TW201336845A - 用於治療退化及發炎疾病之新穎化合物 - Google Patents

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Abstract

□其中R1、L1、R3、R4、Cy、L2及R5如本文所定義。本發明揭示能夠抑制JAK之根據式I之新穎咪唑并吡啶，該等化合物可製備成醫藥組合物形式，且可用於預防及治療包括人類在內之哺乳動物的多種病況，該等病況之非限制性實例包括過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形，及/或與IL6或干擾素分泌過多有關的疾病。

Description

用於治療退化及發炎疾病之新穎化合物
本發明係關於作為JAK抑制劑之化合物，JAK為酪胺酸激酶家族，涉及於過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形，及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病中。具體而言，本發明化合物抑制JAK1及/或JAK2。本發明亦提供用於製備本發明化合物之方法、包含本發明化合物之醫藥組合物，藉由投與本發明化合物來預防及/或治療疾病之方法，該等疾病涉及過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形，及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病。
傑納斯激酶(Janus kinase，JAK)為細胞質酪胺酸激酶，其將細胞因子信號自膜受體轉導至STAT轉錄因子。已描述四個JAK家族成員，即JAK1、JAK2、JAK3及TYK2。在細胞因子結合至其受體後，JAK家族成員發生自體磷酸化及/或相互轉磷酸化，隨後STAT磷酸化，接著遷移至核以調節轉錄。JAK-STAT細胞內信號轉導服務於干擾素、大部分介白素以及多種細胞因子及內分泌因子，諸如EPO、TPO、GH、OSM、LIF、CNTF、GM-CSF及PRL(Vainchenker W.等人(2008))。
遺傳模型與小分子JAK抑制劑研究之組合揭露了若干JAK之治療 潛力。JAK3係以小鼠及人類遺傳學作為免疫抑制目標來驗證(O'Shea J.等人(2004))。JAK3抑制劑成功地進入臨床開發中，最初用於器官移植物排斥反應，而稍後亦用於其他免疫發炎適應症，諸如類風濕性關節炎(RA)、牛皮癬及克隆氏病(Crohn's disease)(http：//clinicaltrials.gov/)。
TYK2為免疫發炎疾病之潛在目標，此藉由人類遺傳學及小鼠基因剔除研究得到驗證(Levy D.及Loomis C.(2007))。
JAK1為免疫發炎疾病領域中的一個目標。JAK1與其他JAK形成異二聚體，以轉導由細胞因子驅動之促發炎信號傳導。因此，對於因使用JAK1信號傳導之病理相關性細胞因子(諸如IL-6、IL-4、IL-5、IL-12、IL-13、IL-23或IFNγ)引起之免疫發炎疾病以及對於由JAK介導之信號轉導所驅動之其他疾病而言，抑制JAK1係值得關注的。
軟骨退化係多種疾病之標誌，在該等疾病中，類風濕性關節炎及骨關節炎係最突出的。類風濕性關節炎(RA)為一種慢性關節退化疾病，以關節結構之炎症及破壞為特徵。若對該疾病不作檢查，則其會因關節功能喪失而導致實質性失能及疼痛，甚至是過早死亡。因此，RA療法之目標不僅為減慢該疾病，而且亦為實現症狀緩解，以便停止關節破壞。除疾病後果之嚴重性外，RA之高流行率(全世界約0.8%之成人受到影響)亦意味著高社會經濟學影響。(有關RA之評述，參考Smolen及Steiner(2003)；Lee及Weinblatt(2001)；Choy及Panayi(2001)；O'Dell(2004)及Firestein(2003))。
JAK1及JAK2牽涉於許多細胞因子及激素之細胞內信號轉導。與該等細胞因子及激素中任一者相關之病理學可藉由JAK1及JAK2抑制劑改善。因此，若干過敏症、炎症及自體免疫病症可能自用本發明中所述之化合物進行的治療獲益，包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼 瘡、青少年特發性關節炎、骨關節炎、哮喘、慢性阻塞性肺病COPD、組織纖維化、嗜伊紅血球炎症、食道炎、發炎性腸病(例如克隆氏病、潰瘍性結腸炎)、移植、移植物抗宿主疾病、牛皮癬、肌炎、多發性硬化(Kopf等人，2010)。
骨關節炎(又稱為OA，或磨損又撕裂之關節炎)係最常見之關節炎形式，且以關節炎軟骨喪失，通常伴隨骨肥大及疼痛為特徵。有關骨關節炎之詳盡評述，參考Wieland等人(2005)。
骨關節炎很難治療。目前，沒有可用之治癒方法，且治療集中在減輕疼痛及防止受影響之關節變形。常見的治療包括使用非類固醇消炎藥(NSAID)。儘管已經提出諸如軟骨素及硫酸葡糖胺之膳食增補劑作為治療骨關節炎之安全且有效的選擇，但近期的臨床試驗揭露，兩種治療均無法減輕與骨關節炎相關之疼痛。(Clegg等人，2006)。
刺激合成代謝過程、阻斷分解代謝過程或該兩者之組合可使軟骨穩定，且甚至可能逆轉損害，並因此防止該疾病之進一步進展。已經開發用於補救在骨關節炎疾病期間出現之關節軟骨病變的治療方法，但截至目前，尚無方法能夠在原位及在活體內介導關節軟骨之再生。總體而言，沒有可用的緩和疾病之骨關節炎藥物。
Vandeghinste等人(WO 2005/124342)發現了作為目標之JAK1，其抑制可能適於治療包括OA在內之若干疾病。小鼠體內JAK1基因之基因剔除證實，JAK1在發育期間起到至關重要且必不可少的作用：JAK1-/-小鼠在出生後24小時內死亡且淋巴細胞發育嚴重受損。此外，JAK1 -/-細胞對利用II型細胞因子受體、使用γ-c次單元進行信號傳導之細胞因子受體及使用gp130次單元進行信號傳導之細胞因子受體家族的細胞因子無反應性或較少反應性(Rodig等人，1998)。
各種團體已牽涉軟骨細胞生物學中之JAK-STAT信號傳導。Li等人(2001)顯示，制瘤素M(Oncostatin M)藉由活化JAK/STAT及MAPK 信號傳導路徑來誘導原代軟骨細胞中之MMP及TIMP3基因表現。Osaki等人(2003)顯示，軟骨細胞中干擾素-γ介導之膠原蛋白II抑制涉及JAK-STAT信號傳導。IL1-β藉由減少基質組織之表現，並且藉由誘導膠原蛋白酶及介導一氧化氮(NO)產生之誘導型一氧化氮合成酶(NOS2)的表現來誘導軟骨分解代謝。Otero等人(2005)顯示，瘦素與IL1-β協同性地誘導軟骨細胞中NO之產生或NOS2 mRNA之表現，且該作用被JAK抑制劑阻斷。Legendre等人(2003)顯示，IL6/IL6受體誘導牛關節軟骨細胞中軟骨特異性基質基因膠原蛋白II、聚集蛋白聚糖核心及連接蛋白之下調，且此係由JAK/STAT信號傳導所介導。因此，該等觀察結果表明了JAK激酶活性在軟骨動態平衡中之作用及JAK激酶抑制劑之治療可能。
JAK家族成員已牽涉於已鑑別出JAK2之突變的其他病況中，包括脊髓增生性病症(O'Sullivan等人，2007,Mol Immunol.44(10)：2497-506)。此指明，JAK，特別是JAK2之抑制劑亦可用於治療脊髓增生性病症。此外，JAK家族，特別是JAK1、JAK2及JAK3已關聯到癌症，特別是白血病，例如急性骨髓白血病(O'Sullivan等人，2007,Mol Immunol.44(10)：2497-506；Xiang等人，2008,「Identification of somatic JAK1 mutations in patients with acute myeloid leukemia」Blood First Edition Paper，線上預先出版，2007年12月26日；DOI 10.1182/blood-2007-05-090308)及急性淋巴母細胞白血病(Mullighan等人，2009)；或實體腫瘤，例如子宮平滑肌肉瘤(Constantinescu等人，2007,Trends in Biochemical Sciences 33(3)：122-131)、***癌(Tam等人，2007,British Journal of Cancer,97,378-383)。該等結果指出，JAK，特別是JAK1及/或JAK2之抑制劑亦可用於治療癌症(白血病，及實體腫瘤，例如子宮平滑肌肉瘤、***癌)。
此外，卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、多發性骨髓瘤、系膜 增生性腎小球腎炎、牛皮癬及卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)可能歸因於細胞因子IL-6之分泌過多，該細胞因子IL-6之生物作用係由細胞內JAK-STAT信號傳導所介導(Tetsuji Naka,Norihiro Nishimoto及Tadamitsu Kishimoto,Arthritis Res 2002,4(增刊3)：S233-S242)。此結果顯示，JAK之抑制劑亦可用於治療該等疾病。
當前之療法不能令人滿意且因此仍然需要鑑別可用於治療過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病的其他化合物。因此，本發明提供化合物、其製造方法以及包含本發明化合物及適合醫藥載劑之醫藥組合物。本發明亦提供本發明化合物之用途，其可用於製備供治療過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病的藥劑。
本發明係基於發現本發明化合物能夠充當JAK之抑制劑，且其可用於治療過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形，及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病。在一個特定態樣中，本發明化合物為JAK1及/或JAK2之抑制劑。本發明亦提供用於製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物，及藉由投與本發明化合物來治療以下疾病之方法：過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形，及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病。
因此，在本發明之第一態樣中，提供具有式I之本發明化合物：
其中R1為Me、Et或環丙基，其各自視情況經一或多個鹵基取代；L1為-NR2-、-O-或-CH2-；Cy為苯基，或5-9員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；R2為- C1-4烷基，視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：￮ C3-7環烷基，￮ 鹵基，￮ CN，￮ NR15aR15b，其中R15a及R15b各自獨立地選自C1-4烷基，￮ 4-6員雜環烷基，含有1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子，及￮ C1-4烷氧基，或- C3-7環烷基；R3為- H，- 鹵基，- 環丙基，- C1-4烷基，視情況經一或多個鹵基取代，或- C1-4烷氧基，視情況經一或多個鹵基取代；R4為H或鹵基；L2 - 不存在，或為- -W-，- -C1-2伸烷基-(其中該伸烷基視情況經一個CN取代)，- -C1-2伸烷基-W-(其中該伸烷基視情況經一個CN取代)，或- -CH=CH-；W為-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR6-、-NR6C(=O)-、-NR6C(=O)O-、-NR6C(=O)NH-、-S-、-SO2-、-SO2NR6-、-NR6SO2-、-NHSO2NR6-、-O-或NR6；R5為- H，- CN，- C1-6烷基，視情況經一或多個獨立選擇之R7基團取代，- C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- 4-7員雜環烯基，包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- C6-10芳基，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代，或- 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代；R6為H，或C1-4烷基，該烷基視情況經CN、C1-2烷氧基或C3-6環烷基取代；R7為- OH，- CN，- 鹵基， - C1-4烷氧基，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及側氧基之基團取代，- NR8aR8b，- 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代，- 苯基，視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基之基團取代，- C3-7環烷基，- -C(=O)NR9aR9b，- -OSO2C1-4烷基(該烷基視情況經一或多個鹵基取代)，或- -NR9cSO2C1-4烷基(該烷基視情況經一或多個鹵基取代)；R8a及R8b各自獨立地選自H及C1-4烷基；R9a、R9b及R9c各自獨立地選自H及C1-4烷基；R10各自獨立地選自側氧基及R11；R11各自為鹵基、-CN或L3-R12；L3不存在或為-C(=O)-、-C(=O)O-、-O-、SO2-、-C(=O)NR13a、-NR13bC(=O)或NR13c；R12各自為- H，- C1-4烷基，視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：￮ 鹵基，￮ OH，￮ CN，￮ C1-4烷氧基，￮ NHC(=O)O-C1-4烷基， ￮ -C(=O)NR14aR14b，￮ -NR14cR14d，￮ -C(=O)C1-4烷基，￮ -C(=O)O-C1-4烷基，￮ 苯基，視情況經鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，及￮ 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個C1-4烷基取代；- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、側氧基及CN取代，- 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代，或- C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立選擇之OH、鹵基、C1-4烷基及CN取代；且R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基；其限制條件為，當Cy為C6芳基或6員雜芳基時，R3、R4及-L2-R5不同時皆為H。
在一個特定實施例中，本發明化合物為JAK1及/或JAK2之抑制劑。
在另一態樣中，本發明提供醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥載劑、賦形劑或稀釋劑。此外，可用於本文所揭示之醫藥組合物及治療方法中的本發明化合物之製備及使用形式為醫藥學上可接受的。在本發明之該態樣中，醫藥組合物可另外包含適於與本發明化合物組合使用之其他活性成分。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用作藥劑。在一個特定實施例中，該醫藥組合 物另外包含另一活性成分。
在本發明之另一態樣中，本發明提供一種治療易患或罹患本文所列該等病況中之病況，且特別是可能與異常JAK活性相關之該等病況之哺乳動物的方法，該等病況例如為過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病，其中該方法包含投與有效量之如本文所述的醫藥組合物或本發明化合物。在一個特定實施例中，該病況與異常JAK1及/或JAK2活性相關。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物，其用於治療或預防選自本文中所列之病況的病況，特別是可能與異常JAK活性有關之該等病況，例如過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關的疾病。
在治療態樣之另一方法中，本發明提供一種用於治療易患或罹患如本文中所述的病因與異常JAK活性有關之病況之哺乳動物的方法，並且包含投與有效治療病況或預防病況之量的本文中所述的醫藥組合物或本發明化合物。在一個特定態樣中，該病況之病因與異常JAK1及/或JAK2活性相關。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供本發明化合物，其用於治療或預防病因與異常JAK活性有關之病況。
在其他態樣中，本發明提供用於合成本發明化合物之方法，其中代表性合成方案及路徑將稍後於本文中揭示。
因此，本發明的一個主要目的係提供新穎化合物，其可改變JAK活性並由此預防或治療病因可能與之有關的任何病況。在一個特定態 樣中，本發明化合物調節JAK1及/或JAK2之活性。
本發明另一目的係提供可治療或減輕病因可能與JAK、特別是JAK1及/或JAK2之活性有關之病況或其症狀的化合物，該等病況諸如為過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關的疾病。
本發明又一目的係提供一種醫藥組合物，其可用於治療或預防多種病況，包括與JAK活性有關之疾病，諸如過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關的疾病。在一個特定實施例中，該疾病與JAK1及/或JAK2活性相關。
熟習此項技術者自考慮以下詳細說明之描述將對其他目的及益處顯而易知。
定義
以下術語意欲具有下文隨之所提供之含義並且可用於瞭解本發明之描述及預定範疇。
當對可包括化合物、含有該等化合物之醫藥組合物及使用該等化合物及組合物之方法的本發明進行描述時，除非另作指示，否則以下術語(若存在)具有以下含義。亦應瞭解，當本文中描述時，以下所定義之任何部分可經多種取代基取代，且各別定義意欲包括在如下文陳述之範疇內的該等經取代部分。除非另作規定，否則術語「經取代」將如下文陳述進行定義。還應瞭解，術語「基團(groups)」與「基團(radicals)」當在本文中使用時可視為可互換的。
冠詞「一個(種)(a)」及「一個(種)(an)」在本文中可用於指一個或一個以上(亦即，至少一個)該冠詞之語法賓語。舉例而言，「一種類似物」意謂一種類似物或一種以上類似物。
如本文中所用，術語『JAK』係關於傑納斯激酶家族(JAK)，其為細胞質酪胺酸激酶，用以將細胞因子信號自膜受體轉導至STAT轉錄因子。描述了四個JAK家族成員：JAK1、JAK2、JAK3及TYK2，且術語JAK可統指所有JAK家族成員，或指一或多個JAK家族成員，如上下文所指示。
『烷氧基』係指基團-OR26，其中R26為具有指定碳原子數之烷基。特定烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、正己氧基及1,2-二甲基丁氧基。特定烷氧基為低碳數烷基，亦即，碳原子介於1個與6個之間。其他特定烷氧基具有介於1個與4個之間的碳原子。
『伸烷基』係指具有指定碳原子數，特別是具有1至6個碳原子且更特定地1至4個碳原子之直鏈或支鏈二價烯烴基團。此術語之實例為諸如亞甲基(-CH2-)、伸乙基(-CH2-CH2-)或-CH(CH3)-及其類似基團之基團。
『烷基』意謂具有指定碳原子數之直鏈或支鏈脂族烴。特定烷基具有1至8個碳原子。更特定地為具有1至6個碳原子之低碳數烷基。另一特定基團具有1至4個碳原子。示範性直鏈基團包括甲基、乙基、正丙基及正丁基。支鏈意謂諸如甲基、乙基、丙基或丁基之一或多個低碳數烷基連接至線性烷基鏈，示範性支鏈基團包括異丙基、異丁基、第三丁基及異戊基。
『烯基』係指具有指定碳原子數之單價烯系(不飽和)烴基。特定烯基具有2至8個碳原子，且更特定地具有2至6個碳原子，其可為直鏈或支鏈且具有至少1個且特定地1至2個烯系不飽和位點。特定烯基包 括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3)=CH2)及其類似基團。
『胺基』係指基團-NH2。
『芳基』係指藉由自母體芳族環系統之單一碳原子移除一個氫原子得到的單價芳族烴基。特定言之，芳基係指具有指定環原子數之單環或多環芳族環結構。具體言之，該術語包括含6至10個環成員之基團。當芳基為單環系統時，其較佳含有6個碳原子。芳基特定地包括苯基、萘基、茚基及四氫萘基。
『環烷基』係指具有指定環原子數之單環或多環非芳族的烴環結構。環烷基可具有3至10個碳原子且特定地3至7個碳原子。該等環烷基包括例如單環結構，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及環庚基。
『氰基』係指基團-CN。
『鹵基』或『鹵素』係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。特定鹵基為氟或氯。
『雜-』當用於描述一種化合物或一種化合物上存在之一個基團時意謂，該化合物或基團中之一或多個碳原子已經氮、氧或硫雜原子置換。雜-可用於具有1至4個且特定地1至3個雜原子，更通常1或2個雜原子(例如單一雜原子)之上述任何烴基，諸如烷基，例如雜烷基；環烷基，例如雜環烷基；芳基，例如雜芳基；及其類似基團。
『雜芳基』意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及指定環原子數之單環或多環芳族環結構。特定言之，芳族環結構可具有5至10個環成員。雜芳基可為例如5員或6員單環，或者由5員與6員環稠合，或兩個6員環稠合，或(再舉一例)兩個5員環稠合而形成的雙環結構。每一環可含有至多4個通常選自氮、硫及氧之雜原子。通常，雜芳基環將含有至多4個雜原子，更通常至多3個雜原子，更通常至多 2個，例如單個雜原子。在一個實施例中，雜芳基環含有至少一個環氮原子。雜芳基環中之氮原子可為鹼性的(如在咪唑或吡啶之情況下)或基本上非鹼性的(如在吲哚或吡咯氮之情況下)。一般而言，雜芳基中存在之鹼性氮原子數(包括該環之任何胺基取代基)將小於5。5員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋呫基、噁唑基、噁二唑基、噁***基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、***基及四唑基。6員單環雜芳基之實例包括(但不限於)吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶及三嗪。含有與另一5員環稠合之5員環的雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)咪唑并噻唑及咪唑并咪唑。含有與5員環稠合之6員環的雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、異苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、異苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、異吲哚酮基、吲哚嗪基、吲哚啉基、異吲哚啉基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、鳥嘌呤基)、吲唑基、吡唑并嘧啶基、***并嘧啶基、苯并間二氧雜環戊烯基及吡唑并吡啶基。含有兩個稠合之6員環的雙環雜芳基之特定實例包括(但不限於)喹啉基、異喹啉基、烷基、硫代烷基、烯基、異烯基、烷基、異烷基、苯并二噁烷基、喹基、苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹諾啉基、喹唑啉基、啉基、酞嗪基、啶基及喋啶基。特定雜芳基係衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑及吡嗪之基團。
代表性雜芳基之實例包括以下：
其中Y各自選自>C=O、NH、O及S。
如本文中所用，術語『雜環烷基』意謂包括一或多個獨立地選自O、N及S之雜原子及指定環原子數之穩定單環或多環非芳族環結構。非芳族環結構可具有4至10個環成員且特定地具有4至7個環成員。稠合雜環系統可包括碳環且僅需包括一個雜環。雜環之實例包括(但不限於)嗎啉、哌啶(例如1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶(例如1-吡咯啶基、2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、吡咯啶酮、哌喃、四氫呋喃、四氫噻吩、二噁烷、四氫哌喃(例如4-四氫哌喃基)、咪唑啉、咪唑啶酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪，及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪。其他實例包括硫嗎啉以及其S-氧化物及S,S-二氧化物(特別是硫嗎啉)。其他實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮、哌嗪酮(piperazone)，及N-烷基哌啶，諸如N-甲基哌啶。雜環烷基之特定實例顯示於以下說明性實例中：
其中W各自選自CH2、NH、O及S；且Y各自選自NH、O、CO、SO2及S。
如本文中所用，術語『雜環烯基』意謂『環中一個鍵經還原，由此該環包含一個雙鍵之雜環烷基。雜環烯基之特定實例顯示於以下說明性實例中：
其中W各自選自CH2、NH、O及S；且Y各自選自NH、O、CO、SO2及S。
『羥基』係指基團-OH。
『經取代』係指一個基團中之一或多個氫原子各自獨立地經相同或不同取代基置換。
『磺基』或『磺酸』係指諸如-SO3H之基團。
『硫醇基』是指基團-SH。
如本文中所用，術語『經一或多個…取代』係指1至4個取代基。在一個實施例中，其係指1至3個取代基。在其他實施例中，其係指1或2個取代基。在又一實施例中，其係指1個取代基。
『硫烷氧基』係指基團-SR26，其中R26具有指定碳原子數，且特定地為C1-C8烷基。特定硫烷氧基為硫甲氧基、硫乙氧基、正硫丙氧基、異硫丙氧基、正硫丁氧基、第三硫丁氧基、第二硫丁氧基、正硫戊氧基、正硫己氧基及1,2-二甲基硫丁氧基。特定硫烷氧基為低碳數硫烷氧基，亦即，碳原子介於1個與6個之間。其他特定烷氧基具有介於1個與4個之間的碳原子。
一般熟習有機合成技術者將認識到，化學上可行之穩定雜環(無論其為芳族還是非芳族的)中之雜原子的最大數目係由環的大小、不飽和程度及雜原子之價態決定。一般而言，雜環可具有1至4個雜原子，只要該雜芳族環為化學上可行且穩定的。
『醫藥學上可接受』意謂聯邦或州政府之管理機構或除美國以外之國家中之相應機構所批准或可批准的，或被列於美國藥典或其他一般認可之藥典中適用於動物且更特定地用於人類的。
『醫藥學上可接受之鹽』係指醫藥學上可接受的且具有母體化合物之所需藥理學活性的本發明化合物之鹽。特定言之，該等鹽為無毒的，可為無機或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體言之，該等鹽包括：(1)與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸諸如為鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸諸如為乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環 [2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸；或(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子)置換或與有機鹼(諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺及其類似鹼)配位時所形成的鹽。僅舉例而言，鹽進一步包括鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨及其類似物；且當該化合物含有鹼性官能基時，無毒有機或無機酸之鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、草酸鹽及其類似鹽。術語『醫藥學上可接受之陽離子』係指酸性官能基之可接受之陽離子型抗衡離子。該等陽離子之實例為鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子。
『醫藥學上可接受之媒劑』係指與本發明化合物一起投與之稀釋劑、佐劑、賦形劑或載劑。
『前藥』係指具有可裂解基團且藉由溶劑分解作用或在活體內在生理條件下變為具有醫藥活性之本發明化合物的化合物，包括本發明化合物之衍生物。該等實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基嗎啉酯及其類似物。
『溶劑合物』係指通常藉由溶劑分解反應而與溶劑締合之化合物形式。此物理締合包括氫鍵接。習知之溶劑包括水、乙醇、乙酸及其類似溶劑。本發明化合物可製備成(例如)結晶形式且可經溶劑化或水化。適合的溶劑合物包括醫藥學上可接受之溶劑合物，諸如水合物，且進一步包括化學計量之溶劑合物與非化學計量之溶劑合物兩者。在某些情況下，溶劑合物將能夠分離，例如當一或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時。『溶劑合物』涵蓋溶液相與可分離溶劑合物兩者。代表性溶劑合物包括水合物、乙醇合物及甲醇合物。
『個體』包括人類。術語『人類』、『患者』與『個體』在本文 中可互換使用。
『治療有效量』意謂當投與個體以治療疾病時足以實現該針對疾病之治療的化合物量。『治療有效量』可取決於化合物、疾病及其嚴重程度，以及欲治療個體之年齡、體重等而變化。
『預防(preventing)』或『預防(prevention)』係指降低患上或發生一種疾病或病症之風險(亦即，在疾病發作前，使可能暴露於致病因素或易患疾病之個體不發生該疾病之至少一種臨床症狀)。
術語『預防』與『預防』相關，且指達到預防而非治療或治癒疾病之目的的措施或程序。預防措施之非限制性實例可包括投與疫苗；對例如因不動而有患血栓症風險之住院患者投與低分子量肝素；以及在訪問瘧疾盛行或感染瘧疾之風險較高的地理區域前，投與抗瘧疾藥，諸如氯喹(chloroquine)。
在一個實施例中，任何疾病或病症之『治療(treating)』或『處理(treatment)』係指改善該疾病或病症(亦即，停滯該疾病或減少其至少一種臨床症狀之表現、程度或嚴重性)。在另一實施例中，『治療(treating)』或『處理(treatment)』係指改善至少一項個體可能無法辨別之身體參數。在又一實施例中，『治療(treating)』或『處理(treatment)』係指在身體上(例如使可辨別之症狀穩定)、生理上(例如使身體參數穩定)或兩方面調節疾病或病症。在另一實施例中，「治療(treating)」或「處理(treatment)」係關於減慢疾病之進展。
如本文中所用，術語『過敏症』係指一群以免疫系統之過敏性病症為特徵的病況，包括過敏性呼吸道疾病(例如哮喘、鼻炎)、竇炎、濕疹及蕁麻疹，以及食物過敏症或對昆蟲毒素過敏。
如本文中所用，術語『發炎病況』係指一類包括以下疾病之病況：類風濕性關節炎、骨關節炎、青少年特發性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如哮喘、鼻炎)、發炎性腸病(例 如克隆氏病、潰瘍性結腸炎)、內毒素引發之疾病狀態(例如繞道手術後之併發症或例如引起慢性心臟衰竭之長期內毒素狀態)，及涉及軟骨(諸如關節軟骨)之相關疾病。特定言之，該術語係指類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如哮喘)及發炎性腸病。
如本文中所用，術語『自體免疫疾病』係指一類包括以下疾病之病況：阻塞性呼吸道疾病(包括諸如COPD之病況)、哮喘(例如內源性哮喘、外因性哮喘、粉塵性哮喘、幼兒哮喘)，特別是慢性或頑固性哮喘(例如遲發性哮喘及呼吸道過度反應性)、支氣管炎(包括支氣管哮喘)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、皮膚紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、多發性硬化、牛皮癬、乾眼病、I型糖尿病及與之相關之併發症、異位性濕疹(異位性皮膚炎)、接觸性皮膚炎及其他濕疹性皮膚炎、發炎性腸病(例如，克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、動脈粥樣硬化及肌萎縮性側索硬化。特定言之，該術語係指COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
如本文中所用，術語『增生性疾病』係指以下病況：諸如癌症(例如子宮平滑肌肉瘤或***癌)、脊髓增生性病症(例如真性紅血球增多症、原發性血小板增多症及脊髓纖維化)、白血病(例如急性骨髓白血病、急性及慢性淋巴母細胞白血病)、多發性骨髓瘤、牛皮癬、再狹窄、硬皮病或纖維化。特定言之，該術語係指癌症、白血病、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
如本文中所用，術語『癌症』係指皮膚中或身體器官(例如(但不限於)***、***、肺、腎、胰腺、胃或腸)中細胞之惡性或良性生長。癌症傾向於浸潤至相鄰組織中且擴散(轉移)至遠端器官，例如骨骼、肝、肺或腦。如本文中所用，術語癌症包括轉移性腫瘤細胞類型，諸如(但不限於)黑素瘤、淋巴瘤、白血病、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及肥大細胞瘤；及組織癌症類型，諸如(但不限於)結腸直腸癌、前 列腺癌、小細胞肺癌及非小細胞肺癌、乳癌、胰腺癌、膀胱癌、腎癌、胃癌、神經膠母細胞瘤、原發性肝癌、卵巢癌、***癌及子宮平滑肌肉瘤。
如本文中所用，術語『白血病』係指血液及生血器官之贅生性疾病。該等疾病可引起骨髓及免疫系統功能失常，從而使得宿主特別易於感染及出血。特定言之，術語白血病係指急性骨髓白血病(AML)，以及急性淋巴母細胞白血病(ALL)及慢性淋巴母細胞白血病(CLL)。
如本文中所用，術語『移植排斥反應』係指例如胰島、幹細胞、骨髓、皮膚、肌肉、角膜組織、神經元組織、心臟、肺、聯合心肺、腎、肝、腸、胰腺、氣管或食管之細胞、組織或實體器官同種異體移植物或異種移植物的急性或慢性排斥反應，或者移植物抗宿主疾病。
如本文中所用，術語『涉及軟骨代謝減弱之疾病』包括諸如以下病況：骨關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年類風濕性關節炎、痛風性關節炎、敗血性或感染性關節炎、反應性關節炎、反射***感神經萎縮症、反射***感神經營養不良症、蒂策氏症候群(Tietze syndrome)或肋軟骨炎、肌肉纖維疼痛、骨軟骨炎、神經性或神經病性關節炎、關節病、關節炎之變形性形式如地方性變形性骨關節炎、姆塞萊尼氏病(Mseleni disease)及杭迪度氏病(Handigodu disease)；由肌肉纖維疼痛引起的退化、全身性紅斑狼瘡、硬皮病及僵直性脊椎炎。
如本文中所用，術語『先天性軟骨畸形』包括諸如以下病況：遺傳性軟骨溶解、軟骨營養不良及假性軟骨營養不良，特別是(但不限於)小耳症、無耳、幹骺端軟骨營養不良及相關病症。
如本文中所用，術語『與IL6分泌過多有關之疾病』包括諸如以 下病況：卡斯爾曼氏病、多發性骨髓瘤、牛皮癬、卡堡氏肉瘤及/或系膜增生性腎小球腎炎。
如本文中所用，術語『與干擾素分泌過多有關之疾病』包括諸如以下病況：全身性及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬及/或類風濕性關節炎。
『本發明化合物』及等效之表述意欲包含如本文所述之式之化合物，該表述包括醫藥學上可接受之鹽，及溶劑合物(例如水合物)及醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物(在上下文容許之情況下)。類似地，提及中間物(不管是否主張其本身)在上下文容許之情況下意欲包含其鹽及溶劑合物。
當本文中提及範圍(例如(但不限於)C1-8烷基)時，對於一個範圍之引述應視為對該範圍中每一成員之陳述。
本發明化合物之其他衍生物中的酸及酸衍生物形式均具有活性，但酸敏感性形式常常提供在哺乳動物生物體中之溶解性、組織相容性或延遲釋放之優勢(參看，Bundgard,H.,Design of Prodrugs，第7-9頁，第21-24頁，Elsevier,Amsterdam 1985)。前藥包括習此相關技藝之人士熟知之酸衍生物，諸如由母體酸與適合的醇反應所製備的酯，或由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應所製備的醯胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自側接於本發明化合物上之酸性基團的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為特別有用之前藥。在一些情況下，合意地製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特定言之，該等前藥為本發明化合物之C1-8烷基酯、C2-8烯基酯、C6-10視情況取代之芳基酯，及(C6-10芳基)-(C1-4烷基)酯。
如本文中所用，術語『同位素變體』係指在構成化合物之一或多個原子處含有非天然比例之同位素的該化合物。舉例而言，化合物之『同位素變體』可含有一或多個非放射性同位素，諸如氘(2H或 D)、碳-13(13C)、氮-15(15N)或其類似物。應瞭解，在進行此類同位素取代之化合物中，以下原子(若存在的話)可變化，由此例如任何氫可為2H/D，任何碳可為13C，或任何氮可為15N，且該等原子之存在及位置可在此項技術之技能範圍內確定。同樣，在例如所得到的化合物可用於藥物及/或基質組織分佈研究之情形中，本發明可包括用放射性同位素製備同位素變體。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)由於易於併入性及現成偵測手段而特別適用於此目的。另外，可製備經正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代之化合物，且其將適用於正電子發射斷層成像(PET)研究中，用於檢查受質受體佔有率。
本文提供之化合物之所有同位素變體無論為放射性抑或非放射性的，均意欲涵蓋在本發明之範疇內。
亦應瞭解，具有相同分子式但原子鍵接之性質或順序或者原子空間排列不同的化合物稱為『異構體』。原子空間排列不同之異構體稱為『立體異構體』。
不互為鏡像之立體異構體稱為『非對映異構體』，且彼此為不重疊鏡像之立體異構體稱為『對映異構體』。當一種化合物具有一個不對稱中心，例如其鍵接至四個不同基團時，可能為一對對映異構體。對映異構體可以其不對稱中心之絕對組態為特徵，且藉由Cahn及Prelog之R-及S-定序規則描述，或藉由分子旋轉偏光平面之方式描述且指定為右旋性或左旋性的(亦即，分別為(+)或(-)-異構體)。對掌性化合物可以個別對映異構體或以其混合物形式存在。含有相等比例之對映異構體的混合物稱為『外消旋混合物』。
『互變異構體』係指呈可互換形式之特定化合物結構且氫原子及電子之位移變化的化合物。因此，兩種結構可經由π電子及原子(通常為H)之移動而平衡。舉例而言，烯醇與酮為互變異構體，因為 其藉由用酸或鹼處理而迅速相互轉變。互變異構現象之另一實例為苯基硝基甲烷之酸-及硝基-形式，同樣為藉由用酸或鹼處理而形成。
互變異構形式可與所關注化合物之最佳化學反應性及生物活性之獲得相關。
本發明化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，該等化合物可製備為個別(R)-或(S)-立體異構體或其混合物形式。
除非另作指示，否則說明書及申請專利範圍中特定化合物之描述或命名意欲包括個別對映異構體及其外消旋或其他混合物。此項技術中熟知用於測定立體化學性及分離立體異構體之方法。
應理解，本發明化合物可經代謝而產生生物活性代謝物。
化合物
本發明係基於鑑別出本發明化合物為JAK之抑制劑，且其可用於治療過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形，及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病。本發明亦提供用於製備本發明化合物之方法、包含本發明化合物之醫藥組合物，及藉由投與本發明化合物來治療以下疾病之方法：過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形，及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病。在一個特定實施例中，本發明化合物為JAK1及JAK2之抑制劑。
因此，在本發明之第一態樣中，揭示具有式I之本發明化合物：
其中 R1為Me、Et或環丙基，其各自視情況經一或多個鹵基取代；L1為-NR2-、-O-或-CH2-；Cy為苯基，或5-9員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；R2為- C1-4烷基，視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：￮ C3-7環烷基，￮ 鹵基，￮ CN，￮ NR15aR15b(其中R15a及R15b各自獨立地選自C1-4烷基)，￮ 4-6員雜環烷基，含有1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子，及￮ C1-4烷氧基，或- C3-7環烷基；R3為- H，- 鹵基，- 環丙基，- C1-4烷基，視情況經一或多個鹵基取代，或- C1-4烷氧基，視情況經一或多個鹵基取代；R4為H或鹵基；L2- 不存在，或為- -W-，- -C1-2伸烷基-(其中該伸烷基視情況經一個CN取代)，- -C1-2伸烷基-W-(其中該伸烷基視情況經一個CN取代)，或 - -CH=CH-；W為-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR6-、-NR6C(=O)-、-NR6C(=O)O-、-NR6C(=O)NH-、-S-、-SO2-、-SO2NR6-、-NR6SO2-、-NHSO2NR6-、-O-或NR6；R5為：- H，- CN，- C1-6烷基，視情況經一或多個獨立選擇之R7基團取代，- C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- 4-7員雜環烯基，包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- C6-10芳基，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代，- 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代；R6為H，或C1-4烷基，該烷基視情況經CN、C1-2烷氧基或C3-6環烷基取代；R7為- OH，- CN，- 鹵基，- C1-4烷氧基，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及側氧基之基團取代，- NR8aR8b， - 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代，- 苯基，視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基之基團取代，- C3-7環烷基，- -C(=O)NR9aR9b，或- -OSO2C1-4烷基(該烷基視情況經一或多個鹵基取代)，或- -NR9cSO2C1-4烷基(該烷基視情況經一或多個鹵基取代)；R8a及R8b各自獨立地選自H及C1-4烷基；R9a、R9b及R9c各自獨立地選自H及C1-4烷基；R10各自獨立地選自側氧基或R11；R11各自為鹵基、-CN或L3-R12；L3不存在或為-C(=O)-、-C(=O)O-、-O-、SO2-、-C(=O)NR13a、-NR13bC(=O)或NR13c；R12各自為- H，- C1-4烷基，視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代￮ 鹵基，￮ OH，￮ CN，￮ C1-4烷氧基，￮ NHC(=O)O-C1-4烷基，￮ -C(=O)NR14aR14b，￮ -NR14cR14d，￮ -C(=O)C1-4烷基，￮ -C(=O)O-C1-4烷基， ￮ 苯基，視情況經鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，及￮ 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個C1-4烷基取代；- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、側氧基及CN取代，- 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代，或- C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立選擇之OH、鹵基、C1-4烷基及CN取代；且R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基；其限制條件為，當Cy為C6芳基或6員雜芳基時，R3、R4及-L2-R5不同時皆為H。
因此，在本發明之另一態樣中，揭示具有式I之本發明化合物：
其中R1為Me、Et或環丙基，其各自視情況經一或多個鹵基取代；L1為-NR2-、-O-或-CH2-；Cy為苯基，或5-9員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子；R2為- C1-2烷基，視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：￮ C3-7環烷基，及 ￮ 鹵基，或- C3-7環烷基；R3為- H，- 鹵基，- 環丙基，- C1-4烷基，視情況經一或多個鹵基取代，或- C1-4烷氧基，視情況經一或多個鹵基取代；R4為H或鹵基；L2- 不存在，或為- -W-，- -C1-2伸烷基，或- -C1-2伸烷基-W-；W為-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR6-、-NR6C(=O)-、-NR6C(=O)O-、-NR6C(=O)NH-、-S-、-SO2-、-SO2NR6-、-NR6SO2-、-O-或NR6；R5為：- H，- CN，- C1-6烷基，視情況經一或多個獨立選擇之R7基團取代，- C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- 4-7員雜環烯基，包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代， - C6-10芳基，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代，- 5-6員雜芳基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代；R6是H或C1-4烷基；R7為- OH，- CN，- 鹵基，- C1-4烷氧基，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及側氧基之基團取代，- NR8aR8b，- 5-6員雜芳基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代，- 苯基，視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基之基團取代，- C3-7環烷基，或- -C(=O)NR9aR9b，R8a及R8b各自獨立地選自H及C1-4烷基；R9a及R9b各自獨立地選自H及C1-4烷基；R10各自獨立地選自側氧基或R11；R11各自為鹵基、-CN或L3-R12；L3不存在或為-C(=O)-、-C(=O)O-、-O-、SO2-、-C(=O)NR13a、-NR13bC(=O)或NR13c；R12各自為- H， - C1-4烷基，視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代￮ 鹵基，￮ OH，￮ CN，￮ C1-4烷氧基，￮ NHC(=O)O-C1-4烷基，￮ -C(=O)NR14aR14b，￮ -NR14cR14d，￮ -C(=O)C1-4烷基，￮ -C(=O)O-C1-4烷基，￮ 苯基，視情況經鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，及￮ 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個C1-4烷基取代；- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、側氧基及CN取代，- 5-6員雜芳基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代，或- C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立選擇之OH、鹵基、C1-4烷基及CN取代；且R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基；其限制條件為，當Cy為C6芳基或6員雜芳基時，R3、R4及-L2-R5不同時皆為H。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R1為Me。在另一實施例中，R1為Et。在又一實施例中，R1為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R1為Me、Et或 環丙基，其各自經一或多個鹵基取代。在一個特定實施例中，R1為Me或Et，其各自經一或多個鹵基取代。在一個更特定的實施例中，R1為Me或Et，其各自經一或多個F或Cl取代。在一個最特定的實施例中，R1為-CF3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Cy為5-9員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在另一實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Cy為5-9員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一個特定實施例中，Cy為吡唑基、吡咯基、咪唑基、***基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁唑基、吲哚基或吲唑基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Cy為5-9員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；-L2不存在；且R5為H或C1-6烷基(視情況經一或多個獨立地選自CN及苯基(視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷氧基取代)之基團取代)。在另一實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Cy為5-9員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子；-L2不存在；且R5為H或C1-6烷基(視情況經一或多個獨立地選自CN及苯基(視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷氧基取代)之基團取代)。在一個特定實施例中，Cy為吡唑基、吡咯基、咪唑基、***基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基或吲唑基；-L2不存在；R5為H或C1-6烷基(視情況經一或多個獨立地選自CN及苯基(視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷氧基取代)之基團取代)。在另一特定實施例中，Cy為5-9員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；-L2不存在；R5為H、Me、Et、n-Pr或i-Pr，其各自視情況經一或多個獨立地選自CN及苯基(視情況經一或 多個獨立選擇之C1-4烷氧基取代)之基團取代。在又一特定實施例中，Cy為5-9員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子；-L2不存在；R5為H、Me、Et、n-Pr或i-Pr，其各自視情況經一或多個獨立地選自CN及苯基(視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷氧基取代)之基團取代。在一個更特定的實施例中，Cy為吡唑基、吡咯基、咪唑基、***基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基或吲唑基；-L2不存在；R5為H、Me、Et、n-Pr或i-Pr(其各自視情況經一或多個獨立地選自CN及苯基(視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷氧基取代)之基團取代)。在另一特定實施例中，Cy為苯并噁唑基、苯并呋喃基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基；L2不存在；R5為H或Me。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Cy為：
其中R3如以上任何實施例中所述；L2不存在；且R5為H或C1-6烷基。在一個特定實施例中，L2不存在，且R5為H。在另一特定實施例中，L2不存在，且R5為C1-6烷基。在一個更特定的實施例中，L2不存在，且R5為Me或Et。在另一特定實施例中，L2不存在，且R5為Me。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Cy為：
其中R3如以上任何實施例中所述；L2不存在；且R5為H或C1-6烷基(視情況經一或多個獨立地CN及苯基(視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷氧基取代)取代)。在一個特定實施例中，L2不存在，且R5為H。 在另一特定實施例中，L2不存在，且R5為C1-6烷基。在另一特定實施例中，L2不存在，且R5為Me、Et、n-Pr，其各自視情況經一或多個獨立選擇之CN及苯基(視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷氧基取代)取代。在一個更特定的實施例中，L2不存在，且R5為H、Me、Et、n-Pr、-CH2-CH2CN、-CH2-(苯基)或-CH2-(4-OMe-苯基)。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Cy為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在又一實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Cy為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一個特定實施例中，Cy為吡唑基、吡咯基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、***基、四唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑基或噁二唑基。在另一特定實施例中，Cy為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或吡唑基。在一個更特定的實施例中，Cy為吡啶基。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I，其中Cy為苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中R4為H或鹵基。在一個特定實施例中，R4為F或Cl。在另一特定實施例中，R4為H。
在一個實施例中，根據式I之本發明化合物係根據式IIa或IIb：
其中R1、L1、R3、L2及R5如以上任何實施例中所述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IIa或IIb，其中R1為Me、Et或環丙基。在一個特定實施例中，R1為Me或Et。在一個更特定的實施例中，R1為Me。
在一個實施例中，根據式I之本發明化合物係根據式IIIa或IIIb：
其中L1、R3、L2及R5如以上任何實施例中所述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L1為-CH2-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L1為O。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L1為-NR2，且R2如以上任何實施例中所述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L1為NR2，其中R2為C1-4烷基。在一個特定實施例中，R2為Me、Et或iPr。在一個更特定的實施例中，R2為Me。在另一更特定的實施例中，R2為Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L1為NR2，其中R2為C1-2烷基。在一個特定實施例中，R2為Me或Et。在一個更特定的實施例中，R2為Me。在另一更特定的實施例中，R2為Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L1為NR2，其中R2為C1-4烷基，該烷基經一或多個獨立地選自C3-7環烷基、鹵基、CN及C1-4烷氧基之基團取代。在一個特定實施例中，R2為Me、Et或n-Pr，其各自經一或多個獨立地選自C3-7環烷基、鹵基、CN及C1-4烷氧基之基團取代。在一個更特定的實施例中，R2為Me、Et或n-Pr，其各自經一個選自C3-7環烷基、鹵基、CN及C1-4烷氧基之基團 取代。在另一特定實施例中，R2為C1-4烷基，該烷基經一或多個獨立地選自環丙基、F、CN及OMe之基團取代。在一個更特定的實施例中，R2為經環丙基取代之C1-4烷基。在另一更特定的實施例中，R2為Me、Et或n-Pr，其各自經環丙基取代。在一個最特定的實施例中，R2為-CH2-cPr。在另一更特定的實施例中，R2為Me、Et或iPr，其各自經一個CN或OMe取代。在另一最特定的實施例中，R2為-CH2-CH2-CN或-CH2-CH2-OMe。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L1為NR2，其中R2為C1-2烷基，該烷基經一或多個獨立地選自C3-7環烷基及鹵基之基團取代。在一個特定實施例中，R2為Me或Et，其各自經一或多個獨立地選自C3-7環烷基及鹵基之基團取代。在一個更特定的實施例中，R2為Me或Et，其各自經一個選自C3-7環烷基及鹵基之基團取代。在另一特定實施例中，R2為C1-2烷基，該烷基經一或多個獨立地選自環丙基及F之基團取代。在一個更特定的實施例中，R2為經環丙基取代之C1-2烷基。在另一更特定的實施例中，R2為Me或Et，其各自經環丙基取代。在一個最特定的實施例中，R2為-CH2-cPr。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L1為NR2，其中R2為C1-4烷基，該烷基經一個含有1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員雜環烷基取代。在一個特定實施例中，R2為Me、Et或n-Pr，其各自經一個含有1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-6員雜環烷基取代。在另一特定實施例中，R2為C1-4烷基，該烷基經一個吡咯基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代。在另一更特定的實施例中，R2為Me、Et或n-Pr，其各自經吡咯基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代。在另一最特定的實施例中，R2為-CH2-CH2-吡咯基、-CH2-CH2-哌啶基、-CH2-CH2-哌嗪基或-CH2-CH2-嗎啉基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中 L1為NR2，其中R2為經一個-NR15aR15b取代之C1-4烷基，其中R15a及R15b各自獨立地選自C1-4烷基。在一個特定實施例中，R2為Me、Et或n-Pr，其各自經一個NR15aR15b取代，其中R15a及R15b各自獨立地選自C1-4烷基。在另一特定實施例中，R2為經一個NR15aR15b取代之C1-4烷基，其中R15a及R15b各自獨立地選自Me、Et或n-Pr。在另一更特定的實施例中，R2為Me、Et或n-Pr，其各自經-NMe2、-NEt2或-NMeEt取代。在另一最特定的實施例中，R2為-CH2-CH2-NMe2、-CH2-CH2-NEt2或-CH2-CH2-NMeEt。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L1為NR2，其中R2為C3-7環烷基。在一個特定實施例中，R2為環丙基、環丁基、環戊基。在一個更特定的實施例中，R2為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中R3為H。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中R3為鹵基。在一個特定實施例中，R3為F或Cl。在更特定的實施例中，R3為Cl。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中R3為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中R3為C1-4烷基。在一個特定實施例中，R3為Me、Et或n-Pr。在更特定的實施例中，R3為Me或Et。在一個最特定的實施例中，R3為Et。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中R3為經鹵基取代之C1-4烷基。在一個特定實施例中，R3為-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2或-CH2-CF3。在更特定的實施例中，R3為-CF3或-CH2-CF3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中 R3為C1-4烷氧基。在一個特定實施例中，R3為-OMe、-OEt或-On-Pr。在更特定的實施例中，R3為-OMe或-OEt。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中R3為經鹵基取代之C1-4烷氧基。在一個特定實施例中，R3為-OCHF2、-OCF3或-OCH2-CHF2。在更特定的實施例中，R3為-OCHF2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L2不存在。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L2為C1-2伸烷基。在一個特定實施例中，L2為-CH2-或-CH(CH3)-。在一個更特定的實施例中，L2為-CH2-。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L2為經一個CN取代之C1-2伸烷基。在一個特定實施例中，L2為-CH(CN)-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L2為-W-。在一個特定實施例中，-W-為-O-。在另一特定實施例中，-W-為-C(=O)-。在另一特定實施例中，-W-為-C(=O)O-。在另一特定實施例中，-W-為-S-。在另一特定實施例中，-W-為-SO2。在一個最特定的實施例中，-W-為-C(=O)-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L2為-C1-2伸烷基-W-。在一個特定實施例中，L2為-CH2-W-、-CH2-CH2-W-或-CH(CH3)-W-，且W如先前所述。在另一特定實施例中，L2為-C1-2伸烷基-O-、-C1-2伸烷基-C(=O)-、-C1-2伸烷基-C(=O)O-或-C1-2伸烷基-SO2-。在一個更特定的實施例中，L2為-CH2-O-、-CH2-C(=O)-、-CH2-C(=O)O-、-CH2-SO2-、-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-C(=O)-、-CH2-CH2-C(=O)O-或-CH2-CH2-SO2-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中 L2為-C1-2伸烷基-W-。在一個特定實施例中，L2為-CH2-W-、-CH2-CH2-W-或-CH(CH3)-W-，且W如先前所述。在另一特定實施例中，L2為-C1-2伸烷基-C(=O)NR6-、-C1-2伸烷基-NHSO2NR6-、-C1-2伸烷基-NR6C(=O)-或-C1-2伸烷基-NR6SO2-，其中R6如先前所述。在另一特定實施例中，L2為-C1-2伸烷基-C(=O)NR6-、-C1-2伸烷基-NHSO2NR6-、-C1-2伸烷基-NR6C(=O)-或-C1-2伸烷基-NR6SO2-，其中R6為H、-CH3或-CH2-CH3。在一個更特定的實施例中，L2為-CH2-C(=O)NR6-、-CH2-NHSO2NR6-、-CH2-NR6C(=O)-或-CH2-NR6SO2-、-CH2-CH2-C(=O)NR6-、-CH2-CH2-NHSO2NR6-、-CH2-CH2-NR6C(=O)-或-CH2-CH2-NR6SO2-，其中R6如先前所述。在另一更特定的實施例中，L2為-CH2-C(=O)NR6-、-CH2-NHSO2NR6-、-CH2-NR6C(=O)-或-CH2-NR6SO2-、-CH2-CH2-C(=O)NR6-、-CH2-CH2-NHSO2NR6-、-CH2-CH2-NR6C(=O)-或-CH2-CH2-NR6SO2-，其中R6為H、-CH3或-CH2-CH3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L2為-W-。在一個特定實施例中，-W-為C(=O)NR6-、-NR6C(=O)-、-SO2NR6-、-NR6SO2-或NR6，其中R6為H或C1-4烷基，該烷基視情況經CN、C1-2烷氧基或C3-6環烷基取代。在一個特定實施例中，R6為H。在另一特定實施例中，R6為Me、Et、n-Pr、i-Pr、-CH2-CN、-CH2-OMe、-CH2-cPr或-CH2-CH2-CN。在一個更特定的實施例中，R6為Me、-CH2-CN或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L2為-W-。在一個特定實施例中，-W-為C(=O)NR6-、-NR6C(=O)-、-SO2NR6-、-NR6SO2-或NR6，其中R6為H或C1-4烷基，該烷基視情況經CN取代。在一個特定實施例中，R6為H。在另一特定實施例中，R6為Me、Et、n-Pr、i-Pr、-CH2-CN或-CH2-CH2-CN。在一個更特定的實施例中，R6為Me、-CH2-CN或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L2為-W-。在一個特定實施例中，-W-為C(=O)NR6-、-NR6C(=O)-、-SO2NR6-、-NR6SO2-或NR6，其中R6為H或C1-4烷基。在一個特定實施例中，R6為H。在另一特定實施例中，R6為Me、Et、n-Pr或i-Pr。在一個更特定的實施例中，R6為Me或Et。在一個更特定的實施例中，本發明化合物係根據式I至IIIb中任一者，其中L2為-C(=O)NR6-，其中R6為H或C1-4烷基。在一個特定實施例中，R6為H。在另一特定實施例中，R6為Me、Et、n-Pr或i-Pr。在一個更特定的實施例中，R6為Me或Et。
在一個實施例中，根據式I之本發明化合物係根據式IVa至IVf中任一者：
其中R2、R3、R6及R5如以上任何實施例中所述。
在一個實施例中，根據式I之本發明化合物係根據式IVg至IVl中任一者：
其中R2、R3、R6及R5如以上任何實施例中所述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其中R2為C1-2烷基。在一個特定實施例中，R2為Me或Et。在一個更特定的實施例中，R2為Me。在另一更特定的實施例中，R2為Et。在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其中R2為C1-2烷基，該烷基經一或多個獨立地選自C3-7環烷基及鹵基之基團取代。在一個特定實施例中，R2為Me或Et，其各自經一或多個獨立地選自C3-7環烷基及鹵基之基團取代。在一個更特定的實施例中，R2為Me或Et，其各自經一個選自C3-7環烷基及鹵基之基團取代。在另一特定實施例中，R2為C1-2烷基，該烷基經一或多個獨立地選自環丙基及F之基團取代。在一個更特定的實施例中，R2為經環丙基取代之C1-2烷基。在另一更特定的實施例中，R2為Me或Et，其各自經環丙基取代。在一個最特定的實施例中，R2為-CH2-cPr。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其中R2為C3-7烷基。在一個特定實施例中，R2為環丙基、環丁基或環戊基。在一個更特定的實施例中，R2為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其中R3為H。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其 中R3為鹵基。在一個特定實施例中，R3為F或Cl。在更特定的實施例中，R3為Cl。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其中R3為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其中R3為C1-4烷基。在一個特定實施例中，R3為Me、Et或n-Pr。在更特定的實施例中，R3為Me或Et。在一個最特定的實施例中，R3為Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其中R3為經一或多個鹵基取代之C1-4烷基。在一個特定實施例中，R3為-CHF2、-CF3、-CH2-CHF2或-CH2-CF3。在更特定的實施例中，R3為-CF3或-CH2-CF3。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其中R3為C1-4烷氧基。在一個特定實施例中，R3為-OMe、-OEt或-On-Pr。在更特定的實施例中，R3為-OMe或-OEt。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其中R3為經一或多個鹵基取代之C1-4烷氧基。在一個特定實施例中，R3為-OCHF2、-OCF3或-OCH2-CHF2。在更特定的實施例中，R3為-OCHF2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVa至IVl中任一者，其中R6為H或C1-4烷基。在一個特定實施例中，R6為H。在一個特定實施例中，R6為Me、Et、n-Pr或i-Pr。在一個更特定的實施例中，R6為Me或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為H。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式IVe，其中R5為CN。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中 R5為C1-6烷基。在一個特定實施例中，R5為Me、Et、n-Pr、i-Pr或t-Bu。在一個特定實施例中，R5為Me、Et或n-Pr。在一個更特定的實施例中，R5為Me或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代。在另一實施例中，R5為經一個R7基團取代之C1-6烷基。在一個特定實施例中，R5為Me、Et或n-Pr，其各自經一或多個獨立選擇之R7基團取代。在另一特定實施例中，R5為Me、Et或n-Pr，其各自經一個R7基團取代。在一個最特定的實施例中，R5為Me或Et，其各自經一個R7基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代且R7為OH、鹵基或CN。在一個特定實施例中，R7為OH、F、Cl或CN。在一個更特定的實施例中，R7為OH。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代且R7為C1-4烷氧基。在一個特定實施例中，R7為-OMe、-OEt、-On-Pr、-Oi-Pr或-Ot-Bu。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代，且R7為包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基。在一個特定實施例中，R7為吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫嗎啉。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代，且R7為包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一或多個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及側氧基之基團取代的4-7員雜環烷基。在一個特定實施例中，R7為經一個選自鹵基、C1-4烷基及側氧基之基團取代的4-7員雜 環烷基。在一個更特定的實施例中，R7為經一或多個獨立地選自側氧基、Me、Et、i-Pr、t-Bu、F及Cl之基團取代的4-7員雜環烷基。在另一更特定的實施例中，R7為經一個選自側氧基、Me、Et、i-Pr、t-Bu、F及Cl之基團取代的4-7員雜環烷基。在一個最特定的實施例中，R7為吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫嗎啉，其各自經一或多個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及側氧基之基團取代。在另一最特定的實施例中，R7為吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫嗎啉，其各自經一個選自鹵基、C1-4烷基及側氧基之基團取代。在另一最特定的實施例中，R7為吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫嗎啉，其各自經一或多個獨立地選自側氧基、Me、Et、i-Pr、t-Bu、F及Cl之基團取代。在甚至另一最特定的實施例中，R7為吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫嗎啉，其各自經一個選自側氧基、Me、Et、i-Pr、t-Bu、F及Cl之基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代且R7為-NR8aR8b，其中R8a及R8b各自獨立地選自H及C1-4烷基。在一個特定實施例中，R8a及R8b各自獨立地選自H、Me及Et。在另一特定實施例中，R8a為H且R8b為H或C1-4烷基。在又一特定實施例中，R8a為H或C1-4烷基且R8b為H。在一個更特定的實施例中，R8a為H且R8b為H、Me或Et。在另一更特定的實施例中，R8a為H、Me或Et且R8b為H。在一個最特定的實施例中，R8a及R8b均為H。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代，且R7為包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基。在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代，且R7為包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的5-6員雜芳基。在一個特定實施例中，R7為 吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。在一個更特定的實施例中，R7為咪唑基或噁唑基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代，且R7為包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代的5-6員雜芳基。在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代，且R7為包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代的5-6員雜芳基。在另一實施例中，R7為包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一個或兩個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代之5-6員雜芳基。在另一實施例中，R7為包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一個或兩個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代之5-6員雜芳基。在一個特定實施例中，R7為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代。在另一特定實施例中，R7為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一個或兩個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代。在一個更特定的實施例中，R7為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一或多個獨立選擇之Me、Et、CN、F、OMe及OEt取代。在另一更特定的實施例中，R7為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁 唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一個或兩個獨立選擇之Me、Et、CN、F、OMe及OEt取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代且R7為苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代，且R7為經一或多個獨立地選自C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基之基團取代的苯基。在一個特定實施例中，R7為經一個C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代的苯基。在一個更特定的實施例中，R7為經一或多個獨立選擇之Me、Et、CN、F、OMe及OEt取代的苯基。在一個最特定的實施例中，R7為經一個Me、Et、CN、F、OMe或OEt取代的苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代且R7為C3-7環烷基。在一個特定實施例中，R7為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代且R7為-C(=O)NR9aR9b，其中R9a及R9b各自獨立地選自H及C1-4烷基。在一個特定實施例中，R9a及R9b各自獨立地選自H、Me及Et。在另一特定實施例中，R9a為H且R9b為H或C1-4烷基。在又一特定實施例中，R9a為H或C1-4烷基且R9b為H。在一個更特定的實施例中，R9a為H且R9b為H、Me或Et。在另一更特定的實施例中，R9a為H、Me或Et且R9b為H。在一個最特定的實施例中，R9a及R9b均為H。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代且R7為視情況經一或多個鹵基取代之-OSO2C1-4烷基。在一個特定實施例中，R7 為-OSO2-CH3、-OSO2-CF3、-OSO2-CH2-CH3或-OSO2-CH(CH3)2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代且R7為-NR9cSO2C1-4烷基，該烷基視情況經一或多個鹵基取代，其中R9c係選自H及C1-4烷基。在一個特定實施例中，R9c係選自H、Me及Et。在另一特定實施例中，R7為-NR9cSO2-CH3、-NR9cSO2-CF3、-NR9cSO2-CH2-CH3或-NR9cSO2-CH(CH3)2，其中R9c係選自H及C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R9c係選自H、Me及Et。在一個更特定的實施例中，R7為-NHSO2-CH3、-NHSO2-CF3、-NHSO2-CH2-CH3或-NHSO2-CH(CH3)2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C1-6烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之R7基團取代，且R7各自選自-OH、-CN、F、-OMe、-OEt、四氫呋喃基、N-吡咯啶基、-N-甲基哌啶-2-基、-NMe2、4-氰基-吡啶-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、2,5-二甲基-異噁唑基、苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、環丙基及-C(=O)NMe2。在一個實施例中，R5為經一個R7基團取代之C1-4烷基，且R7係選自-OH、-CN、F、-OMe、-OEt、四氫呋喃基、N-吡咯啶基、-N-甲基哌啶-2-基、-NMe2、4-氰基-吡啶-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、2,5-二甲基-異噁唑基、苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、環丙基或-C(=O)NMe2。在一個更特定的實施例中，R5為Me、Et或n-Pr，其各自經一或多個獨立選擇之R7基團取代，且R7各自為-OH、-CN、F、-OMe、-OEt、四氫呋喃基、N-吡咯啶基、-N-甲基哌啶-2-基、-NMe2、4-氰基-吡啶-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、2,5-二甲基-異噁唑基、苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、環丙基及-C(=O)NMe2。在一個最特定的實施例中，R5為Me、Et或n-Pr，其各自經一個R7基團取代，且R7為OH、-CN、F、-OMe、-OEt、四氫呋喃基、N-吡咯啶基、-N- 甲基哌啶-2-基、-NMe2、4-氰基-吡啶-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、2,5-二甲基-異噁唑基、苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、環丙基或-C(=O)NMe2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C3-7環烷基。在一個特定實施例中，R5為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一個更特定的實施例中，R5為環丙基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C3-7環烷基，該環烷基經一或多個獨立選擇之R10基團取代。在一個特定實施例中，R5為經一個R10基團取代之C3-7環烷基。在一個更特定的實施例中，R5為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自經一或多個獨立選擇之R10基團取代。在另一更特定的實施例中，R5為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自經一個R10基團取代。在又一特定實施例中，R5為經一個R7基團取代之環丙基。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一個特定實施例中，R5為吡咯啶、哌啶、哌嗪、嗎啉或硫嗎啉。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一或多個獨立選擇之R10基團取代。在一個特定實施例中，R5為經一個R10基團取代之4-7員雜環烷基。在另一實施例中，R5為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自經一或多個獨立選擇之R10基團取代。在另一實施例中，R5為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自經一個R10基團取代。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVf中任一者，其中R5為4-7員雜環烯基，該雜環烯基包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一個特定實施例中，R5為二氫哌喃基或四氫吡啶基。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為4-7員雜環烯基，該雜環烯基包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，經一或多個獨立選擇之R10基團取代。在一個特定實施例中，R5為經一個R10基團取代之4-7員雜環烯基。在另一實施例中，R5為二氫哌喃基或四氫吡啶基，其各自經一或多個獨立選擇之R10基團取代。在另一實施例中，R5為二氫哌喃基或二氫吡啶基，其各自經一個R10基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C6-10芳基。在一個特定實施例中，R5為苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為C6-10芳基，該芳基經一或多個獨立選擇之R11基團取代。在一個特定實施例中，R5為經一個R11基團取代之C6-10芳基。在一個更特定的實施例中，R5為經一或多個獨立選擇之R11基團取代的苯基。在另一更特定的實施例中，R5為經一個R11基團取代之苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一個特定實施例中，R5為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中 R5為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一或多個獨立選擇之R11基團取代。在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一或多個獨立選擇之R11基團取代。在一個特定實施例中，R5為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一個R11基團取代。在另一特定實施例中，R5為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一個R11基團取代。在一個更特定的實施例中，R5為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一或多個獨立選擇之R11基團取代。在另一更特定的實施例中，R5為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一個R11基團取代。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，R5為C3-7環烷基、包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基或包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烯基，其各自經一個R10基團取代，且R10為側氧基。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，R5為C3-7環烷基、包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基或包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烯基，其各自經一或多個獨立選擇之R10基團取代，R10為R11，且R11各自為鹵基或CN。在一個特定實施例中，R5為C3-7環烷基、包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基或包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烯基，其各自經一個R10基團取代，R10為R11，且R11為鹵基或CN。在一個更特 定的實施例中，R11為CN、F或Cl。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，R5為C6-10芳基，或包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員雜芳基，其各自經一或多個獨立選擇之R11基團取代且R11各自為鹵基或CN。在一個特定實施例中，R5為C6-10芳基，或包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子之5-6員雜芳基，其各自經一個R11基團取代且R11為鹵基或CN。在一個更特定的實施例中，R11為CN、F或Cl。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，R5為C3-7環烷基、包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基或包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烯基，其各自經一或多個獨立選擇之R10基團取代，R10為R11，R11為-L3-R12，其中-L3-及R12如上文所述。在另一特定實施例中，R5為C3-7環烷基、包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烷基或包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子的4-7員雜環烯基，其各自經一個R10基團取代，R10為R11，R11為-L3-R12，其中-L3-及R12如上文所述。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V：
其中Cy2係選自- C3-7環烷基，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，- 4-7員雜環烯基，包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O 及S之雜原子，- C6-10芳基，及- 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；L3及R12如上文所述。
在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V：
其中Cy2係選自- C3-7環烷基，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，- 4-7員雜環烯基，包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，- C6-10芳基，及- 5-6員雜芳基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子；L3及R12如上文所述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且Cy2為C3-7環烷基。在一個特定實施例中，Cy2為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且Cy2為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一個特定實施例中，Cy2為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。在一個更特定的實施例中，Cy2為吡咯 啶基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。在另一更特定的實施例中，Cy2為氮雜環丁烷基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且Cy2為4-7員雜環烯基，該雜環烯基包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一個特定實施例中，Cy2為二氫哌喃基或四氫吡啶基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且Cy2為C6-10芳基。在一個特定實施例中，Cy2為苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl，其中R5係根據式V，且Cy2為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl，其中R5係根據式V，且Cy2為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子。在一個特定實施例中，Cy2為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且L3不存在。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且L3為-C(=O)-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且L3為-C(=O)O-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且L3為-O-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且L3為-SO2-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且L3為-C(=O)NR13a，其中R13a如上文所定義。在一個更特定的實施例中，R13a為H。在一個更特定的實施例中，R13a為C1-4烷基。在一個最特定的實施例中，R13a為Me或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且L3為-NR13bC(=O)，其中R13b如上文所定義。在一個更特定的實施例中，R13a為H。在一個更特定的實施例中，R13b為C1-4烷基。在一個最特定的實施例中，R13b為Me或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且L3為NR13c，其中R13c如上文所定義。在一個更特定的實施例中，R13c為H。在一個更特定的實施例中，R13c為C1-4烷基。在一個最特定的實施例中，R13c為Me或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為H。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R12為Me、Et、Pr、i-Pr或t-Bu。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為C1-4烷基，該烷基經一或多個獨立地選自鹵基、OH、CN、C1-4烷氧基、NHC(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基及-C(=O)O-C1-4烷基之基團取代。在另一實施例中，R12為C1-4烷基，該烷基經一個鹵基、OH、CN、C1-4烷氧基、NHC(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)O-C1-4烷基取代。在一個特定實施例中，R12為Me、Et、i-Pr，其各自經一或多個獨立地選自鹵基、OH、CN、C1-4烷氧基、NHC(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基及-C(=O)O-C1-4烷基之基團取代。在另一特定實施例中，R12為Me、Et、i-Pr，其各自經一個鹵 基、OH、CN、C1-4烷氧基、NHC(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)O-C1-4烷基取代。在一個更特定的實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一或多個獨立地選自F、Cl、OH、CN、OMe、OEt、-NHC(=O)OMe、-NHC(=O)OEt、-NHC(=O)Ot-Bu、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)t-Bu、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt及-C(=O)Ot-Bu之基團取代。在另一特定實施例中，R12為Me、Et、i-Pr，其各自經F、Cl、OH、CN、OMe、OEt、-NHC(=O)OMe、-NHC(=O)OEt、-NHC(=O)Ot-Bu、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)t-Bu、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt或-C(=O)Ot-Bu取代。在一個最特定的實施例中，R12為-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH-C(OH)H-CH3、-C(OH)H-CF3、-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CMe2-OH、-CMeH-OMe、-CH2-OH、-CMe2-OH、-CH2-OMe或-CH2-C(=O)t-Bu。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl，其中R5係根據式V，且R12為C1-4烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之-C(=O)NR14aR14b取代，其中R14a及R14b各自獨立地選自H及C1-4烷基。在另一實施例中，R12為經一個-C(=O)NR14aR14b取代之C1-4烷基，其中R14a及R14b各自獨立地選自H及C1-4烷基。在一個特定實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一或多個獨立選擇之-C(=O)NR14aR14b取代，其中R14a及R14b各自獨立地選自H及C1-4烷基。在另一特定實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一個-C(=O)NR14aR14b取代，其中R14a及R14b各自獨立地選自H或C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R14a為H且R14b為C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R14a為H且R14b為Me或Et。在另一更特定的實施例中，R14a及R14b均為H。在一個最特定的實施例中，R12為-CH2-C(=O)NH2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至Ivl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為C1-4烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之- NR14cR14d取代，其中R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基。在另一實施例中，R12為經一個-NR14cR14d取代之C1-4烷基，其中R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基。在一個特定實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一或多個獨立選擇之-NR14cR14d取代，其中R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基。在另一特定實施例中，R12為Me、Et、i-Pr，其經一個-NR14cR14d取代，其中R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R14c為H且R14d為C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R14c為H且R14d為Me或Et。在另一更特定的實施例中，R14c及R14d均為H。在一個最特定的實施例中，R12為-CH2-CH2-NMe2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為C1-4烷基，該烷基經一或多個苯基取代，其各自可獨立地視情況經鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。在另一實施例中，R12為經一個苯基取代之C1-4烷基，該苯基視情況經鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。在一個特定實施例中，R12為Me或Et，其各自經一個苯基取代。在另一特定實施例中，R12為Me或Et，其各自經一個苯基取代，該苯基經一或多個獨立選擇之F、Cl、Me、Et、OMe及OEt取代。在一個最特定的實施例中，R12為苯甲基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-4-氯苯基或-CH2-4-甲基苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為C1-4烷基，該烷基經一或多個4-7員雜環烷基取代，該等雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自可獨立地視情況經一或多個C1-4烷基取代。在另一實施例中，R12為C1-4烷基，該烷基經一個4-7員雜環烷基取代，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個C1-4烷基取代。在一個特定實施例中，R12為Me或Et，其各自經一個4-7員雜環烷基取 代，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個C1-4烷基取代。在另一特定實施例中，R12為Me或Et，其各自經一個氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基取代。在另一特定實施例中，R12為Me或Et，其各自經一個氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基取代，該等基團各自經一或多個Me取代。在一個更特定的實施例中，R12為-CH2-(1-甲基氧雜環丁烷-3-基)或-CH2-CH2-(N-吡咯啶基)。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基及CN之基團取代。在另一實施例中，R12為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一個C1-4烷基或CN取代。在一個特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基及CN之基團取代。在另一特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自視情況經一個C1-4烷基或CN取代。在一個更特定的實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自經一或多個獨立地選自Me、Et及CN之基團取代。在另一特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自經一個Me、Et或CN取代。在又一更特定的實施例中，R12為氧雜環丁烷基、 氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、側氧基及CN之基團取代。在另一實施例中，R12為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一個C1-4烷基、側氧基或CN取代。在一個特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、側氧基及CN之基團取代。在另一特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自視情況經一個C1-4烷基、側氧基或CN取代。在一個更特定的實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自經一或多個獨立地選自Me、Et、側氧基及CN之基團取代。在另一特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自經一個Me、Et、側氧基或CN取代。在又一更特定的實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。在一個最特定的實施例中，R12為哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁烷、經一個Me或CN取代之哌啶基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代。 在另一實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代。在又一實施例中，R12為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一個C1-4烷基取代。在又一實施例中，R12為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一個C1-4烷基取代。在一個特定實施例中，R12為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代。在另一特定實施例中，R12為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自視情況經一個C1-4烷基取代。在一個更特定的實施例中，R12為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一或多個獨立選擇之Me及Et取代。在另一特定實施例中，R12為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一個Me或Et取代。在又一更特定的實施例中，R12為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。在一個最特定的實施例中，R12為噻二唑基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I至IVl中任一者，其中R5係根據式V，且R12為C3-7環烷基，該環烷基視情況經一或多個獨立地選自OH、鹵基、C1-4烷基及CN之基團取代。在另一實施例中，R12為C3-7環烷基，其視情況經一個OH、鹵基、C1-4烷基或CN取代。在一個特定實施例中，R12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自 視情況經一或多個獨立地選自OH、鹵基、C1-4烷基及CN之基團取代。在另一特定實施例中，R12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個OH、鹵基、C1-4烷基或CN取代。在一個更特定的實施例中，R12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自經一或多個獨立選擇之OH、F、Cl、Me、Et及CN取代。在另一特定實施例中，R12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自經一個OH、F、Cl、Me、Et或CN取代。在又一更特定的實施例中，R12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI：
其中L3及R12如以上任何實施例中所述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VII：
其中L3及R12如以上任何實施例中所述。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中L3不存在。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中L3為-C(=O)-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中L3為-C(=O)O-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中L3為-O-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中L3為-SO2-。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中L3為-C(=O)NR13a，其中R13a如上文所定義。在一個更特定的實施例中，R13a為H。在一個更特定的實施例中，R13a為C1-4烷基。在一個最特定的實施例中，R13a為Me或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中L3為-NR13bC(=O)，其中R13b如上文所定義。在一個更特定的實施例中，R13a為H。在一個更特定的實施例中，R13b為C1-4烷基。在一個最特定的實施例中，R13b為Me或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中L3為NR13c，其中R13c如上文所定義。在一個更特定的實施例中，R13c為H。在一個更特定的實施例中，R13c為C1-4烷基。在一個最特定的實施例中，R13c為Me或Et。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI，其中R12為H。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R12為Me、Et、n-Pr、i-Pr或t-Bu。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為C1-4烷基，該烷基經一或多個獨立地選自鹵基、OH、CN、C1-4烷氧基、-NHC(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基及-C(=O)O-C1-4烷基之基團取代。在另一實施例中，R12為C1-4烷基，該烷基經一個鹵基、OH、CN、C1-4烷氧基、NHC(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)O-C1-4烷基取代。在一個特定實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經 一或多個獨立地選自鹵基、OH、CN、C1-4烷氧基、NHC(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基及-C(=O)O-C1-4烷基之基團取代。在另一特定實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一個鹵基、OH、CN、C1-4烷氧基、-NHC(=O)O-C1-4烷基、-C(=O)C1-4烷基或-C(=O)O-C1-4烷基取代。在一個更特定的實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一或多個獨立地選自F、Cl、OH、CN、OMe、OEt、-NHC(=O)OMe、-NHC(=O)OEt、-NHC(=O)Ot-Bu、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)t-Bu、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt及-C(=O)Ot-Bu之基團取代。在另一特定實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一個F、Cl、OH、CN、OMe、OEt、-NHC(=O)OMe、-NHC(=O)OEt、-NHC(=O)Ot-Bu、-C(=O)Me、-C(=O)Et、-C(=O)t-Bu、-C(=O)OMe、-C(=O)OEt或-C(=O)Ot-Bu取代。在一個最特定的實施例中，R12為-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH-C(OH)H-CH3、-C(OH)H-CF3、-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CMe2-OH、-CMeH-OMe、-CH2-OH、-CMe2-OH、-CH2-OMe或-CH2-C(=O)t-Bu。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為C1-4烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之-C(=O)NR14aR14b取代，其中R14a及R14b各自獨立地選自H及C1-4烷基。在另一實施例中，R12為經一個-C(=O)NR14aR14b取代之C1-4烷基，其中R14a及R14b各自獨立地選自H及C1-4烷基。在一個特定實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一或多個獨立選擇之-C(=O)NR14aR14b取代，其中R14a及R14b各自獨立地選自H及C1-4烷基。在另一特定實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一個-C(=O)NR14aR14b取代，其中R14a及R14b各自獨立地選自H及C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R14a為H且R14b為C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R14a為H且R14b為Me或Et。在另一更特定的實施例中，R14a及R14b均為H。在一個最特定的實施例中，R12為-CH2- C(=O)NH2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為C1-4烷基，該烷基經一或多個獨立選擇之-NR14cR14d取代，其中R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基。在另一實施例中，R12為經一個-NR14cR14d取代之C1-4烷基，其中R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基。在一個特定實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一或多個獨立選擇之-NR14cR14d取代，其中R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基。在另一特定實施例中，R12為Me、Et或i-Pr，其各自經一個-NR14cR14d取代，其中R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R14c為H且R14d為C1-4烷基。在一個更特定的實施例中，R14c為H且R14d為Me或Et。在另一更特定的實施例中，R14c及R14d均為H。在一個最特定的實施例中，R12為-CH2-CH2-NMe2。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為C1-4烷基，該烷基經一或多個苯基取代，其各自可獨立地視情況經鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。在另一實施例中，R12為經一個苯基取代之C1-4烷基，該苯基視情況經鹵基、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。在一個特定實施例中，R12為Me或Et，其各自經一個苯基取代。在另一特定實施例中，R12為Me或Et，其各自經一個苯基取代，該苯基經一或多個獨立選擇之F、Cl、Me、Et、OMe及OEt取代。在一個最特定的實施例中，R12為苯甲基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-4-氯苯基或-CH2-4-甲基苯基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為C1-4烷基，該烷基經一或多個4-7員雜環烷基取代，該等雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，其各自可獨立地視情況經一或多個C1-4烷基取代。在另一實施例中，R12為C1-4烷基，該烷基經一個4-7員雜環烷基取代，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之 雜原子，視情況經一或多個C1-4烷基取代。在一個特定實施例中，R12為Me或Et，其各自經一個4-7員雜環烷基取代，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個C1-4烷基取代。在另一特定實施例中，R12為Me或Et，其各自經一個氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基取代。在另一特定實施例中，R12為Me或Et，其各自經一個氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、四氫哌喃基、嗎啉基、硫嗎啉基或哌嗪基取代，該等基團各自經一或多個Me取代。在一個更特定的實施例中，R12為-CH2-(1-甲基氧雜環丁烷-3-基)或-CH2-CH2-(N-吡咯啶基)。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基及CN之基團取代。在另一實施例中，R12為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一個C1-4烷基或CN取代。在一個特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基及CN之基團取代。在另一特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自視情況經一個C1-4烷基或CN取代。在一個更特定的實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自經一或多個獨立地選自Me、Et及CN之基團取代。在另一特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自經一個Me、Et或CN取代。在又 一更特定的實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、側氧基及CN之基團取代。在另一實施例中，R12為4-7員雜環烷基，該雜環烷基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一個C1-4烷基、側氧基或CN取代。在一個特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、側氧基及CN取代。在另一特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自視情況經一個C1-4烷基、側氧基或CN取代。在一個更特定的實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自經一或多個獨立選擇之Me、Et、側氧基及CN取代。在另一特定實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基，其各自經一個Me、Et、側氧基或CN取代。在又一更特定的實施例中，R12為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。在一個最特定的實施例中，R12為哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁烷、經一個Me或CN取代之哌啶基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子， 視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代。在另一實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代。在又一實施例中，R12為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一個C1-4烷基取代。在又一實施例中，R12為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一個C1-4烷基取代。在一個特定實施例中，R12為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代。在另一特定實施例中，R12為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自視情況經一個C1-4烷基取代。在一個更特定的實施例中，R12為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一或多個獨立地選自Me及Et之基團取代。在另一特定實施例中，R12為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基，其各自經一個Me或Et取代。在又一更特定的實施例中，R12為吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。在一個最特定的實施例中，R12為噻二唑基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式VI或式VII，其中R12為C3-7環烷基，該環烷基視情況經一或多個獨立地選自OH、鹵基、C1-4烷基及CN之基團取代。在另一實施例中，R12為C3-7環烷基，其視情況經一個OH、鹵基、C1-4烷基或CN取代。在一個特定實施例中，R12 為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一或多個獨立地選自OH、鹵基、C1-4烷基及CN之基團取代。在另一特定實施例中，R12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自視情況經一個OH、鹵基、C1-4烷基或CN取代。在一個更特定的實施例中，R12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自經一或多個獨立地選自OH、F、Cl、Me、Et及CN之基團取代。在另一特定實施例中，R12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，其各自經一個OH、F、Cl、Me、Et或CN取代。在又一更特定的實施例中，R12為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物係選自：N,1-二甲基-N-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-甲氧基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-乙基-N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯并[d]噁唑-5-胺，N-(苯并呋喃-5-基)-N-乙基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-乙基-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-乙基-2-甲基-N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯并[d]噁唑-5-胺，4-(乙基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸乙酯，N-乙基-1-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，(3-(乙基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)(苯基)甲酮， N-乙基-2-甲基-N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-5-胺，N-乙基-1-甲基-N-(3-苯氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，(3-(乙基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)(苯基)MeOH，(4-(乙基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH，N-(4-(苯甲氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N,1-二甲基-N-鄰甲苯基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚，N,1-二甲基-N-(4-((四氫呋喃-2-基)甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，2-(4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)乙醇，N-(4-((3,5-二甲基異噁唑-4-基)甲氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-(異戊氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N,1-二甲基-N-(4-丙氧基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-(環丙基甲氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-甲基-N-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-胺，2-(4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)乙腈，3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸 甲酯，N-(2-乙基-4-氟苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，(3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH，N,3-二甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈，3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，N-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-乙基-N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(環丙基甲基)-N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N,1-二甲基-N-(2-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-環丙基-N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚，N-(2-(二氟甲氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸，2-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈，N-(2-甲氧基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(5-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺， N-(3-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，2-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚，2-(3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)乙腈，4-(3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)丁腈，N,1-二甲基-N-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)乙醯胺，N,1-二甲基-N-(2-甲基-4-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-(苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-(4-氯苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N,1-二甲基-N-(2-甲基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(5-(苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，2-(4-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧 基)乙腈，N,1-二甲基-N-(2-甲基-5-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N,N-二甲基-2-(4-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)乙醯胺，4-(4-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)丁腈，N,1-二甲基-N-(2-甲基-5-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(5-(4-氯苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(5-異丁氧基-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，2-(2-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)乙腈，N,N-二甲基-2-(2-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)乙醯胺，4-(2-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)丁腈，N-(2-氟苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-氯苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N,1-二甲基-N-(2-甲基-3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(3-異丁氧基-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N,1-二甲基-N-(2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-6-胺，N,1-二甲基-N-(2-甲基-4-(嘧啶-5-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N,1-二甲基-N-(2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(3-(苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(3-(4-氯苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N,1-二甲基-N-(2-甲基-3-(2-(吡咯啶-1-基)乙氧基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-乙基吡啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基吡啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯，(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH，3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈，4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈，N-(2-乙基-5-氟苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，3-乙基-N-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺， N-(2-氰基乙基)-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，4-乙基-N,N-二甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，5-(3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)吡啶甲腈，5-((3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)甲基)吡啶甲腈，5-(2-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)吡啶甲腈，5-(4-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)吡啶甲腈，5-((4-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)甲基)吡啶甲腈，N-(2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(吡啶-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6胺，N-(2-乙基-4-(嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6胺，2-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯，5-((2-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)甲基)吡啶甲腈，N-苯甲基-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺， 3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-N-苯乙基苯甲醯胺，(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)(4-甲基哌嗪-1-基)甲酮，1-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)乙醇，N,3-二乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，2-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)丙-2-醇，(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲酮，N-(2-乙基-4-(甲氧基甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，(3-(二甲基胺基)吡咯啶-1-基)(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)甲酮，3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚，4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，(4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH，N-(2-乙基-4-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯 基)(4-甲氧基哌啶-1-基)甲酮，(3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-基)(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)甲酮，5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)吡啶甲腈，N-(5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)嘧啶-2-基)乙醯胺，4-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)(N-嗎啉基)甲酮，3-乙基-N,N-二甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，N-(2-(二甲基胺基)乙基)-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，N-(氰基甲基)-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，N-(2-乙基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-5-(甲氧基甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-第三丁基-4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-N-(吡啶-3-基)苯甲醯胺，4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-N-(吡 啶-2-基甲基)苯甲醯胺，N-(2-乙基-4-(噻吩-2-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(噻吩-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，4-乙基-N-甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，N-(4-(2-(二甲基胺基)嘧啶-5-基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(6-甲基吡啶-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)吡啶-2-醇，N-(2-乙基-4-(5-氟吡啶-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)嘧啶-2-醇，N-(2-乙基-4-((甲基胺基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，N-(2-乙基-4-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-(1-苯甲基-1H-吡唑-4-基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(2-異丙基嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(N-嗎啉基甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，[4-(1,1-二側氧基硫嗎啉-4-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，N-(2-乙基-4-(吡嗪-2-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，{4-[(1,1-二側氧基-六氫硫代哌喃-4-基胺基)-甲基]-2-乙基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，N-(2-乙基-4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，2-(3-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)乙腈，2-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基胺基)乙腈，N-(2-乙基-4-(噻唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(噻唑-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶- 6-胺，3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-N-(1-甲基哌啶-3-基)苯甲醯胺，N-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯，N-(4-(4-氯吡啶-3-基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，3-(3-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙腈，N-(2-乙基-4-(5-(甲氧基甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)丙-1-酮，1-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇，3-乙基-N-(2-羥基乙基)-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，3-乙基-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，3'-乙基-4'-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)聯苯-4-甲腈，3'-乙基-4'-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)聯苯-3-甲腈，N-(3-乙基聯苯-4-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺， 3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-N-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)苯甲醯胺，N-(4-氰基-1-甲基哌啶-4-基)-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，N-(2-乙基-4-((氧雜環丁烷-3-基胺基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)乙酮，1-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基胺基)-2-甲基丙-2-醇，3-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺，N-乙基-4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺，N-(2-乙基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(氮雜環丁烷-3-基)-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-N-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺，N-(2-乙基-4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺， N-(2-乙基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-氰基-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺，4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，N-(4-(胺基甲基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)乙醯胺，N-(2-乙基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-***-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(2-N-嗎啉基嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸，N-(2-乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-(5-環丙基-1H-1,2,4-***-3-基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)菸鹼腈，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)甲烷磺醯胺， 3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基胺基甲酸甲酯，1-乙基-3-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)脲，5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺，N-(2-乙基-4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，3-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-側氧基丙腈，4-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-4-側氧基丁腈，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2,2-二氟乙酮，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-1-羰基)環丙烷甲腈，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基乙酮，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-羥基-3-甲基丁-1-酮，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-羥基丙-1-酮，4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-(1-甲基環丙基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺，N-氰基-4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺， 4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺，氮雜環丁烷-1-基(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)甲酮，N-乙基-4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺，N-(氰基甲基)-4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺，N-(2-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，2-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙腈，N-(2-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-乙基-4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲醯胺，N-(2-乙基-4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-(氧雜環丁烷-3-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺，4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸氰基甲酯， 2-(5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)嘧啶-2-基氧基)乙腈，N-(2-乙基-4-(5-(甲基磺醯基)吡啶-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，2-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基乙醯胺，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)-3,3-二甲基丁-2-酮，2-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)丙-1-酮，3-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-2,2-二氟乙酮，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-2-甲氧基乙酮，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)環丙烷磺醯胺，1-氰基-N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)甲烷磺醯胺，(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)(1-羥基環丙基)甲酮， 1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3,3,3-三氟-2-羥基丙-1-酮，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-羥基-2-甲基丙-1-酮，N-(2-乙基-4-(1-(2,2,2-三氟乙基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-(哌啶-1-基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-2-羥基丙-1-酮，N-(2-乙基-4-(1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-(4-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-(1-(4-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺， N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)哌啶-1-磺醯胺，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，N-(2-乙基-4-(1-(異丙基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，2-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基磺醯基)乙腈，(R)-1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-羥基丙-1-酮，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基丙-1-酮，(S)-1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-羥基丙-1-酮，3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)乙烷磺醯胺，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-2-甲氧基乙醯胺，2-氰基-N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)乙醯胺， N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-2,2-二氟乙醯胺，4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺，1-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-3-氰基-脲，(R)-N-(2-乙基-4-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，(S)-N-(2-乙基-4-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺，[4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，N-(4-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-甲氧基-6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，3-(4-(4-甲氧基-5-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈，4-(乙基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-3-氟苯甲腈，3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈，1-(3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯，N-(3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)甲烷磺醯胺， 1-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-3-甲基脲，N-(2-乙基-4-甲氧基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-乙氧基-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，4-(4-甲氧基-5-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，N-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，6-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，(1'-甲烷磺醯基-4-甲氧基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶-5-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[2-氟-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，1-(3-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙酮，4-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯，[4-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，4-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯，4-[環丙基甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-3-氟-苯甲腈，{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲 基}-胺基甲酸甲酯，(2,2-二氟-乙基)-(2-乙基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，3-[(2-乙基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-丙腈，4-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯，[2-二氟甲氧基-4-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(4-乙基-6-噻吩-3-基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(4-乙基-6-噻吩-2-基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[2-乙基-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，環丙烷磺酸{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲基-醯胺，[2-乙基-4-(吡咯啶-3-基胺基甲基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，乙烷磺酸{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲基-醯胺，2-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)乙腈，1-環丙基-N-(2-乙基苯基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺， 1-乙基-N-(2-乙基苯基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，及6-(2-乙基-苯氧基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶N-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺。
在一個實施例中，本發明化合物係根據式I，其中該化合物係選自：N-(2-乙基-4-(1-(哌啶-1-基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-2-羥基丙-1-酮，N-(2-乙基-4-(1-(3-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-(4-甲基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-(4-氟苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-(1-(4-氯苯甲基)-1H-吡唑-4-基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基-4-(1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺， N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)哌啶-1-磺醯胺，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-2,2,2-三氟乙烷磺醯胺，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)丙烷-2-磺醯胺，N-(2-乙基-4-(1-(異丙基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，2-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基磺醯基)乙腈，(R)-1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-羥基丙-1-酮，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-1-側氧基丙-2-基胺基甲酸第三丁酯，1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-甲氧基丙-1-酮，(S)-1-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-2-羥基丙-1-酮，3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)乙烷磺醯胺，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-2-甲氧基乙醯胺，2-氰基-N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)乙醯胺， N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-2,2-二氟乙醯胺，4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺，1-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-3-氰基-脲，(R)-N-(2-乙基-4-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，(S)-N-(2-乙基-4-(1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺，[4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，N-(4-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-甲氧基-6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，3-(4-(4-甲氧基-5-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈，4-(乙基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-3-氟苯甲腈，3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈，1-(3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)乙基胺基甲酸第三丁酯，N-(3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)甲烷磺醯胺， 1-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-3-甲基脲，N-(2-乙基-4-甲氧基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(4-乙氧基-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，4-(4-甲氧基-5-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，N-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，6-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，(1'-甲烷磺醯基-4-甲氧基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶-5-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[2-氟-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，1-(3-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙酮，4-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯，[4-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，4-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯，4-[環丙基甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-3-氟-苯甲腈，{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲 基}-胺基甲酸甲酯，(2,2-二氟-乙基)-(2-乙基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，3-[(2-乙基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-丙腈，4-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯，[2-二氟甲氧基-4-(1-甲烷磺醯基-哌啶-4-基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(4-乙基-6-噻吩-3-基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(4-乙基-6-噻吩-2-基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[2-乙基-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯，環丙烷磺酸{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲基-醯胺，[2-乙基-4-(吡咯啶-3-基胺基甲基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，乙烷磺酸{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲基-醯胺，2-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)乙腈，1-環丙基-N-(2-乙基苯基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺， 1-乙基-N-(2-乙基苯基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，6-(2-乙基-苯氧基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶，2-{3-乙基-4-[甲基-(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯氧基}-乙醯胺，{4-[(1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基胺基)-甲基]-2-乙基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，5-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-甲腈，(5-{4-乙基-5-[甲基-(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯，[6-(5-胺基甲基-噻吩-2-基)-4-乙基-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[6-(5-氯-噻吩-2-基)-4-乙基-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(2-乙基-5-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[5-(4-氯-苯基)-2-乙基-2H-吡唑-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，3-氰基甲基-3-{4-乙基-3-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡唑-1-基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，(3-{4-乙基-3-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡唑-1-基}-氮雜環丁烷-3-基)-乙腈，(3-{4-乙基-3-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡唑-1-基}-1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-乙腈， [4-乙基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[4-甲氧基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(4-甲氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[2-甲氧基-5-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，3-{4-乙基-3-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡唑-1-基}-丙腈，N-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺，1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-吡咯啶-2-酮，N-{5-乙基-2-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺，2,2-二氟-N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-乙醯胺，5-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-2-三氟甲基-苯甲腈，3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲腈，N-{3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺， N-{3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-C,C-二氟-甲烷磺醯胺，N-{5-乙基-2-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺，N-{5-乙基-2-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-2,2-二氟-乙醯胺，N-{5-乙基-2-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-C,C-二氟-甲烷磺醯胺，[4-乙基-6-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺{6-[1-(二氟-甲烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-4-乙基-吡啶-3-基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，{4-乙基-6-[1-(丙烷-2-磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-吡啶-3-基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙腈，1-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙酮，1-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二氟-乙酮，1-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮，3-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基-丙腈，1-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-丙-1-酮， (3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮，1-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-4,4,4-三氟-丁-1-酮，3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯，(3,3-二氟-環丁基)-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮，{4-乙基-6-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮雜環丁烷-3-基]-吡啶-3-基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，{4-乙基-6-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-氮雜環丁烷-3-基]-吡啶-3-基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，N-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基甲基}-C,C-二氟-甲烷磺醯胺，N-氰基甲基-N-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基甲基}-甲烷磺醯胺，(E)-3-{4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-丙烯腈，1-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二氟-乙酮，1-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮，1-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-羰基)-環丙烷甲腈，{2-乙基-4-[1-(2-甲氧基-乙烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺， 1-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-2-甲氧基-乙酮，(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙腈，{2-乙基-4-[1-(2,2,2-三氟-乙烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-磺醯基)-乙腈，{4-[1-(二氟-甲烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-2-乙基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，N-氰基甲基-N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺，N-{3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺，N-氰基甲基-N-{3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺，N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺，N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲氧基甲基-甲烷磺醯胺，N-環丙基甲基-N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺，3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，[2-二氟甲氧基-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺， {2-二氟甲氧基-4-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，{4-[1-(2,2-二氟-乙基)-氮雜環丁烷-3-基]-2-二氟甲氧基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，氮雜環丁烷-1-基-(3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮，(3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-哌啶-1-基-甲酮，(3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-嗎啉-4-基-甲酮，3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-磺酸二甲基醯胺，{4-[1-(二氟-甲烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-2-二氟甲氧基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，{2-二氟甲氧基-4-[1-(嗎啉-4-磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，{2-二氟甲氧基-4-[1-(哌啶-1-磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，{2-二氟甲氧基-4-[1-(丙烷-2-磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，2-(3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙醯胺，二甲基胺基-N-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-磺醯胺，甲基胺基-N-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-磺醯胺， 4,4-二氟-環己烷甲酸3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基醯胺，[4-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，{4-[(2,2-二氟-乙基胺基)-甲基]-2-乙基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，{2-乙基-4-[(2,2,2-三氟-乙基胺基)-甲基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，1-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲腈，[4-(3,3-二甲基-氮雜環丁烷-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(4-乙基-1'-乙烷磺醯基-1',2',3',4',5',6'-六氫-[2,4']聯吡啶-5-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶-1'-基}-乙腈，1-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-環丙烷甲腈，1-(3,3-二甲基-氮雜環丁烷-1-基)-2-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙酮，N-(2-氰基-1-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙基)-甲烷磺醯胺，N-氰基甲基-N-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺，(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氧雜環丁烷-3-基)-乙腈， {3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-乙腈，1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-甲腈，N-[2-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氧雜環丁烷-3-基)-乙基]-甲烷磺醯胺，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-基-乙腈，氮雜環丁烷-1-基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈，(4,4-二氟-哌啶-1-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈，(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈，N-[2-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氧雜環丁烷-3-基)-乙基]-C,C-二氟-甲烷磺醯胺，二氟-甲烷磺酸3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-吡咯啶-3-基甲酯，1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯，1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲酸甲基醯胺，1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲酸氰基甲基-醯胺，1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲腈， 3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲腈，N-{3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺，{3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈，{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-乙腈，3-{3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，[2,6-二氟-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-乙腈，[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-4-乙基-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲酸乙基醯胺，[6-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-4-乙基-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[4-乙基-6-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[4-乙基-6-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺， 4'-乙基-5'-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-3-甲腈，[4-乙基-6-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-吡咯啶-3-甲腈，[2-乙基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基甲基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，[2-乙基-4-(3-甲烷磺醯基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，4-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-哌嗪-2-酮，[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，N-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-胺基磺醯胺，3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-磺酸3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基醯胺，3,3-二氟-吡咯啶-1-磺酸3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基醯胺，嗎啉-4-磺酸3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基醯胺，(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲腈， N-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺，N-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺，(1-二氟甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-(2-乙基-苯基)-甲基-胺，(6-環己基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(6-環戊基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，(6-環丁基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-哌啶-4-甲腈，[1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-基]-胺基甲酸第三丁酯，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙腈，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-乙腈，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-乙腈，(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈，(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈， [6-(3-胺基-氮雜環丁烷-1-基)-4-乙基-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，N-(1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-基)-甲烷磺醯胺，{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-嗎啉-4-基-乙腈，1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-吡咯啶-3-甲腈，(3,3-二甲基-氮雜環丁烷-1-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙腈，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-((R)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-乙腈，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙腈，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-乙腈，1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-哌啶-4-甲酸醯胺，{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(4-甲烷磺醯基-哌啶-1-基)-乙腈，1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯，N-[1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-基]-丙醯胺， N-[1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-基]-甲烷磺醯胺，(4-乙基-嘧啶-5-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺，3-{6-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡嗪-2-基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯，3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-甲腈，N-(2-乙基苯基)-1-甲基-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基苯基)-1-甲基-N-(2-N-嗎啉基乙基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基苯基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2-乙基苯基)-1-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，N-(2,2-二氟乙基)-N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺，及3-((2-乙基苯基)(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)丙腈。
在一個實施例中，本發明化合物為3-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-側氧基丙腈。
在一個實施例中，本發明化合物不為3-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-側氧基丙腈。
在一個實施例中，本發明化合物為[4-乙基-6-(1-甲烷磺醯基-氮雜 環丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺。
在一個實施例中，本發明化合物不為[4-乙基-6-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺。
在一個實施例中，本發明化合物不為同位素變體。
在一個態樣中，根據本文所述任一實施例之本發明化合物係以游離鹼形式存在。
在一個態樣中，根據本文所述任一實施例之本發明化合物為醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中，根據本文所述任一實施例之本發明化合物為該化合物之溶劑合物。
在一個態樣中，根據本文所述任一實施例之本發明化合物為化合物之醫藥學上可接受之鹽的溶劑合物。
儘管上文已大體上分開列出每一實施例之指定基團，但本發明化合物包括這樣一種化合物，其中上式以及本文提供之其他各式中之若干或每一實施例係選自針對每一變數分別指定之特定成員或群組中之一或多者。因此，本發明意欲包括在其範疇內之該等實施例的所有組合。
儘管上文已大體上分開列出每一實施例之指定基團，但本發明之化合物可為這樣一種化合物，對於該化合物，一或多個變數(例如R基團)係選自根據上文所列任一式之一或多個實施例。因此，本發明意欲包括在其範疇內之任一所揭示實施例中變數之所有組合。
另外，本發明亦涵蓋排除一個群組或一個實施例中之一或多個指定變數或其組合。
在某些態樣中，本發明提供根據上式之化合物之前藥及衍生 物。前藥為本發明化合物之衍生物，其具有代謝可裂解之基團且藉由溶劑分解作用或在活體內在生理條件下變為具有醫藥活性之本發明化合物。該等實例包括(但不限於)膽鹼酯衍生物及其類似物、N-烷基嗎啉酯及其類似物。
本發明化合物之其他衍生物的酸及酸衍生物形式均具有活性，但酸敏感性形式常常提供在哺乳動物生物體中之溶解性、組織相容性或延遲釋放之優勢(參看，Bundgard,H.,Design of Prodrugs，第7-9頁，第21-24頁，Elsevier,Amsterdam 1985)。前藥包括習此相關技藝之人士熟知之酸衍生物，諸如由母體酸與適合的醇反應所製備的酯，或由母體酸化合物與經取代或未經取代之胺反應所製備的醯胺，或酸酐，或混合酸酐。衍生自側接於本發明化合物上之酸性基團的簡單脂族或芳族酯、醯胺及酸酐為較佳之前藥。在一些情況下，合意地製備雙酯型前藥，諸如(醯氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。特別有用的為本發明化合物之C1至C8烷基酯、C2-C8烯基酯、芳基酯、C7-C12經取代芳基酯及C7-C12芳烷基酯。
本發明化合物為新穎JAK抑制劑。特定言之，該等化合物為JAK1及/或JAK2之有效抑制劑；然而，其可以較低效力抑制TYK2及JAK3。
條款
1.一種根據式I之化合物，
其中R1為Me、Et或環丙基，其各自視情況經一或多個鹵基取代； L1為-NR2-、-O-或-CH2-；Cy為苯基，或5-9員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；R2為- C1-4烷基，視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：￮ C3-7環烷基，￮ 鹵基，￮ CN，￮ NR15aR15b，其中R15a及R15b各自獨立地選自C1-4烷基，￮ 4-6員雜環烷基，含有1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子，及￮ C1-4烷氧基，或- C3-7環烷基；R3為- H，- 鹵基，- 環丙基，- C1-4烷基，視情況經一或多個鹵基取代，或- C1-4烷氧基，視情況經一或多個鹵基取代；R4為H或鹵基；L2- 不存在，或為- -W-，- -C1-2伸烷基-(其中該伸烷基視情況經一個CN取代)，或- -C1-2伸烷基-W-(其中該伸烷基視情況經一個CN取代)，或- -CH=CH-； W為-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR6-、-NR6C(=O)-、-NR6C(=O)O-、-NR6C(=O)NH-、-S-、-SO2-、-SO2NR6-、-NHSO2NR6-、-NR6SO2-、-O-或NR6；R5為：- H，- CN，- C1-6烷基，視情況經一或多個獨立選擇之R7基團取代，- C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- 4-7員雜環烯基，包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- C6-10芳基，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代，或- 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代；R6為H，或C1-4烷基，該烷基視情況經CN、C1-2烷氧基或C3-6環烷基取代；R7為- OH，- CN，- 鹵基，- C1-4烷氧基，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及側氧基之基團取代，- NR8aR8b，- 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視 情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代，- 苯基，視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基之基團取代，- C3-7環烷基，或- -C(=O)NR9aR9b，- -OSO2C1-4烷基(該烷基視情況經一或多個鹵基取代)，或- -NR9cSO2C1-4烷基(該烷基視情況經一或多個鹵基取代)；R8a及R8b各自獨立地選自H及C1-4烷基；R9a、R9b及R9c各自獨立地選自H及C1-4烷基；R10各自獨立地選自側氧基或R11；R11各自為鹵基、-CN或L3-R12；L3不存在或為-C(=O)-、-C(=O)O-、-O-、SO2-、-C(=O)NR13a、-NR13bC(=O)或NR13c；R12各自為- H，- C1-4烷基，視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代￮ 鹵基，￮ OH，￮ CN，￮ C1-4烷氧基，￮ NHC(=O)O-C1-4烷基，￮ -C(=O)NR14aR14b，￮ -NR14cR14d，￮ -C(=O)C1-4烷基，￮ -C(=O)O-C1-4烷基，￮ 苯基，視情況經鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，及 ￮ 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個C1-4烷基取代；- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、側氧基及CN取代，- 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代，或- C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立選擇之OH、鹵基、C1-4烷基及CN取代；R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基；其限制條件為，當Cy為C6芳基或6員雜芳基時，R3、R4及-L2-R5不同時皆為H；或醫藥學上可接受之鹽，或溶劑合物，或該等醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物。
2.一種根據式I之化合物，
其中R1為Me、Et或環丙基，其各自視情況經一或多個鹵基取代；L1為-NR2-、-O-或-CH2-；Cy為苯基，或5-9員雜芳基，該雜芳基包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子；R2為- C1-2烷基，視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代： ￮ C3-7環烷基，及￮ 鹵基，或- C3-7環烷基；R3為- H，- 鹵基，- 環丙基，- C1-4烷基，視情況經一或多個鹵基取代，或- C1-4烷氧基，視情況經一或多個鹵基取代；R4為H或鹵基；L2- 不存在，或為- -W-，- -C1-2伸烷基，或- -C1-2伸烷基-W-；W為-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR6-、-NR6C(=O)-、-NR6C(=O)O-、-NR6C(=O)NH-、-S-、-SO2-、-SO2NR6-、-NR6SO2-、-O-或NR6；R5為：- H，- CN，- C1-6烷基，視情況經一或多個獨立選擇之R7基團取代，- C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- 4-7員雜環烯基，包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O 及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，- C6-10芳基，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代，或- 5-6員雜芳基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代；R6是H或C1-4烷基；R7為- OH，- CN，- 鹵基，- C1-4烷氧基，- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及側氧基之基團取代，- NR8aR8b，- 5-6員雜芳基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代，- 苯基，視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基之基團取代，- C3-7環烷基，或- -C(=O)NR9aR9b，R8a及R8b各自獨立地選自H及C1-4烷基；R9a及R9b各自獨立地選自H及C1-4烷基；R10各自獨立地選自側氧基或R11；R11各自為鹵基、-CN或L3-R12；L3不存在或為-C(=O)-、-C(=O)O-、-O-、SO2-、-C(=O)NR13a、-NR13bC(=O)或NR13c；R12各自為 - H，- C1-4烷基，視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代￮ 鹵基，￮ OH，￮ CN，￮ C1-4烷氧基，￮ NHC(=O)O-C1-4烷基，￮ -C(=O)NR14aR14b，￮ -NR14cR14d，￮ -C(=O)C1-4烷基，￮ -C(=O)O-C1-4烷基，￮ 苯基，視情況經鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，及￮ 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個C1-4烷基取代；- 4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、側氧基及CN取代，- 5-6員雜芳基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代，或- C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立選擇之OH、鹵基、C1-4烷基及CN取代；R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基；其限制條件為，當Cy為C6芳基或6員雜芳基時，R3、R4及-L2-R5不同時皆為H；或醫藥學上可接受之鹽，或溶劑合物，或該等醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物。
3.根據條款1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為Me或Et。
4.根據條款1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為5-6員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子。
5.根據條款1至4中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為吡啶基。
6.根據條款1至3中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Cy為苯基。
7.根據條款1至6中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為F或Cl。
8.根據條款1至6中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R4為H。
9.根據條款1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或醫藥學上可接受之鹽係根據式IIa或IIb：
其中R1、L1、R3、L2及R5如條款1或2中所述。
10.根據條款1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或醫藥學上可接受之鹽係根據式IIIa或IIIb：
其中L1、R3、L2及R5如條款1或2中所述。
11.根據條款1至10中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-CH2-。
12.根據條款1至10中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-O-。
13.根據條款1至10中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L1為-NR2，且R2如條款1中所定義。
14.根據條款13之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-CH3、-C2H5、-CH2-環丙基或環丙基。
15.根據條款1至14中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L2不存在。
16.根據條款1至14中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-CH2-。
17.根據條款1至14中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-W-。
18.根據條款1至14中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L2為-CH2-W-。
19.根據條款17或18之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中W為-C(=O)-、-SO2-或-O-。
20.根據條款17或18之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中W為-C(=O)NR6-、-NR6C(=O)O-、-NR6C(=O)NH-、-NR6SO2-或-NR6。
21.根據條款20之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R6為H、Me或Et。
22.根據條款1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IVa至IVf：
其中R2、R3、R6及R5如條款1或2中所述。
23.根據條款1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IVg至IVl中任一者：
其中R2、R3、R6及R5如以上任何實施例中所述。
24.根據條款22或23之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為C1-4烷基。
25.根據條款24之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為-CH3或-C2H5。
26.根據條款22或23之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-4烷基。
27.根據條款26之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2為-CH3或-C2H5。
28.根據條款22或23之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式VId、VIe、VIf、VIj、VIk或VIl中任一者，且R6為H、Me或Et。
29.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為C1-6烷基。
30.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為經一或多個獨立選擇之R7基團取代的C1-6烷基。
31.根據條款30之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R7各自選自-OH、-CN、F、-OMe、-OEt、四氫呋喃基、N-吡咯啶基、-N-甲基哌啶-2-基、-NMe2、4-氰基-吡啶-3-基、2-吡啶基、3-吡啶基、2,5-二甲基-異噁唑基、苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、環丙基及-C(=O)NMe2。
32.根據條款29、30或31之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為Me、Et或n-Pr。
33.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為C3-7環烷基。
34.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為經一或多個獨立地選自R10之基團取代的C3-7環烷基。
35.根據條款33或34之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為環丙基。
36.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為4-7員雜環烷基，其包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子。
37.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為4-7員雜環烷基，其包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一或多個獨立地選自R10之基團取代。
38.根據條款36或37之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、吡咯啶基、四氫哌喃基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或硫嗎啉基。
39.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為4-7員雜環烯基，其包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子。
40.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為4-7員雜環烯基，其包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，經一或多個獨立地選自R10之基團取代。
41.根據條款39或40之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為二氫哌喃基或四氫吡啶基。
42.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為C6-10芳基。
43.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為經一或多個獨立地選自R11之基團取代的C6-10芳基。
44.根據條款42或43之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為苯基。
45.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為5-6員雜芳基，其包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子。
46.根據條款1至28中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為5-6員雜芳基，其包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子且經一或多個獨立地選自R11之基團取代。
47.根據條款45或46之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基或吡嗪基。
48.根據條款34、37或40之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R10為側氧基。
49.根據條款34、37或40之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R10為R11且R11如條款1或2中所定義。
50.根據條款42、46或49之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R11為CN、F或Cl。
51.根據條款42、46或49之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R11為L3-R12且L3及R12如條款1或2中所定義。
52.根據條款1、2、9、10、22或23中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5係根據式V：
其中Cy2係選自- C3-7環烷基，- 4-7員雜環烷基，其包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子；4-7員雜環烯基，其包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，- C6-10芳基，及- 5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；L3及R12如上文所述。
53.根據條款1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式VI：
其中L3及R12如條款1或2中所述。
54.根據條款1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式VII：
其中L3及R12如條款1或2中所述。
55.根據條款51至54中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L3不存在。
56.根據條款51至54中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L3為-C(=O)-、-C(=O)O-、-O-或SO2-。
57.根據條款51至54中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L3為-C(=O)NR13a、-NR13bC(=O)或-NR13c。
58.根據條款57之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R13a、R13b及R13c各自獨立地選自H、Me或Et。
59.根據條款51至58中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R12為H。
60.根據條款51至58中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R12為Me、Et、n-Pr、i-Pr或t-Bu。
61.根據條款51至58中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R12為-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH-C(OH)H-CH3、-C(OH)H-CF3、-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CMe2-OH、-CMeH-OMe、- CH2-OH、-CMe2-OH、-CH2-OMe、-CH2-C(=O)t-Bu、-CH2-C(=O)NH2、-CH2-(1-甲基氧雜環丁烷-3-基)、苯甲基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-4-氯苯基、-CH2-4-甲基苯基、-CH2-CH2-(N-吡咯啶基)或-CH2-CH2-NMe2。
62.根據條款51至58中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R12為哌啶基、嗎啉基、氧雜環丁烷、經一個Me或CN取代之哌啶基。
63.根據條款51至58中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R12為噻二唑基。
64.根據條款51至58中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R12為經OH、CN或Me取代之環烷基。
65.根據條款1或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自表I。
66.一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥有效量之根據條款1至65中任一項之化合物。
67.根據條款66之醫藥組合物，其包含另一治療劑。
68.根據條款1至65中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或根據條款66至67中任一項之醫藥組合物，其用於藥物中。
69.根據條款1至65中任一項之化合物，或根據條款66至67中任一項之醫藥組合物，其用於治療或預防過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病。
70.一種用於治療或預防過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病之方法，其包含投與足以實現該治療或預防之量的根據條款1至65中任一項之化合物，或根據 條款66至67中任一項之醫藥組合物。
71.根據條款70之方法，其中根據條款1至65中任一項之化合物，或根據條款66至67中任一項之醫藥組合物係與另一治療劑組合投與。
72.根據條款67之醫藥組合物，或根據條款71之方法，其中該另一治療劑為用於治療或預防過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病的藥劑。
醫藥組合物
當用作醫藥時，本發明化合物通常係以醫藥組合物之形式投與。該等組合物可按醫藥領域中熟知之方式製備且包含至少一種活性化合物。一般而言，本發明化合物係以醫藥有效量投與。實際投與之化合物之量通常將由醫師根據相關情形確定，該等情形包括欲治療之病況；所選投藥途徑；所投與之實際化合物；個別患者之年齡、體重及反應；患者症狀之嚴重性，及其類似情形。
本發明之醫藥組合物可藉由多種途徑投與，包括口服、直腸、經皮、皮下、關節內、靜脈內、肌肉內及鼻內。取決於預定遞送途徑，本發明化合物較佳經調配為可注射或口服組合物形式，或調配為供經皮投與之油膏、洗液或貼片形式。
經口投與之組合物可呈散裝液體溶液或懸浮液或者散裝粉末之形式。然而，更常見的是，該等組合物係以單位劑型提供以有助於精確給藥。術語『單位劑型』係指適於以單一劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理離散單元，各單元含有經計算以產生所需治療效果之預定量的活性物質，以及適合的醫藥賦形劑、媒劑或載劑。典型單位劑型包括具有液體組合物之預填充、預量測之安瓿或注射器，或者在固體組合物情況下為丸劑、錠劑、膠囊或其類似劑型。在該等組合物 中，本發明化合物通常為微量組分(約0.1重量%至約50重量%或較佳為約1重量%至約40重量%)，且其餘部分為有助於形成所需給藥形式之各種媒劑或載劑及加工助劑。
適於經口投與的液體形式可包括適合的水性或非水性媒劑及緩衝劑、懸浮劑及分散劑、著色劑、調味劑及其類似物。固體形式可包括例如以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃芪膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、普雷莫膠(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；助流劑，諸如膠狀二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷、水楊酸甲酯或橙類香精。
可注射組合物通常基於可注射無菌生理食鹽水或磷酸鹽緩衝之生理食鹽水，或此項技術中已知之其他可注射載劑。如前所述，該等組合物中之活性化合物通常為微量組分，常常為約0.05重量%至10重量%，且其餘部分為可注射載劑及其類似物。
經皮組合物通常經調配為含有活性成分之局部用軟膏或乳膏，該(該等)活性成分之量一般在約0.01重量%至約20重量%，較佳在約0.1重量%至約20重量%，較佳在約0.1重量%至約10重量%，且更佳在約0.5重量%至約15重量%之範圍內。當調配為軟膏時，活性成分通常將與石蠟基質或可與水混合之軟膏基質組合。或者，活性成分可與例如水包油乳膏基質一起調配成乳膏。該等經皮調配物為此項技術中熟知的且一般包括用以增進活性成分或調配物之穩定皮膚滲透之額外成分。所有該等已知之經皮調配物及成分均包括在本發明之範疇內。
本發明化合物亦可藉由經皮裝置投與。因此，經皮投藥可使用儲集囊或多孔膜型或者固體基質類貼片實現。
用於可經口投與、可注射或可局部投與組合物之上述組分僅為代表性的。其他材料以及加工技術及其類似內容陳述於Remington's Pharmaceutical Sciences之第8部分，第17版，1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania中，其以引用之方式併入本文中。
本發明化合物亦可按持續釋放形式或由持續釋放藥物遞送系統投與。有關代表性持續釋放材料的描述可見於Remington's Pharmaceutical Sciences中。
以下調配物實例說明可根據本發明製備之代表性醫藥組合物。然而，本發明不限於以下醫藥組合物。
調配物1-錠劑
本發明化合物可以乾粉形式與乾燥的明膠黏合劑以約1：2重量比混合。可添加微量硬脂酸鎂作為潤滑劑。該混合物可在製錠機中成形為240-270 mg錠劑(每片錠劑80-90 mg活性醯胺化合物)。
調配物2-膠囊
本發明化合物可以乾粉形式與澱粉稀釋劑以約1：1重量比混合。可將該混合物填入250 mg膠囊中(每粒膠囊125 mg活性醯胺化合物)。
調配物3-液體
本發明化合物(125 mg)可與蔗糖(1.75 g)及三仙膠(4 mg)混合，且可摻合所得混合物，使其通過10號美國篩網，且隨後與先前製備的微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉(11：89，50 mg)之水溶液混合。苯甲酸鈉(10 mg)、調味劑及著色劑可用水稀釋且在攪拌下添加。隨後可在攪拌下，添加足量水。隨後，可再添加足量水以得到5 mL總體積。
調配物4-錠劑
本發明化合物可以乾粉形式與乾燥的明膠黏合劑以約1：2重量比混合。可添加微量硬脂酸鎂作為潤滑劑。該混合物可在製錠機中成形為450-900 mg錠劑(150-300 mg活性醯胺化合物)。
調配物5-注射液
可將本發明化合物溶解或懸浮於經緩衝無菌生理食鹽水可注射 水性介質中，達到約5 mg/mL濃度。
調配物6-局部用
可將硬脂醇(250 g)及白石蠟脂(250 g)在約75℃下熔融，且隨後可添加本發明化合物(50 g)對羥基苯甲酸甲酯(0.25 g)、對羥基苯甲酸丙酯(0.15 g)、月桂基硫酸鈉(10 g)及丙二醇(120 g)溶解於水(約370 g)中之混合物，且可攪拌所得混合物直至其凝結。
治療方法
本發明化合物可用作治療劑以治療哺乳動物之病因與異常JAK活性有關或歸因於異常JAK活性之病況。特定言之，病況與JAK1及/或JAK2之異常活性有關。因此，本發明之化合物及醫藥組合物可用作預防及/或治療哺乳動物(包括人類)之過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病的治療劑。
在一個態樣中，本發明提供一種本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用作藥劑。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造藥劑。
在又一態樣中，本發明提供一種治療患有本文所揭示之疾病或有患該疾病之風險之哺乳動物的方法，該方法包含投與有效治療病況或預防病況之量的一或多種本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。在一個特定態樣中，本發明提供一種治療患有以下疾病或有患該等疾病之風險之哺乳動物的方法：過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關的疾病。
在一個治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患過敏性反應之哺乳動物的方法，該方法包含投與有效治療病況或預防 病況之量的一或多種本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。在一個特定實施例中，該過敏性反應係選自過敏性呼吸道疾病、竇炎、濕疹及蕁麻疹、食物過敏症及對昆蟲毒素過敏。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物，其用於治療及/或預防過敏性反應。在一個特定實施例中，該過敏性反應係選自過敏性呼吸道疾病、竇炎、濕疹及蕁麻疹、食物過敏症及對昆蟲毒素過敏。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供治療或預防過敏性反應之藥劑。在一個特定實施例中，該過敏性反應係選自過敏性呼吸道疾病、竇炎、濕疹及蕁麻疹、食物過敏症及對昆蟲毒素過敏。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患發炎病況之哺乳動物的方法。該等方法包含投與有效治療病況或預防病況之量的一或多種本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。在一個特定實施例中，該發炎病況係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如哮喘)及發炎性腸病。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物，其用於治療及/或預防發炎病況。在一個特定實施例中，該發炎病況係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如哮喘)及發炎性腸病。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供治療及/或預防發炎病況之藥劑。在一個特定實施例中，該發炎病況係選自類風濕性關節炎、骨關節炎、過敏性呼吸道疾病(例如哮喘)及發炎性腸病。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患自體免疫疾病之哺乳動物的方法。該等方法包含投與有效治療病況或預防病況之量的一或多種本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。在 一個特定實施例中，該自體免疫疾病係選自COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物，其用於治療及/或預防自體免疫疾病。在一個特定實施例中，該自體免疫疾病係選自COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。在一個更特定之實施例中，該自體免疫疾病為全身性紅斑狼瘡。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供治療及/或預防自體免疫疾病之藥劑。在一個特定實施例中，該自體免疫疾病係選自COPD、哮喘、全身性紅斑狼瘡、I型糖尿病及發炎性腸病。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患增生性疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效治療病況或預防病況之量的一或多種本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。在一個特定實施例中，該增生性疾病係選自癌症(例如實體腫瘤，諸如子宮平滑肌肉瘤或***癌)、白血病(例如AML、ALL或CLL)、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物，其用於治療及/或預防增生性疾病。在一個特定實施例中，該增生性疾病係選自癌症(例如實體腫瘤，諸如子宮平滑肌肉瘤或***癌)、白血病(例如AML、ALL或CLL)、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供治療及/或預防增生性疾病之藥劑。在一個特定實施例中，該增生性疾病係選自癌症(例如實體腫瘤，諸如子宮平滑肌肉瘤或***癌)、白血病(例如AML、ALL或CLL)、多發性骨髓瘤及牛皮癬。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患 移植排斥反應之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效治療病況或預防病況之量的一或多種本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。在一個特定實施例中，該移植排斥反應為器官移植物排斥反應。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物，其用於治療及/或預防移植排斥反應。在一個特定實施例中，該移植排斥反應為器官移植物排斥反應。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供治療及/或預防移植排斥反應之藥劑。在一個特定實施例中，該移植排斥反應為器官移植物排斥反應。
在一個治療方法態樣中，本發明提供一種治療及/或預防易患或罹患涉及軟骨代謝減弱之疾病之哺乳動物的方法，該方法包含投與治療有效量之本發明化合物，或一或多種本文所述之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物，其用於治療及/或預防涉及軟骨代謝減弱之疾病。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供治療及/或預防涉及軟骨代謝減弱之疾病之藥劑。
本發明亦提供一種治療及/或預防先天性軟骨畸形之方法，該方法包含投與有效量之一或多種本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物，其用於治療及/或預防先天性軟骨畸形。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供治療及/或預防先天性軟骨畸形之藥劑。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患 與IL6分泌過多有關之疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效治療病況或預防病況之量的一或多種本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。在一個特定實施例中，與IL6分泌過多有關之疾病係選自卡斯爾曼氏病及系膜增生性腎小球腎炎。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物，其用於治療及/或預防與IL6分泌過多有關之疾病。在一個特定實施例中，與IL6分泌過多有關之疾病係選自卡斯爾曼氏病及系膜增生性腎小球腎炎。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供治療及/或預防與IL6分泌過多有關之疾病之藥劑。在一個特定實施例中，與IL6分泌過多有關之疾病係選自卡斯爾曼氏病及系膜增生性腎小球腎炎。
在其他治療方法態樣中，本發明提供治療及/或預防易患或罹患與干擾素分泌過多有關之疾病之哺乳動物的方法，該等方法包含投與有效治療病況或預防病況之量的一或多種本文所述之醫藥組合物或本發明化合物。在一個特定實施例中，與干擾素分泌過多有關之疾病係選自全身性及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬及類風濕性關節炎。
在另一態樣中，本發明提供一種本發明化合物，其用於治療及/或預防與干擾素分泌過多有關之疾病。在一個特定實施例中，與干擾素分泌過多有關之疾病係選自全身性及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬及類風濕性關節炎。
在又一態樣中，本發明提供本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物，其用於製造供治療及/或預防與干擾素分泌過多有關之疾病之藥劑。在一個特定實施例中，與干擾素分泌過多有關之疾病係選自全身性及皮膚紅斑狼瘡、狼瘡腎炎、皮肌炎、休格連氏症候群、牛皮癬及類風濕性關節炎。
作為本發明另一態樣，提供一種本發明化合物，其用作醫藥，尤其用於治療及/或預防先前提及之病況及疾病。本文中亦提供本發明化合物之用途，其用於製造供治療及/或預防一種上文提及之病況及疾病的藥劑。
本發明方法之特定方案包含對患有涉及炎症之疾病之個體投與有效量之本發明化合物，持續一段足以降低個體之炎症程度且較佳終止引起該炎症之過程的時間。該方法之特定實施例包含對患有或易於發生類風濕性關節炎之個體患者投與有效量之本發明化合物，分別持續一段足以減輕或預防該患者之關節炎症且較佳終止引起該炎症之過程的時間。
本發明方法之另一特定方案包括對患有以軟骨或關節退化為特徵之疾病病況(例如類風濕性關節炎及/或骨關節炎)的個體投與有效量之本發明化合物，持續一段足以減少且較佳終止引起該退化之自我持續過程的時間。該方法之特定實施例包含對患有或易於發生骨關節炎之個體患者投與有效量之本發明化合物，分別持續一段足以減少或預防該患者之關節軟骨退化且較佳終止引起該退化之自我持續過程的時間。在一個特定實施例中，該化合物可展現軟骨合成代謝及/或抗分解代謝特性。
注射液劑量在約0.1 mg/kg/h至至少10 mg/kg/h之範圍內，均持續約1至約120小時且尤其24至96小時。亦可投與約0.1 mg/kg至約10 mg/kg或10 mg/kg以上之預裝載單次劑量(bolus)以達到適宜的穩態水準。預期對於40至80 kg之人類患者，最大總劑量不超過每天約2 g。
對於長期病況(諸如退化性病況)之預防及/或治療，治療方案通常持續多月或多年，因此對於患者之便利性及耐受性而言，以口服給藥較佳。在口服給藥之情況下，代表性方案為每天1至5個且尤其2至4個且通常3個口服劑量。使用該等給藥模式，每一劑量提供約0.01至 約20 mg/kg本發明化合物，且特定劑量各自提供約0.1至約10 mg/kg且尤其約1至約5 mg/kg。
經皮劑量一般經選擇以提供類似於或低於使用注射劑量所達到之血液含量。
當用於防止病況發作時，通常根據醫師之建議且在醫師之監督下，將上述劑量含量之本發明化合物投與有發生該病況之風險的患者。有發生特定病況之風險的患者一般包括具有該病況之家族史之患者，或已藉由遺傳測試或篩選而鑑別為特別易發生該病況之患者。
本發明化合物可作為唯一活性劑投與，或其可與其他治療劑組合投與，包括呈現相同或相似治療活性且經確定該組合投藥為安全且有效之其他化合物。在一個特定實施例中，共投與兩種(或兩種以上)藥劑允許顯著降低每一藥劑之使用劑量，由此降低所見到之副作用。
在一個實施例中，將本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物作為藥劑投與。在一個特定實施例中，該醫藥組合物另外包含另一活性成分。
在一個實施例中，本發明化合物係與治療及/或預防涉及炎症之疾病之另一治療劑共投與；特定藥劑包括(但不限於)免疫調節劑，例如硫唑嘌呤(azathioprine)、皮質類固醇(例如潑尼松龍(prednisolone)或***(dexamethasone))、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環孢素A(cyclosporin A)、他克莫司(tacrolimus)、黴酚酸嗎啉乙酯(Mycophenolate Mofetil)、莫羅莫那-CD3(muromonab-CD3)(OKT3，例如Orthocolone®)、ATG、阿司匹林(aspirin)、對乙醯胺基酚(acetaminophen)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)及吡羅昔康(piroxicam)。
在一個實施例中，本發明化合物係與治療及/或預防關節炎(例如類風濕性關節炎)之另一治療劑共投與；特定藥劑包括(但不限於)鎮痛 劑、非類固醇消炎藥(NSAIDS)、類固醇類、合成DMARDS(例如(但不限於)甲胺喋呤(methotrexate)、來氟米特(leflunomide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、金諾芬(auranofin)、金硫丁二鈉(sodium aurothiomalate)、青黴胺(penicillamine)、氯喹(chloroquine)、羥氯喹(hydroxychloroquine)、硫唑嘌呤及環孢素(ciclosporin))及生物DMARDS(例如(但不限於)英利昔單抗(Infliximab)、依那西普(Etanercept)、阿達木單抗(Adalimumab)、利妥昔單抗(Rituximab)及阿巴西普(Abatacept))。
在一個實施例中，本發明化合物係與治療及/或預防增生性病症之另一治療劑共投與；特定藥劑包括(但不限於)：甲胺喋呤、亞葉酸(leukovorin)、阿德力黴素(adriamycin)、潑尼松(prenisone)、博來黴素(bleomycin)、環磷醯胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、多柔比星(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗HER2單株抗體(例如HerceptinTM)、卡培他濱(capecitabine)、鹽酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)、EGFR抑制劑(例如lressa®、TarcevaTM、ErbituxTM)、VEGF抑制劑(例如AvastinTM)、蛋白酶體抑制劑(例如VelcadeTM)、Glivec®及hsp90抑制劑(例如17-AAG)。此外，本發明化合物可與其他療法組合投與，該等療法包括(但不限於)放射療法或手術。在一個特定實施例中，增生性病症係選自癌症、脊髓增生性疾病或白血病。
在一個實施例中，本發明化合物係與治療及/或預防自體免疫疾病之另一治療劑共投與；特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素、細胞生長抑制劑(例如嘌呤類似物)、烷基化劑(例如氮芥(nitrogen mustards)(環磷醯胺)、亞硝基脲、鉑化合物及其他)、抗代謝物(例如 甲胺喋呤、硫唑嘌呤及巰基嘌呤)、細胞毒性抗生素(例如更生黴素(dactinomycin)、蒽環黴素(anthracycline)、絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素及米拉黴素(mithramycin))、抗體(例如抗CD20、抗CD25或抗CD3(OTK3)單株抗體，Atgam®及Thymoglobuline®)、環孢素、他克莫司、雷帕黴素(西羅莫司(sirolimus))、干擾素(例如IFN-β)、TNF結合蛋白(例如英利昔單抗(RemicadeTM)、依那西普(EnbrelTM)或阿達木單抗(HumiraTM))、黴酚酸酯(mycophenolate)、芬戈莫德(Fingolimod)及多球殼菌素(Myriocin)。
在一個實施例中，本發明化合物係與治療及/或預防移植排斥反應之另一治療劑共投與；特定藥劑包括(但不限於)：鈣調素抑制劑(例如環孢素或他克莫司(FK506))、mTOR抑制劑(例如西羅莫司、依維莫司(everolimus))、抗增生劑(例如硫唑嘌呤、黴酚酸)、皮質類固醇(例如潑尼松龍、氫化可的松(hydrocortisone))、抗體(例如單株抗IL-2Rα受體抗體，巴利昔單抗(basiliximab)、達克珠單抗(daclizumab))、多株抗T細胞抗體(例如抗胸腺細胞球蛋白(ATG)、抗淋巴細胞球蛋白(ALG))。
在一個實施例中，本發明化合物係與治療及/或預防哮喘及/或鼻炎及/或COPD之另一治療劑共投與；特定藥劑包括(但不限於)：β2-腎上腺素受體促效劑(例如沙丁胺醇(salbutamol)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)、特布他林(terbutaline)及比托特羅(bitolterol))、腎上腺素(吸入劑或錠劑)、抗膽鹼激導性劑(例如異丙托溴銨(ipratropium bromide))、糖皮質激素(口服或吸入)長效β2-促效劑(例如沙丁胺醇、福莫特羅(formoterol)、班布特羅(bambuterol)及持續釋放之口服沙丁胺醇)、吸入性類固醇與長效支氣管擴張藥之組合(例如氟替卡松(fluticasone)/沙丁胺醇、布***(budesonide)/福莫特羅)、白三烯拮抗劑及合成抑制劑(例如孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast) 及齊留通(zileuton))、介體釋放抑制劑(例如色甘酸鹽(cromoglycate)及酮替芬(ketotifen))、IgE反應之生物調節劑(例如奧馬珠單抗(omalizumab))、抗組織胺(例如西替利(ceterizine)、桂利嗪(cinnarizine)、非索非那定(fexofenadine))及血管收縮劑(例如羥甲唑啉(oxymethazoline)、賽洛唑啉(xylomethazoline)、萘唑啉(nafazoline)及曲馬唑啉(tramazoline))。
此外，本發明化合物可與哮喘及/或COPD之急救療法組合投與，該等療法包括投與氧氣或氦氧混合劑、霧化沙丁胺醇或特布他林(視情況與抗膽鹼激導性劑(例如異丙托銨)組合)、全身性類固醇(口服或靜脈內，例如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、***或氫化可的松)、靜脈內沙丁胺醇、注射或吸入性非特異性β-促效劑(例如腎上腺素、異他林(isoetharine)、異丙腎上腺素(isoproterenol)、異丙喘寧(metaproterenol)、抗膽鹼激導性劑(IV或霧化的，例如格隆溴銨(glycopyrrolate)、阿托品(atropine)、異丙托銨)、甲基黃嘌呤(茶鹼(theophylline)、胺茶鹼(aminophylline)、巴米茶鹼(bamiphylline))、具有支氣管擴張作用之吸入式麻醉劑(例如異氟烷(isoflurane)、氟烷(halothane)、***(enflurane))、克他命(ketamine)及靜脈內硫酸鎂。
在一個實施例中，本發明化合物係與治療及/或預防發炎性腸病(IBD)之另一治療劑共投與；特定藥劑包括(但不限於)：糖皮質激素(例如潑尼松、布***)、合成性改善疾病之免疫調節劑(例如甲胺喋呤、來氟米特、柳氮磺吡啶、美沙拉秦(mesalazine)、硫唑嘌呤、6-巰基嘌呤及環孢素)及生物性改善疾病之免疫調節劑(英利昔單抗、阿達木單抗、利妥昔單抗及阿巴西普)。
在一個實施例中，本發明化合物係與治療及/或預防SLE之另一治療劑共投與；特定藥劑包括(但不限於)：改善疾病之抗風濕藥(DMARD)，諸如抗瘧疾藥(例如普喹尼爾(plaquenil)、羥氯喹)、免疫 抑制劑(例如甲胺喋呤及硫唑嘌呤)、環磷醯胺及黴酚酸；免疫抑制藥及鎮痛劑，諸如非類固醇消炎藥、鴉片劑(例如右丙氧芬(dextropropoxyphene)及複方可待因撲熱息痛(co-codamol))、類鴉片劑(例如氫可酮(hydrocodone)、羥考酮(oxycodone)、美施康定(MS Contin)或***(methadone))及芬太尼多瑞吉經皮貼片(fentanyl duragesic transdermal patch)。
在一個實施例中，本發明化合物係與治療及/或預防牛皮癬之另一治療劑共投與；特定藥劑包括(但不限於)：局部治療，諸如浴液、補濕劑、藥膏及軟膏，其含有煤焦油、地蒽酚(dithranol)(蒽三酚(anthralin))、皮質類固醇如去羥米松(desoximetasone)(TopicortTM)、醋酸氟輕鬆(fluocinonide)、維生素D3類似物(例如卡泊三醇(calcipotriol))、摩洛哥堅果油(Argan oil)及類視黃素(依曲替酯(etretinate)、阿曲汀(acitretin)、他紮羅汀(tazarotene))；全身治療，諸如甲胺喋呤、環孢素、類視黃素、硫鳥嘌呤(tioguanine)、羥基脲、柳氮磺吡啶、黴酚酸嗎啉乙酯、硫唑嘌呤、他克莫司、反丁烯二酸酯，或生物藥劑，諸如AmeviveTM、EnbrelTM、HumiraTM、RemicadeTM、RaptivaTM及優特克單抗(ustekinumab)(IL-12及IL-23阻斷劑)。另外，本發明化合物可與包括(但不限於)光照療法或光化學療法(例如補骨脂素(psoralen)及紫外線A光照療法(PUVA))之其他療法組合投與。
在一個實施例中，本發明化合物係與治療及/或預防過敏性反應之另一治療劑共投與；特定藥劑包括(但不限於)：抗組織胺(例如西替利嗪(cetirizine)、苯海拉明(diphenhydramine)、非索非那定、左旋西替利嗪(levocetirizine))、糖皮質激素(例如潑尼松、倍他米松(betamethasone)、倍氯米松(beclomethasone)、***)、腎上腺素、茶鹼或抗白三烯藥(例如孟魯司特或紮魯司特)、抗膽鹼激導性劑及解充血劑。
如熟習此項技術者將顯而易知，共投藥包括作為同一治療方案之一部分將兩種或兩種以上治療劑遞送至患者的任何方式。可以單一調配物同時投與兩種或兩種以上藥劑，不過此並非必需的。該等藥劑可以不同調配物且在不同時間投與。
通用合成程序 總則
可使用以下通用方法及程序，由易於獲得之起始物質製備本發明化合物。應瞭解，當給定典型或較佳處理條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另作規定，否則亦可使用其他處理條件。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑變化，但該等條件可由熟習此項技術者根據常規優化程序確定。
另外，如熟習此項技術者將顯而易知，習知保護基可為防止某些官能基經歷不合需要之反應所必需的。此項技術中熟知適用於特定官能基之保護基以及適於保護及脫保護之條件的選擇。舉例而言，多種保護基及其引入與移除已描述於T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis，第2版，Wiley,New York,1991，及其中所引用之參考文獻中。
以下詳細提供了有關製備如上文所定義之本發明化合物以及比較實例之方法。本發明化合物可由熟習有機合成技術者自已知或市售起始物質及試劑製備。
除非另作規定，否則所有試劑均為商品級且以原樣使用，未經進一步純化。市售無水溶劑係用於在惰性氛圍下進行之反應。試劑級溶劑係用於所有其他情形，除非另作說明。管柱層析法係在矽膠60(35-70 μm)上執行。薄層層析法係使用預塗覆之矽膠F-254板(厚度0.25 mm)進行。1H NMR譜圖係記錄在Bruker DPX 400 NMR光譜儀(400 MHz)上。1H NMR譜圖之化學位移(δ)係相對於作為內部參考之 四甲基矽烷(δ 0.00)或適當殘留溶劑峰(亦即，CHCl3(δ 7.27))以百萬分率(ppm)報導。多重性係以單峰(s)、雙峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰(m)及寬峰(br)提供。偶合常數(J)係以Hz為單位提供。電噴霧MS譜圖係在Micromass platform LC/MS光譜儀上獲得。用於LCMS分析之管柱：Hichrom,Kromasil Eternity,2.5 μm C18,150×4.6mm；Waters Xbridge 5μm C18(2),250×4.6mm(參看86003117)；Waters Xterra MS 5μm C18,100×4.6mm(Plus guard濾筒)(參看186000486)；Gemini-NX 3 μm C18 100×3.0 mm(參看00D-4453-Y0)；Phenomenex Luna 5μm C18(2),100×4.6mm(Plus guard濾筒)(參看00D-4252-E0)；Kinetix fused core 2.7μm C18 100×4.6 mm(參看00D-4462-E0)；Supelco,Ascentis® Express C18(參看53829-U)，或Hichrom Halo C18,2.7μm C18,150×4.6mm(參看92814-702)。LC-MS係在耦接至裝備有UV偵測器Waters 2996之HPLC Waters 2795之Waters Micromass ZQ上記錄。LC亦係在耦接至UV偵測器Agilent G1315A之HPLC Agilent 1100上執行。製備型HPLC：Waters XBridge Prep C18 5μm ODB 19mm ID×100mm L(部件編號186002978)。所有方法均使用MeCN/H2O梯度。H2O含有0.1% TFA或0.1% NH3。
實驗部分中所用縮寫之清單：
本發明化合物之合成製備
本發明化合物可根據以下方案製備。
通用合成方法 中間物之合成
中間物1/中間物2
步驟(i)：(2-氯-5-硝基-吡啶-4-基)-甲基-胺(中間物1)
在室溫下，向2-氯-4-甲氧基-5-硝基-吡啶(0.026 mol)於無水THF(50 mL)中之溶液中添加甲基胺(25 mL)(2M之THF溶液)。使混合物在室溫下再攪拌2小時。藉由TLC及LCMS觀察到反應完成後，減壓蒸發溶劑，得到5 g所需中間物1。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 2.95(d,3H),7.01(s,1H),8.57(bs,1H),8.86,1H)。
質量(M+1)：m/z 188。
步驟(ii)：6-氯-N-甲基-吡啶-3,4-二胺
在50℃下，向中間物1(0.026 mol)於乙酸(100 mL)中之經攪拌溶液中添加鐵粉(9 g，0.16 mL)。隨後反應混合物在80℃下加熱約1小時，此時TLC顯示反應完成；將其冷卻，過濾且用乙酸乙酯(3×100 mL)洗滌。蒸發有機層得到殘留塊狀物，隨後用NaHCO3水溶液中和且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層用水(2×100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到所需化合物。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)：δ 2.74(d,3H),4.66(s,2H),6.25(s,1H),7.36(s,1H)。
質量(M+1)：m/z 158。
步驟(iii)6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶：(中間物2)
向6-氯-N-甲基-吡啶-3,4-二胺(22 mmol)於原甲酸三甲酯(25 mL)中之經攪拌溶液中添加甲酸(1 mL)且在100℃下加熱約4小時，此時TLC顯示反應完成。使反應物冷卻至室溫且添加水(50 mL)，且混合物用乙酸乙酯(4×50 mL)萃取，合併之有機層用NaHCO3水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮，得到所需產物中間物2。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )：δ 3.84(s,3H),7.83(s,1H),8.39(s,1H),8.74(s,1H)。
質量(M+1)：m/z 168。
中間物3
步驟i)：Pd介導之偶合
將(雜)芳基氯化物(6.31 mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(7.57 mmol)、碳酸銫(18.93 mmol)及PdCl2dppf(0.631 mmol)懸浮於THF(50 mL)及水(5 mL)中，並將經攪拌之反應混合物加熱至75℃，保持1.5小時。反應混合物經由Celite過濾且在***與水之間分配。分離各層且水層用***萃取，合併有機物，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。
步驟ii)：還原
向該硝基化合物(6.31 mmol)於MeOH(30 mL)中之經攪拌溶液中添加甲酸銨(63.1 mmol)且使反應混合物脫氣(N2)5分鐘。添加Pd/C(10% wt，50%水，200 mg)且反應混合物在N2氛圍下加熱至75℃，保 持4小時。反應混合物經由Celite過濾且用DCM洗滌，並用水洗滌濾液。水層用DCM萃取且合併有機物，經由疏水性過濾器過濾且真空濃縮。所得殘餘物溶解於DCM中且裝載至20 g SCX管柱上。使DCM及MeOH通過該管柱且目標物質用7N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：5)溶離。真空濃縮溶離液。
中間物5：
步驟i)：N 2 ,N 4 -二甲基-5-硝基吡啶-2,4-二胺
在150℃(微波)下，將2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(9.4 g，50 mmol)及甲胺(35 wt.%於EtOH中)(47 mL，500 mmol)之混合物攪拌15分鐘。使反應混合物冷卻至室溫。添加水(50 mL)。所得固體物質藉由過濾收集，依序用MeOH及Et2O洗滌且真空乾燥，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.94(1 H,s,ArH),8.20(1 H,s,NH),5.33(1 H,s,ArH),5.24(1 H,s,NH),3.00(3 H,d,CH3),2.97(3 H,d,CH3)。
LCMS(15cm_Formic_Ascemtis_HPLC_MeCN)Rt 6.24(min)m/z 183(MH+)。
步驟ii)：甲基(4-(甲基胺基)-5-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將N2,N4-二甲基-5-硝基吡啶-2,4-二胺(7.3 g，40 mmol)、二碳酸二第三丁酯(9.6 g，44 mmol)、4-二甲基胺基吡啶(0.49 g，4 mmol)及MeCN(200 mL)之混合物攪拌16小時。真空濃縮反應混合物。殘餘物溶解於DCM(250 mL)中且用水(2×150 mL)洗滌。將有機萃取物乾燥(MgSO4)，過濾且在真空中移除溶劑。殘餘物用異己烷洗滌且真空乾燥，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：9.05(1 H,s,NH),8.06(1 H,s,ArH),7.40(1 H,s,ArH),3.44(3 H,s,CH3),3.05(3 H,d,CH3),1.56(9 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESI_Formic_MeCN)Rt 3.83(min)m/z 283(MH+)。
步驟iii)：(5-胺基-4-(甲基胺基)吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，在H2(1 atm.)氛圍下將甲基(4-(甲基胺基)-5-硝基吡啶-2-基)胺基甲酸第三丁酯(9.4 g，52 mmol)、10 wt.%鈀/碳(0.94 g，10 wt.%)及EtOH(208 mL)之混合物攪拌48小時。反應混合物經由Celite過濾。該Celite用MeOH/DCM(1：1；v/v)之混合物(400 mL)洗滌。真空濃縮合併之濾液，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：7.69(1 H,s,ArH),6.69(1 H,s,ArH),4.21(1 H,s,NH),3.30(3 H,s,CH3),2.95(2 H,s,NH2),2.90(3 H,d,CH3),1.49(9 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESI_Formic_MeCN)Rt 2.29(min)m/z 253(MH+)。
步驟iv)：甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯
在100℃下，將(5-胺基-4-(甲基胺基)吡啶-2-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(12.6 g，50 mmol)、原甲酸三乙酯(125 mL，750 mmol)及甲酸(2.8 mL，75 mmol)之混合物攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫且在真空中移除溶劑。粗產物藉由矽膠管柱層析法(0-5% MeOH-DCM)純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CDCl3)：8.87(1 H,s,ArH),7.78(1 H,s,ArH), 7.71(1 H,s,ArH),3.83(3 H,s,CH3),3.46(3 H,s,CH3),1.53(9 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESI_Formic_MeCN)Rt 2.64(min)m/z 263(MH+)。
步驟v)：N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在室溫下，將甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基甲酸第三丁酯(5.1 g，19.4 mmol)、4 M HCl之二噁烷溶液(97 mL，388 mmol)及MeOH(194 mL)之混合物攪拌72小時。真空濃縮反應混合物。粗產物使用SCX管柱[用以下溶離：i)DCM，ii)50% MeOH-DCM，iii)50%(7M NH3之MeOH溶液)-DCM]純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.38(1 H,s,ArH),7.93(1 H,s,ArH),6.36(1 H,s,ArH),6.10(1 H,s,NH),3.69(3 H,s,CH3),2.79(3 H,s,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 7.28(min)m/z 163(MH+)。
中間物6：N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i)：4-(4-胺基-3-乙基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在回流下，在1,4-二噁烷(180 mL)及水(20 mL)中將4-溴-2-乙基苯 胺(4.96 mL，35.0 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(13 g，42.0 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(1.43 g，1.75 mmol)及碳酸銫(34.2 g，105 mmol)加熱18小時。反應混合物冷卻至室溫且經由Celite過濾，用DCM洗滌且有機物用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。使用矽膠管柱層析法且用含10%-20% EtOAc之異己烷溶離，來純化所得殘餘物，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：7.02-6.96(2 H,m,ArH),6.56(1 H,d,ArH),5.88(1 H,s,CH),4.89(2 H,s,NH2),3.94(2 H,s,CH),3.53-3.47(2 H,m,CH),2.44(2 H,q,CH2),2.38(2 H,s,CH),1.67-1.18(9 H,m,CH3),1.13(3 H,t,CH3)。
步驟ii)：4-(3-乙基-4-((1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
向經攪拌之脫氣(N2)1,4-二噁烷(230 mL)中添加4-(4-胺基-3-乙基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(8.25 g，27.3 mmol)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(4.15 g，24.8 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.25 g，1.37 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(1.30 g，2.73 mmol)及第三丁醇鈉(3.94 g，30 mmol)。反應混合物加熱至100℃，保持1.5小時，冷卻至室溫，經由Celite過濾且用DCM洗滌。濾液用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，且藉由管柱層析法，使用矽膠且用含0%-3% MeOH之DCM溶離來純化所得殘餘物。合併含產物之溶離份且真空濃縮，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.48(1 H,d,NH),8.04(1 H,s,ArH),7.89(1 H,s,ArH),7.56-7.49(1 H,m,ArH),7.30(1 H,d,ArH),7.23(1 H,dd,ArH),6.74-6.71(1 H,m,ArH),6.10(1 H,s,CH),4.00(2 H,s,CH),3.73-3.63(3 H,m,CH3),3.58-3.52(2 H,m,CH),2.70-2.59(2 H, m,CH),2.53-2.46(2 H,s,CH),1.55-1.35(9 H,m,CH3),1.18-1.09(3 H,m,CH3)。
步驟iii)：4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，將六甲基二矽烷胺基鈉(1M之THF溶液，13.5 mL，13.5 mmol)逐滴添加至4-(3-乙基-4-((1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(5.32 g，12.3 mmol)於DMF(55 mL)中之溶液中。所得深褐色溶液在0℃下攪拌20分鐘，其中逐滴添加碘甲烷(0.84 mL，13.5 mmol)且使反應混合物經30分鐘升溫至室溫。真空濃縮反應混合物，溶解於DCM中，用水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,s,ArH),7.61(1 H,s,ArH),7.43-7.38(1 H,m,ArH),7.35-7.30(1 H,m,ArH),7.19-7.15(1 H,m,ArH),6.13(1 H,s,CH),5.90(1 H,d,ArH),4.11(2 H,s,CH),3.70-3.64(2 H,m,CH),3.56(3 H,s,CH3),3.45(3 H,s,CH3),2.62-2.47(4 H,m,CH),1.54-1.50(9 H,m,CH3),1.29-1.11(3 H,m,CH3)。
LCMS(10cm_Formic_ACE 3 C18 AR_HPLC_MeCN)Rt 8.23(min)m/z 448(MH+)。
步驟iv)：N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在室溫下，在DCM(25 mL)及三氟乙酸(5 mL)中，攪拌4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(2.5 g，5.59 mmol)達1天。真空濃縮反應混合物，溶解於DCM中且裝載至10 g SCX管柱上，用MeOH洗滌且用7N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：5)溶離。真空濃縮溶離液，得到所需化合 物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.52-8.45(1 H,m,ArH),7.98(1 H,s,ArH),7.42(1 H,d,ArH),7.34(1 H,dd,ArH),7.13(1 H,d,ArH),6.25(1 H,s,ArH),6.13(1 H,s,CH),4.12(1 H,s,NH),3.59(3 H,s,CH3),3.41-3.38(2 H,m,CH),3.17(3 H,s,CH3),2.97-2.88(2 H,m,CH),2.45(2 H,q,CH2),2.39(2 H,s,CH),1.17-1.04(3 H,m,CH3)。
中間物7：三氟甲烷磺酸3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酯
步驟i)：2-溴-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-硝基苯
在NaOH(1 M水溶液，60 mL)及DCM(60 mL)中劇烈攪拌1-溴-5-氟-2-硝基苯(3 g，13.6 mmol)、4-甲氧基苯甲醇(3.4 mL，27.3 mmol)及硫酸氫四丁基銨(462 mg,1.36 mmol)達1天。分離各層且水溶液用DCM萃取。乾燥(疏水性玻璃料)合併之有機物且真空濃縮。藉由管柱層析法，使用矽膠且用DCM溶離來純化殘餘物。合併含產物之溶離份且真空濃縮，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.08(1 H,dd,ArH),7.53(1 H,d, ArH),7.44-7.36(2 H,m,ArH),7.28-7.17(1 H,m,ArH),6.99-6.94(2 H,m,ArH),5.18(2 H,s,CH2),3.77(3 H,s,CH3)。
步驟ii)：2-乙基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-硝基苯
在回流下，在1,4-二噁烷(30 mL)中將2-溴-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-硝基苯(2.2 g，6.5 mmol)、乙基酸(594 mg，7.8 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(265 mg，0.33 mmol)及K3PO4(2.76 g，13 mmol)加熱1天。反應混合物冷卻至室溫且經由Celite過濾，用DCM洗滌且有機物用水洗滌，乾燥(疏水性玻璃料)且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟iii)：2-乙基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯胺
將2-乙基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-1-硝基苯(2.7 mmol)、NH4Cl(217 mg，4.05 mmol)及鐵粉(753 mg，13.5 mmol)懸浮於THF(3 mL)、乙醇(3 mL)及水(1 mL)。經攪拌之反應混合物加熱至90℃，保持1小時。反應混合物經由Celite過濾，用DCM洗滌且真空濃縮。所得殘餘物在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離各層且水層用DCM萃取，合併有機物且乾燥(疏水性過濾器)且真空濃縮。所得殘餘物使用矽膠管柱層析法純化。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：7.38-7.30(2 H,m,ArH),6.94-6.89(2 H,m,ArH),6.65-6.51(3 H,m,ArH),4.86(2 H,s,CH2),4.38(2 H,s,NH2),3.75(3 H,s,CH3),2.41(2 H,q,CH2),1.11(3 H,t,CH2)。
步驟iv)：N-(2-乙基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
使用方法A進行製備，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.42(1 H,d,ArH),7.99-7.94(1 H,m,ArH),7.71(1 H,s,NH),7.44-7.36(2 H,m,ArH),7.28-7.20(1 H,m,ArH),7.00-6.90(3 H,m,ArH),6.84(1 H,dd,ArH),6.33(1 H,d,ArH), 5.01(2 H,s,CH2),3.77(3 H,s,CH3),3.63(3 H,s,CH3),2.56(2 H,m,CH2),1.09(3 H,t,CH3)。
步驟v)：N-(2-乙基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
使用方法B進行製備，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.53-8.46(1 H,m,ArH),7.42(2 H,d,ArH),7.11-6.86(6 H,m,ArH),6.03(1 H,s,ArH),5.04(2 H,s,CH2),3.88-3.63(3 H,m,CH3),3.57(3 H,s,CH3),3.33(3 H,s,CH3),2.41(2 H,q,CH2),1.14-1.04(3 H,m,CH3)。
步驟vi)：3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚
在室溫下，在DCM(3 mL)及三氟乙酸(3 mL)中將N-(2-乙基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(436 mg，1.08 mmol)攪拌2小時。真空濃縮反應混合物且以DCM裝載至SCX管柱上。該管柱用MeOH洗滌且用7N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：5)溶離。真空濃縮溶離液，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：9.41(1 H,s,OH),8.47(1 H,s,ArH),7.92(1 H,s,ArH),6.95(1 H,d,ArH),6.75(1 H,d,ArH),6.67(1 H,dd,ArH),5.94(1 H,s,ArH),3.53(3 H,s,CH3),3.31(3 H,s,CH3),2.34(2 H,q,CH2),1.04(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.24(min)m/z 283(MH+)。
步驟vii)：三氟甲烷磺酸3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酯
在室溫下，在DMF(5 mL)中將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚(230 mg，0.82 mmol)、N-苯基雙(三氟甲 烷磺醯胺)(321 mg，0.90 mmol)及三乙胺(0.14 mL，0.98 mmol)攪拌1天。再添加N-苯基雙(三氟甲烷磺醯胺)(88 mg，0.25 mmol)及三乙胺(34 μL，0.25 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。添加水及DCM且水溶液用DCM萃取。合併之有機物用水洗滌，乾燥(疏水性玻璃料)且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟viii)：(4-胺基甲基-2-乙基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(中間物7)
向化合物82(5 g)於無水MeOH(500 mL)中之溶液中添加NiCl2.6H2O(1當量，4.016 g)及TFA(8當量，10,52 mL)。混合物冷卻至0℃且添加NaBH4(8當量，5.19 g)。使反應混合物攪拌2小時。藉由LCMS監測反應。反應混合物經Celite過濾，減壓乾燥濾液。添加EtOAc及NaOH水溶液(2M)，隨後分離兩相。過濾所形成之固體且用MeOH洗滌。乾燥合併之有機相。粗物質藉由急驟層析法純化，得到所需產物。
用於製備本發明化合物之通用合成方法
方法A：布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction)
將相應胺(0.58 mmol)添加至中間物2(0.45 mmol)及碳酸銫(0.62 mmol)於二噁烷(3 mL)中之溶液中。在氮氣下脫氣5分鐘，隨後添加先 前經音波處理10分鐘之Xantphos(0.06當量)、Pd2(dba)3(0.03當量)於二噁烷(1 mL)中之溶液。反應在110℃下加熱16小時。完成後，添加水及DCM且此混合物經由相分離器過濾。減壓濃縮有機層。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法A'
向中間物2(14.9 mmol)於二噁烷(100 mL)中之溶液中添加相應苯胺(22.4 mmol)、碳酸銫(22.4 mmol)、BINAP(0.9 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0.45 mmol)。反應混合物回流15小時，在Celite上過濾，蒸發至乾且在矽膠上純化，得到所需化合物。
方法A"
在120℃下，將中間物2(84 mg，0.5 mmol)、7-甲基-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-胺(1.5當量)、二亞苄基丙酮雙(三苯基膦)鈀(0)(5 mol.%)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(10 mol.%)、第三丁醇鈉(1.5當量)及DMF(0.33 M)之混合物攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫，過濾且在真空中移除溶劑。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法B：烷基化
向氫化鈉(60%於油中，1.25當量)於DMF(0.5 mL)中之懸浮液中逐滴添加預先溶解於DMF(0.5 mL)中之咪唑并比林(imidazopyrine)(0.238 mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應20分鐘，隨後逐滴添加碘甲烷(1.1當量)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後反應混合物用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由急驟管柱層析法，在矽膠上使用DCM/MeOH(梯度100至95/5) 來純化粗品，得到所需化合物。
方法B'：烷基化
N-甲基化之通用程序
在0℃下，將六甲基二矽烷胺基鈉(1.1當量)逐滴添加至苯胺(1當量)於無水DMF中之溶液中。在0℃下10至30分鐘後，添加碘甲烷(1.1當量)且使反應混合物經30分鐘至2小時升溫至室溫。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC或使用矽膠之管柱層析法純化，得到所需化合物。
方法C：還原胺化
向咪唑并比林(0.160 mmol，1當量)於DCM(6.5 mL)中之溶液中添加乙酸(2滴)、乙醛(4.0當量)及三乙醯氧基硼氫化鈉(4.0當量)。在室溫下攪拌反應隔夜。隨後反應混合物用DCM稀釋且依序用NaHCO3及鹽水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由急驟管柱層析法，在矽膠上使用DCM/MeOH(梯度100至95/5)純化粗品，得到所需化合物。
方法D：6-氧基-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
步驟i)：
在室溫下，將氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，1.1當量)、ROH(1.1當量)及DMF(關於胺為0.25 M)之混合物攪拌5分鐘。添加2-氯-N-甲基-5-硝基吡啶-4-胺(1當量)於DMF(0.25 M)中之溶液且反應混合物在室溫下攪拌4小時。真空濃縮反應混合物。殘餘物溶解於DCM且用10% w/v檸檬酸(水溶液)及水洗滌。合併水相且用DCM萃取。乾燥(相分離濾筒)合併之有機萃取物且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法，使用矽膠且用含0%-100% EtOAc之異己烷溶離來純化粗產物，得到所需化合物A。
步驟ii)：
使化合物A(1當量)於MeOH/DCM(4：3；v/v)中之溶液(0.02 M)通過裝有10 wt.%鈀/碳之H-Cube(45℃，1巴，流動速率：1 mLmin-1)。真空濃縮所得溶液，得到所需化合物B。
步驟iii)：
在105℃下，將化合物B(1當量)、原甲酸三乙酯(20當量)及甲酸(1.5當量)之混合物攪拌20分鐘。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物C。
方法E：N-烷基化之通用程序
將N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(0.79 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，1.19 mmol)於DMF(1 mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌1小時。添加鹵烷烴R-X(0.95 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物在DCM與水之間分配，分離各層且水層用DCM萃取。合併有機物，經由疏水性過濾器過濾，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由製備 型HPLC純化。
方法F：苯氧基衍生物之形成
向下文所述之化合物28(1當量)於丙酮(4 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2當量)及所需鹵烷烴RX(1.5當量)，其中R為烷基，且X為Cl、Br或I。混合物在40℃下加熱24小時且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法G：合成4位雜環之通用程序
步驟i)：4-雜環基-2-乙基苯胺
將4-溴-2-乙基苯胺(0.5 g，2.5 mmol)、酸或酸頻哪醇酯(1.2當量，3 mmol)及碳酸銫(2.4 g，7.5 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中，且隨後使反應混合物脫氣(N2)5分鐘。隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.102 g，0.125 mmol)且反應混合物加熱至95℃，保持1天。反應物冷卻至室溫且經由Celite過濾，用DCM洗滌且有機物用水洗滌，分離各層且水層進一步用DCM萃取。合併有機物，乾燥(疏水性過濾器)且真空濃縮。所得殘餘物溶解於DCM中且使其在重力下裝載至10 g SCX管柱上，用DCM及MeOH洗滌且用7 N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：5)溶離。真空濃縮溶離液且所得殘餘 物使用矽膠管柱層析法純化。合併含產物之溶離份且真空濃縮，得到所需化合物。
步驟ii)：(2-乙基-4-雜環基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
向經攪拌之脫氣(N2)1,4-二噁烷(10 mL)中添加以上步驟i)之產物(2.00 mmol)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(303 mg，1.8 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(82 mg，0.09 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(86 mg，0.18 mmol)及第三丁醇鈉(260 mg，2.7 mmol)。反應混合物加熱至100℃，保持1天，冷卻至室溫，經由Celite過濾且用DCM洗滌。反應混合物用水洗滌且分離各層，且水層進一步用DCM萃取。合併有機物，乾燥(疏水性過濾器)且真空濃縮，且藉由使用矽膠之管柱層析法純化所得殘餘物。合併含產物之溶離份且真空濃縮，得到所需化合物。
步驟iii)：甲基化反應
在0℃下，將氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，36 mg，0.9 mmol)添加至以上步驟ii)之產物(0.60 mmol)於DMF(3 mL)中之經攪拌溶液中，且使其經1小時升溫至室溫。添加碘甲烷(42 μL，0.66 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在DCM與水之間分配，分離各層且水層進一步用DCM萃取。合併有機物且乾燥(疏水性過濾器)，真空濃縮且所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法H：醯胺形成之通用程序
步驟i)3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲 酸鈉
在微波管中添加含3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(116 mg，0.358 mmol)及氫氧化鈉(15 mg，0.375 mmol)之THF(3 mL)及水(0.5 mL)。密封反應容器且在微波照射下加熱至100℃，保持20分鐘。真空濃縮反應混合物，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟ii)醯胺形成之通用程序
向3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸鈉(30 mg，0.086 mmol)及(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(36 mg，0.095 mmol)於DMF(1 mL)中之經攪拌溶液中依序添加Et3N(36 μL，0.26 mmol)及胺(2當量，0.172 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌1天且隨後藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法I：
步驟i：4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯胺
將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(17 g，0.1 mol)添加至碳酸銫(48.9 g，0.15 mol)及4-胺基-3-甲基苯酚(12.2 g，0.1 mol)於DMF(200 mL)中之經攪拌懸浮液中，且所得懸浮液在室溫下攪拌1天。真空濃縮混合物且殘餘物用水處理且用DCM萃取。乾燥(MgSO4)合併之萃取物，過 濾，真空濃縮且藉由使用矽膠之管柱層析法(含40%至75% EtOAc之異己烷)純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：7.32(2 H,d,ArH),6.97-6.89(2 H,m,ArH),6.64(1 H,d,ArH),6.61-6.50(2 H,m,ArH),4.85(2 H,s,CH2),4.36(2 H,s,NH2),3.75(3 H,s,CH3),2.03(3 H,s,CH3)。
步驟ii：N-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在N2(g)下，將6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.52 g，0.015 mol)與4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.86 g，0.0015 mol)、第三丁醇鈉(2.16 g，0.0225 mol)及4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯胺(3.68 g，0.015 mol)一起在於無水二噁烷(50 mL)中攪拌30分鐘。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.68 g，0.00075 mol)且混合物在100℃下攪拌4.5小時。真空濃縮混合物且殘餘物用水(50 mL)處理且萃取至EtOAc(2×300 mL)中。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到固體，自異丙醇再結晶，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.43(1 H,d,ArH),7.98(1 H,s,NH),7.75(1 H,s,ArH),7.39(2 H,d,ArH),7.27(1 H,d,ArH),7.00-6.90(3 H,m,ArH),6.82(1 H,dd,ArH),6.38(1 H,d,ArH),5.00(2 H,s,CH),3.77(3 H,s,CH3),3.64(3 H,s,CH3),2.17(3 H,s,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 9.63(min)m/z 375(MH+)。
步驟iii：N-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在氮氣下，將氫化鈉(0.38 g之60%於礦物油中之分散液，9.4 mmol)添加至N-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-6-胺(3.25 g，8.6 mmol)於無水DMF(80 mL)中之經攪拌溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後添加碘甲烷(1.83 g，12.9 mmol)且隨後持續攪拌5小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物用水(50 mL)處理，並用EtOAc萃取，乾燥(MgSO4)合併之萃取物，過濾且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即使用。
出於分析之目的，此物質之樣品(100 mg)藉由製備型HPLC純化。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,d,ArH),7.96(1 H,s,ArH),7.41(2 H,d,ArH),7.11(1 H,d,ArH),7.02-6.90(4 H,m,ArH),6.04(1 H,s,ArH),5.03(2 H,s,CH2),3.77(3 H,s,CH3),3.57(3 H,s,CH3),3.32(3 H,d,CH3),2.12-1.99(3 H,m,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 10.11(min)m/z 389(MH+)。
步驟iv：3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚
將N-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(3.2 g)溶解於DCM(15 mL)中且添加三氟乙酸(15 mL)。使所得溶液靜置4小時。真空濃縮反應物且殘餘物裝載至70 g SCX濾筒上且用MeOH洗滌，直至洗滌液達到中性pH。產物用氨的甲醇溶液溶離，得到所需化合物。
出於分析之目的，此物質之樣品(100 mg)藉由製備型HPLC純化。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：9.38(1 H,s,OH),8.49(1 H,d,ArH),7.94(1 H,s,ArH),6.98(1 H,d,ArH),6.74(1 H,d,ArH),6.68(1 H,dd,ArH),5.97(1 H,d,ArH),3.55(3 H,s,CH3),3.37-3.24(3 H,m,CH3),1.99(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_Formic_ACE-AR_HPLC_MeOH_Slow)Rt 8.92(min) m/z 269(MH+)。
步驟v：N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將所需芳基鹵化物(Ar-X，其中X為Cl、Br或I)(0.8 mmol)添加至3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚(0.4 mmol)及碳酸銫(0.195 g，0.6 mmol)於DMF(1 mL)中之經攪拌懸浮液中。混合物在微波中於150℃下攪拌15分鐘，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法J
將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醛(100 mg，0.34 mmol)、胺(1.02 mmol)及(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氫化銨(4 mmol/g裝載量，250 mg，1.02 mmol)在DCM(3 mL)及乙酸(0.3 mL)中振盪1天。濾出珠粒且真空濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化。
方法K
醯胺偶合之通用程序
在室溫下，在DMF中將中間物6(1當量)、酸(1.1當量)、(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(1.2當量)及二異丙基乙胺(4當量)攪拌1至24小時。粗反應混合物藉由製備型HPLC純 化，得到所需化合物。
方法L：
關於噁二唑之通用程序
A係使用市售4-胺基-3-乙基苯甲腈以及方法A及B合成。
步驟i：3-乙基-N'-羥基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲脒
在回流下，在乙醇(10 mL)中將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈(861 mg，2.96 mmol)及羥基胺(50%之水溶液，0.5 mL)加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且添加DCM及水。水層用DCM萃取且合併之有機物用水洗滌，乾燥(疏水性過濾器)且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟ii：噁二唑形成
在55℃下，在DMF(3 mL)中將3-乙基-N'-羥基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲脒(100 mg，0.31 mmol)、酸(0.34 mmol)、(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(177 mg，0.47 mmol)及二異丙基乙胺(0.22 mL，1.24 mmol)攪拌1至3天。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法M：
將腈轉化成一級醯胺之通用程序
在45℃下，在NaOH(1 M，水溶液，2 mL)及MeOH(2 mL)中將 腈(100 mg，0.34 mmol)加熱2天。反應混合物冷卻至室溫且添加DCM及水。水層用DCM萃取且合併之有機物用水洗滌，乾燥(疏水性過濾器)，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法N
鈴木(Suzuki)反應之通用程序
在回流下，在1,4-二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中將三氟甲烷磺酸3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酯(129 mg，0.31 mmol)、酸或酸頻哪醇酯(0.37 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13 mg，0.016 mmol)及碳酸銫(303 mg，0.93 mmol)加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，經由Celite過濾且用DCM洗滌。有機物用水洗滌，乾燥(疏水性玻璃料)，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法O
咪唑形成之通用程序
將(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH(40 mg，0.14 mmol)溶解於DMF(2 mL)中。添加雙(咪唑)甲酮(0.68 mmol)且反應混合物加熱至100℃，保持5小時。使反應物冷卻至室溫且粗物質藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法P：施蒂勒偶合(Stille coupling)之通用程序
步驟i：4-溴-2-乙基-N-甲基苯胺
在室溫下，將2-乙基-4-溴苯胺(20 mmol)、乙酸銅(II)(50 mmol)及吡啶(70 mmol)於1,4-二噁烷(240 mL)之混合物攪拌15分鐘。添加甲基酸(50 mmol)且所得混合物加熱至回流，保持48小時。混合物冷卻至室溫，過濾through Celite且真空濃縮。藉由二氧化矽層析法純化，得到所需化合物。
步驟ii
使4-溴-2-乙基-N-甲基苯胺(2.42 mmol)、錫烷(2.66 mmol)、氟化銫(5.32 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三第三丁基鏻混合物(莫耳比：1/1.2)(0.12 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之經攪拌混合物在N2(g)下脫氣10分鐘。反應混合物加熱至回流，保持24小時，冷卻至室溫且經由Celite過濾。真空濃縮後，將所得殘餘物溶解於DMSO(1 mL)中且藉由製備型HPLC純化。
步驟iii
在室溫下，將6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.80 mmol)與2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.0365 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II)(0.0365 mmol)、第三丁醇鈉(1.10 mmol)及苯胺(0.73 mmol)一起在1,4-二噁烷(5 mL)中攪拌且在N2(g)下脫氣10分鐘。此時，在100℃下攪拌反應8小時。混合物冷卻至室溫且經由Celite過濾，並真空濃縮。所得殘餘物溶解於DMSO(1 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法Q：4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯
步驟i)：4-乙基-3-硝基苯甲酸
在室溫下，將4-乙基-3-硝基苯甲醛(0.05 mol)添加至高錳酸鉀(0.1 mol)及氫氧化鈉(0.0125 mol)於水(250 mL)中之經攪拌溶液中。混合物在回流下攪拌2.5小時。冷卻之混合物經由Celite過濾且濾液用2M HCl(水溶液)酸化(pH 1)。所得懸浮液用DCM萃取且乾燥(MgSO4)有機物並真空濃縮，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：13.52(1 H,s,OH),8.41-8.32(1 H,m,ArH),8.25-8.14(1 H,m,ArH),7.74-7.63(1 H,m,ArH),2.89(2 H,q,CH2),1.23(3 H,t,CH3)。
步驟ii)：4-乙基-3-硝基苯甲酸甲酯
將乙醯氯(1 mL)添加至MeOH(75 mL)中且所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加4-乙基-3-硝基苯甲酸(4.73 g)且使所得混濁溶液回流6小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物溶解於***中，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。真空濃縮有機物，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.57-8.50(1 H,m,ArH),8.41-8.16(1 H,m,ArH),7.49(1 H,dd,ArH),4.18-3.77(3 H,s,CH3),2.97(2 H,q,CH2),1.32(3 H,t,CH3)。
步驟iii)：3-胺基-4-乙基苯甲酸甲酯
在室溫下，在N2下將鈀/碳(10% wt.，4.9 g)逐份添加至甲酸銨(10.2 g)及4-乙基-3-硝基苯甲酸甲酯(0.021 mol)於MeOH(80 mL)中之經攪拌溶液中。反應混合物在輕微回流下攪拌1.5小時且冷卻至室溫。反應混合物經由Celite過濾且真空濃縮濾液。殘餘物用水(20 mL)處理且萃取至乙酸乙酯中。乾燥(MgSO4)有機物且真空濃縮，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：7.43-7.39(1 H,m,ArH),7.27-7.26(1 H,d,ArH),7.21-7.07(1 H,m,ArH),4.09-3.68(3 H,m,CH3),3.72(2 H,s,NH2),2.62-2.50(2 H,m,CH2),1.29-1.23(3 H,m,CH3)。
步驟iv)：4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯
在N2下，將6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.67 g，0.01 mol)、3-胺基-4-乙基苯甲酸甲酯(2.15 g，0.012 mol)及碳酸銫(4.56 g，0.014 mol)一起在第三丁醇(20 mL)中攪拌20分鐘。添加氯[2-(二環己基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯][2-(2-胺基乙基)苯基]鈀(II)(BrettPhos Palladacycle)(0.079 g，1 mol%)及2-二環己基膦基-2',6'-二-異丙氣基-1,1'-聯苯(RuPhos)(0.046 g，1 mol%)且使混合物回流5小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物用水處理且萃取至EtOAc中。乾燥(MgSO4)有機物且真空濃縮，得到油狀固體。殘餘物溶解於MeOH中且裝載至70 g SCX管柱上，用MeOH(150 mL)洗滌，之後產物用7 N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：4)溶離。真空濃縮溶離液，且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM至含5% MeOH之DCM)純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.51(1 H,s,ArH),8.16(1 H,d,ArH),8.07(2 H,d,ArH,NH),7.58(1 H,dd,ArH),7.35(1 H,d,ArH), 6.83(1 H,s,ArH),3.96-3.72(3 H,m,CH3),3.72(3 H,s,CH3),2.71(2 H,q,CH2),1.17(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.77(min)m/z 311(MH+)。
步驟v)：4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯
在氮氣下，將氫化鈉(60%於油中，0.188 g，4.7 mmol)添加至4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(1.33 g，4.3 mmol)於無水DMF(30 mL)中之經攪拌溶液中。混合物在室溫下攪拌10分鐘，之後添加碘甲烷(0.67 g，4.7 mmol)且在室溫下持續攪拌3小時。真空濃縮溶劑且殘餘物用稀檸檬酸處理並萃取至乙酸乙酯中。乾燥(MgSO4)有機物，過濾且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟vi)：4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸
將粗4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(1.5 g)添加至氫氧化鈉於水(60 mL)及MeOH(20 mL)中之溶液中，且所得懸浮液在室溫下攪拌4.5小時，得到混濁溶液。混合物用乙酸乙酯洗滌且真空濃縮，得到油狀物，將其溶解於水中且用2 M HCl(水溶液)酸化。所得油狀物萃取至DCM中，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟vii)：醯胺偶合之通用方法
將(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(0.084 g，0.22 mmol)添加至4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸(0.062 g，0.2 mmol)及三乙胺(0.06 g，0.6 mmol)於DMF(1 mL)中之經攪拌溶液中，且所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加胺(0.4 mmol)且在室溫下攪拌反應1天。過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法R：***形成之通用程序
將含3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈(0.69 mmol)、鹽酸脒(1.04 mmol)、溴化銅(I)(0.035 mmol)及碳酸銫(2.07 mmol)之DMSO(6 mL)加熱至120℃且在空氣存在下劇烈攪拌1天。反應混合物冷卻至室溫，過濾且濾液送至藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法S：脲形成之通用程序
在室溫下，在DCM(2 mL)中攪拌胺(0.32 mmol)及三乙胺(45 μL，0.32 mmol)。添加雙(三氯甲基)碳酸酯(32 mg，0.11 mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。依序添加三乙胺(89 μL，0.64 mmol)及胺骨架(0.32 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液，且反應混合物在室溫下攪拌介於1小時與1天之間。添加DCM及水且混合物經由疏水性玻璃料過濾。真空濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法T：磺醯基化之通用程序
將磺醯氯(0.22 mmol)添加至N-(2-乙基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(60 mg，0.203 mmol)及三乙胺(85 μL，0.61 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1天且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法U：磺醯基化之通用程序
在0℃下將磺醯氯(0.46 mmol)添加至胺骨架(0.22 mmol)於DCM(1.5 mL)中之溶液中且攪拌10分鐘。添加三乙胺(47 μL，0.46 mmol)且在室溫下攪拌反應1天。真空濃縮反應混合物且所得殘餘物藉由製備型HPLC純化。
方法V：脲形成之通用程序
在室溫下，將異氰酸酯(0.34 mmol)添加至胺(0.23 mmol)及三乙胺(27 μL，0.34 mmol)於DCM(1.8 mL中之溶液中)。反應混合物在室溫下攪拌2小時且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法W：用醇置換之通用程序
在回流下，在THF(4 mL)中將N-(2-乙基-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(100 mg，0.24 mmol)、醇(0.35 mmol)及第三丁醇鉀(93 mg，0.83 mmol)加熱1天。添加DCM及水且用疏水性玻璃料分離各層。真空濃縮濾液且殘餘物藉由製備型HPLC純化。
方法X：有關經取代吡唑之通用程序
步驟1：1-(4-甲氧基苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-1H-吡唑
將4-甲氧基苯甲基氯(0.0257 M)添加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.0257 M)及碳酸銫(0.0282 M)於乙腈(30 mL)中之經攪拌懸浮液中，且所得懸浮液在回流下攪拌4小時。將冷卻之反 應混合物傾倒於水上且萃取至DCM中，乾燥(MgSO4)合併之萃取物且真空濃縮，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：7.80(1 H,s,ArH),7.66-7.59(1 H,m,ArH),7.24-7.16(2 H,m,ArH),6.90-6.83(2 H,m,ArH),5.29-5.19(2 H,m,CH),3.85-3.74(3 H,m,CH),1.52-1.09(12 H,m,CH)。
步驟2：2-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺
在100℃下，在N2下將1-(4-甲氧基苯甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(0.0247 M)、4-溴-2-乙基苯胺(0.0247 M)、碳酸銫(0.0494 M)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.01 g，10 mol%)之懸浮液攪拌6.5小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物用DCM(400 mL)處理，並經由Celite過濾。真空濃縮濾液且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(含10%-30% EtOAc之異己烷)純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：7.71(1 H,d,ArH),7.48(1 H,d,ArH),7.29-7.07(4 H,m,ArH),6.90-6.85(2 H,m,ArH),6.66(1 H,d,ArH),5.28-5.21(2 H,m,CH2),3.80(3 H,s,CH3),3.61(2 H,s,NH),2.53(2 H,q,CH2),1.30-1.20(3 H,m,CH3)。
步驟3：N-(2-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在N2下，將2-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯胺(0.013 M)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.013 M)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(10 mol%)及第三丁醇鈉(0.0195 M)於無水1,4-二噁烷(100 mL)中之溶液攪拌15分鐘。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5 mol%)且在105℃下攪拌反應1.5小時。真空濃縮混合物且殘餘物溶解於DCM中，並經由Celite過濾。濾液用水洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(含1%-5% MeOH 之DCM)純化，得到所需化合物。
步驟4：N-(2-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在N2下，將雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(1 M之THF溶液，0.0111 M，11.1 mL)添加至N-(2-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(0.0111 M)於無水DMF(50 mL)中之經攪拌溶液中，且所得溶液在室溫下攪拌20分鐘。逐滴添加溶解於無水DMF(4 mL)中之碘甲烷(0.0111 M)且所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。真空蒸發溶劑且殘餘物用DCM處理且用水洗滌。乾燥(MgSO4)有機物，過濾且真空濃縮，殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM至含2% MeOH之DCM)純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.50(1 H,d,ArH),8.28(1 H,s,ArH),8.01-7.88(2 H,m,ArH),7.63-7.57(1 H,m,ArH),7.49(1 H,dd,ArH),7.30-7.22(2 H,m,ArH),7.15(1 H,d,ArH),6.95-6.90(2 H,m,ArH),6.11(1 H,s,ArH),5.28(2 H,s,CH2),3.74(3 H,s,CH3),3.57(3 H,s,CH3),3.34(3 H,d,CH3),2.49-2.42(2 H,m,CH2),1.12(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.81(min)m/z 453(MH+)。
步驟5：N-(2-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
使N-(2-乙基-4-(1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(2.2 mmol)於三氟乙酸(15 mL)中之溶液在室溫下靜置3天。隨後使用微波照射將該溶液加熱至130℃，保持10分鐘。真空濃縮該溶液且殘餘物溶解於DCM中，並用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機物，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由 矽膠急驟層析法(DCM至含4% MeOH之DCM)純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：12.95(1 H,s,NH),8.50(1 H,d,ArH),8.22(1 H,s,ArH),7.97(2 H,s,ArH),7.63(1 H,d,ArH),7.53(1 H,dd,ArH),7.16(1 H,d,ArH),6.13(1 H,d,ArH),3.58(3 H,s,CH3),3.34(3 H,d,CH3),2.54-2.43(2 H,m,CH2),1.13(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.53(min)m/z 333(MH+)。
步驟6：N-(2-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺之烷基化之通用程序
將雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(1 M之THF溶液，0.33 mL，0.33 mmol)添加至N-(2-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(99 mg，0.3 mmol)於DMF(0.7 mL)中之溶液中且所得溶液在室溫下攪拌15分鐘。添加烷基鹵化物(0.3 mmol)且持續攪拌5小時。過濾所得混合物且濾液藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法Y：醯胺形成之通用程序
在室溫下，將(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(0.19 g，0.5 mmol)添加至3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸(0.124 g，0.4 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.15 g，1.2 mmol)於DMF(3 mL)中之經攪拌懸浮液中，且所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加胺(0.6 mmol)且持續攪拌20小時。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法Z：醯胺偶合之通用程序
在室溫下，在DMF中將酸(1.1當量)、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基(1.2當量)及二異丙基乙胺(2.5當量)攪拌30分鐘。隨後添加含N-(4-(胺基甲基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(1當量)之DMF且反應混合物在室溫下攪拌8小時。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
方法AA：由胺基甲酸酯形成脲之通用程序
在0℃下，將氯甲酸苯酯(8.1 mmol)緩慢添加至胺(1當量)及4-二甲基胺基吡啶(0.41 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物中。反應混合物在室溫下攪拌3小時且傾倒入冰水中。過濾所得沈澱，用水洗滌且真空乾燥，得到胺基甲酸酯中間物。
將N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(0.1 g，0.29 mmol)、胺基甲酸酯(0.29 mmol)及二異丙基乙胺(51 μL，0.29 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液在室溫下攪拌1天。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化。
用於製備本發明化合物之代表性實例
化合物7及化合物13：(4-(乙基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH
步驟(i)：4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯甲酸乙酯
使中間物2與4-胺基苯甲酸乙酯根據方法A'反應。
步驟(ii)：4-[乙基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲酸乙酯
如方法C中所述，使以上步驟i)中獲得的產物反應。
步驟(iii)：{4-[乙基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-MeOH
在0℃下，向LiAlH4(1M之THF溶液，0.23 mL)於THF(1 mL)中之溶液中添加4-[乙基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲酸乙酯(34 mg，0.1 mmol)於THF(2 mL)中之溶液。混合物攪拌1小時，用AcOEt稀釋且用NH4Cl之飽和水溶液洗滌。有機相經MgSO4乾燥，濃縮且在矽膠上純化(DCM/MeOH：100/0至100/5)，得到{4-[乙基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-MeOH。
化合物16：(2-乙基-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟i)：(2-乙基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在微波小瓶中引入含中間物2(150 mg，0.895 mmol)、2-乙基苯胺(0.14 mL，1.163 mmol)及Cs2CO3(408.2 mg，1.253mmol)之1,4-二噁烷(4 mL)。用N2使反應混合物脫氣10分鐘。音波處理Pd2(dba)3(24.6 mg，0.027mmol)及xantphos(31.1 mg，0.054mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之混合物且隨後在N2下將其添加至反應混合物中。反應混合物再用N2脫氣10分鐘。封蓋小瓶且混合物在110℃下攪拌隔夜。真空濃縮反應混合物，隨後藉由急驟管柱層析法，在矽膠上使用DCM/MeOH(梯度100至95/5)純化粗品，得到(2-乙基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺。
LC-MS：[M+H]+：253.33。
步驟ii)：(2-乙基-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
向氫化鈉(60%於油中，1.25當量)於DMF(0.5mL)中之懸浮液中逐滴添加預先溶解於DMF(0.5mL)中之(2-乙基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(0.238 mmol，1當量)。在室溫下攪拌反應20分鐘，隨後逐滴添加碘甲烷(1.1當量)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後用EtOAc稀釋且用水洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。隨後藉由急驟管柱層析法，在矽膠上使用DCM/MeOH(梯度100至95/5)純化粗品，得到(2-乙基-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(化合物16)。
LC-MS：[M+H]+：267.38
化合物17：4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚
向(4-苯甲氧基-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(化合物25)(1.8 g，5.2 mmol)於EtOH(50 mL)中之溶液中添加Pt/C(10%，150 mg)且在氫氣下反應。24小時後，在clarcel上過濾混合物，蒸發且在矽膠上純化(DCM/MeOH：95/5)，得到所需化合物。
化合物26：2-(4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)乙腈
在100℃下，將中間物5(100 mg，0.61 mmol)、4-溴苯基乙腈(127 mg，0.64 mmol)、二亞苄基丙酮雙(三苯基膦)鈀(0)(16 mg，0.017 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(20 mg，0.035 mmol)、碳酸銫(295 mg，0.91 mmol)及二噁烷(3 mL)之混合物攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫且在真空中移除溶劑。將飽和NaCl(水溶液)(5 mL)添加至殘餘物中且混合物用EtOAc(4×3 mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物，過濾且在真空中移除溶劑。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.78(1 H,s,ArH),7.72(1 H,s,ArH),7.22-7.34(4 H,m,ArH),6.61(1 H,s,ArH),3.75(2 H,s,CH2),3.68(3 H,s,CH3),3.53(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESI_Bicarb_MeCN)Rt 2.41(min)m/z 278(MH+)。
化合物27：3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯；及化合物29：(3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH
步驟i)：3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(化合物27)
在90℃下，將N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(1.5 g，9.3 mmol)、4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(1.9 g，8.5 mmol)、二亞苄基丙酮雙(三苯基膦)鈀(0)(0.38 g，0.415 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.49 g，0.85 mmol)、第三丁醇鈉(1.21 g，12.6 mmol)及二噁烷(20 mL)之混合物攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫且真空濃縮。殘餘物溶解於DCM(100 mL)及水(50 mL)中。分離有機相且水相用DCM(100 mL)萃取。乾燥(MgSO4)合併之有機萃取物，過濾且在真空中移除溶劑。藉由管柱層析法，使用矽膠且用含0%-10% MeOH之DCM溶離來純化粗產物，得到褐色固體(1.3 g)。此物質之樣品(100 mg)進一步藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.74(1 H,s,ArH),8.02(1 H,m,ArH),7.96(1 H,m,ArH),7.65(1 H,s,ArH),7.30(1 H,d,ArH),5.99(1 H,s,ArH),3.94(3 H,s,CH3),3.58(3 H,s,CH3),3.48(3 H,s,CH3),2.18(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.41(min)m/z 311(MH+)。
步驟ii)：(3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH(化合物29)
將3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(480 mg，1.55 mmol)溶解於THF(10 mL)中且在N2(g)下冷卻至0℃。緩慢添加氫化鋰鋁(1.5 mL，1.55 mmol，1 M之THF溶液)且使反應混合物經1小時升溫至室溫。緩慢添加濃NaOH溶液(水溶液，3 mL)，隨後添加水(3 mL)。反應物用EtOAc萃取且有機相用水及鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。所需化合物不經進一步純化即用於後續步驟中。樣品藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,s,ArH),7.97(1 H,s,ArH),7.29(1 H,s,ArH),7.22(1 H,d,ArH),7.15(1 H,d,ArH),6.10(1 H,s,ArH),5.19(1 H,t,OH),4.52(2 H,d,CH2),3.58(3 H,s,CH3),3.31(3 H,s,CH3),2.07(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.30(min)m/z 283(MH+)。
化合物28：N-(2-乙基-4-氟苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i)：2-乙基-4-氟-1-硝基苯
將2-溴-4-氟-1-硝基苯(1.63 g，7.4 mmol)、乙基酸(0.6 g，8.14 mmol)、碳酸鉀(3.1 g，22.2 mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(302 mg，0.37 mmol)懸浮於二噁烷(25 mL)及水(5 mL)中。使經攪拌之反應混合物脫氣(N2)且加熱至100℃，保持1天。反應混合物經由Celite過濾且在EtOAc與水之間分配。分離各層且水層用EtOAc萃取，合併有機物，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。藉由管柱層析法，使用矽膠且用含0%-50% EtOAc之異己烷溶離來純化所得殘餘物，得到所 需化合物。
步驟ii)：2-乙基-4-氟苯胺
將2-乙基-4-氟-1-硝基苯(460 mg，2.7 mmol)、NH4Cl(217 mg，4.05 mmol)及鐵粉(753 mg，13.5 mmol)懸浮於THF(3 mL)、乙醇(3 mL)及水(1 mL)中。經攪拌之反應混合物加熱至90℃，保持1小時。反應混合物經由Celite過濾，用DCM洗滌且真空濃縮。所得殘餘物在DCM與飽和NaHCO3水溶液之間分配。分離各層且水層用DCM萃取，合併有機物，經由疏水性過濾器過濾且隨後真空濃縮。使用矽膠管柱層析法且用含0%-25% EtOAc之異己烷溶離來純化所得殘餘物，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：6.77-6.67(2 H,m,ArH),6.64-6.53(1 H,m,ArH),4.69(2 H,s,NH2),2.47-2.37(2 H,m,CH2),1.19-1.07(3 H,m,CH3)。
步驟iii)：N-(2-乙基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
向經攪拌之脫氣(N2)1,4-二噁烷(3 mL)中添加6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(219 mg，1.31 mmol)、2-乙基-4-氟苯胺(200 mg，1.44 mmol)、第三丁醇鈉(189 mg，1.97 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(60 mg，0.066 mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(76 mg，0.131 mmol)。反應混合物加熱至90℃，保持1天。反應混合物經由Celite過濾，用EtOAc洗滌且在EtOAc與水之間分配。分離各層且水層用EtOAc萃取，合併有機物且乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。100 mg樣品藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.45(1 H,s,NH),8.01(1 H,s,ArH),7.87(1 H,s,ArH),7.46-7.39(1 H,m,ArH),7.10-7.05(1 H,m,ArH),7.03-6.96(1 H,m,ArH),6.55(1 H,d,ArH),3.67(3 H,s,CH3),2.67- 2.57(2 H,m,CH2),1.16-1.07(3 H,m,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.80(min)m/z 271(MH+)。
步驟iv)：N-(2-乙基-4-氟苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將N-(2-乙基-4-氟苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(210 mg，0.78 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，38 mg，0.936 mmol)於DMF(1 mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌1小時。添加碘甲烷(80 μL，1.56 mmol)且反應混合物在室溫下再攪拌1小時。使反應混合物在DCM與水之間分配，分離各層且水層用DCM萃取。合併有機物，經由疏水性過濾器過濾，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,d,ArH),7.61(1 H,s,ArH),7.20-7.13(1 H,m,ArH),7.11-7.06(1 H,m,ArH),7.02-6.95(1 H,m,ArH),5.85(1 H,d,ArH),3.57(3 H,s,CH3),3.43(3 H,s,CH3),2.57-2.47(2 H,m,CH2),1.21-1.12(3 H,m,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 9.65(min)m/z 285(MH+)。
化合物30：N,3-二甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-苯甲醯胺
稱取3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(62 mg，0.2 mmol)放入微波管中且溶解於33 wt% MeNH2之EtOH溶液(2 mL)中。封蓋反應容器且在微波照射下加熱至150℃，保持1小時。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化 合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,d,ArH),7.76(1 H,d,ArH),7.66(1 H,d,ArH),7.64(1 H,s,ArH),7.27(1 H,d,ArH),6.29(1 H,m,NH),5.95(1 H,d,ArH),3.58(3 H,s,CH3),3.45(3 H,s,CH3),3.04(3 H,d,CH3),2.17(3 H,s,CH3)。
化合物31：3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈及化合物32：3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺
在甲苯(4 mL)中攪拌N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(150 mg，0.92 mmol)、4-溴-3-甲基苯甲腈(198 mg，1.01 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(44 mg，0.092 mmol)及第三丁醇鈉(133 mg，1.38 mmol)且使N2(g)鼓泡通過混合物，持續10分鐘。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(42 mg，0.046 mmol)且在密封管中，在100℃下將所得混合物加熱1小時。反應混合物冷卻至室溫且添加DCM及水。水相用DCM萃取且合併之有機物經由疏水性玻璃料過濾且隨後真空濃縮。殘餘物溶解於DCM(5 mL)中且通過PL-Thiol MP SPE+管柱。使DCM通過該管柱且真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈(化合物31)及3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺(化合物32)。
化合物33/38/45：N-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(化合物33)以及3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚(化合物38)以及N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(化合物45)
步驟i)：4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯胺
將1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(17 g，0.1 mol)添加至碳酸銫(48.9 g，0.15 mol)及4-胺基-3-甲基苯酚(12.2 g，0.1 mol)於DMF(200 mL)中之經攪拌懸浮液中且所得懸浮液在室溫下攪拌1天。真空濃縮混合物且殘餘物用水處理且用DCM萃取。乾燥(MgSO4)合併之萃取物，過濾且真空濃縮，得到褐色油狀物，藉由使用矽膠之管柱層析法(含40%至75% EtOAc之異己烷)純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：7.32(2 H,d,ArH),6.97-6.89(2 H,m,ArH),6.64(1 H,d,ArH),6.61-6.50(2 H,m,ArH),4.85(2 H,s,CH2),4.36(2 H,s,NH2),3.75(3 H,s,CH3),2.03(3 H,s,CH3)。
步驟ii)：N-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在N2(g)下，將6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(2.52 g，0.015 mol)與4,5-雙(二苯基磷基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.86 g，0.0015 mol)、第三丁醇鈉(2.16 g，0.0225 mol)及4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯胺(3.68 g，0.015 mol)一起在無水1,4-二噁烷(50 mL)中攪拌30分鐘。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.68 g，0.00075 mol)且混合物在100℃下攪拌4.5小時。真空濃縮混合物且殘餘物用水(50 mL)處理且萃取至EtOAc(2×300 mL)中。合併之萃取物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到褐色固體，自異丙醇再結晶，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.43(1 H,d,ArH),7.98(1 H,s,NH),7.75(1 H,s,ArH),7.39(2 H,d,ArH),7.27(1 H,d,ArH),7.00-6.90(3 H,m,ArH),6.82(1 H,dd,ArH),6.38(1 H,d,ArH),5.00(2 H,s,CH),3.77(3 H,s,CH3),3.64(3 H,s,CH3),2.17(3 H,s,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 9.63(min)m/z 375(MH+)。
步驟iii)：N-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在氮氣下，將氫化鈉(0.38 g之60%於礦物油中之分散液，9.4 mmol)添加至N-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(3.25 g，8.6 mmol)於無水DMF(80 mL)中之經攪拌溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1小時，之後添加碘甲烷(1.83 g，12.9 mmol)且隨後持續攪拌5小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物用水(50 mL)處理並用EtOAc萃取，乾燥(MgSO4)合併之萃取物，過濾且真空濃縮，得到呈褐色油狀之所需化合物(3.3 g)，其不經進一步純化即使用。此物質之樣品(100 mg)藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物(化合物33)
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,d,ArH),7.96(1 H,s,ArH),7.41(2 H,d,ArH),7.11(1 H,d,ArH),7.02-6.90(4 H,m,ArH),6.04(1 H,s,ArH),5.03(2 H,s,CH2),3.77(3 H,s,CH3),3.57(3 H,s,CH3),3.32(3 H,d,CH3),2.12-1.99(3 H,m,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 10.11(min)m/z 389(MH+)。
步驟iv)：3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚
將N-(4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(3.2 g)溶解於DCM(15 mL)中且添加三氟乙酸(15 mL)。使所得溶液靜置4小時。真空濃縮反應物且將殘餘物裝載至70 g SCX濾筒上且用MeOH洗滌，直至洗滌液呈中性。產物用MeOH/氨溶離，得到所需化合物(化合物38)。此物質之樣品(100 mg)藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物(28 mg)。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：9.38(1 H,s,OH),8.49(1 H,d,ArH),7.94(1 H,s,ArH),6.98(1 H,d,ArH),6.74(1 H,d,ArH),6.68(1 H,dd,ArH),5.97(1 H,d,ArH),3.55(3 H,s,CH3),3.37-3.24(3 H,m,CH3),1.99(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_Formic_ACE-AR_HPLC_MeOH_Slow)Rt 8.92(min)m/z 269(MH+)。
步驟v)：N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將碘甲烷(0.11 g，0.8 mmol)添加至3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚(0.107 g，0.4 mmol)及碳酸銫(0.195 g，0.6 mmol)於DMF(1 mL)中之經攪拌懸浮液中。混合物在50℃下攪 拌6小時，過濾且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物(化合物45)。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,d,ArH),8.02-7.86(1 H,m,ArH),7.10(1 H,m,ArH),6.93(1 H,d,ArH),6.86(1 H,dd,ArH),6.03(1 H,d,ArH),3.88-3.68(3 H,m,CH3),3.57(3 H,s,CH3),3.35-3.28(3 H,m,CH3),2.15-1.98(3 H,m,CH3)。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_MeCN)Rt 7.00(min)m/z 283(MH+)。
化合物34：N-乙基-N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(200 mg，0.79 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液逐滴添加至氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，48 mg，1.19 mmol)於DMF(1 mL)中之懸浮液中且在室溫下攪拌1小時。添加碘乙烷(76 μL，0.95 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在DCM與水之間分配，分離各層且水層用DCM萃取。合併有機物，經由疏水性過濾器過濾，隨後真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.50(1 H,d,ArH),7.95(1 H,s,ArH),7.46-7.42(1 H,m,ArH),7.36-7.29(2 H,m,ArH),7.21-7.16(1 H,m,ArH),5.91(1 H,d,ArH),3.89(2 H,d,CH),3.53(3 H,s,CH3),2.50-2.40(2 H,m,CH),1.21-1.05(6 H,m,CH3)。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_MeCN)Rt 7.26(min)m/z 281(MH+)。
化合物37：N-環丙基-N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i)：N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
向經攪拌之脫氣1,4-二噁烷(40 mL)中添加6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(3 g，0.018 mol)、2-乙基苯胺(2.44 mL，0.0198 mol)、第三丁醇鈉(2.6 g，0.027 mol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.824 g，0.9 mmol)及4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(1.04 g，0.0018 mol)。反應物加熱至90℃，保持1天且冷卻至室溫。反應混合物經由Celite過濾，用EtOAc洗滌且在EtOAc與水之間分配。分離各層且水層進一步用EtOAc萃取，合併有機物，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.48(1 H,s,NH),8.02(1 H,s,ArH),7.94-7.78(1 H,m,ArH),7.68-7.44(1 H,m,ArH),7.24-7.11(2 H,m,ArH),7.08-7.00(1 H,m,ArH),6.66(1 H,d,ArH),3.68(3 H,s,CH3),2.70-2.60(2 H,m,CH2),1.16-1.07(3 H,m,CH3)。
步驟ii)：N-環丙基-N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在室溫下，將2,2'-聯吡啶(124 mg，0.79 mmol)及乙酸銅(II)(144 mg，0.79 mmol)於CHCl3(3 mL)中之溫熱混合物迅速添加至N-(2-乙基苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(200 mg，0.79 mmol)、環丙基酸(136 mg，1.58 mmol)及碳酸鈉(168 mg，1.58 mmol)之劇烈攪拌之溶液中。反應混合物在空氣中攪拌1天。添加NH4Cl溶液(飽和水溶液，8 mL)且混合物在室溫下攪拌10分鐘。反應混合物用DCM稀釋且用水洗滌。分離各層，水層用DCM萃取，合併有機物且乾燥 (MgSO4)，真空濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.38(1 H,d,ArH),8.03(1 H,s,ArH),7.33-7.29(1 H,m,ArH),7.25-7.20(2 H,m,ArH),7.09-7.05(1 H,m,ArH),6.86(1 H,d,ArH),3.74(3 H,s,CH3),3.03-2.97(1 H,m,CH),2.41-2.33(2 H,m,CH),1.07-1.00(3 H,m,CH),0.92-0.86(2 H,m,CH),0.51-0.45(2 H,m,CH)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 3.16(min)m/z 293(MH+)。
化合物40：3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸，及化合物50：N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺
在N2(g)氛圍下，將三甲基鋁(0.11 mL，0.225 mmol)添加至2-甲氧基乙胺(20 μL，0.225 mmol)於CHCl3(1 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應20分鐘，隨後添加含3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(70 mg，0.225 mmol)之CHCl3(1 mL)且反應物加熱至50℃，保持1天。反應混合物用EtOAc稀釋且用1 MNa2CO3水溶液隨後鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機相，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物：N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺(化合物50)及3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基) 苯甲酸(化合物40)。
化合物41：2-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈
在甲苯(5 mL)中攪拌N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(200 mg，1.23 mmol)、2-溴苯甲腈(248 mg，1.36 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(59 mg，0.12 mmol)及第三丁醇鈉(177 mg，1.85 mmol)且使N2(g)鼓泡通過混合物，持續10分鐘。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(56 mg，0.062 mmol)且在密封管中將所得混合物在100℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且添加DCM及水。水相用DCM萃取且合併之有機物經由疏水性玻璃料過濾且真空濃縮。殘餘物溶解於DCM(5 mL)中且通過PL-Thiol MP SPE+管柱。使DCM通過該管柱且真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,d,ArH),8.11(1 H,s,ArH),7.82(1 H,dd,ArH),7.73(1 H,ddd,ArH),7.45(1 H,dd,ArH),7.38-7.33(1 H,m,ArH),6.87(1 H,d,ArH),3.75(3 H,s,CH3),3.47(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.88(min)m/z 264(MH+)。
化合物68：N-(2-氯苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在1,4-二噁烷(5 mL)中攪拌6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(200 mg，1.19 mmol)、2-氯-N-甲基苯胺(185 mg，1.31 mmol)、2-二 環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(57 mg，0.12 mmol)及第三丁醇鈉(172 mg，1.79 mmol)且使N2(g)鼓泡通過混合物，持續10分鐘。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(54 mg，0.06 mmol)且在密封管中將深色混合物在100℃下加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫且添加DCM及水。水相用DCM萃取且合併之有機物經由疏水性玻璃料過濾，且隨後真空濃縮。殘餘物溶解於DCM(5 mL)中且通過PL-Thiol MP SPE+管柱。使DCM通過該管柱且真空濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.47(1 H,s,ArH),8.02(1 H,s,ArH),7.59(1 H,d,ArH),7.47-7.38(2 H,m,ArH),7.39-7.31(1 H,m,ArH),6.39(1 H,s,ArH),3.66(3 H,s,CH3),3.35(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 3.22(min)m/z 273(MH+)。
化合物71：N,1-二甲基-N-(2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i)：三氟甲烷磺酸3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酯
將三乙胺(0.125 mL，0.89 mmol)添加至3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酚(200 mg，0.746 mmol)及N-苯基雙(三氯甲烷磺醯亞胺)(293 mg，0.82 mmol)於DMF(4 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應16小時，隨後用EtOAc稀釋，接著用水隨後鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾且真空濃縮，得到所需化合物其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟ii)：N,1-二甲基-N-(2-甲基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(20 mg，0.022 mmol)添加至三氟甲烷磺酸3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酯(90 mg，0.22 mmol)、(1H-吡唑-4-基)酸(37 mg，0.33 mmol)及碳酸銫(3.7 M水溶液，120 μL，0.45 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中。反應物加熱至80℃，保持4小時，隨後用EtOAc稀釋，接著用水隨後鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.73(1 H,d,ArH),7.89(2 H,s,ArH),7.66(1 H,s,NH),7.49-7.42(2 H,m,ArH),7.23(2 H,d,ArH),5.99(1 H,d,ArH),3.59(3 H,s,CH3),3.47(3 H,s,CH3),2.19(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.17(min)m/z 319(MH+)。
化合物74：N-(4-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將溴化(4-甲氧基苯甲基)鋅(0.8 mL，0.4 mmol，0.5 M之THF溶液)添加至[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(9 mg，0.01 mmol)及三氟甲烷磺酸3-甲基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酯(40 mg，0.1 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中。反應物加熱至70℃，保持4小時，隨後用EtOAc稀釋且用水隨後鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.71(1 H,s,ArH),7.60(1 H,s,ArH),7.20-7.05(5 H,m,ArH),6.87(2 H,d,ArH),5.89(1 H,s,ArH),3.94(2 H,s,CH2),3.80(3 H,s,CH3),3.56(3 H,s,CH3),3.42(3 H,s,CH3),2.10(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_Formic_ACE-AR_HPLC_MeOH_Slow)Rt 12.13(min)m/z 373(MH+)。
化合物80：(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-MeOH；及化合物81：(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH
步驟i)：4-胺基-3-乙基苯甲酸甲酯
在Kymax管中，將鹽酸(4 mL，4 M之1,4-二噁烷溶液)添加至4-胺基-3-乙基苯甲酸(1.5 g)於MeOH(20 mL)中之溶液中。密封該管且加熱至65℃，保持16小時。真空濃縮反應物，用EtOAc稀釋且用1 MNa2CO3水溶液隨後鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟ii)：3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)苯甲酸甲酯
將4-胺基-3-乙基苯甲酸甲酯(0.9 g，5.02 mmol)、6-氯-1-甲基- 1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.802 g，4.788 mmol)及第三丁醇鈉(0.689 g，7.18 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(40 mL)中。在N2氛圍下(g)攪拌反應20分鐘，隨後添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(219 mg，0.23 mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(228 mg，0.478 mmol)。反應物加熱至85℃，保持4小時，隨後真空濃縮。粗物質溶解於MeOH(40 mL)及HCl(4 mL，4 M之二噁烷溶液)中且使反應物回流4小時以使水解之酯再酯化。真空濃縮反應物，用EtOAc稀釋且用水隨後鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析法，使用矽膠且用DCM：MeOH 97：3溶離來純化殘餘物，得到所需化合物。
步驟iii)：3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(化合物80)
在0℃下，將氫化鈉(160 mg，3.97 mmol，60%於礦物油中之分散液)添加至3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)苯甲酸甲酯(823 mg，2.65 mmol)於DMF(10 mL)中之溶液中。在N2(g)氛圍下攪拌反應，直至冒泡停止。添加碘甲烷(0.24 mL，3.97 mmol)且使反應物逐漸升溫至室溫。反應物用EtOAc稀釋且用水隨後鹽水洗滌。乾燥(MgSO4)有機層，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析法，使用矽膠且用DCM：MeOH 98：2溶離來純化殘餘物，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.73(1 H,s,ArH),8.08(1 H,s,ArH),7.97(1 H,dd,ArH),7.64(1 H,s,ArH),7.27(1 H,d,ArH),5.93(1 H,d,ArH),3.95(3 H,s,CH3),3.57(3 H,s,CH3),3.47(3 H,s,CH3),2.56(2 H,q,CH2),1.19(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 9.47(min)m/z 325(MH+)。
步驟iv)：(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH(化合物81)
將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(300 mg，0.92 mmol)溶解於THF(3 mL)中且在N2(g)下冷卻至0℃。緩慢添加氫化鋰鋁(0.92 mL，0.92 mmol，1 M之THF溶液)且使反應混合物經1小時升溫至室溫。緩慢添加濃NaOH溶液(水溶液，3 mL)，隨後添加水(3 mL)。反應混合物用EtOAc萃取，有機相用水及鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析法，使用矽膠且用DCM：MeOH 97：3溶離來純化粗物質，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.70(1 H,d,ArH),7.61(1 H,s,ArH),7.41(1 H,d,ArH),7.30(1 H,m,ArH),7.20(1 H,d,ArH),5.90(1 H,d,ArH),4.76(2 H,s,CH2),3.56(3 H,s,CH3),3.44(3 H,s,CH3),2.54(2 H,q,CH2),2.25(1 H,s,OH),1.16(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.15(min)m/z 297(MH+)。
化合物85：2-(7-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-3-側氧基-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-4(3H)-基)乙腈
在微波管中，將甲胺(33 wt%於乙醇中)(3 mL)添加至3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(40 mg，0.12 mmol)中。密封反應且以微波加熱至150℃，保持1小時。真空濃縮反應物且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.48(1 H,s,ArH),8.44(1 H,d,ArH),8.00(1 H,s,ArH),7.85(1 H,d,ArH),7.75(1 H,dd,ArH),7.26(1 H,d,ArH),6.24(1 H,m,NH),3.62(3 H,s,CH3),3.35(3 H,s,CH3), 2.81(3 H,d,CH3),2.50(2 H,m,CH2),1.12(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.30(min)m/z 324(MH+)。
化合物86：N-(2-氰基乙基)-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺
將3-胺基丙腈(17 μL，0.23 mmol)添加至雙(三甲基鋁)-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷加合物(60 mg，0.231 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中。反應物加熱至70℃，保持30分鐘，且隨後添加含3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(50 mg，0.154 mmol)之THF(1 mL)且在N2(g)氛圍下，將反應混合物在70℃下加熱1天。反應物用EtOAc稀釋，隨後有機相用NaHCO3(1 M水溶液)及鹽水洗滌，隨後乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.71(1 H,d,ArH),7.85(1 H,d,ArH),7.76-7.64(3 H,m,ArH),6.97(1 H,t,NH),5.94(1 H,d,ArH),3.75(2 H,m,CH2),3.59(3 H,s,CH3),3.45(3 H,s,CH3),2.80(2 H,t,CH2),2.55(2 H,q,CH2),1.17(3 H,t,CH3)。
化合物87：4-乙基-N,N-二甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺
步驟i)3-硝基-4-乙烯基苯甲酸
在N2下，在DMF(100 mL)及水(20 mL)中將4-氯-3-硝基苯甲酸(5 g，0.0248 mol)、乙烯基三氟硼酸鉀(3.67 g，0.0273 mol)及碳酸銫(20 g，0.062 mol)之混合物攪拌20分鐘。此時，添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.2 g，2.69 mmol)且混合物在100℃下攪拌18小時。在真空中移除溶劑且殘餘物溶解於水中並經由Celite過濾。濾液用2 M HCl(水溶液)酸化(pH 1)且過濾所得固體，用水洗滌且在真空烘箱中乾燥，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：13.62(1 H,s,OH),8.40(1 H,d,ArH),8.20(1 H,dd,ArH),7.95(1 H,d,ArH),7.07(1 H,m,CH),6.04(1 H,d,CH),5.69-5.60(1 H,m,CH)。
步驟ii)3-胺基-4-乙基苯甲酸
在N2下，將鈀/碳(10% wt.，1.5 g)添加至3-硝基-4-乙烯基苯甲酸(1.2 g,0.0062 mol)及甲酸銨(3.78 g，0.06 mol)於MeOH(20 mL)中之溶液中。使混合物輕微回流2小時且冷卻之反應混合物經由Celite過濾。真空濃縮濾液且殘餘物用水(4 mL)處理，過濾且乾燥，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：12.40(1 H,s,OH),7.23(1 H,d,ArH),7.09(1 H,dd,ArH),7.01(1 H,d,ArH),5.07(2 H,s,NH2),2.53- 2.44(2 H,q,CH2),1.13(3 H,t,CH3)。
步驟iii)3-胺基-4-乙基-N,N-二甲基苯甲醯胺
將二甲胺(1.5 mL 2 M之MeOH溶液，0.003 mol)添加至3-胺基-4-乙基苯甲酸(0.247 g，0.0015 mol)、Et3N(0.45 g，0.0045 mol)及(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(0.627 g，0.00165 mol)於DMF(5 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌6小時後，真空濃縮反應混合物且殘餘物溶解於EtOAc中，並用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。乾燥(MgSO4)有機物且真空濃縮。殘餘物溶解於MeOH中且裝載至10 g SCX管柱上。甲醇洗滌且化合物用7 N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：4)溶離。真空濃縮溶離液，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：6.95(1 H,d,ArH),6.61(1 H,d,ArH),6.49(1 H,dd,ArH),4.99(2 H,s,NH2),3.07-2.74(6 H,m,CH3),2.49-2.40(2 H,m,CH),1.13(3 H,m,CH3)。
步驟iv)4-乙基-N,N-二甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)苯甲醯胺
在N2下，將4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(0.08 g)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.23 g，0.0014 mol)、3-胺基-4-乙基-N,N-二甲基苯甲醯胺(0.27 g，0.0014 mol)及第三丁醇鈉(0.20 g，0.0021 mol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之混合物攪拌20分鐘。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.06 g)且混合物在100℃下攪拌7小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物用水處理且萃取至EtOAc中。有機物用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.69(1 H,d,ArH),7.71(1 H,s,ArH),7.52(1 H,d,ArH),7.32(1 H,m,ArH),7.16(1 H,dd,ArH),6.63(1 H,d,ArH),6.36(1 H,s,NH),3.68(3 H,s,CH3),3.09(3 H,s,CH3),3.03 (3 H,s,CH3),2.69(2 H,q,CH2),1.24(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.21(min)m/z 324(MH+)。
步驟v)：4-乙基-N,N-二甲基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺
將4-乙基-N,N-二甲基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)苯甲醯胺(0.3 g，0.009 mol)溶解於DMF(10 mL)中且添加氫化鈉(0.037 g，60%於油中之分散液，0.009 mol)。混合物在室溫下攪拌10分鐘，之後添加碘甲烷(0.128 g，0.009 mol)且持續攪拌16小時。過濾混合物且濾液藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,d,ArH),7.63(1 H,s,ArH),7.46-7.37(2 H,m,ArH),7.29(1 H,dd,ArH),5.94(1 H,d,ArH),3.57(3 H,s,CH3),3.46(3 H,s,CH3),3.07(6 H,m,CH3),2.56(2 H,q,CH2),1.17(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.26(min)m/z 338(MH+)。
化合物93：N-(2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i)2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺
將4-溴-2-乙基苯胺(0.5 g，2.5 mmol)、1-甲基-1H-吡唑-4-基酸(0.38 g，3 mmol)及碳酸銫(2.4 g，7.5 mmol)懸浮於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中且隨後使反應混合物脫氣(N2)5分鐘。之後，添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.102 g，0.125 mmol)且反應混合物加熱至95℃，保持1天。反應物冷卻至室溫且經由Celite過濾，用DCM洗滌，且有機物用水洗滌，分離各層，且水層進一步用DCM萃取。合併有機物，乾燥(疏水性過濾器)且真空濃縮。所得殘餘物溶解於DCM中且使其在重力下裝載至10 g SCX管柱上，用DCM及MeOH洗滌且用7 N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：5)溶離。真空濃縮溶離液，且使用矽膠管柱層析法並用含0%-75% EtOAc之異己烷溶離來純化所得殘餘物。合併含產物之溶離份且真空濃縮，得到所需化合物。
步驟ii)N-(2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
向經攪拌之脫氣(N2)1,4-二噁烷(10 mL)中添加2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(400 mg，2.00 mmol)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(303 mg，1.8 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(82 mg，0.09 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(86 mg，0.18 mmol)及第三丁醇鈉(260 mg，2.7 mmol)。反應混合物加熱至100℃，保持1天，冷卻至室溫，經由Celite過濾且用DCM洗滌。反應混合物用水洗滌且分離各層，且水層進一步用DCM萃取。合併有機物，乾燥(疏水性過濾器)且真空濃縮，且藉由管柱層析法，使用矽膠且用含0%-5% MeOH之DCM溶離來純化所得殘餘物。合併含產物之溶離份且真空濃縮，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.47(1 H,s,NH),8.07(1 H,s,ArH),8.02(1 H,s,ArH),7.89-7.76(2 H,m,ArH),7.48-7.40(2 H,m,ArH),7.37-7.33(1 H,m,ArH),6.64(1 H,s,ArH),3.87(3 H,s,CH3),3.67(3 H,s,CH3),2.70-2.60(2 H,m,CH2),1.20-1.11(3 H,m,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.67(min)m/z 333(MH+)。
步驟iii)N-(2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在0℃下，將氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，36 mg，0.9 mmol)添加至N-(2-乙基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(200 mg，0.60 mmol)於DMF(3 mL)中之經攪拌溶液中且使其經1小時升溫至室溫。添加碘甲烷(42 μL，0.66 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1小時。使反應混合物在DCM與水之間分配，分離各層且水層進一步用DCM萃取。合併有機物且乾燥(疏水性過濾器)，真空濃縮且所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,s,ArH),8.17(1 H,s,ArH),7.97(1 H,s,ArH),7.89(1 H,s,ArH),7.58-7.56(1 H,m,ArH),7.50-7.46(1 H,m,ArH),7.18-7.12(1 H,m,ArH),6.14(1 H,s,ArH),3.88(3 H,s,CH3),3.58(3 H,s,CH3),3.35(3 H,s,CH3),2.50-2.41(2 H,m,CH2),1.17-1.08(3 H,m,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.39(min)m/z 347(MH+)。
化合物101：1-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)乙醇
步驟i)：3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醛
在室溫下，在DCM(2 mL)中攪拌(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH(57 mg，0.19 mmol)。添加氧化錳(II)(167 mg，1.9 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1天。反應混合物經由Celite過濾且真空濃縮濾液，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟ii)：1-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)乙醇
將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醛(30 mg，0.102 mmol)溶解於THF(2 mL)中且在N2下冷卻至0℃。緩慢添加溴化甲基鎂(0.145 mL，0.204 mmol，1.4 M之THF溶液)且使反應混合物經1小時升溫至室溫。用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,s,ArH),7.60(1 H,s,ArH),7.40(1 H,d,ArH),7.31(1 H,dd,ArH),7.19(1 H,d,ArH),5.89(1 H,s,ArH),4.97(1 H,q,CH),3.56(3 H,s,CH3),3.44(3 H,s,CH3),2.54(2 H,q,CH2),1.95(1 H,s,OH),1.55(3 H,d,CH3),1.17(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.26(min)m/z 311(MH+)。
化合物103：2-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)丙-2-醇
將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(53 mg，0.16 mmol)溶解於THF(1 mL)中且在N2下冷卻至0℃。緩慢添加溴化甲基鎂(0.408 mL，0.57 mmol，1.4 M之THF溶液)且使反應混合物經1小時升溫至室溫。用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.71(1 H,d,ArH),7.60(1 H,s,ArH),7.53(1 H,d,ArH),7.40(1 H,dd,ArH),7.16(1 H,d,ArH),5.89(1 H,d,ArH),3.56(3 H,s,CH3),3.44(3 H,s,CH3),2.54(2 H,q,CH2),2.01(1 H,s,OH),1.66(6 H,s,CH3),1.17(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_MeCN)Rt 6.99(min)m/z 325(MH+)。
化合物105：N-(2-乙基-4-(甲氧基甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH(33 mg，0.11 mmol)溶解於DMF(2 mL)中且在N2下冷卻至0℃。此時，添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，7 mg，0.167 mmol)且使反應混合物升溫至室溫且攪拌1小時。添加碘甲烷(10 μL，7 mg，0.167 mmol)且使反應混合物在室溫下保持1天。用NH4Cl(飽和水溶液)淬滅反應並用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgsO4)，過濾且真空濃縮。粗物質藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.73(1 H,d,ArH),7.60(1 H,s,ArH), 7.38(1 H,d,ArH),7.30-7.25(1 H,m,ArH),7.19(1 H,d,ArH),5.88(1 H,s,ArH),4.49(2 H,s,CH2),3.54(3 H,s,CH3),3.50(3 H,s,CH3),3.44(3 H,s,CH3),2.54(2 H,q,CH2),1.16(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 9.29(min)m/z 311(MH+)。
化合物109：(4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH
步驟1：(4-乙基-3-硝基苯基)MeOH
用硼氫化鈉(0.25 g，0.0066 mol)處理4-乙基-3-硝基苯甲醛(1.07 g，0.006 mol)於MeOH(15 mL)中之溶液且所得溶液在室溫下攪拌1.5小時。真空濃縮混合物且殘餘物用水(20 mL)處理且用DCM萃取。乾燥(MgSO4)有機物，過濾且真空濃縮，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：7.98-7.88(1 H,m,ArH),7.61-7.52(1 H,m,ArH),7.38(1 H,d,ArH),4.77(2 H,d,CH2),2.93(2 H,q,CH2),1.90(1 H,t,OH),1.38-1.26(3 H,m,CH3)。
步驟2：(3-胺基-4-乙基苯基)MeOH
在N2下，將鈀/碳(10% wt.，1.4 g)添加至(4-乙基-3-硝基苯基)MeOH(1.05 g，0.0058 mol)及甲酸銨(2.9 g，0.046 mol)於MeOH(20 mL)中之經攪拌溶液中。混合物輕微回流8小時，之後經由Celite過濾且真空濃縮。殘餘物用水(5 mL)濕磨，過濾且乾燥，得到所需化 合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：6.93-6.81(1 H,m,ArH),6.58(1 H,s,ArH),6.53-6.38(1 H,m,ArH),4.90(1 H,s,OH),4.74(2 H,s,NH2),4.32(2 H,s,CH2),2.41(2 H,q,CH2),1.17-1.04(3 H,m,CH3)。
步驟3：(4-乙基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)苯基)MeOH
向經攪拌之脫氣(N2)1,4-二噁烷(30 mL)中添加(3-胺基-4-乙基苯基)MeOH(440 mg，2.90 mmol)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(480 mg，2.9 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.12 mg，0.145 mmol)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(160 mg，0.29 mmol)及第三丁醇鈉(690 mg，0.725 mmol)。反應混合物加熱至100℃，保持7小時，冷卻至室溫，真空濃縮且添加乙酸乙酯及水。分離乙酸乙酯，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且裝載至20 g SCX濾筒上，用MeOH洗滌且用稀氨之MeOH溶液溶離，得到所需化合物。
步驟4：(4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH
將氫化鈉(60%於油中，0.0368 g，0.92 mmol)添加至(4-乙基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)苯基)MeOH(260 mg，0.92 mmol)於無水DMF(2.5 mL)中之經攪拌溶液中。在室溫下攪拌10分鐘後，添加碘甲烷(130 mg，0.92 mmol)且在室溫下持續攪拌4小時。過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.71(1 H,s,ArH),7.60(1 H,s,ArH),7.39(1 H,d,ArH),7.33(1 H,d,ArH),7.21(1 H,s,ArH),5.89(1 H,s,ArH),4.70(2 H,s,CH2),3.55(3 H,s,CH3),3.45(3 H,s,CH3),2.52(2 H,q,CH2),1.99(1 H,m,OH),1.15(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_MeCN)Rt 6.87(min)m/z 297(MH+)。
化合物110：N-(2-乙基-4-((1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟1：3-(3-溴-4-硝基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在NaOH(1 M水溶液，20 mL)及DCM(20 mL)中將1-溴-5-氟-2-硝基苯(1 g，4.54 mmol)、3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.02 g，5.45 mmol)及硫酸氫四丁基銨(154 mg，0.45 mmol)劇烈攪拌1天。分離各層且水溶液用DCM萃取。乾燥(疏水性玻璃料)合併之有機物且真空濃縮。藉由管柱層析法，使用矽膠且用含0%-65% EtOAc之異己烷溶離來純化殘餘物，得到所需化合物
步驟2：3-(4-胺基-3-溴苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將硝基苯(2.7 mmol)、NH4Cl(217 mg，4.05 mmol)及鐵粉(753 mg，13.5 mmol)懸浮於THF(3 mL)、乙醇(3 mL)及水(1 mL)中。經攪拌之反應混合物加熱至90℃，保持1小時。反應混合物經由Celite過濾，用DCM洗滌且真空濃縮。使所得殘餘物在DCM與飽和NaHCO3水 溶液之間分配。分離各層且水層用DCM萃取，合併有機物且乾燥(疏水性過濾器)並真空濃縮。使用矽膠管柱層析法來純化所得殘餘物，得到所需化合物。
步驟3：3-(4-胺基-3-乙基苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
在回流下，在1,4-二噁烷(20 mL)中將3-(4-胺基-3-溴苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(983 mg，2.75 mmol)、乙基酸(245 mg，3.3 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(112 mg，0.14 mmol)及K3PO4(1.75 g，8.25 mmol)加熱1天。反應混合物冷卻至室溫且經由Celite過濾，用DCM洗滌，且有機物用水洗滌，乾燥(疏水性玻璃料)且真空濃縮。殘餘物以DCM裝載至SCX管柱上。該管柱用MeOH及DCM洗滌且用7 N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：5)溶離。真空濃縮溶離液。藉由管柱層析法，使用矽膠且用含0%-75% EtOAc之異己烷溶離來純化殘餘物，得到所需化合物。
步驟4：3-(3-乙基-4-((1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用方法A進行製備，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.42(1 H,d,ArH),7.97(1 H,s,NH),7.73(1 H,s,ArH),7.27(1 H,d,ArH),6.84(1 H,d,ArH),6.78(1 H,dd,ArH),6.39(1 H,s,ArH),4.98(1 H,s,CH),3.64(3 H,s,CH3),3.60-3.32(4 H,m,CH),2.57(2 H,q,CH2),2.19-2.02(2 H,s,CH),1.41(9 H,s,CH3),1.10(3 H,t,CH3)。
步驟5：3-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
使用方法B進行製備，得到所需化合物。
步驟6：N-(2-乙基-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在室溫下，在DCM(3 mL)及三氟乙酸(0.3 mL)中將3-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.27 mmol)攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，溶解於DCM中且裝載至SCX管柱上。該管柱用MeOH及DCM洗滌且用7 N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：5)溶離，得到所需化合物。
步驟7：N-(2-乙基-4-((1-(甲基磺醯基)吡咯啶-3-基)氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在0℃下，將甲基磺醯氯(20 μL，0.25 mmol)添加至N-(2-乙基-4-(吡咯啶-3-基氧基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(80 mg，0.23 mmol)及三乙胺(0.39 mL，0.28 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中。使反應混合物經1天升溫至室溫。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.48(1 H,s,ArH),7.96(1 H,s,ArH),7.11(1 H,d,ArH),6.95(1 H,d,ArH),6.91-6.86(1 H,m,ArH),6.06(1 H,s,ArH),5.09(1 H,s,CH),3.66-3.59(1 H,m,CH),3.58(3 H,s,CH3),3.32(3 H,s,CH3),2.99-2.87(3 H,m,CH),2.46-2.36(2 H,m,CH),2.31-2.20(1 H,m,CH),2.19-2.11(1 H,m,CH),1.15-1.05(3 H,m,CH3),CH3在水峰下)。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_MeCN)Rt 7.23(min)m/z 430(MH+)。
化合物115：N-(5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)嘧啶-2-基)乙醯胺
在回流下，在1,4-二噁烷(3 mL)及水(1 mL)中將三氟甲烷磺酸3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯酯(129 mg，0.31 mmol)、2-乙醯胺基嘧啶-5-酸頻哪醇酯(98 mg，0.37 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(13 mg，0.016 mmol)及碳酸銫(303 mg，0.93 mmol)加熱2小時。反應混合物冷卻至室溫，經由Celite過濾且用DCM洗滌。有機物用水洗滌，乾燥(疏水性玻璃料)，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：10.65(1 H,s,NH),9.03(2 H,s,ArH),8.48(1 H,d,ArH),8.01-7.94(1 H,m,ArH),7.76(1 H,d,ArH),7.67(1 H,dd,ArH),7.29(1 H,d,ArH),6.28(1 H,s,ArH),3.62(3 H,s,CH3),3.36(3 H,s,CH3),2.53-2.44(2 H,m,CH2),2.21(3 H,s,CH3),1.17-1.08(3 H,m,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 8.28(min)m/z 402(MH+)。
化合物116：4-乙基-N-(2-甲氧基乙基)-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺
將(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(0.084 g，0.22 mmol)添加至4-乙基-3-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸(0.062 g，0.2 mmol)及三乙胺(0.06 g，0.6 mmol)於DMF(1 mL)中之經攪拌溶液中且所得溶液在室溫下攪拌30分鐘。添加2-甲氧基乙胺(0.019 g，0.4 mmol)且在室溫下攪拌反應1天。 過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.65(1 H,s,ArH),7.75-7.64(3 H,m,ArH),7.45(1 H,d,ArH),6.59(1 H,m,NH),6.00(1 H,s,ArH),3.67-3.59(5 H,m,CH2,CH3),3.56(2 H,t,CH2),3.59-3.37(3 H,m,CH3),3.37(3 H,s,CH3),2.55(2 H,q,CH2),1.17(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 8.38(min)m/z 368(MH+)。
化合物122：N-(2-乙基-5-(甲氧基甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在室溫下，將氫化鈉(60%於油中，0.097 g，2.43 mmol)添加至(4-乙基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)苯基)MeOH(230 mg，0.81 mmol)於無水DMF(2.5 mL)中之經攪拌溶液中。攪拌10分鐘後，添加碘甲烷(340 mg，2.43 mmol)且在室溫下持續攪拌4小時。過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,d,ArH),7.98(1 H,s,ArH),7.37(1 H,d,ArH),7.24(1 H,dd,ArH),7.12(1 H,d,ArH),6.13(1 H,d,ArH),4.39(2 H,s,CH2),3.59(3 H,s,CH3),3.39-3.24(5 H,m,CH2,CH3),2.54-2.41(3 H,m,CH3),1.09(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.39(min)m/z 311(MH+)。
化合物132：5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)吡啶-2-醇
在-78℃下，在氮氣氛圍下將三溴化硼(2.7 mmol，0.26 mL)添加至N-(2-乙基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(100 mg，0.27 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中。使反應混合物經1天升溫至室溫。反應混合物冷卻至-78℃且用飽和K2CO3水溶液淬滅，並用DCM稀釋。濾出固體沈澱且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49-8.48(1 H,m,ArH),7.98(1 H,s,ArH),7.92-7.87(1 H,m,ArH),7.78-7.76(1 H,m,ArH),7.57-7.55(1 H,m,ArH),7.51-7.47(1 H,m,ArH),7.22-7.18(1 H,m,ArH),6.47-6.42(1 H,m,ArH),6.20(1 H,s,ArH),3.61(3 H,s,CH3),2.50-2.43(2 H,m,CH2),1.17-1.08(3 H,m,CH3),(CH3在水峰下)，(未觀測到OH)。
LCMS(10cm_Formic_ACE 3 C18 AR_HPLC_MeCN)Rt 6.93(min)m/z 360(MH+)。
化合物134：5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)嘧啶-2-醇
將含有濃HCl(4滴)之N-(2-乙基-4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(55 mg，0.15 mmol)於MeOH(3 mL)中之經攪拌溶液加熱至回流，保持6天。反應混合物冷卻至室溫且添加DCM及水。pH使用NaOH(1 M，水溶液)調至pH 7且水層用DCM萃取。乾燥(疏水性玻璃料)有機物，真空濃縮且藉由製備型 HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：12.22(1 H,s,OH),8.68(2 H,s,ArH),8.47(1 H,d,ArH),7.98(1 H,s,ArH),7.63(1 H,d,ArH),7.54(1 H,dd,ArH),7.22(1 H,d,ArH),6.22(1 H,s,ArH),3.60(3 H,s,CH3),3.35(3 H,s,CH3),2.52-2.44(2 H,m,CH2),1.12(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.05(min)m/z 361(MH+)。
化合物136：N-(2-乙基-4-((4-(甲基磺醯基)哌嗪-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在DCM(3 mL)及乙酸(0.3 mL)中將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醛(100 mg，0.34 mmol)、1-甲基磺醯基哌嗪(167 mg，1.02 mmol)及(聚苯乙烯基甲基)三甲基氰基硼氫化銨(4 mmol/g裝載量，250 mg，1.02 mmol)振盪1天。濾出珠粒且真空濃縮濾液，且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.47(1 H,d,ArH),7.96(1 H,s,ArH),7.30(1 H,d,ArH),7.23(1 H,dd,ArH),7.12(1 H,d,ArH),6.10(1 H,s,ArH),3.59(3 H,s,CH3),3.57(2 H,s,CH2),3.33(3 H,s,CH3),3.15-3.11(4 H,m,CH),2.87(3 H,s,CH3),2.52-2.39(6 H,m,CH2,CH),1.07(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 3.18(min)m/z 443(MH+)。
化合物137：3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺
在45℃下，在NaOH(1 M，水溶液，2 mL)及MeOH(2 mL)中將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈(100 mg，0.34 mmol)加熱2天。反應混合物冷卻至室溫且添加DCM及水。水層用DCM萃取且合併之有機物用水洗滌，乾燥(疏水性過濾器)，真空濃縮且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.47(1 H,d,ArH),8.01-7.94(2 H,m,ArH,NH),7.88(1 H,d,ArH),7.78(1 H,dd,ArH),7.33(1 H,s,NH),7.23(1 H,d,ArH),6.24(1 H,d,ArH),3.60(3 H,s,CH3),3.34(3 H,s,CH3),2.52-2.42(2 H,m,CH2),1.10(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.62(min)m/z 310(MH+)。
化合物151：N-(2-乙基-4-(噻唑-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟1：4-溴-2-乙基-N-甲基苯胺
在室溫下，將2-乙基-4-溴苯胺(2.84 mL，20 mmol)、乙酸銅 (II)(3.0 g，50 mmol)及吡啶(5.66 mL，70 mmol)於1,4-二噁烷(240 mL)中之混合物攪拌15分鐘。添加甲基酸(3.0 g，50 mmol)且所得混合物加熱至回流，保持48小時。混合物冷卻至室溫，經由Celite過濾且真空濃縮。藉由二氧化矽層析法(溶離劑：10% EtOAc：異己烷)純化，得到所需化合物。
步驟2：2-乙基-N-甲基-4-(噻唑-5-基)苯胺
在N2(g)下，使4-溴-2-乙基-N-甲基苯胺(0.520 g，2.42 mmol)、5-(三丁基錫烷基)噻唑(1.0 g，2.66 mmol)、氟化銫(0.811 g，5.32 mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀/四氟硼酸三第三丁基鏻混合物(莫耳比：1/1.2)(0.158 g，0.12 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)中之經攪拌混合物脫氣10分鐘。反應混合物加熱至回流，保持24小時，冷卻至室溫且經由Celite過濾。真空濃縮後，將所得殘餘物溶解於DMSO(1 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
步驟3：N-(2-乙基-4-(噻唑-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在室溫下，將6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.135 g，0.80 mmol)與2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.017 g，0.0365 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯)[2-(2-胺基乙基)苯基)]鈀(II)(0.027 g，0.0365 mmol)、第三丁醇鈉(0.105 g，1.10 mmol)及2-乙基-N-甲基-4-(噻唑-5-基)苯胺(0.160 g，0.73 mmol)一起在1,4-二噁烷(5 mL)中攪拌且在N2(g)下脫氣10分鐘。此時，在100℃下攪拌反應8小時。混合物冷卻至室溫且經由Celite過濾，且真空濃縮。將所得殘餘物溶解於DMSO(1 mL)中且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：9.09(1 H,d,ArH),8.47(1 H,d,ArH),8.35-8.33(1 H,m,ArH),7.98(1 H,s,ArH),7.67(1 H,d,ArH), 7.60(1 H,dd,ArH),7.24(1 H,d,ArH),6.26(1 H,d,ArH),3.61(3 H,s,CH3),2.48-2.42(2 H,m,CH2),1.12(3 H,t,CH3),(CH3在水峰下)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.42(min)m/z 350(MH+)。
化合物156：3-(3-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1,2,4-噁二唑-5-基)丙腈
在55℃下，在DMF(3 mL)中將3-乙基-N'-羥基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲脒(100 mg，0.31 mmol)、3-氰基丙酸(34 mg，0.34 mmol)、(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(177 mg，0.47 mmol)及二異丙基乙胺(0.22 mL，1.24 mmol)攪拌3天。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.48(1 H,d,ArH),8.00-7.97(2 H,m,ArH),7.92(1 H,dd,ArH),7.38(1 H,d,ArH),6.33(1 H,d,ArH),3.62(3 H,s,CH3),3.45-3.40(2 H,m,CH),3.31(3 H,s,CH3),3.13-3.05(2 H,m,CH),2.55-2.48(2 H,m,CH2),1.12(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_MeCN)Rt 7.45(min)m/z 388(MH+)。
化合物159：1-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-2,2,2-三氟乙醇
將氟化四丁基銨(1滴，催化量)添加至3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醛(75 mg，0.26 mmol)及三甲基(三氟甲基)矽烷(40 mg，0.31 mmol)於四氫呋喃(5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應1小時且添加三甲基(三氟甲基)矽烷(80 mg，0.612 mmol)。在室溫下再攪拌反應3小時，隨後藉由添加HCl水溶液(4滴，2 M)淬滅。真空濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.47(1 H,s,ArH),7.99(1 H,s,ArH),7.50(1 H,s,ArH),7.41(1 H,d,ArH),7.21(1 H,d,ArH),6.84(1 H,s,OH),6.23(1 H,s,ArH),5.19(1 H,m,CH),3.62(3 H,s,CH3),3.33(3 H,s,CH3),2.46(2 H,q,CH2),1.09(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.86(min)m/z 365(MH+)。
化合物173：N-(2-乙基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)MeOH(40 mg，0.14 mmol)溶解於DMF(2 mL)中。添加雙(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲酮(128 mg，0.68 mmol)且反應混合物加熱至100℃，保持5小時。使反應物冷卻且粗物質藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.71(1 H,s,ArH),7.62(1 H,s,ArH),7.17(1 H,d,ArH),7.10(1 H,s,ArH),7.03-6.95(2 H,m,ArH),6.93(1 H,s,ArH),5.89(1 H,s,ArH),5.08(2 H,s,CH2),3.58(3 H,s,CH3), 3.42(3 H,s,CH3),2.50(2 H,q,CH2),2.41(3 H,s,CH3),1.11(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 8.55(min)m/z 361(MH+)。
化合物175：3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-N-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺
步驟1：N-(氮雜環丁烷-3-基)-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺
將含有水(3滴)之三氟乙酸：DCM(1：1,10 mL)溶液逐滴添加至3-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯。反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨後真空濃縮。將殘餘物溶解於DCM中且與MP-碳酸酯一起攪拌10分鐘。過濾混合物，真空濃縮且不經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,s,ArH),7.85(1 H,s,ArH),7.69(1 H,d,ArH),7.63(1 H,s,ArH),7.26(1 H,d,ArH),6.76(1 H,d,NH),5.92(1 H,s,ArH),5.00(1 H,m,CH),4.07(2 H,m,CH),3.64-3.56(2 H,m,CH),3.53(3 H,s,CH3),3.49(3 H,s,CH3),2.56(2 H,q,CH2),1.80(1 H,s,NH),1.19(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 7.85(min)m/z 365(MH+)。
步驟2：3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)-N-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯甲醯胺
將甲烷磺醯氯(15 μL，0.187 mmol)添加至N-(氮雜環丁烷-3-基)-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺(62 mg，0.17 mmol)及三乙胺(47 μL，0.34 mmol)於DCM(3 mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌4小時且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.69(1 H,s,ArH),7.83(1 H,s,ArH),7.71-7.66(2 H,m,ArH),7.27(1 H,d,ArH),6.95(1 H,d,NH),5.96(1 H,s,ArH),4.97-4.86(1 H,m,CH),4.23(2 H,m,CH),4.09(2 H,dd,CH),3.59(3 H,s,CH3),3.45(3 H,s,CH3),2.95(3 H,s,CH3),2.55(2 H,q,CH2),1.17(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 8.35(min)m/z 443(MH+)。
化合物176：N-(2-乙基-4-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在0℃下，將甲烷磺醯氯(26 μL，0.46 mmol)添加至N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(78 mg，0.22 mmol)於DCM(1.5 mL)中之溶液中且攪拌10分鐘。添加三乙胺(47 μL，0.46 mmol)且在室溫下攪拌反應1天。真空濃縮反應混合物且所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,d,ArH),7.62(1 H,s,ArH), 7.39(1 H,d,ArH),7.36-7.25(1 H,m,ArH),7.19(1 H,d,ArH),6.16-6.13(1 H,m,CH),5.92(1 H,d,ArH),4.01(2 H,m,CH),3.59-3.52(5 H,m,CH3,CH),3.44(3 H,s,CH3),2.88(3 H,s,CH3),2.75-2.71(2 H,m,CH),2.54(2 H,q,CH2),1.17(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 9.22(min)m/z 426(MH+)。
化合物177：N-(2-乙基-4-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將***(V)(6 mL)添加至3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸鈉(0.099 g，0.3 mmol)及乙醯肼(0.11 g，1.5 mmol)之混合物中且所得混合物在100℃下攪拌7小時。在真空中移除過量***(V)且殘餘物與EtOAc及水一起攪拌。分離各層，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,d,ArH),8.03(1 H,s,ArH),7.96(1 H,d,ArH),7.89(1 H,dd,ArH),7.40(1 H,d,ArH),6.39(1 H,d,ArH),3.65(3 H,s,CH3),3.39(3 H,s,CH3),2.61(3 H,s,CH3),2.56-2.48(2 H,m,CH2),1.14(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.72(min)m/z 349(MH+)。
化合物178：N-(2-乙基-4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在室溫下，將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸鈉(0.099 g，0.3 mmol)與1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.0767 g，0.4 mmol)及2-羥基吡啶-1-氧化物(0.044 g，0.4 mmol)一起在DMF(1.5 mL)中攪拌1.5小時。添加N'-羥基乙脒(0.0296 g，0.4 mmol)且混合物加熱至60℃，保持7小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物溶解於乙酸(2.5 mL)中，並加熱至95℃，保持6小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,d,ArH),8.08-7.98(3 H,m,ArH),7.43(1 H,d,ArH),6.47(1 H,d,ArH),3.67(3 H,s,CH3),3.39(3 H,s,CH3),2.58(2 H,m,CH2),2.44(3 H,s,CH3),1.14(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 3.00(min)m/z 349(MH+)。
化合物179：N-氰基-3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲醯胺
在室溫下，將(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(0.19 g，0.5 mmol)添加至3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸(0.124 g，0.4 mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.15 g，1.2 mmol)於DMF(3 mL)中之經攪拌懸浮液中且所得 溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加氰胺(0.025 g，0.6 mmol)且持續攪拌20小時。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.51(1 H,d,ArH),8.19(1 H,s,ArH),7.94(1 H,d,ArH),7.85(1 H,dd,ArH),7.33(1 H,d,ArH),6.55(1 H,s,ArH),3.70(3 H,s,CH3),3.39(3 H,s,CH3),2.54-2.44(2 H,m,CH),1.12(3 H,t,CH3),(未觀測到NH)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.20(min)m/z 335(MH+)。
化合物181：N-(2-乙基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈(1 g，3.43 mmol)溶解於7 N NH3之MeOH溶液(70 mL)中，得到0.05 M溶液，使其通過裝有雷尼鎳(Raney Nickel)之H-Cube(80℃，80巴，流動速率：1 mL min-1，H2：受控)。使該溶液再次在相同條件下通過H-Cube，得到完全轉化。真空濃縮反應混合物，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,s,ArH),7.60(1 H,s,ArH),7.34(1 H,s,ArH),7.24(1 H,m,ArH),7.17(1 H,d,ArH),5.88(1 H,s,ArH),3.94(2 H,s,CH2),3.55(3 H,s,CH3),3.44(3 H,s,CH3),2.53(2 H,q,CH2),1.62(2 H,s,NH2),1.16(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 8.07(min)m/z 296(MH+)。
化合物182：N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺 基)苯甲基)乙醯胺
將乙醯氯(16 μL，0.22 mmol)添加至N-(2-乙基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(60 mg，0.203 mmol)及三乙胺(85 μL，0.61 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1天且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.70(1 H,s,ArH),7.61(1 H,s,ArH),7.30-7.13(3 H,m,ArH),5.91(1 H,s,ArH),5.89(1 H,s,NH),4.49(2 H,d,CH2),3.58(3 H,s,CH3),3.42(3 H,s,CH3),2.52(2 H,q,CH2),2.08(3 H,s,CH3),1.15(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 8.18(min)m/z 338(MH+)。
化合物184：N-(2-乙基-4-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在0℃下，將六甲基二矽烷胺基鈉(1 M之THF溶液，0.40 mL，0.40 mmol)逐滴添加至N-(2-乙基-4-(2-(N-嗎啉基)嘧啶-5-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(150 mg，0.36 mmol)於無水DMF(3 mL)中之溶液中。在0℃下10分鐘後，添加碘甲烷(25 μL，0.40 mmol)且使反應混合物經30分鐘升溫至室溫。真空濃縮反應混合物且藉由製 備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.80(2 H,s,ArH),8.49(1 H,d,ArH),8.03-7.96(1 H,m,ArH),7.66(1 H,d,ArH),7.57(1 H,dd,ArH),7.25(1 H,d,ArH),6.26(1 H,s,ArH),3.79-3.75(4 H,m,CH),3.72-3.68(4 H,m,CH),3.62(3 H,s,CH3),3.36(3 H,s,CH3),2.55-2.44(2 H,m,CH2),1.20-1.09(3 H,m,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 9.59(min)m/z 430(MH+)。
化合物185：3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸
使3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲酸甲酯(1.95 g，6 mmol)在含氫氧化鈉(0.24 g，6 mmol)之MeOH(15 mL)中回流24小時。真空濃縮混合物且殘餘物用水(15 mL)處理，得到混濁溶液，用EtOAc(10 mL)洗滌且用2 M HCl水溶液中和(pH 7)，得到灰白色粉末，將其過濾，用水洗滌且真空乾燥，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：12.90(1 H,s,OH),8.49(1 H,d,ArH),8.02(1 H,s,ArH),7.95(1 H,d,ArH),7.86(1 H,dd,ArH),7.30(1 H,d,ArH),6.33(1 H,s,ArH),3.64(3 H,s,CH3),3.42-3.28(3 H,m,CH3),2.53-2.44(2 H,m,CH2),1.10(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 7.20(min)m/z 311(MH+)。
化合物186：N-(2-乙基-4-(四氫-2H-哌喃-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
使N-(4-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(150 mg，0.43 mmol)於MeOH(9 mL)中之溶液通過裝有10 wt.%鈀/碳之H-Cube(60℃，60巴，流動速率：1 mL min-1，H2：受控)兩次。真空濃縮所得溶液且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,s,ArH),7.60(1 H,s,ArH),7.18-7.12(3 H,m,ArH),5.88(1 H,d,ArH),4.15-4.09(2 H,m,CH),3.63-3.48(5 H,m,CH3,CH),3.44(3 H,s,CH3),2.85-2.76(1 H,m,CH),2.52(2 H,q,CH2),1.90-1.81(4 H,m,CH),1.16(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 9.49(min)m/z 351(MH+)。
化合物187：N-(2-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟1：4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
使4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(0.5 g，1.12 mmol)於MeOH(25 mL)中之溶液通過裝有10 wt.%鈀/碳之H-Cube(60℃，60巴，流動速率：1 mL min-1，H2：受控)。真空濃縮所得溶液，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,d,ArH),7.60(1 H,s,ArH),7.20(1 H,s,ArH),7.14-7.11(2 H,m,ArH),5.87(1 H,d,ArH),4.28(2 H,s,CH),3.56(3 H,s,CH3),3.43(3 H,s,CH3),2.69(2 H,m,CH),2.64(1 H,m,CH),2.51(2 H,q,CH2),1.90(2 H,d,CH),1.67(2 H,s,CH),1.50(9 H,s,CH3),1.15(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 3.77(min)m/z 450(MH+)。
步驟2：N-(2-乙基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.4 g，0.89 mmol)溶解於DCM(5 mL)中。添加三氟乙酸(0.5 mL)且反應混合物在室溫下攪拌2小時。真空濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於DCM中且使其在重力下裝載至10 g SCX管柱上，用DCM及MeOH洗滌且用7 N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：5)溶離。真空濃縮溶離液。所得物質中100 mg藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,d,ArH),8.65(1 H,s,ArH),7.62(1 H,s,ArH),7.23(1 H,s,ArH),7.16(2 H,d,ArH),5.88(1 H,d,NH),3.63-3.46(5 H,m,CH3,CH),3.43(3 H,s,CH3),3.03-2.92(2 H,m,CH),2.85-2.73(2 H,m,CH),2.66(1 H,s,CH),2.57-2.47(2 H,m,CH2),2.12-2.04(2 H,m,CH),1.15(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_MeCN)Rt 7.04(min)m/z 350(MH+)。
化合物190：N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)甲烷磺醯胺
將甲烷磺醯氯(17 μL，0.22 mmol)添加至N-(2-乙基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(60 mg，0.203 mmol)及三乙胺(85 μL，0.61 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1天且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.70(1 H,s,ArH),7.62(1 H,s,ArH),7.37(1 H,s,ArH),7.31(2 H,m,ArH),5.90(1 H,s,ArH),4.69(1 H,t,NH),4.38(2 H,d,CH2),3.58(3 H,s,CH3),3.43(3 H,s,CH3),3.00(3 H,s,CH3),2.53(2 H,q,CH2),1.16(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_MeCN)Rt 7.93(min)m/z 374(MH+)。
化合物191：3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基胺基甲酸甲酯
將氯甲酸甲酯(17 μL，0.22 mmol)添加至N-(2-乙基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(60 mg，0.203 mmol)及三乙胺(85 μL，0.61 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1天且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.70(1 H,s,ArH),7.61(1 H,s,ArH),7.28(1 H,s,ArH),7.20(2 H,m,ArH),5.89(1 H,s,ArH),5.15(1 H,s,NH),4.43(2 H,d,CH2),3.74(3 H,s,CH3),3.57(3 H,s,CH3),3.42(3 H,s,CH3),2.51(2 H,q,CH2),1.15(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 8.73(min)m/z 354(MH+)。
化合物192：1-乙基-3-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)脲
將異氰酸乙酯(18 μL，0.22 mmol)添加至N-(2-乙基-4-((2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(60 mg，0.203 mmol)及三乙胺(85 μL，0.61 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌1天且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.66(1 H,s,ArH),7.61(1 H,s,ArH),7.27(1 H,s,ArH),7.21(1 H,d,ArH),7.12(1 H,d,ArH),5.94(1 H,s,ArH),5.03(1 H,t,NH),4.72(1 H,t,NH),4.40(2 H,d,CH2),3.58(3 H,s,CH3),3.40(3 H,s,CH3),3.25(2 H,m,CH2),2.49(2 H,q,CH2),1.17-1.08(6 H,m,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 8.34(min)m/z 367(MH+)。
化合物193：5-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1,3,4-噻二唑-2-胺
在回流下，在三氟乙酸(1.5 mL)中將3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈(100 mg，0.34 mmol)及肼硫代甲醯胺(49 mg，0.54 mmol)加熱1天。反應混合物冷卻至室溫且添加DCM及水。pH使用1M NaOH水溶液調至pH 10。水溶液用DCM萃取，乾燥(疏水性玻璃料)合併之有機物且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.74(1 H,d,ArH),7.88(1 H,d,ArH),7.70(1 H,m,ArH),7.63(1 H,s,ArH),7.27(1 H,s,ArH),5.96(1 H,d,ArH),5.17(2 H,s,NH2),3.58(3 H,s,CH3),3.47(3 H,s,CH3),2.58(2 H,q,CH2),1.20(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.44(min)m/z 366(MH+)。
化合物195：3-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-側氧基丙腈
在室溫下，在DMF(3 mL)中將N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(110 mg，0.32 mmol)、2-氰基乙酸(30 mg，0.35 mmol)、(六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(146 mg，0.38 mmol)及二異丙基乙胺(0.22 mL，1.28 mmol)攪拌1小時。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物195之替代性合成：3-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-側氧基丙腈
步驟1：4-(4-胺基-3-乙基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
向4-溴-2-乙基苯胺(13.5 g，0.0675 mol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(25 g，0.081 mmol)、碳酸銫(65 g，0.2 mmol)於二噁烷(350 mL)及水(60 mL)中之經攪拌混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(2.5 g，0.003 mol)。所得混合物用N2(g)沖洗且隨後加熱至100℃，保持18小時。此後，反應混合物冷卻至室溫且經由Hydroflo Super Cel®過濾，且隨後真空濃縮。殘餘物用DCM(100 mL)稀釋，經由Celite且隨後疏水性玻璃料過濾。真空濃縮後，藉由層析法(溶離劑：含5%至25% EtOAc之異己烷)純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：7.05-6.99(2 H,m),6.59(1 H,d),5.91(1 H,s),4.92(2 H,s),3.98(2 H,s),3.53(3 H,s),2.03(1 H,s), 1.46(9 H,t),1.26-1.09(5 H,m)。
步驟2：4-(3-乙基-4-((1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
將6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(6.7 g，0.04 mol)、4-(4-胺基-3-乙基苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(13.2 g，0.044 mol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(2.08 g，0.004 mol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(2.0 g，0.002 mol)及第三丁醇鈉(6.4 g，0.067 mol)組合於脫氣(N2)二噁烷(370 mL)中且加熱至100℃，保持1.5小時。此後，將反應混合物冷卻至室溫且經由Hydroflo Super Cel®過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由層析法(溶離劑：含0至10% MeOH之DCM)純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.70(1 H,d),7.70(1 H,s),7.44(1 H,d),7.33(1 H,d),6.58(1 H,d),6.31(1 H,s),4.10(2 H,s),2.73-2.61(2 H,m),2.57(2 H,s),1.67(3 H,s),1.51(9 H,s),1.29-1.21(5 H,m)。2H在溶劑峰下。
步驟3：4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯
在0℃下，在氮氣氛圍下向4-(3-乙基-4-((1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(8.02 g，18.50 mmol)於DMF(80 mL)中之經攪拌溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鈉(1.0 M之THF溶液，20.3 mL，20.35 mmol)。攪拌20分鐘後，逐滴添加碘甲烷(1.27 mL，20.35 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌1.5小時後，反應混合物用水稀釋且隨後真空濃縮。殘餘物用水及DCM稀釋且使用疏水性玻璃料分離，且隨後真空濃縮有機物，得到所需化合物，其不經進一步純化即使用。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.73-8.68(1 H,m),7.60(1 H,s),7.40 (1 H,d),7.32(1 H,dd),7.19-7.08(1 H,m),5.91-5.87(1 H,m),4.11(2 H,s),3.67(2 H,t),3.73-3.34(3 H,m),3.44(3 H,s),2.57-2.48(2 H,m),1.67(2 H,s),1.50(9 H,s),1.15(3 H,q)。1H在溶劑峰下。
步驟4：N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
向4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(7.51 g，16.78 mmol)於DCM(75 mL)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(15 mL)且攪拌所得混合物8小時。此後，真空濃縮反應混合物。所得殘餘物經由SCX管柱過濾，用NH3(7M之MeOH溶液)：MeOH溶離。真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即使用。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,d),7.60(1 H,s),7.44-7.37(1 H,m),7.33(1 H,dd),7.16(1 H,d),6.23-6.20(1 H,m),5.90(1 H,d),3.58(2 H,q),3.58-3.50(3 H,m),3.49(1 H,s),3.51-3.36(3 H,m),3.18-3.08(2 H,m),2.58-2.48(5 H,m),1.20-1.11(3 H,m)。未觀測到NH。
步驟5：3-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-基)-3-側氧基丙腈
向2-氰基乙酸(1.45 g，17.03 mmol)於DCM(110 mL)中之經攪拌溶液中添加六氟磷酸O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基(7.06 g，18.58 mmol)且攪拌混合物20分鐘。此後，依序添加N,N-二異丙基乙胺(10.8 mL，61.92 mmol)及N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(5.38 g，15.48 mmol)且攪拌所得混合物8小時。此後，反應混合物用水稀釋且分離各層。有機物用水、飽和碳酸氫鈉洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮。所得殘餘物藉由層析法(溶離劑：含2%至10% MeOH之EtOAc)純化， 得到粗產物。將其溶解於DCM中且用水(×9)洗滌，乾燥(MgSO4)且真空濃縮，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.51(1 H,s,ArH),8.14(1 H,s,ArH),7.48(1 H,dd,ArH),7.43-7.37(1 H,m,ArH),7.20(1 H,d,ArH),6.36(1 H,s,CH),6.23(1 H,d,ArH),4.16(2 H,s,CH),4.10(2 H,s,CH),3.74-3.51(5 H,m,CH,CH3),3.36(3 H,s,CH3),2.66-2.42(4 H,m,CH,CH2),1.11(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_CH3CN)tR 8.89(min)m/z 415(MH+)。
化合物207：N-(氰基甲基)-4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-甲基-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
在室溫下，在DCM(2 mL)中攪拌2-(甲基胺基)乙腈(22 mg，0.32 mmol)及三乙胺(45 μL，0.32 mmol)。添加雙(三氯甲基)碳酸酯(32 mg，0.11 mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。依序添加三乙胺(89 μL，0.64 mmol)及N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(111 mg，0.32 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液且反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加DCM及水且混合物經由疏水性玻璃料過濾。真空濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,d,ArH),7.98(1 H,s,ArH),7.45(1 H,d,ArH),7.38(1 H,dd,ArH),7.16(1 H,d,ArH),6.23(1 H,s,CH),6.14(1 H,s,ArH),4.14(2 H,s,CH2),3.96(2 H,d,CH), 3.59(3 H,s,CH3),3.49-3.42(2 H,m,CH2),3.33(3 H,s,CH3),2.90(3 H,s,CH3),2.63-2.37(4 H,m,CH,CH2),1.10(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.94(min)m/z 444(MH+)。
化合物211：N-(2-乙基-4-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i：N-(2-乙基-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在室溫下，在THF(2 mL)中攪拌N-(2-乙基-4-(2-(甲硫基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(100 mg，0.26 mmol)。逐滴添加過硫酸氫鉀(315 mg，0.51 mmol)於水(4 mL)中之溶液且反應混合物在室溫下攪拌1天。添加DCM及水且有機物用NaHCO3水溶液洗滌，乾燥(疏水性玻璃料)且真空濃縮，得到所需化合物。
步驟ii：N-(2-乙基-4-(2-(甲基胺基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
使用微波照射將N-(2-乙基-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(100 mg，0.24 mmol)及甲胺(2 M之THF溶液，1 mL，2 mmol)加熱至75℃，保持30分鐘。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.74(1 H,d,ArH),8.60(2 H,s,ArH),7.62(1 H,s,ArH),7.48(1 H,d,ArH),7.41(1 H,m,ArH),7.31(1 H,m, ArH),5.97(1 H,d,ArH),5.20(1 H,s,NH),3.59(3 H,s,CH3),3.47(3 H,s,CH3),3.08(3 H,d,CH3),2.59(2 H,q,CH2),1.20(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.70(min)m/z 374(MH+)。
化合物212：N-(2-乙基-4-(2-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在回流下，在THF(4 mL)中將N-(2-乙基-4-(2-(甲基磺醯基)嘧啶-5-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(100 mg，0.24 mmol)、氧雜環丁烷-3-醇(21 μL，0.35 mmol)及第三丁醇鉀(93 mg，0.83 mmol)加熱1天。添加DCM及水且用疏水性玻璃料分離各層。真空濃縮濾液且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.78-8.70(3 H,m,ArH),7.64(1 H,s,ArH),7.52(1 H,d,ArH),7.45(1 H,m,ArH),7.33(1 H,d,ArH),6.00(1 H,d,ArH),5.72-5.66(1 H,m,CH),5.03(2 H,m,CH),4.85(2 H,m,CH),3.61(3 H,s,CH3),3.47(3 H,s,CH3),2.60(2 H,q,CH2),1.21(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_MeCN)Rt 7.22(min)m/z 417(MH+)。
化合物213：N-乙基-4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
在室溫下，將異氰酸乙酯(27 μL，0.34 mmol)添加至N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(78 mg，0.23 mmol)及三乙胺(27 μL，0.34 mmol)於DCM(1.8 mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌2小時且真空濃縮。所得殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.72(1 H,d,ArH),7.61(1 H,s,ArH),7.40(1 H,d,ArH),7.32(1 H,m,ArH),7.19(1 H,s,ArH),6.11(1 H,s,CH),5.91(1 H,d,ArH),4.42(1 H,s,NH),4.06-4.03(2 H,m,CH),3.67(2 H,m,CH),3.56(3 H,s,CH3),3.45(3 H,s,CH3),3.38-3.30(2 H,m,CH),2.63(2 H,d,CH),2.54(2 H,q,CH2),1.18(6 H,t,CH3)。
化合物216：4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸氰基甲酯
在室溫下，在DCM(2 mL)中攪拌2-羥基乙腈溶液(70%之水溶液，30 μL，0.37 mmol)及三乙胺(52 μL，0.37 mmol)。添加雙(三氯甲基)碳酸酯(37 mg，0.12 mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。依序添加三乙胺(0.1 mL，0.74 mmol)及N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(130 mg，0.37 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液且反應混合物在室溫下攪拌4天。添加DCM及水且混合物經由疏水性玻璃料過濾。真空濃縮濾液且藉由製備型HPLC 純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.49(1 H,d,ArH),7.98(1 H,s,ArH),7.45(1 H,d,ArH),7.37(1 H,dd,ArH),7.16(1 H,ArH),6.22(1 H,d,CH),6.15(1 H,s,ArH),4.99(2 H,s,CH2),4.12(2 H,s,CH),3.71-3.56(5 H,m,CH,CH3),3.34(3 H,s,CH3),2.61-2.38(4 H,m,CH,CH2),1.16-1.06(3 H,m,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 3.12(min)m/z 431(MH+)。
化合物222：2-(4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺
將雙(三甲基矽烷基)胺基鈉溶液(1 M之THF溶液，0.33 mL，0.33 mmol)添加至N-(2-乙基-4-(1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(99 mg，0.3 mmol)於DMF(0.7 mL)中之溶液中且所得溶液在室溫下攪拌15分鐘。添加2-溴乙醯胺(41 mg，0.3 mmol)且持續攪拌5小時。過濾所得混合物且濾液藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.75-8.72(1 H,m,ArH),7.94(1 H,d,ArH),7.78(1 H,d,ArH),7.62(1 H,s,ArH),7.53-7.49(1 H,m,ArH),7.43(1 H,dd,ArH),7.29-7.18(1 H,m,ArH),6.26(1 H,s,NH),5.94(1 H,d,ArH),5.53(1 H,s,NH),4.87(2 H,s,CH2),3.57(3 H,s,CH3),3.46(3 H,s,CH3),2.56(2 H,q,CH2),1.19(3 H,t,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_MeCN)Rt 8.13(min)m/z 390(MH+)。
化合物234：4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
步驟i)：[1,3,4]噻二唑-5-基-胺基甲酸苯酯
在0℃下，將氯甲酸苯酯(1.26 g，8.1 mmol)緩慢添加至1,3,4-噻二唑-5-胺(0.93 g，8.1 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.05 g，0.41 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物中。反應混合物在室溫下攪拌3小時且傾倒入冰水中。過濾所得沈澱，用水洗滌且真空乾燥，得到所需化合物。
步驟ii)：4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-(1,3,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
在室溫下，將N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(化合物187)(0.1 g，0.29 mmol)、1,2,4-噻二唑-5-基胺基甲酸苯酯(64 mg，0.29 mmol)及二異丙基乙胺(51 μL，0.29 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液攪拌1天。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：9.5(1 H,s,NH),8.72(1 H,d,ArH),8.25(1 H,s,ArH),7.64(1 H,s,ArH),7.40(1 H,d,ArH),7.32(1 H,dd,ArH),7.20(1 H,d,ArH),6.14(1 H,s,CH),5.94(1 H,s,ArH),4.28(2 H,s,CH),3.89-3.83(2 H,m,CH),3.58(3 H,s,CH3),3.45(3 H,s, CH3),2.73(2 H,s,CH),2.55(2 H,q,CH2),1.17(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)tR 2.59(min)m/z 475(MH+)。
化合物252：3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基胺基甲酸第三丁酯
在MeOH(20 mL)中攪拌3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈(1 g，3.4 mmol)且在鹽/冰浴中冷卻。隨後添加二碳酸二第三丁酯(1.48 g，6.8 mmol)及NiCl2.6H2O(190 mg，0.68 mmol)，隨後經20分鐘緩慢添加NaBH4(1.28 g，34 mmol)。使反應混合物升溫至室溫且真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中且有機物用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。少量樣品藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.73(1 H,d,ArH),7.63(1 H,s,ArH),7.32-7.13(3 H,m,ArH),5.90(1 H,s,ArH),4.99(1 H,s,NH),4.39(2 H,d,CH2),3.58(3 H,s,CH3),3.45(3 H,s,CH3),2.53(2 H,q,CH2),1.51(9 H,s,CH3),1.16(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 3.21(min)m/z 396(MH+)。
化合物254：N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-2-甲氧基乙醯胺
在室溫下，在DMF(1 mL)中將2-甲氧基乙酸(48 mL，0.56 mmol)、六氟磷酸2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基(231 mg，0.61 mmol)及二異丙基乙胺(0.22 mL，1.28 mmol)攪拌30分鐘。隨後添加含N-(4-(胺基甲基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(150 mg，0.51 mmol)之DMF(1.5 mL)且反應混合物在室溫下攪拌8小時。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.54(1 H,s,ArH),8.48-8.36(2 H,m,NH,ArH),7.35(1 H,s,ArH),7.28-7.19(2 H,m,ArH),6.67(1 H,s,ArH),4.37(2 H,d,CH2),3.90(2 H,s,CH2),3.73(3 H,s,CH3),3.37(3 H,s,CH3),3.36(3 H,s,CH3),2.45(2 H,q,CH2),1.10(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)Rt 2.46(min)m/z 368(MH+)。
化合物257：4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
步驟i)：[1,2,4]噻二唑-5-基-胺基甲酸苯酯
在0℃下，將氯甲酸苯酯(1.26 g，8.1 mmol)緩慢添加至1,2,4-噻二唑-5-胺(0.93 g，8.1 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(0.05 g，0.41 mmol)於吡啶(10 mL)中之混合物中。反應混合物在室溫下攪拌3小時且傾倒 入冰水中。過濾所得沈澱，用水洗滌且真空乾燥，得到所需化合物。
步驟ii)：4-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-N-(1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲醯胺
在室溫下，將N-(2-乙基-4-(1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(0.1 g，0.29 mmol)、1,2,4-噻二唑-5-基胺基甲酸苯酯(64 mg，0.29 mmol)及二異丙基乙胺(51 μL，0.29 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液攪拌1天。粗反應混合物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：9.5(1 H,s,NH),8.72(1 H,d,ArH),8.25(1 H,s,ArH),7.64(1 H,s,ArH),7.40(1 H,d,ArH),7.32(1 H,dd,ArH),7.20(1 H,d,ArH),6.14(1 H,s,CH),5.94(1 H,s,ArH),4.28(2 H,s,CH),3.89-3.83(2 H,m,CH),3.58(3 H,s,CH3),3.45(3 H,s,CH3),2.73(2 H,s,CH),2.55(2 H,q,CH2),1.17(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)Rt 2.59(min)m/z 475(MH+)。
化合物258：1-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-3-氰基-脲
在室溫下，在DCM(2 mL)中攪拌氰胺(23 mg，0.55 mmol)及三乙胺(50 μL，0.55 mmol)。添加雙(三氯甲基)碳酸酯(50 mg，0.17 mmol)且混合物在室溫下攪拌1小時。依序添加三乙胺(0.1 mL，1.0 mmol)及N-(4-(胺基甲基)-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(166 mg，0.56 mmol)於DCM(2 mL)中之溶液且反應混合物在室溫下攪拌8小時。此後，添加DCM及水且混合物經由疏水性玻璃料過濾。 真空濃縮濾液且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：10.3(1 H,s,NH),8.48(1 H,s,ArH),7.98(1 H,s,ArH),7.64(1 H,s,NH),7.31-7.24(1 H,m,ArH),7.23-7.11(2 H,m,ArH),6.19-6.13(1 H,m,ArH),4.28(2 H,d,CH2),3.60(3 H,s,CH3),3.33(3 H,s,CH3),2.44(2 H,m,q,CH2),1.09(3 H,t,CH3)。
LCMS(25cm_Acidic_Prodigy_HPLC)Rt 9.12(min)m/z 364(MH+)。
化合物261：N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺
步驟i)：N-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基7-苯甲基}-甲烷磺醯胺
將中間物8(1 g)溶解於20 mL DCM中。添加MsCl(1.05當量，271 μL)及Et3N(2當量，918 μL)且反應混合物攪拌隔夜。添加水且分離兩層。蒸發有機層且所需化合物粗品以原樣用於下一反應中。
步驟ii)：N-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-N-甲基甲烷磺醯胺
將來自前一反應之產物溶解於THF(100 mL)中。分數小份添加NaH(2當量，264 mg)。10分鐘後，添加MeI(1.2當量，250 μL)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。LCMS顯示完全轉化。蒸發混合物且藉由管柱層析法，使用EtOAc作為溶劑進行純化，得到所需化合物。
化合物262：[4-(1,1-二側氧基異噻唑啶-2-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將中間物8(1 g)溶解於THF(20 mL)中。添加Et3N(1.5當量，690 μL)及磺醯氯(1當量，400 μL)且在室溫下攪拌混合物。30分鐘後，添加NaH(1.5當量，200 mg)且再攪拌混合物2小時。LCMS顯示反應完成。蒸發混合物且粗品使用EtOAc及H2O萃取。蒸發有機相且藉由層析法，使用EtOAc/MeOH 9/1純化。該化合物進一步藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物264：N-(2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i)：4-甲氧基-5-硝基-2-(噻吩-2-基)吡啶
在密封管中，攪拌含2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(0.6 g，3.19 mmol)、噻吩-2-酸(0.45 g，3.5 mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.26 g，0.32 mmol)及碳酸銫(1.55 g，4.8 mmol)之DMF(12 mL)且在90℃下加熱18小時。反應混合物冷卻至室溫，經由Celite過濾且用DCM洗滌。濾液用水洗滌，乾燥(疏水性玻璃料)且真空濃縮。藉由管柱層析法，使用矽膠且用含EtOAc之己烷(0-30%)溶離來純化殘餘物，得到所需化合物。
步驟ii)：4-甲氧基-6-(噻吩-2-基)吡啶-3-胺
講鐵粉(466 mg，8.32 mmol)添加至氯化銨(133 mg，2.49 mmol)及4-甲氧基-5-硝基-2-(噻吩-2-基)吡啶(393 mg，1.66 mmol)於THF(3 mL)、乙醇(3 mL)及水(1 mL)中之混合物中之經攪拌懸浮液中。所得懸浮液在90℃下攪拌1小時且冷卻至室溫。混合物經由Celite過濾，用DCM洗滌且濾液用飽和NaHCO3水溶液洗滌。乾燥(疏水性玻璃料)有機物且真空濃縮，得到所需化合物。
步驟iii)：N-(2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
向經攪拌之脫氣(N2)1,4-二噁烷(5 mL)中添加4-甲氧基-6-(噻吩-2-基)吡啶-3-胺(140 mg，0.67 mmol)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(100 mg，0.6 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(28 mg，0.03 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(29 mg，0.09 mmol)及第三丁醇鈉(86 mg，0.9 mmol)。反應混合物加熱至100℃，保持1天，冷卻至室溫，經由Celite過濾且用DSM洗滌。反應混合物用水洗滌且分離各層，水層進一步用DCM萃取。合併有機物，乾燥(疏水性過濾器)且真空濃縮，並藉由管柱層析法，使用二氧化矽且用含MeOH之EtOAc(0-10%)溶離來純化所得殘餘物，得到所需化合物。
步驟iv)：N-(2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在0℃下，將氫化鈉(60%於礦物油中，10 mg，0.25 mmol)添加至N-(2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(64 mg，0.19 mmol)於DMF(3 mL)中之溶液中且使其經30分鐘升溫至室溫。添加碘甲烷(17 μL，0.28 mmol)且溶液在室溫下攪拌45分鐘。添加水及DCM且水溶液用DCM萃取。乾燥(疏水性玻璃料)合併之有機物且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.75(1 H,s,ArH),8.43(1 H,s,ArH),7.67(1 H,s,ArH),7.62(1 H,s,ArH),7.45(1 H,d,ArH),7.32(1 H,s,ArH),7.18-7.14(1 H,m,ArH),6.22(1 H,s,ArH),3.93(3 H,s,CH3),3.64(3 H,s,CH3),3.48(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)tR 3.17(min)m/z 352(MH+)。
化合物265：3-(4-(3-甲氧基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-基)-3-側氧基丙腈
向N-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(120 mg，0.34 mmol)及六氟磷酸(2-(7-氮雜-1H-苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基)(155 mg，0.40 mmol)於DMF(3 mL)中之經攪拌溶液中依序添加二異丙基乙胺(0.24 mL，1.36 mmol)及2-氰基乙酸(32 mg，0.37 mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時且隨後藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_CH3CN)tR 7.99(min)m/z 420(MH+)。
化合物268：(1-(3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)乙基)胺基甲酸第三丁酯
將3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈(200 mg，0.71 mmol)及氯化銫(175 mg，0.71 mmol)溶解於四氫呋喃 (20 mL)中且在N2下攪拌並冷卻至-78℃。逐滴添加甲基鋰(1.6 M之Et2O溶液，0.88 mL，1.42 mmol)且使反應混合物升溫至室溫。1小時後，添加二碳酸二第三丁酯(155 mg，0.71 mmol)且混合物在室溫下攪拌1天。真空濃縮反應混合物且添加EtOAc及水。水層用EtOAc萃取且乾燥(MgSO4)合併之有機物，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_CH3CN)tR 9.77(min)m/z 400(MH+)。
化合物269：N-(3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)甲烷磺醯胺
將三乙胺(0.44 mL，3.14 mmol)添加至N-(4-(胺基甲基)-2-氟苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(0.32 g，1.12 mmol)及甲烷磺醯氯(95 μL，1.23 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌1天。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.44(1 H,s,ArH),8.01(1 H,s,ArH),7.60(1 H,s,ArH),7.35(1 H,t,NH),7.24-7.16(2 H,m,ArH),6.55(1 H,s,ArH),4.17(2 H,d,CH2),3.65(3 H,s,CH3),3.34(3 H,s,CH3),2.90(3 H,s,CH3)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_CH3CN)tR 8.30(min)m/z 364(MH+)。
化合物270：1-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲基)-3-甲基脲
將中間物8(100 mg)溶解於THF(3 mL)中。在惰性氛圍下將三光氣(0.33當量，33 mg)添加至反應物中。添加Et3N(2當量，92 μL)且反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。添加2M MeNH2之THF溶液(1當量，165 μL)且混合物在室溫下攪拌2小時。LCMS顯示存在所需終產物。蒸發反應混合物且粗品用DCM/H2O萃取。有機層藉由製備型HPLC純化，得到所需最終化合物。
化合物271 N-(2-乙基-4-甲氧基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺；及化合物272 N-(4-乙氧基-2-乙基苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i)：
(此程序用於化合物271及化合物272)將2-溴-4-氟-1-硝基-苯(500 mg，2.28 mmol，1.0當量)溶解於DCM與NaOH水溶液(1N)之1：1混合物(10 mL)中，添加大量過量之醇(MeOH或EtOH)(2 mL)。添加催化量TBAB(3 mg)且在室溫下攪拌反應16小時。LCMS顯示反應完成。使混合物在水與DCM之間分配。水層用DCM(3×50 mL)萃取。合併之有機層用0.1M HCl溶液(4×30 mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真 空濃縮，得到所需物質。
步驟ii)：
將2-溴-4-甲氧基-1-硝基-苯(582 mg，2.52 mmol，1.0當量)、乙基酸(205 mg，2.77 mmol，1.1當量)、碳酸鉀(1.04 g，7.56 mmol，3.0當量)及PdCl2(dppf)(103 mg，0.13 mmol，0.05當量)溶解於1,4-二噁烷/水(4：1)(10 mL)中且混合物在85℃下攪拌隔夜。LCMS顯示無起始物質之痕跡。反應物冷卻至室溫且真空濃縮以移除揮發性物質。殘餘物在水及鹽水(50 mL)中稀釋且化合物用DCM(3×50 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質，其以原樣使用。
對於化合物272使用相同程序。
步驟iii)
將2-乙基-4-甲氧基-1-硝基-苯(489 mg，1.0當量)溶解於乙酸(40 mL)中且在50℃下攪拌。添加鋅粉(1.75 g，8.91 mmol，10當量)且混合物加熱至80℃。1小時後，LCMS顯示完全轉化。冷卻反應物，過濾且真空濃縮。殘餘物用飽和NaHCO3溶液淬滅且化合物用乙酸乙酯(3×60 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析法，使用以下條件來純化粗物質：EtOAc/石油醚(1：4)(10CV)、EtOAc/石油醚(3：7)(10CV)、EtOAc/石油醚(1：1)(10 CV)、EtOAc(10 CV)，得到所需產物。
對於化合物272使用相同程序。
步驟iv)
在N2氛圍下，將2-乙基-4-甲氧基-苯基胺(63 mg，0.42 mmol，1.0當量)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]-吡啶(77 mg，0.46 mmol，1.1當量)、Cs2CO3(411 mg，1.26 mmol，3.0當量)、BINAP(26 mg，0.04 mmol，0.1當量)及Pd2(dba)3(19 mg，0.02 mmol，0.05當量)溶解於無 水二噁烷(5 mL)中。在氮氣流下音波處理混合物5分鐘且隨後使其回流，直至LCMS觀察到完全轉化。隨後將其冷卻且濃縮至乾，在DCM中稀釋且用水(3×20 mL)洗滌。水層用DCM(3×30 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。藉由管柱層析法，使用以下溶離劑執行純化：EtOAc(20 CV)、MeOH/EtOAc(1：19)(10 CV)、MeOH/EtOAc(1：9)(10 CV)，得到所需化合物。
對於化合物272使用相同程序。
步驟v
在N2氛圍下，將(2-乙基-4-甲氧基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(20 mg，0.07 mmol，1.0當量)溶解於無水THF(5 mL)中，添加NaH(60%於礦物油中)(5 mg，0.21 mmol，3.0當量)且攪拌反應10分鐘。添加MeI(8 μL，0.08 mmol，1.1當量)且在N2下攪拌反應混合物50小時。LCMS顯示向預期物質完全轉化。用H2O(1 mL)淬滅反應且真空濃縮以移除揮發性物質。殘餘物用DCM稀釋且用H2O(3×20 mL)洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。粗物質送至製備型層析以便純化。
對於化合物272使用相同程序。
化合物273：N-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟1：4-甲氧基-5-硝基-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2'H)-甲酸第三丁酯
如關於化合物264，步驟1所述
步驟2：4-(5-胺基-4-甲氧基吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
在大氣壓力下，使含4-甲氧基-5-硝基-5',6'-二氫-[2,4'-聯吡啶]-1'(2,H)-甲酸第三丁酯(808 mg，2.41 mmol)及10% Pd/C(50 mg)之EtOH(20 mL)經歷H2(g)處理。20小時後，濾出催化劑且真空濃縮濾液，得到所需化合物。
步驟3：4-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
如關於化合物264，步驟3所述
步驟4：4-(3-甲氧基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
如關於化合物264，步驟4所述
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_CH3CN)tR 9.20(min)m/z 453(MH+)。
步驟5：N-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-6-胺
在室溫下，在DCM(5 mL)及三氟乙酸(2 mL)中將4-(3-甲氧基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(440 mg，0.97 mmol)攪拌4小時。真空濃縮混合物且以DCM裝載至SCX管柱上。使MeOH(100 mL)通過該管柱且化合物用7N NH3之MeOH溶液：MeOH(1：4)溶離。真空濃縮濾液，得到所需化合物
化合物274：N-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
使用方法G及B中所述之條件且以4-溴-2-(二氟甲氧基)苯胺為起始物質製備N-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺。
1H NMR δ(ppm)(CHCl3-d)：8.71(1 H,s,ArH),7.79(1 H,s,ArH),7.70(1 H,s,ArH),7.66(1 H,s,ArH),7.45-7.33(3 H,m,ArH),6.44(1 H,t,CH),6.33(1 H,s,ArH),3.99(3 H,s,CH3),3.70(3 H,s,CH3),3.46(3 H,s,CH3)。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_CH3CN)tR 7.30(min)m/z 385(MH+)。
化合物275：6-(4-甲氧基苯甲基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
將氯化(4-甲氧基苯甲基)鋅(II)之THF溶液(0.45 mmol)添加至中間物1(0.29 mmol)及Pd(PPh3)4(0.09 mmol)於THF(1 mL)中之溶液中。反應物在70℃下加熱12小時。完成後，添加水及DCM且此混合物經由相分離器過濾。減壓濃縮有機層。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
分析：Waters Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,2.1mm ID×50mm L(部件編號186002350)。
化合物286：4-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯；及化合物287：N-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟1：4-(3-(二氟甲氧基)-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
將4-(3-(二氟甲氧基)-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)-5,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁酯(使用在中間物6之合成中所述之條件且以4-溴-2-(二氟甲氧基)苯胺為起始物質製備)(0.88 g，1.81 mmol)及甲酸銨(1.14 g，18.1 mmol)溶解於MeOH(50 mL) 中。添加10% Pd/C(0.2 g，0.18 mmol)且攪拌混合物並在80℃下加熱1天。混合物冷卻至室溫且經由Celite過濾。添加水及DCM至濾液且水溶液用DCM萃取，乾燥(MgSO4)合併之有機物，過濾且真空濃縮，得到所需化合物。
LCMS(10cm_ESCI_Formic_MeCN)tR 3.00(min)m/z 388(MH+)。
步驟2：N-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在室溫下，在DCM(4 mL)及三氟乙酸(0.77 mL)中將4-(3-(二氟甲氧基)-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.42 g，0.86 mmol)攪拌1天。真空濃縮反應混合物且不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3：N-(2-(二氟甲氧基)-4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在0℃下，在DCM(5 mL)中攪拌N-(2-(二氟甲氧基)-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(115 mg，0.30 mmol)及三乙胺(87 μL，0.62 mmol)。添加甲烷磺醯氯(72 μL，0.93 mmol)且反應混合物在室溫下攪拌1天。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.41(1 H,d,ArH),7.99(1 H,s,ArH),7.27(1 H,d,ArH),7.21-7.14(2 H,m,ArH),6.99(1 H,t,CH),6.50(1 H,d,ArH),3.71-3.62(5 H,m,CH,CH3),2.88(3 H,s,CH3),2.74-2.63(1 H,m,CH),2.84-2.76(2 H,m,CH),2.47(3 H,s,CH3),1.91(2 H,d,CH),1.74-1.66(2 H,m,CH)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_CH3CN)tR 9.11(min)m/z 466(MH+)。
化合物276：N-(2-甲氧基-4-(1-(甲基磺醯基)哌啶-4-基)苯.基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在0℃下，將甲烷磺醯氯(37 μL，0.48 mmol)添加至N-(2-甲氧基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(140 mg，0.40 mmol)及三乙胺(66 μL，0.47 mmol)於DCM(3 mL)中之經攪拌溶液中且使其經1小時升溫至室溫。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.43(1 H,s,ArH),8.24(1 H,s,ArH),8.01(1 H,s,ArH),7.10(1 H,s,ArH),6.43(1 H,s,ArH),3.79(3 H,s,CH3),3.76-3.64(5 H,m,CH2,CH3),3.30(3 H,s,CH3),2.94-2.79(6 H,m,CH,CH2,CH3),2.03(2 H,d,CH2),1.87-1.80(2 H,m,CH2)。
LCMS(15cm_Bicarb_GeminiNX_HPLC_CH3CN)tR 8.19(min)m/z 431(MH+)。
化合物277[2-氟-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺；及化合物278：1-(3-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙酮
步驟1：碘化(1-(第三丁氧羰基)氮雜環丁烷-3-基)鋅(II)
將鋅粉(<10 μM，20.3 g)與1M HCl(100 mL)一起攪拌。2小時後，過濾懸浮液且固體用水(×2)隨後乙醇(×2)且最後用***(×2)洗滌。真空乾燥固體且在氮氣下儲存。在氮氣下，在二甲基乙醯胺(4 mL)中劇烈攪拌鋅粉(經洗滌，0.60 g，9.16 mmol)且所得懸浮液加熱至65℃。添加三甲基矽烷基氯(0.12 g，0.14 mL，1.14 mmol)及1,2-二溴乙烷(0.098 mL，1.14 mmol)且持續攪拌40分鐘。隨後經0.5小時將3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，7.06 mmol)於二甲基乙醯胺(4 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。所得懸浮液在65℃下攪拌0.5小時且使其冷卻至室溫。反應混合物不經處理即用於下一步驟中。
步驟2：3-(4-胺基-3-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將含2-氟-4-碘苯胺(1.0 g，4.24 mmol)之二甲基乙醯胺(8 mL)添加至步驟1之反應混合物，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.098 g，0.12 mmol)及碘化銅(I)(0.05 g，0.26 mmol)。攪拌反應混合物且加熱至85℃，保持1.5小時，隨後冷卻至室溫且用飽和氯化銨水溶液淬滅。混合物用EtOAc(×2)萃取且乾燥(MgSO4)合併之有機物且真空蒸發，得到所需化合物。
步驟3：3-(3-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在密封管中，在氮氣下於1,4-二噁烷中將6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.38 g，2.29 mmol)、3-(4-胺基-3-氟苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.67 g，2.51 mmol)、碳酸銫(2.23 g，6.86 mmol)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.052 g，0.057 mmol)及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.071，0.11 mmol)在110℃下加熱20小時。真空蒸發混合物且使殘餘物在DCM與水之間分配。分離有機相且水相用DCM(×3)萃取，乾燥(MgSO4)合併之有機相且真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析法(含5% EtOAc之異己烷至100% EtOAc且隨後含10% MeOH之DCM)純化，得到所需化合物。
步驟4：3-(3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，將六甲基二矽烷胺基鈉(1.57 mL 1.0 M之THF溶液，1.57 mmol)逐滴添加至3-(3-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.57 g，1.43 mmol)於DMF(10 mL)中之經攪拌溶液中。在0℃下0.5小時後，添加碘甲烷(0.097 g，1.57 mmol)且使反應混合物經2小時升溫至室溫。真空蒸發反應混合物且殘餘物藉由急驟層析法(含0至10% MeOH之DCM)純化，得到所 需化合物。
步驟5：N-(4-(氮雜環丁烷-3-基)-2-氟苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
向3-(3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.062 g，1.43 mmol)於DCM中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(5 mL)。所得溶液在室溫下攪拌4小時，之後真空蒸發。將殘餘物裝載至5 g SCX濾筒上，用MeOH洗滌且用7N NH3之MeOH溶液溶離，得到所需化合物。
步驟6：N-(2-氟-4-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在0℃下，將甲烷磺醯氯(0.11 mL，1.48 mmol)添加至N-(4-(氮雜環丁烷-3-基)-2-氟苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(0.22 g，0.71 mmol)及三乙胺(0.21 mL，1.48 mmol)於DCM(5 mL)中之經攪拌溶液中且使其經2小時升溫至室溫。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.43(1 H,d,ArH),8.01(1 H,s,ArH),7.38-7.26(2 H,m,ArH),7.22(1 H,dd,ArH),6.59(1 H,s,ArH),4.21-4.13(2 H,m,CH),3.99-3.84(3 H,m,CH),3.66(3 H,s,CH3),3.34(3 H,s,CH3),3.06(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)tR 2.92(min)m/z 390(MH+)。
步驟7：1-(3-(3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)氮雜環丁烷-1-基)乙酮
在0℃下，將乙醯氯(91 μL，1.28 mmol)添加至N-(4-(氮雜環丁烷-3-基)-2-氟苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(0.20 g，0.64 mmol)及三乙胺(0.18 mL，1.28 mmol)於DCM(5 mL)中之溶液中且使其經2小時升溫至室溫。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純 化，得到所需化合物。
LCMS(15cm_Formic_ASCENTIS_HPLC_CH3CN)tR 6.89(min)m/z 354(MH+)。
化合物279：4-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-哌啶-1-甲酸第三丁酯
使用關於中間物6之製備所述之條件且自4-溴-2-氟苯胺起始來製備4-(3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯基)哌啶-1-甲酸第三丁酯。
LCMS(10cm_Formic_ACE 3 C18 AR_HPLC_CH3CN)tR 9.67(min)m/z 440(MH+)。
化合物280：N-(4-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟1：2,4-二溴-5-硝基吡啶
攪拌4-氯-5-硝基吡啶-2-醇(3.06g，0.017 mol)及氧溴化磷(V)(2.9 g，0.01 mol)且使其在乙腈(70 mL)中回流1小時，再添加1 g氧溴化磷(V)且繼續回流1小時。將反應混合物傾到冰(400 mL)上並用EtOAc(3×100 mL)萃取。分離各層且乾燥(疏水性玻璃料)合併之有機物並真空濃縮，得到褐色固體，自異丙醇再結晶，得到所需化合物。
步驟2：2-溴-5-硝基-4-乙烯基吡啶
使2,4-二溴-5-硝基吡啶(1.48 g，5.3 mmol)、三氟(乙烯基)硼酸鉀(0.6 g，4.5 mmol)及碳酸鈉(1.68 g，15.9 mmol)於二甲氧基甲烷(50 mL)及水(20 mL)中之混合物脫氣(N2)。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(50 mg)且混合物在75℃下攪拌18小時。反應混合物添加至水(100 mL)中並用EtOAc(3×80 mL)萃取，合併之萃取物用飽和氯化鈉溶液(80 mL)洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(含50%甲苯之異己烷至甲苯)純化，得到所需化合物。
步驟3：2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基-4-乙烯基吡啶
使2-溴-5-硝基-4-乙烯基吡啶(250 mg，1.09 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吡唑(210 mg，1 mmol)、碳酸鈉(2 mL 2 M之水溶液)及二甲氧基乙烷(4 mL)之經攪拌混合物脫氣(N2)。添加肆(三苯基膦)鈀(0)(20 mg)且使用微波照射在100℃下加熱混合物10分鐘。反應混合物添加至水(30 mL)中並用EtOAc(3×20 mL)萃取，乾燥(MgSO4)合併之萃取物且真空濃縮，得到橙色油狀物，將其藉由急驟層析法(含5% EtOAc之甲苯至100% EtOAc)純化，得到所需化合物。
步驟4：4-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺
使2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-硝基-4-乙烯基吡啶(118 mg，0.51 mmol)及甲酸銨(600 mg)於MeOH中之經攪拌溶液脫氣(N2)。添加10% Pd/C(7 mg)且使混合物回流1.5小時。真空蒸發溶劑且殘餘物藉由急驟層析法(EtOAc至含10% 7N NH3之MeOH溶液之EtOAc)純化，得到所需化合物。
步驟5：N-(4-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
使4-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-胺(36 mg，0.17 mmol)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(30 mg，0.18 mmol)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(12 mg)及第三丁醇鈉(30 mg，0.3 mmol)於1,4-二噁烷(7 mL)中之經攪拌混合物脫氣(N2)。添加參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(10 mg)且使混合物回流3.5小時。真空蒸發混合物且殘餘物藉由急驟層析法(DCM至含20% 7N NH3之MeOH溶液之DCM)純化，得到所需化合物。
步驟6：N-(4-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
用氫化鈉(60%於礦物油中，7 mg，0.17 mmol)處理N-(4-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(38 mg，0.114 mmol)於二甲基甲醯胺(3 mL)中之經攪拌溶液且攪拌混合物10分鐘。添加碘甲烷(25 mg，0.18 mmol)於二甲基甲醯胺(1 mL)中之溶液且在室溫下持續攪拌2小時。混合物用水(0.5 mL)處理且真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析法(DCM至含20% 7N NH3之MeOH溶液之DCM)純化且進一步藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.47(1 H,s,ArH),8.29(2 H,d,ArH),8.01(2 H,d,ArH),7.65(1 H,s,ArH),6.37(1 H,s,ArH),3.90(3 H,s,CH3),3.65(3 H,s,CH3),3.38(3 H,s,CH3),2.56-2.44(2 H,q,CH2),1.14(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)tR 2.38(min)m/z 348(MH+)。
化合物283：{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-胺基甲酸甲酯
步驟i：{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-胺
在0℃下，將NiCl2.6H2O(0.85 g，3.56 mmol)及三氟乙酸(2.11 mL)添加至3-氟-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯甲腈(1 g，3.56 mmol)於MeOH(40 mL)中之溶液中。緩慢添加NaBH4(1.08 g，28.4 mmol)且混合物在0℃下攪拌2小時並在室溫下攪拌1天。混合物經由Celite過濾且真空濃縮濾液。添加EtOAc及NaOH溶液(2 M，水溶液)。水層用EtOAc萃取且乾燥(MgSO4)合併之有機物，過濾且真空濃縮，得到所需化合物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟ii：{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-胺基甲酸甲酯
將三乙胺(0.44 mL，3.14 mmol)添加至N-(4-(胺基甲基)-2-氟苯基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(0.32 g，1.12 mmol)及氯甲酸甲酯(95 μL，1.23 mmol)於DCM(10 mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌1天。真空濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.43(1 H,d,ArH),8.00(1 H,s,ArH),7.75-7.69(1 H,m,ArH),7.31(1 H,t,NH),7.13-7.07(2 H,m,ArH),6.55(1 H,s,ArH),4.18(2 H,d,CH2),3.65(3 H,s,CH3),3.54(3 H,s,CH3),2.47(3 H,s,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)tR 2.43(min)m/z 344(MH+)。
化合物289：N-(4-乙基-6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i)：4-乙基-6-(噻吩-2-基)吡啶-3-胺
使用微波照射，在120℃下將6-溴-4-乙基吡啶-3-胺(200 mg，1 mmol)、2-噻吩酸(140 mg，1.1 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(25 mg)及碳酸鈉(1.5 mL 2 M之水溶液)於二甲氧基乙烷(3 mL)中之經攪拌混合物加熱30分鐘。反應混合物冷卻至室溫且添加EtOAc及水。水溶液用EtOAc萃取，乾燥(MgSO4)合併之有機物，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析法(含0至10% 7N NH3之MeOH溶液之EtOAc)純化，得到所需化合物。
步驟ii)：N-(4-乙基-6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在密封管中，在100℃下於1,4-二噁烷(5 mL)中將4-乙基-6-(噻吩-2-基)吡啶-3-胺(0.15 g，0.71 mmol)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.12 g，0.71 mmol)、第三丁醇鈉(175 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(23 mg)及2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(22 mg)之經攪拌混合物加熱1天。真空蒸發混合物且使殘餘物在DCM與水之間分配。分離有機相且水相用DCM(×3)萃取，乾燥(MgSO4)合併之有機相且真空蒸發。殘餘物藉由急驟層析法(含7N NH3之MeOH溶液之DCM，0-10%)純化，得到所需化合物。
步驟iii)：N-(4-乙基-6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)-N,1-二甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
將氫化鈉(60%於礦物油中，20 mg，0.5 mmol)添加至N-(4-乙基-6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺(145 mg，0.43 mmol)於DMF(4 mL)中之經攪拌溶液中且在室溫下攪拌20分鐘。添加碘甲烷(50 μL，0.8 mmol)於DMF(1 mL)中之溶液且該溶液在室溫下攪拌2小時。添加水及DCM且水溶液用DCM萃取。乾燥(疏水性玻璃料)合併之有機物且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
1H NMR δ(ppm)(DMSO-d6)：8.48(1 H,s,ArH),8.31(1 H,s,ArH),8.02(1 H,s,ArH),7.92(1 H,s,ArH),7.84(1 H,d,ArH),7.64(1 H,d,ArH),7.21-7.17(1 H,m,ArH),6.44(1 H,s,ArH),3.67(3 H,s,CH3),3.39(3 H,s,CH3),2.54-2.42(2 H,m,CH2),1.15(3 H,t,CH3)。
LCMS(10cm_ESCI_Bicarb_MeCN)tR 3.45(min)m/z 350(MH+)。
化合物291：3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基胺基}-吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將中間物8(500 mg)溶解於10 mL無水MeOH中。添加酮(1當量，305 mg)及NaCNBH3(2當量，210 mg)且反應混合物在回流下攪拌16小時。LCMS顯示100%所需化合物。蒸發反應混合物且粗品藉由製備型HPLC純化。
化合物293：[2-乙基-4-(吡咯啶-3-基胺基甲基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將化合物291(50 mg)溶解於DCM(1 mL)中且添加TFA(250 μL)。攪拌混合物2小時，之後減壓蒸發混合物，得到所需化合物。
化合物295：2-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基)苯氧基)乙腈
步驟i：4-胺基-3-乙基-苯酚
在0℃下，將苯胺(410 μL，4.51 mmol，1.1當量)溶解於含濃HCl(755 μL，9.43 mmol，2.3當量)之水(3 mL)中。添加NaNO2(325 mg，4.72 mmol，1.15當量)且攪拌混合物15分鐘。在劇烈攪拌下，將重氮化之苯胺添加至含3-乙基-苯酚(500 μL，4.10 mmol，1.0當量)之6% NaOH水溶液(5 mL)中。5分鐘後，使其靜置30分鐘。LCMS顯示形成偶氮染料。過濾沈澱且用水(5×10 mL)洗滌。濾液用H2SO4酸化(放熱反應，使用冰浴)。偶氮染料用***(3×40 mL)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到偶氮染料。偶氮染料在MeOH(20 mL)中稀釋且添加Na2S2O4水溶液(1M，2.5當量)。混合物在65℃下攪拌3小時。反應物冷卻至室溫。形成沈澱，將其過濾且用MeOH洗 滌。真空濃縮濾液且殘餘物在EtOAc中稀釋且用H2O(3×30 mL)洗滌。化合物隨後萃取於EtOAc(4×30 mL)中，且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到所需化合物。
步驟ii：3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯酚
在N2氛圍下，將4-胺基-3-乙基-苯酚(100 mg，0.73 mmol，1.0當量)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]-吡啶(134 mg，0.80 mmol，1.1當量)、Cs2CO3(714 mg，2.19 mmol，3.0當量)、BINAP(46 mg，0.07 mmol，0.1當量)及Pd2(dba)3(33 mg，0.04 mmol，0.05當量)溶解於無水二噁烷(5 mL)中。在氮氣流下音波處理混合物5分鐘且隨後回流20小時。LCMS觀察到完全轉化。隨後將其冷卻且濃縮至乾，在DCM中稀釋且用水(3×20 mL)洗滌。水層用DCM(3×30 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮至乾。藉由管柱層析法，使用以下溶離劑執行純化：EtOAc/石油醚(1：1)至EtOAc(經5 CV)、MeOH/EtOAc(1：19)(10 CV)、MeOH/EtOAc(1：9)(10 CV)，得到所需化合物。
步驟iii：[3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯氧基]-乙腈
在N2氛圍下，將3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯酚(45 mg，0.17 mmol，1.0當量)溶解於無水THF(5 mL)中。添加Cs2CO3(111 mg，0.34 mmol，2當量)且攪拌混合物10分鐘。添加氯乙腈(12 μL，0.19 mmol，1.1當量)且混合物加熱至40℃，保持50小時。LCMS顯示向所需化合物完全轉化。停止反應，冷卻至室溫且真空濃縮。殘餘物在DCM中稀釋且用水(3×30 mL)洗滌。化合物用DCM(3×30 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，得到粗物質，其以原樣使用。
步驟iv：2-(3-乙基-4-(甲基(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)胺基) 苯氧基)乙腈
在N2氛圍下，將[3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯氧基]-乙腈(52 mg，0.17 mmol，1.0當量)溶解於無水THF(5 mL)中。添加NaH(60%於礦物油中)(20 mg，0.51 mmol，3當量)且攪拌混合物10分鐘。添加MeI(16 μL，0.25 mmol，1.5當量)且攪拌混合物16小時。用水淬滅反應，真空濃縮且殘餘物在DCM中稀釋。溶液用水(3×30 mL)洗滌，化合物用DCM(3×30 mL)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且在旋轉蒸發器上濃縮，得到72 mg粗物質。藉由管柱層析法，使用以下溶離劑純化：EtOAc(15 CV)，MeOH/EtOAc(1：19)(15CV)，MeOH/EtOAc(1：9)(15 CV)，得到所需化合物。
化合物296：1-環丙基-N-(2-乙基苯基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i)：(2-氯-5-硝基-吡啶-4-基)-環丙基-胺
向2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(0.5 g，2.67 mmol，1.0當量)於無水THF(3.0 mL)中之溶液中添加環丙基胺(0.31 g，5.32 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應2小時。反應混合物用水稀釋且化合物用乙酸乙酯萃取。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空下移除，得到所需化合物。
步驟ii)：6-氯-N-4-環丙基-吡啶-3,4-二胺
在50℃下，向(2-氯-5-硝基-吡啶-4-基)-環丙基-胺(0.57 g，2.67 mmol，1.0當量)於乙酸(10 mL)中之溶液中逐份添加鐵粉(0.60 g，10.74 mmol，4.0當量)以允許正確攪拌。反應混合物在80℃下攪拌24小時。混合物冷卻至室溫，且經由Celite過濾。固體墊用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液且殘餘塊狀物用NaHCO3飽和水溶液中和。化合物用乙酸乙酯萃取。有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下移除溶劑，得到所需化合物。
步驟iii)：6-氯-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向6-氯-N-4-環丙基-吡啶-3,4-二胺(0.46 g，2.67 mmol，1.0當量)於原甲酸三甲酯(3 mL)中之溶液中添加甲酸(0.2 mL)，且在100℃下攪拌反應18小時。反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空下移除，得到所需化合物。
步驟iv)：(1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-(2-乙基-苯基)-胺
將6-氯-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.46 g，2.67 mmol，1.0當量)、2-乙基苯胺(0.50 mL，4.01 mmol，1.5當量)及碳酸銫(2.67 g，8.01 mmol，3.0當量)溶解於無水二噁烷(10.0 mL)中且混合物在音波處理下用氮氣吹掃5分鐘。將鈀催化劑(0.50 g，0.54 mmol，0.2當量)及配位體(0.68 g，1.08 mmol，0.4當量)添加至反應混合物中且在音波處理下再用氮氣吹掃5分鐘。反應混合物在110℃下攪拌15小時。反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空下移除，得到所需化合物。
步驟v)：1-環丙基-N-(2-乙基苯基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在0℃下，向(1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-(2-乙基-苯基)-胺(0.71 g，2.67 mmol，1.0當量)於THF(3.0 mL)中之溶液中逐份添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(0.13 g，3.20 mmol，1.2當量)， 且攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷(0.21 mL，3.20 mmol，1.2當量)且使混合物升溫至室溫。攪拌反應15小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空下移除。反應物粗品藉由半製備型LCMS(XSelect CSH Prep OBD管柱，C18 19×100mm 5 μm(Waters)；梯度：乙腈/含0.1%甲酸之水，在5分鐘內5%至30%)純化，得到所需產物。ESI-MS：293.0[M+1]。
化合物297：1-乙基-N-(2-乙基苯基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
步驟i)：2-氯-4-乙胺基-5-硝基吡啶
向2-氯-4-甲氧基-5-硝基吡啶(0.5 g，2.67 mmol，1.0當量)於無水THF(3.0 mL)中之溶液中添加70%乙胺之水溶液(0.342 mL，5.32 mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應2小時。反應混合物用水稀釋且化合物用乙酸乙酯萃取。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空下移除，得到所需化合物。
步驟ii)：5-胺基-2-氯-4-乙胺基吡啶
在50℃下，向2-氯-4-乙胺基-5-硝基吡啶(0.54 g，2.67 mmol，1.0當量)於乙酸(10 mL)中之溶液中逐份添加鐵粉(0.60 g，10.74 mmol，4.0當量)以允許正確攪拌。反應混合物在80℃下攪拌24小時。混合物冷卻至室溫，且經由Celite過濾。固體墊用乙酸乙酯洗滌。真空濃縮濾液且殘餘塊狀物用NaHCO3飽和水溶液中和。化合物用乙酸乙酯萃 取。有機層用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在真空下移除溶劑，得到所需化合物。
步驟iii)：6-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
向5-胺基-2-氯-4-乙胺基吡啶(0.46 g，2.67 mmol，1.0當量)於原甲酸三甲酯(3 mL)中之溶液中添加甲酸(0.2 mL)且在100℃下攪拌反應18小時。反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空下移除，得到所需化合物。
步驟iv)：(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-(2-乙基-苯基)-胺
將6-氯-1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.23 g，1.27 mmol，1.0當量)、2-乙基苯胺(0.158 mL，1.91 mmol，1.5當量)及碳酸銫(1.24 g，3.81 mmol，3.0當量)溶解於無水二噁烷(2.0 mL)中，且混合物在音波處理下用氮氣吹掃5分鐘。將鈀催化劑(0.11 g，0.12 mmol，0.1當量)及配位體(0.15 g，0.24 mmol，0.2當量)添加至反應混合物中且在音波處理下再用氮氣吹掃5分鐘。反應混合物在110℃下攪拌15小時。反應物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空下移除，得到化合物。
步驟v)：1-乙基-N-(2-乙基苯基)-N-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
在0℃下，向(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-(2-乙基-苯基)-胺(0.34 g，1.27 mmol，1.0當量)於THF(2.0 mL)中之溶液中逐份添加60%氫化鈉於礦物油中之分散液(0.062 g，1.54 mmol，1.2當量)，且攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷(0.098 mL，1.54 mmol，1.2當量)且使混合物升溫至室溫。攪拌反應15小時。反應物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在真空下移除。反應物粗品藉由半製備型LCMS(XBridge Prep OBD管柱，C18 19×100mm5 μm(Waters)；梯度：乙腈/含0.5% NH3之水，在5分鐘內30%至55%)純化，得到所需產物。1H-NMR(400 MHz,DMSO)δ(ppm)：8.48(1H,d, ArH),8.03(1H,s,ArH),7.39(1H,m,ArH),7.29(2H,m,ArH),7.18(1Hm,ArH),6.11(1H,d,ArH),4.00(2H,q,CH2),3.34(3H,s,CH3),2.44(2H,q,CH2),1.25(3H,t,CH3),1.08(3H,t,CH3)。ESI-MS：280.9[M+1]。
化合物300：{4-[(1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基胺基)-甲基]-2-乙基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟(i)1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-酮
將MnO2(35當量，2.2 g)添加至含醇(1當量，100 mg)之DCM(20 mL)中且在室溫下攪拌反應16小時。過濾反應混合物且真空濃縮。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟(ii)：{4-[(1,1-二側氧基-四氫-噻吩-3-基胺基)-甲基]-2-乙基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將化合物181(1當量，100 mg)溶解於2 mL無水MeOH中。添加酮(1.2當量)及NaCNBH3(6當量，126 mg)且反應混合物在回流下攪拌3天。濃縮反應混合物且粗品藉由製備型HPLC純化。
化合物301：5-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-甲腈
步驟i)：(5-(5-胺基-4-乙基-吡啶-2-基)-噻吩-2-甲腈
在80℃下，將4-溴-2-乙基苯胺(1當量，100 mg)、酸(1.1當量，84 mg)、碳酸鉀(3當量，207 mg)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.1當量，41 mg)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中之混合物加熱16小時。反應完成後，真空濃縮反應混合物且藉由二氧化矽層析法(EtOAc/石油醚；20：80至60：40)純化，得到所需產物。LC-MS：[M+H]+ 230.0。
步驟(ii)：5-[4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-吡啶-2-基]-噻吩-2-甲腈
在回流溫度下，將在(N2)下脫氣之苯胺(1當量，40 mg)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.1當量，32 mg)、BINAP(0.2當量，44 mg)、Cs2CO3(3當量，325 mg)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量，24 mg)於無水1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物加熱16小時。真空濃縮溶液且藉由二氧化矽層析法純化，得到所需產物。
LC-MS：[M+H]+ 361.0。
步驟(iii)：5-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-甲腈
將氫化鈉(60%於礦物油中，2當量，7 mg)添加至胺(1當量，33 mg)於THF(5 mL)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加碘甲 烷(2當量，14 μL)且攪拌溶液16小時。所得混合物在DCM中稀釋，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮至乾。殘餘物藉由二氧化矽層析法純化，得到所需產物。
化合物302：(5-{4-乙基-5-[甲基-(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯
步驟i)及ii)：N-(2-甲氧基-4-(噻吩-2-基)苯基)-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-胺
{5-[4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-吡啶-2-基]-噻吩-2-基甲基}-胺基甲酸第三丁酯
使用關於化合物301之製備所述相同的程序。
步驟(iii)：(5-{4-乙基-5-[甲基-(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-噻吩-2-基甲基)-胺基甲酸第三丁酯
將氫化鈉(60%於礦物油中，3當量，10 mg)添加至胺(1當量，38 mg)於THF(5 mL)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加碘甲烷(1.1當量，6 μL)且攪拌溶液16小時。混合物在DCM中稀釋，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且濃縮至乾，得到單甲基化產物與二甲基化產物之混合物，將其藉由製備型HPLC純化。
化合物303：[6-(5-胺基甲基-噻吩-2-基)-4-乙基-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將Boc保護之胺(1當量，5 mg)溶解於DCM(0.5 mL)中且添加TFA(0.5 mL)。攪拌混合物5分鐘，之後真空濃縮混合物，得到所需化合物。
化合物307：[5-(4-氯-苯基)-2-乙基-2H-吡唑-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟i)：5-(4-氯-苯基)-2-乙基-2H-吡唑-3-基胺
在回流下，將3-(4-氯-苯基)-3-側氧基-丙腈(1當量，126 mg)及草酸乙基肼(1當量，106 mg)於約0.2 M HCl之MeOH溶液(5 mL，由約5-6 M HCl之i-PrOH溶液製備)中之溶液加熱24小時。反應完成後，混合物在室溫下冷卻，用1 M NaOH水溶液(約pH 12)鹼化並用EtOAc(3×)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機物，過濾且真空濃縮，得到所需產物。
步驟ii)及iii)：[5-(4-氯-苯基)-2-乙基-2H-吡唑-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
使用關於化合物301之製備所述相同的條件。
化合物308：3-氰基甲基-3-{4-乙基-3-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c] 吡啶-6-基)-胺基]-吡唑-1-基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
步驟i)：3-氰基亞甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，在N2下將氰基甲基-膦酸二乙酯(1.1 eq，6.3 mL)緩慢添加至NaH(60%於礦物油中，0.98當量，1.4 g)於無水THF(250 mL)中之溶液中。混合物在室溫下攪拌30分鐘，冷卻至0℃且添加3-側氧基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1當量，6.1 g)。在室溫下攪拌反應直至完成，此後真空濃縮混合物且藉由二氧化矽層析法(EtOAc/石油醚；10：90至30：70)純化，得到所需化合物。
步驟ii)：3-(3-胺基-4-乙基-吡唑-1-基)-3-氰基甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-乙基-1H-吡唑-3-基胺草酸鹽(1當量，1.85 g)、3-氰基亞甲基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.1當量，1.92 g)、DBU(3當量，4.2 mL)於CH3CN(40 mL)中之溶液攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由二氧化矽層析法(EtOAc/石油醚；40：60至100：0)純化，得到所需化合物。
步驟iii)及iv)：[5-(4-氯-苯基)-2-乙基-2H-吡唑-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
使用關於化合物301之製備所述相同的條件。
化合物310：(3-{4-乙基-3-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡唑-1-基}-1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-乙腈
將三甲基氯苯(1.5當量，26 μL)添加至氮雜環丁烷(1當量，78 mg)及NEt3(2.1當量，64 μL)於DCM(4 mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮溶液且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物311：[4-乙基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟i)：4-乙基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-3-基胺
在Biotage微波啟動器中，在130℃下將酸(1.1當量，155 mg)、溴吡啶(1當量，200 mg)、Pd(PPh3)4(0.02當量，23 mg)於DME(3 mL)及2M Na2CO3水溶液(1.5 mL)中之混合物照射30分鐘。所得混合物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc(3×15 mL)萃取。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
步驟ii)：[4-乙基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-3-基]-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在Biotage微波啟動器中在150℃下將苯胺(1當量，60 mg)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1當量，41 mg)、2-二環己基膦基- 2',4',6'-三異丙基聯苯(0.1當量，13 mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(o)(0.1當量，25 mg)及Cs2CO3(2當量179 mg)於二噁烷(3.5 mL)中之混合物照射45分鐘。所得混合物用水(10 mL)稀釋並用EtOAc(3×15 mL)萃取。殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
步驟(iii)：[4-乙基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-3-基]-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將NaH(1當量，5.7 mg)添加至含胺(1當量，50 mg)之THF(2 mL)中且在室溫下攪拌15分鐘。隨後添加MeI(1當量，9 μL)且所得混合物在室溫下攪拌5小時。濃縮所得混合物且藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物312：[4-甲氧基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟(i)：4-甲氧基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基胺
在100℃下，將含有4-甲氧基-5-硝基-2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶(1當量，640 mg)、鐵粉(5當量，681 mg)及NH4Cl(1.5當量，196 mg)於THF(4.5 mL)、EtOH(4.5 mL)及水(1.5 mL)中之混合物之密封容器加熱3小時。添加水，反應混合物用EtOAc(3×)萃取且乾燥合併之有機物並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH中且在SCX管柱上純化， 得到所需化合物。
步驟(ii). (4-甲氧基-6-噻吩-2-基-吡啶-3-基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在120℃下，將胺(1當量，200 mg)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1當量，144 mg)、Cs2CO3(2當量，561 mg)、Xphos(0.15當量，62 mg)及Pd2(dba)3(0.1當量，79 mg)於無水1.4-二噁烷(5 mL)中之脫氣混合物加熱5小時。添加水(10 mL)且反應混合物用EtOAc(3×)萃取。乾燥合併之有機物，濃縮且殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至50：50)純化，得到所需化合物。
步驟(iii)：[4-甲氧基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將氫化鈉(1當量，5.5 mg)添加至含胺(1當量，50 mg)之THF(2 mL)中且在室溫下攪拌15分鐘。隨後添加MeI(1當量，9 μL)且所得混合物在室溫下攪拌5小時。混合物在水中稀釋，用EtOAc(3×)萃取且所得殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至50：50)純化，得到所需化合物。
化合物313：(4-甲氧基-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循用於化合物312(步驟(ii)及(iii))之程序進行合成。
化合物314：[2-甲氧基-5-(哌啶-1-磺醯基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟i)：4-乙基-6-(5-甲基-噻吩-2-基)-吡啶-3-基胺
遵循與用於化合物312(步驟(ii)/(iii))之製備相同之條件進行合成。
化合物315：[2-甲氧基-4-(嗎啉-4-磺醯基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物312(步驟ii)/iii))之製備相同之條件進行合成。
化合物316：3-{4-乙基-3-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡唑-1-基}-丙腈
步驟i)：2-(4-乙基-1H-吡唑-3-基)-異吲哚-1,3-二酮
在120℃下，將3-胺基-4-乙基吡唑草酸鹽(1當量，1.5 g)及鄰苯二甲酸酐(1當量，1.16 g)於冰乙酸(12 mL)之混合物加熱3小時。一旦混合物在室溫下冷卻，即添加水且藉由過濾收集所得沈澱。隨後殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM)純化，得到所需化合物。
步驟ii)：3-(3-胺基-4-乙基-吡唑-1-基)-丙腈
將DBU(0.5當量，155 μL)添加至吡唑(1當量，500 mg)及丙烯腈(1.5當量，206 μL)於無水乙腈(3 mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌2小時，之後在真空中移除溶劑。隨後將殘餘物再溶解於MeOH(10 mL)中，添加水合肼(3當量，301 μL)且溶液在回流下加熱1小時。濃縮所得混合物且殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；2：98至15：85)純化，得到所需產物。
步驟iii)：3-[4-乙基-3-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-吡唑-1-基]-丙腈
在惰性氛圍下，在110℃下將胺基吡唑(1.1當量，90 mg)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1當量，84 mg)、Pd2(dba)3(0.1當量，46 mg)、xantphos(0.3當量，86 mg)及Cs2CO3(2當量，324 mg)於無水二噁烷(3 mL)中之脫氣混合物加熱36小時。反應混合物經Celite墊過濾，用MeOH洗滌且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；2：98至30：70)純化，得到所需化合物。
步驟iv)：3-{4-乙基-3-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡唑-1-基}-丙腈
在0℃下，將碘甲烷(1.3當量，9.5 μL)添加至NaH(1.3當量，6.1 mg)及胺(1當量，35 mg)於THF(1.5 mL)中之混合物中。混合物升溫至室溫且攪拌16小時。將水添加至反應混合物中且溶液用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；3：97至30：70)純化，得到所需化合物。
化合物317：N-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
步驟i)：5-胺基-4-乙基-吡啶-2-甲腈
在惰性氛圍下，在90℃下攪拌溴吡啶(1當量，3 g)及氰化鋅(0.75當量，1.31 g)於DMF(30 mL)及DMA(10 mL)中之溶液。15分鐘後，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(0.1當量，1.72 g)且反應混合物在90℃下攪拌3小時。所得混合物用水(300 mL)稀釋並用EtOAc(5×50 mL)萃取。殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至30：70)純化，得到所需化合物。
步驟ii)：4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-吡啶-2-甲腈
在110℃下，將苯胺(1當量，615 mg)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1當量，700 mg)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(0.1當量，199 mg)、參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(0.1當量，383 mg)及Cs2CO3(2當量，2.72 g)於DMF(8 mL)中之混合物攪拌16小時。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
步驟iii)：4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-甲腈
在0℃下，將NaH(1當量，39.5 mg)添加至胺(1當量，275 mg)於 DMF(5 mL)中之溶液中。15分鐘後，添加MeI(1當量，62 μL)且所得混合物在0℃下攪拌3小時。濃縮混合物，用水(30 mL)稀釋並用EtOAc(5×10 mL)萃取。蒸發合併之有機物且殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至5：95)純化，得到所需化合物。
步驟iv)：(6-胺基甲基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
向腈(1當量，225 mg)於無水MeOH(10 mL)中之溶液中添加NiCl2.6H2O(1當量，183.0 mg)級化合物TFA(8當量，472 μL)。混合物冷卻至0℃且添加NaBH4(8當量，233.0 mg)並攪拌溶液2小時。混合物經Celite過濾且真空蒸發濾液，得到粗產物。將殘餘物放於預先調節之SCX管柱(1 g)上。該管柱用MeOH(3×5 mL)且隨後7N NH3之MeOH溶液(10 mL)洗滌，得到所需產物。
步驟v)：N-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基甲基}-甲烷磺醯胺
將三乙胺(2當量，45 μL)添加至胺(1當量，150 mg)於DCM(1 mL)中之溶液中，隨後添加MsCl(1當量，20 μL)且反應混合物在室溫下攪拌隔夜。濃縮溶液，得到要求的產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟(vi)：N-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
在0℃下，將NaH(1當量，8.7 mg)添加至磺醯胺(1當量，60 mg)於DMF(1 mL)中之溶液中。15分鐘後，添加MeI(1當量，14 μL)且所得混合物在0℃下攪拌4小時。濃縮混合物且殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至100：0)純化，得到所需化合物。
化合物318：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-吡咯啶-2-酮
步驟i)：1-(4-乙基-5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
在110℃下，在氮氣下將在甲苯(10 mL)中含有碘化銅copper(I)(0.05當量，12 mg)、碳酸鉀(2當量，359 mg)、吡咯啶酮(2當量，221 mg)、(1S,2S)-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(0.2當量，37 mg)及2-溴-4-乙基-5-硝基-吡啶(1當量，300 mg)之密封管加熱16小時。反應混合物用DCM(20 mL)稀釋，用水(20 mL)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；1：99至10：90)純化，得到所需產物。
步驟ii)：1-(5-胺基-4-乙基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮
在80℃下，將1-(4-乙基-5-硝基-吡啶-2-基)-吡咯啶-2-酮(1當量，45 mg)、鋅(3當量，38 mg)於NH4Cl飽和水溶液(5 mL)及EtOH(5 mL)中之混合物攪拌30分鐘。添加水(30 mL)且反應混合物用DCM(2×20 mL)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；1：99至10：90)純化，得到所需產物。
步驟iii)及iv)：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-吡咯啶-2-酮
遵循與用於化合物317(步驟ii)及iii))相同之條件進行合成。
化合物319：N-{5-乙基-2-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
步驟i)：2-乙基-5-氟-苯基胺
在N2下，向Cs2CO3(6當量，20.6 g)及PdCl2dppf(0.1當量，0.86 g)於無水DMF(65 mL)中之混合物中添加5-氟-2-碘-苯基胺(1當量，2.5 g)及三乙基硼烷(1M之THF溶液，1.3當量，13.7 mL)。在密封燒瓶中，在55℃下將反應混合物加熱3小時。隨後反應混合物經celite墊過濾，傾倒入500 mL水中，用Et2O(3×150mL)萃取，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/cHex；3：97至18：82)純化，得到所需化合物。
步驟ii)：N-(4-溴-2-乙基-5-氟-苯基)-乙醯胺
在回流下，將苯胺(1當量，1.09 g)及乙酸酐(1.1當量，0.8 mL)於甲苯(10 mL)中之溶液加熱1小時，之後真空濃縮溶液。將殘餘物溶解於冰乙酸(7 mL)中且逐滴添加溴(1當量，0.4 mL)，並在室溫下攪拌16小時。將反應混合物傾倒入水(200 mL)中且過濾所形成之沈澱，用水洗滌且乾燥，得到所需化合物。
步驟iii)：N-(4-氰基-2-乙基-5-氟-苯基)-乙醯胺
在密封管中，在150℃下將N-(4-溴-2-乙基-5-氟-苯基)-乙醯胺(1當量，1.5 g)及CuCN(1當量，516 mg)於DMF(15 mL)中之懸浮液加熱20小時。經Celite墊過濾反應混合物，將濾液傾倒於水(200 mL)上且收集所得沈澱並乾燥。將殘餘物再溶解於DCM(50 mL)中，過濾懸浮 液且濃縮濾液，得到所需產物，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟iv)：4-胺基-5-乙基-2-氟-苯甲腈
使乙醯胺(1當量，680 mg)於EtOH(5 mL)及濃HCl溶液(5 mL)中之溶液回流40分鐘。濃縮所得混合物，溶解於NaHCO3飽和水溶液(50 mL)中且用DCM(3×20 mL)萃取。乾燥合併之有機物，濃縮且藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；8：92至50：50)純化，得到所需化合物。
步驟v)及vi)：(4-胺基甲基-2-乙基-5-氟-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物317(步驟ii)及iv))相同之條件進行合成。
步驟(vii)：N-[5-乙基-2-氟-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯甲基]-甲烷磺醯胺
將吡啶(2當量，6.7 μL)添加至苯甲基胺(1當量，26 mg)於DCM(5 mL)中之溶液中，隨後添加MsCl(1.1當量，6.7 μL)且溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到所需產物。
步驟(viii)：N-{5-乙基-2-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
將NaH(2當量，4.2 mg)添加至磺醯胺(1當量，20 mg)於THF(1 mL)中之溶液中。15分鐘後，添加MeI(2當量，6.6 μL)且所得混合物在室溫下攪拌50小時。濃縮反應混合物，得到所需化合物。
化合物320：{6-[1-(二氟-甲烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-4-乙基-吡啶-3-基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟i)至iii)：(4-胺基甲基-2-氟-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物317(步驟ii)至iv))相同之條件進行合成。
步驟iv)：{6-[1-(二氟-甲烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-4-乙基-吡啶-3-基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將二氟乙酸酐(0.5當量，4.4 μL)添加至苯甲基胺(1當量，20 mg)於THF(1 mL)中之溶液中，且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物321：5-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-2-三氟甲基-苯甲腈
步驟i)：4-胺基-5-碘-2-三氟甲基-苯甲腈
經30分鐘向4-胺基-2-三氟甲基-苯甲腈(1當量，1 g)、碘化鉀(0.66當量，0.59 g)及碘酸鉀(0.33當量，3.45 g)於MeOH(10 mL)及 H2O(20 mL)中之懸浮液中逐滴添加1M HCl水溶液(10 mL)。所得混合物在室溫下攪拌6天。反應混合物藉由添加NaHCO3飽和水溶液淬滅且用DCM(3×100 mL)萃取。合併有機層，用Na2S2O3飽和水溶液(2×100 mL)洗滌且經Na2SO4/MgSO4乾燥。真空蒸發後，獲得4-胺基-5-碘-2-三氟甲基-苯甲腈。
步驟ii)：4-胺基-5-乙基-2-三氟甲基-苯甲腈
在N2下，向CS2CO3(6當量，9.4 g)及PdCl2dppf(0.1當量，0.39 g)於無水DMF(30 mL)中之混合物中添加4-胺基-5-碘-2三氟甲基-苯甲腈(1當量，1.5 g)及三乙基硼烷(1M之THF溶液，1.3當量，6.25 mL)。在密封燒瓶中，在55℃下將反應混合物加熱3小時。隨後反應混合物經celite墊過濾，傾倒入500 mL水中，用EtOAc(3×150 mL)萃取，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/cHex；0：100至30：70)純化，得到所需化合物。
步驟iii)及iv)：5-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-2-三氟甲基-苯甲腈
遵循與用於化合物317(步驟ii)及iii))相同之條件進行合成。
化合物322：3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲腈
步驟i)：4-胺基-3-氟-5-碘-苯甲腈
向含4-胺基-3-氟-苯甲腈(1當量，4.06 g)之DCM(100 mL)中添加 含ICl(1.33當量，6.5 g)之DCM(40 mL)且混合物在室溫下攪拌16小時。反應物藉由添加硫代硫酸鈉飽和水溶液淬滅且水溶液用DCM萃取。合併之有機物用水、鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮，得到所需化合物。
步驟ii)：4-胺基-3-乙基-5-氟-苯甲腈
在N2下，向Cs2CO3(6當量，11.5 g)及PdCl2dppf(0.1當量，0.48 g)於無水DMF(36 mL)中之混合物中添加4-胺基-3-氟-5-碘-苯甲腈(1當量，1.56 g)及三乙基硼烷(1M之THF溶液，1.3當量，7.67 mL)。在密封燒瓶中，在55℃下將反應混合物加熱3小時。隨後反應混合物經celite墊過濾，傾倒入250 mL水中，用DCM(3×60 mL)萃取，乾燥(Na2SO4)且真空濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/cHex；0：100至25：75)純化，得到所需化合物。
步驟iii)及iv)：3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲腈
遵循與用於化合物317(步驟ii)及iii))相同之條件進行合成。
化合物323：N-{3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺
遵循與用於化合物319(步驟vi)及vii))相同之條件進行合成。
化合物324：N-{3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-C,C-二氟-甲烷磺醯胺
在0℃下，將無水吡啶(3當量35 μL)添加至苯甲基胺(1當量，45 mg)於無水DCM(3 mL)中之溶液中，隨後添加二氟-甲烷磺醯氯(1當量，13 μL)。隨後反應混合物在室溫下攪拌2小時，此後，將其用水(5 mL)稀釋且用DCM(3×10 mL)萃取。合併有機層，使其通過相分離器且減壓蒸發。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物325：N-{5-乙基-2-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺
遵循與用於化合物319(步驟vi)及vii))及化合物317(步驟iii))相同之條件進行合成。
化合物326：N-{5-乙基-2-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-2,2-二氟-乙醯胺
在0℃下，將二氟乙酸酐(1當量，9.5 μL)添加至(4-胺基甲基-2-乙基-5-氟-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(1當量，24 mg)於無水DCM(3 mL)中之溶液中。隨後反應混合物在室溫下攪拌2小時，此後將其用水(5 mL)稀釋且用DCM(3×10mL)萃取。合併 有機層，使其通過相分離器且減壓蒸發。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物327：N-{5-乙基-2-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-C,C-二氟-甲烷磺醯胺
在0℃下，將無水吡啶(3當量，29 μL)添加至苯甲基胺(1當量，38 mg)於無水DCM(3 mL)中之溶液中，隨後添加二氟-甲烷磺醯氯(1當量，11 μL)。隨後反應混合物在室溫下攪拌2 小時，此後將其用水(5 mL)稀釋且用DCM(3×10mL)萃取。合併有機層，使其通過相分離器且減壓蒸發。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物328：[4-乙基-6-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟i)：3-(5-胺基-4-乙基-吡啶-2-基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將N-Boc-氮雜環丁烷-碘化物(3當量，42 g)溶解於DMA(40 mL)中且在65℃下加熱。在氮氣氛圍下，經10分鐘逐滴添加Rieke鋅(3.1當量，200 mL，9.9 g)且在氮氣下在65℃下攪拌20分鐘。在另一燒瓶 中，將6-溴-4-乙基-吡啶-3-基胺(1當量，10 g)、碘化銅(I)(0.01當量，100 mg)及PdCl2dppf(0.03當量，1.13 g)溶解於DMA(40 mL)中且在85℃下在氮氣氛圍下加熱。經由導管將來自第一燒瓶之反應混合物經10分鐘添加至第二燒瓶中。所得反應混合物在85℃下攪拌5分鐘。隨後用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應並用EtOAc(3×200 mL)萃取。乾燥合併之有機物且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(EtOAc/石油醚40-60；0：100至100：0)純化，得到所需產物。
步驟(ii)：3-[4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-吡啶-2-基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
用氮氣吹掃6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.1當量，1.56 g)、3-(5-胺基-4-乙基-吡啶-2-基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.0當量，2.35 g)及Cs2CO3(3.0當量，8.29 g)於無水1,4-二噁烷(10 mL)中之混合物。之後，添加Pd2dba3(0.1當量，0.78 g)及BINAP(0.2當量，1.06 g)，再用氮氣吹掃反應混合物且在110℃下攪拌。18小時後，添加水且混合物用EtOAc(3×)萃取。合併有機物，乾燥且減壓蒸發，得到所需產物。
步驟(iii)：3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，將氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，2.6當量，1.76 g)添加至溶解於無水THF(100 mL)中之3-[4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-吡啶-2-基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.0當量，6.92 g)之溶液中。30分鐘後，添加碘甲烷(2.0當量，2.1 mL)且在室溫下攪拌反應16小時。用冷水淬滅反應；化合物用DCM萃取，乾燥且真空濃縮。化合物藉由二氧化矽急驟層析法(Interchim,Puriflash 450)(EtOAc/石油醚40-60；5：95至100：0)純化，得到純產物。
步驟(iv)：(6-氮雜環丁烷-3-基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪 唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1.0當量，7.16 g)添加至TFA/DCM(1：1)之混合物(100 mL)中且在室溫下攪拌2小時。真空濃縮所得混合物。殘餘物藉由SCX管柱純化：該管柱用5% AcOH之MeOH溶液平衡，雜質用MeOH溶離且化合物用2N NH3之MeOH溶液溶離，得到純產物。
步驟(v)：[4-乙基-6-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將三乙胺(1.1當量，3 mL)添加至[4-乙基-6-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(1.0當量，6.3 g)於DCM(290 mL)中之溶液中。經30分鐘逐滴添加1M甲基磺醯氯之DCM溶液(1.1當量，21.5 mL)且所得混合物在室溫下攪拌15分鐘。混合物用DCM稀釋且用冷水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由二氧化矽急驟層析法(Interchim,Puriflash 450)(MeOH/EtOAc；3：97至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物329：{6-[1-(二氟-甲烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-4-乙基-吡啶-3-基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將無水吡啶(5當量，19 μL)添加至(6-氮雜環丁烷-3-基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(1當 量，15 mg)於無水DCM(2 mL)中之溶液中。反應混合物在室溫下攪拌15分鐘，隨後逐滴添加二氟-甲烷磺醯氯(1當量，19 μL)。15分鐘後，反應混合物用水(5 mL)稀釋且用DCM(3×10 mL)萃取。合併有機層，通過相分離器且減壓蒸發。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物330：{4-乙基-6-[1-(丙烷-2-磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-吡啶-3-基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將無水吡啶(5當量，33 μL)添加至(6-氮雜環丁烷-3-基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(1當量，35 mg)於無水DCM(3 mL)中之溶液中，隨後添加異丙基磺醯氯(1.2當量，10 μL)。隨後在室溫下攪拌反應混合物，此後將其用水(5 mL)稀釋且用DCM(3×10 mL)萃取。合併有機層，使其通過相分離器且減壓蒸發。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物331：(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙腈
將氫化鈉(1當量，5.5 mg)添加至氮雜環丁烷(1當量，50 mg)於 THF(2 mL)中之溶液中，隨後添加MeI(1當量，9.6 μL)。2小時後，反應混合物用水稀釋並用EtOAc(3×)萃取。濃縮有機物，得到所需化合物。乾燥合併之有機物且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物332：1-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙酮
在0℃下，將無水吡啶(2當量，23 μL)添加至(6-氮雜環丁烷-3-基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(1當量，50 mg)於無水DCM(3 mL)中之溶液中，隨後添加乙醯氯(1當量，10 μL)。隨後反應混合物在室溫下攪拌2小時，此後將其用水(5 mL)稀釋且用DCM(3×10 mL)萃取。合併有機層，使其通過相分離器且減壓蒸發。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物333：1-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二氟-乙酮
在0℃下，將二氟乙酸酐(1當量，17 μL)添加至(6-氮雜環丁烷-3-基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(1 當量，44 mg)於無水DCM(3 mL)中之溶液中。隨後反應混合物在室溫下攪拌2小時，此後將其用水(5 mL)稀釋且用DCM(3×10 mL)萃取。合併有機層，使其通過相分離器且減壓蒸發。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物334：1-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮
將TFA(1當量，11 μL)添加至(6-氮雜環丁烷-3-基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺(1當量，46 mg)於無水DCM(3 mL)中之溶液中。3小時後，反應混合物用水(5 mL)稀釋且用DCM(3×10 mL)萃取。合併有機層，使其通過相分離器且減壓蒸發。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物335：3-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-3-側氧基-丙腈
將氰基乙酸(1.5當量，31 mg)及EDC(1.5當量，71 mg)添加至氮雜環丁烷(1.0當量，80 mg)於DCM(3 mL)中之溶液中，隨後添加DIPEA(1.5當量，64 μL)。在室溫下攪拌反應直至完全轉化，隨後溶 液用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。濕磨(Et2O，i-Pr2O)殘餘物，得到所需化合物。
化合物336：1-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-丙-1-酮
將丙酸(1.5當量，69 mg)及EDC(1.5當量，179 mg)添加至氮雜環丁烷(1.0當量，200 mg)於DCM(6 mL)中之溶液中，隨後添加DIPEA(1.5當量，162 μL)。在室溫下攪拌反應直至完全轉化，此後，溶液用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物337：(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-(四氫-哌喃-4-基)-甲酮
將四氫-哌喃-4-甲酸(1.5當量，121 mg)及EDC(1.5當量，179 mg)添加至氮雜環丁烷(1.0當量，200 mg)於DCM(6 mL)中之溶液中，隨後添加DIPEA(1.5當量，162 μL)。在室溫下攪拌反應直至完全轉化，隨後溶液用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。濕磨(Et2O，石油醚)殘餘物，得到所需化合物。
化合物338：1-(3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6- 基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-4,4,4-三氟-丁-1-酮
將4,4,4-三氟-丁酸(1.5當量，132 mg)及EDC(1.5當量，179 mg)添加至氮雜環丁烷(1.0當量，200 mg)於DCM(6 mL)中之溶液中，隨後添加DIPEA(1.5當量，162 μL)。在室溫下攪拌反應直至完全轉化，隨後溶液用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物339：3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯
將氯甲酸甲酯(1當量，24 μL)於DCM(2 mL)中之溶液逐滴添加至氮雜環丁烷(1當量，100 mg)及DIPEA(1當量，54 μL)於DCM(4 mL)中之預先冷卻之溶液(0℃)中。在0℃下攪拌反應，直至氮雜環丁烷耗盡。混合物用DCM稀釋，用水淬滅。分離各層，有機物用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。由於存在雜質，故將殘餘物溶解於HCOOH(4 mL)中且在85℃下攪拌所得混合物。隨後濃縮混合物，在DCM中稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。濕磨(Et2O，i-Pr2O，石油醚)殘餘物，得到所需化合物。
化合物340：(3,3-二氟-環丁基)-(3-{4-乙基-5-[甲基-(I-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮
在0℃下，將3,3-二氟-環丁烷甲酸(1當量，84 mg)及EDC(1當量，119 mg)於DCM(2 mL)中之溶液逐滴添加至在0℃下之氮雜環丁烷(1當量，200 mg)於DCM(4 mL)中之溶液中。攪拌反應，直至氮雜環丁烷完全消耗，隨後溶液用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至5：95)純化，得到所需化合物。
化合物341：{4-乙基-6-[1-(3,3,3-三氟-丙基)-氮雜環丁烷-3-基]-吡啶-3-基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在70℃下，在MeCN(0.5 mL)中攪拌氮雜環丁烷(1當量，20 mg)、3-溴-1,1,1-三氟-丙烷(1.9當量，20 mg)及K2CO3(2.3當量，20 mg)之混合物。完成後，溶液用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物342：{4-乙基-6-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-氮雜環丁烷-3-基]-吡啶-3-基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在70℃下，在MeCN(0.5 mL)中攪拌氮雜環丁烷(1當量，20 mg)、1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(4.6當量，60 mg)及K2CO3(2.3當量，20 mg)之混合物。完成後，溶液用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物343：N-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基甲基}-C,C-二氟-甲烷磺醯胺
將無水吡啶(3當量，45 μL)添加至苯甲基胺(1當量，50 mg)於無水DCM(1 mL)中之溶液中，隨後添加二氟-甲烷磺醯氯(1當量，15 μL)且在室溫下攪拌反應隔夜。濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物344：N-氰基甲基-N-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基甲基}-甲烷磺醯胺
在0℃下，將氫化鈉(2當量，17 mg)添加至磺醯胺(1當量，60 mg)於DMF(1 mL)中之溶液中。15分鐘後，添加碘乙腈(1當量，32 μL)且溶液在室溫下攪拌6小時。真空濃縮反應混合物且藉由製備型 HPLC純化，得到所需化合物。
化合物345：(E)-3-{4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-丙烯腈
步驟(i)：N-[1-(4-硝基-苯基)-亞甲-(E)-基]-甲烷磺醯胺
在120℃下，將4-硝基-苯甲醛(1當量，10 g)、甲烷磺醯胺(1當量，6.1 g)及四乙氧基矽烷(1.05當量，15.5 mL)之混合物加熱16小時。反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc/石油醚結晶。藉由過濾收集所得固體且乾燥所需化合物。
步驟(ii)：N-[2-氰基-1-(4-硝基-苯基)-乙基]-甲烷磺醯胺
在室溫下，將N-(4-硝基-苯亞甲基)-甲烷磺醯胺(1當量，2 g)、三甲基矽烷基乙腈(1.4當量，1.7 mL)及乙酸鋰(0.1當量，0.06 g)之混合物攪拌16小時。添加NH4Cl飽和水溶液且產物用EtOAc(5×)萃取。濃縮合併之有機物且藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至100：0)純化，得到所需產物。
步驟(iii)：N-[1-(4-胺基-苯基)-2-氰基-乙基]-甲烷磺醯胺
將鐵粉(3當量，124 mg)添加至氯化銨(3當量，119 mg)及硝基苯(1當量，200 mg)於丙酮(5 mL)及水(1 mL)之混合物中之經攪拌懸浮液中且所得混合物在65℃下攪拌4小時。混合物經由Celite過濾且用EtOAc(5×2 mL)洗滌。濾液用NaHCO3飽和水溶液(15 mL)洗滌且乾燥有機層並濃縮。將殘餘物添加於預先調節之SCX管柱(1 g)上，用 MeOH(3×5 mL)且隨後7N NH3之MeOH溶液(10 mL)洗滌，得到所需化合物。
步驟(iv)及(v)：(E)-3-{4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-丙烯腈
遵循與用於化合物317(步驟(ii)及(iii))相同之條件進行合成。
化合物346：1-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二氟-乙酮
步驟(i)：3-(4-胺基-3-碘-苯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將碘(1當量，0.1 g)添加至3-(4-胺基-苯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1當量，0.1 g)及Ag2SO4(1當量，0.12 g)於EtOH(2 mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，此後過濾混合物且濃縮。殘餘物在DCM中稀釋，用Na2SO3飽和水溶液(3×)洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/石油醚；1：10)純化，得到所需化合物。
步驟(ii)：3-(4-胺基-3-乙基-苯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將苯胺衍生物(1當量，0.7 g)及三乙基硼烷(1 M之THF溶液，1.3當量，2.4 mL)添加至Cs2CO3(6當量，3.7 g)及PdCl2dppf(0.1當量， 152 mg)於無水DMF(3 mL)中之懸浮液中且反應混合物在55℃下攪拌30分鐘。反應混合物在EtOAc中稀釋且用水(3×)洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/汽油；1：4)純化，得到所需化合物。
步驟(iii)及(iv)：3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在110℃下，將在(N2)下脫氣之苯胺衍生物(1當量，1.63 g)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.1當量，1.48 g)、BINAP(0.3當量，1 g)、Cs2CO3(3當量，5.77 g)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.15當量，0.81 mg)於無水1,4-二噁烷(20 mL)中之混合物加熱4小時。濃縮溶液；殘餘物在DCM中稀釋，用水(3×)洗滌且真空濃縮。將NaH(60%，2當量，472 mg)添加至殘餘物於THF中之溶液(20 mL)中。5分鐘後，添加MeI(2當量，0.74 mL)且溶液在室溫下攪拌16小時。濃縮後，殘餘物用DCM稀釋，用水(3×)洗滌，乾燥且藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；5：95)純化，得到所需產物。
步驟(v)：(4-氮雜環丁烷-3-基-2-乙基-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在TFA(10 mL)及DCM(10 mL)中將Boc-氮雜環丁烷(1當量，1.49當量)攪拌5分鐘。濃縮溶液且經由用AcOH/MeOH(5：95)平衡且用MeOH及NH3(2 M之MeOH溶液)溶離之SCX管柱純化，得到產物。
步驟(vi)：1-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-2,2-二氟-乙酮
將草醯氯(1.8當量，29 μL)添加至含二氟乙酸(1.5當量，27 mg)之DCM(3 mL)中，隨後添加1滴DMF。在室溫下攪拌40分鐘後，添加吡啶(2 mL)及氮雜環丁烷(1當量，100 mg)且混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃 縮。藉由二氧化矽層析法(7M NH3之MeOH溶液/EtOAc；10：90)純化，得到所需化合物。
化合物347：1-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮
將草醯氯(1.8當量，29 μL)添加至含三氟乙酸(1.5當量，32 mg)之DCM(3 mL)中，隨後添加1滴DMF。在室溫下攪拌40分鐘後，添加吡啶(2 mL)及氮雜環丁烷(1當量，100 mg)且混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(7M NH3之MeOH溶液/EtOAc；10：90)純化，得到所需化合物。
化合物348：1-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-羰基)-環丙烷甲腈
將草醯氯(1.8當量，29 μL)添加至含1-氰基-環丙烷甲酸(1.5當量，31 mg)之DCM(3 mL)中，隨後添加1滴DMF。在室溫下攪拌40分鐘後，添加吡啶(2 mL)及氮雜環丁烷衍生物(1當量，100 mg)且混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(7M NH3之MeOH溶液 /EtOAc；10：90)純化，得到所需化合物。
化合物349：{2-乙基-4-[1-(2-甲氧基-乙烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將2-甲氧基-乙烷磺醯氯(1.1當量，33 mg)添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，100 mg)及吡啶(2 mL)於DCM(3 mL)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc)純化，得到所需化合物。
化合物350：1-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-2-甲氧基-乙酮
將甲氧基-乙醯氯(1.3當量，27 mg)添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，100 mg)及吡啶(2 mL)於DCM(3 mL)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(2N NH3之MeOH溶液/EtOAc；10：90)純化，得到所需化合物。
化合物351：(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙腈
將氫化鈉(60%，1.1當量，8 mg)添加至含氮雜環丁烷衍生物(1當量，100 mg)之THF(2 mL)中。5分鐘後，添加溴乙腈(1.3當量，30 mg)且溶液在60℃下攪拌16小時。反應混合物用水淬滅且濃縮至乾。藉由二氧化矽層析法(2N NH3之MeOH溶液/EtOAc；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物352：{2-乙基-4-[1-(2,2,2-三氟-乙烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將三氟-乙烷磺醯氯(1.1當量，401 mg)逐滴添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，644 mg)及吡啶(1 mL)於DCM(2 mL)中之溶液中。1小時後，反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/汽油；90：10隨後MeOH/EtOAc；5：95)純化，得到所需化合物。
化合物353：(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-磺醯基)-乙腈
在室溫下，將三氟乙烷磺醯胺(1當量，740 mg)於7N NH3之MeOH溶液(20 mL)中之溶液攪拌1.5小時。濃縮混合物，在DCM中再稀釋且過濾。濃縮濾液且殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc；100)純化，得到所需化合物。
化合物354：{4-[1-(二氟-甲烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-2-乙基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將二氟-甲烷磺醯氯(1.1當量，102 mg)逐滴添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，200 mg)及吡啶(1 mL)於DCM(1 mL)中之溶液中。5分鐘後，反應混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/汽油；65：35至90：10)純化，得到所需化合物。
化合物355：N-氰基甲基-N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺
步驟(i)：(N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷-磺醯胺
在0℃下，將三乙胺(1當量，0.49 mL)逐滴添加至苯甲基胺(1當量，1.01 g)及甲烷磺醯氯(1當量，0.27 mL)於THF(40 mL)中之溶液中。隨後在室溫下攪拌混合物直至完成。混合物用水稀釋且化合物用EtOAc萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH：DCM； 0.5：99.5至10：90)純化，得到所需化合物。
步驟(ii)：N-氰基甲基-N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺
在0℃下，將氫化鈉(1.5當量，20 mg)添加至(N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺(1當量，119 mg)於THF(1 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加溴乙腈(1.5當量，34 μL)且在室溫下攪拌反應16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物356：N-{3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
在0℃下，將氫化鈉(1.5當量，10 mg)添加至N-{3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺(1當量，60 mg)於THF(1 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加碘甲烷(1.5當量，15 μL)且在室溫下攪拌反應4小時。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。以製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物357：N-氰基甲基-N-{3-乙基-5-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺
在0℃下，將氫化鈉(1.5當量，10 mg)添加至N-{3-乙基-5-氟-4- [甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺(1當量，60 mg)於THF(1 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加碘乙腈(1.5當量，17 μL)且在室溫下攪拌反應4小時。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。以製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物358：N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
在0℃下，將氫化鈉(1.5當量，20 mg)添加至N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺(1當量，119 mg)於THF(1 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加碘甲烷(1.5當量，31 μL)且在室溫下攪拌反應16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物359：N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲氧基甲基-甲烷磺醯胺
在0℃下，將氫化鈉(1.5當量，20 mg)添加至N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺(1當量，119 mg)於THF(1 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加溴-甲氧基-甲烷(1.5當量，40 μL)且在室溫下攪拌反應16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物360：N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲氧基甲基-甲烷磺醯胺
在0℃下，將氫化鈉(1.5當量，20 mg)添加至N-{3-氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺(1當量，119 mg)於THF(1 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加溴甲基-環丙烷(1.5當量，43 μL)且在室溫下攪拌反應直至完成。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物362及363：3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯及[2-二氟甲氧基-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-乙基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟(i)：4-溴-2-二氟甲氧基-1-硝基-苯
在-30℃下，將膦酸酯(2當量，8.2 mL)添加至5-溴-2-硝基-苯酚(1當量，5.0 g)及KOH(20當量，25 g)於MeCN(115 mL)及水(115 mL)中之溶液中。隨後使反應物升溫至室溫。1小時後，混合物用Et2O稀釋，分離各層且水溶液再用Et2O萃取。乾燥合併之有機物且濃縮，得到所需化合物。
步驟(ii)：3-(3-二氟甲氧基-4-硝基-苯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將N-Boc-氮雜環丁烷-碘化物(2.5當量，2.7 g)溶解於DMA(6 mL)中且加熱至65℃。在氬氣氛圍下，經20分鐘逐滴添加Rieke鋅(2.5當量，12.5 mL)且再攪拌10分鐘。在另一燒瓶中，將4-溴-2-氟硝基苯(1當量，1.0 g)、碘化銅(I)(0.06當量，45 mg)及PdCl2dppf(0.03當量，100 mg)溶解於DMA(2 mL)中且在氬氣下加熱至85℃。用導管將來自第一燒瓶之反應混合物經20分鐘逐滴添加至第二燒瓶中且所得混合物在85℃下攪拌18小時。隨後用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應並用EtOAc(3×)萃取。合併有機物，乾燥(Na2SO4)且減壓濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/石油醚；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
步驟(iii)：3-(4-胺基-3-二氟甲氧基-苯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將HCO2H(5 mL)添加至硝基芳基(1當量，2.2 g)、Zn粉(10當量，2.45 g)及NH4Cl(催化量)於MeOH(20 mL)中之混合物中且在80℃下攪拌反應。30分鐘後，過濾反應混合物且濃縮濾液。殘餘物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/石油醚；0：100至30：70)純化，得到所需化合物。
步驟(iv)：3-[3-二氟甲氧基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯基]-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在100℃下，將在(N2)下脫氣之苯胺衍生物(1當量，670 mg)、6- 氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1.15當量，410 mg)、BINAP(0.3當量，400 mg)、Cs2CO3(3.0當量，2.08 g)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.2當量，390 mg)於無水1,4-二噁烷(5 mL)之混合物加熱5小時。溶液用DCM稀釋，經由Celite過濾且濃縮濾液。
步驟(v)：3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將氫化鈉(60%，3當量，110 mg)添加至胺(1當量，1.8 g)於THF(10 mL)中之溶液中，隨後添加MeI(3當量，0.28 mL)且在室溫下攪拌反應混合物。1小時後，添加水且溶液用EtOAc萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/石油醚；50：50至100：0隨後MeOH/EtOAc；0：100至5：95)純化，得到預期化合物。
步驟(vi)：(4-氮雜環丁烷-3-基-2-二氟甲氧基-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將三氟乙酸(5 mL)添加至Boc保護之氮雜環丁烷衍生物(1當量，350 mg)於DCM(5 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物。1.5小時後，混合物用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。
步驟(vii)：[2-二氟甲氧基-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-乙基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將甲烷磺醯氯(1.1當量，25 μg)緩慢添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，100 mg)及DIPEA(3當量，140 μL)於DCM(1 mL)中之溶液中。30分鐘後，反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至5：95)純化，得到所需化合物。
化合物364：{2-二氟甲氧基-4-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟(i)：1-(3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-2,2,2-三氟-乙酮
在0℃下將三氟乙酸(1.05當量，148 μL)緩慢添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，50 mg)及DIPEA(3當量，73 μL)於DCM中之溶液中且在室溫下攪拌反應1.5小時。隨後反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。
步驟(ii)：{2-二氟甲氧基-4-[1-(2,2,2-三氟-乙基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將硼烷(1.0 M之THF溶液，4當量，0.88 mL)添加至醯胺(1當量，100 mg)於THF(5 mL)中之溶液中且在50℃下加熱混合物。2小時後，混合物用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物365：{4-[1-(2,2-二氟-乙基)-氮雜環丁烷-3-基]-2-二氟甲氧基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物364相同之條件進行合成。
化合物366：氮雜環丁烷-1-基-(3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮
步驟(i)：3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-甲酸4-硝基-苯酯
將氯甲酸4-硝基苯酯(1.5當量，340 mg)添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，500 mg)及DIPEA(2當量，0.49 mL)於DCM(5 mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。溶液用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM,0：100至10：90)純化，得到所需產物。
步驟(ii)：氮雜環丁烷-1-基-(3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-甲酮
在室溫下，將硝基苯酯(1當量，100 mg)、氮雜環丁烷衍生物(1.3當量，15 mg)及DIPEA(2當量，70 μL)於DCM(1mL)中之混合物攪拌5小時。混合物用DCM稀釋用飽和NaHCO3溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物367：(3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-哌啶-1-基-甲酮
在室溫下，將硝基苯酯(1當量，100 mg)、哌啶(1.3當量，25 μL)及DIPEA(2當量，70 μL)於DCM(1 mL)中之混合物攪拌5小時。混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物368：(3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-哌啶-1-基-甲酮
在室溫下，將硝基苯酯(1當量，100 mg)、嗎啉(1.3當量，22 μL)及DIPEA(2當量，70 μL)於DCM(1 mL)中之混合物攪拌5小時。混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物369：3-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶--基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-磺酸二甲醯胺
在0℃下，將含相應胺磺醯氯(1.1當量，16 μL)之DCM(0.5 mL)緩慢添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，50 mg)及DIPEA(3當量，75 μL)於DCM(0.5 mL)中之溶液中。1小時後，反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物370：{4-[1-(二氟-甲烷磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-2-二氟甲氧基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將含二氟-甲烷磺醯氯(1.1當量，30 μL)之DCM(1 mL)緩慢添加至氮雜環丁烷(1當量，100 mg)及DIPEA(2當量，100 μL)於DCM(1 mL)中之溶液中。1小時後，反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物371：{2-二氟甲氧基-4-[1-(嗎啉-4-磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將含嗎啉-4-磺醯氯(1.1當量，204 μL)之DCM(1 mL)緩慢添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，100 mg)及DIPEA(2當量，100 μL)於DCM(1 mL)中之溶液中。1小時後，反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物372：{2-二氟甲氧基-4-[1-(哌啶-1-磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡烷-6-基)-胺
在0℃下，將含哌啶-1-磺醯氯(1.1當量，202 μL)之DCM(1 mL)緩慢添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，100 mg)及DIPEA(3當量，100 μL)於DCM(1 mL)中之溶液中。1小時後，反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物373：{2-：氟甲氧基-4-[1-(丙烷-2-磺醯基)-氮雜環丁烷-3-基]-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將含丙烷-2-磺醯氯(1.5當量，50 μL)之DCM(1 mL)緩慢添加至氮雜環丁烷衍生物(1當量，100 mg)及DIPEA(3當量，150 μL)於DCM(1 mL)中之溶液中。1小時後，反應混合物用DCM稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物374：2-(3-{3-：氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-基)-乙醯胺
在0℃下，向氮雜環丁烷衍生物(1當量，100 mg)及NaH(2當量，25 mg)於無水THF(1 mL)中之溶液中添加氯乙醯胺(1.5當量，40 mg)。隨後使混合物升溫至室溫。30分鐘後，添加水且混合物用EtOAc萃取。有機層用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物375
在0℃下，將三乙胺(1.5當量，71 μL)緩慢添加至苯甲基胺衍生物(1當量，100 mg)及二甲基胺磺醯氯(1.5當量，54 μL)於THF(5 mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物376
在0℃下，將三乙胺(1當量，47 μL)緩慢添加至苯甲基胺衍生物(1當量，100 mg)及二甲基胺磺醯氯(1當量，29 μL)於THF(5 mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物377：4,4-二氟-環己烷甲酸3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基醯胺
將N-甲基嗎啉(4當量，75 μL)、TBTU(2當量，109 mg)及4,4-二氟-環己烷甲酸(1當量，28 mg)添加至含苯甲基胺衍生物(1當量，50 mg)之THF(4 mL)中且在60℃下加熱混合物。16小時後，蒸發溶劑， 添加水且產物用DCM萃取。有機層乾燥且濃縮。減壓蒸發溶劑。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物378：[4-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟(i)：3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲醛
在-78℃下，將Dibal-H(1M之環己烷溶液，3當量，1 mL)逐滴添加至苯甲基胺(1當量，100 mg)於甲苯(10 mL)中之溶液中。1.5小時後，使混合物升溫到0℃，添加羅謝爾氏鹽(Rochelle's salt)(1 mL)且反應混合物在0℃下攪拌30分鐘。溶液用EtOAc稀釋，分離各層且乾燥有機物並濃縮。殘餘物在THF(3 mL)中再稀釋，添加2M HCl水溶液(2 mL)且混合物在室溫下攪拌2小時。使混合物達到pH：5-6且產物用乙酸乙酯萃取，在Na2SO4上乾燥，過濾且濃縮。藉由二氧化矽急驟層析法(MeOH/EtOAc)純化，得到產物。
步驟(ii)：[4-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在室溫下，將醛(1當量，80 mg)、3,3-二氟-氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.3當量，46 mg)及AcOH(136 μL)於MeOH(4 mL)及DCM(2.7 mL)中之溶液攪拌3小時。添加Na(CN)BH3(0.5當量，9 mg)且在室溫下攪拌混合物。2小時後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物379：{4-[(2,2-二氟-乙胺基)-甲基]-2-乙基-苯基}-甲基-(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在室溫下，將醛衍生物(1當量，70 mg)、2,2-二氟-乙胺(1.3當量，22 μL)及AcOH(135 μL)於MeOH(4 mL)及DCM(2.7 mL)中之溶液攪拌3小時。添加Na(CN)BH3(0.5當量，8 mg)且在室溫下攪拌混合物。2小時後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物380：{4-[(2,2-二氟-乙胺基)-甲基]-2-乙基-苯基}-甲基-(1-乙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在室溫下，將醛衍生物(1當量，70 mg)、2,2,2-三氟-乙胺(1.3當量，25 μL)及AcOH(135 μL)於MeOH(4 mL)及DCM(2.7 mL)中之溶液攪拌3小時。添加Na(CN)BH3(0.5當量，8 mg)且在室溫下攪拌混合物。2小時後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物381：1-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-氮雜環丁烷-3-甲腈
在室溫下，將醛衍生物(1當量，110 mg)、氮雜環丁烷-3-甲腈(1.3當量，59 mg)及AcOH(150 μL)於MeOH(5.5 mL)及DCM(4.0 mL)中之溶液攪拌3小時。添加Na(CN)BH3(0.5當量，12 mg)且在室溫下 攪拌混合物。2小時後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物382：[4-(3,3-二甲基-氮雜環丁烷-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在室溫下，將醛衍生物(1當量，110 mg)、3,3-二甲基-氮雜環丁烷(1.3當量，60 mg)及AcOH(150 μL)於MeOH(5.5 mL)及DCM(4.0 mL)中之溶液攪拌3小時。添加Na(CN)BH3(0.5當量，12 mg)且在室溫下攪拌混合物。2小時後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物383：(4-乙基-1'-甲烷磺醯基-1',2',3',4',5,6'-六氫-[2,4']聯吡啶-5-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物328相同之條件，使用碘-哌啶進行合成。
化合物384：{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶-1'-基}-乙腈
將溴乙腈(1當量，4 μL)添加至哌啶衍生物(1當量，20 mg)及K2CO3(2當量，16 mg)於MeCN(0.5 mL)中之混合物中且在室溫下攪拌反應16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水(3×)洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(NH3/MeOH/EtOAc；0.1：1：5)純化，得到所需化合物。
化合物385：1-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-環丙烷甲腈
步驟(i)：4-溴-2-乙基-1-硝基-苯
在0℃下，將TFAA(4.8當量，34 mL)添加至H2O2(4當量，20 mL)於DCM(100 mL)中之溶液中。5分鐘後，經30分鐘逐滴添加4-溴-2-乙基苯胺(1當量，7.1 mL)於DCM(200 mL)中之溶液且反應物加熱至回流，保持2小時。添加NaHCO3飽和水溶液，分離有機層，乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷)純化，得到中間物。
步驟(ii)：(3-乙基-4-硝基-苯基)-乙腈
用氬氣沖洗裝有(0.02當量，151 mg)、Pd2(dba)3(0.01當量，119 mg)及溴芳基(1當量，3 g)之特乾小瓶且添加無水DMF(13 mL)。依序添加三甲基矽烷基乙腈(1.2當量，2.1 mL)及ZnF2(0.6當量，809 mg)，再用氬氣沖洗混合物且混合物在微波中在150℃下加熱5小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至30：70)純化，得到所需產物。
步驟(iii)：1-(3-乙基-4-硝基-苯基)-環丙烷甲腈
將NaOH水溶液(50%，1 mL)逐滴添加至芳基乙腈(1當量，500 mg)、TBAB(1當量，847 mg)及1,2-二溴乙烷(3當量，0.68 mL)於MeCN(5 mL)中之溶液中，此後混合物加熱至40℃，保持2小時。添加水且溶液用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至30：70)純化，得到所需產物。
步驟(iv)：1-(4-胺基-3-乙基-苯基)-環丙烷甲腈
將Pd/C(10%，41 mg)添加至含硝基芳基(1當量，410 mg)之無水甲醇(8 mL)中且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌3小時。反應混合物經由Celite過濾，得到所需產物。
步驟(v)：1-[3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯基]-環丙烷甲腈
在110℃下，將胺衍生物(1.1當量，119 mg)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1當量，98 mg)、Cs2CO3(2當量，378 mg)、Xphos(0.3當量，83 mg)及乙酸鈀(II)(0.1當量，13 mg)於無水甲苯(5 mL)中之脫氣混合物加熱18小時。混合物經由Celite過濾且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
步驟(vi)：1-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-環丙烷甲腈
在0℃下，將氫化鈉(1.1當量，8 mg)添加至胺衍生物(1當量，57 mg)於DMF(3 mL)中之溶液中。15分鐘後，添加MeI(1當量，12 μL)且在0℃下攪拌所得混合物。4小時後，添加水且反應混合物用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物386：1-(3,3-二甲基-氮雜環丁烷-1-基)-2-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙酮
步驟(i)：(4-胺基-苯基)-乙酸甲酯
向4-胺基苯基乙酸(1當量，10 g)於MeOH(150 mL)中之溶液中添加37% HCl水溶液(25 mL)。使混合物在室溫下攪拌3天。隨後反應混合物用NaHCO3飽和水溶液淬滅，減壓蒸發MeOH且水層用EtOAc(4×)萃取。乾燥合併之有機物且濃縮，得到所需產物。
步驟(ii)：(4-胺基-3-碘-苯基)-乙酸甲酯
將ICl(1M之DCM溶液，1.4當量，15 mL)添加至酯(1當量，2.0 g)於DCM(200 mL)中之溶液中。4小時後，添加Na2S2O3飽和水溶液且溶液用DCM(3×)萃取。合併之有機物用水、鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；3：97至30：70)純化，得到所需產物。
步驟(iii)及(iv)：[3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯基]-乙酸甲酯
遵循與用於化合物346(步驟(ii))及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
步驟(v)：[3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯基]-乙酸
將LiOH(5當量，49 mg)添加至[3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯基]-乙酸甲酯(1當量，133 mg)於MeOH(2.5 mL)及水(1 mL)中之溶液中且混合物在45℃下加熱2.5小時。反應混合物濃 縮至較小體積，添加水且混合物用DCM萃取。水層用1N HCl水溶液中和且蒸發至乾。
步驟(vi)：1-(3,3-二甲基-氮雜環丁烷-1-基)-2-[3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯基]-乙酮
在0℃下，將DIPEA(5當量，0.36 mL)添加至酸(1當量，195 mg)、3,3-二甲基-氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.1當量，55 mg)、TBTU(1.1當量，145 mg)於無水DMF(2 mL)中之混合物中且在室溫下攪拌反應3小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用NaHCO3飽和水溶液、水及鹽水洗滌。乾燥有機相並濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
步驟(vii)：1-(3,3-二甲基-氮雜環丁烷-1-基)-2-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙酮
遵循與用於化合物385步驟(vi))相同之條件進行合成。
化合物387：N-(2-氰基-1-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙基)-甲烷磺醯胺
遵循與用於化合物342相同之條件進行合成。
化合物388：N-氰基甲基-N-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺
在0℃下，將氫化鈉(1當量，3.2 mg)添加至磺醯胺(1當量，30 mg)於DMF(0.5 mL)中之溶液中。15分鐘後，添加氯乙腈(1當量，5 μL)且在室溫下攪拌溶液。30分鐘後，添加水且混合物用DCM萃取，乾燥且濃縮，得到所需化合物。
化合物389：(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基-苯基}-氧雜環丁烷-3-基}-乙腈
步驟(i)：(4-溴-2-乙基-苯基)-胺基甲酸第三丁酯
在室溫下，將4-溴-2-乙基苯胺(1當量，0.7 mL)及boc-酸酐(1.5當量，1.6 g)於EtOH(7.7 mL)中之溶液攪拌18小時。濃縮反應混合物且殘餘物溶解於EtOAc中，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮，得到所需化合物。
步驟(ii)：[2-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 -2-基)-苯基]-胺基甲酸第三丁酯
向溴-芳基(1當量，1 g)、雙(頻哪醇根基)二硼(1.1當量，0.94 g)、KOAc(2.5當量，0.82 g)於無水二噁烷(21 mL)中之混合物中添加PdCl2dppf(0.02當量，55 mg)。使混合物在惰性氛圍下脫氣且在80℃下加熱18小時。經由Celite過濾後，濃縮混合物。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
步驟(iii)：[4-(3-氰基甲基-氧雜環丁烷-3-基)-2-乙基-苯基]-胺基甲酸第三丁酯
將2-(亞氧雜環丁烷-3-基)乙腈(1當量，50 mg)及酸酯衍生物(1.5當量，278 mg)添加至氯(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(0.05當量，13 mg)及1.5M KOH水溶液(0.46 mL)於1,4-二噁烷(2 mL)中之溶液中且反 應混合物在室溫下攪拌48小時。添加鹽水且混合物用EtOAc(3×)萃取。乾燥合併之有機物且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至30：70)純化，得到所需化合物。
步驟(iv)：[[3-(4-胺基-3-乙基-苯基)-氧雜環丁烷-3-基]-乙腈
在0℃下，將TFA(20當量，0.37 mL)添加至Boc保護之胺衍生物(1當量，77 mg)於無水DCM(2 mL)中之溶液中且溶液在室溫下攪拌2小時。藉由SCX管柱純化，得到產物。
步驟(v)及(vi)：(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氧雜環丁烷-3-基)-乙腈
遵循與用於化合物317(步驟ii)及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物390：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基)-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，45 mg)、1-甲烷磺醯基哌嗪(1當量，25 mg)及氰化鋅(1當量，18 mg)於EtOH(0.6 mL)及AcOH(0.3 mL)中之混合物照射30分鐘。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物391：1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-甲腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、3-氰基氮雜環丁烷鹽酸鹽(1當量，20 mg)、氰化鋅(1當量，20 mg)及DIPEA(1當量，30 μL)於EtOH(0.3 mL)及AcOH(0.3 mL)中之混合物照射30分鐘。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物392：N-[2-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氧雜環丁烷-3-基)-乙基]-甲烷磺醯胺
步驟(i)：{4-[3-(2-胺基-乙基)-氧雜環丁烷-3-基]-2-乙基-苯基}-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將雷尼鎳(50%於H2O中，3.4 mL)添加至腈衍生物(1當量，285 mg)於THF(10 mL)中之溶液中且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌18小時。過濾混合物且濃縮，得到產物.
步驟(ii)：N-[2-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氧雜環丁烷-3-基)-乙基]-甲烷磺醯胺
在0℃下將三乙胺(1.1當量，63 μL)添加至胺(1當量，150 mg)於DCM(5 mL)中之溶液中。10分鐘後，添加甲烷磺醯氯(1.1當量，35 μL)且攪拌混合物1小時。隨後添加水且殘餘混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物393：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺 基]-苯基}-嗎啉-4-基-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在80℃下將醛衍生物(1當量，25 mg)、嗎啉(1當量，7μL)及氰化鋅(1當量，10 mg)於EtOH(0.6 mL)及AcOH(0.2 mL)中之混合物照射15分鐘。添加水且混合物用DCM萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至4：96)純化，得到所需化合物。
化合物394：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-嗎啉-4-基-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在80℃下將醛衍生物(1當量，30.6 mg)、氮雜環丁烷(1當量，7 μL)及氰化鋅(1當量，12.2 mg)於EtOH(0.75 mL)及AcOH(0.25 mL)中之混合物照射15分鐘。添加水且混合物用DCM萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至4：96)純化，得到所需化合物。
化合物395：(4,4-二氟-哌啶-1-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、4,4-二氟哌啶鹽酸鹽(1當量，27 mg)、氰化鋅(1當量，20 mg)及DIPEA(1當量，30 μL)於EtOH(0.3 mL)及AcOH(0.3 mL)中之混合物照射15分鐘。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物396：(4-乙醯基-哌嗪-1-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、1-乙醯基哌嗪(1當量，22 mg)及氰化鋅(1當量，20 mg)於EtOH(0.6 mL)及AcOH(0.3 mL)中之混合物照射15分鐘。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物397及398：N-[2-(3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氧雜環丁烷-3-基)-乙基]-C,C-二氟-甲烷磺醯胺及二氟-甲烷磺酸3-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-吡咯啶-3-基甲酯
在0℃下，將吡啶(1.1當量，36 μL)添加至胺衍生物(1當量，145 mg)於DCM(5 mL)中之溶液中。10分鐘後，逐份添加1,1-二氟甲烷磺醯氯(1.1當量，39 μL)且攪拌混合物1.5小時。隨後添加水且殘餘混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到兩種 化合物之分離。
化合物399：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯
步驟(i)：氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯
在-10℃下，將亞硫醯氯(1.2當量，0.22 mL)逐滴添加至氮雜環丁烷-1,3-二甲酸單第三丁酯(1當量，500 mg)於EtOH(7 mL)中之經攪拌溶液中且反應混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮得到所需化合物。
步驟(ii)：1-(4-乙基-5-硝基-吡啶-2-基)-氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯
攪拌2-溴-4-乙基-5-硝基-吡啶(1當量，522 mg)、氮雜環丁烷(1.1當量，321 mg)及碳酸鉀(2.5當量，859 mg)於無水DMF(4 mL)之混合物且隨後在70℃下攪拌3小時。添加水且水溶液用CH2Cl2(3×)萃取。乾燥合併之有機物且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/己烷；0：100至30：70)純化，得到所需化合物。
步驟(iii)：1-(5-胺基-4-乙基-吡啶-2-基)-氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯
將鈀/碳(10% wt.，4.5 mg)添加至硝基芳基(1當量，30 mg)於EtOH(0.5 mL)中之溶液中且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌16小時。
反應混合物經由Celite過濾且濃縮濾液，得到所需產物。
步驟(iv)：1-[4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-吡啶-2-基]-氮雜環丁烷-3-甲酸甲酯
在110℃下，將在(N2)下脫氣之苯胺(1.1當量，189 mg)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1當量，116 mg)、BINAP(0.2當量，86 mg)、Cs2CO3(3.0當量，675 mg)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.1當量，63 mg)於無水1,4-二噁烷(2.4 mL)中之混合物加熱16小時。過濾反應混合物，且殘餘物用MeOH洗滌。濃縮合併之濾液，添加水且混合物用CH2Cl2洗滌。將水層減壓蒸發至乾，得到酸形式，其不經進一步純化即用於下一步驟中。將殘餘物溶解於MeOH(10 mL)中，添加HCl(1 mL，4 M之1,4-二噁烷溶液)且反應物在68℃下加熱1小時。濃縮反應混合物，用EtOAc稀釋且用NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌。乾燥合併之有機物且濃縮，得到產物.
步驟(v)：1-[4-乙基-5-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-吡啶-2-基]-氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯
遵循與用於化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物400：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲酸甲基醯胺
步驟(i)：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲酸
將0.1 M NaOH水溶液(2當量，3.0 mL)添加至甲酯衍生物(1當量，57 mg)於第三丁醇(3.0 mL)中之溶液中且反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。反應濃縮混合物，pH用1 N HCl水溶液調至5且濃縮混合物。
步驟(ii)：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲酸甲基醯胺
在室溫下，將PS-碳化二亞胺樹脂(1.3當量，146 mg)、所得羧酸衍生物(1當量，55 mg)及HOBt(0.7當量，16 mg)於DCM(2 mL)及 DMF(0.2 mL)中之混合物攪拌5分鐘，隨後添加含甲胺鹽酸鹽(1.2當量，12 mg)之DCM(2 mL)及DIPEA(1.2當量，31 μL)。反應混合物在室溫下攪拌18小時。過濾混合物且用DCM及MeOH洗滌，並濃縮濾液。將殘餘物再溶解於DCM中且用水、飽和水溶液NaHCO3洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(7 N NH3之MeOH溶液/MeOH/DCM；0/0/100至1/9/90)純化，得到所需化合物。
化合物401：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲酸氰基甲基-醯胺
在室溫下，將PS-碳化二亞胺resin(1.3當量，80 mg)、羧酸衍生物(1當量，30 mg)及HOBt(0.7當量，8.8 mg)於DCM(1 mL)及DMF(0.1 mL)中之混合物攪拌5分鐘，隨後添加含胺基乙腈鹽酸鹽(1.2當量，9.1 mg)之DCM(1 mL)及DIPEA(1.2當量，17 μL)。反應混合物在40℃下攪拌3天。過濾混合物且用DCM及MeOH，並濃縮濾液。將殘餘物再溶解於DCM中且用水、飽和水溶液NaHCO3洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(7 N NH3之MeOH溶液/MeOH/DCM；0/0/100至1/9/90)純化，得到所需化合物。
化合物402：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲腈
步驟(i)：氮雜環丁烷-3-甲腈
將氯甲酸1-氯乙酯(2當量，0.87 mL)添加至1-二苯甲基-氮雜環丁烷-3-甲腈(1當量，1 g)於無水MeCN(88 mL)中之溶液中且使混合物回流3小時，此後，濃縮混合物。將殘餘物溶解於MeOH(130 mL)中且再使混合物回流1小時。蒸發溶劑，得到粗物質，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟(ii)：1-(4-乙基-5-硝基-吡啶-2-基)-氮雜環丁烷-3-甲腈
遵循與用於化合物399(步驟(ii))相同之條件進行合成。
步驟(iii)：1-(5-胺基-4-乙基-吡啶-2-基)-氮雜環丁烷-3-甲腈
將鈀/碳(10% wt.，0.05當量，15 mg)添加至硝基芳基(1當量，65 mg)於無水二噁烷(1.7 mL)中之溶液中且混合物在氫氣氛圍下在室溫下攪拌6小時。反應混合物經由Celite過濾且濃縮濾液，得到所需產物。
步驟(iv)及(v)：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲腈
遵循與用於化合物328(步驟(ii))及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物403：3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲腈
步驟(i)：4-胺基-3,5-二氟-苯甲腈
在氬氣氛圍下，將4-溴-2,6-二氟苯基胺(1當量，1 g)及Zn(CN)2(0.75當量，423 mg)於無水DMF(10.5 mL)及DMA(3.7 mL)中之溶液攪拌10分鐘且加熱至90℃，之後添加Pd(PPh3)4(0.15當量，833 mg)且反 應混合物在90℃下攪拌18小時。所得混合物用EtOAc(3×)稀釋且用鹽水洗滌。乾燥合併之有機物且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0/100至25/75)純化，得到所需產物。
步驟(ii)及(iii)：3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲腈
遵循與用於化合物328(步驟(ii))及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物404：N-{3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺
步驟(i)：(4-胺基甲基-2,6-二氟-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在0℃下，將NiCl2*6H2O(1當量，48 mg)及TFA(8當量，124 μL)添加至腈(1當量，60 mg)於無水MeOH(5.5 mL)中之溶液中，隨後緩慢添加NaBH4(6當量，46 mg)。反應混合物在0℃下攪拌1小時且隨後在室溫下攪拌1小時，此後將反應混合物裝載至SCX管柱上，首先用MeOH且隨後用2M NH3之MeOH溶液溶離以分離所需化合物。
步驟(ii)：N-{3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺
在0℃下，將三乙胺(3.0當量，77 μL)添加至苯甲基胺(1.0當量，56 mg)於DCM(2 mL)中之溶液中。15分鐘後，添加甲基磺醯氯(1.1當量，16 μL)且反應混合物在室溫下攪拌3小時。混合物用DCM稀釋且用水洗滌。乾燥有機層且濃縮，得到所需化合物。
化合物405：{3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)- 胺基]-苯基}-乙腈
步驟(i)：2,6-二氟-4-異噁唑-4-基-苯基胺
將氟化鉀(3當量，0.83 g)於水(1 mL)添加至4-異噁唑酸頻哪醇酯(1.1當量，1.03 g)及4-溴-2,6-二氟苯胺(1.0當量，1 g)於DMF(5 mL)中之混合物中，隨後添加PdCl2(dppf)(0.1當量，351 mg)。在50℃下攪拌反應2小時。反應混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
步驟(ii)：(E)-2-[3,5-二氟-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯基]-3-羥基-丙烯腈
在DMF(1 mL)中，攪拌苯胺衍生物(1.0當量，91 mg)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1當量，78 mg)、2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘(0.3當量，87 mg)及Cs2CO3(2.5當量，303 mg)且在氮氣下脫氣，隨後添加參(二亞苄基丙酮)-二鈀(0)(0.1當量，42 mg)。反應混合物在100℃下加熱18小時，此後將其經由Celite過濾，用MeOH洗滌且濃縮。化合物以原樣用於下一步驟中。
步驟(iii)及(iv)：{3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈
在0℃下，將氫化鈉(2.0當量，37 mg)添加至胺於無水DMF(1 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加MeI(1.5當量，39 μL)且溶液在室溫下攪拌72小時。濃縮溶液，添加水且溶液用1N HCl溶液中和。以原 樣用於下一步驟。將MeOH(7 mL)添加至此溶液中且在Biotagc微波啟動器中，在130℃下將所得混合物加熱30分鐘。在真空中移除甲醇且混合物用EtOAc(3×)萃取。乾燥合併之有機物且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物406：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈
步驟(i)及(ii)：(E)-2-[3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯基]-3-羥基-丙烯腈
遵循與用於化合物405(步驟(i)及(ii))相同之條件進行合成。
步驟(iii)：(E)-2-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-3-羥基-丙烯腈
在0℃下，將氫化鈉(2.0當量，5.5 mg)添加至胺衍生物(1當量，40 mg)於無水DMF(0.7 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加MeI(1.1當量，9 μL)且攪拌溶液1小時。添加水且混合物用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；5：95至50：50)，得到所需化合物。
步驟(iv)：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈
在微波反應器中，在140℃下將含前述化合物(1當量，10 mg)之MeOH(1.3 mL)及水(0.5 mL)加熱30分鐘，此後濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需產物。
化合物407：{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-乙腈
步驟(i)及(ii)：(E)-2-[3-乙基-4-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基胺基)-苯基]-3-羥基-丙烯腈
遵循與用於化合物405(步驟(i)及(ii))相同之條件進行合成。
步驟(iii)及(iv)：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈
在0℃下，將氫化鈉(3.6當量，16.4 mg)添加至胺(1當量，36 mg)於無水DMF(1 mL)中之溶液中。30分鐘後，添加MeI(2.0當量，14 μL)且溶液在5℃下攪拌18小時。添加水(2 mL)且用EtOAc洗滌。向水層中添加MeOH(2 mL)且此溶液在90℃下加熱3小時。在真空中移除甲醇且混合物用EtOAc(3×)萃取。乾燥合併之有機物且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物408：3-{3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
步驟(i)：3-(4-胺基-3,5-二氟-苯基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將N-Boc-氮雜環丁烷-碘化物(1.5當量，4.1 g)溶解於DMA(10 mL)中且在65℃下加熱。在氮氣氛圍下，經20分鐘逐滴添加Rieke鋅(5g/100mL，2當量，25 mL)且在氮氣下在65℃下攪拌20分鐘。在另一燒瓶中，將4-溴-2,6-二氟-苯基胺(1當量，2.0 g)、碘化銅(I)(0.06當量，113 mg)及Pd(dppf)Cl2(0.03當量，220 mg)溶解於DMA(10 mL)中且在氮氣氛圍下在85℃下加熱。經由導管將來自第一燒瓶之反應混合物經10分鐘添加至第二燒瓶中。所得反應混合物在85℃下攪拌3小時。隨後用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應並用EtOAc(3×200 mL)萃取。乾燥合併之有機物且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(EtOAc/石油醚40-60；0：100至100：0)純化，得到預期的苯胺。
步驟(ii)及(iii)：3-{3,5-二氟-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
遵循與用於化合物328(步驟(ii))及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物409：[2,6-二氟-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟(i)：3(4-氮雜環丁烷-3-基-2,6-二氟-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將HCl(4M之1,4-二噁烷溶液，20當量，2.17 mL)添加至含boc保護之氮雜環丁烷衍生物(1當量，170 mg)之DCM(3 mL)中。2小時後，濃縮反應混合物且產物藉由SCX管柱純化。
步驟(ii)：[2,6-二氟-4-(1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-基)-苯基]-甲基- (1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將吡啶(5當量，34 μL)添加至含氮雜環丁烷(1當量，28 mg)之DCM(1 mL)中，隨後添加甲烷磺醯氯(1.20當量，7.9 μL)。在室溫下攪拌2小時後，添加水且混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物410：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(3-側氧基-哌嗪-1-基)-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在80℃下將醛衍生物(1當量，80 mg)、哌啶-2-酮(3當量，82 mg)及氰化鋅(3當量，96 mg)於EtOH(1.6 mL)及AcOH(0.8 mL)中之混合物照射15分鐘。用水淬滅反應，用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
化合物411：[6-(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-4-乙基-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物399相同之條件進行合成。
化合物412：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-甲酸乙基醯胺
在室溫下，將PS-碳化二亞胺樹脂(1.3當量，147 mg)、羧酸(1當量，55 mg)及HOBt(0.7當量，16 mg)於DCM(3.7 mL)及DMF(0.2 mL)中之混合物攪拌5分鐘，隨後添加乙胺(2M之THF溶液，2.0當量，0.15 mL)。反應混合物在室溫下攪拌18小時。過濾混合物且用DCM及MeOH洗滌並濃縮濾液。將殘餘物再溶解於DCM中且用水、NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(7 N NH3之MeOH溶液/MeOH/DCM；0：0：100至1：9：90)純化，得到所需化合物。
化合物413：[6-(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-4-乙基-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物399相同之條件進行合成。
化合物414：[4-乙基-6-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物399相同之條件進行合成。
化合物415：[4-乙基-6-((S)-3-氟-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物399相同之條件進行合成。
化合物416：4'-乙基-5'-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-3,4,5,6-四氫-2H-[1,2']聯吡啶-3-甲腈
遵循與用於化合物399相同之條件進行合成。
化合物417：[4-乙基-6-((S)-3-甲基-吡咯啶-1-基)-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物399相同之條件進行合成。
化合物418：1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)- 胺基]-吡啶-2-基}-吡咯啶-3-甲腈
遵循與用於化合物399相同之條件進行合成。
化合物419：[2-乙基-4-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基甲基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在室溫下，將醛衍生物(1當量，110 mg)、2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚烷草酸鹽(1.3當量，72 mg)及AcOH(150 μL)於MeOH(5.5 mL)及DCM(4 mL)中之溶液攪拌3小時。添加Na(CN)BH3(0.5當量，12 mg)且在室溫下攪拌混合物。16小時後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物420：[2-乙基-4-(3-甲烷磺醯基-吡咯啶-1-基甲基)-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在室溫下，將醛衍生物(1當量，110 mg)、3-甲烷磺醯基-吡咯啶(1.3當量，75 mg)及AcOH(150 μL)於MeOH(5.5 mL)及DCM(4 mL)中之溶液攪拌3小時。添加Na(CN)BH3(0.5當量，12 mg)且在室溫下攪 拌混合物。16小時後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物421：4-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-哌嗪-2-酮
在室溫下，將醛衍生物(1當量，100 mg)、哌嗪-2-酮(1.3當量，44 mg)及AcOH(150 μL)於MeOH(4 mL)及DCM(2.7 mL)中之溶液攪拌3小時。添加Na(CN)BH3(0.5當量，11 mg)且在室溫下攪拌混合物。16小時後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物422：[4-(4,4-二氟-哌啶-1-基甲基)-2-乙基-苯基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
室溫下，將醛(1當量，80 mg)、4,4'-二氟哌啶(1.3當量，55 mg)及AcOH(120 μL)於MeOH(3.75 mL)及DCM(2.5 mL)中之溶液在攪拌3小時。添加Na(CN)BH3(0.5當量，9 mg)且在室溫下攪拌混合物。2小時後，濃縮反應物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物423：
步驟(i)
在0℃下，將tBuOH(33 μL)於DCM(0.2 mL)中之溶液逐滴添加至 氯磺醯基異氰酸酯(1當量，30 μL)於DCM(0.2 mL)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下，將此混合物添加至苯甲基胺(1當量，100 mg)、NEt3(1.1當量，52 μL)於DCM(0.7 mL)中之混合物中且所得混合物在室溫下攪拌6小時。濃縮混合物，用水稀釋並用EtOAc萃取。乾燥有機萃取物且濃縮，得到所需化合物。
步驟(ii)
將HCl(4M之二噁烷溶液，0.4 mL)添加至Boc保護之胺磺醯基(1當量，161 mg)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應1.5小時。隨後濃縮混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物424：3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-磺酸3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基醯胺
步驟(i)
在0℃下，將2-溴乙醇(1當量，24 μL)於DCM(0.19 mL)中之溶液逐滴添加至氯磺醯基異氰酸酯(1當量，30 μL)於DCM(0.68 mL)中之溶液中且混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下，將此混合物添加至苯甲基胺(1當量，100 mg)、NEt3(2當量，95 μL)於DCM(0.38 mL)中之混合物中且所得混合物在室溫下攪拌30分鐘。混合物用2M HCl(3×)及水洗滌且在真空下移除溶劑。中和水層且濃縮。合併有機部分與水性部分且藉由二氧化矽層析法(7M NH3之MeOH溶液/ErOAc)純化，得到所需化合物。
步驟(ii)
將二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1.1當量，26 mg)及NEt3(2.2當量，56 μL)添加至胺磺醯基(1當量，80 mg)於乙腈(2 mL)中之溶液中且混合物在85℃下攪拌18小時。隨後濃縮所得混合且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物425：3,3-二氟-吡咯啶-1-磺酸3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基醯胺
將3,3-二氟-吡咯啶鹽酸鹽(1.1當量，29 mg)及NEt3(2.2當量，56 μL)添加至胺磺醯基(1當量，80 mg)於乙腈(2 mL)中之溶液中且混合物在85℃下攪拌18小時。隨後濃縮所得混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物426：嗎啉-4-磺酸3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基醯胺
將嗎啉(1.1當量，18 μL)及NEt3(2.2當量，56 μL)添加至胺磺醯基(1當量，80 mg)於乙腈(2 mL)中之溶液中且混合物在85℃下攪拌18小時。隨後濃縮所得混合物且藉由製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物427：(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟(i)：2-二氟甲氧基-4-甲基-1-硝基-苯
將二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(2當量，2.5 mL)添加至5-甲基-2-硝基苯酚(1當量，1.1 g)及KOH(20當量，7.8 g)於MeCN/水(72 mL；1：1)中之冷(-78℃)溶液中且使反應混合物升溫至室溫。30分鐘後，混合物用Et2O稀釋，分離有機相且水相再用一定量Et2O洗滌。乾燥合併之有機物且濃縮。殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；2：95至50：50)純化，得到所需產物。
步驟(ii)：2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基胺
在氫氣氛圍下，在室溫下將硝基-芳基(1當量，50 mg)及鈀/碳(10% wt.，7.5 mg)於EtOH(0.6 mL)中之混合物攪拌2小時。反應混合物經由Celite過濾且濃縮濾液，得到所需產物。
步驟(iii)：(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
在110℃下將胺(1當量，28 mg)、6-氯-1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1當量，27 mg)、Cs2CO3(2.5當量，132 mg)、Xphos(0,3當量，23 mg)及Pd2(dba)3(0.1當量，15 mg)於無水DMF(1 mL)中之脫氣混合物加熱18小時。添加水且反應混合物用EtOAc(3×)萃取。乾燥合併之有機物，濃縮且殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/EtOAc；0：100至10：90)純化，得到所需化合物。
步驟iv：(2-二氟甲氧基-4-甲基-苯基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物428：3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲腈
步驟(i)：4-溴-2-二氟甲氧基-1-硝基-苯
遵循與用於化合物427(步驟(i))相同之條件進行合成。
步驟(ii)：3-二氟甲氧基-4-硝基-苯甲腈
在氬氣下，在室溫下將溴芳基(1當量，1.04 g)及Zn(CN)2(0.75當量，0.34 g)於無水DMF(8.3 mL)及DMA(2.9 mL)中之溶液攪拌10分鐘且隨後加熱至90℃，保持24小時。添加水且混合物用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；3：97至30：70)純化，得到所需化合物。
步驟(iii)、(iv)及(v)：3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲腈
遵循與用於化合物427(步驟(ii))、化合物328(步驟(ii))及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物429：N-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-甲烷磺醯胺
遵循與用於化合物404相同之條件進行合成。
化合物430：N-{3-二氟甲氧基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯甲基}-N-甲基-甲烷磺醯胺
在0℃下，將氫化鈉(60%，1.5當量，3 mg)添加至磺醯胺(1當量，21 mg)於DMF(1 mL)中之溶液中。20分鐘後，添加MeI(1.15當量，4 μL)且反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水且混合物用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0.5：99.5至5：95)純化，得到所需化合物。
化合物431：(1-二氟甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-(2-乙基-苯基)-甲基-胺
步驟(i)：6-氯-1-二氟甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
將二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(2當量，0.46 mL)添加至6-氯-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(1當量，200 mg)、KOH(20當量，1.5 g)於MeCN(10 mL)及H2O(10 mL)中之冷(0℃)溶液中且使反應混合物升溫至室溫。30分鐘後，所得混合物用DCM稀釋，分離各層且水溶液進一步用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/石油醚；0：100至30：70)純化，得到兩種異構體之混合物。
步驟(ii)及(iii)：(1-二氟甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-(2-乙基-苯基)-胺
使2-乙基苯胺(1當量，50 mg)、咪唑并吡啶(1.15當量，100 mg)、BINAP(0.3當量，80 mg)及Cs2CO3(3當量，420 mg)於無水1,4-二噁烷(1.5 mL)之混合物脫氣10分鐘，隨後添加Pd2dba3(0.2當量，80 mg)。使混合物脫氣且隨後在100℃下攪拌16小時。混合物用DCM稀釋，經由Celite過濾且濃縮濾液。殘餘物在DCM中再稀釋，用NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥，過濾且濃縮。將粗品溶解於無水THF(1 mL)中，隨後添加NaH(3當量，50 mg)及碘甲烷(3當量，80 μL)且混合物在室溫下攪拌3小時。所得混合物用DCM稀釋，用水、NaHCO3飽和水溶液洗滌，乾燥且濃縮。以製備型HPLC純化，得到所需化合物。
化合物432：(6-環己基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟(i)：6-環己基-4-乙基-吡啶-3-基胺
將碘-環己烷(1.9當量，150 mg)溶解於THF(4 mL)中且在65℃下加熱。在氮氣氛圍下，逐滴添加Rieke鋅(5g/100mL，2.0當量，0.84 mL)且在氮氣下在65℃下攪拌3小時。在另一燒瓶中，將6-溴-4-乙基-吡啶-3-基胺(1當量，72 mg)、碘化銅(I)(0.1當量，6.8 mg)及PdCl2dppf(0.05當量，14.6 mg)溶解於THF(4 mL)中且在氮氣氛圍下在85℃下加熱。經由導管將來自第一燒瓶之反應混合物逐滴添加至第二燒瓶中。所得反應混合物在85℃下攪拌2小時。隨後用水淬滅反應並用EtOAc(3×)萃取。乾燥合併之有機物且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到預期的苯胺。
步驟(ii)及(iii)：(6-環己基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物328(步驟(ii))及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物433：(6-環戊基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟(i)：6-環戊基-4-乙基-吡啶-3-基胺
將溴-環戊烷(3當量，445 mg)溶解於THF(4 mL)且在65℃下加熱。在氮氣氛圍下，逐滴添加Rieke鋅(5g/100mL，2.9當量，3.7 mL)且在氮氣下在65℃下攪拌2小時。在另一燒瓶中，將6-溴-4-乙基-吡啶-3-基胺(1當量，200 mg)、碘化銅(I)(0.1當量，18.8 mg)及PdCl2dppf(0.05當量，40.4 mg)溶解於THF(4 mL)中且在氮氣氛圍下在85℃下加熱。經由導管將來自第一燒瓶之反應混合物逐滴添加至第二燒瓶中。所得反應混合物在85℃下攪拌18小時。隨後用水淬滅反應並用EtOAc(3×)萃取。乾燥合併之有機物且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到預期的苯胺。
步驟(ii)及(iii)：((6-環戊基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物328(步驟(ii))及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物434：(6-環丁基-4-乙基-吡啶-3-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并 [4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物328(步驟(ii))及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物435：1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-哌啶-4-甲腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、4-氰基哌啶(1當量，20 mg)、氰化鋅(1當量，20 mg)及DIPEA(1當量，30 μL)於EtOH(0.6 mL)及AcOH(0.3 mL)中之混合物照射30分鐘。藉由二氧化矽層析法(EtOAc)純化，得到所需化合物。
化合物436：[1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-基]-胺基甲酸第三丁酯
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、3-boc-胺基氮雜環丁烷鹽酸鹽(1當量，35 mg)、氰化鋅(1當量，20 mg)及DIPEA(1當量，30 μL)於EtOH(0.3 mL)及AcOH(0.3 mL)中 之混合物照射20分鐘。藉由二氧化矽層析法(EtOAc)純化，得到所需化合物。
化合物437：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(4-羥基甲基-哌啶-1-基)-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、4-哌啶甲醇(1當量，20 mg)、氰化鋅(1當量，20 mg)及DIPEA(1當量，30 μL)於EtOH(0.3 mL)及AcOH(0.3 mL)中之混合物照射30分鐘。藉由二氧化矽層析法(EtOAc)純化，得到所需化合物。
化合物438：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-((R)-3-氟-吡咯啶-1-基)-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、(S)-3-氟吡咯啶鹽酸鹽(1當量，21 mg)、氰化鋅(1當量，20 mg)及DIPEA(1當量，30 μL)於EtOH(0.3 mL)及AcOH(0.3 mL)中之混合物照射30分鐘。藉由二氧化矽層析法(EtOAc)純化，得到所需化合物。
化合物439：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-((R)-2-甲氧基甲基-吡咯啶-1-基)-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、(R)-2-(甲氧基甲基)吡咯啶(1當量，21 μL)、氰化鋅(1當量，20 mg)及DIPEA(1當量，30 μL)於EtOH(0.3 mL)及AcOH(0.3 mL)中之混合物照射30分鐘。藉由二氧化矽層析法(EtOAc)純化，得到所需化合物。
化合物440：(3,3-二氟-氮雜環丁烷-1-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(1當量，22 mg)、氰化鋅(1當量，20 mg)及DIPEA(1當量，30 μL)於EtOH(0.3 mL)及AcOH(0.3 mL)中之混合物照射30分鐘。藉由二氧化矽層析法(EtOAc)純化，得到所需化合物。
化合物441：(3,3-二氟-吡咯啶-1-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、3,3-二氟吡咯啶鹽酸鹽(1當量，24 mg)、氰化鋅(1當量，20 mg)及DIPEA(1當量，30 μL)於EtOH(0.3 mL)及AcOH(0.3 mL)中之混合物照射30分鐘。藉由二氧化矽層析法(EtOAc)純化，得到所需化合物。
化合物442：[6-(3-胺基-氮雜環丁烷-1-基)-4-乙基-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟i)：[1-(4-乙基-5-硝基-吡啶-2-基)-氮雜環丁烷-3-基]-胺基甲酸第三丁酯
在70℃下，將2-溴-4-乙基-5-硝基-吡啶(1當量，101 mg)、氮雜環丁烷-3-基-胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(1.1當量，100 mg)及K2CO3(2.5當量，151 mg)於DMF(0.73 mL)中之混合物攪拌1小時。添加水，混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。
步驟ii)：
在回流溫度下，將Boc保護之胺(1當量，132 mg)、Boc2O(3.2當量，285 mg)及DMAP(0.4當量，20 mg)於MeCN(1.4 mL)中之混合物加熱4小時。移除溶劑後，添加水且混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/己烷；0：100至30：70)純化，得到化合物。
步驟iii)、iv)及v)：
遵循與用於化合物399相同之條件進行合成。
步驟vi)：[6-(3-胺基-氮雜環丁烷-1-基)-4-乙基-吡啶-3-基]-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
將TFA(0.55 mL)添加至雙-Boc保護之胺(1當量，55 mg)於DCM(1.4 mL)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌18小時。藉由SCX管柱純化，得到所需化合物。
化合物443：N-(1-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-3-基)-甲烷磺醯胺
在0℃下，將甲烷磺醯氯(1.1當量，9 μL)逐份添加至胺(1當量，28 mg)及NEt3(3當量，42 μL)之溶液中。在0℃下攪拌3小時後，添加水，所得混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至3：97)純化，得到所需化合物。
化合物444：{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-嗎啉-4-基-乙腈
將嗎啉(3當量，44 μL)添加至醛(1當量，49 mg)及LiClO4(2當量，35 mg)於MeCN(0.9 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，25 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至8：92)純化，得到所需化合物。
化合物445：1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-吡咯啶-3-甲腈
將吡咯啶-3-甲腈鹽酸鹽(3當量，68 mg)添加至醛衍生物(1當量，50 mg)及LiClO4(2當量，36 mg)於MeCN(0.9 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，26 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至100：0)純化，得到所需化合物。
化合物384：{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-3',4',5',6'-四氫-2'H-[2,4']聯吡啶-1'-基}-乙腈
將溴乙腈(1當量，4 μL)添加至哌啶衍生物(1當量，20 mg)及 K2CO3(2當量，16 mg)於MeCN(0.5 mL)中之混合物中且在室溫下攪拌反應16小時。混合物用EtOAc稀釋，用水(3×)洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(NH3/MeOH/EtOAc；0.1：1：5)純化，得到所需化合物。
化合物446：(3,3-二甲基-氮雜環丁烷-1-基)-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-乙腈
在Biotage微波啟動器中，在100℃下將醛衍生物(1當量，50 mg)、3-二甲基-氮雜環丁烷鹽酸鹽(3當量，62 mg)、氰化鋅(1當量，20 mg)及DIPEA(3當量，89 μL)於EtOH(2.4 mL)及AcOH(3.1 mL)中之混合物照射20分鐘。添加水，混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc)純化，得到所需化合物。
化合物447：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(4-羥基-哌啶-1-基)-乙腈
將哌啶-4-醇(3當量，31 mg)添加至醛衍生物(1當量，30 mg)及LiC1O4(2當量，22 mg)於MeCN(0.5 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，17 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
化合物448：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-((R)-3-甲氧基-吡咯啶-1-基)-乙腈
將(R)-3-甲氧基-吡咯啶鹽酸鹽(3當量，70 mg)及DIPEA(3當量，89 μL)添加至醛(1當量，50 mg)及LiClO4(2當量，36 mg)於MeCN(0.9 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，28 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(EtOAc；100)純化，得到所需化合物。
化合物449：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙腈
將1-甲基-哌嗪(3當量，45 μL)添加至醛衍生物(1當量，40 mg)及LiClO4(2當量，29 mg)於MeCN(0.7 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，22 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至5：95)純化，得到所需化合物。
化合物450：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(3-羥基-氮雜環丁烷-1-基)-乙腈
將氮雜環丁烷-3-醇(3當量，44 mg)及DIPEA(3當量，71 μL)添加至醛衍生物(1當量，40 mg)及LiClO4(2當量，29 mg)於MeCN(0.7 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，22 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至5：95)純化，得到所需化合物。
化合物451：1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-哌啶-4-甲酸醯胺
將哌啶-4-甲酸醯胺(3當量，52 mg)添加至醛衍生物(1當量，40 mg)及LiClO4(2當量，29 mg)於MeCN(0.7 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，22 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至5：95)純化，得到所需化合物。
化合物452：{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-(4-甲烷磺醯基-哌啶-1-基)-乙腈
將4-甲烷磺醯基-哌啶(3當量，67 mg)添加至醛衍生物(1當量，40 mg)及LiClO4(2當量，29 mg)於MeCN(0.7 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，22 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至5：95)純化，得到所需化合物。
化合物453：1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯
將氮雜環丁烷-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(3當量，67 mg)及DIPEA(3當量，71 μL)添加至醛衍生物(1當量，40 mg)及LiClO4(2當量，29 mg)於MeCN(0.7 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，22 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至5：95)純化，得到所需化合物。
化合物454：N-[1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-基]-丙醯胺
步驟(i)：3-丙醯基胺基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將三乙胺(3當量，0.4 mL)添加至3-胺基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三 丁酯(1當量，166 mg)於DCM(10 mL)中之溶液中。15分鐘後，添加丙醯氯(1.1當量，92 μL)且反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加水且所得混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮.
步驟(ii)：N-氮雜環丁烷-3-基-丙醯胺
將三氟乙酸(0.7 mL)添加至Boc-氮雜環丁烷(1當量，212 mg)於DCM(13 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應16小時。濃縮後，殘餘物經由SCX管柱純化，得到所需產物。
步驟(iii)：N-[1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-基]-丙醯胺
將氮雜環丁烷衍生物(3當量，56 mg)添加至醛衍生物(1當量，43 mg)及LiClO4(2當量，31 mg)於MeCN(0.7 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，24 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至2：98)純化，得到所需化合物。
化合物455：N-[1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-基]-甲烷磺醯胺
步驟(i)：3-甲烷磺醯基胺基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將三乙胺(3當量，0.4 mL)添加至3-胺基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1當量，167 mg)於DCM(10 mL)中之溶液中。15分鐘後，添加甲烷磺醯氯(1.1當量，83 μL)且反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加 水且所得混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。
步驟(ii)：N-氮雜環丁烷-3-基-甲烷磺醯胺
將三氟乙酸(0.7 mL)添加至Boc-氮雜環丁烷(1當量，232 mg)於DCM(13 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌反應16小時。濃縮後，殘餘物經由SCX管柱純化，得到所需產物。
步驟(iii)：N-[1-(氰基-{3-乙基-4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-苯基}-甲基)-氮雜環丁烷-3-基]-甲烷磺醯胺
將氮雜環丁烷衍生物(3當量，98 mg)添加至醛(1當量，64 mg)及LiClO4(2當量，46 mg)於MeCN(1.1 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌5分鐘後，添加TMSCN(1.2當量，36 μL)且所得混合物在室溫下攪拌18小時。濃縮後，殘餘物藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至2：98)純化，得到所需化合物。
化合物456：(4-乙基-嘧啶-5-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
步驟(i)：4-溴-嘧啶-5-基胺
在0℃下，將苯甲基三甲基銨三溴化物(1.1當量，4.5 g)逐份添加至5-胺基嘧啶(1當量，1 g)於DCM(50 mL)及MeOH(10 mL)中之經攪拌溶液中。使混合物升溫至室溫且攪拌90分鐘。添加NaHCO3飽和水溶液(pH為約8)，分離有機物且水溶液用EtOAc(3×)萃取。乾燥合併之有機物且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至 50：50)純化，得到所需化合物。
步驟(ii)：
使4-溴-嘧啶-5-基胺(1當量，400 mg)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.6 mL)於MeOH(35 mL)中之溶液回流2小時。濃縮混合物，得到化合物。
步驟(iii)：
將二乙基鋅(1M之己烷溶液，2.5當量，5.3 mL)添加至溴芳基(1當量，480 mg)、三鄰甲苯基膦(0.61當量，388 mg)及Pd(OAc)2(0.19當量，89 mg)於DMF(8 mL)中之脫氣混合物中且在90℃下加熱反應10分鐘。隨後添加水且所得混合物用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至8：92)純化，得到所需化合物。
步驟(iv)：4-乙基-嘧啶-5-基胺
在回流下，將含二甲基-甲脒(1當量，178 mg)及K2CO3(2.5當量，345 g)之二噁烷(15 mL)及水(15 mL)加熱72小時。混合物隨後用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至10：90)純化，得到產物。
步驟(v)及(vi)：(4-乙基-嘧啶-5-基)-甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺
遵循與用於化合物328(步驟(ii))及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物457：3-{6-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H- 咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡嗪-2-基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
步驟(i)：2,4-二溴-嘧啶-5-基胺
在0℃下，將N-溴琥珀醯胺(2.1當量，7.9 mg)添加至吡嗪-2-基胺(1當量，2 g)於DMSO(80 mL)及水(2 mL)中之溶液中。1小時後，使反應物升溫至室溫且攪拌16小時。添加水且混合物用EtOAc(4×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至50：50)純化，得到所需化合物。
步驟(ii)：2,4-二溴-嘧啶-5-基胺
將三乙基硼烷(1M之THF溶液，1.01當量，7.2 mL)添加至二溴芳基(1當量，1.8 g)、Cs2CO3(6當量，13.9 g)及PdCl2dppf(0.1當量，581 mg)於DMF(36 mL)中之混合物中且反應混合物在60℃下攪拌8小時。添加水，所得混合物用EtOAc(4×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至25：75)純化，得到所需化合物。
步驟(iii)：
使4-溴-3-乙基-吡嗪-2-基胺(1當量，424 mg)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(1.45 mL)於MeOH(20 mL)中之溶液回流2小時。添加水，所得混合物用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；5：95至40：60)純化，得到所需化合物。
步驟(iv)：4-乙基-嘧啶-5-基胺
將碘(0.2當量，30 mg)添加至鋅粉(3當量，114 mg)及3-碘-氮雜環 丁烷-1-甲酸第三丁酯(3當量，493 mg)於無水DMA(1 mL)中之脫氣且乾燥之懸浮液中且混合物在90℃下攪拌6小時。隨後此混合物經導管引入溴芳基(1當量，147 mg)、Pd(PPh3)4(0.1當量，40 mg)於DMA(1 mL)中之溶液中且所得混合物在90℃下攪拌18小時。添加水，所得混合物用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；30：70至100：0)純化，得到所需化合物。
步驟(v)：3-(5-胺基-6-乙基-吡嗪-2-基)-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在回流下，將含二甲基-甲脒(1當量，102 mg)及K2CO3(2.5當量，103 g)之二噁烷(5 mL)及水(5 mL)加熱24小時。隨後混合物用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；15：75至100：0)純化，得到產物.
步驟(vi)及(vii)：3-{6-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡嗪-2-基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
遵循與用於化合物328(步驟(ii))及化合物385(步驟(v))相同之條件進行合成。
化合物458：3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-甲腈
步驟(i)：(6-溴-4-乙基-吡啶-3-基)-胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將NaHMDS(1M之THF溶液，2.1當量，10.4 mL)逐滴添加至6-溴-4-乙基-吡啶-3-基胺(1當量，1 g)及Boc2O(1.1當量，1.19 g)於無水THF中之溶液中。使反應物升溫至室溫且攪拌16小時。用NH4Cl飽和水溶液淬滅反應，用EtOAc(3×)萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；10：90至70：30)純化，得到產物。
步驟(ii)：(6-溴-4-乙基-吡啶-3-基)-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，將氫化鈉(60%，1.1當量，167 mg)添加至Boc-胺(1.1當量，1.14 g)於DMF(20 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫且攪拌1小時，隨後添加SEMCl(1.05當量，0.7 mL)且混合物在室溫下攪拌16小時。添加水，所得混合物用Et2O(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至20：80)純化，得到所需化合物。
步驟(iii)：3-{5-[第三丁氧羰基-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-胺基]-4-乙基-吡啶-2-基}-3-氰基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
在0℃下，將NaHMDS(1M之THF溶液，1.6當量，3.2 mL)逐滴添加至溴芳基(1當量，852 mg)及3-氰基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1當量，360 mg)於甲苯(4 mL)中之溶液中。使混合物升溫至室溫且攪拌2小時。添加水，所得混合物用EtOAc(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；0：100至30：70)純化，得到所需化合物。
步驟(iv)：3-(5-胺基-4-乙基-吡啶-2-基)-3-氰基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將4M HCl之1,4-二噁烷溶液(10 mL)添加至3-{5-[第三丁氧羰基-(2-三甲基矽烷基-乙氧基甲基)-胺基]-4-乙基-吡啶-2-基}-3-氰基-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(1當量，600 mg)於二噁烷(15 mL)中之溶液中 且混合物在室溫下攪拌2小時。濃縮後，殘餘物經由SCX管柱純化且濃縮。向含純化之化合物之DCM(15 mL)中添加NEt3(1.2當量，188 μL)及Boc酸酐(1.05當量，260 mg)於DCM(5 mL)中之溶液且此反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加水，所得混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(EtOAc/環己烷；20：80至75：25)純化，得到所需化合物。
步驟(v)及(vi)：3-氰基-3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
遵循與用於化合物328(步驟ii)及化合物385(步驟v)相同之條件進行合成。
步驟(vii)：3-{4-乙基-5-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-胺基]-吡啶-2-基}-1-甲烷磺醯基-氮雜環丁烷-3-甲腈
將4M HCl之二噁烷溶液(335 μL)添加至boc保護之氮雜環丁烷衍生物(1當量，40 mg)於1,4-二噁烷(3 mL)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌16小時。濃縮後，殘餘物經由SCX管柱純化且濃縮。向再溶解於DCM(4 mL)中之純化之化合物中添加吡啶(3當量，21 μL)，隨後添加甲烷磺醯氯(1.2當量，8.3 μL)且所得混合物在室溫下攪拌1小時。添加水，所得混合物用DCM(3×)萃取，乾燥且濃縮。藉由二氧化矽層析法(MeOH/DCM；0：100至3.5：96.5)純化，得到所需化合物。
已根據本文所述合成方法製備之本發明化合物及比較實例列於下表I中。本發明化合物及一些比較實例之NMR光譜資料提供於表II中。
表I：本發明化合物.Cpd#=化合物編號Mtd：合成方法MW：經計算分子量 MS Ms'd：由質譜法量測之分子量
生物實例 實例1：活體外分析
1.1 JAK1抑制分析
1.1.1 JAK1分析多聚GT受質
重組人JAK1催化結構域(胺基酸850-1154；目錄號08-144)係購自Carna Biosciences。在聚丙烯96孔板(Greiner，V型底)中，將10 ng JAK1與12.5 μg多聚GT受質(Sigma目錄號P0275)一起在激酶反應緩衝液(15 mM Tris-HCl pH 7.5、1 mM DTT、0.01% Tween-20、10 mM MgCl2、2 μM非放射性ATP、0.25 μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare，目錄號AH9968)最終濃度)中在存在或不存在5 μL含測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之情況下培育，總體積為25 μL。在30℃下45分鐘後，藉由添加25微升/孔之150 mM磷酸來停止反應。使用細胞收集器(Perkin Elmer)將所有終止之激酶反應物轉移至預先洗滌(75 mM磷酸)之96孔濾板(Perkin Elmer目錄號6005177)中。用每孔300 μL之75 mM磷酸溶液洗滌板6次，並密封板底部。添加40微升/孔Microscint-20，密封板頂部且使用Topcount(Perkin Elmer)執行讀出。藉由用在媒劑存在下獲得的每分鐘計數(cpm)減去在陽性對照抑制劑(10 μM星形孢菌素(staurosporine))存在下獲得的cpm來計算激酶活性。測試化合物抑制此活性之能力測定如下：抑制百分比=((針對存在測試化合物之樣品所測定的cpm-針 對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的cpm)除以(在媒劑存在下測定之cpm-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的cpm))* 100。
製備化合物之劑量稀釋液系列，從而能夠在JAK1分析中測試劑量反應效應及計算每一化合物之IC50。常規地測試20 μM濃度，隨後在1% DMSO之最終濃度中8點(20 μM-6.67 μM-2.22 μM-740 nM-247 nM-82 nM-27 nM-9 nM)1/3連續稀釋之每一化合物。當化合物系列之效力增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 μM、1 μM)。
1.1.2 JAK1 Ulight-JAK1肽分析
重組人JAK1(催化結構域，胺基酸866-1154；目錄號PV4774)係購自Invitrogen。在白色384 Opti板(Perkin Elmer，目錄號6007290)中，將1 ng JAK1與20 nM Ulight-JAK1(tyr1023)肽(Perkin Elmer目錄號TRF0121)一起在激酶反應緩衝液(25 mM MOPS pH 6.8、0.01% Brij-35、5 mM MgCl2、2 mM DTT、7 μM ATP)中在存在或不存在4 μL含測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之情況下培育，總體積為20 μL。在室溫下60分鐘後，藉由添加20微升/孔之偵測混合物(1×偵測緩衝液(Perkin Elmer，目錄號CR97-100C)、0.5 nM銪-抗磷酸酪胺酸(PT66)(Perkin Elmer，目錄號AD0068)、10 mM EDTA)來停止反應。使用Envision(Perkin Elmer)，藉由在320 nm下激發且在615 nm下量測發射來執行讀出。藉由用在媒劑存在下獲得的相對螢光單位(RFU)減去在陽性對照抑制劑(10 μM星形孢菌素)存在下獲得的RFU來計算激酶活性。測試化合物抑制此活性之能力測定如下：抑制百分比=((針對存在測試化合物之樣品所測定的RFU-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的RFU)除以(在媒劑存在下測定之RFU-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的RFU))* 100。
製備化合物之劑量稀釋液系列，從而能夠在JAK1分析中測試劑 量反應效應及計算化合物之IC50。常規地測試20 μM濃度，隨後在1% DMSO最終濃度中10點1/5連續稀釋之每一化合物。當化合物系列之效力增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 μM、1 μM)。資料表示為由分析得到之平均IC50±平均值之標準誤差。
已測試以下化合物針對JAK1之活性且使用本文所述之分析所測定之IC50值提供於下表III中。
1.1.3 JAK1 Ki測定分析
為測定Ki，將不同量之化合物與酶混合且酶促反應隨ATP濃度而變化。藉助於Km相對於化合物濃度之雙倒數作圖(萊思威佛-伯克曲線(Lineweaver-Burk plot))來測定Ki。在分析中使用1 ng JAK1(Invitrogen,PV4774)。受質為50 nM Ulight-JAK-1(Tyr1023)肽(Perkin Elmer,TRF0121)。該反應係在25 mM MOPS pH 6.8，0.01%，2 mM DTT、5 mM MgCl2 Brij-35中在不同濃度之ATP及化合物下執行。如1.1.2中所述，使用Eu標記之抗磷酸酪胺酸抗體PT66(Perkin Elmer,AD0068)量測磷酸化受質。在envision(Perkin Elmer)上，藉由在320 nm下激發且隨後在615 nm及665 nm下發射來執行讀出。
1.2 JAK2抑制分析
1.2.1 JAK2分析多聚GT受質
重組人JAK2催化結構域(胺基酸808-1132；目錄號PV4210)係購自Invitrogen。在聚丙烯96孔板(Greiner，V型底)中，將0.025mU JAK2與2.5 μg多聚GT受質(Sigma目錄號P0275)一起在激酶反應緩衝液(5 mM MOPS pH 7.5、9 mM MgAc、0.3 mM EDTA、0.06% Brij及0.6 mM DTT、1 μM非放射性ATP、0.25 μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare，目錄號AH9968)最終濃度)中在存在或不存在5 μL含測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之情況下培育，總體積為25 μL。在30℃下90分鐘後，藉由添加25微升/孔之150 mM磷酸來停止反應。使用細胞收集器(Perkin Elmer)將所有終止之激酶反應物轉移至預先洗滌(75 mM磷酸)之96孔濾板(Perkin Elmer目錄號6005177)中。用每孔300 μL之75 mM磷酸溶液洗滌板6次，並密封板底部。添加40微升/孔Microscint-20，密封板頂部且使用Topcount(Perkin Elmer)執行讀出。藉由用在媒劑存在下獲得的每分鐘計數(cpm)減去在陽性對照抑制劑(10 μM星形孢菌素)存在下獲得的cpm來計算激酶活性。測試化合物抑制此活性 之能力測定如下：抑制百分比=((針對存在測試化合物之樣品所測定的cpm-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的cpm)除以(在媒劑存在下測定之cpm-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的cpm))* 100。
製備化合物之劑量稀釋液系列，從而能夠在JAK2分析中測試劑量反應效應及計算每一化合物之IC50。常規地測試20 μM濃度，隨後在1% DMSO之最終濃度中8點(20 μM-6.67 μM-2.22 μM-740 nM-247 nM-82 nM-27 nM-9 nM)1/3連續稀釋之每一化合物。當化合物系列之效力增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 μM、1 μM)。
1.2.2 JAK2 Ulight-JAK1肽分析
重組人JAK2(催化結構域，胺基酸866-1154；目錄號PV4210)係購自Invitrogen。在白色384 Opti板(Perkin Elmer，目錄號6007290)中，將0.0125 mU JAK2與25 nM Ulight-JAK1(tyr1023)肽(Perkin Elmer目錄號TRF0121)一起在激酶反應緩衝液(25 mM HEPES pH7.0、0.01% Triton X-100、7.5 mM MgCl2、2 mM DTT、7.5 μM ATP)中在存在或不存在4 μL含測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之情況下培育，總體積為20 μL。在室溫下60分鐘後，藉由添加20微升/孔之偵測混合物(1×偵測緩衝液(Perkin Elmer，目錄號CR97-100C)、0.5 nM銪-抗磷酸酪胺酸(PT66)(Perkin Elmer，目錄號AD0068)、10 mM EDTA)來停止反應。使用Envision(Perkin Elmer)，藉由在320 nm下激發且在615 nm下量測發射來執行讀出。藉由用在媒劑存在下獲得的相對螢光單位(RFU)減去在陽性對照抑制劑(10 μM星形孢菌素)存在下獲得的RFU來計算激酶活性。測試化合物抑制此活性之能力測定如下：抑制百分比=((針對存在測試化合物之樣品所測定的RFU-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的RFU)除以(在媒劑存在下測定之 RFU-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的RFU))* 100。
製備化合物之劑量稀釋液系列，從而能夠在JAK2分析中測試劑量反應效應及計算化合物之IC50。常規地測試20 μM濃度，隨後在1% DMSO最終濃度中10點1/5連續稀釋之每一化合物。當化合物系列之效力增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 μM、1 μM)。資料表示為由分析得到之平均IC50±平均值之標準誤差。
已測試以下化合物針對JAK2之活性且使用本文所述之分析所測定之IC50值提供於下表IV中。
1.2.3 JAK2 Kd測定分析
使用最終濃度為5 nM之JAK2(Invitrogen,PV4210)。在50 mM Hepes pH 7.5、0.01% Brij-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA中，使用25 nM激酶示蹤劑236(Invitrogen,PV5592)及2 nM Eu-抗GST(Invitrogen,PV5594)在不同化合物濃度下執行結合實驗。根據製造商之程序執行示蹤劑之偵測。
1.3 JAK3抑制分析
重組人JAK3催化結構域(胺基酸781-1124；目錄號PV3855)係購自Invitrogen。在聚丙烯96孔板(Greiner，V型底)中，將0.5 ng JAK3蛋白與2.5 μg多聚GT受質(Sigma目錄號P0275)一起在激酶反應緩衝液(25 mM Tris pH 7.5、0.5 mM EGTA、10 mM MgCl2、2.5 mM DTT、0.5 mM Na3VO4、5 mM b-甘油磷酸、0.01% Triton X-100、1 μM非放射性ATP、0.25 μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare，目錄號AH9968)最終濃度)中在存在或不存在5 μL含測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之情況下培育，總體積為25 μL。在30℃下45分鐘後，藉由添加25微升/孔之150 mM磷酸來停止反應。使用細胞收集器(Perkin Elmer)將所有終止之激酶反應物轉移至預先洗滌(75 mM磷酸)之96孔濾板(Perkin Elmer目錄號6005177)中。用每孔300 μL之75 mM磷酸溶液洗滌板6次，並密封板底部。添加40微升/孔Microscint-20，密封板頂部且使用Topcount(Perkin Elmer)執行讀出。藉由用在媒劑存在下獲得的每分鐘計數(cpm)減去在陽性對照抑制劑(10 μM星形孢菌素)存在下獲得的cpm來計算激酶活性。測試化合物抑制此活性之能力測定如下：抑制百分比=((針對存在測試化合物之樣品所測定的cpm-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的cpm)除以(在媒劑存在下測定之cpm-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的cpm))* 100。
製備化合物之劑量稀釋液系列，從而能夠在JAK3分析中測試劑量反應效應及計算每一化合物之IC50。常規地測試20 μM濃度，隨後在1% DMSO最終濃度中10點1/5連續稀釋之每一化合物。當化合物系列之效力增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 μM、1 μM)。
已測試以下化合物針對JAK3之活性且使用本文所述之分析所測定之IC50值提供於下表V中。
表V：化合物之JAK3 IC 50 值N/A 無活性 + >1001 nM ++ 501-1000 nM +++ 101-500 nM ++++ 0.01-100 nM
1.3.1 JAK3 Ki測定分析
為測定Ki，將不同量之化合物與酶混合且酶促反應隨ATP濃度而變化。藉助於Km相對於化合物濃度之雙倒數作圖(萊思威佛-伯克曲線)來測定Ki。所用JAK3(Carna Biosciences,09CBS-0625B)之最終濃度為10 ng/mL。受質為多聚(Glu,Tyr)鈉鹽(4：1)，MW 20,000-50,000(Sigma,P0275)。該反應係在25 mM Tris pH 7.5、0.01% Triton X-100、0.5 mM EGTA、2.5 mM DTT、0.5 mM Na3VO4、5 mM b-甘油磷酸、10 mM MgCl2中在不同濃度ATP及化合物下執行，且藉由添加150 mM磷酸停止。藉由將樣品裝載至濾板(使用收集器，Perkin Elmer)上，且隨後進行洗滌，來量測受質多聚GT中磷酸酯之併入。在將閃爍液添加至濾板(Perkin Elmer)後，在Topcount閃爍計數器中量測多聚GT中併入之33P。
1.4 TYK2抑制分析
重組人TYK2催化結構域(胺基酸871-1187；目錄號08-147)係購自Carna Biosciences。在聚丙烯96孔板(Greiner，V型底)中，將5 ng TYK2與12.5 μg多聚GT受質(Sigma目錄號P0275)一起在激酶反應緩衝液(25 mM Hepes pH 7.2、50 mM NaCl、0.5mM EDTA、1 mM DTT、5 mM MnCl2、10 mM MgCl2、0.1% Brij-35、0.1 μM非放射性ATP、0.125 μCi 33P-γ-ATP(GE Healthcare，目錄號AH9968)最終濃度)中在存在或不存在5 μL含測試化合物或媒劑(DMSO，1%最終濃度)之情況下培育，總體積為25 μL。在30℃下90分鐘後，藉由添加25微升/孔之150 mM磷酸來停止反應。使用細胞收集器(Perkin Elmer)將所有終止之激酶反應物轉移至預先洗滌(75 mM磷酸)之96孔濾板(Perkin Elmer目錄號6005177)中。用每孔300 μL之75 mM磷酸溶液洗滌板6次，並密封板底部。添加40微升/孔Microscint-20，密封板頂部且使用Topcount(Perkin Elmer)執行讀出。藉由用在媒劑存在下獲得的每分 鐘計數(cpm)減去在陽性對照抑制劑(10 μM星形孢菌素)存在下獲得的cpm來計算激酶活性。測試化合物抑制此活性之能力測定如下：抑制百分比=((針對存在測試化合物之樣品所測定的cpm-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的cpm)除以(在媒劑存在下測定之cpm-針對含陽性對照抑制劑之樣品所測定的cpm))* 100。
製備化合物之劑量稀釋液系列，從而能夠在TYK2分析中測試劑量反應效應及計算每一化合物之IC50。常規地測試20 μM濃度，隨後在1% DMSO之最終濃度中8點(20 μM-6.67 μM-2.22 μM-740 nM-247 nM-82 nM-27 nM-9 nM)1/3連續稀釋之每一化合物。當化合物系列之效力增加時，製備更多稀釋液及/或降低最高濃度(例如5 μM、1 μM)。
已測試以下化合物針對TYK2之活性；使用本文所述之分析所測定的IC50值提供於下表VI中。
1.4.1 TYK2 Kd測定分析
所用TYK2(Carna Biosciences,09CBS-0983B)之最終濃度為5 nM。在50 mM Hepes pH 7.5、0.01% Brij-35、10 mM MgCl2、1 mM EGTA中，使用50 nM激酶示蹤劑236(Invitrogen,PV5592)及2 nM Eu-抗GST(Invitrogen,PV5594)在不同化合物濃度下執行結合實驗。根據製造商之程序執行示蹤劑之偵測。
實例2. 細胞分析： 實例2.1 JAK-STAT信號傳導分析：
將HeLa細胞維持於含有10%熱滅活胎牛血清、100 U/mL青黴素(penicillin)及100 μg/mL鏈黴素(streptomycin)之杜貝卡氏改良型伊格氏培養基(DMEM)中。使用70%匯合之HeLa細胞進行轉染。在96孔板格式中，每孔用40 ng pSTAT1(2)-螢光素酶報導子(Panomics)、作為內對照報導子之8 ng LacZ報導子及52 ng pBSK，使用0.32 μL Jet-PEI(Polyplus)作為轉染試劑，短暫性轉染含20,000個細胞之87 μL細胞培養基。在37℃、5% CO2下培育隔夜後，移除轉染培養基。添加81 μL DMEM+1.5%熱滅活胎牛血清。添加9 μL 10×濃度之化合物，保持60分鐘，隨後添加10 μL 33 ng/mL最終濃度之人OSM(Peprotech)。
一式兩份測試所有化合物，以20 μM起始，隨後在0.2% DMSO之最終濃度中1/3連續稀釋，總計8個劑量(20 μM-6.6 μM-2.2 μM-740 nM-250 nM-82 nM-27 nM-9 nM)。
在37℃、5% CO2下培育隔夜後，藉由添加100 μL溶解緩衝液/孔(PBS、0.9 mM CaCl2、0.5 mM MgCl2、10%海藻糖、0.05% Tergitol NP9、0.3% BSA)來溶解細胞。
使用40 μL細胞溶解產物，藉由添加180 μL β-Gal溶液(30 μL ONPG 4 mg/mL+150 μL β-半乳糖苷酶緩衝液(0.06 M Na2HPO4、0.04 M NaH2PO4、1 mM MgCl2))，保持20分鐘，來讀取β-半乳糖苷酶活 性。藉由添加50 μL Na2CO3 1 M來停止反應。在405 nm下讀取吸光度。
如製造商(Perkin Elmer)所述，在Envision(Perkin Elmer)上使用40 μL細胞溶解產物加40 μL Steadylite®來量測螢光素酶活性。
省略OSM用作陽性對照物(100%抑制)。使用0.5% DMSO(0%抑制)作為陰性對照物。使用陽性及陰性對照物來計算z'及『抑制百分比』(PIN)值。
抑制百分比=((在媒劑存在下測定之螢光度-針對存在測試化合物之樣品所測定之螢光度)除以(在媒劑存在下測定之螢光度-針對不含引發劑之樣品所測定之螢光度))* 100。
標繪在劑量反應中所測試之化合物的PIN值且得出EC50值。
已測試以下化合物在JAK-STAT分析中之活性；且使用本文所述之分析所測定的IC50值提供於下表VII中。
實例2.2 OSM/IL-1β信號傳導分析
經顯示，OSM及IL-1β在人軟骨肉瘤細胞株SW1353中協同性上調MMP13含量。在96孔板中，將細胞以15,000個細胞/孔接種於120 μL體積含10%(v/v)FBS及1%青黴素/鏈黴素(InVitrogen)之DMEM(Invitrogen)中，在37℃、5% CO2下培育。將細胞與15 μL化合物一起在含2% DMSO之M199培養基中預培育1小時，之後用15 μL OSM及IL-1β引發，以達到25 ng/mL OSM及1 ng/mL IL-1β，且在引發後48小時，量測條件培養基中之MMP13含量。使用抗體捕獲活性分析來量測MMP13活性。為此，在4℃下用35 μL 1.5 μg/mL之抗人MMP13抗體(R&D Systems,MAB511)溶液塗覆384孔板(NUNC,460518,MaxiSorb black)，保持24小時。用PBS+0.05% Tween洗滌孔2次後，在4℃下用100 μL含5%脫脂奶粉(Santa Cruz,sc-2325,Blotto)之PBS阻斷其餘結合位點，保持24小時。接下來，用PBS+0.05% Tween洗滌孔2次，且添加35 μL含MMP13之培養物上清液於稀釋100倍之阻斷緩衝液中之1/10稀釋液，並在室溫下培育4小時。接下來，用PBS+0.05% Tween洗滌孔2次，隨後藉由添加35 μL 1.5 mM之乙酸4-胺基苯汞(APMA)(Sigma,A9563)溶液且在37℃下培育1小時來活化MMP13。再用PBS+0.05% Tween洗滌孔且添加35 μL MMP13受質(Biomol,P-126,OmniMMP螢光受質)。在37℃下培育24小時後，在Perkin Elmer Wallac EnVision 2102多標記讀取器(Multilabel Reader)(激發波長：320 nm，發射波長：405 nm)中量測經轉化受質之螢光度。
抑制百分比=((在媒劑存在下測定之螢光度-針對存在測試化合物之樣品所測定之螢光度)除以(在媒劑存在下測定之螢光度-針對不含引發劑之樣品所測定之螢光度))100。
實例2.3 PBL增殖分析
用IL-2刺激人周圍血淋巴細胞(PBL)且使用BrdU併入分析來量測 增殖。首先用PHA刺激PBL達72小時以誘導IL-2受體，隨後使其禁食24小時以停止細胞增殖，隨後再用IL-2刺激72小時(包括24小時之BrdU標記)。將細胞與測試化合物一起預培育1小時，隨後添加IL-2。在含有10%(v/v)FBS之RPMI 1640中培養細胞。
實例2.4 全血分析(WBA)
2.4.1 IFNα刺激方案
為預測測試化合物在活體內抑制JAK1或JAK2依賴性信號傳導路徑之效力，使用人全血來開發生理學相關之活體外模型。在WBA分析中，用化合物離體處理自提交知情同意書之人類志願者抽取的血液(1小時)，且隨後用干擾素α(IFNα，JAK1依賴性路徑)(30分鐘)或用顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF，JAK2依賴性路徑)(2小時)刺激。
2.4.1.1 磷酸化STAT1分析
對於IFNα刺激，使用pSTAT1 ELISA分析量測白血球提取物中由IFNα引起之信號轉導及轉錄活化子1磷酸化(pSTAT1)之增加。在干擾素α(IFNα)引發後信號轉導及轉錄活化子1(STAT1)之磷酸化係JAK1介導之事件。開發磷酸化STAT1分析來評估化合物抑制JAK1依賴性信號傳導路徑之能力，該分析用於量測細胞提取物中之磷酸化STAT1含量。
用化合物離體處理自提交知情同意書之人類志願者抽取之人全血(1小時)且隨後用IFNα刺激30分鐘。使用磷酸化STAT1 ELISA來量測白血球提取物中由INFα引起之STAT1磷酸化增加。
ACK溶解緩衝液由0.15 M NH4Cl、10 mM KHCO3、0.1 mM EDTA組成。該緩衝液之pH為7.3。
在H2O中將10×細胞溶解緩衝液濃縮物(來自Cell Signaling之PathScan磷酸化STAT1(Tyr701)夾層ELISA套組之一部分)稀釋10倍。 使用前，將蛋白酶抑制劑添加到緩衝液中。
將20 μg IFNα溶解於40 μL H2O中以獲得500 μg/mL之儲備液。該儲備液在-20℃下儲存。
在DMSO中製備該化合物之3倍稀釋液系列(最高濃度：10 mM)。隨後，在培養基中進一步稀釋該化合物(稀釋率取決於所需最終化合物濃度)。
2.4.1.1.1 血液與化合物一起培育且用IFNα刺激
將人血液收集於經肝素處理之管中。將血液分成392 μL之等分試樣。之後，將4 μL化合物稀釋液添加至每一等分試樣中且在37℃下培育血液樣品1小時。在RPMI培養基中將IFNα儲備液稀釋1000倍，以獲得500 ng/mL工作溶液。將4 μL 500 ng/mL之工作溶液添加至血液樣品中(最終濃度IFNα：5 ng/mL)。樣品在37℃下培育30分鐘。
2.4.1.1.2 細胞提取物之製備
在刺激期結束時，將7.6 mL ACK緩衝液添加至血液樣品中以溶解紅血球。藉由倒轉管5次來混合樣品且在冰上培育反應物5分鐘。在此培育期間，RBC之溶解應顯而易見。藉由在4℃下以300 g離心7分鐘來使細胞集結，且移除上清液。將10 mL 1×PBS添加至每一管中且使細胞集結粒再懸浮。樣品再在4℃下以300 g離心7分鐘。移除上清液且將集結粒再懸浮於500 μL 1×PBS中。隨後，將細胞懸浮液轉移至一個潔淨的1.5 mL微量離心管中。藉由在4℃下以700 g離心5分鐘來使細胞集結。移除上清液且將集結粒溶解於150 μL細胞溶解緩衝液中。樣品在冰上培育15分鐘。之後，樣品在-80℃下儲存，直至進一步加工。
2.4.1.1.3 藉由ELISA量測STAT1磷酸化
使用來自Cell Signaling之Pathscan磷酸化STAT1(Tyr701)夾層ELISA套組(目錄號：#7234)來測定磷酸化STAT1含量。
使細胞提取物在冰上解凍。將管在4℃下以16,000 g離心5分鐘且收集澄清的溶解產物。同時，將該套組中之微孔板條平衡至室溫，且藉由在H2O中將洗滌緩衝液稀釋20倍來製備洗滌緩衝液。樣品在樣品稀釋劑中稀釋2倍，且將100 μL添加至微孔板條中。該等板條在4℃下培育隔夜。
次日，用洗滌緩衝液洗滌孔3次。將100 μL偵測抗體添加至孔中。該等板條在37℃下培育1小時。隨後，再用洗滌緩衝液洗滌孔3次。將100 μL連接HRP之二次抗體添加至每一孔中且樣品在37℃下培育。30分鐘後，再洗滌孔3次且將100 μL TMB受質添加至所有孔中。當樣品變藍時，添加100 μL STOP溶液以停止反應。在450 nm下量測吸光度。
2.4.1.2 資料分析
將對細胞提取物中由IFNα引起之磷酸化STAT1誘導的抑制對化合物濃度作圖且使用Graphpad軟體導出IC50值。若R2(統計模型中用於量測模型之可變性比例及其預測能力之決定係數。R2範圍為0(資料無相關性：無預測價值)至1(全相關：較大預測價值))大於0.8且希爾斜率(hill slope)小於3，則資料保留。
2.4.1.3 IL-8 ELISA
對於GM-CSF刺激，使用IL-8 ELISA分析來量測血漿中介白素-8(IL-8)含量之增加。顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)誘導之介白素8(IL-8)表現係JAK2介導之事件。已開發IL-8 ELISA來評估化合物抑制JAK2依賴性信號傳導路徑之能力，該分析可用於量測血漿樣品中之IL-8含量。
用化合物離體處理自提交知情同意書之人類志願者抽取之人全血(1小時)且隨後用GM-CSF刺激2小時。使用IL-8 ELISA分析來量測血漿中IL-8含量之增加。
將10 μg GM-CSF溶解於100 μL H2O中以獲得100 μg/mL之儲備液。該儲備液在-20℃下儲存。
在DMSO中製備測試化合物之3倍稀釋液系列(最高濃度：10 mM)。隨後，在培養基中進一步稀釋該化合物(稀釋率取決於所需最終化合物濃度)。
2.4.1.3.1 血液與化合物一起培育且用GM-CSF刺激
將人血液收集於經肝素處理之管中。將血液分成245 μL之等分試樣。之後，將2.5 μL測試化合物稀釋液添加至每一等分試樣中且在37℃下培育血液樣品1小時。在RPMI培養基中將GM-CSF儲備液稀釋100倍，以獲得1 μg/mL工作溶液。將2.5 μL 1 μg/mL之工作溶液添加至血液樣品中(最終濃度GM-CSF：10 ng/mL)。樣品在37℃下培育2小時。
2.4.1.3.2 血漿樣品之製備
樣品在4℃下以1,000 g離心15分鐘。收集100 μL血漿且在-80℃儲存待用。
2.4.1.3.3 藉由ELISA量測IL-8含量
使用來自R&D Systems之人IL-8化學發光免疫分析套組(目錄號：Q8000B)測定IL-8含量。
藉由在H2O中將洗滌緩衝液稀釋10倍來製備洗滌緩衝液。藉由將1份Glo試劑1添加至2份Glo試劑B中，保持15分鐘至4小時，來製備工作glo試劑待用。將100 μL分析稀釋劑RD1-86添加至每一孔中。之後，添加50 μL樣品(血漿)。ELISA板在室溫下以500 rpm培育2小時。所有孔用洗滌緩衝液洗滌4次且將200 μL IL-8結合物添加至每一孔中。在室溫下培育3小時後，用洗滌緩衝液洗滌孔4次，且將100 μL工作glo試劑添加至每一孔中。ELISA板在室溫下培育5分鐘(避光)。量測發光(0.5秒/孔讀取時間)。
2.4.2 IL-6刺激方案
此外，使用人全血執行流動式細胞測量術分析以離體確定JAK1較JAK2之化合物選擇性。因此，自提交知情同意書之人類志願者獲取血液。隨後，在輕柔搖動下，將血液在37℃下平衡30分鐘，隨後等分至艾本德管(Eppendorf tube)中。添加不同濃度之化合物且在輕柔搖動下在37℃下培育30分鐘，且隨後在輕柔搖動下，在37℃下對於JAK1依賴性路徑刺激用介白素6(IL-6)或對於JAK2依賴性路徑刺激用GM-CSF刺激20分鐘。隨後使用FACS分析評價磷酸化STAT1及磷酸化STAT5。
2.4.2.1 磷酸化STAT1分析
對於白血球中IL-6刺激之信號轉導及轉錄活化子1(pSTAT1)磷酸化增加，用化合物離體處理自提交知情同意書之人類志願者抽取的人全血30分鐘且隨後用IL-6刺激20分鐘。使用抗磷酸化STAT1抗體，藉由FACS量測淋巴細胞中由IL-6引起之STAT1磷酸化增加。
用蒸餾水將5×溶解/固定緩衝液(Lyse/Fix buffer；BD PhosFlow，目錄號558049)稀釋5倍，並在37℃下預加溫。丟棄殘留的經稀釋溶解/固定緩衝液。
將10 μg rhIL-6(R&D Systems，目錄號206-IL)溶解於含0.1% BSA之1 mL PBS中，以獲得10 μg/mL儲備液。將該儲備液等分且在-80℃下儲存。
在DMSO中製備該化合物之3倍稀釋液系列(10 mM儲備液)。對照處理之樣品接受DMSO而非化合物。所有樣品在1%最終DMSO濃度下培育。
2.4.2.1.1 血液與化合物一起培育且用IL-6刺激
將人血液收集於經肝素處理之管中。將血液分成148.5 μL之等分試樣。隨後，將1.5 μL測試化合物稀釋液添加至每一血液等分試樣中 且在輕柔搖動下，在37℃下培育血液樣品30分鐘。將IL-6儲備液(1.5 μL)添加至血液樣品中(最終濃度10 ng/mL)且在輕柔搖動下，在37℃下培育樣品20分鐘。
2.4.2.1.2 白血球製備及CD4標記
在刺激期結束時，立即將3 mL 1X預加溫之溶解/固定緩衝液添加至.血液樣品中，短暫渦旋且在水浴中於37℃下培育15分鐘，以便溶解紅血球且固定白細胞，隨後在-80℃下冷凍待用。
對於後續步驟，將管在37℃下解凍，保持約20分鐘，且在4℃下以400×g離心5分鐘。用3 mL冷1×PBS洗滌細胞集結粒，並在離心後，將細胞集結粒再懸浮於100 μL含3% BSA之PBS中。添加結合FITC之抗CD4抗體或結合FITC之同型對照抗體且在室溫下於暗處培育20分鐘。
2.4.2.1.3 細胞滲透及用抗磷酸化STAT1抗體標記
在用1×PBS洗滌細胞後，將細胞集結粒再懸浮於100 μL冰冷的1×PBS中且添加900 μL冰冷的100% MeOH。隨後在4℃下培育細胞30分鐘以供滲透。
隨後用含3% BSA之1×PBS洗滌經滲透之細胞，且最後將其再懸浮於80 μL含3% BSA之1×PBX中。
添加20 μL PE小鼠抗STAT1(pY701)或PE小鼠IgG2a κ同型對照抗體(BD Biosciences，目錄號分別為612564及559319)且混合，隨後在4℃下於暗處培育30分鐘。
隨後用1×PBS洗滌細胞1次，並在FACSCanto II流式細胞儀(BD Biosciences)上分析。
2.4.2.1.4 在FACSCanto II進行螢光分析
計出50,000個總事件且在淋巴細胞閘中，在對CD4+細胞進行閘控後，量測磷酸化STAT1陽性細胞。使用FACSDiva軟體分析資料且基 於CD4+細胞上磷酸化STAT1陽性細胞之百分比來計算IL-6刺激之抑制百分比。
2.4.2.2 磷酸化STAT5分析
對於白血球中GM-CSF刺激之信號轉導及轉錄活化子5(pSTAT5)磷酸化增加，用化合物離體處理自提交知情同意書之人類志願者抽取的人全血30分鐘且隨後用GM-CSF刺激20分鐘。使用抗磷酸化STAT5抗體，藉由FACS量測單核細胞中由GM-CSF引起之STAT5磷酸化增加。
用蒸餾水將5×溶解/固定緩衝液(BD PhosFlow，目錄號558049)稀釋5倍，並在37℃下預加溫。丟棄殘留的經稀釋溶解/固定緩衝液。
將10 μg rhGM-CSF(AbCys S.A.目錄號P300-03)溶解於100 μL含0.1% BSA之PBS中以獲得100 μg/mL儲備液。該儲備液在-80℃下等分儲存。
在DMSO中製備該化合物之3倍稀釋液系列(10 mM儲備液)。對照處理之樣品接受DMSO而非測試化合物。所有樣品在1%最終DMSO濃度下培育。
2.4.2.2.1 血液與化合物一起培育且用GM-CSF刺激
將人血液收集於經肝素處理之管中。將血液分成148.5 μL之等分試樣。隨後，將1.5 μL化合物稀釋液添加至每一等分試樣中且在輕柔搖動下，在37℃下培育血液樣品30分鐘。將GM-CSF儲備液(1.5 μL)添加至血液樣品中(最終濃度20 pg/mL)且在輕柔搖動下，在37℃下培育樣品20分鐘。
2.4.2.2.2 白血球製備及CD14標記
在刺激期結束時，立即將3 mL 1X預加溫之溶解/固定緩衝液添加至血液樣品中，短暫渦旋且在水浴中於37℃下培育15分鐘，以便溶解紅血球且固定白細胞，隨後在-80℃下冷凍待用。
對於後續步驟，將管在37℃下解凍，保持約20分鐘，且在4℃下以400×g離心5分鐘。用3 mL冷1×PBS洗滌細胞集結粒，並在離心後，將細胞集結粒再懸浮於100 μL含3% BSA之PBS中。添加FITC小鼠抗CD14抗體(BD Biosciences，目錄號345784)或FITC小鼠IgG2b κ同型對照抗體(BD Biosciences，目錄號555057)且在室溫下於暗處培育20分鐘。
2.4.2.2.3 細胞滲透及用抗磷酸化STAT5抗體標記
在用1×PBS洗滌細胞後，將細胞集結粒再懸浮於100 μL冰冷的1×PBS中且添加900 μL冰冷的100% MeOH。隨後在4℃下培育細胞30分鐘以供滲透。
隨後用含3% BSA之1×PBS洗滌經滲透之細胞，且最後將其再懸浮於80 μL含3% BSA之1×PBX中。
添加20 μL PE小鼠抗STAT5(pY694)或PE小鼠IgG1 κ同型對照抗體(BD Biosciences，目錄號分別為612567及554680)，混合，隨後在4℃下於暗處培育30分鐘。
隨後用1×PBS洗滌細胞1次，並在FACSCanto II流式細胞儀(BD Biosciences)上分析。
2.4.2.2.4 在FACSCanto II進行螢光分析
計出50,000個總事件且在對CD14+細胞進行閘控後，量測磷酸化STAT5陽性細胞。使用FACSDiva軟體分析資料且基於CD14+細胞上磷酸化STAT5陽性細胞之百分比來計算GM-CSF刺激之抑制百分比。
實例2.5 CTLL2活力分析
CTLL-2細胞株係IL-2依賴性小鼠T細胞株，其組成性表現IL2受體且其生長完全取決於IL2之存在(Haan等人，2011 Chem Biol.,18(3)：314-23)。由於IL-2信號傳導取決於JAK激酶家族成員JAK1及JAK3之活性，故可使用CTLL-2細胞之增殖及存活率來測試本發明化 合物之JAK1/JAK3抑制能力。
該方案描述了針對維持CTLL2之IL2依賴性活力之能力來分析化合物活性的方法。
CTLL2細胞在含10%胎牛血清(FBS，HiClone SV30160.03；1%青黴素/鏈黴素及含ConA之10% IL-2培養補充物T_STIM(BD Biosciences目錄號354115)之RPMI1640培養基(Life Technologies目錄號21875-034)中培養。
在白色384孔板(Greiner,781080)中，將CTLL細胞以每孔1000個細胞接種於20 μL培養基RPMI1640中。
向該等孔中添加10 μL經稀釋化合物(或對照物)。陰性對照物為DMSO稀釋液，陽性對照物為10 μM之Incyte INCB018424。最終DMSO濃度為0.1%。
將板在37℃下培育24小時，且隨後使用ATP-lite(Perkin Elmer，目錄號6016739)量測ATP含量。為此，將30 μL ATP-lite溶液添加至每一孔中，且在振盪2分鐘且在室溫下於暗處再培育8分鐘後，在針對發光所裝備之PerkinElmer Envision多重讀取器中量測生物發光。
實例2.6 BA/F3活力分析
BA/F3細胞株為IL-3依賴性小鼠原B細胞株，其在IL-3抽出後經歷細胞死亡(Collins,Marvel等人，1992)。由於IL-3信號傳導僅取決於JAK激酶家族成員JAK2之活性(Reddy,Korapati等人，2000)，故可使用BA/F3細胞之增殖及存活率來測試本發明化合物之JAK2抑制能力。
BA/F3細胞在含10%胎牛血清(FBS，HiClone SV30160.03；1%青黴素/鏈黴素及10 ng/mL IL-3(peprotech，目錄號213-13)之RPMI1640培養基(Life Technologies目錄號21875-034)中培養。在白色384孔板(Greiner,781080)中，將BA/F3細胞以每孔1500個細胞接種於20 μL培養基中。向每一孔中添加10 μL經稀釋化合物(或對照物)。陰性對照物為DMSO稀釋液，陽性對照物為10 μM之Tofacitinib(CP-690550)。最終DMSO濃度為0.1%。
將板在37℃下培育48小時，且隨後使用ATP-lite(Perkin Elmer，目錄號6016739)量測ATP含量。為此，將30 μL ATP-lite溶液添加至每一孔中，且在振盪2分鐘且在室溫下於暗處再培育8分鐘後，在針對發光所裝備之PerkinElmer Envision多重讀取器中量測生物發光。
表IX：所選本發明化合物之BA/F3 IC 50 * >5001 nM ** 1001-5000 nM *** 1-1000 nM
實例3. 活體內模型 實例3.1 CIA模型
3.1.1 材料
完全弗氏佐劑(Completed Freund's adjuvant，CFA)及不完全弗氏佐劑(IFA)係購自Difco。牛膠原蛋白II型(CII)、脂多糖(LPS)及Enbrel分別自Chondrex(Isle d'Abeau,France)、Sigma(P4252,L'Isle d'Abeau,France)、Whyett(25 mg可注射之注射器，France)Acros Organics(Palo Alto,CA)獲得。所用所有其他試劑均為試劑級且所有溶劑均為分析級。
3.1.2 動物
達克古提大鼠(Dark Agouti rat)(雄性，7-8週齡)係自Harlan Laboratories(Maison-Alfort,France)獲得。大鼠保持12小時之白天/黑夜循環(0700-1900)。溫度維持在22℃，且隨意提供食物及水。
3.1.3 膠原蛋白誘發之關節炎(CIA)
實驗前一天，用0.05 M乙酸製備CII溶液(2 mg/mL)且在4℃下儲存。在即將進行免疫之前，在冰水浴中，在預先冷卻之玻璃瓶中用均質機混合等體積之佐劑(IFA)與CII。若未形成乳液，則可能需要額外佐劑及長時間均質化。第1天，將0.2 mL溶液經皮內注射至每隻大鼠尾巴之基部處，在第9天，執行第二次追加皮內注射(含2 mg/mL CII溶液之CFA 0.1 mL生理食鹽水)。此免疫方法係改編自公開之方法(Sims等人，2004；Jou等人，2005)。
3.1.4 研究設計
在大鼠CIA模型中測試化合物之治療作用。將大鼠隨機分入同等組，且每組含10隻大鼠。所有大鼠在第1天進行免疫且在第9天進行追加注射。自第16天至第30天，進行治療性給藥。用媒劑(MC 0.5%)處 理陰性對照組且用Enbrel(10 mg/kg，3×週，皮下)處理陽性對照組。通常測試3種劑量之所關注化合物，例如3、10、30 mg/kg，口服。
3.1.5 關節炎之臨床評估
根據Khachigian 2006,Lin等人，2007及Nishida等人，2004)之方法，對關節炎進行評分。利用關節炎評分對四隻爪中每一隻之腫脹程度分級如下：0-無症狀；1-輕度，但諸如踝或腕之一種關節類型確定的發紅及腫脹，或侷限於個別趾之明顯發紅及腫脹，不管受影響趾之數量如何；2-中度，兩種或兩種以上關節類型之發紅及腫脹；3-重度，包括趾在內之全部爪均發紅及腫脹；4-最大程度之肢體發炎，涉及多個關節(每隻動物之最大累積臨床關節炎評分為16分)(Nishida等人，2004)。
為了允許多項研究之綜合分析，如下對臨床評分值進行校正：臨床評分之AUC(AUC分數)：計算各個別大鼠自第1天至第14天之曲線下面積(AUC)。用每隻動物之AUC除以在獲得關於該動物之資料之研究中所獲得的媒劑之平均AUC且乘以100(亦即，該AUC表示為每項研究中平均媒劑AUC之百分比)。
臨床評分自第1天至第14天增加(終點分數)：用每隻動物之臨床評分差異除以在獲得關於該動物之資料之研究中所獲得的媒劑之平均臨床評分差異且乘以100(亦即，該差異表示為每項研究中媒劑之平均臨床評分差異之百分比)。
3.1.6 關節炎發作後之體重改變(%)
臨床上，體重減輕與關節炎相關(Shelton等人，2005；Rall,2004；Walsmith等人，2004)。因此，可使用關節炎發作後之體重改變作為評價治療劑在大鼠模型中之作用的非特異性終點。關節炎發作後之體重改變(%)計算如下：
3.1.7 放射學
獲取各個別動物之後爪的X射線照片。對每一照片指定隨機不知情身分識別碼，且利用放射線學拉森氏評分系統(Larsen's score system)，由兩個獨立的評分員對骨侵蝕之嚴重程度分級如下：0-正常，具有完整骨輪廓及正常關節間隙；1-略有異常，任一個或兩個外部蹠骨顯示輕微的骨侵蝕；2-確定的早期異常，任何三個至五個外部蹠骨顯示骨侵蝕；3-中度破壞性異常，所有外部蹠骨以及任一個或兩個內部蹠骨顯示確定的骨侵蝕；4-重度破壞性異常，所有蹠骨顯示確定的骨侵蝕且至少一個內部蹠骨關節完全侵蝕，一些骨關節輪廓部分地保留；5-斷肢性異常，無骨輪廓。此評分系統係改編自Salvemini等人，2001；Bush等人，2002；Sims等人，2004；Jou等人，2005。
3.1.8 組織學
在放射學分析後，將小鼠之後爪固定於10%磷酸鹽緩衝之福馬林(formalin)(pH 7.4)中，用快速骨脫鈣劑脫鈣以進行精細組織學(Laboratories Eurobio)，且包埋於石蠟中。為確保詳盡地評價關節炎性關節，切割至少四個連續切片(5 μm厚)且中間每一切片系列為100 μm。用蘇木精及曙紅(H&E)對切片染色。對滑膜炎症以及骨及軟骨損害執行雙盲組織學檢查。在每隻爪中，使用4點量表評估4個參數。該等參數為細胞浸潤、關節翳嚴重程度、軟骨侵蝕及骨侵蝕。如下執行評分：1-正常；2-輕度；3-中度；4-明顯。該四個分數加在一起且表示為另一分數，稱為『RA總分』。
3.1.9 踵骨(腓側跗骨)之顯微電腦斷層攝影(μCT)分析：
在RA中觀察到的骨降解尤其出現在皮層骨處且可藉由μCT分析揭露(Sims NA等人，Arthritis Rheum.50(2004)2338-2346：Targeting osteoclasts with zoledronic acid prevents bone destruction in collagen-induced arthritis；OsteL等人，ECTC Montreal 2007：A high throughput method of measuring bone architectural disturbance in a murine CIA model by micro-CT morphometry)。在踵骨掃描及3D容積重建之後，以計算機垂直於骨縱軸分離之每一載片上存在之離散物體的數量來量測骨降解。降解的骨越多，則量測到的離散物體越多。分析沿踵骨均勻分佈(間隔約10.8 μm)之1000個切片。
3.1.10 穩態PK
在第7天或第11天，在以下時間點用肝素鋰作為抗凝血劑在眶後竇(retro-orbital sinus)處收集血液樣品：給藥前、1小時、3小時及6小時。對全血樣品進行離心且所得血漿樣品在-20℃下儲存以待分析。藉由LC-MS/MS方法測定每一測試化合物之血漿濃度，在該方法中，質譜儀係以正離子電噴霧模式操作。使用Winnonlin®(Pharsight®,United States)計算藥物動力學參數，且假定給藥前血漿含量等於24小時之血漿含量。
實例3.2 敗血性休克模型
脂多糖(LPS)之注射可誘導可溶性腫瘤壞死因子(TNF-α)迅速釋放至周圍中。此模型用於分析活體內TNF釋放之推定阻斷劑。
以一次口服預定劑量來處理每組6隻BALB/cJ雌性小鼠(20 g)。30分鐘後，腹膜內注射LPS(15 μg/kg；大腸桿菌血清型0111：B4)。90分鐘後，對小鼠實施安樂死且收集血液。使用市售ELISA套組測定循環TNF α含量。使用***(5 μg/kg)作為參考消炎化合物。
實例3.3 MAB模型
MAB模型允許快速評估治療劑對RA樣發炎反應之調節 (Kachigian LM.Nature Protocols(2006)2512-2516：Collagen antibody-induced arthritis)。對DBA/J小鼠靜脈內注射針對膠原蛋白II之mAb混合液。一天後，起始化合物治療(媒劑：10%(v/v)HPβCD)。三天後，小鼠接受腹膜內LPS注射(50微克/小鼠)，引起炎症之迅速發作。持續化合物治療，直至mAb注射後10天。藉由量測爪腫脹且記錄每隻爪之臨床評分來讀取炎症。提供四肢之累積臨床關節炎評分以顯示炎症之嚴重程度。使用0-4量表，將評分系統應用於每一肢體，其中4分為最嚴重之炎症。
實例3.4 腫瘤學模型
Wernig等人，Cancer Cell 13,311,2008及Geron等人，Cancer Cell 13,321,2008描述了用於驗證小分子對JAK2驅動之脊髓增生性疾病之功效的活體內模型。
實例3.5 小鼠IBD模型
Wirtz等人，2007描述了用於驗證小分子對IBD之功效的活體外及活體內模型。
實例3.6 小鼠哮喘模型
Nials等人，2008；Ip等人，2006；Pernis等人，2002；Kudlacz等人，2008描述了用於驗證小分子對哮喘之功效的活體外及活體內模型。
實例4：藥物動力學、DMPK及毒性分析 實例4.1 熱力學溶解性
室溫下，在玻璃小瓶中製備1 mg/mL測試化合物於0.2M磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)或0.1M檸檬酸鹽緩衝液(pH 3.0)中之溶液。
室溫下，在Rotator drive STR 4(Stuart Scientific,Bibby)中以速度3.0旋轉該等樣品24小時。
24小時後，將800 μL樣品轉移至艾本德管中且以14000 rpm離心5分鐘。隨後將200 μL樣品上清液轉移至MultiscreenR溶解性板(MultiscreenR Solubility Plate；Millipore,MSSLBPC50)中且藉助於真空岐管將上清液過濾(10-12" Hg)至潔淨的Greiner聚丙烯V型底96孔板(目錄號651201)中。將5 μL濾液稀釋至95 μL(F20)用於在含標準曲線之板(Greiner，目錄號651201)中培育之相同緩衝液中。
在DMSO中新鮮製備化合物之標準曲線，以在DMSO中按2倍稀釋率稀釋之10 mM DMSO儲備液(5000 μM)開始，且隨後在DMSO中進一步稀釋直到19.5 μM。隨後，將3 μL如自5000 μM得到之稀釋液系列轉移至97 μL乙腈-緩衝劑混合物(50/50)中。最終濃度範圍為2.5至150 μM。
用密封墊(MA96RD-04S,www.kinesis.co.uk)密封板，且在室溫下，在LCMS(ZQ 1525，來自Waters)上，使用Quanoptimize在最佳條件下量測樣品，以測定該分子之正確質量。
在LCMS上，以1 mL/min流動速率分析樣品。溶劑A為15 mM氨且溶劑B為乙腈。使樣品在來自Waters之XBridge C18 3.5μM(2.1×30 mm)管柱上在正離子噴霧下運行。溶劑梯度具有2分鐘之總運行時間且範圍為5% B至95% B。
藉助於Masslynx套裝軟體分析峰面積且將樣品之峰面積對標準曲線作圖以獲得化合物之溶解度。
溶解度值係以μM或μg/mL為單位報導。
實例4.2 水溶性
4.2.1：水溶性2%DMSO程序
以在DMSO中之10 mM儲備液開始，在DMSO中製備化合物之連 續稀釋液。將該稀釋液系列轉移至96 NUNC Maxisorb平底板(目錄號442404)中且在室溫下添加0.2M磷酸鹽緩衝液(pH7.4)或0.1M檸檬酸鹽緩衝液(pH3.0)。
最終濃度範圍為200 μM至2.5 μM，分5個相等的稀釋步驟。最終DMSO濃度不超過2%。將200 μM芘添加至每一96孔板之隅角點，且用作參考點以便在顯微鏡上校準Z軸。
密封分析板且在以230 rpm振盪下，在37℃下培育1小時。隨後，在白光顯微鏡下掃描該等板，得到每一濃度之沈澱物的個別圖像。分析該沈澱物，且轉化成數字，繪製於圖表上。化合物看來完全溶解之第一濃度為所報導之濃度，然而，真實濃度在此濃度與一個更高稀釋步驟之間的某處。
根據此方案量測之溶解度值係以μg/mL為單位報導。
4.2.1：水溶性3%DMSO程序
以在DMSO中之10 mM儲備液開始，在DMSO中製備化合物之連續稀釋液。將該稀釋液系列轉移至96 NUNC Maxisorb平底板(目錄號442404)中且在室溫下添加0.1M磷酸鹽緩衝液(pH7.4)或0.1M檸檬酸鹽緩衝液(pH3.0)。
最終濃度範圍為300 μM至18.75 μM，分5個相等的稀釋步驟。最終DMSO濃度不超過3%。將200 μM芘添加至每一96孔板之隅角點，且用作參考點以便在顯微鏡上校準Z軸。
密封分析板且在以230 rpm振盪下，在37℃下培育1小時。隨後，在白光顯微鏡下掃描該等板，得到每一濃度之沈澱物的個別圖像。分析該沈澱物，且用軟體工具轉化成數字，其可繪製於圖表上。化合物看來完全溶解之第一濃度為所報導之濃度，然而，真實濃度在此濃度與一個更高稀釋步驟之間的某處。
根據此方案量測之溶解度值係以μg/mL為單位報導。
實例4.3 血漿蛋白結合(平衡透析)
在DMSO中將化合物於DMSO中之10 mM儲備液稀釋5倍。此溶液在新鮮解凍之人類、大鼠、小鼠或犬血漿(BioReclamation INC)中進一步稀釋，且最終濃度為10 μM且最終DMSO濃度為0.5%(在PP-Masterblock 96孔板(Greiner，目錄號780285)中5.5 μL於1094.5 μL血漿中)。
準備具有***物之Pierce Red Device板(ThermoScientific，目錄號89809)且在緩衝液室中填充750 μL PBS並在血漿室中填充500 μL加料血漿。在以230 rpm振盪下，在37℃下培育板4小時。培育後，在96孔圓底PP深孔板(Nunc，目錄號278743)中將兩個腔室中之120 μL轉移至360 μL乙腈中且用鋁箔蓋密封。混合樣品且在冰上置放30分鐘。隨後，在4℃下以1200 rcf離心該板30分鐘，且將上清液轉移至96孔v型底PP板(Greiner,651201)中，以供在LCMS上分析。
用密封墊(MA96RD-04S,www.kinesis.co.uk)密封板，且在室溫下，在LCMS(ZQ 1525，來自Waters)上，使用Quanoptimize在最佳條件下量測樣品，以測定該分子之正確質量。
在LCMS上，以1 mL/min流動速率分析樣品。溶劑A為15 mM氨且溶劑B為乙腈。使樣品在來自Waters之XBridge C18 3.5μM(2.1×30 mm)管柱上在正離子噴霧下運行。溶劑梯度具有2分鐘之總運行時間且範圍為5% B至95% B。
來自緩衝液室及血漿室中之化合物的峰面積視為100%化合物。由該等結果導出結合至血漿之百分比且以結合至血漿之百分比報導。
藉由顯微鏡檢查在PBS中最終測試濃度之化合物之溶解度以指示是否觀察到沈澱。
實例4.4 微粒體穩定性
4.4.1 微粒體穩定性1小時培育程序
在96深孔板(Greiner，目錄號780285)中，在182 mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中將化合物於DMSO中之10 mM儲備液稀釋1000倍，且在37℃下預培育。
將40 μL脫離子水添加至聚丙烯Matrix 2D條形碼標記之儲存管(Matrix 2D barcode labelled storage tube，Thermo Scientific)之孔中且在37℃下預培育。
在182 mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中製備葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH)工作儲備液且置放於冰上待用。在脫離子水中製備含有MgCl2、葡萄糖-6-磷酸及NADP+之輔因子且置放於冰上待用。
製備含有所關注物種(人類、小鼠、大鼠、犬)之肝微粒體(Xenotech)、先前所述之G6PDH及輔因子的最終工作溶液且此混合物在室溫下培育不超過20分鐘。
在Matrix管中，將30 μL預加熱之化合物稀釋液添加至40 μL預加熱之水中且添加30 μL微粒體混合物。最終反應濃度為3 μM化合物、1 mg微粒體、0.4 U/mL GDPDH、3.3 mM MgCl2、3.3 mM葡萄糖-6-磷酸及1.3 mM NADP+。
為量測殘留化合物之百分比，在時間零時，添加MeOH或ACN(1：1)至孔中，隨後添加微粒體混合物。用Matrix Sepra sealsTM(Matrix，目錄號4464)密封板且振盪數秒，以確保所有組分完全混合。
在37℃、300 rpm下培育未停止之樣品且在培育1小時後，用MeOH或ACN(1：1)停止反應。
停止反應後，混合樣品且在冰上置放30分鐘以使蛋白質沈澱。隨後，在4℃下以1200 rcf離心該等板30分鐘，且將上清液轉移至96孔v型底PP板(Greiner,651201)中，以供在LCMS上分析。
用密封墊(MA96RD-04S,www.kinesis.co.uk)密封該等板，且在室 溫下，在LCMS(ZQ 1525，來自Waters)上，使用Quanoptimize在最佳條件下量測樣品，以測定母分子之正確質量。
在LCMS上，以1 mL/min流動速率分析樣品。溶劑A為15 mM氨且溶劑B為MeOH或乙腈，此取決於所用停止溶液。使樣品在來自Waters之XBridge C18 3.5μM(2.1×30 mm)管柱上在正離子噴霧下運行。溶劑梯度具有2分鐘之總運行時間且範圍為5% B至95% B。
時間0時母體化合物之峰面積視為100%殘留。1小時培育後殘留之百分比係自時間0來計算且計算為殘留百分比。藉由顯微鏡檢查在緩衝液中最終測試濃度之化合物之溶解度且報導結果。
有關微粒體穩定性之資料表示為在60分鐘後殘留化合物總量之百分比。
4.4.2 微粒體穩定性30分鐘培育程序
在96深孔板(Greiner，目錄號780285)中，在105 mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中將化合物於DMSO中之10 mM儲備液稀釋至6 μM，且在37℃下預加溫。
在105 mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中將700 U/mL之葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH,Roche,10127671001)工作儲備液按1：700之倍率稀釋。在105 mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中將含有0.528 M MgCl2.6H2O(Sigma,M2670)、0.528 M葡萄糖-6-磷酸(Sigma,G-7879)及0.208 M NADP+(Sigma,N-0505)之輔因子混合物按1：8之倍率稀釋。
製備含有1 mg/mL所關注物種(人類、小鼠、大鼠、犬…)之肝微粒體(Provider,Xenotech)、0.8 U/mL G6PDH及輔因子混合物(6.6 mM MgCl2、6.6 mM葡萄糖-6-磷酸、2.6 mM NADP+)之工作溶液。在室溫下，將此混合物預培育15分鐘，但決不應超過20分鐘。
預培育後，一起添加等量之化合物稀釋液及含有微粒體之混合物，且在300 rpm下培育30分鐘。對於0分鐘之時間點，將2體積之 MeOH添加至化合物稀釋液中，之後添加微粒體混合物。在培育期間，最終濃度為：3 μM測試化合物或對照化合物、0.5 mg/mL微粒體、0.4 U/mL G6PDH、3.3 mM MgCl2、3.3 mM葡萄糖-6-磷酸及1.3 mM NADP+。
培育30分鐘後，用2體積MeOH停止反應。
在兩個時間點，混合樣品，離心且收集上清液以在LC-MS/MS上進行分析。參考零時間點樣品(作為100%)之儀器反應(亦即，峰高度)以便測定殘留化合物之百分比。在分析設計中包括標準化合物普萘洛爾(Propanolol)及維拉帕米(Verapamil)。
有關微粒體穩定性之資料表示為在30分鐘後殘留化合物總量之百分比。
實例4.5 Caco2滲透性
如下文所述執行雙向Caco-2分析。Caco-2細胞係自歐洲細胞培養物收藏中心(European Collection of Cell Cultures，ECACC；目錄號86010202)獲得且在24孔Transwell板(Fisher TKT-545-020B)中細胞培養21天後使用。
將2×105個細胞/孔接種於由DMEM+GlutaMAXI+1% NEAA+10% FBS(FetalClone II)+1%青黴素/鏈黴素組成之平板培養基中。每2至3天更換培養基。
在含有25 mM HEPES(pH7.4)之漢克斯氏平衡鹽溶液(Hanks' Balanced Salt Solution)中製備測試化合物及參考化合物(普萘洛爾及若丹明123(rhodamine123)或長春花鹼，均購自Sigma)，並以10 μM濃度添加至Transwell板組件之頂室(125 μL)或底側室(600 μL)中，且最終DMSO濃度為0.25%。
將50 μM螢光黃(Lucifer Yellow；Sigma)添加至所有孔中之供體緩衝液中，藉由監測螢光黃之滲透來評估細胞層之完整性。由於螢光 黃(LY)無法自由地滲透親脂性障壁，故LY之高轉運程度指示細胞層之不良完整性。
在迴旋振盪器處以150 rpm振盪之同時，在37℃下培育1小時後，自頂室(A)及底室(B)取得70 μL等分試樣且添加至96孔板中之100 μL含有分析型內標物(0.5 μM卡馬西平(carbamazepine))之50：50乙腈：水溶液中。
在含有150 μL來自底側面及頂面之液體的潔淨96孔板中，用Spectramax Gemini XS(Ex 426 nm及Em 538 nm)量測螢光黃。
藉由高效液相層析法/質譜法(LC-MS/MS)量測樣品中化合物之濃度。
由以下關係計算表觀滲透性(Papp)值：Papp=[化合物]受體最終×V受體/([化合物]供體最終×V供體)/Tinc×V供體/表面積×60×10-6 cm/s
V=腔室體積
Tinc=培育時間
表面積=0.33 cm2
使用Papp B>A/Papp A>B之比率來計算流出率，作為來自頂室表面之活性流出物的指示。
使用以下分析驗收標準：
普萘洛爾：Papp(A>B)值20(×10-6 cm/s)
若丹明123或長春花鹼：Papp(A>B)值<5(×10-6 cm/s)，且流出率5。
螢光黃滲透性：100 nm/s
實例4.6 MDCKII-MDR1滲透性
MDCKII-MDR1細胞為馬丁達比犬(Madin-Darby canine)腎上皮細胞，過表現人多重藥物抗性(MDR1)基因，編碼P-醣蛋白(P-gp)。細胞 係自荷蘭癌症研究烷(Netherlands Cancer Institute)獲得，且在24孔Millicell細胞培養***板(Millipore,PSRP010R5)中進行細胞培養3至4天後使用。如下文所述執行雙向MDCKII-MDR1滲透性分析。
將3×105個細胞/毫升(1.2×105個細胞/孔)接種於由DMEM+1% Glutamax-100+1%抗生素/抗真菌劑+10% FBS(Biowest,S1810)組成之平板培養基中。使細胞在含CO2之恆溫箱中保持3至4天。接種後24小時及實驗當天更換培養基。
在杜貝卡氏磷酸鹽緩衝生理食鹽水(D-PBS,pH7.4)中製備測試化合物及參考化合物(安普那韋(amprenavir)及普萘洛爾)且以10 μM(在安普那韋情況下為0.5 μM)最終濃度添加至Millicell細胞培養***板組件之頂室(400 μL)或底側室(800 μL)中，且最終DMSO濃度為1%。
將100 μM螢光黃(Sigma)添加至所有供體緩衝液中，以便藉由監測螢光黃之滲透來評估細胞單層之完整性。螢光黃為針對旁細胞路徑之螢光標記物，且其用作每一單層中之內對照物以在該分析期間驗證緊密連接之完整性。
在迴旋振盪器處以150 rpm振盪之同時，在37℃下培育1小時後，自頂室(A)及底室(B)取得75 μL等分試樣且添加至96孔板中之225 μL含有分析型內標物(10 ng/mL華法林(warfarin))之乙腈：水溶液(2：1)中。在實驗開始時，亦執行供體溶液之等分試樣以獲得初始(Co)濃度。
藉由高效液相層析法/質譜法(LC-MS/MS)量測樣品中化合物之濃度。
在含有150 μL來自所有接受器孔(底側面或頂面)之液體的96孔板中，用Fluoroscan Ascent FL Thermo Scientific(Ex 485 nm及Em 530 nm)量測螢光黃。
實例4.7 微粒體穩定性
4.7.1 微粒體穩定性1小時培育程序
在96深孔板(Greiner，目錄號780285)中，在182 mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中將化合物於DMSO中之10 mM儲備液稀釋1000倍，且在37℃下預培育。
將40 μL脫離子水添加至聚丙烯Matrix 2D條形碼標記之儲存管(Thermo Scientific)之孔中且在37℃下預培育。
在182 mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中製備葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH)工作儲備液且置放於冰上待用。在脫離子水中製備含有MgCl2、葡萄糖-6-磷酸及NADP+之輔因子且置放於冰上待用。
製備含有所關注物種(人類、小鼠、大鼠、犬)之肝微粒體(Xenotech)、先前所述之G6PDH及輔因子的最終工作溶液且此混合物在室溫下培育不超過20分鐘。
在Matrix管中，將30 μL預加熱之化合物稀釋液添加至40 μL預加熱之水中且添加30 μL微粒體混合物。最終反應濃度為3 μM化合物、1 mg微粒體、0.4 U/mL GDPDH、3.3 mM MgCl2、3.3 mM葡萄糖-6-磷酸及1.3 mM NADP+。
為量測殘留化合物之百分比，在時間零時，添加MeOH或ACN(1：1.)至孔中，隨後添加微粒體混合物。用Matrix Sepra sealsTM(Matrix，目錄號4464)密封板且振盪數秒，以確保所有組分完全混合。
在37℃、300 rpm下培育未停止之樣品且在培育1小時後，用MeOH或ACN(1：1)停止反應。
停止反應後，混合樣品且在冰上置放30分鐘以使蛋白質沈澱。隨後，在4℃下以1200 rcf離心該等板30分鐘，且將上清液轉移至96孔v型底PP板(Greiner,651201)中，以供在LCMS上分析。
用密封墊(MA96RD-04S,www.kinesis.co.uk)密封該等板，且在室 溫下，在LCMS(ZQ 1525，來自Waters)上，使用Quanoptimize在最佳條件下量測樣品，以測定母分子之正確質量。
在LCMS上，以1 mL/min流動速率分析樣品。溶劑A為15 mM氨且溶劑B為MeOH或乙腈，此取決於所用停止溶液。使樣品在來自Waters之XBridge C18 3.5μM(2.1×30 mm)管柱上在正離子噴霧下運行。溶劑梯度具有2分鐘之總運行時間且範圍為5% B至95% B。
時間0時母體化合物之峰面積視為100%殘留。1小時培育後殘留之百分比係自時間0來計算且計算為殘留百分比。藉由顯微鏡檢查在緩衝液中最終測試濃度之化合物之溶解度且報導結果。
有關微粒體穩定性之資料表示為在60分鐘後殘留化合物總量之百分比。
4.7.2 微粒體穩定性30分鐘培育程序
在96深孔板(Greiner，目錄號780285)中，在105 mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中將化合物於DMSO中之10 mM儲備液稀釋至6 μM，且在37℃下預加溫。
在105 mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中將700 U/mL之葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH,Roche,10127671001)工作儲備液按1：700之倍率稀釋。在105 mM磷酸鹽緩衝液(pH7.4)中將含有0.528 M MgCl2.6H2O(Sigma,M2670)、0.528 M葡萄糖-6-磷酸(Sigma,G-7879)及0.208 M NADP+(Sigma,N-0505)之輔因子混合物按1：8之倍率稀釋。
製備含有1 mg/mL所關注物種(人類、小鼠、大鼠、犬…)之肝微粒體(Provider,Xenotech)、0.8 U/mL G6PDH及輔因子混合物(6.6 mM MgCl2、6.6 mM葡萄糖-6-磷酸、2.6 mM NADP+)之工作溶液。在室溫下，將此混合物預培育15分鐘，但決不應超過20分鐘。
預培育後，一起添加等量之化合物稀釋液及含有微粒體之混合物，且在300 rpm下培育30分鐘。對於0分鐘之時間點，將2體積之 MeOH添加至化合物稀釋液中，之後添加微粒體混合物。在培育期間，最終濃度為：3 μM測試化合物或對照化合物、0.5 mg/mL微粒體、0.4 U/mL G6PDH、3.3 mM MgCl2、3.3 mM葡萄糖-6-磷酸及1.3 mM NADP+。
培育30分鐘後，用2體積MeOH停止反應。
在兩個時間點，混合樣品，離心且收集上清液以在LC-MS/MS上進行分析。參考零時間點樣品(作為100%)之儀器反應(亦即，峰高度)以便測定殘留化合物之百分比。在分析設計中包括標準化合物普萘洛爾及維拉帕米。
有關微粒體穩定性之資料表示為在30分鐘後殘留化合物總量之百分比。
實例4.8 在齧齒動物中進行之藥物動力學研究
4.8.1 動物
史泊格多利大鼠(Sprague-Dawley rat)(雄性，5-6週齡)係自Janvier(法國)獲得。處理前使大鼠適應環境至少7天，且保持12小時之白天/黑夜循環(0700-1900)。溫度維持在約22℃，且隨意提供食物及水。投與測試化合物之前2天，大鼠經歷手術，在異氟烷麻醉下將導管置放於頸靜脈中。手術後，將大鼠單獨圈養。在口服給藥前至少16小時及之後6小時使大鼠禁食。隨意提供水。
4.8.2 藥物動力學研究
在PEG200/生理食鹽水(60/40)中(對於靜脈內途徑)以及在0.5%甲基纖維素及10%羥丙基-β-環糊精pH 3中(對於口服途徑)調配化合物。以單次食道管飼法經口給與5 mg/kg測試化合物，給藥體積為5 mL/kg；以及以快速注射法經由尾靜脈經靜脈內給與1 mg/kg測試化合物，給藥體積5 mL/kg。每組由3隻大鼠組成。利用肝素鋰作為抗凝血劑，在以下時間點經由頸靜脈收集血液樣品：0.05小時、0.25小時、 0.5小時、1小時、3小時、5小時及8小時(靜脈內途徑)，以及0.25小時、0.5小時、1小時、3小時、5小時、8小時及24小時(口服途徑)。或者，利用肝素鋰作為抗凝血劑，在以下時間點於眶後竇處收集血液樣品：0.25小時、1小時、3小時及6小時(口服途徑)。以5000 rpm離心全血樣品10分鐘且所得血漿樣品在-20℃下儲存以待分析。
4.8.3 血漿中化合物含量之定量
藉由LC-MS/MS方法測定每一測試化合物之血漿濃度，在該方法中，質譜儀係以正離子電噴霧模式操作。
4.8.4 藥物動力學參數之測定
使用Winnonlin®(Pharsight®,United States)計算藥物動力學參數。
實例4.9 7天之大鼠毒性研究
以雄性史泊格多利大鼠執行利用測試化合物之7天口服毒性研究，以評估藉由管飼法在每天100、300及500 mg/kg之日劑量(恆定劑量體積為每天5 mL/kg)下之毒性潛能及毒物動態學。
在含30%(v/v)HPβCD之純水中調配測試化合物。每組包括5隻主要的雄性大鼠以及3隻觀察動物(satellite animal)用於毒物動態學分析。第四組以相同頻率、劑量體積且藉由相同投藥途徑僅給與含30%(v/v)HPβCD之水，且充當媒劑對照組。
該研究之目標係測定不能鑑別出不良事件(無可觀察之不良反應水準-NOAEL)的最低劑量。
實例4.10 肝細胞穩定性
McGinnity等人，Drug Metabolism and Disposition 2008,32,11,1247描述了評價肝細胞中之代謝清除率的模型。
實例4.11 QT延長之傾向
在hERG膜片鉗分析中評估QT延長之潛力。
實例4.10 習知之全細胞膜片鉗
使用由Pulse v8.77軟體(HEKA)控制之EPC10放大器執行全細胞膜片鉗記錄。串聯電阻通常小於10 MΩ且經補償超過60%，記錄未進行漏減。電極係由GC150TF移液管玻璃(Harvard)製造。
外部浸浴溶液含有：135 mM NaCl、5 mM KCl、1.8 mM CaCl2、5 mM葡萄糖、10 m MHEPES，pH 7.4。
內部膜片移液管溶液含有：100 mM葡糖酸鉀、20 mM KCl、1 mM CaCl2、1 mM MgCl2、5mM Na2ATP、2 mM谷胱甘肽、11 mM EGTA、10 mM HEPES，pH 7.2。
使用Biologic MEV-9/EVH-9快速灌注系統灌注藥物。
所有記錄均在穩定表現hERG通道之HEK293細胞上執行。在使用兩個鉑棒(Goodfellow)錨定於記錄室中之12 mm圓形蓋片(German glass,Bellco)上培養細胞。使用持續1000 ms之+40 mV啟動脈衝隨後持續2000 ms之-50 mV尾電流脈衝來誘發hERG電流，保持電位為-80 mV。每20秒施加脈衝，且所有實驗均在室溫下執行。
熟習此項技術者將理解，前述描述為示範性及說明性的，且意欲說明本發明及其較佳實施例。經由常規實驗，技術人員將認識到在不偏離本發明精神之情況下可作出之明顯修改及變更。因此，預期本發明不由以上描述界定，而是由以下申請專利範圍及其等效物界定。
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本說明書中引用之所有出版物，包括(但不限於)專利及專利申請案，均以引用之方式併入本文中，就如同特定且個別地指示各個別出 版物係如同完整陳述一般以引用之方式併入本文中。
自前述描述，本發明組合物及方法之各種修改及改變將為熟習此項技術者所知。在所附申請專利範圍之範疇內的所有該等修改均意欲包括在其中。
應瞭解，諸如各種化合物之不同細胞滲透能力之因素可有助於在活體外生物化學及細胞分析中區分各化合物之活性。
本申請案中所提供且陳述之本發明化合物之化學名稱中至少一部分可為利用市售化學命名軟體程式自動生成且未獨立進行驗證。執、行此功能之代表性程式包括Open Eye Software,Inc.銷售之Lexichem命名工具及MDL,Inc.銷售之Autonom軟體工具。在指定化學名稱與所描繪之結構不同的情況下，將以所描繪之結構為準。
本文所示化學結構係使用ChemDraw®或ISIS®/DRAW製定。出現在本文結構中之碳、氧或氮原子上之任何開放價態均指示氫原子之存在。當結構中存在對掌性中心但未顯示關於該對掌性中心之具體立體化學時，該結構涵蓋與該對掌性結構有關之兩種對映異構體。

Claims (19)

  1. 一種根據式I之化合物， 其中R1為Me、Et或環丙基，其各自視情況經一或多個鹵基取代；L1為-NR2-、-O-或-CH2-；Cy為苯基，或5-9員雜芳基，該雜芳基包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；R2為C1-2烷基，視情況經一或多個獨立地選自以下之基團取代：C3-7環烷基，鹵基，CN，NR15aR15b，其中R15a及R15b各自獨立地選自C1-4烷基，4-6員雜環烷基，含有1至2個獨立地選自N、O及S之雜原子，及C1-4烷氧基，或C3-7環烷基；R3為H，鹵基，環丙基， C1-4烷基，視情況經一或多個鹵基取代，或C1-4烷氧基，視情況經一或多個鹵基取代；R4為H或鹵基；L2不存在，或為-W-，-C1-2伸烷基-(其中該伸烷基視情況經一個CN取代)，或-C1-2伸烷基-W-(其中該伸烷基視情況經一個CN取代)，或-CH=CH-；W為-C(=O)-、-C(=O)O-、-C(=O)NR6-、-NR6C(=O)-、-NR6C(=O)O-、-NR6C(=O)NH-、-S-、-SO2-、-SO2NR6-、-NHSO2NR6-、-NR6SO2-、-O-或NR6；R5為：H，CN，C1-6烷基，視情況經一或多個獨立選擇之R7基團取代，C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，4-7員雜環烯基，包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自R10之基團取代，C6-10芳基，視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代，或5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子， 視情況經一或多個獨立地選自R11之基團取代；R6為H，或C1-4烷基，該烷基視情況經CN、C1-2烷氧基或C3-6環烷基取代；R7為OH，CN，鹵基，C1-4烷氧基，4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立地選自鹵基、C1-4烷基及側氧基之基團取代，NR8aR8b，5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基取代，苯基，視情況經一或多個獨立地選自C1-4烷基、CN、鹵基及C1-4烷氧基之基團取代，C3-7環烷基，或-C(=O)NR9aR9b，-OSO2C1-4烷基(該烷基視情況經一或多個鹵基取代)，或-NR9cSO2C1-4烷基(該烷基視情況經一或多個鹵基取代)；R8a及R8b各自獨立地選自H及C1-4烷基；R9a、R9b及R9c各自獨立地選自H及C1-4烷基；R10各自獨立地選自側氧基及R11；R11各自為鹵基、-CN或L3-R12；L3不存在或為-C(=O)-、-C(=O)O-、-O-、SO2-、- C(=O)NR13a、-NR13bC(=O)或NR13c；R12各自為H，C1-4烷基，視情況經一或多個獨立選擇之以下基團取代鹵基，OH，CN，C1-4烷氧基，NHC(=O)O-C1-4烷基，-C(=O)NR14aR14b，-NR14cR14d，-C(=O)C1-4烷基，-C(=O)O-C1-4烷基，苯基，視情況經鹵基、C1-4烷基、C1-4烷氧基取代，及4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個C1-4烷基取代；4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基、側氧基及CN取代，5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子，視情況經一或多個獨立選擇之C1-4烷基取代，及C3-7環烷基，視情況經一或多個獨立選擇之OH、鹵基、C1-4烷基及CN取代；R13a、R13b、R13c、R14a、R14b、R14c及R14d各自獨立地選自H及C1-4烷基；其限制條件為，當Cy為C6芳基或6員雜芳基時，R3、R4及-L2- R5不同時皆為H；或醫藥學上可接受之鹽，或溶劑合物，或該醫藥學上可接受之鹽之溶劑合物。
  2. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R1為Me或Et。
  3. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或醫藥學上可接受之鹽係根據式IIa或IIb： 其中R1、L1、R3、L2及R5如請求項1中所述。
  4. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式IVa至IVf： 其中R2、R3、R6及R5如請求項1中所述。
  5. 如請求項4之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R3為C1-4烷基。
  6. 如請求項4之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R2為C1-4烷基。
  7. 如請求項4之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式VId、VIe或VIf，且R6為H、Me或Et。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為4-7員雜環烯基，其包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，經一或多個獨立地選自R10之基團取代。
  9. 如請求項1、3或4中任一項之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R5係根據式V： 其中Cy2係選自C3-7環烷基，4-7員雜環烷基，包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，4-7員雜環烯基，包含1個雙鍵且包含1或2個獨立地選自N、O及S之雜原子，C6-10芳基，及5-6員雜芳基，包含1至4個獨立地選自N、O及S之雜原子；L3及R12如請求項1中所述。
  10. 如請求項1之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係根據式VI： 其中L3及R12如請求項1中所述。
  11. 如請求項9或10之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中L3為-C(=O)-、-C(=O)O-、-O-或SO2-。
  12. 如請求項9或10之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R12為 Me、Et、n-Pr、i-Pr或t-Bu。
  13. 如請求項9或10之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中R12為-CH2-CN、-CH2-CH2-CN、-CH2-CH2-OH-C(OH)H-CH3、-C(OH)H-CF3、-CHF2、-CH2-CF3、-CH2-CMe2-OH、-CMeH-OMe、-CH2-OH、-CMe2-OH、-CH2-OMe、-CH2-C(=O)t-Bu、-CH2-C(=O)NH2、-CH2-(1-甲基氧雜環丁烷-3-基)、苯甲基、-CH2-4-氟苯基、-CH2-4-氯苯基、-CH2-4-甲基苯基、-CH2-CH2-(N-吡咯啶基)或-CH2-CH2-NMe2。
  14. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥有效量之如請求項1至13中任一項之化合物。
  15. 如請求項14之醫藥組合物，其包含另一治療劑。
  16. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，或如請求項14至15中任一項之醫藥組合物，其用於醫藥中。
  17. 如請求項1至13中任一項之化合物，或如請求項14至15中任一項之醫藥組合物，其用於治療或預防過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病。
  18. 一種用於治療或預防過敏性或發炎病況、自體免疫疾病、增生性疾病、移植排斥反應、涉及軟骨代謝減弱之疾病、先天性軟骨畸形及/或與IL6或干擾素分泌過多有關之疾病之方法，其包括投與足以實現該治療或預防之量的如請求項1至13中任一項之化合物，或如請求項14至15中任一項之醫藥組合物。
  19. 如請求項18之方法，其中如請求項1至14中任一項之化合物，或如請求項14至15中任一項之醫藥組合物係與另一治療劑組合投與。
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