TW201332944A - 方法 - Google Patents

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Abstract

所揭露的是一種製備式(I)化合物之方法，□其中：R為炔基；R1為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、苯基及苯烷基，且所有前述基團依次可能帶有一或多個相同或不同的鹵素原子；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧烷基；鹵烷氧基；烷硫基；鹵烷硫基；烷磺醯基；甲醯基；烷醯基；羥基；鹵素；氰基；硝基；胺基；烷基胺基；二烷基胺基；羧基；烷氧羰基；烯氧羰基；或炔氧羰基；且n為從0到3的整數，該方法包括：(i)式(III)化合物□其中R、R1及n係如前文所定義；m及m'係獨立為0或1；當m和m'皆為0時，A為烷基、烯基或炔基(恰當地具有至多達八個碳原子)，選擇性地被一或多個獨立選自鹵素、羥基、烷氧基、C1-4二烷基胺基或氰基的基團取代；當m和m'其中之一為0而另一者為1時，A為含有至少二個碳原子的烷二基、烯二基或炔二基(且恰當地具有至多達八個碳原子)，選擇性地被一或多個獨立選自鹵素、羥基、烷氧基、C1-4二烷基胺基或氰基的基團取代；當m和m'皆為1時，A為含有至少三個碳原子的烷三基、烯三基或炔三基基團(且恰當地具有至多達八個碳原子)，選擇性地被一或多個獨立選自鹵素、羥基、烷氧基、C1-4二烷基胺基或氰基的基團取代；且其中假若基團A含有三個或更多個碳原子，則一或多個該碳原子可各選擇性地被氧原子置換，前提是在分子中任二個氧原子中間有至少一個碳原子，與式(IV)化合物之反應，□而得到式(II)化合物，□其中R、R1及n係如前文所定義，以及(ii)式(II)化合物與□的反應而得到如前文所定義之式(I)化合物，其中L為離去基。

Description

方法
本發明係關於一種製備某些殺菌上有活性的苯基炔丙基醚衍生物之方法，以及製備某些因而得到的中間物之方法。
可根據本發明製備之殺菌上有活性的苯基炔丙基醚衍生物，係敘述於例如WO01/87822中。這些殺菌上有活性的苯基炔丙基醚衍生物係符合式(A)，
包括其光學異構物及該異構物的混合物，其中RI為氫、烷基、環烷基或選擇性取代的芳基；RII及RIII係各獨立為氫或烷基；RIV為烷基、烯基或炔基；RV、RVI、RVII及RVIII係各獨立為氫或烷基；RIX為氫、選擇性取代的烷基、選擇性取代的烯基或選擇性取代的炔基；RX為選擇性取代的芳基、選擇性取代的雜芳基；以及Z為鹵素、選擇性取代的芳氧基、選擇性取代的烷氧基、選擇性取代的烯氧基、選擇性取代的炔氧基、選擇性取代的芳硫基、選擇性取代的烷硫基、選擇性取代的烯硫基、選擇性取代的炔硫基、選擇性取代的烷亞磺醯 基、選擇性取代的烯亞磺醯基、選擇性取代的炔亞磺醯基、選擇性取代的烷磺醯基、選擇性取代的烯磺醯基或選擇性取代的炔磺醯基。
各種不同的製備上式(A)化合物之方法已敘述於WO01/87822中。
本發明係關於達成式(I)之殺菌上有活性的苯基炔丙基醚衍生物的另一種替代且較佳的路徑，
其中R為炔基；R1為烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基-烷基、苯基及苯烷基，且所有前述基團依次可能帶有一或多個相同或不同的鹵素原子；烷氧基；烯氧基；炔氧基；烷氧烷基；鹵烷氧基；烷硫基；鹵烷硫基；烷磺醯基；甲醯基；烷醯基；羥基；鹵素；氰基；硝基；胺基；烷基胺基；二烷基胺基；羧基；烷氧羰基；烯氧羰基；或炔氧羰基；且n為從0到3的整數。
名詞”烷基”、”烯基”或”炔基”，無論是其本身或者作為另一取代基的部份，恰當地含有1-8個(在烯基或炔基的例子中2-8個)碳原子，更恰當地從1到6(或2到6)，且較佳從1到4(或2-4)個碳原子。
R的具體實例包括：乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、1-甲基-2-丁炔基、己-1-炔基、1-乙基-2-丁炔基或辛-1-炔基。最佳為丙-2-炔基。
R1的典型實例包括：4-氯基、4-溴基、3,4-二氯基、4-氯-3-氟基、3-氯-4-氟基、4-甲基、4-乙基、4-炔丙氧基、3-甲基、4-氟基、4-乙烯基、4-乙炔基、4-丙基、4-異丙基、4-第三丁基、4-乙氧基、4-乙炔氧基、4-苯氧基、4-甲硫 基、4-甲磺醯基、4-氰基、4-硝基、4-甲氧羰基、3-溴基、3-氯基、2-氯基、2,4-二氯基、3,4,5-三氯基、3,4-二氟基、3,4-二溴基、3,4-二甲氧基、3,4-二甲基、3-氯-4-氰基、4-氯-3 氰基、3-溴-4-甲基、4-甲氧基-3-甲基、3-氟-4-甲氧基、4-氯-3-甲基、4-氯-3-三氟甲基、4-溴-3-氯基、4-三氟甲基、4-三氟甲氧基、4-甲氧基。恰當地R1為3-鹵基、4-鹵基或3，4-二鹵基；較佳為4-氯基。
當n為2或3兩者任一時，R1基團可相同或不同。恰當地，n為1或2；較佳為1。
因此，本發明之第一觀點關於一種製備如前文所定義的式(I)化合物之方法，該方法包括：(i)式(III)化合物
其中R、R1及n係如前文所定義；m及m'係獨立為0或1；當m和m'皆為0時，A為烷基、烯基或炔基(恰當地具有至多達八個碳原子)，選擇性地被一或多個獨立選自鹵素、羥基、烷氧基、C1-4二烷基胺基或氰基的基團取代；當m和m'其中之一為0而另一者為1時，A為含有至少二個碳原子的烷二基、烯二基或炔二基(且恰當地具有至多達八個碳原子)，選擇性地被一或多個獨立選自鹵素、羥基、烷氧基、C1-4二烷基胺基或氰基的基團取代； 當m和m'皆為1時，A為含有至少三個碳原子的烷三基、烯三基或炔三基(且恰當地具有至多達八個碳原子)，選擇性地被一或多個獨立選自鹵素、羥基、烷氧基、C1-4二烷基胺基或氰基的基團取代；且其中假若基團A含有三個或更多個碳原子，則一或多個該碳原子可各選擇性地被氧原子置換，前提是在分子中任二個氧原子中間有至少一個碳原子，與式(IV)化合物之反應，
而得到式(II)化合物，
其中R、R1及n係如前文所定義，以及 (ii)式(II)化合物與的反應而得到式(I)化合物，其中L為離去 基。
提到名詞”烷二基”及”烷三基”，我們係指分別具有二或三個自由價的烷基(亦即二或三個失去的氫原子)，恰當地該自由價係在不同的碳原子上。
提到名詞”烯二基”及”烯三基”，我們係指分別具有二或三個自由價的烯基，恰當地該自由價係在不同的碳原子上。
提到名詞”炔二基”及”炔三基”，我們係指分別具有二或三個自由價的炔基，恰當地該自由價係在不同的碳原子上。
適當的離去基L包括鹵素、烷磺酸酯、鹵烷磺酸酯以及選擇性取代的 芳磺酸酯；且較佳L為氯或甲磺酸酯。
式(III)化合物之實例包括以下：
步驟(i)係適合在攝氏50度到攝氏150度的溫度範圍下實施。反應可以熔融態或在惰性溶劑，例如甲苯、二甲苯、氯苯等等存在下實施。反應溫度取決於酯的反應性。對具有低反應性的酯，例如甲基酯、乙基酯或苯甲 基酯，可添加具有高反應性的醇，例如二乙基胺基乙醇、乙二醇、三乙醇胺或炔丙醇，或者所舉出醇的酯直接被用來降低反應溫度並避免副反應。反應溫度一般係介於攝氏70度與攝氏120度之間。在較高的溫度下，副產物的形成增加。
步驟(ii)係適合在諸如鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物或碳酸鹽的鹼存在下，於大部分常見的極性及非極性溶劑(例如碳氫化合物，如甲苯、二甲苯；或氯化碳氫化合物，如氯苯；或醚，例如四氫呋喃、二烷、苯甲醚；或腈，如乙睛)或其與水的混合物中實施。溶劑或溶劑混合物對化合物(II)及鹼係適合為惰性。鹼係適合以廣範圍施用，較佳在每莫耳化合物(II)1-2莫耳的範圍內。相轉移催化劑，例如四級銨鹽，在0.5-10莫耳百分率範圍內的使用係有利的。反應適合在攝氏20-150度的溫度範圍內實施，較佳在攝氏50-100度的範圍內。
式(III)化合物可從式(V)化合物 或式(VI)化合物 或式(VII)化合物製備， 其中R、R1、m、m'、n及A係如前文所定義，且X為離去基。適合的離去基包括鹵素，例如氟、氯或溴，或烷磺醯酯或芳磺醯酯。
因此，本發明之第二觀點提供一種製備如前文所定義式(I)化合物之方法，該方法包括：(i)(a)如前文所定義的式(V)化合物之酯化反應，或 (b)如前文所定義的式(VI)化合物與式的醇 之反應，其中A、m及m'係如前文所定義；或者(c)如前文所定義的式(VII)化合物與醇R-OH之反應，其中R係如前文所定義；而得到如前文所定義的式(III)化合物；(ii)式(III)化合物與如前文所定義的式(IV)化合物之反應，而得到如前文所定義的式(II)化合物；以及
(iii)式(II)化合物與的反應而得到式(I)化合物，其中L係如前 文所定義。
步驟(i)(a)係適合以熔融態或在惰性溶劑，例如甲苯、二甲苯、氯苯等等存在下實施。為加速反應速率，催化劑如硫酸、甲磺酸或對甲苯磺酸的添加係有利的。為了高轉換率，反應水係較佳藉蒸餾移除或者以化學方式除去，例如藉由如原甲酸三甲酯的添加。反應係適合在攝氏0度到攝氏150 度下實施，較佳在攝氏50度到攝氏100度的範圍內。
步驟(i)(b)係適合於溶劑中實施，例如碳氫化合物，如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲苯；氯化碳氫化合物，如二氯甲烷或氯苯；醚，例如二***、第三丁基甲基醚、二烷或四氫呋喃；或者水。亦可能使用醇本身作為溶劑。亦可使用這類溶劑的混合物。反應係在酸存在下實施，例如有機或無機酸，比如鹵化氫，如氯化氫、溴化氫或如硫酸或磷酸。反應係適合在範圍從攝氏-80度到反應混合物沸騰溫度之溫度實施，較佳在攝氏0度到攝氏100度的範圍內。
步驟(i)(c)係適合在鹼，例如三烷基胺的存在及無水的情況下實施。反應係適合在例如碳酸鉀的鹼或例如炔丙醇的醇存在下，於溶劑中實施，例如碳氫化合物，如甲苯、二甲苯；或氯化碳氫化合物，如氯苯；或醚，例如四氫呋喃、二烷、苯甲醚；或者醯胺，例如二甲基甲醯胺。反應溫度係適合在從攝氏0度到攝氏100度。
步驟(ii)及(iii)係如上所述實施。
式(V)化合物可從式(VIII)化合物 或式(IX)化合物 或式(X)化合物製備 其中R1、n及X係如前文所定義，且各Y可相同或不同且為烷氧基或鹵素；適合地為C1-4烷氧基或鹵素，較佳甲氧基或氯。
因此，本發明之第三觀點提供一種製備如前文所定義的式(I)化合物之方法，該方法包括：(i)(a)如前文所定義的式(VIII)化合物與醇R-OH的反應；或(b)在鹼的存在下，如前文所定義的式(IX)化合物與醇R-OH之反應；或者(c)在鹼的存在下，如前文所定義的式(X)化合物與醇R-OH及三鹵甲烷或三鹵醋酸之反應；而得到如前文所定義的式(V)化合物：(ii)式(V)化合物的酯化反應而得到如前文所定義的式(III)化合物；(iii)式(III)化合物與如前文所定義的式(IV)化合物之反應，而得到如前文所定義的式(II)化合物；以及 (iv)式(II)化合物與的反應而得到式(I)化合物，其中L係如前 文所定義。
步驟(i)(a)係適合在鹼如鹼金屬氫氧化物或四級銨的存在下實施。鹼係適合以每莫耳化合物(VIII)2-10莫耳、較佳2.5-3.5莫耳的比例使用。使用一莫耳的鹼來中和化合物(VIII)的碳酸。反應係適合在範圍從攝氏-50度到攝氏120度的溫度下實施，較佳在攝氏-10度到攝氏50度的範圍內。醇R-OH可作為溶劑使用，或者可使用額外的溶劑，例如脂肪族或芳香族碳氫化合物、鹵化的芳香族碳氫化合物、酮、醚、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亞碸 (DMSO)。恰當地，反應係在無水的情況下實施。
步驟(i)(b)係在鹼的存在下實施，例如鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，如氫氧化鈉或氫氧化鉀；鈉或鉀的醇鹽，如甲醇鈉；或者以氮為基礎的鹼，如1,8-二氮雜雙環-[5.5.0]-十一-7-烯(DBU)、1,4-二氮雜雙環-[2.2.2]-辛烷(DABCO)(亦以三伸乙基二胺之名而周知)。亦可使用這類鹼的混合物。反應係適合在從攝氏-80度到攝氏150度的溫度下實施，較佳在攝氏30-100度的範圍內。反應係適合於溶劑中實施，例如有機溶劑、極性或非極性者，比如碳氫化合物、醚、醯胺，如DME、二甘二甲醚、二烷、THF、苯甲醚、NMP、DMSO或醇；醇R-OH亦可作為溶劑。
步驟(i)(c)係適合在從攝氏-80度到攝氏150度的溫度範圍下實施，較佳在攝氏0度到攝氏70度的範圍內。三鹵甲烷為甲烷的衍生物，其三個氫原子被相同或不同的鹵素如氟、氯或溴所取代。這類三鹵甲烷的實例為氯仿、溴仿、單氯二溴甲烷或單溴二氯甲烷。適合的氫氧化物鹼為鹼金屬或鹼土金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀。反應係適合於溶劑中實施，例如碳氫化合物，如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲苯；氯化碳氫化合物，如二氯甲烷或氯苯；醚，如二***、第三丁基甲基醚、二烷或四氫呋喃；或者水。亦可使用這類溶劑的混合物。醇及/或三鹵甲烷亦可用作溶劑；在一具體態樣中，醇R-OH被用作溶劑；在一進一步的具體態樣中，三鹵甲烷被用作溶劑。
步驟(ii)到(iv)係如上所述實施。
如前文所定義的式(VI)化合物可從式(XI)化合物製備，
其中R、R1及n係如前文， 無論是直接地或經由式(XII)化合物製得，
其中R、R1及n係如前文。
因此，本發明之第四觀點提供一種製備如前文所定義的式(I)化合物之方法，該方法包括：(i)(a)如前文所定義的式(XI)化合物與氰化劑的反應；或(b)(i)如前文所定義的式(XI)化合物與氯化劑的反應，而得到如前文所定義的式(XII)化合物，(ii)接著是式(XII)化合物與氰化劑的反應，而得到如前文所定義的式(VI)化合物； (ii)式(VI)化合物與式的醇之反應，而得到如前文所定 義的式(III)化合物，該醇中m、m'及A係如前文所定義；(iii)式(III)化合物與如前文所定義的式(IV)化合物之反應，而得到如前文所定義的式(II)化合物；以及 (iv)式(II)化合物與的反應而得到式(I)化合物，其中L係如前 文所定義。
步驟(i)(a)係適合在布忍斯特酸，例如強礦酸，如氯化氫、溴化氫或硫酸，或路易斯酸，例如第(III)族化合物，如三氟化硼，金屬鹽，例如諸如氯化鋅(II)、溴化鋅(II)的鋅鹽、諸如氯化鐵(III)的鐵鹽、諸如氯化鈷(II)的鈷鹽、諸如氯化銻(V)的銻鹽、諸如三氟甲磺酸鈧(III)的鈧鹽、諸如三氟甲磺酸釔(III)的釔鹽、諸如氯化銦(III)的銦鹽、諸如三氟甲磺酸鑭(III)的鑭鹽，或者諸如氯化鉍(III)、溴化鉍(III)的鉍鹽存在下實施。較佳該酸係以低於化學計量的 量使用。適合的氰試劑包括氰化氫、矽烷基氰，例如三烷基矽烷基氟，如三甲基矽烷基氰，或者像氰醇。反應係適合於溶劑中實施，例如碳氫化合物，如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲苯；氯化碳氫化合物，如二氯甲烷或氯化苯；醚，如二***、第三丁基甲基醚、二烷或四氫呋喃；醯胺，如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯烷酮。亦可使用溶劑的混合物。反應係適合在範圍從攝氏-80度到攝氏150度的溫度下實施，較佳在攝氏0度到攝氏70度的範圍內。
步驟(i)(b)(i)係適合在範圍從攝氏-80度到攝氏100度的溫度下實施，較佳在攝氏0度到攝氏25度的範圍內。適合地，氯化劑為有機氯化物，例如低級烷醯氯，如乙醯氯，或無機酸的氯化物，如亞硫醯氯、硫醯氯或磷醯氯。亦可能使用氯化劑的混合物。反應係於適合的溶劑中實施，例如碳氫化合物，如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲苯；氯化碳氫化合物，如二氯甲烷或氯苯；醚，如二***、第三丁基甲基醚、二烷或四氫呋喃。亦可使用溶劑的混合物。
步驟(i)(b)(ii)係於適合的溶劑中實施，例如碳氫化合物，如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲苯；氯化碳氫化合物，如二氯甲烷或氯苯；醚，如二***、第三丁基甲基醚、二烷或四氫呋喃；醯胺，如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯烷酮；或者水。亦可使用這類溶劑的混合物。適合的氰化劑包括金屬氰化物，例如鹼金屬或鹼土金屬氰化物，如氰化鈉或氰化鉀。反應係適合在範圍從攝氏-50度到攝氏100度、較佳在攝氏0度到攝氏40度的溫度下實施。
步驟(ii)到(iv)係如上所述般實施。
如前文所定義的式(VII)化合物可從式(XIII)化合物製備，
其中R1、n及X係如前文所定義，且W為鹵素，較佳為氯。
因此，本發明之第五觀點提供一種製備如前文所定義的式(I)化合物之方法，該方法包括： (i)如前文所定義的式(XIII)化合物與式的醇 之反應，而得到如前文所定義的式(VII)化合物，該醇中A、m及m'係如前文所定義；(ii)式(VII)化合物與醇R-OH的反應而得到如前文所定義的式(III)化合物，其中R係如前文所定義；(iii)式(III)化合物與如前文所定義的式(IV)化合物之反應，而得到如前文所定義的式(II)化合物；以及 (iv)式(II)化合物與的反應而得到式(I)化合物，其中L係如前 文所定義。
步驟(i)係適合於諸如三烷基胺的鹼存在下，在用於醯氯與醇之轉換的一般條件下實施。例如，溶劑可為例如炔丙醇的醇，且反應溫度係介於攝氏-20度到攝氏150度之間，較佳在攝氏0度到60度的範圍內。
步驟(ii)到(iv)係如上所述實施。
如前文所定義的式(VIII)化合物可從式(XIV)化合物製備，
其中R1及n係如前文所定義。
因此，本發明之第六觀點提供一種製備如前文所定義的式(I)化合物之 方法，該方法包括：(i)如前文所定義的式(XIV)化合物之鹵化，而得到如前文所定義的式(VIII)化合物；(ii)式(VIII)化合物與醇R-OH的反應，而得到如前文所定義的式(V)化合物，其中R係如前文所定義；(iii)式(V)化合物的酯化，而得到如前文所定義的式(III)化合物；(iv)式(III)化合物與如前文所定義的式(IV)化合物之反應，而得到如前文所定義的式(II)化合物；以及 (v)式(II)化合物與之反應而得到式(I)化合物，其中L係如前 文所定義。
步驟(i)可以熔融態或在惰性溶劑中實施，例如醋酸或大部分的鹵化芳香族及脂肪族溶劑。為了快速的反應速率，建議添加催化劑如紅磷、三氯或三溴化磷、五氯或五溴化磷、亞硫醯氯或亞硫醯溴、光氣，其係在每莫耳化合物(XIV)0.01-1.0莫耳的範圍內，較佳在0.1到0.5莫耳的範圍內。(XIV)的鹵化可以溴、氯或對應的琥珀醯亞胺化物，在攝氏50度到200度，較佳在攝氏80度到150度的溫度範圍內實施。
步驟(ii)到(v)係如上所述實施。
如前文所定義的式(IX)化合物可從如前文所述的式(X)化合物或從式(XV)化合物製備，
其中R1及n係如前文所定義。
因此，本發明之第七觀點提供一種製備如前文所定義的式(I)化合物之方法，該方法包括：(i)(a)將三鹵甲烷陰離子添加至如前文所定義的式(X)化合物；或 (b)將三鹵乙醛添加至如前文所定義的式(XV)化合物；而得到如前文所定義的式(IX)化合物；(ii)使用三鹵甲烷且在鹼的存在下，式(IX)化合物與醇R-OH之反應，而得到如前文所定義的式(V)化合物；(iii)式(V)化合物的酯化，而得到如前文所定義的式(III)化合物；(iv)式(III)化合物與如前文所定義的式(IV)化合物之反應，而得到如前文所定義的式(II)化合物；以及 (v)式(II)化合物與的反應而得到式(I)化合物，其中L係如前文 所定義。
步驟(i)(a)係適合於溶劑中實施，例如碳氫化合物，如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲苯；氯化碳氫化合物，如二氯甲烷或氯苯；醚，如二***、第三丁基甲基醚、二烷或四氫呋喃；醯胺，如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或N-甲基吡咯烷酮；或者水。亦可使用溶劑的混合物。三鹵甲烷為甲烷的衍生物，其三個氫原子被相同或不同的鹵素如氟、氯或溴所取代。這類三鹵甲烷的實例為氯仿、溴仿、單氯二溴甲烷或單溴二氯甲烷。亦可能在對應三鹵甲烷羧酸存在下使用三鹵甲烷羧酸的鹼金屬或鹼土金屬鹽，例如在三氯醋酸存在下使用三氯醋酸鈉鹽或三氯醋酸鉀鹽。反應係適合在範圍從攝氏-80度到攝氏150度的溫度下實施，較佳在攝氏0度到攝氏70度的範圍內。
步驟(i)(b)係於適合的溶劑中實施，例如二硫化碳；氯化碳氫化物，如二氯甲烷或氯仿；芳香族化合物，如氯苯、二氯苯、三氯苯、硝基苯；醚，如二***、第三丁基甲基醚、二烷或四氫呋喃。亦可使用溶劑的混合物。三鹵乙醛係為乙醛的衍生物，其三個氫原子被相同或不同的鹵素如氟、氯或溴所取代。這類三鹵乙醛的實例為三氯乙醛、三溴乙醛、單氯二溴乙醛 或單溴二氯乙醛。反應係適合在範圍從攝氏-80度到攝氏150度的溫度下實施，較佳在攝氏-10度到攝氏70度的範圍內。
步驟(ii)到(v)係如上所述實施。
如前文所定義的式(XI)化合物可從如前文所述的式(X)化合物而製備。
因此，本發明之第八觀點提供一種製備如前文所定義的式(I)化合物之方法，該方法包括：(i)在酸的存在下，如前文所定義的式(X)化合物與醇R-OH之反應，而得到如前文所定義的式(XI)化合物；(ii)(a)式(XI)化合物與氰化劑的反應；或(b)(i)式(XI)化合物與氯化劑的反應，而得到如前文所定義的式(XII)化合物，接著是(ii)式(XII)化合物與氰化劑的反應；而得到如前文所定義的式(VI)化合物； (iii)式(VI)化合物與式的醇之反應而得到如前文所定義 的式(III)化合物，該醇中A、m及m'係如前文所定義；(iv)式(III)化合物與如前文所定義的式(IV)化合物之反應，而得到如前文所定義的式(II)化合物；以及 (v)式(II)化合物與之反應而得到式(I)化合物，其中L係如前文 所定義。
步驟(i)係於適合的溶劑中實施，例如碳氫化合物，如己烷、環己烷、甲基環己烷或甲苯；氯化碳氫化合物，如二氯甲烷或氯苯；醚，如二***、第三丁基甲基醚、二烷或四氫呋喃。在一較佳具體態樣中，醇R-OH被用作溶劑。亦可使用溶劑的混合物。反應係在酸的存在下實施，例如布忍斯特酸，比如強礦酸，如氯化氫、溴化氫或硫酸；路易斯酸，比如第(III)族化 合物，如三氟化硼；金屬鹽，例如諸如氯化鋅(II)、溴化鋅(II)的鋅(II)鹽、諸如氯化鐵(III)的鐵鹽、諸如氯化鈷(II)的鈷鹽、諸如氯化銻(V)的銻鹽、諸如三氟甲磺酸鈧(III)的鈧鹽、諸如三氟甲磺酸釔(III)的釔鹽、諸如氯化銦(III)的銦鹽、諸如三氟甲磺酸鑭(III)的鑭鹽，或者諸如氯化鉍(III)、溴化鉍(III)的鉍鹽。較佳該酸係以低於化學計量的量使用。反應亦可在原酸酯的存在下完成，例如低級烷基羧酸及低級烷基醇之原酸酯，如原甲酸三甲酯、原乙酸三甲酯、原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯。較佳而言，當反應產物(酯及醇)可藉蒸餾而自反應混合物中移除時，使用原酸酯。反應係適合在範圍從攝氏-80度到反應混合物之沸點的溫度下實施，較佳在攝氏0度到攝氏100度的範圍內。
步驟(ii)到(v)係如上所述實施。
如前文所定義的式(XIII)化合物可從式(XVI)化合物而製備，
其中R1、W及n係如前文所定義。
因此，本發明之第九觀點提供一種製備如前文所定義之式(I)化合物之方法，該方法包括：(i)如前文所定義的式(XVI)化合物之鹵化，而得到如前文所定義的式(XIII)化合物； (ii)式(XIII)化合物與式的醇之反應，而得到如前文所定 義的式(VII)化合物，該醇中A、m及m'係如前文所定義；(iii)式(VII)化合物與醇R-OH的反應，而得到如前文所定義的式(III)化合物，該醇中R係如前文所定義；(iv)式(III)化合物與如前文所定義的式(IV)化合物之反應，而得到如前文 所定義的式(II)化合物；以及 (v)式(II)化合物與之反應而得到式(I)化合物，其中L係如前文 所定義。
步驟(i)係如加拿大專利967978所述者，在攝氏50度到150度的溫度範圍內於熔融態或惰性如氯化碳氫化合物或氯化芳香族化合物溶劑中實施。
步驟(ii)到(v)係如上所述實施。
式(IV)、(X)、(XIV)、(XV)及(XVI)的化合物為此技藝中所已知，且其製備方法對該技藝人士為輕易可得者。
或者，式(IV)化合物可根據以下的反應流程藉新穎的方法而製備：
用於製備式(IVA)化合物的先前技藝方法產生可觀量的水性廢棄物且/或使用昂貴的催化劑；所產生的水性廢棄物必須處理(使用漂白水或過氧化氫破壞氰化物)，其係非常昂貴且產生仍包含有毒成分的廢水。
在以上的流程圖中，化合物(IVB)係藉以下其中之一的方法而被轉換成化合物(IVA)：
(i)在介於5到9且較佳介於6及7的pH下，使化合物(IVB)與氰化物，例如氰化鈉或鉀反應(較佳使用輕微過量)，接著降低pH到低於3，或
(ii)在有機或水性溶劑中，使化合物(IVB)與HCN反應；或者
(iii)在催化量的氰化物或普通鹼存在下，使化合物(IVB)與丙酮氰醇反 應。
化合物(IVA)接著藉使用H2/Pd-C及H2SO4/MeOH而被還原。在第一個方法中，H2/Pd-C及H2SO4/MeOH係一起添加，且該方法係經由中間物(IVA")進行；在第二個方法中，先添加H2SO4/MeOH以得到中間物(IVA')，接著使用H2/Pd-C還原。
因此，本發明的進一步具體態樣提供一種製備化合物(IV)之方法，該方法包括：
(i)化合物(IVB)
(a)在介於5及9且較佳介於6及7的pH下與例如氰化鈉或鉀的氰化物(較佳使用輕微過量)之反應，接著降低pH到低於3，或
(b)在有機或水性溶劑中與HCN之反應；或者
(c)在催化量的氰化物或普通鹼存在下與丙酮氰醇之反應；而得到化合物(IVA)，以及
(i)化合物(IVA)的還原，其使用H2/Pd-C及H2SO4/MeOH，經中間物(IVA')或(IVA")及其互變異構物，而得到化合物(IV)。
中間物(IVA')與(IVA")及其”羥基烯胺”互變異構物亦為新穎的，且形成本發明之進一步觀點。
式(II)化合物源自式(III)化合物的製備亦為新穎且開創性的方法，因此提供本發明之進一步觀點。
許多式(II)、(III)、(V)、(VI)、(VII)、(XI)或(XII)的中間物亦為新穎的，特別是R1為例如4-氯的鹵素者，因此個別提供本發明之進一步觀點。
描述上述所有各種不同反應之反應流程圖係於第1圖中提供。
第1圖：化合物(I)之製備的反應流程圖
現在將參照以下實施例進一步地解釋本發明：實施例1：1-(雙-丙-2-炔氧基-甲基)-4-氯-苯(4-氯-苯甲醛-二-炔丙基縮醛)(式XI化合物)
將4-氯-苯甲醛(14.3克)添加至炔丙醇(56.6克)及濃鹽酸(0.1毫升)中。將反應混合物攪拌並加熱至攝氏80度。然後將原甲酸三甲酯(11.9克)於1小時期間內持續地添加。將反應混合物在攝氏85度下攪拌5小時，且將一些材料蒸餾除去。將反應混合物冷卻至室溫。添加第三丁基甲基醚(200毫升)。將有機相以40%亞硫酸氫鈉溶液清洗(200毫升2次)、脫水(硫酸鈉)並蒸發。得到無色油狀物1-(二-雙-2-炔氧基-甲基)-4-氯-苯(18.8克)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：2.45(t,2H)；4.15(dd,2H)；4.3(dd,2H)；5.85(s,1H)；7.35(d,2H)；7.45(d,2H)
實施例2：1-氯-4-(氯-丙-2-炔氧基-甲基)苯(式XII化合物)
將1-(雙-丙-2-炔氧基-甲基)-4-氯-苯(11.7克)於一小時期間內添加至乙醯氯(19.9克)及亞硫醯氯(0.2毫升)中。藉由偶爾冷卻，使溫度維持在攝氏20度。將反應混合物在室溫下攪拌20小時。將反應混合物使用真空在攝氏20-30度下蒸發。得到油狀物1-氯-4-(氯-丙-2-炔氧基-甲基)苯(13.4克)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：2.6(t,1H)；4.6(d,2H)；6.75(s,1H)；7.35(d,2H)；7.45(d,2H)
實施例3：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基-乙腈(式VI化合物)
在室溫下，將1-氯-4-(氯-丙-2-炔氧基-甲基)苯(13.0克)於2小時期間添加至溶於N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)的氰化鈉(3.1克)中。將反應混合物在室溫下攪拌3小時，然後注入含有氫氧化鈉(4克)的水(200毫升)中。將水相以第三丁基甲基醚萃取(200毫升，2次)。將有機相以水清洗(50毫升，2次)、合併、脫水(硫酸鈉)並蒸發。得到(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基乙腈(9.2克)，其藉使用乙酸乙酯/正己烷作為沖提液的矽膠快速管柱層析法而純化。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：2.6(t,1H)；4.4(d,2H)；5.5(s,1H)；7.4-7.5(m,4H)
實施例4：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基乙腈(式VI化合物)
在氮氣氛下，於室溫將三甲基矽烷基氰(3.1克)添加至溴化鉍(III)(0.22克)及1-(二-丙-2-炔氧甲基)-4-氯苯(6.7克)於二氯甲烷(50毫升)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌48小時，然後注入0.5M鹽酸(50毫升)中。將有機相分離、脫水(硫酸鎂)並蒸發。得到粗製的油狀物(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基乙腈(3.7克)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：2.6(t,1H)；4.4(d,2H)；5.5(s,1H)；7.4-7.5(m,4H)
實施例5：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸甲酯(式III化合物)
將(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基乙腈(6.4克)及37%鹽酸(12.6克)溶於甲醇(40毫升)之混合物加熱至迴流16小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加水(25 毫升)。將水相以乙酸乙酯萃取(25毫升，2次)。將有機相合併、水洗(25毫升，1次)、脫水(硫酸鈉)並蒸發。得到粗製的油狀物(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：2.5(t,1H)；3.7(s,3H)；4.15(dd,1H)；4.3(dd,1H)；5.2(s,1H)；7.3-7.5(m,4H)
實施例6：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸(式V化合物)
(a)在攝氏50度下於5小時期間，將氫氧化鉀(23.4克，90%純度)溶於炔丙醇(70毫升)的混合物添加至4-氯-苯甲醛(7.2克)與氯仿(13.4克)於炔丙醇(10毫升)之溶液中。將反應混合物在攝氏50度下額外攪拌3小時。在冷卻至室溫後，添加水(150毫升)。將產生的混合物以第三丁基甲基醚(150毫升)萃取。將有機相再次以4M氫氧化鉀(50毫升)萃取。將水相鹼性萃取物合併，且藉濃鹽酸的添加使之酸化(pH<3)。將水相以第三丁基甲基醚萃取(150毫升，2次)。將有機相合併、以水萃取(100毫升，1次)、脫水(硫酸鎂)並蒸發。得到油狀物(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸(7.7克)，其於靜置時固化。
(b)將4-氯苯甲醛(7.2克)於炔丙醇(15毫升)中的溶液加熱至攝氏50度。將氫氧化鉀(31.2克，90%純度)溶於炔丙醇(150毫升)的混合物與溴仿(13克)溶於炔丙醇(15毫升)的混合物，在攝氏50度下於1小時期間內同時添加。將反應混合物在攝氏50度下額外攪拌5小時。在冷卻至室溫後，添加水(150毫升)。將所產生的混合物以第三丁基甲基醚(150毫升)萃取。將有機相再次以4M氫氧化鉀(50毫升)萃取。將水相的鹼性萃取物合併且藉濃鹽酸的添加而使之酸化(pH<3)。將水相以第三丁基甲基醚(150毫升，2次)萃取。將有機相合併、以水萃取(100毫升，1次)、脫水(硫酸鎂)並蒸發。得到油狀物(4- 氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸(10.4克)，其於靜置時固化。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：2.5(t,1H)；4.15(dd,1H)；4.3(dd,1H)；5.2(s,1H)；7.3-7.5(m,4H)；7.2-9.5(s,broad,1H)
實施例7：2,2,2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇(式IX化合物)
將4-氯苯甲醛(35.5克)與三氯醋酸(61.5克)溶於N,N-二甲基甲醯胺(200毫升)的混合物在攝氏30-35度下攪拌。於20分鐘期間內，將三氯醋酸鈉鹽(71.5克)分次添加。偶爾冷卻為必須的。將反應混合物在攝氏30度下攪拌2小時。到終點時，其變成黏稠狀，然後倒入額外的N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)。將反應混合物注入水(700毫升)中。將水相以乙酸乙酯(600毫升)萃取。將有機相分離、水洗(300毫升)、脫水(硫酸鎂)並蒸發。得到油狀物2,2,2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：4.1(s,broad,1H)；5.2(s,1H)；7.3(d,H)；7.55(d,2H)
實施例8：2,2,2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇(式IX化合物)
將氯苯(1400克)與三氯乙醛(384克)的混合物在攝氏0-2度下攪拌。在同樣的溫度下，將氯化鋁(274克)於110分鐘期間內分次添加。偶爾冷卻為必須的。將反應混合物在攝氏0-5度下攪拌5小時。將反應混合物注入冰/水(3000克)中。將有機相分離、水洗三次(每次500克)、脫水(硫酸鈉)並蒸發。得到油狀物2,2,2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：4.1(s,broad,1H)；5.2(s,1H)；7.3(d,H)；7.55(d,2H)
實施例9：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸(式V化合物)
在攝氏70-75度下，將炔丙醇(300克)與2,2,2-三氯-1-(4-氯-苯基)-乙醇(501克)的混合物中，於三小時期間內添加15%的氫氧化鈉與炔丙醇之溶液(1820克)。偶爾冷卻為必須的。將反應混合物在相同溫度下攪拌3小時。當大部分溶劑被蒸餾除去後，將殘餘物冷卻至室溫，然後添加水/乙酸乙酯。將有機相再次以2M氫氧化鈉(50毫升)萃取。將合併的水性鹼性萃取物藉濃鹽酸的添加而酸化(pH<3)。將水相以乙酸乙酯萃取二次。將有機相合併、以水萃取、脫水(硫酸鈉)並蒸發。得到油狀物(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸(10.4克)。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：2.5(t,1H)；4.15(dd,1H)；4.3(dd,1H)；5.2(s,1H)；7.3-7.5(m,4H)；7.2-9.5(s,broad,1H)
實施例10：2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺(式I化合物)
在1莫耳2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺於500毫升甲苯的溶液中，添加207克碳酸鉀(1.5莫耳)及10克溴化四丁基銨。將混合物加熱至攝氏90度，且將1.4莫耳炔丙基氯以溶於甲苯的35%溶液於30分鐘的期間添加。三小時後，2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺的轉換完成。為了溶解鹽類，添加500毫升的水，且將其從甲苯產物相分離。在攝氏80度/20毫巴下將甲苯完全地蒸發，且以甲醇替代。藉由冷卻至攝氏0度使產物2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲 氧基-4-丙-2-炔氧基苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺從溶液結晶出來、將其過濾並以200毫升攝氏0度的甲醇清洗。將產物在真空下於攝氏50度乾燥。得到315克2-(4-氯-苯基)-N-[2-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺，其具有98%的液相層析純度。熔點為攝氏94-96度。
實施例11：2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺(式II化合物)
在1莫耳(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸2-[2-(4-氯-苯基)-2-丙-2-炔氧基-乙醯氧基]-乙酯(“乙二醇酯”)於500克氯苯的溶液(得自1莫耳的(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸)中，添加1.05莫耳4-(2-胺基乙基)-2-甲氧基苯酚(“AE-苯酚”)及0.3莫耳二乙胺基乙醇。將反應混合物加熱至攝氏90-100度，然後將氯苯在真空下蒸餾除去。在攝氏90-100度下攪拌3-4小時後，乙二醇酯的轉換完成。添加500克甲苯及250毫升水。在攝氏50-70度下攪拌5分鐘後，將水相分離。將250毫升水添加至甲苯相中，且將pH以32%鹽酸水溶液調整到0.5-1.0，藉此移除過量的AE-苯酚及二甲胺基乙醇。將水相分離，且對2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺的甲苯相，選擇性地添加20克Prolith Rapid(漂白劑)，在攝氏50-60度下攪拌30分鐘，然後過濾。含有92%產率(藉液相層析分析)的產物 2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺之甲苯濾液直接使用於下一步驟中。2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺可在攝氏-10度下，藉由結晶/過濾而以224克的產量自甲苯溶液中部分地分離出來(基於乙二醇酯之理論值的60%)。熔點為攝氏93-95度。
實施例11a：2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺(式II化合物)
在1莫耳(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸2-[2-(4-氯苯基)-2-丙-2-炔氧基-乙醯氧基]-乙酯(“乙二醇酯”)於500克氯苯的溶液(得自1莫耳的(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸)中，添加1.05莫耳4-(2-胺基乙基)-2-甲氧基苯酚(“AE-苯酚”)及0.3莫耳二乙胺基乙醇。將反應混合物加熱至攝氏90-100度，然後將氯苯在真空下蒸餾除去。在攝氏90-100度下攪拌3-4小時後，乙二醇酯的轉換完成。添加500克甲苯及250毫升水。在攝氏50-70度下攪拌5分鐘後，將水相分離。將250毫升水添加至甲苯相中，且將pH以32%鹽酸水溶液調整到0.5-1.0，藉此移除過量的AE-苯酚及二甲胺基乙醇。將水相分離，且對2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺的甲苯相，選擇性地添加20克Prolith Rapid(漂白劑)，在攝氏50-60度下攪拌30分鐘，然後過濾。將12%碳酸鈉或50%碳酸鉀溶液添加至甲苯濾液中，且將pH調整到8.5-10.5，藉此除去帶有酸部分之副產物。含有92%產率(藉液相層析分析)的產物 2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺之有機層直接使用於下一步驟中。2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺可在攝氏-10度下，藉由結晶/過濾而以224克的產量自甲苯溶液中部分地分離出來(基於乙二醇酯之理論值的60%)。熔點為攝氏93-95度。
實施例12：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸2-羥基乙基或(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸 2-[2-(4-氯-苯基)-2-丙-2-炔氧基-乙醯氧基]-乙酯(式III化合物)
將0.75莫耳乙二醇及4克對甲苯磺酸添加至(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸(1莫耳)於600克氯苯的溶液中，且在真空下加熱至攝氏90-100度而迴流。反應水從冷凝液中分離，氯苯則返回至反應裝置中。一小時後酯化完成。在終點時，有100克氯苯被蒸餾除去。反應混合物含有乙二醇的單與雙酯之混合物，其不經分離在下一步驟中(實施例11)直接被轉換為2-(4-氯-苯基)-N-[2-(4-羥基-3-甲氧基苯基)-乙基]-2-丙-2-炔氧基乙醯胺。
實施例13：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸甲酯(式III化合物)
將2莫耳甲醇、1莫耳原甲酸三甲酯及4克對甲苯磺酸添加至(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸(1莫耳)於500克氯苯的溶液中。將反應混合物加熱至攝氏50-60度並維持2-3小時，直到(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸的酯化完成。低沸液如甲醇及甲酸甲酯在攝氏50-60度於真空下被蒸餾除去。”甲酯”於氯苯的溶液可不經分離而在下一步驟中直接被轉換為II。當溶劑在真空下被蒸餾除去時，得到245克油狀物，其藉液相層析分析測定而含有236克(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：2.5(s,HC≡)；3.7(s,OCH3)；(4.2+4.3(2d,CH2)；5.2(1s,CH)；7.35(4H,Ar)
實施例14：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸(式V化合物)
於一攪拌的反應裝置中，預先裝入500克氯苯、177-187克90-95%的氫氧化鉀(3.0莫耳)及112克炔丙醇(2莫耳)。在攝氏15-20度下，溴-(4-氯-苯基)醋酸於800克氯苯的溶液(或敘述於實施例15a的1莫耳溴-(4-氯-苯基)醋酸/醯氯之反應混合物)於2小時期間經由滴液漏斗添加。將反應混合物維持另外的1-2小時，直到溴-(4-氯-苯基)醋酸的轉換完成。在攝氏35-40度下，將反應團塊以500毫升水稀釋，且將pH以鹽酸調整到0.5。將水相從有機產物相中分離，然後將800克氯苯在攝氏90-100度於真空下蒸餾除去。藉液相層析分析知剩餘的氯苯溶液含有218克(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸(產率為基於溴-(4-氯-苯基)醋酸之理論值的97%)。(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸的氯苯溶液可直接使用於下一步驟中。
“炔丙基酸”(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸可藉濃縮至50%溶液並在攝氏0度下結晶/過濾而部分地分離。大約170克(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸可以結晶形式分離。熔點為攝氏69-70度。
實施例15：溴-(4-氯-苯基)-醋酸(式VIII化合物)
在一帶有迴流冷凝器(連接至苛性鈉洗滌器)的攪拌反應裝置中，將171克4-氯苯基醋酸預先倒入750克氯苯中，然後添加41克三氯化磷(0.3莫耳)。將混合物加熱至攝氏100-110度，然後經由滴液漏斗在1小時內添加280克溴(1.75莫耳)。將反應混合物在攝氏110-115度下攪拌另外的3-4小時，直到4-氯苯基醋酸的轉換完成(由液相層析控制)。將反應混合物冷卻至攝氏50 度，然後添加100毫升水。過量的溴係藉NaHSO3溶液的添加而破壞。將反應混合物以NaOH水溶液調整到pH 1，然後將有機產物相從水相中分離。藉液相層析分析知氯苯相含有237克溴-(4-氯-苯基)-醋酸(產率為基於(4-氯苯基)醋酸之理論值的95%)。“溴酸”溴-(4-氯-苯基)-醋酸可藉濃縮至50%溶液並在攝氏0度下結晶/過濾而部分地分離。大約200克的溴-(4-氯-苯基)-醋酸可以結晶形式分離。熔點為攝氏92-93度。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：5.3(s,1H)；7.4(4H,Ar)；9.7(1H,OH)
實施例15a：溴-(4-氯-苯基)-醋酸(式VIII化合物)
在一帶有迴流冷凝器(連接至苛性鈉洗滌器)的攪拌反應裝置中，將171克的4-氯苯基醋酸預先倒入400克氯苯中並加熱至攝氏105度。30分鐘內，將42克亞硫醯氯在攝氏105-110度下添加，而部分地形成醯氯。在攝氏105-108度下將，256克溴(1.6莫耳)於90分鐘內添加至反應混合物中。將反應混合物在攝氏105-108度下攪拌另外的2-3小時，直到4-氯苯基醋酸的轉換完成(由高效液相層析控制)。將過量的溴在攝氏90度以溴/氯苯混合物蒸餾除去，直到達到250毫巴的真空度，且反應混合物的顏色從棕色變為黃色。溴餾出液可再使用於下一批反應中。將含有溴-(4-氯-苯基)-醋酸與醯氯的反應混合物以氯苯稀釋至800克重，且可根據實施例14直接轉換為(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸。
實施例16：溴-(4-氯-苯基)-乙醯氯(式XIII化合物)
在一帶有迴流冷凝器(連接至苛性鈉洗滌器)的攪拌反應裝置中，將171克4-氯苯基醋酸(1莫耳)預先倒入600克甲苯及7克二甲基甲醯胺中。將反應混合物加熱至攝氏50度，接著將125克光氣於2-3小時的期間導入液面下。將甲苯在真空下完全蒸餾除去，且將226克溴於1-2小時內在攝氏90度下添加至4-氯苯基-乙醯氯殘餘物中。為了完全轉換，將反應混合物攪拌另外的1小時，然後施用真空以移除過量的溴。290克的橘色殘餘物含有大約260克4-氯苯基-溴乙醯氯(理論值的97%，基於4-氯苯基醋酸)，其藉氣相層析分析而測定為甲酯衍生物。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：5.7(s,1H)；7.4(4H,Ar)
實施例17：(4-氯-苯基)-丙-2-炔氧基醋酸-丙-2-炔酯(式III化合物)
在攝氏0-5度下，於15分鐘內將14克溴-(4-氯苯基)-乙醯氯添加至70毫升炔丙醇與35毫升N-乙基二異丙基胺的混合物中，形成式VII化合物。然後將反應混合物加熱至攝氏60度，並在此溫度下攪拌8小時而得到上述式(III)化合物。將反應混合物排入400毫升冰/水中。將pH以鹽酸調整到3，然後產物以100毫升二***萃取3次。將合併的萃取液以硫酸鎂脫水，且將溶劑在真空下於攝氏50度蒸發。殘餘物為12克淡褐色的油狀物。
1H-NMR(CDCl3)(ppm)：2.45+2.55(2s,HC≡)；4.2+4.7(2q,CH2)；5.3(1s,CH)；7.4(4H,Ar)
實施例18：4-(1-羥基乙腈)-2-甲氧基苯酚(式(IVA)化合物)
A1：於一升圓底燒瓶中，將80克(0.52當量)4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(化合物(IVB)，香草醛)在攝氏5度下懸浮於135克水中。於2小時期間將90克(0.64當量)的35%氰化鈉溶液及78克(0.68當量)的32%鹽酸同時投入，控 制pH在6.5且溫度在攝氏5度。在投料終點時，將懸浮液在pH 6.5及攝氏5度下攪拌6-8小時而完成反應的轉換。隨後將pH以32% HCl調整至1-2，接著是160克甲基第三丁基醚(MTBE)的添加，而將氰醇萃取至有機溶劑中。將該雙層混合物在常溫下攪拌至多1小時。其後停止攪拌器以允許分層，將下水層分離，且將0.8克(0.01當量)氯醋酸添加至MTBE層，以在溶劑交換前穩定氰醇。將MTBE溶液在攝氏40-60度下減壓蒸餾(100-500毫巴)，得到93克(94%分離的化學產率)黃色油狀物或結晶狀殘餘物的化合物(IVA)。
A2：於一升圓底燒瓶中，將100克(0.64當量)4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(化合物(IVB)，香草醛)在常溫下懸浮於165克水中。隨後，將產生的懸浮液在良好攪拌下冷卻至攝氏15度，然後攪拌30分鐘。然後將130克(0.8當量)的30%氰化鈉溶液及130克(0.4當量)的30%硫酸於4-6小時的期間內同時投入，控制pH在6.0至6.5且溫度在攝氏15度。於共添加終點時，讓反應團塊攪拌直到產物開始結晶，從那時起，將懸浮液在pH 6.5及攝氏15度下攪拌2小時而完成反應的轉換。隨後，將pH以大約2克30%硫酸之添加而調整到1.5，接著是170克甲基第三丁基醚(MTBE)的添加。在攝氏25-30度攪拌1小時的情況下，將產物萃取至有機層中。此後停止攪拌器以允許溶液分層，將下水層分離，且將1克(0.01當量)氯醋酸添加至MTBE層以在溶劑交換前穩定氰醇。然後將MTBE溶液在攝氏40-60度下減壓蒸餾(100-500毫巴)，得到112克(96%分離的化學產率)黃色油狀物或結晶狀殘餘物的化合物(IVA)。
A3：於一升圓底燒瓶中，將160克(1.03當量)4-羥基-3-甲氧基苯甲醛(化合物(IVB)，香草醛)在常溫下懸浮於160克水中。隨後，添加4克甲基第三丁基醚被，然後將產生的懸浮液在良好攪拌下冷卻至攝氏15度。然後將pH藉添加大約4克10%氫氧化鈉而調整到7.0至7.5。然後將85克(1.26當量) 的40% HCN水溶液於30-60分鐘期間內投入攪拌的香草醛/水漿中。於HCN添加(若需要)終點時，不是以20%硫酸，就是以10%氫氧化鈉將pH調整到6.5。反應團塊迅速澄清，然後讓其在攝氏15度及pH 6.0至6.5下攪拌3小時。通常在攪拌期間，產物開始從澄清溶液中結晶-一旦結晶已經發生，讓懸浮液攪拌1-2小時而完成反應的轉換。隨後，將pH以大約3克20%硫酸之添加而調整到1.5，接著是170克甲基第三丁基醚(MTBE)的添加。在攝氏25-30度攪拌1小時的情況下，將產物萃取至有機層中。此後停止攪拌器以允許溶液分層，將下水層分離，且將1克(0.01當量)的氯醋酸添加至MTBE層以在溶劑交換前穩定氰醇。然後將MTBE溶液在攝氏40-60度下減壓蒸餾(100-500毫巴)，得到180克(96%分離的化學產率)黃色油狀物或結晶狀殘餘物的化合物(IVA)。
B：將50毫升圓底燒瓶與機械攪拌器、溫度計、冷凝器、排氣洗滌器(1：11次氯酸鈉：氫氧化鈉)及惰性氣氛裝配在一起。在本實驗之前，藉已知的文獻方法製備HCN於四氫呋喃(THF)(17%w/w)的溶液。將氫氧化鉀(0.026克，0.02當量)及氰化氫於四氫呋喃(5.02毫升，1.5當量)的溶液裝入反應裝置中，接著進一步裝入四氫呋喃(5毫升)。將香草醛(3.07克)溶解於四氫呋喃(5毫升)中，且於數分鐘期間裝入攪拌的反應裝置中。將反應在常溫下攪拌3.5小時(小量白色固體在淡黃色液體中)，然後藉定量高效液相層析分析以測定產率。轉換率90%；產率83%。
C：將15.2克香草醛(1當量)於1小時期間分次添加至含有8.5克丙酮氰醇(1當量)的燒瓶中。攪拌1小時後，添加0.8毫升35%氰化鈉水溶液(0.05當量)。讓產生的混合物在室溫下攪拌5天，然後藉由添加75克甲基第三丁基醚(MTBE)及9克水淬滅之。有機層藉由高效液相層析的分析指出36%產率的香草醛氰醇的形成，伴隨著未反應的香草醛為唯一其它可見的成分。
實施例19：4-胺基乙基-2-甲氧基苯酚(式IV化合物，經由中間物IVA")
將30毫升甲醇及31.1克98%硫酸(1.41當量)添加至300毫升的壓力反應裝置中。添加3.8克著於木炭上的鈀催化劑(0.004當量)於10毫升甲醇中的淤漿，接著是10毫升甲醇的清洗。當反應裝置在5巴氫氣壓下且同時維持攝氏20-25度的溫度時，在4小時期間投入100克40%香草醛氰醇於甲醇中的溶液(1當量香草醛氰醇)，接著是15毫升甲醇的清洗。20分鐘的攪拌後，解除壓力且添加75毫升水。將此混合物在攝氏45度下攪拌而溶解產物，然後濾除催化劑。將催化劑餅以3次25毫升水清洗，且將這些洗液與母液合併而得到315克產物溶液，藉高效液相層析而知其含有10.0% AE-苯酚(86%產率)。

Claims (5)

  1. 一種式(XII)之中間物， 其中R為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、1-甲基-2-丁炔基、己-1-炔基、1-乙基-2-丁炔基或辛-1-炔基；R1為4-氯基、4-溴基、3,4-二氯基、4-氯-3-氟基、3-氯-4-氟基、4-甲基、4-乙基、4-炔丙氧基、3-甲基、4-氟基、4-乙烯基、4-乙炔基、4-丙基、4-異丙基、4-第三丁基、4-乙氧基、4-乙炔氧基、4-苯氧基、4-甲硫基、4-甲磺醯基、4-氰基、4-硝基、4-甲氧羰基、3-溴基、3-氯基、2-氯基、2,4-二氯基、3,4,5-三氯基、3,4-二氟基、3,4-二溴基、3,4-二甲氧基、3,4-二甲基、3-氯-4-氰基、4-氯-3 氰基、3-溴-4-甲基、4-甲氧基-3-甲基、3-氟-4-甲氧基、4-氯-3-甲基、4-氯-3-三氟甲基、4-溴-3-氯基、4-三氟甲基、4-三氟甲氧基、4-甲氧基；且n為從0到3的整數。
  2. 一種式(VI)之中間物， 其中R1為鹵素；R為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、1-甲基-2-丁炔基、己-1-炔基、1-乙基-2-丁炔基或辛-1-炔基；n為從0到3的整數。
  3. 一種式(XI)之中間物， 其中R1為4-氯基；R為乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、1-甲基-2-丁炔基、己-1-炔基、1-乙基-2-丁炔基或辛-1-炔基；n為從0到3的整數。
  4. 如申請專利範圍第2項的中間物，其中R1為鹵素。
  5. 如申請專利範圍第4項的中間物，其中R1為4-氯基。
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