EA028263B1

EA028263B1 - Улучшение сексуального возбуждения, сексуального влечения, оргазма и/или удовольствия после интравагинального введения прастерона (dhea) женщинам, не страдающим или не зависимым от диспареунии или других симптомов вульвовагинальной атрофии

Info

Publication number: EA028263B1
Application number: EA201500165A
Authority: EA
Inventors: Фернанд Лабри
Original assignee: Эндорешерш, Инк.
Priority date: 2012-07-25
Filing date: 2013-07-19
Publication date: 2017-10-31
Also published as: MX2015001064A; MA37799A1; JP2017057211A; KR20150033696A; CA2879648C; NZ703168A; EP2877183B1; EP2877183A1; CN104540511A; BR112015001479A2; AU2013296091B2; IL236868A0; JP2015522625A; IN2014DN10901A; WO2014015416A9; KR20170095399A; EP2877183A4; JP6618887B2; PH12014502790B1; AU2013296091A1

Abstract

Интравагинальный DHEA применяют для лечения по меньшей мере одного состояния, которое выбирают из группы, состоящей из нарушения женского сексуального влечения, нарушения женского сексуального возбуждения, нарушения женского оргазма и нарушения женского сексуального интереса и возбуждения у женщины, которая или (1) не страдает от симптомов вульвовагинальной атрофии и/или (2) не страдает от умеренной до тяжелой диспареунии.

Description

(57) Интравагинальный ϋΗΕΑ применяют для лечения по меньшей мере одного состояния, которое выбирают из группы, состоящей из нарушения женского сексуального влечения, нарушения женского сексуального возбуждения, нарушения женского оргазма и нарушения женского сексуального интереса и возбуждения у женщины, которая или (1) не страдает от симптомов вульвовагинальной атрофии и/или (2) не страдает от умеренной до тяжелой диспареунии.

028263 ΒΙ

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к интравагинальному применению прастерона (ΌΗΕΛ, дегидроэпиандростерон) для лечения следующих доменов женской сексуальной дисфункции (Ρ8Ό): расстройство сексуального возбуждения у женщин (Ρ8ΛΌ), нарушение сексуального влечения (Η8ΌΌ) у женщин и нарушение оргазма у женщин (РОЭ) по отдельности или в сочетании (включая нарушение сексуального влечения и возбуждения (8ΙΆΌ)...) у женщин в менопаузе, не страдающих или независимых от диспареунии (боль при сексуальной активности) или от других симптомов вульвовагинальной атрофии.

Уровень техники

Как известно из АО 94/16709, предшественник половых стероидов ΌΗΕΛ может быть применен для лечения и/или предупреждения вульвовагинальной атрофии или сниженного либидо. В частности, в АО 06/42409 раскрыты новые способы лечения или снижения вероятности приобретения вагинальной дисфункции, в особенности, сухости влагалища и диспареунии, которые часто сопровождаются сексуальной дисфункцией и сниженным сексуальным влечением, с помощью интравагинального введения предшественников половых стероидов, таких как ΌΗΕΛ. АО 09/21323 раскрывает определенные дозы и композиции ΌΗΕΆ, в особенности, вагинальные суппозитории, для лечения таких симптомов менопаузы, как вагинальная атрофия, диспареуния и сухость, а также сниженное либидо.

Последние данные показывают, что интравагинальное введение ΌΗΕΆ в течение двенадцати недель благоприятно воздействует на четыре домена сексуальной дисфункции, отраженные в Диагностическом и статистическом руководстве (ΌδΜ)-ΐν, а именно сексуальное влечение, сексуальное возбуждение, оргазм и диспареуния (Атепсап РкусЫайтс ΛδδοοίαΙίοη 2000; ЬаЪпе, Агскег е! а1. 2009Ъ).

Поскольку в примененных дозах, ΌΗΕΛ, после его местного превращения в андрогены и/или эстрогены интракринологическими механизмами, действует исключительно во влагалище (ЬаЪгю 1991; ЬаЪпе, Бии-ТНе е! а1. 2005) без системного воздействия или существенных изменений в уровне тестостерона или эстрадиола в сыворотке (ЬаЪпе, Сикап е! а1. 2008а; ЬаЪпе, Сикап е! а1. 2008Ъ), то недавно обнаруженный эффект ΌΗΕΛ противоречит существующей парадигме патогенеза и лечения ΡδΌ (женской сексуальной дисфункции).

Высказывалось предположение, что возбуждающие и тормозящие факторы в головном мозге контролируют сексуальную функцию. Следуя данной концепции, нарушение сексуального влечения у женщин происходит из-за дисбаланса между этими возбуждающими и тормозящими факторами. Среди прочих факторов для половой функции важны нейротрансмиттеры, допамин и серотонин. Считается, что допамин увеличивает сексуальное влечение, субъективное ощущение возбуждения и желание продолжать сексуальную активность, когда стимуляция только началась, тогда как серотонин может иметь тормозящее действие на сексуальное влечение. Другие вовлеченные нейротрансмиттеры представляют собой норадреналин и окситоцин с возбуждающими эффектами, и пролактин и опиоиды с тормозящими эффектами

В рамках этой концепции, согласно которой ЦНС играет важную роль в реализации женской сексуальной функции, лечение Ρ8Ό было сосредоточено на лекарственных средствах, оказывающих непосредственное влияние на головной мозг, а именно на тестостероне, флибансерине или других средствах, имевших, однако, только незначительный успех.

Новое и совершенно неожиданное обнаружение того, что местное интравагинальное введение ΌΗΕΛ без системного воздействия оказывает положительное влияние на симптомы женской сексуальной дисфункции, позволяет предположить, что должны быть и другие негуморальные механизмы, ответственные за воздействие на половую функцию на уровне ЦНС. Сексуальная дисфункция представляет собой распространенную проблему с показателями до 50% по самооценке среди женщин в социологические исследования с помощью опросников (Верп 1994; Коп!и1а апй Иааую-МаппПа 1995; Виг\\е11. Саке е! а1. 2006). Распространенность сексуальной дисфункции увеличивается после овариэктомии и с возрастом (ЫаШогкСВоок апй уоп 8сНои11/ 1992; Ьаитапп, Ра1к е! а1. 1999), и высокая заболеваемость наблюдается у женщин в постменопаузе по сравнению с женщинами в пременопаузе (ВаШКот 1977; ОкЪот, Иа\\1оп е! а1. 1988; ИаПкО'от апй 8атие1ккоп 1990; Пеппегк!еш, διηίΐΐι е! а1. 1994; Вапсгой апй Са\уоой 1996; Λνίκ, 8!е11а!о е! а1. 2000; Пеппегк!е1п, Эий1еу е! а1. 2001), эффект, скорее всего, связан, с точностью до неизвестной степени, с общей гормональной недостаточностью в менопаузе.

Хотя психологические факторы, как полагают, играют важную роль в потере сексуального влечения/интереса и возбуждения, многие исследования сообщают о положительном эффекте андрогенов на сексуальную функцию женщинам (§Негот апй ОеИапй 1985; §Иегош апй ОеИапй 1987; Оазак, МсС1оий е! а1. 1995: §атге1, ЭоЪау е! а1. 1998; Тийеп, Vап Иопк е! а1. 2000; Тийеп, зап Иопк е! а1. 2002; Со1йк!а!, ВгщапО е! а1. 2003; ЬоЪо, Кокеп е! а1. 2003; §Ы£геп, Эаз1к е! а1. 2006; ΗиЪаν!е^ апй §1топ 2008). Эти наблюдения привели к более широкому применению тестостерона по этому показанию (Ηιι1Νγ апй ЬипйЪегд 1994; Эа\ак апй 1гап 2001), хотя некоторые разногласия все еще сохраняются в отношении эффективности андрогенов на сексуальную дисфункцию (Муегк, Эа\еп е! а1. 1990; Ваккоп 2007).

Хотя в качестве причины симптомов гормональной недостаточности у женщин в постменопаузе была указана низкая активность ΌΗΕΛ (ЬаЪпе 2010а), в недавних исследованиях были показаны сниженные уровни ΌΗΕΛ и/или ΌΗΕΛ-δ в сыворотке женщин с сексуальными дисфункциями по сравнению

- 1 028263 с контрольной группой (Ρανίδ, Όανίδοη е! а1. 2005; Ваккоп, Втойо е! а1. 2010). Поскольку образование половых стероидов из ΌΗΕΑ тканеспецифично, то применение ΌΗΕΑ дает возможность обеспечить физиологические уровни андрогенов и/или эстрогенов, которые в каждой ткани производятся, действуют и инактивируются местно с помощью интракринных механизмов, и где в кровоток выделяются только неактивные метаболиты (ЬаЪйе, Ьии-Тйе е! а1. 2005). Таким образом, применение ΌΗΕΆ позволяет избежать системных эффектов половых стероидов, неизбежно поступающих через общий кровоток после перорального или чрескожного введения (ЬаЪпе, Οίηιηοηύ е! а1. 1997; ЬаЪпе 2001; Ьаксо, Рт181па е! а1. 2001; ЬаЪпе, Ьии-Тйе е! а1. 2003).

Поскольку признается, что эстрогены ослабляют симптомы вагинальной атрофии, действуя в самом поверхностном слое влагалища, не затрагивая сексуальной дисфункции (ЬоЪо, Кокеп е! а1. 2003; Ьоп§, Ыи е! а1. 2006; Кас]1шпапйап. Лс]га\уа1 е! а1. 2010), в то время как ΌΗΕΆ корректирует как симптомы вагинальной атрофии, так и сексуальной дисфункции (ЬаЪпе, Лтейет е! а1. 2009Ъ; ЬаЪпе, Лтейет е! а1. 2009а), то кажется логичным предположить, что вагинальная атрофия и сексуальная дисфункции (называемые ννδΌ, вульвовагинальная сексуальная дисфункция) представляют собой две отдельные нозологические единицы, оба вызываемые гормональной недостаточностью, по аналогии с остеопорозом и приливами, которые представляют собой две различные нозологические единицы, обычно обусловленные отсутствием активности ΌΗΕΆ. Если эстрогены ослабляют вагинальную атрофию, действуя на поверхностный вагинальный слой, то андрогены, полученные в результате местного превращения ΌΗΕΆ, ослабляют сексуальную дисфункцию, действуя как во влагалище, так и в другом месте и другими местными механизмами. Фактически, недавно было показано, что введение ΌΗΕΆ увеличивает плотность нервных волокон в двух самых глубоких слоях влагалища у крыс, а именно в собственной пластинке слизистой оболочки и в мускулатуре (Рейейет, Циейе, е! а1. 2012а: Рейейет. Циейе, е! а1. 2012Ъ).

Поскольку боль при сексуальной активности представляет собой преобладающий симптом у женщин в постменопаузе, страдающих от вагинальной атрофии (ЬаЪйе, Лтейет е! а1. 2009а), и в то же время рассматривается как одна из четырех доменов ΡδΌ (Лтейеап РкусЫайтс Л^осааОоп 2000), мы проанализировали возможные различия в показателях тяжести нарушения параметров сексуальной дисфункции, а именно влечения, возбуждения и оргазма и ответ этих показателей тяжести нарушения на интравагинальное введение ΌΗΕΆ женщинам с умеренной или сильной болью при сексуальной активности и без нее на исходном уровне нашего исследования ЬКС-210 (ЬаЪйе, Лтсйет е! а1. 2009Ъ). Обнаружение аналогичного эффекта ΌΗΕΆ у женщин с вагинальной атрофией, страдающих от умеренной до тяжелой (Μδ) боли (хорошо известная область сексуальной дисфункции), и у женщин, не страдающих от Μδ боли, будет означать, что вагинальная атрофия (боль при сексуальной активности, сухость влагалища и раздражение/зуд) и сексуальная дисфункция, обусловленная дисфункцией вагинальных нервных волокон, расположенных во втором (собственной пластинке слизистой оболочки) и в третьем (мускулатуре) слоях, представляют собой два совершенно отдельных объекта.

Раскрытие изобретения

Настоящее изобретение относится к интравагинальному применению ΌΗΕΆ для лечения, по отдельности или в сочетании, проблем с сексуальным возбуждением, сексуальным влечением и/или оргазмом у женщин, не страдающих от диспареунии или симптомов вульвовагинальной атрофии, а также у женщин в пременопаузе, не имеющих симптомов/признаков вагинальной атрофии.

Часто женщины в постменопаузе страдают от сниженного сексуального возбуждения, сниженного сексуального влечения и/или от трудностей с оргазмом, часто связанных с изменениями в вульварных и вагинальных тканях, известных как вульвовагинальная атрофия (ννΑ). Однако снижение сексуального влечения, снижение возбуждения и трудности с оргазмом гораздо менее ясной этиологии также наблюдают у женщин в постменопаузе, имеющих эвтрофный вагинальный эпителий (= сопоставимый с предклиматерическим влагалищем без признаков атрофии).

Затем популяция женщин в постменопаузе может быть подразделена на три субпопуляции: женщины с (1) ννΑ от умеренной до тяжелой, (2) легкой ννΑ и (3) без ννΑ или с нормальным вагинальным эпителием. В частности, популяция (1) испытывает сухость влагалища, которая в свою очередь может привести к умеренной/тяжелой боли во время сексуальной активности, в свою очередь, возможно, сопровождается сниженным сексуальным влечением и/или возбуждением и/или оргазмом. Чтобы исправить это тяготящее состояние, таких пациентов ранее лечили эстрогенами, включая ΌΗΕΑ, который превращается местно во влагалище в эстрадиол (Е2) и тестостерон (Т), смягчающие ννΑ, и, как мы показали, (ЬаЪйе, Лгсйег е! а1. 2009Ъ; ЬаЪйе, Лгсйег е! а1. 2009а), также увеличивает сексуальное влечение, возбуждение и оргазм. Однако механизмы, приводящие к коррекции симптомов ννΑ и сексуальной дисфункции, как показано в настоящем изобретении, различаются и включают различные точки приложения действия. В соответствии с этим предложением, лечение эстрогенами, излечивая симптомы ννΑ, не исправляют сексуальную дисфункцию. Популяция (2) имеет менее тяжелые симптомы ^Α, и ее обычно с ограниченным успехом лечат симптоматически лубрикантами или увлажняющими веществами. Применение эстрогенов, лубрикантов и увлажняющих веществ в популяциях (1) и (2) известно, и, следовательно, не обладает признаками изобретения. Однако во время исследований с участием пациентов с умеренной или сильной болью при сексуальной активности и без нее, было сделано неожиданное наблюдение,

- 2 028263 которое представляет собой основу описанного изобретения:

Вопреки ожиданиям вагинальное лечение с ΌΗΕΆ увеличивало до той же степени сексуальное влечение, возбуждение и оргазм у женщин с умеренной или сильной болью и без нее при сексуальной активности. Женщин в постменопаузе без симптома от умеренной до тяжелой боли при сексуальной активности лечили с равным успехом в настоящем исследовании, и они отвечали неожиданно одинаково хорошо с улучшением сексуального влечения, сексуального возбуждения и способности к оргазму. Такие данные свидетельствуют о том, что гормональная недостаточность у женщин в постменопаузе может вызывать симптомы вагинальной атрофии, в особенности диспареунии или боли при сексуальной активности и, независимо, вызывать сексуальную дисфункцию (слабое влечение, слабое возбуждение и трудности с оргазмом). Наши последние данные разделяют два заболевания (сексуальная дисфункция и вульвовагинальная атрофия) и показывают, что интравагинальный ΌΗΕΆ может быть успешно применен для лечения сексуальной дисфункции, независимо от тяжести или присутствия вагинальной атрофии.

Осуществление изобретения

Имеющиеся на сегодняшний день результаты показывают, что, несмотря на то, что боль при сексуальной активности представляет собой один из четырех доменов Ρ8Ό со сниженным сексуальным влечением, сниженным сексуальным возбуждением и стойкими затруднениями или неспособностью в достижении оргазма, в соответствии с Руководством по диагностике и статистике (Ό8Μ) IV (Атспсап РкусЫа1пс ЛккоааБоп 2000) диспареуния от умеренной до тяжелой не имеет значительного влияния на преимущества, наблюдаемые в отношении влечения, возбуждения и оргазма после местного интравагинального действия ΌΗΕΆ.

Сильная взаимосвязь между различными областями Ρ8Ό хорошо известна. В межгрупповом исследовании, проведенном на 1002 женщинах, в возрасте от 20 до 70 лет, в котором применяли анкету для оценки половой функции (8Ρβ) и шкалу оценки женских сексуальных расстройств (Ρ8Ό8), слабое влечение было в большей степени связано с факторами взаимоотношений, а не с возрастом и менопаузой, тогда как слабое сексуальное возбуждение и слабая оргазмическая функция были в большей степени связаны с физиологическими и психологическими факторами Щауск, ЭсппсгЦст е! а1. 2008). Сексуальное напряжение, с другой стороны, было связано как с психологическими факторами, так и с факторами взаимоотношений. Сексуальное напряжение было связано с более высоким уровнем депрессии и отрицательными эмоциями по отношению к партнеру. Кроме того, сексуальное напряжение может быть предсказано на основании предыдущих отрицательных эмоций к партнеру и более сильного падения в оценках сексуальной функции.

Более высокая корреляция была обнаружена между моделями возбуждения (психологического) и влечения по Ρ8ΡΙ (показателем женской сексуальной функции), по сравнению с корреляцией между возбуждением и любрикацией по Ρ8ΡΙ, которые предлагали для оценки аналогичной модели (^1сцс1. Мск!оп с! а1. 2005). Это позволяет предположить, что сексуальное влечения и возбуждение (психологическое) могут быть членами одной и той же модели и слишком взаимосвязаны, чтобы существовала возможность измерить их по отдельности. При испытаниях силденафила, нацеленных на лечение Ρ8ΆΌ (расстройство сексуального возбуждения у женщин), было найдено более 50% совпадения с женщинами, которые также удовлетворяли критериям Η8ΌΌ (Нарушение сексуального влечения) и ΡΘΌ (Нарушение оргазма у женщин) (Сагико, 1п!сйкапо с! а1. 2001; Ваккоп, Мс1ппск с! а1. 2002; Всгтап, Всгтап с! а1. 2003; Сагико, Рис.|о1о с! а1. 2006).

В настоящем анализе в популяции женщин, показавших или не показавших от умеренной до тяжелой боли при сексуальной активности в начале исследования, следует отметить, что эффект плацебо при лечении интравагинальным ΌΗΕΆ практически полностью был обусловлен изменениями, наблюдаемыми при приеме плацебо в группе женщин, имевших боль от умеренной до тяжелой (М8) при сексуальной активности в начале исследования, в то время как практически никакого эффекта плацебо на сексуальную дисфункцию не наблюдали у женщин, не имевших М8 боли в начале исследования (фиг. 10 и 11; табл. 1 и 2). Как следствие этого наблюдения женщины, имевшие М8 боль, имели несколько более высокие показателей тяжести нарушений в начале исследования как по опроснику ΜΕΝΟΘΕ так и по опроснику Л8Р (табл. 4 и 5).

На данном этапе уместно обеспечить некоторую информацию о различных механизмах действия интравагинального ΌΗΕΆ, которые, возможно, могут быть вовлечены в сексуальную дисфункцию, с одной стороны, и в вагинальную атрофию, с другой стороны. Важные клинические проблемы со здоровьем, связанные с гормональной недостаточностью и с которыми сталкиваются женщины в менопаузе, относятся к приливам, вагинальной атрофии, потере костной массы, потере мышечной массы и силы, накоплению жира, диабету 2-го типа, сексуальной дисфункции, потере памяти, потере когнитивной функции и, возможно, к болезни Альцгеймера (ЬаБпс 2007). В связи с разной чувствительностью морфологии и функции каждого ткани к гормональной недостаточности, теперь кажется логичным, что гормональная недостаточность у разных женщины в постменопаузе может приводить к различным уровням клинически детектируемой недостаточности для любого или для всех вышеуказанных симптомов: у некоторых женщин преобладающим симптомом или следствием гормональной недостаточности может быть остеопороз, без другого очевидного признака менопаузы, тогда как, у других женщин, может преобладать сек- 3 028263 суальная дисфункция, а у других, вагинальная атрофия или кожная атрофия или потеря мышечной массы будут наиболее очевидными симптомами или признаками гормональной недостаточности. Представляет особый интерес то открытие, что многие из проблем со здоровьем, связанные с менопаузой, положительно отвечают на андрогены и, во многих случаях, на введение ΌΗΕΑ, при применении в надлежащей дозе и в соответствующих экспериментальных условиях (Όανίδ, МсС1оий е! а1. 1995; ЬаЪйе, Όίαιηοηύ е! а1. 1997; §1тои, К1шЪег е! а1. 1999; Уй1атеа1 апй Но11о8/у 2004) (см. обзор: (ЬаЪйе 2007; ЬаЪйе, Атейет е! а1. 2009Ь; ЬаЪйе, Агсйег е! а1. 2009а; ЬаЪйе, Агсйег е! а1. 2009с; ЬаЪйе 2010Ъ).

Что касается андрогенного аспекта, то важно учитывать, что количество андрогенов, которое производят нормальные женщины, эквивалентно примерно 50% андрогенов, секретируемых мужчинами (ЬаЪйе, Ве1апдет е! а1. 2006). Однако поскольку все андрогены женщин происходят из ΌΗΕΑ (ЬаЪйе, Ма!!е1 е! а1. 2011), то пул андрогенов у женщин уменьшается заметно и постепенно в возрасте от 30 лет одновременно с выраженным провалом в концентрации ΌΗΕΑ и ΌΗΕΑ-δ в сыворотке. Фактически, в среднем, женщины уже потеряли 60% своего ΌΗΕΑ и, следовательно, андрогенов на момент менопаузы (ЬаЪйе, Ьии-ТЬе е! а1. 2005; ЬаЪйе 2010а).

Самое главное, как уже упоминалось выше, после менопаузы, ΌΗΕΑ представляет собой единственный источник половых стероидов. Следовательно, присутствие или отсутствие симптомов, связанных с гормональной недостаточностью, могут быть связаны только с различиями в доступности ΌΗΕΑ между разными женщинами (ЬаЪйе 2010а; ЬаЪйе, Майе1 е! а1. 2011), а также с различиями в чувствительности к ΌΗΕΑ и также с разным метаболизмом в различных тканях каждой женщины. Таким образом, представляется логичным включить заместительную терапию андрогенами в постменопаузу. Однако с целью поддержания физиологического баланса между андрогенами и эстрогенами в каждой клетке и каждой ткани, только экзогенный ΌΗΕΑ позволяет осуществляться местному образованию андрогенов и/или эстрогенов в соответствии с физиологией каждой ткани. В дополнение к обеспечению соответствующего уровня андрогенов и/или эстрогенов, синтезируемых в каждой конкретной ткани интракринными механизмы, ΌΗΕΑ, сам по себе неактивная молекула, позволяет избегать системного воздействия половых стероидов, вопрос, поднятый в исследованиях νΗΙ и в большой серии последующих публикаций.

Сексуальная дисфункция представляет собой член спектра упомянутых выше симптомов и медицинских проблем, связанных с недостаточностью сексуального стероида у женщин в постменопаузе. Фактически, в нескольких работах появились сообщения о сниженном половом влечении или интересе, сниженной сексуальной восприимчивости и сниженной сексуальной чувствительности у женщин в постменопаузе (ШИкНот 1977; ОкЪотп, Ηη^Φη е! а1. 1988; Η·ι118ΐΐΌΐη апй 8атие155оп 1990; Ыа!Ьог8!-Воо8 апй уоп 5>с1юи11/ 1992; ОеппегеЮт, διηίΠι е! а1. 1994; Вапсгой апй Саиоой 1996; Ьаитапп, Ра1к е! а1. 1999; Ανΐ8, 8!е11а!е е! а1. 2000; ОеппегкЮит Оий1еу е! а1. 2001). Хорошо известные данные, показавшие, что эстрогены ослабляют симптомы вагинальной атрофии без существенного влияния на сексуальную дисфункцию (ЬоЪо, Ко8еп е! а1. 2003; Соп/а1е/, У1аГага е! а1. 2004; Ьопд, Ыи е! а1. 2006; КадЬипапйап, Лс]га\уа1 е! а1. 2010), подтверждают наши заключения о том, что вагинальная атрофия и сексуальная дисфункция представляет собой две отдельные нозологические единицы, обе, по меньшей мере, частично, вторичные по отношению к недостаточности половых стероидов. Было показано, что женщины, получавшие гормональную терапию, демонстрируют общее снижение вагинальной иннервации, которую оценивали по парасимпатическим, симпатическим и сенсорным аксонам. Эффект был более выражен у женщин, получавших интравагинальную терапию эстрогенами (СйеЫшд, Ыао е! а1. 2012). Хотя авторы изобретения предположили, что эстроген-индуцированное снижение в вагинальной иннервации может быть связано со смягчением вагинального дискомфорта, такие данные, конечно, не предполагают увеличения в нервной чувствительности или в плотности, как было найдено после лечения тестостероном (Ре88ша, №у! е! а1. 2006) или прастероном (Ре11ейет, Оие11е! е! а1. 2012а; Ре11ейет, Оие11е! е! а1. 2012Ъ) у крыс.

Недостаточность половых стероидов представляет собой эквивалент или следствие недостаточности ΌΗΕΑ (ЬаЪйе 2010а). Некоторые из расстройств постменопаузы более непосредственно связаны с недостатком эстрогенов (например, вагинальная атрофия, приливы, ...), тогда как другие в большей мере связаны с неполноценной андрогенной активностью (например, мышечная масса и сила, сексуальная дисфункция,...). Последние данные показали преимущества местного интравагинального действия ΌΗΕΑ на четыре домена сексуальной дисфункции (ЬаЪйе, ΑιόΙκγ е! а1. 2009Ъ), тогда как симптомы вагинальной атрофии также были заметно улучшены (ЬаЪйе, ΑιόΙκγ е! а1. 2009Ъ). Поскольку признано, как уже упоминалось выше, что эстрогены ослабляют симптомы вагинальной атрофии путем действия в самом поверхностном слое влагалища, не затрагивая сексуальную дисфункцию (ЬоЪо, Ко8еп е! а1. 2003; Соп/а1е/, У1аГата е! а1. 2004; Ьопд, Ыц е! а1. 2006; КацНипапйап, Л^^а\γа1 е! а1. 2010), тогда как ΌΗΕΑ влияет как на вагинальную атрофию, так и на сексуальную дисфункцию, то логично было заключить, что вагинальная атрофия и сексуальная дисфункция (называемая УУ8О, вульвовагинальная сексуальная дисфункция) представляют собой две отдельные нозологические формы по аналогии с остеопорозом и приливами, которые представляют собой две разные нозологические формы, обе вторичным по отношению к недостатку половых стероидов вследствие слабой активности ΌΗΕΑ, при условии если ΌΗΕΑ представляет собой единственный источник половых стероидов после менопаузы.

- 4 028263

Такая интерпретация была хорошо подтверждена доклиническими наблюдениями специфического и заметного стимулирующего эффекта андрогенов на нервные волокна (Реккша, Ноу! е! а1. 2006) и коллаген (Вегдег, Е1-А1Гу е! а1. 2005) в собственной пластинке слизистой оболочки, промежуточном слое влагалища, тогда как вагинальная атрофия, как правило, представляет собой проблему внешнего эпителиального слоя, ткани, реагирующей на эстрогены, но лишь в незначительной степени реагирующей на андрогены (Вегдег, Е1-А1Гу е! а1. 2005; Реккша, Ноу! е! а1. 2006). Морфологические изменения, наблюдаемые во влагалище после лечения ΌΗΕΑ, отражают его местное преобразование в активные половые стероиды, имеющие андрогенное и/или эстрогенное действие посредством интракринных механизмов (ЬаЬпе 1991). Изменения, наблюдаемые у крыс, включают трансформацию клеток железистого эпителия в бокаловидные клетки, высокую компактность деликатных, тонко переплетенных коллагеновых волокон собственной пластинке слизистой оболочки и умеренное увеличение толщины мускулатуры, по сравнению с животными после овариэктомии (ОУХ). Данные морфологические изменения типичны для андрогенных эффектов. В собственной пластинке слизистой оболочки, возле эпителия видны тонкие вновь синтезированные коллагеновые волокна. Мечение рецептора андрогенов возрастает примерно в 3 раза в трех вагинальных слоях (эпителий, собственной пластинке слизистой оболочки и мускулатуре) после введения ΌΗΕΑ (Вегдег, Е1-А1Гу е! а1. 2005).

Особенно высокую значимость для сексуальной дисфункции представляет обнаружение того, что нервные волокна расположены главным образом в собственной пластинке слизистой оболочки, основном месте действия андрогенов, и того, что лечение тестостероном увеличивает число и размер нервных окончаний в собственной пластинке слизистой оболочки, тогда как эстрогены и прогестерон не имеют никакого эффекта (Реккша, Ноу! е! а1. 2006). Особенно интересно отметить, что недавно был обнаружен стимулирующий эффект прастерона на интравагинальную плотность нервов (Ре11е1тег, Оие11е! е! а1. 2012а). Эффект прастерона не зависел от одновременного лечения чистым антиэстрогеном аколбифеном, что указывает на андрогенное действие прастерона (Ре11е!тег, Оие11е! е! а1. 2012Ь). В соответствии с работой (Реккта, Ноу! е! а1. 2006), не наблюдали никакого эффекта эстрогенов на плотность вагинальных нервов (Ре11е!тег, Оие11е! е! а1. 2012Ь). Такие данные убедительно свидетельствуют о том, что действия ЭНЕА на сексуальную дисфункцию представляет собой специфический андрогенный эффект, вторичный по отношению к превращению ЭНЕА в андрогены в нервных волокнах влагалища. Повышенная чувствительность вагинальных нервных волокон под действием андрогенного компонента ЭНЕА представляет собой наиболее вероятное объяснение полезных эффектов, наблюдаемых в отношении сексуальной дисфункции у женщин, получавших интравагинальный ЭНЕА (ЬаЬпе, Агсйег е! а1. 2009а).

С точки зрения механизма действия, важно помнить, что слабое либидо и низкая частота сексуального акта не были затронуты у женщин в постменопаузе, которые получали эстроген перорально или чрескожно (Ьоид, Ыи е! а1. 2006), даже если наблюдали значительный эффект в отношении сухости влагалища и боли при половом контакте, что указывает на разобщенность эффектов эстрогена на вагинальную атрофию и сексуальную дисфункцию. Похожие результаты были получены в работах (ЬоЬо, Кокеп е! а1. 2003; Соп/а1е/. У1аГага е! а1. 2004). У пациентов с вагинальной атрофией и Ρ8Ό, которых лечили в течение 12 недель кремом премарин, кремом премарин + тестостерон или плацебо, улучшение в оценке сексуальности в баллах наблюдали только в группе премарин + тестостерон, тогда как вагинальная атрофия ослаблялась в обеих группах: премарин и премарин + тестостерон (КадРииаибаи, Адга\уа1 е! а1. 2010).

Данные о том, что эстрогены корректируют симптомы вагинальной атрофии без заметного влияния на сексуальную дисфункцию, ясно показывают, что вагинальная атрофия и сексуальной дисфункции представляют собой две отдельные нозологические единицы, обе они, по меньшей мере, частично возникают в связи с недостаточностью половых стероидов. Как уже упоминалось выше, сексуальная дисфункция, кроме того, может рассматриваться как член спектра симптомов и медицинских проблем, связанных с недостаточностью половых стероидов у женщин в постменопаузе, а именно, остеопороза, потери мышечной массы, атрофии кожи, диабета 2-го типа, накопления жировых отложений, вагинальной атрофии, сексуальной дисфункции, потери памяти, потери когнитивной функции и, возможно, болезни Альцгеймера (ЬаЬпе 2007; ЬаЬпе 2010а). Фактически, в нескольких работах появились сообщения о снижении полового влечения или интереса, снижении сексуальной восприимчивости и снижении сексуальной чувствительности у женщин в постменопаузе (НаПЧгот 1977; ОкЬот, На\\1оп е! а1. 1988; На1к!гот и 8атиеПкои 1990; Пепиег8!еш, 8ιηί11ι е! а1. 1994; ВапсгоГ! и Са\уооб 1996; Ау18, 8!е11а!о е! а1. 2000; Пеппег8!е1и, ОиЛеу е! а1. 2001).

С другой стороны, приблизительно 25% женщин в постменопаузе с одним или несколькими симптомом(симптомами) умеренной или тяжелой (М8) вагинальной атрофии не имели М8 боли при сексуальной активности. Присутствие или отсутствие М8 боли в начале исследования, однако, не имело никакого влияния, по сравнению с плацебо, на улучшение влечения и возбуждения в результате интравагинального введения ЭНЕА (табл. 1 и 2; фиг. 9).

Поскольку считается, что любой полезный эффект интравагинального ЭНЕА на Ρ8Ό вторичен по отношению к эффектам лечения симптомов вульвовагинальной атрофии, с вторичным улучшением сексуальной дисфункции, местное лечение интравагинальным ЭНЕА неожиданно имело положительный эффект на женскую сексуальную функцию, при этом присутствие или отсутствие от умеренной до тяже- 5 028263 лой боли при сексуальной активности или диспареунии в начале исследования не имело никакого влияния (см. фиг. 9 и 11). Фактически, было обнаружено, что эффект, производимый на женскую сексуальную функцию, не зависел от эффектов лечения, показанных для диспареунии.

Следовательно, интравагинальный ΌΗΕΑ может представлять собой эффективное лечение симптомов ΡδΌ у женщин, независимо от присутствия симптомов вульвовагинальной атрофии. Поскольку сексуальная дисфункция, по-видимому, вторична по отношению к снижению в активности ΌΗΕΑ, и снижение в активности ΌΗΕΆ начинается гораздо раньше наступления менопаузы (ЬаЪпе 1991; ЬаЪпе, ЬииТЬе е! а1. 2005; ЬаЪпе 2010а; ЬаЪпе 2010Ъ), то настоящие результаты по отсутствию влияния диспареунии на преимущества ΌΗΕΆ на сексуальную дисфункцию, показывают, что ΌΗΕΆ может быть успешно применен для лечения сексуальной дисфункции у женщин в пременопаузе в отсутствии симптомом ΑΑ. Фактически, практически все андрогены у женщин образуются в результате преобразования ΌΗΕΑ в тестостерон и дигидротестостерон (ΌΗΤ) в периферических тканях как в пременопаузе, так и в постменопаузе (ЬаЪпе, Майе1 е! а1. 2011). Кроме того, уровни ΌΗΕΑ в сыворотке крови начинают снижаться в возрасте 30 лет с уже 60% потерей, наблюдаемой во время менопаузы без какого-либо значительного вклада яичника (ЬаЪпе 1991; ЬаЪпе, Ьии-ТЬе е! а1. 2005; ЬаЪпе, Ве1апцег е! а1. 2006). Таким образом, логично, что сексуальная дисфункция, наблюдаемая у женщин в пременопаузе, будет обусловлена недостатком активности ΌΗΕΑ. Поскольку эффект половых стероидов на сексуальную дисфункцию повидимому, связан с андрогенами, настоящее открытие подобного полезного эффекта прастерона у женщин, имеющих или не имеющих от умеренной до тяжелой диспареунии, твердо поддерживает этот вывод и показывает, что сексуальная дисфункция, связанная с недостатком андрогенов у женщин в пременопаузе, обусловлена недостатком активности ΌΗΕΑ, единственного источника андрогенов, который начинает снижаться в возрасте 30 лет.

ΌΗΕΑ как указано в формуле изобретения означает (3в)-3-гидроксиандрост-5-ен-17-он (также известный как 5-дегидроэпиандростерон или прастерон) и его фармацевтически приемлемые формы, в особенности, соли. ΌΗΕΑ имеет формулу

Впервые он был описан после выделения из мужской мочи [Ви1еиаиФ, ТксЬетшид, Ζ. РЬу§ю1 СЬет. 229, 167, 192 (1934); получение из холестерола: Ви1еиаиФ е! а1., Ζ. РЬу§ю1 СЬет. 237, 57(1935)].

Интравагинальный РНЕА означает ΌΗΕΑ, введенный местно во влагалище, например, с интравагинальными суппозиториями, суппозиториями (как описано в АО 09/21323), кремами, лосьонами, гелями, мазями, кольцами и тому подобным.

Нарушение сексуального влечения (ΗδΌΌ), как указано в формуле изобретения, означает тягостное снижение заинтересованности в участии в сексуальной активности.

Нарушения женского сексуального возбуждения (ΡδΑΌ), как указано в формуле изобретения, означает тягостное снижение способности возбуждаться, несмотря на сохранение влечения к участию в сексуальной активности.

Нарушение оргазма у женщин (ΡΟΌ), как указано в формуле изобретения, означает тягостную неспособность достичь оргазма, несмотря на наличие возбуждения.

Данные расстройства дополнительно определены в Руководство по диагностике и статистическому учёту психических расстройств, четвертое издание ЩадпохЬс аиб §1аЙ8Йса1 Маииа1 οί Меи!а1 Нарушения, РоийЬ ΕύΠ^οη. ΌδΜ-ΐν). Также данные определения вместе с диагностическими критериями можно найти в разделах:

№№№.ЪеЬауеие1.сот/сар8и1е8/Ф8Огйег8/Ьуро8ехйе8ф8.Ь1т (ΗδΌΌ), №№№.ЪеЬауеие1.сот/сар8и1е8/Ф8огйег8/Е8ехаг81Ф8.Ыт (ΡδΑΌ) и №№№.ЪеЬауеие1.сот/сар8и1е8/Ф8огйег8/Еогдф8.Ыт (ΡΟΌ).

Нарушение возбуждения и интереса у женщин (ΡΙΑΌ) представляет собой одновременное наличие нарушений влечения и возбуждения.

Менопауза следует за последним природным, индуцированным яичниками менструальным циклом в результате окончательного прекращения овариального цикла и какой-либо значительной гормональной активности яичников (ЬаЪпе, Маг!е1 е! а1. 2011) и определяется ретроспективно после продлившейся один полный год аменореи. Таким образом, женщины в постменопаузе представляют собой взрослых женщин за пределами менопаузы, т.е. женщин, которые вступили в период своей жизни, который происходит после их последнего периода, или более точно, все время, которое следует за моментом, когда их яичники становятся неактивными.

Бульварная и вагинальная атрофия (ννΑ) представляет собой состояние, возникающее в результате гормональной недостаточности после менопаузы и связанное с типичными симптомами, которые могут включать сухость влагалища, жжение и зуд и вагинальную боль во время сексуальной активности и по- 6 028263 явление рыхлой или раздраженной вагинальной и вульварной поверхности с тонким вагинальным эпителием, показывающим индекс созревания с высоким соотношением парабазальных клеток к поверхностным эпителиальным клеткам (менее чем 5% поверхностных клеток) и с вагинальным рН > 5,0.

Пример

Приведенный ниже пример предназначен только для иллюстрации конкретного воплощения настоящего изобретения и никаким образом не предназначен для ограничения объема изобретения. Данное исследование (ЕКС-210) представляет собой фазы III, проспективное, многоцентровое, рандомизированное, плацебо-контролируемое и двойное слепое исследование. Исходная популяция, намеренная получать лечение (ΙΤΤ), включала 216 женщин в постменопаузе, рандомизированных для ежедневного получения вагинальных суппозиториев, содержавших ΌΗΕΑ в следующих концентрациях: 0,0% (53 женщины), 0,25% (3,25 мг ΌΗΕΑ, 53 женщины), 0,5% (6,5 мг ΌΗΕΑ, 56 женщины) или 1,0% (13 мг ΌΗΕΑ, 54 женщины), вводимых интравагинально с помощью аппликатора перед сном в течение 12-ти недель (ЬаЬпс. Лгейег е! а1. 2009Ь). Из данной популяции, одна женщина не располагала данными для параметров сексуальной функции в начале исследования, таким образом, общее число пациентов было снижено до 215. Вагинальные суппозитории с ΌΗΕΆ или суппозитории (УадшогшТМ), содержавшие прастерон в липофильной основе, были произведены компанией Кешрйагт, КагНкода, Швеция. Исследование было разделено на две фазы, а именно скрининг с последующим 12-недельным периодом лечения. Протокол исследования был одобрен Экспертным советом Клинического центра Университета Лаваль (Квебек, Канада), Университета Макгилла (Монреаль, Канада), Комитет по этике (Монреаль, Канада), Школы медицины Восточной Вирджинии (Норфолк, Вирджиния, США) и Западный Экспертный совет (ЛосАнджелес, США).

Критерии включения и исключения были такими, как описано в работе (ЬаЬпе, Агсйег е! а1. 2009Ь). Письменное информированное согласие получали от всех пациентов перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры. Пациенты имели историю болезни и проходили медицинское обследование и полное гинекологическое обследование при скрининге. Частичное гинекологическое обследование было проведено для оценки состояния слизистой и переносимости лекарственных препаратов на день 1 и при каждом визите. Стандартные лабораторные тесты, а именно, общий анализ крови (включая клинический анализ крови и коагуляции), биохимический анализ крови и общий анализ мочи проводили при скрининге, на день 1 и при каждом визите. Сводные таблицы были подготовлены путем отображения числа наблюдений, среднего или, при необходимости, среднего геометрическое, δΌ; δΕΜ, 95% двустороннего С1; медианы, минимума и максимума для непрерывных переменных; и количества и процента по каждой категории для категориальных данных. Статистический анализ проводили на двусторонней уровне значимости, равном 0,05, если не указано иное. Категории для итогового обобщения в целом состояли из уровней дозы при приеме ΌΗΕΑ, равных 0% (плацебо), 0,25%, 0,5% и 1,0% ΌΗΕΑ. Конечные точки для анализа состояли в следующем: влечение/интерес, возбуждение и оргазм представляли собой самооценку женщин на момент скрининга, на день 1 и на неделю 4, 8 и 12, получаемую с помощью опросников ΑδΡ и ΜΕΝΟΘΕ Исходный уровень был определен как величина в день 1, полученная до первого применения лечения исследования, и изменения от исходного уровня до недели 12 рассчитывали для каждого участника для каждой конечной точки домена. Анализ сравнения каждой дозы ΌΗΕΑ по отношению к плацебо проводили с помощью анализа ковариации, с величиной исходного уровня, примененной в качестве ковариаты. Отсутствующие значения были заменены последним выполненным наблюдением.

Три вопроса, охватываемые сексуальным доменом опросника ΜΕΝΟΘΕ представляли собой изменение в половом влечении, уклонении от интимных отношений и сухости влагалища во время сексуальной активности. В нашей предыдущей публикации (ЬаЬпе, Агсйег е! а1. 2009а), при расчетах учитывали только женщин, имевших оценку в баллах в начале исследования и к неделе 12, тогда как в настоящее вычисление вносили последнее значение, полученное после исходного уровня, если данные на неделю 12 отсутствовали. Что еще более важно, настоящий анализ был выполнен отдельно для женщин, имевших умеренную или сильную (Μδ) боль при сексуальной активности в начале исследования, и для женщин, не имевших Μδ боли в начале исследования, для того чтобы обнаружить возможное различие между этими двумя группами точки зрения реакции. Поскольку в некоторых группах для некоторых параметров после того, как было произведено распределение между женщинами с Μδ и без нее, число женщин было равно всего лишь 12, расчеты также были выполнены при комбинировании трех доз прастерона, хотя в соответствующей группе плацебо число женщин оставалось низким.

Как можно видеть в табл. 1 и на фиг. 1, сексуальное влечение было улучшено к неделе 12 на 22% (р=0,016), 51% (р=0,0047), 31% (р=0,2845) и 48% (р=0,0072) в группах плацебо, 0,25%, 0,5% и 1,0% ΌΗΕΑ соответственно. На данной и следующих фигурах величины р для групп ΌΗΕΑ всегда приведены для величин по сравнению с плацебо, тогда как группу плацебо всегда сравнивали с исходным уровнем. От пятидесяти трех до пятидесяти шести женщин были пригодны для оценки в каждой группе для анализа ΙΤΤ. Также в табл. 1 и на фиг. 1 можно видеть, что если 53-х женщин, получавших плацебо, сравнивали с группой всех женщин (п=163), получавших прастерон (0,25, 0,5 или 1,0%), балл сексуального влечения был улучшен на 44% в группе, получавшей прастерон (р=0,0083 по сравнению с эффектом плацебо).

- 7 028263

Как показано в табл. 1, от 12 до 16 женщин были пригодны для оценки в группах без М8 боли при сексуальной активности в начале исследования и от 37 до 43 женщин в группах с М8 болью. Таким образом, было приблизительно 25% женщин, не имевших М8 боли, по сравнению с примерно 75% женщин, имевших М8 боль в начале исследования. Несмотря на небольшое количество женщин в группе без М8 боли, в табл. 1 и на фиг. 1 можно видеть, что сексуальное влечение было улучшено на 6,1% (р=0,4890), 61% (р=0,0002), -8,1% (р=0,31 58) и 35% (р=0,0551) в группах, не имевших М8 боли и получавших 0%, 0,25%, 0,5% и 1,0% ΌΗΕΆ, соответственно. Улучшения в соответствующих группах, у имевших М8 боли, было равно 27% (р=0,0154), 48% (р=0,1746), 36% (р=0,5876) и 53% (р=0,0332). Когда всех получавших прастерон женщин сравнивали с женщинами, получавшими плацебо, наблюдали 40,2% увеличение (р=0,0073) в половом влечении, в группе без М8 боли, тогда как 45% увеличение (р=0,1 058) наблюдали в группе женщин, имевших М8 боль в начале исследования.

При рассмотрении второго вопроса из МЕКООЪ. а именно уклонение от интимных отношений, снижение в показателе, равное 22% (р=0,0072), 43% (р=0,0411), 41% (р=0,0431) и 50% (р=0,0038), наблюдали в общих группах, получавших 0%, 0,25%, 0,5% и 1,0% ΌΗΕΆ, соответственно (табл. 1 и фиг. 2). Если объединяли группы, получавшие прастерон, то выраженность показателя уклонения от интимных отношений была улучшена на 44,8% (р=0,0047) (фиг. 2, табл. 1). Для групп без М8 боли, изменения, равные 9,2% (р=0,6575), 49% (р=0,0233), 13% (р=0,0502; N8 против исходного уровня) и 27% (р=0,2715), наблюдали в соответствующих группах. С другой стороны, в группах с М8 болью при сексуальной активности наблюдали улучшения, равные 25% (р=0,0051), 41% (р=0,2215), 43% (р=0,1463) и 56% (р=0,0064), при соответствующих дозах ΌΗΕΆ. При сравнении группы плацебо с группой всех получавших прастерон женщин улучшения, равные 36,6% (р=0,0313) и 46,4% (р=0,0271), наблюдали в группах с М8 и без М8 болями соответственно.

При рассмотрении третьего вопроса из [ΠΕΝΟΟΗ а именно сухости влагалища или любрикации во время сексуального акта, в табл. 1 и фиг. 3 можно видеть, что в различных группах сухость влагалища была улучшена к 12-ой неделе по сравнению с исходным уровнем на 23% (р=0,0004), 45% (р=0,0032), 50% (р=0,0003) и 54% (р<0,0001) в группах, получавших 0, 0,25, 0,5 и 1,0% ΌΗΕΆ соответственно. При анализе всей группы, получавшей прастерон, балл сухости влагалища был улучшен на 49,9% (р<0,0001 по сравнению с плацебо). В соответствующих группах без М8 боли сухость влагалища была улучшена на 0% (р= 1,00), 47% (р=0,0032), 31% (р=0,0234; N8 против исходного уровня) и 31% (р=0,0357; N8 против исходного уровня). В М8 группах, с другой стороны, наблюдали снижения, равные 29% (р<0,0001), 45% (р=0,070), 52% (р=0,0056) и 60% (р=0,0004) в группах, получавших аналогичное лечение. При объединении женщин из групп, получавших 3 различные дозы прастерона, в группы без М8 и с М8 болью, наблюдали улучшения, равные 38,2% (р=0,0028) и 52,4% (р=0,0009) соответственно.

Интересно заметить, что следующая комбинация трех сексуальных функций - соответствующие вопросы по ΙΠΕΝΟΟΕ (сексуальный домен), улучшения, равные 22% (р=0,0001), 47% (р=0,0003), 42% (р=0,0022) и 51% (р<0,0001) наблюдали в группах с 0, 0,25, 0,5 и 1,0% ΌΗΕΆ соответственно (табл. 1, фиг. 4). Объединение женщин, получавших различных дозы прастерона, привело к 46,7%-ному улучшению показателя тяжести нарушений сексуального домена (р<0,0001 по сравнению с плацебо). При анализе групп без М8 боли наблюдали снижения, равные 4,3% (р=0,6944), 53% (р<0,0001), 16% (р=0,0194) и 31% (р=0,01 76), в соответствующих группах, тогда как в группах с М8 болью наблюдали улучшения, равные 27% (р<0,0001), 45% (р=0,0298), 45% (р=0,0203) и 57% (р=0,0001). Если женщин без М8 боли и с М8 болью анализировали отдельно, то показатели тяжести нарушений были улучшены на 39,2% (р=0,0003) и 48,4% (р=0,00007) соответственно.

Также в табл. 1 можно видеть, что показатель тяжести нарушений для суммарного балла опросника ΙΠΕΝΟΟΕ был улучшен на 20,8% (р=0,0023, по сравнению с плацебо), если рассматривали группу всех женщины, получавших прастерон. В группах без М8 и положительных по М8 боли, наблюдали соответствующие улучшения суммарного балла, равные 18% (р=0,0475) и 21,4% (р=0,0148).

Другой опросник, используемый в нашем исследовании для изучения сексуальной дисфункции, представлял собой сокращенный опросник по оценке сексуальной функции (Л8Р). При анализе домена влечения по Л8Р, как можно видеть в табл. 2 и фиг. 5, наблюдали улучшения, равные 8,7% (р=0,0458), 31% (р=0,0260), 13% (р=0,5193) и 22% (р=0,0322) в группах, получавших 0, 0,25, 0,5 и 1,0% ΌΗΕΆ соответственно. С другой стороны, группа всех женщин, получавших прастерон интравагинально, показала улучшение домена влечения по Л8Р на 21,0% (р=0,0436). При рассмотрении групп без М8 боли, наблюдали улучшения, равные -1,2% (р=0,9028), 31% (р=0,0337), 4,8% (р=0,3706) и 3,7% (р=0,5372), по сравнению с 12% (р=0,0134), 32% (р=0,1349), 16% (р=0,8546) и 29% (р=0,0341) в соответствующих группах с М8 болью. Соответствующие улучшения против плацебо, равные 14,0% (р=0,1273) и 24,9% (р=0,1312), наблюдали в группах без М8 боли и с М8 болью для всех женщин, получавших прастерон.

При анализе домена возбуждения-чувствительности по Л8Р (табл. 2, фиг. 6) наблюдали улучшения, равные 8,6% (р=0,5584), 80% (р=0,0673), 72% (р=0,0498) и 64% (р=0,0039) в общих группах, получавших 0, 0,25, 0,5 и 1,0% ΌΗΕΆ соответственно. Наблюдали 71,2% улучшение (р=0,0064) домена возбуждения/чувствительности при рассмотрении всех женщин, получавших прастерон. При анализе женщин без

- 8 028263

Μδ боли наблюдали изменения, равные -5,3% (р=0,8912), 43% (р=0,3539), 103% (р=0,1137) и 30% (р=0,4486) по сравнению с 12% (р=0,4244), 97% (р=0,1024), 66% (р=0,1623) и 72% (р=0,0023) в соответствующих группах с Μδ болью. При объединении трех групп женщин, получавших прастерон, и при сравнении с соответствующими группами плацебо наблюдали улучшения, равные 52,7% (р=0,1963) и 76,2% (р=0,0132) для женщин без Μδ боли и с Μδ болью соответственно.

При анализе домена возбуждения-любрикации наблюдали изменения, равные 45% (р=0,0183), 159% (р=0,0233), 159% (р=0,0058) и 135% (р=0,0007) для общих групп женщин, получавших 0, 0,25, 0,5 и 1,0% ΌΗΕΑ соответственно (табл. 2 и фиг. 7). Для показателя чувствительности/любрикации по ΆδΡ получали 149%-ное улучшение (р=0,0006) для объединенных групп женщин, получавших прастерон, по сравнению с плацебо. При анализе женщин без Μδ боли наблюдали улучшения, равные 17% (р=0,6465), 95% (р=0,1521), 106% (р=0,2200) и 63% (р=0,2755), по сравнению с 53% (р=0,0172), 189% (р=0,0556), 170% (р=0,0129) и 162% (р=0,0007) для соответствующих групп с Μδ болью в начале исследования. Если группы всех получавших прастерон женщин сравнивали с группами плацебо, то наблюдали соответствующие улучшения, равные 84,6% (р=0,1254) и 171% (р=0,0014) для женщин, не имевших Μδ боли и имевших Μδ боль в начале исследования.

При анализе домена оргазма по опроснику ΑδΡ, наблюдали сильный эффект плацебо в ответ на комплекс из трех следующих вопросов: а) в течение последних 4-х недель, как часто вы испытывали оргазм, когда вы принимали участие в сексуальной активности (возможно с партнером или без партнера); Ь) в течение последних 4-х недель, в целом, насколько приятными были оргазмы, которые вы имели, и; с) в течение последних 4-х недель, в целом, насколько легко для вас было достичь оргазма? При относительно небольшом числе субъектов в каждой группе, никакой статистической значимости не было достигнуто ни в одной из групп, несмотря на величину р, равную 0,0838, для общей группы женщин, получавших 1,0% ΌΗΕΑ, и величину р, равную 0,0737, для группы женщин, не имевших Μδ боли в начале исследования и получавших 0,5% ΌΗΕΑ (табл. 2). При сравнении объединенных трех групп женщин, получавших прастерон, с группами плацебо, наблюдали улучшения, равные 62,4% (р=0,2378), 55,3% (р=0,1297) и 64,3% (р=0,5424) для общей группы, группы без Μδ боли и группы с Μδ болью, соответственно. При анализе суммарных показателей по ΑδΡ в общих группах наблюдаемые улучшения были равны 16% (р=0,0563), 54% (р=0,0445), 39% (р=0,0984) и 48% (р=0,0047) в 0, 0,25, 0,5 и 1,0% группах соответственно (табл. 2 и фиг. 8). Сравнение объединения трех групп женщин, получавших прастерон, с группой плацебо показало улучшение суммарного балла, равное 46,6% (р=0,0083). В группах без Μδ боли изменения были равны -1,0% (р=0,9567), 42% (р=0,0881), 31% (р=0,1149) и 21% (р=0,3073), тогда как в группах с Μδ болью наблюдали изменения, равные 21% (р=0,0226), 59% (р=0,1399), 42% (р=0,3085) и 57% (р=0,0046). С другой стороны, улучшения, равные 31,1% (р=0,0807) и 52,1% (р=0,0306), обнаружили в объединенных группах получавших ΌΗΕΑ женщин, не имевших или имевших в начале исследования Μδ боль соответственно (табл. 2).

Если проценты изменений от исходного уровня в сексуальном домене (сумма влечения, уклонения от интимных отношений и сухости влагалища), полученные в результате приема трех доз ΌΗΕΑ, объединяли в опроснике ΜΕΝΟΟΕ средние проценты изменения, равные 33,3 и 49,0%, наблюдали в группах без Μδ боли и с Μδ болью соответственно (табл. 1). При рассмотрении отличий от плацебо, таким образом, удаляли эффект плацебо, и средний процент изменений после комбинации трех групп, принимавших ΌΗΕΑ, был равен 34,9% (р<0,01) и 21,4% (р<0,01) соответственно для групп без Μδ боли и с Μδ болью, с 24,7% (р<0,01) изменением в общей группе, объединяющей женщин, имевших Μδ боль и не имевших Μδ боли в начале исследования (табл. 3). Когда аналогичный анализ выполнен с суммарным показателем по ΑδΡ опроснику, различия с плацебо были равны 32,1% (Ν.δ.) и 31,7% (р<0,05), в группах групп без Μδ боли и с Μδ болью при сексуальной активности соответственно с 31,0% (р<0,01) изменением в суммарных группах (табл. 3). За исключением оргазма по опроснику ΑδΡ, где точность слишком низка для того, чтобы сделать значимые выводы, в табл. 3 можно видеть, что для всех вопросов в ΜΕΝфОЬ и для всех доменов по ΑδΡ нет никаких указаний на существование разницы в реакции по сравнению с плацебо между женщинами, имевшими или не имевшими в начале исследования Μδ боли при сексуальной активности. Обсуждаемые сравнения можно легко увидеть на фиг. 9.

Как уже можно было видеть в табл. 1 и 2, по всем параметрам, исследованным по обоим опросникам ΜΕΝφΟΕ и ΑδΡ, эффекты плацебо, наблюдаемые в общих группах, практически полностью относятся к женщинам, имевшим в начале исследования Μδ боль при сексуальной активности. Фактически, для сексуального домена опросника ΜΕΝφΟΕ (вопросы 27, 28 и 29), глобальный эффект плацебо равен 4,3% в группе женщин, не имевших Μδ боли в начале исследования, по сравнению с 27% у женщин, имевших Μδ боль (табл. 1, фиг. 10А). Для ΑδΡ суммарного балла, глобальные эффекты плацебо были вычислены как -1,0 и 21% соответственно, в группах без Μδ боли и с Μδ болью (табл. 2; фиг. 10В). Как также можно видеть на фиг. 10, аналогичное явление эффекта плацебо, присутствующее почти исключительно у женщин, имевших Μδ боль в начале исследования, применимо ко всем индивидуальным вопросам ΜΕΝφΟΕ и всем доменам ΑδΡ.

Затем было интересно исследовать вероятность различий в показателе тяжести нарушений сексу- 9 028263 альной дисфункции в начале исследования в двух разных группах женщин, а именно в группах женщин, имевших или не имевших в начале исследования Μδ боли при сексуальной активности. Как можно видеть в табл. 4, средние баллы для сексуального влечения в опроснике ΜΕΝΟΟΕ были равны 3,34 и 4,38 в группах женщин без Μδ боли и с Μδ болью при сексуальной активности соответственно. В тех же группах средние баллы для уклонения от интимных отношений были равны 2,96 и 4,78 соответственно, тогда как соответствующие величины, равные 4,42 и 6,76, наблюдали для сухости влагалища при сексуальной активности. Показатели тяжести нарушений для общего сексуального домена ΜΕΝΟΟΕ были равны 3,60 и 5,31 у женщин без Μδ боли и с Μδ болью при сексуальной активности соответственно.

Для опросника ΆδΡ средние показатели тяжести нарушений для сексуального влечения, возбуждения/чувствительности, возбуждения/любрикации и оргазма были равны 12,69 и 12,02 (максимум=30), 3,41 и 4,28 (максимум=20), 1,53 и 1,64 (максимум=10), а также 3,29 и 3,46 (максимум=15) в группах женщин без Μδ боли и с Μδ болью в начале исследования соответственно. Для суммарного балла в тех же группах наблюдали величины, равные 20,69 и 21,39 (табл. 5).

Поскольку потенциально большой эффект плацебо представляет собой общую задачу для исследований сексуальной дисфункции, представляется интересным сравнить непосредственно на одном графике (фиг. 11А) изменения, наблюдаемые для эффектов плацебо, а также изменения по сравнению с плацебо во влечении, уклонении от интимных отношений, сухости влагалища и в общих сексуальных доменах, оцененных с помощью опросника ΜΕΝΟΟΕ. Самое интересное, что основное различие между группами без Μδ боли и с Μδ болью заключалось, как уже упоминалось выше, в эффектах плацебо. Фактически, суммарные изменения в эффектах плацебо (сумма трех вопросов из ΜΕΝΟΟΕ) рассчитывали из табл. 1 при 15,3 и 81,0% в группах без Μδ боли и с Μδ болью соответственно, для в 5,3 раза более высокого эффекта плацебо у женщин, имевших в начале исследования Μδ боль по сравнению с женщинами, не имевшими Μδ боли.

Как можно видеть в табл. 3, изменения по сравнению с плацебо (те же три вопроса из ΜΕΝΟΟΕ) в домене сексуальной функции из ΜΕΝΟΟΕ были равны 99,7 и 62,8% соответственно для групп без Μδ боли и с Μδ болью соответственно. Как следствие, специфические (превышающие плацебо) эффекты в опроснике ΜΕΝΟΟΕ показали глобальные 5,5- и 0,78-кратные увеличения по сравнению с плацебо в группах без Μδ боли и с Μδ болью соответственно, таким образом, указывая на в 6,8 раз более высокую специфичность коррекцию сексуальной дисфункции (по сравнению с плацебо) у женщин, не имевших Μδ боли в начале исследования.

Как показано на фиг. 11В, сопоставимые результаты получали с помощью опросника ΑδΡ, в которых суммы изменений плацебо для групп без Μδ боли и с Μδ болью, были равны 6,4 и 127% соответственно (табл. 2), тогда как сумма изменений, превышающая плацебо, в соответствующих группах была равна 200,2 и 209,4% соответственно (табл. 3). Из представленных данных видно, что значительно более высокие изменения по сравнению с плацебо наблюдали в группе без Μδ боли, тогда как только 6,4% эффект плацебо наблюдали по опроснику ΑδΡ, тогда как специфический (превышающий плацебо) эффект был равен 202,2% для 31,6-кратного увеличения по сравнению с плацебо (3060% увеличение). В группе Μδ, с другой стороны, изменения при приеме плацебо и изменения по сравнению с плацебо были равны 127 и 209,4% соответственно, для значительно более низкого 1,6-кратного (65%) увеличения по сравнению с плацебо. Специфичность эффекта ΌΗΕΑ в группе женщин без Μδ боли, таким образом, была в 30 раз выше, чем в группе женщин, имевших от умеренной до тяжелой (Μδ) боли в начале исследования.

- 10 028263

ΚΕΡΕΚΕΝΟΕδ

Атепсап РзусЫахпс Аззошайоп (2000). Оха^позХхс апй 8хаНзХ1са1 Мапиа1 οί МепХа1 ϋΪ30ΓάβΓ3 (ϋδΜ-ΐν-ΤΚ.), АУазЫпдХоп, ВС:СНарХег 11,8ехиа1 апй Оепйег ίάβηίίΐγ Шзогйег.

Ανί3, Ν. Е., К. 8(е11аХо, е( а1. (2000). «1з Шеге ап аззоааХхоп ЬеХхуееп тепораизе зХаХиз апй зехиа! Х'ипсХюгппд?» Мепораизе 7(5): 297-309.

Вапсгоп, I апй Е. Н. Са\уоой (1996). «Апйгодепз апй (Не тепораизе; а з(ийу оГ40-60уеаг- о1й хтотеп.» СНп Епйосппо1 (ЦхГ) 45(5): 577-587.

Ваззоп, К. (2007). «Ногтопез апй зехиаН(у: сиггеп( сотркххНез апй ГпХиге йкесйопз.» МаХипХаз 57(1): 66-70.

Ваззоп, К.., Ь. А. ВгоХХо, е( а1. (2010). «Кок оГ апйгоцепз ΐη \тотеп'з зехиа1 йуяХипсХюп.» Мепораизе 17(5): 962-971.

Ваззоп, К., К. МсНхпез, е( а1. (2002). «ЕЖсасу апй за£е(у οί зПйепай1 сйгахе ϊη ν/отеп ν,’ίΐΗ зехиа1 йузйтсХюп аззосхаХей МхН £ета1е зехиа1 агоиза! йхзогйег.» 3ХУотепз НеаНЬ Оепй ВазейМей 11(4): 367-377.

Верп, А. (1994). 8ехиа1 рказигез, йузйтсйопз, ГапЫзкз, апй зайзГасйоп. . А. Зрйа, Ващз, Ν. ейз. 8ехиа1 ВеНаУюиг апй АГО8. А1йегзЬоХ, Еп§1апй: АуеЬигу.: 163-171.

Вегдег, Ь., М, Е1-А1Гу, е( а!. (2005). «ЕйесХз οί йеЬуйгоерхапйгозХегопе, Ргеталп апй АсоНлГепе оп ЫзХотогрЬо1о8у апй зех зХего1Й гесерХогз ίη (Не га( уа§1па.» й Зхегохй ВюсЬет Μοί ΒίοΙ 96(2): 201 -215.

Вегтап, 1. К.., Ь. А. Вегтап, е! а!. (2003). «8аГе1у апй еШсасу о£ зНйепай1 скгаХе £ог (Не (геа(теп( о£ £етак зехиа1 агоиза1 сНзогйег: а йоиЫе-Ь1тй, р1асеЬо сопХгоНей з(ийу.» 1 ΙΗοΙ 170(6 РС 1 ):2333-2338.

ВигтееП, 3. К», Ь. О, Сазе, е( а1. (2006). «8ехиа1 ргоЫетз ίη уоипдег теотеп айег ЬгеазХ сапсег зиг^егу,« ί С1т Опсо124(18): 2815-2821.

Сагизо, 8., О. 1п(еИзапо, е! а1. (2001). «Ргетепораиза1 теотеп айесХей Ьу зехиа1 агоиза1 Шзогйег хгеаХеЙ ννϊΧΗ $НйепаЯ1: а йоиЫе-ЬНпй, сгозз-оуег, р1асеЬо-сопХго11ей зХийу.» Вк>£ 108(6): 623-628.

Сагизо, 3., 8. Ки£о1о, еХ а], (2006). «8НйепаН1 кпргоуез зехиа1 ίΰηοΐίοηίηρ ίη ргетепораиза] теотеп ννίΐίι Хуре 1 йиЬеХез теЬо аге айесХей Ьу зехиа! агоиза1 Шзогйег: а йоиЫе- ЫтЙ, сгоззоуег, р1асеЬо-сопХго11ей ρίΙοΧ зХийу.» Регй! 81еп1 85(5): 1496-1501.

ОаУ1з, 8. К., 8. Ь. Оаухзоп, еХ а1. (2005). «С1Гси1аХхпе апйгодеп 1еуе1з апй зей-герогХей зехиа1 йхпсйоп ίη теотеп.» .ГАМА 294(1): 91-96.

Оау13, 8. К., Р. МсС1оий, е1 а1. (1995). «ТезХозХегопе епЬапсез езХгайюГз ейесХз оп розХтепораиза1 Ьопе йепзхХу апй зехиаНХу.» МаХипХаз 21(3): 227-236.

Оа\чз, 8. К. апй ί, Тгап (2001). «ТезХозХегопе тйиепсев НЫйо апй тее11 Ьет§ ίη

- 11 028263 «отеп.» Тгепбз Епбосппо1 Ме1аЬ 12(1): 33-37.

ПсппегзГйп, Ь,, Е. Циб1еу, е1 а1. (2001). «Аге сЬап^ез ίη зехиа! Гипсйошпд <1иппц т1бПГе бие Л ог тепораизе?» РеЛ1 81еп176(3): 456-460.

Оеппегзкт, Ь,, А. М. 8тЪЬ, е1 а1. (1994). «ЗехиаНГу апб Ле тепораизе.» б РзусЬозош

0Ьз1е1 Оупаесо! 15(1): 59-66.

Оо1бз(а1, К., Е. Вп§апй, сГ а1, (2003). «Тгапзбегта11сз1оз1егопс Легару ипргоуев \νο11Ье1п§. тооб, апб зехиа1 Гипсйоп ΐη ргетепораиза1 ν/отеп.» Мепораизе 10(5): 390-398.

Οοηζβίβζ, М., О, У1аГага, ег а1. (2004). «Зехиа! Гипсйоп, тепораизе апб Ьогтопе герксетепС Легару (НЕТ).» Магигказ 48(4): 41 1-420.

ОпеЫш§, Т. Ь., Ζ. Ыао, е< а1. (2012). «ЗузЛтю апб Лр1са1 Ьогтопе 1Ьегар]ез гебисе уа^па1 гппегуайоп бепзЬу трозЛлепораиза! ν/отеп.» Мепораизе 19(6): 630-635.

НаИзГгот, Т. (1977). «ЗехиаЛу т Ле сНтаскпс.» СНп ОЪз1е1 Оупаесо1 4(1): 227-239. На11з1гот, Т. апб 8. Затие1ззоп (1990). «СЬап^ез ίη лотеп’з зехиа! безгге ΐη пйбб1е

ПГе: Ле 1оп§Ьибта1 згибу оГν/отеп ΐη ОоЛепЬиг£.» АгсЬ 8ех ВеЬау 19(3): 259-268.

Науез, К., ϋ., Ь. ϋθηηβΓδίβίη. еГ а1. (2008). «Шзк ГасЛгз Гог Гета1с зехиа1 бузйшсйоп ίη

Ле §епега1 рориЬЛоп: βχρίοπηβ ГасЛгз аззосгалб ννΐΛ Ιονν зехиа] Гипсйоп апб зехиа1 бгзйезз. «I Зех Меб 5(7): 1681 -1693.

НиЬауГег, Ζ, апб I. Α. 8ΐιηοη (2008), «ТезЛзГегопе Легару Гог зехиа1 бузГипсйоп ίη розЛ1епораиза1 \уотеп.» СИтасЛпс 11(3): 181-191.

НиНег, В. апб Р. О. ЬипбЬег^ (1994). «Зехиа1 Гипсйоп ίη у/отеп ννΐΛ ЬуроЛа1аторйийагу б1зогбегз.» АгсЬ Зех ВеЬау 23(2): 171 -183.

КопЛ1а, О. апб Е. Нааую-МаппПа (1995). «Зехиа! Р1еазигез. ЕпЬапсстет оГ Зех ЫГе т Рт1апб, 1971 -1992. А1бегзЬо(, Еп^апб: ОагЛюиЛ.»

ЬаЬпе, Р. (1991). «ГпГгасгтоЛду. « Мо1. Се11. ЕпбосппоЕ 78: С 1 13-С 1 18.

ЬаЬпе, Р. (2001). «ОеЬубгоергапбгозЛгопе (ОНЕА) аз ро1еп6а1 Ьогтопе гер1асетеп1

Легару.» КеГегепсе еп ОупбсоЛ^е ОЪзЛЛчие 8: 317-322.

ЬаЬпе, Р. (2007), «ϋηΐβ Лзг^ЬГ: Ьгеая( сапсег ргеуепйоп апб йззие-1аг§еГеб Ьогтопе гер1асетепГЛегару. « ЫаЛге С1гтса1 Ргасйсе, ЕпбосппоЛду & МеГаЬоНзт. 3(8):584-593.

ЬаЬпе, Р. (2010а). «ϋΗΕΑ айег Мепораизе - 8о1е зоигсе оГ зех зГепмбз апб роЛпйа1 зех з1его1б бейсгепсу ГгеайпепГ.» Мепораизе Мапа^етепГ 19:14-24.

ЬаЬпе, Р. (2010Б). ϋΗΕΑ, нпроНаЛ зоигсе оГ зех зЛпибз ΐη теп апб еуеп тоге ΐη ν/отеп. НеигоепбосгтоЛду, ТЬе Цогта1 Иеигоепбосппе ЗузГет, Ргодгезз ΐη Вгат КезеагсЬ. Ь. МагЛи, СЬгоизоз О.Р, ЬаЬпе Р, Расак К апб ϋ. РГаГГ, ебз., Εΐββνϊβτ. 182 (СЬарГег 4): 97148.

ЬаЬпе, Ρ., ϋ. АгсЬег, е1 а1. (2009а). «ЕГГесГ оп шГгауа£та1 беЬубгоергапбгозГегопе

- 12 028263 (РгазЛгопе) оп НЛко апк зехиа1 кузкшскоп ίη ро8кпепораиза1 ууотеп.» Мепораизе 16: 923931,

ЬаЬпе, Р., ϋ. АгсЬег, е£ а1. (2009Ъ). «1п1гауа§1па1 кеЬукгоеруапкгозЛгопе (Ргайегопе), а рЬузю1о£юа1 апк ЫдЫу е£Гклеп1кеаХтеп! о£ уадта1 акорЬу.» Мепораизе 16:907-922.

ЬаЬпе, Р., Б. АгсЬег, е! а1. (2009с). «Зегит зХегохк 1еуе1з киппд 12-уусек шкауадша! кеЬукгоер1апкго8(егопе акпкшзХгакоп.» Мепораизе 16: 897-906.

ЬаЬпе, Р., А. Ве1апдег, е! а1. (2006). «Апкгоцеп дЬгсиготкез, твХеак о£ 1ез1оз1егопе, аз Ле пеуу тагкегз о£ апкгодетс аскуку ίη ууотеп.» 1 ЗЛплк ВюсЬет Μοί ΒίοΙ 99: 1 82-188.

ЬаЬпе, Р., Ь. Сизап, е1 аЬ (2008а). «Сотдепкит Л: ЕйесХ о£ ткауадта! ΏΙΙΕΑ оп зегит ϋΗΕΑ апк е1еуеп о£ Йз те(аЪо1йез т розХтепораиза1 ууотеп,» 1 ЗХепкк ВюсЬет Мо1 ΒίοΙ 112:169.

ЬаЬпе, Р., Ь. Сизап, е1 а1. (2008Ь). «Е££ес1 о£ 1пкауадта1 ϋΗΕΑ оп Зегит ϋΗΕΑ апк ΕΙενβη оГ Йз Ме1аЬо1йез ίη Розкпепораиза1 Аотеп.» 1оита1 ЗГег ВюсЬет & Μοί ΒίοΙ 111: 178-194.

ЬаЬпе, Р., Р. Б^атопк, еГ а1. (1997). «Е££есГ о£ 12-топЛ кеЬукгоер1апкгоз1егопе гср1асетепГ Легару оп Ьопе, уадта, апк епкотегкит ίη розйпепораиза1 ууотеп. « I СПп Епкосппо1 Ме1аЬ 82(10): 3498-3505.

ЬаЬпе, Р., V, Ьии-ТЬе, еГ а1. (2005). «1з ϋΗΕΑ а Ьогтопе? 31аг1т§ Веткеуу.» 1 Епкосппо! 187:169-196.

ЬаЬпе, Р,, V. Ьии-ТЬе, еГ а1, (2003). «Епкосппе апк шкасппе зоигсез о£ апкгодепз ϊη ууотеп: тЫЬШоп о£ Ьгеазг сапсег апк оЛсг го1ез о£ апкго§епз апк хЬегг ргесигзог кеЬукгоер1апкгозГегопе.» Епкосппе КеУ1еууз 24(2): 152- 182.

ЬаЬпе, Р., С. Маг(е1, еГ аЬ (2011). «Αΐάε ЛзГпЬикоп о£ Ле зегит кеЬукгоер1апкгоз1егопе апк зех з!его1к 1еуе1з ίη розкпспораиза! ууотеп: го1е οί Ле оуагу?» Мепораизе 18(1 ): 30-43.

Ьазсо, А., Ν. Рпзта, е( а1. (2001). «МеСаЪоИс еГГеск оГ кеЬукгоер1апкгозГегопе гер1асетеп( Легару ϊη розкпепораиза1 ууотеп.» Еиг 1 Епкосппо1 145:457-461.

Ьаитапп, Е. О., А, Райс, е1 а1. (1999). «8ехиа1 кузйтсГюп т Ле Ыпйек ЗГаГез: ргеуа1епсе апкргекюГогз.» 1ата281(6): 537-544.

ЬоЬо, К. А., К., С. Возеп, еГ а1. (2003). «Сотрагакуе ейесГз о£ ога1 езГепкек езкодепз МЛ апк укЛоиГ теЛуИезГозГегопе оп епкосппе ргоГйез апк кйпепзюпз оГ зехиа1 кшскоп т розГтепораиза1 ууотеп МЛ Ьуроаскуе зехиа! кезке.» Рейй ЗГегй79(6): 1341 -1352.

Ьоп§, С. Υ., С. М. Ьш, еГ а1. (2006). «А гапкопкгек сотрагакуе зЛку о£ Ле ейесГз о£ ога1 апк Горюа1 езкодеп Легару оп Ле уадта! уазси1апгакоп апк зехиа1 йтскоп ίη ЬузГегееГотггек розГтепораиза! ууотеп.» Мепораизе 13(5): 737-743.

- 13 028263

Муегз, Ь. 8., X ϋϊχβη, е1 а1. (1990). «ЕЯеск о£ ез1го§еп, апбгодеп, апб ргодезбп оп зехиа1 рзусЬорЬузюкду апб ЬеЬауюг ϊη розйпепораиза1 лтотеп.» 1 СНп Епбосгто1 МеШЬ 70(4): 1 124-1 131.

ИаЛогагВооз, X апб В. νοη ЗсЬоиЬг (1992). «РзусЬо1оё1Са1 геасбопз апб зехиа1 Н£е апег Ьуз1егес1оту \νίΐ1η апб МЛои! оорЬогескту.» Оупесо1 ОЬз1е1 1пуез1 34(2): 97-101.

ОзЬот, М„ К. НаМоп, е( а1. (1988). «8ехиа1 бузЛпсбоп атопд ппбб1е адеб ууотеп ΐη Ле соттит(у.» Вг Меб 1 (СНп Еез Еб) 296(6627): 959-962.

РеНебег, О., 1. ОиеИеГ, е1 ак (2012а). «Ейёс1з о£ оуапесюту апб беЬубгоер1апбгоз1егопе (ϋΗΕΑ) оп уа§та11ппегуабоп ϊη Ле га1.» б 8ех Мебюше: Л ргезз.

РеНебег, О., 1. Оие11е1, е1 а1. (2012Ь). «ЕГГесГз οί ОуапесЛту апб ТгеабпепГ МЛ Ргаз1егопе, Езйодепз апб Асо1ЫГепе оп Уа§та1Ьтегуабоп ϊη ТЬе Еа1.» ТЬе ΝογΛ Атепсап Мепораизе 8ос1е£у (ΝΑΜ8),« 23гб Аппиа1 Меебпд: ОсЛЬег 3-6,2012, ОВапбо, Р1опба.

Реззта, М. А., К.. Р. Ноу1, 1г., е1 а1. (2006). «ВбГегепба! ейес!з οί езбаб1о1, ргодезЛгопе, апб 1ез1оз1егопе оп уадта1 зйисЛга1т1едл1у.» Епбосгто1о§у 147(1): 61 -69.

ЕадЬипапбап, С, 8. А§галуа1, е1 а1. (2010). «А сотрагабуе зЛбу οί Ле ейес!з οί 1оса1 езбодеп МЛ ог МЛои! 1оса1 1ез1оз1егопе оп уи1уоуадта1 апб зехиа1 бузйтсбоп ϊη розбпепораиза1 ууотеп.» 1 Зех Меб 7(3): 1284-1290.

Загге1, Р., В. ПоЬау, е1 а1. (1998). «Езбодеп апб ез!го§еп-апбго§еп гер1асетеЛ ϊη розЛ1епораиза1 уготеп б1ззабзйеб МЛ ез1годеп-оп1у Легару. 8ехиа1 ЬеЬауюг апб пеигоепбосбпе гезропзез.» 1 Еергоб Меб 43(10): 847-856.

ЗЬегМп, В. В. апб Μ. М. ОеИапб (1985). «ОгЯегепба! зутрЮт гезропзе ΐο рагеШега! еябодеп апб/ог апбгодеп абт1шз1габоп ϊη Ле зигд1са1 тепораизе.» Ат. X ОЬз1е1. Супесок 151: 153-160.

ЗЬегМп, В. В. апб Μ. М. Се1£апб (1987). «ТЬе го1е οί апбгодеп т Ле таЫепапсе οί зехиа! йтсботпд ϊη оорЬогесЛпбгеб ууотеп.» РзусЬозот Меб. 49: 397-409.

ЗЫйеп, б. Ь., 8. Е. ϋανΐκ, е! а1. (2006). «Тез1оз1егопе ра!сЬ £ог Ле беабпеп! οί Ьуроасбуе зехиа1 безбе б^зогбег ϊη паЛга11у тепораиза1 уготеп: гезиЬз йот Ле ΙΝΤΙΜΑΤΕ ΝΜ1 ЗЛбу.» Мепораизе 13(5): 770-779.

5ϊηιοη, 1., Е. ЮаЛег, е( а!. (1999). «О1Йегепба1 ейес!з οί езбодеп-апбгодеп апб езбодеп- оп1у Легару оп уазотоЛг зутрЛтз, допабоборт зесгебоп, апб епбодепоиз апбгодеп ЫоауаПаЪПку т розбпепораиза1 ууотеп.» Мепораизе 6(2): 138-146.

Тикеп, А., X Уап Нопк, е1 а!. (2000). «Т1те соигзе οί ейес1з о£ 1ез1оз(егопе абпитзбабоп оп зехиа1 агоиза! ϊη ууотеп.» АгсЬ Сеп РзусЫабу 57(2): 149-153; Лзсиззкт 155- 146.

Тикеп, А., X уап Нопк, е1 а!. (2002), «Сап зиЫш§иа11езЛз1егопе тсгеазе зиЬ^есбуе апб рЬузк>1о£1са1 теазигез οί 1аЬогаЮгу-тбисеб зехиа! агоиза1?» АгсЬ Сеп РзусЫабу 59(5): 465-466.

УИ1агеа1,0. Т. апб X О. НоПозгу (2004). «ΕίίβοΙ οίΠΗΕΑ оп аЪботта1 £а1 апб тзиПп асбоп ϊη е1бег1у ууотеп апб теп: а гапбопбгеб сопбо11еб Мак» ΙΑΜΑ 292(18): 2243-2248.

А1еде1, М., С. МезЛп, е1 а1. (2005). «ТЬе £ета!е зехиа1 Лпсбоп тбех (Ρ8ΡΪ): сгоззуакбабоп апб беуе!ортеп1 оГ сНтса! си1о££ зсогез.» 1 Зех Магка! ТЬег 31( 1): 1 -20.

- 14 028263

Таблица 1.

Средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем к неделе 12 показателей тяжести нарушений для полового влечения, уклонения от интимной близости, сухости влагалища, сексуального домена, а также суммарный балл для четырех доменов по опроснику ΜΕΝΟΟΕ у всех женщин (популяция ΙΤΤ), а также в подгруппах женщин, не имевших и имевших умеренную/сильную боль при сексуальной активности в начале исследования.

Все пациенты (боль при сексуальной активности - нет, слабая, умеренная и тяжелая)

Пациенты без боли от умеренной др тяжелой (Мб) при сексуальной активности

Пациенты с болью от умеренной до тяжелой (М8) при сексуальной активности

МЕЧ<2ОЬ

Велича» р иротн*

Величины р против плацебо

Весили» рпройга изсовиоЛ уцени

Величины р против плацебо

Волчьим р проги» 9КЮОИОГО урови»

Величины р против плацебо

Параметры ~ И-надыыюе лечение

Р1ас«Ьо п=53

0.25% п«53

03% п=56

1.6% п=53-54

Роо! ЗОояев п=1бЗ

ИяееЪо п=12-13

0.25% п=15-1б

6,5% п=13

1.0% п=14

ΡοοΙ 3ϋθδ«8 №=43-44

ИасеЬо п=40

0.25% п=37

0.5% п=43

1.0% п=39

Роо! ЗВО5С5 п=119

Сексуальное вяеченне(Ч27) (снижен не от исходного димня}

22%· 0.0116

51%— 0.0047

31% 0.2845

48%*· 0.0072

44.0%** 0.0083

6.1% 0.4890

61 %— 0.0002

+8.1% 0.3158

35% 0.0551

40.2%** 0.0073

27%· 0.0154

48% 0,1746

36% 0.5876

53%· 0.0332

45.0% 0.1058

Уклонение ет Лоямой баюотщ V} 29) (еквжегае ОГИСМЯИ9ГО уроми)

22%— 0,0072

43%* 0.0411

41%· 0.0431

50%** 0.0038

44.8%7* 0.0047

9,2% 0.6575

49%· 0.0233

1354* 0.0502¹

27% 0.2715

Зб.б%* 0.0313

25%** 0.0051

41% 0,2215

43% 0,1463

56%** 0.0064

4б.4%* 0.0271

Сухость хааплши* (О 28) (снятие отиствмго Троми)

23%*· 0.0004

45%— 0.0032

50%** 0.0003

54%** <4.0001

49.9%— <0.0001

0% 1.0000

47%** 0.0032

31%* 0.0234¹

31%· 0.0357¹

38.2%·* 0.0028

29%** <0.0001

45% 0.0700

52%** 0.0056

60%·* 0.0004

52.4%** 0.0009

СекунхьяыЯ Лаым) .

22%*· 0.0001

47%*· 0.0003

42%** 0.0022

51%** <0.0001

46.7%** <0.0001

4.3% 0.6944

53%** 0.0001

16%* 0.0194*

31%· 0.0176

39.2%·* о.оооз

27%** <0.0001

45%* 0.0298

45%· 0.0203

57%** 0.0001

48.4%** 0.0007

СУММАРНЫЙ БАЯЛ (снижение π исходного урояия)

8.8%· 0.0339

24^·** 0.0006

18% 0.0983

20%* 0.0135

,20.8%** 0.0023

1.4% 0.8413

25%* 0.0193

12% 0,3278

14% 0.1531

18₁₍0%* 0.0475

11%· 0.0259

24%*· 0.0080

19% 0,1877

22%* 0.0371

21.4%· 0.0148

* р 0,05;

** р<0,01 Достоверный против плацебо, но Νδ против исходного уровня, для данной группы ΕΟΟΡ был применен для отсутствующих данных

Р1асеЬо = плацебо, Роо1 3 Όοδβδ = пул из 3-х доз

Таблица 2.

Средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем к неделе 12 показателей тяжести нарушений для полового влечения, возбуждения/чувствительности, возбуждения/любрикации, оргазма и суммарный балл был применен для отсутствующих данных у всех женщин (популяция ΙΤΤ), а также в подгруппах женщин, не имевших и имевших умеренную/сильную боль при сексуальной активности в начале исследования.

	Все пациенты (боль при сексуальной активности - нет, слабая, умеренная и тяжелая)	Пациенты без боли от умеренной до тяжелой (М8) при сексуальной активности	Пациенты с болью от умеренной до тяжелой (М8) при сексуальной активности
А5Р	Величины р против исходного УРОВНЯ	Величины р против плацебо	Велкчииныр против ИСХОДНОГО УРОВНЯ	Величины р против плацебо	Велич инны р Против ИСХОДНОГО УРОВНЯ	Величины р против плацебо
Параметры — 12-недельное лечение	Р1аееЬо №=53	0.25% п=53	0.5% п”5б	1.0% ц-5^-54	ΡοοΙ 3 Οοίίί п=163	Р1асеЬо 11=12-13	0.25% п=15-1б	0.5% п=13	1.0% П14	ΡοοΙ ЗОовез п=43.44	Р1ясеЬо п-40	0.25% пч37	0.5% П=43	1.0% П=39	ΡοοΙ 31Мз<в п-119
Сексуальное влечение (увеличение от исходного уровня)	8-7%* 0.0458	31%· 0.0260	13% 0.5193	22%* 0.0322	11 0%* 0.0436	-1.2% 0.9028	31%· 0.0337	4.8% 0.3706	3.7% 0.5372	14 0% О 1273	12%· 0.0134	32% 0.1349	16% 0.8546	29%· 0.0341	24.9% 01312
всзбуждения/чувстентельндстн (увеличение от исходного уровня)	8.6% 0.5584	80% 0.0673	72%· 0.0498	64%** 0.0039	71.2%** 0.0064	-5.3% 0.8912	43% 0.3539	103% 0.1137	30% 0.4486	52.7% 0.1963	12% 0.4244	97% 0.1024	66% 0.1623	72%·· 0.0023	76.2%· 0.0132
возбуждения/любрикации (увеличение от исходного уровня)	45 %* 0.0183	159%* 0.0233	159%** 0.0058	135%** 0.0007	149·/»** 0 0006	17% 0.6465	95% 0.1521	106% 0.2200	63% 0.2755	84.6% 0.1254	53%* 0.0172	189% 0.0556	170%* 0.0129	162%** 0.0007	171%** 0.0014
Оргазма (увеличение от исходного уровня)	36%· 0.0348	64% 0.6808	53% 0.4522	71% 0.0838	0 2378	0.8816	59% 0.2799	56% 0.0737	50% 0.3641	55 3% О 1297	50%· 0.0172	66% 0.9851	51% 0.9118	76% 0.1000	64.3% 0.5424
СУММАРНЫЙ БАЛЛ (увеличение от исходного уровня)	16% 0.0563	54%· 0.0445	39% 0.0934	48%** 0.0047	46.6%·· 0.0083	-1.0% 0.9567	42% 0.0881	31% 0.1149	21% 0.3073	31.1% 0.0807	21% * 0.0226	59% 0.1399	42% 0.3085	57%”* 0.0046	52.1%· 0.0306

* р<0,05 ** р<0,01 ΕΟΟΡ был применен для отсутствующих данных Р1асеЬо = плацебо, Роо1 3 Оовев = пул из 3-х доз

- 15 028263

Таблица 3.

Средние процентные изменения по сравнению с исходным уровнем к неделе 12, полученные после лечения ΌΗΕΆ (среднее из 3-х доз), в показателях степени тяжести по сравнению с плацебо по опросникам ΜΕΝβΘΕ и Л8Р у всех женщин (Сумма), а также в подгруппах женщин, не имевших и имевших умеренную или сильную (М8) боль в начале исследования

А - ΜΈΝζ^ΟΙ,	СУММА	БЕЗ М3 БОЛИ	1 СМ3 БОЛЬЮ
1 - Сексуальное влечение	22.0%**	34.1%**	18.0%
2 — Уклонение от интимной близости	22.8%**	27.4%*	21.4%*
3 - Сухость влагалища при сексуальной активности	26.9%**	38.2%**	23.4%**
4 — Сексуальный домен	24.7%**	34.9%**	21.4%**

В-А8Р	СУММА	БЕЗ М3 БОЛИ	СМ8 БОЛЬЮ
1 - Сексуальное влечение	12.3%*	15.2%	12.9%
2 - Возбуждения/чувствительность	62.6%**	58.0%	64.2%*
3 - Возбуждения/любрикации	104%**	67.6%	118%**
4 - Оргазм	26.4%	59.4%	14.3%
5 -Суммарный балл	30.6%**	32.1%	31.1%*

Таблица 4.

Средние показатели степени тяжести в начале исследования для полового влечения, уклонения от сексуальной близости, сухости влагалища, а также для сексуального домена, суммарно по опроснику ΜΕΝООЬ у женщин, не имевших и имевших умеренную/сильную боль при сексуальной активности в начале исследования

	Пациенты без боли от умеренной до тяжелой (М8) при сексуальной активности	Пациенты с болью от сексуальной активности	умеренной	до тяжелой (М8) при
Концентрация прастерона	0%	0.25%	0.5%	1.0%	Меап	0%	0.25%	0.5%	1.0%	Меап
Сексуальное влечение	3.77	3.88	1.85	3.86	3.34	3.93	5.00	4.30	4.28	4.38
(максимальный балл = 8)	(13)	(16)	(13)	(14)	(56)	(40)	(37)	(43)	(39)	(159)
Уклонение от половой близости	3.58	3.69	1.15	3.43	2.96	4.45	5.16	5.05	4.46	4.78
(максимальный балл = 8)	(12)	(16)	(13)	(14)	(55)	(40)	(37)	(43)	(39)	(159)
Сухость влагалища при сексуальной	5.15	4.87	3.23	4.43	4.42	6.68	6.84	6.84	6.67	6.76
активности (максимальный балл — 8)	(13)	(15)	(13)	(14)	(55)	(40)	(37)	(43)	(39)	(159)
Сексуальный домен	4.19	4.21	2.08	3.90	3.60	5.02	5.67	5.40	5.14	5.31
(максимальный балл = 8)	(13)	(16)	(13)	(14)	(56)	(40)	(37)	(43)	(39)	(159)

Μсаη = среднее

- 16 028263

Таблица 5.

Средние показатели степени тяжести в начале исследования для полового влечения, возбуждения/чувствительности, возбуждения/любрикации, оргазма и суммарный балл по сокращенному опроснику оценки сексуальной функции (ΑδΡ) у женщин, не имевших и имевших умеренную/сильную боль при сексуальной активности в начале исследования

	Пациенты без боли от умеренной до тяжелой (Μδ) при сексуальной активности	Пациенты с болью от умеренной до тяжелой (М8) при сексуальной активности
Концентрация прастерона	0%	0.25%	0.5%	1.0%	Меап	0%	0.25%	0.5%	1.0%	Меап
Сексуальное влечение (максимум = 30)	12.46 (13)	10.63 (16)	14.31 (13)	13.36 (14)	12.69	12.48 (40)	11.14 (37)	12.00 (43)	12.44 (39)	12.02
возбуждения/чувствительности (максимум = 20)	4.38 (13)	3.19 (16)	2.54 (13)	3.53 (15)	3.41	5.05 (40)	3.22 (37)	3.81 (43)	5.03 (39)	4.28
возбуждения/любрикации (максимум = 10)	1.85 (13)	1.38 (16)	1.08 (13)	1.80 (15)	1.53	1.98 (40)	1.22 (37)	1.49 (43)	1.87 (39)	1.64
Оргазма (максимум =15)	3.69 (13)	2.63 (16)	4.15 (13)	2.67 (15)	3.29	3.53 (40)	2.97 (37)	3.35 (43)	4.00 (39)	3.46
Суммарный балл	22.38 (13)	17.81 (16)	22.08 (13)	20.47 (15)	20.69	23-03 (40)	18.54 (37)	20.65 (43)	23.33 (39)	21.39

Меаи = среднее

Краткое описание чертежей

Фиг. 1: Влияние ежедневного интравагинального нанесения 0,0, 0,25, 0,5 и 1,0% дегидроэпиандростерона (ΏΗΕΑ; прастерона) в течение 12-ти недель на балл сексуального влечения по опроснику Оценка качества жизни в период менопаузы (ΜΕN^Ο^) у женщин в постменопаузе с или без умеренной или тяжелой боли при сексуальной активности в начале исследования. Также приведены данные для суммы трех доз прастерона. Данные выражены как средние ± δΕΜ; величины р представляют собой сравнения с плацебо при всех дозах ΏΗΕΑ за исключением группы плацебо (0% ΏΗΕΑ), которую сравнивали с исходным уровнем.

Фиг. 2: Влияние ежедневного интравагинального нанесения 0,0, 0,25, 0,5 и 1,0% дегидроэпиандростерона (ΏΗΕΑ; прастерона) в течение 12-ти недель на балл уклонения от интимных отношений по опроснику «Оценка качества жизни в период менопаузы» (ΜΕN^Ο^) у женщин в постменопаузе с или без умеренной или тяжелой боли при сексуальной активности в начале исследования. Также приведены данные для суммы трех доз прастерона. Данные выражены как средние ± δΕΜ; величины р представляют собой сравнения с плацебо при всех дозах ΏΗΕΑ за исключением группы плацебо (0%ϋΗΕΑ), которую сравнивали с исходным уровнем.

Фиг. 3: Влияние ежедневного интравагинального нанесения 0,0, 0,25, 0,5 и 1,0% дегидроэпиандростерона (ΏΗΕΑ; прастерона) в течение 12-ти недель на балл сухости влагалища во время сексуального акта по опроснику «Оценка качества жизни в период менопаузы» (ΜΕN^Ο^) у женщин в постменопаузе с или без умеренной или тяжелой боли при сексуальной активности в начале исследования. Также приведены данные для суммы трех доз прастерона. Данные выражены как средние ± δΕΜ; величины р представляют собой сравнения с плацебо при всех дозах ΏΗΕΑ за исключением группы плацебо (0% ΏΗΕΑ), которую сравнивали с исходным уровнем.

Фиг. 4: Влияние ежедневного интравагинального нанесения 0,0, 0,25, 0,5 и 1,0% дегидроэпиандростерона (ΏΗΕΑ; прастерона) в течение 12-ти недель на суммарный балл по опроснику Оценка качества жизни в период менопаузы (МГ^рОЕ) у женщин в постменопаузе с или без умеренной или тяжелой боли при сексуальной активности в начале исследования. Также приведены данные для суммы трех доз прастерона. Данные выражены как средние ± δΕΜ; величины р представляют собой сравнения с плацебо при всех дозах ΏΗΕΑ за исключением группы плацебо (0% ΏΗΕΑ), которую сравнивали с исходным уровнем.

Фиг. 5: Влияние ежедневного интравагинального нанесения 0,0, 0,25, 0,5 и 1,0% дегидроэпиандростерона (ΏΗΕΑ; прастерона) в течение 12-ти недель на балл домена влечения по сокращенному опроснику Оценка сексуальной функции (ΑδΡ^ женщин в постменопаузе с или без умеренной или тяжелой боли при сексуальной активности в начале исследования. Также приведены данные для суммы трех доз прастерона. Данные выражены как средние ± δΕΜ; величины р представляют собой сравнения с плацебо при всех дозах ΏΗΕΑ за исключением группы плацебо (0% ΏΗΕΑ), которую сравнивали с исходным уровнем.

Фиг. 6: Влияние ежедневного интравагинального нанесения 0,0, 0,25, 0,5 и 1,0% дегидроэпиандростерона (ΏΗΕΑ; прастерона) в течение 12-ти недель на балл домена возбуждение-чувствительность по

- 17 028263 сокращенному опроснику Оценка сексуальной функции (ΑδΡ) у женщин в постменопаузе с или без умеренной или тяжелой боли при сексуальной активности в начале исследования. Также приведены данные для суммы трех доз прастерона. Данные выражены как средние ± δΕΜ; величины р представляют собой сравнения с плацебо при всех дозах ΌΗΕΑ за исключением группы плацебо (0% ΌΗΕΑ), которую сравнивали с исходным уровнем.

Фиг. 7: Влияние ежедневного интравагинального нанесения 0,0, 0,25, 0,5 и 1,0% дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΑ; прастерона) в течение 12-ти недель на балл домена возбуждение-любрикация по сокращенному опроснику Оценка сексуальной функции (ΑδΡ) у женщин в постменопаузе с или без умеренной или тяжелой боли при сексуальной активности в начале исследования. Также приведены данные для суммы трех доз прастерона. Данные выражены как средние ± δΕΜ; величины р представляют собой сравнения с плацебо при всех дозах ΌΗΕΑ за исключением группы плацебо (0% ΌΗΕΑ), которую сравнивали с исходным уровнем.

Фиг. 8: Влияние ежедневного интравагинального нанесения 0,0, 0,25, 0,5 и 1,0% дегидроэпиандростерона (ΌΗΕΑ; прастерона) в течение 12-ти недель на балл домена оргазма по сокращенному опроснику Оценка сексуальной функции (ΑδΡ) у женщин в постменопаузе с или без умеренной или тяжелой боли при сексуальной активности в начале исследования. Также приведены данные для суммы трех доз прастерона. Данные выражены как средние ± δΕΜ; величины р представляют собой сравнения с плацебо при всех дозах ΌΗΕΑ за исключением группы плацебо (0% ΌΗΕΑ), которую сравнивали с исходным уровнем.

Фиг. 9: Средние изменения по сравнению с плацебо показателя тяжести нарушений по вопросам/доменам в ΜΕΝΟΘί и ΑδΡ, индуцированные ежедневным интравагинальным введением 0,25, 0,5 и 1,0% ΌΗΕΑ в общих группах (все женщины) и женщинам, имевшим и не имевшим в начале исследования умеренную или сильную боль при сексуальной активности.

Фиг. 10: Сравнение влияния ежедневного интравагинального введения суппозитория-плацебо в течение 12-ти недель на эффекты плацебо, выраженные в % от исходного уровня в ответе на сексуальный домен по ΜΕΝΟΘί и домены по сокращенному опроснику Оценка сексуальной функции (ΑδΡ) у женщин в постменопаузе без (нет Μδ) и с (Μδ) умеренной/сильной болью при сексуальной активности в начале исследования.

Фиг. 11: Сравнение эффектов плацебо и изменений по сравнению с плацебо в группах женщин без Μδ и имевших Μδ в начале исследования (сумма всех женщины с и без Μδ боли в начале исследования включена для сравнения) для различных вопросов/доменов по опросникам ΜΕΝΟΘί (А) и ΑδΡ (В). Данные взяты из табл. 1, 2 и 3; р<0,05 по сравнению с плацебо и р<0,01 по сравнению с плацебо (эффект прастерона).

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ лечения по меньшей мере одного состояния, которое выбирают из группы, состоящей из нарушения женского сексуального влечения, нарушения женского сексуального возбуждения, нарушения женского оргазма и нарушения женского сексуального интереса и возбуждения у женщины, которая или (1) не страдает от симптомов вульвовагинальной атрофии и/или (2) не страдает от умеренной до тяжелой диспареунии, включающий введение женщине 13 мг в день или менее дегироэпиандростерона (ΌΗΕΑ), вводимого интравагинально.
2. Способ по п.1, в котором женщина не страдает от умеренной до тяжелой диспареунии.
3. Способ по п.1, в котором женщина не страдает от тяжелой диспареунии.
4. Способ по п.1, в котором женщина не страдает от вульвовагинальной атрофии.
5. Способ по п.1, в котором женщина находится в пременопаузе.
6. Способ по п.1, в котором женщина находится в постменопаузе.