TW201118067A - Pharmaceutical process and intermediates - Google Patents

Description

201118067 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於與大規模製備醫藥化合物相關之技術領 域。 【先前技術】 國際專利申請案 PCT/SE2004/000808，（W02004/106302) 係關於一種可用作治療呼吸障礙之醫藥化合物之經取代的 吲哚、含有其等之藥物及其製備方法。更特定言之， \¥02004/1063 02之第25頁揭示作為實例1之4-(乙醯胺基）-3-[(4-氯苯基）硫基]-2-甲基-1H-吲哚-1-乙酸（下文稱為式（I)化 合物）。

Λ — (I) W02 004/106302之第25及26頁中描述的用於製備式（I)化 合物之路徑係顯示於以下流程圖（I)中。 149236.doc 201118067

+ NH, s

Cl

、〇 A NaOH

(I) (及 N-乙胺基 雜質） 流程圖（I) W02004/1063 02中揭示的式（I)化合物之合成法具有諸多 可能的缺點。 例如，該先前技術方法包括使用極低的溫度（-78°C )。難 於大規模達到該低溫，此要求專用工廠設備及大量能源。 該先前技術方法包括使用次氣酸第三丁酯，不希望其用 於大規模製備方法中。 該先前技術方法包括使用二氣甲烷，其係不希望大規模 使用的溶劑，因為其會影響環境。 本發明者已確定一或多種先前技術反應發生相對較快。 快速放熱反應可不利於以分批模式進行大規模生產，因為 其需要控制並充分移除放出的熱。 國際專利申請案pct/GB2006/000060，（w〇2〇〇6/〇75i39) 係關於一種製備用作治療劑之經取代的吲哚之新穎方法。 更特定言之’ W〇2〇06/075139揭示一種製備式⑴化合物之 方法，其中各方法開始於2-曱基-4-硝基吲哚。 149236.doc 201118067 W02006/075139揭示的式（I)化合物之合成法具有諸多缺 有證據顯示2-甲基-4-硝基吲哚並非用於大規模製備方法 中的良好起始材料。用於合成2_曱基_4_硝基吲哚之已知方 法之一顯示提供低產率之所需產物（7Wra心办199〇, 46(17), 6085; and Tetrahedron Letters, 1983, 24(34), 3665-8)。另一合成2-曱基-4-硝基吲哚之已知方法要求不利於大 規模合成之條件，因為此涉及在有機溶劑的存在下使用空 氣氣氛圍，其可存在控制及安全問題（化卜口心办⑽ 1999’ 40’ 53 95; and ⑽，2〇〇4, 6〇, 347)。實際上， 已發現2-甲基-4-硝基吲哚自身係高能分子(在—職管測 試中於2 mm處顯示陽性結果），此對其大規模使用係明顯 障礙。此外，已發現2_甲基_4_硝基，朵作為起始材料係相 對昂貴，其部分原因為所需的溶龍積較大且需要多重結 晶以移除副產物。因此’由2_甲基_4硝基，哚合成式⑴ 合物之先前技術之「產品成本」可能過高。 正在開發式（I)化合物作為活性醫藥化合物。因此需要安 全、成本有效、高效及環境敏感的製備式⑴化合物之合^ 【發明内容】 本發明提供一種一或冬錄μ、+、从mi· a 戏夕種上述缺點之解決方法。另外 本發明不同態樣的技術優點係在下文令描述。

在本發明第一態樣中，妈I 提么、一種式（X)化合物或其鹽： 149236.doc 201118067

其中： X係=0、=N-OH或=N-0C(0)Me ; Y係氫或z

Q係氫或氣； 及Z係氫或-CH2COOR1，其中R1係選自氫、視需要經取 代的烴基及視需要經取代的雜環基。 在另一態樣中，提供一種如本文所定義之式（X)化合 物。 在本發明另一態樣中，提供一種式（II)化合物或其鹽：

其中： R1係選自氫、視需要經取代的烴基及視需要經取代的雜 環基； X係=0、=N-OH或=N-0C(0)Me ; 149236.doc 201118067 γ係氫或* Q係氫或氣

及

本發明者驚歸地發現，g A x ^即使式（χ)化合物不包含最終存 在於式（I)化合物的核心笨璟 本衣’但仍可由式（X)化合物大規 模有效製備式（I)醫藥化合物。 在另一態樣中’提供-種如本文所定義的式（Π)化合物 或其鹽作為醫藥中間物之用途。 在實細例中’提供一種如本文所定義之式（II)化合物 或其鹽作為製備式⑴化合物或其鹽之中間物之用途。 在另一態樣中，提供一種如本文所定義之式（Π)化合 物。 熟習此項技術者將瞭解寬廣範圍之r1基團可用於實施本 發明，因為R1基團僅係未預期在本發明製程中起重要作用 之暫時性特徵。應瞭解可使用鹼性條件移除Rl基團以釋放 R 〇H及式（I)化合物，蜱其鹽。在某些情況下，可在酸性 條件下或使用氫氣及氫化觸媒或使用其他用於裂解特定類 型的醋基之已確立條件使R1基團裂解。熟習此項技術者瞭 解可依據R1基團之性質上述條件之較佳者。 其他實施例及可變基團之定義係如下所述，且應瞭解在 任何態樣或實施例中之可變基團可與上文或下文描述的任 何其他可變基團或態樣或實施例組合，本發明實施例及態 樣包括所有此等可變基團之組合。 在一實施例中，提供一種如式（Ila)之式（II)化合物或其 149236.doc 201118067 ϋ ο

其中R1係選自氫 雜環基。 文规取代的烴基及視需要經取代 在一實施例中，提供一種如本文所定義 (II)化合物或其鹽作為醫藥中間物之用途。 之如式（Ila)之式 在一實施例中，提供一 (II)化合物或其鹽之用途 或其鹽之中間物。 可藉由使式（III)化合物 種如本文所定義之如式（Ila)之式 ’其係作為用於製備式（I)化合物 h2n^A (III) OR1 與2-(2-側氧基丙基）環己烧_反應製備式（瓜)化 合物；其中R1係如本文所定義。 2-(2-側氧基丙基）環己烷-^―二^同係已知化合物旅可 如下文中描述在鹼性條件下使用環己烷_丨，3_二酮及氣丙酮 製得。 式（III)化合物係市售或其可使用熟知的化學技術，自帝 149236.doc 201118067 售之起始材料製得。例如’可經由置換2-齒乙酸酯（例如， 2-氯乙酸乙醋）中之鹵基引入式（III)化合物之NH2_基。熟習 此項技術者瞭解使用氮保護基可有利於此轉變。 可使用偶合劑（諸如EDCI)或使用其他在此技術中熟知之 酯化條件將其#N_保護甘胺酸偶合至式RhH醇。 式（Ila)化合物可藉由進行以下轉變而轉化為式⑴化合 物： 當R1係氫時： (i) 酯化作用-併入R1基團； 然後在所有情況下： (ii) 硫芳基化作用-併入硫芳基； (in)乙醯化及芳構化作用_產生核心苯環及併入乙醯基； 且隨後： (iv)去保護作用（去酯化作用）_移除Rl基團； 其中步驟（ii)及（iii)可依任何順序進行。 在實知例中，S供一種如式（Hb)之式（II)化合物或其 鹽： 6cv^q Μ , OR1 (Hb) 其中R1係選自氫、禎愛i 見名要經取代的烴基及視需要經取代 149236.doc 201118067 的雜環基。 在一實施例中’提供一種如本 +又所疋義之如式（lib)之式 (II)化合物或其鹽作為醫藥中間物之用途。 在一實施例中，提供一種如本 令又所疋義之如式（lib)之式 (Π)化合物或其鹽之用途，苴係 八你邗為用於製備式（I)化合物 或其鹽之中間物。 可藉由使本文所疋義之式（IIa)化合物與式⑽）或（lvb) 化合物反應：

(IVa)

並使用鹵化劑以激活反應物或轉化為硫基鹵來製備式㈣ 化合物。例如可使用氯化劑。合適的氣化劑之實例包括三 氯異氰尿酸（TCCA)、磺醯氣及氯。 式_化合物可藉由進行以下轉變而轉化為式⑴化合 物： 當R1係氫時： (i)酯化作用-併入Ri基團； 然後在所有情況下： (Π)乙醯化及芳構化作用-產生核心苯環及併入乙醯基； 且隨後： (111)去保護作用（即去酯化作用移除Rl基團。 在一實施例中，提供_種如式（llc)之式（11)化合物或其 149236.doc 201118067

的雜環基。 在一實施例中，提供-種如本文所定義之如式㈣之 (Π)化合物或其鹽作為醫藥中間物之用途。 在一實施例中’提供一種如太 裡如本文所定義之如式（lie)之 (Π)化合物或其鹽之用途，发仫七 ^其係作為用於製備式（I)化洽 或其鹽之中間物。 可藉由使式（lib)化合物與經胺或其鹽（例如鹽酸經胺）反 應來製備式（lie)化合物。 式（lie)化合物可藉由進行以下轉變而轉化為式⑴化合 物： 當R1係氫時： (i)酯化作用-併入R1基團； 然後在所有情況下： (η)乙醯化及芳構化作用-產生核心苯環及併入乙醯基； 且隨後： (iv)去保護作用（去酯化作用）_移除Ri基團。 149236.doc •12- 201118067 在實施例中’提供-種如式(lid)之式(II)化合物或其

其中R1係選自氫、葙带t 視而要經取代的烴基及視需要經取 的雜環基。 ~ 在一實施例中，提供_ (II)化合物或其鹽作為醫藥 種如本文所定義之如式（lid)之式 中間物之用途。 在實㈣中，提供—種如本文所定義之如式illd)之式 (H)化合物或其鹽之用途’其係作為用於製備式⑴化合物 或其鹽之中間物。 可藉由使式（Ila)化合物與經胺或其鹽（例如鹽酸經胺）反 應來製備式（lid)化合物。 式（lid)化合物可藉由進杆 堤仃以下轉變而轉化為式（I)化合 當R1係氫時： (i)酯化作用-併入尺】基團； 然後在所有情況下： (Π)硫芳基化作用-併入硫芳基； (ii〇乙醯化及芳構化作用-產生椤 压玍核〜本ί衣及併入乙醯基 149236.doc 201118067 且隨後： (iv)去保護（去酯化）_移除Rl基團； 其中步驟（11)及（iii)可依任何順序進行。 在另一態樣中，提供一種式（XI)化合物或其鹽： y

其中： X係=0、=N-〇H或=N-0C(0)Me ;

Q係氫或氣。 式（XI)化合物可藉由（例如）以下流程圖VI中描述之路一 用於製備式（I)化合物。 k 在一實施例中，提供一種式（XIa)化合物：

(XIa) 可使用與自式（Ila)及（IVa)或（IVb)化合物製備式（IIb)化 合物中所述之彼等類似之方法，自式（XII)化合物製備式 (XIa)化合物： 149236.doc • 14· 201118067 ο

在另一實施例中，提供一種式（Xlb)化合物

(Xlb) 可使用與自（lib)製備式（IIc)化合物中所述之彼等類似之 方法，自式（XIa)化合物製備式（XIb)化合物。 在貫轭例中，「烴基」係由氫原子及1至丨5個碳原子組 成之基團，其中該烴基可係飽和、部分飽和或完全不餘 和，且可包含直鏈、分支鏈或環狀元素。 在-實施例中，「雜環基」係4至12員單環或雙環系統， 其中該雜環基包含1至4個各選自N、8及〇之雜原子其中 該雜環基可係完全飽和 '部分飽和或完全不飽和。 熟習此項技術者將瞭解某些本發明化合物可呈異構體形 式存在’例如式（Π)化合物。除非另外指明，否則本發明 包含本文所述之化合物之所有異構體形式及其混合物。 在本說明書中，術語「烷基」包括直鏈及分支鏈烷基。 個別烷基（諸如「丙基」）之提及僅特指直鏈形式，及個 別分支鏈烷基（諸如「異丙基」）之提及僅特指分支鏈形 I49236.doc 201118067 式。此規定適用於本說明書中所述之其他基團（諸如晞 基、炔基、烷氧基及烷醯基）。 例如’「C,·6烷基」包括Ci_4烷基、Cu烷基、曱基、乙 基、丙基、異丙基及第三丁基。 在本說明書中’「C2·6烤基」包括C2·3稀基、丁稀基、異 丁烯基、1，5-己二烯-3-基。 術語「C2·6炔基」之實例包括（：2·3炔基、丁炔基、丙炔 基及乙快基。 術語「Cu烷氧基」之實例包括Ci_3烷氧基、第三丁氧 基、異丙氧基、丁氧基、乙氧基及曱氧基。 術語「（C!·6烷基）-S(0)a-(其中a係0至2)」之實例包括 「（C!-6 烧基）-S-」、「（C].3 烧基）-S(0)a-(其中 a係 〇 至2)」、 「（Ci_3院基）-S(O)2·」、異丙基硫基、丙續醯基、曱績醢基 及乙基硫基、丁亞磺醯基及異戊亞磺醯基。 術語「Cw烷氧羰基」之實例包括C!·3烷氧羰基、曱氧 羰基、乙氧羰基、異丙氧羰基及異戊氧羰基。 術5吾「C 1 ·6烧續酿基」之貫例包括C 1 -3烧確酿基、甲石黃 醯基、乙磺醯基、異丙磺醯基及異丁磺醯基。 術語「Ci.6烷醯基」之實例包括C|-3烷醯基、甲醯基、 乙酿基及丙醯基。 術語「N-(C〗-6烧基）胺基」之實例包括N-(C〗_3烧基）胺 基、甲胺基、異丙胺基及異己胺基。 術語「Ν,Ν-β!·6烷基）2胺基」之實例包括N’NJCu燒 基）2胺基、Ν，Ν-二曱胺基、Ν-異丙基_Ν_曱胺基及沭戊 149236.doc -16 - 201118067 基-N-乙胺基。 術語「N-(C 1 -6烧酿基）_N-(C 1 _6烧基）胺基」之實例包括 N-(Ci-3炫<5落基）-N-(Ci-6烧基）胺基、N-丙酿基-N-(Ci-6烧基） 胺基、N-丙醯胺基、N-乙醯基-N-甲胺基及N-乙醯基-N-環 丙基胺基。 烷基）胺甲醯基」之實例包括NJCw烷基）胺甲 醯基、N-異戊胺基羰基、N-甲胺基羰基及N-乙胺基羰基。 「Ν,Ν-βυ烷基）2胺甲醯基」之實例包括NW-CCu烷 基）2胺甲醯基、N-異戊基-N-乙胺基羰基、ν,Ν-二曱胺基羰 基及Ν-曱基-Ν-乙胺基羰基。 「N-(Cu6烷基）胺磺醯基」之實例包括>^((^-3烷基）胺磺 醯基、N-異戊基胺磺醯基、N-曱基胺績醯基及N-乙基胺績 醯基。 「N，N-(CV6烧基）2胺項醯基」之實例包括ν，Ν-((^_3烧 基）2胺磺醯基、Ν-異戊基-Ν-乙基胺磺醯基、ν，Ν-二甲基胺 磺醯基及Ν-曱基-Ν-乙基胺磺醯基。 由其中R1係氫之本發明化合物形成之鹽可係鹼金屬鹽 (例如鈉或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如鈣或鎂鹽）、銨鹽或與 有機鹼形成之鹽（例如與甲胺、二甲胺、三曱胺、哌啶、 嗎啉或三乙醇胺形成之鹽）。 其中R1包含鹼性基之本發明化合物之鹽係（例如）與（例 如）無機或有機酸（例如’鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三 氣乙酸、檸檬酸或馬來酸）形成之酸加成鹽。 其中R1包含酸性基之本發明化合物之鹽係（例如）鹼金屬 149236.doc 201118067 鹽（例如，鈉或鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例如，鈣或鎂鹽）、銨 鹽或與有機驗形成之鹽（例如，與曱胺、二曱胺、三甲 胺、°辰°定、嗎淋或三乙醇胺形成之鹽）。 在一實施例中’ R1係氫或視需要經取代的烴基。 在一實施例中，「烴基」及「雜環基」上之視需要選用 的取代基係選自鹵基、硝基、氰基、羥基、Cw烷基、Ck 烷氧基、Cm烷醯基、烷基）胺基、Ν,Ν-Κμ烷基）2 胺基、NJCm烷醯基）胺基、CN6烷氧羰基、N-(CN6烷醯 基）-N-CCw烷基）胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、N-CCw烷 基）胺甲醯基、Ν,Ν-βκ烷基）2胺甲醯基、烷基）胺 磺醯基、烷基）2胺磺醯基及（Ci_6烷基）-S(0)a-(其 中a係0至2)。 在另一實施例中’ Rl係氫或未經取代的烴基。 在另一實施例中’ R1係氫。 在另一實施例中，R1係視需要經取代的烴基。 在另一實施例中，R1係未經取代的烴基。 在另一實施例中’ R1係選自氫、CN6烷基、C：2_6烯基、 C2.6炔基、C3-6環炫基、視需要經取代的苯基及視需要.經取 代的苄基； 在另一實施例中，R1係選自氫、Cw烷基、C2·6烯基、 C2-6炔基、C3.6環炫基、苯基及苄基；其中苯基及节基係視 需要經一或多個以下基團取代：i基、硝基、氰基、經 基、（1：1.6炫基、匸1-6炫氧基、〇〗.6烧醯基、1^-(€1_6烧基）胺 基、N，N-(Ci-6炫基）2胺基、N-(Ci_6烧醯基）胺基、^-(Cm烧 149236.doc -18- 201118067 醯基hN-ew烷基）胺基、胺曱醯基、胺磺醯基、n-(cN6烷 基）胺甲醯基、Ν,Ν-γ"烷基）2胺曱醯基、烷基）胺 磺醯基、Ne-CCw烷基）2胺磺醯基或（(ν6烷基）-S(0)a-(其 中a係0至2)。 在另一實施例中，R1係選自CU6烷基、C2_6烯基、C2-6炔 基、C3.6環烷基、苯基及苄基；其中該苯基及苄基係視需 要經一或多個以下基團取代：il基、硝基、氰基、羥基、 CN6烷基、Cw烷氧基、Cw烷醯基、NJCw烷基）胺基、 Ν,Ν-Κμ烷基）2胺基、N-CCu烷醯基）胺基、N-iCw烷醯 基）-^HCk烷基）胺基、胺甲醯基、胺磺醯基、NJCw烷 基）胺曱酿基、N，N-(Ci-6烧基）2胺甲酸基、N-(Ci-6烧基）胺 磺醯基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺磺醯基或（(^_6烷基）-;S(0)a-(其 中a係0至2)。 在另一實施例中，R1係選自氫、Cw烷基、C2_6烯基、 C2-6块基、C3-6環炫•基、苯基及节基。 在另一實施例中，R1係選自CN6烷基、C2-6烯基、C2_6炔 基、C3_6環烷基、笨基及苄基。 在另一實施例中’ R1係選自氫及C, .6烷基。 在另一實施例中，R1係選自氫及乙基。 在另一實施例中，R1係C,.6烷基。 在另一實施例中，R1係乙基。 在另一實施例中，Q係氯。 在另一實施例中’ X係=〇或=N-OH。 在另一實施例中’ X係=N-0C(0)Me。 149236.doc 19· 201118067 在另一實施例中’ x係=〇。 在另一實施例中，X係=N-〇H。 因此，在一實施例中’提供一種如上文所述之式（II)化 合物或其鹽，其中： R1係選自氫、CN6烷基、C2.6烯基、C2_6炔基、C3.6環烷 基、苯基及苄基；其中該苯基及苄基係視需要經一或多個 以下基團取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、CN6烷基、Cw 烷氧基、Cu烷醯基、N-fu烷基）胺基、Ν,Ν-Κυ烷基）2 胺基、N-CCu烷醯基）胺基、N-(Ci-6烷醯基）-N-(Ci.6烷基） 胺基 '胺曱醯基、胺磺醯基、N-(CN6烷基）胺甲醯基、 N，N-(C〗_6烷基）2胺甲醯基、NJCu烷基）胺磺醯基、N，N-(Ck烧基）2胺石黃醯基或（Ci.6^基）-S(0)a-(其中a係0至2); X係=0或=N-OH ; 及 γ係氫或/ Q係氫或氣6 在另一實施例中，提供一種如上文所述之式（π)化合物 或其鹽，其中： R1係選自Cw烷基、c2.6烯基、c2.6炔基、c3_6環烷基、 笨基及苄基，其中該苯基及苄基係視需要經一或多個以下 基團取代：鹵基、硝基、氰基、羥基、Ci 6烷基、Ci 6烷氧 基、Cu烧醯基、N-CCu烷基）胺基、N，N_(Ci6烧基）2胺 基、N-CCi·6烷醯基）胺基、n_(Ci6烷醯基）_n_(Ci6烷基）胺 基、胺曱醯基、胺磺醯基、N_(Ci6烷基）胺甲醯基、N，N_ I49236.doc 201118067 (Ci_6烷基）2胺曱醢基、N-(C卜6烷基）胺磺醯基、nxCw烷 基）2胺磺醯基或（C,-6烷基）-S(0)a-(其中a係〇至2); X係=0 或=N-OH ;

-S~\ A Q Y係氫或，U :及 Q係氫或氣。 在另一實施例中，提供一種如上文所述之式（II)化合物 或其鹽作為醫藥中間物之用途，其中： R1係選自C,_6烷基、C2.6烯基、C2-6炔基、c3.6環烷基、 苯基及苄基；其中該苯基及苄基係視需要經一或多個以下 基團取代··鹵基、硝基、氰基、羥基、Cl_6烷基、CN6烷氧 基、CN6烷醯基、N-CCw烷基）胺基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺 基、N-(C!·6烷醯基）胺基、Ν-Κυ烷醯基烷基）胺 基、胺甲醯基、胺磺醯基、N-CCu烷基）胺甲醯基、N，N-(C,·6烷基h胺曱醯基、N-CC】·6烷基）胺磺醯基、nxCu烷 基）2月女石頁酿基或（Ci_6烧基）_s(〇)a_(其中a係0至2); X係=0或=N-OH ; γ係氫或;及 Q係氫或氯。 在另一貫施例中，提供一種如上文所述之式（π)化合物 或其鹽之用途，其係作為用於製備式⑴化合物或其鹽之中 間物，其中： R1係選自Cw烷基、C2 6烯基、& —炔基、^^環烷基、 苯基及苄基中該苯基及苄基係視需要經一或多個以下

•2N 149236.doc 201118067 基團取代··鹵基、石肖基、氰基、經基、Ci_6烧基、Ci·6炫氧 基、C〗-6炫醯基、N-(Ci-6烧基）胺基、Ν，Ν-((Ι^_6炫•基）2胺 基、NjCu烷醯基）胺基、NJCw烷醯基hN-eu烷基）胺 基、胺甲醯基、胺磺醯基、Ν-βκ烷基）胺曱醯基、N，N-(Cw烷基）2胺曱醯基、NJCw烧基）胺磺醯基、Ν,Ν-CCi-6烧 基）2胺磺醯基或（c!-6烷基）-s(〇)a-(其中a係0至2); X係=0或=N-OH ;

,S—Q Y係氫或’’;及 Q係氫或氣。 在另一實施例中’提供一種如上文所述之式（II)化合物 或其鹽，其中： R1係選自Ci-6烧基、C2_6烯基、C2-6炔基、C3-6環炫基、 苯基及苄基； X 係=0 或=N-OH; Y係氫或心氣苯基硫基。 在另一實施例中，提供一種如上文所述之式（π)化合物 或其鹽作為醫藥中間物之用途，其中： R1係選自Cw烷基、c2 6烯基、Gy炔基、C3 6環烷基、 苯基及苄基； X係=0 或=N-OH ; Y係氫或4-氣苯基硫基。 在另f施例中’提供—種如上文所述之式（H)化合物 或其鹽之用途其係作為用於製備式⑴化合物或其鹽之中 I49236.doc •22· 201118067 間物，其中：

Rl係選自Ci-6烷基、c2_6烯基、c2.6炔基、（:^環烷基、 苯基及苄基； X係=0 或=N-OH ; Y係氫或4 -氯苯基硫基。 在另一實施例中’提供一種如上文所述之式（11)化合物 或其鹽，其中： R1係選自C 1.6烧基； X係=0或=N-OH ; Y係氫或4-氯苯基硫基。 在另一實施例中’提供—種如上文所述之式（π)化合物 或其鹽作為醫藥中間物之用途，其中： R1係選自烷基； X係=0或=n-oh ; Y係氫或4-氣苯基硫基。 在另一實把例中，提供一種如上文所述之式（π)化合物 或其鹽之用途，其係作為用於製備式⑴化合物或其鹽之中 間物，其中： R1係選自C 1 - 6烧基， X係=0或=Ν-〇Η ; Υ係氮或心亂本基硫基。 本發明另一態樣提供一種製備式（I)醫藥化合物、或其鹽 或酯之方法’其包括使上文所述之式（lie)化合物與乙醯化 劑反應；其中Rl基團係如上文所定義且其中Q係氣；且此 149236.doc -23· 201118067 後視需要與酸或鹼反應。 與酸或鹼之反應使酯基（當R1不係氫時）水解，以提供式 ⑴化合物或其鹽》 中間產物混合物可主要包含所需的式（V)醯胺或其可包 含如流程圖（II)中所示之式（V)醯胺與式（VI)醯亞胺之混合 物：

流程圖（II) 可藉由在有機共溶劑（例如乙醇）之存在下，利用酸的水 溶液處理醢胺（V)及醯亞胺（VI)之混合物，而將其轉化為主 要醯胺（V)。另外’該混合物可接受去酯化（水解）條件，醯 亞胺基在此條件下轉化為醯胺，且所單離的產物係式（1)化 合物或其鹽。在去酯化之前，醯胺（V)可視需要自溶劑（諸 如乙醇）中再結晶，以增加純度。 其包括使上文所述之如 在一實施例中’提供一種製程， 式（lie)之式（II)化合物與乙酿化劑反應；其中團係如 技術方案1至8中所定義，且其中Q係氯。 因此在一實施例中，提供一 鹽之方法，其包括傕如卜寺痛 一種製備式⑴醫藥化合物或其

後去S旨化，以提供式⑴化合物或其踏 149236.doc -24- 201118067 去酯化方法可包括在觸媒的存在下，與鹼.或酸或氫反 應。 在一實施例中，去酯化方法可包括與鹼反應。 已4 §牙地發現，某些反應條件有利地防止形成醯亞胺。 例如，藉由減少乙酸酐之用量至4莫耳當量及在85t下使 用蛾化鈉’以使反應時間維持在約4·5小時。 合適的驗實例係無機鹼（例如金屬氫氧化物，例如'， LiOH、NaOH或 KOH)。 如上文所述，已發現式（lid)化合物可驚人地用作製備醫 藥化合物（I)或其鹽之中間物。在本發明之另一態樣中，提 供一種製程，其包括使如上文所述之式（IId)化合物與乙醯 化劑反應，其中R1係如本文所定義。 此反應之產物係醢胺（VI)及醯亞胺（vii):

(V!) (VII) 此等產物可作為混合物用於下一階段且之後在合成中所 使用的水解條件導致醯亞胺轉化為所需的醯胺，以形成式 (I)化合物或其鹽。 包括式（lie)及（lid)化合物之乙醯化製程可在溶劑（諸如 芳族烴溶劑（例如曱苯、二曱苯或三曱苯）或酮溶劑（例如甲° 149236.doc -25- 201118067 基異丁基酮（MIBK)、甲基乙基 乙酸）或醚溶劑（例如2-甲基四氫呋喃））中進行。 包括式（He)及（IId)化合物之乙酿化製程最佳係在高溫 (例如最高達約140。(：）下操作。 本發明之另-態樣提供—種改良的製程，其中式㈣或 ⑽）化合物與乙隸狀反騎初化㈣存在下進行。 已驚㈣發現’在反應中存在魏鹽可降低反應有效進 行所需要的溫度。碘化鹽之實例係金屬碘化物(例如耵、 舰、UD及碘化錄鹽（例如（C| 6烧基）4Νι，例如埃化四4 等製程所需的反應溫度可藉由在反應混合物 中包含峨化鹽而自通常高很多的溫度降至80至HHTC。蛾 化鹽之亞化學計量足以提供有利作用。 已發明其他允許在不存在破化鹽的情況下於有利降低的 溫度下進行有效反應之條件。令人驚料，在反應中使用 叛酸作為共溶射在有鄉低的溫度下產生有效反應。 因此，本發明之另一態樣提供一種改良的製程，其中式 (lie)或（lid)化合物與乙醯化劑之反應係在羧酸共溶劑之存 在下進行。 合適的緩酸共溶劑可係含有1至7個碳原子之缓酸（例如 乙酸）。 例如’使用一甲苯或三甲苯與乙酸之5〇:5〇混合物允許 該反應在不含碘化物觸媒的情況下於1〇5至11〇1之溫度下 進行’而在相同的溶劑混合物中及5莫耳％磁化納或埃化 四丁基銨的存在T，該反應係在95至1GGT；之較低溫度下 149236.doc •26- 201118067 進行。 本發明之另一態樣提供一種改良的製程，其中包括化合 物（lie)或（lid)之乙醯化製程係在路易士酸（Lewis acid)的存 在下進行。路易士酸之一實例係Fecl3。已驚訝地發現路 易士酸的存在允許該乙醯化反應在遠低於原本所需之溫度 下有政進行。FeCl3的存在允許該反應在低至7(rc之溫度 下進行。 乙醯化劑係熟習此項技術者所熟知。可用於包含式（IIc) 及（lid)化合物之乙醯化製程之乙醯化劑包括乙酸酐、乙醯 鹵（諸如乙醯氯）及硫酯（諸如硫代乙酸苯酯）。發現硫代乙 酸苯醋在相當條件下比單獨使用乙酸酐產生更佳的轉化 率。或者，該製程可使用其他醯化劑，例如苯曱酸酐或特 戊1酐。然後將需要水解此等反應產物中之醯胺基，並使 用乙醯化劑使生成的胺乙醯化。 在本發明之另一實施例中’提供一種製備式⑴化合物之 方法：

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其中R1·係氫或Cl·6烷基；然後進行去酯化。 在一實施例中，R1'係氫或乙基。 在一實施例中，該醯化劑係Ac2〇。 在-實施例中’該方法係在：甲苯及破化鈉的存在 行。 在本發明之另-實施例中，提供—種根據如技術方案U 至20中任-項所定義之方法製備的式⑴化合物。 【實施方式】 種路徑係闡述 藉由以下實例闡述本發明之各個態樣。 於以下流程圖（III)、（IV)、（V)及（VI)中。 縮寫及一般步驟： 高效液相層析 所使用的分析技術包括氣相層析法（Gc) 法（HPLC)、液相層析_ f譜法（LC_MS)及超高效液相層7 質譜法（UHPLC_MS)。f譜數據㈣係與所觀察到的 屬-起提供。㈣另外指定，㈣核磁共棒MR)數據係 在心二甲基亞射’於雇MHz、4GG MHz或则峨z處 獲得。使用標準縮寫（s =單峰，d=雙峰，m=多重峰，^雙 重雙峰’ ί=三重峰，四重峰，一寬峰所使用的溶劑 包括乙醇(麵)、甲醇(Me〇H)、四氫呋喃(thf)、乙酸乙 I49236.doc •28· 201118067

酯（EtOAc)、 (MTBE)及乙画 行。除非另外 授拌若干小時 物相對於指定 溶劑相對於指定反應物單位質量之含量， wt(相對重量）表示物質相對於指定反應物單位重量之重 量，例如kg/kg。藉由HPLC、GC及NMR進行之分析係參照 已知完全特徵之參考標準物，並使用相關技術中熟知之標 準步驟進行。TCCA=三氣異氰尿酸。 可在DB-1管柱（3〇 mxO.25 mm id，0_25 μηι)上使用氮氣作為載氣，並使用合 適的溫度梯度及火焰離子化檢測來進行Gc分析。可在

Waters Symmetry C18 管柱（150 mmx3.〇 mm，3.5 μιη)或

Zorbax SB-C8 管柱（150 mmx3.0 mm，3.5 μιη)或 Hichrom Ace Phenyl 管柱（50 mmx3.0 mm，3 μηι)(利用經 TFA緩衝的 適當乙腈水溶液梯度洗脫）上，利用Uv檢測（230或250 nm) 進行 HPLC 分析。可在 BEH C18 管柱（1〇〇 mmx2.1 mm，1.7 μιη)或 BEH Phenyl 管柱（100 mmx2.1 mm，1.7 μηι)(分別利 用經TFA或乙酸銨緩衝的適當乙腈水溶液梯度洗脫）上，利 用UV檢測（250 nm)進行UHPLC。可利用+ve或-ve電喷霧離 子化作用，於3.5 kV之毛細管電壓及自1〇 V增加至60 V之 錐孔電壓下進行UHPLC-MS。可在利用經TFA緩衝之適當 乙腈水溶液梯度洗脫之Hichrom Ace Phenyl管柱（50 mmx3.〇 mm ’ 3 μηι)上，使用組合的APCI/+ve電噴霧離子 149236.doc -29- 0 201118067 化進行 LC-MS(UV檢測（230 nm))。 路徑1

流程圖（III) (2-甲基-4-側氧基·4,5,6,7_四氮·1Η·0$丨嗓-1 -基）乙酸乙醋 〇

——^ [&J 以30分鐘時間將ΚΟΗ(2·54 kg，針對分析修正為2.26 kg，40·2莫耳）之水（4·0 L)溶液添加至環己烷-1，3-二酮 (4·53 kg，針對分析修正為4.51 kg，40.2莫耳）含於 149236.doc •30· 201118067

EtOH(16.2 L)中之溶液中，同時 野維持溫度低於3〇t。在它 溫下攪拌1 5分鐘後，將新蒗餾 *，、'糊的氣丙酮（4.39 kg，針對八 析修正為3.83 kg’41.4莫耳)緩慢加至混合物中，維持： 度為25至肌。在室溫下擾拌所所得之漿㈣小時。然: 過渡移除無機副產物並在過渡器上利用Et〇H(4 5 L)清洗 合併渡液以提供含於Et0H中之Μ·側氧基丙基）環己 烧-1，3-二酮之溶液。GC分析：26 5% w/w ;藉由沉測得之 純度：82.3面積％。將此溶液傳送至反應器中並在室溫下 攪拌添加甘胺酸乙醋鹽酸鹽(6 41 kg，針對分析修正為 6.17 kg，44.2莫耳）’隨後添加三水合乙酸鈉（6 〇4 kg，針 對分析修正為6.02 kg, 44.3莫耳）。利用乙醇（28 9 L)稀釋 該混合物，然後在回流下加熱2小時。在真空中卜〇 85〇 至-0.900 bar)於30°C下移除EtOH直至收集40 L蒸餾液。在 將殘留物冷卻至(TC後，加入水（15 L)，同時維持溫度為〇 至5 C。在此溫度下另外攪拌丨小時後，藉由過濾收集分離 出的固體’且然後在真空中於35〇c下利用氮氣流乾燥，以 獲得標題化合物之固體；6.7 kg ;NMR分析：86.6% w/w ;針對分析修正之重量·· 5.8〇 kg(61%，歷經2個步 驟）’錯由GC測得之純度：96.0面積％ ; w/z : 23 5 (MH+); "H NMR ： (CDC13) 1.27-1.32 (3H, t), 2.10-2.17 (2H, m)5 2.19 (3H, s), 2.42-2.46 (2H, t), 2.65-2.69 (2H, t), 4.21-4.28 (2H, m)，4_51 (2H，s)及 ¢.27 (1H, s)。 用於合成（2-甲基侧氧基·4,5,6,7_四氫_111_0弓丨嗓-1_基）乙 酸乙酯之替代程序 149236.doc 201118067 替代程序1 在室溫下，將氫氧化钾（23.58 g，針對分析修正為2〇〇 g’ 357 mmol)之水（36 mL)溶液攪拌添加至^-環己二酮 (39·97 g ’州mmol)含於乙醇⑽叫中之溶液中（添加時 放熱）。在20°C下攪拌15分鐘後，一次性添加再蒸餾的氯 丙嗣（37.62 g’針對分析修正為33 9 g，366咖〇1)並在 2〇°C下攪拌該反應混合物20小時。藉由過濾移除無機副產 物，利用乙醇（40 mL)清洗濾餅並合併濾液，以提供含於 乙醇水溶液中之2-(2-側氧基_丙基）環己烷4,3-二酮之溶 液》將甘胺酸乙酯鹽酸鹽（54.73 g，392 mm〇1)及無水乙酸 鈉（32.19 g ’ 392 mmol)添加至此溶液中。歷時i小時將該 反應混合物加熱至回流（75°C之内部溫度），然後冷卻至 20 C並授拌1 9小時。將該混合物加熱至回流（内部溫度 75°C)並添加水（116 mL)，然後歷時30分鐘冷卻至20。(：。添 加少量的（2-曱基-4-側氧基_4,5,6,7-四氫-111-吲哚-1-基）乙 酸乙酯作為晶種（10 mg)，且在數分鐘後，觀察到產物結 晶。攪拌漿液30分鐘，然後冷卻至並攪拌丨8小時。藉 由過濾收集固體’依序利用水（2x80 mL)及第三丁基曱基 醚（2x80 mL)清洗，然後在真空中於40°C下乾燥20小時， 以知·供至淺黃色結晶固體之（2 -甲基-4 -側氧基-4,5,6,7-四 氫-1H-吲哚-1-基）乙酸乙酯，41.77 g(49.8%產率）。MP 105.1 至 l〇5_4°C。W-NMR分析為 99.3% w/w。藉由GC 測得 之純度為100面積％。 替代程序2 149236.doc •32- 201118067 在反應谷益1中，精由授掉將氮氧化卸（11.78 g，針對八 析修正為10.0 g， 178 mmol)溶於水（72 mL)中（高度放熱）， 然後將溶液冷卻至20°C。添加1，3-環己二酮（2〇.0 g，178 mmol)(添加時放熱）並在20°C下攪拌所得的深紅色溶液5分 鐘。一次性添加再蒸餾的氣丙酮（18.9 g，針對分析修正為 17.0 g，184 mmol)，利用乙醇（18 mL)沖洗並在2〇(>c下攪 拌該反應混合物過夜。將所形成的2-(2-側氧基丙基）環己 烧-1,3-二酮之溶液（體積124 mL)分為4等份。將甘胺酸乙 酯鹽酸鹽（6.85 g，49.0 mmol)、無水乙酸鈉（4.02 g，49 〇 mmol)、水（26·5 mL)及乙醇（5.0 mL)添加至反應容器2中並 開始攪拌。然後將一份以上製備的2_(2_側氧基丙基）環己 烷-1，3-二酮溶液（31 mL)攪拌添加至反應容器2之内容物中 並將所得之混合物加熱至75〇C，在此溫度下維持2小時， 然後歷時55分鐘冷卻至2〇。(：。在2(TC下攪拌過夜後，藉由 過濾收集固體，利用水（10 mL)、第三丁基甲基醚（2χΐ〇 mL)清洗後，然後在真空中於4〇χ：下乾燥2〇小時以提供 呈灰椋色固體之（2-甲基-4-側氧基_4,5,6,7_四氫-丨沁吲哚-^ 基）乙酉夂乙@曰，5.88 g(56.0%產率）。MP 1 〇 1 ·2 至 1 03.5¾。 «H-NMR分析為95.3% ▲。藉由〇(：測得之純度為妁乃面 積％。 替代程序3 以約1小時時間將氫氧化鉀（1 .〇莫耳當量）之水（0.9相對體 積）溶液攪拌添加至環己二酮（1.0莫耳當量，限量反應 物）3於水（1. 1相對體積）中之懸浮液中，並維持溫度低於 149236.doc •33- 201118067 3 〇 C。在1 5分鐘後，歷時約4小時添加氣丙酮（丨03莫耳當 量）’然後在2(TC下攪拌該反應混合物過夜。依序添加甘 胺酸乙醋鹽酸鹽（M莫耳當量）及乙酸乙酯（2相對體積）， 及乙酸納（1.1莫耳當量）及水（2相對體積）。在6〇<t下加熱 該反應混合物2小時，然後冷卻至50°c ,其中分離出水相 並將其棄置。將MTBE(4相對體積）添加至有機相中，使溶 液升溫至50°C ’然後歷時20分鐘冷卻至35 °C。添加（2-曱 基-4-側氧基_4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）乙酸乙酯（〇 〇〇〇1 莫耳當量）之晶種並歷時6〇分鐘將該混合物冷卻至5艺並老 化過夜。藉由過濾收集固體產物，依序利用水（2相對體積） 及ΜΤΒΕ(2χ2相對體積）清洗，且然後在4〇艽及真空下乾 燥，以提供標題化合物。產率62% ;純度98% w/w ° [3-(4-氣·苯基硫基）_4_(羥亞胺基）_2_甲基_4,5,6,7四氫_1H_ 吲哚-1·基】乙酸乙酯

將TCCA(1.16 kg ’ 5.01莫耳）添加至雙_(4_氯_苯基）二硫 域（4_83 kg ’針對分析修正為4 8〇 kg，16 7莫耳）含於 EtOAc(56 L)中之溶液中。冷卻該混合物至〇<»c並維持在此 溫度下45分鐘。然後分三批添加（2_甲基_4_側氧基_4,5,6,7_ 四氫-1H-吲哚-1-基）乙酸乙酯（6 48 kg，針對分析修正為 149236.doc -34- 201118067 5·61 kg，23.9莫耳）（輕微放熱卜攪拌3〇分鐘後，提取樣品 以用於抑^分析’然後添加NaHC03(1.12 kg，13.3莫耳） 之水（22，5 L)溶液。以3〇分鐘時間使該混合物升溫至室溫 且在另外攪拌1 5分鐘後，過濾移除固體副產物並利用 EtOAc(6.5 L)清洗。合併濾液並允許相分離。分離水層並 利用EtOAc(11.2 L)萃取。合併有機層並進行分析，其顯示 HPLC分析為9.2% w/w及藉由HPLC測得之純度為77 7面積 /〇。然後在真空中濃縮有機溶液直至殘留體積為〜丨〇至1 2 L(瘵餾液體積為〜60 L)。將EtOH(38.9 L)添加至該殘留物 中並繼續蒸餾直至收集〜35 L之蒸餾液，以獲得含於Et〇H 中之中間物[3-(4-氣苯基硫基）_2_甲基_4_側氧基_4 5,6,7_四 氫-1H-吲哚-1-基]乙酸.乙酯之溶液。依序將額外的 Et〇H(6.5 L)、鹽酸經胺（2.15 kg，30.9莫耳）及無水乙酸鈉 (2.60 kg，針對分析修正為2.55 kg，311莫耳）添加至此溶 液中，並在回流下加熱該混合物4小時。在歷時丨小時冷卻 至室溫後，藉由過濾收集固體產物。利用5〇% v/v之乙 醇.水（1 3 L)清洗反應器，並將清洗液轉移至過遽器中。 在過濾器上短暫乾燥後，接著將濕產物轉移至反應器中並 添加水（42 L)。加熱該混合物至5(rc並攪拌3〇分鐘，然後 冷卻至室溫。藉由過濾收集固體產物，然後將其以濕產物 形式回加至反應器中並在室溫下於乙醇（19 4 L)中調漿3〇 刀鐘。藉由過慮收集固體，依序利用乙醇（9·7 l)及新製乙 醇（6.5 L)清洗，然後在真空中於4〇χ：下乾燥，以獲得標題 化合物之固體；7_00 kg ;丨H NMR分析87·5% w/w ;針對分 149236.doc •35- 201118067 析修正為6.1 kg(65% ’歷經2個步驟）；藉由HPLC測得之純 度：88.4面積 ％ ：393 (MH+) ; 士 NMR : 1.20-1.25 (3H, t), 1.79-1.86 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.50-2.51 (2H, t), 2.54-2.59 (2H, t), 4.15-4.22 (2H, m), 4.83 (2H, s), 6.92-6.95 (2H，d)，7.21-7.24 (2H, d)及 10.22 (1H，s)。中間物[3· (4-氣苯基硫基）-2_曱基_4·側氧基-4,5,6,7-四氫-1比叫卜朵_1_ 基]乙酸乙酯之單離樣品之數據：1HNMR:(CDC13)1.33-1.37 (3H, t), 2.14-2.23 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.45-2.49 (2H, t), 2.74-2.78 (2H, t), 4.27-4.35 (2H, m), 4.64 (2H, s), 7.03-7.08 (2H，d)及 7.13-717 (2H，d)。 合成中間物[3-(4-氯苯基硫基）-2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四 氫-1H-吲哚-1·基]乙酸乙酯之替代程序 在反應容器1中，將雙-(4-氯苯基）二硫醚（7.39 g，25.7 mmol)溶於EtOAc(86.5 mL)中，同時攪拌冷卻該混合物至 5 °C，以產生淺黃色溶液。然後一次性添加磺醯氣（2. i mL，25.7莫耳），15分鐘後獲得橙色溶液^在第二反應容 器中，伴隨授拌使2-(2-曱基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 哚-1-基）乙酸乙酯（8.65 g ’ 36.8 mmol)在 EtOAc(34.6 mL)中 形成漿液’同時冷卻該混合物至5 °C。以10分鐘時間將以 上製備的反應谷器1中之預冷卻溶液以4等份添加至該第二 容器中’並將溫度維持在5至1 〇 °C之間，此形成含有少量 不溶性物質之深褐色溶液。然後伴隨搜拌，歷時9〇分鐘使 該混合物升溫至室溫。添加碳酸氫鈉（丨73 g，2〇 6 mm〇1) 之水（34.0 mL)溶液並攪拌所得之雙相混合物15分鐘。允許 149236.doc -36- 201118067 該等層分離並棄置水相。在硫酸鎮上乾燥上層有機彳目，@ 後過濾移除該硫酸鎂，以提供2-(2-甲基-4-側氧基_4,5,67 四氫-1H-吲哚-1-基）乙酸乙酯含於乙酸乙酯中之溶液，其 重量為 132.6 g。HPLC分析為 8.4% w/w，因此 11 1 g 甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）乙酸乙酿顯示 (80%)的產率。 合成[3-(4-氣苯基硫基）-4-(羥亞胺基）-2-甲基-4,5,6,7-四氣_ 1H-吲哚-1-基】乙酸乙酯之替代程序 替代程序1 在容器1中，藉由攪拌將雙_(4_氣苯）二硫醚（〇53莫耳當 量）懸浮於乙酸乙酯（3.5相對體積）中，並冷卻該混合物至 〇°C。一次性添加磺醯氣（0.53莫耳當量），利用乙酸乙酯 (0.5相對體積）清洗殘留物並在〇ac下攪拌該混合物約丄小 時。將（2-甲基-4-側氧基_4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）乙酸 乙酯(1.0莫耳當量’限量反應物)及乙酸乙酯(5相對體積) 添加至容器2中並在2〇t下攪拌該混合物。以約％分鐘時 間將容m之内容物添加至容器2之混合物令，利用乙酸乙 醋（0.5相對體積）清洗殘留物。緩慢添加碳酸納水溶液 Μ ’ 1.45莫耳當買逸出氣體”攪拌該混合物，然後允許 該等層分離’並棄置下層水相。將氣化鈉（ι·45莫耳當量） 之水(5相對體積)/合液添加至有機相中，攪拌該混合物，然 後允許該等層分離，计喜婆》 並棄置下層水相。在大氣壓下，藉由 洛德將有機層濃縮至的以料Μ 项主 '，句4相對體積。在20°C下依序將鹽酸 羥胺（1.0莫耳當量）、=丁眩Μ π l } 一丁 ^(1.0莫耳當量）及乙醇（2相對體 149236.doc •37- 201118067 積）添加至該濃縮液中，並在60°C下加熱所得之混合物4小 時。冷卻該混合物至20°C，藉由過濾收集固體，利用乙酸 乙酯（2x2相對體積）清洗，然後在真空中於4〇。(：下乾燥以 獲得標題化合物，其產率為87.3% ;純度為99% w/w。 替代程序2 在谷器1中’藉由將雙-(4-氯苯）二硫喊（〇.53莫耳當量）懸 浮於乙酸乙酯（4相對體積）中，並冷卻該混合物至$ 。一 次性添加磺醯氣（0.53莫耳當量）並在5°C下攪拌該混合物約 1小時。將（2-曱基-4-侧氧基_4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基）乙 酸乙酯（1.0當量，限量反應物）及乙酸乙酯（5相對體積）添 加至容器2中並在2(TC下攪拌該混合物。以約3〇分鐘時間 將容器1之内容物添加至容器2之混合物中，並利用乙酸乙 酯（0.5相對體積）清洗殘留物。添加三乙胺（丨〇莫耳當量）並 攪拌該混合物過夜。藉由過濾移除固體副產物，利用乙酸 乙酯（1相對體積）清洗濾餅並在真空中蒸發合併的濾液。將 殘留物溶於乙酸乙酯（4相對體積）及乙醇（2相對體積）之混 合物中，然後添加鹽酸羥胺（1〇莫耳當量）及三丁胺〇 〇莫 耳當量）。在60T：下加熱該混合物4小時，然後冷卻至 2〇°C。藉由過濾收集產物’利用乙酸乙酿（2χ2相對體積） 清洗’㈣在真空中於贼下乾燥以獲得標題化合物，其 產率為83% ;藉由HPLC測得之純度為95 95面積 替代程序3 器中將雙_(4~氣笨）二硫醚（0.53莫耳當量）懸浮於 八 ' ^ S. y /"f" 乙酸乙_相對體積）中並冷卻至5t。在5t下利用:處 理 149236.doc -38- 201118067 該混合物1 5分鐘，然後利用氮氣清洗並在真空下除氣。將 (2·甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫_1H-吲哚_丨_基）乙酸乙酯 (1_〇當量，P艮量反應物)及乙酸乙酯(4.5相對體積)添加至容 器2中並在20°C下攪拌該混合物。以約3〇分鐘時間將容器1 之内容物添加至容器2之混合物中，並利用乙酸乙酯（〇 5相 對體積）清洗殘留物。添加三乙胺（1·5莫耳當量）並授掉該 混合物過夜。藉由過濾移除固體副產物並利用乙酸乙醋（1 相對體積）清洗。將鹽酸羥胺（1.0莫耳當量）添加至另一容 器中，然後添加合併的渡液。添加三丁胺（1. 〇莫耳當量）及 乙醇（2 L/kg)並在60°C下加熱所得之混合物4小時。然後添 加額外的鹽酸羥胺（0.5莫耳當量）及三丁胺（〇.5莫耳當量）， 然後在6 0 °C下加熱該混合物4小時。冷卻該混合物至 20°C，藉由過濾收集固體產物，利用乙酸乙酯（2x2相對體 積）沖洗，然後在真空中於40°C下乾燥以提供標題化合 物，產率為80.1% ;藉由HPLC測得之純度為96.5面積。/〇。 [4-乙醯胺基-3-(4-氣苯基硫基）-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸 乙酯

將[3-(4-氯-笨基硫基）-4-(羥亞胺基）-2-曱基-4,5,6,7-四 149236.doc •39· 201118067 氫-1H-吲哚-ΐ·基]乙酸乙酯（115 kg，針對分析修正為1〇〇 kg，2.56莫耳）及Nal粉末（191.5 g，1.28莫耳）含於二曱苯 (7.0 L)中之攪拌漿液加熱至85。〇。然後於83至85。〇下歷 時1小時添加乙酸酐（1.06 kg，針對分析修正為i 〇5 kg， 10.2莫耳）。預期乙醯化脖係在此反應中形成的中間物。在 此度下維持4_5小時後，冷卻該混合物至45至5〇並在 真空（-MO至-85〇 mbar)中移除溶劑。依序將二甲苯（7〇 L) 及水（2.0 L)添加至殘留物中，並加熱該混合物至6〇。匸，以 獲得2個透明相。分離出水層，並在真空中於45至5〇t>c下 濃縮有機相直至收集到〜10 L蒸餾液並在殘留物中發現結 晶。將EtOH(2.0 L)添加至該殘留物中，然後在真空中於45 至50°C下濃縮。將額外的EtOH(2.〇 L)添加至該殘留物中， 然後歷時30分鐘冷卻至丨0°c並在此溫度下維持i小時。藉 由過濾收集固體產物，利用Et0H(1 〇 L)清洗並在真空中於 40 C下乾燥12小時，以獲得μ-乙醯胺基-3-(4-氣苯基硫 基）-2-甲基-1H-吲哚_1_基]乙酸乙酯之固體粗產物；〇 7〇 kg ; 4 NMR分析：96.8% w/w ;針對分析修正為〇 68 kg(64%);藉由HPLC測得之純度：97.9面積％。將粗製的 [4-乙醯胺基-3-(4-氣苯基硫基）_2_甲基-丨H_吲哚_丨·基]乙酸 乙酯（0.50 kg)與自兩種在2_〇〇 kg(經修正的進料量）規模 (4.88 kg總重量）下於Et〇H(428 L)中進行的類似製法獲得 之濕產物合併並加熱該混合物至7yc。在此溫度下維持^ 刀I里後，接著歷時2.5小時將所得之溶液冷卻至1 $ ，此 引起結晶。藉由過濾收集固體產物，在過濾器上利用 149236.doc •40· 201118067

EtOH(4_76 L)清洗，然後在真空中於4〇°C下乾燥以獲得標 題化合物之固體；3.25 kg ; NMR分析：96.8% w/w ;針 對分析修正之產量：3.1 5 kg (63%);藉由HPLC測得之純 度：98.6 面積 ％ ·· 417 (MH+) ; NMR : 1.12-1.24 (3Η, t), 1.87 (3H, s), 2.40 (3H, s), 4.15-4.22 (2H, q), 5.23 (2H, s), 6.97-7.00 (2H, d), 7.09-7.12 (1H, m), 7.28-7.38 (3H, m)，7.48-7.51 (1H，d), 9.50 (1H，br s)。 方法2 將[3-(4-氯-苯基硫基）-4-(羥亞胺基）_2_曱基_4 5 6,7四 氫-1H-吲哚_1_基]乙酸乙酯（571 mg，針對分析修正為5〇〇 mg，1.11 mm〇l)含於二甲苯（2 5 mL)及乙酸（2 5 mL)中之攪 拌漿液加熱至1〇7。(：。然後添加乙酸酐（481 μ1，4 45 mmM)。在歷時2小時加熱至95至100t後，HPLC分析顯示 在反應混合物中存在79面積％之[4-乙醯胺基_3_(4·氣苯基 知I·基）2-甲基-1H-吲哚-1 _基]乙酸乙酯（藉由與參考物質比 較滞留時間而確定）。 方法3 在燒瓶1中，將碘化鈉（1716 mg，i 14 _〇1)含於二甲 ' 苯（12,5 社）、乙酸（12.5 rnL)及乙酸酐（4.2 mL，44.54 . -nol)中之混合物加熱至抓。在燒瓶2中於環境溫度下 將乙酐（4.2 mL ’ 44.5 mmol)添加至[3_(4_氯·苯基硫基）_ 4-(經亞胺基）_2.甲基-4,5,6,7_四氫_lH+朵小基]乙酸乙酷 (10^ ’針對分析修正為22 3 mm〇1)含於二曱苯⑴5机）及 乙西文（12.5 mL)中之攪拌漿液中。歷時2至3小時將燒瓶2中 149236.doc •41 · 201118067 之混合物添加至燒瓶1中之混合物中，並將溫度維持在 97°C »在添加結束後，在此溫度下另外維持該反應2小 時。將該反應冷卻至60°C並分為2等份《將其中一份冷卻 至室溫並添加丙-1 -醇（25 mL)，隨後歷時1 5分鐘添加水（25 mL)，此引起沉澱。在授拌1小時後，藉由過濾收集固體產 物，利用丙-1-醇（2xl〇 mL)清洗並在真空中於4(rc下乾 燥，以獲得[4-乙醯胺基-3-(4-氣苯基硫基）_2_甲基_11_1_吲 哚-1 -基]乙酸乙酯之固體粗產物；4.32 g(基於消耗一半反 應混合物為91 %)。藉由HPLC測得之純度為97_ 1 5面積〇/〇。 方法4 在谷器1中，伴隨搜拌將峨化鈉（〇·〇5 m〇i當量）含於二甲 苯（1.0相對體積）、乙酸（1.0相對體積）及乙酸酐（12莫耳當 量）中之混合物加熱至97至103T：。在容器2中，於19至 25°C下將乙酸酐（1.3莫耳當量）添加至[3_(4_氣苯基硫基）_4_ (羥亞胺基）-2-甲基-4,5,6,7-四氫-111-吲哚-1_基]乙酸乙酯（1 莫耳當量，限量反應物）含於二曱苯（1·〇相對體積）及乙酸 (1 · 0相對體積）中之授拌毀液中。在此溫度下擾拌2小時 後’歷時2·5小時將此混合物添加至反應容器1中之溶液 中’並將溫度維持在98及l〇2t之間。利用二甲苯（〇25相 對體積）及乙酸（0.25相對體積）之混合物沖洗容器2，並將 沖洗液添加至容器1中。將該反應維持在98ΐ1〇2χ：下達另 外1.5小時，然後冷卻至6〇。(：。依序添加二甲苯（〇 9相對體 積）及含於水（1.5相對體積）中之氣化鈉（〇19相對重量）之熱 (60°C )溶液並將溫度調節至6(rc。分離水層並丟棄。添= 149236.doc -42- 201118067 硫代硫酸納（〇 · 1莫耳當量）含於水（〇· 5相對體積）中之熱 (60°C )溶液且在混合後，分離水層並丟棄。藉由將庚燒（3 相對體積）添加至有機層中使產物沉殿，同時將溫度維持 在57及63°C之間。歷時1小時將所得之漿液冷卻至2(rc， 然後藉由離心收集固體產物，利用乙醇（3 〇相對體積）清洗 並乾燥，以獲得[4-乙醯胺基-3-(4-氯苯基硫基）_2_曱基_1Η· 吲哚-1 -基]乙酸乙酯之固體粗產物（產率為77%);藉由 UHPLC測得之純度為97.4面積〇/〇。 藉由將粗製的[4-乙醢胺基-3-(4-氯苯基硫基）_2_曱基_ 吲哚-1-基]乙酸乙酯加熱至8〇°C並攪拌而使其溶於乙腈 (9.1相對體積）及水（4.5相對體積）之混合物中。冷卻該溶液 至15°C ’然後藉由離心收集所得之固體產物，利用乙醇 (1.7相對體積）清洗，然後乾燥以獲得[4_乙醯胺基_3_(4_氯 苯基硫基）-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯之固體（產率為 92%);藉由UHPLC測得之純度為99·4面積％。 方法5 在谷器1中’伴隨攪拌將碘化鈉（〇〇625 m〇i當量）含於二 甲苯（1.99相對體積）、乙酸（0·27相對體積）及乙酸酐（1.27莫 耳當量）中之混合物加熱至1〇2 VC。在容器2中，於22〇c 下，將乙酸酐（1·27莫耳當量）添加至[3_(4_氣_笨基硫基）_4_ (羥亞胺基）-2-甲基-4,5,6,7_四氫_1Η-吲哚_丨_基]乙酸乙酯（1 莫耳當ΐ，限量反應物;)含於二曱苯（2 24相對體積）及乙酸 (0.27相對體積）中之攪拌漿液中。在此溫度下攪拌3〇分鐘 後’歷時50分鐘將此混合物添加至反應容器1之内容物 149236.doc -43* 201118067 中，並將溫度維持在102.5 C。在此溫度下維持該反應另 外2 · 5小時。冷卻該反應至6 0 C並添加硫代硫酸鈉（〇 · 〇 5莫 耳當量）及水（〇.5相對體積）。混合後，允許該等層分離， 棄置下層水層’然後在真空下蒸餾有機層，此移除1.8相 對體積之蒸餾液。將溫度調至95°C並藉由添加庚烧（3相對 體積）使產物沉澱。歷時1小時將該懸浮液冷卻至2〇。(：，然 後藉由過濾收集固體產物，利用乙醇（2相對體積）清洗並在 真空中於40°C下乾燥’以獲得[4-乙醯胺基-3·(4_氣苯基硫 基）-2-甲基-1Η-°引η朵-1 -基]乙酸乙酯之固體粗產物；產率為 81。/〇 ;藉由UHPLC測得之純度為98.3面積％。 中間物丨3-丨(4-氣苯基）硫基]-1(2—乙氧基_2•側氧基乙基）2_ 甲基-4,5,6,7-四氫-1Η-吲哚-4-基]胺基乙酸酯之樣品之製法 及單離 將乙酸酐（4.33 mL，45.8 mmol)添加至[3-(4-氣苯基硫 基）-4-(羥亞胺基）·2-甲基_4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基]乙酸 乙酯（15 g，38.2 mm〇l)含於二曱苯（33 75 mL)及乙酸（3 75 mL)中之漿液中，並在室溫下攪拌該混合物約汕分鐘。過 濾單離標題化合物之樣品並在4〇t下乾燥。故々435/437 (MH ) , H NMR : 7.27-7.23 (2Η, m), 7.00-6.96 (2H, m), 4.92 (2H, s)，4.19 (2H，q，j=7.1 Hz)，2.68-2.59 (4H, m)， 2.19 (3H, s), 1.90 (3H, s), 1.89-1.81 (2H, m), 1.22 (3H, t, )=7 · 1 Hz) 〇 [4-乙醢胺基_3_(4_氣笨基硫基）2甲基_1H吲哚4基]乙酸 149236.doc •44· 201118067

將NaOH水溶液（1 μ，15.3 L)添加至[4-乙醯胺基_3_(4氯 苯基硫基）-2-甲基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯（316 g，針對: 析修正為3.05 kg，7.3莫耳）含於1-丙醇（15·3 L)中之攪拌二 液中。然後在70°C下加熱該混合物2小時，冷卻I 4〇。 V,/ * 然後添加ΜΙΒΚ(30·5 L)並將該混合物再加埶至8(ΓΓ。 …、 ι °自反 應容器中移除約20%所得之雙相混合物以單獨處理。 野於 殘留物’歷時45分鐘將鹽酸水溶液（1 μ，13.4 L)添加 Λ 浴液中’然後歷時1小時將所得之製液冷卻至1 5。(〕並在此 溫度下再繼續攪拌3 0分鐘。過濾收集固體產物，依序利用 水（2x9.8 L)及EtOAC(7.3 L)清洗，然後在過濾器上乾燥⑺ 分鐘’接著在真空中於45。(：下乾燥，以獲得標題化合物之 固體；2.15 kg ; ]H NMR分析：99.4% w/w ;針對分析修正 為2.14 kg(94%);藉由HPLC測得之純度為99 5面積％ ; m/z ： 389 (MH+) ； ]H NMR ： 1.86 (3H, s), 2.34 (3H, s) 5.11 (2H, s), 6.97-7.00 (2H, d), 7.08-7.11 (1H> m), 7.27- 7.30 (3H，m), 7.47-7.50 (1H，d)，9.50 (1H，br s)。 替代程序1 將[4-乙醯胺基-3-(4-氯苯基硫基）_2-曱基- iH-n弓丨.3朵•基] 乙酸乙酯（30.0 kg，72.0 莫耳）、1_ 丙醇（12〇 6 kg)&Na〇H 水溶液（1 Μ’ 150·1 kg)之混合物加熱至^至^里在此溫 149236.doc • 45- 201118067 度下維持16分鐘。將所得之溶液冷卻請至22°C，然後過 濾移除顆粒物質並利用水(15.0 kg)沖洗過遽器。將 MIBK(24G.3 kg)添加至合併㈣液_並將該雙相混合物加 熱至83至8沈。歷時約15分鐘將鹽酸水溶液(1 Μ，60 0 ⑻添加至該&溶液中’ 1將該反應溫度維持在83至87t 之間，隨後再添加兩份相同的鹽酸水溶液（52.6 kg’歷時 約20分鐘；及52·6 kg，歷時約2〇分鐘)。歷時2小時將所得 之漿液冷卻至13及irc之間並在此溫度下再繼續授摔⑽ 鐘。藉由過濾收集固體產物，依序利用水（2χ6()让幻及 EtOAc(81.1 kg)清洗’然後在過濾器上使用氮氣於4〇t>c下 乾燥，以獲得呈白色固體之標題化合物；25 2 kg(9〇%)。 替代程序2 將[4-乙醯胺基-3-(4·氯苯基硫基）_2_甲基_ m吲哚_丨_基] 乙酸乙酯（99.9 1^，240莫耳）、乙醇（393 1^)、水（45〇^) 及NaOH水溶液（1G M ’ 72.3 kg)之混合物加熱至59至抑 並在此溫度下維持30分鐘。將所得之溶液冷卻至17至 23 C，然後過濾移除顆粒物質並利用水（5〇 9 kg)沖洗過濾 器。將MIBK(403 kg)添加至合併的濾液中並加熱該混合物 至55至65 C。歷時45分鐘將鹽酸水溶液（1〇 M，65〇 kg)及 水（496 kg)之混合物添加至該熱溶液中，並將反應溫度維 持在指定的範圍内。歷時約60分鐘將所得之襞液冷卻至j2 及18 C之間並維持在此溫度下過夜。藉由離心收集固體產 物’依序利用水（396 kg)及乙醇（249 kg)清洗，然後在真空 中於60°C之最高護套溫度下乾燥，以獲得呈白色固體之標 149236.doc -46 - 201118067 題化合物；79.11^(94%);藉由1^1^測得之純度：99.5面 積％。 路徑2

0\ OEt +

OEt

OH 流程圖（IV) [4-(羥亞胺基）-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯 149236.doc -47- 201118067

在回流下，將（2_甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫_1H_ 0引 哚-1-基）乙酸乙酯（59.55 g，針對純度修正為54.06 g，0.23 莫耳）、鹽酸羥胺（24.44 g，針對純度修正為23.95 g，0.345 莫耳）及三水合乙酸鈉（47.14 g，針對純度修正為46.90 g， 0.345莫耳）含於水（108 mL)及EtOH(540 mL)中之授拌混合 物加熱2.5小時。然後冷卻該混合物至1 〇°C，藉由過壚收 集固體產物，然後在真空中於40°C下乾燥，以獲得標題化 合物之E-及Z-異構體之混合物；55.4 g ; HPLC分析： 99.0% w/w ;針對分析修正之產量：54.8 g(95.3%);藉由 HPLC測得之純度：98.9面積°/。(2種產物峰之總和）；LC-MS w/ζ :各產物峰為250。 [4 -乙酿胺基- 3- (4 -氣苯基硫基）-2 -甲基-1H-0引嗓-1-基]乙酸 在回流下，將[4-(羥亞胺基）-2-曱基-4,5,6,7-四氫-1H-吲 哚-1-基]乙酸乙酯（2.068 g，針對純度修正為2.00 g，8.0 mmol)、乙酸酐（12.37 g，針對純度修正為12.24 g，0.120 莫耳）及碘化四丁銨（2.997 g，針對純度修正為2.953 g，8.0 mmol)含於二曱苯（16 mL)中之授拌混合物加熱2小時。預 期乙醯化肟係此反應中形成的中間物。冷卻至室溫後，在 真空中於50°C下移除乙酸酐及二甲苯。將水（1〇 mL)添加 至黏稠的殘留物中並在真空中於50°C下將該混合物蒸發至 乾。冷卻至室溫後’將CH2C12(20 mL)添加至殘留物中並 149236.doc -48- 201118067 繼續搜拌1 〇分鐘。過渡移除不溶性固體物質並在真空中濃 縮遽液。將二曱苯（20 mL)添加至殘留物中，繼續搜拌1 〇 分鐘，然後過濾移除某些其他固體物質。在真空中於5〇〇c 下濃縮該濾液並將EtOAc(20 mL)添加至殘留物中，以獲得 含於EtOAc中產物混合物之溶液；藉由HPLC測得之純度： 9.67面積％之（4-乙醯胺基-2-曱基-1H-吲哚-1基）乙酸乙酯， 及74_79面積％之（4-二乙醯胺基-2-甲基-1H-吲哚基）乙酸 乙酯；LC-MS顯示以下m々：275及3 17，兩者皆對應於 MH+。 將雙（4-氯苯基）二硫醚（1.1 8 g，針對純度修正為1.14 g， 4.0 mmol)添加至TCCA(0.326 g，針對純度修正為0.316 g，1.36 mmol)含於EtOAc(10 mL)中之溶液中。以10分鐘 時間將以上製備的（4-乙醯胺基-2-曱基-1H-吲哚-1-基）乙酸 乙酯及（4-二乙醯胺基_2_曱基-1H-吲哚-1-基）乙酸乙酯之溶 液滴加至該混合物中。攪拌1小時後，藉由過濾移除不溶 性固體物質。在真空中於40。(：下濃縮該濾液並將EtOH(l 0 mL)添加至殘留物中，以獲得呈含於Et〇H中之溶液之產物 混合物；藉由HPLC測得之純度：87.47面積❶/。之[4-乙醯胺 基-3-(4-氣苯基硫基）-2-曱基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯及 [3-(4-氣本基硫基）_4_二乙酸胺基-2 -曱基-1Η-°引σ朵-1-基]乙 酸乙酯之混合物；所々：417及459，兩者皆對應於]^矿。 將NaOH(0.326 g，針對純度修正為0.319 g，8.0 mmol)水 (1 0 mL)溶液添加至以上製備的含於EtOH中之[4-乙醯胺 基-3-(4-氯苯基硫基）_2_曱基-1H-吲哚-1-基]乙酸乙酯及 149236.doc •49- 201118067 [3-(4 -氣苯基硫基）-4-二乙酿胺基-2-曱基_1^_。引〇朵_ι_基]乙 酸乙自旨之混合物中。2小時後，在真空中於3 $ °c下移除 EtOH。利用EtOAc(10 mL)清洗殘留的水層，利用水（1〇 mL)稀釋’然後利用鹽酸水溶液酸化至pH 4 ^藉由過遽收 集所得之產物’然後在50°C下於EtOH(l〇 mL)中調漿15分 鐘。在冷卻至室溫後’藉由過濾收集固體，利用Et〇H(4 〇 mL)清洗’然後在真空中於4〇〇c下乾燥，以獲得標題化合 物之固體；^ g(35.4%，歷經3個步驟广藉由HpLc測得 之純度：98.24面積％。 路徑3

流程圖（V) [3-(4-氣苯基硫基）_2·甲基_4_側氧基_4,5,6,7·四氫-1H 〇引 哚-1-基]乙酸

149236.doc 201118067

將LiOH(1.79 g ,針對分析修正為丨77 g，42 2 mm〇i)溶 液添加至[3-(4-氣苯基硫基）_2_甲基_4_側氧基_4,5,6,7四 氫-1H-吲哚_1_基]乙酸乙酯（7 5 g，針對分析修正為5 33 g，14.1 mmol)含於 THF(27 mL)及 MeOH(27 mL)之混合物 中之攪拌溶液中。攪拌該混合物i小時。在真空中（45 mbar)於45°C下移除溶劑直至混合物之體積係〜2() mL。添 加水（27 mL)及CH2C12(27 mL)並攪拌該混合物5分鐘。允許 該等層分離，將濃鹽酸水溶液（5 mL)添加至水層中並藉由 過濾收集所得之固體產物且利用水（5 mL)清洗。將粗製的 濕產物於室溫下在EtOAc(20 mL)、CH2C12(20 mL)及庚烧 (20 mL)之混合物中調成漿液。在過濾器上短暫乾燥該產 物以獲得標題化合物；4.64 g ;NMR分析：89.3% w/w ;針對分析修正之產量：4.14 g(84%);藉由LC測得之 純度：99.1 面積％ ;泔々：350 (MH+) ; NMR : 1.99-2.05 (2Η, m), 2.16 (3H, s), 2.26-2.31 (2H, t), 2.73-2.77 (2H, t), 4.83 (2H，s)，6.95-6.99 (2H，d), 7.23-7.27(2H，d)。 路徑3A

[3-(4-氣苯基硫基）_2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四氫-111-»弓丨 哚-1-基】乙酸之另一合成法

2-(2-甲基-4-側氧基_4,5,6,7_四氫-111-吲哚-1-基）乙酸 149236.doc •51 · 201118067

在回流下，將2-(2-侧氧基丙基）環己烷·〗，％二酮（藉由在 真空下將乙醇溶液蒸發至乾而製得）（2〇〇 g，119爪爪〇1)及 甘胺酸（17.9 g，238 mmol)含於乙酸（100 mL)中之攪拌混合 物加熱1.5小時，然後冷卻至室溫。然後添加水（1〇〇 mL)並 在真空中將該混合物蒸發至黏稠油。將丙酮（2〇〇 及水 (40 mL)添加至殘留物中並在室溫下攪拌該混合物3〇分 鐘，然後藉由過濾收集固體並保留濾液。在室溫下，利用 額外的丙酮（100 mL)及水（20 mL)將該固體調成漿液並過濾 移除。在真空中濃縮合併的濾液，然後溶於氫氧化鈉水溶 液（1 Μ，200 mL)中，添加少量10 M氫氧化鈉以使？11為 14。利用乙酸乙醋（2xl00 mL)清洗後，藉由添加鹽酸水溶 液（5 Μ，60 mL)酸化該混合物，然後添加氣化鈉（5〇 g)。 攪拌4小時後，藉由過濾收集固體產物，利用丙酮（2χ25 mL)清洗’然後在真空中於4〇t下乾燥，以獲得標題化合 物之橙褐色固體；7·45 g(30%);藉由Hplc測得之純度： 99.1 面積％ ; ·· 208 (MH+) ; ·· 13.2 (1H，br s), 6.02 (1H, s), 4.67 (2H, s), 2.65 (2H, t, J=6.2 Hz)s 2.29-2.24 (2H, m), 2.10 (3H, s), 2.02-1.95 (2H, m) 〇 [3-(4-氣苯基硫基）-2-甲基-4-側氧基_4,5,6,7四氫_1H•吲 哚-1-基】乙酸 149236.doc -52· 201118067

在室溫下及反應燒瓶丨中，將磺醯氯（0 2 mL，2 5 mm〇1) 伴隨攪拌緩慢添加至雙_(4_氯苯）二硫醚（0 72 g，2 5 mm〇l) 含於乙酸乙酯（7.5 mL)中之溶液中。在添加結束時，再攪 拌該混合物60分鐘。然後在室溫下，歷時5分鐘將反應燒 瓶1之内容物添加至反應燒瓶2中之2_(2_甲基側氧基_ 4,5,6J-四氫-1H-吲哚_1_基）乙酸（〇 9 g , 4 3 mm〇i)含於乙 酸乙酯（7_5 mL)中之攪拌懸浮液中。利用乙酸乙酯（2 mL) 沖洗反應燒瓶1，並將沖洗液轉移至反應燒瓶2中。繼續攪 拌1小時，然後藉由添加水（15 mL)來中止該反應。放置過 夜後，伴隨攪拌將氫氧化鈉水溶液（1 M，25爪“添加至該 雙相混合物中，隨後添加少量丨〇 M氫氧化鈉以使pH為 14。分離該等層，利用乙酸乙酯（25 mL)清洗水相，然後 使用鹽酸水洛液（5 Μ，7 mL)酸化。在室溫下攪拌後，使 最初分離的油固化並藉由過濾收集，然後利用水 mL)清洗並在真空中於4(TC下乾燥’以獲得標題化合物之 淡棕色固體；1.0 g(66%);藉由HPLC測得之純度：79 5面 積％ ; m/z : 350/352 (MH+) ; iH_NMr : 13 3 (1H,卜 7.25 (2H, d, J=8.3 Hz), 6.96 (2H, d, J=8.3 Hz), 4.84 (2h s), 2.75 (2H, t, J=5.9 Hz), 2.28 (2H, t, J=6.l Hz), 2.16 (3H s)，2.03-1.97 (2H, m)。 ’ [3-(4-氣苯基硫基）-4-(經亞胺基）_2_甲基_4，s，6,7四氣 149236.doc -53- 201118067 吲哚-1_基]6酸

在回流下，將[3-(4-氯苯基硫基）-2-曱基_4_侧氣 基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-卜基]乙酸（4_〇 g，針對分析修正 為3.57 g，1〇_2 mmol)、鹽酸經胺（1.05 g，針對分析終正 為1.04 g，1 5.0 mmol)及無水乙酸鈉（1.24 g，針對分析体 正為1.23 g’ 15.0 mmol)於EtOH(40 mL)中之混合物加熱6 小時。在冷卻至〇。(：後’藉由過濾收集固體產物，然後在 室溫下於EtOH(14 mL)及水（14 mL)之混合物中調漿15分 鐘。藉由過據收集固體，利用丙酮（14 mL)清洗，然後: 過;慮w上乾燥’以獲得標題化合物；3.42经；分析： 95_3/。W/W ’針對分析修正之產量：3.26 g(87%) ; m々： 365 (ΜΗ ) , 1.79-1.83 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.54-2.59 (4H, t), 4.73 (2H, s), 6.91-6.98 (2H, d), 7.20-7.25 (2H, d), i〇.23 (1H，br s)。 [3-(4_氣苯基硫基）·4_(經亞胺基）-2-甲基-4，S，6,7-四氫·1Η· «引嗓-1·基]乙酸之另一合成法

149236.doc -54· 201118067 將氫氧化鈉水溶液（丨M , 10 mL，10 mm〇1)及水（2〇 mL) 添加至[3-(4-氯-苯基硫基）_4_(羥亞胺基）_2甲基_4,5,6,7_四 氫1H-吲哚_丨·基]乙酸乙酯（4〇层，i〇2 及乙醇（4〇 mL)之攪拌懸浮液中’並使該混合物升溫至4〇它。在此溫 度下維持1.5小時後’將該反應混合物冷卻至室溫並放置 過夜°將該懸浮液再加熱至33dc並將乙酸（1 7 ，29.7 mmol)添加至所得之溶液中。將該混合物冷卻至室溫藉 由過濾收集固體產物’利用水（2x2〇 mL)清洗，然後在真 空中於30。(：下乾燥，以獲得標題化合物之固體；2 94 g(79°/〇);藉由HPLC測得之純度為98.9面積％。 [4-乙酿胺基_3_(4-氣苯基硫基）_2_甲基_1H_吲哚基]乙酸

在85°C下’將[3-(4-氯-苯基硫基）-4-(羥亞胺基）-2-曱 基-4,5,6,7-四氫-1H-吲哚-1-基]乙酸（1.0 g，針對分析修正 為 0.9 g，2.6 mmol)、Nal(0.20 g，1.3 mmol)及乙酸酐（1.0 mL ’ 10.6 mmol)於二甲苯（6.7 mL)中之混合物加熱5小時。 預期乙醯化肟係此反應中形成的中間物。冷卻至室溫後， 藉由UHPLC-MS分析樣品，其顯示39面積％之[4-乙醯胺 基-3-(4-氣苯基硫基）-2-曱基-1H-吲哚-1-基]乙酸1其滞留 時間與標準樣品一致。 149236.doc •55· 201118067 2-(4-乙醯胺基-2-甲基-1H-吲哚-1-基）乙酸之合成法

2-[4-(羥亞胺基）-2-甲基-4,5,6,7-四氫-1H_吲哚-1-基】乙酸

在回流下，伴隨攪拌將2-(2-甲基-4-側氧基-4,5,6,7-四 氫-1H-。引哚-1-基）乙酸（4.0 g，19 mmol)、鹽酸羥胺（2.0 g，29 mmol)及無水乙酸鈉（2.4 g，29 mmol)於乙醇（40 mL) 中之混合物加熱6小時。在冷卻至室溫並放置過夜後，將 該混合物進一步冷卻至4°C。藉由過濾收集固體產物，依 序利用水（15 mL)及乙醇（15 mL)清洗，然後在真空中於 40°C下乾燥，以獲得標題化合物之淡棕色固體；3.68 g(86%);藉由HPLC測得之純度：96.7面積％ ; ： 223(MH+) ； ^-NMR ： 9.82 (1H, br s), 6.48 (1H, d, J=0.90

Hz), 4.58 (2H, s), 2.56-2.51 (2H, m), 2.29-2.24 (2H, m), 2.09 (3H，s)，1.86-1.79 (2H，m)。 2- (4-乙酿胺基-2-甲基-1Η-β弓丨嗓-1-基）乙酸

149236.doc -56- 201118067 在至溫下及反應燒瓶i中，將乙酸酐（丨〇 mL，i 0 6 mmol)添加至2_[4_(經亞胺基）_2_甲基_4,56,7四氣-ΐΗ_η引 0本-1-基]乙酸（2.0 g，9.0 mm〇i)含於乙酸（10 mL)及二曱苯 (10 mL)之混合物中之攪拌漿液中（添加時輕微放熱），然後 攪拌該混合物75分鐘。同時，將乙酸（5 mL)、二甲苯（5 mL)、乙酸酐（2.6 mL，27.5 mmol)及碘化鈉（270 mg，1.80 mmol)注入反應燒瓶2中，並伴隨攪拌將該混合物加熱至9〇 至100 C。歷時1 ·5小時將反應燒瓶丨之内容物以等份形式 轉移至反應燒瓶2中’同時將該反應溫度維持在至 l〇〇°C。利用二甲苯（2 mL)及乙酸（2 mL)之混合物沖洗反應 燒瓶1 ’並將沖洗液轉移至反應燒航2中。隨後，將該反應 混合物保持在1 〇〇°C下達另外2.5小時，然後冷卻至室溫。 自反應燒瓶中之黏稠殘留物傾析出液相並依序利用乙酸（5 mL)及一甲本（5 mL)清洗分殘留物。合併傾析的液體及清 洗液並在真空中蒸發至乾，以獲得深棕色殘留物。HPLC 及LC-MS分析顯示29.2面積％之峰，並獲得247 (MH+)之 m/z 0 149236.doc -57- 201118067 路徑4

流程圖（VI) ο

OEt 3-(4-氣苯基硫基）·2_甲基々，^四氫旧刮嘴心萌 0

在反應燒瓶1(在冰水浴中冷卻）中伴隨攪拌將磺醯氯 (1·7 mL 21 mmol)緩慢添加至雙_(4_氯苯）二硫醚（6 〇 g， 21 mmol)含於乙酸乙醋（45 mL)中之溶液中。在添加結束 時’於至溫下搜拌該混合物3〇分鐘。然後歷時！小時將反 應燒瓶1之内容物添加至反應燒瓶2(在冰水浴中冷卻）中之 2-曱基·4,5,6,7-四氫-1H令朵_4_嗣（5.〇 g，33 5麵〇1)於乙 酸乙醋（22.5 mL)中之㈣料液中，在添加過程期間另外 J49236.doc -58· 201118067 添加乙酸乙酯以使該不均勻的反應混合物保持流動利用 乙酸乙酯（10 mL)沖洗反應燒瓶1，並將沖洗液轉移至反廊 燒瓶2中。繼續攪拌過夜，同時允許該黏稠的 卜刁习混合 物升溫至室溫。藉由過濾收集固體產物， u⑺C*酸乙酯 (2x15 mL)清洗，然後在真空中於40t：下乾燥，以獲得桿 題化合物之淡黃色固體；8.62 g(88%);藉由^^^測得: 純度：94.3 面積％ ：292/294 (MH+);丨 h_Nmr 1 i · / / (1H，s)，7.24 (2H，d，）=8.1 Hz), 6.95 (2H，d，Hz) 2.80-2.74 (2H，m)，2.29-2.21 (2H，m)，2.16 (3H，s)，2 〇5· 1·95 (2H, m)。 ’ · N-[3-(4-氣苯基硫基）_2·甲基_4,5,6,7_四氫1H吲哚心基】 羥胺

將三丁胺（6.6 mL，28 mmol)添加至3_(4_氯苯基硫基）_2· 甲基-4,5,6,7-四氫-1H·吲哚_4·酮（8 〇 g，27 mm〇1)及鹽酸羥 胺（1.9 g，27 mmol)於乙醇（40 mL)中之授拌懸浮液令。加 熱該混合物至65°C並在此溫度下維持4小時，然後冷卻至 室溫並放置過夜。添加額外的鹽酸羥胺（〇 l5 g，2 2 mm〇i) 及三丁胺（1.0 mL，4.2 mm〇l)並歷時2小時將該混合物再加 熱至65°C。在冷卻至室溫後，藉由過濾收集固體產物，利 用乙醇（2x10 mL)清洗，然後在真空烘箱中於4〇。〇下乾 J49236.doc -59· 201118067 燥’以獲得標題化合物之灰白色固體；5.71 g(68°/。）；藉由 HPLC 測得之純度：96.3 面積％;/«々：307/309 (]\411+); ^-NMR : 11.26 (1H, s), 10.20 (1H, s), 7.23 (2H, m), 6.92 (2H, m), 2.62-2.58 (2H, m), 2.56-2.52 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.83-1.76 (2H, m) ° N-[3-(4-氣笨基硫基）·2-甲基·1Η-吲哚-4-基】乙醯胺

在室溫下及反應燒瓶1中，將乙酸酐（1.1 mL，11.6 mmol)添加至n-[3-(4-氯苯基硫基）-2-曱基-4,5,6,7-四 氫-1H-D引η朵_4_基]經胺（3.0 g，9.8 mmol)於乙酸（15 mL)及 二曱笨（15 mL)之混合物中的攪拌漿液中（添加時輕微放 熱）’然後持續攪拌該混合物45分鐘。同時，將乙酸（7.5 mL)、二甲苯（7.5 mL)、乙酸酐（1_1 mL，11.6 mmol)及硬 化納（70 mg，0.47 mmol)注入反應燒瓶2中，並伴隨攪拌將 該混合物加熱至ll〇°C。歷時2小時將反應燒瓶1之内容物 以等份形式轉移至反應燒瓶2中，同時將該反應溫度維持 在110°C。利用二曱笨（2 mL)及乙酸（2 mL)之混合物沖洗反 應燒瓶1，並將沖洗液轉移至反應燒瓶2中。隨後，將該反 應混合物保持在ll〇°C下達另外3小時，然後冷卻至室溫並 放置過夜。在真空中將該反應混合物蒸發至乾，以獲得深 棕色固體殘留物。藉由在矽膠上層析（利用二氣曱烷/乙酸 149236.doc -60- 201118067 乙酯洗脫）來純化該殘留物，以獲得標題化合物之灰白色 固體；2.74 g(85。/。）；藉由HPLC測得之純度：95.6面積％ · m/ζ : 33 1/333 (MH+) ; iH-NMR : 11·84 (1H, s)，9.45 (ιΗ s), 7.45 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7 1? (1H, d, J=8.0 Hz), 7.04 (1H, t, J=7.9 Hz), 6.98 (2¾ d J=8.2 Hz)，2.40 (3H，s), 1.84 (3H，s)。 ’ [4·乙醯胺基-3-(4-氯苯基硫基）_2_甲基_1H-吲哚基]乙酸 乙酯

在回流下’將N-[3-(4-氣苯基硫基）-2-曱基-lH-η引嗓_4· 基]乙醯胺（1 ·0 g，3.0 mmol)、無水碳酸鉀（〇·63 g，4 6 mmol)、丙酮（1〇 mL)及溴乙酸乙酯（〇 5〇 mL，4·5 mm〇1)之 混合物加熱1 _ 5小時，然後冷卻至室溫並在此溫度下持續 授摔過夜。在回流下再加熱1小時後，冷卻該混合物至室 溫。添加水（2x10 mL)，藉由過濾收集固體產物，利用水 (10 mL)清洗，然後在真空烘箱中於⑽艺下乾燥，以提供 標題化合物之灰白色固體；丨16 g(92〇/〇);藉由HPLc測得 之純度：95.4面積％ ：417/419 (mh+) ; i-NMR : 9.52 (1H, s), 7.45 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.6 Hz), 7.11 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.97 149236.doc •61 · 201118067 (1H, d, J = 8.6 Hz), 5.24 (2H, s), 4.18 (2H, q, J=7.1 Hz), 2.39 (3H，s), 1.86 (3H，s)，1.22 (3H, t，J=7.1 Hz)。 149236.doc -62-

Claims (1)

1. 201118067 七、申請專利範圍： 1. 一種式（X)化合物或其鹽，

   其中： X係=0、=N-OH或=N-0C(0)Me ; .s-O-o Y係氫或，； Q係氫或氯；及 Z係氫或-CH2COOR1，其中R1係選自氫、視需要經取 代的烴基及視需要經取代的雜環基； 限制條件為當Y係氫時，Z非氫。 2.如請求項1之化合物或其鹽，其係如式（II):

   (II) 其中： R1係選自氫、視需要經取代的烴基及視需要經取代的 雜環基； X係=0、=N-OH或=N-0C(0)Me ; I49236.doc 201118067

   Q係氫或氣。 3·如請求項2之式（II)化合物或其鹽，其中： R1係選自氫、Cw烷基、c2_6烯基、c2_6炔基、c3-6環 院基、視需要經取代的苯基及視需要經取代的节基。 4. 如請求項2之式（II)化合物或其鹽，其中： R1係選自氫、Cw烷基、C2.6烯基、c2.6炔基、C3.6環 烧基、苯基及苄基’其中苯基及苄基係視需要經一或多 個以下基團取代.鹵基、.确基、氰基、經基、c, _6烧 基、Cu烷氧基、CN6烷醯基、N-CCm烷基）胺基、N，N-(C〗.6烷基）2胺基、N-CCu烷醯基）胺基、N-(CN6烷醯 基）_6烷基）胺基、胺曱醯基、胺磺醯基、N-CC,-6烷 基）胺甲醯基、Ν,Ν-βυ烷基）2胺曱醯基、烷基） 胺石黃醯基、Ν,Ν-^υ烧基）2胺續醯基或（Ci_6院基）-S(0)a-(其中a係0至2)。 5. 如請求項2之式（II)化合物或其鹽，其中： R1係選自Ci.6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、匚3-6琢·烧 基、苯基及苄基。 6. 如請求項2至5中任一項之式（π)化合物或其鹽’其中Y係 氫。 7·如請求項2至5中任一項之式（π)化合物或其鹽’其中Y係 4-氯苯基硫基。 8.如請求項2至5中任一項之式（II)化合物或其鹽，其中X係 149236.doc 201118067 =〇。 9. 10. 如請求項2至5中任一項之式（II)化合物或其鹽，其中X係 =N_OH 〇 如請求項1之化合物或其鹽，其係如式（χι):

   X係=0、=Ν-ΟΗ或=N-0C(0)Me ; Q係氫或氯。 11. 12. 13. 14, 15 如請求項10之式（XI)化合物或其鹽，其中y係4_氯苯基硫 基。 如請求項10之式（XI)化合物或其鹽，其中X係=〇或 =N-〇H。 一種如請求項2至9中任一項之式（II)化合物或其鹽之用 途’其係作為醫藥中間物。 .一種如請求項2至9中任一項之式（II)化合物或其鹽之用 途’其係作為製備式（I)化合物之中間物。 •一種製程’其包括使如式（IIc)之式（π)化合物： 149236.doc 201118067

   Q 與乙醯化劑反應； 16. 其中R1係如請求項2至9中所定義，且其中Q係氯。 一種製程，其包括使如式（lid)之式（II)化合物： NOH

   17. 18. 19. 20. 21. 與乙醯化劑反應； 其中R1係如請求項2至9中所定義。 如凊求項15或16之製程，其中該乙醯化劑係乙酸酐。 如明求項1 5至1 7中任一項之製程，其中該反應係在碘化 鹽之存在下進行。 如請求項15至17中任一項 之製程，其中該反應係在路 士酸（Lewis acid)之存在下進行 如請求項I5至Π中任一項之製程 共溶劑之存在下進行。 一種製備式（I)化合物之製程， 149236.doc 易 其中該反應係在缓酸 201118067

   其包括使式（IIAA)化合物：

   (其中R1係氫或C】_6烷基）與乙醯化劑反應，然後進行去 S旨化。 22. 23. 24. 25. 如請求項2 1之製程，其中Rr係氫或乙基。 如請求項21或22之製程，其中該乙醯化劑係乙酸酐。 如請求項2 1至23中任一項之製程，其係在二曱苯及碘化 鈉之存在下進行。 種式（I)化合物，其係根據如請求項丨5至24中任一項之 製程製得。 149236.doc 201118067 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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