KR20240090866A - 듀크라바시티닙의 국소 제제 - Google Patents

듀크라바시티닙의 국소 제제 Download PDF

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우메쉬 케스투르
디브야칸트 데사이
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제임스 세이어
플로렌시아 귀달리
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Abstract

듀크라바시티닙의 국소 제제 및 이러한 제제의 제조 방법이 본원에 기재된다. 이러한 제제의 국소 투여를 수반하는 치료 방법이 또한 기재된다.

Description

듀크라바시티닙의 국소 제제
본 발명은 일반적으로 티로신 키나제 2 (TYK2) 억제제인 듀크라바시티닙의 국소 제제에 관한 것이다. 이러한 제제는, 예를 들어 건선, 건선성 관절염, 루푸스 및 원형 탈모증과 같은 질환의 치료 및 관리에 유용하다.
듀크라바시티닙은 특정 염증성 및 자가면역 질환, 예컨대 건선의 치료에서 효능을 나타낸 선택적 TYK2 억제제이다. 듀크라바시티닙은 경구 투여용으로 제제화되었지만, 듀크라바시티닙의 국소 투여 형태에 대한 필요성이 존재한다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.
듀크라바시티닙을 포함하는 신규 국소 제약 조성물이 본원에 기재된다. 듀크라바시티닙은 또한 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물인 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드로서 공지되어 있다.
Figure pct00001
듀크라바시티닙은 특정 염증성 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 궤양성 결장염, 크론병, 강직성 척추염 및 원형 탈모증의 치료에 유용한 선택적 TYK2 억제제이다. 특정의 이러한 질환에 대해, 치료 동안 1종 이상의 치료제를 국소로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, 듀크라바시티닙의 국소 제제를 개발하는 것은, 예를 들어 듀크라바시티닙의 불량한 수용해도로 인해 도전과제였다.
본 개시내용은 국소 투여에 적합한 듀크라바시티닙의 제제로서, 듀크라바시티닙이 완전히 용해되고 저장 시에 안정한 제제를 제공한다. 본원에 기재된 바와 같이 듀크라바시티닙을 제제화함으로써, 듀크라바시티닙은 듀크라바시티닙의 국소 투여가 바람직할 수 있는 염증성 및 자가면역 질환 (예를 들어 건선, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 원형 탈모증과 같은 질환)의 치료에 사용될 수 있는 국소 투여 형태 (예를 들어, 크림, 연고, 겔)로 공급될 수 있다.
특정 실시양태에서, 듀크라바시티닙의 국소 제제는 듀크라바시티닙 이외에도, 에테르 용매를 포함한다. 에테르 용매는 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE), 디메틸 이소소르비드 (DMI), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS) 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된 에테르 용매일 수 있고; 특정 실시양태에서, 에테르 용매는 PEG 400이다. 추가 실시양태에서, 듀크라바시티닙의 국소 제제는 듀크라바시티닙 및 2종의 에테르 용매를 포함하고, 특정 실시양태에서, 2종의 에테르 용매는 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE), 디메틸 이소소르비드 (DMI), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS) 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된다. 추가 실시양태에서, 국소 제제는 듀크라바시티닙 및 3종의 에테르 용매를 포함하며, 여기서 3종의 에테르 용매는 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE), 디메틸 이소소르비드 (DMI), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS) 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 제제는 적어도 PEG 400을 포함한다. 예를 들어, 제제에 2종의 에테르 용매가 포함되는 실시양태에서, 에테르 용매는 PEG 400 및 DEGEE이거나 또는 PEG 400 및 DMI이고; 제제에 3종의 에테르 용매가 포함되는 실시양태에서, 에테르 용매는 PEG 400, DEGEE 및 DMI일 수 있다. 상기 언급된 임의의 실시양태에서, 듀크라바시티닙의 국소 제제는 수성 제제 (예를 들어 수성 겔 또는 크림)일 수 있으며, 산성 완충제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태는 또한 듀크라바시티닙, 에테르 용매 및 산성 완충제를 포함하는 듀크라바시티닙의 국소 제제에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 에테르 용매는 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE), 디메틸 이소소르비드 (DMI), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS) 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되고; 특정 실시양태에서, 에테르 용매는 PEG 400이다. 본 발명의 추가 실시양태는 듀크라바시티닙, 2종의 에테르 용매 및 산성 완충제를 포함하는 국소 제제에 관한 것이다. 특정의 이러한 실시양태에서, 2종의 에테르 용매는 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE), 디메틸 이소소르비드 (DMI), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS) 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되고, 예를 들어 PEG 400 및 DEGEE 또는 PEG 400 및 DMI일 수 있다. 추가 실시양태에서, 국소 제제는 듀크라바시티닙, 3종의 에테르 용매 및 산성 완충제를 포함한다.
상기 언급된 임의의 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 부형제 (예를 들어, 증점제, 보존제 등)가 제제에 포함될 수 있다. 추가로, 상기 언급된 임의의 실시양태에서, 듀크라바시티닙은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.075% w/w 내지 약 1.1% w/w 범위의 양으로 제제 중에 존재할 수 있다. 특정의 이러한 실시양태에서, 듀크라바시티닙은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.3% w/w 내지 약 1.1% w/w 범위의 양으로 제제 중에 존재한다.
듀크라바시티닙의 국소 투여 형태를 제조하는 방법이 또한 본원에 기재된다.
본 개시내용은 듀크라바시티닙을 포함하는 국소 제약 조성물에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "국소 제약 조성물", "국소 조성물", "국소 제제" 및 "국소 투여 형태"는 일반적으로 제약상 허용되고 대상체에게 듀크라바시티닙을 국소로 투여하는 데 적합한 조성물을 지칭한다. 이러한 조성물은 크림, 연고, 겔, 폼, 스프레이, 로션, 용액, 에멀젼, 현탁액, 미스트, 에어로졸, 고약 및 페이스트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 국소 조성물은 일반적으로 듀크라바시티닙 이외에도 적어도 1종의 에테르 용매를 포함한다. 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 추가의 부형제를 포함할 수 있다. 듀크라바시티닙을 포함하는 이러한 국소 제약 조성물은, 예를 들어 건선, 건선성 관절염, 전신 홍반성 루푸스 및 원형 탈모증과 같은 질환을 치료하는 데 사용될 수 있다.
듀크라바시티닙 및 듀크라바시티닙의 제조 방법은 미국 특허 번호 RE47,929 E에 개시되어 있으며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 듀크라바시티닙은 또한 화학식 (I)의 구조를 갖는 화합물인 6-(시클로프로판카르복스아미도)-4-((2-메톡시-3-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)페닐)아미노)-N-(메틸-d3)피리다진-3-카르복스아미드로서 공지되어 있다.
Figure pct00002
본원에 기재된 임의의 제제를 제조하는 데 사용된 듀크라바시티닙은 무정형 형태 및/또는 결정질 형태의 듀크라바시티닙을 포함할 수 있다. 듀크라바시티닙 (및 듀크라바시티닙의 염)의 결정질 형태는, 예를 들어 국제 출원 번호 PCT/US2018/025114, PCT/US2019/034534 및 PCT/US2020/036727 (각각 WO 2018/183656, WO 2019/232138 및 WO 2020/251911로서 공개됨)에 기재되어 있으며, 이들 각각의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.
듀크라바시티닙은 염증성 및 자가면역 질환, 예컨대 건선, 건선성 관절염, 루푸스, 루푸스 신염, 쇼그렌 증후군, 궤양성 결장염, 크론병 및 강직성 척추염의 치료를 위한 임상 시험에서 현재 선택적 TYK2 억제제이다. TYK2는 비수용체 티로신 키나제의 야누스 키나제 (JAK) 패밀리의 구성원이고, 마우스 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of tyrosine kinase-2 in both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 axes in vivo," J. Immunol., 187:181-189 (2011); Prchal-Murphy, M. et al., "TYK2 kinase activity is required for functional type I interferon responses in vivo," PLoS One, 7:e39141 (2012)) 및 인간 (Minegishi, Y. et al., "Human tyrosine kinase 2 deficiency reveals its requisite roles in multiple cytokine signals involved in innate and acquired immunity," Immunity, 25:745-755 (2006)) 둘 다에서 IL-12, IL-23 및 제I형 인터페론에 대한 수용체의 하류 신호 전달 캐스케이드를 조절하는 데 중요한 것으로 제시되었다. TYK2는 STAT 단백질의 이량체화 및 STAT-의존성 염증유발 유전자의 전사를 유도하는 필수 신호인 전사 인자의 STAT 패밀리의 구성원의 수용체-유도된 인산화를 매개한다. TYK2-결핍 마우스는 결장염, 건선 및 다발성 경화증의 실험 모델에 대해 저항성이며, 이는 자가면역 및 관련 장애에서 TYK2-매개 신호전달의 중요성을 입증한다 (Ishizaki, M. et al., "Involvement of tyrosine kinase-2 in both the IL-12/Th1 and IL-23/Th17 axes in vivo," J. Immunol., 187:181-189 (2011); Oyamada, A. et al., "Tyrosine kinase 2 plays critical roles in the pathogenic CD4 T cell responses for the development of experimental autoimmune encephalomyelitis," J. Immunol., 183:7539-7546 (2009)).
인간에서, TYK2의 불활성 변이체를 발현하는 개체는 다발성 경화증 및 가능하게는 다른 자가면역 장애로부터 보호된다 (Couturier, N. et al., "Tyrosine kinase 2 variant influences T lymphocyte polarization and multiple sclerosis susceptibility," Brain, 134:693-703 (2011)). 게놈-전반 연관성 연구는 TYK2의 다른 변이체가 자가면역 장애, 예컨대 크론병, 건선, 전신 홍반성 루푸스 및 류마티스 관절염과 연관된 것으로 제시하였으며, 이는 자가면역에서 TYK2의 중요성을 추가로 입증한다 (Ellinghaus, D. et al., "Combined Analysis of Genome-wide Association Studies for Crohn Disease and Psoriasis Identifies Seven Shared Susceptibility Loci," Am. J. Hum. Genet., 90:636-647 (2012); Graham, D. et al., "Association of polymorphisms across the tyrosine kinase gene, TYK2 in UK SLE families," Rheumatology (Oxford), 46:927-930 (2007); Eyre, S. et al., "High-density genetic mapping identifies new susceptibility loci for rheumatoid arthritis," Nat. Genet., 44:1336-1340 (2012)).
듀크라바시티닙은 약 0.009 mg/mL 또는 0.00009% w/w의 용해도로, 물 중에서 난용성이다. 그러나, 물은 많은 국소 제제, 예컨대 수성 겔 및 크림 제제에서 필수 성분이다. 듀크라바시티닙을 포함하는 다양한 국소 제제가 본원에 기재되며, 여기서 듀크라바시티닙은 그의 불량한 수용해도에도 불구하고 완전히 용해된다. 더욱이, 이러한 국소 제제 중 듀크라바시티닙은 저장 시에 안정하다.
일부 실시양태에서, 듀크라바시티닙의 국소 제제는 듀크라바시티닙 및 에테르 부류에 속하는 적어도 1종의 용매를 포함한다. 이러한 용매는, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예컨대, 예를 들어 PEG 200, PEG 300, PEG 400 및 PEG 600), 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE), 디메틸 이소소르비드 (DMI), d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS) 및 프로필렌 글리콜을 포함한다. 특정 실시양태에서, 제제는 적어도 2종의 에테르 용매를 포함한다. 추가 실시양태에서, 제제에 포함된 용매는 PEG (예를 들어, PEG 400), 및 DEGEE, DMI, TPGS 및 프로필렌 글리콜 중 적어도 1종을 포함한다. 제제는 산성 완충제 및/또는 물을 추가로 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 국소 제제는 듀크라바시티닙, PEG 400, 및 DEGEE 및 DMI 중 적어도 1종을 포함한다. 예를 들어, 제제는 듀크라바시티닙, PEG 400 및 DEGEE (또한 DMI는 아님)를 포함할 수 있거나, 또는 제제는 듀크라바시티닙, PEG 400 및 DMI (또한 DEGEE는 아님)를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 국소 제제는 듀크라바시티닙, PEG 400, DMI 및 DEGEE를 포함한다.
일부 실시양태에서, 듀크라바시티닙의 국소 제제는 수성 성분을 포함한다 (예를 들어, 국소 제제는 수성 겔 또는 크림 제제일 수 있음). 특정의 이러한 실시양태에서, 국소 제제는 듀크라바시티닙, 에테르 용매 및 산성 완충제를 포함한다. 본원에 입증된 바와 같이, 에테르-기재 용매 (또는 2종 이상의 에테르-기재 용매)를 사용하고/거나 산성 완충제로 pH를 조정하는 것은 듀크라바시티닙의 증가된 용해도를 제공한다. 에테르 용매는 PEG (예를 들어, PEG 400), DEGEE, DMI, TPGS 또는 프로필렌 글리콜일 수 있다. 특정 실시양태에서, 에테르 용매는 PEG 400이다. 추가 실시양태에서, 국소 제제는 듀크라바시티닙, 적어도 2종의 에테르 용매 및 산성 완충제를 포함한다. 이러한 에테르 용매 중 하나는 PEG (예를 들어, PEG 400)일 수 있고, 다른 에테르 용매는 DEGEE, DMI, TPGS 또는 프로필렌 글리콜일 수 있다. 예를 들어, 국소 제제는 듀크라바시티닙, PEG 400, DEGEE 및 산성 완충제를 포함할 수 있거나, 또는 듀크라바시티닙, PEG 400, DMI 및 산성 완충제를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 국소 제제는 듀크라바시티닙, PEG 400, DEGEE, DMI 및 산성 완충제를 포함한다. 적합한 산성 완충제는 관련 기술분야에 공지되어 있고, 예를 들어 염산 용액, 시트르산, 인산 및 다른 산성화제를 포함한다.
본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙의 국소 조성물 중 에테르 용매(들)의 총량은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 30% w/w 내지 약 98% w/w의 범위일 수 있다. 예를 들어, 비-수성 제제 (예컨대 비-수성 겔 및 연고)에서, 1종 이상의 에테르 용매는 조성물의 총 % w/w의 약 60% w/w 내지 약 98% w/w를 구성할 수 있다. 특정 실시양태에서, 비-수성 제제 중 1종 이상의 에테르 용매의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 70% w/w 내지 약 98% w/w의 범위이다. 수성 제제 (예컨대 수성 겔, 유화 겔 및 크림)에서, 1종 이상의 에테르 용매는 조성물의 총 % w/w의 약 40% w/w 내지 약 90% w/w를 차지할 수 있는 반면, 수성 성분 (예를 들어, 물 및/또는 완충제 용액)은 약 5% w/w 내지 약 30% w/w를 차지할 수 있다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 1종 이상의 에테르 용매의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 50% w/w 내지 약 55% w/w의 범위일 수 있고, 수성 성분 (예를 들어, 물 및/또는 완충제)의 양은 약 10% w/w 내지 약 25% w/w의 범위일 수 있다 (한편 다른 부형제는 나머지 % w/w를 구성함). 다른 예에서, 1종 이상의 에테르 용매는 조성물의 총 % w/w의 약 85% w/w 내지 약 90% w/w를 차지하고, 수성 성분 (예를 들어, 물 또는 산성 완충제)은 약 5% w/w 내지 약 10% w/w (예를 들어, 약 7% w/w)를 차지한다.
듀크라바시티닙 및 1종 이상의 에테르 용매를 포함하는 국소 제제는 1종 이상의 추가의 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제는, 예를 들어 증점제 (예를 들어, 카르보머 또는 카르보머 유도체, 셀룰로스 및 그의 유도체, 음이온성 중합체); 유화제 및 계면활성제; 함습제; 점도 증진제; 킬레이트화제, 항산화제 및 다른 보존제; 발포제; 연고 베이스 성분; 및 추진제를 포함한다.
특정 실시양태에서, 듀크라바시티닙 및 상기 기재된 바와 같은 적어도 1종의 에테르 용매를 포함하는 국소 제제 (예를 들어, 듀크라바시티닙 및 2 또는 3종의 에테르 용매를 포함하는 국소 제제)는 하기 부형제 중 1종 이상을 추가로 포함한다:
- 오일 상을 제공하는 부형제: 예를 들어, 피마자 오일, 중쇄 트리글리세리드, 모노/디글리세리드, 페트롤라툼, 밀랍
- 유화제 및 계면활성제: 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 유화 왁스, 브리즈(Brij) 20, 글리세롤 모노스테아레이트, 양이온성 및 음이온성 계면활성제
- 용매 및 가용화제: 예를 들어, 시클로덱스트린
- 증점제: 예를 들어, 세토스테아릴 알콜, PEG 1500, 셀룰로스 및 그의 유도체, 카르보머 및 그의 유도체 (예를 들어, 카르보머 910, 940, 941, 1342, 934P 및 974P)
- 보존제: 예를 들어, 페녹시에탄올, 벤질 알콜
- 항산화제: 예를 들어, 부틸화 히드록시아니솔 (BHA), 부틸히드록시톨루엔 (BHT) 및 유사한 부형제 (예를 들어, tert-부틸히드로퀴논 (TBHQ))
- 착물화제: 예를 들어, 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)
- 침투 증진제: 예를 들어, 개질된 지질/지방산 가용화제, 지방산의 염
하기 표 3은 본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙 국소 제제에 적합한 추가의 부형제를 포함한다. 특정한 부형제에 기인한 기능은 제한적인 것으로 의도되지 않으므로, 부형제는 여러 기능을 제공하거나 여러 이익을 제공할 수 있다.
본원에 기재된 국소 제제는 다양한 양의 듀크라바시티닙을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 실시양태에 포함된 듀크라바시티닙의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.075% w/w 내지 약 1.1% w/w일 수 있다 (예를 들어, 특정 실시양태에서, 듀크라바시티닙은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.075% w/w인 양으로 또는 약 1.1% w/w인 양으로 또는 그 사이의 임의의 양 (예컨대 0.3% w/w)으로 제제 중에 존재함). 일반적으로, 듀크라바시티닙이 제제 중에 완전히 용해되는 것이 바람직하고; 이러한 듀크라바시티닙의 용해는, 예를 들어 제제의 샘플을 현미경으로 검사함으로써 결정될 수 있다. 제제 중 듀크라바시티닙의 침전을 피하기 위해, 약물 로딩의 상한치는 제제의 특정한 용매(들) 중 듀크라바시티닙의 포화 용해도의 80%로 설정될 수 있다. 본원에 기재된 상이한 용매 조합은 듀크라바시티닙에 대한 소정 범위의 포화 용해도를 제공하기 때문에, 듀크라바시티닙의 양은 일반적으로 제제 제약사항에 의해 제한되지 않을 것이고, 대신에 치료 범위 및 치료에 요구되는 최소 유효 용량에 기초할 수 있다. 보다 높은 농도의 듀크라바시티닙의 완전 용해를 제공하기 위해, 에테르 용매의 조합 및/또는 산성 완충제 (예컨대 염산, 시트르산 등)의 첨가가 제제화 동안 사용되어 듀크라바시티닙의 보다 높은 포화 용해도를 제공할 수 있다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙을 포함하는 국소 조성물을 투여하는 방법에 관한 것이다. 예를 들어, 본 발명의 측면은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙을 포함하는 국소 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 건선, 건선성 관절염, 루푸스 또는 원형 탈모증을 치료하는 방법에 관한 것이다. 듀크라바시티닙의 국소 투여는 경구 투여에 비해 여러 이점, 예컨대 용량 감소, 보다 적고/거나 보다 덜 중증인 부작용 및 개선된 효능 (예를 들어, 치료량의 듀크라바시티닙의 국부 전달로 인함) 및 개선된 환자 순응도를 제공할 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태는 대상체의 피부 영역에 본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙을 포함하는 국소 조성물을 국소로 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 건선을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 일반적으로, 피부 영역은 건선에 의해 이환되거나 또는 이환되기 쉽다 (예를 들어, 피부 영역은 건선, 예컨대, 예를 들어 판상 건선과 연관된 증상을 나타내거나 또는 나타내기 쉬움).
추가로, 본 발명의 실시양태는 대상체의 피부 영역에 본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙을 포함하는 국소 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 건선성 관절염을 치료하는 방법 또는 대상체에서 건선성 관절염과 연관된 증상을 예방하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시양태는 대상체의 피부 영역에 본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙을 포함하는 국소 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 원형 탈모증을 치료하는 방법 또는 대상체에서 원형 탈모증과 연관된 탈모를 예방하는 방법에 관한 것이다. 원형 탈모증을 앓고 있는 대상체의 경우, 피부의 이환 부위에 대한 조성물의 국소 투여는 이러한 부위에서 모발 재성장을 촉진할 수 있다. 원형 탈모증과 연관된 탈모의 재발을 예방하는 방법의 경우, 본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙을 포함하는 국소 제약 조성물은 이전에 원형 탈모증과 연관된 탈모를 경험한 대상체에게 투여될 수 있으며, 여기서 조성물은, 예를 들어 탈모되기 쉬울 수 있는 두피의 특정 영역에 투여된다.
본 발명의 추가 실시양태는 대상체의 피부 영역에 본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙을 포함하는 국소 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙을 포함하는 국소 조성물은 대상체 (예를 들어, 건선을 앓고 있는 대상체, 건선성 관절염을 앓고 있는 대상체 등)에게 3일, 7일, 10일, 14일 또는 그 초과의 과정에 걸쳐 투여된다. 특정 실시양태에서, 투여는 수주 또는 수개월 (예를 들어, 1개월, 3개월 등) 동안 계속될 수 있다. 추가로, 본원에 기재된 바와 같은 듀크라바시티닙을 포함하는 국소 조성물의 투여는 국소 조성물을 연속일로 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여하는 것을 포함할 수 있고; 대안적으로, 투여는 격일 (예를 들어, 제1일 및 제3일에, 그러나 제2일에는 아님), 이틀걸러 (예를 들어, 제1일 및 제4일에, 그러나 제2일 및 제3일에는 아님) 등일 수 있다.
본 발명의 문맥에서, 대상체, 특히 인간 대상체는 또한 환자로 지칭될 수 있다.
본원에 제시된 임의의 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원 및/또는 특허 출원 공개에 제시된 정의보다 우선한다. 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원, 특허 출원 공개 또는 다른 자료의 본문은 이러한 본문과 본 명세서 사이에 상충이 존재하지 않는 정도로만 참조로 포함되고; 상충의 경우에, 임의의 상충되는 본문은 구체적으로 참조로 포함되지 않는다.
실시예
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 기재될 것이다. 실시예는 단지 본 발명 및 그의 실시를 예시하는 역할을 한다. 실시예는 본 발명의 범주 또는 취지에 대한 제한으로 해석되어서는 안된다.
모든 측정은 본 발명의 취지와 일치하게 실험 오차가 있을 수 있다.
실시예 1 - 듀크라바시티닙의 용해도
듀크라바시티닙의 용해도를 다양한 용매 중에서 검사하였다. PEG 400은 0.64% w/w의 용해도를 제공하였다. 2종의 다른 에테르 용매, DEGEE 및 DMI는 각각 0.62% w/w 및 0.51% w/w의 용해도를 제공하였다. 듀크라바시티닙은 N-메틸-2-피롤리돈 (NMP) 및 디메틸 술폭시드 (DMSO) 중에서 높은 용해도를 나타냈다. 이들 용매는, 일부 경우에, 피부 자극을 유발할 수 있기 때문에, 이들은 하기 실시예에 기재된 제제의 개발에 포함되지 않았다.
표 1: 상이한 용매 중 듀크라바시티닙의 용해도
Figure pct00003
실시예 2 - 상이한 용매계 중 듀크라바시티닙의 용해도
물이 수성 겔 및 크림 중 필수 성분이므로, 물을 포함한 다양한 용매계 중에서 듀크라바시티닙의 용해도를 검사하였다. 크림 제제를 위해 표 2의 예시적인 용매계를 설계하였다. 용매계의 총 백분율은 조성물의 총 % w/w의 80% 이하였고, 나머지 20% 이하는 오일 성분(들)을 위해 보유되었다. 물 또는 산성 완충제 (수용액)는 총 조성물의 25% w/w를 차지하였다.
PEG 400 및 2종의 다른 용매, DEGEE 및 DMI 중 적어도 1종을 포함하는 용매계 (2종 이상의 용매를 포함하는 계)에서 상승작용적 효과가 관찰되었다. 3-용매계 (S3) 중 PEG 400, DEGEE 및 DMI의 조합이 듀크라바시티닙의 가장 큰 용해도를 제공하였으며, PEG 400, DEGEE 및 DMI를 포함하는 3-용매계 (S3) 중 듀크라바시티닙의 용해도가 2-용매계 (S1 및 S2)에서 관찰된 듀크라바시티닙의 용해도보다 더 컸다. 비완충 증류수 대신에 산성 완충제를 사용한 경우 (S4, S5 및 S6), 시험된 각각의 용매계에 대해 용해도의 추가의 증가가 또한 관찰되었다.
표 2: 용매계 중 듀크라바시티닙의 용해도
Figure pct00004
실시예 3 - 듀크라바시티닙의 국소 제제
모든 듀크라바시티닙 제제를 용매 성분 중에 듀크라바시티닙을 완전히 용해시킴으로써 제조하였다. 각각의 제제 (실시예 4, 5 및 6)에 사용된 최대 약물 로드를 제제에 사용된 특정한 용매 중 듀크라바시티닙의 포화 용해도의 80%로 제한하였다. 제약상 허용되는 부형제 (예컨대 크림 투여 형태의 오일 상, 뿐만 아니라 함습제 및 피부 컨디셔너)를 비-용매 성분으로서 첨가하였다. 브리즈 S2, 브리즈 S721 및 폴록사머를 계면활성제로서 사용하였다. 벤질 알콜을 수성 내용물을 함유하는 제제에서 보존제로서 사용하였다. 시트르산, 염산 및 수산화나트륨을 pH 조정제로서 사용하였다. 현미경 검사를 수행하여 최종 생성물에서 듀크라바시티닙 또는 부형제의 침전이 없음을 확인하였다.
표 3: 듀크라바시티닙의 예시적인 국소 제제에 사용된 성분
실시예 4 - 수성 겔 제제의 제조
수성 겔 제제 (제제 F1, F2, F3, F4 및 F5)를 하기 방법을 통해 제조하였다:
1. 용매 및 보존제 (이들 실시양태에서 벤질 알콜임)를 용기에 첨가하고, 균질해질 때까지 교반하였다.
2. 듀크라바시티닙을 첨가하고, 듀크라바시티닙이 완전히 용해될 때까지 (시각적 관찰에 기초함) 혼합물을 교반하였다.
3. 물을 교반하면서 적가하였다.
4. 증점제로서 카르보머를 함유하는 제제 (제제 F1, F2 및 F4)의 경우, 볼텍스를 달성하고 유지하기 위해 카르보머를 교반하면서 천천히 첨가하였다. 카르보머가 고르게 분산될 때까지 교반을 계속하였다. 이어서, pH 조정을 필요한 경우에 수행하고, 나머지 물을 총 표적 배치 크기를 구성하기에 충분한 양으로 첨가하였다. 증점제로서 HPC를 함유하는 제제 (제제 F3 및 F5)의 경우, 제제의 pH를 필요한 경우에 조정하고, 나머지 물을 첨가하였다. 이어서, HPC를 교반하면서 첨가하였다. HPC가 고르게 분산될 때까지 교반을 계속하였다.
5. 모든 제제 F1, F2, F3, F4 및 F5의 경우, 생성된 혼합물을 밤새 교반하였다.
각각의 최종 생성물로부터의 샘플에 대해 현미경 검사를 수행하여 듀크라바시티닙 또는 부형제의 침전이 없음을 확인하였다.
표 4: 듀크라바시티닙의 국소 제제 - 수성 겔
Figure pct00006
q.s.: 충분량
실시예 5 - 비-수성 겔 및 연고 제제의 제조
비-수성 겔 제제 (제제 F7, F8 및 F9)를 하기 방법을 통해 제조하였다:
1. PEG 400, DEGEE 및 프로필렌 글리콜을 제제 중 표적 양에 따라 용기에 첨가하고, 균질해질 때까지 교반하였다. 제제 F8의 경우, 0.5 M 시트르산을 DEGEE에 첨가한 후, 다른 용매와 함께 혼입시켰다.
2. 제제 F8의 경우, TPGS를 첨가하고, 생성된 혼합물을 TPGS가 용융될 때까지 65℃에서 교반하였다.
3. 듀크라바시티닙을 첨가하고, 듀크라바시티닙이 완전히 용해될 때까지 (시각적 관찰에 기초함) 혼합물을 교반하였다.
4. 볼텍스를 달성하고 유지하기 위해 증점제 (이들 실시양태에서 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC)임)를 교반하면서 천천히 첨가하였다.
5. 밤새 교반을 계속하였다.
연고 (제제 F6)를 하기와 같이 제조하였다:
1. PEG 400 및 DEGEE를 용기에 첨가하고, 균질해질 때까지 교반하였다.
2. PEG 3350을 별도의 용기에 첨가하고, PEG 3350이 용융될 때까지 70℃로 가열하였다.
3. 듀크라바시티닙을 제1 용기에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 (시각적 관찰에 기초함) 교반하였다. 이어서, 제1 용기의 내용물을 5분 동안 70℃로 가열하였다.
4. 용융된 PEG 3350을 교반하면서 제1 용기에 첨가하였다.
5. 제1 용기 내의 생성된 혼합물을 냉각될 때까지 스패튤라로 수동으로 교반하였다.
표 5: 듀크라바시티닙의 국소 제제 - 비-수성 겔 (F7, F8 및 F9) 및 연고 (F6)
Figure pct00007
실시예 6 - 크림 및 유화 겔 제제의 제조
크림 제제를 하기 방법을 통해 제조하였다:
1. 용매 및 보존제 (이들 실시양태에서 벤질 알콜임)를 용기에 첨가하고, 균질해질 때까지 교반하였다.
2. 사용된 경우, 오일-기재 부형제(들), 계면활성제 및 에멀젼 안정화제를 별도의 용기에 첨가하였다. 이러한 성분은 표 6에 제공되며, 브리즈 S2, 브리즈 S721, 세틸 알콜, 스테아르산, 미네랄 오일, 라놀린, 글리세롤 및 중쇄 트리글리세리드를 포함한다.
3. 듀크라바시티닙을 제1 용기에 첨가하고, 듀크라바시티닙이 완전히 용해될 때까지 (시각적 관찰에 기초함) 혼합물을 교반하였다.
4. 물 또는 완충제를 교반하면서 제1 용기에 적가하였다. 제2 용기 내의 오일 상을 용융될 때까지 70℃로 가열하였다.
5. 제1 용기 및 균질화기 헤드 내의 수성 상을 70℃로 가열하였다.
6. 제2 용기로부터의 오일 상을 제1 용기 내의 수성 상에 첨가하였다.
7. 이제 합한 2개의 상을 균질화하고, 냉각될 때까지 교반하였다.
8. pH 조정을 필요한 경우에 수행하였다.
9. 물 (총 표적 배치 크기를 구성하기에 충분한 양)을 교반 하에 적가하였다.
10. 혼합물이 균질해질 때까지 교반을 계속하였다.
표 6: 듀크라바시티닙의 국소 제제 - 크림 (F10, F11, F12 및 F13) 및 유화 겔 (F14)
Figure pct00008
q.s.: 충분량
실시예 7 - 듀크라바시티닙 국소 제제의 안정성
표 7은 25℃ 또는 40℃에서 2주 또는 4주 동안 저장하였을 때의 5종의 제제 (F1, F6, F12, F13 및 F14)에 대한 안정성 데이터를 제공한다. 제제 F1, F6, F12 및 F14는 상기 기재되어 있다. 듀크라바시티닙의 순도는 모든 제제에 대해 99% 초과로 유지되었다.
표 7: 국소 제제 중 듀크라바시티닙의 안정성
Figure pct00009
실시예 8 - 시험관내 피부 투과 및 침투 시험
500 ± 50 μm의 두께로 절제된 인간 피부를 가로지르는 듀크라바시티닙의 투과성 및 침투를 평가하기 위해 관통형 확산 셀을 사용하는 실험을 수행하였다. 제제를 제곱 센티미터당 10 mg으로 적용하였다. 표 8은 제제 적용 24시간 후에 수용기 구획에서 측정된 약물의 양과 함께, 표피 및 진피 피부 층으로부터 추출된 약물의 양 (평균 ± 표준 편차)을 제공한다.
듀크라바시티닙 농도 (표 8의 약물 로딩)는, 각각의 제제가 사용된 용매계의 가용화 능력에 기초하여 적절한 약물 로드를 보유하도록 설계되었기 때문에, 제제마다 달랐다. 듀크라바시티닙 농도는 F1과 F13 사이에 유사하였지만 (각각 0.66% w/w 및 0.69% w/w), 24시간에 피부 층으로부터 추출된 듀크라바시티닙의 양은 F1과 비교하였을 때 F13에서 훨씬 더 높았다. 수용기 구획 내의 듀크라바시티닙의 양도 또한 F1과 비교하였을 때 F13에서 더 높았다. F12는 수용기 구획에서 듀크라바시티닙의 최고 수준을 가져왔고, 표피 및 진피에서 측정된 듀크라바시티닙의 양은 F13 다음으로 두 번째로 가장 높았다. 듀크라바시티닙 농도가 0.55% w/w인 F14 (이는 F12의 0.50% w/w 듀크라바시티닙보다 약간 더 높음)는 F12와 비교하여 피부 조직 및 수용기 구획에서 더 적은 양의 듀크라바시티닙을 가져왔다. 이들 5종의 제제 중에서, F1 및 F6은 F12, F13 및 F14와 비교하여 피부 층 및 수용기 구획에서 더 적은 양의 듀크라바시티닙을 가져왔다.
피부 층과 비교하여 수용기 구획에서 더 많은 양의 회수된 약물을 제공하는 제제가 경피 전달에 적합할 수 있다. 피부 조직 내에서 국부로 작용함으로써 효과를 도출하는 약물의 국소 제제의 경우, 수용기 구획 내의 적은 양의 약물 (예컨대 F1에서 관찰됨)이 바람직할 수 있다. 추가로, 피부 조직에 유효 용량의 약물의 전달을 제공하는 국소 제제 (약물이 또한 피부를 통해 흡수되는 경우에도)가 또한 국소 약물 투여에 적합할 수 있다. 예를 들어, F12 및 F14에 대해 제시된 바와 같이, 제제는 수용기 구획에서 회수된 듀크라바시티닙의 양과 비교하였을 때 더 많은 양의 듀크라바시티닙을 피부 층에 전달할 수 있고; 이러한 제제는 최소 부작용으로 표적 피부 조직에 유효 용량의 듀크라바시티닙을 전달하는 데 유용할 수 있다.
표 8: 절제된 피부에의 적용 24시간 후에 측정된, 표피, 진피 및 수용기에서의 듀크라바시티닙의 수준 (N=5)
Figure pct00010
실시예 9 - 미니피그에서의 생체내 단일-용량 제제 연구
미니피그에서 단일-용량 연구를 수행하였다. 각각의 제제를 동물의 지정된 배측 표면 영역 상에 얇은 균일한 층을 달성하기 위해 최대 실현가능한 양으로 적용하고, 상응하는 용량 수준을 계산하였다. 투여 후 각각의 시점 (24시간 및 48시간)에, 각질층을 제거하기 위해 테이프 스트리핑한 후 처리된 영역의 펀치 생검으로서 피부 샘플을 수집하였다. 열을 사용하여 생검을 처리함으로써 피부의 표피 및 진피 층으로부터 지방 조직을 분리하였다. 표 9는 5종의 제제에 대한, 피부 투여 후 24시간 및 48시간에 피부 내에서 측정된 듀크라바시티닙의 양을 제공한다.
F1은 7.18 mg/kg의 최고 용량으로 적용가능하였고, 이어서 F14가 5.83 mg/kg으로 적용가능하였다. 투여 후 24시간 후, F1은 피부에 195 ng/g의 듀크라바시티닙을 유발한 반면, F14는 피부에 170 ng/g의 듀크라바시티닙을 유발하였다. 48시간에, 이들 양은 F1 및 F14에 대해 각각 264 ng/g 및 416 ng/g으로 증가하였다. 3.28 mg/kg으로 투여된 F13은 24시간 후 피부에 206 ng/g의 듀크라바시티닙을 유발하였고, 48시간 후 피부에 436 ng/g의 듀크라바시티닙을 유발하였으며, 따라서 F14와 대등한 약물 수준을 달성하였다. F12는 다른 제제와 비교하여 가장 큰 가변성을 나타냈다. F6은 48시간 후 피부에 가장 낮은 양의 듀크라바시티닙을 제공하였다.
표 9: 미니피그 진피에서의 생체내 단일-용량 제제 연구 (N=3)
Figure pct00011
실시예 10 - 미니피그에서의 생체내 다중-용량 제제 연구
듀크라바시티닙 제제를 미니피그의 지정된 배측 영역에 14일 동안 1일 2회 국소로 투여하였다. 14일 처리 후, 처리된 피부 영역으로부터 피부 생검을 취하고, 이를 분석하여 처리된 피부 중 듀크라바시티닙의 농도를 결정하였다. 표 10은 2종의 제제, F1 및 F14에 대한 결과를 제공한다.
표 10: 미니피그에서의 14일 처리 기간에 걸친 생체내 다중-용량 제제 연구 (N = 18; 수컷)
Figure pct00012
본 발명은 특히 그의 바람직한 실시양태를 참조하여 제시되고 기재되었지만, 본 개시내용에 비추어 형태 및 세부사항에 있어서의 다양한 변화가 첨부된 청구범위에 의해 포괄되는 본 발명의 범주로부터 벗어나지 않으면서 그 안에서 이루어질 수 있다는 것이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.

Claims (27)

  1. 듀크라바시티닙 및 2종의 에테르 용매를 포함하는 국소 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 2종의 에테르 용매가 폴리에틸렌 글리콜 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소소르비드, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된 것인 국소 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 2종의 에테르 용매가 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함하는 것인 국소 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 2종의 에테르 용매가 폴리에틸렌 글리콜 400 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르인 국소 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 2종의 에테르 용매가 폴리에틸렌 글리콜 400 및 디메틸 이소소르비드인 국소 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 2종의 에테르 용매가 폴리에틸렌 글리콜 400 및 디메틸 이소소르비드이고, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 추가로 포함하는 국소 제약 조성물.
  7. 듀크라바시티닙 및 3종의 에테르 용매를 포함하는 국소 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 3종의 에테르 용매가 폴리에틸렌 글리콜 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소소르비드, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된 것인 국소 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 증점제를 추가로 포함하는 국소 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 증점제가 카르보머인 국소 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 증점제가 카르보머 유도체인 국소 제약 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 산성 완충제를 추가로 포함하는 국소 제약 조성물.
  13. 듀크라바시티닙, 에테르 용매 및 산성 완충제를 포함하는 국소 제약 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 에테르 용매가 폴리에틸렌 글리콜 400, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디메틸 이소소르비드, d-α-토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 및 프로필렌 글리콜로부터 선택된 것인 국소 제약 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 에테르 용매가 폴리에틸렌 글리콜 400인 국소 제약 조성물.
  16. 제13항에 있어서, 에테르 용매가 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르인 국소 제약 조성물.
  17. 제13항에 있어서, 에테르 용매가 디메틸 이소소르비드인 국소 제약 조성물.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 폴리에틸렌 글리콜 400을 추가로 포함하는 국소 제약 조성물.
  19. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 비-수성 겔인 국소 제약 조성물.
  20. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 연고인 국소 제약 조성물.
  21. 제9항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 수성 겔인 국소 제약 조성물.
  22. 제12항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 크림인 국소 제약 조성물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 듀크라바시티닙이 국소 제약 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.075% w/w 내지 약 1.1% w/w의 양으로 존재하는 것인 국소 제약 조성물.
  24. 대상체에게 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 국소 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 건선을 치료하는 방법.
  25. 대상체에게 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 국소 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 건선성 관절염을 치료하는 방법.
  26. 대상체에게 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 국소 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 전신 홍반성 루푸스를 치료하는 방법.
  27. 대상체에게 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 국소 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 원형 탈모증을 치료하는 방법.
KR1020247017210A 2021-10-28 2022-10-27 듀크라바시티닙의 국소 제제 KR20240090866A (ko)

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