TW201143771A - Polycyclic compound - Google Patents

Polycyclic compound Download PDF

Info

Publication number
TW201143771A
TW201143771A TW100115874A TW100115874A TW201143771A TW 201143771 A TW201143771 A TW 201143771A TW 100115874 A TW100115874 A TW 100115874A TW 100115874 A TW100115874 A TW 100115874A TW 201143771 A TW201143771 A TW 201143771A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
amino
compound
formula
phenyl
Prior art date
Application number
TW100115874A
Other languages
English (en)
Inventor
Takuya Ikeda
Takanori Yamazaki
Takaaki Jojima
Nana Takagi
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Sankyo Co Ltd filed Critical Daiichi Sankyo Co Ltd
Publication of TW201143771A publication Critical patent/TW201143771A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • C07D451/12—Oxygen atoms acylated by aromatic or heteroaromatic carboxylic acids, e.g. ***e

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

201143771 六、發明說明： ， 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有優異神經激肽（neur〇kinin ) NK,、神經激肽NK：2及蕈毒鹼m3受體拮抗作用、或具有 神經激肽NK,及蕈毒鹼Μ〗受體拮抗作用，而有用於作 為支氣管氣喘、慢性阻塞性肺病等之治療藥的化合物或 其藥理上可容許的鹽。 【先前技術】 支氣管氣°而或慢性阻塞性肺病（C 〇 p D )係支氣管收 縮、呼吸道炎症、黏液分泌、咳嗽等為亢進的。基質p (substance P )或神經激肽A與呼吸道收縮作用、炎症 作用、咳、黏液分泌有關，對基質p或神經激肽A之兩 文體（神經激肽NK,及神經激肽NK：2受體）拮抗的化合 物有抑制上述生理作用的可能性（非專利文獻丨、非專 利文獻2)。已揭示對神經激肽ΝΚι及神經激肽nk2兩 党體拮抗的非胜肽性低分子化合物（專利文獻丨、專利 文獻2 )，但尚未獲得作為藥劑使用的認可。另一方面， 乙醯基膽鹼藉由使蕈毒鹼性％受體作用，而引起強的呼 吸道收縮作用（非專利文獻3)。對孽毒驗性A受體拮 抗的化合物有具有支氣管擴張作用的化合 :、專:文獻4、專利文獻5)，可被使用作為支氣』 非專利文獻4)。已揭示藉由拮Μ “性^ 營撼^ * &amp;升各個早獨戶斤發揮的支氣 s擴張作用而發揮強的支翁瞢 又札官擴張作用（專利文獻6 )。 201143771 然而，對神經激肽NK!及神經激肽NK：2兩受體抬抗的化 合物、或對神經激肽ΝΚ!受體拮抗的化合物因尚未被上 市作為支氣管氣喘或COPD治療藥，而有所謂無法併用 早劑的問題點。藉由枯抗神經激狀Ν Κ1、神經激肽ν κ 2 及蕈毒鹼性Ms受體、或拮抗神經激肽ΝΚ,及簟毒驗性 Ms受體，而具有強的支氣管擴張作用、抗炎症作用、鎮 咳去痰作用的單一化合物正被企望。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]US65 1 1 975號公報 [專利文獻2] US7365067號公報 [專利文獻3]US2004/167167號公報 [專利文獻4]US2005/203 1 3 1號公報 [專利文獻5]US2006/28 1740號公報 [專利文獻6]特開2006-160639號公報 [非專利文獻] [非專利文獻 1 ] American Review Of Respiratory Disease,1991, vol.144, pages 11 87-11 98 [非專利文獻 2] American Review Of Respiratory Disease, 1991, vol. 144, pages 1 39 1 -1 399 [非專利文獻 3] Life Sciences, 1993, vol. 52, pages521-527 [I卜專利文獻 4] European Journal of Pharmacology, 2006，vol. 533，pages36-39 鍵、氧原子 201143771 【發明内容】 [發明概要] [發明所欲解決的課題] 本發明者等長期專心進行研究關於具有對神經激 NKl、神經激肽NKi及蕈毒驗吣受體全部拮抗的作用 單一化合物之合成及其藥理活性的結果，發現單一化 物對全部的受體顯示结抗作用、或對油 柏机1 p w 喊對神絚激肽NK丨及 毒鹼M3兩受體顯示拮抗作用，且持續顯示藥效的化 物，遂而完成本發明。 [用以解決課題的手段] 本發明係關於（丨）具有通式（！）的化合物或其 理上可容許的鹽，
EW (I) [式中， Y表示具有神經激肽NK!及神經激肽NK2受體拮 作用的部分構造或具有神經激肽ΝΚι受體拮抗作用的 分構造； A录不單鍵 '•八災η文在 基羰基、4 (II)所代表之基、式（m)所代表之 式（IV)所代表之基； 肽 之 合 蕈 合 藥 抗 部 胺 或 201143771
CE
3 C——N ο
CY RIN 基 基基數數 苯烷整整 ,伸伸之之 原子子羰基或C664 氫原原基}鍵1-至至 示氫氫氧基單 C 1 ο 表示示示胺示示示-下 R1表表表基表表表表 2 3 12 3 CRRL 曱 LL p q 羰 »3/ 或 基 羰 »3/ \ly 基 安 月 基 ’ 甲 κίν 基 ， ， 、 院基基基 C6烷烷氧:'c c J C - - 山厌 1. n^ 或 c C 、 子或或基 示 表 8 8 數 整 之
基 之 表 代 所 E 式 與 E C 合 結 ，， 基 數數，之 整整鍵表 之之單代 4 示所 至至至表 Y 1 1 10£式 示示及與 表表Y Y s t c C 合 結
形 情 的 基 烷 6 C I C, 為 2 R
2 R 3 L 與 可 子 原碳 意 任 之任意碳原子結合）； 201143771 E表不具有蕈毒鹼A受體拮抗作用的部分構造； m表示〇至4之整數； η表示1至8之整數]。 於本發明，較佳可舉例·· (2 )如（1 )之化合物或其藥理上可容許的鹽，其 中Υ表示式（V)所代表之基、式（VI)所代表之基或 式（VII )所代表之基 cm cm
CIN ν,)
3 4 H R 基基 的的 A A 群群 基基 代代 取取 選選 立立 獨獨 個個 5 3 至至 1 1 有有 具具 可可， 示或基 表基環 R4苯雜表基環 { 之之R5苯雜 代代 之之 取取 代代 至至 1 1 有有 具具 可可， 示或基 3 取取 基基 勺 勺 白 白. A A 群群 基基 代代 取取 自 ΑΘ 選選 立立 獨獨 個個 201143771 R6表示氫原子或CVC6烷基， R7表示可具有1至5個獨立選自取代基群A的基取 代之苯基或可具有1至3個獨立選自取代基群A的基取 代之雜環基， u表示1或2， 取代基群A表示由鹵素原子、C^-Ce烷基、CVC6鹵 化烷基、羥基、烷氧基、CVC6鹵化烷氧基、氰基、 羧基、C2-C7烷基羰基氧基、C2-C7烷氧基羰基氧基、胺 甲醯基、硝基及胺基組成之群，
Cm表示單鍵，且與式-(CH2) m•所代表之基結合）。 (3 )如（1 )或（2 )之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中E表示式（VIII)所代表之基、式（IX)所代 表之基、式（X)所代表之基、式（XI)所代表之基或 式（XII)所代表之基 201143771
N—Cr
'Cr
'Cn
〇
,Cr (XII) (Cn表示單鍵，且與式-(CH2) n-所代表之基結合）。 (4 )如選自（1 )至（3 )任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中通式（I)為通式（la)
-10- 201143771 (5 )如（4 )之化合物或其藥理上可容許的鹽，其 中R1為氫原子或曱基，L1為氧基羰基、羰基氧基、（甲 基胺基）羰基或羰基（曱基胺基）基，L2為單鍵或伸苯 基，p為2至4之整數，q為0或l，r為1至5之整數。 (6 )如選自（1 )至（3)任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中通式（I)為通式（lb)
(lb) CF, (7)如（6)之化合物或其藥理上可容許的鹽，其 中η為2至5之整數。 (8 )如選自（1 )至（3 )任一項之化合物或其藥理 上可容許的鹽，其中通式（I )為通式（Ic )
(9 )如（8 )之化合物或其藥理上可容許的鹽，其 中s為3至6之整數，m為2至4之整數。 (10)如選自（1)至（3)任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中通式（I )為通式（Id ) -11 - 201143771
(11 )如（1 ο)之化合物或其藥理上可容許的鹽， 其中R3為氫原子或甲基，t為1至4之整數，m為1至 4之整數，η為1至4之整數。 (12) —種化合物或其藥理上可容許的鹽，其為： (3R) -1- { 7-[ { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-2-曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）。比啶-2-基} (曱基）胺基]庚-5-炔-l-基}吡咯啶-3-基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯、 (3R) -1-{ 5-[{ 5-[{ 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-2-曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）吼啶-2-基} (曱基）胺基]戍-3-块-1-基}。比洛。定-3-基輕基（二-2_ 噻吩基）乙酸酯、 (3尺）-1-{6-[{5-[{2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-2-曱基丙醯基丨（甲基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）吼啶-2-基} (曱基）胺基]己-4-炔-1-基丨吡咯啶-3-基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯、 4_ { [ { 4-[ ( 2- { 4-[(聯苯基-2-基胺曱酸基）氧基] 哌啶-1 -基}乙基）（甲基）胺曱醯基]苄基}(曱基）胺 -12- 201143771 基]甲基}苯基4-[ ( N- { 5-[ { 2-[3:，5-雙（三氟甲基）苯 基]-2 -甲基丙酿基}(曱基）胺基]-.4-(2-甲基苯基）。比 啶-2-基} -N-甲基甘胺醯基）（曱基）胺基]丁酸酯、 4-[ ( { 4-[ ( 2- { 4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶-1 -基}乙基）（曱基）胺曱醯基]苄基}胺基）甲基] 苯基 4-[ ( N- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-2-曱 基丙醯基}(曱基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）。比啶-2-基} -N-曱基甘胺醯基）（曱基）胺基]丁酸酯、 (3R) - l-{ 2-[{ 6-[4-( { 3-[( { [( 2S) -Γ-{ 2-[( 5R) -3- { [3，5-雙（三氟曱基）苯基]羰基} -5- ( 4-氟苯基） -1，3-噚唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基] 氧基}乙醯基）胺基]丙基}胺曱醯基）哌啶-1 -基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基} π比略α定_ 3 -基經基（二。塞吩-2 _ 基）乙酸酯、 Ν- ( 2 - { [2-( 4-{ 2-[( 3S ) -3 - ( 2.·胺基-2-側氧基-1,1-二苯基乙基）。比咯啶-1-基]乙基}苯基）乙基](曱基） 胺基}乙基）-2- { [ ( 2S ) -Γ- { 2-[ ( 5R) -3- { [3,5-雙 (三氟曱基）苯基]羰基} -5- ( 4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基丨-Ν-曱 基乙醯胺、 N-( 2-{ [2-( 4-{ 2-[( 3S) -3-( 2-胺基-2-側氧基-1，1-二苯基乙基）α比ρ各。定-1-基]乙基}苯基）乙基]胺基}乙 基）-2- { [ ( 2S) -1’- { 2-[ ( 5R) -3&quot; { [3,5-雙（三氟曱 基）苯基]羰基} -5- ( 4-氟苯基）-1,3··嘮唑啶-5-基]乙基} -2,3-二氳螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基丨-Ν-甲基乙醯胺、 201143771 N- ( 3,3,3-三苯基丙醯基）甘胺醯基-!^-({1-[6-({ 4-[ ({ [ ( 2S) -1，- { 2-[ ( 5R) -3- { [3,5-雙（三氟曱 基）苯基]羰基} -5 - ( 4-氟苯基）-1，3-嘮唑啶-5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（曱基） 胺基]丁醯基}胺基）己基]哌啶-3-基}曱基）-β-丙胺酸 醯胺、 (3R) -1-{ 8-[{ 5-[{ 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-2-曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）。比啶-2-基} (曱基）胺基]辛-6-炔-l-基}。比咯啶-3-基羥基（二噻 吩-2-基）乙酸酯、 (3R) -1-[2- ( 4- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-2-曱基丙醯基丨（曱基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）吼 。定-2 -基} α底σ井-1 -基）乙基]。比σ各。定-3 -基經基（二α塞吩-2 _ 基）乙酸酯、 (3R) -1-[3- ( 4- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-2-曱基丙醯基}(曱基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）吼 σ定-2 -基} α底听-1-基）-3 -側氧基丙基]。比σ各α定-3 -基經基 (二噻吩-2-基）乙酸酯、 (31〇-1-(3-{2-[{5-[{2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-2-曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4-( 2-甲基苯基）。比啶-2-基} (曱基）胺基]乙氧基丨丙基）°比咯啶-3-基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯、 1- ( 2- { [6- ( { 4-[{3-[ ( N-{5-[ { 2-[3,5-雙（三氟 曱基）苯基]-2-曱基丙醯基}(曱基）胺基]-4- ( 2-甲基 苯基）。比啶-2-基} -N-曱基甘胺醯基）（曱基）胺基]丙基} -14- 201143771 (甲基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](曱基）胺基}乙 基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺基曱酸酯、 1- { 2-[ ( { 4-[ ( { 4-[ { 3-[ ( N- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三 氟甲基）苯基]-2-曱基丙醯基丨（曱基）胺基]-4-(2-曱 基苯基）α比σ定-2-基} -N -曱基甘胺酿i基）（甲基）胺基] 丙基}(曱基）胺甲醯基]苯基}胺基）甲基]苯基}羰 基）（曱基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺基曱 酸I旨、 (3R) -1- { 4-[ ({ [ ( 2S) -Γ- { 2-[ ( 5R) -3-[3,5-雙（三氟甲基）苯曱醯基]-5- ( 4-氟苯基）-1，3-嘮唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]..2-基]氧基}乙醯基） (曱基）胺基]丁基} °比咯啶-3-基羥基（二-2-噻吩基） 乙酸酯、或 8- { 4-[ ({ [ ( 2S) -1，- { 2-[ ( 5R) -3-[3,5-雙（三氟 甲基）苯甲醯基]-5-( 4-氟苯基）-1，3-嘮唑啶-5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（曱基） 胺基]丁基} -8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基羥基（二-2-噻吩 基）乙酸酯。 (1 3 )如上述（1 2 )記載的化合物或其藥理上可容 許的鹽中之化合物。 (1 4 ) 一種化合物或其藥理上可容許的鹽，其為： 4-[ ( { 4-[ ( 2- { 4-[(聯苯基-2-基胺曱醯基）氧基]哌啶 -l-基}乙基）（曱基）胺甲醯基]苄基}胺基）甲基]苯 基 4-[ ( Ν- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-2-甲基 丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）吼啶-2-基} -Ν-甲基甘胺醯基）（甲基）胺基]丁酸酯、 -15- 201143771 (3R) - l-{ 2-[{ 6-[4-( { 3-[( { [( 2S) -Γ-{ 2-[( 5R) -3-{ [3,5-雙（三氟曱基）苯基]羰基} -5-( 4-氟苯基） _l，3_〇f唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基] 氧基丨乙醯基）胺基]丙基}胺甲醯基）哌啶-1 -基]己醯 基}(曱基）胺基]乙基} °比咯啶-3-基羥基（二噻吩-2-基）乙酸酯、 N-( 2-{ [2-( 4-{ 2-[( 3S) -3-( 2 -胺基-2-側氧基-1,1-二苯基乙基）。比咯啶-1-基]乙基}苯基）乙基]胺基}乙 基）-2- { [ ( 2S) -1’- { 2-[ ( 5R) -3- { [3,5-雙（三氟曱 基）苯基]羰基} -5- ( 4-氟笨基）-1,3-嘮唑啶-5-基]乙基} -2，3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基} -N-甲基乙醯胺、 1- ( 2- { [6- ( { 4-[{3-[ ( N-{5-[ { 2-[3,5-雙（三氟 曱基）苯基]-2-曱基丙醯基丨（曱基）胺基]-4-( 2-曱基 苯基）。比啶-2-基} -N-曱基甘胺醯基）（甲基）胺基]丙基} (曱基）胺曱醯基]苯基}胺基）己醯基](甲基）胺基}乙 基）π底。定-4-基聯苯基-2-基胺基甲酸S旨、 1- { 2-[ ( M-[ ( { 4-[ { 3-[ ( Ν- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三 氟曱基）苯基]-2-甲基丙醯基}(曱基）胺基]-4-( 2-甲 基苯基）吼啶-2-基} -N-曱基甘胺醯基）（甲基）胺基] 丙基}(曱基）胺甲醯基]苯基}胺基）甲基]苯基}羰 基）（曱基）胺基]乙基}°底。定-4 -基聯苯基-2-基胺基曱 酸S旨、或 (3R) -1- { 4-[ ({ [ ( 2S) -Γ- { 2-[ ( 5R) -3-[3,5-雙（三氟甲基）苯甲醯基]-5-( 4-氟苯基）-1,3-嘮唑啶-5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基） 201143771 (甲基）胺基]丁基}吡咯啶_3_基羥基（二_2_噻吩基） 乙酸酯。 (1 5 )如上述（丨4 )記載的化合物或其藥理上可容 許的鹽中的化合物。 (16)種醫藥組成物’其含有選自如（1)至（15) 項中任一項s己載之化合物或其藥理上可容許的鹽為有效 成分。 (1 7 )如（1 6 )記載的醫藥組成物，其中該醫藥組 成物具有支氣管擴張作用及抗炎症作用。 (1 8 )如（1 6 )記載的醫藥組成物，其中該醫藥組 成物係用於治療及/或預防神經激肽NKl、神經激肽nk2 及/或蕈毒驗Ms受體參與的疾病或神經激肽NKl及/或蕈 毒驗M3受體參與的疾病。 (1 9 )如（1 6 )記載的醫藥組成物，其中該醫藥組 成物係用於治療及/或預防呼吸器官疾病、過敏性疾病及 /或神經系統疾病。 (20 )如（1 6 )記載的醫藥組成物，其中該醫藥組 成物係用於治療及/或預防呼吸器官疾病及/或神經系統 疾病。 (2 1 )如（1 6 )記載的醫藥組成物，其中該醫藥組 成物係用於·治療及/或預防支氣管氣喘、支氣管炎、慢性 阻塞性肺病、咳嗽、喀痰過度分泌、鼻炎、疼痛 '焦慮、 抑鬱、痙攣、帕金森氏症、尿失禁、過敏性腸症候群、 刖列腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜檢查、急性虹彩 炎、角膜炎、縮瞳、由於***導致的過度唾液分泌、 呼吸道分泌及/或潰癌。 -17- 201143771 (22)如（16)記載的醫藥組成物，其中該醫藥組 成物 阻塞 痙攣 成物 肺病 成物 合物 組成 具有 用於 簟毒 m3受 用於 經系 用於 用於 係用於治療及/或預防支氣管氣喘、支氣管炎、慢性 性肺病、咳嗷、喀痰過度分泌、疼痛、焦慮、抑鬱、 、帕金森氏症、過敏性腸症候群及/或***肥大。 (23 )如（16 )記載的醫藥組成物，其中該醫藥組 係用於治療及/或預防支氣管氣喘及/或慢性阻塞性 〇 (24 )如（丨9 )至（23 )項中任一項記載之醫藥組 ’其中S亥醫藥組成物係經肺投與及/或點鼻投與。 (2 5 ) 一種選自（1 )至（1 5 )項中任一項記載之化 或其藥理上可容許的鹽之用途，係其用於製造醫藥 物。 (26 )如（25 )記載之用途，其中該醫藥組成物係 支氣管擴張作用及抗炎症作用的醫藥組成物。 (27 )如（25 )記載之用途，其中該醫藥組成物係 治療及/或預防神經激肽NK,、神經激肽NK2及/或 驗Μ〗受體參與的疾病或神經激肽NK,及/或簟毒鹼 體參與的疾病。 (28 )如（25 )記載之用途，其中該醫藥組成物係 治療及/或預防呼吸器官疾病、過敏性疾病及/或神 統疾病。 (29 )如（25 )記載之用途，其中該醫藥組成物係 治療及/或預防呼吸器官疾病及/或神經系統疾病。 (30 )如（25 )記載之用途，其中該醫藥組成物係 治療及/或預防支氣管氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性 •18- 201143771 肺病、咳嗷、喀痰過度分泌、鼻[疼痛、焦慮、抑鬱、 痙攣、帕金森氏症、尿失禁、過敏性腸症候群、*** 肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜檢查、急性虹彩炎、角 膜炎、縮瞳、由於***導致的過度唾液分泌、呼吸道 分泌及/或潰瘍。 (3 1 )如（25 )記載之用途，其中該醫藥組成物係 用於治療及/或預防支氣管氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性 肺病、咳嗽、喀痰過度分泌、疼痛、焦慮、抑鬱、痙攣、 帕金森氏症、過敏性腸症候群及/或***肥大。 (32 )如（25 )記載之用途，其中該醫藥組成物係 用於治療及/或預防支氣管氣喘及/或慢性阻塞性肺病。 (33 )如選自（28 )至（32 )中任一項記載之用途， 其中該醫藥組成物係用於經肺投與及/或點鼻投與。 (3 4 ) —種疾病之治療及/或預防方法，其係將藥理 的有效量之選自（1 )至（15 )中任一項記載之化合物或 其藥理上可容許的鹽投與溫血動物。 (35 )如（34 )記載之方法，其中疾病為神經激肽 、神經激肽NKz及/或蕈毒鹼受體參與的疾病、 或神經激肽N K!及/或蕈毒驗μ 3受體參與的疾病。 (36)如（34)記載之方法’其中疾病為呼吸器官 疾病、過敏性疾病及/或神經系統疾病。 (3 7 )如（3 4 )記載之方法，其中疾病為呼吸器官 疾病及/或神經系統疾病。 (38 )如（34 )記載之方法’其中疾病為支氣管氣 喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、咳嗷、喀痰過度分泌、 -19- 201143771 鼻炎、疼痛、焦慮、抑鬱 ,a ., 林K症、尿生禁、 過敏性腸症候群、***肥大、 ’、 眩户杏 4 匕土 '肩化性潰瘍、嫻 的… 彩炎、角膜炎、縮曈、由於***導致 的匕度垂液分泌、呼吸道分泌及/或潰瘍。 ’、 (39)如（34)記載之方法，复中 而支氣g炎、慢性阻塞性肺病、咳嗽、喀 夜、虐、隹南 秋各疫過度分泌、 疼痛‘、、、慮、抑鬱、痙攣、帕金森氏症、^ ^ 群及/或***肥大。 W㈣症候 其中疾病為支氣管氣 (4 〇 )如（3 4 )記載之方法 喘及/或慢性阻塞性肺病。 (41)如選自（36)至（4G)中任-項記載之方法， 其特徵為經肺投與及/或點鼻投與具有通式 物或其藥理上可容許的鹽；及 ° (42 )如選自（34 )至（4 i )中 ^ . 項记載之方法， 其中溫血動物為人類。 ，_素原子」為氟原子、氣原子、溴原子 佳為氟原子或氣原子’更佳為氟原子。 ，「CrC6烷基」係碳數為！至6個之直鏈 。例如，曱基、乙基、丙基、異丙基、丁 二級丁基、三級丁基、戊基、異戊基、2_ 於本發明 或硬原子。較 於本發明 或分枝鏈烷基 基 '異丁基、 甲基丁基、新戊基或己基，較佳為碳數為丨至4個之直 鏈或分枝鏈烷基（Cl_C4烷基），更佳為曱基或乙基（c]_c 烧基）’再更佳為甲基。 於本發明，「Ci_C6齒化烷基」係相同或相異之i至 5個前述「函素原子」與前述「Cl_C6烷基」結；的基。 -20- 201143771 例如，三氟f基' 三氣 溴曱基、氟甲基或基 '二氟甲基、二氯甲基、二 2,2,2 -三蠢 7 苴 之1至5個前述「南素原— 土’較佳為相同或相異 的基（CVC4鹵化烷基），、子」與前述「C!-C4烷基j結合 前述「鹵素原子」邀&amp; 為相同或相異之1至5個 」與刖述「c 鹵化烷基），再更佳兔_ 1 2 ’元基J結合的基（C丨-C2 為二氟甲基。
於本發明，「C „ ^ 埃·氧基」為前述「err宜 ^ 氧原子結合的基，係碳 J ^ C丨-C6院基」與 氧基。例如，曱氧基、為1至6個之直鏈或分枝鏈烷 氧基、異丁氧基、二級基、丙氧基、異丙氧基、丁 較佳係碳數為1至4個乳基、三級丁氧基或戊氧基，
燒氧幻，更佳為甲氧義之直鏈或分枝㈣氧基（CA (C】-C3烧氧基），再更^乙乳基、丙氧基或異丙氧基 丹文佳為曱氧基。 於本發明，「C, _「上 ^ 5 ^ -i· -+· Γ Λ * 6 ·’化烷氧基」係相同或相異之工 主5個刖逸「鹵素原子 Α。&amp;口 , 」與削述「C丨-C6烷氧基」結合的 基。例如，三氟甲氧基、二 氣甲氧基、二漠甲氧基、；氣甲乳基、二氟甲氧基、二 較佳為相同或相異：U 5甲氧基或2,2,2-三敗乙氧基’ 述「W燒氧基」結合的二前广？素原子」與前 4Η π , 、基（Cl-C4鹵化烧氧基），更佳 两相同或柏異之丨至 y ^ 「Cr 個之前述「iS素原子」與前述
Ci-C2烷氧基」結合的美Γ 〇 ^上 」”引乩 為三氟曱氡某。 土（ C1-C2画化烷氧基），再更佳 於本發明，「c r 「c _Γ 7、元基羰基氧基」係1個之前述 1 6燒基」結合的銷发Λ 醯氧芙、a /、氧原子結合的基。例如，乙 乳巷丙醯虱基、丁醯β 〜氣基、異丁醯氧基、戊醯氧基、 -21- 201143771 三甲基乙醯氧基、戊醯氧基或異戊醯氧基，較佳為！個 之前述「C丨-C4烷基」結合的羰基與氧原子結合的基 (C^C：5烷基羰基氧基），更佳為乙醯氧基。 於本發明’「CrC7烷氧基羰基氧基」係i個之前述 「c, -C6烧氧基」結合的羰基與氧原子結合的基^例如， 甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙氧基羰基氧基、 異丙氧基羰基氧基、丁氧基幾基氧基、二級丁氧基幾基 氧基或三、級丁氧基幾基氧基，較佳為丨個之前述「CA 烷氧基」結合的羰基與氧原子結合的基（c”c5烷氧基羰 基氧基）’更佳為曱氧基羰基氧基。 於本發明，雜1衣基」係含有1至3個硫原子、氧原 子或/及氮原+’可再含有】或2個之氮原子且該硫原 子可與2個氧原子結合的4至7員雜環基。例如&quot;夫喃 基、噻吩基、吡咯基、吖庚因基、吡唑基、咪唑基、噚 嗤基、異崎錄…塞唾基、異嗔唾基、U，4巧二唾基、 “3,4-噻二唑基、***基、四唑基、。塞二唑基、哌喃基、 比疋基、。合啩基、嘧啶基或吡啩基之類的「芳香族雜環 基」、或四氫哌喃基、㈤氫噻吩基、味啉基、硫咮啉基： 吡咯咬基、吡咯啉基、咪嗤咬基…比唑。定基、哌咬基、 旅啡基，琳基，咬基、異^定基十坐琳基、 塞疋基比唾。疋基、二氧戊環基、二0f烧基或5,6-二 氫-4H-U-号听基之類的「部分或完全還原型之飽和雜^ 基」，上述雜環基可盥笼昏 ^ 合二環式料基」），例如，苯并切基、苯μ。坐基‘ 苯并0f唑基、異苯并咕4 1 南基、1，3-—氧異苯并呋喃基、 -22- 201143771 °查嚇·基、1，3 -苯并二氧戊環夷、 基、異。弓卜朵基或t朵。林基。1，4'笨并二污炫基、°引哚 於本發明，「可具有1至
的基取代之笨基」為苯基或經個獨立選自取代基群A 群A之基取代的苯基。較戶至5個獨立選自取代基 Μ-雙（三氣甲基）笨基二44^笨基、2_甲基笨基、 於本發明，「可…至广三甲氧基苯基。
的基取代之雜環基」為前C立選自取代基群A 立選自取代基群A之基取代？衣基」或經1至3個獨 於本發明，「cvC述「雜環基」。 之直誠純鏈飽和碳化氫可自碳數為1至6個 例如，亞甲基、甲基亞氣原子的2價基。 基、四亞甲基、”基甲：乙基、伸丙基、三亞甲 肀基、2_曱基=¾甲其 ， 甲基三亞甲基、五亞甲基 土-亞甲基、3- 伸乙基、三亞甲基、四亞ψΑ亞甲基’較佳為亞曱基、 於本發明，「伸笨美#%五亞甲基或六亞甲基。 r Α ά 1 ? ^ ^ 土」糸可自苯除去2個氫原子的2 饧基，為1，2-伸苯基、^ 丁旳2 1，3-伸苯基或^伸笨基。Μ·伸笨基。較佳為 本發明之具有通式⑴的化合物或其藥理 ^ 的鹽包含全部之異構物（嗣·烯醇異構物、 Μ 物、光學異構物、回轉異構物等）。 、異構 本發明之具有通式⑴的化合物 的鹽於其分子内存有不對稱碳原+，故、：里上可各許 物。於本發明之化合物，此等異構物及此等：異構 合物全部以單一十主_ 寺’、構物之混 式表示’即以通式⑴表示。因此，本
C •23- 201143771 發明亦包含此等異構物及此等異構物之任 物全部。 干的匕合 如上述之立體異構物係可使用光學活性原料 物，或使用丨對稱合成或不對稱誘導的手法來。 明有關之化合物，或所合成 σ战本％ 所欲可使用通常之光學分割法或分離法單物依 本發明之具有通式⑴的化合物或其藥理： 的鹽亦可於構成此等化合物的原子之i個以 ：终 同位素之非天然比率。就屌 ’原子 干犹原子冋位素而言，例如，飞谢 例氘（2h)、氚（4)、碘_12 可舉 ^ I)或石反-14(14(^、隹 又，前述化合物，例如，可έ ) 4 〇 、及矾（3Η)、碘-125 (丨25Τ、 或碳-14 ( C)等放射性同你| ) 戌丨j位素作放射性標識而得。 放射性標識的化合物有用於作 ！ 戸马治療或預防劑、 办 藥，例如’分析試藥及診斷鈿 Μ九试 Μ ’例如’活體内哥;；偟 劑。本發明之化合物之全部 〜像杉斷 主口Ρ冋位素變異體不管是不达 射性’皆包含於本發明之範嘴。 疋古為放 「其藥理上可容許的_ 土 |」思指不具有顯荖主 使用作為醫藥的鹽。本發明之Β ‘者母性且可 &lt;具有通式（I )的仆人此 具有胺基之類的鹼性基的愔I J化合物於 月形’經由與酸反鹿， 有羧基之類的酸性基的情形，奸 ^ 又於具 就基於驗性基的鹽而言由與驗反應’可作成鹽。 鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、碘化彳舉例氟化氫酸鹽、 il酸鹽之類的-化新 硝酸鹽、過氣酸鹽、硫酸醆、 因化風 烷磺酸鹽、三氟曱烷磺醆_ “夂鹽等之無機酸鹽；甲
炫基續酸鹽、苯績酸鹽、二燒續酸鹽之類的CA r本磺酸鹽之類的芳基磺酸 -24- 201143771 鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥 檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、蓚酸鹽、 鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺鹽、精 胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基 另一方面，就基於酸性基之鹽而言，例 鈉盘、鉀鹽、鐘鹽之類的驗金屬鹽、妈鹽、 鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨 機鹽、三級辛基胺鹽、二苄基胺鹽、味啉鹽 鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、伸乙基二胺鹽、 葡糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽 胺鹽、N，N’-二苄基伸乙基二胺鹽、氣普鲁卡 卡因鹽、二乙醇胺胺鹽、N-苄基苯乙基胺鹽 四曱基銨鹽、參（羥基曱基）胺基甲烷鹽之 等之胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸 鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽 本發明之具有通式（I)的化合物或其藥 的鹽經由放置於大氣中、或再結晶，有吸收 為水合物的情形’如此水合物亦包含於本發 本發明之具有通式（I )的化合物或其藥 的鹽有吸收其他各種溶媒而成為溶媒合物的 之〉谷媒合物亦包含於本發明之鹽。 「具有神經激肽NK!、神經激肽NK2及蕈 结抗作用的化合物」係具有神經激肽NKl 用、神經激肽NK2受體拮抗作用及簟毒鹼m3 用之全部的拮抗作用的化合物。 ϊ白酸鹽、檸 順丁稀二酸 胺酸鹽、鳥 酸鹽。 如’可舉例 鎂鹽之類的 鹽之類的無 '葡萄糖胺 N•曱基還原 、二環己基 因鹽、普鲁 、°底听鹽、 類的有機鹽 鹽、鳥胺酸 〇 理上可容許 水分子而成 明之鹽。 理上可容許 情形，如此 毒驗M3受體 受體拮抗作 受體拮抗作 -25- 201143771 具有神經激肽NK!及蕈毒鹼M3受體拮抗作用的化 合物」係亦具有神經激肽ΝΚι受體拮抗作用及簟毒鹼％ 受體枯抗作用兩者之拮抗作用的化合物。 「具有神經激肽NK,受體拮抗作用」係指具有對神 經激狀NKl受體表現細胞粗膜標本具特異的結合能力， 且藉由阻礙或抑制基質P誘發呼吸道收縮等之神經激肽 受體激動劑之作用而被評價的神經激肽NKi受體拮 抗作用’特定的化合物是否具有如此拮抗作用，只要熟 悉本項技術領域之人士即可依據例如，以下之方法而容 易地判別。 有關方法係依據文獻（European Journal of
Pharmacology’ 2008，vol.5 86，pages 306-3 12 )記載之測 定法（2 · 3受體結合試驗），測量神經激肽Νκ^受體結合能 力’並依據預先設定的一定値（Ki = ΙμΜ，較佳Ki = 1〇ηΜ) 以下’及依據文獻（將 British Journal of Pharmacology and Chemotherapy, 1962, vol. 19, p age s 1 6 8 - 1 8 2, European Journal of Pharmacology, 1992 vol 231 p a g e s 3 1 - 3 8作變化）’測量呼吸道收縮，其抑制效果若為 氣管内投與之其用量為預先設定的一定値（id5〇 = lmg/kg，較佳為ID5Q= 50pg/kg )以下，即可判定為具有 拮抗作用的方法。 「具有神經激肽NK2受體拮抗作用」意指具有對神 經激肽NK2受體表現細胞粗膜標本具有特異的結合能 力，且藉由阻礙或抑制神經激肽A誘發呼吸道收縮等之神 經激肽NK：2受體激動劑之作用而被評價的神經激狀Νκ -26- 201143771 受體拮抗作用，特定化合物是否具有此等拮抗作用只要 為本項技術領域之人士可依據例如，以下之方法容易地 判別。 有關方法可皋例依據文獻（European Journal of Pharmacology，2008, vol.5 86, pages306-3 12 )記載之測定 法（2.3受體結合試驗），測量神經激肽NK：2受體結合能 力’並依據預先設定的一定値（Κί=1μΜ，較佳為Ki = 10nM)以下，及依據測定法（2 6於天竺鼠之支氣管收 縮），測量呼吸道收縮，其抑制效果只要氣管内投與時其 用里為預先設定的一定値（ΙΕ&gt;5〇== lmg/kg ’較佳為 =50gg/kg)以下，即可判定為具有拮抗作用。 「具有簟毒鹼Ms受體拮抗作用」意指具有對蕈毒鹼
Ms受體表現細胞粗膜標本具有特異的結合能力，且藉由 阻礙或抑制乙醯基膽鹼誘發呼吸道收縮等之蕈毒鹼％受 體激動劑之作用而被評價的蕈毒鹼&amp;受體拮抗作用，特 定化合物是否具有此等拮抗作用只要為本項㈣領域之 人士可依據例如’以下之方法容易地判別。 有關方法可舉例依據文獻「T . f c . ^ ^ m. I Life Sciences, 1993, vol.52，pages537-544)記載之、'目η 八、』， 戟（測疋法（人類蕈毒鹼受體 研究）’測量蕈毒鹼Ms受體結合能六 σ此力，依據預先設定的一 定値（Ki = 1 μΜ，較佳為 Ki = 1 〇ηλ/Γ Λ ^ ιυηΜ)以下，及依據測定 法（將於麻醉犬之解除支氣管痙蠻Γ . 手 V b r ο n c h 〇 s p a s m ο 1 y s 1 s ) 作改變），而測量呼吸道收縮，i 〃抑制效果若於氣管内投 與時其用量為預先設定的一定信r 心値（1])50= img/kg，較佳 為1D5Q=5(Wkg)以下者即可判定為具有结抗作用。 -27- 201143771 鑑定該「具有神經激肽NK,、神經激肽ΝΚ2及蕈毒鹼 %受體拮抗作用的化合物」的方法亦包含本發明。該方 法係包含（1 )判斷被驗化合物是否具有神經激肽NKi受 體拮抗作用的步驟、（i i )判斷該被驗化合物是否具有神 經激肽NK2受體拮抗作用的步驟、及（iU )判斷該被驗 化合物是否具有蕈毒驗M3受體拮抗作用的步驟。於該方 法，步驟（i )至（iii )可以任意之順序進行、或同時並 行進行2個以上之步驟。將於步驟（丨）至（Hi )任一者， 被判定為具有各受體拮抗作用的被驗化合物認定為「具 有神經激肽NK,、神經激肽NK2及蕈毒鹼μ〗受體拮抗作用 的化合物」。 鑑定該「具有神經激肽NKl及蕈毒鹼％受體拮抗作 用的化合物」的方法亦包含於本發明。該方法係包含（i) 判斷被驗化合物是否具有神經激肽ΝΚι受體拮抗作用的 步驟及（iii)判斷該被驗化合物是否具有蕈毒鹼受體 拮抗作用的步驟。於該方法之步驟（i)或（iH)，可以 任意之順序進行或同時並行進行2個步驟。將於步驟（i ) 或（iii)任一者被判定為具有各受體拮抗作用的被驗化 合物認定為「具有神經激肽NKl及蕈毒鹼…受體拮抗作 用的化合物j。 步驟（i)包含“）測量被驗化合物之神經激肽狐丨 受體結合能力的步驟及（b)判斷該化合物是否阻礙或抑 制神經激肽NKl受體激動劑之作用的步驟。就神經激肽 NI受體激動劑而言，例如，可舉例基 狀叫受體激動劑之作用而言，例如，可舉4例= 呼吸道收縮等。 -28- 201143771 步驟（ii)包含（C)測量被驗化合物之神經激肽NK2 受體結合能力的步驟及（d)判斷該化合物是否阻礙或抑 制神經激狀NK2受體激動劑之作用的步驟。就神經激肽 NK2受體激動劑而言，例如，可舉例神經激肽八等。就神 經激狀NK2受體激動劑之作用而言，例如，可舉例神經 激肽A誘發呼吸道收縮等。 步驟（m )包含（e )測量被驗化合物之簟毒鹼 受體結合能力的步驟及（f)判斷該化合物是否阻礙或抑 制蕈毒鹼M3受體激動劑之作用的步驟。就簟毒鹼M3受體 激動劑而言，例如，可舉例乙醯基膽鹼、乙醯曱膽鹼 (methachohne)等。就蕈毒鹼％受體激動劑之作用而 言，例如，可舉例乙醯基膽鹼誘發呼吸道收縮等。 於測量上述之各受體結合能力的步驟，可使用内在 性表現該受體多胜肽的動物組織或細胞，或導入表現重 組受體多胜肽的基因的動物或細胞之膜劃分、無傷的細 胞（完整細胞）等、及經標識的各受體結合物質。 又本毛明之方法中被鑑定為「具有神經激肽1、 神經激肽nk2及蕈毒鹼m3受體拮抗作用的化合n 「具有神經激肽NKl及蕈毒鹼％受體拮抗作用的化合 物」的化合物，如後述’有用於作為醫藥，尤其，有用 於作為支氣管氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、咳嗽、 :痰過度分泌、鼻炎、疼痛、焦慮、抑營、痙攣、帕金 ^氏症、尿失禁、過敏性腸症候群、***肥大”區吐、 責瘍、網膜檢查、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、 由於转料致的過度钱分泌、呼料分減/ -29- 201143771 之預防劑或治療劑。因此，鑑定本發明之「具有神 肽NKl、神經激肽NK2及蕈毒鹼M3受體拮抗作、用的 物」的方法作為鑑定該疾病之預防或治療劑 含於本發明。 [發明之效果] 本發明之具有通式（I )的化合物或其藥理上玎 的鹽對神經激肽NK〗、神經激肽NK：2及蕈毒鹼M3受 或對神經激肽NL及蕈毒鹼M3受體，顯示拮抗作 故有用於作為醫藥，尤其，有用於作為支氣管氣喘 氣管炎、慢性阻塞性肺病、咳嗽、喀痰過度分泌、鼻 疼痛、焦慮 '抑鬱、痙攣、帕金森氏症、尿失禁、 性腸症候群、***肥大、嘔吐 '消化性潰瘍、網 查、急性虫工彩炎、角膜炎、縮瞳、由於***導致 度唾液分泌、呼吸道分泌及/或潰瘍之預防劑或治療 【實施方式】 [用以實施發明之形態] 本發明之具有通式（I )的化合物可依據以下記 文獻及實施例來製造。 具有神經激肽NK】及神經激肽NK2受體拮抗作 部分構造或具有神經激‘肽N K!受體拮抗作用的部分 可依據US7365067號公報、US2003/4 157號公報等 的方法或類似此等之方法而被製造。 具有蕈毒鹼M3受體拮抗作用的部分構造係 US2004/1671 67 號公報、US2005/203 167 號公 EP 1 2 1 328 1號公報等記載的方法或類似此等之方法 製造。 經激 化合 亦包 容許 :體， 用’ 、支 .炎、 過 膜檢 的過 .劑。 載之 用的 構造 記載 依據 報、 而被 -30- 201143771 結合2個部分構造的部位可依據Tetrahedron Lett· 1991,32, 4505、J.Org.Chem. 1989, 54, 5522 &gt; Organic Letters, Vol.4, No.5, 2002, 73 7-740 等、或下述記載之實 施例來製造。又，胺基、羥基及/或羧基可因應必要使用 保護基而保護。保護•脱保護為必要的步驟係依據既知 之方法（例如，”Protective Groups in Organic Synthesis” (Theodora W. Greene、Peter G. M.Wuts 著，1 999 年， Wiley-Interscience Publication 發行）等記載之方法）來 進行。 本發明之具有通式（I )的化合物或其藥理上可容許 的鹽之投與形態可為例如’經由錠劑、膠囊劑、顆粒劑、 散劑或糖漿劑等之經口投與、或經由注射劑或栓劑等之 非經口投與。再者，本發明之具有通式（的化合物或 其藥理上可容許的鹽亦可作為粉末 '溶液或懸浮液之形 態經肺投與。此等用之製劑係使用賦形劑、潤滑劑、結 合劑、崩解劑、安定劑、矯味矯臭劑、稀釋劑等之添力: 劑而以周知方法製造。 賦形劑可為例如，乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖 或山梨糖醇之類的糖衍生物、玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、 澱粉、糊精或羧曱基澱粉之類的澱粉衍生物；結晶 素、低取代度經基丙基纖維素、經基丙基甲基：：素 羧甲基纖維素、羧甲基纖維素 素納之類的纖維素衍生物、***耀.、； =基纖 魯蘭多糖（pullulan)等之有機糸时 . A 或 酸、合成矽酸鋁或偏_ _ 、 / ，或輕質無水 4 1场矽酸鋁酸鎂之類的^ 欠装I頰的矽酸鹽衍生物 -31- 201143771 磷酸鈣之類的磷酸鹽；碳酸鈣之類的碳酸鹽；或硫酸鈣 之類的硫酸鹽等之無機系賦形劑。 潤滑劑，例如，硬脂酸、硬脂酸鈣或硬脂酸鎂之類 的硬脂酸金屬鹽；滑石；勝狀石夕石；B e g u m或録堪之類 的蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉之類的硫酸鹽；二醇； 反丁烯二酸；苯甲酸鈉；DL-白胺酸；脂肪酸鈉鹽；月桂 基硫酸鈉或月桂基硫酸鎂之類的月桂基硫酸鹽；無水矽 酸或矽酸水合物之類的矽酸類；或上述澱粉衍生物。 結合劑可為例如，聚乙烯吡咯啶酮或聚乙二醇 (macrogol )、或與前述賦形劑相同的化合物。 崩解劑可為例如，與前述賦形劑相同的化合物、或 交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉或交聯聚乙烯吡咯 啶酮之類的經化學修飾的澱粉•纖維素類。 安定劑可為例如，對羥基苯曱酸甲酯或對羥基苯曱 酸丙酯之類的對羥基苯曱酸酯類；氣丁醇、苄基醇或苯 基乙基醇之類的醇類；氯化烷基二曱基苄基銨；酚或甲 S分之類的酴類；硫柳汞（t h i m e r 〇 s a 1 );去氫乙酸；或山 梨酸。 嬌味矯臭劑可為通常使用的甘味料、酸味料或香料 等。 於製造用以經肺投與本發明之具有通式（I )的化合 物或其藥理上可容許的鹽的溶液或懸浮液的情形，例 如，經由使本發明之化合物溶解或懸浮於水、或水及輔 助溶媒（例如，乙醇、丙二醇、聚乙二醇等）之混合物 可製造。此等溶液或懸浮液可進一步含有防腐劑（例如， -32- 201143771 氣化烷基二曱基苄基銨）、可溶化劑（例如，Tween 8〇 或Span 80之類的聚山梨酸酯、或氯化烷基二曱基节基 銨之類的表面活性劑）、緩衝劑、等張化劑（何如，氣化 鈉）、吸收促進劑及/或增黏劑。又，懸浮液可進一步含 有懸浮化劑（例如’微結晶質纖維素、羧基甲基纖維素 鈉等）。 如上述製造的用以經肺投與的組成物可藉由吸入劑 領域中一般的手段（例如使用注射器、吸量管、插管或 喷霧器）而直接投與鼻腔或口腔。使用噴霧器的情形， 可將本發明之化合物與適當喷射劑（例如，二氣I甲院、 二氣氟曱烷或二氣四氟乙烷之類的氯氟化碳、或二氧化 碳等氣體等）一起作為加壓包的形式的氣溶膠喷霧或 使用噴霧器投與。 本發明之具有通式（I )的化合物或其藥理上可容許 的鹽之使用量依患者（溫血動物，尤其是人）之症狀、 年齡等而異，例如經口投與的情形，對成人每丨日之下 限為〇_lmg (較佳為img，更佳為5mg)，上 r Μ ^ 上限為 lOOOmg 較佳為lOOmg，更佳為50mg)，j次 痛r . 力乂歎次，因康 史與者為所企望的。靜脈内投盥的情F 〜 之下限為O.Olmg(較佳為〇 (較佳為10mg)，i次或分成、 上限為lOOmg % ^ X刀成數次，因库、荇此 為所企望的。 U愿症狀而投與者 又’將本發明之具有通式 可衮飞（1)的化合物或兑蕴捉Η 泎的鹽經肺投與的情形之 ，、柰里上 物，尤复人）之佇曲^ ^ 用里依心者（溫血動 /、人）之症狀、年齡蓉而® ,,， “而異，例如，斜成人每！ -33- 201143771 曰之下限為〇. 1 pg/kg (較佳為0.5pg/kg )，上限為 lOOOOpg/kg (較佳為lOOOpg/kg)，1次或分成數次，因 應症狀而投與者為所企望的。 [實施例] 以下，舉貫施例及試驗例以進一步詳細說明本發 明，但本發明之範圍並未限定於此等例。 實施例之管柱層析中的溶出係藉由TLC (薄層層析 (Thin Layer Chromatography))觀察下進行。於 TLC 觀 察，將作為TLC盤之Merck公司製之石夕膠60F254、或富士 SILYSIA公司製之TLC plates NH，使用展開溶媒作為管 柱層析的溶出溶媒的溶媒，使用UV檢測器作為檢測法。 管柱用石夕膠係相同的Kishida化學公司製之石夕膠sk-85 (23 0〜400網目）、SK-34 ( 70〜230網目）、關東化學公 司製之矽膠60N ( 40〜50μηι )、富士 SILYSIA公司製之 Chromatorex NH DM1020 ( 100 〜200 網目）' DM2035SG (200〜350網目）或富士 SILYSIA化學公司製之石夕膠 FL1 00 B。通常之管柱層析之外，適宜使用山善公司之自 動層析裝置（YFLC-prep4)及可拋棄式管柱（Molitec公 司、山善公司、和光純藥公司）。經由preparative TLC的 純化係使用Merck公司製之矽膠60F2 5 4、〇.5mm厚、盤 20X20cm。又，實施例所使用的代號具有如下意義。 mg :毫克；g :克；mL :毫升；MHz :死赫；HATU : 〇-(7-氮雜苯并***-1-基）-Ν，Ν，&gt;Γ，Ν'-四曱基脲六氟磷 酸酯；WSC · HC1 : 1-乙基-3-(二曱基胺基丙基）碳化 二亞胺鹽酸鹽；HOBT· Η20: 1-羥基苯并***-水合物。 -34- 201143771 於以下之實施例，核磁共振（以下，1H NMR)光譜 係將四甲基矽烷作為標準物質，化學位移値記載為δ値 (ppm)。***樣式係單線以s表示，雙線以d表示，三重線 以t表示，四重線以q表示，平廣以br表示。 質量分析（以下，MS)以FAB(快速原子撞擊，Fast Atom Bombardment)法、EI(電離，Electron Ionization) 法、APCI (大氣壓化學 '電離源，Atmospheric Pressure Chemical Ionization)或 ESI (電灑法，Electron Spray Ionization)法進行。 [實施例1 ] (3R) - l-{ 7-[{ 5-[{ 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基）胺基]_4_ ( 2-曱基苯基）。比啶-2-基} (曱基）胺基]庚-5-炔-l-基}吡咯啶-3-基羥基（二-2- °塞吩基）乙酸酉旨
[實施例la]6-[苄基（甲基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）°比啶 -3-羧醯胺 將文獻（US6297375B1)記載的N-三級丁基-6-氣-4-(2 -曱基苯基）〇比咬-3-叛醯胺（32_3g，99.7mmol)及 N-节基曱基胺（64.3mL，498.5mmol)之混合物於100C 加熱攪拌2 0小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，加入水後， 以乙酸乙酯（X 2 )提取，有機層以飽和食鹽水洗淨。以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣使 -35- 201143771 用石夕膠管柱層析純化（己烧：乙酸乙g旨=3 : 1 - 3 : 2 )， 獲得粗製之胺基化體（4 1. 5 g )。 將獲得的粗製胺基化體溶解於曱烷磺酸（84mL， 1.30mmol) ’於6 〇 C加熱搜择11小時。反應液中冰冷 下，緩慢地將水加入’以1 0N氫氧化鈉水溶液將反應液 作成pH8-9。以乙酸乙酯（χ2 )提取，有機層以飽和食 鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後’減壓下，餾除溶劑所 獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙 1:1-乙酸乙酯：甲醇= 10:1)，獲得呈黃色固體之 題目的化合物（12.4g，產率36%)。獲得呈黃色固體之 作為副生成物的脱Bn體的6-(甲基胺基）-4- ( 2 -甲&amp; 苯基）吡啶-3-羧醯胺（15.6g，產率62% ) 。 土 標題化合物 H NMR (CDC13, 400MHz): δ 2.13 (3H，s)，3.09 (3tl s)，4.80-4.97 (2Η，m)，5.08 (2Η，brs)，6.19 (1Η ，s)= 7.18-7.36 (9H, m), 8.96 (1H, s). MS (ESI) m/z: 331 (M + ). 脱811體.6-(曱基胺基）-4-(2-曱基苯基）11比。定3 羧醯胺 'H NMR (CDC13j 400MHz): δ 2.16 (3H, s), 2.96 〇H d，J = 5.1 Hz)，4.98 (1H，brs)，5.09 (2H，brs)，6.09 (iH : 7.20-7.22 (1H, m)} 7.29-7.38 (3H, m), 8.89 (1H, s). MS (ESI) m/z: 241 (M + ).
[實施例lb]6-[苄基（甲基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）％啤 -3-羧醯胺 -36- 201143771 實施例la所獲得的副生成物6-(甲基胺基）-4- ( 2-甲基本基）。比咬_3_叛酿胺（I5.6g，64.7mmol)之N，N-二曱基甲醯胺溶液（130mL )中加入碳酸鉀（13.4g， 97.2mmol)、，及节基漠（ii.gniL，97.2mmol)，於 80。(^ 搜 拌4小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，有機層依序以水 (x 3 )、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下， 顧除溶劑所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷： 乙酸乙酯=1 : 1 _丨：2 )，獲得呈黃色固體之標題目的化 合物（1 1.3g，產率53% )。 ]H NMR (CDC13, 400MHz): δ 2.13 (3Η, s), 3.09 (3H, s), 4.80-4.97 (2H, m), 5.08 (2H, brs), 6.19 (1H, s), 7-18-7.36 (9H, m), 8.96 (1H, s). MS (ESI) m/z: 331 (M + ).
[實施例lc] { 6-[苄基（甲基）胺基]_4_ ( 2_甲基苯基）。比 啶-3 -基}胺基曱酸甲酯 將N-溴琥珀醯亞胺（19. lg，i〇7.4mmol )溶解於二 氣曱烧（107mL)，冰冷下’加入甲醇鈉（65mL，28%甲 醇溶液，336.5mmol)後，於同溫攪拌i小時。冰冷下， 於反應液中加入實施例la及lb所獲得的6_[苄基（甲基） 月女基]-4-( 2-甲基苯基）吡啶-3-羧醯胺（23 7g，71 6mm〇1 ) 之二氣甲烧-甲醇混合溶液（4: i，477mL)後，於室溫攪 拌1小時。於反應液中加入1N鹽酸，將反應液作成pH89 後，以二氯甲烷（x3)提取，有機層以飽和食鹽水洗淨。 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣 使用石夕勝管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=3 :丨_丨 -37- 201143771 獲得呈黃色油狀物之標題目的化合物（19.7g，產率 76 % )。 'H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 2.08 (3Η, s), 3.05 (3H, s), 3.66 (3H, s), 4.72-4.87 (2H, m), 5.82 (1H, brs), 6.30 (1H, s), 7.10 (1H, d, J = 6.7 Hz), 7.23-7.32 (9H, m).
[實施例ld]N2-苄基-N2，N5-二曱基-4- ( 2-曱基苯基）。比啶 2,5 -二胺 於雙（乙氧基曱氧基）氫化鋁鈉（75.8mL，3.6M甲 苯溶液，272.8mmol )，於室溫，緩慢將實施例lc所獲得 的{ 6-[苄基（曱基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）。比啶-3-基} 胺基甲酸曱酯（19.7g，54.6mmol)之曱苯溶液（182mL) 加入後，於室溫攪拌10分鐘。接著於50°C攪拌2小時 後，將反應液冷卻至0°C，緩慢將1N氫氧化鈉水溶液 (163.8mL)加入。以甲苯（χ3 )提取，有機層依序以水、 飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除 溶劑所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸 乙酯=4 : 1 -3 : 1 )，獲得呈黃色油狀物之標題目的化合 物（16.2g，產率 93% )。 'H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 2.11 (3Η, s), 2.77 (3H, s), 2.86 (1H, brs), 3.00 (3H, s), 4.65-4.80 (2H, m), 6.33 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.21-7.31 (8H, m), 7.75 (1H, s).
[實施例le]2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-N，2-二曱基-N-[6-(曱基胺基）-4- ( 2-曱基苯基）。比啶-3-基]丙醯胺 -38- 201143771 於實施例Id所獲得的N2-苄基_N2，N5_二甲基_4_ ( h 甲基苯基）他。定_2,5.二胺（l6.2g’ 51 之二氯甲 烷溶液（140mL)中加入N，N_二異丙基乙基胺（9 4mL, 54.0mmol) ’冰冷下，緩慢逐滴加入2_[3,5_雙（三氟甲基） 苯基]·2-甲基丙酿基氯（l5.6g，49 lmm〇1)，於室溫授摔 3〇分鐘。減壓下，潑除溶劑所獲得的殘㈣乙酸乙酿稀 釋，加人水後，以乙酸乙(x2)提取，有機層以飽和 食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減屋下，顧除溶劑 而獲得粗製之醯胺體。 於10%鈀-破（9.3g)，加入獲得的粗製醯胺體之乙 醇溶液（255mL )及4N鹽酸-二嘮烷（乃〇mL， 101.9mm〇l)，系統内置換為氫氣環境後，於6〇〇c攪拌 3 ·5小時。系統内置換為氮氣環境後，於氮氣環境下，追 加丨〇%鈀-碳（4.6g )及4Ν鹽酸二噚烷（12 5mL， 5 1 .Ommol) ’再將系統内置換為氫氣環境後，於6(rc攪 拌1.5小時。將系統内置換為氮氣環境後，使用賽利特 石夕藻土（ C e 1 i t e )過渡反應液。減壓下，鶴除溶劑所獲得 的殘渣以乙酸乙酯稀釋’追加飽和碳酸氫鈉水後，以乙 酸乙酯（χ2 )提取，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水 硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶劑而使用NH矽膠管柱 層析（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 )純化，獲得呈黃色固體 之標題目的化合物（22.lg，產率85%)。 MS (FAB) m/z: 509(M + H) + . IR(KBr) vmax 3258，1659，1611，1372，1281，1182, 1 144, 1082, 898, 683 cm'1. -39- 201143771 [實施例lf]2-[3,5·雙（三氟甲基）苯基]-N- { 6-[ ( 7- {[三 級丁基（二苯基）矽烷基]氧基}庚-2-炔-1-基）（曱基） 胺基]-4- ( 2-甲基苯基）吡啶-3-基} -N，2-二甲基丙醯胺 將文獻（Chemistry-A European Journal 2004，10, 2759)記載的7_{[三級丁基（二苯基）矽烷基]氧基}庚 -2-快-1-醇（719mg’ 196mm〇1)溶解於乙酸乙酯（2〇niL)， 冰冷下，加入乙基胺（〇.328mL，2.35mmol)及甲烷磺醯 氣（〇.182mL ’ 2.35mmol)後，同溫下攪拌15分鐘。不溶 物以賽利特矽藻土過濾’減壓下，將餾除溶劑所獲得的 殘造溶解於N，N-二甲基乙醯胺（1 5 mL )，將實施例1 e所 獲得的2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_n，2-二曱基-N-[6-(甲 基胺基）-4- ( 2-甲基苯基）吡啶-3 —基]丙醯胺（500mg， 0.981mmol)、碳酸鉀（271mg，1 ·96ηιιηο1 )及埃化钟 (3 25mg，1.96mmol)加入後，於80°C攪拌4 5小時。反 應液以乙酸乙酯稀釋，有機層依序以水（χ3 )、飽和食鹽 水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶劑所獲 得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=8 5 : 15) ’獲得呈褐色油狀物之標題目的化合物（649mg， 產率77% )。 *H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.03 (6Η, s), 1.05 (9H, s), 1.57- 1.66 (4H, m), 2.14-2.18 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 2.28-2.32 (1H, m), 3.07 (3H, s), 3.63-3.69 (5H, m)5 4.22-4.25 (1H, m), 4.27-4.33 (1H, m), 6.43 (1H, s), 7.34-7.44 (9H, m), 7.64-7.67 (7H, m), 7.75 (1H, s), 8.00 (1H, s). -40- 201143771 [實施例lg]2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-N- { 6-[ ( 7-羥基 庚-2-炔-1-基）（甲基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）。比啶-3_ 基} -N,2-二甲基丙醯胺 將實施例If所獲得的化合物（ 649mg，〇.756mmol) 溶解於四氫呋喃（8mL)，加入氟化四丁基銨（iM -四氫 °夫喃溶液，0 _ 9 0 8 m L，0 · 9 0 8 m m ο 1 )後，於室溫搜拌 15 小時。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取，有機磨以 飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，儲除 溶劑所獲得的殘渣使用矽膠分取薄層層析純化（己烷： 乙酸乙酯=1 : 1 )，獲得呈黃色油狀物之標題目的化合 物（255mg，產率 54% )。 MS (FAB) m/z: 620(M + H) + . IR(液態膜）vmax 2939, 2236, 1746, 1650, 1597, 1 501， U73，1282，1 184，1 137 cm·1.
[實施例lh] ( 3R) -3- {[羥基（二噻吩-2-基）乙醯基]氧 基}吡咯啶-1 -甲酸三級丁酯 於氫化鈉（4.09g，55%，93.8mm〇l)之曱苯懸浮液 (1 8 8 m L )中，儘快地加入經基（二。塞吩-2 -基）乙酸甲 酯（3 5.8g，1 40.7mmol )及（3R ) -3 -經基0比 口各。定-1 -甲酸 二級丁醋甲酸三級丁醋（1 7 · 6 g，9 3.8 m m ο 1 )之混合物之 曱本溶液（3 7 6 m L )，一邊將系統内於2 0 0 - 3 0 0 m m H g減 壓一邊於8 0 °C攪拌2.5小時。減壓下，餾除溶劑所獲得 的殘渣使用矽膠層析純化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 -1 : 1 )， 獲得呈褐色油狀物之標題目的化合物（3 3 · 9 g，產率8 8 % )。 201143771 ]H NMR (CDC13s 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.04-2.07 (1H，m)，3.24.3.29 (1H，m)，3.34-3.40 (1H，m)，3.44-3.48 (1 H，m)，3 · 5 3 - 3.5 7 (2 H, m)，4 · 6 4 (1 H，s)，5.4 0 - 5.4 3 (1 jj m), 6.96-6.98 (2H, m), 7.13-7.15 (2H, m), 7.26-7.29 (2H m).
[實施例li] ( 3R)-吡咯啶-3-基羥基（二噻吩-2-基）乙 酸酉旨 將實施例lh所獲得的（3R) -3- {[羥基（二噻吩_2_ 基）乙醯基]氧基}吡咯啶-1 -甲酸三級丁酯（3 3.9 g， 82.7mmol)及 p -甲氧苯胺（1.02g，8.27mmol)溶解於 ι，4_ 二0f·烧（166mL)，冰冷下，加入4N鹽酸-二烧（207mL， 827.0mmol)，於室溫攪拌2.5小時。於反應液中加入飽和 碳酸氫鈉水及碳酸鉀而作成鹼性，以乙酸乙酯（X 3 )提 取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純 化（己烷：乙酸乙酯=4 : 1 -乙酸乙酯：曱醇=20 : 1 )， 獲得呈紫色固體之標題目的化合物（1 7.9 g ’產率7 0 % )。 'H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.85- 1.92 (1Η, m)5 2.00-2.09 (1H，m)，2.87-2.94 (1H，m), 2.99-3.07 (3H，m), 5.36-5.40 (1H，m)，6.96-6.98 (2H，m)，7.15-7.17 (2H，m), 7.28 (2H, dd, J = 5.1,1.2 Hz).
[實施例 lj] ( 3R) -1- { 7-[ { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟甲基） 苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）。比 啶-2-基}(曱基）胺基]庚-5-炔-l-基}吡咯啶-3-基羥基 (二-2-噻吩基）乙酸酯 -42- 201143771 將貫把例1 g所獲得的化合物（1 〇 〇 m g，〇 1 6 1 m m ο 1 ) 溶解於乙酸乙酯（3mL )，冰冷下，加入三乙基胺 〇.194mmol)及甲烷磺醯氯（3〇μί，〇194mm〇1)後，於 相同溫度下攪拌1 5分鐘。不溶物以赛利特矽藻土過濾， 減壓下’將餾除溶劑所獲得的殘渣溶解於N，N_二曱基曱 醯胺（6 m L )，將實施例1 i所獲得的（3 R ) _吼洛咬-3 _基經 基（二°塞吩-2-基）乙酸酯（55mg，0.177mmol)、碳酸舒 (33mg，0.242mmol)、及峨化鉀（：29mg，0-177 mmol ) 加入後’於8 0 °C攪拌6小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，有 機層依序以水（X 3 )、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾 燥後’減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣使用矽膠分取薄 層層析純化（二氣曱烷：曱醇==20 : 1 )。再使用矽膠分 取薄層層析純化（二氯甲烷：曱醇=40 : 1、V/V、5次展 開）’獲得呈褐色固體之標題目的化合物（14mg，產率 10% )。 MS (FAB) m/z: 911 (M + H) + . IR(KBr) vmax 2933，1738，1 65 1:, 1 596，1499，1 373, 1281，1 184，1 1 37, 708 cnT1· [實施例2] (3R) - l-{ 5-[{ 5-[{ 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-2-曱基丙醯基丨（曱基）胺基]-4- ( 2-曱基笨基）&quot;比啶-2-基} (曱基）胺基]戊-3-炔-l-基}吡咯啶-3-基羥基（二-2- 噻吩基）乙酸酯 -43- 201143771
[實施例2a]2-[3,5-雙（三氟曱基）苯*]_ν·{6_[( 5·{[三 級丁基（二苯基）矽烷基]氧基}戊-2_炔-丨_基）（甲基） 胺基]-4- ( 2 -甲基苯基）°比啶-3-基} -Ν，2-二曱基丙醯胺 將文獻（J.Org.Chem. 1989’ 54,5522 )記載的 5·{[三 級丁基（二苯基）矽烷基]氧基}戊-2-炔-ΐ_醇（399mg， 1.18mmol)溶解於乙酸乙酯（12mL)，冰冷下，將=乙 基胺（0.197mL，l_41mmol)及甲烷磺醯氣（〇 u〇mL， 1.4 1 mmol )加入後’於相同溫度下攪拌丨5分鐘。於反應 液中加入水’以乙酸乙S旨提取，有機層以飽和食鹽水洗 淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，將餾除溶劑所獲得 的殘渣溶解於N，N-二曱基乙醯胺（6mL)，添加實施例le 所獲得的化合物（300mg’ 0.589mmol)、碳酸鉀（i63mg， 1.18mmol)、及峨化钟（147mg，0.884mmol)後，於5〇°c 攪拌6小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，有機層依序以水 (X 3 )、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下， 餾除溶劑所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷： 乙酸乙酯=9 : 1 - 4 : 1 )，獲得呈黃色油狀物之標題目的 化合物（321 mg，產率66% )。 NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.03 (9Η, s), l.〇6 (6Η, s), 2.08-2.10 (1Η, m), 2.27-2.33 (2H, m), 2.42-2.50 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.66-3.79 (5H, m), 4.20-4.22 (1H, m), 4.24-4.33 (1H, m), 6.41 (1H, s), 7.34-7.43 (8H, m), -44- 201143771 7_65_7.68 (7H，m)，7.70-7.73 (1H，m)，7.75 (1H，s)，8.00 (1H, S). &gt;雙（三氟甲基）苯基]_N_ { 6_[ ( 5漠戊 块-1_基）（甲基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）。比啶-3-基} _N，2_二曱基丙醯胺 將實施例2a所獲得的化合物（321mg，0.387mmol ) '备解於四氫。夫喃（4mL )，加入氟化四丁基銨（1M-四氫 夫喃浴液’ 0.581mL ’ 〇.581mmol)後，於室溫攪拌1小 蚪。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取。有機層以飽 和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶 劑所獲得的殘渣使用矽膠分取薄層層析純化（己烷：乙 酸乙_ = 2 : 1 ) ’獲得呈黃色油狀物之醇體（149mg， 產率65% )。 將所獲得的醇體（68mg，0.Π 5 mmol)溶解於二氯 曱燒（5mL)，將三苯基膦（36mg，0.138mmol)及四漠 化碳（46.mg ’ 〇.13 8mmol )加入後，於室溫攪拌30分鐘。 減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化 (己院：乙酸乙酯==2 : 1 )，獲得呈褐色油狀物之標題 目的化合物（75mg，產率100%)。 MS (ESI) m/z: 654 (M + ).
[實施例 2c] ( 3R) -1- { 5-[ { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟甲基） 苯基]-2-甲基丙醯基}(曱基）胺基]~4_ ( 2-甲基苯基）。比 啶_2-基}(曱基）胺基]戊-3-炔-1-基丨。比咯啶-3-基羥基 (二-2-噻吩基）乙酸酯 -45- 201143771 將實施例2b所獲得的化合物（75mg，0.11 5mmo 1 ) 溶解於N，N-二曱基乙醯胺（3mL )，添加實施例li所獲得 的（3R )-吡咯啶-3-基羥基（二噻吩-2-基）乙酸酯 (39mg，〇.l27mmol)及石炭酸氫納（20mg，0.230mmol)， 於5 0°C攪拌4小時。於反應液中加入碘化鉀（38mg， 〇.23Ommol )，再於50°C攪拌9小時。反應液以乙酸乙酯稀 釋’有機層依序以水（χ3 )、飽和食鹽水洗淨。以無水硫 酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣使用ΝΗ矽 膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=2 : 1 -1 : 1 )。再使 用逆相分取管柱層析（Waters，MS C18 OBD，5μηι， 30x100mm)(乙腈：〇·1% 乙酸銨水溶液= 20: 80-100: 〇) 純化’獲得呈黃色固體之標題目的化合物（7 m g，產率7 % )。 MS (FAB) m/z: 883(M + H) + . IR(KBr) vmax 2935，1 738，1651，1596，1499，1 373, 1281，1184，1 1 36, 708 cm1.
[貫施例3 ] (3R) - l-{ 6-[{ 5-[{ 2-[3,5-雙（三氟曱基）笨基]·2_ 曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4-(2 -甲基苯基）D比啶_2_基} (曱基）胺基]己-4-炔- l-基}吡咯啶-3-基羥基（二_2_ 噻吩基）乙酸酯
46- 201143771 [實施例3a]2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_N_ ( 6_[ ( 6_羥j 己-2-炔-1-基）（甲基）胺基]-4- (2 -甲基苯基）0比咬_3 基} -N,2-二甲基丙醯胺 將文獻（Tetrahedron Lett. 1991，32，4505 )記載的 6- {[三級丁基（二苯基）矽烷基]氧基}己-2_炔醇 (277mg，0.7 8 5mmol)溶解於乙酸乙酯（8mL)，冰冷下， 加入三乙基胺（0.131mL，〇.942mmol)及甲烷石黃酿氯 (73pL，0.942mmol)後，於相同溫度下攪拌2〇分鐘。 於反應液中添加水，並以乙酸乙酯提取，有機層以飽和 食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，館除溶劑 而獲得粗製之甲磺酸酯體。 將獲得的粗製甲磺酸酯體溶解於N，N_二曱基乙醯胺 (4mL )，添加實施例16所獲得的化合物（，女 0.393mm〇l)、碳酸鉀（13〇mg，〇 785議〇1)、及磁化卸 (l〇9mg，〇.785mmo丨）後，於5〇1：攪拌5.5小時。反應液 以乙酸乙酯稀釋’有機層依序以水（χ3)、飽和食鹽2洗 淨。以無水硫酸鈉乾燥後’減壓下，餾除溶劑所；得的 殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙_ = 6:丨）， 獲得粗製之胺基化體。 將獲得的粗製胺基化體溶解於四氣。夫喃（Μ)，添 加氟化四丁基銨（1M-四氫咬喃溶液，〇 983mL，，、、 〇、.983mm〇1 )後，於室溫攪拌i小時。於反應液中加入水， 以乙m日提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，並以益水 納乾燥後，減壓下，館除溶劑所獲得的殘清使用球 ::石夕膠管桎層析純化（己烷：乙酸乙m_1:1)， 獲付’白色固體之標題目的化合物（9〇mg，產率30% )。 -47- 201143771 MS (FAB) m/z: 606(M + H) + . IR(KBr) vmax 2932，1 650，1 597，1 500, 1 373，1 282, 1 185，1 1 37, 896, 683 cm·1· [實施例 3b] ( 3R) -1- { 6-[ { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟甲基） 苯基]-2-甲基丙醯基}(曱基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）吼 °定-2-基}(曱基）胺基]己-4 -炔- l-基}&quot;比洛°定-3-基經基 (二-2-噻吩基）乙酸酯 將實施例3 a所獲得的化合物（7 0 m g，0.11 8 m m ο 1 ) 溶解於乙酸乙酯（5mL )，冰冷下，加入三乙基胺（40pL， 0.284mmol)及甲烷磺醯氯（22pL，0.284mmol)後，於 相同溫度下搜掉1 5分鐘。於反應液中加入水，以乙酸乙 酯提取’有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥 後’減壓下’餾除溶劑所獲得的殘渣溶解於N，N-二甲基 乙醯胺（4mL )，加入實施例1 i所獲得的化合物（3 7mg， 0.118mmol)、碳酸氫鈉（20mg，0.23 6mmol )、及碘化鉀 (3 9mg，0.23 6mmol )後，於50°C攪拌5小時。反應液以 乙酸乙酯稀釋’有機層依序以水（x 3 )、飽和食鹽水洗淨。 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下’餾除溶劑所獲得的殘渣 使用NH石夕膠管柱層析純化（己烧：乙酸乙酯=2 : 1 -1 : 1 )。再使用逆相分取管柱層析純化（Waters，MS C1 8 OBD，5μπι ’ 3〇xl〇〇mm)(乙腈：〇·ι% 乙酸銨水溶液= 70 : 30-100 : 0 )，獲得呈淡黃色固體之標題目的化合物 (41mg，產率 39% )。 MS (FAB) m/z: 897(M + H) + . IR(KBr) vmax 293 1，1732，1651，1499，1373，1281， 1 184，1 137，1081，708 cm'1. -48 - 201143771 [實施例4 ] 4_ { [ { 4_[ ( 2_ { 4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺甲醯基]苄基}(曱基）胺 基]甲基}苯基4-[(N-{5-[{2-[3,5-雙（三氟曱基）笨 基]-2-曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）吼 啶-2-基} -N-曱基甘胺醯基）（甲基）胺基]丁酸酯
[實施例4a] 4- {[( 4-羥基苄基）胺基；1曱基}苯曱酸曱酯 將4-(胺基曱基）苯曱酸曱酯（6.88g，34.2mmol) 及4-經基苯甲酸· （ 4.60g，37.7mmol)溶解於乙醇 (3 00mL )，加熱回流下攪拌6小時。於室溫，於反應液 中加入氫化棚鈉（1.39g，37.3mmol)，並於相同溫度下 授拌1小時。於反應液加入飽和碳酸氫納水，以二氣曱院 提取後’有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸納乾燥 後，減壓下，由己烷及二氣曱烷之混合溶媒將餾除溶劑 所獲得的殘渣再沉澱，獲得呈白色固體之標題目的化合 物（4.90g，產率 52% )。 MS (El) m/z: 271(M + ). IR(KBr) vmax 2949, 171 8，1612: 1518，1444，1 282, 1251，1 109, 820, 759 cm]· [實施例4b]4- {[(三級丁氧基羰基）（4-羥基苄基）胺 基]曱基}苯曱酸 -49- 201143771 將實施例4a所獲得的4-{ [( 4-羥基苄基）胺基]甲基} 苯甲酸甲酯（1.07g’ 3.94mmol)溶解於二氣曱烷（39mL)， 加入二碳酸二（三級丁基）酯（947mg，4 34mm〇1 )之 二氣甲烷溶液（8mL) ’於室溫攪拌4.5小時。減壓下，餾 除溶劑而獲得粗製之B 〇 c體。 將獲得的粗製Boc體溶解於甲醇（39mL)，加入4N 氫氧化鈉水溶液（3.94m，15.8mmol)，於室溫授掉17小 時、50°C攪拌1.5小時。於反應液中加入二氣甲烷，以⑺ 鹽酸作成pH為1後’以二氯甲烷（x2)提取。有機層以 無水硫酸鈉乾燥後，減壓下’餾除溶劑所獲得的殘逢由 己烷及少量的二乙基醚濾取，獲得呈白色固體之標題目 的化合物（1.23g，產率80% )。 'H NMR (DMSO-d6, 500ΜΗζ): δ 1.35-1.42 (9Η, m), 4.21-4.36 (4H, m), 6.72 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.04.7 05 (2H m), 7.28-7.29 (2H, m), 7.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 9.35 (1H brs). MS (FAB) m/z: 3 5 8(M + H) + .
[實施例4c] 1- ( 2- {[ ( 4- {[(三級丁氧基羰基）（4經 基苄基）胺基]甲基}苯基）幾基](曱基）胺基丨乙基） 哌啶-4-基聯苯基-2-基胺基曱酸酯 將1-[2-(曱基胺基）乙基]略。定-4 -基聯苯基-2-基胺 基甲酸酯（1 94mg，0.550mmol )及實施例4b所獲得的4- {[(三級丁氧基羰基）（4-羥基苄基）胺基]曱基丨苯甲 酸（197mg ’ 0_5 50mmol )溶解於二氣甲烷（5.5mL)， 加入WSC · HC1( 127mg’ 0.660mmol)，於室溫搜拌整夜。 -50- 201143771 減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣使用nh矽膠管柱層析純 化（己烷：乙酸乙酯=1: 1-乙酸乙酯：甲醇= 40: 1)， 獲得呈白色固體之標題目的化合物（373mg ,產率98 % )。 MS (APCI) m/z: 693(M + H) + . IR(KBr) vmax 2932，1735，1691，1613，1517，1450, 1237, 1 162, 1045, 751 cm·1.
[實施例4d]l- ( 2- { [ ( 4- { [ ( 4-羥基苄基）（曱基）胺 基]曱基}苯基）羰基](甲基）胺基}乙基）哌啶_4基聯 苯基-2 -基胺基曱酸g旨 將實施例4c所獲得的化合物（100mg，〇 145mm〇1 ) 溶解於曱醇（3mL )，加入4N鹽酸-二嘮烷（9〇0， 0.3 61mmol)，於室溫攪拌丨小時。再於反應液中加入4N 鹽酸-二脅烧（363 pL，1.44mmol )，於室溫授拌i 5小時。 減壓下，將餾除溶劑所獲得的殘渣溶解於乙腈（3mL )， 加入37%福馬林水溶液（〇 29〇mL)及氫化氰基硼鈉 (55mg，0_870mmol)，於室溫攪拌整夜。於反應液中 加入飽和碳酸氫鈉，以乙酸乙酯提取後，有機層依序以 水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下， 餾除溶劑所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己 烷：乙酸乙酯=1 : 2-乙酸乙酯：曱醇=6〇 : j )，獲得 王κ色油狀物之標題目的化合物（5〇mg，產率η%) 0 MS (ESI) m/z: 60 6 (M + ).
[實施例4e]4-[(溴乙醯基）（曱基）胺基]丁酸曱酯 -51 · 201143771 將4-(曱基胺基）丁酸曱酯鹽酸鹽（[ο。，6 〇〇mm〇1) 溶解於二氯曱烷（30mL )，冰冷下，添加三乙基胺 (2_08mL，15.0mmol )及溴乙醯基氣（〇 5〇〇mL， 6.00mmol )，於室溫攪拌1小時。於反應液中加入iN鹽 酸’以乙酸乙酯提取。有機層依序以水、飽和食鹽水洗 淨’以無水硫酸鈉乾燥後’減壓下，鶴除溶劑而獲得呈 褐色油狀物之標題目的化合物（688mg，產率45%)。 Ή NMR (CDC13, 500MHz): δ 1.86- 1.98 (2Η, m), 2.34-2.39 (2Η，m)，2.9 及 3.09 (共 3Η，各 s), 3.38-3.45 (2H，m)，3.68 及 3.71 (共 3H, s), 4.06 及 4.12 (2H，各 s). [實施例 4f]4-[ ( N- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三 I 曱基）苯基]·2_ 曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）吼啶-2-基}-1^ -甲基甘胺醯基）（曱基）胺基]丁酸甲酯 將實施例1 e所獲得的化合物（2 7 8 m g，0.5 4 6 m m ο 1) 溶解於甲苯（5.5mL)，冰冷下，逐滴加入〇.5M六曱基二 矽氮烷鉀之曱苯溶液（4.37mL，2.1 8mmol )，於室溫攪拌 1 0分鐘。於反應液中加入實施例4 e所獲得的4 -[(溴乙醯 基）（甲基）胺基]丁酸曱酯（68 8mg，2.73mmol )之曱 苯溶液（5 · 5 mL )後，於7 5 °C攪拌4 1小時》於反應液中加 入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯（X 3 )提取後，有機層 以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，鶴 除溶劑所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙 酸乙酯=3 : 2-1 : 2 )，獲得呈黃色油狀物之標題目的化 合物（129mg，產率34%)。 MS (APCI) m/z: 681(M + H) + . -52- 201143771 IR(KBr) vmax 1734，1648，1 502，1371，1 278，1170, 1 130，1079, 896, 682 cnT1· [實施例4g]4-[ ( N- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_2-曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）。比啶-2-基} -N -曱基甘胺酿基）（甲基）胺基]丁酸 將實施例4f所獲得的化合物（i29nig，〇」9〇nimol ) 溶解於曱醇（2mL ) ’添加in氫氧化鈉水溶液（〇 569mL， 〇.569mmol)後，於室溫攪拌24小時。反應液中加入⑶ 鹽酸（0.569mL)，以二氯曱烷（x3)提取後，以無水硫 酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣以四氫呋喃 (χ2 )共彿’獲得呈淡綠色固體之標題目的化合物 (120mg，產率 95% )。 MS (APCI) m/z: 667(M + H) + .
[實施例4h]4- { [ { 4-[ ( 2- { 4-[(聯苯基-2_基胺曱醯基） 氧基]旅。定- l-基}乙基）（曱基）胺甲醯基]苄基}(曱 基）胺基]曱基}苯基4-[(N-{5-[{2-[3,5-雙（三氟曱 基）苯基]-2-甲基丙醯基丨（曱基）胺基]-4-(2-曱基苯 基）°比啶-2-基} -N-甲基甘胺醯基）（甲基）胺基]丁酸 酉旨 將貝施例4 d所獲得的化合物（5 〇 m g，0.0 8 2 4 m m ο 1 ) 及實施例4g所獲得的化合物（6〇rng，〇 0906ιηιη〇1 )溶解 於N，N-二曱基甲醯胺（3mL ) ’加入三乙基胺（34μί， 0.246mmol)、WSC · HC1 ( 18mg，〇.124mmol)、及 4-二 甲基胺基。比。定（1片）’於室溫攪拌1.5小時。再於反應液 中加入三乙基胺（68pL，0_496mmol )、WSC · HC1( 18mg， -53- 201143771 0_124mmol )、及4-二甲基胺基吡啶（1片），於室溫整夜 攪拌。於反應液中加入水，以乙酸乙酯提取後，有機層 依序以水（X 2 )、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣使用逆相分取管柱層析 純化（Waters，MS C18 0BD，5μπι，3〇xlO〇mm)(乙腈： 0.1%乙酸銨水溶液= 30: 70-100: 0)，獲得呈黃色固 體之標題目的化合物（22mg，產率21 % )。 MS (FAB) m/z: 1255(M + H) + . IR(KBr) vmax 2932，1734，1649，1 506，1 398，1 372, 128 1, 1 184, 1 136, 753 cm*1.
[實施例5 ] 4-[({4-[(2-{4-[(聯苯基-2-基胺曱酿基）氧基] 哌啶- l-基}乙基）（甲基）胺曱醯基]苄基}胺基）曱基] 苯基 4-[(N-{5-[{2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_2_曱 基丙醯基}(曱基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）°比啶-2-基} -N-曱基甘胺醯基）（曱基）胺基]丁酸酯
[實施例5a]4- { [ { 4-[ ( 2- { 4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基） 氧基]哌啶-1-基}乙基）（曱基）胺曱醯基]苄基丨（三 級丁氧基羰基）胺基]曱基}苯基4-[ ( N- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-2-曱基丙醯基丨（曱基）胺基]-4-(2-甲基苯基）吡啶-2-基} -N-甲基甘胺醯基）（甲基） 胺基]丁酸酯 -54- 201143771 將貫施例4c所獲得的化合物（1 25mg，〇_ 1 80mmol ) 及實施例4g所獲得的化合物（i2〇mg，0.180mmol )溶解 於二氣甲烷（2mL)，加入 WSC · HC1( 42mg，〇.216mmol)， 於至溫授拌4小時。於反應液中加入4 -二甲基胺基《比。定 (Img ’ 〇_〇〇9mmol)，於室溫攪拌2.5日。再加入4-二曱 基胺基。比咬（2mg，〇 .〇 1 8mmol )，於室溫攪拌23小時。 於反應液中加入飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯提取後， 有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 下’餾除溶劑所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（二 氣甲烷：曱醇=50 : 1 -30 : 1 )，獲得呈黃色固體之標題 目的化合物（135 mg，產率56%)。 MS (FAB) m/z: 1341(M + H) + . IR(KBr) vmax 2930，1694，1649，1 507，14〇3，1 367, !2813 1183, 1137, 752 cm&quot;1.
[實施例5b]4-[ ( { 4-[ ( 2- {4-[(聯苯基-2-基胺曱醯基） 氧基]哌啶-l-基}乙基）（曱基）胺曱醯基]苄基丨胺基） 甲基]苯基4-[( N-丨5-[{ 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]_2· 甲基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2·曱基苯基）D比啶_2_ 基} -N-曱基甘胺醯基）（甲基）胺基]丁酸酯 於實施例5a所獲得的化合物（41mg，〇 〇3〇6mm〇l) 之丨，4-二嘮烧溶液（3mL)中，冰冷下，添加4N鹽酸-二 噚烷（77gL，0.3 0 6mmol)，於相同溫度下攪拌1〇分鐘， 再於室溫整夜攪拌。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水 後，以乙酸乙酯提取，有機層依序以水、飽和食鹽水洗 淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除溶劑所獲得的 -55- 201143771 殘渣使用逆相分取管柱層析純化（Waters，MS Cl 8 OBD，5μηι，3〇xl〇Omm)(乙腈：0.1% 乙酸銨水溶液= 20 ： 80-100 ： 0 )，獲得呈黃色固體之標題目的化合物 (7mg，產率 18% )。 MS (FAB) m/z: 1241(M + H) + . IR(KBr) vmax 2929，1 733, 1 649，1 506，1 373，1281， 1 1 84, 1 1 37, 838, 752 cm'1.
[實施例6 ] (3R) - l-{ 2-[{ 6-[4-( { 3-[( { [( 2S) - r-{ 2-[( 5R) -3- { [3,5-雙（三氟曱基）苯基]羰基} -5- ( 4-氟苯基） -1，3-嘮唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基] 氧基}乙醯基）胺基]丙基}胺曱醯基）哌啶-1 -基]己醯 基}(甲基）胺基]乙基}。比咯啶-3-基羥基（二噻吩-2-
[實施例6a] ( 5R) -3-[3,5-雙（三氟曱基）苯甲醯基]-5-(2- {[三級丁基（二甲基）矽烷基]氧基}乙基）-5-( 4-氟苯基）-1,3-嘮唑啶 於（2R) -1-胺基_4- {[三級丁基（二曱基）矽烷基] 氧基} -2-(4-氟苯基）丁-2_醇（i2892g、〇411rn〇i)之 苯（1000mL)溶液中添加三聚曱醛（18 5〇g、〇 617rnol)， 設置水分分離器而攪拌回流4小時。減壓濃縮反應混合物 -56- 201143771 而獲得呈褐色油狀之（5R) _5_ (2 {[三級丁基（二曱基） 矽炫•基]氣基丨乙基）-5-(4-氟苯基）-1，3-嘮唑啶之粗製 物 1 39.43g。 於獲得的粗製（5R) _5· ( 2·丨[三級丁基（二曱基） 矽烷基]氧基}乙基）-5_(4_氟笨基）-1，3-嘮唑啶 (139.43g)二乙基胺（69mL，0.49 5mol)、4-(二甲基 胺基）°比0定（5.〇2g、〇.〇41mol)之二氯甲烧（l〇〇〇mL) 溶液中，冰冷下，逐滴加入3，5 -雙（三氟曱基）苯曱醯 基氣（l〇〇g、〇.43 4mol)，於室溫攪拌18小時。反應混合 物以水、飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸納乾燥後’減壓 濃縮。所獲得的殘留物使用矽膠管柱層析純化（丨〇 %乙 酸乙醋/η -己烧）’獲得呈淡黃色油狀物之標題目的化合 物 131.76g (產率 62% )。 [實施例6b]2-[ ( 5R) -3-[3,5-雙（三氟曱基）苯曱醯基]_5_ (4 -氟苯基）-l，3-«f唑唆-5-基]乙醇 於實施例6a所獲得的化合物（l3l76g’ 〇 254m〇i) 之四氫吱喃（50()mL)溶液中添加氟化四丁基敍之四氮 咬喃溶液（1.0M，508mL)及乙酸（7〇mL，i π—), 於室溫檀拌2小時。於反應思合物中加入乙酸乙醋 ( 1000mL)’ U飽和碳酸氫納水溶液 '水、飽和食鹽水 洗淨，以無水硫酸納乾燥後，减壓濃縮。所獲得的殘留 物使用石夕膠管柱層析純化（3〇 %乙酸乙賴&amp;己烷—5〇 %)，獲得呈無色油狀物之標題目的化合物i〇2 ug (產 率 99% )。 -57- 201143771 [實施例6c]2_[( 5R) -3-[3,5_雙（三ι甲基）苯曱醯基]_5_ (4-氟苯基）-1,3-嘮唑啶_5_基]乙基γ烷磺酸酯 於實施例6b所獲得的2_[ (5R) _3_[3,5_雙（三氟甲 基 )苯甲醯基]-5_ ( 4·氟笨基）·1，3-噚唑啶-5-基]乙醇 102.11g、0_226mol)、三乙基胺（63mL，〇.452m〇1)， 4-(二甲基胺基）吡啶 (1000mL )溶液中， (2.76g、〇.〇273mol)之二氯曱烷 冰冷下，逐滴加入甲烷磺醯氯 26mL、0.336mol)，冰冷下攪拌H、時。反應混合物以 水、飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。 殘留物使用石夕膠管柱層析純化（3〇 %乙酸乙酯/n_己烧 —50%)’獲得呈白色固體之標題目的化合物1〇821g(產 率 90% )。 'H NMR(CDC13, 4〇〇ΜΗζ): δ 2.30-2.50(2H, m), 2.91(3Η, brs), 3.8 0-4.2 1 (3 Η, m), 4.25-4.3 5 ( 1 Η, m), 4.90-5.10(1Η, m), 5.20-5.40( 1 Η, m), 7.11(2Η, brs), 7.20-7.47(2Η, m), 7.91(2Η, s), 8.00(1Η, s); MS(FAB) m/z: 530(M + H) + ; IR(ATR) vmax 1734, 1646, 1356, 1278, 1 171, 1 129, 957, 906, 837, 681，527cm-1· [實施例6d] ( 2S ) -2-(烯丙氧基）-2,3-二氫- ΓΗ-螺[茚 -1，4，-哌啶]-Γ·曱酸三級丁酯 於（2S) -2-羥基-2,3-二氫-l’H-螺[茚-1，4，-哌啶]-1’-甲酸三級丁酯（50_0g，164.8mmol)之Ν，Ν-二曱基甲醯 胺（1 50mL )溶液中，冰冷攪拌下緩慢添加氫化鈉（含 量55%、10.79g、247.2mmol)。添加後’逐滴加入漠、丙 -58- 201143771 烯（28.5mL、329_6mmol)，冰冷下撥拌1小時。逐滴加入 水（400mL )後，以乙酸乙酯（300mL、80mLx2 )提取。 有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓 濃縮。所獲得的殘留物使用矽膠管柱層析純化（0%乙酸 乙酯/η-己烷—20% )，獲得呈無色油狀物之標題目的化合 物 5 7.1 5 g。 'H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.45 (9Η, s), 1.65-1.75 (2H, m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m), 5.86-5.98 ( 1 H, m)5 7.11-7.25 (4H, m). MS (FAB + ) m/z: 344 ((M + H) + ). IR (液態膜）：2976，2929，1694，1479，1425, 1 366, 1278, 1237, 1 17 1, 1 080, 759 cm'1.
[實施例6e] ( 2S ) -2- ( 2-側氧基乙氧基）-2,3-二氫-1，H-螺[茚-1，4 哌啶]_ 1、甲酸三級丁酯 將實施例6d所獲得的（2S ) -2-(烯丙氧基）-2,3-二氫- ΓΗ-螺[茚-1，4’-哌啶]-Γ -曱酸三級丁酯（57.15g ) 溶解於丙酮（400 mL)、三級丁醇（200 mL)及水（200 mL) 之混合溶媒，冰冷下加入N-甲基咪啉N-氧化物（2 1.2 g、 18 lmmol)及四氧化餓（2_5wt%三級丁醇溶液、8.39g、 0.825mmol )，於室溫攪拌4小時。於反應液中加入硫代硫 酸鈉水溶液（26g、l〇〇mL )後，攪拌10分鐘，減壓餾除 有機溶媒。加入乙酸乙酯作提取並以無水硫酸鈉乾燥 後’減壓濃縮而獲得粗製之呈淡黃色非晶形之（2S ) -2-(2,3 -二羥基丙氧基）-2,3 -二氫- l’H-螺[茚-1，4’ -哌 啶]-1’ -甲酸三級丁酯69.58g。 -59- 201143771 將所獲得的粗製物溶解於四氫吱喃（4 〇 〇 m l )及水 (400mL )之混合溶媒，冰冷攪拌下，逐步少量添加過 碘酸鈉（ 52.87g、247mmol )。添加後’於室溫授拌i 5小 時。於反應溶液中加入水（400mL)並以乙酸乙酿（3〇〇、 1 50、1 OOmL )提取，合併有機層並以飽和食鹽水洗淨。 以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得粗製之呈無色非 晶形之標題目的化合物59.52g。 !H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H，m)，2.15-2.24 (1H，m)，2.92-4.25 (l〇H，m)， 7.19-7.26 (4H，m)，9.74 (1H，s). MS (FAB + ) m/z: 346 ((M + H) + ). IR (液態膜）：2976,293 1，1 686，1479，1428,1367,1239, 10 1 0,756 cm'1.
[實施例6f] { [ ( 2S ) -1，-(三級丁氧基羰基）_2,3_二氫 螺[茚-M’-哌啶]-2-基]氧基}乙酸 將實施例6e獲得的粗製（2S ) -2- ( 2-側氧基乙氧基） -2，3 -二氫-1 ’ Η -螺[茚_ 1，4 ’ -娘啶]_ 1 ’ _甲酸三級丁酯5 9 5 2 g 溶解於四氫呋喃（200mL )及三級丁醇（4〇〇mL )之混合 溶媒’添加2-甲基-2-丁烯（87.3mL)。冰冷攪拌下，依 序添加填I 一虱納一水合物（ 64.27g、412mmol)水溶液 (100mL)及亞氯酸鈉（44.7g、494mmol )，水冷下攪拌 2 · 5小時。將反應液冰冷，逐滴添加4N氫氧化鈉水溶液 (20 6mL)。加入水（200mL)及乙酸乙酯（200mL)後， 過濾生成的白色沉澱’殘渣以水（l00mL )及乙酸乙酯 (1 OOmL )洗淨。將濾液冰冷’添加4N鹽酸（1 60mL ) -60- 201143771 作分液提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉 乾燥後’減壓濃縮，獲得粗製之呈淡黃色非晶形之標題 目的化合物5 9.5 8 g。由二乙基醚及η-己烷之混合溶媒將 所獲得的粗製物再結晶，獲得呈白色固體之標題目的化 合物 5 0.6 4 g。 'H NMR (CD3OD5 400ΜΗζ): δ 1.48 (9Η, s), 1.52-1.64 (2H, m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J = 16.5, 3.0 Hz), 3.15 (1H, dd, J = 16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 ( 1 H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H, m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m). MS (FAB + ) m/z: 362 ((M + H) + ). IR (KBr): 2976, 2932, 1756, 1 690, 1 643, 1479, 1430, 1 366, 1279, 1 1 69, 1 1 1 9, 759 cm·1· [實施例6§]乙基[(28)-2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2-基 氧基]乙酸酯 與實施例6f所獲得的{[ ( 2S ) .1’-(三級丁氧基羰 基）-2,3 -二氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙酸 ( 28.20g、78.0mmol)之乙醇溶液（ 280mL)中，冰冷攪 拌下，逐滴添加亞硫酿氣（12.3mL、156mmol)，加熱回 流2小時》放冷後，減壓餾除反應液之乙醇。於所獲得的 黃色油狀物中添加乙酸乙酯後，以碳酸氫鈉水溶液洗 淨。分離有機層後，於水層中加入乙酸乙酯作提取。合 併有機層並以無水硫酸鎂乾燥後，減壓餾除溶媒。於所 獲得的殘留物中加入甲苯而溶解後，減壓餾除溶媒，獲 得粗製之呈淡黃色油狀物之標題目的化合物32.1 g。 201143771 MS (FAB + ) m/z: 290 ((M + H) + ).
[實施例 6h]{ [ ( 2S ) -Γ- { 2-[ ( 5R) -3-[3,5-雙（三氟曱 基）本甲酿基]-5- (4 -說苯基）唾σ定-5_基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-丨〆’-哌啶]-2-基]氧基}乙酸乙酯 於實施例6g獲得的粗製[(2S) -2,3-二氮螺[茚-M，-派咬]-2-基氧基]乙酸乙酯（32.1g)及實施例6(：所獲得的 化合物（37.6g、70.9mmol )之乙腈溶液（i6〇mL)中’ 室溫攪拌下’添加碳酸氫鈉（7.1 5g、8 5.11 mmol)，氮氣 環境下，攪拌回流1 4小時。將反應液放冷至室溫後，減 壓德除有機溶媒。於所獲得的殘渣中添加碳酸氫鈉水溶 液，以乙酸乙酯提取。合併有機層並以無水硫酸鎂乾燥， 減壓館除溶媒。所獲得的殘渣使用矽膠層析純化（己烷： 乙酸乙酯=2 : 1 _〇/1 )，獲得呈白色固體之標題目的化 合物47.8g (產率93% )。 MS (APCI) m/z: 723 ((M + H) + ).
[實施例 6i]{[(2S) -1，-{M(5R) _3_[3,5•雙（三氟曱 基）笨曱醯基]-5-(4-氟苯基）-u-嘮唑啶_5_基]乙基） _2,3-二氫螺[茚·ι，4’_哌啶基]氧基}乙酸 於實施例6h所獲得的化合物（34.1g、47_lmm〇1 )之 曱醇/容液（340mL)中，冰冷授拌下，逐滴加入1N氫氧 化鈉水溶液（71mL、71mm〇l)，於室溫攪拌2小時。冰冷 授掉下，添加1N鹽酸（71mL，71mm〇l)加以中和後， 減壓餾除曱醇。於殘留物中添加水後，以乙酸乙酯提取， 以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶媒，將所獲得的殘渣溶 解於乙酸乙酯後，以賽利特矽藻土過濾。減壓餾除濾液， 獲得呈白色非晶形之標題目的化合物32 6g(產率Μ% )。 -62- 201143771 *H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.70-2.08(3H5 m)5 2.25-2.65(3H, m), 2.82-3.03 (2H, m), 3.1 0-3.62(5H, m)5 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1 H, m), 5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m);( 7.9 7 - 8.20 (3 H, m), MS (FAB + ) m/z: 695 ((M + H) + ). IR (KBr): 2935, 1 65 1, 1 605, 1 5 1 1, 1432, 1 360, 128 1, 1 179, 1 138, 907, 682 cm'1.
[實施例6j] 4-[ ( 3- U (苄基氧基）羰基]胺基}丙基） 胺曱醯基]哌啶-1 -曱酸三級丁酯 將1-(三級丁氧基裁基）旅咬.-4-曱酸（ 200mg， 0.872mmol )及（3-胺基丙基）胺基曱酸苄基酯鹽酸鹽 (213mg ’ 0.872mmol)溶解於二氣曱烷（2mL)，添加 三乙基胺（〇.145mL’ 1.05mmol)及 WSC · HC1( 201mg， 1.0 5mmol ) ’於室溫攪拌4日。於反應液中添加水，以乙 酸乙酯提取後，有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸 鈉乾燥後，減壓下，镏除溶劑所獲得的殘渣使用石夕膝管 柱層析純化（己烧：乙酸乙酯=1 : 2)，獲得呈無色油 狀物之標題目的化合物（182mg，產率50%)。 MS (APCI) m/z: 320(M + H)+ :(脱 B0C體）. IR(KBr) vmax 2932, 1649, 153 1.. 1424, 1247, 1162 1 129，1026, 736, 696 cm·1.
[實施例6 k ] 4 - [ (3 -胺基丙基）胺甲醢基]娘n定_ 1 _曱酸三級 丁酯 於10%纪-碳（乾燥’ 18mg)中，添加實施例6j所獲 得的化合物（182mg，0.434mmol)之曱醇溶液（4 5mL) 201143771 系統内置換為氫氣環境後，於室溫攪拌2小時。系統内置 換為氮氣環境後’使用賽利特矽藻土將反應液過濾。減 壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣以四氫呋喃（χ2)共沸， 獲付呈白色固體之標題目的化合物（12〇mg，農率97 % )。 'H NMR (CDC13, 500ΜΗζ)： δ 1.46 (9Η, m), 1.59-1.65 (5H, m), 1.80- 1.84 (3H, m), 2.17-2.24 (1H, m), 2.71-2.77 (2H, m), 2.81-2.84 (2H, m), 3.37 (2H, q, J = 6.3 Hz)s 4.10-4.18 (2H, m), 6.71 (1H, brs). MS (FAB) m/z: 286(M + H) + .
[實施例 6L] 4 - ( { 3-[ ( { [ ( 2S ) - l，- { 2-[ ( 5R ) -3 - { [3,5- 雙（二氟甲基）苯基]幾基} -5-(4_氟苯基）_1，3_今唾。定 -5 -基]乙基} - 2，3 -二氫螺[茚-1，4，-哌啶卜2 -基]氧基丨乙醯 基）胺基]丙基}胺曱醯基）哌啶-1 _甲酸三級丁酯 將實施例6i所獲得的化合物（i53mg，0.221mmol ) 溶解於二氣曱烷（2mL)，冰冷下，添加三乙基胺（35μί， 0.2 5 2mmol )及三甲基乙醯基氣（27μί，0_219mmol )， 於室溫攪拌2 5分鐘。於反應液中，冰冷下，添加實施例 6k所獲得的化合物（60mg，0.210mmol)之二氣曱烧溶 液（2mL)’於室溫攪拌16小時。減壓下，餾除溶劑所 獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲 醇=50 : 1 )，獲得呈白色固體之標題目的化合物 (175mg，產率 87% )。 MS (APCI) m/z: 962(M + H) + . IR(KBr) vmax 293 1，1659，1 533，1430，1360，1281， 1174，1 1 38, 848, 758 cm·1· -64- 201143771 [實施例 6m]N- { 3-[ ( { [ ( 2S) _1M 2_[ ( 5R) _3_ { [3,5_ 雙（二氟甲基）苯基]羰基} -5-(4 -氟苯基）-i，3-«f唑啶 -5-基]乙基} _2,3-二氫螺[茚_；ι，4，-哌啶]_2_基]氧基丨乙醯 基）胺基]丙基}派啶-4-羧醯胺 於實施例6L所獲得的化合物（]75mg，〇182rnmol) 中添加2N鹽酸-曱醇（l.82mL，3.64mmol)，於室溫授拌 3小時。於反應液中添加1 n氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯 提取後’有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥 後’減壓下’餾除溶劑所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層 析純化（乙酸乙酯：甲醇=20 : 1 -二氣曱烧：曱醇=1 〇 : 1)，獲得呈白色固體之標題目的化合物（147mg，產率 94% ) 〇 MS (APCI) m/z: 842(M + H) + . IR(KBr) vmax 293 1, 1 738, 1654, 1 534, 1439, 1 359, 1281, 1181，1 139, 682 cnT1.
[實施例6n] ( 3R)-吡咯啶-3-基羥基（二噻吩-2-基）乙 酸酯 4-曱基苯磺酸鹽 將實施例lh所獲得的（3R) -3- {[羥基（二噻吩-2-基）乙醯基]氧基} 0比咯啶-1-曱酸三級丁酯（150mg， 0.367mmol)溶解於四氫0夫喃（4mL)，添加p -甲苯續酸 • 1水合物（126mg，0.733mmol)，於 50°C 攪拌 15小時。 再於反應液中添加P-曱苯磺酸· 1水合物（63mg， 0.3 67mmol)，於50°C攪拌5小時。自系統中過濾沉澱的白 色固體，獲得呈白色固體之標題目的化合物（149mg， 產率84% )。 -65- 201143771 Ή NMR (CDC13j 500MHz): δ 2.13-2.21 (2H, m), 2.38 (3H, s), 3.30-3.36 (2H, m), 3.44-3.49 (2H, m), 3.53-3.59 (1H, m), 5.46-5.48 (1H, m), 6.87-6.90 (2H, m), 7.12-7.15 (2H, m), 7.18 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.20-7.22 (2H, m), 7.67 (2H, d, J = 8.0 Hz). MS (FAB + ) m/z: 309(M + H)+ ((3R)-n比 p各咬-3 基經 基（二噻吩-2-基）乙酸酯） MS (FAB-) m/z: 171(M-H)_ (4 -曱基苯石黃酸）.
[實施例6〇] ( 3R) -1- { 2-[(三級丁氧基羰基）（曱基） 胺基]乙基} °比洛咬-3 -基經基（二°塞吩-2 -基）乙酸酯 將實施例6n所獲得的（3R)-吡咯啶-3-基羥基（二 噻吩-2-基）乙酸酯4 -曱基苯磺酸鹽（728mg，1.5 lmmol ) 溶解於二氣甲烷（15 mL) ’添加三乙基胺（0.231 mL， 1.66mmol)、曱基（2-側氧基乙基）胺基曱酸三級丁酯 ( 288mg，1.66mmol)、氫化三乙醯氧基硼鈉（48〇mg， 2.27mmol)、及乙酸（ 0.265mL)，於室溫攪拌17小時。 於反應液中添加飽和碳酸氫納水，以乙酸乙酯（χ 3 )提 取後’有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣使用ΝΗ矽膠管柱層析純 化（己烷：乙酸乙酯=；!:丨），獲得呈淡黃色油狀物之 標題目的化合物（706 mg，產率100%)。 Ή NMR (CDC13, 500MHz): δ 1.45 (9Η, m), 1.84-1.89 (1Η, m), 2.17-2.26 (1H, m), 2.49-2.54 (1H, m), 2.56-2.59 (2H, m), 2.65-2.70 (1H, m), 2.75-2.79 (1H, m), 2.86-2.92 (4H, m), 3.24-3.35 (1H, m), 4.79-4.85 (1H, m), 5.30-5.53 -66 - 201143771 (1H, m), 6.96-6.99 (2H, m), 7.17-7.20 (2H, m), 7.27-7.28 (2H, m). MS (FAB) m/z: 467(M + H) + .
[實施例6p]( 3 R ) -1 - [2 -(曱基胺基）乙基]°比洛咬-3 -基羥 基（二噻吩-2-基）乙酸酯 將實施例6〇所獲得的（3R) -1- { 2-[(三級丁氧基羰 基）（甲基）胺基]乙基} °比**各咬-3 -基經基（二β塞吩-2 -基）乙酸酯（706mg，1.51mmol)溶解於四氫吱喃（i5mL)， 添加p-甲苯確酸一水合物（863mg，4_54mmol )，於50°C 攪拌1 5小時。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯 曱烷（X 3 )提取後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓下， 餾除溶劑所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸 乙酯：甲醇=1 0 : 1 )，獲得呈褐色油狀物之標題目的化 合物（479mg，產率87%)。 MS (APCI) m/z: 367(M + H) + . IR(ATR) Vmax 2795，1732，1435，1224，1141，1〇89, 1041，849，789, 698 cm·1· [實施例6q] ( 3R) ]_ { 2_[ ( 6_溴己醯基）（曱基）胺基] 乙基} °比η各。定-3-基羥基（二噻吩-2-基）乙酸酯 將實施例6Ρ所獲得的（3R)-l-[2-(甲基胺基）乙基] 。比嘻。定-3-基經基（二噻吩-2-基）乙酸酯（67mg， 0.182mmol)溶解於乙酸乙酯（2mL)，冰冷下，添加三 乙基胺（30μΕ ’ 0.218mmol )及6-漠己醯基氯（29μί， 0.1 9 lmmol) ’於室溫攪拌i小時。不溶物以賽利特矽藻土 過遽’減麼下’顧除溶劑而獲得呈淡黃色油狀物之標題 目的化合物（99mg ’產率100% )。 -67- 201143771 MS (APCI) m/z: 543(M + H) + .
[實施例 6r] ( 3R) -1- { 2-[ { 6-[4- ( { 3-[ ( { [ ( 2S ) -1 ,-ί 2-[ ( 5R) -3- { [3,5-雙 （三氟 曱基） 苯基]羰基 } -5- ( 4-氟苯基）-1，3-嘮唑啶-5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2·基]氧基}乙醯基）胺基]丙基}胺曱醯基）哌啶 -1 -基]己醯基}(甲基）胺基]乙基} °比咯啶-3 -基羥基 (二噻吩-2-基）乙酸酯 將實施例6q所獲得的化合物（99mg，0.182mmol) 溶解於乙腈（2mL )，添加實施例6m所獲得的化合物 (147mg，0.171mmol)、碳酸氫納（23mg，0.267mmol)、 及碘化鉀（43mg，0.267mmol)，於50°C攪拌45.5小時。 反應液以乙酸乙酯稀釋，添加水後，以乙酸乙酯（X 3 ) 提取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純 化（乙酸乙酯：甲醇= 50: 1-15: 1)。再使用逆相分取 管柱層析純化（Waters，MS C18 OBD，5μηι，30x100mm) (乙腈：0.1 %曱酸銨水溶液=60 : 40 )，獲得呈白色固 體之標題目的化合物（56mg，產率25%)。 MS (FAB) m/z: 1324(M + H) + . IR(KBr) vmax 2932，1 73 8，1 649，1 533，1438，1 359, 1281，1 180，1 139, 706 crrT1.
[實施例7] N-( 2-{ [2-( 4-{ 2-[( 3S) -3-( 2-胺基-2-側氧基-1，1-二苯基乙基）。比咯啶-1-基]乙基}苯基）乙基](甲基） 胺基}乙基）-2-{[(2S) -l，-{2-[(5R) -3-{[3,5-雙 -68- 201143771 (三氟曱基）苯基]羰基} -5-( 4-氟苯基）-1，3-嘮唑啶-5- 基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基} 基乙酿胺
-N-甲 [實施例7a]2-[ ( 3S ) -1- ( 2- { 4-[2-(曱基胺基）乙基] 苯基}乙基）吡咯啶-3-基]-2,2-二苯基乙醯胺鹽酸鹽 於文獻（US2005/20 3167A1)記載的 2-{(3S)-l-[2-(4-{2-[苄基（曱基）胺基]乙基}苯基）乙基]。比咯啶 -3-基}-2,2-二苯基乙醯胺（1.118，2.09111111〇1)及20% 氫氧化i巴（1 〇〇mg )之乙醇懸浮液（21 mL )中添加4N 鹽酸-二今烧（1.30mL，5.22mmol)，將系統内置換為氫 氣環境後，於50°C攪拌1小時。將系統内置換為氮氣環 境後，使用賽利特矽藻土過濾反應液。減壓下，餾除溶 劑而獲得呈白色固體之標題目的化合物（1 · 1 2g，產率1 〇〇 % )。 MS (FAB) m/z: 599(M + H) + . IR(KBr) vmax 2930，2795，169 1: 1446，1391，1 365, 1155，1046, 754, 702 cm'1.
[實施例 7b] ( 2- { [2- ( 4- { 2-[ ( 3S ) -3- ( 2-胺基-2-側氧 基-1，1-二笨基乙基）吡咯啶-1-基]乙基}苯基）乙基](曱 基）胺基}乙基）甲基胺基甲酸三級丁酯 -69- 201143771 將實施例7 a所獲得的2 - [ ( 3 S ) -1 - ( 2 - { 4 - [ 2 -(曱基 胺基）乙基]苯基}乙基）°比°各咬基]-2,2 -二笨基乙醯 胺鹽酸鹽（300mg，0_680mmol )溶解於1，2-二氣乙烧 (7mL)，添加三乙基胺（ 0.284mL，2.04mmol)、曱基 (2-側氧基乙基）胺基甲酸三級丁酯（I77mg， 1.02mmol)、及氫化三乙驢氧基硼鈉 （2l6mg， 1.0 2 m m ο 1 )，於室溫攪拌5 5小時。於反應液中添加飽和 碳酸氫鈉水’以二氣曱烷-曱醇（3 : 1，X 3 )提取後，以 無水硫酸納乾燥。減壓下，館除溶劑所獲得的殘渣使用 NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=1 : 2 -乙酸乙 醋：甲醇=20 : 1 )，獲得呈白色固體之標題目的化合物 (307mg，產率 75% )。 MS (FAB) m/z: 599(M + H) + . IR(KBr) vmax 2930，2795，1691，1446，1391，1 365, 1 1 55, 1046, 754, 702 cm'1.
[實施例 7c]2-[ ( 3S ) -1- { 2-[4- ( 2- {甲基[2-(曱基胺基） 乙基]胺基}乙基）苯基]乙基丨n比咯啶_3•基]_2,2_二苯基 乙醯胺 於實施例7b所獲得的化合物（296mg，〇.494mmol) 之甲醇洛液（2mL )中添加4N鹽酸-二嘮烷（j 24mL ’ 4.94mmol )，於室溫攪拌！小時再於4〇&lt;&gt;c攪拌i小時。 於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水後，以二氯甲烷-甲醇 (4 . 1 ’ X 3 )提取’以無水硫酸鈉乾燥。減壓下，餾除 ，劑所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙 Ss .甲醇=100: 10 : 1)，獲得呈黃色固體之標題目 的化合物（240mg，產率97% )。 -70- 201143771 MS (FAB) m/z: 499(M + H) + . IR(KBr) vmax 2942，2795，1681，1445，1372，1152, 1045, 818, 754, 702 cm&quot;1.
[實施例 7d]N- ( 2- { [2- ( 4- { 2-[ ( 3S ) -3- ( 2-胺基-2- 側氧基-1，1 -二苯基乙基）。比咯啶-:l •基]乙基丨苯基）乙 基](甲基）胺基}乙基）-2-{[(2S) -l，-{2-[(5R) -3- {[3,5-雙（三氟曱基）苯基]羰基丨_54_氟苯基） -1，3-嘮唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚_1，4，-哌啶]-2-基] 氧基} -N -曱基乙酿胺 將實施例6i所獲得的化合物（ 244mg，〇.351mmol) 浴解於二氣曱烧（5mL)’冰冷下’添加三乙基胺（67pL， 〇.47 9mmol )及氣曱酸異丁酯（5〇μΧ，0 383mmol )，於 室溫攪拌15分鐘。於實施例7c所獲得的2-[( 3S ) -l-丨 2-[4-(2- {曱基[2-(甲基胺基）乙基]胺基丨乙基）苯基]乙 基}°比°各。定-3-基]-2,2-二苯基乙醯胺（i59mg，〇.319mmol) 之二氣甲烷溶液（5mL )中，冰冷下，添加反應液，並 於室溫攪拌3 · 5小時》減壓下，餾除溶劑所獲得的殘渣使 用NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯=丨：2_乙酸 乙酿：甲醇= 20: U ，獲得呈白色固體之標題目的化合 物（3 17mg ’ 產率 77% )。 MS (FAB) m/z: 1175(M + H) + . IR(KBr) vmax 293 1，2800，1649:, 1443，1 3 5 8，1281， 1181, 1139, 757, 702 cm-1.
[實施例8] -71- 201143771 N_(2_{[2_(4_{2_[(3S)_3_(2_ 胺基 _2_ 側氧基 U· 二苯基乙基）料咬-1·基]乙基丨笨基）〔基]胺基}乙 基）-2-{[(2S) _3、{[3,5_ 雙（三說甲 基）苯基]截基} -5-( 4-氟苯基）4 i，3-号唑啶-5-基]乙基} _2,3·二氣螺[節-1，4，·㈣]义基]氣基卜N-甲基乙酿胺
ό
cf3 CF-,
[t.^，J8a]{2-[( {[(2S) -PM2.[(5R) .3.{[35. 雙（三氣甲基）苯基m基丨-5_(4i苯基卜^十坐咬 .5-基]乙基}-2,3·二氫螺[節·^呢。定]_2基]氧基}乙酿 基）（曱基）胺基]乙基丨胺基甲酸三級丁醋 將實施例6i所獲得的化合物（l35mg，〇 ι94_〇ι) 溶解於二氣曱烧（3mL)，冰冷下，添加三乙基胺（81_， 〇.583mm〇1)及三曱基乙酿基氯（25吣，〇 2〇4薦〇1)， 於室溫攪拌1 5分鐘。於反應液中添加[2_ (曱基胺基） 乙基]胺基曱酸三級丁酯鹽酸鹽（45mg，〇 214mm〇1)， 於室溫攪拌整夜。減壓下’餾除溶劑所獲得的殘渣使用 NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙唣二^ _ 1 : 2 )， 獲得呈白色固體之標題目的化合物（i 5〇爪旦，產率9丄 % )。 MS (APCI) m/z: 851 (M + H) +.
[實施例 8b]N-(2-胺基乙基）_2_{[(2S) i，丨 2[(5R) -3-{[3,5-雙（三敗曱基）苯基]幾基} _5_(4_氟苯基） -72- 201143771 _1，3-噚唑啶-5-基]乙基卜2,3-二氫螺[茚- i，4，-哌啶]-2-基] 氧基} -N-曱基乙醯胺 將實施例8a所獲得的化合物（！ 5〇Ing , 〇_ 176mmol ) 溶解於甲醇（〇.9mL)’添加4N鹽酸-二噚烷（〇.883mL， 3.53mmol)後，於室溫攪拌i小時，減壓下，餾除溶劑所 獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：曱醇 = 10: 1) ’獲得呈白色固體之標題目的化合物（i25rng， 產率95% )。 MS (APCI) m/z: 751 (M + H) +.
[實施例8c]2-[ ( 3S ) -1- { 2-[4- ( 2-羥基乙基）苯基]乙基} °比略。定-3 -基]-2，2 -二苯基乙醯胺 於文獻（US2004/254219 A1)記載的2,2-二笨基 -2-[ ( 3S )-吡咯啶-3-基]乙醯胺（i.22g，4_34mmol)之 乙腈溶液（40mL)中，添加文獻（US2005/203 1 67 A1) s己載的2-[4- (2 -經基乙基）笨基]乙基4-甲基苯績酸酯 (1 _39g ’ 4_34mmol )、及 N，N-二異丙基乙基胺（2.27mL， 13.0mmol)，於60°C加熱攪拌12.5小時。於反應液中添 加水後’以乙酸乙酯（X 2 )提取，有機層以飽和食鹽水 洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶劑所獲得 的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：曱醇= 100 : 0-20 : 1 )，獲得呈白色固體之標題目的化合物 (1.53g，產率 82% )。 】H NMR (CDC13，400MHz): δ 1.76-1.86 (1H，m)， 1.88- 1.95 (1Η, m), 2.15-2.13 (1H, m);, 2.26-2.33 (1 H, m), 2.62 (1H, t, J = 6.0 Hz), 2.68-2.76 (4H, m), 2.82-2.90 (4H, -73- 201143771 m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.86-3.89 (2H, m), 5.24 (1H, brs), 7.07-7.22 (8H，m)，7·23_7·31 (4H，m)，7.35 (2H, d, J = 7.0 Hz), 8.16 (1H, brs). MS (APCI) m/z: 429(M + H) + .
[實施例8d]2-[ ( 3S ) -1- { 2-[4- ( 2-側氧基乙基）苯基] 乙基}吡咯啶-3-基]-2,2-二苯基乙醯胺 將實施例8c所獲得的2-[ ( 3S ) -1- { 2-[4- ( 2-羥基 乙基）苯基]乙基}吡咯啶-3 -基]-2,2 -二苯基乙醯胺 (150mg，0.350mmol)、二甲基亞石風（〇.i49mL， 2.10mmol )、及 Ν，Ν·二異丙基乙基胺（〇· i 83mL， l_05mmol)溶解於二氣曱烷（4mL)，冰冷下，添加三氡 化硫-。比°定複合物（164mg，l_05mmol)，於相同溫度下撥 拌5_5小時。再於反應液中添加二甲基亞砜（， 1.05mm〇l)、N，N_:異丙基乙基胺（92μί，〇 525匪〇1)、 及三氧化硫_。比啶複合物（82mg，〇 525mm〇1)，於相同溫 度下攪拌1小時，於室溫攪拌整夜。於反應液中添加水， 以二氯曱烷（χ3 )提取，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下， 餾除溶劑而獲得粗製之呈黃色油狀物之標題目的化合物 (218mg、含有二曱基亞砜）。 'H NMR (CDC13, 400MHz): δ 1.40-1.42 (lHj m), !-47-1.50 (1H, m), ι.99-2.05 (2H, m), 2.74-2.86 (2H, m), 3.04-3.13 (4H，m)，3.62 (2H，s)，3 75_3 84 (2H，吨 7 〇7 OH, d, J = 7.8 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.23-7.30 (9H，m)，7.65-7.70 (1H，m)，8.61-8.62 (2H，m)，9.68 (1H， s). ， -74- 201143771 [貫施例 8e]N- (2- { [2- (4- { 2-[ (3S) -3- (2 -胺基 _2_ 側氧基-1,1-二苯基乙基）°比洛咬-1-基]乙基}苯基）乙 基]胺基}乙基）-2- { [ ( 2S) -1，- { 2-[ ( 5R) ·3_ { [3,5_ 雙（三氟甲基）苯基]数基} -5- ( 4-氟笨基）_丨，3_号嗤咬 -5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]_2_基]氧基} _Ν_ 曱基乙醯胺 將實施例8 d所獲得的化合物（5 0 m g，〇 _ 1 1 7 m m ο 1 ) 及實施例8b所獲得的化合物（88mg，〇· 1 1 7mm〇i )溶解 於1，2-二氯乙烷（3mL)-甲醇（0.5mL)，添加氫化三乙 醯氧基棚鈉（50mg，0.234mmol)，並於室溫授拌3小時。 於反應液中添加飽和碳酸氫納水，以乙酸乙醋提取後， 有機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸納乾燥後，減壓 下’餾除溶劑所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化 (己烷：乙酸乙酯=1: 2-0: 100)，獲得呈白色固體之 標題目的化合物（20mg，產率15% )。 MS (FAB) m/z: 1161(M + H) + . IR(KBr) vmax 2929, 2802, 1677, 15 1 1, 1444, 1358, 128 1, 1 1 39, 757, 702 cm'1.
[實施例9] N- ( 3,3,3 -三苯基丙醯基）甘胺醯基·ν_ ( { Ι-Ι^-Ο 4-[ ({ [ ( 2S) -1’- { 2-[ ( 5R) -3- { [3,5-雙 （ 三氟甲 基）本基]幾基}-5-(4-氟苯基）-1，3_今。坐11定-5_基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基丨乙醯基）（曱基） 胺基]丁醯基}胺基）己基]哌啶-3-基丨甲基）-β-丙胺酸 醯胺 -75- 201143771
[實施例93]&gt;^(3,3,3-三苯基丙醯基）甘胺醯基-：^-(哌 啶-3-基甲基）·β·丙胺酸醯胺 使用3 ·(胺基甲基）哌啶-1 -曱酸三級丁酯（1 · 1 g、 5.2mmol )替代（3S ) -3-(胺基曱基）哌啶-1-曱酸三級 丁酯，依據 EP12 1328 1 A1 ( 2002/06/12 )記載的方法， 獲得呈白色固體之標題目的化合物（203mg、產率 43 % )。 MS (ESI) : m/z 527 ((M + Η ) + );(游離體）· [實施例9b]N-(3,3,3 -三苯基丙酿基）甘胺醯基_&amp;[(1_ { 6-[(三級丁氧基羰基）胺基]己基}哌啶-3-基）曱基 丙胺酸醯胺 將貫施例9 a所獲得的Ν - ( 3，3，3 -三苯基丙醯基）甘 胺醯基-N- ( D底。定-3-基甲基）-β-丙胺酸醯胺（2〇3mg 0.3 9mmol )溶解於乙腈（5mL)，於室溫添加已知化人物 6-[(三級丁氧基羰基）胺基]己基曱烷磺酸酿（287 0.96mmol ) ( Organic Letters ' Vol.4 ' No 5 , 2〇〇2 乳軋環境下，於 737-740)、蛾化钟（64mg 50度攪拌16小時。反應終了後，添加水， 丹添加乙酸 乙酯作分液。分離所獲得的有機層，以飽和 艮義水洗淨 後’以無水硫酸鈉乾燥，減壓下，餾除溶取丨 # $』。殘洁伟田 NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯—乙酸 Q Θ曰.甲醇 . -76- 201143771 5)’獲付呈白色固體之標題目的化合物（i92mg、產率 69% ) 〇 MS (FAB) : m/z 726 ((Μ + Η ) + )； IR (KBr) vmax 3313, 2932，1655, 1531，1446, 1365, 1246, 1 171, 753, 702 cm'1.
[實施例9 c ] N - ( 3，3，3 -三苯基丙酿基）甘胺醢基_ n - { [ 1 -(6 -胺基己基）派咬-3 -基]甲基} - β ··丙胺酸酸胺二鹽酸 鹽 將貫施例9 b所獲得的化合物（1 9 2 m g、0 · 2 6 m m ο 1 ) 溶解於乙醇（2mL )，冰冷下，添加4N鹽酸/1，4-二号院 溶液（2mL )，氮氣環境下，於室溫攪拌4 5小時。反應 終了後，減壓下，德除溶劑。冰冷下添加乙酸乙酯，再 添加飽和碳酸氫鈉水作中和而分液》分離所獲得的有機 層，獲得粗製之呈薄黃色固體之標題目的化合物 (183mg)。 [實施例9(1]4-[({[(23)-1’-{2-[(51〇-3-{[3,5-雙 (二氣甲基）本基]氣基} -5-( 4 -氣苯基）-1，坐咬-5_ 基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基） (曱基）胺基]丁酸甲酯 將貫施例6 i所獲得的化合物（].5 〇 m g、0 · 2 2 m m ο 1 ) 溶解於二氣甲烷（5mL) ’冰冷下，添加三乙基胺（72μί、 0.52mm〇l)、三甲基乙醯基氯（27pL、0.22mmol)，氮氣 環境下，於相同溫度下攪拌1 5分鐘。接著於冰冷下，添 加已知化合物4 -(曱基胺基）丁酸曱|旨鹽酸鹽（44mg、 〇·2 6 mmol )( US5886143 Al( 1999/0 3/23))，氮氣環境下， -77- 201143771 於室/皿攪4半2日。反應終了後，添加飽和碳酸氫鈉水， 再添加乙酸乙酯作分液。分離所獲得的有機層，以飽和 艮鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下，德除溶劑。 殘渣使用NH矽膠官柱層析純化（己烷：乙酸乙酯、j : 5)，獲得呈白色固體之標題目的化合物（133mg、產率 76% ) 〇 [貫知例 9e]4-[({ [( 2S) - l’-{ 2-[( 5R) -3-{ [3,5-雙（三 氟曱基）苯基]羰基} -5- (4-氟苯基）q，〗·嘮唑啶-5-基] 乙基卜2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶卜2_基]氧基丨乙醯基）（曱 基）胺基]丁酸 將實施例9d所獲得的化合物（n3mg、〇丨6mmol ) 溶解於乙醇（5mL )，冰冷下，添加1 n氫氧化鈉水溶液 (〇.3 3mL、〇.3 3mmol) ’於室溫攪拌3 5小時。反應終了 後’減壓下，餾除乙醇後’添加1N鹽酸水溶液（〇.33mL、 0.33mmol )，再添加乙酸乙酯作分液。分離所獲得的有機 層以飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥，減壓下， 餾除溶劑’獲得粗製之呈白色固體之標題目的化合物 (114mg、產率 87% )。 [貫施例9f]N-( 3,3,3-三苯基丙醯基）甘胺醯基_Ν_( { ((4-[({[(2S) -l’-{2-[(5R) _3_{[3,5_雙（三氟曱 基）本基]幾基} -5-( 4 -氟苯基）-1，3-〇^·。坐n定-5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚q〆’-哌啶]-2-基]氧基丨乙醯基甲基） 胺基]丁醯基}胺基）己基]哌啶_3-基}曱基）_β_丙胺酸 醯胺 -78- 201143771 將實施例9e所獲得的化合物（ll4mg 〇i4mm〇i) /合解於一氣甲烷（5mL)，冰冷下，添加三乙基胺（ι〇〇μ[、 0.72mmol )、三曱基乙醢 ri。τ 基亂（18μ£、〇.14mmol)，氮氣 環境下，於相同溫度下措技】$八# 又广償件15分鐘。接著冰冷下，添加 實施例9c合成的N- ( 3 3飞=贫：a t姑请、 * « 二本基丙醯基）甘胺醯基-N_ { [1-( 6-胺基己基）略π含&quot;^ | 1田甘、 ^取疋-3·基]曱基丨-β-丙胺酸醯胺二 鹽酸鹽（183mg、〇.27nm0丨），氮氣環境下，於室溫攪拌 1 8小時。反應終了後，添加飽和碳酸氫鈉水，再添加乙 酸乙酯作分液^分離所獲得的有機層，並以飽和食鹽水 洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下，餾除溶劑。殘渣 使用NH碎膠官柱層析純化（乙酸乙g旨—乙酸乙g旨：曱 醇、1 : 5 )後’以逆相分取管柱層析純化（XTerra Prep ms C18 OBD 5μιη 30Φ x l〇〇mm)(乙腈·· 〇」％ 乙酸銨水溶 液、50 : 50-乙腈）’獲得呈白色固體之標題目的化合物 (53mg、產率 26% )。 MS (FAB) : m/z 1401 (M + H) + IR(KBr)vmax 33 14,293 1, 1650, 1 5 1 1, 1359, 128 1, 1181，1 1 39, 757, 702 cm-1.
[實施例10] (31〇-1-{8-[{5-[{2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-2-曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4-( 2-甲基苯基）吼啶-2-基} (甲基）胺基]辛-6-炔-l-基}吡咯啶-3·基羥基（二噻 吩-2-基）乙酸酯 -79- 201143771
0
[實施例10a] 8- {[三級丁基（二苯基）矽烷基]氧基}辛 -2-炔-1-醇 將三級 (12.7g 、 基（庚-6-炔-1-基氧基）二苯基矽烷 36_2mm〇l )( Tetrahedron，61, 5，2005, 1127-1140 )溶解於四氫呋喃（180mL )，於-78度逐滴加 入2.67N正丁基鐘/己烧溶液（i6.3mL、43.5mmol)，氮 氣環丨兄下於相同溫度下搜拌1小時。之後，添加三聚 曱醛（3.5g、〇.1〇9m〇1)並花i 5小時升溫至室溫。反應 終了後，添加飽和氣化銨水，再添加乙酸乙酯作分液。 为離所獲得的有機層，以飽和食鹽.水洗淨後，以無水硫 酸納乾燥’減壓下’餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱 層析純化（己烷：乙酸乙酯、5 : 1 )，獲得呈無色油狀物 質之標題化合物（11.5g、產率84%)。 [實施例10b]8- {[三級丁基（二苯基）矽烷基]氧基}辛 -2-炔-1-基甲烷磺酸酯 將實施例10a所獲得的8- {[三級丁基（二苯基）石夕 烧基]氧基}辛-2 -炔_1_醇（Yoomg、1.8mmol)溶解於二 乳甲烧（10mL )，冰冷下，添加三乙基胺（〇 39mL、 2.8mmol )、甲烷磺醯氯（〇 2imL、2 8爪爪〇1 )，氮氣環境 下：於：同溫度下攪掉1.2 +日夺。反應終了後，添加飽 和妷酸氫鈉水，再添加乙酸乙酯作分液。分離所獲得的 $機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減 壓下’顧除溶劑而獲得粗製之標題化合物（75〇rng )。 -80- 201143771 [實施例10c]2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_N_{ 6·[( 8_{[三 級丁基（二苯基）石夕烧基]氧基}辛-2-快-1-基）（甲基） 胺基]-4- ( 2-曱基苯基）吡啶-3-基} -Ν，2-二甲基丙醯胺 將貫施例1 e合成的化合物（3 0 0 m g、〇 · 5 5 m m ο 1 )溶 解於N，N -二曱基乙醯胺（6mL)’室溫下’添加實施例i〇b 合成的8- {[三級丁基（二苯基）矽烷基]氧基丨辛_2·炔 -1-基甲院續酸酯（750mg、1,64mm 〇1)、碳酸鉀（226 mg、 1.64mmol)及蛾化針（i〇9mg、0.67mm〇l)，氮氣環境下， 於7 〇度搜拌1 7小時。反應終了後’添加飽和碳酸氫納水， 再添加乙酸乙酯作分液。分離所獲得的有機層，以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓下，餾除溶劑。 殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己烷：乙酸乙酯、5 : 1 )， 獲得呈無色油狀物質之標題化合物（320mg、產率67 % )。 [實施例10d]2-[3,5-雙（三曱基）苯基]{ 6-[ ( 8-經基辛-2-炔-1-基）（曱基）胺基]_4_ ( 2_曱基苯基）。比啶 -3-基} -N，2-二甲基丙醯胺 將實施例l〇c所獲得的化合物（320mg、0.37mmol ) 溶解於四氫呋喃（5mL)，冰冷下，添加1 ·〇μ氟化四丁 基銨/四氫吱喃溶液（〇 5 5 m L，〇 · 5 5 ηι ο 1 )，氮氣環境下， 於室溫攪拌1小時。反應終了後’冰冷下，於反應液中 添加飽和氣化銨水’再添加乙酸乙酯作分液。分離所獲 得的有機層’以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥， 減麼下’顧除溶劑。使用矽膠管柱層析純化（己烷：乙 酸乙醋、3 : 2 )，獲得呈無色油狀物質之標題化合物 (193mg、產率 83% )。 -81- 201143771 MS (FAB) : m/z 634 ((Μ + Η ) + );(游離體） IR (Thin Film) vmax 2936，1597，1500，1398，1373, 1281，1185，1 1 38, 1 082, 756 cm'1.
[實施例 lOe] ( 3R) -1- { 8-[ { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟曱基） 苯基]-2-曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）。比 °定-2-基}(曱基）胺基]辛-6-炔-1-基}。比〇各π定-3-基經基 (二噻吩-2-基）乙酸酯 將實施例1 0 d所獲得的化合物（1 8 0 m g、0.2 8 m m ο 1 ) 溶解於乙酸乙酯（5mL )，冰冷下，添加三乙基胺（60μί、 0.43mmol)、曱院項酿氣（33pL、0.43mmol)，氣氣環境 下，於相同溫度下授摔1 · 2小時。之後，過滤反應液，減 壓濃縮，將所獲得的殘渣溶解於N，N-二曱基乙醯胺 (5 m L ) ’室溫下，添加實施例1 i合成的（3 R ) - °比》各咬-3 -基經基（二°塞吩-2-基）乙酸S旨（176mg、0.59mmol)、 碳酸氫納 （48mg、0.57mmol )及蛾化斜 （57mg、 0.341mmol)’氮氣環境下，於70度攪拌2小時。反應終了 後，添加飽和碳酸氫鈉水，再添加乙酸乙酯作分液。分 離所獲得的有機層，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥，減壓下，餾除溶劑。殘渣使用NH矽膠管柱層析 純化（己烷：乙酸乙酯、1 : 1 )後，以逆相分取管柱層 析純化（InertsilODS-3、3.0cmx25cm)(乙腈：0.1% 乙 酸銨水溶液、50 : 50-1 00 : 0 )，獲得呈白色固體之標題 目的化合物（112mg、產率43%)。 MS (FAB) : m/z 925 ((M + Η ) + );(游離體） IR (KC1) vmax 2934, 1737, 1650, 1596, 1499, 1372 128 1, 1 1 84, 1 136, 108 1 cm-1. -82- 201143771 [實施例i1] ·
(3R) -l-[2- ( 4- { 5-[ { 2-[3,5·雙（三氟曱基）笨 基]-2-甲基丙醯基丨（曱基）胺基]..4_ ( 2-曱基苯基）。比 °定-2 -基}娘σ井_ 1-基）乙基]°比洛°定-3 -基經基（二售吩_ 2 · 基）乙酸酯 [實施例 lla]2-[3,5-雙（二氟甲基）笨基]-Ν- { 6-[4- ( 2-羥基乙基）哌啩-1-基]-4-( 2_甲基苯基）吡啶-3-基} -N，2_ 二曱基丙醯胺 將文獻（US2003/4 1 57 A1)記載的2-[3,5-雙（三氣 曱基）苯基]-N，2-二甲基-N-[4- ( 2-曱基苯基）-6-(哌听 -1-基）**比。定-3-基]丙醞胺（150mg，0.266mmol)溶解於 乙腈（3mL)，添加碳酸卸（45mg，0.320mmol)及2-、;臭 乙醇（24μί，0.320mmol )後，於60°C攪拌1 8小時。於 反應液中加入水’以乙酸乙酯提取’有機層以飽和食鹽 水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，館除溶劑所獲 得的殘渣使用矽膠分取薄層層析純化（二氣曱烷：甲醇 =20 . 1 ) ’獲得呈育色油狀物之標題目的化合物 (121mg，產率 75% )。 MS (FAB) m/z: 609(M+H) + . IR(KBr) vmax 1649，1596，1487，1373，1281，1185, 1 137，1082，896, 683 cm·1. -83- 201143771 [實施例 lib] ( 3R) -l-[2- ( 4- { 5-[ { 2_[3,5_雙（三氟甲 基）苯基]-2 -甲基丙醯基丨（曱基）胺基]_4_(2甲基苯 基）°比啶-2 -基}哌听-1 _基）乙基]吡咯啶_ 3 _基羥基（二 噻吩-2 -基）乙酸酯 將實施例11a所獲得的化合物（92mg，0_i51mmol) 溶解於乙酸乙酯（2mL)，冰冷下，添加三乙基胺（25μί， 〇.18 1mmol)及曱烷磺醯氯（Ι3μί，O.l66mm〇1)後’於 相同溫度下搜拌2小時。不溶物以赛利特石夕藻土過濾，減 壓下，將餾除溶劑所獲得的殘渣溶解於乙腈（4mL )，添 加實施例1 i所獲得的（3R )-吡咯啶-3-基經基（二噻吩
-2-基）乙酸酯（47mg，0.151mmol)、碳酸鉀（25mg， 0.181mmol)、及碘化鉀（23mg，0_151mmol)後，於6(TC 授拌1 0小時。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取，有 機層以飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下， 餾除溶劑所獲得的殘渣使用矽膠分取薄層層析純化（二 氣甲烷：曱醇= 20:1)，獲得呈褐色固體之標題目的化 合物（65mg，產率48%)。 MS (FAB) m/z: 900(M + H) + . IR(KBr) vmax 1 738，1651，1 596，1486，1372，1281， 1 184，1 1 37, 896, 708 cm·1.
[實施例12] (3R) -l-[3- ( 4· { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯 基]·2-甲基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）。比 啶-2-基}哌啡-l-基）-3-側氧基丙基]吡咯啶-3-基羥基 (二噻吩-2-基）乙酸酯 -84 - 201143771
[實施例12a]2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N- { 6-[4- ( 3-氣丙醯基）哌畊-1-基]-4-( 2-曱基苯基）°比啶-3-基} -N，2-二曱基丙醯胺 將文獻（US2003/41 57 A1)記載的2-[3,5-雙（三氟 曱基）苯基]-N，2-二曱基-N-[4- ( 2-甲基苯基）-6-(哌听 -1-基）α比咬-3-基]丙醯胺（ 200mg，0.354mmol)溶解於 二氯曱烧（4mL)，添加三乙基胺（.59μί，0.425mmol) 及3-氣丙醯基氣（4hL，0.3 90mmol )後，於室溫攪拌整 夜。於反應液中添加水，以乙酸乙酯提取，有機層以飽 和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶 劑所獲得的殘渣使用矽膠分取薄層層析純化（二氣曱 烷：曱醇=30 : 1 )，獲得呈白色固體之標題目的化合物 (203mg，產率 88% ) 〇 'H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.34 (6Η, brs), 1.48-1.51 (1H, m), 2.11-2.15 (2H, m), 2.31-2.35 (2H, m), 2.53-2.58 (1H, m), 2.86 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.52-3.54 (2H, m), 3.61-3.63 (2H, m), 3.68-3.69 (2H, m), 3.76-3.78 (2H, m), 3.86 (2H, t, J = 7.0 Hz), 6.52 (1H; brs), 7.25-7.29 (4H, m)5 7.66 (2H, brs), 7.76 (1H, s), 8.02 (1H, s). MS (FAB) m/z: 655(M + H) + .
[實施例 12b] ( 3R) -l-[3- ( 4- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟曱 基）苯基]-2-曱基丙醯基丨（曱基）胺基]-4- ( 2-曱基苯 -85- 201143771 基）吡啶-2-基}哌畔_ι_基）_3_側氧基丙基]吡咯啶_3_ 基經基（二噻吩-2 -基）乙酸酯 將實施例12a所獲得的化合物（2〇3mg , 〇.3l〇mm〇1 ) 溶解於乙腈（6 m L )，添加實施例1 i所獲得的（3 R ) _吡咯 啶-3-基羥基（二噻吩-2-基）乙酸酯（96mg， 〇.310mmol )、碳酸鉀（52mg ’ 0.372mmol )及峨化納 (47mg，0.3 10mmol )後，於60°C攪拌10小時。於反應 液中添加水’以乙酸乙醋提取’有機層以飽和食鹽水洗 淨。以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下，餾除溶劑所獲得的 殘渣使用矽膠分取薄層層析純化（二氯曱烷：甲醇=2〇 : 1 )，獲得呈褐色固體之標題目的化合物（1 12mg，產率 39% )。 MS (FAB) m/z: 928(M + H)+. IR(KBr) vmax 1740，1 648，1485，1439，1 373，1282, 1229，1 184，1 136, 708 cm·1.
[實施例13] (3R)-l-( 3-{ 2-[{ 5-[{ 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_2_ 曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-甲基苯基）&quot;比啶_2-基} (曱基）胺基]乙氧基丨丙基）吡咯啶-3-基羥基（二-2-噻吩基）乙酸酯
[實施例13a]2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]-Ν-[6-{ [2-( 3-{[三 級丁基（二曱基）矽烷基]氧基丨丙氧基）乙基](曱基） 胺基} -4- ( 2-曱基苯基）吡啶-3-基]-Ν，2-二曱基丙醯胺 -86- 201143771 於2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-N- { 6-[ ( 2-羥基乙基） (曱基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基）吼啶_3_基} -N，2-二甲 基丙醯胺（300mg、0.361mmol)之Ν,Ν-二甲基曱醢胺溶 液（4mL )中添加氫化鈉（38mg、55%於油中、 0.866mmol)’於室溫攪拌20分鐘。添加（3-溴丙氧基） (二級丁基）一甲基碎烧（250μί、l.〇8mmol)，並於 90°C 攪拌4 · 5小時。追加（3 -溴丙氧基）（三級丁基）二曱基 矽烷（167μί、0.721 mmo 1 ) ’於9 0 °C:攪拌3小時。於反應 液中加入乙酸乙酯而稀釋後，以水及飽和食鹽水洗淨， 且有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓餾除溶劑所獲得的殘 渣使用石夕膠分取薄層層析純化（η -己院：乙酸乙酯=4 : 1 )，獲得呈無色油狀物之標題化合物（244mg、產率93 % )。 ]Η NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 0.03 (6Η, s), 0.88 (9Η, s), 1.30-1.33 (4H, m), 1.48-1.51 (2H, m), 1.73-1.80 (2H, m), 2.13-2.15 (2H, m), 2.29-2.33 (2H, m), 2.55-2.5 8 ( 1 H, m), 3.09 (3H, s), 3.51 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.61-3.64 (2H, m)5 3.6 8 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.70-3.7 8 (2H, m), 3.79-3.86 (1H, m)5 6.36 ( 1 H, s), 7.21-7.31 (4H, m), 7.65-7.68 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.96 (1H, s).
[實施例1 3b]2-[3，5-雙（三氟甲基）苯基]-N-[6- { [2- ( 3-羥基丙氧基）乙基](甲基）胺基} -4- ( 2-甲基苯基）。比 啶-3-基]-N，2-二曱基丙醯胺 於貫施例1 3 a所獲得的化合物（2 4 4 m g、0.3 3 6 m m ο 1 ) 之四氫呋喃溶液（4mL)中添加〇·ιμ氟化四丁基銨/四氫 -87- 201143771 。夫喊溶液（403卟），並於室溫攪拌3〇分鐘。追加〇 1Μι 化四丁基銨/四氫呋喃溶液（4〇3 μΐ^ )，於室溫攪拌2〇分 鐘。於反應液中添加水後’以乙酸乙酯提取。所獲得的 有機層以飽和食鹽水洗淨後’以無水硫酸鈉乾燥，減壓 餾除溶劑。所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（n己 院：乙酸乙酯=2 : 1 -1 : 2 )’獲得呈白色固體之標題化 合物（189mg、產率92% ) » MS (FAB) m/z: 612(M + H) + . IR(KBr) vmax 293 1，1651，1 597，1 505，1 373，1282, 1 1 84, 1 1 36, 896, 683 cm'1.
[實施例 13c] ( 3R) -1- ( 3- { 2-[ { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟曱 基）苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基）胺基]-4-(2-曱基苯基） Dt匕咬-2-基}(曱基）胺基]乙氧基}丙基）°比洛咬-3 -基經 基（二-2-噻吩基）乙酸酯 使用實施例13b所獲得的化合物 （142mg、 0.232mmol)及實施例li所獲得的（3R )-吡咯啶-3-基羥 基（二噻吩-2-基）乙酸酯（55mg，0.177mmol)，依據實 施例3b記載的方法，而獲得呈白色固體之標題化合物 (99mg，產率 47% ) 〇 MS (FAB) m/z: 903(M + H) + . IR(KBr) vmax 2934，1738，1651，1 597，1 505，1 373, 1282，1 136, 896, 708 cm·1.
[實施例14] 1- ( 2- { [6- ( { 4-[{3-[ ( N-{5-[ { 2-[3,5-雙（三氟 曱基）苯基]-2-曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-甲基 -88 - 201143771 苯基）吼啶-2-基} -N-甲基甘胺醯基）（曱基）胺基]丙基} (甲基）胺曱醯基]苯基}胺基）己醯基](曱基）胺基丨乙 基）$啶-4-基聯苯基-2-基胺基甲酸賴
I
[實施例I4a]乙基N-{5-[{2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_2_ 甲基丙醯基}(曱基）胺基]-4-(2-甲基苯基）。比啶_2_基}_心 甲基甘胺酸酯 於貫施例le所獲得的化合物（2 5〇g、4 91mm〇i )之 甲苯溶液（49mL)中，冰冷攪拌下，逐滴加入〇 5M六亞 甲基二矽氮烷鉀/甲苯溶液（39.3mL)，於室溫攪拌1〇分 鐘。再冰冷後，逐滴加入溴乙酸乙酯（5 44mL、 49.1mm〇l)’並於75°C加熱攪拌4日。於反應液中添加水 後，以乙酸乙酯提取（2次），所獲得的有機層以飽和食 鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥，減壓餾除溶劑而所獲得 的殘潰使用NH矽膠管柱層析（n_己烷：乙酸乙酯=6 及矽膠管柱層析（η-己烷：乙酸乙醋：=9 :丨_4 :丨）純化 獲得呈黃色油狀物之標題化合物（1 · 3 5 g、4 6 % )。 ]H NMR (CDC13, 500ΜΗζ): δ 1.27 (3Η, t, J = 7.5 Hz) 1.47-1.56 (6H, m), 2.12-2.16 (2H, m), 2.25-2.33 (3H, m) 2.53-2.57 (1H, m), 3.10 (3H, s), 3.66 (2H, s), 4.18 (2H q J = 7.5 Hz), 6·42 (1H，s)，7.23-7.28 (4H, m), 7.64-7.66 (2H, m), 7.75 (1H, s), 7.96 (1H, s). MS (APCI) m/z: 596 (M + H) + . -89- 201143771 [實施例14b]N-{5-[{2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_2_曱基丙 醯基}(甲基）胺基]-4-(2-甲基苯基）D比啶_2_基}_氺甲基甘 胺酸 於實施例14a所獲得的化合物（1 35g、2 27mm〇1) 之乙醇溶液（23mL)中添加1N氫氧化鈉水溶液 (6 · 80mL ) ’於至溫攪拌} 5小時。於反應液中添加丨N鹽 酸水溶液（6.80mL)後，減壓餾除乙醇。添加二氣曱烷 而提取後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓乾固溶劑，獲得粗 製之呈育綠固體之標題化合物（l.〇5g、產率μ%)。 H NMR (CDC13，500MHz): δ 1.18-1.38 (6H，m)， 2.12-2.27 (4Η, m)5 2.34-2.3 8 ( 1 H, m), 2.55-2.61 (1H, m), 3.15 (3H, s), 4.19-4.23 (1HS m), 4.38-4.43 (1H, m), 6.54 (1H, s), 7.23-7.27 (3H, m), 7.31-7.34 (1H, m), 7.63 (2H, s), 7.76 (1H, s), 7.95 (1H, s). MS (APCI) m/z: 568 (M + H) + .
[貫施例14c]N- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟曱基）苯基]_2_甲 基丙醯基丨（曱基）胺基]-4- (2 -曱基苯基）η比咬_2_基} -Ν-曱基甘胺酸一鹽酸鹽 於實施例14b所獲得的化合物（50mg、〇.088 1mm〇i) 之'一污院浴液（2mL)中’冰冷下’添加4N鹽酸/二号 烷溶液（66 μι)。減壓乾固反應液，而獲得粗製之呈藍色 固體之標題化合物（46mg、產率87% )。 MS (FAB) m/z: 568(Μ + Η) + ·(游離體） IR(KBr) V— 298 1，1734，1 648，1471，ι 373, 1 282, 1 185，1 1 36, 897, 683 cm·1. -90- 201143771 [實施例14d] 4-[( 6-乙氧基-6-側氧基己基）胺基]苯曱酸 三級丁酯 將6-溴己烷酸乙基（5.55g、24.9mmol)及4-胺基苯 曱酸三級丁酯（4.37g、22.6mm〇l)溶解於ν,Ν-二曱基甲 醯胺（23mL) ’添加N，N-二異丙基乙基胺（4.72mL、 27.1mmol )及碘化鉀（4.13g、24.9mmol )，並於 65°C 攪 拌4日。於反應液中添加乙酸乙酯而稀釋後，以水及飽和 食鹽水洗淨，所獲得的有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓 餾除溶劑，所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（n-己 烷：乙酸乙酯=9 : 1 -1 : 1 )，獲得呈白色固體之標題化 合物（5.61g、產率74% )。 !H NMR (CDC13, 500 MHz): 61.26 (2Η, t, J = 7.32 Hz), 1.39-1.48 (2H, m)5 1.56 (9H, s), 1.59-1.73 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.32 Hz), 3.17 (2H, t, J = 7.〇8 Hz), 4.04 (1H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.00 Hz), 6.52 (2H, d, J = 8.79 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.79 Hz). MS (FAB) m/z: 33 5 (M) + ; IR (KBr) vmax 3385, 1727, 1682, 1 602, 1288, 1269, 1 1 58, 1 1 1 3, 842, 772 cm'1.
[實施例14e] 4- ( { 6-[ ( 2- { 4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基） 氧基]哌啶-l-基}乙基）（甲基）胺基]-6-側氧基己基} 胺基）苯甲酸三級丁酯 於實施例14d所獲得的化合物（3.56g、10.6mmol) 之乙醇溶液（40mL )中，添加1N氫氧化鈉水溶液 (1 5.6mL )，於 5 0攪拌 1.5小時。添加乙酸乙酯 -91- 201143771 (2.0mL、1.5mmol)後，減壓濃縮反應液，冰冷下’添 加1N鹽酸水溶液（16mL )。過濾生成的沉澱，以水、 η-己烷、及二異丙基醚洗淨，獲得呈白色固體之6- { [4- (二級丁氧基裁基）本基]胺基丨己烧酸（3.〇ig、產率 92% ) 〇 將所獲得的化合物（3.01g、9.79mmol )及1-[2-(曱 基胺基）乙基]哌啶-4 -基聯苯基-2 -基胺基曱酸酯 (3_14g、8.90mmol)溶解於二氣甲烷（89mL)，冰冷下 添加 WSC · HC1 ( 2_25mg、11.8mmol)及 4-Ν,Ν-二曱基 胺基吡啶（12mg、0.098mmol )，於室溫攪拌20分鐘。 減壓濃縮反應液後’添加乙酸乙酯並以碳酸氫鈉水溶液 洗淨，所獲得的有機層以無水硫酸鎂乾燥。減壓餾除溶 劑而所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（己烷： 乙酸乙酯=2 : 8-0 : 1 〇 )’獲得呈白色固體之標題化合物 (5.63g、產率 98% )。 MS (FAB) m/z: 643 (M + H) + ; IR (KBr) vmax 2932, 1696, 1605, 1 523, 1292, 1 160, 1045, 772, 749, 702 cm-丨.
[實施例14f]l- ( 2- { [6- ({ 4_[ { 3_[(三級丁氧基羰基） (曱基）胺基]丙基}(曱基）胺甲醯基]苯基丨胺基）己 醯基](甲基）胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基_2_基胺基 甲酸酯 於實施例14e所獲得的化合物（丨.0^、丨68mmQi) 中添加4N鹽酸/二噂烷溶液（40mL)，於室溫攪拌i3 5 小時。於反應液中添加甲苯後，減壓餾除溶劑，獲得粗 -92- 201143771 製之4-({6-[(2-{4-[(聯苯基_2-基胺甲醯基）氧基] 派咬-l-基}乙基）（甲基）胺基]6側氧基己基}胺基） 苯甲酸二鹽酸鹽。 於獲得的粗製羧酸體中添加二氯曱烷（25mL )及三 乙基胺（938pL、6.73mmol )而溶解，冰冷攪拌下，逐 滴添加三甲基乙醯基氯（213mg、i 77mm〇1)之二氯曱 烧溶液（4mL )。於室溫攪拌1 5分鐘後，逐滴添加甲基 [3-(曱基胺基）丙基]胺基甲酸三級丁酯（3 57rng、 l_77mmol)，並於室溫攪拌3〇分鐘。於反應液中添加飽 和碳酸氫納水溶液並洗淨後，再於分離的水層中加入乙 酸乙酿作提取（2次）。合併有機層並以無水硫酸鎂乾燥， 減壓鶴除溶劑《所獲得的殘渣使用Νίί矽膠管柱層析純 化（η-己烷：乙酸乙酯=1 : · i 1 )，獲得呈白色固體 之標題化合物（948mg、產率89%)。 MS (FAB) m/z: 771 (M + H) + . IR (KBr) vmax 3340, 2932, 1694, 1 609, 1 523, 1 396, 1045, 83 1,765, 748, 703 cm'1.
[實施例14g]l-[2-(曱基{ 6-[ ( 4-丨甲基[3-(曱基胺基） 丙基]胺曱醯基丨苯基）胺基]己醯基}胺基）乙基]哌啶 -4-基聯苯基-2-基胺基甲酸酯 於貫施例1 4 f所獲得的化合物（1 〇 3 m g、0. 〇 7 6 m m ο 1 ) 中添加2N鹽酸/甲醇溶液（4.9mL )，於室溫攪拌一晚。 於反應液中添加1Ν氫氧化鈉水溶液而作成鹼性後，以乙 酸乙酯提取，以無水硫酸鈉乾燥^減壓餾除溶劑，所獲 得的殘渣使用ΝΗ矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：甲醇= -93- 201143771 20: 1 —二氯甲烷：曱醇= l〇: 1)，獲得呈白色固體之標 題化合物（310mg、95%)。 MS(FAB) m/z: 671(M+H)+.
[實施例 14h]l- ( 2- { [6- ( { 4-[ { 3_[ ( N- { 5_[ { 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯基]-2·曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4-(2-甲基苯基）吼啶-2-基} -N-曱基甘胺醯基）（甲基） 胺基]丙基}(曱基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](甲 基）胺基}乙基）°底咬-4 -基聯笨基-2-基胺基曱酸酯 將貫施例14 g所獲得的化合物（3 1 〇 m g、〇 · 4 6 2 m m ο 1 ) 及實施例1 4c所獲得的化合物（5 1 〇mg、〇 796mmol )溶 解於二氯甲烧（5mL)，添加三乙基胺（192μί、 1.39mmol )、二曱基胺基吡啶（2mg )及 WSC · HC1 (133mg、0.6 94mmol )並於室溫攪拌18小時。減壓濃 縮反應液後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提 取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減 壓餾除溶劑而所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化 (乙酸乙酯：曱醇=60 : 1 -50 : 1 )，獲得粗製之呈淡褐 色固體之標題化合物（27 1 mg )。所獲得的粗製物使用 逆相分取管柱層析（日本Waters，MSC180BD，5μιη， 30 x 1 00mm)(乙腈：0.1%曱酸銨水溶液=60 : 40 )純 化，獲得呈淡黃色固體之標題目的化合物（1 80mg，產 率 54% ) 〇 MS (FAB) m/z: 1220 (M + H) + . IR(KBr) vmax 2933，1731，1647，1 495，1 3 98，1281， 1 181，1 136，1080, 765 cm·1. -94- 201143771 [實施例15] 1-{2-[( {4-[( {4-[{3-[(]^-{5-[{2-[3,5-雙（三 氟曱基）苯基]-2 -曱基丙醯基}(甲基）胺基]-4- (2·曱 基笨基）吡啶-2-基丨-N-曱基甘胺醯基）（曱基）胺基] 丙基}(甲基）胺曱醯基]苯基}胺基）曱基]苯基}羰 基）（曱基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基-2-基胺基曱
[實施例15a] 1- ( 2- {[( 4-曱醯基苯基）羰基](甲基） 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺基甲酸酯 將1-[2-(曱基胺基）乙基]〇底咬-4 -基聯苯基基 胺基曱酸酯（400mg、l.l3mm〇l )及4-曱醯基苯甲酸 (187mg、1.24mmol)溶解於二氣甲烷（llniL)，於室温 添加 WSC · HC1( 260mg、l.SGmmol)'1 直接.授拌 14 小時。 減壓德除反應液之溶劑，添加飽和碳酸氫鈉水溶液’以 乙酸乙自旨取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酉久 鈉乾燥後’減壓餾除溶劑。所獲得的殘渣使用矽膠管枉 層析純化（二氣曱炫&gt;:曱醇= 30: 1)，獲得呈白色固體 之標題化合物（433mg、產率79%)。 4 NMR (CDC13，500MHz): δ 1.24-1.31 (1H，m)， 1.64-1.70 (1H，m)，1.82- 1.87 ( 1H，m)，1.92-1.9“lH，m)， 2.07-2.12 (1H，m)，2.30-2.35 ( 1H，m)，2.43-2.46 (1H，m)， -95- 201143771 2.63- 2.65 (1 H, m), 2.77-2.82 (1H, m), 2.95 (1.5H, m), 3.11 (1.5H, m), 3.29-3.32 (1H, m), 3.65-3.67 ( 1H, m), 4.64- 4.68 (1H, m), 4.74-4.76 (1H, m), 6.59 (2H, s), 7.12-7.15 (1H, m), 7.22 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.54-7.58 (2H, m)，7.92 (2H，d，J = 8.0 Hz)，8.08-8.12 (1H，m)，10.05 (1H， s)· MS (APCI) m/z: 486 (M + H) + .
[實施例15b]4-( {4-[(2-丨4-[(聯苯基-2-基胺曱醯基） 氧基]哌啶-1 -基}乙基）（甲基）胺曱醯基]苄基丨胺基） 苯曱酸三級丁酯 將實施例15a所獲得的化合物（433mg、0.892mmol) 及4-胺基苯曱酸三級丁酯（157mg、〇.811mmol)溶解於 一氣甲烧（9mL)，於室溫添加乙酸（42pL)及氫化三乙 醯氧基硼鈉（258mg、1.22mmol)，並攪拌一晚。減壓館 除反應液之溶劑，所獲得的殘渣使用NH石夕膠管柱層析 純化（η -己烧·乙酸乙自旨=1. 1-1: 2)，獲得呈白色固 體之標題化合物（399mg、產率74% )。 'H NMR (CDC13, 500MHz): δ 1.55 (9Η, s), 1.65-1.68 (1H, m), 1.82-1.87 (1H, m), 1.91-1.96 (1H, m), 2.08-2 11 (1H, m), 2.30-2.33 (1H, m), 2.42-2.52 (1H, m), 2.60-2.64 (1H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 2.97-3.09 (3H, m) 3.32-3 37 (2H, m), 3.63-3.66 (2H, m), 4.41 (1H, d, J = 5.2 Hz) 4.46-4.48 (1H, m), 4.66-4.76 (2H, m), 6.55-6.59 (3H, m), 7.11-7.15 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.35-7.40 (5h, -96- 201143771 m)，7.42 (1H，d，J = 7.5Hz)，7.49 (2H，t，J = 7.5 Hz)，7.81 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.08-8.12 (2H, m). MS (APCI) m/z: 663 (M + H) + .
[貫施例 15c]l-{2-[( {4_[( {4_[{3_[(三級丁 氧基羰 基）（甲基）胺基]丙基丨（甲基）胺曱醯基]苯基}胺 基）曱基]苯基}羰基）（曱基）胺基]乙基丨哌啶_4_基聯 本基-2 -基胺基曱酸酿 於實施例15b所獲得的化合物（399mg、〇.602mmol) 之二0f烧溶液（3mL )中添加4N鹽酸-二噚烷（1 2mL )， 並於室溫擾拌14.5小時。於反應液中添加甲苯後，減壓 乾固溶劑’獲得粗製之呈白色固體之4_({ 4_[( 2_{ 4_K聯 苯基-2-基胺曱醯基）氧基]哌啶-卜基丨乙基曱基）胺 甲醯基]苄基}胺基）苯曱酸二鹽酸鹽。 於所獲得的粗製物之二氣曱烷溶液（6mL )中加入 三乙基胺（418 μί、3.01 mmol)、曱基[3_(曱基胺基）丙 基]胺基曱酸三級丁酯（122rng、〇_6〇2mmol )、及WSC · HC1 ( 138mg、0.722mmol )，於室溫攪拌3.5小時。添加 4-二曱基胺基。比啶（4mg )，於室溫攪拌2_5日。於反應 液中添加乙酸乙酯加以稀釋，有機層以飽和碳酸氫鈉水 溶液及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後， 減壓餾除溶劑而所獲得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純 化（乙酸乙醋：曱醇=60 : 1 )’獲得呈白色固體之標題 化合物（392mg、產率82% )。 MS (APCI) m/z: 791 (M + H) + . IR(KBr) vmax 2932，1693，1609，1 522，1449，1398: 1222, 1045, 833, 765 cm'1. -97- 201143771 [實施例15d]l - ( 2- {曱基[(4_ { [ ( 4- {甲基[3-(甲基 胺基）丙基]胺甲醯基}苯基）胺基]甲基}苯基）羰基] 胺基}乙基）哌啶-4-基聯苯基-2-基胺基甲酸酯 於實施例15c所獲得的化合物（39〇mg、〇.493mmol) 中添加2N鹽酸一甲醇溶液（4·93mL)並溶解’室溫攪拌。 於反應液中添加1N氫氧化鈉水溶液後’以乙酸乙龍提 取。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓餾除溶劑而所萑 得的殘渣使用NH矽膠管柱層析純化（乙酸乙酿.^ 甲酉 固體之 = 20: 1 —二氣甲烷：甲醇=10: 1)，獲得呈白色 標題化合物（306mg、產率90%)。 (6H，m)， (1 H，m)， 〇H，m)， (1H，m)， (1H，m)， (3H，m)， (3H，m)， (2H，t，j NMR (CDC13, 500MHz): δ 1.54-i.6l 1.64-1.69 (lH，m)，1.77- 1.86 (3Η，m)，1.91] 95 2.07-2.11 (1H，m)，2.31-2.64 (8H，m)，2,76-2.80 2.97-3.02 (3H, m), 3.07-3.10 (1H, m), 3.33-3 37 3.47-3.51 (2H，m)，3.63-3.66 (1H，m)，4.3〇_4 33 4.39-4.40 (1H，m)，4.69-4.75 (1H，m)，6.56-6.58 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.73 (2H，m)，7.26-7 27 7.3 5-7.40 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.5Hz), 7 49 =7.5 Hz), 8.07-8.11 (1H, m). MS (APCI) m/z: 691 (M + H) + .
[實施例 1 5e] 1 - { 2-[ ( { 4- [ ( { 4-[ { 3 - [ ( N- { 5_[ ( 2 雙（二親*曱基）本基]-2 -甲基丙酿基丨（&quot;甲且、 f ; 、T基）胺基]-4_ (2-曱基苯基）。比啶-2-基} -N-曱基甘胺酿基）（ 胺基]丙基}(曱基）胺甲醯基]苯基丨胺基）甲其]—土） 幾基）（曱基）胺基]乙基}〇底。定-4 -基聯絮：a： 。 ^ ^ 甲酸_ .本基I基胺基 -98- 201143771 使用實施例 15 d所獲得的化合物Γ , ς r v 丄 5 6 m g、 0.2 2 6 m m ο 1 )及實施例1 4 c所獲得的化合物r 7 W89nig、 0.452mmol )，而依據實施例14h記载的方法 θ ^ 後件呈淡 黃色固體之標題化合物（lOlmg、產率36%)。 MS (FAB) m/z: 1240 (M + H) + . IR(KBr) vmax 293 1, 1 733, 1609, 1495, 1 398, 1 28 1, 1 1 82, 1 136, 1079, 752 cm·1· [實施例16] (3R) -1- { 4-[ ( { [ ( 2S ) -Γ- { 2-[ ( 5R) -3-[3,5-雙（三氟曱基）苯曱醯基]-5 - ( 4-氟笨基）-1，3-嘮唑啶- 5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]_·2-基]氧基}乙醯基） (甲基）胺基]丁基}吡咯啶-3-基羥基（二-2·噻吩基） 乙酸酯二鹽酸鹽
CF, [實施例 16a]2- { [ ( 2S) -Γ- { 2-[ ( 5R) -3-[3,5-雙（三 氟曱基）苯曱醯基]-5- ( 4-氟苯基）.,l，3- 唑啶-5-基]乙 基} -2,3-二氳螺[茚-1,4’-哌啶]-2-基]氧基} -Ν- ( 4-羥基 丁基）-Ν-曱基乙醯胺 使用實施例 6i所獲得的化合物 （250mg、 0.360mmol )、4-(甲基胺基）丁 -1 -醇（44.6mg、 0.43 2mmol )，並依據實施例6£記載的方法，獲得呈白色 固體之標題化合物（204mg、產率73% )。 -99- 5 201143771 MS (FAB) m/z: 781 (M + H) + . IR(KBr) vmax 3426，2932，1648，1359，1281，1181， 1 1 39, 907, 758, 682 cm'1.
[實施例 16b]4-[ ({ [ ( 2S) -1’ - { 2-[ ( 5R) -3-[3,5-雙（三 氟曱基）苯曱醯基]-5- ( 4-氟苯基）-1，3- 唑啶-5-基]乙 基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（曱 基）胺基]丁基甲烷磺酸酯 將實施例1 6 a所獲得的化合物（3 0 0 m g、0 · 3 8 5 m m ο 1 ) 之二氯曱烷溶液（5mL )冷卻，添加三乙基胺（64μί、 0.462mmol)及甲院石黃醯氣（36pL、0.462mmol)，並直 接攪拌1小時。於反應液中添加水，以二氣曱烷提取。 使用矽膠管柱層析純化（乙酸乙酯：二氣曱烷：曱醇=5 : 5: 0-5·· 5: 1)，獲得標題化合物（327mg、產率99%)。 MS(FAB) m/z : 8 5 8 ((M + H) + ,游離體） IR(KBr) vmax: 3437，1651，1511，1436，1 359, 1 282, 1 225，1174，1138，1108, 848, 760, 682, 529 cm.1.
[實施例 16c] ( 3R) -1- { 4-[ ({ [ ( 2S) -1，- { 2-[ ( 5R) -3-[3,5-雙（三氟曱基）苯曱醯基]_5_(4_氟苯基）_i，3_ 噚唑啶-5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚- l，4’-哌啶]-2-基]氧 基}乙醯基）（甲基）胺基]丁基}吼咯啶-3-基羥基（二 -2 -β塞吩基）乙酸S旨二鹽酸鹽 將實施例1 6b所獲得的化合物（1 50mg、0 · 1 7 5 mmo 1) 及實施例1 i所獲得的化合物（6 5 m g、0.2 1 m m ο 1)溶解於 乙腈（5mL)，添加碳酸鉀（48mg、〇.35mmol )並於80°C 攪拌20小時。減壓濃縮反應液後，添加水，並以二氯甲 -100- 201143771 烷提取。使用NH矽膠管柱層析純化（乙醆乙酯.二氣 甲烷= 0:100-50: 50)，獲得標題化合物之游離體^ 5img'、 產率27% )。將所獲得的游離體溶解於乙酸乙酷，以in 鹽酸水溶液洗淨。分離有機層並減壓乾固，獲得呈白色 固體之標題化合物。 IR(KBr) vmax: 3259, 2935，256 5，1742，1652，1510, 1434, 1 359, 1282, 1228, 1 180, 1 1 39, 848, 760, 707, 682 cm'1. MS(FAB) m/z : 1071 ((M + H) +，游離體） [實施例17] 8- { 4-[ ({ [ ( 2S) -1’- { 2-[ ( 5R) _3-[3,5-雙（三氟 曱基）苯曱醯基]-5-( 4 -氟苯基）-1,3 -号嗤σ定_5_基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）（曱基） 胺基]丁基} -8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基羥基（二-2_嘆吩 基）乙酸酯二鹽酸鹽
[實施例17a] 3-[2-羥基（二-2-噻吩基）乙醯氧基]_8_氮 雜雙環[3.2.1]辛烷-8-甲酸三級丁酯 氮氣環境下，於氫化鈉（450mg (含量55%、礦物 油分散物）、1 0 _ 3 mmo 1)之甲苯懸浮溶液（6.7mL )中， 室溫攪拌下逐滴添加羥基（二-2-噻吩基）乙酸甲酯 (2.54g、l〇_〇mmol)及 3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8- -101 - 201143771 曱酸三級丁酯（2.27g、lO.Ommol)之曱笨（20mL)-四 鼠咳喃（1 0 m L )混合溶液。於室溫授摔1 0分鐘後，一 邊將系統内以200-300mmHg減壓一邊於75°C攪拌1小 時’再加熱回流3.5小時。放冷後’添加1 〇 %檸檬酸水 溶液及水，以乙酸乙酯提取。有機層以無水硫酸鈉乾燥， 減壓餾除溶劑。所獲得的殘渣使用矽膠管柱層析純化（η· 己烧：乙酸乙酯=1 0 ·· 1 - 5 : 1 )，獲得呈白色固體之標題 化合物（3.75g、產率83%)。 *H NMR (CDC13, 400ΜΗζ): δ 1.20-1,54(2H, m), 1.44(9H,s), 1.66-1.82(4H, m), 2.01 -2.25(2H, m)， 3.95-4.25(2H, m), 5.24(lH,dd, J = 4.7, 5.1 Hz), 7.00(2H, dd, J = 3.9, 4.7 Hz), 7.16(2H, d, J = 3.9 Hz), 7.31(2H, d, J = 4.7 Hz). MS(FAB) m/z: 450 (M + H) + . ，1686， 1401， 1274, 基羥基（二-2-噻吩 IR(KBr) vmax 3453, 2974, 1 7 1 7 1026, 794, 706 cm' [實施例17b]8-氮雜雙環[3.2.1]辛_3_ 基）乙酸酯 於實施例17a所獲得的化合物（3 4 、乂 4 3 g、7 · 6 3 m m ο 1 ) 之二烷溶液（20mL)中添加4N_醅卜 烷溶液（20mL) 並於室溫攪拌5小時。減壓濃縮溶劑
^冷Μ杰加乙酸乙酯及1N 氫氧化鈉水溶液加以提取（3。女』、 .. 有機層以無水硫酸鎖 乾烯，減壓餾除溶劑。所獲得的 坟盈使用NH矽膠管柱層 析純化（乙酸乙酯：甲醇=1〇 1 υ . 1 )，獲得呈淡音 色固體之標題化合物（2.22g、產率83% )。 、 -102- 201143771 MS(FAB) m/z: 350 (M + H) + . IR(KBr) vmax 2947, 1732, 1494, 1244, 1233, 1080, 1034, 850, 703 cm'1.
[實施例 17c]8- { 4-[ ( { [ ( 2S ) -1， { 2-[ ( 5R ) -3-[3,5-雙（二氣曱基）苯曱醯基]-5-(4-氟苯基）-1,3-°^·。坐。定- 5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4，-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基） (甲基）胺基]丁基}-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基羥基（二 -2-噻吩基）乙酸酯二鹽酸鹽 將貫施例1 6 b所獲得的化合物（2 3 6 m g、0.2 5 6 m m ο 1 ) 及實施例17b所獲得的化合物（i〇7mg、〇 3〇7mm〇i)溶 解於乙猜（5mL)’添加碳酸針（71mg、〇,512mmol)及 蛾化钾（8 5 m g、〇 . 5 1 2 m m ο 1 )並於8 0 °C授拌2 0小時。減 壓濃縮反應液後，添加水，並以二氣曱烧提取。使用NH 矽膠管柱層析（乙酸乙酯：二氣甲烷=〇 : 1〇〇_1〇〇 : 〇 ) 及逆相管柱純化，獲得標題化合物之游離體（42mg、產 率1 5 % )。將所獲得的游離體溶解於乙酸乙酯，以1 n鹽 酸水溶液洗淨。分離有機層並減壓乾固，獲得呈白色固 體之標題化合物。 IR(KBr) vmax： 3416, 2954, 257 1, 1737, 1650, 15 10, 1434, 1360, 1282, 1225, 1 176, 1 139, 848, 759, 707, 682 cm'1. MS(FAB) m/z : 1111 ((M + H) +，游離體）. (試驗例1 ) [天竺鼠NK!受體結合試驗] C： -103- 201143771 y以竺鼠粗膜標.本可實施受體結合試驗。即將NKl 受體高表現部位的肺組織摘出後製作粗膜桿|，使[3H] 物質P“UbSUnCeP)及被驗物質與粗膜標本液反應後， 藉由膜成分回收後測量放射活性，可算出 竺鼠NK丨受體之親和性。 負耵大 (試驗例2 ) [天竺鼠NK2受體結合試驗] =竺鼠粗膜標本可實施受體結合試驗。即將％ =表現部位的回腸組織摘出後製作粗膜標本，使 3 ΤΙ或神經激肽A及被驗物質與粗膜標本液反 :後，猎由膜成分回收後測量放射活性 質對天竺鼠NK2受體之親和，卜 ”出被驗物 (試驗例3 ) [天竺鼠Μ〗受體結合試驗] 受二=粗膜標本可實施受體結合試驗。即將吣 [N·;: 4°:…腺組織摘出後製作粗膜標本，使 反二二二·“胺甲基氣及被驗物質與粗膜標本液 物質對天竺鼠m3受體之親和性舌性，可算出被驗 (試驗例4) [人類NK,受體結合試驗] 合試二Γ對T1人受體表現細胞的粗膜標本可實施受體結 標本使=ζΝΚ1受體表現咖細胞調製的粗膜 +使[Η]物i Ρ及被驗物f與粗膜標本液反應 ,藉由膜成分回收後測量放射活性，可算出： 對人類NK丨受體之親和性。 了异出破驗物質 -104- 201143771 (試驗例5 ) [人類NK：2受體結合試驗] (a )粗膜標本之製作 將人型NK：2受體表現COS細胞之冷凍保存細胞液以 緩衝液（含0.04%牛血清白蛋白（BSA)的50 mM參-鹽酸， PH7 ·4 )稀釋而作成5 · Ox 1 05個細胞/ml，作為粗膜標本來 使用。 (b )受體結合試驗 將[3H]Sil 48968 ( GE Healthcare . Japan (股））以 混合液（50mM參-鹽酸（pH7.4) 、6mM氯化猛4水合 物、800 μ g/mL BSA、8 /z g/m:L糜蛋白酶抑制素
(chymostatin)、8 pg/mL 亮肽素（leupeptin)、80 pg/mL 枯草菌素（bacitracin )、20 // g/mL 膦醯二狀 (phosphoramidon ))稀釋。於此混合液250 pL中添加 被驗物質及粗膜標本液250 μί，於室溫培育35分鐘 ([3H]SR 48968為最終濃度1 ηΜ)。反應後，使用自動 過遽裝置（Brandel , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)，於 GF/B 玻璃纖維淚 紙(Whatman，Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)上回收膜成分。又，玻璃纖維渡紙因 低度抑制非特異結合，故以0 · 1 %聚伸乙基亞胺液作4小 時以上前處理來使用。將膜成分回收過濾器移到含 Picofluor 3 mL的小塑膠瓶，以液體閃爍•讀數器（perkin Elmer, Tri-Carb 2 900TR 或 23 00TR)測量放射活性。 -105- 201143771 NK2受體結合作用由5〇%結合藥用量（π”）及對 NK2受體的[3H]SR 48968之親和性（Kd)，算出被驗物 質對NK2受體之親和性（Ki )。 結果示於表1。 (表1 ) 實施例 Ki ( nM ) 6 1.0 7 1.2 8 1.2 9 2.0 由上述結果可知，本發明之化合物具有優異的神經 激肽NK2受體結合作用。 (試驗例6) [人類M3受體結合試驗] (a )粗膜標本之製作 將人型A受體表現CHO細胞之冷束保存細胞液以 緩衝液（含0.5 mM EDTA的50 mM參-鹽酸，pH7 稀 釋而作成5.0x1 05個細胞/nU，作為粗犋標本來使用。 (b )受體結合試驗 將[N-曱基l-3H]-(-)-莨菪胺曱基氣（ge Healthcare • Japan (股））以含 0·5 mM EDTA 的 50 mM 參-鹽酸 (pH7.4 )稀釋，於此混合液250 pL中添加被驗物質及 粗膜標本液250 μί，於室溫培育60分鐘。反應後，使 用自動過濾裝置（Brandel，Biomedical Research and
Development Laboratories, Inc.)，於 GF/B 玻璃纖維滤 -106- 201143771 紙（Whatman，Biomedical Research and Development Laboratories，Inc.)上回收膜成分（[N-曱基-3H]-(-)-莨 菪胺甲基氯為最終濃度0 · 5 nM )。又，玻璃纖維濾紙因 低度抑制非特異結合，故以0.1 %聚伸乙基亞胺液作4小 時以上前處理來使用。將膜成分回收過濾器移到含 Picofluor 3 mL的小塑膠瓶，以液體閃燦•讀數器（perkin Elmer，Tri-Carb 2900TR 或 23 00TR)測量放射活性。 Μ;受體結合作用由50%結合藥用量（IC5〇)及對A 受體的[N-曱基」莨菪胺甲基氯之親和性（Kd)， 算出被驗物質對M3受體之親和性（JCi )。 結果示於表2。 (表2) 貫施例 Ki ( nM) 2 33.3 4 23.4 5 3.9 6 23.8 7 31.1 8 29.1 9 36.6 11 14.6 12 23.3 13 32.7 14 1.1 15 6.8 16 28.8 -107- 201143771 由上述結果可知’本發明之化合物具有優異的簟毒 鹼m3受體結合作用。 (試驗例7) [乙醯甲膽驗呼吸道收縮之抑制作用（活體内，氣管内投 與）] 使用健康天竺鼠’將對為蕈毒鹼受體激動劑的乙醯 甲膽鹼的呼吸道收縮的抑制作用，使用Konzett-Roessler (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol· pharmakol. 1 9 5，7 1 (1 9 4 0))之變化法，可以呼吸道内壓作為指標來 調查。 (試驗例8 ) [A管透過性亢進之抑制作用（活體内，氣管内投與）] 血管透過性亢進之抑制作用係使用健康天竺鼠（體 重400g左右，Hartley系雄性天竺鼠），將對抗由NK1受 體激動藥物質P ( SP )之血管透過性亢進的抑制作用，以 漏出色素量作為指標來調查。 於以戊巴比妥（pentobarbital )( 30mg/kg，i.p_ )麻 醉的天竺鼠之大腿靜脈内投與色素（伊凡斯藍（Evans blue) : 40mg/kg，i.v.)，經由立即將SP(lpg/kg)靜脈 注射，而誘發血管透過性之亢進。1 5分鐘後，天竺鼠於 二氧化碳下使致死’於主氣管部位漏出的色素量依據 Harada法（J. Pharm. Pharmacol. 23, 21 8(1971))來測量。 被驗藥物溶解於5 %葡萄糖溶液，使用氣管内投與器 具（Penn-Century. lnc·，model 1A-1B)投與 0.5 mL/kg之溶 液，於S P誘發1小時前經氣管内投與。 -108- 201143771 抑制作用以被驗藥物投與天竺鼠之漏出色素量作 指標來判斷。 &quot; 結果示於表3。 (表3 ) ----------------- 實施例 抑制率（100ug/kg ) --_______ 3 94.5% 由上述結果可知，本發明之化合物具有對神經激肽 NKl受體的優異拮抗作用。 (試驗例9 ) [物負P誘發呼吸道收縮之抑制作用（活體内，氣管内投 與）] 使用健康天竺鼠，對經由NKi受體激動劑物質p( sp ) 的呼吸道收縮的抑制作用，使用Konzett-RoessUr (Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol, pharmakol. 195，7 1 (1 940))的改變法，將呼吸道内壓作為指標可加 以調查。 (試驗例1 0 ) [神經激肽A誘發呼吸道收縮之抑制作用（活體内，氣管 内投與）] 使用健康天竺鼠’對經由為NK2受體激動劑的神經 激肽A ( NKA )的呼吸道收縮的抑制作用，使用 Konzett-Roessler ( Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol, pharmakol. 1 95, 71(1940))之變化法，可將呼吸 道内壓作為指標來調查。 -109- 201143771 由表1至表3之結果可知，本發明之化合物對於神 經激肽NK】、神經激肽NK2及蕈毒鹼Μ〗受體，或對神經 激肽NK,及蕈毒鹼M3受體，具有優異的拮抗作用，而 有用於作為選自下列疾病組成之群之治療劑及/或預防 劑：支氣管氣喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、咳嗽、 喀痰過度分泌、鼻炎、疼痛、焦慮、抑鬱、痙攣、帕金 森氏症、尿失禁、過敏性腸症候群、***肥大、呕吐、 消化性潰瘍、網膜檢查、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、 由於***導致的過度唾液分泌、呼吸道分泌及潰瘍。 製劑例 製劑例1散劑 將實施例1之化合物5g、乳糖895g及玉米澱粉100g 以混合器混合而獲得散劑。 製劑例2顆粒劑 混合實施例1之化合物5g、乳糖865g及低取代度 羥基丙基纖維素1 〇〇g後，添加丨〇%羥基丙基纖維素水 溶液3〇Og加以混練。將其押出並使用造粒機造粒，乾 餘而獲得顆粒劑。 製劑例3銘:劑 將實施例4之化合物5g、乳糖9〇g、玉米澱粉、 結晶纖維素20g及硬脂酸鎂lg以混合器混合後，藉由以 錠劑機打錠而獲得銳齊丨。 製劑例4吸入用液劑i 調製貫施例9之化合物成為丨〇 % ( W/W )、氣化烷 基二曱基苄基銨成為0.04% (W/W)、苯乙基醇成為040 % (W/W)、純水成 4 89.56% (W/W)的液劑。 -110- 201143771 製劑例5吸入用液劑2 調製實施例7之彳μ入仏 基二曱基节基錄成為。。:二成：1〇%(W/W)、氯化烧 _(價）、丙二醇/^(靖）、聚伸乙基二醇成為 0/ , 、 ％ 成為 30% ( W/W)、純水成為 39.96 % ( W/W)的液劑。 製劑例6吸入用散劑 調製實施例9之化人私七Λ / / 々化《物成為40% ( W/W)、乳糖成 為60% ( W/W)的散劑。 製劑例7喷霧劑 調製實施例7之化合物成4 10% ( W/W)、印填脂 成為 0.5% ( W/W) ' Freon u 成為 34 5% ( w/w)、Fre〇n 12成為55% (W/W)的喷霧劑。 [產業上之利用可能性] 本發明之具有通式（I )的化合物或其藥理上可容許 的鹽，係對於神經激肽NK,、神經激肽nK2及蕈毒鹼M3 文體’或對於神經激肽NK!及蕈毒鹼m3受體，顯示拮 抗作用’且毒性少、體内動態優異，故有用於作為醫藥， 尤其’有用於作為呼吸器官疾病、過敏性疾病及/或神經 系統疾病之預防劑或治療劑。 【圖式簡單説明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 -111-

Claims (1)

  1. 201143771 七、申請專利範圍： 1. 一種具有通式（I)之化合物或其藥理上可容許的鹽， 丫 [式中， Y為具有神經激肽（neur〇kinin) NL及神經激肽ΝΚ2 受體拮抗作用的部分構造或具有神經激肽NK,受體 结抗作用的部分構造； A為單鍵、三鍵、氧原子、羰基、羰基胺基、胺基羰 基、式（π)所代表之基、式（ΠΙ)所代表之基或式 (IV )所代表之基 L1、，/CY
    (R表示氫原子或Cl-c6烷基； R2表示氫原子或Cl_c6烷基； R3表示氫原子或Cl_c6烷基； L1表示氧基羰基、羰基氧基、（甲基胺基）羰基或羰 基（曱基胺基）基；
    p表示1至6之整數. q表示0至4之整數； -112- 201143771 r表示1至8之整數； s表示1至8之整數； t表示1至4之整數； CY及CE表示單鍵； CY與式Y所表示的基結合，而CE與式E所表示的基 結合； R2為Ci-C^烷基之情形，R2之任意之碳原子可與L3 之任意之碳原子結合）； E表示具有蕈毒鹼M3受體拮抗作用的部分構造； m表示0至4之整數； η表示1至8之整數]。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，於通式中，Υ為式（V)所代表之基、式（VI) 所代表之基或式（VII)所代表之基
    113- 201143771 (R表示可具有1至5個獨立選自取代基群A的基 取代之笨基或可具有1至3個獨立選自取代基群A的 基取代之雜環基； R5表不可具有1至5個獨立選自取代基群A的基取 代之苯基或可具有1至3個獨立選自取代基群A的基 取代之雜環基； R6表示氫原子或CVC6烷基； R7表示可具有1至5個獨立選自取代基群A的基取 代之苯基或可具有1至3個獨立選自取代基群A的基 取代之雜環基； u表示1或2 ; 取代基群A表示鹵素原子、烷基、鹵化烷 基、羥基、CVC6烷氧基、CVC6鹵化烷氧基、氰基、 雖基、C2_C7烧基叛基氧基、〇2_(:7炫&gt;氧基幾基氧基、 胺甲醯基、硝基及胺基組成之群； Cm表示單鍵，且與式-(CH2) m-表示之基結合）。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物或其藥理上可容 許的鹽，其中E為式（VIII)所代表之基、式（ιχ) 所代表之基、式（X )所代表之基、式（ΧΙ )所代表 之基或式（XII)所代表之基 -114- 201143771
    Or N—Cr
    (XII) (cn表示單鍵，且與式-(CH2) n-表示的基結合）。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中通式（I)為通式（la)
    -115- 201143771 5. 如申請專利範圍第4項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中R1為氫原子或曱基，L1為氧基羰基、羰基 氧基、（甲基胺基）羰基或羰基（甲基胺基）基；L2 為單鍵或伸苯基；p為2至4之整數；q為0或l;r 為1至5之整數。 6. 如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中通式（I)為通式（lb)
    7 ·如申請專利範圍第6項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中η為2至5之整數。 8.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中通式（I)為通式（Ic)
    9.如申請專利範圍第8項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中s為3至6之整數，m為2至4之整數。 -116- 201143771 1 ο.如申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其藥 理上可容許的鹽，其中通式（I)為通式（Id)
    11. 如申請專利範圍第1 0項之化合物或其藥理上可容許 的鹽，其中R3為氫原子或甲基，t為1至4之整數， m為1至4之整數，η為1至4之整數。 12. —種化合物或其藥理上可容許的鹽，其為： 4-[ ( { 4-[ ( 2- { 4-[(聯苯基-2-基胺甲醯基）氧基] 哌啶-1 -基}乙基）（甲基）胺曱醯基]苄基}胺基） 甲基]苯基 4-[ ( Ν- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三氟甲基）苯 基]-2-曱基丙醯基}(曱基）胺基]-4- ( 2-曱基苯基） 吡啶-2-基} -Ν-曱基甘胺醯基）（曱基）胺基]丁酸酯、 (3R) - l-{ 2-[{ 6-[4-( { 3-[( { [( 2S) -l5-{ 2-[( 5R) -3-{ [3，5-雙（三氟甲基）苯基]羰基} -5-(4-氟苯基） -l，3-〇f唑啶-5-基]乙基}-2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基}乙醯基）胺基]丙基}胺曱醯基）哌啶-1 -基]己醯基}(曱基）胺基]乙基}。比咯啶-3-基羥基 (二噻吩-2-基）乙酸酯、 N- ( 2 - { [2- ( 4- { 2-[ ( 3S ) -3- ( 2-胺基-2-側氧基-1,1-二苯基乙基）。比咯啶-1 -基]乙基}苯基）乙基]胺基} 乙基）-2- {[ ( 2S) -1，- { 2-[ ( 5R) -3- { [3,5-雙（三 -117- 201143771 氟曱基）苯基]羰基} -5- ( 4-氟苯基）-1，3-噚唑啶-5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基} -N-曱基乙醯胺、 1- ( 2- { [6- ( { 4-[{3-[ ( N-{5-[ { 2-[3,5-雙（三氟曱 基）苯基]-2-甲基丙醯基}(甲基）胺基]-4- ( 2-曱基 苯基）。比啶-2-基} -N-曱基甘胺醯基）（甲基）胺基] 丙基}(曱基）胺甲醯基]苯基}胺基）己醯基](曱基） 胺基}乙基）α底π定-4-基聯苯基-2-基胺基曱酸自旨、 1- { 2-[ ( { 4-[ ( { 4-[ { 3-[ ( Ν- { 5-[ { 2-[3,5-雙（三 氟甲基）苯基]-2-曱基丙醯基}(曱基）胺基]-4-(2-甲基苯基）°比啶-2-基} -N-曱基甘胺醯基）（甲基） 胺基]丙基}(甲基）胺曱醯基]苯基}胺基）曱基] 苯基}羰基）（甲基）胺基]乙基}哌啶-4-基聯苯基 -2-基胺基甲酸酯、或 (3R)小{ 4-[ ({ [ ( 2S) -Γ- { 2-[ ( 5R) -3-[3,5-雙 (三氟曱基）苯甲醯基]-5- ( 4-氟苯基）-1，3-嘮唑啶 -5-基]乙基} -2,3-二氫螺[茚-1，4’-哌啶]-2-基]氧基} 乙醯基）（曱基）胺基]丁基}。比咯啶-3-基羥基（二 -2 -噻吩基）乙酸酯。 1 3 . —種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1至1 2 項中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有 效成分。 14.如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，該醫藥組成 物具有支氣管擴張作用及抗炎症作用。 1 5 _如申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物，該醫藥組成 物係用於治療及/或預防神經激肽NK,、神經激肽NK2 -118- 201143771 及^或孽毒鹼m3受體參與的疾病或神經激肽ΝΚι及/ 或蕈毒鹼M3受體參與的疾病。 16. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物’該醫藥組成 物係用於治療及/或預防呼吸器官疾病、過敏性疾病及 /或神經糸統疾病。 17. 如申請專利範圍帛13帛《醫藥組成物，胃醫藥組成 物係用於治療及/或預防支氣管氣喘、支氣管炎、慢性 阻塞性肺病、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、疼痛、焦慮、 抑營，痙擎、帕金森氏症、尿失禁、過敏性腸症候群、 =腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜檢查、急性虹 衫炎、角膜炎、縮瞳、由於***導致的過度唾液分 泌、呼吸道分泌及/或潰瘍。 18. 如申請專利範圍第13項之醫藥組成物，該醫藥組成 物係用於治療及/或預防支氣管氣喘及/或慢性阻塞性 肺病。 19. 如申請專利範圍第16至18項中任一項之醫藥組成 物’ a亥醫藥組成物係用於經肺投與及/或點鼻投與。 2 0 _ —種如申請專利範圍第1至丨2項中任一項之化合物 或其藥理上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組 成物。 2 1 _如申請專利範圍第2〇項之用途，其中該醫藥組成物 係具有支氣管擴張作用及抗炎症作用的醫藥組成物。 22.如申請專利範圍第2〇項之用途，其中該醫藥組成物 係用以治療及/或預防神經激肽NK!、神經激肽NK2 及/或蕈毒鹼M3受體參與的疾病、或神經激肽NK,及 /或蕈毒鹼M3受體參與的疾病之組成物。 -119- 201143771 2 3 .如申請專利範圍第2 0項之用途，其中該醫藥組成物 係用以治療及/或預防支氣管氣喘、支氣管炎、慢性阻 塞性肺病、咳漱、嗓痰過分泌、鼻炎、疼痛、焦慮、 抑鬱、痙攣、帕金森氏症、尿失禁、過敏性腸症候群、 ***肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜檢查、急性虹 彩炎、角膜炎、縮曈、由於***導致的過度唾液分 泌、呼吸道分泌及/或潰瘍。 24. 如申請專利範圍第23項之用途，其中該醫藥組成物 係用於經肺投與及/或點鼻投與。 25. —種疾病之治療及/或預防方法，其係將如申請專利範 圍第1至1 2項中任一項之化合物或其藥理上可容許 的鹽之藥理上的有效量投與溫血動物。 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中疾病為神經激 肽ΝΚ,、神經激肽ΝΚ2及/或蕈毒鹼μ3受體參與的疾 病 '或神經激肽ΝΚ,及/或簟毒鹼μ3受體參與的疾病。 27. 如申請專利範圍第25項之方法，其中疾病為支氣管氣 喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病、咳嗽、喀痰過度分 泌、鼻炎、疼痛、焦慮、抑鬱、痙攣、帕金森氏症、 尿失禁、過敏性腸症候群、***肥大、嘔吐、消化 性潰瘍、網膜檢查、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、由 於***導致的過度唾液分泌、呼吸道分泌及/或潰瘍。 28 ·如申請專利範圍第27項之方法，其經肺投與及/或點 鼻投與具有通式（I)的化合物或其藥理上可容許的鹽。 29.如申請專利範圍第25至28項中任一項之方法，其中 溫血動物為人類。 ί：; -120- 201143771 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明: 無0 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式:
TW100115874A 2010-05-07 2011-05-06 Polycyclic compound TW201143771A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010107374 2010-05-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW201143771A true TW201143771A (en) 2011-12-16

Family

ID=44903768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW100115874A TW201143771A (en) 2010-05-07 2011-05-06 Polycyclic compound

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW201143771A (zh)
WO (1) WO2011138916A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016021562A1 (ja) * 2014-08-06 2016-02-11 キッセイ薬品工業株式会社 シアノチオフェン誘導体
CN117771222B (zh) * 2023-12-05 2024-07-05 山东京卫制药有限公司 一种雷芬那辛吸入喷雾剂及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2000034288A (ja) * 1998-01-23 2000-02-02 Sankyo Co Ltd スピロピペリジン誘導体
JP4853992B2 (ja) * 2004-02-25 2012-01-11 第一三共株式会社 インダノール誘導体
JP2006160639A (ja) * 2004-12-06 2006-06-22 Sankyo Co Ltd ニューロキニン受容体拮抗剤と抗コリン剤の併用
US7728144B2 (en) * 2005-06-13 2010-06-01 Theravance, Inc Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists
MX2011009700A (es) * 2009-03-17 2011-12-08 Daiichi Sankyo Co Ltd Derivado de amida.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011138916A1 (ja) 2011-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10323037B2 (en) Aminopyridazinone compounds as protein kinase inhibitors
TWI814882B (zh) 新穎雜環化合物
EP3299368B1 (en) Novel amino pyrimidine derivatives
JP6128449B2 (ja) キナーゼ阻害剤
US7622471B2 (en) Pyrazole derivatives having a pyridazine and pyridine functionality
KR100830763B1 (ko) 피페리디닐카보닐-피롤리딘 및 멜라노코르틴 작용제로서의그의 용도
WO2015165279A1 (zh) 多氟化合物作为布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂
US20130274241A1 (en) Indazolyl triazol derivatives
EA015835B1 (ru) Производные 4-окса(тиа)метилпиперидина и их применение в качестве противодиабетических средств
WO2015079692A1 (ja) ウレア誘導体、またはその薬理学的に許容される塩
KR20150092282A (ko) 신규한 피리딘 유도체
JP6986653B2 (ja) ケトヘキソキナーゼ阻害剤としての二置換ピラゾール化合物
WO2012176763A1 (ja) 新規インダゾール誘導体
TW201018663A (en) Fluorene compound and pharmaceutical use thereof
KR20100033541A (ko) 멜라노코르틴-4 수용체 모듈레이터로서의 치환된 헤테로아릴피페리딘 유도체
CN101679418A (zh) 用作蛋白质激酶抑制剂的[2,6]萘啶类化合物
WO2012066077A1 (en) 1,4 di substituted pyrrolidine - 3 - yl -amine derivatives and their use for the treatment of metabolic disorders
CN111770918A (zh) Trpc6的抑制剂
TW201109313A (en) Derivatives of 2H pyridazin-3-ones, their preparation and their application in human therapy
TW201036964A (en) Amide derivatives
WO2021244634A1 (zh) 咪唑并吡啶类化合物及其用途
WO2022194269A1 (zh) 新型egfr降解剂
TW201039827A (en) Indoline compound
TW201143771A (en) Polycyclic compound
TW202128640A (zh) Gpr119激動劑