JP2019522682A - ラパマイシンシグナル伝達経路阻害剤のメカニズム標的、及びその治療応用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2016年6月25日に提出された、米国仮出願番号62/354、754に基づき優先権を主張し、その全内容は、援用により本明細書に組み込まれる。
mTORは、PI3K/AKTシグナル伝達経路の下流のエフェクターであり、2つの異なるタンパク質複合体、即ちmTORC1及びmTORC2を形成する。この2つの複合体は、それぞれタンパク質シャペロン、フィードバックループ、基質及びモジュレーターの独立したネットワークを持つ。mTORC1は、ラパマイシンに対して感受性であるが、mTORC2はそうではなく、通常に栄養素及びエネルギーシグナルに感受性ではない。mTORC2は、成長因子、リン酸化PKCα、AKT、及びパキシリンにより活性化され、細胞生存、遊走およびアクチン細胞骨格調節に関連する低分子量GTPアーゼ、RacおよびRhoの活性を調節する。mTORC1シグナル伝達カスケードは、AKTのリン酸化により活性化され、S6K1及び4EBP1のリン酸化をもたらすことにより、発癌過程でのmRNAの翻訳を招致する。
mTORは、腫瘍形成シグナル伝達経路の複数のネットワークにおける重要なノードである。成長因子受容体の過剰発現又は活性化、PI3K突然変異及びAKTは上流PI3K/AKTシグナルの異常調節を招致でき、ヒト10番染色体欠失の腫瘍抑制ホスファターゼ及びテンシン相同体(PTEN)は、PI3Kシグナルの負の調節因子である。多くの腫瘍において、PTENの発現は、下方制御するものである。mTOR下流エフェクターS6キナーゼ1(S6K1)、真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質1(4EBP1)、及び真核生物翻訳開始因子4E(eIF4E)は、細胞形質転換に関与し、癌の予後不良に関連する。
mTORC1/mTORC2二重阻害剤の設計は、mTORの触媒部位におけるATPと競合することによるものである。それらがmTORC1及びmTORC2キナーゼ依存性の全ての機能を阻害するため、PI3K/AKTシグナルの活性化フィードバックを阻害し、mTORC1のみを標的とするrapalogsとは異なる。
本発明の他の側面は、式(I)〜(III)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
以下の詳細な説明により、本発明の他の側面及び利点は、当業者にとっては明らかになり、ここで、本発明を説明するための実施例のみが例示されて述べれた。本発明は、他の異なる実施形態を有することができ、且つ、その若干の詳細は、本発明から逸脱することなく、様々な明らかな点で修正を加えることを理解すべきである。従って、図面及び明細書は、本質的に説明的であり、制限的ではないが認められる。
本明細書中で言及された全ての刊行物、特許および特許出願は、援用により本明細書に組み込まれ、その程度は、個々の刊行物、特許および特許出願が、具体的かつ別個に援用により組み込まれることと同等である。
本発明は、式(I)で表される化合物、mTORキナーゼドメイン阻害剤としてそれらの化合物を使用する方法、並びにそれらの化合物及びその塩を含有する医薬組成物を含む。
本明細書に係る幾つかの実施形態において、Rzの少なくとも1つの−OH基は、独立して、対応するリン酸エステル(OP(O)(OH)2)に変換する。本明細書に係る幾つかの実施形態において、Rzの少なくとも1つの−OH基は、独立して、−OR25に変換し、ここで、R25は、独立して、エステル、エーテル、又は置換されたエーテルである。本明細書に係る幾つかの実施形態において、−NHC(= W)NHRZ基の少なくとも1つのNH基は、独立して、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は−CH2OR26で置換され、ここで、R26は、独立して、リン酸エステル、エステル、アルキル基又はアルキルアリール基である。
本発明の1つの側面は、式(I)〜(III)で表される化合物を合成するための方法を提供する。
本発明の他の側面は、式(I)〜(III)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物を提供する。
全ての用語は、当業者によって理解されるものとして理解されることが意図される。別途定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術・科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。以下の定義は、本発明に関連する当該技術分野を補完するものであり、且つ、いずれの関連又は関連しない状況に帰属されるべきではなく、例えば、共同所有の特許または出願に帰属する。本発明の試験実施において、本明細書に記載された方法および材料と類似するまたは同等な任意の方法および材料を使用することができるが、好ましい材料および方法が本明細書に記載されている。従って、本明細書で用いられる用語は、特定の実施形態を説明するためのみであり、制限的ではない。
本明細書及び特許請求の範囲に係る単数形「1つ」、「1個」及び「その」は、特に明記されない限り、複数の指示物を含む。従って、例えば、係る「1種の分子」は、複数のそのような分子を含む場合などがある。
本明細書は、一般的に標準的な命名法を用いて化合物を命名する。不斉中心を有する化合物については、(特に明記しない限り)すべての光学異性体及びそれらの混合物を含むことを理解すべきである。さらに、炭素−炭素二重結合を有する化合物は、Z−型及びE−型として存在してもよく、特に明記しない限り、係る化合物の全ての異性体が本発明に含まれる。化合物が各種の互変異性体として存在する場合には、列挙された化合物は、いずれか1つの特定の互変異性体に限定されず、全ての互変異性体を含むことが意図される。
「アルケニル基」とは、少なくとも1つの不飽和炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を指す。アルケニル基は、C2−8アルケニル基、C2−6アルケニル基、及びC2−4アルケニル基を含み、それらはそれぞれ2〜8個、2〜6個、又は2〜4個の炭素原子を有し、例えば、ビニル基、アリル基、又はイソプロペニル基を含む。「アルキニル基」とは、1つ以上の炭素−炭素不飽和結合を持ち、その少なくとも1つが三重結合である、直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を指す。アルキニル基は、C2−8アルキニル基、C2−6アルキニル基、及びC2−4アルキニル基を含み、それらは、それぞれ2〜8個、2〜6個、又は2〜4個の炭素原子を持つ。
「アルコキシ基」とは、酸素橋(−O−)を介して連結した以上のようなアルキル基である。アルコキシ基は、C1−6アルコキシ基、及びC1−4アルコキシ基を含み、それらは、それぞれ1〜6個、又は1〜4個の炭素原子を持つ。代表的なアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、2−ペンチルオキシ基、3−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、2−ヘキシルオキシ基、3−ヘキシルオキシ基、及び3−メチルペンチルオキシ基が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。「ハロアルキル基」とは、1つ以上の独立して選ばれるハロゲンで置換されたアルキル基(例えば、1〜6個の炭素原子、及び少なくとも1つのハロゲンをもつ「C1−6ハロアルキル基」)である。ハロアルキル基の具体例は、モノ−、ジ−又はトリ−フルオロメチル基;モノ−、ジ−又はトリ−クロロメチル基;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−フルオロエチル基;モノ−、ジ−、トリ−、テトラ−又はペンタ−クロロエチル基;1,2,2,2−テトラフルオロ−1−(トリフルオロメチル)−エチル基を含むが、これらに限定されない。
「複素環式(heterocyclic)」という用語とは、少なくとも1つの環原子が、炭素であり、且つ、少なくとも1つの環原子が、N、O及びSから選ばれるヘテロ原子である、3〜12個の環原子を含む環状構造を意味する。複素環基は、芳香族または非芳香族であってもよい。ピペリジン及びオキセタンは、非芳香族複素環の非制限的な具体例である。チアゾール及びピリジンは、芳香族複素環の非制限的な具体例である。
本発明は、さらに、同位体標識された本発明の化合物を含み、その1つ以上の原子は、同じ原子番号の原子で置き換えられるが、原子質量または質量数は、通常天然に発見される原子質量または質量とは異なる。本発明の化合物に含まれることが好適な同位体の具体例は、重水素のような水素の同位体、及び13Cのような炭素の同位体を含む。重水素のような比較的重い同位体で置き換えられることにより、より高い代謝安定性に起因するいくつかの治療上の利点、例えば、インビボ(in vivo)での半減期の延長及び用量の減少をもたらすために、ある場合には、それが好ましい可能性がある。
式(I)で表される化合物を使用する場合には、「薬学的に許容される」という用語とは、対象へ投与に安全な化合物の形態を指すことを意図する。例えば、式(I)で表される化合物の遊離塩基、塩形態、溶媒和物、水和物、プロドラッグ、又は誘導体形態は、例えば、アメリカ食品医薬品局(FDA)などの管理当局または規制当局によって、経口投与またはいずれの他の投与経路により哺乳動物に投与することが承認され、薬学的に許容されるものである。
幾つかの実施形態において、式(I)で表される化合物は、医薬組成物として化合物を投与することにより対象を治療するために用いられる。そのために、1つの実施形態において、化合物を1種又は複数種の薬学的に許容される賦形剤(担体、希釈剤又はアジュバントを含む)と組み合わせ、本明細書でより詳しく記載される適当な組成物を形成する。
本明細書が使用する「治療する」、「治療し」、「治療作用」及び「療法」という用語とは、治癒的治療、予防的治療及び防止的治療を含むが、これらに限定されない治療を指す。予防的治療は、一般に、障害の発症を予防するが、又は個体における疾患の前臨床的に明らかな段階の発症を遅らせることを構成する。
選択された投与経路にかかわらず、本発明に係る化合物(適当な水和物形態で使用可能)及び/又は本発明に係る医薬組成物を薬学的に許容される剤形を調製し、又は当業者に公知の他の方法を利用する。
選択された用量レベルは、使用される本発明に係る特定の化合物の活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物の***速度、治療の持続期間、使用される特定のヘッジホッグ阻害剤と併用される他の薬物、化合物及び/又は材料、治療される患者の年齢、性別、体重、病態、全般的な健康状態、過去の病歴などの医療技術分野で知られている要因を含む、様々な因子に依存する。
一般的に、本発明に係る化合物の適切な1日用量は治療効果を生じるために有効な最低用量である化合物の量である。このような有効用量は一般に上記の因子に依存する。一般的に、患者に投与する本発明の化合物の静脈内、脳室内および皮下投与量は、1日あたり約0.0001〜約100mg /kg体重の範囲である。投与方式は、用量に大きな影響を及ぼす。局所的な送達経路には、より高い用量を使用することができる。
活性成分として式(I)〜(III)のいずれか1つを含む医薬組成物を投与することを含む、mTOR阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
活性成分として式(I)〜(III)のいずれか1つを含む医薬組成物を投与することを含む、選択的なmTOR阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
活性成分として式(I)〜(III)のいずれか1つを含む医薬組成物を経口投与することを含む、選択的なmTOR阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
活性成分として式(I)〜(III)のいずれか1つを含む医薬組成物を投与することを含む、PI3KキナーゼのようなATP結合タンパク質の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
活性成分として式(I)〜(III)のいずれか1つを含む医薬組成物を投与することを含む、プロテインキナーゼのようなATP結合タンパク質の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
活性成分として式(I)〜(III)のいずれか1つを含む医薬組成物を使用して治療する方法において、疾患又は障害は、PI3Kシグナル伝達経路の調節不全に関連する過形成である。
活性成分として式(I)〜(III)のいずれか1つを含む医薬組成物を使用して治療する方法において、前記の疾患又は障害は、mTOR経路の調節不全に関連する過形成である。
活性成分として式(I)〜(III)のいずれか1つを含む医薬組成物を使用して治療する方法において、前記の疾患又は障害は、過形成に関連する。
必要に応じて、活性化合物の有効1日用量は、1日を通して適切な間隔で、場合により単位剤形で、2つ、3つ、4つ、5つ、6つ又はそれ以上のサブ用量(sub-doses)として別々に投与することができる。用量レベルが具体的な化合物、症状の重症度及び副作用に対する被験体の感受性により変化し得ることは、当業者にとっては明らかになる。本明細書に開示された所定の化合物の用量は、当業者にとって様々な手段で容易に決定することができる。
合成方法のサイズおよび規模は、所望の最終生成物の量により変更する。特定の反応物および量が実施例に示されているが、当業者であれば、他の代替のもの及び同様に実行可能な反応物群が同じ化合物も生成することを理解すべきである。従って、一般的な酸化剤、還元剤、様々な性質の溶媒(非プロトン性、非極性、極性など)を使用する場合には、等価物は当技術分野で公知であり、本明細書において本方法に用いられることが予期される。
以下のステップの多くは、反応終了後の様々な後処理を示す。後処理は、通常、反応をクエンチさせていずれの残っている触媒活性および出発試薬を停止させることを含む。通常、次に、有機溶剤を加えて水層と有機層とを分離させる。生成物は、一般的に有機層から得られ、未使用の反応物、他の不純物である副生成物、及び不要な化学物質は、通常、水層に捕集されて廃棄される。文献全体中に見出される標準的な有機合成方法の後処理は、通常、乾燥剤にさらして生成物を乾燥させることにより過剰の水又は有機層に残った部分的に溶解した水性副生成物を除去し、並びに残りの有機層を濃縮する。溶剤に溶解した生成物の濃縮は、圧力下での蒸発、高温・高圧下での蒸発などの任意の既知の方法によって達成することができる。この濃縮は、例えばロータリーエバポレーターなどの標準的な実験設備を用いて蒸留することにより達成することができる。その後、1つ以上の精製工程を任意に選択して行い、フラッシュカラムクロマトグラフィー、各種のメディアによる濾過、及び/又は当技術分野で知られている他の調製方法、及び/又は結晶化/再結晶化を含んでもよいが、これらに限定されない。(例えば、Addison Ault,“Techniques and Experiments for Organic Chemistry,” 6th Ed.,University Science Books, Sausalito, Calif., 1998, AnnB. McGuire, Ed., pp. 45〜59を参照)。
本発明に係る式(I)〜(III)の化合物は、以下の反応スキーム及びその記載に従って調製調製することができる。
ジイソプロピルエチルアミン(4.5mL)とトルエン(20mL)との共溶媒に中間体5”(1.6g,10.4mmol)及びPOCl3(2.94mL)を加えた。混合物を120℃でシールドチューブ中に置いて20時間加熱し、その後、氷で冷却された飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)に注いだ。15分間撹拌した。CH2Cl2(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1×50mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させて濃縮した。カラムクロマトグラフィー(50〜100%CH2Cl2のヘキサン溶液)で精製し、所望の二塩化物1を薄茶色固体として得た(1.2g,収率86%)。1H NMR (CDCl3): δ 6.98(1H, m),7.05 (1H,m), 7.86 (1H, m); MS: 187 (M+H+)。
1HNMR(CDCl3, 400MHz): δ 7.60−7.59 (m, 1H), 6.77−6.76 (m,1H), 6.67−6.65 (m, 1H), 4.69 (d, 2H, J = 12.8Hz), 3.79−3.71 (m, 2H), 2.99−2.91 (m, 2H), 1.32 (d,6H,J = 6.0Hz)。
1HNMR (CDCl3, 400 MHz ): δ 8.23(s, 1H), 4.98(bs, 2H), 2.45(s, 3H)。
化合物2(20mg,0.084mmol)のDCM(3mL)溶液に、NIS(60mg,0.251mmol)のDCM(1mL)溶液を撹拌しながら加え、反応混合物を室温で一週間撹拌した。そして、H2Oで反応をクエンチし、EAで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、Pre−TLC(PE/EA = 3:1)により粗生成物を精製し、化合物38を得た(17mg,収率:56%)。1H−NMR (CDCl3, 400MHz ) d 6.85(d, 1H, J = 4.8 Hz), 6.82 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 4.03〜4.02 (m, 4H), 3.85〜3.83 (m, 4H)。
1H NMR (DMSO−d6, 400MHz) δ 9.09 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.59 - 8.53 (m, 1H), 8.17 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.95 (dd, 1H, J = 8.4, 2.5Hz), 7.80 (dd, 1H, J = 3.8, 2.6Hz), 7.57 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.36 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.01 (dd, 1H, J = 4.5, 1.3 Hz), 6.73 (dd, 1H,J = 4.6, 2.6 Hz), 4.12 - 4.02 (m, 4H), 3.84 - 3.75 (m, 4H), 3.65 - 3.55 (m, 2H), 2.71 (dd, 4H,J = 17.5, 5.5 Hz), 2.31 (dd, 4H,J = 14.2, 7.8 Hz), 2.00 (dd, 3H,J = 10.2, 4.7 Hz)
実施例119の方法(56mg,44%)は、実施例111の方法と同様であった。1H NMR (DMSO−d6, 400MHz): δ 9.80 (s, 1H), 8.17 (d, 2H, J=8.8 Hz), 7.86 (s, 1H), 7.81 (dd, 1H, J=2.8, 1.6 Hz), 7.62(d, 2H, J=8.8 Hz), 7.04 (dd, 1H, J=4.8, 1.6 Hz), 6.73 (dd, 1H, J=4.8, 2.4 Hz), 4.83−4.76(m, 3H), 3.74−3.70(m, 2H), 3.58(s, 4H), 2.92−2.91 (m, 2H), 1.24(d, 6H, J=6.0 Hz). ESI−MS (M+H)+: 427
本発明に係る化合物は、mTORキナーゼ及び/又は1種又は複数種のクラスI PI3Kアイソフォームの選択的阻害剤である。好ましい化合物は、選択的なmTORキナーゼ阻害剤であり、PI3K、及び他のキナーゼ、例えば、VEGF2、FGFR1、HER1(EGFR)及びHER2に対する最小活性を有する。発明背景において議論したように、選択的なmTOR阻害剤は、PI3K/mTORに関連する疾患及び調節不全、特に、癌症、免疫障害、心血管疾患、ウイルス感染、炎症、代謝/内分泌機能障害及び神経障害の治療に適用できる。本発明に係る化合物は、単独で、または1種以上の他の治療剤と組み合わせて使用することができる。
K−LISATMmTOR(組換え)アクティブキット(EMD:Calbiochem)を使用し、p70S6K−GST融合タンパク質をmTOR特異的基質として使用するELISA活性アッセイであって、被検化合物が組換えmTORのリン酸化を阻害する能力を決定する。そのアッセイの原理は、mTOR基質がグルタチオン被覆96ウェルプレートのウェルに結合した後、mTOR含有サンプルと共にインキュベートされる。ATPの存在下で、活性化型mTORは、Thr389でp70S6Kをリン酸化する。抗p70S6K−pT389抗体でリン酸化の基質を検出し、その後、HRP-抗体コンジュゲート及びTMB基質で検出する。相対活性は、450/540nm又は450/595nmの2波長における吸光度を読み取ることによって決定される。被験阻害剤の存在及び不存在の場合には、mTOR活性に基づいて抑制率を生じることができる。ほとんどの被験化合物は、1μM未満のIC50値を示した。本明細書に記載の多くの化合物は、0.1μM未満のIC50を示した。
96ウェルプレートには、低密度(1ウェルあたり2,000細胞)で10%FBSを補充した培地(増殖培地)にPC−3(又はU87)細胞を播種し、24時間後に無血清培地(1%FBS)に変換した。各ウェルには、指定された濃度の薬物を加えた。細胞を120時間インキュベートした。薬物暴露が終了した時に、20μL/ウェルのMTT溶液を加えた。37℃、加湿した5%CO2で4時間インキュベートした後、マイクロプレートリーダーを利用して490nmにおける吸光度を検出した。Windowsに適用するGraphPad Prism 5を使用してIC50を算出した。曲線のフィットは、log(阻害剤)対応答式を有する非線形回帰モデルを用いて曲線を適合させた。
さらに、選定された実施例化合物をUS NCI−ChemotherapeuticAgents Repositoryに提出し、NCI60パネルに対するスクリーニングにより、癌細胞に対する本発明に係る化合物の細胞増殖抑制活性を評価する。米国のNCI−60プラットフォームは、9種類の異なる器官からの60種類の異なるヒト癌細胞株によって確立された癌細胞プラットフォームである。そのプラットフォームは、対応する腫瘍型の生物学的特徴を表す。各被験化合物が一連の濃度で各種の腫瘍細胞の増殖を抑制する能力を測定することにより薬物をスクリーニングする。結果は、以下の表2に示した。被験された実施例化合物は、59〜120nMの平均GI50を有する、NCI 60のヒト細胞株に対して強力な抗増殖活性を示した。
酵素及び/又は細胞ベースのアッセイにおけるmTOR阻害剤活性により薬物動態学的特性を評価する。好ましい化合物は、低いクリアランス、長い半減期、および/または良好な経口バイオアベイラビリティ(FPO)である薬物動態学的特性を持つ。in vitroで、ヒト肝ミクロソーム(HLM)と共に60分間インキュベートすることにより選定された実施例化合物の代謝安定性を評価する。代謝の遅い(即ち、残存率%が高い)化合物は好ましい。多くの実施例化合物、例えば、実施例14、15、46、29、55、56、64、67、89、96、122、106及び127は代謝安定性を有することを発見した。インビボ(in vivo)実験によりHLMアッセイにおける代謝安定性がより高い実施例化合物の薬物動態学的特性をさらに評価した。対応する実験において、選定された実施例化合物がラットに静脈内注射(IV,5mg/kg,30%PEG400 + 30%PG + 1%DMSOの、生理食塩水(saline))及び経口(PO,10mg/kg,2.4%DMSO + 0.1%Tween80の、0.5%CMC−Na)により投与された後、設計時点でラットの血液サンプルを採取し、LC−MS/MS分析により薬物濃度を測定した。薬物動態パラメータは、薬物濃度の時間曲線から得た。選定された実施例化合物の結果は、以下の表3に示した。
酵素的及び細胞ベースのアッセイにおけるより強力なmTOR阻害活性ならびにより優れた薬物動態学的特性に基づくmTOR阻害剤は、さらに、マウス腫瘍異種移植モデル(例えば、U87、PC−3及びHuh−7)によりインビボ(in vivo)活性を評価した。これらの研究では、腫瘍細胞を免疫不全動物に移植し、一般的に、移植後の異なる時点で被験化合物の投与(IP、PO又はIVによる)を開始し、腫瘍細胞の生存、増殖、転移、体積及び他の特性に対する化合物の影響を評価した。そのアッセイにより、腫瘍増殖に対する化合物の抑制作用を検出することができる。より好ましくは、化合物は、薬物治療4〜6週間)終了後でも、腫瘍の再発を防止できる。
Claims (42)
- 式(I)で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体。
Y及びY’は、それぞれ独立して、H、C1−3アルキル基、オキソ基又はシアノ基であり、或いは、Y及びY’は一緒になってそれらが結合する原子と共に4乃至7員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の1〜4個の原子を含み;
R3は、非置換のフェニル基又は少なくとも1つのR14で置換されたフェニル基、非置換のピリジン又は1つ以上のR14で置換されたピリジン、非置換のピリミジン又は1つ以上のR14で置換されたピリミジン、非置換のインドール又は1つ以上のR15で置換されたインドール、非置換のアザインドール又は1つ以上のR15で置換されたアザインドール、非置換のインダゾール又は1つ以上のR15で置換されたインダゾール、非置換のアザインダゾール又は1つ以上のR15で置換されたアザインダゾールであり;
R11及びR12は、それぞれ独立して、H、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル基又はヘテロアリールアルキル基であり、或いは、R11及びR12は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に4乃至7員環を形成し;
R13は、H、アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基又はヘテロアリールアルキル基であり;
R14は、H、アルキル基、ハロゲン、C1−3アルコキシ基、CF3、アミノ基、シアノ基、−NR13C(O)NR11R12、−C(O)NR11R12、−S(O)2NR11R12、−NR13S(O)2NR11R12、 −NR13C(S)NR11R12、−NR13C(=N−CN)NR11R12、−NR13C(=NH)NR11R12又は−NR13C(=N−NO2)NR11R12であり;
R15は、H、ハロゲン、アルキル基、シアノ基、アルコキシ基、−C(O)NR11R12、−S(O)2NR11R12、−NR13S(O)2NR11R12又は−NR13C(O)NR11R12である。) - X’はHである、請求項1に記載の化合物。
- Xは、Hである、請求項1に記載の化合物。
- X及びX’は、ともにHである、請求項1に記載の化合物。
- Xは、tert-ブチル基、CF3、ハロゲン、シアノ基、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2NR11R12、−NR13S(O)2NR11R12、−OR13、−NR13C(O)NR11R12、或いは−OH、−NR11R12又は−OR13で置換されたC1−6アルキル基である、請求項2に記載の化合物。
- R3は、ピリジン又はピリミジンであり、前記のピリジン又はピリミジンは、非置換であるか、或いは1つ以上の−NR11R12、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基で置換されたものである、請求項4に記載の化合物。
- R3は、4位が−NHC(W)NHR18で置換されたフェニル基であり、ここで、Wは、O、S、N−CN、NH又はN−NO2であり;
R18は、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6アルキル基、非置換のC1−6シクロアルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6シクロアルキル基、5員又は6員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は4位が−C(O)NR19R20で置換されたフェニル基であり;
R18aは、−OH、シアノ基、−NR11R12、−OR13、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり;
R19及びR20は、それぞれ独立して、H、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR19aで置換されたC1−6アルキル基、或いはR19及びR20は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に3乃至8員の単環又は5乃至10員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、NR21又はCR22であってもよく;
R19aは、−OH、−OR13、−NR11R12、シアノ基又はモルホリンであり;
R21は、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基であり;
R22は、H、−OH又は−NR23R24であり;及び
R23及びR24は、それぞれ独立して、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基である、請求項2に記載の化合物。 - R3は、4位が−NHC(W)NHR18で置換されたフェニル基であり、ここで、Wは、O、S、N−CN、NH又はN−NO2であり;
R18は、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6アルキル基、非置換のC1−6シクロアルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6シクロアルキル基、5員又は6員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は4位が−C(O)NR19R20で置換されたフェニル基であり;
R18aは、−OH、シアノ基、−NR11R12、−OR13、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり;
R19及びR20は、それぞれ独立して、H、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR19aで置換されたC1−6アルキル基、或いは、R19及びR20は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に3乃至8員の単環又は5乃至10員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、NR21又はCR22であってもよく;
R19aは、−OH、−OR13、−NR11R12、シアノ基又はモルホリンであり;
R21は、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基であり;
R22は、H、−OH又は−NR23R24であり;及び
R23及びR24は、それぞれ独立して、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基である、請求項4に記載の化合物。 - R3は、4位が−NHC(S)NHR18で置換されたフェニル基であり;
R18は、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6アルキル基、非置換のC1−6シクロアルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6シクロアルキル基、5員又は6員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は4位が−C(O)NR19R20で置換されたフェニル基であり;
R18aは、−OH、シアノ基、−NR11R12、−OR13、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり;
R19及びR20は、それぞれ独立して、H、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR19aで置換されたC1−6アルキル基、或いはR19及びR20は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に3乃至8員の単環又は5乃至10員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、NR21又はCR22であってもよく;
R19aは、−OH、−OR13、−NR11R12、シアノ基又はモルホリンであり;
R21は、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基であり;
R22は、H、−OH又は−NR23R24であり;及び
R23及びR24は、それぞれ独立して、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基である、請求項2に記載の化合物。 - R3は、4位が−NHC(S)NHR18で置換されたフェニル基であり;
R18は、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6アルキル基、非置換のC1−6シクロアルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6シクロアルキル基、5員又は6員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は4位が−C(O)NR19R20で置換されたフェニル基であり;
R18aは、−OH、シアノ基、−NR11R12、−OR13、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり;
R19及びR20は、それぞれ独立して、H、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR19aで置換されたC1−6アルキル基、或いはR19及びR20は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に3乃至8員の単環又は5乃至10員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、NR21又はCR22であってもよく;
R19aは、−OH、−OR13、−NR11R12、シアノ基又はモルホリンであり;
R21は、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基であり;
R22は、H、−OH又は−NR23R24であり;及び
R23及びR24は、それぞれ独立して、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基である、請求項4に記載の化合物。 - R3中の少なくとも1つの−OH基は、独立して、対応するリン酸エステル−OP(O)(OH)2に変換する、請求項7に記載の化合物のプロドラッグ。
- R3中の少なくとも1つの−OH基は、独立して、−OR25に変換し、R25は、独立して、エステル、エーテル、又は置換されたエーテルである、請求項7に記載の化合物のプロドラッグ。
- R3のうち、−NHC(= W)NHR18基の少なくとも1つのNH基は、独立して、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は−CH2OR26で置換され、R26は、独立して、リン酸エステル、エステル、アルキル基又はアルキルアリール基である、請求項8に記載の化合物のプロドラッグ。
- 式(II)で表される請求項1に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体。
Y及びY’は、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基、オキソ基又はシアノ基、或いは、Y及びY’は一緒になってそれらが結合する原子と共に4乃至7員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の1〜4個の原子を含み;
Wは、O、S、N−CN、NH又はN−NO2であり;
RZは、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6アルキル基、非置換のC1−6シクロアルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6シクロアルキル基、5員又は6員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は4位が−C(O)NR19R20で置換されたフェニル基であり;
R18aは、−OH、シアノ基、−NR11R12、−OR13、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり;
R19及びR20は、それぞれ独立して、H、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR19aで置換されたC1−6アルキル基、或いはR19及びR20は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に3乃至8員の単環又は5乃至10員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、NR21又はCR22であってもよく;
R19aは、−OH、−OR13、−NR11R12、シアノ基又はモルホリンであり;
R21は、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基であり;
R22は、H、−OH又は−NR23R24であり;
R23及びR24は、それぞれ独立して、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基である。) - Xは、水素である、請求項14に記載の化合物。
- RZは、C1−4アルキル基、C1−4シクロアルキル基、又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6アルキル基である、請求項14に記載の化合物。
- RZは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、トリアジン、オキサゾール及びチアゾールを含む、5員又は6員のヘテロアリール基である、請求項14に記載の化合物。
- Rzは、非置換のフェニル基又は4位が−C(O)NR19R20で置換されたフェニル基である、請求項14に記載の化合物。
- Wは、O又はSである、請求項14に記載の化合物。
- Rz中の少なくとも1つの−OH基は、独立して、対応するリン酸エステル−OP(O)(OH)2に変換する、請求項14に記載の化合物のプロドラッグ。
- Rz中の少なくとも1つの−OH基は、独立して、−OR25に変換し、R25は、独立して、エステル、エーテル、又は置換されたエーテルである、請求項14に記載の化合物のプロドラッグ。
- −NHC(= W)NHRZ基の少なくとも1つのNH基は、独立して、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は−CH2OR26で置換され、R26は、独立して、リン酸エステル、エステル、アルキル基又はアルキルアリール基である、請求項14に記載の化合物のプロドラッグ。
- 式(III)で表される請求項1に係る化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体又は互変異性体。
Y及びY’は、それぞれ独立して、H、メチル基、エチル基、オキソ基又はシアノ基、或いは、Y及びY’は一緒になってそれらが結合する原子と共に4乃至7員環を形成し、前記環のうち、モルホリン環中の1〜4個の原子を含み;
RZは、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6アルキル基、非置換のC1−6シクロアルキル基又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6シクロアルキル基、5員又は6員のヘテロアリール基、或いは非置換のフェニル基又は4位が−C(O)NR19R20で置換されたフェニル基であり;
R18aは、−OH、シアノ基、−NR11R12、−OR13、モルホリン、ピペラジン又は複素環であり;
R19及びR20は、それぞれ独立して、H、非置換のC1−6アルキル基又は1つ以上のR19aで置換されたC1−6アルキル基、或いはR19及びR20は一緒になってそれらが結合する窒素原子と共に3乃至8員の単環又は5乃至10員の双環を形成し、ここで、単環又は双環の任意の原子は、NR21又はCR22であってもよく;
R19aは、−OH、−OR13、−NR11R12、シアノ基又はモルホリンであり;
R21は、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基であり;
R22は、H、−OH又は−NR23R24であり;
R23及びR24は、それぞれ独立して、H、メチル基、C1−3アルキル基又はシクロアルキル基である。) - Xは、水素である、請求項23に記載の化合物。
- Xは、tert-ブチル基、CF3、ハロゲン、シアノ基、−S(O)R13、−S(O)2R13、−S(O)2NR11R12、−NR13S(O)2NR11R12、−OR13、−NR13C(O)NR11R12、或いは−OH、−NR11R12又は−OR13で置換されたC1−6アルキル基である、請求項23に記載の化合物。
- RZは、C1−4アルキル基、C1−4シクロアルキル基、又は1つ以上のR18aで置換されたC1−6アルキル基から選ばれる、請求項23に記載の化合物。
- RZは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、トリアジン、オキサゾール及びチアゾールを含む、5員又は6員のヘテロアリール基である、請求項23に記載の化合物。
- Rzは、非置換のフェニル基又は4位が−C(O)NR19R20で置換されたフェニル基である、請求項23に記載の化合物。
- Rz中の少なくとも1つの−OH基は、独立して、対応するリン酸エステル(−OP(O)(OH)2)に変換する、請求項23に記載の化合物のプロドラッグ。
- Rz中の少なくとも1つの−OH基は、独立して、−OR25に変換し、R25は、独立して、エステル、エーテル、又は置換されたエーテルである、請求項23に記載の化合物のプロドラッグ。
- −NHC(S)NHRZ基の少なくとも1つのNH基は、独立して、アルキル基、アルキルアリール基、アリールアルキル基、アルキルヘテロアリール基、ヘテロアリールアルキル基又は−CH2OR26で置換され、R26は、独立して、リン酸エステル、エステル、アルキル基又はアルキルアリール基である、請求項23に記載の化合物のプロドラッグ。
- 前記化合物の少なくとも1つの水素は、重水素で置き換えられている、請求項1〜31に記載の化合物。
- 請求項1〜33に記載の化合物を合成する方法。
- 請求項1〜34に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、mTOR阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
- 請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、選択的なmTOR阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
- 請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、PI3Kキナーゼを含むATP結合タンパク質の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
- 請求項35に記載の医薬組成物を投与することを含む、プロテインキナーゼを含むATP結合タンパク質の阻害に関連する疾患又は障害を治療する方法。
- 前記障害は、PI3Kシグナル伝達経路調節不全に関連する過形成である、請求項36に記載の方法。
- 前記障害は、mTORシグナル伝達経路調節不全に関連する過形成である、請求項36に記載の方法。
- 前記障害は、過形成に関連する、請求項36に記載の方法。
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