TW201132634A - Novel pyrimidine compounds as mTOR and PI3K inhibitors - Google Patents

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TW201132634A TW099146171A TW99146171A TW201132634A TW 201132634 A TW201132634 A TW 201132634A TW 099146171 A TW099146171 A TW 099146171A TW 99146171 A TW99146171 A TW 99146171A TW 201132634 A TW201132634 A TW 201132634A
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Li-Jung Chen
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Description

201132634 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關新穎嘧啶化合物及其於治療mTOR激酶或 PI3K激酶相關之疾病之用途。 相關申請案之交互參照資料 本專利申請案請求2009年12月28曰申請之美國臨時申請 案第61/290437號之優先權，其揭示内容全部併入本專利 申請案中供參考。 胃 【先前技術】 哺乳動物雷帕黴素（Rapamycin)標乾蛋白（mTOR)是一種 細胞訊號蛋白，其可調節腫瘤細胞對養分及生長因子之反 應，以及控制透過對血管内皮生長因子（VEGF)之效應而供 應之腫瘤血液。mTOR抑制劑藉由抑制mTOR之作用使癌細 胞餓死並使腫瘤縮小。mTOR抑制劑與mTOR激酶之結合有 兩種重要效應。mTOR抑制作用之第一效應，mTOR是 φ PI3K/Akt通路之下游媒介物。PI3K/Akt通路被認為在多種 癌症中過度活化，且可當成多種癌症對mTOR抑制劑之廣 泛反應。上游通路之過度活化通常亦會導致mTOR激酶的 過度活化。然而，在mTOR抑制劑之存在下，此途徑會被 阻斷，阻斷效應會導致mTOR無法傳遞訊號至控制細胞生 長之下游通路。PI3K/Akt通路之過度活化通常與PTEN基 因之突變有關，此在許多癌症中是常見的且可幫助預測何 種腫瘤會對mTOR抑制劑會有反應。mTOR抑制作用之第二 效應為經由降低VEGF的量之抗血管生成作用。此等抗癌 153118.doc 201132634 藥已顯示在癌症治療上之優異保證，且可改變許多類型癌 症之治療方式。 已有許多研究顯示mTOR在控制細胞生長、增生作用及 代謝作用扮演中枢角色。mTOR可調節廣泛的細胞功能， 包括轉譯、轉錄、mRNA反轉、蛋白質安定性、肌動蛋白 組織及自噬作用。mTOR是磷酸肌醇激酶（PIKK)家族的成 員之一，但其並非磷醯化磷酸肌醇、而是磷醯化蛋白位於 絲氨酸或蘇氨酸上。哺乳類細胞中有兩種mTOR複合物， mTOR複合物I(mTORCl)是一種raptor-mTOR複合物，其主 要調節細胞生長，且對雷帕黴素敏感，而mTOR複合物II (mTORC2)是一種rictor-mTOR複合物，其主要調節肌動蛋 白組織，且對雷帕黴素不敏感。 經由養分與荷爾蒙信號的刺激，可藉由mTORC 1及 mTORC2兩者之激酶次單元調節細胞生長及存活。 mTORC 1亦可經由生長因子或胺基酸反應而被活化。胺基 酸對mTORCl信號係藉由Rag GTPases調節，其導致内膜系 統中mTOR由胺基酸誘導之再定位。由生長因子刺激之 mTORCl活化作用涉及TSCM-TSC2的經AKT1調節之鱗醯化 作用，其導致Rheb GTPase之活化作用。此作用有效地活 化mTORC 1之蛋白酶活性。經活化之mTORC 1藉由磷酸化 mRNA轉譯及核糖體合成中的關鍵調節劑來調節蛋白質合 成。mTORCl使eIF4EBPl磷酸化並將其釋出以抑制延長起 始因子4E (eIF4E)。mTORCl使Thr-421處的S6K1磷酸化 及活化，此接著藉由使PDCD4磷酸化及將其導向進行降解 153118.doc 201132634 作用而促進蛋白質合成。mTORC2亦可藉由生長因子來活 化，但似乎為養分不敏感性。mTORC2似乎可作為Rho GRPase之上游功能物而調節肌動蛋白細胞骨架，有可能是 藉由活化一或多種Rho型鳥嘌呤核苷酸交換因子來進行。 mTORC2可促進張力絲（stress-fibers)或F-肌動蛋白之金清 誘發生成作用。mTORC2在AKT1 Ser-473磷酸化作用中扮 演重要角色，其可經由PDK1進行Thr-308上之AKT1活化環 之磷酸化作用，此為完全活化作用之前提。mTORC2調節 Ser-422處之SGK1磷酸化作用，mTORC2亦調節Ser-657處 之PRKCA填酸化作用。 最近發現雷帕黴素與mTOR (經由mTORC2)磷酸化AKT (S473處）無關，而該磷酸化對於調節細胞存活及PKCa之調 整是重要的，其在肌動蛋白細胞骨架組織化之調節中亦扮 演重要角色，因此認為經由雷帕黴素對mTOR功能之抑制 作用僅是部分的。設計在mTOR催化部位與ATP競爭之小 分子預期將會同時抑制mTORCl及mTORC2之所有激酶依 賴性功能，其與僅會作用於標地mTORCl之rapalogs不 同。於本文中，係描述直接mTOR激酶抑制劑之發現，其 可用於治療多種癌症，包括乳癌、肺癌、腎癌、*** 癌、血癌、肝癌、卵巢癌及淋巴癌，與其他病徵，例如風 濕性關節炎、錯構瘤併發症狀、移植排斥、多發性硬化症 及免疫抑制。 麟脂酸肌醇（Phosphatidylinositol,以下稱「PI」）為一種 細胞膜中之磷脂質。近來已漸瞭解，PI於細胞内信號傳導 153118.doc 201132634 中亦扮演重要角色，尤其，此技藝已確認PI(4,5)雙磷酸酯 (PI(4,5)P2)會經由磷酯酶C降解成雙醯基甘油及肌醇（1，4,5) 三磷酸酯，而分別誘發蛋白酶C之活化作用及細胞内之鈣 代謝作用（M.J.Berridgeetal_，Nature，312，315 (1984);Y· Nishizuka, Science, 225，1365 (1984))。 PI3K原本被認為是單一酶，然現已確認PI3K中存在許多 亞型，各亞型有其各自的調節活性之機制，藉由結構同源 性進行次分類，PI3K家族包含至少15種不同的酶，且基於 序列同源性及其由酶催化作用生成之產物被分成3類。第I 類PI3K激酶由2種次單元組成：110 kd催化次單元及85 kd 調節次單元。調節次單元含有SH2區域且結合至經由具有 酪胺酸激酶活性之生長因子受體或致癌基因產物磷酸化之 酪胺酸殘基，因而誘發使其脂基質磷酸化的pi 1 〇α催化次 單元之PI3KC活性。依其活化機制，第I類ΡΙ3Κ激酶進一步 分成兩個群組：第la類與第lb類。第la類PI3Ks包括ΡΙ3Κ 卩110〇1、卩11(^及卩11(^亞型，其發送來自酪胺酸激酶偶合 受體之信號。第lb類PI3K包括ρΙΙΟγ亞型，其經由G蛋白偶 合受體而活化。ΡΙ及ΡΙ(4)Ρ已知為第II類PI3Ks之基質，第 II類PI3Ks包括ΡΙ3Κ C2a、C2P及C2y亞型，其特徵為在C端 包含C2區域。第III類PI3Ks的基質僅為PI。 迄今大部分描述於科學文獻中的非rapalog mTOR抑制劑 已被發展來抑制其它酶，尤其是第I類PI3Ks。因為PI3K會 調節mTOR活性，在研究mTOR調節作用或功用時，可標靶 兩種酶之抑制劑通常不是有效的研究工具。然而，對特定 153118.doc 201132634 疾病而言’為雙重PI3K/mTOR抑制劑之藥物可能比單一標 靶抑制劑更具有治療功效。PI3K抑制劑及mTOR抑制劑預 期將是有用於對抗細胞增生性疾病的新穎類型藥物，特別 是作為抗癌抑制劑。因此，獲得新穎的mTOR抑制劑及 PI3K抑制劑以治療mTOR激酶及PI3K激酶相關性疾病是有 益處的。 【發明内容】 現已發現一系列的新穎嘧啶化合物具有作為mT〇R及 PI3K抑制劑之活性，因此，本發明提供一種式⑴化合物：
W (I) 其中 R1係選自： 具有下式之基團： 其中 P係⑴芳基或雜芳基，其係未經取代或經取代； (ii)啕唑基（indazole)，其係未經取代或經取代； (iii)峭哚基（indole)，其係未經取代或經取代；或 (iv)苯并咪唑基(―⑷，其係未經取代或經 取代； Q係選自-H’ -OR，-SR，函辛，-NR p a。 凶 I JNK3R4 , .〇S(〇)mR , 153118.doc 201132634 _oc(o)r，-0C(0)NHR，-S(0)mNR3R4，NRC⑼R -NRSCOhR ’ -NRC(0)NR3IU-NRC(S)NR3R4，其中各r、 R3及R4係獨立選自H，C「C6烷基，C3_ClG環烷基，及5至12 員碳環基，芳基或雜芳基，該基團係未經取代或經取代； m為1或2;或者，尺3及尺4，彼等係相同或不同，各獨立選 自Η，CrC6烷基，其係未經取代或經取代，C3_cig環烷 基’其係未經取代或經取代，_c(〇)r，及 -S(0)mR，其中尺及爪係如上文所定義，或心及心與彼等所 附接之氮原子一起形成飽和的5_、6_或7員含N雜環，其係 未經取代或經取代；_C(0)R，_c(〇)N(R)2&_s(〇)mR，其 中R及m係如上文所定義； Y係選自-0-(CH2)n- ’ -S-(CH2)n-及，其中 m係1或2，η為〇或1 t0 3之整數，及r2係選自至12碳 %基或雜環基，其係未經取代或經取代，及基團， 其中R_3及R4係如上文所定義； Z係選自（i) Η，鹵素，_(CH2)sC〇〇r，_(CH2)sCH〇， -(CH2)sCH2OR，-(CH2)sCONR3R4 . -(CH2)sCH2NR3R4 > -NR3R4及-o(ch2)snr3r4，其中3是〇或1至2之整數，及其 中R、R3及R4係如上文所定義；（ii)經取代或未經取代之雜 芳基；（iii)經取代或未經取代之雜環基；（iv)經取代或未 經取代之芳基；及（v)經取代或未經取代之C〗_C6_烷基；及 W係選自（1)NRSR6，其中Rs及與彼等所附接之氮原子 一起形成嗎啉基，其係未經取代或經取代；（Η)經取代或 未經取代之雜芳基；（iii)經取代或未經取代之雜環基； I53118.doc 201132634 (V)、·.里取代或未經取代之芳基；及（V)經取代或未經取代之 Ci_C6-燒基；及 其限制條件為當P為吲哚基(indole) ，Z不為Η ; 或其立體異構物，或其互變異構物，或其Ν-氧化物，或 二醫藥上可接党之鹽，或其酯，或其前藥，或其水合物， 或其溶劑合物。
本發明提供一種醫藥組合物，其包含式⑴化合物、或其 立體異構物、或其互變異構物、或其Ν-氧化物、或其醫藥 上可接文之鹽、或其酯、或其前藥、或其水合物、或其溶 劑合物，及醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 本發明另提供一種治療„1丁〇11激酶/pi3K激酶相關性疾病 之方法’其包含對病患投予一有效量之式⑴化合物、或》 立體異構物、或其互變異構物、或其Ν·氧化物、或其醫奏 上可接受之鹽、或其酯、或其前藥、或其水合物、或其货 劑合物。 此外，本發明提供-種製備式⑴化合物、或其立體異構 物、或其互變異構物、或其Ν•氧化物、或其醫藥上可接受 之鹽、或其S旨、或其前藥、或其水合物、或其溶劑合物: 方法。 【實施方式】 本發明有關一種式（I)化合物： R2
R1 153118.doc •9 201132634 其中 R1係選自： 具有下式之基團： 其中 P係（0芳基或雜芳基，其係未經取代或經取代； (ii) 。引唑基（indazole)，其係未經取代或經取代； (iii) 吲哚基（indole)，其係未經取代或經取代；或 (W)苯并味唾基（benzimidazole)，其係未經取代或經 取代； Q係選自-H ’ -OR ’ -SR，鹵素，视爪，_〇s(〇)mR， -〇C(0)R，-0C(0)NHR . -S(〇)mNR3R4 , -NRC(0)R , •NRSCOhR，_NRC(0)NR3R4&_NRC⑻nh，其中各r、 R3及R4係獨立選自H，Cl-C6烷基，c3_ClG環烷基，及5至12 員碳環基，芳基或雜芳基，該基團係未經取代或經取代； m為1或2 ;或者，I及I，彼等係相同或不同，各獨立選 自Η，C〗-(：6烷基，其係未經取代或經取代，環烷 基’其係未經取代或經取代，-C(〇)r，-C(〇)n(r)2& -S(〇)mR，其中尺及01係如上文所定義，或尺3及114與彼等所 附接之氮原子一起形成飽和的5-、6-或7員含N雜環，其係 未經取代或經取代；_C(0)R，-C(〇)N(R)2及-S(0)mR ,其 中R及m係如上文所定義； Y係選自-0-(CH2)n-，-S-(CH2)n-及-S(0)m(CH2)n-，其中 153118.doc 201132634 爪们或^為⑷…之整數’及…係選自㈣弓至⑵炭 %基或雜環基，其係未經取代或經取代，及NR R其團 其中R3及R4係如上文所定義； z係選自⑴H’ 鹵素 ’ -(chacoor，（CH2)sCH〇, -(CH2)sCH2OR , -(CH2)sc〇NR3R4 , -(ch2)sch2nr3r4 , •NR#4及-CKCHANH，其中3是〇或1至2之整數，及其 中R、R3AR4係如上文所定義；（ii)經取代或未經取代之雜 芳基；（iii)經取代或未經取代之雜環& ; (iv)經取代或未 經取代之芳基；及（v)經取代或未經取代之Ci_C6_烷芙； W係選自⑴NR5r6，其中&及&與彼等所附接之氮原子 -起形成嗎琳基，其係未經取代或經取代；（η)經取代或 未經取代之雜芳基；（iii)經取代或未經取代之雜環基； (W)經取代或未經取代之芳基；及⑺經取代或未經取代之 C1 -Cg-烧基；及 其限制條件為當P為吲哚基（indole) , Z不為H ; 或其立體異構物’或其互變異構物，或其n_氧化物，或 其醫藥上可接受之鹽，或其醋，或其前藥，或其水合物， 或其溶劑合物。 C,-C6烷基係線性或分支的，較佳地，該烷基係Cl心烷 基c,-c6院基可為未經取代或經Μ多個如上文所定義之 Ζ基團取代。Cl-C6烷基之實例包括，但不限於，甲基，乙 基’丙基（包括所有異構形式），正丙基，異丙基，丁土基（包 括所有異構形式)’正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁 基’戊基(包括所有異構形式)及己基(包括所有異構形 153118.doc 201132634 式）。 i素為F，Cl，Br或I ’較佳為F ’（：1或汾。經鹵素取代 之匸〗-^烷基可表為「鹵-Cl_C6烷基」，其代表烷基之丨或多 個氫原子被齒素取代。齒-Cl-C6烷基較佳含i、2或3個鹵原 子’較佳之鹵-C〗-C6烧基為三氟曱基。 C3-C1()環烷基可為飽和或不飽和，而為具有3至1〇個碳原 子之非芳基及/或橋聯及/或非橋聯及/或稠合雙環基，該環 烷基較佳具有3至8個碳原子，更佳具有3至6個碳原子。 C3-C〗〇環烷基之實例包括，但不限於，環丙基，環丁基， 環戊基，環戊稀基，環己基’環己烯基，環己二稀基，環 庚基及環庚烯基。C3_Cl0環烷基可為未經取代或經i或多個 如上文所定義之Z基團取代。 不飽和5至12員碳環基為包含至少丨個不飽和鍵之5·、6_ 、7-、8-、9-、1〇_、u·或12_員碳環，其係單環或祠合雙 環系統，此基團係芳族或非芳族，例如5至12員芳基。不 飽和5至12員碳環基之實例包括，但不限於，苯：，萘 基’二氫節基1基及四氫萘基。此基團係未經取代或經 1或多個如上文所定義之Z基團取代。 芳基係指單環或雙環之5至12員之芳族碳環。芳基之實 例包括，但不限於’苯基’第基，奠基，菲基，祐基，聯 苯基及三聯苯基。此基團係未經取代或經1個如上文所定 義之Z基園取代。 铯和之5-
>、7-員含氮雜環係指包含至少丨個氮原子而 其餘環料為叙單價單環非㈣環㈣或單價多環環系 1531I8.doc •12· 201132634 ·:。此雜環之實例包括’但不限於，六氫吡啶，對二氮己 環，嗎琳基或四氫料基。此含氮雜環典型地包含㈠固氣 原子，以及，或者丨個額外氮原子或氧原子，或無額外雜 原子。此含氮雜環係未經取代或在環中之丨或多個環碳原 子上及/或任何額外氮原子上經取代。適當取代基之實例 包括1或多個如上文所定義之z基團，及C1C6烷基。當該 環為六氫η比啶，其典型地為未經取代，或通常在第2環氮 # 原子上經-C(〇)R，-C(0)N(R)2 或-S(0)mR取代，或經Ci_C6 烷基取代，該CrC6烷基係未經取代或經— 氧基或〇H 取代。 不飽和5至12員雜環基典型地為雜芳基。雜芳基可為含 有1、2、3或4個選自N、〇及8之雜原子之5至12員芳基， 典型地，其包含1個氮原子及〇、1、2或3個選自〇、N&s 之額外雜原子。其可為例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吲 «木基、異吲哚基、吡唑基、咪唑基、苯并噻吩基、苯并噻 鲁唑基、苯并呋喃基、異噁唑基、噁唑基 '哦二唑基、噻唑 基、異噻唑基、噻重氮基、二氫咪唑基、D比啶基、喹啉 基、異喹啉基、喹喔啉基、噻吼嗪基、D比喃基、嘧啶基、 鄰二氮雜笨基、°比嗪基、三嗪基、***基或四唑基。此基 團可為未經取代或經丨或多個如上文所定義之2基團取代。 本發明化合物之特定實例包括： 乙氧基2 (3-經基-本基）_6_嗎琳_4_基-喷咬_4·缓酸乙西旨 (MTR-0037)； 5-乙氧基-2-(4-羥基_3_甲氧基_苯基）_6_嗎啉_4_基_嘧啶· 153118.doc •13· 201132634 4-羧酸乙酯（MTR-0038); 5 -乙氧基-2-(3 -氟-4-甲氧基-苯基）-6-嗎琳-4-基-0¾咬- 4-羧酸乙酯（MTR-0039：); 2- (3 -胺苯基）-5 -乙氧基-6-嗎啦-4-基-喷咬-4-叛酸乙醋 (MTR-0040)； 3- (4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-酚（MTR-0043)； 3-[4-(2-二曱基胺·乙氧基）_5_甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶]-酚（MTR-0046); 3-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基苯胺（MTR-0047); 2-(3,5-—敦本基）· 5 -乙氧基-6 -嗎嚇· - 4 -基-喊咬-4 -叛酸乙 酯（MTR-0053); 5 -乙氧基-2-(1 H-«•弓丨β朵·5_基-6-嗎啦-4-基-嚷咬-4-叛酸乙 酯（MTR-0054); 5 -乙氧基- 2-(1 Η-α引》朵-6-基-6-嗎《#-4-基-嘴咬·4_敌酸乙 酯（MTR-0055); 2_本并[1，3]間一·氧雜環戍稀-5-乙氧基-6 -嗎琳_4·基 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0056); 5 -乙氧基-2-(1 Η-11引〇坐-4-基）-6-嗎琳-4-基- π密咬_4·羧酸乙 酯（MTR-0057); 5-乙氧基-2-(2-氟-3-曱氧基-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶_4_ 羧酸乙酯（MTR-0058); 2-{3-[3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）-脲]·苯基卜5_乙氧基_6_ 嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0059); 153118.doc -14 - 201132634 5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基- 2-[3-(3-苯基-腺基-苯基]咬_4_ 羧酸乙酯（MTR-0060); 2-(4-胺-苯基）-5 -乙氧基-6 -嗎琳-4-基-嘴咬-4-缓酸乙醋 (MTR-0068)； 5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基- 2- [4-(3 -苯基-腺基）-苯基]-痛咬-4-羧酸乙酯（MTR-0069); 2-{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-脲基]-苯基}-5-乙氧基-φ 6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0070); 4- (4-氯-5 -甲硫基-6-嗎嚇 -4 -基-°¾咬-2 -基）-苯胺（MTR-0071)； 2-(3-羥基-苯基）-5-甲氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯 (MTR-0073)； 5- (4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-lH-吲哚 啕哚（MTR-0074); 2-(1Η-吲唑基-4-基）-5-曱氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4_羧酸 • 乙酯（MTR-0075); 1-[4-(4 -氯-5-曱基硫烧基-6-嗎琳-4-基-°密咬-2-基）本基] 3-(4-氯-3-三氟曱基-苯基）-尿素（MTR-0076); 1- [4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(2-氣-吡啶-4-基）-尿素（MTR-0077); N-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4_基-嘧啶-2-基）-苯基]-乙 醯胺（MTR-0078); 2- (4-[3-(6-氣-吼啶-3-基）·脲]-苯基}-5-乙氧基-6-鳴淋-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0079); 153118.doc •15· 201132634 5-乙氧基-2-[4-(3-乙基-腺基）-苯基]-6-嗎琳-4-基密咬_4-羧酸乙酯（MTR-0081); [4-(4-氣-5 -曱硫基-6-嗎琳-4-基-响咬-2-基）-苯基]-尿素 (MTR-0083)； 4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-鳴咬-2-基）-1Η-吲唾 ^|(MTR-0084)； 3-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎-4-基-0¾咬-2-基）-笨基曱烧績酸 酯（MTR-0086); 1- [4-(4-氯-5 -甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-苯 基-尿素（MTR-0091); 3- (4-氣-5 -甲烧續酸基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-紛（MTR-0094)； N-[4-(4-氣_5_甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-曱 烷磺醯胺（MTR-0096); 4- (4-氯_5·曱硫基-6-嗎琳·4_基-,咬-2-基）-酚（MTR-0098)； 曱烧績酸4-(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-响η定-2-基）-苯基 酯（MTR-0100); 5 -乙氧基-6-嗎嚇*-4 -基-2-[4-(3 -本基-硫腺）-苯基]-β密唆_4_ 羧酸乙酯（MTR-0102); 2- (4-苯磺醯胺-苯基）-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸 乙酯（MTR-0103); 1-(2-氣-乙基）-3-[4-(4-氣-5-甲硫基_6-嗎琳-4-基-♦ σ定-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0108); 153118.doc • 16 - 201132634 5-乙氧基-2-(4-羥基-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯 (MTR-011 1)； 5-乙氧基-2-(4-乙基胺基甲醯氧基-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0112); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-(4-苯基胺基甲醯氧基-苯基）-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0113); (2-氯-乙基）-胺基曱酸4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯酯（MTR-0114); 苯磺酸4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯酯 (MTR-0115)； 3-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-酚（MTR-0116); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-羧 酸（MTR-0118); N-[4-(4 -氯-5-甲硫基-6 -嗎嚇· -4 -基-°¾咬-2 -基）-苯基]-苯 磺醯胺（MTR-0119); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-羧 酸二乙基醯胺（MTR-0120); 5·乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-(4 -腺-苯基）-嘯咬-4-缓酸乙g旨 (MTR-0121)； 1-[4-(4-氯-5-曱硫基_6_嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4- 二甲基胺-苯基）-尿素（MTR-0123); 1-{4-[5-乙氧基-4-(嗎琳-4-幾基）-6-嗎琳-4-基-〇密唆-2-基]-苯基}-3-笨基-尿素（MTR-0124); 5_乙氧基_6-嗎咐 -4-基- 2- [4-(3-苯基-腺基）-苯基]_嘴咬_4- 153118.doc •17· 201132634 羧酸醢胺（MTR-0125); 苯基-胺基曱酸4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 酯（MTR-0127); 1_[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-苯基-尿 素（MTR-0128); 1-乙基-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿 素（MTR-0129); 乙基-胺基曱酸4-(5 -曱氧基-4-嗎琳-4 -基-嘲°定-2-基）-苯 酯（MTR-0130); 4- (4-氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘴α定-2-基）-苯續酿胺 (MTR-0131)； 1-[4-(4 -氯-5-曱硫基-6-嗎嚇· -4-基-♦唆-2-基）-本基]-3-乙 基-尿素（MTR-0132); 5- (4 -氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-°密咬-2-基）-。比0定-2-基胺 (MTR-0133)； 1-[5-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-吡吡啶-2-基]-3-苯基-尿素（MTR-0134); 1-[4-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-痛。定-2-基）-苯基]-3-(4_ 氟-苯基）-尿素（MTR-0135); 1-[5-(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-嘴0定-2-基）-°比p比唆-2· 基]-3-乙基-尿素（MTR-0136); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3-氟-苯基）-尿素（MTR-0137); 1_[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3- 153118.doc • 18 - 201132634 (3,4-二氟-苯基）·尿素（MTR-0138); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基）-苯基]-嘧啶-4-羧酸（2-嗎啉-4-基-乙基）·醯胺（MTR-0139); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基）-苯基]-嘧啶-4-羧酸（2·吡咯啶-1_基-乙基）-醯胺（MTR-0140); 1-{4-[5 -乙氧基-4-嗎淋-4-基-6-(吡咯咬-1-羰基）-嘧咬-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0141); 1-{4-[5 -乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-(»底咬-1-羰基）-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0142); 1-[5-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-嘲咬-2-基）-〇比咬ρ比-2-基]-3-(3-氟-苯基）-尿素（MTR-0143); 5 -乙氧基-6-嗎淋-4-基- 2- [4-(3 -苯基-腺基）-笨基]―嘴咬- 4-羧酸（2-二乙基胺-乙基）-醯胺（MTR-0144); 1- {4-[5 -乙氧基-4-(4-曱烧續酿基辰嗓-1-叛基）-6-嗎琳_ 4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0145); 2- (6-胺-吡啶-3-基）-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸 乙酯（MTR-0146); 5-乙氧基-2-{4-[3-(3-氟-苯基）-脲]-苯基}-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0147); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2_[6-(3-苯基-脲）-°比啶-3-基]-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0148); 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-氟-苯基）-脲]-苯基}-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0149); 2-{4-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4- 153118.doc •19- 201132634 基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0150); 1- (4-氟-苯基）-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0152); 4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2·基）-苯基胺（MTR- 0153) ； 4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-笨基胺（MTR- 0154) ； 4- (5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-酚（MTR-0155); 5_乙氧基- 2·{6-[3-(4 -氣-苯基）-腺]-°比咬-3-基}-6-嗎嚇· -4· 基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0156); 2- {6-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲]-»比啶-3-基}-5-乙氧基-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0157); 5- 乙氧基-2-{6-[3-(3-氟-苯基）-脲]-。比啶-3-基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0158); 1-乙基-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿 素（MTR-0159); 4-[5-乙氧基-4-(4-曱烷磺醯基-哌嗪-1-基-甲基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑（MTR-0160); 4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基曱基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基胺（MTR-0161); 1-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-苯基-尿 素（MTR-0162); 4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基·嘧啶-2-基）-苯磺醯胺（MTR-0163)； 153118.doc •20- 201132634 1-(3-氟·苯基）-3-[4-(5-曱氧基-4·嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0164); 1-(3,4-二氟-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0165); [2-(‘胺-笨基）-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-曱醇 (MTR-0166); 1-(4-氟-苯基）-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-硫尿素（MTR-0167); 1_(3_氣-苯基）-3-[4-(5 -甲氧基-4 -嗎嚇· -4 -基-嘴咬-2 -基）· 苯基]-硫尿素（MTR-0168); 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-曱烷磺醯基-哌嗪-1-基甲基）-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0169); 4-[5-乙氧基-4-(4-曱基-哌嗪-1-基甲基）-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基]-1H-吲唑（MTR-0170); 4-[5-乙氧基-4-(4-曱基-哌嗪-1-基甲基）-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基]-苯基胺（MTR-0171); 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-曱基-哌嗪-1-基曱基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0172); 1-{4-[4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基）_5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0173); 4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-嗎啉-4-基曱基-嘧啶-2-基）-1H-吲唑（MTR-0174); 4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-2-基）-苯基胺（MTR-0175); 153118.doc •21 - 201132634 l-[4_(5 -乙氧基-4·嗎琳-4 -基-6-嗎琳-4-基甲基-嘴η定-2-基）-苯基]-3-苯基-尿素（MTR-0176); 一 氣·本基）-3-[4-(5 -甲硫基-4-嗎嚇· -4-基-〇密定-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0177); 1- (4-氟-苯基）-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0178); 3-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺醯基-派嗪-1-基甲基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-酚（MTR-0180); 2- (4-胺-苯基）-5-曱氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯 (MTR-0181)； 5-甲氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-羧 酸乙酯（MTR-0182); 5 -曱氧基-6-嗎琳-4 -基- 2- [4-(3-苯基-腺）-苯基]-喊咬-4 -叛 酸（MTR-0183); 1-{4-[5-甲氧基-4-(嗎琳-4-艘基）-6-嗎琳-4-基-嘯唆-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0184); 1-{4-[4-(4 -甲烧項酿基-娘唤-1-獄基）-5 -曱氧基-6-嗎琳_ 4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0185); 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-曱基-哌嗪-1-羰基）-6-嗎啉-4-基-嘧 咬-2-基]-苯基}'-3-本基-尿素（MTR-0186)， [2-(4-胺-苯基）-5-曱硫基-6 -嗎琳-4 -基-嘴。定-4-基]-乙酸甲 酯（MTR-0187); {5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸甲酯（MTR-0188); 153118.doc -22. 201132634 {5·甲硫基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸（MTR-0189); 2-{5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-基卜乙醯胺（MTR-0192); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-哌嗪-1-基曱基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-苯基-尿素（MTR-0193); 1-[4-(4 -氯-5-甲硫基-6-嗎嚇· - 4-基-痛咬-2-基）·苯基]-3 -曱 $ 基-尿素（MTR-0195); 1 - [4-(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎淋-4-基-嘴°定-2-基）-苯基]-3-嗎 嚇>-4-基-尿素（MTR-0196); 1-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎淋-4-基-癌咬-2-基）-苯基]-3-0比 啶-3-基-尿素（MTR-0197); 1-[4-(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎·#-4-基-嘴咬-2-基）-苯基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙基）-尿素（MTR-0198); 1-[4-(4 -氣-5 -曱硫基-6-嗎琳-4-基-0¾°定-2-基）-苯基]-3-[4-φ (2-二甲基胺-乙氧基）_苯基尿素（MTR-0199); l-[4-(4-氯-5-曱硫基嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-笨基]-3-噻 "坐-2-基-尿素（MTR-0200); 1-[4-(4-氯-5-曱硫基_6_嗎啉-4-基-嘧啶_2-基）-苯基]-3-(4-甲基-略嗪-1-基）-尿素（MTR-0201); 5-乙氧基-2-[4-(3-甲基-脲）_苯基]·6-嗎啉_4_基-嘧啶-4-羧 酸乙酯（MTR-0202); 5_乙氧基-2-{4_[(嗎啉_4_幾基）·胺]·苯基卜6_嗎啉_4_基^密 咬-4-叛酸乙 δ旨（MTR-〇20：3); 153118.doc -23- 201132634 2-{4-[3-(3-二甲基胺-丙基）-腺]-苯基}_5_乙氧基_6-嗎咐· 4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0204); 5 -乙氧基-6-嗎啉-4-基-2_[4·(3-吡啶-3-基-脲）_苯基]_嘧 啶-4_羧酸乙酯（MTR-0205); 5·乙氧基-2-{4-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基）_脲;]_苯基卜6_嗎啉_ 4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0206); 1-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(2-嗎 啉-4-基-乙基）-尿素（MTR-0207); 1_(3_—甲基胺_丙基）-3-[4-(5 -曱硫基-4-嗎啦-4-基-啦咬· 2-基）-苯基]-尿素（MTR-0208); 1-(4-曱基-哌》秦-1-基）-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0209); 1-曱基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿 素（MTR-0210); 1-[4-(4-氣-5 -曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-尿素（MTR-0211); 4-{3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯曱酸乙酯（MTR-0212); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶_2-基）-苯基]-3 44-(3-酮基-嗎啉-4·基）-苯基]-尿素（MTR-0213); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3-三氟甲基-苯基）-尿素（MTR-0214); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基]-尿素（MTR-0215); 153118.doc • 24· 201132634 l-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-硫代嗎啉-4-基-苯基）-尿素（MTR-0216); 5 -乙氧基-6 -嗎淋-4-基-2-{4-[3-(2-嗎嚇 -4-基-乙基）-腺]_ 苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0217); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-(2-苯基胺-1H-苯并咪唑-5-基）-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0218); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-嗎啉-4-基-脲）-苯基]-嘧 ^ 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0219); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-噻唑-2-基-脲）·苯基]•嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0220); 5-乙氧基-2·{4-[3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-脲]-苯基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶_4-羧酸乙酯（MTR-0221); 5_乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-(4-{3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯 基]-脲}-苯基）-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0222); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-{4-[3-(3-三氟曱基-苯基）-脲]-笨 • 基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0223); 1-[4-(5·甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-嗎啉-4-基-尿素（MTR-0224); 1-[4_(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0225); 1-(3-氟_4·嗎啉_4_基-苯基）_3_[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-°密°定_2·基）-笨基]-尿素（MTR-0226); 1-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮 基·嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0227); 153118.doc -25· 201132634 l-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0228); 1- [4·(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-甲基-尿 素（MTR-0229); 5-乙氧基-6_嗎淋-4-基·2-[4-(3 -σ比咬-2·基-腺）-苯基]-嘴 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0230); 5 -乙氧基-2-(4·{3-[4-(4·甲基-略嘻-1·基）-苯基]-腺}•-苯 基）-6-嗎啉-4_基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0231); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-{4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-苯基）-· 脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0232); 5_乙氧基_6-嗎淋-4-基-2-{4-[3-(4 -嗎琳-4 -基-苯基）-腺]_ 苯基}•嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0233); 2- {4-[3-(2-胺-苯基）-硫脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0234); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-嗎啉-4-基-苯基）-尿素（MTR-0235); 1-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[6- ^ (4-曱基-哌嗪-1-基）-吡啶_3_基]-尿素（MTR-0236); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基·嘧啶-2-基）-苯基]-3-(6-嗎啉-4-基-。比啶-3-基）-尿素（MTR-0237); 1-{4-[4-(4-甲基·哌嗪-1-基）-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-"比啶-3-基-尿素（MTR-0238); 1·(3,4-二甲氧基-苯基）_3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0239); 153118.doc •26- 201132634 l-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3-三氟 甲基-苯基）-尿素（MTR-0240); 1-[4-(5 -曱氧基-4-嗎琳-4 -基密。定-2-基）-苯基]-3-[4-(3 -嗣 基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0241); 1- (3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0242); 2- [4-(1Η-苯并咪唑-2-基胺）-苯基]-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0243); 2-{4-[3-(4-胺基曱酿基-苯基）-腺]-苯基}·_5 -乙氧基-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0244); 5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-[4-(3 -0比σ定-3-基-脈）-苯基]-嘴 啶-4-羧酸（MTR-0245); 1-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0246); 1_[4-(5 -曱硫基-4-嗎琳-4-基-嘴。定-2-基）-苯基]-3-(4 -硫代 φ 嗎啉-4-基-苯基）-尿素（MTR-0247); 1-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-嗎 啉-4-基-苯基）-尿素（MTR-0248); 1- [4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素（MTR-0249); 2- {4-[3-(3-乙醯胺基-苯基）-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0250); 2-{4-[3-(3-胺基曱醯基-苯基）-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0251); 153118.doc -27- 201132634 5_乙氧基-6 -嗎♦ -4-基-2-(4-{3-[3-(2,2,2-三氣-乙酿胺 基）_苯基]-脲}-苯基）-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0252); 1-{4-[5-乙氧基-4-(嗎啉-4-羰基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-吼啶-3-基-尿素（MTR-0253); 1_[4·(4_氣-5-甲硫基-6 -嗎琳-4-基-°¾ 〇定-2-基）-苯基]-3-0比 啶-2-基·尿素（MTR-0254); 2·{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-噻吩-3-羧酸甲酯（MTR-0255); 1-苯并[1，3]二氧-5-基-3-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-· 嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0256); 4-{3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0257); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3,4-二曱氧基·苯基）_尿素（MTR-0258); 1-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(2-嗎 啉-4-基-乙基）-尿素（MTR-259); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-戊二烯-2,4-基]-3-(4-曱基-哌嗪-1-基）-尿素（MTR-0260); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-嗎 啉-4-基-苯基）-尿素（MTR-0261); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-硫代 嗎啉-4-基-苯基）-尿素（MTR-0262); 1-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3-三氟 甲基-苯基）-尿素（MTR-0263); 153118.doc •28- 201132634 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯 甲酸乙酯（MTR-0264); l-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(6-嗎 啉-4-基-吡啶-3-基）-尿素（MTR-0265); 1-[6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-。比啶-3-基]-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎 啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0266); 4- {3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯 甲醯胺（MTR-0267); 1-[4-(4 -氣-5 -甲硫基-6 -嗎琳-4-基-0¾ °定-2 -基）-苯基]-3-[5· (4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-2-基]-尿素（MTR-0268); Ν-(3-{3-[4-(4 -氣-5 -甲硫基-6-嗎琳-4-基-°密。定-2-基）-本 基]-脲}-苯基）-2,2,2-三氟-乙醯胺（MTR-0269); Ν-(3-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0270); 1-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-φ (4-甲基-哌嗪-1-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0271); [4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺基曱 酸苯酯（MTR-0272); 5- 乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-{4-[3-(4-磺曱醯基-苯基）-脲]-苯 基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0273); 5-乙氧基-2-(4-{3-[4·(4-甲基-哌嗪-1-羰基）-苯基]-脲}-苯 基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0274); 5-乙乳基-2-(4·{3-[6-(4-曱基-旅唤-1-基）比咬-3 -基]-脲}-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0275); 153118.doc •29· 201132634 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-{4-[3-(6•嗎啉_4_基-吡啶_3·基）_ 腺]-苯基}•嘧啶_4_羧酸乙酯（MTR-0276); 2<4_{3_[4-(2-二甲基胺-乙基胺基甲醯基）_苯基]_脲卜苯 基）-5-乙氧基_6_嗎啉_4_基_嘧啶_4_羧酸乙酯（MTr_〇277); 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-脲苯基）_6_ 嗎你-4-基-嘧啶_4_羧酸乙酯（MTR-0278); {4-[5-乙氧基_4-(嗎啉-4-羰基）-6-嗎啉-4_基-嘧啶_2_基]-苯基}-胺基甲酸苯酯（MTR-0279); 1-{4-[5-乙氧基-4-(嗎啉-4-羰基）-6-嗎琳-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0280)； [4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺基曱酸苯 酯（MTR-0281); 4-{3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲卜苯 甲酿胺（MTR-0282); 4-{3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶_2_基）-苯基]-脲}-苯 磺醯胺（MTR-0283); 4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-2-硝基-苯基胺 (MTR-0284)； 1-(2-胺-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-硫尿素（MTR-0285); [4-(5-甲硫基-4 -嗎咐-4-基-嘴咬-2-基）-苯基]-展素（MTR-0286)； 1-(2-胺-苯基）-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基·嘧啶-2-基）- 153118.doc •30· 201132634 笨基]-硫尿素（MTR-0287); 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}_苯 磺醯胺（MTR-0288); (1H-苯并咪唑-2-基）-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺（MTR-0289); [4-(5-甲硫烧基-4-嗎琳-4-基密咬-2 -基）-苯基]-胺基曱酸 苯酯（MTR-0290); ^ 1-(6-演比唆-3-基）-3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-痛 啶-2-基）·苯基]-尿素（MTR-0291); 1- (2-胺-苯基）-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-硫尿素（MTR-0292); 4- {3-[4-(4 -氣-5-曱硫基-6 -嗎嚇 -4 -基密。定-2 -基）-苯基]-硫脲}-苯甲酸（MTR-0293); 5- 乙氧基-2-(4-{3-[5-(4-曱基-〇底°秦-1-基）-〇比咬-2-基卜 脲}-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0294); 5 -乙氧基- 2- {4-[3-(2 -甲氧基幾基-硫苯-3-基）-腺]-苯基Ιό-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯 （MTR-0296) ; 5-乙氧基_2-{4-[3-(1Η-吲唑-4-基）-脲]-苯基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0297); 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-曱基-1Η-苯并***-5-基）-脲]-苯 基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0298); 5-乙氧基-6-嗎淋-4-基-2-{4-[3-(2-嗣基-2,3-二氮-苯并吐-5-基）-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR_0299); 2- (4-胺-3-氟-苯基）-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸 153118.doc •31 · 201132634 乙酯（MTR-0300); 5-乙氧基-2-(3-氟-4-苯氧羰基胺-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0301); 5 -乙氧基-2-(3 -氣-4-{3-[4-(3-_基-嗎淋-4-基）-苯基]-脲}-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0302); 1-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡 啶-3-基-硫尿素（MTR-0303); 1-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉·4·基）-苯基]-硫尿素（MtR-0304); (1Η-苯并咪唑-2-基）-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-胺（MTR-0305); 1-[4-(4-氣-5 -甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘧咬-2-基）-苯基]-3-異 丙基-尿素（MTR-0306); [4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基·喊啶-2-基）-苯基]-胺基甲 酸（MTR-0307); 1-[4-(4-氣-5 -曱硫基-6-嗎淋-4-基-喊咬-2-基）-苯基j-3-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0308); 4- (5 -甲氧基-4-嗎琳-4-基-鳴咬-2-基）-苯-1，2-二胺（MTR-0309)； (1H-苯并咪唾-2-基）-[4-(5 -曱氧基-4-嗎琳-4-基-喷。定-2-基）-苯基]-胺（MTR-0310); 5- (5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶_2-基）-1Η-笨并咪唑-2-基 胺（MTR-0311); 1-[4-(2-二甲基胺-乙氧基）-苯基]_3-[4_(5·曱氧基嗎啉_ 153118.doc •32· 201132634 4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0312); 3-{3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-笨基μ腺 甲醯胺（MTR-0313); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4-基-嘯咬-2-基）-苯基]。-。塞啥2 基-尿素（MTR-0314); 1-(3,4-二曱氧基-苯基）-3-[4-(5 -甲硫基-4-嗎琳、4__義 啶-2-基）·苯基]-尿素（MTR-0315);
4-{3-[4-(5 -甲硫基-4-嗎嚇>-4-基-嘲咬-2-基）-笨基卜腺丨^ 1 卜本 甲酸（MTR-0316); 1-苯并[1，3]二酮-5-基-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-其^ 2-基）-苯基]-尿素（MTR-0317); 1-[5-(4-甲基-旅噪-1-基）-»比咬-2-基]-3-[4-(5-甲硫義4 馬 啉-4-基-嘧啶-2·基）-苯基]-尿素（MTR-0318); 1-[4-(5_曱硫基-4 -嗎淋-4-基_°密0定-2_基）-苯基]u 基-嗎啉-4-基）_苯基]-硫尿素（MTR-0319); 2-(4 -胺-2·敗-苯基）-5 -乙氧基-6-嗎琳-4·基· °密咬私 乙酯（MTR-0320); 5 -乙氧基-2-(2-氣-4 -苯氧幾基胺-苯基）-6 -嗎琳_4_基_喷 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0321); 5-乙氧基-2-(2-氟-4·{3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-脲}-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0322); 4-{3-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯 甲醯胺（MTR-0323); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-硫代 153118.doc •33- 201132634 嗎啉-4-基-苯基）-尿素（MTR-0324); l-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮 基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0325); 4-{3-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯 磺醯胺（MTR-0326); 1·[4-(4-氣-5 -曱硫基-6 -嗎琳-4 -基-0¾ »定-2 -基）-苯基]-2-氟-苯基胺-尿素（MTR-0327); 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-尿素（MTR-0328); 1-(4-胺-苯基）-3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0329); 1-第三丁基-3-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4·基·嘧啶-2-基：l·苯基]-尿素（MTR-0330); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺-尿素（MTR-0331); 4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-2-氟-苯基胺 (MTR-0332)； 1-第三丁基胺-3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0333); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[5-(4-甲 基-哌嗪·1·基）_吡啶-2-基]-尿素（MTR-03 34); 1-[4-(5_甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2_基）-苯基]-3-[4-(3-酮 基-嗎啉-4-基）-苯基]-硫尿素（MTR-0335); [4-(5 -甲氧基-4-嗎琳-4-基密咬-2-基）-笨基]•尿素（MTR- 153118.doc •34- 201132634 0336)； l-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4·(4-甲 基-哌嗪-1-基）-苯基]-尿素（MTR-0337); 1-[4-(5 -曱氧基-4 -嗎琳-4 -基-β密咬-2-基）-苯基]-3-[6-(4 -甲 基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-尿素（MTR-0338); 1-異丙基-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0339); 1 -(6->臭_0比咬-3-基）-3-[4-(5 -甲硫基-4-嗎嚇 -4-基-嘴咬-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0340); 1-異丙基-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-笨基]-尿素（MTR-0341); 1·第三丁基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-尿素（MTR-0342); 1- [4-(2-二甲基胺·乙氧基）-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0343); 2- {4-[3-(4-胺基甲醯基-苯基）-脲]-3-氟-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉_4·基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0344); 2-{4-[3-(4-胺基甲醯基-苯基）-脲]-2-氟-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0345); 卜[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(1H-吲唑-4-基）-尿素（MTR-0346); N-(4-{3-[4-(4-氯-5 -甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-脲}-苯基）-甲烷磺醯胺（MTR-0347); 1，3-雙-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 153118.doc -35- 201132634 基]-尿素（MTR-0349); 1-(4-胺-苯基）-3-[4-(5 -甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0350); 4-{3-[4-(5 -甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯 曱酸（MTR-0351); 1-(6-漠-β比咬-3-基）-3-[4-(5 -甲氧基-4-嗎琳-4-基-嘲咬-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0352); 1-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(6-嗎 啉-4-基-吡啶-3-基）-尿素（MTR-0353); [4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-2-氟-苯基]-胺基甲酸苯酯（MTR-0354); 1-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎嘛_4·基-嘴咬-2 -基）-2-氟-苯 基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0355); [4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-2-氟-苯基]-尿素（MTR-0356); 4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎淋-4-基-嘯咬-2-基）-2-|L-苯基胺 (MTR-0357)； 4-{3-[4-(4-氣-5 -曱硫基-6-嗎琳-4-基-嘯咬-2-基）-苯基]-脲}-苯磺醯胺（MTR-0358); 1- [4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎嘛-4-基-嘧啶_2·基）-3 -氟-苯 基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（]^丁11-0359); 4-(5 -甲硫基-4-嗎淋-4-基-6-°比《>定-4-基-嘴〇定-2-基）-苯基 胺（MTR-0360); 2- [4-(3-苯并[1，3]二酮-5-基-脲）·笨基]_5_乙氧基_6·嗎啉_ 153118.doc •36- 201132634 4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0361); 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-乙氧羰基-苯基）_脲]-苯基}-6-嗎啉_ 4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0362); 2-(4-{3-[4-(2-二甲基胺-乙氧基）-苯基]_脲}-苯基）·5_乙氧 基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0363); 4- (3-{4-[5 -乙氧基- 4-(嗎琳-4-幾基）-6-嗎琳-4-基-痛定- 2-基]-苯基}-脲）-苯曱醯胺（MTR-0364); 5- 乙氧基-2-{4-[3-(4-曱烷磺醯基-笨基）-脲]-笨基}_6_嗎 啉-4·基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0365); 5 -乙氧基-2-[4-(3-異丙基-腺）-苯基]-6-嗎淋-4-基-嘴咬- 4· 羧酸乙酯（MTR-0366); 2-[4-(3-第三丁基-脲）_苯基]_5_乙氧基_6_嗎啉_4_基_嘧啶_ 4-羧酸乙酯（MTR-0367); N-(4-{3-[4-(5 -乙氧基-4-嗎淋-4-基-嘧咬-2-基）-苯基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0368); 5- 乙氧基-2-{4-[3-(4-曱烷磺醯基胺-苯基）-脲μ苯基卜6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0369); 2-{4-[3-(4-乙醯胺基-苯基）·脲]-苯基丨_5·乙氧基_6_嗎啉· 4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0370); Ν-(4-{3-[4-(4-氣-5 -甲硫基-6-嗎琳-4-基-喊咬_2_基）-苯 基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0371); 1-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎淋-4-基-嘴咬-2-基）·笨基]-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-基）-尿素（MTR-0372); 6- 氯-5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-[2,5’]二嘧啶基_2，_基胺 153118.doc •37· 201132634 (MTR-0373)； 1，3_雙-[4_(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素 (MTR-0374)； 3- 氟-4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基胺（MTR· 0375)； N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]_ 脲}-苯基）-甲烷磺醯胺（MTR-0376); Ν-(3·{3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]_ 脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0377) ; · 1-[3-氟-4-(5-甲硫烷基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0378); N-(4-{3-[3 -敗-4-(5-甲硫基-4 -嗎琳-4-基-嘴咬-2 -基）-苯 基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0379); N-(4-{3-[4-(5-曱硫基-4 -嗎琳-4 -基-喊淀-2 -基）-苯基]_ 脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0380); 1-[4-(5 -甲烧績酿基-4-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基]_3-[4-(3-酮基-嗎啉-4_基）-苯基]-尿素（MTR-0381) ; ^ 1- [4-(5 -甲氧基-4 -嗎嚇· -4 -基α定-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎 啉-4-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0382); 2- 氟-4-(5 -甲氧基-4-嗎琳-4-基-°¾咬-2-基）-笨基胺（MTR- 0383) ； 3 -氟-4-(5 -甲氧基-4-嗎咐-4-基-嘴咬-2-基）-笨基胺（MTR- 0384) ； 4- {3-[2-氟-4-(5 -甲氧基-4-嗎# -4-基-唆咬-2-基）_苯基]- lS3118.doc -38- 201132634 脲}-苯甲醯胺（MTR-0385); l_[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-2-基-尿素（MTR-0386); 1-[4-(4 -氣-5-曱硫基-6 -嗎琳-4 -基-响唆-2 -基）-苯基]-3-(4-曱烷磺醯基-苯基）-尿素（MTR-0387); [4 · ( 5 -甲硫基-4-嗎嚇·-4 -基-6-°比〇定-4 -基-嘴咬-2 -基）-苯 基]-尿素（MTR-0388); 1-(6 -氯-5-曱硫烧基-4-嗎琳-4 -基-[2,51]二响咬基-2^基）_ 3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-〇389); [4 - ( 5 -甲硫基-4 -嗎嚇 - 4 -基-6 - 0比咬-4 -基-哎咬-2 -基）-苯 基]-胺基甲酸苯酯（MTR-0390); 1-[4-(5 -甲硫'基-4-嗎琳-4 -基- 6-π比咬-4 -基-°¾咬-2 -基）-苯 基]_3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0391); 4-{3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4·基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0392); N-( 4 - {3-[4-(5-乙氧基-4-嗎嚇>-4-基-喊咬-2 -基）-苯基]_ 脲}•苯基）-曱烷磺醯胺（MTR-0394); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基·嘧啶-2-基）-笨基]-3-(2-酮 基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-基）-尿素（MTR-0395); 4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶_2_基）-苯基胺（MTR-0396)； [4-(5-乙氧基-4-吼啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺基甲酸苯 酯（MTR-0397); 1-[4-(5 -乙氧基-4-°比。定-4-基-鳴°定-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮 153118.doc •39· 201132634 基-嗎啉-4_基）·苯基]•尿素（MTR-0398); l-[4-(5 -乙氧基-4-°比咬-4-基-啼咬-2-基）-苯基]-3-苯基-尿 素（MTR-0399); 4-{3-[4-(5-乙氧基-4-吼啶-4-基-嘧啶-2_基）-苯基]-脲}-苯 曱醯胺（MTR-0400); 1-[4-(5-曱烷磺醯基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0401); 2'-胺-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基-4·羧酸乙酯 (MTR-0402)； 5_乙氧基-6-嗎啉-4-基-2·-{3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯 基]-脲}-[2,5']二嘧啶基-4·羧酸乙酯（MTR-0403); 1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0404); 1-[2-氟-4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0405); 1-[3-氟-4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]·3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0406); 4-{3-[3-氟-4-(5 -甲氧基-4-嗎淋-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0407); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基]-3-1»比咬-3-基-硫尿素（MTR-0408); 4-{3-[4-(4 -氣-5 -甲硫基-6 -嗎琳-4 -基-喊咬-2 -基）-2-氣-苯 基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0409); 4-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-°¾ °定-2-基）-2 -氣-本 153118.doc -40- 201132634 基]-脲}-苯磺醯胺（MTR-0410); 4-{3-[4-(4 -氣-5 -曱硫基-6 -嗎淋-4 -基-°¾。定-2 -基）-3 -氟-苯 基]-脲}-苯曱醯胺（MTR-0411); 4- {3-[4-(4 -氯-5-曱硫基-6-嗎淋-4-基密咬-2-基）-3 -氣-苯 基]-脲卜苯磺醯胺（MTR-0412); 1_[4-(4·氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基）-苯基]-尿素（MTR-0413); N-(5-{3-[4-(4-|^ -5 -曱硫基-6-嗎琳-4-基-〇密咬-2-基）-苯 基]-脲}-吡啶-2-基）-乙醯胺（MTR-0415); 2’-[3-(4-胺基曱醯基-苯基）-脲]-5-乙氧基-6-嗎啉_4-基-[2,5']二嘧啶基-4-羧酸乙酯（]^丁11-0417); 2·-[3-(4-乙醯胺基-苯基）-脲]-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基-4-羧酸乙酯（1^[丁11-0418); 5- 乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-曱烷磺醯基-哌嗪-1-基）_苯基]_ 脲}-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0419); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2·基）-苯基]-3·[4-(4-甲 烷磺醯基-哌嗪-1 -基）-苯基]-尿素（MTR-0420); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]·3-[4-(嗎 ρ株-4-幾基）-苯基]-尿素（MTR-0421); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-喷啶-2-基）-苯基]-3-(2-酮 基-2,3-二氫-苯并噁唑·6_基）_尿素（MTR_〇422); 5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-{4-[3-(2-2_酮基-2,3-二氫-笨并 p号噁吐-6-基）-腺]-苯基卜嘧啶_4_叛酸乙酯（MTR_〇423); l-[4-(5-乙氧基-4·嗎啉-4-基-嘧啶_2·基）_苯基]_3-(4-甲烷 153il8.doc •41- 201132634 磺醯基-苯基）-尿素（MTR-0424); 5-(5 -乙氧基-4 -嗎啦·_4-基-0¾咬-2 -基）-1,3-二氮-苯并味 唑-2-酮（MTR-0425); N-(3-{3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉_4_基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0426); N-(3-二甲基胺-丙基）-4-{3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0427); 5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基-2’-基胺（MTR-0428)； 4- [3-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基-2'-基）-腺]_ 苯曱醯胺（MTR-0429); 1-[4-(4·甲烷磺醯基-哌嗪-1-基）-苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0430); 5- 曱硫基-4-嗎啉-4-基-[2,5·]二嘧啶基-2'·基胺（MTR-0431)； 4-[3-(6-氯-5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基-2·-基）-脲]-苯磺醯胺（MTR-0432); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基）-尿素（MTR-0433); 1·[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-尿素（MTR-0435); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4_基-嘧啶-2-基）_苯基]-3-[4-(4-二甲基胺-哌嗪-1-羰基）·苯基]-尿素（MTR-0436); 4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基 153118.doc •42· 201132634 胺（MTR-0437); l-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-3-苯基·尿素（MTR-0438); 1- [4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-3-苯基-硫尿素（MTR-0440); N-(5-{3-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-吡啶-2-基）-乙醯胺（MTR-0442); 2- {4-[3-(6-乙癒胺基-n比唆-3-基）-腺]-本基}-5-乙氧基-6_ 嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0443); Ν-[3-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-曱烷磺醯 胺（MTR-0444); Ν-[3-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-2,4-di氟-苯磺醯胺（MTR-0445); 1·[4-(5·乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2·基）-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素（MTR-0446); 1-[4-(5-乙氧基-4-。比啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮 基-嗎啉-4-基）-苯基]•尿素（MTR-0447); 4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基·嘧啶-2-基）-苯基胺（MTR-0448)； N-(4-{3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}•苯基）-曱烷磺醯胺（MTR-0449); 1-[4·(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-笨基]-3-(2-酮 基-2,3-二氫-苯并噁噁唑-6-基）-尿素（MTR-0450); 1-(5-曱氧基-4·嗎啉-4-基-[2,5·]二嘧啶基_2，_基）-3·[4-(3- 153118.doc -43· 201132634 酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0451); -乙氧基-4 -嗎♦ -4 -基-°¾。定-2 -基）-苯基]-3-[4-(嗎 啉-4-磺醯基）-苯基]-尿素（MTR-0452); 1-[4-(5-曱硫基·4·嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基·嘧啶-2-基）-苯 基]-3-吡啶-4-基-尿素（MTR-0453); 1-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-3-{4-[4-嗎啉-4-基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-嘧啶-2-基]-苯基}-尿素（MTR-0454); 1-{4·[4-嗎啉-4-基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-嘧啶-2-基]-苯基}-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0455); 4-(3-{4-[4-嗎啉-4-基-5-(2-嗎啉-4-基·乙氧基）-嘧啶-2-基]-苯基}-脲）-苯甲醯胺（MTR-0456); 1-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯 基]_3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0457); 1_[4_(5·曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(2-酮 基-2,3-二氫-笨并噁唑-6-基）-尿素（MTR-0459); 4-(4-氣-5-甲氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）·苯基胺（MTR-0460)； 1 _[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎 啉-4-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0461); 1-[4-(5 -曱硫基-4 -嗎嚇·_4 -基-喷。定-2-基）-苯基]比ρ比0定-4-基-尿素（MTR-0462); Ν-(4-{3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6·吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯基）-甲烷磺醯胺（MTR-0463); 1-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯 153118.doc -44- 201132634 基]-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0464); l-[4-(5 -甲硫基-4-嗎淋-4-基-6-0比α定-4-基-α密α定-2-基）-苯 基]-3-苯基-尿素（MTR-0465); 4-(5-甲硫基-2,6-二-吡啶-3-基-嘧啶-4-基）-嗎啉（MTR-0466)； N-[3-(4 -氯-5-甲硫基-6-嗎嚇·_4 -基-°¾。定-2 -基）-苯基]-曱 烷磺醯胺（MTR-0467); 1-[4-(5-曱硫基-4-嗎嚇 -4-基-6-D比0定-4-基-喊°定-2-基）-苯 基]-3-苯基-硫尿素（MTR-0468); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6 -嗎琳-4-基-α密。定-2 -基）-苯基]-3-。比 啶-4-基-尿素（MTR-0469); 1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0470); 1-[4-(5-曱氧基-4-嗎嚇 -4-基密σ定-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎 啉-4-磺醯基）-苯基]-尿素（MTR-0471); 1-[4-(5 -甲乳基-4-嗎淋-4-基-〇密咬-2-基）-苯基]-3-°比。定-4_ 基-尿素（MTR-0472); 1-[4-(5-曱氧基-4-α比〇定-4-基密咬-2 -基）-苯基]-3-[4-(嗎 啉-4-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0473); 1_[4-(5-甲氧基-4-0比咬-4-基-〇密π定-2-基）-苯基]-3-[4-(3 -嗣 基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0474); 1-[4-(4 -氣-5-曱氧基-6-嗎琳-4-基-痛〇定-2-基）-苯基]-3-。比 吡啶-4-基-尿素（MTR-0476); 1-乙基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2- 153118.doc • 45- 201132634 基）-笨基]-尿素（MTR-0477); 1-曱基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-。比啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0478); 1-異丙基-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0479); 1-[4-(5-曱氧基-4-。比啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-4_ 基-尿素（MTR-0480); 1-{4-[4-嗎啉-4-基-5-(2-嗎啉-4·基-乙氧基）-嘧啶-2-基]_ 苯基}-3-吡啶-4-基-尿素（MTR-0481); 4-(5·曱氧基-4 -嗎咐>-4 -基-6-β比咬-4 -基-°¾咬-2 -基）-苯基 胺（MTR-0482); 4-(5-甲氧基嗎啉-4-基-6-(4-胺苯基-嘧啶-2-基）-苯基 胺（MTR-0483); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-異 °惡0坐-3-基-尿素（MTR-0484); 1-異噁唑-3-基-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0485); Ν-(5-{3-[4·(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基卜 脲}-吡啶-2-基）-乙醯胺（MTR-0486); 1-[4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-丨-基）·苯基]-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0487); 1·[4-(4-氣-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-"比 吡啶-4-基-尿素（MTR-0488); 1·[4-(4-氣-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡 153118.doc -46· 201132634 吡啶-3-基-尿素（MTR-0489); l-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4·基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-3-吡啶-4-基-尿素（MTR-0490); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0491); 1-[4-(5 -乙氧基-4 -嗎琳-4 -基- 6-。比α定-4 -基-〇密。定-2 -基）-笨 基]-3-° 比啶-4-基-尿素（MTR-0492); 1-[4-(5-乙氧基-4 -嗎琳-4 -基- 6-。比唆-4-基-嘴唆-2-基）-苯 基]-3-吡啶-3-基尿素（MTR-0493); 1-[4-(4 -氯-5-乙氧基-6-嗎嚇·_4-基-。密。定-2 -基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0494); 1-[4-(5 -乙氧基-4-嗎琳-4 -基-6-°比咬-4-基-嘴咬-2-基）-苯 基]_3-[4-(3_酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0495); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基·嘧啶-2-基）-笨 基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0496); φ 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0497); 1-[4-(5-甲氧基-4·嗎啉-4-基-6-。比啶·4·基-嘧啶-2-基）-苯 基]-3·吡啶-4-基-尿素（MTR-0498); 1-[4-(5 -甲氧基-4-嗎琳-4-基-6· °比咬-4-基-嘲咬-2-基）-苯 基]-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0499); 1-[4-(4-氯-5-曱氧基-6-嗎啉-4·基-嘧啶·2·基）-苯基]-3-[4-(3-酮基·嗎啉-4-基）-笨基]-尿素（MTR-0500); 1·[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-6-咐*啶-4-基-嘧啶-2-基）-笨 153118.doc -47- 201132634 基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0501); 1-[4-(5·甲氧基-4-嗎琳-4-基-6-0比0定-3-基-响0定-2-基）-苯 基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]尿素（MTR-0502); 1-[4-(4-氯-5-甲氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-異 哼噁唑-3-基-尿素（MTR-0503); 1-異°惡吐-3-基-3-[4-(5 -甲氧基-4-嗎嚇 -4-基-6-0比咬-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0504); 1-[4-(4-氯-5·乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-異 噚噁唑-3-基-尿素（MTR-0505); 1-[4-(5 -乙氧基-4-嗎琳-4-基- 6-°比咬-4-基-嘧。定-2-基）-苯 基]-3-異噁唑-3-基-尿素（MTR-0506); 卜異噁°坐-3-基-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4-基-6·吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]•尿素（MTR-0507); 1-[4-(5-乙氧基·4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-3-異噁唑-3-基-尿素（MTR-0508); 1-異。惡°坐-3-基-3-[4-(5-曱基硫烧基-4-嗎琳_4_基-6-°比比 咬-3-基咬-2-基）-苯基]-尿素（MTR_〇5〇9); 或其立體異構物、或其互變異構物、或其N-氧化物、或 其醫藥上可接受之鹽、或其酯、或其前藥、或其水合物、 或其溶劑合物。 式⑴。密。定化合物或其立體異構物、或其互變異構物、或 氧化物、或其醫藥上可接受之鹽、或其醋、或其前 藥或其水合物、或其溶劑合物，可根據應用於化學相關 化合物之任何已知方法製備。 153ll8.doc 201132634 根據本發明，式（i)之適當醫藥上可接受之鹽包括氫氯酸 鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，鄰酸鹽，甲磺醯鹽，苯磺酸鹽， 乙酸鹽，草酸鹽，檸檬酸鹽，乳酸鹽，酒石酸鹽，琥珀酸 鹽，曱烷磺醯鹽，三氟乙酸鹽，及順丁烯二酸鹽，較佳之 π為虱氯酸鹽。當本發明化合物攜帶一個游離緩基取代基 時，該鹽包括上述酸加成鹽與鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽及鋁鹽兩 者’後者係藉由以相關金屬鹼或氨水處理該游離之式⑴嘧 啶或其酸加成鹽而製備。 式（I)嘧。定化合物可根據任何適當合成途徑製備，此等途 徑之例子可為如下之流程1至丨〇。 流程1
在流程1中，R1、R2、Y&W係如上述式⑴中所定義。式 (1)化合物為已知化合物，或可藉由文獻中已知方法製備， 其可藉由以強驗處理而轉化成式（2)化合物，該驗典型地為 曱醇納鹽，乙醇鈉鹽，甲醇鉀鹽或乙醇鉀鹽。式（3)化合物 係藉由在諸如乙醇之適當溶劑中以尿素處理式化合物而 製備。式（4)化合物可藉由在n，N-二烷基苯胺之存在下以 153118.doc •49· 201132634 磷醯氣處理式（3)化合物而製備。式（5)化合物可藉由在惰 性溶劑中及在鹼之存在下以式HW之胺處理式（4)化合物而 製備。式（la)化合物可藉由式化合物與硼酸或硼酸酯之 Suzuki偶合作用而製備。
在流程2中’ YR2=SCH3，Z=C1或Br，W及Ri係如上述式 ⑴中所定義。式（6)化合物可藉由以二甲基亞砜處理巴比 妥酸（Barbituric acid)而製備。式（7)化合物可藉由在队小 二烷基苯胺之存在下以磷醯氣或磷醢溴處理式（6)化合物而 製備。式（8)化合物可藉由惰性溶劑中及在鹼之存在下以式 HW之胺處理式（7)化合物而製備。式（】）化合物可藉由式（8) 化合物與硼酸或删酸酯之Suzuki偶合作用而製備。 流程3
(la)
I (5) 153118.doc •50· 201132634 在流程3中，YR2=SCH3，W及R1係如上述式（I)中所定 義。其中YR2 = SCH3之式（3)化合物可根據OrgaWc Zeiier·?， 2007，9, 1639之方法由5-碘尿嘧啶製備。式（4)化合物可藉 由在Ν,Ν-二烷基苯胺之存在下以磷醯氯或磷醯溴處理式 (3)化合物而製備。式（5)化合物可藉由惰性溶劑中及在鹼 之存在下以式HW之胺處理式（4)化合物而製備。式（la)化 合物可藉由式（5)化合物與棚酸或棚酸酯之Suzuki偶合作用
而製備。 流程4 OEt
(13)
(14λ w及 R1係如上述式（I)中所定義。式（9)化合物為已知化合物， 或可藉由文獻中已知方法製備，其可藉由以強鹼處理而轉 153118.doc •51 - 201132634 化成式（ίο)化合物’該鹼典型地為曱醇鈉鹽，乙醇鈉鹽， 甲醇斜鹽或乙醇鉀鹽。式（11)化合物係藉由在酸性溶液中 以尿素處理式（10)化合物而製備^在鹼性溶液之存在下， 式（11)化合物可轉化成式（12)化合物。式（13)化合物可藉由 式（12)化合物與乙醯氣之醢化作用而製備。式（14)化合物 可藉由在N，N-一院基本胺之存在下以磷醢氯處理式（13)化 合物而製備。式（15 )化合物可藉由在惰性溶劑中及在驗之 存在下以式HW之胺處理式（14)化合物而製備。式（16)化合 物可藉由式（15)化合物與硼酸或硼酸酯之Suzuki偶合作用鲁 而製備。式（17)化合物可藉由式（16)化合物之水解作用而 製備。式（I)化合物可藉由任何一種酿胺鍵生成作用之標準 方法進行式（17)化合物與胺之偶合作用而製備。 流程5
W
在桃程 5 中 ’ Yr2=〇CH3 或 _〇Et，z=CH2Nn，Rjw '、虫上述式（I)中所定義。式（18)化合物可藉由以棚氩化納 或其匕還原劑處理式（15)化合物而製備。使用 、化物或其匕氧化劑以將式（1 8)化合物氧化成式（19)化 5物使用適當胺及三乙酿氧基棚氫化納進行式（19)化合 153118.doc •52- 201132634 物之還原性氨化作用可缓慢地產生式（20)化合物。式（I)化 合物可藉由式（20)化合物與硼酸或硼酸酯之Suzuki偶合作 用而製備。 流程6
(26) (27) (I) 在流程 6 中，YR2=SCH3，Z=-CH2C(0)NR3R4，R1 及 W係 如上述式（I)中所定義。式（7)化合物可藉由流程2之方法製 備。式（21)化合物可藉由使式（7)化合物及甲醇鈉鹽於甲醇 中一起反應而製備。式（22)化合物可藉由在氫化納存在下 使式（21)化合物及丙二酸二曱酯一起反應而製備。式（23) 化合物可藉由在過量氫氧化鹼之存在下進行式（22)化合物 之去曱基化作用及去羧酸化作用而製備。式（24)化合物可 藉由在N，N-二烷基苯胺之存在下以磷醯氣或磷醯溴處理式 153118.doc -53· 201132634 (23)化合物而製備。式（25)化合物可藉由惰性溶劑中及在 鹼之存在下以式HW之胺處理式（24)化合物而製備。式（26) 化合物可藉由式（25)化合物與硼酸或硼酸酯之Suzuki偶合 作用而製備。式（27)化合物可藉由式（26)化合物之水解作 用而製備。式（I)化合物可藉由任何一種醯胺鍵生成作用之 標準方法進行式（27)化合物與胺之偶合作用而製備。 流程7 °=< p-R7 + R2 o-r7 υ^Λ〇β or7 r2y，
o (30) R70 '0 (28) (1)
〇R7 〇R7 BrV^o _^ r2yV^o ?7〇^〇 RtO^O r70 (29) OR7r2yY^〇 X R7cA) + h2NaNh2 R70* (30)
W r7ct (30) o O^N 人0 H ⑹ ⑺
W ⑻ （I) 在流程7 中，R7=OMe、OEt，YR2=OCH3、OEt，Z=CM、
Br，R1及W係如上述式（I)中所定義。式（30)化合物可根據 J. of Heterocyclic Chemistry, 1989，1261-1271之方法由碳 酸二乙酯（28，R7=OEt)製備，或根據J· Med. Chem., 1974, 1197之方法由式（29)化合物製備。式（6)化合物係藉由在諸 如乙醇之適當溶劑中以尿素處理式（30)化合物而製備。式 153118.doc • 54· 201132634 (7)化合物可藉由在N，N_二烧基苯胺之存在下以碟酿氣處 理式⑹化合物而製備。式⑻化合物可藉由在惰性溶劑中 及在鹼之存在下以式HW之胺處理式（7)化合物而製備。式 (I)化合物可藉由式（8)化合物與硼酸或硼酸酯之SMuki偶人 作用而製備。 口 流程8 OEt 〇
在流程8 中，R7=〇Me、〇Et，YR2=〇CH3、〇Et，Z==C1
Br，W係如上述式⑴中所定義。使用合適的脉於與經取 代1，3·二羰基化合物之環化反應中可獲得在第2位置具有 碳-碳鍵結之嘧啶。所欲使用之脒若非為商業上可獲得 者’可根據已知之操作步驟而製備。式（31)或式（35)化合 物可藉由以1，3-二羰基化合物（2)或（3〇)與合適的肺作用而 153118.doc -55- 201132634 製備。式（32)或式（36)化合物可藉由在n，N-二烧基苯胺之 存在下以填酿氣處理式（31)或式（35)化合物而製備。式（33) 或式（37)化合物可藉由在惰性溶劑中及在鹼之存在下以式 HW之胺處理式（32)或式（36)化合物而製備。式（34)或式 (3 8)化合物可藉由式（3 3)或式（37)化合物與氫/承載於碳上 之鈀之還原作用而製備》 流程9
4-C1之取代不限於如流程1至8所描述之胺基，4-C1亦可 具有一個碳鍵結。在流程9中，R2、γ、w( Wa、Wb)及 RS=NR3R4均如上述式（I)中所定義。式⑷化合物之各個氣 原子在不同情況下選擇性地經置換，式（4)化合物與不同胺 (Wa=嗎啉或經取代嗎啉衍生物）反應以產生式（5a)化合物， 及在纪觸媒之存在下與芳基及雜芳基硼酸（硼酸酯）（wb)進 行Suzuki偶合作用以產生式（5b)化合物。在鈀觸媒之存在 下’第2個氯原子以4-胺芳基及胺雜芳基硼酸（硼酸酯）取代 以分別產生式（la)及式（lb)化合物。依起始物之可獲得性而 決定，胺基可經由3種不同操作轉化成尿素衍生物。某些 153118.doc •56· 201132634 實例中係藉由使式（la)或式（lb)化合物與適當之經取代異氰 酸酯或硫代異氰酸酯衍生物反應而轉化成尿素衍生物。對 應胺基甲酸酯衍生物可藉由使式（la)化合物、式（lb)化合物 或經取代之胺衍生物與苯基氣曱酸酯試劑反應而製備。苯 基-N取代胺基曱酸酯可與不同之經取代胺、雜烷基胺或雜 芳基苯胺反應以產生式（Ia-a)或式（Ib-b)化合物。 流程10
可具有一個氧或-個碳鍵結。在流程10中，R2、γ 153118.doc -57· 201132634 W(Wa、Wb、Wc)及R8=NR3R4均如上述式（I)中所定義。式 (7)化合物之各個氣原子在不同情況下選擇性地經置換，此 氣位置之取代不限於胺基，氣位置亦可具有一個氧或一個 碳鍵結。2,4,6-三取代嘧啶可經由標準操作（即SNAr， Mitsunobu，Suzuki，Stille及 Heck偶合作用）獲得。式（7)化 合物與不同胺（Wa=嗎啉或經取代嗎啉衍生物）反應以產生 式（8a)化合物，及在鈀觸媒之存在下與芳基及雜芳基硼酸 (硼酸酯）（Wb)進行Suzuki偶合作用以產生式（8b)化合物。 在把觸媒之存在下，第2個氯原子以4-胺芳基及胺雜芳基 棚酸（硼酸酯）取代以分別產生式（Ic)及式（Id)化合物。第3 個氯原子經由有機鎂或有機鋅或有機硼酸酯試劑經烷基、 烯基、炔基、芳基或雜芳基置換。s(Ic_c)及式（Id_d)之胺 基可經由如上所述（流程9)之3種不同操作轉化成尿素衍生 物以產生式（Ic-c-c)及式（I d-d-d)化合物。式（8a)及式（8b)化 合物亦可與不同胺及醇反應以分別獲得式（Ie)、（If)、（Ig) 及（ih)化合物。然後，式（Ie)、（If)、（Ig)及（Ih)化合物進行 如上所述之相同操作以產生式（Ie-e-e)、、（Ig_g_g) 及（Ih-h-h)化合物。 已發現一系列的新穎嘧啶化合物具有抗PI3K酶及第IV類 mTOR酶之抑制活性。現已充分了解，致癌基因及腫瘤抑 制基因之異常會造成惡性腫瘤之形成，例如藉由增加的細 胞、曰生作用或增加的細胞存活率。$已知由阳K/mT〇R家 族調Ip之、號通路在許多細胞方法中扮演中樞角色，包括 增生作用及存活率’此等通路之異常為廣泛的人類癌症及 153118.doc 201132634 其他疾病之形成因子。 已發現本發明化合物為mTOR激酶及PI3K激酶之抑制 劑，此等mTOR激酶及PI3K激酶之藥理抑制劑對於多種癌 症之治療具有治療價值，包括固體腫瘤，例如惡性腫瘤、 肉瘤，白血病及惡性淋巴疾病。因此，本發明化合物可用 於治療因與mTOR激酶及PI3K激酶有關的不正常細胞生 長、功能或行為所導致之疾病或病症。 | 本發明之範圍亦涵蓋：一種醫藥組合物，其包含一有效 量之至少一種式（I)嘧啶化合物、或其立體異構物、或其互 變異構物、或其N-氧化物、或其醫藥上可接受之鹽、或其 酉旨、或其前藥、或其水合物、或其溶劑合物，及醫藥上可 接受之載劑或稀釋劑；一種治療mTOR激酶/PI3K激酶相關 性疾病（例如癌症）之方法，其包含對需此治療之病患投予 一有效量之式（I)嘧啶化合物；及一種減少PI3K激酶及 mTOR激酶中至少一者之活性之方法，其藉由將至少一種 ^ PI3K激酶及mTOR激酶與至少一個式（I)。密咬化合物接觸。 本文中之用語「PI3K激酶/mTOR激酶相關性疾病」係指 特徵為異常的PI3及/或mTOR活性之疾病或症狀，或可藉 由改變PI3及mTOR中至少一者之活性而治療之疾病或症 狀。異常的PI3及/或mTOR活性為升高的PI3及/或mTOR表 現量、或PI3之存在及/或在正常情況下不會發生之mTOR 表現量所致結果。本文中所述PI3K激酶/mTOR激酶相關性 疾病」包括，但不限於癌症，糖尿病，免疫疾病，過度增 生性疾病，腎臟之過度增生性疾病，腎病，von Hippel- 153118.doc -59- 201132634
Lindau疾病，血管再狹窄，纖維化，牛皮癬，骨關節炎， 類風濕性關節炎，發炎疾病，免疫疾病(例如自體免疫疾 病諸如AIDS，狼瘡等），心血管疾病（例如動脈硬化政 症）’及血管增生性疾病（例如異常血管增生）。 用浯「治療」係指對罹患PI3K激酶/mT〇R激酶相關性疾 病或具有罹患該疾病傾向徵候之病人投予式⑴鳴咬化合 物’以達到之治療、治癒、舒緩、緩解、改變、調理、改 善、改進、影響或減少該疾病或徵候或罹患該疾病之傾向 的風險之目的。例如’治療癌症意指該治療造成癌症生長 或癌細胞生長之抑制作用，或癌症生長之退化（及可測得 癌症尺寸之縮小），或癌症之消失。用語「有效量」係指 對病患達成所欲治療效果所需之活性劑之量，如技藝人士 所確，有效量可根據投藥途徑、使用之賦形劑、及與其 他藥劑共同使用之可能性而變化。需要治療之病患可為哺 乳類’用語「哺乳類」係指人類或非人類哺乳類，例如 狗、貓、豬、牛、綿羊、山羊、大鼠或小鼠。 可經由本發明方法治療之癌症可為任何異常細胞或組織 生長，例如腫瘤，不論是惡性、惡性前期或非惡性。其特 徵為不受控制之細胞增生作用’其會或者不會侵入週邊組 織，因此，會或者不會移轉至新的身體部位。癌症包括惡 性腫瘤’其係上皮細胞之癌症；惡性腫瘤包括鱗狀細胞惡 性腫瘤’腺癌’黑色素瘤及肝癌《癌症亦包括肉瘤，其係 間質器官之癌症，包括骨原肉瘤，白血病及淋巴癌。癌症 亦涉及一或多種贅生細胞類型。用語「癌症」包括以下非 153118.doc •60· 201132634 制實例.肺癌、結腸癌、直腸癌、***癌、***癌、 肝癌、胰臟癌、膀胱癌、胃癌、腎癌、唾液腺癌、印巢 癌子呂體癌、子宮頸癌、口腔癌、皮膚癌、腦癌、淋巴 ^及白血病。癌症亦包括表皮生長因子受體相關性 癌症或對EGFR標定劑具有抗性之癌症。 本文中所述化合物可與輻射治療、免疫治療、單株抗體 治療、荷爾蒙治療、使用其他藥劑之化療及/或手術共同 φ 杈予至哺乳類。「共同投予」意指該治療不需同時發生， 可為連續、彼此交替及/或休息及恢復期間。 於具體態樣中，諸如癌症之PI3K激酶/mTOR激酶相關 性疾病可藉由一種對哺乳類投予一有效量之至少一種式⑴ 嘧啶化合物及至少一種化療劑之方法而治療。化療劑之非 限制實例包括：除了本發明所描述化合物以外之蛋白酶抑 制劑（例如’依馬汀曱績醢酯（imatinib mesylate)，艾瑞莎 (gefitinib) ’ 達撒 >丁（dasatinib) ’ 得舒緩（erlotinib)，賴帕 鲁汀（lapatinib)，舒尼替尼（sunitinib)，尼洛汀（nilotinib)及 索發汀（sorafenib));抗體，包括例如川突乳瑪（trastuzumab) ’瑞突吉馬（rituximab)，西圖吉馬（cetuximab)及貝福乳瑪 (bevacizumab);邁杜蔥銅（mitoxantrone);*** (dexamethasone);強體松（prednisone);及他莫》坐邁 (temozolomide)。烧化劑（例如氮芥***酸（melphalan)， 氯芥·苯丁酸（chlorambucil)，二曱續酸丁醋（busulfan)，沙 奥特帕（thiotepa)，依弗醢胺（ifosfamide)，卡莫斯、汀 (carmustine)，鲁莫斯汀（lomustine)，西莫斯汀（semustine)， 1531l8.doc -61- 201132634 斯托若辛（streptozocin)，低卡貝井（decarbazine)及環磷醯 胺（cyclophosphamide))。抗代謝劑（例如色巴西并 (capecitibine)，結米西它并（gemcitabine)，5-氟尿 °密咬（5-fluorouracil)或.5-氟尿嘧啶/留可佛林（5-fluorouracil/leucovorin) ，弗打并（fludarabine)，西它并（cytarabine) ’硫醇嘌吟 (mercaptopurine)，硫代鳥嗓呤（thioguanine)，五史塔汀 (pentostatin)及胺曱葉酸（methotrexate))。細胞循環抑制 劑，酶，荷爾蒙，抗荷爾蒙，生長因子抑制劑，植物醇鹽 及類萜，拓撲異構梅抑制劑（例如伊妥普赛（etoposide)，坦 尼坡赛（teniposide)，喜樹驗（camptothecin)，脫波肯 (topotecan)，伊諾肯（irinotecan) ’ 速溶艾黴素（doxorubicin) 及唐黴素（daunorubicin))，抗腫瘤抗維生素（例如輻射狀菌 素 D (actinomycin D)，博來黴素（bleomycin)，絲裂黴素 C (mitomycin C)，阿德力黴素（adriamycin)，道紅鍵絲菌素 (daunorubicin)，艾達徽素（idarubicin)，阿黴素（doxorubicin) 及聚乙二醇化微脂粒阿徽素（pegylated liposomal doxorubicin))。長春花属驗（例如長春新驗（vincristine)及長 春花鹼（vinblastin))，紫杉烷（例如太平洋紫杉醇（pacntaxei) 及紫杉萜（docetaxel))，鉑劑（例如順氣氨鉑（ciSplatin)，卡鉑 (carboplatin)及奥沙利鉑 （oxaliplatin))，，墓沙利竇邁 (thalidomide)及相關類似物（例如CC-5013及CC-4047)，單 株抗體，抗血管生成劑，及彼等之混合物。 為了實施本發明方法，上述醫藥組合物可以口服、經 皮、吸入喷霧、局部、經直腸、經鼻、經口腔、經***、 153118.doc -62- 201132634 或^由植入儲存器之方式投予。本文中用語「經皮」包括 皮下皮内、靜脈内、肌肉内、韌帶内、動脈内、滑膜 内胸月内、璧内、病灶内及顱内注射，或灌注技術。於 一具體態樣中，本發明醫藥組合物係經由靜脈注射。醫藥 上可接受之載劑可包括，但不限於水，Ringer's溶液，等 離子氯化鈉溶液或磷酸緩衝鹽水，及含有增稠劑及溶解劑 之溶液，例如蔗糖、聚乙二醇、具丙二醇及彼等之混合 • 物。 叙卤了 /主射組合物可根據此技藝中已知之技術及使用適 當分散劑或濕潤劑及懸浮劑而調配。殺菌可注射製劑亦可 為一存在於無毒性非經腸可接受的稀釋劑或溶劑中之殺菌 可注射溶液或懸浮&。可使用料接受媒液及ί容劑為甘露 醇，水，RingeA溶液及等離子氯化鈉溶液。脂肪酸（例如 油酸及其甘油酯衍生物），天然醫藥上可接受油，例如撖 欖油或箅麻油，尤其係彼等之聚氧乙烯化衍生物，均有用 籲於注射液之製備。此等油溶液或懸浮液亦可包含長鍵醇稀 釋劑或分散劑，或羰甲基纖維素或類似分散劑。其他在醫 藥上可接受的固體、液體或其他劑形之製造中常用的介面 活性劑（例如Tweens或Spans)或其他類似乳化劑或生物可利 用性增強劑亦可用於本發明供調配之目的。 口服投予組合物可為任何經口可接受之劑型，包括、但 不限於膠囊’錠劑’乳化液及水性懸浮液，懸浮液及溶
劑。於供口服用途之錠劑例子中，诵I J 丁 T 逋*使用之載劑為乳糖 及玉米澱粉。潤滑劑（例如硬脂酸鎂）典型地亦有添加。在 153118.doc -63- 201132634 以膠囊形式供σ服投予之例子中，有用的稀釋劑包括乳糖 及乾燥玉米澱粉。當水性懸浮液及乳化液經口投予時，活 性成分可懸浮於或溶解於油相中，並且與乳化劑及懸浮劑 摻合。如需要，可添加特定填味劑、風味劑或調色劑。鼻 用推進劑或吸入組合物可根據醫藥調配之技術領域中已知 之方法製備。本發明組合物液可以經直腸投予之栓劑形式 投予。 適當的活體外測試可用於初步評估式⑴嘧啶化合物，於 抗癌活性（例如癌細胞之生長）之功效，例如，可將化合物 才又予一罹患癌症之動物（例如鼠類模型）然後測定其治療效 果。基於此結果’可決定適當的劑量範圍及投藥途徑。 本發明可經由以下實例進一步描述，下列實例僅提供以 達例示性效果，並非用於限制本發明之範圍。任何此技藝 之人士可輕易完成之改良及變化均落入本案說明書及後附 申凊專利範圍之揭露範圍内。 實例 實例1 :流程4中式（I)化合物之製備 乙氧基丙二酸二乙醋
在45-50°(：下，將草酸二乙酯（39.23 〇11，1.12%.)及乙氧 乙酸乙酯（34.95 ml，1 eq.)之混合物逐滴加入乙醇鈉（18 64 g，1·07 eq·)於甲苯（100 ml)中之漿液中’滴入完畢後，將 153118.doc 64- 201132634 然後倒入70 ml之 乙酸乙S旨萃取，合 所獲得溶液加熱至7〇-8〇°C持續2小時， 14% HC1中，並予冷卻。所得混合物以 併之有機層以鹽水清洗’並於真空下乾燥，獲得Η% g (93·7%)之產物。 曱氧基丙二酸二乙酯
在45-50°C下，將草酸二乙醋（39.23 ml，K12 eq.)及甲氧 甲基乙酯（20 ml，1 eq.)之混舍物逐滴加入甲醇鈉（16 4 g， 1.5 eq.)於甲苯（350 ml)中之漿液中，滴入完畢後’將所獲 得溶液加熱至70-80°C持續2小時’然後倒入7〇 m丨之14〇/〇 HC1中，並予冷卻。所知混合物以乙酸乙酯萃取，合併之 有機層以鹽水清洗，並於真空下乾燥，獲得1 6· 7 g (4〇.50/〇) 之產物。
(2,5-二酮基-咪唑烷基-4_甲又基）·乙氡基_乙酸乙酯 EK\^CO〇Et mJy=z〇 將2-乙氧基·3-酮基琥珀酸二乙酯（55 86 g，i eq)及尿素 (14.41 g，1 eq.)之混合物於 1 M HCl-AcOH (1200 ml，5 eq.) 中回流2.5小時’然後使其冷卻，使冷卻的混合物蒸發至 乾燥。將殘餘物溶解於曱醇中，於一旁加熱以結晶。結晶 153118.doc -65 · 201132634 後’過濾沉殿物，獲得一為泛白色固體之產物（15 · 11 g， 27.5%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.21 -1.27(m, 6H), 3.82-3.86(m，2H)，4.24-4.29(m，2H)，9.79(s, 1H), 11.33(s, 1H)。 (2,5-二酮基-咪唑烷基-4·甲叉基）-f氧基-乙酸乙酯
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.28(m, 3H), 3.61 (s, 3H), 4.25-4.29(m, 2H)，9.85(s，1H)，11.39(s, 1H) » 5-乙氧基-2,6-二經基-鳴咬-4-缓酸
將（2,5-二酮基-咪唑烷基_4_甲又基）_乙氧基-乙酸乙酯 (16.02 g，1 eq·)溶解於水性 1 n KOH (281 ml, 4 eq.)中，並 且回流3.5小時。將混合物冷卻至〇〇c並且小心地以濃HC1 酸化。待隔夜冷卻後（4。〇，形成白色沉澱物。將混合物過 濾及將沉澱物於真空中乾燥，獲得一為白色固體之產物 (7·76 g，55%)。 1.17-1.23(m, 3H), 3.89- Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.17- 3.93(m，2H)，10.60(s，1H)，ll.42(s，iH)。 2,6-二羧基-5-甲氧基_啦咬_4_缓酸 I53118.doc -66 - 201132634
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.61(s, 3H), l〇.53(s, 1H), 11.39(s，1H)。 5_乙氧基-2,6 -二經基-0¾咬-4-缓酸乙醋
在〇°C下’將乙醯氯（100 ml，36 eq.)逐滴加入無水乙醇 (780 ml)中。在室溫下攪拌20分鐘後，將5-乙氧基-2,6-二 經基-嘴。定-4-缓酸（7.76 g，1 eq.)—次加入，並使混合物回 流至隔夜。於真空中蒸發揮發物，獲得一為泛白色固體之 5 -乙氧基-2,6-二經基-喷咬-4-羧酸乙酯（8.85 g，100%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.18-1.30(m, 6H), 3.9i， φ 3.95(m, 2H), 4.25-4.31(m, 2H), 10.74(s, 1H), 11.51(s. 1H)。 5-甲氧基-2,6-二經基-0¾咬-4-缓酸乙醋
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.30(m, 3H), 365 (S} 3H), 4.27-4.32(m，2H)，l〇.8〇(s，1H)，11.54 (s, 1H)。 2，6 -.一氣-5 -乙氧基--嘴唆-4 -敌酸乙酿 153118.doc •67· 201132634
Et〇V^N
EtVV人c丨 將队小二曱基苯胺（6.85 1111)加入5_乙氧基_2,6_二經基_喊 啶-4-羧酸乙酯（8.85 g)於P0C13(265 ml)中之搜拌溶液中， 並使混合物回流至隔夜。將過量POCh於真空中蒸發，然 後將殘餘物倒入冰水中’並以***萃取。合併之乙鱗層以 鹽水清洗，乾燥’並於真空下蒸發，經快速層析法純化後 獲得產物（8.33 g，81%)。 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.35(m, 3Η), 4.13-4.18 (m，2Η)，4.39-4.43(m，2Η) ° 2,6-二氣-5-甲氧基-嘧啶-4·羧酸乙酯
JH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.35(m, 3H), 3.93 (s, 3H)，4.40-4.48(m，2H)。 氣-5-乙氧基-6-嗎'# -4-基咬-4·叛酸乙酯
將2,6-二氣-5-乙氧基-嘧啶-4-羧酸乙酯（2 g, 1 eq.)於甲苯 (80 ml)中攪拌，在-10〜〇°C下，將嗎啉（0.73 ml，1.1 eq.)於 153118.doc • 68 - 201132634 甲苯（20 ml)中之溶液在10分鐘内逐滴加入，然後於室溫下 將所得溶液擾拌3小時。添加水，並且以乙酸乙醋萃取， 合併之有機層以鹽水清洗’乾燥，並於真空下蒸發，經快 速層析法純化後獲得產物（1.79 g，75%)。 ]H NMR (500 MHz, CDCla-d,): δ 1.33-1.41(m, 6Η), 3.76-3.78 (m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 3.92-3.96(m, 2H), 4.39-4.43(m，2H) ° 2 -氣-5-甲氧基-6-嗎嚇·_4 -基-喊咬-4-叛酸乙醋
NMR (500 MHz, CDCb-dO： δ 1.38-1.42(m, 3H), 3.74(s, 3H), 3.77-3.79 (m，4H), 3.87-3.89(m, 4H)，4.40-4.44(m, 2H)。 5-乙氧基-2-(3-經基-苯基）·6-嗎琳-4-基-嘴咬_4·缓酸乙醋
將2-氣-5-乙氧基-6-嗎♦ -4-基-嘴咬-4-竣酸乙酯（152 mg, 1 eq.)、3·(4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧雜硼戊環-2_基）酚 (137.9 mg，1.3 eq.)、二噁烷（6 ml)、H2〇 (1 ml)、Pd(PPh3)4 (5 6 mg, 0.1 eq.)及碳酸鈉（102 mg，2 eq.)之混合物加熱至隔 153118.doc ·69· 201132634 夜，將溶劑於真空中移除，殘餘物以乙酸乙酯萃取，有機 層以鹽水清洗，乾燥，粗製物經快速層析法純化後獲得產 物（99.6 mg，55%) 〇 'Η NMR (500 MHz, CDCl3-d,)： δ 1.36-1.39(m5 3H), 1.44-1.46(m, 3H), 3.85-3.87(m, 4H), 3.91-3.93(m, 4H), 3.99-4.03(m, 2H), 4.46-4.50(m, 2H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.27- 7.33(m，1H)，7.82-7.83(m，1H)，7.91-7.92(m，lH)。 下列實例係根據如上所述之合成方法製備，棚酸或棚酸 酉旨為技藝人士所已知’且商業上可由Aldrich, Acros
Organics及 Maybridge Chemical Company Ltd.購得。 5-乙氧基-2-(4 -經基-3 -甲氧基-苯基）-6 -嗎琳-4-基-哺咬-4-羧酸乙酯
'H NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m, 3H), 3.82-3.88(m, 8H), 3.96-3.99(m, 5H), 4.47-4.49 (m，2H)，5.84(s，lH)，6.94-6.96(m，1H)，7.89-7.91(m，2H)。 5-乙氧基-2-(3 -象-4-甲氧基-本基）-6-嗎琳-4-基-嘴咬-4-敌 酸乙酯
lS3118.doc -70- 201132634 *H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.34-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.88-3.89(m, 4H), 3.95(s, 3H), 3.94-4.00(m, 2H), 4.44-4.49(m, 2H), 6.96-6.99(m, 1H), 8.04-8.11(m，2H)。 2-(3 -胺-苯基）-5-乙氧基- -6 -嗎琳-4-基-°¾唆-4-叛酸乙醋
lH NMR (500 MHz, CDCh-dO： δ 1.34-1.36(m, 3H), 1.42-1.44(m，3H)，3.74(s，2H)，3.81-3.84(m，4H)，3.88-3.90(m， 4H), 3.96-4.00(m, 2H), 4.44-4.49(m, 2H), 6.75-6.76(m, 1H), 7.20-7.26(m，1H), 7.68-7.74(m，1H)。 2-(3,5-二氣-苯基）-5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-喷咬-4-幾_酸乙醋
F
EtO Et02C ]H NMR (500 MHz, CDCls-dO： δ 1.35-1.38(m, 3H), 1.43-1.46(m，3H)，3.83-3.84(m，4H)，3.89-3.91(m，4H)，3.98-4.02(m, 2H), 4.45-4.50(m, 2H), 6.84-6.88(m, 1H), 7.84-7.86(m，2H)。 5-乙氧基-2-(lH-吲哚-6-基）·6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯 153118.doc -71- 201132634
!H NMR (500 MHz, CDCls-dO： δ 1.34-1.37(m, 3H), 1.43-1.46(m, 3H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.91-3.93(m, 4H), 3.98-4.02(m, 2H), 4.46-4.50(m, 2H), 6.57(s, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.65-7.66(m, 1H), 8.13-8.14 (m, 1H), 8.33(s, 1H), 8.45 (s, 1H) 〇 5-乙氧基-2-(lH-吲哚-5-基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
]H NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.34-1.37(m, 3H), 1.43-1.46(m, 3H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.91-3.93(m, 4H), 3.97-4.02(m, 2H), 4.46-4.50(m, 2H), 6.63(s, 1H), 7.21-7.22(m, 1H), 7.39-7.41(m，1H)，8.23-8.28 (m，2H), 8.67 (s，lH)。 5 -乙氧基- 2- (1Η-β弓丨°坐-4-基）-6 -嗎琳-4-基- 0¾°定-4-叛酸乙西旨
I53118.doc •72· 201132634 *Η NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.37-1.40(m, 3H), 1.46-1.49(m, 3H), 3.87-3.88(m, 4H), 3.93-3.95(m, 4H), 4.03-4.07(m, 2H), 4.48-4.52(m, 2H), 7.45-7.48(m, 1H), 7.58-7-59(m, 1H)，8.21-8.22(m, 1H)，8.98 (s，lH)。 2-苯并丨1，3】間二氧雜環戊烯-5-基-5-乙氧基-6-嗎啉-4·基-嘧 啶-4-羧酸乙酯
lH NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m, 3H), 3.82-3.83(m, 4H),3.87-3.88(m, 4H), 3.95-3.99(m, 2H), 4.44-4.48(m, 2H), 6.00(s, 1H), 6.84-6.86(m, 1H), 7.81(s，lH)，7.92-7.94 (m，1H)。 5-乙氧基-2-(2-氟-3-甲氧基-苯基）-6-嗎琳-4-基-嘯咬-4-叛 酸乙酯
*H NMR (500 MHz, CDCls-dO： δ 1.35-1.38(m, 3H), 1.41-1.44(m, 3H), 3.79-3.80(m, 4H),3.90-3.92(m, 4H), 3.98-4.03(m, 2H), 4.43-4.47(m, 2H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.10- 153118.doc •73· 201132634 7.13(m，1H)，7.57-7.59 (m，1H)。 2-(4-胺·苯基）-5-乙氧基-6-嗎你-4-基-嘯咬-4-幾酸乙醋
JH NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.32-1.35(m, 3Η), 1.42-1.44(m, 3H), 3.82-3.87(m, 10H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.43-4.48(m，2H)，6.68-6.70(m，2H)，8.15-8.16(m，2H) ° 5-甲氧基-2-(3-羥基-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
lU NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.44-1.47(m, 3H), 3.81(s, 3H), 3.86-3.88(m, 4H), 3.91-3.93(m, 4H), 4.47-4.51(m, 2H), 5.33(s, 1H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.29-7.34(m, 1H), 7.82-7.83(m，1H), 7.91-7.93(m，1H)。 5-甲氧基吲唑-4-基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.45-1.48(m, 3H), 3.83(s, 153118.doc • 74· 201132634 3H), 3.87-3.87(m, 4H), 3.92-3.94(m, 4H), 4.48-4.53(m, 2H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.58-7.60(m, 1H), 8.20-8.21(m, 1H), 8.98(m，lH) 〇 2-(4-羥基-苯基）-5-已氧基-6-嗎啉-4_基-嘧啶-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.33-1.36(m, 3Η), 1.41-1.43(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.86-3.89(m, 4H), 3.95-3.99(m, 2H), 4.43-4.47(m, 2H), 5.79(s, 1H), 6.84-6.86(m, 2H)，8.21-8.22(m，2H) ° 2 - ( 6 -胺基-n比咬-3 -基）-5 -乙氧基_ 6 -嗎嚇 - 4 -基-嘴咬-4 -後酸 乙酯
nh2 ]Η NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m，3H)，3.81-3.83(m,4H)，3.87-3.88(m，4H)，3.95-3.99(m, 2H), 4.44-4.48(m, 2H), 4.67(s, 2H), 6.51-6.52(m, 1H)，8.34-8.36(m, 1H), 9.01-9.02(m, 1H)。 5-乙氧基-6-嗎嚇^-4-基-2-[4-(3-苯基-腺）-苯基]-喊唆-4-缓酸 153118.doc -75- 201132634 乙酯 Ο
將苯基異氰酸酯（0.22 ml，1.5 eq.)加入2-(4-胺-苯基）-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶_4_羧酸乙酯（5〇〇 mg，i eq)於甲 本（25 ml)>谷液中擾拌，混合物於8〇它下反應4小時。使反 應混合物冷卻’將溶劑於真空中移除，殘餘物以乙酸乙酯 萃取並且過濾後獲得產物（550 mg，83%)。 NMR (500 MHz, Aetone-d6): δ 1.31-1.40(m, 6Η), 3.81-3.83(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 3.98-4.03(m, 2H), 4.39-4.43(m, 2H), 6.98-7.01(m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.54- 7.56(m, 2H), 7.62-7.64(m, 2H), 8.17(s, 1H), 8.27-8.29(m, 2H), 8.33(s, 1H) ° 5·乙氧基-2-【4-(3-乙基脲）-苯基】-6-嗎啉_4_基--嘧啶-4-羧酸 乙酯 0
Et〇2C N i〇iN Η
將乙基異氰酸酯（0.012 ml，1.4 eq.)加入2-(4_胺-笨基）-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（4〇 mg，1 eq.)於甲苯 153118.doc -76· 201132634 (2 ml)溶液中攪拌，使混合物於80°c下反應至隔夜。將反 應物以乙酸乙酯萃取，並以鹽水清洗。粗製物經快速層析 法純化後獲得產物（12 mg，25.2%)。 !H NMR (500 MHz, Aetone-d6): δ 1.10-1.13(m, 3Η), 1.31-1.39(m, 6H), 3.25(m, 2H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.86-3.87(m, 4H), 4.00-4.01(m, 2H), 4.39-4.41(m, 2H), 5.85(m, 1H), 7.55-7.57(m，2H)，8.09(s, 1H)，8.21-8.23(m，2H)。 下列實例之尿素化合物係根據如上所述之合成方法製 備’然使用商業上可購得之不同異氰酸酯。 2-{3-【3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基）-脲】-苯基}-5-乙氧基-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
153118.doc •77· 201132634
lH NMR (500 MHz, Aetone-d6)： δ 1.32-1.34(m, 3H), 1.38-1.41(m, 3H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.89-3.91(m, 4H), 4.02-4.05(m, 2H), 4.41-4.44(m, 2H), 6.99(m, 1H), 7.26-7.30(m, 2H), 7.55-7.57(m5 2H), 7.84-7.86(m, 1H), 7.98-8.00(m, 1H), 8.15(s，1H)，8.27(s，1H)，8.34-8.36 (m，1H)。 2-{4-[3-(4-氣-3-三氟曱基-苯基）-脲]-苯基}-5-乙氧基·6-嗎 琳-4 -基-喊咬-4 -叛酸乙醋
*H NMR (500 MHz, Aetone-d6): δ 1.33-1.42(m, 6H), 3.83-3.85(m, 4H), 3.90-3.92(m, 4H), 4.03-4.05(m, 2H), 4.41-4.45(m, 2H), 7.58-7.60(m, 1H), 7.64-7.66(m, 2H), 7.78-7.80(m, 1H), 8.18(m, 1H), 8.31-8.32(m, 2H), 8.52(s, 1H), 8.63(s，1H)。 5·乙氧基-2-{4-[3-(3-氟-苯基）-脲】-苯基}-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-羧酸乙酯 153118.doc •78- 201132634
Η Η *H NMR (500 MHz, Aetone-d6): δ 1.32-1.34(m, 3H), 1.37- 1.40(m, 3H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 4.00- 4.02(m, 2H), 4.40-4.42(m, 2H), 6.70-6.80 (m, 1H), 7.10- 7.20(m, 1H), 7.21-7.31(m, 1H), 7.62-7.64(m, 3H), 8.28- 8.30(m, 2H)，8.38(s，2H) ° 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-氣-苯基）-腺】-苯基}-6 -嗎琳-4·基-嘴 啶-4-羧酸乙酯
OANH
Ja NH H NMR (500 MHz, Aetone-d6)： δ 1.30-1.35(m, 3H), 1.38-1.41(m, 3H), 3.81-3.84(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 4.01-4.04(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 7.06-7.10 (m, 2H), 7.56-7.64(m，4H)，8.22-8.34(m，3H) ° 2-{4-[3-(3,4-二氟·苯基）-脲卜苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基- 嘧啶-4-羧酸乙酯 153118.doc -79- 201132634 Ο
'Η NMR (500 MHz, Aetone-d6)： δ 1.30-1.35(m, 3Η), 1.38-1.41(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.89-3.91(m, 4H), 4.00-4.04(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.62-7.64(m, 2H), 7.80-7.90(m, 1H), 8.29-8.30(m, 2H), 8.38(s, 1H)。 2-{4-[3-(6·氣比啶-3-基）-脲]苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基- 嘧啶-4-羧酸乙酯
*H NMR (500 MHz, Aetone-d6)： δ 1.3l-i>4〇(mj 6H), 3.80- 3.82(m，4H)，3.88-3.90(m，4H)，4.〇〇_4.〇3(m，2H)，4.39_ 4.43(m, 2H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.62-7.64(m, 2H), 8.11-8.13(m, 1H), 8.28-8.30(m，2H), 8.47-8.49(m，1H)。 5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-(4-腺-苯基）-喊咬_4_叛酸乙醋
153118.doc •80· 201132634 將二甲基石夕烧基異氰酸酯（o.l ml, 5 eq.)加入2-(4-胺-苯 基）-5-乙氧基-6-嗎淋-4-基-嘴咬-4-叛酸乙酿（60 mg，1 eq.) 於THF (2 ml)溶液中攪拌，使混合物反應至隔夜。殘餘 物以乙酸乙酯萃取，並以鹽水清洗，粗製物經快速層析法 純化後獲得產物（26.2 mg，40%)。 lK NMR (500 MHz, Aetone-d6)： δ 1.31-1.40(m, 6Η), 3.80-3.82(m, 4H), 3.86-3.88(m, 4H), 3.99-4.02(m, 2H), 4.38- 4.42(m, 2H), 5.55 (s, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 8.22-8.24(m, 2H)，8.31 (s，1H)。 5-乙氧基-6-嗎琳-4-基- 2-[6-(3 -苯基-脈）-°比咬-3-基】-°¾咬-4-羧酸乙酯 0
lR NMR (500 MHz, Aetone-d6) δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.39-1.41(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.92-3.94(m, 4H), 4.02-4.04(m, 2H), 4.42-4.44(m, 2H), 7.00-7.10 (m, 1H), 7.31-7.34(m, 3H), 8.55-8.65(m, 1H), 8.90-9.00(s, 1H), 9.24-9.25(m，1H)，11.4.(s, 1H)。 5-乙氧基-2-{6-[3-(4·氣-苯基）-腺】·α比咬-3-基}-6 -嗎淋-4-基· 嘧啶-4-羧酸乙酯 153118.doc • 81 · 201132634
'H NMR (500 MHz, Aetone-d6): δ 1.32-1.41(m, 6H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.92-3.94(m, 4H), 4.02-4.05(m, 2H), 4.41-4.45(m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 7.35-7.36(m, 1H), 7.71-7.73(m, 2H), 8.59-8.61(m, 1H), 8.97(s, 1H), 9.23-9.24(m, 1H)，11.51(s，1H)。 2-{6-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲]比啶-3-基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
*H NMR (500 MHz, Aetone-d6): δ 1.33-1.41(m, 6H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.92-3.93(m, 4H), 4.00-4.05(m, 2H), 4.41-4.45(m, 2H), 7.25-7.38 (m, 3H), 7.89-7.92(m, 1H), 8.60-8.62(m，1H), 9.06(s，1H)，9.24(s，1H)，11.78(s，1H)。 5-乙氧基·2-{6-Ρ-(3-氟-苯基）-脲】_»比啶-3-基}-6-嗎啉-4-基· 嘧啶-4-羧酸乙酯
I53118.doc -82- 201132634 NMR (500 MHz，Aetone-d6): δ 1.32-1.41(m，6H)，3 82 3.84(m，4H)，3.92-3.94(m，4H)，4.00-4.05(m，2H)，4.4l 4.45(m，2H)，6.79-6.82(m，1H)，7.33-7.38(m, 3H)，7 73 7.75(m，1H)，8.60-8.63(m，1H)，9.03(s，1H)，9.26 .(s，1H)。 5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-[4-(3-苯基-硫腺）-苯基卜峨咬緩 酸乙酯 0
將苯基異氰酸酯（0.02 ml, 1.5 eq.)加入2-(4-胺-苯基）-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（400 mg, 1 eq.)於 CHCI3 (3 ml)溶液中攪拌，使混合物於室溫下反應4小 時。反應混合物以乙酸乙酯萃取並且以鹽水清洗，粗製物 經快速層析法純化後獲得產物（32.6 mg，60%)。 !H NMR (500 MHz, Aetone-d6): δ 1.32-1.40(m, 6Η), 3.81-3.83(m, 4H), 3.89-3.91(m, 4H), 4.01-4.04(m, 2H), 4.39-4.43(m, 2H), 7.16-7.19(m, 1H), 7.35-7.38(m, 2H), 7.55- 7.57(m, 2H), 7.67-7.70(m, 2H), 8.30-8.32(m, 2H), 9.19(s, 1H)，9.23(s，1H)。 2-(4-苯磺酿胺-苯基）-5-乙氧基_6_嗎啉_4_基_嘧啶_4_羧酸 乙酯 I531I8.doc • 83 - 201132634
將苯罐醯氯（0.02 ml，1.3 eq.)及Et3N(l滴）加入2-(4-胺-苯 基）-5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-喷咬·4·缓酸乙醋（40 mg，1 eq.) 於CHsCh (2 ml)溶液中攪拌，使混合物於室溫下反應至 隔夜。反應混合物以乙酸乙酯萃取並且以鹽水清洗，粗製 物經快速層析法純化後獲得產物（13 mg, 23.7%)。 !H NMR (500 MHz, CDCb-dO： δ 1.33-1.36(m, 3Η), 1.40-1.44(m，3H)，3.81-3.87(m，8H)，4.10-4.14(m，2H)，4.43-4.47(m, 2H)，6.79(s，1H)，7.12-7.13(m，2H)，7.41-7.44(m， 2H)， 7.51-7.53(m， 1H), 7.77-7.79(m， 2H)， 8.20-8.22(m， 2H) » 5-乙氧基-2-(4-乙基胺基甲醯氧基-苯基）-6-嗎啉-4-基·嘧 啶-4-羧酸乙酯
將乙基異氰酸酯（0.013 ml，1.5 eq.)加入2-(4-胺-苯基）-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（40 mg，1 eq.)於曱苯 (3 ml)溶液中攪拌，使混合物反應至回流至隔夜*將反應 153118.doc -84- 201132634 混合物以乙酸乙酯萃取，並以鹽水清洗。粗製物以快速層 析法純化後獲得產物（12 mg，25.2%)。 *H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.23-1.27(m, 3Η), 1.34-1.37(m, 3H), 1.39-1.45(m,3H), 3.31-3.34(m, 2H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.88-3.89(m, 4H), 3.96-4.11 (m, 2H), 4.44-4.49(m, 2H), 5.07(s, 1H), 7.17-7.19(m, 2H), 8.31-8.33(m, 2H)。 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-(4-苯基胺基甲醯氧基-苯基）-嘧 啶-4-羧酸乙酯
]Η NMR (500 MHz, Aetone-d6): δ 1.32-1.40(m, 6H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.90-3.92(m} 4H), 4.02-4.05(m, 2H), 4.40-4.44(m, 2H), 7.07-7.10(m, 1H), 7.30-7.37(m, 4H), 7.62-7.64(m，2H), 8.39-8.40(m，2H)，9.28(s, 1H)。 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4_(3-苯基-脲基）-苯基】-嘧啶-4-羧 酸醯胺
153118.doc •85· 201132634 將5-乙氧基-6-嗎啉-4·基-2-[3-(4-苯基·脲）-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯（50 mg，1 eq.)、7 N NH3/MeOH (9 ml)及 THF (0.5 ml)置入高壓反應瓶中，並且反應至回流持續2天。使反應 混合物冷卻，於真空中移除溶劑，殘餘物以熱的曱醇清 洗，並且過濾，獲得產物（37.7 mg, .80%)。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3Η), 3.75-3.76(m, 4H), 3.80-3.81(m, 4H), 3.92-3.96(m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.27-7.31(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54-7.55(m, 2H), 7.60(s, 1H), 7.95(s, 1H), 8.21-8.3(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.90(s，1H)。 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-羧酸
將 IN KOH (10.5 ml，5 eq.)加入 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯（1.03 g，1 eq.)於甲 醇（10 ml)溶液中攪拌，使混合物反應至回流4小時。將反 應混合物冷卻至0°C，並且小心地以濃縮HC1酸化。將反應 混合物過濾，並將沉澱物於真空中乾燥，獲得一為白色固 體之產物（0.93 g，97%)。 !Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 3.75-3.76(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.90-3.95(m，2H)，6.96-6.99 I53II8.doc -86- 201132634 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H)，8_17-8.19(m，2H), 9.09(s，1H)，9.29(s，1H)。 5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-[4-(3 -苯基-腺）-苯基】-°¾咬-4-敌酸 乙酯之鉀鹽
將 IN KOH (5 ml, 5 eq.)加入 5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-[4· (3-苯基-脲）-苯基]密咬_4_叛酸乙酯（500 mg，1 eq.)於甲醇 (5 ml)溶液中攪拌，使混合物回流4小時。將反應混合物 冷卻至室溫，沉澱物以甲醇清洗並於真空中乾燥，獲得一 為白色固體之產物（400 mg，78%)。
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.26(m, 3Η), 3.74 (m, 8H), 4.01-4.03(m, 2H), 6.94-6.95 (m, 1H), 7.25-7.28(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 7.69-7.70(m, 2H), 8.19-8.20(m, 2H), l〇.17(s，1H)，10.30(s，1H)。 5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-[4-(3-苯基-腺）-苯基】-咳咬-4 -叛酸 二乙基醯胺
153118.doc -87 - 201132634 將 EDC (50 mg，1·5 eq.)、H0BT (40 mg，L5 eq )、Et2NH (0.0275 ml’ 1.5 eq.)及 Et3N (0.05 ml，2.0 eq.)加入 5_ 乙氧 基·6_嗎啉·4_基-2-[4-(3·苯基-脲）-苯基]-嘧啶_4_羧酸乙酯 (80 mg，1 eq.)於無水DMF (2 ml)溶液中搜拌，使混合物 於室溫下反應至隔夜。將反應混合物以水遽冷，以乙酸乙 酯萃取’並且以鹽水清洗。粗製物經層析法純化後獲得產 物（43 mg，48%) 〇 'Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.07-1.10(m, 3H), 1.15-1.18(m, 3H), 1.22-1.24(m, 3H), 3.14-3.16(m5 2H),3.45-3.46(m, 2H), 3.76-3.81(m, 4H), 3.87-3.90(m, 4H), 4.02-4.03(m, 2H), 6.98-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.45- 7.47(m, 2H), 7.54-7.56m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.71(s, 1H)，8.90(s，1H)。 l-{4-[5-乙氧基-4-(嗎啉-4-羰基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基卜3-苯基-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.27(m, 3H), 3.28-3.30(m, 2H), 3.56-3.57(m, 2H), 3.67(m, 4H), 3.76-3.82(m, 8H), 3.90-3.91(m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.28-7.31(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 8.17-8.18(m, 2H), 153I18.doc -88 - 201132634 8.71(s，1H)，8.90(s，1H)。 l-{4 -丨5-乙氧基·4 -嗎琳-4 -基-6-(D比哈咬-1-幾基）-0¾咬-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素
Η Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.21-1.24(m, 3H), 1.84-1.88 (m, 4H), 3.25-3.27(m, 2H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.75-3.81(m, 8H), 3.90-3.91(m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.29-7.30(m, 2H), 7.45-7.47(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.70(s，1H)，8.90(s, 1H)。 l-{4-[5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-(哌啶-1-羰基）-嘧啶-2-基】-苯基}-3-苯基-尿素
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.23-1.26(m, 3H), 1.50-1.64 (m, 6H), 3.20(m, 2H), 3.62 (m, 2H), 3.76-3.80(m, 8H), 3.87-3.91(m, 2H), 6.97-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.45-7.47(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.76(s，1H)，8.95(s，1H)。 153118.doc -89 - 201132634 l-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-羰基）-6-嗎啉-4-基·嘧啶-2-基卜苯基}-3-苯基-尿素
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.27(m, 3Η), 2.95(s, 3H), 3.13(m, 2H), 3.23(m, 2H), 3.40(m, 2H), 3.77-3.82(m, 10H)，3.88-3.92(m, 2H)，6.98 (m，1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54-7.55(m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.71(s，1H)，8.91(s，1H)。 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基）-苯基】-嘧啶-4-羧 酸（2 -嗎淋-4 -基-乙基）-酿胺
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.23-1.27(m, 6H), 2.36-2.63(m，6H)，3.3-3.41(m，4H)，3.59-3.60(m,4H)，3.74-3.75(m，4H)，3.81-3.82(m，4H)，3.92-3.95(m，2H)，6.97-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 8.22-8.24(m, 2H), 8.54-8.57(m, 1H), 8.70(s, 1H), 8.91(s，1H)。 153118.doc • 90· 201132634 5 -乙氧基-6-嗎琳-4·基-2-[4-(3·苯基-腺基）-苯基]-嗔咬-4-叛 酸（2 -17比洛咬-1 ·基-乙基）_酿胺 〇
!H NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 1.24-1.27(m，6H)，1.70(m， 4Η), 2.57-2.60(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.90-3.95(m, 2H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.47_7.49(m5 2H), 7.56-7.57(m, 2H), 8.20-8.22(m, 2H), 8.55-8.57(m, 1H), 9.10(s, 1H), 9.30(s, 1H) 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基）-苯基】·嘧啶-4-羧 酸（2-二乙基胺-乙基）-醯胺
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 0.98-1.01(m, 6Η), 1.24-1.27(m, 3H), 2.54-2.58(m, 8H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.92-3.95(m, 2H), 6.98 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.55-7.56(m, 2H), 8.21-8.23(m, 2H), 8.50(m, 1H)，9.00(s，1H)，9.20(s，1H)。 5-曱氧基-6·嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基】-嘧啶-4-羧酸 153118.doc 91 · 201132634 乙酯
'H NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.42-1.44(m, 3H), 3.76(s, 3H), 3.81-3.873(m, 8H), 4.45-4.50(m, 2H), 7.05-7.07(m, 1H), 7.12(s, 1H), 7.22(m, 1H), 7.27-7.33(m, 4H), 7.37-7.39(m，2H)，8.20-8.21(m, 2H) ° 5-甲氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-羧酸
]H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.72(s, 3H), 3.77-3.82(m, 8H), 6.99-7.00(m, 1H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 8.18-8.19(m, 2H), 8.78(s, 1H), 8.98(s, 1H)。 l-{4_【5-甲氧基·4_(嗎啉_4_羰基）_6_嗎啉_4_基-嘧啶_2_基卜 苯基}-3-苯基·尿素
153118.doc •92· 201132634 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.28(m, 2H), 3.33(m, 4H), 3.56(m, 2H), 3.67-3.68(m, 7H), 3.76-3.82(m, 8H), 6.98-6.99(m,lH),7.28-7.30(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54- 7.56(m，2H)，8.17-8.19(m，2H)，8.71(s, 1H)，8.91(s，1H)。 l_{4-[4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-羰基）-5-甲氧基-6-嗎啉-4-基-癌咬-2-基]-苯基}-3 -苯基-尿素
Η Η 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 2.95(s，3Η)，3.12(m，2Η)， 3.24 (m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.68(s, 3H), 3.77-3.82(m, 10H), 6.97-6.99(m,lH),7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H)，8.17-8.19(m, 2H)，8.71(s, 1H)，8.91(s，1H)。 l-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-娘唤-1 -幾基）-6-嗎咐 -4-基-嘴咬_ ® 2-基】-苯基}-3-苯基尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.23-1.27(m, 6H),. 2.20(s,3H), 2.29(m, 2H), 2.37-2.38(m, 2H), 3.24-3.26(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.76-3.81(m, 8H), 3.87-3.91(m, 2H), 153118.doc •93· 201132634 6.97-6.99(m，lH)，7.27-7.30(m，2H)，7.46-7.47(m，2H)，7.54-7.56(m，2H)，8.16-8.18(m，2H)，8.731(s，1H)，8.93(s，1H)。 5-乙氧基-2-(4-苯氧幾基胺-苯基）-6-嗎嚇·_4-基-唆咬-4-缓酸 乙酯
將苯基氣曱酸酯（0.95 ml，1.5 eq.)加入2-(4-胺-苯基）-5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-4-叛酸乙醋（1.15 g，1 eq.)於乙酸 乙酯（20 ml)及NaHC03(飽和）(20 ml)溶液中攪拌，使混合 物於室溫下反應2小時》反應混合物以NaHC03(飽和）稀釋 並且以乙酸乙酯萃取。有機溶液以鹽水清洗，並且乾燥 (MgS〇4)，過濾及在減壓下濃縮以獲得粗製胺基甲酸酯 (1.21 g，80%)。 5-乙氧基-2-[4-(3-甲基-服基）_苯基]嗎淋_4_基-嘴咬-4-叛 酸乙酯
將2 Μ甲基胺（1.1 ml, 10 eq.)加入5-乙氧基-6·嗎琳-4-基-2-(4-本氧μ基胺-本基）-嘴咬_4_缓酸乙g旨（11〇 mg，1 eq.)於 153118.doc -94· 201132634 二噁烷（3 ml)溶液中攪拌，使混合物於8〇<>c下反應至隔 夜。反應混合物經濃縮並以快速層析法純化後獲得產物 (47.5 mg, 50%) « !H NMR (500 MHz, CDCl3-dl): δ 1.33-1.35(m, 3H), 1.40-1.43 (m, 3H), 2.73-2.75(m, 3H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.86-3.87(m, 4H), 3.94-3.98(m,2H), 4.43-4.48(m, 2H), 5.25(s, 1H)，7.2(s，1H), 7.36-7.37(m，2H)，8.21-8.22(m，2H)。 5-乙氧基-2-{4-[(嗎啉-4-羰基）-胺卜苯基卜6_嗎啉_4_基-嘧 啶-4-羧酸乙酯
將嗎啉（0.071 ml，4 eq.)加入5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-(4·笨 氧羰基胺-苯基）-嘧啶-4-羧酸乙酯（1〇〇 mg，1 eq.)&Et3N (0.085 ml，3 eq.)於二噁烷（3 ml)溶液中攪拌，使混合物於 80°C下反應至隔夜。反應混合物經濃縮並以快速層析法純 化後獲得產物（59 mg，60%)。 *H NMR (500 MHz, CDCl3-dl): δ 1.33-1.36(m, 3H), ι.42. 1.44 (m, 3H)，3.49-3.51(m，4H)，3.74-3.75(m，4H), 3.83 3.84(m, 4H), 3.87-3.88(m, 4H), 3.95-3.99(m52H), 4.44_ 4.48(m, 2H), 6.45(s, 1H), 7.42-7.43(m, 2H), 8.26-8.28(m 2H)。 153118.doc -95- 201132634 下列實例之尿素化合物係根據如上所述之合成方法使用 適S胺及5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基- 2-(4 -苯氧幾基胺-苯基） 啶-4_羧酸乙酯而製備。 2-{4-[3-(3-二甲基胺-丙基）-脲】-苯基卜5_乙氧基_6_嗎啉_4· 基·嘧啶-4-羧酸乙酯
]H NMR (500 MHz, CDClj-d,): δ 1.33-1.36(m, 3Η), 1.41-1.44 (m, 3H),1-66-1.69( m, 2H), 2.20-2.22(s, 6H), 2.39-2.41(m, 2H), 3.34(s, 2H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 3.96-3.99(m,2H), 4.43-4.47(m, 2H), 7.40-7.42(m, 2H), 8.24-8.26(m，2H) ° 5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-[4-(3 -e比咬-3-基-腺）-苯基]-喊咬-4-羧酸乙酯
JH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.27(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H) , 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.35-4.40(m, 2H), 7.32-7.34(m, 1H), 7.56-7.58 153118.doc -96- 201132634 (m，2H)，7.95-7.97(m，lH)，8.17-8.21(m，3H)，8.61(s，lH)， 8.91(s，1H)，9.01(s, 1H)。 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-曱基-旅嗓基）_腺】-苯基卜6-嗎蛛-4- 基-嘧啶-4-羧酸乙酯
將4-曱基-旅°秦-1-基胺（0.52 ml, 2 eq.)加入5 -乙氧基_6_嗎 啉-4-基-2-(4-苯氧羰基胺-苯基）_嘧啶_4_羧酸乙酯（1〇〇 mg， 1 eq.)及 Et3N (0.085 ml, 3 eq.)於二噁烷（3 ml)溶液中搜 拌’使混合物於80°C下反應至隔夜。反應混合物經濃縮並 以快速層析法純化後獲得產物（49.2 mg，45%) » lH NMR (500 MHz, CDCls-dO： δ 1.32-1.35(m, 3H), l.4i_ 1.44 (m, 3H), 2.34(s, 3H), 2.46-2.49(m, 4H), 3.54-3.56(m, 4H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.87-3.88(m, 4H), 4.10-4.12(m}2H), 4.44-4.46(m, 2H), 6.67(s, 1H), 7.41-7.43(m, 2H), 8.24-8.25(m，2H) ° 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基·2-{4-【3-(2-嗎啉-4-基-乙基）-脲卜笨 基丨-嘧啶-4-羧酸乙酯
153118.doc 97- 201132634 ]H NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H),2.48(s, 4H), 2.52-2.54(m,2H), 3.36- 3.38(m,2H), 3.70(s, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 3.96-3.99(m,2H), 4.43-4.47(m, 2H), 5.34(s,lH), 7.39-7.41(m, 2H)，8.26-8.28(m，2H)。 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-嗎啉-4-基-脲）-苯基】-嘧啶-4-羧酸乙酯
*H NMR (500 MHz, CDCls-dO： δ 1.33-1.35(m, 3H), 1.41-1.44 (m, 3H), 3.49-3.5 1 (m,4H), 3.74-3.75(m,4H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.87-3.88(m, 4H), 3.95-3.99(m,2H), 4.43-4.48(m, 2H), 6.50(s, 1H), 7.41-7.43(m, 2H), 8.25-8.27(m, 2H)。 5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-[4-(3 -喧唆-2 -基-脈）-苯基】-嚷咬_ 4-羧酸乙酯
!Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32- 153118.doc -98- 201132634 1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.35-4.40(m, 2H), 7.13(s, 1H), 7.38-7.39(m, 1H), 7.58-7.60(m, 2H), 8.19-8.21(m，2H)，9.21(s, 1H)。 5-乙氣基- 2-{4_[3-(3 -氣-4-嗎啦-4·基-苯基）-腺]-苯基}-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
]Η NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.33-1.36(m, 3Η), 1.42-1.45 (m, 3H), 2.99-3.01 (m,4H), 3.82-3.84(m,4H), 3.85(m, 4H)S 3.87-3.88(m, 4H), 3.95-3.99(m,2H), 4.45-4.50(m, 2H), 6.81-6.84(m, 1H), 6.94-6.97(m, 2H), 7.07(s,lH), 7.17- 7.20(m，1H)，7.35-7.37(m，2H)，8.21-8.23(m，2H)。 5_乙氧基_6-嗎啉-4-基-2-(4-{3-[4-(3-酮基-嗎啉·4·基）-苯 基]-腺}-苯基）-,咬-4-缓酸乙酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H) ,3.70-3.71 (m, 2H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 3.96(m,2H), 4.18(m, 2H), 153118.doc •99· 201132634 4.35-4.40(m, 2H), 7.29-7.31 (2H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H)，8..17-8.18(m, 2H), 8.24(s, 1H)，8.97(s，1H)。 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-{4-[3-(3-三氟甲基-苯基）-脲]-苯 基}-嘧啶-4-羧酸乙酯
]Η NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.33-1.36(m, 3Η), 1.42-1.45 (m, 3H), 3.80-3.81 (m,4H), 3.86(m, 4H), 3.94- 3.98(m,2H)s 4.47-4.51(m, 2H), 7.20-7.22(m, 1H), 7.29- 7.32(m, 3H), 7.53-7.55(m, 3H), 7.70(s, 1H), 8.11-8.12(m, 2H)。 5-乙氧基-6-嗎淋-4-基- 2- [4-(3 -0比咬-2-基-腺）-苯基】-喊咬_ 4-羧酸乙酯
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H)，3.91- 3.92(m,2H), 4.38-4.39(m, 2H), 7.04(m, 1 H),7.53-7.54(ra, 1H), 7.62-7.63(m, 2H), 7.77(m, 1H)，8.19-8.20(m, 2H), 153118.doc •100- 201132634 8.30(m，lH)，9.49(s，1H)，10.68(s，1H)。 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基】-脲}-苯基）- 6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.21-1.24(m, 3Η), 1.28-1.31 (m， 3H)，2.17(s, 3H), 2.41(m, 4H), 3.01(s, 4H), 3.71(m, 4H), 3.77(m, 4H), 3.86-3.87(m,2H), 4.33-4.34(m, 2H), 6.83-6.85(m, 2H), 7.25-7.27(m, 2H), 7.48-7.50(m, 2H), 8.10_8.12(m，2H)，8.43(s，1H)，8.81(s，lH)。 5-乙氧基-6 -嗎琳-4 -基-2-{4-[3-(4 -硫代嗎淋-4-基-苯基）· 脲】··苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.67-2.69(m, 4H), 3.38-3.40(m, 4H), 3.01(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 6.88-6.89(m, 2H), 7.31-7.32(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 8.15-8.16(m, 2H), 8.48(s, 1H), 8.85(s, 153118.doc -101 - 201132634 1H)。 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基_2-{4-[3-(4-嗎啉-4-基-苯基）-脲】-苯 基}-嘧啶-4-羧酸乙酯
4麵11(50(^1^，〇]^8〇-(16):3 1.24-1.28(111,311)，1.32- 1.35 (m，3H)，3.01-3.03(m，4H)，3.72-3.75(m，8H)，3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 6.88-6.90(m，2H)，7.31-7.32(m，2H)，7.52-7.54(m，2H),8.15-8.16(m，2H)，8.47(s, 1H)，8.84(s，1H)。 2-{4 -丨3-(2-胺-苯基）-硫腺】-苯基}-5-乙氧基-6-嗎琳-4_基-嘴 啶-4-羧酸乙酯
在00下’在1，1-硫幾基二°米。坐（216.5 111§,1.5 69.)、1»米。坐 (164.52 mg，3 eq.)及CH3CN(10 ml)溶液中攪拌，逐滴加 入2-(4·胺-本基）-5 -乙氧基-6-嗎咐·_4-基-嘲咬·4_繞酸乙g旨溶 解於CH3CN(10 ml)中之溶液。10分鐘後，移除冷浴。3小 153118.doc •102· 201132634 時後，加入苯-1，2-二胺（175.2 mg, 2 eq.)，將反應於50°C下 加熱3小時，然後於室溫下攪拌16小時。藉由蒸發作用移 除溶劑，殘餘物經層析後獲得硫尿素（120 mg，29%)。 *Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3Η), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 6.56-6.59(m, 1H), 6.75- 6.76(m, 1H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.09-7.10(m, 1H), 7.68-7.69(m，2H)，8.17-8.19(m，2H), 9.17(s，1H), 9.82(s，1H)。 2-[4-(lH-苯并咪唾-2-基胺）-苯基】-5-乙氧基-6-嗎嚇>-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
將硫尿素（120 mg，1 eq.)於 THF (5 ml)及 DCC (56.85 mg， 1.2 eq.)溶液中在回流下攪拌加熱4小時。冷卻的溶液攪 拌至隔夜及過濾後獲得產物（33.7 mg，30%)。 NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.77(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.00-7.03(m, 2H), 7.30-7.32(m, 2H), 7.37-7.39(m, 2H), 7.85-7.86(m,2H), 8.20-8.21(m，2H), 9.76(s，1H)，11.00(s，1H)。 2-{4-[3-(4-胺基甲醯基-苯基）-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯 153118.doc •103· 201132634 Ο
'Η NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.28(m, 3Η), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.91- 3.92(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.52-7.58(m, 4H), 7.82-7.84(m,3H), 8.1 8-8.19(m,2H), 8.99(s,lH), 9.05(s, 1H)。 5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-2 -【4-(3 -11比咬-3-基-腺）-苯基】-嘴咬_ 4-羧酸
lU NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26-1.28(m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.91-3.95(m,2H), 4.37-4.39(m, 2H), 7.56-7.60(m, 2H), 7.89(m, 1H), 8.18-8.23(m, 2H), 8.32-8.34(m, 1H), 8.48-8.49(m, 1H), 9.08(m, 1H), 9.77(s, 1H)，10.23(s，1H)。 2-{4-[3-(3-乙醯胺基-苯基）-脲】-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4- 基-嘧啶-4-羧酸乙酯 153118.doc -104- 201132634
lU NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.04(s, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(ms 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.17-7.21(m, 3H), 7.54-7.56(m, 2H), 7.79(m, 1H), 8.16-8.18(m， 2H), 8.76(s，lH)，8.85(s，1H)，9.94(s, 1H) » 2-{4-[3-(3-胺基曱醢基-苯基）-脲卜苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.90-3.92(m,2H), 4.37-4.38 (m, 2H), 7.35(m, 2H),7.47-7.48(m, 1H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.63-7.64(m, 1H), 7.91-7.94(m, 2H), 9.17-8.19(m，2H)，8.86(s，lH)，8.99(s, 1H)。 5_乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-(4-{3-[3-(2,2,2-三氟-乙醯胺基）-苯 基】·脲}-苯基）-嘧啶·4-羧酸乙酯 153118.doc •105· 201132634
*Η NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.67-2.69(m, 4H), 3.38-3.40(m, 4H), 3.01(m, 4H)，3.75-3.76(m，4H)，3.81_3.82(m，4H), 3.89-3.93(m，2H), 4.36-4.40(m，2H)，7.57-7.59(m，3H)，7.72_7.74(m，1H)， 7.84-7.85(m，1H)，8.18-8.20(m 2H)，8.58(s，1H)，9.11(s， 1H)，9.27(s，1H)。 l-{4-【5-乙氧基-4_(嗎琳-4-幾基）-6-嗎琳-4-基-喊咬-2-基]-苯基}_3_吡啶_3_基-界素
]H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.24-1.27(m, 3H), 3.28-3.29(m, 2H), 3.55-3.57(m 2H), 3.66(m, 4H), 3.76(m, 4H), 3.81(m, 4H), 3.88-3.92(m, 2H), 7.32-7.35(m, 1H), 7.55-7.57(m, 2H), 7.95-7.97(m, 1H), 8.17-8.21(m, 3H), 8.61-8.62(m，1H)，8.95(s，1H)，9.10(s，1H)。 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-{4-[3-(4-磺甲醯基-苯基）-脲】-苯 基}-嘧啶-4-羧酸乙酯 153118.doc -106· 201132634
Η Η !Η NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.28(m, 3Η), 1.32-1.35 (m, 3Η), 3.75-3.76(m, 4Η), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.22(s, 1H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.62-7.63(m, 2H), 7.73-7.75(m, 2H), 8.18-8.19(m, 2H), 9.12(s，lH)，9.18(s，1H)。 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-羧基-苯基）-脲】-苯基}-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m，2H)，4.36-4.40(m, 2H), 7.56(m, 4H), 7.86-7.88(, 2H)，8.16-8.18(m，2H), 9.26(s，1H)，9.33(s，1H)。 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基）-苯基】-脲卜苯 基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯 153118.doc -107- 201132634
將 EDC (53.7 mg，1.5 eq.)、HOBT (42.9 mg，1 5 eq )、^ 甲基-0底嗪（0.03 ml, 1.5 eq.)及 Et3N (0.053 ml，2.0 eq )添力 至2·{4-[3-(4-羧基·苯基）-脲]-苯基}-5-乙氧基嗎琳_4基_ 嘧啶-4-羧酸乙酯（80 mg，1 eq.)於DMF (2 mi)溶液中授 拌，並使混合物於室溫下反應至隔夜。混合物以H2〇遽 冷，以乙酸乙酯萃取’然後以鹽水清洗。粗製物經層析法 純化後獲得產物（34.5 mg，30%)。 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3Η), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.31(m, 4H), 3.50(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82(m,4H), 3.89-3.93(m, 2H), 4.35-4.4〇(m, 2H), 7.32-7.34(m, 2H), 7.52-7.57(m, 4H), 8.16-8.18(m 2H), 9.27(s，1H)，9_29(s, 1H)。 5-乙氣基-2-(4-{3·[6-(4-甲基-旅0秦-1·基）_〇比咬-3-基]-脈}-苯 基）-6-嗎琳-4-基-嘴咬-4-叛酸乙醋
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.42(m, 4H), 3.40(m, 4H), 3.75- 153118.doc •108- 201132634 3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.92(m,2H), 4.35-4.39(m, 2H), 6.81-6.82(m, 1H), 7.53-7.54(m, 2H), 7.69-7.70(m，1H)，8.14-8.16(m，3H)，8.52(s，1H), 8.99(s, 1H)。
5乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-{4-[3-(6-嗎琳-4-基-°比咬-3-基）-脲】-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3Η), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.71(m, 4H), 3.75(m, 4H), 3.82(m,4H), 3.89-3.91(m, 2H), 4.35-4.40(m, 2H), 6.82-6.84(m, 1H), 7.53-7.55(m, 2H), 7.72-7.74(m, 1H), 8.15-8.18(m, 3H), 8.51(s, 1H)，8.96(s，1H) » 2-(4-{3-【4-(2-二甲基胺-乙基胺基甲酿基）·苯基]-脲}-苯基）-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.17(s, 6H), 2.37-2.39(m,2H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82(m,4H), 3.89-3.93(m, 2H), 4.35-4.40(m, 2H), 7.54- 153118.doc -109- 201132634 7.59(m 4H), 7.77-7.79(m, 2H), 8.16-8.18(m, 3H), 9.5(b, 2H)。 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(嗎啉-4_羰基）-苯基】-脲}-苯基）-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H),3.50(m,4H), 3.59(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82(m,4H), 3.89-3.93(m, 2H), 4.35-4.40(m, 2H), 7.35-7.38(m,2H), 7.52-7.57(m，4H)， 8.17-8.18(m，2H)，8.95(s, 1H)，8.99(s，1H)。 {4·*[5-乙氧基- 4- (嗎琳-4-叛基）-6 -嗎琳-4-基-0¾咬-2-基]-苯 基}-胺基甲酸苯酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.27(m, 3H), 3.28-3.30(m, 2H), 3.55-3.57(m, 2H), 3.66(s, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.80-3.82(m, 2H), 3.88-3.92(m,2H), 7.24-7.29(m,3H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.60-7.62(m, 2H), 8.20-8.22(m, 2H), 153118.doc •110· 201132634 10.45(s，1H)。 l-{4-[5-乙氧基-4-(嗎啉-4-羰基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基卜3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.27(m, 3Η), 3.29(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.67-3.69(m, 6H), 3.75-3.96(m, 12H), 4.18(s, 2H), 7.28-7.30(m 2H), 7.47-7.50(m, 2H), 7.54-7.56(m，2H)，8-16-8.18(m, 2H)，8.80(s，1H), 8.94(s，1H)。 5-乙氧基-2-(4-{3-[6-(4-甲基-旅嗓-1-基）-0比咬-3-基]-腺}-苯 基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
lU NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 2.22(s, 3H), 2.46(m, 4H), 3.10(s, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.89-3.93(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.59-7.60(m, 2H), 7.96(s, 1H)，8.17-8.19(m，2H), 9.21(s，1H)，10.5(b，1H)。 5-乙氧基-2-{4-[3-(2-甲氧基羰基-硫苯-3-基）-脲]-苯基卜6- 153118.doc •111· 201132634 嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
]H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.33-1.36(m, 3Η), 1.42-1.45 (m, 3H), 3.83-3.88(m, 11H), 3.96-4.00(m, 2H), 4045-4.49(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.46-7.51(m, 3H), 8.05(s, 1H), 8.29-8.31(m, 2H), 9.72(s，1H)。 5-乙氧基-2-{4-[3-(lH-吲唑-4-基）-脲】-苯基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.92(m, 2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.14-7.16(m, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.60-7.61(m, 2H), 7.66-7.67(m, 1H), 8.13(s, 1H), 8.19-8.21(m, 2H), 8.99(s, 1H), 9.12(m, 1H), 13.1(s, 1H)。 5 -乙氧基- 2-{4-[3-(4 -甲基-1H-苯并三〇坐-5-基）-腺]-苯基}·6· 153118.doc •112· 201132634 嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 2.38(s, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.92(m, 2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.24-7.26(m, 1H), 7.60-7.62(m, 2H), 7.67-7.69(m, 1H), 8.17-8.18(m, 2H), 8.57(s，lH)，9.44(s，1H)。 5·乙氧基-6-嗎嚇· -4-基- 2- {4-[3-(2 -網基-2，3-二氣-苯并1 2号嗅-5-基）-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯
153118.doc •113· 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.92(m, 2H), 4.36-4.40(m, 2H), 6.90-6.93(m, 1H), 7.17-7.19(m, 1H), 7.49(s, 1H), 7.54(m, 2H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.82(s, 1H), 8.95(s, 1H) ° 2 2-(4·胺-3-氟-苯基）-5-乙氧基-6-嗎啉_4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯 201132634
JH NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.30-1.33(m, 3H), 1.39-1.42(m, 3H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.83-3.84(m, 4H), 3.92-3.94(m, 4H), 4.42-4.44(m, 2H), 6.75(m, 1H), 7.93-7.94(m, 2H)。 5-乙氧基-2-(3-氟-4-苯氧羰基胺-苯基）_6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
]H NMR (500 MHz, CDCls-dj): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m, 3H), 3.82-3.84(m, 4H), 3.88-3.90(m, 4H), 3.96-4.00(m, 2H), 4.44-4.48(m, 2H), 7.20-7.22(m, 4H), 7.26-7.27(m，1H)，7.39-7.42(m，2H)，8.09-8.15(m，3H) ° 5-乙氧基- 2- (3 -乳- 4- {3-【4-(3-嗣基-嗎琳-4-基）-苯基]-腺}-苯 基）-6 -嗎琳-4 -基-碟咬-4 -叛酸乙醋 Η Η 153118.doc -114- 201132634 !H NMR (500 MHz, DMSO-de)： δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.70(m, 2H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.89-3.92(m, 2H), 3.93-3.96(m, 2H), 4.18(s, 2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.30-7.32(m, 2H), 7.48-7.49(m, 2H), 7.98- 8.04(m，2H)，8.29-8.32(m，1H)，8.80(s，1H)，9.22(s，1H)。 2-(4-胺-2 -敗-苯基）-5-乙氧基-6-嗎淋-4-基-°¾咬-4-叛酸乙S旨 0
]U NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.32-1.35(m, 3H), 1.39- 1.42(m, 3H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.85-3.87(m, 4H), 3.94- 3.99(m, 4H), 4.41-4.46(m, 2H), 6.37-6.39(m, 1H), 6.45- 6.47(m, 1H)，7.89-7.92(m，1H)。 5-乙氧基-2-(2-氣-4-苯氧幾基胺-苯基）-6-嗎琳-4-基-癌咬-• 4-羧酸乙酯 0
'H NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.42-1.45(m，3H)，3.82-3.84(m,4H)，3.88-3.90(m，4H)，3.96-4.00(m, 2H), 4.44-4.48(m, 2H), 7.13-7.14(m, 2H), 7.18-7.20(m，2H)，7.39-7.48(m，3H)，8.04-8.07(m，1H)。 153118.doc -115- 201132634 5-乙氧基-2-(2-氟-4-{3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基】-脲}-苯 基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.24-1.28(m, 3Η), 1.30-1.33(m, 3H), 3.69-3.80(m, 10H), 3.89-3.97(m, 4H), 4.18(s, 2H), 4.34-4.39(m, 2H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.29-7.31(m, 2H), 7.47-7.49(m5 2H), 7.55-7.58(m, 1H), 7.91(m, 1H), 8.88(s, 1H)，9.13(s，1H)。 2-{4-[3·(4-胺基甲醯基-苯基）-脲】-3-氟-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基·嘧啶-4-羧酸乙酯
*Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.28(m, 3H), 1.32-1.35 (m, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.89-3.93(m,2H), 4.36-4.40(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.51-7.53(m, 2H), 7.85-7.85(m,3H), 7.99-8.05(m, 3H), 8.29-8.32(m, 1H), 8.87(s，1H)，9_39(s，lH)。 2-{4-【3-(4-胺基甲酿基-苯基）-腺】-2-氣-苯基}-5-乙氧基-6- 153118.doc •116- 201132634 嗎琳-4-基-痛咬-4-叛酸乙醋 0
nh2
'Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.30-1.33(m, 3H), 3.73-3.74(m, 10H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.90-3.94(m, 2H), 4.34-4.38(m, 2H), 7.21-7.22(m, 2H), 7.59(m, 3H), 7.82-7.84(m, 3H)，7.93-7.96(m，1H)，9.05(s，1H), 9.20(s，1H)。 2-[4-(3-苯并[1，3]二酮-5-基-脲）-苯基]-5-乙氧基-6-嗎啉-4- 基-嘧啶-4-羧酸乙酯
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.75(m, 4H), 3.82(m, 4H), 3.90-3.91(m, 4H), 4.37-4.38(m, 2H), 5.98(s, 2H), 6.77(m, 1H), 6.83(m, 1H), 7.21(s, 1H), 7.52-7.53(m, 2H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.60(s, 1H), 8.87(s, 1H)。 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-乙氧幾基-笨基）_腺】-苯基}·6-嗎琳-4- 基-嘧啶-4-羧酸乙酯 153118.doc -117· 201132634 Ο
]Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3Η), 1.29-1.33(m, 6H), 3.75(m, 4H), 3.82(m, 4H), 3.90-3.91(m, 4H), 4.37-4.38(m, 2H), 5.98(s, 2H), 7.55-7.60(m, 4H), 7.88-7.90(m, 2H), 8.17-8.19(m, 2H), 9.06(s, 1H), 9.15(s, 1H) » 2-(4-{3-[4-(2-二甲基胺-乙氧基）_苯基】-脲}-苯基）-5-乙氧 基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.29-1.33(m, 3H), 2.20(s, 6H), 2.59(m, 2H), 3.75(m, 4H), 3.82(m, 4H), 3.90-3.91(m, 4H), 3.99-4.03(m, 2H), 4.37-4.38(m, 2H), 6.86(m, 2H), 7.35-7.37(m, .86(m, 2H), 7.35-7.37(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 8.14-8.16(m, 2H), 8.71(s, 1H)，9.04(s，1H)。 4-(3-{4*·[5-乙氧基-4-(嗎♦ -4-幾基）-6-嗎淋-4-基-嘴咬-2· 基】-苯基}-脲）-苯甲醯胺 153118.doc 201132634 Ο
!Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3Η), 3.28(m, 2H), 3.56(m, 2H), 3.67(m, 4H), 3.75(m, 4H), 3.82(m, 4H), 3.88-3.92(m, 2H), 7.19(m, 1H), 7.51-7.56(m, 4H), 7.81-7.83(m, 3H)，8.17-8.19(m，2H)，8.98(s, 1H), 9.02(s，1H)。 5-乙氧基-2_{4-[3-(4-甲烷磺醢基-苯基）-脲】-苯基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4_羧酸乙酯
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.28(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 3.16(s, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 3.90-3.93(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.69-7.71(m, 2H), 7.82(m, 2H), 8.18-8.19(m, 2H), 9.10(m, 1H), 9.25(s, 1H)。 5-乙氧基-2-[4-(3 -異丙基-腺）-苯基】-6-嗎琳-4-基-嘯唆-4-叛 酸乙酯 153118.doc •119· 201132634 Ο
]Η NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.14-1.15(m, 6Η), 1.32-1.35(m, 3H), 1.41-1.43(m, 3H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.87(m, 4H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.44-4.47(m, 2H), 4.83-4.85(m, 1H), 6.77(s, 1H), 7.34-7.36(m, 2H), 8.22-8.24(m, 2H) ° 2-[4-(3-第二丁基-腺）-苯基】-5-乙氧基-6-嗎淋-4-基-喊咬-4_ 羧酸乙酯
'H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.32-1.36(m, 12H), 1.41-1.44(m, 3H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.86-3.87(m, 4H), 3.94-3.99(m, 2H), 4.44-4.47(m, 2H), 4.77(m, 1H), 6.46(m, 1H), 7.31-7.33(m, 2H)，8.22-8.24(m，2H)。 5-乙氧基-2-{4-[3-(4·甲烷磺醯基胺-苯基）-脲]-苯基}-6-嗎 咐>-4 -基-°¾咬-4-叛酸乙S旨
153118.doc -120- 201132634 !H NMR (500 MHz, DMSO-de)： δ 1.26-1.27(m, 3H), 1.32-1.34(m, 3H), 2.92(s, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.88-3.93(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.42-7.43(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H0, 8.15-8.17(m, 2H), 8.71(s, 1H), 8.90(s, 1H), 9.46(s, 1H) » 2-{4-[3-(4-乙醯胺基-苯基）-脲】-苯基}-5-乙氧基-6_嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25-1.27(m, 3H), 1.32-1.34(m, 3H), 2.01(s, 3H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.88-3.93(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 7.36-7.78(m, 2H), 7.48-7.49(m, 2H), 7.53-7.55(m, 2H), 8.15-8.16(m, 2H), 8.66(s, 1H)，8.91(s，1H), 9.83(m，1H)。 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2’-{3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基】-脲}-丨2,5’】二嘧啶基-4-羧酸乙酯
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.19-1.22(m, 3H), 1.26- 153118.doc •121- 201132634 1.29(m, 3H), 3.69-3.73(m, 6H), 3.86-3.96(m, 8H), 4.17(s, 2H), 4.34-4.38(m, 2H), 7.33-7.34(m, 2H), 7.66-7.68(m, 2H), 9.34(s, 2H)，10.50(s, 1H)，11.58(s, 1H) » 2’-【3-(4-胺基甲醯基-苯基）-脲】-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-[2,5·]二嘧啶基-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24-1.29(m, 3Η), 1.32-1.35(m, 3H), 3.76-3.77(m, 4H), 3.88-3.95(m, 6H), 4.36-4.41(m,2H), 7.26(s, 1H), 7.73-7.75(m,2H), 7.86-7.90(m, 3H)，9.38(s，2H)，10.62(s，1H)，11.81(s, 1H)。
2’-【3-(4-胺基甲酿基-苯基）-腺]·5-乙氧基-6-嗎琳-4-基_ [2,5’]二嘧啶基-4-羧酸乙酯
Η Η !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.24-1.29(m, 3H), 1.32-1.35(m, 3H), 2.05(s, 3H), 3.76-3.77(m, 4H), 3.88-3.95(m, 6H), 4.36-4.41(m,2H), 7.55(m, 4H), 9.35(s, 2H), 9.89(s, 1H)，10.46(s，1H)，11.45(s，1H)。 153118.doc 122- 201132634 5-乙氧基-2·(4-Ρ-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基】-脲}-苯基Ιό-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.27(m, 3Η), 1.32-1.34(m, 3H), 2.92(s, 3H), 3.15-3.16(m, 4H), 3.23-3.25(m, 4H), 3.75-3.76(m, 4H), 3.81-3.82(m, 4H), 3.88-3.93(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 6.92-6.94(m, 2H), 7.33-7.35(m, 2H), 7.53-7.54(m, 2H), 8.14-8.16(m, 2H), 8.53(s, 1H), 8.86(s, 1H)。 5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基-2-{4-[3-(2 -嗣基·2,3-二氣-苯并嗤-5-基）-脲】·苯基}_嘧啶-4-羧酸乙酯
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.25-1.27(m, 3H), 1.32-1.34(m, 3H), 3.75(m, 4H), 3.83(m, 4H), 3.90-3.91(m, 2H), 4.35-4.39(m, 2H), 6.98-6.99(m, 1H), 7.05-7.07(m, 1H), 7.54-7.56(m, 3H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.93(s, 1H), 9.09(s, 1H)。 153118.doc -123- 201132634 2-{4-[3-(6-乙酿胺基-吡啶_3-基）-脲】-苯基}-5-乙氧基-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.20-1.23(m, 3Η), 1.27-1.30(m, 3H), 2.02(s, 3H), 3.71-3.72(m, 4H), 3.78(m, 4H), 3.84-3.87(m, 2H), 4.32-4.34(m, 2H), 7.50-7.52(m, 2H), 7.77-7.79(m, 1H), 7.96(m, 1H), 8.11-8.13(m, 2H), 8.38(s, 1H)，8.75(s，1H)，9.01(s，1H)。 實例2 :流程S中式（I)化合物之製備 [2-(4 -胺-苯基）-5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基-0¾咬-4-基]-甲醇
將NaBH4 (192 mg，5 eq.)加入2-(4-胺基-苯基）-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基·嘧啶_4-羧酸乙酯（378 mg, 1 eq.)於EtOH (12 ml)溶液中攪拌，使混合物反應回流至隔夜。混合物以 H20遽冷，於真空中移除溶劑，殘餘物以乙酸乙酯萃取並 以鹽水清洗。粗製物經層析法純化後獲得產物（267 mg， 153118.doc -124- 201132634 80%)。 !H NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.33-1.36(m, 3H), 3.80-3.90(m, 10H), 4.30(s, 1H), 4.71(s, 2H), 6.71-6.73(m, 2H), 8.17-8.19(m，2H)。 (2-氯-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-甲醇
0
CI 將NaBH4 (0.64 g，4 eq_)加入2-氯5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基-羧酸乙酯於EtOH (20 ml)溶液中攪拌，使混合 物反應回流2小時。混合物以H20遽冷，於真空中移除溶 劑，殘餘物以乙酸乙酯萃取，以鹽水清洗，並予濃縮，獲 得產物（1.13 g，97.3%)。 !H NMR (500 MHz, CDCh-dj): δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.37(s, 1H)，3.77-3.84(m，10H)，4.63-4.64(m，2H)。
(2-氯-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基-4·烷醛 0
EtO OHC
Cl 將 Dess-Martin 過碘化物於 CH2C12 (15°/。，11.2 ml，1‘1 eq) 中之懸浮液加入（2-氣-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基）-甲醇（1.13 g，1 eq.)於CH2C12(20 ml)之溶液中攪拌，並使混 合物於室溫下反應2小時。混合物以飽和NaHC03中和反 153118.doc -125- 201132634 應，以乙酸乙酯萃取，並以鹽水清洗。粗製物，並予濃 縮，獲得產物經層析法純化獲得產物（1.08 g，80.8%)。 H NMR (500 MHz, CDCl3-dj): δ 1.38-1.43(m, 3Η), 3 77-4.01(m，10Η)，10.06(s，1Η)。 4-[2-氣-5-乙氧基-6-(4-曱烷磺醯基-哌嗪q•基甲基）_嘧啶_ 4-基】-嗎啉
在室溫下，將2-氣-5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-喊咬-4-叛酸乙 酯（271.7 11^，169.)、1-甲烷磺醯基-1_哌嗪（197 111§，1.2 eq.)及三甲基氣甲酸醋（0.33 ml, 3 eq.)之混合物於ι，2-二氣 乙烧（6 ml)中搜拌6小時，並於此溶液中加入三乙酿氧基氫 硼化鈉（530 mg，2.5 eq.)。反應混合物於室溫下攪拌至隔 夜。混合物以鹽水遽冷，以CHaCh萃取，並予乾燥。在真 空中移除溶劑，殘餘物以EA/己烷洗之，獲得呈白色固體 之4-[2-氣-5-乙氧基-6-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基甲基）_嘧 °定-4-基]-嗎琳（336 mg，80%)。 NMR (500 MHz, CDCb-d,): δ 1.35-1.38(m, 3H), 2.69-2.70(m, 4H), 2.77(s, 3H), 3.26(m, 4H), 3.59(s, 2H), 3.79-3.86(m, 10H)。 3-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1·基甲基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-酚 1531l8.doc -126- 201132634
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.31-1.34(m, 3H), 2.66(m, 4H), 2.86(s, 3H), 3.10(m, 4H), 3.61(s,2H), 3.74(m, 8H), 3.90-3.93(m,2H), 6.82-6.84(m, 1H), 7.23-7.26(m, 1H), 7.71(m，2H)，9.50(s, 1H)。 4-[2 -氯-5-乙氧基- 6-(4-甲基·旅嗓-1-基甲基）-嘴咬-4-基】_ 嗎啉
!H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.34-1.37(m, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.98(m, 4H), 3.18(m, 4H), 3.65(s, 2H), 3.79-3.82(m, 10H)。 4-[2-氣-5 -乙氧基-6-(4-嗎淋-1-基甲基）-喊咬-4-基]-嗎琳 〇 在室溫下，將2-氯-5-乙氧基_6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙 酯（878 mg，1 eq.)、嗎啉（0.34 ml，1.2 eq.)及三曱基氯甲酸 酯（1.06 ml，3 eq.)之混合物於ι，2-二氯乙烧（20 ml)中授拌6 I53118.doc -127- 201132634 小時， 並於此溶液中加入 此洛液中加入三乙醯氧基氫硼化鈉（171 叫·）。反應混合物於室溫下攪拌至隔夜。 化納（1.71 g，2.5 。然後，將混合物 以鹽水遽冷，以Ci^Ch萃取，並予乾燥。在真空中移除溶 劑。粗製物經層析法純化後獲得產物（1〇 g，91%)。 JH NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.33-1.36(m, 3Η), 2.56(m, 4H), 3.50(s, 2H), 3.68-3.69(m, 4H), 3.77(s, 8H), 3.86-3.90(m，2H)。 4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-D引唑
*H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.39-1.42(m, 3H), 2.79(s, 3H), 2.83-2.84(m, 4H), 3.30(m, 4H), 3.81(s, 2H), 3.86-3.88(m, 8H), 3.95-3.99(m, 2H), 7.46-7.49(m, 1H), 7.57- 7.58(m，1H)，8.20-8.21(m，1H), 9.〇Us，1H) ° 4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺酿基-哌嗪基曱基）-6-嗎啉_4_ 基-嘧啶-2-基】-苯基胺
153118.doc -128- 201132634 NMR (500 MHz, CDCh-dO: δ 1.34-1.39(m，3H)，2_78(s， 3H), 2.79-2.83(m, 4H), 3.28(m, 4H), 3.71(s, 2H), 3.78-3.83(m, 8H), 3.89-3.92(m, 2H), 6.70-6.72(m, 2H), 8.13-8.15(m, 2H)。 4 - [ 5 -乙氧基-4 - (4 -甲基-峨曝-1 -基甲基）· 6 -嗎嚇· - 4 -基-嘴咬_ 2 -基]-1Η - D弓丨哗
]H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.38-1.41(m, 3Η), 2.33(s, 3H), 2.57(m, 4H), 2.79(m, 4H), 3.77(s, 2H), 3.85-3.88(m, 8H), 3.97-4.01(m, 2H), 7.44-7.47(m, 1H), 7.55-7.56(m, 1H), 8.20-8.21(m，1H)，9.02(s，1H)。 4 - [ 5 -乙氧基-4 - (4 -曱基-峨嚷-1 -基甲基）-6 -嗎琳-4 -基-嘯· φ 2-基]-苯基胺
lK NMR (500 MHz, CDCb-dO δ 1.34-1.36(m, 3H), 2.31(s, 3H), 2.52(m, 4H), 2.73(m, 4H), 3.66(s, 2H), 3.77-3.83(m, 8H), 3.89-3.93(m, 2H), 6.69-6.71(m, 2H), 8.15-8.17(m, 2H)。 153118.doc •129· 201132634 4 - ( 5 -乙氧基-4 -嗎嚇 - 4 -基-6 -嗎琳-4 -基甲基-喊咬-2 -基）-1H-吲唑
'H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.38-1.41(m, 3H), 2.72(m, 4H), 3.75-3.76(m, 6H), 3.85-3.88(m, 8H), 3.99-4.03(m, 2H), 7.46-7.47(m, 1H), 7.54-7.56(m, 1H), 8.21-8.22(m, 1H), 9.03(s, 1H)。 4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基胺
NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.34-1.39(m, 3H), 2.68 (m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.72-3.73(m, 4H), 3.78-3.83(m, 8H), 3.91-3.95(m，2H)，6.69-6.70(m，2H)，8.15-8.16(m，2H)。 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪_i_基甲基）_6_嗎啉_ 4-基-嘴咬-2-基】-苯基}-3-苯基-尿素 153118.doc •130- 201132634
!H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.35-1.38(m, 3H), 2.73(s, 3H), 2.77(m, 4H), 3.24(m, 4H), 3.71(s, 2H), 3.81-3.82(m, 8H), 3.87-3.92(m, 2H), 7.05(m, 1H), 7.32-7.45(m, 6H), 8.21-8.22(m，2H)。 l-{4-【5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基曱基）-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素
]H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.33(m, 3H), 2.16(s, 3H), 2.36-2.63(m, 8H), 3.53(s, 2H), 3.74(m, 8H), 3.91-3.93(m, 2H), 6.98-6.99 (m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.53-7.53(m, 2H), 8.18-8.20(m, 2H), 8.83(s, 1H), 9.00(s, 1H) 〇 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-苯基-展素 153118.doc -131 - 201132634 Ο
!Η NMR (500 MHz, CDCls-d,): δ 1.35-1.38(m, 3Η), 2.65 (s, 4H), 3.66(s, 2H), 3.69-3.71(m, 4H), 3.80-3.82(m, 8H), 3.90-3.95(m, 2H), 7.02-7.05(m, 1H), 7.23-7.37(m, 6H), 8.21-8.23(m，2H) 〇 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-2-基）- 苯基】-3-苯基-尿素氫氯酸鹽
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.36(m, 3H), 3.48-3.96(m, 18H), 4.58(s, 2H), 6.97-6.99(m, 1H), 7.27-7.30(m, 2H), 7.46-7.48(m, 2H), 7.58-7.60(m, 2H), 8.29-8.31(m, 2H), 9.40(s, 1H)，9.64(s，1H)。 l-[4-(5 -乙氧基-4-嗎琳_4_基_6-略嗓-1-基甲基·嚷咬_2-基）- 苯基】-3 -苯基-尿素
153118.doc -132· 201132634 !H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 1.33-1.40(m, 5H), 1.56-1.58(m, 4H), 2.60(m, 4H), 3.64(s, 2H), 3.77-3.80(m, 8H), 3.86-3.90(m，2H)，6.93-6.96(m， 1H)，7.16-7.19(m, 2H), 7.26-7.28(m, 2H), 7.31-7.33(m, 2H), 7.92(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.14-8.16(m，2H)。 1 - [4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6·哌嗪-1-基甲基-嘧啶-2-基）- 苯基】-3_苯基-尿素氫氣酸鹽
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.33-1.36(m, 3H), 1.86(m, 4H), 2.08(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.76-3.81 (m, 8H), 3.88-3.91(m, 2H), 4.48(s, 2H), 6.95-6.98(m, 1H), 7.26-7.29(m, 2H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.58-7.60(m3 2H), 8.29-8.31(m，2H)，9.51(s，1H)，9.77(s, 1H)。 實例3 :流程1中式（I)化合物之製備 5-甲氧基-嘧啶-2,4-二醇
OH MeO
在冰浴中，將曱氧基乙酸曱酯（15 ml, i.o eq)與曱酸乙 酯（12.18 ml，1 ·0 eq)之混合物逐滴加入曱醇納鹽（8 17 g, 1.0 eq)於甲苯（100 ml)中之衆液中，待回溫至室溫後，攪 153I18.doc -133- 201132634 拌至隔夜’所得溶液於真空中乾燥，錢將殘餘物、尿素 (9.09 g, 1.0 eq)^NaOMe (4.10 g, 〇.5 eq)^Et〇H (1〇〇 ml) 中之混合物在U(TC下回流4小時。待溶劑於真空中乾燥 後，加入水及濃HC1溶液（4<ΡΗ<5)。形成白色沉澱物之 後’過濾該混合物，並將固體於真空中乾燥。獲得呈白色 固體之產物（5.14 g，23.88%)。 ]H NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 7.01(s, 1H), 3.54 (s, 3H) 2,4-二氯-5-甲氧基-嘧啶
MeO 在冰浴中’將一甲基本胺（6.58 ml，5 1.65 mmol, 0.5 eq) 逐滴加入5-曱氧基-嘧啶-2,4-二醇（14.68 g，1.0 eq)於p〇Cl3 (47.42 ml，5.0 eq)中之漿液中，過量之p〇ci3於真空中蒸 發’然後將殘餘物倒入冰水中《形成粉紅色沉澱物之後， 過濾該混合物，並將固體於真空中乾燥。獲得呈白色固體 之產物（3.89 g，20.83%) !H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.18(s, 1H), 4.01 (s, 3H)。 4-(2-氣-5-甲氧基-痛咬-4-基）·嗎淋 0
Me〇Y^N
Vo 將2,4·二氣甲氧基-嘧啶（3.2 g，1.0 eq)於曱苯（2〇 ml) I53118.doc -134· 201132634 中攪拌，然後在-10〜0°C下將嗎啉（234 ，1 ·) eq)於甲 $ ⑽响中之溶液逐滴加入其中。待在室溫下_ = 至隔夜之後，添加NH4C1(aq)，並將水溶液以乙酸乙二液 取。合併之有機層以鹽水清洗，乾燥，並於真空中=萃 獲得呈白色固體之產物（3.8〇 g, 93 08%)。 “、、發。 lR NMR(5〇° ΜΗΖ» ^Cls-d,): δ 7.71(s, 1H), 3.84 (s 3m 3.82 (t，4H)，3.76 (t，4H)。 ，)，
4-[5-曱氧基-2-(3-硝基-苯基嘧啶_4_基卜嗎啉
MeO
將4-(2-氣-5-曱氧基-嘧啶·4·基）-嗎啉（0.2 g，1 〇 eq)、3_ 硕苯基棚酸（0.17 g，1.2 eq)、（PPh3)4Pd (0.10 g，ο]叫）及2 M Na2C〇3 (1_3 ml，3.0 eq)之混合物於80°C下加熱，並且回 • 流至隔夜。溶劑於真空中移除，殘餘物以乙酸乙酯及水萃 取。合併之有機層以鹽水清洗，乾燥，並於真空中蒸發。 粗製物經由層析法純化後獲得呈黄色固體之產物（〇. U g, 39.97%) ° !H NMR(500 MHz, CDCls-dO ： δ 9.13 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.24 (d，1H)，8.03 (s，1H)，7.60 (t，1H)，3.93 (s，3H)，3.88 (d, 4H)，3.85 (d，4H)。 4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4-基-嘧啶-2-基）-苯胺 153118.doc •135· 201132634
nh2 ]H NMR(500 MHz, CDCla-dO： δ 8.12 (d, 2H), 7.98 (s, 1H), 6.70 (d，2H)，3.86 (s, 3H)，3.82 (s, 8H)。 4 - ( 5 -甲氧基-4 -嗎琳-4 -基-喊咬· 2 -基）-紛
OH 'H NMR(500 MHz, CDCl3-di): δ 8.20 (d, 2Η), 7.96 (s, 1H), 6.91 (d，2H)，3.89 (s，3H)，3.84 (m，4H)，3.83 (m，4H)。 苯基-胺基甲酸-4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯酯
Η 將苯基異氰酸酯（0.03 ml, 2.0 eq)加入4-(5-甲氧基-4-嗎 琳-4-基-嘧啶_2-基）-酚（〇.〇5 g，1.0 eq)於二噁烷（6 ml)溶液 中，並在8〇°C下加熱2〇小時。溶劑於真空中移除，殘餘物 以乙酸乙醋及水萃取。合併之有機層以鹽水清洗，乾燥 並於真空中蒸發。粗製物經由層析法純化後獲得呈 153118.doc -136- 201132634 體之產物（0.07 g，24.03%)。 *H NMR(500 MHz, CDCls-dO： δ 8.34 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.33 (t, 2H) > 7.27 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (m, 4H), 3.84 (m, 4H), 3.70 (s, 1H)。 甲氧基-4-嗎琳-4-基-喊咬-2-基）-苯基]-3-苯基-尿素
'H NMR(500 MHz, CDCls-dO： δ 8.19 (d, 2Η), 7.95 (s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.33 (d5 2H), 7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.83 (m5 4H), 3.83 (m, 4H)。 1 -乙基- 3- [4-(5-甲氧基-4-嗎淋-4-基-响咬-2-基）-苯基】-尿素
'H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.24 (d, 2Η), 8.00 (s, 1H), 7.34 (d, 2H), 6.35 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.83 (s，4H)，3.30 (m，2H)，1.15 (m, 3H)。 1-(4-氣-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎嚇 - 4-基-°¾咬-2 -基）-苯 153118.doc -137- 201132634 基]-尿素 0
!H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.25 (d, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.67 (s，1H)，3.89 (s，3H)，3_84 (s，8H)。 1-(3 -氣-苯基）-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎嚇 -4-基-癌咬-2-基）-本 基】-尿素
JH NMR(500 MHz, CDCb-dO： δ 8.27 (d, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.30 (m, 1H) - 7.24 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.84 (s，8H)。 l-(3,4-二氟-苯基）-3-[4·(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）- 苯基】-尿素 153118.doc •138· 201132634
4 NMR(500 MHz，CDCh-d!): δ 8.27 (d，2H)，8.00 (s，1H)， 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, 2H), 7.00 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.75 (s，1H), 6.68 (s, 1H)，3.89 (s, 3H)，3.84 (s, 8H)。 1-(4-乳-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4 -基-0¾咬-2-基）-苯 基]-硫尿素
4 NMR(500 MHz，CDCU-d,): δ 8.35 (d，2H)，8.01 (s，1H)， 7.82 (m, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.40 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.0 (d，2H)，3_91 (s，3H), 3.84 (s，8H)。 1-(3 -氣-苯基）-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎淋-4-基-喊咬-2·基）-苯 基]-硫尿素
]H NMR(500 MHz, CDCb-dO： 88.36 (d, 2H), 8.02 (s, 1H), 153118.doc -139- 201132634 7.41 (d, 2H), 7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.94 (m，1H)，3.91 (s, 3H)，3.84 (s，8H)。 l-[4-(5-甲氧基-4-嗎啦 -4-基-嘴咬-2-基）-苯基】-3- 0比咬-3- 基-尿素
]H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.18(s, 1Η), 9.09(s, 1H), 8.62(d, 1H), 8.17-8.19(1, 3H), 8.13(s, 1H), 7.95-7.97(d, 1H), 7.54-7.56(d, 2H), 7.30-7.33(m, 1H), 3.87(s, 1H), 3.73-3.74(m，8H)。 l-[4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4-基-响咬·2-基）-苯基】-3-甲基-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.35(s, 1H), 8.19-8.21(d, 2H), 7.71-7.73(d, 3H), 6.42(s, 1H), 4.22(s, 4H), 3.94(s, 3H), 3.87(s, 4H), 2.84(s, 3H) 1 -(3，4-二甲氧基-苯基）-3 -[4-(5-甲氧基-4-嗎你-4-基-略咬-2-基）-苯基】-尿素 153118.doc -140- 201132634
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18(s, 1H), 8.89(s, 1H), 8.13-8.17(m, 3H), 7.52-7.54(d, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.87-6_89(m, 2H)，3.87(s，3H)，3.70-3.74(m，14H)。 1-[4·(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-(3-三氟曱 基·苯基）-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.10(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.18-8.19(d, 2H), 8.14(s, 1H), 8.02(s, 1H), 7.50-7.53(m, 4H)，7.31-7.32(d，1H), 3.87(s，3H)，3.73(m，8H)。 1-[4·(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮 基-嗎啉-4-基）·苯基】-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.11(s, 1H), 8.98(s, 1H), 153118.doc -141- 201132634 8.17-8.18(d，2H)，8.14(s，lH)，7.53-7.54(d,2H)，7.48-7.50(d, 2H), 7.28-7.29(d, 2H), 4.18(s, 2H), 3.96(s, 2H), 3.87(s，3H)，3.69-3.74(m，10H)。 1-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧 咬-2-基）-苯基】-尿素
]Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.11(s, 1Η), 8.98(s, 1H), 8.16-8.17(d，2H)，8.13(s，1H)，7.51-7.53(d，2H)，7.47-7.44 (s, 1H), 7.08-7.09(m, 1H), 6.95-6.99(m, 1H), 3.87(s, 3H), 3.73-3_74(m，12H)，2.92-2.94(m, 4H) 〇 l-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(2-嗎啉-4-基·乙基）-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.91(s, 1H), 8.10-8.12(d, 3H), 7.45-7.46(d, 2H), 6.25(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.72(s, 8H), 3.58-3.60(m, 4H), 3.19-3.22(m, 2H), 2.36-2.39(m, 6H)。 153118.doc -142· 201132634 l-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-(4-曱基- 哌嚷-1-基）_尿素 0
人XT Η Η !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.60(s,lH), 8.12-8.14(d, • 2H), 8.12(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.60-7.62(d, 2H), 3.86(s} 3H), 3.73(s, 8H), 2.58-2.74(m, 8H), 2.19(s, 3H) 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-(4-嗎啉-4-基-苯基）-尿素
lR NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.85(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.15-8.17(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.50-7.52(d, 2H), 7.31- 7.33(d, 2H), 6.88-6.90(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.72-3.74(m, 12H), 3.01-3.03(m, 4H)。 l-[4-(5-甲氧基·4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-笨基卜3-(4-硫代嗎 琳-4-基-苯基）-尿素 153118.doc -143- 201132634 Ο
ο *Η NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.89(s, 1Η), 8.59(s, 1Η), 8.15-8.17(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.50-7.52(d, 2H), 7.31- 7.32(d, 2H), 6.87-6.89(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H)，3.38-3.39(m，4H)，2.67-2.69(m，4H)。 [4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺基甲酸苯酯
將4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯胺（1.50 g，1.0 eq.)及碳酸氫鈉（6 ml)於乙酸乙酯（6 ml)中之混合物攪拌5 分鐘之後，在室溫下將苯基曱酸氣（0.98 ml，1.2 eq)滴入持 續4小時，所得混合物以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以 鹽水清洗，乾燥，並於真空中蒸發，獲得呈淡棕色固體之 產物（1.80 g，40.5%)。 NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.36-8.38(d, 2H), 7.95(s, 1H), 7.61-7.63(d, 2H), 7.39-7.42(m, 3H), 7.26(s, 1H), 7.19-7.25(m，2H), 4.02(s，4H), 3.90(s，3H), 3.85-3.86 (m, 4H)。 4-{3-丨4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4-基-0¾咬-2-基）-苯基]-腺}-苯甲 153118.doc •144· 201132634 醯胺
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.40-9.60(m, 2H), 8.17-8.19(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.80-7.82(d, 3H), 7.53-7.56(m, 4H)，7.18(s, 1H)，3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m，8H)。 4-{3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲}•苯磺 醯胺
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.30(s，1H)，9.15(s，1H)， 8.18-8.20(d，2H)，8.14(s，lH)，7.72-7.74(d，2H)，7.62-7.64(d, 2H), 7.54-7.56(d, 2H), 7.21(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m，8H) ° 2-硝基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼戊環-2-基）_苯胺
NMR (500 MHz, CDCh-dO: δ 8.59(s，1H)，7.7卜7.73(d， 153118.doc •145· 201132634 1H)，6.76-6.78(d，1H)，6.20-6.30(m，2H)，1.33(s，12H)。 4-(5-曱氧基嗎啉_4_基_嘧啶_2_基）_2硝基-苯胺
將4 (2-氣·5-甲氧基_响0定_4_基）嗎琳（i.o g，1 eq·)、2_硝 基-4-(4,4,5,5-四曱基二氧雜硼戊環_2_基）_苯胺（126 g，1.1 eq.)、二噁烷（2〇 ml)、Pd(PPh3)4 (〇 〇5 g，〇 leq )及 2 M碳酸氫鈉（6.53ml，3.0eq.)加熱回流至隔夜。溶劑於真空 中移除，殘餘物以乙酸乙酯萃取。合併之有機層以鹽水清 洗並予乾燥，粗製物經由層析法純化後獲得呈棕色固體之 產物（2.08 g, 47.83%)。 ]H NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 9.06(s, 1Η), 8.32-8.34(d, 1H), 7.98(s, 1H), 6.84-6.86(d, 1H), 6.20(s, 2H), 3.86(s, 3H)，3.84(s，8H)。 1-(2-胺基-苯基）-3-【4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4-基-痛咬-2-基）· 苯基]-硫尿素
在〇°C下，將二-咪唑-1-基-甲硫酮（0.5 g，1.50eq.)、味唑 153118.doc * 146 * 201132634 (0.03 g，0.3 eq.)及CH3CN (7 ml)之混合物逐滴添加至4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶_2-基）-苯胺（0.5 g，1.0 eq.)於 CH2C12 (5 ml)溶液中，當TLC中之啟始物消失，在5〇。〇 下’將苯-1，2-二胺（0.37 g，3.0 eq)滴入該溶液中3小時，溶 劑於真空中移除’所得溶液於乙酸乙酯溶液中結晶，並予 過濾，以獲得淡黃色固體，其接著於真空中乾燥以獲得產 物（0.53 g，70.18%)。
NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.80(s, 1Η), 9.20(s, 1H), 8.18-8.19(d, 2H), 8.15(s, 1H), 7.63-7.64(d, 2H), 7.09- 7.10(m, 1H), 6.95-6.96(m, 1H), 6.74-6.75(m, 1H), 6.55-6.58(m，1H), 4.92(s, 2H)，3.88(s, 3H)，3.72-3.75(m, 8H)。 4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4·基-嘧啶-2-基）-苯-1，2-二胺
製備4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-2-硝基-苯胺 (0.69 g，1.0 eq.)及 Pd/C(觸媒）於 MeOH/EA (10 ml/10 ml)中 之混合物，搖晃該混合物，並在室溫下將H2氣體注入該混 合物中達4-6小時。將混合物以Celite 454過濾並於真空中 乾燥，獲得呈黑色固體之產物（0.65 g，99.9%)。 NMR (500 MHz, CDCb-dj): δ 8.03(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.36-7.38(m, 1H), 6.50-6.51(d, 1H), 4.77(s, 2H), 4.49(s, 2H)，3.82(s, 3H), 3.70(s, 8H)。 153118.doc -147- 201132634 (1H-苯并咪唑-2-基）-[4-(5-甲氧基_4_嗎啉·4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-胺
將1-(2-胺-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-硫尿素（0.3 g，l.〇eq.)及 DCC (0.18 g，1.3eq.)於 THF (10 ml)中之混合物在80-90°C下加熱9小時。混合物在 真空中乾燥，於EA溶液中結晶，然後過濾，獲得白色固 體（0.18 g，68.36%)，其接著於真空中乾燥以獲得產物。 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.2(s, 1Η), 9.87(s, 1H), 8.20-8.22(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.82-7.84(d, 2H), 7.28-7.36(d，2H), 7.00(s，2H)，3.87(s，3H)，3.74(s，8H)。 5-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶_2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基胺
製備4-(5 -曱氧基_4-嗎琳_4-基_密〇定-2-基）-苯-1,2-二胺 (〇·58 g，1_〇 eq·)及 ACN/H2〇 (5 ml/1 ml)i混合物，於冰洛 中，將溴化氰（0.3 g，1.5 eq)逐滴加入該混合物溶液中。在 室溫下，將溶液攪拌至隔夜，以NaHC〇3(飽和）溶液遽冷， 133118.doc 201132634 然後過濾，以提供淡棕色固體（0.32 g，51.78%)，其接著於 真空中乾燥以獲得產物。 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.12(s, 1Η), 8.06(s, 1H), 7.93-7.95(d, 1H), 7.14-7.5(d} 1H), 6.63(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.74(s，8H)。 1-(4-二甲基胺基甲氧基-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基·痛咬-2-基）-苯基】-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.86(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.15-8.17(d，2H)，8.13(s，lH)，7.50-7.52(d，2H)，7.34-7.36(d，2H)，6.87-6.89(d, 2H)，4.00-4.02 (m, 2H)，3.87 (s， 3H)，3.73-3.74 (m，8H)，2.63-2.66(m，2H)，1.90(s，6H)。 3-{3-[4-(5·甲氧基-4-嗎淋-4-基-嘴咬-2-基）-苯基】-腺}-苯甲 醯胺 0
NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.92(s, 1H), 8.86(s, 1H), 8.17-8.19(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.89(s, 1H), 153118.doc -149· 201132634 7.53-7.55(d, 2H), 7.46-7.47(d, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H)。 1-[4-(5·甲氧基-4 -嗎琳-4 -基-°¾咬-2 -基）-苯基]-3-隹唾-2· 基-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.15(s, 1Η), 8.20-8.22(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.55-7.56(d, 2H), 7.39(s, 1H), 7.20(s, 1H), 3.87(s，3H)，3.73-3.74 (m，8H)。 l-[4-(5_曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-【5-(4-甲 基-峨曉_ 1 ·基）_ °比咬-2 -基】-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.22 (s, 1H), 8.18-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.56-7.58(d, 2H), 7.47(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 3.17(m, 4H), 3.06(m, 4H)，1.16-1.19(m，3H)。 l-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮 基-嗎蛛-4 -基）-本基]-硫尿素 153118.doc -150- 201132634
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.00-10.20 (m，2H)， 8.19-8.21(d，2H)，8.16(s，1H)，7.59-7.60(d，2H)，7.51(s， 2H), 7.33-7.34(d, 2H), 4.19(s, 2H), 3.96-3.98(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.72_3.75(m，8H)。 [4-(5 -曱氧基-4-嗎琳-4-基-°¾咬-2-基）-苯基】-尿素 0
Me0Y^N *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.70(s, 1H), 8.12(s, 1H), 8.12-8.10(d, 2H), 7.45(d, 2H), 5.90(s, 2H), 3.86(s, 3H), 3.72-3.73(m，8H)。 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎淋-4-基-喊咬-2-基）_苯基]-3_[4-(4-甲 基-哌曉-1-基）-苯基】-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.95(s, 1H), 8.75(s, 1H), 153118.doc -151 - 201132634 8.15-8_17(d，2H)，8.13(s，lH)，7.50-7.52(d，2H)，7.34-7.36(d, 2H), 6.93-6.95(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H)。 l-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-[6-(4-甲 基-峨曉_ 1_基）-β比咬-3-基】-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.90(s, 1Η), 8.51(s, 1H), 8.15-8.17(d, 2H), 8.13 (s ,1H), 7.70-7.72(m, 1H), 7.50-7.52(d, 2H), 6.84-6.86(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H)，3.30-3.44(m，8H), 2.54(s，3H) 〇 1-異丙基-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】- 尿素
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.49(s, 1H), 8.10-8.11(m, 3H), 7.42-7.44(d, 2H), 6.05(s, 1H), 3.86(s, 3H), 3.72-3.76(m，8H)，1.09-1.10(m, 6H) 〇 1-(4-胺-苯基）_3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 153118.doc -152- 201132634 基]-尿素 0
nh2 !H NMR (500 MHz, DMSO-de)： δ 8.89(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.13-8.15(m, 3H), 7.49-7.51(d, 2H), 7.08-7.09(d, 2H), 6.50-6.51(d，2H)，4.77(s，2H)，3.86(s，3H)，3.73-3.74(m，8H) ° 4-{3-丨4-(5-甲氧基_4-嗎啉-4-基_嘧啶-2-基）-苯基】-脲}-苯甲
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (s, 1H), 9.27(s, 1H), 8.18-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.87-7.88(d, 2H), 7.55- 7.59(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H) 1 -(6->臭-Π比咬-3-基）-3 -丨4-(5-甲氧基-4-嗎啦 -4-基-啦咬-2·基）_ 苯基]-尿素
153118.doc •153- 201132634 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 9.05-9.06(d，2H)，8.47(s， lH)，8.18-8.20(d，2H)，8.14(s，lH)，7.90-7.92(d，lH)，7.52- 7.56(m, 3H)，3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)。 1-[4-(5-甲氧基-4·嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(6-嗎啉-4-基·耻咬-3-基）-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.88(s, 1Η), 8.50(s, 1H), 8.13-8.18(m, 4H), 7.72-7.74(m, 2H), 7.50-7.52(d, 2H), 6.81-6.83(d, 1H), 3.87(s, 3H), 3.69-3.74(m, 12H), 3.30-3.36(m，4H) ° l-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基】_尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.95-8.97(d, 2H), 8.18-8.19(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.52-7.54(m, 4H), 7.36-7.37(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 3.60(s, 4H), 3.43-3.48(m，4H) ° 153118.doc -154- 201132634 2 -氟- 4·(5 -曱氧基-4-嗎淋-4-基咬-2-基）_苯基胺
MeO
F NH2 lU NMR (500 MHz, DMSO-d6): 57.91-7.97(m, 3H), 6.78-6.81(m，1H)，3.88(s，3H), 3-80-3.84(m，8H)。 [2-氣-4-(5-甲氧基-4-嗎淋-4-基-痛咬基）·苯基]-胺基甲酸 苯酯 0
*H NMR (500 MHz, CDCla-dj): δ 8.12(s, 1H), 8.06-8.09(m, 2H), 7.40-7.43(m, 3H), 7.27-7.29(m, 2H), 7.21-7.22(m, 2H), 3.90(s，3H)，3.84(s, 8H)。 3 -氣- 4-(5-甲氧基-4-嗎嚇·_4-基-嘴咬-2-基）-苯胺
lR NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.02(s, 1H), 7.84-7.88(m} 1H), 6.47-6.49(m, 1H), 6.40-6.43(m, 1H), 3.88-3.89(m, 5H), 153H8.doc •155- 201132634 3.81-3.88(m，8H)。 【3 -氣- 4-(5-甲氧基-4-嗎淋-4-基-嘴咬-2-基）-苯基]-胺基甲酸 苯酯
'H NMR (500 MHz, CDCla-dj): 67.99-8.04(m, 2H), 7.39-7.46(m，3H)，7.15-7.27(m，5H)，3.90(s，3H)，3.82(s，8H) » 4-{3-[2-氟-4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲}-苯甲醯胺
]H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.56(s, 1H), 8.99(s, 1H), 8.22-8.25(m, 1H), 8.15(s, 1H), 7.99-8.05(m, 2H), 7.82-7.84(m, 3H), 7.52-7.54(d, 2H), 7.20(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3_72-3.75(m, 8H)。 1_[4_(5_甲氧基_4_嗎啉_4_基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-2-基- 尿素 153118.doc -156· 201132634
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.65(s, 1H), 9.52(s, 1H), 8.29(s, 1H), 8.20-8.21(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.74-7.76(m, 1H), 7.59-7.61(d, 2H), 7.53-7.54(m, 1H), 7.01-7.03(m, 1H), 3.87(s，3H)，3.73-3.74(m，8H)。 1_[2_氣-4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基】-3-[4_ (3 -嗣基-嗎琳-4-基）-苯基]-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.50(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.21-8.25(m, 1H), 8.15(s, 1H), 7.98-8.05(m, 2H), 7.49-7.51(d, 2H), 7.29-7.31(d, 2H), 4.18(s, 2H), 3.95-3.97(m, 2H)，3_88(s，3H), 3.69-3_76(m，10H)。 1_[3_氣-4-(5-曱氧基-4-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基】-3-[4_ (3-鲷基-嗎啉-4-基）-苯基】-尿素 153118.doc -157- 201132634 Ο
JH NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.31(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.14(s, 1H), 7.89-7.92(m, 1H), 7.47-7.54(m, 3H), 7.26-7.28(d, 2H), 7.18(s, 1H), 4.16(s, 2H), 3.93-3.95(m, 2H), 3.86(s，3H)，3.68-3.70(m，10H) ° 4-{3-[3 -敗- 4- (5-甲氧基-4-嗎琳-4-基·喊咬-2-基）-苯基】-脈}- 苯甲醯胺
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.16(s, 1H), 7.92(s, 1H), 7.80-7.82(m, 3H), 7.56-7.58(m, 3H), 7.19-7.30(m, 2H), 3.88(s，3H), 3.71-3.72(m，8H)，3.16(s，2H)。 l-[4-(5-甲氣基-4-嗎淋-4-基-嘴咬-2-基）·苯基】-3-卩比咬-3-基· 硫尿素
153118.doc -158- 201132634 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.30-10.10(m, 2H), 8.60(s, 1H), 8.31-8.32(d, 1H), 8.20-8.22(m, 2H), 8.16(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.58-7.61(m, 2H), 7.36-7.37(d, 1H), 3.88(s, 3H), 3.72-3.76(m, 8H)。 N-(3-{3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲}- 苯基）-乙醯胺
*Η NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.92(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.75-8.78(d, 1H), 8.18-8.20(m, 2H), 8.17(s, 1H), 7.77(s, 1H), 7.51-7.55(m, 2H), 7.18-7.19(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.75(m，8H)，1.90(s，3H)。 N-(3-二甲基胺-丙基）-4-{3-[4·(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-® 2-基）-苯基]-脲}-苯甲醯胺
'Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.08-9.10(d, 2H), 8.36(s, 1H), 8.18-8.19(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.77-7.78(d, 2H), 7.52-7.55(m, 4H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 2.26-2.29(s, 153118.doc -159- 201132634 2H)，2.15(s，6H)，1.63-1.66(s，2H)。 5-甲氧基-4-嗎啉-4-基_[2,5’]二嘧啶基-2’-基胺 0
*H NMR (500 MHz, CDCb-dO： δ 9.14(s, 2Η), 7.96(s, 1H), 5.20(s，2H)，3.89(s，3H)，3.82(s，8H)。 (5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-[2,5’]二嘧啶基-2’-基）-胺基曱酸苯 酯
*H NMR (500 MHz, CDCl3-d,):. δ 9.47(s, 2H), 8.51(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.26-7.29(m, 3H), 3.91(s, 3H)，3.80(s，8H)。 4-{3-[3-^-4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4-基-嘯咬-2-基）-苯基]-脈} _ 苯甲酿胺
153118.doc •160· 201132634 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.39(s, 2H), 8.19(s, 1H), 7.86-7.88(m, 2H), 7.72-7.74(m, 2H), 7.56-7.57(m, 1H), 7.25(s, 1H), 6.50-6.51(d, 1H), 5.58(s, 1H), 3.90(s, 3H), 3.82(s, 4H), 3.73(s，4H) ° N-(4-{3-[4-(5-甲氧基-4-嗎淋-4 -基-喊咬-2·基）-苯基】-腺卜 苯基）-甲烷磺醯胺 0
NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.09(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.16-8.17(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.52-7.53(d, 2H), 7.42- 7.44(d, 2H), 7.13-7.14(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H), 2.91(s，3H)。 l-[4-(5-甲氧基-4 -嗎淋-4 -基-°¾咬-2 -基）-苯基]_3-(2 -嗣基_ ® 2,3-二氫-苯并噁唑-6-基）-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.99(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.16-8.18(d, 2H), 8.13(s, 1H), 7.52-7.53(d, 2H), 7.47(s, 1H), 7.15-7.16(d, 1H), 6.90-6.92(d, 1H), 3.87(s, 3H), 3.73- 153118.doc .161 - 201132634 3.74(m，8H)。 1_(5_甲氧基_4·嗎啉_4_基-[2,5，】二嘧啶基-2，-基）-3-【4-(3-酮 基-嗎琳-4-基）-苯基】-尿素
]Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.59(s, 1Η), 10.47(s, lH)，9.37(s，2H)，8.18(s，lH)，7.67-7.59(d，2H)，7.35-7.37(d, 2H), 4.19(s, 2H), 3.96-3.98(m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.81_3.82(m，2H)，3.72(s, 8H)。 2-氯-4-嗎-4-基-喊唆-5_醇
在冰浴中，將4-(2-氯-5-曱氧基-嘧啶-4-基）-嗎啉（5.〇g， 1_〇69.)及〇；112〇12(2〇1]11)之混合物逐滴加入氣化铭（23.22 g, 8.0 eq.)於CH2C12 (30 ml)中之漿液中。待滴入完畢後， 所得溶液在室溫下攪拌至隔夜。所得混合物以乙酸乙醋萃 取’合併之有機層以鹽水清洗，並於真空中乾燥，以提供 呈淡黃色固體之產物（4.18 g，89.23%) » 'Η NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 10.34(s, 1H), 7.67(s, 1H) 3.72-3.73(m, 4H)，3.65-3.66(m，4H)。 153118.doc •162· 201132634 4_(2·氣-5_(2-嗎淋乙氧基）_嘧咬_4_基）-嗎淋 0 〇 〜。^c,
將 2-氯-4-嗎淋-4-基-嘧。定-5-醇（O.ig, 1_〇 eq.)、4-(2-氣-乙基）-嗎啉氫氣酸（0.12 g，1·5 eq.)及 K2C03 (0.19 g, 3.0 eq.)於1，4-二噁烷（5 ml)中之混合物在9〇°C下加熱並且回流 至隔夜’所得混合物以乙酸乙酯萃取，合併之有機層以鹽 水清洗’並於真空中乾燥，以提供呈黃色固體之產物（0.18 g，68.02%) ° !H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): 57.73(s, 1H), 4.07-4.09(m, 2H), 3.86-3.88(m, 4H), 3.76-3.78(m, 4H), 3.69-3.71(m, 4H), 2.75-2.77(m, 2H), 2.50-2.53(m，4H)。
4-(5-(2-嗎琳-4-基-乙氧基）-4-嗎淋-4-基-°¾咬-2-基）-苯胺
!H NMR (500 MHz, CDCls-dj): δ 8.13-8.15(d, 2H), 7.97(s, 1H), 6.71-6.72(d, 2H), 4.12-4.14(m, 2H), 3.90-3.91(m, 4H), 3.87-3.88(m, 4H), 3.82-3.83(m, 4H), 2.78-2.80(m, 2H), 2.50-2.58(m，4H) ° {4-[4-嗎啉-4-基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-嘧啶-2-基卜苯 153118.doc -163- 201132634 基}-胺基甲酸苯酯 0
'H NMR (500 MHz, CDCla-dO： δ 8.31-8.32(d} 2H), 8.01(s, 1H), 7.53-7.55(d, 2H), 7.39-7.42(m, 2H), 7.20-7.26(m, 3H), 7.09(s, 1H), 4.22-4.24(m, 2H), 3.91-3.93(m5 4H), 3.83-3.85(m, 4H), 3.77-3.80(m, 4H), 2.87-2.89(m, 2H), 2.64-2.66(m, 4H) ° l-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基】-3-{4-[4-嗎啉-4-基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-0¾咬-2-基】-苯基}-尿素
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.19-9.21(d, 2H), 8.17-8.18(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.53-7.55(d, 4H), 7.35-7.37(d, 2H), 4.17-4.19(m, 2H), 3.79-3.81(d, 4H), 3.73(s, 4H), 3.59(s, 4H), 3.56(s, 4H), 3.49(s, 4H), 2.70-2.71(d, 2H), 2.36(s，4H) ° 1-{4·[4-嗎琳-4-基-5-(2-嗎琳-4-基-乙氧基）_嘴咬·2_基】-苯 基}-3-丨4-(3-嗣基-嗎琳-4-基）-苯基】-尿素 153118.doc •164· 201132634
[U NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.20(s, 1H), 9.19(s, 1H), 8.14-8.18(m, 3H), 7.53-7.54(d, 2H), 7.48-7.50(d, 2H), 7.27-7.29(d, 2H), 4.18(s, 4H), 3.95-3.97(m, 2H), 3.79-3.80(s, 4H), 3.73(s, 4H), 3.68-3.70(m, 2H), 3.55-3.56(m, 4H), 2.69-2.71(m, 2H), 2.45(s，4H)。 4-(3-{4-[4-嗎琳-4-基-5-(2-嗎淋-4-基-乙氧基）-喷咬-2-基]- 苯基}-脲）-苯甲醯胺
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.30-9.50(m, 2H), 8.14- 8.18(m, 3H), 7.80-7.82(m, 3H), 7.53-7.56(m, 4H), 7.18(s, 1H), 4.17-4.19(m, 2H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.55-3.56(m，4H)，2.69-2.71(m，2H)，2.36(s, 4H) ° l_{4-[4 -嗎琳-4-基-5-(2-嗎淋-4-基-乙氧基）-喊咬-2·基】-苯 基} - 3 -耻咬-4 ·基-尿素 153118.doc -165- 201132634 Ο
*Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.68(s, 1Η), 9.45(s, 1H), 8.34-8.35(d, 2H), 8.17-8.19(d, 2H), 8.15(s, 1H), 7.54- 7.56(d, 2H), 7.45-7.48(d, 2H), 4.18(s, 2H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.55-3.57(m, 4H)，2.63-2.64(m, 2H)， 2.50-2.57(m，4H) ° 1- (4-甲烷磺酿基-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶- 2- 基）-苯基】-尿素
NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 9_72(s，1H)，9.45(s，1H)， 8.18-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.81-7.82(d, 2H), 7.71- 7.73(d, 2H), 7.56-7.58(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H)，3.15(s，3H)。 l-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎啉- 4-磺酿基）-苯基卜尿素 153118.doc •166· 0° 201132634
!H NMR (500 MHz, DMSO-de)： δ 9.52(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.19-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.72-7.74(d, 2H), 7.64- 7.66(d, 2H), 7.55-7.57(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m, 8H)，3.62-3.64(m, 4H)，2.84(m, 4H)。 吡啶-4-基·胺基甲酸苯酯
Or NMR (500 MHz, CDCls-d,): δ 8.50-8.51(m，2H)，7.88(s， 1H), 7.39-7.45(m, 4H), 7.27-7.28(m, 1H), 7.17-7.22(m, 2H)。 l-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-4-基- 尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.32(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.35-8.36(d, 2H), 8.18-8.20(d, 2H), 8.14(s, 1H), 7.54- 7.55(d, 2H), 7.44-7.45(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.70-3.74(m, 153118.doc -167- 201132634 8H)。 l-[4-(4-甲烷磺酿基-哌嗪-1-基）-苯基】-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎 啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-尿素
]Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85(s, 1Η), 8.57(s, 1H), 8.13-8.17(m, 3H), 7.50-7.52(d, 2H), 7.33-7.34(d, 2H), 6.92-6.94(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.72-3.73(m, 8H), 3.22-3.24(m, 4H)，3.15-3.16(m, 4H)，2.92(s, 3H) ° N-(5-{3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉·4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲}-吡 啶-2-基）-乙醯胺
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 10.37(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.14-8.18(d, 3H), 8.00-8.05(m, 1H), 7.82-7.83(m, 1H), 7.52-7.54(d, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73-3.74(m，8H)，2.06(s，3H)。 5-乙氧基-嘧啶-2,4-二醇 I53118.doc -168 · 201132634
在冰浴中，將乙氧基乙酸乙酯（20 g，〗·〇 eq)及曱酸乙酯 (11.21 ml，1·0 eq)之混合物逐滴加入碳酸氫鈉（1〇 3 g，i 〇 eq)於甲苯（100 ml)中之漿液中’待在室溫下滴加完畢並且 攪拌至隔夜後’所得溶液於真空中乾燥，然後將殘餘物、
尿素（9.09 g，1.0 eq)及碳酸氫鈉（10.3 g，lo eq)於 EtOH (100 ml)中之混合物在11 〇°c下回流6小時。待溶劑於真空 中乾燥後，加入水及濃HC1溶液（4<pH<5)。待形成白色沉 澱物後’將混合物過濾並於真空中乾燥該固體，獲得呈白 色固體之產物（7.76 g，32%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.20-1.23(m, 3H), 3.75-3_80(m，2H)，5.50(s, 2H), 7.05(s, 1H)。 2,4-二氯-5-乙氧基-嘧啶
在冰浴中，將二甲基-笨基-胺（5.21ml，1.0 eq)逐滴加入 5-乙氧基-嘧啶-2,4-二醇（6.45 g, 1.0 eq)於POCl3 (20 ml, 5.0 eq)之溶液中，並且回流至隔夜。過量之POCI3於真空中移 除，然後殘餘物倒入冰-水中《待形成沉澱物後，將混合 物過濾並於真空中乾燥該固體，獲得呈白色固體之產物 (2.84 g，35.57%) » *H NMR (500 MHz, CDCls-dO： δ 1.47-1.50(m, 3H), 4.16- 153118.doc •169· 201132634 4.20(m，2H)，8.13(s，1H)。 4-(2-氣-5-乙氧基-嘧啶_4·基）_嗎琳 0
eq)於甲笨（20 將2,4-二氣-5-乙氧基-啦咬（2.83 g，1〇 ml)中攪拌，並在-10〜〇°C下將嗎啉〇 93 mi，i 5 e幻於甲苯 (20 ml)溶液中逐滴加入。待於室溫下攪拌所得溶液至隔夜 後，將NH4Cl(aq)加入溶液中，並將該溶液以乙酸乙酯萃 取。合併之有機層以鹽水清洗，乾燥並於真空中蒸發，獲 得呈白色固體之產物（2.7 g，73.5%)。 H NMR (500 MHz, CDCl3-di): δ 1.41-1.44(m, 3Η), 3.75- 3.77(m, 4H), 3.83-3.85(m, 4H), 4.01-4.05(m, 2H), 7.69(s, 1H)。 4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯胺
'H NMR (500 MHz, CDCls-dO： δ 1.41-1.44(m, 3H), 3.83(m, 8H), 4.05-4.09(m, 2H), 6.70-6.72(m, 2H), 7.97(s, 1H), 8.11-8.12(m，2H)。 [4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-胺基甲酸苯酯 153118.doc 170· 201132634
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.72-3.78(m, 8H), 4.09-4.13(m, 2H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.58-7.60(m, 2H), B.12(s, 1H), 8.21-8.23(m, 2H)，10.40(s，1H)。
4-{3-[4，(5-乙氧基-4·嗎淋-4-基-鳴咬-2-基）-苯基】-腺}-苯甲 醯胺
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37 (m, 3H), 3.73-φ 3.78(m, 8H), 4.10-4.14(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.51-7.55(m, 4H), 7.81-7.83(m, 3H), 8.12(s, 1H), 8.18-8.20(m, 2H), 8.94(s, 1H), 8.97(s, 1H) ° l-【4-(5-乙氧基-4·嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）_苯基】_3_(4_硫代嗎 淋-4-基-苯基）-尿素
153118.doc -171 - 201132634 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37 (m, 3H), 2.65-2.67(m, 4H), 3.36-3.37(m, 4H), 3.71-3.76(m, 8H), 4.08-4.12(m, 2H), 6.85-6.87(m, 2H), 7.30-7.31 (m, 2H), 7.49-7.51(m，2H), 8_10-8.14(m, 3H)，8.57(s，1H)，8.85(s，1H)。 l-[4_(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮 基-嗎淋-4-基）-苯基】-尿素
】1^]\411(500 厘1^，〇]\48〇-(16):5 1.34-1.37 (111，311)，3.68- 3.70(m，2H)，3.72-3.73(m，4H)，3.76-3.78(m，4H)，3-95-3.96(m, 2H), 3.97-4.14(m, 2H), 4.19(s, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.47-7.53(m, 4H), 8.12(s, 1H), 8.17-8.19(m, 2H), 8.79(s，1H)，8.87(s, 1H)。 4-{3·[4-(5-乙氧基-4-嗎淋-4-基-喊咬-2-基）-苯基】-腺}-苯績 酿胺
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37 (m, 3H), 3.73-3.78(m, 8H), 4.10-4.14(m, 2H), 7.18(m, 2H), 7.49-7.50(m, 153118.doc -172- 201132634 4H)， 7.57-7.59(m, 2H), 8.08(s, 1H), 8.14-8.16(m, 2H), 8.93(s, 1H)，9.06(s，1H)。 N-(4-{3-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲}- 苯基）-乙醯胺
Η Η !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 2.01(s, 3H), 3.72-3.77(m, 8H), 4.09-4.14(m, 2H), 7.36-7.38(m, 2H), 7.47-7.52(m, 4H), 8.12(s, 1H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.64(s, 1H)，8.83(s, 1H)，9.82(s, 1H)。 N-(4-{3-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲}- 苯基）-甲烷磺醯胺
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 2.92(s, 3H), 3.72-3.77(m, 8H), 4.09-4.14(m, 2H), 7.36-7.38(m, 2H), 7.14-7.16(m, 2H), 7.41-7.43(m, 2H), 7.50-7.52(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.82(s, 1H), 9.45(s，1H)。 153118.doc -173- 201132634 l-[4-(5-乙氧基-4-嗎嚇·_4-基-嘯咬-2-基）-苯基]-3-(2_酮基-2,3-二氫·苯并噁唑-6-基）-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.34-1.37(m, 3Η), 3.72-3.77(m, 8H), 4.09-4.14(m, 2H), 6.92(m, 1H), 7.16-7.17(m, 1H), 7.49-7.53(m, 2H), 8.12(s, 1H), 8.17-8.18(m, 2H), 8.83(s，1H)，8.89(s，1H)。 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-[4-(4-甲烷 續酿基-娘嗓-1-基）-苯基]-尿素
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 2.92(s, 1H), 3.15-3.16(m, 4H, 3.23-3.24(m, 4H), 3.72-3.73(m, 4H), 3.76-3.77(m, 4H), 4.09-4.13(m, 4H), 6.92-6.94(m, 2H), 7.33-7.35(m, 2H), 7.50-7.52(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.15-8.17(m，2H)，8.57(s，1H)，8.84(s, 1H)。 l-[4_(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-[4-(嗎啉- 4-羰基）-苯基卜尿素 153118.doc • 174- 201132634
Et〇vr^N Ο
Η Η Ο ]Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3Η), 3.42-3.43(m, 4Η), 3.49(m, 4Η), 3.72-3.73(m, 4H), 3.76-3.77(m, 4H), 4.09-4.13(m, 2H), 7.35-7.37(m, 2H), 7.51-7.54(m, 4H), 8.12(s，1H)，8.17-8.19(m，2H)，8.92-8.96(m，2H)。 l-[4-(5-乙氧基-4-嗎淋-4-基-喊咬-2-基）-苯基】-3·(2 -嗣基· 2,3-二氫-苯并噁唑-6-基）-尿素
4丽11(500]\4112，〇]^〇-(16):5 1.34-1.37(111，3印，3.73-3.74(m，4H)，3.76-3.77(m，4H)，4-10-4.14(m，2H)，6.99-7.01(m，1H)，7.06-7.08(m，1H)，7.51-7.53(m，2H)，7.58(m， 1H), 8.12(s，1H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.73(s, 1H), 8.73(s, 1H)，11.46(s，1H)。 l-[4-(5_乙氧基-4-嗎^-4 -基-0¾淀-2-基）-苯基】- 3- (4-曱烧項 醯基-苯基）-尿素 153118.doc -175· 201132634 Ο
so2ch3 JH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.16(s, 3H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.77-3.78(m, 4H), 4.10-4.14(m, 2H), 7.54-7.56(m, 2H), 7.69-7.71(m, 2H), 7.82-7.84(m, 2H), 8.12(s，1H)，8.19-8.20(m，2H), 9.03(s，1H)，9.25(s，1H)。 5 - ( 5 -乙氧基-4 -嗎琳-4 -基-喊咬-2 -基）-1，3 -二氮-苯并味吐-2 _ 酮
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 3.16(s, 3H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.77-3.78(m, 4H), 4.10-4.14(m, 2H), 6.95-6.97(m, 1H), 7.83(m, 1H), 7.93-7.94(m, 1H), 8.11(s, 1H)。 N-(5-{3-【4-(5 -乙氧基-4-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基】-腺}-口比 咬·2-基）-乙酿胺 lS3118.doc -176· 201132634
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34-1.37(m, 3H), 2.09(s, 3H), 3.73-3.74(m，4H)，3.77-3.78(m，4H), 4.10-4.14(m，2H)， 7.52-7.54(m, 2H), 7.81-7.83(m, 1H), 8.00-8.02(m, 1H),
8.12(s, 1H), 8.17-8.18(m, 2H), 8.42-8.43(m, 1H), 8.75(s, 1H), 8.94(s, 1H), 10.38(s, 1H)。 N-【3-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-曱烷磺醯胺
0 EtO
!H NMR (500 MHz, DMS0-d6): δ 1.35-1.37(m, 3H), 2.99(s, 3H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.77-3.78(m, 4H), 4.13-4.14(m, 2H), 7.26-7.28(m, 1H), 7.38-7.41(m, 1H), 7.97-7.99(m, 1H), 8.16-8.18(m，2H), 9.83(s, 1H)。 N-[3-(5 -乙氧基-4-嗎淋-4-基-嘴唆-2-基）-本基】·2,4->一氣-本 磺醯胺 0
153118.doc -177· 201132634 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.37(m, 3H), 3.71-3.75(m, 8H), 4.09-4.13(m, 2H), 7.14-7.15(m, 1H), 7.22-7.26(m, 1H), 7.29-7.32(m, 1H), 7.49-7.53(m, 1H), 7.88-7.92(m，2H), 8.04(s，1H)，8.12(s，1H)，10.74(s，1H)。 l-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-吡啶-4- 基-尿素 0
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.37(m, 3H), 3.71-3.72(m, 4H), 3.76-3.77(m, 4H), 4.08-4.12(m, 2H), 7.44-7.45(m, 2H), 7.52-7.54(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.18-8.19(m, 2H)，8.35(m，1H)，9_04(s，1H)，9.15(s，1H)。 1·[4·(5_乙氧基-4-嗎嚇 -4-基-喊咬-2-基）-苯基卜3-0比咬-4- 基-尿素氫氣酸鹽
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.33-1.37(m, 3H), 3.71-3.72(m, 4H), 3.76-3.77(m, 4H), 4.08-4.12(m, 2H), 7.44-7.45(m, 2H), 7.52-7.54(m, 2H), 8.11(s, 1H), 8.18-8.19(m, 153118.doc • 178- 201132634 2H)，8.35(m，1H)，9.〇4(s，1H)，9.15(s，1H)。 l-[4-(5-乙氧基-4-嗎淋-4-基咬-2-基）-苯基]-3-丨4-(嗎琳- 4-橫酿基）-苯基]-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 1.33-1.37(m, 3Η), 2.84(m, 4H), 3.63(m, 4H), 3.73-3.74(m, 4H), 3.77-3.78(m, 4H), 4.10-4.14(m, 2H), 7.54(m, 2H), 7.64-7.66(m, 2H), 7.71-7.73(m, 2H), 8.13(s, 1H), 8.19-8.20(m, 2H), 9.05(s, 1H), 9.29(s，1H)。 實例4:流程2中式（I)化合物之製備 2,4,6-三氣-5-曱硫基-嘧啶
將巴比妥酸（5·2 g，40.6 mmol.)、3.5 ml 之 DMSO、20 ml 之乙酸及6.0 ml之乙酸酐緩慢加熱至90-100°C，維持此溫 度4小時，然後將13 0 ml之水加入該混合物中。待冷卻及 過濾後，沉澱物以丙酮清洗。產物二甲基磺醯根取代之巴 比妥酸秤重為6.1 g (80.1%)。 !H NMR(500 MHz , DMSO-d6): δ 10.14 (s, 2H), 2.96(s, 6H) 上述產物（5.2 g，27.5 mmol·)與30 ml之礎醯氣及5.0 ml之 153118.doc -179· 201132634 二甲基苯胺反應，待於回流下加熱24小時後，在冰的鹽水 中’使反應混合物水解。將反應混合物過濾，所得固體以 水清洗。待於真空中乾燥後，得到4.5 g (60.1%)之產物。 4 NMR(500 MHz，CDCh-d,): δ2.80 (s，3H) 4-(2,6-二氯-5-甲硫基-嘧啶-4-基）-嗎啉
在室溫下’將2,4,6 -二氣-5-曱硫基-嘴咬（4.0 g，17.4 mmol.)、嗎淋（2.3 g，26.1 mmol, 1·5 eq.)及 THF (20 ml)之 混合物授拌2小時，將反應混合物乾燥，並使溶劑蒸發。 隨後’將0· 1 N HC1洗除嗎琳加入該溶液中。將溶液以乙酸 乙酯萃取，然後將溶液中之乙酸乙酯藉由蒸發移除。獲得 粗製物，以石夕膠上之快速層析法進行粗製物之純化（己烧 /EtOAc 6:1)後，獲得2.34 g (48.2%)之灰色固體。 !Η NMR(500 MHz, CDCl3-d,): 53.89 (t, 4H), 3.80 (t, 4H), 2.32 (s，3H)。 4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基·嘧啶·2-基）-苯胺
將4-(2,6-*—氣·5-曱硫基-痛咬-4-基）-嗎嚇_ (200 mg，〇.71 153118.doc •180· 201132634 mmol.)、4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧雜硼戊環 _2_ 基）苯 胺）（172.0 mg，0.781 mmol.)、（PPh3)4Pd (437 mg，〇.〇7 mmol.)、2 M Na2C〇3 (1.0 ml, 2.13 mmol, 3.0 eq.)及二惡院 (15.0 ml)之混合物加入經氬氣洗滌之反應容器中，使反應 混合物於90°C下攪拌12小時，然後乾燥，以使溶劑蒸發。 使反應混合物於E A及水中分配。收集有機層，以鹽水清 洗，並在MgS04上乾燥，過濾，於真空中蒸發。所得殘餘 物以矽膠上之快速層析法（己烷/EtOAc 3 :2)而純化後，獲 得102 mg (42.3%)之泛黄色固體。 !H NMR(500 MHz , DMSO-d6)： δ 8.19(d, 2H), 6.72(d, 2H), 3.85(s，8H)，2.35(s，3H)。 4-[6-氣-2-(3-曱氣基-苯基）-5-曱硫基-°¾咬-4-基】-嗎嚇·
'H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 7.96(d, 1Η), 7.90(d, 1H), 7.36(t, 1H), 7.01(d, 1H), 3.87(m , 11H), 2.36(s, 3H) 4-(4 -氯-5-曱硫基-6 -嗎琳-4 -基-鳴咬-2 -基）紛
]H NMR(500 MHz , CDCl3-d,): δ 8.27(d, 2H), 6.88(d, 2H), 153118.doc -181 - 201132634 5.08(s, 1H), 3.86(s, 8H), 2.35(s, 3H) 3-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-痛咬·2-基）-紛 0
JH NMR(500 MHz , CDCl3-d,): δ 7.93(d, 1H), 7.82(dd, 1H), 7.32(t,lH), 6.96(m, 1H), 5.31(b, 1H), 3.87(q, 8H), 2.36(s, 3H) 4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）_苯磺醯胺
NMR(500 MHz,丙酮-d6): δ 8.52(d, 2H)，7.99(d，2H)， 6.71(s, 2H), 3.83(1, 8H), 2.41(s, 3H) 5-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎嚇 -4-基-喊咬-2-基）-e比咬-2·基胺 0
nh2 •Η NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 9.05(d, 1H), 8.36(dd, 1H), 6.53(s, 1H), 4.87(b, 2H), 3.85(t, 8H), 2.35(s , 3H) 153118.doc •182· 201132634 5-(4-氣-5-曱硫基·6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-1Η-吲哚 0
c, NXO lH NMR(500 MHz, CDCh-d,): δ 8.72(d, 1H), 8.28-8.24(dd, 2H), 7.43-7.41(d, 1H), 7.25(dd, 1H), 7.25-7.24(d, 1H),
3.89(m, 8H), 2.37(s, 3H) 4-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-鳴咬-2-基）· 1H·°弓丨嗤
]H NMR(500 MHz, CDCb-dO： δ 8.98(s, 1H), 8.30(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.49(s, lH),3.91(s, 8H), 2.41(s, 1H) ® N-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-甲烷 磺醯胺 0
將4-(4-氯-5 -甲硫基-6 -嗎琳·4 -基-°¾咬-2 -基苯胺（30 mg，0·091 mmol.)、曱院續醯氣（15.5 mg，0.136 mmol， 153118.doc •183· 201132634 1.5eq.)及CH2Ch之混合物加入經氬氣洗務之反應容器中， 使反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後使反應混合物於 CHAl2及NaHC〇3 (aq)中分配。有機層以鹽水清洗，並在
MgS〇4上乾燥，過濾，於真空中蒸發，獲得1〇2 mg (42.3%)呈白色固體之產物。 !H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.34(d, 2H), 7.26(d, 1H), 6.72(s, 1H), 3.87(d, 8H), 3.06(s, 3H), 2.35(t, 3H) N-[4_(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-乙醯胺
4 NMR(500 MHz，CDCh-d!): δ 10.25(s，1H)，8.21(d, 2H)， 7.72(d, 2H), 3.84(t, 4H), 3.84(t, 4H), 3.75(t, 4H), 2.33(s, 3H), 2.08(s, 3H) N-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）·苯基】-苯磺 醯胺
*H NMR(500 MHz, CDCh-dO： δ 8.24(d, 2H), 7.80(t, 2H), 7.53(t, 1H), 7.44(t, 2H), 7.14(d, 2H), 6.75(s, 1H), 3.84(d, 1531I8.doc -184· 201132634 8H), 2.34(d, 3H) 3-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基甲烷磺酸酯 0
lH NMR(500 MHz, CDCb-dO： δ 8.42(m, 2H), 7.36(q, 2H), 3.86(m, 8H), 3.17(s, 3H), 2.37(s} 3H) 苯磺酸4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2·基）-苯酯 0
MeSY^N ο 'H NMR(500 MHz, CDCls-dj): δ 8.29-8.27(d, 2H), 7.84-7.83(d, 2H), 7.68-7.65(d, 1H), 7.53-7.50(d, 2H),7.05- 7.04(s, 1H), 3.86(t, 8H), 3.18(s, 3H), 2.36(s, 3H) 3-(4 -氣-5·甲硫基-6 -嗎琳-4-基-嘴咬-2 -基）-苯基甲烧罐酸醋 0 ΜβδΝτΓ^Ν c|A^〇r。〆 !H NMR(500 MHz, CDCh-dO： δ 8.33(d, 1H), 8.23(d, 1H), 7.49(d5 1H), 7.42(d, 1H), 3.86(t, 8H), 3.18(s, 3H), 2.36(s, 153118.doc •185· 201132634 3H) l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎琳_4_基-峨咬-2-基）-苯基]-3-(4-氣-3-三 氟甲基-苯基）-尿素
將4 - ( 4 -氯-5 -曱硫基-6 -嗎琳-4 -基-嘴α定-2 -基）-笨胺（4 0 mg，0.118 mmol.)、2-氣-4-異氰酸酯-1-三氟甲基-苯（39 mg， 0.178 mmol.)、CH2C12 (1.0 ml)及曱苯（2.0 ml)之混合物加 入經氬氣洗滌之反應容器中，使反應混合物於90°C下攪拌 16小時，待冷卻及過濾後，將沉澱物再次以小部分之 CH2C12清洗，獲得26.7 mg (40.3%)之白色固體。 4 NMR(500 MHz，丙酮-d6): δ 8.66(s，1H)，8.59(s，1H)， 8.30(dd, 2H), 8.16(d, 1H), 7.77(dd, 1H), 7.66(dd, 2H), 7.56(d, 1H), 3.90(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.39(s, 3H) l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(2-氣比咬-4-基）-尿素
NMR(500 MHz,丙酮 _d6): δ 8.72(s，1Η)，8.61(s，1Η)， 153118.doc -186- 201132634 8.50(d, 2H), 8.32(s, 1H), 7.67(d, 2H), 7.38(d, 1H), 3.91(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.39(s, 3H) l-【4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-苯 基-尿素
*H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.27(d, 2H), 7.43(d, 2H), 7.34(t, 4H), 7.12(s, 1H), 7.05(s, 1H), 6.90(s, 1H), 3.96(d, 8H), 2.35(s, 3H) l-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-(4-二 甲基胺-苯基）-尿素
'H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.31(b, 1Η), 8.29(s, 1H), 7.89(b, 1H), 8.27(s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.66(d, 2H), 7.36(d, 2H), 6.73(d, 2H), 3.90(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.80(d, 6H), 2.39(s, 3H) l-[4-(4-氯-5-甲硫基_6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4- I -苯基）-尿素 153118.doc •187· 201132634 Ο ]Η NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.04(s, 1Η), 8.82(s, 1H) 8.21-8.19(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.49-7.46(dd, 2H), 7.15-7.11(t > 2H), 3.84(d, 4H), 3.76(d, 4H), 2.36(s, 3H) l-[4_(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3-氟-苯基）-尿素
'H NMR(500 MHz, Acteon-d6)： δ 8.56(s, 1Η), 8.52(s, 1H), 8.31-8.30(d, 2H) 7.68-7.66(d, 2H), 7.62-7.60(d, 1H), 7.30- 7.29(d, 2H), 7.2〇(s, 1H), 3.71(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.39(s, 3H)。 l-[4-(4-氣-5-甲硫基_6_嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3,4- ·一氣-本基）-尿素
153118.doc -188- 201132634 lH NMR(500 MHz, Acteon-d6): δ 8.77(s, 1H), 8.73(s, 2H), 8.30(d, 2H), 7.82(m, 1H), 7.66(d, 2H), 7.21(m, 1H), 3.91(t, 4H), 3.82(t, 4H), 2.39(s, 3H) [4-(4-氣-5-甲硫基嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素
將三甲基石夕烧基異氰酸醋（136 mg, 5eq.)加入4-(4-氣- 5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯胺（80 mg, 0.237 mmol.) 於THF(2.0 ml)溶液中攪拌，然後使混合物回流16小時。 反應混合物以乙酸乙酯萃取並以鹽水清洗。粗製物層析法 純化後（己烷/EtOAc 1:1)獲得28.1 mg (3 1.2%)之產物。 *H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.58(s, 1H), 8.33(s, 2H), 7.66(s, 2H), 6.42(b, 2H), 3.92(t, 4H)S 3.82(t, 4H), 2.39(s, 3H) 1-(2-氯-乙基）_3_[4-(4-氣_5_曱硫基_6-嗎琳-4-基-嘴咬-2- 基）-苯基】-尿素
]H NMR(500 MHz, CDCls-dj): δ 8.26(d, 2H), 7.40(d, 2H), 153118.doc -189- 201132634 7.12(s, 1H), 5.58(t, 1H), 3.86(d, 8H), 3.62(m, 4H), 2.35(s, 3H) l-【4-(4-氣-5-曱硫基-6 -嗎你-4-基-嘲咬-2 -基）-苯基】-3-乙 基-尿素
!H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.26(d, 2H), 7.39(d, 2H), 6.97(s, 1H), 5.05(b, 1H), 3.85(d, 8H), 3.29(d, 2H), 2.35(s, 3H), 1.15(t, 3H) l-[5-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-喊咬-2-基）·0比咬-2·基]-3- 苯基-尿素
*H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.4(s, 1H), 9.76(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.50(dd, 1H), 7.66(d, 1H), 7.55(d, 2H), 7.32(t, 2H), 7.04(s, 1H), 3.87(t, 4H), 3.76(t, 4H), 2.36(d, 3H) 1-[5-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-°¾咬-2-基）-°比咬-2-基】-3-(3-氟-苯基）-尿素 153118.doc -190- 201132634
!H NMR(5〇〇 MHz, CDCb-dO： δ 12.1(s, 1H), 9.25(s, 1H), 8.57(dd, 1H), 8.44(s, 1H), 7.59(d, 1H), 7.28(dd, 2H), 6.90(s, 1H), 6.80(s, 1H), 3.88(t, 8H), 2.38(s, 3H) 1-[5-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-吡啶-2-基]-3-乙基-尿素
'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.52(s, 1Η), 9.04(s, 1H), 8.41(dd, 1H), 8.00(b, 1H), 7.51(d, 1H), 3.85(t, 4H), 3.75(t, 4H), 3.20(t, 2H), 2.34(s, 3H), 1.10(t, 3H) 1- [4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-喷咬-2-基）-苯基]-咪唾- 2- 酮 0
MeSv|J^N
153118.doc • 191 - 201132634 將1-(2 -氣-乙基）-3-[4-(4•氯-5-曱硫基-6·嗎琳-4 -基-β密d定- 2-基）-苯基]-尿素（20 mg，0.045 mmol.)、10% NaOH (0.5 ml)、THF (2.0 ml)及H20 (1.0 ml)之混合物加入容器中。 反應混合物於8 0 °C下授拌8小時，然後乾燥，並將溶劑蒸 發。使反應混合物分配於EA及0.1N HC1中，有機層以鹽水 清洗’在MgS〇4上乾燥，過濾，及在真空中蒸發。所得殘 餘物經在矽膠上進行之快速層析法（己烷/EtOAc 3:1)純化 後獲得11.4 mg (62.3%)灰色固體。 咕 NMR(500 MHz，CDCIrd,): δ 8.33(d, 2H)，7.64(d，2H)， 4.88(s，1H)，4.01(m，2H)，3.87(t，8H)，3.66(m，2H)，2.36(s， 3H)。 (2 -氣-匕基）-胺基甲酸4-(4 -氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-喊咬_ 2-基）-苯酯
將4-(4-氯-5-甲硫基_6_嗎啉_4_基_嘧啶_2_基）_酚（8〇.〇 mg, 0.236 mmol)、ι_ 氣-2_ 異氫酸酯-乙烷（431 mg，0.354 mmol，eq=h5·)、甲苯及ch2C12之混合物經氬氣洗滌之反 應容器中’使反應混合物於8〇。〇下攪拌丨6小時，然後乾 燥’以使溶劑蒸發。使反應混合物於EA及水中分配。收 集有機層，以鹽水清洗，並在MgS04上乾燥，過濾，於真 153118.doc 201132634 空中蒸發。所得殘餘物以矽膠上之快速層析法（己烷 /EtOAc 2:1)而純化後’獲得58.9 mg (58.1%)之灰色固體。 !H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.36(d, 2H), 7.23(d, 2H), 5.50(s, 1H), 3.87(d, 8H), 3.70(t, 2H), 3.64(dd, 2H), 2.36(s, 3H)。 [4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-胺基甲酸 苯酯
製備4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯胺（915 mg, 2.717 mmol.)於EA (20 ml)及NaHC03 (20 ml)中之混合 物，將反應於室溫下攪拌，然後逐滴加入苯基氣甲酸酯 (851 mg，0_543 mmol，2.0 eq)之漿液中，反應2小時。使反 應混合物於EA/NaHC03中分配。有機層以鹽水清洗，並在 MgS04上乾燥，過濾，於真空中蒸發。所得殘餘物在己烷 /EtOAc再結晶，以提供105 6 mg (8 5.1%)之泛黃色產物。 ’HNMRyOOMHz’CDCU-d+SSJS-S.SSdlHLT.S^ 7.52(d, 2H), 7.41-7.38(dd, 2H), 7.26-7.18(m, 4H), 3.87(s, 8H), 2.36(s, 3H) [4-(4-氣-5·甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-2-氟-苯基】-胺 基甲酸苯酯 153118.doc -193- 201132634 Ο
NMR(500 ΜΗζ，CDCh-dO: δ 8.18(b，1Η)，8.14-8.11(m， 2H)，7.43-7.40(dd，2H)，7.35(s，lH)，7.28-7.26(s，lH)，7.22-7.20(s, 2H), 3.88-3.87(s, 4H), 2.36(s, 3H) l-[4-(4-氯-5·曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-甲 基-尿素
!HNMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.28(d, 2Η), 7.40(d, 2H), 6.82(b, 1H), 5.91(b, 1H), 3.85(d, 8H), 2.86(d, 3H), 2.35(s, 3H) l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6 -嗎咐 -4 -基-嘴咬-2-基）-苯基】-3-嗎 琳-4-基-尿素
]H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.32-8.31(d, 2H), 8.23(s, 153118.doc •194- 201132634 1H)， 7.59-7.57(d， 2H)， 5.87(s， 1H)， 4.01(b,2H), 3.87- 3.87(d, 8H), 3.72(b, 2H), 3.09(b, 2H), 2.77(b, 2H), 2.36(s, 3H)。 l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2_基）-苯基】-3-吡 咬-3-基-尿素
lH NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.31(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.63(d, 1H), 8.20(t, 3H), 7.95(dd, 1H), 7.55(d, 2H), 7.32(s, 1H), 3.84(d, 4H), 3.77(d, 4H), 2.36(s, 3H) l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6 -嗎琳-4 -基-°¾咬-2 -基）-苯基】·3-°比 咬-4-基-尿素
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.27-9.25(d, 2H), 8.38-8.36(d, 2H),8.23-8.22(d, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.46- 7.45(d, 2H), 3.85-3.84(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 2.34(s, 3H)。 l-[4-(4 -氣-5 -曱硫基-6 -嗎琳-4-基-°¾咬-2 -基）-苯基]-3-(2 -嗎 153118.doc -195- 201132634 啦-4-基-乙基）-尿素 0
〇 广。 丨义 *H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.25(d, 2H), 7.89(b, 1H), 7.44(d, 2H), 5.88(b, 1H), 3.85(d, 8H), 3.65(t, 4H), 3.55(dd, 2H), 2.51(d, 2H), 2.47(s, 4H), 2.34(s, 3H) l-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(2-二甲基胺-乙氧基）-苯基]-尿素
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.63(s, 1H), 9.31(s, 1H), 8.19-8.18(d, 2H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.44-7.42(d, 2H), 6.97-6.95(d, 2H), 4.45(s, 2H), 3.90(s, 2H), 3.84-3.38(dd, 8H), 3.24(s, 6H), 2.34(s, 3H) l-[4-(4 -氣-5-甲硫基-6 -嗎淋-4 -基-0¾咬-2 -基）-苯基】-3 -嘆 唑-2-基-尿素
153118.doc •196· 201132634 !H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.01(b, 1H), 9.72(b, 1H), 8.23((1, 2H), 7.65(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.11(s, 1H), 3.84(d, 4H), 3.77(d, 4H), 2.36(s, 3H) l-[4-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基】-3-(4 -甲 基-旅··秦-1 -基）-尿素 0
MeSY^N
α ΝΆ 人 XT Η Η *Η NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.32-8.30(d, 2Η), 8.25(d, 1H), 7.58-7.56(d, 2H), 5.54(b, 1H), 3.87-3.85(d, 8H), 3.09(b, 2H), 2.89(b, 2H), 2.65(b, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.34(b, 2H) 2.17(s, 3H) l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3-氣-4-嗎淋-4-基-苯基）-尿素
0
AJ0r〇 Η Η 'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16(s, 1H), 8.93(s, 1H), 8.20-8.19(d, 2H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.47-7.44(d, 1H), 7.10-7.08(d} 1H), 7.00(d, 1H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.72(dd, 8H), 2.94-2.93(d, 4H), 2.34(s, 3H) 153118.doc -197· 201132634 4-{3 -丨4-(4 -氯-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-喷咬-2-基）-苯基】-腺}_ 苯曱酸乙酯
*H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.17(t, 2H), 8.09(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.43(t, 4H), 4.33(dd, 2H), 3.86(s, 4H), 3.83(s, 4H), 2.34(s, 3H), 1.36(dd, 3H) l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎咐 -4-基-嘯-2-基）-苯基】-3-【4_ (3 ·明基-嗎嚇 - 4 -基）-苯基]-尿素
*H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.18(s, 1Η), 8.98(d, 1H), 8.21-8.19(d, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.51-7.49(d, 2H), 7.30-7.28(d, 2H), 4.18(s, 2H), 3.97-3.95(dd, 2H), 3.84-3.76(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 3.70-3.68(dd, 2H), 2.36(s, 3H) l-【4-(4-氣·5-甲硫基_6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3-三 氟甲基-苯基）-尿素 153118.doc •198- 201132634 Ο
'Η NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.19-9.18(d, 2H), 8.23-8.21(d, 2H), 8.03(s, 1H) > 7.62-7.58(t, 3H), 7.54-7.53(d, 1H), 7.34-7.33(d, 1H), 3.84-3.83(d, 4H),3.77-3.75(d, 4H), 2.34(s，3H) ° l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉_4_基_嘧啶_2_基）·苯基】_3_【4_ (4-甲基-略β秦-1-基）-苯基】-尿素 Η Η lH NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.02(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.19-8.18(d, 2H), 7.58-7.56(d, 2H), 7.31-7.30(d, 2H), 6.89-6.87(d, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 3.05(s, 4H)，2.45-2.44(d, 4H)，2.36-2.34(d, 3H)，2.34(s, 3H)。 l-[4-(4-氯-5_曱硫基嗎啉_4_基-嘧啶_2_基）_苯基】_3_(4_硫 代嗎琳-4-基-苯基）-尿素 Η Η 153118.doc -199- 201132634 】H NMR(500 MHz，DMSO-d6): δ 9.03(s，1H)，8.61(s，1H)， 8.20-8.18(d，2H)，7.58-7.56(d，2H)，7.33-7.31(d，2H)，6.89- 6.87(d，2H)，3.84-3.83(d，4H)，3.76-3.75(d，4H)，3.40- 3.38(s，4H)，2.69_2.67(d，4H)，2.32(s，3H)。 l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4·基-嘧啶-2-基）·苯基】-3-(4-嗎 琳-4-基-苯基）-尿素
NMR(500 MHz，DMSO-d6): δ 8.96(s，1H)，8.54(s，1H)， 8.16-8.14(d, 2H), 7.54-7.52(d, 2H), 7.29-7.28(d, 2H), 6.86-6.84(d} 2H), 3.80-3.79((1, 4H), 3.72-3.69(d, 8H), 2.99- 2.97(d, 4H)，2.32(s，3H)。 l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】·3-[6· (4-曱基-派唤-1-基）-»比咬-3-基】-尿素 0
MeSY^N Η Η !H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.12(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.20-8.18(d, 2H), 8.16(d, 1H), 7.70-7.60(d, 1H), 7.58- 7.56(d, 2H), 6.82-6.81(d, 1H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76- 153118.doc •200- 201132634 3.75(d，4H)，3.43-3.39(d，4H)，2.40-2.39(d，4H)，2.38-2.36(d，3H)，2.30(s，3H) ° 1-[4·(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎淋-4-基-嘴淀-2-基）-苯基】-3-(6-嗎 琳-4 -基-β比咬-3 -基）-尿素
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.20-8.18(d, 3H), 7.74-7.72(d, 1H), 7.59-7.57(d, 2H), 6.84-6.82(d, 1H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 3.71- 3.69(d，4H)，3.32-3.30(d，4H), 2.34(s，3H) ° l-[4-(4-氯-5·甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-吡 唆-2-基-尿素
'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.73(s, 1Η), 9.53(s, 1H), 8.30-8.29(d, 1H), 8.24-8.22(d, 2H), 7.78-7.75(dd, 1H), 7.67-7.65(d, 2H), 7.56-7.55(d, 1H), 7.05-7.02(d, 1H), 3.85-3.84(d，4H), 3.77-3.76(d，4H), 2.36-2.34(s，3H)。 2-{3-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基】-腺}_ 153118.doc -201 - 201132634 噻吩-3-羧酸甲酯
*Η NMR(500 MHz, CDCls-dO： δ 9.72(s, 1H), 8.32-8.30(d, 2H), 8.06-8.05(d, 1H), 7.57-7.55(dd, 2H), 7.48-7.46(d, 1H), 3.91(s, 4H), 3.90-3.88(d, 3H), 3.87-3.86(d, 4H), 2.36(s, 3H)。 1-苯并[1，3]二氧-S-基-3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧 咬-2-基）-苯基】-尿素
'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13(s, 1Η), 8.82(s, 1H), 8.20-8.18(d, 2H), 7.58-7.56(d, 2H), 7.21(s, 1H), 6.84- 6.78(dd, 2H), 5.97(s, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.76(d, 4H), 2.36-2.34(s，3H) ° 4-{3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲}· 苯甲醯胺 153U8.doc 202· 201132634
*H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.13(s, 1H), 9.04(s, 1H), 8.23-8.21(d, 2H), 7.84-7.82(ds 3H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.54-7.52(d, 2H), 7.20(b, 1H), 3.85-3.84(d, 4H) > 3.77-3.76(d, 4H)，2.34(s，3H)。 1-[4-(4-氣-5-曱硫基_6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-(3,4- 二甲氧基-苯基）-尿素
NMR(500 MHz，DMSO-d6): δ 8.94(s，1H)，8.60(s，1H)， 8.21-8.19(d, 2H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.21(s, 1H), 6.88- 6.87(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.75(s, 8H), 3.71(s, 3H), 2.36(s, 3H)。 1·[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉_4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[5-(4-曱基-0底嗓-1-基）-°比咬-2-基]-尿素
153118.doc •203· 201132634 lH NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 10.82(b, 1H), 9.26(s, 1H), 8.22-8.20(d, 2H), 7.95(s, 1H), 7.64-7.63(d, 2H), 7.46- 7.44(t，2H), 3.84-3.77(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 3.10- 3.09(t, 4H), 2.52-2.49(d, 4H), 2.46-2.45(s, 3H), 2.34- 2.21(s，3H)。 N-(3-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯基）-2,2,2-三氟-乙醯胺
'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.33(b, 1Η), 9.29(b, 1H), 8.58(s, 1H), 8.23-8.21(d, 2H), 7.86-7.85(d, 1H), 7.79-7.76(d, 1H), 7.63-7.58(m, 3H), 3.84-3.76(d, 4H), 3.75-3.75(d, 4H), 2.36-2.34(s，3H)。 N-(3-{3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲}-苯基）-乙醯胺
'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.93(s, 1Η), 9.05(s, 1H), 8.91(s, 1H), 8.21-8.19(d, 2H), 7.78(s, 1H), 7.59-7.58(d, 153118.doc -204· 201132634 2H), 7.21-7.17(dd, 3H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.76(d, 4H)S 2.36-2.34(s，3H)，2.03-1.98(s，3H)。 l-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-痛咬-2-基）-苯基】-3-【4- (4-曱基-娘唤-1-幾基）-苯基】-尿素
*H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 9.13(s, 1H), 8.22-8.21(d, 2H), 7.60-7.59(d, 2H), 7.54-7.53(d, 2H), 7.37-7.36(d, 2H), 3.84(d, 4H), 3.76(d, 4H), 3.39-3.35(d, 4H), 2.50-2.46(d，4H)，2.36-2.34(s，3H), 2.03-1.98(s，3H)。 1- (6-溴-吡啶-3-基）-3-【4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶- 2- 基）_苯基】-尿素
*H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.71(b, 2H), 8.51-8.50(d, 1H), 8.22-8.20(d, 2H), 7.93-7.91 (dd, 1H), 7.62-7.60(d,2 H), 7.56-7.54(d, 1H), 3.84-3.76(d, 4H), 3.76(s, 4H), 2.36- 2.34(s，3H) ° 4-{3-【4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基·嘧啶-2-基）-苯基】-脲}- 153118.doc •205· 201132634 苯曱酸
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.39-9.38(d, 1H), 9.33-9.32(d, 1H), 8.22-8.20(d, 2H) 7.90-7.88(dd, 2H), 7.61-7.59(dd, 4H), 3.84-3.81(d, 4H), 3.76-3.74(d, 4H)} 2.33(s, 3H)。 1-(2-胺-苯基）-3-【4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-硫尿素 0
MeSNj^>N
Cl Η Η Ϊη2 在〇°C下’將雙-(2,5-二氫-咪唑-1-基）-甲烷硫酮（29.2 mg, 0.164 mmol)、。米。坐（3.7 mg, 0·05 mmol，0.5 eq)於 CH3CN (5 ml)之混合物攪拌，然後逐滴加入4_(4-氣-5-甲硫基-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-2-基）_苯胺（50 mg，0.109 mmol.)之锻液中。 所得混合物於室溫下反應3小時，然後將苯_l52_二胺（236 mg，0.218 mmol，2.0 eq)加入其中。反應形成白色固體，將 其過濾，收集及在真空中蒸發，獲得49.5 mg之白色化合 物（68.5%)。 133118.doc 206- 201132634 !H NMR(500 MHz, DMSO-d6)· δ l〇.〇l(b, 1H), 9.65(b, 1H), 8.22-8.20(d, 2H), 7.75-7.74(d, 2H), 7.10-7.09(d, 1H), 6.97-6.95(d, 1H), 6.75-6.74(d, lH), 6.58-6.55(d, 1H), 4.95 (b, 2H)，3.85-3.84(d，4H)，3.76-3.75(d, 4H), 2.36-2.34(s, 3H)。 1_[4_(4_氣_5_甲硫基嗎啉-4-基·嘧啶-2-基）-苯基】-3-吡 咬-3-基-硫尿素
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.63-8.63(d, 1H), 8.44-8.43(d, 1H), 8.26-8.24(d, 2H), 7.98-7.97(d, 1H), 7.70-7.66(m, 4H), 7.12-7.04(d, 1H), 3.86-3.85(d, 4H), 3.76-3.75(d，4H)，2.35(s, 3H) ° l-[4-(4 -氯-5-甲硫基-6 -嗎淋-4-基-痛咬-2 -基）-苯基】-3-【4_ ® (3-酮基-嗎啉·4-基）-苯基】-硫尿素
JH NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.10(b, 1H), 10.01(b, 1H), 8.23-8.22(d, 2H), 7.70-7.68(d, 2H), 7.53-7.50(d, 2H), 7.36-7.34(d, 2H), 4.20-3.98(d, 2H), 3.97-3.96(d, 2H), 3.85- 153118.doc -207· 201132634 3.75(dd，4H)，3.74-3.71(dd，6H)，2.36-2.34(s，3H)。 (1H-苯并咪唑-2-基）-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺
在80-90°C下，使1·(2-胺-苯基）-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基]-硫尿素（120 mg，l.Oeq.)及DCC (0.18 g，0.271 mmol，1.1 eq·)於THF (8 ml)中之混合物反應 9小時。所得混合物於真空中乾燥，在EA溶液中結晶，過 濾，獲得黃色固體（69.5 mg，62.3%)，其接著在真空中乾燥 以提供產物。 *H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.78(b, 1H), 9.98(s, 1H) 8.25-8.23(d, 2H), 7.90-7.89(d, 2H), 7.24-7.20(d, 2H), 7.02(s，2H)，3.85-3.84(d, 4H)，3.77-3.75(d, 4H), 2.34(s， 3H)。 l-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基]_3_異丙 基-尿素
1531I8.doc -208- 201132634 !H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.67(s, 1H), 8.15-8.13(d, 2H), 7.50-7.49(d, 2H), 6.02(s, 1H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d, 4H), 2.33(s, 3H), l.ll-1.09(s, 6) l-[4-(4-氯-5-甲硫基-6 -嗎淋-4 -基-0¾咬-2 -基）-苯基】-3-[4· (嗎啉-4-羰基）-苯基】-尿素
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.34-9.24(d, 2H), 8.22-8.20(d, 2H)S 7.61-7.60(d, 2H), 7.55-7.53(d, 2H), 7.37-7.36(d, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.76(d, 4H), 3.60-3.39(m，8H), 2.36-2.34(s，3H)。 l-[4-(4 -氯-5-曱硫基-6-嗎淋-4-基-0¾咬-2-基）-苯基】-3-(5-嗎 啉-4-基-吡啶-2-基）-尿素
NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.31(b, 1H), 9.27(s, 1H), 8.23-8.21(d, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.65-7.63(d, 2H), 7.47(s, 2H), 3.85-3.83(d, 4H), 3.77-3.74(dd, 8H), 3.09-3.07(d, 4H), 2.49-2.34(s，3H)。 1531l8.doc •209· 201132634 1-(4-胺-苯基）_3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）_苯基】-尿素
]H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.18-8.16(d，2H)，7.57-7.55(d，2H)，7.10-7.08(d，2H)，6.52-6.50(d，2H)，4.79(s，2H)，3.83-3.83(d，4H)，3_76-3_75(d， 4H)，2.49-2.46(s，3H)。 1-第三丁基-3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）- 苯基]-尿素
NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.60(s, 1H), 8.14-8.13(d, 2H)，7.48-7.46(d，2H)，6.12(s，lH)，3.83-3.81(d，4H)，3,76-3.74(d, 4H), 2.33(s, 3H), 1.29-1.26(d, 9H) <· 4-(4 -氣-5-甲硫基-嗎琳-4 -基-喊咬-2-基）-2 -氣-苯基胺
153118.doc •210· 201132634 !H NMR(500 MHz, CDCb-dO： δ 8.11-8.06(dd, 2H), 7.15-7.14(m，1H)，3.87-3.86(d，8H)，2.36(s，3H)。 4-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-喊唆-2-基）-2-氣-苯基胺
!H NMR(500 MHz, CDCl3-di): δ 8.04-8.01 (dd, 1H), 6.74-6.72(d, 1H), 6.67-6.65(d, 1H), 3.89(s, 4H), 3.84-3.83(s, 4H)，2.36(s，3H) ° 6-氣-5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-[2,51二嘧啶基-2’-基胺 0
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99(s, 2H), 7.35(s, 2H), 3.84-3.83(d，4H)，3.74-3.73(d，4H), 2.32(s, 3H) ° l-[4-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-0¾咬-2-基）-苯基卜3-(lH_ 吲唑-4_基）-尿素 0
153118.doc •211 201132634 !H NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 10.45(s, 1H), 8.55(s, 1H), 8.29-8.26(d，2H)，7.98-7.95(d，2H)，7.67(s，lH)，7.43· 7.41(d, 1H), 7.26-7.23(d, 1H), 6.42-6.41(d, 1H), 6.12(s, 1H)，3.87-3.85(d，4H)，3.77-3.76(d，4H)，2.50_2.50(s, 3H)。 Ν-(4·{3-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎嚇 -4-基-啦咬-2-基）-苯基]_ 脲}_苯基）-甲烷磺醯胺
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.87(b, 1H), 9.03(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.21-8.19(d, 2H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.44-7.42(d ,2H), 7.16-7.14(d, 2H), 3.85-3.83(d, 4H), 3.77-3.75(d，4H)，2.92(s, 3H), 2.34(s，3H) ° [4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-2 -氣-苯基】-尿素
]H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.64(s, 1H), 8.34-8.31(s, 1H), 8.01-7.96(dd, 2H), 6.34(s, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.76-3.75(d，4H)，2.34(s，3H) ° l-[4-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎嘴-4-基-喷咬-2-基）-2 -氟-苯基]_3_ 153118.doc -212- 201132634 [4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基卜尿素
lH NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.31(s, 1H), 8.92(s, 1H), 8.37-8.34(s, 1H), 8.08-8.01 (dd, 2H), 7.50-7.48(d, 2H), 7.32-7.31(d ,2H), 4.19(s, 2H), 3.97-3.95(s, 2H), 3.85-3.85(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H)} 3.71-3.69(s, 2H), 2.34(s, 3H)。 1-[4·(4-氣-5 -甲硫基-6-嗎淋-4-基-嘴咬-2-基）-3 -氣-苯基】- 3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-笨基】-尿素
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.05-8.01(d, 1H), 7.62-7.59(d, 1H), 7.50-7.46(d ,2H), 7.31-7.23(m, 3H), 4.18(s, 2H), 3.97-3.95(s, 2H), 3.83-3.82(d, 4H)，3.75-3.74(d，4H)，3.71-3.69(d，2H), 2.36-2.34(s, 3H)。 4-{3-【4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）·苯基]-脲}-苯磺醯胺 153118.doc -213- 201132634 Ο
Η Η *Η NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.14(s, 2Η), 8.23-8.21(s, 2H), 7.75-7.73(s, 2H), 7.63-7.62(d, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.22(s，2H)，3_85(d, 4H)，3.77-3.76(d, 4H)，2.36(s，3H) 〇 N-(4-{3-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲卜苯基）-乙醯胺
lU NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.83(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.20-8.19(d, 2H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.49-7.48(d, 2H), 7.38-7.36(d, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.76(d，4H), 2.36(s，3H)，2.01(s，3H)。 l-【4_(4-氣-5-甲基磺醯基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(2-嗣基-2,3-二氮-苯并〃号吐-5-基）-尿素
153118.doc -214- 201132634 'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.16(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.21-8.19(d, 2H), 7.60-7.58(d, 2H), 7.43(s, 1H), 7.14- 7.12(s, 1H), 6.92-6.90(m, 1H)} 3.85-3.83(d, 4H), 3.77- 3.76(d，4H)，2_36-2.34(s, 3H) ° l-[4-(4 -氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-喊咬-2-基）-苯基】-3 -異"惡 吐-3-基-尿素
Η Η *H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.74(s, 1H), 9.22(s, 1H), 8.76-8.76(d, 1H), 8.23-8.21 (d, 2H), 7.63-7.59(d, 2H), 6.87-6.87(d, 1H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.76(s, 4H), 2.31(s, 3H)。
1-(6-氣-5-甲硫烷基-4-嗎啉-4-基-[2,5，】二嘧啶基-2，-基）-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基】-尿素
lH NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.57(s, 1H), 10.24(b, 1H), 9.39(d, 2H), 7.70-7.68(d, 2H), 7.37-7.35(d, 2H), 4.19-4.18(d, 2H), 3.98-3.90(d, 2H), 3.90(s, 4H), 3.77-3.71(m, 153118.doc -215- 201132634 6H)，2.35(s，3H)。 4.-{3_丨4-(4-氣·5-甲硫基-6-嗎你-4-基喊咬-2-基）-3-氣-本 基]-脲}-苯甲醯胺
NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35(s, 1H), 9.16(s, 1H), 8.04-8.02(d, 1H), 7.84-7.82(d, 3H), 7.62-7.52(m, 3H), 7.26-7.24(m ,2H), 3.84-3.82(d, 4H), 3.75-3.73(d, 4H), 2.35(s, 3H)。 4-{3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-喊咬-2-基）-2-氣-苯 基】-脲}-苯曱醯胺
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.45(s, 1H), 8.97(s, 1H), 8.37-8.33(d, 1H), 8.09-8.01 (dd, 2H), 7.85-7.83(d, 3H), 7.54-7.52(d ,2H), 7.21(s, 1H), 3.86-3.85(d, 4H), 3.77- 3.75(d，4H)，2.34(s，3H) ° 4-{3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6 -嗎琳-4 -基-0¾咬-2 -基）-2-氣-苯 基]-脲}-苯磺醯胺 153118.doc -216- 201132634
]H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.62(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.33-8.32(d, 1H), 8.09-8.02(dd, 2H), 7.76-7.75(d, 2H), 7.64-7.63(d ,1H), 7.23(s, 1H), 3.86-3.85(d, 4H), 3.77-
3.75(d，4H)，2.32(s，3H) ° 4-{3-[4-(4 -氣-5-曱硫基-6 -嗎嚇 -4 -基-°¾咬-2 -基）-3 -氣-苯 基】-脲卜苯磺醯胺 0
'H NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.37(s, 1Η), 9.28(s, 1H), 8.05-8.02(d, 1H), 7.75-7.73(d, 2H), 7.63-7.58(m, 3H), 7.26-7.22(m ,3H), 3.82-3.81(d, 4H), 3.73-3.72(d, 4H), 2.31(s, 3H)。 N-(5-{3_[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4·基-嘧啶-2-基）-苯基]· 脲}-吡啶-2-基）-乙醯胺 0
MeV^ Η 气说丫 Η Η 153118.doc • 217- 201132634 !H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ l〇.38(s, 1H), 9.20(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.43-8.42(d, 1H), 8.21-8.20(d, 2H), 7.91-7.89(d, 1H), 7.84-7.82(dd, 1H), 7.6〇-7.59(d, 2H), 3.84- 3.83(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 2.34(s, 3H), 2.08-2.06(d, 3H)。 l-[4-(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-响咬_2_基）_苯基】_3_[4_ (4·曱烧續酿基-派嗓-1-基）-苯基]-尿素
'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01(s, 1Η), 8.61(s, 1H), 8.20-8.18(d, 2H), 7.58-7.56(d, 2H), 7.35-7.33(d, 2H), 6.94-6.93(d, 2H), 3.85-3.83(d, 4H), 3.77-3.75(d, 4H), 3.25-3.22(d，4H)，3.17-3.15(d，4H)，2.92(s，3H)，2.34(s，3H)。 4_[3_(6-氯-5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-[2,5’】二嘧啶基-2’-基）-脲】-苯磺醯胺
*Η NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.85(s, 1H), 10.75(s, 1H), 9.41(s, 2H), 7.87-7.85(d, 2H), 7.80-7.78(d, 2H), 7.27(s, 2H), 153118.doc -218- 201132634 3.91-3.90(d，4H)，3.77-3.75(d，4H)，2.35(s，3H)。 l-[4-(4 -氣-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-啦咬-2-基）-苯基】-3-(2-嗣 基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基）-尿素
*Η NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 11.49(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.21-8.20(d, 2H), 7.59-7.58(d, 3H), 7.09- 7.07(d, 1H), 7.02-7.00(d, 1H), 3.84(d, 4H), 3.76(d, 4H), 2.34(s，3H)。 l-[4-(4-氣-5·甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶_2_基）_苯基]_3_[4-(嗎啉-4-磺醢基）-苯基]•尿素
*H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.36(s, 1H), 9.23(s, 1H), 8.23-8.22(d, 2H), 7.74-7.72(d, 2H), 7.67-7.65(ds 2H), 7.62-7.61(d, 2H), 3.84(d} 4H), 3.76(d, 4H), 3.63(s, 4H), 2.84(s, 4H)，2.34(s，3H)。 l-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶_2_基）·苯基】-3-[4- (4-二甲基胺-β底嗓-1-叛基）-苯基】-尿素 153118.doc -219- 201132634
!Η NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.24(s, 1H), 9.14(s, 1H), 8.22-8.20(d, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.54-7.52(d, 2H), 7.36-7.34(d, 2H), 3.84-3.83(d, 4H), 3.77-3.75(d} 4H), 2.72(b, 4H), 2.38(s, 6H), 2.36-2.34(m, 4H), 1.84(b, 2H), 1.43-1.41(b，2H)。 實例5:流程3中式（I)化合物之製備 5-(甲硫基）嘧啶-2,4-二醇
將5-尿嘧啶（476 mg，2 mmole)置入一乾燥且經氮氣洗滌 之配置磁性攪拌棒之Schlenk試管中，在劇烈攪拌下， 基質於高度真空下乾燥15分鐘，以^ 在之水。接著，將UC1於THF(0.5 Μ eq)中之溶液加入其中，待於室溫下 質溶解於水中’提供一澄清且無色之 至-20C，然後將MeMgCl (3 μ於 mmole, 2 eq)逐滴加入其中。 5 丁 隹剿烈攪拌下，使 15分鐘，以去除該吸濕性基質中存 ^THF(0.5 Μ; 8 ml； 4 mmole, 2.0 待於室溫下攪拌數分鐘後，該基 又/刀、鐘後，該基 °使此溶液冷卻 卜，1.33 ml，4
料溶液°使此溶液冷卻 [gC1 (3 撾於册中；1.33 ml，4 其中。添加完成後，使所得澄清溶 卜之後，將 i_PrMgCI (1.32 M in ’ h20 eq)緩慢加入， (1.32 M in 然後使所得 1531I8.doc 201132634 混合物回溫至室溫。1小時之後，形成一濃稠的灰色漿 液，使混合物冷卻至-20°C，獲得甲烷磺醯S-曱硫醇酯（328 mg，2.6 mmole，1.3 eq)。之後，使混合物回溫至室溫，並 且在該溫度下攪拌，直到TLC指示反應完成為止。在以 MeOH遽冷之後，將混合物轉移至一含水（40 ml)之分液漏 斗中，小心地加入2.0 M HC1之後，使混合物之pH值調整 至ca. 5-6。水層以EA萃取，使合併之有機層乾燥（Na2S04) 及蒸發。由MeOH再結晶獲得呈無色之結晶固體之產物， 將其於高度真空中乾燥（64%)， NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 7.41(s，1H)，2.49 (s，3H)。 2,4 -一'氣- 5-(甲硫基）0¾咬
將 5-(曱硫基）〇密 β定-2,4-二醇（〇.5 g，3.16 mmole)、P〇Cl3 (3 ml)及二甲基苯胺（0.5 ml)加熱至回流12小時，使混合物 冷卻至0°C ’然後小心地倒在冰上。藉由過濾將生成之白 色固體分離，並在真空中乾燥，以提供2,4-二氣-5-(曱硫 基）嘧啶（0.49 g, 80%)產物。 'H NMR (500 MHz, CDC^-dj)： δ 8.29(s, 1H), 2.55(s, 3H) 〇 4-(2-氣-5-(甲硫基）嘧啶-4·基）嗎啉
153118.doc •221 - 201132634 將 3 有 Na2C〇3 (1.1 eq，6.6 mmole, 0.7 g)的 2,4-二氣-5-(甲硫基）嘧啶（1 16 g，6 mm〇ie)於丙酮（1〇 ml)之〇〇c溶液 以嗎啉（1.0 eq，6.6 mmole, 0.6 ml)於丙酮（2 ml)中之溶液 逐滴加入處理，TLC (EA:己烷=1:2，Rf=0.6)顯示反應完 成’提供兩種產物。在真空中將丙酮移除，將殘餘物分配 於水及EA之間’使合併之有機層乾燥（MgS04)，並於真空 中蒸發。經管注層析（EA/己烷=1/6)後獲得產物（700 mg， 47%) ° 'H NMR (500 MHz, CDCh-d,): δ 8.13(s, 1H), 3.79-3.82 (m, 8H)，2.39 (s，3H)。 4-(5-(甲硫基）-4-嗎啉基嘧啶-2-基）苯胺
4-(2-氣-5·(曱硫基）嘧咬-4-基）嗎琳（0.3 g，1.22 mmole)、 4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚院-2-基）苯胺（0.58 g，2.68 mmole)、碳酸氫鈉（0.28 g，2.68 mmole)、Pd(PPh3)4 (0.14 g ,0.122 mmole)、二噁烧（15 ml)及 H20 (3.5 ml)之混合物加 熱至回流β 12小時之後，將反應混合物冷卻，以E A稀 釋，以鹽水清洗，乾燥（MgS04)，在真空中將溶劑移除。 在矽膠上純化（EA/己烷=1/2)獲得所欲產物（180 mg， 49%) ° 153118.doc -222- 201132634 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.33 (s, 1H), 8.01-8.03 (d} 2H), 6.58-6.60 (d, 2H), 5.59 (s, 2H), 3.73-3.74 (d, 4H), 3.64-3.66(d, 4H), 2.42(s, 3H)。 3-(5-(曱硫基）-4-嗎啉基嘧啶-2-基）酚 0 Μβδ-ΛΝ
N^r0H !H NMR (500 MHz, CDCls-d,): δ 8.37 (s, 1H), 7.92-7.94(d ,2H), 7.85(s, 1H), 7.30-7.33 (m, 1H), 6.93-6.95(m, 1H)，3.85-3.87(m, 4H), 3.79-3.80(m，4H)，2.44(s, 3H)。 4-(5-甲硫基-4 -嗎淋-4-基-0¾咬.-2 -基）-苯續酿胺
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.46-8.48(m, 3H), 7.91-7.93(m, 2H), 7.42(br, 2H), 3.75-3.77(m, 4H), 3.68-3.69(m, 4H)，2.49(s, 3H)。 1-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3·苯基尿素 153118.doc •223 · 201132634
將4-(5-(甲硫基）-4-嗎啉基嘧啶-2-基）苯胺（0.1 g，0.33 mmole)、共溶劑（5 ml，DMF/THF=6/40)及苯基異氰酸酯 (0.2 ml，0.92 mmole)之混合物加熱至80°C，12小時之後， 將反應混合物冷卻，將THF在真空中移除。然後將混合物 以EA稀釋，以鹽水清洗，及乾燥（MgS04)。將殘餘物在矽 膠上純化（EA/己烷= 1/2)獲得所欲化合物（42.2 mg，30.4%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.24-8.26 (d, 2H), 7.56-7.57 (d, 2H), 7.46-7.47(d, 2H), 7.27-7.30(m, 2H), 6.98(m, 1H), 3.74(s, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.47(s, 3H)。 1·乙基-3-[4_(5·甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-尿素
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.71 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17-8.19 (d, 2H), 7.47-7.49(d, 2H), 6.20-6.22 (m, 2H), 3.73-3.75( m, 4H), 3.65-3.67(m, 4H), 3.10-3.12(m, 2H), 2.36 (s，3H)，1.04-1.06 (m，3H)。 1-(3,4-二氣-苯基）-3-[4-(5-曱硫基-4_嗎淋-4-基-嘴咬-2-基）- 153118.doc -224- 201132634 苯基]-尿素 0
lH NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.05 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24-8.26 (d, 2H), 7.67-7.70(m, 1H), 7.57-7.66(d, 2H), 7.34-7.36 (m, 1H), 7.13-7.15 (br, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.68(s, 4H)，2.48(s，3H)。 1-(4-氣-苯基）-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎琳-4-基-喊咬-2-基）-苯 基】-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.41 (s, 3H), 8.21-8.23 (d, 2H), 7.57-7.59(d, 2H), 7.48-7.50 (m, 2H), 7.08-7.12 (m, 2H), 3.75 (s，4H)，3.67 (s，4H)，2.47(s, 3H)。 苯基4-(5-(曱硫基）-4-嗎啉基嘧啶-2-基）苯基胺基曱酸酯
153118.doc -225 - 201132634 在〇 C下，將苯基氣曱酸酯（0.84 ml, 6.68 mmole，2 5 eqj 加入4-(5-(甲硫基）-4-嗎啉基嘧啶-2-基）苯胺（0.84 g，2_18 mmole, 1 eq) > NaHC03(aq) (1 Μ, 6.3 ml, 6.3 mmole, 2.2 eq)及ACN (13 ml)之混合物中。將反應混合物攪拌8小時， 然後乾燥。將反應混合物分配於E A及水之間，有機層以 鹽水清洗，在MgSCU上乾燥，過濾，及在真空中蒸發。所 得殘餘物經由在石夕膠上進行之快速層分法純化後獲得黄色 固體（80%)。 NMR (500 MHz，CDCh-cM: δ 8.38 (s，1H)，8.35-8.36 (d， 2H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.39-7.42( m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 3.79-3.87 (d，8H)，2.44 (s，3H)。 l-[4-(5-曱硫基-4-嗎淋-4 -基-嚷咬-2 -基）-苯基卜3·嗎琳_4_ 基-尿素
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.78(s, 1H), 8.41( s, 1H), 8.20-8.22 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.67-7.69 (d, 2H), 3.66-3.76 (m，13H)，2.49(s, 3H)。 1-【4·(5-甲硫基-4 -嗎琳_4_基-喊咬-2 -基）_苯基】_3-»比咬-3-基-尿素 153118.doc -226- 201132634
NMR (500 MHz, CD3OD-d4): δ 8.63 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26-8.28 (d, 2H), 8.19-8.20 (d,lH), 8.03-8.05 (d, 1H), 7.56-7.57 ( d, 2H), 7.37-7.40 ( m, 1H), 3.85 (s, 8H), 2.46 (s, 3H) 〇
1-(3 -氣-4-嗎琳-4-基-苯基）-3-丨4-(5 -曱硫基-4-嗎嚇 -4-基-喊 咬-2-基）-苯基]-尿素
lK NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23-8.25 (d, 2H), 7.55-7.56 (d, 2H), 7.43-7.44(d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.98-7.0 (t, 1H), 3.67-3.76 (m, 12H)，2.93-2.94 (s，4H), 2.48 (s，3H)。 1-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮 基-嗎琳-4-基）-苯基]-尿素
153118.doc -227- 201132634 lU NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.09 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.24-8.26 ( d, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.48-7.50 (d, 2H), 7.28-7.30 (d, 2H), 4.18 (s, 2H), 3.95-3.97 (t, 2H)，3.68-3.76 (m, 8H)，2.48 (s，3H)。 l-[4-(4-曱基-略嘻-1 -基）-苯基】-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎淋-4_ 基-°¾受-2-基）-苯基]-尿素
]Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.94 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22-8.24(d, 2H), 7.54-7.56 (d, 2H), 7.29-7.31 (d, 2H), 6.86-6.88 (d, 2H), 3.74-3.76 (d, 4H), 3.67-3.68 (d, 4H), 3.03-3.04 (s, 4H), 2.43-2.44 (s, 3H), 2.36 (s, 4H), 2.21 (s，3H) 〇 1-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-硫代嗎 嚇>-4-基-苯基）-尿素
]H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.99 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22-8.23 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.31- 153118.doc -228- 201132634 7.33 (d, 2H), 6.86-6.88 (d, 2H), 3.75-3.76 (d, 4H), 3.67-3.38 (d, 4H), 3.37-3.39 (d, 4H), 2.67-2.68 (d, 4H), 2.47 (s, 3H)。 l-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-(4-嗎啉-4- 基-苯基）-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1Η), 8.67 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.22-8.24(d, 2H), 7.54-7.56 (d, 2H), 7.28-7.34 (d, 2H), 6.85-6.89 (d, 2H), 3.68-3.76 (m, 8H), 3.67-3.68 (d, 4H)，3.02-3.03 (d, 4H), 2.49 (s，3H)。 l-[4-(5-甲硫基-4-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基]-3-售°坐-2_ 基-尿素
NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.27-8.28 (d, 2H), 7.59-7.67 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.85-6.89 (s, 1H), 3.76 (s, 4H)，3.68 (s，4H)，2.49 (s，3H)。 1-[4·(5-曱硫基-4_嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3-三氟甲 153118.doc -229- 201132634 基-苯基）-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.27 (s, 1Η), 9.20 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25-8.26 (d, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.58-7.59 (d, 3H), 7.50-7.53 (t, 1H), 7.31-7.32 (d, 1H), 3.75(s, 4H), 3.68 (s，4H)，2.48 (s, 3H)。 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉_4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲苯甲 酸乙酯
*Η NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.29 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25-8.27 (d, 2H), 7.88-7.90 (d, 2H), 7.57-7.61 (t, 4H), 4.25-4.30 (q, 2H), 3.75-3.76 (d, 4H), 3.67-3.69 (d，4H)，2.48 (s, 3H), 1.25-1.32 (t，3H)。 l-[4-(5 -甲硫基-4-嗎淋-4-基-嘴咬-2-基）-苯基】-3-(6-嗎嚇· -4_ 基-B比咬-3 -基）-尿素 153118.doc -230- 201132634
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.19-8.22 (m, 3H), 7.77 (m, 1H), 7.55-7.56 (d, 2H), 6.85-6.89 (d, 1H), 3.75-3.76 (m, 4H), 3.67-3.70 (m, 4H)，2.48 (s，3H) 〇 l-[6-(4-曱基-娘°秦-1 -基）-α比咬-3-基】-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎 嚇· - 4-基-0¾咬-2-基）-苯基】-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22-8.24 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.7 (d, 2H), 7.54-7.56 (d, 2H), 6.85-6.89 (d, 1H), 3.74-3.76 (d, 4H), 3.67-3.68 (d, 4H), 3.37-3.38 (d, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.40 (d，4H)，2.20 (s, 3H)。 4-{3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲}-苯曱 醯胺 153118.doc -231 - 201132634 Ο
*Η NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.10 (s, 1Η), 9.08 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25-8.27 (d, 2H), 7.21-7.83 (m, 3H), 7.57-7.59 (d, 2H), 7.51-7.53 (d, 2H), 7.19 (s, 1H), 3.75-3.76 (d, 4H)，3.67-3.69 (d，4H)，2.47 (s，3H)。 [4-(5-甲硫基-4-嗎琳-4-基-°¾咬-2-基）-苯基]-尿素
NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 8.81 (s，1H)，8.40 (s，1H)， 8.18-8.20 (d, 2Η), 7.49-7.50 (d, 2H), 5.96 (d, 2H), 3.74 (s, 4H)，3.67 (s，4H)，2.46 (s，3H)。 1_(2-胺-苯基）-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎淋-4-基-喊咬-2-基）-苯 基卜硫尿素
j 在o°c下，在10分鐘之時間下，對l，r-硫羰基二咪唑 153118.doc -232- 201132634 (0.35 g，2 mmole)、咪。坐（27 mg, 0.4 mmole)及 CH3CN (15 ml)之攪拌溶液，逐滴加入4_(5_(曱硫基）_4_嗎啉基嘧啶_2· 基）苯胺（〇·4 g，i_32 mmole)溶解於 CH3CN ( 30 ml)中之溶 液。10分鐘後，將冷卻浴移除。3小時之後，將i，2_苯基二 胺（0.285 g，2.64 mmole)加入反應混合物中，並將反應混 合物加熱至50°C達3小時’然後在環境溫度下攪拌16小 時。溶劑藉由蒸發移除，將殘餘物層析後獲得為白色固體 之硫尿素（10%)。 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 9.85 (s，1H)，9.20 (s，1H)， 8.43 (s, 1Η), 8.25-8.27 (d, 2H), 7.68-7.70 (d, 2H), 7.09-7.10 (d, 1H), 6.95-6.98 (t, 1H), 6.74-6.76 (d, 1H), 6.55-6.58 (t, 1H), 4.94 (br, 2H), 3.74-3.76(d, 4H), 3.67-3.69(d, 4H), 2.49(s，3H)。 (111-苯并"米唾-2-基）-[4-(5-甲硫基-4-嗎淋-4_基_峨咬_2_基）_ 苯基】-胺
將1-(2-胺苯基）-3-(4-(5-(甲硫基）_4-嗎啉基嘧啶-2-基）笨 基）硫尿素（60 mg，0.132 mmole)及二環己基碳二醯亞胺（31 mg，0.15 mmole)於THF (5 ml)中之懸浮液在64。(：下加熱20 小時。冷卻的混合物經快速層析法純化後獲得產物（40 mg， 153118.doc •233 · 201132634 73%) ° 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 11.13 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.28-8.30 (d, 2H), 7.86-7.88 (d, 2H), 7.31-7.37 (br, 2H), 7.01 (br, 1H), 3.75-3.76 (d, 4H), 3.69-3.70 (d，4H), 2.47 (s，3H)。 4-{3-丨4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-脲}-苯磺 醯胺
iH NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 8.42 (s，1H)，8.25-8.27 (d， 2Η), 7.72-7.74 (d, 2H), 7.63-7.65 (d, 2H), 7.59-7.60 (d, 2H)，7.20 (s，2H)，3.75-3.76 (d，4H), 3.68-3.69 (d，4H) ° 1 -(3，4-二曱氧基-苯基）-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎嚇· ·4-基-响咬_ 2-基）-苯基】-尿素
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23-8.24 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 2H), 7.21 (s, 1H)，6.87-6.88 (t, 2H), 3.67-3.76 (m，14H), 2.47 (s，3H)。 153118.doc -234- 201132634 4-{3-[4-(5 -甲硫基-4-嗎咐 -4-基-鳴咬-2-基）-苯基]-腺}-苯 甲酸
JH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.47 (br, 2Η), 8.35 (s, 1H), 8.24-8.25 (d, 2H), 7.87-7.88 (d, 2H), 7.63-7.64 (d, 2H)，7.57-7.59 (d，2H)，3.87 (s, 5H)，3.78 (s, 6H)。 1-苯并[1，3]二酮-5-基-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.05 (s5 1H), 8.81 (s, 1H), 8.41 (s, 1H) 8.22-8.24 (d, 2H), 7.54-7.56 (d, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.82-6.84 (d, 1H), 6.77-6.79 (d, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.74-3.75 (d, 4H)，3.67-3.68 (d，4H), 2.47 (s，3H) ° l-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基）-°比啶-2-基]-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎 嚇>-4-基-°¾咬-2-基）-苯基]-尿素 153118.doc -235- 201132634
*H NMR (500 MHz, DMSO-de)： δ 10.57 (br, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.42 (s, 1H) 8.25-8.27 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.61-7.62 (d, 2H), 7.45-7.46 (t, 2H), 3.75-3.76 (d, 4H), 3.67-3.68 (d, 4H)，3.56 (d，4H)，3_08 (s，4H), 2.47 (s，3H)，2.21 (s，3H)。 l-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4_基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮 基-嗎琳-4 -基）-本基】-硫尿素
4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 8.44 (s，1H) 8.26-8.28 (d， 2H), 7.64-7.66 (d, 2H), 7.50-7.54 (t, 3H), 7.33-7.35 (t, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.97-3.98 (t, 2H), 3.67-3.76 (m, 7H), 2.51 (s, 3H)。 1 -(6- >臭-°比咬-3-基）-3-[4-(5-甲硫基 4-嗎琳-4·基-嘴咬 2 基）-苯基]-尿素
153118.doc -236- 201132634 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.20-9.25 (d, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.25-8.26 (d, 2H), 7.90-7.92 (d, 1H), 7.54-7.58 (t, 3H)，3.68-3.75 (d，8H)，2_47 (s，3H)。 1-異丙基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]- 尿素
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17-8.19 (d, 2H), 7.46-7.48 (d, 2H), 6.14-6.15 (d, 1H), 3.75-3.78 (d, 5H), 3.66-3.67 (d, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.09-1.10 (d, 6H)。 1 -第二丁基-3 - [4- (5-曱硫基-4-嗎嚇· -4-基-喊咬-2 -基）-苯基]· 尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.56 (br, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.17-8.18 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 6.14 (br, 1H), 3.74-3.76 (d, 4H), 3.66-3.67 (d, 4H), 2.46 (s, 3H), 1.29 (s, 9H)。 153118.doc -237- 201132634 l-[4-(2 -二甲基胺-乙氧基）苯基]-3-[4-(5-甲硫基-4 -嗎淋- 4-基-°¾咬-2-基）-苯基]-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.97 (s, 1Η), 8.62 (s5 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22-8.24 (d, 2H), 7.54-7.56 (d, 2H), 7.34-7.36 (d, 2H), 6.86-6.88 (d, 2H), 3.98-4.00 (t, 2H), 3.74-3.76 (d, 4H), 3.67-3.68 (d, 4H), 2.59-2.60 (d, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.20 (s, 6H)。 1，3-雙-[4-(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-喊咬-2-基）-苯基]- 尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.24 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25-8.27 (d, 2H), 7.58-7.60 (d, 2H), 3.75-3.76 (d, 4H), 3.68-3·69 (d, 4H) ° 3 -氣- 4- (5-甲硫基·4-嗎你-4-基-嘴咬-2-基）-苯基胺 153118.doc -238- 201132634
NMR (500 MHz，CDCh-ch): δ 8.38 (s，1H), 7.94-7.98 (t， 2H), 7.53-7.55 (d, 2H), 7.39-7.42( m, 2H), 7.1-7.2 (m, 3H), 3.79-3.87 (d，8H)，2.44 (s，3H)。 N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}- 苯基）-甲烷磺醯胺
Η Η 4 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 9.45 (s，1Η)，9.16 (s，1Η)， 8.98 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23-8.25 (d, 2H), 7.56-7.57 (d, 2H), 7.42-7.44 (d, 2H), 7.13-7.15 (d, 2H), 3.74-3.75 (d, 4H)，3.67-3.68 (d, 4H)，2.91 (s，3H)，2.48 (s，3H)。 [4_(5-甲烷磺醯基-4_嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺基曱酸 苯酯
153118.doc .239. 201132634 將H2〇2 (0.32 ml’ 3_n mm〇ie)溶液加入苯基4(5·(甲硫 基Μ-嗎啉基嘧啶-2-基）苯基胺基曱酸酯（〇54g，丨28 mmole)、CH2C12 (7 ml)、Ac2〇 ( 〇13 ml)及矽膠（23〇 〜4〇〇 筛目，200 mg)之攪拌溶液中，使溶液於室溫下攪拌2〜3小 時，以NaHS03(aq) (70 ml)遽冷，矛多除溶劑，殘餘物經層析 後獲得呈白色固體之產物（71 。 *H NMR (500 MHz, CDC^-d,)： δ 8.97 (Sj 1Η), 8.43 (s> 1H) 8.41 (s，1H)，7.56-7.58 (t，2H)，7.39-7.42 (t，2H)，7.n_7 (m, 3H), 3.81-3.87 (m, 6H), 3.48-3.68 (m, 2H), 2.79 Γ 3H)。 ，. （S， -2-基）-笨基】_3_[4(3_ 1-[4·(5-甲烧項酿基-4-嗎琳-4_基_嚷唆 酮基·嗎琳-4-基）-苯基】-尿素
1HNMR(500 MHzJDMSO-d6)：5 9.〇9rs 80. ’ 8.92 (s，1H)， 8.76 (s，1H)，8.31-8.32 (d，2H)，7.59-7.61 (d v 5 7.48- 7.50 (d’ 2H)’ 7.28-7.30 (d，2H)’ 4.18 (s，2H)，3.96 (d，4H) 3.62-3.73 (m，10H)，2.79 (s，3H)。 ’ ’ 1- (4-甲烷磺醯基-苯基）-3-[4-(5-甲硫基_4_嗎啉基嘧啶 2- 基）-苯基】-尿素 ’ 153118.doc •240- 201132634 Ο
4 NMR (500 ΜΗζ，DMSO-d6): δ 9.61 (br，1Η)，9.33 (br， 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25-8.27 (d, 2H), 7.81-7.83 (d, 2H), 7.71-7.72 (d, 2H), 7.59-7.61 (d, 2H), 3.75-3.76 (d, 4H), 3.68-3.69 (d，4H)，3.15 (s，3H)。 l-[4-(4-曱院續酿基底嗓-1-基）-苯基]-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎 琳-4-基-°¾唆-2-基）-苯基】-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.38 (br, 1Η), 9.02 (br, 1H)，8.41 (s，1H), 8.21-8.23 (d, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.35-7.37 (d, 2H), 6.91-6.93 (d, 2H), 3.74-3.76 (d, 4H), 3.56-3.68 (d, 4H), 3.24-3.25 (d, 4H), 3.15-3.16 (d, 4H), 2.92 (s，3H)，2.47 (s，3H)。 5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-[2,5’]二嘧啶基-2’-基胺
153118.doc •241 201132634 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.03 (s, 2H), 8.36 (s, 1H), 7.14 (s, 2H), 3.72-3.73 (d, 4H), 3.67-3.68 (d, 4H), 2.49 (s, 3H)。 l-【4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基）-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.23-8.25 (d, 2H), 7.55-7.57 (d, 3H), 7.05-7.07 (d, 1H), 6.97-6.99 (d, 1H), 3.74-3.76 (d, 4H), 3.67-3.69 (d，4H)，2.48 (s，3H)。 l-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.41 (s, 1H), 8.20-8.22 (d, 2H), 7.60-7.66 (m, 4H), 7.31-7.33 (d, 2H), 3.74-3.75 (d, 4H)，3.68 (s，4H)，3.59 (s，4H), 3.50 (s, 4H)，2.48 (s，3H)。 l-[4-(5-甲硫基-4-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基】-3-°比p比咬-4- 153118.doc -242- 201132634 基-尿素
MeS Ο Λ,Ο Η Η
*Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.35 (s, lH), 9.28 (s 1Η), 8.42 (s, 1Η), 8.36-8.37 (d, 2Η), 8.26-8.27 (d, 2Η), 7.57-7.58 (d, 2Η), 7.44-7.45 (d, 2H), 3.75-3.76 (d, 4H), 3.67-3.68 (d, 4H)，2.48 (s，3H)。 實例6 :流程6中式（I)化合物之製備 4-氣-2,6-二甲氧基-5-甲硫基-嘧啶 OMe Μβ8-ΛΝ OMe οΛΛ 在冰浴中’在0°c下’將2,4,6-三氣-5·甲硫基_嘧啶（5〇〇 g，21.73 mmol.)之混合物逐滴加入甲醇鈉（2 47经45 65 mmol，2· 1 eq)於MeOH (80 ml)中之漿液中，然後使反應混 合物於室溫下攪拌2小時，乾燥並且將溶劑蒸發。使反應 混合物分配於EA及0· 1 N HC1之間。有機層以鹽水清洗， 在MgS〇4上乾燥，過濾及在真空中蒸發。所得殘餘物經在 矽膠上（己烷/EtOAc 9:1)進行之快速層析法後獲得灰色固 體之產物 3.36 g (70·2°/〇)。 'Η NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 4.07(s, 3H), 4.00(s, 3H), 2.33(s，3H)。 153118.doc 243 - 201132634 2-(2,6-二甲氧基-5-甲硫基-喊唆-4-基）-丙二酸二甲醋
7 N ^〇Me C〇2Me 在冰浴中及在〇°C下，將4-氣-2,6-二甲氧基_5_甲硫基-嘧 啶（3.30 g，15.0 mmol.)及丙二酸二甲酯（1188 g，9〇 〇 mmol, 6.0 eq.)之混合物逐滴加入氫化鈉（6〇% w/w) (3 67 g， 90.0 mmol，6.0 eq)於DMF (80 ml)之漿液中，然後使反應 混合物在100 C下授拌1 〇小時並予乾燥，將溶劑蒸發。將 反應混合物分配於EA及0.1 N HC1之間。有機層以鹽水清 洗’在MgS〇4上乾燥’過渡及在真空中蒸發。所得殘餘物 經在矽膠上進行之快速層析法（己烷/Et〇Ac 6:1)純化後獲 得2.85 g (60.2%)呈泛色油之產物， lU NMR(500 MHz, CDCb-d,)： δ 5.40(s, 1H), 4.07(s, 3H), 3.95(s，3H)，3.80(s，6H)，2.23(s，3H)。 (2,6_二經基-5-甲硫基-嘴咬-4·基）_乙酸甲酯
將2-(2,6-二甲氧基-5_甲硫基_嘧啶_4·基）_丙二酸二甲酯 (2.85 g，9.0 mmol.)逐滴加入HC1 (37% w/w) (1 〇 加）於 MeOH (50 ml)中之漿液中。將反應混合物在1〇〇<»c下攪拌 24小時並予乾燥，溶劑於真空中蒸發後獲得呈1.85g (89 2 %)泛黄色固體之產物。 153118.doc 201132634 *Η NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 11.35(s, 1H), 11.23(s, 1H), 3.81(s，2H), 3.66(s，3H)，2.11(s，3H)。 (2,6-二氣-5-f硫基-嘧啶-4-基）·乙酸甲酯
將（2,6-二經基-5-曱硫基-α密咬-4 -基）-乙酸甲酉旨（1.85 g， 9.0 mmol·)之混合物逐滴加入P0C13 (8.0 ml)之漿液中。待 反應混合物在90°C下攪拌4小時之後，在冰的鹽水中進行 水解。反應之產物以EA萃取，然後蒸發以移除EA，如此 獲得一粗製物。粗製物經由在矽膠上進行之快速層析法 (己烷/EtOAc 3:1)之純化後獲得866 mg (40.5%)呈棕色油之 產物》 *H NMR(500 MHz, CDCls-dj): 54.15(s, 2H), 3.74(s, 3H), 2.39(s，3H)。 (2-氯-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-嘧啶-4-基）-乙酸甲酯
將（2,6-二氯-5-曱硫基-嘧啶-4-基）-乙酸甲酯（860 mg， 3.22 mmol.)、嗎啉（336 mg，3·86 mmol，1.2 eq.)及 THF (10 之混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物乾燥並將 溶劑蒸發。反應混合物接著進行以〇. 1 N HC1洗除之嗎啉之 添加、以EA之萃取及蒸發作用以移除ea，如此獲得一粗 153118.doc 245 - 201132634 製物。粗製物經在矽膠上進行之快速層析法（己烷/EtOAc 2:1)之純化作用獲得427 mg (42.7%)之灰色固體。 *H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): 53.99(s, 2H),3.80(dd, 4H), 3.73(dd，4H)，3.71(s，3H)，2.21(s，3H)。 [2-(4-胺-苯基）-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-，咬-4-基]-乙酸甲g旨
將（2 -氯-5 -甲基績酿基-6-嗎嚇^-4-基-嘴咬-4-基）-乙酸甲 酯（420 mg，1.47 111111〇1.)、4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧雜 石朋戊環-2-基）-苯胺）（357 mg, 1.62 mmol.)、（PPh3)4Pd (170 mg, 0.07 mmol.) > 2 M Na2C03 (2.2 ml, 4.14 mmol, 3.0eq.) 及二噁烷（10 ml)之混合物加入經氬氣洗滌之反應容器中。 使反應混合物在90°C下攪拌12小時並予乾燥，然後使溶劑 蒸發。將反應混合物分配於E A及水之間。有機層以鹽水 清洗’在MgS〇4上乾燥，過濾及在真空中蒸發。所得殘餘 物經由在矽膠上進行之快速層析法（己烧/EtOAc 3:2)純化 後獲得424 mg (43.8%)之泛黄色固體。 ]H NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 7.75(dd, 2H), 6.70(dd, 2H)，4.05(s，2H)，3.84(s，3H)，3.74(d，8H)，1.91(s, 3H)。 {5-甲硫基-6 -嗎琳-4 -基-2-[4-(3 -苯基-腺）-苯基】·〇^咬·4_ 基}-乙酸曱酯 153118.doc -246- 201132634
將[2-(4-胺-苯基）-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-基]-乙酸 甲酯（400 mg，1.06 mmol·)' 苯基異氰酸酯（254 mg，2.13 mmol, 2.0 eq)、CH2CI2 (1.0 ml)及曱苯（2.0 ml)之混合物力口 入經氬氣洗滌之反應容器中。反應混合物在90°C下攪拌16 小時。待冷卻及過慮後’沉殿物再次以一小部分之CH2C12 清洗，以提供316 mg (60.1%)之白色固體。 *H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.89(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.73(d, 2H), 7.54(d, 2H), 7.47(d, 2H), 7.29(dd, 2H), 6.98(d, 1H), 4.02(s, 2H), 3.73(d, 4H), 3.66(d, 4H), 3.65(s, 3H), 2.08(s，3H)。 {5-甲琉基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）_苯基卜嘧啶_4_ 基}-乙酸鈉
將！ N Na0H (1.〇 ml，6.0eq.)加入{5•甲硫基冬嗎啉冬
153118.doc -247- 201132634 回流4小時，將混合物冷卻至室溫並予過濾。沉澱物以 MeOH清洗並於真空中乾燥，獲得61 mg (75.2%)白色固 體。 'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 7.59 (d, 2Η), 7.48(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.00(t, 2H), 6.54(t, 1H), 3.69 (dd, 8H), 1.96(s, 3H) 〇 {5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-2-[4-(3 -苯基-腺）-苯基卜痛咬-4-基}-乙酸
將1 N NaOH (1.0 ml, 6.0 eq.)加入{5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-2-[4-(3 -苯基-腺）-苯基]-响咬-4-基}-乙酸甲醋（80 mg, 0.16 mmol.)於MeOH (2.0 ml)中之攪拌溶液中，然後使混 合物在0°C下回流，並且小心地以濃縮HC1酸化。將混合物 過濾並將沉澱物於真空中乾燥，獲得64 mg (84.2%)之白色 固體。 !H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.00(s, 1H), 8.76(s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.65-7.46(m, 4H), 7.29(t, 2H), 6.99(t, 1H), 3.93(s，2H)，3.72 (d, 4H)，3.65(d，4H), 2.08(s, 3H) 〇 實例7 :流程7中式（I)化合物之製備 6-羥基-5-甲氧基-1H-嘧啶-2,4-二酮 I53118.doc •248- 201132634
Me〇y^NH HO人 Η 將NaOCH3 ( 8.5 g，157 mmole)加入二甲基2-甲氧基丙二 酸酯（10.2 g，62.91 mm〇ie)、尿素（2.5 g，41 7 mm〇ie)& EtOH (80 ml)之攪拌溶液中。將反應混合物加熱至1〇〇艺持 續4小時，使反應蒸發以移除溶劑。將水加入混合物中， 接著添加濃縮HC1。將混合物之pH值調整至ca. 3-4。將混 合物過濾並以水及丙酮清洗，在真空中乾燥後’獲得產物 (99%) 〇 NMR (500 MHz，DMSO-d6): δ 8.74 (s，1H)，3.23 (s， 3Η)。 2,4,6-三氣-5-甲氧基喊咬
!H NMR (500 MHz, CDCla-dO： δ 3.97 (s, 3H) ° 4-(2,6-二氣-5-甲氧基嘧啶-4-基）嗎啉
'Η NMR (500 MHz, CDClj-dO： δ 3.87-3-89 (d, 4H), 3.76-3.78 (d，4H)，3.73 (s，3H)。 4-(4-氣-5-甲氧基-6-嗎淋-4-基-嘴咬_2_基）-苯基胺 153118.doc • 249- 201132634 Ο
*Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 7.90-7.91 (d, 2Η), 6.56-6.58 (d, 2H), 5.65 (br, 2H), 3.79 (s, 4H), 3.73 (s, 4H), 3.67 (s, 3H) 〇 1_[4_(4_氣_5_甲氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-"比吡 咬-4-基-尿素
NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.28 (s，1H)，9.23 (s，1H)， 8.36-8.37 (d, 2Η), 8.15-8.17 (d, 2H), 7.56-7.58 (d, 2H), 7.44-7.46 (d, 2H), 3.84-3.86 (d, 4H), 3.74-3.75 (d, 4H), 3.71 (s，3H)。 5-乙氧基-6-羥基-1H-嘧啶-2,4-二酮
JH NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.06-1.09(m, 3H), 3.58-3.61(m, 2H)，9.00(s，2H)。 153118.doc -250· 201132634 2,4,6_二氣-5-乙氧基-喊咬
CI
Et〇Y^N CI^N^Cl *H NMR (500 MHz, CDC13-d): δ 1.47-1.50(m, 3H), 4.17-4.21(m，2H)。 4-(2，6-二氣-5-乙氧基-嘴咬-4-基）-嗎琳
'H NMR (500 MHz, CDC^-dO： δ 1.38-1.40(m, 3H), 3.76-3.78(m，4H)，3.87-3.89(m, 4H), 3.91-3.95(m, 2H) ° 4-(4-氯-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基胺
!H NMR (500 MHz, CDC13-di): δ 1.38-1.41(m, 3H), 3.81-3.83(m, 4H), 3.87-3.89(m, 4H), 3.94-3.98(m, 2H), 6.72-6.73(m，2H)，8.12-8.14(m, 2H) ° 1-【4·(4-氯-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-»比吡 咬-4-基-尿素 153U8.doc 251 - 201132634 Ο
'Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.34(m, 3Η), 3.73-3.75(m, 4H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.92-3.96(m, 4H), 7.45-7.46(m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 8.16-8.18(m, 2H), 8.37-8.38(m，2H)，9.17(s，l.H)，9.20(s, 1H)。 l-【4-(4-氣-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基·嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡吡 咬-3-基-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.34(m, 3H), 3.73-3.75(m, 4H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.92-3.96(m, 2H), 7.33-7.34(m, 1H), 7.56-7.58(m, 2H), 7.95-7.97(m, 1H), 8.15-8.17(m, 2H), 8.21(m, 1H), 8.62(s, 1H), 8.92(s, 1H), 9.10(s, 1H) » 實例8 :流程8中式（I)化合物之製備 5 -甲氧基- 2- (4-硝基-苯基）-311-°¾咳-4-嗣
153118.doc -252· 201132634 在冰浴中，將甲氧基乙酸曱酯（5 mL，1 .〇 eq)及乙酸甲龍 (4.07 mL，1·0 eq)之混合物逐滴加入甲醇鈉（5 45 g，2 〇 eq) 於曱苯（20 mL)之漿液中。待在室溫下滴入及攪拌至隔夜 後’所得溶液在真空中乾燥，然後將殘餘物、4_硝基苯酿 亞胺（10.17 g，1.0 eq)及曱醇鈉（2.72 g，1.〇 eq)於 EtOH (8〇 mL)中之混合物在1 l〇°C下回流6小時。待溶劑於真空中乾 燥後，將水及濃縮HC1溶液（4<PH<5)加入。生成白色沉殿 φ 物後，將混合物過濾，並將固體於真空中乾燥，獲得呈白 色固體（3.21g，26%)之產物。 4-氯-5-曱氧基-2-(4-硝基-苯基）-嘴咬
在冰浴中，將二曱基-苯基·胺（1.19 mL，1.〇 eq)逐滴加入 5-甲氧基-2-(4-硝基-笨基）-3H-嘧啶-4-酮（2.3 g，1.〇 eq)於 POCI3 (4.4 mL，5.0 eq)之漿液中，然後使混合物回流至隔 夜。過量之poci3在真空中蒸發，然後將殘餘物倒入冰-水 中。待生成沉澱物後，將混合物過濾，殘餘物固體於真空 中乾燥’獲得呈白色固體（2.47 g，61%)之產物。 4-[5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基）·嘧啶_4-基卜嗎琳 153118.doc -253- 201132634 Ο
將4_氣-5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基）-嘧啶（1.50 g，1.0 eq)攪 拌於二氣曱烷（10 mL)中，並且在〇°C下將嗎啉（0.75 mL， 1 ·5 eq)於二氣曱烷mL)中之溶液逐滴加入混合物中。攪 拌後，所得溶液於室溫下反應至隔夜。將NH4C1(aq)加入溶 液中’並以二氯甲烷萃取溶液。合併之有機層以鹽水清 洗’乾燥並於真空中蒸發。獲得呈白色固體（〇 73 g，41〇/〇) 之產物。 H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 3.74 (s, 4Η), 3.80 (s, 4H), 3.93 (s，3H), 8.24 (s, 1H)，8.30 (d，2H), 8.48 (d，2H)。 4-(5-f氧基-4·嗎琳_4_基_嘧啶基）-苯胺
於室溫下’在氫氣氣泡及碳上鈀（1〇百分比，〇丨g，〇 15 eq)中’將4-[5-曱氧基_2_(4_硝基_苯基）·嘧啶_4_基卜嗎啉 (0.2g，1 eq)授拌於Me〇H及EA (1:1，8 mL)之混合物中至隔 夜，然後將反應混合物經由矽藻土（Celite)過濾，揮發物於 真空中移除’殘餘物經由快速層析法純化獲得白色固體 153118.doc •254· 201132634 (0.15 g，83%)。 *Η NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 3.71 (s, 8H), 3.83 (s, 3H), 5.54 (s，2H)，6.58 (d，2H)，7.95 (d, 2H)，8.04 (s，1H)。 6-經基-5-曱氧基-2-(4-硝基-苯基）嘴咬_4_酮
將NaOCH3 (7.8 g，3 eq)加入1-乙基_3_甲基·2_曱氧基丙二 酸醋（11 g，1.3 eq)、4-硝基苯甲酿胺氫氣酸鹽（9 6g，1叫) 及EtOH (240 ml)之攪拌溶液中，並使混合物回流8小時。8 小時後’使溶劑蒸發’將水（i5 ml)加入混合物中，然 後將混合物冷卻至〇°C，並且小心地以濃縮HCi酸化。冷卻 至隔仪後’生成棕色沉澱物。將混合物過濾並使沉澱物於 真空中乾燥，獲得呈棕色固體之產物（65。/〇)。 ，H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 53.71(s, 3H), 8.28-8.35(m, 4H)。 4,6-二氣-5-甲氧基·2_(4_硝基·苯基）_嘧啶
將P0C13 (3〇 ml, 16.7 eq)加人5_甲氧基-2-(4·硝基苯基） 嘴°定·4,6_二醇（5.13 g，1 eq)及 N，N-二甲基苯胺（3.2 1.27 eq)之搜拌溶液中。使混合物回流至隔夜，過量之POCI3於 153118.doc -255 - 201132634 真二中蒸發，殘餘物倒入冰_水中以獲得固體。將固體過 濾，並於真空中乾燥，獲得呈棕色固體之產物。 !H NMR (500 MHz, CDCl3-d,): δ 4.03(s, 3Η), 8.31-8.32(d, 2H)，8.54-8.56(d，2H)。 4-[6-氯-5-甲氧基-2-(4-硝基-苯基）_嘧啶_4_基】_嗎啉
將嗎啉（0.6 ml，2.2 eq)加入4,6-二氣-5-甲氧基-2-(4-硝基 苯基）喷啶（0.87 g，leq)於THF之攪拌溶液中，使混合物在 室溫下攪拌4小時。使溶劑蒸發，將水加入溶液中，並且 以EA萃取溶液。合併之有機層以鹽水清洗，乾燥，並於 真空中蒸發，獲得為黃色固體之產物（56%)。 *Η NMR (500 MHz, CDCh-dj): δ 3.08(s, 3H), 3.84-3.86(d, 4H), 3.93-3.94(d, 4H), 8.26-8.27(d, 2H), 8.46-8.47(d, 2H)。 4-(4 -氣-5-甲氧基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯胺
在裝載於配置磁性攪拌器之25 ml單頸圓底燒瓶中之4- 153118.doc 256· 201132634 (6-氯-5-甲氧基-2-(4-硝基苯基）嘧啶基）嗎啉（200 mg, 1 eq) 及乙酸（1 ml)之攪拌溶液中，加入Zn粉塵（78 mg，2.1 eq)。 將混合物於環境溫度下攪拌1小時，混合物倒入NaHC03之 飽和溶液中（34 ml)。將混合物過濾及分配於CH2C12及水之 間。將有機部份乾燥（MgS04)並於減壓下濃縮。殘餘物經 由矽膠純化以獲得產物（45%)。 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： 53.67(s, 3H), 3.73 (d, 4H), • 3.79(d, 4H), 5.65(s, 2H), 6.56-6.58(d, 2H), 7.90-7.91(d, 2H)。 乙氧基_6·經基-2-(4·确基-苯基咬-4-嗣
使4-硝基苯并醯亞胺（8.0 g，1·0 eq)、2-乙氧基_丙二酸二
乙酯（10.54 g，1.3 eq)及碳酸氫鈉（6.43 g，3.0 ecj)於 Et〇H (140 mL)中之混合物在80°C下回流6小時。待溶液在真空 中乾燥後，將水及濃縮HC1溶液（<pH<)加入。生成白色沉 澱物後，將混合物過濾，並使固體於真空中乾燥。獲得呈 白色固體之產物（1·85 g, 26%)。 4,6-二氯-5-乙氧基-2_(4-琐基-苯基）-嘴咬
153118.doc -257- 201132634 在冰浴_，將二甲基-苯基-胺（0.94 mL，丨j eq)逐滴加入 5-乙氧基-6-羥基-2-(4-硝基-苯基）-3H-嘧啶-4-酮（1.85 g， 1.0 eq)於POCl3 (6.5 mL，10.32 eq)中之漿液中，使所得溶 液回流至隔夜。過量之POCU在真空中蒸發，將殘餘物倒 入冰-水中。待生成沉澱物後，將混合物過濾並將固體於 真二中乾無。獲得呈白色固體之產物（〇.5 g，24%)。 'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.42 (ts 3H), 4.25 (q, 2H), 8.39 (d，2H)，8.48 (d，2H)。 4-[6-氣-5-乙氧基-2-(4-硝基-苯基）-嘧啶-4_基卜嗎啉
將4,6·二氣-5-乙氧基-2-(4·硝基-苯基）-嘧啶（0.50 g，1() eq)攪拌於二氣甲烷（1〇 mL)中，然後在（TC下，將嗎琳 (〇·21 mL，1.5 eq)於二氣甲烷（5 mL)中之溶液逐滴加入其 中。在室溫下將所得溶液攪拌至隔夜後，將NH4Cl(aq)加入 溶液中，並以二氣甲烷萃取溶液。合併之有機層以鹽水清 洗’乾燥及在真空中乾燥。獲得呈白色固體之產物（〇5 7 g, 81%) 〇 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.34 (t, 3H), 3.76 (t, 4H), 3.89 (t，4H)，3.98 (q, 2H)，8.32 (d，2H)，8.45 (d，2H)。 4-(4-氣-5-乙氧基-6-嗎啉_4_基-嘧啶-2-基）-苯胺 153118.doc -258- 201132634 Ο
於室溫下，在氫氣氣泡及碳上把（10百分比，0.11 g，0.1 eq)中’將4-[6-氣-5-乙氧基-2·(4-硝基-笨基）-嘧啶-4·基]-嗎 啉（0.2 g，1 eq)攪拌於MeOH及ΕΑ (1:1, 8 mL)之混合物中至 隔夜，然後將反應混合物經由矽藻土（Celite)過濾，揮發物 於真空中移除’殘餘物經由快速層析法純化獲得白色固體 (0.13 g，83%)。 NMR (500 MHz，CDCls-d,): δ 1.41 (t，3H)，3.81 (t，4H)， 3.88 (t，4H)，3.96 (q，2H)，6.75 (d，2H)，8.14 (d，2H)。 實例9 :流程9中式（I)化合物之製備 2-氣-5-甲氧基-4-»比咬-4-基-喊咬
將2,4_二氯-5_甲氧基-嘧啶（3.0 g，1.0 eq.)、4-吡啶基硼 酸（2.26 g，eq.)、Pd(PPh3)2Cl2 (0.58 g’ 〇.〇5 eq·)、 Κ3Ρ〇4·Η2〇(10.67 g，3.0 eq.)、H20 (3 ml)及 1，4-二噁烷 (2〇.〇 ml)之混合物加熱至90°C，並且回流至隔夜。溶劑於 真二中移除’殘餘物以E a及水萃取。合併之有機層以鹽 水清洗，乾燥及於真空中蒸發。粗製物經層析法純化，獲 153118.doc -259· 201132634 得黃色濃稠液體（1.83 g，49.26%)。 *H NMR (500 MHz, CDC13-d,): δ 8.76-8.75(d, 2H), 8.42(s, 1H)，8.02-8.04(d，2H)，4.05(s，3H) » 4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯胺
!H NMR (500 MHz, CDC13-d,): δ 8.75-8.76(m, 2H), 8.55(s, 1H), 8.26-8.28(d, 2H), 8.15-8.17(m, 2H), 6.76-6.78(d, 2H), 4.00(s, 3H)。
[4-(5-曱氧基-4-»比啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-胺基甲酸苯酯 N
*H NMR (500 MHz, CDCb-dO： δ 8.78-8.79(d, 2H), 8.61(s, 1H), 8.44-8.45(d, 2H), 8.22-8.23(d, 2H), 7.59-7.60(d, 2H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.21-7.27(m, 3H), 7.13(s, 1H), 4.08(s, 3H)。 l-[4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎啉- 4-羰基）-苯基】·尿素 153118.doc •260· 201132634
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.94-9.58(m, 2H), 8.87(s, 1H), 8.76-8.78(m, 2H), 8.32-8.34(m, 2H), 8.12-8.13(m> 2H), 7.63-7.67(m, 2H), 7.55-7.56(m,2H), 7.38-7.37(m, 2H), 4.07(s, 3H)，3.60(s，4H), 3.50(s，4H)。
1_[4_(5_甲氧基_4_咕啶_4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮 基-嗎淋-4-基）-苯基]-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ 9.32(s, 1H), 9.12(s, 1H), 8.86-8.87(m, 1H), 8.76-8.78(m, 2H), 8.31-8.34(m, 2H), 8.12-8.13(m, 2H), 7.64-7.67(m, 2H), 7.50-7.52(m, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 4.18(s, 2H), 4.07(s, 3H), 3.95-3.97(m, 2H)，3.69-3.71(m, 2H)。 l-[4-(5-甲氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-3-吡啶-4- 基-尿素
153118.doc 201132634 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 9.72(s, 1H), 9.45(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.77-8.78(m, 2H), 8.33-8.37(m, 4H), 8.12-8.13(m, 2H), 7.63-7.65(d, 2H), 7.46-7.48(d, 2H), 4.07(s, 3H)。 實例10:流程10中式（I)化合物之製備 [4 - (5 -甲硫基-4 -嗎淋-4 -基-6 -β比咬-4 -基-嘴唆-2 -基）-苯基]_ 胺基甲酸苯酯
NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.76-8.73(d, 2H), 8.45-8.43(d, 2H), 7.71-7.68(m, 2H), 7.57-7.55(d, 2H), 7.42-7.39(m, 2H), 7.27-7.20(m, 3H), 3.91-3.90(s, 8H), 1.62(s, 3H)。 4 · ( 5 -甲硫基-4 -嗎淋-4 -基-6 - °比咬-4 -基-喊咬-2 -基）-苯胺
*H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.73-8.72(d, 2H) > 8.28- 8.26(d, 2H), 7.69-7.67(dd, 2H), 6.72-6.71(s, 2H), 3.95(s, 2H)，3.89(s，8H), 2.04(s，3H)。 153118.doc -262- 201132634 [4-(5-甲硫基-4_嗎淋_4·基-6-0比咬-4 -基-喊咬-2-基）_苯基]- 尿素
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.85(s, 1H), 8.72-8.71(d, 2H), 8.24-8.22(d, 2H), 7.68-7.67(d, 2H), 7.52-7.50(d, 2H), 5.96(s, 2H), 3.87-3.86(d, 4H), 3.80-3.79(d, 4H), 2.05(s, 3H)。 l-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基】-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基】-尿素
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.24(s, 1H), 9.06(s, 1H), 8.72-8.71(d, 2H), 8.29-B.28(d, 2H), 7.69-7.68(dd, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.51-7.49(d, 2H), 7.29-7.27(d, 2H) 4.18(s, 2H), 3.96-3.94(d, 2H), 3.88-3.87(d, 4H), 3.81-3.80(d，4H)，3.70-3.68(d，2H), 2.05(s，3H) » l-[4-(5-曱硫基-4 -嗎淋-4·基-6-0tb咬-4-基-嘴咬-2·基）-苯 基】-3 -11比咬-4 ·基-尿素 153118.doc -263- 201132634 Ο
*Η NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34(s, 1H), 9.29(s, 1H), 8.73-8.72(d, 2H), 8.38-8.37(d, 2H), 8.33-8.31(d, 2H), 7.69-7.68(d, 2H), 7.61-7.59(d, 2H), 7.48-7.46(d, 2H), 3.88-3.87(d，4H)，3.81-3.80(d，4H), 2.06(s，3H)。 4-{3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-脲}-苯曱醯胺
'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.40(b, 1Η), 9.34(b, 1H), 8.72-8.71(d, 2H), 8.29-8.27(d, 2H), 7.82-7.80(d, 3H), 7.69-7.67(d, 2H), 7.63-7.61(d, 2H), 7.56-7.54(d, 2H), 7.14(s, 1H), 3.87-3.86(d，4H)，3.81-3.80(d，4H)，2.05(s, 3H)。 l-【4-(5-甲硫基-4-嗎琳-4 -基-6-0比咬-4-基-峨唆-2 -基）·苯 基]-3-苯基-尿素
lS3118.doc • 264- 201132634 !H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.07(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.73-8.72(d, 2H), 8.30-8.29(d, 2H), 7.69-7.68(d, 2H), 7.59-7.58(d, 2H), 7.47-7.46(d, 2H), 7.30-7.27(d, 2H), 6.98(s, 1H)，3.88-3.87(d, 4H)，3.81-3.80(d，4H)，2.05(s, 3H)。 l-[4-(5-甲硫基-4-嗎咐 -4-基·6- e比咬-4-基-痛咬-2-基）-苯 基]-3-苯基-硫尿素 0
*H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 10.0(b, 1H), 9.99(b, 1H), 8.73-8.72(d, 2H), 8.32-8.30(d, 2H), 7.70-7.66(m, 4H), 7.50-7.49(d, 2H), 7.35-7.32(d, 2H), 7.15-7.12(d, 1H), 3.89- 3.88(d，4H)，3.81-3.80(d，4H)，2.04(s，3H)。 1-乙基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素 0
lU NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.75(s, 1H), 8.72-8.71(d, 2H), 8.24-8.22(d, 2H), 7.68-7.67(d, 2H), 7.52-7.50(d, 2H), 6.22-6.19(t, 1H), 3.87-3.86(d, 4H), 3.80-3.79(d, 4H), 3.13- 153118.doc -265· 201132634 3.10(dd，2H)，2.05(s，3H)，1.07-1.04(t，3H)。 1-甲基-3-【4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基】-尿素
JH NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.90(s, 1H), 8.72-8.71(d, 2H), 8.24-8.22(ds 2H), 7.68-7.67(d, 2H), 7.52-7.51(d, 2H), 6.18-6.17(d, 1H), 3.87-3.86(d, 4H), 3.79(d, 4H), 2.65(s, 3H)，2.05(s，3H)。 1-異丙基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素
*H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.72-8.71(d, 2H), 8.62(s, 1H), 8.24-8.22(d, 2H), 7.68-7.67(d, 2H), 7.50-7.48(d, 2H), 6.11-6.10(d, 1H), 3.87-3.86(d, 4H), 3.77-3.74(d, 4H), 2.05(s，3H)，1.11-1.l〇(t，6H)，1.00-0.99(d, 1H)。 1-異噁唑-3-基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧 啶-2-基）_苯基】-尿素 153118.doc -266- 201132634
NMR(500 MHz，DMSO_d6)_· δ 9.74(s，1H)，9.22(s，1H)， 8.75-8.72(m, 3H), 8.32-8.29(d, 2H), 7.69-7.68(d, 2H), 7.62-7.58(d, 2H), 6.87-6.87(ds 1H), 3.88-3.87(d, 4H), 3.81- 3.80(s，4H)，2.06(s，3H)。 4-(5-甲硫基-4,6-二·嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯胺
製備4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯胺（200 mg, 0.594 mmol.)、嗎琳（103 mg，1.118 mmol，2.0 eq)、三 乙胺（120 mg，1 · 11 8 mmol，2.0 eq.)於二 °惡烧（8 ml)中之混合 物’使混合物於90°C下反應16小時。將反應混合物乾燥， 並於真空中藉由蒸發作用移除溶劑。將反應混合物分配於 EA及水之間。有機層以鹽水清洗，在MgSCU上乾燥，過遽 及在真空中蒸發。所得殘餘物經由在矽膠上進行之快速層 析法（EA)純化，並藉由（己烷/EtOAc)再結晶，獲得1〇6 mg (46.1%)灰白色產物。 ]H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 8.19-8.17(d, 2H), 6.69- 6.68(d, 2H), 3.88(s, 2H), 3.84-3.82(d, 8H), 3.69-3.68(d, 8H), 2.2(s, 3H) 〇 153118.doc -267- 201132634 l-{4-【4-(4-甲烧續醯基-〇底。秦j 呆I基）-5-甲硫基-6_嗎啉-4-基 嘧啶-2-基】-苯基}·3-苯基·尿素
將卜卜…氯-5-曱硫基-6-嗎琳_4_基_射_2·基）苯基]_3_ 苯基-尿素（120 mg，0.26 mm〇1.)、丨·曱烷磺醯基_派嗪（65 mg，0.39 mmol，U eq.)、三己胺（4〇 叫，〇39 _〇1， 1.5eq.)及DMF (4.0 ml)之混合物加入反應容器中，並以氬 氣洗滌。將反應混合物在80。(：下授拌5小時，然後乾燥， 使溶劑蒸發。將反應混合物分配於£八及NH4C1⑽之間。有 機層以鹽水清洗’在MgS04上乾燥，過濾及在真空中蒸 發。所得殘餘物經由在矽膠上進行之快速層析法（己烷 /EtOAc 1:1)純化，獲得77.2 mg (50.3%)泛黃色固體。 'H NMR(500 MHz, DMSO-d6)： δ 8.87(s, 1Η), 8.73(s, 1H), 7.57-7.50(m, 5H), 7.29(t, 2H), 6.98(t, 1H), 3.85(d, 4H), 3.79(d, 8H)，3.20(d，4H)，2.90(s，3H), 1.93(s，3H)。 1-{4-[4·(4·甲基-略嘻-1-基）-5-曱疏基-6-嗎淋-4-基-峨咬-2-基】-苯基}-3-°比咬-3·基-尿素
153118.doc • 268- 201132634 'H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 9.07(s, 1H), 8.60(s, 1H), 8.21-8.18(m, 3H), 7.95(s, 1H), 7.55-7.53(d, 2H), 7.31(d, 1H), 3.72(b, 4H), 3.60 (s, 8H),2.44(b, 4H), 2.21(s, 3H), 2.14(s, 3H)。 4 - ( 5 -甲硫基· 4 -嗎淋-4 -基-6 · **比咬-3 -基-嘯- 2 -基）-苯基胺 0
nh2 8.67(dd，lH)，8.29-8.28(dd，2H)，8.14-8.12(dd,lH)，7.41-7.38(s, 1H), 6.73-6.71(d, 2H), 3.94(s, 2H), 3.90(s, 8H), 2.04-2.03(s，3H)。 1-[4·(5-曱硫基-4_嗎淋-4-基-6-n比咬-3-基-喊咬-2-基）-苯 基]-3 -苯基-尿素
!H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 8.98(s, 1H), 8.91-8.90(d, 1H), 8.74(s, 1H), 8.69-8.67(dd, 1H), 8.33-8.31(d, 2H), 8.16-8.14(d, 1H), 7.60-7.58(m, 3H), 7.56-7.53(dd, 2H), 7.47-7.27(dd, 2H), 6.98(s, 1H), 3.88-3.87(d, 4H), 3.81-3.80(d，4H)，2.04(s, 3H) ° 153118.doc -269- 201132634 l-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6_吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯 基】-3-苯基-硫尿素 0
4 NMR(500 MHz，DMSO-d6): δ 10.03(s，1H)，9.93(s，1H)， 8.91-8.91(d, 1H), 8.68-8.67(dd, 1H), 8.34-8.32(d, 2H), 8.16-8.154(d, 1H), 7.68-7.66(d, 2H), 7.55-7.49(m, 3H), 7.36-7.33(d, 2H), 7.15-7.14(d, 1H), 3.89-3.88(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 2.04(s, 3H) « [4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺基甲酸苯酯 0
!H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 9.06-9.05(d, 1H), 8.71-8.70(d, lH),8.46-8.44(d, 2H), 8.17-8.15(dd, 1H), 7.58- 7.56(d, 2H), 7.43-7.41(d, 3H), 7.41-7.39(d, 1H), 7.27- 7_20(m，3H), 3.92-3.92(d，8H), 2.05-2.04(s，3H)。 l-[4_(5_曱硫基_4·嗎啉-4-基-6-吡啶基-嘧啶_2-基）-苯 基】-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基】·尿素 153118.doc • 270· 201132634
*H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.05(s, 1H), 8.90-8.87(d, 2H), 8.68-8.67(d, 1H), 8.33-8.31(d, 2H), 8.16-8.14(d, 1H), 7.60-7.56(m, 3H), 7.55-7.48(dd, 2H), 7.30-7.28(d, 2H), 4.18(s, 2H), 3.97-3.95(d, 2H), 3.88-3.87(d, 4H), 3.81-3.80(d，4H)，3.70-3.68(d，2H)，2.04(s，3H) ° l-[4-(5-甲硫基-4-嗎淋-4-基-6- °比咬-3_基-喊咬-2-基）-苯 基】-3 - 8比唆-3 -基-尿素 0
]H NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.21(s, 1H), 9.01(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.68-8.67(d, 1H), 8.62(d, 1H), 8.33-8.31(d, 2H), 8.21-8.20(d, 1H), 8.15-8.14(d, 1H), 7.97-7.95(d, 1H), 7.61-7.54(dd, 2H), 7.34-7.33(d，2H), 3.88(s，4H), 3.81(s， 4H)，2.04(s，3H)。 N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2- 基）·苯基]-脲卜苯基）-曱烷磺醯胺 153118.doc •271 - 201132634 Ο
'Η NMR(500 MHz, DMSO-d6): δ 9.34(b, 1H), 9.05(s, 1H), 8.90(s, 1H), 8.82(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.32-8.30(d, 2H), 8.15-8.14(d, 1H), 7.59-7.57(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.44- 7.42((1, 2H), 7.15-7.14(d, 2H), 3.87(s, 4H), 3.80(s, 4H), 2.91(s，3H)，2.04(s，3H)。 4_(5-甲硫基_2,6-二-0比咬-3-基-嘴咬-4-基）-嗎琳
將4-(2,6-二氣-5-甲硫基-嘴咬-4-基）-嗎琳（2〇〇 mg，0 717 mmol.)，3-(4’4,5,5-四曱基_1，3,2-二氧雜硼戊環_2_基）吡啶 (323 mg，1.577 mmol, 2.2eq)、（PPh3)4Pd (165 mg，0.2 mmol.)、2 M Na2C03 (2.1 ml，4.302 mmol，6.0 eq.)及二嗯 烧（20 ml)之混合物加入反應容器中，然後以氬氣洗條該容 器。將反應混合物於90°C下攪拌16小時，然後乾燥。溶劑 藉由蒸發作用移除。將混合物分配於EA及水之間。收集 有機層，以鹽水清洗，在MgS〇4上乾燥，過濾及在真空中 蒸發。所得殘餘物經由在矽膠上進行之快速層析法（己烧 /EtOAc 2:3，少量Et3N)純化，以（己烷/Et〇Ac)再結晶，獲 153118.doc -272· 201132634 得57.8 mg (22.1%)泛黃色固體。 !H NMR(500 MHz, CDCl3-d,): δ 9.52-9.51(d, 1H), 8.94-8.94(d5 1H), 8.70-8.66(m, 3H), 8.19-8.18(d, 1H), 7.57-7.53(dd, 2H), 3.92-3.90(d, 4H), 3.81-3.80(d, 4H), 2.05(s, 3H)。 4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基胺 0
nh2 NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.07-1.10(m, 3H), 3.66-3.70(m, 2H), 3.78-3.79(m, 8H), 5.54(s, 2H), 6.60-6.62(m, 2H), 7.52-7.54(m, 1H), 8.06-8.07(m, 2H), 8.36-8.38(m, 1H), 8.65-8.66(m, 1H)，9.17(s, 1H)。 4 - ( 5 -乙氣基-4 -嗎淋-4 ·基-6 - ®比咬-4 -基-喊咬-2 -基）-苯基胺 0
nh2 *H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.09-1.13(m, 3H), 3.67-3.71(m, 2H), 3.78-3.79(m, 8H), 5.55(s, 2H), 6.60-6.62(m, 2H), 7.97-7.98(m, 2H), 8.05-8.07(m, 2H), 8.71-8.73(m, 2H)。 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎嚇 -4-基-6- °比咬_3-基-嘴咬_2-基）-苯 153118.doc -273 - 201132634 基】-3 -β比咬-4 -基-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-l.ll(m, 3Η), 3.69-3.73(m, 2H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.46-7.47(m, 2H), 7.56-7.60(m, 3H), 8.30-8.32(m, 2H), 8.37-8.41(m, 3H), 8.67-8.68(m, 1H), 9.20(s, 1H), 9.24(s, 1H), 9.32(s，1H)。 l-[4-(5-乙氧基-4-嗎嚇 -4-基-6- °比咬-3-基-痛咬-2-基）-苯 基】-3 -n比咬-3 -基-尿素
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-l.ll(m, 3H), 3.69-3.73(m, 2H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.33(m, 1H), 7.57-7.59(m, 3H), 7.98(m, 1H), 8.20-8.21(m, 1H), 8.29-8.31(m, 2H), 8.39(m, 1H), 8.61-8.62(m, 1H), 8.67-8.68(m，1H), 8.89(s，1H), 9.07(s，1H)，9.19-9.20(m，1H)。 l_[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-°比啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-3 -比咬-4 -基-尿素 153118.doc -274- 201132634
*H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ l.ll-1.14(m, 3H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.78-3.79(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.45-7.46(m, 2H), 7.58-7.59(m, 2H), 7.99-8.00(m, 2H), 8.30-8.32(m, 2H), 8.37-8.38(m, 2H), 8.74-8.75(m, 2H), 9.20(s, 1H), 9_25(s，1H) » l-[4-(5_乙氧基-4-嗎嚇 -4-基-6- 0比咬-4-基-嘴咬-2-基）-苯 基】-3 -11比咬-3 ·基-尿素
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ l.ll-1.14(m, 3H), 3.70- 3.74(m, 2H), 3.79-3.80(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.32- 7.34(m, 1H), 7.58-7.59(m, 2H), 7.95-8.00(m, 3H), 8.20- 8.21(m, 1H), 8.29-8.31(m, 2H), 8.61-8.62(m, 1H), 8.74- 8.75(m，2H)，8.89(s, 1H)，9.07(s，1H) ° [4-(4 -氣-5-乙氧基-6-嗎淋-4-基-嘴咬-2-基）-苯基】-胺基曱酸 苯酯 153118.doc -275 - 201132634 Ο
!Η NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31 -1.34(m, 3Η), 3.73-3.75(m, 4H), 3.84-3.86(m, 4H), 3.91-3.96(m, 4H), 7.24-7.29(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.61-7.63(m, 2H), 8.18-8.20(m, 2H) » [4 - ( 5 -乙氧基-4 -嗎淋-4 -基-6 - °比咬-4 -基-嘴咬-2 -基）-苯基】_ 胺基曱酸苯酯
'H NMR (500 MHz, DMSO-d6)： δ l.ll-1.13(m, 3H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.78-3.79(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.24-7.29 (m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.62-7.64(m, 2H), 7.99-8.00(m, 2H), 8.32-8.34(m，2H)，8.73-8.74(m，2H), 10.46(s，1H)。 [4-(5-乙氧基-4 -嗎琳-4 -基- 6-°比咬-3 -基-0¾唆_2_基）-苯基]-胺基曱酸苯酯
153118.doc -276- 201132634 !H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-l.ll(m, 3H), 3.69- 3.73(m, 2H), 3.78-3.79(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 7.24- 7.29(m, 3H), 7.43-7.46(m, 2H), 7.53-7.57(m, 1H), 7.62- 7.64(m, 2H), 8.32-8.34(m, 2H), 8.39-8.41(m, 1H), 8.66- 8.67(m，1H)，9.20(s，1H), 10.45(s，1H)。 1-[4·(4 -氯-5-乙氧基_6-嗎琳-4-基-喊咬_2-基）-苯基】 3-[4_ (3 -鋼基-嗎嚇·_4-基）-苯基]-尿素
!H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.34(m, 3H), 3.68-3.70(m, 2H), 3.73-3.75(m, 4H), 3.83-3.84(m, 4H), 3.91-3.97(m, 4H), 4.18(s, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.48-7.49(m, 2H), 7.55-7.57(m, 2H), 8.14-8.16(m, 2H), 8.84(s, 1H), 9.00(s，1H)。 1-[4·(5·乙氧基_4-嗎琳-4基-6 °比咬-4-基-嘲咬-2-基）-苯 基】- 3-[4-(3 -嗣基-嗎琳-4-基）-苯基]-尿素
0 ]H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ l.ll-1.14(m, 3H), 3.68- 153118.doc -277- 201132634 3.74(ms 4H), 3.78-3.79(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 3.95-3.97(m, 2H), 4.18(s, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.57-7.59(m, 2H), 7.99-8.00(m, 2H), 8.28-8.30(m, 2H), 8.73-8.74(m，2H), 8.83(s, 1H)，8.98(s，1H)。 1-[4·(5_乙氧基-4 -嗎淋-4_基-6-°比咬-3 -基-0¾咬-2_基）苯 基]-3 -丨4-(3-嗣基嗎咐-4-基）-苯基]-尿素 0
Ή NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.08-l.ll(m, 3Η), 3.69- 3.73(m, 4H), 3.78-3.79(m, 4H), 3.84-3.85(m, 4H), 3.95- 3.97(m, 2H), 4.18(s, 2H), 7.28-7.30(m, 2H), 7.48-7.50(m, 2H), 7.54-7.58(m, 3H)} 8.28-8.30(m, 2H), 8.39-8.41(m, 1H), 8.66-8.67(m, 1H), 8.84(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.19-9.20(m, 1H)。 生物試驗 以實例中製備之本發明化合物進行以下一系列之生物試 驗，不同試驗之簡要說明如下。 (1)抗增生分析 AS49、HCT-116及A498細胞株購自生物資源保存及研究 中心（BCRC，台灣）’並於含1〇%胎牛血清之Duibecc〇is Modified Eagle培養基（DMEM，Sigma)中培養。？^^ 87 MG、HCC1954及BT474細胞株蹲自$國型態培養保藏 153118.doc •278- 201132634 中心（American Type Culture Collection (ATCC，USA))。 PC-3在含10% FBS之F12K培養基（GIBCO)中生長，U-87 MG在補充了非必須胺基酸、L-麩胺酸、丙酮酸鈉及10°/〇 FBS 之 Eagle's minimum esssential培養基（MEM, Sigma)中 生長，HCC1954在含10% FBS之RPMI培養基（GIBCO)中生 長，BT-474在含10% FBS之DMEM培養基（GIBCO)中生 長。所有細胞均於37°C下在含5% C02之潮濕氣中培養。
將細胞株接種於每井中有1000-5000個細胞之96井培養 盤中。化合物經製備後，再與少於1% DMSO處理細胞。 待藥物處理72小時後，以CellTiter 96 Aqueous Non-
Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega)測試各細胞 株之生存率。可藉由將MTS.轉化成為水性物（可溶性 formazan)來彳貞測活的細胞。製備新鮮的MTS/PMS溶液， 96井培養盤之各井中加入20 μΐ之MTS/PMS溶液。將分析 盤培養 3 小時，藉由 EMax ELISA Reader (Molecular Devices)測量在490 nm處之吸收值。在各化合物之8次連續 稀釋濃度下進行3重複試驗後測量IC5Q值，並取3次個別試 驗之平均值。使用線性回歸軟體（GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc.)分析結果。 (2)免疫墨點 為了進行免疫墨點實驗，將A549細胞接種於6井培養盤 之井中，並且隔夜培養。將細胞與化合物培養30分鐘及24 小時，藉由加入IX SDS Sample缓衝液（62.5 mM Tris-HCl (pH 6.8 at 25°C)、2% w/v SDS、10%甘油、50 mM DTT及 153118.doc -279- 201132634 0.01% w/v溴酚藍或酚紅）以獲得全細胞溶解物。蛋白質藉 由SDS-PAGE電泳而分離，並轉移至PVDF膜。蛋白質表現 藉由各種初步抗體進行免疫墨點，並藉由Immobilon Western Chemiluminescent HRP Substrate (Millipore)測 定。抗Akt、磷-Akt (Ser473)、磷-Akt (Thr308)、p70 S6激 酶、磷-p70 S6 激酶（Thr389)、4E-BP1 及峨-4E-BP1 (Thr37/46)之抗體係購自 Cell Signaling Technology。 (3) mTOR激酶分析 化合物抗mTOR之活性係藉由測量由[γ-33P]-ATP倂入 4EBP1之33P併入作用而測定。His-標記之基因重組人類 4EBP1係表現於E. Coli，其經鎳-氮基三乙酸（Ni-NTA)樹脂 純化，並於-80°C下儲存。在存在或不存在本發明化合物 下測量經由mTOR進行之4EBP1之磷醯化作用，並於30°C 下，於含有300 ng 4EBP1、50 ng基因重組mTOR (Invitrogen)、50 mM HEPES (pH 7.5) ' 1 mM EGTA、 0.01% Polysorbate 20、10 mM MnCl2、2.5 mM DTT、10 μΜ ATP及 0·5 μ(：ί [γ-33Ρ]-ΑΤΡ (PerkinElmir)之25 μΐ最終反 應緩衝劑體積中進行30分鐘，反應藉由加入3%之磷酸而 停止。將經33Ρ標記之4ΕΒΡ1移轉至UniFilter-96 GF/B盤 (PerkinElmer)並經由 Top Count Microplate Scintillation Counter (PerkinElmer)定量。為進行激酶活性抑制作用之 初步篩選，將各測試化合物在10 μΜ下評估兩次。結果為 兩次測量之平均值，並且以抑制百分比表現（化合物處理 相對於DMSO對照組）。化合物之IC5Q值在各化合物之8次 153118.doc -280- 201132634 連續稀釋濃度下進行2重複試驗後，使用線性回歸軟體 (GraphPad Prism 5; GraphPad Software Inc·)分析結果。 (4) PI3K酶分析 化合物在500 nM下對抗磷脂醯次黃嘌呤核苷酸3-酶 (PI3K)之能力係藉由PI3K HTRF試驗來證明。基因重組 PI3K (pllO oc/p85o〇及PI3K (ρ110β/ρ85ο〇係購自 Millipore。酶 反應係根據製造者之建議而進行。簡言之，將有興趣之化 合物溶解於DMSO中，然後分配於所有井中，隨後將PIP2 及酶之混合物加入其中。分別在10 μΜ及100 μΜ ATP之存 在下開始ΡΙ3Κα (ρ110α/ρ85ο〇 及 ΡΙ3Κβ (ρ110β/ρ85α)酶 反應，並在室溫下培養30分鐘。在使用前2小時調配停止 溶液（STOP solution)，並將其加入以停止反應，後混合各 井。在使用前調配偵測溶液，並且於室溫下黑暗中培養17 小時。在34〇 nm處激發螢光，並且藉由Packard Fusion Alpha Microplate Analyzer測量在 620 nm及 665 nm處之放 射。HTRF關係根據下式計算： 在665 nm處之放射 HTRF 比=_ — X 10000 在620 nm處之放射 生物活性 上述所列各化合物對於mTOR激酶之抑制活性歸納及顯 示於下列表1及表2中，IC5〇值定義成測試化合物達到一半 以上之激酶活性抑制作用之濃度。 mTOR化合物在500 nM下對於PI3K α及PI3K β之抑制作 153118.doc •28卜 201132634 用歸納及顯示於表3中》 本發明化合物對細胞分化作用之功效歸納及顯示於下列 表4中。 有興趣之化合物對於PC-3中PI3K/Akt/mTOR信號轉導通 路之抑制作用之功效歸納及顯示於下列表5中。 表1 : 化合物 抑制°/。@ 10 μΜ 化合物 抑制％ ® 10 μΜ 化合物 抑制％ @ 10 μΜ 化合物 抑制％ @ 10 μΜ 化合物 抑制％ ® 10 μΜ MTR-0037 98% MTR-0186 96% MTR-0268 97% MTR-0351 99% MTR-0438 99% MTR-0043 96% MTR-0191 100% MTR-0270 96% MTR-0352 94% MTR-0440 89% MTR-0054 81% MTR-0193 81% MTR-0271 98% MTR-0353 96% MTR-0442 96% MTR-0069 98% MTR-0195 101% MTR-0273 99% MTR-0356 82% MTR-0443 100% MTR-0073 86% MTR-0197 97% MTR-0274 99% MTR-0358 100% MTR-0446 101% MTR-0077 87% MTR-0198 87% MTR-0275 97% MTR-0360 95% MTR-0449 100% MTR-0079 83% MTR-0199 99% MTR-0276 82% MTR-0361 95% MTR-0452 100% MTR-0081 95% MTR-0200 84% MTR-0277 99% MTR-0362 84% MTR-0453 101% MTR-0083 99% MTR-0202 96% MTR-0278 100% MTR-0363 93% MTR-0454 100% MTR-0091 92% MTR-0205 100% MTR-0280 95% MTR-0364 100% MTR-0455 100% MTR-0098 86% MTR-0210 96% MTR-0282 99% MTR-0365 99% MTR-0456 101% MTR-0102 81% MTR-0211 98% MTR-0283 100% MTR-0366 85% MTR-0457 98% MTR-0106 96% MTR-0212 85% MTR-0286 93% MTR-0368 97% MTR-0459 88% MTR-0108 89% MTR-0213 84% MTR-0288 98% MTR-0369 98% MTR-0461 99% MTR-0116 81% MTR-0215 96% MTR-0289 91% MTR-0370 97% MTR-0462 99% MTR-0118 94% MTR-0216 94% MTR-0291 89% MTR-0372 96% MTR-0463 97% MTR-0120 98% MTR-0220 102% MTR-0293 83% MTR-0373 81% MTR-0464 96% MTR-0121 94% MTR-0221 101% MTR-0297 83% MTR-0376 96% MTR-0465 97% MTR-0123 91% MTR-0222 93% MTR-0299 97% MTR-0377 97% MTR-0468 97% MTR-0124 99% MTR-0225 101% MTR-0303 90% MTR-0378 96% MTR-0469 93% MTR-0125 96% MTR-0226 90% MTR-0304 90% MTR-0380 91% MTR-0470 88% MTR-0128 99% MTR-0227 99% MTR-0305 82% MTR-0381 92% MTR-0471 94% MTR-0129 96% MTR-0228 101% MTR-0306 90% MTR-0382 99% MTR-0472 95% MTR-0132 98% MTR-0229 100% MTR-0307 82% MTR-0385 98% MTR-0474 88% MTR-0133 93% MTR-0231 97% MTR-0308 93% MTR-0387 96% MTR-0476 99% MTR-0135 90% MTR-0232 95% MTR-0310 86% MTR-0388 100% MTR-0477 99% MTR-0137 84% MTR-0233 91% MTR-0312 94% MTR-0391 100% MTR-0478 99% MTR-0139 85% MTR-0236 98% MTR-0313 98% MTR-0392 102% MTR-0479 95% MTR-0141 96% MTR-0237 85% MTR-0314 98% MTR-0394 101% MTR-0480 90% MTR-0142 98% MTR-0238 95% MTR-0316 99% MTR-0398 89% MTR-0481 98%
•282· 153118.doc 201132634
MTR-0145 100% MTR-0239 89% MTR-0317 93% MTR-0400 85% MTR-0483 88% MTR-0147 95% MTR-0241 99% MTR-0318 91% MTR-0401 101% MTR-0484 95% MTR-0149 93% MTR-0242 96% MTR-0319 84% MTR-0403 88% MTR-0485 100% MTR-0I50 87% MTR-0243 92% MTR-0322 94% MTR-0404 97% MTR-0486 88% MTR-0152 98% MTR-0244 99% MTR-0323 100% MTR-0405 97% MTR-0487 98% MTR-0159 97% MTR-0245 94% MTR-0324 81% MTR-0406 97% MTR-0488 94% MTR-162 95% MTR-0246 96% MTR-0325 100% MTR-0407 96% MTR-0489 96% MTR-0164 91% MTR-0248 95% MTR-0326 101% MTR-0410 85% MTR-0490 102% MTR-0165 99% MTR-0249 97% MTR-0328 85% MTR-0411 93% MTR-0491 100% MTR-0167 89% MTR-0250 98% MTR-0329 97% MTR-0412 98% MTR-0492 100% MTR-0168 91% MTR-0251 98% MTR-0334 93% MTR-0415 81% MTR-0493 99% MTR-0169 96% MTR-0252 82% MTR-0335 89% MTR-0419 82% MTR-0494 86% MTR-0172 86% MTR-0253 99% MTR-0336 89% MTR-0420 92% MTR-0495 100% MTR-173 92% MTR-0256 90% MTR-0337 96% MTR-0421 99% MTr-0496 95% MTR-0176 96% MTR-0257 93% MTR-0338 94% MTR-0423 95% MTR-0177 84% MTR-0261 98% MTR-0341 83% MTR-0424 100% MTR-0178 90% MTR-0262 90% MTR-0343 92% MTR-0426 97% MTR-0182 99% MTR-0264 86% MTR-0344 92% MTR-0427 97% MTR-0183 95% MTR-0265 96% MTR-0345 95% MTR-0430 86% MTR-0184 98% MTR-0266 96% MTR-0347 96% MTR-0435 90% MTR-0185 99% MTR-0267 98% MTR-0350 95% MTR-0436 99% 表2 : 化合物 激酶之ICS0 rmvn 化合物 激酶之ICS0 fnMl 化合物 激酶之IC50 ΓηΜ] 化合物 激酶之ICS0 ΓηΜΙ MTR-0069 142.6 MTR-0238 225.2 MTR-0337 272.2 MTR-0443 76.8 MTR-0081 292.3 MTR-0241 8.1 MTR-0347 174.5 MTR-0446 56.6 MTR-0083 107.2 MTR-0242 107.2 MTR-0351 65.7 MTR-0449 79.2 MTR-0106 234.9 MTR-0244 18 MTR-0353 194.6 MTR-0452 155.1 MTR-0124 102.5 MTR-0246 228.1 MTR-0358 26.8 MTR-0453 30.2 MTR-0128 253.4 MTR-0248 96.4 MTR-0364 70.4 MTR-0454 110.9 MTR-0132 116.3 MTR-0249 116.7 MTR-0365 179.9 MTR-0455 42.3 MTR-0142 257.3 MTR-0250 150.2 MTR-0368 83.4 MTR-0456 119.3 MTR-0152 206.8 MTR-0251 146.1 MTR-0369 214.1 MTR-0457 5.8 MTR-0165 233.2 MTR-0253 62.5 MTR-0370 86 MTR-0461 138.2 MTR-0173 198.1 MTR-0257 74.4 MTR-0372 202.4 MTR-0462 101.1 MTR-0176 210.1 MTR-0261 86.8 MTR-0376 130.3 MTR-0463 47.8 MTR-0182 275.3 MTR-0262 8 MTR-0378 133.2 MTR-0464 75.1 MTR-0184 102.3 MTR-0265 171.9 MTR-0380 221.2 MTR-0465 124.1 MTR-0185 223.5 MTR-0266 256.7 MTR-0382 67.7 MTR-0469 193.5 MTR-0195 116.4 MTR-0267 109.1 MTR-0385 215 MTR-0471 252 MTR-0197 110.4 MTR-0268 237.7 MTR-0387 140.8 MTR-0472 117.4 MTR-0199 161.8 MTR-0271 89.6 MTR-0388 79.6 MTR-0476 175.9 MTR-0202 253.6 MTR-0273 81.1 MTR-0391 5.4 MTR-0477 23.7 MTR-0205 116.4 MTR-0274 105.6 MTR-0392 19.6 MTR-0478 25.1 MTR-0211 226.9 MTR-0277 78.3 MTR-0394 70.4 MTR-0481 169.3 153118.doc •283 · 201132634 MTR-0215 52.5 MTR-0278 67 MTR-0401 64.8 MTR-0484 58.1 MTR-0216 133.9 MTR-0282 47.7 MTR-0404 148.5 MTR-0487 86.7 MTR-0220 72.2 MTR-0283 30.5 MTR-0405 49.5 MTR-0488 255.5 MTR-0221 134.6 MTR-0288 78.9 MTR-0406 179.7 MTR-0489 267.7 MTR-0222 11.5 MTR-0299 177 MTR-0407 219.5 MTR-0225 101.2 MTR-0303 237.9 MTR-0412 136.93 MTR-0226 212.6 MTR-0308 48.6 MTR-0420 65.7 MTR-0227 18.8 MTR-0313 214.3 MTR-0421 58.8 MTR-0228 82.6 MTR-0314 169.7 MTR-0424 30.1 MTR-0229 241 MTR-0316 93.9 MTR-0426 173.9 MTR-0231 105.2 MTR-0322 93 MTR-0427 97.7 MTR-0232 184.7 MTR-0323 50.1 MTR-0436 69.4 MTR-0233 80.1 MTR-0325 24.8 MTR-0438 51.1 MTR-0236 80/7 MTR-0326 40.9 MTR-0442 39 表3 : 化合物 抑制 °/。® 500nM 抑制％@ 500nM 抑制％这 ^5〇〇nM__- ρΙΙΟα ρΙΙΟβ 甘视 pllOa ρΙΙΟβ 化合物 pllOa ρΐΐοβ MTR-0043 85.40% 44.80% MTR-0257 95.50% 62.40% MTR-0387 83.10% 27.70% 一 MTR-0069 53.80% 4.10% MTR-0261 58.40% 8.80% MTR-0391 51.7〇%__ MTR-0083 44.80% 9.00% MTR-0262 56.30% 18.00% MTR-0392 46.60% 31.30% MTR-0091 60.90% 16.20% MTR-0267 83.70% 54.10% MTR-0394 70.50% (S7.20% _ MTR-0124 49.10% -2,60% MTR-0270 41.10% 20.00% MTR-0398 47.00%__ __2U〇%__ MTR-0128 85.80% 17.30% MTR-0271 94.50% 53.80% MTR-0401 41.70% 16.20% MTR-0133 70.00% 4.50% MTR-0273 50.20% 28.30% MTR-0404 66.9〇%__ _J2J0% 一 MTR-0135 70.10% 14.20% MTR-0274 59.00% 28.40% MTR-0405 52.50% 23.60_%_ MTR-0147 52.40% 1.20% MTR-0277 61.90% 56.50% MTR-0406 78.40%__ MTR-0152 83.00% 35.70% MTR-0278 58.60% 31.00% MTR-0407 63.40%__ 4)^60¾ - MTR-0162 102.20% 33.90% MTR-0282 76.80% 53.90% MTR-0412 82.7〇%_ -S3.00% _ MTR-0164 84.70% 42.10% MTR-0283 72.90% 53.40% MTR-0420 58.60%__ MTR-0165 100.80% 66.20% MTR-0288 79.20% 32.60% MTR-0421 98.70〇色_ SI.30% MTR-0168 65.00% 20.20% MTR-0299 44.30% 6.70% MTR-0424 71.50% 27.1〇%_ MTR-0169 52.70% 3.20% MTR-0308 106.50% 37.50% MTR-0426 58.40%_- MTR-0173 82.10% 32.40% MTR-0313 86.90% 30.40% MTR-0427 71.10% 76.20%. MTR-0178 48.80% 8.20% MTR-0316 55.90% 27.90% MTR-0436 71.50% 51.90%__ i MTR-0197 59.80% 20.30% MTR-0322 44.20% 13.20% MTR-0442 79.10%」 48.50% MTR-0205 42.60% 6.00% MTR-0323 90.80% 49.50% MTR-0446 66.30% 一 40/70%_ MTR-0211 42.00% 24.40% MTR-0325 91.50% 36.90% MTR-0449 75.40% 92.50%_ MTR-0215 53.60% 24.10% MTR-0326 90.70% 42.30% MTR-0454 74.40% 10.30% MTR-0222 44.30% 16.50% MTR-0347 80.60% 63.50% MTR-0455 48.9 吃一 __19；8〇%_ MTR-0225 43.80% 14.30% MTR-0351 52.30% 32.00% MTR-0456 52.60% 10.60% MTR-0226 45.70% 25.20% MTR-0358 97.80% 97.80% MTR-0457 47.40% 22.30%_. MTR-0227 87.00% 38.20% MTR-0368 101.40% 60.90% MTR-0461 93.40%_ 46.70¾_ MTR-0228 74.40% 33.20% MTR-0370 61.80% 40.80% MTR-0462 67.90% jiR.3〇y〇 _ MTR-0236 61.20% 17.60% MTR-0372 95.50% 47.90% MTR-0469 81.7〇%_ —70.70〇/〇— MTR-0241 94.80% 53.70% MTR-0376 79.40% 47.90% —--- ---— MTR-0242 96.30% 22.80% MTR-0378 84.50% 30 00% MTR-0244 60.00% 26.30% MTR-0380 100.60% 67.00% MTR-0246 43.30% 10.90% MTR-0382 95.90% 53.30% MTR-0248 45.80% 3.60% MTR-0385 64.00% 36.80% -284- 153118.doc 201132634 表4 :
化合^\ A549 PC3 nM 化合物 A549 PC3 \,Ι05〇, nM 化合物\\ A549 PC3 MTR-0124 566 ± 12 390 ±9 MTR-0322 302 ± 1 109±0 MTR-0436 299 ± 10 78 ±4 MTR-0128 914±29 499±45 MTR-0323 1041土23 86±3 MTR-0438 116±4 48 士 1 MTR-0142 488 士 56 416 士 90 MTR-0325 53 ±2 16 士 1 MTR-0442 392 士 15 110± 10 MTR-0145 1358±340 432±20 MTR-0326 1029 ±19 147 ±10 MTR-0443 529 ±7 131±6 MTR-0191 373±14 374土 18 MTR-0337 457 ±38 154 士 6 MTR-0446 379 士 13 130±8 MTR-0197 115±2 18 土 1 MTR-0347 313±3 154±8 MTR-0449 1050 ±12 95 士 7 MTR-0205 673士19 130±5 MTR-0350 614±28 188±6 MTR-0452 82 ±3 32 ±1 MTR-0221 710±76 327土43 MTR-0353 557 土 7 396 士 6 MTR-0453 206 ± 1 56 士 2 MTR-0222 88 士 17 30±7 MTR-0358 144 ± 1 34 ±1 MTR-0454 215± 1 54±1 MTR-0225 1535±113 333±24 MTR-0364 462 ±8 142 ± 14 MTR-0455 309± 16 72 ±2 MTR-0227 223 土 20 49 ±3 MTR-0365 74 ±5 23 ± 1 MTR-0456 2088 ± 34 362 土 25 MTR-0228 1029 ±114 193 ±8 MTR-0368 214±2 74 土 2 MTR-0457 11±0.2 6.5 ± 0.3 MTR-0241 129 ±5 61 ±4 MTR-0369 280 士 6 44 ±4 MTR-0461 177±3 64 士 2 MTR-0242 748±140 286 ± 1 MTR-0370 287 土 5 92 土 4 MTR-0462 448 士 23 182 土 6 MTR-0244 891 ±64 70 土 9 MTR-0372 332 ±20 204 ±7 MTR-0463 222 士 15 32 土 1 MTR-0246 1449土29 433 ± 10 MTR-0376 595 ± 33 142 ± 10 MTR-0464 12 士 0.8 2.4 ±0 MTR-0248 145 ±5 178 ±27 MTR-0377 598 士 18 205 土 6 MTR-0465 197 ±3 137±2 MTR-0250 834 ±37 305 士 24 MTR-0378 186 士 3 113 士 11 MTR-0469 39±2 5.7 ±0 MTR-0251 2062 土 75 456 土 23 MTR-0382 74 ±5 19土1 MTR-0471 34 ±2 MTR-0253 2478 ±367 268 ± 44 MTR-0385 361 ± 13 396 ±6 MTR-0472 226 士 19 MTR-0257 501 ±23 119± 14 MTR-0387 148± 10 88 ±3 MTR-0476 137±6 15 土 0 MTR-0261 512 土 25 111 ±2 MTR-0388 250 士 8 136±3 MTR-0477 122± 1 102 ± 1 MTR-0262 561 ±49 130±4 MTR-0391 6±0 8士0 MTR-0478 107 士 4 102 ± 1 MTR-0267 3492 ±156 207 土 7 MTR-0392 18S±7 22 ±0 MTR-0481 608 ±14 424 ± 26 MTR-0271 155±1 97 ±4 MTR-0394 431 ± 10 71 ±2 MTR-0273 660 ± 40 162 士 6 MTR-0398 460 土 28 179 士 14 MTR-0274 135± 11 57 ±2 MTR-0401 685 ±35 169±3 MTR-0277 561 土 30 86 士 3 MTR-0404 273 土 1 109 ±0 MTR-0278 67 ±3 39 ±0 MTR-0405 88 ±6 74 土 2 MTR-0280 382 ±23 126 土 8 MTR-0406 >10000 285 士 5 MTR-0282 7571 ±755 148 ±14 MTR-0407 >10000 386 ± 16 MTR-0283 3721 ±341 283 士 31 MTR-0420 234 ± 1 148 ±2 MTR-0288 3982 ±275 252 ±27 MTR-0421 87 ±1 37 土 1 MTR-0299 2499 士 49 384 士 39 MTR-0424 118 士 2 51 土 1 MTR-0303 223 土 8 46 ±1 MTR-0426 962 ±58 282 ± 11 MTR-0308 219 土 11 62 ±2 MTR-0427 1798 ±52 125±2 表5 ^_IC50(nM) 化合物 P-S6K (mTORCl) p-Akt S473 (mTORC2) p-Akt T3 08 (PI3K) PI-103 64.86 35.61 86.73 GDC-0941 451.34 11.49 158.49 BEZ-235 <10 28.91 892.1 雷帕黴素 <10 <10 >1000 MTR-0227 11.64 184.73 141.29 MTR-0325 <10 74.49 >1000 MTR-0358 <10 491.45 >1000 MTR-0391 <10 19.14 290.64 MTR-0392 35.03 17.91 <10 MTR-0394 <10 11.11 <10 153118.doc 285 -

Claims (1)

  1. 201132634 七、申請專利範圍 1. 一種式（I)化合物
    其中 R1係選自： • 具有下式之基團： 其中 P係⑴芳基或雜芳基，其係未經取代或經取代； (ii) 吲吲唑基（indazole)，其係未經取代或經取代； (iii) 啕吲哚基（indole)，其係未經取代或經取代；或 (iv) 苯并咪唾基，其係未經取代或經取代； • Q係選自-H ’ -〇R ’ -SR，鹵素，-NR3R4，_OS⑼mR， -0C(0)R，-0C⑼NHR，-S(0)mNR3R4，_nrc(〇)r， -NRS(0)mR，-NRC(0)NR3R4A_NRC(S)NR3R4，其中各 R、R3及R4係獨立選自H，C丨-C6烷基’ C3_Cw環烷基，及 5至12員碳環基，芳基或雜芳基，該基團係未經取代或 經取代；m為1或2 ;或者，^及R4，彼等係相同或不 同，各獨立選自Η，Ci-C6烷基，其係未經取代或經取 代，C3-C1G環烷基，其係未經取代或經取代，_c(〇)R ’ -C(0)N(R)2及-S(0)mR，其中係如上文所定義或 153118.doc 201132634 R_3及R4與彼等所附接之氮原子一起形成飽和的5·、6或7 員含Ν雜環’其係未經取代或經取代；-C ( Ο ) R， -C(0)N(R)2&_S(0)mR，其中RAm係如上文所定義； Y係選自-0-(CH2)n-，-S-(CH2)n-及-S(0)m(CH2)n-，其 中m係1或2，η為0或1 to 3之整數，及R2係選自5至12 碳％基或雜環基，其係未經取代或經取代，及_NR3R4基 图’其中R·3及R4係如上文所定義； Z係選自⑴ Η，鹵素，_(ch2)sCOOR , -(CH2)sCH0， -(CH2)sCH2OR , -(CH2)sCONR3R4 ^ -(CH2)sCH2NR3R4 > -NR3R4&-〇(CH2)sNR3R4，其中3是〇或之整數，及其 中R、R3及R4係如上文所定義；（π)經取代或未經取代之 雜方基；（iii)經取代或未經取代之雜環基；（iv)經取代或 未經取代之芳基；及（v)經取代或未經取代之C】_C6-烷 基；及 Wir、選自⑴NRSR6，其中{^及I與彼等所附接之氮原 .子一起形成嗎啉基，其係未經取代或經取代；（Η)經取代 或未經取代之雜芳基；（iii)經取代或未經取代之雜環 基；、㈣經取代或未經取代之芳基；及（v)經取代或未經 取代之C丨-C6-院基；及 其限制條件為當P為吲哚基（ind〇le)，z不為Η ; 或=體異構物，或其互變異構物，或其ν_氧化物，或 其醫樂上可接受之鹽，或其醋，或其前藥，或其水合 物’或其溶劑合物。 2.如請求項1之化合物，其中 I53118.doc 201132634 R1係選自： ⑴具有下式之基團： 其中 卩係^•基或雜芳基，其係未經取代或經取代； Q係選自-H，-OR，-SR，函素，_NR3R4，_0S⑼mR， -OC(0)R , -〇C(〇)NHR * -S(0)mNR3R4 . -NRC(0)R , -NRS^mR ’ _NRC(〇)NR3R4及 NRC(S)NR3R4，其中各r、 R3及R4係獨立選自H，Ci_C6烷基，C3_C1Q環烷基，及5至 12員碳環基，芳基或雜芳基，該基團係未經取代或經取 代’ m為1或2 ;或者，1^及尺4，彼等係相同或不同，各 獨立選自Η，Ci-C6烷基，其係未經取代或經取代，C3_Ci〇 環烷基，其係未經取代或經取代，_c(〇)R，_c(〇)n(r)2 及-S(〇)mR，其中R&m係如上文所定義’或R3&R4與彼 荨所附接之氮原子一起形成飽和的5_、6 -或7員含N雜 環’其係未經取代或經取代；-(21(0)^，_c(〇)N(R)2及 -S(0)mR，其中R及m係如上文所定義； Y係選自-0-(CH2)n- ’ -S-(CH2)n-及-S(0)m(CH2)n-，其 中m係1或2，η為0或1 to 3之整數； R2係選自Η或5至12碳環基或雜環基，其係未經取代或 經取代’及-NR3R4基團，其中r3&r4係如上文所定義； Z係選自（i) Η，鹵素，-(CH2)sC00R，-(CH2)sCH0， -(CH2)sCH2OR，-(CH2)sCONR3R4，-(CH2)SCH2NR3R4， 153I18.doc 201132634
    w係選自（i) nr5r6 , 其中Rs及R6與彼等所附接之氮原 子一起形成嗎啉基，其係未經取代或經取代；及（η)經取 代或未經取代之雜芳基。 如請求項1之化合物，其係表為式（Ia):
    其中Y、R1、R2及W係如請求項i中所定義。 4. 如請求項3之化合物，其中霤係選自⑴嗎啉基，其係未經 取代或經取代，及（Π)經取代或未經取代之雜芳基。 5. 如請求項1之化合物，其中霤係選自⑴嗎啉基，其係未經 取代或經取代，及（ii)經取代或未經取代之雜芳基。 6. 如請求項5之化合物，其中z係選自（i) η，鹵素， _(CH2)sC〇〇r ’ -(CH2)sCHO ’ -(CH2)sCH2OR，-(CH2)sCONR3R4， -(CH2)SCH2NR3R4，-NR3R4及-0(CH2)sNR3R4，其中 s 是 〇 或 1至2 之整數，及其中R、R3及R4係如上文所定義；及（ii)經取 代或未經取代之雜芳基。 7·如請求項1之化合物，其中 R1係選自： (i)具有下式之基團： 153118.doc "0-° "0-°201132634 其中 p係芳基或雜芳基，其係未經取代或經取代； Q係選自·Η，-OR，-SR ’ 画素，视爪，_〇8(〇)^， -〇C(0)R，-0C(0)NHR . -S(0)mNR3R4 , -NRC(〇)r , _NRS(0)mR ’ _NRC(0)NR3R4A_NRC⑻，其令各 r、i 及R4係獨立選自H，Cl-C6烷基，（^{丨❶環烷基，及5至12 員碳環基，芳基或雜芳基，該基團係未經取代或經取 代，m為1或2 ;或者，I及I，彼等係相同或不同，各 獨立選自H , Ci-C6烷基，其係未經取代或經取代，C3_Ci〇 環烷基，其係未經取代或經取代，_c(〇)R，_c(〇)n(r)2 及_S(〇)mR，其中R及m係如上文所定義，或心及心與彼 專所附接之氮原子一起形成飽和的5_、6 -或7員含N雜 環’其係未經取代或經取代；_C(0)R，_c(〇)N(R)2及 _S(0)mR，其中R及m係如上文所定義； Y係選自·0-(0Η2)η-，-S-(CH2)n-及-S(0)m(CH2)n-，其 中〇1係1或2，11為0或11〇3之整數； R2係選自Η或5至12碳環基或雜環基，其係未經取代或 經取代，及-NR^R4基團，其中尺3及尺4係如上文所定義； Z係選自⑴ Η ’ 鹵素，-(CH2)sC00r，-(Ch2)sCH〇， -(CH2)sCH2OR，-(ch2)sconr3r4，-(CH2)SCH2NR3R4， -NR_3R4及-〇(CH2)sNR3R4，其中s是0或1至2之整數，及其 中R、R3及R4係如上文所定義；及（ii)經取代或未經取代 153118.doc 201132634 之雜芳基；及 w係選自⑴嗎琳基，其係未經取代或經取代·及⑼經 取代或未經取代之雜芳基。 8. 如請求項1之化合物，其中 W係選自⑴嗎啉基，其係未經取代或經取代；及⑴）經 取代或未經取代之雜芳基。 9. 如請求項〗至8項中任一項之化合物，其係選自： 5-乙氧基-2-(3-羥基-苯基）_6_嗎啉_4_基-嘧啶_4羧酸乙 酯（MTR-0037); 5_乙氧基-2-(4-羥基-3-甲氧基-苯基）_6_嗎啉_4_基-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0038); 5_乙氧基_2-(3-氟-4-曱氧基-苯基）_6-嗎琳-4-基-嘴咬-4_ 羧酸乙酯（MTR-0039); 2- (3-胺苯基）-5 -乙氧基-6-嗎淋-4-基-喊α定-4-幾酸乙醋 (MTR-0040)； 3- (4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-酚3- (MTR-0043)； 3-[4-(2-二甲基胺-乙氧基）-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧 啶]-酚（MTR-0046); 3-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基苯胺（MTR-0047); 2-(3,5 -二氟苯基）-5 -乙氧基-6-嗎嚇·_4-基-嘴°定-4-叛酸 乙酯（MTR-0053); 5-乙氧基-2-(1 Η-吲哚-5-基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙 酯（MTR-0054); 153118.doc •6· 201132634 5-乙氧基-2-(1 Η-°引嗓-6-基-6-嗎琳-4-基-°密咬-4-緩酸乙 酯（MTR-0055); 本并[1，3]間一氧雜ί辰戍稀-5-乙氧基-6 -嗎琳-4 -基-哺 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0056); 5 -乙氧基·2-(1Η-β弓丨嗤-4-基）-6-嗎琳-4-基-嘴咬緩酸 乙酯（MTR-0057); 5 -乙氧基-2-(2-敦-3 -曱氧基-苯基）-6-嗎琳-4-基-鳴咬_4~ 羧酸乙酯（MTR-0058); 2-{3-[3-(4-氣-3-三氟曱基-苯基）-脲]-苯基}-5-乙氧基_ 6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0059); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[3-(3-苯基-脲基-苯基]-嘧啶_ 4-羧酸乙酯（MTR-0060); 2-(4-胺-苯基）-5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基-，咬-4-叛酸乙酯 (MTR-0068)； 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基）-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0069); 2-{4-[3-(4-氯-3-三1曱基-苯基）-腺基]_笨基}-5-乙氧 基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0070); 4- (4-氯-5 -甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘧啶-2-基）-苯胺（MTR-0071)； 2-(3-羥基-苯基）-5-甲氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙 酯（MTR-0073); 5- (4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-1Η-吲哚4 哚（MTR-0074); 153118.doc 201132634 2-(1Η-吲唑基-4-基）-5-甲氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧 酸乙酯（MTR-0075); 1-[4-(4 -氯-5-曱基硫烧基-6-嗎嚇·_4-基-嘴咬-2-基）-苯 基]-3-(4-氣-3-三氟甲基-苯基）-尿素（MTR-0076); 1- [4-(4·氯_5_曱硫基-6-嗎琳-4-基-喊咬-2-基）-苯基]-3-(2-氯-。比啶-4-基）-尿素（MTR-0077); N-[4-(4 -氯-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-啦咬-2-基）-苯基]-乙 醯胺（MTR-0078); 2- {4-[3-(6-氯比唆-3-基）-腺]-苯基卜5 -乙氧基-6-嗎琳_ 4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0079); 5 -乙氧基-2-[4-(3 -乙基-腺基）-苯基]_6_嗎淋-4-基-,咬_ 4-羧酸乙酯（MTR-0081); [4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4·基-嘧啶_2-基）-苯基]-尿素 (MTR-0083)； 4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶_2_基）·1Η-吲唾旧 (MTR-0084)； 3- (4-氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-痛咬_2-基）-苯基甲燒項 酸酯（MTR-0086); 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6 -嗎琳-4-基-喷咬-2-基）-苯基]_3_ 苯基-尿素（MTR-0091); 3-(4-氯-5-曱炫磺酸基-6-嗎琳-4-基-嘧咬-2-基）_紛 (MTR-0094)； 1^-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-喷。定_2-基）-苯基]_甲 烷磺醯胺（MTR-0096); 153118.doc 201132634 4- (4-氯-5-曱硫基-6-嗎琳-4·基-嘧啶_2·基）_酚（mtr_ 0098); 甲烷磺酸4-(4-氯-5-曱硫基-6_嗎啉_4_基_嘧啶_2_基>苯 基酯（MTR-0100); 5- 乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-硫脲）_笨基]•嘧啶_ 4-羧酸乙酯（MTR-0102); 2- (4-苯磺醯胺-苯基）-5-乙氧基_6_嗎啉_4_基_嘧啶_4_羧 酸乙酯（MTR-0103> ; 1-(2-氯-乙基）-3-[4-(4-氯-5 -甲硫基-6-嗎琳-4-基-喷咬_ 2-基）-苯基]-尿素（MTR-0108); 5 -乙氧基-2-(4-經基-苯基）-6-嗎琳-4-基-喷咬_4_叛酸乙 酯（MTR-0111); 5 -乙氧基-2-(4-乙基胺基甲醚氧基-苯基）_6-嗎琳_4-基_ 嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0112); 5 -乙氧基-6-嗎琳-4 -基- 2-(4 -苯基胺基甲醯氧基-苯基）_ 嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0113); (2-氣-乙基）-胺基甲酸4-(4-氯-5-曱硫基-6 -嗎琳-4 -基_ 嘧啶-2-基）-苯酯（MTR-0114); 苯續酸4-(4-氣-5 -甲硫基-6-嗎琳-4-基密咬-2-基）-苯醋 (MTR-0115)； 3- (5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-酚（MTR-0116); 5 -乙氧基-6-嗎嚇·_4-基- 2-[4-(3 -苯基-脈）-笨基]-嘯u定-4-羧酸（MTR-0118); N-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-苯 153118-doc 201132634 磺醯胺（MTR-0119); 5 -乙氧基-6-嗎嚇^-4-基-2-[4-(3 -苯基-脈）-苯基]-♦咬-4-叛酸二乙基醯胺（MTR-0120)， 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-(4-脲-苯基）-癌啶-4-羧酸乙酯 (MTR-0121)； 1_[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]_3-(4-二甲基胺-苯基）-尿素（MTR-0123); 1-{4-[5-乙氧基-4-(嗎淋-4-羰基）-6-嗎淋-4-基-嘧咬_2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0124) ; · 5 -乙氧基-6-嗎嚇^-4 -基- 2- [4-(3 -苯基-脈基）-本基]-喊咬_ 4-羧酸醯胺（MTR-0125); 苯基-胺基甲酸4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基>笨 酯（MTR-0127); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-笨基、 尿素（MTR-0128); 1-乙基-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-笨基 尿素（MTR-0129) ; · 乙基-胺基甲酸4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基>笨 酯（MTR-0130); 4- (4 -氣-5-甲硫基-6 -嗎嚇·_4-基-嘴咬-2 -基）-苯續驗胺 (MTR-0131)； 1-[4-(4-氣_5_甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基 乙基-尿素（MTR-0132); 5- (4 -氣-5-曱硫基-6-嗎嚇·_4 -基-〇密α定-2-基）-°比咬-2-基月安 153118.doc -10- I 201132634 (MTR-0133)； l-[5-(4 -氯-5 -曱硫基-6 -嗎嚇*-4 -基-°¾ n定-2 -基）-0比0定-2_ 基]-3-苯基-尿素（MTR-0134); 1-[4-(4 -氯-5-曱硫基-6 -嗎你-4 -基-癌咬-2 -基）-苯基]-3_ (4-氟-苯基）-尿素（MTR-0135); 1-[5_(4 -氯-5-甲硫基-6 -嗎琳-4 -基-〇密咬-2-基）-π比咬-2-基]-3-乙基-尿素（MTR-0136); 1-[4-(4 -氯-5-曱硫基-6 -嗎嚇·_4 -基-嘴°定-2-基）-苯基]-3_ (3-氟-笨基）-尿素（MTR-0137); 1-[4-(4 -氣-5-曱硫基-6 -嗎琳-4 -基-〇密咬-2 -基）-苯基]-3_ (3,4-二氟-苯基）_ 尿素（MTR-0138); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基）-苯基]-嘧啶· 4-羧酸（2-嗎啉-4-基-乙基）-醯胺（MTR-0139); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲基）-苯基]-杳啶_ 4-羧酸（2-吡咯啶-1-基-乙基）-醯胺（MTR-0140); -乙氧基-4 -嗎淋-4 -基- 6- (°比洛°定- l-幾基）-°密。定_ 2-基]-苯基}_3_苯基-尿素（MTR-0141); 乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-(哌啶-1-羰基）-嘧啶-2-基]-苯基卜3-苯基-尿素（MTR-0142); 1-[5-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎°林-4-基-°密。定-2-基）-0比°定-2» 基]-3-(3-氟-苯基）-尿素（MTR-0143); 5乙氧基-6-嗎淋-4-基- 2- [4-(3 -苯基-脈基）-苯基]-°¾交、 4-羧酸（2-二乙基胺-乙基）_醯胺（MTR-0144); 1 {4-[5-乙氧基-4-(4-甲烧石黃酿基-派唤-1-叛基）-6-ι^ 153118.doc -11 - 201132634 琳-4-基-°¾咬-2-基]-苯基}-3-苯基-展素（MTR-0145); 2-(6-胺-°比咬-3-基）-5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基-喊咬-4-羧酸 乙酯（MTR-0146); 5 -乙氧基-2-{4-[3-(3 -氣-苯基）-脲]-苯基}-6-嗎琳-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0147); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[6-(3-苯基-脲）-吡啶-3-基]-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0148); 5 -乙氧基-2-{4-[3-(4 -氣-苯基）-腺]-苯基}-6-嗎琳-4-基_ 嘧啶_4-羧酸乙酯（MTR-0149); 2-{4-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0150); 1- (4-氟-苯基）-3-[4-(5- f氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0152); 4-(5-甲氧基-4-嗎淋-4-基-嘧咬-2-基）-苯基胺（MTR- 0153) ； 4-(5-甲硫基-4-嗎琳-4-基·嘧咬-2-基）-苯基胺（MTR- 0154) ； 4- (5-甲硫基-4-嗎咐-4-基-响咬-2-基）-酌·（MTR-ObS); 5- 乙氧基-2-{6-[3-(4_氟-苯基）-脲]-〇比啶-3-基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0156); 2- {6-[3-(3,4-二氟-苯基）-脲]-吡啶-3-基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0157); 5 -乙氧基- 2-{6-[3-(3 -氟-苯基）-脲]比咬-3-基}-6-嗎淋-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0158); 153118.doc -12· 201132634 1 -乙基- 3- [4-(5 -甲硫基-4-嗎琳-4-基-°密°定-2-基）-苯基]_ 尿素（MTR-0159); 4-[5 -乙氧基-4-(4-甲院續醯基底嗪-1-基-曱基）-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-2-基]-1H-吲唑（MTR-0160); 4-[5 -乙氧基- 4-(4-曱烧石黃酿基-旅°秦-1-基甲基）-6-嗎琳_ 4-基-嘧啶-2-基]-苯基胺（MTR-0161); 1_[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-苯基_ 尿素（MTR-0162); 4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯磺醯胺（MTR_ 0163)； 1-(3 -氣-苯基）-3-[4-(5 -曱氧基-4 -嗎琳-4-基密0定-2-基）_ 苯基]-尿素（MTR-0164); 1-(3,4-二氟-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0165); [2-(4-胺-苯基）-5-乙氧基-6-嗎琳-4-基密咬-4-基]-甲醇 (MTR-0166)； 。 1_(4_氣-苯基）-3-[4-(5 -曱氧基-4-嗎琳-4-基-0密咬-2 -基）_ 苯基]-硫尿素（MTR-0167); 1-(3-氟-苯基）-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基> 苯基]-硫尿素（MTR-0168); 乙氧基-4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基曱基）-6-嗎 啉-4-基-嘧啶_2_基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0169); 4_[5 -乙氧基-4-(4-甲基-痕嗓-1 -基曱基）-6 -嗎琳-4 -基-变 啶-2-基]-1Η-» 引唑（MTR-0170); 153118.doc -13- 201132634 4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基]-苯基胺（MTR-0171); 1-{4-[5-乙氧基-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0172); 1-{4-[4-(4-曱烷磺醯基-哌嗪-1-基）-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0173); 4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-2-基）-1H-吲唑（MTR-0174); 4- (5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-2-基）-苯基胺（MTR-0175); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-嗎啉-4-基甲基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-苯基-尿素（MTR-0176); 1-(3,4-二氟-苯基）-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0177); 1- (4-氣-苯基）-3-[4-(5 -甲硫基-4 -嗎淋-4 -基-0¾咬-2-基）_ 苯基]-尿素（MTR-0.178); 3-[5-乙氧基-4-(4-曱烷磺醯基-哌嗪-1-基甲基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-酚（MTR-0180); 2- (4-胺-苯基）-5-甲氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯 (MTR-0181)； 5- 曱氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0182); 5-曱氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3•苯基-脲）-苯基]-嘧啶_4_ 羧酸（MTR-0183); 153118.doc -14- 201132634 l-{4-[5-曱氧基-4-(嗎啉-4-羰基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-苯基-尿素（MTR-0184); 1- {4-[4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1_羰基）_5-曱氧基_6-嗎 啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}_3_苯基-尿素（MTR-0185); 卜{4-[5-乙氧基-4-(4-曱基-哌嗪-1-羰基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}_3_苯基-尿素（MTR-0186); [2-(4-胺-苯基）-5 -曱硫基-6-嗎琳-4-基密咬-4-基]-乙酸 曱酯（MTR-0187); {5 -甲硫基-6 -嗎琳-4 -基-2-[4-(3 -苯基-腺）-苯基]-嘴咬_ 4-基}-乙酸曱酯（MTR-0188); {5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-苯基-脲）-苯基]-嘧啶-4-基}-乙酸（MTR-0189); 2- {5-甲硫基-6 -嗎琳-4 -基-2-[4-(3 -苯基-脈）-苯基]-痛 啶-4-基}-乙醯胺（MTR-0192); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-哌嗪-1-基甲基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-苯基-尿素（MTR-0193); 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-曱基-尿素（MTR-0195); 1-[4-(4-氣-5 -甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-嗎啉-4-基-尿素（MTR-0196); 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶_2-基）-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0197); 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-。密〇定_2-基）-苯基]-3-(2-嗎啉-4-基-乙基）-尿素（MTR-0198); 153118.doc •15· 201132634 l-[4-(4 -氯-5 -甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘯0定-2-基）-本基]-3-[4-(2-二甲基胺-乙氧基）-苯基]-尿素（MTR-0199); 1-[4-(4 -氯-5 -甲硫基-6-嗎琳-4-基-。密咬-2-基）-本基]-3_ 噻唑-2-基-尿素（MTR-0200); 1- [4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-甲基-哌嗪-1-基）-尿素（MTR-0201); 5-乙氧基-2-[4-(3-甲基-脲）-苯基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0202); 5-乙氧基-2-(4-[(嗎啉_4_羰基）-胺]-苯基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0203); 2- {4-[3-(3-二甲基胺-丙基）-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0204); 5_乙氧基-6-嗎淋-4-基- 2- [4-(3 -0比〇定-3-基-腺）-苯基]-喻 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0205); 5-乙氧基-2-{4-[3-(4-曱基-哌嗪-1-基）·脲]-苯基}-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0206); 1_[4_(5 -甲硫基-4-嗎琳-4-基-喊σ定-2-基）-苯基]-3-(2 -嗎 啉-4-基-乙基）-尿素（MTR-0207); 1-(3-二曱基胺-丙基）_3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0208); 1-(4-曱基-哌嗪-1-基）-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0209); 1_甲基_3-[4-(5 -曱硫基-4-嗎琳-4-基-嘴σ定-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0210); 1531l8.doc •16- 201132634 ^[‘(心氯^-曱硫基-心嗎啉-‘基-嘧啶^-基分苯基]^-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基）_尿素（MTR_〇211); 4- {3-[4-(4-氣-5-曱硫基_6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-脲}-苯曱酸乙g旨（MTR_0212); 1-[4-(4-氣-5_甲硫基_6_嗎啉_4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉_4,基）_苯基]_尿素（Mtr_〇213); 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(3_三氟曱基-苯基）-尿素（MTR-0214); 1-[4-(4-氣-5-曱硫基_6_嗎啉_4-基_嘧啶_2-基）-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪基）_苯基卜尿素（mTR-〇215); 1-[4-(4-氯-5-曱硫基_6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-硫代嗎啉-4-基-苯基）_尿素（MTR-0216); 5_乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-乙基）-脲l·苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0217); 5- 乙氧基-6-嗎啉_4·基-2-(2-苯基胺-1H-苯并咪唑-5-基）-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0218); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-嗎啉-4-基-脲）·苯基]-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0219); 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-噻唑-2-基-脲）-苯基]-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0220); 5-乙氧基-2-{4-[3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-脲]-苯基Ιό-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯 （MTR-0221) ; 乙氧基-6 -嗎嚇·_4 -基-2-(4-{3-[4-(3 -綱基-嗎琳-4 -基）-苯基]-脲}-苯基）-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0222); 153118.doc -17- 201132634 5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-{4-P-(3-三氟甲基-苯基脈卜 苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0223); 1_[4-(5-甲疏基-4-嗎啉-4-基·嘧啶-2-基）-苯基l·3-鳴淋_ 4-基-尿素（MTR-0224); 1-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-咏唆_ 3-基-尿素（MTR-0225); 1-(3-氟-4-嗎啉-4-基-苯基）-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎郝-4_ 基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0226); 1-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]_3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0227); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-°比啶_ 3-基-尿素（MTR-0228); 1-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-甲基· 尿素（MTR-0229); 5_乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-[4-(3-吡啶-2-基-脲）-苯基]-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0230); 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-苯基]-脲}-苯 基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0231); 5-乙氧基-6·嗎啉-4-基-2-{4-[3-(4-硫代嗎啉-4-基-苯 基）脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0232); 5_乙氧基-6-嗎咐· -4-基-2-{4-[3-(4 -嗎琳-4-基-苯基）-腺l·笨基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0233); 2_{4-[3-(2-胺-苯基）-硫脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基·嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0234); 153118.doc -18- 201132634 l-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-嗎啉-4-基-苯基）-尿素（MTR-0235); 1-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[6-(4-甲基-哌嗪-1_基）比啶-3-基]-尿素（MTR-0236); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]θα-嗎啉-4-基-吡啶-3-基 ）-尿素 （MTR-0237) ; 1-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基）-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧 ^ 啶-2-基]-苯基}-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0238); 1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0239); 1-[4-(5 -曱氧基-4-嗎琳-4-基-哺咬-2-基）-苯基]-3-(3-三 氟曱基-苯基）-尿素（MTR-0240); 1-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0241); 1- (3 -氣-4-嗎嚇 -4-基-苯基）-3-[4-(5 -甲氧基-4 -嗎嚇· -4- φ 基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0242); 2- [4-(1Η-苯并咪唑-2-基胺）-苯基]-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0243); 2-{4-[3-(4-胺基甲醯基-苯基）-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶_4_羧酸乙酯（MTR-0244); 5_乙氧基-6-嗎淋-4-基-2-[4-(3-°比β定-3-基-腺）-苯基]-喷 啶-4-羧酸（MTR-0245); 1-[4-(4-甲基-娘嗪-1-基）-苯基]-3-[4-(5·甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0246); 153118.doc 19- 201132634 ^[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）·苯基]_3_(4_硫 代嗎咻-4-基-苯基）_尿素（MTR-〇247); 1 [4、(5-曱硫基-4-嗎琳-4-基-嘲咬-2-基）-苯基]_3_(4_嗎 琳-4-基-笨基）_尿素（Mtr_〇248); 曱硫基_4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]·3_售嗤_ 2-基-尿素（MTR-0249); 2_{4-[3_(3_乙醯胺基-苯基）_脲]_苯基}_5_乙氧基_6嗎 淋-4-基·嘧啶_4_羧酸乙酯（MTR-0250); 2·(4-[3-(3·胺基曱醯基-苯基）-脲]-苯基卜5-乙氧基_6_ 嗎啉-4-基-嘧啶_4_羧酸乙酯（MTR_0251); 5乙氧基-6-嗎啦-4 -基-2-(4-{3-[3-(2,2,2-三氣-乙酿胺 基）-苯基]-脲}-苯基）-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0252); 卜{4-[5-乙氧基-4-(嗎啉-4-羰基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基]-苯基}-3-吡啶-3-基·尿素（MTR-0253); 氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-。比啶-2-基-尿素（MTR-0254); 2-{3-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-脲}-噻吩-3-羧酸曱酯（MTR-0255); 1-苯并[1,3]二氧-5·基-3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0256); 4-{3-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0257); 1-[4-(4·氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-痛咬-2-基）-苯基]-3-(3,4-二曱氧基-苯基）-尿素（MTR-0258); 153118.doc -20· 201132634 l-[4-(5-曱氧基_4_嗎啉_4基_嘧啶_2_基）_苯基]3_(2_嗎 淋_4_基-乙基）-尿素（MTR-259); 1-[4-(5-甲氧基_4_嗎啉_4_基_嘧啶_2_基）_戊二烯_2,4_ 基]·3_(4-甲基-口辰嘻小基）_尿素（MTR_〇26〇); l-[4-(5-甲氧基_4_嗎啉_4_基_嘧啶_2_基）苯基]_3_(4_嗎 淋-4-基-苯基）·尿素（MTR〇261); 甲氧基_4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-硫 代嗎琳-4-基-苯基尿素（mtR-0262); 1-[4-(5-甲硫基_4_嗎啉_4_基_嘧啶_2_基）_苯基]_3_(3_三 氟甲基-苯基）-尿素（MTR-0263); 4-{3-[4-(5-甲硫基_4_嗎啉_4_基_嘧啶_2_基）_苯基脲卜 苯曱酸乙酯（MTR-0264); 1-[4-(5-曱硫基_4_嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(6-嗎 琳_4_基比啶-3-基）-尿素（MTR-0265); 1-[6-(4-曱基-哌嗪基比啶_3_基]_3_[4_(5_曱硫基_4_ 嗎琳-4-基-痛啶_2-基）-苯基]-尿素（mtr_0266); 4-{3-[4-(5-曱硫基·4-嗎啉·4·基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯曱醯胺（MTR-0267); 1-[4-(4-氣-5-曱硫基_6_嗎啉_4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[5-(4-甲基-旅嗪-1-基）_D比啶·2·基]尿素（MTR_〇268); N-(3-{3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-脲}-苯基）-2,2,2-三氟-乙醯胺（MTR-0269); N-(3-{3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0270); 153118.doc -21· 201132634 1- [4-(4 -氣-5 -甲疏基-6-嗎淋-4-基-°¾。定-2-基）-苯基]-3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0271); [4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺基 甲酸苯酯（MTR-0272); 5-乙氧基-6-嗎#-4-基- 2-{4-[3-(4-石黃甲醢基-苯基）-腺]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0273); 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(4-曱基-哌嗪-1-羰基）-苯基]-脲}_ 苯基）-6-嗎淋_4_基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0274); 5-乙氧基-2-(4-{3-[6-(4-甲基-派唤-1-基）-n比咬_3_基]_ 脲}-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0275); 5-乙氧基-δ-嗎啉基-2·{4-|；3-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-腺]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0276); 2- (4_{3-[4-(2-二甲基胺-乙基胺基曱醯基）-苯基]-脲}-苯基）-5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-嘲。定-4-叛酸乙酯（MTR-0277)； 5-乙氧基-2-(4-{3-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]·脲卜苯基 6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0278); {4-[5 -乙氧基-4-(嗎啉-4-羰基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶·2_ 基]-苯基}-胺基甲酸苯酯（MTR-0279); l-{4-[5-乙氧基-4-(嗎啉-4-羰基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶_2_ 基l·苯基}-3-[4-(3-酮基-嗎啉_4-基）-苯基；尿素（MTR_ 0280)； [4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺基甲酸 苯酯（MTR-0281); J53118.doc -22· 201132634 4-{3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0282); 4-{3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯磺醯胺（MTR-0283); 4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-2-硝基-苯基胺 (MTR-0284)； 1-(2-胺-苯基）-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-硫尿素（MTR-0285); ^ [4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素 (MTR-0286)； 1-(2-胺-苯基）-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-硫尿素（MTR-0287); 4-{3-[4-(5 -甲硫基-4 -嗎淋-4-基-β密σ定-2 -基）-苯基]-腺}-苯磺醯胺（MTR-0288); (1Η-苯并咪唑-2-基）-[4-(5-曱硫基·4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-φ 基）-苯基]-胺（MTR-0289); [4-(5-曱硫烷基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺基曱 酸苯酯（MTR-0290); 1-(6-溴-吡啶-3-基）-3-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]•尿素（MtR-〇291); 1-(2 -胺-本基）-3-[4-(4 -氯-5-甲硫基-6-嗎嚇^-4 -基-癌咬_ 2-基）-笨基]-硫尿素（MTR-0292); 4-{3-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-硫脲}-苯甲酸（MTR-0293); 153118.doc -23- 201132634 5 -乙氧基-2-(4-{3-[5-(4-甲基-〇底嗪-1-基）-«>比咬-2-基]-脲}•苯基）-6-嗎啉_4·基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0294); 5-乙氧基-2-{4-[3-(2-甲氧基羰基-硫苯-3-基）-脲]-苯 基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0296); 5 -乙氧基- 2- {4-[3-(1Η-0弓卜坐-4-基）脲]-苯基}-6 -嗎琳- 4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0297); 5-乙氧基- 2-{4-[3-(4-甲基-1H-苯并三〇坐-5-基）-脲]-苯 基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0298); 5_乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-{4-[3_(2-酮基-2,3-二氫-苯并 唑-5-基）-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0299); 2-(4-胺-3-氟-苯基）-5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-4-叛酸 乙酯（MTR-0300); 5-乙氧基-2-(3-氟-4-苯氧羰基胺-苯基）·6-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0301); 5 -乙氧基- 2- (3 -氟-4-{3-[4-(3-酮基-嗎琳-4-基）-苯基]-脲}-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0302); 1-[4·(4-氣_5_曱硫基-6-嗎琳-4-基-喊咬-2-基）-苯基]-3-吡啶-3-基-硫尿素（MTR-0303); 1 -[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘧咬-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉_4_基）-苯基]-硫尿素（MTR-0304); (1H-苯并咪唑_2-基）-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基;u$(MTR-0305); ^[‘(扣氯^-曱硫基^-嗎啉-‘基-嘧啶^^-基兴苯基]-〗-異丙基-尿素（MTR-0306); 153118.doc -24· 201132634 [4-(4-氯-5 -曱硫基-6-嗎淋-4-基密咬-2-基）-苯基]-胺基 曱酸（MTR-0307); 1-[4-(4-氣-5-曱硫基-6-嗎嚇*-4-基-。密α定-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0308); 4- (5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯-1,2-二胺 (MTR-0309); (1H-苯并咪唑-2-基）-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺（MTR-0310); 5- (5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-1Η-苯并咪唑-2-基胺（MTR-0311); 1-[4-(2-二甲基胺-乙氧基）-苯基]-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎 啉-4-基-嘧啶-2-基）·苯基]-尿素（MTR-0312); 3- {3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯曱酿胺（MTR-0313); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-噻唑-2-基-尿素（MTR-0314); 1-(3,4-二甲氧基-苯基）-3-[4-(5·曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0315); 4- {3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯曱酸（MTR-0316); 1-苯并[1，3]二酮-5-基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0317); 1-[5-(4-甲基-旅唤-1-基）-0比咬-2-基]-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0318); 153118.doc -25- 201132634 1- [4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2_基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-硫尿素（MTR-0319); 2- (4-胺-2-敗-苯基）-5 -乙氧基-6-嗎琳-4-基-喊咬-4-後酸 乙酯（MTR-0320); 5-乙氧基-2-(2-氟-4-苯氧羰基胺-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0321); 5 -乙氧基-2-(2-說-4-{3-[4·(3 -嗣基-嗎琳-4-基）-苯基]-脲}-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0322); 4-{3-[4-(5-乙氧基-4 -嗎淋-4 -基-喊α定-2 -基）-苯基]-腺}-苯甲醯胺（MTR-0323); 1-[4-(5 -乙氧基-4-嗎琳-4-基-啦。定-2_基）-苯基]-3-(4-硫 代嗎啉-4_基-苯基）-尿素（MTR-0324); 1-[4-(5_乙氧基-4-嗎嚇 -4-基-。密〇定-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0325); 4-{3-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯磺醯胺（MTR-0326); 1-[4-(4 -氣-5-曱硫基-6·嗎琳-4-基-♦ 0定-2-基）-本基]-2-氟-苯基胺-尿素（MTR-0327); 1-[4-(4 -氯-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-喊咬-2-基）-本基]-3-(5-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-尿素（MTR-0328); 1_(4-胺-苯基）-3-[4-(4 -氯-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-喊咬-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0329); 1-第二丁基-3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-。密°定-2_ 基）-苯基]-尿素（MTR-0330); 153118.doc -26- 201132634 l-[4-(4 -氯-5-甲硫基-6 -嗎琳-4 -基-嘴η定-2 -基）-苯基]_ 胺-尿素（MTR-0331); 4-(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎嚇>-4-基-嘴咬-2-基）-2 -氟-苯基胺 (MTR-0332)； 1-第三丁基胺-3-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0333); 1-[4-(5 -曱氧基-4-嗎嚇^-4-基密。定-2-基）-笨基]-3-[5-(4-^ 甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-2-基]-尿素（MTR-0334); 1-[4-(5 -甲氧基-4-嗎嚇·_4-基-鳴咬-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-硫尿素（MTR-0335); [4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4-基-喷咬-2-基）-苯基]-尿素 (MTR-0336)； 1-[4-(5 -曱氧基-4 -嗎琳-4-基-喷咬-2-基）-苯基]-3-[4-(4-曱基-哌嗪-1-基）-苯基]-尿素（MTR-0337); 1-[4-(5 -曱氧基-4 -嗎琳-4 -基-嘴咬-2 -基）-苯基]-3-[6-(4-φ 甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-3-基]-尿素（MTR-0338); 1-異丙基-3-[4-(5 -曱氧基-4 -嗎琳-4 -基-0密咬-2 -基）-苯 基]-尿素（MTR-0339); 1-(6-溴-吡啶-3-基）-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）·苯基]•尿素（MTR-0340); 1-異丙基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-尿素（MTR-0341); 1-第三丁基-3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-尿素（MTR-0342); 153118.doc •27· 201132634 1- [4-(2-二甲基胺-乙氧基）-苯基]-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎 啉-4-基-嘧啶-2·基）-苯基]-尿素（MTR-0343); 2- {4-[3-(4-胺基甲醯基-苯基）-脲]-3-氟-苯基}-5-乙氧 基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0344); 2-{4-[3-(4-胺基甲醯基-苯基）-脲]-2-氟-苯基}-5-乙氧 基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0345); 1 -[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-ΒΟΗ-吲唑-4-基 ）-尿素 （MTR-0346) ; ]^-(4-{3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-喷°定-2-基）-苯 基]-脲}-苯基）-甲烷磺醯胺（MTR-0347); 1，3-雙-[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-尿素（MTR-0349); 1-(4-胺-苯基）-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0350); 4-{3-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲卜 苯曱酸（MTR-0351); 1-(6-溴-吡啶-3-基）-3-[4-(5_ f氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0352); 1_[4-(5 -甲氧基-4 -嗎來-4 -基-°¾咬-2-基）-本基]-3-(6 -嗎 啉-4-基-吡啶-3-基）-尿素（MTR-0353); [4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-痛σ定-2-基）-2-氟-苯 基]-胺基曱酸苯酯（MTR-0354); 1-[4-(4 -氯-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-癌咬-2 -基）-2 -敗-苯 基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0355); 153118.doc • 28 - 201132634 [4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-2-1 -苯 基]-尿素（MTR-0356); 4-(4-氯-5 -甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘯咬-2-基）-2-氟-苯基胺 (MTR-0357)； 4-{3-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-咬_2-基）-苯 基]-脲}-苯磺醯胺（MTR-0358); 1- [4-(4-氯-5 -曱硫基-6-嗎嘛-4-基-嘴咬-2-基）-3 -氟-苯 基]-3-[4-(3-酮基-嗎琳-4-基）-苯基]-尿素（MTR-03 59); 4- (5 -甲硫基-4-嗎琳-4-基-6-°比咬-4-基密咬-2-基）-苯基 胺（MTR-0360); 2- [4-(3-苯并[1，3]二酮-5-基·脲）-苯基]-5-乙氧基-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0361); 5- 乙氧基-2-{4-[3-(4-乙氧羰基-苯基）-脲]-苯基}_6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0362); 2-(4-{3-[4-(2-二曱基胺-乙氧基）·苯基]-脲}_苯基）_5_乙 氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0363); 4- (3-{4-[5-乙氧基-4-(嗎琳-4-幾基）-6-嗎#-4-基-°密〇定-2-基]-苯基}-脲）-苯甲醯胺（MTR-0364); 5- 乙氧基-2-{4-[3-(4-曱烷磺醯基-苯基）-脲]-苯基}-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0365); 5-乙氧基-2-[4-(3-異丙基-脲）-苯基]-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0366); 2-[4-(3-第三丁基-脲）-苯基]_5_乙氧基_6_嗎啉-4-基-嘧 啶-4-羧酸乙酯（MTR-0367); 153118.doc -29- 201132634 N-(4-{3-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0368); 5 -乙氧基- 2- {4-[3-(4-曱烧續醢基胺-苯基）-腺]-苯基Ιό-嗎啉-4-基-嘧啶 羧 酸乙酯 （MTR-0369) ; 2- {4-[3-(4-乙醯胺基-苯基）_脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎 啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0370); Ν-(4-{3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0371); 1-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3_ (2-酮基-2,3-二氫·苯并噁唑_5_基）-尿素（MTR-0372); 6-氣-5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基-2'-基胺 (MTR-0373); 1，3-雙-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿 素（MTR-0374); 3- 氟-4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基胺 (MTR-0375)； N-(4-{3-[4-(5- f硫基-4-嗎啉_4_基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯基）-曱烷磺醯胺（MTR-0376); N-(3-{3-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0377); 1-[3-氟-4-(5-甲硫烷基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0378); N-(4-{3-[3-氟-4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0379); 153118.doc -30· 201132634 N-(4-{3-[4-(5 -曱硫基-4-嗎淋-4-基密咬-2-基）-苯基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0380); 1-[4-(5-甲烷磺醯基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0381); 1- [4-(5 -曱氧基-4-嗎嚇>-4-基-°¾咬-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎 啉-4-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0382); 2- 氟-4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基胺 (MTR-0383)； 3- 氟-4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基胺 (MTR-0384)； 4- {3-[2-敦-4-(5-曱氧基-4 -嗎琳-4 -基-°¾。定-2 -基）-苯 基]-脲}-苯曱醯胺（MTR-03 85); 1-[4-(5 -曱氧基_4 -嗎琳-4-基-鳴。定-2-基）-苯基]-3-°比咬-2-基-尿素（MTR-0386); 1 -[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-曱烷磺醯基-苯基）-尿素（MTR-0387); [4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-尿素（MTR-0388); 1-(6-氣-5-甲硫烷基-4-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基-2，-基）-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（]^丁11-03 89); [4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯 基]-胺基曱酸苯酯（MTR-0390); 1 -[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0391); 153118.doc -31- 201132634 4_{3-[4-(5 -曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0392); N-(4-{3-[4-(5 -乙氧基-4 -嗎琳-4 -基-°¾咬-2 -基）-苯基]-脲}-苯基）-甲烷磺醯胺（MTR-0394); 1-[4-(5 -乙氧基-4-嗎嚇^-4 -基- °¾0定-2-基）-苯基]-3-(2 -綱 基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-基）-尿素（MTR-0395); 4-(5-乙氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基胺（MTR-0396)； [4-(5_乙氧基-4-°比啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-胺基甲酸 苯酯（MTR-0397); 1-[4-(5-乙氧基-4-»比啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0398); 1-[4-(5-乙氧基-4-。比°定-4-基-啦咬-2-基）-苯基]-3-苯基-尿素（MTR-0399); 4- {3-[4-(5_乙氧基·4-0比0定-4-基-嘴咬-2-基）-苯基]-腺}· 苯甲醯胺（MTR-0400); 1-[4-(5-曱烷磺醯基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0401); 2·-胺-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-[2,5·]二嘧啶基-4-羧酸乙 酯（MTR-0402); 5- 乙氧基-6-嗎啉-4-基-2·-{3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯 基]-脲}-[2,5·]二嘧啶基·4-羧酸乙酯（MTR-0403); 1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0404); 153118.doc -32- 201132634 l-[2 -氣-4-(5 -曱氧基-4 -嗎琳-4-基-嘴唆-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0405); 1-[3-氟-4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0406); 4-{3-[3 -氟-4-(5-甲氧基-4-嗎琳-4 -基-嘴咬-2 -基）-苯 基]-脲}-苯曱醯胺（MTR-0407); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-3-基-硫尿素（MTR-0408); 4-{3-[4-(4 -氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-〇密°定-2-基）-2 -氟-苯基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0409); 4-{3-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎嚇·_4-棊密咬-2-基）-2·氟-苯基]-脲}-苯磺醯胺（MTR-0410); 4-{3-[4-(4-氣-5-甲硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-3-氟-苯基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0411); 4-{3-[4-(4 -氯-5-甲硫基-6-嗎淋-4-基-痛咬-2-基）-3 -氣_ 苯基]-脲}-苯磺醯胺（MTR-0412); 1 -[4-(4-氯-5-甲硫基-6-嗎琳-4-基-嘴咬-2-基）-苯基]-3-[4-(4-曱烷磺醯基-哌嗪-1-基）-苯基]-尿素（MTR-0413); N-(5-{3-[4-(4-氯-5 -曱硫基-6 -嗎嚇·_4-基-°¾ 唆-2-基）-苯 基]-脲}-吡啶-2-基）-乙醯胺（MTR-0415); 2'-[3-(4-胺基甲醯基-苯基）-脲]-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基-4-羧酸乙酯（MTR-0417); 2·-[3-(4-乙醯胺基-苯基）-脲]-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-[2,5·]二嘧啶基-4-羧酸乙酯（MTR-0418); 153118.doc -33- 201132634 5-乙氧基·2-(4-{3-[4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪_ι_基）-苯基]_ 脲}-苯基）-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0419); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(4-曱烷磺醯基-哌嗪-1-基）-苯基]-尿素（MTR-0420); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎 淋-4-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0421); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(2-酮 基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基）-尿素（MTR-0422); 乙氧基-6-嗎啉-4-基-2-{4-[3-(2-2-酮基-2,3-二氩-苯 并噁唑-6-基）-脲]-苯基}-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0423); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-(4-曱 烷磺醯基-苯基）-尿素（MTR-0424); 5-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-1，3-二氫-苯并咪 唑-2-酮（MTR-0425); N-(3-{3-[4-(5 - f氧基-4-嗎琳-4-基-痛咬-2-基）-苯基]-脲}-苯基）-乙醯胺（MTR-0426); N-(3-二甲基胺-丙基）-4-{3-[4·(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-苯甲醯胺（MTR-0427); 5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-[2,5，]二嘧啶基-2，-基胺（]^丁11- 0428)； 4-[3-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基-2，-基）-脲]- 苯甲醯胺（MTR-0429); 1-[4-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-ΐ_基）_苯基]·3_[4_(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0430); 153118.doc -34· 201132634 5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基_2'_基胺（MTR-0431)； 4-[3-(6-氯-5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-[2,5']二嘧啶基-2'-基）-脲]-苯磺醯胺（MTR-0432); 1-[4-(4 -氣-5 -甲硫基-6-嗎嚇^-4-基-，咬-2-基）·苯基]-3-(2-酮基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基）-尿素（MTR-0433); 1-[4-(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-痛〇定-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-尿素（MTR-0435); 1-[4-(4 -氯-5 -曱硫基-6 -嗎嚇·_4 -基密β定_2_基）-苯基]_3_ [4-(4-二曱基胺-哌嗪-1-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0436); 4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基 胺（MTR-0437); 1- [4-(5 -甲硫基-4 -嗎淋-4 -基-6-0tb^-3 -基-°¾ 咬-2-基）* 苯基]-3-苯基-尿素（MTR-0438); 1_[4-(5 -甲硫基-4-嗎琳-4-基-6-0比0定-3-基-α密0定-2-基）_ 苯基]-3-苯基-硫尿素（MTR-0440); Ν-(5-{3-[4-(5-乙氧基_4_嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]_ 脲}-吡啶-2-基）-乙醯胺（MTR-0442); 2- {4-[3-(6-乙醯胺基比啶-3-基）-脲]-苯基}-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-4-羧酸乙酯（MTR-0443); Ν-[3-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-笨基]-曱烷磺 醯胺（MTR-0444); Ν-[3-(5 -乙氧基-4-嗎琳-4-基-π密咬-2-基）-苯基]-2,4-di 氟-苯磺醯胺（MTR-0445); 153118.doc -35- 201132634 乙氧基-4-嗎琳-4-基-嘴咬-2 -基）-苯基]-3-ntb 〇定-4-基-尿素（MTR-0446); 卜[4-(5-乙氧基-4-°比啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0447); 4-(5-甲氧基吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基胺（MTR-0448)； N-(4-{3-[4-(5-甲氧基嗎啉_4_基-嘧啶―2·基）·苯基]· 脲}-苯基）-甲烷磺醯胺（MTR-0449); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎嚇^-4 -基-°¾咬-2 -基）_苯基]-3-(2 -剩 基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基）-尿素（MTR-0450); 1-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-[2,5’]二嘧啶基-2’-基）-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0451); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎琳-4-基-♦ °定-2-基）_本基]-3-[4-(嗎 啉-4-磺醯基）-苯基]-尿素（MTR-0452); 1-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素（MTR-0453); 1-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯基]-3-{4-[4-嗎啉-4-基-5-(2-嗎 啉-4-基-乙氧基）-嘧啶-2-基]-苯基}-尿素（MTR-0454); 1-{4-[4 -嗎琳-4-基-5-(2-嗎琳-4-基-乙氧基）-嘴咬-2-基]-苯基}-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-笨基]-尿素（MTR-0455)； 4-(3-{4-[4-嗎琳-4-基- 5-(2-嗎琳-4-基-乙氧基）-嘲咬-2-基]-苯基}-脲）-苯甲醯胺（MTR-0456); 1_[4-(5 -甲硫基-4-嗎琳-4-基-6-»比咬-3-基-嘴。定_2_基）- 153118.doc • 36· 201132634 苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）_苯基]_尿素（MTR_〇457); 1-[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶_2_基）_苯基]-3-(2-酮 基-2,3-二氫-苯并噁唑-6-基）_尿素（mtR-0459); 4-(4-氯-5-甲氧基-6-嗎啉基-嘧啶-2-基）-笨基胺 (MTR-0460)； 1-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-嘲啶_2-基）-苯基]-3-[4-(嗎 琳-4-幾基）-苯基]-尿素（MTR-0461); 1_[4-(5-甲硫基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素（MTR-0462); N-(4-{3-[4-(5-甲硫基-4-嗎琳-4-基-6-°比变-3-基-嘴。定-2-基）-苯基]-脲}-苯基）-曱烷磺醯胺（MTR-0463); 1-[4-(5 -甲硫基-4-嗎琳-4-基-6-°比啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-°比咬-3-基-尿素（MTR-0464); 1-[4-(5-甲硫基-4 -嗎啦-4 -基-6-°比咬-4 -基-°¾咬-2-基）-苯基]-3-苯基-尿素（MTR-0465); 4-(5-曱硫基-2,6-二-吡啶-3-基-嘧啶-4-基）-嗎啉（MTR-0466)； N-[3-(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基密n定-2-基）-苯基]-曱 烷磺醯胺（MTR-0467); 1-[4-(5 -曱硫基-4-嗎淋_4-基-6-0比咬-4-基-0密定-2-基）_ 苯基]-3-苯基-硫尿素（MTR-0468); 1-[4-(4-氯-5-曱硫基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素（MTR-0469); 1_(4_曱烧續酿基-苯基）-3-[4-(5-曱氧基-4-嗎嘛-4-基-嘴 153118.doc -37- 201132634 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0470); l-[4-(5-曱氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(β馬 啉-4-磺醢基）-苯基]-尿素（MTR-0471); 1-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-°比咬_ 4-基-尿素（MTR-0472); 1-[4-(5-曱氧基-4-0比啶-4-基嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(嗎 啉-4-羰基）-苯基]-尿素（MTR-0473); 1-[4-(5-甲氧基-4-»比啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0474); 1-[4-(4-氣-5-曱氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3_ 吡啶-4-基-尿素（MTR-0476); 1_乙基_3-[4-(5 -甲硫基-4·嗎琳·4-基-6-0比咬-4-基-喊咬_ 2-基）-苯基]-尿素（MTR-0477); 1-甲基-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基·嘧啶_ 2-基）-苯基]-尿素（MTR-0478); 1-異丙基-3-[4-(5-曱硫基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧 啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0479); 1-[4-(5-曱氧基-4-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶_ 4-基-尿素（MTR-0480); 1_{4-[4-嗎啉-4-基-5-(2-嗎啉-4-基-乙氧基）-嘧啶-2-基]-苯基}-3-»比啶-4-基-尿素（MTR-0481); 4-(5-曱氧基-4-嗎啉_4_基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基 胺（MTR-0482); 4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-6-(4-胺苯基-嘧啶-2-基）-苯基 153118.doc -38· 201132634 胺（MTR-0483); l-[4-(4 -氣-5-曱硫基-6-嗎琳-4-基-π密0定-2-基）-本基]-3-異噁唑-3-基-屎素（MTR-0484); 1 -異°惡°坐_3-基-3-[4-(5 -曱硫基-4-嗎琳-4-基-6-0比〇定-4_ 基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0485); N-(5-{3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-脲}-吡啶-2-基）·乙醯胺（MTR-0486); 1-[4-(4-曱烷磺醢基·哌嗪-1-基）-苯基]-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0487); 1-[4-(4 -氯-5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-喂咬-2-基）-苯基]-3 · 吡啶-4-基-尿素（MTR-0488); 1-[4-(4 -氯-5-乙氧基-6-嗎琳-4-基-°密咬-2-基）-苯基卜3· 吡啶-3-基-尿素（MTR-0489); 1-[4_(5 -乙氧基-4-嗎琳-4 -基-6-0比咬-3 -基-°密0定-2 -基）* 苯基]-3-吡啶-4-基-尿素（MTR-0490); 1-[4-(5-乙氧基-4_嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0491); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-吼啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素（MTR-0492); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0493); 1-[4·(4-氯-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0494); 1-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-4-基-嘧啶-2-基）- 153118.doc •39· 201132634 苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0495); l-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基·嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0496); 1_[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-吡啶_3_基-尿素（MTR-0497); 1-[4-(5 -甲氧基-4 -嗎淋-4-基- 6-°比0定-4 -基-痛咬-2 -基）-苯基]-3-吡啶-4-基-尿素（MTR-0498); 1-[4-(5 -甲氧基-4 -嗎嚇·_4 -基-6-0比咬-4 -基密。定-2 -基）-苯基]-3-吡啶-3-基-尿素（MTR-0499) ; · 卜[4-(4-氣-5-曱氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0500); 1-[4-(5_甲氧基-4-嗎琳-4_基- 6-。比〇定-4-基-喊σ定-2-基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0501); 1-[4-(5 -甲氧基-4 -嗎琳-4 -基-6-°比咬-3-基-°¾ °定-2 -基）-苯基]-3-[4-(3-酮基-嗎啉-4-基）-苯基]-尿素（MTR-0502); 1-[4-(4 -氯-5-曱氧基-6-嗎嚇·_4-基-嘴咬-2-基）-苯基]-3-異噁唑-3-基-尿素（MTR-0503) ; ^ 1-異°惡0坐-3-基- 3-[4-(5 -甲氧基-4 -嗎琳-4 -基-6-°比咬- 4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0504); 1 - [4-(4-氯-5-乙氧基-6-嗎啉-4-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-異噁唑-3-基-尿素（MTR-0505); 1-[4-(5 -乙氧基-4-嗎淋-4-基- 6-°比°定-4 -基-癌。定-2-基）-苯基]-3 -異°惡°坐-3-基-尿素（MTR-0506); 1-異噁唑-3-基-3-[4-(5-甲氧基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3- 153118.doc -40- 201132634 基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0507); l-[4-(5-乙氧基-4-嗎啉-4-基-6-吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]-3-異噁唑-3-基-尿素（MTR-0508); 1-異噁哇-3-基-3-[4-(5-甲基硫烷基-4-嗎啉-4-基-6-吡 吡啶-3-基-嘧啶-2-基）-苯基]-尿素（MTR-0509)； 或其立體異構物、或其互變異構物、或其N-氧化物、或 其醫藥上可接受之鹽、或其酯、或其前藥、或其水合 物、或其溶劑合物。 10_ —種醫藥組合物，其包含有效量之如請求項1至8項中任 一項所疋義之化合物，及醫藥上可接受之載劑或稀釋 劑。 11.如明求項1 〇之醫藥組合物，其係用於治療mT〇R激酶 /PI3K激酶相關之疾病。 12.如請求項u之醫藥組合物，其中該⑽⑽激酶/ρΐ3κ激酶 相關之疾錢選自癌症，免疫疾病，心血管疾病，病毒 • 感染，發炎症，代謝/内分泌疾病，及神經性疾病。 士月长項12之醫藥組合物，其中該⑽⑽激酶㈣&激酶 相關之疾病係選自癌症。 14.如請求項1〇至13中任一頂 項之醫樂組合物，其係與額外治 療劑共同投予。 15. 如請求項14之醫藥組合物， 抑制劑’抗體，烧化劑，有 細胞循環抑制劑，酶，荷爾 制劑，植物醇鹽及類萜，拓 其中該額外治療劑係蛋白酶 絲***抑制劑，抗代謝劑， 蒙，抗荷爾蒙，生長因子抑 撲異構晦抑制劑，抗腫瘤抗 153118.doc •41 201132634 紫杉烷，鉑劑，沙利竇邁嘧 勿’抗血管生成劑，或彼等之 維生素，長春花属驗，賀 (thalidomide)及相關類似物 混合物。 —項之式（I)化合物之方法， 16. —種製備如請求項1至9中任 其包含： (1)在惰性溶劑中及在鹼之存在下，使式化合物
    其中Z、R2及Y係如請求項i所定義，與式HW之胺基甲酸 苯醋反應’其中W係如請求項丨所定義，以生成式（8)化 合物， (Π)在鈀觸媒與硼酸或硼酸酯之存在下，使式（8)化合物 進行Suzuki偶合作用，經由苯胺中間體，再與適當之經 取代異氰酸酯或硫代異氰酸酯衍生物反應而轉化成尿素 衍生物’或經由胺基甲酸苯酯與各種胺作用以生成尿素 衍生物之式（I)化合物。 153118.doc •42- 201132634 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    153118.doc
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