TW201242971A - N-substituted oxazinopteridines and oxazinopteridinones - Google Patents

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TW201242971A
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Edcon Chang
Tony Gibson
Nicholas Scorah
Qing Dong
Bo-Han Jin
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Takeda Pharmaceutical
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Description

201242971 ., 六、發明說明： 【發明所屬之技領域】 本發明係關於作為p丨3K 5抑制劑之經取代之噁嗪 并喋啶、N上經取代之噁嗪并喋啶酮及相關化合物，含 有其之醫藥組合物，及該等抑制劑治療與p|3K占有關之 疾病、病症及病狀的用途，”疾病、病症及病狀包括 發炎性病症、癌症及心血管疾病。 【先前技術】 磷酸肌醇3-激酶（ρ丨3Κ)為細胞内信號轉導中涉及之 脂質及蛋白激酶。其主要經由在肌醇環之D3位置上使磷 酸肌醇磷酸化而起作用，且通常基於其結構、功能及受 質特異性而分成三類（第丨類、第H類及第M|類）。第i 類PI3K由P丨3Κα、p丨3κρ、ρ|3Κγ及ρ|3Κδ表示催化磷 脂醯肌醇_4,5-雙磷酸磷酸化成磷脂醯肌醇_3,4,5_三磷 酸，磷脂醯肌醇-3,4,5_三磷酸充當第二信使，結合至含 有普列克受質蛋白（p|eckstrin)同源結構域之蛋白質（諸 如AKT、PDK1、Btk、GTP酶活化蛋白f及烏D票吟核#酸 交換因子）而引起一系列尤其涉及細胞生長、存活、增 殖、細胞凋亡、黏附及遷移之細胞過程。參見L c. Cant丨”,
Sc/ence 296:1655-57 (2002)。第 I 類 PI3K 同功異型物以 由催化亞單位pll〇及控制其表現、活化及亞細胞定位之 相關調節亞單位構成的雜二聚體形式存在。ρ|3Κα、ρ|3κβ 及ΡΙ3Κδ與調節亞單位ρ85締合且由生長因子及細胞因 162283.doc 201242971 子經由酪胺酸激酶依賴性機制活化；ΡΙ3Κγ與兩個調節亞 單位plOl及Ρ84締合且由G蛋白偶聯之受體活化。參見 C. Jimenez 等人，人 β/0/· c/)em , 277(44):41556 62 (2〇〇2) 及 C. Brock 等人，人 ce//. β/〇/·, 160(1):89-99 (2003}。 雖然ΡΙ3Κα及pm召表現於許多組織類型中，但 PI3Kr及ΡΙ3Κ5主要表現於白細胞中且因此被認為是治 療發炎性病症及其他與免疫系統相關之疾病的有吸引力 φ 之標靶。參見 B. Vanhaesebroeck 等人，7>eniys β/〇(：“m SC,·. 30:194-204 (2005) ; C. Rommel 等人，尺… 7:191-201 (2007);及 A. Ghigo 等人， SZohsays 32:185-196 (2010)。新近臨床前研究支持此觀 點。舉例而言，用選擇性P丨3Κ τ抑制劑治療可抑制小鼠 類風濕性關節炎（RA )模型之關節炎症及損傷進行，且 減輕MRL-/pr小鼠全身性紅斑狼瘡（sle )模型之絲球體 腎炎並延長其存活期。參見Μ. Camps等人，A/aitvre Mec/. φ 11:936-43 (2005) ； G. S. Firestein, N. Engl. j. Med. 354:80-82 (2006);及 S. Hayer 等人，23:4288-98 (2009) (RA);亦參見 D. F. Barber 等人，A/attyre /Wed 11:933-35 (2005) ( SLE )。選擇性pi3« 7抑制劑亦經展示 減少小鼠早期及晚期動脈粥樣硬化模型之病變形成及大 小’且使斑塊形成穩定，從而使斑塊破裂及後續血栓形 成及心肌梗塞之風險減至最小。參見A. F〇ugerat等人， C/rcty/oft/on li7:i3i〇_i7_ 2008。用 PI3K 5 選擇性抑制劑 治療可在用致關節炎性血清注射野生型小鼠後顯著減輕 162283.doc c. 201242971 炎症及相關骨路及軟骨侵敍，減弱小鼠哮喘模型之過敏 性氣管炎症及過度反應，且針對過敏性反應保護小鼠。 參見 Τ. Μ Rand is 等人，f t/r.人 /mm wno/. 38:1215-24 (2008) (RA) ; K. S. Lee 等人，人 20:455-65 (2006)及 H. S. Farghaly 等人，Mol. Pharmacol. 73:1530-37 (2008)(哮 喘）；K. Ali 等人，Λ/αίι/re 431:1007-11 (2004)(過敏症）。 投與PI3KT及PI3K5雙重選擇性抑制劑經展示可有效用 於鼠類過敏性哮喘及慢性阻塞性肺病（COPD )模型且對 鼠類及豬心肌梗塞（Μ丨）模型具心臟保護作用。參見j. Doukas # A, J. Pharmacol. Exp. Ther. 328:758-65 (2009) (哮喘及 COPD); J. Doukas 等人，Proc. Λ/σί，/ /\cad. 5ί：/·. WyA 103:19866-71 (2006) ( Ml)。 研究亦提出靶向四種第丨類PI3K同功異型物中之一或 多者可提供適用於癌症之治療。編碼p 11〇 〇[之基因在常 見癌症（包括乳癌、腦癌、***癌、結腸癌、胃癌、 肺癌及子宮内膜癌）中常常突變。參見Y.Samue|s等人，
Sc/e/ice 304:554 (2004)及 Y· Samuels 及 K. Ericson, Ci//r.
Op/n. One。/. 18(1):77-82 (2006)。酶之螺旋或激酶結構域 中三處胺基酸取代中之一者為造成80%此等突變之原 因’此等突變在細胞培養物及動物模型中引起激酶活性 顯著上調且引起致癌轉型。參見S. Kang等人，pr〇c. Λ/αί1/ Acod. 5c/. USA 102(3}:802-7 (2005};及 A. Bader 等人， Proc. A/iU’Mcad. Sc/·. 103(5):1475-79 (2006)。雖然在 其他P13 K同功異型物中未識別到該等突變，但有證據說 162283.doc -6- 201242971 明其可促成惡性病發展及進行。ΡΙ3Κδ —貫過度表現於急 性骨髓母細胞白血病中且ρ13Κδ抑制劑可防止白血病細 胞生長。參見 P. Sujobert 等人，β/οοοί 106(3):1063-66 (2005) ； C. Billottet 等人，Oncogene 25(50):6648-59 (2006) 。在慢性骨髓性白血病中ΡΙ3Κγ表現升高。參見F.
Hickey 及 T. Cotter,人 β/ο/· Chem. 281(5):2441-50 (2006)。 在腦癌、結腸癌及膀胱癌中亦已觀測到P丨3 κ β、P丨3 Κ v及 ΡΙ3Κδ表現出現變化。參見c· Benjstant等人，〇nc〇gene, 19(44):5〇83·9〇 (2〇〇〇) ; M. Mizoguchi 等人，gra/V7 ΡσίΛο/ogy 14⑷：372-77 (2〇〇4);及 c Kn〇bbe 等人， A/ei/ro/jatho/ogf)/ /\pp/. Λ/eurob/o/gy 31(5):486-90 (2005)。 此外，此等同功異型物皆已經展示在細胞培養物中具致 癌性。參見S· Kang等人（2006)。 某些PI3K抑制劑描述於w〇2〇〇6/〇〇5915及w〇 2008/023180 中。 φ 【發明内容】 本發明提供Λ/上經取代之噁嗪并嗓咬 、A/上經取代之
病症及病狀包括發
炎性病症、癌症及心血_管疾病。· 剌ΡΙ3Κδ有關之疾 本發明之一態樣提供式i化合物： 162283.doc 201242971
或其醫藥學上可接受之鹽，其中： G1係選自N及CR7 ; G2係選自C = 0及CH2 ;
Ar係選自C6-14芳基及Cm雜芳基； m 為 0、1、2、3 或 4; η 為 〇、1、2 或 3 ; 各R1係獨立地選自氰基、函基、經基、硝基、侧氧基、 視情況經取代之Q·6烷基、視情況經取代之Ci 4燒氧基、 視情況經取代之C2·4稀基、視情況經取代之4块基、 視情況經取代之C3.8環烧基、視情況經取代之c 3 6雜環 基、視情況經取代之（：6·:4芳基、視情況經取代之c6 Η 芳氧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之 C1 -1 〇 雜芳氧基、-C {Ο) Ο R 4、- ◦ c (〇) r 4、- ν ( r 4 丨 r s、 -nhc(o)n(r8)r9、-s(o)2r6、-s(o)2n(r”r5、-c(〇)n(R8)r9、 -NHC(0)OR10 、 -NHS(0)2NHR8 、 -NHS(〇)2r6 、 -NHC(0)NHN(R8)R9 '-NHC(S)N(R8)R9 '-NHC( = NR1i)N{r8)r9 ^ -NHCfSRUWRMR^-NHChNRUlOR13; R k選自氫、氰基、蟲基、經基、确基、視情況經取 代之G·6烷基、視情況經取代之Cl·4烷氧基、視情況經 取代之C2·4烯基、視情況經取代之C：2 4炔基、視情況經 162283.doc 201242971 取代之C3·6雜環基、視情況經取代之（：6·ΐ4芳基、視情況 經取代之Ce·；!4芳氧基、視情況經取代之Cl iQ雜芳基、 -C(0}0R4 ' -〇C(〇)R4、_N(R4)Rs &-S(0)2r6 ; R3係選自氫、視情況經取代之Ci-6院基、視情況經取 代之環烷基、視情況經取代之C3·6雜環基、視情況 經取代之C^4芳基、視情況經取代之Ci i。雜芳基、 -(CH2)nN(R4}R5、-(CH2}nC(0)N(R4)R5 及-S(0}2R6 ; 各R4及R5係獨立地選自氫、視情況經取代之Cy烷基、 籲 視情況經取代之C3_8環烷基、視情況經取代之苯基、視 情況經取代之C3_6雜環基及視情況經取代之C11。雜芳 基； 各R6係獨立地選自視情況經取代之Ci 6烷基、視情況 經取代之C3·8環烷基、視情況經取代之苯基、視情況經 取代之C：3·6雜環基及視情況經取代之Cl iq雜芳基； R係選自虱、氰基、函基、經基、硝基、視情況經取 • 代之Cl.4烷基、視情況經取代之Ci·4烷氧基、·(：（〇)〇“、 -C(0)N(R4)R5 ' -N(R4)R5 ' -NHC(0)R4 ' -NHC(〇)N(R4)R5 ' -0C(0}N(R4)R5、-|\|HC(0)0R6、-S(0)2R6、.NHS(〇)2R6 及 -S(0)2N(R4)R5 ； 各R8及R9係獨立地選自氫、視情況經取代之Ci 6烧基、 視情況經取代之C3 · 8環烧基、視情況經取代之〔6 i 4芳基、 視情況經取代之C3 _6雜環基及視情況經取代之〔i i Q雜芳 基； 各[^1£)係獨立地選自視情況經取代之c16烷基、視情況 162283.doc -9- 201242971 C6-14芳基、視情 之。雜芳基； 視情況經取代之 視情況經取代之 ；、視情況經取代 經取代之c：3·8環烷基、視情況經取代之 況經取代之C：3·6雜環基及視情況經取代 各R係獨立地選自氫、氰基、;g肖基、 Ci·6烷基、視情況經取代之c14烷氧基、 C3.8環烧基、視情況經取代之6雜環基 之C6^4芳基及視情況經取代之Ci i。雜芳基； 各R12係獨立地選自視情況經取代之C16烷基及視情 況經取代之苯基； 各R13係獨立地選自視情況經取代之Ci 6烷基、視情況 經取代之〔3·8環烧基及視情況經取代之14芳基； 各R14及R15係獨立地選自氫、Cl_6烷基、C3 8環烷基、 視情況經取代之苯基、（：3·6雜環基及Ci i。雜芳基；且 各R16係獨立地選自Ci·6烷基、c3_8環烷基、視情況經 取代之苯基、C3_6雜環基及Crw雜芳基； 其中： 各視情況經取代之烷基係獨立地經〇至7個獨立 地選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、羥基、側氧基、 視情況經取代之Ci.4烷基、Ci-4烷氧基、C2-4烯基、視情 況經取代之c3_8環烷基、視情況經取代之c3_6雜環基' 視情況經取代之Cm雜芳基、視情況經取代之苯基、視 情況經取代之 C6-14 芳氧基、-SR14、-C(0)0R14、-N(R14)R15、 -C{0)N(R14)R15 及-S{0)2R16 ; 各視情況經取代之Ci-4烷氧基係獨立地經ο至6個獨 立地選自以下之取代基取代：氰基、i基、羥基、側氧 162283.doc •10- 201242971 基、C2_4烯基、（^-4烧氧基、視情況經取代之C3-8環院基、 視情況經取代之Cno雜芳基、視情況經取代之苯基、 -C(0}N(R14}R15 及-C(0)0R14 ; 各視情況經取代之C2-4烯基係獨立地經〇至3個獨立 地選自以下之取代基取代：氰基、齒基、羥基、側氧基、 烷氧基、C3_8環烷基、視情況經取代之。雜芳基、 視情況經取代之苯基、-C(0)N(R14)R15及-C(0)0R14 ; 各視情況經取代之c2_4炔基係獨立地經〇至3個獨立 地選自以下之取代基取代：氰基、_基、羥基、側氧基、 Cn烧氧基、（：3_8環烷基、視情況經取代之q^。雜芳基、 視情況經取代之苯基、-C(〇)N(R14)Rl5及c(〇}〇r14 ; 各視情況經取代之C3-8環烷基係獨立地經0至6個獨 立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、羥基、硝基、 側氧基、視情況經取代之Cl_4烷基、Cl 4烷氧基、（:2_4烯 基、C3·8環烷基、C3-8環烷氧基、視情況經取代之Cm 雜芳基、視情況經取代之苯基、_c(〇)n(ri4)ri5、 -C(〇》N(Rl4)RlS、-N(R14)R15、-NHC(0)R14、-NHC(0}0R14 及 -C(0)〇R14 ； 各視情況經取代之Cl i()雜芳基係獨立地經〇至5個獨 立地選自以下之取代基取代：氰基、_基、羥基、側氧 基、硝基、視情況經取代之Ci4烷基、Ci_4烷氧基、C38 ί哀烧基、視情況經取代之C3 6雜環基、雜芳基、視 情況經取代之苯基、_c(〇)N(R14)Ris、_n(r14)ri5、 c(〇)N(R )r15 、-〇c(〇)NR14R15 、-NHC(0)0R16 、 162283.doc 201242971 -N HS(0)2R '-S(0)2N (R14)R1s '-NHC(0)N(R14)R15 '-C(0)0R14 及-s(o)2r16 ; 各視情況經取代之Cljlq雜芳氧基係獨立地經〇至5個 獨立地選自以下之取代基取代：氰基、函基、羥基、硝 基、側氧基、視情況經取代之Cl 4烷基、Ci 4烷氧基、三 氟曱基、視情況經取代之苯基及_S(〇)2Rl6 ; 各視情況經取代之C3·6雜環基係獨立地經〇至4個獨 立地選自以下之取代基取代：氰基、齒基、羥基、硝基、 側氧基 '視情況經取代之Cij烷基、視情況經取代之c1-4 烷氧基、C2·4烯基、視情況經取代之c3 8環烷基、c3 8環 烧氧基、（：3_6雜環基、Ciu雜芳基、視情況經取代之笨 基、-C(0)N(R14)R1S、-C(〇)N(R14)R15、-N(R14}R15 及 -C(0)0R14 ; 各視情況經取代之Q-4烷基係獨立地經0至5個獨立 地選自以下之取代基取代：氰基、齒基、羥基、硝基、 側氧基、視情況經取代之Cl.4烷氧基、C2 4烯基、C3 8環 烧基、C3_8環烷氧基、C：3·6雜環基、c卜1〇雜芳基、苯基、 -SR14、-C(〇)N(R14)R15、-N(R14)R15、_C(0)0R14 及 _S(0)2R16 ; 各視情況經取代之C：6·:4芳基係獨立地經0至5個獨立 地選自以下之取代基取代：氰基、齒基、羥基、硝基、 側氧基、視情況經取代之Ci 4烷基、C14烷氧基、C2 4烯 基、Cmo雜芳基、三氟曱基、三氟曱氧基、_n(r14)r1S、 -c(〇)N(R14)r15 n -〇C(0)N(R14)R1s、-NHC(0)0R16、 -NHS{〇)2r16 ,.S(〇)2N(R14)R15 '-NHC(0)N(R14)R15 -C(0)0R14 162283.doc -12- 201242971 及-s(o)2r16 ; 各視情況經取代之c6_14芳氧基係獨立地經0至5個獨 立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、羥基、硝基、 側氧基、視情況經取代之Ci 4烷基、Ci 4烷氧基、C2 4烯 基、三氟甲基、三氟甲氧基、_N(Rl4)Rl5、_c(〇)n(r14)r15、 -0C(0)N(R14)r15、-MHC(0)0R16、-NHS(0)2R16、 -SiOhlVKR1、。、·ΝΗ(：(〇)_14)κ15、c⑼〇r14 及 5《〇)^16 ; 各視情況經取代之苯基係獨立地經〇至5個獨立地選 自以下之取代基取代：氰基、齒基、羥基、硝基、視情 況經取代之C1·4烷基、C1·4烷氧基、C24烯基、C11。雜芳 土 一敦甲基、二氟甲氧基、-n(R14)r1s、_c(〇)n(r14)r15、 -〇c(_(R“)Rl5、·隊(〇)〇r16、_nhs(〇)2r16、 -s(〇)2_14)ri5、_NHC(0)N(Rl4)Rl5、c(〇)〇r14 及 s⑼2Ri6; 各上述雜芳基及雜芳氧基部分獨立地具有一至四個獨 地選自|\1、〇及5之環雜原子，且各上述雜環基部分 獨立地為飽和或部分不飽和的且具有—或兩個獨立地選 自N、〇及S之環雜原子；且 限制料為工式i化合物不為甲基_3⑷A側氧基 :(四虱喃_4•基^'6 63 7^•六氫七⑷嚼嗓并 嗓啶·2·基）苯基）脲。 醫Π明之另—態樣提供選自實例中所述之化合物、其 接受之鹽’以及實例中之任何化合物的立體 ’、體及，、醫藥學上可接受之鹽的化合物。 本發明之另—態樣提供一種醫藥組合物，其包括：如 162283.doc 13· 201242971 上文所定義之式i化合物或醫藥學上可接受之 自如前述段落中所定義之化合物及其醫藥學上可接為之 鹽之群組的化合物；及醫藥學上可接受之賦形劑。又 醫另—態樣提供如上文所定義之式1化合物或 醫=上可接受之鹽，或選自如上文^義之化合物及 其4樂學上可接受之鹽之群組的化合物，其用作藥齊卜 本發明之另-態樣提供如上文所定義之式U合物或 醫樂：上可接受之鹽’或選自如上文所定義之化合物及 其醫樂學上可接受之鹽之群組的化合物，其用於治療與 ΡΙ3Κδ有關之疾病或病狀。 本發明之另一態樣提供如上文所定義之式i化合物或 醫藥學上可接受之鹽’或選自如上文所定義之化合物及 其醫藥學上可接受之鹽之群組的化合物之用途，其用於 製造用於治療與p⑽有關之疾病或病狀的藥劑。 本發明之另-態樣提供治療與ρι3κδ有關之疾病或病 狀的方法，該方法包括向個體投與有效量之如上文所定 義之式1化合物或醫藥學上可接受之鹽，或選自如上文 所定義之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之群組的化合 物0 本發明之另一態樣提供治療個體之疾$或病狀的方 法，該方法包括向該個體投與有效量之如上文所定義之 式1化合物或醫藥學上可接受之鹽，或選自如上文所定 義之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之群組的化合物， 其中該疾病或病狀係選自發炎性病症、癌症及心血管疾 262283.doc 201242971 病。
、本發明之另-態樣提供治療個體之疾病或病狀的方 法，該方法包括向該個體投與有效量之如上文所定義之 式1化合物或醫藥學上可接受之鹽，或選自如上文所定 義之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之群組的化合物， 其中該疾病或病狀係選自過敏性鼻炎、哮喘、異位性皮 炎、類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑狼瘡、 牛皮癖、免疫性血小板減少性紫癜、發炎性腸病、慢性 I1塞|生肺/病休格連氏症候群（Sj邮enissyndr〇me)、強 直性脊柱X自塞氏病（Behcet，sdisease)、動脈粥樣硬 化、心肌梗塞及血拴形成。 本發明之另一態樣提供以下之組合：有效量之如上文 所定義之式1化合物或醫藥學上可接受之鹽，或選自如 上文所定義之化合物及其醫藥學上可接受之鹽之群組的 化合物與至少一種其他藥理學上活性劑。 【實施方式】 除非另外指示，否則本發明使用以下提供之定義。某 些式可能包括-或多個星號（「*」）來指示立體產生 對稱或對掌性）巾心，儘管不存在星號並非指示化合物 缺乏立構中心。該等式可指外消旋物或指個別對映显構 體或個別非對映異構體，其可能純或實質上純或可能不 純「或實質川屯。其他式可包括一或多個波J鍵 (「一」）。當連接至立體產生中心時，波形鍵指個別或 162283.doc •15- 201242971 呈混合物形式之兩種立體異構體。同樣，當連接至雙鍵 時，波形鍵指示Ζ型異構體、£型異構體或ζ型異構體與 £型異構體之混合物。 「經取代」在結合化學取代基或部分（例如烷基） 使用時意謂取代基或部分之一或多個氫原子已經一或多 個非氫原子或基團置換，限制條件為滿足價數要求且由 取代產生化學穩定化合物。 「約（About)」或「約（appr〇ximatyy)」在結合可量 測數字變數使用時係指所指示變數值且指在所指示值之 實驗誤差以内或在所指示值±1〇%以内（以較大者為準） 之所有變數值。 「烧基」係指一般具有所規定數目之碳原子的直鏈及 支鏈飽和烴基（例如，Ci 3烷基係指具有丄至3個碳原 子之烷基，烷基係指具有α至6個碳原子之烷基， 諸如此類）。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊-1-基、 戊_2_基、戊基、3-曱基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁 -2-基、2'2<2_三曱基乙q基、正己基及其類似基 烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且一般具有所規 疋數目之碳原子的直鏈及支鏈烴基。烯基之實例包括乙
162283.doc 1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯 丁稀-1-基、3-丁稀-2-基、丁稀 曱基-1-丙烯-1-基、2_甲基-2-丙烯 201242971 •I-基、1,3-丁二烯4-基、1#3-丁二烯_2_基及其類似基團。 「炔基」係指具有一或多個碳·碳參鍵且一般具有所規 定數目之碳原子的直鏈或支鏈烴基。炔基之實例包括乙 炔基、1-丙炔基、2_丙炔-1基、^ 丁炔4基、3 丁炔 -1-基、3_丁炔_2_基、2_丁炔基及其類似基團。 「烷氧基」係指烷基-0-，其中烷基係如上文所定義。 烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氡基及 第二戊氧基。 「齒基」、「齒素」及「齒代」可互換使用且指氣、氯、 溴及破。 鹵貌基」、鹵烯基」及「鹵炔基」分別指經一或多 個函素原子取代之縣、稀基及块基，其Μ基、稀基 及炔基如上文所定義，且一般具有所規定數目之碳原子。 :烷基之實例包括三氟甲基、三氣甲基、五默乙基、五 氯乙基及其類似基團。 ¥坑基」係指__般具有所規定數目之構成環之碳原 子的飽和單環及雙環烴基（例如C3.8環院㈣指具有3 至8個碳原子作為環成貢之環院基）。雙環烴基可包括分 離環（兩個環不共用碳原子）、螺環（兩個環共用-個碳 原子）、桐環（兩個環共用兩個碳原子及兩個共有碳原子 之間的鍵）’及橋連環（兩個環共用兩個碳原子而非共有 ^)。除非以下連接違反價數要求，否則㈣基可在任何 至母基團或連接至基質。3外，除非以下 162283.doc -17- 201242971 取代違反價數要求，否則環烷基可包括一或多個非氫取 代基。 單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環 己基及其類似基團。稠合雙環環烷基之實例包括雙環 [2.1_0]戊基（亦即雙環[2.1.0]戊-1-基、雙環[2.1.〇]戊-2_ 基及雙環[2.1.0]戊-5-基）、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0] 庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0】辛基、雙環[4.2.0] 辛基、雙環[4·3.0]壬基、雙環[4.4.0]癸基及其類似基團。 橋連環烷基之實例包括雙環[2· 1.1]己基、雙環[2.2.1】庚 基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2·2]辛基、雙環[3.2.1】辛基、 雙環[4· 1.1]辛基、雙環[3.3.1】壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙 環[3.3.2]癸基、雙環[4.2.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環 [3.3.3】十一烷基、雙環[4 3 2】十一烷基、雙環[4 3 3]十二 燒基及其類似基團。螺環烷基之實例包括螺[3 3]庚基、 螺[2.4]庚基、螺[3·4]辛基、螺[2 5】辛基、螺[3 5】壬基及 其類似基團。分離雙環環烷基之實例包括衍生自雙（環丁 烷）、環丁烷環戊烷、雙（環戊烷）、環丁烷環己烷、環戊 烧環己烷、雙（環己烷）等的基團。 %烷氧基」係指環烷基_〇·，其中環烷基如上文所定 義。環烷氧基之實例包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧 基及環己氧基。 ^方基」係指完全不飽和單環芳族烴及具有至少一個 芳裒之夕環烴，單環與多環芳基一般具有所規定數目之 構成其環成員之碳原子（例如C614芳基係指具有6至14 162283.doc 201242971 作為環成員之芳基）。除非以下連接或取代違反 連接在任何環原子上連接至母基團或 Μ 或多個非氫取代基。芳基之實例 =本基、聯笨、環丁并苯次甲基(cyclob 广蔡基、苯并環庚基、伸聯苯基、苟基、衍生： 庚：婦陽離子之基團，及其類似基團。 例:=」。係指芳基·◦·’其中芳基如上文所定義。實 厂雜環」盘「雜 雜衣基」可互換使用且指具有由碳原子 =\至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子組成的環原 可部分不飽和單環或雙環基團。氮及硫雜原子 規：：广氧化。單環與雙環基團一般在其環中具有所 規疋數目之破片j f /r,, 戾原子（例如C：3·6雜環基係指具有3至6 碳原子及1至4個雜.原子作為環成員之雜環基如同趟 =基广雜環基可包括分離之環、螺環、心 衣。除非以下連接或取代違反價數要求，否貝 基可在任何環原子上連接至母基團或連接至基質且可包 括-或多個非氫取代基。單環雜環基之實例： =、ΛΓΓ基(thiaranyl)、氮雜環丙基(例如氮雜 壤丙小基及氮雜環丙.2基）、氧雜環丁基、硫雜環丁美 (―㈣）、氮雜環丁基、四氫以基、四氫嗔吩基: 比各定基四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基' 1 4 二°惡炫基、K氧硫雜環己基、嗎琳基、1,4-二^燒基4、
㈣基' II氮硫雜環己基、氧雜環庚基、硫雜環H 162283.doc 201242971 氣雜環庚基、1,4-二氧雜環庚基、1,4·氧硫雜環庚基、1,4-氧氮雜環庚基、1ί4_二硫雜環庚基、：Μ-硫氮雜環庚基、 1,4_二氣雜環庚基、3,4-二氫-2Η-哌喃基、5,6·二氫-2Η- 底响基、2Η·°底味基、1,2,3,4-四氫吡啶基及1,2,5,6-四氫 吡啶基。 μ「雜芳基」及「伸雜芳基」分別指單價及二價不飽和 單裒芳族基團及具有至少一個芳環之多環基團，各基團 ’、有由碳原子及：L至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原 子、’且成的％原子。氮及硫雜原子可視情況經氧化。單環 ’、夕環基團一般具有所指定數目之碳原子作為環成員 (例如雜芳基係指具有丄至1〇個碳原子及丄至4 ^雜原子作為環成員之雜芳基）且包括以上所列之任何 早環雜核稠合至苯環之任何雙環基團。除非以下連接或 取代延反價數要求’否則雜芳基可在任何環原子上連接 至：基團或連接至基質且可包括一或多個非氫取代基。 雜芳基之實例包括單環基團，諸如^各基（例如 η基、吡咯-2-基及吡咯·3_基)、呋喃基、噻吩基"比唑基 咪唾基、異噪。坐基、。惡。坐基、異嗟唾基"塞唾基、m 二。坐基、以，4-三唾基、卜惡…·二唾基、…,4二唾 基、1-。惡-2,5-二嗤基、1-。惡_3,4_二唾基、1_嗟_2,3_二唾基、 ::塞乂4·二。坐基、P塞·2,5-二唾基…塞-3,4-二唾基、四 °基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。 雜芳基之實例亦包括雙環基團，諸 苯并Μ基、苯并[軌3】二氧雜環戊稀、苯并售吩基異 162283.doc 201242971 苯并[C]噻吩基、吲哚基、3H_吲哚基、異吲哚基、異 吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、笨并咪唑基、吲唑基、 苯并***基、1H-吡咯并吡啶基、1H_吡咯并[2 3 c]
，比啶基、1H-吡咯并[3,2<】吡啶基、1H_吡咯并[3,26]吡啶 基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H-咪唑并[4,5_cp&啶基、 1H-吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H_吡唑并[4,3_c】吡啶基、1Η· 吡唑并[3,4-c]吡啶基、：LH-吡唑并[3,4_b]吡啶基、7w嘌呤 基、吲哚嗪基、咪唑并以^”】吡啶基、咪唑并以二^吡 啶基、。比唑并[1,5-α】吡啶基、吡咯并[12_6]噠嗪基、咪 唑并[1,2-c】嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、晬啉基、喹唑 啉基、喹喏啉基、酞嗪基、峰啶基、1#7峰啶基、 I,8-卩奈啶基、I,5-嘹啶基、Μ·峰啶基、2,7卩奈啶基、吡 咬并[3,2-cM咬基、。比咬并[4 3•㈣録、_并[3u】 ㈣基、Μ并[2,3__咬基、^并[2,3朴比嘻基、 。比咬并[3,4·秦基，并[5,4*定基…比.并 [2,3-£>]吡嗪基及嘧啶并μ,υ]嘧啶基。 其中雜芳基如上文所定 「雜芳氧基」係指雜芳基_〇_， 義。實例為咪唑-2-基氧基。 側氧基（0X0 ) J係指雙鍵鍵結之氧（=〇 )。 「離去基」係指在斷裂過程（包括取代反應、消除反 應及加成·消除反應）t離開分子之任何基團。離去 為離核型離去基，其中基團離開而帶有先前在離去：與 分子之間充當鍵之一對電子.七 対電子，或可為離電子型離去基， 其中基團離開而不帶有電子對。 対離核型離去基離開之能 162283.doc -21 - 201242971 力視其鹼強度而定，其中最強鹼為最弱之離去基。常見 離核型離去基包括氣（例如，來自重氮鹽）；磺酸酯基， 包括烷基磺酸酯基（例如甲磺酸酯基）、氟烷基磺酸酯基 (例如三氟曱磺酸酯基、六氟曱磺酸酯基、九氟曱磺酸 酯基及三氟乙磺酸酯基），及芳基磺酸酯基（例如曱苯磺 酸酯基、溴苯磺酸酯基、氣笨磺酸酯基及硝基苯磺酸酯 基）。其他離去基包括碳酸酯基、函離子、羧酸根陰離子、 酚鹽（pheno丨ate)離子及醇鹽。一些較強鹼（諸如nh2- 及〇H )可藉由用酸處理而成為較佳離去基。常見離電籲 子型離去基包括質子、C02及金屬。 「相反對映異構體」係指為參照分子之不可重疊鏡像 之分子，其可藉由反轉參照分子之所有立體產生中心而 獲得舉例而5 ’若參照分子具有s型絕對立體化學構 型，則相反對映異構體具有β型絕對立體化學構型。同 樣’若參照分子具有5,S型絕對立體化學構型，則相反 對映異構體具有心ft型立體化學構型，諸如此類。 具有既定立體化學構型之化合物之「立體異構體」指 化合物之相反對映異構體且指化合物之任何非對映異構 體，包括幾何異構體（2型/£型卜舉例而言，若化合物 具有W型立體化學構型，則其立體異構體應包括其具 有型構型之相反對映異構體，及其具有…型構 型、型構型、型構型、尺,以型構型、W型 構型及/?,/?,£型構型之非對映異構體。若未指示化合物之 立體化學構型’則「立體異構體」係指化合物之任一可 162283.doc -22· 201242971 能之立體化學構型。 定上純立體異構體」及其變體指樣品含有具有特 體化學構型且構成至少約咖樣品之化合物。 化學==體」及其變化指樣品含有具有特定立體 「 且構成至少約99.5%樣品之化合物。 「個體」係指哺乳動物，包括人類。 「：樂學上可接受之」物質指適於投與個體之物質。
、療」係*日逆轉、減輕、抑制該術語所應用之病症' =或病狀的進行或預防該病症、疾病或病狀，或係指 、…咸#卩制該病症、疾病或病狀之—或多種症狀 ^行或預防該病症、疾病或病狀之-或多種症狀。 「j療」係指如直接上文所定義之「治療」之作用。 π t樂物」、「藥物物質」、「活性醫藥成分」及其類似術 :指可用於治療需要治療之個體的化合物（例如式丄化 i括亞屬化合物及本說明書中特定提到之化合 物）。 =物之「有效量」、藥物之「治療有效量」及其類似術 曰藥物可用於治療個體且可尤其視個體之體重及年齡 以及投藥途徑而定之量。 賦形劑」係指任何用於藥物之稀釋劑或媒劑。 「醫藥組合物」係指一或多種藥物物質與一或多種賦 形劑之組合。 藥物產品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及 其類似術語指適於治療需要治療之個體之醫藥組合物且 162283.doc •23· 201242971 -般可呈㈣1、膠囊、含粉末或顆粒之藥囊、液體溶液 或懸浮液、貼片、薄膜及其類似物之形式。 與ΡΙ3Κδ有關之病狀」及其類似短語指抑制個體之 隨δ可提供治療或預防益處之疾病、病症或病狀。 貫穿本說明書使用以下縮寫：Ae(乙酿基）；則（乙 猜(偶I雙異丁腈）；AP|(活性醫藥成分）；aq (水性），Boc (第二丁氧羰基）；Cbz (笨甲氧羰基）；dba (二苯亞曱基丙酮DCC (1/3_二環己基碳化二亞胺）； DCM (二氯曱烷）；DIPEA ( Λ/,Λ/·二異丙基乙胺，胡寧氏 驗（H〇nig，s Base)); DMA "，…二曱基乙醯胺）；_Αρ (4-二甲基胺基吼咬）；DMARD (疾病改善性抗風濕藥 (disease modifying antirheumatic drug)); DME(l,2-二曱氧基乙烷）；〇1\/^(/\/,络二曱基甲醯胺）；[)1^〇(二 曱亞砜）；dppf 雙（二苯膦基}二茂鐵）；DTT (二硫 蘇糖醇）；EDA (乙氧基化十二醇，Brj.®35); 二甲基胺基丙基卜Λ/’-乙基碳化二亞胺）；EDTA (乙二胺四
乙酸），ee (對映異構體過量）；eq (當量）；Et (乙基）； Et3N (二乙胺）’EtOAc(乙酸乙 g 旨）；EtOH (乙醇）；h AT U (六氟磷（V)酸2-(3Η-[1,2,3]***并[4,5-b]吡咬-3- 基卜:^:^^四曱基條”以卩圧玉^七-羥乙基丨哌唤小乙 烷磺酸）；HOAc(乙酸）；H0Bt( 1H-苯并[θ][ι,2,3]三唾小 醇）；IC50 ( 50%抑制濃度）；ΙΡΑ (異丙醇）；丨PAc (乙酸 異丙S旨），丨PE(異丙_); |_DA (二異丙基胺化鐘）；uhmDS (雙（三曱基矽烷基）胺化鋰）；mCPBA(間氣過氧苯曱酸）； 162283.doc • 24· 201242971
Me (甲基）；Me0H (甲醇）；MTBE (甲基第三丁基醚）； mp (熔點）；Na0t_Bu (第三丁醇鈉）；甲基·2_ 口比咯啶酮）；ΡΕ (石油醚）；Ph (苯基）；ρ丨Cs。（七以。（丨C5〇)， 其中丨cso以莫耳濃度（M)單位給出）；pr (丙基）；/_pr (異丙基）；PTFE (聚四氟乙烯）；RT (室溫，約2〇<t至 25 C ) ; TCEP (參（2-·叛乙基）瞵）；TFA (三氟乙酸）；τ(：αα
(2,2,2-三氟乙酸酐）；THF (四氫呋喃）；及加緩衝液 (2-胺基-2-羥甲基-丙烷3·二醇緩衝液 如下文所述，本發明係關於式i化合物及其醫藥學上 可接受之鹽。本發明亦係關於製備式i化合物之材料及 方法、含有其之醫藥組合物，及式卫化合物及其醫藥學 上可接觉之鹽（視情況與其他藥理學上活性劑組合）用 於治療發炎性病症、癌症、心管病症及與ΡΙ3Κδ或其 他ΡΙ3Κ同功異型物有關之病狀的用途。 ’、 除實例中之特定化合物之外，式！化合物亦包括如下 化合物’其中··（心為^⑴以為叫:⑺斛為
Cw〇雜芳基；或⑷m為〇、工或2;或結構特 至（d)之組合。 除上-段中之實施例（a)至（d)中之一或多者之外， 或作為上一段中之實施例（a) i⑷中之-或多者的 替代’式1化合物包括以下化合物 有…錢雜原子之雙環G5.9”基。（）Α^ )中之一或多者之 至（d)中之—或 除前述段落中之實施例（a )至（d 外，或作為前述段落中之實施例（a ) 162283.doc -25· 201242971
外，或作為前述段落中 例（a)至（d)中之一或多者之 之實施例（a )至（d )中之一或 夕者的替代’ < 丄化合物包括以下化合物，其中：“） ΑΓ係選自吲哚基、1H-吡咯并U,3-b]吡啶基、1H-吡咯并 [2,3-c]吡啶基、1H•吡咯并[3,2_c]吡啶基、ih吡咯并[32七] 0比啶基、苯并咪唑基及吲唑基。 除前述段落中之實施例（a )至（d )中之一或多者之 外’或作為前述段落中之實施例（a )至（d )中之一或 多者的替代’式1化合物包括以下化合物，其中：（h) 八『係選自吲哚_4-基、1/"/-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基、1心 吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基及1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基。 除前述段落中之實施例（a)至（d)中之一或多者之 外，或作為前述段落中之實施例（a )至（d )中之一或 多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（丨） Ar為吲哚基。 除前述段落中之實施例（a)至（d)中之一或多者之 外’或作為前述段落中之實施例（a )至（d )中之一或 多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（j) Ar為吲哚-4-基。 除前述段落中之實施例（a)至（』）中之一或多者之 外，或作為前述段落中之實施例（a )至（』）中之一或 多者的替代’式1化合物包括以下化合物，其中：（k) 162283.doc -26- 201242971 系^自視情況經取代之Ci 6烧基、視情況經取代之 C6·14芳基、視情況經取代之Ci iq雜芳基、 -(CH2)nC(〇}N(R4)RS 及-S(〇)2r6。 除前述段落中之實施例（a)至（】）中之一或多者之 外’或作為前述段落中之實施例（a )至（〗）中之一或 多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（丨） R為q.6烷基，其經i至7個獨立地選自以下之取代基 取代·氰基、鹵基、羥基、側氧基、視情況經取代之q 4 烷氧基、C2_4烯基、視情況經取代之c；3 8環烷基、視情況 經取代之C3-6雜環基、視情況經取代之Cii。雜芳基、視 情況經取代之苯基、-SR14、_c(〇)〇Rl4、_N(Ri4)Ris、 -C{0)N(R14)R1S 及 _S(0)2R16。 除前述段落中之實施例（a)至（j)中之一或多者之 外’或作為前述段落中之實施例（a )至（）中之一或 多者的替代’式1化合物包括以下化合物，其中：（⑺） R3 為-(CH2}nC(0}N(R4}R5。 除前述段落中之實施例（a )至（j)中之一或多者之 外’或作為前述段落中之實施例（a )至（j )中之一或 多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（n ) R3 為-ch2c(〇}n(r4)rs。 除前述段落中之實施例（a )至（j )中之一或多者之 外’或作為前述段落中之實施例（a )至（j )中之一或 多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中：（〇 ) R3為Ci·6烷基，其經視情況經取代之苯基取代。 162283.doc •27· 201242971 除前述段落中之實施例（a)至中之一或多者之 I U> 外，或作為前述段落中之實施例（a )至（〗）之 5 多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中（P) R3為視情況經取代之苯基-甲基。 除前述段落中之實施例（a)至（P)中之一或多者之
外，或作為前述段落中之實施例（a )至（p )中之或 多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中（q) R2為氫。 除前述段落中之實施例（b)至（q)中之一或多者之 外’或作為前述段落中之實施例（b )至（q )中之或 多者的替代，式1化合物包括以下化合物，其中.（r) G1 為 CR7。
除前述段落中之實施例（b)至（r)中之一或多者之 外’或作為前述段落中之實施例（b )至（「）中之一或 多者的替代物，式1化合物包括以下化合物，其中.：（s ) G1為CR7且R7為氫。 除前述段落中之實施例（a )及（c )至（s )中之一或 多者之外’或作為前述段落中之實施例（a)及（c)至 (s)中之一或多者的替代，式i化合物包括以下化合物， 其中：（t) G2 為 c = 〇。 除前述段洛t之實施例（a)及（〇至（s)中之一 多者之外，或作為前述段落中之實施例⑴及⑴ (S)中之一或多者的替代，式1化合物包括以下化合, 其中.（u) G為c=〇且各ri传猫 係獨立地選自氰基、鹵； 162283.doc -28- 201242971 羥基、硝基、視情況經取代之Ci.6烷基、視情況經取代 之Ci-4烧氧基、視情況經取代之C2-4烯基、視情況經取 代之C2-4炔基、視情況經取代之C3-8環烷基、視情況經 取代之c3_6雜環基、視情況經取代之c6.14芳基、視情況 經取代之C6_14芳氧基、視情況經取代之Cm。雜芳基、視
情況經取代之Cn。雜芳氧基、-C(0)0R4、-0C(0)R4、 -N(R4)R5、-S(0)2R6、-s(〇)2n(R4)R5、-C(0)N(R8)R9、 -NHC(0)〇R10 、 -NHS(0)2NHR8 、 -NHS(0)2R6 、 -NHC(0)NHN(R8)R9 >-NHC(S)N(R8)R9 '-NHC( = NR11)N(R8)R9 ' -NHC(SR12}N(R8)R9 及- NHChNRniOR13。 除前述段落中之實施例（a)至（u)中之一或多者之 外，或作為前述段落中之實施例（a )至（u )中之一或
多者的替代’式1化合物包括具有（v)式1A或式1B所 示之立體化學構型的化合物：
其中式1A及式1B中之取代基R1、R2、R3、G1、G2、 Ar及m係如對於式1所定義。 式1化合物包括先前段落中所述之實施例（a )至（v ) 及上文及實例中特定提到之所有化合物，且一般包括式 1化合物之所有鹽、複合物、溶劑合物、水合物及液晶。 同樣’對式1化合物之所有提及包括式1化合物之鹽之 162283.doc •29- 201242971 所有複合物、溶劑合物、水合物及液晶。 式1化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶 劑合物及水合物》此等鹽包括酸加成鹽（包括二酸）及 鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括源自諸如以下之 無機酸的鹽.鹽酸、确酸、鱗酸、硫酸、氫填酸、氫峨 酸、氫氟酸及亞磷酸，以及源自諸如以下之有機酸的無 毒鹽：脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、經基 烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等。該等鹽包 括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸 鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、 樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己胺基磺酸鹽、乙二項酸鹽、 乙續酸鹽、曱酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖 酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/ 氯化物、氩溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、經乙基 磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、 甲續酸鹽、曱基硫酸鹽、萘酸鹽、2·萘確酸鹽、煙驗酸 鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、乙二酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘 酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、 葡糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸 鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘曱酸鹽。 醫藥學上可接受之鹼鹽包括源自包括金屬陽離子（諸 如鹼金屬或鹼土金屬陽離子）以及胺之鹼的鹽》適合金 屬陽離子之實例包括鈉、卸、鎂、鈣、鋅及鋁。適合胺 之實例包括精胺酸、Λ/,Λ/'-二苯甲基乙二胺、氣普魯卡因 162283.doc •30· 201242971 (chloroprocaine)·'膽驗、二乙胺、二乙醇胺、二環己 胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、N-曱基葡糖胺、醇胺、 2_胺基-2-羥曱基-丙烷-1,3-二醇及普魯卡因。關於適用之 酸加成鹽及驗鹽之論述，參見S. M. Berge等人，人
Sc/. (1977) 66:1-19 ;亦參見 Stahl 及 Wermuth, Handboo女 of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002) °
醫藥學上可接受之鹽可使用各種方法來製備。舉例而 言，可使式1化合物與適當酸或鹼反應得到所需鹽。或· 者’可使式1化合物之前驅體與酸或鹼反應以移除前驅 體之酸不穩定性或鹼不穩定性保護基或打開内酯或内醯 胺基團。另外，可經由用適當酸或鹼處理或經由與離子 交換樹脂接觸而使式1化合物之鹽轉化成另一鹽。在反 應後，若鹽自溶液中沈澱出，則可藉由過濾將其分離， 或藉由蒸發回收鹽來將其分離。鹽之電離度可在完全電 離至幾乎不電離之間變化。 八丄化合物 疋主非日日形工几-王-、§s品靶固内之固態 連續體形式存在。術語「非晶形」係指材料在分子層面 上缺之長程有序性且視溫度而定可展現@體或液體之物 :特性的狀態。通常’該等材料不提供獨特X射線繞射 二雖然展現gj體之特性，但更正式地應被描述為液 =在加熱時，出制體特性向液體特性之改變，其特 ;7狀態變化(通常為二級狀態變幻(「玻璃)。 術…晶」係指材料在分子層面上具有規則有序之内 I62283.doc • 31 - 201242971 部結構且提供具有確定峰之獨特χ射線繞射圖之固相。 該等材料在充分加熱時亦展現液體之特性，但固體向液 體變化之特徵在於相變（通常為一級相變）（「熔點」 式1化合物亦可以非溶劑合物及溶劑合物形式存在。 術語「溶劑合物」描述包含化合物及一或多個醫藥學上 可接受之溶劑分子（例如乙醇）的分子複合物。術語「水 合物」為溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑 合物包括溶劑經同位素取代（例如d2〇、丙酮心、 DMSO-‘）之溶劑合物。 當前接受之用於有機化合物之溶劑合物及水合物的分 類系統為區分分離位點型、通道型及金屬離子配位型溶 劑合物及水合物的分類系統。參見例如K. R. Morris (H. G ttain 編} p0/ym〇r^/sm⑺5〇//(ys (1995卜为離位點型溶劑合物及水合物為溶劑（例如水） 刀子因有機化合物分子***而彼此分離不直接接觸的溶 劑合物及水合物。在通道型溶劑合物中，溶劑分子位於 曰曰格通道中，在晶格通道中，其緊挨其他溶劑分子。在 金屬離子配位型溶劑合物令，溶劑分子鍵結至金屬離子。 备’谷劑或水緊密結合時，複合物將具有明確之化學計 量而與濕度無關。然而，當溶劑或水微弱地結合時，如 在通道溶劑合物及吸濕性化合物中，水或溶劑含量將視 濕度及乾燥條件而定。在該等狀況下，通常觀測到非化 學計量。 式1化合物亦可以多組分複合物（除鹽及溶劑合物以 I62283.doc •32- 201242971 外）形式存在’其中化合物（藥物）及至少一種其他組 刀以化予。十量或非化學計量之量存在。此型複合物包括 籠形物（藥物-主體包合複合物）及共晶體。後者通常定 義為經由非共價相互作用結合於一起之中性分子組分的 結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共晶體 可藉由熔體結晶、自溶劑再結晶，或將組分共同物理研 磨來製備。參見例如〇· Almarsson及M. j. Zaworotko, C/iem. Commun. (2004) 17:1889-1896。關於多組分複合物 之般 6平述，參見 J. K. Haleblian, ρ/ϊ〇ι/·/τ?. 5c/·. (1975) 64(8):1269-88。 當經受適合條件時，式1化合物可以介晶態（中間相 或液晶）形式存在。介晶態處於真結晶態與真液態（溶 體或溶液）之間。因溫度變化而出現之介晶現象被稱為 具「向熱性（thermotropic)」’且因添加第二組分（諸如 水或另一溶劑）而產生之介晶現象被稱為具「向液性 (lyotropic )」。具有形成向液性中間相之潛能的化合物 被稱為具「兩親性」且包括具有極性離子部分（例如 -COO Na+、-C00 K+、-S03 Na+)或極性非離子部分 (諸如-N_N + (CH3)3)之分子。參見例如 N. H. Hartsh〇rne ^ A. Stuart, Crystals and the Polarizing Microscope {% 4 版，1970)。 式1化合物亦包括其所有多晶型物及晶體慣態、前藥、 代謝物、立體異構體及互變異構體，以及其所有同位素 標記化合物〇 162283.doc -33- 201242971 則藥」指幾乎不具有或不具有藥理活性且在活體内 代謝時可轉化成具有所需藥理活性之化合物的化合物。 刚藥可藉由用如例如 H. Bundgaar, Des/gn 〇/ Prodri/gs (1985)中所述之「前部分（pro-moiety)」置換藥理活性 化合物中存在之適當官能基來製備。前藥之實例包括分 別具有羧酸、羥基或胺基官能基之式i化合物之酯、醚 或醯胺衍生物。關於前藥之其他論述，參見例如T. Higuchi 及 V· Stella 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」ACS 5er/es 14 (1975}，及 e. B·
Roche 編，8/'orevers/'b/e Cam'ers in Drug Design (1987)。 「代謝物」指在投與藥理活性化合物後在活體内形成 之化合物。實例包括分別具有甲基、烷氧基、三級胺基、 二級胺基、苯基及醯胺基之式1化合物之經曱基、經基、 二級胺基、一級胺基、酚及羧酸衍生物。 式1化合物包括純、實質上純或呈混合物形式且因存 在一或多個立體產生中心、一或多個雙鍵或兩者而產生 之所有立體異構體。該等立體異構體亦可由抗衡離子（例 如在抗衡離子為D-乳酸根或L-離胺酸時）具光學活性之 酸加成鹽或鹼鹽產生。 式1化合物亦包括所有互變異構體，其為由互變異構 而產生之異構體。互變異構現象包括例如亞胺·烯胺、酮 -烯醇、肟-亞硝基及醯胺-醯亞胺酸互變異構現象。 式1化合物可展現一種以上類型之異構現象。 幾何（順式/反式）異構體可藉由習知技術（諸如層析 162283.doc -34- 201242971 及分步結晶）來分離。
製備或分離具有特定立體化學構型之化合物的習知技 術包括自適合光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌 性高壓液相層析（，）解析外消旋物（或鹽或衍生物 之外消旋物）。或者，可使外消旋物（或外消旋前驅體） 與適合之光學活性化合物（例如醇）反應，或在式1化 合物含有酸性或驗性部分的狀況下與酸或驗（諸如酒石 酸或1-苯乙胺）反應。所得非對映異構混合物可藉由層 析、分步結晶等來分離，且將適當非對映異構體轉化成 具有所需立體化學構型之化合物。關於用於分離立體異 構體之技術的其他論述，參見E l Eh丨及S Η糾丨⑼
Stere〇chemistry 〇f 〇rganic。 ’ 式1化合物亦包括所有同位素變體，#中至少—個原 子經原子序數相同，但原子質量不同於在自然界中通常 所見之原子質量的原子置換。適於包括於式U合物中 之同位素包括例如氫之同位素，諸如2HA3H;碳之同位 素’諸如llc、13c及14c，·氮之同位素，諸如、及 3?s之；位素，諸如1S0〜180;硫之同位素，諸如 s，氟之同位素，諸如氣之同位素，諸如36c丨·及
Hr素’绪如231及125卜使用同位素變體（例如氘 H)可件到因代謝心性較大（例如，活體内半衰期延 長或劑量要求降低）而產生之某些治療優勢。另外，所 揭：，合物之某些同位素變體可併有放射性同位素（例 如观Η或“C)，其可適用於藥物及/或受質組織分佈研 162283.doc •35· 201242971 究。經發射正電子之同位素（諸如uc、1Sf、ls〇及) 取代可適用於正電子發射斷層攝影（PET)研究，以檢查 爻質觉體佔有率。同位素標記化合物可藉由類似於本發 月中別處所述之方法的方法，使用適當之同位素標記試 劑替代未經標記之試劑來製備。 式1化合物可使用下文所述之技術來製備。一些流程 及實例可能省去一般熟習有機化學技術者所知的常見反 應（包括氧化、還原等）、分離技術（萃取、蒸發、沈澱、 層析、過濾、濕磨、結晶及其類似技術）以及分析程序 之細節。該等反應及技術之細節可見於許多論文中，包 括 Richard Larock, Comprehensive Organic TVcms/ormcU/ons (1999)，以及由 Michael B. Smith 及他人 所編之多卷叢書有機合成法概要（c〇/T7pen山·_ Organ/c Synthet/c /WM/iocfs ) ( 1974 及後續版本）。起始材 料及試劑可自商業來源獲得或可使用文獻方法製備。一 些反應流程可能省去由化學轉化產生之次要產物（例如， 由酯水解產生之醇、由二酸脫羧產生之C〇2等）。另外， 在有些情況下’反應中間物可在不分離或純化的情況下 用於後續步驟中（亦即就地）。 在以下之一些反應流程及實例中，某些化合物可使用 防止在另外之反應性位點處出現不合需要之化學反應的 保護基來製備。保護基亦可用於增強化合物之溶解度或 改變化合物之物理特性。關於保護基策略之論述、用於 安置及移除保護基之材料及方法的描述以及適用於常見 162283.doc •36- 201242971 官能基（包括胺、叛酸、醇、酮、經等）之保護基的彙 編，參見 T. W. Greene 及 P. G. Wuts, Pz-otect/.ng Groups /γϊ Orgarj/c Oiermsi/τ (1999)，及 ρ· Kocienski, proiect/ve
Grot/ps (2000) ° 一般而言，本說明書通篇所述之化學轉化可使用實質 上化學計量量之反應物進行，儘管某些反應可能受益於 使用過量之一或多種反應物。另外，雖然本說明書通篇
所揭示之許多反應可在約室溫（rt )及環境壓力下進行 但視反應動力學、產率等而定，一些反應可在高壓下進 行或使用較高溫度（例如回流條件）或較低溫度（例如 -78°C至0°C )。無論是否明確地使用措詞「範圍」，本發 明中對化學計量範圍、溫度範圍、叫值㈣等之任何提 及亦包括所指示終點。 許多化學轉化亦可使用一或多種相容之溶劑，其可 影響反應速率及產率。視反應物之性質而《，—或多 溶劑可為極性f子溶劑（包括水）、極性非質子溶劑^ 極性溶劑或某種組合。代表性溶劑包括飽和脂族 如：戍炫、正己烧、正庚貌、正辛烧);芳族煙（例二 甲本、一甲本）’齒代烴（例如二氣甲烷、氣仿' 碳）；脂族醇（例如甲醇、乙醇、丙小醇、丙 氯 小醇、基-丙小醇、丁小醇、2_甲基丙士醇i 醇、3-甲基·丁·！·醇、己m甲氧基乙醇戊_ -乙酵、2_ 丁氧基-乙醇、2♦甲氧基_乙氧基卜乙醇 乙氧基-乙氧基)-乙醇叫丁氧基_乙氧基)·乙, 162283.doc •37. 201242971
如乙 、- g -CL 一——異丙醚 '二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1/2_ 一乙氧基-乙烷、1-曱氧基·2_(2_曱氧基乙氧基卜乙烷、^ 乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基）·乙烷、四氫呋喃、二噁 :(例如丙酮、甲基乙基酮）；酯（乙酸甲酯、乙 酼乙自日），含氮溶劑（例如曱醯胺、-二甲基甲醯胺、 乙腈^甲基·吼咯啶酮、d比啶、喧啉、确基苯）丨含硫 冷劑（例如二硫化碳、二甲亞礙、四氮嘆吩二氧化 物广及含磷溶劑（例如六曱基磷醯三胺）。 在以下流程中，取代基識別符（例如R1、R3、R4、G1、 Α Γ、m等）係如上文對於式工所定義 '然而，如先前所 述’：些起始材料及中間物可包括保護基，其在最終產 :之月j移除。在該等狀況下，取代基識別符係指式卫中 定義之部分且指具有適當保護基之部分。舉例而言，流 程中之起始材料或中間物可包括r3,其為具有潛在反應 性胺之部分。在該等狀況下，R3將包括具有或不具例如 連接至胺之Boc或Cbz基團的部分。 流程A展示製備式A7化合物之方法。根據該方法，使 5-胺基取代之2,4_二氯㈣或3_胺基取代之^二氣吼 啶A1與嗎琳_3_甲酸在高溫（例如、約1〇〇。㈡下於溶劑（例 如DMS0)中且在非親核驗（例如〇|ρΕΑ或類似三級胺） 存在下反應。隨後用LiAlH4將所得環化縮合產物Μ之側 氧基部分還原，得到經氣取代之。惡嗓并^定或嗯嘻并吼 口定并t秦中_ A3 ’將㈣由對掌性管柱層析（諸如超 臨界流體層析（SFC))解析或純化，得⑽映異構體Μ 162283.doc -38- 201242971 或A 5。使化人私Λ 0初A3、Α4或Α5與芳基硼酸、芳基硼酸 西曰（Α6)或二氣蝴酸芳基酯進行鈀催化（例如Pd{PPh3)4、 (PPh3)2PdCI2 等）位八
^ ^偶合，得到具有相應立體化學之化合物 在冋(例如約9〇。(：至100°C )下，通常在鹼（例 如KF或Na2C03)及有機溶劑（例如二噪烷、_等） 存在下進行鈴木型偶合（Suzukitype c〇up丨。在式AS
中，R為OH或R'-R_為頻哪醇，且在式A7中，星號（「*」） 表示立體產生中心。
A6
流程A 162283.doc -39· 201242971
流程B 流程β展示在R3為視情況經取代之Ck烷基、_s(〇)2R6 或經取代之醯基（亦即I側氧基_Cl·6烷基）時製備式a3 之中間物的方法。根據該方法，在鹼存在下，在加熱或 不加熱下，分別用烷基函化物、磺醯基商化物或酸鹵化 物（R -X ’其中X為Br或丨）處理經氣取代之噁嗪并 嗓。定或。惡嗪并Μ并吼嗪B1 ’得到W上經取代之中間物 A3 ’其可用於製備流程A中之式A7化合物。
f3bn A2
C2 η Pd傕化劑， 鹸 Ar(-Ri)n 或
C4 R1 R…B、
Ar卜 R\ A6 流程c 流程C展示製備式C4化合物之方法。在該方法中，使 162283.doc •40- 201242971 5-溴-2,4-二氯喷咬或3-溴-2,6-二氣。比咬ci與嗎嘛-3-甲 酸在非親核驗（例如DIP EA或類似三級胺）及溶劑（例 如乙醇）存在下反應，得到酸中間物C2 β將羧酸中間物 C2經由與一級胺R3NH2在醯胺偶合試劑（諸如HATU或 EDC)存在下反應而轉化成醯胺〔3。經由布赫瓦爾德醢 胺化（Buchwald amidation )藉由在約 90°C 至 18(TC 之溫 度下，於溶劑（例如1,4-二噁烷及/或第三丁醇）中且在 鈀預催化劑（例如Pd(0ACh)、配體（例如Xanthph〇s或 Bl NAP)及鹼（例如磷酸三鉀或碳酸鉋）存在下加熱中間 物C3約3至18小時來達成環閉合。如流程A中，使環 化產物A2與芳基翻酸、芳基硼酸酯（A6 )或三氟硼酸 芳基酯進行鈀催化偶合，得到化合物C4，其中式C4中 之星號（「*」）表示立體產生中心。
162283.doc ’得到Λ/上經取代之中間物u， 中之式C4化合物》 •41· 201242971 (*R1k
流程E 流程E展示製備式
E4化合物之方法。該方法包括在高 ’在驗（例如碳酸絶）存在下， 使中間物C2與咪唑或笨并咪。坐衍生物E丄（其中r1可連 接至任一或兩個環上之碳原子）反應，得到酸中間物E2。 如流程C中，將羧酸中間物E2經由與一級胺r3Nh2在醯 胺偶合試劑（諸如HATU或EDC)存在下反應而轉化成醯 胺E3。同樣’經由布赫瓦爾德醯胺化藉由在約9〇〇c至 180°C之溫度下，於溶劑（例如1,4-三噁烷及/或第三丁 醇）中且在鈀預催化劑（例如pd(〇Ac)2 )、配體（例如 Xanthphos或BINAP)及驗（例如磷酸三卸或碳酸絶）存 在下加熱中間物E3約3至18小時來獲得化合物E4。
流程F 162283.doc -42- 201242971 展7Γ在R為視情況經取代之Cu烷基時製備式 物之方法。根據該方法，在受阻驗（例如[麵的） 及溶劑（例如DMF)在λ nr如 予任下’在加熱或不加熱下，用烷 基鹵化物（R3-X，1中χ盔 ^ 、 ’、 為Cl、Br或丨）處理經芳基或雜 方基取代之。惡。秦并4咬_或^惡嗪并秦酮卩工，得 到化合物C4。
應評定包括上文提到之化合物之式^合物及其醫藥 學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物的生物醫 樂特性’諸如PH值範圍内之溶解度及溶液敎性、渗透 性及其類似特性，以撰挥$ μ & 一 ^ 以璉擇適當劑型及投藥途徑。意欲用 於邊樂用途之化合物可以么士 a 士、4。 α物了以結晶或非晶形產物形式投與， 且可例如藉由諸如沈殿、結晶、冷綠燥、喷霧乾燥、 H㈣ '微波乾燥或射頻乾燥之方法而以固體塞狀物、 粉末或薄膜形式獲得。 式1化合物可單獨投與或彼此組合投與或與一或多種 不同於式1化合物之藥理活性化合物組合投與。一般而 言，一或多種此等化合物連同一或多種醫藥學上可接受 之賦形劑以醫藥組合物（調配物）形式投與。賦形劑選 擇尤其取決於特定投藥方式、賦形劑對溶 之影響及劑型之性質。適用之醫藥組合物及其製備方法 可見於例如A. R. Gennar〇 (編），_㈣⑽·…s心㈣ 〇fni//Vaci/ceo/P/7a/·⑺acy (第 20 版，20〇〇)中。 式1化合物可經口投與。經口投藥可涉及吞咽，在該 狀況下，化合物經由胃腸道進入血液。或者或另外，經 I62283.doc •43· 201242971 口技藥可包括黏膜投與（例如經頻、舌下、舌上投與） 以使化合物經由口腔黏膜進入血液。 適用於經口投藥之調配物包括固體、半固體及液體系 統，諸如錠劑；容納多或奈米顆粒、液體或粉末之軟或 硬膠囊；可填充液體之***錠；口嚼劑；凝膠劑；快速 分散劑型；薄膜；卵形栓劑；喷霧劑；及頰或黏膜黏附 性貼片。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。 該等調配物可用作軟或硬膠囊（例如由明膠或羥丙基曱 基纖維素製成）中之填充劑且通常包含載劑（例如水、 乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素或適合油）及一 或多種乳化劑、懸浮劑或兩者。液體調配物亦可藉由將 固體（例如來自藥囊）複水來製備。 式1化合物亦可用於快速溶解、快速崩解劑型中，諸 如 Liang 及 Chen, fxperi 0/5//1/0/1 /n rheropet/i/c Patents (2001) 11(6):981-986 中所述之劑型。 對於錠劑劑型而言，視劑量而定，活性醫藥成分（Ap| ) 可構成約1 wt%至約80 wt%之劑型，或更通常構成約5 wt%至約60 wt%劑型。除API之外，鍵劑亦可包括一或 多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、界面活性劑、滑動劑、 潤滑劑 '抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味道掩 蔽劑。崩解劑之實例包括經基乙酸澱粉鈉、致甲基纖維 素鈉、缓曱基纖維素弼、交聯缓曱纖維素鈉、交聯聚維 酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經6 烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝澱粉及海藤酸 162283.doc -44 - 201242971 納 〇 '—船而 又叫言，崩解劑將構成約1 wt%至約25 wt%或約 5 wt%至幼，Λ Λ β 2〇 wt%之劑型。 黏〇劑一般用於賦予錠劑調配物以内聚品質。適合點 s d匕括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合
成樹膠、平7 A 不乙烯°比咯啶酮、預膠凝澱粉、羥丙基纖維素 及> 殘丙其_田 土甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖 (單水合物，噴霧乾燥單水合物、無水物）、甘露醇、木
醇右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及 二水合磷酸氫鈣。 錠劑亦可包括表面活性劑，諸如十二烷基硫酸鈉及聚 山梨醇Sa 80，及滑動劑，諸如二氧化矽及滑石。在存在 時表面'舌性劑可構成約0.2 wt%至約5 wt%之鍵:劑，且 滑動劑可構成約0.2wt%至約iwt%之錠劑。 鏡劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬 月曰酉夂鋅、硬脂醯反丁稀二酸納&硬脂酸鎖與十二烧基硫 酸鈉之混合物。潤滑劑可構成約〇.25Wt%至約10赠。或 約0.5 wt%至約3 wt%之錠劑。 錠劑摻合物可直接壓制或藉由滾筒壓實而形成鍵劑。 在制錠之前’或者可將錠劑摻合物或一部分摻合物濕式、 乾式或熔融粒化、熔融凝結或擠出。必要時，在摻合之 前’可藉由篩分或研磨《兩者將—或多種組分定尺^。 最終劑型可包含一或多個層且可包覆包衣、無包衣或囊 封。例示性錠劑可含有高達約〜％Αρ丨約〜石至 約9〇Wt%黏合劑、約0 Wt%至約85wt%稀釋劑、約2wt〇/〇 162283.doc •45· 201242971 至約10 wt%崩解劑及約0.25 wt%至約10 wt%潤滑劑。關 於摻合、粒化、研磨、篩分、制錠、包覆包衣之論述以 及製備藥物產品之替代技術的描述，參見A. R. Gennaro (編）,Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第 20 版，2000) ; h. A. Lieberman 等人（編）, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,第 1-3 卷[第 2 版，1990}，及 D. K. Parikh 及 C· K. Parikh, Hancfjboo/r 〇/ Pharmaceutical Granulation Technology,第 81 卷 (1997) 〇 用於人類或獸醫學用途之可消耗性經口薄膜為柔韌性 水溶性或水膨脹性薄膜劑型，其可快速溶解或具黏膜黏 附性。除API之外，典型薄膜包括一或多種成膜聚合物、 黏合劑、溶劑、保濕劑、增塑劑、穩定劑或乳化劑、黏 度調節劑及溶劑。其他薄膜成分可包括抗氧化劑、著色 劑、調味劑及風味增強劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻 劑、共溶劑（包括油）、潤膚劑、增積劑、消泡劑、界面 活丨生剑及味道掩蔽劑。調配物之一些組分可發揮一種以 上功能。 除給藥要求之外 ’薄臈中API之量可視其溶解度而定。
成膜聚合物可選自 天然多醣、蛋白質或合成親水膠體 162283.doc 201242971 且通常構成約0.01 wt%至約99 wt%或約30 Wt%至約80 wt%之薄膜。 薄膜劑型通常藉由蒸發乾燥塗佈至可剝離襯底支撐物 或紙上之薄膜水溶液來製備，該蒸發乾燥可在乾燥烘箱 或隧道中（例如’在組合塗佈-乾燥裝置中）、在凍乾設 備中或在真空烘箱中進行。 適用於經口投藥之固體調配物可包括立即釋放調配物 及改良釋放調配物。改良釋放調配物包括延遲釋放、持 續釋放、脈衝式釋放、控制釋放、靶向釋放及程控釋放。 關於適合之改良釋放調配物之一般描述，參見美國專利 第6,106,864號。關於其他適用之釋放技術（諸如高能分 散液及滲透性及經塗佈粒子）之細節，參見Verma等人， /^armcrceui/ca/ Tec/^o/ogy 〇„./⑹（2〇〇1) 25(2):114。 式1化合物亦可直接投與至個體之血液、肌肉或内部 器官中。適用於非經腸投藥之技術包括靜脈内、動脈内、 腹膜内、勒内、心室内、尿道内、胸骨内、顱内、肌肉 内、滑膜内及皮下投藥。適用於非經腸投藥之器件包括 針式注射器（包括微針注射器）、無針注射器及輸注器件。 非經腸調配物通常為可含有賦形劑（諸如鹽、碳水化 合物及緩衝劑（例如約3至約9之pH值））的水溶液。 ^而蜚十於|應用而言，式工化合物更適合調配成無 f非水性溶液或連同適合媒劑（諸如無菌無熱原質水） :起使用之乾燥形式。可容易地使用標準醫藥技術在無 菌條件下製備非經腸調配物（例如藉由凍乾）。 162283.doc • 47· 201242971 用於製備非經腸溶液之化合物的溶解度可經由適當調 配技術（諸如併入溶解度增強劑）來提高。用於非經腸 投藥之調配物可調配成立即釋放型或改良釋放型。改良 釋放調配物包括延遲釋放、持續釋放、脈衝式釋放、控 制釋放、靶向釋放及程控釋放。因此，式1化合物可調 配成用於以植入式儲存物形式投與以提供活性化合物之 改良釋放的懸浮液、固體、半固體或搖溶性液體 (thixotropic liquid)。該等調配物之實例包括塗有藥物 之支架及包含藥物負載型聚（DL-乳酸-共-乙醇酸）（pgla) 微球體的半固體及懸浮液。 式1化合物亦可局部、皮内或經皮投與至皮膚或黏膜。 用於此目的之典型調配物包括凝膠劑、水凝膠、洗劑、 溶液、乳膏劑、軟膏、粉劑、敷料、發泡體、薄膜、皮 膚貼片、粉片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。 亦可使用脂質體。典型載劑可包括醇、水、礦物油、液 體礦脂、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部調配 物亦可包括滲透增強劑。參見例如Finnin及Morgan，人 5c/·. 88(10):955-958 (1999)。 其他局部投樂方式包括藉由電穿孔、離子導入療法、 超音波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針（例 如PowderjectTMA Bi〇jectTM)注射來傳遞。用於局部投 藥之調配物可如上所述調配成立即釋放型或改良釋放 型。 式1化合物亦可通常以乾粉、氣溶膠喷霧或滴鼻劑形 162283.doc -48- 201242971 式鼻内或藉由吸入投與。可使用吸入器投與乾粉，其包 含單獨API、API與稀釋劑（諸如乳糖）之粉末摻合物， 或包括API及磷脂（諸如磷脂醯膽鹼）之混合組分粒子。 對於鼻内使用’粉末可包括生物黏附劑，例如聚葡萄胺 糖或環糊精。可使用加壓容器、泵、喷霧器、霧化器或 喷灑器產生溶液或懸浮液之氣溶膠喷霧，該溶液或懸浮 液包含API，一或多種用於分散、溶解或延長Ap丨釋放（例 如含或不含水之EtOH )的試劑，一或多種充當推進劑之 溶劑（例如1,1,1,2-四氟乙烷或m2,3,3,3-七氟丙烷） 及視情況選用之界面活性劑（諸如脫水山梨糖醇三油酸 醋、油酸或寡聚乳酸）。可使用利用電流體動力學之霧化 產生精細霧狀物。 在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，通常將藥物產品 粉碎至適於藉由吸入傳遞之粒徑（通常以體積計90%之 粒子具有小於5微米之最大尺寸卜此可藉由任何適當尺 寸縮減方法（諸如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、超 臨界流體加工、高壓均質化或噴霧乾燥）來達成。 用於吸入器或吹入器中之膠囊、泡殼及藥筒（例如由 明膠或羥丙基甲基纖維素製成）可經調配以含有活性化 合物、適合粉末基質（諸如乳糖或澱粉）及效能修飾劑 (諸如L-白胺酸、甘露醇或硬脂酸鎂）之粉末混合物。 礼糖可為無水或單水合乳糖。其他適合賦形劑包括聚葡 萄糖、葡萄糖、麥芽搪、山梨糖醇、木糖醇、果糖 糖及海藻糖。 162283.doc •49· r 201242971 適用於使用電流體動力學之霧化器中以產生精細霧狀
物之溶液調配物每次致動可含有約1 pg至約20 mg API 且致動體積可在約1 μ!_至約1〇0 μ[範圍内變化。典型調
配物可包含一或多種式i化合物、丙二醇、無菌水、Et〇H 及MaCl。可使用以替代丙二醇之替代溶劑包括甘油及聚 乙二醇》 用於吸入投藥、鼻内投藥或兩者之調配物可使用例如 PGLA調配成立即釋放型或改良釋放型。可將適合調味劑 (諸如薄荷腦及左薄荷腦）或甜味劑（諸如糖精或糖精 鈉）添加至意欲用於吸入/鼻内投藥之調配物中。 在乾粕及入器及氣溶膠的狀況下，劑量單位係藉助於 傳遞計量之量的閥門來確定。單位通常經設置以投與含 有約1(^8至約1000叩/^丨之計量之劑量或「每喷一次 劑量（puff)」。總日劑量通常處於約1〇〇吨至約1〇 mg 範圍内，可以單次給藥投與或更通常全天以分次給藥投 與。 活性化合物可例如以栓劑、子宮托或灌腸劑形式經直 腸或***投與。可可脂為傳統拴劑基質，但適當時可使 用各種替A物。帛於直腸或***投藥之調配物可如上所 述調配成立即釋放型或改良釋放型。 式1化合物亦可通常以於等張pH值經調節之無菌生理 食鹽水中之微米尺寸化懸浮液或溶液滴劑形式直接投與 至眼睛或耳朵。適用於眼部及耳部投藥之其他調配物包 括軟膏、凝膠劑、生物可降解植入物（例如可吸收凝膠 162283.doc •50· 201242971 海棉、膠原蛋白）、非生物可降解植入物（例如聚矽氧）、 薄片、隱形眼鏡及微粒或囊泡系統，諸如類脂質體或脂 質體。調配物可包括一或多種聚合物及防腐劑，諸如氣 化苯曱烴錄。典型聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、 玻尿酸、纖維素聚合物（例如羥丙基甲基纖維素、羥乙 基纖維素、甲基纖維素）及雜多醣聚合物（例如結冷膠）。 該等調配物亦可藉由離子導入療法傳遞。用於眼部或耳
部投藥之調配物可如上所述調配成立即釋放型或改良釋 放型。 為改良式1化合物之溶解度、溶解速率、味道掩蔽、 生物可用性或穩定性，可將其與可溶解之大分子實體（包 括環糊精及其衍生物以及含有聚乙二醇之聚合物）組合< 舉例而s，AP卜環糊精複合物一般可用於大部分劑型及 投藥途徑。可使用包合複合物及非包合複合物兩者。作 為與API直接複合之替代方案，環糊精可用作辅助添加 劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。α_環糊精、卜環 糊精及Υ-環糊精通常用於此等目的。參見例如w〇 91/11172、WO 94/02518 及 VVO 98/55148。 如上所述，包括上文特定提到之化合物的一或多種式 1化合物及其醫藥活性複合物、鹽、溶劑合物及水合物 可彼此組合或與一或多種其他醫藥學上活性化合物組合 治療各種疾病'病狀及病症。在該等狀況下，活性化合 物可組合成如上所述之單個劑型或可以適用於共同投： 組合物之套組形式提供。套組包含⑴兩種或兩種以： I62283.doc 201242971 不同之醫藥組合物，其中至少一者含有式2化合物；及 (2 )分別保留兩種醫藥組合物之器件，諸如分隔式瓶或 分隔式箔封包。該套組之實例為用於封裝錠劑或膠囊之 常見泡殼包裝。套組適用於投與不同類型之劑型（例如 經口及非經腸）’或適用於以獨立給藥時間間隔投與不同 醫藥組合物，或適用於針對彼此滴定不同醫藥組合物。 為有助於患者順應性，套組通常包含投藥說明書且可具 有記憶輔助物。 為向人類患者投藥，所主張及揭示之化合物之總日劑 量通常在約0.1 mg至約3000 mg範圍内，視投藥途徑而 定。舉例而言’經口投藥可能需要約1 mg至約3000 mg 之總曰劑量，而靜脈内給藥僅需要約〇1 mg至約3〇〇 mg 之總日劑量。總日劑量可以單次或分次給藥投與，且在 醫師斟酌下可不在上文給出之典型範圍内。儘管此等劑 量係基於質量為約60公斤至約7〇公斤之普通人類個體， 但醫師將能夠確定適用於質量不在此體重範圍内之患者 (例如嬰兒）的劑量。 如上所述’式1化合物可用於治療指示抑制p丨3κδ之 病症、疾病及病狀。該等病症、疾病及病狀一般指個體 之抑制ΡΙ3Κδ會提供治療益處之任何不健康或異常病況。 更特定而言，該等病症、疾病及病狀可涉及免疫系統及 炎症’包括第 I 型過敏（hypersensitivityX 過敏（allergic)) 反應（過敏性鼻炎、過敏性哮喘及異位性皮炎）；自體免 疫疾病（類風濕性關節炎、多發性硬化症、全身性紅斑 162283.doc •52· 201242971 狼瘡、牛皮癬及免疫性血小板減少性紫癜）；肺炎（慢性 阻塞性肺病）及血栓形成。式i化合物亦可用於治療與 異常細胞生長相關之病症、疾病及病狀，包括血液學惡 性病，諸如急性骨髓性白血病、B細胞慢性淋巴細胞性 白灰病、B細胞淋巴瘤（例如套細胞淋巴瘤）及τ細胞 淋巴瘤（例如週邊T細胞淋巴瘤）以及上皮癌（亦即癌
瘤）’諸如肺癌（小細胞肺癌及非小細胞肺癌）、胰臟癌 及結腸癌。 除上述之血液學惡性病及上皮癌之外，式1化合物亦 可用於治療其他類型之癌症，尤其包括白血病（慢性骨 趙性白血病及慢性淋巴細胞性白血病）；乳癌、泌尿生殖 器癌症、皮膚癌、骨癌、***癌及肝癌；腦癌；喉癌、 膽囊癌、直腸癌、副甲狀腺癌、曱狀腺癌、腎上腺癌、 神經組織癌、膀胱癌、頭癌、頸癌、胃癌、支氣管癌及 腎癌；基底細胞癌、鱗狀細胞癌、轉移性皮膚癌、骨肉 瘤、尤文氏肉瘤（Ewing's sarcoma )、網狀細胞肉瘤及卡 波西肉瘤（Kaposi’s sarcoma );骨髓瘤、巨細胞瘤、縢島 細胞瘤、急性及慢性淋巴細胞性及粒細胞性腫瘤、毛細 胞腫瘤、腺瘤、髓樣癌、嗜鉻細胞瘤、黏膜神經瘤、腸 神經節細胞瘤、增生性角膜神經腫瘤、類馬方氏體型腫 瘤（marfanoid habitus tumor )、韋爾姆斯氏瘤 (W i I m s _ t u m 〇 r )、精原細胞瘤、印巢腫瘤、平滑肌瘤、 子宮頸非典型增生、神經母細胞瘤、視網膜母細胞瘤、 骨髓發育不良症候群、橫紋肌肉瘤、星形細胞瘤、非霍 162283.doc -53- 201242971 奇金氏淋巴瘤（non-Hodgkin’s丨ymphoma)、惡性高約血 症、真性紅血球增多症、腺癌、多形性膠質母細胞瘤、 神經膠質瘤、淋巴瘤及惡性黑素瘤。 除癌症之外，式1化合物亦可用於治療與異常細胞生 長相關的其他疾病，尤其包括非惡性增殖性疾病，諸如 良性***肥大、再狹窄、增生、滑膜增殖病症、視網 膜病或其他眼部新生血管性病症。 除上列者之外，式i化合物亦可用於治療自體免疫病 症。該等病症、疾病及病狀尤其包括克羅恩氏病（〔「Μ W disease )、皮肌炎、第2型糖尿病、古德帕斯徹氏症候群 (Goodpasture’s syndrome)、格雷夫斯氏病（Graves， disease)、格-巴二氏徵候群（Gu丨丨丨a丨n 橋本氏病（HaShimoto_s disease)、混合結締組織損傷、 重症肌無力、發作性睡病、尋常天皰瘡、惡性貧血、多 發性肌炎、原發性膽汁性肝硬化、休格連氏症候群 (Sj〇gren’s syndr〇me)、顳動脈炎、潰瘍性結腸炎血管 炎及韋格納肉牙腫病（Wegener's granulomatosis )。 此外，式1化合物可用於治療發炎性病症，包括哮喘、 慢性炎症、慢性***炎、絲球體腎炎、過敏、發炎性 腸病（除克羅恩氏病之外的潰瘍性結腸炎）、盆腔發炎性 疾病、再灌注損傷、移植排斥反應 '血管炎及全身性發 炎反應症候群。 式1化合物亦可用於治療可能屬□上述一或多種一般 病症之特定疾病，包括關節炎。除類風濕性關節炎、休 162283.doc 201242971
格連氏症候群、全身性紅斑狼瘡、兒童及青少年SLE之 外’式1化合物亦可用於治療其他關節炎疾病’尤其包 括強直性脊柱炎、無血管形成性壞死、***（Behcet's isease )、滑囊炎、二水合焦磷酸鈣晶體沈積疾病（假性 痛風）腕S症候群、艾登二氏症候群（Eh|ers_Danlos syndrome )、肌肉纖維疼痛、第五發疹病（disww )、 巨細胞性動脈炎、痛風、青少年皮肌炎、青少年類風濕 性關節炎、青少年脊椎關節病、萊姆病（Lyme disease)、 馬方氏症候群（Marfan syndrQme)、肌炎、骨關節炎、 月生成不凡全、骨質疏鬆症、佩吉特氏病（Paget's 化⑽）、牛皮癬性關節炎、雷諾氏現象（Raynaud,s
Phen〇menon)、反應性關節炎、反射***感神經營養不 良症候群、硬皮病、脊椎狹窄、斯蒂爾氏病（Still.s disease )及腱炎。 所主張及揭示之化合物可與一或多種其他藥理學上活 性化合物或療法組合用於治療一或多種指示之病 症、疾病或病狀，包括涉及免疫系統、炎症及異常細胞 生長之病症、疾病及病狀。舉例而言，包括上文特定提 到之化合物之< i化合物及其醫藥學上可接受之複合 物、鹽、溶劑合物及水合物可與—或多種用於治療以下 疾病之化合物或療法組合同時投與、依序投與或分開投 與，該_化合物或療法用於治療關節炎，包括類風 濕性關卽炎及骨關節炎；或用於治療癌症，包括血液學 惡性病，諸如急性㈣性白血病、^細胞慢性淋巴細胞 162283.doc •55- 201242971 性白血病、B細胞淋巴瘤及T細胞淋巴瘤；及癌瘤，諸 如肺癌、胰臟癌及結腸癌》該等組合可提供顯著治療優 勢’包括副作用較少、治療未妥善治療之患者群體之能 力提高或協同活性。 舉例而言，當用於治療關節炎時，式1化合物可與一 或多種非類固醇消炎藥（NSAID )、鎮痛劑、皮質類固醇、 生物反應調節劑及蛋白質Α免疫吸附療法組合。或者或 另外，當治療類風濕性關節炎時，式1化合物可與一或 多種疾病改善性抗風濕藥（DMARD )組合，且當治療骨 關節炎時，式1化合物可與一或多種骨質疏鬆症藥劑組 合〇 代表性NSAID包括阿紮丙宗（apazone)、阿司匹靈 (aspirin)、塞内昔布（cel ecoxib )、雙氣芬酸（diclofenac) (連同及不連同米索前列醇（misoprostol))、雙氟^尼酸 (diflunisal )、依託度酸（etodolac )、非諾洛芬 (fenoprofen )、比洛芬（flurbiprofen )、布洛芬 (ibuprofen)、°弓丨 °朵美辛（indomethacin)、嗣洛芬 (ketoprofen)、曱氣芬那酸鈉（meclofenamate sodium)、 曱滅酸（mefenamic acid )、美洛昔康（me|0XiCam )、萘 丁美酮（nabumetone)、萘普生（naproxen )、奥沙普秦 (oxaprozin)、苯基丁氮酮（phenylbutazone)、°比羅昔康 (piroxicam )、膽驗及水楊酸鎂、雙水揚酯（salsalate ) 及舒林酸（s u丨i n d a c )。代表性鎮痛劑包括乙醯胺苯酚 (acetaminophen)及硫酸嗎哪（morphine sulfate)，以 162283.doc -56- 201242971
及可待因（codeine)、氫可酮（hydrocodone)、氧可酮 (oxycodone )、丙氧芬（pr〇pOXyphene )及曲馬多 (tramadol )(皆連同或不連同乙醯胺苯酚）。代表性皮 質類固醇包括倍他米松（betamethasone)、醋酸可的松 (cortisone acetate)、***（dexamethasone)、氫 化可的松 （hydrocortisone )、 曱潑尼龍 (methylprednisolone)、潑尼龍（prednisolone)及潑尼 松（prednisone)。代表性生物反應調節劑包括TNF-α抑 制劑’諸如阿達木單抗（adalimumab )、依那西普
(etanercept)及英夫利昔單抗（infliximab);選擇性B 細胞抑制劑’諸如利妥昔單抗（「jtuximab ) ; IL-1抑制劑， 諸如阿那白滯素（ana kinra );及選擇性共刺激調節劑， 諸如阿巴西普（abatacept)。 代表性DMARD包括金諾芬（auranofin)( 口服金）、硫 唑嘌呤（azathioprine)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、環 填醯胺（cyclophosamide )、環孢素（cyclosporine )、硫 代蘋果酸金納（gold sodium thiomalate)(可注射金）、 羥氣奎（hydroxychloroquine )、來氟米特（leflunomide )、 曱胺喋呤（methotrexate)、米諾環素（minocycline )、黴 盼酸嗎琳乙§旨（myophenolate mofetil )、青黴胺 (penicillamine)及柳氮石黃胺吡咬（sulfasalazine)。代表 性骨質疏鬆症藥劑包括雙膦酸塩，諸如阿侖膦酸鹽 (alendronate )、伊班膦酸鹽（ibandronate )、利塞膦酸 鹽（risedronate)及嗤來膦酸（zoledronic acid);選擇 162283.doc -57- 201242971 性***受體調節劑，諸如屈洛昔芬（droloxifene )、拉 索昔芬（lasofoxjfene)及雷洛昔芬（ra丨oxifene);激素， 諸如降血鈣素、***及副甲狀腺激素；及免疫抑制劑， 諸如硫°坐嘌呤、環抱素及雷帕黴素（rapamycin )。 尤其適用於治療類風濕性關節炎之組合包括式i化合 物及甲胺喋呤；式i化合物及一或多種生物反應修飾劑， 諸如來氟米特、依那西普、阿達木單抗及英夫利昔單抗； 或式1化合物、甲胺喋呤及一或多種生物反應）多飾劑， 諸如來氟米特、依那西普、阿達木單抗及英夫利昔單抗。 為治療血栓症及再狹窄’式1化合物可與一或多種心 血官藥劑組合，諸如弼通道阻斷劑、他汀類（statin )、 纖維酸酯類、卜阻斷劑、ACE抑制劑及血小板聚集抑制 劑。 式1化合物亦可與一或多種用於治療癌症之化合物或 療法組合。此等化合物或療法包括化學治療劑（亦即細 胞毒性劑或抗赘生劑），諸如烷化劑、抗生素、抗代謝劑、 植物源性藥劑及拓撲異構酶抑制劑，以及藉由干擾涉及 腫瘤生長及進行之特定分子來阻斷癌症生長及擴散的分 子靶向藥物。分子靶向藥物包括小分子及生物製劑。 代表性烷化劑包括雙氯乙胺類（氣芥類（nitr〇gM _tard)，例如苯丁酸氮芬、環磷酿胺、異環鱗酿鞍 (—ide )、氮芥（mech|〇rethamjne )、美法侖 (melpha|an)及尿嘴啶氮芥）；氮雜環丙烷類（例如： 替派（thiotepa));烧基酮續酸㈣（例如白消^ 162283.doc -58- 201242971 (busulfan ));亞硝基脲類（例如卡莫司汀（carmustine)、 洛莫司 >丁（l〇mustine)及鏈腺徽素（strept〇z〇cjn));非 經典烧化劑（例如六曱蜜胺（a 11 r e t a m i n e )、達卡巴噪 (dacarbazine)及丙卡巴肼（procarbazine)广及鉑化合 物（例如卡鉑（carboplatin)、順鉑（cisp|atjn)、奈達鉑 (nedaplatin )、奥沙利始（oxaliplatin )、赛特麵 (satraplatin)及四硝酸三翻）。 代表性抗生素包括蒽環徽素類（anthracycline )(例如 阿柔比星（aclarubicin )、胺柔比星（amrubicin )、道諾 黴素（daunorubicin)' 小紅莓（doxorubicin )、表柔比星 (epirubicin )、伊達比星（jdarubicin )、吡柔比星 (pirarubicin )、戊柔比星（valrubicin )及佐柔比星 (zorubicin ));蒽二酮類（例如米托蒽醌（mitoxantrone ) 及匹克生瓊（pixantrone));及鏈黴菌（strept〇myce )(例 如放線菌素（actinomycin )、博來黴素（bleomycin )、更 生黴素（dactinomycin )、絲裂黴素 c ( mitomycin C)及 普卡黴素（plicamycin))。 代表性抗代謝劑包括二氫葉酸還原酶抑制劑（例如胺 基嗓吟、曱胺嗓吟及培美曲塞（pemetrexed ));胸普酸 合成酶抑制劑（例如雷替曲塞（raltitrexed )及培美曲塞）； 亞葉酸（例如曱醯四氫葉酸（丨eucovorin ));腺苷脫胺酶 抑制劑（例如噴司他丁（pentostatin));鹵化/核糖核苦 酸還原酶抑制劑（例如克拉屈濱（cladribine )、氯法拉 濱（clofarabine )及氟達拉濱（fludarabine ));硫嘌吟（例 162283.doc -59- 201242971 如硫烏嘌吟及疏基嘌呤）；胸苷酸合成酶抑制劑（例如氟 尿，咬（fluorourac丨I)、卡培他濱（capecjtabjne)、喃氧 咬（tegafur)、卡莫氟（carm〇fur)及敦尿苦（f|〇xurjdjne)); DNA聚合酶抑制劑（例如阿糖胞苷（cytarabine));核糖 核苦酸還原5#抑制劑（例如吉西他濱（genicjtabine)); 低甲基化劑（例如阿紮胞苦（azacjtjdine)及地西他濱 (decitabine));及核糖核苷酸還原酶抑制劑（例如羥基 脲）；及天冬醯胺消耗劑（例如天冬酿胺酶）。 代表性植物源性藥劑包括長春花生物鹼（例如長春新 驗（vincristine )、長春花驗（vjnb|astjne )、長春地辛 (vindesine )、長春利定（vjnz〇|jcjjne )及長春瑞濱 (vinorelbine))、鬼臼毒素（p〇d〇phy||〇t〇xin)(例如依 託泊苦（etoposide)及替尼泊武（tenjp〇Sjde))，及紫杉 烧類.（taxane )(例如多稀紫杉醇（d〇cetaxel )、拉洛他 赛（larotaxel )、奥他赛（ortataxe| )、太平洋紫杉醇 (paclitaxel)及替司他赛（tesetaxe|))。 代表性第1型拓撲異構酶抑制劑包括喜樹鹼 (camptothecin )，諸如貝洛替康（belotecan )、伊立替 康（irinotecan )、魯比替康（「ubjtecan )及拓撲替康 (topotecan )。代表性第||型拓撲異構酶抑制劑包括安 吖啶（amsacrine)、依託泊苷、磷酸依託泊苷及替尼泊 甙，其為表鬼臼毒素之衍生物。 分子靶向療法包括生物劑’諸如細胞因子及其他免疫 調節劑。適用之細胞因子包括介白素_2 ( | L-2、阿地介白 162283.doc -60· 201242971 素（aldesleukin))、介白素-4( IL-4 )、介白素-12(1 L-12) 及包括超過23種相關亞型之干擾素。其他細胞因子包括 粒細胞群落刺激因子（CSF )(非格司亭（f jigrastim ))及 粒細胞巨噬細胞CSF (沙格司亭（sargramostjm))e其他 免疫調節劑包括卡介苗（bacillus Calmette'-Guerin )、左 旋咪唾（levamisole)及奥曲肽（octreot丨de);針對腫瘤 抗原之單株抗體，諸如曲妥珠單抗（trastruzumab)及利 妥昔單抗；及癌症疫苗，其誘導針對腫瘤之免疫反應。 另外，干擾涉及腫瘤生長及進行之特定分子之分子輕 向藥物包括以下之抑制劑：表皮生長因子（EGF )、轉化 生長因子cx( TGFa)、TGFP、神經調節蛋白_1( heregU丨in)、 胰島素樣生長因子（IG F )、纖維母細胞生長因子（ρ g F )、 角質細胞生長因子（KGF )、群落刺激因子（CSF )、紅血 球生成素（EPO)、介白素_2( |L·2)、神經生長因子（NGF)、 血小板衍生生長因子（PDGF)、肝細胞生長因子（HGF)、 血管内皮生長因子（VEGF)、血管生成素、表皮生長因子 受體（EGFR)、人類表皮生長因子受體2(HER2)、her4、 胰島素樣生長因子i受體（丨GF1R)、|GF2R、纖維母細胞 生長因子 1 受體（FGF1R)、FGF2R、FGF3R、FGF4R '血 管内皮生長因子㈣（VEGFR)、具有免疫球蛋白樣及表 皮生長因子樣結構域2之酪胺酸激酶（Tje2)、血小板衍 生生長因子受體（pDGFR)、AM、BCr-Abh Raf、fMS 樣 酪胺酸激酶3(叫c_Kit、Src、蛋白激酶〔Ο、 原肌凝蛋白觉體激酶（Trk )、Ret、雷帕黴素之哺乳動物 162283.doc -61 - 201242971 標乾（mTOR)、極光激酶（Aur〇rak丨_nase)、p〇|〇樣激酶 (PLK )、有絲***原活化蛋白激酶（MAp|< )、間葉細胞_ 上皮細胞轉化因子（c-MET )、細胞週期素依賴性激酶 (CDK)、Akt '細胞外信號調節激酶（ERK)、多聚（ADp) 核糖聚合酶（PA R P )及其類似物。 特定分子靶向藥物包括選擇性***受體調節劑，諸 如他莫昔芬（tamoxifen )、托瑞米芬（t〇remifene )、氟 維司群（fulvestrant)及雷洛昔芬（raloxifene);抗雄激 素劑’諸如比卡魯胺（bicalutamide )、尼魯米特 (nilutamide )、甲地孕酮（megestr〇丨）及氟他米特 (flutamide );及芳香酶抑制劑，諸如依西美坦 (exemestane )、阿那曲唑（anastrozole )及來曲唑 (letrozole )。其他特定分子把向藥物包括抑制信號轉導 之樂劑，睹如伊馬替尼（imatinib)、達沙替尼（dasatinib)、 尼羅替尼（nilotinib)、曲妥珠單抗、吉非替尼（gefitjnib)、 埃羅替尼（erlotinib)、西妥昔單抗（cetuximab)、拉帕 替尼（丨apatinib)、帕尼單抗（panitumumab)及西羅莫 司脂化物（temsirolimus );誘導細胞凋亡之藥劑，諸如 波普單抗（bortezomib );阻斷血管形成之藥劑，諸如貝 伐單抗（bevacizumab)、索拉非尼（sorafenib)及舒尼 替尼（sunitinib);協助免疫系統破壞癌細胞之藥劑，諸 如利妥昔單抗及阿來組單抗（a丨e m t u z u m a b );及向癌細 胞傳遞毒性分子之單株抗體，諸如奥吉妥珠單抗 (gemtuzumab ozogamicin)、托西莫單抗（tositumomab)、 162283.doc •62· 201242971 31托西莫單抗及替伊莫單抗 生物活性 可藉由多種方法測定作為p丨3κδ抑制劑之化合物的活 性，包括活體外及活體内方法。以下活體外檢定量測測 試化合物抑制Ρ丨3Κδ介導之ρ|ρ2及ΑΤρ磷酸化的能力。 重組GST標記之P|K3CD購自丨nvitr〇gen (料號： PV5274 )。蛋白質為全長蛋白質且與未經標記之PIK3R1 • (磷酸肌醇-3-激酶調節亞單位1 (Ρ85α ))共表現。將 蛋白質在 50 _ TRIS ( pH 7 5)、15〇 _ Naa、〇 5 _ EDTA 0.02/6 Triton® X-ioo、2 mM DTT 及 50%甘油中儲 存於-2(TC下。 使用經改進之PIK3CD Adaptae檢定（丨nvitr〇gen,
Carlsbad, CA)量測實例化合物之p丨3κδ抑制作用。該檢 定具有兩個階段。在第一階段中，@包括酶（PIK3CD)、 又邊（ΡΙΡ2、ΑΤΡ )、測試化合物（抑制劑）及檢定緩衝 .液之激酶反應組分添加至各孔中，且培育反應物預定時 段。反應後’將由Eu(銪）標記之抗adp抗體、A|exa F丨u〇r<5) 647標記之ADP示蹤劑及edta (用於終止激酶反應）組 成之偵測溶液添加至各檢定孔巾。在此第：階段中，由 激酶反應形成之ADP自抗體置換A|exaF丨u〇r⑯647標記之 ADP不蹤劑，使得時間解析螢光共振能量轉移（TR FMT) L號降低。在抑制劑存在τ，由激酶反應形成之ADp的 里減乂，且所引起之完整抗體示蹤劑相互作用維持高 TR-FRET 信號。 I62283.doc • 63 - 201242971 該檢定使用黑色Greiner® 384孔板（784076 )。反應緩
衝液含有 50 mM Hepes ( pH 7.5)、3 mM MgCI2、1 mM EGTA、100 mM NaCI、0.03% CHAPS;在進行各次實驗之 前添加新鮮2mMDTT。首先將酶（4μ[_，於緩衝液中估 算1.5 ηΜ)添加至板之各孔中》接著，將來自源板（5% 稀釋板）之測試化合物（2 μ L )引入各孔中。各檢定孔 中最終DMSO濃度為1%。稀釋板在第23行及第24行之 下半部分孔中含有5% DM SO，其用作陰性（非抑制性） 對照；上半部分孔含有已知抑制劑濃度（陽性對照），其 對激酶反應產生>98%抑制作用。其他孔含有在板上連續 稀釋11次之測試化合物，總共12個資料點。在室溫下 進行激酶反應且藉由添加4 μ|_含有2 μΜ ATP及50 μΜ ΡΙΡ2之溶液啟始反應。在i小時±1()分鐘後，經由添加 10 μί終止浴液終止各反應，該終止溶液含有最終檢定濃 度 3 nM Alexa Fluor® 647 標記之 ADP 示蹤劑、2 πΜ Eu- 抗ADP抗體及10 mM EDTA。在使溶液平衡30分鐘±1〇 分鐘後，使用PHERAstar板讀取器激發Eu供體（在337 nm 下）且在665 nm下偵測Alexa Fluor® 647之發射。將此 發射js號參考至Eu在62〇nm下之發射或求得其與eu在 620 nm下之發射的「比率」。收集各孔之發射比率（665 nm/620 nm )且使用針對檢定條件之標準曲線轉換成轉化 百分比。轉化％=Bx(C + A-發射比率）/(發射比率_c)，其中 「A」及「C」為自發射比率對轉化％ ( ATp_ADp)之標準 曲線獲得的發射比率之最大值及最小值；「B」為對應於 162283.doc -64 - 201242971 示縱劑-Eu抗撕抗體複合物之％。值下之轉化%的 心射比率。既定抑制劑濃度之抑制百分比係由反應物以 及陽性對照及陰性對照之Μ <轉化/°计算。相應ic50值係藉由
將化合物濃度及抑制百公+盾北治A 刀比值非線性曲線擬合至標準 丨Cso方程式來計算且報導氣 报导為plCS0，亦即_|0g(丨c5〇)，其中 ICso為50%抑制時之莫耳濃度。 實例
下列實例意欲為說明性而非限制性的且代表本發明之 特定實施例。 在下列實例中獲得許多化合物之lH核磁共振（_R) 4。特徵性化學位移（δ)係以自四甲基矽烷向低場移動 之百萬分率數給出，其使用習知縮寫來指示主鋒，包括 s (單峰）、d (雙峰）、t(三重峰）、q(四重峰）、m (多 重峰）及br (寬峰）。對於常見溶劑使用下列縮寫：cDCU (氘化氣仿）、DMS0-cf6 (氘化二曱亞砜）、CD30D (氘化 曱醇）及THF-c(s(氘化四氫呋喃）。使用電噴霧電離（巳丨） 或大氣壓化學電離記錄質譜（[M + H】+)» 若指示’則某些製備及實例之產物係藉由質量觸發型 HPLC (例如泵：WatersTM 2525 ; MS : ZQTM ;軟體： MassLynxTM)、急驟層析或製備型薄層層析（TLC)純化。 逆相層析通常在管柱（GeminiTM 5 μ C18 110A，AxiaTM， 30x75 mm，5 μ)上進行，其在酸性條件下用分別含有 0.035%及0.05%三氟乙酸（TFA)之ACN及水移動相溶離， 或在鹼性條件下用皆含有10 nM NH4HC03之水及20/80 162283.doc •65· 201242971 (v/v)水/乙腈移動相溶離。製備型TLC通常在矽膠 F254板上進行。在藉由層析分離後，移除溶劑且藉由在 離心蒸發器（例如GeneVacTM )、旋轉蒸發器、抽真空之 燒瓶等中乾燥獲得產物。通常在約卫個大氣壓（l4 7 ps丨） 之壓力下於惰性（例如氮氣）或反應性（例如H2 )氛圍 中進行反應。 制备XI: 2·氯-6a,7,9,10-四氫―口,4】噁嗪并[ΙΑ叻】喋啶 -6(5 W)-酿
N XI 將2,4-二氣嘧啶-5-胺（258，152巾巾〇|)及嗎啉_3-甲 酸鹽酸鹽（28_lg，168mmol)溶解於 DMS〇(2〇〇mL) 中，得到黃色懸浮液。向懸浮液中添加…絡二異丙基乙 胺（106 mL，610 mm0|)且將混合物加熱至1〇〇β(：並維 持18小時。將混合物冷卻至室溫且傾注於冰中。添加水 直至總體積為1 L為止。攪拌所得米色懸浮液隔夜，之 後在具有中等孔隙率之燒結玻璃漏斗上收集固體。用水 洗滌固體（3次）且接著在氮氣流下乾燥隔夜，得到呈 淡黃色固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即供使 用（18.6 g ’ 51%)。C9H9CIN4〇2 : ESI-MS m/z [M + H] +計算 值：241.04 ;實驗值：241.1。 制备X2: 2-氣-5,6,6〇,7,9,1〇-六氫_[14】噁嗪并[34叻] 喋啶 162283.doc -66 - 201242971
將2-氯-6a,7,9,10-四氫_fl,4】噪噪并[34姻咬_6(叫 綱（製備XI ’ 17.3g ’ 71.9 _〇|)溶解於丁叩（25〇… 中。在（TC下經由加料漏斗向所得懸浮液中逐滴添加氫 化鐘紹之THF溶液（2.〇146.7机，93_〇|)得到 澄清淡棕色溶液。使反應混合物升溫至室溫且攪拌3小 時。在0 C下逐份添加乙酸乙g旨（約25 mL );接著逐滴 添加飽和NLCI水溶液（12S mL)直至鼓泡停止為止。 傾析上部有機層，在真空中濃縮且接著分配於鹽水與乙 酸乙酯之間。接著用乙酸乙酯萃取混濁底層（3次）且 經MgSCU乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。用***/乙酸 乙酯濕磨產物且藉由在氮氣下過濾來收集，得到標題化 合物（9.6 g，59%)。4 NMR(DMSO-d6) δ 2.88 - 2.94 (m, 2 Η), 3.12 (t, 1 Η), 3.26 - 3.28 (m, 1 Η), 3.42 - 3.51 (m, 2 Η), 3.86 - 3.92 (m； 2 Η), 4.19 - 4.21 (d, j = 8.0 Hz, 1 H), 5.96 (br s, i H), 7 36 (s, i H)。C9H9C|N4〇2 : ES| MS 阳/2 [M + H] +計算值：241.04;實驗值：241.1。 制备 X3 氣-5,6,6a,7,9,l〇-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶
N Cl 162283.doc ·67· 201242971 將2·氣巧乂如^:^-六氫-⑴化惡嗪并^^票^製 備x2 8g)之對映異構混合物溶解於Me〇H (⑼〇阳〇 中且藉由超臨界流體層析（SFC)( Chirake|(g)八$州（， =15〇 mm) ’含2〇% Μ_之液體叫，55豪升/分鐘， 母人左射3毫升）將其分離。收集在約第5分鐘時溶離 基於比較使用光學純（5)-嗎琳_3_甲酸以類似於製 備xl及製備X2之方式合成的對映異構性增濃樣品之滞 留時間來指定立體構型。 制备 X4 .(S)-2-氣-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4卜惡嗪并[3,4_办】 喋啶 ' Λ ΗΝ
N、ci 藉由製備x3中之對掌性SFC層析以在約帛3 5分鐘峡 溶離之峰獲得標題化合物。 制备X5 .2-氣-5-(環丙基甲基）_5 6 6m1〇六氣-^ 4 噁嗪并[3,4-Λ]喋啶 ’
N 、CI 將2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1/4】噁嗪并[3,4^]喋啶（製 備 X2 200 mg ’ 〇·882 mmol)溶解於 DMSO(4.4 mL)中 著添加第一丁醇鈉（102 mg，1.059 mmol)，得到棕色 ♦液。5分鐘後，逐滴添加（漠甲基）環丙烷（86 μ|_，0.882 162283.doc • 68 - 201242971 mmol )。在室溫下攪拌反應混合物2小時，接著用飽和 N H4C丨水溶液淬滅》用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和 NH4CI水溶液（3x25 mL)洗滌。經MgS04乾燥合併之有 機層，過濾且在真空中濃縮。將粗產物加載至ISCO®矽膠 濾筒（12 g )上且用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物 且在真空中遭縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（10 〇 mg，40% ) <i3H17CIN40 :ES 卜MS m/z [M + H] +計算值：2 8ΐ.ι ; 實驗值：281.3。 9 制备 x6 : 2-氣-5-(2-氯-4-( f磺醯基）苯甲 基）-5,6,6a, 7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/J】喋啶
iM CI 將2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-【1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製 備父2，200 巾吕，0.882|11111〇1)溶解於01\/150(4.4〇1|_)中。 接著添加第三丁醇納（102 mg’ 1_059 mmol)，得到棕色 溶液。5分鐘後’逐滴添加1-(溴甲基）-2-氯-4-(甲確醯基） 苯（250 mg ’ 0.882 mmol)。攪拌反應混合物is小時。 再添加第三丁醇鈉（〇_5當量）且再攪拌反應混合物18 小時。隨後用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和NH4CI 水溶液（3X25 mL )洗滌。經MgS04乾燥合併之有機層， 過濾且在真空中濃縮。將粗產物加載至ISCO®矽膠滤筒 (12g)上且用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在 真空中濃縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（143 mg， 162283.doc -69- 201242971 37%) 〇C17H18CI2N403S : ESl·MS m/z [M + H] +計算值：430.3 ; 實驗值：431.3 » 制备 x7 : 4-((2-氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7] 喋啶-5(6H)-基）甲基）苯甲酸曱酯
將 2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶（製 備 x2，350 mg，1.544 mmol)溶解於 DMSO(lOmL)中。 添加第三丁醇鈉（ 223 mg，2.316 mmol)，5分鐘過後添 加4-(溴曱基}苯甲酸甲酯（531 mg，2.316 mmol )，得到 棕色懸浮液。在微波中以高吸收度將反應混合物加熱至 100°C並維持30分鐘。用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用 飽和NH4CI水溶液（2x15 mL)及鹽水（2x15 mL)洗務。 經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，將 粗產物加載至ISCO®矽膠濾筒（24 g)上且使用乙酸乙酯 /己烷梯度溶離。收集產物且在真空中濃縮，得到呈黃色 油狀之標題化合物（133 mg，23%) 〇C18H19CIN403 :ES卜MS m/z [M + H] +計算值：375.1;實驗值：375.4。 制备 x8 :2-(4-((2-氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嘻并[3,4-/?] 喋啶-5(6H)-基）甲基）苯基）丙-2-醇
162283.doc -70-
201242971 向供乾之燒瓶令添加1^(2.3阳〔）中之4-((2-氯 -6a,7,9,10-四氫- f1/4】噁嗪并[3 4·Λ]喋啶_5(6A/卜基）甲基） 苯甲酸甲酯（製備x7，128 mg ’ 0.341 mmo丨）。將燒瓶抽 真空’用&吹拂且冷卻至〇°c。在〇。〇下逐滴添加溴化 甲基鎂（250 μΙ_，0.751 mmol)且攪拌反應混合物30分 鐘。用羅謝爾鹽（Roche丨丨e sa|t)( 2xl〇 mL)及鹽水（2χ1〇 m L )洗滌粗反應混合物。經MgS〇4乾燥合併之有機層， 過滤且在真空中濃縮。將粗產物加載至lSC〇(9石夕膠滤筒（4 g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在真 空中濃縮’得到呈黃色油狀之標題化合物（39 mg，31% )。 NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 1.40 (S/ 6 Η), 2.93 - 2.99 (m, 1 Η), 3.00 - 3·07 (m, 1 Η), 3.11 - 3.20 (m, 1 Η), 3.25 -3.27(m, 1 Η), 3.42 - 3.51 (m, 1 Η), 3.62 - 3.64 (m, 1 Η), 3.85 - 3.99 (m, 2 Η), 4.24 - 4.26 (m, 1 Η), 4.34 - 4.40 (m, 2 Η), 4.94 - 4.97 (m, 1 Η), 7.19 - 7.26 (m, 2 Η), 7.35 - 7.38 (m, 1 Η), 7.40 - 7_45 (m, 2 Η)。C19H23CIN402 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：375.15 ;實驗值：375 4。 制备x9: 2-氣-5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）_5 6,6a 7,9,1〇_ 六氫-[I,4]噁嗪并[3,4叻]喋啶
將 2-氯-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗓并[3,4-/7]喋咬（製 備 x2，580 mg ’ 2.56 mmol)溶解於 DMS〇 ( 2〇 mL)中。 162283.doc -71 · 201242971 添加第三丁醇鈉（295 mg，3.07 mmol)，繼而添加ι_(演 甲基）-4-(曱績酿基）本（669 mg’ 2.69 mmol)，得到棕色 溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。用飽和NH4CI水 溶液淬滅反應混合物’用乙酸乙酯稀釋，且用飽和NH4c丨 水溶液（3><20 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥合併之有機層， 過濾且濃縮。將粗產物加載至ISCO®矽膠遽筒（4〇 g)上 且使用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在真空中濃 縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物（403 mg，409〇。
Ci7H19CIN4〇3S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：395.09 ;實驗 值：395.4 ° 制备 xlO :(只)-2-氯-5-(4-(甲項醯基）苯甲 基6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗓并[3,4-/7]嗓口定
在室溫下將4 -曱基項醯基苯甲基溴（121 mg，0.485 mmol )添加至（Λ)-2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-噁嗪并 [3,4-/)]嗓〇定（製備 X3’ 1〇〇 mg’ 0.441 mmol)與第三丁 醇斜（59.4 mg’ 0.529 mmol)於 DMSO( 2206 //L)中之 混合物中。在室溫下攪拌所得混合物隔夜且隨後用Et〇AC 及水稀釋《用EtOAc萃取混合物兩次。用鹽水洗滌合併 之萃取物，經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由 管柱層析（Si02，用〇%至1〇% MeOH/CHCI3梯度溶離） 純化殘餘物’得到呈灰白色固體狀之標題化合物（55 9 162283.doc -72- 201242971 mg >32%) 〇xH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 2.94 - 3_〇6 (m 1 H}, 3.08 - 3.29 (m, 5 H), 3.35 - 3.52 (m, 2 H), 3.67 - 3.76 (m, 1 H), 3.86 - 4.01 (m, 2 H), 4.25 (dd, 7=13.64, 1.77 1 H), 4.55 (s, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.57 (d, 7 = 8.34 Hz, 2 H) 7.87 - 7.92 (m, 2 H)。C17H19CIN403S : ES卜MS m/z [M + h】 + 計算值：395.09;實驗值：395.2 » 制备xll : 2-氣-5-甲苯磺醯基-5,6,6a,7,9,10-六氫-噁嗪并[3,4-/)]喋啶
將2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7】喋啶（製 備 x2，300 mg，1.324 mmol )溶解於 DMSO ( 20 mL)中。 添加第三丁醇鈉（153 mg.，1.588 mmol)，繼而添加4_ 甲基苯-1-績醯氣（278 mg ’ 1.456 mmol)。將反應混合物 加熱至50°C且攪拌18小時。再添加4-曱基苯-1-磺酿氣 (〇·5當量）且在50°C下攪拌反應混合物18小時。隨後 用飽和N HUC丨水溶液淬滅反應混合物，用乙酸乙酯稀釋， 且用飽和NhC丨水溶液（3x20 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥 合併之有機層，過濾且濃縮。將粗產物加載至ISCO®矽膠 濾筒（12 g )上且使用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產 物且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物（68 mg，14%)。C16H17CIN403S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 381.07 ;實驗值：381.3 » 162283.doc -73· 201242971 制备xl2 . 2-(1-(第三丁基二曱基矽烷基）_1H_吲哚_4_ 基}-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]°惡嗓并[3,4-/?]嗓咬
將2-氣-5,6,63,7,9,1〇-六氫-[1，4】°惡唤并[3,4-/?】嗓咬（製 備X2，75 mg ’ 0.331 mm0|)、w第三丁基二甲基矽燒 基）-1Η-吲哚-4-基酉朋酸（182 mg，0.662 mmol )及 PdCI2(dppf) ( 12·11 mg ’ 0.017 mmol )部分溶解於二噁烷 (2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL)中，得到棕色 懸浮液。將反應混合物加熱至l〇〇°C且攪拌小時《在 反應後’用乙酸乙酯稀釋混合物且用飽和N H 4 C丨水溶液 (3x5 mL)洗滌。經MgS04乾燥合併之有機層，過濾且 濃縮。將粗產物加載至ISCO®矽膠濾筒（12 g )上且使用 乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在真空中濃縮，得 到呈棕色油狀之標題化合物（43 mg，30% )。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.62 (s, 6 Η); 0.88 (s; 9 Η), 2.96 - 3.08 (m, 1 Η), 3.16 - 3.25 (m, 1 Η), 3.39 - 3.62 (m, 2 Η), 3.85 -3.97 (m, 2 Η}, 4_00 - 4.07 (m, 2 Η), 4.43 - 4.55 (m, 1 Η), 5.90 - 5.96 (m, 1 Η), 7.10 - 7.18 (m, 1 Η), 7.34 - 7.39 (m, 1 Η), 7.49 - 7.56 (m, 2 Η), 7.71 (s, 1 Η}, 7.89 - 7.96 (m, 1 Η)。C23H31Cm5〇Si : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：422.23 ; 實驗值：422.5。 162283.doc • 74 · 201242971 制备xl3 :1-(2-(1-(第三丁基二τ基矽烷基卜lw_，哚_4· 基）-6a,7,9,10-四氫_[1/4】噁嗪并[3 4 /?】喋啶·5(6…· 基）-2-(4-甲氧基苯基）乙酮
將CH2CI2(1 mL)中之2-(1-(第三丁基二曱基矽烷 基）-1Η-吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)] 嗓0定（製備 xl2，42 mg’ 0.100 mmol)冷卻至 0。(3。添 加2-(4-曱氧基苯基）乙醯氯（0_018 mL，0.120 mmol)， 繼而添加三乙胺（0.028 mL，0.199 mmol)，得到黃色溶 液。在〇°C下攪拌反應混合物2小時。隨後在真空中移 除溶劑且將所得濃縮物加載至ISCO®矽膠濾筒（4 g)上 且使用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在真空中濃 縮，得到呈黃色油狀之標題化合物（42 mg ’74%)NMR (400 MHz, DMSO-de) δ 0.64 (s, 6 Η), 0.89 (s; 9 Η), 3.〇2 - 3·22 (m, 4 Η), 3.42 - 3.61 (m, 2 Η), 3.66 - 3.78 (m, 3 Η), 3.87 - 3.92 (m; 2 Η), 3.91 - 3.98 (m, 1 Η), 4.30 - 4.47 (m, 1 Η), 4.64 - 4.75 (m, 1 H); 6.79 - 6.93 (m, 2 H), 7.00 - 7.30 (m, 3 H), 7.42 - 7.51 (m, 2 H), 7.61 - 7.68 (m, 1 H), 8.02 -
8.07 (m, 1 H), 8.32 - 9.02 (m, 1 H)。C32H39Ns03Si : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：570.28 ;實驗值：570.6。 制备 xl4: 3-((2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并 162283.doc -75- 201242971 喋啶-5(6H)-基）曱基）苯曱腈
使用於 DMSO( 2 mL)中之 2-氣-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4】 嗯嗪并[3,4-h]喋啶（製備x2，75 mg，〇 331 mm〇丨）、第 三丁醇鈉（35.0 mg’ 0.364 _〇|)及3·(漠甲基》苯甲腈 (78 mg ’ 0.397 mmol)，以類似於製備χ9的方式製備標 題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6} 5 2.99 (m, 3 Η), 3.34 - 3.39 (m, 1 Η), 3.41 - 3.53 (m, 1 Η), 3.65 - 3.77 (m, 1 H), 3.84 - 3.99 {m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 - 7.69 (m, 1 H); 7.79 (m, 2 H)。C17H16CINsO : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 342.10 ;實驗值：342.2 » 制备 xl5: 3-((2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4_h] 喋啶-5(6H)-基）曱基）-4-氟苯曱腈
使用於 DMSO( 2 mL)中之 2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1;4] 噁嗓并[3,4-h]喋啶（製備χ2， 75 mg，0.331 mmol )、第 三丁醇鈉（38.2 mg，0.397 mmol)及3-(漠甲基）-4 -氟苯 甲腈（78mg，〇.364mmol)，以類似於製備χ9的方式製 備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-‘）<5 2.93 - 162283.doc _76_ 201242971 3·2〇 (m, 4 Η), 3.42 - 3.54 (m, 1 Η), 3.65 - 3.77 (m> χ Η)； 3·83 - 3.99 (m, 2 Η), 4.19 - 4.28 (m, 1 Η), 4:49 (m, 2 Η), 7-34 (S, 1 Η), 7.44 - 7.54 (m#l Η), 7.88 (m, 2 Η) 〇 C17H15CIFNs〇 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：360.09 ;實驗 值：360.2。
制备Χ16 : 5-苯甲基_2·氣_5,6,6a,7,9,1〇_六氫_[14]噁嗪 并[3,4-/J]喋啶
向 DMF(2 mL)中之 2-氯-5,6,63,7,9,10-六氫_[1,4]噁 嗪并[3,4-/)]喋。定（製備 χ2，82 mg，0.362 mmol)中添加 Λ/,Λ/-二異丙基乙胺（〇 〇76 mL，0.434 mmol )及（漠甲基） 苯（0.047 mL ’ 0.398 mmol)，得到黃色溶液，在室溫下
將其攪拌48小時。隨後用乙酸乙酯稀釋混合物且接著用 飽和NH4C丨水溶液（2x5 mL)及鹽水（2x5 mL)洗條。 經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。將粗產物加 載至丨SCO®矽膠濾筒（4 g)上且使用乙酸乙酯/己烷梯度 溶離。收集產物且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之 標題化合物（55 mg，48% )。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.91 - 3.10 (m, 2 Η), 3.10 - 3.22 (m, 1 Η), 3.32 (s, 1 Η), 3·40 - 3.54 (m, 1 Η), 3.60 - 3.75 (m, 1 Η}, 3.81 - 4.01 (m, 2 Η), 4.15 - 4.30 (m, 1 Η), 4.41 (s, 2 Η), 7.20 - 7.42 (m, 6 Η)。C16H17CIN40 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：317.11 ;實 162283.doc _77· 201242971 驗值：317.3。 制备 xl7 : 2-((2 -氣- 6a, 7,9,10 -四氫-[1,4]。惡嘻并[3 4 办] 喋啶-5(6H)-基）甲基）苯甲腈
使用於 DMSO( 5 mL)中之 2-氯-5,6,6a,7,9,l〇-六氫.[;1 4】
。惡嗔并[3,4-Λ]嗓咬（製備x2，200 mg，〇 882咖〇丨）、第 三丁醇鈉（102 mg ’1.059 mmol)及2-(溴甲基）笨甲腈（19〇 mg，0·971 mmol)，以類似於製備χ9的方式製備標題化 合物。4 NMR (400 MHz, DMSO-t/6) 5 2.94 - 3.1〇 (m 2 Η) 3.16 (m, 1 Η), 3.28 - 3.32 (m, 1 Η), 3·42 - 3.52 (m, 1 η)
3.65 - 3.76 (m, 1 Η), 3.82 - 4.00 (m, 2 Η), 4.22 - 4.31 (m, ι Η), 4.58 (d, J = 19.96 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.46 - 7.56 (m, 2 H), 7.68 (d, 7=1.26 Hz, 1 H), 7.88 (dd, 7 = 7.71, 0.88 Hz, 1 H)。C17H16CINsO : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：342·1〇 ;實 驗值：342.2。 制备 xl8. 2-((2-氣-6a,79l〇_ 四氫 _[14]噁嗪并[34·μ 喋啶4(6Η)-基）甲基）苯曱醯胺
將2-((2-氣-6a,7,9,l〇-四氫-[14】噁嗪并[3 4 /7】喋啶 -5(6H)-基）甲基）苯曱腈（製備 xl7 > 140 mg > 0.410 mmol) 162283.doc ·78· 201242971 溶解於濃硫酸（1 mL)中且在室溫下攪拌隔夜。在反應 後’用乙酸乙醋稀釋混合物且.用餘和NaHC〇3水溶液 (2xl5rnL)及鹽水（2x5mL)洗務。經|^^5〇4乾燥合併 之有機層，過濾、且濃縮。藉由LC/MS使用h2〇(含0.05% TFA)中 20%至 45% CH3CN (含 0.035% TFA)之梯度純化 %
產物。合併純溶離伤且;東乾’付到呈白色固體狀之標題 化合物（147 mg，99〇/〇) NMR (400 MHz, DMSO-ds) d 2.91 - 3.05 (m, 2 H), 3.10 - 3.19 (m; 1 H), 3.22 - 3.29 (m, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 1 h), 3.81 - 3.99 (m, 2 H), 4.21 - 4.29 (m, 1 H), 4.36 - 4.61 2 H), 7.19 - 7.24 (m, ;i H), 7.30 - 7.50 (m, 5 H), 7 78 7 87 (m,丄 h)。 C17H18C|Ns〇2 : ES|_MS m/z [M + H】 +計算值：36〇 n ;實驗 值：360.2。 制备xl9: 氣-5-((5_乙基·噁二唑_2基）甲 基）-5,6,6a,7,9,=-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-M喋啶
、N、CI 向50 mL圓底燒瓶中添加DMS〇 ( 8 mL)中之⑺卜2·氣 -Wa,7,9爪六氣-[U]鳴嗅并[3 4外祟咬（製備χ3，咖 mg ’ 0.882 mmol) ’繼而添加第三丁醇鈉（i〇2 ，玉吻 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1〇分 氯甲基-乙基-—咖—1::， 侍到橙色溶液4小時後’LC/MS指示反應完成。隨後用 162283.doc •79- 201242971
EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NH4C丨水溶液洗滌（3 次）。經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由管 柱層析（12 g Si02管柱，EtOAc ( 20%至80%) /己烷梯度） 純化產物，得到呈淺黃色固體狀之標題化合物（165 mg， 56%)。NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 1.24 (t, 7 = 7.58 Hz, 3 H), 2.83 (d, 7 = 7.33 Hz, 2 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.04 -3.21 (m, 2 H), 3.36 - 3.51 (m, 2 H), 3.59 - 3.71 (m, 1 H), 3.85 - 3.98 (m, 2 H), 4.20 - 4.29 (m, 1 H), 4.57 - 4.67 (m, 1 H), 4.84 - 4.94 (m, 1 H}, 7.57 (s, 1 H}。C14H17CIN602 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：337.78 ;實驗值：337.2。 製備x2〇 : 2_氣-4-甲基_5,6,6a,7,9,10-六氫-[l,4】噁嗪并 [3,4-h]喋啶
步驟 A : 2_氯_4·曱基-63,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]嗓咬-6(5^/)-酮 向圓底燒瓶中饋入粗2,4-二氣-6-甲基嘧啶-5-胺（6.644 g，37.3 mmol)、嗎啉-3-曱酸鹽酸鹽（7.51 g，44.8 mmol)、 DIPEA( 26.1 mL，149 mmol)及 DMSO(49.0mL)。在 1〇〇 °C下加熱燒瓶隔夜。隨後將混合物冷卻至室溫且接著傾 注於冰中。攪拌溶液，同時使其緩慢升溫至室溫。隨後 過濾混合物，且藉由製備型HPLC使用H20(含0.05% TFA) 162283.doc -80- 201242971 中15%至40%CH3CN (含0.035%TFA)之梯度純化濾液。 收集溶離份且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之標題 化合物（387 mg，4.1%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/s)占 2.26 (s, 3 Η), 2.54 (s, 1 Η), 2.87 - 2.99 (m, 1 Η), 3.43 -3.52 (m; 1 Η), 3.91 (dd, 7=11.72, 3.42 Hz, 1 Η), 4.10 - 4.22 (m, 2 Η), 4.29 (dd, 7=10.74, 3.91 Hz, 1 H), 10.51 (s, 1 H) 〇 CioHuCIISUC^: ESI-MS m/z [M + H] +計算值：255.06;實驗 值：255.5。
步驟B: 2_氯_4_曱基-5,6,63,79,1〇_六氫-[14]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶 向圓底燒瓶中饋入THF (7.6 mL)中之2 -氯-4-甲基 -6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/j]喋啶-6(5H) -酮（387 mg, 1.520 mmol)。在（TC下向所得懸浮液中逐滴添加於 THF中之氫化鋰叙（u M，1975 # L，1 975 丨）。使 反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。隨後在Of下逐份 添加乙酸乙酯（約1 mL)〇接著逐滴添加飽和NH4c丨水溶 液（5 mL)直至鼓泡停止為止。傾析上部有機層，濃縮， 且接著分配於鹽水與乙酸乙醋之間。用乙酸乙醋萃取混 濁底層（3次）且經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且 濃縮。用***/EtOAc濕磨產物且在&下過濾，得到呈黃 色固體狀之標題化合物（264 mg，72%)。Ci〇Hi3C|N 〇 . ESI-MS m/z [關广計算值：241·〇8 ;實驗值：1 製備Χ21 : 2-氣_4·曱基·5·(4·(甲磺醯基）苯曱 基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1'4】°惡嗓并[3,4-/)卜棠唆 162283.doc -81- 201242971
向圓底燒瓶中添加DMSO (8.6 mL)中之2-氯-4-曱基 -5,6,63,7,9,10-六氫-[1/4]噁嗪并[34_/7】喋啶（製備）(2〇, 264 mg，1.097 mmol)。接著添加第三丁醇鈉（126mg， 1.316 mmol) ’繼而添加μ溴甲基卜4 (曱磺醯基）苯（287 mg，1.152 mmol )。在室溫下攪拌反應混合物2天。隨後 過濾混合物，且藉由製備型HPLC使用H20(含0.05% TFA ) 中5%至60% CH3CN (含〇.03s% TFA)之梯度純化濾液。 收集溶離份且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題 化合物（94 mg，21〇/0) 〇c18H21CIN403s : ES卜MS m/z [M + H] + s十异值.409.1’實驗值：409.6。 製備X22. 2-氣-S-(環丙基甲基卜4_甲基_5,66a,7,9,1〇-六氫-[I,4]噁嗪并[3,4-/j]喋啶
向圓底燒瓶中添加DMSO ( 4 mL)中之2_氣_4_甲基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4^]喋啶 248 mg > 啶（製備x20，
mmol ) » mmol )， 162283.doc • 82 - 201242971 合物’且藉由製備型HPLC使用H2〇 (含〇.〇5% TFA)中 25〇/。至50%CH3CN (含0.035%TFA)之梯度純化濾液。收 集溶離份且在真空中濃縮，得到呈棕色固體狀之標題化 合物（56 mg，0.190 mmo卜 18%)。C14H19CIN40 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：295.12 ;實驗值：295.6。 製備 x23. (lr，4r)-4-((2-氣-63,7,9,10-四氫-[1,4】"惡嗪并 [3,44]喋啶-5(6W)-基）曱基}環己基胺基甲酸第三丁酯
IN Cl 向谷器中饋入4 -甲基苯磧酸{(1/",4广)-4-{第三丁氧幾基 胺基}環己基}甲酯（169 mg，0.441 mmol )、2-氯 _5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-^)]喋咬（製備）(2，1〇〇 mg，0.441 mmol)及 2-甲基丙-2-醇鉀（59.4 mg，0.529 mmol)以及DMA ( 2·4 mL)。在85。(：下攪拌所得混合物 隔夜。再添加4-甲基苯磺酸（（ir,4r)-4-(第三丁氧幾基胺 基}環己基}曱醋（169 mg，0.441 mmol)及2 -甲基丙-2· 醇鉀（59.4 mg，0.5 29 mmol)且在85°C下攪拌反應混合 物1小時。再添加4_甲基苯磺酸（（lr,4r}_4_(第三丁氧幾 基胺基）環己基）曱酯（216
mg，0.564 mmol)及 2_ 甲基 丙-2-醇鉀（76 mg’ 0.676 mmol)且在8S°C下再搜摔反 應混合物2小時。隨後過濾混合物，且藉由製備型HpLC 使用 H20(含 0.05% TFA)中 40%至 65% CH3CN(含 0.035% TFA )之梯度純化濾液。合併純溶離份且濃縮，得到呈黃 162283.doc -83 - 201242971 色固體狀之標題化合物（31 mg ’16%產率）》C21H32CIN503 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：438.22 ;實驗值：438.5。 製備 X24 : (/?)-2-(2·氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并 [3,4叻]喋啶-5(6H)-基）乙酸第三丁酯
在〇°C下將氫化鈉（於油中60% ’19.41 mg，〇.485 mmol ) 添加至氯-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/J]喋 °定（製備 x3，100 mg，0.441 mmol)於 DMF ( 1 mL)中 之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物30分鐘，之後在〇 °C下添加溴乙酸第三丁酯（0.078 mL，0.529 mmol)。在 室溫下揽拌反應混合物30分鐘》添加水且用EtOAc萃取 混合物，用鹽水洗務，經NaJO4乾燥，過濾且在真空中 濃縮。藉由管柱層析（Si〇2，20%至80% EtOAc/己烧梯度） 純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（1〇1 mg，67.2%)。Μ NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1-44 _ ：l.49 (m, 9 Η), 3.01 . 3.11 (m, 1 Η), 3.15 - 3.29 (m, 2 Η), 3.37 (dd, J=11-37, 8.84 Hz, 1 H), 3.58 (td; -/=11.94, 2.91 Hz, 1 H), 3 64 - 3.76 (m, 2 H), 3.88 - 4.07 (m, 3 H), 4.53 (dd, ^-13.89, 2.02 Hz, 1 H); 7.22 (s, 1 H) °C1SH21CIN403 ：ESI-MS m/z [M + H1 +計算值：341.13 ;實驗值：3412。 製備 x25 : (/?)-2-(2-氣-6a,7,9,l〇-四氫 噁嗪并 [3,4-h】喋啶·5(6η)-基）乙酸鹽酸鹽 162283.doc • 84 · 201242971
在70°C下授拌（/?)-2-(2-氯-63,7,9,10-四氫_[14]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-5{6片）-基）乙酸第三丁酯（製備）<24,5 80阳巨， 1.702 mmol)與 HCI (於 1,4-二噁烷中 4M)(lSmL，60_0 mmol )之混合物1小時且在真空中濃縮，得到呈棕色固 體狀之標題化合物（590 mg，108%)。h NMR (4〇〇 MHz,
DMSO-i/6) <5 2.95 - 3.04 (m, 1 Η}, 3.09 - 3.20 (m, 2 Η), 3.32 (dd, 7=11.62, 3.79 Hz, 1 Η), 3.43 - 4.〇〇 (m； 5 H), 4.19 4.29 (m, 2 H); 7.35 (s, 1 Η) ； 〇ιιΗ13〇ΙΝ4〇3 : ESI-MS m/z [M + H] +計算值：284.07 ;實驗值：285.1。 製備 x26 . (^)-2-(2-氯-6a,7,9,10-四氫 _[14]。惡嗪并 [3,4-/?]〇票咬-5(6片)-基）-/\/-((四氫-2^/-口底。南_4-基）曱基）乙醢 胺
在室溫下將HATU ( 841 mg，2 213關〇丨）添加至 m-2-《2-(1H-1朵 基卜6a,7,9,10_ 四氫 _[14]噁嗪并 [3,4-h]喋啶_5(6…·基）乙酸鹽酸鹽（製備χ25，547 ， 1·702 _〇丨）、4_胺基甲基四氫哌喃（叫呵，2 55 _。丨） 及 Et3N ( 〇_712 mL，5.11 _〇丨）於 DMF ( 6 mL)中之混 合物中。在室溫下攪拌所得混合物：小時。隨後用Et〇Ac 162283.doc •85- 201242971 稀釋反應混合物，用飽和NaHC〇3水溶液及鹽水洗務，經 NadCU乾燥，過滤且在真空中濃縮，得到殘餘物，將其 藉由管柱層析（Si02 ’MeOH於CHCI3中之〇%至1〇%梯度） 純化’得到呈白色固體狀之標題化合物（4 7 8 rn g，7 3.5 % 。 XH NMR (400 MHz, DMSO-£/6) 5 1.05 - l.l8 (m, 2 H), 1.46 1.55 (m, 2 H), 1.54 - 1.69 (m, 1 H), 2.89 - 3.02 (m, 3 H), 3.09 - 3.31 (m, 5 H), 3.47 (td, 7=11.87, 2.78 Hz, 1 H), 3.57 -3.67 (m, 1 H), 3.69 - 4.02 (m, 6 H), 4.23 (dd, 7 = 13.52, 1.89 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H}, 8.04 (t, 7 = 5.81 Hz, 1 H)。 C17H24CINs03 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：382·16 ;實驗 值：382.3 ° 製備 X27 :5-((6-溴吡啶-2_基）曱基）_2_氣_5,6,63,7,91〇_ 六氫-[I,4]噁嗪并丨3,4·々】喋啶
N XI
使用於DMSO(20 mL)中之2_氣_56,637,91〇_六氫 _[1川°惡。秦并[3,4-/7]嗓咬（製備 χ2，3〇〇 mg ] 324 _〇|)， 域而使用第—丁醇鈉（153 mg ,1.588 mmol)及2 -演- 6-(漠 曱基）比定（332 mg，1.324 mmol)，以類似於製備X9K 方式製備標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz, dms〇 占 2 92 _ 3.04 (m, 1 …'342 - 3·24 (m, 2 Η), 3_40 - 3.53 (m, 2 H), 3.62 - 3.72 (m, 1 H), 3.86 - 4.00 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m' 1 H), 4.42 - 4.64 (m, 2 H), 7.31 (s, 4 H), 7.36 - 7.43 (m, 162283.doc 201242971 7.72 (d, 7=7.83 Hz, 4 Η)。 4 Η), 7.56 (S/ 3 Η),
Ci5HisBrClN50 ESI-MS m/z f(\/l + Mi+-*+ ^ ’ lM + H]叶算值：396.01 ;實驗 值：396.1。 基°比啶-2-基）甲 [3,4-/7】喋啶 製備 x28 : 2-氯-5_((6_ 甲 基）_5'6'6a'7'9'l〇-六氫-[1,4】噁嗪并
H3C N
向10mL小瓶中添加於二嚷烷（2加）及H2〇(〇4mL) 中之5-((6+比咬-2-基）甲基）_2_氣_5 6 6a,7,9,i〇六氮 -u观嗪并[3,4__咬（製備 x27，75 mg 〇 189 _〇|)、 K2C03 ( 52.3 mg，0.378 mmol)、PdCI2(dppf) ( 13·83 mg， 〇.〇19 mm〇l)及2,4,6_三甲基'mo三氧雜三糊烷 ( 0.053 mL ’ 0.378 mmol) ’得到橙色懸浮液。密封反應 小瓶，加熱至10CTC且攪拌隔夜。接著用乙酸乙酯稀釋 反應混合物且用飽和NHUCI水溶液（3x10 mL )洗滌《經 MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到 粗產物，將其加載至ISCO®矽膠濾筒（4 g)上且使用乙 酸乙醋/己烷梯度溶離《收集產物且在真空中濃縮，得到 呈黃色固體狀之標題化合物（36 mg，57% )。4 N MR (400 MHz, DMSO-(y6) δ 2.45 (s, 3 Η), 2.92 - 3.05 (m, 1 Η), 3.12 -3.27 (m, 2 Η), 3.40 - 3.52 (m, 2 Η), 3.61 - 3.74 (m, 1 Η), 3.85 - 4.00 (m, 2 Η), 4.18 - 4.28 (m, 1 Η), 4.35 - 4.58 (m, 2 Η), 7.10 - 7.17 (m, 2 Η), 7.30 (s； 1 Η); 7.60 - 7.68 (m, 1 162283.doc -87- 201242971 H) ° cuH18CINs〇 : ESI_MS m/z [M + H] +計算值：331 12;實 驗值：331J。 備χ29 . 2 -氣-5-((5-環丙基- i,3,4-»惡二。坐-2-基）甲 基）5’6,6a,7,9,10-六氫-[ι〆]。惡嗪并[3,4·^】嗓啶
'N^CI 使用於 DMS〇( 2 mL)中之 2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4] 心秦并[3,4-h]喋啶（製備 x2’ 75 mg，0.331 mmol)，繼 而使用第二丁醇鈉（350 mg，〇3 64 mmol)及2-(氣曱 基）_5·環丙基-1,3,4-噁二唑（68.2 mg，0.430 mmol)，以 類似於製備X9的方式製備標題化合物Jh N MR (400 MHz, DMS〇〇 5 0.92 - 1.00 (m, 2 Η), 1·07 - 1.16 (m, 2 Η), 2·14 2.25 (m, 1 Η), 2.92 - 3.03 (m, 1 Η), 3.03 - 3.11 (m, 1 Η), 3.11 - 3.20 (m, 1 Η), 3.34 - 3.51 (m, 1 Η), 3.53 - 3.58 1 Η), 3.59 - 3.72 (m, 1 Η), 3.85 - 4.00 (m, 2 Η), 4.20 -4·29 (m, 1 Η), 4.53 - 4.63 (m, 1 Η), 4.79 - 4.88 (m, 1 Η); 7.56 (s, 1 Η}。C15H17CINs02 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值： 348·11 ;實驗值：348.2。 製備x3〇 : 4-(5·溴-2-氣嘧啶-4-基）嗎啉-3-甲酸 η
在至溫下將5-漠-2,4-二氣啦唆（28.5 g，125 mmol) 162283.doc • 88 · 201242971 及嗎琳-3-曱酸鹽酸鹽（23.06 (125 mL)中。添加
L 23_06 g，138 mmol )溶解於 EtOH MW-—異丙基乙胺（54.5 mL，313 mmol)且攪拌混合物2小時。添加鹽水（s〇〇 mL),且 用1 M HCI (水溶液）將pH值調節至約2至3。在燒結 玻璃過滤器上以真空抽吸收集所得沈殿物。用水洗蘇固 體（3 -人），且接著在氮氣流中乾燥隔夜，得到呈淡棕色 固體狀之標題化合物，其未經進一步純化即供使用（314 g 78/6)。c9H9BrClN303: ES卜MS m/z [IVI + H].計算值： 321_95 ;實驗值：322.1。 製備 x31 : 4-(5-漠-2-氯嘧。定-4-基）-Λ/-((/?}-ΐ-(4·氯苯基）
將4-(S-溴_2_氯嘧啶_4_基）嗎啉_3_甲酸（製備x3〇，ig， 3.10 mmol)、EDC( 0.892 g，4.65 mmol)、HOBt( 0.712 g， 4.65 mmol)、（/?卜;l-(4_氯苯基）乙胺（〇 724 g，4 65 mm〇|) 及二乙胺（ 1.296 mL，9_30mmol)溶解於 DMF(15mL) 中。在室溫下攪拌所得棕色溶液18小時且隨後用乙酸乙 酯稀釋且用飽和NNCI水溶液（3x25 mL)洗滌。經MgS04 乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物， 將其加載至ISCO®矽膠濾筒（4〇 g)上且使用乙酸乙酯/ 己烧梯度溶離。收集產物且在真空中濃縮，得到呈黃色 泡沫狀之標題化合物（574 mg，40% )。4 NMR (400 MHz, 162283.doc -89- 201242971 OMSO-ds) δ !.38 (dd, 7 = 7.07, 4<29 W.32 Hz, 2 H), 3.68 - 3.79 (m, : H)广，3 H)' 3.55 (d， 4.22 - 4.39 (m, 2 H), 4·86 (w h)、3.84 - 3.91 (m, 1 H), 7.31 - 7.41 (m, 4 H), 8 45 ( ' 4·89 - S.03 (m, 1 H),
Vu"-l〇.6l 製備 x32 . 4-(5-漠.2_氣咳。定·H)。 乙基）嗎啉-3-甲醯胺 土-對甲苯基} η
CH, 使用於DMF(15mL)中之4 ft;、自» * )甲之4-{5-溴-2·氣嘧啶_4_基}嗎啉 -3-曱酸（製備χ3〇，1 8 310 mmol)、edc ( 0.892 g， 4.65 _〇丨)、H〇Bt ( 〇·7。g，4.65 _0丨)、三乙胺（η% 加’ 9.30 mmo丨）及⑸-i•對甲苯基乙胺（〇 629 g，々μ mmol ) ’以類似於製備以丄的方式製備標題化合物。1h NMR (400 MHz, DMSO-^) 5 !.37 (dd, 7=6.95, 3.66 Hz, 3 H), 2.27 (S/ 3 H), 3.55 (d, 7=9.35 Hz; 2 H), 3.66 - 3.77 (m, 1 H), 3.82 - 3.92 (m, 1 H), 4.21 - 4.39 (m, 2 H), 4.83 - 5.01 (m, 2 H), 7.12 (d, 7 = 7.83 Hz, 2 H), 7.16 - 7.28 (m, 2 H), 8.45 (d,扣1〇.86 Hz, 2 H)。C18H2£)BrCIN402 : ES卜MS m/z [m + h】+計算值·· 439·05;實驗值：439.2。 製備x33 :4-(5-溴-2-氯嘧啶_4-基氯苯基）環丙 基）嗎啉-3-甲醯胺 I62283.doc 201242971
使用於ΤΗ F( 8 mL)中之4-(5-溴-2-氣嘧啶-4-基）嗎啉_3_ 甲酉文（製備 x30，0.244g，0.756 mmol)、EDC (0.174 g’ 0.908 mmol)、HO Bt (0.123 g，0.908 mmol )、Λ/,/V-二異
丙基乙胺（0.138 mL，0.794 mmol)及1-(4-氣苯基）環丙 胺鹽酸鹽（〇_185 g ’ 〇·908 mmol )，以類似於製備χ31的 方式製備標題化合物。Ci8Hi7BrCl2N4〇2 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：470.99 ;實驗值：471.3。 製備 X34: 2-氣-5-((/?)_ι_(4-氣苯基）乙基）-6a,7,9,10-四 氫- [1,4】噁嗪并[3,4-h]喋咬- 6(5H}-酮 Π
向烘乾小瓶中添加於二噁烷（5 m L )及第三丁醇（1 m L ) 中之4-(5-溴-2-氣嘧啶_4_基卜氣苯基）乙基）嗎 啉-3-曱酿胺（製備 x31，574 mg，！ 247 mmol)、Xantph〇s (54.1 mg ’0.094 mmol )、磷酸三鉀（265 mg，1.247 mmol ) 及乙酸|6(丨丨）（14.〇〇 mg，（jog〗 mmol)。用N2使反應混 合物脫氣5分鐘。接著密封小瓶且加熱至i〇5它且攪拌 内容物72小時’得到棕色懸浮液。隨後用乙酸乙酯稀釋 反應混合物且用飽和NH4CI水溶液（3x5 mL)及鹽水（3x5 162283.doc •91 - 201242971 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮，得到粗產物，將其加載至|SC〇@矽膠濾筒（4〇 g ) 上且使用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在真空中 濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物（58 mg，12% )。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 1.68 - 1.80 (m, 3 Η), 2.91 -3.02 (m, 1 Η), 3·46 - 3.64 (m, 1 Η), 3.64 - 3.76 (m, 1 Η), 3.88 - 4.01 (m, 1 Η), 4.13 - 4.27 (m, 2 Η), 4.41 - 4.60 (m, 1 Η), 5.99 - 6.24 (m, 1 Η), 7.27 - 7.49 (m, 4 Η), 7.50 - 7.57 (m, 1 Η)。C17H16CI2N402 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值： 379.07 ;實驗值：379.3。 製備Χ35 · 2-氣-5-({S)-l-(對曱苯基）乙基）_6a 7 91〇_四 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶_6(5H)-酮
向烘乾小瓶中添加於二噁烷（15 mL)及第三丁醇（3 mL)中之4-(5·溴-2-氣嘧啶_4-基）-A/-((S}-1-對曱苯基乙基） 嗎琳-3-曱醯胺（製備χ32’ 5 88 mg’ 1.337 mmol)、磷酸 二鉀（284 mg ’ 1.337 mmol)、Xantphos ( 58.0 mg，0.100 mmol)及乙酸I巴⑴）（15 〇i mg，〇 〇67 mm〇丨）。用〜將 反應混合物脫氣5分鐘。接著密封小瓶且加熱至ι〇5。〇 且撥拌内容物18小時’得到棕色懸浮液。隨後用乙酸乙 酯稀釋反應混合物且用飽和NH4CI水溶液（3x5 mL)及 162283.doc •92- 201242971 鹽水（3x5 mL)洗滌。經MgS0/(乾燥合併之有機層，過 渡且在真空中濃縮。將粗產物加載至丨sc〇(|)石夕膠渡筒（ g )上且使用乙酸乙酯/己烷梯度溶離，得到兩種非對映 異構體’其絕對構型未指定（非對映異構體1，Rf較高， 97 mg，非對映異構體2，Rf較低，91 mg ;總體39% )。 非對映異構體 1 : 4 _R (400 MHz, DMSO〇 (5 d 7 = 7.33 Hz, 3 Η), 2.29 (s, 3 H); 2.89 - 3.04 (m, 1 H), 3.46 -3.67 (m, 2 H), 3.89 - 4.01 (m, 1 H), 4.13 - 4.27 (m, 2 H), 4.50 - 4.63 (m, 1 H), 6.16 - 6.30 (m, 1 H), 7.13 - 7.29 (m, 4 H), 7.29 - 7.38 (m, 1 H} ;C18H19CIN402 :ES卜MS m/z [M + H] +
a十算值.359.12,貫驗值：359 3。非對映異構體2 :iHniviR (400 MHz, DMSO-c/6) § χ,75 (d, 7=7.07 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.90 - 3.04 (m, 1 H), 3.51 - 3.62 (m, 1 H), 3.64 - 3.75 (m, 1 H), 3.89 - 3.98 (m, 1 H), 4.16 - 4.26 (m, 2 H), 4.43 -4-51 (m, 1 H), 6.06 - 6.17 (m; 1 H); 7.18 (d, 7 = 2.53 Hz, 4 H), 7.47 (s, 1 H) ;C18H19CIN40 :ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 359·12，貫驗值：35g.s。 製備x36 :2·氣氯苯基）環丙基）_6a,7 91〇_四氫 -U/4]噁嗪并[3,4-/j]喋啶-6(5/γ)-酮
使用於二噁烷（2·5 mL)及第三丁醇（〇5 mL)中之 162283.doc -93- 201242971 4-(5-溴-2-氣嘧啶_4_基），_(1_(4_氯苯基）環丙基）嗎啉_3_ 曱醯胺（製備 x33，300 mg，〇.635 mmol)、9,9-二曱基-4,5-雙（二本膦基）口占》頓（27.6 mg，0.048 mmol)、乙酸把（II) (7.13 mg’ 0.032 mmol)及填酸三钟（189 mg，0·89〇 mmol )，以類似於製備χ35的方式製備標題化合物。 CigHi7Cl2N3〇2 · ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：391.07 ;實驗 值：391.0。 製備 x37: 1-曱基-3-(4-(6-側氧基6a,7,9,10-六氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基）苯基）脲
將 2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/?]喋啶-6(5H)- 酮（製備 XI ’ 1 g ’ 4·16 mmol)、1-甲基 _3_(4_(4455 四 甲基-1二2-二氧雜硼口東-2-基）苯基）脲（2.295 g，831 mmol)及 PdCI2(dppf) ( 0.152 g，0.208 mmol)懸浮於二 噁烷（10 mL)及飽和NaHC03水溶液（2 mL)中，得到 棕色溶液。密封反應容器且將反應混合物加熱至75<3(：並 維持48小時。用水（2〇 mL)稀釋粗反應混合物且藉由 真空過濾收集固體。用I:4乙醇/HA溶液（5 mL)小心 地洗務棕色固體且使其在氮氣流下乾燥，得到標題化合 物。C17H18N6〇3 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：355 14 ;實 驗值：355.3。 162283.doc •94- 201242971 製備x38 :2-氣-5-(4-(甲磺醯基）苯甲基）-6a, 7,9,10-四氫 U，4】噁嗪并[3,4^]喋啶·6(5/ν卜酮
將 2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-Λ]喋啶-6(5Η)-酮（製備 xl’ 1.5 g，6.23 mmol)溶解於 DMF (25 mL)
中，得到橙色溶液。將混合物冷卻至〇。〇且添加雙（三曱 基石夕烧基）胺化鐘（1〇4 g，6.23 mmol)，繼而添加4-甲 績醯基苯甲基溴（1.71 g，6.86 mmol)。在下攪拌反 應混合物1小時且隨後用乙酸乙酯稀釋且用鹽水α〇〇 mL )洗滌，得到懸浮液。在燒結玻璃漏斗上收集橙色沈 澱物且用水（3X20 mL)洗滌，且使其在氮氣流中乾燥隔 夜。用熱乙酸乙酯（2χ )濕磨粗固體，得到標題化合物， 其未經進一步純化即供使用（178 g，69 8% )。 C17H17CIN404S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：409.07 ;實驗 值：409.3 ° 製備x39. 5-苯甲基-2-氣-6a, 7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/?]喋 °定-6(5H)-酮
在0°C下使用於DMF (10 mL)中之2_氯_63,7 91〇·四 氫-[1,4]福°秦并[3,4-/7】喋啶-6(5~)-酮（製備>(1，500 〇^， 162283.doc •95· 201242971 2.〇78 mmol)、於己烧中之1 Μ雙（三曱基矽烷基）胺化鋰 (2.493 mL ’2.493 mmol)及（漠曱基）苯（〇 271 mL，2 286 mmol) 18小時，以類似於製備x38的方式製備標題化合 物。1H NMR (400 MHz, DMSO-心）占 2·94 · 3 〇6 (m, i H), 3.50 - 3·61 (m, 1 Η), 3.62 - 3.72 (m, 1 Η), 3.90 - 3.99 (m, 1 Η), 4.17 - 4.32 (m, 2 Η), 4.56 - 4.67 (m, 1 Η); 5.02 - 5.22 (m, 2 Η), 7.29 (s, 5 Η), 7.72 (s, 1 Η) 0 C16h 15CI Ν4〇2 -ESI-MS m/z [M + H】 +計算值：331.09 ;實驗值：3312。 製備 x40 : 4-(5-溴-2-氣嘧啶-4-基）-/\/_(6_氣_2,3_ 二氫 -1H-茚-1-基）嗎啦-3-曱酿胺
使用於DMF(15mL)中之4-(5_溴_2_氯嘧啶4基）嗎啉 -3-曱酸（製備 x30，750 mg，2.325 _〇|)、EDC( 669 mg， 3·49 mmol)、H〇Bt ( 534 mg，3 49 mm〇|)、6 氯·2 3-二 氫-1H-節胺鹽酸鹽（712 mg，3 49 mm〇〇及三乙胺 (0.486 mL，3.49 mmol)，以類似於製備χ31的方式製備 標題化合物。iH NMR (400 MHz, DMS〇〇占工78 _玉Μ (m, 1 Η), 2.36 - 2.47 (m, 1 Η), 2.70 - 2.96 (m, 2 Η), 3.48 - 3.80 (m, 3 Η), 3.86 - 3·98 (m, 1 Η), 4.21 - 4.44 (m, 2 h〇, 4.77 - 4.93 (m； 1 h); 5.28 - 5.43 (m; 1 H), 7.27 (S/ 3 H), 8.47 (d,如7.58 Hz, 2 H)。Ci8Hi7Br2C|2N4〇2 : es|_ms 162283.doc •96· 201242971 [M + H】 +計算值：470.99 ;實驗值：471.3 » 製備 Χ41 : 2-氯-5-(6-氣-2,3-二氫-1Η- 茚-i- 基）-6a,7,9,10 -四氫-[1,4]°惡嘻并[3,4-/7]嗓咬_6(5片)-酮 η
N Cl
使用於二噁烷（5mL)及第三丁醇（lmL)中之4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基}-Λ/-(6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基）嗎啉-3-甲酿胺（製備 x40，567 mg ’1.201 mmol)、Xantphos( 52.1 mg，0.090 mmol)、乙酸把（11} ( 13.48 mg，0.060 mmol) 及磷酸鉀（255mg，1.201mmol)，以類似於製備x3 5的 方式製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6} 6 2.21 - 2.48 (m; 3 H), 2.87 - 3.05 (m, 2 H), 3.05 - 3.21 (m, 1 H), 3.47 - 3.65 (m, 2 H), 3.88 - 4.01 (m, 1 H), 4.08 - 4.32 (m, 2 H), 4.39 - 4.56 (m, 1 H), 7_16 - 7.42 {m, 4 H)。 C18H16CI2N402 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：391.07 ;實驗 值：391.3。 製備x42:4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基）-Λ/-(6-曱氧基-2,3-二 氫-1H-茚-1-基）嗎啉-3-甲醯胺 ΗΑ〇
162283.doc • 97- 201242971
使用於DMF ( 10 mL)中之4-(5-溴-2-氣嘧啶-4-基）嗎啉 -3-曱酸（製備 x30，500 mg ’1.550 mmol)、EDC( 446 mg， 2.325 mmol)、HOB t( 356 mg，2.325 mmol)、6-曱氧基-2,3-二氫-1H-節-1-胺鹽酸鹽（ 464 mg’ 2.325 mmol)及三乙 胺（ 0.324 mL，2.325 mmol)，以類似於製備X3i的方式 製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^1.76-1.94 (m, 1 H), 2.30 - 2.47 (m; 1 H), 2.62 - 2.93 (m, 2 H), 3.48 - 3.65 (m, 2 H), 3.70 (d, 7=4.80 Hz, 3 H), 3.87 - 3.96 (m; 1 H), 4.24 - 4.43 (m, 2 H), 4.89 - 5.01 (m, 1 H), 5.26 -5.41 (m, 1 H), 6.70 - 6.82 (m, 2 H), 7.08 - 7.18 (m, 1 H), 8.45 (s, 2 H) 〇 C19H20BrCIN4O3 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值： 467.04 ;實驗值：467 3。 製備 x43 : 2-氣-5-(6-曱氧基-2,3-二氫-1H-茚-1-基}-6a,7,9,l〇-四氫 _[14]噁嗪并[3/4-/7]喋啶-6(5H)-酮
使用於二噁烷（5 mL)及第三丁醇（1 mL)中之4-(5-漠-2-氣°密啶_4·基）-Λ/-{6-甲氧基-2,3-二氫-1W-茚-1-基）嗎 咐甲酿胺（製備 x42，472 mg，1.009 mmol )、Xantphos (43.8 mg ’ 0.076 ^^οΙ)、磷酸鉀（214 mg，1.009 mmol) 及乙酸纪（丨丨）（11.33 mg，0.050 mmol)，以類似於製備 X35的方式製備標題化合物。C19H19CIN403 : ES卜MS m/z [M + H】計算值：387.11 ;實驗值：387.4。 162283.doc • 98· 201242971 製備X44 : 5-(4·(曱磺醯基）苯曱基卜2_(1-甲苯磺醯基 -1Η-吡咯并[2 3_b]吡啶-和基）_6a,m〇四氫_[14】噁嗪 并[3,4-/)]嗓。定 _6(5//)-_!
鲁 將2_氯-5-(4-(甲磺醯基）苯曱基）_6a,7,9,1〇_四氫-[以] °惡嗓并[3,4-/)】喋啶·6(5Η)·酮（製備 x38，25〇 mg，〇 611 mmol )、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼口東-2-基）-1-曱 苯績醯基-1H-吡咯并[2,3-Jb]吡啶（487 mg，1.223 mmol) 及 PdCI2(dppf)(35.8mg ’0.049 mmol )懸浮於二噁烷（2.5 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇_5 mL)中。在微波中於 10 0 C下在高吸收度下加熱反應混合物1小時且隨後用 乙酸乙酯稀釋且用飽和NH4CI水溶液（3x2 mL)及鹽水 φ ( 3x2 mL)洗滌。經MgSCU乾燥合併之有機層，過濾且 在真空中濃縮’得到粗產物’將其加載至|SC0®矽膠濾筒 (4 g )上且使用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在 真二中濃縮’仔到呈黃色泡沐狀之標題化合物（2 〇 5 m g， 52%)。C31H28N6〇6S2 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：645.15 ; 實驗值：645.5。 製備x45 : 4-(5-溴-2-(2-(二氟曱基苯并[cf]咪唑-1-基）嘧啶-4-基）嗎琳-3 -曱酸 162283.doc •99· 201242971 η
在120 C下攪拌4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基）嗎啉-3-甲酸 (製備 x30，3 g，9.3 mmol)、2-(二氟甲基卜 1H-苯并[d] 米全（1.3 g ’ ll.i mmol)及 Cs2C〇3( 10.28 g，47.4 mmol) 於DMA ( 50 mL )中之混合物隔夜。隨後濃縮混合物且藉 由用C Η 2 N2處理使粗材料轉化成標題化合物之甲酯。純 化曱酷且接著藉由Li0H水解，得到標題化合物，其未經 進一步純化即供使用（310 mg，7.6%)。 製備x46: 4-(5-漠-2-氯嘧啶-4-基）-/v-((s)-l-苯乙基}嗎 啉-3-甲醯胺
向50 mL圓底燒瓶中添加於I,4·二噁烷（9.3 mL )中之 4_(5_溴_2_氯嘧啶_4_基）嗎啉-3-曱酸（製備x3〇，3〇〇 mg , 0.930 mmol)、1-羥基苯并***（126 mg，〇·930 mmol) 及（5)-1-苯基乙胺（118以L ’ 0.930 mmol)，得到綠色溶 液。將1-乙基- (3 -—甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（178 mg，0.930 mmol)添加至溶液中，在室溫下使其反應6 小時。隨後將混合物分配於飽和NaHc〇3水溶液與乙酸乙 162283.doc •100· 201242971 醋之間。用乙酸乙酯萃取水層且經MgS〇4乾燥合併之有 機層’過濾、且濃縮’得到標題化合物，其未經進一步純 化即供使用。C17H18BrCIN402 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 425.03 ;實驗值：425.2。 製備 x47: (5)-2-氣-5-(1-苯乙基）-6a,7,9,l〇-四氫 _[ι,4] 噁嗪并[3,4-/?]喋啶-6(5^7)-酮
向5 mL微波小瓶中添加4·(5·溴-2_氣嘧啶_4_ 基）-/V-((S)-1-笨乙基）嗎啉-3_甲醯胺（製備χ46，〇 394 g， 0.926 mmol)、9,9-二曱基-4,5-雙（二笨膦基}口占噸（〇 〇24 g ’ 0.042 mmol)及乙酸鈀（u) ( 6 23 mg，〇 〇28 關〇|)。 將容器抽真空，再用氮氣填充且密封。添加二噁烷（39 mL)且在微波中將混合物加熱至12〇〇c並維持3小時。 再V加催化劑且在微波中將反應混合物再加熱至1 2 Q。匚 並再維持6小時。接著將反應混合物分配於飽和NaHC〇3 水溶液與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層且經 MgSCU乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由正相管桎 層析（Si〇2 ’ 60公克）用己烷中50%至100% EtOAc之梯 度經20分鐘時段溶離來純化深棕色粗產物。合併含有產
162283.doc 201242971 345.10 ;實驗值：345.3。 製備X48: 4-(5-漠i氣鳴心4_基Κλ^)23二氮_ih 茚-1-基）嗎琳-3-曱醯胺 η
向5〇mL梨形燒瓶中添加於14_二。惡烷（25mL)中之 4-(5-漠-2-氯嘧咬-4-基）嗎啉_3_甲酸（製備χ3〇，3〇〇 mg， O.WOmmo丨）、i-經基苯并三。坐（126mg，〇93〇關〇丨） 及（5 )-2,3-二氫-1 Η-茚·1-胺（〇119 mL，0.930 mmol)，得 到綠色溶液。將1-乙基-{3·二曱胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酸鹽（178 mg，0.930 mm0|)添加至溶液中’使其在室 溫下反應6小時。隨後將反應混合物分配於飽和NaHC〇3 水溶液與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層且經 MgS〇4乾综合併之有機層，過渡且濃縮’得到標題化合 物’其未經進一步純化即供使用。C18Hi8BrCIN4〇2:EShMS m/z [M +Η]+ 計算值：437.03 ;實驗值：437.2。 製備父49.(5)-2-氣-5-(2,3-二氫-1片-節-1_基）-63,7,9 10_ 四氫-[I,4]"惡嗪并[3,4·/ϊ]喋啶_6(5^)-酮
向 5 niL微波小瓶中添加 4-(5·溴·2~氣嘴咬·4 162283.doc •102- 201242971
基）-A/-((S)-2,3_二氫-1H-茚-1-基）嗎啉-3-甲醯胺（製備 x48，407 mg ’ 0.93 mmol)、9,9-二甲基-4,5-雙（二苯膦基） 〇占嘲（26.9 mg ’0.047 mmol)、乙酸把（||)( 6.26 mg，0.028 mmol)及墙酸三鉀（276mg，1.302mmol)。將容器抽真 空’再用氮氣填充且密封。添加二噁烷（3.9 mL)及第 三丁醇（0_78 mL)且在微波中將混合物加熱至i2crC並 維持90分鐘。再添加一部分催化劑且在微波中將反應混 合物再加熱至120。(：並再維持6小時。隨後將反應混合 物分配於飽和Na HCO3水溶液與乙酸乙酯之間。用乙酸乙 醋萃取水層且經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。 藉由正相管柱層析（Si02 ’ 60 g)用己烷中50%至1〇〇% EtOAc之梯度經20分鐘溶離來純化深棕色粗產物。合併 含有產物之溶離份且濃縮’得到呈白色泡沫狀之標題化 合物（88 mg，26.5%)。C17Hi7CIN4〇2 : ES|_MS m/z [M + H] + 計算值：357.10 ;實驗值：357 3。 製備x50: 4-(5-溴-2-氣嘧啶_4_基卜氯苯基） 乙基）嗎啉-3-甲醯胺
向5〇 mL圓底燒瓶中添加於THF( 1〇机）中之⑻_4 (5_ 漠-2-氣嘴咬-4-基）嗎琳-3-甲酸（46〇 mg，丄426 _〇丨）、 1-輕基苯并二嗤（19.3 mg，i 426 mrn〇l)及 乙基 _(3- 162283.doc -103- 201242971 一甲胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（328 mg，i.7ii mmol)， 得到米色溶液。5分鐘後，將氣苯基）乙胺（〇 22〇 mL ’ 1.569 mmol )添加至溶液中，在室溫下使其反應1 5 小時。隨後將反應混合物分配於鹽水與乙酸乙醋之間。 用乙酸乙酯萃取水層且經MgS〇4乾燥合併之有機層，過 遽且濃縮。藉由正相管柱層析（於己烧中20%至50% EtOAc之梯度’經20分鐘）純化殘餘物，得到呈白色泡 沫狀之標題化合物之非對映異構混合物（474 mg， 72.2%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6) 6 1.35 - 1.42 (m, 3H); 3.50 - 3.63 (m, 2H), 3.69 - 3.79 (m, 1H), 3.83 - 3.93 (m, 1H); 4.23 - 4.39 (m, 2H), 4.85 - 4.89 (m, 1H)# 4.9〇 -5.03 (m, 1H), 7.33 - 7.41 (m, 4H), 8.44 - 8.48 (m, 1H), 8 · 4 8 - 8.5 7 (m, 1H)。C17 H17 B r C12 N 4 O 2 : E SI - M S m / z [ M + H ]+ 計算值：458.99 ;實驗值：459.3。 製備 x51: 2-氯-5-((5)-1-(4-氣苯基）乙基）_6a,7,9l〇·四 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶-6(5H)-酮
向20 mL微波小瓶中添加9,9-二曱基-4,5 -雙（二苯膦基） 口占噸（42· 9 mg，0.074 mmol)、乙酸鈀（II) (i1：L〇 mg， 0.04 9mmol)及填酸三鉀（2 94 mg’ 1.3 84 mmol)。將容 益抽真空且用氣氣再填充。在填充氣氣之獨立燒瓶中將 I62283.doc -104- 201242971 4-(5-溴_2_氣嘧啶-4-基氣苯基）乙基）嗎啉-3-甲醯胺（製備x50，455 mg，〇 989 mrTi〇丨）溶解於二噁烷 (6 mL)中。經由注射器將燒瓶之内容物轉移至微波小 瓶中。接著’將第三丁醇（12mL)添加至微波小瓶中。 攪拌混合物15分鐘，同時使氮氣鼓泡通過混合物且接著 在微波中將其加熱至130。〇並維持4小時。即使H pLC展 不反應進行約一半，亦終止反應。接著將反應混合物分 配於鹽水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層且經 MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由正相管柱 層析（Si〇2 ’ 60 g)用己烷中20%至π% EtOAc之梯度經 2 0刀鐘時段溶離來純化深棕色粗產物。合併含有產物之 溶離份且濃縮’得到呈白色固體狀之標題化合物之TFa 鹽（單一非對映異構體，lOOmg，26.7%)。另一 Rf較高 之斑點看似為另一非對映異構體，因為其在HPlc/MS上 之滯留時間及MW幾乎相同。1 η NMR (400 MHz, DMSO-d6J δ 1.78 (d; 7 = 7.1 Hz, BH), 2.88 - 3.04 (m, 1H), 3.58 (s, 1H), 3.70 (s, 1H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 4.21 (d, 7=3.3 Hz, 2H), 4.47 (d, 7=6.8 Hz, 1H); 6.02 - 6.11 (m, 1H), 7.31 - 7.37 (m, 6H); 7.40 - 7.45 (m, 7H), 7.54 (s, 3H) 〇 C17H16CI2N4〇2 ： EShMS m/z [M + H] +計算值：379.07 ;實驗值：379.3。 製備x52:⑸-5-((S)-l-(4·氯苯基）乙基）-2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/1]喋啶-6(5H}-酮 162283.doc • 105· 201242971
在〇C下向50 mL圓底燒瓶中添加於thf (10 mL)中 之⑸-4-(5-溴-2-氣嘧咬-4-基}嗎琳-3-甲酸（560 mg，1.736 mmol)、1-羥基苯并***（235 mg，1.736 mmol)及 1- 乙基-(3_二曱胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（399 mg， 2.083 mmol )，得到米色溶液。5分鐘後，將（5)4-(4-氣 苯基）乙胺（0.268 mL，1.910 mmol)添加至溶液中，在 〇 C下使其反應2小時。隨後將反應混合物分配於鹽水與 乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層且經MgS〇4乾燥合 併之有機層，過濾、且濃縮。藉由正相管枉層析（己燒中 2〇%至SO% EtOAc之梯度’歷時20分鐘）純化殘餘物， 得到呈白色泡沫狀之標題化合物（701 mg，88% )。 C17H17BrCl2N402 : EShMS m/z [M + H] +計算值：458 99 .實 驗值：459.3。 製備x53 . 4-(5 -漠- 2- (2 -曱基-1H -咪唾-]__基卜密咬基） 嗎琳-3-曱酸
在120。(：下攪拌4-(5-溴-2-氯嘧啶-4-基}嗎啉_3_甲酸 162283.doc -106- 201242971 (製備 x30，1 g，3.12 mmol)、2-甲基-ΐ/γ_咪唑（0.54 g， 6.55 mmol)及 Cs2C03 ( 4 g ’ 12 mmol)於 DMA ( 20 mL) 中之混合物2天。添加水且濃縮混合物，引起固體沈;殿。 收集固體’得到呈灰白色固體狀之標題化合物之HCI鹽 (0.47 g，45%)。H NMR (400 MHz, CD3〇D} 5 2.95 (s, 3H}, 3.96-3.61 (m, 4H), 4.42-4.38 (m, 2H), 5.17-5.15 (m, 1H), 7.50 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 8.14 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H)。C13H14BrN503: ES卜MSm/z[M + H] +計算值：368 ;實 驗值：368。 製備x54 : 4-(5-溴-2-氣嘧。定·4-基）-/v_(四氫_2H-略喃-4- 基）嗎啉-3-曱醯胺
向200 mL圓底燒瓶中添加於四氫吱喃（3〇 mL)中之 4-(5->臭-2-氯痛咬-4-基）嗎淋-3-甲酸（製備x3〇，2.5 g， 7.75 mmol)及 1-經基苯并三唾（1.257 g，9.30 mmol)， 得到米色懸浮液。向此懸浮液中添加1-乙基-{3-二曱胺基 丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（1.783 g，9.30 mmol)及四氫-2H-旅喃-4-胺（0.802 mL，7.75 mmol) »在〇。〇下1小時後， HPLc展示反應幾乎完成。隨後將反應混合物分配於鹽水 與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層且經Mgs〇4乾燥 s併之有機層，過濾且濃縮。藉由正相管柱層析.（約5〇 g二氧化矽’己烷中35%至100% Et0Ac之梯度）純化殘 162283.doc -107- 201242971 餘物’得到呈白色泡沫狀之標題化合物（1.8 g，57.2%)。 製備X55: 2-氯-5-(四氫-2H-哌喃-4-基）-6a,7,9,10-四氫 -(14]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5H)-酮
向5 mL微波小瓶中添加4-(5-溴-2-氣嘧啶-4-基）-Λ/-(四 氫-2H-哌喃-4-基）嗎啉-3-曱醯胺（製備x54，320 mg，0.789 mmol)、9,9_二甲基-4,5-雙（二苯膦基}口占噸（34.2 mg， 0· OS 9 mmol)、乙酸鈀（丨丨）（8.85 mg，0.039 mmol)及磷 酸三鉀（ 234 mg’ 1.104 mmol)。密封容器，抽真空且用 氮氣再填充。向容器中添加二噁烧（2 mL)及第三丁醇 (〇·50〇 mL )’且在微波中將混合物加熱至12〇它並維持 6小時。隨後將反應混合物分配於飽和鹽水與乙酸乙酯 之間。用乙酸乙酯萃取水層且經MgS04乾燥合併之有機 層’過渡且濃縮。藉由正相管柱層析（Si〇2，己烧中50% 至100% EtOAc之梯度’經20分鐘）純化粗產物，得到 標題化合物（195 mg，76%)。 製備 x56: (/?)-4-溴-2-((2-氣-6a,7,9,10-四氫-[i/]。惡口秦 并嗓咬_5(6/7)_基）甲基）苯曱酸曱酯
162283.doc -108- 201242971 將（/?)-2-氣-5,6,63,7,9,1〇-六氫_[14]11惡嗪并[3,4_/7]嗓咬 (200 mg，0.882 mmol)(製備 x2 ’ 200 mg，0.882 mm〇|) 溶解於DMSO(S mL)中。接著添加第三丁醇鈉（1〇2 mg， 1.059 mmol ) ’得到棕色溶液。5分鐘後，逐滴添加4-溴 •2-(>臭甲基）本甲酸甲酉旨（299 mg，0.971 mmol)。在室溫 下搜拌反應物隔仗’接著用飽和N Η 4 C丨水溶液淬滅。用 乙酸乙酯稀釋反應混合物且用餘和NH4CI水溶液（3x25 m L )洗滌《經M gSCU乾燥合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮。將粗產物加載至ISCO®石夕膠濾筒（12 g )上且使 用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在真空中濃縮， 得到呈白色泡沫狀之標題化合物（164 mg，41% )。 Ci8H18BrCIN403 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：453.04 ;實 驗值：453.2。 製備父57:(/?)-2-((2-氣-63,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/?]喋啶-5(6H)-基）曱基）-4-甲基苯曱酸甲酯
將溴-2-((2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?】 喋啶-5(6H)-基）曱基）苯曱酸甲酯（製備x56，164 mg，0.361 mmol)、k2C03( 100 mg，0.723 mmol)、PdCI2(dppf}( 13.22 mg，0.018 mmol )及 2,4,6-三曱基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三 棚烧（ 0.060 mL，0.434 mmol)溶解於二°惡烧（2 mL)及 162283.doc • 109· 201242971 水（0.4 mL )中，得到橙色懸浮液。將反應混合物加熱 至100°C且攪拌隔夜，接著用飽和NhCI水溶液淬滅。用 乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和NH4CI水溶液（3x15 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮。接著將粗產物加載至ISCO®矽膠濾筒（12 g )上 且使用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在真空中濃 縮’得到呈白色泡沫狀之標題化合物（1 〇 2 m g，7 3 % )。 C19H21CIN403 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：389.14 ;實驗 值：389.2。 製備 χ58 · (/?}-4-(2-氣-6a,7,9,10-四氫-[174] °惡 °秦并 [3,4-/?]喋啶-5(6H)-基）-2-曱基丁 -2-醇
使用於01\/150(7阳1_)中之（/?)-2-氣-5,6,63,7,9,10-六氫 4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製備 x2 ’300 mg，1.324 mmol)、 第三丁醇鈉（153 mg，1.588 mmol)及 4-溴-2 -甲基丁-2-醇（243 mg，1.456 mmol)，以類似於製備π的方式製 備標題化合物（306 mg，74% )。C14H21ClN4〇2 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：313.14;實驗值：313.2。 製備 x59 : (/?)-2-(2-氯-6a,7,9,10-四氫 _[ι,4]。惡嗪并 [3,4-/)】喋啶-5(6H)-基）乙醇 162283.doc -110- 201242971
Cl
HO 便用於DMSO ( 7 之（尺）-2氣-5,6,6a,7,9,10-六氫 _[1，4】口惡嗪并[3,4-Λ]喋啶（製借 ^ ^ It x2 >100 mg Ό.441 mmol) > 第三丁醇鈉（51rng，〇.52gm>^ ,、 mmol)及乙酸溴乙酯（8i mg， 0.485 m mο I )，以類似於制冰 „ 、氣備x5的方式製備標題化合物
(79 mg > 66%) 〇 CuHtcCIm η · m IN4〇2 . es卜MS m/z [M + H] +計算 值：271.09 ;實驗值：271.1。 製備X60 :(尺)-2_氣_5_((1•甲基_ih〇比唑·*基）甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1/4】噪嗪并[3 4 Λ]嗓啶
使用於DMSO ( 6 mL)中之⑻-2_氯_5 6,63,7,91〇_六氫 -[1川噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製備）(2,3〇〇阳8，1 324 〇^〇丨） 第三丁醇鈉（153 mg，1.588 mmol)及4-(氣甲基卜^甲 基-1/V-吡唑（190 mg，1.456 mmol)，以類似於製備χ5 的方式製備標題化合物（113 mg，26%)。C41H17CIN60 : ESl·MS m/z[M + H】 +計算值·· 321.12;實驗值：321.2。 製備 x61: (/?)-2-氯-S-(噁唑-5-基甲基）-5,6,6a,7,9,l〇- 六氫-[I,4】噁嗪并[3,4-/)】喋啶 】62283.doc -111· 201242971
使用於 DMSO(l〇 mL)中之（R 卜 2_氣_5663,7,9,1〇-六 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（製備 χ2，351 mg，1.547 mmol)、第三 丁醇鈉（i78 mg，[856 mm〇|)及 5-(氣曱 基）噁唑（200 mg，1.702 mmol )，以類似於製備x5的方 式製備標題化合物（171 mg，36%) 〇C13H14CIN5〇2 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：308 〇9 ;實驗值：3〇8丄。 製備x62 : 氯-5-((3-乙基異噁唑-5-基）甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[14】噁嗪并[3,4^]喋啶
使用於 DMSO ( 5 mL)中之氣 _5,6,63,791〇_六氫
第三丁醇鈉（50·9 mg ’ 〇_529 mm〇丨）及5_(氣甲基）3_乙 基異噁唑（70.7 mg ’ 0.485 mmol )，以類似於製備x5的 mg ’ 81%)。ClsH18C|Ns〇2 : 方式製備標題化合物（12〇 ES|-MS m/z【M + H】 +計算值：336.12;實驗值：336.3。 製備 x63 : (/?)-4-(2·氯 _6a 7 91〇_ 四氫 _[14]噁嗪并 [3,4-/)】喋。定- 5{6H)-基）環己醇 I62283.doc -112- 201242971
向於 CH2CI2(8 mL)中之（/?)_2_氯_5 6 63,7,9,10_六氫 惡嗪并[3,4-/7]°黑咬（製備 χ2，250 mg，1.103 mmol ) 及4-羥基環己酮（126 mg，i.1〇3 mm〇|)中逐滴添加於 CH2CI2 中之氣化鈦（IV) ( 1 Μ ’ 2.427 mL，2.427 mmol)， 得到橙色懸浮液。在環境溫度下攪拌反應混合物4小時 且接著冷卻至〇°C。分兩份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（514 mg，2_427 mmol广擾拌反應混合物i小時且接著用飽和 N hCI水溶液（1 m L )淬滅。用乙酸乙酯稀釋反應混合物 且用飽和NH4C丨水溶液（3x10 mL )洗滌。經MpS04乾燥 合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。接著將粗產物加 載至ISCO®矽膠濾筒（I2 g)上且使用乙酸乙醋/己烧梯 度溶離。收集產物且在真空中濃縮，得到呈無色泡沫狀 之標題化合物（30 mg，8%)。C1sH21CIN4〇2 : ES|_MS m/z [M + H]+計算值：325.14 ;實驗值：325.2。 製備X64 :⑻氯-5-(四氫-哌喃冬 基）-5,6,6a, 7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]嗓 0定
使用於CH2CI2( 8 mL)中之⑻-2-氯-5,6,6a 7 91〇六氮 162283.doc •113- 201242971 -[1/4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製備）<2,25〇17^，1.103阳阳〇丨）、 二氫-2/*/-派喃-4-(3/'〇-酮（11〇叩，1.1〇3|11171〇1)、於（^2(：12 中之氣化鈦（IV) ( 1 Μ，2.427 mL，2.427 mmol)及三乙 酿氧基硼氫化鈉（514 mg，2.427 mmol )，以類似於製備 x63的方式製備標題化合物（1〇⑺巨，: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：311.13;實驗值：311.2。 製備 x65 :(/?)-4-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 0惡嗓并[3,4·Λ]喋啶_5(6H)-基吲哚-1-甲酸第三丁酯
使用於二噁烷（2 mL)中之(第三丁基二甲基 石夕院基}-1Η-吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并 [3,4-/}】喋啶（製備）<12 ，60 mg，0.142 mmol)、碳酸絶（93 mg，0.285 mmol)、乙酸鈀（||) ( ：l.59 mg，〇 〇〇7 mm0|)、 一環己基Q'H-三異丙基聯苯-2-基}膦（1〇·2 mg，0.02l mmol)及4-溴-1Η-吲哚-1-甲酸第三丁酯（I% mg，〇.427 mmol) ’以類似於實例iS1的方式製備標題化合物（8 mg， 12%)。c3〇H30N6〇3 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：523.24 ; 實驗值：5 2 3.3。 製備X66:(尺)-5-(2-(1,3-二氧雜環戊-2_基）乙基）-2·氣 -5'6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗓并[3,4-/7]喋啶 162283.doc • 114- 201242971
使用於01\/150(7|71|〇中之（/?卜2-氣-5,6,63,7,9,1〇-六氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-/j]喋咬（製備χ2，250 mg，1.103 mmol )、 第三 丁醇鈉（127 mg，1.324 mmol)及 2-(2-溴乙基）-1,3-二氧雜環戊烷（220 mg，1.213 mmol)，以類似於製備xS 的方式製備標題化合物（200 mg，56% ) » C14H19CIN403 : ESI-MSm/z [M + H] +計算值：3 27.12;實驗值：327.2。 製備 X67 : (/?}-4-(2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）丁酸曱酯
使用於（^2(：丨2(8〇1[)中之（/?)-2-氣-5,6,63,7,9,1〇-六氫 _[M]噁嗪并[3,4叻]喋啶（製備 x2 ’250 mg，1.1〇3 mmo丨）、 4 -侧氧基丁 酸甲醋（128 mg，i_i〇3 mmol)、於 CH2CI2 中 之氣化鈦（IV) (1 Μ ’ 1.654 mL，1.654 mmol )及三乙醯 氧基硼氫化鈉（514 mg ’ 2.427 mmol )，以類似於製備χ63 的方式製備標題化合物（164 mg，46% )。C14H19ClN4〇3 : EShlVlS m/z [M + H] +計算值：327.12 ;實驗值：327.2。 製備 x68 : ((l/?,4r}-4-(((/?)-2-氯-63,7,9,10-四氫]14卜惡 嗪并[3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）甲基）環己基}胺基甲酸苯甲酯 162283.doc -115- 201242971
c 'Ν’ 'Cl 使用於CH2CI2 ( 8 mL)中之⑻_2_氣_5 6,63,7,910-六氫 -[1,4]°惡。秦并[3,4-/j]喋啶（製備 χ2，25〇 邮，丄 1〇3 mm〇| )、 (lr,4r)-4-甲醢基環己基胺基甲酸苯甲醋（288 ，丄ι〇3 mmol)、於 CH2CI2 中之氯化鈦（|v)( i M，1654 mL，1654 mmol)及二乙酿氧基侧氫化鈉（si4mg，2 427 mmol)， 以類似於製備x63的方式製備標題化合物（3 2〇 mg， 62% )。C24H30CINsO3 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：472.21 ; 實驗值：472.4。 製備 x69 : ((l/?,4r)-4-(((/?)-2-(iH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-5{6H)-基）曱基）環己基）胺 基曱酸苯甲酯
0, 使用於二噁烷（5 m L )及飽和Na H C03水溶液（1 m L ) 中之（l/?,4r)-4-(((/?)-2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4叻]喋啶-5(6H)-基）甲基）環己基）胺基曱酸苯甲酯（製 備 X68，320 mg，0.678 mmol )、1H-吲哚-4-基醐酸（218 162283.doc -116- 201242971 mg，1.356 mmol)及 Pdc|2(dppf)( 24 8 %，〇 〇34 關〇|)， 以類似於實例2的方式製備標題化合物（291mg，78%)。 C32H36N6〇3 : ES丨-MS m/z [m + hK計算值：553 29 ;實驗值： 553.5 〇 製備X70:⑻-2-(2-氣-6a,7,9,1〇•四氮-[14】d惡嗓并 [3,4-/7]嗓啶·5(6Η)-基）·λ/十比啶·4_基）乙醯胺
使用於 DMF(2 mL)中之（/?)-2_(2.氣 _6a791〇_ 四氮 _[14】 心秦并[3,4-/?]嗓咬-saw)-基）乙酸（製備χ25，5〇 mg，〇 176 mmol)、HATU( 87 mg ’0.228 mmol)、4-胺基吼咬（25 mg，
0.263 mmol)及二乙胺（〇〇73 mL，〇 527 丨），以類 似於製備X26的方式製備標題化合物。Ci6Hi7C|N6〇2 : ESI-MSm/z[M + H] +計算值：36112;實驗值：3612。 製備乂71:(/?)-2-(2-氣-63,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4叻]喋啶_5(6H)_基）甲氧基乙基）乙醯胺
使用於 DMF( 2 mL)中之（/?)_2-(2_ 氣-6a,791〇_ 四氫 _[14] 。惡°秦并[3,4-/7卜票咬_5(6/^)_基）乙酸（製備父25,5〇阳2,〇176 mmol)、HATU ( 87 mg ’ 0.228 mmol)、2-甲氧基乙胺（20 162283.doc •117· 201242971 mg’ O.263 mmol)及三乙胺（〇〇73mL，〇 527 mm〇丨）， 以類似於製備x26的方式製備標題化合物<14h2〇cin6〇3: ESI MS m/z [M + H]計算值：342 13 ;實驗值：342 2。 製備 x72 . (f?)-2-(2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-h]嗓咬-5(6H)-基）·λ/.(四氫_2H派痛_4基）乙醯胺
CI 使用於DMF( 2 mL)中之⑻·2_(2.氣_6a 7 91〇四氮_[14] 惡秦并[3,4-Aj]嗓咬_5(6h卜基）乙酸（製備χ25，5〇 ，〇 176 mmol) HATU (87 mg’ 〇·228 mmol)、4-胺基四氫呋喃 (27 mg ’0.263 _〇|)及三乙胺（〇 〇73 机，〇 527 mm〇|)， 以類似於製備X26的方式製備標題化合物。C16H22CIN503 : 實驗值：368.3。 ESI_MS m/z [M + H广計算值：368 15 製備 X73 ·⑻-2·(2-氯·63'7,9,1〇-四氫-[I,4] °惡唤并 [3,4-Λ1喋啶-5(6⑴-基）-絡（1_曱基-1Η-吡唑_4_基）乙醯胺
使用於 _( 2 mL)中之⑻ _2-(2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 心秦并[3,4 /7]嗓咬.5(6W卜基）乙酸（製備mg，〇 176 mmol)、HATU ( 87 mg ’ 0.228 mmol)、！_ 甲基-仏-^比唑-斗-胺（26 mg ’ 0.263 mmol )及三乙胺（〇 〇73 mL，〇 527 162283.doc -118- 201242971 mmol ) ’以類似於製備Xu的方式製備標題化合物。 C1SH18CIN702 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：364 13 ;實驗 值：364.2 。 氫-[1,4]噁嗪并 製備 χ74: (/?)-2-(2-氯 _6a,7,9,10-四 [3,4叻]喋啶-5(6H)-基卜λ/-環丙基乙醯胺
使用於DMF( 2 mL)中之⑻_2_(2_氣_6a791〇四氮·[14】 ‘《秦并[3,4-/?]嗓。定-S(6H)-基}乙酸（製備 χ25，5〇 mg，〇 176 _〇1)、HATU ( 87 mg ’ 0.2 28 mmol)、環丙胺（15 mg， 0.263 mmol)及二乙胺（〇 〇73 mL，〇 527 丨），以類 似於製備X26㈤方式製備標題化合物。Ci4Hi8C|N5Q2 : ESi-MSm/ztM + H].計算值：324 12;實驗值：以卜
製備 x75 . (/?)-2-(2-氯-6a,7,9,l〇-四氫 _[1,4】°惡嘻并 [Μ·咐咬_5(叫基卜^(2•氛基丙_2_基）乙醯胺
使用於DMF(2mL)中之⑻_2_(2_氣_63,7,9,1〇_四氮_[14】 心秦并[3,4-h]喋啶-5(6H)-基）乙酸（製備χ25，5〇 mg，〇 176 _〇1)、HATU (87 mg，〇·228 咖〇|)、2 胺基-2 甲基丙 猜（22 mg ’ 0.263 mmol)及三乙胺（〇〇73 巾|_，0.527 162283.doc -119- 201242971 mmol)，以類似於製備χ26 的方式製備標題化合物β C1SH19CIN602 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：351 13 ;實驗 值：351.2。 製備x76 :2-((/?)-2-氯-6a,7,9,l〇·四氫 _[14]噁嗪并 [3,4-/j]喋啶_5(6Η)_基）_〜_(四氫呋喃-3_基）乙醯胺
使用於 DMF( 2 mL)中之（/?)-2-(2-氣-6a,7,9,10•四氫 _u,4] 。惡嗪并[3,4-h]喋啶-5(6^)-基}乙酸（製備x25，50 mg，〇176 mmol)、HATU ( 87 mg，〇 228 mm〇丨）、四氫-呋喃 _3 基胺 (23 mg，0.263 mmol)及三乙胺（〇·〇73 mL，0.527 mmol)， 以類似於製備X26的方式製備標題化合物<isH2qC|N6〇3 : ES卜MS m/z [M + H]+計算值：354.13 ;實驗值：354·2。 製備乂77:(1-((/?)_2-氣-63,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/1】4。定-5(6«)-基）-4,4-二曱基戊-3-基）胺基甲酸第三 丁酯
使用於（^2匸12(5|111*)中之（/?)-2-氣-5,6,63,7,9,10-六氫 -[1,4]。惡嗪并[3,4-/?】喋啶（製備 χ2，1：ΐ5 mg’〇.5〇7mmol)、 4,4·二甲基-1-側氧基戊-3_基胺基甲酸第三丁酯（116 mg， 162283.doc •120· 201242971 0 507 _〇丨）、於 CH2CI2 中之氯化鈦（|V)( i Μ，〇·761 mL， 0761 mm〇丨）及三乙醯氧基蝴氫化鈉（ 237 mg，1.116 mmol)，以類似於製備χ63的方式製備標題化合物（53 mg 24/〇。c2ih34cin503: EShMS m/z [Μ + Η] +計算值： 440.24 ;實驗值：440.4。 製備 x78 -吲哚·4_基 1〇•四氫 _[14】 噁嗪并[3,4-/7]喋啶_5(6H)_基）_4,4-二甲基戊_3_基）胺基甲 酸第三丁酯
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-h]喋啶 -5 (6H)-基）-4,4-二甲基戊_3·基）胺基曱酸第三丁酯（製備 x77，53 mg，0.120 mmol )、1H-吲哚 _4_基醐酸（38.8 mg， 0.241 mmol)及 PdCI2(dppf) ( 4·41 mg，0.006 mmol)，以 類似於實例2的方式製備標題化合物（i9 mg，3〇% ) β C29H40N6O3 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：521.32 ;實驗值： 521.5 〇 製備 X79 : (ft)-2-(2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）-Λ/-曱基-λ/-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲 基）乙醯胺 162283.doc •121· 201242971
在〇 C下將氫化鈉（於油中60% ) ( 12.57 mg，0.314 mmol )添加至（/?)-2-(2·氣 _6a 7 91〇_ 四氫 _[14]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-sew)-基）-Λ/-((四氫- 2H-哌喃-4-基）曱基）乙醯 胺（製備 x26，lOOmg，〇.262 mmol)於 DMF(lmL)中 之懸浮液中。在室溫下攪拌所得混合物3〇分鐘。在室溫 下將峨化甲烷（0.021 mL，0.340 mmol )添加至反應混合 物中’且在室溫下攪拌所得混合物15分鐘。添加EtOAc 後’用水及鹽水洗滌所得混合物，經Na2S04乾燥，過渡 且在真空中濃縮。用EtOAc洗滌殘餘物，得到呈白色固 體狀之標題化合物（73 mg，70.4% )。4 NMR (400 MHz, OMSO-dg) δ ppm 1.04 - 1.38 (m, 2 H); 1.48 (d; 7=11.12 Hz, 2 H}, 1.75 - 1.99 1 H), 2.80 · 3.01 (m, 4 H), 3.09 - 3.31 (m, 7 H), 3.40 - 3.64 (m, 2 H), 3.79 - 4.06 (m, 5 H), 4.17 -4·2? (m, 1 H), 4.34 - 4.44 (m, 1 H}, 7.12 - 7.29 (m, 1 H); ci8H26CINs03 : EShMS m/z [M + H] +計算值：396.18 ;實驗 值：396.3。 製備 x80 :(5)-2-(2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶-5(6/·/)-基）乙酸第三丁酯
162283.doc • 122- 201242971
在〇°C下將於ί-BuOH中之第三丁醇鉀（ιμ，2.65γτΗ， 2.65 mmol )添加至（5)-2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪 并[3,4-/j】b票咬（製備 χ4’ 500 mg，2.206 mmol)於 DIVIF (5 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌所得混合物3〇分鐘。 在 〇C 下將 2 ->臭乙酸第二丁醋（0.421 mL，2.87 mmol) 添加至反應混合物中。在室溫下攪拌所得混合物i小時。 添加水之後，用EtOAc萃取所得混合物。用鹽水洗滌萃 取物，經NaJO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由急驟 管柱層析（20%至80% EtOAc/己烷梯度）純化殘餘物， 得到呈灰白色固體狀之標題化合物（415 mg，55.2%)。 H _R (400 _z, CDCI3) (5 ppm 1.46 (s, 9 Η), 3.00 - 3.10 (m, 1 H), 3.15 - 3.28 (m, 2 H), 3.37 (dd, 7=11.37, 8.84 Hz, 1 H), 3.52 - 3.62 (m; 1 H), 3.64 - 3.75 (m, 2 H), 3.86 - 4.06 (m, 3 H), 4.52 (dd, 7=13.77, 1.89 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H); Ci5H21CIN403 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：341.14 ;實驗 值：341.2。 製備xSl :(/?)-乙酸5-U-氣_6a791〇_四氫-[1;4]噁嗪并 [L4A]喋啶_5(6H)_基）·2_曱基戊_2-基酯
在25 mL梨形燒瓶中組合⑺卜2氯_5,6,63,7,91〇_六氫 噁嗪并[3,44]喋啶（製備 ，200 mg，〇·882 mmol ) 162283.doc -123- 201242971 與乙酸2·曱基-5_側氧基戊-2_基酯（55.8 mg，〇 353 mmol)，得到橙色懸浮液。在室溫下添加於dcM中之氣 化欽（IV) ( 1 μ，0.971 mL，0.971 mmol )’ 得到深紅色懸 浮液，在室溫下將其攪拌1小時，之後冷卻至。在〇 °C下逐份添加三乙醯氧基硼氫化鈉（28i mg，ι.324 mmol 濃稠懸浮液在氣體逸出下緩慢地變成較稀薄之 燈色懸浮液。UPLC展示在約20分鐘後反應已進行一半 以上。用鹽水小心地淬滅反應混合物，且分配於飽和 NaHC〇3與乙酸乙酯之間。再次用乙酸乙酯萃取水層。經 MgS〇4乾燥合併之有機層’過濾且濃縮，得到標題化合 物’其未經進一步純化即供使用。Ci7h25CIN4〇3 : ES| MS m/z [M + H] +計算值：36917;實驗值：396 2。 製備 X82 :(/?)-乙酸 5·(2_(1Η-吲哚·4·基）-6a,7,9,l〇-四氫 惡嗪并[3,4_/?】喋啶_5(6片)_基）_2_甲基戊2基酯
向2 mL微波小瓶中添加（/?)_乙酸5-(2-氯-6a,7,9,10-四 氮-[1,4卜惡嘻并[nw喋啶_5(6H卜基）_2_曱基戊·2基酯 (製備 x81 ’ 148 mg ’ 〇·401 mmol )、吲哚-4-硼酸（64·6 mg ’0.401雙（二苯膦基）二茂鐵]•二氯鈀⑴） (16.50 mg ’ 0.020 mm0| )。將小瓶抽真空且用氮氣填充。 密封小瓶後，添加二噁烷（1600 A L)及飽和NaHC03( 400 162283.doc 201242971 # L ) °接著在微波中將混合物加熱至i2〇e>c並維持45分 鐘。將混合物冷卻至室溫後，添加ACN (4 mL)且藉由 針4過濾器過濾混合物。藉由製備型HPLC使用h2〇(含 0·Ό5〇/〇 TFA)中 20%至 4〇% CH3CN (含 〇 〇35% TFA)之梯 度純化粗產物。彙集收集之溶離份，用Na H C03中和，濃 縮且用EtOAc萃取。經MgS〇4乾燥合併之有機物，過濾 且濃縮，得到標題化合物（48 mg，27%)。C2sh3iNs〇3 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：450.25 ;實驗值：450.3。 製備 x83: 2-((2-氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?】 嗓淀-5(6f〇·基）曱基卜4_曱基苯曱腈
步驟A : 4-溴_2_((2-氯_6a,7,9,l〇-四氫-[I,4】噁嗪并 [3,4-Λ]喋啶-5(6H)-基）甲基）苯曱腈
向饋有於 DMS0 (2.5 mL)中之 2-氯-5,6,6a,7,9,10-六 氣-[1,4]»惡嗪并[3,4-/j]喋啶（製備 x2，1〇〇 mg ,0.441 mmol ) 的10 mL小瓶中添加第三丁醇鈉（50.9 mg，0.529 mmol)。 攪拌所得橙色溶液5分鐘，之後添加5-溴-2-(溴甲基）苯 甲腈（133 mg，0.485 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物 162283.doc -125- 201242971 隔夜’接著用EtOAc稀釋且用飽和NH4CI水溶液洗務（3 次）°經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮^藉由急 驟層析（Si〇2’ I2g 管柱，2:8EtOAc/己烧至 i〇〇%EtOAc 梯度）純化產物，得到呈棕色泡沫狀之標題化合物（1〇5 mg > 57%) 〇 ^ NMR (400 MHz, DMS0-c/6) δ ppm 2.93 - 3.09 (m, 2 Η), 3.15 (s, 3 Η), 3.32 {s, 4 Η), 3·40 - 3.53 (m, 3 Η), 3.62 - 3.76 (m, 3 Η), 3.81 - 3.91 (m, 3 Η), 3.91 - 4.07 (m, 5 Η), 4.22 - 4.32 (m, 3 Η), 4.43 - 4.67 (m, 6 Η), 7.34 (s, 3 Η), 7.46 (d, 7 = 8.34 Hz, 3 H); 7.87 (dd; 7 = 8.34, 2.02 Hz, 3 H), 8.18 (d, 7 = 2.02 Hz, 3 H) ； Ci7H 15BrCIN50 : ESI-MS m/z [M + H】 +計算值：420.0;實驗值：420.1。 步驟 B: 2-((2-氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]嗓 啶-5(6/V)-基）曱基）-4-甲基苯甲腈 向20 mL小瓶中添加於二噁烷（2 mL)及水（〇.4 mL) 中之4-溴-2-((2-氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/ϊ]喋 啶-5(6H)-基）曱基}苯曱腈（105 mg，0.250 mmol)、碳酸 钟（69.0 mg，0.499 mmol)、PdCI2(dppf)( 18.26 mg，0.〇25 mmol)及2,4,6-三曱基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷（〇·〇42 mL，0.300 mmol)。在100°C下攪拌所得棕色懸浮液隔夜。 隨後用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NH4CI洗滌（3 次）。經MgS04乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急 驟層析（Si02，4 g管柱，2:8至8:2 EtOAc/己烷梯度）純 化產物，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物（52 mg， 59%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-cM 5 ppm 2.33 (s, 3 Η), 162283.doc • 126- 201242971 2.92 - 3.08 (m, 3 Η), 3.10 - 3.20 (m, 2 Η), 3.24 - 3.32 (m, 2 Η), 3.40 - 3.52 (m, 2 Η), 3.62 - 3_75 (m, 2 Η), 3.81 - 3.90 (m; 2 Η), 3.91 - 4.00 (m, 2 Η), 4.21 - 4.31 (m, 2 Η), 4.41 -4·63 (m, 3 Η), 7.30 - 7.38 (m, 2 Η), 7.38 - 7.55 (m, 3 Η), 7·67 - 7.73 (m, 1 Η) ; C18H18CINsO : EShMS m/z [Μ + Η] +計 算值：356.1 ;實驗值：356.1 » 製備 x84: 2-((2-氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-h] 喋啶-5(6H)-基）曱基）-4-甲基苯甲醯胺
向饋有2-((2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]嗓 咬- 5(6H)-基）曱基）-4 -曱基苯曱腈（製備x83，52 mg，0.146 mmol)之20 mL圓底燒瓶中添加硫酸（1.6 mL，29.2 mmol) 〇在室溫下攪拌所得黃色溶液隔夜且隨後用Et〇Ac 稀釋且用飽和NaHC03洗滌以將pH值調節至約8。經 MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，得到橙色固體， 其未經進一步純化即供使用。1H NMR (400 MHz, DMSO-£y6} ^ Ppm 2.88 - 3.02 (m, 5 Η), 3.09 - 3.18 (m, 3 Η), 3.19 -3·28 (m, 2 Η), 3.41 - 3.51 (m, 3 Η), 3.59 - 3.71 (m, 2 Η), 3·80 - 3.91 (m, 3 Η), 3.91 - 4.00 (m, 2 Η), 4·19 - 4.29 (m, 3 Η), 4.30 - 4.58 (m, 2 Η), 7.16 - 7.29 (m, 10 Η), 7.37 - 7.45 (m, 2 Η), 7.73 - 7.82 (m, 2 Η) ; C18H20CINsO2 : ES 卜MS m/z 162283.doc -127- 201242971 [M + H】 +計算值：374.1 ;實驗值：374.2。 製備 X85: (6a/?)-2-氣-5-(1-(5-異丁基-1,3,4 —噁二唑·2
使用於 DMSO ( 7 mL)中之氣·5,6,63791〇 六氫 -[1,4 卜惡噪并[3,4.6】嗓咬（製備 χ2，2〇〇 mg 〇 882 _〇|)、 第三丁醇鈉（110 mg，1-147 mm〇〇及2(1•氣乙基）5_ 乙基-1,3,42-U-氣乙基異丁基二唾（2〇〇 ^， ㈣9 _。丨），以類似於製備χ56的方式製備標題化合物 ^ TFA ^ ( 260 mg >78%) 〇^H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d
PPm 0.9! {ί£ΐ,,.-6.57, 1.52 Hz, SH), 3 HL 1- 95 - 2.07 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, χ H), 2.72 {$/ 2 Η)^ 2- 89 - 3.06 (m, 2 H), 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.35 - 3.56 (m, 2 H), 3.56 - 3.69 3.81 -3.99 4.22 -4.33 (m, 1 H), 5.34 - 5.47 (m, 1 H)/ 7.63 - 7.77 (m, i H); C17H23ClN6〇2: ESI-MS m/z [M + H] +計算值：379 16;實驗 值：379.3 。 實例l ^⑸^^忉-六氫心川噁嗪并⑶^嗓啶 -2 -基）嘯σ定· 2 _胺 162283.doc -128- 201242971
將2-氯-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-M喋啶（製 備 3 08 mg，1.359 mmol)、2-胺基嘧啶-5-基硼酸（378 mg ’ 2.72 mmol)與 pdCI2(dppf) ( 49_7 mg，0.068 mmol) 之混合物部分溶解於二噁烷（8 m L )及飽和Na HC03水溶 液（1.6 mL)中。在微波中以高吸收度在i2〇。〇下加熱所 得棕色懸浮液2小時。隨後用乙酸乙酯稀釋反應混合物 且用鹽水（3xlS mL)洗滌。經MgS04乾燥合併之有機層， 過渡且在真空中濃縮。藉由LC/MS使用H20 (含0.05% TFA)中1%至20% Ch3CN (含〇 〇35% TFA)之梯度純化 產物。合併純溶離份且凍乾，得到呈灰白色固體狀之標 題化合物之 TFA 鹽（85.3 mg，22% ) NMR (400 MHz,乙 猜 〇 d 3.01 (dd, J=ll.87, 8.34 Hz, 1 Η}, 3·15 - 3.24 (m, 1 Η), 3.25 - 3.33 (m, 1 Η), 3.41 (dd, 7 = 11.87, 4.29 Hz, 1 Η), 3·57 (d, 7=2.78 Hz, 1 H), 3.77 - 3.86 (m, 1 H), 3.93 - 3.99 (m, 1 H), 4.00 - 4.07 (m, 1 H), 4.82 - 4.90 (m, 1 H), 6.23 - 6.36 (br s, 1 H), 7.56 (s, 1 H}, 8.99 (s, 2 H)。C13H1SN70 : esi-MS m/z [M + H]+計算值：286 13 ;實驗值：286 3。 實例 2 :2-(lH-叫丨嗓-4-基）_5,6,6a,7,9,1〇•六氫-^,4]噁嗪 并[3,4-h]喋啶 162283.doc -129· 201242971
將 2-氯-5,6,6a,7,9,10-六氫-U,4]噁嗪并[3,4-/j]喋啶（製 備 x2，308 mg，1.359 mmol)、4-(4,4,5,5-四曱基-13,2_ 二氧雜硼 σ 東-2-基）-1Η-吲哚（ 330 nig’ 1.359 mmol)與
PdCl2(dppf) (49.7 mg’ 0.068 mmol)之混合物部分溶解 於二°惡烧（8mL)及飽和NaHC03水溶液（1.6 mL)中。 在微波中以高吸收度在120°C下加熱所得棕色懸浮液2 小時。隨後用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用鹽水（3χ15 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮。藉由LC/MS使用H20 (含0_05% TFA)中20%至 35% CH3CN (含〇.〇35%TFA)之梯度純化產物。合併純溶 離份且康乾，得到呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA 52.6 ,12>6%) 〇χη NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.04 (dd,J=U·87' 8.34 Hz, 1 Η), 3.28 (t, 7=11.12 Hz, 2 Η), 3.44 -3 67 2 H), 3.78 - 3.91 (m, 1 H), 3.97 - 4.16 (m, 2 H), (,Hz, 1 H), 6.66 - 6.82 (br s, 1 H), 6.99 (d, 厂2·02 H2’ 1 H)' 7 29 (t/ J=7.71 Hz, 1 Η), 7·49 - 7.74 (m, 4 )’ (br s' 1 H) » C17H17N50 : ES卜MS m/z [M + H] +計算 值：3〇8.14 ;實驗值 :308.3。 贯例3 : 5-(環丙基甲基）-2-( 1W-吲哚-4_ 基）-5,6,6^7,9,1〇_六氫_[14】噁嗪并[3,4^喋啶 162283.doc 201242971
將2·氣-5-(環丙基甲基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪 并[3,4-h】喋啶（製備 χ5，1〇〇 mg，〇.356 mmol)、4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼口東-2_基）-1屮吲哚（173 mg，0.712 mmol)與 Pdci2(dppf) (13.03 mg » 0.018 mmol)之混合 物部分溶解於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL)中。將所得棕褐色懸浮液加熱至i〇〇°c且攪拌is小 時。隨後用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和NaHC〇3 水溶液（2xl〇 mL)及鹽水（2x10 mL)洗滌。經MgS04 乾燥合併之有機層，過濾且在真空中漢縮。藉由lc/ms 使用 H20(含 〇·〇5〇/0 TFA )中 20%至 40% CH3CN(含 0.035%
T F A )之梯度純化產物。合併純溶離份且康乾，得到呈黃 色固體狀之標題化合物之TFA鹽（47 mg，37%)。h NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 0.22 - 0.63 (m, 4 Η), 1·〇ΐ . ι·ΐ3 (m, 1 Η), 2.9 - 3.24 (m, 4 Η), 3.52 - 3.61 (m； 3 H), 3.84 - 3.97 (m, 1 H), 4.00 · 4.17 (m, 2 H), 4.66 - 4·80 (m, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 1 H), 7.21 - 7.36 (m, 1 H), 7.64 (d, 7=1.77
Hz, 4 H), 11.27 - 11.66 (m, 1 H)。C21H23Ns〇 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：362_19;實驗值：362.4。 貫例4 . 5-(5-(4-(曱續醯基）苯曱基）-5,6,6a,7,9,10 -六氫 -U/4]噁嗪并[3,喋啶-2-基）嘧啶-2-胺 162283.doc -131 - 201242971
nh2 向 5-(5,6,6a,7,9,10-六氫 _[1;4]噁嗪并[3,4-Λ]喋啶-2-基） 嘧啶-2-胺（實例 1，7〇2 mg，0246 mmol)於 DMSO( 1.2 mL)中之；谷液中添加第三丁醇納（28.4 mg ’0.295 mmol)。 在室溫下攪拌所得混合物5分鐘，之後逐滴添加L(溴曱 基）-4-(甲確醯基}苯（〇5 m|_，0.271 mmol)。在室溫下授 拌所得棕色溶液2小時。用飽和NH4CI水溶液淬滅反應 混合物，用乙酸乙酯稀釋，且用飽和NH4CI水溶液（3x10 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮。藉由LC/MS純化產物且合併純溶離份且凍乾， 得到黃色固體（4.6 mg，4% )。藉由2D NOESY確定產物 之區域選擇性化學。hNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 3.16 • 3.25 (m, 7 Η}, 3.44 · 3.46 (m, 1 Η), 3.53' - 3·57 (m, 1 Η), 3·8〇 - 3.97 (m, 1 …，3.98 - 4.03 (m, 1 Η), 4.65 (s, 2 Η), 4-76 - 4.80 (d, 1 Η), 7.37 (s; 1 Η), 7.42 (br S/ 2 H), 7.61 -7.63 (d, 7 = 8.0 Hz, 2 H) 7.91 - 7.93 (d; J = 8.0Hz, 2 H); 9.00 (s' 2 H} 〇C21H23N703S :EShMS m/z [M + H】 +計算值：454.16 ; 實驗值：454.4。 實例5 : 5-(2-氣-4-(曱磺醯基）苯曱基）_2_(ih-吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4^】嗓咬 162283.doc •132- 201242971
將2-氯-5-(2-氣-4-(甲磺醯基）苯曱基）_5,6,6a,7,9,10-六 氫-[1,4】°惡嗓并[3,4-h]喋啶（製備 ，143 mg，0.333 mmol )、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼 σ東-2-基}-1Η- 口弓| »朵（162 mg ’ 〇.666 mmo|)與 pdc|2(dppf) ( 12 19 mg， 0.017 mmol )之混合物部分溶解於二噁烷（i 4 mL)及飽 和Na HCO3水溶液（〇.3 m L )中。在微波中以高吸收度於 10 0 C下加熱所得棕褐色懸浮液2小時。隨後用乙酸乙酯 稀釋反應混合物且用飽和N H4CI水溶液（3x15 m L )洗滌。 經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉 由 LC/MS 使用於 h20(含 0.05%TFA)中 20%至 45%CH3CN (含0.035% TFA)之梯度純化產物。合併純溶離份丘凍 乾’得到呈淺黃色固體狀之標題化合物之T FA鹽（31 m g， 18%) «'Η NMR (400 MHz, DMSO-cfe) δ 3.61 - 3.67 (m, 8 H), 3.95 - 4.04 (m, 2 H), 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 4.62 - 4.84 (m, 3 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 7.46 - 7.75 (m, 5 H), 7.86 (d, 7 = 1.77 Hz, 1 H); 8.08 (d, 7=1.77 Hz, 1 H), H-33 - 11.73 .(m, l h)。C25H24CIN5O3S : ES卜MS m/z [M + H] +計舁 值：510.13 ;實驗值：510.4。 實例 6 : 1-(4-(5-(2-氣-4-(曱磺醯基）苯甲 基6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]嗓啶-2-基）苯 162283.doc -133· 201242971 基）·3-甲基脲
使用於二噁烷（5mL)及飽和NaHC03水溶液（ImL) 中之2-氣-5-(2-氣-4-(曱磺醯基）苯甲基）-5,6,6a,7,9,10-六 氫-[1,4]噁嗪并[3/4-/7]喋啶（製備 x6，175 mg，0.408 mmol)、曱基 _3_(4_(4,4,5,5_四甲基-132·二氧雜硼口東 -2-基）苯基）腺（225 mg，0·815 mmol)及 PdCI2{dppf)( 14.91 mg ’ 0.〇2〇 mmol )，以類似於實例5的方式製備標題化人 物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2.61 - o -,,, (m, 3 Η), 3.28 - 3.B1 (m, 2 Η), 3.53 - 3.66 (m, 1 Η), 3 〇7 Λ .87 - 4.02 (m, 2 H), 4.03 - 4.15 (m, 1 H), 4.59 - 4.79 {m, 2 m /1 4.79 - 4.91 (m, 1 H), 6.14 - 6.25 (m, 1 H), 7.32 - 7.38 (m 1 7.62 {m, 2 H), 7.63 - 7.71 (m, 1 H), 7.81 _ 7 Qn , />a〇 (m, 1 H); 7.99 - 8.12 (m, 3 H}, 8.91 - 9.05 (m, 1 H)。c u c ’ C2sH27ciN6〇4s : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：543.15 ;實驗值：$ 實例7 :5-(5-(2-氣-4-(甲磺醯基）苯曱基）_5,6 6a 7 9 I。 六氫-[I,4]噁嗪并【3,44】喋啶基）嘧啶胺 ，
162283.doc •134· 201242971 使用於一 °惡烧（2.3 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.5 mL) 中之2-氯-S-{2-氣·4·(甲磺醯基}苯曱基）5,6,63,7,9)0•六 氣-[1川°惡°秦并[3Ή卜票咬（製備X6，175 mg，0.408 mmol)、2-胺基嘧啶·5 基醐酸（113 mg，〇 815 mm〇|) 及 PdCI2(dppf) ( 23.86 mg，0.033 mmol)，以類似於實例 5的方式製備標題化合物。iH NMR (4〇〇 MHz, dms〇〇
5 3.20 3.35 (m, 7 Η), 3.77 4.12 (m, 4 Η), 4.59 - 4.89 (m; 3 H); 7.32 - 7.56 (m, 3 H), 7.64 (d, 7 = 8.08 Hz, 1 H), 7.85 (dd, 7 = 8.08, 1.77 Hz, 1 H), 8.06 (d; 7=1.52 Hz, 1 H), 8.96 (s, 2 H)。C21H22CIN7〇3s : ES卜MS m/z [M + H] +計算值·· 488 12 ; 實驗值：488.4。 實例8 : 2-(6-甲氧基_1Η·吲哚-3-基）_5,6,63,7,91〇_六氫 -[1,4],嗪并[3,4-/7]嗓咬
〜NH 〇、CH3 步驟 A : 3-(5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4_h]喋啶 _2·基}-G-曱氧基吲哚曱酸第三丁酯 使用於二噁烷（1.9 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇·4叫） 中之2-氯-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-M嗓咬（製 備 x2 ’50 mg，0.221 mmol)、6 -曱氧基- 3- (4,4,5 5 -四甲 基-1,3,2-二氧雜硼〇東-2-基）-1片-吲哚-1-甲酸第= ^ — J S| (124 mg，0.331 mmol)及 PdCl2(dppf) ( 12.91 mg，〇 〇18 •135· 162283.doc 201242971
0引哚-3-基）-5,6,6a,7,9,10·六氫
0.222 mmol )及 CH 3 0分鐘。 7,9,10-六氫-4]噁嗪并[3,4-/7】 氛基吲哚-1-甲酸第三丁酯（97mg， CH2CI2/TFA( 1:1，3 mL)之溶液 30 分鐘。 隨後在真空中濃縮反應混合物且藉纟LC/MS使用於Μ (含 0.05% TFA)中 20%至 30% CH3CN (含 0.035% TFA) 之梯度純化粗產物。合併純溶離份且凍乾，得到呈淺黃 色固體狀之標題化合物之TFA鹽（26 mg，3 5%) » 4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) S 2.92 - 3.03 (m; 1 H), 3.33 - 3.35 (m; 3 H); 3.55 - 3.68 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 3.82 - 3.88 (m, 1 H), 3.94 - 4.18 (m, 2 H); 4.70 - 4.81 (m, 1 H), 6.33 - 6.46 (br s, 1 H), 6.82 - 6.93 (m, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 1 H), 7.36 • 7·50 (m, 1 H), 8.07 - 8.22 (m, 2 H), 11.77 - 11.94 (m, 1 H)。C18Hi9Ns02S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：338.15 ; 實驗值：338.4。 實例9 : 2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫 -[1,4】噁嗪并[3,4-/7]喋啶
步驟 A : 3-(5,6,6a,7,9,10-六氫-U,4】噁嗪并[3,4-/?]嗓咬 162283.doc -136 - 201242971 _2_基）_7·甲氧基-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酿 使用於二噁烷（1>9 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（〇 4 mL〕 中之2-氣-5,6,6a,7,9,l〇_六氫-[1,4】噁嗪并[3,4_Λ】喋啶（製 備 x2，50 mg ’ 0.221 mmol)、6-甲氧基-3_(4,4,5 5_四甲 基-I,3,2·二氧雜硼D東_2·基）-1片-η引η朵-I ψ酸第三丁醋 (124 mg ’ 0.331 mmol)及 PdCI2{dppf}( 12.91 mg，0.018 mmol ) ’以類似於實例1的方式製備標題化合物。 鲁 步驟B :2-(7-甲氧基-1H-吲哚-3-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶 使用於（^2(：12及丁卩八中之3-(5,6,63,7,9,1〇-六氫-[1,4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基）-7-曱氧基-1H-吲哚-1-曱酸第三 丁 S旨（60 mg’ 0.137 mmol)，以類似於實例8的方式製 備標題化合物之 TFA 鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-£y6} 5 2_92 - 3.05 (m, 1 Η), 3.27 - 3.30 (m, 1 Η), 3.53 - 3.66 (m, 1 Η), 3.76 - 3.90 (m, 1 Η), 3.91 - 3.98 (m, 5 Η), 3.97 - 4.06 Φ (m^ 1 Η), 4.08 - 4.18 (m, 1 Η), 4.68 - 4.84 (m, 1 Η), 6.33 - 6·45 (br s, 1 Η), 6.79 - 6.87 (m, 1 Η), 7.09 - 7·20 (m, 1 Η), 7.38 - 7.46 (m, 1 Η), 7.80 - 7.89 (m, 1 Η), 8.15 - 8.23 (m, 1 Η), 12.18 · 12·29 (m,工 Η)。Ci8Hi9N5〇2S : ESI_MS m/z [M + H] s十算值：338.15;實驗值：338.4。 實例 l〇: 苯并[d]味唑 _4_基）_5,6,63,7,9,10-六氫 噁嗪并[3,4-/7]喋啶 162283.doc -137 201242971
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇 4 mL) 中之2-氯-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7】喋啶（製 備 x2，50 mg，0.221 mmol)、1H-苯并[d]咪唾·4-基翻酸 (71.5 mg，0.441 mmol)及 Pd Cl2(dppf)( 12.91 mg，0.018 m m ο I )，以類似於實例1的方式製備標題化合物。1 η N M R (400 MHz, DMSO-cf6) δ 3.03 (dd, 7=11.87, 8.59 Hz, 1 H), 3.33 - 3.75 (m, 5 H), 3.98 (m, 2 H), 4.74 - 4.84 (m, 1 H}, 6.49 - 7.07 (br s, 1 H), 7.54 (t, 7 = 7.83 Hz, 1 H), 7.79 - 7.91 (m, 2 H), 8.25 - 8.33 (m, 1 H), 8.98 (s, 1 H), 12.18 - 12.29 (m, 1 H)。C16H16N60 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：3〇914 ; 實驗值：309.3。 實例 11 : 2-(7-氣-1H-吲哚-3-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫 -[1,4]°$ 嗪并[3,4_/ι]喋啶
步驟 A : 7-氣-3-(5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h】 喋啶基）-1Η-吲哚-i_甲酸第三丁酯 使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇·4 mL) 162283.doc -138 - 201242971 中之2-氯-5,6,6a,7,9,l〇-六氫]14卜惡嘻并[3 4 Λ]嗓咬（製 備 Χ2，50 mg，0.221 mm〇|)、7_氣_3_(44,55_四甲基 _132_ 二氧雜硼口東_2-基）-1Η-十朵I甲酸第三丁酯（i25 mg， o.331_〇l)*Pdcl2(dppf)(129img，〇〇i8mm〇|)， 以類似於實例1的方式製備標題化合物。 步驟 B :2-(7-氯-1Η 令朵·34)5,6,63,7,9,ι〇 六氯⑴4】 噁嗪并[3,4-/?]喋啶 將7-氣-3-(5,6,6a,7,9,10-六氫·⑴4】喔嗪并[3,心办】嗓啶 -2-基）-1Η-。弓卜朵+甲酸第三丁酯與CH2C|2/TFA ( m之混 合物加熱至50。。且攪拌2小時。隨後在真空中濃縮反應 混合物且藉由LC/MS使用於h2〇 (含〇 〇5% TFA)中3〇% 至40% CH3CN (含0.035% TFA)之梯度純化粗產物。合 併純溶離份且凍乾，得到呈棕褐色固體狀之標題化合物 之 TFA 鹽（20 mg ’ 27%)。h NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2.98 - 3.01 (rn, 2 Η), 3.56 - 3.58 (m, 3 Η), 3.72 - 4.25 (m, 3 Η), 4·65 - 4.92 (m, 1 Η), 6.34 - 6.58 (br s, 1 Η), 7.12 - 7.59 (m, 3 Η), 8·12 - 8.52 (m, 2 Η), 12.27 - 12.56 (m, 1 Η)。 C17H16CIN50 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：342.10;實驗 值：342.3。 實例 12 :4-(5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]嗓唆 -2-基）-1Η-叫丨嗓-2-醇 162283.doc •139· 201242971
使用於一 °惡烧（2 mL)及德和NaHC03水溶液（〇 4 m|_) 中之2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/1]嗓咬（製 備 X2 ’ 50 mg，0.221 mmol)、4-(4,4,5,5-四曱基·ι,3,2- 一氧雜侧口東-2-基）-ΐ η-吲哚-2-醇（30 mg，0.116 mmol) 及 PdCI2{dppf) (i2.91mg，0.018mmol)，以類似於實例 1的方式製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 2 95 - 3.03 (m/ 2 Η), 3.20 - 3.30 (m, 3 Η), 3.77 - 3.83 (m'2H),3.88 - 3.95(m,lH),4.00 - 4.08{m,lH),4.36-4 45 (m, 1 Η), 6·01 - 6.15 (m, 1 Η), 6.78 - 6.85 (m, 1 Η), 7 18 ' 7·26 (m, 1 Η), 7.62 - 7.68 (m, 1 Η), 7.74 - 7.80 (m, 1 10.23 - ι〇 52 (m, 1 η), 12.27 - 12.56 (m, 1 Η)。 C17H17Ns〇2 : es|_ms m/z [μ + Η] +計算值：323.14 ;實驗值： 324.3 〇 實例 13: 2-(4-((2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] °惡°秦并[3'4-h]喋啶-5{6H)-基）曱基）苯基）丙-2-醇
使用於二噁烷（8 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（2 ml·) 162283.doc 201242971 中之2-(4-((2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4·μ喋啶 -5(6Η)-基）曱基）苯基}丙-2-醇（製備χ8，39 mg，〇 1〇4 mmol)、4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼 D東-2_基）：^_ 吲哚（50.6 mg ’ 0.208 mmol )及 PdCI2(dppf} ( 6.09 mg， S.32 μ mol)，以類似於實例2的方式製備標題化合物。 XH NMR (400 MHz, DMSO-cfe) ^ l·42 (s, 6 Η), 3.18 (m, 4 Η), 3.58 - 3.66 (m, 1 Η), 3.94 - 4.04 (m, 2 Η), 4.08 - 4 15 (m, 1 Η), 4.56 (s, 2 Η), 4.70 - 4.79 (m, 1 Η}, 6.99 - 7.05 (m, 1 Η), 7.23 - 7.37 (m, 3 Η), 7.45 - 7.51 (m, 3 Η), 7.58 (s, 1 Η), 7.60 - 7 69 (m, 2 Η), 11.45 - 11.63 (m, 1 H)。 C27H29N502 : ES 卜 MS m/z [Μ + Η] +計算值：456.23 ;實驗值： 456.5 ° 實例14: 2-(2-甲氧基吡啶-4-基）-5,6,6a,7,91〇_六氫 -[I,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶
使用於二噁烷（5mL)及飽和NaHC03水溶液（lmL) 中之2-甲氧基吼啶-4-基硼酸（270 mg，1.765 mmol)、 2-氯-5,6,6a,7,9,10 -六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?】》祟咬（製備 x2 ’ 200 mg，0.882 mmol)及 pdC|2(dppfK 51.7 mg，〇 〇71
mmol)，以類似於實例1的方式製備標題化合物elH NMR (.400 MHz, DMSO-c^} β 3.01 - 3.23 (m, 7 Η), 3.89 (m, 3 Η), 162283.doc -141 - 201242971
m/z [M + H] +計算值：299.14 ;實驗值：300·2。. 實例15.2-(1心吡咯并[2,3-/?]。比啶-4-基）-5,6,63,7,9,10 六氫-[I,4】噁嗪并[3,4-h]喋啶
步驟A. 2-(1·曱苯績醯基_lw_n比咯并[2,3_fc】〇比咬_4_ 基}-5,6,6a, 7,9,10-六曼-[1,4]。惡嗓并[3,4-/7]嗓咬 使用於一 °惡烧（3·5 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（0.8 rnL) 中之4-(4,4,5,5-四甲基- I,3,2-二氧雜硼口東-厂基丨小甲苯 磺醯基-1H-吡咯并[2,3-6]吡啶（製備χ2，527 mg，1.324 mmol )、2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1/4]噁嗪并[3 4 /j]喋啶 (150 mg，0.662 mmol)及 PdCI2(dppf) ( 38.7 mg，0.053 mmol )，以類似於實例2的方式製備標題化合物β 步驟 Β: 2-(1Η-吡咯并[2,3-6]吡啶-4-基）-5,6,6a,7,9,1〇_ 六氫-[Mj噁嗪并[3,4-W喋啶 向2_U-甲苯續酿基-lw·吡咯并[2,3-b]吡啶_4_ 基}-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并[3,4-h]嗓变（171 mg , 0.370 mmol)於DMF ( 13 mL)中之溶液中逐滴添加於 MeOH ( 5 mL)中之 KOH ( 0.555 mL，1.109 mm〇|)。在添 162283.doc •142· 201242971 加後溶液變成撥色/紅色且攪拌18小時。隨後用乙酸乙 酯稀釋反應混合物且用1 M HCI ( 2x5 mL)及鹽水（2x10 mL)洗滌。經MgSCU乾燥合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮。藉由LC/MS使用於h20 (含0.05% TFA)中10% 至30% CH3CN (含0.035% TFA)之梯度純化產物。合併 純溶離份且凍乾’得到呈黃色固體狀之標題化合物之Tfa 鹽（55|1^，48%)。1|^1\/11^(400|\/1^^,01\/150-£/6)5 2.97-3.11 (m, 1 Η), 3.16 - 3.31 (m, 2 Η), 3.39 - 3.50 (m, 1 Η), 3.90 - 4.18 (m, 3 Η), 4.41 - 4.72 (m, 2 Η), 7.07 - 7.32 (m, 1 Η), 7.70 (m, 3 Η), 8.28 - 8.42 (m; 1 Η), 11.79 - 12.19 (m, 1 Η)。C16H16N5〇 . ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：309.14 ;實 驗值：309.2。 實例16 :2-(7-氟-3-曱基-1H-吲哚·4_基）-5-(4-(甲磺醯基） 苯甲基）-5,6,63,7,9,1〇-六氫_[1,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶
使用於二°惡炫（1 ml〇及飽和NaHC03水溶液（〇_2 mL) 中之2_氯_5_(4-(甲磺醯基）苯曱基）-5,6,6\7,9,10-六氫
-[1,4】噁嗪并[3,4-/7】喋啶（製備）<9 氟_3_甲基·4-(4'4'5,5-四曱基·1,3,2-二氧雜硼D東-2-mg ’ 0.334 mmol)及 PdCI2(dppf) ( 9.79 162283.doc •143- 201242971 mg，0.013 mmo丨）’以類似於實例2的方式製備標題化合 物。iH NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 1.93 . 2 07 (m, 3 Η), 2.89 - 2.99 (m, 1 Η), 3.21 - 3.34 (m, 6 Η}, 3.47 _ 3.49 (m, 1 Η), 3.67 - 3·72 (m, 1 Η), 3.86 - 3.99 (m, 2 Η), 4 35 _ 4 44 (m, 1 Η), 4.57 - 4.64 (m, 2 Η), 6.83 - 6.9ι χ Η), 7.02 - 7.08 (m, 1 Η), 7·11 - 7_17 (m, 1 Η}，7·58 - 7.66 (m, 3 Η), 7.87 - 7.96 (m, 2 Η), 11.23 - 11.30 (m, χ Η) 〇c26h26FN503S ： ESI-MS m/z [Μ + Η] +計算值：508·17 ;實驗值：5〇8 5。 實例17. 2-(7-氟-1Η-’哚-4-基）-5-(4-(曱磺醯基}苯曱 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4_^]喋啶
使用於一°惡烧（2_5 mL)及飽和NaHCOpjc溶液（0.5 mL) 中之2-氣-5-(4-(曱磺醯基）苯甲基）/5,6,63,7,9,1〇六氫 -[1,4]°惡嗓并[3,4-/7]π禁 β定（製備 χ9，90 mg，0.228 mmol)、 7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2·二氧雜硼崠_2基）1H吲哚 (119 mg ’ 0.456 mmol)及 pdci2(dppf} ( 8.34 mg，0.011 mmol) ’以類似於實例2的方式製備標題化合物NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.22 (m, 3 Η), 3.24 - 3.36 (m, 2 Η), 3.39 - 3.75 (m, 3 Η), 3.88 - 4.06 {m, 2 Η), 4.06 - 4.16 (m, 1 Η), 4.62 - 4.77 (m, 2 Η), 7.05 · 7 21 (m, 2 Η), 7.45 - 7.53 (m, 1 Η), 7.55 - 7.62 (m, 1 Η), 7.62 - 7.72 (m, 3 Η), 7.90 - 162283.doc -144 - 201242971 7.97 (m, 2 Η), 11.85 - 12.09 (m, 1 Η)。C2sH24FN503S : ESI-MS m/z [M + H] +計算值：494 16 ;實驗值：494 5。 實例18 : 吲哚_4-基）_5_甲苯磺醯基 -5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[34_/)】喋啶
使用於一 °惡烧（2 mL )及飽和Na HC03水溶液（0.4 m L ) 中之2-氯-5-曱苯磺醯基_5,6,63,7 91〇_六氫_[14】噁嗪并 [3,4-/?]喋啶（製備父11，68|118,〇179阳阳〇丨）、4_(4,4,5,5_ 四甲基-1,3,2-二氧雜蝴卩東_2-基）_1^-吲哚（87〇1巨，0.357 mmol)及 PdCI2(dppf)(6.53 mg，8.93 v mol)，以類似 於貫例3的方式製備標題化合物。1H l\|MR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.35 - 2.41 (m, 3 Η), 2.55 - 2.66 (m, 1 Η), 2.68 - 2.76 (m, 1 Η), 2.97 - 3.09 (m, 1 Η), 3.17 - 3.27 (m, 1 Η), 3.82 - 3.98 (m, 2 Η), 4.16 - 4.27 (m, 1 Η), 4.53 - 4.63 (m, 1 Η), 4.57 - 4.57 (m, 1 Η), 7.14 - 7.24 (m, 1 Η), 7.23 - 7_31 (m, 1 Η), 7.38 - 7.50 (m, 3 Η), 7.51 - 7.63 (m, 3 Η), 8_00 - 8.10 (m, 1 Η), 8·48 - 8.58 (m, 1 Η), 11.19 - 11.35 (m 1 H)。C24H23N5O3S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：462.15 ; 實驗值：462.4。 實例19 : 2-( 1H-吲哚-4-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]嗓 〇定 162283.doc -145- 201242971 π
中之2_氯·5_(4·(甲磺醢基）苯曱基）-5,6,6a,7,9,10-六氫 [1,4]嗯唤并[3,4-/)]喋啶（製備）(9,5〇1^，〇127關〇丨）、 4_(4,4,5,5·四曱基-1，3'2·二氧雜硼口東-2-基卜1H-吲哚(61.6 mg ’ 0.253 mmol)及 PdC|2(dppf)( 4 63 mg，6 33 # m〇|)， 以類似於實例3的方式製備標題化合物。1|H n M r (400 MHz, DMSO-c(6) δ 3.22 (m, 4 Η), 3.48 - 3.55 (m, 1 Η), 3.57 - 3.68 (m, 1 H)/ 3.93 - 4.05 (m, 2 H), 4.07 - 4.17 (m, 1 H); 4.68 - 4.79 (m, 3 H), 7.00 - 7.09 (m, 1 H), 7.21 - 7.30 (m; 1 H), 7.44 - 7.50 (m, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 4 H}, 7.90 - 7.98 (m, 2 H), 11.44 - 11.51 (m, 1 H)。C25H23Ns03S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：476.17 ;實 驗值：476.4。 實例 20 .l-(2-{lW-»引哚-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4]噁 17桊 并[3,4功】喋啶-5(6W)-基）_2_《4_曱氧基苯基）乙酮
向 溶解於THF(〇_5mL)中之ΐ-(2-(ι_(第三丁基二甲基 162283.doc •146- 201242971 矽烷基）-1Η-吲哚_4·基）-6a,7,91〇_四氫口,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-S(6H)-基）-2-(4_甲氧基苯基）乙酮（製備χΐ3， 40阳8’0.070阳阳〇|)中添加於丁|^中之氟化四丁銨（1|^，
〇·14 mL，0.14 mmol)。在室溫下攪拌所得亮黃色溶液5 小時。隨後用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和nh4CI 水溶液（3x10 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥合併之有機層， 過渡且在真空中濃縮。藉由LC/MS使用於h20(含0.05% TFA)中 20%至 45% CH3CN (含 0.035% TFA)之梯度純化 產物。合併純溶離份且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題 化合物之 TFA 鹽（17 mg，5 2%)。h NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 3.17 - 3.25 (m, 3 Η), 3.49 - 3.58 (m, 1 Η), 3.67 - 3.76 (m, 4 Η), 3.89 - 3.96 (m, 2 Η), 3.97 - 4.10 (m, 2 Η), 4.36 - 4.51 (m, 1 Η), 4.70 - 4.80 (m, 1 Η), 6.77 - 6.94 (m; 2 Η), 7.06 - 7.21 (m; 3 Η), 7.21 - 7.29 (m; 1 Η), 7.45 -7.56 (m, 1 Η), 7.57 - 7.70 (m; 1 Η), 7.79 - 7.98 (m, 1 Η), 8.39 - 8·94 (m, 1 Η), 11.36 - 11.47 (m, 1 H)。C26H2SN503 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：456.20 ;實驗值：456.5。 實例21 : 5_(4-(曱磺醯基）苯曱基）-2-(2-(三氟甲基）-1H_ 吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.4 mL) 162283.doc • 147- 201242971 中之2-氣-5-(4-(甲磺醢基）苯甲基）-5,6,6a,7,9,10-六氫 -[1,4】噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製備父9,63.5巾8,0.161阳„1〇丨）、 4-(4,4,5,5-四甲基_ι,3,2-二氧雜硼σ東_2-基）_2_(三氟曱 基）-1Η-吲哚（1〇〇 mg，mi mmol )及 Pdci2(dppf) ( 5·88 mg，8.04 // mol )，以類似於實例3的方式製備標題化合 物。1H NMR (400 MHz, DMSO-心）^3.2l(m,3H),3-23- 3.34 (nn, 3 Η), 3.56 - 3.66 (m, 2 Η), 3.88 - 4.03 (rn 2 Η) 4.05 · 4.16 (m, 1 Η), 4·59 - 4.68 (m, 1 η), 4.71 (s, 2 Η) 7.41 - 7.48 (m, 1 Η), 7.56 (s, 2 Η), 7.65 (d, 7 = 8.34 Hz, 3 Η), 7.79 - 7.86 (m, 1 Η), 7.94 (d, 7 = 8.34 Hz, 2 H), 12.56 12.65 (m, 1 H)。C26H24F3N5〇3S : ESI-MS m/z [M + H] +計算 值：544.16 ;實驗值：544.5。 實例22 . 2-(1Η-β弓丨β坐-4-基）-5-(4-(曱續醢基）苯曱 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇 4 mL) 中之2-氣-5-(4_(曱磺醯基}苯曱基卜5 6 6a,7,9,i〇六氫 -[1'4】°惡嗪并喋啶（製備 X9，75 mg，〇.19〇 mm〇丨）、 1-(4-(4,4,5,5-四曱基-i,3,2·二氧雜硼卩東_2_基卜丄小吲唑_工-基）乙綱（109 mg，0.381 mmol)及 PdCI2(dPpf)( 6.97 mg， 9.S2 v m〇| )，以類似於實例3的方式製備標題化合物。 162283.doc •148· 201242971 ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-£/6) δ 3.18 - 3.38 (m, 5 H), 3.88 -4.05 (m, 3 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 4.73 (m, 4 H), 7.49 (s 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.65 (d, 7=8.34 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.84 (d, 7=7.33 Hz, 1 H), 7.94 (d, 7 = 8.34 Hz, 2 H), 8.61 (s, 1 H), 13.00 _ 13.68 (m, 1 H)。C24H24N603S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：477.16 ;實驗值：477.4。 實例23 : 5-(4_(甲磺醯基）苯曱基）·2_(1Η·吡咯并[2 3 c]
吡啶-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-Ζϊ]喋啶
H3C./P 使用於二嚼燒（2 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（〇 4 mL) 中之2·氯-5-(4-(曱磺醯基）苯甲基卜5,6,6a 7 91〇六氫 [1,4]心秦并[3,4-h]嗓咬（製備 ，75 mg，0.190 mmol)、 乙-土 1H 比 η各并[2,-基翻酸（77 mg，0.380 mmol)及 PdCI2(dppf} ( 6 95 mg，9 5〇 以 m〇|)，以類似 於貫例3的方式製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 3.08 - 3.19 (m, i H); 3.21 (m, 2 H), 3.23 - 3.34 (m, 2 H), 3.47 - 3.S6 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3 70 3 81 (m, 1 H)' 3·93 - 4.01 (m, 2 H), 4.06 - 4.15 (m, 1 H), 4.49 4.58 (m, 1 H), 4.64 - 4.80 (m, 2 H), 7.55 - 7.68 (m, 3 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.88 - 7.98 (m, 2 H), 8.28 - 8.37 (m, 1 H), 8.86 - 8.96 (m, 1 H), 9.05 - 9.15 (m, 1 H), 162283.doc -149- 201242971 12.85 - 12.97 {m, 1 Η)。C24H24N6〇3S : ES卜MS m/z [M + H】 + 計算值：477·16;實驗值：477.5。 實例24 : 5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）-2-(1Η-吡咯并[3,2_b] 吡啶-6-基）-5,6,6a,7,9,10-六氮-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶
使用於二噁烧（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.4 mi_) 中之2 -氣-5-(4-(甲罐醯基）苯甲基）-5,6,6a,7,9,10 -六氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製備 χ9 ’50 mg，0.127 mmol)、 6_(4,4,5,5-四曱基二氧雜硼0東-2·基）_1Η·吡咯并 [3,2-b]° 比。定（61.8 mg ’ 0.253 mmol)及 PdCI2(dppf)( 4.63 mg，6.33以m0|)，以類似於實例3的方式製備標題化合 物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 3.03 - 3.18 (m, 1 H) 3.18 - 3-30 (m, 5 H), 3.73 - 3.87 (m, 2 H), 3.92 - 4.19 (m, 3 H), 4.59 - 4.81 (m, 3 H), 6.76 - 6.97 (m, 1 H), 7.53 - 7.77 (m, 2 H), 7.86 - 8.08 (m, 2 H), 8.14 - 8.33 (m, 1 H), 8.96 9.20 (m, 1 H), 9.26 - 9.42 (m, 1 H), 12.40 · 12.69 (m, 1 H)。 C24H24N603S : ESI-MS m/z [M + H] +計算值：477 16 ;實驗 值：477.2 » 實例25 : 5_(4·(曱磺醯基）苯甲基）·2·(1Η_吡咯并[2 3 6] 吡啶-5-基）-S,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4·^】喋咬. 162283.doc •150- 201242971
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之2-氯-5-(4-(甲磺醯基）苯甲基卜5,6,6a,7,9,10-六氫 -[1,4]。惡。秦并[3,4-/7]喋啶（製備 χ9，50 mg，0.127 mmol)、 5-(4,4'5,5-四甲基-1,3,2·二氧雜硼〇東-2-基）-1Η-吡咯并 φ [2,3-6]0比咬（61.8|1^，0.253 巾1^〇1)及卩(^(：12(0卩口〇(4.63 mg，6.33仁mol) ’以類似於實例3的方式製備標題化合 物。1H NMR (400 MHz, DMSO-c^) 5 3.14 - 3.26 (m 2 H) 3.31 - 3.45 (m, 6 Η), 3·54 - 3.65 (m, 2 Η}, 3·93 _ 4 〇3 (m χ Η), 4.03 - 4.13 (m, 1 Η), 4.62 - 4.72 (m, 2 H), 6.51 - 6.61 (m, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H), 7.53 - 7.6〇 (m； χ 7 6〇 -7.68 (m, 2 H), 7.89 - 7.96 (m, 2 H), 8.67 - 8.73 (m χ H) ❿ 8·99 - 9.07 (m,l H), 11.76 - 12.07 (m, i H)。c24H24N6〇3s : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：477.16 ;實驗值：477 3。 實例26: 引。朵-4-基M-甲基_5·(肛（曱磺醯基）苯 曱基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/^嗓。定
V L )及飽和 向10 mL小瓶中添加於二°惡烧（3615 162283.doc -151- 201242971
NaHCOpJc溶液（723 e L)中之2-氣-4-甲基-5·(4·(甲項醯 基}苯甲基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4_|)]11祟〇定 (製備 x21 ’94 mg ’0.230 mmol )、1Η-吲哚-4-基硼酸（74 〇 mg，0.460 mmol)及 PdCI2(dppf}-DCM ( 9·39 mg，o.oii mmol)。在i〇〇°c下加熱反應混合物隔夜。再添加引
哚-4-基硼酸（74.0 mg ’ 0.460 mmol)及 Pdci2(dppf)-DCM
(9.39 mg’ 0.011 mmol)且在微波中於1〇〇。〇下加熱反 應混合物1小時。隨後過濾混合物，且藉由製備型HpLC 使用於 H20(含 0.05% TFA)中 20% 至 45% CH3CN(含 0.035% TFA )之梯度純化濾液。合併純溶離份且凍乾，得到呈黃 色固體狀之標題化合物之TFA鹽（16 mg，14%)。4 MMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 2.53 (s, 3 Η), 2.74 (dd, 7=14.16, 10.25 Hz, 1 Η), 3.03 (d, >/=11.23 Hz, 1 Η), 3.13 - 3.19 (m, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 3.28 - 3.37 (m, 1 H), 3.59 (td, 7=12.08, 2.68 Hz, 2 H), 3.94 (d, 7=10.74 Hz, 1 H), 4.11 (dd, 7=11.72, 3.42 Hz, 1 H), 4.18 - 4.29 (m, 2 H), 4.77 (d/ 7=12.20 Hz, 1 H), 7.03 (dd, 7 = 8.05, 7.08 Hz, 1 H), 7.27 - 7.36 (m; 1 H), 7.59 (br s, 1 H), 7.67 - 7.84 (m, 4 H), 7.96 - 8.02 (m, 2 H), 11.56 (br s, 1 H}。C26H27Ns03S : ESI-MS m/z [M + H] +計算 值：490.18 ;實驗值：490.6。 實例27 : 5-(環丙基曱基•十朵·4基Μ甲基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4^】喋啶 -152- 162283.doc 201242971 η
水溶液（0.60 mL)中之2_氯1 (環丙基曱基）4曱基 -5,6,63,7,9，1〇_六氫_[;1'4111惡嗪并[3,4^嗓$(製備以， 56 mg ’ 〇.19〇 隨〇| ) ' 1Η令朵-4-基硼酸（6i 2 ，〇 38〇 _〇1)及 PdCI2(dPPf)-DCM ( 7.76 mg，9 5〇 " m〇|)。在 微波中於1 〇 〇 C下加熱反應混合物i小時。隨後過濾混 合物’且藉由製備型HPLC使用於H20(含〇·〇5% TFA) 中20%至45% CH3CN (含0.035% TFA)之梯度純化濾液。 合併純溶離份且凍乾’得到呈黃色固體狀之標題化合物 之 TFA 鹽（30 mg，42%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-心）5 0.17 - 0.23 (m, 1 H), 〇.31 (dt, 7=9.28, 4.64 Hz, 1 Η), 0.47 -0.60 (m, 2 Η), 1.06 - 1.13 (m, 1 Η), 2.69 - 2.75 (m, 2 Η), 2.79 - 2.85 (m, 1 Η), 3.20 (t, 7=10.98 Hz, 1 H), 3.51 (br s, 3 H); 3.58 (td, ^=11.96, 2.93 Hz, 3 H), 3.85 (br s, 1 H), 4.03 (dd, 7=11.23, 3.42 Hz, 1 H), 4.09 (dd, 7=11.47, 3.66 Hz; 1 H), 4.75 (d/ ^=12.69 Hz, 1 H); 6.99 (br s, 1 H), 7.30 (t, 7=7.81 Hz, 1 H), 7.58 (br s, 1 H), 7.71 (br s, 2 H), 11.55 (br s, 1 H)。C22H25N50 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：376.21 ; 實驗值：376.6。 實例28 : (5)-2-(lH-吲哚-4-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯甲 162283.doc -153- 201242971 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[i,4]噁嗪并[3,4_Λ]喋啶
向2 mL微波小瓶中添加⑸·2_氣_5_(4_(曱磺醯基）苯曱 基}-5,6,6a,7,9,10-六氫噁嗪并[3,4-/j]喋啶（9〇 mg， mg，0.228 mmol)及 0.228 mmol )、吲哚-4-醐酸（36 7 [1,1·-雙（二笨膦基）二茂鐵卜二氣鈀⑴）（9 38 mg，〇 〇11 m m ο丨）。將小瓶抽真空，用氮氣填充且密封。添加二噁 烷（1.6mL)及飽和NaHC〇3水溶液（〇4mL)且在微波 中將混合物加熱至120〇c並維持45分鐘。將反應混合物 冷卻至室溫後，添加DMF ( 2 mL)且藉由使混合物通過 針清過渡器來移出固體。藉由製備型H p|_c使用於h2〇(含 0.05% TFA)中 20%至 40% CH3CN (含 0.035% TFA)之梯 度純化粗產物。凍乾收集之溶離份，得到呈黃色粉末狀 之標化合物之了FA鹽（31 mg’ 24%產率）。y NMR (DMSO-d6) δ 3.19 - 3.25 (m, 3H), 3.53-3.62 (m, 4H), 4.00 (d, 7 = 8.8 Hz, 2H), 4.04 - 4.15 (m, 1H), 4.12 (dd; 7=11.6, 3.5 Hz, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 3H), 7.04 (br s, 1H), 7.26 (t, 7 = 7.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.56 (t, 7 = 2.5 Hz, 1H); 7.60 - 7.73 (m, 4H), 7.94 (d, J=8.6 Hz, 2H), 11.52 (br s, 1H)。 C25H25N503S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：476.17 ;實驗 值：476.4。 162283.doc -154- 201242971 實例29: (/?)-2-(1Η-吲哚_4_基）_5-(M甲磺醯基）苯甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[I,4】噁嗪并【3,4_Λ]喋啶
向2 mL微波小瓶中添加（只卜2-氯-5-(4-(曱磺醯基）苯甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-Ζι]喋啶（製備 χ3，
110 mg，0.279 mmol)、°弓卜朵-4-酉朋酸（44.8 mg，0 279 mmol)及[Ι,Γ-雙（二苯膦基）二茂鐵]-二氣鈀（丨丨} ( 1;1 46 mg，0.014 mmol )。將小瓶抽真空，用氮氣填充且密封。 添加二噁烧（1.6 mL )及飽和NaHC03水溶液（〇.4 mL ) 且在微波中將反應混合物加熱至120°C並維持45分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫後’添加D M F ( 2 m L )且藉由 使混合物通過針筒過濾器來移出固體。藉由製備型HpLC 使用於 H2〇(含 0·05〇/。TFA )中 2〇%至 4〇% CH3CN(含 〇 〇35% TFA)之梯度純化粗產物。凍乾收集之溶離份，得到呈黃 色固體狀之標題化合物之TFA鹽（28mg，21%)。4 _r (DMSO-.s) 3.23 (s, 3H)/ 3.25 . 3.40 (m, 3H), 3.53-3.64 (m, 3H), 4.00 (d; 7 = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (dd, 7=11.4, 3.0 Hz, (br s; 1H), 7.26 (t, 7=7.8 Hz, •5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, '1H)。C25H25N503S : ES卜MS 實驗值：476.4。 1H), 4.66 - 4.79 (m, 2H), 7.04 1H), 7.48 (s, 1H); 7.56 (d, 7=2 3H), 7.95 (s, 2H), 11.53 (br s m/z [M + H】 +計算值：476.17 ; 162283.doc • 155 - 201242971 實例3〇 : (R)-5-(4-(甲磺醯基）苯曱基）_2·(1/^ο比略并 [2,3-<:]°比°定_4-基}-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]"惡噪并[34々] 喋啶
向2 mL微波小瓶中添加（/?)-2-氣- 5- (4-(曱續酿基）苯甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製備 χ3， 100 mg，0.253 mmol)、1-乙醯基-1Η-吡咯并[2,3-c]。比咬 -4-基綳酸（67.2 mg，0.329 mmol)及[ι,ι·_雙（二苯鱗基） 二茂鐵卜一氣健.（丨丨）（10.42 mg’ 0.013 mmol)。將小瓶抽 真空’用氣氣填充且密封。添加二噁烷（16 mL)及飽 和NaHC〇3水溶液（〇.4 mL)且在微波中將反應混合物加 熱至120°C並維持45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後， 添加DMF ( 2 mL)且藉由使混合物通過針筒過濾器來移 出固體。藉由製備型HPLC用於H2◦(含〇·〇5% TFA)中 2〇〇/。至4〇%CH3CN (含〇.〇35%TFA)之梯度溶離來純化粗 產物。凍乾收集之溶離份，得到標題化合物之TFA鹽（15 mg ? !〇%)*> ^ NMR (DMSO-c/6) 5 3.21 (s, 3H), 4.10 (dd, 1.4, 3.3 Hz, 1H), 4.54 (d, 7 = 11.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.81 (m, 2H), 7.58 - 7.72 (m, 4H), 7.93 (d, 7=8.6 Hz, 2H), 8.33 ^ ^ = 2.8 Hz, lH)/ 8.93 (s, 1H), 9.06 - 9.14 (m, 1H), 12.93 (br s, 1H}。 162283.doc •156· 201242971 實例31 :(尺)-5-((5-乙基-1/3 4·噁二唑_2_基）甲 基）-2-(1屮吲哚-4-基）-5,6,63,7,9,1〇-六氫_[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶 η
將{/?)_2-氯 _5-((5_ 乙基-1,3,4·噁二唑-2-基）甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3 4·Λ】喋啶（製備 χ19 ’ 165 mg，0.490 mmol )、1Η_吲哚 _4_基晒酸（158 mg， 0.980 mmol)及 PdCI2(dPPf) ( 17·92 mg，.〇 〇24 mm〇|)懸 浮於·一 °惡烧（3 mL)及飽和 NaHC〇3水溶液（〇·6 mL)中， 接著加熱至100 C且搜拌隔夜。隨後用乙酸乙酯稀釋反 應混合物且用飽和NhUCI水溶液（3xl〇 mL)洗滌。經
MgS〇4乾燥合併之有機層’過渡且在真空中漠縮。藉由 LC/MS 用 CH3CN ( 15%至 40〇/〇) /h2〇 ( 〇 〇35% TFA)溶離 來純化產物》合併純溶離份且床乾，得到呈黃色固體狀 之標題化合物之 TFA 鹽（136 mg，66%) JH NMR (400 MHz, DMSO-of6) (5 1.26 (t, 7=7.58 Hz, 3 H), 2.86 (q, 7=7.58 Hz, 2 H), 3.31 (m, 3 H), 3.59 (td; 7=12.25, 3.03 Hz, 2 H), 3.90 -4.16 (m, 3 H), 4.80 (d, 7=16.93 Hz, 2 H), 5.07 (d, 7 = 16.93 Hz, 1 H), 7.01 (br s, 1 H), 7.28 (s, l H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 7.66 (t, 7 = 6.82 Hz, 2 H), 7.78 (S/ 1 H), 11.50 - 11.62 (m; 1 H)。C22H23N702S : ES卜MS m/z [M + HI +計算值：418.19 ; 162283.doc -157- 201242971 實驗值：418J。 以下實例32至實例45之化合物係如流程G所示，遵 循在製備XS中對於（i)烷基化所述之程序及在製備χ9 中對於（Π)铃木偶合所述之程序來製備。
流程G 反應條件：（j)於DMSO(2 mL)中之起始材料（a) (75 mg ’ 〇·331 mm0|)、R-χ ( 0.364 mm〇|)及第三丁醇 鈉（38.2 mg，0.397 mmol) ’ 室溫，約 is 小時；（jj)於 一 °惡烧與飽和NaHC〇3水溶液之5:1混合物中的（b)(i 當量）（0.042 M b)、4-(4,4,5,5-四甲基 32-二氧雜哪口東 -2-基）-1Η-吲哚（2 當量）及 PdCI2(dppf)(〇.〇5 當量）， 100°C ’ 18小時。分離呈TFA鹽形式之標題化合物。 實例 32 : 吲哚·4-基苯氧基乙 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗔并[3,4-/ϊ]°票咬 Π
M NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 3.25 - 3.39 (m, 4 H} 3·54 - 3.65 (m, 2 Η), 3·67 - 3_78 (m, 1 Η}, 3.80 - 3.93 (m 2 162283.doc -158· 201242971 Η), 3.97 - 4.16 (m, 2 Η), 4.20 - 4.34 (m, 2 Η), 4.64 - 4.75 (m, 1 Η), 6.90 - 6.99 (m, 3 Η), 7.00 - 7.05 (m, 1 Η), 7.23 -7.34 (m, 3 Η), 7.53 - 7.58 (m, 1 Η), 7.61 - 7.69 (m, 2 Η), 7.73 - 7·79 (m, 1 Η), 11.40 - 11.53 (m, 1 Η)。C2sH25|\js〇2 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：428.20 ;實驗值：428.5。 實例 33 : 2-(1Η-吲哚-4-基）-5-((5-(噻吩-2-基）-1,3,4-惡 二0坐-2-基）曱基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]11惡嗪并[3,4-h]
喋啶
^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.26 - 3.33 (m, 2 Η), 3.54 - 3.65 (m; 2 Η), 3.87 - 4.15 (m, 4 Η), 4.65 - 4.77 (m, 1 Η), 4.84 - 4.94 (m, 1 Η), 5.10 - 5.19 (m, 1 Η), 7.01 - 7.10 (m, 1 Η), 7.22 - 7.33 (m, 2 Η), 7.51 - 7.58 (m, 1 Η), 7.59 -7.67 (m; 1 Η), 7.67 - 7.75 (m, 1 Η), 7.80 - 7.84 (m, 1 Η), 7.85 - 7.89 (m, 1 Η), 7.94 - 7.99 (m, 1 H); 11.42 - 11.54 (m, 1 H)。C24H21N702S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：472.15 ; 實驗值：472.4。 實例 34 :3-(2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪 并[3,4-/)]喋啶_5(6/·/)-基）-々-(呋喃-2-基曱基）丙醯胺 162283.doc -159- 201242971
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-c(6) δ 2.99 - 3.11 (m, 1 H), 3.17 - 3.25 (m, 2 H), 3.33 - 3.40 (m, 3 H), 3.50 - 3.70 (m, 3 H), 3.72 - 3.85 (m, 1 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 4.04 - 4.14 (m, 1 H), 4.22 - 4.31 (m, 2 H), 4.60 - 4.74 (m, 1 H), 6.16 -6.26 (m, 1 H), 6.28 - 6.39 (m, 1 H), 6.93 - 7.12 (m, 1 H), 7.18 - 7.35 (m, 1 H), 7.46 - 7.77 (m, 4 H), 8.41 - 8.57 (m, 1 H), 11.39 - 11.59 (m, 1 H) °C25H26N6〇3 :ES卜MS m/z [M + H] + 計算值：45 9.21;實驗值：459.5。 實例 35 : 5-((5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基）曱基）-2-( 1H-吲哚-4-基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4_/7]喋啶
XH NMR (400 MHz, DMSO-cy <5 1.15 - 1.34 (m, 3 H), 2.80 - 2.92 (m; 2 H), 3.18 - 3.28 (m, 3 H), 3.51 - 3.66 (m; 2 H), 3.85 - 4.14 (m, 3 H), 4.64 - 4.84 (m, 2 H), 5.00 - 5.11 (m, 1 H), 6.98 - 7.11 (m, 1 H); 7.20 - 7.32 (m, 1 H), 7.50 -7.58 (m, 1 H), 7.59 - 7.76 (m, 1 H), 7.76 - 7.84 (m, 2 H); 11.41 - 11.56 (m, 1 H}。C22H23N702 : ESI-MS m/z [M + H] + 162283.doc •160· 201242971 計算值：418.19;實驗值：418.5。 實例36 : 5-((1-環丙基-1H-四唑-5-基）甲基）-2-( 1H-吲哚 -4-基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 1.18 - 1.36 (m; 4 Η), 3.31 - 3.37 (m; 2 H); 3.49 - 3.67 (m, 3 H), 3.81 - 3.90 (m; 1 H), 3.90 - 4.04 (m, 2 H), 4.05 - 4.16 (m, 1 H), 4.67 - 4.79 (m, 1 H), 4.92 - 5.13 (m, 2 H), 6.93 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 -7.34 (m, 1 H), 7.43 - 7.91 (m, 4 H), 11.33 - 11.65 (m, 1 H)。 C22H23N90 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：430.20 ;實驗值： 430.4 ° 實例 37 : 2-(lH-吲哚-4-基）-5-((2-苯基噁唑-4-基}曱 φ 基）-5,6,6a, 7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/J]喋啶
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.35 - 3.45 (m, 4 H); 3.50 - 3.67 (m; 2 H); 3.96 - 4.16 (m, 2 H), 4.42 - 4.58 (m, 1 H), 4.60 - 4.78 (m, 2 H), 6.42 - 6.60 (m, 1 H), 6.94 - 7.14 (m, 1 H), 7.17 - 7.33 (m, 1 H), 7.47 - 7_59 (m, 5 H), 7.81 - 162283.doc -161- 201242971 7.89 (m, 1 Η), 7.93 - 8.02 (m, 2 Η), 8.25 - 8.30 (m, 1 Η), 11.33 - 11.65 (m, 1 H)。C27H24N60 : ES卜MS m/z [M + H] +計 算值：465.20 ;實驗值：465.4。 實例 38: 2-(1Η-吲哚 _4_ 基）-5·((5_ 苯基-I,3,4·噁二唑 _2_ 基）曱基）-5,6,6a,7,9,10 -六氫-[1,4]°惡唤并[3,4-/)] 〇票咬 Π
XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.30 - 3.4〇 (m 3 Η) 3.54 · 3.69 (m, 2 Η), 3.87 - 4.17 (m, 3 Η), 4.62 - 4.81 (m, 1 Η), 4.83 - 5.23 (m, 2 Η), 6.98 - 7.13 (m, ;l Η), 7 16 7 32 (m; 1 Η), 7.44 - 7.77 (m, 6 Η), 7.81 - 7.92 (m 1 8.06 (m, 2 Η), 11.33 - 11.65 (m, 1 Η卜 C，cH μ ^
1 26Η23Ν7〇2 : ES|_MS m/z [Μ + Η] +計算值：466.19 ;實驗值：466 4。 Π
實例39 : 2-(1Η- »引《朵-4-基卜5_(噁唑·2基甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并票。定 ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-cf6) Λ q 1n ， όΛ1 ' 3·24 (m, 3 Η), 3.45 - 3.60 (m, 2 Η), 3.77 - 4.06 (m, 3 m 4 “ h 4 55 ' 4.96 (m, 3 H), 6.91 - 7.03 (m, 1 H}, 7.12 - 7.26 (m ：> ， 1 H), 7i43 - 7.52 162283.doc -162- 201242971 (m, 1 Η), 7.53 - 7.64 (m; 2 Η), 7.65 - 7.73 (m, 1 Η), 8.03 -8.15 (m, 1 Η), 11.33 - 11.56 (m, 1 H)。C21H20N6O2 : ES卜MS m/z [M + H]+計算值：389.16 ;實驗值：389.3。 實例 40 吲哚-4-基）-5-((1-苯基-1H-1,2,3-***-4- 基）甲基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶
XH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) <5 2.30 - 2.41 (m; 3 Η), 2.65 - 2.76 (m, 2 Η), 3.04 - 3.28 (m, 3 Η), 3.74 - 4.06 (m, 3 Η), 6.05 - 6.22 (m, 1 Η), 6.32 - 6.46 (m, 1 Η), 6.56 - 6.87 (m, 6 Η), 6.89 - 7.10 (m; 3 Η), 7.94 - 8.05 (m, 1 Η), 10.55 -10.76 (m, 1 H)。C26H24N80 : ES卜MS m/z [Μ + Η]+ 計算值： 465.21 ;實驗值：465.4 ° 實例 41 :2-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪 并[3,4*-h]喋啶-5(6H)-基）-Λ/-(2-甲基苯甲基）乙醯胺 t η
XH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 2.26 - 2.29 (m, 3 H), 3.30 - 3.40 (m, 4 H), 3.43 - 3.54 (m, 1 H), 3.54 - 3.68 (m, 3 H), 3.87 - 4.15 (m, 1 H), 4.18 - 4.36 (m, 3 H), 4.63 - 4.79 162283.doc •163· 201242971 (m, 1 H); 6.90 - 7.36 (m, 3 H), 7.40 - 7.81 (m, 6 H), 8.46 -8_57 (m, 1 H), 11.39 - 11.66 (m, 1 H)。C27H28N602 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：469.23;實驗值：469.4。 實例 42 :2-(2-( 1H-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪 并[3,4-/7]喋啶-5(6^)-基）-1\1-異丙基乙醯胺
^ NMR (400 MHz, DMSO-of6) δ 1.10 (d; 7=6.57 Hz, 6 H), 3.24 - 3.34 (m, 4 H), 3.56 - 3.68 (m, 1 H), 3.83 - 4.05 (m; 4 H), 4.06 - 4.21 (m, 2 H), 4.67 - 4.78 (m, 1 H), 6.94 - 7.08 (m, 1 H), 7.22 - 7.34 (m, 1 H), 7.36 - 7.49 (m, 1 H), 7.52 -7.75 (m, 3 H), 7.97 - 8_13 (m, 1 H), 11.44 - 11.65 (m, 1 H)。 C22H26N602 : ES卜MS m/z [M + H】+計算值：407.21 ;實驗值： 407.3。 實例 43 :2-(2-( 1H-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[.1,4]噁嗪 并[3,4-/)]喋啶-5(6片）-基）-〜,仏二曱基乙醯胺
^ NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 2.86 (s, 3 Η), 3.02 (s, 3 Η), 3.22 - 3.32 (m, 2 Η), 3.57 - 3.69 (m, 1 Η), 3.86 - 4.04 162283.doc •164- 201242971 (m, 2 Η), 4.06 - 4.15 (m, 1 Η), 4.16 - 4.27 (m, 1 Η), 4.53 -4.63 (m, 1 Η), 4.66 - 4.81 (m, 1 Η), 6.90 - 7.08 (m, 1 Η), 7.24 - 7.35 (m, 1 Η), 7.47 - 7.53 (m, 1 Η), 7.55 - 7.74 (m, 3 Η), 11.47 - 11.64 (m, 1 H} 〇C21H24N602 :ES卜MS m/z [M + H] + 計算值：393.20;實驗值：393.3。 實例 44 :2-(2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪
并[3,4-h]喋啶-5(6H)-基}-Λ/-異丙基-Λ/-曱基乙醯胺
NMR (400 MHz, OMSO-d6) δ 0.99 - 1.12 (m, 6 Η),
I. 14 - 1.29 (m, 3 Η), 2.68 - 2.73 (m; 1 Η), 2.80 - 2.88 (m, 2 Η), 3.56 - 3.68 (m, 1 Η), 3.84 - 4.29 (m; 5 Η), 4.46 - 4.57 (m, 1 Η), 4.58 - 4.79 (m, 2 Η), 6.92 - 7.09 (m, 1 Η), 7.22 -7-35 (m, 1 Η), 7.37 - 7.49 (m, 1 Η); 7.52 - 7.77 (m, 3 Η), II. 40 - 11.66 (m, 1 Η)。C23H28N602 : ES卜MS m/z [Μ + Η] + 計算值：421.23 ;實驗值：421.3。 貫例 45: 2-((2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁 嘹并[3,4-/)]喋啶_5 (6W)-基）曱基）苯甲腈
162283.doc -165- 201242971 NMR (400 MHz; DMSO-c/6) δ 3.14 - 3.44 (m, 4 H), 3.55 - 3.67 (m, 1 H), 3.92 - 4.05 (m; 2 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.65 - 4.89 (m, 3 H), 6.97 - 7.08 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 1 H), 7.58 (s, 7 H), 7_88 - 7.99 (m, 1 H}, 11.46 - 11.62 (m, 1 H}。C2SH22N60 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：423.19 ; 實驗值：423.3。 貫例46.2-((2-(1卜〇弓丨11朵-4-基）-63,7,9,10-四氫-[1,4]〇惡 嗪并[3,4-h】喋啶-5(6/·/)-基）曱基）-4-氟苯曱腈
NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 3.18 - 3.27 (m, 2 Η), 3.44 - 3.51 (m, 2 Η), 3.55 - 3.66 (m, 1 Η), 3.93 - 4.07 (m, 2 Η), 4.07 - 4.17 (m, 1 Η), 4.65 - 4.79 (m, 2 Η), 4.79 - 4.89 (m，1 Η), 6.97 - 7.13 (m, 1 Η), 7.18 - 7.32 (m, 1 Η), 7.34 -7.60 (m, 4 Η), 7.60 - 7.77 (m, 2 H); 7.99 - 8.10 (m, 1 H), 11-41 - 11.61 (m, i H)。C25h2iFN6〇 : esi-ms m/z [M + H] + 計算值：440.18 ;實驗值：440.3。 實例 47 : 4-((2-(1 +吲哚-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[i,4]噁 嘻并[3,4-/7]喋啶_5(6H)_基）甲基）·3_曱氧基苯曱腈 162283.doc -166- 201242971
M NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 6 3.18 - 3.27 (m, 2 Η),
3.44 - 3.54 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 1 H), 3.87 - 3.96 (m, 4 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.07 - 4.16 (m, 1 H), 4.48 - 4.63 (m, 2 H), 4.64 - 4.76 (m, 1 H), 6.95 - 7.08 (m, 1 H); 7.18 -7.30 (m, 1 H), 7.34 - 7.76 (m, 7 H), 11.4〇 . n.60 (m, 1 H) » C26H24N602 · ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：452.20 ;實驗值： 452.3 ° 以下實例48至實例54之化合物係如流程H所示，遵 循在製備xl3中對於（j)醯化所述之程序及在製備χ9 中對於（ii)鈴木偶合所述之程序來製備。
流程Η 反應條件.（I)於( 2 mL)中起始材料（a) ( 75 mg’ 0_331mmo丨）、三乙胺（〇〇92mL，〇 662 _〇丨）及 RC⑼α (〇·397 mm。丨），室溫，18小時；（Η)於二嗯烧 與飽和NaHC〇3水溶液之5:1混合物中的（(玉當量） (〇.13MC)、1W令朵 _4_基硼酸（2 當量）及 PdC|2(dPPf) 162283.doc •167· 201242971 (0.05當量）’ i〇〇°C，is小時。分離呈TFA鹽形式 題化合物。 實例 48 :1-(2-(1Η-0弓丨 n朵-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4]»惡。秦 并[3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）-2-苯基乙酮
XH NMR (400 MHz, DMSO-i/6), δ 3.17 - 3.29 (m, 3 Η), 3.60 - 3.74 (m, 2 Η), 4.03 (m, 4 Η), 4.38 - 4.51 (m, 1 Η); 4.71 - 4.81 (m, 1 Η), 7.04 - 7.18 (m, 1 Η), 7.18 - 7.45 (m, 6 Η), 7.51 - 7.59 (m, 1 Η), 7.62 - 7.73 (m, 1 Η), 7.78 - 7.93 (m, 1 Η), 8.58 - 9_02 (m, 1 Η), 11.41 - 11.60 (m, 1 Η)。 C25H23NS02 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：426.19 ;實驗值： 426.4 ° 實例 49 :1-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪 并[3,4-h]喋啶-5(6W)-基）-2-(噻吩·2_*)乙酮
<5 3.16 - 3.28 (m, 3 H), H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 3.67 - 3.83 (m, 2 Η), 3·96 - 4.12 (m, 2 Η), 4.21 · 4.34 (m, 2 Η), 4·38 - 4·54 (m, 1 Η), 4.70 - 4·82 (m, i H), 6 78 · 7 〇9 162283.doc •168- 201242971 (m, 3 Η), 7.12 - 7.32 (m, 2 Η), 7.35 - 7.49 (m, 1 H); 7.49 -7.56 (m, 1 H), 7.57 - 7.70 (m, 1 H), 7.81 - 8.05 (m, 1 H), 11.32 11.59 (m, 1 H)。C23H2iN502S : ESI-MS m/z [M + H] + 計算值：432.14;實驗值：432.3。 實例 50 :1-(2-( 1H-吲哚-4-基）-6a, 7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪 并[3,4-/)]喋啶-5(6H)-基）-2-(3-甲氧基苯基）乙酮
XH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 3.12 - 3.28 (m, 2 Η), 3.30 - 3.45 (m, 4 Η), 3.64 - 3.85 (m, 2 Η), 3.95 - 4.11 (m, 4 Η), 4.36 - 4.52 (m, 1 Η), 4.70 - 4.81 (m, 1 Η), 6.60 - 7.00 (m, 3 Η), 7.06 - 7.36 (m, 3 Η), 7.48 - 7.73 (m, 2 Η); 7.78 -7.98 (m, 1 Η), 8.54 - 8.93 (m, 1 Η), 11.39 - 11.60 (m, 1 Η)。 C26H25N503 : ES卜MS m/z [Μ + Η]+計算值：456.20:實驗值： 456·4 ° 實例 51 :1-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪 并[3,4-/)]喋啶_5(6H)_基）_2_(噻吩·3_基）乙酮
NMR (400 MHz, DMSO-c^} <5 3.14 - 3.31 (m, 2 H), 162283.doc -169- 201242971 3.69 - 3.80 (m, 3 Η), 4.03 (m, 4 Η), 4.33 - 4.55 (m; 1 Η), 4.70 - 4.82 (m, 1 Η), 6.88 - 7.09 (m, 1 Η), 7.09 - 7.21 (m, 1 Η), 7.21 - 7.40 (m, 2 Η), 7.42 - 7.61 (m, 2 Η), 7.61 - 7.72 (m, 1 Η), 7.78 - 8.00 (m, 1 Η), 8.58 - 8.96 (m, 1 Η), 11.34 -11.65 (m, 1 H)。C23H2iNs02S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 432.14 ；實驗值：432.3 ° 實例 52 :1-(2-(1Η-吲哚-4-基}-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪 并[3,4-/7]喋啶-5(6W)-基）-2-(苯并呋喃-3-基）乙酮
XH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 3.31 - 3.38 (m, 3 Η), 3.47 - 3.65 (m, 1 Η), 3.78 - 3.95 (m, 1 Η), 3.99 - 4.26 (m, 4 Η), 4.43 - 4.60 (m, 1 Η), 4.70 - 4.84 (m, 1 Η), 7.05 - 7.39 (m, 4 Η), 7.43 - 7.72 (m, 4 Η), 7.75 - 8.07 (m, 2 Η), 8.52 -8·91 (m, 1 Η), 11.31 - 11.59 (m, 1 Η)。C27H23N503 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：466.18 ;實驗值：466.3。 實例53 : 2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-5 (6H)-曱酸苯曱酯
162283.doc •170- 201242971 4 _R (400 MHz, DMSO-cf6) 5 3.08 _ 3 27 (m, 3 H), 3.47 - 3.59 (m, 1 H), 3.60 - 3.69 (m, 1 H), 3.93 - 4.08 (m, 2 H), 4.30 - 4.37 (m, 1 H), 4.64 - 4.74 (m, 1 H), 5.25 (s, 2 H), 7.09 - 7.21 (m, 1 H), 7.41 (m, 8 H), 7,95 - 8.07 (m, 1 H) 8_58 - 8.79 (m, 1 H), 11_19 - 11.27 (m, 1 h)。c25H23N5〇3 : ESI-MS m/z [M + H] +計算值：442.18 ;實驗值：442 3。 貫例54 · 2-(2'6- —氟苯基）-1-(2-(吲哚嘴_4_
基）-6a,7,9,10 -四鼠-[1,4]°惡嗪并[3'4_h]嗓唆 _5(6")_基）乙 酮 Π
^ NMR (400 MHz, DMSO-c/e) ^ 3.30 - 3.52 (m, 5 Η), 3.99 - 4.16 (m, 3 Η), 4.16 - 4.28 (m, 1 Η), 4.43 - 4.60 (m, 1
Η), 4.72 - 4.86 (m, 1 Η), 6.91 - 7.32 (m, 4 Η), 7.32 - 7.49 (m, 1 Η), 7.49 - 7.73 (m, 2 Η), 7.77 - 8.06 (m, 1 Η), 8.55 - 8.90 (m, 1 Η), 11.29 - 11.S8 (m, 1 η)。C25H21F2NS02 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：462.17 ;實驗值：462 3。 實例55 : 1-(2-(2-(二氣曱基）_lf/•苯并[d】咪唑-^ 基）-6a,7,9,10 -四風-[1,4]°惡嗓并[3,4-h]嗓咬 _5(6/y)-基）乙 162283.doc -171-· 201242971
向裝備有磁性攪拌棒之5 mL微波小瓶中添加1_(2_氣 -63,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4力喋啶-5(6片)-基）乙酮 (300 mg，1.116 mmol)、2-{二氟甲基）-ih-苯并⑷咪唑 (179 mg，1.063 mmol)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（〇) (38.9 mg，0·043 mmol)及碳酸铯（520 mg，1595 mm〇|)。 將小瓶抽真空且用氮氣填充四次’且接著密封。添加D M f (2 · 1 m L ) ’得到橙色懸浮液，將其加熱至14〇。〇並維持 45分鐘。再加熱反應混合物30分鐘，隨後用ACN( 3 mL) 稀釋，且使其通過針筒過據器。直接藉由製備型HPLC使 用於 H20(含 0.05% TFA)中 40%至 60% Ch3CN(含 〇 〇35% TFA )之梯度純化濾液。凍乾所收集之溶離份，得到標題
化合物之 TFA 鹽（135 mg，31.7%) 〇c19H18F2Ns02 : EShMS m/z [M + H] +計算值：401.15 ;實驗值：4〇1 3。 貫例56 .1-(2-(2-曱基-1H-笨并[c/】咪唑基）_6a 7 91〇-四氫-[I,4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_5(6/^)_基）乙嗣
I62283.doc -172· 201242971 向5 mL微波小瓶中添加參（二苯亞曱基丙酮）二鈀（〇) (38.9 mg，0.043 mmol)、2-二環己基膦基_2、4，，6i_三異 丙基-Ι,Γ-聯苯（40.6 mg，〇.〇85 mmol)、1-(2-氯·6a,7,9,10- 四氫-[l,4]噁嗪并[3,4-/ϊ】喋啶-5(6H}-基）乙酮（300mg， 1.116 mmol)、2-甲基-1H-苯并[〇(]咪唑（141 mg，ι_063 mmol)及碳酸铯（520 mg，1.595 mmol)。將小瓶抽真空， 用氮氣填充且後封。添加D M F ( 2 · 1 m L )，得到深棕色懸 浮液’將其在微波中於13(TC下加熱45分鐘。冷卻後， 將DMF(2 mL)及ACN (4 mL)添加至混合物中，隨後 使其通過針筒過濾器。藉由製備型HPLC使用於H20 (含 0.05% TFA)中 15%至 40% CH3CN (含 0.035% TFA)之梯 度純化粗產物。凍乾所收集之溶離份，得到標題化合物 之 TFA 鹽（241 mg ’47.4%) NMR (DMSOO <5 2.22 (s, 3Η), 2.80 - 2.89 (m, 3H), 3.07 - 3.21 (m, 2H), 3.39 - 3.51 (m, 1H), 3.66 (br s, 1H), 3.96 (ddd; 7=19.8, 11.4; 3.2 Hz, 2H), 4.09 - 4.56 (m, 2H), 7.26 - 7.39 (m, 2H), 7.62 - 7.69 (m, 1H), 8.06 - 8.14 (m, 1H), 8_26 - 8.92 (m, 1H)。 Ci9H2〇N6〇2 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：365.16 ;實驗值： 365.3 ° 實例 57: ((lr,4r)-4-((2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶_5(6H)_基）曱基}環己基）胺基甲 酸第三丁酯 162283.doc 173- 201242971
向微波小瓶中添加於二噁烷（l.lmL)及飽和NaHC03 水溶液（〇.223 〇11_)中之（1",4小4-((2-氯-63,7,9,10-四氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-/1]喋啶-5 (6H)-基）曱基）環己基胺基甲酸 第三丁醋（製備 X23，31 mg，0.071 mmol)、1H-0 引 °朵-4-基翻酸（22·79 mg，0·142 mmol)及 PdCI2(dppf)-DCM( 2.89 mg，3.54 // mol )。在微波中於100°C下加熱反應混合物 1小時。隨後過濾混合物且藉由製備型HPLC使用於HA (含1〇 mmol NH4HCO3 )中65%至90% ACN之梯度純化 滤液。合併純溶離份且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題 化合物（2 mg，5.4〇/〇) 〇1H NMR (500 MHz，DMS0-d6) 5 100 -1.18 (^, 4 Η), 1.37 (s, 9 Η), 1.66 (d, 7=10.25 Hz, 1 H), 1 76 (d, ^ = 6.83 Hz, 5 H), 2.98 - 3.08 (m, 2 H}, 3.09 - 3.14 (m/ 2 H), 3.16 - 3.21 (m, 2 H), 3.49 - 3.60 (m, 2 H), 3.93 (dd/ 7=：10.98, 3.17 Hz, 1 H), 4.05 (dd; 7 = 11.23, 3.42 Hz, 1 H), 4.47 - 4.52 (m, 1 H)' 6.70 (d, J = 8.30 Hz, 1 H), 7.11 (t, J = 7 81 Hz, 1 H), 7.32 - 7.34 (m, 1 H), 7.35 - 7.36 (m, 1 H), 7 37 _ 7.40 (m, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 7.32, 0.98 Hz,丄 H), 11.08 (s, 1 H)。C29H38N603 : ES卜MS m/z [M + H] + 計算值：519.3 ;實驗值：519.5。 實例 58: (lr,4r)-4-((2-(lfy-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫 162283.doc •174· 201242971 -[1,4]鳴嗪并[3,4-Λ]嗓啶_5(6外基）甲基）環己胺
在環境溫度下於氮氣下向{1γ,4γ)·4 ((2 (ιη吲哚4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-U,4]噁嗪并[3,4^】嗓啶_5(6w卜基）甲 基）環己基胺基甲酸第三丁醋（實例57, 10 mg，0.〇19 mmol)於 DCM(lmL)中之溶液中添加 TFA(lmL，12 98 mmol )。攪拌反應混合物1小時且接著在真空中濃縮。 藉由製備型HPLC使用於H20 (含0.05% TFA)中15%至 40%CH3CN (含〇.〇35%TFA)之梯度純化粗材料。收集溶 離份且在真空中濃縮，得到呈黃色固體狀之標題化合物 之 TFA 鹽（6 mg ’74% ) 〇1H NMR (500 MHz, CD3OD) <5 1.20 1.30 (m, 2 H)/ 1-33 (t, 7-7.32 Hz, 1 H), 1.37 - 1.40 (m, 1 _ H), 1.41 - 1.50 (m, 2 H), 1.87 (ddd, 7=11.23, 7.81, 3.91 Hz, 1 H), 1.99 (d, 7=11-23 Hz, 2 H), 2.09 - 2.15 (m, 2 H), 3.〇8 -3.16 (m, 2 H), 3.18 - 3.28 (m, 3 H), 3.37 - 3.44 (m, 2 H), 3.53 (dd, 7=12.20, 4.39 Hz, 1 H), 3.72 (td, 7=11.96, 2.93 Hz, 1 H), 3.97 - 4.03 (m, 1 H), 4.09 (dd; 7 = 11.23, 3.42 Hz, 1 H), 4.16 (del, 7=11.72, 3.91 Hz, 1 H), 4.94 - 4.99 (m, 1 H), 7.04 (dd, J-2.9S, 0.98 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 7.S1 Hz, 1 H), 7.46 (S/ 1 H); 7.50 (d, 7=3.42 Hz, 1 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.70 (d, 7=7.81 Hz, 1 H)。C24H30NS〇 : ES卜MS m/z [M + H】 + 162283.doc •175· 201242971 計算值：419.25 ;實驗值：419.6。 實例59:3-((2-(1小吲哚-4-基）-63,7,9,10-四氫-[1,4]噁 嗪并[3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）曱基）苯曱腈
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇·4 mL) 中之3_((2-氣_6a,7,9,l〇-四氫-口川噁嗪并[3,4-h]喋啶 -5(6H)-基）甲基）苯曱腈（製備 xl4 > 59 mg > 0.173 mmol) ' PdCI2(dppf) ( 6.32 mg，8.63 v mol )及 1H-吲哚-4-基硼 酸（55.6 mg’ 0.345 mmol)，以類似於實例3的方式製 備標題化合物。屮问1\/^(400 1\/1以，01\/150-〇(6)(5 3.16- 3.32 (m, 3 Η), 3.55 - 3.66 (m, 2 Η), 3.92 - 4.06 (m, 2 Η), 4.07 - 4.16 (m, 1 Η), 4.57 - 4.78 (m, 3 Η), 6.96 - 7.07 (m, 1 Η), 7.20 - 7.32 (m, 1 Η), 7.40 - 7.48 (m, 1 Η), 7.52 - 7.69 (m, 4 Η), 7.71 - 7.84 (m, 2 Η), 7.85 - 7.93 (m, 1 Η), H.45 - 11.59 (m, 1 Η)。C25H22N6〇 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值： 423·19 ;實驗值：423.3。 實例 60: 3-((2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[ι,4]噁 唤并[3,4-h]喋啶-5(6H)-基）曱基）-4_氟苯甲腈 162283.doc • 176- 201242971 η
使用於二噁烧（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL )
中之 3-((2-氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶 -5(6H)-基）甲基）-4-氟苯曱腈（製備X15，73 mg，0.203 mmol)、pdci2(dppf) ( 7.42 mg，1〇_14 μ mol)及 1H-吲 °木-4-基硼酸（65.3 mg，0.406 mmol )，以類似於實例3 的方式製備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-c/e)占 3·18 - 3.30 (m, 3 Η), 3.46 - 3.53 (m, 1 Η), 3.56 - 3.67 (m, 1
Hh 3.92 - 4.0S (m, 2 Η), 4.07 - 4·17 (m, 1 Η), 4.58 - 4.78 (m, 3 Η), 6.98 - 7.08 (m, 1 Η), 7.22 - 7·32 (m, 1 Η), 7.48 -7 60 (m, 3 Η), 7.60 - 7.70 (m, 2 Η), 7.89 - 8.03 (m, 2 Η), 11.47 - 1 1 c〇 , 丄丄·58 (m, 1 H)。C25H21FN60 : ES卜MS m/z [M + H] + β十算值：441.18 ;實驗值：441.3。 實例 C -i 1 : 1-(4-(5-苯甲基-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪 并[3,4·Λ】^。定-2-基）苯基）-3-甲基脲 η
[3,4-/)10¾^ f 嗪并 甲基 將^ 5 -笨甲f ^ τ 基·2-氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]喝 (製備 xl6，55 mg，〇· 174 mmol )、： 162283.doc -177· 201242971 -3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼P東-2-基）苯基）脲 (96 mg ’ 0.347 mmol)及 pdc|2《dppf) ( 6 35 mg ’ 8.68 //mol)部分溶解於二噁烷（is mL)及飽和NaHC03水 溶液（0.3 m L )中。將所得棕色懸浮液加熱至1〇〇。〇且攪 拌隔夜。隨後用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用飽和nh4ci 水溶液（3xl5 mL)洗滌。經MgS04乾燥合併之有機層’ 過濾且在真空中濃縮。藉由LC/MS使用於H20 (含0.05% TFA)中 25%至 50% CH3CN (含 0.035% TFA)之梯度純化 產物。合併純溶離份且來乾’得到呈灰白色固體狀之標 題化合物之 TFA 鹽（4 mg，5%)。Μ NMR (400 MHz, DMSO-de) 5 2.59 - 2.73 (m, 3 Η), 3.04 - 3.21 (m, 3 Η), 3.48 - 3.66 (m, 2 Η), 3.78 - 4.14 (m, 3 Η), 4.41 - 4.62 (m, 2 Η), 4.69 - 4.87 (m, 1 Η), 6.06 - 6.27 (m, 1 H); 7.37 (m, 6 H), 7-49 - 7.64 (m, 2 h), 7.91 - 8.13 (m, 2 H), 8.80 - 9.02 (m, 1 H)。C24H26N6〇2 ’· ES^MS m/z [M + H] +計算值：:實 驗值：431.5。 ，以下實例62至64之化合物係如流程丨所示，遵循在 製備Xl6中對於（丨）烷基化所述之程序以及在實例61 中對於（II)鈴木偶合所述之程序來製備。
ir'ci
N Cl b
流程I 162283.doc 201242971 反應條件：（i)於DMF(2mn Φ + , 之起始材料（a ) ( 82 —.36_。〇，「（0.39一1)及^二異丙基乙 胺（0.08mL’0.43mm。丨)，室溫，48小時；⑻於二嗯 烷與飽和NaHC〇3水溶液之5:1混人 成D物中的（b) ( 1.0當 量）（0.094 M b)、1-甲基 _3_(4·μ θ (4,4,5,5-四曱基-n2-二 氧雜刪卩東·2_基）笨基）腺（2〇冬暑、 、<.υ 田 1 )以及 Pdcl2(dppf) (0.051 當量）’ 1〇〇。〇，18 小 b# 八 & 夺0刀離呈TFA鹽形式之
標題化合物。 實例 62 :1-甲基-3-(4_(5_(4_f 美 V T 悬'本甲基）-5,6,6a,7,9,10- h3c 'Χλ.
ο ΛΝΧΗ3 Η
ΧΗ NMR (400 ΜΗΖ/ DMSO-d6) δ 2.29 (s 3 Η) 2 62 -3.51 - 3.63 (m, 1 Η), 3.92 - 4.11 (m/ 3 Η), 4.40 - 4.58 (m, 2 Η), 4-77 - 4.89 (m；1 Η); 6.16 -6.29 (m/1 Η)/ 7.13 -7.31 (m, 4 Η), 7.33 - 7 41 im 1 m -； c 41 1 Η)^ 7 54 * 7.63 (m; 2 Η), 7.97 -
8.08 (m, 2 Η), 8.93 - 9.04 (m, 1 Η) 〇 C25H28N6〇2 ： ESI-MS m/z [M + H] +計算值：445·23 ;實驗值：445 s。 實例63 :1-(4-(5·(4_氯苯甲基六氮_[14】 噁嗪并[3,4-/)]喋啶_2_基）苯基）_3_曱基脲 162283.doc •179· 201242971
1H NMR (400 MHz, DMSO-£y6) δ 2.62 - 2.69 (m, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 1 H), 3.31 - 3.45 (m, 3 H), 3.50 - 3.62 (m, 1 H), 3.83 - 4.11 (m, 3 H), 4.45 - 4.60 (m, 2 H), 4.75 - 4.86 (m, 1 H), 6.11 - 6.23 (m, 1 H), 7.33 - 7.50 (m, 5 H), 7.50 -7.62 (m, 2 H), 7.97 - 8.09 (m, 2 H), 8.84 - 9.01 (br s, 1 H)。 C24H25CIN602 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：465.17 ;實驗 值：465.4。 實例 64 : 1-(4-(5-(環丙基甲基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4] 噁嗪并[3,4-/)]喋啶-2-基）苯基）-3-曱基脲
NMR (400 MHz, DMSO-d6)-δ 0.23 - 0.35 (m, 2 Η), 0.51 - 0.60 (m, 2 Η), 0.98 - 1.10 (m, 1 Η), 2.66 (d, 7 = 4.55 Hz, 3 H), 2.97 - 3.14 (m, 2 H); 3.16 - 3.35 (m, 3 H), 3.49 -3.61 (m, 3 H), 3.82 - 3.92 (m, 2 H); 3.97 - 4.10 (m, 2 H), 4.77 - 4.87 (m, 1 H), 6.18 - 6.27 (m, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.58 (d, 7 = 9.09 Hz; 2 H), 8.05 (d, 7 = 8.84 Hz, 2 H), 8.94 -9.04 (m, 1 H)。C21H26N602 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 162283.doc -180- 201242971 395.21 ;實驗值：395.4。 實例 65 :2-(1W-d比咯并[2 3⑷D比啶 _3_基）5,6,6a,7 9,i〇 六氫- U,4]噁嗪并[3,4-/?]嗓唆
將2_氣-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并[3,4_h]喋啶（製 備 x2，50 mg，0.221 mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基 3,2_ 二氧雜硼卩東-2-基）-ih-吡咯并OM吡啶甲酸第三丁 酯（114 mg，0.331 mm〇|)與 PdC|2(dppf)( 8 〇7 mg，〇 〇ιι mmol)之混合物部分溶解於二噁烷（2 mL)及飽和吡％〇3 水溶液（0.4 mL)中。在100°c下攪拌所得棕色懸浮液隔 夜。直至第二天，偶合反應完成且B〇c基團亦已經移除。 隨後用乙酸乙酯稀釋反應混合物且用鹽水（3χ1〇 mL )洗 務。經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。 首先藉由LC/MS使用於h20(含0.05% TFA)中〇%至30% CH3CN (含0.035% TFA)之梯度純化產物。產物與起始材 料共溶離’未得到純溶離份。濃縮含有產物之溶離份且 康乾’得到黃色固體，將其經由LC/MS使用於H20 (含 10 mmol NH4HC03)中 15〇/〇至 40% CH3CN 之梯度再純化》 合併純溶離份且凍乾，得到呈白色固體狀之標題化合物 (lOmg’lSXhiHNMRMOOMHz'DMSOOSZ.Sg- 3 〇8 (m, 2 Η), 3.12 - 3.26 (m, 1 Η), 3.39 - 3.52 (m, 2 Η), 162283.doc -181 - 201242971 3.52 - 3.67 (m, 1 Η), 3.83 - 4.14 (m; 2 Η), 4.45 - 4.63 (m, 1 Η), 5.60 - 5.80 (m, 1 Η), 7.04 - 7.23 (m, 1 H), 7.53 - 7.68 (m, 1 H), 7.91 - 8.03 (m, 1 H), 8.13 - 8.30 (m, i 8 59 _
ci6HlsN60 : ES卜MS 8.78 (m, 1 Η}, 11.70 - 11.88 (m, 1 Η)。 m/z [M + H] +計算值：309.14 ;實驗值：309.3。 實例66 : 2-(苯并[d】[l,3]二氧雜環戊烯_4 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗓并[3,4-/)]嗓咬
將 2-氯-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗓并[3,4-/7]喋啶（製 備X2，50 mg，0.221 mmol)、苯并[d】[l,3】二氧雜環戊烯 -4-基硼酸（54.9 mg，0.331 mmol)與 PdCI2(dppf) ( 8.07 mg ’ 0.011 mmol)之混合物部分溶解於二嗯烧（2 mL) 及飽和NaHC03水溶液（〇.4mL)中。在1〇〇。〇下授拌所 得棕色懸浮液隔夜。隨後用乙酸乙酯稀釋反應混合物且 用飽和NHaCI水溶液（3x5 mL)洗滌。經MgS04乾燥合 併之有機層’過濾且在真空中濃縮。藉由LC/MS使用於 H20(含 0.05% TFA)中 15%至 45% CH3CN(含 0.035°/。TFA) 之梯度純化產物《彙集含有產物之溶離份，濃縮且藉由 管柱層析使用於H20 ( 10 nM (NH4)2C03 )中25%至55% C Η 3 C N之梯度再純化。合併純溶離份且床乾，得到呈白 色固體狀之標題化合物（3.4 mg，5%) NMR (400 MHz, 162283.doc -182- 201242971 DMSO-af6) § 2.84 - 3.02 (m, 2 H), 3.10 - 3-2〇 (m； χ H), 3.37 - 3.59 (m； 5 H), 3.85 - 4.04 (m, 2 H), 4.40 - 4.53 (m, 1 H), 5.95 - 6.08 (m, 3 H), 6.78 - 6.93 (m, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 1 H); 7.60 - 7.66 (m, 1 H) ° C16H16N4〇3 : ESI-MS m/z [M + H] +計算值：323,12 ;實驗值：313.3。 貫例67 . (β)-2-(2-( —氣曱基）-1Η-苯并米〇坐_ι_ 基）-5-(4-(曱磺醯基）苯甲基）-5,6,6a,7,9,10-六氫_[1;4]噁 嗪并[3,4 - /) ] «·票咬
在微波中将氯-5-(4-(曱續醢基）苯曱 基}-5,6,63,7,9,10-六氛-[1'4]°惡嗪并[3,4-/)】。票咬（制备）(1〇, 50 mg Ό.127 mmol) '2-(一 氣甲基-苯并[〇(】1>米 〇坐（21 29 mg，0.127 mmol)、碳酸绝（61.9 mg，0.190 mmol)、參 (二苯亚甲基丙酮）二鈀（〇) (4.64 mg，5·06 //mol)與 2- 二环己基膦基-2·,4，,6'-三异丙基-1;1••联苯（4 83 mg， 10.13 /zmol)於DMF( 253 ML)中之混合物加热至ΐ3〇Ό 并维持4〇分钟咩添加參（二笨亚甲基丙酮）二鈀（〇)(4 64 心，5.〇6^〇丨）及2-二环己基膦基-2,,4|,6,-三异丙基 -联苯（4.83 mg ’ 10.13 “ m〇|)，且在微波中将反应 混合物加热至13crc并维持1小時。添加EtOAc及水且 162283.doc -183- 201242971 经矽藻土过滤混合物且用EtOAc萃取（2次）。用鹽水洗 滌合併之萃取物，經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃縮。 藉由管柱层析（Si02-NH2，30%至100% EtOAc/己烷梯度） 純化残余物，得到呈黄色固体状之标题化合物（14.3 mg， aijXhiHNMRHOOMHz'CDCIJSS.OSis'SHhS.H 3.38 (m, 4 Η), 3.68 (td, 7=12.00, 2.78 Hz, 1 Η), 3.83 - 3.92 (m, 1 Η), 3.94 - 4.02 (m, 1 Η), 4.11 - 4.20 (m, 1 Η), 4.44 -4.63 (m, 3 Η), 7.36 - 7.75 (m, 6 Η), 7.93 - 8.01 (m, 3 Η), 8.17 - 8.23 (m, 1 H)。C25H24F2N603S : ES卜MS m/z [M + H] + 計算值：527.16 ;實驗值：527.3 « 貫例 68: (/?)-2-(2-(lH-吲哚·4_基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 噁嗪并[3,4-/)]喋啶_5《6H)-基）乙酸第三丁酯
在微波中將（/?)-2-(2-氣-6a,7,9,10-四氫_U,4]噁嗪并 [3'4·Λ]喋啶-5(6W)_基）乙酸第三丁酯（製備X24, 100 mg， 0.293 mmol)、吲哚-4_硼酸（7〇 8 mg，〇 44〇 _〇丨）、肆 (二苯基膦）|巴（〇)( 33.9 mg ’ 〇〇29 mm〇丨）與碳酸鈉（Μ』 mg，0.587 _。丨）於 二噁烷（lmL)及水（〇5mL) 中之混合物加熱至120°C並維持30分鐘。冷卻至室溫後， 用EtOAc稀釋反應混合物，、經石夕_ 土過遽'，用水及鹽水 洗滌，經NaJO4乾燥，過渡且在真空中濃縮。藉由管柱 I62283.doc -184- 201242971 层析（Si〇2 ’ 20%至SO% Et0Ac/己烷梯度）純化残余物， 得到呈灰白色固体状之标题化合物（11〇 mg，89%)。1h NMR (400 MHz, CDCI3) 5 1.48 (s, 9 Η), 3.07 - 3.36 (m, 3 Η), 3.42 - 3.51 (m, 1 Η), 3.62 - 3.79 (m, 3 Η), 3.93 (dd, -/=10.86, 3.28 Hz, 1 H); 4.01 - 4.16 (m, 2 H), 4.77 (dd, ^ = 13.39, 2.02 Hz, 1 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H); 7.39 - 7.46 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 8.01 (dd, 7=7.45, 0.88 Hz, 1H), 8.26 (br s, 1 H)。C23H27Ns〇3 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：422.21 ; 實驗值：422.3。 實例69:(/?)-2-(2-(1~-吲哚-4-基）-63>7,9,10-四氫-[1,4] 噁嗪并[3,4-Λ]喋啶-5(6W)_基）乙酸 Π
φ 在 70°C 下攪拌（/?)·2-{2-(ΐΗ-吲哚-4-基}-6a,7,9,10-四氫 -[1,4]°惡嗪并[3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）乙酸第三丁酯（250 mg ’ 0.593 mmol )、HCI (於 1,4-二 °惡炫中 4 Μ ) ( 10 mL， 40_0 mmol )與1 n鹽酸（2 mL，2 mmol )之混合物1小 時。隨後在真空中濃縮混合物，得到呈棕色固體狀之標 題化合物之 HCI 鹽（245 mg，103%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 3.17 - 3.74 (m, 5 Η), 3.90 - 4.03 (m, 2 Η), 4.06 - 4.17 (m, 2 Η), 4.46 (d, 7 = 18.19 Hz, 1 H), 4.73 (d, 7=12.13 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1-H), 7.29 (t, </ = 7.83 Hz, 1 H), 162283.doc -185- 201242971 7.52 - 7.62 (m, 2 Η), 7.69 (d, */=7.83 Hz, 2 Η), 11.61 (br s 1 H), 13.14 (br s, 1 H) 14.22 (br s, 1 H) 〇 C19H19N5〇3 ： ES卜MSm/z[M + H] +計算值：366.15;實驗值：366 2。 貫例 70: (R)-2-(2-(lW-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[l 4】 °惡。秦并[3,4-/7]喋咬-5(6/·/)-基）-Λ/-(環丙基甲基）乙酿胺
在室溫下向（/?)-2·(2-(1Η_吲哚_4_基）_63乂9,1〇_四氣 -[1,4]噁嗪并[3,4-Λ]喋啶-5(6Η)-基）乙酸鹽酸鹽（60 mg， 〇_149 mm0|)、環丙烷甲胺（〇 〇19 mL，〇 224 mm〇|)與 Et3N ( 0.062 mL ’ 0.448 mmol)於 DMF(lmL)中之混合 物中添加H AT U (73.8 mg，0_194 mmol)»在室溫下授摔 所得混合物1小時，用Et〇Ac稀釋，用飽和NaHC〇3水溶 液及鹽水洗滌’經NaJO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。 藉由管柱层析（Si02-NH，0%至10% MeOH/CHCI3梯度） 純化残余物，且使其自MeOH/EtOAc再结晶，得到呈白 色固体状之标題化合物（6 6 mg，9.6%) ο1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.13 - 0.20 (m, 2 Η), 0.37 - 0.44 (m, 2 Η), 0 93 (S/ 1 Η), 2.93 - 3.10 (m, 3 Η), 3.15 - 3.37 (m, 3 Η), 3.53 - 3.69 (m, 2 Η), 3.79 (d, 7=17.18 Hz, 1 H); 3.91 (S/ 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 4.55 (d; 7=13.39 Hz, 1 H), 7.11 (t, ^ = 7.83 Hz, 1 H), 7.28 - 7.43 (m, 3 H), 7.58 (s, 1 H), 7.92 (d, 162283.doc -186 - 201242971 >7.33 Hz, 1 H), 8.16 (tj = 5.81 Hz, 1 Η), 11.11 (b「s, 1 H)。 c23h26n6〇2: ESI_MS m/z [Μ+Η]+計算值：419 21;實驗值： 419.3 ° 實例 71’（/?)_2-(2-(1/·/-0弓I0朵-4 -基）-6a,7,9,l〇 -四氫- [1,4】 °惡嘻并[3'4_h]喋啶-5(6H)-基）-ΛΜ2-羥基-2-甲基丙基）乙 酿胺
在室溫下向（β)_2·(2_(1Η_吲哚_4_基）6a,7 9,i〇四氫 -U,4]嗯嗓并[3'4_Λ]喋啶-5(6H)-基）乙酸鹽酸鹽（6〇 mg， 〇·149 mm〇1)、胺基 _2_ 甲基-丙-2-醇（19.96 mg，0.224 mmol)與 Et3N ( 0.062 mL，0.448 mmol)於 DMF ( 1 mL) 中之混合物中添加HATU ( 73 8 mg，〇194_〇丨）。在室 溫下擾拌所得混合# i小時，用E敝稀釋，用飽和 _C〇3水溶液及鹽水洗務，經Na2S〇4乾燥，過滤且在 真空中濃縮° #由管柱層析（Si02-NH，〇%至10%
MeOH/CHCM弟度）純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 標題化合物（23.3 mg’ 3S.7%)。lH _R (4〇〇 _z, DMSO-,6). l-〇6(s,6H),3.〇7(t/7 = 5.81H2/3H)/3.2〇(t, -/=10.86 Hz, 1 \4\ 〇 〇r /j I 广 ),3.35 (d, 7 = 6.32 Hz, 2 H), 3.51 - 3.66 (m, 2 H); 3.83 (¢1,7=:10 q〇 u7 -1 I.\ 16.93 Hz, 1 H), 3.91 [6dt J = ll.12l 3.28 Hz, 1 H), 4.03 - 4.17 fm ο u\ λ . ')，4.49 _ 4.59 (m, 2 H), 7.11 (t, 162283.doc •187- 201242971 ^-7.71 H 7 1 Li \ >7 ^ 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 3 H), 7.59 - 7.67 (m, 1 H), 7 87 _ 7 98 (m，2 H}, 11.11 (br s, 1 H} 〇C23H28N6〇3 : ES卜MS m/Z [M + H】 +計算值：437.22 ;實驗值：437.4。 實例72: (/^_2·(2 (1Η吲哚-4基卜6a 7 91〇·四氫_[14】 °惡°秦并嗓啶-5(6H)-基）-A/-((1HH3-基）曱基）乙 醢胺
在室溫下向（W-2-(2-(lH-吲哚-4·基）-6a,7,9,10-四氫 惡嗪并[3,4-/?]喋啶-5(6H)-基）乙酸鹽酸鹽 (60 mg， 〇.149 mm〇1)、以'吡唑-3-基曱胺（21.75 mg，0.224 mmol) 與 Et3N ( 0.062 mL，0.448 mmol)於 DMF ( 1 mL)中之 混合物中添加HAT U (73.8 mg’ 0.194 mmol)。在室溫下 揽拌所得混合物1小時且隨後用EtOAc稀釋，用飽和 NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經Na2S〇4乾燥，過濾且在 真空t濃縮。藉由管柱層析（Si〇2_N(H，〇%至ι〇% MeOH/CHC!3梯度）純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 標題化合物（34.9mg，52.6%產率）βlHNMR(400 MHz, DMSO-c/6) δ 3.02 (s, 1 Η), 3.14 - 3.42 (m, 3 Η), 3.51 - 3.72 (m, 2 Η), 3.80 - 3·95 (m, 2 Η), 4.02 - 4·14 (m, 2 Η}, 4.31 (m, 7 = 5.05 Hz, 2 Η), 4.49 - 4.59 (m, 1 Η)/ 6.14 (br s, 1 Η), 7.12 (t, ^=7.83 Hz, 1 Η), 7.30 - 7.32 (m, 1 Η), 7.35 - 162283.doc -188- 201242971 7-43 (m, 2 Η), 7.56 - 7.69 (m, 2 Η), 7.92 (dd, 7=7.45, 0.88 Hz, 1 H), 8.47 (br S/ 1 H), 11.12 (br s, 1 H), 12.55 - 12.72 (m, 1 H)。C23H24n8〇2 : ES卜MS m/z [M + H1 +計算值：445.20 ; 實驗值：445.3。 實例 73: +吲哚 _4_ 基）6a,7,91〇 四氫 _[14】 噁嗪并丨3,4^】喋啶-5(6H)-基）-Λ/-((四氫-2H·哌喃-4-基）甲 基）乙酿胺
在至咖下向（/?)_2_(2_(lw_吲哚4基）6a,7,91〇-四氫 -[1,4]噁嗪并[3,44]喋啶-5(6H}-基）乙酸鹽酸鹽（60 mg， 0·149 mmol )、4-胺基曱基四氫哌喃（25 8 mg，〇_224 mmol)與 Et3N ( 〇·〇62 mL ’ 0.448 mmol)於 DMF ( 1 mL) 中之混合物中添加HATU (73.8 mg，0.194 mmol)。在室 溫下攪拌所得混合物丄小時，用Et〇Ac稀釋，用飽和 NaHC〇3水溶液及鹽水诜滌，.經Na2S〇4乾燥，過濾且在 真空中濃縮。藉由管柱層析（Si〇2_NH，〇%至ι〇% MeΟH/CH C13梯度）純化殘餘物，得到呈灰白色固體狀之 標題化合物（14.5 mg，21%) ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.07 - 1.22 (m, 2 Η), 1.50 - 1.74 (m, 3 Η), 2.93 - 3.09 (m, 3 Η), 3.15 - 3.37 (m, 5 Η), 3.53 - 3.69 (m, 2 Η), 3.76 -3.86 (m, 3 Η), 3.91 (dd, -/ = 11.12, 3.28 Hz, 1 H), 3.99 - 4.12 162283.doc -189· 201242971 (m, 2 H), 4 54 (m，j=11 37 Hz, ! η》,7 Μ ⑴仁7 7i Hz,卫 Η), 7.30 (t/ 7=2.i5 hz, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 7.58 (S/ 1 H，/ 7'91 {d^ 7=7-45^ °·88 1 H), 8.10 (t/ .=5.94 Hz, 1 H), n·11 (br S, 1 H) 〇c25h30n6〇3 : ESI_MS m/z [_广計算值： 463·24 ;實驗值：463.4。 以下實 <列74至79之化合物係如流程」所示，遵循在 製備χ9中對於⑴⑥基化所述之程序、在製備χ18中 對於（丨丨）將腈轉化成醯胺所述之程序，及在實例61中 對於（…）鈴木偶合所述之程序來製備。分離呈tfa鹽 形式之樑題化合物。
Π
流程J 反應條件：⑴於DMSO(2.5mL)中之起始材料（a) (100 mg ’ 0.441 mm。丨）、（d) ( 〇 485 mm〇丨）及第三丁 醇納（50.9 mg，0.529 mmol)，室溫，18小時；（丨丨）於 濃 H2S04 中之（e)(i_〇 當量）（〇1 μ e)，室溫，18 162283.doc -190- 201242971 時；及（iii)於二噁烷與飽和NaHC〇3水溶液之5:1混合 物中的（f ) ( 1.0當量）（0.13 M f )、引哚_4-基硼酸 (2.0 當量）、pdcl2{dppf) ( 〇 〇5 當量），“οι，a 小時。 實例 74: 2-((2-(1^吲哚-4-基）-6a,7,9,l〇_ 四氫-(1,4]噁 唤并[3,4-h]喋啶-saw)-基）甲基）苯曱醯胺
'Η NMR (400 MHz, DMSO-(y6) δ 3.11 - 3.20 (m, 2 Η), 3.30 - 3.40 (m, 1 Η),3.55 - 3.66 (m, 2 Η), 3.92 - 4.04 (m, 2 Η), 4.08 - 4.16 (m, 1 Η), 4.50 - 4.59 (m, 1 Η), 4.70 - 4.83 (m, 2 Η), 6.94 - 7.08 (m, 1 Η), 7.21 - 7.31 (m； 1 Η), 7.34 -7·51 (m, 5 Η), 7.51 - 7.72 (m, 4 Η), 7.83 - 7.94 (m, 1 Η), 11.45 - 11.60 (m, 1 Η)。C25H24N6〇2 : ES卜MS m/z [Μ + Η] + 計算值：440.20 ;實驗值：440.3。 貫例 75. 2-((2-(1/7 -0弓丨 n朵-4 -基）-6a,7,9,10 -四氣-[1,4】0惡 嗪并[3,4-/7]喋啶·5(6Η)_基）曱基）·4·氟苯曱醯胺
3.30 - 3.40 (m, 3 Η), 3.56 - 3.67 (m, 1 Η), 3.92 - 4.18 (m; 3 162283.doc •191· 201242971 Η), 4.49 - 4.65 (m, 1 Η), 4.67 - 4.87 (m, 2 Η), 6.97 - 7.11 (m, 1 Η), 7.17 - 7.31 (m; 2 Η), 7.31 - 7.41 (m, 1 Η), 7.41 -7.48 (m, 1 Η), 7.50 - 7.73 (m, 5 Η), 7.81 - 8.00 (m, 1 Η), 11.42 - 11.64 (m, 1 η)。C2sH23FN602 : ES卜MS m/z [Μ + Η] + 計算值：458.19;實驗值：458.3。 實例 76: 3-((2-(lH-吲哚·4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁 嗪并[3,4-h]喋啶_5(6H)-基）曱基）苯甲醯胺
NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 3.16 - 3.25 (m, 1 Η), 3.30 - 3.40 (m, 3 Η), 3.57 - 3.67 (m, 1 Η), 3.91 - 4.06 (m, 2 Η), 4.06 - 4.15 (m, 1 Η), 4.55 - 4.69 (m, 2 Η), 4.69 - 4.79 (m^ 1 Η), 6.99 - 7.10 (m, 1 Η), 7.20 - 7.31 (m, 1 Η), 7.38 -7·71 (m, 7 Η), 7.78 - 7.91 (m, 2 Η), 7.96 - 8.06 (m, 1 Η), 1:ι·42 - ΐι·59 (m, 1 Η)。C25H24N602 : ESI-MS m/z [M + H] + 計算值：440.20 ;實驗值：440.3。 實例 77 : 3-((2-(1 Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁 嗓并[3,4A]喋啶-5(6H)-基）曱基）-4-氟苯甲醯胺
162283.doc -192· 201242971 XH NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 3.13 - 3.22 (m, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 3.57 - 3.65 (m, 2 H), 3.88 - 4.16 (m, 3 H); 4.54 - 4.79 (m, 3 H), 7.04 (br s, 1H), 7.26 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.43 - 7.74 (m, 5 H), 7.86 - 7.99 (m, 2 H), 7.99 - 8.12 (m, 1 H), 11_45 - 11.62 (m, 1 H) °C25H23FN602 : ES卜MS m/z [M + H]+計算值：45 8.19;實驗值：458.3。
實例 78: 4-((2_(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁 嗪并[3,4_/7]喋啶-5(6H)-基）甲基）苯曱醯胺
NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 3.15 - 3.25 (m, 1 Η), 3.30 - 3.40 (m, 3 Η), 3.56 - 3.66 (m, 1 Η), 3.92 - 4.05 (m, 2 Η), 4.07 - 4.16 (m, 1 Η), 4.57 - 4.70 (m, 2 Η), 4.70 - 4.78 (m, 1 Η), 6.98 - 7.08 (m, 1 Η), 7.19 - 7.31 (m, 1 Η), 7.33 -7.42 (m, 1 Η), 7.45 (s, 3 Η), 7.53 - 7.60 (m; 1 Η), 7.60 - 7.71 (m, 2 Η), 7.88 (s, 2 Η), 7.93 - 8.05 (m, 1 Η), 11.44 - 11.61 (m, 1 H)。C25H24N6〇2 : ES卜MS m/z [Μ + Η]+ 計算值： 440.20 ;實驗值：440.3 ° 貫例 7 9 · 4 - ((2 - (1Η - °引 °朵-4 -基）-6a,7,9,10 -四氮-[1,4】°惡 嗪并[3,4_/7]喋啶_5(6H)_基）甲基）-3-曱氧基苯f醯胺 162283.doc -193- 201242971
NMR (400 MHz, DMSO-Cfe) δ 3.25 - 3.30 (m, 1 Η), 3.31 - 3.40 (m, 4 Η), 3.55 - 3.70 (m, 1 Η), 3.75 (s, 3 Η), 3.95 - 4.06 (m, 1 Η}, 4.05 - 4.16 (m, 1 Η), 4.43 - 4.62 (m, 2 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 Η), 6·94 - 7.09 (m, 1 h), 7.20 - 7.31 (m, 1 H), 7.32 - 7.76 (m, 8 H), 7.94 - 8.13 (m, 1 H), H-38 - 11.63 (m, 1 H) » C26H26N603 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 470.21 ;實驗值：471.3 e 實例80: 2-(lH-吲哚-4-基）-5-((6-甲基吡啶-2-基）甲 基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋咬
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.4 mL) 中之2-氣-5-((6-甲基吡啶-2-基}甲基）-5,6,6a,7,9,10-六氫 -[1,4]噁嗪并[3,4^】喋啶（製備 χ28 ’36 mg，〇.1〇8 mmol )、 1Η-σ弓|D朵-4-基綳酸（34_9 mg，0·217 mmol)及 PdCI2(dppf) (7_94 mg ’ ι〇.85 # mol)，以類似於實例3的方式製借 標題化合物。4 MMR (400 MHz, DMSO-cU 占 2.50 (s, 3 3.26 - 3.44 (m, 3 h), 3.54 - 3.68 (m, 2 H), 3.95 - 4.06 (m, i 162283.doc •194- 201242971 Η), 4.06 - 4.17 (m, 1 Η), 4.55 - 4.81 (m, 4 Η), 6.93 - 7.05 (m, 1 Η), 7.20 - 7.37 (m, 3 Η), 7.54 - 7.64 (m, 3 Η), 7.64 -7.70 (m, 1 Η), 7.70 - 7.81 (m, 1 Η)# 11.47 - 11.66 (m, 1 Η) 〇 C24H24N60 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：412.20 ;實驗值： 412.3 0 實例81 : 5-((5-環丙基-1,3,4-噁二唑-2-基）曱基）_2-( 1H-吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗓并[3,4-/ϊ]喋咬
使用於二噁烧（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.4 mL) 中之2_氣-5-((6-曱基》比啶-2-基）甲基）-5,6,6a,7,9,i〇·六氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶（製備 x29，36 mg ’0.108 mmol )、 1Η-β弓丨哚-4-基硼酸（34·9 mg，0.217 mmol )及 PdCI2(dppf) (7.94 mg ’ 10.85 " mol )，以類似於實例3的方式製備 標題化合物。4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6)占 0.95 - 1.04 (m/ 2 H); 1.09 - 1.20 (m, 2 Η), 2.18 - 2.29 (m, 1 Η), 3.15 . 3.40 (m, 3 Η}, 3.51 - 3_64 (m, 2 Η), 3.89 - 4.15 (m, 3 η), 4.67 - 4.82 (m, 2 H), 5.01 (d, 7=16.93 Hz, 1 H), 7.02 (br s, 1 H), 7.27 (t, J=7.83 Hz, 1 H}, 7.57 (t, J = 2.78 Hz, 2 H), 7.66 (d, J=7.58 Hz, 5 H), 7.77 (s, 1 H), 11.54 (br s, 1 H)。 C23H23N702 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：429.19 ;實驗值： 429·3 0 162283.doc -195- 201242971 貫例 82 :(/?}-2-(2-(3-(經曱基）苯基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 。惡嗪并[3,4-/)]喋啶-5(6H)-基）-Λ/-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲 基}乙醯胺
在微波中將（/?)-2-(2·氯-6a,7,9,10-四氩-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7】喋啶-5(6H)-基）-Λ/-((四氫_2H-哌喃_4_基）曱基）乙醯 胺（製備x26，50mg，0.131mmol)、3-(羥曱基}苯基硼 酸（29.8 mg，0.196 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇}( 15_13 mg， 0.013 mmol)與碳酸納（27.8 mg，0.262 mmol)於 1,4- 二噁烧（0.5 mL)及H2〇 ( 0.25 mL)中之混合物加熱至 120°C並維持1小時。冷卻至室溫後，用EtOAc稀釋反應 混合物’用水及鹽水洗滌，經NaJO4乾燥，過濾且在真 空中濃縮。藉由管柱層析（胺官能化之二氧化石夕，於C H C丨3 中0%至10% MeOH之梯度）純化殘餘物，得到呈灰白色 固體狀之標題化合物（47_2mg，0.1〇4mmol，79%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 1.06 - 1.24 (m, 2 H); 1.47 . 1.71 (m, 3 Η), 2·92 - 3.03 (m, 3 H), 3.12 - 3.37 (m, 5 H), 3.50 - 3.67 (m, 2 H), 3.73 -3.93 (m, 4 H), 3.98 - 4.07 (m# 2 H), 4.50 - 4.60 (m, 3 H), 5.21 (t, 7 = 5.81 Hz, 1 H); 7.26 -7.38 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 8.06 - 8.11 (m, 2 H), 8.18 (S/ 1 ⑴。C24H31Ns04 : ESI-MS m/z [M + H] +計算值：453.24 ;實 162283.doc -196· 201242971 驗值：454.4。 實例 83. (f?)-2-(2-(3-(2-經基丙 _2-基）苯基）-6a,7,9,10- 四氫-[I,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶_5(6W)_基）；_((四氫 -2Η-哌 喃-4-基）甲基）乙醯胺
在微波中將（/?)-2-(2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-5(6/〇-基）^-((四氫-2卜哌喃-4-基）甲基）乙醯 胺（製備 x26，50 mg，0.131 mmol)、2-(3-(4,4,5,5-四曱 基-1,3,2-二氧雜硼崠_2_基）苯基）丙-2_醇（51·5 mg，〇.196 mmol)、肆（三苯基膦）纪（〇) ( i5 13 mg，〇 〇13 mm〇丨）與 碳酸鈉（27.8 mg，0.262 mmol)於 1,4-二。惡烧（〇.5 mL) 及ΗζΟ ( 0.25 mL)中之混合物加熱至i20°C並維持1小 時。冷卻至室溫後’用EtOAc稀釋反應混合物，用水及 鹽水洗滌’經NajCU乾燥，過濾且在真空中濃縮.藉由 管柱層析（胺官能化之二氧化矽，於CHCl3中〇%至1〇0/〇 M e Ο Η之梯度）純化殘餘物’得到呈灰白色固體狀之標 題化合物（43.4 mg，0.090 mmcH’ 68.8% )。M NMR (400 MHz, DMSO-心）占 ι·〇6 - 1.26 (m, 2 Η), 1.45 (s, 6 Η), 1.48 -1.71 (m, 3 Η), 2·91 - 3.05 (m, 3 Η), 3.11 - 3.36 (m, 5 Η), 3.50 - 3.67 (m, 2 Η), 3.73 - 3.93 (m, 4 Η), 3.96 - 4.09 (m, 2 Η), 4.56 (d, 7 = 11.87 Hz, 1 Η), 5.04 (s, 1 Η), 7.31 (t, 7=7.71 -197- 162283.doc 201242971
Hz^ 1 Η), 7.40 - 7.47 (m; 1 Η), 7.51 (S/ 1 Η), 7.99 - 8.12 (m, 2 Η), 8.34 (s, 1 η)。C26H35Ns04 : EShMS m/z [M + H] +計算 值· 481.27 ;實驗值：482 4。 實例84: 氣苯基）乙基卜6·側氧基 _5,6,6a，7,9'10·六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-ΛΙ 喋啶-2-基）苯 基卜3_甲基脲
將（R) 2-氣- 5- (ι_(4-氣苯基）乙基）_6a,7,9,10-四氫-[1,4] 心秦并[3,4-h]嗓咬_6(5/^)_ 酮（製備 X34，58 mg，0.153 mm〇l)、^甲基-3-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼口東 _2_基）表基）脲（84 mg，0.306 mmol)及 PdCI2{dppf}( 5.60 mg ’ 7.65 v m〇|)懸浮於二噁烷（工5 mL)及飽和NaHC〇3 水溶液（0.3 mL )中。將所得棕色懸浮液加熱至i〇(rc且 揽拌18小時。隨後將反應混合物冷卻至室溫，添加η 2 〇 (3 mL )，且藉由真空過濾收集固體。在真空下乾燥所得 灰色固體數小時且藉由LC/MS使用於H2〇(含〇 〇5%tfa) 中25%至50〇/〇 CH3CN (含0.035% TFA)之梯度純化粗產 物。合併純溶離份且凍乾，得到呈灰白色固體狀之標題 化合物之 TFA 鹽（27 mg，36%)。iH N)V|r (4〇〇 _z, DMSO-c/6) δ 1.71 - i 85 (m/ 3 Η), 2.62 - 2.69 (m, 3 Η), 2.96 - 3.08 (m, 1 Η), 3.56 - 3.78 (m, 2 Η), 3.96 - 4.07 (m, 1 162283.doc •198- 201242971 Η), 4.18 - 4.29 (m, 1 Η), 4.39 - 4.57 (m, 2 Η), 6.03 - 6.29 (m, 2 Η), 7.32 - 7.51 (m, 7 Η), 8.05 - 8.15 (m, 2 Η); 8.73 -8·78 (m, 1 Η)。C25H25CIN6〇3 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值： 493.17 ;實驗值：493.4 ° 實例85 : 1-(4_(5-((5)-1-(4-氣苯基）乙基）_6_側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-2-基）苯 基）-3-曱基脲 η
向2 mL微波小瓶中添加2-氯-5-({S)-l-(4-氯苯基）乙 基）-63,7,9,10-四氫-[1,4]°惡°秦并[3,4-/7]喋。定-6(5片)-酮（製 備 x51，1〇〇 mg，0.264 mmol)、1-曱基 _3-(4-(4,4,5,5-四 曱基-1,3,2-二氧雜硼口東-2-基）苯基）脲（146 mg，0 527 mmol)及[ij•-雙（二苯膦基）二茂鐵]•二氣鈀⑴）（1〇 85 mg，0.013 mmol)。密封小瓶後，添加二噁烷（i 5 mL) 及飽和NaHC〇3水溶液（〇.38mL)，且藉由經由注射器針 頭使氮氣鼓泡10分鐘來將混合物脫氣。接著在微波中將 混合物加熱至120t並維持3〇分鐘。將反應混合物分配 於鹽水與乙酸乙酯之間。用乙酸乙酯萃取水層且經 MgS〇4乾燥合併之有機層，過滤且濃縮。藉由正相管柱 層析（SlC>2，在2Q分鐘内鄕至1GG% EtOAc/己院）純 化粗產物’得到標題化合物（單-非對映異構體，21 mg， 162283.doc •199- 201242971 16%)。XH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 1.75 (d, 7 = 7.1 Hz, 1H), 1.83 (d, 7 = 7.1 Hz, 3H), 2.65 (d, 7 = 4.5 Hz, 3H), 2.95 -3.07 (m, 1H), 3.55 - 3.73 (m, 2H), 4.02 (dd, 7=11.6, 3.0 Hz, 1H), 4.25 (dd, 7=11.2, 3.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, 7=10.6, 3.8 Hz, 1H), 4.45 - 4.54 (m, 1H); 6.02 - 6.09 (m, 1H), 6.14 (d, 7 = 7.1 Hz, 1H); 7.33 - 7.50 (m, 7H), 7.60 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.07 - 8.16 (m, 2H); 8.70 (s, 1H)。C25H25CIN603 : EShMS m/z [M + H]+計算值：493.17 ;實驗值：493.4 ° 實例86及87:1-曱基-3-(4-((5卜6-側氧基-5-((5)-1-(對 甲苯基）乙基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶 -2-基）苯基）脈及1-曱基- 3- (4-((/?)-6-側氧基- 5- ((5)-1-(對 曱苯基）乙基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[I,4]噁嗪并喋啶 -2-基）苯基）脲
及
使用於二噁烷（1.5 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.3 mL) 中之1-曱基-3-(4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼口東-2-基） 162283.doc -200- 201242971 苯基）腺（46.2 mg，0.167 mmol )、PdCI2(dppf) ( 3.06 mg ’ 4·18以⑺❾^及2氯-5({5)1對甲苯基乙基卜 四氫[1,4】噁嗪并[3,4_Λ]喋啶_6(5fy)酮之非對映異構體工 (製備X35，3〇 mg，〇 〇84 _〇丨）或非對映異構體2 (製 備x35 ’ 3〇 mg，〇 〇84隨〇丨），以類似於實例的方式 製備標題化合物。未指定兩種化合物之相對立體構型。 貫例 86(非對映異構體 1) M NMR (400 MHz, DMSO-c/6) • 6 1.68 - 1.76 (m, 3 H); 2.28 - 2.32 (s, 3 Η), 2.61 - 2.66 (m, 3 H), 2.96 - 3.08 (m； 1 H); 3.55 - 3.68 (m, 1 H); 3.97 - 4.08 (m, 1 H), 4.22 - 4.31 (m, 1 H), 4.46 - 4.57 (m, 2 H), 6.02 -6.12 (m, 1 H), 6.23 - 6.33 (m, 1 H), 7.17 - 7.30 (m, 4 H), 7 42 - 7 49 (m, 3 H}, 7.50 - 7.55 (m, 1 H}, 8.05 - 8.12 (m, 2 H), 8.69 - 8.77 (m, 1 H)。C26H28N60 : ES卜MS m/z [M + H] + 計算值：473.22 ;實驗值：473.4。 實例 87(非對映異構體 2 ) :1!·! NMR (400 MHz, DMSO-c/6) H δ 1.75 - 1.85 (m, 3 Η), 2.23 - 2.29 (m, 3 Η), 2.61 - 2.66 (m; 3 Η), 2.96 - 3.08 (m, 1 Η), 3.56 - 3.74 (m, 1 Η), 3.94 -4.07 (m, 1 Η), 4.21 - 4.31 (m, 1 Η), 4.37 - 4.46 (m, 1 Η), 4.46 - 4.57 (m, 1 Η), 6.01 - 6.11 (m, 1 Η), 6.11 - 6.22 (m, 1 Η), 7.13 - 7.26 (m, 4 Η), 7.40 - 7.49 (m, 3 Η), 7.64 - 7.72 (m, 1 Η), 8·〇2 - 8.10 (m, 2 Η), 8.68 - 8.75 (m, 1 H)。 C26H28N6〇 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：473.22 ;實驗值： 473.4 0 實例88至95之化合物係如流程κ所示來製備。 162283.doc •201 - 201242971
流程κ 反應條件：向1-曱基-3-(4-(6-側氧基-5,6,6a,7,9,10-六 氫-[I,4]噁嗪并[3,4_/7]喋啶_2·基）苯基）脲（製備χ37, 2〇 mg，0.056 mmol)與 R-Br ( 0.062 mmol)於 DMF ( 1 mL) 中之混合物中添加1 Μ雙（三甲基矽烷基）胺化鋰之己烷 溶液（62 μ L，0.062 mmol)。在室溫下攪動各反應混合 物隔夜’接著用二噁烧（1 mL)稀釋且藉由LC/MS使用 於 H20 (含 0.05% TFA)中 25%至 55% CH3CN (含 0.035% TFA )之梯度純化。合併純溶離份且凍乾，得到以下標題 化合物之TFA鹽。 實例88 : 4-((2-(4-{3-曱基脲基）苯基）-6-側氧基 -6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)-基）甲基） 苯甲酸曱酯
C26H26N6Os : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：503.20 ;實驗 值：503.4 ° 實例 89 :1-(4-(5-(4-氣苯甲基}-6-側氧基-5,6,6a,7,9,10- 162283.doc -202· 201242971 六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-2-基）苯基）-3-曱基脲
C24H23CIN603 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：479.15 ;實 驗值：479.4。 實例90: 1-(4-(5-(3-(1Η-α比咯-1-基）苯曱基）-6-側氧基 -5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-2-基）苯 基）-3-甲基脲
C28H27N703 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：510.22 ;實驗 值：510.5 ° 實例91 : 1-甲基_3-(4-(5-(4_(曱磺醯基）苯曱基）-6-側氧 基-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-2-基）苯基} 脲 -
XH NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 2.61 - 2.66 (m, 3 Η), -203 - 162283.doc 201242971 2.99 - 3.12 (m, 1 Η), 3.55 - 3.65 (m, 2 Η), 3.65 - 3.74 (m, 2 Η), 3.98 - 4.07 (m, 1 Η), 4.21 - 4.32 (m, ! H)i 4.54 - 4.65 (m, 2 H), 5.18 - 5.38 (m, 2 H), 6.02 - 6.12 (m, X H)/ 7>42 . 7.51 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.87 - 7.95 (m, 3 H) 8.09 - 8.18 (m, 2 H), 8.70 - 8.76 (m, lH)e C^H^NeOss/ ESI-MS m/z [M + H】+計算值：523·17 ;實驗值：523 4。 實例92· 1-(4·(5-{4-(1Η-1,2,4-三唾小基）苯甲基）6側 氧基-5,6,63,7,9,10-六氫-[1'4]1»惡嗪并[3,4^]嗓咬2-基）苯 基）-3-甲基脲 η
ΧΗ3 ^ NMR (400 MHz, DMS0-£/6) δ 2.61 - 2.66 (m, 3 Η) 2.99 - 3.12 (m, 1 Η), 3.55 - 3.65 (m, 1 Η), 3.65 - 3.74 (m 1 Η), 3.98 - 4.07 (m, 1 Η), 4.21 - 4.32 (m, 1 Η), 4.54 - 4.65 (m, 2 Η); 5.18 - 5.38 (m, 2 Η), 6.02 - 6.12 (m, 1 Η), 7.42 7.51 (m, 4 Η}, 7.55 - 7.63 (m, 2 Η), 7·87 - 7.95 (m, 1 Η), 8.09 - 8.18 (m, 2 Η), 8.20 - 8.23 (m, 1 Η), 8.70 - 8.76 (m, 1 Η), 9.24 (s, 1 Η)。C26H2SN9〇3 : ES卜MS m/z [Μ + Η】 +計算值： 512.21 ;實驗值：512.4 ° 實例93: 1-(4-(5-((2,2_二氟環丙基）曱基）-6_側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4】°惡唤并[3,4-h]嗓。定-2-基）苯 基）-3-甲基脲 162283.doc -204- 201242971
:445.17 ;實 C2iH22F2N603 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值： 驗值：445.4。 實例 94 :1-(4-(5-(2-(3,5-二甲基-ΙΗ-η比唑基）乙基）6 側氧基-5,6,6a,7,9,10 -六氫-[1,4] °惡°秦并[3,4-h]嗓咬_2美 苯基）-3-甲基脲 '
C24H28N803 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：477.23 ;實驗 值：477.S 〇 實例95: 1-(4-(5-(2-氣-4-(曱磺醯基）苯甲基）_6·側氧基 -5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-2-基）苯 基）-3-甲基脲
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 2.61 - 2.67 (d, 2 Η), 2.99 - 3.15 (m, 2 Η), 3.30 - 3.38 (m, 3 Η), 3.55 - 3.74 (m, 2 162283.doc -205· 201242971 Η), 3.98 - 4.10 (m, 1 Η), 4.18 - 4.28 (m, 1 Η), 4.55 - 4.67 (m, 2 Η), 5.08 - 5.39 (m; 2 Η), 6.01 - 6.13 (m, 1 Η), 7.42 - 7.51 (m, 3 Η), 7_76 - 7.84 (m, 2 Η), 8.03 - 8_10 (m, 1 η) 1 H) 0 C2SH2SCIN6〇5s : 8.10 - 8.18 (m, 2 Η), 8.70 - 8.76 (m ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：557.13 ;實驗值：557 4。 實例 96: 5-((S)-2,3-二氫-1Η-茚-1_基）_2-(1小吡唑哨 基）-6a,7,9,l=-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-鯛
向2 mL微波小瓶中添加（S)-2-氣-5-(2,3-二氫-1小節-1_ 基}-6a,7,9,10-四氫-[1,4]°惡唤并[3,4-h]嗓咬-6(5H)-酮（製 備x49 ’ 45 mg ’ 0.126 mmol)、吡唑·4_硼酸頻哪醇環狀 醋（48.9 mg ’ 0.252 mmol)及[ι,ι，_雙（二苯膦基）二茂鐵】_ 二氣鈀（丨丨）（5.19 mg，6·31 " mol)。密封小瓶後，添加 一 °惡院（0.6mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.i5mL)，且 藉由經由注射器針頭使氮氣鼓泡10分鐘來將混合物脫 氣。接著在微波中將混合物加熱至1201並維持60分鐘。 由於反應僅完成一半，所以再添加〇 〇25當量鈀催化劑 及1當量硼酸酯。在微波中將混合物加熱至13〇。〇並再 維持30分鐘。添加DMF ( 1 mL)且藉由針筒過濾器過濾 混合物。藉由製備型HPLC，用於h2〇 (含〇_〇5% TFA )中 25%至35% CH3CN (含0.035% TFA)之梯度溶離來純化粗 162283.doc -206- 201242971 產物。凍乾收集之溶離份，得到呈白色粉末狀之標題化 合物（TFA鹽）之非對映異構混合物（15 mg，24% )。lH NMR (400 MHz; DMSO-cy6) δ 1.68 (d, 7 = 7.1 Hz, 3H), 1.75 (d, J = 7.3 Hz, 4H), 2.26 (t, 7=1.8 Hz, 1H), 2.60, (t, 7=1.8 HZ/ 1H), 2.94 (br s, 3H), 3.46 - 3.73 (m, 11H), 3.90 - 3.99 (m, 4H); 4.18 (dt, 7=11.4, 3.5 Hz, 4H), 4.40 - 4.66 (m, 7H), 6.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.24 (d, 7=7.1 Hz, 1H), 6.72 (br s, 3H), 7.17 - 7.38 (m, ΐ4Η)/ 7.40 (br s, 1H), 7.55 (d, 7 = 18.4
Hz, 4H)。C21H20N6〇2 : ESI-MS m/z [M + H】 +計算值：389.16 ; 實驗值：389.4。 貫例 97 . 5-((S)-i-苯乙基）_2_(ih-吡唑-3·基）_6a,7 91〇_ 四氫-秦并[3,4-h]嗓咬- 6(5H)-酮
備 X47，36 mg，0.104 mm。丨）、3 (4,4 5 5·四曱基 3 一氧雜硼口東）-。比唑（40.5 mg，0.209 mmol)及⑴雙（二 苯膦基）二茂鐵]-二氯鈀（丨丨）（4.29 mg，5.22 # mol)。密 封小瓶後，添加二噁烷（〇 6mL)及飽和NaHc〇3水溶液 (O.lSmL)，且藉由經由注射器針頭使氮氣鼓泡1〇分鐘 來將混合物脫氣。接著在微波中將混合物加熱至120t： 162283.doc •207- 201242971 並維持60分鐘。再添加2當量硼酸酯及0.05當量把催 化劑，且在微波中再加熱混合物6 0分鐘。添加〇 M F( 1 m L ) 且藉由針筒過慮器過遽混合物。藉由製備型HPLC，用於 H2◦(含 0.05% TFA)中 25%至 30% CH3CN(含 0.035% TFA) 之梯度溶離來純化粗產物。凍乾收集之溶離份，得到呈 白色固體狀之標題化合物（TFA鹽）之非對映異構混合 物（7 mg，14%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 1.68 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.75 (d, 7=7.3 Hz, 4H), 2.26 (t, 7=1.8 Hz, 1H), 2.60, (t, 7 = 1.8 Hz, 1H), 2.94 (br s, 3H), 3.46 - 3.73 (m 11H), 3.90 - 3.99 (m, 4H), 4.18 (dt; 7=11.4, 3.6 Hz, 4H), 4.40 - 4.66 (m, 7H), 6.13 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.24 (d, 7 = 7.1 Hz, 1H), 6.72 (br s, 3H), 7.17 - 7.38 (m, 14H), 7.40 (br s, 1H), 7.55 (d, 7=18.4 Hz, 4H) 〇 C20H20N6〇2 : ESI-MS m/z [m + h]+計算值：仍托；實驗值：377 4。 實例98 : Λ/-異丙基-3_(5_(4_(甲磺醯基）苯甲基）6側氧 基-5,6,6a,7,9,l〇-六氫-[1/4]噁嗪并[3Ό]嗓啶_2基）苯磺 醯胺
將2-氣-5·(4_(甲磺醯基）苯甲基）6a,7 9,i〇四氨似】 鳴。秦并[3,4.票咳-6(5Η)·酮（製備χ38, 4〇 mg，〇挪 _〇、3_(Λ/'異丙基胺續醯基）苯基硼酸（47.6 mg，〇·ΐ96 162283.doc 201242971 mm〇〇 及 PdCl2(dppfK 7.16 mg，9.78 y mol)懸浮於二 心炫（1 m L)中。將反應混合物加熱至100°c且搜拌18 小時，接著用乙酸乙酯稀釋且用飽和ΝΗ4α水溶液（3x2 mL)及鹽水（3x2 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥合併之有機 層，過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，將其藉由LC/ms 使用於1^0(含0.〇5%了卩八）中35%至60%(：^130\1(含〇.〇35%
TFA )之梯度純化。合併純溶離份且凍乾，得到呈灰白色 固體狀之標題化合物之TFA鹽（27 mg，36%)NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.83 - l.〇2 (m, 6 Η), 3.03 - 3.13 (m, 1 Η), 3.16 - 3.25 (m; 6 Η), 3.56 - 3.78 (m, 1 Η), 3.98 - 4.09 (m, 1 Η), 4.23 - 4.34 (m, 1 Η), 4.52 - 4.68 (m, 1 Η), 5.18 -5.44 (m, 2 Η), 7.55 - 7.63 (m, 2 Η), 7.64 - 7.75 (m, 2 Η), 7.83 - 7.95 (m# 3 Η), 7.99 - 8.04 (m, 1 Η), 8.45 - 8.52 (m, 1 Η), 8·65 - 8.70 (m, 1 Η) 〇C26H29N506S2 :ES卜MS m/z [Μ + Η] + 計算值：572.16;實驗值：572 5。 實例99 : 1-(4-(5-(1-(4_氣苯基）環丙基）_6_側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基）苯 基）-3胃甲基脈
V .使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（0.4 mL) 中之2-氣-5-(1-(4-氣笨基）環丙基）_6a 7 91〇•四氩_[1;4] 162283.doc -209- 201242971 噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮（製備 χ36，1〇〇 mg，〇 256 _〇丨）、i-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四甲基'3,2_二氧雜硼崠 -2-基）苯基）脲（141 mg，0.511 m巾〇丨）及 pdc|2(d…)（ mg，0.〇26 mmo丨）’以類似於實例84的方式製備標題化 合物 (400 MHz, DMSO-d6} <5 1.10 - 1.24 (巾之 1.46 - 1.60 (m, 2 Η), 2.54 - 2.60 (d, 3 Η), 2.84 - 3 Oh , Η), 3.46 - 3.57 (m, 2 Η), 3.91 - 4.00 (m, 1 Η}, 4.08 - 4 {m, 1 Η), 4.33 - 4.55 (m, 2 Η), 5.98 - 6.07 (m, 1 Η), 7 〇1 7.68 - 7.73 (m, 1 Η), 8.02 - 8.13 (m, 2 Η), 8.61 - 8.7〇 (Γγ> # Η}。C26H25CIN603 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：50s，’ 實驗值：505.4。 實例100至144之化合物係如流程l所示來製備。
流程L 7.17 (m; 2 Η), 7.23 - 7.34 (m, 2 Η), 7.36 - 7.46 (m, 2 Η) 反應條件：將2-氣-5-(4-(甲磺醯基）苯甲基）-6a, 7,9 lQ 四氫-[1,4]噁嗪并[3,44]喋啶-6(5^1)-酮（製備\38,4〇^ 0.098[11171〇1)、^硼酸（〇.196阳|11〇丨）或1^醐酸頻哪醇把 (0.196 mmol)及 pdCI2(dppf) ( 7.16 mg，9.78 以 ^〇|) 懸浮於二噁烷（1 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇·2 中。將各反應混合物加熱至l〇〇°C且攪拌18小時，接著 162283.doc -210· 201242971 藉由 LC/MS 使用於 H20 (含 〇 〇5% TFA)中 2〇〇/。至 55% CHsCN (含0·〇35% TFA)之梯度純化。合併純溶離份且凍 乾’得到以下標題化合物之TFA鹽。 實例1〇〇: 2-UHH6_基卜5_(4•(曱續酿基）苯甲 4)-63,7,9,10-^ ^
^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ 3.〇6 - B.17 (m, x H) 3.17 - 3.23 (m, 2 Η), 3.65 - 3.76 (m, 4 Η), 4.01 - 4.11 (m χ Η), 4.23 - 4.33 (m, 1 Η), 4.55 - 4.70 (m, ! H), 5 12 _ 5 52 (m, 2 H), 6.39 - 6.52 (m, 1 H), 7.34 - 7.67 (m, 4 H), 7.81 8_05 (m, 4 H), 8.21 - 8.50 (m, ；L H), 1114 - ^ % (巾，丄 h)。 C2SH23N504 ·· ES卜MS m/z [M + H] +計算值：49〇 15 ;實驗值： 490.4 ° 實例1〇1 : AM3-(5-(4-(f續酿基）苯甲基）_6側氧基 -5,6,63,7,9,10-六鼠-[1,4]°惡嗪并[3,4_^7]11莱咬_2_基）苯基） 乙醯胺
NMR (400 MHz, DMSO-d6) ^ 3.00 - 313 (m, 1 h), 162283.doc -211- 201242971 3.19 (s, 3 Η), 3.60 - 3.70 (m, 5 Η), 4.00 - 4.08 (m, 1 Η), 4.22 - 4.31 (m, 1 Η), 4.52 - 4.65 (m, 2 Η), 5.18-5.41 (m, 2 Η), 7.30 - 7.39 (m, 1 H); 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.68 - 7.75 (m, 1 H); 7.86 - 8.03 (m, 4 H), 8.41 - 8.50 (m, 1 H), 9.97 -10.04 (m, 1 H)。C25H25N505 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 508.16 ;實驗值：508.4。 實例 102 : Λ/-(4-(5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）-6-側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基）苯基） 甲烷磺醯胺
XH NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 3.00 - 3.11 (m, 3 Η), 3.19 (s, 3 Η), 3.51 - 3.63 (m, 2 Η), 4.02 (dd, 7 = 12.00, 2.91 Hz, 2 Η), 4.26 (dd, 7 = 11.37, 3.79 Hz, 1 H), 4.60 (dd, 7 = 10.61, 3.79 Hz, 2 H), 5.19 - 5.39 (m, 2 H), 7.26 (d, 7 = 8.84 Hz, 2 H), 7.60 (s, 2 H), 7.93 (d, 7=14.91 Hz, 3 H), 8.13 - 8.29 (m, 2 H), 9.99 (s, 1 H)。C24H25N506S2 : ES卜MS m/z[M + H] +計算值：5 45.12;實驗值：544.4。 實例 103 : 2-(3-胺基苯基）-5-(4_(曱磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氩-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5H)-酮 162283.doc -212- 201242971 η
C23H23N504S : ES 卜 MS m/z [Μ + Η】 +計算值：466.15 ;實 驗值：466.4。 實例 104 : Λ/-(2-(5_(4-(甲磺醯基）苯曱基）-6-側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶-2-基）苯基）
乙醯胺
C25H25N505S: ES 卜 MS m/z [M + H]+計算值：508.16;實 驗值：508.2。
實例 105 : 5-(5_(4_(曱磺醯基）苯曱基）-6-側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4_/ι]喋啶-2-基）菸鹼酸 乙酯
C25H25Ns06S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：524.15 ;實 162283.doc -213- 201242971 驗值：524·5。 實例106: 2-(6-胺基°比咬-3-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10 -四氩-[1,4]°惡嗪并[3,4-/?]嗓咬- GISH} -酮
NMR (400 MHz, DMSO-£y6) δ 3.〇ΐ . 3.10 (m, 1 Η), 3.19 (s, 3 Η),, 3.52 - 3.66 (m, 3 Η), 3.97 - 4.07 (m, 1 Η), 4.23 - 4.34 (m, 1 Η), 4.57 - 4.65 (m, 1 Η), 5.20 - 5.37 (m, 2 Η), 6.95 - 7.04 (m, 2 Η), 7.53 - 7.62 (m; 2 Η), 7.87 - 7.92 (m, 2 Η), 8.55 - 8·62 (m, 1 Η}, 8·64 · 8·71 (m, 1 Η)。 C22H22N6O4S : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：467.14 ;實驗 值：467.4 。 實例1〇7 : 4_(5_(4_(甲磺醯基）苯甲基）·6_側氧基 -5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]°惡嗪并[3,4-/7]嗓咳_2_基）苯曱酿 胺
C24H23N505S : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：494 14 ;實 驗值：494.4。 162283.doc •214· 201242971 實例108 :5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）-2-( 1Η-°比咯并[2,3-b] 吡啶-5-基）-6a,7,9,10-四氫-[I,4]噁嗪并[3,4-/ϊ]喋啶 -6(5Η)-酮
C24H22N604S: ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：491.14;實 驗值：491.4。 實例109 :Λ/-甲基-5-(5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）-6-側氧基 -5,6,.6a,7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基）吡啶曱 醯胺
C24H24N605S : EShMS m/z [M + H] +計算值：509.15 ;實 驗值：509.4。 實例 110 : 2-(3-(1Η-。比唑-3-基）苯基）-5-(4-(曱磺醯基） 苯曱基）-63,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5片)- 酮 162283.doc •215- 201242971
C26H24N6O4S : ES卜MS m/z【M + H]+計算值：517 i6 .實 驗值：517·5。 實例111 :Λ/-甲基-3-(5-(4-(曱磺醯基）笨曱基卜6·側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗓并[3,4-h]喋唆·2·基）苯續醯 胺
C24H25N5O6S2 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：544.12 ;實 驗值：544.4。 實例112 : Λ/-(4-(5-(4-(曱磺醯基）苯甲基）_6_側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/J]喋啶-2-基）苯基） 乙醯胺
C25H25N505S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：508.16 ;實 驗值：508.4。 162283.doc •216- 201242971 實例 113 : 3-(5-(4-(甲磺醯基）苯曱基）-6-側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基）苯曱醯
驗值：494.4。 實例 114 : 2-(1Η-吲唑-5-基）-5-(4_(曱磺醯基）苯甲 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5~)-酮
C24H22N604S: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：491.14;實 驗值：491.4。 實例 II5 : 3-(5_(4-(曱磺醯基）苯曱基）-6-側氧基 -5,6,6a, 7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基）苯磺醯 胺
C23H23N506S2 : ES卜MS m/z [M + H]+計算值：530.11 ;實 162283.doc -217- 201242971 驗值：530·4 ° 實例116 :Λ/-環丙基-3-(5-(4-(甲續酿基）笨甲基卜6側氧 基-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]嗔嗪并[3,4-/7]喋啶_2•基）苯確 醯胺 η
C26H27Ns06S2 : ES卜MS m/z [Μ + Η】 +計算值：57q .實 驗值：570.5。 實例117 : A/-(3-(S-(4-(甲磺酿基）苯甲基）_6側氧基 -5,6,6a,7,9,10 -六氫-[1,4]。惡。秦并[3,4-/ϊ] η禁唆 _2_美）笨基) 曱烷磺醯胺 η
C24H25N5O6S2 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：544 12 . 一 •乙’貫 驗值：544.4。 實例118 : Λ/-(5-(5-(4-(曱磺醯基）苯甲基）_6側氧基 -5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋咬_2_基）11比〇定 -2-基）乙醯胺 162283.doc -218- 201242971 ο
C24H24N605S: ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：509.15 驗值：509.4。
實例119 : 5-(4-(甲磺醯基）苯曱基）-2-(2-側氧基_2,3-二 氫-1H-苯并[d】咪唑-5-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/?]喋啶-6(5«)-酮
C24H22N6OsS: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：507.14;實 驗值：507.4。
實例120 : λ/-(3-(5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）_6_側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/7]喋啶-2-基）苯基} 環丙烷磺醯胺
C26H27N5O6S2 · ESI-MS m/z [M + H】 + 計算值：570 14 ;實 驗值：570.5。 162283.doc • 219· 201242971 實例121 :5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）-2_(lW-吡咯并[3,2_b] 吡啶-6-基）-6a,7,9,10-四氫-[I,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶 -6(5H)-酮
C24H22N606S: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：491.14;實 驗值：491.5。 實例12 2 :Λ/-曱基-3-(5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）-6-側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基）苯甲醯 胺
C2SH25N505S: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：508.16;實 驗值：508.4。 實例 123 : 2-(1Η-吲哚-4-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶-6(5^)-酮
NH 162283.doc -220· 201242971 XH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 3.10 - 3.42 (m, 4 H), 3.59 - 3.77 (m, 2 H), 4.08 (dd, 7=11.87, 3.28 Hz, 1 H); 4.29 (dd, 7=11.49, 3.92 Hz, 1 H), 4.53 - 4.68 (m, 2 H), 5.21 - 5.43 (m, 2 H), 7.16 (t, 7 = 7.83 Hz, 1 H), 7.29 (br s, 1 H), 7.43 (t, 7=2.78 Hz, 1 H), 7.51 (d, 7 = 8.08 Hz, 1 H), 7.62 (d, 7 = 8.34 Hz, 2 H), 7.92 (d, 7 = 8.59 Hz, 2 H), 8.00 (d; -/ = 6.82 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 11.24 (br s, 1 H)。C25H23N504S : ESL-MS m/z [M + H] +計算值：490.15 ;實驗值：490.4。 實例 124 : 2-(1Η-吲唑-6-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯甲 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5片)-酮
C24H24N604S: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：491.14;實 驗值：491.4。 實例125 : 2-U-胺基嘧啶-5·基）-5-(4_(曱磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/)]喋啶-6(5Η)-酮
Ν ΝΗ2 C21H21N704S : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：468_14 ;實 驗值：468.4。 162283.doc •221 - 201242971
曱基）-6a，7'9，10_四氫-丨1，4】0惡嗪并[3,4-/7]嗓咬_6(5^)-酮
4 NMR (400 MHz, DMSO-i/6} <5 3 〇1 _ 3 u (m,工 η), 3.18 - 3.22 (m, 3 H), 3.62 - 3.68 (m, 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 1 H), 4.15 - 4.20 (m, 3 H), 4.23 - 4.30 (m, 1 H), 4.40 - 4.48 (m,lH),4.58 - 4.64(m,lH},5:l〇-5.42(m,2H},6.79- 6.87 (m, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.8S - 7.98 {m, 3 H)。C21H22N6〇4s : ES卜MS m/z [M + H] +計 算值：455.14;實驗值：455·4。 實例l27 : 2-(1Η-吲哚_5_基）·5_(4_(曱磺醯基）苯甲 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]。惡喚并[3,4-h]嗓咬- 6(5Η)-酮
XH NMR (400 MHz, DW\SO-d6) § 3.08 - 3.22 (m, 1 Η), 3.23 (s, 3 Η), 3.67 - 3.73 (m, 2 Η ), 3.91 - 3.94 (m, 1 Η), 4.25 - 4.31 (m, 1 Η), 4.59 - 4.75 (m, 2 Η), 5.20 - 5.43 (m, 2 Η), 6.47 - 6.58 (m, 1 Η), 7.35 - 7.48 (m, 2 Η), 7.61 (d, / = 8.34 Hz, 2 Η), 7.86 - 7·95 (m, 3 Η), 8.02 - 8.09 (m, 1 Η), 162283.doc -222- 201242971
8_52 (s, 1 Η), 11.21 - 11.33 (m, 1 Η}。C25H23Ns04S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：490.15 ;實驗值：49〇 4。 實例128 : 2-(3-(lH-他唑-l-基}苯基）_5·(4•(甲罐醯基） 苯甲基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]°惡嘻并[3,44]嗓咬
C26H24N604S : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：517 16 ;實 驗值：517·5 ° 實例129 : 2-(3-(乙胺基）苯基）-5·{4_(甲磺醯基）笨曱 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,44]喋啶-6(5/^)_嗣
C2SH27N504S: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：494.18;實 驗值：494·4。 實例130: 2-(3 -甲基-1Η-0比吐-4-基）-5-(4-(甲續酿基）苯 曱基卜5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]嗓咬 162283.doc -223- 201242971 π
C21H22N604S : EShMS m/z [Μ + Η] +計算值：455.14 ;實 驗值：455.4。 實例131 : 2-(3,4-二胺基苯基）-5-(4-(甲磺醯基）苯甲 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮
C23H24N604S: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：481.16;實 驗值：481.4 ° 實例 132 : 2-(3-(1,1-二氧離子基異噻唑啶-2-基）苯 基）-5-(4-(甲續酿基）苯曱基）-6a,7,9,10 -四氫-[1,4] 0惡0秦并 [3,4-/?]喋啶-6(5/^)-酮
C26H27Ns06S2 : ES卜MS m/z [M + H]+計算值：570.14 ;實 驗值：570.4。 實例 133 : 2-U-胺基苯基）-5-(4-(甲磺醯基）苯甲 162283.doc -224- 201242971 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/)]喋啶 _6(5W)酮
C23H23N5〇4S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：466 15 ;實 驗值：466·4。
實例134 : 2-(7_氯-1H-吲哚-3-基）·5_(4_(曱磺醢基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四 ^-[1,4】噁嗪并[3,4-/7]喋啶 _6(5Η)·酮 h3c.^ »Τ1Τ τ "Ν ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-c/6) ^ 3.20 (s； 3 Η), 3.60 - 3.79 (m, 3 Η), 4.03 - 4.13 (m, 1 Η), 4·24 _ 4.33 (m, 1 Η), 4.60 - 4.71 (m, 2 Η), 5.20 - 5.40 (m, 2 Η), 7.13 - 7.21 (m, 1 Η), 7.25 - 7.31 (m, 1 Η), 7.57 - 7.64 (m, 2 Η), 7.85 - 7.95 (m, 3 Η), 8.17 - 8.24 (m, 1 Η), 8.32 - 8.38 (m, 1 Η), 12.06 - 12.23 (m, 1 Η)。C25H22CIN504S : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算 值：524.11 ;實驗值：524.4。 實例I35 : 2-(2·羥基-1H-吲哚基）_5_(4·(甲磺醯基）苯 甲基}-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5H)-酮 I62283.doc •225- 201242971
NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 3.06 -3.12 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.56 - 3.74 (m, 1 H), 3.75 - 3.92 (m, 2 H), 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 4.21 · 4.36 (m, 1 H), 4.43 - 4.55 (m, 1 H), 4.55 - 4.67 {m, 1 H), 5.18 - 5.43 (m; 2 H), 6.82 - 6.96 (m, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 1 H), 7.54 - 7.68 (m, 2 H), 7.78 -7.97 (m, 4 H), 7.97 - 8.08 (m, 1 H), 10.41 - 10.53 (m, 1 H)。 C25H23N505S: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：506.14;實驗 值：506.4 ° 實例136 : 2-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基）-5-(4_(甲磺醯基） 苯曱基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)- 酮
^NH NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 3.20 (s, 3 H), 3.61 -3.67 (m, 3 H),3.75 - 3.82 (s, 3 H); 4.04 - 4.15 (m, 1 H), 4.23 - 4.34 (m, 1 H), 4.58 - 4.76 (m, 2 H), 5.19 - 5.41 (m, 2 H), 6.77 - 6.87 {m, 1 H), 6.93 - 6.99 (m, 1 H), 7.58 - 7.65 (m, 2 H), 7.75 - 7.85 (m, 1 H); 7.88 - 7.95 (m, 2 H), 8.02 - 162283.doc -226- 201242971 8.16 (m, 1 Η}, 8.18 · 8.24 (m, 1 Η)。C26H23Ns05S : ESI-MS m/z [M + H] +計算值：520.16 ;實驗值：520.4。 實例137 :5-(4-(曱磺醯基）苯甲基）-2·(1Η-η比咯并[2,3-6】 吡啶-3-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/?】喋啶 -6(5H)-酮
η
ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 3.12 (s, 3 H), 3.51 - 3.69 (m, 3 H), 4.01 - 4.13 (m, 1 H), 4.23 - 4.33 (m, 1 H), 4.57 - 4.71 (m, 2 H), 5.18 - 5.43 (m, 2 H), 7.15 - 7.27 (m, 1 H); 7.60 (d, 7=8.34 Hz, 2 H), 7.83 - 7.96 (m, 3 H), 8.21 - 8.35 (m, 2 H); 8.61 - 8.75 (m; 1 H), 12.09 - 12.45 (m, 1 H)。 C24H22N604S: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：491_14;實驗 值：491.4。
實例138 : 2-(7-曱氧基-1H-吲哚-3-基）-5-(4-(甲磺醯基） 苯甲基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶 酮 Π
3.72 (m, 2 Η), 3.73 - 3.83 (m, 1 Η), 3.94 (s, 3 Η), 4.05 162283.doc •227· 201242971 4.15 (m, 1 Η), 4.24 - 4.33 (m, 1 H); 4.64 - 4.81 (m, 2 H), 5.20 - 5.41 (m, 2 H), 6.75 - 6.84 (m, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 1 H), 7.63 (d, 2 H), 7.74 - 7.83 (m, 1 H), 7.91 (m, 3 H), 8.08 -8.23 (m, 1 H), 12.01 - 12.24 (m, 1 H)。C26H23Ns05S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：520.16 ;實驗值：.520.4。 實例13 9 : 2-( 1H-苯并[cf]咪唑-4-基）-5-(4-(甲磺醯基）苯 曱基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6{5H)-酮
XH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 3.12 - 3.19 (m, 1 Η), 3.20 (s, 3 Η); 3.51 - 3.69 (m, 2 Η), 4.03 - 4.09 (m, 1 Η), 4.25 - 4.34 (m, 1 Η), 4.64 - 4.76 (m, 2 Η), 5.17 - 5.29 (m, 1 Η), 5.40 - 5.51 (m, 1 Η), 7.53 - 7.67 (m, 3 Η), 7.84 - 7.97 (m; 4 Η), 8.36 - 8.43 (m, 1 Η), 8.98 - 9.23 (m, 1 Η)。 C24H22N604S: ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：491.14;實驗 值：491.4 ° 實例140 :2-(2-曱氧基吡啶-4-基）-5-(4_(曱磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5H)-酮
162283.doc •228- 201242971 XH NMR (400 MHz, DMSO-q(6) δ 3.02 - ^ m / 6'13 (m, l H), 3.18 - 3.21 (m, 3 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 3 67 〇 m , _3·" (m, i H), 3.86 - 3.92 (m, 3 H), 4.00 - 4.07 (m, 1 H), 4 24 4 · 31 (m, 1 H), 4.58 - 4_68 (m, 2 H), 5.19 - 5.42 (m, 2 Η) η 52 7.56 (m; 1 H), 7.57 - 7.64 (m; 2 H), 7.73 - 7 77 , / 7/ (m, 1 h), 7.88 - 7.94 (m, 2 H), 7.99 - 8.04 (m, 1 H), 8.23 - 8 28 ( H)。C23H23FNs05S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：4 2 · 14， 實驗值：482_4。 實例μχ: 2-(4_胺基啦咬-2_基）_5_(4_(甲磺醯基）笨甲 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/?]嗓咬·6(5Η)綱
νη2 XH NMR (400 MHz, DMSO-〇f6) 5 3.06 . , 丄7 (m, 1 3.18 - 3.21 (m, 3 H); 3.56 - 3.61 (m, 1 H), 3 79 3 8l H), 3.98 - 4.07 (m, 1 H); 4.22 - 4.30 (m 1 , \⑴，丄_ 4 (m, 2 H), 5.21 - 5.40 (m, 2 H), 6.46 - 6.53 (m 1 H) 6 6.98 (m, 2 H), 7.55 - 7.64 (m, 2 H) 7 9] 7 ,.丄-7_93 (m, 1 8.70 - 8.82 (m, 2 HL 9.08 · 9.17 (m, 2 ⑴。r u '之…。c22h22N6〇4 ES卜MS m/z [M + H] +計算值：467.14 ;眘私杜 貝锻值：467.5。 實例: 嗓_4_基）·5_(μ甲確醯基以 基）-6a,7,9,l〇-四氫秦并酉同 162283.doc 229· 201242971
h3c ΧΗ NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 3.19 (m, 4 H); 3.59 -3.66 (m, 1 H), 3.66 - 3.76 (m, 1 H), 4.03 - 4.13 (m, 1 H), 4.24 - 4.34 (m, 1 H), 4.51 - 4.68 (m, 2 H), 5.19 - 5.44 (m, 2 H), 6.94 - 7.06 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 2 H), 7.88 - 7.96 (m, 2 H), 7.97 -8.06 (m, 2 H), 11.72 - 11.78 (m, 1 H)。C25H22FN504S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：508.14 ;實驗值：508.4。 實例143: 2-(7-氟-3-曱基-1H-吲哚-4-基）-5-(4-(曱磺醯 基）苯曱基）-6a,7,9,10-四氫-[I,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶 -6(5H)-酮
NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 1.97 - 2.04 (m, 3 Η), 3.02 - 3·10 (m, 1 Η), 3.19 (s, 3 Η), 3.51 - 3.62 (m, 1 Η), 3.68 - 3.78 (m, 1 Η), 3.95 - 4.02 (m, 1 Η), 4.22 - 4.32 (m; 1 Η), 4.42 - 4.72 (m, 2 Η), 5.19 - 5.43 (m; 2 Η), 6.90 - 7.00 (m, 1 Η), 7.15 - 7.21 (m, 1 Η), 7.22 - 7.27 (m, 1 Η), 7.58 - 162283.doc -230, 201242971 7·66 (m, 2 Η), 7.89 - 7.95 (m, 2 Η), 7.96 - 8.04 (m, 1 Η)。 C26H24FN5〇4S : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值：522.15 ;實驗 值：522.5。 實例144 :5-(4-(甲磺醯基）苯曱基）-2-( 1Η-°比咯并[2,3-c] 吡啶·4_基）-6a,7,9,10-四氫-[I,4]噁嗪并[3,4_/7]喋啶 -6(5H)-酮
XH NMR (400 MHz, DMS〇-d6) δ 3.12 - 3.19 (m, 1 Η), 3.19 - 3.23 (s, 3 Η), 3.60 - 3.80 (m, 2 Η), 4.04 - 4.14 (m, 1 Η), 4.25 - 4.35 (m, 1 Η); 4.55 - 4.64 (m, 1 Η), 4.65 - 4.73 (m, 1 Η), 5.23 - 5.46 (m, 2 Η), 7.55 - 7.68 (m, 3 Η), 7.87 - 7.98 (m, 2 Η), 8.06 - 8.15 (m, 1 Η), 8.27 - 8.38 (m, 1 Η), 8.98 - 9.07 (m, 1 Η), 9.11 - 9.19 (m, 1 Η), 12.82 - 12.99 (m, 1 Η)。C24H24N604S : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：491.14 ; 實驗值：491.4。 實例 145 : 5-苯曱基-2-(lW-吲哚-4-基}-6a,7,9,10-四氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5")-酮
162283.doc •231- 201242971 將5-苯曱基-2-氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋 咬-6(5H)-酮（製備 χ39，200 mg，0.605 mmol)、4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼D東-2-基）-1Η-吲哚（294 mg，1.209 mmol)及 pdC|2(dppf) (2212 mg，0.030 mmol)懸浮於 二°惡燒（3mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.6mL)中。將 所得標色懸浮液加熱至1〇〇。〇並維持is小時，接著用乙 酸乙酯稀釋且用飽和NH4CI水溶液（3x5 mL)及鹽水（3x5 m L )洗滌。經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空 中濃縮’得到粗產物，將其加載至ISCO®矽膠濾筒（12 g ) 上且使用乙酸乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在真空中 濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物（8〇 mg，32% )。 'H NMR (400 MHz, DMSO-cf6) ^ 3.06 - 3.19 (m, 1 Η), 3.58 -3.74 (m, 2 Η)7 4.01 - 4.12 (m, 1 Η); 4.25 - 4.34 (m, 1 Η), 4.49 - 4.63 (m, 2 Η), 5.12 - 5.31 (m, 2 Η), 7.11 - 7.18 (m, 1 Η), 7.24 - 7.40 (m, 6 Η), 7.40 - 7.44 (m; 1 Η), 7.46 - 7.51 (m, 1 Η), 7.99 - 8.03 (m, 1 Η), 8.04 - 8.07 (m, 1 Η), 11.20 - 11.26 (m, 1 Η)。C24H21N5O2 : ES卜MS m/z [Μ + Η] +計算值： 412.17 ;實驗值：412.4。 實例146:5-(6-氣-2,3-二氫-1片-茚-1-基）.2-(1卜吲哚-4- 基）-6a,7,9,l^-四氫-[I,4]噁嗪并[3,4·/)]喋啶- 6(5H)-酮
162283.doc •232· 201242971 將 2-氣-5-(6-氯-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-6a,7,9, l〇-四氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶_6(5h)_酮（製備 x41 >90 mg Ό.230 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基 3,2·二氧雜硼口東·2_基）.1Η-〇弓卜朵（112 mg，〇·460 mmol)及 PdCI2(dppf} ( 8.42 mg， 0.012 mmol)懸浮於二噁烷（2mL)及飽和NaHC03水溶 液（0.4 mL)中。將所得棕色懸浮液加熱至i〇(rc且攪拌 隔夜。隨後用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NH4C丨水 溶液（3x5 mL)洗滌。經MgS04乾燥合併之有機層，過 濾且濃縮’得到粗產物，將其溶解於DMSO ( 1_5 mL)中 且藉由LC/MS使用於H20 (含0.05% TFA)中35%至60% dCN (含〇·〇35% TFA)之梯度純化。合併純溶離份且凍 乾’得到呈亮黃色固體狀之標題化合物之TFA鹽（20.2 mg » 18.6%) » XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.42-2.49 (m, 2 H), 2.93 - 3.24 (m, 4 H), 3.60 - 3.72 (m, 2 H), 3.98 -4.15 (m, 1 H), 4.15 - 4.35 (m, 1 H), 4.43 - 4.66 (m, 2 H), 7.12 - 7.49 (m, 7 H), 7.50 - 7.59 (m, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 1 H), 11.27 - 11.36 (m, 1 H) ° C26H22CIN502 ： ESI-MS m/z [M + H] +計算值：472.15 ;實驗值：472.5。 貫例 147 : 1-(4-(5-(6-氣-2,3-二氫節-i-基）_6_側氧 基-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/1]喋啶-2-基）苯 基）-3-甲基脲 162283.doc •233- 201242971
人 k,/CH3 使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0·4 mL) 中之 2 -氣- 5- (6 -氣- 2,3 -二氫-1H -節-1-基）-6a,7,9,10 -四氫 --[1,4]。惡嗪并[3,4-h]嗓咬- (製備 x41 >90 mg，0.230 mmol)、1-曱基-3_(4-(4,4,5,5_四曱基 _1/32_二氧雜硼口東 -2-基）苯基）脲（127 mg，0.460 mmol)及 Pdci2(dppf}(8 42 mg ’ 0.012 mmol) ’以類似於實例84的方式製備標題化 合物。4 NMR (400 MHz, DMSO-心）占 2.36 - 2.45 (m 2 H} 2.62 - 2.66 (d, 3 Η), 3_08 - 3.22 (m, 3 Η), 3.55 - 3.67 (m 3 Η), 3.95 - 4.10 (m, 1 Η), 4.13 - 4.30 (m, 1 Η}, 4.38 - 4 66 (m, 2 Η), 6.03 - 6·16 (m, 1 Η), 7·14 - 7.43 (m, 4 η), 7 43 _ 7.52 (d, 2 Η), 8·03 - 8.16 (d, 2 Η), 8.72 - 8.82 (m,工 C26H25CIN603 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：505.17 ;實驗 值：505.4 » 實例148 : 1-(4-(5-(6-甲氧基-2,3-二氫-1H•茚-工基卜6_ 側氧基_5,6,6a,7,9,10-六氫-[I,4]"惡嗪并[3,4_h】喋咬j•基） 苯基）-3-甲基脲
162283.doc •234· 201242971 使用於二噁烷（3 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（〇 6 mL) 中之2-氣-5-(6-曱氧基-2,3-二氫-1H-茚基卜6a 7 91〇_ 四氫-[1,41嚼嗪并[3,4-/7]喋啶_6(5片)_酮（製備）<43,7〇巾『 0.181 mmol)、i-甲基 _3_(4_(4,4,5,5-四曱基·132 二氧雜 硼口東-2-基）苯基）脲（100 mg，〇·362 mm〇|)及 pdc|2(dppf) (6_62 mg，9.05 y mol )，以類似於實例84的方式製備 標題化合物。i|H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 2.23 - 2.45 (m, 3 Η), 2.60 - 2.66 (m, 3 Η), 2.87 - 3.17 (m； 4 H), 3.55 -3.72 (m, 4 H), 3.95 - 4.10 (m, 1 H), 4.16 - 4.34 (m； 1 H), 4.38 - 4.64 (m, 2 H), 6.04 - 6.15 (m, 1 H), 6.49 - 6.91 (m, 3 H), 7.23 - 7.34 (m, 1 H), 7.41 - 7.50 (m, 2 H), 8.04 - 8.14 (m, 2 H), 8.72 · 8·81 (m, 1 H}。C27H28N6〇4 : ES卜MS m/z [M + H]+計算值：501.22;實驗值：501.5» 實例 149 及 150: 吲哚-4-基）_6a,7,9,10_四氫 -[1,4] °惡嗪并[3,4-h】碟 °定 _6(5/V)-酮及（5)-2-( 1H-叫丨鳴-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1;4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶 _6(5H)_酮
向2 mL微波小瓶中添加2-氣_6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪 并[3,4-h]嗓咬-6(5H}-酮（製備 XI，200 mg ,0.831 mmol)、 4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧雜硼口東 _2-基）-1Η-吲哚（303 mg，1·247 171阳0|)及[1,1|-雙（二苯膦基）二茂鐵]_二氣鈀（丨丨） 162283.doc • 235· 201242971 (34.2 mg ’ 0.042 mmol)。密封小瓶後，添加二噁烷（3 3 mL)及飽和NaHC〇3水溶液（〇·83 mL)，且藉由經由注射 器針頭使氣氣鼓泡10分鐘來將混合物脫氣。接著在微波 中將展合物加熱至120 C並維持60分鐘。經MgS04乾燥 合併之有機層，過濾且濃縮。添加DMF ( 1 mL)且藉由 針筒過濾器過濾混合物。藉由製備型HPLC使用於h2〇(含 0.05% TFA)中 1〇%至 25% CH3CN (含 〇 〇35% TFA)之梯
度純化粗產物。凍乾所收集之溶離份，得到標題化合物 (TFA鹽）之外消旋混合物（65 mg，24 3%)。1h (DMSO-d6) 5 3.18 (td, J=l2.6/ 3.3 Hz, 1H), 3.55 - 3.71 (m 2H), 4.04 (dd, 7=11.6, 3.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, 7=11.4, 3.8 Hz, 1H), 4.50 (d, 7=8.1 Hz, 1Η), 4.63 (d, J=l2.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.27 (m, 2H), 7.51 (br S/ 1H), 7.60 (d, 7 = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 11.〇7 (br S/ 1H),
11.41 (br s, 1H)。C17HlsN5〇2 : ES|_MS m/z [M + H】 +計算值： 322.12 ;實驗值：322.3。 隨後將外消旋混合物溶解於Me〇H(1〇mL)中且藉由 以下超臨界流體層析（SFC)分離：Ch|「ake丨⑴_H(5 ^m， 2〇Xl5〇mm)，液體叫中4〇%_Η，5〇毫升/分鐘，33 毫升"主身子在約5.8分鐘及約7」分鐘時收集之溶離份 經識別為標題化合物之對映異構體，但未指定絕對立 化學構型。凍乾各對映異構體，得到標題化合物之了 鹽（實例149 : 10 mg，滯留時間較短；實例150 : 11 m 滞留時間較長）。 162283.doc -236- 201242971 實例 151 : 貫例 151 : 2-(苯并[cf][l,3]二氧 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/j]噪 雜環戊烯-4-喷-6 (5 Η)-剩
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇 4 mL) 籲 中之2_氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7】喋啶-6(5W)_ 酮（製備 xl，50 mg，0.208 mmol)、苯并[c/] [1,3】二氧雜 環戊稀-4-基硼酸（51.7 mg，0.312 mmol)及 PdCI2(dppf} (7.60 mg ’ 10.39 /z mol )，以類似於實例84的方式製備 標題化合物。M NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 2.96 - 3.09 (m, 1 Η), 3.62 (m, 2 Η}, 3.93 - 4.01 (m, 1 Η), 4.11 - 4.20 (m, 1 Η), 4.36 - 4.46 (m, 1 Η), 4.52 - 4.62 (m, 1 Η), 6.12 (s, 2 Η), 6.94 (t, 1 Η), 7.02 (m, 1 Η), 7.58 - 7.65 (m, 1 Η), φ 7.83 (s，1 Η)，10.98 (s, 1 Η)。ClsH14N4〇4 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：327.10 ;實驗值：327.3。 貫例 152 :2-(lH-笨并[d]咪 0坐 _4_基）_6a,7,9,l〇-四氫-[i,4】 °惡嘻并[3,4-Λ]喋啶-6(5W)-酮
使用於二噁烷（2 rru)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 162283.doc -237- 201242971 中之2-氯-63,7,9,10-四氫-[1,41噁嗪并[34^]嗓咬_6(5^)· 酮（製備 xl ’ 50 mg，0.208 mmol )、ιΗ·笨并[£y]咪唾·4_ 基硼酸（71.5 mg，0.441 mmol)及 Pdci2{dppf)( 7.6〇 mg， 10·39 // mol)，以類似於實例84的方式製備標題化合物。 XH NMR (400 MHz, DMSO-c^e) δ 3.10 - 3· 19 (m, 1 Η) 3 50 -3.59 (m, 2 Η), 3.99 (d, 7 = 3.28 Hz, 1 Η), 4.18 (dd, J=11.24 3.66 Hz, 1 H), 4.43 (dd, 7=10.61, 3.79 Hz, 1 H), 4.59 - 4.7l (m, 1 H), 7.49 - 7.67 (m, 1 H), 7.90 (d, 7=8.08 Hz, l H) 8.03 (s, 1 H), 8.39 (d; 7 = 7.83 Hz, 1 H), 9.23 (br s; 1 hj 11.03 (s, 1 H)。C16H14N6〇2 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 323.12 ;實驗值：323.2 ° 實例 153 及 154 : (S)-2-{lH-吲哚-4-基）-5-((5)-1-對曱苯 基乙基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5H)- 酮及（尺）-2-(1Η-吲哚-4-基）-5-((5)-1-對甲苯基乙 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6{5H)-酮
使用於二噁烷（1.5 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.3 mL) 中之4_(4,4,5,5·四甲基·1,3,2·二氧雜硼σ東_2_基）_1H-吲哚 (56.9 mg，0.234 mmol)、PdCI2(dppf} ( 5.71 mg，7.80 A mol)及2·氯-5-((5)-1-對曱苯基乙基）-6a,7,9,10-四氩 -[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5H)-酮（製備 χ35，56 mg，〇.156 162283.doc -238- 201242971 m m ο丨）之非對映異構體1 (實例15 3 )或非對映異構體2 (實例154 )，以類似於實例146的方式製備標題化合物。 實例 153 : 4 NMR (400 MHz, DMSO-c(6)占 1.70 - 1.80 (m, 3 Η}, 1.81 - 1·87 (m, 1 Η), 2.24 - 2.28 (m, 1 Η), 2.31 (s, 1 Η), 3.07 - 3.20 (m, 1 Η), 3.59 - 3.71 (m, 3 Η), 4.01 - 4.13 (m# 1 Η), 4.23 - 4.35 (m, 1 Η), 4.43 - 4.64 (m, 2 Η), 6.25 -6.36 (m, 1 Η), 7.11 - 7.33 (m, 5 Η), 7.40 - 7.47 (m, 1 Η), • 7.48 - 7.57 (m; 1 Η), 7.60 - 7.66 (m; 1 Η), 7.91 - 7.98 (m, 1 Η), 11.15 - 11.40 (m, 1 Η) »C26H2sN5〇2 :ES卜MS m/z [Μ + Η] + 計算值：440.20 ;實驗值：440.5。 實例 154 ： αΗ NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 1.72 - 1.79 (m, 1 Η), 1.80 - 1.88 (m, 3 Η), 2.27 (s, 1 Η), 2·29 - 2.33 (m, 1 Η), 3.08 - 3.20 (m, 1 Η), 3.61 - 3.71 (m, 2 Η), 3.71 - 3.80 (m, 1 Η), 4.01 - 4.12 (m, 1 Η), 4.23 - 4.35 (m, 1 Η), 4.43 -4.63 (m, 2 Η), 6.11 - 6.23 (m, 1 Η), 6.26 - 6.35 (m, 1 Η), • 7.10 - 7.34 (m, 3 Η), 7.40 - 7.48 (m, 1 Η), 7.49 - 7.57 (m, 1 Η), 7.60 - 7.65 (m, 1 Η), 7.74 - 7.82 (m, 1 Η), 7.86 - 7.96 (m, 1 Η), 11.22 - 11.35 (m, 1 Η)。C26H2SN502 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：440.20 ;實驗值：440.5 » 實例155 :5-(4-(曱磺醢基）苯曱基卜2-(1/·/-吡咯并[2,3_办】 吡啶_4·基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4_h]喋啶 -6(5W)-嗣 162283.doc 239- 201242971
將5-《4-(甲續酿基）苯曱基）_2_(1-甲苯磺醯基-lH-°比口各 并[2,3办】比咬·4-基）-6a'm〇-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-Λ] °票咬 _6(5W)-嗣（製備 Χ44 ’ 130 mg，0.202 mmol)溶解於 DMF(7 mL)中。逐滴添加於甲醇（3中之氫氧化 卸（2 Μ ’ 3G2 “ ’ Q 6Q5 mmc>|)。在室溫下授拌反應物 18小時。隨後用5 稀釋反應混合物且用卫μ 鹽酸（3x3 mL)及鹽水（3χ3 mL)洗滌。經MgS〇4乾燥 合併之有機層’過濾且在真空中濃縮，得到粗產物，將 其藉由LC/MS使用於h2〇(含0.05%TFA)中20%至35% CH3CN (含0.03S% TFA )之梯度純化。合併純溶離份且；東 乾’得到呈灰白色固體狀之標題化合物之TFA鹽（7 mg， 7%) ° XH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ 3.22 (s, 3 Η), 3.42 -3.50 (m, 2 Η), 3.69 - 3.77 (m, 1 Η), 4.04 - 4.12 (m, 1 Η); 4.26 - 4.32 (m, 1 Η), 4.54 - 4.68 (m, 2 Η), 5.23 - 5.43 (m, 2 Η), 7.20 - 7.25 (m, 1 Η), 7.53 - 7.57 (m, 1 Η), 7.59 - 7.65 (m, 2 Η), 7.88 - 7.95 (m, 3 Η), 8.08 - 8.12 (m, 1 Η), 8.27 - 8·32 (m, 1 Η), 11.73 - 11.80 (m, 1 Η) 〇C24H22N604S :ESI-MS m/z [Μ + Η] +計算值：491.14 ;實驗值：491.4。 實例I56 : 2-U-曱基-1H-咪唑-1-基）-S-(4-(曱磺醯基）笨 曱基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶-6(5H)-酮 162283.doc -240· 201242971
步驟A : 4-(5-溴-2-(2-甲基-1H-咪唑-1-基）喷咬_4 基）-Λ/-(4-{曱磺醯基}苯曱基）嗎啉_3_曱醯胺
Q\ r»u 在 〇°C 下將 HATU ( 207 mg，0.544 mmol )添加至 4_(5_ 溴-2-(2-曱基-1H-咪唑-1-基）嘧啶-4-基）嗎啉-3-甲酸鹽酸 鹽（製備x53’ 200 mg，0.494 mmol)、4-甲烧確醯基.苯 甲胺（101 mg，0.544 mmol)及 Et3N ( 0.276 mL，1.977 mmol)於DMF(4mL)中之混合物中。在室溫下擾拌所 得混合物1小時，接著用EtOAc及水稀釋，且用EtOAc 萃取（2次）。用鹽水洗條萃取物，經Na2S04乾燥，過據 且在真空中濃縮，得到殘餘物，將其藉由管柱層析（Si〇2， 於CHCU中0%至10% MeOH之梯度）純化，得到呈無色 非晶形固體狀之標題化合物（196 mg，74.1%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 2.58 (S/ 3 Η), 3.19 (S/ 3 Η), 3.47 -3.67 (m, 2 Η), 3.69 - 3.83 (m, 1 H); 3.89 - 3.93 (m, 1 H), 4.28 - 4.53 (m; 4 H), 4.95 (br s; 1 H), 6.86 (d, 7=1.52 Hz, 1 162283.doc •241· 201242971 Η), 7.47 (d, 7=8.59 Hz, 2 Η), 7.71 (d, J-1.S2 Hz, 1 H), 7.78 (d, 7 = 8.34 Hz, 2 H), 8.60 (s, 1 H), 8.81 (t, J = 5.81 Hz, 1 Η) 0 步驟B : 2-(2-甲基-1H-咪唑-l-基）-5_(4_(曱磺醯基）苯甲 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H卜酮 在微波中將4-(5 -漠-2-(2-曱基-1H-咪。坐_1_基）嘯咬_4· 基）-Λ/-{4-(曱續醯基）苯曱基）嗎琳_3_甲酿胺（1〇〇 mg, 0.187 mmol)、乙酸鈀（||)( 4·19 mg，0.019 mm〇|)、Xantph〇s (21.61 mg，0.037 mmol)及磷酸三鉀（79 mg，〇 374 mmol)於1,4-二噁烷（lmL)及第三丁醇（〇25mL)中 之混合物加熱至100°C並維持1小時且接著在微波中再 加熱至100°C並維持10小時。隨後將水添加至反應混合 物中，其形成沈殺物，藉由過渡收集沈澱物。用水及Et0AC 洗滌固體，得到呈灰白色固體狀之標題化合物（54 2 mg， 63.8%)° 'Η NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.63 (s, 3 H), 3.02 - 3.13 (m, 1 H), 3.21 (S/ 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 1 H), 3.71 (t; 7=10.99 Hz, 1 H), 3.98 - 4.06 (m, 1 H), 4.26 (dd; 7=11.24, 3.92 Hz, 1 H), 4.37 - 4.45 (m; 1 H), 4.65 (dd, 7=10.61, 3.79 Hz, 1 H), 5.17 - 5.37 (m; 2 H), 6.83 (d, 7=1.52 Hz, 1 H), 7.59 (d, 7 = 8.34 Hz, 2 H), 7.73 (d, 7=1.52 Hz, 1 H), 7.84 - 7.94 (m, 3 H) 〇 C21H22N604S ： ESI-MS m/z [M + H】 +計算值：455.14 ;實驗值：455 3。 實例157 :2-(2-(二氟甲基苯并[c/]咪唑丄·基）_5_((5· 曱基1’3,4惡一唾-2-基}甲基卜6a,7,9,10 -四氫-[1,4]0惡0桊 并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮 162283.doc -242- 201242971
步驟A :4-(5-溴-2-(2-(二氟甲基卜1H_苯并咪唑q•基） 嘧啶-4-基）-Λ/-((5-甲基_1ί3,4_噁二唑_2_基）曱基）嗎啉_3· 曱醯胺
向4-(5·/臭_2_(2-(二氟甲基）_1W_苯并[d]咪唑4•基）嘧啶 4-基）鳴琳-3-曱酸（製備 χ45，250 mg，0.55 mmol)之 經攪拌溶液中添加（5-甲基_1/3,4_噁二唑·2_基）曱胺（114 • mg 0.72 mmol) > EDC ( 138 mg » 0.72 mmol) ' Et3N ( 167 mg 工.65 mmo1 )及 H〇Bt ( 81 mg，0.6 mmol )。撥拌反 應混合物隔夜。隨後添加水且用DCM萃取所得混合物（3 次）°用水洗滌合併之有機層，經硫酸鈉乾燥且在真空中 /農縮。藉由管柱層析（Sj〇2 ’ DCM:Me〇H = i8:i)純化粗 產物得到標題化合物（120 mg ,40% )N MR (400 MHz, C D C13) Λ 9 c, / » *52 (s, 3H), 3.93-3.77 (m, 4H); 4.05-4.03 (m, 1H); 4.23-4.20 (m, 1H)/ 4.61-4.59 (m; 1H); 4.71-4.71 (m, )’ 5.〇8 (s, ih), 7_25 《/=8.0 Hz, 1H), 7.66-7.39 (m, 162283.doc -243 - 201242971 4H), 7.90 (d, 7=7.2 Hz, 1H), 8.02 (s, 2H), 8.28 (d, 7 = 8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H)。 步驟B: 2-(2-(二氟曱基）-1Η-苯并[d】咪唑-1-基）-5-((5-曱基-1,3,4-噁二。坐-2-基）甲基}-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪 并[3,4-/j]喋啶-6(5H)-酮 在100 °C下於氮氣層下搜拌4-(5-溴-2-(2-(二氟甲 基）-1Η-笨并[d]0米唾-1-基）嘴咬-4-基}-Λ/-((5 -曱基-1,3,4-"惡 -一 °坐 _2-基）曱基}嗎嚇-曱酿胺（30 mg，0.05 mmol)、 Pd{OAc)2( 1 mg，0.005 mmol)、ΒΙΝΑΡ( 2·5 mg ’0.05 mmol) 及 Cs2C03 ( 33.0 mg，0.10 mmol )於二噁烧（5 mL)中 之混合物隔夜。隨後濃縮混合物且藉由管柱層析（S j 〇 2， DCM:MeOH = 18:l )純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀 之標題化合物（15 mg，65%) ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.24 (td, 7=12.8, 3.5 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.62 - 3.78 (m, 2H), 4.10 (dd, 7=11.5, 3.2 Hz, 1H), 4.31 (dd; 7=11.5, 3.9 Hz, 1H), 4.45 (dd; 7=13.3, 1.4 Hz, 1H), 4.67 (dd, 7 = 10.6, 3.8 Hz, 1H), 5.45 (d, 7=16.9 Hz, 1H), 5.56 (d, 7=16.9 Hz, 1H), 7.49 (td; J = 8.1, 1.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.59 (m 1H), 7.84 (t; 7 = 53.1 Hz, 1H), 7.92 (d, 7 = 7.6 Hz, 1H), 8.36 - 8.42 (m, 2H)。C2iH18F2N803 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 469.15 ;實驗值：469。 實例l58: 1-甲基_3-(4·(6-側氧基·5-{四氫底喃·4_ 基）-5,6,6a,7,9,10 -六氫-[1,4]。惡唤并[3,4-h]嗓 η定-2-基）苯 基）脲 162283.doc •244- 201242971 η
向5 mL微波小瓶中添加2•氣_s(四氫_2η哌喃_4_ 基）-6a,7,9,1〇-四氫-[μ】。惡唤并[34外業啶_6(5Η)，(製 備 Χ55，190 mg，0.585 _0|)、ι 甲基 _3 (4_(4 4,5 5_ 四 φ 甲基_1,3,2_二氧雜硼口東-2-基）苯基）脲（404 mg，1.463 mmo丨）及H•-雙（二苯膦基）二茂鐵】二氣鈀（丨丨）（24〇7 mg’ 0.029 _〇丨）。密封小瓶後，添加二噁烷（2mL)及 飽和NaHC〇3水溶液（0.500 mL)，且藉由經由注射器針 頭使II氣鼓泡10分鐘來將混合物脫氣。在微波中將混合 物加熱至120°C並維持60分鐘。由於反應未完成，所以 再添加0.025當量之鈀催化劑，且在微波中將混合物再 加熱至130°C並再維持6〇分鐘。添加dmF ( 1 mL)且藉 Φ 由針筒過濾器過濾混合物。藉由製備型HPLC使用於h20 (含 0.05% TFA)中 15%至 25% CH3CN (含 0.035% TFA) 之梯度純化粗產物。凍乾所收集之溶離份，得到呈白色 粉末狀之標題化合物（21 mg，8.2%)。S NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ 1.56 - 1.74 2.58 - 2.69 (m; 4H), 2.97 (td, 7 = 12.8, 3.8 Hz, 1H), 3.41 (t, 7=10.9 Hz, 1H), 3.47 - 3.63 (m, 3H), 3.88 - 4.05 (m, 3H), 4.14 - 4.24 (m, 2H), 4.39 (d, 7=11.9 Hz, 2H), 6.05 - 6.15 (m, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H}, 8.15 - 8.23 (m, 2H), 8.46 (s, 1H), 8.75 (s, 1H}。 162283.doc •245- 201242971 C22H26N604 · ESI-MS m/z [M + H] +計算值：439.2 ;實驗值： 439.5 ° 實例159 : 曱基-3-(4·(6_側氧基_5_(四氫％•哌喃
將1-曱基·3·(4-(6-側氧基j(四氫_2卜哌喃_心 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫_[14】噁嗪并[3 4 Λ]喋啶·2·基）苯 基）脲之對映異構混合物（實例158，16 mg)溶解於32 EtOH + 1% TFA中，且藉由以下超臨界流體層析（sfc)分 離：Chiralcel OJ-H ( 5 私 m，2〇χ15〇 麵），液體 c〇2 中 35% MeOH，50毫升/分鐘’ 2毫升/注射。收集在約工6 分鐘時溶離之峰，濃縮，且凍乾，得到呈白色粉末狀之 標題化合物之TFA鹽（3·〇 mg)。基於比較根據製備dd U5 及DD-：U5使用光學純（/?卜嗎啉_3_甲酸合成之對映異構性 增濃之樣品的滯留時間來指定立體化學構型。 實例160: (SM.甲基_3_(4_(6•側氧基-5·(四氣_2h娘喃 -4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫 _[14]噁嗪并[3,4、]喋啶 _2 基） 苯基）脲 162283.doc -246- 201242971
藉由實例159中之對掌性sfc層析以在約2.5分鐘時 溶離之峰獲得標題化合物之TFA鹽。 實例161: l-(4-(5-((s)-l-(4·氣苯基）乙基卜6_側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4^]喋啶 _2_ 基）苯 基）-3- f基脲
使用⑸·2_氣-5-(⑸-1-(4·氣苯基）乙基）_6a 7 91〇_四氫 -[1,4]°惡嘻并[3,4-/7]嗓咬- 6(5H) -酮（43 mg，0.113 mmol)、 1-甲基-3-(4-(4,4,5,5-四曱基_ι,3,2-二氧雜硼口東-2-基）苯 基）脲（62.6 mg ’ 0.227 mmol)及[1,1·-雙（二苯膦基）二茂 鐵]-二氯鈀（丨丨）（4.66 mg，5.67 // mol )，以類似於實例 85的方式製備標題化合物。藉由製備型HPLC使用於H20 (含 0.05% TFA)中 25%至 40% CH3CN (含 0.035% TFA) 之梯度純化粗產物。凍乾所收集之溶離份，得到呈白色 粉末狀之標題化合物之TFA鹽（23 mg，41% )。未指定相 對立體構型。七 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) 5 1_74 (d, 7 = 7.3 Hz, 3H), 2.64 (d, 7 = 4.5 Hz, 3H), 3.00 (td, 7=12.9, 3.5 162283.doc -247- 201242971
Hz, 1H), 3.55 - 3.64 (m, 3H), 4.02 (dd, 7=11.2, 3.4 Hz, 1H), 4.24 (dd, 7=11.2, 3.9 Hz, 1H), 4.45 - 4.53 (m, 2H), 6.04 - 6.10 (m，1H), 6.25 (q,_/=7.2 Hz, 1H), 7.44 (s, 8H}, 7.58 (s 1H), 8.11 (d, 7 = 8.8 Hz, 2H), 8.71 (s, 1H) 〇 C25H25CIN603 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：493 17 ;實驗值：493 5。 實例162: 2-(2-胺基嘧啶_5•基）氣笨基）乙 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并^ ^/^喋啶^^/^卜酮
使用（5)-2·氣-5-((5)-1-(4-氣笨基）乙基卜6a,7,91〇_四氣 -[1,4]噁嗪并[3,4-/7】喋啶-6(5^卜酮（66|_^，〇174阳阳〇丨）、 5-(4,4,5,5-四曱基n2-二氧雜硼口東_2_基）嘧啶_2胺 (38.5 mg，0.174 mmol)及雙（二苯膦基）二茂鐵卜 一氣鈀（丨丨）（7.16 mg，8.70 y m0|)，以類似於實例8S的 方式製備標題化合物。藉由製備型HPLC使用於Η"(含 〇_〇5〇/〇 TFA)中 35%至 55% CH3CN (含 〇 〇35% tfa)之二 度純化粗產物。凍乾收集之溶離份，得到呈白色固體狀 之標題化合物（TFA鹽）之非對映異構混合物（23%， 30.2/。）。C21H20CIN7O2 :ES卜MS m/z [M + H] +計算值：438.i4 . 實驗值：438.4 » ’ 實例163 : 5-((S)-l-(4_氣苯基）乙基} 2 (ιη-吲哚I 基卜6a,7,9,10-四氫-[I,4]嚼嗪并ΡΌ]嗓咬_6(5⑴酮 162283.doc •248- 201242971
使用（5)-2-氣-5-((s)-：l_(4_氯苯基）乙基）6a 7 91〇_四氫 -[1,4]。惡唤并[3,4-Λ]嗓啶 _6(5Η>_酮（43 mg，〇 113 _〇丨）、 °朵-4-基麵酸（36.5 mg，〇 227 mm〇|)及[ι,ι'_雙{二 苯膦基）二茂鐵】-二氯鈀（丨丨）（4 66 mg，5 67 A m〇|)，以 類似於實例85的方式製備標題化合物。藉由製備型HpLc 使用於 H2〇(含 0.05% TFA)中 35% 至 5〇.% Ch3CN(含 〇 〇35% 1TA)之梯度純化粗產物。凍乾收集之溶離份，得到呈黃 色粉末狀之標題化合物（TFA鹽）之非對映異構混合物 (23 mg » 44.1%) 〇 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 i.74 . 1.81 (m, 2H), 1.82 - 1.89 (m, 1H), 11.20 - u.34 (m, 1H) 3.07 - 3.18 (m, 1H), 3.S8 - 3.77 (m, 3H), 4 〇3 _ 4 12 (巾 2H), 4.23 - 4.31 (m, 2H), 4.41 - 4.60 (m, 3H), 6.32 - 6.08 (m, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.22 - 7.30 (m, 1H) 7 35 - 7.55 (m, 6H}, 7.81 - 7.73 (m, 1H), 7.91 - s.oi (m, 1H)。 C25H22CINs〇2 : ESI-MS m/z [M + H] +計算值：46〇 ls ;實驗 值：460.4 ° 實例164 : 2-(lH-叫丨。朵-4-基）_5_(嘧啶_2基甲 基）-5,6,6a,7,9,10 -六氫-[1/4]°惡嗪并[3,嗓咬 162283.doc -249- 201242971
根據對於實例32至45所述之方法製備標題化合物之 TFA 鹽。iH _R (400 MHz, DMS〇 d6)占 3 42 _ 3 邨㈦3 H), 3.58 - 3.71 (m, 2 Η), 3.89 - 4.17 (m, 3 Η), 4.67 - 4.79 (m, 2 Η), 4.97 - 5.10 (m, 1 Η), 6.95 - 7.08 (m, 1 Η), 7.19 -7.33 (m, 1 Η), 7.43 - 7.50 (m, ι H)/ 7.51 - 7.73 (m, 4 H), 8.77 - 8.90 (m, 2 H), 11.47 - 11.63 (m, 1 H}。C22H21N7〇 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：400.18 ;實驗值：4〇〇 2。 實例 165 :(/?)-2-({2-{lH-吲哚-4·基）_6a 7 91〇 四氫·[i 4】 噁嗪并[3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）甲基卜4_曱基苯甲酸甲酯
在二°惡烧（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇 4 mL)中 組合（/?)-2-((2-氣-63,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4^]喋啶 -M6H)-基）甲基）-4_甲基苯曱酸甲酯（製備χ57, i〇〇mg, 0.257 mm0|)、1H_吲哚-4-基硼酸（83 mg，〇 514 mm〇丨) 與 PdCI2{dppf) ( 18.82 mg ’ 0.026 mmol )，得到棕色懸浮 液，將其加熱至10(TC且攪拌隔夜。隨後用乙酸乙酯稀 釋反應混合物且用飽和NhCI水溶液（3χ1〇 mL)洗滌。 162283.doc -250· 201242971
經MgS〇4乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。接 著將粗產物加載至ISCO®矽膠濾筒（4 g )上且使用乙酸 乙酯/己烷梯度溶離。收集產物且在真空中濃縮，得到呈 黃色固體狀之標題化合物之TFA鹽（75 mg NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 2.22 - 2.32 (m, 3 Η), 3.11 -3.26 (m, 4 Η), 3.50 - 3.63 (m, 1 Η), 3.76 (s, 3 Η), 3.80 -3.98 (m, 2 Η), 4.00 - 4.11 (m, 1 Η), 4.59 - 4.92 (m, 3 Η), 6.91 - 7.08 (m, 1 Η), 7.11 - 7.28 (m, 3 H); 7.28 - 7.39 (m; 1 H), 7.42 - 7.70 (m, 3 H), 7.72 - 7.85 (m; 1 H), 11.30 - 11.54 (m, 1 H) ; C27H27N503 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 470.22 ;實驗值：470.3。 實例 166: (/?)-(2-((2-(lH-t朵-4·基）_6a,7,9,1〇.四氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-Ζι]喋啶-5(6H)-基）曱基）·4-甲基苯基}曱 醇
將於 THF ( 2 mL )中之•吲哚 _4_ 基）-6a,7,9,10-四風-[1,4]°惡嗪并[3,4-/7]嗓咬-5(6/^)-基}曱 基甲基笨甲酸曱醋（貫例165 ’ 55 mg，0.117 mmol ) 冷卻至0°C。接著添加於THF中之LiA|H4(2M，〇 〇88mL, 0.176 mmol)且使反應混合物緩慢升溫至室溫。授拌反 應混合物隔夜且用飽和NhUCI淬滅，用乙酸乙酯稀釋， 162283.doc • 251 - 201242971 且用飽和NH4C丨水溶液（3xl〇 m l )洗蘇。經MgS04乾燥 合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由LC/MS使用 於 H20 (含 0.035% TFA)中 20%至 3 5% CH3CN 之梯度純 化產物。合併純溶離份且;東乾，得到呈黃色固體狀之標 題化合物之 TFA 鹽（13.6 mg，26.3%)NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 3.08 - 3.20 (m, 1 H), 3.23 - 3.41 (m, 5 H), 3.57 - 3.67 (m, 2 H), 3.87 - 4.03 (m, 2 H), 4.05 - 4.16 (m, 1 H), 4.36 - 4.47 (m, 1 H), 4.51 - 4.60 (m, 2 H); 4.61 -4.79 (m, 2 H), 6.96 - 7.16 (m, 3 H), 7.18 - 7.39 (m; 2 H), 7.42 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.76 (m, 3 H), 11.37 - 11.64 (m, 1 H) ; C26H27|\|s〇2 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：442.22 ; 實驗值：442.3 » 實例167 : (/?)-5-((5_乙基H4-噁二唑_2_基）甲 基卜比咯并[2,3-c]吡啶-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫 •U，4】噁嗪并[3,4 — Zj】喋啶
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之（尺）-2-氣乙基_1;3,4-噁二唑_2-基）甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[U]噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製備 x19 ’ 70 mg，0.208 mmol)、1-乙醯基-1H-吡咯并[2,3-c] 0 比。定-4-基蝴酸（85 mg ,0.416 mmol)及 PdCI2(dppf)( 7.60 162283.doc 201242971 mg，10.39 y mol ) ’以類似於實例2的方式製備標題化 合物之 TFA 鹽（8.3 mg ’9.5% ) JH NMR (400 MHz, DMSO-d6} δ ppm 1.22 - 1.28 (m, 3 H), 2.80 - 2.91 (m, 2 H), 3.13 -3.31 (m, 2 H), 3.52 - 3.63 (m, 1 H), 3.76 - 3.87 (m, 2 H), 3.95 - 4.14 (m, 1 H); 4.57 - 4.68 (m, 1 H), 4.73 - 4.83 (m, 1 H), 5.04 - 5.14 (m, 1 H), 7.00 - 7.08 (m, 1 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 8.16 - 8.24 (m, 1 H), 8.41 - 8.50 (m, 1 H), 9.29 -9.39 (m, 1 H), 10.03 - 10.12 (m, 1 H), 12.83 - 12.95 (m, 1 H} ; C21H22N802 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：41919 ;實 驗值：419.3 » 實例 168 : (/?)-5-(5-((5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基）甲 基）-5,6,6a,7,9,10 -六氫-[1,4】°惡嗪并[3,4-/7]嗓咬-2-基）〇比 啶-2-醇
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之（/?)-2-氯-5-((5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基）曱 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製備 xl9，75 mg，0.223 mmol)、5-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧 雜侧 〇 東-2 -基）〇比咬-2-醇（98 mg，0.445 mmol)及 PdCI2(dppf) ( 8.15 mg，0.011 mmol )，以類似於實例 2 的 方式製備標題化合物之TFA鹽（8.4 mg，9.5%)。Μ NMR 162283.doc -253 · 201242971 (400 MHz, DMSO-de) δ ppm 1.24 (t, 7 = 7.45 Hz, 3 H), 2.84 {d, 7=7.58 Hz, 2 H}, 3.05 - 3.28 (m, 5 H), 3.75 3.88 (m, 1 H), 3.92 - 4.07 (m, 2 H), 4.62 - 4.77 (m, 2 H), 4.90 - 5.03 (m, 1 H), 6.40 - 6.50 (m, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 8.10 - 8.20 (m, 1 H), 8.20 - 8.30 (m, 1 H), 11.95 - 12.33 (m, 1 H)； C20H21N8〇2 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：396.18;實驗值： 396.3 » 實例169:{/?}-4-(2-(1卜吲哚-4-基）-63,7,9,10-四氫-[1,4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶-5{6H)-基）-2-曱基丁 -2-醇
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇·4 mL) 中之（/?)-4-(2-氣-63,7,9,1〇-吗氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/7]喋啶 -5(6H)-基}-2·曱基丁 -2-醇（製備 χ58 ,7〇 mg，0.224 mmol)、 1H·。弓I °朵-4-基硼酸（72.0 mg，0.448 mmol)及 PdCI2(dppf) (8.19 mg，o.oii mm0|)，以類似於實例2的方式製備 標題化合物之 TFA 鹽（7 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) (5 ppm 1.10 - 1.21 (m, 6 η), 1.59 - 1.75 (m, 2 Η), 3.01 - 3.15 (m, 1 Η), 3.22 - 3.28 (m, 2 Η), 3.42 - 3.54 (m, 3 Η), 3.54 - 3.66 (m, 1 Η), 3.81 - 3.97 (m, 1 Η), 3.97 - 4.16 (m, 2 Η), 4.48 - 4.65 (m, 1 Η), 4.65 - 4.76 (m, 1 Η), 6.97 - 7.09 (m, 1 Η), 7.36 - 7.46 (m, 1 Η), 7.46 - 7.60 (m, 2 162283.doc •254· 201242971 Η), 7.60 - 7.72 (m, 2 …，11.42 - 11.60 (m,工 H); C22H27N502 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：394 22 ;實驗值 394.3。 實例 i7〇 : («Μ-U-UH-吼咯并[2,3_c]吡咬 _4 基}-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4_q 喋啶 _5(6⑺基 曱基丁 -2-醇
N 使用於二°惡烧（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇4 mL) 中之（/?)-4-(2-氯-6a,7,9,10-四氫-[ι,4]噁嗪并[3,4^]嗓咬 -5(6H}-基}-2-曱基丁-2-醇（製備 x58 ,70 mg ,0.224 mmol)、 1-乙醯基- lW-°比咯并[2,3-c]吡咬_4_基硼酸（91 mg ,0.448 mmol)、PdCI2(dppf) ( 8.19 mg，0.011 mmol)，以類似於 ❿ 實例2的方式製備標題化合物之TFA鹽（2 mg，2% )。h NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.23 (d, 7 = 2.02 Hz, 6 H), 3.05 - 3.43 (m, 7 H), 3.47 - 3.71 (m, 4 H), 3.90 - 3.99 (m, 1 H), 4.03 - 4.12 (m, 1 H), 4.49 - 4.63 (m, 1 H), 7.71 - 7.79 (m, 1 H), 7.79 - 7.84 (m, 1 H), 8.05 - 8.10 (m, 1 H), 8.95 -9.07 (m, 2 H), 11.16 - H.3〇 (m； λ ； C2iH26N602 ： ESl-MS m/z [M + H] +計算值：395 22 ;實驗值：395 3。 實例 171: {/?)-4-(2-(3-(羥甲基）苯基）-6a,7,9,10-四氫 -[1,4】噁嗪并[3,4-/?]喋啶_5(6~卜基卜2_甲基丁_2_醇 162283.doc •255 · 201242971
h3c HO
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 中之（/?)-4-(2-氣-6a,7,9,10-四氫-[M]噁嗪并[3,4-h]嗓啶 -5(6H)-基）-2-曱基丁-2-醇（製備 x58 ’70 mg，〇.224 mmol)、 3-{經甲基}苯基硼酸（68.0 mg，0.448 mmol)、pdCI2(dppf) (8.19 mg，0.011 mmo|)’以類似於實例2的方式製備 標題化合物之 T FA 鹽（6.6 mg，7.7%) Jh NMR (400 MHz, DMSOO (5 ppm 1.16 (d, 7=2.02 Hz, 6 H), 1.58 - 1.72 (m, 2 H}, 2.08 (s, 1 H), 2.98 - 3.12 (m, 1 H}, 3.14 - 3.38 (m, 2 H), 3.37 - 3.63 (m, 4 H), 3.76 - 3.90 (m, 2 H), 3.94 - 4.13 (m, 3 H), 4.59 (s, 2 H), 4.70 - 4.84 (m, 1 h), 7.43 · 7.60 (m, 2 H), 7.97 - 8.08 (m, 1 H); 8.09 - 8.17 (m, 1 H)； C21H26N403:ES卜MSm/z[M + H] +計算值：385 22;實驗值： 385.3 ° 實例 172:(/?)-(3-(5-((5-乙基-1,3,4_噁二唑-2_基）曱 基）-5,6,6a,7,9,10 -六氫-[1,4]。惡嗓并[3,4·Λ]嗓咬-2-基）苯 基）曱醇
162283.doc -256- 201242971 使用於二噁烧（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇·4 mL) 中之氣-5-((5-乙基-1,3,4- °惡二。坐-2-基）甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[ij]噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製備 χ1， 70 mg ’ 〇·208 mmol)、3-(經曱基）苯基硼酸（63 2 mg， 0.416 mmol)及 PdCI2(dPPf) ( 7.60 mg，10.39 y m〇|)， 以類似於實例2的方式製備標題化合物之TFA鹽（13， 15%) NMR (400 MHz, DMSO-cf6) 5 ppm 0.69 (t, 7 = 7.58 Hz, 3 H), 2.29 (d, 7=7.58 Hz, 2 H), 2.57 - 2.76 (m, 3 H), 2.92 - 3.05 (m, 2 H), 3.25 - 3.37 (m, 2 H), 3.39 - 3.56 (m, 2 H), 4.02 (s, 2 H), 4.14 - 4.29 (m, 2 H), 4.42 - 4.54 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 1 H), 7.44 - 7.53 (m, 1 H}, 7.54 7.61 (m, i h)，c2iH24N603 : ES卜MS m/z [M + H] + 計算值：409.20 ;實驗值：4〇9 3。 貫例 173 .(/?)-2-(2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[u] 噁嗪并[3,4-/7]喋啶·5(6Η)_基）乙醇
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.4 mL) 中之（/?)-2-(2-氯-6a 7 91〇_四氫·[14]噁嗪并[3 4_m喋啶 -5(6H)-基）乙醇（製備 χ59，79 mg，〇 292 随〇|)、 吲。木-4-基硼酸（94 mg ,0.584 mmol )及 PdCI2(dppf)( ΐ〇·68 mg ’0·015 mmol) ’以類似於實例2的方式製備標題化合 162283.doc -257- 201242971 物之 TFA 鹽（27 mg，26%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.29 (s, 3 H), 3.21 - 3.29 (m, 4 H), 3.54 - 3.63 (m, 4 H), 4.01 - 4.16 (m, 2 H); 4.64 - 4.87 (m, 1 H), 7.05 - 7.32 (m, 2 H), 7.48 - 7.59 (m, 1 H), 7.60 - 7.75 (m, 1 H); 7.77 -8.06 (m, 1 H); 8.69 - 8.99 (m, 1 H); 11.40 - 11.56 (m, 1 H)； C19H21Ns02 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：352.18 ;實驗值： 352.3 〇 實例 174 : (/?)-2-(2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基 ）-6a,7,9,10- 四氩-[1,4] 噁嗪并 [3,4-h] 喋啶 -5(6Η)-基）-Λ/-((四氮_2Η-η底。南-4·-基）曱基）乙酿胺
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇·4 mL) 中之（尺）-2-(2 -氯- 6a,7,9,10 -四氫- [1,4]。惡唤并[3,4-/)]嗓咬 -5(6H) -基）-Λ/-((四氫-2H- 0底喃-4 -基）曱基）乙醯胺（製備 χ26，50 mg，0.131 mmol)、1-乙醯基-1Η-吡洛并[2,3-c] 口比口定-4-基硼酸（53.4 mg ’0.262 mmol)、PdCI2(dppf}( 4.79 mg ’ 6.55 y mol) ’以類似於實例2的方式製備標題化合 物之 TFA 鹽（2 mg，3%) ’H NMR (400 MHz, CD3CN} <5 ppm 1.08 - 1.27 (m, 6 H), 1.50 - 1.61 (m, 4 H), 1.62 - 1.75 (m, 1 H), 3.00 - 3.20 (m, 4 H), 3.21 - 3.39 (m, 2 H}, 3.60 - 3·7〇 (m, 1 H), 3.70 - 3_90 (m, 2 H), 3.90 - 4_04 (m, 2 H), 4.04 · 162283.doc -258- 201242971 4.14 (m, 1 Η), 4.57 - 4.69 (m, 1 Η), 6.78 - 6.92 (m, 1 Η), 7.56 - 7.67 (m, 1 Η), 7.70 - 7.79 (m, 1 Η), 8.06 - 8.16 (m, 1 Η), 8.94 - 9.05 (m, 1 Η) ; C24H29N703 : ES卜MS m/z [Μ + Η.Γ 計算值：464.24 ;實驗值：464.3。 實例 175 : 吲哚-4-基）-5-U-(5_ 異丁基 -1,3,4-噁二唑 _2_ 基）乙基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪 并[3,4-/7]喋啶
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之（6a/?)-2-氣-5-(1-(5-異丁基-1,3,4-噁二唑-2-基）乙 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1/4]噁嗪并[3,4^]喋啶（製備 X85 ’ 75 mg ’ 0]98 mmol )、1H-吲哚-4-基麵酸（63.7 mg ’ 96 mmol)及 pdci2(dppf) ( 14.49 mg，0.020 mmol)， « 以類似於貫例2的方式製備標題化合物之TFA鹽（51 mg， 56/〇)。H NMR (400 MHZrDMSO-ofs) (5 ppm 0.94 (ddd, 7-6.57, 5.43, 2.40 Hz, 6 H), 1.64 (dd, 7 = 17.94, 6.82 Hz, 3 H), 2.05 (d, J=6.82 Hz, 1 H), 2.75 (t」=6.95 Hz, 2 H), 3.07 3.21 (m, l H), 3.27 (d, 7=9.60 Hz, 3 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 3.76 - 4.15 (m, 2 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 5.52 - 5.65 (m, 1 H), 7.01 (br s, 1 H), 7.28 (d, 7=2.02 Hz, 1 H), 7.57 (t, 7-2.78 Hz, l H), 7.63 - 7.72 (m, 2 H), 7.89 (d, 7=8.59 Hz, 1 162283.doc -259- 201242971 Η), 11.55 (br s, 1 Η) ; C2SH29N7〇2 : ES卜MS m/z [M + H】 +計 算值：460.24;實驗值：460.4。 實例 176 : (3-((6a/?)-5-(l-(5-異丁基 _1，3,4-噁二唑_2_基） 乙基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[I,4】噁嗪并丨3'4^]喋啶-2-基） 苯基）曱醇
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.4 mL) 中之（6aff)-2-氯-5-(1-(5-異丁基-1'3,4-噁二唑-2-基）乙 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶（製備 x85，75 mg，0.198 mmol)、3-(經甲基）苯基硼酸（60.2 mg， 0.396 mmol )及 PdCI2(dppf) ( 14.49 mg，0.020 mmol )， 以類似於實例2的方式製備標題化合物之TFA鹽（37 mg， 42%) 〇1H NMR (400 MHz, DMSO-c(6) <5 ppm 1.55 - 1.70 (m, 3 H), 1.96 - 2.11 (m, 1 H), 2.69 - 2.78 (m, 2 H), 3.03 - 3.14 (m, 1 H), 3.15 - 3.27 (m, 6 H), 3.30 - 3.49 (m, 5 H), 3.59 -3.73 (m, 2 H), 3.87 - 4.12 (m; 2 H), 4.53 - 4.63 (m, 2 H), 4.72 - 4.85 (m, 1 H), 5.50 - 5.62 (m, 1 H), 7.42 - 7.56 (m, 2 H), 7.84 - 7.91 (m, 1 H), 8.01 - 8.10 (m, 1 H), 8.12 - 8.18 (m, 1 H} ;C24H3〇Ng03 :ES卜MS m/z [M + H] +計算值：451.24 ; 實驗值：451.4。 實例177:(3-((63/?)-5-(1-(5-乙基-1,3,4-。惡二唾-2-基） 162283.doc -260- 201242971 乙基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基） 苯基）曱醇
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之（6a/?)-2-氯-5-(1-(5-乙基-1,3,4- α惡二。坐-2-基）乙
基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7】喋啶（製備 \19’55阳巨，0.157阳阳〇丨）、3-(羥曱基）苯基硼酸（47.6阳巨， 0.314 mmol )及 PdCI2(dppf) ( 11.47 mg，0.016 mmol )， 以類似於實例2的方式製備標題化合物之TFA鹽（13 mg， 20%)。4 NMR (400 MHz, DMSO-cf6) δ ppm 1.25 (d, 7 = 9.09 Hz, 3 H), 1.53 - 1.68 (m, 3 H), 2.71 - 2.80 (m, 1 H), 2.80 - 2.91 (m, 3 H), 3.10 - 3.27 (m, 4 H), 3.46 - 3.68 (m; 1 φ H), 3.92 - 4.09 (m, 2 H), 4.52 - 4.64 (m, 2 H), 4.72 - 4.85 (m, 1 H), 5.49 - 5.61 (m, 1 H), 7.41 - 7.55 (m, 2 H), 7.82 -7.93 (m, 1 H), 8.01 - 8.11 (m, 1 H), 8.12 - 8.19 (m, 1 H)； (：22161\1603:[5卜1\/15阳/2[1\/1 + 1^ + 計算值：423.21;實驗值： 423.4 ° 實例 178:(63/?)-5-(1-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基）乙 基）-2-(lH-吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶 162283.doc •261 · 201242971
使用於二。惡烧（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之（6a/?)-2-氣-5-(1-(5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基）乙 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4] °惡唤并[3,4-h]嗓。定（製備 xl9 ’ 55 mg，0.157 mmol)、1Η-吲哚-4-基硼酸（50.5 mg， 0.314 mmol)及 PdCI2{dppf) ( 11.47 mg，0.016 mmol)， 以類似於實例2的方式製備標題化合物之TFA鹽（i7 mg， 25%) 〇χΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 3 H), 1.57 - 1.70 (m, 3 H), 2.76 - 2.92 (m, 3 H), 3.05 - 3.23 (m, 1 H), 3.23 - 3.29 (m, 2 H), 3.51 - 3.63 (m, 1 H), 3.63 - 3.72 (m, 1 H), 3.76 - 3.97 (m, 1 Η}, 3·97 - 4.14 (m, 1 H), 4.69 - 4.82 (m, 1 H), 5.49 - 5.63 (m, 1 H); 6.97 - 7.07 (m/ i H), 7.21 - 7.34 (m, 1 H), 7.51 - 7.61 (m； i H)/ 7.61 - 7.74 (m, 2 H), 7.83 - 7.94 (m, 1 H), 11.45 - 11.6〇 (m, 1 H)； C23H2SN702 : ESI-MS m/z [M + H] +計算值：432 21 ;實驗值： 432.4。 實例179 :⑷-(3-(5-((5-乙基3,惡二唑_2基}甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]°惡嗓并[3,4-/j]嗓咬 基）4 氟苯基）曱醇 162283.doc •262· 201242971
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇·4 mL) 中之（/?)-2-氯-5-((5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基）曱 基）-5,6,6a,7,9,10-六氳-[1,4]噁嗪并[3,4-W喋啶（製備 xl9，75 mg，0.223 mmol)、2-氟-5-(羥甲基）苯基棚酸（76 mg，0.445 mmol)及 PdCl2(dppf}( 8.15 mg，0.011 mmol)， 以類似於實例2的方式製備標題化合物之TFA鹽（45 mg， 47%) ’H NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1.26 (t, J = 7_58 Hz, 3 H), 2.85 (q, 7=7.58 Hz, 2 H), 3.11 - 3.33 (m, 3 H), 3.55 (dd, 7 = 11.62, 3.79 Hz, 2 H), 3.88 (d, 7=4.29 Hz, 2 H), 3.94 - 4.07 (m, 2 H), 4.54 (s, 2 H), 4.59 - 4.71 (m, 1 H), 4.77 (d, 7=17.18 Hz, 1 H), 5.03 (d, 7=16.93 Hz, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 7.48 - 7.60 (m, 1 H), 7.78 - 7.88 (m, 2 H)； C21H23FN603: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：427.19;實驗 值：427.3 〇 實例 18〇 : (/?}-5-((5-乙基-1,3,4-噁二唑 _2_ 基）甲 基）-2-(1Η-吡咯并[3,2_c]吡啶-】基）5,6,6a,7,91〇_六氫 -[1,4】°惡°秦并[3,4-/i]嗓咬 162283.doc •263 - 201242971
向烘乾之小瓶中添加於二噁烷（1 mL)中之氣 -5-((5-乙基-1,3,4-。惡二唑_2基）曱基）5,6,63,7,91〇_六氫 -[1,4]。惡。秦并[3,4-h]喋啶（製備 χ19，45 mg，〇 134 _〇丨）、 1-曱苯續酿基-lH-n比咯并[3 2_c]吡啶s•氧化物（116 mg， 0.401 mmol)、碳酸铯（87 mg，〇 267 _〇丨）、特戊酸（4〇9 mg，0.040 mmol)、二環己基（2、41,61_三異丙基聯苯_2_ 基）膦（9.55 mg，0.020 mmo|)及乙酸鈀（丨丨）（15 mg，6.68 // mol 用&將所得棕褐色懸浮液脫氣5分鐘，接著密 封且加熱至110°C且攪拌48小時。隨後用EtOAc稀釋混 合物且用飽和NH4C丨水溶液（3x5 mL)洗務。經MgS04 乾燥合併之有機層，過濾且在真空中濃縮。藉由LC/MS 使用於 H20 (含 0.035〇/〇 TFA)中 15%至 40% CH3CN 之梯 度純化產物。合併純溶離份且凍乾，得到呈黃色固體狀 之標題化合物之 TFA 鹽（6 mg，Ιΐ%)。1" _r (4〇〇 mHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.25 (t, 7 = 7.45 Hz, 3 H), 2.86 (q, 7=7.58 2 H), 3.11 - 3.31 (m, 3 H), 3.45 - 3.65 (m, 2 H), 3.73 - 3.84 (m, i h), 3.94 - 4.10 (m, 2 H), 4.55 (d, 7 = 11.62 Hz, 1 HL 4.67 5.08 (m, 2 H), 7.22 (dd, 7=3.66, 0.63 Hz, 1 H), 7-§3 (s, 1 H), 8.59 (d, 7=6.82 Hz, 1 H); 8.65 (d, 7 = 3.79 Hz, 162283.doc -264- 201242971 1 H); 8.94 (d, 7 = 6.82 Hz, l Η), 9.35 (s, 1 H) ； C21H22N802 · ES卜MS m/z [M + H]計算值：41919;實驗值：419 3。 實例181 : 2-(l/V-吲哚_4_基卜5·苯基·5 6,63,7,91〇_六氫 -[1,4】噁嗪并[3,4-/?]喋啶
向供乾之小瓶中添加於二噁烷（5 m L )中之2-( 1-(第三 丁基甲基石夕烧基）-1Η-吲哚哨·基）_5,6,6a,7 91〇_六氫_[14] °惡°秦并[3,4-/?]噪淀（製備）<12，75|11§，0.137|11111〇丨）、碳 酸鉋（90 mg，0.275 mmol)、乙酸纪（||) ( 1.543 mg，6.87 mol)、二環己基（2Ί61-三異丙基聯苯-2-基）膦（9.83 mg ’ 0.021 mmol )及溴代笨（0.043 mL，〇·412 mmol ) 〇
用吹掃所得棕色懸浮液5分鐘，接著加熱至110。〇且 φ 撥拌隔夜。隨後用EtOAc稀釋反應混合物且用飽和NH4CI 水溶液（3x5 mL )洗務》經MgS04乾燥合併之有機層， 過濾且在真空中濃縮。藉由LC/MS使用於H20(含0.035% TFA)中25%至50% CH3CN之梯度純化產物。合併純溶離 份且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物之TFA鹽（8 mg > 15%) 〇 xh NMR (400 MHz, DMSO-c(6) δ ppm 3.40 -3-50 (m, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 1 H), 3.66 - 3.82 (m, 2 H); 3-92 - 3.99 (m, 1 H), 3.99 - 4.11 (m, 1 H), 4.60 - 4.78 (m, 1 H), 7.03 - 7.23 (m, 3 H), 7.23 - 7.33 (m, 3 H), 7.34 - 7.64 162283.doc . 201242971 (m, 4 Η)/ 7.71 - 7.87 (m, 1 Η), 11.17 - 11.36 (m, 1 Η) * C23H2in5〇 : EShMS m/z [M + H] +計算值：384.18 ;實驗值： 384.3 0 實例 182 : (/?)-2-(lH-0引0朵-4-基）-5-((1-曱基- ΐ/·/-〇比 〇生- 4-基》甲基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h】喋啶
使用於二噁烷（4 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.8 mL) 中之氣-5-((1-甲基-1H-。比唑-4-基）甲 基）-5,6,6a,7,9,l〇-六氫-[1,4]噁嗪并[3,44]喋啶（製備 x60 ’ 113 mg ’ 0.705 mmol)、lH-η弓卜朵-4-基麵酸（113 mg ’ 0.705 mmol)及 Pdci2(dppf) ( 25.8 mg，0.035 mmol)，以 類似於實例2的方式製備標題化合物之TFA鹽（95 mg， 67%) 〇lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.28 (m, 2 H), 3.45 (d, 7=4.04 Hz, 2 H), 3.57 (d, 7 = 2.53 Hz, 2 H), 3.80 (S/ 3 H); 3.89 - 4.05 (m, 1 H), 4.05 -4.13 (m; 1 H), 4.31 - 4.54 (m, 2 H), 4.67 - 4.76 (m, 1 H), 6.99 (br s, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 1 H), 7.48 (d# 7=0.51 Hz, 1 H), 7.57 (t, 7 = 2.78 Hz, 1 H), 7.60 - 7.71 (m; 3 H); 7.76 (s, 1 H), 11.48 - 11.61 (m, 1 H) ; C22H23N70 : ES卜MS m/z [M + H] + 計算值：402.20 ;實驗值：402.3。 實例 183 : (/?)-5-(3-乙基苯基）-2-(1Η-吲哚-4- 162283.doc • 266- 201242971 基）_5'6'6a'7'9，10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h】喋啶
使用於二噁烷（2 mL)中之（/?)-2-(1-(第三丁基二甲基 矽烷基）-1心吲哚_4·基）_5,6,6a,7 91〇_六氯⑴^喔嗪并 φ [3,4-/71嗓咬（製備 x12 ’ 100 mg，0.237 mmol)、碳酸鉋 (155 mg ’ 0.474 mm0|)、乙酸鈀⑴）（2 66 mg，〇 〇12 mmol)、二環己基（2，,4_,6，_三異丙基聯苯·2基}膦（113 mg，0.237 mmol)及 1-溴-3_ 乙基苯（132 mg，〇 712 mm〇丨）， 以類似於實例1S1的方式製備標題化合物之TFA鹽（10 mg >10.3%) 〇1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (m, 3 H), 2.60 - 2.70 (m, 2 H), 3.52 - 3.70 (m, 4 H), 3.79 - 3.88 (m, 1 H); 3.95 - 4.09 (m, 2 H), 4.09 - 4.19 (m, 1 H), 4.76 -φ 4.86 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.11 - 7.17 (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.35 - 7.45 (m, 2 H), 7.56 - 7.60 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H), 11.45 - 11.62 (m, 1 H); C25H2SN50 : ES卜MS m/z [M + H1 +計算值：412.21 ;實驗值： 412.3 ° 實例 184 :(尺)-5-(2-乙基苯基）-2-(lH-吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/ϊ]喋啶 162283.doc -267- 201242971
使用於二。惡烷（2 mL)中之（/?)-2-(1-(第三丁基二甲基 石夕烧基）·1Η_吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并 [3,4-Λ】嗓咬（製備 χ12，9〇 mg，〇 213 mm〇丨）、碳酸铯（139 mg，0.427 mmol)、乙酸鈀⑴）（2 66 mg，〇 〇12 mm〇|)、 一環己基（2’,4’,6_-三異丙基聯苯_2_基）膦（i13 mg，〇_237 mmol )及 1-，臭-2-乙基苯（〇 〇87 mL，0.640 mmol )，以 類似於貫例181的方式製備標題化合物之TFA鹽（15 mg， 17%) 〇xH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.09 - 1.22 (m, 3 H), 2.52 - 2.65 (m, 2 H), 3.50 - 3.59 (m, 3 H), 3.59 - 3.72 (m, 2 H), 4.00 - 4.22 (m, 3 H), 4.69 - 4.88 (m, 1 H), 6.52 - 6.70 (m, 1 H), 7.01 - 712 (m, 1 h), 7.21 - 7.31 (m, 1 H), 7.36 - 7.54 (m, 4 H), 7.54 - 7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.71 (m, 2 H), 11.43 - 11.62 (m, 1 h) ； C25H25N5O : ESI-MS m/z [M + H] + 計算值：412.21;實驗值：412.3。 實例185 :《R)-2-(lH-吲哚-4-基）-5_(噁唑-5·基甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[ι,4]噁嗪并[3,4-h]嗓咬
268 - 162283.doc 201242971 使用於一°惡烧（5mL)及飽和NaHC〇3水溶液（lmL) 中之（只卜2-氣-5-(噁唑-5_基甲基）_5,6,63,7,9,10-六氫-[1/4] °惡唤并喋啶（製備 x61，171 mg，0.556 mmol)、 1H-。引嗓-4-基卿酸（179 mg，l.lll _〇|)及 PdCI2(dppf) (40.7 mg ’ 0.056 mmol )，以類似於實例2的方式製備 標題化合物之 TFA 鹽（12i mg，56%)eiH (4〇〇 mhz, DMSO-d6) δ ppm 3.03 - 3.16 (m, 1 H), 3.22 - 3.41 (m; 2 H), 3.45 - 3.64 (m, 2 H), 3.89 - 4.18 (m, 3 H), 4.55 - 4.93 (m, 3 H), 6.93 -7.07 (m, 1 H), 7.22 - 7.36 (m, 2 H), 7.54 -7.71 (m, 3 H), 7.80 (s, 1 H), 8.41 (s; 1 H), 11.46 - 11.64 (m, 1 H) ’ C21H20N6〇2 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：389.17 ; 實驗值：389.3。 實例 186 :(/?)-2-(2-( 1H-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】 噁嗪并[3,4-h]喋啶_5(6H卜基）笨甲腈
使用於二°惡烷（2 mL)中之(/?}-2-{1-(第三丁基二甲基 石夕烧基）-1^叫卜朵_4_基）_5,6,63,7,9,1〇_六氫_[1,4]噁嗪并 [3,4-/j]4。定（製備 χ12，9〇mg，〇 213 mm〇|)、碳酸铯（139 mg，0.427 mmol)、乙酸|巴⑴）（266 mg，0.012 mmol)、 一％己基（2’,4_,6_-三異丙基聯苯_2_基）膦（n3 mg，0.237 mmol)及2演本甲猜Cm mg，〇·640 mmol)，以類似 162283.doc •269- 201242971 於實例181的方式製備標題化合物之TFA鹽（34⑺吕， 39%) NMR (400 MHz, DMSO-£/6) ^ ppm 3.32 - 3.42 (m, 2 H), 3.61 (dd, J=u.24, 2.91 Hz, 2 H), 3.82 - 3.91 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, ! H)/ 4.01 - 4.18 (m, 2 H), 4.75 - 4.85 (m, 1 H), 7.06 - 7.16 (m, X H)/ 7.20 - 7.31 (m, i H); 7.41 (s, 1 H), 7.47 - 7.58 (m, 2 H), 7.59 - 7.72 (m, 2 H), 7.72 - 7.81 (m, i H), 7.81 - 7.90 (m； 1 H), 7.94 - 8.03 (m, 1 H), 11.41 . 11·59 (m’ 1 H) ; c24H20N6O : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 409.18 ;實驗值：409.3 0 貫例187 : (/?)-2-(1Η-。弓丨〇朵_4_基）_5_(鄰曱苯 基}-5,6,6a,7,9,l〇_六氫噁嗪并[3,4_Λ】喋啶 Π
使用於二。惡烷（2 mL)中之（尺)(第三丁基二曱基 石夕烧基）-1Η-,哚-4_基）·5,6/6£|,7,9,1〇_六氫_[14]噁嗪并 [3,4-/?]喋咬（製備）<12,9〇阳8,0.213巾171〇丨）、碳酸鉋（139 mg ’ 0.427 mmol)、乙酸鈀（⑴（266 mg，0.012 mmol)、 二環己基（2·,4’,6·-三異丙基聯苯_2-基）膦（113mg，0.237 mmol)及 1-峨-2-曱基苯（140 mg，0.640 mmol)，以類 似於實例1S1的方式製備標題化合物之TFA鹽（19 mg， 22%) ° NMR (400 MHz； DMSO-i/e) δ ppm 2.23 (s, 3 H), 3.55 - 3.72 (m, S H), 4.00 - 4.22 (m, 3 H}, 4.71 - 4.85 (m, 1 162283.doc •270· 201242971 Η}, 6·57 - 6.72 (m, 1 Η}, 7.04 - 7.11 (m, 1 η), 7.21 - 7 31 (m, 1 Η), 7.32 - 7.49 (m, 4 Hh 7·53 - 7·60 (m, ! Η), 7 61 _ 7.70 (m, 2 Η), 11.46 - 11.59 (m, 1 Η) ； C24H23N5〇 : ESI-MS m/z [Μ + Η】 +計算值：398.2〇;實驗值：398.3。 實例l88 乙基異噁唑-S-基）曱基）·2_(1η•，蜂 -4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7】嗓咬 ρμΛ η
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇 4 m|_) 中之⑻-2-氣_s_((3_乙基異噁唑·5·基）甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶（製備 x62，75 mg，0.223 mmol )、引 °朵-4-基麵酸（71.9 mg， 0.447 mmol)及 Pc|ci2(clppf) ( 8·17 mg ’ 0.011 mmol)，以 ⑩ 類似於實例2的方式製備標題化合物之TFA鹽（is mg， 19%) ’H NiyiR (400 MHz, DMSO〇 5 ppm 1.05 - 1_28 (m, 3 H), 2.55 - 2.71 (m； 2 H), 3.05 - 3.23 (m; 2 H); 3.47 - 3.67 (m; 4 H), 3.84 - 4.17 (m, 3 H); 4.59 - 4.99 (m, 3 H), 6.43 - 6.56 (m, 1 H), 6.96 - 7.15 (m, 1 Η), 7·18 - 7.37 (m, 1 H), 7.47 - 7.87 (m, 3 H), 11.36 - 11.62 (m, 1 H) ; C23H24N6〇2 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：417·2〇 ;實驗值：417 4。 貫例 189 :(/?)-4-(2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[u] 。惡嗪并[3,4_/j]喋啶-5(6H)-基）環己醇 162283.doc -271 - 201242971
使用於一 °惡烷（2 m|_)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之（/?)_4_(2-氣-6a,7,9,i〇-四氫-[I,4]噁嗪并喋啶 -5{6H)-基）環己醇（製備 χ63，3〇 mg，0.092 _〇丨）、1Η· 吲哚-4-基細酸（71.9 mg，0.447 mmol )及 PdCI2(dppf) (8.17 mg，O.oii mm〇|)，以類似於實例2的方式製備 標題化合物（2 mg，5%)。NMR (400 MHz, DMSO〇 占 ppm 1·32 - 1.85 (m, 6 Η), 2.78 - 2.93 (m, 1 Η}, 2.96 - 3.U (m,lH},3.50 - 3.75(m,6H),3.81-3.90(m,2H),3.94-4·10 (m, 1 Η), 4·36 - 4.45 (m, 1 Η), 4·49 - 4.60 (m, 1 η) 6·51 - 6·62 (m, 1 Η), 7·02 - 7.19 (m, 1 Η), 7·27 - 7.45 (m, 3 Η), 7.80 - 7.98 (m, 2 Η), 11.04 - 11.16 (m, ι Η); 仁23日27问5〇2 : ES卜MS m/z [Μ + Η】 +計算值：406.22 ;實驗值. 406.4 ° 實例 190 :{/?)·3-(2-(1Η-吲哚-4-基）-63,7,9,10-四氫_[141 噁嗪并[3,4-/7】喋啶-5(6Η)-基）苯甲酸乙酯
使用於二噁烷（2 mL)中之第三丁基二曱基 162283.doc •272- 201242971 矽烷基）-1Η-吲哚·4_基卜5,6 6a,7 9,1〇六氫_[ι 4]噁嗪并 [3,4-h】嗓咬（製備 xl2，32.6 mg，0.142 mmol )、碳酸铯 (93 mg ’ 0.285 mmol)、乙酸鈀（M)(工 59 mg，〇 〇〇7 mmol)、二環己基（2，,4_,6__三異丙基聯苯_2基）膊（1〇 2 mg，0.021 mmol)及 3-溴苯甲酸乙酯（32 6 mg，〇 142 mmol)，以類似於實例1S1的方式製備標題化合物之丁 FA 鹽（8 mg，12%) _R (4〇〇 MHz, DMS〇 心M ppm 工 23 φ -1-40 (m, 3 Η), 3.52 - 3.72 (m, 5 Η), 3.79 - 3.98 (m, 2 Η), 3.98 - 4.19 (m, 2 Η), 4.22 - 4.44 (m, 1 Η), 4.71 - 4.87 (m, 1 Η), 7.08 - 7.20 (m； 1 η), 7.20 - 7.32 (m, 1 Η), 7.48 - 7.72 (m, 5 Η), 7.72 - 7·85 (m, 2 Hh 7.84 - 7.94 (m, 1 Η), 11.34 . 11.57 (m, 1 Η) ; C26h2sN5〇3 : ES|_MS m/z [m + h] +計算值： 456.20 ;實驗值：456 4。 實例191: •，哚·4基）5(3 (甲磺醯基）苯 基）_5,6,63,7,9,1〇-六氫_[1,41噁嗪并[3 4 /?]喋啶
使用於二。惡烧（2 mL)中之（/?)·2_(1_(第三丁基二曱基
162283.doc -273- 201242971 mg ,0.021 mmol)及 ^溴·3·(甲磺醯基）苯（100 mg ,0.427
m m 〇丨）’以類似於實例181的方式製備標題化合物之T FA 鹽（8 mg，12%) ’H _R (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 3.25 (s, 3H), 3.51 - 3.71 (m； 5 H), 3.81 - 4.07 (m; 4 H), 4.07 - 4.20 (m, 1 H), 4.69 - 4.87 (m, 1 H), 7.09 - 7.34 (m, 2 H), 7.47 - 7.77 (m, 5 H), 7.77 - 7.98 (m, 3 H), 11.32 - 11.57 (m, 1 H) ; C24H23N503S : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：462.16 ; 實驗值：462.3。 實例 192: (/?)-2-(lH-°引。朵 _4_基）_5_(四氫·2Η·〇底味 _4· 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶
使用於二噁院（1 mL )及飽和NaHC〇3水溶液（〇.2 mL ) 中之（《}-2-氣-5-(四氫-2H-哌喃-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫 -[1,4】鳴唤并[3,4-h]喋啶（製備 x64，1〇 mg，〇 〇32 mm〇丨）、 ΙΗ-吲 °木-4-基硼酸（1〇 4 ，〇 〇64 mm〇| )及 pdC|2(dppf) (1.17 mg，〇·0〇2 mm〇丨），以類似於實例2的方式製備 標題化合物之 TFA 鹽（2 mg，16%)。Μ _R (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.58 - ι.83 (m> 5 Η), 2.84 - 2.94 (m, 1 Η), 3.25 - 3.37 (m, 2 Η), 3.46 - Β.57 (m, 3 Η), Β.57 - 3.68 (m, 1 Η), 3.71 - 3.90 (m, 2 Η), 3.96 - 4.12 (m, 4 Η), 4.77 - 4.91 (m; 1 Η), 7.04 - 7.12 (m, 1 Η), 7.25 - 7.34 (m, 1 Η); 7.42 -162283.doc •274· 201242971 7.50 (m, 1 Η), 7.64 - 7.76 (nrj, 3 Η), 9.68 - 9.85 (m, 1 Η); C22H25Ns03 · EShMS m/z [M + H] +計算值：392 21;實驗值： 392.3 ° 貫例 193 .(/?}-2,5-二（ih-°引哚-4_基）_5 6 6a,7,9,1〇•六氫 -[l,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶
將（Λ)-4-(2-(1Η-吲哚-4·基）_6a 7 91〇_四氫_[14卜惡嗪并 [3,4-/j]喋啶-5(6H)-基）-1H-吲哚-i_甲酸第三丁酯（製備 x65 ’ 9 mg ’ 〇.〇17 _〇丨）溶解於 Ch2C|2 ( 1 mL)及三氟 乙酸（1 mL )中’且在室溫下攪拌混合物3〇分鐘。接著 在真空中濃縮材料且藉由LC/ms使用於H20 (含0.035% TFA)中20%至45% CH3Cn之梯度純化產物。合併純溶離 φ 份且凉乾’得到呈黃色固體狀之標題化合物之TFA鹽（2 mg > 28%) 〇 2η NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 3.36 - 3.61 (m, 3 H), 3.68 - 3.87 (m, 2 H), 3.97 - 4.07 (m; 1 H), 4.07 -4.20 (m, 2 H), 4.91 - 5.00 (m, 1 H), 6.28 - 6.38 (m, 1 H), 6.98 - 7.09 (m, 2 H), 7.12 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 3 H), 7.44 - 7.51 (m, 2 H), 7.65 - 7.75 (m, 2 H); 9.57 - 9.67 (m, 1 H), 9.67 - 9.81 (m, 1 H) ; C2SH22N60 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：423_19 ;實驗值 :423.3。 實例 194 : (/?)-5_(2_(13_ 二氧雜環戊 _2_ 基）乙基）·2_(1Η_ 162283.doc •275· 201242971 吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,々-A)]喋啶
使用於二噁烷（1 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.2 mL) 中之（/?)-5-(2-(l,3-二氧雜環戊-2-基）乙基）-2-氣 -5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-W喋啶（製備 χ66， 25 mg，0.077 mmol )、1H-吲哚-4-基硼酸（25 mg，0.153 mmol)及 PdCl2(dppf} (2_80 mg，0.004 mmol)，以類似 於實例2的方式製備標題化合物之TFA鹽（5 mg，16% )。 NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 3.06 - 3.15 (m, 1 Η), 3.26 - 3.49 (m, 7 Η), 3.57 - 3.68 (m, 1 Η), 3.81 - 3.93 (m, 3 Η), 3.94 - 4.12 (m, 4 Η), 4.79 - 4.88 (m; 1 Η), 4.91 - 4.97 (m, 1 Η), 7.04 - 7.12 (m, 1 H); 7.26 - 7.36 (m, 1 H), 7.43 -7.50 (m, 1 H), 7.50 - 7.56 (m, 1 H), 7.64 - 7.74 (m, 2 H), 9.68 - 9.83 (m, 1 H) ; C22H25N503 : ES卜MS m/z [M + H] +計 算值：408.20 ;實驗值：408.3。 實例 195 :(/?)-4-(2-(iH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[Μ] °惡嗪并[3,4·/ϊ]喋啶·5(6Η)-基）丁酸甲酯
162283.doc •276- 201242971 使用於二噁烷（3 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.6mL) 中之（/?)-4-(2-氯-63,7,9,1〇-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶 -5(6H)-基）丁酸曱酯（製備 x67，90 mg，0.275 mmol)、 1片-。引*»朵-4-基棚酸（89mg，0.551mmol)及 PdCI2(dppf) (10.1 mg，0.014 mmol )，以類似於實例2的方式製備 標題化合物之 TFA 鹽（28 mg，25%) » M NMR (400 MHz, DMSO-d6) (5 ppm 1·75 - 1.93 (m, 2 Η), 2.42 (m, 2 Η), 2.94 ^ - 3.11 (m, 2 H), 3.14 - B.31 (m, 4 H); 3.60 (m, 5 Η), B.88 - 3.97 (m, 1 H}, 4.02 - 4.10 (m, 1 H), 4.48 - 4.57 (m, 1 H), 7.11 (m, 1 H), 7.37 (m, 3 H), 7.84 (s# 1 H), 7.90 - 7.98 (m, 1 H), 11. 〇 4 - 11.16 (m, 1 H)，C 2 2 H 2 5 N 5 0 3 : E S 卜 M S m / z [M + H] +計算值：4〇8_20 ;實驗值：408.3。 實例 196 :(/?)-4-(2-(lH-0引 0朵-4 -基）-6a,7,9,l〇·四氫-[1,4】 噁嗪并[3,4-/?]喋啶-5(6H)-基）丁酸 Π
將（/?)-4-(2-(1H-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-hI嗓啶基）丁酸曱酯（實例 195，η mg，〇.042 mmol)溶解於THF(imL)中。添加氫氧化鈉（iM，〇.083 ml· ’ 0·083 mmol)，得到綠色溶液，在環境溫度下將其授 拌4小時。用1 M hci將反應混合物酸化至約pH i。接 著在真空中濃縮材料。藉由LC/MS使用於H20(含0.035% 162283.doc 201242971 TFA)中25%至40% CH3CN之梯度純化產物。合併純溶離 份且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物之TFA鹽（1〇 mg，61%)。4 ISIIVIR (400 MHz, DMSOO δ ppm 1.70 . 1.89 (m, 2 Η), 2.29 - 2.40 (m, 2 Η), 3.05 - 3.17 (m; 1 Η), 3.22 - 3.29 (m, 3 Η), 3.42 - 3.48 (m, 3 Η), 3.52 - 3.66 (m, 1 Η), 3.81 - 3.94 (m, 1 Η), 3.97 - 4.14 (m, 2 Η), 4.64 - 4.75 (m; 1 Η), 6.96 - 7.07 (m, 1 Η), 7.22 - 7.33 (m, 1 H); 7.51 -7.60 (m, 1 H), 7.60 - 7.72 (m, 3 H), 11.42 - 11.59 (m, 1 H)； C21H23N503 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：394.19 ;實驗值： 394.4 ° 實例 197: (l/?,4r)-4-((⑻-2-{lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10- 四氫-[l,4】噁嗪并[3,4-h】喋啶-5(6H)-基）曱基）環己胺
向圓底燒報中添加於乙醇（0.5 m|_)及乙酸乙醋（〇5 mL ) t 之（（l/Mr)-4-(((R)-2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,1〇_ 四 氫-[I,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6/·/)_基）甲基}環己基）胺基 甲酸苯甲醋（製備X69，30 mg，0.054 mmol)。接著添加 鈀/硫酸鋇（〇.922 mg，2.71以mo〇e將燒瓶抽真空且經 由氣球引入氫氣。在環境溫度下於氫氛圍下攪拌反應混 合物2小時。隨後用Et〇Ac稀釋反應混合物且經^丨 墊過濾Pd。接著在真空中濃縮產物且藉由lc/ms使用於 162283.doc -278- 201242971 H20 (含 0.035% TFA)中 20%至 35% CH3CN 之梯产純化 合併純溶離份且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化合物 (12 mg，53%)。iH NMR (400 MHz, CD3CN) d ppm 丄 〇〇 1.18 (m, 2 Η), 1.32 - 1.51 (m, 2 Η), 1.68 - 1.82 (m, 2 Η) 1.82 - 1.91 (m, 2 Η), 2·02 - 2.10 (m, 2 Η), 2.94 - 3.17 (m 4 Η), 3.22 - 3.42 (m, 3 Η), 3.57 - 3.69 (m, 1 Η), 3.78 - 3.91 (m, 1 Η), 3.93 - 4.13 (m, 2 Η), 4.73 - 4.84 (m, 1 Η), 7.05 - 7.12 (m, 1 Η), 7.24 - 7.31 (m, 1 Η), 7.43 - 7·49 (m, 2 Η), 7.54 (s, 1 Η), 7.64 - 7.73 (m, 2 Η), 9.78 - 9.90 (m, 1 Η)； C24H3〇N60 : ESUMS m/z [Μ + Η] +計算值· 419·25 ;實驗值： 419.5 ° 實例 198 :(/?)-5-(2-(1Η-吲哚-4-基）-63,7,9,10-四氫_[1,4] °惡嗓并[3,4-/)]喋啶-5(6Η)-基）菸鹼酸乙酯
使用於二噁烷（2 mL)中之（/?)-2-(1-(第三丁基二甲基 石夕烧基）-1Η-叫丨哚_4·基卜566a ,791〇•六氫-【14】噁嗪并 [3'4_/1]°棠 °定（製備 xl2，75 mg ,0.178 mmol)、碳酸鉋（116 ，〇.356 mm〇l)、乙酸鈀⑴）（1.997 mg , 0.027 mmol)、 二1 哀己基（2’'4_'6、三異丙基聯苯-2-基）膦（12.72 mg’ 0.027 mmol)及 5_溴菸鹼酸乙酯（123 mg，〇·534 mmol)， 以類似於實例181的方式製備標題化合物之TFA鹽（25 162283.doc -279- 201242971 mg，31%)。屮 NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 1.34 (t, 3 H), 3.55 - 3.69 (m, 4 H), 3.89 - 4.07 (m, 3 H); 4.08 - 4.18 (m, 1 H), 4.30 - 4.45 (m, 2 H), 4.74 - 4.88 (m, 1 H), 7.06 -7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.32 (m; 1 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.61 - 7.70 (m, 1 H), 7.70 · 7.87 (m, 2 H}, 8.14 - 8.24 (m, 1 H), 8.80 - 8.95 (m, 2 H), 11.41 - 11.58 (m; 1 H)； C2SH24N603 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：457.20 ;實驗值： 457.4 ° 實例199_:(/?)-5-(2-(1小吲哚-4-基）-63,7,9,10-四氫-[1,.4] 噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6H)-基）菸鹼酸甲酯
使用於二噁烷（2 mL)中之(第三丁基二曱基 矽烧基）-1Η-吲哚-/μ基）_5 6 6a,7,9,1〇•六氫_[1;4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶（製備 xl2 ’75 mg，0.178 mmol )、碳酸鉋（116 mg，0·356 mmol)、乙酸纪（η) ( 1.997 mg，0.009 mmol)、 二環己基（2’，4·,6’-三異丙基聯苯_2_基）膦（12.72 mg’ 0.027 mmol)及 4-溴。比咬曱酸曱醋（mg，〇.534 mmol)， 以類似於實例181的方式製備標題化合物之TFA鹽（6 mg > 7.6%) 〇 1H NMR (400 MHz, CD3CN) 5 ppm 3.03 - 3.12 (m, 1 H); 3.27 - 3.40 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.60 -3.72 (m, 1 H); 3.78 - 3.94 (m, 1 H), 3.94 - 3.98 (m, 3 H); 162283.doc -280- 201242971 3.98-4 1¾ i 、 • 3 H), 4.74 - 4.86 (m, 1 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H)； 7.44 - 7 ζπ t •b〇 (m, 1 H), 7.60 - 7.64 (m, 1 H), 7.76 - 7.85 (m, 3 H), 7 〇>, 0 ' 8.01 (m, 1 H), 8.27 - 8.32 (m, 1 H), 8.82 - 8.87 (m i u\ . nj，C24H22N603 : ES 卜 MS m/z [M + H] +計算值： 443.18 ;實驗值：443.3。 實 ^ι[ 2 〇 Q * / d \ υ •(Mj-U-UH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 心秦并[3,4-h]喋啶_5(6H)_基）異菸鹼酸甲酯
Π
用於二°惡院（2 mL)中之（/?)-2-(1-(第三丁基二甲基 矽烷基卜吲哚-4-基）_5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/?]嗓咬（製備 χ12，7S mg，〇 178 丨）、碳酸鉋（116 mg，0.356 mmol)、乙酸鈀⑴）（1 997 mg，0.009 mmol)、
二環己基（2·,4',61-三異丙基聯苯_2_基）膦（12.72 mg， 0.027 mmol)及 2-溴異菸鹼酸甲醋（115 mg，〇.534 mmol)， 以類似於實例的方式製備標題化合物之TFA鹽（4·6 mg，5.8%)。〜NMR (400 MHz, CD3CN) 5 PPm 3.24 - 3.51 (m, 4 Η}, 3.59 - 3.78 (m, 1 Η), 3.90 (s, 3 Η), 4.00 - 4.15 (m, 2 Η), 4·40 - 4.52 (m, 1 Η), 4.87 - 4.99 (m, 1 H), 7.18 - 7.27 (m, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 1 H), 7.4〇 - 7.53 (m; 2 H), 7.65 -7.76 (m, 2 H), 7.84 - 7.96 (m, 1 h), 8.43 - 8.53 (m, 1 H), 8.60 - 8.70 (m, 1 H), 9.62 - 9.76 (m, 1 H) ; C24H22N603 : 162283.doc -281- 201242971 實驗值：443.3。
基）-5,6,63,7,9,1〇-六氫_[14]噁嗪并[3,4/1】喋啶 ESI-MS m/z [M + H】+計算值：443·18 ; 實例201
使用於二噁烷（2 mL)中之（/?)-2-{1-(第三丁基二甲基 石夕烧基）-1Η-吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-【：l,4]噁嗪并 [3,4-々]嗓°定（製備 xi2 ’75 mg ’0.178 mmol)、碳酸鉋（116 mg ’ 0.356 mmol)、乙酸纪（ii) ( 1.997 mg，0.009 mmol)、 一 J衣己基（2,4·,6’ -三異丙基聯笨-2-基）膦（12.72 mg， 0.027 mmol)及 3-溴-5-甲氧基吡啶（1〇〇 mg，0.534 mmol ) ’以類似於實例181的方式製備標題化合物之TFA 鹽（24 mg，33% )。4 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) <5 ppm 3.53 - 3.68 (rri, 4 Η), 3.87 (s, 3 Η), 3.90 - 4.08 (m, 3 Η), 4.09 - 4.19 (m, 1 Η), 4.79 - 4.87 (m; 1 Η), 7.04 - 7.12 (m, 1 Η), 7·23 - 7.33 (m, 1 Η), 7.44 - 7.52 (m, 1 Η), 7.54 - 7.62 (m, 1 Η), 7.63 - 7.76 (m, 3 Η), 8.14 - 8.23 (m, 1 Η), 8.25 -8.33 (m, 1 Η), 11.48 - 11.61 (m, 1 Η} ; C23H22N602 : ES卜MS m/z [Μ + ΗΓ計算值：415.19;實驗值：415.3。 實例 202 :(/?}·5-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 噁嗪并[3,4-Zj]喋啶-5(6H)-基）-2-曱氧基菸鹼酸甲酯 162283.doc -282- 201242971
使用於二噁烷（2 mL)中之（/?卜2_(1_(第三丁基二甲基 石夕院基）-1Η-吲哚-4-手）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7】》票咬（製備 xi2 ’75 mg，0.178 mmol)、碳酸鉋（116
mg，0.356 mmol)、乙酸鈀（⑴（1 997 mg，〇 〇〇9 mm〇|)、 二環己基（2’,4_,6_·三異丙基聯苯_2_基）膦（12.72 mg， 0.027 mmol)及5-溴.2_曱氧基菸鹼酸甲酯（131 mg，〇 534 mmol)，以類似於實例1S1的方式製備標題化合物之τρΑ 鹽（36 mg，43。/〇。~ _R (4〇〇 MHz, DMs〇-〜M ppm 3-54 - 3.69(., 4 Η), 3.72 - 3.80 (m, 1Η)/ 3.83 (s, 3Η), 3-97 (s,3H), 4.08 - 4.18 (m,l Η)/ 4.73 - 4.85 (m, 1 Η), 7.02 - 7.09 (m,l Η), 7.23- 7.31 (m,lH) 7 38 . 7 44(m/1 H), 7.54 - 7·60 (m, 1 H), 7.61 - 7.72 (m, 2 8 18 _ 8 25 (m, 1H>, 8.44_ 8.50 (m,1HLll 46 ii 57(m iH); C25H24N6〇4 :⑸携m/z [M + H】 +計算值：473 i9 ;實驗值： 473.3 〇 實例 203 :⑻-2-(2-(1H-十朵-4·基卜63,7,91〇 四氫 _[14] 嗯嗪并[3,4-M嗓啶-5(6H)-基MM吡啶·4_基）乙醯胺 162283.doc -283- 201242971
使用於二噁烧（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之（/?)-2-(2 -氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4】°惡嘻并[3,4-/7]嗓口定 -S(6H)-基）-λ/-{吡啶-4-基）乙醯胺（製備 χ70，63.4 mg， 0.174 mmol)、ΐΗ-π弓 | η朵 _4 -基删酸（56 mg , 0.348 mmol) 及 PdCl2(dppf)(6.36mg，0.009 mmol)，以類似於實例 2 的方式製備標題化合物之TFA鹽（2 mg，2.6% )。 C24H23N702 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：442.20 ;實驗值： 442.4 ° 實例 204 :(/?)-2-(2-{1/·/-β弓丨°朵-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 噁嗪并[3,4-/j]喋啶-5(6H)-基）-N-(2-甲氧基乙基）乙醯胺
使用於·一。惡院（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.4 mL) 中之（/?)-2-(2-氣- 6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶 -5(6W)-基）-Λ/-(2-甲氧基乙基）乙醯胺（製備χ71，6〇 mg， 0.174 mmol)、1/·/-吲哚-4-基硼酸（56 mg，0.348 mmol) 及 PdCI2(dppf) ( 6·36 mg，0·009 mmol )，以類似於實例2 的方式製備標題化合物之TFA鹽（l〇 mg，14% )。 162283.doc •284- 201242971 C22H26N603 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：423.21 ;實驗值： 423.3 ° 實例 20S :(f?)-2-(2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,l0_四氫-[1,4] 0惡嗪并[3,4-/?]嗓咬-5{6H) -基）-Λ/-(四氫- 2A7- η底〇南_4_基）乙 醯胺
使用於二°惡烧（2 mL)及飽和NaHCOyjc溶液（〇 4 rnL) 中之（/?)-2-(2 -氯-6a,7,9,10 -四氫-[1,4]°惡。秦并[3,4-/7]嗓咬 -5(6H)-基）-/V-(四氣- 2H-旅喊-4-基）乙酿胺（製備χ72，64·6 mg ’0.174 mmol )、1Η-吲哚-4-基硼酸（56 mg，〇.348 mmol ) 及 PdCI2(dppf) ( 6.36 mg，0.009 mmol)，以類似於實例 2 的方式製備標題化合物之TFA鹽（3 mg Μ%)。1!·! NMR (400 MHz, CD3CN) δ ppm 1.41 - 1.49 (m; 2 H), 1.75 (m, 4 H), 3.22 - 3.49 (m, 6 H), 3.59 - 3.73 (m, 1 H), 3.75 - 4.14 (m, 6 H), 4.78 - 4.94 (m, 1 H); 6.71 - 6.82 (m, 1 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 7.25 - 7.35 (m, 1 H), 7.35 - 7.41 (m, 1 H), 7.43 -7.53 (m, 1 H), 7.63 - 7.77 (m, 2 H), 9.67 - 9.83 (m, 1 H)； C24H28N603 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：449.23 ;實驗值： 449.4 ° 實例 206 :(/?)-2-(2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[Μ] 噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6f/)-基）-Λ/-(1-曱基-1H-吡唑-4」基）乙 162283.doc -285 - 201242971 酿胺 h3cα. ο Η ,^Ν
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.4 mL) 中之（/?)-2-(2 -氣-6a,7,9,10-四氫- [1,4]噁嗪并[3,4-Ζι]嗓咬 -5(6H}-基）甲基-1/^-°比〇坐-4-基}乙酿胺（製備χ73， 63.9 mg ’0.174 mmol)、1Η·吲哚-4-基硼酸（56 mg，0.348 mmol)及 PdCI2(dppf} ( 6.36 mg，0.009 mmol)，以類似 於實例2的方式製備標題化合物之tFA鹽（9 mg，11% )。 ^ NMR (400 MHz, DMSO-^) 5 ppm 3.28 - 3.55 (m, 8 Η), 3.59 - 3.69 (m, 1 Η), 3.76 - 3.84 (m, 3 Η), 3.90 - 4.17 (m, 4 Η), 4.30 - 4.46 (m, 1 Η), 4.66 - 4.82 (m; 1 Η), 6.93 - 7.07 (m, 1 Η), 7.20 - 7.33 (m; 1 Η), 7.41 - 7.49 (m, 1 Η), 7.50 -7.74 (m, 4 Η), 7.83 - 7.93 (m, 1 Η), 10.17 - 10.30 (m, 1 Η), 11.44 - 11.67 (m, 1 Η) ； C23H24N802 ： ESI-MS m/z [M + H] + 計算值：445.21 ;實驗值：445 3 e 貫例 207.(/?)-2-(2-(1丹-»引哚-4-基）_63,7910_四氫_[1,4] 噁嗪并[3,4-W喋啶_5(6H卜基卜^環丙基乙醯胺
η
162283.doc •286· 201242971 使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之（/0-2-(2-氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶 -5(6W)-基）環丙基乙醯胺（製備x74，56.9 mg，0.174 mmol )、I/·/-吲哚 _4-基硼酸（56 mg，0.348 mmol )及 PdCI2(dppf) ( 6.36 mg，0.009 mmol)，以類似於實例 2 的 方式製備標題化合物之TFA鹽（6 mg，8.6%) Jh NMR (400 MHz, DMSO-c/6) S ppm 0.39 - 0.51 (m, 2 H), 0.59 - 0.71 (m, 2 H), 2.60 - 2.73 (m, 1 H), 3.21 - 3.31 (m, 4 H), 3.55 -3.69 (m, 1 H), 3.77 - 3.95 (m, 2 H), 3.95 - 4.04 (m, 1 H), 4.05 - 4.18 (m, 2 H), 4.64 - 4.77 (m, 1 H), 6.96 - 7.12 (m, 1 H); 7.19 - 7.33 (m, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 1 H), 7.50 - 7.77 (m, 3 H), 8.15 - 8.26 (m, 1 H), 11.41 - 11.62 (m, 1 H); C22H24N602 : ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：405.20 ;實驗值： 405.3 〇 實例 208 :(R)-2-(2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4] 鳴嗪并[3,4-/j]喋啶_5(6~)-基）-Λ/-(2-氰基丙-2_基）乙醢胺
使用於一 °惡烧（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（〇.4 rnL) 中之（/?)-2-(2 -乳- 6a,7,9,10 -四氫-[1,4]0惡嗓并[3,4-/7]0票咬 -5(6^7)-基）-Λ/-(2-氰基丙-2-基}乙醯胺（製備 χ75，61 6 mg， 0.174 mmol)、1H_吲哚 _4_基硼酸（56 mg，〇 348 mm〇|) 162283.doc -287- 201242971 及 PdCI2(dppf) ( 6.36 mg，0.009 mmol)，以類似於實例 2 的方式製備標題化合物之TFA鹽（26.4 mg，35%) elH NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.62 (d, 7=2.02 Hz, 6 H), 3.24 • 3.37《m, 4 H}, 3.56 - 3.69 (m, 2 H}, 3.81 - 4.17 (m, 4 H}, 4.22 - 4.37 (m, 1 H), 4.62 - 4.82 (m, 1 H), 6.93 - 7.12 (m, 1 H), 7.19 - 7.35 (m, 1 H), 7.39 - 7.53 (m, 1 H), 7.53 - 7.76 (m, 3 H), 8.66 - 8.90 (m, 1 H), 11.41 - 11.69 (m, 1 H)； 〔23Η25Ν702:Ε5ΝΜ5γπ/ζ[Μ + Η] +計算值：432.21;實驗值： 4 3 2.4。 實例 209 :2-((/?)-2-(lH-吲哚-4-基}-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 噁嗪并[3,4·/)]喋啶-5(6H)-基）-Λ/-(四氫呋喃-3-基）乙醯胺
使用於二噁烷（2 mL)及飽和NaHC03水溶液（0.4 mL) 中之2-((/?)-2-氣-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-Λ】喋啶 -M6H)-基四氫呋喃-3-基}乙醯胺（製備x76，62.1 mg ’ 0.174 mmol )、I"-吲哚-4-基硼酸（56 mg，0.348 mmol ) 及 PdCl2(dppf) ( 6.3 6 mg，0.009 mmol )，以類似於實例 2 的方式製備標題化合物之TFA鹽（5_4 mg，7% )。M NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.69 - 1.82 (m, 1 H), 2.04 -2.15 (m, 1 H), 2.98 - 3.09 (m, 1 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H), 3.45 - 3.86 (m, 9 H), 3.87 - 3.96 (m, 1 H), 4.02 - 4.12 (m, 2 162283.doc •288- 201242971 Η), 4.21 - 4.33 (m, 1 Η), 4.50 - 4.59 (m, 1 Η), 7.05 - 7.16 (m, 1 Η), 7.26 - 7.33 (m, 1 Η), 7.34 - 7.45 (m, 2 Η), 7.54 -7.64 (m, 1 Η), 7.87 - 7.96 (m, 1 Η), 8.27 - 8.38 (m, 1 Η), 11.06 - 11.17 (m, 1 Η) ； C23H26N603 ： ESI-MS m/z [M + H] + 計算值：435.21 ;實驗值：435.4。 實例210:1-((/?)_2-(1卜吲哚-4-基）-63,7,9,1〇-四氫-[1,4】 噁嗪并[3,4-/)]喋啶_5(6H)-基）-4,4-二曱基戊-3-胺
使用於CH2CI2 (0.5 mL)及三氟乙酸（0.5 mL)中之 吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/)】喋啶_5(6H)-基）-4,4-二甲基戊-3-基）胺基曱酸第三 丁酯（製備x78 )，以類似於實例193的方式製備標題化 合物（11.7 mg ’76%) JH NMR (400 MHz, DMSO-d6} 5 ppm 102 (s, 9 H), 1.51 - 1.75 (m; 1 H)# 1.91 - 2.08 (m, l H) 3.02 - 3.39 (m, 4 H), 3.53 - 3.65 (m, 6 H), 3_80 - 3.96 (m 1 H), 3.97 4.16 (m, 2 H), 4.60 - 4.76 (m, 1 Η), 6·96 - 7.12 (m7 1 H), 7.20 - 7.33 (m, 1 H), 7.47 - 7.88 (m, 4 H), il 33 _ 11.59 (m, i h) ; C24H32N60 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 421.27 ;實驗值：421.4。 貫例 211 : (R)-2-(2-(2-(二氟甲基）-1Η -苯并[d]咪。坐 基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶·5(6Η卜 162283.doc .289- 201242971 基）_~-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）乙醢胺 η
在微波中將（/?)-2-(2·氣-6a,7,9,10-四氫-[I,4]噁唤并 [3,4…嗓咬·5(6Η)_基）-Λ/-((四氫- 2H-0底喃-4-基）甲基）乙酿 胺（製備 χ26’ 50 mg，0.131 mmol)、2-(二 I 曱基）·ιη_ 笨并[〇Π咪唾（24.2 2 mg，0.144 mmol )、碳酸鉋（64.0 mg， 〇· 196 mmol)、參（二苯亞甲基丙酮）二鈀（0)(只99 mg， 〇·〇13 mmol)與2-二環己基膦基-2·,4·,6·-三異丙基-1;1·_ 聯苯（12.48 mg，0.026 mmol)於 DMF ( S00 " L)中之 混合物加熱至1301並維持40分鐘。再將參（二苯亚甲基 丙酮}二把（〇) (11.99 mg’ 0.013 mmol)及 2 -二環己基鱗 基 _2，,4，,6，-三異丙基-1,1，-聯苯（12.48 mg，〇 〇26 mm〇|) 添加至反應混合物中，隨後在微波中將其加熱至13〇。〇 並維持1小時。添加Et0Ac及水後，用Et〇Ac萃取混合 物（2次）。用Na2SΟ*洗滌合併之萃取物，過濾且在真空 中濃縮。藉由急驟管柱層析（NH_二氧化矽，梯度3〇%至 100%，EtOAc/己烷）純化殘餘物且接著藉由製備型HpL(： 使用於H20 (含0.05% TFA )中20%至45% CH3CN之梯度 純化。合併純溶離份且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題 化合物之 TFA 鹽（11.3 mg，13.8%)。lH _R (4〇〇 _z. 162283.doc -290· 201242971 DMSO-c/6) δ ppm 1.07 - 1.26 (m, 2 H), 1.49 - 1.72 (m; 3 H), 2.93 - 3.43 (m, 8 H), 3.51 - 3.61 (m, 1 H), 3.68 - 3.77 (m; 1 H), 3.79 -3.88 (m, 3 H), 3.91 - 3.98 (m, 1 H), 4.00 -4.14 (m, 2 H), 4.32 - 4.40 (m, 1 H), 7.34 - 7.47 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.56 - 7.86 (m, 2 H), 8.09 - 8.21 (m, 2 H)； C25H29F2N703 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：514.24 ;實驗 值：514.3。 實例 212 :(/?)-2-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-U,4] 噁嗪并[3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）-A/-甲基-ΛΜ(四氫-2H-哌喃 -4-基）甲基）乙醯胺
在微波中將⑻-2-(2-氯-6a,7,9,10-四氫-[I,4] °惡嗓并 φ [3,4-h]喋啶·5(6Η)-基）-Λ/-甲基-〜·（（四氫-之…哌喃-4-基）曱 基）乙醯胺（製備x79，70 mg，〇·177 mmol )、吲哚-4-硼 酸（42·7 mg，0·265 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（〇)( 20.43 mg， 0.018 mmol )與碳酸納（37.5 mg，0.354 mmol )於 1,4-二噁烷（0.7 mL)及水（0.35 ml·)中之混合物加熱至12〇 。(：並維持1小時。冷卻至室溫後’用EtOAc稀釋反應混 合物，用水及鹽水洗蘇，經Na2S〇4乾燥，過渡且在真空 中濃縮。藉由管柱層析（-"*氧.化石夕-NΗ，〇%至 MeOH/CHCU梯度）純化殘餘物’得到呈灰白色固體狀之 162283.doc -291 · 201242971 標題化合物（36.8 mg，43.7% )。4 NMR (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.04 - 1.61 (m, 4 H), 1.78 - 1.97 (m, 1 H), 2.80 - 3.09 (m, 4 H}, 3.12 - 3.38 (m, 7 H), 3.58 (t, 7=9.98 Hz, 2 H), 3.78 - 4.16 (m, 5 H), 4.41 - 4.60 (m, 2 H), 7.11 (t, 7 = 7.71 Hz, 1 H), 7.26 - 7.64 (m, 4 H), 7.86 - 7.95 {m, 1 H), 11.11 (br s, 1 H) ;C26H32N6〇3 :ES卜MS m/z [M + H】 + 計算值：477.26 ;實驗值：47 7.3。 實例 213 :(S)-2-(2-(lH-吲哚-4-基）_6a,7,9,10-四氫-[1,4] 噁嗪并[3,4·/ϊ]喋啶-5.(6H)-基）乙酸第三丁酯
在微波中將（S)-2-(2-氣-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-5(6W)-基）乙酸第三丁酯（製備X80，100 mg ’ 0.293 mmol )、吲哚-4-翻酸（70.8 mg，0.440 mmol )、肆 (三苯基膦）鈀（〇)( 33.9 mg，0.029 mmol)與碳酸鈉（62.2 mg，0.587 mmol)於 1,4-二噁烷（lmL)及水（0.5 mL) 中之混合物加熱至12〇。〇並維持1小時。冷卻至室溫後， 用EtOAc稀釋反應混合物，經石夕議土過濾，用水及鹽水 洗務，經Na2S04乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由急驟 管柱層析（二氧化矽·ΝΗ，1〇%至80% EtOAc/己烷梯度） 純化殘餘物’得到呈灰白色固體狀之標題化合物（112 mg > 91%) 〇 χη NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.38 - 162283.doc -292- 201242971 1.48 (m, 9 Η), 2.98 - 3·〇9 (m, 1 Η), 3.15 - 3.40 (m, 3 Η), 3.52 - 3.64 (m, 2 Η), 3.87 - 4.11 (m, 3 Η), 4.28 (d; 7=17.94 Hz, 1 Η), 4.52 - 4.60 (m, 1 Η), 7.12 (t, 7=7.71 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 3 H); 7.51 - 7.68 (m; 1 H), 7.93 (dd, 7 = 7.45, 0.88 Hz, 1 H), 11.12 (br s, 1 H) ; C23H27Ns03 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：422.22 ;實驗值：422.3 » 貫例214:(尺)-2-(2-(4-(羥甲基）苯基）-6a,7,9,10-四氫 -[1/4]"惡嗪并[3,4-/ϊ】。巣咬 _5{6H)·基）-Λ/-({四氫-2H-n底喃-4· 基）甲基）乙醯胺
在微波中將（/?)-2-(2-氣-6a,7,9,l〇-四氫-[I,4]。惡嗓并 [3,4-Ζι]嗓咬- 5(6H)-基）-Λ/-((四氫- 底。南-4-基}曱基）乙醯 • 胺（製備χ26 ’ 50 mg，〇·131 _〇丨）、4-(經曱基）苯基硼 酸（29.8 mg，0.196 mmol)、肆（三苯基膦）鈀（0)(; 15 13 mg， 〇·〇13 mm0|)與碳酸鈉（27.8 mg，〇 262 mm〇|)於 14-二噁烷（0.5 mL)及水（0.25 mL)中之混合物加熱至12〇 °C並維持1小時。冷卻至室溫後，用Et0Ac稀釋反應混 合物，用水及鹽水洗滌，經NaJO4乾燥，過濾且在真空 中濃縮。藉由管柱層析（二氧化矽_NH，〇%至ι〇% MeOH/CHCU梯度）純化殘餘物’得到白色固體，使其自 EtOH/EtOAc再結晶，得到呈灰白色固體狀之標題化合物 162283.doc -293- 201242971 (19.0 mg ’ 32.0%) 〇 h NMR (400 MHz, DMSO〇 (5 ppm 1.02 - 1.21 (m, 2 Η), ι·48 - i.7i (m, 3 H), 2.91 - 3.02 (m, 3 H), 3.12 - 3.32 (m, 5 H), 3.50 - 3.67 (m, 2 H), 3.73 - 4.08 (m, 6 H), 4.49 - 4.61 (m, 3 H), 5.19 (t, 7 = 5.68 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.59 Hz, 2 H), 7.47 - 7.51 (m; 1 H), 8.08 (t, >5.94 Hz, 1 H), 8.16 (d, 7=8.34 Hz, 2 H) ; C24H31N504 : ESl·MS m/z [M + H] +計算值：454 24;實驗值：454.4。 實例 215: (/?)-2-(2-(2-(羥曱基）苯基）-6a,7,9,10-四氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶_5(6^)_基卜/^((四氫_2/^-哌喃-4- 基）甲基）乙醯胺
使用2-{羥甲基）苯基硼酸（29.8 mg，0.196 mmol )替 代4·(羥甲基）苯基硼酸，以類似於實例214的方式製備 標題化合物。4 NMR (400 MHz, DMS0-c/6} 5 ppm 〇 % 1.18 (m, 2 Η), 1.42 - 1.65 (m, 3 Η), 2.84 - 2_99 Ά 3 H), 3.06 - 3.31 (m, 5 H), 3.42 - 3.61 (m, 2 H), 3.69 - 4 Π/1 , ' ·υ4 (m, 6 H), 4.34 - 4.40 (m; 1 H), 4.54 - 4.60 (m, 2 H), 5.64 H), 7.83 1 H); 貫驗值： (m, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 2 (dd; 7 = 7.58, 1.77 Hz; 1 H), 8.03 (t, J = 5.81 H2 C24H31N5〇4 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：454.24 ; 454.4 ° 162283.doc -294- 201242971 實例 216 : (/?)-2-(2-(3-(曱氧基甲基）苯基}-6a,7,9,10-四 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶-5(6/>/)-基}-/\/-((四氩-2~-哌喃 -4-基）甲基）乙酿胺
使用3-(曱氧基甲基）苯基醐酸（32·6 mg，0.196 mmol) 參 替代4-(羥甲基）苯基醐酸，以類似於實例214的方式製 備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6} <5 ppm 1.03 -1.25 (m, 2 H), 1.48 - 1.74 (m, 3 H), 2.91 - 3.04 (m, 3 H), 3.31 (s, 8 H)# 3.51 - 3.68 (m, 2 H), 3.75 - 4.09 (m, 6 H), 4.46 (s, 2 H), 4.56 (d, -/=11.87 Hz, 1 H), 7.27 - 7.42 (m; 2 H), 7.49 - 7.55 (m, 1 H}, 8.05 - 8.18 (m, 3 H) ; C2SH33NS04 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：468.26 ;實驗值：468.4。 φ 實例 217 :(尺)-2-(2-(3·(二氟曱氧基）苯基）-6a,7,9,l〇-四 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶-5(6H)-基）-Λ/-((四氫-2W-哌〇南 -4-基）曱基）乙醯胺
使用3-(二氟曱氧基）-苯硼酸（36.9 mg，0.196 mmol) 替代4-(羥曱基）苯基綳酸，以類似於實例214的方式製 162283.doc -295- 201242971 備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 1·04 -1.22 (m, 2 H), 1.44 - 1.72 (m, 3 H), 2.92 - 3.04 (m; 3 H), 3.11 - 3.38 (m, 5 H), 3.51 - 3.68 (m, 2 H), 3.77 - 3.93 (m, 4 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 4.50 - 4.59 (m, 1 H), 7.08 - 7.55 (m, 4 H), 7.94 (s, 1 H), 8.06 - 8.11 (m, 2 H) ;C24H29F2Ns04 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：490.22 ;實驗值：490.3。 實例 218: (/?)-2-(2-(3-氰基苯基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 噁嗪并[3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）-Λ/-((四氫-2H-哌喃-4-基}甲 基）乙醯胺
使用3-氰基苯基硼酸（28.9 mg，〇. 196 mmol)替代4-(羥 曱基）苯基硼酸，以類似於實例214的方式製備標題化合 物。1H NMR (400 MHz, DMSO-£/6) 5 ppm 1.13 (qd, 7=12.21, 4.80 Hz, 2 H), 1.48 - 1.72 (m, 3 H); 2.92 - 3.04 (m, 3 H); 3.13 - 3.40 (m, 5 H), 3.50 - 3.68 (m, 2 H); 3.77 - 3.86 (m, 3 H), 3.90 (del, 7 = 10.99, 3.41 Hz, 1 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 4.57 - 4.62 (m, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.59 - 7.66 (m, 1 H), 7.82 (dt, 7 = 7.71, 1.33 Hz; 1 H), 8.09 (t, J=5.94 Hz, 1 H), 8.47 - 8.54 (m, 2 H) ; C24H28N603 : ES卜MS m/z [M + H] +計 算值：449.23 ;實驗值：449.3。 實例 219 : {/?)-2-(2-(2-|t-5-(經甲基}苯基）-6a,7,9,10- 162283.doc -296- 201242971 四氫-[1,4】噁嗓并[3,4-/7]喋咬-5(6H)-基）-〜-((四氫- 2W-0底 喃-4-基）曱基）乙醯胺
使用2 -氟-5-羥甲基苯基硼酸（43.2 mg’ 0.196 mmol) 替代4-(羥甲基）苯基硼酸，以類似於實例214的方式製 備標題化合物。1H NMR (400 MHz, DMSO-心）5 ppm 1.06 -1.25 (m, 2 Η), 1.48 - 1.72 (m, 3 H); 2.87 - 3.05 (m, 3 H), 3.12 - 3.36 (m, 5 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.57 - 3.67 (m, 1 H), 3.75 - 3.85 (m, 3 H), 3.89 (dd, 7=11.12/3.28 Hz, 1 H), 3.97 - 4.08 (m, 2 H), 4.39 - 4.46 (m, 1 H), 4.49 (d, 7 = 5.56 Hz, 2 H), 5.24 (t, 7=5.81 Hz, 1 H), 7.15 (dd, 7=10.99, 8.46 Hz, 1 H), 7.27 - 7.37 (m, 1 H}, 7.51 (s, 1 H), 7.84 (dd, 7=7.58, 2.27 Hz, 1 H), 8.09 (t, 7=5.94 Hz, 1 H)； C24H30FNsO4: ES卜MS m/z [M + H] +計算值：472.23;實驗 值：472.3。 實例 220: (/?)-2-(2-(4-氟-3-(羥甲基）苯基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-5(6/·/)-基）·/ν-((四氫-2H-哌 喃-4-基）曱基）乙醯胺 162283.doc •297. 201242971
使用4 -氟-3-經曱基苯基翻酸（43.2 mg，0.196 mmol) 替代4_(羥甲基）苯基硼酸，以類似於實例214的方式製 備標題化合物。1HNMR(400 MHz, DMSO-cf6) d ppml.13 (qd, J=12.13; 4.04 Hz, 2 H), 1.48 - 1.73 (m, 3 H), 2.92 -3.03 (m, 3 H), 3.11 - 3.32 (m, 5 H), 3.49 - 3.67 (m; 2 H); 3.74 - 3.93 (m, 4 H), 3.98 - 4.08 (m, 2 H), 4.52 - 4.59 (m, 3 H); 5.32 (t, 7 = 5.81 Hz, 1 H), 7.15 (dd, 7 = 9.85, 8.59 Hz, 1 H), 7.49 (s; 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 2 H), 8.33 (dd, 7 = 7.58, 2.27
Hz, 1 H) ’C24H3〇FN504 .ES卜MS m/z [M + H] +計算值：472.23 ; 實驗值：472.4。 實例 221: (/?)-2-(2-(6-胺基吡啶 _3-基）_6a,7,91〇_ 四氫 -[1,4】噁嗪并[3,4-/7]喋啶_5(6H)_基卜^((四'氮_2W哌喃·4· 基）曱基）乙醯胺
•298- 162283.doc 201242971 MHz, DMSO-i/6) δ ppm 113 (qd； 7=12.13, 4.04 Hz, 2 H); 1.48 - 1.73 (m, 3 H), 2.92 - 3.03 (m, 3 H), 3.11 - 3.32 (m, 5 H}, 3.49 - 3.67 (m, 2 H), 3.74 - 3.93 (m, 4 H), 3.98 - 4.08 (m; 2 H), 4.52 - 4.59 (m, 3 H), 5.32 (t, 7=5.81 Hz, 1 H), 7.15 (dd, 7 = 9.85, 8.59 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 8.05 - 8.16 (m, 2 H), 8.33 (dd, 7 = 7.58, 2.27 Hz, 1 H) ； C22H29N7〇3 ： ES卜MS m/z [M + H】 +計算值：44〇 24 ;實驗值：44〇 4。
實例 222: (/?)-2-(2-{4-(3-甲基脲基）苯基）-6a,7,9,l〇-四 氫-[1,4]鳴。秦并[3,4-h]喋啶-5(6H)-基）-Λ/-((四氫-2H-哌喃 -4·基）甲基）乙醯胺
人 n/CH3 Η 在微波中將（/?)·2-(2-氯-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶·5(6Η}·基）-λ/_((四氫_2W_哌喃_4_基）甲基）乙醯 胺（製備 x26 ’50 mg，0.131 mmol)、i-甲基-3-[4-(4,4,5,5- 四甲基-1,3,2-二氧雜硼口東-2-基）苯基]-脲（54.2 mg，0.196 mmol)、肆（三苯基膦）把（〇)( 15 13 mg，〇 〇i3 mm〇〇 與 石厌酸納（27.8 mg ’ 0.262 mmol)於 1,4-二噁烷（0.5 mL) 及水（〇.25 mL)中之混合物加熱至120°C並維持1小時。 冷卻至至後，用Et0Ac稀釋反應混合物，用水及鹽水 洗條，經Na2SQ4乾燥，過據且在真空中渡縮。藉由急驟 管柱層析（一氧化矽_NH，〇%至1〇% Me〇H/cHc丨3梯度） 162283.doc 201242971 純化殘餘物且接著藉由製備型HPLC使用於h2〇(含0.05〇/〇 TFA)中5%至30% CHgCN之梯度純化。合併純溶離份且 凉·乾，得到呈白色固體狀之標題化合物之TFA鹽（12.0 mg’ 15.0%) 〇 λΗ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppml.08_ 1.25 (m, 2 H), 1.49 - 1.71 (m, 3 H), 2.66 (d, 7 = 4.55 Hz, 3 H); 2.99 (t, 7 = 6.32 Hz, 2 H), 3.16 - 3.32 (m, 5H), 3.43 (dd, /=11.62, 4.04 Hz, 1 H), 3.53 - 3.63 (m, 1 H}, 3.77 - 4.22 (m, 7 H), 4.82 (d, 7=12.88 Hz, 1 H), 6.18 - 6.28 (m, 1 H); 7.31 (s, 1 H), 7.59 (d, 7 = 8.84 Hz, 2 H), 8.03 (d, 7=9.09 Hz, 2 H); 8.13 (t, 7 = 5.81 Hz, 1 H), 9.01 (br s, 1 H)； C25H33N704 ： ESI-MS m/Z [M + H] +計算值：496.26 ;實驗值：496 4。 實例223 : 四氫-2Η-«辰味-4_基）甲基）_2(2 (嘆吩 -3-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4_小票。定·5(6η)基） 乙醯胺
旧曱基_1,3,2·二氧雜硼崠-2-基）苯基]-脲， 2 2 2的方式葡供祕a _ 使用3-噻吩硼酸（25.1 -3-[4-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2- 以類似於實例222的方式劁 NMR (400 MHz
1.48 - 1.73 (m, (m, 5 Η), 3.44 ( 162283.doc -300- 201242971 1 Η), 3.77 - 4.22 (m, 7 Η), 4.82 (d, -/=12.63 Hz, 1 H); 7.35 (s, 1 H), 7.72 - 7.83 (m, 2 H), 8.14 (t, 7=5.94 Hz, 1 H), 8.48 (br s, 1 H) ; C21H27Ns〇3S : ES卜MS m/z [M + H] +計算值： 430.19 ;實驗值：430.3。 實例224: (/?)-2·(2-(4-乙醯胺基苯基）_6a,7,91〇•四氩 -[1,4]噁嗪并[3,4-/7】喋啶_5(6”-基）-/^((四氫-2卜哌喃-4-
基）曱基）乙醯胺
使用4-乙酿胺基苯基硼酸（35.2 mg，0.196 mmo!)替 代1-曱基-3-[4-(4,4,5,5-四曱基- I,3,2·二氧雜硼口東2基） 苯基]-脲，以類似於實例222的方式製備標題化合物之 TFA 鹽。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)占 ppm 114 (qd
7=11.87, 4.29 Hz, 2 Η), 1.48 - 1.72 (m, 3 Η}, 2.09 (s, 3 H) 3.00 (t, J = S.32 Hz, 2 H), 3.15 - 3.33 (m, 5H), 3.44 (dd /-11.7 5, 4.17 H z, 1 H), 3 5 3 - 3 · 6 4 (m' i h ), 3.7 9 - 4 · l 〇 (m 6 H), 4.17 (d; 7 = 17.18 Hz, 1 H), 4.82 (d, 7=12.38 Hz 1 H) 7.37 (S/ 1 H), 7.77 (d, i=8.84 Hz, 2 H), 8.07 - 8.19 (m, 3 H) 10.31 (s, 1 H) ; C25H32N6O4 · ES卜MS m/z [M + H] +計算值. 481.25 ;實驗值：481.4 ° 實例 225 : (/?}-2-(2-(l-曱基-1Η-»比。圭-5_基）_6a 7 9l〇 四氫-[1,4]°惡唤并[3,4-Zj]嗓咬-5(6f/)-基((四氫 _2士0底 162283.doc -301 - 201242971 喊-4-基}甲基）乙酿胺 〇
使用 1-曱基-5-(4,4,5 ς « ,5·四曱基-[1,3,2]二氧雜硼口東-2- 基）-1Η-吡唑（40.9 ，n — g 〇·196 mmol )替代 1-甲基 -3-[4-(4,4,5,5-四甲基-13：) 匕 ϋ二氧雜硼竦_2•基）苯基卜脲， 以類似於實例222的方式制扯你 J々式製備標題化合物之TFA鹽。1Η NMR (400 MHz, DMSO-心又 6 PPm 1.05 - 1.30 (m, 2 Η), 1.49 - 1_74 (m, 3 Η), 2.96 - 3 m 9 u、， ， 3·ϋ3 (m, 2 H), 3.10 - 3.31 (m, 5 HK3.42 ^=1^5,3.92 Hz, 1H), 3.52 - 3.63 3.74 - 4.07 (m, 6 H), 4.10 -4.24(m/4Hh 4 52 {d^=l2 38 HZ/ 1 H); 6.90 (d, 7 = 1.77 Hz, i H), 7.46 (S/ 1 H), 7.52 (d, 7 = 2.02 Hz, 1 H), 8.13 (t, 7 = 5.94 Hz, 1 H) ； C21H29N703 ： ESI-MS m/z [M + H】 +計算值：428 24 ;實驗值：428 4。 贯例 226.(尺)-2-(2-{5-(羥曱基）〇塞吩·2_*)_63,7910_ 四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7】喋啶-5(6/_/卜基卜/^_((四氫_2卜哌 喃-4-基）甲基}乙醯胺
代1-曱基-3·[4·(4,4,5,5-四曱基-I,3,2-二氧雜硼口東_2_基） 162283.doc -302· 201242971 本基]_腺’以類似於實例222的方式 ΤΡΛ趟χ 乓1備標題化合物之 『卜Α 鹽 〇 H NMR (400 MHz, DMSO〇 Λ 6, 6 PPm 1.05 - 1.30 (m, 2 Η), 1.49 - 1.74 (m, 3 Η), 2.96 - 3 oq / ^03 (m, 2 H), 3.10 - 3-31 (m, 5 H}, 3.42 (ddj=11.75, 3.92 HZ Ί u、 M2^ 1 H), 3.52 - 3.63 (m, 1 H), 3.74 - 4.07 (m, 6 H), 4.10 - 4 2d , _ .24 (巾，4 H), 4.52 (d, ^12.38HZ, 1H), 6.90 (d/ 7=1.77 Hz, lH)/7 46(s ih) 7,52 7=2-°2 HZ^ 1 Hh 813 ^5.94 Hz, 1 H)；
C22H29Ns〇4s: ES卜MS m/z [M + H] +計首佶. I 斤 i · 460.20 ;實驗 值：460.3。 實例 227 :(/?)_5_(2-(1Hm4_ 基）如义9iq_ 四⑷ 噁嗪并[3,4-/7]喋啶-5(6Η)-基）-2-甲基戊_2_醇
向25mL梨形燒瓶中添加於甲醇（3mL)中之（/?)乙 酸5-{2-{1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1;4】噁嗪并【3 4功】 喋咬-5(6H)-基）-2-甲基戊-2-基酯（製備x82，48 mg，〇 1〇7 mmol)’得到黃色溶液。添加NaOH水溶液（3|\|，0.4mL) 且在5 0 C下授拌混合物4小時’之後冷卻至室溫。將反 應混合物分配於飽和N a H C 03與乙酸乙酯之間，且再次用 乙酸乙酯萃取水層。經MgSCU乾燥合併之有機層，過遽 且濃縮。用EhO濕磨後’在真空中乾燥固態產物，得到 呈灰白色固體狀之標題化合物（31 mg，71%)。ifH NlVlR 162283.doc -303 - 201242971 (400 MHz, DMSO-c/6) δ ppm 1.10 (s, 6 H), 1.32 - 1.48 (m, 2 H), 1.53 - 1.73 (m, 2 H), 2.95 - 3.10 (m, 2 H), 3.11 - 3.25 (m, 2 H), 3.26 - 3.40 (m, 2 H), 3.50 - 3.64 (m, 2 H); 3.93 (dd, 7 = 10.99, 3.16 Hz, 1 H), 4.06 (dd; 7 = 11.49, 3.16 Hz, 1 H), 4.19 (s, 1 H), 4.52 (d, 7=11.62 Hz, 1 H); 7.11 (t, 7 = 7.71 Hz, 1 H), 7.29 - 7.44 (m, 3 H), 7.77 (s, 1 H), 7.93 (dd, 7 = 7.45, 0.88 Hz, 1 H}, 11.11 (br s, 1 H) ; C23H29N5〇2 : ES卜MS m/z [M + H] +計算值：408.24 ;實驗值：408.3。 實例 228: 2-((2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 噁嗪并[3,4-/7]喋啶-5(6H)·基）曱基）-4-曱基苯曱醯胺
向10mL小瓶中添加於二噁烷（2mL)及飽和NaHC03 (0.4阳1〇中之2-((2-氯-63,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/?]喋啶-5{6H)-基}曱基）-4-甲基苯曱醯胺（製備x84， 57 mg ’ 0.152 mmol )、1H-吲哚-4-基硼酸（49.1 mg，0.305 mmol)及 PdCI2(dppf) ( 11.16 mg，0.015 mmol)。將所得 橙色懸浮液加熱至l〇〇°C且攪拌隔夜。隨後用EtOAc稀 釋反應混合物且用飽和NHUCI洗滌（3次）。經MgS04乾 燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由製備型Η P LC使用於 Η2〇 (含0.05% TFA)中20%至45% CH3CN之梯度純化產 物。合併純溶離份且凍乾，得到呈黃色固體狀之標題化 162283.doc -304· 201242971 合物（23 mg，33%)。h NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2.33 (s, 3 H); 3.06 - 3.19 (m, 1 H), 3.24 - 3.33 (m, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 1 H), 3.89 - 4.05 (m, 1 H), 4.06 - 4.18 (m, 1 H), 4.41 - 4.55 (m, 1 H), 4.67 - 4.81 (m, 2 H), 6.94 - 7.08 (m, 1 H), 7.21 - 7.33 (m, 2 H), 7.33 - 7.41 (m; 1 H), 7.44 -7.54 (m, 1 H), 7.54 - 7.74 (m, 2 H), 7.79 - 7.91 (m; 1 H), 11.46 - 11.66 (m, 1 H) ; C26H26N602 : ES卜MS m/z [M + H] + 計算值：455.2 ;實驗值：455.3。 實例229 :1-環丙基·3_(4_(6·側氧基·5·(四氫_2…哌喃_4_ 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[]_,4]噁嗪并[3,4-Ζι]喋啶-2-基）苯 基）脲 η
向微波反應小瓶中添加於飽和碳酸氣納水溶液（0.3 mL，0.123 mmol)及二噁烷（1.232 mL)中之 2-氣-5-(四 氫-2H-哌喃-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋 啶-6(5H}-酮（製備 χ55，0.040 g，0.123 mmol)、1-環丙 基-3-(4_(4,4,5,5-四甲基-l,3,2-二氧雜硼口東-2-基）苯基）腺 (0.041 g，0.135 mmol)及 PdCI2(dppf) ( 0.018 g，〇 025 mmol )。藉由微波照射在i〇〇°C下加熱所得懸浮液1小時， 接著過濾且藉由製備型HPLC使用於H20 (含0.05% TFA) 中20%至30% CH/CN之梯度純化。合併溶離份，在真空 162283.doc -305· 201242971 中濃縮且凍乾’得到呈白色固體狀之標題化合物（13 mg， 23%) NMR (400 MHz, DMSO-心）<5 ppm 0.45 - 0.62 {m, 2 H), 0.71 - 0.86 (m, 2 H), 1.66 - 1.82 (m, 2 H), 2.55 - 2.84 (m, 3 H), 3.17 - 3.40 (m, 2 H), 3.46 - 3.78 (m, 4 H), 4.07 (td, 7=12.19, 4.17 Hz, 3 H), 4.30 - 4.46 (m, 2 H), 4.55 (dd, H), 4.96 (dd, 7=13.64,
7=10.61, 3.79 H 7.67 (d, 7 = 8.84 Hz, 2 Η), 8·01 - 8.26 (m, 3 H) ; C24H28N604
ES卜MS m/z [M + H] +計算值：465 2 ;實驗值：465 4。 下表1列出實例中所述之許多化合物之…3 K j抑制資 料，其中plCSQ值愈大則表示效力愈高。根據本說明書之 第41頁上所述之檢定測試大部分化合物。 除非上下文另外明確指示，否則如本說明書及隨附申 請專利範圍中所用，諸如「一（a)」、「一（π)」及「該
(the)」之單數冠詞可指單個對象或指複數個對象。因 此舉例而。’對含有「一化合物」之組合物的提及可 包括單個化合物或兩種或兩種以上化合物。應瞭解上述 描述意欲為說明性而非限制性的。在閱讀上述描述後， 許多實施例對熟習此項技術者而言顯而易見。因此，本 發明料料钱❹料㈣圍來確定且包括該等申 請專利範圍享有_之等效物之全部料。包括專利、 ::申明案以及公開案之所有文章及參考文獻的揭示内 谷係以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中。 162283.doc -306- 201242971 表1 :實例（Ex)化合物之PI3K5抑制（plC50)
實例 pICso 實 例 pICso 實 例 pICso 實 例 PICso 實 例 pICso 實 例 pICso 實 例 pICso 1 7.5 36 6.9 71 6.4 106 8.1 141 <5.0 176 8.8 211 7.7 2 7.3 37 6.5 72 6.9 107 6.4 142 7.7 177 8.7 212 7.4 3 8.3 38 7.9 73 7.7 108 7.5 143 5.7 178 8.8 213 5.0 4 8.4 39 7.7 74 7.2 109 5.1 144 8.6 179 7.3 214 5.7 5 8.0 40 7.8 75 6.5 110 5.5 145 7.6 180 6.4 215 5.3 6 8.0 41 7.5 76 7.5 111 5.8 146 7.5 181 7.1 216 6.0 7 8.1 42 6.3 77 7.3 112 7.5 147 7.7 182 7.8 217 6.1 8 <5.0 43 6.4 78 7.7 113 6.3 148 8.4 183 6.4 218 5.9 9 <5.0 44 6.5 79 7.3 114 6.7 149 6.7 184 6.4 219 7.0 10 5.5 45 6.6 80 7.2 115 6.2 150 8.3 185 8.0 220 6.6 11 <5.0 46 6.5 81 7.8 116 5.8 151 5.3 186 7.3 221 6.9 12 5.1 47 6.8 82 7.9 117 6.1 152 6.3 187 6.9 222 7.5 13 7.8 48 6.6 83 6.0 118 7.0 153 7.4 188 7.4 223 6.1 14 5.3 49 6.7 84 6.9 119 5.6 154 6.9 189 8.1 224 6.5 15 6.4 50 6.5 85 7.9 120 5.1 155 7.6 190 7.6 225 5.8 16 5.2 51 6.6 86 8.1 121 7.5 156 6.5 191 8.5 226 6.3 17 7.4 52 6.4 87 7.1 122 6.0 157 7.4 192 8.5 227 7.8 18 6.4 53 6.6 88 8.2 123 9.1 158 8.1 193 6.1 228 6.8 19 8.0 54 6.3 89 7.2 124 5.4 159 8.6 194 8.5 229 7.5 20 6.3 55 6.2 90 8.3 125 8.0 160 7.0 195 8.5 21 5.9 56 5.5 91 9.1 126 7.0 161 8.4 196 8.2 22 7.7 57 6.1 92 8.7 127 6.9 162 8.2 197 5.5 23 8.3 58 6.3 93 8.3 128 6.3 163 7.5 198 7.8 24 7.2 59 7.2 94 8.6 129 7.0 164 7.1 199 6.0 25 6.8 60 7.5 95 9.1 130 6.9 165 6.1 200 7.0 26 6.6 61 6.2 96 6.2 131 6.9 166 7.2 201 7.9 27 6.6 62 6.1 97 6.0 132 5.2 167 6.0 202 8.6 28 6.2 63 5.6 98 5.2 133 7.0 168 <5.0 203 6.4 29 8.3 64 7.4 99 8.2 134 <7.0 169 8.1 204 6.8 30 8.9 65 100 5.4 135 7.0 170 8.2 205 6.7 31 8.1 66 101 6.5 136 6.3 171 8.5 206 7.3 32 7.1 67 8.3 102 6.7 137 6.3 172 8.3 207 6.6 33 7.9 68 7.3 103 6.9 138 5.5 173 6.8 208 6.4 34 7.9 69 5.6 104 6.7 139 7.1 174 8.1 209 7.0 35 8.0 70 6.7 105 5.1 140 6.2 175 8.8 210 <5.0 307· 162283.doc

Claims (3)

  1. 201242971 七、申請專利範圍： 1. 一種式1化合物：
    1 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： G1係選自N及CR7 ; ® G2係選自〇0及CH2 ; \ Ar係選自Ce^4芳基及Ci 1〇雜芳基； m 為 0、1、2、3 或 4; η 為 0、1、2 或 3 ; 各R1係獨立地選自氰基、齒基、羥基、硝基、側氧基、 視情況經取代之Ci·6烧基、視情況經取代之4烧氧基、 視情況經取代之C2·4稀基、視情況經取代之炔基' • 視情況經取代之C3·8環烧基、視情況經取代之c3_6雜環 基、視情況經取代之C6^4芳基、視情況經取代之C614 方氧基、視情况經取代之C ]_· i 〇雜芳基、視情況經取代之 C1 -1 〇 雜方乳基、-C (0) 0 R 4、- 〇 C (Ο} R 4、_ |\j ( r 4) r 5、 -NHC(0)N(R8)R9> -S(0)2R6^ -S(0)2N(R4)R5^ -C(〇)N(R8)r9 , -NHC(0)OR10 、 -N HS(0)2N HR8 、 -NHS(〇)2r6 、 -NHC(0)NHN(R8)R9 - -NHC(S)N(Rs)R9 ' -NHC( = NRU)N(R8)R9 -nhc(sr12)n(r8)r9&-nhc( = nr11)or13; R係選自IL、氰基、鹵基、經基、i肖基、視情況經取 162283.doc 201242971 代之Ci_6烷基、視情況經取代之q *烷氧基、視情況經 取代之C2·4烯基、視情況經取代之C2 4炔基、視情況經 取代之C3·6雜環基、視情況經取代之C614芳基、視情況 經取代之Ce-：!4芳氧基、視情況經取代之Ci iQ雜芳基、 -C(0)0R4、-〇C(0)R4、-N{R4)RS 及-S(0)2R6 ; R3係選自氩、視情況經取代之Cl_6烷基、視情況經取 代之（：3_8環烷基、視情況經取代之C3 6雜環基、視情況 經取代之C6^4芳基、視情況經取代之Ci iQ雜芳基、 (CH2)nN(R4)R5、-(CH2)nC(0}N(R4)Rs 及 _S(〇)2r6 ; 各R4及Rs係獨立地選自氫、視情況經取代之Ci 6烷 基、視情況經取代之C3·8環烧基、視情況經取代之苯基、 視情況經取代之C3·6雜環基及視情況經取代之雜芳 基； 各R6係獨立地選自視情況經取代之Cl 6烷基、視情況 經取代之C3·8環烷基、視情況經取代之苯基、視情況經 取代之（：3·6雜環基及視情況經取代之Cl 1Q雜芳基； R7係選自氫、氰基、齒基、經基、硝基、視情況經取 代之G·4烷基、視情況經取代之（^·4烷氧基、-c(〇)〇r4、 -C(0)N(R4)R5 > -N(R4)R5 ' -NHC(0)R4 > -NHC(0)N(R4)R5 . -0C(0}N(R4)R5,、-NHC(0)0R6、-S(0)2R6、-NHS(0)2R6 及 -S(0)2N(R4)R5 ； 各R8及R9係獨立地選自氫、視情況經取代之Ci_6烷 基、視情況經取代之C3_8環烧基、視情況經取代之〔6_14 芳基、視情況經取代之C3·6雜環基及視情況經取代之 162283.doc 201242971 。雜芳基； 各R10係獨立地選自視情況經取代之Ci6烷基、視情況 經取代之〔3·8環烧基、視情況經取代之〔6-14芳基、視情 況經取代之C3_6雜環基及視情況經取代之Cl-1Q雜芳基； 各R11係獨立地選自氫、氰基、硝基、視情況經取代之 Q-6烷基、視情況經取代之Cl 4烷氧基、視情況經取代之 c：3—8環烷基、視情況經取代之C3 6雜環基、視情況經取代 之c^4芳基及視情況經取代之Ci l。雜芳基； w 12 各R係獨立地選自視情況經取代之Ci·6烷基及視情 況經取代之笨基； 各R13係獨立地選自視情況經取代之Ci s烷基、視情況 經取代之c：3·8環烷基及視情況經取代之C6 i4芳基； 各R及Rl5係獨立地選自氫、q·6烷基、C3.8環烷基、 視情況經取代之苯基、q 6雜環基及Ciiq雜芳基；且 各R16係獨立地選自Cl_6烷基、Ci8環烷基、視情況經 • 取代之苯基、Cw雜環基及Ci^。雜芳基； 其中： 各視情況經取代之Cl·6烷基係獨立地經〇至7個獨立 地選自以下之取代基取代：氰基、IS基、羥基、側氧基、 視情況經取代之Ci.4烧基、Ci 4烧氧基、稀基、視情 況經取代之c3.8環貌基、視情況經取代之U環基、 視it况鉍取代之Ci i。雜芳基、視情況經取代之苯基、視 If 况、π取代之 c6 芳氧基、_sr14、_c(〇)〇r14、 、 -c(0)N(Rl4mls 及-s(〇)2r16 ; 、 162283.doc 201242971 各視情況經取代之Ci-4烷氧基係獨立地經〇至6個獨 立地選自以下之取代基取代：氰基、齒基、經基、側氧 基、烯基、Ci 4烷氧基、視情況經取代之C3 8環烷基、 視情況經取代之C：U1。雜芳基、視情況經取代之苯基、 -C(0}N(R14)R1S&_C(〇)0R14 ; 各視情況經取代之C2_4烯基係獨立地經0至3個獨立 地選自以下之取代基取代：氰基、函基、羥基、側氧基、 G-4烧氧基、c：3_8環烷基、視情況經取代之Ci^。雜芳基、 視情況經取代之苯基、-C{〇)N(R14)Rls及-C(0)0R14 ; 各視情況經取代之C2-4炔基係獨立地經〇至3個獨立 地選自以下之取代基取代：氰基、_基、羥基、側氧基、 Ci·4烧氧基、（：3·8環烷基、視情況經取代之Cl_1Q雜芳基、 視情況經取代之苯基、-C(〇)N(R14)R15及-C(0)0R14 ; 各視情況經取代之C3-8環烷基係獨立地經〇至6個獨 立地選自以下之取代基取代：氰基、函基、羥基、硝基、 側氧基、視情況經取代之Cl_4烷基、Cl-4烷氧基、C2.4烯 基、C3·8環烷基、C3 8環烷氧基、視情況經取代之Ci 1〇 雜芳基、視情況經取代之苯基、_C(〇)N(r14)r15、 -C(〇)n(r14)R1S、-N(R14)R15、-NHC(0)R14、-NHC(0)0R14 及 -C(0)0R14 ； 各視情況經取代之Chq雜芳基係獨立地經0至5個獨 立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、羥基、側氧 基、硝基、視情況經取代之Ci.4烷基、Ci-4烷氧基、C3.8 環烧基、視情況經取代之c3_6雜環基、Cl_1Q雜芳基、視 162283.doc 201242971 情況經取代之苯基、_(：(〇)Ν(κ14)κ15、_n(r14}r15、 -C(0}N(R14)R15、-〇c(〇}NR14R15、-NHC(0}0R16、-NHS{0)2R16、 -S(0)2N(R14}R15、- NHC(0)N(R14)R15、-C(0)0R14 及-s(o)2r16; 各視情況經取代之CliQ雜芳氧基係獨立地經〇至5個 獨立地選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、羥基、硝 基、側氧基、視情況經取代之C1_4烷基、C1.4烷氧基、三 氟曱基、視情況經取代之苯基及_S(〇)2R16 ; 蠢 各視情況經取代之C3_6雜環基係獨立地經0至4個獨 立地選自以下之取代基取代：氰基、齒基、羥基、硝基、 側氧基、視情況經取代之C14烷基、視情況經取代之Ci 4 烷氧基、C2_4烯基、視情況經取代之c3 8環烷基、c3 8環 烷氧基、C3-6雜環基、Cl lQ雜芳基、視情況經取代之苯 基、-C(0)N{R14)R1S、_C(0)N(R14)R1S、_n(r14)r15 及 -C(0)〇R14 ； 各視情況經取代之Ci·4烧基係獨立地經0至5個獨立 • 地選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、羥基、硝基、 側氧基、視情況經取代之Cl_4烷氧基、c2 4烯基、c3 8環 烧基、C3·8環烧氧基、（：3 6雜環基、雜芳基、苯基、 •SR14、-C(0)N(R14)R15、-N(Rh)r1S、.c(〇)〇Rl4 及 _s(〇)2Rl6 ; 各視情況經取代之C6_M芳基係獨立地經0至5個獨立 地選自以下之取代基取代：氰基、鹵基、羥基、硝基' 側氧基、視情況經取代之cl-4烧基、c14烧氧基、C24烯 基、Cwo雜芳基、三氟曱基、三氟曱氧基、_n(r14)r15、 c(0)n(r14)r15 ' -〇c(〇)n(rh)r15 、 .NHC(〇)〇R16 . 162283.doc 201242971 -NHS(〇)2r16> -S(0)2N(R14)R15' -NHC(0)N(R14)R15x -C(0)0R^ 及-s(o)2r16; 各視情況經取代之C：6-；!4芳氧基係獨立地經〇至5個獨 立地選自以下之取代基取代：氰基、齒基、羥基、硝基、 側氧基、視情況經取代之Cl_4烷基、Cl_4烷氧基、c2 4婦 基、二氟甲基、三氟甲氧基、-M(R14)R15、-c(〇)M{R14丨Rls、 -〇C(0)N(R14)R^ 、 .NHC(0)0R16 、 -MHS(0)2R16 、 及 s(〇hRi6; 各視情況經取代之苯基係獨立地經0至5個獨立地選 自以下之取代基取代：氰基、函基、羥基、硝基、視情 況經取代之C"烧基、Cl.4烧氧基、C2 4婦基、u芳 基、三氟甲基、三氟甲氧基、-N(RH)Rls、_c(0)n(r14)r15、 -〇C(0)N(R14)r15 % -NHC(0)0R16 , -NHS(0)2R^ -S(〇)2_“)RlS、_NHC(〇)N(Rl4)Rls、_c⑼〇Ri4 及 _s(〇)2Ri6; 各上述雜芳基及雜芳氧基部分獨立地具有一至四個獨 立地選自 之衣雜原子，且各上述雜環基部分 獨立地為飽和或部分不飽和的且具有_或兩個獨立地選 自N、〇及S之環雜原子；且 _限㈣件為該式i化合物不為：l f基_3_(4_(6側氧基 W心·基）苯基）腺、卜乙基㈣·㈣氧基_5_(四 氣- 2H-口底喃-4-其、c e广 土）·5'6'63,7'9，10·六氫-[1,4]噁嗪并[3,4_m 嗓咬-2-基）笨其、 土）脲、1-環丙基-3-(4-(6-側氧基_5_(氫 -2H-哌喃-4-某、c e 風 ，^^，:^:^-六氫-丨:^糾噁嗪并门^^喋 162283.doc 201242971 啶_2_基）苯基）腺、i-甲基-3_(4_(6·側氧基_5 (四氫吱喃_3_ 基）-5,6,63,7,9,10-六氫_[1,4】。惡嗪并[3^]嗓啶_2基）苯 基）脲或1-環丙基-3_{4_(1 2_側氧基_5_(四氫呋喃^ 基）-5'6,6a,7,9,1〇-六氫·[14】。惡。秦并[3 4外票咬_2基）苯 基}脲。 2.如請求項χ之化合物或醫藥學上可接受之鹽 G1 為 N。 ' 3·如°月求項1或2之化合物或醫藥學上可接受之趟，装 中G2為CH2。 |丹 4.如請求項1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽’並 中Ar為Cl-1〇雜芳基。 ’、 5·如請求項4之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Ar 為具有/至4個氮雜原子之雙環C59雜芳基。 I62283.doc 1 ·如請求項5之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中Ar 為具有主1至2個氮雜原子之雙環&雜芳基。、 2 . 如請求項6之化合物或醫藥學上可接受之鹽，1 係選自，基、一并啊比咬基、一并 广3 c] h基、1/7料并[3'2_小㈣基、g対并[3Ή】 比&基本并0米°坐基及。引唾基。 8. 如請求項7之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其中斛 Ί自？U-4-基、i/y-n比嘻并[2 3_6】〇比咬·4基、丄"吼咯 开[2,3♦比。定_4_基及Μ·各并[3,2小比咬_4·基。 =耷长項1或2之化合物或醫藥學上可接受之鹽，其 R係選自㈣況經取代之Cl_6燒基、視情況經取代之 201242971 c^41基、視情況經取代之Ci」。雜芳基及$⑼〆。 10.如明求項；!或2之化合物或醫藥學上可接 中R2為氳。 ^观，其 1如月长項1之化合物，其係選自以下化合物： 5 (5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4】喔嗪并[3,4 /7】嗓 ^-7-m ： D嘧 氣-[1，4]噁嗪并 2_(1W-吲哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六 [3,4-/?]喋啶； 5一（環丙基曱基）-2-(1W_〇引哚 _4_基}_5 6,63 7,9,1〇 丄 -[1,4]噁嗪并[3,4^】喋啶； ’、氫 5-(5-(4-(甲磺醯基）苯甲基卜5,6,6a,7 9,i〇六氳。 嗪并[3,4-h】喋啶-2_基）嘧啶_2_胺； ，4】惡 5-(2-氣甲磺醯基）苯曱基）2以…吲哚μ 基）-5,6,63,7,9,1〇_六氫_[14]噁嗪并[344】喋啶；^ 4' l-(4-(5-U-氣-4-(甲磺醯基）苯甲基卜5,6,6a 7,9 iQ^ -U,4】噁嗪并[3,4_h]喋啶_2_基）苯基）_3曱基脲； 氫 5-(5-(2-氣_4_(甲磺醯基）苯曱基）5,6 6a,7,9，…六& [1,4】°惡°秦并[3,4·^]喋。定-2-基）嘧。定-2-胺； 气 2-(6-甲氧基-1H-吲哚 _3_基）_5,6,6a 7 9 l〇 六 嗪并[3,44】喋啶； ，4)〇^ 氣-[1,4]噁 2 (7 曱氧基-I/·/-*» 弓卜朵 _3_ 基）_5,6,63,7,9,1〇-六 嗪并[3,4-/)]喋咬； 4】噁嗪 2-(1W_笨并⑷咪唑-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[丄 并[3,4-h】喋啶； 162283.doc 201242971 2 (7 -氣 _1H-D引 β朵 _3 -基）-5,6,6a,7,9,10 -六氫- β惡嗓并 [3,4-/)]嗓。定； 4_(5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4】°惡嗪并[3,4-hj 嗓咬-2- 基）-1片-叫丨》朵_2_醇； 2-(4-((2-(1/7- η弓丨 η朵-4 -基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] °惡。秦并 [3,4-/7]喋啶_5(6H卜基）甲基）苯基）丙-2-醇； 2·(2-甲氧基《比啶_4·基卜5,6,63,7,9,1〇-六氫-[1,4】噁嗪 并[3,4-/7]嗓咬；
  2. 2-UH- »比咯并[2,3_b]吡啶 _4_ 基）-5,6,63,7,940 六氫 -[1/]噁嗪并[3 4^】喋啶； 2_(7-氟-3-曱基-1H-0弓丨0朵-4 -基）-5-(4-(甲績醯基）苯曱 基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶； 2_(7_氟-1H-吲哚-4-基）-5-(4-(曱磺醢基）苯曱 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶； 2-{1Η-吲哚-4_基卜5-甲苯磺醯基n6a 7 91〇_六氫 -[丄'4】噁嗪并[3,4-/7]喋啶；
  3. 2-UH-吲哚-4-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯甲 基}-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶； 1·(2_(1Η-吲哚 _4_基卜6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/?] 喋。定_5(6H)-基）-2-(4-甲氧基苯基）乙酮； 5·(4_(曱磺醯基）苯甲基）_2-(2_(三氟甲基）-1心吲哚-4- 基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7】喋啶； 吲唑-4-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯曱 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶； 162283.doc •9- 201242971 5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）-2-( 1Η-°比咯并[2,3-c]。比啶-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶； 5-(4-(甲磺醯基）苯曱基）-2-( 1H-。比咯并[3,2-6]°比啶-6-基}-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶； 5-(4-(甲磺醯基）苯曱基）-2-( 1Η-°比咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-5,6,6a,7,9,10-六氩-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶； 2 - (1Η - α引0朵-4 -基）-4 -曱基-5-(4·-(甲續酿基）苯甲 基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶； 5-(環丙基甲基）-2-(1Η-吲哚-4-基）-4-曱基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/7]喋啶； (S}-2-(lH-吲哚-4-基）-5-(4-(甲磺醯基）苯曱 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶； (/?卜2-(1Η- °弓丨D朵-4-基）-5-(4-(曱續酿基）苯曱 基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶； (/?)-5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）-2-(1Η-吼咯并[2,3-c]°比啶 -4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶； (/?)-5-((5 -乙基-1,3,4 -D惡二0坐-2-基）甲基）-2-(1/"/-°引0朵-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶； 2-(1H-吲哚-4-基）-5-(2-苯氧基乙基）-5,6,6a,7,9,10-六 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶； 2- (1Η-吲哚-4-基）-5-((5-(噻吩-2-基）-1,3,4-噁二唑-2-基） 曱基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7】喋啶； 3- (2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h] 喋啶-5(6H)-基）-Λ/-(呋喃-2-基甲基）丙醯胺； 162283.doc -10- 201242971 5-((5-乙基-：l,3,4-噁二唑 _2-基）甲基卜2 (1h_i 哚·4_ 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-0,4]噁嗪并[3,4_Λ]喋啶； 5-((1-環丙基-1Η·四唑_5_基）f基）2 (ih“引嗓·4· 基）-5,6,6a,7,9,l〇-六氫 _[14】噁嗪并[3,4-/)]喋啶； 2-(1Η-吲哚-4-基）·5_((2_苯基噁唑_4·基）曱 基）-5,6,6a,7,9,l〇-六氫-[14]噁嗪并[3,4 /?]喋啶； 2-UH-’。朵_4-基卜5·((5_苯基u,3,4·噁二唑2基）甲 馨 基卜5,6/63,7,9，10_六氫-[1,4]噁°秦并[3,4-/7]喋咬； 2-(1^吲哚-4-基）-5_(噁唑_2·基曱基卜5 6,63,7,91〇•六 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]嗓咬； 2-(1Η-吲哚-4-基）-5_((1-苯基 _lw_12 3_*** _4_基）曱 基）-5,6,6a, 7,9,10-六氫-[丄,4] „惡嗪并[3,4 Λ]嗓咬； 2-(2-(lH-t朵 _4_基）_6a,7,9,1〇.四氫 _[14] π惡嘻并[34h】 喋啶-S(6H)-基）-Λ/-(2_甲基苯甲基）乙醯胺； 2-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)] # 喋啶·5(6Η)-基）-N-異丙基乙醯胺； 2-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7] 喋啶-5(6H)-基）-Λ/,Λ/-二甲基乙醯胺； 2-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7] 嗓咬·5(6Η)-基）-Λ/-異丙基-Λ/-甲基乙醯胺； 2-((2-(1/·/- 弓丨 η朵-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[U] °惡嗪并 [3,4-/?]喋啶-5(6~)-基）曱基}苯曱腈； 2-((2-(1Η-吲。朵-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[I，4] °惡嗓并 [3,4-办】喋啶-5(6H)-基）甲基)-4-氟苯甲腈； 162283.doc -11· 201242971 4_((2_(1Η- °弓丨 〇朵·4·基}-6a,7,9,l〇-四氫 _[ι,4] <»惡。秦并 [3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）甲基）-3-甲氧基苯曱腈； 1-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-噁嗪并[3,4-/)】 喋啶-5(6H)-基）-2-苯基乙酮； 1-U-UH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-Λ] 喋啶-5(6Η)-基）-2-(噻吩-2-基}乙酮； 1-(2-(1/·/-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4·λ】 喋啶基）-2-(3-曱氧基苯基）乙酮； 1-{2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4_h】 喋啶-5(6H)-基）-2-(噻吩-3-基）乙酮； 1- (2-{1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4^] 定-5(6H)-基）-2-(苯并呋喃-3-基）乙酮； 2- UH-吲哚_4_基卜6a,7,9,1〇_四氫-[l4]噁嗪并[3 4^]喋 咬-5(6H}-曱酸苯甲酯； 2(2,6 - 一 說本基）-1-(2-(°弓丨 °朵淋-4 -基）-6a,7,9,1〇_ 四氫 -[1,4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_5{6H卜基）乙酮； 1-(2-(2-(二氟甲基）·1Η_苯并咪唑^•基} 63,7,9 ι〇·四 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-6]蝶咬-sew)-基）乙酮； 1-(2-(2-甲基_1Η_苯并⑷咪唑基）_6a,7,9 l〇·四氣 惡嗓并[3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）乙酮； (Ur,4r)-4-((2_(1H-吲哚 _4·基卜6a,7 9,1〇.四氩 _[14]。惡 嗪并[3,4-/7]喋啶-5(6H)_基）曱基）環己基）胺基曱酸第三丁 酯； (1α·,4/〇-4-((2-(ιΗ_吲哚 _4_基）_6a 7 91〇•四氫 _[14]噁嗪 162283.doc •12· 201242971 并[3,4-/j]喋啶_5(6H)_基）曱基）環己胺； 3-((2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-5(6W)_基）曱基）苯甲腈； 3-((2-(1Η-吲哚 _4_ 基）_6a,7,91〇_ 四氫 _[14】噁嗪并 ^斗^喋啶力^卜基丨甲基卜心氟苯曱腈； 1(4-(5-苯曱基-5,6,6a,7,9,10-六氫-[丄,々]噁嗪并[3,4-/?】 嗓咬-2-基）苯基）-3-甲基脲； 1-甲基-3-(4-(5-(4-曱基苯甲基）_5 6 6a,7,9,10_ 六氫 -[1'4】°惡嗪并[3,4-W喋啶-2-基）苯基）脲； 1-(4-(5-(4-氣苯曱基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶_2_基）苯基）_3_甲基脲； 1- (4-(5-(環丙基曱基卜5,6,6a 7 9 l〇六氫_[14]噁嗪并 [3,4-h]喋啶_2_基）苯基）_3_甲基脲； 2- (1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）_5,6,6a,7,9,10-六氫 -U/]噁嗪并[3/4-h]喋啶； 2_{苯并[c/][l,3]二氧雜環戊烯·4_基卜5,6 63,7,91〇_六 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶； (尺）2-(2-{ 一氟·曱基）-1Η-苯并[c(] 口米〇坐_ι_基）-5-(4-(曱續 醯基）苯甲基）-5,6,63,7,9,1〇_六氫_[14]噁嗪并[3,4_/7】喋 啶； (Λ)-2-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶_5(6H)_基）乙酸第三丁酯； (尺）-2-(2-(lW-吲哚-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7】喋啶_5{6/^_基）乙酸； 162283.doc • 13· 201242971 (M-Z-U-UH-吲哚-4-基}-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3'4_Λ】喋啶·5(6Η)_基）-Λ/-{環丙基曱基）乙醯胺； (K)-2-(2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 ^/-…喋啶”……-基卜^丨八羥基厂甲基丙基丨乙醯胺； (Κ)-2·(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并 [3,4-h]嗓咬_5 (6H)-基）-Λ/-({1Η-°比《•坐-3-基）曱基）乙酿胺； (尺）-2-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/)]嗓〇定_5(6^/)-基）-/\/-((四氫-2心〇底'»南-4-基）甲基）乙醯 胺； 2-((2-(lH-吲哚·4·基）_6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/?]喋啶·5(6Η卜基）曱基）苯甲醯胺； 2- {(2-(1Η-吲哚 _4·基）-6a,7,9,10-四氫-[I,4]噁嗪并 [3,4-/j]喋啶-5(6W)_基）曱基）·4_氟苯甲醯胺； 3- ((2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氩-[1,4]噁嗪并 [3,4-h】喋啶_5(6H)_基）甲基）苯曱醯胺； 3-((2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/>】喋啶_5(6H)-基）甲基）-4-氟苯曱醯胺； 4_{(2-(lH-吲哚 _4_ 基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/?】喋啶_5(6H)_基）甲基）苯曱醯胺； 4·((2·(1Η-吲哚 _4·基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶_5(6H)•基）曱基）_3·甲氧基苯曱醯胺； °弓丨哚-4-基）-5-((6-曱基吡啶-2-基）曱 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4 卜惡'嗪并[3,4-/7]喋啶； 5_((5-環丙基-1,3,4-°惡二°坐-2-基）甲基卜2-(1Η-0弓丨°朵-4- 162283.doc • 14· 201242971 基）-5'6'6a，7,9,10·六氫-[M]嗯嗪并[3 4_λ]嗓啶； ⑻Τ基）苯基）-6^,9,10_四氫·u,4]e惡嗪并 [3,4*票啶-5(叫基MM(四氫-2H·哌喃·4_基)甲基)乙醯 胺； ()(2 (3_(2-經基丙-2-基）苯基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4] 心秦并[3,44]嗓啶-5(6W)_基）_仏（（四氫^派喃基）甲 基）乙酿胺；
    ((((/?)-1-(4-氣苯基）乙基）6側氧基 ''mi〇-六氫]以]噁嗪并[3 4_Λ]喋啶·2·基）苯 基）-3·甲基脲； 氣苯基）乙基）·6側氧基 -5,6,6a，7,9,10_ 六氫 _[14]噁嗪并[3 4 ^ 喋啶 _2·基）苯 基）-3-曱基脲； 1-甲基-3-(M(s)·6-側氧基_5_((SM_(對甲苯基）乙 基）-5,6,6a,7,9,10_六氫]14】鳴嗪并[以㈣咬-2基）苯 基）脲； 1-甲基-3-(M⑻·6_侧氧基_s_(⑸小（對曱苯基）乙 基）-S,6,6a,7,9,1〇_六氫_[M]。惡嗪并[3 4%嗓咬I基）苯 基}脲； 4-((2-(4-(3-甲基脲基）苯基）·6·側氧基·63 7 9 ΐ〇-四氫 -U'4】嗔嗔并[3^]嗓咬_5(6Η)基）曱基）笨甲酸甲酯； 1-(Μ5-(4·氯苯甲基）_6_側氧基_5,6 6a,7,9,i〇六氫 -[1,4]噁嗪并[3,44】喋啶_2_基）苯基卜3甲基脲； 洛-1-基）苯曱基）_6_側氧基 162283.doc 15 201242971 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶-2-基）苯 基）-3-曱基脲； 1-曱基-3-(4-(5-(4-(曱磺醯基）苯甲基）-6-側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基）苯基） 脲； 1-{4-(5-(4-(1Η-1,2,4-***-1-基）苯曱基）-6-側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-2-基）苯 基）-3-曱基脲； 1-(4-(5-((2,2-二氟環丙基）曱基）-6-側氧基 -5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-Λ]喋啶-2-基）苯 基）-3-曱基脲； 1-(4-(5-(2-(3,5-二曱基-1H-。比唑-4-基）乙基）-6-側氧基 -5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-2-基）苯 基）-3-曱基脲； 1-(4-(5-(2-氣-4-(甲磺醯基）苯曱基}-6-側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-2-基）苯 基）-3-曱基脲； 5-((5)-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-2-(1Η-吡唑-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮； 5-((5)-1-苯乙基）-2-(1/^-吼唑-3-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4] 噁嗪并[3,4-W喋啶-6(5H)-酮； Λ/-異丙基-3-(5-(4·(甲磺醯基）苯曱基）-6-側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基）苯磺醯 胺； 162283.doc •16- 201242971 1- (4-(5-(1-(4·氯苯基）環丙基卜6·側氧基 _5,6 6a,7,9,1〇· 六氫-[I,4]噁嗪并[3,4-/j]喋啶_2_基）苯基）-3-曱基脲； 2- (1Α7-°弓丨"朵-6-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯甲基）_6a 7 91〇-四氫-[1,4]。惡嗓并[3,4-h]喋咬_6(5H)-酮； Λ/-(3-(5-(4-(曱磺醯基）苯甲基）_6·側氧基 _5,6 6a,7,9,1〇_ 六氫-[I,4】噁嗪并[3,4-/j]喋啶_2_基）苯基）乙醯胺； Λ/-(4-(5-(4_(曱磺醯基）苯甲基）_6_側氧基 -5,6,6a,7,9,10_ 六氫-[1,4】噁嗪并[3,4^]喋啶_2_基}苯基）甲烷磺醯胺； 2-(3·胺基苯基）_5_(4·(曱磺醯基）苯甲基）-6a,7,91〇四 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-Λ]喋啶·6(5Η)·酮； Λ/-(2-(5-(4-(曱磺醯基）苯曱基}·6_ 側氧基 _5,66a,7,9,i〇_ 六氫-[1,4】噁嗪并[3,4-h]喋啶_2_基）苯基）乙醢胺； 5-(5-(4-(甲磺醯基）苯甲基）_6_側氧基_S66mi〇六 氫-[I,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-2-基）菸鹼酸乙酯； 2-(6-胺基吼啶-3-基）-5_(4·(曱磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氫-[:L,4】噁嗪并[34_/7]喋啶_6(5^_酮； 4-(5-(4_(曱磺醯基）苯曱基）_6_側氧基-5,6,6a,7,9,10-六 氫-[I,4]喊嗪并[3,4叻]喋啶-2-基）苯甲醯胺； 5_(4_(甲％酿基）苯曱基）·2·(1/ν_吡咯并[2,3 b]吡啶_5_ 基）_6a,7Al〇-四氫-[I,4]。惡嗪并[3 4·Λ]嗓咬 _6(5H)酮； Λ/-曱基-5-(5-(4-(甲磺醯基）苯曱基）6側氧基 -5,6,6a,7,9,l〇-六氫-[i，4]噁嗪并[3,4_h]喋啶_2基）吡啶曱 醯胺； 2·(3-(1Η-。比唑-3_基}苯基）_5_(4·(ψ磺蕴基）苯甲 162283.doc 17 201242971 基）-63,7,9,10-四氫_[1,4]噁嗪并[34_/7】喋啶_6(5片)酮； Λ/-甲基-3-(5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）6側氧基 •5,6,6a,7,9,10-六氫-[u]噁嗪并ρ,4^】喋啶2基）苯磺醯 胺； /V_(4-(5-(4 (甲磺醯基）苯甲基）_6·侧氧基6 六氫-[I，4】噁嗪并[3,th]喋啶-2·基）苯基）乙醯胺； 3-(5-(4_(甲磺醯基）笨甲基）_6·側氧基·5 6,63,7,910_六 氫-[I,4]噁嗪并[3,4-/)】喋啶-2-基）苯曱醢胺； Win“引。坐·5-基卜5·(4_(甲磺醯基）苯曱基）6a,7 9,i〇_ 四氫-[I'4]噁嗪并[3,4-lj]喋啶-6(5H)-酮； 3-(5-(4-(曱磺醯基）苯曱基）_6_側氧基_5,6 6a,7,9,i〇六 氫-[i,4】噁嗪并[3,4·Μ喋啶基）苯磺醯胺； Λ/-環丙基-3-(5-(4•(甲磺醯基}苯甲基）_6_側氧基 -5,6'6a，7'9，10-六氫_[14]嗯嘻并[3 4 /7]嗓咬2-基）苯績酿 胺； Λ/-(3 (5 (4 (甲續g|基）笨甲基）_6侧氧基 六氫-[1川。惡嗓并[3,4-㈣咬_2_基）苯基）甲烷磺醯胺； ΛΜ5-(5-(4-(甲伽基}苯甲基）6侧氧基·56^,79,ι〇_ 六氫-[1,4】嗯唤并[3,4%嗓咬_2基）〇比咬_2·基）乙醯胺； MM甲續酿基}苯曱基）_2_(2·側氧基_2,3·二氫认苯 并⑷咪唑·5·基卜63,7,9,1〇_四氫-⑴4】噁嗪并[3^]噪啶 -6(5H)-酮； ΛΜ3-(5-(4-(甲磺醯基）笨曱基）6·侧氧基·56,63,79,ι〇_ 六氫-[1川嚼嗓并[3,4·Λ】嗓唆_2基）苯基）環丙烧伽胺； 162283.doc •18- 201242971 5_(4-(甲續酿基)苯甲基卜2伽吼略并[3,2b]w_ 基卜6a,7,9,10-四氫_[1/4]噪嗪并[34λ]噪叩⑺-嗣； ^甲基_3·(5·(4·(甲續酿基）苯甲基）-6-侧氧基 -5,6,6a’7’9’ 〇、氫-[1/4m d秦并[3 4 λ】嗓咬I基）苯甲酿 胺； 2_(1卜。弓1 °朵'4·基）-5_(4-(甲續醯基）笨甲基）-6a,7,9,10-四氫-[I，4】噁嗪并[3,4·/)]喋啶_6(SH)•酮； 參 2·(1Η·0引唑-6_基）-5-(4_(甲磺醯基）苯甲基）-6a,7,9,10- 四氫-[I，4]噁嗪并[3,4-h]喋啶_6(5H)-酮； 2-(2-胺基喷咬-5-基）_5·(4_( f磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氫-U,4]β惡嗪并[3,4^]嗓啶μ⑺嗣； 2-{1_甲基°比唑-5-基）-5-(4-(甲磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4】嗯嗪并[3Ή]嗓啶_6(5W)嗣； 2-(1Η-吲哚-5-基）-5-(4_(甲磺醯基）苯甲基）-6a,7,9 i〇_ 四氫-[I,4】噁嗪并[34-/7]喋啶-6(5H)-酮； φ 2-(3-(1Η- 0比唑-1-基）苯基）_5_<4_(曱磺醯基）苯甲 基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/J]喋啶 _6(5H}酮； 2-(3-(乙胺基）苯基）-5-(4-(曱磺醯基）苯甲基）_6a,7,91〇_ 四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮； 2-(3-曱基-1H- »比唑_4·基）_5_(4·(甲磺醯基）苯曱 基）-5,6,6a,7,9,l〇-六氫 _[ι,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶； 2-(3,4·二胺基苯基）-5-(4-(甲磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,l〇 -四風-[1,4】°惡嗪并[3,4-/)】嗓。定_6(5^/}-酮； 2-(3-(1,1-—氧離子基異哇咬-2-基）苯基）_5_(4_(曱續 162283.doc -19- 201242971 醯基）苯曱基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-M喋啶 -6(5H)-酮； 2-(2-胺基苯基）-5-(4_(曱磺醯基）苯曱基）-6a,7,9,10-四 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/)]喋啶-6(5W)-酮； 2-(7-氯-1H-吲哚-3-基）-5-(4-(甲磺醯基）苯甲 基）-6a,7,9,10-四氩-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮； 2-(2-羥基-1H-吲哚-4-基）-5-(4-(甲磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/?]喋啶-6(5«)-酮； 2-(6-曱氧基-1H-吲哚-3-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯甲 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5/"/)-酮； 5-(4_(曱磺醯基）苯曱基）-2_(1Η-η比咯并[2,3-ί>]。比啶_3_ 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5Η)-酮； 2-(7_曱氧基-1Η-吲哚-3-基）-5-(4_(曱磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5Η)-酮； 2-(1Η-苯并[d]咪唑-4-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮； 2-U-曱氧基。比啶_4·基）-5_(4-(甲磺醯基）苯甲 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/j]喋啶-6(5H)-酮； 2-(4-胺基。比啶_2_基）-5-(4-(甲磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮； 2-(7-氟-1H-吲哚-4-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯曱 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋啶-6(5")-酮； 2-(7-氟-3-曱基-1H-吲哚-4-基）-5-(4-(曱磺醯基）苯甲 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并[3,4-/7]喋啶-6(5H)-酮； 162283.doc -20- 201242971 5-(4-(甲確醯基）苯曱基）-2-( 1H-。比π各并[2 3_c】0比咬·4_ 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶·6(5Η卜酮； 5-苯曱基-2-(1 W-吲哚-4-基}-6a,7,9,10-四氫-[丄,4]噁嗪 并[3,4-/?]喋啶-6(5H)-酮； 5-(6-氣-2,3-二氫-1H-茚-1-基）_2_《1W_ 0弓丨 0朵 _4_ 基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并[3,44】喋啶·6(5Η)·酮； 1-(4-(5-(6-氯-2,3-二氫-1Η-節-I 基）_6·側氧基 φ -5'6'6a，7'9'l〇-六氫-[U]噁嗪并[3,44]喋啶 _2_ 基）苯 基）·3·甲基脲； 1- (4_(5-(6-曱氧基·2,3-二氫-1H-節-基）_6•側氧基 -5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4] °惡嗪并[3,4-/7]嗓咬-2-基）苯 基）_3·•曱基脲； 吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫 _[14]噁嗪并 [3,4-/j]喋啶·6(5Η卜酮； (5}-2-(1片-叫丨 0朵 _4_ 基）-6a,7,9,10-四氫 _[14] 0惡嗓并 φ [3,4_h]喋啶-6(5H)-酮； 2- (笨并[d][l,3]二氧雜環戊晞-4-基）_6a,7 91〇•四氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-6(5H)-酮； 2-(lH-术并[£/]!»米唾-4-基}-6a,7,9,l〇 -四氫 #,4]°惡嗓并 [3,4-/?]喋啶-6(5^)-酮； (5)-2-(1Η-。引《«朵-/μ 基）_5_((5)-i_ 對曱苯基乙 基）-6a,7,9,l〇-四氫-[ι，4]°惡嗓并[3,4-/)】嗓11定_6(5^/)_酮； (/?}-2-(1Η- °引 η朵-4-基）-5-((5)-1-對甲苯基乙 基）-6a,7,9,l〇 -四氫-[1，4]°惡 °秦并[3,4-/j】嗓咬 _6(5H)_酮； 162283.doc -21- 201242971 5-(4·(甲磺醯基}笨曱基}_2_(1Η•。比咯并[2 3 b]吡啶I 土） ，7,9,10_四氫-ί1'4]0惡嘻并[3,4-/7]嗓咬_6(5片）_綱； (2甲基-1Η-咪唑小基）·5_(4 {甲磺醯基）苯甲 土），7,9,10·四氫-11'4]。惡嗪并[3,4-/j]嗓咬 _6(5Η 卜綱； 2 (2 (— H甲基）-lH-苯并⑷咪唑·：基）5 ((5_甲基 1,3,4·噁二唑_2·基）甲基）-6a,7'9,i〇-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/)】喋啶-6(5^卜酮； ((5 ((5) 1-(4-氣苯基）乙基）_6側氧基n6a 7 9, 10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,0】嗓啶_2基）苯基卜3曱基脲； 2 (2胺基嘧啶·％基卜^丨⑸小⑷氯苯基）乙 基）6a,7,9,10 四氫-[14]。惡嗪并[3,4-/)]嗓啶-6(5/Y}-銅； 5-(⑸-1-(4-氣苯基）乙基卜2_(1Η“引。朵_4基卜6a 7 9 i〇· 四氫-[1,4】噁嗪并[3,4^】喋啶_6(5H卜酮； 2-(1Η“引哚 _4_ 基）_5·(喷啶 _2_基甲基）5,6,6a,7 9,i〇•六 氫-[1,4】噁嗪并[3,4)】喋啶； (/?)-2·((2-(1Η-1朵 _4·基}·63,7,9,1〇_ 四氫-⑴4】噁嗪并 ί3,4-/)]喋啶_5(6fy)-基）甲基）_4_甲基苯甲酸甲酯； (/?)-(2-((2-(1心口弓卜朵-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1/4]0惡嗪并 [3,4-Λ]喋啶-5(6H)-基）甲基）-4_甲基苯基）甲醇； (/?)-5-((5-乙基噁二唑-2-基）甲基卜2·(1Α/•吡咯并 【2,3-<:]吡啶-4-基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4/?】 喋啶； (/?)-5-(5-((5-乙基-ι;3,4- °惡二唾 _2_ 基）甲 基）-5,6,63,7,9,10-六氫-[1，4]噁嗪并[3,4-/7】喋啶-2-基）吡 162283.doc -22- 201242971 啶-2-醇； 吲哚-4·基）_6a 7,9,l〇-四氫-[1,4]噁嗪并 {/?)-4-(2-(ih-吡咯并[2,3_c]吡啶-4-基）-6a,7,9,l〇_ 四氫 -[1,4]°惡嗪并[3,4-/?]嗓咬_5(6"}-基）-2_甲基丁-2-醇； (尺)-4-(2-(3-(羥甲基）苯基）_6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）-2-曱基丁-2-酵； I (^)-(3-(5-((5-乙基-1,3,4-噁二唑-2-基}甲 基}-5,6,6a,7,9,10-六氫 _[1;4]噁嗪并[3,4-h]喋啶-2-基}笨 基）曱醇； (/?)-2-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶-5(6H)-基）乙醇； (/?}-2-(2-(1Η-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基卜63,7,9,1^-四氫 -[1,4】噁嗪并[3,4-h]喋啶_5(6H)-基）-仏（（四氫-2W-哌喃·4-基}曱基}乙醯胺； _ (6a/?)-2-(lH-吲嗓-4-基）-5-(1-(5-異丁基-1,3,4·"惡二唾 -2-基）乙基）-5,6,6a,7,9,10 -六氫-[1,4]0惡嗪并[3,4-/?】嗓咬； (3-((6a/?)-5-(l-(5-異丁基-；l,3,4-噁二唑-2-基）乙 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[：M]噁嗪并[3,4-/J]喋啶 _2-基）笨 基）甲醇； (3-((6a/?)-5-(l-(5-乙基 _1;3,4-噁二唑·2·基）乙 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1/4]噁嗪并[3,4^】喋啶_2基）笨 基）曱醇； (6a/?)-5-(l-(5-乙基-i,3,4_ 噁二唑 _2 基）乙基）2 (1h 吲 162283.doc -23- 201242971 哚-4-基）-5,6,6a,7,9,10-六氫_U,4】噁嗪并[3 4小祟啶； W-(3-(5-((5-乙基 n4·噁二唑·2 基）甲 基）-5,6,63,7,9,1〇-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4_/?]喋啶_2基）_4 氟苯基）曱醇； Α w-5-((5-乙基m惡二唾_2•基）曱基）·2(ι^比洛并 喋啶； 2-(1Η-吲哚-4-基）·5·笨基-5,6,6a,7,9l〇_ 六氫 _[14]噁嗪 并[3,4-h]喋啶； (/?)-2-(1Η- % 哚·4·基）_5_((1_ 甲基·lw_ 〇比唑 _4•基）甲 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[:L,4]噁嗪并[3,4/?]喋啶； (/?)-5-(3-乙基苯基）_2-(1~-。引哚-4-基）-5,6,63,7,9,10-六 氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]嗓啶； (/?)-5-(2-乙基苯基）_2_(1H-i 0朵 _4 基）_5,6,63,7,91〇_六 氫-[I,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶； W-2-UH “引嗓_4.基）·5十惡唑_5•基曱基卜56,63,7,91〇_ 六氫-[1,4]噁嗪并[3,4^]喋啶； (/?)-2-(2-(1η-。引哚_4_基）如,7,9,1〇_四氫⑴4】噁嗪并 [3,4-/?]喋啶-5(6H)-基}苯甲腈； (fi)-2-(lW-n弓卜朵·4_基）_5_(鄰甲笨基）_5,6 6a,7,9,i〇 六氫 -[1,4]噁嗪并[3,4-/?】。祟咬； ⑻-5-((3-乙基異噁唑_5·基）甲基）·2 (ι…吲哚_4_ 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫 _[1/4]噁嗪并[34/?】喋啶； W-4-U-UH-。引哚-4_ 基）-6a,7,9,1〇_ 四氫 _u,4]噁嗪并 162283.doc -24- 201242971 [3,4-/j]喋啶_5(6f/卜基）環己醇； 氫-U,4】噁嗪并 («)-3-(2-(ΐΗ-吲哚-4-基）-6a,7,9,l〇_ 四 [3,4-/ϊ]喋啶_S(6W卜基）苯甲酸乙酯； (/?)-2-(lW_ 〇弓丨 〇朵 _4·基）-5-(3-( f 磺醯基）笨 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/j]喋啶； (/?)-2-(1小吲哚.4_基）-5-(四氫_2片·哌喃·々· 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/7]喋啶；
    (尺）-2,5-二（1H-吲哚 _4_ 基）-5,6,6a,7,9,1〇_ 六氫 _[14]噁 嗪并[3,4-h]喋啶； " (尺）5-(2-(1,3-一 氧雜環戊-2-基}乙.基）, n朵 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[1,4]噁嗪并[3,4-/?]喋咬； (尺吲哚-4-基）-6a,7,9,l〇-四氫 _[14】噁嗪并 [3,4-h]喋啶丁酸曱酯； (尺）-4-(2-(1Η-0引》朵 _4_ 基）-6a,7,9,10-四氫-[ι,4]η惡嗪并 [3,4-/?]喋啶-5(6/^_基）丁酸； (H4r)-4-(((/?)-2-(1小吲哚 _4·基卜6a,7,9 l〇_ 四氫·[14] °惡嗪并[3,4-h】喋啶-5(6H)-基）甲基）環己胺； (尺）-5-(2-(1小吲哚-4-基）-63,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶_5(6^_基）菸鹼酸乙酯； (R)-5-(2-(lH-吲哚-4-基}-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶·5(6Η)•基）菸鹼酸甲酯； (/?)-2-(2-(1Η-弓丨》朵-4 -基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4卜惡嘻并 [3,4-h]喋啶-5(6H)-基）異菸鹼酸甲酯； (/?)-2-(1Η- 〇引 〇朵-4-基）-5-(5-曱氧基吡啶 _3 162283.doc 201242971 基）-5,6,6a,7,9,10-六氫-[I,4】噁嗪并[3,4-h]喋啶； 吲哚-4-基）_6a,7,9,10-四氫-[1/4]噁嗪并 [3'4·Μ喋啶-5(6H)-基）-2-甲氧基菸鹼酸曱酯； (R)-2-(2-(ih-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3'44]喋啶-5(6H)-基）-ΛΜ。比啶-4-基）乙醯胺； (/?)-2·(2-(ιη-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并 t3'4^】喋啶-5 (6H)-基）-N-(2-曱氧基乙基）乙醯胺； {/?}-2·(2-(ιη·吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氩-[1,4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶_5(6/^卜基）-/v-(四氫-2H-哌喃-4-基）乙醯胺； (/?)-2-(2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4】噁嗪并 [3,4-h]喋啶_5(6h)·基）·λ/_(ι_曱基-1H_吡唑_4_基）乙醯胺； (/〇-2-(2-(lH-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-h]喋啶_5(6⑺-基）_λ/-環丙基乙醯胺； («)-2-(2-(1Η-吲哚-4-基}-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-h】喋啶-5(6H)-基）-ΛΜ2-氰基丙-2-基）乙醯胺； 2-((/?)-2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/)】喋啶-5(6H)-基）-Λ/-(四氫呋喃-3-基}乙醯胺； ((/?)-2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/)]喋啶-5 (6H)-基）-4,4-二曱基戊-3-胺； (R}-2-(2-U-(二氟曱基）-1Η-苯并[d]咪唑-l-基 ）-6a,7,9,10- 四氫-[1,4] 噁嗪并 [3,4-/?] 喋啶 -5(6/7)-基）·Λ/-((四氫-2H-哌喃_4_基）曱基}乙醯胺； (/?)-2-(2-(1Η-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/?]喋啶-5(6片)-基）-/\/-曱基-/\/-((四氫-2/^哌喃-4-基）曱 162283.doc •26· 201242971 基）乙醯胺； (S)-2-(2-(1H-吲哚-4-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶-5(6/·/)-基）乙酸第三丁酯； (/?)-2-(2·(4-(羥曱基）苯基）_6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/)]喋啶-5(6W)-基）-Λ/-((四氫-2H-哌喃-4-基）甲基）乙醯 胺； (^)-2-(2-(2-(羥甲基）苯基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3,4-/7]喋啶_5(6^)_基）_/^((四氫_2卜哌喃-4_基）甲基）乙醯 胺； (^0-2-(2-(3-(甲氧基甲基}苯基）_6a,7,9,10-四氫-[1，4]噁 11 秦并[3,4-/}]喋啶-5(6~)-基）-/\/-((四氫-2心哌喃-4-基）甲基} 乙醯胺； (^)-2-(2-(3-(二氟甲氧基）苯基）_6a,7,9,10_ 四氫-[1,4】噁 嗓并[3,4-/7]喋啶-5(6H)-基）-λ/-((四氫_2W_哌喃-4-基）甲基） 乙醯胺； (/^)-2-(2-(3-氰基苯基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁嗪并 [3'4·Μ喋啶-5(6H)-基）-Λ/-((四氫-2H-哌喃_4_基）甲基）乙醯 胺； ⑻·2-(2-(2-氟-5-(經甲基）苯基）_6a,7,9,10•四氫-[1,4]噁 秦并[3,4-/}]嗓咬— sew)-基）-Λ/-((四氫_2H-0底喃-4-基）甲基） 乙醯胺； (尺）2-(2-(4-氟-3-(經甲基）苯基）_6a791〇_四氫-[1,4]0惡 噪并[3,4-Zj]喋啶-5(6W)-基卜（四氫_2H哌喃_4_基）曱基） 乙醯胺； 162283.doc *27- 201242971 (/?}-2-(2-(6-胺基吡啶 _3_ 基）_6a,7,9 l〇_ 四氫 _[14】噁嗪 并/}】嗓咬_5(6H)_基）-Λ/-((四氫- 2W-旅喃.4-基}甲基}乙 醯胺； (ft) 2-(2-(4-(3-甲基腺基）苯基卜6a,7,9,10-四氫-[ι,4]°惡 秦并[3,4-h]。祟咬-5(6H)-基）-Λ/-{(四氫- 2H-派喃-4-基）曱基） 乙醯胺； ⑺）-‘（{四氫-2Η-哌喃-4-基）甲基）_2_(2-(噻吩_3_ 基）6a,7,9,1〇-四氫-[ι,4] 〇惡嗓并[3,4-/?]嗓咬 _5(6Η}-基）乙 醯胺； (R) 2-(2-(4 -乙酿胺基苯基）-6a,7,9,10 -四氫_[ι,4]°惡嗓并 [’4 h]嗓η定- 5(6H}-基）-Λ/-((四氫- 2H-n底喃-4-基}甲基）乙醯 胺； (^)-2-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）-6a,7,9,10-四氫-[1,4]噁 嗓并[3,4-/}】喋啶_5(6H)_基）-Λ/-{(四氫-2H-哌喃-4-基）曱基} 乙醯胺； (^)-2-(2-(5-(羥曱基）噻吩-2-基卜6a,7,9,10-四氫-[1,4]。惡 嘻并[3,4·Μ喋啶-5(6H}-基）-Λ/-((四氫-2H-哌喃-4-基）曱基） 乙酿胺； (W-5-(2-(ih-吲哚-4-基}-6a,7,9,l〇-四氫-[1,4] °惡嗪并 [3'4_h]喋啶_5(6H卜基卜2_曱基戊_2_醇； 2·((2-{ιη-吲哚基）-6a,7,9,i〇_四氫·[厂4】噁嗓并 [3,4·Μ喋啶-5(6H)-基）曱基）-4-曱基苯曱醯胺； 上述化合物中任一者之立體異構體；及 上述化合物或立體異構體中任一者之醫藥學上可接受 162283.doc -28 * 201242971 之鹽 12.如請求項！或2所定義之化合物 鹽，其用作藥劑。 ·^樂予上可接觉之 13·如請求項 之 鹽，其用於定義之化合物或醫藥學上可接受 -一種醫^且八Γ3Κδ有關之疾病或病狀。 W衆組合物，其包含： 如前述諳i , 接受之鹽；及、壬一項所定義之化合物或醫藥學上可 醫藥學上可接受之賦形劑。 或醫荦種：W求項1至11令任一項所定義之式1化合物 〆/、干上可接受之鹽之用 苴 疾病或病狀的華物，……“治療個體之 α中該疾病或病狀與P丨3κδ有 16· —種如請求頂 員至11中任-項所定義之式1化合物 或醫藥學上可接 口物 镬又之现之用途，其用於製造治療個體之 疾病或病狀的藥物，其中該疾病或病狀係、選自發炎性病 症、癌症及心血管疾病。 17· 一種如請求項1至11中任-項所定義之式！化合物 或醫藥學上可接受之鹽之用途’其用於製造治療個體之 疾病或病狀的藥物’其中該疾病或病狀係選自過敏性鼻 炎、哮喘、異位性皮炎、類風濕性關節炎、多發性硬化 症、全身性紅斑狼瘡、牛皮癖、免疫性血小板減少性紫 癜、發炎性腸病、慢性阻塞性肺病、休格連氏症候群 (Sjogren’s syndrome )、強直性脊柱炎、*** (Behcet's disease)、動脈粥樣硬化、心肌梗塞及血栓形 162283.doc -29- 201242971 成。 18.—種有效量之如請求項1至11中任一項所定義之化 合物或醫藥學上可接受之鹽與至少一種其他藥理學上活 性劑的組合。 162283.doc -30- 201242971 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (無）
    162283.doc
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