TW201408305A - 未罹患或無關於***疼痛或女陰－***萎縮之其它症狀的女性於***內去氫異雄甾酮（ｄｈｅａ）投藥後，性興奮、性慾望、性高潮及／或快感之增進 - Google Patents

Abstract

***內DHEA用於治療至少一種選自於由下列所構成之群組之病況：(1)沒有罹患女陰-***萎縮之症狀，和/或(2)沒有罹患中度至重度***疼痛的女性之女性性慾機能減退障礙(hypoactive sexual desire disorder)、女性性興奮障礙、女性性高潮障礙以及女性性趣興奮障礙。

Description

未罹患或無關於***疼痛或女陰-***萎縮之其它症狀的女性於***內去氫異雄甾酮(DHEA)投藥後，性興奮、性慾望、性高潮及/或快感之增進 發明領域

本發明有關在***內使用去氫異雄甾酮(DHEA，去氫表雄酮)，來治療下列有關女性性功能障礙(FSD)之領域：沒有罹患或無關於***疼痛(性行為時疼痛)或女陰-***萎縮之其它症狀之停經女性之女性性興奮障礙(FSAD)、女性性慾機能減退障礙(hypoactive sexual desire disorder)(HSDD)以及女性性高潮障礙(FOD)，單獨或組合(包括性趣興奮障礙(SIAD)...)。

發明背景

從WO 94/16709可知，性類固醇前趨物DHEA可用於治療和/或預防女陰***萎縮或性衝動減低。WO 06/42409還特別教示利用***內投予性類固醇前趨物，像是DHEA，來治療或減低得到時常伴隨性功能障礙以及低性 欲之***功能障礙(特別是***乾燥以及***疼痛，)之可能性之新的方法。WO 09/21323揭示某些DHEA劑量以及組成物，特別是***栓劑，用於治療像是***萎縮、***疼痛以及乾燥，以及性衝動減低之停經症狀。

近來的數據顯示，***內投予DHEA十二週，在診斷與統計手冊(DSM)-IV中認可之性功能障礙之四個領域方面，即，***、性興奮、性高潮以及***疼痛，顯示出有利的作用(American Psychiatric Association 1994；Labrie, Archer et al. 2009b)。

因為，在使用劑量下，DHEA在胞內分泌學之機制下局部轉換成雄性激素和/或***後，僅作用在***(Labrie 1991；Labrie, Luu-The et al. 2005)，無系統性曝露或血清睪固酮或***顯著的改變(Labrie, Cusan et al. 2008a；Labrie, Cusan et al. 2008b)，因此新發現之DHEA的作用，挑戰FSD(女性性功能障礙)之發病機制以及治療之既存的理論架構。

一般的假設是，腦中之興奮性以及抑制性因子，控制性功能。依循此概念，女性***障礙應是由於此等興奮性以及抑制性因子之間失去平衡所致。在其它因子當中，神經傳導物質多巴胺以及血清素，對性功能很重要。多巴胺似乎可以增加***、性興奮之主觀感覺以及一旦開始刺激後對持續性行為之欲望，而血清素在***方面可能具有抑制性作用。其它有關的神經傳導物質是具有興奮性作用之正腎上腺素以及催產素，以及具有抑制性作用之泌 乳激素以及類鴉片。

在CNS於女性性功能方面起很重要作用之概念下，FSD之治療重著在目標直接作用在腦部之藥物，即睪固酮、氟班色林(flibanserin)或其它藥劑，然而，效果有限。

此局部***內投予DHEA(無系統性曝露)，在女性性功能障礙之症狀上具有利的作用之新且完全非預期的觀察報告，暗示著必定有其它非體液機制負責影響CNS層次之性功能。性功能障礙是一常見的問題，在使用問卷之社區研究方面，女性當中，自我報告比率高達50%(Béjin 1994；Kontula and Haavio-Mannila 1995；Burwell, Case et al. 2006)。性功能障礙之患病率會在卵巢切除後增加，且隨著年紀增加(Nathorst-Boos and von Schoultz 1992；Laumann, Paik et al. 1999)，且與停經前女性相比，在停經後之女性中觀察到較高的發生率(Hallstrom 1977；Osborn, Hawton et al. 1988；Hallstrom and Samuelsson 1990；Dennerstein, Smith et al. 1994；Bancroft and Cawood 1996；Avis, Stellato et al. 2000；Dennerstein, Dudley et al. 2001)，結果最可能與(一定程度取決於)停經之一般的荷爾蒙缺乏有關。

雖然一般相信，心理因素在***/興趣以及性興奮之喪失上扮演重要的角色，但許多研究報告，雄性激素對女性性功能具有利的作用(Sherwin and Gelfand 1985；Sherwin and Gelfand 1987；Davis, McCloud et al. 1995；Sarrel, Dobay et al. 1998；Tuiten, Van Honk et al. 2000；Tuiten, van Honk et al. 2002；Goldstat, Briganti et al. 2003； Lobo, Rosen et al. 2003；Shifren, Davis et al. 2006；Hubayter and Simon 2008)。此等觀察結果導致睪固酮在此適應症上之使用增加(Hulter and Lundberg 1994；Davis and Tran 2001)，然而有關雄性激素在性功能障礙上之效用，仍存在一些爭論(Myers, Dixen et al. 1990；Basson 2007)。

雖然已明白低DHEA活性為停經後女性荷爾蒙缺乏的原因(Labrie 2010a)，但最近的研究報導，與對照組相比，具性功能障礙之女性中之DHEA和/或DHEA-S的血清位準較低(Davis, Davison et al. 2005；Basson, Brotto et al. 2010)。因為從DHEA形成之性類固醇係組織專一性的，所以使用DHEA給予了提供生理位準之雄性激素和/或***之機會，其等在各組織中因胞內分泌機制而局部製造、作用以及去活性，且在此僅去活性之代謝物釋出於循環中(Labrie, Luu-The et al. 2005)。因此使用DHEA，避免了性類固醇之系統性作用，其在口服或經皮投予後，必須透過一般的循環傳送(Labrie, Diamond et al. 1997；Labrie 2001；Lasco, Frisina et al. 2001；Labrie, Luu-The et al. 2003)。

因為一般公認，***會藉由作用在***之最表層而改善***萎縮之症狀，但不會影響性功能障礙(Lobo, Rosen et al. 2003；Long, Liu et al. 2006；Raghunandan, Agrawal et al. 2010)，而DHEA會矯正***萎縮之症狀以及性功能障礙二者(Labrie, Archer et al. 2009b；Labrie, Archer et al. 2009a)，所以***萎縮以及性功能障礙(稱VVSD，女陰***性功能障礙)是二種均由荷爾蒙缺乏引起之不同的 醫學本質之聯想似乎合乎邏輯，其類似骨質疏鬆以及熱潮紅，其二個共同是因缺乏DHEA活性所引起之二個不同的醫學本質。***藉由作用在***表層改善***萎縮，而從局部DHEA轉換衍生而得之雄性激素亦藉由作用在***改善性功能障礙，但其在不同的位置以及藉由不同的局部機制。事實上，近來顯示，DHEA投予會增加大鼠之***的二個最深層(即固有層以及肌層)中之神經纖維的密度(Pelletier, Ouellet et al. 2012a；Pelletier, Ouellet et al. 2012b)。

因為性行為疼痛是罹患***萎縮之停經後女性中主要的症狀(Labrie, Archer et al. 2009a)，且被視為FSD之四個領域之一(American Psychiatric Association 1994)，所以吾人已在ERC-210研究中，分析最初有與無性行為中度或重度疼痛之女性之性功能障礙參數，即***、性興奮以及性高潮，之嚴重度分數中可能的差異，以及此等嚴重度分數對***內DHEA投予之反應(Labrie, Archer et al. 2009b)。DHEA在罹患中度至重度(MS)疼痛之***萎縮(性功能障礙普遍的領域)之女性以及該等沒有罹患MS疼痛之女性中，作用相似之發現指出，***萎縮(性行為疼痛、***乾燥以及刺激性/癢)與因位在第二(固有層)以及第三(肌層)之***神經纖維之功能障礙引起之性功能障礙，係二個完全不同的本質。

發明概要

本發明有關***內使用DHEA，來治療未罹患***疼痛或女陰***萎縮之病狀之女性以及沒有***萎縮之症狀/現象之停經前之女性中，性興奮、***和/或性高潮之問題，單獨或其組合症狀。

停經後女性常遭受性興奮減低、***減低和/或性高潮困難之苦，此通常與已知的女陰***萎縮(VVA)之女陰以及***組織的改變有關。然而，在具有營養正常的***上皮細胞(=與沒有萎縮現象之停經前的***相比)之停經後女性上，亦觀察到迄今未知病因之***減低、性興奮減低以及性高潮困難。

停經後女性之族群可被分成三個亞群：(1)具中度至重度VVA之女性、(2)具輕度VVA之女性以及(3)無VVA或正常***上皮細胞之女性。特別是，經歷***乾燥之族群(1)，其接著可能導致在性行為期間中度/重度的疼痛，接著可能伴隨著***和/或性興奮和/或性高潮減低。為矯正此惱人的病況，此等病人之前係用***治療，包括DHEA，其會在***局部轉換成***(E2)以及睪固酮(T)，其可矯正VVA，且如吾人所示(Labrie, Archer et al. 2009b；Labrie, Archer et al. 2009a)，亦會增加***、性興奮以及性高潮。然而在本發明中所示，矯正VVA症狀以及性功能障礙之機制係不同的，且涉及不同的作用位置。在同意此聯想之情況下，用***治療，雖可治療VVA之症狀，但不會矯正性功能障礙。

族群(2)具有較不嚴重的VVA症狀，且典型地係 用潤滑劑或濕潤劑對症治療，但效果有限。使用***、潤滑劑以及潤濕劑於族群(1)以及(2)中係已知的，因此不是發明。然而，在涉及有與無性行為中度或重度疼痛之病人之研究期間，觀察到令人驚訝的結果，其為所述本發明之基礎：與預期的相反，在有與無性行為中度或重度疼痛之女性中，用DHEA治療***，增加相同程度之***、性興奮以及性高潮。在本研究中，在無性行為中度至重度疼痛之症狀之停經後女性上之治療效果相等，且在***、性興奮以及性高潮之能力方面的改善反應意外地一樣好。此數據指出，停經後女性之荷爾蒙缺乏可能導致***萎縮症狀，特別是***疼痛或性行為疼痛，且獨立地引起性功能障礙(低***、低性興奮以及性高潮困難)。吾人近來的數據，分開了此二種疾病(性功能障礙以及女陰-***萎縮)之關連，且指出，***內DHEA可成功地用於治療無關於***萎縮之嚴重度或存在之性功能障礙。

圖1：在最初無或有性行為中度或重度疼痛之停經後女性上，每天***內施與0.0%、0.25%、0.5%以及1.0%去氫表雄酮(DHEA；去氫異雄甾酮)，歷時12週，於停經生活品質量表(MENQOL)問巻之***的分數上的影響。數據亦呈現該三種去氫異雄甾酮劑量之總合。數據以平均值±SEM表示；p值是所有的DHEA劑量與安慰劑之比較，該安慰劑群組(0% DHEA)除外，其是與最初之值比較。

圖2：在最初無或有性行為中度或重度疼痛之停經後女 性上，每天***內施與0.0%、0.25%、0.5%以及1.0%去氫表雄酮(DHEA；去氫異雄甾酮)，歷時12週，於停經生活品質量表(MENQOL)問巻之逃避親密行為的分數上的影響。數據亦呈現該三種去氫異雄甾酮劑量之總合。數據以平均值±SEM表示；p值是所有的DHEA劑量與安慰劑之比較，該安慰劑群組(0% DHEA)除外，其是與最初之值比較。

圖3：在最初無或有性行為中度或重度疼痛之停經後女性上，每天***內施與0.0%、0.25%、0.5%以及1.0%去氫表雄酮(DHEA；去氫異雄甾酮)，歷時12週，於停經生活品質量表(MENQOL)問巻之***期間***乾燥的分數上的影響。數據亦呈現該三種去氫異雄甾酮劑量之總合。數據以平均值±SEM表示；p值是所有的DHEA劑量與安慰劑之比較，該安慰劑群組(0% DHEA)除外，其是與最初之值比較。

圖4：在最初無或有性行為中度或重度疼痛之停經後女性上，每天***內施與0.0%、0.25%、0.5%以及1.0%去氫表雄酮(DHEA；去氫異雄甾酮)，歷時12週，於停經生活品質量表(MENQOL)問巻之總結分數上的影響。數據亦呈現該三種去氫異雄甾酮劑量之總合。數據以平均值±SEM表示；p值是所有的DHEA劑量與安慰劑之比較，該安慰劑群組(0% DHEA)除外，其是與最初之值比較。

圖5：在最初無或有性行為中度或重度疼痛之停經後女性上，每天***內施與0.0%、0.25%、0.5%以及1.0%去氫表雄酮(DHEA；去氫異雄甾酮)，歷時12週，於簡項性功能(ASF)問巻之***領域的分數上的影響。數據亦呈現該三種 去氫異雄甾酮劑量之總合。數據以平均值±SEM表示；p值是所有的DHEA劑量與安慰劑之比較，該安慰劑群組(0% DHEA)除外，其是最初之值比較。

圖6：在最初無或有性行為中度或重度疼痛之停經後女性上，每天***內施與0.0%、0.25%、0.5%以及1.0%去氫表雄酮(DHEA；去氫異雄甾酮)，歷時12週，於簡項性功能(ASF)問巻之性興奮感覺領域的分數上的影響。數據亦呈現該三種去氫異雄甾酮劑量之總合。數據以平均值±SEM表示；p值是所有的DHEA劑量與安慰劑之比較，該安慰劑群組(0% DHEA)除外，其是與最初之值比較。

圖7：在最初無或有性行為中度或重度疼痛之停經後女性上，每天***內施與0.0%、0.25%、0.5%以及1.0%去氫表雄酮(DHEA；去氫異雄甾酮)，歷時12週，於簡項性功能(ASF)問巻之性興奮-潤滑領域的分數上的影響。數據亦呈現該三種去氫異雄甾酮劑量之總合。數據以平均值±SEM表示；p值是所有的DHEA劑量與安慰劑之比較，該安慰劑群組(0% DHEA)除外，其是與最初之值比較。

圖8：在最初無或有性行為中度或重度疼痛之停經後女性上，每天***內施與0.0%、0.25%、0.5%以及1.0%去氫表雄酮(DHEA；去氫異雄甾酮)，歷時12週，於簡項性功能(ASF)問巻之性高潮領域的分數上的影響。數據亦呈現該三種去氫異雄甾酮劑量之總合。數據以平均值±SEM表示；p值是所有的DHEA劑量與安慰劑之比較，該安慰劑群組(0% DHEA)除外，其是與最初之值比較。

圖9：每天***內投予0.25%、0.5%以及1.0% DHEA，在全部群組(所有的女性)中以及在最初無與有性行為中度或重度疼痛之女性中，引起的MENQOL以及ASF問題/領域之嚴重度分數，與安慰劑相比之平均改變。

圖10：在最初無(無MS)與有(MS)性行為中度或重度疼痛之停經後女性中，每天***內施用安慰劑栓劑，歷時12周，在因應MENQOL之性領域以及簡項性功能(ASF)問卷之領域之安慰劑作用(以最初之值的%表示)的比較。

圖11：在最初無MS與MS群組(比較涵蓋全部最初有與無MS疼痛之女性)中，對MENQOL(A)以及ASF(B)問卷之各種問題/領域之安慰劑作用以及與安慰劑相比之改變之比較。數據來自表1、2以及3；*，與安慰劑相比p<0.05，而**，與安慰劑(去氫異雄甾酮作用)相比p<0.01。

較佳實施例之詳細說明

本數據顯示出，僅管性行為疼痛是根據診斷與統計手冊(DSM)IV(American Psychiatric Association 1994)之FSD之四個領域(***減低、性興奮減低以及到達性高潮之持續困難或無法達到高潮)之一，但中度至重度***疼痛，在DHEA局部***內作用後所觀察到之***、性興奮以及性高潮之益處方面，沒有顯著的影響。

一般認為FSD之各種領域間具很強的相互關係。在1002位20至70歲女性身上，使用性功能問卷(SFQ)以及女性性困擾量表(FSDS)之橫斷面研究中，低***與關 係因子之關聯性高於年紀以及停經，而低生殖器興奮以及低性高潮功能與生理以及心理因素較有關聯(Hayes, Dennerstein et al. 2008)。性困擾，另一方面，與心理以及關係因子二者均有關聯。性困擾與對伴侶之較高的憂鬱分數以及負向感覺有關聯。再者，性困擾可由之前對伴侶之負向感覺以及性功能指數方面較大的減低預測得。

已發現FSFI(女性性功能指數)性興奮(生理上)與***概念間之關聯性，大於FSFI性興奮以及潤滑之間，其等是用以測量相同的概念(Wiegel, Meston et al. 2005)。此可令人想到，***以及性興奮(心理上)可能為相同概念之成員，且太過相關以致於不能分開測量。在針對治療FSAD(女性性興奮障礙)之西地那非(sildenafil)試驗中，有超過50%重疊的女性亦符合HSDD(性慾機能減退障礙(hypoactive sexual desire disorder))以及FOD(女性性高潮障礙)之標準(Caruso, Intelisano et al. 2001；Basson, McInnes et al. 2002；Berman, Berman et al. 2003; Caruso, Rugolo et al. 2006)。

在本發明最初顯示或沒有顯示出性行為中度至重度疼痛之女性族群的分析中，觀察到，以***內DHEA治療之安慰劑作用，實際上完全歸因於在最初具有性行為中度至重度(MS)疼痛之女性族群中之安慰劑觀察到之改變，而實際上，在最初無MS之女性身上，沒有見到性功能障礙上之安慰劑作用(圖10以及11；表1以及2)。由此觀察推論，具有MS疼痛之女性，在MENQOL以及ASF問巻二者中具有稍微高的最初嚴重度分數(表4以及5)。

在此階段，中肯地提供一些***內DHEA之作用一方面似乎涉及性功能障礙，而另一方面作用在***萎縮之不同的機制之資料。荷爾蒙缺乏以及面對停經之女性相關的重要臨床健康議題，有關於熱潮紅、***萎縮、骨質流失、肌肉質量以及強度流失、脂肪累積、第II型糖尿病、性功能障礙、記憶喪失、認知功能喪失以及可能的阿茲海默症(Alzheimer’s disease)有關(Labrie 2007)。由於各組織形態以及功能對荷爾蒙缺乏之敏感性變化大，現在看來，在不同的停經後女性中，荷爾蒙缺乏在以上所述病狀之任一個或全部上，可能導致不同程度的臨床可檢測得之缺失，似乎是合乎邏輯的：在一些女性中，骨質疏鬆可能為主要的症狀或荷爾蒙缺乏之結果沒有其它停經後明顯的現象，然而在其它女性中，性功能障礙可能為較主要的病狀，而其它***萎縮或皮膚萎縮，或肌肉流失為荷爾蒙缺乏之最明顯的症狀或現象。特別有趣的是，發現許多與停經相關之醫學問題，對雄性激素，以及在許多案例中，對使用適當的劑量以及在適當的實驗條件下之DHEA之投予，有正向的反應(Davis, McCloud et al. 1995；Labrie, Diamond et al. 1997；Simon, Klaiber et al. 1999；Villareal and Holloszy 2004)(見綜述文獻：(Labrie 2007；Labrie, Archer et al. 2009b；Labrie, Archer et al. 2009a；Labrie, Archer et al. 2009c；Labrie 2010b)。

在雄性激素方面，很重要地，需考慮到，正常女性會產生相等於男性中所分泌之雄性激素之約50%的雄性 激性(Labrie, Bélanger et al. 2006)。然而，因為在女性中，所有的雄性激素係源自於DHEA(Labrie, Martel et al. 2011)，所以女性中雄性激素儲量，從30歲明顯地且漸進地與DHEA以及DHEA-S血清濃度明顯的平行減少。事實上，平均而言，停經時，女性已經流失60%之其等的DHEA，因此雄性激素亦減少(Labrie, Luu-The et al. 2005；Labrie 2010a)。

最重要地，如上所述，停經後，性類固醇之唯一來源是DHEA。因此，有或無與荷爾缺乏有關之症狀，可能僅與不同女性間DHEA之利用性之差異有關(Labrie 2010a；Labrie, Martel et al. 2011)以及對DHEA之敏感度之差異有關，且亦與各女性之不同組織之不同的代謝有關。因此，把雄性激素補充列入停經後之治療似乎符合邏輯。然而，為了維持各細胞以及各組織中，雄性激素以及***間之生理平衡，僅外源性DHEA能夠依照各組織之生理作用，局部形成雄性激素和/或***。除了藉由內分泌機制，在各特定組織中合成提供適當位準的雄性激素和/或***外，DHEA，本身為一種非活性之分子，避免了WHI研究以及漫長系列之後續出版物所提出之議題，系統性曝露於性類固醇。

性功能障礙是以上所提及之與停經後女性性類固醇缺乏相關之一系列症狀以及醫學問題之一部分。事實上，許多的研究已有報告有關停經後女性之***或興趣減低、性感受性減低以及性反應減低(Hallstrom 1977；Osborn, Hawton et al. 1988；Hallstrom and Samuelsson 1990；Nathorst-Boos and von Schoultz 1992；Dennerstein, Smith et al. 1994；Bancroft and Cawood 1996；Laumann, Paik et al. 1999；Avis, Stellato et al. 2000；Dennerstein, Dudley et al. 2001)。公認的數據顯示，***會矯正***萎縮之症狀，但對性功能障礙沒有顯著的影響(Lobo, Rosen et al. 2003；Gonzalez, Viafara et al. 2004；Long, Liu et al. 2006；Raghunandan, Agrawal et al. 2010)，此支持了吾人之發現，即***萎縮以及性功能障礙是二個不同的本質，其等二者至少部分是性類固醇缺乏繼發產生的。接受荷爾蒙療法之女性，在經副交感、交感以及感覺軸突之評估方面，已顯示出***神經分配減少。在接受***內***療法之女性中，此作用更顯著(Griebling, Liao et al. 2012)。雖然作者提出，***引起的***神經分配減少，可能與***不適之減緩有關，但此數據無疑地沒有提出，在大鼠中以睪固酮(Pessina, Hoyt et al. 2006)或去氫異雄甾酮治療後，發現神經敏感度或密度增加。

性類固醇缺乏與DHEA缺乏相等，或為結果(Labrie 2010a)。停經後之一些障礙與***缺乏之關聯較直接(如，***萎縮、熱潮紅...)，而其它與不正常的雄性激素之活性較有關(如，肌肉質量以及強度、性功能障礙...)。近來的數據已顯示出DHEA之局部***內之作用在性功能障礙之四個領域上之效益(Labrie, Archer et al. 2009b)，且***萎縮之症狀亦明顯地改善(Labrie, Archer et al. 2009b)。如 上所述，因為一般認為，***作用在***之最上層，而改善***萎縮之症狀，但不會對性功能障礙起作用(Lobo, Rosen et al. 2003；Gonzalez, Viafara et al. 2004；Long, Liu et al. 2006；Raghunandan, Agrawal et al. 2010)，而DHEA會對***萎縮以及性功能障礙二者起作用，所以***萎縮以及性功能障礙(稱VVSD，女陰***性功能障礙)係二種不同的醫學本質之推論，似乎是符合邏輯的，其與骨質疏鬆和熱潮紅是二種不同的醫學本質相類似，均為由於低DHEA活性導致性類固醇缺乏之繼發症狀，DHEA為停經後性類固醇之唯一來源。

此一闡述充分地得到下列臨床前觀察結果之支持，即雄性激素在***之固有層、中間層中之神經纖維(Pessina, Hoyt et al. 2006)以及膠原蛋白(Berger, El-Alfy et al. 2005)上，特定以及明顯的刺激性作用；而***萎縮典型地係外表皮層之問題，其係對***有反應，但對雄性激素具最低限制之反應之組織(Berger, El-Alfy et al. 2005; Pessina, Hoyt et al. 2006)。在DHEA治療後，於***中觀察到之形態改變反映出，其透過內分泌機制，局部轉換成具有雄性和/或***活性之活性性類固醇(Labrie 1991)。在大鼠中，與卵巢切除(OVX)動物相比，觀察到之改變包括，上皮黏液化、高密實度精細、精紡固有層膠原蛋白纖維以及中等肌肉層厚度增加。此等形態改變係典型的雄性激素作用。在固有層中，在上皮層附近可見到精細新合成的膠原蛋白纖維。DHEA投予後，在三個***層(上皮層； 固有層以及肌肉層)中，雄性激素受體之標籤增加約3倍(Berger, El-Alfy et al. 2005)。

與性功能障礙具有特別高的相關性，係因為觀察到，神經纖維主要位在固有層，即雄性激素之主要作用位置，以及用睪固酮治療會增加固有層中神經終端之數目以及尺寸，而***以及黃體素沒有作用(Pessina, Hoyt et al. 2006)。特別有興趣的是注意到，最近已經觀察到去氫異雄甾酮在***內神經密度上之刺激性作用(Pelletier, Ouellet et al. 2012a)。去氫異雄甾酮之作用不受用純抗***阿考比芬(acolbifene)同時治療之影響，因此表明了去氫異雄甾酮之雄性激素作用(Pelletier, Ouellet et al. 2012b)。同意(Pessina, Hoyt et al. 2006)之看法，在***神經之密度上，沒有觀察到***之作用(Pelletier, Ouellet et al. 2012b)。此數據強力地提出，DHEA在性功能障礙上的作用，係在***神經纖維中，DHEA轉換成雄性激素繼發之特定雄性激素作用。因DHEA之雄性激素組份之作用，而增加***神經纖維之敏感性，是在接受***內DHEA之女性之性功能上，觀察到有利作用之最可能的解釋(Labrie, Archer et al. 2009a)。

根據作用機制，很重要的是應記得，在接受口服或經皮***之停經女性中，即使在***乾燥以及***時疼痛上觀察到顯著的作用，但低性衝動以及低***頻率不會受到影響(Long, Liu et al. 2006)，因此顯示出***在***萎縮以及性功能障礙之作用間並沒有相關。(Lobo, Rosen et al. 2003；Gonzalez, Viafara et al. 2004)亦報告相似的發現。在用普力馬林(Premarin)乳霜、普力馬林+睪固酮乳霜或安慰劑治療12週之具有***萎縮以及FSD之病人中，僅在普力馬林+睪固酮群組中觀察到性得分改善，而在普力馬林以及普力馬林+睪固酮群組二者中之***萎縮均有改善(Raghunandan, Agrawal et al. 2010)。

顯示出***矯正***萎縮症狀，但對性功能障礙沒有顯著作用之數據清楚地指出，***萎縮以及性功能障礙係二個不同的本質，其等二者，至少部分係由於性類固醇缺乏。如上所述，性功能障礙因此可被視為與停經後女性之性類固醇缺乏相關之症狀以及醫學問題範圍，即骨質疏鬆、肌肉流失、皮膚萎縮、第II類糖尿病、脂肪堆積、***萎縮、性功能障礙、記憶喪失、認知喪失以及可能的阿茲海默症，之一員(Labrie 2007; Labrie 2010a)。事實上，已有許多研究報告有關停經後女性之***或興趣減少、性接受度減少以及性反應減少(Hallstrom 1977；Osborn, Hawton et al. 1988；Hallstrom and Samuelsson 1990；Dennerstein, Smith et al. 1994；Bancroft and Cawood 1996；Avis, Stellato et al. 2000；Dennerstein, Dudley et al. 2001)。

另一方面，大約25%之具一或多種中度或重度(MS)***萎縮症狀之停經後女性，沒有性行為MS疼痛。然而，在最初有或無MS疼痛，對於***內投予DHEA產生之***以及性興奮的改善(與安慰相比)，沒有影響(表1以及2；圖9)。

雖然一般認為，***內DHEA對FSD之任何有利的作用，是女陰***萎縮症狀之治療作用繼發之作用，即性功能障礙之繼發性改善，但用局部***內DHEA治療，令人驚訝地，在女性性功能上具有正向的作用，但在最初有或無性行為中度或重度疼痛或***疼痛上沒有影響(見圖9以及11)。事實上，發現在女性性功能上之作用，與在***疼痛上之治療作用無關。因此，***內DHEA可有效的治療不管是否有女陰***萎縮症狀之女性之FSD症狀。因為性功能障礙似乎是DHEA活性減少之繼發症狀，以及DHEA活性減少之開始比停經早很多(Labrie 1991；Labrie, Luu-The et al. 2005；Labrie 2010a; Labrie 2010b)，所以，目前，***疼痛在DHEA於性功能障礙之益處上沒有影響之發現，暗示著DHEA可成功地用於治療無VVA症狀之停經前女性之性功能障礙。事實上，在停經前以及停經後二者中，實際上女性中所有的雄性激素，係在周邊組織中，從DHEA轉換成睪固酮以及二氫睪固酮(DHT)(Labrie, Martel et al. 2011)。此外，血清DHEA位準在30歲開始減少，在停經時已觀察到60%之流失，對卵巢沒有顯著的貢獻(Labrie 1991；Labrie, Luu-The et al. 2005；Labrie, Bélanger et al. 2006)。因此，合乎邏輯的解釋時，在停經前女性中觀察到之性功能障礙是因缺乏DHEA活性而起。因為性類固醇於性功能障礙上之影響似乎是由於雄性激素引起，所以目前在具有或沒有中度至重度***疼痛之女性中，去氫異雄甾酮之相似的有利作用之發現，強力地支撐此結論，且指出與 停經前女性之雄性激素缺乏有關之性功能障礙，是因為雄性激素之唯一來源DHEA活性缺乏所引起，其在30歲時開始減少。

在請求項中提到之DHEA代表(3β)-3-羥雄甾-5-烯-17-酮(亦稱作5-去氫表雄酮或去氫異雄甾酮)以及其藥學上可接受之形式，特別是鹽類。DHEA具有以下化學式：

其最早之描述是在從男性尿液中分離出來之後[Butenandt, Tscherning, Z. Physiol Chem. 229, 167, 192 (1934)；preparation from cholesterol: Butenandt et al., Z. Physiol Chem. 237, 57 (1935)]。

***內DHEA，意指在***中局部投予DHEA，如***內珠劑、栓劑(如WO 09/21323中所述)、乳霜、乳液、凝膠、軟膏、環等等。

在請求項中提到之性慾機能減退障礙(hypoactive sexual desire disorder)(HSDD)，意指令人討厭地沒有從事性行為之興趣。

在請求項中提到之女性性興奮障礙(FSAD)，意指即使想從事性行為，但令人討厭地缺少喚醒。

在請求項中提到之女性性高潮障礙(FOD)，意指即使有性與奮，但令人討厭地無法到達高潮。

此等障礙在精神疾病診斷與統計手册，第四版(DSM-IV)中有進一步的定義。此等定義以及診斷標準亦可在以下找到：www.behavenet.com/capsules/disorders/hyposexdesdis.htm (HSDD)、www.behavenet.com/capsules/disorders/fsexarsldis.htm (FSAD)以及www.behavenet.com/capsules/disorders/forgdis.htm (FOD)。

女性性趣興奮障礙(FIAD)係同時出現***以及性興奮障礙。

停經接在卵巢周期以及卵巢之任何重要的荷爾蒙活性永久停止而導致之最後的天然、卵巢引起的月經周期之後(Labrie, Martel et al. 2011)，且被宣告在回溯一整年的閉經之後。停經後女性因此是停經以後之成人女性，即已進入其等之人生中，最後的周期發生之後，或更精確地，其等之卵巢變得不活動後的所有時間。

女陰以及***萎縮(VVA)是停經後，因荷爾蒙缺乏導致之病況，其與典型的症狀相關，其包括***乾燥、灼熱以及癢，以及性行為***疼痛，以及可發現脆弱或發炎的***以及女陰表面，具有薄的***上皮層，顯示副基底層對表皮上皮細胞比率之高成熟指數(少於5%之表層細胞)以及***pH>5.0。

範例

以下範例僅用於例示說明本發明之特別具體例，任何情況下不意謂著限制本發明之範疇。此研究(ERC-210)是一種第III期、前膽性、多中心、隨機、安慰劑 對照以及雙盲試驗。一開始意圖治療(ITT)之族群，包括216位每天隨機接受下列DHEA濃度之珠劑之停經後女性：0.0%(53位女性)、0.25%(3.25mg DHEA，53位女性)、0.5%(6.5mg DHEA、56位女性)或1.0%(13mg DHEA，54位女性)，在上床時以給藥器***內投予，歷時12周(Labrie, Archer et al.2009b)。在此群組中，一位女性沒有性功能參數之數據之最初之值，因此總病人數減少至215。含有呈親脂基之去氫異雄甾酮之DHEA珠劑或栓劑(VaginormTM)，係Recipharm, Karlskoga, Sweden製造的。將該研究分成二相，即在治療周期12周後篩選。此步驟係Institutional Review Board of the Centre Hospitalier de l’Université Laval (Quebec City, Canada)、McGill University (Montreal, Canada)、Ethica (Montreal, Canada)、Eastern Virginia Medical School (Norfolk, Virginia, USA)以及Western Institutional Review Board (Los Angeles, USA)認可的。

受試者納入以及排除條件述於(Labrie, Archer et al. 2009b)中。在任何研究相關的程序之前，先獲得所有試驗對象之書面知情同意書。篩選之實驗對象具有醫療歷史、醫學檢驗以及完整的婦科檢驗。在第1天以及所有的探訪時，進行部分的婦科檢驗，以便評估黏膜之態樣以及對藥物之耐受性。在篩選時、第1天以及所有的探訪時，進行標準實驗室檢驗，即，血液學(包括全血計數以及凝集)、血液化學以及尿液分析。製做一個顯示觀測值、平均值或幾何平均數，視情況而定，SD；SEM，95%雙側CI；連續變 數之中位數、最小值以及最大值；以及分類數據中各分類之數值以及百分比之總結表格。統計分析進行雙側顯著水準為0.05，除非有其它的說明。總結之分類一般包含DHEA治療之劑量位準：0%(安慰劑)、0.25%、0.5%以及1.0% DHEA。終點分析包含下列：在篩選時、第1天、以及第4、8與12周時，使用ASF以及MENQOL問卷，由女性自我評分***/興趣、性興奮以及性高潮。在第一次使用研究治療之前獲得之第1天的值，界定為最初之值，然後計算各參與者於各領域從最初之值至第12周終點之改變。藉由分析共同變量，進行比較各DHEA劑量對安慰劑之分析，最初之值用作為共同變量。漏掉的值以最近的觀測值取代。

MENQOL問卷之性領域涵蓋之三個問題，***、逃避親密關係以及性行為期間***乾燥均有改變。在吾人先前的公開文獻中(Labrie, Archer et al. 2009a)，僅使用在最初之值以及第12周之分數的女性進行計算，而本發明之評估，在漏掉第12周之數據時，使用最初之值後最後獲得之值。更重要地，本發明分開分析最初具有性行為中度或重度(MS)疼痛之女性以及最初沒有MS疼痛之女性，以便檢測二個群組間，基於反應之可能的差異。因為在有與無MS之女性間作分配後，針對一些參數之一些群組中之女性數目少如12個，所以亦結合三種去氫異雄甾酮劑量進行計算，然而在對應的安慰劑群組中之女性數目仍小。

在表1以及圖1中可見，於第12周時，在安慰劑、0.25%、0.5%以及1.0%DHEA之群組中，***分別改善22% (p=0.016)、51%(p=0.0047)、31%(p=0.2845)以及48%(p=0.0072)。在此以及下列圖式中，針對DHEA群組之p值，一直是與安慰劑之值相比，而安慰劑群組一直是與最初之值相比。在ITT分析方面，各群組中有53至56位女性可進行評估。在表1以及圖1中亦可見，當比較53位安慰劑治療之女性與接受去氫異雄甾酮(0.25%、0.5%或1.0%)之所有女性(n=163)時，去氫異雄甾酮群組中之***分數改善44%(p=0.0083，與安慰劑作用相比)。

如表1所示，在最初無性行為MS疼痛之群組中，有12至16位女性可進行評估，而在具有MS疼痛之群組中，有37至43位之女性可進行評估。因此大約有25%最初沒有MS疼痛之女性，與約75%最初具有MS疼痛之女性相比。雖然無MS疼痛之女性的數量少，但在表1以及圖1中可見，在0%、0.25%、0.5%以及1.0%無MS疼痛之DHEA群組中，***分別改善6.1%(p=0.4890)、61%(p=0.0002)、-8.1%(p=0.3158)以及35%(p=0.0551)。對應之具有MS疼痛群組之改善為27%(p=0.0154)、48%(p=0.1746)、36%(p=0.5876)以及53%(p=0.0332)。當所有的去氫異雄甾酮治療的女性與安慰劑相比，在最初無MS疼痛之群組中觀察到***增加40.2%(p=0.0073)，而在最初具MS疼痛之女性群組中觀察到增加45%(p=0.1058)。

當考慮MENQOL之第二個問題時，即逃避親密關係，在0%、0.25%、0.5%以及1.0%DHEA總群組中，觀察到分數分別減少22%(p=0.0072)、43%(p=0.0411)、41% (p=0.0431)以及50%(p=0.0038)(表1以及圖2)。當結合去氫異雄甾酮治療的群組時，逃避親密關係之分數的嚴重度改善44.8%(p=0.0047)(圖2，表1)。在無MS疼痛群組方面，在對應的群組中觀察到9.2%(p=0.6575)、49%(p=0.0233)、13%(p=0.0502；NS對最初之值)以及27%(p=0.2715)之改變。另一方面，在具有性行為MS疼痛之群組方面，對應的DHEA劑量觀察到25%(p=0.0051)、41%(p=0.2215)、43%(p=0.1463)以及56%(p=0.0064)之改善。當將安慰劑與所有去氫異雄甾酮治療的女性群組相比時，在無MS以及有MS疼痛群組中分別觀察到36.6%(p=0.0313)以及46.4%(p=0.0271)之改善。

當考慮MENQOL之第三個問題時，即***期間之***乾燥或潤滑，在表1以及圖3中可見，在不同的群組中，在第12周時，與最初之值比較，於0%、0.25%、0.5%以及1.0% DHEA群組中之***乾燥分別改善23%(p=0.0004)、45%(p=0.0032)、50%(p=0.0003)以及54%(p<0.0001)。當分析全部的去氫異雄甾酮群組時，***乾燥分數改善49.9%(p<0.0001，與安慰劑相比)。在對應的無MS疼痛之群組中，***乾燥改善0%(p=1.00)、47%(p=0.0032)、31%(p=0.0234；NS對最初之值)以及31%(p=0.0357；NS對最初之值)。另一方面，在具有MS群組中，於相同的治療群組中觀察到減少29%(p<0.0001)、45%(p=0.070)、52%(p=0.0056)以及60%(p=0.0004)。當結合無MS及有MS疼痛群組中3種去氫異雄甾酮劑量之女性時，分 別觀察到38.2%(p=0.0028)以及52.4%(p=0.0009)之改善。

有趣的是觀察到，在結合MENQOL之三種性功能相關之問題(性領域)後，在0%、0.25%、0.5%以及1.0% DHEA群組中，分別觀察到改善22%(p=0.0001)、47%(p=0.0003)、42%(p=0.0022)以及51%(p<0.0001)(表1，圖4)。結合接受不同去氫異雄甾酮劑量之女性，性領域之嚴重度分數改善46.7%(p<0.0001，與安慰劑相比)。當分析無MS疼痛之群組時，在對應的群組中觀察到減少4.3%(p=0.6944)、53%(p<0.0001)、16%(p=0.0194)以及31%(p=0.0176)，而在具有MS疼痛之群組中，觀察到改善27%(p<0.0001)、45%(p=0.0298)、45%(p=0.0203)以及57%(p=0.0001)。當分別分析無以及有MS疼痛之女性時，嚴重度分數分別改善39.2%(p=0.0003)以及48.4%(p=0.00007)。

在表1中亦可見到，當考慮用去氫異雄甾酮治療之所有女性群組時，MENQOL問卷之嚴重度之總結分數改善20.8%(p=0.0023，與安慰劑相比)。在無MS以及有MS疼痛之群組中，分別觀察到總結分數改善18%(p=0.0475)以及21.4%(p=0.0148)。

在吾人之研究中使用於調查性功能障礙之另一種問卷為簡項性功能(ASF)問卷。當分析ASF之***領域時，在表2以及圖5中可見，在0%、0.25%、0.5%以及1.0% DHEA群組中，分別觀察到8.7%(p=0.0458)、31%(p=0.0260)、13%(p=0.5193)以及22%(p=0.0322)之改善。另一方面，所有經***內去氫異雄甾酮治療之女性群組，顯 示ASF***領域21.0%之改善(p=0.0436)。當考慮無MS疼痛之群組時，與對應的MS疼痛群組中之12%(p=0.0134)、32%(p=0.1349)、16%(p=0.8546)以及29%(p=0.0341)比較之下，觀察到改善-1.2%(p=0.9028)、31%(p=0.0337)、4.8%(p=0.3706)以及3.7%(p=0.5372)。將所有用去氫異雄甾酮治療之女性與安慰劑相比，在無MS以及有MS疼痛之群組中，觀察到對應的改善為14.0%(p=0.1273)以及24.9%(p=0.1312)。

當分析ASF之性興奮感覺領域時(表2，圖6)，在用0%、0.25%、0.5%以及1.0% DHEA治療之全部群組中，分別觀察到8.6%(p=0.5584)、80%(p=0.0673)、72%(p=0.0498)以及64%(p=0.0039)之改變。當考慮用去氫異雄甾酮治療之全部女性時，觀察到性興奮/感覺領域改善71.2%(p=0.0064)。當分析無MS疼痛之女性時，與對應的MS疼痛群組中之12%(p=0.4244)、97%(p=0.1024)、66%(p=0.1623)以及72%(p=0.0023)相比，觀察到-5.3%(p=0.8912)、43%(p=0.3539)、103%(p=0.1137)以及30%(p=0.4486)之改善。當結合三種用去氫異雄甾酮治療之女性群組且與對應的安慰劑群組相比時，在無與有MS疼痛之女性中，分別觀察到52.7%(p=0.1963)以及76.2%(p=0.0132)之改善。

當分析性興奮-潤滑領域時，在所有用0%、0.25%、0.5%以及1.0% DHEA治療之女性群組中，分別觀察到45%(p=0.0183)、159%(p=0.0233)、159%(p=0.0058)以 及135%(p=0.0007)之改變(表2以及圖7)。將結合的去氫異雄甾酮治療群組之女性與安慰劑相比，獲得ASF感覺/潤滑分數149%之改善。當分析無MS疼痛之女性時，與對應的最初有MS疼痛之群組之53%(p=0.0172)、189%(p=0.0556)、170%(p=0.0129)以及162%(p=0.0007)相比，觀察到17%(p=0.6465)、95%(p=0.1521)、106%(p=0.2200)以及63%(p=0.2755)之改善。當所有用去氫異雄甾酮治療之女性之群組與安慰劑比較時，針對最初無與有MS疼痛之女性，分別觀察到84.6%(p=0.1254)以及171%(p=0.0014)之改善。

當分析ASF問卷之性高潮領域時，在對三個下列問題之組合之反應，觀察到強安慰劑作用：a)過去4周，當你參與性行為(可能有或無伴侶)時，你多少一次性高潮；b)過去4周，一般而言，你具有多少性高潮之性快感；以及c)過去4周，一般而言，對你而言，多容易達到性高潮？，因為在各群組中之實驗對象相對的少，所以在任一個群組中，均未達統計顯著性，僅管用1.0% DHEA治療之女性群組具p值為0.0838，而用0.5% DHEA治療之最初無MS疼痛之女性群組之p值為0.0737(表2)。當結合三個去氫異雄甾酮治療女性之群組與安慰劑比較時，針對全部，無MS疼痛以及MS疼痛群組，分別觀察到62.4%(p=0.2378)、55.3%(p=0.1297)以及64.3%(p=0.5424)之改善。

分析全部群組之ASF之總結分數時，在0%、0.25%、0.5%以及1.0%群組中，分別觀察到16%(p=0.0563)、54%(p=0.0445)、39%(p=0.0984)以及48% (p=0.0047)之改善(表2以及圖8)。比較結合三種去氫異雄甾酮治療的女性之群組與安慰劑，顯示總結分數具46.6%(p=0.0083)之改善。在無MS疼痛之群組中，改變為-1.0%(p=0.9567)、42%(p=0.0881)、31%(p=0.1149)以及21%(p=0.3073)，而在MS疼痛群組中，觀察到21%(p=0.0226)、59%(p=0.1399)、42%(p=0.3085)以及57%(p=0.0046)之改變。另一方面，在最初無或有MS疼痛之女性中，用DHEA治療之結合群組，分別可見到31.1%(p=0.0807)以及52.1%(p=0.0306)之改善(表2)。

當結合MENQOL問卷中，性領域在投予三種DHEA劑量後，從最初之值之改變的百分比時(***、逃避親密關係以及***乾燥之總合)，在無MS以及MS疼痛群組中，分別觀察到改變之平均百分比為33.3%以及49.0%(表1)。當考慮與安慰劑之差異，因而除掉安慰劑作用時，針對無MS以及有MS疼痛群組之三種DHEA群組結合後之改變的平均百分比分別為34.9%(p<0.01)以及21.4%(p<0.01)，結合最初有與無MS疼痛之女性之總群組之改變為24.7%(p<0.01)(表3)。當以相同的分析在ASF問卷之總結分數上進行時，在無與有性行為MS疼痛之群組中，與安慰劑之差異分別32.1%(N.S.)以及31.7%(p<0.05)，在總群組中改變為31.0%(p<0.01)(表3)。除了ASF之性高潮(其精準度太低，以致於無法產生有意義的結論)外，在表3中可看到，對於MENQOL之所有的問題以及ASF之所有的領域，在最初有或無性行為MS疼痛之女性之間，與安慰劑相比的反應 中，沒有顯示出差異。在圖9中，可更容易看到此等之比較結果。

如在表1以及2中所見到的，針對在MENQOL以及ASF問卷中研究之所有的參數，在總群組中觀察到之安慰劑作用，事實上完全歸因於最初具有性行為MS疼痛之女性。事實上，針對MENQOL問卷之性領域(問題27、28以及29)，在最初沒有MS疼痛之女性群組中，全面的安慰劑作用為4.3%，在有MS疼痛之女性中，為27%(表1，圖10A)。在ASF總結分數方面，在無MS與有MS疼痛群組中，全面安慰劑作用計算值分別為-1.0%以及21%(表2；圖10B)。在圖10中亦可見到，相同的安慰劑作用，幾乎專門出現在最初具MS疼痛之女性上，如MENQOL之所有個別的問題以及ASF之所有的領域。

因此，產生了去調查性功能障礙之嚴重度分數之最初之值，在二個不同的女性群組，即最初無性行為MS疼痛之女性以及有性行為MS疼痛之女性中，可能不同之可能性之興趣。在表4中可見，在無與有性行為MS疼痛之女性群組中，MENQOL問卷中之***的平均分數分別為3.34以及4.38。在相同群組中，逃避親密關係之平均分數分別為2.96以及4.78，而所觀察到之性行為時***乾燥之值分別為4.42以及6.76。在無與有性行為MS疼痛之女性中，所測得之MENQOL之總性領域之嚴重度之分數分別為3.60以及5.31。

在ASF問卷方面，在最初無與有性行為MS疼痛 之女性群組中，***、性興奮/感覺、性興奮/潤滑以及性高潮之平均嚴重度分數分別為12.69與12.02(最高=30)、3.41與4.28(最高=20)、1.53與1.64(最高=10)以及3.29與3.46(最高=15)。在總結分數方面，在相同群組中觀察到之值為20.69與21.39(表5)。

因為在性功能障礙之研究上，很大的安慰劑作用是一個常見的問題，因此產生了在相同的圖(圖11A)上，直接比較對安慰劑以及與安慰劑相比，在用MENQOL問卷評估之***、逃避親密關係、***乾燥以及總性領域方面所觀察到之改變之興趣。最有趣地，無與有MS疼痛群組間最主要的差異，如上所提及的，是在安慰劑作用。事實上，從表1中算得之安慰劑作用之總改變(MENQOL之三個問題的總合)，在無MS與有MS疼痛群組中之值分別為15.3%以及81.0%，在最初有MS疼痛之女性中之安慰劑作用，高於無MS疼痛5.3倍。

在表3中可見，針對無MS與有MS疼痛之群組，在MENQOL之性功能領域方面，與安慰劑相比之改變(MENQOL之相同的三個問題)分別為99.7%以及62.8%。因此，在無MS與有MS疼痛群組中，在MENQOL問卷中之特異(與安慰劑相比)作用顯示，與安慰劑相比，分別全面增加5.5以及0.78倍，因此顯示出，在最初無MS疼痛之女性中，性功能障礙之矯正(與安慰劑相比)之特異性高出6.8倍。

如圖11B所示，在ASF問卷中觀察的比較發現，無MS與有MS群組之安慰劑改變之總合分別為6.4%以及 127%(表2)，而在對應的群組中，與安慰劑相比之改變的總合分別為200.2%以及209.4%(表3)。從此數據很清楚地可知，在無MS群組中觀察到相對於安慰劑的改變較高，而在ASF問卷中觀察到之安慰劑作用僅6.4%，此時特異作用(與安慰劑相比)為202.2%，與安慰劑相比增加31.6倍(3060%增加)。另一方面，在MS群組中，安慰劑以及與安慰劑相比之改變分別為127%以及209.4%，與安慰劑相比之增加較低1.6倍(65%)。因此DHEA在無MS疼痛群組之女性中之作用的特異性，高於最初具有中度至重度(MS)疼痛之女性之群組30倍。

參考文獻

American Psychiatric Association (1994). "Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV), Fourth Edition. Washington, DC.: American Psychiatric Press."

Avis, N. E., R. Stellato, et al. (2000). "Is there an association between menopause status and sexual functioning?" Menopause 7(5): 297-309.

Bancroft, J. and E. H. Cawood (1996). "Androgens and the menopause; a study of 40-60-year-old women." Clin Endocrinol (Oxf) 45(5): 577-587.

Basson, R. (2007). "Hormones and sexuality: current complexities and future directions." Maturitas 57(1): 66-70.

Basson, R., L. A. Brotto, et al. (2010). "Role of androgens in women's sexual dysfunction." Menopause 17(5): 962-971.

Basson, R., R. McInnes, et al. (2002). "Efficacy and safety of sildenafil citrate in women with sexual dysfunction associated with female sexual arousal disorder." J Womens Health Gend Based Med 11(4): 367-377.

Béjin, A. (1994). Sexual pleasures, dysfunctions, fantaisies, and satisfaction.. A. Spira, Bajos, N. eds. Sexual Behaviour and AIDS. Aldershot, England: Avebury.: 163-171.

Berger, L., M. El-Alfy, et al. (2005). "Effects of dehydroepiandrosterone, Premarin and Acolbifene on histomorphology and sex steroid receptors in the rat vagina." J Steroid Biochem Mol Biol 96(2): 201-215.

Berman, J. R., L. A. Berman, et al. (2003). "Safety and efficacy of sildenafil citrate for the treatment of female sexual arousal disorder: a double-blind, placebo controlled study." J Urol 170(6 Pt 1): 2333-2338.

Burwell, S. R., L. D. Case, et al. (2006). "Sexual problems in younger women after breast cancer surgery." J Clin Oncol 24(18): 2815-2821.

Caruso, S., G. Intelisano, et al. (2001). "Premenopausal women affected by sexual arousal disorder treated with sildenafil: a double-blind, cross-over, placebo-controlled study." Bjog 108(6): 623-628.

Caruso, S., S. Rugolo, et al. (2006). "Sildenafil improves sexual functioning in premenopausal women with type 1 diabetes who are affected by sexual arousal disorder: a double-blind, crossover, placebo-controlled pilot study." Fertil Steril 85(5): 1496-1501.

Davis, S. R., S. L. Davison, et al. (2005). "Circulating androgen levels and self-reported sexual function in women." JAMA 294(1): 91-96.

Davis, S. R., P. McCloud, et al. (1995). "Testosterone enhances estradiol's effects on postmenopausal bone density and sexuality." Maturitas 21(3): 227-236.

Davis, S. R. and J. Tran (2001). "Testosterone influences libido and well being in women." Trends Endocrinol Metab 12(1): 33-37.

Dennerstein, L., E. Dudley, et al. (2001). "Are changes in sexual functioning during midlife due to aging or menopause?" Fertil Steril 76(3): 456-460.

Dennerstein, L., A. M. Smith, et al. (1994). "Sexuality and the menopause." J Psychosom Obstet Gynaecol 15(1): 59-66.

Goldstat, R., E. Briganti, et al. (2003). "Transdermal testosterone therapy improves well-being, mood, and sexual function in premenopausal women." Menopause 10(5): 390-398.

Gonzalez, M., G. Viafara, et al. (2004). "Sexual function, menopause and hormone replacement therapy (HRT)." Maturitas 48(4): 411-420.

Griebling, T. L., Z. Liao, et al. (2012). "Systemic and topical hormone therapies reduce vaginal innervation density in postmenopausal women." Menopause 19(6): 630-635.

Hallstrom, T. (1977). "Sexuality in the climacteric." Clin Obstet Gynaecol 4(1): 227-239.

Hallstrom, T. and S. Samuelsson (1990). "Changes in women's sexual desire in middle life: the longitudinal study of women in Gothenburg." Arch Sex Behav 19(3): 259-268.

Hayes, R. D., L. Dennerstein, et al. (2008). "Risk factors for female sexual dysfunction in the general population: exploring factors associated with low sexual function and sexual distress." J Sex Med 5(7): 1681-1693.

Hubayter, Z. and J. A. Simon (2008). "Testosterone therapy for sexual dysfunction in postmenopausal women." Climacteric 11(3): 181-191.

Hulter, B. and P. O. Lundberg (1994). "Sexual function in women with hypothalamo-pituitary disorders." Arch Sex Behav 23(2): 171-183.

Kontula, O. and E. Haavio-Mannila (1995). "Sexual Pleasures. Enhancement of Sex Life in Finland, 1971-1992. Aldershot, England: Dartmouth."

Labrie, F. (1991). "Intracrinology." Mol. Cell. Endocrinol. 78: C113-C118.

Labrie, F. (2001). "Dehydroepiandrosterone (DHEA) as potential hormone replacement therapy." Référence en Gynécologie Obstétrique 8: 317-322.

Labrie, F. (2007). "Drug Insight: breast cancer prevention and tissue-targeted hormone replacement therapy." Nature Clinical Practice, Endocrinology & Metabolism. 3(8): 584-593.

Labrie, F. (2010a). "DHEA after Menopause - Sole source of sex steroids and potential sex steroid deficiency treatment." Menopause Management 19: 14-24.

Labrie, F. (2010b). DHEA, important source of sex steroids in men and even more in women. Neuroendocrinology, The Normal Neuroendocrine System, Progress in Brain Research. L. Martini, Chrousos G.P, Labrie F, Pacak K and D. Pfaff, eds., Elsevier. 182 (Chapter 4): 97-148.

Labrie, F., D. Archer, et al. (2009a). "Effect on intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone) on libido and sexual dysfunction in postmenopausal women." Menopause 16: 923-931.

Labrie, F., D. Archer, et al. (2009b). "Intravaginal dehydroepiandrosterone (Prasterone), a physiological and highly efficient treatment of vaginal atrophy." Menopause 16: 907-922.

Labrie, F., D. Archer, et al. (2009c). "Serum steroid levels during 12-week intravaginal dehydroepiandrosterone administration." Menopause 16: 897-906.

Labrie, F., A. Bélanger, et al. (2006). "Androgen glucuronides, instead of testosterone, as the new markers of androgenic activity in women." J Steroid Biochem Mol Biol 99: 182-188.

Labrie, F., L. Cusan, et al. (2008a). "Corrigendum to: Effect of intravaginal DHEA on serum DHEA and eleven of its metabolites in postmenopausal women." J Steroid Biochem Mol Biol 112: 169.

Labrie, F., L. Cusan, et al. (2008b). "Effect of Intravaginal DHEA on Serum DHEA and Eleven of its Metabolites in Postmenopausal Women." Journal Ster Biochem & Mol Biol 111: 178-194.

Labrie, F., P. Diamond, et al. (1997). "Effect of 12-month dehydroepiandrosterone replacement therapy on bone, vagina, and endometrium in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 82(10): 3498-3505.

Labrie, F., V. Luu-The, et al. (2005). "Is DHEA a hormone? Starling Review." J Endocrinol 187: 169-196.

Labrie, F., V. Luu-The, et al. (2003). "Endocrine and intracrine sources of androgens in women: inhibition of breast cancer and other roles of androgens and their precursor dehydroepiandrosterone." Endocrine Reviews 24(2): 152-182.

Labrie, F., C. Martel, et al. (2011). "Wide distribution of the serum dehydroepiandrosterone and sex steroid levels in postmenopausal women: role of the ovary?" Menopause 18(1): 30-43.

Lasco, A., N. Frisina, et al. (2001). "Metabolic effects of dehydroepiandrosterone replacement therapy in postmenopausal women." Eur J Endocrinol 145: 457-461.

Laumann, E. O., A. Paik, et al. (1999). "Sexual dysfunction in the United States: prevalence and predictors." Jama 281(6): 537-544.

Lobo, R. A., R. C. Rosen, et al. (2003). "Comparative effects of oral esterified estrogens with and without methyltestosterone on endocrine profiles and dimensions of sexual function in postmenopausal women with hypoactive sexual desire." Fertil Steril 79(6): 1341-1352.

Long, C. Y., C. M. Liu, et al. (2006). "A randomized comparative study of the effects of oral and topical estrogen therapy on the vaginal vascularization and sexual function in hysterectomized postmenopausal women." Menopause 13(5): 737-743.

Myers, L. S., J. Dixen, et al. (1990). "Effects of estrogen, androgen, and progestin on sexual psychophysiology and behavior in postmenopausal women." J Clin Endocrinol Metab 70(4): 1124-1131.

Nathorst-Boos, J. and B. von Schoultz (1992). "Psychological reactions and sexual life after hysterectomy with and without oophorectomy." Gynecol Obstet Invest 34(2): 97-101.

Osborn, M., K. Hawton, et al. (1988). "Sexual dysfunction among middle aged women in the community." Br Med J (Clin Res Ed) 296(6627): 959-962.

Pelletier, G., J. Ouellet, et al. (2012a). "Effects of ovariectomy and dehydroepiandrosterone (DHEA) on vaginal innervation in the rat." J Sex Medicine: In press.

Pelletier, G., J. Ouellet, et al. (2012b). "Effects of Ovariectomy and Treatment with Prasterone, Estrogens and Acolbifene on Vaginal Innervation in The Rat." The North American Menopause Society (NAMS), " 23rd Annual Meeting: October 3-6, 2012, Orlando, Florida.

Pessina, M. A., R. F. Hoyt, Jr., et al. (2006). "Differential effects of estradiol, progesterone, and testosterone on vaginal structural integrity." Endocrinology 147(1): 61-69.

Raghunandan, C., S. Agrawal, et al. (2010). "A comparative study of the effects of local estrogen with or without local testosterone on vulvovaginal and sexual dysfunction in postmenopausal women." J Sex Med 7(3): 1284-1290.

Sarrel, P., B. Dobay, et al. (1998). "Estrogen and estrogen-androgen replacement in postmenopausal women dissatisfied with estrogen-only therapy. Sexual behavior and neuroendocrine responses." J Reprod Med 43(10): 847-856.

Sherwin, B. B. and M. M. Gelfand (1985). "Differential symptom response to parenteral estrogen and/or androgen administration in the surgical menopause." Am. J. Obstet. Gynecol. 151: 153-160.

Sherwin, B. B. and M. M. Gelfand (1987). "The role of androgen in the maintenance of sexual functioning in oophorectomized women." Psychosom Med. 49: 397-409.

Shifren, J. L., S. R. Davis, et al. (2006). "Testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in naturally menopausal women: results from the INTIMATE NM1 Study." Menopause 13(5): 770-779.

Simon, J., E. Klaiber, et al. (1999). "Differential effects of estrogen-androgen and estrogen-only therapy on vasomotor symptoms, gonadotropin secretion, and endogenous androgen bioavailability in postmenopausal women." Menopause 6(2): 138-146.

Tuiten, A., J. Van Honk, et al. (2000). "Time course of effects of testosterone administration on sexual arousal in women." Arch Gen Psychiatry 57(2): 149-153; discussion 155-146.

Tuiten, A., J. van Honk, et al. (2002). "Can sublingual testosterone increase subjective and physiological measures of laboratory-induced sexual arousal?" Arch Gen Psychiatry 59(5): 465-466.

Villareal, D. T. and J. O. Holloszy (2004). "Effect of DHEA on abdominal fat and insulin action in elderly women and men: a randomized controlled trial." JAMA 292(18): 2243-2248.

Wiegel, M., C. Meston, et al. (2005). "The female sexual function index (FSFI): cross-validation and development of clinical cutoff scores." J Sex Marital Ther 31(1): 1-20.

Claims (18)

1. 一種***內DHEA，其用於治療一女性之至少一種選自於由下列所構成之群組的病況：女性性慾機能減退障礙(hypoactive sexual desire disorder)、女性性興奮障礙、女性性高潮障礙以及女性性趣興奮障礙，該女性為(1)沒有罹患女陰-***萎縮之症狀及/或(2)沒有罹患中度至重度***疼痛之女性。
2. 一種DHEA於製造***內藥物之用途，其用於治療一女性之至少一種選自於由下列所構成之群組的病況：女性性慾機能減退障礙(hypoactive sexual desire disorder)、女性性興奮障礙、女性性高潮障礙以及女性性趣興奮障礙，該女性為(1)沒有罹患女陰-***萎縮之症狀和/或(2)沒有罹患中度至重度***疼痛之女性。
3. 一種藥學產品，其包含其中具有一藥學組成物的一容器，該藥學組成物包含DHEA及適合***投予之藥學上可接受的賦形劑，該產品進一步包括指示該藥學組成物之用途的標示，其中該用途為用於治療一女性之至少一種選自於由下列所構成之群組的病況：女性性慾機能減退障礙(hypoactive sexual desire disorder)、女性性興奮障礙、女性性高潮障礙以及女性性趣興奮障礙，該女性為(1)沒有罹患女陰-***萎縮之症狀及/或(2)沒有罹患中度至重度的***疼痛之女性。
4. 如請求項1之***內DHEA，其中該女性沒有罹患中度至 重度的***疼痛。
5. 如請求項1之***內DHEA，其中該女性沒有罹患重度的***疼痛。
6. 如請求項1之***內DHEA，其中該女性沒有罹患女陰-***萎縮。
7. 如請求項1之***內DHEA，其中該女性是停經前的。
8. 如請求項1之***內DHEA，其中該女性是停經後的。
9. 如請求項2之用途，其中該女性沒有罹患中度至重度的***疼痛。
10. 如請求項2之用途，其中該女性沒有罹患重度的***疼痛。
11. 如請求項2之用途，其中該女性沒有罹患女陰-***萎縮。
12. 如請求項2之用途，其中該女性是停經前的。
13. 如請求項2之用途，其中該女性是停經後的。
14. 如請求項3之藥學產品，其中該女性沒有罹患中度至重度的***疼痛。
15. 如請求項3之藥學產品，其中該女性沒有罹患重度的***疼痛。
16. 如請求項3之藥學產品，其中該女性沒有罹患女陰-***萎縮。
17. 如請求項3之藥學產品，其中該女性是停經前的。
18. 如請求項3之藥學產品，其中該女性是停經後的。