯甲烷)，得4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺之灰白色固體。
C17H18N6O。323.2(M+1)。1H NMR(DMSO)δ 6.99(s，1H)，6.63(s，1H)，6.09(br，2H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，2.11(s，6H)。
實例97
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-苯基乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(1020-97)
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(100mg，0.265mmol)、1-苯基乙烯基亞硼酸(59mg，0.400mmol)、碳酸銫(260mg，0.8mmol)和PEPPSI-IPrTM(18mg，0.026mmol)於10mL DME：H2O(2：1)所形成的懸浮液於密封容器中在110℃下經微波加熱90分鐘。接著冷卻反應，及於水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。於矽膠上純化(rf=0.5，20%甲醇/二氯甲烷)，得6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-苯基乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺之灰白色固體。
C20H18N4O。331.2(M+1)。1H NMR(MeOD)δ 7.36-7.31(m，4H)，7.10(s，1H)，6.69(s，1H)，5.79(s，1H)，5.55(s，1H)，2.35(s，3H)，2.20(s，3H)。
實例98
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-苯基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(1020-98)
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-苯基乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(40mg，0.121mmol)和10%碳上鈀(10mg)於5mL乙醇所形成的懸浮液經氫氣沖刷及攪拌2小時。接著過濾反應及蒸發溶劑。於矽膠上純化(rf=0.5，20%甲醇/二氯甲烷)，得6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-苯基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺之灰色固體。
C20H20N4O。333.2(M+1)。1H NMR(MeOD)δ 7.31-7.23(m，5H)，6.97(s，1H)，6.68(s，1H)，4.56(q，1H，J=7.2Hz)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)，1.67(d，3H，J=7.2Hz)。
實例99
4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-99)
步驟1：4-(4-碘-2-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑之製備
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(100mg)溶於乙酸(2mL)，在此溶液中加入原碳酸四甲酯(0.08mL)。反應在室溫下攪拌30分鐘。接著在真空下蒸發溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-60% EtOAc/己烷)，得4-(4-碘-2-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲
基異噁唑。
C13H12IN3O2。370.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.41(s，1H)，7.22(s，1H)，4.19(s，3H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)。
步驟2
4-(4-(1,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係藉由4-(4-碘-2-甲氧基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑與3,5-二甲基吡唑-4-亞硼酸頻那醇酯使用與實例75步驟1所述類似的條件反應而合成得到。
C18H19N5O2。338.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.32-7.25(m，2H)，6.89(d，J=1.3Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.63(s，3H)，2.34(s，3H)，2.19(s，3H)，1.89(s，3H)。
實例100
N-(環丙基甲基)-4,6-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(1020-100)
步驟1：2,4-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-硝基苯胺之製
備
4-溴-2-碘-6-硝基苯胺(150mg，0.44mmol)和3,5-二甲基異噁唑-4-亞硼酸頻那醇酯(390g，1.75mmol)加至1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶劑混合物中。在上述混合物中加入PEPPSI-Ipr(30mg，0.04mmol)和Cs2CO3(0.86g，2.64mmol)。反應混合物於微波反應器中在120℃下加熱2小時。反應混合物接著以EtOAc(100mL)稀釋，以食鹽水(50mL，2次)沖洗。蒸發有機溶劑，殘餘物溶於DCM，及以combi-快速管柱層析純化(於25% MeOH/DCM洗提出產物)，得2,4-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-硝基苯胺。
C16H16N4O4。329.2(M+1)。
步驟2：3,5-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯-1,2-二胺之製備
2,4-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-硝基苯胺(0.1g，0.3mmol)加至MeOH(5mL)，在溶液中加入Pd(10%，於碳上，100mg)。接著在燒瓶上放置H2氣球。反
應在2小時內完成。過濾反應混合物，蒸發溶劑。殘餘物接著經Prep HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得3,5-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯-1,2-二胺。
C16H18N4O2。299.1(M+1)。
步驟3：N-(環丙基甲基)-4,6-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺之製備
3,5-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯-1,2-二胺(27mg，0.07mmol)溶於THF(1mL)。在溶液中加入環丙基甲基異硫氰酸酯(12mg，0.08mmol)和三乙胺(130μL)。反應在80℃下加熱3小時，接著加入1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(20mg，0.08mmol)及在80℃下加熱4小時。接著在真空下蒸發溶劑，殘餘物經Prep HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得化合物(1020-106)。
C21H23N5O2。378.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.00(s，1H)，6.78(s，1H)，2.98-2.96(m，2H)，2.08(s，3H)，2.01(s，3H)，1.92(s，6H)，1.85(s，3H)，0.85-0.75(m，1H)，0.32-0.27(m，2H)，0.03-0.01(m，2H)。
實例101
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(1020-101)
步驟1
在含有2-胺基-5-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(4.0g，14.5mmol，1當量)的燒瓶內加入3,5-二甲基異噁唑-4-亞硼酸頻那醇酯(4866mg，21.8mmol，1.5當量)、Cs2CO3(14.2gm，43.6mmol，3當量)和PEPPSITM-IPr觸媒(495mg，0.72mmol，0.05當量)，及溶於DME-H2O(70mL，0.2M，2/1，v/v)。混合物加熱至105℃。3小時後，反應完全。冷卻後，反應經EtOAc萃取及以水和飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。所得固體經EtOAc沖洗。得2-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-硝基苯甲酸甲酯之芥子黃固體。
LCMS(m/z+1)291.96。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.34(s，2H)，8.24(d，J=2.2Hz，1H)，8.11(d，J=2.2Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)。
步驟2
在含有2-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.55gm，5.32mmol，1當量)的燒瓶內加入10% Pd-C(600mg)和EtOH(40mL)並在氫氣下攪拌。2小時後，反應顯現完成。使反應脫氣，過濾反應，及以甲醇沖洗。濾液在真空下濃縮，得2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯。直接用於步驟3無須進一步純化。
LCMS(m/z+1)262.03。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 6.99(d，J=2.0Hz，1H)，6.66(d，J=2.0Hz，1H)，6.31(s，2H)，4.91(s，2H)，3.74(s，3H)，2.30(s，3H)，2.12(s，3H)。
步驟3
在含有2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(750mg，2.9mmol，1當量)的燒瓶內加入THF(30mL，0.1M)和TEA(1.2mL，8.6mmol，3當量)。在0℃下，加入環丙烷羰基氯(315μL，3.4mmol，
1.1當量)。1小時後，反應完全。反應經EtOAc萃取及以水和飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥，以粗質2-胺基-3-(環丙烷甲醯胺基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯形式用於下一個反應。
步驟4
在微波瓶中置入2-胺基-3-(環丙烷甲醯胺基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯，加入乙酸(10mL)，和於微波爐中在150℃下加熱30分鐘。反應經濃縮及以EtOAc萃取，以水(3x)、飽和NaHCO3和食鹽水沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥，以粗質形式用於下一個反應。產物經矽膠層析純化，以己烷-EtOAc洗提，得淡棕色粉末。
LCMS(m/z+1)312.04。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.47(s，1H)，7.71(d，J=1.4Hz，1H)，7.58(d，J=1.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，1.06(t，J=6.9Hz，5H)。
實例102
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-
基)二苯基甲醇(1020-102)
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(實例101步驟4)經PhMgBr(2.9M MeTHF溶液，Aldrich，1.24mL，3.531mmol，11當量)於THF(3mL)在0℃至室溫的溫度處理20小時。於反應混合物中加入食鹽水(30mL)以使反應驟停。全部物質經AcOEt(30mL×3)萃取。有機層經食鹽水(30mL)沖洗及以Na2SO4乾燥。在低壓下除去溶劑得粗產物。粗產物經矽膠層析純化(己烷：EtOAc=1：1)。
C28H26N3O2。436.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.40-7.24(m，12H)，2.60(s，3H)，2.24-2.14(m，1H)，2.08(s，3H)，1.14-1.06(m，4H)。
實例103
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(噻唑-2-基)甲醇(1020-102)
噻唑(62mg，0.73mmol)溶於5mL THF，接著反應燒瓶置於乾冰-丙酮浴中以降低溫度至-78℃，在澄清溶液中加入nBuLi(0.29mL，2.5M己烷溶液)。反應混合物在-78℃下攪拌1小時，接著在-78℃下在反應混合物中加入4-甲基2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯於2mL THF所形成的溶液。反應溫度緩緩上升溫至室溫並攪拌一夜。於反應中加入水以使反應驟停，蒸發溶劑，殘餘物經Prep HPLC(含0.1% TFA改性劑)純化，得10mg產物(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(噻唑-2-基)甲醇。
C22H19N5O2S2。450.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.75(d，J=2.8Hz，2H)，7.58(d，J=3.2Hz，2H)，7.43(s，2H)，2.58-2.54(m，1H)，2.26(s，3H)，2.08(s，3H)，1.47-1.42(m，2H)，1.32-1.29(m，2H)。
實例104
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-104)
化合物(1020-104)係依據與實例103類似的方法使用3-溴吡啶於2-甲基THF中而製備。
C26H23N5O2438.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.55(ddd，J=5.0，1.8，0.9Hz，2H)，7.91(td，J=7.8，1.8Hz，2H)，7.66(dt，J=8.1，1.0Hz，2H)，7.54(d，J=1.5Hz，1H)，7.40(ddd，J=7.6，4.9，1.1Hz，2H)，7.06(d，J=1.5Hz，1H)，2.70-2.55(m，1H)，2.31(s，3H)，2.11(s，3H)，1.48-1.22(m，4H)。
實例105
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡嗪-2-基)甲醇(1020-105)
在0℃下，丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.61mL，1mmol)加至2,2,6,6-四甲基哌啶(0.18mL，1.1mmol)於THF(5mL)所形成的溶液中。在攪拌5分鐘之
後，反應冷卻至-78℃及加入吡嗪(78mg)。攪拌反應混合物5分鐘，加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-甲酯(80mg，0.19mmol)的溶液，使反應混合物升溫至室溫，加入1M HCl以使反應驟停，以碳酸氫鈉溶液中和，以乙酸乙酯萃取，及以逆相HPLC純化，得所欲產物。
C24H21N7O2440.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.90(d，J=1.5Hz，2H)，8.61(d，J=2.5Hz，2H)，8.56(dd，J=2.5，1.5Hz，2H)，7.54(s，1H)，6.94(s，1H)，2.55(m，1H)，2.29(s，3H)，2.09(s，3H)，1.27(m，4H)。
實例106
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(噻唑-2-基)甲醇(1020-106)
步驟1：
2-溴吡啶(0.87mL，9.0mmol)溶於MeTHF(30mL)及冷卻至-78℃。逐滴加入n-BuLi(6.2mL，10.0mmol，1.6M)，在-78℃下攪拌反應1小時。加入於MeTHF中之2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(甲氧
基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(2.0g，5.0mmol)，使反應升溫至0℃並攪拌15分鐘，接著加入水以使反應驟停。反應經EtOAc稀釋，以食鹽水沖洗二次，濃縮，及以矽膠層析純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(1.2g，57%)，為灰黃色粉末。
步驟2：
噻唑(39mg，0.46mmol)溶於5mL THF，接著將反應燒瓶置於乾冰-丙酮浴中以降低溫度至-78℃，在澄清溶液中加入nBuLi(0.18mL，2.5M己烷溶液)。反應混合物在-78℃下攪拌1小時，接著-78℃下在反應混合物中加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(35mg，0.076mmol)於2mL THF所形成的溶液。反應溫度緩緩上升溫至室溫並攪拌一夜。於反應中加入水以使反應驟停，蒸發溶劑，殘餘物經Prep HPLC(含0.1% TFA改性劑)純化，得20mg產物(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(噻唑-2-基)甲醇。
C24H21N5O2S。444.1(M+1)。1H NMR(400
MHz，CD3OD)δ 8.56(d，J=3.2Hz，1H)，7.80(t，J=4.8Hz，2H)，7.78(d，J=2.8Hz，1H)，7.70(d，J=3.2Hz，1H)，7.60(d，J=2.8Hz，1H)，7.42(d，J=2.8Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，2.68-2.56(m，1H)，2.33(s，3H)，2.15(s，3H)，1.48-1.42(m，2H)，1.38-1.30(m，2H)。
實例107
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲醇(1020-107)
化合物1020-107係依據與實例106類似的方法使用3-溴吡啶作為芳基溴而製備。
C26H23N5O2。438.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.78-8.59(m，2H)，8.59-8.50(m，1H)，8.02(d，J=8.2Hz，1H)，7.96(td，J=7.8，1.8Hz，1H)，7.85(d，J=8.1Hz，1H)，7.78(br，1H)，7.64(t，J=6.7Hz，1H)，7.56(d，J=1.5Hz，1H)，7.41(ddd，J=7.4，4.8，1.1Hz，1H)，6.85(d，J=1.5Hz，1H)，2.57(s，1H)，2.29(s，3H)，2.09(s，3H)，1.48-1.10(m，4H)。
實例108
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(嘧啶-2-基)甲醇(1020-108)
在-78℃下，丁基鋰(1.6M己烷溶液，0.2mL，0.32mmol)逐滴加至2-溴嘧啶(47mg，0.3mmol)於二氯甲烷(5mL)所形成的溶液中。在攪拌15分鐘之後，加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(45mg，0.1mmol)於二氯甲烷(1mL)所形成的溶液。使反應混合物升溫至室溫，加入1M HCl以使反應驟停，以碳酸氫鈉溶液中和，以乙酸乙酯萃取，及以逆相HPLC純化，得所欲產物。
C25H22N6O2。439.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.82(d，J=4.9Hz，2H)，8.55-8.35(m，1H)，7.91(td，J=7.6，1.6Hz，1H)，7.78(d，J=8.0Hz，1H)，7.54(d，J=1.5Hz，1H)，7.49(t，J=4.9Hz，1H)，7.41-7.31(m，1H)，7.09(d，J=1.5Hz，1H)，2.69-2.58(m，1H)，2.31(s，3H)，2.11(s，3H)，1.52-1.19(m，4H)。
實例109
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(嘧啶-5-基)甲醇(1020-109)
化合物1020-109係依據與實例108類似的方法使用5-溴吡啶取代2-溴嘧啶且於2-甲基THF而不是於二氯甲烷中製備。
C25H22N6O2。439.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 9.09(s，1H)，8.72(s，2H)，8.59-8.55(m，1H)，7.93(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.86(d，J=8.0Hz，1H)，7.52(d，J=1.6Hz，1H)，7.39(dd，J=7.6，4.9Hz，1H)，6.84(s，1H)，2.55(s，1H)，2.27(s，3H)，2.07(s，3H)，1.31(m，4H)。
實例110
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-110)
在0℃下，丁基鋰(1.6M己烷溶液，2.15mL，3.4mmol)加至2,2,6,6-四甲基哌啶(0.68mL，4.0mmol)於MeTHF(20mL)所形成的溶液中。在攪拌5分鐘之後，反應冷卻至-78℃，加入噠嗪(275mg，3.4mmol)。攪拌反應混合物5分鐘，加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(525mg，1.15mmol)於MeTHF(5mL)所形成的溶液。使反應混合物升溫至室溫，加入1M HCl以使反應驟停，以碳酸氫鈉溶液中和，以乙酸乙酯萃取，及以逆相HPLC純化，得所欲產物。
C25H22N6O2。439.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 9.18(dd，J=4.7，1.8Hz，1H)，8.63-8.46(m，1H)，7.93(td，J=7.8，1.8Hz，1H)，7.87-7.66(m，3H)，7.57(d，J=1.5Hz，1H)，7.40(ddd，J=7.5，4.8，1.1Hz，1H)，6.99(d，J=1.9Hz，1H)，2.62(t，J=4.9Hz，1H)，2.29(s，3H)，2.09(s，3H)，1.54-1.25(m，4H)。
實例111
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡嗪-2-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-111)
化合物1020-111依據與實例108類似的方法使用吡嗪取代噠嗪而製備。
C25H22N6O2。439.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.79(d，J=1.5Hz，1H)，8.59(d，J=2.5Hz，1H)，8.57-8.55(m，1H)，8.53(d，J=4.7Hz，1H)，7.91(t，J=7.7Hz，1H)，7.72(d，J=8.0Hz，1H)，7.53(d，J=1.5Hz，1H)，7.39(dd，J=7.4，4.9Hz，1H)，6.97(s，1H)，2.60(m，1H)，2.30(s，3H)，2.10(s，3H)，1.33(d，J=25.6Hz，4H)。
實例112
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(吡啶-3-基)甲醇(1020-112)
步驟1：
氯化苯基鎂的THF溶液(2M，3mL)加至2-環
丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲醯胺於NMP(6mL)所形成的溶液中，攪拌反應混合物15分鐘，加入碳酸氫鈉溶液以使反應驟停，及以乙酸乙酯萃取。矽膠層析純化得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)甲酮。
步驟2：
溴化3-吡啶基鎂(2當量)和(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)甲酮(30mg)的溶液在室溫下攪拌15分鐘。於反應混合物中加入1M HCl溶液以使反應驟停，濃縮及以逆相HPLC純化，得所欲產物。
C27H24N4O2。437.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.67-8.50(m，2H)，7.81(s，1H)，7.53(d，J=7.4Hz，3H)，7.49-7.21(m，5H)，6.62(s，1H)，2.25(s，3H)，2.05(s，3H)，1.31(m，5H)。
實例113
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-113)
化合物1020-113依據與實例112類似的方法使用溴化2-吡啶基鎂取代溴化3-吡啶基鎂而製備。
C27H24N4O2。437.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.59-8.47(m，1H)，7.89(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)，7.79-7.59(m，1H)，7.53-7.46(m，1H)，7.39-7.23(m，5H)，6.83(d，J=1.4Hz，1H)，2.27(s，3H)，2.07(s，3H)，1.47-1.17(m，5H)。
實例114
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-114)
步驟1
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(280mg，0.73mmol，1當量)的燒瓶內加入THF(10mL)和冷卻至0℃，接著加入三乙基硼烷(8.8mL，8.8mmol，12當量，1M THF)。於反應混合物中緩緩加入三級丁基氫過氧化物(0.8mL，4.4mmol，6當量，6M癸烷溶液)，使反應緩緩升溫至室溫。反應完全後，於反應中加入NH4OH溶液(5mL)
以使反應驟停，及以EtOAc萃取，以水(摻有FeSO4‧H2SO4‧H2O的溶液(2mL))沖洗，接著以飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用快速管柱層析進行純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(175mg，產率53%，dr 3：2)。
LCMS(m/z+1)454.34。
步驟2：
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(660mg，1.82mmol，1當量)的燒瓶內加入DCM(40mL)和Dess-Martin periodinane(過碘烷)(802mg，2.4mmol，1.3當量)。反應完全後，於反應中加入硫代硫酸鈉以使反應驟停溶液，及攪拌數分鐘。以DCM萃取及以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用快速管柱層析進行純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(175mg，產率53%)。
LCMS(m/z+1)452.23。
步驟3：
於含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(60mg，0.13mmol，1當量)的燒瓶內加入THF(5mL)，及於其中加入溴化(6-甲基吡啶-2-基)鎂(3.2mL，0.80mmol，6當量，0.25M THF溶液，Rieke Metals)。反應完全後，使反應驟停，以EtOAc萃取及以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。在粗物質中加入TFA(5mL)及攪拌30分鐘。反應完全後，在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇(20mg，27%，鏡像異構物的混合物)。使用Chiralpak AD-H管柱解析鏡像異構物(庚烷：IPA，70：30)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.62(d，J=5.2Hz，1H)，7.37(t，J=1.6Hz，1H)，7.28(s，0H)，7.11(dd，J=6.1，2.9Hz，1H)，5.34(t，J=7.2Hz，
1H)，3.89(q，J=6.9Hz，1H)，3.79(t，J=6.8Hz，1H)，2.58(s，2H)，2.38(d，J=1.4Hz，2H)，2.34-2.26(m，1H)，2.22(d，J=1.4Hz，2H)，2.01-1.69(m，3H)，1.16(t，J=5.7Hz，2H)。
LCMS(m/z+1)445.23。
實例115
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-115)
在-78℃下，在含有THF和2,2,6,6-四甲基哌啶(0.12mL，4.4當量)之火焰烘乾的燒瓶內，逐滴加入n-BuLi(0.42mL，4.0當量)。攪拌15分鐘後，加入噠嗪(0.07mL，6當量)。攪拌溶液15分鐘，及繼之加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫呋喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(75mg，1當量)。在-78℃下反應攪拌30分鐘，接著移除冷卻浴以使升溫至室溫。一旦完成，於溶液中加入DI H2O以使反應驟停，及以EtOAc萃取三次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。在粗物質中加入TFA(5mL)及攪拌30分鐘。一旦完成，溶液在真空下濃縮。
利用逆相HPLC進行純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇(23mg，產率33%，鏡像異構物的混合物)。使用Chiralpak AD-H管柱解析鏡像異構物(庚烷：IPA，70：30)。
C24H25N5O3。M.S 432.2(M+1)1H NMR(400MHz，MeOH-d 4 )δ 9.02(d，J=4.9Hz，1H)，8.16(d，J=8.5Hz，1H)，7.65(dd，J=8.7，4.9Hz，1H)，7.29(s，2H)，5.48(t，J=7.2Hz，1H)，3.99-3.87(m，2H)，3.78(dd，J=13.6，7.2Hz，1H)，3.34-3.27(m，1H)，2.33(s，3H)，2.27(dd，J=13.0，6.6Hz，1H)，2.17(s，3H)，1.95(dqd，J=26.1，11.6，7.5Hz，4H)，1.78(qd，J=11.3，5.6Hz，1H)，1.14(d，J=6.1Hz，2H)。
實例116
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二吡啶-3-基甲醇(1020-116)
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(實例107步驟4)經溴化3-吡啶鎂(0.25M MeTHF溶液，Novel，5.6mL，1.42mmol，8.8
當量)於THF(3mL)中在室溫下處理16小時。於反應混合物中加入水(30mL)以使反應驟停。全部物質經AcOEt(30mL×3)萃取。有機層經食鹽水(30mL)沖洗及以Na2SO4乾燥。在低壓下除去溶劑得粗產物。粗產物經製備型HPLC純化(5-95%乙腈：水，含0.05%三氟乙酸，Phenomenex Luna C18管柱)。
C26H24N5O2。438.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.81(s，2H)，8.77(d，J=5.0Hz，2H)，8.27(d，J=8.3Hz，2H)，7.84(dd，J=8.3，5.0Hz，2H)，7.62(d，J=1.0Hz，1H)，6.94(d，J=1.0Hz，1H)，2.60-2.50(m，1H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)，1.55-1.47(m，2H)，1.40-1.34(m，2H)。
實例117-118
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)丙-1-醇(1020-117)；和3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)戊-3-醇(1020-118)
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol，1當量)
(實例107步驟4)的燒瓶內加入THF(4mL，0.05M)，接著冷卻至0℃。緩緩加入溴化乙基鎂(0.39mL，1.15mmol，6當量，3M己烷)，使反應升溫至室溫。在起始物消耗完後，反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得二個產物：1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)丙-1-醇：LCMS(m/z+1)312.03。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.74(d，J=1.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，4.83(s，14H)，4.01(s，4H)，3.29(dt，J=3.2，1.6Hz，26H)，3.11(s，2H)，2.42-2.20(m，10H)，1.22-1.10(m，6H)；3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)戊-3-醇：LCMS(m/z+1)339.07。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38(s，1H)，6.71(s，1H)，2.38(d，J=5.8Hz，3H)，2.24(d，J=7.2Hz，3H)，2.10(s，1H)，1.99(dd，J=14.4，7.4Hz，2H)，1.90(td，J=14.7，7.4Hz，2H)，1.46(s，2H)，1.30(s，2H)，1.17(s，1H)，0.84(t，J=7.4Hz，6H)。
實例119
4-(2-環丙基-4-(戊-2-烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-119)
在在微波瓶中加入3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)戊-3-醇(25mg，0.074mmol，1當量)(實例111)和TFA(4mL)。使反應在150℃下進行微波輻射30分鐘。反應完全後，混合物在真空下濃縮，反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經飽和NaHCO3溶液和食鹽水沖洗，及以硫酸鈉乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-4-(戊-2-烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(10.3mg，44%)。單離出此化合物之E/Z異構物的混合物。
LCMS(m/z+1)322.20。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.34(s，1H)，6.91(s，1H)，5.82(dd，J=2.2，6.8Hz,1H)，2.58(d，J=7.6Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.25(s，3H)，2.08(m，1H)，1.87(d，J=6.8Hz，1H)，1.26(m，2H)，1.15(m，2H)，0.97(m，4H)。
實例120
4-(2-環丙基-4-(戊-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-120)
在含有4-(2-環丙基-4-(戊-2-烯-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(20mg，0.062mmol，1當量)(實例112)的燒瓶內加入Pd-C(30mg，10%)和乙醇(5mL)。懸浮液進一步在氫氣氛下攪拌1小時。過濾出固態後，濾液在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-4-(戊-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)324.22。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.21(s，1H)，6.88(s，1H)，2.38(s，3H)，2.23(s，3H)，2.18(s，1H)，1.93-1.78(m，3H)，1.78-1.63(m，3H)，1.13(d，J=7.4Hz，5H)，0.80(t，J=7.4Hz，7H)。
實例121-122
環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲醇(1020-121)；和二環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲醇(1020-122)
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(45mg，0.14mmol，1當量)(實例107步驟4)的燒瓶內加入THF(4mL，0.05M)，接著冷卻至0℃。緩緩加入溴化環戊基鎂(0.29mL，1.15mmol，4當量，2M二***溶液)及使反應升溫至室溫。起始物消耗完後，反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得二種產物：
環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲醇：LCMS(m/z+1)352.02。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.26(s，1H)，6.88(s，1H)，2.57(s，2H)，2.38(s，3H)，2.22(s，5H)，1.83(s，3H)，1.47(s,5H)，1.12(d，J=7.2Hz，5H)。
二環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲醇：LCMS(m/z+1)420.03。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.26(s，1H)，7.08(s，1H)，2.46-2.31(m，4H)，2.31-2.15(m，4H)，1.84(s，1H)，1.77-1.45(m，58H)，1.33(dd，J=19.7，11.9Hz，7H)，1.13(d，J=7.8Hz，6H)。
實例123-124
(S)-環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲醇(1020-123)；和(R)-環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲醇(1020-124)
化合物1020-121的鏡像異構物係利用掌性管柱(DAICEL Chirapak-IC，庚烷：EtOH(80：20))分離。
(S)-環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲醇：LCMS(m/z+1)352.02。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.26(s，1H)，6.88(s，1H)，2.57(s，2H)，2.38(s，3H)，2.22(s，5H)，1.83(s，3H)，1.47(s,5H)，1.12(d，J=7.2Hz，5H)。
(R)-環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲醇：LCMS(m/z+1)352.02。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.26(s，1H)，6.88(s，1H)，2.57(s，2H)，2.38(s，3H)，2.22(s，5H)，1.83(s，3H)，1.47(s,5H)，1.12(d，J=7.2Hz，5H)。
實例125-126
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-
4-基)-2-甲基丙-1-醇(1020-125)；和3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2,4-二甲基戊-3-醇(1020-126)
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(40mg，0.13mmol，1當量)(實例107步驟4)的燒瓶內加入THF(4mL，0.05M)接著冷卻至0℃。緩緩加入溴化異丙基鎂(0.60mL，0.77mmol，6當量，2M二***)及使反應升溫至室溫。起始物消耗完後，反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得二種產物：
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2-甲基丙-1-醇：LCMS(m/z+1)326.01。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.36(s，1H)，6.81(s，1H)，4.70(d，J=6.6Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.22(s，3H)，2.14(dd，J=13.2，6.9Hz，3H)，1.26(d，J=18.0Hz，4H)，1.15(d，J=6.7Hz，2H)，1.05(d，J=6.6Hz，4H)，0.88(d，J=6.8Hz，5H)。
3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2,4-二甲基戊-3-醇：LCMS(m/z+1)
368.03。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.45(s，1H)，6.80(s，1H)，2.49-2.28(m，6H)，2.21(d，J=15.9Hz，4H)，1.36(s，2H)，1.27-1.10(m，3H)，0.85(dt，J=18.2，9.1Hz，12H)。
實例127
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)庚-4-醇(1020-127)
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol，1當量)(實例101步驟4)的燒瓶內加入THF(3mL，0.05M)，接著冷卻至0℃。緩緩加入溴化異丙基鎂(0.53mL，1.15mmol，6當量，27% THF)，及使反應升溫至室溫。起始物消耗完後，反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)庚-4-醇。
LCMS(m/z+1)368.22。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.38(s，1H)，6.71(s，1H)，2.38(d，J=5.8Hz，3H)，2.24(d，J=7.2Hz，3H)，2.10(s，1H)，1.99
(dd，J=14.4，7.4Hz，2H)，1.90(td，J=14.7，7.4Hz，2H)，1.46(s，2H)，1.30(s，2H)，1.17(s，1H)，0.84(t，J=7.4Hz，6H)。
實例128
4-(2-環丙基-4-(庚-3-烯-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-128)
在微波瓶中置入4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)庚-4-醇(24mg，0.068mmol，1當量)(實例120)和TFA(4mL)。使反應在150℃下進行微波輻射30分鐘。反應完全後，混合物在真空下濃縮，反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經飽和NaHCO3溶液和食鹽水沖洗，及以硫酸鈉乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-4-(庚-3-烯-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑之E/Z異構物的混合物。
LCMS(m/z+1)350.21。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.28(s，1H)，7.24(d，J=1.4Hz，1H)，6.88(d，J=1.5Hz，1H)，6.77(d，J=1.5Hz，1H)，5.68(dd，J=15.7，8.5Hz，2H)，2.61(t，J=7.4Hz，2H)，
2.55-2.39(m，2H)，2.39-2.28(m，4H)，2.28-2.10(m，5H)，1.85(dd，J=15.0，7.6Hz，1H)，1.31(dt，J=14.9，7.4Hz，3H)，1.20-1.01(m，7H)，0.88(dt，J=13.1，7.5Hz，5H)。
實例129
4-(2-環丙基-4-(庚-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-129)
在含有4-(2-環丙基-4-(庚-3-烯-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(16mg，0.045mmol，1當量)(實例121)的燒瓶內加入Pd-C(30mg，10% Pd-C)和乙醇(5mL)。懸浮液在氫氣氛下攪拌1小時。過濾出固體，濾液在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-4-(庚-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)352.26。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.19(s，1H)，6.89(s，1H)，3.18(s，1H)，2.39(s，3H)，2.21(d，J=10.4Hz，3H)，2.18(d，J=7.0Hz，1H)，1.72(dd，J=15.2，7.4Hz，4H)，1.37-1.17(m，3H)，1.12(dd，J=14.5，6.7Hz，6H)，0.84
(t，J=7.4Hz，7H)。
實例130-131
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(1020-130)；和2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1020-131)
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(500mg，1.60mmol，1當量)(實例107步驟4)的燒瓶內加入DMF(16，0.1M)和碳酸銫(1560mg，4.81mmol，3當量)。接著於其中加入碘甲烷(0.30mL，4.81mmol，3當量)。攪拌反應一夜且顯著起始物有消耗。起始物消耗完後，反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。於矽膠上純化(rf=0.3，20%乙酸乙酯/己烷)分離出二個異構物(比率1：1)：
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯：LCMS(m/z+1)326.16。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.72(d，J=1.6Hz，9H)，7.64(d，J=1.6Hz，8H)，3.95(d，J=4.2Hz，52H)，
2.41(s，27H)，2.34-2.16(m，37H)，1.34-1.22(m，19H)，1.22-1.08(m，22H)。
2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸甲酯：LCMS(m/z+1)326.16。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.63(d，J=1.6Hz，1H)，7.61(d，J=1.6Hz，1H)，4.03(s，3H)，3.97(s，3H)，2.41(d，J=15.6Hz，3H)，2.31-2.17(m，4H)，1.19(dt，J=8.2，2.9Hz，2H)，1.16-1.08(m，2H)。
實例132
3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)戊-3-醇(1020-132)
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(35mg，0.11mmol，1當量)(實例130)的燒瓶內加入THF(4mL，0.05M)，接著冷卻至0℃。緩緩加入溴化乙基鎂(0.22mL，1.15mmol，6當量，3M己烷溶液)，使反應升溫至室溫。起始物消耗完後，反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得標題化合物。
LCMS(m/z+1)354.00。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.22(d，J=1.3Hz，1H)，6.92(d，J=1.3Hz，1H)，3.88(s，3H)，2.40(s，3H)，2.23(d，J=10.0Hz，3H)，2.18(td，J=8.0，4.0Hz，1H)，2.08(dq，J=14.8，7.4Hz，2H)，1.86(dq，J=14.6，7.4Hz，2H)，1.23-0.99(m，4H)，0.72(t，J=7.4Hz，6H)。
實例133
1-(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)丙-1-醇(1020-133)
在含有2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸甲酯(39mg，0.12mmol，1當量)(實例124)的燒瓶內加入THF(4mL，0.05M)，接著冷卻至0℃。緩緩加入溴化乙基鎂(0.24mL，1.15mmol，6當量，3M己烷溶液)，使反應升溫至室溫。起始物消耗完後，反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得標題化合物。
LCMS(m/z+1)326.22。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.35(d，J=1.6Hz，7H)，7.23(d，J=1.4
Hz，8H)，5.30(dd，J=7.4，5.8Hz，9H)，4.17(s，22H)，2.39(s，20H)，2.31-2.20(m，23H)，2.20-2.13(m，7H)，2.02-1.80(m，18H)，1.23-0.97(m，53H)。
實例134
3-(2-胺基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)戊-3-醇(1020-134)
步驟1
在含有2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(155mg，0.59mmol，1當量)的燒瓶內加入EtOH(2mL)、H2O(2mL)和CH3CN(2mL)，接著加入溴化氰(75mg，0.71mmol，1.2當量)。在室溫下1小時後，反應接著升溫至65℃。反應完全後，在真空下濃縮，接著以稀碳酸氫鈉溶液沖洗。形成沉澱物，過濾之，以水和溫乙醇沖洗，得產物。
LCMS(m/z+1)286.96。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.41(d，J=1.4Hz，1H)，7.25(d，J=1.4Hz，1H)，3.90(s，3H)，2.31(s，3H)，2.15(s，3H)，1.94(s，1H)。
步驟2
在含有2-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸甲酯(30mg，0.09mmol，1當量)(實例127)的燒瓶內加入THF(4mL，0.05M)，接著冷卻至0℃。緩緩加入溴化乙基鎂(0.29mL，0.88mmol，10當量，3M己烷溶液)，及使反應升溫至室溫。起始物消耗完後，反應在水和乙酸乙酯之間分配。有機層經食鹽水沖洗及以硫酸鈉乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得標題化合物。
LCMS(m/z+1)314.91。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.00(d，J=1.4Hz，2H)，6.67(d，J=1.3Hz，2H)，2.38(d，J=2.9Hz，6H)，2.22(d，J=3.1Hz，6H)，2.05-1.91(m，4H)，1.91-1.72(m，5H)，0.79(dd，J=9.1，5.7Hz，13H)。
實例135
4,4’-(2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-4,6-二基)二(3,5-二甲基異噁唑)(1020-135)
在含有4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(650mg，1.7mmol，1當量)(實例8步驟5)的燒瓶內加入3,5-二甲基異噁唑-4-亞硼酸頻那醇酯(840mg，3.8mmol，2.2當量)、Cs2CO3(1.67gm，5.1mmol，3當量)和PEPPSITM-IPr觸媒(120mg，0.2mmol，0.1當量)，並溶於DME-H2O(20mL，0.2M，2/1，v/v)。混合物加熱至125℃。3小時後，反應完全。冷卻後，反應經EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。所得固體經EtOAc沖洗。得標題化合物之芥末黃固體。
LCMS(m/z+1)349.13。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.39(s，2H)，6.99(d，J=1.5Hz，2H)，3.64(s，2H)，2.42(s，6H)，2.35(s，6H)，2.26(s，6H)，2.20(s，6H)，2.15(s，3H)，1.15(s，9H)。
實例136
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-5-甲基吡咯啶-2-酮(1020-136)
在氮氣下，在4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(30mg，0.08mmol)(實例8步驟4)、5-甲基吡咯啶-2-酮(100mg，1.00mmol)、碘化銅(I)(15mg，0.08mmol)、碳酸銫(163mg，0.50mmol)於1,4-二噁烷(2mL)的混合物中加入N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(14mg，0.16mmol)。反應混合物於微波瓶中以乾燥氮氣沖刷，蓋上蓋子，於微波反應器中加熱至140℃歷時約40分鐘。冷卻混合物，以乙酸乙酯(10mL)稀釋，以celite層過濾，接著於水和乙酸乙酯之間分配，水層經乙酸乙酯萃取二次，合併的有機層經1M K2CO3水溶液、30%氯化銨水溶液、食鹽水沖洗，乾燥及濃縮。粗產物經逆相HPLC純化，以含0.1% TFA的乙腈/水洗提，得標題化合物。
C20H22N4O2。351.2(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.54(s，1H)，7.32(s，1H)，4.55(m，1H)，2.59(m，2H)，2.40-2.51(m，6H)，2.28(s，3H)，1.83(m，1H)，1.39(m，4H)，1.14(d，J=6.2Hz，3H)。
實例137
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-
4-基)-5-乙基吡咯啶-2-酮(1020-137)
化合物1020-137係由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑和5-乙基吡咯啶-2-酮使用與實例136所述類似的條件合成得到。
C21H24N4O2。365.2(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.47(s，1H)，7.25(s，1H)，4.87(m，1H)，2.59(m，2H)，2.45(s，3H)，2.30-2.43(m，3H)，2.27(s，3H)，1.80-2.00(m，1H)，1.54(m，1H)，1.20-1.45(m，5H)，0.85(t，J=7.4Hz，3H)。
實例138
(S)-1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-5-(三氟甲基)吡咯啶-2-酮(1020-138)
化合物1020-138係由4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑和5-三氟甲基吡咯啶-2-酮使用與實例136所述類似的條件合成得到。
C20H19F3N4O2。405.1(M+1)。1H NMR(DMSO-d6)δ 7.47(s，1H)，7.32(s，1H)，5.60(m，1H)，2.52-2.80(m，2H)，2.48-2.50(m，4H)，2.40-2.47(m，6H)，1.23(m，4H)。
實例139
2-胺基-N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-139)
2,3-二胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(17mg，0.05mmol)(實例1步驟8)溶於MeOH(1mL)。將溶液緩緩加至攪拌中之由5M BrCN/乙腈(11μL)於水(1mL)所形成的溶液中。反應在室溫下攪拌1小時，接著在真空下蒸發。殘餘物經Prep HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得標題化合物。
C17H21N5O3S。376.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.57(s，1H)，7.53(s，1H)，3.67-3.63(m，1H)，2.42(s，3H)，2.21(s，3H)，1.78-1.61(m，4H)，1.50-1.38(m，4H)。
實例140
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(羥基甲基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-140)
2,3-二胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(20mg，0.06mmol)(實例1步驟8)溶於4N HCl(2mL)。在上述溶液中加入乙醇酸(13mg，017mmol)。反應經回流加熱一夜，接著在真空下蒸發。殘餘物經Prep HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得標題化合物。
C18H22N4O4S。391.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.88(s，1H)，7.81(s，1H)，5.08(s，2H)，3.68-3.65(m，1H)，2.46(s，3H)，2.29(s，3H)，1.73-1.61(m，4H)，1.49-1.46(m，4H)。
實例141
2-苄基-N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-141)
化合物1020-141係依與實例7類似的方法藉
由2,3-二胺基-N-環戊基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯磺醯胺(20mg，0.06mmol)(實例1步驟8)與2-苯基乙酸反應而製備。
C24H26N4O3S。451.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.66(s，1H)，7.58(s，1H)，7.49-7.32(m，5H)，3.85(s，2H)，3.64-3.62(m，1H)，2.44(s，3H)，2.24(s，3H)，1.75-1.62(m，4H)，1.58-1.44(m，4H)。
化合物1020-142、1020-143、1020-144、1020-145、1020-146、1020-147、和1020-148係根據與N-環戊基-2-(環丙基甲基胺基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(實例1)類似的方法且於實例1步驟9中使用市售之適當的異硫氰酸酯而製備：
實例142
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(苯基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-142)
C23H25N5O3S。452.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.57-7.51(m，6H)，7.40-7.36(m，1H)，3.68-3.65(m，1H)，2.42(s，3H)，2.26(s，3H)，
1.79-1.62(m，4H)，1.52-1.44(m，4H)。
實例143
2-(苄基胺基)-N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-143)
C24H27N5O3S。466.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.56(s，1H)，7.51(s，1H)，7.48-7.34(m，5H)，4.74(s，2H)，3.65-3.62(m，1H)，2.42(s，3H)，2.24(s，3H)，1.79-1.64(m，4H)，1.58-1.48(m，4H)。
實例144
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(2-嗎啉乙基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-144)
C23H32N6O4S。489.2(M+1)。1H NMR(400
MHz，CD3OD)δ 7.61(s，1H)，7.59(s，1H)，4.74(s，2H)，4.08-4.01(m，6H)，3.67-3.64(m，1H)，3.60-3.48(m，6H)，2.44(s，3H)，2.27(s，3H)，1.74-1.64(m，4H)，1.51-1.42(m，4H)。
實例145
N-環戊基-2-(環丙基胺基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-145)
C20H25N5O3S。416.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.68(s，1H)，7.52(s，1H)，3.68-3.57(m，1H)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，2.05-1.58(m，4H)，1.49-1.39(m，4H)，1.35-1.20(m，1H)。0.35-0.24(m，2H)，0.18-0.15(m，2H)。
實例146
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-((四氫呋喃-2-基)甲基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-146)
C22H29N5O4S。460.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，3.81-3.75(m，2H)，3.45-3.37(m，2H)，3.00-2.95(m，1H)，2.43(s，3H)，2.28(s，3H)，2.05-1.58(m，8H)，1.49-1.39(m，4H)。
實例147
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(2-甲氧基乙基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-147)
C20H27N5O4S。434.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.78(s，1H)，7.62(s，1H)，3.81-3.48(m，5H)，2.45(s，3H)，2.27(s，3H)，2.02-1.59(m，4H)，1.48-1.39(m，4H)。
實例148
N-環戊基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(2,2,2-三氟乙基胺基)-1H-苯並[d]咪唑-4-磺醯胺(1020-148)
C19H22F3N5O3S。458.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.72(s，1H)，7.58(s，1H)，3.60-3.58(m，3H)，2.43(s，3H)，2.25(s，3H)，2.08-1.54(m，4H)，1.48-1.32(m，4H)。
實例149和150
(R) -4-(2-環丙基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-149)；和(S ) -4-(2-環丙基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-150)
得自實例18的4-(2-環丙基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑利用DAICEL，Chiralapk IC，EtOAc/己烷/二乙胺=70：30：
0.1進行光學解析。
(R) -4-(2-環丙基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-149)：遲滯時間5.46分鐘，99.8% e.e.(鏡像異構物過量)。
(S ) -4-(2-環丙基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-150)：遲滯時間5.87分鐘，99.2% e.e.。
實例151
(S) -5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-6-甲基喹啉1-氧化物(1020-151)
(S) -4-(2-環丙基-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(0.015g)於MeOH/DCM(1/1mL)中經MCPBA(0.016g)處理並在室溫下攪拌24小時。除去揮發性物質，殘餘物經逆相HPLC純化(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)，得 (S) -5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-6-甲基喹啉1-氧化物。
LCMS(m/z+1)411.22。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.58(d，J=8.9Hz，1H)，8.53(d，J=6.0
Hz，1H)，7.84(d，J=9.1Hz，2H)，7.55(s，2H)，7.35-7.23(m，1H)，7.11(d，J=8.8Hz，1H)，7.01(s，1H)，2.42(s，3H)，2.24(s，2H)，2.21(s，2H)。
實例152
5-(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)-6-甲基喹啉1-氧化物(1020-152)
在含有於DCM(5mL)中之4-(2-環丙基-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(120mg，0.29mmol，1當量，得自實例74)的燒瓶內加入mCPBA(130mg，0.59mmol，2當量，77%)。反應完全後，於反應中加入水以使反應驟停，以DCM萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得5-(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)-6-甲基喹啉1-氧化物。
LCMS(m/z+1)425.34。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.75(d，J=6.8Hz，1H)，8.62(d，J=4.2Hz，1H)，7.90(d，J=5.2Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.55-7.40
(M，2H)，7.00(s，1H)，3.29(s，3H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.15-2.00(m，1H)，1.19-1.02(m，4H)。
實例153
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮(1020-153)
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-6-甲基喹啉-2(1H)-酮係依據與實例61步驟2類似的方法使用5-溴-6-甲基喹啉-2(1H)-酮而合成得到。
C25H22N4O2。MS.411.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.59(d，J=8.5Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.41(d，J=8.5Hz，1H)，7.405(d，J=9.8Hz，1H)，6.96(d，J=1.5Hz，1H)，6.47(d，J=9.8Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.30(s，3H)，2.15(s，3H)，2.09(quin，J=6.7Hz，1H)，1.18-1.06(m，4H)。
實例154
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-
4-基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮(1020-154)
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-4-甲基吡啶-2(1H)-酮係依據與實例61步驟2類似的方法使用5-溴-4-甲基吡啶-2(1H)-酮而合成得到。
C21H20N4O2。MS.361.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.33(s，1H)，7.32(d，J=1.5Hz，1H)，6.89(d，J=1.5Hz，1H)，6.48(br s，1H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11-2.01(m，1H)，2.01(s，3H)，1.11-1.00(m，4H)。
實例155
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮(1020-155)
4-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯
並[d]咪唑-4-基)-5-甲基吡啶-2(1H)-酮係依據與實例61步驟2類似的方法使用4-溴-5-甲基吡啶-2(1H)-酮而合成得到。
C21H20N4O2。MS.361.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.33(s，1H)，7.32(d，J=1.5Hz，1H)，6.89(d，J=1.5Hz，1H)，6.48(br s，1H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，2.11-2.01(m，1H)，2.01(s，3H)，1.11-1.00(m，4H)。
實例156
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮(1020-156)
5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-6-甲基吡啶-2(1H)-酮係依據與實例61步驟2類似的方法使用5-溴-6-甲基吡啶-2(1H)-酮而合成得到。
C21H20N4O2。MS.361.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.61(d，J=9.2Hz，1H)，7.41(d，J=1.5Hz，1H)，7.01(d，J=1.5Hz，1H)，6.51(d，J=9.2Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)，
2.19-2.14(m，1H)，1.20-1.13(m，4H)。
實例157
3,5-二甲基-4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑(1020-157)
3,5-二甲基-4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑係依據與實例88步驟1至2類似的方法以氧雜環丁烷-3-羰基氯取代1-甲基-1H-吡唑-4-羰基氯而合成得到。
步驟1：4-(4-碘-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑
LCMS(m/z+1)396.0。
步驟2：3,5-二甲基-4-(4-(6-甲基喹啉-5-基)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)異噁唑
LCMS(m/z+1)411.1。
實例158
3,5-二甲基-4-(1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)異噁唑
在含有4-(7-碘-1-甲基-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(80mg，0.19mmol，1當量)的微波瓶中加入6-甲基喹啉-5-基亞硼酸(106mg，0.57mmol，3當量)、Cs2CO3(371mg，1.14mmol，6當量)和PEPPSITM-IPr觸媒(51mg，0.076mmol，0.4當量)，並溶於DME-H2O(10mL，0.2M，2/1，v/v)。混合物加熱至140℃歷時30分鐘。反應經EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。所得固體經EtOAc沖洗。利用逆相HPLC進行純化，得3,5-二甲基-4-(1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-2-(三氟甲基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)異噁唑。
LCMS(m/z+1)437.50。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.85(d，1H)，8.10(d，J=5.8Hz，1H)，7.90(d，J=5.2Hz，1H)，7.82(d，J=5.8Hz，1H)，7.78(d，J=8.2Hz，1H)，7.43(d，J=8.2Hz，1H)，7.20(d，J=4.8Hz，1H)，3.29(s，3H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)。
實例159
4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-159)
在含有4-(2-環丙基-4-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(125mg，0.32mmol，1當量)的微波瓶中加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(140mg，0.64mmol，2當量)、Cs2CO3(310mg，0.95mmol，3當量)和PEPPSITM-IPr觸媒(22mg，0.031mmol，0.1當量)，並溶於DME-H2O(5mL，0.2M，2/1，v/v)。混合物加熱至140℃歷時30分鐘。反應經EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。所得固體經EtOAc沖洗。利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)362.21。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.73(d，J=1.2Hz，1H)，6.95(d，J=1.2Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.43(s，3H)，2.29(s，3H)，2.18
(S,3)，2.19(s，3H)，2.20-2.15(m，1H)，1.15-1.05(m，4H)。
實例160
4-(2-環丙基-4-(丙-1-炔-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑
在含有4-(2-環丙基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(200mg，0.53mmol，1當量)的微波瓶中加入三丁基(丙-1-炔-1-基)錫烷(245μL，0.79mmol，1.5當量)、Pd(PPh3)4(61mg，0.051mmol，0.1當量)，並溶於THF(10mL)。混合物加熱至120℃歷時30分鐘。反應經EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-4-(丙-1-炔-1-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)292.11。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.23(s，1H)，7.05(d，J=1.2Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.21(s，3H)，2.20-2.15(m，1H)，2.13(s，3H)，1.15-1.05(m，4H)。
實例161
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(1020-161)
步驟1：N-氰基環丙烷磺醯胺鈣鹽之製備
在45℃下攪拌的情況下，環丙烷磺醯氯(1.09mL，10.14mmol)逐滴加至氰胺化鈣(0.89g，11.15mmol)於25mL蒸餾水所形成的懸浮液中。在此溫度下攪拌混合物3小時及過濾，收集濾液以供後續使用。
步驟2：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺之製備
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(750mg，2.28mmol)於15mL溶劑(2-丙醇：乙酸：濃(36%)HCl=10：1：1)中，於其中加入25mL磺醯基氰胺鈣鹽水溶液。反應於密封管中加熱至90℃歷時2天。
2天後，冷卻反應，以水稀釋一倍，接著置於
冰上。接著過濾及收集所形成的沉澱物，得N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(215mg，21%)。
LCMS(m/z+1)459.1。
步驟3：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺之製備
在微波瓶內混合N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(50mg，0.11mmol)、(6-甲基喹啉-5-基)亞硼酸(61.21mg，0.33mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.1mL，0.65mmol)、PEPPSI-IPr觸媒(2.48mg，0.005mmol)和9mL NMP/H2O(2：1體積比)，及加熱至135℃歷時45分鐘。冷卻後，反應經EtAc和氯化銨水溶液稀釋，接著以EtAc萃取3次，有機層經水沖洗，接著以食鹽水沖洗。有機層接著以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮至乾燥。先以矽膠層析純化(洗提液DCM/EtAc)，及繼之以逆相HPLC純化，得N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺。
LCMS(m/z+1)474.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.74(s，1H)，8.87(dd，J=4.1，1.6Hz，1H)，8.06(d，J=8.5Hz，1H)，7.79(d，J=8.7Hz，1H)，7.72-7.59(m，1H)，7.53-7.32(m，2H)，7.03(d，J=1.6Hz，1H)，2.63-2.58(m，1H)，2.46(s，3H)，2.28(s，6H)，1.38(d，J=3.8Hz，1H)，0.94(dt，J=5.2，2.9Hz，2H)，0.88(dt，J=8.1，3.0Hz，3H)。
實例162
N-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(1020-162)
N-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺係使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(實例161步驟3)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)427.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.39(s，1H)，11.66(s，2H)，7.30(d，J=
1.6Hz，1H)，6.92(d，J=1.6Hz，1H)，2.68-2.59(m，1H)，2.45(s，3H)，2.27(s，3H)，2.13(s，6H)，1.01-0.84(m，4H)。
實例163
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(1020-163)
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺係使用(2-苯基吡啶-3-基)亞硼酸依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(實例161步驟3)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)486.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.95(d，J=4.8Hz，1H)，11.65(s，0H)，8.74(dd，J=4.7，1.7Hz，1H)，7.94(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.51(dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，7.39-7.31(m，2H)，7.26(dt，J=4.3，2.9Hz，4H)，6.71(d，J=1.6Hz，1H)，2.66-2.57(m，1H)，2.14(s，3H)，1.97(s，3H)，1.00-0.84(m，4H)。
實例164
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺(1020-164)
步驟1：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺之製備
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺係依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(實例161步驟1至2)類似的方法使用乙烷磺醯氯而製備。
LCMS(m/z+1)447.0。
步驟2：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺之製備
於微波瓶中混合N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺(50mg，0.11mmol)、6-甲基喹啉-5-基亞硼酸(83.81mg，0.45mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.1mL，0.67mmol)、PEPPSI-IPr觸媒(7.64mg，0.01mmol)和9mL NMP/H2O(2：1體積比)，及加熱至135℃歷時45分鐘。冷卻後，反應經EtAc和氯化銨水溶液稀釋，接著以EtAc萃取3次，有機層經水沖洗，接著以食鹽水沖洗，接著以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮至乾燥。先以矽膠層析純化(洗提液DCM/EtAc)，及繼之以逆相HPLC純化，得N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺。
LCMS(m/z+1)462.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.60(s，2H)，8.83(dd，J=4.2，1.6Hz，1H)，8.01(d，J=8.7Hz，1H)，7.75(d，J=8.7Hz，1H)，7.64(ddd，J=8.5，1.6，0.9Hz，1H)，7.47-7.36(m，2H)，6.98(d，J=1.6Hz，1H)，2.95(q，J=7.3Hz，2H)，2.41(s，3H)，2.24(s，6H)，1.18(t，J=7.3Hz，3H)。
實例165
N-(4,6-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺(1020-165)
N-(4,6-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺係使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異噁唑依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺(實例164步驟2)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)416.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.97(s，1H)，11.70(s，1H)，7.37(d，J=1.6Hz，1H)，7.03(d，J=1.6Hz，1H)，3.02(q，J=7.3Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15(s，3H)，1.23(t，J=7.3Hz，3H)。
實例166
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺(1020-166)
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺係使用(2-苯基吡啶-3-基)亞硼酸依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)乙烷磺醯胺(實例164步驟2)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)474.3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.84(s，0H)，11.67-11.60(m，1H)，8.71(dd，J=4.8，1.6Hz，1H)，7.91(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.48(dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，7.35-7.28(m，2H)，7.26-7.19(m，4H)，6.70(d，J=1.6Hz，1H)，2.97(q，J=7.3Hz，2H)，2.12(s，3H)，1.95(s，3H)，1.20(t，J=7.4Hz，3H)。
實例167
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺(1020-167)
步驟1：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺之製備
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺係使用丙烷-2-磺醯氯依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(實例161步驟1至2)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)461.1。
步驟2：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺之製備
於微波瓶中混合N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺(50mg，0.11mmol)、6-甲基喹啉-5-基亞硼酸(81.25mg，0.43mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.1mL，0.67mmol)、PEPPSI-IPr觸媒(7.64mg，0.01mmol)和9mL NMP/H2O(2：1體積比)，及加熱至135℃歷時45分鐘。冷卻後，反應經EtAc和氯化銨水溶液稀釋，接著以EtAc萃取3次，有機層經水沖洗，接著以食鹽水沖洗。有機層接著經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮至乾燥。先以矽膠層析純化(洗提液DCM/EtAc)，及繼之以逆相HPLC純化，得N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並
[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺。
LCMS(m/z+1)476.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.69(s，2H)，8.87(dd，J=4.1，1.6Hz，1H)，8.05(d，J=8.7Hz，1H)，7.79(d，J=8.7Hz，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.51-7.40(m，2H)，7.02(d，J=1.7Hz，1H)，3.09(p，J=6.7Hz，1H)，2.45(s，3H)，2.28(s，6H)，1.24(d，J=6.8Hz，6H)。
實例168
N-(4,6-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺(1020-168)
N-(4,6-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺係使用3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異噁唑依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例167步驟2)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)430.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.97(s，1H)，11.67(s，1H)，7.37(d，J=
1.6Hz，1H)，7.03(d，J=16Hz，1H)，3.13(p，J=6.7Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.31(s，3H)，2.25(s，3H)，2.15(s，3H)，1.26(d，J=6.7Hz，6H)。
實例169
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺(1020-169)
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺係使用(2-苯基吡啶-3-基)亞硼酸依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)丙烷-2-磺醯胺(實例167步驟2)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)488.4。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.85(s，1H)，11.61(s，1H)，8.75(dd，J=4.8，1.7Hz，1H)，7.95(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.52(dd，J=7.7，4.8Hz，1H)，7.38-7.31(m，2H)，7.25(dt，J=5.7，2.2Hz，4H)，6.76(d，J=1.7Hz，1H)，3.10(p，J=6.8Hz，1H)，2.17(s，3H)，2.00(s，3H)，1.25(d，J=6.7Hz，6H)。
實例170
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺(1020-170)
步驟1：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺之製備
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺係使用甲烷磺醯氯依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(實例161步驟1至2)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)433.0。
步驟2：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺
於微波瓶中混合N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺(90mg，0.21mmol)、6-甲基喹啉-5-基亞硼酸(116.81mg，0.62mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯、PEPPSI-IPr觸媒(4.73mg，0.01mmol)和15mL NMP/H2O(2：1體積比)，及加熱至135℃歷時45分鐘。冷卻後，反應經EtAc和氯化銨水溶液稀釋，接著以EtAc萃取3次，有機層經水沖洗，接著以食鹽水沖洗。有機層接著以硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮至乾燥。先以矽膠層析純化(洗提液DCM/EtAc)，及繼之以逆相HPLC純化，得N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺。
LCMS(m/z+1)448.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.64(s，2H)，8.84(dd，J=4.2，1.6Hz，1H)，8.03(d，J=8.7Hz，1H)，7.76(d，J=8.7Hz，1H)，7.70-7.60(m，1H)，7.41(dd，J=8.5，4.0Hz，2H)，6.95(s，1H)，2.90(s，3H)，2.43(s，3H)，2.26(d，J=1.4Hz，6H)。
實例171
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺(1020-171)
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-苯基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺係使用(2-苯基吡啶-3-基)亞硼酸依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺(實例170步驟2)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)460.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.90(s，1H)，11.72(s，1H)，8.75(dd，J=4.8，1.6Hz，1H)，7.94(dd，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.52(dd，J=7.8，4.8Hz，1H)，7.39-7.23(m，7H)，6.70(d，J=1.6Hz，1H)，2.95(s，3H)，2.13(s，3H)，1.96(s，3H)。
實例172
N-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺(1020-172)
於含有N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺(50mg，0.12mmol)、PEPPSI(16mg，0.023mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(77mg，0.35mmol)、和碳酸銫(226mg，0.69mmol)的微波瓶中加入2mL DME和1mL去離子水。將瓶子置於微波爐中加熱至130℃歷時30分鐘。一旦完成，於溶液中加入去離子水以使反應驟停，及以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得N-(4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺。
C18H20N6O3S。MS.m/z 401.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.25(d，J=1.5Hz，1H)，6.94(s，1H)，3.02(s，3H)，2.44(s，3H)，2.28(s，3H)，2.19(s，6H)。
實例173
N-(4,6-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺(1020-173)之製備
N-(4,6-二(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺係依據與GS-649556類似的方法惟將3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑換成3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異噁唑而製備。
C18H19N5O4S。MS m/z 402.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.30(d，J=1.4Hz，1H)，6.97(d，J=1.3Hz，1H)，3.03(s，3H)，2.43(s，3H)，2.36(s，3H)，2.28(s，3H)，2.21(s，3H)。
實例174
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯磺醯胺(1020-174)
步驟1：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯磺醯胺之製備
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯磺醯胺係使用苯磺醯氯依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺
醯胺(實例161步驟1至2)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)495.1。
步驟2：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯磺醯胺
於微波瓶中混合N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯磺醯胺(50mg，0.11mmol)、6-甲基喹啉-5-基亞硼酸(83.81mg，0.45mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.1mL，0.67mmol)、PEPPSI-IPr觸媒(7.64mg，0.01mmol)和9mL NMP/H2O(2：1體積比)，及加熱至135℃歷時45分鐘。冷卻後，反應經EtAc和氯化銨水溶液稀釋，接著以EtAc萃取3次，有機層經水沖洗，接著以食鹽水沖洗。有機層接著經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮至乾燥。先以矽膠層析純化(洗提液DCM/EtAc)，及繼之以逆相HPLC純化，得N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)苯磺醯胺。
LCMS(m/z+1)510.3。1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ 11.90(s，2H)，8.84(dd，J=4.2，1.6Hz，1H)，8.03(d，J=8.7Hz，1H)，7.91-7.79(m，2H)，7.76(d，J=8.7Hz，1H)，7.64(dt，J=8.4，1.3Hz，1H)，7.60-7.44(m，4H)，7.39(dd，J=8.6，4.2Hz，1H)，7.02(s，1H)，2.44(s，3H)，2.27(s，3H)，2.23(s，3H)。
實例175
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(1020-175)
步驟1：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺之製備
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺係使用3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯氯依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(實例161步驟1至2)類似的方法而製備。
LCMS(m/z+1)515.0。
步驟2：N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺之製備
於微波瓶中混合N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺(50mg，0.1mmol)、6-甲基喹啉-5-基亞硼酸(72.73mg，0.39mmol)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.09mL，0.58mmol)、PEPPSI-IPr觸媒(6.63mg，0.01mmol)和9mL NMP/H2O(2：1體積比)，及加熱至135℃歷時45分鐘。冷卻後，反應經EtAc和氯化銨水溶液稀釋，接著以EtAc萃取3次，有機層經水沖洗，接著以食鹽水沖洗。有機層接著經硫酸鈉乾燥，過濾及濃縮至乾燥。先以矽膠層析純化(洗提液DCM/EtAc)，及繼之以逆相HPLC純化，得N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)-3,3,3-三氟丙烷-1-磺醯胺。
LCMS(m/z+1)530.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.87(s，1H)，11.81(s，1H)，8.83(dd，J=4.3，1.6Hz，1H)，8.02(d，J=8.7Hz，1H)，7.75(d，J
=8.7Hz，1H)，7.68-7.60(m，1H)，7.47-7.35(m，2H)，7.01(s，1H)，3.25-3.16(m，2H)，2.71-2.59(m，2H)，2.42(s，3H)，2.24(s，6H)。19F NMR(376MHz，DMSO-d6)δ-64.98(t，J=11.1Hz)。
實例176
N-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺(1020-176)
步驟1：2-氯-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-6-硝基苯胺之製備
將4-(3-氯-4-碘-5-硝基苯基)-3,5-二甲基異噁唑(4g，10.57mmol)加至於密封瓶內的1-甲基-2-吡咯啶酮(10mL)中。於其中加入甲胺鹽酸鹽(1.43g，21.13mmol)和三乙胺(5.89mL，42.27mmol)。將瓶子加上蓋子，及在120℃下攪拌1天。反應接著冷卻至室溫，粗質混合物於
EtAc和氯化銨水溶液中稀釋，及以EtAc萃取3次。有機層經氯化銨、水及接著食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，及在低壓下蒸發至乾燥，得2-氯-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-6-硝基苯胺之極深紅色油狀物。
LCMS(m/z+1)281.9。
步驟2：6-氯-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N1-甲基苯-1,2-二胺之製備
2-氯-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲基-6-硝基苯胺(3.3g，11.7mmol)和氯化亞錫(6.66g，35.1mmol)於100mL乙醇中於加壓密封瓶內混合，及加熱至120℃歷時1小時。反應接著冷卻至室溫，接著倒至EtAc/1N NaOH中並攪拌20分鐘。反應接著經EtAc萃取3次，以1N NaOH沖洗，以水沖洗2次及以食鹽水沖洗。有機層接著經硫酸鈉乾燥，及在低壓下除去溶劑。粗物質經矽膠層析純化，以Hex/EtAc作為洗提液，得6-氯-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N1-甲基苯-1,2-二胺之深黃色固體。
LCMS(m/z+1)252.2。
步驟3：由6-氯-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N1-甲基苯-1,2-二胺製備N-(7-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺
由6-氯-4-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N1-甲基苯-1,2-二胺(420mg，1.67mmol)製備N-(7-氯-5-(3,5-二甲
基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺係依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺(實例161步驟1至2)類似的方法使用甲烷磺醯基氰胺而達成。
LCMS(m/z+1)355.1。
步驟4：N-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺之製備
N-(5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺之製備係依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)環丙烷磺醯胺之製備類似的方法使用N-(7-氯-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺作為起始物及加熱反應至160℃歷時45分鐘而達成。
LCMS(m/z+1)462.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.96(s，1H)，8.90(dd，J=4.2，1.6Hz，1H)，8.11(d，J=8.7Hz，1H)，7.83(d，J=8.7Hz，1H)，7.68(dt，J=8.5，1.2Hz，1H)，7.58(d，J=1.6
Hz，1H)，7.47(dd，J=8.5，4.2Hz，1H)，6.99(d，J=1.6Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.57(s，3H)，2.45(s，3H)，2.28(d，J=8.4Hz，6H)。
實例177
N-苄基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(1020-177)
步驟1：6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮之製備
於密封瓶內，將5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(2.5g，7.6mmol)和1,1’-羰基二咪唑(2.71g，16.72mmol)加至四氫呋喃(75mL)中，並在攪拌的情況下加熱至105℃歷時一夜。冷卻反應，接著於EtAc/H2O中稀釋，及以EtAc萃取4次。有機層經水、食鹽水沖洗，及以硫酸鈉乾燥。在低壓下除去溶劑，接著以最小量的EtAc碾製及過濾以得到固體。重複上述的方法並合併固體，得6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮。
LCMS(m/z+1)356.0。
步驟2：4-(2-氯-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑之製備
6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(4.5g，12.67mmol)置於100mL POCl3中，並加熱至105℃歷時一夜。第二天在低壓下除去POCl3。所得殘餘物與DCM共沸蒸餾2次，得微黃的棕色固體。粗質混合物經EtAc和水稀釋，以EtAc萃取3次。有機層經水沖洗，接著以碳酸氫鈉水溶液、食鹽水沖洗。有機層接著以硫酸鈉乾燥，在低壓下蒸發至乾燥，得4-(2-氯-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)374.0/376.0。
步驟3：N-苄基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-胺
4-(2-氯-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(800mg，2.14mmol)溶於1-甲基-2-吡咯啶酮(25mL)，於其中加入苄胺(1.88mL，17.14mmol)和三乙胺(1mL，7.17mmol)。將反應物密封於加壓瓶中，加熱至120
℃歷時1天。此時使反應冷卻，接著於EtAc/氯化銨水溶液中稀釋，以EtAc萃取3次，以氯化銨沖洗2次，以水沖洗2次，以食鹽水沖洗，接著以硫酸鈉乾燥，接著在低壓下蒸發至乾燥。殘餘物經快速層析純化，使用Hex/EtAc為洗提液，得N-苄基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-胺。
LCMS(m/z+1)445.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.34(ddd，J=33.2，23.7，7.0Hz，5H)，7.13-7.06(m，1H)，4.63(s，2H)，2.39(s，3H)，2.23(s，3H)。
實例178
4-(2-乙氧基-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-178)
步驟1：
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-3-碘苯-1,2-二胺(1g，3mmol)溶於原碳酸四乙酯(2mL)。反應混合物接著在130℃下加熱一夜。接著蒸發溶劑，殘餘物經純化combi-快速管柱層析，得1.1g的4-(2-乙氧基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C14H14N3O2。384.1(M+1)。
步驟2：
5-溴-1-甲基-4-苯基-1H-吡唑(87mg，0.37mmol)和3,5-二甲基異噁唑-4-亞硼酸頻那醇酯(373mg，1.47mmol)加至1,4-二噁烷(2mL)中。在上述混合物中加入Pd(dppf)Cl2(27mg，0.037mmol)和乙酸鉀(181mg，1.85mmol)。反應混合物在100℃下加熱2小時。反應混合物接著以EtOAc(100mL)稀釋，以食鹽水(50mL×2)沖洗。蒸發有機溶劑，殘餘物溶於DCM，及以combi-快速管柱層析純化(於45% EtOAc/己烷洗提出產物)，得1-甲基-4-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑。
C16H21BN2O2。285.3(M+1)。
步驟3：
4-(2-乙氧基-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(100mg，0.26mmol)和1-甲基-4-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(37mg，0.13mmol)加至1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶劑混合物中。在上述混合物中加入PEPPSI-Ipr(18mg，0.026mmol)和Cs2CO3(127mg，0.39mmol)。反應混合物於微波反應器中在130℃下加熱30分鐘。接著過濾反應混合物及蒸發有機溶劑，殘餘物經Prep HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得4-(2-乙氧基-4-(1-甲基-4-苯基-1H-吡唑-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C24H23N5O2。414.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.20(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(d，J=7.6Hz，2H)，7.55(d，J=7.6Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.86(s，1H)，3.87(s，3H)，4.18(q，J=8.0Hz，2H)，2.39(s，3H)，2.22(s，3H)，1.22(t，J=8.0Hz，3H)。
實例179
4-(2-異丙氧基-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-179)
步驟1：
於圓底燒瓶中，將5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(48mg，0.13mmol)加至POCl3(0.1mL)中，及在80℃下加熱一夜。接著蒸發POCl3；殘餘物溶於EtOAc，以NaHCO3沖洗，以MgSO4乾燥有機層，過濾，接著蒸發。以高真空幫浦乾燥殘餘物，得69mg粗質4-(2-氯-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C13H11ClN3O。388.1(M+1)。
步驟2：
4-(2-氯-7-碘-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(46mg，0.12mmol)溶於異丙醇(2mL)，在溶液中加入異丙醇鈉(195mg，2.4mmol)，反應混合物在80℃下加熱2小時。接著蒸發溶劑，殘餘物經Prep HPLC純化，得14mg的4-(7-碘-2-異丙氧基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C16H18IN3O2。412.1(M+1)。
步驟3：
4-(7-碘-2-異丙氧基-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(13mg，0.03mmol)和(6-甲基喹啉-5-基)亞硼酸(26mg，0.14mmol)加至1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶劑混合物中。在上述混合物中加入PEPPSI-Ipr(3mg，0.004mmol)和Cs2CO3(52mg，0.16mmol)。反應混合物於微波反應器中在130℃下加熱30分鐘。接著過濾反應混合物，及蒸發有機溶劑，殘餘物經Prep HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得4-(2-異丙氧基-1-甲基-7-(6-甲基喹啉-5-基)-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C26H26N4O2。427.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.72(d，J=4.0Hz，1H)，8.00(d，J=8.8Hz，1H)，7.73(d，J=8.4Hz，1H)，7.68(d，J=8.0Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.35(d，J=4.0，8.4Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.20-5.16(m，1H)，2.62(s，3H)，2.35(s，3H)，2.22(s，3H)，2.19(s，3H)，1.37-1.34(m，6H)。
實例180
(4-氯苯基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇(1020-180)
步驟1：
得自實例101步驟4的2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(500mg，1.61mmol)溶於MeOH(5mL)和NaOH(2M，1.6mL)。反應在室溫下攪拌一夜。接著以1N HCl中和反應至pH 7，真空過濾收集沉澱物，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸(329mg，69%)的白色粉末。
步驟2：
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸(284mg，0.95mmol)於DMF(10mL)中與
HATU(581mg，2mmol)在室溫下攪拌15分鐘，接著加入N,O-二甲基羥基胺HCl鹽(0.28g，3mmol)和三乙胺(0.53mL，4mmol)並在室溫下攪拌一夜。以EtOAc稀釋，以食鹽水沖洗，以EtOAc反萃取4次，蒸發有機溶劑，以Combi-Flash管柱純化，於100% EtOAc得產物，得定量產率的2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲醯胺。
步驟3：
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲醯胺(500mg，1.47mmol)溶於THF，在溶液中加入二碳酸二-三級丁酯(641mg，2.94mmol)、N,N-二異丙基乙基胺(0.77mL，4.14mmol)和4-(二甲基胺基)吡啶(36mg，0.29mmol)。在室溫下攪拌30分鐘後，反應完全。以EtOAc稀釋，以食鹽水沖洗，蒸發有機溶劑，以Combi-Flash管柱純化。於70% EtOAc/己烷得產物，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(563mg，87%)之白色固體。
步驟4和5：
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(4-氯苯基)(吡啶-3-基)甲醇依據與實例112類似的方法使用氯化4-氯苯基鎂取代氯化苯基鎂而製備。
C27H23ClN4O2 471.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.61(dd，J=15.4，3.5Hz，2H)，7.85(s，1H)，7.58(d，J=8.6Hz，2H)，7.47(d，J=8.6Hz，2H)，7.39-7.26(m，2H)，6.69(s，1H)，2.27(s，3H)，2.07(s，3H)，1.31(d，J=27.1Hz，5H)。
實例181
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-3-基)(嘧啶-2-基)甲醇(1020-181)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-3-基)(嘧啶-2-基)甲醇係依據與實例112類似的方法且於步驟1中使用溴化3-吡啶基鎂取代氯
化苯基鎂及於步驟2中使用2-嘧啶鋰而製備。
C25H22N6O2 439.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.90(d，J=4.9Hz，2H)，8.73(s，1H)，8.69-8.57(m，1H)，8.00(m，1H)，7.54(dd，J=10.6，5.7Hz，4H)，6.84(s，1H)，2.29(s，3H)，2.09(s，3H)，1.28(d，J=28.3Hz，4H)。
實例182
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(噠嗪-3-基)甲醇(1020-182)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(噠嗪-3-基)甲醇係依據與實例112類似的方法於步驟2中使用3-噠嗪鋰而製備。
C26H23N5O2。438.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 9.32-9.14(m，2H)，7.69(s，1H)，7.55(s，1H)，7.50-7.36(m，3H)，7.36-7.23(m，2H)，6.66(s，1H)，2.27(s，3H)，2.07(s，3H)，1.31(s，4H)。
實例183
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(吡嗪-2-基)甲醇(1020-183)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(吡嗪-2-基)甲醇係依據與實例112類似的方法於步驟2中使用2-吡嗪鋰而製備。
C26H23N5O2。438.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 9.05(d，J=1.5Hz，1H)，8.64-8.52(m，2H)，7.64(s，1H)，7.53(s，1H)，7.41-7.24(m，6H)，6.78(d，J=1.8Hz，1H)，2.60(br，1H)，2.28(s，3H)，2.07(s，3H)，1.34(d，J=24.7Hz，4H)。
實例184
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(吡啶-4-基)甲醇(1020-184)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(吡啶-4-基)甲醇係依據與實例112類
似的方法於步驟2中使用4-吡啶鋰而製備。
C27H24N4O2。438.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.70-8.64(m，2H)，7.61(s，1H)，7.54(s，3H)，7.45-7.34(m，3H)，7.32-7.25(m，2H)，6.61(s，1H)，2.55(m，1H)2.26(s，3H)，2.06(s，3H)，1.32(br，J=8.4Hz，2H)，1.25(br，2H)。
實例185
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(嘧啶-5-基)甲醇(1020-185)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(嘧啶-5-基)甲醇係依據與實例112類似的方法於步驟2中使用5-嘧啶鋰而製備。
C26H23N5O2 438.2(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 9.15(s，1H)，8.67(s，2H)，7.55(d，J=1.8Hz，2H)，7.47-7.23(m，6H)，6.72(d，J=1.5Hz，1H)，2.58(m，1H)，2.25(s，3H)，2.05(s，3H)，1.32(d，J=24.4Hz，4H)。
實例186
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-4-基)甲醇(1020-186)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-4-基)甲醇係依據與實例112步驟1至2類似的方法使用4-溴吡啶而製備。
C26H23N5O2。MS.438.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.82(d，J=6.4Hz，2H)，7.90(d，J=5.2Hz，2H)，7.64(s，1H)，6.95(s，1H)，2.56(td，J=8.6，4.3Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.14(s，3H)，1.57-1.47(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)。
實例187
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)(噻唑-2-基)甲醇(1020-187)
步驟1：
噻唑(0.35g，4mmol)溶於5mL THF，將反應
燒瓶置於-78℃的乾冰-丙酮浴中，於澄清溶液中加入nBuLi(2.55mL，1.6M己烷溶液)。反應混合物在-78℃下攪拌1小時，接著在-78℃下將2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯於2mL THF所形成的溶液加至反應混合物中。溫度緩緩上升至室溫，在室溫下攪拌3小時。於反應中加入水以使反應驟停，蒸發溶劑，殘餘物經combi-flash純化，得500mg的(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噻唑-2-基)甲酮。
步驟2：
噠嗪(52mg，0.65mmol)溶於2mL THF，將反應燒瓶置於-78℃的乾冰-丙酮浴中，於澄清溶液中加入TMP-MgCl-LiCl(0.365mL，1.0M己烷溶液/甲苯)，使溫度上升至0℃。反應混合物在0℃下攪拌30分鐘，在0℃下在反應混合物中加入(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噻唑-2-基)甲酮(50mg，0.1mmol)於THF所形成的溶液並攪拌1小時，接著在室溫下攪拌一夜。於反應中加入水以使反應驟停，以EtOAc萃取，蒸發有機溶劑，接著以Prep HPLC純化。接著將1mL
TFA加至產物的純HPLC餾份中，及在50℃下蒸發溶劑，殘餘物再次經Prep HPLC純化，得13mg的(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)(噻唑-2-基)甲醇。
C23H20N6O2S。445.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.44(d，J=2.4Hz，1H)，9.29-9.17(m，1H)，8.07-7.82(m，2H)，7.73(d，J=3.2Hz，1H)，7.58(d，J=1.6Hz，1H)，7.41(d，J=1.6Hz，1H)，2.63(tt，J=8.4，6.0Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，1.64-1.47(m，2H)，1.50-1.32(m，2H)。
實例188
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3,5-二甲基異噁唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇(1020-188)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-菸鹼醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
在2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(300mg，0.68mmol)於THF(30mL)所形成的溶液中加入3-吡啶基MgCl(2eq)的溶液，及溶液在室溫下攪拌1小
時。在溶液中加入3-吡啶基MgCl(2eq)，及溶液在室溫下攪拌20分鐘。再加入額外的0.25mmol 3-吡啶基MgCl，及溶液在室溫下攪拌1.5小時。加入NH4Cl水溶液，混合物經EtOAc(200mL)萃取。有機溶液經食鹽水沖洗及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-100% EtOAc/己烷)，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-菸鹼醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯。
C26H26N4O4。MS.m/z 459.0。1H NMR(氯仿-d)δ 8.92(dd，J=2.2，0.9Hz，1H)，8.79(dd，J=5.0，1.7Hz，1H)，8.25(d，J=8.0Hz，1H)，8.07(d，J=1.6Hz，1H)，7.57(d，J=1.6Hz，1H)，7.50(m，1H)，2.76(ddd，J=8.0，5.0，2.8Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.32(s，3H)，1.73(s，9H)，1.08-0.95(m，4H)。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3,5-二甲基異噁唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇
在3,5-二甲基異噁唑(446mg，2mmol)於THF(5mL)所形成的溶液中加入丁基鋰(96mg，1.5mmol，1.6M THF溶液)，和溶液在-78℃下攪拌1小時。在溶液
中加入在-78℃之2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-菸鹼醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(69mg，0.15mmol)於THF(3mL)所形成的溶液，溶液在室溫下攪拌5小時。加入H2O(0.5mL)，溶液在室溫下攪拌20小時。加入EtOAc(100mL)。有機溶液經食鹽水沖洗及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-5% MeOH/CH2Cl2)，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3,5-二甲基異噁唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇。
C26H25N5O3。MS m/z 456.2(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.59(d，J=2.6Hz，1H)，8.52(dd，J=5.0，1.5Hz，1H)，7.85(ddd，J=8.1，2.3，1.5Hz，1H)，7.51-7.34(m，2H)，6.43(d，J=1.5Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.25-2.15(m，1H)，2.11(s，3H)，1.92(s，3H)，1.53(s，3H)，1.17-1.06(m，4H)。
實例189
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-3-基)(噻唑-2-基)甲醇(1020-189)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並
[d]咪唑-4-基)(吡啶-3-基)(噻唑-2-基)甲醇係依據與實例188類似的方法使用噻唑而製備。
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-3-基)(噻唑-2-基)甲醇：C24H21N5O2S。MS m/z 444.1(M+1)。1H NMR(甲醇-d 4)δ 8.64(d，J=2.3Hz，1H)，8.44(dd，J=4.6，1.6Hz，1H)，7.92(dt，J=8.4，1.9Hz，1H)，7.81(d，J=3.0Hz，1H)，7.59(d，J=3.3Hz，1H)，7.39(dd，J=8.1，4.8Hz，2H)，6.94(s，1H)，2.32(s，3H)，2.20(s，1H)，2.15(s，3H)，1.10(d，J=8.1Hz，4H)。
實例190
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噁唑-2-基)(吡啶-3-基)甲醇(1020-190)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噁唑-2-基)(吡啶-3-基)甲醇係依據與實例188類似的方法使用噁唑而製備。
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噁唑-2-基)(吡啶-3-基)甲醇：C24H21N5O3。MS m/z 428.1(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.66(t，J=
1.6Hz，1H)，8.52-8.41(m，1H)，8.10-7.84(m，2H)，7.42(dd，J=8.1，4.8Hz，2H)，7.22(s，1H)，6.56(s，1H)，2.32(s，3H)，2.19(s，1H)，2.15(s，3H)，1.09(d，J=7.9Hz，4H)。
實例191
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1,2-二(吡啶-3-基)乙醇(1020-191)
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1,2-二(吡啶-3-基)乙醇係依據與實例188類似的方法使用3-甲基吡啶而製備。
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1,2-二(吡啶-3-基)乙醇：C27H25N5O2。MS m/z 452.1(M+1)。1H NMR(甲醇-d 4)δ 8.93(d，J=2.2Hz，1H)，8.77-8.63(m，2H)，8.55-8.44(m，2H)，8.14(dd，J=8.1，1.7Hz，1H)，7.84(ddd，J=15.5，8.2，5.4Hz，2H)，7.55(dd，J=10.0，1.3Hz，2H)，4.14(d，J=2.2Hz，2H)，2.50(dd，J=8.8，1.9Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)，1.56-1.42(m，2H)，1.32(td，J=6.9，6.3，3.9Hz，2H)。
實例192
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(噠嗪-3-基)甲醇(1020-192)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(噠嗪-3-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在-78℃下，在含有THF和2,2,6,6-四甲基哌啶(1.6mL，9.6mmol)的火熖烤乾的燒瓶內逐滴加入n-BuLi(5.9mL，9.5mmol，1.6M)。攪拌15分鐘後，加入噠嗪(0.66mL，9.1mmol)。攪拌溶液15分鐘，繼之加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(500mg，1.1mmol)。攪拌溶液30分鐘，接著除去冰浴使升溫至室溫。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。在粗產物中加入5mL TFA及攪拌30分鐘。溶液在真空下濃縮及經由快速管柱層析純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(噠嗪-3-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(270mg，52%產率)。
C25H25N5O4。MS.m/z 460.5(M+1)。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(噠嗪-3-基)甲醇之製備
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(噠嗪-3-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(50mg，0.11mmol)的火熖烤乾的燒瓶內加入溴化(6-甲基吡啶-2-基)鎂(1.3mL，0.33mmol，0.25M)。攪拌反應30分鐘。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，及以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。在粗產物中加入5mL TFA及攪拌30分鐘。溶液在真空下濃縮及經由快速管柱層析純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(噠嗪-3-基)甲醇。
C26H24N6O2。MS.m/z 443.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.09(d，J=3.9Hz，1H)，8.03(d，J=7.6Hz，1H)，7.76-7.63(m，2H)，7.37(d，J=8.6Hz，2H)，7.20(d，J=7.6Hz，1H)，6.73(d，J=1.3Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.31(s，3H)，2.16(d，J=9.4Hz，1H)，2.14(s，3H)，1.09(d，J=7.1Hz，4H)。
實例193
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲醇(1020-193)之製備
使用得自實例112步驟1的中間物，在-78℃下，在含有THF和2-溴-3-甲基吡啶(56mg，0.33mmol)的火熖烤乾的燒瓶內逐滴加入n-BuLi(0.41mL，6.6mmol)。攪拌溶液15分鐘，及繼之加入於2mL THF中之4-苯甲醯基-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(50mg，0.11mmol)。使溶液升溫至室溫。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，及以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。在粗產物中加入5mL TFA及攪拌30分鐘。溶液在真空下濃縮及經由逆相HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲醇。
C28H26N4O2。MS.m/z 451.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.39(s，1H)，7.62(d，J=7.5Hz，1H)，7.46-7.27(m，6H)，7.22(s，2H)，6.32(s，1H)，2.25(s，3H)，2.12(d，J=18.5Hz，2H)，2.06
(s，3H)，1.92(s，3H)，1.08(d，J=8.1Hz，4H)。
實例194
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)甲酮(1020-194)之製備
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)甲酮係得自實例193。其中，回收經去保護的起始物及鑑定之。
C22H19N3O2。MS.m/z 358.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.83(d，J=7.2Hz，2H)，7.67(dd，J=18.5，11.1Hz，2H)，7.56(t，J=7.6Hz，2H)，7.37(s，1H)，2.40(s，3H)，2.34(s，1H)，2.24(s，3H)，1.21(d，J=8.1Hz，4H)。
實例195
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(4-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲醇(1020-195)之製備
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(4-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲醇係依據與實例193類似的方法將2-溴-3-甲基吡啶換成2-溴-4-甲基吡啶而製備。
C28H26N4O2。MS.m/z 451.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.33(d，J=37.9Hz，1H)，7.77(d，J=51.4Hz，1H)，7.49-7.03(m，8H)，6.78(d，J=63.4Hz，1H)，6.44(s，1H)，2.09(s，1H)，0.95(s，4H)。
實例196
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲醇(1020-196)之製備
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲醇係依據與實例
193類似的方法將2-溴-3-甲基吡啶取代成2-溴-5-甲基吡啶而製備。
C28H26N4O2。MS.m/z 451.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.33(s，1H)，7.61(dd，J=8.2，2.3Hz，1H)，7.45-7.19(m，7H)，6.33(s，1H)，2.52(s，3H)，2.26(s，3H)，2.17(d，J=8.2Hz，1H)，2.08(s，3H)，2.00(s，1H)，1.11(dd，J=18.3，7.0Hz，4H)。
實例197
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2-甲基吡啶-3-基)(苯基)甲醇(1020-197)之製備
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2-甲基吡啶-3-基)(苯基)甲醇係依據與實例193類似的方法將2-溴-3-甲基吡啶取代成3-溴-2-甲基吡啶而製備。
C28H26N4O2。MS.m/z 451.5(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 8.33(d，J=3.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.31(dt，J=16.0，7.6Hz，5H)，7.02(s，1H)，6.78(s，1H)，6.15(s，1H)，2.28(s，3H)，2.19(s，
3H)，1.98(s，3H)，1.10-0.89(m，4H)。
實例198
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇(1020-198)
步驟1：
在2-溴-5-氟-6-甲基-吡啶(345mg，1.82mmol)於甲苯(4mL)所形成的溶液中加入iPrMgCl/LiCl(0.187g，1.8mmol，1M THF溶液)，溶液在室溫下攪拌4小時。在溶液中加入於THF(2mL)中之2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(100mg，0.227mmol)，溶液在室溫下攪拌1小時。加入EtOAc(100mL)，溶液經NH4Cl水溶液和食鹽水沖洗，以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(先以0-10% MeOH/CH2Cl2洗提，接著以0-60% EtOAc/己烷洗提)，得酮中間物(30mg)，使之溶於2-甲基-THF(2mL)以進行下一個反應。
步驟2：
在2-溴-5-氟-6-甲基-吡啶(93mg，0.49mmol)於甲苯(4mL)所形成的溶液中加入iPrMgCl/LiCl(50mg，0.49mmol，1M THF溶液)，溶液在室溫下攪拌4小時。在溶液中加入上述製得之酮溶液，溶液在室溫下攪拌1小時。加入EtOAc(100mL)，溶液經NH4Cl水溶液沖洗及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(先以0-10% MeOH/CH2Cl2洗提，接著以0-60% EtOAc/己烷洗提)，得溶於THF(2mL)、TFA(2mL)和水(0.1mL)之N-Boc保護的產物。溶液在50℃下加熱1小時。移除溶劑，殘餘物經HPLC純化，得1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-2-甲基丙-1-醇。
C25H27FN4O2。MS m/z 435.2(M+1)。1H NMR(甲醇-d 4)δ 7.72(ddd，J=8.7，3.6，0.8Hz，1H)，7.65(d，J=1.4Hz，1H)，7.48(t，J=8.9Hz，1H)，7.40(d，J=1.4Hz，1H)，3.18(p，J=6.7Hz，1H)，2.67(tt，J=8.5，5.0Hz，1H)，2.51(d，J=2.9Hz，3H)，2.40(s，3H)，2.24(s，3H)，1.61-1.49(m，2H)，1.40(dddd，J=14.2，7.4，5.6，3.9Hz，2H)，0.94(d，J=6.8Hz，3H)，0.81(d，J=6.6Hz，3H)。
實例199
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-
基)(噠嗪-3-基)(噻唑-2-基)甲醇(1020-199)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)(噻唑-2-基)甲醇係依據與實例198類似的方法製備。
C23H20N6O2S。445.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.86(d，J=2.4Hz，1H)，7.79-7.77(m，1H)，7.74-7.72(m，1H)，7.64(d，J=2.8Hz，1H)，7.58(d，J=1.6Hz，1H)，7.51(d，J=1.6Hz，1H)，7.44-7.42(m，1H)，5.68(s，1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，1.55-1.53(m，2H)，1.44-1.42(m，2H)。
實例200
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲醇(1020-200)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並
[d]咪唑-4-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(吡啶-3-基)甲醇係依據與實例198類似的方法製備。
C28H27N5O2。466.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.41(d，J=3.6Hz，2H)，7.69(d，J=8.0Hz，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.31(bs，1H)，6.88(bs，2H)，6.18(d，J=1.6Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.33(s，3H)，2.17(s，3H)，2.13-2.04(m，1H)，1.98(s，3H)，1.13-1.01(m，4H)。
實例201
環丙基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇(1020-201)
環丙基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇係依據與實例198類似的方法製備。
C24H24N4O2。401.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.97(d，J=2.0Hz，1H)，8.70(dd，J=1.2，6.4Hz，1H)，8.42(tt，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.84(dd，J=1.6，8.4Hz，1H)，7.55-7.52(m，2H)，2.58-2.51(m，1H)，2.41(s，3H)，2.24(s，3H)，1.88-1.83
(m，1H)，1.53-1.49(m，2H)，1.38-1.36(m，2H)，0.74-0.65(m，4H)。
實例202
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲醇(1020-202)
於含有4-苯甲醯基-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(50mg，0.11mmol，1當量)的燒瓶內加入THF(5mL)，於其中加入溴化(6-甲基吡啶-2-基)鎂(2.6mL，0.66mmol，6當量，0.25M THF，Rieke Metals)。反應完全後，使反應驟停，及以EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。於粗物質中加入TFA(5mL)及攪拌30分鐘。反應完全後，在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(苯基)甲醇(為外消旋物)。
LCMS(m/z+1)467.23。
實例203
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3-甲基吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-203)之製備
在含有THF和2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基吡啶甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(45mg，0.095mmol)的火熖烤乾的燒瓶內加入溴化(吡啶-2-基)鎂(2.3mL，0.57mmol)。攪拌溶液1小時。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。在粗產物中加入5mL TFA及攪拌30分鐘。溶液在真空下濃縮及以逆相HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(吡啶-2-基)甲醇。
C27H25N5O2。MS.m/z 452.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.51(d，J=4.3Hz，1H)，7.80(td，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.36(s，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.24(d，J=7.8Hz，1H)，7.18(d，J=7.7Hz，1H)，6.68(d，J=1.4Hz，1H)，2.52(s，3H)，2.29(d，J=6.8Hz，3H)，2.18(dd，J=13.4，7.0Hz，1H)，2.13(s，3H)，1.09(d，J=7.9Hz，
4H)。
實例204
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-204)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲氧基菸鹼醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
含有5-溴-2-甲氧基吡啶(705μL，5.45mmol，4當量)和MeTHF(10mL)的燒瓶冷卻至-78℃，接著加入BuLi(3.41mL，5.45mmol，4當量)。30分鐘後，將溶於MeTHF(4mL)的2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(600mg，1.36mmol，1當量)加至反應混合物中。反應完全後，使反應驟停及以EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。進行快速管柱層析，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲氧基菸鹼醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(325mg，49%，7/3 EtOAc/Hex)。
LCMS(m/z+1)489.48。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇
在含有2-溴吡啶(110μL，1.15mmol，8當量)的燒瓶內加入MeTHF(5mL)，及在-78℃下於其中緩緩加入BuLi(720μL，1.15mmol，8當量)。45分鐘後，將溶於MeTHF(2mL)的2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲氧基菸鹼醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(70mg，0.14mmol，1當量)緩緩加至反應中。反應完全後，使反應驟停，及以EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。於粗物質中加入TFA(5mL)及攪拌30分鐘。反應完全後，在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(為外消旋物)。
LCMS(m/z+1)468.23。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(ddd，J=4.9，1.8，0.9Hz，1H)，7.99-7.80(m，2H)，7.72(dt，J=8.1，1.0Hz，1H)，7.64(dd，J=8.8，2.6Hz，1H)，7.52(d，J=1.5Hz，1H)，7.42
(ddd，J=7.6，4.9，1.1Hz，1H)，7.04(d，J=1.4Hz，1H)，6.83(dd，J=8.8，0.7Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.67-2.49(m，1H)，2.33(s，3H)，2.15(s，3H)，1.52(dd，J=8.4，2.8Hz，2H)，1.45-1.26(m，2H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-78.08。
實例205
5-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-醇(1020-205)
在含有(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲氧基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(35mg，0.075mmol，1當量)的微波瓶中加入THF(5mL)，及於其中加入HCl(1mL，1N)。反應加熱至100℃歷時30分鐘。反應完全後，反應濃縮至乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得5-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)吡啶-2-醇(為外消旋物)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.61(ddd，J=
4.8，1.8，0.9Hz，1H)，7.92(td，J=7.8，1.8Hz，1H)，7.78(dt，J=8.1，1.0Hz，1H)，7.58(dd，J=9.6，2.8Hz，1H)，7.52(d，J=1.4Hz，1H)，7.40(ddd，J=7.6，4.8，1.1Hz，1H)，7.18-7.06(m，2H)，6.54(d，J=9.6Hz，1H)，3.89(s，1H)，2.98(s，1H)，2.65(s，2H)，2.63-2.57(m，1H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，1.63-1.45(m，2H)，1.45-1.17(m，2H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.94。
實例206
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(6-氟吡啶-3-基)甲醇(1020-206)
步驟1：2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸甲酯之製備
2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(10g，0.038mol)加至MeOH(50mL)，於其中加入環丙烷甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(8.6g，0.057mol)和加熱至50℃歷時3小時。接著在低壓下除去溶劑，和殘餘物與甲苯共蒸發(2x)，溶於EtAc，過濾出固體，有機層經水沖洗，接著在低壓下除去溶劑，得2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-
4-基)-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸甲酯(11.3g，94%)。
LCMS(m/z+1)312.1。
步驟2：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-甲酯之製備
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(24g，77.09mmol)置於四氫呋喃(500mL)中，於其中加入二碳酸二-三級丁酯(33.65g，154.17mmol)、4-(二甲基胺基)吡啶(1.88g，15.42mmol)和最後加入三乙胺(32.23mL，231.26mmol)。反應在氮氣下在室溫下攪拌2小時。此時在低壓下除去溶劑，殘餘物於EtAc/氯化銨水溶液中稀釋。此物質經EtAc萃取3次，以氯化銨、水、食鹽水沖洗，接著以硫酸鈉乾燥。在低壓下除去溶劑，殘餘物經矽膠層析純化，使用Hex/EtAc作為洗提液。在低壓下除去溶劑，得淡黃色固體。此物質於最少量的Et2O中碾製，過濾和風乾，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-甲酯之純白色固體。(28.0g，88%)。
LCMS(m/z+1)411.7。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.00(d，J=1.7Hz，1H)，7.69(d，J=1.7
Hz，1H)，3.87(s，3H)，2.80(ddd，J=8.2，5.7，3.1Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，1.24-1.00(m，4H)。
步驟3：4-(二(6-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-甲酯在室溫下經溴化2-氟吡啶-5-鎂(0.062M Me-THF溶液，3.8mL，3.0當量)處理16小時。水性純化後，粗物質經HPLC純化，得4-(二(6-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸1-三級丁酯。
C31H29F2N5O4。MS.574.2(M+1)。
步驟4：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(6-氟吡啶-3-基)甲醇之製備
4-(二(6-氟吡啶-3-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸1-三級丁酯接著在室溫下經TFA處理1小時15分鐘。在低壓下除去TFA後，物質經HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(6-氟吡啶-3-基)甲醇。
1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.22(d，J=2.6Hz，2H)，7.95(td，J=8.0，2.6Hz，2H)，7.57(d，J=1.6Hz，1H)，7.13(dd，J=8.0，2.6Hz，2H)，6.88(d，J=1.6Hz，1H)，2.64-2.56(m，1H)，2.32(s，3H)，2.14(s，3H)，1.58-1.50(m，2H)，1.42-1.36(m，2H)。
實例207和208
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(4-氟苯基)甲醇(1020-207)，和(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮(1020-208)
上述2個化合物係依據與實例206步驟3至4類似的方法使用溴化4-氟苯基鎂而製備。
4-(二(4-氟苯基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯：1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.86(d，J=1.6Hz，1H)，7.24(dd，J=9.6，5.4Hz，4H)，7.02(t，J=9.6Hz，4H)，6.52(d，J=1.6Hz，1H)，2.88-2.80(m，1H)，2.31(s，3H)，2.12(s，3H)，1.72(s，9H)，1.14-1.07(m，2H)，1.04-0.99(m，2H)。
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(4-氟苯基)甲醇：C28H23F2N3O2。MS.472.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.50(d，J=1.6Hz，1H)，7.34(dd，J=9.6，6.1Hz，4H)，7.11(t，J=9.6Hz，4H)，6.70(d，J=1.6Hz，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.30(s，3H)，2.11(s，3H)，1.52-1.46(m，2H)，1.38-1.32(m，2H)。
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氟苯甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯：1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.11(d，J=1.6Hz，1H)，7.88(dd，J=9.6，5.4Hz，2H)，7.43(d，J=1.6Hz，1H)，7.20(t，J=9.6Hz，2H)，2.88-2.80(m，1H)，2.46(s，3H)，2.30(s，3H)，1.75(s，9H)，1.10-1.04(m，4H)。
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(4-氟苯基)甲酮：C22H18FN3O2。MS.376.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 7.99(dd，J=9.6，6.1Hz，2H)，7.85(d，J=1.6Hz，1H)，7.68(d，J=1.6Hz，1H)，7.35(t，J=9.6Hz，2H)，2.56-2.64(m，1H)，2.44(s，3H)，2.28(s，3H)，1.61-1.54(m，2H)，1.50-1.44(m，2H)。
實例209
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基噠嗪-3-基)甲酮(1020-209)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基噠嗪-3-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在-78℃下，四甲基哌啶(68.7mg，0.486mmol，4當量)於Me-THF(1mL)所形成的溶液經BuLi(1.4M己烷溶液，0.49mL，0.486mmol，4當量)處理。15分鐘後，在溶液中加入3-甲基噠嗪(57.2mg，0.608mmol，5當量)於Me-THF(3mL)所形成的溶液。攪拌1小時後，在-78℃下加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-甲酯(50.0mg，0.122mmol)。水性純化後，粗質混合物經管柱層析和製備型HPLC純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基噠嗪-3-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯。C26H27N5O4。MS.474.2(M+1)。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基噠嗪-3-基)甲酮之製備
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(6-甲基噠嗪-3-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯在室溫下經TFA處理30分鐘，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基噠嗪-3-基)甲酮。
C21H19FN5O2。MS.374.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.48(s，1H)，8.30(d，J=8.0Hz，1H)，7.90(d，J=8.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，2.84(s，3H)，2.64-2.56(m，1H)，2.49(s，3H)，2.33(s，3H)，1.60-1.40(m，4H)。
實例210
3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-3-基)甲基)吡啶1-氧化物(1020-210)
步驟1
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並
[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-甲酯(0.15g)與3-MgCl-吡啶(過量，Novel，0.25M)於THF(3mL)中在室溫下反應及攪拌20分鐘。加入MeOH(1mL)後，除去揮發性物質，殘餘物經逆相HPLC純化(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(吡啶-3-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯。
LCMS(m/z+1)438.2(母體-Boc斷片)。
步驟2
使作用物(0.057g)於MeOH/DCM(1/1mL)中以MCPBA(0.037g)處理，及在室溫下攪拌3小時。除去揮發性物質，殘餘物溶於TFA並攪拌1小時。除去揮發性物質，殘餘物經逆相HPLC純化(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)，得3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-3-基)甲基)吡啶1-氧化物。亦單離出雙-N-氧化物，見下文。
LCMS(m/z+1)454.0。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.63-8.53(m，1H)，8.35(d，J=1.9Hz，1H)，8.31-8.23(m，1H)，7.89(d，J=8.5Hz，1H)，7.61-7.40(m，2H)，6.85(d，J=1.4Hz，1H)，2.49(s，1H)，2.24
(s，1H)，2.06(s，1H)，1.43(dd，J=8.4，2.9Hz，3H)，1.32-1.23(m，3H)。
實例211
3,3’-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)亞甲基)二(吡啶1-氧化物)(1020-211)
LCMS(m/z+1)569.8。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.42(t，J=1.5Hz，1H)，8.36(dt，J=6.1，1.5Hz，1H)，7.63-7.48(m，3H)，7.00(d，J=1.4Hz，1H)，2.58(s，1H)，2.34(s，2H)，2.17(s，2H)，1.52(dd，J=8.3，3.0Hz，2H)，1.43-1.29(m，2H)。
實例212
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基噠嗪-3-基)甲酮(1020-212)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲基異菸鹼醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在-78℃下，4-溴-2-甲基吡啶(41.8mg，0.243mmol，4當量)於Me-THF(1mL)所形成的溶液經t-BuLi(1.7M己烷溶液，0.14mL，0.243mmol，4當量)處理。10分鐘後在溶液中加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-甲酯(25.0mg，0.061mmol)於Me-THF(2mL)所形成的溶液。攪拌1小時後，處理反應混合物。粗質混合物經管柱層析純化(35%至60% EtOAc/己烷)，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲基異菸鹼醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯。C27H28N4O4。MS.473.2(M+1)。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(2-甲基吡啶-4-基)甲醇之製備
使2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(2-甲基異菸鹼醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯再依照
與中間物之製備類似的條件進行處理，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(2-甲基吡啶-4-基)甲醇。
C28H27N5O2。MS.466.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.71(d，J=6.4Hz，2H)，7.93(s，2H)，7.84(d，J=6.4Hz，2H)，7.64(d，J=1.0Hz，1H)，7.00(d，J=1.0Hz，1H)，2.76(s，6H)，2.60-2.50(m，1H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，1.56-1.47(m，2H)，1.40-1.35(m，2H)。
實例213
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(3-甲基吡啶-4-基)甲醇(1020-213)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在-78℃下，4-溴-3-甲基吡啶(167.2mg，0.972mmol，8當量)於Me-THF(1mL)所形成的溶液經t-BuLi(1.42M己烷溶液，0.68mL，0.972mmol，8當量)處理。10分鐘後在溶液中加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁
唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-甲酯(50.0mg，0.122mmol)於Me-THF(2mL)所形成的溶液。在室溫下攪拌1小時後，處理反應混合物。粗質混合物經prep-HPLC純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯。C33H35N5O4。MS.566.3(M+1)。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(3-甲基吡啶-4-基)甲醇之製備
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(3-甲基吡啶-4-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯在室溫下經TFA處理，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(3-甲基吡啶-4-基)甲醇。
C28H27N5O2。MS.466.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.70(br s，1H)，8.58(br s，1H)，7.64(d，J=1.0Hz，1H)，7.48(br s，1H)，6.61(d，J=1.0Hz，1H)，2.40(m，1H)，2.30(s，6H)，2.30(s，3H)，2.09(s，3H)，1.45-1.26(m，4H)。
實例214
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,5-二甲基吡啶-4-基)甲酮(1020-214)
依據與實例209步驟1至2類似的方法合成(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,5-二甲基吡啶-4-基)甲酮。
步驟1：
C33H35N5O4。MS.566.3(M+1)。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,5-二甲基吡啶-4-基)甲酮之製備
C23H22N4O2。MS.378.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.72(s，1H)，7.92(s，1H)，7.87(s，1H)，7.42(s，1H)，2.75(s，3H)，2.65-2.56(m，1H)，2.42
(s，3H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)，1.56-1.40(m，4H)。
實例215
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)甲酮(1020-215)
依據與實例209步驟1至2類似的方法合成(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-(三氟甲基)噠嗪-3-基)甲酮。
C21H16F3N5O2。MS.428.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.62(d，J=8.0Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.44(d，J=8.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，2.70-2.62(m，1H)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)，1.64-1.44(m，4H)。
實例216
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)甲酮(2010-216)
依據與實例209步驟1至2類似的方法合成(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)甲酮。
C20H17F3N5O2。MS.360.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 9.44(d，J=5.2Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.43(d，J=9.0Hz，1H)，8.04(dd，J=8.6，5.1Hz，2H)，7.93(s，1H)，2.73-2.62(m，1H)，2.50(s，3H)，2.33(s，3H)，1.65-1.44(m，4H)。
實例217
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(5-氟吡啶-2-基)甲醇(2010-217)
步驟1：4-(二(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
4-氟-2-溴吡啶(128.3mg，0.729mmol，10當量)於甲苯(2mL)中經溴化異丙基鎂(2M，THF，0.33mL，0.656mmol，9當量)在室溫下處理1小時。在室溫下於反
應混合物中加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸酯(50.0mg，0.175mmol)於甲苯(1mL)所形成的溶液。攪拌18小時後，處理反應混合物。粗質混合物經prep-HPLC純化，得4-(二(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯。C31H29F2N5O2。MS.574.2(M+1)。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(5-氟吡啶-2-基)甲醇之製備
4-(二(5-氟吡啶-2-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯在室溫下經TFA(3mL)處理1小時。除去TFA後，混合物經prep-HPLC和矽膠柱層析純化(50至100% EtOAc/己烷)，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(5-氟吡啶-2-基)甲醇。
C26H21F2N5O2。MS.474.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.43(d，J=2.8Hz，1H)，7.72(dd，J=8.6，4.3Hz，1H)，7.64(td，J=8.6，2.9Hz，1H)，7.50(d，J=1.5Hz，1H)，7.21(d，J=1.5Hz，1H)，2.62-
2.54(m，1H)，2.35(s，3H)，2.17(s，3H)，1.56-1.48(m，2H)，1.42-1.34(m，2H)。
實例218
(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(5-氟吡啶-2-基)甲醇(1020-218)
步驟1：N-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)乙醯胺之製備
2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(351.8mg，1.346mmol)經乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽於MeOH中在70℃下處理1小時。經水性處理後，粗質混合物經矽膠柱層析純化(20至40% EtOAc/己烷)，得6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯。C15H15N3O3。MS.286.1(M+1)。
步驟2：(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(5-氟吡啶-2-基)甲醇之製備
4-氟-2-溴吡啶(308.4mg，1.753mmol，10當量)於甲苯(3mL)中經溴化異丙基鎂(2M，THF，0.789mL，1.58mmol，9當量)在室溫下處理1小時。在室溫下在反應混合物中加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸酯(50.0mg，0.175mmol)。攪拌2小時後，處理反應混合物。粗質混合物經prep-HPLC純化，得(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(5-氟吡啶-2-基)甲醇。
C24H19F2N5O2。MS.448.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.42(d，J=2.9Hz，1H)，7.72(dd，J=8.5，5.8Hz，1H)，7.65(dd，J=8.5，2.9Hz，1H)，7.61(d，J=1.6Hz，1H)，7.25(d，J=1.5Hz，1H)，2.84(s，2H)，2.36(s，2H)，2.18(s，2H)。
實例219
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(5-甲基噻唑-2-基)甲醇(1020-219)
在5-甲基噻唑(170mg，2.0mmol)於THF(5mL)所形成的溶液中加入丁基鋰(96mg，1.5mmol)，溶液在-78℃下攪拌1小時。在室溫下，在2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-乙酯(212mg，0.50mmol)於THF(5mL)所形成的溶液中加入上述製備的鋰化物溶液，溶液在室溫下攪拌4小時。加入水(2mL)，溶液在室溫下攪拌1小時。加入EtOAc(100mL)，有機溶液經食鹽水沖洗，以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-50% MeOH/CH2Cl2)，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(5-甲基噻唑-2-基)甲醇。
C24H23N5O2S2。MS m/z 478.1(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 7.41(d，J=24.1Hz，3H)，7.12(s，1H)，2.49-2.40(m，6H)，2.34(s，3H)，2.26(d，J=15.4Hz，1H)，2.18(s，3H)，1.18-1.07(m，4H)。
實例220
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(噻唑-2-基)甲醇(1020-220)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(噻唑-2-基)甲醇係依據與實例219類似的方法而製備。
C22H19N5O2S2。449.9(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.47(d，J=1.6Hz，2H)，7.60(d，J=1.2Hz，1H)，7.35(d，J=1.6Hz，2H)，7.10(d，J=1.2Hz，1H)，2.68-2.64(m，1H)，2.33(s，3H)，2.18(s，3H)，1.57-1.51(m，2H)，1.44-1.39(m，2H)。
實例221
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(2-甲基吡啶-3-基)甲醇(1020-221)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(2-甲基吡啶-3-基)甲醇係依據與實例219類似的方法而製備。
C28H27N5O2。466.2(M+1)。1H NMR(400
MHz，CD3OD)δ 8.48(d，J=4.4Hz，2H)，7.42(s，2H)，7.36(bs，3H)，6.38(s，1H)，2.44(s，6H)，2.23(s，3H)，2.18-2.11(m，1H)，2.03(s，3H)，1.17-1.13(m，2H)，1.08-1.05(m，2H)。
實例243
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇(1020-222)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(2,6-二甲基吡啶-3-基)甲醇係依據與實例219類似的方法而製備。
C30H31N5O2。494.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.87-7.85(m，2H)，7.60(s，1H)，7.58(s，1H)，7.55(d，J=1.2Hz，1H)，6.72(d，J=1.2Hz，1H)，2.75(s，6H)，2.64(s，6H)，2.33(s，3H)，2.22-2.18(m，1H)，2.14(s，3H)，1.25-1.21(m，2H)，1.10-1.09(m，2H)。
實例244
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-
基)二(5-氟吡啶-3-基)甲醇(1020-223)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(5-氟吡啶-3-基)甲醇係依據與實例219類似的方法而製備。
C26H21F2N5O2。474.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.42(d，J=2.8Hz，2H)，8.32(t，J=1.6Hz，2H)，7.61-7.58(m，2H)，7.46(d，J=1.6Hz，1H)，6.79(d，J=1.2Hz，1H)，2.48-2.42(m，1H)，2.44(s，3H)，2.04(s，3H)，1.39-1.38(m，2H)，1.27-1.24(m，2H)。
實例224
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-氟-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-224)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-氟-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯
在含有2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯(500mg，1.95mmol，1當量)的燒瓶內加入1,2-DCE(20mL，0.1M)和DIPEA(1.0mL，5.87mmol，3當量)。在0℃下，加入環丙烷羰基氯(198μL，3.4mmol，1.1當量)。1小時後，反應完全。反應經EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥，以粗質2-胺基-3-(環丙烷甲醯胺基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯用於下一個反應。
在微波瓶中置入2-胺基-3-(環丙烷甲醯胺基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-氟苯甲酸甲酯，於其中加入乙酸(10mL)和於微波爐中在150℃下加熱30分鐘。濃縮反應物，以EtOAc萃取，以水(3x)、飽和NaHCO3和食鹽水沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。以己烷-EtOAc進行矽膠層析，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-氟-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(535mg，85%)之淡棕色粉末。
LCMS(m/z+1)330.04。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-氟-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇
含有2-溴吡啶(135μL，1.37mmol，7當量)和THF(3mL)的燒瓶冷卻至-78℃，接著加入BuLi(0.86mL，1.37mmol，7當量)。30分鐘後，將溶於THF(2mL)的6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-氟-2-酮基-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(60mg，0.197mmol，1當量)加至反應混合物中。反應完全後，使反應驟停，以EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-氟-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇。
LCMS(m/z+1)455.48。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(ddd，J=5.1，1.8，0.9Hz，1H)，8.09(ddd，J=9.5，6.5，1.8Hz，1H)，7.88(dq，J=8.0，1.5，1.0Hz，1H)，7.58(ddd，J=7.4，5.0，1.3Hz，1H)，6.97-6.67(m，0H)，2.37(td，J=8.9，8.4，4.2Hz，1H)，2.27(s，1H)，2.09(s，2H)，1.46-1.14(m，2H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.94，-132.51。
實例225
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-氟-1H-苯並[d]咪
唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-225)
步驟1：6-胺基-3-溴-2-氟苯甲酸甲酯
在含有6-胺基-3-溴-2-氟苯甲酸HCl鹽(6000mg，22mmol，1當量)、DCM(75mL)和MeOH(20mL)的燒瓶內緩緩加入三甲基矽基重氮甲烷(22mL，44mmol，2當量)歷時5分鐘。1小時後，於反應中加入1N HCl(3mL)以使反應驟停，及在真空下濃縮。加入DCM，反應物經碳酸氫鈉溶液和水及NH4Cl溶液沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。此物質為6-胺基-3-溴-2-氟苯甲酸甲酯直接使用無須進一步純化。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.20(dd，J=8.9，7.1Hz，1H)，6.37-6.18(m，1H)，3.77(s，3H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ-99.18(d，J=7.0Hz)。
步驟2：6-胺基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-氟苯甲酸甲酯
6-胺基-3-溴-2-氟苯甲酸甲酯(5100mg，20.56mol，1當量)、3,5-二甲基異噁唑-4-亞硼酸頻那醇酯(6880mg，30.84mmol，1.5當量)、Pd(PH3)4(1155mg，1.03mmol，0.05當量)、碳酸銫(20098mg，61.68mmol，3當量)於150mL DME：H2O(2：1)中於加壓管內攪拌及加熱至13℃。接著冷卻反應物，於水和乙酸乙酯之間分配。有機層先經水沖洗，接著以食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥。於矽膠上純化(Hex/EtOAc)，得6-胺基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-氟苯甲酸甲酯。
LCMS(m/z+1)265.30。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 7.03(dd，J=8.6，7.6Hz，1H)，6.54(dd，J=8.5，1.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，2.31(d，J=0.9Hz，3H)，2.18(d，J=0.9Hz，3H)。19F NMR(377MHz，氯仿-d)δ-106.99(d，J=7.5Hz)。
步驟3和4：2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-氟苯甲酸甲酯
6-胺基-3-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1400mg，5.29mmol)在氮氣下溶於TFA(20mL)及冷卻至0℃。於其中緩緩加入四氟亞硼酸硝鎓(nitronium)(13.7mL，6.89mmol，1.3當量，0.5M環丁碸)歷時20分鐘。反應在0℃下攪拌，接著1小時後使之升溫及反應一夜。反應物在低壓下除去溶劑，殘餘物置於EtOAc中，及先後以NaHCO3水溶液、水、食鹽水沖洗，及以硫
酸鈉乾燥，接著在低壓下除去溶劑以得深紅色油狀物/液體。將此物質置於20mL乙醇及氯化亞錫(II)(2.50g，13.25mmol，2.5當量)中，於壓力管中加熱至110℃。2小時後。使反應冷卻，及於其中加入NaOH(10mL，1N)，並再攪拌10分鐘，在低壓下除去溶劑。殘餘物置於EtOAc中，先以NaHCO3水溶液沖洗，接著以水和食鹽水沖洗，及以硫酸鈉乾燥，接著在低壓下除去溶劑。粗質殘餘物經矽膠層析純化(Hex/EtOAc作為洗提液)，得2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-氟苯甲酸甲酯(1.63g，41%產率)之淡色油狀物。
LCMS(m/z+1)280.2。
步驟5和6：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
在含有2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-氟苯甲酸甲酯(150mg，0.53mmol，1當量)的燒瓶內加入1,2-DCE(10mL，0.1M)和DIPEA(0.44mL，1.53mmol，3當量)。在0℃下，加入環丙烷羰基氯(38μL，0.58mmol，1.1當量)。1小時後，反應完全。反應經EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥，於下一個反應中用作為3-胺基-2-(環丙烷甲醯胺基)-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-氟苯甲酸甲酯。
在微波瓶中置入3-胺基-2-(環丙烷甲醯胺基)-
5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-6-氟苯甲酸甲酯，於其中加入乙酸(10mL)，於微波爐中在150℃下加熱30分鐘。濃縮反應物，及以EtOAc萃取，以水(3x)、飽和NaHCO3和食鹽水沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。以己烷-EtOAc進行矽膠層析，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-氟-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(97mg，55%)之淡棕色粉末。
LCMS(m/z+1)330.04。
步驟7：
含有2-溴吡啶(60μL，0.61mmol，8當量)和THF(3mL)的燒瓶冷卻至-78℃，接著加入BuLi(0.38mL，0.61mmol，8當量)。30分鐘後，將溶於THF(2mL)的2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(25mg，0.076mmol，1當量)加至反應混合物中。反應完全後，使反應驟停，以EtOAc萃取，先以水沖洗及繼之以飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇。
LCMS(m/z+1)455.48。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.63(ddd，J=5.1，1.9，0.9Hz，1H)，8.02(td，J=8.1，2.0Hz，1H)，7.64(dd，J=8.1，1.2Hz，1H)，7.60-7.42(m，1H)，2.58(d，J=4.7Hz，0H)，2.27(s，2H)，2.07(s，1H)，1.49(dd，J=8.3，3.0Hz，1H)，1.34(dd，J=4.9，2.7Hz，1H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.91。
實例226
(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-226)
步驟1：
在室溫下，在2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1g，5mmol)於DCM(10mL)所形成的溶液中在攪拌的情況下加入碳酸鉀(1.38g，10mmol)。接著於反應物中加入甲胺的
THF溶液(20mL，40mmol，2M)。以LCMS監視反應的進行，LCMS顯示2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的轉換完成，反應物經水(50mL)稀釋，接著以DCM(50mL)萃取。濃縮有機層，得2-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1g，95%)。
步驟2：
在2-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2g，10mmol)於乙酸(14mL)所形成的溶液中在攪拌的情況下加入溴(0.49mL，10mmol)於乙酸(2mL)所形成的溶液。反應物在室溫下攪拌30分鐘。以LCMS確認反應完全，接著將反應物倒入冰(~100g)中。過濾所得固態，及於高真空下乾燥，得5-溴-2-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(2.6g，94%)之橙色固體。
步驟3：
在5-溴-2-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.5g，5.2mmol)於1,2-二甲氧基乙烷(15mL)和水(3mL)所形成的溶液中在攪拌的情況下加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)異噁唑(2.1g，9.3mmol)，及繼之加入碳酸銫(2.8g，8.6mmol)。添加完成後，所得反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，及繼之以氬氣除氣15分鐘。接著加入PEPPSI-IPr觸媒(0.2g，0.2mmol)，再次以氬氣使反應混合物脫氣額外的15分鐘。接著所得反應混合物在氬氣氛圍下於110℃下加熱及攪拌1小時。以
LCMS監視反應直到完全。反應物冷卻至室溫，接著以EtOAc(25mL)和水(15mL)稀釋。以EtOAc(25mL)萃取產物二次。合併有機層，以硫酸鎂乾燥，及濃縮。所得混合物經正相層析純化(0-25% EtOAc/己烷)，得5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(1.5g，38%)。
步驟4：
在室溫下，在5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲胺基)-3-硝基苯甲酸甲酯(0.6g，2mmol)於EtOH(15mL)所形成的溶液中在攪拌的情況下加入氯化亞錫(1.87g，10mmol)。接著使所得反應混合物在氬氣氛圍下並在60℃下加熱及攪拌1小時，以LCMS監視反應直到完全。將物質濃縮至深色固體，接著於EtOAc中形成淤漿。接著以celite過濾及濃縮，得3-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲胺基)苯甲酸甲酯(0.5g，99%)。
步驟5：
在3-胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲胺基)苯甲酸甲酯(6.5g，24.0mmol)於MeOH(125mL)所形成的溶液中在攪拌的情況下加入環丙烷甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(4.2g，30mmol)。反應接著在50℃下加熱一夜。接著濃縮反應物，與甲苯(100mL)共蒸發，得2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸
甲酯(7.5g，98%)。
步驟6：(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)二(吡啶-2-基)甲醇
2-溴吡啶(0.18mL，1.84mmol)溶於THF(22mL)及冷卻至-78℃。逐滴加入n-BuLi(1.28mL，2.02mmol，1.6M)，反應在-78℃下攪拌30分鐘，加入2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸甲酯(150mg，0.46mmol)於THF(3mL)所形成的溶液。使反應物在室溫下攪拌1小時。以LCMS監視反應，當反應完全時，於其中加入水(50mL)和EtOAc(50mL)以使反應驟停，萃取有機層及濃縮至淡色油狀物。此油狀物經RPHPLC純化(0-50%乙腈/水)，得(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)二(吡啶-2-基)甲醇(110mg，54%)。
C27H25N5O2。MS=452.21(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.58(ddd，J=5.0，1.8，0.9Hz，2H)，7.95-7.86(m，2H)，7.62-7.51(m，3H)，7.44(ddd，J=7.6，4.9，1.1Hz，2H)，6.50(d，J=1.6Hz，1H)，3.67(d，J=13.5Hz，3H)，2.42-2.34(m，1H)，
2.25(s，3H)，2.07(s，3H)，1.46-1.39(m，2H)，1.32-1.23(m，2H)。
實例227
(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)(吡啶-2-基)(嘧啶-2-基)甲醇(1020-227)
步驟1：
在2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸甲酯(4.5g，14mmol)於MeOH(100mL)所形成的溶液中在攪拌的情況下加入氫氧化鈉(1.2g，30mmol)。反應物在氬氣氛圍下在40℃下加熱一夜。以LCMS監視反應，使反應完全。接著濃縮反應物至固體，得2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸(4.1g，95%)。
步驟2：
2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-甲酸(1.2g，3.9mmol)於DMF(15mL)中與HATU(1.76g，4.6mmol)反應15分鐘，接著加入N,O-二甲基羥基胺HCl鹽(0.56g，5.8mmol)和DIPEA(3.1mL，22mmol)，在室溫下攪拌一夜。以EtOAc稀釋，以食鹽水沖洗，以EtOAc反萃取4次，蒸發有機溶劑，以正相層析純化(0-100% EtOAc/己烷)，得2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-甲醯胺(1g，73%)。
步驟3：
2-溴吡啶(0.80mL，8.4mmol)溶於THF(35mL)及冷卻至-78℃。逐滴加入n-BuLi(6.2mL，10.0mmol，1.6M)，使反應在-78℃下攪拌1小時。加入2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N,1-二甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-甲醯胺(0.5g，1.4mmol)於THF(5mL)所形成的溶液，使反應回到0℃並攪拌15分鐘，接著加入水以使反應驟停。反應經EtOAc稀釋，以食鹽水沖洗二次，濃縮，及以矽膠層析純化，得(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)(吡啶-2-基)甲酮(0.46g，88%)。
步驟4：(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-
苯並[d]咪唑-7-基)(吡啶-2-基)(嘧啶-2-基)甲醇
(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)(吡啶-2-基)(嘧啶-2-基)甲醇係依據與實例1類似的方法使用2-溴嘧啶和(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)(吡啶-2-基)甲酮而製備。
C26H24N6O2。MS=453.23(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 9.21(dd，J=4.9，1.6Hz，1H)，8.63-8.60(m，1H)，8.06-7.96(m，2H)，7.92(td，J=7.8，1.8Hz，1H)，7.87-7.78(m，2H)，7.62(d，J=1.6Hz，1H)，7.51(dt，J=8.0，1.0Hz，1H)，7.46(ddd，J=7.6，4.9，1.1Hz，1H)，6.53(d，J=1.6Hz，1H)，3.92(s，1H)，3.67(d，J=11.2Hz，3H)，2.47-2.33(m，3H)，2.26(s，3H)，2.08(s，3H)，1.49-1.36(m，3H)，1.28(dt，J=6.5，3.4Hz，3H)。
實例228
(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)(噠嗪-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-228)
2,2,6,6-四甲基哌啶(0.15mL，0.88mmol)於THF(4mL)中冷卻至-78℃，加入n-BuLi(0.50mL，0.80mmol)，反應在0℃下攪拌1小時。反應冷卻至-78℃，加入噠嗪(0.06mL，0,80mmol)。攪拌反應5分鐘，於其中加入(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)(吡啶-2-基)甲酮(100mg，0.27mmol)於THF(1mL)所形成的溶液。使反應升溫至室溫，接著於其中加入1M HCl(5mL)以使反應驟停，接著濃縮反應，加入TFA(2mL)，及再次濃縮至淡黃色油狀物。反應接著經RPHPLC純化(0-60%乙腈/水)，得(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-7-基)(噠嗪-3-基)(吡啶-2-基)甲醇。
C26H24N6O2。MS=453.32(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.85(d，J=4.9Hz，2H)，7.94(ddd，J=8.0，7.6，1.8Hz，1H)，7.70(dt，J=8.0，1.0Hz，1H)，7.61(d，J=1.6Hz，1H)，7.50(t，J=4.9Hz，1H)，7.44(ddd，J=7.5，4.9，1.1Hz，1H)，6.48(d，J=1.6Hz，1H)，3.71(s，3H)，2.40(tt，J=8.5，5.2Hz，1H)，2.26(s，3H)，2.08(s，3H)，1.50-1.39(m，3H)，1.30(ddt，J=5.8，4.8，1.9Hz，3H)。
實例229
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(噻吩-2-基)甲醇(1020-229)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(噻吩-2-基)甲醇係依據與實例206類似的方法使用2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1,4-二甲酸1-三級丁酯4-甲酯和2-溴噻吩而製備。
C24H21N3O2S2。MS=447.80(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.48(d，J=1.4Hz，1H)，7.44(dd，J=5.0，1.3Hz，1H)，7.04-6.94(m，3H)，6.90(s，1H)，3.75(s，1H)，3.65(s，1H)，2.32(s，2H)，2.14(s，3H)，1.45(s，2H)，1.34(d，J=7.6Hz，3H)。
實例230
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-230)
標題化合物係依據與實例106步驟2類似的方法而製備。
C25H22N4O3。MS.427.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.00(td，J=8.0，1.9Hz，1H)，7.78(d，J=8.0Hz，1H)，7.60(dd，J=4.8，1.0Hz，1H)，7.54(d，J=1.9Hz，1H)，7.49(ddd，J=8.0，4.8，1.0Hz，1H)，7.08(d，J=1.9Hz，1H)，6.47(dd，J=4.8，1.6Hz，1H)，6.19(dd，J=4.8，1.0Hz，1H)，2.65-2.56(m，1H)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)，1.60-1.34(m，4H)。
實例231
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)甲醇(1020-231)
標題化合物係依據與實例106步驟2類似的方法而製備。
C26H21F3N4O2S。MS.511.1(M+1)。1H NMR
(MeOH-d 4)δ 8.64(td，J=4.8Hz，1H)，7.92(td，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.81(d，J=8.0Hz，1H)，7.53(d，J=1.6Hz，1H)，7.46-7.40(m，2H)，7.22(d，J=1.6Hz，1H)，7.03(d，J=4.8Hz，1H)，2.68-2.60(m，1H)，2.34(s，3H)，2.16(s，3H)，1.60-1.48(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)。
實例232
(5-氯噻吩-2-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-232)
標題化合物係依據與實例106步驟2類似的方法而製備。
C25H21ClN4O2S。MS.477.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.62(d，J=4.8Hz，1H)，7.91(td，J=8.0，1.6Hz，1H)，7.78(d，J=8.0Hz，1H)，7.52(d，J=1.6Hz，1H)，7.41(dd，J=6.7，4.8Hz，1H)，7.21(d，J=1.6Hz，1H)，6.88(d，J=3.2Hz，1H)，6.73(d，J=3.2Hz，1H)，2.67-2.58(m，1H)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)，1.60-1.48(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)。
實例233
苯並呋喃-2-基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-233)
標題化合物係依據與實例106步驟2類似的方法而製備。
C29H24N4O3。MS.477.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.60(d，J=4.8Hz，1H)，7.96(td，J=6.4，1.6Hz，1H)，7.84(d，J=6.4Hz，1H)，7.57(d，J=6.4Hz，1H)，7.54(d，J=1.6Hz，1H)，7.46(dd，J=6.4，4.8Hz，1H)，7.42(d，J=6.4Hz，1H)，7.30(d，J=6.4Hz，1H)，7.24(d，J=6.4Hz，1H)，7.18(d，J=1.6Hz，1H)，6.60(s，1H)，1.60-1.30(m，4H)。
實例234
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(喹啉-7-基)甲醇(1020-234)
標題化合物係依據與實例106步驟2類似的方法而製備。
C30H25N5O2。MS.488.2(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.75(dd，J=4.3，1.7Hz，1H)，8.71(d，J=8.7Hz，1H)，8.66(d，J=4.6Hz，1H)，8.02(d，J=8.5Hz，1H)，7.81(td，J=7.9，1.8Hz，1H)，7.57(dd，J=8.5，7.3Hz，1H)，7.47-7.34(m，3H)，7.28(dd，J=8.8，4.3Hz，1H)，6.84(dd，J=7.4，1.1Hz，1H)，6.31(d，J=1.5Hz，1H)，2.24-2.14(m，1H)，2.05(s，3H)，1.84(s，3H)，1.17-1.06(m，4H)。
實例235
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(間-甲苯基)甲醇(1020-235)
於2-頸50-mL圓底燒瓶中，3-溴甲苯(30μL，0.25mmol)於四氫呋喃(2mL)中攪拌所形成的溶液於
乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。逐滴加入1.47M三級丁基鋰的戊烷溶液(330μL，0.48mmol)，反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘。逐滴加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(36.8mg，0.0803mmol)於1mL四氫呋喃所形成的溶液，反應混合物升溫至室溫。15分鐘後反應完全，於其中加入食鹽水以使反應驟停，及以乙酸乙酯稀釋。分離有機層並貯存，以乙酸乙酯反萃取水層3次。合併有機層，以硫酸鈉乾燥，傾倒出有機層及濃縮。粗質反應混合物經製備型TLC單離以得標題化合物(19.4mg，54%)。
C28H26N4O2。451.2(M+1)。Rf=0.15(1：1乙酸乙酯：己烷)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.81(d，J=5.5Hz，1H)，8.25(t，J=8.0Hz，1H)，7.84(dd，J=7.4，5.5Hz，1H)，7.65(d，J=1.4Hz，1H)，7.48(d，J=7.9Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.00(d，J=1.9Hz，1H)，6.91(dd，J=5.8，2.4Hz，1H)，6.76(d，J=1.4Hz，1H)，2.43(td，J=8.5，4.4Hz，1H)，2.30(s，3H)，2.27(s，3H)，2.07(s，3H)，1.60-1.47(m，2H)，1.41(dd，J=8.5，4.5Hz，2H)。
實例236
環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-236)
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(35mg，0.076mmol)溶於5mL THF，在室溫下於反應燒瓶內加入溴化環丙基鎂。反應混合物在室溫下攪拌一夜。接著於其中加入水以使反應驟停。在處理後的混合物中加入1mL TFA，在70℃下加熱1小時。接著蒸發溶劑，殘餘物經Prep HPLC純化，得環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇。
C26H28N4O2。429.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.49-8.48(m，1H)，7.78-7.76(m，2H)，7.57(s，1H)，7.31(s，1H)，7.27-7.24(m，1H)，3.40-3.36(m，1H)，2.55-2.52(m，1H)，2.30(s，3H)，2.13(s，3H)，1.58-1.50(m，6H)，1.44-1.42(m，2H)，1.18-1.08(m，4H)。
實例237
環丙基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-237)
在室溫下，溴化環丙基鎂(0.9mL，0.45mmol)加至(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲酮(40mg，0.11mmol)於THF(1.2mL)所形成的溶液中，攪拌30分鐘，接著於其中加入水以使反應驟停，濃縮，及以逆相HPLC純化，得環丙基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇。
C24H24N4O2。401.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.53(dt，J=4.8，1.3Hz，1H)，7.95-7.87(m，2H)，7.61(d，J=1.5Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.36(ddd，J=7.1，5.0，2.3Hz，1H)，2.61(d，J=5.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.23(s，3H)，2.17(s，1H)，1.42-1.24(m，4H)，0.70-0.40(m，4H)。
實例238和239
(R)和(S)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(嘧啶-2-基)甲醇
化合物1020-108之鏡像異構物經掌性管柱(DAICEL，ChiralPak AD-H，庚烷/IPA 70：30)分離，得下列鏡像異構物。
第一個洗提出的化合物是1020-238；第二個洗提出的化合物是1020-239。
實例240
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1H-咪唑-2-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-240)
步驟1：(1-(三級丁基二甲基矽基)-1H-咪唑-2-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇之製備
在N-TBS咪唑(16mg，0.087mmol)於THF(5mL)所形成的溶液中加入LiBu(0.044mmol)，溶液在-78℃下攪拌1小時。在溶液中加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三
級丁酯(20mg，0.044mmol)於THF(3mL)所形成的溶液。反應溶液在室溫下攪拌1小時。加入EtOAc(100mL)，有機溶液經食鹽水沖洗及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-50% MeOH/CH2Cl2)，經LCMS鑑定得到含有(1-(三級丁基二甲基矽基)-1H-咪唑-2-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇的餾份，直接用於下一步驟無須純化。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1H-咪唑-2-基)(吡啶-2-基)甲醇
在粗質(1-(三級丁基二甲基矽基)-1H-咪唑-2-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇於THF(5mL)所形成的溶液中加入TBAF(0.029g，0.11mmol)，溶液在室溫下攪拌20小時。移除溶劑，餘物經HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1H-咪唑-2-基)(吡啶-2-基)甲醇。
C24H22N6O2。MS m/z 427.1(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.76(dd，J=2.4，0.8Hz，1H)，8.71(dd，J
=5.1，1.5Hz，1H)，8.15(ddd，J=8.2，2.4，1.5Hz，1H)，7.69(ddd，J=8.2，5.1，0.8Hz，1H)，7.65-7.50(m，3H)，7.12(d，J=1.4Hz，1H)，2.45(tt，J=8.4，5.0Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.18(s，3H)，1.41(dd，J=8.4，1.7Hz，2H)，1.28(ddd，J=7.8，3.6，1.8Hz，3H)。
實例241和242
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2,2-二甲基丙-1-酮(1020-241)，和3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2,2,4,4-四甲基戊-3-醇(1020-242)
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)於THF所形成的溶液之火熖乾燥的燒瓶內加入氯化三級丁基鎂(1.6mL，1.6mmol)的THF溶液。使反應進行24小時。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-
4-基)-2,2-二甲基丙-1-酮。在一些情況中，單離出酮、二級和三級醇，並鑑定之。
化合物1020-241：C20H23N3O2。MS.m/z 338.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.73(s，1H)，7.59(s，1H)，2.43(s，3H)，2.27(s，3H)，1.28(dd，J=30.6，6.8Hz，1H)，1.17(d，J=7.0Hz，4H)。
化合物1020-242：C24H33N3O2。MS.m/z 396.3(M+1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.29(d，J=6.7Hz，1H)，7.20(s，1H)，2.40(s，1H)，2.24(s，3H)，2.20(d，J=7.2Hz，3H)，1.36-1.26(m，1H)，1.13(d，J=9.0Hz，23H)。
實例243
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)甲酮(1020-243)之製備
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)甲酮係依據與實例241類似的方法將氯化三級丁基鎂換成溴化(6-甲基吡啶-2-基)鎂而製備。
C22H20N4O2。MS.m/z 373.2(M+1)。1H NMR
(400MHz，CD3OD)δ 7.92(t，J=7.7Hz，3H)，7.83(d，J=7.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.51(d，J=7.6Hz，1H)，2.61(s，3H)，2.44(s，3H)，2.35(t，J=6.5Hz，1H)，2.28(s，2H)，1.25-1.18(m，4H)。
實例244
1-(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇(1020-244)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(100mg，0.28mmol)溶於THF(10mL)及在氬氣下冷卻至-78℃。於其中加入0.5M溴化乙炔鎂(5.6mL，2.8mmol)，反應升溫至室溫，並使之反應24小時。反應經EtAc和氯化銨水溶液稀釋，以EtAc萃取3次，接著以氯化銨、水、食鹽水沖洗，接著以硫酸鈉乾燥有機層。過濾所得物質，在低壓下除去溶劑得粗物質，以矽膠層析純化，使用Hex/EtAc作為洗提液，得1-(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)-1-(吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇。
.LCMS(m/z+1)385.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.46(dt，J=4.7，1.3Hz，1H)，8.00(d，J=
8.0Hz，1H)，7.86(td，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.55(s，1H)，7.48(d，J=1.5Hz，1H)，7.29(ddd，J=7.5，4.8，1.2Hz，1H)，3.89(s，1H)，2.61(s，1H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H)，1.33-1.22(m，4H)。
實例245
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(1H-1,2,3-***-4-基)甲醇(1020-245)
得自ag-2238的(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-***-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(25mg，0.05mmol)溶於5mL TFA，在65℃下加熱4小時。在低壓下除去溶劑，所得粗物質經逆相HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(1H-1,2,3-***-4-基)甲醇之TFA鹽。
.LCMS(m/z+1)428.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.58(ddd，J=5.0，1.8，0.9Hz，1H)，7.93-7.81(m，2H)，7.76(s，1H)，7.48(d，J=1.5Hz，1H)，7.38(ddd，J=7.3，4.8，1.3Hz，1H)，7.28-7.22(m，1H)，
2.65-2.56(m，1H)，2.34(s，3H)，2.17(s，3H)，1.56-1.47(m，2H)，1.41-1.35(m，2H)。
實例246
(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-246)
(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇係依據與實例5類似的方法使用6-溴-3-氟-2-甲基吡啶及2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯而製備。
C27H23BrFN5O2。MS=548.50(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.61-8.52(m，1H)，7.72(td，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.39(d，J=16.1Hz，2H)，7.28(ddd，J=7.3，4.9，1.0Hz，1H)，7.05(d，J=4.8Hz，1H)，6.63(s，1H)，2.37(d，J=3.2Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.13-1.96(m，4H)，1.24-1.12(m，2H)，1.07(dt，J=8.6，3.4Hz，2H)。
實例247
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-247)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(40mg，0.07mmol)溶於EtOH(5mL)，於反應物中加入Pd/C(20mg)。接著使反應物脫氣，利用氣球使反應物而置於氫氣氛下。2小時後，停止反應，以celite過濾。濃縮EtOH，及以RPHPLC純化(0-40%乙腈/水，含0.1% TFA)。
C27H23BrFN5O2。MS=470.25(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.58-8.47(m，1H)，8.31(d，J=5.5Hz，1H)，7.79(td，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.59(d，J=1.4Hz，1H)，7.43(d，J=8.0Hz，1H)，7.38-7.33(m，1H)，7.30(t，J=5.8Hz，1H)，6.79(t，J=1.3Hz，1H)，2.57-2.43(m，4H)，2.23(s，3H)，2.06(s，3H)，1.29(dq，J=7.9，4.6Hz，2H)。
實例248
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噻唑-2-基)甲醇(1020-248)
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(噻唑-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯溶於2mL MeOH，接著將反應瓶放在冰浴中，在溶液中加入NaBH4(10mg，0.26mmol)，緩緩升溫至室溫，攪拌一夜。接著於反應中加入NH4Cl以使反應驟停，以EtOAc萃取，得170mg粗產物。將60mg粗產物溶於EtOAc，加入0.5mL TFA，在60℃下加熱一夜，接著蒸發溶劑，殘餘物經Prep HPLC純化，得25mg(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噻唑-2-基)甲醇。
C19H18N4O2S。367.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.64(d，J=3.2Hz，1H)，7.49(d，J=3.2Hz，1H)，7.42(d，J=0.9Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.43(s，1H)，2.51-2.47(m，1H)，2.30(s，3H)，2.15(s，3H)，1.48-1.45(m，2H)，1.36-1.33(m，2H)。
實例249
4-(4-(環丙氧基(吡啶-2-基)甲基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-249)
步驟1：
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(170mg，0.37mmol)溶於5mL MeOH，降低溫度至0℃，將NaBH4(21mg，0.56mmol)加至溶液中，緩緩升溫至室溫，攪拌一夜。接著於反應中加入NH4Cl以使反應驟停，以EtOAc萃取，蒸發有機溶劑，得170mg粗質4-(4-(環丙氧基(吡啶-2-基)甲基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C26H28N4O4。461.5(M+1)。
步驟2：
4-(4-(環丙氧基(吡啶-2-基)甲基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(32mg，0.09mmol)溶於5mL DCM，在溶液中加入SOCl2(42mg，0.36mmol)，在室溫下攪拌10分鐘。接著在室溫下在反應混合物中加入環丙醇(41mg，0.7mmol)。反應立即完成，於其
中加入NaHCO3水溶液以使反應驟停，蒸發有機溶劑，殘餘物經Prep HPLC純化，得4-(4-(環丙氧基(吡啶-2-基)甲基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C24H24N4O2。401.1(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.82-8.81(m，1H)，7.90-7.88(m，1H)，7.86(d，J=1.6Hz，1H)，7.66-7.64(m，1H)，7.50-7.47(m，2H)，6.66(s，1H)，3.98-3.87(m，1H)，2.40-2.38(m，1H)，2.32(s，3H)，2.15(s，3H)，2.16-2.10(m，2H)，1.35-1.24(m，8H)。
實例250
4-(4-((1H-咪唑-1-基)(吡啶-2-基)甲基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-250)
4-(4-((1H-咪唑-1-基)(吡啶-2-基)甲基)-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係依據與實例249類似的方法而製備。
C24H22N6O。411.0(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 9.01-9.00(m，1H)，8.66-8.65(m，1H)，7.94-7.89(m，1H)，7.71-7.70(m，1H)，7.58(d，J=2.0Hz，2H)，7.54(d，J=0.8Hz，2H)，7.52-7.46
(m，1H)，7.01(s，1H)，2.35-2.32(m，1H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，1.34-1.24(m，4H)。
實例251
環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(嘧啶-2-基)甲醇(1020-251)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(嘧啶-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
在乾燥且經氬氣沖刷的圓底燒瓶內加入於THF(75mL)中之2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(2.00g，0.004mol)，將燒瓶置於-78℃浴中。在反應中加入正丁基鋰(3.39mL，0.01mol)歷時2分鐘。快速加入於25mL THF中之N-甲氧基-N-甲基嘧啶-2-甲醯胺(1.74g 0.01mol)，攪拌反應10分鐘。於反應中加入飽和氯化銨(50mL)，繼之加入EtOAc(250mL)。有機層經飽和食鹽水(50mL)沖洗，接著以硫酸鎂乾燥，濃縮至深棕色油狀物。接著所得物質經正相層析純化(0-50% EtOAc/己烷)，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(嘧啶-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯，直接用於下一個步驟。
步驟2：環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(嘧啶-2-基)甲醇
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(嘧啶-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(100mg，0.21mmol)溶於THF(5mL)，反應冷卻至0℃。加入溴化環戊基鎂(2.0M)(0.43mL，0.87mmol)。攪拌反應30分鐘，於反應中加入飽和氯化銨(15mL)，繼之加入EtOAc(20mL)。有機層經飽和食鹽水(15mL)沖洗，接著以硫酸鎂乾燥，濃縮至黃色油狀物。所得物質接著通過小型矽膠柱及濃縮。所得油狀物接著溶於DCM(5mL)，加入TFA(1mL)。攪拌反應30分鐘，接著濃縮至黃色油狀物。殘餘物經RPHPLC純化(5-50%乙腈/水)，得環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(嘧啶-2-基)甲醇。
C25H27N5O2。MS=430.23(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 10.83(s，1H)，8.77(d，J=4.9Hz，2H)，7.65(d，J=1.5Hz，1H)，7.42(d，J=1.5Hz，1H)，5.98(s，1H)，3.31(t，J=8.4Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.27(s，3H)，2.11(d，J=3.8Hz，2H)，1.70-1.43
(m，6H)，1.37(s，1H)，1.34-1.13(m，7H)。
實例252
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5-氟吡啶-2-基)(嘧啶-2-基)甲醇(1020-252)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5-氟吡啶-2-基)(嘧啶-2-基)甲醇係依據與實例248步驟2類似的方法使用2-溴化鎂-5-氟吡啶及2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(嘧啶-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯而製備。
C25H21FN6O2。MS=457.27(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.79(d，J=4.8Hz，2H)，8.35(d，J=2.7Hz，1H)，7.65-7.52(m，2H)，7.39(td，J=8.4，2.8Hz，1H)，7.32(t，J=4.9Hz，1H)，2.39(s，0H)，2.35(s，3H)，2.27(d，J=10.5Hz，0H)，2.18(s，2H)，1.36-1.28(m，2H)，1.28-1.16(m，2H)。
實例253
(5-氯吡啶-2-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(嘧啶-2-基)甲醇(1020-253)
(5-氯吡啶-2-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(嘧啶-2-基)甲醇係依據與實例248步驟2類似的方法使用2-溴化鎂-5-氯吡啶及2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(嘧啶-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯而製備。
C25H21ClN6O2。MS=473.36(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.79(d，J=4.9Hz，2H)，8.46(d，J=2.3Hz，1H)，7.66(dd，J=8.6，2.4Hz，1H)，7.63-7.49(m，3H)，7.33(d，J=4.9Hz，1H)，2.36(s，4H)，2.21(s，3H)，1.49-1.18(m，7H)，0.92-0.83(m，1H)。
實例254
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(嘧啶-2-基)甲醇(1020-254)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(苯基)(嘧啶-2-基)甲醇係依據與實例248步驟2類似的方法使用溴化苯基鎂及2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(嘧啶-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯而製備。
C26H23N5O2。MS=438.28(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.82(d，J=4.7Hz，2H)，7.57(d，J=1.6Hz，1H)，7.51(d，J=1.4Hz，1H)，7.37(t，J=4.6Hz，1H)，7.30(d，J=3.0Hz，3H)，7.22(dd，J=6.4，2.9Hz，2H)，3.02(s，1H)，2.93(s，1H)，2.41(d，J=11.9Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.42(d，J=5.1Hz，2H)，1.38-1.29(m，2H)，1.27(d，J=8.7Hz，1H)。
實例255
(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(嘧啶-2-基)甲醇(1020-255)
在2-溴-5-氟-6-甲基吡啶(165mg，0.87mmol)於THF(5mL)所形成的溶液中加入BuLi(56mg，0.87mmol，1.6M己烷溶液)，溶液在-78℃下攪拌1小時。在
溶液中加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(嘧啶-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(100mg，0.22mmol)於THF(2mL)所形成的溶液，溶液在-78℃下攪拌1小時。加入NH4Cl水溶液，溶液經EtOAc(200mL)萃取。有機溶液經食鹽水沖洗，及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-10% MeOH/CH2Cl2)，得N-Boc保護的中間物，將其溶於THF(2mL)、TFA(2mL)和水(0.1mL)。溶液在50℃下加熱3小時，及在低壓下濃縮至乾燥。殘餘物經HPLC純化，得(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(嘧啶-2-基)甲醇。
C26H22BrFN6O2。MS.m/z 549.5(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.86(d，J=4.9Hz，2H)，7.64-7.55(m，2H)，7.50(t，J=4.9Hz，1H)，7.13(t，J=1.7Hz，1H)，2.61(tt，J=8.4，5.0Hz，1H)，2.41-2.29(m，6H)，2.16(s，3H)，1.60-1.51(m，2H)，1.51-1.38(m，2H)。
實例256和257
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,6-二氟苯基)(嘧啶-2-基)甲醇(1020-256)，和(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,4-二氟苯基)(嘧啶-2-基)甲醇(1020-257)
1-溴-2,4-二氟苯(520mg，2.70mmol)溶於THF(5mL)及冷卻至-78℃。逐滴加入n-BuLi(1.68mL，2.70mmol，1.6M)，在-78℃下攪拌反應30分鐘。於反應中加入化合物A。攪拌反應30分鐘，於反應中加入飽和氯化銨(15mL)，繼之加入EtOAc(20mL)。有機層經飽和食鹽水(15mL)沖洗，接著以硫酸鎂乾燥，及濃縮至油狀物。所得物質接著通過小型矽膠柱及濃縮。所得油狀物接著溶於DCM(5mL)，加入TFA(1mL)。攪拌反應30分鐘，接著濃縮至油狀物。殘餘物經正相層析純化(0-10%，MeOH/DCM)。
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,6-二氟苯基)(嘧啶-2-基)甲醇：C26H21F2N5O2。MS=474.22(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.83(dd，J=10.2，4.9Hz，2H)，7.53(dd，J=17.4，1.5Hz，1H)，7.47-7.39(m，3H)，6.98-6.89(m，2H)，2.60(tt，J=8.4，5.0Hz，1H)，2.34(d，J=5.8Hz，3H)，2.16(d，J=5.7Hz，3H)，1.59-1.48(m，2H)，1.48-1.34(m，2H)。
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,4-二氟苯基)(嘧啶-2-基)甲醇：
C26H21F2N5O2。MS=474.28(M+H+)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.85(d，J=4.9Hz，2H)，7.54(d，J=1.5Hz，1H)，7.47(t，J=4.9Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.22(q，J=1.5Hz，1H)，6.99-6.91(m，2H)，2.99(s，0H)，2.86(d，J=0.8Hz，0H)，2.59(tt，J=8.4，5.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H)，1.57-1.49(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)。
實例258
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇(1020-258)
步驟1：
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-N-甲氧基-N-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲醯胺(116mg，0.34mmol)溶於THF(2mL)，將反應瓶置於冰浴中。在溶液中加入溴化甲基鎂(0.45mL，3M的THF溶液)，在0℃下攪拌4小時。反應混合物經EtOAc稀釋，以食鹽水沖洗，以EtOAc反萃取，蒸發有機溶劑，得116mg 1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)乙酮。
C17H17N3O2。296.2(M+1)。
步驟2：
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)乙酮(30mg，0.1mmol)溶於THF(1mL)，將反應瓶置於冰浴中。在溶液中加入溴化2-吡啶基鎂(2.4mL，0.25M THF溶液)，在室溫下攪拌一夜。反應混合物經EtOAc稀釋，以食鹽水沖洗，以EtOAc反萃取，蒸發有機溶劑，接著以Prep HPLC純化，得1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇。
C22H22N4O2。373.3(M-1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.91(d，J=1.6Hz，1H)，8.54(dd，J=1.2，5.2Hz，1H)，8.34(tt，J=1.6，8.0Hz，1H)，7.67(dd，J=1.2，8.0Hz，1H)，7.41(d，J=1.2Hz，1H)，7.31(d，J=1.6Hz，1H)，2.54-2.50(m，1H)，2.31(s，3H)，2.14(s，3H)，2.07(s，3H)，1.45-1.39(m，2H)，1.31-1.25(m，2H)。
實例259
4-(2-環丙基-4-(1-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-
基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-259)
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇(10mg，0.27mmol)溶於2mL TFA，於微波反應器中在160℃下加熱6小時。蒸發溶劑，殘餘物經Prep HPLC純化，得4-(2-環丙基-4-(1-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C22H20N4O。357.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.75(s，1H)，8.69(d，J=4.8Hz，1H)，8.25-8.22(m，1H)，7.78-7.63(m，1H)，7.41(d，J=1.2Hz，1H)，7.63(d，J=1.2Hz，1H)，7.30(d，J=1.6Hz，1H)，6.36(s，1H)，5.94(s，1H)，2.47-2.43(m，1H)，2.41(s，3H)，2.24(s，3H)，1.54-1.49(m，2H)，1.41-1.39(m，2H)。
實例260
4-(2-環丙基-4-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-260)
4-(2-環丙基-4-(1-(吡啶-3-基)乙烯基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(5mg，0.014mmol)溶於EtOAc(2mL)。使反應瓶脫氣，於溶液中加入鈀(5mg，10%，於活性碳上)。再次使燒瓶脫氣，在反應瓶上放置氫氣球。反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著過濾反應混合物，蒸發溶劑，殘餘物經Prep HPLC純化，得5mg 4-(2-環丙基-4-(1-(吡啶-3-基)乙基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C22H22N4O。359.3(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)8.63(s，1H)，8.52(d，J=5.2Hz，1H)，8.17(d，J=8.0Hz，1H)，7.67(d，J=5.2，8.0Hz，1H)，7.39(d，J=1.6Hz，1H)，7.18(d，J=1.2Hz，1H)，4.85(q，J=6.8Hz，1H)，2.39-2.28(m，1H)，2.28(s，3H)，2.11(s，3H)，1.78(d，J=6.8Hz，1H)，1.43-1.40(m，2H)，1.31-1.28(m，2H)。
實例261和262
3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮(1020-261)和(1020-262)
於乾燥且經氬氣沖刷的燒瓶中，將Norcamphor(494.84mg，4.49mmol)加至THF(40mL)中。溶液在氬氣下冷卻至-78℃。於其中緩緩加入2M二異丙基胺化鋰(2.34mL)，使反應進行30分鐘。此時快速加入(2-環丙基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-7-基)(吡啶-2-基)甲酮(230mg，0.64mmol)於20mL THF所形成的溶液，並在-78℃下攪拌反應10分鐘。將反應自冰浴中移出，使之升溫歷時30分鐘。將反應加至攪拌中的EtAc及氯化銨水溶液中以使反應驟停，以EtAc萃取3次，以水沖洗，接著以食鹽水沖洗，及以硫酸鈉乾燥，接著在低壓下除去溶劑。一部份之所得物質經逆相HPLC純化，得3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮的2個非鏡像異構物。
LCMS(m/z+1)469.2。
1020-261-非鏡像異構物“A”：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 9.21(s，1H)，8.71(d，J=30.1Hz，2H)，8.34(s，1H)，8.11(s，1H)，7.54(d，J=42.0Hz，2H)，6.77(s，1H)，2.89(s，2H)，2.39-1.81(m，6H)，1.53(dd，J=31.5，18.4
Hz，2H)，1.36-1.06(m，5H)，0.89(d，J=50.4Hz，3H)。
1020-262-非鏡像異構物“B”：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.44(s，1H)，9.33(d，J=6.1Hz，1H)，8.50(t，J=7.8Hz，1H)，8.15(t，J=6.9Hz，1H)，7.75(d，J=8.1Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.43(d，J=1.5Hz，1H)，7.21(s，1H)，3.00(d，J=3.0Hz，1H)，2.81(s，1H)，2.75(s，1H)，2.46(s，3H)，2.27(s，3H)，2.05(td，J=8.0，3.2Hz，2H)，1.68(dp，J=7.3，4.1，3.6Hz，2H)，1.43-1.30(m，2H)，1.11(qd，J=6.2，3.2Hz，3H)，0.95(dd，J=9.6，4.5Hz，1H)，0.75(d，J=9.0Hz，1H)。
實例263
3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-醇(1020-263)
在氮氣下，粗質3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮(300mg，0.64mmol)加至25mL甲醇中並冷卻至0℃。於其中加入氫硼化鈉(145mg，3.84
mmol)，和在0℃下攪拌反應。2小時後，將反應加至攪拌中的EtAc及氯化銨水溶液中以使反應驟停，以EtAc萃取3次，以水沖洗，接著以食鹽水沖洗，及以硫酸鈉乾燥，接著在低壓下除去溶劑。所得物質經矽膠層析純化，使用Hex/EtAc作為洗提液。所得物質接著再經逆相HPLC純化，得3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-醇之外消旋混合物，為TFA鹽。
LCMS(m/z+1)471.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.62(ddd，J=5.1，1.7，0.9Hz，1H)，7.96-7.88(m，1H)，7.85(dt，J=8.1，1.1Hz，1H)，7.51(d，J=1.4Hz，1H)，7.45-7.32(m，2H)，4.23-4.13(m，1H)，2.68(tt，J=8.5，5.0Hz，1H)，2.52(dd，J=5.4，1.8Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.17(s，4H)，1.96-1.81(m，3H)，1.55-1.28(m，10H)。
實例264和265
2-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)環戊醇(1020-264)和(1020-265)
步驟1：2-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)環戊酮之製備
於乾燥且經氮氣沖刷的燒瓶中，將環戊酮(0.13mL，1.46mmol)置於THF(5mL)中。溶液在氬氣下冷卻至-78℃。於其中緩緩加入2M二異丙基胺化鋰(0.73mL)，使反應進行30分鐘。此時緩緩加入(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(75mg，0.21mmol)於1mL THF所形成的溶液，並在-78℃下攪拌反應10分鐘。將反應加至攪拌中的EtAc及氯化銨水溶液中以使反應驟停，以EtAc萃取3次，以水及食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥。接著在低壓下除去溶劑(92mg，100%)。
LCMS(m/z+1)443.1。
步驟2：2-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)環戊醇之製備
粗質2-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)環戊酮(92mg，0.21mmol)置於5mL甲醇中，在氮氣下冷卻至0℃，於其中加入氫硼化鈉(23.75mg，0.63mmol)。在0℃下攪拌反應2小時。在低壓下除去溶劑，反應於EtAc和氯化銨水稀釋。反應接著經EtAc萃取3次，以水和食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥。接著在低壓下除去溶劑，殘餘物
經逆相HPLC純化，得2-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(吡啶-2-基)甲基)環戊醇之2個非鏡像異構物。
LCMS(m/z+1)445.2。
1020-264-非鏡像異構物“A”：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.53-8.39(m，1H)，7.92(dt，J=8.1，1.1Hz，1H)，7.79(td，J=7.7，1.8Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.41(d，J=1.5Hz，1H)，7.24-7.12(m，1H)，6.98(s，1H)，3.93(dt，J=6.1，4.3Hz，1H)，2.68(s，1H)，2.41(s，3H)，2.23(s，3H)，1.83-1.07(m，11H)。
1020-265-非鏡像異構物“B”：
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.65-8.53(m，1H)，8.00(dt，J=8.1，1.1Hz，1H)，7.83(td，J=7.8，1.8Hz，1H)，7.53(d，J=1.5Hz，1H)，7.40(d，J=1.4Hz，1H)，7.27(ddd，J=7.5，4.8，1.2Hz，1H)，6.97(s，1H)，3.42(ddd，J=12.0，8.5，3.9Hz，1H)，2.73(ddd，J=13.1，8.3，5.0Hz，1H)，2.34(s，3H)，2.15(s，3H)，2.01-1.87(m，1H)，1.83-1.67(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.46-1.27(m，6H)。
實例266
N-(4-(二環戊基(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺(1020-266)
在0℃下，在含有6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-(甲基磺醯胺基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(40mg，0.11mmol，1當量)和THF(3mL)的混合物中加入氯化環戊基鎂(0.38mL，0.77mmol，7當量)歷時30分鐘。反應完全後，使反應驟停及以EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得N-(4-(二環戊基(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺。
LCMS(m/z+1)472.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.33(s，1H)，7.09(s，1H)，6.5(s，1H)，5.20(bs，1H)，2.90(s，3H)，2.48(s，3H)，2.15(s，3H)，1.80-1.72(m，2H)，1.43-1.15(m，16H)。
實例267
(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-267)
步驟1：
在-78℃下，丁基鋰(1.6M己烷溶液，21mL，34mmol)逐滴加至2-溴吡啶(3.0mL，31mmol)於MeTHF(100mL)所形成的溶液中。攪拌反應混合物1小時，加入2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(2g，7.7mmol)於MeTHF(10mL)所形成的溶液。反應混合物升溫至室溫，於其中加入1M HCl以使反應驟停，以碳酸氫鈉溶液中和，以乙酸乙酯萃取，及以矽膠層析純化(EtOAc/MeOH/NH4OH)，得(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)二(吡啶-2-基)甲醇。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.53(dd，J=5.1，1.5Hz，2H)，7.95(t，J=8.0Hz，2H)，7.64(d，J=8.1Hz，2H)，7.42(t，J=6.1Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.08(s，1H)，2.21(s，3H)，2.01(s，3H)。
步驟2：
(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)
二(吡啶-2-基)甲醇(75mg，0.19mmol)溶於甲酸(1mL)，在120℃下加熱3小時。反應混合物經逆相HPLC純化，得所欲產物。
C23H19N5O2 398.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 9.22(s，1H)，8.51(ddd，J=5.0，1.7，0.9Hz，2H)，7.89(td，J=7.8，1.8Hz，2H)，7.71(d，J=1.5Hz，1H)，7.65(dt，J=8.0，1.0Hz，2H)，7.37(ddd，J=7.6，4.9，1.1Hz，2H)，7.19(d，J=1.5Hz，1H)，2.33(s，3H)，2.13(s，3H)。
實例268
(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-甲基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-268)
(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)二(吡啶-2-基)甲醇(100mg，0.26mmol)和乙亞胺酸乙酯鹽酸鹽(52mg，0.52mmol)的溶液在50℃下加熱24小時。濃縮反應混合物及以逆相HPLC純化，得所欲產物。
C24H21N5O2 412.1(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.61-8.43(m，2H)，7.88(td，J=7.7，1.8Hz，2H)，7.74-7.58(m，3H)，7.44-7.29(m，
2H)，7.12(d，J=1.6Hz，1H)，2.77(s，3H)，2.32(s，3H)，2.12(s，3H)。
實例269
(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-異丙基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-269)
標題化合物係依據與實例268類似的方法使用乙亞胺酸異丙酯鹽酸鹽而製備。
1H NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ 8.63-8.44(m，2H)，7.88(td，J=7.7，1.8Hz，2H)，7.71-7.54(m，3H)，7.37(ddd，J=7.6，4.9，1.2Hz，2H)，7.13(d，J=1.6Hz，1H)，3.58(p，J=7.0Hz，1H)，2.31(s，3H)，2.10(s，3H)，1.38(d，J=7.0Hz，6H)。
實例270
(2-(二氟甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-270)
(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)二(吡啶-2-基)甲醇(30.0mg，0.049mmol)於CH2Cl2(3mL)中在iPr2EtN(0.1mL)的存在下在0℃下經二氟乙酸酐(8.5mg，0.049mmol)處理15分鐘。在回流的情況下加熱反應混合物15小時。在低壓下除去溶劑後，混合物經prep-HPLC純化，得(2-(二氟甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇。
C24H19F2N5O2。MS.448.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 8.66(d，J=4.8Hz，2H)，8.23(td，J=8.0，1.6Hz，1H)，8.11(d，J=8.0Hz，2H)，7.70(ddd，J=8.0，4.8，1.6Hz，2H)，7.63(d，J=1.6Hz，1H)，6.92(d，J=1.6Hz，1H)，6.84(t，J=51.2Hz，1H)，2.35(s，3H)，2.18(s，3H)。
實例271
(2-環丁基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-271)
步驟1：
2-溴吡啶(1.83mL，19mmol)溶於THF(75mL)，接著冷卻至-78℃。接著加入n-BuLi(12mL，19mmol，1.6M)。攪拌反應2分鐘，接著加入(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯甲酸甲酯(1.0g，3.8mmol)於THF(25mL)所形成的溶液，並攪拌反應30分鐘。於反應中加入飽和氯化銨(50mL)及繼之加入EtOAc(100mL)。有機層經飽和食鹽水(50mL)沖洗，接著以硫酸鎂乾燥及濃縮至深色油狀物。
步驟2：
所得物質接著通過小型矽膠柱及濃縮至得350mg(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)二(吡啶-2-基)甲醇。取(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)二(吡啶-2-基)甲醇(100mg，0.26mmol)並溶於MeOH(10mL)，於其中加入環丁烷甲亞胺酸乙酯鹽酸鹽(64mg，0.39mmol)。反應接著在50℃下加熱2小時。接著濃縮反應並以RPHPLC純化(0-50%乙腈/水)。
C27H25N5O2。MS=452.25(M+H+)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.56(dt，J=4.8，1.4Hz，2H)，7.78-7.70(m，3H)，7.63(s，1H)，7.32-7.19(m，3H)，7.10(s，1H)，3.83(dd，J=16.9，8.0Hz，1H)，2.49(q，J=9.7Hz，4H)，2.33(s，3H)，2.18(s，4H)，1.25
(s，1H)。
實例272
N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺(1020-272)
由(2,3-二胺基-5-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)苯基)二(吡啶-2-基)甲醇製備N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺係依據與N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺類似的方法而進行。單離出的固體接著經逆相HPLC純化，得N-(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-2-基)甲烷磺醯胺之TFA鹽。
LCMS(m/z+1)491.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.96(s，1H)，11.31(s，1H)，8.50(ddd，J=4.8，1.7，0.8Hz，2H)，7.87(td，J=7.8，1.9Hz，2H)，7.60(d，J=8.1Hz，2H)，7.35(dd，J=7.4，5.0Hz，2H)，7.17(d，J=1.5Hz，1H)，7.07(s，1H)，2.83(s，3H)，2.33(s，3H)，2.13(s，3H)。
實例273
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5-甲基哌啶-3-基)甲醇(1020-273)
在-78℃下，在碘化物(0.070g)和酮(0.047g)於THF(4mL)所形成的溶液中逐滴加入BuLi(2.5M，己烷，0.1mL)，溶液升溫至室溫(步驟1)。加入MeOH(1mL)後，除去揮發性物質，殘餘物溶於TFA，除去揮發性物質，殘餘物經逆相HPLC純化(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5-甲基哌啶-3-基)甲醇(步驟2)。
步驟1：LCMS(m/z+1)467.1。
步驟2：LCMS(m/z+1)367.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.43(d，J=1.3Hz，1H)，7.26(d，J=1.4Hz，1H)，3.54(dtd，J=18.3，7.6，6.9，4.4Hz，2H)，3.38(p，J=1.6Hz，0H)，3.11(ddd，J=13.2，7.7，3.8Hz，1H)，3.03(p，J=1.6Hz，0H)，2.61-2.40(m，2H)，2.34(s，2H)，2.17(s，3H)，2.09-1.99(m，1H)，1.56-1.38(m，3H)，1.31(dt，J=7.8，4.8Hz，1H)。
實例274
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(奎寧環-3-基)甲醇(1020-274)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(奎寧環-3-基)甲醇係依據與實例273類似的方法使用奎寧環-3-酮而製備。
LCMS(m/z+1)379.3。
實例275
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1,3-二噁茂烷-2-基)甲醇(1020-275)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在火烤乾燥之經氮沖刷的燒瓶內加入2-環丙
基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(甲氧基(甲基)胺甲醯基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(5g，11.35mmol)和20mL THF。反應在氮氣下攪拌及冷卻至-78℃。於其中緩緩加入1M氫化鋁鋰的二***溶液(18mL，18mmol)。將反應加至含有預冷卻至0℃之EtAc和稀氯化銨並在攪拌中的大燒瓶內以使反應驟停。使粗質懸浮液經celite過濾，以EtAc(3x)萃取，有機層經水沖洗，接著以食鹽水沖洗。有機經硫酸鈉乾燥，接著在低壓下除去溶劑，及以矽膠層析純化，得3.57g(82.5%)2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之黃色粉末。
LCMS(m/z+1)=381.8。
步驟2：4-((1,3-二噁茂烷-2-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在氮氣下，2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(500mg，1.31mmol)於1,3-二噁茂烷(5mL)中冷卻至0℃。於其中加入1M三乙基硼烷(7.87mL)及繼之加入5.5M三級丁基
氫過氧化物的癸烷溶液(2.38mL)。使反應升溫並反應3天。接著在反應中加入NH4OH溶液(5mL)，在攪拌5分鐘之後，加入FeSO4‧H2SO4‧H2O溶液(5mL)。溶液經EtAc萃取3次，以水‧沖洗，加入FeSO4‧H2SO4‧H2O溶液、以水和食鹽水沖洗，接著以硫酸鈉乾燥。在低壓下除去溶劑，得4-((1,3-二噁茂烷-2-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之黃色薄膜。(212mg，32%)。
LCMS(m/z+1)455.9。
步驟3：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1,3-二噁茂烷-2-基)甲醇
粗質4-((1,3-二噁茂烷-2-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(53mg，0.116mmol)置於5mL DCM中，於其中加入1mL TFA，反應在室溫下攪拌3小時。在低壓下除去溶劑，粗物質經逆相HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1,3-二噁茂烷-2-基)甲醇。
LCMS(m/z+1)356.1。1H NMR(400MHz，
DMSO-d6)δ 7.46(s，1H)，7.34(s，1H)，6.24-5.93(m，1H)，5.08(d，J=4.0Hz，1H)，5.01(d，J=3.9Hz，1H)，3.87(q，J=7.6，7.1Hz，1H)，3.83-3.69(m，4H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，1.43-1.22(m，4H)。
實例276
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1,3-二噁茂烷-2-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲醇(1020-276)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1,3-二噁茂烷-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
4-((1,3-二噁茂烷-2-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(600mg，1.32mmol)置於100mL DCM中，於其中加入Dess-Martin periodinane(過碘烷)(594.56mg，1.58mmol)，反應在氮氣下在室溫下攪拌。1小時後，於反應中加入硫代硫酸鈉水溶液以使反應驟停並攪拌15分鐘。反應接著以EtAc萃取3次，以硫代硫酸鈉、水、食鹽水沖洗，最後以硫酸鈉乾燥。在低壓下除去溶劑，殘餘物於矽膠層析上洗提，使用Hex/EtAc作為洗提液，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1,3-二噁茂烷-2-羰基)-
1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(160mg，27%)。
LCMS(m/z+1)453.8。
步驟2：4-((1,3-二噁茂烷-2-基)(羥基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1,3-二噁茂烷-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(50mg，0.11mmol)置於THF(5mL)中，在氮氣下冷卻至-78℃。於其中加入0.25M溴化(6-甲基吡啶-2-基)鎂(1.31mL)歷時5分鐘。反應在-78℃下攪拌30分鐘。接著反應於EtAc/氯化銨中攪拌以使反應驟停，以EtAc萃取3次，有機層經氯化銨、水、食鹽水沖洗，接著以硫酸鈉乾燥。在低壓下除去溶劑，粗質殘餘物經矽膠層析純化，使用Hex/EtAc作為洗提液，得4-((1,3-二噁茂烷-2-基)(羥基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(20mg，34%)。
LCMS(m/z+1)546.3。
步驟3：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1,3-二噁茂烷-2-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲醇之製
備
4-((1,3-二噁茂烷-2-基)(羥基)(2-甲基吡啶-3-基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(20mg，0,037mmol)接著溶於2mL之4N HCl的二噁烷溶液與2mL乙醇中，在75℃下加熱1小時。在低壓下除去溶劑，所得物質經逆相HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1,3-二噁茂烷-2-基)(2-甲基吡啶-3-基)甲醇之非鏡像異構物的混合物。
LCMS(m/z+1)447.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.67(d，J=5.7Hz，2H)，7.86(td，J=14.4，13.8，5.4Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.13(s，1H)，6.71(s，1H)，5.82(s，1H)，3.87(dt，J=15.4，6.2Hz，4H)，2.81(s，1H)，2.43-2.29(m，3H)，2.24(s，3H)，2.02(s，3H)，1.61-1.26(m，4H)。
實例277和278
3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)亞甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮(1020-277)，和(Z)-3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)亞甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮(1020-278)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(-3-酮基雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
2-原冰片酮(173.28mg，1.57mmol)置於THF(5mL)中，並在氮氣下冷卻至-78℃。於其中緩緩加入2M二異丙基胺化鋰的THF溶液(0.92mL)歷時5分鐘，攪拌所得溶液30分鐘。此時，緩緩加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(100mg，0.26mmol)於2mL THF所形成的溶液。在-78℃下攪拌反應10分鐘，接著使之升溫。當溶液為約0℃時，所得物質於氯化銨水溶液/EtAc中攪拌以使反應驟停，以EtAc萃取3次，接著以水和食鹽水沖洗有機層，及以硫酸鈉乾燥，接著在低壓下除去溶劑，得粗質2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(-3-酮基雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之異構物的混合物(50mg，39%)。
LCMS(m/z+1)492.1。
步驟2：3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮和(Z)-3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)亞甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮之製備
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(-3-酮基雙環[2.2.1]庚-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸酯(50mg，0.1mmol)溶於2mL之4N HCl的二噁烷溶液和2mL乙醇中，在50℃下加熱1小時。在低壓下除去溶劑，所得物質經逆相HPLC純化，同時得3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮及(Z)-3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)亞甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮二者之異構物的混合物。
3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮：LCMS(m/z+1)392.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.51-7.38(m，1H)，7.23(s，1H)，5.91(s，1H)，5.22(d，J=5.7Hz，1H)，2.51(m，2H)，2.40(s，4H)，2.32(dd，J=5.8，2.9Hz，1H)，2.21(d，J=2.2Hz，3H)，1.84(d，J=10.2Hz，1H)，1.76-1.64(m，2H)，1.33(td，J=10.9，10.1，4.4Hz，7H)。
(Z)-3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)亞甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮：LCMS(m/z+1)374.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.37(d，
J=7.3Hz，2H)，8.15(s，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.28(s，3H)，3.10(s，4H)，3.00-2.73(m，3H)，2.40-2.26(m，2H)，2.18(d，J=3.7Hz，2H)，2.07(d，J=7.7Hz，8H)。
實例279
3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-醇(1020-279)
3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-酮(15mg，0.04mmol)在氬氣下溶於1mL MeOH，並冷卻至0℃。於其中加入氫硼化鈉(4.35mg，0.11mmol)，使反應升溫至室溫歷時2小時。在低壓下除去溶劑，殘餘物於EtAc/氯化銨水溶液中稀釋，以EtAc萃取3次，以水沖洗，接著以食鹽水沖洗，接著以硫酸鈉乾燥，接著在低壓下除去溶劑。粗質殘餘物經逆相HPLC純化，得3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)甲基)雙環[2.2.1]庚-2-醇之異構物的混合物。
LCMS(m/z+1)394.3。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.42(s，1H)，7.26(s，1H)，4.80(d，J=8.0
Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.21(s，3H)，2.15-2.08(m，1H)，1.86-1.75(m，1H)，1.72(d，J=4.0Hz，1H)，1.57(d，J=9.9Hz，1H)，1.43(d，J=8.7Hz，1H)，1.48-0.91(m，9H)。
實例280
2-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)甲基)環戊醇(1020-280)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(2-羥基環戊基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
環戊酮(0.14mL，1.57mmol)在氬氣下置於THF(5mL)中並冷卻至-78℃。於其中緩緩加入2M二異丙基胺化鋰的THF溶液(0.92mL)歷時5分鐘，攪拌所得溶液30分鐘。此時，緩緩加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(100mg，0.26mmol)於2mL THF所形成的溶液。在-78℃下攪拌反應10分鐘，將之加至攪拌中的氯化銨水溶液/EtAc中以使反應驟停，以EtAc萃取3次，以水沖洗，接著以食鹽水沖洗，接著以硫酸鈉乾燥，接著在低壓下除去溶劑。所得物質立即置於5mL甲醇中，冷卻至0℃，於其中加入氫氧化鈉(19.83mg，0.52mmol)。反應物升溫至室溫並
使反應2小時。在低壓下除去溶劑。殘餘物溶於EtAc/氯化銨水溶液，以EtAc萃取3次，以水沖洗，接著以食鹽水沖洗，接著以硫酸鈉乾燥，接著在低壓下除去溶劑，得粗質2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(2-羥基環戊基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之2個非鏡像異構物的外消旋混合物。
LCMS(m/z+1)468.2。
步驟2：2-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)甲基)環戊醇之製備
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(2-羥基環戊基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(122mg，0.26mmol)置於乙醇(5mL)和2.5mL HCl/二噁烷中。混合物接著在65℃下加熱40分鐘。在低壓下除去溶劑，殘餘物經逆相HPLC純化，得2-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)甲基)環戊醇的TFA鹽之4個非鏡像異構物的外消旋混合物。
LCMS(m/z+1)368.2。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.46(dq，J=4.5，1.4Hz，1H)，7.40-7.26(m，1H)，5.10(d，J=9.1Hz，0.3H)，5.01(d，J=9.1Hz，0.3H)，4.92(d，J=9.1Hz，0.3H)，4.87(d，J=9.1Hz，0.5H)，4.34(t，J=3.5Hz，0.3H)，4.10(dt，J=6.2，4.3Hz，0.3H)，3.85(q，J=5.3Hz，0.5H)，3.61(dd，J=7.9，4.3Hz，0.3H)，2.58-2.49(m，1H)，2.39
(d，J=1.7Hz，3H)，2.21(d，J=1.5Hz，4H)，1.88-1.26(m，10H)。
實例281和282
(S)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)((R)-四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-281)，和(R)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)((S)-四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-282)
使用HPLC掌性管柱將得自實例114的混合物分離以得2個鏡像異構物。
LCMS(m/z+1)445.23。
實例283和284
(R)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)((S)-四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-283)，和(R)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)((R)-四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-284)
在2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(36mg，0.079mmol，1當量)中加入TFA(5mL)及攪拌30分鐘。反應完全後，在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得異構物的混合物。接著使用HPLC掌性分離法分離混合物以得2個異構物，(R)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)((S)-四氫呋喃-2-基)甲醇和(R)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)((R)-四氫呋喃-2-基)甲醇。
化合物1020-283：LCMS(m/z+1)352.46。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.33(s，1H)，7.19(s，1H)，5.05(d，J=6.0Hz，1H)，4.27-4.18(m，1H)，3.89-3.80(m，1H)，3.78-3.60(m，1H)，2.41(s，3H)，2.27(s，1H)，2.28(m，1H)，1.49(dd，J=8.3，3.0Hz，4H)，1.34(dd，J=4.9，2.7Hz，4H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.91。
化合物1020-284：LCMS(m/z+1)352.42。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.33(s，1H)，7.19(s，1H)，5.04(d，J=6.1Hz，1H)，4.31-4.15(m，1H)，3.96-3.82
(m，1H)，3.79(q，J=7.3，6.9Hz，1H)，2.41(s，4H)，2.25(s，5H)，1.95-1.68(m，5H)，1.21(ddt，J=10.3，7.5，2.6Hz，5H)。
實例285
環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲酮(1020-285)
在含有於DCM(3mL)中的環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲醇(25mg，0.07mmol，1當量)之燒瓶內加入Dess-Martin periodinane(過碘烷)(150mg，0.36mmol，5當量)。反應經DCM萃取及以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得環戊基(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)甲酮。
LCMS(m/z+1)350.28。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，4.00-3.90(m，1H)，2.42(s，3H)，2.27(s，3H)，2.32-2.25(m，1H)，2.05-1.90(m，4H)，1.75-1.60(m，4H)，1.20-1.10(m，
4H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.91。
實例286
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(嘧啶-2-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-286)
在-78℃下，在含有2-溴嘧啶(111mg，0.70mmol)的DCM溶液之火熖乾燥的燒瓶內加入n-BuLi(0.39mL，0.62mmol)。攪拌溶液30分鐘，繼之加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫呋喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(70mg，0.16mmol)。使溶液升溫至室溫。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。在粗產物中加入5mL TFA及攪拌30分鐘。溶液在真空下濃縮及以逆相HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(嘧啶-2-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇。
C24H25N5O3。MS.m/z 432.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.86(d，J=4.9Hz，2H)，7.94(d，J=1.4Hz，1H)，7.48(d，J=1.4Hz，1H)，7.41(t，J=4.9Hz，1H)，5.24(t，J=6.8Hz，1H)，3.92
(dt，J=13.8，7.0Hz，2H)，3.76(dd，J=12.4，7.4Hz，2H)，2.43(s，3H)，2.26(s，3H)。
實例287
6-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1020-287)
6-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮係依據與實例286類似的方法將2-溴嘧啶換成6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(128mg，0.68mmol)及將溶劑DCM換成THF而製備。
C26H28N4O4。MS.m/z 641.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.61(dd，J=9.0，7.4Hz，1H)，7.52(d，J=1.3Hz，1H)，7.17(d，J=6.5Hz，1H)，6.80(d，J=1.1Hz，1H)，6.61(d，J=8.2Hz，1H)，3.28(s，3H)，2.27(s，3H)，2.06(s，3H)，1.95-1.79(m，3H)，1.59(td，J=7.8，5.0Hz，2H)，1.49-1.43(m，2H)，1.43-1.34(m，1H)。
實例288
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-288)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇係依據與實例286類似的方法將6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮換成2-溴吡啶而製備。
C25H26N4O3。MS.m/z 431.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.74(d，J=4.7Hz，1H)，8.25(td，J=7.9，1.6Hz，1H)，8.12(d，J=8.1Hz，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.59(d，J=1.3Hz，1H)，7.53(d，J=1.2Hz，1H)，5.19(t，J=6.8Hz，1H)，3.99-3.90(m，1H)，3.85(dd，J=14.2，6.6Hz，1H)，2.67(ddd，J=13.5，8.5，5.0Hz，1H)，2.38(s，3H)，2.21(s，3H)，1.96-1.86(m，4H)，1.57-1.51(m，2H)，1.45-1.38(m，2H)。
實例289和290
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇鏡像異構物1(1020-
289)，和(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇鏡像異構物2(1020-290)
使用Chiralpak AD-H管柱(庚烷：IPA，70：30)單離鏡像異構物，得2個標題化合物。
實例291
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(2-(甲硫基)苯基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(1020-291)
酮(0.1g)溶於2-Me-THF(4mL)，冷卻至-20℃，逐滴加入Grignard試劑(0.1mL，0.5M THF溶液)，攪拌20分鐘之後，加入MeOH(1mL)，除去揮發性物質，殘餘物經逆相HPLC純化(5-95% MeCN/水，0.1%
TFA)，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(2-(甲硫基)苯基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯。
LCMS(m/z+1)440.1。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 12.05(s，1H)，7.81-7.70(m，1H)，7.45(d，J=1.5Hz，1H)，7.40(d，J=1.4Hz，0H)，7.27-7.17(m，2H)，7.14(ddd，J=7.7，6.2，2.6Hz，1H)，7.07(d，J=1.4Hz，0H)，7.00(d，J=4.4Hz，1H)，6.46(d，J=1.5Hz，1H)，4.73(dd，J=7.6，6.2Hz，1H)，4.34(d，J=13.0Hz，1H)，3.96-3.79(m，2H)，3.77-3.58(m，1H)，2.52(tt，J=8.5，5.1Hz，2H)，2.24(s，1H)，1.92(s，2H)，1.83-1.48(m，7H)，1.45-1.33(m，2H)，1.34-1.24(m，1H)，1.19(s，1H)。
實例292
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2-甲基-1-(四氫呋喃-2-基)丙-1-醇(1020-292)
在2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫呋喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(100mg，0.22mmol)於甲苯(4mL)所形成的溶液中加入
iPrMgCl(273mg，2.66mmol)，溶液在室溫下攪拌一夜。加入EtOAc(100mL)，溶液經NH4Cl水溶液和食鹽水沖洗，及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(先0-15% MeOH/CH2Cl2，接著0-60% EtOAc/己烷)，得產物N-Boc中間物，將其溶於MeTHF(2mL)、TFA(2mL)和H2O(0.2mL)的混合物中。溶液在50℃下加熱1小時。溶液濃縮至乾燥，殘餘物經HPLC純化，得1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2-甲基-1-(四氫呋喃-2-基)丙-1-醇。
C23H29N3O3。MS.m/z 396.2(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 7.45(d，J=1.4Hz，1H)，7.19(d，J=1.5Hz，1H)，4.64(t，J=7.4Hz，1H)，3.91-3.76(m，2H)，2.66(tt，J=8.5，5.1Hz，1H)，2.54-2.38(m，4H)，2.25(s，3H)，1.88-1.73(m，2H)，1.70-1.60(m，2H)，1.58-1.49(m，2H)，1.46-1.33(m，2H)，0.94(dd，J=13.2，6.8Hz，6H)。
實例293
(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-293)
在2-溴-5-氟-6-甲基-2-吡啶(337mg，1.77mmol)於THF(10mL)所形成的溶液中加入BuLi(0.113mg，1.77mmol)，和溶液在-78℃下攪拌1小時。在溶液中加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫呋喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(200mg，0.443mmol)於THF(2mL)所形成的溶液，溶液在-78℃下攪拌1小時。加入NH4Cl水溶液，溶液經EtOAc(200mL)萃取。有機溶液經食鹽水沖洗，以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-10% MeOH/CH2Cl2)，得4-((6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(羥基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯及(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇。
4-((6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(羥基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯：C31H34BrFN4O5。MS.m/z 640.6(M+1)。1H NMR(氯仿-d)δ 7.88(d，J=5.1Hz，1H)，7.72(d，J=1.4Hz，1H)，7.32(dd，J=2.4，1.5Hz，1H)，5.25(t，J=6.6Hz，1H)，4.05-3.95(m，
1H)，3.88(td，J=7.5，5.2Hz，1H)，2.91-2.74(m，1H)，2.43(s，3H)，2.34(d，J=3.4Hz，3H)，2.29(s，3H)，2.02-1.76(m，4H)，1.68(s，9H)，1.18(ddt，J=10.8，5.3，2.6Hz，4H)。
(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇：C26H26BrFN4O3。MS.m/z 541.5(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)。1H NMR(甲醇-d 4)δ 8.07(d，J=5.0Hz，1H)，7.47(d，J=1.4Hz，1H)，7.31-7.21(m，1H)，5.07(t，J=6.5Hz，1H)，4.01(q，J=7.1Hz，1H)，3.95-3.81(m，1H)，2.77-2.63(m，1H)，2.37-2.29(m，6H)，2.17(s，3H)，2.01-1.86(m，3H)，1.76(d，J=6.0Hz，1H)，1.56(dd，J=8.5，2.8Hz，2H)，1.47-1.33(m，2H)。
實例294
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-294)
(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(四氫呋喃-2-
基)甲醇(25mg，0.046mmol)和Pd/C(10% 10mg)於MeOH(5mL)中的混合物在H2氣球下攪拌3小時。過濾反應混合物，濾液經濃縮至乾燥，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇。
C26H27FN4O3。MS.m/z 463.2(M+1)。1H NMR(甲醇-d 4)δ 8.38(d，J=5.5Hz，1H)，8.10(t，J=5.8Hz，1H)，7.50(d，J=1.4Hz，1H)，7.22(t，J=1.3Hz，1H)，5.11(t，J=7.0Hz，1H)，4.09-3.96(m，1H)，3.89(ddd，J=7.9，6.4，4.4Hz，1H)，2.73(tt，J=8.4，5.0Hz，1H)，2.44(d，J=3.2Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.16(s，3H)，2.04-1.90(m，3H)，1.78(qd，J=7.1，4.8Hz，1H)，1.62-1.50(m，2H)，1.43(tt，J=5.1，3.8Hz，2H)。
實例295
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3-氟-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-4-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇(1020-295)
在(6-溴-3-氟-2-甲基吡啶-4-基)(2-環丙基-6-
(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇(20mg，0.037mmol)於DMF(5mL)所形成的溶液中加入NaSMe(0.1g，過量)，混合物在120℃下加熱1小時。移除溶劑，殘餘物經HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(3-氟-2-甲基-6-(甲硫基)吡啶-4-基)(四氫呋喃-2-基)甲醇。
C27H29FN4O3S。MS m/z 509.3(M+1)。1H NMR(甲醇-d 4)δ 7.74-7.68(m，1H)，7.45(d，J=1.4Hz，1H)，7.22(t，J=1.4Hz，1H)，5.06(d，J=6.8Hz，1H)，4.05-3.96(m，1H)，3.89(t，J=6.9Hz，1H)，2.68(dq，J=9.2，5.3，4.6Hz，1H)，2.54(s，3H)，2.37-2.28(m，6H)，2.16(s，3H)，1.92(s，3H)，1.74(d，J=7.3Hz，1H)，1.55(dd，J=8.5，2.8Hz，2H)，1.45-1.35(m，2H)。
實例296
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-296)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)(羥基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(600mg，1.57mmol，1當量)的燒瓶內加入2,2-二甲基四氫呋喃(20mL)，冷卻至0℃，接著加入三乙基硼烷(2.2mL，14.16mmol，9當量)。將三級丁基氫過氧化物(1.7mL，9.43mmol，6當量，6M癸烷溶液)緩緩加至反應混合物中，反應緩緩升溫至室溫。反應完全後，於反應中加入NH4OH溶液(5mL)以使反應驟停，以EtOAc萃取，及以水(於其中加入一些FeSO4‧H2SO4‧H2O的溶液(2mL))沖洗，接著以飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用快速管柱層析進行純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)(羥基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(505mg，產率41%，dr 3：2)。
LCMS(m/z+1)481.14。
步驟2：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)(羥基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(505mg，0.73mmol，1當量)的燒瓶內加入DCM(100mL)和Dess-Martin periodinane(過碘烷)(467mg，1.10mmol，1.5當量)。反應完全後，於反應中加入硫代硫酸鈉溶液及攪拌數分鐘以使反應驟停。以DCM萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用快速管柱層析進行純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(202mg，產率57%)。
LCMS(m/z+1)480.51。
步驟3：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲醇
在-78℃下，在含有2-溴嘧啶(99μL，1.04mmol，10當量)的THF溶液之火熖乾燥的燒瓶內加入n-BuLi(0.71mL，1.14mmol，11當量)。攪拌溶液30分鐘，及繼之添加2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(50mg，0.10mmol，1當量)。使溶液升溫至室溫。一旦完成，於溶液中加入水以使反應驟停，以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。在粗產物中加入5mL TFA及攪拌30分鐘。溶液在真空下濃縮及經由逆相HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)(吡啶-2-基)甲醇。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.76-8.59(m，1H)，7.96(t，J=7.6Hz，1H)，7.89-7.80(m，1H)，7.71(d，J=1.5Hz，1H)，7.55-7.39(m，1H)，5.24(t，J=7.3Hz，1H)，2.61(ddd，J=8.5，5.0，3.5Hz，1H)，2.41(s，3H)，2.24(s，3H)，2.05-1.69(m，4H)，1.68-1.44(m，2H)，1.44-1.30(m，1H)，1.25(s，3H)，1.17(s，3H)，1.00(t，J=7.4Hz，1H)。19F NMR(377MHz，
甲醇-d4)δ-77.90。
實例297
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(1020-297)
於含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(50mg，0.10mmol，1當量)的燒瓶內加入THF(5mL)，於其中加入溴化(6-甲基吡啶-2-基)鎂(2.5mL，0.63mmol，6當量，0.25M THF溶液，Rieke Metals)。反應完全後，使反應驟停及以EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。於粗物質中加入TFA(5mL)及攪拌30分鐘。反應完全後，在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(為外消旋性的單種非鏡像異構物)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.99-7.80(m，
1H)，7.70(q，J=3.5Hz，3H)，7.50-7.46(m，1H)，7.37(s，1H)，5.21(t，J=7.3Hz，1H)，2.67(s，4H)，2.64-2.53(m，1H)，2.41(s，4H)，2.24(s，4H)，2.05-1.81(m，2H)，1.83-1.70(m，1H)，1.64-1.55(m，1H)，1.54-1.47(m，2H)，1.36(dd，J=6.1，2.6Hz，2H)，1.25(s，4H)，1.17(s，4H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.87。
實例298
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)(噠嗪-3-基)甲醇(1020-298)
在含有噠嗪(110μL，1.15mmol，8當量)的燒瓶內加入MeTHF(5mL)，在-78℃下於其中緩緩加入TMP．MgCl．LiCl(1.46mL，1.46mmol，10當量，1M)歷時10分鐘。45分鐘後，在反應中緩緩加入溶於MeTHF(2mL)之2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(5,5-二甲基四氫呋喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(70mg，0.14mmol，1當量)。反應完全後，使反應驟停及以EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。於粗物質中加入TFA(5mL)及
攪拌30分鐘。反應完全後，在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5,5-二甲基四氫呋喃-2-基)(噠嗪-3-基)甲醇(為外消旋性的單種非鏡像異構物)。
LCMS(m/z+1)460.23。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 9.33(dd，J=2.3，1.2Hz，0H)，9.18(dd，J=5.5，1.2Hz，0H)，9.11(dd，J=4.9，1.6Hz，1H)，8.12(dd，J=8.7，1.6Hz，1H)，8.03(dd，J=5.5，2.4Hz，0H)，7.65(d，J=1.5Hz，1H)，7.53(d，J=1.5Hz，0H)，7.48(d，J=1.5Hz，1H)，5.41(t，J=7.4Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.43(d，J=4.8Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.34-2.11(m，5H)，2.13-1.86(m，3H)，1.86-1.58(m，4H)，1.58-1.45(m，4H)，1.45-1.34(m，4H)，1.34-1.10(m，8H)，1.06(s，1H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.96。
實例299
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(氧雜環丁烷-2-基)甲醇(1020-299)之製備
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(100mg，0.73mmol)的燒瓶內加入氧雜環丁烷(10mL)和冷卻至0℃，接著加入三乙基硼烷(3.1mL，3.14，mmol，1M己烷溶液)。將三級丁基氫過氧化物(0.27mL，1.6mmol，5.5M)緩緩加至反應混合物中，使反應緩緩升溫至室溫。反應完全後，於反應中加入NH4OH溶液以使反應驟停，及以EtOAc萃取，及以水(於其中加入一些FeSO4‧H2SO4‧H2O的溶液(2mL))沖洗，接著以飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用快速管柱層析進行純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯。
C24H29N3O5。MS.m/z 440.5(M+1)。
步驟2：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(氧雜環丁烷-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(155mg，0.35mmol)之火熖烤乾的燒瓶內加入Dess-Martin Periodinane(過碘烷)(0.194g，0.46mmol)。使反應攪拌1小時。一旦完成，於溶液中加入飽和硫代硫酸鈉以使反應驟停及攪拌20分鐘。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，及以快速管柱層析純化(97.7mg，63%產率)。
步驟3：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(氧雜環丁烷-2-基)甲醇之製備
在含有5mL TFS的燒瓶內加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(34mg，0.08mmol)。攪
拌反應30分鐘。一旦完成，溶液在真空下濃縮，接著以逆相HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(氧雜環丁烷-2-基)甲醇。
C19H21N3O3。MS.m/z 440.5(M+1)。
實例300
1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)丁烷-1,2,4-三醇(1020-300)之製備
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(氧雜環丁烷-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(50mg，0.1mmol)之火熖乾燥的燒瓶內加入溴化(6-甲基吡啶-2-基)鎂的THF溶液(2.74mL，0.69mmol，0.25M)。攪拌反應1小時。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。在粗產物中加入5mL TFA及攪拌30分鐘。溶液在真空下濃縮及經由逆相HPLC純化，得1-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-(6-甲基吡啶-2-基)丁烷-1,2,4-三醇。
C25H28N4O4。MS.m/z 449.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.83(t，J=7.8Hz，1H)，7.74(d，J=8.1Hz，1H)，7.50(d，J=1.3Hz，1H)，7.42(d，J=1.3Hz，1H)，7.29(d，J=7.5Hz，1H)，5.04(dd，J=10.3，2.0Hz，2H)，3.70(dd，J=7.2，5.3Hz，2H)，2.64(s，3H)，2.37(s，3H)，2.20(s，3H)，1.85-1.74(m，2H)，1.56-1.49(m，4H)。
實例301
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(四氫呋喃-3-基)甲醇(1020-301)之製備
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫呋喃-3-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在-78℃下，在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(712mg，1mmol)和N-甲氧基-N-甲基四氫呋喃-3-甲醯胺(215mg，1mmol)的THF溶液之火熖乾燥的燒瓶內加入n-BuLi(1.1mL，2mmol，1.6M)。攪拌溶液10分鐘，接著移出冷卻浴並使升溫至室溫。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，以EtOAc萃取3次。合併的有機層經
飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮，以快速管柱層析純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫呋喃-3-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(0.56mg，46%產率)。
C25H29N3O5。MS.m/z 452.5(M+1)。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)(四氫呋喃-3-基)甲醇之製備
此物質係依據與實例288類似的方法將2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫呋喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯換成2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫呋喃-3-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(275mg，0.6mmol)而製備。
C25H26N4O3。MS.m/z 431.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.60(dd，J=6.7，5.6Hz，2H)，7.92-7.81(m，5H)，7.64(d，J=1.3Hz，1H)，7.61(d，J=1.3Hz，1H)，7.47(d，J=1.1Hz，2H)，7.38-7.33(m，2H)，4.39-4.28(m，1H)，4.16-4.04(m，2H)，4.00-3.83(m，7H)，3.83-3.71(m，6H)，3.65(dt，J=15.8，8.7Hz，3H)，2.46(s，2H)，2.40(s，3H)，2.39(s，
3H)，2.36-2.28(m，4H)，2.23(s，3H)，2.21(s，3H)，2.09-1.96(m，2H)，1.95-1.79(m，3H)，1.79-1.67(m，2H)。
實例302
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(四氫呋喃-3-基)甲醇(1020-302)之製備
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(四氫呋喃-3-基)甲醇係依據與實例301步驟2類似的方法將溴化吡啶-2-基鎂換成溴化(6-甲基吡啶-2-基)鎂(2.4mL，0.61mmol，0.25M)而製備。
C26H28N4O3。MS.m/z 445.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 7.89(ddd，J=13.2，12.1，7.8Hz，3H)，7.75-7.67(m，3H)，7.63(dd，J=8.3，1.3Hz，2H)，7.49(dd，J=3.1，1.3Hz，2H)，7.37(d，J=7.7Hz，1H)，7.33(d，J=7.7Hz，1H)，4.16-4.04(m，1H)，3.97-3.85(m，5H)，3.83-3.72(m，5H)，3.70-3.61(m，3H)，2.71-2.60(m，9H)，2.41(s，3H)，2.40(s，
3H)，2.24(s，3H)，2.23(s，3H)，2.03(ddd，J=18.6，11.8，5.6Hz，2H)，1.97-1.80(m，3H)，1.80-1.68(m，2H)。
實例303
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇(1020-303)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯係依據與2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯類似的方法將氧雜環丁烷溶劑換成四氫哌喃而製備。
C26H33N3O5。MS.m/z 468.6(M+1)。
步驟2：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯係依據與2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(氧雜環丁烷-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯類似的方法，將2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(氧雜環丁烷-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯換成2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(四氫-2H-哌喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(184mg，0.39mmol)而製備(87.5mg，48%產率)。
步驟3：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇之製備
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)(四氫-2H-哌喃-2-基)甲醇
係依據與實例302類似的方法將2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫呋喃-3-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯換成2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(四氫-2H-哌喃-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯而製備。
C27H30N4O3。MS.m/z 459.5(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.03(t，J=7.9Hz，1H)，7.91(d，J=7.9Hz，1H)，7.50(d，J=1.4Hz，1H)，7.46(dd，J=4.5，3.1Hz，2H)，2.68(s，3H)，2.63(td，J=8.5，4.2Hz，1H)，2.36(s，3H)，2.19(s，3H)，1.84(s，1H)，1.61-1.46(m，6H)，1.42-1.18(m，6H)。
實例304
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲醇(1020-304)之製備
步驟1：2-環丙基-4-((5,5-二甲基-2-酮基四氫呋喃-3-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在-78℃下，在含有5,5-二甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(90mg，0.79mmol)之火熖乾燥的燒瓶內，加入
LDA(0.59mL，1.18mmol，2M)。攪拌反應混合物10分鐘，及繼之加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(300mg，0.79mmol)。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。產物經快速管柱層析純化，得2-環丙基-4-((5,5-二甲基-2-酮基四氫呋喃-3-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(40mg，10%產率)。
C27H33N3O6。MS m/z 496.6(M+1)。
步驟2：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(2-羥基-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯之製備
在-78℃下，在含有2-環丙基-4-((5,5-二甲基-2-酮基四氫呋喃-3-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(30mg，0.065mmol)之火熖烤乾的燒瓶內加入DIBAL(0.21mL，1M己烷溶液)。使反應升溫至室溫。一旦完成，於溶液中加入HCl以使反應驟停，以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽
和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。產物經快速管柱層析純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(2-羥基-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯。
C27H35N3O6。MS m/z 498.6(M+1)。
步驟3：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲醇之製備
在-78℃下，在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(2-羥基-5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(11mg，0.02mmol)之火熖烤乾的燒瓶內加入三乙基矽烷(0.14mL，0.84mmol)，及繼之加入三氟化硼二***溶液(0.06mL，0.44mmol)。使反應進行一夜。一旦完成，於反應中加入碳酸氫鈉以使反應驟停，及以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。產物經prep HPLC純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(5,5-二甲基四氫呋喃-3-基)甲醇。
C22H27N3O3。MS m/z 382.2(M+1)。1H NMR
(400MHz，甲醇-d 4)δ 7.47(d，J=1.4Hz，1H)，7.39(d，J=1.4Hz，1H)，4.97(d，J=7.6Hz，1H)，3.67(d，J=8.0Hz，2H)，3.02-2.89(m，1H)，2.57(tt，J=8.5，5.0Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.26(s，3H)，2.03-1.87(m，2H)，1.59-1.49(m，2H)，1.42(dt，J=7.9，4.8Hz，2H)，1.33(s，3H)，1.20(s，3H)。
實例305
(4S,5R)-5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-甲基-4-(苯磺醯基)吡咯啶-2-酮(1020-305)之製備
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(200mg，0.52mmol)之火熖乾燥的燒瓶內加入甲胺(0.262mL，0.52mmol)和原甲酸三乙酯(0.262mL，2mmol)。攪拌溶液3小時，及繼之加入3-(苯磺醯基)二氫呋喃-2,5-二酮(0.13g，0.53mmol)。繼續攪拌溶液3小時，及繼之加入碳酸鉀(145mg，1mmol)和去離子水。一旦完成，於溶液中加入去離子H2O以使反應驟停，及以EtOAc萃取3次。合併的有機層經飽和NaCl沖洗，以硫酸鈉乾燥，過
濾及在真空下濃縮。在粗產物中加入5mL TFA及攪拌30分鐘。溶液在真空下濃縮及以逆相HPLC純化，得(4S,5R)-5-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-1-甲基-4-(苯磺醯基)吡咯啶-2-酮。
C26H26N4O4S。MS.m/z 491.6(M+1)。
實例306
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1,4-二噁烷-2-基)(噠嗪-3-基)甲醇(1020-306)
步驟1：4-((1,4-二噁烷-2-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(600mg，1.57mmol，1當量)的燒瓶內加入1,4-二噁烷(40mL)和冷卻至0℃，接著加入三乙基硼烷(2.7mL，18.88mmol，12當量)。將三級丁基氫過氧化物(2.86mL，15.73mmol，10當量，6M癸烷溶液)緩緩加至反應混合物中，使反應物緩緩升溫至室溫。反應完全後，於反應中加入NH4OH溶液(5mL)以使反應驟停，以EtOAc萃取，以水沖洗(於其
中加入一些FeSO4‧H2SO4‧H2O的溶液(2mL))，接著以飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用快速管柱層析進行純化，得4-((1,4-二噁烷-2-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(140mg，產率18%，dr 5：3)。
LCMS(m/z+1)470.55。
步驟2：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1,4-二噁烷-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
在含有4-((1,4-二噁烷-2-基)(羥基)甲基)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(140mg，0.29mmol，1當量)的燒瓶內加入DCM(100mL)和Dess-Martin periodinane(過碘烷)(164mg，0.38mmol，1.5當量)。反應完全後，於反應中加入硫代硫酸鈉溶液以使反應驟停及攪拌數分鐘。以DCM萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用快速管柱層析進行純化，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1,4-二噁烷-2-羰基)-1H-苯
並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(102mg，產率75%)。
LCMS(m/z+1)468.55。
步驟3：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1,4-二噁烷-2-基)(噠嗪-3-基)甲醇
在含有噠嗪(110μL，1.15mmol，10當量)的燒瓶內加入MeTHF(5mL)，在-78℃下於其中緩緩加入TMP‧MgCl‧LiCl(1.46mL，1.46mmol，10當量，1M)歷時10分鐘。45分鐘後，在反應中緩緩加入溶於MeTHF(2mL)之2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1,4-二噁烷-2-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(70mg，0.15mmol，1當量)。反應完全後，使反應驟停及以EtOAc萃取，以水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。於粗物質中加入TFA(5mL)及攪拌30分鐘。反應完全後，在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(1,4-二噁烷-2-基)(噠嗪-3-基)甲醇(為外消旋性的單種非鏡像異構物)。
LCMS(m/z+1)448.62。1H NMR(400MHz，甲
醇-d4)δ 9.45(dd，J=2.5，1.2Hz，1H)，9.18(dd，J=5.5，1.1Hz，1H)，8.10-8.01(m，1H)，7.48(dd，J=22.5，1.3Hz，2H)，4.75(dd，J=9.4，3.2Hz，1H)，3.89(ddd，J=23.9，11.5，2.9Hz，2H)，3.79-3.63(m，3H)，3.58(dd，J=11.6，3.1Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.36(s，3H)，2.19(s，3H)，1.79-1.46(m，2H)，1.40(ddd，J=7.5，4.8，2.7Hz，2H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.96。
實例307
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲醇(1020-307)
步驟1：2-環丙基-4-((2,3-二氫苯並呋喃-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
在含有2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(200mg，0.52mmol，1當量)的燒瓶內加入2,3-二氫苯並呋喃(10mL)和冷卻至0℃，接著加入三乙基硼烷(0.91mL，6.29mmol，
12當量)。將三級丁基氫過氧化物(0.57mL，3.14mmol，6當量，5.5M癸烷溶液)緩緩加至反應混合物中，使反應緩緩升溫至室溫。反應完全後，於反應中加入NH4OH溶液(5mL)以使反應驟停，以EtOAc萃取，以水(於其中加入一些FeSO4‧H2SO4‧H2O的溶液(2mL))沖洗，接著以飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用快速管柱層析進行純化，得2-環丙基-4-((2,3-二氫苯並呋喃-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(dr 3：2)。
LCMS(m/z+1)502.60。
步驟2：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲醇
在2-環丙基-4-((2,3-二氫苯並呋喃-2-基)(羥基)甲基)-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(50mg，0.06mmol，1當量)中加入TFA(3mL)。30分鐘後反應完成，及在真空下濃縮。利用逆相HPLC進行純化，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,3-二氫苯並呋喃-2-基)甲醇。
LCMS(m/z+1)402.50。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.52(dd，J=1.6，0.7Hz，1H)，7.45(d，J=1.4Hz，1H)，7.39(dd，J=3.2，1.5Hz，1H)，7.06(d，J=8.6Hz，1H)，6.94(t，J=7.7Hz，1H)，6.72-6.62(m，1H)，6.56-6.43(m，1H)，5.39(d，J=4.6Hz，1H)，5.21-5.02(m，1H)，3.25(dt，J=9.0，4.6Hz，2H)，2.57(t，J=4.9Hz，1H)，2.40(d，J=3.3Hz，4H)，2.24(d，J=3.4Hz，4H)，1.56(ddd，J=8.4，5.1，3.3Hz，3H)，1.49-1.30(m，2H)。19F NMR(377MHz，甲醇-d4)δ-77.71。
實例308
(S)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇(1020-308)
步驟1：(S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮
在(S)-5-(羥基甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(5g，43mmol)於CH2Cl2(100mL)所形成的溶液中加入咪唑(8.74g，129mmol)和TBDPSCl(14.2g，52mmol)，溶液在室溫下攪拌4小時。移除溶劑，殘餘物與EtOAc(300
mL)混合，有機溶液經水和食鹽水沖洗，及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-60% EtOAc/己烷)，得(S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮。
1H NMR(氯仿-d)δ 7.71-7.62(m，4H)，7.50-7.34(m，6H)，4.66-4.55(m，1H)，3.88(dd，J=11.3，3.4Hz，1H)，3.69(dd，J=11.4，3.4Hz，1H)，2.68(ddd，J=17.5，10.1，7.1Hz，1H)，2.51(ddd，J=17.7，9.9，6.6Hz，1H)，2.36-2.13(m，2H)，1.06(s，9H)。
步驟2：(S)-1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丁基)環丙醇
在(S)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮(15.2g，42.88mmol)於THF(200mL)所形成的溶液中加入Ti(OiPr)4(4.87g，17.15mmol)，及繼之在15-20℃下加入EtMgBr溶液(14.29g，107mmol，3M的Et2O溶液)，溶液繼續在15℃下攪拌1小時。於反應中加入NH4Cl水溶液以使反應驟停。過濾及以EtOAc(200mL)萃取。合併的有機溶液經食鹽水沖洗及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-50%
EtOAc/己烷)，得(S)-1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丁基)環丙醇(15.2g，92%)。
1H NMR(氯仿-d)δ 7.69-7.63(m，4H)，7.50-7.33(m，5H)，3.91-3.78(m，1H)，3.66(dd，J=10.1，3.5Hz，1H)，3.52(dd，J=10.1，8.1Hz，1H)，1.87-1.72(m，1H)，1.66-1.51(m，3H)，1.07(s，9H)，0.84(td，J=7.5，3.1Hz，1H)，0.78-0.67(m，3H)。
步驟3：(R)-(4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲氧基)(三級丁基)二苯基矽烷
在(S)-1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丁基)環丙醇(15.2g，39.5mmol)於THF(150mL)所形成的溶液中加入Ph3P(15.55g，59.3mmol)，接著在室溫下加入偶氮二甲酸二異丙酯(11.99g，59.28mmol)，接著溶液在60℃下加熱4小時。溶液經濃縮至乾燥，殘餘物溶於CH2Cl2。溶液經矽膠(2英吋高)過濾以除去大部份的三苯基氧化膦。管柱經CH2Cl2沖洗。合併的濾液經濃縮至乾燥，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-40% EtOAc/己烷)，得(R)-(4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲氧基)(三級丁基)二苯基矽烷(9.5g，65.6%)。
1H NMR(氯仿-d)δ 7.71-7.59(m，4H)，7.46-
7.31(m，6H)，4.22-4.11(m，1H)，3.72(dd，J=10.4，4.9Hz，1H)，3.64(dd，J=10.4，5.6Hz，1H)，2.20-2.09(m，1H)，2.07-1.87(m，3H)，1.06(s，9H)，0.79(d，J=1.8Hz，2H)，0.49-0.40(m，2H)。
步驟4：(R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲醇
在(R)-(4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲氧基)(三級丁基)二苯基矽烷(9.5g，25.9mmol)於THF(150mL)所形成的溶液中加入TBAF(6.8g，25.9mmol，1M THF溶液)，溶液在室溫下攪拌3小時。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(10-80% EtOAc/己烷)，得(R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲醇(3.0g，90.4%)。
1H NMR(氯仿-d)δ 4.25-4.08(m，1H)，3.68(dd，J=11.5，3.3Hz，1H)，3.57(dd，J=11.6，6.3Hz，1H)，2.18-2.03(m，1H)，2.00-1.92(m，2H)，1.92-1.81(m，1H)，0.89-0.80(m，2H)，0.61-0.40(m，2H)。
步驟5：(R)-4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-甲醛
在(R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲醇(0.2g，1.56
mmol)的CH2Cl2溶液中一次加入Dess-Martin periodinane(過碘烷)(0.99g，2.34mmol)。在混合物中加入2滴水，混合物在室溫下攪拌1小時。在混合物中加入Dess-Martin periodinane(過碘烷)(0.6g，1.4mmol)，混合物在室溫下繼續攪拌1小時。在混合物中加入己烷(10mL)，混合物在室溫下攪拌10分鐘。過濾及以10mL CH2Cl2-己烷(1：1)溶液沖洗固體。移除溶劑，殘餘物經Et2O(10mL)碾製和過濾出固體。濾液在室溫下濃縮至乾燥，殘餘物直接用於下一步驟無須進一步純化。
步驟6：(R,S)-吡啶-2-基((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇
在2-溴吡啶(2.47g，15.6mmol)於THF(20mL)所形成的溶液中加入BuLi(1.6M己烷溶液，15.6mmol)，溶液在-78℃下攪拌1小時以形成2-吡啶-鋰化物。
在-78℃下在溶液中加入由步驟5所得的醛之THF(4mL)溶液，溶液在-78℃下攪拌20分鐘。在溶液中加入NH4Cl水溶液，混合物經EtOAc(200mL)萃取。有機溶液經食鹽水沖洗，以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-80% EtOAc/己烷)，得(R,S)-吡啶-2-基((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇(45mg，14%)之非鏡像異構物的混合物。
C12H15NO2。MS m/z 206.2。1H NMR(氯仿-d)δ 8.54(ddt，J=6.3，4.9，1.3Hz，1H)，7.75-7.61(m，1H)，7.45-7.35(m，1H)，7.20(dddd，J=7.7，4.5，3.0，1.2Hz，1H)，4.76(dd，J=23.7，5.6Hz，1H)，4.34-4.19(m，1H)，2.23-1.74(m，4H)，1.05-0.75(m，2H)，0.63-0.34(m，2H)。
步驟7：(R)-吡啶-2-基(4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲酮
在(R)-吡啶-2-基((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇(0.19g，0.93mmol)於CH2Cl2(10mL)所形成的溶液中一次加入Dess-Martin periodinane(過碘烷)(0.59g，1.39mmol)，溶液在室溫下攪拌4小時。過濾出固態，及移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-70% EtOAc/己烷)，得(R)-吡啶-2-基(4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲酮的固體(85mmg，45%)。
C12H13NO2。MS m/z 204.08(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.67(ddd，J=4.9，1.7，0.9Hz，1H)，8.08(dt，J=7.9，1.1Hz，1H)，7.84(td，J=7.7，1.7Hz，1H)，7.46(ddd，J=7.6，4.8，1.3Hz，1H)，5.79(dd，J=8.5，7.1Hz，1H)，2.71(dtd，J=11.7，8.2，5.4Hz，1H)，2.21-1.87(m，4H)，1.17-1.04(m，1H)，1.03-0.90(m，1H)，0.65-0.46(m，2H)。
步驟8：(S)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇
在2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(472mg，0.98mmol)於THF(10mL)所形成的溶液中加入BuLi(63mg，0.98mmol，1.6M THF溶液)，及繼之立即加入(R)-吡啶-2-基(4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲酮(40mg，0.2mmol)於THF(4mL)所形成的溶液，溶液在-78℃下攪拌30分鐘。接著加入NH4Cl水溶液，混合物經EtOAc(200mL)萃取。有機溶液經食鹽水沖洗及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-20% MeOH/CH2Cl2)，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((S)-羥基(吡啶-2-基)((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯，將其溶於THF(2mL)、TFA(2mL)和水(0.2mL)。溶液在50℃下加熱1小時。移除溶劑，殘餘物經HPLC純化，得(S)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇。
C27H28N4O3。MS.m/z 457.3(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.60(dt，J=5.0，1.3Hz，1H)，8.05-7.96(m，2H)，7.61(d，J=1.5Hz，1H)，7.49-7.38(m，2H)，5.26(t，J=7.0Hz，1H)，2.64(ddd，J=8.5，5.1，3.5Hz，1H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)，2.10-1.81(m，4H)，1.60-1.47(m，2H)，1.47-1.29(m，2H)，0.83(ddd，J=11.3，6.5，5.2Hz，1H)，0.70(ddd，J=11.3，6.3，4.6Hz，1H)，0.59-0.40(m，2H)。
實例309
(S)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)((S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇(1020-309)
步驟1：(R)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮
(R)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮係由(R)-5-(羥基甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮依據與實例308步驟1類似的方法而製備。
(R)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮：1H NMR(氯仿-d)δ 7.70-7.61(m，4H)，7.49-7.32(m，6H)，4.66-4.53(m，1H)，3.88(dd，J=
11.3，3.4Hz，1H)，3.69(dd，J=11.4，3.4Hz，1H)，2.67(ddd，J=17.4，10.1，7.1Hz，1H)，2.51(ddd，J=17.7，10.0，6.6Hz，1H)，2.36-2.09(m，2H)，1.06(s，9H)。
步驟2：(R)-1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丁基)環丙醇
(R)-1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丁基)環丙醇係由(R)-5-(((三級丁基二苯基矽基)氧基)甲基)二氫呋喃-2(3H)-酮依據與實例308步驟2類似的方法而製備。
(R)-1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丁基)環丙醇：1H NMR(氯仿-d)δ 7.71-7.59(m，4H)，7.46-7.33(m，6H)，3.85(dtd，J=11.6，5.8，3.5Hz，1H)，3.71-3.61(m，1H)，3.52(dd，J=10.1，8.1Hz，1H)，1.88-1.74(m，1H)，1.67-1.55(m，2H)，1.48-1.40(m，1H)，1.07(d，J=2.6Hz，9H)，0.84(td，J=7.5，3.1Hz，2H)，0.78-0.66(m，2H)。
步驟3：(S)-(4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲氧基)(三級丁基)二苯基矽烷
(S)-(4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲氧基)(三級丁基)二苯基矽烷係由(R)-1-(4-((三級丁基二苯基矽基)氧基)-3-羥基丁基)環丙醇依據與實例308步驟3類似的方法而製備。
(S)-(4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲氧基)(三級丁基)二苯基矽烷：1H NMR(氯仿-d)δ 7.75-7.61(m，4H)，7.48-7.29(m，6H)，4.17(dq，J=7.5，5.5Hz，1H)，3.72(dd，J=10.4，5.0Hz，1H)，3.64(dd，J=10.5，5.6Hz，1H)，2.21-2.06(m，1H)，2.03-1.84(m，3H)，1.06(s，9H)，0.79(q，J=1.6，1.0Hz，2H)，0.51-0.39(m，2H)。
步驟4：(S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲醇
(S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲醇係由(S)-(4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲氧基)(三級丁基)二苯基矽烷依據與實例308步驟4類似的方法而製備。
(S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲醇：1H NMR(氯仿
-d)δ 4.23-4.09(m，1H)，3.68(dd，J=11.5，3.3Hz，1H)，3.57(dd，J=11.6，6.2Hz，1H)，2.18-2.02(m，1H)，2.00-1.92(m，2H)，1.92-1.79(m，1H)，0.92-0.79(m，2H)，0.60-0.40(m，2H)。
步驟5：(S)-4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-甲醛
(S)-4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-甲醛係由(S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基甲醇依據與實例308步驟5類似的方法而製備。所得的粗質醛經矽膠管柱純化(0-100% Et2O/己烷)，得純質(S)-4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-甲醛，新鮮製得的產物即應用於下一個反應。
1H NMR(氯仿-d)δ 9.71(d，J=1.8Hz，1H)，4.35(ddd，J=8.4，6.2，1.8Hz，1H)，2.33(dtd，J=12.6，8.7，5.6Hz，1H)，2.19(ddt，J=12.8，8.7，6.5Hz，1H)，2.03(ddd，J=12.1，8.5，6.6Hz，1H)，1.88(ddd，J=12.1，8.7，5.6Hz，1H)，1.01-0.83(m，2H)，0.66-0.43(m，2H)。
步驟6：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基((S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
在-78℃下，在2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(1.46g，3.04mmol)於THF(40mL)所形成的溶液中加入BuLi(2mL，1.6M己烷溶液)。在-78℃下，在溶液中加入依據與實例308步驟6類似的方法剛新鮮製得的物質之THF(4mL)溶液，溶液在-78℃下攪拌20分鐘。在溶液中加入NH4Cl水溶液，混合物經EtOAc(100mL)萃取。有機溶液經食鹽水沖洗及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-80% EtOAc/己烷)，得2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基((S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(220mg，15%)之非鏡像異構物的混合物。
C27H33N3O5。MS m/z 479.9(M+1)。1H NMR(氯仿-d)δ 7.69(dd，J=7.3，1.5Hz，1H)，7.19-7.09(m，1H)，5.09(br s，1H)，4.30(m，1H)，2.93-2.78(m，1H)，2.42(d，J=2.3Hz，3H)，2.28(t，J=1.4Hz，3H)，2.08-1.81(m，2H)，1.75-1.62(m，11H)，1.31-1.20(m，2H)，1.18-1.07(m，2H)，0.95-0.72(m，2H)，0.49(ddd，J=28.2，5.4，4.1Hz，2H)。
步驟7：(S)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
在2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基((S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(190mg，0.40mmol)於CH2Cl2(10mL)所形成的溶液中一次加入Dess-Martin periodinane(過碘烷)(252mg，0.60mmol)，混合物在室溫下攪拌4小時。過濾固體並移除溶劑。殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-70% EtOAc/己烷)，得(S)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯的固體。
C27H31N3O5。MS m/z 477.8(M+1)。1H NMR(氯仿-d)δ 8.01(d，J=1.7Hz，1H)，7.85(d，J=1.7Hz，1H)，6.20(dd，J=8.7，5.8Hz，1H)，2.97-2.85(m，1H)，2.72-2.61(m，1H)，2.43(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19-1.91(m，3H)，1.72(s，9H)，1.43-1.31(m，2H)，1.27-1.18(m，2H)，1.16-0.93(m，2H)，0.62-0.52(m，2H)。
步驟8：(S)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯
並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)((S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇
在-78℃下，在噠嗪(84mg，1.05mmol)於THF(4mL)所形成的溶液中加入TMP-MgCl-LiCl(1.04mmol，1.0M己烷/甲苯溶液)，混合物在0℃下攪拌30分鐘。反應混合物中沉澱出許多固體。加入3mL THF以沖洗出燒瓶壁上的固體。在混合物中加入(S)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(50mg，0.1mmol)於THF(4mL)所形成的溶液，混合物在0℃下攪拌4小時。於反應中加入NH4Cl水溶液以使反應驟停，以EtOAc萃取。有機溶液經食鹽水沖洗及以Na2SO4乾燥。蒸發溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-20% MeOH/CH2Cl2)，得Boc-保護的產物及去-Boc的產物。合併的混合物經TFA(2mL)、THF(2mL)和H2O(0.2mL)處理。溶液在50℃下加熱1小時。移除溶劑，殘餘物經HPLC純化以得產物。HPLC顯示產物為比率92：8之非鏡像異構物的混合物。
C26H27N5O3。MS m/z 558.4(M+1)。1H NMR(甲醇-d 4)δ 9.38(dd，J=2.4，1.2Hz，1H)，9.17(dd，J
=5.5，1.2Hz，1H)，8.03(dd，J=5.5，2.4Hz，1H)，7.55(dd，J=18.2，1.4Hz，2H)，5.13(t，J=7.3Hz，1H)，2.65(td，J=8.4，4.2Hz，1H)，2.39(s，3H)，2.22(s，3H)，2.17-2.05(m，2H)，1.96-1.76(m，2H)，1.62-1.48(m，2H)，1.47-1.33(m，2H)，0.86-0.75(m，2H)，0.57-0.42(m，2H)。
實例310
(S)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)((S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇(1020-310)
在(S)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(60mg，0.126mmol)於THF(4mL)所形成的溶液中加入溴化6-甲基吡啶基-2-鎂(148mg，0.75mmol)的溶液，溶液在室溫下攪拌4小時。加入NH4Cl水溶液，及繼之以EtOAc(150mL)萃取。有機溶液經食鹽水沖洗，以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-10% MeOH/CH2Cl2)，得粗質N-Boc保護的中間物，使之溶於THF-TFA-H2O(2mL-2mL-0.2mL)。溶液在50℃下
加熱1小時。移除溶劑，殘餘物經HPLC純化，得(S)-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(6-甲基吡啶-2-基)((S)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇(含有無法分離的雜質(5-8%))。
C28H30N4O3。MS m/z 471.2(M+1)。1H NMR(甲醇-d 4)δ 7.87(t，J=7.8Hz，1H)，7.74(d，J=8.0Hz，1H)，7.64(d，J=1.4Hz，1H)，7.46(d，J=1.4Hz，1H)，7.35(d，J=7.7Hz，1H)，5.34(t，J=7.3Hz，1H)，2.68-2.53(m，4H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)，2.11(q，J=4.2Hz，1H)，2.05-1.83(m，3H)，1.53(dd，J=9.4，2.5Hz，2H)，1.44-1.31(m，2H)，0.85(dt，J=10.4，5.3Hz，1H)，0.79-0.64(m，1H)，0.59-0.39(m，2H)。
實例311
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇(1020-311)
步驟1：2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯係由R-醛依據與實例309步驟6類似的方法而製備。
步驟2：(R)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯
(R)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯係由R-醇依據與實例309步驟7類似的方法而製備。
C27H31N3O5。MS m/z 477.7(M+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.01(d，J=1.7Hz，1H)，7.85(d，J=1.7Hz，1H)，6.20(dd，J=8.7，5.8Hz，1H)，2.98-2.82(m，1H)，2.75-2.57(m，1H)，2.42(s，3H)，2.29(s，3H)，2.19-1.91(m，4H)，1.72(s，9H)，1.41-1.29(m，2H)，1.20(dd，J=8.2，3.5Hz，2H)，1.17-0.93(m，2H)，0.57(td，J=2.6，0.8Hz，2H)。
步驟3：(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噠嗪-3-基)((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲醇係由(R)-2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4-氧雜螺[2.4]庚烷-5-羰基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯依據與實例309步驟8類似的方法而製備。HPLC顯示產物為比率56/39之非鏡像異構物的混合物。
C26H27N5O3。MS m/s 458.15(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 9.37(dd，J=2.4，1.2Hz)，9.16(dd，J=5.5，1.2Hz)，9.09(dd，J=5.0，1.6Hz)，8.13(dd，J=8.7，1.6Hz)，8.02(dd，J=5.5，2.4Hz)，7.72(dd，J=8.7，5.0Hz)，7.64(d，J=1.5Hz)，7.59-7.43(m)，5.13(t，J=7.3Hz)，2.66(ddd，J=16.8，8.4，4.2Hz)，2.38(d，J=4.8Hz)，2.21(d，J=6.1Hz)，2.20-1.72(m)，1.63-1.28(m)，0.95-0.35(m)。
實例312
4-(2-環丙基-7-氟-4-(氟二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-312)
在含有(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-7-氟-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(21mg，0.046mmol，1當量)和DCM(3mL)的燒瓶內加入DAST(31μL，0.23mmol，5當量)。1小時後，反應完成，將反應物倒入碳酸氫鈉溶液中，以DCM萃取。合併的有機層經水與飽和NH4Cl沖洗。以MgSO4乾燥後，過濾及濃縮至乾燥。利用逆相HPLC進行純化，得4-(2-環丙基-7-氟-4-(氟二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)458.48。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.61-8.49(m，1H)，7.97(td，J=7.8，1.7Hz，1H)，7.74-7.61(m，1H)，7.48(ddt，J=7.0，5.0，0.9Hz，1H)，7.09-6.84(m，0H)，2.50-2.36(m，0H)，2.34-2.23(m，2H)，2.10(d，J=0.9Hz，1H)，1.47-1.27(m，2H)。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.92，-131.68(d，J=6.1Hz)，-142.09。
實例313
4-(2-環丙基-4-(氟(噁唑-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-313)
在(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(噁唑-2-基)(吡啶-3-基)甲醇(40mg，0.094mmol)於CH2Cl2(5mL)所形成的溶液中加入DAST(0.1mL)，溶液在室溫下攪拌2小時。加入EtOAc(100mL)，溶液經NaHCO3水溶液和食鹽水沖洗，及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經HPLC純化，得4-(2-環丙基-4-(氟(噁唑-2-基)(吡啶-3-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C24H20FN5O2。MS m/z 430.2(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.79-8.65(m，2H)，8.19(dt，J=1.6，0.8Hz，1H)，8.02(ddd，J=8.3，2.4，1.2Hz，1H)，7.75-7.62(m，2H)，7.43-7.30(m，1H)，6.91(t，J=1.6Hz，1H)，2.49(ddd，J=8.4，5.0，3.4Hz，1H)，2.34(d，J=0.8Hz，3H)，2.15(d，J=0.8Hz，3H)，1.59-1.48(m，2H)，1.40(dd，J=5.0，2.6Hz，2H)。19F(甲醇-d4)δ 138.53。
實例314
4-(2-環丙基-4-(氟二(吡啶-3-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-314)
4-(2-環丙基-4-(氟二(吡啶-3-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係由(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-3-基)甲醇依據與實例313類似的方法而製備。
4-(2-環丙基-4-(氟二(吡啶-3-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑：C26H22FN5O。MS m/z 440.1。1H NMR(甲醇-d 4)δ 8.75(d，J=5.0Hz，2H)，8.60(d，J=2.6Hz，2H)，7.92(ddd，J=8.2，2.6，1.3Hz，2H)，7.74-7.59(m，3H)，6.79(t，J=1.6Hz，1H)，2.55-2.38(m，1H)，2.30(d，J=0.9Hz，3H)，2.10(d，J=0.9Hz，3H)，1.51(td，J=7.8，4.8Hz，2H)，1.39(dt，J=8.1，5.1Hz，2H)。19F(甲醇-d4)δ 132.2。
實例315
4-(2-環丙基-4-(3-氟-2,4-二甲基戊-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-315)
4-(2-環丙基-4-(3-氟-2,4-二甲基戊-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑係由3-(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)-2,4-二甲基戊-3-醇依據與實例313類似的方法而製備。
4-(2-環丙基-4-(3-氟-2,4-二甲基戊-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑：C22H28FN3O。MS m/z 370.1。1H NMR(甲醇-d 4)δ 7.53(d，J=1.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，2.73-2.55(m，3H)，2.43(s，3H)，2.31，2.26(s，3H)，1.54(dt，J=7.8，3.7Hz，2H)，1.47-1.38(m，2H)，0.96(dd，J=33.9，6.8Hz，12H)。19F(甲醇-d4)δ 172.9。
實例316
4-(2-環丙基-4-((S)-氟(吡啶-2-基)((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-316)
在2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-((S)-羥基(吡啶-2-基)((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(200mg，0.36mmol)於CH2Cl2所形成的溶液中加入Et3N(182mg，1.8mmol)，接著加入DAST(174mg，1.1mmol)，溶液在室溫下攪拌1小時。加入EtOAc(100mL)，溶液經NaHCO3和食鹽水沖洗，以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物溶於THF(5mL)、TFA(5mL)和水(0.5mL)。溶液在50℃下加熱1小時。移除溶劑，殘餘物經HPLC純化，得4-(2-環丙基-4-((S)-氟(吡啶-2-基)((R)-4-氧雜螺[2.4]庚-5-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C27H27FN4O2。MS.m/z 459.3(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.70-8.60(m，1H)，7.96-7.82(m，2H)，7.64(t，J=1.4Hz，1H)，7.51(d，J=1.5Hz，1H)，7.38(ddd，J=7.5，4.8，1.2Hz，1H)，5.51-5.29(m，1H)，2.73-2.59(m，1H)，2.38(s，3H)，2.20(s，3H)，2.16-1.87(m，2H)，1.72-1.52(m，2H)，1.48-1.32(m，4H)，0.78-0.35(m，4H)。19F(甲醇-d4)δ 179.28(d，J=29Hz)。
實例317
4-(2-環丙基-4-(氟(6-甲基吡啶-2-基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-317)
將作用物(0.067g)溶於DCM(4mL)，與DAST(0.109g)在室溫下反應20分鐘。加入飽和NaHCO3水溶液(1mL)，攪拌30分鐘，分離出有機層，移除揮發性物質，殘餘物經逆相HPLC純化(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)，得4-(2-環丙基-4-(氟(6-甲基吡啶-2-基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)477.0。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-77.70。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 7.66(t，J=7.8Hz，1H)，7.61(t，J=1.2Hz，1H)，7.53(d，J=7.9Hz，1H)，7.42(d，J=1.4Hz，1H)，7.16-7.09(m，1H)，5.20(s，2H)，3.86-3.61(m，3H)，2.53(s，1H)，2.47(s，2H)，2.33(s，2H)，2.16(s，2H)，1.85(dd，J=6.5，2.8Hz，4H)，1.52-1.40(m，2H)，1.31(dd，J=5.6，3.1Hz，2H)。
實例318
4-(2-環丙基-4-(氟二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-318)
作用物(0.1g)溶於DCM(4mL)，與DAST(0.074g)在室溫下反應20分鐘。加入飽和NaHCO3水溶液(1mL)，攪拌10分鐘，分離出有機層，移除揮發性物質，殘餘物經逆相HPLC純化(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)，得4-(2-環丙基-4-(氟二(吡啶-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)440.1。19F NMR(376MHz，甲醇-d4)δ-142.63。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.74-8.59(m，1H)，8.12(t，J=7.4Hz，1H)，7.77(dd，J=8.0，1.4Hz，1H)，7.71-7.66(m，0H)，7.62(d，J=6.9Hz，1H)，7.14(s，1H)，3.04(d，J=7.3Hz，0H)，2.54(ddd，J=8.4，5.0，3.4Hz，1H)，2.33(s，1H)，2.14(s，1H)，1.64-1.49(m，1H)，1.48-1.36(m，1H)。
實例319
4-(2-環丙基-7-(氟二(吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-319)
作用物(0.05g)溶於DCM(4mL)，與DAST(0.036g)在室溫下反應20分鐘。加入飽和NaHCO3水溶液(1mL)，攪拌15分鐘，分離出有機層，移除揮發性物質，殘餘物經逆相HPLC純化(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)，得4-(2-環丙基-7-(氟二(吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)454.3。19F NMR(376MHz，乙腈-d3)δ-77.00。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 8.62-8.40(m，1H)，8.02-7.85(m，1H)，7.70-7.55(m，1H)，7.53-7.32(m，1H)，6.72(t，J=1.9Hz，1H)，3.50(d，J=2.4Hz，2H)，2.24(s，2H)，2.07(s，1H)，1.42-1.26(m，2H)。
實例320
4-(2-環丙基-7-(氟二(吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-320)
作用物(0.046g)溶於水/MeCN(5/1mL)，在室溫下加入NaCN(0.05g)。在室溫下攪拌24小時之後，除去揮發性物質，殘餘物經逆相HPLC純化(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)，得4-(2-環丙基-7-(氟二(吡啶-2-基)甲基)-1-甲基-1H-苯並[d]咪唑-5-基)-3,5-二甲基異噁唑。
LCMS(m/z+1)447.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.61(dt，J=4.7，1.5Hz，1H)，7.92(td，J=7.8，1.8Hz，1H)，7.63(d，J=1.5Hz，1H)，7.54-7.37(m，2H)，6.72(d，J=1.4Hz，1H)，2.43(s，1H)，2.33(s，2H)，2.15(s，2H)，1.45(dd，J=8.2，3.0Hz，1H)，1.32(dd，J=4.9，2.8Hz，1H)。
實例321
(4-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基異噁唑-3-基)甲胺(1020-321)
在室溫下，((4-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基
異噁唑-3-基)甲基)胺基甲酸苄酯經48% HBr水溶液(6.7mg)於AcOH(1mL)中處理30分鐘。在低壓下移除AcOH水溶液，得(4-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基異噁唑-3-基)甲胺。
C12H12N4O。MS.229.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 9.50(s，1H)，8.00(d，J=8.0Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.65(dd，J=8.0，1.0Hz，1H)，4.32(s，2H)，2.52(s，3H)。
實例322
N-((4-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基異噁唑-3-基)甲基)乙醯胺(1020-322)
(4-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基異噁唑-3-基)甲胺於吡啶中在室溫下經Ac2O處理1小時。反應混合物在室溫下經MeOH(3mL)處理30分鐘，接著在80℃處理30分鐘。混合物經prep-HPLC純化，得N-((4-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-5-甲基異噁唑-3-基)甲基)乙醯胺。
C12H12N4O。MS.271.1.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 9.37(s，1H)，7.92(d，J=9.6Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.59(dd，J=9.6，1.0Hz，1H)，4.45(s，2H)，2.43(s，3H)，1.80(s，3H)。
實例323
N-((4-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3-甲基異噁唑-5-基)甲基)乙醯胺(1020-323)
步驟1：N-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)乙醯胺之製備
(3-甲基異噁唑-5-基)甲胺(100.0mg，0.892mmol)經Ac2O和吡啶在室溫下處理7小時。水性純化處理後，粗質混合物經矽膠柱層析純化(20-40% EtOAc/己烷)，得N-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)乙醯胺。
1H NMR(MeOH-d 4)δ 6.14(s，1H)，4.43(s，2H)，2.25(s，3H)，1.99(s，3H)。
步驟2：N-((4-溴-3-甲基異噁唑-5-基)甲基)乙醯胺之製備
N-((3-甲基異噁唑-5-基)甲基)乙醯胺(86.4mg，0.56mmol)於DMF(2mL)中在室溫下經NBS(109.7mg，0.616mmol，1.1當量)處理17小時。混合物經prep-HPLC純化，得N-((4-溴-3-甲基異噁唑-5-基)甲基)乙醯胺。C7H9BrN2O2。MS.233.0(M-1)，235.0(M+1)。
步驟3：N-((4-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3-甲基異噁唑-5-基)
甲基)乙醯胺之製備
5-和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(116.0mg，0.337mmol，1.6當量)與N-((4-溴-3-甲基異噁唑-5-基)甲基)乙醯胺(48.5mg，0.208mmol)經PEPPSIiPr(28.4mg，0.042mmol，0.2當量)和Cs2CO3(203.4mg，0.624mmol，3當量)於1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)中於微波反應器中在140℃下處理30分鐘。混合物經prep-HPLC純化，得N-((4-(1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3-甲基異噁唑-5-基)甲基)乙醯胺。
C14H14N4O2。MS.271.1(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 9.42(s，1H)，7.94(d，J=9.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.67(dd，J=9.6Hz，1H)，4.50(s，2H)，2.28(s，3H)，1.88(s，3H)。
實例324
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇(1020-324)
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-3-基)甲醇係由2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-甲醛(29.0mg，0.103mmol)經由以溴化3-吡啶鎂(1M Me-THF溶液，0.91mL，8.8當量)在室溫下處理16小時而得到。水性純化處理後，粗物質經HPLC純化步驟純化。
C21H20N4O2。MS.361.3(M+1)。1H NMR(MeOH-d 4)δ 9.00(br s，1H)，8.74(br s，1H)，8.50(d，J=8.0Hz，1H)，7.91(br s，1H)，7.55(d，J=1.0Hz，1H)，7.45(d，J=1.0Hz，1H)，6.47(s，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)，1.62-1.38(m，4H)。
實例325
3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶1-氧化物(1020-325)
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基(吡啶-3-基)(四氫呋喃-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑(0.067g)於MeOH/DCM(1/1mL)中經MCPBA(0.175g)處理，並在室溫下攪拌24小時。除去揮發性物質，殘餘物經逆相HPLC純化(5-95% MeCN/水，0.1% TFA)，得3-((2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(羥基)(四氫呋喃-2-基)甲基)吡啶1-氧化物。
LCMS(m/z+1)461.3。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ 7.84-7.78(m，1H)，7.59(d，J=1.5Hz，1H)，7.43(t，J=7.9Hz，1H)，7.36(dd，J=7.8，1.9Hz，1H)，6.69(s，1H)，4.70(s，2H)，3.82(q，J=7.2Hz，2H)，3.74(td，J=7.6，5.3Hz，1H)，2.51-2.36(m，2H)，2.27(s，3H)，2.14(s，3H)，2.07-1.97(m，1H)，1.96(s，3H)，1.75(dt，J=11.9，7.7Hz，2H)，1.54(dt，J=7.8，4.7Hz，2H)，1.45-1.28(m，4H)。
實例326
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)(噻吩-2-基)甲酮(1020-326)
使用實例219的產物，在(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(5-甲基噻唑-2-基)甲醇(60mg，0.126mmol)於CH2Cl2(5mL)和吡啶(1mL)所形成的溶液中逐滴加入噻吩羰基氯(37mg，0.25mmol)，溶液在0℃下攪拌1小時。加入EtOAc(100mL)，溶液經食鹽水沖洗及以Na2SO4乾燥。移除溶劑，殘餘物經矽膠管柱層析純化(0-10% MeOH/CH2Cl2)，得(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(羥基二(5-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-苯並[d]咪唑-1-基)(噻吩-2-基)甲酮。
C29H25N5O3S3。MS m/z 587.9(M+1)。1H NMR(甲醇-d4)δ 8.10(dd，J=5.0，1.2Hz，1H)，7.80(dd，J=3.9，1.2Hz，1H)，7.39(q，J=1.1Hz，2H)，7.32-7.23(m，2H)，7.14(d，J=1.5Hz，1H)，2.45(d，J=1.2Hz，6H)，2.30-2.15(m，4H)，2.08(s，3H)，1.30-1.16(m，2H)，1.16-1.04(m，2H)。
實例327和328
(S)和(R)-4-(2-環丙基-5-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-327)和(1020-328)
外消旋6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(1-苯基乙基)-1H-苯並[d]咪唑-2-胺(實例98的產物)使用掌性逆相HPLC進行掌性解析(Chiralpak AD-H，150×4.6mm，5micron，15mL/分鐘歷時15分鐘。90：10庚烷：IPA)，得(R)和(S)-4-(2-環丙基-5-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑二者。
化合物(1020-327)：遲滯時間7.808分鐘。
化合物(1020-328)：遲滯時間11.188分鐘。
實例329
(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-329)
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(25mg，0.05mmol)溶於2mL THF，在室溫下在溶液中加入溴化(2,6-二甲基
吡啶-3-基)鎂(0.65mL，0.5M)。反應混合物在室溫下攪拌一夜。於反應中加入水以使反應驟停，在反應混合物中加入TFA(1mL)，反應混合物在60℃下加熱2小時。接著蒸發溶劑，殘餘物經Prep HPLC(含0.1% TFA改性劑)純化，得23mg產物(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(2,6-二甲基吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲醇。
C28H27N5O2。466.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.63-8.62(m，1H)，7.99-7.95(m，1H)，7.81-7.78(m，2H)，7.60-7.46(m，2H)，7.45-7.42(m，1H)，6.86(d，J=1.2Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.57-2.54(m，1H)，2.52(s，3H)，2.31(s，3H)，2.12(s，3H)，1.52-1.49(m，2H)，1.40-1.38(m，2H)。
實例330
(6-胺基吡啶-3-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇(1020-330)
在25-mL 2-頸圓底燒瓶內，2-胺基-5-溴吡啶(38.4mg，0.222mmol)溶於四氫呋喃(1.1mL)，及繼之加入氯三甲基矽烷(58μL，0.46mmol)。反應混合物在氮氣
和室溫下攪拌30分鐘，接著於乾冰/丙酮浴中冷卻至-78℃。逐滴加入1.6M正丁基鋰的己烷溶液(0.43mL，0.69mmol)，反應混合物於乾冰/乙腈浴中升溫至-40℃，攪拌1小時。反應混合物冷卻回至-78℃，接著在反應混合物中緩緩加入2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(25.9mg，0.0565mmol)於四氫呋喃(0.5mL)所形成的溶液。反應在-78℃下攪拌30分鐘，接著於其中加入食鹽水以使反應驟停，及繼之加入碳酸氫鈉水溶液以中和反應混合物。水層經乙酸乙酯萃取(3次)。合併的有機層經硫酸鎂乾燥，過濾及濃縮。粗質反應混合物溶於三氟乙酸(使boc去保護完全)，在室溫下攪拌30分鐘。濃縮反應混合物，以製備型HPLC單離出標題化合物，得(6-胺基吡啶-3-基)(2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)(吡啶-2-基)甲醇。
C26H23N5O3。453.1(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.66(dt，J=4.9，1.3Hz，1H)，8.03-7.92(m，2H)，7.88(dt，J=8.0，1.1Hz，1H)，7.68(d，J=2.2Hz，1H)，7.60(d，J=1.5Hz，1H)，7.47(ddd，J=7.6，4.9，1.2Hz，1H)，7.12(d，J=1.5Hz，1H)，7.05(d，J=9.4Hz，1H)，2.66(tt，J=8.5，5.0Hz，1H)，2.37(s，3H)，2.18(s，3H)，1.56(dt，J=9.4，3.8Hz，2H)，1.44(dt，J=7.7，4.9Hz，2H)。
實例331
(2-環丙基-6-(5-(羥基甲基)-3-甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-331)
步驟1：2,3-二胺基-5-溴苯甲酸甲酯
2-胺基-5-溴-3-硝基苯甲酸甲酯(0.67g，2.44mmol)、鐵(0.68g，12.0mmol)、和氯化銨(1.96g，37.0mmol)溶於1：1：0.4的THF/乙醇/水混合物(29mL)中，在95℃下劇烈攪拌加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫，以Celite墊過濾以除去固體。以甲醇和四氫呋喃反複沖洗Celite墊。濃縮濾液，殘餘物於乙酸乙酯和水之間分配。有機層經食鹽水沖洗一次及濃縮，得2,3-二胺基-5-溴苯甲酸甲酯(0.59g，99%)之黃色粉末，直接使用無須進一步純化。
步驟2：6-溴-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯
2,3-二胺基-5-溴苯甲酸甲酯(0.59g，2.0mmol)和環丙烷甲亞胺酸乙酯(0.43g，3.0mmol)溶於甲醇(20mL)及在50℃下加熱5小時。接著反應冷卻至室溫，在真空下除去溶劑。粗物質溶於EtOAc，以碳酸氫鈉沖洗3次和以水沖洗一次，及濃縮後，得6-溴-2-環丙基-1H-苯並
[d]咪唑-4-甲酸甲酯(0.7g，98%)，直接使用無須進一步純化。
步驟3：(6-溴-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇
在Ar下，2-溴吡啶(1.3mL，2.2g，14.0mmol)溶於Me-THF及冷卻至-78℃。逐滴加入n-BuLi(9.0mL，0.92g，14.0mmol)歷時15分鐘，在-78℃下繼續攪拌反應5分鐘。6-溴-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-4-甲酸甲酯(0.7g，2.4mmol)溶於最少量的Me-THF，將之加至反應中並在-78℃下攪拌3分鐘，接著於其中加入水以使反應驟停。反應經EtOAc萃取3次，合併的有機層經水沖洗一次，接著濃縮。粗物質經矽膠快速層析純化(80-100% EtOAc/hex，於100% EtOAc時Rf=0.42)，得(6-溴-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(0.62g，62%)之淡黃色粉末。
C21H17BrN4O 422.4(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.45(s，1H)，11.78(s，1H)，8.55-8.49(m，2H)，7.82(dt，J=8.3，4.3Hz，2H)，7.58(d，J=8.0Hz，2H)，7.53(d，J=1.9Hz，1H)，7.32(dt，J
=7.4，3.1Hz，2H)，7.08(s，1H)，6.85(s，1H)，2.27(q，J=6.5，6.0Hz，1H)，0.99(ddt，J=13.1，7.7，4.4Hz，4H)。
步驟4：4-溴-3-甲基-5-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑
在0℃和Ar下，在(4-溴-3-甲基異噁唑-5-基)甲醇(0.5g，2.6mmol)於DMF(2.6mL)所形成的溶液中加入TIPS-Cl(0.72mL，0.65g，3.0mmol)和咪唑(0.27g，4.0mmol)，使反應回到室溫並攪拌5小時。接著混合物經水和DCM稀釋，以水沖洗3次及以食鹽水沖洗一次。有機層在真空下濃縮，經矽膠快速層析純化(0-10% EtOAc/hex，在10% EtOAc/hex時Rf=0.6)，得4-溴-3-甲基-5-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑(0.65g，71%)之澄清無色油狀物。
步驟5：3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑
在Ar下，4-溴-3-甲基-5-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑(0.32g，0.93mmol)、氯化二(乙腈)鈀(II)
(9.6mg，0.037mmol)、和2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(61mg，0.15mmol)溶於1,4-二噁烷(1mL)。利用針筒加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(0.20mL，0.18g，1.0mmol)和三乙胺(0.4mL，0.28g，3.0mmol)，反應在80℃下加熱至1.5小時。接著冷卻反應至室溫，以EtOAc稀釋，以celite過濾，及在真空下濃縮，得3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑，直接使用無須進一步純化。
步驟6：(2-環丙基-6-(5-(羥基甲基)-3-甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇
(6-溴-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(40mg，0.095mmol)和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-5-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑(150mg，0.38mmol)溶於DMF(2mL)和水(1mL)。加入二氯1,1-二(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷(6.9mg，0.009mmol)和碳酸銫(123mg，0.38mmol)，密封反應容器並在85℃下加熱1.5小時。反應冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以水沖洗3次，及在真空下濃縮。粗物質置於THF(2mL)中，加入數滴TBAF溶液(1.0M THF溶
液)，攪拌反應6小時。濃縮反應物，及以矽膠快速層析純化(0-15% MeOH/DCM)，得(2-環丙基-6-(5-(羥基甲基)-3-甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇。
C26H23N5O3 454.1(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.53(ddd，J=4.9，1.8，0.9Hz，2H)，7.80(td，J=7.8，1.8Hz，2H)，7.59(dt，J=8.1，1.0Hz，2H)，7.47(d，J=1.5Hz，1H)，7.32(ddd，J=7.6，4.8，1.1Hz，2H)，6.77(d，J=1.5Hz，1H)，4.54(s，2H)，2.25-2.08(m，4H)，1.10(d，J=6.2Hz，4H)。
實例332
(2-環丙基-6-(3-(羥基甲基)-5-甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-332)
步驟1：(4-碘-5-甲基異噁唑-3-基)甲醇
(5-甲基異噁唑-3-基)甲醇(200mg，1.77mmol)加至IC1(0.115mL，0.37g，2.0mmol)於水(4.5mL)所形成的懸浮液中，及繼之加入TFA(0.135mL，0.2g，2.0mmol)，反應在65℃和氬氣下加熱2小時。反應冷卻至室溫，以水稀釋，以10% Na2S2O5(5mL)處理。藉由添加固
態Na2CO3而使混合物呈鹼性，接著以DCM萃取3次。合併的有機層經水沖洗一次，接著以食鹽水沖洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，及濃縮至乾燥，得(4-碘-5-甲基異噁唑-3-基)甲醇(0.24g，56%)的白色粉末。
步驟2：4-碘-5-甲基-3-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑
在Ar下，TIPS-Cl(0.52mL，0.46g，2.0mmol)和咪唑(0.19g，3.0mmol)加至(4-碘-5-甲基異噁唑-3-基)甲醇(0.24g，1.86mmol)於DMF(1.9mL)所形成的溶液中，使反應在室溫下攪拌4小時。接著混合物經水和DCM稀釋，以水沖洗3次及以食鹽水沖洗一次。有機層在真空下濃縮，以矽膠快速層析純化(0-10% EtOAc/hex，在10% EtOAc/hex時Rf=0.36)，得4-碘-5-甲基-3-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑(0.31g，42%)之澄清無色油狀物。
步驟3：5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑
在Ar下，4-碘-5-甲基-3-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑(0.31g，0.79mmol)、氯化二(乙腈)鈀(II)(8.0mg，0.031mmol)、和2-二環己基膦基-2’,6’-二甲氧基聯苯(52mg，0.13mmol)溶於1,4-二噁烷(1mL)。利用針筒加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷(0.17mL，
0.11g，1.0mmol)和三乙胺(0.33mL，0.24g，2.0mmol)，反應在80℃下加熱1.5小時。接著冷卻反應至室溫，以EtOAc稀釋，以celite過濾，及在真空下濃縮，得5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑，直接使用無須進一步純化。
步驟4：(2-環丙基-6-(3-(羥基甲基)-5-甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇
(6-溴-2-環丙基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(40mg，0.095mmol)和5-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-3-(((三異丙基矽基)氧基)甲基)異噁唑(225mg，0.57mmol)溶於DMF(2mL)和水(1mL)。加入二氯1,1-二(二苯膦基)二茂鐵鈀(II)二氯甲烷(7.0mg，0.0095mmol)和碳酸銫(186mg，0.57mmol)，密封反應容器及在85℃下加熱1.5小時。反應冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，以水沖洗3次，及在真空下濃縮。粗物質置於THF(2mL)中，加入數滴TBAF溶液(1.0M THF溶液)及攪拌反應6小時。濃縮反應物，及以矽膠快速層析純化(0-15% MeOH/DCM)，得(2-環丙基-6-(3-(羥基甲基)-5-甲基異噁唑-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)
甲醇。
C26H23N5O3 454.3(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ 8.52(ddd，J=4.9，1.8，0.9Hz，2H)，7.78(td，J=7.8，1.8Hz，2H)，7.59(dt，J=8.0，1.0Hz，2H)，7.54(d，J=1.5Hz，1H)，7.30(ddd，J=7.6，4.9，1.2Hz，2H)，6.79(d，J=1.5Hz，1H)，4.53(s，2H)，2.30(s，3H)，2.21-2.11(m，1H)，1.12-1.04(m，4H)。
實例333
(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇(1020-333)
2-溴吡啶(85mg，0.54mmol)溶於2mL THF，在-78℃下在溶液中加入正丁基鋰(0.34mL，1.6M)，及在-78℃下攪拌15分鐘，接著於上述溶液中加入6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-4-吡啶甲醯基-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(50mg，0.11mmol)。反應溫度緩緩上升至室溫及攪拌一夜。接著於反應中加入水以使反應驟停。接著蒸發溶劑，殘餘物經Prep HPLC(含0.1% TFA改性
劑)純化，得13mg(6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-2-乙氧基-1H-苯並[d]咪唑-4-基)二(吡啶-2-基)甲醇。
C25H23N5O3。442.2(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.65(ddd，J=5.3，1.7，0.8Hz，2H)，8.19(ddd，J=8.2，7.6，1.7Hz，2H)，8.06(dt，J=8.1，1.1Hz，2H)，7.67(ddd，J=7.6，5.3，1.2Hz，2H)，7.30(d，J=1.5Hz，1H)，6.72(d，J=1.5Hz，1H)，4.37(q，J=7.1Hz，2H)，2.31(s，3H)，2.13(s，3H)，1.35(t，J=7.1Hz，3H)。
實例334
4-(2-環丙基-4-(2-環丙基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑(1020-334)
步驟1：
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-碘-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(400mg，0.83mmol)和聯硼酸頻那醇酯(848mg，3mmol)加至1,4-二噁烷(5mL)中。在上述混合物中加入Pd(dppf)Cl2(61mg，0.084mmol)和乙酸鉀(491mg，5mmol)。反應混合物在80℃下加熱1小
時。反應混合物接著經EtOAc(100mL)稀釋，以食鹽水(50mL×2)沖洗。蒸發有機溶劑，殘餘物溶於DCM，及以combi-快速管柱層析純化，得300mg 2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯。
C26H34BN3O5。480.3(M+1)。
步驟2：
2-環丙基-6-(3,5-二甲基異噁唑-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-1-甲酸三級丁酯(200mg，0.53mmol)和3-溴-2-環丙基吡啶(209mg，1mmol)加至1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(1mL)的溶劑混合物中。在上述混合物中加入PEPPSI-Ipr(36mg，0.053mmol)和Cs2CO3(687mg，2mmol)。反應混合物於微波反應器中在150℃下加熱30分鐘。接著過濾反應混合物及蒸發有機溶劑，殘餘物經Prep HPLC純化(0-100% CH3CN/H2O)，得8mg 4-(2-環丙基-4-(2-環丙基吡啶-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-6-基)-3,5-二甲基異噁唑。
C23H22N4O。371.4(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ 8.67-8.58(m，1H)，8.09(dt，J=7.7，
1.3Hz，1H)，7.69(d，J=1.4Hz，1H)，7.61(dt，J=7.7，5.0Hz，1H)，7.48(d，J=1.4Hz，1H)，2.46(s，3H)，2.45-2.38(m，1H)，2.30(s，3H)，1.98-1.85(m，1H)，1.59-1.44(m，2H)，1.44-1.32(m，2H)，1.23-1.16(m，2H)，1.01(dt，J=8.3，3.3Hz，2H)。
實例335
HTRF分析：二個串接的溴結構域(BRD4-1和BRD4-2)與乙醯化的組織蛋白H4胜肽之結合係使用均相時間差螢光共振能量轉移(homogeneous time resolved fluorescence resonance energy transfer)(TR-FRET)分析進行測量。含有組織蛋白H4的胺基酸1-18且其中的離胺酸5、8、12、16被乙醯化並且接合至生物素之合成的胜肽(SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-生物素)係購自Millipore。BRD4-1和BRD4-2經大腸桿菌表現及純化為N-端His6-標示的蛋白質。使用XL665標記的抗-His抗體(Cisbio)以專一性結合BRD4，及使用經穴狀化合物(cryptate)標記的鏈黴親和素(streptavidin)蛋白質，由於其專一性辨識生物素化的H4胜肽。BRD4與該胜肽的結合導致FRET訊號增加，反之，以小分子抑制劑中斷此蛋白質-胜肽的交互作用會導致FRET訊號降低。分析係在50mM Hepes(pH 7.5)、150mM NaCl、0.1mg/mL BSA、0.01%(v/v)Brij、0.5%(v/v)DMSO和200nM H4胜肽中分別在下列BRD4同功型的濃度下進行：60nM BRD4-1
和120nM BRD4-2。在25℃下60分鐘的分析反應時間後，以2nM經crytptate標記的鏈黴親和素(streptavidin)和10nM抗-His-XL665抗體測量結合。於Envision培養盤讀取器上偵測TR-FRET訊號(Ex：320nm；Em：615/665nm；100μs延遲；200μs讀取窗)。根據陽性對照組(2μM I-BET)和陰性對照組(DMSO)而將數據歸一化，使劑量-反應曲線擬合至四參數程式而計算IC50值。所有IC50值表示最少4個測量的幾何平均值。這些分析通常產生在3倍報導平均值內之結果。結果示於表1。
Alpha分析：溴結構域BRD4-I與乙醯化組織蛋白H4胜肽之結合係使用以微珠為基底的擴增型螢光近距均相分析(bead-based Amplified Luminescent Proximity Homogeneous Assay)(ALPHA)測量。含有組織蛋白H4的胺基酸1-18且其中的離胺酸5、8、12、16被乙醯化並且接合至生物素之合成的胜肽(SGRGACKGGACKGLGACKGGAACKRH-GSGSK-生物素)係購自Millipore。BRD4-I經大腸桿菌表現及純化為N-端His6-標示的蛋白質。使用與鎳螯合的ALPHA受體微珠(Perkin Elmer)以專一性結合BRD4-1，及使用ALPHA鏈黴親和素(streptavidin)供體微珠(Perkin Elmer)，由於其專一性辨識生物素化的H4胜肽。BRD4-1與該胜肽的結合造成供體微珠與受體微珠接近，導致ALPHA訊號增加，反之，以小分子抑制劑中斷此蛋白質-胜肽的交互作用會導致ALPHA訊號降低。分析係在50mM Hepes(pH
7.5)、150mM NaCl、0.1mg/mL BSA、0.01%(v/v)Brij、0.5%(v/v)DMSO、200nM H4胜肽和15nM BRD4-1蛋白質中進行。在25℃下60分鐘的分析反應時間後，以20μg/mL鏈黴親和素(streptavidin)供體微珠和20μg/mL鎳螯合的受體微珠測量結合。於Envision培養盤讀取器上偵測ALPHA訊號(Ex：320nm；Em：570nm；激發時間：180ms)。根據陽性對照組(2μM I-BET)和陰性對照組(DMSO)而將數據歸一化，使劑量-反應曲線擬合至四參數程式而計算IC50值。所有IC50值表示最少4個測量的幾何平均值。這些分析通常產生在3倍報導平均值內之結果。結果示於表1。
MT-4增殖分析：化合物係於標準化的高通量384-孔分析模式中進行測試。各個化合物於使用Biomek FX Workstation的聚丙烯384-孔培養盤中以100% DMSO連續稀釋3倍，將0.4μL化合物加至含有40μL RPMI培養基之分析培養盤中。將化合物以水平方式配置，每種化合物有10種濃度，每個培養盤加入8種化合物。由於對DMSO的耐受性低，最終DMSO濃度不超過0.5%(v/v)。各個分析培養盤分別含有於RPMI-1640中之10μM嘌呤徽素(Puromycin)和0.5% DMSO以作為陽性對照組和陰性對照組。使用Biotek uFlow Workstation(Biotek,Winooski,VT)，以每孔35μL的體積加入MT-4細胞(經HTLV-1轉形的人類T類淋巴母細胞，NIH Aids試劑計劃)，且每孔有2,000個細胞，接著培養盤於設定為5%
CO2和90%濕度的培育器中在37℃下培育5天。
5天後，使用Biotek uFlow Workstation將22μL Cell Titer Glo(Promega)加至分析培養盤中。接著將培養盤置於Perkin Elmer Envision培養盤讀取器中5分鐘，然後讀取發光訊號。由造成發光訊號降低50%時之化合物濃度(為一種毒性測量方式)及使用Pipeline Pilot軟體(Accelrys,San Diego,CA)利用非線性迴歸方式作計算而計算出EC50值。結果示於表1。
實例336
BRD4-1配體KI和BRD4-2配體KI之分析：二個串接的溴結構域(BRD4-I和BRD4-2)與Cy5標記的探針/配體(化合物1020-501)之結合係使用均相時間差螢光共振能量轉移(homogeneous time resolved fluorescence resonance energy transfer)(TR-FRET)分析進行測量。
經標記的配體專一性結合BRD4-1和BRD4-2，且可被共享類似或重疊的結合位點之小分子抑制劑置換。BRD4-I和BRD4-2經大腸桿菌表現及純化為N-端His6-標示的蛋白質。使用經Eu-穴狀化合物標記的抗-His抗體(Perkin Elmer)以專一性結合BRD4。BRD4與經標記的探針/配體之結合導致FRET訊號增加，反之，此經標記的配體被小分子抑制劑自BRD4置換掉會導致FRET訊號降低。分析係在50mM Hepes(pH 7.5)、150mM NaCl、0.1mg/mL BSA、0.01%(v/v)Brij、0.5%(v/v)DMSO和10nM經標記的配體中分別在下列BRD4同功型的濃度下進行：2nM BRD4-1和0.5nM BRD4-2。在25℃下60分
鐘的分析反應時間後，以2nM經Eu-穴狀化合物標記的抗-His抗體測量結合。於Envision培養盤讀取器上偵測TR-FRET訊號(Ex：320nm；Em：615/665nm；100μs延遲；200μs讀取窗)。根據陽性對照組(2μM I-BET)和陰性對照組(DMSO)而將數據歸一化，使劑量-反應曲線擬合至四參數程式而計算IC50值。所有IC50值表示最少4個測量的幾何平均值。使用適合於競爭性抑制劑的作用模式之Cheng和Prusoff方程式，將IC50值轉換成Ki值(BRD4-抑制劑複合體的解離常數)。這些分析通常產生在3倍報導平均值內之結果。結果示於表2。
實例337
如表3所示，化合物1020-18降低17種瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、3種多發性骨髓瘤(MM)、和2種濾泡性淋巴瘤(FL)細胞系之細胞活力。所有細胞系的EC50值在9至2300nM範圍內，中位值為53nM。
Cell Titer Glo細胞活力分析：所有的步驟係在於Seattle,WA和Branford,CT的Gilead Sciences,Inc.進行。化合物1020-18溶於DMSO以製備10mM母液，接著於96孔培養盤模式中以DMSO連續稀釋3倍濃度，得到於含0.1% DMSO的測試介質中之10μM至0.17nM的最終劑量範圍。以10,000-30,000細胞/孔之量於二重複或三重複的培養盤中培養細胞，且於補充有10-20% FBS和100U/L青徽素-鏈徽素的RPMI中在37℃和5% CO2下培育4天。使用Cell Titer Glo(Promega,Madison,WI)依照製造商的流程分析細胞活力。使用四參數可變斜率模式(GraphPad Prism 6)決定EC50值。所有EC50值表示3至5個測量的平均值。這些分析通常產生在3倍報導平均值內之結果。結果示於表3。
實例338
化合物1020-18抑制Onco240細胞系譜(Eurofins,Bothell,WA)中橫跨15種不同的寬廣癌症類型之240種癌細胞系的細胞活力(圖1)。所有細胞系之相對IC50值在0.00027至>10μM的範圍內，中位值為0.038μM，且平均值為0.274μM。
Onco240 Ricerca細胞系譜：全部的步驟係在Eurofins PanLabs,Bothell,WA進行。將重複二份之單細胞密度的細胞植入於384孔培養盤中的標準培養基中。24小時後加入受測化合物，及在第0時間使培養盤固定、染色及分析以供重複計算用。自10μM開始將化合物於DMSO中稀釋，接著於DMSO中作3.16倍的連續稀釋以完成濃度曲線。使用Echo 550聲能移液系統(acoustic energy based transfer)直接由這些稀釋液將化合物加至細胞培養盤中。將對照化合物，星形孢菌素(Staurosporine)，加至各個受測培養盤。使受測化合物培養盤培育72小時。以在劑量曲線上達到相對於DMSO對照組(100%生長)的50%生長抑制時之濃度計算相對細胞數的IC50值。相對細胞數的IC50值報告於圖1。各個癌類型的中位值以水平線表示。
實例339
化合物1020-18於17種瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、4種多發性骨髓瘤(MM)、和2種濾泡性淋巴瘤(FL)細胞系中抑制c-MYC蛋白質表現(表4)。橫跨所有細胞系的EC50值範圍係在19至853nM之間，中位值為103nM，最大c-MYC抑制百分比範圍係在31至108%之間。
c-MYC蛋白質分析：所有步驟係在Gilead Sciences,Inc.,Branford,CT進行。以MesoScale(Rockville,MD)分析測量c-MYC細胞蛋白質含量。將細胞以2.5×105
細胞/孔植入96-孔培養盤中之270μL之適合細胞系的生長培養基中。OCI-Ly3、OCI-Ly4和OCI-Ly7於Iscove’s+20% FBS中生長，OCI-Ly10於RPMI+20% FBS中生長，OCI-Ly19於alphaMEM+20% FBS中生長，而所有其他的細胞系於RPMI+10% FBS中生長。於各孔中，加入於無血清培養基中之30μL的10X化合物，細胞在37℃下於5% CO2中培育4小時。於3倍連續稀釋液中之化合物最終濃度範圍在10至0.0005μM之間，且最終DMSO濃度為0.1%(v/v)。分析培養盤在室溫下以300×g離心5分鐘，以DPBS沖洗細胞團塊一次，並在300×g下離心。將傾倒出的團塊作簡單漩渦混勻以使鬆散，於含蛋白酶(Roche，Palo Alto CA)和磷酸酶抑制劑(Sigma,Saint Louis MO；Santa Cruz Technologies,Dallas TX)之30μL的1X RIPA緩衝液(Cell Signaling Technology,Danvers MA)中進行細胞裂解。分析培養盤在冰上培育10分鐘，直接使用或在-80℃下冷凍以供MesoScale分析之使用。
將MesoScale分析用之96孔標準結合培養盤塗覆以1μg/mL之鼠抗-c-MYC抗體(Origene,Rockville MD)在4℃下歷時一夜，以沖洗緩衝液(TBS-Tween 0.05%，v/v)沖洗3次，以於PBS中之3% Blocker A(w/v；MesoScale)阻斷。加入30μL/孔量之樣品溶菌液，在室溫下振盪培育1小時。於每一個分析培養盤中加入c-MYC純化的重組蛋白質(ProSci,Poway CA)於PBMC溶菌液中稀釋之起自60ng/mL的9個3倍連續稀釋標準曲
線。將作為陰性對照組之得自未刺激的人類B細胞之溶菌液(AllCells Ltd,Alemeda CA；2.5×105細胞/孔)，以及作為陽性對照組之經20μg/mL抗-CD40(R&D Systems)和40μg/mL抗-IgG/抗-IgM(Jackson ImmunoResearch,West Grove PA)刺激的人類B細胞加至每一個分析培養盤中。分析培養盤經沖洗緩衝液沖洗3次，加入0.1μg/mL之於分析緩衝液(1% Blocker A(w/v)於PBS/0.05% Tween中，MesoScale)中的二級抗體兔子抗-c-MYC(Abcam,Cambridge MA)，使培養盤培育1小時，以沖洗緩衝液沖洗3次。加入0.5μg/mL之於分析緩衝液中的檢測抗體抗-兔子Sulfo-TAG(MesoScale)，使培養盤培育1小時，以沖洗緩衝液沖洗3次，及加入讀取緩衝液(MesoScale)歷時5分鐘。立即於Meso Scale Sector 2400 Imager(MesoScale)上檢測訊號。將樣品訊號歸一化為於經DMSO處理的細胞(100% c-MYC)和未經刺激的B細胞(0% c-MYC)之間的c-MYC訊號。c-MYC蛋白質濃度由標準曲線內插得到。EC50值係由將劑量反應曲線擬合至四參數邏輯擬合方程式而計算得到。所有EC50值表示2至4個測量的平均值。這些分析通常產生在3倍報導平均值內之結果。結果示於表4。
實例340
化合物1020-18於MM.1S(圖2)和DHL-10(圖3)異種移植模式中顯著地抑制腫瘤生長。
MM.1S異種移植模式：
所有步驟係在Molecular Imaging,Inc.(Ann
Arbor,MI)進行。7-8週大的雄性Charles River SCID細胞缺陷鼠(CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/Crl)用於此實驗。MM1S-luc細胞係得自DFCI。細胞於補充有10% FBS和1% PSG的RPMI 1640培養基中生長。於第0天，使用27號針使試驗動物經皮下植入200μL的MM.1S-luc細胞(5×106細胞/鼠)。所有群組於第10天的腫瘤負荷平均估值為167mg，且所有群組相當(群組平均值範圍，158mg至175mg)。自第11天開始，依據治療當天的個別體重，各群組(每群12隻動物)每日經口(PO)投藥二次(0.1mL/20g)(見表5)。至少每日觀察所有動物的臨床徴狀。將帶有超過2g腫瘤或帶有潰爛和滲液腫瘤超過48小時的動物安樂死，因為這些動物處於明顯痛苦或垂死狀態。
載劑和化合物溶液係購自Gilead Sciences,Inc.，且每週新鮮製備。Solutol HS-15、EtOH、PEG400、和水(經HCl調整過)[10/10/40/40v/v]載劑貯存於4℃。化合物1020-18於載劑中(濃度8mg/mL、4mg/mL、和2mg/mL)貯存於4℃。載劑之溶液的pH範圍在7.3至7.68之間，化合物1020-18之溶液的pH範圍在3.25至4.54之間。
體重和腫瘤測量值每週記錄3次。腫瘤負荷(mg)係由測徑器測量值利用長橢圓球體積的公式假設單位密度而估量：腫瘤負荷(mg)=(L×W2)/2，其中L和W分別是垂直腫瘤長度和寬度的測量值(mm)。利用雙因子變異數分析法(ANOVA)分析各群組之間的每日腫瘤重量，於投
藥的最後一天各治療群組的P值相較於載劑均極為顯著(***<0.0001)。腫瘤負荷的結果以每個群組的平均值±SEM示於圖2。
DHL-10異種移植模式：
所有步驟係在Omeros Animal Facility(Seattle,WA)進行。得自Charles River的6-7週大雌性Scid細胞缺陷鼠(CB17.Cg-PrkdcscidLystbg-J/Crl)用於此實驗。於實驗的第1天(腫瘤細胞接種日)動物是6-7週大。SU-DHL-10細胞係得自ATCC，且於補充有10% FBS的RPMI 1640培養基中生長。使用無血清培養基和50% Matrigel®以生長和懸浮細胞以得到於0.2mL中有25×106細胞/mL的濃度。於第1天，使用27號針使試驗動物的右腋窩(恰在手臂下)經皮下植入0.2mL(5×106細胞/鼠)。至少每日觀察所有動物的臨床徴狀。利用雷射掃瞄系統，Biopticon Tumorimager(Biopticon)，監測體重和腫瘤體
積，且每週記錄二次。在實驗的投藥期間每日監測臨床徴狀。所有動物係在指定的時間點利用曝露於二氧化碳而殺死。
腫瘤細胞接種日標記為第1天，治療開始於第29天。所有實驗動物於第29天的平均腫瘤體積是246.3mm3，實驗中之所有群組極為相當(群組平均值範圍，244.5-248.9mm3)。於第29天所有老鼠的體重為16.9至23.1克。
載劑含有Solutol HS-15/EtOH/PEG400/pH 2.5水[10/10/40/40v/v]。化合物1020-18於載劑中調配成濃度4mg/mL、2mg/mL、0.6mg/mL、和0.2mg/mL的溶液。所有載劑和以載劑預先調配的化合物均貯存於4℃且是每週新鮮配製。
第1、2、3、5、和6組的老鼠分別每日二次經口投服載劑、20mg/kg、10mg/kg、3mg/kg、和1mg/kg的化合物1020-18。第4組的老鼠每日投服一次10mg/kg的化合物1020-18(表6)。所有老鼠依據治療當天的個別體重而投藥(5mL/kg)。治療21天後，在最後一次投藥後的2小時至12小時，使各群組的5隻老鼠經由曝露於二氧化碳而安樂死。
利用雙因子變異數分析法(ANOVA)分析群組間的每日腫瘤重量，於投藥的最後一天，每日二次(bid)20mg/kg、於每日二次(bid)10mg/kg和每日一次(qd)10mg/kg的治療群組之P值相較於載劑均極為顯著(**
<0.005)。於投藥的最後一天，每日二次(bid)3mg/kg和於每日二次(bid)1mg/kg的治療群組之P值與載劑無顯著不同。腫瘤負荷的結果以每個群組的平均值±SEM示於圖3。
實例341
MM.1S細胞在der3t(3：8)的斷點***有IgH，IgH可超活化MYC的轉錄。BRD4先前已顯示結合至MM.1S細胞中之此IgH超級增強子且亦結合至MYC啟動子(Delmore et al.,BET Bromodomain Inhibition as a Therapeutic Strategy to Target c-Myc,Cell(2011),doi：10.1016/j.cell.2011.08.017)。BRD4與IgH超級增強子的結合為對照組Utr12基因座的>420倍，且被化合物
1020-18所抑制，係利用由BRD4結合的劑量反應性抑制作用藉由染色質免疫沉澱接著PCR(ChIP-PCR)而測量，如圖4所示。圖4報告的結果為每1000個細胞的結合結果之重複二份的平均值+SEM。化合物1020-18的濃度範圍自1.0μM至0.0015nM，0點為單獨以DMSO處理者。反之，BRD4僅弱結合至MYC基因的啟動子(MYC-+966)，且完全不結合至MYC基因之非對照區域(MYC-NR1)，或結合至染色體12(Utr12)上之基因沙漠(gene desert)中的對照基因座。
ChIP-PCR分析：MM.1S細胞(1×107細胞/劑)重複二份經化合物1020-18(連續3倍稀釋，濃度範圍自1111nM至1.5nM，最終濃度0.1% DMSO)處理4小時。將1/10體積之新鮮配製的甲醛溶液(最終濃度為11% v/v甲醛，0.1M NaCl，1mM EDTA，pH 8，於50mM HEPES緩衝液中)直接加至各個細胞燒瓶內現存的培養基中及在室溫下攪拌15分鐘而固定細胞。藉由將1/20體積的甘胺酸溶液(最終濃度為0.125M甘胺酸，M.W。75)加至現存的培養基中及在室溫下培育5分鐘而終止固定。使細胞於50mL圓錐形管子中於冷卻的離心機中在800×g下離心10分鐘，使團塊再懸浮於10mL冰冷的PBS-Igepal(0.5% Nonidet P-40，於PBS中)。使細胞再次於800×g下離心10分鐘，使團塊再懸浮於10mL冰冷的PBS-Igepal(1mM PMSF)。使細胞在800×g下進行第三次離心10分鐘，使團塊於乾冰上快速冷凍，貯存於-80℃，及送至Active
Motif(Carlsbad,CA)以作ChIP-PCR分析。
藉由添加裂解緩衝液及繼之以Dounce均質器瓦解而單離出染色質。使溶菌液進行超音波振盪，接著將DNA切成平均長度300-500bp。藉由以RNase(蛋白酶K)處理數份量的染色質及加熱使去交聯及繼之進行乙醇沉澱以製備基因體DNA(Input)。使團塊再懸浮，以NanoDrop光譜儀定量所得的DNA。外插至原始染色質體積以定量染色質總產率。使用蛋白質A瓊脂微珠(Invitrogen)以預澄清一份染色質(30μg)。使用抗BRD4(Bethyl Laboratories,A301-985A100,4μg/IP)的抗體單離出基因體DNA區域。在4℃下培育一夜後，使用蛋白質-A瓊脂微珠單離出免疫複合體。沖洗複合體，以SDS緩衝液自微珠洗提出複合體，使之進行RNase和蛋白質酶K的處理。藉由在65℃下培育一夜而逆轉交聯，利用苯酚-氯仿萃取及以乙醇沉澱的方式純化ChIP DNA。使用SYBR Green Supermix(Bio-Rad)，對表7所示之專一性基因體區域進行定量PCR(QPCR)反應，重複三份。藉由使用輸入的DNA對各個引子對進行QPCR，而將所得的訊號歸一化以作為引子效率。引子效率比係以內部對照組利用Active Motif而測定。利用下列程式將數據歸一化至每1000個細胞的結合結果：(平均qPCR值×(再懸浮液體積/5)×(1000/於ChIP中之細胞當量))/引子效率比=每1000個細胞的結合結果
實例342
腦膜瘤生長抑制：16隻8至10週大的裸鼠用於蛛網膜下腫瘤與IOMM-Lee細胞的培育。使動物接受腹膜內麻醉(Rompun/Ketamin)且固定於頭部立體定位架中。在距離前囪門的前側2mm處和距離矢狀縫的左側和右側1.5mm處鑽2個洞，深度是恰好穿過骨酪和下方的腦膜且對新皮層有最少的影響。利用Hamilton針筒於每個洞緩慢(1分鐘)注入大約2.5×105細胞/5mL PBS至深度1mm。2天後，對8隻老鼠每日腹膜內投予20mg/kg之式(I)的化合物，例如實例化合物1020-18，而其餘8隻老鼠只投予稀釋液PBS(對照組)。在培育2天和9天後利用磁共振成像監視腦膜瘤生長。
雖然上述說明已揭示明確體系和觀點，但是熟悉此項技術之人士將明白可進行各種改良和變化。因而，上述的特殊體系和觀點只是用於例示，並無意用於限制本發明的範圍，本發明的範圍將由隨後的申請專利範圍之全幅範圍以及其任何和全部均等物加以界定。
Claims (24)
- 一種如式(I)所示化合物，
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1a和R1b各自獨立地為C1-6烷基，或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是C1-10烷基、C1-10烷氧基、或C1-10雜烷基，而其分別可任意地經1至5個R20基團所取代，或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3是C5-10芳基、C6-20芳烷基、C5-10雜芳基、或C6-20雜芳烷基，而其分別可任意地經1至5個R20基團所取代，或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5是C1-10烷基。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式(Ia)所示：
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式(Ib)所示：
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式(Ic)所 示：
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式(Id)所示：
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係如式(Ie)所示：
- 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R3是C1-10烷基、C1-10烷氧基、或C1-10雜烷基，而其分別可任意地經1至5個R20基團所取代，或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第10項之化合物，其中R3是C5-10芳基、C6-20芳烷基、C5-10雜芳基、或C6-20雜芳烷基，而其分別可任意地經1至5個R20基團所取代，或其藥學上可接受的鹽。
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列組成的群組：
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列組成的群組：
- 一種化合物，其係選自由下列組成的群組：
- 一種化合物，其係選自由下列組成的群組：
- 一種化合物，其係選自由下列組成的群組：
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列組成的群組：
- 如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自由下列組成的群組：
- 一種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物、或其藥學上可接受的鹽、和藥學上可接受的載劑。
- 一種如申請專利範圍第1至19項中任一項之化合物或其藥學上可接受的鹽之用途，其係用於製備供治療對含溴結構域的蛋白質之抑制產生反應的疾病或病症之藥物。
- 如申請專利範圍第19項之用途，其中該含溴結構域的蛋白質是BRD4。
- 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病症是結腸、直腸、***、肺、胰臟、肝臟、腎臟、子宮頸、胃、卵巢、***、皮膚、大腦或中樞神經系統之實性腫瘤。
- 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病或病 症是勃奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、或多發性骨髓瘤。
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