TW201307300A - 趨代謝性麩胺酸受體調節劑 - Google Patents

趨代謝性麩胺酸受體調節劑 Download PDF

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TW201307300A
TW201307300A TW100145355A TW100145355A TW201307300A TW 201307300 A TW201307300 A TW 201307300A TW 100145355 A TW100145355 A TW 100145355A TW 100145355 A TW100145355 A TW 100145355A TW 201307300 A TW201307300 A TW 201307300A
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TW100145355A
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Ulrich Abel
Bjoern Krueger
Holger Kubas
Udo Meyer
Ronalds Zemribo
Gints Smits
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Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa
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Abstract

本發明係關於雜環衍生物以及其藥學上可接受之鹽類。本發明更進一步關於此化合物之製法。本發明化合物為mGluR5調節劑，因此用於控制及預防急性及/或慢性神經學病症。

Description

趨代謝性麩胺酸受體調節劑
本發明係關於雜環衍生物，其可充作新穎之趨代謝性麩胺酸受體(mGluR)調節劑，其合成方法及藉投服此衍生物以治療及/或預防各種不同之疾病及病症(包括神經學病症)。
神經元刺激係藉中樞神經系統(CNS)經由神經元所釋出之神經傳導質之交互作用所傳導，此神經傳導質對另一神經元之神經受體具有特定之效應。L-麩胺酸被視為是哺乳動物中樞神經系統中的主要興奮性神經傳導質，因此在大量的生理學過程中扮演關鍵性角色。麩胺酸-依賴性刺激受體分成兩個主要群體。第一群包含配體-控制性離子通道，而另一群包含趨代謝性麩胺酸受體(mGluR)。趨代謝性麩胺酸受體為G蛋白偶合受體(GPCR)之亞族。有漸增之證據顯示趨離子性及趨代謝性麩胺酸受體在(例如慢性疼痛狀態中)中樞神經系統外部的周邊角色。
目前，這些趨代謝性麩胺酸受體(mGluR)己知有八種不同成員。以結構參數諸如序列相同性、被這些受體利用之第二信使系統及其對低分子量化合物之不同親和力等為基礎，這八種受體可分成三群。mGluR1及mGluR5隸屬於第I群，其正向地偶合至磷脂酶C上且其活性導致分子內鈣離子之流動。mGluR2及mGluR3隸屬於第II群，且 mGluR4、mGluR6、mGluR7及mGluR8隸屬於第III群，此二群均負向地偶合至腺苷醯環化酶上，亦即彼等之活化導致第二信使cAMP之降低，因而抑制神經元活性。
mGluR5調節劑已顯示可經由突觸後機轉(受體)調節突觸前釋出之神經傳導質麩胺酸之效應。而且，因為這些調節劑可均為正向及/或負向mGluR5調節劑，故此些調節劑可增加或抑制經由這些趨代謝性麩胺酸受體所媒介之效應。
調節劑為負向mGluR5調節劑，則可降低經由趨代謝性麩胺酸受體所媒介之效應。既然影響中樞神經系統之種種病理生理學過程及疾病狀態被認為與異常麩胺酸神經傳導有關，且mGluR5受體已顯示於中樞神經系統及周邊神經系統之許多區域表現，故這些受體之調節劑可醫療有利地治療涉及中樞神經系統及周邊神經系統之疾病。
因此，mGluR5正向或負向調節劑可予投服以提供下列急性或慢性病理學病況中之神經保護及/或疾病改善或提供對下列病況之症狀學效應：阿滋海默氏症、庫賈氏症候群/庫賈氏症、狂牛症(BSE)、普恩蛋白相關性感染、涉及粒線體功能障礙之疾病、涉及β-澱粉樣蛋白之疾病及/或tau蛋白病、唐氏症、肝性腦病、亨丁頓氏症、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後認知不足(POCD)、系統性紅斑性狼瘡、系統性硬化、修格蘭氏症候群、神經元蠟樣脂褐質沉著症、神經退化性小腦運動失調、帕金森氏症、帕金森氏癡呆症、 輕度知能障礙、各種不同形式之輕度認知障礙中之認知不足、各種不同形式之癡呆症中之認知不足、拳擊手癡呆症、血管及額葉型癡呆症、認知障礙、學習障礙、眼部損傷、眼症、眼疾、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓外傷、外傷、低血糖症、缺氧、週產期缺氧、缺血、因心跳停止或中風或繞道手術或移植所致之缺血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、顳葉癲癇、陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴之內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物-誘發性內耳損傷、聲音-或藥物-誘發性耳鳴、聽覺過敏、L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、運動障礙、亨丁頓氏症之運動障礙、藥物誘發性運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、舞蹈症、亨丁頓氏舞蹈症、指痙症、肌張力不全症、刻板症、顫搐、遲發性運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、抽動症、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力不全、眼球震顫、遺傳性小腦運動失調、皮質基底核退化症、顫抖症、原發性顫抖症、濫用、成癮症、尼古丁成癮症、尼古丁濫用、酒精成癮症、酒精濫用、鴉片成癮症、鴉片濫用、古柯鹼成癮症、古柯鹼濫用、***成癮症、***濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足症候群(ADS)、不寧腿症候群(RLS)、孩童過動症、自閉症、癡呆症、阿滋海默氏 症之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群、血管型癡呆症、與HIV感染相關之癡呆症、HIV-1腦病變、愛滋病腦病變、愛滋病癡呆綜合症、愛滋病相關性癡呆症、重鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之重鬱症、雙極性躁鬱症、藥物耐受性、對鴉片類藥物之藥物耐受性、運動障礙、易脆X症候群、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、與風濕性關節炎相關之疼痛、痛覺異常、痛覺過敏、感覺接受性疼痛、癌症疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神***症、精神***症之陽性或認知或陰性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠症、頻尿症、下尿道之神經肌肉疾病、胃食道逆流症(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)病症、功能性胃腸病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、逆流相關性氣喘、肺病、飲食失調症、肥胖症、肥胖相關病症、肥胖***、食物成癮症、暴食症、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、物質-誘發性焦慮症、妄想症、情感***型病症、類精神***症、物質-誘發性精神病、或譫妄，糖尿病、高氨血症及肝衰竭及睡眠障礙。
mGluR5負向或正向調節劑亦可予投服以提供抑制周 邊組織、周邊神經系統及中樞神經系統之腫瘤細胞生長、遷移、侵襲、黏附及毒性。mGluR5調節劑亦可予投服以提供醫療介入於腫瘤形成、增生、發育不良、癌症、癌瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星型膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞的癌症、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮腫瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏病、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、及其他腫瘤中。
mGluR5正向或負向調節劑亦可予投服以提供對下列病況之疾病改善及/或提供症狀學效應：糖尿病、高氨血症及肝衰竭。
mGluR5負向或正向調節劑之進一步適應症包括彼些適應症，其中特定病況未必存在，但其中特定生理學參數可經由投服本化合物而改善，包括認知功能之增強、學習障礙及/或神經保護。
正向調節劑可特別用於治療精神***症之陽性及陰性症狀，及各種不同形式之癡呆症及輕度認知障礙中之認知不足。
再者，mGluR調節劑當與其它經由不同機轉顯現神經學效應之物質組合投服時，可具有活性。
第I群mGluR調節劑與NMDA受體拮抗劑之同步投 服亦已顯示可提供動物模型之神經保護(Zieminska et al.Acta Neurobiol.Exp.,2006,66,301-309；Zieminska et al.Neurochemistry International,2003,43,481-492；and Zieminska et al.Neurochemistry International,2006,48,491-497)。
第I群mGluR調節劑與化合物諸如L-DOPA、多巴胺模擬藥、及/或抗精神病藥物之同步投服可用於治療各種不同病況包括運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙。
文獻中已說明一些型式之mGluR5調節劑。
如今已發現，某些雜環衍生物為有效之mGluR5調節劑。因此，這些物質可醫療有利於治療涉及異常麩胺酸神經傳導之病況或其中mGluR5受體之調節可導致醫療利益之病況。這些物質可以藥學組成物之形式投服，其中彼等係連同一或多種藥學上可接受之稀釋劑、載體、或賦形劑一起存在。
本發明之目的
本發明之目的係提供新穎之藥學化合物(其為mGluR5調節劑)及其藥學組成物。本發明進一步之目的係藉使用本發明化合物或含彼之藥學組成物以提供治療、消除、減 輕、緩和、改善、或改良涉及異常麩胺酸神經傳導之不期望中樞神經系統病症，及/或提供症狀學效應。
本發明之另加目的係提供製造雜環衍生物之方法。
發明概述
因此吾人咸信吾發明所包含者尤其可以下列敘述概述：一種化合物，其選自式I
其中X代表CR6(C=O)R7或NR8；R1代表H、C1-6烷基、或F；R2代表H、C1-6烷基、或F；或者R1及R2與彼等所連接之碳原子共同形成羰基團；或者R1及R2與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代； R3代表H、C1-6烷基、或F；R4代表H、C1-6烷基、或F；或者R3及R4與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R5代表選自芳基、雜芳基、環C3-6烷基、及雜環基之單環部分；R6代表H、C1-6烷基(其可隨意地被一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、或F；R7代表C1-6烷基(其可隨意地被一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷基、雜環基、或NR11R12；或者R6及R7與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二- (C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R8代表C1-6烷基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-6烷基羰基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6烷氧羰基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氰基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基胺基羰基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基-C1-6烷基胺基羰基、胺基硫羰基、N-C1-6烷基胺基硫羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N,N- 二-(C1-6烷基)胺基硫羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、C1-6烷磺醯基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷磺醯基、胺磺醯基、N-C1-6烷基胺磺醯基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、或N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)；R9代表H、C1-6烷基、或F；R10代表H、C1-6烷基、或F；或者R9及R10與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R11代表H、C1-6烷基、或環C3-6烷基； R12代表H、C1-6烷基、或環C3-6烷基；或者R11及R12與彼等所連接之氮原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體；其中：如果R1及R2與彼等所連接之碳原子共同形成羰基團時，則R8亦可代表H；R5不可代表隨意經取代之噻唑基；如果R8代表未經取代之C1-6烷基時，則R5不代表隨意經取代之苯基；且式(I)化合物不可代表：N-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(2,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(3,5-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺， N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-苯基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，2-((2,4-二氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((2,4-二甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((2,5-二甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((2-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((3-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((4-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((4-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，1-(4-(5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基胺基)苯基)乙酮，或 N-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中R8代表C1-6烷基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-6烷基羰基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6烷氧羰基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、C1-6烷磺醯基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷磺醯基、胺磺醯基、N-C1-6烷基胺磺醯基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟 甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、或N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中R1及R2與彼等所連接之碳原子共同形成羰基團，且X代表NR8，其中R8代表H。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中R1及R2代表H，且X代表CR6(C=O)R7，其中R6代表H且R7代表C1-6烷基或雜環基。
該式I化合物，其中R6代表H且R7代表雜環基。
該式I化合物，其中R7代表哌啶基。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中R1及R2代表H，且X代表NR8，其中R8代表C1-6烷基羰基、環C3-6烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、C1-6烷氧羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基硫羰基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基胺基羰基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基-C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷磺醯基、環C3-6烷磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基、或雜芳基。
該式I化合物，其中R8代表C1-6烷基羰基、環C3-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷氧羰基、N-C1-6烷基胺基羰 基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、C1-6烷磺醯基、環C3-6烷磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基、或雜芳基。
該式I化合物，其中R8代表隨意經取代之吡啶基、四唑基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、或咪唑基。
該式I化合物，其中R8代表隨意經取代之吡啶基或四唑基。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其中R5代表隨意經一或多個選自鹵素、C1-6烷基、及氰基之取代基取代之苯基。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其選自式IA
其中R3-R5及R8-R10為如以上式I所定義者，及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
該式IA化合物，其中R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式IA化合物，其中R3、R4、R8、R9、及R10各自代表H且R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式IA化合物，其中R3、R4、R8、R9、及R10各自代表H且R5代表隨意經一或多個鹵素原子取代之苯基。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其選自式IB
其中R1-R4、R9-R12為如以上式I所定義者，及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
該式IB化合物，其中R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式IB化合物，其中R3、R4、R9、及R10各自代表H，R11及R12代表C1-6烷基(例如甲基或乙基)或者R11及R12與彼等所連接之氮原子共同形成3-7員飽和環，且R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式IB化合物，其中R3、R4、R9、及R10各自代表H，R11及R12與彼等所連接之氮原子共同形成哌啶基，且R5代表隨意經一或多個鹵素原子取代之苯基。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其選自式IC
其中R1-R5、R8-R10為如以上式I所定義者，及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
該式IC化合物，其中R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式IC化合物，其中R1-R4、R9、及R10各自代表H，R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分，且R8代表C1-6烷基羰基、環C3-6烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、C1-6烷氧羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基硫羰基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基胺基羰基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基-C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷磺醯基、環C3-6烷磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基、或雜芳基。
該式IC化合物，其中R8代表C1-6烷基羰基、環C3-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷氧羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、C1-6烷磺醯基、環C3-6烷磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基、或雜芳基。
該式IC化合物，其中R1-R4、R9、及R10各自代表H，R5代表隨意經一或多個選自鹵素、C1-6烷基、及氰基之取代基取代之苯基，且R8代表C1-6烷基羰基、環C3-6烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、C1-6烷氧羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基硫羰基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基胺基羰基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基-C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷磺醯基、環C3-6烷磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基、或雜芳基。
該式IC化合物，其中R8代表C1-6烷基羰基、環C3-6烷基羰基、芳基羰基、C1-6烷氧羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、C1-6烷磺醯基、環C3-6 烷磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基、或雜芳基。
該式IC化合物，其中R1-R4、R9、及R10各自代表H，R5代表隨意經一或多個選自鹵素、C1-6烷基、及氰基之取代基取代之苯基，且R8代表隨意經取代之吡啶基、四唑基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、或咪唑基。
該式IC化合物，其中R8代表隨意經取代之吡啶基或四唑基。
本發明進一步方面係關於式I化合物，其選自式ID
其中R1-R5及R9-R10為如以上式I所定義者且R13代表C1-6烷基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-6烷氧基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、胺基羰基、N-C1-6烷胺基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N,N-二-(C1-6烷基)胺基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氰基、胺基、羥基、 C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基胺基、或N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基-C1-6烷基胺基，及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
該式ID化合物，其中R13代表C1-6烷基、環C3-6烷基、雜環基、芳基、C1-6烷氧基、N-C1-6烷胺基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基胺基、或N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基-C1-6烷基胺基。
該式ID化合物，其中R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式ID化合物，其中R1-R4、R9、及R10各自代表H且R5代表選自芳基及雜芳基之單環部分。
該式ID化合物，其中R3、R4、R8、R9、及R10各自代表H且R5代表隨意經一或多個選自鹵素、C1-6烷基、及氰基之取代基取代之苯基。
本發明範圍內之特定式I化合物包括(但不限定於)下列化合物：2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，(消旋)-(2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)(哌啶-1-基)甲酮，1-(2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-1-酮， 1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-1-酮，2-甲基-1-(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(環丙基)甲酮，1-(2-((4-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，3-((6-特戊醯基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丁-1-酮，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(環丁基)甲酮，1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-乙基丁-1-酮，2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(苯基)甲酮，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(苯基)甲酮，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸甲酯， 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸乙酯，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸異丙酯，2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((3-氰苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((3-氯苯基)胺基)-N-乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，N-(3-氯苯基)-6-(異丙磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(3-氯苯基)-6-(環丙磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-磺醯胺，N-(3-氯苯基)-6-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺， 6-(1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(3-氯苯基)-6-(1-異丙基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-二乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，(消旋)-3-((6-(2-甲基丁醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醯胺，(消旋)-2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二乙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-硫代甲醯胺，(消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)-2-甲基丙-1-酮，2-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)煙腈，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮， 2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-二異丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，3-((6-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，3-((6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，N-(3-氯苯基)-6-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(呋喃-2-基)甲酮，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(噻唑-2-基)甲酮，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(噻唑-5-基)甲酮，2-((5-氯基吡啶-3-基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，N-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，3-((6-(2-乙基丁醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，N-丁基-(2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺， 2-((3-氰苯基)胺基)-N-環丙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N-乙基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，N,N-二甲基-2-((6-甲基吡啶-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，(消旋)-3-((6-(2-乙基吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，N-(氰甲基)-2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，3-((6-(1-甲基環丙烷羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，3-((6-(2-甲基環丙烷羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，2,2,-二甲基-1-(2-((6-甲基吡啶-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮，3-((6-(2-羥基-2-甲基丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，N,N-二乙基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氰苯基)胺基)-N-異丙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氰苯基)胺基)-N-乙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺， 2-((3-氯苯基)胺基)-N-(環丙基甲基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，N,N-二甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N-環丙基-N-乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，吡咯啶-1-基(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(1-甲基環丙基)甲酮，(1-甲基環丙基)(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮，N-乙基-N-丙基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，(消旋)-3-((6-(3-甲基吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-3-((6-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，3-((6-(3,3-二甲基吖丁啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，2-((3-氰苯基)胺基)-N-乙基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，(消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-5-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮， (消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-雙(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，吖丁啶-1-基(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮，2-(2-((3-氯苯基)胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-甲醯胺基)乙酸甲酯，N-(2-氰乙基)-2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氰苯基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-(2-(對位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)煙腈，2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，6-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡啶-2-腈，2-(2-((3-氰苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)異煙腈，2-(2-((3-氰苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-6-甲基煙腈，吖丁啶-1-基(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮， N-乙基-N-甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，N-甲基-N-丙基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N-甲基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N-乙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，3-((6-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，3-((6-(3-甲基環氧丙烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲酮，(3-甲基環氧丙烷-3-基)(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮，及及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
再者，本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供治療及/或預防與異常麩胺酸神經傳導有關之病況或疾病，包括受mGluR5受體之調節所影響或幫助之病況或疾病，包括選自稍早說明中所述之病況或疾病。
進一步方面，本發明係關於如上所定義之式I化合物 或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供治療及/或預防中樞神經系統病症。再者，本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供治療及/或預防異常麩胺酸神經傳導。本發明另關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供mGluR5受體之調節。此外，本發明關於此化合物以供治療、預防及或調節選自稍早說明中所述之病況或疾病。本發明尚進一步關於此化合物以供治療、預防或調節生理學參數，諸如認知病症(無論是否存在特定之可識別之病況)。
本發明進一步方面係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供治療及/或預防與異常麩胺酸神經傳導有關之病況或其中mGluR5受體之調節可導致醫療利益之病況。可予治療之病況已於上述。這些病況及適應症包括：
a)mGluR5調節劑方面：慢性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節炎相關之疼痛、炎性疼痛、L-多巴-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、遲發性運動障礙、帕金森氏症、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、廣泛性焦慮症、物質-誘發性焦慮症、飲食失調症、肥胖症、暴食症、亨丁頓氏 舞蹈症、癲癇、阿滋海默氏症、精神***症之陽性及陰性症狀、認知障礙、功能性胃腸病、胃食道逆流症(GERD)、偏頭痛、腸躁症(IBS)、或供認知功能增強及/或神經保護。
b)mGluR5之負向調節可特別用於：慢性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、癌症疼痛、與風濕性關節炎相關之疼痛、炎性疼痛、L-多巴-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、遲發性運動障礙、帕金森氏症、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、廣泛性焦慮症、物質-誘發性焦慮症、飲食失調症、肥胖症、暴食症、偏頭痛、腸躁症(IBS)、功能性胃腸病、胃食道逆流症(GERD)、亨丁頓氏舞蹈症及/或癲癇。
c)mGluR5之正向調節可特別用於：阿滋海默氏症、精神***症之陽性及/或陰性症狀、認知障礙，或供認知功能增強及/或神經保護。
本發明進一步方面係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係供治療暴食症。
本發明進一步係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體於製備供治療或預防與異常麩胺酸神經傳導有關之病況或疾病之醫藥上之用途。該用途包括該化合物於製備供 預防及/或治療動物包括人類之病況或疾病之醫藥上之用途，此病況或疾病係受mGluR5受體之調節所影響或幫助。
再者，本發明係關於治療或預防與異常麩胺酸神經傳導有關之病況或疾病(包括受mGluR5受體之調節所影響或幫助之病況或疾病，包括選自稍早於說明中所述之病況或疾病)之方法。
此外，本發明係關於藥學組成物，其包含作為活性成分之至少一種如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，連同一或多種藥學上可接受之賦形劑。
再者，如上所述之mGluR調節劑當與經由不同機轉顯現神經學效應之其他物質組合使用時，預期具有高活性。
再更進一步方面，故本發明係關於如上所定義之式I化合物或其光學異構體、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、及多形體，係與至少一種NMDA受體拮抗劑諸如美金剛胺(Memantine)組合以供神經保護及/或供認知功能增強。
本發明進一步方面係關於藥學組成物，其包含至少兩種不同之活性成分，包括至少一種選自如上所定義之式I化合物，另外，至少一種NMDA-拮抗劑，連同一或多種藥學上可接受之賦形劑。這些組成物可用於治療中樞神經系統-相關疾病、認知功能增強及供神經保護。故本發明 另提供組成物，其包含至少兩種不同之活性成分，包括至少一種選自如上所定義之式I化合物，另外，至少一種NMDA-拮抗劑，係供治療本文所指出之任何病況，包括中樞神經系統-相關疾病、認知功能增強及供神經保護。
本發明亦關於藥學組成物(包含如上所述之式I化合物與NMDA受體拮抗劑之組合)，包括其中NMDA受體拮抗劑為(例如)美金剛胺(Memantine)及其藥學上可接受之鹽類、多形體、水合物及溶劑化物之組成物。
本發明亦關於藥學組成物，其包含至少兩種不同之活性成分，包括至少一種選自如上所定義之式I化合物，另外，至少一種選自L-多巴、其他多巴胺模擬藥(諸如抗巴金森氏症多巴胺模擬藥，包括溴隱亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergolin)、羅匹尼羅(ropinirole)、普拉克索(pramipexole)、培高利特(pergolide)、羅替戈丁(rotigotine))，及抗精神病藥物(諸如傳統抗精神病藥物，包括氟哌啶醇(haloperidol)、奮乃淨(perphenazin)、氯丙嗪(chlorpromazine)、甲氧氯普胺(metoclopramide))之活性成分。
本發明亦提供活動物(包括人類)之神經保護之方法，包含將醫療有效量之如上所述之組成物投服予活動物(包括人類)之步驟。
再者，本發明亦提供如上所述之組成物於製造提供動物(包括人類)神經保護之醫藥上之用途。
本發明亦關於合成或製備式IA’化合物 或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5為如上式I所定義者，其中將式II之β-丙胺酸酯
以式III之甲基丙二醯氯處理
以得式IV之二酯
令其接受環化狀況以得式V之內醯胺
令其接受脫羧狀況以得式VI化合物
將其以二甲基甲醯胺二甲基縮醛於增溫下處理以得式VII化合物
令其與式VIII之胍起反應
即得式IA’化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IB’化合物
或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5、R11、及R12為如上式I所定義者，其中將式IX之4-側氧基環己烷羧酸甲酯
以二甲基甲醯胺二甲基縮醛於增溫下處理以得式X化合物
將其與式VIII之胍起反應
以得式XI化合物
將其以(例如)氫氧化鋰水解以形成式XII之羧酸
將其與式XIII之胺
於偶合劑(諸如EDC)之存在下偶合，即得式IB’化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IB’化合物
或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5、R11、及R12為如上式I所定義者，其中將如上所製備之式XI化合物
以式XIII之胺處理
即得式IB’化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IC’化合物
或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5及R8為如上式I所定義者，其中將式XIV化合物
以二甲基甲醯胺二甲基縮醛於增溫下處理以得式XV化合物
將其與式VIII之胍起反應
以得式XVI化合物
將其去保護(例如，經由以三氟乙酸處理)，以得式XVII化合物
將其以適當試劑(例如醯基氯、氯甲酸酯、磺醯氯、胺基甲醯氯、烷基鹵、異氰酸酯、異硫氰酸酯、或芳基化劑)處理，即得式IC’化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式IC’化合物
或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5及R8為如上式I所定義者，其中將式XIV化合物
去保護(例如經由以三氟乙酸處理)以得式XVIII化合物
將其與適當之醯化劑或烷基化劑起反應以得式XIX化合物
將其以二甲基甲醯胺二甲基縮醛於增溫下處理以得式XX化合物
將其與式VIII之胍起反應
即得式IC’化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體。
本發明亦關於合成或製備式ID’化合物
或其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或多形體之方法，其中R5’代表芳基或雜芳基且R13為如上式ID所定義者，其中將式XIV化合物
以二甲基甲醯胺二甲基縮醛於增溫下處理以得式XV化合物
將其與式XXI之脒基硫代酸甲酯起反應
以得式XXII化合物
將其去保護(例如經由以三氟乙酸處理)，然後以式XXIII之醯化劑處理
以得式XXIV化合物
將其以氧化劑(例如mCPBA)處理以得式XXV化合物
將其以式XXVI化合物處理R5'NH2 XXVI,
即得式ID’化合物，如有需要，可將其轉化成光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑化物、或 多形體。
發明之詳細說明
供本發明之目的方面，式I化合物中，各種不同含-烴部分中之碳原子含量係藉由該部分中於字首所標出之碳原子之最小及最大數目表示，亦即，字首Ci-j意指整數“i”至整數“j”個碳原子之部分(內含)。故，例如，(C1-3)烷基意指一至三個碳原子(亦即1、2或3個碳原子)之烷基，內含(亦即甲基、乙基、丙基及異丙基)，其直或支鏈形式，(C1-6)例如意指一至六個碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)之基團。
本文所用之術語，除非另有說明，否則可應用下列之定義。術語“C1-6烷基”代表直或支鏈烷基團。此烷基團之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、另丁基、及第三丁基。
術語“C2-6烯基”代表直或支鏈烯基團。
術語“C1-6烷氧基”代表直或支鏈-O-C1-6烷基團。此烷氧基團之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、及異丙氧基、另丁氧基、第三丁氧基。
術語“醯基”代表C1-6烷基羰基、三氟乙醯基、羥基-C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、環-C3-12烷基羰基、芳基-C1-6烷基羰基、雜芳基-C1-6烷基羰基、芳胺基-C1-6烷基 羰基、雜芳胺基-C1-6烷基羰基、雜環基羰基及雜環基-C1-6烷基羰基。
術語“環C3-12烷基”代表單環或雙環、或三環烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、雙環[2.2.1]庚基及金剛烷基，其可隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)可相同或互異之獨立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、側氧基、C1-6烷氧基亞胺基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、芳基C1-6烷氧羰基、及C1-6亞烷基二氧基之取代基取代。
術語“環C3-6烷基”代表單環烷基團，包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基，其可隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)可相同或互異之獨立地選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、側氧基、C1-6烷氧基亞胺基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、芳基C1-6烷氧羰基、及C1-6亞烷基二氧基之取代基取代。
術語“芳基”代表苯基或萘基，其中該苯基或萘基團乃隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)可相同或互異之獨立地選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、胺基、羥基、硝基、氰基、甲醯基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰氧基C1-6烷基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷胺基、C1-6烷基羰基胺基、苯基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、環C3-12烷基、吡啶基、及C1-6亞烷基二氧基之取代基取代。
術語“雜芳基”代表含有一至四個選自氧、硫及氮之雜原子之芳族5-6員環，或包含含有一至四個選自氧、硫及氮之雜原子之5-6員環且與含有一至四個選自氧、硫及氮之雜原子之苯環或5-6員環稠合之雙環基團，其中該雜芳基團可隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)可相同或互異之獨立地選自鹵素、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧基羰氧基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、環C3-12烷胺基、C1-6烷基羰基胺基、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-C1-6烷基胺基羰基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、環C3-12烷基、C1-6亞烷基二氧基、芳基、及吡啶基之取代基取代。代表性雜芳基團包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、異噻唑基、二唑基、吡唑 基、***基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、嘌呤基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、吲哚嗪基、異吲哚基、二氫吲哚基、吲唑基、苯並咪唑基、苯並唑基、苯並噻唑基、喹啉基、喹唑啉基、喹啉基、噌啉基、萘啶基、異喹啉基、喹嗪基、酞嗪基、及蝶啶基。
術語“雜環基”代表包含一至四個選自氧、硫及氮之雜原子之飽和或不飽和非芳族3至12員環，及包含一至六個選自氧、硫及氮之雜原子之具有3至12員之飽和或不飽和非芳族雙環系統，其中該雜環或環系統可隨意地經一或多個(例如1、2、3、4或5個)可相同或互異之獨立地選自鹵素、三氟甲基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6烯基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、硝基、氰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、側氧基、C1-6烷氧基亞胺基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、芳基C1-6烷氧羰基、及C1-6亞烷基二氧基之取代基取代；此雜環基團之實例包括哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基或哌嗪基，其中該雜環或環系統乃隨意地經由氮或碳原子連接至其所連接之基團上。
術語“鹵素”代表氟、氯、溴及碘。
本發明化合物通常係根據IUPAC或CAS命名系統命名。熟諳此藝者詳知之縮寫可予使用(例如”Ph”為苯基， “Me”為甲基，“Et”為乙基，“min”為分鐘，“h”為小時，且“rt”為室溫)。
美金剛胺(Memantine)，又名為1-胺基-3,5-二甲基金剛烷，乃揭露於美國專利號4,122,193；4,273,774；及5,061,703中，這些專利之主旨均併入本文中以供參考。
美金剛胺(Memantine)為對受體具有中等親和力之系統活性之非競爭型NMDA受體拮抗劑。其顯現強電壓依賴性特性及快速之封閉及解封閉動力(例如參見Görtelmeyer et al.,Arzneim-Forsch/Drug Res.,1992,42：904-913；Winblad et al.,Int.J.Geriat.Psychiatry,1999,14：135-146；Rogawski,Amino Acids,2000,19：133-49；Danysz et al.,Curr.Pharm.Des.,2002,8：835-43；Jirgensons et.al.Eur.J.Med.Chem.,2000,35：555-565)。
術語“類似物”或“衍生物”在本文中係以慣常之藥學概念使用，意指結構類似於參考分子之分子，但以靶向性及控制性方式修飾以將參考分子中之一或多個特定取代基以替代之取代基替代，因而產生結構類似於參考分子之分子。類似物之合成及篩選(例如使用結構及/或生化分析)，以鑑定可能具有改善或偏差特點之已知化合物之略修飾版(諸如於特定靶向性受體型式下具較高效力及/或選擇性，具較大之穿透血-腦障壁之能力，較少副作用等)為藥學化學中詳知之藥物設計方法。
此外，使用熟諳此藝者已知之方法，亦可創造出具有 改善醫療效力(亦即於特定靶向性受體型式下具較高效力及/或選擇性，具較大或較低之穿透哺乳動物血-腦障壁之能力(例如較高或較低之血腦障壁穿透率)，較少副作用等)之本發明化合物之類似物及衍生物。
術語“前藥”在本文中係以慣常之藥學概念使用，意指可於活體內經歷轉變(例如酵素或化學轉變)以釋出活性母藥之分子。本發明式I化合物之前藥可藉將式I化合物中存在之官能基團進行化學修飾而製得，因而該經過化學修飾之化合物可於活體內經歷轉變(例如酵素水解)而提供式I化合物。可予修飾以製得前藥之式I化合物中存在之官能基團之實例包括羧基、羥基、胺基、及硫基團。本發明式I化合物之前藥可根據已於技藝中說明之慣用技術(例如Stella V.,et al.,Prodrugs：Challenges and Rewards,AAPS Press/Springer,New York,2007)製得。
所用之與本發用組成物有關之詞組“藥學上可接受”意指此組成物之分子整體及其他成分為生理學上可耐受的且當投服予哺乳動物(例如人類)時，不會典型地產生不利反應。術語“藥學上可接受”亦可意指由聯邦政府或州政府之管理機構所批准或列於美國藥典或其他供哺乳動物，尤其人類使用之公認藥典中所列者。
本發明化合物可為藥學上可接受之鹽類形式。“藥學上可接受之鹽類”意指彼些鹽類，其具有母化合物之生物學效用及性質且不為生物學或其他方面不期望者。鹽之特性並未苛定，前提是其為無毒性且實質上不干擾期望之藥 理學活性。
熟諳此藝者應了解，具有手性中心之本發明化合物可以旋光及消旋形式存在及受解析。一些化合物可顯現多形性。應該理解的是，本發明涵蓋本發明化合物之任何消旋、旋光、多形體、互變體或立體異構體形式，或其混合物，其具有本文所述之有用性質。
下列反應圖1-4說明本發明式I化合物之製備。所有原材料均可藉這些反應圖中所述之步驟、藉熟諳有機化學者詳知之步驟製備，或可由市面獲得。本發明之所有終化合物均可藉這些圖表中所述之步驟或藉其類似而為熟諳有機化學者詳知之步驟製得。反應圖1-4中所用之所有變數均為如下所定義或如申請專利範圍中所定義者。含有一或多個手性中心之化合物可製成消旋物或各種立體異構體之混合物形式，然後再分離。然而，彼等亦可藉特別之對映選擇合成法製得。某些手性化合物方面，對映體之藥理學活性不同。
反應圖1-製備式IA’化合物之一般步驟。
將β-丙胺酸酯1以甲基丙二醯氯(2)醯化。將所得二酯3環化成內醯胺4，繼而脫羧成哌啶-2,4-二酮(5)。將中間體5以二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)於增溫下處理以形成二甲胺基亞甲基衍生物6，再將其與適當之胍7起反應，即得式IA’化合物。
反應圖2-製備式IB’化合物之一般步驟。
將4-側氧基環己烷羧酸甲酯8以二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)於增溫下處理以形成二甲胺基亞甲基衍生物9，再將其與經取代胍7起反應以得四氫喹唑啉-6-羧酸甲酯10。使用氫氧化鋰將該酯基團水解成羧酸，且該羧酸11可用以於標準條件下(例如胺12，EDC)製備式IB’化合物。另外，酯10可直接轉化成式IB’化合物(例如經由使用催化劑諸如KCN而與過量之胺12起反應)。
反應圖3-製備式IC’化合物之一般步驟。
將Boc-保護之哌啶酮13以二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)於增溫下處理以形成二甲胺基亞甲基衍生物14，再將其與經取代胍7起反應以得中間體15。將Boc基團以三氟乙酸(TFA)裂解以得胺16，再使用醯基氯、氯甲酸酯、磺醯氯或胺基甲醯氯予以醯化，或以烷基鹵予以 烷基化即得式IC’化合物。胺16亦可與異氰酸酯或異硫氰酸酯起反應以得脲或硫脲，或者可將其芳基化以得相應之N-芳基衍生物。
另外，可將去保護之哌啶酮17直接與適當之醯化或烷基化試劑起反應以得酮18，繼而藉由二甲基甲醯胺二甲基縮醛(DMF-DMA)將其轉化成二甲胺基亞甲基衍生物19。終化合物IC’係以類似於上述之方法，使用經取代之胍於三乙胺或另一種適當鹼之存在下形成。
反應圖4-製備二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶類之另一合成路徑。
將Boc-保護之中間體14與脒基硫代酸甲酯(20)於酸性條件下、於增溫下起反應以形成中間體21，將其去保護，再轉化成相應之醯化化合物23。藉由氧化劑像mCPBA予以氧化成甲磺醯基衍生物24後，將甲磺酸鹽基 團以芳基胺25取代，即得式ID’化合物。
應了解，上述之轉變中，可能必需或期望保護化合物分子中之任何敏感基團以求避免不期望之副反應。
本發明化合物及中間體之純立體異構體形式(包括光學異構體)可藉技藝已知步驟之應用獲得。非對映異構體可藉物理分離法諸如選擇性結晶法及層析技術(例如使用手性固定相進行液態層析)分離。對映體(旋光異構體)可藉將其非對映異構體鹽類以旋光酸進行選擇性結晶而彼此分離。另外，對映體可藉使用手性固定相進行層析技術而分離。
純立體異構體形式亦可由適當原材料之相應純立體異構體形式中衍出，條件是反應係立體選擇性地發生。式I之立體異構體形式乃包括於本發明之範圍內。
標記放射活性原子之式I化合物可使用技藝已知之步驟獲得。典型之化合物包括彼些其中一或多個氫被氚取代，其中一或多個12C被14C取代，其中一或多個氟原子被18F或其他同位素取代者。這些可用以治療疾病(例如癌症)但亦供診斷之目的。分子中被交換之放射活性原子通常為碳、氫、鹵素、硫或磷之同位素。標記放射活性原子之式I化合物乃包括於本發明之範圍內。
加成鹽類
供醫療之用途方面，式I化合物之鹽類為彼些其中抗衡離子為藥學上可接受者。然而，非藥學上可接受之酸及 鹼之鹽類亦可發現(例如)在藥學上可接受之化合物之製備及純化中之用途。所有鹽類(無論是否為藥學上可接受者)均在本發明之範圍內。如上所述之藥學上可接受之鹽類意味著包含醫療上活性之無毒性鹽形式，此為式I化合物可形成者。後者可便利地藉將鹼形式以適當之酸諸如無機酸，例如氫鹵酸諸如氫氯酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸諸如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2-羥基丙酸、側氧基丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1,2,3-丙烷三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲苯磺酸、環己磺酸、2-羥基苯甲酸、4-胺基-2-羥基苯甲酸等酸類處理而得。反之，鹽形式可藉以鹼處理而轉化成游離鹼形式。
藥學組成物
本發明化合物之活性成分，連同一或多種賦形劑諸如輔劑、載體、或稀釋劑，可置入藥學組成物、單位劑量或劑型之形式中。藥學組成物可以固態劑型，諸如粉末、顆粒、丸劑、包衣或未包衣片劑或填充膠囊等，或液態劑型，諸如溶液、懸浮液、乳膠、或填充彼之膠囊等，或半固態劑型，諸如凝膠、乳油及軟膏等形式使用。藥學劑型之活性成分溶出及釋放廓線可在數秒至數月間變化。
藥學組成物經設計供動物及人類使用且可經由應用路徑應用。理想之應用路徑為經口路徑、皮膚路徑、肺部路徑、鼻部路徑、直腸部路徑、非經腸部路徑。此藥學組成 物及其單位劑型可包含慣用或特殊比例之慣用或新穎成分，含或不含另加之活性化合物或成分，且此單位劑型可含有任何適當有效量之與待使用之所欲每日劑量範圍相稱之活性成分。每粒片劑中含有一(1)至一百(100)毫克活性成分或者(更廣泛地)零點五(0.5)至五百(500)毫克活性成分之片劑為適當代表性單位劑型。
應用至本發明藥學組成物中之術語“載體”意指隨活性化合物投服之稀釋劑、賦形劑、或載劑。此藥學載體可為無菌液體，諸如水、鹽水溶液、水性右旋糖溶液、水性甘油溶液、及油類，包括石油、動物、植物或合成來源者，諸如花生油、大豆油、礦油、芝麻油等。A.R.Gennaro(20版)於“Remington：The Science and Practice of Pharmacy”中說明適當之藥學載體。
治療方法
由於其高度之活性及其低毒性，同時展現最有利之醫療指數，故本發明活性成分可投服予有此需求的病患，例如活動物(包括人)體，以治療、減輕、或改良、緩和、或消除易受其影響之適應症或病況，或本申請案之其他處所提出之代表性適應症或病況，較佳係同時、同步，連同一或多種藥學上可接受之賦形劑、載體、或稀釋劑，尤其且較佳為其藥學組成物之形式，無論是經口、直腸部、或非經腸部(包括靜脈內及皮下)或者在某些情況下甚至局部地以有效量投服。適當劑量範圍為每日1-1000毫克，隨意 地每日10-500毫克，及隨意地每日50-500毫克，照例地依確切之投服模式、所投服之形式、投服所針對之適應症、所涉及之病患及所涉及病患之體重，以及負責醫師或獸醫師之偏好及經驗而定。
本文所用之術語“治療”意指免除或減輕病患疾病之至少一種症狀。在本發明之定義中，術語“治療”亦意指遏止、延緩發作(亦即疾病之臨床表現之前的時間)及/或降低疾病發展或惡化之危險。
本文所用之術語“組合”定義為單一藥學組成物(配方)，其包含本發明化合物及第二種活性成分(例如NMDA受體拮抗劑、L-DOPA、多巴胺模擬藥、或抗精神病藥物)於技藝中已知之配方中；或兩種個別之藥學組成物(配方)，一種包含如上所調配之本發明化合物且一種包含第二種活性成分(例如NMDA受體拮抗劑、L-DOPA、多巴胺模擬藥、或抗精神病藥物)於技藝中已知之配方中，以待相連投服。
本發明定義中之術語“相連投服”乃用以意指本發明化合物與第二種活性成分(例如NMDA受體拮抗劑、L-DOPA、多巴胺模擬藥、或抗精神病藥物)於一種組成物中投服，或於不同組成物中同步投服，或者接續投服。接續投服被視為是“相連”，然而，本發明化合物與NMDA受體拮抗劑必需間隔一段時間分開投服仍能允許使哺乳動物達到有利之效應結果。例如，本發明化合物與NMDA受體拮抗劑必需於同一天投服(例如各自-每日一次或兩 次)，包括彼此於一小時內，且包括同步。
應用至劑量或量上之術語“醫療有效量”意指化合物或藥學組成物在投服予有此需求之動物體之後，足以導致期望之活性之量。
本發明化合物可經口、局部、非經腸部、或黏膜部(例如頰部、藉吸入法、或直腸部)於含有慣用無毒性藥學上可接受載體之劑量單位配方中投服。通常期望使用經口路徑。活性劑可以膠囊、片劑等形式經口投服(參見Remington：The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition”。經口投服之藥學組成物可以時間-控釋型載劑之形式，包括擴散-控制系統，滲透裝置，溶出-控制基質，及可沖蝕/可降解性基質之形式投服。
片劑或膠囊形式之經口投服方面，式I活性藥物組份可與無毒性、藥學上可接受之賦形劑諸如黏結劑(例如預凝膠玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基甲基纖維素)；填料(例如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇及其他還原糖及非還原糖、微晶纖維素、硫酸鈣、或磷酸氫鈣)；潤滑劑(例如硬脂酸鎂、滑石、或矽石、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、山嵛酸甘油酸酯、硬脂酸鈣，等等)；崩解劑(例如馬鈴薯澱粉或羧甲基澱粉鈉)；及/或濕化劑(例如月桂基硫酸鈉)，著色及芳香劑、明膠、甜味劑、天然及合成膠(諸如金合歡膠、黃蓍膠或藻酸鹽)，緩衝鹽類，羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟，等等組合。供液態形式之經口投服方面，藥物組份可與無毒性、藥學上可 接受之惰性載體(例如乙醇、甘油、水)，懸浮劑(例如山梨糖醇糖漿、纖維素衍生物或氫化食用脂肪)，乳化劑(例如卵磷脂或金合歡膠)，非水性載劑(例如杏仁油、油性酯、乙醇或分餾植物油)，防腐劑(例如對位-羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)，等等組合。安定劑諸如抗氧化劑(BHA、BHT、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、檸檬酸)亦可加入以使劑型安定。
片劑可藉技藝中詳知之方法予以包衣。含有作為活性化合物之式I化合物之本發明組成物亦可置入(例如由聚乙醇酸/乳酸(PGLA)所製)珠粒、微球或微膠囊中。供口服之液態製劑可採用(例如)溶液、糖漿、乳膠或懸浮液之形式，或者彼等可以乾燥產物之形式呈現以供於使用前以水或其他適當載劑再構成。口服製劑可予適當調配以控制或延緩活性化合物之釋出。
本發明化合物亦可以微脂粒遞送系統之形式，諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒等形式遞送。微脂粒可由各種詳知之磷脂類，諸如膽固醇、硬脂酸胺或磷醯膽鹼中形成。
本發明化合物亦可藉使用作為個別載體之單株抗體(化合物分子偶合至其上)遞送。活性藥物亦可與作為可靶向型藥物載體之可溶性聚合物偶合。此些聚合物包括聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥基-丙基甲基丙烯醯胺-苯酚、聚羥基-乙基-天冬醯胺-苯酚、或以棕櫚醯基殘基取代之聚氧化乙烯-聚賴胺酸。再者，活性成分可偶合至 一種用以達到藥物控制性釋出目的之可生物降解性聚合物，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯、及水凝膠之交聯性或兩親嵌段共聚物上。
藉吸入法投服方面，含有作為活性化合物之式I化合物之根據本發明之醫療劑可便利地以由加壓包裝或噴霧器中，使用適當推進劑例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四-氟乙烷、二氧化碳、或其他適當氣體而表現之氣溶膠噴霧形式遞送。如為加壓氣溶膠，則劑量單位可藉提供一個可遞送定量之量之閥而決定。供吸入器或吹入器用之(例如)明膠之膠囊及藥筒可調配成含有化合物與適當粉末藥基諸如乳糖或澱粉之粉末混合物。
含有本發明化合物之配方可由非經腸部，亦即藉靜脈內(i.v.)、腦室內(i.c.v.)、皮下(s.c.)、腹膜內(i.p.)、肌內(i.m.)、真皮下(s.d.)、或皮內(i.d.)投服法，藉直接注射，經由(例如)彈丸注射或連續輸注而遞送。注射配方可以單位劑型，例如於安瓶中或於多劑量容器中(加入防腐劑)呈現。組成物可採用諸如於油性或水性載劑中之賦形劑、懸浮液、溶液或乳膠形式，且可含有調配劑諸如懸浮劑、安定劑及/或分散劑。另外，活性劑可為粉末形式以供於使用前以適當之載劑例如無菌無熱原之水予以再構成。
本發明化合物亦可調配成(例如)坐藥或保留灌腸之形式(例如含有慣用之坐藥藥基諸如可可油或其他甘油酯)以 供直腸部投服。
如有需要，含有式I化合物之組成物可於包裝或分配器裝置中呈現，其可含有一或多種含活性成分之單位劑型及/或可含有不同之劑量水準以幫助劑量之滴定。包裝可(例如)包含金屬箔或塑膠薄膜，諸如罩板包裝。包裝或分配器裝置可藉投服教示而完成。調配於可相容性藥學載體中之本發明組成物亦可予製備，放置於適當容器中，再標記以供適應病況之治療。
如本文中所揭露，本發明組成物中之組份之劑量係經決定以確保所連續或間歇投服之劑量不會超過考量測試動物及病患個別狀況之結果後所決定之量。特定劑量自然地依劑量步驟、病患或動物病患之狀況諸如年齡、體重、性別、敏感度、餐食、給藥期間、組合中所用的藥物、疾病嚴重性而變化。於某些狀況下之適當劑量及投藥時間可藉以上述索引為基礎進行之試驗決定，但可再琢磨，且最終係根據醫師之判斷及各個病患之情況(年齡、一般狀況、症狀嚴性、性別等)根據標準臨床技術決定。
本發明組成物之毒性及療效可藉於實驗動物中進行標準之藥學步驟，例如藉測定LD50(使50%族群致死之劑量)及ED50(於50%族群中具有療效之劑量)而得知。醫療效應與毒性效應間之劑量比率為醫療指數且其可以LD50/ED50比表示。以顯現大醫療指數之組成物較佳。
由本文下列所述之實例中顯見，本發明提供本發明化合物之新穎及有用之應用及用途，此化合物包含根據本發 明之活性成分，以及其新穎藥學組成物及其製備方法及以其治療之方法。
本發明活性劑及其組成物之高階活性(藉由所報告之試驗證明)顯示以其於人類以及於低等動物之有用活性為基準之功用。人類之臨床評估尚未完全。吾人應清楚地了解，落入本發明範圍內之供人類用之任何化合物或組成物之分佈及銷售當然必需以負責及授權裁定該案之政府機關之預先核准為依據。
本式I化合物代表一種新穎的mGluR5調節劑。有鑑於其效力，彼等將為廣泛範圍之涉及過度麩胺酸誘導性刺激之病症，尤其是中樞神經系統病症之有用療法。
因此這些化合物發現在治療活動物體(特別是人類)之如同稍早於說明中陳列之病症方面之應用。
這些化合物亦發現在治療活動物體(特別是人類)之適應症方面之應用，其中特定之病況並不必要存在，但其中特定生理學參數可經由投服本化合物而改善，包括認知功能之增強。
神經保護作用及認知功能增強亦可藉投服本化合物與NMDA受體拮抗劑像美金剛胺(Memantine)之組合而達成。
以本發明化合物治療活動物體以抑制所選擇輕病之進展或減輕該輕病之方法係如前所述地藉任何一般公認之藥學路徑，使用選定之有效以減輕期望被減輕之特定輕病之劑量達成。本發明化合物於製造供治療活動物以抑制所選 擇輕病或病況之進展或減輕該輕病或病況，尤其是易受第I群mGluR5調節劑之治療所影響之輕病或病況之醫藥上之用途係以常用之方法進行，包含將有效之本發明化合物與藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載體混合之步驟，治療方法，藥學組成物，及本發明化合物於製造醫藥上之用途。
藉將活性成分與適當之藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、或載體混合所製得之代表性藥學組成物包括片劑、膠囊、注射溶液、液態口服配方、氣溶膠配方、TDS配方、及奈米微粒配方，故製得供口服、注射、或皮膚使用、亦根據前述者使用之醫藥。
實驗部分
本發明化合物及其製備將藉由下列實例而更加明瞭，這些實例意欲作為說明而非限制本發明之範圍。
下文中，“ACN”定義為乙腈，“Boc”為第三丁氧羰基，“DCM”為二氯甲烷，“DEE”為***，“DMAP”為4-二甲胺基吡啶(N,N-二甲基吡啶-4-胺)，“DIPEA”為N,N-二異丙基乙胺(N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)，“DMF”為N,N-二甲基甲醯胺，“DMF-DMA”為N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛，“EDC”為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺(N 1-((乙亞胺基)亞甲基-N 3,N 3-二甲基丙-1,3-二胺)，“EtOAc”為乙酸乙酯，“EtOH”為乙醇，“HOBt”為羥基苯並***(1H-苯並[d][1,2,3]***-4-醇)，“mCPBA”為間 位-氯基過苯甲酸，“MeOH”為甲醇，“TBTU”為O-(苯並***-1-基)-N,N,N',N’-四甲基脲四氟硼酸酯，“TEA”為三乙胺，且“THF”為四氫呋喃。
一般步驟1-經取代胍類之製備
將水性硝酸溶液(67%，d=1.4)其後氰胺加至於20℃下之已攪拌之適當胺之乙醇溶液中。將所得溶液於迴流下攪拌4-8小時。然後將混合物冷卻至15℃，再將***加入以誘使產物結晶。將所形成之懸浮液於20℃下攪拌15分鐘或過夜。將沈澱物濾出，以***與乙醇之混合液(3：1)清洗，再風乾，即得標題化合物。
製備1 2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-羧酸乙酯
將DMF-DMA(2.10克，17.63毫莫耳)加至4-側氧基環己烷羧酸乙酯(2.00克，11.75毫莫耳)之無水苯(7毫升)懸浮液中，再將所得混合物於100℃下加熱2天。而後將反應混合物冷卻，以水稀釋及以乙酸乙酯萃取。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再蒸發以得1.5克(57%)棕色油狀之3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧基環己基羧酸乙酯。令此中間體溶於無水乙醇(7毫升)中，再將1-(3-氯苯基)胍(1.13克，6.66毫莫耳)加入。將混合物於密封管瓶中加熱至100℃ 24小時。冷卻後，將反應混合物蒸發，再將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得1.03克(47%)黃色固 狀之標題化合物。
一般步驟2a-N-取代之5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺類之醯化
令N-取代之5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(1當量)溶於無水二氯甲烷中，再將粉狀碳酸鉀(5當量)加入，其後將醯化劑(醯基氯、氯甲酸酯、胺基甲醯基氯或磺醯氯)(1.05當量)加入。將混合物於室溫下攪拌過夜，過濾及蒸發。再將餘留物藉急驟柱式層析或製備HPLC予以純化，即得N-醯化之產物。
一般步驟2b-另一醯化步驟
令經取代之5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與相應之醯化劑(1.2當量)於TBTU(1.3當量)及三乙胺(2.7當量)之存在下，於乙腈中，於室溫下起反應22小時。然後將反應混合物以水稀釋及以二氯甲烷萃取。將結合之有機相於硫酸鈉上乾燥及於減壓下濃縮。再將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，二氯甲烷/乙醇或二氯甲烷/乙酸乙酯)予以純化，即得終產物。
製備2 N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺
令4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.0克，10.04毫莫耳)溶於N,N-二甲基甲醯胺(2.5毫升)中，再將N,N-二甲基 甲醯胺二甲基縮醛(1.67克，14.05毫莫耳)加入。將混合物於100℃下加熱60小時，然後冷卻及蒸發至乾以得3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯。令此中間體(1.0克，3.93毫莫耳)溶於無水乙醇(20毫升)中，再將3-氯苯基胍(0.444克，2.62毫莫耳)加入。將混合物於100℃下加熱16小時，然後冷卻及蒸發至乾。將餘留物藉急驟柱式層析予以純化以得黃色固狀之2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯(0.54克，57%)。令此中間體(0.085克，0.23毫莫耳)溶於二氯甲烷(5毫升)中，將三氟乙酸(1毫升)加入，再將混合物於室溫下攪拌6小時。將混合物蒸發，再分配於二氯甲烷與飽和水性碳酸氫鈉溶液之間。將有機相分離出，於無水硫酸鈉上乾燥及蒸發，即得棕色固狀之標題化合物(60毫克，98%)。
N-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺、N-(3-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺、及3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈均依密切類似於上述之步驟製得。
一般步驟3-經由2-(甲磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉衍生物以形成二芳基胺
將六甲基二矽基胺基鋰之四氫呋喃溶液(1M，3當量)加至隨意經取代之苯胺或胺基吡啶(3當量)之無水甲苯溶液中，再將混合物於室溫下於氮氣氛下拌15分鐘。然 後，將2-(甲磺醯基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉衍生物(1當量)之四氫呋喃懸浮液加入，再將混合物於90℃下加熱1小時。冷卻至室溫後，以數滴水令混合物之反應中止，再於真空中濃縮。繼而藉急驟柱式層析或製備HPLC予以純化，即得終化合物。
製備3 2,2-二甲基-1-(2-(甲磺醯基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮
將4M鹽酸之二唍溶液(1.1毫升，4.2毫莫耳，0.1當量)加至粗製3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(參見製備2)(10.70克，42.1毫莫耳)及脒基硫代酸甲酯半硫酸鹽(14.05克，50.5毫莫耳，1.2當量)之二甲亞碸(200毫升)溶液中。將混合物於130℃下加熱過夜。冷卻至室溫後，將乙酸乙酯(330毫升)及***(660毫升)加入，再將有機層以水(1升)、鹽水(3次，每次1升)清洗，於硫酸鈉上乾燥，及於真空中濃縮。再藉急驟柱式層析(矽膠，梯度100%庚烷至40%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得4.6克(35%，純度90%)中間產物2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯。
將三氟乙酸(25.7毫升，334毫莫耳，40當量)加至2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯(2.35克，8.4毫莫耳)之二氯甲烷(50毫升)溶液中，再將混合物於室溫下攪拌45分鐘。將混合物於真空中濃縮， 再與二氯甲烷共蒸發2次以得橙色油狀之2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶之三氟乙酸鹽，其係用於下一步驟中而不必進一步純化。
將三乙胺(5.8毫升，41.8毫莫耳，5當量)及特戊醯氯(1.2毫升，10.0毫莫耳，1.2當量)加至2-(甲硫基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶(三氟乙酸鹽，1.51克，8.4毫莫耳)之二氯甲烷(50毫升)溶液中，再將混合物於室溫下攪拌過夜。將溶液以另外之二氯甲烷(100毫升)稀釋，再將有機層以飽和水性碳酸氫鈉溶液(150毫升)、鹽水(150毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮。再藉急驟柱式層析(吸附至hydromatrix上，矽膠，梯度7%至60%乙酸乙酯/庚烷)予以純化，即得1.64克(於2步驟得74%，純度80%)黃色油狀之2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮，其於靜置後固化。
將間位-氯基過苯甲酸(3.13克，13.6毫莫耳，2.2當量)加至2,2-二甲基-1-(2-(甲硫基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮(1.64克，6.2毫莫耳)之二氯甲烷(100毫升)溶液中。於室溫下攪拌45分鐘後，將混合物以另外之二氯甲烷(100毫升)稀釋，再將有機層以半飽和水性碳酸鉀(2次，每次200毫升)清洗。將結合之水性層以另外之二氯甲烷(200毫升)萃取，然後以鹽水(200毫升)清洗，於硫酸鈉上乾燥及於真空中濃縮，即得黃色油狀之標題化合物(1.60克，87%)，其於靜置後固化。
N,N-二甲基-2-(甲磺醯基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧 啶-6(5H)-甲醯胺係以密切類似於上述之步驟，使用二甲基胺基甲醯基氯取代特戊醯氯製得。
實例1 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮
將1,3-((二甲胺基)亞甲基)哌啶-2,4-二酮(3.79克，33.5毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(8.00克，67.0毫莫耳)之乙腈(35毫升)混合液於室溫下攪拌過夜，再於真空中濃縮。將混合物以***碾磨，過濾，以***清洗，再於真空下乾燥以得棕色固狀之3-((二甲胺基)亞甲基)哌啶-2,4-二酮(3.84克，68%)。
將所得中間體(0.168克，1.00毫莫耳)連同1-(3-氯苯基)胍硝酸鹽(233毫克，1.00毫莫耳)及三乙胺(0.3毫升)於乙醇(6毫升)中迴流4小時，再冷卻至室溫。將所形成之沈澱物藉過濾法收集，以甲醇、水、***清洗，再乾燥，即得米黃色固狀之標題化合物(220毫克，80%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.93(t,2H),3.40-3.50(m,2H),7.03,(d,1H),7.32(t,1H),7.72(d,1H),7.74(br s,1H),7.97(s,1H),8.76(s,1H),10.15(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=275,277
實例2 (2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)(哌啶- 1-基)甲酮
令2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-羧酸乙酯(100毫克，0.30毫莫耳)及4-二甲胺基吡啶(4毫克，0.03毫莫耳)溶於哌啶(3.0毫升)中，再將混合物於密封管瓶中加熱至100℃ 3天。冷卻後，將反應混合物蒸發，再將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得8毫克(7%)無色固狀之標題化合物。
1H NMR(CDCl3),δH,1.50-1.75(m,6H),1.85-2.12(m,2H),2.61-3.05(m,5H),3.49(m,2H),3.61(m,2H),6.95(d,1H),7.11-7.39(m,3H),7.85(s,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=371
實例3 1-(2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-1-酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(75毫克，0.21毫莫耳)與異丁醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(15毫克，23%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.15-1.17(重疊的d,6H),2.86-2.92(m,3H),3.79和3.90(各為m,2H),4.58和4.65(各為s,2H),6.69(t,1H),7.15(d,1H),7.20-7.25(m,1H),7.68-7.73(m,2H),8.20(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=315
實例4 1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-1-酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(50毫克，0.19毫莫耳)與異丁醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(15毫克，24%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.16-1.19(重疊的d,6H),2.85-2.95(m,3H),3.82-3.91(m,2H),4.60和4.66(各為s,2H),6.98(d,1H),7.22(t,1H),7.42(d,1H),7.86(s,1H),7.98(s,1H),8.21(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=331
實例5 2-甲基-1-(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮
根據一般步驟2a，令N-(間位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(51毫克，0.15毫莫耳)與異丁醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(10毫克，22%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.15-1.17(重疊的d,6H),2.33(s,3H),2.83-2.89(m,3H),3.79和3.89(各為m,2H),4.56和4.63(各為s,2H),6.84(d,1H),7.19(t,1H),7.29(s,1H),7.37(s,2H),7.43(d,1H),8.17(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=311
實例6 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(環丙基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與環丙烷羰基氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(30毫克，34%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.76(m,2H),0.98(m,2H),1.76(m,1H),2.81和9.92(各為m,2H),3.86和3.92(各為m,2H),4.61和4.72(各為s,2H),6.93(d,1H),7.06(s,1H),7.16(t,1H),7.31(d,1H),7.78(s,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=329
實例7 1-(2-((4-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
根據一般步驟2a，令N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(50毫克，0.2毫莫耳)與特戊醯氯起反應，即得白色固狀之標題化合物(20毫克，30%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.31(s,9H),2.86(t,2H),3.91(t,2H),4.65(s,2H),7.01(t,2H),7.23(s,1H),7.51-7.58(m,2H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=329
實例8 1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(50毫克，0.19毫莫耳)與特戊醯氯起反應，即得白色固狀之標題化合物(27毫克，41%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.32(s,9H),2.89(t,2H),3.92(t,2H),4.66(s,2H),6.98(d,2H),7.21(t,1H),7.36-7.40(m,2H),7.84(m,1H),8.20(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=345
實例9 3-((6-特戊醯基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈(97毫克，0.40毫莫耳)與特戊醯氯起反應，即得白色固狀之標題化合物(30毫克，21%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.33(s,6H),2.91(t,2H),3.96(t,2H),4.69(s,2H),7.30-7.42(m,2H),7.64(d,1H),8.23(s,1H),8.24(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=336
實例10 1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丁-1-酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與2-甲基丁醯氯起反應，即得白色固狀之標題化合物(40毫克，43%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.90(m,3H),1.16(m,3H),1.46(m,1H),1.75(m,1H),2.71(m,1H),2.90(m,2H),3.79-3.95(m,2H),4.60和4.67(各為s,2H),6.98(d,1H),7.22(t,1H),7.25(s,1H),7.38(d,2H),7.84(s,1H),8.23(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=345
實例11 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(環丁基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與環丁烷羰基氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(60毫克，65%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.85-2.44(m,6H),2.84(t,2H),3.34(m,1H),3.64和3.89(各為t,2H),4.41和4.64(各為s,2H),6.97(d,1H),7.21(t,1H),7.26-7.37(m,2H),7.83(s,1H),8.16和8.21(各為s,1H)。
LC/MS(M+H)+=343
實例12 1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-乙基丁-1-酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與2-乙基丁醯氯起反應，即得白色固狀之標題化合物(45毫克，47%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.84(m,6H),1.51(m,2H),1.68(m,2H),2.57(m,1H),2.84和2.88(各為t,2H),3.83和3.93(各為t,2H),4.62和4.69(各為s,2H),6.96(d,1H),7.20(t,1H),7.28(s,1H),7.36(d,1H),7.82(s,1H),8.18和8.21(各為s,1H)。
LC/MS(M+H)+=359
實例13 2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(苯基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(75毫克，0.21毫莫耳)與苯甲醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(9毫克，12%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.95-3.00(m,2H),3.78-3.99(m,2H),4.67和4.72(各為s,2H),6.72(m,1H),7.25(m,1H),7.46-7.56(m,5H),7.76(d,1H),8.11-8.24(m,2H),8.44和8.58(各為s,1H)。
LC/MS(M+H)+=349
實例14 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(苯基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(50毫克，0.19毫莫耳)與苯甲醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(60毫克，86%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.90(m,2H),3.75(m,2H),4.73(m,2H),6.97(d,1H),7.20(t,1H),7.35-7.47(m,7H),7.82(s,1H),8.22(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=365
實例15 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸甲酯
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與氯甲酸甲酯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(30毫克，35%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.86(t,2H),3.76(s,3H),3.78(t,2H),4.55(s,2H),6.98(d,1H),7.15(s,1H),7.22(t,1H),7.38(d,1H),7.83(m,1H),8.19(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=319
實例16 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸乙酯
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與氯甲酸乙酯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(25毫克，28%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.30(t,3H),2.86(t,2H),3.77(s,3H),4.20(q,2H),4.55(s,2H),698(d,1H),7.18-7.22(m,2H),7.38(d,1H),7.82(m,1H),8.19(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=333
實例17 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸異丙酯
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與氯甲酸異丙酯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(30毫克，32%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.28(d,6H),2.86(t,2H),3.76(s,3H),3.76(t,2H),4.53(s,2H),4.98(m,1H),6.98(d,1H),7.17-7.22(m,2H),7.38(d,1H),7.84(m,1H),8.20(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=347
實例18 2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶- 6(5H)-羧酸第三丁酯
令3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0克，3.93毫莫耳)溶於無水乙醇(20毫升)中，再將1-(3-氟苯基)胍(0.401毫克，2.62毫莫耳)加入。將混合物於100℃下加熱20小時，然後冷卻，再蒸發至乾。繼而將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(0.50克，56%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.49(s,6H),2.85(t,2H),3.72(t,2H),4.95(s,2H),6.72(t,1H),7.11-7.23(m,2H),7.73(m,1H),8.18(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=345
實例19 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯
令3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.0克，3.93毫莫耳)溶於無水乙醇(20毫升)中，再將1-(3-氯苯基)胍(0.444克，2.62毫莫耳)加入。將混合物於100℃下加熱16小時，然後冷卻，再蒸發至乾。繼而將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(0.54克，57%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.50(s,6H),2.85(t,2H),3.73(t,2H),4.50(s,2H),6.97(d,1H),7.15(s,1H),7.22(t,1H),7.38(d,1H),7.84(m,1H),8.19(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=361
實例20 2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯
令3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.51克，2.01毫莫耳)溶於無水乙醇(20毫升)中，再將1-(間位-甲苯基)胍(0.20克，1.34毫莫耳)加入。將混合物於100℃下加熱16小時，然後冷卻，再蒸發至乾。繼而將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(0.25克，55%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.49(s,6H),2.35(s,3H),2.83(t,2H),3.72(t,2H),4.48(s,2H),6.84(d,1H),7.10(s,1H),7.21(t,1H),7.38(s,1H),7.45(d,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=341
實例21 2-((3-氰苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯
令3-((二甲胺基)亞甲基)-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.1克，4.33毫莫耳)溶於無水乙醇(20毫升)中，再將1-(3-氰苯基)胍(0.46克，2.90毫莫耳)加入。將混合物於100℃下加熱16小時，然後冷卻，再蒸發至乾。繼而將 餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(0.62克，60%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.49(s,9H),2.85(t,2H),3.73(t,2H),4.51(s,2H),7.24-7.41(m,3H),7.62-7.66(m,1H),8.20(s,1H),8.24(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=352
實例22 2-((3-氯苯基)胺基)-N-乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)溶於二氯甲烷(0.5毫升)中，再將異氰酸正丙酯(20毫克，0.28毫莫耳)加入。將混合物於室溫下攪拌過夜，然後蒸發。再將餘留物由乙醇中再結晶，即得黃色固狀之標題化合物(50毫克，56%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.19(t,3H),2.89(t,2H),3.32(q,2H),3.69(t,2H),4.76(s,2H),6.98(d,1H),7.13(s,1H),7.22(t,1H),7.40(d,1H),7.85(m,1H),8.21(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=332
實例23 2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與二甲基胺基甲醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(50毫克，56%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.83(s,6H),2.86(t,2H),3.46(t,2H),4.23(s,2H),6.90(d,1H),7.10(s,1H),7.15(t,1H),7.31(d,1H),7.77(m,1H),8.12(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=332
實例24 N-(3-氯苯基)-6-(異丙磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與異丙磺醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(45毫克，46%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.36(d,6H),2.93(t,2H),3.24(m,1H),3.68(t,2H),4.44(s,2H),6.97(d,1H),7.14(s,1H),7.21(t,1H),7.37(d,1H),7.82(m,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=367
實例25 N-(3-氯苯基)-6-(環丙磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與環丙磺醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(30毫克，31%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.01(m,2H),1.24(m,2H),2.31(m,1H),2.99(t,2H),3.68(t,2H),4.44(s,2H),7.00(d,1H),7.15(s,1H),7.23(t,1H),7.37(d,1H),7.84(m,1H),8.20(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=365
實例26 2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-磺醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(70毫克，0.27毫莫耳)與二甲基胺磺醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(50毫克，51%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.79(s,6H),2.89(t,2H),3.53(t,2H),4.27(s,2H),6.92(d,1H),7.05(s,1H),7.16(t,1H),7.31(d,1H),7.77(s,1H),8.12(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=368
實例27 N-(3-氯苯基)-6-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺
令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(77毫克，0.30毫莫耳)、N,N-二異丙基乙胺(114毫克，0.89毫莫耳)、及2-溴基吡啶(93毫克，0.59毫莫耳)溶於二烷(0.5毫升)中，再將混合物於密封管瓶中、於150℃下加熱14小時。冷卻後，將混合物蒸發，再將餘留物藉製備HPLC予以純化，即得10毫克(10%)黃色固狀之標題化合物。
1H NMR(CDCl3),δH,2.99(t,2H),3.93(t,2H),4.63(s,2H),6.61-6.75(m,2H),6.98(dd,1H),7.19(d,1H),7.39-7.57(m,2H),7.72(s,1H),7.87(t,1H),8.82-8.27(m,2H)。
LC/MS(M+H)+=338
實例28 6-(1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺
令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(100毫克，0.38毫莫耳)溶於1毫升無水四氫呋喃中，再將異硫氰酸第三丁酯(44毫克，0.38毫莫耳)加入。將混合物於室溫下攪拌40小時，然後蒸發至乾以得黃色固狀之中間體硫脲(120毫克，84%)，令其溶於N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中。將疊氮化鈉(62毫克，0.96毫莫耳)、氯化汞(95毫克，0.35毫莫耳)及三乙胺(96毫克，0.96毫莫耳)加入，再將混合物於室溫下攪拌12小時，然後分配於二 氯甲烷與飽和水性碳酸氫鈉溶液之間。將有機相分離出，於無水硫酸鈉上乾燥，再蒸發。繼而將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(45毫克，37%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.74(s,9H),3.07(t,2H),3.44(t,2H),4.21(s,2H),7.00(dd,1H),7.15(s,1H),7.25(t,1H),7.38(dd,1H),7.87(s,1H),8.18(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=385
實例29 N-(3-氯苯基)-6-(1-異丙基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺
令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(100毫克，0.38毫莫耳)溶於1毫升無水四氫呋喃中，再將異硫氰酸異丙酯(39毫克，0.38毫莫耳)加入。將混合物於室溫下攪拌40小時，然後蒸發至乾以得黃色固狀之中間體硫脲(130毫克，93%)，令其溶於N,N-二甲基甲醯胺(5毫升)中。將疊氮化鈉(70毫克，1.08毫莫耳)、氯化汞(107毫克，0.40毫莫耳)及三乙胺(109毫克，1.08毫莫耳)加入，再將混合物於室溫下攪拌12小時，然後分配於二氯甲烷與飽和水性碳酸氫鈉溶液之間。將有機相分離出，於無水硫酸鈉上乾燥，再蒸發。繼而將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(60毫克，45%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.62(d,6H),3.07(t,2H),3.57(t,2H),4.38(s,2H),4.53(m,1H),7.00(dd,1H),7.22(t,1H),7.29(s,1H),7.37-7.40(m,2H),7.86(s,1H),8.24(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=371
實例30 2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氰苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(67毫克，0.27毫莫耳)與二甲基胺基甲醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(71毫克，82%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.90(s,6H),2.95(t,2H),3.54(t,2H),4.32(s,2H),7.19(s,1H),7.28(d,1H),7.38(t,1H),7.64(d,1H),8.21(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=323
實例31 2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(50毫克，0.19毫莫耳)與二乙基胺基甲醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(60毫克， 87%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.15(t,6H),2.92(t,2H),3.26(q,4H),3.50(t,2H),4.27(s,2H),6.97(d,1H),7.21(t,1H),7.23(s,1H),7.37(d,1H),7.84(m,1H),8.18(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=360
實例32 2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-二乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氰苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(50毫克，0.20毫莫耳)與二乙基胺基甲醯氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(60毫克，87%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.16(t,6H),2.94(t,2H),3.27(q,4H),3.52(t,2H),4.28(s,2H),7.28(d,1H),7.32-7.42(m,3H),7.65(d,2H),8.20(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=351
實例33 3-((6-(2-甲基丁醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2a，令N-(3-氰苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺(79毫克，0.31毫莫耳)與2-甲基丁醯 氯起反應，即得黃色固狀之標題化合物(50毫克，48%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.91和1.19(各為m,6H),1.50和1.75(各為m,2H),2.47和2.71(各為q,1H),2.91(m,2H),3.84和3.93(各為t,2H),4.63和4.69(各為s,2H),7.28(d,1H),7.39(t,1H),7.52(s,1H),7.65(d,1H),8.26(s,2H)。
LC/MS(M+H)+=351
實例34 2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醯胺
將2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-羧酸(100毫克，0.33毫莫耳)、HOBt(66毫克，0.43毫莫耳)、EDC(82毫克，0.43毫莫耳)、DIPEA(140毫克，1.09毫莫耳)、及二甲胺鹽酸鹽(35毫克，0.43毫莫耳)之無水N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液於室溫下攪拌24小時。將混合物以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再蒸發至乾。繼而將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(64毫克，59%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.94-2.12(m,2H),2.17-3.01(m,4H),3.12(s,6H),3.72(m,1H),7.19(s,1H),6.96(d,1H),7.11(s,1H),7.20(t,1H),7.37(d,1H),7.85(s,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=331
實例35 2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二乙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醯胺
將2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-羧酸(80毫克，0.26毫莫耳)、HOBt(52毫克，0.34毫莫耳)、EDC(66毫克，0.34毫莫耳)、DIPEA(75毫克，0.58毫莫耳)、及二乙胺(25毫克，0.34毫莫耳)之無水N,N-二甲基甲醯胺(1毫升)溶液於室溫下攪拌24小時。將混合物以水稀釋，再以乙酸乙酯萃取。將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再蒸發至乾。繼而將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(50毫克，53%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.07-1.29(m,6H),1.97-2.12(m,2H),2.65-3.07(m,5H),3.27-3.51(m,4H),6.95(d,1H),7.13(s,1H),7.20(t,1H),7.37,7.85(s,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=359
實例36 2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-硫代甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與二甲基胺基硫代甲醯氯起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(37%)。
1H NMR(CDCl3),δH,3.05(t,2H),3.21(s,6H),3.72(t,2H),4.52(s,2H),6.98(d,1H),7.19-7.22(m,2H),7.37(d,1H),7.84(s,1H),8.20(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=347,349
實例37 (消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)-2-甲基丙-1-酮
將N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(0.13克，1.28毫莫耳)加至2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-羧酸(0.30克，0.98毫莫耳)、HOBt水合物(0.20克，1.28毫莫耳)、EDC(0.25克，1.28毫莫耳)、及DIPEA(0.56毫升，3.26毫莫耳)之無水N,N-二甲基甲醯胺(3毫升)溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌24小時。將反應混合物以水稀釋，以乙酸乙酯萃取，於無水硫酸鈉上乾燥，再蒸發。繼而將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，以得154毫克(45%)黃色粉狀之2-((3-氯苯基)胺基)-N-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醯胺。
將2-((3-氯苯基)胺基)-N-(甲氧基甲基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醯胺(0.08克，0.23毫莫耳)之四氫呋喃(2毫升)溶液逐滴加至異丙基氯化鎂(1.0毫莫耳)溶液中，再將所得混合物於室溫下攪拌12小時。以飽和氯化銨溶液令反應混合物之反應中止，以乙酸乙酯萃取，再將有機相於無水硫酸鈉上乾燥，再蒸發。繼而將餘留物藉急驟柱式層 析予以純化，即得無色固狀之標題化合物(4毫克，5%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.15(d,6H),1.72-1.93(m,1H),2.07-2.24(m,1H),2.67-3.05(m,6H),6.96(d,1H),7.21(t,1H),7.37(d,1H),7.85(s,1H),8.17(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=329,331
實例38 2-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)煙腈
根據密切類似於實例27中所述之步驟，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與2-溴基煙腈起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(39%)。
1H NMR(CDCl3),δH,3.04(t,2H),3.99(t,2H),4.68(s,2H),6.74(dd,1H),6.91(dd,1H),7.10(s,1H),7.15(t,1H),7.32(dd,1H),7.74-7.78(m,2H),8.20(s,1H),8.31(dd,1H)。
LC/MS(M+H)+=363,365
實例39 (2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與吡咯烷-1-羰基氯起反應，即得固狀之標題化合物(22%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.83-1.90(m,4H),2.92(t,2H),3.93-3.46(m,4H),3.57(t,2H),4.35(s,2H),6.97(d,1H),7.08-7.28(m,2H),7.38(d,1H),7.85(s,1H),8.19(s1H)。
LC/MS(M+H)+=357,359
實例40 2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-二異丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與二異丙基胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(37%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.30(d,12H),2.92(t,2H),3.41(t,2H),3.69(m,2H),4.17(s,2H),7.28-7.41(m,3H),7.63(d,1H),8.17(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=379
實例41 3-((6-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2b，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與2-甲氧基-2-甲基丙酸起反應，即得淡黃色固狀之標題化合物(42毫克，8%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.48(s,6H),2.93(t,2H),3.23 (s,3H),3.86-4.39(br d,2H),4.60-5.15(br d,2H),7.16(s,1H),7.28(d,1H),7.39(dd,1H),7.65-7.70(m,1H),8.22(s,1H),8.25(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=352,248
實例42 3-((6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與嗎啉-4-羰基氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(4%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.96(t,2H),3.19-3.34(m,4H),3.55(t,2H),3.72(m,4H),4.36(s,2H),7.19-7.43(m,3H),7.63(d,1H),8.22-8.26(m,2H)。
LC/MS(M+H)+=365
實例43 N-(3-氯苯基)-6-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺
根據密切類似於實例27中所述之步驟，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與2-溴基嘧啶起反應，即得固狀之標題化合物(62%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.96(t,2H),4.17(t,2H),4.86(s,2H),6.57(t,1H),6.97(dd,1H),7.07(s,1H),7.23 9t, 1H),7.40(dd,1H),7.85(t,1H),8.28(s,1H),8.37(d,2H)。
LC/MS(M+H)+=338,340
實例44 (2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(呋喃-2-基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與呋喃-2-羰基氯起反應，即得固狀之標題化合物(43%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.99(t,2H),4.07(t,2H),4.83(s,2H),6.52(dd,1H),6.98(d,1H),7.10(d,1H),7.22(t,1H),7.39(dd,1H),7.54(s,1H),7.84(dd,1H),8.23(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=354,356
實例45 (2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(噻唑-2-基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與噻唑-2-羰基氯起反應，即得固狀之標題化合物(41%)。
1H NMR(CDCl3),δH,3.02(t,2H),4.10(t,2H),4.84(s,2H),6.98(d,1H),7.18-7.23(m,2H),7.39(d,1H), 7.58(d,1H),7.85(s,1H),7.94(d,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=371,373
實例46 (2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(噻唑-5-基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與噻唑-5-羰基氯起反應，即得固狀之標題化合物(55%)。
1H NMR(CDCl3),δH,3.00(t,2H),4.01(t,2H),4.80(s,2H),6.99(d,1H),7.21-7.23(m,2H),7.40(d,1H),7.83(s,1H),8.16(s,1H),8.23(s,1H),8.93(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=371,373
實例47 2-((5-氯基吡啶-3-基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟3，令N,N-二甲基-2-(甲磺醯基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺與3-胺基-5-氯基吡啶起反應，以甲苯/甲醇碾磨後，即得棕色油狀之標題化合物(96毫克，81%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.93(s,6H),3.09(t,2H),3.58(t,2H),4.36(s,2H),8.30(s,1H),8.33-8.36(m,1H),9.02(d,1H),10.39(br s,1H)。
LC/MS(M+H)+=333,335
實例48 N-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺
根據密切類似於實例28中所提供之步驟，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與異硫氰酸甲酯起反應以得中間體硫脲，將其以疊氮化鈉及氯化汞處理，即得固狀之標題化合物(43%)
1H NMR(DMSO-d6),δH,2.96(t,2H),3.66(t,2H),3.95(s,3H),4.51(s,2H),6.93(d,1H),7.26(t,1H),7.62(d,1H),7.97(s,1H),8.38(s,1H),9.81(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=342,344
實例49 N-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺
根據密切類似於實例28中所提供之步驟，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與異硫氰酸甲酯起反應以得中間體2-((3-氯苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-硫代甲醯胺。令此中間體(0.38毫莫耳，128毫克)溶於2.5毫升無水N,N-二甲基甲醯胺中，再將甲基碘(0.96毫莫耳，136毫克)之0.8毫升無水N,N-二甲基甲醯胺溶液加入。將混合物於室溫下攪 拌過夜，然後將溶劑蒸發，以得2-((3-氯苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-硫代甲亞胺酸甲酯，其係用於下一步驟中而不必進一步純化。
令2-((3-氯苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-硫代甲亞胺酸甲酯(0.30毫莫耳，104毫克)溶於2毫升吡啶中，再將2,2-二甲氧基乙胺(0.33毫莫耳，34毫克)加入。將混合物加熱至100℃ 3小時，然後於室溫下攪拌過夜。將溶劑蒸發，將2毫升2N水性鹽酸加入，再將溶液迴流2小時。然後將反應混合物以碳酸鉀鹼化，再以二氯甲烷萃取。將有機相於硫酸鈉上乾燥，再將溶劑於減壓下移除。繼而將餘留物藉急驟柱式層析予以純化，即得黃色固狀之標題化合物(55毫克，54%)。
1H NMR(CDCl3),δH,3.00(t,2H),3.37(t,2H),3.53(s,3H),4.21(s,2H),6.71(d,1H),6.81(d,1H),6.96(d,1H),7.20(t,1H),7.36-7.40(m,2H),7.85(s,1H),8.17(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=340,342
實例50 3-((6-(2-乙基丁醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與2-乙基丁醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(43%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.77-1.00(m,6H),1.46-1.78(m,4H),2.60(m,1H),2.84-2.95(m,2H),3.84-3.99(m,2H),4.66和4.73(both s,2H),7.29(s,1H),7.38(t,1H),7.66(d,1H),7.79(s,1H),8.24(s,1H),8.25(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=350
實例51 N-丁基-(2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與丁基(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(14%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.92(t,3H),1.30(m,2H),1.54(m,2H),2.89(s,3H),2.94(t,2H),3.22(t,2H),3.51(t,2H),4.29(s,2H),7.29(s,1H),7.38(t,1H),7.66(d,1H),8.21(s,1H),8.25(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=365
實例52 2-((3-氰苯基)胺基)-N-環丙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與環丙基(甲基)胺基甲醯氯起反 應，即得無色固狀之標題化合物(12%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.64(m,2H),0.76(m,2H),2.70(m,1H),2.89(s,3H),2.94(t,2H)3.64(t,2H),4.42(s,2H),7.29-7.42(m,3H),7.64(d,1H),8.21(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=349
實例53 2-((3-氯苯基)胺基)-N-乙基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與丙基(乙基)胺基甲醯氯起反應，即得固狀之標題化合物(22%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.89(t,3H),1.14(t,3H),1.57(m,2H),2.92(t,2H),3.12-3.32(m,4H),3.50(t,2H),4.26(s,2H),6.97(d,1H),7.05-7.22(m,2H),7.38(d,1H),7.85(s,1H),8.19(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=373,375
實例54 N,N-二甲基-2-((6-甲基吡啶-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟3，令N,N二甲基-2-(甲磺醯基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺與6-甲基吡啶-2-胺起 反應，即得黃色固狀之標題化合物(35毫克，21%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.46(s,3H),2.90(s,6H),2.95(t,2H),3.54(t,2H),4.32(s,2H),6.78(d,1H),7.75(t,1H),7.75(br s,1H),8.19(d,1H),8.22(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=313
實例55 (消旋)-3-((6-(2-乙基吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與2-乙基吡咯烷-1-羰基氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(45%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.85(t,3H),1.25-1.85(m,5H),2.10(m,1H),2.74-3.11(m,2H),3.38-3.43(m,3H),3.76-3.85(m,2H),4.35(s,2H),7.29-7.42(m,3H),7.64(d,1H),8.21(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=377
實例56 N-(氰甲基)-2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與(氰甲基)(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(6%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.96(t,2H),3.06(s,3H),3.63(t,2H),4.07(s,2H),4.41(s,2H),7.23-7.35(m,2H),7.40(t,1H),7.62(d,1H),8.22(s,1H),8.25(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=348
實例57 3-((6-(1-甲基環丙烷羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2b，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與1-甲基環丙烷羧酸起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(162毫克，32%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.63-0.68(m,2H),0.97-1.02(m,2H),1.37(s,3H),2.93(t,2H),3.98(t,2H),4.70(s,2H),7.19(s,1H),7.29(d,1H),7.39(dd,1H),7.64-7.69(m,1H),8.23(s,1H),8.25(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=334,248
實例58 3-((6-(2-甲基環丙烷羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2b，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與2-甲基環丙烷羧酸起反應，即得白色固狀之標題化合物(57毫克，11%)(順式與反式異構體之混合物，約1：3)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.63-1.85(m,4H),1.17(d,3H),2.94(s,2H)3.85-4.24(m,2H),4.61-4.87(m,2H),7.18(s,1H),7.29(d,1H),7.39(dd,1H),7.66(d,1H),8.23(s,1H),8.25(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=334,248
實例59 2,2,-二甲基-1-(2-((6-甲基吡啶-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮
根據一般步驟3，令2,2-二甲基-1-(2-(甲磺醯基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮與6-甲基吡啶-2-胺起反應，即得標題化合物(15毫克，9%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.33(s,9H),2.46(s,3H),2.92(t,2H),3.94(t,2H),4.68(s,2H),6.79(d,1H),7.58(t,1H),7.73(br s,1H),8.18(d,1H),8.24(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=326
實例60 3-((6-(2-羥基-2-甲基丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2b，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與2-羥基-2-甲基丙酸起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(32毫克，3%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.55(s,6H),2.94(t,2H),3.61 (s,1H),4.02(t,2H),4.78(s,2H),7.19(s,1H),7.29(d,1H),7.39(dd,1H),7.64-7.69(m,1H),8.21(s,1H),8.24(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=338
實例61 N,N-二乙基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(間位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與二乙基胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(66%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.15(t,6H),2.34(s,3H),2.89(t,2H),3.25(q,4H),3.48(t,2H),4.25(s,2H),6.83(d,1H),7.16-7.25(m,2H),7.38(s,1H),7.44(d,1H),8.15(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=340
實例62 2-((3-氰苯基)胺基)-N-異丙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與異丙基(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(50%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.17(d,6H),2.77(s,3H),2.95 (t,2H),3.51(t,2H),4.12(m,1H),4.28(s,2H),7.18(s,1H),7.28(d,1H),7.38(t,1H),7.63(d,1H),8.21(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=351
實例63 2-((3-氰苯基)胺基)-N-乙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與乙基(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(28%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.18(t,3H),2.94(s,3H),2.97(t,2H),3.27(q,2H),3.52(t,2H),4.30(s,2H),7.20(s,1H),7.32(d,1H),7.40(t,1H),7.63(d,1H),8.21(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=337
實例64 2-((3-氯苯基)胺基)-N-(環丙基甲基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與環丙基甲基(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得固狀之標題化合物(8%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.21(m,2H),0.54(m,2H), 0.97(m,1H),2.94(t,2H),2.97(s,3H),3.11(d,2H),3.53(t,2H),4.29(s,2H),6.98(d,1H),7.05(s,1H),7.22(t,1H),7.38(d,1H),7.84(s,1H),8.19(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=371,373
實例65 N,N-二甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(間位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與二甲基胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(54%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.34(s,3H),2.89(s,6H),2.90(t,3H),3.52(t,2H),4.29(s,2H),6.83(d,1H),7.11(s,1H),7.20(t,1H),7.38(s,1H),7.44(d,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=312
實例66 2-((3-氯苯基)胺基)-N-環丙基-N-乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與環丙基(乙基)胺基甲醯氯起反應，即得固狀之標題化合物(7%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.64(m,2H),0.77(m,2H), 1.19(t,3H),2.93(m,1H),3.15(t,2H)3.34(t,2H),3.64(t,2H),4.42(s,2H),6.98(d,1H),7.08(s,1H),7.22(t,1H),7.38(d,1H),7.85(s,1H),8.23(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=371,373
實例67 吡咯烷-1-基(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(間位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與吡咯烷-1-羰基氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(53%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.85(m,4H),2.34(s,3H),2.89(t,2H),3.43(m,4H),3.56(t,2H),4.33(s,2H),6.83(d,1H),7.16-7.24(m,2H),7.37(s,1H),7.44(d,1H),8.15(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=338
實例68 (2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(1-甲基環丙基)甲酮
根據一般步驟2b，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與1-甲基環丙烷羧酸起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(243毫克，16%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.64(t,2H),0.99(t,2H),1.37 (s,3H),2.91(t,2H),3.96(t,2H),4.68(s,2H),6.99(d,1H),7.08(s,1H),7.22(dd,1H),7.39(d,1H),7.84(s,1H),8.23(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=345,343,259,257
實例69 (1-甲基環丙基)(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮
根據一般步驟2b，令N-(間位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與1-甲基環丙烷羧酸起反應，即得米黃色固狀之標題化合物(72毫克，15%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.64(t,2H),0.99(t,2H),1.36(s,3H),2.36(s,3H),2.89(t,2H),3.95(t,2H),4.66(s,2H),6.86(d,1H),7.02(s,1H),7.21(dd,1H),7.39(s,1H),7.45(d,1H),8.20(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=323,237
實例70 N-乙基-N-丙基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(間位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與丙基(乙基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(51%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.88(t,3H),1.14(t,3H),1.57 (m,2H),2.35(s,3H),2.91(t,2H),3.12-3.32(m,4H),3.50(t,2H),4.25(s,2H),6.84(d,1H),7.00(s,1H),7.21(t,1H),7.38(s,1H),7.45(d,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=354
實例71 (消旋)-3-((6-(3-甲基吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與3-甲基吡咯烷-1-羰基氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(10%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.07(d,3H),1.20(m,1H),1.95-2.03(m,1H),2.17-2.30(m,1H),2.88-3.07(m,3H),3.38-3.75(m,5H),4.35(s,2H),7.28(d,1H),7.33(t,1H),7.42(s,1H),7.65(d,1H),8.20(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=363
實例72 (消旋)-3-((6-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與2-甲基吡咯烷-1-羰基氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(18%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.20(d,3H),1.42(m,1H), 1.62-1.95(m,2H),2.11(m,1H),2.71-3.13(m,2H),3.30-3.51(m,3H),3.83(m,1H),4.05(m,1H),4.35(s,2H),7.24-7.47(m,3H),7.64(d,1H),8.20(s,1H),8.25(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=363
實例73 3-((6-(3,3-二甲基吖丁啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與3,3-二甲基吖丁啶-1-羰基氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(10%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.28(s,6H),2.87(t,2H),3.61(t,2H),3.74(s,4H),4.42(s,2H),7.29-7.42(m,3H),7.64(d,1H),8.20(s,1H),8.25(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=363
實例74 2-((3-氰苯基)胺基)-N-乙基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與丙基(乙基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(44%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.89(t,3H),1.15(t,3H),1.57 (m,2H),2.93(t,2H),3.13-3.32(m,4H),3.51(t,2H),4.28(s,2H),7.22-7.42(m,3H),7.63(d,1H),8.20(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=365
實例75 (消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-5-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
將2-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯(1.965克，9.21毫莫耳)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(4.93毫升，4.391克，36.85毫莫耳)之混合物於120℃下攪拌8小時，冷卻至室溫，再於減壓下濃縮。將餘留物以水(10毫升)稀釋，再以乙酸乙酯(40毫升)萃取。將有機相以鹽水清洗，於硫酸鈉上乾燥，於減壓下濃縮，再乾燥以得油狀之3-((二甲胺基)亞甲基)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯與其區域異構體5-((二甲胺基)亞甲基)-2-甲基-4-側氧基哌啶-1-羧酸第三丁酯之混合物(2.404克，97%)，其係用於下一階段中而不必分離及進一步純化。
令所得混合物(1.320克，4.91毫莫耳)與1-(3-氯苯基)胍硝酸鹽(953毫克，4.10毫莫耳)於碳酸氫鈉(1.032克，12.29毫莫耳)之存在下、於N,N-二甲基甲醯胺中、於120℃下反應3小時，冷卻至室溫，再以水(10毫升)稀釋。將水層傾析，令所得油狀物溶於二氯甲烷中。將所得溶液於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。繼而將所得餘留 物藉柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷，1：5)予以純化，再以***/己烷混合液(1：1)清洗以得不純之2-((3-氯苯基)胺基)-5-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯與2-((3-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯之混合物(共369毫克)。將母液藉將溶劑蒸發，繼而進行柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷，1：5)予以純化後，以得另一批(263毫克)。將該二批結合，再藉製備HPLC(C18，乙腈/水)予以純化，以得白色固狀之不可分離之2-((3-氯苯基)胺基)-5-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯與2-((3-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯之混合物(595毫克，39%，根據NMR及HPLC測得為1.3：1比)。
將所得混合物(553毫克，1.48毫莫耳)及二烷(2毫升)於鹽酸之二烷溶液(18%，3.0毫升，14.75毫莫耳)中、於迴流下攪拌1小時，冷卻至室溫，再以***(20毫升)稀釋。將所形成之固狀物藉過濾法收集，以丙酮/***(1：1)清洗，再風乾以得白色固狀之N-(3-氯苯基)-5-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與N-(3-氯苯基)-7-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺之混合物(496毫克，97%)。
將特戊醯氯(0.21毫升，204毫克，1.69毫莫耳)逐滴加至於室溫下之所得混合物(489毫克，1.41毫莫耳)及三乙胺(0.79毫升，569毫克，5.63毫莫耳)之二氯甲烷(10 毫升)溶液中。將反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，以二氯甲烷(40毫升)稀釋，以水清洗，於硫酸鈉上乾燥，再於減壓下濃縮。繼而將所得餘留物藉柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷，1：2)予以純化，即得標題化合物與其區域異構體1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮(參見實例76)之混合物。
異構體之分離係藉柱式層析(矽膠，乙酸乙酯/己烷)進行。將每種異構體之組合樣品以***/己烷(1：1)碾磨，以己烷清洗，再風乾，即得白色固狀之標題化合物(207毫克，35%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.33(s,9H),1.45(d,3H),2.74-2.82(m,1H),2.90-3.01(m,1H),3.38(t,1H),4.38-4.50(m,1H),5.53-5.63(m,1H),6.99(d,1H),7.08(d,1H),7.23(dd,1H),7.39(d,1H),7.84(s,1H),8.23(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=359,361
實例76 (消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
將實例75之合成期間所得之產物混合物純化後，即分離出白色固狀之標題化合物(78毫克，13%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.24(d,3H),1.34(s,9H), 2.63-2.68(two s,1H),3.10-3.15(two d,1H),4.11-4.15(two s,1H),4.98(m,1H),5.16-5.20(two s,1H),6.99(d,1H),7.09(s,1H),7.22(dd,1H),7.39(d,1H),7.85(s,1H),8.23(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=359,361
實例77 2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-雙(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與雙(2,2,2-三氟乙基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(6%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.97(t,2H),3.64(t,2H),3.98(q,4H),4.41(s,2H),7.21(s,1H),7.29(d,1H),7.40(t,1H),7.64(d,1H),8.24(s,2H)。
LC/MS(M+H)+=505
實例78 吖丁啶-1-基(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與吖丁啶-1-羰基氯起反應，即得固狀之標題化合物(54%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.28(m,2H),2.87(t,2H),3.61 (t,2H),4.06(t,2H),4.40(s,2H),6.98(d,1H),7.00(s,1H),718(t,1H),7.39(d,1H),7.84(s,1H),8.19(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=343,345
實例79 2-(2-((3-氯苯基)胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-甲醯胺基)乙酸甲酯
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與2-((氯羰基)(甲基)胺基)乙酸甲酯起反應，即得固狀之標題化合物(10%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.94(t,2H),3.03(s,3H),3.57(t,2H),3.75(s,3H),3.97(s,2H),4.33(s,2H),6.97(d,1H),7.17-7.21(m,2H),7.38(d,1H),7.83(s,1H),8.18(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=389,391
實例80 N-(2-氰乙基)-2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與(2-氰乙基)(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(28%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.67(m,3H),2.97-3.06(m, 4H),3.43-3.60(m,4H),4.34(s,2H),7.21-7.30(m,2H),7.39(t,1H),7.64(d,1H),8.22(s,2H)。
LC/MS(M+H)+=362
實例81 2-((3-氰苯基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與(2-甲氧基乙基)(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(53%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.94(t,2H),2.98(s,3H),3.35(s,3H),3.43(t,2H),3.51-3.57(m,4H),4.32(s,2H),7.23(d,1H),7.29(s,1H),7.38(t,1H),7.63(d,1H),8.20(s,1H),8.25(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=367
實例82 2-(2-(對位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)煙腈
根據密切類似於實例27中所述之步驟，令N-(對位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與2-溴基煙腈起反應，即得無色固狀之標題化合物(24%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.36(s,3H),3.09(t,2H),4.05(t,2H),4.73(s,2H),6.77-6.87(m,2H),7.17-7.28(m, 2H),7.41-7.48(m,2H),7.82(dd,1H),8.24(s,1H),8.37(m,1H)。
LC/MS(M+H)+=343
實例83 2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與(丙基)(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(79%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.89(t,3H),1.60(m,2H),2.89(s,3H),2.94(t,2H),3.19(t,2H),3.52(t,2H),4.29(s,2H),7.25-7.29(m,2H),7.38(t,1H),7.64(d,1H),8.21(s,1H),8.25(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=351
實例84 6-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡啶-2-腈
根據密切類似於實例27中所述之步驟，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與6-溴基吡啶-2-腈起反應，即得無色固狀之標題化合物(13%)。
1H NMR(CDCl3),δH,3.00(t,2H),3.96(t,2H),4.69 (s,2H),6.92(d,1H),7.04(d,1H),7.30(s,1H),7.40(t,1H),7.56-7.68(m,3H),8.28(s,1H),8.31(m,1H)。
LC/MS(M+H)+=354
實例85 2-(2-((3-氰苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)異煙腈
根據密切類似於實例27中所述之步驟，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與2-溴基異煙腈起反應，即得無色固狀之標題化合物(7%)。
1H NMR(CDCl3),δH,3.02(t,2H),3.97(t,2H),4.68(s,2H),6.82(d,1H),6.90(s,1H),7.23(s,1H),7.29(d,1H),7.40(t,1H),7.65(d,1H),8.26(s,1H),8.32(m,2H)。
LC/MS(M+H)+=354
實例86 2-(2-((3-氰苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-6-甲基煙腈
根據密切類似於實例27中所述之步驟，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與2-溴基-6-甲基煙腈起反應，即得無色固狀之標題化合物(43%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.46(s,3H),3.09(t,2H),4.03 (t,2H),4.74(s,2H),6.65(d,1H),7.26(d,1H),7.35(t,1H),7.40(s,1H),7.67(m,2H),8.21(s,1H),8.27(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=368
實例87 吖丁啶-1-基(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(間位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與吖丁啶-1-羰基氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(30%)。
1H NMR(CDCl3),δH,2.27(m,2H),2.35(s,3H),2.85(t,2H),3.60(t,2H),4.06(t,4H),4.39(s,2H),6.84(d,1H),6.99(s,1H),7.21(t,1H),7.37(s,1H),7.44(d,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=324
實例88 N-乙基-N-甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(間位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與乙基(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(25%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.17(t,3H),2.35(s,3H),2.87 (s,3H),2.91(t,2H),3.26(q,2H),3.51(t,2H),4.27(s,2H),6.84(d,1H),7.00(s,1H),7.21(t,1H),7.38(s,1H),7.45(d,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=326
實例89 N-甲基-N-丙基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(間位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與丙基(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(26%)。
1H NMR(CDCl3),δH,0.89(t,3H),1.59(m,2H),2.35(s,3H),2.88(s,3H),2.91(t,2H),3.18(t,2H),3.50(t,2H),4.26(s,2H),6.84(d,1H),7.16(s,1H),7.20(t,1H),7.38(s,1H),7.45(d,1H),8.16(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=340
實例90 2-((3-氯苯基)胺基)-N-甲基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與丙基(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得固狀之標題化合物(62%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.16(t,3H),1.60(m,2H),2.89 (s,3H),2.93(t,2H),3.26(t,2H)3.51(t,2H),4.27(s,2H),6.96(d,1H),7.11(s,1H),7.22(t,1H),7.37(d,1H),7.85(s,1H),8.19(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=359,361
實例91 2-((3-氯苯基)胺基)-N-乙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與乙基(甲基)胺基甲醯氯起反應，即得固狀之標題化合物(52%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.16(t,3H),2.86(s,3H),2.91(t,2H),3.24(q,2H)3.52(t,2H),4.28(s,2H),6.96(d,1H),7.11(s,1H),7.21(t,1H),7.37(d,1H),7.84(s,1H),8.18(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=345,347
實例92 3-((6-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據密切類似於實例49中所述之步驟，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與異硫氰酸異丙酯起反應，再進一步轉化成19%總產率之標題化合物。
1H NMR(CDCl3),δH,1.40(d,6H),3.02(t,2H),3.36(t,2H),4.20(s,2H),4.48(m,1H),6.79(s,1H),6.87(s,1H),7.27-7.40(m,3H),7.64(d,1H),8.18(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=360
實例93 3-((6-(3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈
根據一般步驟2a，令3-((5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈與3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(16%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.65和1.73(both s,3H),2.92(t,2H),3.35(t,1H),3.93和4.11(both m,1H),4.42(d,2H),4.68(s,1H),5.03(d,2H),7.21-7.44(m,3H),7.62(d,1H),8.18(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=350
實例94 (2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基氯起反應，即得固狀之標題化合物(19%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.56和1.65(both s,3H),2.90(t,2H),3.34(t,1H),4.09和4.41(both m,1H),4.67(d,2H),4.67(s,1H),5.03(d,2H),7.00(d,1H),7.09(s,1H),7.21(t,1H),7.37(d,1H),7,85(s,1H),8.26(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=358,360
實例95 (3-甲基氧雜環丁烷-3-基)(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮
根據一般步驟2a，令N-(間位-甲苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺與3-甲基氧雜環丁烷-3-羰基氯起反應，即得無色固狀之標題化合物(59%)。
1H NMR(CDCl3),δH,1.63和1.71(both s,3H),2.34(s,3H),2.83(t,2H),3.29(t,1H),3.89和4.05(both m,1H),4.39(d,2H),4.63(s,1H),5.01(d,2H)6.85(d,1H),7.20(t,1H),7.36(s,2H),7.44(d,1H),8.20(s,1H)。
LC/MS(M+H)+=339
代表性藥學組成物之實例
與常用之溶劑、賦形劑、輔助劑及載體組合，本化合物可製成片劑、包衣片劑、膠囊、滴液、坐藥、注射及輸注製劑、等等，且可藉口服、直腸部、非經腸部、及其他路徑進行醫療應用。根據本發明之代表性藥學組成物如下：
(a)適於經口投服之含有活性成分之片劑可藉慣用之壓片技術製得。
(b)坐藥方面，可使用任何常用之坐藥藥基藉由活性成分之常用步驟併入其中，諸如聚乙二醇，其於室溫下為固狀，但於體溫下或體溫附近則熔化。
(c)非經腸部(包括靜脈內及皮下)無菌溶液方面，活性成分係連同常用量之慣用成分一起使用，諸如適量氯化鈉及二次蒸餾水(根據慣用步驟諸如過濾法，無菌填入安瓶或IV-滴瓶中，再高壓滅菌)。
其他適當藥學組成物對熟諳此藝者而言將是立即理解的。
配方實例
再次地，下列提供之實例僅供闡述而非將其解釋為限制。
實例1
片劑配方
含10毫克活性成分之片劑之適當配方如下：
實例2
片劑配方
另一含100毫克之片劑之適當配方如下：
實例3
膠囊配方
含50毫克活性成分之膠囊之適當配方如下：
填入明膠膠囊中。
實例4
注射溶液
供注射溶液用之適當配方如下：
實例5
液態口服配方
含2毫克活性成分於一毫升混合液中之1升口服溶液之適當配方如下：
實例6
液態口服配方
另一種含20毫克活性成分於一毫升混合液中之1升液態混合液之適當配方如下：
實例7
液態口服配方
另一種含2毫克活性成分於一毫升混合液中之1升液態混合液之適當配方如下：
實例8
氣溶膠配方
180克氣溶膠溶液含有：
將15毫升該溶液填入鋁質氣溶膠罐中，蓋上定量閥，以3.0巴吹洗。
實例9
TDS(經皮給藥系統)配方
100克溶液含有：
將1.8毫升該溶液置於被襯背黏箔所覆蓋之絨頭織物上。將該系統藉保護襯墊密封，而於使用前將保護襯墊移除。
實例10
奈米微粒配方
10克聚氰基丙烯酸丁酯奈米微粒含有：
聚氰基丙烯酸丁酯奈米微粒係藉於作為聚合介質之水/0.1N鹽酸/乙醇混合液中進行乳膠聚合反應而製得。最終再將於懸浮液中之奈米微粒於真空下低壓凍乾。
實例11
懸浮液配方
1.0克懸浮液含有：
以高速混合器/摻合器將羥丙基甲基纖維素均勻地分散於水中。羥丙基甲基纖維素進行約一小時之水合時間後，將活性成分均勻地摻合至羥丙基甲基纖維素溶液中。懸浮液之黏度可藉由羥丙基甲基纖維素之量來調整，因而 得到具有極緩慢之微粒沈澱及微粒結塊趨勢之極安定懸浮液。
實例12
注射溶液
1.0毫升溶液含有：
藉攪拌及加熱令活性成分溶於二甲亞碸中(溶液1)。令甘露糖醇溶於注射用水中(溶液2)。冷卻至室溫後，將溶液1與溶液2藉連續攪拌而混合。再將溶液藉過濾法或藉壓熱法滅菌。
藥理學
本發明之活性成分，及含彼之藥學組成物及以彼治療之方法係藉由獨特且有利之性質予以特徵化。化合物及其藥學組成物顯現(於標準之公認可靠之測試步驟中)下列有用之性質及特徵。
方法 供mGluR5拮抗性質之特徵化用之結合分析法 [ 3 H]MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基)吡啶)結合至皮質膜內之mGluR5受體之透膜異位性調節位上 大鼠之皮質膜之製備
將雄斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)鼠(200-250克)斬首，再將其腦部快速移出。將皮質解剖，再使用玻璃-鐵氟龍均質器將其於20倍體積之冰-冷0.32M蔗糖中均質化。將該均漿以1,000×g之速離心10分鐘。將沈澱物丟棄，再將上層液以20,000×g之速離心20分鐘。令所得沈澱物再懸浮於20倍體之蒸餾水中，再以8,000×g之速離心20分鐘。然後將上層液及血沈棕黃層於50mM Tris-HCl，pH 8.0之存在下以48,000×g之速離心20分鐘。繼而將沈澱物於50mM Tris-HCl，pH 8.0之存在下再懸浮及以48,000×g之速離心20分鐘另二至三次。所有離心步驟均於4℃下進行。再懸浮於5倍體積之50mM Tris-HCl，pH 8.0中後，將膜懸浮液於-80℃下快速冰凍。
分析當日，將膜懸浮液解凍，藉再懸浮於50mM Tris-HCl，pH 8.0中再以48,000×g之速離心20分鐘予以清洗四次，且最終再懸浮於50mM Tris-HCl，pH 7.4中。最終膜製劑(500-700微克/毫升)中之蛋白質量係根據Lowry法(Lowry O.H.et al.1951.J.Biol.Chem.193,256-275)測定。
[ 3 H]MPEP分析法
培育係藉將[3H]MPEP(50.2居里/毫莫耳，5 nM，Tocris，GB)加至含125-250微克蛋白質(總量0.25毫升)及各種不同濃度藥劑之管瓶中而開始。另外，分析以[3H]MMPEP(2-(3-甲氧基苯基乙炔基)-6-甲基吡啶鹽酸鹽)作為放射性配體來進行。令該培育於室溫下持續60分鐘(於所用條件下達到均衡)。非專一性結合係藉加入未標記.之MPEP(10 μM)來定義。使用微孔(Millipore)濾器系統令培育終止。將樣品於玻璃纖維濾器(Schleicher & Schuell，Germany)上、於恆定真空下以4毫升冰-冷分析緩衝液潤洗兩次。分離及潤洗後，將濾器置於閃爍液體(5毫升Ultima Gold,Perkin Elmer,Germany)中，再使用慣用之液體閃爍計數器(Canberra Packard,Germany)測定濾器上保留之放射活性。
特徵化
專一性結合率極高，亦即>85%且實質上與緩衝液(Tris或HEPES均為50 mM)及pH(6.8-8.9)無關。明顯有可飽和蛋白質依賴性且所選擇之用以供接續分析用之蛋白質濃度(500-700微克/毫升)乃在此依賴性之線性部分範圍內。冷MPEP置換熱配體之IC50為11.2±0.64nM。[3H]MPEP之Kd為13.6 nM係藉斯卡查德(Scatchard)分析法測知且將其根據Cheng Prusoff關聯性用於計算置換劑 之以Kd值表示之親和力(冷MPEP之IC50等同於8.2nM之Ki)。Bmax為0.56 pm/毫克蛋白質。
mGluR5受體之功能分析 以經安定轉染之細胞進行之細胞溶質內之鈣之研究
將中國倉鼠卵巢細胞(CHO-K1細胞)(經安定轉染以供人類趨代謝性麩胺酸受體mGluR5之可誘導性表現)以每孔35000個細胞之密度種至黑色透明底之96孔式盤中。所用之標準生長培養基(達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's modified Eagle Medium)，DMEM加上L-脯胺酸)含有適當誘導劑異丙基-β-D-硫代吡喃半乳糖苷(IPTG)以達到最理想之受體表現。接種後一天，將生長培養基換成Ca-Kit(Molecular Devices,USA)，再培育一小時。Ca-Kit係於含有20 mM HEPES pH 7.4、麩胺酸-丙酮酸轉胺酶、磷酸吡哆醛及丙酮酸鈉於漢克氏(Hank，s)平衡鹽溶液(HBBS)中之分析緩衝液中再構成。對受體為激動性之化合物可引發細胞溶質內之鈣之增加，其可藉使用螢光成像讀盤儀(Molecular Devices)測得螢光信號之增加而得知。欲分析彼等調節鈣-反應之效力，乃將測試化合物(溶於0.5%之最終二甲亞碸濃度中)於受體激動劑(於可提供約80%最大信號之濃度下之L-使君子胺酸)之前5分鐘連線加入。
星狀細胞培養
原代星狀細胞培養乃依Booher and Sensenbrenner(1972,Neurobiology 2(3)：97-105)所述，由新生大鼠之皮質中製得。簡言之，將斯普拉格-杜勒(Sprague-Dawley)幼鼠(2-4天大)斬首，再將新皮質解剖，以尼龍濾器(孔徑80微米)裂解，再小心碾磨。將細胞懸浮液塗佈至已預塗附聚-D-賴胺酸之燒瓶(Costar,Netherlands)上，再於添加10%胎牛血清(FCS，Sigma，Germany)、4mM麩醯胺及50微克/毫升健他黴素(均為Biochrom,Germany)之達爾伯克改良伊格爾培養基(Dulbecco's Modified Eagle’s Medium，DMEM，Invitrogen，Germany)中、於37℃下、於5%二氧化碳/95%空氣之濕化氣氛中培養7天，且於第2及6天更換培養基。
體外培養7天(7DIV)後，將細胞以250rpm之速搖動過夜以移除寡突細胞及微膠細胞。隔天，將星狀細胞以CMF-PBS(不含鈣及鎂之磷酸鹽緩衝鹽水，Biochrom,Germany)潤洗兩次，以胰蛋白酶處理，再以40,000個細胞/孔之密度次塗佈至已預塗附聚-D-賴胺酸之96孔式盤(Greiner,Netherlands)上。確立傳代培養後之24小時，將星狀細胞以PBS++(磷酸鹽緩衝鹽水，Biochrom,Germany)潤洗，再投入由含有1×G5-添加劑(Invitrogen，Germany)、0.5微克/毫升硫酸乙醯肝素、及1.5微克/毫升纖維連接蛋白(均為Sigma，Germany)之DMEM所組成之星狀細胞-確定成分培養基(Miller et al.,(1993)Brain Res.618(1)：175-8)。3天後，將培養基替 換，再將細胞培育另2-3天，以使得實驗之時之星狀細胞為14-15DIV。
免疫細胞化學
免疫染色法係進行以求證實星狀細胞標記諸如膠質纖維酸性蛋白(GFAP)之存在，以及用於監測mGluR5受體之表現。
以星狀細胞進行之細胞溶質內之鈣之研究
以mGluR5激動劑L-使君子胺酸鹽刺激後所致之細胞溶質內之鈣之增加係使用螢光成像讀盤儀(FLIPR)及Ca-Kit(均為Molecular Devices)測量。在加入激動劑或拮抗劑之前，將培養基吸出，再將細胞於室溫下裝載含有於氯化鈉(123 mM)、氯化鉀(5.4 mM)、氯化鎂(0.8 mM)、氯化鈣(1.8 mM)、D-葡萄糖(15 mM)、及HEPES(20 mM)，pH 7.3中再構成之鈣-敏感性染料之150微升裝載緩衝液2小時。繼而將盤轉移至FLIPR以隨著L-使君子胺酸鹽(100 nM)之添加而檢測鈣之增加(測量相對螢光單位(RFU))。如係檢測拮抗劑，則將這些化合物在加入個別激動劑之前於室溫下預培育10分鐘。
在正向調節劑方面，使君子胺酸鹽之濃度-反應曲線係於10 μM調節劑之存在及缺乏下進行以測定增效/激動劑效力增加之程度。其後，正向調節劑之濃度-反應曲線係於展現最大增效窗口之固定濃度(一般為10-30 nM)之使 君子胺酸鹽之存在下進行。
數據分析
加入激動劑後之螢光信號之增加反映溶胞溶質內鈣之增加。每孔中細胞量之不一致則使用FLIPR操作軟體Screenworks之空間均勻性校正而常態化。計算已複製時間數據之平均值(n=3-5)，再用以供圖形表示。欲評估藥理學，因應不同濃度之激動劑或拮抗劑所致之鈣之改變則使用最大減最小(MaxMin)計算結果測知。
所有反應(RFU-值)均以佔對照組(=最大反應)之百分比表示。EC50及IC50係根據邏輯斯諦方程式使用GraFit 5.0(Erithacus軟體，GB)或Prism 4.0(GraphPad軟體，USA)計算。本發明化合物具有在約0.5 nM至100 μM範圍內之效力(IC50)。
本發明代表性化合物之結果示於表A1中。
人類mGluR5值係以安定地表現人類mGluR5之CHO-細胞獲得。低於500 nM之IC50值係以至少獨立之一式三份測出。估計值(est.)則依賴以一式四份進行之一單點實驗。rpA數據係以大鼠之原代星狀細胞產生。
總言之，由前述者明顯可知，本發明提供本發明化合物之新穎及有用之應用以及用途，此化合物包含根據本發明之活性成分，以及其新穎藥學組成物及其製備方法及以其治療之方法。
本發明活性劑及其組成物之高階活性(藉由所報告之試驗證明)顯示以其於人類以及於低等動物之有用活性為基準之功用。人類之臨床評估尚未完全。吾人應清楚地了解，落入本發明範圍內之供人類用之任何化合物或組成物之分佈及銷售當然必需以負責及授權裁定該案之政府機關之預先核准為依據。
本式I化合物代表一種新穎的mGluR5調節劑。有鑑於其效力，彼等將為廣泛範圍之涉及過度麩胺酸誘導性刺 激之病症，尤其是中樞神經系統病症之有用療法。
因此這些化合物發現在治療活動物體(特別是人類)之如同稍早於說明中陳列之病症方面之應用。
這些化合物亦發現在治療活動物體(特別是人類)之適應症方面之應用，其中特定之病況並不必要存在，但其中特定生理學參數可經由投服本化合物而改善，包括認知功能之增強。
神經保護作用及認知功能增強亦可藉投服本化合物與NMDA受體拮抗劑像美金剛胺(Memantine)之組合而達成。
以本發明化合物治療活動物體以抑制所選擇輕病之進展或減輕該輕病之方法係如前所述地藉任何一般公認之藥學路徑，使用選定之有效以減輕期望被減輕之特定輕病之劑量達成。本發明化合物於製造供治療活動物以抑制所選擇輕病或病況之進展或減輕該輕病或病況，尤其是易受第I群mGluR5調節劑之治療所影響之輕病或病況之醫藥上之用途係以常用之方法進行，包含將有效之本發明化合物與藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑、或載體混合之步驟，治療方法，藥學組成物，及本發明化合物於製造醫藥上之用途。
藉將活性成分與適當之藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑、或載體混合所製得之代表性藥學組成物包括片劑、膠囊、注射溶液、液態口服配方、氣溶膠配方、TDS配方、及奈米微粒配方，故製得供口服、注射、或皮膚使用、亦 根據前述者使用之醫藥。
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本發明之範圍不被本文中所述之具體實施例所限制。實際上，除了本文所述者之外，本發明之各種不同之修飾將由熟諳此藝者根據前述之說明而理解。
本文中所引用之所有專利、申請案、公開、測試方法、文獻、及其他材料均併入本文中以供參考。

Claims (14)

  1. 一種化合物，其選自式I 其中X代表CR6(C=O)R7或NR8；R1代表H、C1-6烷基、或F；R2代表H、C1-6烷基、或F；或者R1及R2與彼等所連接之碳原子共同形成羰基團；或者R1及R2與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R3代表H、C1-6烷基、或F；R4代表H、C1-6烷基、或F；或者R3及R4與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6 烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R5代表選自芳基、雜芳基、環C3-6烷基、及雜環基之單環部分；R6代表H、C1-6烷基(其可隨意地被一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、或F；R7代表C1-6烷基(其可隨意地被一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷基、雜環基、或NR11R12；或者R6及R7與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R8代表C1-6烷基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-6烷基羰基(其可隨意地 經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、環C3-6烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、C1-6烷氧羰基(其可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、胺基羰基、N-C1-6烷基胺基羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、氰基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基胺基羰基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基-C1-6烷基胺基羰基、胺基硫羰基、N-C1-6烷基胺基硫羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、N,N-二-(C1-6烷基)胺基硫羰基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、C1-6烷磺醯基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基 取代)、環C3-6烷磺醯基、胺磺醯基、N-C1-6烷基胺磺醯基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)、或N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基(其中該烷基部分可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、C1-6烷胺基、及二-(C1-6烷基)胺基之取代基取代)；R9代表H、C1-6烷基、或F；R10代表H、C1-6烷基、或F；或者R9及R10與彼等所連接之碳原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；R11代表H、C1-6烷基、或環C3-6烷基；R12代表H、C1-6烷基、或環C3-6烷基；或者R11及R12與彼等所連接之氮原子共同形成3-7員環，其可為飽和或不飽和，其中該環可隨意地含有一或二個選自硫、氧、及氮之雜原子且其中該環可隨意地經一或多個選自鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基、羥基、氰基、醯基、C1-6烷胺基、 二-(C1-6烷基)胺基、C1-6烷基羰基胺基、及側氧基之取代基取代；及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體；其中：如果R1及R2與彼等所連接之碳原子共同形成羰基團時，則R8亦可代表H；R5不可代表隨意經取代之噻唑基；如果R8代表未經取代之C1-6烷基時，則R5不代表隨意經取代之苯基；且式(I)化合物不可代表：N-(2,4-二氟苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(2,4-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(2-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(3,5-二甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(3-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(4-氟苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(4-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-苯基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺， 2-((2,4-二氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((2,4-二甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((2,5-二甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((2-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((3,5-二甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((3-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((4-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((4-甲氧基苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，1-(4-(5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基胺基)苯基)乙酮，或N-(4-苯氧基苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2與彼等所連接之碳原子共同形成羰基團，且X代表NR8，其中R8代表H。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2 代表H，且X代表CR6(C=O)R7，其中R6代表H且R7代表C1-6烷基、雜環基或NR11R12，其中R11及R12代表C1-6烷基。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2代表H，且X代表NR8，其中R8代表C1-6烷基羰基、環C3-6烷基羰基、雜環基羰基、芳基羰基、C1-6烷氧羰基、N-C1-6烷基胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基羰基、N,N-二-(C1-6烷基)胺基硫羰基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基胺基羰基、N-C1-6烷基-N-環C3-6烷基-N-C1-6烷基胺基羰基、C1-6烷磺醯基、環C3-6烷磺醯基、N,N-二-(C1-6烷基)胺磺醯基、或雜芳基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R8代表隨意經取代之吡啶基、四唑基、嘧啶基、呋喃基、噻唑基、或咪唑基。
  6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R5代表隨意經一或多個選自鹵素、C1-6烷基、及氰基之取代基取代之苯基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其選自：2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-5(6H)-酮，(消旋)-(2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)(哌啶-1-基)甲酮，1-(2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-1-酮， 1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丙-1-酮，2-甲基-1-(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(環丙基)甲酮，1-(2-((4-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，3-((6-特戊醯基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-甲基丁-1-酮，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(環丁基)甲酮，1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2-乙基丁-1-酮，(2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(苯基)甲酮，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(苯基)甲酮，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸甲酯， 2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸乙酯，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸異丙酯，2-((3-氟苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((3-氰苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-羧酸第三丁酯，2-((3-氯苯基)胺基)-N-乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，N-(3-氯苯基)-6-(異丙磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(3-氯苯基)-6-(環丙磺醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-磺醯胺，N-(3-氯苯基)-6-(吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺， 6-(1-(第三丁基)-1H-四唑-5-基)-N-(3-氯苯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(3-氯苯基)-6-(1-異丙基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-二乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，(消旋)-3-((6-(2-甲基丁醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醯胺，(消旋)-2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二乙基-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-硫代甲醯胺，(消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-5,6,7,8-四氫喹唑啉-6-基)-2-甲基丙-1-酮，2-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)煙腈，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(吡咯烷-1-基)甲酮， 2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-二異丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，3-((6-(2-甲氧基-2-甲基丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，3-((6-(嗎啉-4-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，N-(3-氯苯基)-6-(嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(呋喃-2-基)甲酮，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(噻唑-2-基)甲酮，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(噻唑-5-基)甲酮，2-((5-氯基吡啶-3-基)胺基)-N,N-二甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，N-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，N-(3-氯苯基)-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-胺，3-((6-(2-乙基丁醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，N-丁基-(2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺， 2-((3-氰苯基)胺基)-N-環丙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N-乙基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，N,N-二甲基-2-((6-甲基吡啶-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，(消旋)-3-((6-(2-乙基吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，N-(氰甲基)-2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，3-((6-(1-甲基環丙烷羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，3-((6-(2-甲基環丙烷羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，2,2,-二甲基-1-(2-((6-甲基吡啶-2-基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙-1-酮，3-((6-(2-羥基-2-甲基丙醯基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，N,N-二乙基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氰苯基)胺基)-N-異丙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氰苯基)胺基)-N-乙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺， 2-((3-氯苯基)胺基)-N-(環丙基甲基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，N,N-二甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N-環丙基-N-乙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，吡咯啶-1-基(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(1-甲基環丙基)甲酮，(1-甲基環丙基)(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮，N-乙基-N-丙基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，(消旋)-3-((6-(3-甲基吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，(消旋)-3-((6-(2-甲基吡咯烷-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，3-((6-(3,3-二甲基吖丁啶-1-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，2-((3-氰苯基)胺基)-N-乙基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，(消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-5-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮， (消旋)-1-(2-((3-氯苯基)胺基)-7-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-2,2-二甲基丙-1-酮，2-((3-氰苯基)胺基)-N,N-雙(2,2,2-三氟乙基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，吖丁啶-1-基(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮，2-(2-((3-氯苯基)胺基)-N-甲基-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6-甲醯胺基)乙酸甲酯，N-(2-氰乙基)-2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氰苯基)胺基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-(2-(對位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)煙腈，2-((3-氰苯基)胺基)-N-甲基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，6-(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)吡啶-2-腈，2-(2-((3-氰苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)異煙腈，2-(2-((3-氰苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-6-甲基煙腈，吖丁啶-1-基(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮， N-乙基-N-甲基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，N-甲基-N-丙基-2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N-甲基-N-丙基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，2-((3-氯苯基)胺基)-N-乙基-N-甲基-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-甲醯胺，3-((6-(1-異丙基-1H-咪唑-2-基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，3-((6-(3-甲基環氧丙烷-3-羰基)-5,6,7,8-四氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-2-基)胺基)苯甲腈，(2-((3-氯苯基)胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)(3-甲基環氧丙烷-3-基)甲酮，(3-甲基環氧丙烷-3-基)(2-(間位-甲苯基胺基)-7,8-二氫吡啶並[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)甲酮，及及其光學異構體、前藥、藥學上可接受之鹽類、水合物、溶劑化物、及多形體。
  8. 一種藥學組成物，其包含如先前任一申請專利範圍所主張之化合物，連同一或多種藥學上可接受之賦形劑。
  9. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物，係用於治療及/或預防異常麩胺酸神經傳導。
  10. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合 物，係用於治療及/或預防選自阿滋海默氏症、庫賈氏症候群/庫賈氏症、狂牛症(BSE)、普恩蛋白相關性感染、涉及粒線體功能障礙之疾病、涉及β-澱粉樣蛋白之疾病及/或tau蛋白病、唐氏症、肝性腦病、亨丁頓氏症、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後認知不足(POCD)、系統性紅斑性狼瘡、系統性硬化、修格蘭氏症候群、神經元蠟樣脂褐質沉著症、神經退化性小腦運動失調、帕金森氏症、帕金森氏癡呆症、輕度知能障礙、各種不同形式之輕度認知障礙中之認知不足、各種不同形式之癡呆症中之認知不足、拳擊手癡呆症、血管及額葉型癡呆症、認知障礙、學習障礙、眼部損傷、眼症、眼疾、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓外傷、外傷、低血糖症、缺氧、週產期缺氧、缺血、因心跳停止或中風或繞道手術或移植所致之缺血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、顳葉癲癇、陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴之內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物-誘發性內耳損傷、聲音-或藥物-誘發性耳鳴、L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、運動障礙、亨丁頓氏症之運動障礙、藥物誘發性運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、舞蹈症、亨丁頓氏舞蹈症、指痙症、肌張力不全症、刻板症、顫搐、遲發性運動障礙、抽動症、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力不全、眼球震 顫、遺傳性小腦運動失調、皮質基底核退化症、顫抖症、原發性顫抖症、濫用、成癮症、尼古丁成癮症、尼古丁濫用、酒精成癮症、酒精濫用、鴉片成癮症、鴉片濫用、古柯鹼成癮症、古柯鹼濫用、***成癮症、***濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足症候群(ADS)、不寧腿症候群(RLS)、孩童過動症、自閉症、癡呆症、阿滋海默氏症之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群、血管型癡呆症、與HIV感染相關之癡呆症、HIV-1腦病變、愛滋病腦病變、愛滋病癡呆綜合症、愛滋病相關性癡呆症、重鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之重鬱症、雙極性躁鬱症、藥物耐受性、對鴉片類藥物之藥物耐受性、運動障礙、易脆X症候群、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、與風濕性關節炎相關之疼痛、痛覺異常、痛覺過敏、感覺接受性疼痛、癌症疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神***症、精神***症之陽性或認知或陰性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠症、頻尿症、下尿道之神經肌肉疾病、胃食道逆流症(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)病症、功能性胃腸病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性暴食症、慢性喉 炎、氣喘、逆流相關性氣喘、肺病、飲食失調症、肥胖症、肥胖相關病症、肥胖***、食物成癮症、暴食症、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、物質-誘發性焦慮症、妄想症、情感***型病症、類精神***症、物質-誘發性精神病、或譫妄之疾病或病況；抑制周邊組織、周邊神經系統及中樞神經系統之腫瘤細胞生長、遷移、侵襲、黏附及毒性；腫瘤形成、增生、發育不良、癌症、癌瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星型膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞的癌症、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮腫瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏病、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血症及肝衰竭及睡眠障礙。
  11. 一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物之用途，係用於製造供治療及/或預防選自阿滋海默氏症、庫賈氏症候群/庫賈氏症、狂牛症(BSE)、普恩蛋白相關性感染、涉及粒線體功能障礙之疾病、涉及β-澱粉樣蛋白之疾病及/或tau蛋白病、唐氏症、肝性腦病、亨丁頓氏症、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後認知不足(POCD)、系統性紅 斑性狼瘡、系統性硬化、修格蘭氏症候群、神經元蠟樣脂褐質沉著症、神經退化性小腦運動失調、帕金森氏症、帕金森氏癡呆症、輕度知能障礙、各種不同形式之輕度認知障礙中之認知不足、各種不同形式之癡呆症中之認知不足、拳擊手癡呆症、血管及額葉型癡呆症、認知障礙、學習障礙、眼部損傷、眼症、眼疾、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓外傷、外傷、低血糖症、缺氧、週產期缺氧、缺血、因心跳停止或中風或繞道手術或移植所致之缺血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、顳葉癲癇、陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴之內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物-誘發性內耳損傷、聲音-或藥物-誘發性耳鳴、L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、運動障礙、亨丁頓氏症之運動障礙、藥物誘發性運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、舞蹈症、亨丁頓氏舞蹈症、指痙症、肌張力不全症、刻板症、顫搐、遲發性運動障礙、抽動症、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力不全、眼球震顫、遺傳性小腦運動失調、皮質基底核退化症、顫抖症、原發性顫抖症、濫用、成癮症、尼古丁成癮症、尼古丁濫用、酒精成癮症、酒精濫用、鴉片成癮症、鴉片濫用、古柯鹼成癮症、古柯鹼濫用、***成癮症、***濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不 足症候群(ADS)、不寧腿症候群(RLS)、孩童過動症、自閉症、癡呆症、阿滋海默氏症之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群、血管型癡呆症、與HIV感染相關之癡呆症、HIV-1腦病變、愛滋病腦病變、愛滋病癡呆綜合症、愛滋病相關性癡呆症、重鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之重鬱症、雙極性躁鬱症、藥物耐受性、對鴉片類藥物之藥物耐受性、運動障礙、易脆X症候群、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、與風濕性關節炎相關之疼痛、痛覺異常、痛覺過敏、感覺接受性疼痛、癌症疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神***症、精神***症之陽性或認知或陰性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠症、頻尿症、下尿道之神經肌肉疾病、胃食道逆流症(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)病症、功能性胃腸病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、逆流相關性氣喘、肺病、飲食失調症、肥胖症、肥胖相關病症、肥胖***、食物成癮症、暴食症、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、物質-誘發性焦慮症、妄想症、情感***型病症、類精神***症、物質-誘發性精神病、或譫妄之疾病或病況；抑制周邊組 織、周邊神經系統及中樞神經系統之腫瘤細胞生長、遷移、侵襲、黏附及毒性；腫瘤形成、增生、發育不良、癌症、癌瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星型膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞的癌症、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮腫瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏病、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血症及肝衰竭及睡眠障礙之醫藥。
  12. 一種如申請專利範圍第8項之藥學組成物，係用於治療或預防與異常麩胺酸神經傳導有關之病況或疾病，或用於調節mGluR5受體以達治療效益。
  13. 如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中該與異常麩胺酸神經傳導有關之病況，或其中該mGluR5受體之調節以達治療效益係選自：阿滋海默氏症、庫賈氏症候群/庫賈氏症、狂牛症(BSE)、普恩蛋白相關性感染、涉及粒線體功能障礙之疾病、涉及β-澱粉樣蛋白之疾病及/或tau蛋白病、唐氏症、肝性腦病、亨丁頓氏症、運動神經元病、肌萎縮性側索硬化症(ALS)、橄欖體橋腦小腦萎縮、手術後認知不足(POCD)、系統性紅斑性狼瘡、系統性硬化、修格蘭氏症候群、神經元蠟樣脂褐質沉著症、神經退化性小腦運動失調、帕金森氏症、帕金森氏癡呆症、 輕度知能障礙、各種不同形式之輕度認知障礙中之認知不足、各種不同形式之癡呆症中之認知不足、拳擊手癡呆症、血管及額葉型癡呆症、認知障礙、學習障礙、眼部損傷、眼症、眼疾、青光眼、視網膜病變、黃斑部病變、頭或腦或脊髓損傷、頭或腦或脊髓外傷、外傷、低血糖症、缺氧、週產期缺氧、缺血、因心跳停止或中風或繞道手術或移植所致之缺血、痙攣、癲癇性痙攣、癲癇、顳葉癲癇、陣攣性癲癇、內耳損傷、耳鳴之內耳損傷、耳鳴、聲音-或藥物-誘發性內耳損傷、聲音-或藥物-誘發性耳鳴、L-多巴-誘發性運動障礙、帕金森氏症療法中之L-多巴-誘發性運動障礙、運動障礙、亨丁頓氏症之運動障礙、藥物誘發性運動障礙、抗精神病藥物-誘發性運動障礙、氟哌啶醇(haloperidol)-誘發性運動障礙、多巴胺模擬藥-誘發性運動障礙、舞蹈症、亨丁頓氏舞蹈症、指痙症、肌張力不全症、刻板症、顫搐、遲發性運動障礙、抽動症、痙攣性斜頸、眼瞼痙攣、局部及全身性肌張力不全、眼球震顫、遺傳性小腦運動失調、皮質基底核退化症、顫抖症、原發性顫抖症、濫用、成癮症、尼古丁成癮症、尼古丁濫用、酒精成癮症、酒精濫用、鴉片成癮症、鴉片濫用、古柯鹼成癮症、古柯鹼濫用、***成癮症、***濫用、焦慮症、恐慌症、焦慮及恐慌症、社交焦慮症(SAD)、注意力不足過動症(ADHD)、注意力不足症候群(ADS)、不寧腿症候群(RLS)、孩童過動症、自閉症、癡呆症、阿滋海默氏症之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候 群之癡呆症、科爾薩科夫(Korsakoff)症候群、血管型癡呆症、與HIV感染相關之癡呆症、HIV-1腦病變、愛滋病腦病變、愛滋病癡呆綜合症、愛滋病相關性癡呆症、重鬱症、重度憂鬱、憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之憂鬱症、因博爾納(Borna)病毒感染所致之重鬱症、雙極性躁鬱症、藥物耐受性、對鴉片類藥物之藥物耐受性、運動障礙、易脆X症候群、腸躁症(IBS)、偏頭痛、多發性硬化症(MS)、肌肉痙攣、疼痛、慢性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、神經痛、糖尿病性神經痛(DNP)、與風濕性關節炎相關之疼痛、痛覺異常、痛覺過敏、感覺接受性疼痛、癌症疼痛、創傷後壓力症候群(PTSD)、精神***症、精神***症之陽性或認知或陰性症狀、痙攣狀態、妥瑞氏症、尿失禁、嘔吐、搔癢病況、搔癢症、睡眠症、頻尿症、下尿道之神經肌肉疾病、胃食道逆流症(GERD)、胃腸功能障礙、下食道括約肌(LES)病症、功能性胃腸病、消化不良、反胃、呼吸道感染、神經性暴食症、慢性喉炎、氣喘、逆流相關性氣喘、肺病、飲食失調症、肥胖症、肥胖相關病症、肥胖***、食物成癮症、暴食症、廣場恐懼症、廣泛性焦慮症、強迫症、恐慌症、創傷後壓力症候群、社交恐懼症、恐懼症、物質-誘發性焦慮症、妄想症、情感***型病症、類精神***症、物質-誘發性精神病、或譫妄；抑制周邊組織、周邊神經系統及中樞神經系統之腫瘤細胞生長、遷移、侵襲、黏附及毒性；腫瘤形成、增生、發育不良、癌症、癌瘤、肉瘤、口腔癌、鱗狀 上皮細胞癌(SCC)、口腔鱗狀上皮細胞癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳癌、攝護腺癌、胃癌、肝癌、結腸癌、結腸直腸癌、橫紋肌肉瘤、腦腫瘤、神經組織的腫瘤、膠質瘤、惡性膠質瘤、星型膠質瘤、神經膠質瘤、神經母細胞瘤、膠質母細胞瘤、髓母細胞瘤、皮膚細胞的癌症、黑色素瘤、惡性黑色素瘤、上皮腫瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、何杰金氏病、伯基特氏(Burkitt’s)淋巴瘤、白血病、胸腺瘤、腫瘤、糖尿病、高氨血症及肝衰竭及睡眠障礙。
  14. 一種藥學組成物，其包含至少一種如申請專利範圍第1至7項中任一項之化合物及至少一種NMDA受體拮抗劑之組合，連同一或多種藥學上可接受之賦形劑。
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