KR20170095399A

KR20170095399A - 성교통 또는 외음질 위축증의 다른 증상을 겪지 않거나 또는 그와 무관한 여성에 있어서 질내 프라스테론 (dhea) 투여 후 성적 흥분, 성욕, 오르가즘 및/또는 쾌락의 개선

Info

Publication number: KR20170095399A
Application number: KR1020177022207A
Authority: KR
Inventors: 페르난드 라브리
Original assignee: 앙도르쉐르슈 인코포레이티드
Priority date: 2012-07-25
Filing date: 2013-07-19
Publication date: 2017-08-22
Also published as: KR20200008055A; TW201408305A; US20140045806A1; CA2879648C; KR102258122B1; BR112015001479A2; EP2877183A4; AU2013296091B2; AR091907A1; CL2015000169A1; EP2877183A1; IL236868B; UA114517C2; JP6618887B2; KR20210062746A; JP2019196404A; NZ717808A; EA201500165A1; MX2015001064A; ES2848215T3

Abstract

본 발명은 (1)외음질 위축증 (vulvo-vaginal atrophy) 증상을 겪지 않거나 및/또는 (2)중등 내지 중증 (moderate to severe)의 성교통 (dyspareunia)을 겪지 않는 여성에 있어서, 여성의 성욕 감퇴 장애 (HSDD), 여성의 성적 흥분 장애 (FSAD), 여성 오르가즘 장애 (FOD) 및 여성의 성적 관심/흥분 장애 (SIAD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 상태를 치료하기 위한 질내 (intravaginal) DHEA (디하이드로에피안드로스테론)에 관한 것이다.

Description

성교통 또는 외음질 위축증의 다른 증상을 겪지 않거나 또는 그와 무관한 여성에 있어서 질내 프라스테론 (DHEA) 투여 후 성적 흥분, 성욕, 오르가즘 및/또는 쾌락의 개선{IMPROVEMENT OF SEXUAL AROUSAL, SEXUAL DESIRE, ORGASM AND/OR PLEASURE FOLLOWING INTRAVAGINAL PRASTERONE (DHEA) ADMINISTRATION IN WOMEN NOT SUFFERING OR INDEPENDENTLY FROM DYSPAREUNIA OR OTHER SYMPTOMS OF VULVO-VAGINAL ATROPHY}

본 발명은 성교통(성행위시 통증) 또는 외음질 위축증의 다른 증상을 겪지 않거나 그와 무관한 폐경기 여성에 있어서, 여성의 성기능 장애 (female sexual dysfunction: FSD), 여성의 성적 흥분 장애 (female sexual arousal disorder: FSAD), 여성의 성욕 감퇴 장애 (female hypoactive sexual desire disorder: HSDD) 및 여성 오르가즘 장애 (female orgasmic disorder: FOD)의 영역들 (성적 관심/흥분 장애 (sexual interest arousal disorder: SIAD)를 포함)을 단독으로 또는 조합하여 치료하기 위한 프라스테론 (DHEA, 디하이드로에피안드로스테론)의 질내 사용에 관한 것이다.

성스테로이드 전구체인 DHEA가 외음질 위축증 또는 욕구 감소의 치료 및/또는 예방을 위해 사용될 수 있다는 것이 WO 94/16709로부터 알려져 있다. WO 06/42409는 DHEA와 같은 성스테로이드 전구체의 질내 투여에 의해 흔히 성 기능 장애와 성욕 저하를 수반하는 질 기능 장애, 특히 질 건조증 및 성교통을 치료하거나 또는 그 가능성을 감소시키는 신규한 방법을 교시한다. WO 09/21323은 질 위축증, 성교통 및 건조증과 욕구 감소 등의 폐경 증상을 치료하기 위한 특정 DHEA 복용량과 조성물, 특히 질 좌약에 대해 개시한다.

최근의 데이터는 12주간의 DHEA의 질내 투여가 진단 및 통계 편람 (DSM)-IV에서 인정한 성기능 장애의 4가지 영역, 즉 성욕, 성적 흥분, 오르가즘 및 성교통 의 4가지 영역에 대해 긍정적인 효과를 보였음을 나타낸다 (American Psychiatric Association 2000; Labrie, Archer et al. 2009b).

사용된 복용량에서 DHEA는 전신 노출 또는 혈청 테스토스테론 또는 에스트라디올에 유의한 변화 없이, 내분비학 메커니즘 (Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2005)에 의한 안드로겐 및/또는 에스트로겐으로의 국부적인 변환 후에 질에서만 작용하기 때문에 (Labrie, Cusan et al. 2008a; Labrie, Cusan et al. 2008b), DHEA의 새롭게 발견된 효과는 FSD (여성 성 기능 장애)의 발병과 치료에 대한 현존 패러다임에 대해 의문을 제기하게 한다.

두뇌에서의 자극 및 저해 인자가 성 기능을 제어하는 것으로 상정되어 왔다. 이 개념에 따르면, 여성 성욕 장애는 이들 자극 인자와 저해 인자 간의 불균형으로 인한 것이다. 다른 요인들 중에서, 신경전달물질 도파민과 세로토닌이 성기능에 있어서 중요하다.

도파민은 성욕과 흥분의 주관적인 감각 및 자극이 시작된 후 성 관계를 지속하고자 하는 욕구를 증가시키는 것으로 보이고, 세로토닌은 성욕을 저해하는 효과를 갖는 것으로 보인다. 관련된 다른 신경전달물질들은 흥분 효과를 갖는 노르에피네프린과 옥시토신, 저해 효과를 갖는 프로락틴과 오피오이드이다.

여성 성 기능에 있어서 중추신경계(Central Nervous System: CNS)가 주된 역할을 한다는 이 개념에 따라, FSD의 치료는 두뇌에 대한 직접적인 효과를 목적으로 하는 약물, 즉 테스토스테론, 플리반세린 또는 다른 약물에 집중되었지만, 제한적인 성공만을 거두었다.

전신 노출 없는 DHEA의 국부적인 질내 투여가 여성의 성기능 장애에 긍정적인 효과를 갖는다는 신규하고 완전히 예상하지 못한 발견은, CNS 수준에서 성기능에 대한 영향을 설명할 수 있는 다른 비체액성(non-humoral) 메커니즘이 반드시 존재할 것이라는 점을 암시한다. 성기능 장애는 설문지를 이용한 커뮤니티 연구에서 여성들 중 최대 50%가 자가보고하는 비율로 흔하게 나타나는 문제점이다 (Bejin 1994; Kontula and Haavio-Mannila 1995; Burwell, Case et al. 2006). 성기능 장애의 유병률은 난소절제술 이후 및 연령에 따라 증가하고 (Nathorst-Boos and von Schoultz 1992; Laumann, Paik et al. 1999), 폐경전의 여성에 비하여 폐경후의 여성에서 더 높은 발생률로 발견되며 (Hallstrom 1977; Osborn, Hawton et al. 1988; Hallstrom and Samuelsson 1990; Dennerstein, Smith et al. 1994; Bancroft and Cawood 1996; Avis, Stellato et al. 2000; Dennerstein, Dudley et al. 2001), 효과는, 그 정도는 알려지지 않았지만, 폐경의 일반적인 호르몬 결핍과 연관되었을 가능성이 가장 높다.

성적 욕구/관심 및 흥분의 감소에 있어 심리적인 인자가 중요한 역할을 담당한다고 믿어지고 있는 가운데, 여성의 성기능에서 안드로겐의 긍정적인 효과가 많은 연구에서 보고되었다 (Sherwin and Gelfand 1985; Sherwin and Gelfand 1987; Davis, McCloud et al. 1995; Sarrel, Dobay et al. 1998; Tuiten, Van Honk et al. 2000; Tuiten, van Honk et al. 2002; Goldstat. Briganti et al. 2003; Lobo, Rosen et al. 2003; Shifren, Davis et al. 2006; Hubayter and Simon 2008). 이러한 발견으로 인하여, 성기능에 대한 안드로겐의 효과에 관해 여전히 논란이 존재하기는 하지만 (Myers, Dixen et al. 1990; Sasson 2007), 그 효능 때문에 테스토스테론의 사용이 증가되었다 (Hulter and Lundberg 1994; Davis and Tran 2001).

DHEA 활성 저하는 폐경후의 여성에서 호르몬 결핍 증상의 원인으로 지적되어 왔고 (Labrie 201Oa), 최근의 연구는 대조군에 비해 성기능 장애 여성에서 DHEA 및/또는 DHEA-S의 혈청 농도가 더 낮다고 보고하였다 (Davis, Davison et al. 2005; Sasson, Srotto et al. 2010). DHEA로부터 성 스테로이드의 형성은 조직-특이적(tissue-specific)이므로, DHEA의 사용은 생리학적 농도의 안드로겐 및/또는 에스트로겐을 제공하는 기회를 주는데, 안드로겐 및/또는 에스트로겐은 세포내분비(intracrine) 메커니즘에 의해 각 조직에서 국소적으로 만들어지며 작용하고 비활성화되며, 비활성 대사물질만이 순환계로 배출된다 (Labrie, Luu-The et al. 2005). 따라서 DHEA의 사용은 경구 또는 경피투여 후에 반드시 일반 순환을 통해 전달되는 성 스테로이드의 전신 효과를 피한다 (Labrie, Diamond et al. 1997; Labrie 2001; Lasco, Frisina et al. 2001; Labrie, Luu-The et al. 2003).

DHEA가 질 위축증 증상 및 성기능 장애 모두를 고치는 반면 (Labrie, Archer et al. 2009b; Labrie, Archer et al. 2009a), 에스트로겐은 성기능 장애에는 아무 영향 없이 질 최상층(most superficial layer)에 작용하여 질 위축증 증상을 개선시킨다고 인정되고 있기 때문에 (Lobo, Rosen et al. 2003; Long, Liu et al. 2006; Raghunandan, Agrawal et al. 2010), 골다공증 및 홍조가 DHEA 활성 부족으로 인한 두 개의 서로 다른 의학적 실체인 것과 유사하게, 질 위축증 및 성기능 장애(WSD라고 부름, 외음질 성기능 장애)가 두 개의 구별되는 의학적 실체라고 제안함이 논리적으로 보인다. 에스트로겐이 질 표면층에서 작용하여 질 위축증을 개선시키는 반면, DHEA의 국소적 변성으로 유래된 안드로겐 역시 질에 작용하여 성기능 장애를 개선시키기는 하지만, 이는 다른 부위(site)에서 다른 국소 메커니즘에 의해서이다. 실제로, DHEA 투여가 쥐의 질의 가장 깊은 두 개의 층, 즉 라미나 프로프리아(lamina propria) 및 머스큘라리스(muscularis)에서 신경섬유 밀도를 증가시키는 것이 최근에 보고되었다 (Pelletier, Ouellet et al. 2012a; Pelletier. Ouellet et al. 2012b).

성행위에서의 통증은 FSD의 4가지 영역의 하나로 여겨지는 동시에(American Psychiatric Association 2000), 질 위축증을 겪는 폐경후 여성에게서 우세한 증상이므로 (Labrie, Archer et al. 2009a), 본 발명자의 연구 ERC-210는 성기능 장애 매개변수, 즉, 욕구, 흥분 및 오르가즘의 중증도 점수(severity scores), 및 베이스라인(baseline)에서 성행위시 중등(moderate) 또는 중증(severe)의 통증이 있는 여성 및 없는 여성의 질내 DHEA 투여에 대한 중증도 점수의 반응에 있어서 잠재적 차이를 분석하였다 (Labrie. Archer et al. 2009b). 중등 내지 중증(moderate to severe: MS) 통증(잘 알려진 성기능 장애의 영역)을 겪는 질 위축증을 가진 여성과 MS 통증을 겪지 않는 여성에서 유사한 DHEA의 효과가 발견된 것은, 질 위축증(성행위시 통증, 질 건조증 및 자극/가려움증)과, 질의 제2층(라미나 프로프리아) 및 제3층(머스큘라리스)에 위치하는 신경섬유의 기능장애로 인한 성기능 장애가 완전히 구별되는 두 가지 실체임을 입증하는 것일 수 있다.

본 발명은 성교통 또는 외음질 위축증의 증상을 겪지 않는 여성 및 질 위축증의 증상/징후(symptoms/signs)가 전혀 없는 폐경전 여성에 있어서 성적 흥분, 성욕 및/또는 오르가즘 문제를 단독으로 또는 조합하여 치료하기 위한 DHEA의 질내 사용에 관한 것이다.

폐경후 여성은 외음질 위축증(vulvovaginal atrophy: VVA)으로 알려져 있는 외음부와 질 조직의 변화와 종종 관련된, 성적 흥분 저하, 성욕 저하, 및/또는 오르가즘 곤란을 자주 겪는다. 그러나, 아직까지 알려지지 않은 병인(etiology)의 성욕 저하, 흥분 감소, 오르가즘 곤란은 부영양화(eutrophic) 질 상피(= 위축증 징후가 없는 폐경전 질과 비슷함)를 갖는 폐경후 여성에서도 발견된다.

폐경후 여성 인구는 3가지 하부인구로 구분될 수 있다: (1) 증등 내지 중증 VVA, (2) 경등 VVA, 및 (3) VVA가 없는 또는 정상 질 상피를 갖는 여성. 특히, 인구 (1)은 질 건조증을 경험하며, 이는 결국에는 성행위시 중등/중증 통증을 야기할 수 있으며, 결국 성욕 및/또는 흥분 및/또는 오르가즘 감소를 수반할 수 있다. 이러한 부정적인(bothersome) 상태를 고치기 위해서, 종래에는 DHEA를 포함하는 에스트로겐으로 환자들을 치료하였는데, 본 발명자가 개시한 바와 같이 (Labrie, Archer et al. 2009b; Labrie, Archer et al. 2009a ) DHEA는 질에서 국소적으로 에스트라디올(estradiol: E2) 및 테스토스테론(T)으로 변환되어 VVA를 고치며, 또한 성욕, 성적 흥분, 및 오르가즘을 증가시킨다. 그러나, VVA 증상 및 성기능 장애를 고치게 되는 메커니즘은, 본 발명에서 개시한 바와 같이 서로 다르며, 서로 다른 작용 부위와 관계한다. 이 같은 제안과 일치하게, 에스트로겐 치료는 VVA 증상을 치료하지만, 성기능 장애는 고치지 않는다.

인구 (2)는 덜 중증의 VVA 증상을 가지며, 통상 윤활제 또는 보습제로 증상 치료를 하여 제한된 성공을 거둔다. 인구 (1) 및 (2)에서 에스트로겐, 윤활제 및 보습제의 사용은 알려져 있으며, 따라서 진보적이지 않다. 그러나, 성행위시 중등 또는 중증 통증이 있는 환자 및 없는 환자와 관련된 연구 중에 본 발명의 근간이 되는 놀라운 발견을 하였다:

기대와는 달리, DHEA의 질 치료는 성행위시 중등 또는 중증 통증이 있는 여성 및 없는 여성에 있어 동일한 정도로 성욕, 성적 흥분 및 오르가즘을 증가시켰다. 본 연구에서는 성행위시 중등 또는 중증 통증이 없는 폐경후 여성을 치료하는데 있어 동등한 성공을 가져왔고, 예기치 않게 동등한 수준으로 성욕, 성적 흥분 및 오르가즘 능력이 개선되는 반응을 보였다. 이러한 데이터는 폐경후 여성의 호르몬 결핍이 질 위축증 증세, 특히 성교통 또는 성행위시 통증, 및 이와 별개로 성기능 장애(욕구 저하, 흥분 저하 및 오르가즘 곤란)를 유발할 수 있다는 것을 나타낸다. 최근의 데이터는 두 질병(성기능 장애 및 외음질 위축증)을 구분하고, 질내 DHEA가 질 위축증의 중증도 또는 존재와 무관하게 성기능 장애를 치료하는데 성공적으로 사용될 수 있음을 나타낸다.

진단 및 통계 편람 (DSM)-IV (American Psychiatric Association 2000)에 따르면, 성행위시 통증이 성욕 저하, 성적 흥분 저하, 오르가즘의 지속적 곤란 또는 오르가즘 성취 불능과 함께 FSD의 4가지 영역 중 하나임에도 불구하고, 본 발명의 데이터는 중등 내지 중증 성교통이 DHEA의 국소 질내 작용에 뒤따라오는 욕구, 흥분, 오르가즘의 긍정적 결과에 유의한 영향을 주지 않음을 나타낸다.

FSD 영역의 다양한 영역 사이의 강한 상호관계는 잘 인식되어 있다. 성기능 설문(Sexual Function Questionnaire: SFQ) 및 여성 성 스트레스 척도(Female Sexual Distress Scale: FSDS)를 이용하여 20 내지 70세 여성 1002명에 대해 수행한 단면적 연구에서, 음부 흥분 저하 및 오르가즘 기능 저하가 심리적 인자와 더 연관이 있는 반면, 욕구 저하는 연령과 폐경 보다는 관계(relationship) 인자와 더 연관이 있었다 (Hayes, Dennerstein et al. 2008). 반면에, 성 스트레스는 심리적 인자 및 관계 인자 모두와 연관이 있었다. 성 스트레스는 더 높은 우울증 점수 및 파트너에 대한 부정적 감정과 연관이 있었다. 게다가, 성 스트레스는 파트너에 대한 사전(prior) 부정적 감정 및 성기능 점수의 더 큰 하락으로 예측될 수 있었다.

FSFI (Female Sexual Function Index) 흥분(심리적)과 윤활(lubrication) 간의 관계에 비하여, FSFI 흥분과 욕구 구조(constructs) 사이에서 더 높은 상관관계가 발견되었는데, 이들은 같은 구조를 측정하는 것으로 여겨진다(Wiegel, Meston et al. 2005). 이는 성욕과 흥분(심리적)이 같은 구조에 속하며 상호 연관이 너무 강하여 분리하여 측정할 수 없을 수 있음을 제시한다. 여성 성적 흥분 장애(FSAD)를 치료하는데 목적을 둔 실데나필(sildenafil) 시험에서, 여성의 성욕 감퇴 장애 (HDSS) 및 여성 오르가즘 장애 (FOD)의 기준을 동시에 만족시키는 오버랩이 50% 이상의 여성에서 나타났다 (Caruso, lntelisano et al. 2001; Basson, Mcinnes et al. 2002; Berman, Berman et al. 2003; Caruso, Rugolo et al. 2006).

베이스라인에서 성행위시 중등 내지 중증 통증을 나타내거나 나타내지 않는 여성 인구에 대한 본 분석에서, 질내 DHEA 플라시보 치료 효과는 중등 내지 중증(MS) 통증이 있는 여성 군의 플라시보에서 발견되는 변화에 거의 전적으로 기인하는 반면, 베이스라인에서 MS 통증이 없는 여성에서는 성기능 저하에 대한 플라시보 효과가 거의 발견되지 않았다 (도 10 및 11; 표 1 및 2). 이러한 발견에 대한 추론으로, MS 통증이 있는 여성은 MENQOL(Menopause-Specific Quality of Life) 및 ASF(Abbreviated Sexual Function) 설문 둘 다에 있어 베이스라인에서 다소 더 높은 중증도 점수를 가졌다 (표 4 및 5).

질내 DHEA의 작용이 아마도 서로 다른 메커니즘으로, 한편으로는 성기능 장애, 및 다른 한편으로 질 위축증과 관련됨에 대한 정보를 제공하는 것은 이 시점에서 중요하다. 호르몬 결핍 및 여성의 폐경 직면과 관련된 중요한 임상 건강 문제는 홍조, 질 위축증, 골 상실, 근육 양과 강도 상실, 지방 축적, 타입 2 당뇨, 성기능 장애, 기억 상실, 인지 상실, 및 가능한 알츠하이머 질병을 포함한다. 각 조직 형태의 다양한 감도 및 호르몬 결핍의 작용 때문에, 서로 다른 폐경후 여성에서의 호르몬 결핍은 상술한 증상 중 일부 또는 모든 증상에 있어, 서로 다른 수준의 임상적으로 탐지가능한 결핍으로 이어질 수 있다는 것이 논리적으로 보인다: 어떤 여성에서는 골다공증이 우세한 증상 또는 호르몬 결핍 결과이고 폐경의 다른 뚜렷한 징후는 없을 수 있는 반면, 다른 여성에게서는 성기능 장애가 보다 우세할 수 있고, 또 다른 여성에서는 질 위축증 또는 피부 위축증, 또는 근육 상실이 가장 명확한 호르몬 결핍 증상 또는 징후일 것이다. 폐경과 관련된 많은 의학적 문제가 안드로겐에, 또한 많은 사례에서, 적절한 용량 및 적절한 실험조건하 DHEA 투여에 긍정적으로 반응함이 발견되어 왔다는 것은 특히 중요하다 (Davis, McCloud et al. 1995; Labrie, Diamond et al. 1997; Simon, Klaiber et al. 1999; Villareal and Holloszy 2004) (see review: (Labrie 2007; Labrie, Archer et al. 2009b; Labrie, Archer et al. 2009a; Labrie, Archer et al. 2009c; Labrie 2010b).

안드로겐의 측면에 있어서, 정상 여성은 남성이 분비하는 안드로겐의 약 50% 양을 생산한다는 것을 고려하는 것은 중요하다 (Labrie, Belanger et al. 2006). 그러나, 여성에 있어 안드로겐은 모두 DHEA로부터 발생되기 때문에 (Labrie, Martel et al. 2011 ), DHEA 및 DHEA-S의 혈청 농도의 두드러진 감소와 병행하여 여성의 안드로겐 풀(pool)은 30세부터 두드러지게 점진적으로 감소한다. 실제로, 여성은 폐경기에 평균적으로 그들의 DHEA의 60%를 이미 상실한 상태이며, 결과적으로 안드로겐을 상실한다 (Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie 2010a).

가장 중요하게는, 전술한 바와 같이, 폐경후 성 스테로이드의 유일한 원천은 DHEA이다. 따라서, 호르몬 결핍과 관련된 증상의 유무는 단지 서로 다른 여성 간의 DHEA 가용성 차이(Labrie 201Oa; Labrie, Martel et al. 2011), 또한 개별 여성의 서로 다른 조직에 있어 DHEA에 대한 감도 차이 및 대사 차이와 관련될 수 있다. 따라서, 폐경후에 안드로겐 보충 치료법을 포함시키는 것이 논리적으로 보인다. 그러나, 각 세포 및 각 조직에서 안드로겐과 에스트로겐 사이의 생리학적 균형을 유지하기 위해서, 외생(exogeneous) DHEA만이 각 조직의 생리에 따라 안드로겐 및/또는 에스트로겐의 국소 형성을 허용한다. 세포내분비 메커니즘에 의해 특정 각 조직에서 합성된 안드로겐 및/또는 에스트로겐을 적정 농도로 제공하는 것 뿐만 아니라, DHEA는 그 자체로 비활성화 분자로서 성 스테로이드에 대한 전신 노출을 방지하며, WHI 연구 및 그에 뒤따르는 긴 시리즈의 개시에서 제기된 문제를 방지한다.

성기능 장애는, 폐경후 여성에서 성 스테로이드 결핍과 관련된 전술한 증상 및 의학적 문제들의 범위에 속한다. 실제로 여러 연구에서 폐경후 여성의 성욕 또는 성적 관심 저하, 성적 수용성(receptivity) 저하 및 성적 민감성(responsiveness) 저하를 보고하였다 (Hallstrom 1977; Osborn, Hawton et al. 1988; Hallstrom and Samuelsson 1990; Nathorst-Boos and von Schoultz 1992; Dennerstein, Smith et al. 1994; Bancroft and Cawood 1996; Laumann, Paik et al. 1999; Avis, Stellato et al. 2000; Dennerstein, Dudley et al. 2001). 에스트로겐이 성기능에는 유의적 영향을 끼치지 않으면서 질 위축증을 고치는 것을 나타내는 잘 알려진 데이터(Lobo, Rosen et al. 2003; Gonzalez, Viafara et al. 2004; Long, Liu et al. 2006; Raghunandan, Agrawal et al. 2010)는 질 위축증과 성기능 장애가 두 가지 구별되는 실체이며, 이들은 둘 다, 적어도 부분적으로, 성 스테로이드 결핍에 뒤따라오는 2차적인 것이라는 우리의 결과를 뒷받침한다. 호르몬 치료를 받는 여성은 부교감신경, 교감신경 및 감각 축삭돌기(axon)에 의해 추산되는, 질 신경분포(innervation)의 총 감소를 나타내왔다. 이러한 효과는 질내 에스트로겐 치료를 받는 여성에서 더욱 두드러졌다 (Griebling, Liao et al. 2012). 본 저자는 질 신경분포에 있어 에스트로겐-유도 감소가 질 통증(discomfort)의 완화와 관련될 수 있다고 제안해온 반면, 그러한 데이터는 쥐의 테스토스테론 (Pessina, Hoyt et al. 2006) 또는 프라스테론 (Pelletier, Ouellet et al. 2012a; Pelletier, Ouellet et al. 2012b) 치료 후에 발견되는 것과 같은 신경감도 또는 밀도의 증가를 제안하지는 않는다.

성 스테로이드 결핍은 DHEA 결핍과 동등하거나 DHEA 결핍의 결과이다 (Labrie 2010a). 폐경후 장애 중 몇 가지는 에스트로겐 결핍(예컨대, 질 위축증, 홍조 등)과 더욱 직접적으로 관련되는 반면, 다른 것들은 안드로겐 활성의 불완전함과 더욱 관련이 있다(예컨대, 근육의 양 및 강도, 성기능 장애 등). 최근의 데이터는 성기능 장애의 4가지 영역에서 DHEA의 국소 질내 작용의 유익을 나타내는 가운데 (Labrie, Archer et al. 2009b), 질 위축증 증상 또한 눈에 띄게 개선되었다 (Labrie, Archer et al. 2009b). DHEA가 질 위축증과 성기능 장애 양쪽에 영향을 주는 반면 에스트로겐은 성기능 장애에는 영향을 주지 않으면서 질 최상층에서 작용하여 질 위축증 증상을 개선하는 것이 전술한 바와 같이 인식되었기 때문에 (Lobo, Rosen et al. 2003; Gonzalez, Viafara et al. 2004; Long, Liu et al. 2006; Raghunandan, Agrawal et al. 2010), 골다공증과 홍조가 두 개의 서로 다른 의학적 실체인 것과 유사하게, 질 위축증과 성기능 장애(VVSD라 부르는 외음질 성기능 장애)가 둘다, 폐경 이후의 성 스테로이드의 유일한 원천인 DHEA 활성 저하로 인한 성 스테로이드 결핍에 뒤따르는 2차적인 두 개의 구별되는 의학적 실체라고 결론지음이 논리적인 것으로 보인다.

이러한 해석은 질의 중간층인 라미나 프로프리아에서 신경섬유 (Pessina, Hoyt et al. 2006) 및 콜라겐(Berger, EI-Aify et al. 2005)에 대한 안드로겐의 특이적이며 두드러진 자극 효과의 임상전 발견에 의해 잘 뒷받침된다. 반면, 전형적으로 질 위축증은 에스트로겐에는 반응하지만 안드로겐에는 최소한만 반응하는 조직인 외부 상피층의 문제이다 (Berger. EI-Aify et al. 2005; Pessina, Hoyt et al. 2006). DHEA 치료후 질에서 관찰되는 형태적 변화는, DHEA이 세포내분비 메커니즘에 의해 안드로겐 및/또는 에스트로겐 작용을 갖는 활성화된 성 스테로이드로 변환됨을 반영한다 (Labrie 1991). 쥐에서 관찰되는 변화는, 난소가 절제된(OVX) 동물과 비교하여, 상피의 점액분비(mucification), 섬세하고 정교하게 짜인 라미나 프로프리아 콜라겐 섬유의 높은 조밀도, 중등의 머스큘라리스 두께 증가를 포함한다. 이러한 형태적 변화는 전형적인 안드로겐 효과이다. 라미나 프로프리아에서, 섬세한 새로 합성된 콜라겐 섬유가 상피 근처에 나타났다. 안드로겐 리셉터의 표지(labeling)는 DHEA 투여 후 3가지 질 층(상피, 라미나 프로프리아 및 머스큘라리스)에서 약 3배 증가한다 (Berger. EI-Aify et al. 2005).

신경섬유는 주로 안드로겐 작용의 주된 위치인 라미나 프로프리아에 위치하며, 에스트로겐과 프로게스테론은 아무런 효과를 가지지 않는데 반해, 테스토스테론으로 치료할 경우 라미나 프로프리아에 있는 신경 말단의 수와 크기가 증가한다는 발견(Pessina, Hoyt et al. 2006)은 성기능 장애와 특히 높은 관련이 있다. 질내 신경밀도에 대한 프라스테론의 자극 효과가 최근에 발견되었다(Pelletier, Ouellet et al. 2012a)는 것을 언급하는 것은 특히 중요하다. 프라스테론의 효과는 고순도 항에스트로겐 아콜비펜(antiestrogen acolbifene)에 의한 자극 치료에 의해 영향을 받지 않으며, 따라서 프라스테론의 안드로겐 작용을 나타낸다 (Pelletier, Ouellet et al. 2012b). (Pessina, Hoyt et al. 2006)과 일치하게도, 질 신경밀도에 대한 에스트로겐의 효과는 관찰되지 않았다 (Pelletier, Ouellet et al. 2012b). 이러한 데이터는 성기능 장애에 대한 DHEA의 작용이, 질내 신경섬유에서 DHEA가 안드로겐으로 변환된 후 2차적으로 일어나는 특이적인 안드로겐 효과임을 강하게 제시한다. DHEA 작용의 안드로겐 성분에 의한 질 신경섬유의 감도 향상은 질내 DHEA를 받은 여성에서 성기능 장애에 대해 나타난 긍정적인 효과를 가장 잘 설명할 수 있을 것이다 (Labrie, Archer et al. 2009a).

작용 메커니즘에 있어서, 성교시 질의 건조증 및 통증에 있어 유의한 효과가 관찰되었다 하더라도, 욕구 저하 및 성교 빈도수 저하는 경구 또는 경피로 에스트로겐을 받은 폐경후 여성에서 영향을 받지 않는다는 점을 기억하는 것은 중요하며 (Long, Liu et al. 2006), 이는 에스트로겐의 질 위축증 및 성기능 장애에 대한 효과간의 분리를 나타낸다. 비슷한 결과가 보고되었다 (Lobo, Rosen et al. 2003; Gonzalez, Viafara et al. 2004). 질 위축증과 FSD를 모두 갖는 환자에 있어서, 프리마린(Premarin) 크림, 프리마린+테스토스테론 크림, 또는 플라시보로 12주간 치료한 결과, 프리마린+테스토스테론 크림 군에서만 성(sexuality) 점수 향상이 관찰된 반면, 질 위축증은 프리마린 크림 군 및 프리마린+테스토스테론 크림 군 모두에서 개선되었다 (Raghunandan, Agrawal et al. 2010).

에스트로겐이 성기능 장애에는 유의한 영향을 끼치지 않으면서 질 위축증 증상을 고치는 것을 보여주는 데이터는, 질 위축증과 성기능 장애가 두 개의 구별되는 실체이며, 이들은 둘 다, 적어도 부분적으로 성 스테로이드 결핍 때문이라는 것을 분명하게 나타낸다. 전술한 바와 같이, 성기능 장애는 폐경후 여성의 성 스테로이드 결핍과 관련된 증상 및 의학적 문제들, 즉 골다공증, 근육 상실, 피부 위축증, 타입 2 당뇨, 지방 축적, 질 위축증, 성기능 장애, 기억 상실, 인지 상실, 및 가능한 알츠하이머 질병 (Labrie 2007; Labrie 201Oa)의 영역에 속하는 것으로 간주될 수 있다. 실제로, 여러 연구에서 폐경후 여성의 성욕 또는 성적 관심 저하, 성적 수용성(receptivity) 저하 및 성적 민감성(responsiveness) 저하를 보고하였다 (Hallstrom 1977; Osborn, Hawton et al. 1988; Hallstrom and Samuelsson 1990; Dennerstein, Smith et al. 1994; Bancroft and Cawood 1996; Avis, Stellato et al. 2000; Dennerstein, Dudley et al. 2001 ).

다른 한편으로는, 하나 이상의 중등 또는 중증(MS) 질 위축증 증상을 갖는 폐경후 여성의 약 25%가 성행위시 MS 통증을 느끼지 않는다. 그러나, 베이스라인에서 MS 통증의 유무는, 질내 DHEA 투여에 의한 욕구 및 흥분에 있어 플라시보를 초과하는(플라시보 값을 제외시킨) 개선에 영향을 주지 않는다 (표 1 및 2; 도 9).

FSD에 대한 질내 DHEA의 긍정적 효과는 외음질 위축증 증상의 치료 효과에 뒤따르는 2차적인 것으로, 2차적(부수적) 성기능 장애 개선으로 믿어져 왔지만, 국소 질내 DHEA로 치료하면 놀랍게도 베이스라인에서 중등 내지 중증의 성행위시 통증이나 성교통의 유무에 관계없이 여성 성기능에 긍정적인 효과를 가져왔다 (도 9 및 11). 실제로, 여성의 성기능에 대한 효과는 성교통 치료 효과와 무관한 것이 밝혀졌다. 따라서, 질내 DHEA는 외음질 위축증 증상의 존재와 관계없이 FSD 증상에 대한 효과적인 치료가 될 수 있다. 성기능 장애는 DHEA 활성 감소에 2차적인 것으로 보이며, 이러한 DHEA 활성 감소는 폐경 보다 훨씬 일찍 시작되기 때문에 (Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie 201Oa; Labrie 201 Ob), DHEA의 성기능 장애에 대한 유익에 성교통의 영향이 없다는 본 발명의 결과는, DHEA가 WA 증상이 없는 폐경전 여성의 성기능 장애를 성공적으로 치료하는데 사용될 수 있다. 실제로, 여성에게 있는 거의 모든 안드로겐은 폐경전 및 폐경후 모두에 있어 DHEA가 말초(peripheral) 조직에서 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론(DHT)으로 변환되어 유래한다 (Labrie, Martel et al. 2011). 게다가, 혈청 DHEA 농도는 30세부터 감소하기 시작하여, 난소의 유의한 기여가 전혀 없는 폐경기에는 이미 60%가 상실된 것으로 관찰된다 (Labrie 1991; Labrie, Luu-The et al. 2005; Labrie, Belanger et al. 2006). 따라서, 폐경전 여성에서 발견되는 성기능 장애는 DHEA 활성의 결핍 때문임이 타당하다. 성기능 장애에 대한 성 스테로이드의 효과는 안드로겐 때문인 것으로 보이므로, 중등 내지 중증 성교통이 있거나 없는 여성에 있어 프라스테론의 이와 비슷한 긍정적인 효과를 얻은 본 발명의 결과는 상기 결론을 뒷받침하며, 안드로겐 결핍과 관련된 성기능 장애는 30세부터 감소하기 시작하는 안드로겐의 유일한 원천인 DHEA의 활성 결핍 때문이라는 것을 나타낸다.

청구항에 기재된 DHEA는 (3)-3-하이드록시안드로스트-5-엔-17-온((3)-3-Hydroxyandrost-5-en-17-one)(5-디하이드로에피안드로스테론 또는 프라스테론으로 알려져 있음) 및 이의 약제학적으로 허용가능한 형태, 특히 염을 의미한다. DHEA는 다음의 화학식을 갖는다:

이것은 남성 소변에서 분리된 후 처음 서술되었다 [Butenandt and Tscherning, Z. Physiol. Chern. 229, 167 (1934); Butenandt and Dannenbaum, Z. Physiol. Chern. 229, 192 (1934); 콜레스테롤으로부터 제조: Butenandt et al., Z. Physiol. Chern. 237, 57 (1935)].

질내 DHEA는 질에 국소적으로 예를 들어, (WO 09/21323에 기술된 바와 같은) 질내 오뷸(ovules), 좌약(suppositories), 크림, 로션, 겔, 연고, 링(rings) 등을 통해 투여된 DHEA을 의미하는 것이다.

청구항에 기재된 여성의 성욕 감퇴 장애 ( HSDD )는 성행위를 하는 것에 대한 관심의 부정적인(bothersome) 결핍을 의미한다.

청구항에 기재된 여성 성적 흥분 장애 ( FSAD )는 성행위를 하고자 하는 욕구가 있음에도 불구하고 흥분이 부정적으로 결핍된 상태를 의미한다.

청구항에 기재된 여성 오르가즘 장애 ( FOD )는 흥분에도 불구하고 오르가즘 도달에 실패하는 부정적인 상태를 의미한다.

이러한 장애는 진단 및 통계 편람 제4판 (DSM-IV)에 더 정의되어 있다. 이러한 정의와 함께 진단 기준은 또한 아래 사이트에서 찾아볼 수 있다:

www. behavenet.com/capsules/disorders/hyposexdesdis. htm (HSDD), www.behavenet.com/capsules/disorders/fsexarsldis.htm (FSAD) 및 www.behavenet.com/capsules/disorders/forgdis.htm (FOD).

여성의 관심/흥분 장애( FIAD )는 욕구 및 흥분 장애가 동시에 존재하는 것을 의미한다.

폐경은 난소주기 및 난소의 유의한 호르몬 활성이 영구적으로 중단된 결과로서, 마지막 자연적인 난소-유도 생리 기간 후에 오며 (Labrie, Martel et al. 2011), 완전한 1년 동안 무월경 후 선언된다. 폐경후 여성은 폐경을 넘어선 성인 여성, 즉, 마지막 월경 후의 삶의 시간, 보다 정확하게는, 난소가 비활성된 시점 이후의 모든 시간으로 진입한 여성을 의미한다.

외음질 위축증(VVA)은 폐경후 호르몬 결핍에 의해 발생한 상태를 의미하며, 다음을 포함하는 전형적 증상과 관련된다: 질 건조증, 화끈거림 및 가려움, 및 성행위시 질 통증, 및 표면 상피세포에 대한 방기저세포(parabasal cell)의 비율이 높은(표면세포: 5% 미만) 성숙 지수(maturation index)를 나타내는 얇은 질 상피를 갖고, 질 pH > 5.0인 부서지기 쉽거나 자극 받은 질 및 외음부 표면의 발견.

도 1은 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증 통증이 없거나 있는 폐경후 여성에 있어, MENQOL 설문의 성욕 점수에 대한 0.0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% 디하이드로에피안드로스테론(DHEA; 프라스테론)의 12주간 매일 질내 투여한 효과이다. 데이터는 3가지 프라스테론 용량에 대한 합계도 나타내었다. 데이터는 평균±SEM로 표시되며; p 값은 모든 DHEA 용량에 대해서는 플라시보와 비교한 것이며, 플라시보 군(0% DHEA)의 경우에는 예외적으로 베이스라인과 비교한 것이다.
도 2는 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증 통증이 없거나 있는 폐경후 여성에 있어, MENQOL 설문의 친밀감 회피 점수에 대한 0.0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA의 12주간 매일 질내 투여한 효과이다. 데이터는 3가지 프라스테론 용량에 대한 합계도 나타내었다. 데이터는 평균±SEM로 표시되며; p 값은 모든 DHEA 용량에 대해서는 플라시보와 비교한 것이며, 플라시보 군(0% DHEA)의 경우에는 예외적으로 베이스라인과 비교한 것이다.
도 3은 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증 통증이 없거나 있는 폐경후 여성에 있어, MENQOL 설문의 성교시 질 건조증 점수에 대한 0.0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA의 12주간 매일 질내 투여한 효과이다. 데이터는 3가지 프라스테론 용량에 대한 합계도 나타내었다. 데이터는 평균±SEM로 표시되며; p 값은 모든 DHEA 용량에 대해서는 플라시보와 비교한 것이며, 플라시보 군(0% DHEA)의 경우에는 예외적으로 베이스라인과 비교한 것이다.
도 4는 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증 통증이 없거나 있는 폐경후 여성에 있어, MENQOL 설문의 합계 점수에 대한 0.0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA의 12주간 매일 질내 투여한 효과이다. 데이터는 3가지 프라스테론 용량에 대한 합계도 나타내었다. 데이터는 평균±SEM로 표시되며; p 값은 모든 DHEA 용량에 대해서는 플라시보와 비교한 것이며, 플라시보 군(0% DHEA)의 경우에는 예외적으로 베이스라인과 비교한 것이다.
도 5는 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증 통증이 없거나 있는 폐경후 여성에 있어, ASF 설문의 욕구 영역에 대한 0.0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA의 12주간 매일 질내 투여한 효과이다. 데이터는 3가지 프라스테론 용량에 대한 합계도 나타내었다. 데이터는 평균±SEM로 표시되며; p 값은 모든 DHEA 용량에 대해서는 플라시보와 비교한 것이며, 플라시보 군(0% DHEA)의 경우에는 예외적으로 베이스라인과 비교한 것이다.
도 6은 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증 통증이 없거나 있는 폐경후 여성에 있어, ASF 설문의 흥분-감각 영역에 대한 0.0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA의 12주간 매일 질내 투여한 효과이다. 데이터는 3가지 프라스테론 용량에 대한 합계도 나타내었다. 데이터는 평균±SEM로 표시되며; p 값은 모든 DHEA 용량에 대해서는 플라시보와 비교한 것이며, 플라시보 군(0% DHEA)의 경우에는 예외적으로 베이스라인과 비교한 것이다.
도 7은 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증 통증이 없거나 있는 폐경후 여성에 있어, ASF 설문의 흥분-윤활 영역에 대한 0.0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA의 12주간 매일 질내 투여한 효과이다. 데이터는 3가지 프라스테론 용량에 대한 합계도 나타내었다. 데이터는 평균±SEM로 표시되며; p 값은 모든 DHEA 용량에 대해서는 플라시보와 비교한 것이며, 플라시보 군(0% DHEA)의 경우에는 예외적으로 베이스라인과 비교한 것이다.
도 8은 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증 통증이 없거나 있는 폐경후 여성에 있어, ASF 설문의 오르가즘 영역에 대한 0.0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA의 12주간 매일 질내 투여한 효과이다. 데이터는 3가지 프라스테론 용량에 대한 합계도 나타내었다. 데이터는 평균±SEM로 표시되며; p 값은 모든 DHEA 용량에 대해서는 플라시보와 비교한 것이며, 플라시보 군(0% DHEA)의 경우에는 예외적으로 베이스라인과 비교한 것이다.
도 9는 총 군(모든 여성) 및 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증 통증이 없는 여성 및 있는 여성에 대한, 0.0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA의 매일 질내 투여에 의해 유도된, MENQOL 및 ASF 질문/영역의 중증도 점수의 플라시보 초과 평균 변화이다.
도 10은 베이스라인에서 성행위시 중등/중증 통증이 없는(non MS) 폐경후 여성 및 있는(MS) 폐경후 여성에 있어 MENQOL의 성 영역 및 ASF 설문의 영역에 대하여, 플라시보 좌약을 12주간 매일 질내 투여한 효과를 비교한 것으로, 플라시보 효과를 베이스라인의 백분율(%)로 표시하였다.
도 11은 베이스라인에서 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에 있어(베이스라인에서 MS 통증이 있는 및 없는 모든 여성의 총합이 비교를 위하여 포함되었다), MENQOL (a) 및 ASF (b) 설문의 다양한 질문/영역에 대한 플라시보 효과와 플라시보 초과 변화를 비교한 것이다. 데이터는 표 1, 2 및 3으로부터 얻었고; *, p<0.05 플라시보 초과 및 ** p<0.01 플라시보 초과(프라스테론 효과).

실시예

다음의 실시예는 본 발명의 특정 구체예를 단지 설명하기 위한 것이지 본 발명의 범위에 어떤 식으로든 제한을 두고자 함이 아니다. 본 연구(ERC-210)는 단계(phase) III, 전향적(prospective), 다중중심(multicentre), 임의적(randomized), 플라시보-대조, 및 더블-블라인드 시험이다. 최초 치료 의도(intend-to-treat: ITT) 인구는 다음 DHEA 농도의 좌약을 어플리케이터로 질내에 매일 취침시에 12주 동안 투여하는 216명의 임의로 선택된 폐경후 여성이다: 0.0% (53명), 0.25% (3.25 mg DHEA, 53명), 0.5% (6.5 mg DHEA, 56명) 또는 1.0% (13 mg DHEA, 54명) (Labrie, Archer et al. 2009b ).

이 인구 중 1명의 여성은 베이스라인에서 성기능 매개변수를 위한 데이터를 가지지 않아서, 결과적으로 총 환자 수는 215명으로 줄어들었다. 친지질 기반에 프라스테론을 포함하는 DHEA 오뷸 또는 좌약(VaginormTM)은 스웨덴의 Recipharm, Karlskoga에서 제조된 것이다. 본 연구는 두 단계, 즉 선별(screening)과 그 후의 12주 치료로 나뉘었다. 프로토콜은 라발대학 종합병원의 인스티튜셔날 리뷰 보드 (퀘벡시티, 캐나다), 맥길 대학(몬트리올, 캐나다), 에티카(Ethica) (몬트리올, 캐나다), 이스턴 버니지아 의대(노포크, 버지니아, 미국) 및 웨스턴 인스티튜셔날 리뷰 보드(로스앤젤레스, 미국)에 의해 승인을 받았다.

포함(inclusion) 및 제외(exclusion) 기준은 Labrie, Archer et al. 2009b에 서술된 바와 같다.

연구관련 절차 수행에 앞서 모든 피시험자로부터 서면 안내 동의서를 받았다. 피시험자들은 의료 기록을 가졌으며, 의료 검사 및 선별시 전체적 부인과 검사를 받았다. 부분적 부인과 검사는 점막의 양상과 내약성을 평가하기 위하여 1일째 및 방문시마다 수행하였다. 표준 랩(lab) 테스트, 즉 혈액분석 (완전혈구측정 및 응고), 혈액 화학 및 소변검사를 선별, 1일째 및 방문시마다 실시하였다. 합계(summary) 도표작성은 관찰 수, 적절한 평균 또는 기하 평균, SD; SEM, 95% 이면(two-sided) Cl; 연속 변수에 대한 중앙값, 최소값, 최대값; 및 카테고리 데이터에 대한 카테고리당 수와 백분율을 표시하여 만들었다. 특별히 기재하지 않는 한, 0.05의 이면 유의 수준에서 유통계학적 분석을 실시하였다. 일반적 합계를 위한 카테고리는 DHEA 치료의 용량 농도, 0% (플라시보), 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA로 구성되었다. 분석의 종착점(endpoints)은 다음 것들로 구성되었다: 욕구/관심, 흥분 및 오르가즘은 ASF 및 MENQOL 설문을 이용하여, 선별시, 1일째 및 4, 8, 12주에 자가-평가하였다. 베이스라인은 연구치료의 최초 사용 전에 얻은 1일째의 수치로 정의되었고, 베이스라인에서 12주까지의 변화는 각 참가자의 각 영역 종착점에 대하여 계산하였다. 플라시보 대비 DHEA의 각 용량을 비교하는 분석은 베이스라인을 공변인(covariate)으로 사용하여 공분산(covariance) 분석에 의해 수행되었다. 누락된 값은 마지막 관찰결과로 대체하였다.

MENQOL 설문의 성 영역으로 커버되는 3개의 질문은 성욕, 친밀감 회피 및 성행위시 질 건조증에 대한 변화이다. 우리의 이전 개시 (Labrie, Archer et al. 2009a)에서는 베이스라인 및 12주에서 점수를 갖는 여성만이 계산에 이용된 반면, 본 발명의 평가는 베이스라인 후에 얻는, 12주째의 데이터는 누락한 마지막 값을 향해 수행한다. 보다 중요하게는, 본 발명의 분석은 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증(MS) 통증이 있는 여성과, 베이스라인에서 MS 통증이 없는 여성으로 나누어 수행하였는데, 이는 반응에 있어 두 군간의 가능한 차이를 탐지하기 위해서이다. MS 통증의 유무에 따라 분포시킨 후 어떤 매개변수에 대한 어떤 군들에서는 여성의 수가 12명으로 적기 때문에, 3가지 프라스테론 용량에 대해 합산하여 계산하였는데, 그러나 해당 플라시보 군에서는 여성의 숫자를 낮은 채로 놔두었다.

표 1은 베이스라인에서 성행위시 중등/중증 통증이 없는 여성 및 있는 여성의 하부군뿐 아니라 모든 여성(ITT 인구)에 대한, MENQOL 설문의 성욕, 친밀감 회피, 질 건조증, 성 영역의 중증도 점수, 4가지 영역의 합계 점수에 있어 베이스라인으로부터 12주까지 변화의 평균 백분율을 나타낸 것이다.

표 1 및 도 1에서 알 수 있듯이, 성욕은 12주째에 플라시보, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA 군 각각에 대하여 22% (p=0.016), 51% (p=0.0047), 31% (p=0.2845) 및 48% (p=0.0072)까지 개선되었다. DHEA 군에 대한 p 값은 항상 플라시보와 비교한 값인 반면, 플라시보 군에 대한 p 값은 도 1 및 그 다음의 도면들에서 계속 베이스라인과 비교한 것이다. 각 군당 53 내지 56명의 여성이 ITT 분석을 위하여 평가 가능하다. 표 1 및 도 1에서 또한 알 수 있듯이, 플라시보-치료받은 여성 53명을 프라스테론(0.25%, 0.5% or 1.0%)을 받은 모든 여성(n=163) 군과 비교할 때, 성욕 점수는 프라스테론 군(p=0.0083 플라시보 효과와 비교)에서 44%까지 개선된다.

표 1에 나타낸 바와 같이, 베이스라인에서 성행위시 MS 통증이 없는 군에서 12 내지 16명의 여성이 평가 가능하고, MS 통증이 있는 군에서 37 내지 43명의 여성이 평가 가능하다. 따라서, 베이스라인에서 MS 통증이 없는 약 25%의 여성과 MS 통증이 있는 약 75%의 여성이 비교된다. 비록 MS 통증이 없는 여성의 수가 작으나, 표 1 및 도 1에서 알 수 있듯이, 0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0%의 MS 통증이 없는 DHEA 군들에서 성욕은 각각 6.1% (p=0.4890), 61% (p=0.0002), -8.1% (p=0.3158) 및 35% (p=0.0551)까지 개선되었다. 각 해당 MS 통증 군들에서 성욕 개선은 27% (p=0.0154), 48% (p=0.1746), 36% (p=0.5876) 및 53% (p=0.0332)이었다. 모든 프라스테론-치료 여성을 플라시보와 비교하면, 베이스라인에서 MS 통증이 없는 군에서는 성욕에 있어 40.2% (p=0.0073) 증가가 관찰된 반면, 베이스라인에서 MS 통증 군에서는 45% (p=0.1058)의 증가가 관찰된다.

MENQOL의 두 번째 질문, 즉 친밀감 회피에 있어서, 0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA 전체 군에서 점수의 감소는 각각 22% (p=0.0072), 43% (p=0.0411), 41% (p=0.0431) 및 50% (p=0.0038)으로 관찰된다 (표 1 및 도 2). 프라스테론-치료 군을 합산하면 친밀감 회피의 점수 중증도는 44.8% (p=0.0047)까지 향상된다 (도 2, 표 1). MS 통증이 없는 군에서는 각 해당 군에서 9.2% (p=0.6575), 49% (p=0.0233), 13% (p=0.0502; NS 대 베이스라인) 및 27% (p=0.2715)의 변화가 관찰된다. 한편, 성행위시 MS 통증이 있는 군에서는 각 해당 DHEA 용량 군에서 25% (p=0.0051), 41% (p=0.2215), 43% (p=0.1463) 및 56% (p=0.0064)의 개선이 관찰된다. 플라시보를 모든 프라스테론-치료 여성 군과 비교하면, MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 36.6% (p=0.0313) 및 46.4% (p=0.0271)의 개선이 관찰된다.

MENQOL의 세 번째 질문, 즉 질 건조증 또는 성교시 윤활에 있어서, 표 1 및 도 3에서 알 수 있듯이, 12주째에 베이스라인과 비교하여 0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA의 다른 군에서 질 건조증이 각각 23% (p=0.0004), 45% (p=0.0032), 50% (p=0.0003) 및 54% (p<0.0001) 개선된다. 전체 프라스테론 군에 대해 분석하면, 질 건조증 점수는 49.9% (p<0.0001 플라시보와 비교)까지 개선된다. 해당 MS 통증이 없는 군에서, 질 건조증은 0% (p=1.00), 47% (p=0.0032), 31% (p=0.0234; NS 대 베이스라인) 및 31% (p=0.0357; NS 대 베이스라인)까지 개선된다. 다른 한편, MS 군에서는 동일한 치료 군에 대하여 29% (p<0.0001 ), 45% (p=0.070), 52% (p=0.0056) 및 60% (p=0.0004)의 감소가 관찰되었다. MS 통증이 없는 군 및 있는 군에 대하여 3가지 프라스테론 용량을 합산하면, 각각 38.2% (p=0.0028) 및 52.4% (p=0.0009)의 개선이 관찰된다.

3가지 성기능과 관련된 MENQOL (성 영역) 질문을 조합할 경우, 0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA 군에서 각각 22% (p=0.0001), 47% (p=0.0003), 42% (p=0.0022) 및 51% (p<0.0001)의 개선이 관찰(표 1, 도 4)된 것은 중요하다. 서로 다른 프라스테론 용량을 받는 여성을 합산하면 성 영역의 중등도 점수에서 46.7%의 개선이 얻어진다 (p<0.0001 플라시보와 비교). MS 통증이 없는 군을 분석하면, 4.3% (p=0.6944), 53% (p<0.0001), 16% (p=0.0194) 및 31% (p=0.0176)의 감소가 관찰되는 반면, MS 통증 군에서는 각 해당 군에서 27% (p<0.0001), 45% (p=0.0298), 45% (p=0.0203) 및 57% (p=0.0001)의 개선이 관찰된다. MS 통증이 없는 군과 MS 통증이 있는 군을 구분하여 분석하면, 중증도 각각 39.2% (p=0.0003) 및 48.4% (p=0.00007)의 개선이 관찰된다.

표 1에서 또한 알 수 있듯이, 프라스테론으로 치료한 모든 여성에 있어서 MENQOL 설문 합계 점수의 중증도는 20.8% (p=0.0023, 플라시보와 비교)까지 개선되는 것으로 여겨진다. MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 합계 점수의 개선이 각각 18% (p=0.0475) 및 21.4% (p=0.0148)로 관찰된다.

표 2는 베이스라인에서 성행위시 중등/중증 통증이 없는 여성 및 있는 여성의 하부군뿐 아니라 모든 여성(ITT 인구)에 대한, Abbreviated Sexual Function (ASF) 설문의 성욕, 흥분/감각, 흥분/윤활, 오르가즘의 중증도 점수 및 합계 점수에 있어 베이스라인으로부터 12주까지 변화의 평균 백분율을 나타낸 것이다.

성기능을 조사하기 위한 우리의 연구에 사용된 그 밖의 설문은 Abbreviated Sexual Function (ASF) 설문이다. ASF의 욕구 영역을 분석한 결과, 표 2 및 도 5에서 알 수 있듯이, 0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA 군에서 각각 8.7% (p=0.0458), 31% (p=0.0260), 13% (p=0.5193) 및 22% (p=0.0322)의 개선이 관찰되었다. 다른 한편, 질내 프라스테론으로 치료한 모든 여성 군에서 ASF 욕구 영역의 21.0% (p=0.0436) 개선을 나타낸다. MS 통증이 없는 군에 있어 1.2% (p=0.9028), 31% (p=0.0337), 4.8% (p=0.3706) 및 3.7% (p=0.5372)의 개선이 관찰된 반면, MS 통증이 있는 각 해당 군에서는 12% (p=0.0134), 32% (p=0.1349), 16% (p=0.8546) 및 29% (p=0.0341)의 개선이 관찰된다. 플라시보 대비 프라스테론으로 치료한 모든 여성 중 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 14.0% (p=0.1273) 및 24.9% (p=0.1312)의 기선이 관찰된다.

ASF의 흥분-감각 영역을 분석하면(표 2, 도 6), 0%, 0.25%, 0.5%, 및 1.0% DHEA로 치료한 전체 군에서 각각 8.6% (p=0.5584), 80% (p=0.0673), 72% (p=0.0498) 및 64% (p=0.0039)의 개선이 관찰된다. 프라스테론으로 치료한 모든 여성을 고려하면, 흥분/감각 영역에서 71.2% (p=0.0064)의 개선이 관찰된다. MS 통증이 없는 여성을 분석하면, -5.3% (p=0.8912), 43% (p=0.3539), 103% (p=0.1137) 및 30% (p=0.4486)의 변화가 관찰되며, 이는 MS 통증이 있는 각 해당 군에서 12% (p=0.4244), 97% (p=0.1024), 66% (p=0.1623) 및 72% (p=0.0023)의 변화가 관찰된 것과 비교된다. 프라스테론으로 치료한 여성의 3가지 군을 합산하고 해당 플라시보 군과 비교하면, MS 통증이 없는 여성 및 있는 여성에 있어 각각 52.7% (p=0.1963) 및 76.2% (p=0.0132)의 개선이 관찰된다.

흥분-윤활 영역을 분석하면, 0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% DHEA으로 치료한 여성의 모든 군에 있어서 각각 45% (p=0.0183), 159% (p=0.0233), 159% (p=0.0058) 및 135% (p=0.0007)의 변화가 관찰된다 (표 2 및 도 7). 프라스테론-치료 여성 군을 합산하여 플라시보와 비교하면 ASF 흥분/윤활 점수는 149% (p=0.0006)의 개선이 얻어진다. MS 통증이 없는 여성을 분석하면, 17% (p=0.6465), 95% (p=0.1521), 106% (p=0.2200) 및 63% (p=0.2755)의 개선이 관찰되며, 이는 베이스라인에서 MS 통증이 있는 각 해당 군에서 53% (p=0.0172), 189% (p=0.0556), 170% (p=0.0129) 및 162% (p=0.0007)의 개선이 관찰된 것과 비교된다. 모든 프라스테론-치료 여성 군을 플라시보와 비교하면, MS 통증이 없는 군 및 있는 군에 있어 각각 84.6% (p=0.1254) 및 171% (p=0.0014)의 개선이 관찰된다.

ASF 설문의 오르가즘 영역을 분석하면, 다음 세가지 질문 모두에 대하여 강한 플라시보 효과가 관찰된다: a) 지난 4주간 성행위 참여시 얼마나 자주 오르가즘을 경험했는가(파트너는 있어도 되고 없어도 됨); b) 지난 4주간, 일반적으로, 당신이 경험한 오르가즘이 얼마나 즐거웠는가; c) 지난 4주간, 일반적으로, 오르가즘에 도달하는 것이 얼마나 용이했는가? 각 군당 대상체의 수가 상대적으로 적어서, 1.0% DHEA로 치료한 모든 여성 군에서 p 값이 0.0838 이고, 베이스라인에서 0.5% DHEA로 치료한 MS 통증이 없는 여성 군에서 p 값이 0.0737 이었음에도 불구하고, 어떤 군에서도 통계적인 유의에 도달하지 못했다 (표 2). 프라스테론-치료 여성의 3 군을 합산하여 플라시보와 비교하면, 전체, MS 통증이 없는, 및 있는 군에서 각각 62.4% (p=0.2378), 55.3% (p=0.1297) 및 64.3% (p=0.5424)의 개선이 관찰된다.

전체 군에 있어 ASF의 합계 점수를 분석하면, 0%, 0.25%, 0.5% 및 1.0% 군에서 각각 16% (p=0.0563), 54% (p=0.0445), 39% (p=0.0984) 및 48% (p=0.0047)의 개선이 관찰된다 (표 2 및 도 8). 프라스테론-치료 여성의 3가지 군을 합산하여 플라시보와 비교하면, 합계 점수에서 46.6% (p=0.0083)의 개선을 보인다. MS 통증이 없는 군에서는 -1.0% (p=0.9567), 42% (p=0.0881), 31% (p=0.1149) 및 21% (p=0.3073)의 변화가 관찰된 반면, MS 통증이 있는 군에서는 21% (p=0.0226), 59% (p=0.1399), 42% (p=0.3085) 및 57% (p=0.0046)의 변화가 관찰된다. 한편, 베이스라인에서 각각 MS 통증이 없고, 있는 DHEA-치료 여성의 합산 군에서 31.1% (p=0.0807) 및 52.1% (p=0.0306)의 개선(합계점수)이 관찰된다 (표 2).

3가지 DHEA 용량 후 성 영역(욕구, 친밀감 회비 및 질 건조증의 합계)에 있어 베이스라인으로부터의 변화 백분율을 MENQOL 설문에서 합산하면, 평균 변화 백분율은 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 33.3% 및 49.0% 이었다 표 1).

A- MENQOL	TOTAL	MS 통증 없음	MS 통증 있음
1-성욕	22.0%**	34.1%**	18.0%
2-친밀감 회피	22.8%**	27.4%*	21.4%*
3-성행위시 질 건조증	26.9%**	38.2%**	23.4%**
4-성 영역	24.7%**	34.9%**	21.4%**
B- ASF	TOTAL	MS 통증 없음	MS 통증 있음
1-욕구	12.3%*	15.2%	12.9%
2-흥분/감각	62.6%**	58.0%	64.2%*
3-흥분/윤활	104%**	67.6%	118%**
4-오르가즘	26.4%	59.4%	14.3%
5-합계 점수	30.6%**	32.1%	31.1%*

표 3은 베이스라인에서 성행위시 중등 또는 중증(MS) 통증이 없는 여성 및 있는 여성의 하부군뿐 아니라 모든 여성(total)에 대한, MENQOL 및 ASF 설문의 중증도 점수에 있어 베이스라인으로부터 12주까지 DHEA 치료에 의한 플라시보 초과 변화의 평균 백분율을 나타낸 것이다.

플라시보와의 차이를 고려하여 플리시보 효과를 제거하면, 3가지 DHEA 군의 합산 후 얻어지는 평균 변화 백분율은 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에 대해 각각 34.9% (p<0.01) 및 21.4% (p<0.01)이며, MS 통증이 없는 군 및 있는 군을 합산한 전체에 대해서는 변화 백분율이 24.7% (p<0.01)이다 (표 3). ASF 설문의 합계 점수에 있어서도 동일한 분석을 실시하였을 때, 플라시보로부터의 차이는 성행위시 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 32.1% (N.S.) 및 31.7% (p<0.05)이며, 전체 군에 대해서는 변화 백분율이 31.0% (p<0.01) 이다 (표 3). 정확도가 너무 낮아서 의미 있는 결론을 낼 수 없는, ASF 설문의 오르가즘을 제외하고는, 표 3을 통해 알 수 있듯이, MENQOL의 모든 질문 및 ASF의 모든 영역에 있어서, 베이스라인에서 성행위시 MS 통증이 없는 군 및 있는 군 사이에 플라시보 초과 반응 차이의 증거(indication)가 없다. 이러한 비교는 도 9에서 보다 용이하게 볼 수 있다.

표 1 및 2에서 이미 나타낸 바와 같이, MENQOL 및 ASF 설문에서 연구된 모든 매개변수에 대하여, 모든 군에서 관찰된 플라시보 효과는 실질적으로 완전하게 베이스라인에서 성행위시 MS 통증이 있는 여성에 기인한다. 실제로, MENQOL 설문의 성 영역(질문 27, 28 및 29)에 있어서, 베이스라인에서 MS 통증이 있는 여성의 경우 전반적인 플라시보 효과가 27%인 것과 비교하여, MS 통증이 없는 여성의 경우는 전반적인 플라시보 효과가 4.3%이다 (표 1, 도 10A). ASF 합계 점수에 있어서, 전반적인 플라시보 효과는 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 -1.0% 및 21% 로 계산된다 (표 2; 도 10b). 도 10에서 또한 알 수 있는 바와 같이, 베이스라인에서 MS 통증이 있는 여성에만 플라시보 효과가 거의 독점적으로 존재한다는 발견은 MENQOL의 모든 개별 질문 및 ASF의 모든 영역에 적용된다.

	성행위시 중등 내지 중증(MS) 통증이 없는 대상체					성행위시 중등 내지 중증(MS) 통증이 있는 대상체
프라스테론 농도	0%	0.25%	0.5%	1.0%	평균	0%	0.25%	0.5%	1.0%	평균
성욕 (최고점수=8)	3.77 (13)	3.88 (16)	1.85 (13)	3.86 (14)	3.34 (56)	3.93 (40)	5.00 (37)	4.30 (43)	4.28 (39)	4.38 (159)
친밀감 회피 (최고점수=8)	3.58 (12)	3.69 (16)	1.15 (13)	3.43 (14)	2.96 (55)	4.45 (40)	5.16 (37)	5.05 (43)	4.46 (39)	4.78 (159)
성행위시 질 건조증 (최고점수=8)	5.15 (13)	4.87 (15)	3.23 (13)	4.43 (14)	4.42 (55)	6.68 (40)	6.84 (37)	6.84 (43)	6.67 (39)	6.76 (159)
성 영역 (최고점수=8)	4.19 (13)	4.21 (16)	2.08 (13)	3.90 (14)	3.60 (56)	5.02 (40)	5.67 (37)	5.40 (43)	5.14 (39)	5.31 (159)

따라서, 베이스라인에서의 성기능 중증도 점수가 서로 다른 두 군, 즉 베이스라인에서 성행위시 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 다를 수 있다는 가능성을 조사하는 것은 중요하다. 표 4는 베이스라인에서 성행위시 중등/중증 통증이 없는 여성 및 있는 여성에 대한, MENQOL 설문의 성욕, 친밀감 회피, 질 건조증, 성 영역 합계에 있어 베이스라인에서의 평균 중증도 점수를 나타낸 것이다. 표 4에서 알 수 있는 바와 같이, MENQOL 설문에서 성욕에 대한 평균 점수는 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 3.34 내지 4.38 이었다. 같은 군에서, 친밀감 회피의 평균 점수는 각각 2.96 및 4.78 인 가운데, 성행위시 질 건조증 각각의 값은 4.42 및 6.76으로 관찰되었다. MENQOL의 총 성 영역 중증도 점수는 성행위시 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 3.60 및 5.31으로 측정되었다.

	성행위시 중등 내지 중증(MS) 통증이 없는 대상체					성행위시 중등 내지 중증(MS) 통증이 있는 대상체
프라스테론 농도	0%	0.25%	0.5%	1.0%	평균	0%	0.25%	0.5%	1.0%	평균
성욕 (최고=30)	12.46 (13)	10.63 (16)	14.31 (13)	13.36 (14)	12.69	12.48 (40)	11.14 (37)	12.00 (43)	12.44 (39)	12.02
흥분/감각 (최고=20)	4.38 (13)	3.19 (16)	2.54 (13)	3.53 (15)	3.41	5.05 (40)	3.22 (37)	3.81 (43)	5.03 (39)	4.28
흥분/윤활 (최고=10)	1.85 (13)	1.38 (16)	1.08 (13)	1.80 (15)	1.53	1.98 (40)	1.22 (37)	1.49 (43)	1.87 (39)	1.64
Orgasm (최고=15)	3.69 (13)	2.63 (16)	4.15 (13)	2.67 (15)	3.29	3.53 (40)	2.97 (37)	3.35 (43)	4.00 (39)	3.46
합계점수	22.38 (13)	17.81 (16)	22.08 (13)	20.47 (15)	20.69	23.03 (40)	18.54 (37)	20.65 (43)	23.33 (39)	21.39

표 5는 베이스라인에서 성행위시 중등/중증 통증이 없는 여성 및 있는 여성에 대한, ASF 설문의 성욕, 흥분/감각, 흥분/윤활, 오르가즘 및 합계 점수에 있어 베이스라인에서의 평균 중증도 점수를 나타낸 것이다.

ASF 설문에 있어서, 성욕, 흥분/감각, 흥분/윤활, 오르가즘의 평균 중증도 점수는, 베이스라인에서 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 12.69 및 12.02 (최대=30), 3.41 및 4.28 (최대=20), 1.53 및 1.64 (최대=10), 3.29 및 3.46 (최대=15)이었다. 합계 점수에 있어서, 동일한 군에서 20.69 및 21.39의 값이 관찰되었다 (표 5).

잠재적으로 큰 플라시보 효과는 성기능 장애 연구에 있어 일반적인 문제이기 때문에, MENQOL 설문에 의해 평가된 욕구, 친밀감 회피, 질 건조증 및 전체 성 영역에 있어 플라시보 효과에 의한 변화뿐만 아니라 플라시보 초과 변화를 같은 그래프 상에 (도 11a) 직접적으로 비교하는 것이 중요하다. 가장 흥미롭게도, 전술한 바와 같이, MS 통증이 없는 군 및 있는 군 간에 주된 차이가 플라시보 효과에 있다는 것이다. 실제로, 플라시보 효과의 총 변화 (MENQOL의 3가지 질문의 합계)는 표 1로부터 계산하면 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 15.3% 및 81.0% 이며, 이는 MS 통증이 없는 군에 비하여 MS 통증이 있는 군에서 플라시보 효과가 5.3-배 높은 것이다.

표 3에서 알 수 있는 바와 같이, MENQOL의 성 기능 영역에서 플라시보 초과 효과 (MENQOL의 같은 질문 3가지)는 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 99.7% 및 62.8% 이다. 그 결과, MENQOL 설문에서의 특이 효과 (플라시보 초과)는 MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 각각 전반적으로 플라시보 초과 5.5-배 및 0.78-배 큼을 나타내며, 이는 베이스라인에서 MS 통증이 없는 군에 있어 성기능 장애를 고치는 특이성이 6.8-배 높은 것을 입증한다 (플라시보 초과).

도 11b에 도시한 바와 같이, ASF 설문에서 비교가능한 결과가 관찰되는데, MS 통증이 없는 군 및 있는 군에서 플라시보 변화의 합계는 각각 6.4% 및 127% (표 2)인 반면, 각 해당 군에서 플라시보 초과 변화의 합계는 각각 200.2% 및 209.4% 이다(표 3). 본 발명의 데이터로부터 분명해진 것은, 플라시보에 비해 훨씬 높은 변화가 MS 통증이 없는 군에서 관찰되며, ASF 설문에서 플라시보 효과가 단지 6.4%으로 관찰되는 가운데, 특이 효과(플라시보 초과)는 플라시보 초과 31.6배 많은 (3060% 많음) 202.2%이다. MS 통증이 있는 군에서는 한편, 플라시보 및 플라시보 초과 변화가 각각 127% 및 209.4%이며, 이는 훨씬 낮은, 플라시보 초과 1.6-배 (65%)이다. 따라서, MS 통증이 없는 군에서 DHEA 효과의 특이성은 중등 내지 중증(MS) 통증이 있는 여성 군에 비해 30-배 높다.

Claims

(1)외음질 위축증 (vulvo-vaginal atrophy) 증상을 겪지 않거나 및/또는 (2)중등 내지 중증 (moderate to severe)의 성교통 (dyspareunia)을 겪지 않는 여성에 있어서, 여성의 성욕 감퇴 장애 (HSDD), 여성의 성적 흥분 장애 (FSAD), 여성 오르가즘 장애 (FOD) 및 여성의 성적 관심/흥분 장애 (SIAD)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 상태를 치료하기 위한 질내 (intravaginal) DHEA (디하이드로에피안드로스테론).
(1)외음질 위축증 증상을 겪지 않거나 및/또는 (2)중등 내지 중증의 성교통을 겪지 않는 여성에 있어서, 여성의 성욕 감퇴 장애, 여성의 성적 흥분 장애, 여성 오르가즘 장애 및 여성의 성적 관심/흥분 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 상태를 치료하기 위한 질내 의약품의 제조에 있어 DHEA의 사용.
DHEA를 포함하는 약제학적 조성물과 질 투여에 적합한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 내포하는 용기를 포함하는 약제학적 제품으로서,
상기 제품은, (1)외음질 위축증 증상을 겪지 않거나 및/또는 (2)중등 내지 중증의 성교통을 겪지 않는 여성에 있어서, 여성의 성욕 감퇴 장애, 여성의 성적 흥분 장애, 여성 오르가즘 장애 및 여성의 성적 관심/흥분 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 상태를 치료하기 위한 상기 약제학적 조성물의 사용을 지시하는 라벨을 더 포함하는 것인 약제학적 제품.
제1항에 있어서, 상기 여성은 중등 내지 중증의 성교통을 겪지 않는 것인 질내 DHEA.
제1항에 있어서, 상기 여성은 중증의 성교통을 겪지 않는 것인 질내 DHEA.
제1항에 있어서, 상기 여성은 외음질 위축증을 겪지 않는 것인 질내 DHEA.
제1항에 있어서, 상기 여성은 폐경전인(pre-menopausal) 것인 질내 DHEA.
제1항에 있어서, 상기 여성은 폐경후인(post-menopausal) 것인 질내 DHEA.
제2항에 있어서, 상기 여성은 중등 내지 중증의 성교통을 겪지 않는 것인 DHEA의 사용.
제2항에 있어서, 상기 여성은 중증의 성교통을 겪지 않는 것인 DHEA의 사용.
제2항에 있어서, 상기 여성은 외음질 위축증을 겪지 않는 것인 DHEA의 사용.
제2항에 있어서, 상기 여성은 폐경전인 것인 DHEA의 사용.
제2항에 있어서, 상기 여성은 폐경후인 것인 DHEA의 사용.
제3항에 있어서, 상기 여성은 중등 내지 중증의 성교통을 겪지 않는 것인 약제학적 제품.
제3항에 있어서, 상기 여성은 중증의 성교통을 겪지 않는 것인 약제학적 제품.
제3항에 있어서, 상기 여성은 외음질 위축증을 겪지 않는 것인 약제학적 제품.
제3항에 있어서, 상기 여성은 폐경전인 것인 약제학적 제품.
제3항에 있어서, 상기 여성은 폐경후인 것인 약제학적 제품.