ES2491522T3 - Derivados de tiofeno o tiazol y su uso como inhibidores de PI3K - Google Patents

Abstract

Un compuesto de fórmula I: o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual: Y1 es S; Y2 es C o N, en la cual cuando Y2 es C, R1 es H, -CN, halógeno, Z-R3, C1-6 alifático, o un cicloalifático de 3-10 miembros, y en la cual cuando Y2 es N, R1 está ausente; donde: Z se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R1a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR1a-, -N(R1a)C(O)-, -N(R1a)CO2-, -S(O)2NR1a-, - N(R1a)S(O)2-, -OC(O)N(R1a)-, - N(R1a)C(O)NR1a-, -N(R1a)S(O)2N(R1a)- o -OC(O)-; R1a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y R3 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; R2 es H, halógeno, -W-R5 o -R5, donde: W se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R2a)-, - S-, -S(O)-, -S(O)2-, - C(O)-, -CO2-, -C(O)NR2a-, -N(R2a)C(O)-, -N(R2a)CO2-, -S(O)2NR2a-, -N(R2a)S(O)2-, -OC(O)N(R2a)-, - N(R2a)C(O)NR2a-, -N(R2a)S(O)2N(R2a)- o -OC(O)-. R2a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y R5 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; X1, X2 y X3 es cada uno independientemente N o CR6, donde cada vez que está presente, R6 es independientemente hidrógeno, -CN, halógeno, -V-R7, un C1-6 alifático o un cicloalifático de 3-10 miembros, donde: V se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R6a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, - C(O)-, -CO2-, -C(O)NR6a-, -N(R6a)C(O)-, -N(R6a)CO2-, -S(O)2NR6a-, - N(R6a)S(O)2-, -OC(O)N(R6a)-, - N(R6a)C(O)NR6a-, -N(R6a)S(O)2N(R6a)- o -OC(O)-. R6a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y R7 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

Description

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DESCRIPCIÓN

Derivados de tiofeno o tiazol y su uso como inhibidores de PI3K

Antecedentes de la invención

La fosfatidilinositol 3-cinasa (PI3K) es una familia de cinasas lipídicas que fosforilan el fosfatidilinositol en la posición 3' del anillo de inositol. PI3K está compuesta por varias clases de genes, incluidas las clases IA, IB, II y III y algunas de estas clases contienen varias isoformas (tratado en Engelman et al., Nature Review Genetics 7:606-619 (2006)). Sumado a la complejidad de esta familia está el hecho de que las PI3K funcionan como heterodímeros, que comprenden un dominio catalítico y un dominio regulador. La familia PI3K está estructuralmente relacionada con un gran grupo de lípidos y serina/treonina proteína cinasas conocidas como las cinasas relacionadas a las fosfatidilinositol 3-cinasas (PIKK), que también incluyen DNA-PK, ATM, ATR, mTOR, TRRAP y SMG 1.

PI3K es activada en respuesta a varias señales mitogénicas mediadas a través del receptor de tirosina cinasas, y posteriormente estimula diversos sucesos biológicos; como mayor supervivencia celular, progreso del ciclo celular, multiplicación celular, metabolismo celular, migración celular y angiogénesis (tratado en Cantley, Science 296:165557 (2002); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004(2005) ; Engelman et al., Nature Review Genetics 7:606-619 (2006)). Por lo tanto, la hiperactivación de PI3K se asocia a varios trastornos hiperproliferativos, inflamatorios o cardiovasculares; que incluyen cáncer, inflamación y enfermedad cardiovascular.

Existen una serie de aberraciones genéticas que conducen a la señalización constitutiva PI3K; que incluye la activación de mutaciones en la misma PI3K (Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005); tratado en Bader et al., Nature Reviews Cancer 5:921-9 (2005)); RAS (tratado en Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)) y en el receptor de tirosina cinasas (tratado en Zwick et al., Trends in Molecular Medicine 8:17-23 (2002)) así como mutaciones inactivadoras en el supresor de tumores PTEN (tratado en Cully et al., Nature Reviews Cancer 6:184-92 (2006)). Se ha demostrado que las mutaciones en estas clases de genes son oncógenas y se encuentran comúnmente en diversos tipos de cáncer.

Las moléculas definidas en esta invención inhiben la actividad de PI3K, y por consiguiente pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos inflamatorios o cardiovasculares. Se han vinculado casos de mutaciones en la vía PI3K a trastornos proliferativos en los que las moléculas definidas en esta invención pueden tener un beneficio terapéutico incluidos tumores benignos y malignos y cánceres de distintos linajes, entre otros, pero no exclusivamente, los derivados del colon (Samuels et al., Science 304:554 (2004); tratado en Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), hígado (tratado en Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), intestino (tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), estómago (Samuels et al., Science 304:554 (2004); tratado en Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), esófago (Phillips et al., International Journal of Cancer 118:2644-6 (2006)); páncreas (tratado en Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)); piel (tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), próstata (tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), pulmón (Samuels et al., Science

304:554 (2004); tratado en Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), mama (Samuels et al., Science 304:554 (2004); Isakoff et al., Can Res 65:10992-1000 (2005); tratado en Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), endometrio (Oda et al., Can Res 65:10669-73 (2005); tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), cuello de útero (tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)); ovario (Shayesteh et al., Nature Genetics 21:99-102 (1999); tratado en Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), testículos (Moul et al., Genes Chromosomes Cancer 5:109-18 (1992); Di Vizio et al., Oncogene 24:1882-94 (2005)), células hematológicas (tratado en Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)), páncreas (tratado en Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)), tiroides (tratado en Downward Nature Reviews Cancer 3:1122 (2003); tratado en Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)); cerebro (Samuels et al., Science 304:554 (2004); tratado en Karakas et al., British Journal of Cancer 94: 455-59 (2006)), vejiga (Lopez-Knowles et al., Cancer Research 66:7401-7404 (2006); Hennessy et al., Nature Reviews Drug Discovery 4:988-1004 (2005)); riñón (tratado en Downward Nature Reviews Cancer 3:11-22 (2003)) y cabeza y cuello (tratado en Engelman et al., Nature Reviews Genetics 7:606-619 (2006)).

Otras clases de trastornos con señalización de la vía PI3K aberrante en la que las moléculas definidas en esta invención pueden tener un beneficio terapéutico incluyen las enfermedades inflamatorias y cardiovasculares, entre otras, pero no exclusivamente, alergias/anafilaxia (tratado en Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)), inflamación aguda y crónica (tratado en Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006); tratado en Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)), artritis reumatoide (tratado en Rommel et al., Nature Reviews Immunology 7:191-201 (2007)); trastornos autoinmunitarios (tratado en Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), trombosis (Jackson et al., Nature Medicine 11:507-14 (2005); tratado en Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), hipertensión (tratado en Ruckle et al., Nature Reviews Drug Discovery 5:903-12 (2006)), hipertrofia cardíaca (tratado en Proud et al., Cardiovascular Research

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63:403-13 (2004)), e insuficiencia cardíaca (tratado en Mocanu et al., British Journal of Pharmacology 150:833-8 (2007)).

WO 2007/129044 da a conocer derivados de tiazol como inhibidores de PI3K.

5 Claramente, sería beneficioso proporcionar nuevos inhibidores de PI3K que posean buenas propiedades terapéuticas, especialmente para el tratamiento de trastornos proliferativos, inflamatorios o cardiovasculares.

Descripción detallada de la invención 10

1. Descripción general de los compuestos de la invención:

Esta invención proporciona compuestos que son inhibidores de PI3K, y en consecuencia son útiles para el tratamiento de trastornos proliferativos, inflamatorios o cardiovasculares. Los compuestos de esta invención están 15 representados por la fórmula I:

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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual:

20 Y1 es S; Y2 es C o N, en la cual cuando Y2 es C, R1 es H, -CN, halógeno, Z-R3, C1-6 alifático, o cicloalifático de 3-10 miembros y en la cual cuando Y2 es N, R1 está ausente;

25 donde: Z se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R1a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR1a-, -N(R1a)C(O)-, -N(R1a)CO2-, -S(O)2NR1a-, -N(R1a)S(O)2-, -OC(O)N(R1a)-, N(R1a)C(O)NR1a-, -N(R1a)S(O)2N(R1a)- o -OC(O)-; R1a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y

30 R3 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

35 R2 es H, halógeno, -W-R5 o -R5, donde:

W se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R2a)-, - S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR2a-, -N(R2a)C(O)-, -N(R2a)CO2-, -S(O)2NR2a-, -N(R2a)S(O)2-, -OC(O)N(R2a)-, N(R2a)C(O)NR2a-, -N(R2a)S(O)2N(R2a)- o -OC(O)-.

40 R2a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y R5 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

45 X1, X2 y X3 es cada uno independientemente N o CR6, donde cada vez que está presente, R6 es independientemente hidrógeno, -CN, halógeno, -V-R7, un C1-6 alifático o un cicloalifático de 3-10 miembros, donde:

V se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -0-, -N(R6a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-,

50 C(O)-, -CO2-, -C(O)NR6a-, -N(R6a)C(O)-, -N(R6a)CO2-, -S(O)2NR6a-, -N(R6a)S(O)2-, -OC(O)N(R6a)-, N(R6a)C(O)NR6a-, -N(R6a)S(O)2N(R6a)- o -OC(O)-. R6a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y R7 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno,

55 oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

CY es 3

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donde cada vez que está presente, R4 es independientemente -R4a o -T1-R4d, donde:

5 cada vez que está presente R4a, en la medida en que la valencia y la estabilidad lo permitan, es independientemente flúor, =O, =S, -CN, -NO2, -R4c, -N(R4b)2, -OR4b, -SR4c, -S(O)2R4c, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, -C(O)N(R4b)2, -S(O)2N(R4b)2, -OC(O)N(R4b)2, -N(R4e)C(O)R4b, -N(R4e)SO2R4c,-N(R4e)C(O)OR4b, N(R4e)C(O)N(R4b)2 o -N(R4e)SO2N(R4b)2, o dos R4b presentes, tomados junto con un átomo de nitrógeno al

10 cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R4b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 15 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros,

15 o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R4c es independientemente un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo

20 de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R4d es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

25 cada vez que está presente, R4e es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático opcionalmente sustituido; y T1 es una cadena C1-C6 alquileno opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -N(R4a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R4a)-, S(O)2N(R4a)-, -OC(O)N(R4a)-, -N(R4a)C(O)-, -N(R4a)SO2-, -N(R4a)C(O)O-, -NR4aC(O)N(R4a)-, N(R4a)S(O)2N(R4a)-, -OC(O)- o -C(O)N(R4a)-O- o donde T1 o una porción de éste forma parte opcionalmente

30 de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido;

n es 0-6; m es 1 o 2; p es 0, 1, o 2;

35 representa un enlace simple o doble

2. Compuestos y definiciones:

Los compuestos de esta invención incluyen los descritos en general por la fórmula I precedentemente, y se ilustran 40 además mediante las clases, subclases y especies dadas a conocer en este documento. Según se usa en este documento, se aplicarán las definiciones siguientes a menos que se indique lo contrario.

Según se describe en este documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, como los que se ilustran en general antes, o como se ejemplifica mediante clases, 45 subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se utiliza indistintamente con la frase "sustituido o sin sustituir". En general el término "sustituido", precedido por el término “opcionalmente” o no, significa que un radical hidrógeno de la porción designada es reemplazado por el radical de un sustituyente especificado, siempre que la sustitución produzca un compuesto estable o químicamente factible. El término "sustituible" cuando se usa en referencia a un átomo designado, significa que unido al átomo hay un radical 50 hidrógeno, cuyo átomo de hidrógeno puede ser reemplazado por el radical de un sustituyente adecuado. A menos que se indique lo contrario, un grupo “opcionalmente sustituido” puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede ser sustituida con más de un sustituyente elegido de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferentemente las que resultan en la

55 formación de compuestos estables o químicamente factibles.

Un compuesto estable o químicamente factible es aquel en el cual la estructura química no se altera sustancialmente cuando se lo mantiene a una temperatura entre alrededor de -80 °C y alrededor de +40 °C, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas durante al menos una semana, o un compuesto 60 que mantiene su integridad durante el tiempo suficiente para ser útil para la administración terapéutica o profiláctica

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a un paciente.

La frase "uno o más sustituyentes", según se usa en este documento, se refiere a un número de sustituyentes comprendido entre uno y el máximo número posible de sustituyentes basado en el número de sitios de enlace disponibles, siempre que se cumplan las condiciones de estabilidad y factibilidad química mencionadas precedentemente.

Según se usa en este documento, la expresión "elegido independientemente" significa que se pueden elegir los mismos valores o valores diferentes para las múltiples instancias de una variable dada, en un compuesto individual.

Según se usa en este documento, "un anillo monocíclico de 3-7 miembros saturado, parcialmente insaturado o aromático con 0-3 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillo bicíclico de 8-10 miembros parcialmente insaturado o aromático con 0-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre" incluye anillos cicloalifáticos, heterocíclicos, arilos y heteroarilos.

Según se usa en este documento, el término "aromático" incluye grupos arilo y heteroarilo como se describen en general más adelante y aquí.

El término "alifático" o la expresión "grupo alifático", según se usan en este documento, significan un hidrocarburo C1-12 de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido, o un hidrocarburo C1-12 cíclico completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado aquí como "carbociclo", "cicloalifático", "cicloalquilo"o "cicloalquenilo"). Por ejemplo, los grupos alifáticos adecuados incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo, lineales, ramificados o cíclicos, opcionalmente sustituido, y sus híbridos como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo. A menos que se indique lo contrario, en diversas realizaciones, los grupos alifáticos tienen 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3 o 1-2 átomos de carbono.

El término "alquilo", utilizado solo o como parte de una porción mayor, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido, con 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-4, 1-3 o 1-2 átomos de carbono.

El término "alquenilo", utilizado solo o como parte de una porción mayor, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido, que tiene al menos un doble enlace y 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4

o 2-3 átomos de carbono.

El término "alquinilo", utilizado solo o como parte de una porción mayor, se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido, que tiene al menos un triple enlace y 2-12, 2-10, 2-8, 2-6, 2-4 o 2-3 átomos de carbono.

Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" utilizados solos o como parte de una porción mayor, se refieren a un sistema de anillo alifático cíclico, saturado o parcialmente insaturado, opcionalmente sustituido, que tiene de 3 a alrededor de 14 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo cicloalifático es un hidrocarburo monocíclico opcionalmente sustituido que tiene 3-8 o 3-6 átomos de carbono en el anillo. Los grupos cicloalifáticos incluyen, pero no exclusivamente, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclootenilo o ciclooctadienilo, opcionalmente sustituidos. Los términos "cicloalifático", "carbociclo", "carbociclilo" o "carbocíclico" también incluyen anillo bicíclicos fusionados o unidos por puentes, opcionalmente sustituidos, que tienen 6-12, 6-10 o 6-8 átomos de carbono en el anillo, donde cualquier anillo individual del sistema bicíclico tiene 3-8 átomos de carbono en el anillo.

El término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo saturado opcionalmente sustituido de alrededor de 3 a alrededor de 10 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de anillos cicloalquilo monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "ciclo alquenilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o multicíclico no aromático, opcionalmente sustituido, que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono y tiene entre alrededor de 3 y alrededor de 10 átomos de carbono. Los ejemplos de anillos cicloalquenilo monocíclicos incluyen ciclopentilo, ciclohexenilo y cicloheptenilo.

Los términos "haloalifático", "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a un grupo alifático, alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso, que está sustituido con uno o más átomos de halógeno. Según se usa en este documento, el término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I. El término "fluoroalifático" se refiere a un haloalifático en el que el halógeno es fluoro, incluidos los grupos alifáticos perfluorados. Los ejemplos de grupos fluoroalifáticos incluyen, pero no exclusivamente, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2,2trifluoroetilo, 1,1,2-trifluoroetilo, 1,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo.

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El término “heteroátomo” se refiere a uno o más átomos de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (inclusive cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).

Los términos "arilo" y "ar-", utilizados solos o como parte de una porción mayor, p. ej., "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refieren a un hidrocarburo C6-14 aromático, opcionalmente sustituido, que comprende uno a tres anillos aromáticos. Preferentemente, el grupo arilo es un grupo C6-10 arilo. Los grupos arilo incluyen, pero no exclusivamente, fenilo, naftilo o antracenilo, opcionalmente sustituidos. Los términos "arilo" y "ar-", según se usan en este documento, también incluyen grupos en los cuales el anillo arilo está fusionado a uno o más anillos cicloalifáticos para formar una estructura cíclica, opcionalmente sustituida, como un anillo tetrahidronaftilo, indenilo o indanilo. El término "arilo" se puede usar de manera intercambiable con los términos "grupo arilo", "anillo arilo" y "anillo aromático".

Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo unido covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales está de manera independiente opcionalmente sustituido. Preferentemente, el grupo aralquilo es un C610aril(C1-6)alquilo, incluidos, pero no exclusivamente, bencilo, fenetilo y naftilmetilo.

Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", utilizados solos o como parte de una porción mayor, p. ej., “heteroaralquilo”

o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 14 átomos en el anillo, preferentemente 5, 6, 9 o 10 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones π compartidos en un arreglo cíclico; y que tienen además de átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. Un grupo heteroarilo puede ser mono, bi, tri o policíclico, preferentemente mono, bi o tricíclico, más preferentemente mono o bicíclico. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. Por ejemplo, un átomo de nitrógeno de un heteroarilo puede ser un átomo de nitrógeno básico y también puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido. Cuando un heteroarilo está sustituido con un grupo hidroxi, también incluye el tautómero correspondiente. Los términos "heteroarilo" y "heteroar", según se usan en este documento, también incluyen grupos en los que un anillo aromático está fusionado a uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterocicloalifático. Los ejemplos no limitantes de grupos heteroarilo incluyen tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3-(4H)-ona. El término "heteroarilo" se puede usar de manera intercambiable con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de dichos términos incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heteroarilo, donde las porciones alquilo y heteroarilo están de manera independiente opcionalmente sustituidas.

Según se usa en este documento, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan de manera intercambiable y se refieren a una porción heterocíclica estable monocíclica de 3 a 8 átomos, o bicíclica de 7 a -10 átomos, saturada o parcialmente insaturada y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferentemente uno a cuatro, heteroátomos, como los definidos antes. Cuando se usa en referencia a un átomo del anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 heteroátomos elegidos entre oxígeno, azufre

o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR+ (como en pirrolidinilo N-sustituido).

Un anillo heterocíclico puede estar unido a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que produzca una estructura estable, y cualquiera de los átomos del anillo puede estar opcionalmente sustituido. Los ejemplos de dichos radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, pero no exclusivamente, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, piperidinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y tiamorfolinilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono, bi, tri o policíclico, preferentemente mono, bi o tricíclico, más preferentemente mono o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un heterociclilo, donde las porciones alquilo y heterociclilo están de manera independiente opcionalmente sustituidas. Adicionalmente, un anillo heterocíclico incluye grupos en los cuales el anillo heterocíclico está fusionado a uno o más anillos arilo.

Según se usa en este documento, la expresión "parcialmente insaturado" se refiere a una porción de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace entre los átomos del anillo. La expresión "parcialmente insaturado" pretende abarcar los anillos que tienen múltiples sitios de insaturación, pero no tiene la intención de incluir los residuos aromáticos (por ej. arilo o heteroarilo), según se los definió en este documento.

El término “alquileno” hace referencia a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena alquileno" es un grupo polimetileno,

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es decir, -(CH2)n-, donde n es un número entero positivo, preferentemente entre 1 y 6, entre 1 y 4, entre 1 y 3, entre 1 y 2 o entre 2 y 3. Una cadena alquileno opcionalmente sustituida es un grupo polimetileno en el cual uno o más átomos de hidrógeno del metileno son opcionalmente reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos más adelante para un grupo alifático sustituido y también incluyen los descritos en esta memoria. Se apreciará que dos sustituyentes del grupo alquileno se pueden tomar juntos para formar un sistema de anillo. En ciertas realizaciones, dos sustituyentes se pueden tomar juntos para formar un anillo de 3-7 miembros. Los sustituyentes pueden ser átomos iguales o diferentes.

Una cadena alquileno también puede estar opcionalmente interrumpida por un grupo funcional. Una cadena alquileno está "interrumpida" por un grupo funcional cuando una unidad metileno interna está interrumpida por el grupo funcional. Los ejemplos de “grupos funcionales de interrupción” se describen en la memoria y las reivindicaciones de este documento.

A efectos de clarificar, todo los grupos bivalentes descritos en este documento, incluidos, por ej., los enlazadores de cadenas alquileno descritos precedentemente, deben ser leídos de izquierda a derecha, con una correspondiente lectura de izquierda a derecha de la fórmula o la estructura en la cual aparece la variable.

Un grupo arilo (incluidos aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y análogos) o heteroarilo (incluidos heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y análogos) puede contener uno o más sustituyentes y por lo tanto estar "opcionalmente sustituido". Además de los sustituyentes definidos antes y aquí, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo también incluyen y se eligen generalmente entre -halo, -NO2, -CN, -R+, -C(R+)=C(R+)2, -C≡C-R+, -OR+, -SRo, -S(O)Ro, -SO2Ro, -SO3R+, -SO2N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(O)R+, -NR+C(S)R+, -NR+C(O)N(R+)2, NR+C(S)N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-Ro, -NR+CO2R+, -NR+SO2Ro, -NR+SO2N(R+)2, -O-C(O)R+, -O-CO2R+, -OC(O)N(R+)2, -C(O)R+, -C(S)Ro, -CO2R+, -C(O)-C(O)R+, -C(O)N(R+)2, -C(S)N(R+)2. -C(O)N(R+)-OR+, C(O)N(R+)C(=NR+)-N(R+)2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(O)R+, -C(=NR+)-N(R+)2, -C(=NR+)-OR+, -N(R+)-N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR+, -C(Ro)=N-OR+, -P(O)(R+)2, -P(O)(OR+)2, -O-P(O)-OR+ y -P(O)(NR+)-N(R+)2, donde R+ es, independientemente, hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo, opcionalmente sustituido, o dos o más R+ presentes se toman junto con su(s) átomo(s) interviniente(s) para formar un anillo arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo de 5-7 miembros, opcionalmente sustituido. Cada R0 es un grupo alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo, opcionalmente sustituido.

Un grupo alifático o heteroalifático, o un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático puede contener uno o más sustituyentes y por lo tanto estar "opcionalmente sustituido". A menos que se defina lo contrario antes y aquí, los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo carbocíclico o heterocíclico no aromático se eligen entre los enumerados antes para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo, y adicionalmente incluyen los siguientes: =O =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(O)R*, =N-NHCO2Ro =N-NHSO2Ro o =N-R* donde Ro es el definido antes, y cada R* se elige independientemente entre hidrógeno o un grupo C1-6 alifático opcionalmente sustituido.

Además de los sustituyentes definidos antes y aquí, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático también incluyen y se eligen generalmente entre -R+, -N(R+)2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2N(R+)2, -C(S)N(R+)2, -C(=NH)-N(R+)2 o -N(R+)S(O)2R+; donde cada R+ es el definido antes. Un átomo de nitrógeno de un anillo heteroarilo o heterocíclico no aromático también se puede oxidar para formar el compuesto N-hidroxi o N-óxido correspondiente. Un ejemplo no limitante de dicho heteroarilo con un átomo de nitrógeno del anillo oxidado es N-oxidopiridilo.

Como se detalló antes, en algunas realizaciones, dos R+ presentes independientemente (o cualquier otra variable definida similarmente en la memoria y las reivindicaciones de este documento), se toman junto con su(s) átomo(s) interviniente(s) para formar un anillo monocíclico o bicíclico elegido entre cicloalifático de 3-13 miembros, heterociclilo de 3-12 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, arilo de 6-10 miembros o heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.

Los anillos de ejemplo que se forman cuando dos R+ presentes independientemente (o cualquier otra variable definida similarmente en la memoria y las reivindicaciones de este documento), se toman junto con su(s) átomo(s) interviniente(s) incluyen, pero no exclusivamente, los siguientes: a) dos R+ presentes independientemente (o cualquier otra variable definida similarmente en la memoria o las reivindicaciones de este documento) que están unidos al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(R+)2, donde ambos R+ presentes se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o morfolin-4ilo; y b) dos R+ presentes independientemente (o cualquier otra variable definida similarmente en la memoria o las reivindicaciones de este documento) que están unidos a átomos diferentes y se toman junto con esos dos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo esta sustituido con dos OR+ presentes

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estos dos R+ presentes se toman junto con los átomos de oxígeno a los cuales están unidos para formar un anillo fusionado de 6 miembros que contiene oxígeno:

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Se apreciará que se pueden formar otros varios anillos (por ej., espiro y anillos unidos por puentes) cuando dos R+ presentes independientemente (o cualquier otra variable definida similarmente en la memoria y las reivindicaciones de este documento) se toman junto con su(s) átomo(s) interviniente(s) y que los ejemplos detallados antes no pretenden ser limitantes.

Salvo indicación en contrario, las estructuras descritas también están destinadas a incluir todos los isómeros (por ejemplo, enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros geométricos (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace (Z) y (E), y los isómeros conformacionales (Z) y (E). Por consiguiente, los isómeros estereoquímicos individuales así como las mezclas de enantiómeros, diastereoisómeros e isómeros geométricos (o conformacionales) de los compuestos de la presente invención están comprendidos por el alcance de la misma. A menos que se indique lo contrario, todos los tautómeros de los compuestos de la invención están comprendidos por el alcance de ésta. Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras descritas en este documento también pretenden incluir los compuestos que difieren únicamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las estructuras de la presente, excepto por el remplazo de un átomo de hidrógeno por un deuterio o tritio, o el remplazo de un átomo de carbono por un carbono enriquecido en 13C o 14C, están comprendidos por el alcance de la invención. Dichos compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.

Se entenderá que, cuando un compuesto dado a conocer tiene al menos un centro quiral, la presente invención abarca un enantiómero del inhibidor exento del isómero óptico correspondiente, la mezcla racémica del inhibidor y las mezclas enriquecidas en un enantiómero con respecto a su correspondiente isómero óptico. Cuando una mezcla está enriquecida en un enantiómero con respecto a sus isómeros ópticos, la mezcla contiene, por ejemplo, un exceso de enantiómero de al menos 50%, 75%, 90%, 95%, 99% o 99.5%.

Los enantiómeros de la presente invención se pueden resolver por métodos conocidos por los expertos, por ejemplo por formación de sales diastereoisómeras que se pueden separar, por ejemplo, por cristalización; formación de derivados o complejos diastereoisómeros que se pueden separar, por ejemplo, por cristalización, cromatografía gaslíquido o líquida; reacción selectiva de un enantiómero con un reactivo específico del enantiómero, por ejemplo esterificación enzimática; o cromatografía gas-líquido o líquida en un entorno quiral, por ejemplo en un soporte quiral como sílice con un ligando quiral unido o en presencia de un solvente quiral. Cuando el enantiómero deseado es convertido en otra entidad química mediante uno de los procedimientos de separación descritos antes, se necesita otro paso para liberar el enantiómero deseado. Alternativamente, se pueden sintetizar enantiómeros específicos mediante síntesis asimétrica utilizando reactivos, sustratos, catalizadores o solventes ópticamente activos, o convirtiendo un enantiómero en el otro mediante transformación asimétrica.

Cuando un compuesto dado conocer tiene al menos dos centros quirales, la presente invención abarca un diastereoisómeros exento de otros diastereoisómeros, un par de diastereoisómeros exento de otros pares de diastereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros, mezclas de pares de diastereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros en las cuales un diastereoisómero está enriquecido con respecto al otro o los otros diastereoisómeros y mezclas de pares de diastereoisómeros en las cuales un par de diastereoisómeros está enriquecido con respecto al otro o los otros pares de diastereoisómeros. Cuando una mezcla está enriquecida en un diastereoisómero o en un par o más pares de diastereoisómeros con respecto a los otros diastereoisómeros o par o pares de diastereoisómeros, la mezcla está enriquecida con el diastereoisómero o el par o los pares de diastereoisómeros descritos respecto a los otros diastereoisómeros o par o pares de diastereoisómeros del compuesto, por ejemplo, en un exceso molar de al menos 50%, 75%, 90%, 95%, 99% o 99.5%.

Los pares de diastereoisómeros se pueden separar por métodos conocidos por los expertos, por ejemplo cromatografía o cristalización y los enantiómeros individuales de cada par se pueden separar como se describió antes. Los procedimientos específicos para separar cromatográficamente pares de diastereoisómeros de los precursores utilizados en la preparación de compuestos dados a conocer en este documento se proporcionan en los ejemplos.

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3. Descripción de los ejemplos de compuestos:

En ciertas realizaciones, para los compuestos de fórmula general I, se eligen uno o más sustituyentes entre: 5

(a)

Y2 es C

(b)

R1 es CN o H;

(c)

R2 es un arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido o un heteroarilo de 5 de-10 miembros con 1-5

heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; 10 (d) n es 0-2; o

(e) R4 es -R4a.

El algunas realizaciones, un compuesto de fórmula I está representado por:

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20 Aún en otras realizaciones, R2 es un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con 1-4 R9 presentes independientemente, donde R9 es -R9a, -T2-R9d o -V2-T2-R9d, y:

25 cada vez que está presente, R9a es independientemente halógeno, -CN, -NO2, -R9c, -N(R9b)2, - OR9b, -SR9c, S(O)2R9c, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, -C(O)N(R9b)2, -S(O)2N(R9b)2, - OC(O)N(R9b)2, -N(R9e)C(O)R9b, -N(R9e)SO2R9c, N(R9e)C(O)OR9b,-N(R9e)C(O)N(R9b)2 o -N(R9e)SO2N(R9b)2, o dos R9b presentes, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene

30 0-1 heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o

35 azufre; cada vez que está presente, R9c es independientemente un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

40 cada vez que está presente, R9d es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9e es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático opcionalmente

45 sustituido;

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cada vez que está presente, V2 es independientemente -N(R9e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, C(O)N(R9e)-, -S(O)2N(R9e)-, -OC(O)N(R9e)-, -N(R9e)C(O)-, -N(R9e)SO2-, -N(R9e)C(O)O-, -N R9eC(O)N(R9e)-, N(R9e)SO2N(R9e)-, -OC(O)- o -C(O)N(R9e)-O-; y T2 es una cadena C1-C6 alquileno opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno está opcionalmente

5 interrumpida por -N(R7a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7a)-, -S(O)2N(R7a)-, -OC(O)N(R7a)-, -N(R7a)C(O)-, -N(R7a)SO2-, -N(R7a)C(O)O-, -NR7a C(O)N(R7a)-, -N(R7a)S(O)2N(R7a)-, -OC(O)- o -C(O)N(R7a)-O- o donde T3 o una porción de éste forma opcionalmente parte de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido.

10 Todavía en otras realizaciones, Y1 es S, Y2 es C y el compuesto está representado por la fórmula II:

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en la cual R1 es CN o H.

15 Aún en otras realizaciones, R2 es un cicloalifático de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 410 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

20 n es 0-2; y R4 es -R4a.

Todavía en otras realizaciones, un compuesto de fórmula I está representado por:

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40 Todavía en otras realizaciones, para los compuestos descritos directamente antes, R2 es un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con 1-4 R9 presentes

45 independientemente, donde R9 es -R9a, -T2-R9d o -V2-T2-R9d, y:

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cada vez que está presente, R9a es independientemente halógeno, -CN, -NO2, -R9c, -N(R9b)2,-OR9b, -SR9c, S(O)2R9c, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, -C(O)N(R9b)2, -S(O)2N(R9b)2, -OC(O)N(R9b)2, -N(R9e)C(O)R9b, -N(R9e)SO2R9c, N(R9e)C(O)OR9b, -N(R9e)C(O)N(R9b)2 o -N(R9c)SO2N(R9b)2, o dos R9b presentes, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4-7 miembros, opcionalmente sustituido, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9c es independientemente un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9d es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9e es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático opcionalmente sustituido; cada vez que está presente V2 es independientemente -N(R9c)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, C(O)N(R9e)-, -S(O)2N(R9e)-, -OC(O)N(R9e)-, -N(R9e)C(O)-, -N(R9c)SO2-, -N(R9e)C(O)O-, -N R9eC(O)N(R9e)-, N(R9e)SO2N(R9e)-, -OC(O)- o -C(O)N(R9e)-O-; y T2 es una cadena C1-C6 alquileno opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -N(R7a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7a)-, -S(O)2N(R7a)-, -OC(O)N(R7a)-, -N(R7a)C(O)-, -N(R7a)SO2-, -N(R7a)C(O)O-, -NR7a C(O)N(R7a)-, -N(R7a)S(O)2N(R7a)-, -OC(O)- o -C(O)N(R7a)-O- o donde T3 o una porción de éste forma opcionalmente parte de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido.

Aún en otras realizaciones, R2 es un grupo fenilo sustituido con 1-3 halógenos presentes independientemente, -CN, -NO2, -R9c, -N(R9b)2, -OR9b, -SR9c, -S(O)2R9c, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, -C(O)N(R9b)2, -S(O)2N(R9b)2, -OC(O)N(R9b)2, N(R9e)C(O)R9b, -N(R9e)SO2R9c, -N(R9e)C(O)OR9b, -N(R9e)C(O)N(R9b)2 o -N(R9e)SO2N(R9b)2; R3 es hidrógeno, C1-4 alquilo o C1-4 fluoroalquilo; y n es 0.

Todavía en otras realizaciones, R2 es un grupo fenilo sustituido con 1-3 halo presentes independientemente, C1-3 alquilo, CN, C1-3 haloalquilo, -OC1-3 alquilo, -OC1-3 haloalquilo, -NHC(O)C1-3 alquilo, -NHC(O)NHC1-3 alquilo, NHS(O)2C1-3 alquilo o -COH.

La tabla 1 a continuación describe ciertos ejemplos de compuestos de fórmula I:

Tabla 1: Ejemplos de compuestos de fórmula I:

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4-[4-(2,4-diclorofenil)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-2-

4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-il-5-[4-(trifluorometil)-1Hil]morfolina

imidazol-2-il]tiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-2-[(2S)-2-etilmorfolin-4-il]-5-(4H-1,2,4triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-(4-bromo-2-clorofenil)-2-morfolin-4-il-5-(4H-1,2,4-triazol3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-ilo)-5-(4H1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-yodo-2-morfolin-4-il-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofeno-3carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-2-[(2R)-2-(fluorometil)morfolin-4-il]-5(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-yodo-2-morfolin-4-il-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-2-(2-etilmorfolin-4-il)-5-(4H-1,2,4triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-(2-cloro-4-metoxifenil)-2-morfolin-4-il-5-(4H-1,2,4triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-2-[2-(fluorometil)morfolin-4-il]-5-(4H1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-(2,4-diclorofenil)-2-[(2R)-2,5-dimetilmorfolin-4-il]-5-(4H1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-2-morfolin4-iltiofeno-3-carbonitrilo

4-(2,4-diclorofenil)-2-(2,2-dimetilmorfolin-4-yl)-5-(4H1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-(2,4-diclorofenil)-2-(1,4-oxazepan-4-il)-5-(4H-1,2,4triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-(2-cloro-4-metoxifenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-2-morfolin-4iltiofeno-3-carbonitrilo

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4-(3-metoxifenil)-2-morfolin-4-il-5-(4 H-1,2,4-triazol-3il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-[2-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-2-morfolin-4-il-5-(4H1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-5-(1H-imidazol-5-il)-2-morfolin-4iltiofeno-3-carbonitrilo

4-(2,4-diclorofenil)-2-[(2R)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-5(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-il-5-(1H-pirazol-5il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-(2,4-diclorofenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-2-morfolin-4iltiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-il-5-(1H-tetrazol-5il)tiofeno-3-carbonitrilo

Acetato de 2-{4-[3-ciano-4-(2,4-diclorofenil)-5-(4H-1,2,4triazol-3-il)-2-tienil]morfolin-2-il}etilo

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4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-il-5-(4H-1,2,4-triazol-3il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-(2,4-diclorofenil)-2-[(3R,5S)-3,5-dimetilmorfolin-4-il]-5(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-5-(4H1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-(2,4-diclorofenil)-2-[(2S)-2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-5(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-2-morfolin-4iltiofeno-3-carbonitrilo

4-(2,4-diclorofenil)-2-[2-(fluorometil)morfolin-4-il]-5-(1Himidazol-2-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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Acetato de 4-[3-ciano-4-(2,4-diclorofenil)-5-(4H-1,2,4triazol-3-il)-2-tienil]morfolin-2-il}metilo

4-(2,4-diclorofenil)-2-[(2S)-2-(fluorometil)morfolin-4-il]-5(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2-cloro-4-hidroxifenil)-2-morfolin-4-il-5-(4H-1,2,4triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

4-(2,4-diclorofenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-(4H1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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4-(2,4-diclorofenil)-2-[(2R)-2-etilmorfolin-4-il]-5-(4H-1,2,4-

4-(2,4-diclorofenil)-2-[2-(2-hidroxietil)morfolin-4-il]-5-(4H

triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

4 Métodos generales de síntesis y productos intermedios:

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar por métodos conocidos por los técnicos con experiencia en el área y/o por referencia a los esquemas que se muestran a continuación y los ejemplos de síntesis siguientes. Los ejemplos de rutas de síntesis se muestran en los esquemas 1-11 a continuación, y en los ejemplos.

Esquema general 1: Ruta general para la síntesis de 4-ciano-5-morfolin-4-iltiofeno-2-triazoles 3-sustituidos

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35 El esquema 1 anterior muestra una ruta general para preparar los compuestos de fórmula (vii). Como se muestra en el esquema 1, la conversión de amida i en tioamida ii se puede llevar a cabo usando un reactivo adecuado como el reactivo de Lawesson, en THF (Método A). La tioamida ii se puede acoplar con cloruro de acilo en presencia de una base adecuada, como DIPEA, en ACN (Método B) para obtener los compuestos de fórmula iii, que a continuación se

40 pueden acoplar con un éster α-haloacetato adecuado, como yodoetilacetato o bromoetilacetato, en un proceso en un solo recipiente usando irradiación de microondas para obtener los tiofenos sustituidos iv (Método C). Los ésteres iv se pueden hidrolizar usando una base adecuada, como NaOH en condiciones acuosas, usando cosolventes como THF y MeOH, para obtener los ácidos carboxílicos v (Método D). Las amidas vi se pueden obtener acoplando los compuestos v con amoníaco, utilizando un reactivo de acoplamiento adecuado como EDCI y HOBT en DCM

45 (Método E). El tratamiento de los compuestos vi con DMFDMA bajo irradiación de microondas da los productos intermedios enaminas que se transforman en los triazoles vii, utilizando hidrazina en ácido acético, bajo irradiación de microondas.

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Esquema 2: Síntesis alternativa de 4-ciano-5 morfolin-4-iltiofeno-2-triazoles 3-sustituidos

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35 El esquema 2 anterior muestra una ruta general para preparar los compuestos de fórmula (iv). Como se muestra en el esquema 2, viii se trata con tioacetato de etilo en presencia de una base adecuada como TEA en MeOH, a temperatura elevada, para obtener ix (Método G) que se somete a la reacción de Sandmeyer usando reactivos apropiados como yoduro de metileno y nitrito de amilo en ACN (Método H). Después el producto x se oxida a la

40 sulfona xi usando un oxidante adecuado como m-CPBA en DCM (Método I). El desplazamiento de una sulfona se logra usando morfolina en THF, a temperatura elevada, (Método J) para dar xii. El acoplamiento de Suzuki del último compuesto con ácidos borónicos se logra usando un catalizador apropiado como Pd(PPh3)4, en presencia de una base adecuada como carbonato de sodio, en una mezcla de DME-agua, bajo irradiación de microondas, para obtener los compuestos de fórmula iv (Método K). La transformación de los ésteres iv en los triazoles vii se lleva a

45 cabo como se describe en el esquema 1.

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Esquema 3: Ruta alternativa para la síntesis de 4-ciano-3-aril-5-(morfolina-4-il)tiofeno-2-carboxamidas

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El esquema 3 anterior muestra una ruta general para preparar los compuestos de fórmula (xvii). Como se muestra

40 en el esquema 3, el éster x se hidroliza usando una base adecuada como hidróxido de sodio en condiciones acuosas, para dar el ácido carboxílico xiii (Método D). La formación de la amida xiv se hace utilizando un reactivo de acoplamiento apropiado como EDCI y HOBT en DCM, seguido de tratamiento con amoníaco acuoso (Método E). El tioéter xiv se puede oxidar a la sulfona xv usando un oxidante adecuado como mCPBA en DCM (Método L). El último compuesto se somete a condiciones de acoplamiento de Suzuki con una combinación apropiada de ácido

45 arilborónico, una fuente de Pd como Pd(dba)2, un ligando como dpePhos y una base como fosfato de potasio, en mezcla solvente de DME/DMA, bajo irradiación de microondas, para obtener un producto intermedio avanzado de fórmula xvi (Método M). El tratamiento de la sulfona xvi con morfolinas sustituidas puras, a temperatura elevada, produce las amidas de fórmula xvii (Método N). La transformación de las amidas xvii en los triazoles vii se lleva a cabo como se describe en el esquema 1.

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Esquema 4: Ruta general para la síntesis de 4-ciano-5-morfolin-4-iltiofeno-2-imidazoles 3-sustituidos

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El esquema 4 anterior muestra una ruta general para preparar los compuestos de fórmula (xx). Como se muestra en el esquema 4, el ácido v se trata con etilendiamina protegida con Boc, utilizando condiciones de acoplamiento estándar como EDCI y HOBt en DCM. El grupo protector se elimina usando un ácido apropiado, por ejemplo TFA en DCM, para dar la amida xviii (Método O). La ciclación de xviii se logra usando condiciones adecuadas, por ejemplo

25 POCl3 (Método P), y el dihidroimidazol xix formado se oxida al imidazol xx usando un método oxidante adecuado como la oxidación de Swern (Método Q).

Esquema 5: Síntesis alternativa de 4-ciano-5-morfolin-4-iltiofeno-2-imidazoles 3-sustituidos

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El esquema 5 anterior muestra una ruta alternativa para preparar los compuestos de fórmula (xx). Como se muestra

50 en el esquema 5, el ácido v se transforma en un aldehído usando una secuencia de síntesis adecuada, por ejemplo, a través del acoplamiento con N,O-dimetilhidroxilamina y la reducción posterior de la amida de Weinreb formada con DIBAL (Método R). El aldehído xxi se trata después con diamina y yodo (Método S) para formar el dihidroimidazol xix que se oxida al imidazol xx, utilizando un método oxidante adecuado como la oxidación de Swern (Método Q).

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Esquema 6: Ruta general para la síntesis de 4-ciano-5-morfolin-4-iltiofeno-2-imidazoles

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El esquema 6 anterior muestra una ruta alternativa para preparar los compuestos de fórmula (xxv). Como se muestra en el esquema 6, el ácido v se transforma en una cetona usando una secuencia de síntesis adecuada, por ejemplo, a través del acoplamiento con N,O-dimetilhidroxilamina y el tratamiento posterior de la amida de Weinreb formada con reactivo de alquillitio (Método T). La cetona xxii se trata después con bromo en ácido acético, bajo

25 irradiación de microondas (Método U), para formar la dibromocetona xxiii que se reduce a la bromocetona xxiv usando un método adecuado, como fosfato de dietilo y una base, como TEA (Método V). El tratamiento de xxiv con formamida, bajo irradiación de microondas, produce el imidazol final xxv (Método W).

Esquema 7: Ruta general para la síntesis de 4-ciano-5-morfolin-4-iltiofeno-2-pirazoles 30

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40 El esquema 7 anterior muestra una ruta general para preparar los compuestos de fórmula (xxvi). Como se muestra en el esquema 7, la cetona xxii se trata con DMFDMA para obtener una enamina intermedia seguido de reacción con hidrato de hidrazina en un solvente adecuado, por ejemplo ácido acético, para dar el pirazol xxvi (Método X).

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El esquema 8 anterior muestra una ruta general para preparar los compuestos de fórmula (xxvii). Como se muestra en el esquema 8, la amida vi se trata con una fuente de azida, por ejemplo azida de sodio, usando un ácido de Lewis 55 adecuado, por ejemplo, tetracloruro de silicio en un solvente apropiado como acetonitrilo para dar el tetrazol xxvii (Método Y).

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Esquema 9: Ruta general para la síntesis de 4-ciano-5-dihidropiran-4-iltiofeno-2-triazoles

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50 El esquema 9 anterior muestra una ruta general para preparar los compuestos de fórmula (xxxiv). Como se muestra en el esquema 9, la sulfona xi se trata con dimetoxibencilamina utilizando condiciones adecuadas, por ejemplo TEA en THF a temperatura elevada. El acoplamiento de Suzuki del último compuesto con ácidos borónicos, se logra usando un catalizador apropiado como Pd(PPh3)4 en presencia de una base adecuada como carbonato de sodio en una mezcla de DME-agua, bajo irradiación de microondas, para obtener los compuestos de fórmula xxix (Método K).

55 La desprotección del grupo dimetoxibencilo se logra con un ácido adecuado como TFA en DCM (Método AA). Las aminas xxx se someten después a la reacción de Sandmeyer usando reactivos apropiados como yoduro de metileno y nitrito de amilo en ACN (Método H). Los ésteres xxxi se pueden hidrolizar usando una base adecuada como NaOH en condiciones acuosas, usando cosolventes como THF y MeOH para obtener ácidos carboxílicos (Método D), seguido de acoplamiento con amoníaco usando un reactivo de acoplamiento adecuado como EDCI y HOBT en DCM

60 para dar las amidas xxxii (Método E). El tratamiento de las amidas xxxii con DMFDMA, bajo irradiación de microondas, da los productos intermedios enaminas que se transforman en los triazoles xxxiii utilizando hidrazina en ácido acético, bajo irradiación de microondas (Método F). Los compuestos xxxiii se pueden después acoplar con vinilestannanos en condiciones adecuadas, por ejemplo Pd(PPh3)4, CuI, LiCl en dioxano, a temperatura elevada, para dar los dihidropiranos xxxiv (Método AB). La hidrogenación de los últimos compuestos (Método AC) puede

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producir tetrahidropiranos xxxv. Esquema 10: Ruta general para la síntesis de 5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-triazol-2-il]morfolinas 4-sustituidas

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El esquema 10 anterior muestra una ruta general para preparar los compuestos de fórmula (xI). Como se muestra en el esquema 10, 2,4-diclorotiazol-5-carbonitrilo se transforma en xxxvii por tratamiento con morfolina (Método AD), que a su vez se somete al acoplamiento de Suzuki, bajo irradiación de microondas, usando reactivos estándar por

25 ejemplo Pd(PPh3)2Cl2 y carbonato de sodio en una mezcla de DME-etanol-agua (Método K), para obtener los compuestos de fórmula xxxviii. La hidrólisis del grupo nitrilo se logra usando un ácido fuerte como ácido sulfúrico (Método AE), para dar las amidas xxxix que se transforman en los triazoles xl, usando un procedimiento en dos pasos que implica el tratamiento con DMFDMA, bajo irradiación de microondas, seguido de hidrazina en ácido acético, bajo irradiación de microondas (Método F).

30 Esquema 11: Ruta general para la síntesis de furanos y pirroles sustituidos

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Los compuestos de fórmula (I), en los que X = O o X = N(R) se pueden preparar a partir de los compuestos xliii. La síntesis de los compuestos de fórmula xliii se publica en la bibliografía (Fernandez, M.-C.; Castano, A.; Dominguez, 55 E.; Escribano, A.; Jiang, D.; Jimenez, A.; Hong, E.; Hornback, W.J.; Nisenbaum, E.S.; Rankl, N.; Tromiczak, E.; Vaught, G.; Zarrinmayeh, H.; Zimmerman, D.M. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006, 66, 5057-5061), y se explica resumidamente en el esquema 11. La desprotonación de los propionitrilos xli seguida de la condensación con disulfuro de carbono y detención posterior con cloruro de metilo da los compuestos de fórmula xlii. Estos compuestos se pueden convertir posteriormente en furan carboxilatos de etilo xliii mediante ciclocondensación con

60 acetato de bromoetilo. De manera similar, el tratamiento de xlii con ésteres de N-alquil glicina produce los pirrol carboxilatos de etilo alquilados xliv. Los compuestos de fórmula xliii y xliv se pueden preparar además como se describe en los esquemas 1-9 anteriores.

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5. Usos, formulación y administración

Como se trató antes, la presente invención proporciona compuestos que son útiles como inhibidores de las enzimas PI3K, y por lo tanto los compuestos de la presente son útiles para tratar trastornos proliferativos, inflamatorios o cardiovasculares como tumores y/o neoplasias mediados por PI3K. En particular, los compuestos son útiles en el tratamiento del cáncer en un sujeto, incluidos, pero no exclusivamente el cáncer de pulmón y bronquios, de próstata, de mama, de páncreas, de colon y recto, de tiroides, de hígado y conducto biliar intrahepático, hepatocelular, gástrico, glioma/glioblastoma, de endometrio, melanoma, de riñón y pelvis renal, de vejiga urinaria, del cuerpo uterino, del cuello uterino, de ovario, mieloma múltiple, de esófago, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, cerebral, de cavidad oral y faringe, de intestino delgado, linfoma no hodgkiniano y adenoma velloso de colon.

En algunas realizaciones, los compuestos de la invención son adecuados para el tratamiento del cáncer de mama, cáncer de vejiga, cáncer de colon, glioma, glioblastoma, cáncer de pulmón, cáncer hepatocelular, cáncer gástrico, melanoma, cáncer de tiroides, cáncer de endometrio, cáncer renal, cáncer de cuello de útero, cáncer pancreático, cáncer esofágico, cáncer de próstata, cáncer cerebral o cáncer de ovario.

En otras realizaciones, los compuestos de la invención son adecuados para el tratamiento de trastornos inflamatorios y cardiovasculares incluidos, pero no exclusivamente, alergias/anafilaxia, inflamación aguda y crónica, artritis reumatoide; trastornos autoinmunitarios, trombosis, hipertensión, hipertrofia cardíaca e insuficiencia cardíaca.

En consecuencia, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen cualquiera de los compuestos descritos en este documento, y opcionalmente contienen un portador, ayudante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, estas composiciones pueden contener opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Se apreciará también que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o cuando proceda, como uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Según la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no exclusivamente, profármacos, sales, ésteres, sales de dichos ésteres, farmacéuticamente aceptables, o cualquier otro aducto o derivado que una vez administrado a un paciente que lo necesita sea capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como los descritos en este documento, o un metabolito o residuo de éstos.

Según se usa en este documento, la expresión “sal farmacéuticamente aceptable” se refiere a las sales que son, al juicio razonable del médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de los seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica ni similares indebidas y que están de acuerdo con una relación riesgo/beneficio razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal o sal de un éster de un compuesto de esta invención atóxica, que luego de la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito o un residuo de éste activo como inhibidor. Según se usa en este documento, la expresión "metabolito o un residuo de éste activo como inhibidor" significa que un metabolito o un residuo de éste es también un inhibidor de PI3K.

Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidos en el área. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos, adecuados. Son ejemplos de sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, no tóxicas las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante otros métodos utilizados en el área como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptanato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, yodohidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(C1-4alquil)4. Esta invención también contempla la cuaternización de todos los grupos que contengan nitrógeno básico de los compuestos dados a conocer en este documento. Se pueden obtener productos solubles o dispersables en agua o aceite mediante dicha cuaternización. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando sea apropiado, amonio, amonio cuaternario y cationes amina no tóxicos, formadas usando contraiones como halogenuro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior sulfonato y aril sulfonato.

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Como se describió antes, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención contienen además un portador, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, el cual, según se usa en este documento, incluye cualquier y todos los solventes, diluyentes, u otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, tensioactivos, isotónicos, espesantes o emulsionantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubricantes y análogos, según se adapte a la forma farmacéutica particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª edición, E.

W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) da a conocer diversos portadores utilizados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio portador convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, por ejemplo por producir algún efecto biológico indeseable o de lo contrario interaccionar de manera nociva con otro(s) componente(s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso está contemplado como comprendido por el alcance de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no exclusivamente, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, como seroalbúmina humana, sustancias amortiguadoras como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietilenopolioxipropileno, grasa de la lana, azúcares como lactosa, glucosa y sacarosa; almidones como almidón de maíz y almidón de papa; celulosa y sus derivados como carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; también pueden estar presentes en la composición a criterio del formulador, excipientes como manteca de cacao y cera para supositorios; aceites como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón; aceite de cártamo; aceite de sésamo, aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; amortiguadores del pH como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico: agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones amortiguadoras de fosfato, así como otros lubricantes compatibles atóxicos como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, al igual que colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, saborizantes y perfumes, conservantes y antioxidantes.

Aún en otro aspecto, se proporciona un compuesto o una composición farmacéutica para usar en un método para tratar un trastorno proliferativo, antiinflamatorio o cardiovascular que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto, o la composición farmacéutica, a un sujeto que lo necesita. En ciertas realizaciones de la presente invención una "cantidad eficaz" del compuesto o la composición farmacéutica en esa cantidad eficaz para tratar un trastorno proliferativo, inflamatorio o cardiovascular, o es esa cantidad eficaz para tratar un cáncer. En otras realizaciones, una "cantidad eficaz" de un compuesto es una cantidad que inhibe la unión de PI3K y por consiguiente bloquea las cascadas de señalización resultantes que conducen a la actividad anómala de los factores de crecimiento, el receptor de las tirosina cinasas, las proteínas serina/treonina cinasas, los receptores acoplados a la proteína G y las fosfolípido cinasas y las fosfatasas.

Los compuestos y composiciones de acuerdo con la presente invención, se pueden administrar usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la enfermedad. La cantidad exacta necesaria variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general de salud del sujeto, la gravedad de la infección, el fármaco particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferentemente en formas farmacéuticas unitarias para facilitar la administración y la uniformidad de dosis. La expresión “forma farmacéutica unitaria” según se usa en este documento se refiere a una unidad físicamente discreta de un fármaco apropiado para el paciente que se va a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y las composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante según su criterio profesional. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una serie de factores como la enfermedad en tratamiento y la gravedad de la misma; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el género y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de eliminación del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; otros fármacos utilizados en combinación o simultáneamente con el compuesto específico empleado y factores semejantes conocidos en el área médica. El término "paciente" según se usa en este documento, significa un animal, preferentemente un mamífero, y muy preferentemente un humano.

Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a los humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópicamente (por ejemplo mediante polvos, pomadas o gotas), bucalmente como un aerosol oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección en tratamiento. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral o parenteral en dosis entre aproximadamente 0.01 mg/kg y aproximadamente 50 mg/kg y preferentemente entre aproximadamente 1 mg/kg y aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.

Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen, pero no exclusivamente, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los

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principios activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en el área como, por ejemplo, agua u otros solventes, solubilizantes y emulsionantes, como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen de trigo, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de sorbitán de ácidos grasos, y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden contener adyuvantes como humectantes, emulsionantes y suspendentes, edulcorantes, saborizantes y perfumes.

Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones estériles inyectables acuosas u oleosas se pueden formular de acuerdo con las técnicas conocidas usando dispersantes o humectantes y suspendentes adecuados. La preparación estéril inyectable también puede ser una solución, suspensión o emulsión estéril inyectable en un diluyente o solvente atóxico, aceptable para uso parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear se encuentran el agua, la solución de Ringer y la solución de cloruro de sodio isotónica U.S.P. Además, convencionalmente se emplean aceites fijos estériles como solvente o medio de suspensión. Para este propósito se puede utilizar cualquier aceite fijo blando incluidos los mono

o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan ácidos grasos como el ácido oleico.

Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril o cualquier otro medio inyectable estéril antes de usarlas.

Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con baja solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma del compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas inyectables en depot se elaboran por formación de matrices de microencapsulación del compuesto en polímeros biodegradables como poliláctidopoliglicólido. Dependiendo de la proporción entre compuesto y polímero y de la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Son ejemplos de otros polímeros biodegradables los poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). También se preparan formulaciones inyectables en depot por atrapamiento del compuesto en liposomas o microemulsiones que sean compatibles con los tejidos corporales.

Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o portadores no-irritantes adecuados como manteca de cacao, polietilenglicol, o una cera para supositorio, que sean sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por lo tanto, se fundan en el recto o la cavidad vaginal y liberen el principio activo.

Las formas farmacéuticas sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas, polvos y gránulos. En dichas formas farmacéuticas sólidas, el principio activo se mezcla con al menos un excipiente o portador inerte farmacéuticamente aceptable como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o (a) rellenos o diluyentes como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes como por ejemplo carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia, (c) humectantes como glicerol, (d) desintegrantes como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (e) retardadores de la solución como parafina; (f) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternario, (g) humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol,

(h) absorbentes como caolín y bentonita y (i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las píldoras, las formas farmacéuticas también pueden contener amortiguadores del pH.

También se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como relleno de cápsulas de gelatina blanda y dura, utilizando excipientes como lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos conocidos en el área de la formulación farmacéutica. Dichas formas pueden contener opcionalmente opacificantes y también pueden ser de una composición tal, que liberen sólo el principio o los principios activos, o los liberen preferencialmente en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden utilizar comprenden sustancias poliméricas y ceras. Se pueden emplear composiciones sólidas de tipo similar como rellenos de cápsulas de gelatina blanda y dura, utilizando excipientes como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.

Los principios activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como los indicados antes. Las formas farmacéuticas sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación

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controlada y otros recubrimientos conocidos en el área de la formulación farmacéutica. En dichas formas farmacéuticas sólidas el principio activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte como sacarosa, lactosa

o almidón. Dichas formas farmacéuticas también pueden contener, como es la práctica habitual, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros auxiliares de compresión como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, los comprimidos y las pastillas, las formas farmacéuticas también pueden contener amortiguadores del pH. Dichas formas pueden contener opcionalmente opacificantes y también pueden ser de una composición tal, que liberen sólo el principio o principios activos, o los liberen preferencialmente en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden utilizar comprenden sustancias poliméricas y ceras.

Las formas farmacéuticas para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El principio activo se mezcla en condiciones asépticas con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón que sea necesario. También se contemplan la formulación oftálmica, las gotas para los oídos y las gotas oculares como comprendidas por el alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una liberación controlada de un compuesto al organismo. Dichas formas farmacéuticas se pueden preparar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio apropiado. Se pueden utilizar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar o bien proporcionando una membrana que controle la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o un gel.

Si bien se pueden usar uno o más de los compuestos de la invención en una aplicación de monoterapia para tratar un trastorno, una enfermedad o un síntoma, también se pueden usar en terapia de combinación, en la cual el uso de un compuesto o una composición de la invención (agente terapéutico) se combina con el uso de uno o más de otros agentes terapéuticos para tratar los mismos y/u otros tipos de trastornos, síntomas y enfermedades. La terapia de combinación implica la administración de los agentes terapéuticos simultánea o secuencialmente. Alternativamente, los agentes terapéuticos se pueden combinar en una composición que se administra al paciente.

En una realización, los compuestos de esta invención se usan en combinación con otros agentes terapéuticos, como otros inhibidores de PI3K. En algunas realizaciones, un compuesto de la invención se administra conjuntamente con un agente terapéutico elegido del grupo que consiste en citotóxicos, radioterápicos e inmunoterápicos. Se entiende que se pueden considerar otras combinaciones manteniéndose dentro del alcance de la invención.

Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) destinado a inhibir la actividad de PI3K en una muestra biológica, donde el método comprende poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de fórmula I o una composición que contenga dicho compuesto. La expresión "muestra biológica", según se usa en este documento, generalmente incluye materiales in vivo, in vitro o ex vivo, y también incluye, pero no exclusivamente, cultivos celulares o sus extractos; material de biopsia obtenido de un mamífero o sus extractos; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas, u otros líquidos corporales o sus extractos.

Todavía otro aspecto de esta invención es proporcionar un kit que comprenda recipientes separados en un solo envase, donde los compuestos farmacéuticos de la invención, las composiciones y/o sus sales se usan en combinación con portadores farmacéuticamente aceptables para tratar trastornos, síntomas y enfermedades en los que la PI3K cinasa desempeña un papel.

Procedimientos experimentales

I. Preparación de los ejemplos de compuestos:

Definiciones

AcOH

ácido acético

ACN

acetonitrilo

ATP

adenosina trifosfato

BCA

ácido bicinconínico

BSA

seroalbúmina bovina

BOC

tert-butoxicarbonilo

m-CPBA

ácido m-cloroperbenzoico

DCE

dicloroetano

DCM

diclorometano

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DIPEA

diisopropiletilamina

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DMF N, N-dimetilformamida DMFDMA N,N-dimetilformamida dimetil acetal DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida DTT ditiotreitol dppf difenilfosfinoferroceno EDCI clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida EDTA ácido etilendiaminotetraacético EtOAc acetato de etilo EtOH etanol FA ácido fórmico FBS suero de feto bovino h horas HATU hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-o-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio HBTU hexafluorofosfato de o-benzotriazol-1-il-N, N, N', N'-tetrametiluronio HEPES N-(2-hidroxietil)piperazina-N'-(ácido 2-etanosulfónico) HOBT hidrato de 1-hidroxibenzotriazol HRMS espectrometría de masas de alta resolución LAH hidruro de litio y aluminio LCMS cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas m/z masa a carga Me metilo MeOH metanol min minutos MS espectro de masas MTT metiltiazoltetrazolio MWI irradiación de microondas PBS solución salina amortiguada con fosfato PKA proteína cinasa dependiente de AMPc rt temperatura ambiente TEA trietilamina TFFA anhídrido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TMB 3,3',5,5'-tetrametilbencidina WST sal sódica de (4-[3-(4-yodofenil)-2-(4-nitrofenil)-2H-5-tetrazolio]-1,3-bencenodisulfonato

Métodos analíticos LC-MS

Condiciones de LCMS

Los espectros se corrieron en una columna Phenomenex Luna de 5 µm C18 50 x 4.6 mm en un equipo Hewlett-Packard HP1100 utilizando los gradientes siguientes:

Método del ácido fórmico (FA): acetonitrilo que contiene de 0 a 100 por ciento de ácido fórmico al 0.1% en agua (2.5 ml/min durante una corrida de 3 minutos). Método del acetato de amonio (AA): acetonitrilo que contiene de 0 a 100 por ciento de acetato de amonio 10 mM en agua (2.5 ml/min durante una corrida de 3 minutos).

Ejemplos

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Ejemplo 1: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-il-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo (compuesto I25)

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Paso 1: 3-morfolin-4-il-3-tioxopropanonitrilo

30 A una solución de 3-morfolin-4-il-3-oxopropanonitrilo (3.0 g, 19.5 mmol) en THF anhidro (45 mL) se le agregó reactivo de Lawesson (4.2 g, 10.3 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 16 h y después se concentró hasta un volumen pequeño. Precipitó un sólido que se filtró. El sólido se lavó con éter dietílico para dar 3-morfolin-4-il-3-tioxopropanonitrilo (2.3 g, 70 %). LCMS: (AA) ES+ 171.2. 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 4.29-4.27 (m, 2H), 4.00 (s, 2H) y 3.83-3.81 (m, 6H).

35 Pasos 2 y 3: 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno-2-carboxilato de etilo

Una solución de 3-morfolin-4-il-3-tioxopropanonitrilo (0.150 g, 0.88 mmol) en ACN anhidro (1.2 mL) se enfrió hasta 0 °C. A esta solución enfriada se le agregó cloruro de 2,4-diclorobenzoilo (0.149 mL, 1.06 mmol) y DIPEA (0.161 mL,

40 0.93 mmol). La mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno durante 15 min antes de agregar yodoacetato de etilo (0.110 mL, 0.93 mmol) y DIPEA (0.161 mL, 0.93 mmol). La mezcla de reacción se sometió a MWI a 140 °C durante 10 min. La mezcla se dejó enfriar y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno-2-carboxilato de etilo (0.1 g, 28 %). LCMS: (AA) ES+ 411. 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 7.49 (d, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.20 (d, 1H), 4.16-4.08

45 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.66-3.63 (m, 4H) y 1.12 (t, 3H).

Paso 4: ácido 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno-2-carboxílico

A una solución de 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno-2-carboxilato de etilo (0.060 g, 0.15 mmol) en

50 THF/MeOH/agua (2:1:2) (5 mL) se le agregó hidróxido de sodio (0.061 g, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 h y después se concentró. El residuo se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar ácido 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno2-carboxílico (0.034 g, 62 %). LCMS: (FA) ES+ 382.9. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.75 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H),

55 7.39 (d, 1H), 3.79-3.74 (m, 4H) y 3.61-3.55 (m, 4H).

Paso 5: 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno-2-carboxamida

Se suspendieron ácido 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno-2-carboxílico (0.050 g, 0.13 mmol), HOBT

60 (0.037 g, 0.274 mmol) y EDCI (50 mg, 0.261 mmol) en DCM (6.5 mL). Después de 30 min los reactivos se disolvieron. A la solución resultante se le agregó amoníaco acuoso concentrado (0.26 mL, 6.5 mmol) y la solución se dejó en agitación vigorosa a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Las soluciones orgánicas se combinaron, se lavaron con NaHCO3 sat y solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar

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un sólido marrón. El sólido se trituró con hexanos y EtOAc frío para dar 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4iltiofeno-2-carboxamida (0.024 g, 49%). LCMS: (AA) ES+ 382, ES- 380. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 7.78 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.79-3.77 (m, 4H) y 3.55-3.52 (m, 4H).

5 Paso 6: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-il-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno-2-carboxamida (31.6 mg, 0.0000827 mol) en 1,1dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1.0 mL, 0.0075 mol) se enjuagó con argón y después se irradió con microondas a 160 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró para dar 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-N10 ((dimetilamino)metileno)-5-morfolinotiofeno-2-carboxamida como producto intermedio (31 mg, 86%). LCMS: (FA) ES+ 437.13. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.34 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.79-3.74 (m, 4H), 3.59-3.54 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). Al producto intermedio anterior en AcOH (1.8 mL, 0.032 mol) se le agregó hidrato de hidrazina (50 mg, 0.001 mol). La mezcla se enjuagó con argón y después se irradió con microondas a 120 °C durante 20 min. La mezcla se concentró para eliminar la mayor parte del solvente. Se agregó

15 agua al residuo y se recogió el precipitado, se lavó con agua y se secó para obtener 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolino5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo (12.8 mg, 55%). LCMS: (FA) ES+ 406.11, ES- 404.21, 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 14.00 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 3.82-3.76 (m, 4H), 3.56-3.51 (m, 4H).

20 Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados con un método análogo al del ejemplo 1:

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LCMS: (FA) ES+ 449.95.

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LCMS: (FA) ES+ 387.99.

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LCMS: (FA) ES+ 402.

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LCMS: (FA) ES+ 434.

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LCMS: (FA) ES+ 440,14.

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LCMS: (FA) ES+ 434.

Ejemplo 2: 4-(2,4-diclorofenil)-2-(2-(fluorometil)morfolino)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo (Compuesto I25 11)

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Paso 1: 3-amino-4-ciano-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxilato de etilo

Una mezcla de [bis(metilsulfanil)metileno]malononitrilo (40 g, 230 mmol), etiltioglicolato (29 g , 230 mmol) y TEA (24 mL, 173 mmol) en MeOH (600 mL) se dejó en agitación a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar toda la noche y el precipitado se separó por filtración, se lavó con MeOH frío (3 x 50 mL) para dar 3-amino-4-ciano5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (52.4 g, 99 %). LCMS: (FA) ES+ 275.

Paso 2: 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxilato de etilo

Se disolvió 3-amino-4-ciano-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (10 g, 41.3 mmol) en acetonitrilo (50 mL) en atmósfera de argón. Se le agregó diyodometano (11.6 mL, 0.144 mol) y la mezcla se calentó a 40 °C. Se le agregó nitrito de isoamilo (12.1g, 0.103 mol) y la reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a 0 °C, se diluyó con hexano (50 mL) y el precipitado se separó por filtración, se lavó con una mezcla de hexano-acetonitrilo 10:1 (10 mL), hexano-éter 3:1 (10 mL) y hexano (10 mL). El precipitado se secó para obtener 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (6.90 g, 45%). LCMS: (FA) ES+ 354. 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 4.38 (q, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.40 (t, 3H).

Paso 3: 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxilato de etilo

Se disolvió 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (7.2 g, 20.4 mmol) en DCM (200 mL) y THF (100 mL) y se agregó m-CPBA (9.14 g, 40.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se le agregó sulfito de sodio (5.14 g, 40.8 mmol), se agitó durante 10 minutos seguido de adición de carbonato de potasio (8.45, 61.2 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se filtró a través de celite, se lavó con DCM y el solvente se evaporó para obtener 3-yodo-4-ciano-5-(metilsulfonil)tiofeno-2carboxilato de etilo (6.80 g, 78%). LCMS: (FA) ES+ 386. 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 4.45 (q, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.43 (t, 3H).

Paso 4: 4-ciano-5-(2-(fluorometil)morfolino)-3-yodotiofeno-2-carboxilato de etilo

Una mezcla de 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (718 mg, 0.00186 mol), clorhidrato de 2(fluorometil)morfolina (348 mg, 0.00224 mol) y TEA (1.0 mL, 0.0072 mol) en THF (7.1 mL, 0.088 mol) se enjuago con argón y después se calentó a 90 °C durante toda la noche. La mezcla de reacción se concentró se y purificó por cromatografía en columna para dar 4-ciano-5-(2-(fluorometil)morfolino)-3-yodotiofeno-2-carboxilato de etilo (288 mg, 36.4%). LCMS: (FA) ES+ 425, 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 4.57 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.34 (q, 2H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.02-3.77 (m, 4H), 3.34-3.25 (m, 1H), 3.22-3.14 (m, 1H), 1.37 (t, 3H).

Paso 5: 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-(fluorometil)morfolino)tiofeno-2-carboxilato de etilo

Una mezcla de 4-ciano-5-(2-(fluorometil)morfolino)-3-yodotiofeno-2-carboxilato de etilo (288 mg, 0.000679 mol), ácido 2,4-diclorofenilborónico (262 mg, 0.00137 mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (51 mg, 0.000044 mol) y carbonato de sodio (220 mg, 0.0021 mol) en agua (3 mL, 0.1 mol) y 1,2-dimetoxietano (10 mL, 0.1 mol) se enjuagó con argón y después se irradió con microondas a 140 °C durante 12 min. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para obtener 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-(fluorometil)morfolino)tiofeno-2-carboxilato de etilo (300 mg, 99%). LCMS: (FA) ES+ 443.15.

Paso 6: ácido 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-(fluorometil)morfolino)tiofeno-2-carboxílico

Una mezcla de 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-(fluorometil)morfolino)tiofeno-2-carboxilato de etilo (300 mg, 0.00054 mol) e hidróxido de sodio (0.12 g, 0.0030 mol) en EtOH (10.0 mL, 0.171 mol) y agua (3.0 mL, 0.17 mol) se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción controlada por LCMS. La mezcla se concentró y el residuo se acidificó con HCl 1 N. El precipitado se recogió y se secó en aire y vacío para obtener ácido 4-ciano-3-(2,4diclorofenil)-5-(2-(fluorometil)morfolino)tiofeno-2-carboxílico (225 mg, 99%). LCMS: (FA) ES+ 415, ES- 413.

Paso 7: 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-(fluorometil)morfolino)tiofeno-2-carboxamida

Una mezcla de ácido 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-(fluorometil)morfolino)tiofeno-2-carboxílico (68.0 mg, 0.000164 mol), 33% de hidróxido amonio (amoníaco:agua 33:67, 0.1416 mL), EDCI (94.2 mg, 0.000491 mol) y 1-HOBT (66.4 mg, 0.000491 mol) en DCM (7 mL, 0.1 mol) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua, la capa orgánica se secó y se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-(2-(fluorometil)morfolino)tiofeno-2-carboxamida (38 mg, 56%). LCMS: (FA) ES+ 414, ES- 412; 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 7.59 (d, 1H), 7.42 (dd, 1N), 7.31 (d, 1H), 6.00 (s, 1H), 4.50

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(dd, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 4.00-3.78 (m, 4H), 3.36-3.25 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 1H).

Paso 8: 4-(2,4-diclorofenil)-2-(2-(fluorometil)morfolino)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

5 Una solución de 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-[2-(fluorometil)morfolin-4-il]tiofeno-2-carboxamida (38 mg, 0.000092 mol) en 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (2.0 mL, 0.015 mol) se irradió con microondas a 160 °C durante 40 min. El solvente se eliminó y el residuo se disolvió en AcOH (1.6 mL, 0.028 mol). Se le agregó monohidrato de hidrazina

(0.3 mL, 0.006 mol) y la mezcla se irradió con microondas a 120 °C durante 10 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se trató con agua, el sólido se recogió, se secó para obtener 4-(2,4-diclorofenil)-2-(2

10 (fluorometil)morfolino)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo (23.5 mg, 60%). LCMS: (FA) ES+ 438 , ES- 436 ; 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.01 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 d, 1H), 4.59 (t, 1H), 4.47 (t, 1H), 4.08

4.01 (m, 1H), 4.00-3.81 (m, 5H), 3.32-3.20 (m, 1H), 3.18-3.09 (m, 1H).

Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados con un método 15 análogo al del ejemplo 2:

3

LCMS: (FA) ES+ 434.

7

LCMS: (FA) ES+ 438.

9

LCMS: (FA) ES+ 434.

14

LCMS: (FA) ES+ 434.

15

LCMS: (FA) ES+ 420.

17

LCMS: (FA) ES+ 368.

32

LCMS: (FA) ES+ 438.

33

LCMS: (FA) ES+ 388.

35

LCMS: (FA) ES+ 434.

Ejemplo 3: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo (compuesto I-27)

imagen49

Paso 1: ácido 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxílico 50 A una solución de 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (3.40 g, 10 mmol) en tetrahidrofurano

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(80 mL) y agua (16 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio 1.00 M en agua (30 mL). La solución se dejó en agitación durante toda la noche. La reacción se enfrió con una solución de ácido clorhídrico 1 N en agua (50 mL) y se diluyó con agua (400 mL). El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua (2 x 100 mL) y se secó en una estufa de vacío para dar ácido 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxílico (2.6 g, 79%) como un sólido blanco. LCMS: (FA) ES+ 326. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 14.1-13.8 (bs, 1H), 2.75 (s, 3H).

Paso 2: 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxamida

A una suspensión de ácido 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxílico (2.85 g, 7.93 mmol) en cloruro de metileno (30 mL), se le agregaron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3.28 g, 17.1 mmol) y 1hidroxibenzotriazol (2.27 g, 16.8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y se le agregó hidróxido de amonio (15.4 mL) y la mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. Se agregaron agua (100 mL), metanol (50 mL) y cloruro de metileno (200 mL). Se separó la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo cinco veces con una solución de metanol al 20% en cloruro de metileno (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se secaron en sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron hasta obtener el compuesto del título como un aceite rojo oscuro (1.47 g, 57%). LCMS: (FA) ES+ 325.

Paso 3: 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxamida

A una solución de 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfanil)tiofeno-2-carboxamida (1.46 g, 4.50 mmol) en cloruro de metileno (60 mL), tetrahidrofurano (20 mL), N,N-dimetilformamida (20 mL), se le agregó ácido m-cloroperbenzoico (5.05 g,

22.5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Después el cloruro de metileno se eliminó al vacío. El residuo remanente se diluyó con acetato de etilo (200 mL) y se lavó tres veces con una solución de hidróxido de sodio 1.00 M en agua (50 mL). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo cinco veces con acetato de etilo (100 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron dos veces con una solución de hidróxido de sodio 1.00 M en agua (50 mL). Los extractos orgánicos se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en agua (100 mL) y se formó un precipitado. El precipitado se filtró, se lavó con agua (40 mL) y hexanos (100 mL), y se secó en una estufa de vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco (1.00 g, 62%). LCMS: (FA) ES+ 357. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ: 8.16 (s, 2H), 3.56 (s, 3H).

Paso 4: 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxamida

Se suspendieron 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxamida (0.500 g, 1.40 mmol), bis(dibencilidenacetona)paladio (0.040 g, 0.0700 mmol), bis(2-difenilfosfinofenil)éter (0.057 g, 0.100 mmol) y fosfato de potasio (0.596 g, 2.81 mmol) en 1,2-dimetoxietano (10.0 mL) y N,N-dimetilacetamida (5 mL). La suspensión se enjuagó con argón y la mezcla de reacción se irradió con microondas a 150 °C (300 watt) durante tres horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se realizó una cromatografía en columna para producir el compuesto del título (0.080 g, 14%) como una espuma color beige. 1H NMR (400 MHz, d4-metanol) δ: 7.71-7.69 (m, 1H), 7.52-7.50 (m, 2 H), 3.46 (s, 3H).

Paso 5: 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]tiofeno-2-carboxamida

Se disolvió 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxamida (0.026 g, 0.069 mmol) en 2hidroximetilmorfolina (0.300 g, 2.56 mmol) y la solución se calentó a 60 °C durante toda la noche. El residuo se concentró al vacío y se le realizó una cromatografía en columna que produjo 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-[2(hidroximetil)morfolin-4-il]tiofeno-2-carboxamida (0.020 g, 66%) como un sólido blanco. LCMS: (FA) ES+ 412. 1H NMR (400 MHz, d4-metanol) δ: 7.76 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 4.08-3.92 (m, 3H), 3.84-3.72 (m, 2H), 3.69

3.59 (m, 2H), 3.15-3.08 (m, 2H).

Paso 6: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]tiofeno-2-carboxamida (115 mg, 0.279 mmol) en 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (3.44 mL, 0.025 mol) se enjuagó con argón y después se irradió con microondas a 160 °C durante 60 min. La mezcla de reacción se concentró para dar 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-N[(1E)-(dimetilamino)metileno]-5-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]tiofeno-2-carboxamida (130 mg, 99%). LCMS: (FA) ES+

467. Al producto intermedio anterior en AcOH (4.3 mL, 0.076 mol) se le agregó hidrato de hidrazina (100 mg, 0.003 mol). La mezcla se enjuagó con argón y después se irradió con microondas a 120 °C durante 20 min. La mezcla se concentró para eliminar el solvente. El residuo se purificó usando cromatografía ISCO en gel de sílice, elución hexano-acetato de etilo 1:1 hasta acetato de etilo para obtener 4-(2,4-diclorofenil)-2-[2-(hidroximetil)morfolin-4-il]-5(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo (90 mg, 70%). LCMS: (FA) ES+ 436, 1H NMR (400 MHz, d4-metanol) δ:

8.28 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 4.12-3.72 (m, 5H), 3.68-3.61 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.12

3.02 (m, 1H).

Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados con un método

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análogo al del ejemplo 3:

20

LCMS: (FA) ES+ 436.

24

LCMS: (FA) ES+ 492.

28

LCMS: (FA) ES+ 436.

31

LCMS: (FA) ES+ 478.

36

LCMS: (FA) ES+ 450.

Ejemplo 4: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-2-morfolina-3-carbonitrilo (Compuesto I-22)

imagen50

Paso 1: N-(2-aminoetil)-4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno-2-carboxamida

25 A una solución de ácido 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno-2-carboxílico (3.10 g, 8.2 mmol) y N-(2aminoetil)(tert-butoxi)carboxamida (1.98 g, 12.3 mmol) en cloruro de metileno (60 mL) se le agregó clorhidrato de N(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (3.15 g, 16.4 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (2.22 g, 16.4 mmol) a temperatura ambiente. La solución se dejó en agitación durante toda la noche. La reacción se diluyó con cloruro de

30 metileno y agua. Las capas se separaron y la capa orgánica se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto intermedio protegido con boc como un sólido amarillo. El material se disolvió en dioxano (4 mL) y se le agregó una solución de HCl 4 N en dioxano (9 mL). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los solventes se evaporaron y el residuo se secó al vacío durante toda la noche. El producto se convirtió en la base libre por suspensión en cloruro de

35 metileno seguido de adición de solución de carbonato de sodio. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto como una base libre (2.55 g, 67%). LCMS: (FA) ES+

463. 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 7.59-7.55 (m, I H), 7.43-7.30 (m, 2H), 3.90-3.82 (m, 4H), 3.64-3.57 (m, 4H), 3.53-2.85 (m, 4H).

40 Paso 2: 4-(2,4-diclorofenil)-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-morfolin-4-iltiofeno-3-carbonitrilo

A una suspensión de N-(2-aminoetil)-4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolin-4-iltiofeno-2-carboxamida (2.50 g, 5.90 mmol) en tolueno (20 mL) se le agregó cloruro de fosforilo (4.70 mL, 50.0 mmol) y la mezcla se agitó bajo irradiación 45 de microondas a 120 °C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se suspendió en cloruro de metileno y después se enfrió con agua helada. La capa acuosa se basificó por adición de KOH, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo nuevamente con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el producto crudo (2.3 g, 77%). LCMS: (FA) ES+ 408. 1H NMR (400 MHz, d6

50 DMSO) δ: 7.78-7.75 (m, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 3.79-3.73 (m, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 3.54-3.48 (m, 4H), 3.20-3.11 (m, 2H).

Paso 3: 4-(2,4-diclorofenil)-5-(1H-imidazol-2-il)-2-morfolina-3-carbonitrilo

55 A una solución de dimetilsulfóxido (2.50 mL, 35.3 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) a -78 °C en atmósfera de argón se le agregó cloruro de oxalilo (2.98 mL, 35.3 mmol). La solución se agitó durante 40 minutos, después se le

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agregó gota a gota una solución de 4-(2,4-diclorofenil)-5-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-morfolin-4-iltiofeno-3carbonitrilo (1.45 g, 3.03 mmol) en cloruro de metileno (40 mL) y la reacción se agitó durante 1 hora a -78 °C. Se le agregó trietilamina (14.0 mL, 100 mmol) y la agitación se continuó a -78 °C durante 1 hora. Después se agregó hidróxido amonio 33% (10 mL), y se permitió que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. Se agregó solución de bicarbonato de sodio, las capas se separaron y el extracto orgánico se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío para obtener el producto crudo. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto como un sólido amarillo (0.90 g, 75%) que se secó durante toda la noche a 39 °C en una estufa de vacío. LCMS: (FA) ES+ 406. 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 8.20-8.1 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 4H), 3.62-3.55 (m, 4H).

Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados con un método análogo al del ejemplo 4:

imagen51

Ejemplo 5: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo (Compuesto I13)

imagen52

Paso 1: 5-acetil-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo

Una mezcla de ácido 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolinotiofeno-2-carboxílico (508.0 mg, 0.001326 mol) en cloruro de tionilo (1.7 mL, 0.024 mol) y tolueno (10 mL, 0.098 mol) se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se coevaporó con tolueno 3 veces para obtener cloruro de ácido como un aceite marrón oscuro. Este aceite se disolvió en DCM (3 mL, 0.05 mol) y se agregó a TEA (1.3 mL, 0.0093 mol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (282 mg, 0.00289 mol) en DCM (9 mL, 0.1 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se lavó con agua y se secó en sulfato de sodio. La capa orgánica se evaporó para obtener 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-N-metoxi-N-metil-5-morfolinotiofeno-2-carboxamida. Al producto intermedio anterior (207.0 mg, 0.0004856 mol) en THF (21 mL, 0.26 mol) se le agregó solución de hidruro de diisobutilaluminio en hexano (1 M, 0.1 ml, 0.0019 mol) a -78 °C y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. La mezcla se calentó hasta 0 °C durante 5 min y después se volvió a enfriar a -78 °C. Se detuvo con MeOH y agua y después se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-(2,4-diclorofenil)-5-formil-2morfolinotiofeno-3-carbonitrilo (115 mg, 65%). LCMS: (FA) ES+ 367. 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 9.23 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.74-3.70 (m, 4H), 1.90 (s, 3H).

Paso 2: 4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo

A 4-(2,4-diclorofenil)-5-formil-2-morfolin-4-iltiofeno-3-carbonitrilo (52.0 mg, 0.000142 mol) en alcohol tert-butílico

(0.75 g, 0.010 mol) se le agregó 1,2-diaminopropano (12.9 mg, 0.000174 mol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregaron yodo (51 mg, 0.00020 mol) y carbonato de potasio (65.7 mg, 0.000475 mol) y la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió con solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio. Se recogió la capa orgánica y se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-(2,4diclorofenil)-5-(4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo (19 mg, 32%). LCMS: (FA) ES+

421. 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 7.60 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H),

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3.90-3.75 (m, 5H), 3.60-3.70 (m, 4H), 3.38-3.20 (m, 1H), 1.25 (s, 3H).

Paso 3: 4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metil-1H-imidazol-2-il)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo

5 A DMSO (32.0 µL, 0.000451 mol) en DCM (3 mL, 0.05 mol) a -78 °C se le agregó cloruro de oxalilo (38.2 µL, 0.000451 mol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se le agregó 4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metil-4,5-dihidro-1Himidazol-2-il)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo (19 mg, 0.000045 mol) en DCM (1.5 mL, 0.023 mol). Después de 1 h, se agregó TEA (0.188 mL, 0.00135 mol) y la mezcla se agitó durante otros 30 min. Se le agregó hidróxido de amonio al 33% (amoníaco:agua, 33:67, 0.117 mL) y se permitió que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura

10 ambiente. La mezcla se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-(2,4-diclorofenil)-5-(4-metil-1Himidazol-2-il)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo (4.04 mg, 21%). LCMS: (FA) ES+ 419.13, ES- 417.17. 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 7.61 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.62-3.57 (m, 4H),

2.21 (s, 3H).

15 Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados con un método análogo al del ejemplo 5:

LCMS: (FA) ES+ 473.

20 Ejemplo 6: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-5-(1H-imidazol-5-il)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo (Compuesto I-19)

imagen53

Paso 1: 5-acetil-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo

Una mezcla de ácido 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolinotiofeno-2-carboxílico (508.0 mg, 0.001326 mol) en cloruro de tionilo (1.7 mL, 0.024 mol) y tolueno (10 mL, 0.098 mol) se calentó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se 45 evaporó al vacío y el residuo se coevaporó con tolueno 3 veces para obtener cloruro de ácido como un aceite marrón oscuro. Este aceite se disolvió en DCM (3 mL, 0.05 mol) y se agregó a TEA (1.3 mL, 0.0093 mol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (282 mg, 0.00289 mol) en DCM (9 mL, 0.1 mol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 h a la misma temperatura. La mezcla de reacción se lavó con agua y se secó en sulfato de sodio. La capa orgánica se evaporó para obtener 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-N-metoxi-N-metil-5-morfolinotiofeno-2-carboxamida. Al 50 producto intermedio anterior en THF (50 mL, 0.6 mol) se le agregó solución de metillitio en éter dietílico (1.4 M) (1.7 ml, 0.00244 mol) a -78 °C. Después de alrededor de 15 min, la reacción se detuvo con solución de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución saturada de cloruro de sodio y se purificó por cromatografía en columna para obtener 5-acetil-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo (397 mg, 78%). LCMS: (FA) ES+ 381.05. 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 7.60 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.28 (dd, 1H),

55 3.90-3.83 (m, 4H), 3.71-3.64 (m, 4H), 1.90 (s, 3H).

Paso 2: 5-(2,2-dibromoacetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo

Una solución de 5-acetil-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-iltiofeno-3-carbonitrilo (50.0 mg, 0.000131 mol) y bromo (42

60 mg, 0.00026 mol) en AcOH (1.0 mL, 0.018 mol) se enjuagó con argón y después se irradió con microondas a 120 °C durante 5 min. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se suspendió en agua. El sólido se recogió para dar 5-(2,2-dibromoacetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo (46.9 mg, 66%). LCMS: (FA) ES+ 538.87;

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1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 7.82 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 5.78 (s, 1H), 4.00-3.85 (m, 4H), 3.80

3.70 (m, 4H).

Paso 3: 5-(2-bromoacetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo

5 A una mezcla de 5-(dibromoacetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-iltiofeno-3-carbonitrilo (46.9 mg, 0.0000870 mol) en THF (0.78 mL, 0.0096 mol) se le agregó fosfito de dietilo (13.7 µL, 0.000107 mol) y TEA (14.9 µL, 0.000107 mol) a 0 °C. Luego de la adición, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente después de 20 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se suspendió en agua/hielo. El sólido se filtró y se purificó por cromatografía en

10 columna para obtener 5-(2-bromoacetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo (12 mg, 30%). LCMS: (FA) ES+ 460.88 ; 1H NMR (400 MHz, d1-cloroformo) δ: 7.59 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.33 (d, 1H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.75-3.69 (m, 5H), 3.62 (d, 1H).

Paso 4: 4-(2,4-diclorofenil)-5-(1H-imidazol-5-il)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo 15 5-(Bromoacetil)-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-iltiofeno-3-carbonitrilo (50 mg, 0.0001 mol) en formamida (1.3 mL,

0.033 mol) se enjuagó con argón y después se irradió con microondas a 180 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa para obtener 4-(2,4-diclorofenil)-5-(1H-imidazol5-il)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo (2.8 mg, 6%). LCMS: (FA) ES+ 405.18, ES- 403.27; 1H NMR (400 MHz, d4

20 metanol) δ: 7.66 (d, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.46 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.27 (s, 1H), 3.89-3.40 (m, 4H), 3.55-3.49 (m, 4H).

Ejemplo 7: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolino-5-(1H-pirazol-5-il)tiofeno-3-carbonitrilo (Compuesto 1-21)

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Paso 1: 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolino-5-(1H-pirazol-5-il)tiofeno-3-carbonitrilo

Una solución de 5-acetil-4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-iltiofeno-3-carbonitrilo (52.3 mg, 0.000137 mol) en 1,1

30 dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1.0 mL, 0.0075 mol) se enjuago con argón y se irradió con microondas a 160 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad para dar 4-(2,4-diclorofenil)-5-(3(dimetilamina)acriloil)-2-morfolinotiofeno-3-carbonitrilo como producto intermedio. El producto intermedio anterior e hidrato de hidrazina (30 mg, 0.0006 mol) en AcOH (1.5 mL, 0.026 mol) se irradiaron con microondas a 120 °C durante 15 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna para

35 obtener 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolino-5-(1H-pirazol-5-il)tiofeno-3-carbonitrilo (19.5 mg, 84%). LCMS: (FA) ES+ 405.06, ES- 403.23; 1H NMR (400 MHz, d4-metanol) δ: 7.65 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.45 (br, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.54 (m, 4H).

Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados con un método 40 análogo al del ejemplo 7:

29

LCMS: (FA) ES+ 419.

Ejemplo 8: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolino-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofeno-3-carbonitrilo (Compuesto I-23)

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Paso 1: 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolino-5-(1H-tetrazol-5-il)tiofeno-3-carbonitrilo

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A una mezcla de azida de sodio (34.01 mg, 0.0005232 mol) en ACN (0.3 mL, 0.005 mol) se le agregó cloruro de silicio (IV) (0.105 mmol, 0.000105 mol) en DCM (0.1 mL, 0.002 mol) y la mezcla se agitó durante 30 min. Se agregó 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-morfolinotiofeno-2-carboxamida (20.0 mg, 0.0000523 mol) a la mezcla anterior, seguido de azida de sodio (0.0340 g, 0.000523 mol) y cloruro de silicio (IV) (0.16 mmol, 0.00016 mol) en DCM (0.16 mL, 5 0.0025 mol) y la mezcla se irradió con microondas a 160 °C durante 30 min. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna para obtener 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolino-5-(1H-tetrazol-5il)tiofeno-3-carbonitrilo (11.6 mg, 54.4%). LCMS: (FA) ES+ 407.09, ES- 405.20; 1H NMR (300 MHz, d1-cloroformo) δ:

7.60 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.90-3.85 (m, 4H), 3.72-3.63 (m, 4H).

10 Los compuestos de la tabla siguiente se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados con un método análogo al del ejemplo 7:

LCMS: (FA) ES+ 389.22.

Ejemplo 9: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo 15 (Compuesto I-34) y 4-(2,4-diclorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo (Compuesto 1-5)

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Paso 1: 4-ciano-5-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-3-yodotiofeno-2-carboxilato de etilo

55 Se combinaron 4-ciano-3-yodo-5-(metilsulfonil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (5.60 g, 0.0145 mol) y 2,4dimetoxibencilamina (3.51 mL, 0.0234 mol) en tetrahidrofurano (100 mL) y se agitaron a 60 °C durante tres días. La reacción se concentró al vacío, se diluyó con diclorometano y hexanos y el precipitado resultante se filtró para producir el compuesto del título (5.56, 81%) como un sólido amarillo. LCMS: (FA) ES+, 473. 1H NMR (400MHz, d6

60 DMSO) δ: 9.05 (s, 1H) 7.10 (d, 1H, J = 8.57Hz), 6.60-6.50 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 3H).

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15

20

25

30

35

40

45

50

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60

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Paso 2: 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-[(2,4-dimetoxibencil)amino]tiofeno-2-carboxilato de etilo

Se suspendieron 4-ciano-5-[(2,4-dimetoxibencil)amino]-3-yodotiofeno-2-carboxilato de etilo (3.18 g, 0.00673 mol) ácido 2,4-diclorofenilborónico (2.72 g, 0.0143 mol), tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.47 g, 0.00040 mol) y carbonato de sodio (2.42 g, 0.0228 mol) en 1,2-dimetoxietano (23.5 mL) y agua (13.5 mL). La suspensión se enjuagó con argón y la mezcla de reacción se irradió con microondas a 140 °C (300 watt) durante diez minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una solución saturada de bicarbonato de sodio en agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. Se realizó una cromatografía en columna para producir el compuesto del título (0,10 oz, 88%). LCMS: (FA) ES+, 491. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 9.05 (bs, 1H) 7.75 (d, 1H, J = 2.00Hz), 7.52

7.48 (m, 1H), 7.40 (d, 1H, J = 8.28Hz), 7.19 (d, 1H, J = 8.53Hz), 6.62-6.53 (m, 2H), 4.35 (bs, 2H), 4.04-3.92 (m, 2H),

3.83 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.01-0.96 (m, 3H).

Paso 3: 5-amino-4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)tiofeno-2-carboxilato de etilo

Se disolvió 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-[(2,4-dimetoxibencil)amino]tiofeno-2-carboxilato de etilo (4.70 g, 0.00956 mol) en diclorometano (100 mL). Se le agregó ácido trifluoroacético (25 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante diez minutos. La reacción se concentró al vacío, se diluyó con acetato de etilo y se filtró. El filtrado se lavó con solución saturada de bicarbonato de sodio y solución saturada de cloruro de sodio, se secó en sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Se le realizó una cromatografía en columna para producir el compuesto del título (2.92 g, 90%) como un sólido amarillo. LCMS: (FA) ES+, 341. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ:

8.17 (s, 2H) 7.75 (d, 1H, J = 2.00Hz), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.39 (d, 1H, J = 8.28Hz), 4.05-3.92 (m, 2H), 1.02-0.96 (m, 3H).

Paso 4: 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-yodotiofeno-2-carboxilato de etilo

A una suspensión de 5-amino-4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)tiofeno-2-carboxilato de etilo (2.92 g, 0.00856 mol) en acetonitrilo (10 mL) se le agregó diyodometano (2.41 mL, 0.0300 mol) en atmósfera de argón y se calentó a 38 °C. Se le agregó gota a gota nitrito de isoamilo (2.61 g, 0.0214 mol) y la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora. La reacción se concentró al vacío y se realizó una cromatografía en columna para producir el compuesto del título (1.44 g, 37%) como un sólido anaranjado. 1H NMR (400MHz, d1-cloroformo) δ:

7.53 (d, 1H, J = 2.00Hz), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.21 (d,1H, J = 8.28Hz), 4.25-4.15 (m, 2H), 1.21-1.16 (m, 3H).

Paso 5: ácido 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-yodotiofeno-2-carboxílico

A una solución de 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-yodotiofeno-2-carboxilato de etilo (1.44 g, 0.00318 mol) en tetrahidrofurano (20 mL) y agua (10 mL) se le agregó una solución de hidróxido de sodio 1.00 M en agua (16 mL). La solución se dejó en agitación durante toda la noche. La reacción se detuvo con una solución de ácido clorhídrico 1 N en agua (18 mL) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con solución saturada de cloruro de sodio, se secaron en sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para obtener el compuesto del título crudo (1.50 g, 100%) que se usó directamente en la reacción siguiente. LCMS: (FA) ES+, 378.1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 7.68 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.46-7.34 (m, 2H).

Paso 6: 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-yodotiofeno-2-carboxamida

Se disolvió ácido 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-yodotiofeno-2-carboxílico (1.30 g, 0.00306 mol) en diclorometano (30 mL). Se agregaron clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (1.27 g, 0.00661 mol) y 1hidroxibenzotriazol (0.880 g, 0.00651 mol) a la solución y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se agregó hidróxido de amonio (5.97 mL, 0.153 mol) a la solución y la mezcla bifásica se agitó durante dos horas. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó en sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se le realizó una cromatografía en columna para producir el compuesto del título

(1.21 g, 89%). LCMS: (FA) ES+, 423. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 7.79 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.68 (bs, 1H), 7.57

7.45 (m, 2H), 7.30 (bs, 1H).

Paso 7: 4-(2,4-diclorofenil)-2-yodo-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4-ciano-3-(2,4-diclorofenil)-5-yodotiofeno-2-carboxilamida (1.33 g, 0.00314 mol) y 1,1-dimetoxi-N,Ndimetilmetanamina (10.0 mL, 0.0753 mol) se irradió con microondas a 120 °C (300 watt) durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ácido acético (1.0 mL, 0.18 mol) e hidrato de hidrazina (0.69 mL, 0.014 mol) y se sometió a irradiación con microondas a 120 °C (300 watt) durante 15 minutos. El solvente se eliminó al vacío y el residuo se volvió azeótropo con tolueno. Se le realizó una cromatografía en columna para producir el compuesto del título (1.25 g, 85%). LCMS: (FA) ES+, 447. 1H NMR (400MHz, d4-metanol) 8: 8.35 (s, 1H)

7.60 (d, 1H, J = 2.0Hz), 7.45-7.35 (m, 2H).

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Paso 8: 4-(2,4-diclorofenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

Una mezcla de 4-(2,4-diclorofenil)-2-yodo-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo (180 mg, 0.4 mmol), (3,6dihidro-2H-piran-4-il)estannano de tributilo (0.452 g, 1.2 mmol), cloruro de litio (51.2 mg, 1.2 mmol), yoduro de cobre

5 (I) (7.6 mg, 0.04 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (46.4 mg, 0.04 mmol) se disolvió en dioxano (20 mL) y se calentó a reflujo durante 3 horas en atmósfera de argón. El solvente se eliminó y el residuo se purificó usando cromatografía ISCO en gel de sílice, elución acetato de etilo al 20% en hexanos hasta acetato de etilo para dar el compuesto del título (24 mg, 14%). LCMS: (FA) ES+, 403. 1H NMR (400MHz, d4-metanol) δ: 8.35 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 6.72 (dd, 1H), 4.38-4.36 (m, 2H), 3.97-3.94 (m, 2H), 2.71-2.68 (m, 2H).

10 Paso 9: 4-(2,4-diclorofenil)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo

Se disolvió 4-(2,4-diclorofenil)-2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)tiofeno-3-carbonitrilo (20 mg, 0.05 mmol) en metanol (2 mL) y 10% de Pd/C (10 mg). La mezcla se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. La

15 suspensión se filtró a través de celite, el solvente se evaporó y el residuo se purificó usando cromatografía ISCO en gel de sílice, elución acetato de etilo al 20% en hexanos hasta acetato de etilo para dar el compuesto del título (16 mg, 80%). LCMS: (FA) ES+, 405. 1H NMR (400MHz, d4-metanol) δ: 8.53 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.53-3.30 (m, 2H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.00-1.95 (m, 1H), 1.83-1.72 (m, 1H).

20 Ejemplo 10: Síntesis de 4-[4-(2,4-diclorofenil)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]morfolina (Compuesto I-1)

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Se disolvieron 2,4-dicloro-5-cianotiazol (1.26 g, 0.00704 mol) y N,N-diisopropiletilamina (3.68 mL, 0.0211 mol) en etanol a 70 °C. Se agregó morfolina (0.614 mL, 0.0704 mol) a la solución caliente y la mezcla se agitó durante 30

45 minutos, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y el precipitado formado se recogió para dar el compuesto del título (1.55 g, 91%). LCMS: (FA) ES+, 230. 1H NMR (300MHz, d6-DMSO) δ: 3.71-3.67 (m, 4H), 3.52-3.48 (m, 4H).

Paso 2: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-5-carbonitrilo 50 Se tomaron 4-cloro-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (0.200 g, 0.871 mmol), ácido 2,4-diclorofenilborónico

(0.249 g, 1.31 mmol), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (0.061 g, 0.0871 mmol) y carbonato de sodio (0.184 g,

1.74 mmol) en DME (3 mL), etanol (1 mL) y agua (1 mL) y se irradiaron con microondas a 125 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 mL) y se extrajo. La fase orgánica se secó con sulfato de

55 sodio, se filtró y se evaporó. La purificación ISCO en gel de sílice usando acetato de etilo al 10% en hexanos hasta acetato de etilo al 50% en hexanos produjo el compuesto del título (45 mg, 15%). LCMS: (FA) ES+, 340. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 7.44 (d, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H), 3.43-3.28 (m, 4H), 3.16-2.93 (m, 4H).

Paso 3: Síntesis de 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxamida

60 Se disolvió 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-5-carbonitrilo (30 mg, 0.088 mmol) en ácido sulfúrico (0.200 mL, 3.75 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua (1 mL) y la mezcla se enfrió con un exceso de NaHCO3 saturado. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y se secó para obtener el compuesto del título (27 mg, 80%). LCMS: (FA) ES+, 358. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 7.67 (d, 1H),

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7.47 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 4H).

Paso 4: Síntesis de 4-[4-(2,4-diclorofenil)-5-(4H-1,2,4-triazol-3-il)-1,3-tiazol-2-il]morfolina

Una mezcla de 4-(2,4-diclorofenil)-2-morfolin-4-il-1,3-tiazol-5-carboxamida (23 mg, 0.06 mmol) y 1,1-dimetoxi-N,Ndimetilmetanamina (0.8 mL, 6 mol) se irradió con microondas a 160 °C (300 watt) durante 30 minutos. La reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en ácido acético (1.0 mL, 0.18 mol) e hidrato de hidrazina (30 mg, 0.7 mmol) y se sometió a irradiación con microondas a 120 °C (300 watt) durante 15 minutos. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se diluyó con agua (1 mL), el precipitado se recogió, se lavó con agua (1 mL) y se secó para obtener el compuesto del título (10 mg, 40%). LCMS: (FA) ES+, 382. 1H NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 13.9 (s, 1H),

8.42 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.44-7.42 (m, 2H), 3.73-3.70 (m, 4H), 3.44-3.42 (m, 4H).

II. Datos biológicos:

Ejemplo 1: Ensayo de la enzima PI3K

Expresión y purificación de la enzima PI3K

Se purificó enzima fosfatidilinositol 3' cinasa (PI3K) activa en Millennium Pharmaceuticals a partir de células de insectos SF9 (Invitrogen) co-infectadas con baculovirus que contenía los constructos de expresión amino-terminales marcados con His, p110α y p85α.

Ensayo de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF®) de enzima PI3K

El ensayo HTRF® de enzima PI3K utiliza un complejo de transferencia de energía compuesto por biotina-PI(3,4,5)P3, anticuerpo monoclonal anti-GST marcado con europio, un dominio de homología a plecstrina (PH) de GRP1 marcado con GST y estreptavidina-APC (aloficocianina). La excitación del europio en el complejo resulta en una señal de transferencia de energía de resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (FRET) estable. El fosfatidilinositol 3,4,5 trifosfato (PI(3,4,5)P3, el producto de PI3K, desestabiliza el complejo de transferencia de energía compitiendo con biotina-PI(3,4,5)P3 por la unión al dominio PH de GRP1, lo que resulta en una menor señal fluorescente. Los inhibidores de PI3K de la reacción impiden una disminución en la señal fluorescente.

Se incubó la enzima PI3K (325 pM) con sustrato di-C8 PI(4,5)P2 (3.5 µM, CellSignals, Inc.) en tampón de ensayo (HEPES 50 mM pH 7.0, DTT 5 mM, NaCl 150 mM, β-glicerofosfato 10 mM, MgCl2 5 mM, colato de sodio 0.25 mM, 0.001% de CHAPS) que contenía ATP 25 µM y 0.5 µL del compuesto de prueba (en DMSO al 100%) a múltiples concentraciones en un volumen final de 20.5 µL en placas de 384 pocillos durante 30 min a 22-23° C. La reacción se terminó agregando 5 µL de tampón de detención (HEPES 50 mM pH 7. DTT 0.5 mM, NaCl 1 mM, 10% de Tween20) que contenía EDTA (90 mM) y biotina-PI(3,4,5)P3 (150 nM, Echelon Bioscience) a cada pocillo. Se agregaron después 5 µL de tampón de detención que contenía el dominio PH de la proteína GRP1 fusionado a GST (210 nM, Millennium Pharmaceuticals), anticuerpo anti-GST-marcado con criptato de europio (2.25 nM, CisBio), estreptavidina-XL (90 nM, CisBio) y fluoruro de potasio (240 mM) a cada pocillo y se incubaron durante 1 hora. Después se midió la señal fluorescente para cada pocillo en un LJL_Analyst (Molecular Devices). Se generaron curvas concentración-respuesta calculando la señal fluorescente en las muestras tratadas con los compuestos de prueba con respecto a los controles tratados con DMSO (0% de inhibición) y tratados con EDTA (100% de inhibición), y las concentraciones que produjeron 50% de inhibición (valores CI50) se determinaron a partir de esa curvas.

Ejemplo 2: Ensayos celulares PI3K

Ensayo de redistribución de Forkhead

La inhibición de PI3K en células se puede evaluar utilizando el ensayo de redistribución de Forkhead (Biolmage). FoxolA fusionado a EGFP (Foxo1A-EGFP) expresado en células de osteosarcoma U2OS se ubica en el citoplasma cuando la vía PI3K está señalizando activamente. La inactivación de la vía de señalización conduce a la traslocación de la proteína del citoplasma al núcleo. Por consiguiente, la inhibición de la vía se puede medir cuantificando la intensidad de fluorescencia de Foxo1A-EGFP dentro del núcleo.

Se distribuyeron en placas células U2OS que expresaban constitutivamente Foxo1A-EGFP (6500 células/pocillo) en los 60 pocillos internos de placas de 96 pocillos (BD Falcon OPTILUX negra con fondo transparente) en 100 µL de medio de cultivo celular (DMEM (Invitrogen) que contenía 10% de suero de feto bovino (HyClone) y 1% de penicilina-estreptavidina (Invitrogen) y se cultivaron toda la noche en una cámara humidificada a 37 °C. Se eliminó el medio de cultivo celular y las células se enjuagaron con 100 µL de medio con bajo contenido de suero (DMEM que contenía 0.933% de suero de feto bovino y 1% de penicilina-estreptavidina) y se incubaron en 75 µL de medio con bajo contenido de suero durante 1 hora en una cámara humidificada a 37° C. Se agregaron los compuestos de

10

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prueba (25 µL) suspendidos a múltiples concentraciones en DMEM que contenía 1% de penicilina-estreptavidina a las células y se incubaron en una cámara humidificada a 37 °C durante 1 hora. El medio se eliminó y las células se fijaron en 100 µL de paraformaldehído al 4% en solución salina amortiguada con fosfato (PBS) durante 10 min y después se lavaron con 100 µL de PBS. Se agregó mezcla DRAQ5 (100 µL, Alexis Biochemicals) diluida 1:5000 en PBS que contenía ARNasa (1:10 000, Sigma) a las células durante 30 minutos. Después se obtuvieron imágenes de las placas (16 campos por pocillo) usando un equipo Opera Imager (Evotec) y se cuantificó la intensidad de fluorescencia de Foxo1A-EGFP dentro del núcleo (DRAQ5-positivo) utilizando software Acapella (Evotec). Se generaron curvas concentración-respuesta calculando la intensidad de fluorescencia nuclear de Foxo-1A EGFP en muestras tratadas con compuesto de prueba y las concentraciones que produjeron 50% de inhibición (valores de CI50) con respecto al control positivo se determinaron a partir de esa curvas.

Ejemplo 3: Ensayo de antiproliferación

Ensayo ATPlite

El ensayo ATPLite™ (Perkin-Elmer) mide la adenosina trifosfato celular (ATP) a través de la generación de la señal luminiscente formada por la enzima luciferasa de luciérnaga dependiente de ATP. La intensidad de la señal luminiscente se puede usar como una medida de la proliferación celular, y por lo tanto de los efectos antiproliferativos de los inhibidores de PI3K.

Se diluyeron los compuestos de prueba (4 µL en DMSO al 100%) en 75 µL solución salina tamponada de Hank (Invitrogen). Los compuestos de prueba diluidos (8 µL) se agregaron después a placas negras/transparentes de 384 pocillos (Falcon) tratadas con TC. Se agregaron células HCT-116 (American Type Culture Collection) mantenidas en medio modificado 5a de McCoy (Invitrogen) que contenía 10% de suero de feto bovino y 1% de penicilinaestreptavidina a una concentración de 1000 células por pocillo. Se agregaron células H460 (American Type Culture Collection) mantenidas en medio RPMI 1640 que contenía 10% de suero de feto bovino y 1% de penicilinaestreptavidina a una concentración de 1500 células por pocillo. Después las células se incubaron con compuesto en una cámara humidificada a 37 °C durante 72 horas. Luego las placas se retiraron de las cámaras de cultivo celular y se permitió que se termostatizaran a temperatura ambiente durante 30 min. Se retiró todo el medio de cultivo celular excepto 25 µl de cada pocillo, y se agregaron 25 µl de reactivo ATPlite (Perkin Elmer) a cada pocillo Se midió la luminiscencia en los 5 minutos siguientes al agregado del reactivo ATPlite en un contador de luminiscencia LEADSeeker Luminescence Counter (GE Healthcare Life Sciences). Se generaron las curvas concentraciónrespuesta calculando la disminución de la luminiscencia en las muestras tratadas con compuesto de prueba con respecto a los controles tratados con DMSO, y se determinaron los valores de inhibición del crecimiento (IC50) a partir de esa curvas.

Como se detalló antes, los compuestos de la invención inhiben a PI3K. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención tienen una CI50 < 5.0 µM. En otras realizaciones, los compuestos de la invención tienen una CI50 < 1.0 µM. Aún en otras realizaciones, los compuestos de la invención tienen una CI50 < 0.1 µM.

Si bien hemos descrito una serie de realizaciones de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos pueden ser modificados para proporcionar otras realizaciones que utilicen los compuestos y los métodos de esta invención. Por consiguiente, se apreciará que el alcance de esta invención se debe definir mediante las reivindicaciones adjuntas en vez de por las realizaciones específicas, las cuales han sido representadas a modo de ejemplo.

Claims (10)

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   REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto de fórmula I:

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   o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la cual:

   Y1 es S;

   10 Y2 es C o N, en la cual cuando Y2 es C, R1 es H, -CN, halógeno, Z-R3, C1-6 alifático, o un cicloalifático de 3-10 miembros, y en la cual cuando Y2 es N, R1 está ausente; donde:

   Z se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R1a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR1a-, -N(R1a)C(O)-, -N(R1a)CO2-, -S(O)2NR1a-, -N(R1a)S(O)2-, -OC(O)N(R1a)-,

   15 N(R1a)C(O)NR1a-, -N(R1a)S(O)2N(R1a)- o -OC(O)-; R1a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y R3 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos

   20 elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

   R2 es H, halógeno, -W-R5 o -R5, donde:

   W se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R2a)-, - S-, -S(O)-, -S(O)2-,

   25 C(O)-, -CO2-, -C(O)NR2a-, -N(R2a)C(O)-, -N(R2a)CO2-, -S(O)2NR2a-, -N(R2a)S(O)2-, -OC(O)N(R2a)-, N(R2a)C(O)NR2a-, -N(R2a)S(O)2N(R2a)- o -OC(O)-. R2a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y R5 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros,

   30 un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

   X1, X2 y X3 es cada uno independientemente N o CR6, donde cada vez que está presente, R6 es independientemente 35 hidrógeno, -CN, halógeno, -V-R7, un C1-6 alifático o un cicloalifático de 3-10 miembros, donde:

   V se elige entre una cadena C1-3 alquileno opcionalmente sustituida, -O-, -N(R6a)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)NR6a-, -N(R6a)C(O)-, -N(R6a)CO2-, -S(O)2NR6a-, -N(R6a)S(O)2-, -OC(O)N(R6a)-, N(R6a)C(O)NR6a-, -N(R6a)S(O)2N(R6a)- o -OC(O)-.

   40 R6a es hidrógeno o un C1-4 alifático opcionalmente sustituido, y R7 es un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

   45 CY es

   imagen2

   donde cada vez que está presente, R4 es independientemente -R4a o -T1-R4d, donde: cada vez que está presente, R4a, en la medida en que la valencia y la estabilidad lo permitan, es independientemente flúor, =O, =S, -CN, -NO2, -R4c, -N(R4b)2, -OR4b, -SR4c, -S(O)2R4c, -C(O)R4b, -C(O)OR4b, 42

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   -C(O)N(R4b)2, -S(O)2N(R4b)2, -OC(O)N(R4b)2, -N(R4e)C(O)R4b, -N(R4e)SO2R4c,-N(R4e)C(O)OR4b, N(R4e)C(O)N(R4b)2 o -N(R4e)SO2N(R4b)2, o dos R4b presentes, tomados junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

   5 cada vez que está presente, R4b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 15 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros,

   o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

   10 cada vez que está presente, R4c es independientemente un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R4d es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido

   15 elegido entre un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R4e es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático opcionalmente sustituido; y T1 es una cadena C1-C6 alquileno opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno está

   20 opcionalmente interrumpida por -N(R4a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R4a)-, S(O)2N(R4a)-, -OC(O)N(R4a)-, -N(R4a)C(O)-, -N(R4a)SO2-, -N(R4a)C(O)O-, -NR4aC(O)N(R4a)-, N(R4a)S(O)2N(R4a)-, -OC(O)- o -C(O)N(R4a)-O- o donde T1 o una porción de éste forma parte opcionalmente de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido;

   25 n es 0-6; m es 1 o 2; p es 0, 1 o 2; y representa un enlace simple o doble

   30 2. El compuesto de la reivindicación 1, donde Y2 es C, R1 es CN o H.

2. 3. El compuesto de la reivindicación 1, donde uno o más sustituyentes se eligen entre:

   (a)

   Y2 es C 35 (b) R1 es CN o H;

   (c)

   R2 es un arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

   (d)

   n es 0-2; o

   (e)

   R4 es -R4a. 40

3. 4. El compuesto de la reivindicación 3, donde el compuesto está representado por:

   imagen3

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4. 5. El compuesto de la reivindicación 1, donde R2 es un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, opcionalmente sustituidos con 1-4 R9 presentes independientemente, donde R9 es -R9a, -T2-R9d o V2-T2-R9d, y:

   cada vez que está presente, R9a es independientemente halógeno, -CN, -NO2, -R9c, -N(R9b)2, - OR9b, -SR9c, S(O)2R9c, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, -C(O)N(R9b)2, -S(O)2N(R9b)2, - OC(O)N(R9b)2, -N(R9e)C(O)R9b, -N(R9e)SO2R9c, N(R9e)C(O)OR9b,-N(R9e)C(O)N(R9b)2 o -N(R9e)SO2N(R9b)2, o dos R9b presentes, tomados junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, forman un anillo heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9c es independientemente un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9d es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9e es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático opcionalmente sustituido; cada vez que está presente, V2 es independientemente -N(R9e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, C(O)N(R9e)-, -S(O)2N(R9e)-, -OC(O)N(R9e)-, -N(R9e)C(O)-, -N(R9e)SO2-, -N(R9e)C(O)O-, -N R9eC(O)N(R9e)-, N(R9e)SO2N(R9e)-, -OC(O)- o -C(O)N(R9e)-O-; y T2 es una cadena C1-C6 alquileno opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -N(R7a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R7a)-, -S(O)2N(R7a)-, -OC(O)N(R7a), -N(R7a)C(O)-, -N(R7a)SO2-, -N(R7a)C(O)O-, -NR7a C(O)N(R7a)-, -N(R7a)S(O)2N(R7a)-, -OC(O)- o -C(O)N(R7a)-O

   o donde T3 o una porción de éste forma opcionalmente parte de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros, opcionalmente sustituido.
5. 6. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto está representado por la fórmula II:

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   imagen5

   en la cual R1 es CN o H.

   5 7. El compuesto de la reivindicación 6, donde:

   R2 es un cicloalifático de 3-10 miembros opcionalmente sustituido, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o

   10 azufre; n es 0-2; y R4 es -R4a.
6. 8. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto está representado por: 15

   imagen6

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   imagen7

   15
7. 9. El compuesto de la reivindicación 8, donde:

   R2 es un arilo de 6-10 miembros opcionalmente sustituido, o un anillo heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; donde R2 está opcionalmente

   20 sustituido con 1-4 R9 presentes independientemente, donde R9 es -R9a, -T2-R9d o V2-T2-R9d, y:

   cada vez que está presente, R9a es independientemente halógeno, -CN, -NO2, -R9c, -N(R9b)2, - OR9b, -SR9c, -S(O)2R9c, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, -C(O)N(R9b)2, -S(O)2N(R9b)2, -OC(O)N(R9b)2, -N(R9e)C(O)R9b, N(R9e)SO2R9c, -N(R9e)C(O)OR9b, - N(R9e)C(O)N(R9b)2 o N(R9e)SO2N(R9b)2;

   25 cada vez que está presente, R9b es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 15 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros,

   o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, o dos R9b presentes, tomados junto con un átomo de nitrógeno al cual están unidos,

   30 forman un anillo heterociclilo de 4-7 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 0-1 heteroátomos adicionales elegidos entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9c es independientemente un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un C1-C6 alifático, un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo

   35 de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada vez que está presente, R9d es independientemente hidrógeno o un grupo opcionalmente sustituido elegido entre un cicloalifático de 3-10 miembros, un heterociclilo de 4-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, un arilo de 6-10 miembros, o un heteroarilo de 5-10 miembros con 1-5 heteroátomos elegidos independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre;

   40 cada vez que está presente, R9e es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático opcionalmente sustituido; cada vez que está presente V2 es independientemente -N(R9e)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, C(O)N(R9e)-, -S(O)2N(R9e)-, -OC(O)N(R9e)-, -N(R9e)C(O)-, -N(R9e)SO2-, -N(R9e)C(O)O-, -N R9eC(O)N(R9e)-, N(R9e)SO2N(R9e)-, -OC(O)- o -C(O)N(R9e)-O-; y

   45 T2 es una cadena C1-C6 alquileno opcionalmente sustituida donde la cadena alquileno está opcionalmente interrumpida por -N(R9a)-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -C(O)O-, -C(O)N(R9a)-, -S(O)2N(R9a)-, OC(O)N(R9a)-, -N(R9a)C(O)-, -N(R9a)SO2-, -N(R9a)C(O)O-, -NR9a C(O)N(R9a)-, -N(R9a)S(O)2N(R9a)-, -OC(O)o -C(O)N(R9a)-O- o donde T2 o una porción de éste forma opcionalmente parte de un anillo cicloalifático o heterociclilo de 3-7 miembros opcionalmente sustituido; y

   50 n es 0-2.
8. 10. El compuesto de la reivindicación 9, donde:

   55 R2 es un grupo fenilo sustituido con 1-3 halógenos presentes independientemente, -CN, - NO2, -R9c, N(R9b)2, -OR9b, -SR9c, -S(O)2R9c, -C(O)R9b, -C(O)OR9b, -C(O)N(R9b)2, - S(O)2N(R9b)2, -OC(O)N(R9b)2, N(R9e)C(O)R9b, -N(R9e)SO2R9c, -N(R9e)C(O)OR9b, - N(R9e)C(O)N(R9b)2 o -N(R9e)SO2N(R9b)2; R3 es hidrógeno, C1-4 alquilo, o C1-4 fluoroalquilo; y n es 0.

   60
9. 11. El compuesto de la reivindicación 10, donde:

   R2 es un grupo fenilo sustituido con 1-3 halo presentes independientemente, C1-3 alquilo, CN, C1-3 haloalquilo, -OC1-3 alquilo, -OC1-3 haloalquilo, -NHC(O)C1-3 alquilo, -NHC(O)NHC1-3 alquilo, NHS(O)2C1-3

   E09767054

   11-08-2014

   alquilo o -COH.
10. 12. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se elige entre:

    imagen8

    imagen9

    imagen10

    imagen11

    imagen12