TW201446772A - 化學物質 - Google Patents

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Ferreira Maria Del Rosario Rico
Lazaro Luis Ignacio Toledo
Aristegui Sonsoles Rodriguez
Costa Matilde Murga
Busto Carmen Varela
Contreras Andres Joaquin Lopez
Oliver Renner
Soler Maria Nieto
Munoz David Alvaro Cebrian
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Abstract

本發明係提供選自式(I)之化合物的化學物質，□其中，R1、R2及m係具有說明書中規定之意義，以及其藥學可接受之鹽、溶劑合物、及立體異構物，其係ATR之抑製劑，且有潛力用於癌症之治療中。本發明復提供該等化學物質之藥物組成物、含有該等化學物質之組合產品、該等組成物作為治療劑之用途、以及使用此等組成物治療之方法。

Description

化學物質
本發明係關於具有抗癌活性之化學物質，更詳而言，係關於抑制ATR(毛細血管擴張性失調突變及Rad3-相關之激酶)之化學物質。本發明亦係關於含有該等化學物質之藥物組成物及其用途。
本發明之三環化學物質係ATR之抑製劑，且係具有眾多種治療應用，特別於癌症之治療。
癌症係眾多不同組織之不受控制之細胞生長的後果。於多例中，新細胞滲入現有組織中，或他們轉移至遠程器官中。癌症出現於多種器官中，且往往以組織特異性之方式進展。因此，作為通常術語之術語「癌症」係界定不同器官、組織及細胞類型之一大群組之疾病。
2008年，全世界內，超過1,200萬人被診斷患有癌症。同年，約750萬人被假定死於此等疾病(Globocan 2008 Report)。2012年，僅美國即超過160萬新病例，且預計超過50萬人死於癌症。大部分此等新病例係相關於結腸癌(約10萬)、肺癌(23萬)、乳癌(約23萬)及***癌(約24萬)(American Cancer Society,Cancer Facts and Figures 2012)。
目前，多種癌症治療，包括化療劑及離子 化輻射，係誘發DNA損傷及複製叉停滯，從而活化細胞循環查核點(checkpoint)途徑並導致細胞循環停止。多種研究業經顯示，此回應係幫助癌症細胞於治療下存活之重要機制。此等發現業經激起對以DNA損傷回應訊號通路為靶向之藥劑的研發。
ATR係磷脂醯肌醇激酶相關激酶(PIKK)蛋 白質家族之成員，且藉由眾多種DNA損傷事件活化。特別地，對於協調回應代表單鏈DNA(ssDNA)之病理性積聚的複製應力(RS)，ATR係必要者。ssDNA之重組天性係導致作為癌症顯著特徵之染色體重排。因應RS，ATR觸發藉由CHK1之磷酸化而停止S及G2/M階段內的細胞循環。
ATR可防止癌症發展，因該ATR查核點回 應可限制因為癌症基因活化之結果而遭受RS的癌前細胞之擴展。此外，因為ATR-CHK1查核點途徑係用以保證細胞於RS後存活，正常且穩固之ATR-CHK1查核點可為抵抗化療之機制，且可允許癌症細胞於高內源性水準之RS下仍然存活。
對ATR-CHK1途徑成分之抑制將會潛在地 增強複製抑製劑之有效性。此外，對ATR之抑制，對於高RS水準之細胞，如彼等表達癌症基因者或缺少腫瘤抑製基因者，可能特別具有毒性。於此等細胞中，對ATR活性之強烈限制(舉例而言，藉由使用ATR抑製劑)將會產生致命 量之RS，從而導致細胞死亡。
以此路徑敏化細胞之潛在優勢係降低複製 抑製劑之劑量的使用。其中，若正常細胞並未敏化至同等程度，這將導致對循環及消化器官系統之毒性的降低。複製抑製劑對於造成癌細胞死亡之特異性可能由下述事實獲得支持：未轉化之細胞係具有比腫瘤細胞更多的穩固S及G2查核點。舉例而言，多種癌症係於p53或該p53途徑之其他成分中具有突變，導致依賴S及G2查核點而終止細胞循環並為修復及存活做好準備。隨後，對S及G2查核點之抑制可優先殺死此等缺乏p53之腫瘤細胞。
本說明書中列述或討論之先前公開發表之 文獻並非必要被視為該文獻係該技藝狀態之一部份或係一般通常知識。
目前缺乏ATR之強力抑製劑。因此，對於 用於臨床用途或用於進一步研究ATR回應之選擇性抑制ATR的化學物質存在需求。
本發明係關於作為ATR抑製劑之三環化學物質。此等化學物質顯示對於ATR之良好選擇性，且有潛力用於癌症之治療。本發明復關於該化學物質之藥物組成物，該等組成物作為治療劑之用途，以及使用此等組成物進行治療之方法。
一方面，本發明係提供選自式(I)之化合物的化學物質以及其藥學可接受之鹽、溶劑合物、及立體異 構物：
其中，R1係選自芳基及雜芳基；R2係選自NR3SO2R3、烷基、環烷基、芳基、及雜芳基；其中，R3於每次出現時，係獨立選自H、烷基、環烷基、及雜環烷基；以及，m係1或2；烷基係具有最高10個碳原子(C1-C10)之直鏈飽和烴、或具有3個至10個(亦即，3至10個)碳原子(C3-C10)的分支鏈飽和烴；環烷基係單-或雙-環狀飽和C3-C10烴，其可視需要稠合至芳基；或環烷基係金剛烷基；雜環烷基係C-鏈結或N-鏈結之3員至10員飽和單環或雙環，其係含有獨立選自N、S及O之1個、2個、3個或4個環雜原子，其中，該環中之N或S原子可經氧取代以形成N-氧化物、亞碸或碸基；芳基係苯基、聯苯基、或萘基；以及雜芳基係5員、6員、9或10員、12員、13或14員單環、雙環或三環芳環，其可含有獨立選自N、S及O之 1個、2個、3個或4個環雜原子。
若R1、R2及R3之任一者係選自烷基、環烷 基、雜環烷基、芳基及雜芳基，根據上文定義之式(I)，則該基可經取代或未經取代。若經取代，通常將存在1個至5個取代基，較佳1個、2個或3個取代基。
除特別註明者外，該烷基、雜環烷基及環 烷基之取代基可獨立選自鹵，OH，CN，COOR4，CF3，NR4R4，NR4COR4，(NR4)nSO2R4(其中，n係0或1)，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基，及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O-烷基；或單個原子上之兩個取代基可與該等取代基所結合之原子一起形成選自環烷基及雜環烷基之環狀結構，該環烷基或雜環烷基係視需要經1個、2個或3個選自鹵、C(O)C1-C4烷基、C(O)O-(C1-C4烷基)及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之C1-C4烷基的基取代；以及 其中，R4於每次出現時，係獨立選自H、烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中，該烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基係視需要經1個、2個或3個選自鹵、烷基、O-烷基、N(C1-C4烷基)2、N(C1-C4烷基)COC1-C4烷基的取代基取代；或一個取代基中之兩個R4基與他們所結合之原子一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；或者，若包含R4基之取代基係存在於烷基、環烷基或雜環烷基，該R4基係與該烷基、環烷基或雜環烷基上之取代基一起形成視需要經1個、2個或3個鹵 原子取代之雜環烷基。
該芳基及雜芳基之取代基可獨立選自鹵，
OH，CN，COOR4，CF3，NR4R4，NR4COR4，(NR4)nSO2R4(其中，n係0或1)，NHR5，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O-烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基，及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；其中，R5係獨立選自CO烷基、CO芳基或CO雜芳基。
於本發明之一態樣中，除特別註明者外，該烷基、雜環烷基、環烷基之取代基可獨立選自鹵，OH，CN，COOR4，CF3，NR4R4，NR4COR4，(NR4)nSO2R4(其中，n係0或1)，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基，及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O-烷基；或單一原子上之兩個取代基可與他們所結合之原子一起形成選自環烷基及雜環烷基之環狀結構，該環烷基或雜環烷基係視需要經1個、2個或3個選自鹵及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之C1-C4烷基取代。
本發明係涵蓋全部本文中定義之式(I)化合物的全部互變異構物、異構物、立體異構物(包括鏡像異構物、非鏡像異構物、及外消旋及非外消旋(scalemic)混合物)及其藥學可接受之鹽及前藥。
於本發明之又一態樣中，係提供本文定義之式(I)化合物的N-氧化物、其互變異構物、異構物、立體 異構物(包括鏡像異構物、非鏡像異構物、及外消旋及非外消旋混合物)及其藥學可接受之鹽及前藥。
應理解，本發明之某些化學物質可以溶劑 合物如水合物以及非溶劑合物形式存在。應理解，本發明係涵蓋全部此溶劑合物形式。
本發明亦包含下列方面、備選及其組合。 除了語境中指出者外，應認為本發明之揭露方面、特徵或參數的優選及選擇權業經與本發明之全部其他方面、特徵及參數的優選及選擇權之任意者或全部組合。舉例而言，用於本文定義之R1基的具體定義可與用於R2基的具體定義組合。
於本發明之一方面，R1係雜芳基。特別地，R1係雙環雜芳基。
於本發明之一方面，R1係選自： 且特別是
其中，R6、R7、R8、R9、R11及R12係獨立選自H、鹵、環烷基、OH、CN、COOR4、CF3、NR4R4、NR4COR4、R10及OR10，其中，R10係視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基。
R6較佳係選自鹵或H，更佳係F或H。
R7、R8及R9較佳係個別獨立選自CN或特佳係H、鹵、R10及OR10，更佳係選自H、鹵及R10。
R7較佳係選自鹵、(C1-C6)烷基、及O(C1-C6)烷基，特佳係選自鹵及O(C1-C6)烷基，更佳係選自鹵及OMe，更特佳係選自F及OMe。
R7較佳係選自鹵、CN、O(C1-C6)烷基、及視需要經1個至3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基，特佳係選自鹵、CN、O(C1-C4)烷基、及視需要經1個至3個鹵原子取代之(C1-C4)烷基，更特佳係選自鹵、CN、Me、CF3及OMe，更特佳係選自Cl、F、CN、Me、CF3及OMe。
R11較佳係選自H、R10、NR4R4及NR4COR4，舉例而言，選自嗎啉基、N(C1-4烷基)C1-4烷基，或特佳係H、(C1-C6)烷基、NH2、NHC1-4烷基及NHCOC1-4烷基，更特別係H、Me、NHMe、N(Me)2、NHEt、NH(異丙基)、NH(正丙基)、NH2及嗎啉-4-基。R11更佳係選自(C1-C6)烷基、NR4R4及NR4COR4，更佳係NR4R4，特別是NHMe、N(Me)2、NHEt、NH(異丙基)、NH(正丙基)、NH2及嗎啉-4-基。
R12較佳係選自H、鹵、R10或OR10，特佳係選自H、鹵或R10，或更佳係選自H或R10。
特別地，R6與R9可各自獨立選自F或H；R7與R8可各自獨立選自H、鹵、R10及OR10；R11可選自H、R10、NR4R4及NR4COR4；以及R12係選自H、鹵、R10或OR10。
或者，R6與R9可各自獨立選自F或H；R7與R8可各自獨立選自H、鹵、CN、R10及OR10；R11可選自H、R10、NR4R4及NR4COR4；以及R12係選自H、鹵、R10或OR10。
或者，R6可選自鹵或H，特別是F或H；R7、R8及R9可各自獨立選自H、鹵、R10及OR10；R11可選自H、R10、NR4R4及NR4COR4；其中，R4於每次出現時，係獨立選自H或視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基，或該等R4與他們所結合之原子一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；以及 R12可選自H或R10。
於另一備選中，R6可選自鹵或H，特別是F或H；R7、R8及R9可各自獨立選自H、鹵、CN、R10及OR10；R11可選自H、R10、NR4R4及NR4COR4；其中，R4於每次出現時，係獨立選自H或視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基，或該等R4與他們所結合之原子一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；以及R12可選自H、鹵或R10。
特別地，R6可選自鹵或H，特別是F或H；R7、R8及R9可各自獨立選自H、鹵、(C1-6)烷基、及O(C1-6)烷基；R11可選自H、(C1-6)烷基、NR4R4及NR4COR4；其中，R4於每次出現時，係獨立選自H或視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基，或該等R4與他們所結合之原子一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；以及R12可選自H、(C1-6)烷基或O(C1-6)烷基。
或者，R6可選自鹵或H，特別是F或H；R7、R8及R9可各自獨立選自H、鹵、CN、O(C1-6)烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-6)烷基；R11可選自H、(C1-6)烷基、NR4R4及NR4COR4；其中，R4於每次出現時，係獨立選自H或視需要經1 個、2個或3個鹵原子取代之烷基，或該等R4與他們所結合之原子一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；以及R12可選自H、鹵、(C1-6)烷基或O(C1-6)烷基。
特別地，R6可選自鹵或H，特別是F或H；R7、R8及R9可各自獨立選自H、鹵、(C1-6)烷基及O(C1-6)烷基；R11可選自H、(C1-C6)烷基、NH2、NHC1-4烷基及NHCO(C1-4)烷基；以及R12可選自H或R10。
或者，R6可選自鹵或H，特別是F或H；R7、R8及R9可各自獨立選自H、鹵、CN、O(C1-6)烷基及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-6)烷基；R11可選自H、(C1-C6)烷基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、嗎啉基及NHCO(C1-4)烷基；以及R12可選自H、鹵或R10。
或者，R6、R7、R8、R9及R12可為H；且R11可選自(C1-C6)烷基、NR4R4及NR4COR4，特別是NR4R4，更佳是NHMe、N(Me)2、NHEt、NH(異丙基)、NH(正丙基)、NH2、及嗎啉-4-基，更特別是NHMe；其中，R4於每次出現時，係獨立選自H或視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基，或該等R4與他們所結合之原子一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基。
或者，R11可選自(C1-C6)烷基、NR4R4及NR4COR4；R6、R7、R8、R9及R12之一者係存在且不是H；且R6、R7、R8、R9及R12之餘者若存在則是H。
或者，R6、R8、R9、R11及R12可為H；且R7可選自鹵、(C1-C6)烷基及O(C1-C6)烷基，特別是選自鹵及O(C1-C6)烷基，更特別是選自鹵及OMe。
於另一備選中，R6、R8、R9、R11及R12可為 H；且R7可選自鹵、CN、O(C1-C6)烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基，特別是選自鹵、CN、Me、CF3及OMe。
或者，R6、R7、R8、R9、R11及R12可全部為H。
於本發明之一方面，R2係選自NR4SO2R4、 烷基、環烷基、芳基及雜環烷基， 其中，烷基及環烷基係視需要經選自(NR4)nSO2R4、OH及CN之1個、2個或3個取代基取代；進一步視需要經選自鹵，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基，及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代；以及，再進一步視需要經(i)2個取代基取代，其中，該等取代基係位於單一原子上並與他們所結合之原子一起形成選自視需要經1個、2個或3個選自鹵及C1-C4烷基之基取代之環烷基的環狀結構，或經(ii)1個取代基取代，其中，該取代基係與一個R4基一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基； 以及，其中，芳基與雜環烷基係視需要經選自(NR4)nSO2R4、OH及CN之1個、2個或3個取代基取代；以及，進一步視需要經獨立選自鹵，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基，及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代。
於本發明之另一方面，R2係選自NR3SO2R3、烷基、環烷基、芳基及雜芳基，其中，烷基與環烷基係視需要經選自(NR4)nSO2R4、OH及CN之1個、2個或3個取代基取代；以及，進一步視需要經選自鹵，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基，及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代；以及，再進一步視需要經(i)2個取代基取代，其中，該等取代基係位於單一原子上並與他們所結合之原子一起形成選自視需要經1個、2個或3個選自鹵、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基及C(O)O-C1-C4烷基之基取代之環烷基及雜環烷基的環狀結構，或經(ii)1個取代基取代，其中，該取代基係與該等R4基(若存在)之一者一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；以及，其中，芳基與雜芳基係視需要經選自(NR4)nSO2R4、OH及CN之1個、2個或3個取代基取代；以及，進一步視需要經獨立選自鹵，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基，視需要經1個、2個或3個鹵 原子取代之環烷基，及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代。
特別地，R2係選自NR4SO2R4、烷基及環烷基，其中，烷基與環烷基係如前述段落中揭示者視需要經取代；特別地，其中，烷基與環烷基係經選自(NR4)nSO2R4(其中，n係0或1)、OH及CN之至少一個取代基取代，以及，其中，烷基與環烷基係進一步視需要經獨立選自鹵、CN、COOR4、CF3、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代，或經2個取代基取代，其中，該等取代基係位於單一原子上並與他們所結合之原子一起形成選自視需要經選自鹵及C1-C4烷基之1個、2個或3個基取代之環烷基及雜環烷基的環狀結構。
特別地，R2係選自NR3SO2R3、烷基及環烷基，其中，烷基與環烷基係如前述段落中揭示者視需要經取代；特別地，其中，烷基與環烷基係經選自(NR4)nSO2R4(其中，n係0或1)、OH及CN之至少一個取代基取代，以及，其中，烷基與環烷基係進一步視需要經獨立選自鹵、CN、COOR4、CF3、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的 1個或2個取代基取代，或經2個取代基取代，其中，該等取代基係位於單一原子上並與他們所結合之原子一起形成選自視需要經選自鹵、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基及C(O)O-C1-C4烷基之1個、2個或3個基取代之環烷基及雜環烷基的環狀結構。
特別地，R2可為經選自(NR4)nSO2R4、OH及 CN之至少一個取代基取代的烷基；進一步視需要經獨立選自鹵、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代；以及，再進一步視需要經(i)2個取代基取代，其中，該等取代基係位於單一原子上並與他們所結合之原子一起形成選自視需要經1個、2個或3個選自鹵及C1-C4烷基之基取代之環烷基的環狀結構，或經(ii)1個取代基取代，其中，該取代基係與一個R4基一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基。
特別地，R2可為經選自(NR4)nSO2R4、OH及 CN之至少一個取代基取代的烷基；進一步視需要經獨立選自鹵、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代；以及，再進一步視需要經(i)2個取代基取代，其中，該等取代基係位於單一原子上並與他們所結合之原子一起形成選自環烷基及雜環烷基的環狀結 構，該環烷基及雜環烷基兩者係視需要經1個、2個或3個選自鹵、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基及C(O)O-C1-C4烷基之基取代，或經(ii)1個取代基取代，其中，該取代基係與一個R4基(如果存在)一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基。
特別地，R2可為(CH2)pC(R13)2(CH2)qQ，其中， Q係(NR4)nSO2R4、OH或CN，特別地，其中，Q係SO2R4；其中，p與q係獨立為0、1或2；以及，其中，(i)R13係獨立選自H及(C1-C4)烷基組成之群組，特別地，其中，兩個R13基皆為H，其中，兩個R13基皆為甲基，或(ii)一個R13係選自H及(C1-C4)烷基組成之群組，且另一R13係與R4(若存在)一起形成視需要經選自鹵及C1-C4烷基之1個、2個或3個基取代之3員至6員雜環烷基，或(iii)該等R13基係與他們所結合之原子一起形成選自(C3-C6)環烷基及視需要經選自鹵及C1-C4烷基之1個、2個或3個基取代之3員至6員雜環烷基的環狀結構，特別是環丙基、四氫吡喃基、哌啶基或N-甲基哌啶基。
特別地，R2可為(CH2)pC(R13)2(CH2)qQ，其中， Q係(NR4)nSO2R4、OH或CN，特別地，其中，Q係SO2R4；其中，p與q係獨立為0、1或2；以及，其中，(i)R13係獨立選自H及(C1-C4)烷基組成之群組，特別地，其中，兩個R13基皆為H，其中，兩個R13基皆為甲基，或(ii)一個R13係選自H及(C1-C4)烷基組成之群組，且另一R13係與R4(若存在)一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之 3員至6員雜環烷基，或(iii)該等R13基係與他們所結合之原子一起形成選自(C3-C6)環烷基及視需要經選自鹵、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基及C(O)O-C1-C4烷基之1個、2個或3個基取代之3員至6員雜環烷基的環狀結構，特別是環丙基、環丁基、四氫吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶基或N-乙氧羰基哌啶基。
或者，R2可選自NR3SO2R3。
於本發明之本方面及其他方面，R3可為H或視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C4)烷基，特別是H或(C1-C4)烷基，更特別是H或Me。
於本發明之某些方面，R4可為視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C4)烷基或視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C3-C6)環烷基。特別地，R4可為甲基、環丙基或三氟甲基。
於本發明之又一方面，R2係選自(NR4)nSO2R4、烷基、環烷基、芳基及雜芳基，其中，烷基、環烷基、芳基及雜芳基係經(NR4)nSO2R4取代，
以及，其中，烷基與環烷基係進一步視需要經獨立選自鹵、CN、COOR4、CF3、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代；或經兩個取代基取代，該等取代基係位於單一原子上並與他們所結合之碳一起形成視需要經選自鹵及C1-C4烷基之1個、2個或3 個基取代的環烷基，以及，其中，芳基與雜芳基係進一步視需要經獨立選自鹵、CN、COOR4、CF3、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代。
於本發明之又一方面，R2係選自NR3SO2R3、烷基、環烷基、芳基及雜芳基，其中，烷基、環烷基、芳基及雜芳基係經(NR4)nSO2R4取代，以及，其中，烷基與環烷基係進一步視需要經獨立選自鹵、CN、COOR4、CF3、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代；或經兩個取代基取代，該等取代基係位於單一原子上並與他們所結合之碳一起形成環烷基或雜環烷基，該環烷基及雜環烷基兩者係視需要經選自鹵、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基及C(O)O-C1-C4烷基之1個、2個或3個基取代，以及，其中，芳基與雜芳基係進一步視需要經獨立選自鹵、CN、COOR4、CF3、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代。
舉例而言，R2係選自NR3SO2R3、烷基、環 烷基、芳基及雜芳基，其中，烷基、環烷基、芳基及雜芳基係經(NR4)nSO2R4取代，以及，其中，烷基、環烷基、芳基及雜芳基係進一步視需要經獨立選自鹵、CN、CF3、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基的1個或2個取代基取代。
式(I)之化學物質中，必要手性中心(亦即，與-(CH)m-基相鄰之手性中心)的立體化學組態可為S。特別地，當n為1時，關於該手性中心之立體化學組態可為S。更特別地，當m為1時，關於該手性中心之立體化學組態可為S。
關於該手性中心之立體化學組態可為R。特別地，當n為2時，關於該手性中心之立體化學組態可為R。更特別地，當m為2時，關於該手性中心之立體化學組態可為R。
於一方面，本發明係包含選自下列所組成之群組的化合物：
及其互變異構物、藥學可接受之鹽、溶劑合物、及立體異構物。
治療性應用
如前述，本發明之化學物質係ATR之有效及選擇性抑製劑。因此，他們可用於治療ATR之過活化為致病因素或ATR活性係不健康細胞存活之特別必要者的疾病狀況。
據此，本發明係提供用於醫藥的式(I)之化合物。
本發明亦提供式(I)之化合物於製造用於治療或預防牽涉ATR活性之疾病或狀況之藥劑的用途。
本發明亦提供式(I)之化合物於治療或預防牽涉ATR活性之疾病或狀況的用途。
本發明亦提供治療牽涉ATR活性之疾病或狀況的方法，係包含向有此需要之對象給藥治療有效量的式(I)之化合物。
一方面，該牽涉ATR活性之疾病或狀況係 癌症。
一方面，該牽涉ATR活性之疾病或狀況係 肺癌、***癌、黑色素瘤、卵巢癌、乳腺癌、子宮內膜癌、腎癌、胃癌、肉瘤、頭頸部癌、中樞神經系統之腫瘤及其轉移，亦用於治療患有急性髓性白血病之患者。
其他牽涉ATR活性之疾病或狀況係包括， 但不限於，血液性惡性腫瘤如白血病、多發骨髓瘤如霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤(包括外膜細胞淋巴瘤)、及骨髓發育不良症候群；以及實體腫瘤及其轉移如乳腺癌，肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌(SCLC)、鱗狀細胞癌)，子宮內膜癌，中樞神經系統之腫瘤如神經膠質瘤、胚胎發育不良性神經上皮腫瘤、多形性神經膠質母細胞瘤、混合性神經膠質瘤、神經管胚細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經胚細胞瘤、胚細胞瘤及畸胎瘤，消化道之癌症如胃癌、食道癌、肝細胞(肝)癌、膽管癌、結直腸癌、小腸癌、胰腺癌，皮膚之癌症如黑色素瘤(特別是轉移性黑色素瘤)，甲狀腺癌，頭頸部之癌症及唾液腺癌、***癌、睾丸癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、外陰癌、膀胱癌、腎癌(包括腎細胞癌、透明細胞癌及嗜酸性細胞瘤)，鱗狀細胞癌，肉瘤如骨肉瘤、軟骨肉瘤、平滑肌肉瘤、軟組織肉瘤、尤恩氏肉瘤、胃腸道間質腫瘤(GIST)、卡波西氏肉瘤，及兒科癌症如橫紋肌肉瘤及神經胚細胞瘤。
本發明之化學物質可與其他治療劑組合給 藥。特別地，本發明之化學物質可與細胞毒素劑組合給藥。 當採用組合治療時，本發明之化學物質及所屬組合劑可存在於相同或不同之藥物組成物中，並可單獨給藥、依序給藥或同步給藥。本發明之化學物質及其他治療劑可以任意比例存在於組合中，舉例而言，該組合產品可含有自0.01wt%至99.99wt%的本發明之化學物質，且可同樣含有自0.01wt%至99.99wt%之其他治療劑。
用於組合之適宜之劑係包括下列： (i)抗增生藥/抗癌藥及其組合，如用於內科腫瘤學中者如烷基化劑(舉例而言，順鉑、卡鉑、環磷醯胺、氮芥劑、黴法蘭、氯芥苯丁酸、馬裡蘭(busulphan)及亞硝基脲)；抗代謝藥(舉例而言，抗葉酸劑如氟嘧啶類之5-氟尿嘧啶及替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、阿糖胞苷、羥脲及吉西他濱(gemcitabine))；抗腫瘤抗生素(舉例而言，蒽環黴素類之阿德力黴素、博萊黴素(bleomycin)、鏈黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、去甲氧基柔紅黴素(idarubicin)、絲裂黴素-C、放線菌素及光神黴素(mithramycin))；抗有絲***劑(舉例而言，長春花生物鹼類之長春新鹼、長春鹼、去乙醯基長春醯胺(vindesine)及長春瑞濱(vinorelbine)，及類紫杉醇類之紫杉醇(paclitaxel)及泰素帝(taxotere))；以及拓撲異構酶抑製劑(舉例而言，表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)類之表鬼臼毒素吡喃葡糖苷(etoposide)及表鬼臼毒素噻吩糖苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、托泊替康(topotecan)及喜樹鹼)； (ii)細胞生長抑製劑如抗***藥(舉例而言，三苯氧胺(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬(raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)及碘昔芬(iodoxyfene))、***受體負調節劑(舉例而言，氟維司群(fulvestrant))、抗雄激素劑(舉例而言，比卡魯胺(bicalutamide)、氟他米特(flutamide)、尼魯米特(nilutamide)及醋酸環妊酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(舉例而言，戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)及布舍瑞林(buserelin))、孕激素(舉例而言，醋酸甲地孕酮(megestrol acetate))、芳香化酶抑製劑(舉例而言，阿納托唑(anastrozole)、來曲唑(letrozole)、氟氯唑(vorazole)及依西美坦(exemestane))及5 α-還原酶之抑製劑如非那司提(finasteride)； (iii)抗侵入劑(舉例而言，c-Src激酶家族抑製劑類之4-(6-氯-2,3-亞甲二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧喹唑啉(AZD0530；第01/94341號國際專利申請案)及N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羥基乙基)哌-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基胺基}噻唑-5-甲醯胺(達沙替尼(dasatinib)，BMS-354825；J.Med.Chem.2004,47,6658-6661)，以及金屬蛋白酶抑製劑類之馬馬司他(marimastat)及尿激酶血漿蛋白原活化劑抑制物官能之抑製劑)； (iv)生長因子官能之抑製劑：舉例而言，此等抑製劑係包括生長因子抗體及生長因子受體抗體(舉例而言，抗 -erbB2抗體曲妥珠單抗[HerceptinTM]及抗-erbB1抗體西妥昔單抗[C225])；此等抑製劑亦包括，舉例而言，酪胺酸激酶抑製劑，如表皮生長因子家族之抑製劑(舉例而言，EGFR家族酪胺酸激酶抑製劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼(gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄洛替尼(erlotinib)，OSI-774)及6-丙烯醯胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033)及erbB2酪胺酸激酶抑製劑如拉帕替尼(lapatinib))，肝細胞生長因子家族之抑製劑，血小板衍生型生長因子之抑製劑如伊馬替尼(imatinib)，絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑製劑(舉例而言，Ras/Raf訊號抑製劑如法尼基轉移酶抑製劑，舉例而言，索拉非尼(sorafenib)(BAY 43-9006))，以及透過MEK及/或透過PI3K、mTOR及AKT激酶途徑之細胞訊號傳導的抑製劑； (v)抗血管生成劑，如彼等抑制血管內表皮生長因子之效應者，[舉例而言，抗血管內皮細胞生長因子抗體貝伐單抗(AvastinTM)及VEGF受體酪胺酸激酶抑製劑如4-(4-溴-2-氟苯胺基丙酸)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651號專利中之實施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO 00/47212號專利之實施例240)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK787；WO 98/35985號專利)及SU1 1248(舒尼替尼(sunitinib)；WO 01/60814號專利)、以及藉 由其他機制作用之化合物(舉例而言，利諾胺(linomide)、整合素α v β 3官能之抑製劑及血管抑制素)]； (vi)血管損傷劑如考布他汀(combretastatin)A4及在WO 99/02166號、WO 00/40529號、WO 00/41669號、WO 01/92224號、WO 02/04434號及WO 02/08213號專利申請案中揭露之化合物； (vii)反義治療，舉例而言，彼等導向上文列述之靶點(target)者，如ISIS 2503，其係抗-ras反義劑； (viii)基因治療途徑，包括替代畸變基因如畸變p53或畸變BRCA1或BRCA2之途徑，GDEPT(基因指向性酶前藥治療)途徑如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌脫硝酶者，以及增加患者對於化療或放療耐受性之途徑如抗多藥基因治療； (ix)免疫治療途徑，包括增加患者腫瘤細胞之免疫原性的體外及體內途徑如使用細胞介素如介白素-2、介白素-4或粒細胞-巨噬細胞群落刺激因子進行轉染，降低T-細胞反應性缺失之途徑，使用經轉染之免疫細胞如經細胞介素轉染之樹狀細胞的途徑，使用經細胞介素轉染之腫瘤細胞線的途徑，以及使用抗遺傳抗體之途徑；以及 (x)允許翻轉癌變過程之表觀遺傳改變的染色質修飾劑，舉例而言，DNA去甲基劑如5’-氮雜胞苷及定西他濱(decitabine)(5-氮雜-2’-脫氧胞苷，dezocitidine)及脫乙醯酶抑製劑如伏立諾他(vorinostat)(辛二醯苯胺氧肟酸，Zolinza)及酯肽(羅咪酯肽(romidepsin)，Istodax)。
根據本發明之又一方面，係提供組合產品，其係包含：(A)如本文中前述定義之式(I)之化合物，或其藥學可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物；以及(B)可用於治療癌症及/或增生性疾病之另一治療劑，其中，(A)與(B)成份之每一者係與藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載體(carrier)配製成為混合物。
此等組合產品係慮及本發明之化合物與其他治療劑聯合給藥，並可因此或以獨立製劑存在，其中，至少一種製劑係包含本發明之化合物且至少一種製劑係包含其他治療劑，或可作為組合製劑(亦即，製劑化)存在(亦即，作為包括本發明之化合物及其他治療劑之單一製劑形式存在)。
因此，復提供：(1)一種藥物製劑，係包括如本文中前述定義之式(I)之化合物或其藥物可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，可用於治療癌症及/或增生性疾病之另一治療劑，以及藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載體；以及(2)包含下列成份之部份的套組：(a)藥物製劑，係包括如本文中前述定義之式(I)之化合物或其藥物可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物，其係與藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載體混合；以及(b)藥物製劑，係包括可用於治療癌症及/或增生性疾病之另一治療劑，其係與藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載 體混合，成份(a)與成份(b)係各自提供為適用於與另一者聯合給藥之形式。
本發明復提供製備本文中前述定義之組合產品的製程，該製程係包含將本文中前述定義之式(I)之化合物或其藥學可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物與可用於治療癌症及/或增生性疾病之另一治療劑以及至少一種藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載體聯合至一起。
藉由「聯合至一起」，吾等係意指令兩種成份適用於彼此聯合給藥。
因此，關於製備本文中前述定義之部份的套組，藉由將兩種成份與彼此「聯合至一起」，吾等之意係包括該部份之套組的兩種成份可為：(i)作為獨立製劑提供(亦即，彼此獨立)，其係依序接著一起彼此共同用於組合治療；或(ii)作為「組合包裝」而呈獨立成份包裝在一起而同時存在，再共同用於組合治療。
定義
術語「烷基」係包括飽和烴殘基，其係包括：1個至10個碳原子(C1-C10)、或1個至6個碳原子(C1-C6)、或1個至4個碳原子(C1-C4)之直鏈基。此等烷基之實例係包括，但不限於，C1(甲基)、C2(乙基)、C3(丙基)及C4(丁基)。
自3個至10個(亦即，界於3個與10個之間)碳原子 (C3-C10)、或最多7個碳原子(C3-C7)、或最多4個碳原子(C3-C4)之分支鏈基。此等烷基之實例係包括，但不限於，C3(1-甲基乙基)、C4(1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基)及C5(1,1-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、戊-2-基、戊-3-基)。
其各可如上述視需要經取代。
除特別指出者，鹵係選自F、Cl、Br及I；特別地，鹵係F。
環烷基係定義如上。環烷基可含有自3個至10個碳原子，或自4個至10個碳原子，或自5個至10個碳原子，或自3個至6個碳原子。適宜之單環狀環烷基的實例係包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。適宜之雙環狀環烷基的實例係包括十氫萘及八氫-1H-茚。環烷基可與芳基稠合。當與芳基稠合時，適宜之環烷基的實例係包括二氫茚基及1,2,3,4-四氫萘基。
雜環烷基係C-鏈結或N-鏈結之3員至10員飽和單環或雙環，其中，所述雜環烷基環可含有獨立選自S、N及O之1個、2個、3個或4個雜原子，其中，該環中之N或S原子可經氧取代以形成N-氧化物、碸或亞碸基。適宜之雜環烷基的實例係包括四氫噻吩及，特別地，氧雜環丙基、氮雜環丙基、氮雜環丁基、四氫呋喃基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、N-甲基哌啶基、嗎啉基、N-甲基嗎啉基、哌基、N-甲基哌基、氮雜環庚基、氮雜環庚基(oxazepanyl)及二氮雜環庚基。
芳基係如上文定義。典型地，芳基係視需 要經1個、2個或3個取代基取代。視需要之取代基係選自上文闡明者。適宜之芳基的實例係包括苯基及萘基(各自視需要如上述經取代)。
雜芳基係如上文定義。典型地，雜芳基係 含有5個、6個、9個、10個、12個、13個或14個環成員，其中，1個、2個、3個或4個環成員係獨立選自O、S及N。於一態樣中，雜芳基可為5員、6員、9員或10員，如5員單環、6員單環、9員稠環雙環或10員稠環雙環。
單環雜芳基係包括含有5個至6個環成員之 雜芳基，其中，1個、2個、3個或4個環成員係獨立選自O、S及N。
適宜之雜芳基的實例係包括吲唑基、吡咯 并吡啶基，以及，特別地，噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、***基、二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并***基、喹啉基及異喹啉基(視需要如上述經取代)。
術語「C-鏈結」，如在「C-鏈結雜環烷基」 中，係意指該雜環烷基通過環碳原子加入該分子之餘留部分。
術語「N-鏈結」，如在「N-鏈結雜環烷基」 中，係意指該雜環烷基通過環氮原子加入該分子之餘留部分。
術語「O-鏈結」，如在「O-鏈結烴殘基」中， 係意指該烴殘基通過氧原子加入該分子之餘留部分。
「藥學可接受之鹽」係意指生理學或毒理 學可耐受之鹽，包括，當適當時，藥學可接受之鹼加成鹽類及藥學可接受之酸加成鹽類。舉例而言，(i)若本發明之化合物含有一個或多個酸性基如羧基，其可形成的藥學可接受之鹼加成鹽類係包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及銨鹽，或與有機胺類如二乙胺、N-甲基-還原葡萄糖胺、二乙醇胺或胺基酸(如，離胺酸等)形成之鹽類；(ii)若本發明之化合物含有鹼性基如胺基，其可形成的藥學可接受之酸加成鹽類係包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、乙磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、萘二磺酸鹽、馬來酸鹽、己二酸鹽、富馬酸鹽、馬尿酸鹽、樟腦酸鹽、昔萘酸鹽(xinafoate)、對乙醯胺基苯甲酸鹽、二羥基苯甲酸鹽、羥基萘甲酸鹽、琥珀酸鹽、抗壞血酸鹽、油酸鹽、硫酸氫鹽等。
亦可形成酸及鹼之半鹽，舉例而言，硫酸 半鹽及鈣半鹽。
對於適宜之鹽類的回顧，參見Stahl及 Wermuth之《藥用鹽類手冊：特性、選擇及用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection and Use)》(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
「前藥」係意指可藉由新陳代謝(如，藉由 水解、還原或氧化)手段於體內轉化為本發明化合物的化合物。適宜用於形成前藥的基係揭示於The Practice of Medicinal Chemistry,2nd Ed.pp561-585(2003)及F.J.Leinweber,Drug Metab.Res.,1987,18,379中。
本發明之化學物質可以未溶劑化及溶劑化 兩種形成存在。本文中，術語「溶劑合物」係用以揭示一種分子錯合物，其係包含本發明之化合物及化學計量之一種或多種藥學可接受之溶劑分子如乙醇。當該溶劑為水時，係使用術語「水合物」。
本發明之化學物質存在一種或多種幾何、 光學、鏡像異構、非鏡像異構及互變異構形式，包括，但不限於，順式及反式、E-式及Z-式、R-型、S-型及內消旋型、酮型及烯醇型。除非另有闡述者，特定之化合物係包括全部此等異構物形式，包括其外消旋混合物及其他混合物。若適當，可藉由應用或調整習知方法(如，色層分析技術及再結晶技術)將此等異構物自其混合物分離。若適當，此等異構物可藉由應用或調整習知方法(如，不對稱合成)製備之。
於本發明之語境中，本文中引用之「治療」 係包括治癒性、緩和性及預防性治療。
常規方法
為了選擇用於指定跡象的最適當之劑型及給藥途徑，應評估式(I)之化學物質的生物藥學特性如溶解度及溶液安定性(跨pH)、滲透性等。他們可單獨給藥、或與一種或 多種其他本發明之化學物質組合給藥、或與一種或多種其他藥物(或其任意組合)組合給藥。通常，他們將作為與一種或多種藥學可接受之賦形劑聯合之製劑而給藥。本文中，術語「賦形劑」係用以敘述本發明之化合物以外的任意成份，其可賦予該製劑以官能性特徵(亦即，藥物釋放速率控制)及/或非官能性特徵(亦即，加工助劑或稀釋劑)。賦形劑之選擇將很大程度上取決於諸如特定之給藥模式、賦形劑對溶解度及安定性之影響、以及劑型之天然特性等因素。
擬作為藥用的本發明之化學物質可作為固 體或液體，如片劑、膠囊或溶液而給藥。適用於遞送本發明之化學物質的藥物組成物及其製備方法對於彼等熟識該技藝者係清晰明瞭。此等組成物及其製備方法可於，舉例而言，Remington’s Pharmaceutical Sciences,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)中找到。
據此，本發明係提供包含式(I)之化合物及 藥學可接受之載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組成物。該式(I)之化合物(或其藥學可接受之鹽、溶劑合物或立體異構物)、及該藥學可接受之載體、稀釋劑或賦形劑可以任意比例存在於該組成物中。舉例而言，該藥物組成物可含有自0.01wt%至99.99wt%的式(I)之化合物，且可同樣含有自0.01wt%至99.99wt%之藥學可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。 若m為1，則式(I)之化合物的(S)鏡像異構物可以90%或更高之鏡像異構過量，較佳95%或更高之鏡像異構過量，存 在於該組成物中。若m為2，則式(I)之化合物的(R)鏡像異構物可以90%或更高之鏡像異構過量，較佳95%或更高之鏡像異構過量，存在於該組成物中。
本發明之化學物質亦可直接給藥至血流 內、皮下組織內、肌肉內或內部器官內。適宜之非經口給藥手段係包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下給藥。適宜之用於非經口給藥的裝置係包括針(包括微型針)注射器、無針注射器及滴注技術。
非經口製劑典型係水性溶液或油性溶液。 若該溶液為水性，則賦形劑係諸如糖類(包括，但不限於，葡萄糖、甘露醇、山梨醇等)、鹽類、碳水化合物類及緩衝劑類(較佳係pH 3至9)，但是，對於某些應用，他們可更適宜地配製為無菌非水性溶液或作為用於與適宜之賦形(vehicle)如無菌、無熱原之水聯合使用的乾燥形式。
非經口製劑可包括衍生自可降解聚合物如 聚酯(亦即，聚乳酸、聚交酯、聚交酯-共-乙交酯、聚己內酯、聚羥基丁酸酯)、聚原酸酯類及聚酐類的植入物。此等製劑可通過外科手術切口給藥至皮下組織中、肌肉組織中或直接給藥至特定器官內。
於無菌條件下如藉由凍乾製備非經口製 劑，可使用彼等熟識該技藝者習知之標準醫藥技術施行。
可藉由使用適當之製劑技術增加用於非經 口溶液製劑中之式(I)化學物質的溶解度，如併入共溶劑及 /或溶解度增強劑如界面活性劑、膠束結構及環糊精。
於一態樣中，本發明之化學物質可經口給 藥。經口給藥可涵蓋吞嚥，故該化合物進入消化道，及/或經口頰、經舌或經舌下給藥，藉此，化合物自口腔直接進入血流。
適用於經口給藥之製劑係包括固體栓劑、 固體微粒、半固體及液體(包括多相或分散系)如片劑；含有多顆粒或奈米顆粒、液體、乳液或粉末之軟膠囊或硬膠囊；菱形劑(包括充填有液體者)；咀嚼劑；凝膠劑；快速分散劑型；膜劑；卵型劑；噴霧劑；及或頰/黏膜貼劑。
適用於經口給藥之製劑亦可設計為以立即 釋放方式或速率維持方式遞送本發明之化學物質，其中，該釋放概況可經延遲、暫停、控制、維持，或經延遲並維持，或以優化該化學物質之治療效力的方式修飾。以速率維持方式遞送化學物質之手段係該技藝中習知者，且係包括可與該化學物質配合以控制器釋放的緩釋聚合物。
速率維持聚合物之實例係包括可降解聚合 物及不可降解聚合物，其可用以藉由擴散或藉由擴散與聚合物浸蝕之組合而釋放該化學物質。速率維持聚合物之實例係包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、黃原膠(xanthum gum)、聚甲基丙烯酸酯、聚氧乙烯及聚乙二醇。
液體(包括多相及分散系)製劑係包括乳 液、溶液、糖漿及酏劑。此等製劑可作為填料存在於軟膠囊或硬膠囊(舉例而言，由明膠或羥丙基甲基纖維素作成)中，且典型係包含載體如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適宜之油，以及一種或多種乳化劑及/或懸浮劑。液體製劑亦可藉由固體之復水如自小袋復水而製備。
本發明之化學物質亦可用於快速溶解、快 速崩解之劑型，如彼等於Liang and Chen,Expert Opinion in Therapeutic Patents,2001,11(6),981-986中揭示者。
片劑之製劑係於H.Lieberman及L.Lachman 於Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1,(Marcel Dekker,New York,1980)中探討。
對於向人類患者給藥，本發明之化學物質 的日總劑量典型係自0.01mg至1000mg之範圍，或自0.1mg至250mg，或自1mg至50mg，當然，取決於給藥之模式。
該總劑量可單劑給藥或分為多劑給藥，且 可遵醫囑而落於本文所給出的典型範圍之外。此等劑量係基於具有約60公斤(kg)至70kg平均體重之人類對象。醫生將能輕易地確定體重在此範圍之外的對象如幼兒及老人的給藥劑量。
合成方法
本發明之化學物質可根據下述反應式及實施例之過程使用適當之材質製備，且係藉由下文提供之具體實施例進一步例示性說明。此外，藉由使用本文所揭示之過程，具 有該技藝通常知識之人士可輕易地製備其他落入本文主張之本發明範疇內的化學物質。惟，於該等實施例中列舉說明之化學物質不應解釋為僅形成本發明所慮及之種類。該等實施例進一步詳細列舉說明本發明之化學物質的製備。 彼等熟識該技藝者將輕易地理解，下述製備過程之條件及製程之習知改變亦可用以製備此等化學物質。
本發明之化學物質可以其藥學可接受之鹽的形式分離，如先前於上文中揭示者。
於製備本發明之化學物質中使用之中間體，可能必需保護其反應性官能基(如，羥基、胺基、巰基(thio)或羧基)，以避免他們非所欲地參與形成該化學物質的反應。可使用傳統之保護基如T.W.Greene及P.G.M.Wuts於《有機化學中的保護基》(Protective groups in organic chemistry,John Wiley and Sons,4th Edition,2006)中揭示者。舉例而言，通常適用於本文中之胺基保護基係第三丁氧基羰基(Boc)，其容易藉由以酸如三氟乙酸或氯化氫於有機溶劑如二氯甲烷中處理而移除。或者，該胺基保護基可為苯甲氧基羰基(Z)，其可藉由鈀催化劑於氫氣氛下氫化而移除；或9-茀基甲氧基羰基(Fmoc)，其可藉由二級有機胺類如二乙胺或哌啶於有機溶劑中的溶液而移除。羧基典型係保護為酯類如甲酯、乙酯、苯甲酯或第三丁酯，其全部可在鹼類如氫氧化鋰或氫氧化鈉的存在下藉由水解而移除。苯甲基保護基亦可藉由鈀催化劑在氫氣氛下氫化而移除，而第三丁基亦可藉由三氟乙酸移除。或者，三氯乙酯 保護基係於乙酸中使用鋅移除。適用於本文中之羥基保護基通常係甲基醚，去保護條件係包含在48% HBr水溶液中回流1至24小時，或藉由與三溴硼烷於二氯甲烷中攪拌1至24小時而去保護。或者，若羥基被保護為苯甲基醚，則去保護條件係包含以鈀催化劑於氫氣氛下氫化。
根據通式(I)之化學物質可使用傳統合成方法製備，舉例而言，但不限於，反應式1所指之路徑。
於反應式1中，*係表示手性中心。
製造其他根據式(I)之化合物的方法係熟識該技藝之人士所明晰者。
第1(A)至(H)、(J)、(K)圖係顯示實施例1、實施例2、實施例3及實施例11之化學物質對活體細胞中ATR的抑制，以及ATR抑製劑咖啡因的效果。
第2(A)圖係顯示實施例1及實施例2之化學物質單獨或與羥脲(HU)組合於染色質結合RPA之量的效果。第2(B)圖係顯示實施例3及實施例11之化學物質於染色質結合RPA之量的效果。
第3(A)圖係顯示，透過G2/M查核點，實施例1及實施例2之化學物質單獨或與HU組合在細胞進程上的效果。第3(B)圖係顯示，透過S相，實施例3及實施例11之化學物質於細胞進程上的效果。
第4(A)圖係顯示，實施例1及實施例2之化學物質單獨或與HU組合在DNA修復蛋白53BP1之細胞核聚焦點之形成的效果。第4(B)圖係顯示，實施例3及實施例11之化學物質在DNA修復蛋白53BP1之細胞核聚焦點之形成的效果。
第5圖係顯示實施例11之化學物質在藥物動力學概況的效果。
第6圖係顯示實施例3之化學物質在藥物動力學概況 的效果。
第7圖係顯示實施例11於經靜脈注射E μ myc淋巴瘤細胞之小鼠體內腫瘤體積的效果。
第8圖係顯示實施例3於經靜脈注射E μ myc淋巴瘤細胞之小鼠體內腫瘤體積的效果。
[實施例]
本發明係藉由下列非限制性合成實施例、特徵及生物學測試而例示說明，其中，係使用下列縮寫及定義：後文中，術語「DCM」係意指二氯甲烷，「CHCl3」係意指氯仿，「MeOH」係意指甲醇，「EtOH」係意指乙醇，「EtOAc」係意指乙酸乙酯，「THF」係意指四氫呋喃，「AcCN」係意指乙腈，「DMAP」係意指4-二甲胺基吡啶，「DIPEA」係意指二異丙基乙基胺，「DMF」係意指二甲基甲醯胺，「DME」係意指二甲氧基乙烷，「DMA」係意指二甲基乙醯胺，「DMSO」係意指二甲基亞碸，「Et2O」係意指***，「Hex」係意指己烷，「EtOAc」係意指乙酸乙酯，「BA/BE」係意指硼酸/硼酸酯，「Pd(PPh3)4」係意指肆(三苯基膦)鈀，「Pd(Ph3P)2Cl2」係意指二氯雙(三苯基膦)鈀(II)，「Pd(dppf)Cl2.DCM」係意指二氯化1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵鈀(II)，二氯甲烷錯合物，「CDI」係意指羰基二咪唑，「Na2SO4」係意指硫酸鈉，「MgSO4」係意指硫酸鎂，「K2CO3」係意指碳酸鉀，「Na2CO3」係意指碳酸鈉， 「NaHCO3」係意指碳酸氫鈉，「NaH」係意指氫化鈉，「TEA」係意指三乙胺，「POCl3」係意指三氯氧磷，「TFA」係意指三氟乙酸，「TBAF」係意指氟化四(丁基)銨，「sat.」係意指飽和，「aq.」係意指水性，「Ar」係意指氬，「HPLC」係意指高效液相色層分析，「tR」係意指滯留時間，「MS」係意指質譜，「TLC」係意指薄層色層分析，「Rf」係意指阻滯因子，「g」係意指公克，「mmol」係意指毫莫耳，「eq」係意指當量，「mL」係意指毫升，「min」係意指分鐘，「h」係意指小時，「rt」係意指室溫。
特徵
NMR譜係於配備5mm QXI 700 S4反相、Z-梯度單元及變溫控制器之Bruker Avance II 300色譜儀及Bruker Avance II 700色譜儀上記錄。
HPLC量測係使用來自安捷倫技術公司 (Agilent Technologies)之包含具脫氣機之泵浦(雙泵)、自動取樣器、柱爐、二極體陣列偵檢器(DAD)及於下文代表性方法中說明之管柱的HP 1100實施。來自該管柱之流體係分流至MS光譜儀。該MS偵檢器係配置有電噴霧離子化源或API/APCI。使用氮氣作為霧化氣體。使用ChemStation LC/MSD quad軟體實施資料獲取。
HPLC方法1(LC-MS1)：於Gemini-NX C18(100×2.0mm；5um)上進行反相HPLC，溶劑A：具0.1%甲酸之水；溶劑B：具0.1%甲酸之乙腈。梯度：8min內，5% B至100% B，50℃，DAD。
HPLC方法2(LC-MS2)：於Gemini-NX C18(100×2.0mm；5um)上進行反相HPLC，溶劑A：具0.1%甲酸之水；溶劑B：具0.1%甲酸之乙腈。梯度：8min內，50% B至100% B，50℃，DAD。
HPLC方法3(LC-MS3)：於Gemini-NX C18(100×2.0mm；5um)上進行反相HPLC，溶劑A：具0.1%甲酸之水；溶劑B：具0.1%甲酸之乙腈。梯度：8min內，5% B至40% B，50℃，DAD。
HPLC方法4(LC-MS4)：於Gemini C18 column(50×2mm,3um)上進行反相HPLC；溶劑A：具0.1%甲酸之水；溶劑B：具0.1%甲酸之乙腈。梯度：4min內，10% B至95% B，流速0.5mL/min，之後，2min，100% B，流速0.8mL/min，溫度控制為50℃，DAD。
HPLC方法5(LC-MS5)：於Gemini C18 column(50×2mm,3um)上進行反相HPLC；溶劑A：具10mM碳酸氫銨之水；溶劑B：乙腈。梯度：3min內，20% B至100% B，流速0.5mL/min，之後，2min，100% B，流速0.8mL/min，溫度控制為40℃，DAD。
HPLC方法6(LC-MS6)：於Gemini-NX C18(100×2.0mm；5um)上進行反相HPLC，溶劑A：具0.1%甲酸之水；溶劑B：具0.1%甲酸之乙腈。梯度：8min內，0% B至30% B，50℃，DAD。
「實測質量」係指HPLC-MS中偵檢到之最大豐度的同位素。
光學值：光學值係於具有長度為1公寸(1dm)之單元的數位Perkin Elmer 241中量測。
實施例1
將中間體X(100mg,0.30mmol)與吲哚-4-硼酸頻那醇酯(90mg,0.37mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(ii)(40mg)及Na2CO3之2M水溶液(0.4mL)於二烷(2mL)的混合物於高壓管中加熱3h。將暗色混合物冷卻至rt，以水(20mL)稀釋，以EtOAc(2×15mL)萃取。有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。粗產物藉由快速管柱層析(Isolute Si II 5g)純化，首先以EtOAc/環己烷溶劑(以EtOAc計，自50%至100%)洗脫(elution)，再以NH3的7M MeOH/DCM(以NH3計，自0%至10%)洗脫。所需產物回收為奶油狀固體，其與***研磨若干次以獲得12mg之實施例1。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.89(d,J=7.4Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.36(d,J=2.8Hz,1H),7.24(d,J=2.8Hz,1H),7.11(t,J=7.8Hz,1H),4.53(d,J=12.6Hz,1H),4.33(d,J=10.9Hz,1H),4.00(d,J=11.4Hz,1H),3.89-3.82(m,2H),3.70(d,J=9.8Hz,1H),3.50(t,J=10.6Hz,1H),3.19-3.02(m,2H),2.89(s,3H),1.83(s,3H),1.81(s,3H)。
LC-MS1：tR=4.88min，M+1=429.0。
中間體X
將第三丁醇鈉(35mg,0.3mmol)及MeI(20μL,0.3mmol)加入經冷卻(-5℃)之中間體IX(100mg,0.3mmol)的DMF(1mL)溶液中。攪拌10min後，加入更多第三丁醇鈉(35mg,0.3mmol)及MeI(35μL,0.3mmol)。將所得混合物於0℃攪拌1h並於rt攪拌3h。該混合物以DCM(5mL)稀釋，以HCl之1M水溶液(2×15mL)洗滌。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。所回收之黃色殘質即為所需產物X(75mg)，其不經進一步純化而使用。
中間體IX
將中間體VIII(800mg,2.1mmol)與甲烷亞磺酸鈉(200mg,3.8mmol)之混合物於DMF(8mL)中於rt攪拌2h。藉由加入Na2SO3之1M溶液而粹滅(quench)該混合物。該混合物以DCM(3×25mL)萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥， 真空濃縮，留下作為奶油狀固體之所需產物，中間體IX(550mg)。
中間體IX亦可直接自中間體VI及VII合成。將VI及VII(400mg)與甲烷亞磺酸鈉(150mg,1.4mmol)之混合物於AcCN/DMF(10mL,4：1)中於80℃加熱18h。藉由加入飽和Na2S2O3水溶液而粹滅該反應混合物，以DCM(3×20mL)萃取三次。合併之有機層以Na2SO4乾燥，真空濃縮。奶油狀固體中間體IX(320mg)，不另外純化而用於下一步驟。
中間體VIII
將VI與VII(800mg)之混合物與碘化鋰(730mg,5.4mmol)的混合物於二烷(6mL)中加熱回流3h。將該混合物冷卻至rt，加入水及鹽水。該混合物以EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。所得產物為中間體VIII(1g，定量)，不另外純化而進一步使用。
中間體VI及VII
將甲烷磺醯氯(0.290mL,3.7mmol)逐滴加入具有TEA(0.650mL,4.6mmol)之中間體V(800mg)的DCM(20mL)溶液中。將所得混合物於rt攪拌1h，藉由加入飽和NaHCO3溶液而粹滅。分離不同層，以DCM(3×15mL)萃取水層。合併之有機層以鹽水(30mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。所獲殘質(800mg)為中間體VI與VII之混合物，但其係不經額外之純化而進一步用於下一步驟中。
中間體V
將硼氫化鋰之2M THF(1mL)溶液加入兩種冷卻至0℃之中間體IV(400mg,1.4mmol)的THF(40mL)溶液中。將所得混合物於0℃攪拌15min，並於rt攪拌1h。藉由加入水粹滅兩種混合物，混合，以EtOAc(3×50mL)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。獲得為白色固體之所需產物中間體V(800mg)，不經額外之 純化而用於下一步驟中。
中間體III、IV
將中間體II(1.860g,5.7mmol)之THF(280mL)溶液加入一鍋NaH(60%之礦物油懸浮液，276mg)中。將所得混合物於60℃攪拌5h，加入更多NaH(60mg)，繼續加熱3h。將該混合物冷卻至rt，藉由加入水/冰粹滅之，於旋轉蒸發器中部份地移除溶劑。該混合物以一些水稀釋，以EtOAc(3×20mL)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。
粗產物與MeOH研磨，過濾，真空濃縮濾液。藉由快速管柱層析純化濾液，以EtOAc/環己烷溶劑(以EtOAc計，自25%至100%)洗脫，但回收非常少量之所需產物IV(30mg)。
水層經酸化並以DCM(3×50mL)萃取。合併之有機層以Na2SO4乾燥並真空濃縮，留下白色固體，其獲得中間體III(1.2g)。
將(三甲基矽基)重氮甲烷之2M THF(3mL)溶液加入中間體III(500mg)於MeOH(25mL)中的懸浮液中。將所得混合物於rt攪拌3h，加入更多的三甲基矽基重氮甲烷的2 M THF(2.5mL)溶液。繼續於rt攪拌5h。藉由加入水而粹滅反應，合併，以EtOAc(2×50mL)萃取。合併之有機層以鹽水(20mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮，留下作為輕奶油狀固體之所需產物中間體IV(740mg,70%)。 中間體IV亦可自中間體II合成，使用碳酸銫作為鹼在AcCN中加熱直至反應完全。
中間體II
將I(1.5g,6.2mmol)與(rac)3-羥基甲基嗎啉(875mg,7.4mmol)及DIPEA(1.6mL,9.3mmol)在EtOH(30mL)中的混合物於75℃加熱1.5h。將該混合物冷卻至rt，真空移除溶劑。將油狀殘質再溶解於DCM(20mL)中，以飽和NaHCO3溶液(3×20mL)、鹽水(30mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。所需產物中間體II(1.860g,93%)係不經額外之純化而進一步使用。
中間體I
於0℃，使用補壓漏斗將三氯氧磷(150mL)於30min 逐滴加入5-氯-2,6-二側氧基-3H-嘧啶-4-甲酸甲酯(5g,24mmol)中。之後，加入N,N-二乙基苯胺(5mL,32mmol)。將所得混合物溫暖至室溫，於回流下加熱18h。將褐色混合物冷卻至rt，於減壓下移除過量POCl3。將油狀殘質倒入冰/水，以***(3×20mL)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。褐色固體以環己烷研磨，留下為棕粉色固體之中間體I(4g,78%)。
實施例2
以類似於實施例1之方案藉由令中間體XI與吲哚-4-硼酸頻那醇酯偶合而合成實施例2。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.88(d,J=7.4Hz,1H),7.44(d,J=8.0Hz,1H),7.35(d,J=3.0Hz,1H),7.24-7.03(m,2H),4.56(d,J=12.3Hz,1H),4.31(dd,J=10.8,3.1Hz,1H),4.00(d,J=11.3Hz,1H),3.85-3.78(m,5H),3.52-3.58(m,1H),3.31-3.02(m,6H),2.89(s,3 H)2.10-2.02(m,2H)。
LC-MS1：tR=4.54min，M+1=471.0。
中間體XI
將第三丁醇鈉(55mg)一次加入經冷卻(0℃)之具有雙(2-溴乙基)醚(75μL,mmol)的中間體IX(75mg,mmol)之DMF(3mL)溶液中。將所得混合物於rt攪拌5h。加入更多第三丁醇鈉(25mg)，於rt攪拌22h。該混合物以EtOAc及水稀釋。分離有機層，以水(3×10mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。粗產物中間體XI(100mg)係不經額外之純化而進一步用於下一步驟中。
實施例3
以類似於實施例1中使用之方案令中間體XII與吲哚-4-硼酸頻那醇酯偶合而合成實施例3。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.14(s,1H),7.87(d,J=7.5Hz,1H),7.44(d,J=7.5Hz,1H),7.42(bs,1H),7.23(bs,1H),7.16(d,t=7.8Hz,1H),4.55(d,J=12.9Hz,1H),4.31(dd,J =10.7,3.2Hz,1H),4.00(d,J=11.2Hz,1H),3.93-3.62(m,5H),3.51(t,J=10.6Hz,1H),3.23-3.05(m,5H),2.79(s,3H),2.11-2.05(m,2H)。
LC-MS1：tR=4.55min，M+1=471.0。
[α]D=+40(c 0.273,CHCl3/MeOH 9：1)。
中間體XII
以類似於用於中間體XI合成之方案合成中間體XII，但係於第一步驟使用鹽酸3(R)-羥基甲基嗎啉。中間體XIV，[α]D=+29(c 0.52,CHCl3/MeOH 9：1)。
實施例4
以類似於實施例1中使用之方案藉由令中間體XVI與吲哚-4-硼酸頻那醇酯偶合而合成實施例4。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.12(s,1H),7.91(d,J=7.6Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.35(bs,1H),7.27(bs,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),4.53(d,J=12.1Hz,1H),4.32(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),3.98(d,J=8.0Hz,1H),3.92-3.74(m,2H),3.69-3.65(m,1H),3.49-3.44(m,1H),3.21-2.96(m,2H),2.65-2.60(m,1H),1.88(s,6H),0.92-0.67(m,4H)。
LC-MS1：tR=5.18min，M+1=455.0。
中間體XVI
以類似於用於中間體X之方案藉由中間體XVII與碘甲烷之烷基化反應而合成中間體XVI。
以類似於用於中間體IX之方案藉由VIII與環丙烷亞磺酸鈉的反應合成中間體XVII。
實施例5
以類似於用於產物1之方案藉由令中間體XVIII與吲哚-4-硼酸頻那醇酯偶合而合成化合物5。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.93(d,J=7.4Hz,1H),7.45(d,J=7.9Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.12(t,J=7.8Hz,1H),4.58-4.35(m,2H),4.01(d,J=8.5Hz,1H),3.89-3.84(m,2H),3.74-3.70(m,1H),3.65-3.55(m,2H),3.53-3.50(m,1H),3.27-3.02(m,2H)。
LC-MS1：tR=5.29min，M+1=455.0。
中間體XVIII係藉由中間體VIII與三氟甲烷亞磺酸鈉 於DMF中於80℃反應2h而製備。
實施例6
以類似於用於實施例27之合成路徑，使用3(R)-羥基甲基嗎啉作為前驅物而合成實施例6。
LC-MS1：tR=4.77min，M+1=427.1。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.21(s,1H),7.98(d,J=7.4Hz,1H),7.48(d,J=7.9Hz,1H),7.45-7.31(m,2H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),4.53(m,1H),4.43(m,1H),4.06(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.74(m,1H),3.56(m,1H),3.29-3.11(m,2H),3.09(s,3H),1.71(m,2H),1.43(m,2H)。
實施例7
以類似於用於產物1之方案藉由令中間體IX與吲哚-4-硼酸頻那醇酯偶合而合成實施例7。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.96(d,J=7.4Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.39(d,J=3.0Hz,1H),7.35(d,J=3.0 Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),4.64-4.31(m,4H),4.11-4.00(m,1H),4.02-3.84(m,2H),3.77-3.74(m,1H),3.7(t,J=11.7Hz,1H),3.22(t,J=10.9Hz,1H),3.15(s,3H),3.13-3.03(m,1H)。
LC-MS1：tR=3.64min，M+1=401.2。
實施例8
將中間體X(50mg,0.14mmol)與N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺(45mg,0.28mmol)及於DMA(2mL)中之Cs2CO3(140mg,0.43mmol)的混合物於高壓管中加熱7天。將該混合物冷卻至rt，過濾，真空濃縮。將油狀殘質再溶解於EtOAc(25mL)中，以水(3×20mL)及鹽水(30mL)洗滌。有機層以Na2SO4乾燥並真空濃縮。
粗產物係藉由快速管柱層析(Isolute Si II 5g)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自50%至100%)洗脫而純化。回收潔淨之實施例8(10mg,15%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.14(q,J=4.8Hz,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),7.07(t,J=7.5Hz,1H),6.98(t,J=7.7Hz,1H),4.44-4.38(m,2H),4.15-3.77(m,4H),3.57(t,J=10.8Hz,1H),3.23(t,J=10.8Hz,2H3.03(s,3H),3.02(d,J=5.0Hz,3H),1.83(s,3H),1.82(s,3H)。
LC-MS1：tR=3.03min，M+1=459.0。
實施例9
以類似於用於實施例1之方案藉由令中間體XI與B-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基硼酸(CAS1312368-90-3)偶合而合成實施例9(甲酸鹽)。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.68(s,1H),8.90(s,1H),8.72(s,1H),8.30(s,1H,HCOOH),7.62(s,1H),7.12(s,1H),4.63(d,J=13.0Hz,1H),4.43-4.37(m,1H),4.09-3.53(m,7H),3.33-3.15(m,6H),2.87(s,3H),2.18-1.95(m,2H)。
LC-MS1：tR=2.36min，M+1=472.1。
實施例10
以類似於用於實施例1之方案藉由令中間體XXI與吲哚-4-硼酸頻那醇酯偶合而合成實施例10。
以類似於用於中間體XII合成之方案合成中間體XXI，但於第一步驟使用3(S)-羥基甲基嗎啉。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.21(s,1H),7.94(d,J=7.3 Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.23(s,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),4.63(d,J=12.8Hz,1H),4.38(dd,J=10.7,3.1Hz,1H),4.07(d,J=11.4Hz,1H),3.99-3.68(m,5H),3.58(t,J=10.7Hz,1H),3.30-3.07(m,6H),2.86(s,3H),2.23-2.04(m,2H)。
LC-MS1：tR=4.58min，M+1=471.3。
[α]D=-36(c 0.32,CHCl3/MeOH 9：1)。
該合成中之前驅物之一的光學值： [α]D=-28(c 0.43,CHCl3/MeOH 9：1)。
實施例11
以類似於用於實施例8之方案自於DMF中之中間體XX合成實施例11。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.14(q,J=4.8Hz,1H),8.00(d,J=7.8Hz,1H),7.25(d,J=7.7Hz,1H),7.07(t,J=7.5Hz,1H),6.98(t,J=7.7Hz,1H),4.44-4.38(m,2H),4.15-3.77(m,4H),3.57(t,J=10.8Hz,1H),3.23(t,J=10.8Hz,2H),3.03(s,3H),3.02(d,J=5.0Hz,3H),1.83(s,3H),1.82(s, 3H).
LC-MS1：tR=2.95min,M+1=459.1。
[α]D=+49(c 0.233,CHCl3/MeOH 9：1)。
以此處揭示之合成路徑並使用鹽酸3(R)-羥基甲基嗎啉作為前驅物合成中間體XX。
實施例12
以類似於用於實施例8之方案自於AcCN與DMF混合物中之中間體XI合成實施例12。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.96(d,J=7.9Hz,1H),7.89(q,J=4.9Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.07(t,J=7.5Hz,1H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),4.50-4.31(m,2H),4.07(d,J=11.7Hz,1H),4.00-3.76(m,5H),3.59(t,J=10.6Hz,1H),3.32-3.20(m,6H),3.00(d,J=4.8Hz,3H),2.94(s,3H),2.18-2.06(m,2H)。
LC-MS1：tR=2.82min，M+1=501.1。
實施例13
以TBAF(2mL；2mmol；1M THF溶液)處理於3mL THF之中間體XXII(80mg)。於rt攪拌1小時後完成反應。隨後，加入水，並以DCM萃取該混合物，有機相以MgSO4乾燥，過濾並蒸發獲得殘質，藉由EtOAc/環己烷(以EtOAc計，自50%至75%)以自動化層析純化該殘質。回收為白色固體之實施例13(7mg)。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.24(s,1H),7.56-7.30(m,2H),6.97(dd,J=11.3,8.8Hz,1H),6.79(s,1H),4.55-4.31(m,2H),4.05-3.74(m,6H),3.53(t,J=10.5Hz,1H),3.27-3.00(m,5H),2.85(s,3H),2.18-1.94(m,3H)。
LC-MS1：tR=4.51min，M+1=489.0。
中間體XXII
將中間體XI(50mg)、[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]硼酸(45mg,0.15mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg)、Na2CO3(0.250mL)之2M水溶液的混合物於二烷(1mL)中於加熱管中加熱2h。透過矽藻土(Celite)墊以DCM沖洗而過濾該暗色混合物。濾液於真空中濃縮。粗產物藉由快速管柱層析於SiO2中以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自25%至75%)洗脫而純化。回收為白色固體之 所需化合物XXII(80mg)。
實施例14
以類似於用於實施例13之方案合成實施例14。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.30(s,1H),7.53-7.45(m,2H),7.04(dd,J=11.4,9.0,1H),6.87(s,1H),4.54-4.43(m,2H),4.09-3.78(m,4H),3.58(t,J=10.9Hz,1H),3.26(t,J=10.8Hz,1H),3.13(dt,J=12.9,3.0Hz,1H),3.03(s,3H),1.90(s,3H),1.88(s,3H)。
LC-MS1：tR=4.71min，M+1=447.0。
藉由使用與用於中間體XXII相同之方案藉由X與[1-(第三丁基-二甲基-矽烷基)-5-氟-1H-吲哚-4-基]硼酸的偶合反應合成中間體XXIII。
實施例15
以類似於用於實施例1之合成路徑，使用3(S)-羥基甲 基嗎啉作為前驅物合成實施例15。
LC-MS1：tR=4.88min，M+1=429.0。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.13(s,1H),7.89(d,J=7.5Hz,1H),7.41(d,J=7.8Hz,1H),7.34(bs,1H),7.24(s,1H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),4.53(d,J=12.2Hz,1H),4.33(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),3.99(d,J=8.4Hz,1H),3.93-3.75(m,2H),3.73-3.64(m,1H),3.49(t,J=10.7Hz,1H),3.23-3.00(m,2H),2.88(s,3 H),1.82(s,3H),1.81(s,3H)。
實施例16
將中間體X(40mg,0.115mmol)與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(34mg,0.138mmol)、PdCl2(PPh3)2(12mg,0.017mmol)及Na2CO3(0.23mL)之2M水溶液的混合物於二烷(1.2mL)中於高壓管中加熱回流4h。將該暗色反應混合物冷卻至rt，透過矽藻土墊過濾，以DCM沖洗。真空濃縮濾液，所得殘質藉由快速管柱層析(SiO2)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自20%至50%)洗脫而純化。回收為奶油狀固體之實施例16(31mg)。
LC-MS1：tR=3.606，MS：430.0[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.73(s,1H),8.30(d,J=5.0Hz,1H),7.88(d,J=5.0Hz,1H),7.62-7.51(m,1H),7.23(dd,J=3.3,1.9Hz,1H),4.59(d,J=12.0Hz,1H),4.43(dd,J=10.9,3.4Hz,1H),4.06(d,J=8.5Hz,1H),3.97-3.73(m,3H),3.57(t,J=10.4Hz,1H),3.28-3.10(m,2H),2.95(s,3H),1.90(s,3H),1.88(s,3H)。
實施例17
以類似於用於實施例1之方案藉由令中間體XI與吲哚6-氟-4-硼酸頻那醇酯偶合而合成實施例17。
LC-MS1：tR=4.78min，MS：489.5[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.22(s,1H),7.65(d,J=13.7Hz,1H),7.42-7.30(m,1H),7.25-7.12(m,2H),4.54(d,J=14.8Hz,1H),4.32(d,J=10.6Hz,1H),4.00(d,J=11.7Hz,1H),3.95-3.78(m,4H),3.78-3.66(m,1H),3.51(t,J=10.9Hz,1H),3.22-3.03(m,6H),2.80(s,3H),2.11-2.02(m,2H)。
實施例18
以類似於用於實施例1之方案藉由令中間體XI與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶偶合而合成實施例18。
LC-MS1：tR=3.42min，MS：472.5[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.75(s,1H),8.29(d,J=5.0Hz,1H),7.87(d,J=5.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.15(s,1H),4.62(d,J=12.6Hz,1H),4.41(dd,J=10.8,3.2Hz,1H),4.08(d,J=11.2Hz,1H),4.02-3.76(m,5H),3.59(t,J=10.7Hz,1H),3.30-3.11(m,6H),2.87(s,3H),2.23-2.07(m,2H)。
實施例19
以類似於用於實施例1之方案藉由令中間體XI與6-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基-1H-吲哚(CAS：955979-12-1)偶合而合成實施例19。
LC-MS1：tR=4.53min，MS：501.6[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 10.96(s,1H),7.53(s,1H),7.22(s,1H),7.08(s,1H),6.97(s,1H),4.56(d,J=13.6Hz,1H),4.34(d,J=10.4Hz,1H),4.03(d,J=11.0Hz,1H),3.98-3.79(m,5H),3.75(s,3H),3.54(t,J=12.1Hz,1H),3.23-3.05(m,6H),2.81(s,3H),2.18-2.02(m,2H)。
實施例20
以類似於用於實施例1之方案藉由令中間體XI與2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二硼環戊烷-2-基)-1H-吲哚(CAS：955979-22-3)偶合而合成實施例20。
LC-MS1：tR=4.77min，MS：485.6[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.03(s,1H),7.88(d,J=7.5Hz,1H),7.34(d,J=7.8Hz,1H),7.05(t,J=7.7Hz,1H),6.89(s,1H),4.62(d,J=12.3Hz,1H),4.37(dd,J=10.8,3.1Hz,1H),4.07(d,J=11.3Hz,1H),4.02-3.70(m,5H),3.58(t,J=11.9Hz,1H),3.31-3.08(m,6H),2.85(s,3H),2.42(s,3H),2.22-2.06(m,2H)。
實施例21
以類似於用於實施例15之方案藉由令中間體XXIV與鹽酸吲唑-4-硼酸偶合而合成實施例21。
LC-MS1：tR=5.169min，M+1=430.10。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 13.18(s,1H),8.75(s,1H),8.05(d,J=7.2Hz,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),7.49-7.38(m,1H),4.60(d,J=12.1Hz,1H),4.41(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),4.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),3.99-3.71(m,3H),3.77(t,J=9.4Hz,1H),3.57(t,J=10.6Hz,1H),3.28-3.10(m,2H),2.96(s,3H),1.90(s,3H),1.88(s,3H)。
實施例22
將中間體2-I(80mg)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(60mg,0.25mmol)與PdCl2(dppf)(25mg)及Na2CO3(0.4mL,0.8mmol)之2M水溶液的混合物於二烷(1mL)中於高壓管內於85℃加熱3h。透過矽藻土墊過濾該暗色反應混合物，以DCM沖洗。真空移除溶劑，殘質藉由快速管柱層析(Isolute Si II,5g)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自25%至100%) 洗脫而純化。回收為白色固體之所需產物化合物22(8mg)。
LCMS1：tR=4.75min，MS：485.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.24(s,1H),7.97(d,J=7.3Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=2,6Hz,1H),7.23(s,1H),7.17(t,J=7.8Hz,1H),4.24(t,J=5.5Hz,2H),4.11-3.70(m,8H),3.53-3.46(m,1H),3.30-3.09(m,4H),2.85(s,3H),2.24-1.93(m,4H)。
[α]D=-15(c 0.204,CHCl3/MeOH 9：1)，約60%鏡像異構物過量。
中間體2-I
將第三丁醇鈉(70mg,0.7mmol)一次加入經冷卻之中間體2-II(80mg)與雙(2-溴乙基)醚(75μL,0.6mmol)於DMF(4mL)中的混合物中。將該暗褐色混合物於此溫度攪拌30min，復於室溫攪拌18h。之後，將更多第三丁醇鈉(30mg)加入該混合物中，再繼續攪拌2h。藉由加入水而粹滅該混合物，以EtOAc萃取三次。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。回收為奶黃色固體之所欲產物2-I(80mg)。
中間體2-II
將中間體2-III(210mg)與甲烷亞磺酸鈉(0.90mg,0.89mmol)於AcCN：DMF(4：1,2.5mL)中的混合物於高壓管中於100℃加熱18h。將該反應混合物冷卻至rt，藉由加入1M Na2S2O3水溶液而粹滅，以DCM萃取三次。合併之有機層以鹽水(25mL)洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。殘質中間體2-II(165mg)係進一步用於下一步驟。
中間體2-III
將甲烷磺醯氯(70μL,0.9mmol)逐滴加入於DCM(10mL)中之中間體2-IV(190mg)與TEA(0.150mL,1.0mmol)的混合物中。將所得混合物於室溫攪拌1.5h，直至起始材質耗盡為止。藉由加入水而粹滅該反應，以DCM(3×20mL)萃取。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。奶橙色晶性固體中間體2-III(210mg)係不經額外之純化而進一步使用。
中間體2-IV
將LiBH4於THF(0.6mL,0.12mmol)中之2M溶液加入經冷卻之於THF(8mL)中之中間體2-V(0.275g)溶液中。將所得混合物於0℃攪拌30min，復於室溫攪拌2h。藉由加入水而粹滅反應，以EtOAc萃取三次。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。回收為奶橙色固體之產物中間體2-IV(190mg)，且不經額外之純化而進一步使用。
中間體2-V
將中間體2-VI(869mg)與Cs2CO3(2.6mg,8.1mmol)於AcCN(120mL)的混合物於回流(85℃)下加熱18h。將該混合物冷卻至室溫，真空移除溶劑。將殘質再次溶解於DCM中，以1M HCl水溶液(3×25mL)洗滌。有機相以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥並真空濃縮，留下淺橙色固體為中間體2-V (275mg)，其係不經額外之純化而用於下一步驟。
中間體2-VI
將2,5,6-三氯-4-嘧啶甲酸甲酯(700mg,2.8mmol)與(R)-2-(嗎啉-3-基)乙醇鹽酸鹽(600mg,3.5mmol,60%鏡像異構物過量(ee))於EtOH(10mL)及DIPEA(1.5mL；8.6mmol)中的混合物於回流下加熱2h。將該淺黃色混合物冷卻至室溫並真空移除溶劑。將回收之淺黃色油再次溶解於DCM(60mL)中，以飽和NaHCO3水溶液(2×50mL)、水(2×50mL)及鹽水(50mL)洗滌。有機相以Na2SO4乾燥，真空濃縮，留下為淺黃色油之所需產物中間體2-VI(860mg)，其係不經額外之純化而進一步使用。
實施例23
使用與化合物2-1相同之合成方式，但使用(S)-2-(嗎啉-3-基)乙醇鹽酸鹽(60% ee)作為第一步驟之起始材質合成實施例23。
LCMS1：tR=4.71min，MS：485.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.24(s,1H),7.97(d,J=7.4Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.23(s,1H),7.17(t,J=7.8Hz,1H),4.24(t,J=5.4Hz,2H),4.09-3.70(m,8H),3.50(dd,J=11.3,7.0Hz,1H),3.30-3.11(m,4H),2.85(s,3H),2.24-1.93(m,4H)。
[α]D=+8(c 0.227,CHCl3/MeOH 9：1)，約60%鏡像異構物過量。
實施例24
將中間體2-VII(50mg)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(40mg,0.16mmol)與PdCl2(dppf)(15mg)及Na2CO3之2M水溶液(0.3mL,0.6mmol)於二烷(2mL)中的混合物於高壓管內於85℃加熱3h。將該暗色反應混合物冷卻至室溫，透過矽膠墊以DCM沖洗而過濾，濾液於真空中濃縮。粗產物係藉由快速管柱層析(Isolute Si II 5g)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自50%至100%)洗脫而純化。合併含有所需產物之部份並真空濃縮。回收為奶油狀固體之標題化合物，其係與***研磨兩次，於真空中乾燥以獲得為白色固體之所欲產物實施例24(6mg)。
LCMS1：tR=5.01min，MS：443.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.16(s,1H),7.92(d,J=7.5Hz,1H),7.43(d,J=8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.24(s,1H),7.11(t,J=7.7Hz,1H),4.18(t,J=5.8Hz,2H),4.00(d,J=13.0Hz,1H),3.90-3.79(m,1H),3.79-3.66(m,3H),3.61-3.48(m,1H),3.37(t,J=10.2Hz,1H),2.88(s,3H),2.08-1.89(m,2H),1.84(s,6H)。
[α]D=+6(c 0.215,CHCl3/MeOH 9：1)，約60%鏡像異構物過量。
中間體2-VII
首先，將第三丁醇鈉(25mg,0.25mmol)加入經冷卻(0℃)之2-VIII(80mg)於DMF(2mL)中的溶液中，攪拌5min之後，加入碘甲烷(16μL,0.25mmol)。將所得混合物攪拌15min，進行第三丁醇鈉(25mg,0.25mmol)及碘甲烷(16μL,0.25mmol)的第二次加入。將該混合物攪拌2h，藉由加入水而粹滅。該混合物以DCM萃取三次。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥。粗產物中間體2-VII(50mg)係不經額外之純化而進一步用於下一步驟。
實施例25
重複用於實施例24之合成方案，使用中間體XLI獲得實施例25。
LCMS1：tR=4.99min，MS：443.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.23(s,1H),7.98(d,J=7.4Hz,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=2.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.17(t,J=7.7Hz,1H),4.25(t,J=5.6Hz,2H),4.07(d,J=13.6Hz,1H),3.97-3.87(m,1H),3.87-3.72(m,3H),3.69-3.56(m,1H),3.44(t,J=10.3Hz,1H),2.95(s,3H),2.12-1.96(m,2H),1.91(s,6H)。
[α]D=-6(c 0.317,CHCl3/MeOH 9：1)，約60%鏡像異構物過量。
實施例26
以與實施例14所使用者類似之合成路徑，使用前驅物3(S)-羥基甲基嗎啉合成實施例26。
LC-MS1：tR=4.77min，MS=447.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.23(s,1H),7.51-7.34(m,2H),6.97(dd,J=11.2,8.8Hz,1H),6.80(s,1H),4.49-4.35(m,2H),4.02-3.63(m,4H),3.50-3.37(m,1H),3.21-3.09(m,1H),3.09-2.91(m,1H),2.96(s,3H),1.83(s,3H),1.81(s,3H)。
實施例27
將中間體XXV(15mg,0.043mmol)與吲哚-4-硼酸頻那醇酯(13mg,0.052mmol)、二氯雙(三苯基膦)鈀(ii)(6mg,0.009mmol)及Na2CO3之2M水溶液(0.1mL)於二烷(0.5mL)中的混合物於高壓管內加熱3h。將該暗色混合物冷卻至室溫，以水(10mL)稀釋，並以EtOAc(2×10mL)萃取。有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。粗產物係藉由快速管柱層析(Isolute Si II 5g)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自50%至100%)洗脫而純化，以獲得3mg之最終產物實施例27。
LC-MS1：tR=4.08min，M+1=427.1。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.14(s,1H),7.91(d,J=7.5Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.35(bs,1H),7.28(s,1H),7.09(t,J=7.8Hz,1H),4.47(m,1H),4.36(m,1H),3.98(m,1H),3.86(m,2H),3.67(m,1H),3.50(m,1H),3.21-3.01(m, 2H),3.02(s,3H),1.64(bs,2H),1.35(bs,2H)。
中間體XXV
將新鮮製備之NaOH水溶液(4N)(0.547mL)加入中間體IX(70mg,0.219mmol)、二溴乙烷(0.038mL,0.438mmol)及TBAB(14mg,0.044mmol)的甲苯(3mL)溶液中。將該混合物於80℃於MW管中攪拌2h，復於110℃(砂浴)於MW管中攪拌16h。冷卻後，該反應混合物以EtOAc稀釋，並以水及鹽水洗滌。有機層以Na2SO4乾燥並真空濃縮。粗產物係藉由快速管柱層析(Isolute Si II 5g)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自20%至80%)洗脫而純化，以獲得15mg之所需中間體XXV。
實施例28
以類似於實施例17中所用者類似之合成路徑，使用前驅物3(R)-羥基甲基嗎啉合成實施例28。
LC-MS1：tR=4.76min，MS：489.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.22(s,1H),7.65(d,J=13.7 Hz,1H),7.42-7.30(m,1H),7.25-7.12(m,2H),4.54(d,J=14.8Hz,1H),4.32(d,J=10.6Hz,1H),4.00(d,J=11.7Hz,1H),3.95-3.78(m,4H),3.78-3.66(m,1H),3.51(t,J=10.9Hz,1H),3.22-3.03(m,6H),2.80(s,3H),2.11-2.02(m,2H)。
實施例29
以類似於實施例19中所用者之合成路徑，使用3(R)-羥基甲基嗎啉作為前驅物合成實施例29。
LC-MS1：tR=4.5min，MS：501[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.01(s,1H),7.57(d,J=2.2Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.12(s,1H),7.01(d,J=1.8Hz,1H),4.60(d,J=13.1Hz,1H),4.38(dd,J=10.7,3.1Hz,1H),4.07(dd,J=11.4,2.7Hz,1H),4.00-3.83(m,5H),3.80(s,3H),3.58(td,J=11.7,1.9Hz,1H),3.30-3.09(m,6H),2.86(s,3H),2.17-2.03(m,2H)。
實施例30
以類似於實施例18中所用者之合成路徑，使用3(R)-羥基甲基嗎啉作為前驅物合成實施例30。
LCMS1：tR=3.3min，MS：472.5[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.69(s,1H),8.23(d,J=5.0Hz,1H),7.80(d,J=5.0Hz,1H),7.53-7.37(m,1H),7.14-6.98(m,1H),4.56(d,J=12.8Hz,1H),4.34(dd,J=10.8,3.1Hz,1H),4.01(dd,J=11.6,3.0Hz,1H),3.96-3.79(m,4H),3.78-3.67(m,1H),3.52(t,J=10.7Hz,1H),3.26-3.03(m,6H),2.80(s,3H),2.14-1.95(m,2H)。
實施例31
將N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺(73mg,0.497mmol)與Cs2CO3(400mg,1.244mmol)加入中間體2-VII(90mg,0.249mmol)於ACN(1.5mL)及DMF(0.15mL)中的懸浮液中。將該反應混合物於密封管中於130℃加熱3天。冷卻 後，加入H2O(50mL)，並以EtOAc(2×40mL)萃取該混合物。乾燥該有機物，過濾，蒸發。殘質係藉由快速管柱層析(20%至80%之EtOAc於DCM中)純化，與Et2O研磨以獲得為白色固體之產物31(50mg)。
LCMS1：tR=3.12min，MS：473.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.17(q,J=4.9Hz,1H),8.01(d,J=7.5Hz,1H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),7.07(t,J=7.0Hz,1H),6.97(t,J=7.6Hz,1H),4.26(m,2H),3.99(m,3H),3.87-3.72(m,2H),3.60(m,1H),3.47(m,1H),3.01(m,6H),2.22-1.95(m,2H),1.85(m,6H)。
中間體2-IX
於0℃，將第三丁醇鉀(32mg,0.566mmol)及MeI(18μL)加入2-X(90mg,0.270mmol)於DMF(2.2mL)中的溶液中。將該反應混合物於0℃攪拌15min，加入第三丁醇鉀(32mg,0.566mmol)及MeI(18μL)。將該混合物於室溫攪拌1h。加入HCl 1M(20mL)，該混合物以DCM(3 x 40mL)萃取。有機質以Na2SO4乾燥並蒸發。粗產物中間體2-IX(100mg)係不經額外之純化而用於下一步驟。
中間體2-X
以與用於中間體2-II者相同之合成方式，但使用外消旋2-(嗎啉-3-基)乙醇鹽酸鹽作為第一步驟之起始材質合成中間體2-X。
實施例32
將N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺(51mg,0.347mmol)及Cs2CO3(282mg,0.867mmol)加入中間體2-XI(70mg,0.173mmol)於ACN(1.5mL)及DMF(0.15mL)中的懸浮液中。將該反應混合物於密封管中於130℃加熱40h。冷卻後，加入H2O(50mL)及EtOAc(40mL)。於中間相中出現固體，過濾該固體並以EtOAc及Et2O洗滌，以得到為白色固體之最終產物32(35mg)。
LC-MS1：tR=3.98min，MS：515.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.88(q,J=4.9Hz,1H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),7.07(t,J=7.1Hz,1H),6.98(t,J=7.6Hz,1H),4.43-4.29(m,1H),4.24(m, 1H),4.10-3.76(m,8H),3.56(m,1H),3.46-3.36(m,2H),3.03(m,1H),2.99(d,J=4.9Hz,3H),2.94(s,3H),2.89(m,1H),2.30-1.96(m,4H)。
中間體2-XI
將第三丁醇鈉(282mg,2.517mmol)一次加入中間體2-X(280mg,0.839mmol)與雙(2-溴乙基)醚(265μL,2.097mmol)於DMF(4mL)中的混合物中。將該暗褐色混合物於0℃攪拌30min，復於室溫攪拌20h。之後，將更多第三丁醇鈉(140mg)加入該混合物中，繼續攪拌20h。藉由加入水(25mL)及1M HCl(15mL)粹滅該混合物，且以EtOAc(75mL)萃取該混合物三次。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。殘質係藉由快速管柱層析(10%至20% EtOAc/DCM)純化以得到為黃色固體之中間體產物2-XI(170mg)。
實施例33
將4-溴-6-氟-1H-吲哚(32mg,0.149mmol)、聯硼酸頻那醇酯(bis(pinacolato)diboron)(79mg,0.309mmol)、KOAc (36mg,0.371mmol)及PdCl2(dppf)(20mg,0.025mmol)於二烷(1.3mL)中的混合物於密封管中於100℃加熱3h。冷卻後，加入中間體2-XI(50mg,0.124mmol)、Pd(PPh3)4(14mg,0.012mmol)及Na2CO3 2M(0.25mL)。將該反應混合物於100℃加熱20h。冷卻後，該混合物係藉由快速管柱層析(5%至20% EtOAc於DCM中)予以純化，與Et2O研磨以得到為白色固體之最終化合物33(30mg)。
LC-MS1：tR=4.95min，MS：503.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.32(s,1H),7.74(d,J=11.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.30(d,J=9.4Hz,1H),7.23(s,1H),4.26(s,2H),4.05-3.71(m,8H),3.52(m,1H),3.56-3.09(m,4H),2.86(s,3H),2.27-1.96(m,4H)。
實施例34
以類似於實施例33中所用之方案，藉由化合物2-XII(CAS：393553-55-4)之偶合反應合成實施例34。
LCMS1：tR=4.72min，MS：515.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.04(s,1H),7.59(d,J=2.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.12(s,1H),7.03(s,1H),4.24(m,2H),4.11-3.79(m,8H),3.79(s,3H),3.56-3.44(m,1H),3.21(m,4H),2.85(s,3H),2.14(m,4H)。
實施例35
將中間體XXVI(40mg,0.125mmol)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(40mg,0.162mmol)、PdCl2(PPh3)2(18mg,0.025mmol)及Na2CO3 2M(0.25mL)於二烷(1mL)中的混合物於密封管中於100℃加熱4h。冷卻後，該混合物係藉由快速管柱層析(0%至10% MeOH於DCM中)純化，以得到為黃色固體之最終產物35(10mg)。
LC-MS1：tR=4.17min，M+1=402.5。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.11(s,1H),7.85(d,J=7.5Hz,1H),7.44-7.28(m,4H),7.08(t,J=7.8Hz,1H),4.38(m,1H),4.30(m,1H),3.96(m,1H),3.84(m,2H),3.53(m,2H),3.34(s,4H),3.22-3.12(m,2H),3.00(s,1H)。
中間體XXVI
於0℃，將NaH 60%(12mg,0.309mmol)加入中間體XXVII(30mg,0.124mmol)於DMF(1mL)中的溶液中。將該混合物攪拌20min，加入MeSO2Cl(20μL,0.247mmol)。 令該反應混合物升溫至室溫，攪拌20h。之後，加入更多MeSO2Cl(20μL,0.247mmol)，並將該混合物攪拌30min。 加入水(20mL)，以EtOAc(2×20mL)萃取。有機相以Na2SO4乾燥，過濾，蒸發以得到為橙色油之中間體產物XXVI(50mg)。
中間體XXVII
將中間體XXVIII(50mg,0.169mmol)、AcOH(0.5mL)及H2O(0.5mL)的混合物於密封管中於100℃加熱30min。 冷卻後，小心地加入飽和NaHCO3溶液(20mL)，以EtOAc(2×15mL)萃取該混合物。有機層以Na2SO4乾燥，過濾，蒸發以得到為白色固體之中間體產物XXVII(30mg)。
中間體XXVIII
將NaN3(50mg,0.776mmol)於H2O(0.2mL)中之溶液逐滴加入中間體XXIX(75mg,0.259mmol)於丙酮(2mL)中之懸浮液中。將該反應混合物於室溫攪拌1.5h。加入水(5mL)，以EtOAc(2×20mL)萃取該混合物。有機層以Na2SO4 乾燥，過濾，蒸發以得到為黃色油狀固體之中間體產物XXVIII(50mg)。
中間體XXIX
將DMF(1滴)加入中間體XXX(70mg,0.258mmol)於DCM(2mL)中之懸浮液中。5min後，於室溫加入草醯氯(2M，於DCM中)(26μL)。1h後，加入更多草醯氯(2M，於DCM中)(0.15mL)。將該反應混合物於室溫攪拌10min，蒸發，以得到為黃色固體之中間體產物XXIX(75mg)。
中間體XXX
將NaOH 0.5N(1.7mL,0.840mmol)加入中間體IV(200mg,0.700mmol)於THF(0.2mL)中的懸浮液中。將該反應混合物於室溫攪拌3h。加入濃HCl，直至pH約為4至5，濾除懸浮液，並以H2O沖洗，以得到為白色固體之中間體XXX(70mg)。濾液以EtOAc(30mL)及CHCl3：iPrOH(2×30mL)萃取。有機層經乾燥，過濾，蒸發，以得到為白色固體之中間體XXX(130mg)。
實施例36
於Ar氣氛下，將中間體XXXI(30mg,0.074mmol)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(25mg,0.1mmol)、PdCl2(PPh3)2(10mg,0.015mmol)及Na2CO3之2M水溶液(0.150mL)於二烷(1mL)中的混合物於密封管中於100℃加熱。將該暗色混合物冷卻至室溫，透過矽藻土墊以DCM沖洗過濾。濾液於真空中濃縮。殘質係藉由快速管柱層析(25%至100%環己烷於EtOAc中)純化，之後以7M NH3於MeOH/DCM中(自0%至10%)沖洗，以得到為奶油狀固體之最終產物實施例36(1.5mg)。
LC-MS1：tR=3.55min，M+1=484.2。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.17(s,1H),7.89(d,J=7.4Hz,1H),7.42(d,J=7.9Hz,1H),7.39-7.32(m,1H),7.18(m,1H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),4.55(m,1H),4.33(m,1H),4.00(m,1H),3.90-3.64(m,4H),3.59-3.41(m,4H),3.21-2.91(m,2H),2.77(s,3H),1.99(s,3H),1.98-1.88(m,2H),1.78(m,2H)。
中間體XXXI
將第三丁醇鈉(75mg,0.782mmol)每次部份地加入冷卻至0℃之中間體IX(50mg,0.156mmol)及鹽酸甲基二(氯乙基)胺(75mg,0.391mmol)於DMF(3mL)中的溶液中。將所得混合物於0℃攪拌30min，並於室溫攪拌18h。之後，一次加入更多之第三丁醇鈉(70mg,0.728mmol)。將所得之暗色混合物攪拌1h，藉由加入水粹滅，以EtOAc萃取三次。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮以給出中間體XXXI(30mg)。
實施例37
將TBAF於THF中之1M溶液(55μL,0.055mmol)加入中間體XXXII(30mg,0.046mmol)於THF(1mL)中的溶液中。將所得混合物於室溫攪拌1h。藉由加入水而粹滅反應，以EtOAc萃取三次。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。殘質係藉由快速管柱層析(25%至 100%環己烷，於EtOAc中)純化，以得到為白色固體之最終產物實施例37(4mg)。
LC-MS1：tR=4.68min，M+1=501.2。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.25(s,1H),7.87(d,J=8.3Hz,1H),7.24(t,J=2.6Hz,1H),7.14(s,1H),6.67(d,J=8.3Hz,1H),4.55(m,1H),4.29(m,1H),4.01(m,1H),3.90(s,3H),3.89-3.64(m,5H),3.51(m,1H),3.28-3.09(m,6H),2.79(s,3H),2.13-1.98(m,2H)。
中間體XXXII
將中間體XI(50mg,0.128mmol)、聯硼酸頻那醇酯(81mg,0.321mmol)、KOAc(38mg,0.385mmol)及PdCl2(dppf)2(11mg,0.013mmol)於二烷(1.5mL)中的混合物於100℃加熱3h。將該暗色混合物冷卻至室溫，並加入4-溴-7-甲氧基-1-三異丙基矽烷基-1H-吲哚(50mg,0.154mmol)、Pd(PPh3)4(13mg,0.013mmol)及2M Na2CO3水溶液(0.2mL)。將所得混合物於高壓管內於100℃加熱18h。將該暗色混合物冷卻至室溫，並透過矽藻土墊過濾。真空濃縮濾液。殘質係藉由快速管柱層析(10%至60%環己烷，於EtOAc中)純化，以得到為奶油狀固體之中間體XXXII(30mg)。
實施例38
將中間體XXXIII(45mg,0.157mmol)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(50mg,0.205mmol)、PdCl2(PPh3)2(22mg,0.031mmol)及Na2CO3 2M(0.32mL)於二烷(1mL)中的混合物於密封管中於100℃加熱5h。冷卻後，該混合物係藉由快速管柱層析(0%至5% MeOH，於DCM中)純化，以得到為白色固體之最終產物實施例38(10mg)。
LC-MS1：tR=2.87min，M+1=367.1。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.24(s,1H),7.97(d,J=7.5Hz,1H),7.48(d,J=8.0Hz,1H),7.44(t,J=2.7Hz,1H),7.20(s,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),5.51(s,1H),4.52(m,1H),4.41(m,1H),4.05(m,1H),3.99-3.86(m,2H),3.72(s,1H),3.57(m,1H),3.17(m,3H),1.51(s,6H)。
中間體XXXIII
於0℃，將MeMgBr(於Et2O中之3M溶液，0.29mL,0.875mmol)逐滴加入中間體IV(100mg,0.350mmol)於THF (1.5mL)中的懸浮液中。將該反應混合物於0℃攪拌15min，復於室溫攪拌1h。將該反應混合物傾入飽和NaHCO3溶液(10mL)中，以EtOAc(2×20mL)萃取。有機層以Na2SO4乾燥，過濾，蒸發以得到為黃色固體之中間體XXXIII(95mg)。
實施例39
將N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺(46mg,0.315mmol)及Cs2CO3(257mg,0.787mmol)加入中間體XXXIII(45mg,0.157mmol)於ACN(1mL)及DMF(0.1mL)中的懸浮液中。 將該反應混合物於密封管內於130℃加熱40h。冷卻後，加入水(35mL)，並以EtOAc(2×30mL)萃取該混合物。有機層以Na2SO4乾燥，過濾，蒸發。殘質係藉由快速管柱層析(0%至30% EtOAc於DCM中，以及0%至5% MeOH於DCM中)純化，以得到為白色固體之最終產物實施例39(38mg)。
LC-MS1：tR=3.02min，M+1=397.2。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.89(d,J=4.9Hz,1H),8.14(d,J=7.5Hz,1H),7.24(d,J=7.2Hz,1H),7.07(t,J=7.0Hz,1H),6.97(t,J=7.1Hz,1H),5.22(s,1H),4.50-4.28(m,2H),4.07(m,1H),4.01-3.90(m,1H),3.86(m,1H),3.79(m,1H),3.58(m,1H),3.23(m,2H),3.05(m,3H),1.52(s,5H)。
實施例40
將二氯雙(三苯基膦)鈀(ii)(21mg,0.031mmol)加入經脫氣之中間體XXXIV(45mg,0.153mmol)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(50mg,0.198mmol)及Na2CO3之2M水溶液(0.5mL)於二烷(1.5mL)中的混合物中。將該混合物於密閉容器中加熱回流3h。加入水(35mL)，並以DCM/MeOH 9：1萃取該混合物。有機層以Na2SO4乾燥，過濾，蒸發。殘質係藉由快速管柱層析(0%至6% DCM於MeOH中)純化，以給出最終產物實施例40(15mg)。
中間體XXXIV
於0℃，將第三丁醇鈉(60mg,0.562mmol)加入中間體XXXV(50mg,0.187mmol)及MeI(0.05mL,0.803mmol)於乾燥DMF(1mL)中的混合物中。將該反應混合物於室溫攪拌2h。加入飽和NaHCO3溶液，以EtOAc萃取該混合物。 有機層以Na2SO4乾燥，過濾，並蒸發以給出中間體XXXIV(45mg)。
中間體XXXV
將NaCN(35mg,0.715mmol)加入中間體VI(200mg,0.596mmol)於DMF(4mL)中之溶液中。將該反應混合物於室溫攪拌2h。加入水後，濾除固體，以EtOAc萃取濾液。 有機層以Na2SO4乾燥，過濾，並蒸發以給出中間體XXXV(50mg)。
實施例41
將中間體XXXVI(134mg,0.372mmol)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(109mg,0.447mmol)、PdCl2(PPh3)2(52mg,0.074mmol)及Na2CO3之2M水溶液(0.745mL)於1,4-二烷(2.55mL)中的混合物於海砂浴中於密封管中於110℃加熱3小時。冷卻後，將該反應混合物分為H2O部份及DCM部份。 水層以DCM萃取3次。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮。殘質係藉由快速管柱層析首先以0%至10% MeOH於DCM中之溶液洗脫，之後以0%至100% EtOAc於環己烷 中之溶液洗脫而純化，以得到為淺黃色固體之最終產物實施例41(30mg)。
LC-MS：tR=4.92及5.00min，M+1=441.3。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.23(s,1H),8.03(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.43(t,J=2.5Hz,1H),7.31(s,1H),7.17(t,J=7.8Hz,1H),4.57(m,1H),4.43-4.30(m,1H),4.11-3.99(m,1H),3.93(m,1H),3.73(m,1H),3.56(m,1H),3.44-3.32(m,2H),3.28-3.07(m,4H),2.25-2.06(m,3H),1.73(s,3H)。
中間體XXXVI
於0℃，將第三丁醇鈉(54mg,0.557mmol)加入中間體XXXVI(142mg,0.371mmol)於DMF(37mL)中之混合物中。將該反應於0℃攪拌30min，於室溫再攪拌30min。 於0℃將額外量之第三丁醇鈉(24mg,0.248mmol)加入該反應混合物中，之後加入MeI(0.023mL,0.371mmol)。將該反應於0℃攪拌30min，隨後於室溫再攪拌2小時。將水加入該反應混合物中，並以EtOAc(×3)萃取。將合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發，以給出中間體XXXVII(134mg)。
中間體XXXVII
於室溫，將mCPBA(113mg,0.656mmol)加入中間體XXXVIII(209mg,0.597mmol)於二烷(18.40mL)及H2O(4.60mL)中之混合物中，之後加入KMnO4(127mg,0.776mmol)。將該反應於室溫攪拌5小時。將額外量之mCPBA(50mg,0.290mmol)及KMnO4(60mg,0.367mmol)加入該反應混合物中，將其於室溫攪拌16小時。將額外量之mCPBA(20mg,0.116mmol)及KMnO4(30mg,0.184mmol)加入該反應混合物中，將其於室溫再攪拌3小時。以10% Na2S2O3水溶液粹滅該反應混合物，並以EtOAc萃取3次。合併之有機層以鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，蒸發，以給出中間體XXXV(230mg)。
中間體XXXVIII
將中間體VI及VII(200mg,0.596mmol)、3-氯-1-丙硫醇(79mg,0.715mmol)及DIPEA(0.21mL,1.198mmol)於DCM(11mL)中之混合物於密封管中於50℃海砂浴中加熱16小時。將額外量之3-氯-1-丙硫醇(40mg,0.362mmol)及 DIPEA(0.1mL,0.570)加入該反應混合物中，將其於50℃加熱72小時。該反應以DCM稀釋並以飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌。有機層以Na2SO4乾燥，過濾，蒸發，以給出中間體XXXVIII(209mg)。
實施例42
將中間體XXXIX(30mg,0.114mmol)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(33mg,0.137mmol)、PdCl2(PPh3)2(12mg,0.017mmol)及Na2CO3 2M(0.175mL,0.343mmol)於二烷(0.7mL)中的混合物於密封管中於100℃加熱1小時。冷卻後，該混合物係藉由快速管柱層析(0%至5% MeOH於DCM中)純化，以得到為白色固體之最終產物實施例42(10mg)。
LC-MS：tR=3.34min，M+1=424.2。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.20(s,1H),11.16(s,1H),8.09(d,J=7.5Hz,1H),7.48(t,J=7.3Hz,2H),7.41(m,4H),7.19(m,2H),6.60(s,1H),4.61(m,1H),4.31(m,1H),4.11(m,1H),3.95(m,2H),3.78(m,1H),3.63(m,1H),3.26(m,2H)。
中間體XXXIX
將三甲基氯矽烷(470μL,3.709mmol)逐滴加入中間體XXVII(100mg,0.412mmol)於DCM(8mL)中的溶液中。於室溫攪拌30min之後，逐滴加入亞硝酸異戊酯(170μL,1.236mmol)。將該反應混合物於室溫攪拌90min。濃縮混合物，殘質藉由快速管柱層析(0%至2% MeOH於DCM中)純化以給出中間體XXVII(65mg)。
實施例43
將中間體XXXIX(35mg,0.134mmol)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(32mg,0.134mmol)、PdCl2(PPh3)2(14mg,0.020mmol)及Na2CO3 2M(0.2mL)於二烷(0.8mL)中之混合物於密封管中於100℃加入90min。加入PdCl2(PPh3)2(14mg,0.020mmol)及3-(甲基磺醯基)苯基硼酸(32mg,0.160mmol)，將該混合物於100℃加熱90min。冷卻後，該混合物先藉由快速管柱層析(0%至5% MeOH於DCM中)純化再藉由製備 HPLC純化，以該層作為白色固體之少量產物實施例43(7mg)。
LC-MS：tR=4.89min，M+1=463.1。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.22(s,1H),8.79(s,1H),8.66(d,J=7.9Hz,1H),8.52-8.45(m,1H),8.12-8.07(m,1H),8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.76(t,J=7.8Hz,1H),7.50(d,J=8.1Hz,1H),7.45-7.33(m,2H),7.19(t,J=7.7Hz,1H),6.59(s,1H),4.63(d,J=12.5Hz,1H),4.35(dd,J=11.1,3.3Hz,1H),4.08(d,J=8.7Hz,1H),4.03-3.91(m,2H),3.78(s,1H),3.59(d,J=11.9Hz,1H),3.26(s,3H),3.14(s,1H)。
實施例44
以類似於用於實施例38者之合成路徑，使用3(R)-羥基甲基嗎啉作為前驅物合成實施例44。
LC-MS1：tR=2.92min，MS：367.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.24(s,1H),7.97(d,J=6.8Hz,1H),7.55-7.38(m,2H),7.18(dd,J=14.1,6.3Hz,2H),5.51(s,1H),4.53(d,J=11.5Hz,1H),4.42(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),4.06(d,J=8.0Hz,1H),3.99-3.86(m,2H),3.72(s,1H),3.57(t,J=10.5Hz,1H),3.30-3.03(m,2H),1.52(s,6H)。
實施例45
將4-溴-6-氟-1H-吲哚(36mg,0.168mmol)、聯硼酸頻那醇酯(90mg,0.350mmol)、醋酸鉀(41mg,0.420mmol)及PdCl2(dppf)(23mg,0.028mmol)於二烷(1mL)中之混合物於密封管中於100℃加熱3h。冷卻後，加入中間體XL(40mg,0.140mmol)之二烷(1mL)溶液、肆(三苯基膦)鈀(0)(16mg,0.014mmol)及Na2CO3 2M(0.21mL)。將該反應混合物於100℃加熱19h。冷卻後，該混合物先藉由快速管柱層析(5%至10% EtOAc於DCM中)純化，再藉由製備HPLC純化，以得到為白色固體之最終產物實施例45(12mg)。
LC-MS1：tR=4.04min。MS：385.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.30(s,1H),7.79(d,J=11.4Hz,1H),7.44(s,1H),7.26(d,J=15.4Hz,2H),5.34(s,1H),4.47(dd,J=27.0,10.9Hz,2H),4.05(d,J=8.2Hz,1H),3.93(t,J=10.1Hz,2H),3.72(s,1H),3.58(s,1H),3.20(dd,J=24.7,13.8Hz,3H),1.52(s,7H)。
中間體XL
以類似於用於中間體XXXIII者之合成路徑，使用3(R)-羥基甲基嗎啉作為前驅物合成中間體XL。
實施例46
以類似於用於實施例45者之合成路徑，於聯硼酸頻那醇酯及鈀催化劑之存在下，藉由中間體XL與4-溴-6-甲氧基-1H-吲哚之鈴木偶合反應(Suzuki coupling)合成實施例46。
LC-MS1：tR=3.38min。MS：397.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.03(s,1H),7.60(d,J=2.2Hz,1H),7.29(s,1H),7.10(s,1H),7.02(s,1H),5.44(s,1H),4.59-4.35(m,2H),4.07(s,1H),3.92(t,J=9.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.77-3.65(m,1H),3.57(s,1H),3.22(s,2H),1.52(s,6H)。
實施例47：細胞ATR抑制分析
ATR活性係限定於複製細胞，且其標靶多數亦可藉由 其他PIKK予以磷酸化。過去，此等限定業經限制選擇性細胞分析之發展。為了克服此等侷限性，使用了先前研發之細胞系統，於該系統中，ATR(且僅ATR)可於每一細胞中被任意活化(Toledo等人，Genes Dev.22,297-3022008)。 於此系統中，4-羥基三苯氧胺(4-OHT)之加入係促進TopBP1片段的核轉位，其隨後活化ATR。於此等細胞中加入4-OHT後的H2AX之磷酸化係ATR活性之直接且特異性讀數，其不受其餘之PIKK影響。過去，這一特性業經用作篩選具有ATR抑製能力之化合物的平臺(Toledo等人，Nat Struct Mol Biol 2011)。第1圖係說明以此系統測量ATR活性之管線，且係提供來自當前系列之四種代表性化合物(實施例1、2、3及11之化合物)的IC50之計算。所使用之細胞株係安定地表達TopBP1之ATR活化片段的乳腺癌細胞株MCF7克隆(clone)(Toledo等人於Genes Dev 2008中揭示)。
實施例1、2、3及11之化合物對於活體細 胞中ATR的抑制係顯示於第1圖中。詳情如下：
(A)該圖像係說明於該等分析中使用之ATR活化用細胞系統，且其係揭示於Toledo,L.I.等人之Genes Dev.22,297-302(2008)中。簡而言之，蛋白質TopBP1之ATR活化片段係融合至***受體之片段。所得融合蛋白係存在於細胞質中，但於4-羥基三苯氧胺(OHT)之存在下轉位至細胞核中，該融合蛋白於該處活化ATR。
(B)於此系統中，OHT誘導之活化係導致組蛋白H2AX(γ H2AX)(其係ATR標靶)之通常性磷酸化。重要地是，如 Toledo,L.I等人於Genes Dev.22,297-302(2008)中揭示者，γ H2AX於此系統中之形成係嚴格取決於ATR，且不受其他相關激酶如DNA-PK或ATM的影響。該等圖像係說明以此系統觀察到之γ H2AX訊號之種類。該TopBP1-ER逆轉錄病毒構造係載有辨識經感染細胞用的IRES-GFP受體。注意，每一經感染(綠色)細胞係因應OHT而大量形成γ H2AX。
(C)說明如Toledo,L.I.等人於Nat.Struct.Mol.Biol.18,721-727(2011)揭示者，用於ATR抑製劑之細胞內評估之高通量顯微鏡管線。簡而言之，於96孔板中，TopBP1-ER表達細胞係曝露於OHT以活化ATR，接著，進行γ H2AX之免疫螢光分析。隨後，使用高通量顯微鏡(Opera High Throughput Microscope,Perkin Elmer)攫取訊號，並分析每一孔中的細胞核γ H2AX訊號。每一孔之平均訊號以顏色編碼(黑色為無訊號；紅色為最大訊號)。
(D)習知ATR抑製劑(咖啡因)於此細胞分析中如何作用的實例。左圖係來自具有或不具有OHT(500nM)之TOPBP1-ER表現細胞之孔的數據。右圖係咖啡因對於曝露於500nM OHT之細胞的影響。如所見，咖啡因濃度之增加係導致每一孔中細胞核γ H2AX訊號之逐級下降，與ATR抑制一致(咖啡因濃度為0.1、0.2、0.5、1、2及5mM)。
(E)實施例1及2之化合物的濃度增加對於OHT誘導之γ H2AX的影響，如(D)中者量測(濃度：0.0003、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1及3μM)。係顯示每一條 件之重複。
(F)顯示自(E)中所示實驗獲得之每一獨立細胞核γ H2AX強度的原始資料，條件為細胞曝露於OHT(500nM)且實施例1之化合物的濃度增加。每一點係對應於每一獨立細胞核的γ H2AX強度。黑色棒係表示平均值。
(G)使用代表於(E)中獲得之資料的S型曲線計算每一化合物之IC50值。
(H)實施例3及實施例11之化合物的濃度增加對於OHT誘導之γ H2AX的影響，如(D)中者量測(濃度：0.0003、0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1及3μM)。顯示每一條件之重複。
(J)顯示自(H)中所示實驗獲得之每一獨立細胞核γ H2AX強度的原始資料，條件為細胞曝露於OHT(500nM)且實施例11之化合物的濃度增加。每一點係對應於每一獨立細胞核的γ H2AX強度。黑色棒係表示平均值。
(K)使用代表於(H)中獲得之資料的S型曲線計算每一化合物之IC50值。
除了上揭之選擇性系統之外，使用西方免 疫印跡分析(western blot assay)檢查經羥基脲處理之細胞內之ATR基質CHK1(S345)的磷酸化，藉此篩選具有抑制細胞內ATR能力的本文實施例之化合物。HT29細胞係以每孔500,000細胞之量置於6孔板之RPMI培養基(Sigma R6504)內，該培養基係補充10%胎牛血清(Sigma F7524)、1：100稀釋之青黴素/鏈黴素溶液(Gibco 15070-063)及兩性黴 素B(fungizone)(Gibco,15290-018)，並令其於37℃於5% CO2中黏著過夜。隨後，將化合物之最終濃度為10μM的3倍連續稀釋液加入該細胞培養基中，並將該等細胞於37℃於5% CO2培養。15min後，添加羥基脲(Sigma H8627)至最終濃度為2.5mM。以羥基脲處理30min後，將該等細胞於PBS中洗滌，破碎，加入50μl之蛋白質分解緩衝液(50mM Tris pH 7.5、150mM NaCl、1% IGEPAL CO-630(Sigma,Ref.542334-100G-A)、磷酸化終止劑(Phospho Stop)(Roche,Ref.04906837001)及無EDTA之完全抑制迷你片劑(Complete Mini EDTA free)(Roche,Ref.11836170001))。藉由經修飾之Bradford方法(Sigma,Ref.B6916)測定破碎液之蛋白質含量。藉由SDS-PAGE將該等蛋白質再次溶解，並轉移至硝基纖維素膜(VWR International Eurolab,Ref.732-4007)。該等膜係於4℃以對於總CHK1(Santa Cruz Biotechnology,sc-8404)、磷絲胺酸-345 CHK1(Cell Signaling Technology#2348)特異性之抗體培養過夜，洗滌，隨後以IRDye800結合抗鼠(Pierce/Cultek,35521)及Alexa Fluor 680羊抗兔IgG二次抗體(Invitrogen,A21076)培養。使用Odyssey紅外成像系統(Li-Cor Biosciences)將頻帶可視化並定量。取經羥基脲處理之細胞內徑磷酸化之CHK1對總CHK1的百分比作為磷酸化之100%。最終以CHK1磷酸化之百分比相對於各化合物之濃度作圖，且使用來自IDBS之Activity Base計算細胞內ATR抑制的EC50。
化合物於ATR細胞分析中的生物活性係藉 由半定量結果表示於下表中：EC50>1μM(*)，100nM<EC50<1μM(**)或EC50<100nM(***)。
實施例48：細胞ATR及ATM抑制分析
對於DNA損傷，ATM及ATR係具有截然不同但相疊之回應。他們必須一起參與且回應必須一致。兩種路徑可藉由離子化輻射及UV活化之。由於UV處理於高通量細胞分析中不實用，係選擇UV模擬4NQO(Sigma)以活化該ATR及ATM DNA損傷回應路徑。
Chk1，一種ATR之下游蛋白質激酶，於DNA損傷查核點控制中扮演重要角色，ATM下游之Chk2亦然。Chk1之活化係包括Ser317及Ser345(認為其係藉由ATR進行磷酸化/活化之優先標靶)之磷酸化，而Chk2之活化係牽涉Thr68(ATM之最常見之基質)之磷酸化。此分析係於以化合物及該UV模擬4NQO處理之後，量測HT29結腸癌細胞中Chk1(Ser 345)及Chk1(Thr 68)磷酸化的下降。藉由於100% DMSO中稀釋而製作於1mM之化合物，隨後以1：100稀釋於分析介質(RPMI,10%FCS,1%麩醯胺)中。細胞係置於6孔Costar板之2mL RPMI、10%FCS、1%麩醯胺中，濃度為每毫升5×105細胞，並生長24h。加入化合物之後，將該等細胞培養60min。隨後，加入最終濃度3μM 4NQO(於100% DMSO中製備)，復將該等細胞培養60min。將該等細胞裂解，藉由上揭之免疫印跡法分別分析pChk1 Ser345及pCHK2 Thr68(Cell Signaling Technology,#2661)對總CHK1及CHK2(Santa Cruz Biotechnology,sc-5278)之比例。取經4NQO處理之細胞中經磷酸化之CHK1對總CHK1的百分比或p-CHK2對總CHK2的百分比作為磷酸化 之100%。CHK1或CHK2磷酸化之百分比係最終相對於每一化合物之濃度作圖，且使用來自IDBS之Activity Base計算細胞內ATR抑制的EC50。
相對於ATM，例示化合物對ATR之選擇性 係顯示於表2中。
實施例49：體外細胞增殖分析
藉由上揭之細胞增殖分析儀(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay，可自Promega Corp.,Madison,WI.商購之)量測化合物之體外效力。此均質分析方法係基於鞘翅目螢光素酶(Coleoptera luciferase)之重組表現(US 5583024；US 5674713；US 5700670)，並基於存在之ATP(一種新陳代謝活躍之細胞的標誌物)的定量而測定培養中活細胞的數目(Crouch et al.(1993)J.Immunol.Meth. 160：81-88；US 6602677)。該CellTiterGlo® Assay係於作成令其得能經受自動化高通量篩選(HTS)之96孔板中施行(Cree et al.(1995)AntiCancer Drugs 6：398-404)。
該均質分析過程係包括將訊號試劑(CellTiter-Glo® Reagent)直接加入於血清補償性培養基中培養的細胞中。 不需要細胞洗滌、培養基移除、以及多個移液步驟。於96孔板中加入試劑並混合後10min內，該系統可偵測少至15細胞/孔者。
該均質「加入-混合-量測」格式導致細胞破碎並產生與存在ATP之量成比例的發光訊號。該ATP之量係與該培養中存在之細胞數目成正比。該CellTiter-Glo® Assay係產生藉由螢光素酶反應生成之「輝光型」發光訊號，其係通常具有超過5小時之半衰期，取決於細胞類型及所使用之培養基。活細胞係反映相對發光單位(RLU)。基質甲蟲螢光素係藉由重組螢火蟲螢光素酶氧化性地去羧基化，且伴隨ATP至AMP的轉化並產生光子。延長之半衰期消除了對於使用試劑注射器的需求，並提供用於多板連續或批次模式加工的靈活性。此細胞增殖分析可與多種多孔板如96孔板或384孔板合用。資料可藉由光度計或CCD攝像機成像裝置讀取。發光輸出係表示為隨時間量測之相對光單位(RLU)。
實施例50：複合分析
可測試某些實施例化合物與多種化療劑之組合於細胞力價體外細胞增殖分析中的複合指數(CI)。複合指數評分 係藉由Chou與Talalay方法(CalcuSyn software,Biosoft)計算。協同作用之強度係使用Chou與Talalay之評級系統進行評分：CI低於0.8表示協同，CI界於0.8與1.2之間表示加成，而CI大於1.2表示拮抗。
亦計算代表性組合之EC50值。將獨立量測之該化療劑及實施例化合物的EC50值與該組合之EC50值比較。該等細胞株係藉由腫瘤類型表徵之。複合分析係如「Pim 1 kinase Inhibitor ETP-45299 suppresses cellular proliferation and synergizes with PI3K inhibition」Blanco-Aparicio等人，Cancer Lett.2011,300(2),145-153中揭示者施行。
實施例51：PI3K α活性分析
使用自DiscoveRx(#33-016)獲得之商用ADP HunterTM Plus分析儀量測激酶活性，該分析儀係用以量測激酶活性之通用產物ADP之積聚的均質分析儀。酶PI3K(p110 α/p85 α)係購自Carna Biosciences(#07CBS-0402A).將製造商之建議進行輕微改動後進行該分析：主要係以50mM HEPES(pH 7.5)、3mM MgCl2、100mM NaCl、1mM EGTA、0.04% CHAPS、2mM TCEP及0.01mg/mL BGG替代該激酶緩衝液。該PI3K係於滴定實驗中分析，以確定用於該抑制分析之最優蛋白質濃度。將該等化合物之1：5連續稀釋液加入固定濃度(2.5μg/mL)之酶中，以測定該等化合物之IC50。該等酶係使用該抑製劑及30μM PIP2基質(P9763,Sigma)中預培養5min，隨後加入ATP至最終之50μM濃度。反應係於25℃進行1小時。將試劑A及試劑B依序加 入該等孔中，將該等板於37℃培養30min。於建議之設定(544nm及580nm分別作為激發及發射波長)之Victor儀器(Perkin Elmer)中讀取螢光計數。數值係比照每一酶所包括之對照活性(亦即，100% PI3激酶活性，無化合物)進行歸一化。此等值係對於該抑製劑濃度作圖，並使用Activity Base軟體之反曲四因子邏輯模型工具(model sigmoidal Four-Parameter Logistc inplement)與反曲劑量回應曲線比對。
實施例52：mTOR活性分析
使用LanthaScreenTM激酶活性分析儀(Invitrogen)量測酶之mTOR活性。該酶係購自Invitrogen(PV4754)，該GFP標記之基質(4EBP1-GFP；PV4759)及Tb-抗p4EBP1(pThr46)抗體(PV4757)亦然。該分析係於含有1.5mM MnCl2、10mM MgCl2、1mM EGTA、2.5mM DTT及0.01% Tween-20之pH 7.5的50Mm HEPES緩衝液中施行。該分析成份之濃度如下：0.24nM mTOR激酶、400nM 4EBP1-GFP、10mM ATP及待評估之化合物(抑製劑)的連續稀釋液。於室溫培養1h後，使用20mM EDTA停止該反應，並加入鋱標記之抗體(4nM)以偵測磷酸化產物。該抗體聯合該磷酸化產物導致增加之TR-FRET值。該TR-FRET值(無因次數)係作為受體訊號(GFP，於520nm發射)與供體訊號(鋱，於495nm發射)之比而計算。此等值係對於該抑製劑濃度作圖，並使用Activity Base軟體之反曲四因子邏輯模型工具(model sigmoidal Four-Parameter Logistc inplement)與反曲劑量回 應曲線比對。
實施例53：DNAPK活性分析
藉由使用自DiscoveRx(#90-0083)獲得之商用ADP HunterTM Plus分析儀量測激酶活性，該分析儀係用以量測激酶活性之通用產物ADP之積聚的均質分析方法。酶DNA-PK係購自Promega(#V5811)。將製造商之建議進行輕微改動後進行該分析：主要係將該激酶緩衝劑以15mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、20mM NaCl、1mM EGTA、0.1mg/mL BGG、0.02% Tween 20替代。該DNA-PK係於滴定實驗中分析，以確定用於該抑制分析之最優蛋白質濃度。將該等化合物之1：3連續稀釋液加入固定濃度(2U/μL)之酶中，以測定該等化合物之IC50。該等酶係使用該抑製劑及200μM DNA基質預培養，隨後加入ATP至最終之75μM濃度。反應係於37℃進行1小時。將試劑A及試劑B依序加入該等孔中，將該等板於室溫中培養30min。於建議之設定(550nm及590nm分別作為激發及發射波長)之EnVision儀器(Perkin Elmer)中讀取螢光計數。數值係比照每一酶所包括之對照活性(亦即，100% DNA_PK激酶活性，無化合物)進行歸一化。此等值係對於該抑製劑濃度作圖，並使用Activity Base軟體之反曲四因子邏輯模型工具(model sigmoidal Four-Parameter Logistc inplement)與反曲劑量回應曲線比對。
實施例54：AKT磷酸化抑制(ELISA分析)
AKT磷酸化抑制(ELISA分析)可用作細胞中PI3K及 mTOR活性的量測。活性係作為內源性磷-Akt1(Ser473)蛋白之水準量測者。骨肉瘤U2OS細胞係置於96孔聚-D-離胺酸組織培養板(18,000細胞/孔)中。以該化合物之梯度稀釋液處理3小時後，以4%聚甲醛將該等細胞直接固定於該等孔中。
於固定之後，每一獨立孔係進行與傳統免疫印跡術相同系列之步驟：包括以5% BSA阻斷，以1/1000初級抗體-AKT(Ser 74)於含有5% BSA之PBS中於4℃培養過夜(Cell Signalling)，洗滌，以第二抗體HRP-抗鼠IgG於室溫培養1小時(Amersham)。於加入SuperSignal ELISA Femto最大敏度化學發光基質(Pierce)後，使用發光板閱讀器(Victor)讀取結果。確定所測試化合物之EC50值。
於PI3K α、mTOR及DNAPK之生物化學分析中所選化合物的生物學活性係顯示於表3中。
實施例55：該等化合物產生單鏈DNA之能力的評估
ATR之主要細胞性功能係對RS之壓制(Lopez-Contreras,A.J.& Fernandez-Capetillo,O.DNA Repair(Amst.)9,1249-1255(2010))。於分子層面，RS係定義為大片單鏈DNA的累積。於細胞中，ssDNA典型係藉由複製蛋白A(RPA)覆蓋。因此，染色質結合RPA之水準可用作ssDNA的替代 標記(Toledo,L.I.et al.Nat.Struct.Mol.Biol.18,721-727(2011)；Lopez-Contreras,A.J.et al.Journal of Experimental Medicine(2012).doi：10.1084/jem.20112147)。
實施例1、2、3及11之化合物於染色質結合RPA之水準上的效果係顯示於第2(A)圖及第2(B)圖中。詳情如下：
(A)第2(A)圖係顯示實施例1及實施例2(1μM)於染色質結合RPA之水準上的效果。該等化合物係單獨使用或與HU組合使用，HU係核糖核苷酸還原酶抑製劑，其消耗dNTP池且係習知之複製應力誘發劑。染色質結合RPA係如上文所述者藉由高通量顯微鏡定量。與ATR抑制一致，三種化合物皆可增加染色質結合RPA之水準，且於HU之存在下，此活性劇增。
(B)第2(B)圖係顯示實施例3及實施例11(1μM)於增加染色質結合RPA之水準上的效果。此係如前文所述者藉由高通量顯微鏡定量。與ATR抑制一致，兩種化合物皆可增加染色質結合RPA之水準。
實施例56：對預防停滯複製叉之崩潰的活性的評估
ATR的一個最廣為人知之角色係預防停滯複製叉處形成DNA雙鏈斷裂(DSB)(Lopez-Contreras,A.J.& Fernandez-Capetillo,O.DNA Repair(Amst.)9,1249-1255(2010))。為測試此活性，施行兩種分析(A、B)。兩種分析皆表明，實施例1、實施例2、實施例3及實施例11之化合物可強力 促進HU-停滯複製叉的斷裂，此係與其ATR抑製能力抑制。
a.於第一分析中，U2OS人源細胞係曝露(或不曝露)於2mM之HU中，以促進複製叉之停滯。隨後，將細胞釋放如含有1μM之實施例1及實施例2之化合物的介質中，保留16h，藉由流動式細胞測量術量測碘化丙啶(propidium iodide)之螢光強度而分析DNA含量。對照組細胞係以相同體積之DMSO處理。
實施例1及2之化合物的結果係顯示於第3(A)圖中。於複製細胞中產生DNA斷裂將會活化G2中的下一細胞查核點，導致循環阻滯以及細胞於G2相中的累積。與此一致，實施例1及實施例2之化合物係導致細胞於G2相中累積，若預先曝露於HU，則此效應極大增強。
實施例3及11之化合物的結果係顯示於第3(B)圖中。於複製細胞中大量產生DNA斷裂將會防止細胞前進通過S相，導致細胞於細胞循環之這一階段累積。與此一致，兩種化合物皆導致細胞於S內累積。
b.源自停滯叉之崩潰的DSB之產生亦係藉由評價DNA修復蛋白53BP1之細胞核聚焦的形成而予以定量。這一ATR抑制之評價係藉由文獻(Toledo et al.Nat.Struct.Mol.Biol.2011)中揭示之方法進行。第4(A)圖係顯示以如a中所述者具有或不具有HU之ATR抑製劑(實施例1及2)處理的細胞中，53BP1焦點的數量。自第4(A)圖可見，1μM之實施例1或實施例2之化合物的存在係導致53BP1焦點於以HU(2mM)處理之細胞中大量形成。
第4(B)圖係顯示，以ATR抑製劑(實施例3及11)處理之細胞中存在的53BP1焦點數目。於取自如a中所述者處理之細胞的該等圖像中可見，1μM之實施例3或實施例11的存在係導致53BP1焦點的大量形成。與其ATR-抑製能力一致，兩種分析係例示性說明，化合物3及11可強力促進複製叉之停滯及斷裂。
實施例57：hERG結合分析
hERG基因係將位於心臟之離子通道蛋白質編碼。由於其傳導電流之能力，其係涵蓋於心跳之協同作用中。與此hERG通道之相互反應可造成QT延長。這一延長會導致室性心律失常。因此，本申請之化合物係根據下列分析表徵之。
預測值hERG分析測試套組係自Invitrogen(Carlsbad,CA)獲得。結合分析係根據該套組說明書進行。螢光偏光量測係使用來自Perkin-Elmer Instruments之酶標儀(EnVision Microplate Reader)作成。使用軟體(Activity base Software)自動計算偏光值。此分析之具體說明係印行於Piper等人之Assay &Drug Dev.Tech.6,213(2008)中。
所選定化合物之IC50資料(以微莫耳計)係顯示於表4中：
實施例58：CYP抑制分析
細胞色素P450(CYP450)係催化不同組疏水性化學品，包括大多數治療劑之氧化性代謝的酶超家族。螢光素酶系P450-Glo分析(Promega,V9770,V9790,V9880,V9890,V9770)係採用螢光原性CYP450探針基質(螢光素-IPA、螢光素-ME、螢光素-H、螢光素-BE、螢光素-ME EGE、螢光素-H EGE及螢光素-PPXE)，其係作為螢光素酶類基質之甲蟲螢光素的衍生物。該等衍生物並非螢光素酶之基質，但藉由P450轉化為螢光素後與螢光素酶反應以產生其量與該P450之活性成正比的光。該分析係藉由測試化合物對昆蟲細胞內表達之重組CYP酶的抗性而量測劑量依賴性CYP抑制。該CYP反應係藉由下述者實行：將螢光原性CYP基質與CYP酶及NADPH再生系統結合，隨後加入重建螢光素偵檢試劑(Luciferin Detection Reagent)。此試劑同步地停止該CYP反應並引發半衰期超過4小時之輝光型發光訊號。該輝光型螢光素酶反應係產生安定之訊號，其消除對於嚴格遵守時間自發光偵檢的需要。
測試五種同功型CYP(0.5pmol)，即名為1A2、2C9、2C19、2D6及3A4者(每一同功型係於獨立之分析板中分 析)。每一分析板係含有兩種濃度(10μM及1μM)之若干化合物且每一濃度重複2次，或每板少數化合物處於劑量回應(50、16.5、5.4、1.8、0.6、0.2、0.066、0.022、0.007μM)，且每一濃度重複2次。此外，每一分析板係含有8種不同濃度之同功型-特異性抑製劑(呋拉茶鹼(Furafylline)、磺胺苯吡唑(Sulfaphenazole)、N-3-苯甲基尼凡諾(benzylnirvanol)、奎寧定及甲酮康唑(Ketoconazole)分別作為CYP 1A2、2C9、2C19、2D6及3A4之抑製劑)，且每一濃度重複2次。該等測試化合物及參考抑製劑係以最終DMSO濃度為0.5%測試。該分析板亦包括8個副本以及含有0.5% DMSO/H2O之賦形劑(vehicle)對照。含有該等CYP、測試化合物及該探針基質之膜係於37℃於NADPH之缺失下預先培養10min，隨後加入NADPH，再於37℃培養60min，藉由加入螢光素偵檢試劑終止反應。於37℃培養20min後，使用酶標儀(Envision 2104 Multilable reader)讀取該分析板。對於每一CYP，將其值根據所包括之對照組的活性標定。將此等值對於抑製劑濃度作圖，並使用Activity Base軟體之反曲四因子邏輯模型工具(model sigmoidal Four-Parameter Logistc inplement)與反曲劑量回應曲線比對。
CYP3A4之依賴性抑制
人類肝微粒體(0.1mg/mL)及測試化合物(0.01、0.1、0.4、1、4、10、50μM最終DMSO濃度0.2%)或DMSO係或於NADPH之缺失及存在下預先培養30min，或進行0min 之預先培養。隨後，將咪達唑侖(Midazolam)(2.5μM)加入培養。5min後，加入內標準品及甲醇。藉由LC/MS/MS分析樣本以監控1’-羥基咪達唑侖之形成。測定IC50值。
所選定化合物之五種同功型CYP的IC50資料(以微莫耳(μM)為單位)係顯示於表5中：
實施例59：藥物動力學
為了確定該等化合物於體內之命運，使用10週齡之BALB-c雌性小鼠進行藥物動力學研究。將該等化合物溶解於選定之賦形劑中，其計算濃度係為了將給藥劑量選定為0.1mL。藉由靜脈及口服路徑(藉由胃管灌食)對動物給藥，於不同之時間點殺死動物(於每一時間點，n=3)。對於經靜脈組，時間點為0.08h、0.25h、0.5h、1h、4h及8h；對於口服組，時間點為0.08h、0.16h、0.25h、0.5h、1h、4h、8h及24h。收集血液並處理為血漿，藉由與液相色層分析聯合之串聯質譜手段分析該血漿並定量。藉由使用藥物動力學分析用Winnonlin軟體比對實驗資料與隔間模型，評估藥物動力學參數。所評估之參數如下：曲線下面積(AUC)；該產品之血漿內半衰期(t ½)；血漿內清除率(CL)；分佈體積(Vd)；MRT(平均滯留時間)；生體可用率 (F%)；口服給藥後最大血漿濃度(Cmax)；Cmax出現之時間點(Tmax)。
第5圖係顯示，Balbc小鼠在經靜脈注射(1mg/kg)及口服(10mg/kg)給藥配製於10% N-甲基-2-吡咯烷酮、50%聚乙二醇300及40%生理鹽水溶液中之實施例11後的藥物動力學參數及概況。於每一時間點殺死三隻小鼠。
第6圖係顯示，Balbc小鼠在經靜脈注射及口服給藥配製於10% N-甲基-2-吡咯烷酮、50%聚乙二醇300及40%生理鹽水溶液中之實施例3後的藥物動力學參數及概況。於每一時間點殺死三隻小鼠。
實施例60：體內效能評價
將癌細胞之同種異體移植物或異種移植物植入齧齒動物中，並以本發明之化合物單獨處理或以其與化療劑之組合處理該等帶有腫瘤之動物，藉此量測該化合物單獨之效能或其與化療劑組合的效能。取決於尤其是細胞株、腫瘤細胞內複製應力或某些突變之存在或缺失、該化合物及化療劑之給藥次序、及劑量方案，獲得多種結果。
第7圖係顯示靜脈注射E μ myc淋巴瘤細胞之8至10週齡C57BL/6小鼠同屬種羣於33天時間內的腫瘤體積。藉由血液中腫瘤細胞的存在(LDH量測)、每週兩次對肩胛骨上部及頸部淋巴結的觸診以及每週一次對胸部淋巴結尺寸的超音波掃描，監控受驗小鼠的腫瘤形成。將小鼠分組(每組8隻)並口服載劑(10% N-甲基-2-吡咯烷酮，90%聚乙二醇300)與25及50mg/kg之與相同載劑配合的實施例11， 每日一次，第一週給藥兩天，第二週及第三週給藥5天。量測全部腫瘤組織(脾、涎腺淋巴結、***淋巴結、胸腺及腸繫膜淋巴結)對體重的相對重量與相同之正常組織的相對重量，完成治療效能之評估。棒狀圖係表示均值之標準偏差(n=8)。
同屬種羣之定量給藥開始於注入腫瘤細胞後第12天，其時，全部小鼠顯示比非接種小鼠增加的LDH血液值。與賦形劑對照組相比，實施例11之定量給藥對於延遲腫瘤生長有效，且劑量越高，延遲越多。與賦形劑對比，以最低劑量25mg/kg給藥，於第33天獲得53%的腫瘤生長抑制(TGI)；而以最高劑量50mg/kg給藥則顯示74%的TGI。
第8圖係顯示，對8至10週齡C57BL/6小鼠同屬種羣靜脈注射E μ myc淋巴瘤細胞，再於當天開始定量口服載劑(10% N-甲基-2-吡咯烷酮，90%聚乙二醇300)及25mg/kg之與同一賦形劑配合的實施例3(每組7隻小鼠)，每日一次(第一週2天，第二週5天，第三週2天)，服用13天，於22天內小鼠的腫瘤體積。
同屬種羣之定量給藥開始於注入腫瘤細胞後第10天，其時，全部小鼠顯示比非接種小鼠增加的LDH血液值。與賦形劑對照組相比，實施例3之定量給藥對於延遲腫瘤生長有效。於賦形劑相比，以25mg/kg給藥於第23天獲得46%的TGI。
實施例61
以類似於用於實施例4者之合成路徑使用3(R)-羥基甲基嗎啉合成實施例61。
LC-MS1：tR=5.26min，MS：455.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.20(s,1H),7.98(d,J=7.4Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),7.34(s,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),4.59(d,J=13.0Hz,1H),4.39(dd,J=10.9,3.2Hz,1H),4.13-4.00(m,1H),3.99-3.81(m,2H),3.74(t,J=9.4Hz,1H),3.56(t,J=10.6Hz,1H),3.19-3.12(m,2H),2.72-2.67(m,1H),1.92(d,J=3.7Hz,6H),1.01-0.77(m,4H)。
實施例62
以與用於實施例31者相同之合成路徑，但使用中間體XLI與N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺合成實施例62。
LC-MS1：tR=2.92min，MS：473.3[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.19-8.14(q,J=4.7Hz,1H),8.01(d,J=7.7Hz,1H),7.25(d,J=7.6Hz,1H),7.07(td,J=7.6,1.0Hz,1H),6.97(td,J=7.8,1.1Hz,1H),4.33-4.20(m, 2H),4.08-3.90(m,3H),3.86-3.75(m,2H),3.60(ddd,J=12.5,9.1,3.4Hz,1H),3.47(dd,J=11.5,7.9Hz,1H),3.01(s,3H),3.01(d,J=4.8Hz,3H),2.21-2.09(m,1H),2.05-1.96(m,1H),1.85(s,3H),1.84(s,3H)。
中間體XLI
以與用於中間體2-VII者相同之合成路徑藉由在手性中間體2-II之第三丁醇化物之存在，進行烷基化反應合成中間體XLI。
實施例63
將(1H-苯并咪唑-2-基)-異丙基-胺(65mg.0.4)及Cs2CO3(200mg,0.6mmol)加入中間體XX(70mg,0.2mmol)於乙腈(1.0mL)中的混合物中。將該反應於120℃於高壓管內加熱6天。將該混合物冷卻至rt，真空移除溶劑。殘質藉由快速管柱層析(Isolute Si II 5)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自50%至100%)洗脫而純化。回收為白色固體之所需產物，並將其與***研磨。過濾不溶解之固體並真 空乾燥(33mg,33%)。
LC-MS1：tR=3.34min，MS：487.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.91(d,J=7.9Hz,2H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),6.99(t,J=7.5Hz,1H),6.90(dd,J=11.1,4.2Hz,1H),4.40-4.23(m,2H),4.17-3.71(m,5H),3.50(t,J=11.7Hz,1H),3.18(dd,J=19.4,8.6Hz,2H),2.94(s,3H),1.78(s,3H),1.76(s,3H),1.20(d,J=6.4Hz,6H)。
中間體XX
以與用於中間體X者相同之合成路徑合成中間體XX，但使用3(R)-羥基甲基嗎啉作為前驅物。
實施例64
將中間體XLII(75mg,0.4)及Cs2CO3(225mg,0.7mmol)加入中間體XX(80mg,0.2mmol)於乙腈(1.0mL)中的混合物中。將該反應於高壓管內於120℃加熱3天。將該混合物冷卻至rt，以水及EtOAc稀釋。分離不同層，有機相以飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，以鹽水洗滌一次，以Na2SO4 乾燥並濃縮。殘質藉由快速管柱層析(Isolute Si II 5)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自25%至100%)洗脫而純化，藉由半製備性HPLC再次純化。回收為白色固體之所需產物。
LC-MS1：tR=3.19min，MS：473.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.09(t,J=4.1Hz,1H),7.93(d,J=7.9Hz,1H),7.17(d,J=7.7Hz,1H),7.00(t,J=7.7Hz,1H),6.90(t,J=7.6Hz,1H),4.43-4.25(m,2H),4.00(dd,J=11.7,3.6Hz,1H),3.95-3.70(m,3H),3.58-3.32(m,3H),3.22-3.08(m,2H),2.96(s,3H),2.02-1.84(m,1H),1.77(s,3H),1.75(s,3H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
中間體XLII
將2-氯苯并咪唑(150mg,0.9mmol)與乙胺之70%水溶液(0.4mL)的混合物於ACN(0.5mL)中於微波輻射下於160℃(Biotage,Abs.Level VH)加熱45min。真空移除溶劑。 粗產物懸浮於1：1 CHCl3/iPrOH溶劑混合物中。合併之有機層以Na2SO4乾燥並真空濃縮，留下透明之油(75mg；65%)。
實施例65
將中間體XLIII(76mg,0.4)及Cs2CO3(210mg,0.6mmol)加入中間體XX(75mg,0.2mmol)於乙腈(2.0mL)中之混合物中。將該反應於高壓管內於115℃加熱3天。將該混合物冷卻至rt，以水及EtOAc稀釋。分離不同層，有機層以飽和NaHCO3溶液洗滌兩次，以鹽水洗滌一次，以Na2SO4乾燥，濃縮。殘質藉由快速管柱層析(Isolute Si II 5)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自25%至100%)洗脫而純化，藉由半製備性HPLC再次純化。回收為白色固體之所需產物。
LC-MS1：tR=3.32min，MS：487.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.12(t,J=5.7Hz,1H),7.93(d,J=7.7Hz,1H),7.17(d,J=7.6Hz,1H),6.99(t,J=7.5Hz,1H),6.89(t,J=7.6Hz,1H),4.42-4.21(m,2H),3.99(d,J=11.5Hz,1H),3.96-3.69(m,3H),3.50(t,J=10.6Hz,1H),3.38-3.31(m,2H),3.20-3.13(m,2H),2.95(s,3H),1.77(s,3H),1.75(s,3H),1.59(dd,J=14.5,7.3Hz,2H),0.87(t,J=7.4Hz,3H)。
中間體XLIII
將2-氯苯并咪唑(100mg,0.6mmol)與丙胺(0.3mL,3.2mmol)之混合物於乙腈(0.4mL)中於微波輻射下於160℃(Biotage,Abs.Level VH)加熱50min。真空移除溶劑，粗產物藉由快速管柱層析(Isolutes Si 5g)以MeOH/DCM溶劑系統(以MeOH計，自0%至5%)洗脫而純化。回收為無色油之所需最終產物(90mg；78%)。
實施例66
以類似於用於實施例8之方案自中間體XLIV於作為溶劑之乙腈中合成實施例66。
LC-MS1：tR=3.00min，MS：457.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.14(q,J=4.3Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.19(d,J=7.6Hz,1H),7.01(t,J=7.5Hz,1H),6.91(t,J=7.5Hz,1H),4.37(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),4.26(d,J=13.0Hz,1H),4.00(d,J=11.6Hz,1H),3.94-3.82(m,2H),3.82-3.69(m,1H),3.50(t,J=11.9Hz,1H), 3.18(dd,J=22.2,11.6Hz,2H),2.99(s,3H),2.97(d,J=4.8Hz,3H),1.63(s,2H),1.36(s,2H)。
中間體XLIV
以類似於用於中間體XXV之方案使用3(R)-羥基甲基嗎啉作為前驅物合成中間體XLIV。
實施例67
將中間體XLVII(100mg,0.30mmol)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(81mg,0.33mmol)、PdCl2(PdPPh3)2(20mg,0.03)及0.6mL之Na2CO3(2M水溶液)於二烷(2.0mL)的混合物於100℃加熱5h。透過矽藻土墊過濾該暗色混合物，以DCM沖洗。真空濃縮濾液，殘質藉由Biotage快速管柱層析以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自25%至75%)洗脫而純化。藉由製備HPLC再次純化所欲之產物。回收為白色固體之所需最終化合物67。
LC-MS1：tR=5.05min，MS：441.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.14(s,1H),7.93(d,J=7.4 Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.33(d,J=2.3Hz,1H),7.24(s,1H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),4.49(d,J=12.9Hz,1H),4.29(dd,J=10.9,3.1Hz,1H),3.98(d,J=11.5Hz,1H),3.87-3.80(m,2H),3.67(t,J=9.5Hz,1H),3.50(t,J=10.6Hz,1H),3.23-3.00(m,2H),2.99-2.80(m,4H),2.79(s,3H),2.09-2.07(m,1H),1.85-1.80(m,1H)。
中間體XLVII
將中間體XLVI(30mg,0.1mmol)、1,3-二溴丙烷(22μL,0.21mmol)、TBAB(6mg)與NaOH之10M水溶液(0.1mL)於甲苯(1mL)的混合物於高壓管內於110℃加熱18h。將該混合物冷卻至rt，以EtOAc/水稀釋。分離不同層，水層以EtOAc萃取兩次。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。黃色殘質提供為中間體XLVII。
中間體XLVI
以類似於用於中間體IX之方案使用3(R)-羥基甲基嗎啉作為前驅物合成中間體XLVI。
實施例68
將中間體XLVIII(110mg,0.24mmol)、吲哚-4-硼酸頻那醇酯(70mg,0.28mmol)、PdCl2(PdPPh3)2(17mg,0.02)及0.5mL之Na2CO3(2M水溶液)於二烷(2.0mL)的混合物於100℃加熱4h。透過矽藻土墊過濾該暗色混合物，以DCM沖洗。真空濃縮濾液，殘質藉由快速管柱層析(Isolute Si II 5g)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自15%至100%)洗脫而純化。回收為白色固體之實施例。
LC-MS1：tR=5.14min，MS：542.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.23(s,1H),7.96(d,J=7.5Hz,1H),7.49(d,J=7.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.24(s,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),4.62(d,J=12.3Hz,1H),4.39(dd,J=10.9,3.2Hz,1H),4.09-3.07(m,7H),3.78(t,J=10.8Hz,1H),3.57(t,J=12.8Hz,1H),3.32-3.08(m,5H),2.89(s,3H),2.80(dd,J=15.3,11.7Hz,1H),2.06-1.84(m,2H),1.16(t,J=7.0Hz,3H)。
中間體XLVIII
將中間體XLVI(200mg,0.6mmol)、雙-(2-氯-乙基)-胺基甲酸酯(335μL,1.5mmol)、TBAB(40mg)及NaOH之10M水溶液(0.6mL)於甲苯(2mL)的混合物於高壓管內於110℃加熱18h。將該混合物冷卻至rt，以水及EtOAc稀釋。 分離不同層，水層以EtOAc萃取兩次。合併之有機層以鹽水洗滌，以Na2SO4乾燥，真空濃縮。粗產物藉由快速管柱層析(Isolute Si II 10g)以EtOAc/環己烷溶劑系統(以EtOAc計，自25至75%)洗脫而純化。回收為奶油狀固體之所需最終化合物XLVIII(100mg,33%)。
實施例69
將68(60mg,0.11mmol)與LiOH(60mg,1.4mmol)之混合物於溶劑混合物MeOH/2-丙醇(1：1,2mL)中於微波輻射下於160℃(Biotage Abs.Level VH)加熱150min。真空移 除溶劑。粗產物藉由快速管柱層析(Isolute Si II 5g)先以MeOH/DCM(以MeOH計，0%至5%)溶劑系統再以NH3之MeOH/DCM(5%的NH3於MeOH中之7N溶液)溶液洗脫而純化。回收為白色固體之最終產物69(15mg,28%)。
LC-MS1：tR=2.54min；2.71min，MS：470.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.15(s,1H),7.88(d,J=7.5Hz,1H),7.41(d,J=7.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.19(s,1H),7.09(t,J=7.7Hz,1H),4.55(d,J=12.7Hz,1H),4.31(dd,J=10.5,2.9Hz,1H),4.00(d,J=8.6Hz,1H),3.93-3.64(m,3H),3.51(t,J=11.3Hz,1H),3.19-3.06(m,4H),2.91(d,J=12.4Hz,2H),2.74(s,3H),2.40-2,33(m,2H),1.94-182(m,2H)。
實施例70
以類似於用於實施例11之合成者的合成路徑自手性中間體XX與2-胺基苯并咪唑(溶劑乙腈，130℃，3天)之反應合成化合物70。
LC-MS1：tR=2.983min，MS 445.20[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.97(d,J=7.7Hz,1H),7.39(brs,2H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),7.05(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),4.40(dt,J=15.1,7.7Hz,2H),4.05 (dd,J=11.5,3.2Hz,1H),3.99-3.79(m,3H),3.56(td,J=11.6,2.3Hz,1H),3.21(m,2H),3.01(s,3H),1.83(s,3H),1.81(s,3H)。
實施例71
以類似於用於實施例1之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與6-氟吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物71。
LC-MS1：tR=5.14min；MS：447.2[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.29(bs,1H),7.74(dd,J=11.4,2.2Hz,1H),7.43(bt,J=2.5Hz,1H),7.31(bs,1H),7.26(dd,J=9.3,2.2Hz,1H),4.57(bd,J=12.6Hz,1H),4.40(dd,J=10.8,3.3Hz,1H),4.05(bd,J=11.2Hz,1H),3.96-3.86(m,2H),3.80-3.73(m,1H),3.55(bt,J=11.2Hz,1H),3.25-3.09(m,2H),2.95(s,3H),1.89(s,3H),1.87(s,3H)ppm。
實施例72
以類似於用於實施例1之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與6-甲氧基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物72。
LC-MS1：tR=4.89min；MS：459.3[M+H]+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.00(bs,1H),7.60(d,J=2.3Hz,1H),7.27(bt,J=2.5Hz,1H),7.19(bs,1H),7.00(d,J=2.3Hz,1H),4.56(bd,J=12.6Hz,1H),4.39(dd,J=10.8,3.3Hz,1H),4.06(bd,J=11.5Hz,1H),3.96-3.85(m,2H),3.81(s,3H),3.81-3.70(m,1H),3.56(bt,J=11.6Hz,1H),3.25-3.08(m,2H),2.95(s,3H),1.88(s,3H),1.86(s,3H)ppm。
實施例73
以類似於用於實施例11之合成者的合成路徑自手性中間體XX與2-嗎啉-4-基-1H-苯并咪唑(溶劑乙腈，130℃，3天)之反應合成化合物73。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.65(d,J=7.5Hz,1H),7.38(d,J=7.5Hz,1H),7.12(td,J=7.6,1.1Hz,1H),7.06-6.97(m,1H),4.43(dd,J=15.6,8.1Hz,2H),4.06-3.77(m,4H),3.65(s,4H),3.56-3.44(m,1H),3.27-3.07(m,6H),2.99(s,3H),1.83(s,3H),1.81(s,3H)。
LC-MS1：tR=3.167min，MS：515.30[M+H]+。
實施例74
以類似於用於實施例6之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與6-氟吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物74。
LCMS1：tR=4.825min，MS：445.2[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.05(s,1H),7.53(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),7.25-7.16(m,1H),7.13(s,1H),7.04(dd,J=9.1,2.1Hz,1H),4.29(d,J=11.8Hz,1H),4.21(dd,J=11.0,3.4Hz,1H),3.89-3.79(m,1H),3.72(dd,J=13.4,6.2Hz,2H),3.52(t,J=9.7Hz,1H),3.34(dd,J=11.9,9.2Hz,1H),3.07-2.88(m,2H),2.85(s,3H),1.55-1.43(m,2H),1.20-1.19(m,2H)。
實施例75
以類似於用於實施例6之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與6-甲氧基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物75。
LCMS1：tR=4.311min，MS：457.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.19(s,1H),7.81(d,J=2.3Hz,1H),7.51-7.35(m,2H),7.20(d,J=2.1Hz,1H),4.70(d,J=11.8Hz,1H),4.62(dd,J=11.0,3.4Hz,1H),4.25(d,J=8.5Hz,1H),4.18-4.06(m,2H),4.00(s,3H),3.97-3.86(m,1H),3.75(t,J=10.7Hz,1H),3.47-3.29(m,2H),3.28(s,3H),1.89(d,J=3.5Hz,2H),1.61(d,J=3.8Hz,2H)。
實施例76
以類似於用於實施例67之合成者的合成路徑自手性中間體XLVII與7-氟吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物76。
LC-MS1：tR=6.09min，MS：459.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 10.96(s,1H),8.07(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),7.53(m,1H),6.90(dd,J=10.1,8.4Hz,1H),6.58(dd,J=2.9,2.3Hz,1H),4.60(dd,J=13.1,1.4Hz,1H),4.36(dd,J=11.0,3.4Hz,1H),4.03(dd,J=11.5,3.2Hz,1H),3.92(m,2H),3.75(dt,J=9.5,3.3Hz,1H),3.55(m,1H),3.20(t,J=10.8Hz,1H),3.11(td,J=12.8,3.8Hz,1H),2.94(m,4H),2.89(s,3H),2.18(m,1H),1.87(m,1H)。
實施例77
以類似於用於實施例67之合成者的合成路徑自手性中間體XLVII與6-氟吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物77。
LC-MS1：tR=5.24min，MS：459.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.28(s,1H),7.77(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),7.41(m,1H),7.31(t,J=2.1Hz,1H),7.26(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),4.55(dd,J=13.2,1.5Hz,1H),4.36(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),4.05(dd,J=11.5,3.2Hz,1H),3.92(m,2H),3.75(m,1H),3.56(td,J=12.1,2.2Hz,1H),3.15(m,2H),2.95(m,4H),2.86(s,3H),2.14(m,1H),1.88(m,1H)。
實施例78
以類似於用於實施例67之合成者的合成路徑自手性中間體XLVII與6-甲氧基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物78。
LC-MS1：tR=4.95min，MS：471.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.00(s,1H),7.63(d,J=2.4Hz,1H),7.20(m,1H),7.17(m,1H),7.00(d,J=2.0Hz,1H),4.53(d,J=11.5Hz,1H),4.35(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),4.05(dd,J=11.6,3.2Hz,1H),3.91(m,2H),3.80(s,3H),3.73(m,1H),3.56(td,J=11.7,2.4Hz,1H),3.15(m,2H),2.95(m,4H),2.85(s,3H),2.14(m,1H),1.88(m,1H)。
實施例79
以類似於用於實施例11之合成者的合成路徑自手性中間體XX與N,N-二甲基-1H-苯并咪唑-2-胺(溶劑乙腈，130℃，3天)之反應合成化合物79。
LC-MS1：tR=2.820min，MS：473.30[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.51(d,J=7.9Hz,1H),7.30(d,J=7.7Hz,1H),7.07(t,J=7.6Hz,1H),6.94(t,J=7.6Hz,1H),4.39(dd,J=25.1,11.5Hz,2H),4.03-3.87(m,3H),3.82(t,J=9.1Hz,1H),3.51(t,J=11.4Hz,1H),3.26-3.17(m,1H),3.11(dd,J=12.7,2.8Hz,1H),3.00(s,3H),2.87(s,6H),1.81(s,3H),1.79(s,3H)。
實施例80及81
以類似於用於實施例11之合成者的合成路徑自手性中間體XX與5-氯-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物80及81。
實施例80：
LC-MS1：tR=3.602min，MS：493.10[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.25(s,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),4.43(dd,J=10.7,3.1Hz,1H),4.31(d,J=13.0Hz,1H),4.07(dd,J=11.5,3.4Hz,1H),4.00-3.81(m,3H),3.65-3.54(m,1H),3.30-3.20(m,2H),3.04(s,6H),1.84(s,3H),1.82(s,3H)。
實施例81：
LC-MS1：tR=3.651min，MS：493.10[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.37(d,J=4.8Hz,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.26(d,J=2.0Hz,1H),6.98(dd,J=8.5,2.0Hz,1H),4.42(dd,J=10.6,2.9Hz,1H),4.33(d,J=12.3Hz,1H),4.08-3.78(m,4H),3.56(dd,J=11.7,9.6Hz,1H),3.27-3.16(m,2H),3.03(brs,6H),1.82(s,3H),1.80(s,3H)。
實施例82及83
以類似於用於實施例11之合成者的合成路徑自手性中間體XX與5-氟-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物82及83。
實施例82：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 7.98(q,J=5.0Hz,1H),7.68(dd,J=9.9,2.5Hz,1H),7.12(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),6.86-6.79(m,1H),4.33(dd,J=10.8,4.2Hz,1H),4.23(bd,J=12.9Hz,1H),3.98(dd,J=11.7,3.3Hz,1H),3.89-3.69(m,3H),3.52-3.44(m,1H),3.20-3.07(m,2H),2.94(s,3H),2.91(d,J=5.0Hz,3H),1.74(s,3H),1.72(s,3H)ppm。
LC-MS1：tR=3.18min；MS：477.1[M+H]+。
實施例83：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 8.29(q,J=4.8Hz,1H),7.97(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),7.04(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),6.78(td,J=8.7,2.4Hz,1H),4.44-4.34(m,2H),4.09-3.78(m,4H),3.61-3.49(m,1H),3.31-3.16(m,2H),3.03(s,3H),3.02(d,J=4.8Hz,3H),1.82(s,3H),1.81(s,3H)ppm。
LC-MS1：tR=3.27min；MS：477.1[M+H]+。
實施例84及85
以類似於用於實施例11之合成者的合成路徑自手性中間體XX與5-甲基-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物84及85。
實施例86及87
以類似於用於實施例66之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與5-氯-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物86及87。
實施例86：
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 7.98(d,J=4.9Hz,1H),7.86(d,J=1.9Hz,1H),7.03(d,J=8.4Hz,1H),6.90(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),4.23(d,J=7.8Hz,1H),4.05(d,J=12.6Hz,1H),3.86(d,J=8.1Hz,1H),3.82-3.70(m,2H),3.71-3.53(m,1H),3.38(dd,J=14.7,7.9Hz,1H),3.05(dd,J=19.6,13.6Hz,2H),2.90-2.79(m,6H),1.48(s,2H),1.21(s,2H)。
LCMS1：tR=3.53min，MS：491.1[M+H]+。
實施例87：
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.34(d,J=4.8Hz,1H),8.03(d,J=8.5Hz,1H),7.27(d,J=2.0Hz,1H),6.99(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),4.44(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),4.31(d,J=12.5Hz,1H),4.05(d,J=8.0Hz,1H),4.01-3.89(m,2H),3.89-3.73(m,1H),3.57(t,J=11.8Hz,1H),3.29-3.13(m,2H),3.10-3.00(m,6H),1.69(s,2H),1.42(s,2H)。
LCMS1：tR=3.59min，MS：491.1[M+H]+。
實施例88及89
以類似於用於實施例66之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與5-氟-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物88及89。
實施例90及91
以類似於用於實施例66之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與5-甲基-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物90及91。
實施例92
以類似於用於實施例90、91之合成者的合成路徑自手性中間體XLVII與N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物92。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.12(d,J=4.9Hz,1H),8.05(d,J=7.4Hz,1H),7.25(d,J=6.9Hz,1H),7.07(m,1H),6.98(dd,J=11.5,3.8Hz,1H),4.36(m,2H),4.06(m,1H),3.93(dd,J=10.9,8.4Hz,2H),3.83(m,1H),3.58(t,J=10.5Hz,1H),3.22(t,J=10.8Hz,2H),3.01(d,J=4.8Hz,3H),2.91(s,3H),2.85(m,4H),2.16(dd,J=19.0,10.1Hz,1H),1.90(m 1H)。
LCMS1：tR=3.19min；MS=471.0[M+H]+。
實施例93
以類似於用於實施例67之合成者的合成路徑自手性中間體XLVII與2-甲基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物93。
LC-MS1：tR=5.13min，MS：455.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.02(s,1H),7.95(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.33(d,J=7.9Hz,1H),7.05(t,J=7.7Hz,1H),7.00(s,1H),4.55(dd,J=13.0,1.3Hz,1H),4.34(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),4.05(dd,J=11.4,3.0Hz,1H),3.90(m,2H),3.73(t,J=9.6Hz,1H),3.56(dd,J=12.0,9.1Hz,1H),3.21(t,J=10.8Hz,1H),3.12(m,1H),2.97(m,4H),2.85(s,3H),2.41(s,3H),2.13(m,1H),1.88(m,1H)。
實施例94及95
以類似於用於實施例90、91之合成者的合成路徑自手性中間體XLVII與5-氯-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物94及95。
實施例94：
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.24(q,J=4.7Hz,1H),8.02(d,J=8.5Hz,1H),7.27(d,J=2.1Hz,1H),6.99(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),4.37(dd,J=11.0,3.5Hz,1H),4.32(d,J=11.8Hz,1H),4.05(d,J=8.2Hz,1H),3.93(m,2H),3.81(m,1H),3.57(t,J=10.5Hz,1H),3.22(t,J=10.9Hz,2H),3.02(d,J=4.8Hz,3H),2.91(s,3H),2.84(m,4H),2.16(dd,J=19.2,10.0Hz,1H),1.89(s,1H)。LCMS1：tR=3.88min；MS=505.1[M+H]+。
實施例95：
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.11(d,J=4.9Hz,1H),8.07(d,J=2.1Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.10(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),4.38(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),4.26(d,J=11.6Hz,1H),4.07(dd,J=11.6,3.4Hz,1H),3.94(dd,J=11.0,8.2Hz,2H),3.83(m,1H),3.59(td,J=12.0,2.6Hz,1H),3.25(m,2H),3.02(d,J=4.8Hz,3H),2.91(s,3H),2.85(m,4H),2.17(m,1H),1.90(m,1H)。LCMS1：tR=3.81min；MS=505.0[M+H]+。
實施例96及97
以類似於用於實施例90、91之合成者的合成路徑自手性中間體XLVII與5-氟-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物96及97。
實施例96：
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.03(q,J=4.4Hz,1H),7.82(dd,J=10.1,2.6Hz,1H),7.22(dd,J=8.6,5.1Hz,1H),6.92(m,1H),4.38(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),4.28(d,J=12.8Hz,1H),4.08(dd,J=11.6,3.4Hz,1H),3.94(m,2H),3.81(m,1H),3.58(m,1H),3.24(m,2H),3.00(d,J=4.8Hz,3H),2.91(s,3H),2.84(m,4H),2.17(dd,J=19.7,9.2Hz,1H),1.90(m, 1H)。
LC-MS1：tR=3.36min，MS=489.1[M+H]+。
實施例97：
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.24(q,J=4.7Hz,1H),8.02(dd,J=8.8,5.2Hz,1H),7.05(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),6.78(m,1H),4.36(m,2H),4.06(dd,J=11.7,3.3Hz,1H),3.93(t,J=10.0Hz,2H),3.81(m,1H),3.58(m,1H),3.22(t,J=10.8Hz,2H),3.02(d,J=4.8Hz,3H),2.91(s,3H),2.85(m,4H),2.17(m,1H),1.89(m,1H)。
LC-MS1：tR=3.46min，MS=489.1[M+H]+。
實施例98及99
以類似於用於實施例90、91之合成者的合成路徑自手性中間體XLVII與5-甲基-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物98及99。
實施例100
以類似於用於實施例1之合成者的合成路徑自手性中 間體XX與6-氰基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物100。
實施例101
以類似於用於實施例1之合成者的合成路徑自手性中間體XX與6-三氟甲基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物101。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.68(bs,1H),8.18(bs,1H),7.81(bs,1H),7.69(bt,J=2.7,1H),7.43(bs,1H),4.55(bd,J=11.7Hz,1H),4.41(dd,J=11.1,3.6Hz,1H),4.07(dd,J=11.4,3Hz,1H),3.97-3.88(m,2H),3.81-3.73(m,1H),3.61-3.52(m,1H),3.25-3.11(m,2H),2.95(s,3H),1.89(s,3H),1.88(s,3H)ppm。
LC-MS1：tR=5.65min；MS=497.2[M+H]+。
實施例102
以類似於用於實施例1之合成者的合成路徑自手性中間體XX與7-氟吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合 物102。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.45(bs,1H),8.06(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),7.52(bt,J=2.7Hz,1H),6.91(dd,J=10.2,8.4Hz,1H),6.60(bt,J=2.7Hz,1H),4.63(bd,J=11.7Hz,1H),4.43(dd,J=10.8,3.3Hz,1H),4.06-3.89(m,3H),3.82-3.73(m,1H),3.60-3.52(m,1H),3.21(t,J=10.8,1H),3.16-3.02(m,1H),3.05(s,3H),1.88(s,3H),1.87(s,3H)ppm。
LC-MS1：tR=5.98min；MS=447.1[M+H]+。
實施例103
以類似於用於實施例1之合成者的合成路徑自手性中間體XX與2-甲基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物103。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ 11.00(bs,1H),7.87(d,J=7.6Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),6.96(bs,1H),4.56(bd,J=12.0Hz,1H),4.36(dd,J=10.8,3.5Hz,1H),4.03(bd,J=11.6Hz,1H),3.93-3.82(m,2H),3.76-3.68(m,1H),3.53(bt,J=11.6Hz,1H),3.22-3.05(m,2H),2.92(s,3H),2.39(s,3H),1.86(s,3H),1.84(s,3H)ppm。
LC-MS1：tR=5.12min；MS：443.0[M+H]+。
實施例104
以類似於用於實施例3之合成者的合成路徑自手性中間體XII與6-氰基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物104。
實施例105
以類似於用於實施例3之合成者的合成路徑自手性中間體XII與6-三氟甲基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物105。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.69(s,1H),8.15(s,1H),7.81(s,1H),7.69(t,J=2.7Hz,1H),7.34(s,1H),4.58(d,J=12.0Hz,1H),4.39(m,1H),4.08(d,J=11.4Hz,1H),3.93(m,4H),3.79(m,1H),3.58(t,J=10.6Hz,1H),3.27-3.13(m,6H),2.88(s,3H),2.10(m,2H)。
LCMS1：tR=5.39min；MS=539.2[M+H]+。
實施例106
以類似於用於實施例3之合成者的合成路徑自手性中間體XII與7-氟吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物106。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.04(s,1H),8.00(dd,J=8.3,5.3Hz,1H),7.52(d,J=2.6Hz,1H),6.91(dd,J=10.1,8.4Hz,1H),6.59(m,1H),4.66(d,J=13.2Hz,1H),4.39(dd,J=10.9,3.3Hz,1H),4.04(d,J=11.5Hz,1H),3.93(m,4H),3.79(m,1H),3.58(t,J=10.5Hz,1H),3.24(m,4H),3.07(d,J=13.7Hz,2H),2.93(s,3H),2.14(m,2H)。
LCMS1：tR=5.62min；MS=489.1[M+H]+。
實施例107
以類似於用於實施例6之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與6-氰基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物107。
實施例108
以類似於用於實施例6之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與6-三氟甲基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物108。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.68(s,1H),8.20(d,J=1.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.69(t,J=2.7Hz,1H),7.47(s,1H),4.46(dd,J=18.7,7.6Hz,2H),4.08(d,J=8.2Hz,1H),4.02-3.90(m,2H),3.83-3.68(m,1H),3.57(t,J=10.6Hz,1H),3.32-3.13(m,2H),3.08(s,3H),1.77-1.67(m,2H),1.44-1.43(m,2H)。
LCMS1：tR=5.38min；MS=495.11[M+H]+。
實施例109
以類似於用於實施例6之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與2-甲基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物109。
LCMS1：tR=4.141min，MS：441.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 10.80(s,1H),7.70(dd,J=7.5, 0.9Hz,1H),7.11(d,J=7.9Hz,1H),6.90-6.69(m,2H),4.30(d,J=11.8Hz,1H),4.19(dd,J=11.0,3.3Hz,1H),3.83(dd,J=14.5,5.1Hz,1H),3.78-3.65(m,2H),3.51(t,J=9.7Hz,1H),3.34(dd,J=12.0,9.2Hz,1H),3.08-2.91(m,2H),2.87(s,3H),2.20(s,3H),1.54-1.46(m,2H),1.20-1.17(m,2H)。
實施例110
以類似於用於實施例6之合成者的合成路徑自手性中間體XLIV與7-氟吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物110。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.17(s,1H),8.10(dd,J=8.4,5.4Hz,1H),7.61-7.50(m,1H),6.92(dd,J=10.1,8.4Hz,1H),6.64-6.56(m,1H),4.59(d,J=11.4Hz,1H),4.44(dd,J=11.0,3.5Hz,1H),4.11-3.87(m,3H),3.85-3.70(m,1H),3.85-3.68(m,1H),3.56(t,J=10.5Hz,1H),3.32-3.10(m,2H),3.08(s,3H),1.79-1.70(m,2H),1.51-1.42(m,2H)。
LCMS1：tR=5.77min，MS=445.1[M+H]+。
實施例111
以類似於用於實施例67之合成者的合成路徑自手性中間體XLVII與6-氰基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物111。
實施例112
以類似於用於實施例67之合成者的合成路徑自手性中間體XLVII與6-三氟甲基吲哚-4-硼酸頻那醇酯之偶合反應合成化合物112。
LC-MS1：tR=5.74min，MS=509.1[M+H]+。
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 11.67(s,1H),8.22(d,J=1.2Hz,1H),7.81(d,J=0.5Hz,1H),7.68(m,1H),7.43(s,1H),4.51(d,J=11.4Hz,1H),4.36(m,1H),4.05(m,1H),3.94(m,2H),3.75(m,1H),3.57(m,1H),3.21(m,2H),2.95(m,4H),2.86(s,3H),2.13(m,1H),188(m,1H)。
實施例113及114
以類似於用於實施例11之合成者的合成路徑藉由手性中間體XX與5-腈-N-甲基-1H-1,3-苯并二唑-2-胺之反應合成化合物113及114。
實施例113
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.36(d,J=4.8Hz,1H),8.22(s,1H),7.45(d,J=8.3Hz,1H),7.31(d,J=8.2Hz,1H),4.37(dd,J=10.8,3.1Hz,1H),4.26(d,J=11.7Hz,1H),4.07-3.71(m,4H),3.53(t,J=10.7Hz,1H),3.25-3.12(m,2H),3.00(d,J=4.8Hz,3H),2.97(s,3H),1.76(d,J=5.2Hz,6H)。
LCMS1：tR=4.01min；MS=483.9[M+H]+。
實施例114
1H NMR(300MHz,DMSO)：δ 8.25(d,J=4.8Hz,1H),8.05(d,J=8.3Hz,1H),7.61(s,1H),7.33(dd,J=8.3,1.5Hz,1H),4.48-4.19(m,2H),4.11-3.72(m,4H),3.50(t,J=10.7Hz,1H),3.30-3.14(m,2H),2.97(d,J=2.9Hz,6H),1.75(d,J=5.0Hz,6H)。
LCMS1：tR=3.78min；MS：483.9[M+H]+。
由於本案的圖均係實驗數據，並非本案的代表圖。故本案無指定代表圖。

Claims (21)

  1. 一種化學物質，其係選自式(I)之化合物、其藥學可接受之鹽、溶劑合物、及立體異構物： 其中，R1係選自芳基或雜芳基；R2係選自NR3SO2R3、烷基、環烷基、芳基、及雜芳基；其中，R3於每次出現時，係獨立選自H、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基、視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；以及m係1或2；烷基係具有最高10個碳原子(C1-C10)之直鏈飽和烴、或具有3個至10個碳原子(C3-C10)的分支鏈飽和烴；環烷基係單-或雙-環狀飽和C3-C10烴，其可視需要稠合至芳基；或環烷基係金剛烷基；雜環烷基係C-鏈結或N-鏈結之3員至10員飽和單環或雙環，其係含有獨立選自N、S及O之1個、2個、 3個或4個環雜原子，其中，該環中之N或S原子可經氧取代以形成N-氧化物、亞碸或碸基；芳基係苯基、聯苯基、或萘基；以及雜芳基係5員、6員、9或10員、12員、13或14員單環、雙環或三環芳環，其可含有獨立選自N、S及O之1個、2個、3個或4個環雜原子。
  2. 如申請專利範圍第1項之化學物質，其中，當R1、R2及R3之任一者係選自烷基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳基時，則該烷基、雜環烷基及環烷基於每次出現時，可視需要經1個、2個、3個、4個或5個取代基取代；其中，該等取代基係獨立選自鹵，OH，CN，COOR4，CF3，NR4R4，NR4COR4，(NR4)nSO2R4(其中，n係0或1)，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O-烷基；以及，其中，單一原子之兩個取代基可與該等取代基所結合之原子一起形成選自環烷基及雜環烷基之環狀結構，該環烷基或雜環烷基係視需要經1個、2個或3個選自鹵、C(O)C1-C4烷基、C(O)O-(C1-C4烷基)及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之C1-C4烷基的基取代；該芳基及雜芳基於每次出現時，可視需要經1個、2個、3個、4個或5個獨立選自下列的取代基取代：鹵，OH，CN，COOR4，CF3，NR4R4，NR4COR4，(NR4)nSO2R4 (其中，n係0或1)，NHR5，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O-烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基，及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；R4於每次出現時，係獨立選自H、烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中，該烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基係視需要經1個、2個或3個選自鹵、烷基、O-烷基、N(C1-C4烷基)2、N(C1-C4烷基)COC1-C4烷基的取代基取代；或該等R4基與他們所結合之原子一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基，或包含R4基之取代基係存在於烷基、環烷基或雜環烷基，而該R4基可與該烷基、環烷基或雜環烷基之取代基一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；以及R5係獨立選自CO烷基、CO芳基或CO雜芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化學物質，其中，R1係選自 其中，R6係選自鹵及H；R7、R8及R9係各自獨立選自H、鹵、CN、R10、及OR10；其中，R10係視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基；R11係選自H、R10、NR4R4、及NR4COR4；其中，R4於每次出現時，係獨立選自H或視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之烷基，或該等R4基與他們所結合之原子一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之雜環烷基；以及R12係選自H、鹵、OR10或R10。
  4. 如申請專利範圍第3項之化學物質，其中，R6係選自H及鹵；R7、R8及R9係選自H、鹵、CN、O(C1-C6)烷基、及 視需要經1個或多個鹵原子取代之(C1-C6)烷基；R11係選自H、(C1-C6)烷基、NR4R4及NR4COR4；以及R12係選自H、鹵、(C1-C6)烷基及O(C1-C6)烷基。
  5. 如申請專利範圍第3項之化學物質，其中，R6、R7、R8、R9及R12係H；以及，R11係選自(C1-C6)烷基、NR4R4及NR4COR4。
  6. 如申請專利範圍第3項之化學物質，其中，R6、R8、R9、R11及R12係H；以及，R7係選自鹵、CN、O(C1-C6)烷基、及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基。
  7. 如申請專利範圍第3項之化學物質，其中，R6、R7、R8、R9、R11及R12係H。
  8. 如申請專利範圍第1至7項之化學物質，其中，R2係選自NR3SO2R3、烷基及環烷基；其中，烷基及環烷基係經選自(NR4)nSO2R4(其中，n係0或1)、OH及CN之至少一個基取代；以及其中，烷基及環烷基視需要復經獨立選自下列之1個或2個取代基取代：鹵，CN，COOR4，CF3，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之(C1-C6)烷基，視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之環烷基，及視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之O(C1-C6)烷基；或單一原子上之2個取代基係與他們所結合之原子一起形成選自環烷基及雜環烷基之環狀結構，該環狀結構係視需要經選自鹵、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基及 C(O)O-C1-C4烷基的1個、2個或3個基取代。
  9. 如申請專利範圍第8項之化學物質，其中，R2係(CH2)pC(R13)2(CH2)qQ，其中，Q係(NR4)nSO2R4、OH或CN，其中，p及q係獨立為0、1或2，以及，其中，(i)R13於每次出現時，係獨立選自H及(C1-C4)烷基組成之群組，或(ii)一個R13係選自H及(C1-C4)烷基組成之群組，或另一R13係與R4(若存在)一起形成視需要經1個、2個或3個鹵原子取代之3員至6員雜環烷基，或(iii)該等R13基與他們所結合之碳原子一起形成選自(C3-C6)環烷基及3員至6員雜環烷基之環狀結構，該環狀結構係視需要經選自鹵、C1-C4烷基、C(O)C1-C4烷基及C(O)O-C1-C4烷基之1個、2個或3個基取代。
  10. 如申請專利範圍第9項之化學物質，其中，兩個R13基皆為H，其中，兩個R13基皆為甲基，或其中，該等R13基與他們所結合之碳一起形成環丙基、環丁基、四氫吡喃基、哌啶基、N-乙氧基羰基哌啶基、或N-甲基哌啶基。
  11. 如申請專利範圍第10項之化學物質，其中，Q係SO2R4。
  12. 如申請專利範圍第1至11項之化學物質，其中，當m為1時，式(I)之化學物質的必要手性中心係(S)組態，以及，其中，當m為2時，式(I)之化學物質的強制手性中心係(R)組態。
  13. 如申請專利範圍第1項之化學物質，係選自下列化合物所組成之群組及該等化合物之藥學可接受之鹽、溶 劑合物及立體異構物：
  14. 一種藥物組成物，其係包含如申請專利範圍第1至13項中任一項的化學物質及藥學可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。
  15. 一種如申請專利範圍第1至13項之任一項之化學物質的用途，係用於醫藥。
  16. 一種治療牽涉ATR活性之疾病或狀況的方法，係包含向有此需要之對象給藥治療有效量的如申請專利範圍第1至13項中任一項之化學物質。
  17. 一種如申請專利範圍第1至13項中任一項之化學物質之用途，係使用於治療牽涉ATR活性之疾病或狀況的方法。
  18. 如申請專利範圍第1至13項中任一項之化學物質之用途，係用於製造治療牽涉ATR活性之疾病或狀況之藥劑。
  19. 如申請專利範圍第16項之方法，如申請專利範圍第17項之化學物質，或申請專利範圍第18項之用途，其中， 該牽涉ATR活性之疾病或狀況係與增進增殖相關的疾病或狀況，如癌症。
  20. 如申請專利範圍第19項之方法或化學物質，其中，該牽涉ATR活性之疾病或狀況係子宮內膜癌、結腸癌或胃癌。
  21. 一種組合產品，係包含：(A)如申請專利範圍第1至13項中任一項之化學物質；以及(B)另一治療劑，其係有用於治療癌症及/或增殖性疾病，其中，(A)與(B)之每一成份係與藥學可接受之佐劑、稀釋劑或載體配製為混合物。
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