TW201041857A

TW201041857A - Stable forms of N-(2,6-dimethyl-4-morpholin-4-yl-phenyl)-3,3-dimethyl-butyramide

Info

Publication number: TW201041857A
Application number: TW099114459A
Authority: TW
Inventors: Svend Treppendahl; Karin Liltorp; Diego Heidi Lopez De
Original assignee: Lundbeck & Co As H
Priority date: 2009-05-11
Filing date: 2010-05-06
Publication date: 2010-12-01
Also published as: WO2010130260A2; MX2011011885A; AU2010246724A1; BRPI1013930A2; SG175968A1; WO2010130260A9; GEP20146006B; CO6460741A2; DOP2011000351A; MA33351B1; EP2430008A2; JP2012526152A; TN2011000557A1; AU2010246724B2; KR20120022934A; WO2010130260A3; CA2761383A1; NZ596738A; AR076556A1; CR20110590A

Description

201041857 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於具有改良性質之N-(2,6-二甲基_4_嗎琳 -4-基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺的特定結晶形式。【先前技術】化合物N-(2,6-二甲基-4-嗎啉_4_基_苯基）_3,3_二甲基· 丁醯胺揭示於以 WO 2005/087754、WO 2007/090409 及 W0

〇 2009/015667公開之國際專利申請案中。該化合物為KCNQ 家族鉀離子通道之開放劑且因而適用於治療對彼等通道之開放有反應之疾病。超過70種人類基因編碼鉀離子通道，且家族為包含五個成員（KCNQ1-5 )之特定鉀離子通道家族。基於其在中柩神經系統（CNS)中的廣泛表現’此家族代表值得關注之藥物開發目標。事實上’已顯* KCNQ2及kcn⑴ 通道之突變似乎造成稱$良性家族性新生兒癌擎（ ◎ familial neonatal convulsion )之遺傳形式癲癇。亦已報導作為KCNQ2 & KCNQ3 if道開放劑之化合物瑞替加濱 (retigabme )在臨床試驗中成功地降低癲癇發作頻率 [A^wro/.，68, 1 197-1204, 2007]。 # 口服劑型且尤其㈣1丨由於容易投予及產生較佳順應性而常常為患者及醫師之較佳投予形式。對於錠劑之製備， f性成分為結晶—般較佳。以結晶形式存在之化合物可以 —種以上形式存在’亦即為多晶型。多晶^形式可具有顯考衫響其作為藥物之適用性的不同性質。特定言之，多晶 201041857 型形式可展現出不同稃定枓、ώ 1 穂疋性，合解度或溶解速率、藥物開發中需要最佳化之性質。本發明係關於具有改良性f < Ν_(2,6_二甲基·4·嗎琳 -4-基-苯基）·3,3·二甲基_丁醯胺之多晶型物。【發明内容】本發明者已發現呈結晶开以之Ν_(2,6_二甲基_4_嗎琳 -4-基-苯基）_3,3_二甲基_丁醯胺之自由鹼的特定多晶型物具有出色的穩定性及/或溶解速率。因此，在一具體實例中，本發明係關於在1〇 36、12 67、 28.64及29.89(。20)具有XRPD反射之呈結晶形式的ν_(2,6_ 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺之自由鹼。在一具體實例中’本發明係關於在8.68、18.09、22.60 及30.62 (。20 )具有XRPD反射之呈結晶形式的ν-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4-基·•苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺之自由鹼。在一具體實例中，本發明係關於在8.63、22.26、23.40 及30.49 (。2〇具有XRPD反射之呈結晶形式的ν_(2,6-二甲基-4-嗎琳-4-基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺之自由驗。在一具體實例中，本發明係關於一種包含本發明多晶型物之醫藥組成物。在一具體實例中，本發明係關於一種用作藥物之本發明多晶型物^ 在一具體實例中，本發明係關於一種用於治癒選自以下之疾病的本發明多晶型物：癲癇發作症（seizure disorder )、精神***症、抑鬱症及雙極性群譜型病症（bipolar 201041857 spectrum disorder) 〇

在一具體實例中，本發明係關於一種用於療法之本發明多晶型物。 X 在-具體實例中，本發明係關於一種治療將獲益於 KCNQ家族鉀離子通道開放之疾病的方法，其包含投予有需要之患者本發明多晶型物。而在一具體實例中，本發 …、m π將獲益〇

於KCNQ家族鉀離子通道開放之疾病的本發明多晶型物。在一具體實例中，本發明係關於本發明多晶型物用於製造供治療將獲益於KCNQ家族鉀離子通道開放之；' 藥物的用途。疾病之在一具體實例中，本發明係關於一種製造N_(2 6 基-4-嗎啉-4-基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺之方法。【實施方式】下。本發明係關於N-(2,6-二曱基_4_嗎啉_4_基-苯基）3 曱基-丁醯胺之自由型形式’其分子結構ς述3於3

〇0Ν 該等多晶型形式之各者稱為本發明之多晶型物。

在-具體實例中，本發明係關於在本文中稱作I 之呈多晶型形式的結晶/1 也式，〇 —曱基-4-嗎啉_4_基、 -3,3-二曱基-丁醯胺，其在1〇.36、12 來基） •b7 28.64 及 29.8%。2〇 5 201041857 下顯示X射線粉末繞射（XRPD )反射。該α形式之XRDp 展示於圖1中。如實施例中所示，〇：形式具有（本發明多晶型物之）最低溶解度’由此觀測結果可推斷其為最穩定的形式。在一具體實例中，本發明係關於在本文中稱作0形式之呈多晶型形式的結晶N-(2,6-二曱基-4-嗎琳_4-基-苯基）-3,3-二甲基 _丁醯胺，其在 8 68、18〇9、22 6〇及％ 62 (°2Θ )下顯示XRPD反射。該卢形式之XRDp展示於圖2 中。如實施例中所示，尽形式具有高於α形式之固有溶解速率因此預期0形式在胃腸道中快於α形式進入溶液中且因此可能較快開始作用。在一具體實例中，本發明係關於在本文中稱作γ形式之呈多曰曰型形式的結晶Ν_(2,6_二曱基_4嗎啉_4_基苯基）_3,3_ 一曱基-丁醯胺，其在 8 63、22 26、23 4〇及 3〇 49 (。2〇下顯tf XRPD反射。肖γ形式之XRDp展示於圖3中。如實&例中所示’ γ形式之特徵為較快固有溶解速率且因此預期在月腸道中快於α形式及冷形式進入溶液中且因此可能較快開始作用。〇 W〇 2005/087754中所揭示合成Ν-(2,6-二甲基 : 基苯基）_3’3-二甲基-丁醯胺，且可如實施例中所本不製備本發明多晶型物。或者，Ν-(2 6 - ®垃，-—甲基-4-嗎啉_4_基-苯基）_3,3-二曱基丁醯胺可藉由如下方丰制 .万法I造，其中較佳在諸如Na2C03之A 存在下在溶劑中传一 ^ -鹵素_2,6_二曱基-苯胺（諸如4-溴-2,6 一甲基-苯胺）與33 _田，—〒基-丁醯氣反應，獲得V-(4-溴-2,6 201041857 二甲基-苯基）-3，3-二f基-丁醯胺或相應4-齒素化合物。因此’在一具體實例中，本發明係關於一種製造n_(2,6_ 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-3,3-二f基-丁醯胺之方法，其包含在驗存在下使4-齒素-2,6-二甲基-苯胺與二尹基_丁醯氯反應。在一具體實例中，在攪拌及氮氣氛圍下，在四氫呋喃 (THF )中，使1當量4-溴_2,6-二甲基-苯胺與卜2當量（諸如1.5當量）NaaCO3混合。1-2小時後，添加1-15當量（諸 Ο 如I.1當量）3,3-二甲基-丁醯氯，且繼續攪拌直至已達成所需轉化程度。可藉由相萃取及再結晶處理所得化合物。隨後，在鈀催化劑及鹼存在下，使該化合物（或相應4_鹵素化合物）與嗎啉反應，獲得N_(2,6_二甲基_4_嗎啉_4_基_苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺。因此，在一具體實例中，本發明係關於一種製造N_(2,6_ 二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）_3,3_二甲基_ 丁醯胺之方法，其包含在鈀催化劑及鹼存在下，使沁(4_鹵素_2,6_二曱基-苯 G基）-3,3_二甲基—丁醯胺（諸如4-演化合物）與嗎啉反應。鈀催化劑由鈀源及膦配位體組成。適用鈀源包括不同氧化態（諸如〇及II)之把。可用於本發明方法中之把源的實例為 Pd2(dba)3、Pd(dba)2 及 pd(〇Ac)2。dba 表示二亞节基丙酮且OAc表示乙酸醋。尤其可提及pd(dba)2。典型地使用0.1-10 mol-%、諸如〇1] m〇1%之量的纪源。在整個本申請案中’ mol-%係相對於有限反應物來計算。已知許多膦配位體，包括單齒與雙齒。it用膦配位體包括2-(2-二環己基膦基苯基）_N，N-二甲基笨胺 201041857 (DavePhos )、外消旋2,2’-雙-二苯膦基.[ij，]聯萘基 (rac-BINAP )、1，1'-雙（二苯基膦基）二茂鐵（DPPF)、雙-(2_ 二苯基膦基苯基）醚（DPEphos)、三第三丁基膦（福氏鹽， Fu’s salt )、聯苯-2-基-二第三丁基-膦、聯苯_2_基_二環己基 -膦、（21-二環己基膦基·聯苯-2-基）-二甲基_胺、[2, _(二第三丁基-膦基）-聯苯-2-基]-二甲基-胺及二環己基_(2，，4'，6'_三丙基-聯苯-2-基）-膦。此外’碳烯配位體，諸如13_雙_(2,6_ 二異丙基-苯基）-3H-咪唑-1-鏽；可使用氣化物替代膦配位體。在一具體實例中，膦配位體為DavePhos。典型地以0.1-10 mol-%、諸如0.1 -1 mol-%之量添加麟配位體。添加驗至反應混合物中以增大pH值。特定言之，選自 NaO(t-Bu)、KO(t-Bu)及 Cs2C03 之鹼為適用的。諸如 ι，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一 -7-烯（DBU)及1,4-二氮雜雙環[2.2.2] 辛烷（DABCO )之有機鹼亦可能適用。尤其可提及NaO(t-Bu) 及KO(t-Bu)。典型地以約1-5當量、諸如1-3當量之量添加驗。在一具體實例中’使0.1-0.5 mol-% (諸如0.25 mol-%) Pd(dba)2 及 0.1-1 mol-% (諸如 0.5 mol-%) DavePhos、1 當量7V-(4-溴-2,6-二甲基-苯基）-3,3-二曱基-丁醯胺及1-2當量 (諸如1.6當量）Na(Oi-Bu)與諸如二甲氧基乙烷（DME) 之溶劑混合’隨後添加嗎啉且使反應繼續進行直至達成所需轉化程度。可使用相萃取及再結晶處理最終產物，且所得最終多晶型形式可視所用溶劑而定。如實施例中所示，自水中再結晶將產生Q!形式。如以上所討論’ KCNQ鉀離子通道開放劑已顯示適用於 201041857 治療癲癇發作症，因為本發明之多晶型物可適用於治療急性癲癇發作、痙攣、持續性癲癇及癲癇，諸如癲癇症候群及癲癇發作。如實施例中所示’許多相關臨床前模型表明本發明之多晶型物可適用於治療精神病性及情感疾病或病症。精神病性疾病包括精神***症。精神***症之症狀分為四大類：正性、負性、認知性及情感性，諸如抑營症狀。正性症狀為本身顯示「超」正常行為之症狀，諸如幻覺、 Ο 妄想、思維障礙、語言及溝通中之曲解或誇張、言語混亂、行為混亂及精神激動中之一或多者。負性症狀為患者顯示缺乏正常行為之症狀’諸如情感遲純（blunted affect )、失 s#症（aphasia )、社交驅力缺乏（^sociality )、興趣缺乏 (anhedonia )、意志力缺乏（av〇mi〇n )、情感不投入 (emotional withdrawal )、抽象思考困難（difficuUy in abstract thinking )、缺乏自發性（lack spontaneity )、刻板思考（stereotyped thinking)、言語貧乏（al〇gia)及注意 O 力障礙（attenti〇nal impairment)中之一或多者。認知性症狀係指精神***症中之認知缺陷，諸如缺乏持續注意力、執行功能及記憶缺失中之一或多者。精神***症之情感性症狀可包括抑鬱症狀，諸如一般抑鬱情緒、興趣缺乏症狀、睡眠障礙、精神運動激動或遲緩（psychomotor agitation or retardation)、性功能障礙、體重減輕、注意力集中困難、 2想觀念、虛脫無力、無價值感、反覆性死亡想法或自殺思芯、精神***症中之抑鬱症狀似乎與一般不良治療結果有關且具有估計為25_6〇%之相對頻繁的發病率 201041857 (Montgomery Λ van Zwieten-Boot, Eur Neuropsychopharmac〇l 2007, 17, 70-77：^ ’ 精神***症可基於臨床狀況細分。精神***症之妄想亞型之特徵為在認知功能及情感相對保存之情形下存在顯著妄想或幻聽，而言語及行為混亂、平淡或不當情：為：神***症混亂亞型之基本特徵。精神***症緊張亞型之芙本特徵為可涉及運動性靜止與過度運動活動之顯著精神二動障礙。最後’精神***症之其餘亞型之特徵為缺乏顯著正性症狀。情感障礙包括以情感擾動為主導特徵之病症。因此，諸如重度抑鬱症、《性情感病症、未另列出之㈣症、輕度抑鬱症及短暫復發性抑鬱情感症之抑鬱症以及如第工型雙極症、第II型雙極症及循環情感性精神障礙之雙極性群譜型病症皆歸類為情感障礙。重度抑鬱症為在一般群體中具有相當高發病率之慢性復發疾病。該疾病之標諸為抑鬱情緒。臨床狀況之進-步特徵為興趣缺乏症狀、睡眠障礙、精神運動激動或遲緩、性功能障礙、體重減輕、注意力集中困難及妄想觀念 '然而，抑鬱發作最嚴重的併發症為自殺 mi 起自殺嘗試（DSMIV，Ameriean psyeiJtric

Association，Washington D.c_ 1994 )。除重度抑鬱症之外，其他病症之特徵為㈣情緒，諸如低落性情感病症、未另列出之抑鬱症、輕度抑鬱症及復發性短暫抑#症（dsmiv· American Psychiatric Association, Washington D.C. 1994) 〇低落性情感病症基於嚴重程度、慢性及持久性而區分於重度抑鬱症。低落性情感病症之特徵為已存在多年的慢性' 201041857 較不嚴重之抑鬱症狀。「未另列屮 _ , t 夕j出之抑徵症」類別包括具有抑鬱特徵之病症，如不滿a复仙f 疋其他抑鬱症（如重度抑鬱症或低落性情感病症）標準之輕许女粗度抑鬱症及復發性短暫抑鬱症。輕度抑鬱症之基本特徵為持續時間與重度抑鬱症中之表現相同、但涉及較少症壯；g h , 狀及較小損傷之一或多個時期之抑鬱症狀。復發性短暫抑鬱拧 /座之特徵為次數及嚴重程度與重度抑鬱症中之表現相同、伯姓减士仁持續時間較短的復發性短暫發作之抑鬱症狀。 Ο ❹ 雙極性群譜型病症（先前 W馬&鬱症）為抑鬱症狀組 S有至少一種躁狂、輕度躁狂或混合型發作的情感障礙。紅狂發作之特徵為異常且 -η _ . 等續升阿、膨脹或急躁之情緒的不同時期。混合型發作之雔發作之fit Μ 特徵為滿足躁狂發作與重度抑鬱發作之才示準的持續至少一週唐浐相狢& 時期。與躁狂發作相似，輕度3本狂發作之特徵為存在 η π V卜叫崎期。然而，輿跑甘去截 …、狂發作相比’輕度躁狂發作治療且不存在精神病特徵損傷或需要住院重度抑繫發作之症狀並無不同。=作之症狀與特性化初經診斷為罹患重度抑鬱症㈣因。mm㈣最混合型或輕产斤棱及，出現躁狂、診斷不同。 ^斷’，、與重度抑鬱症雙極性群譜型病症可再分為第【極症、循環情感性精神障礙及雙：症、弟n型雙極症之特徵為夕出之雙極症。第I型雙 TV且古見或夕=人术狂或混合型發作且個栌片a 亦具有-或多次重度抑鬱發作。第作且個體㊉常乐雙極症之特徵為出 11 201041857 現一或多次重度抑鬱發作且伴有至少一次輕度躁狂發作。由於第I型及第II型雙極症之進行性特性，患者若未經治療則隨著每次新的發作使症狀復發之風險增大且後續發作之持續時間及嚴重程度增加的風險變大。為此，第J型與第 II型雙極症患者可最終歸類為快速循環患者，其中該患者每年經受至少四次發作。循環情感性精神障礙為雙極性群譜型病症之子群，其中該情感障礙之特徵為涉及眾多輕度躁狂時期及抑鬱症狀時期之慢性波動性情感障礙。未另列出之雙極症係指具有雙極特徵但不滿足上述任何列出之雙極症之標準的病症類別。雙極性群譜型病症為危及生命之病狀’因為診斷患有雙極症之患者之自殺風險據估計高於 -^ ^ 1 5 Harris ^ Barraclough, 1997, British Journal 吖/^/π·吻，Ι70:205·228 )β目前，雙極性群譜型病症係藉由以下方法治療：使雙極症患者維持使用情緒穩定劑（主要為鐘或抗癲癇藥），且當患者分別復發躁狂或抑蠻發作時，添加抗躁狂齊I (鐘或抗精神病藥）或抗抑鬱齊,！（三環抗抑鬱劑或選擇性血清素再吸收抑制劑）（以如加贿及 Goodwm，CW.〜2〇〇4, 6:459 65 )。因此希望開發對於雙極性群譜型病症之新賴治療性處理以滿足僅以-種治療劑來有效治療該等病症中所有三種關鍵要素之需求：該等新穎藥劑應較佳以快速起始作用時間減輕躁狂症狀（抗躁狂活性），以快速起始作用時間減輕抑營症狀（抗抑鬱活性）’防止躁狂以及抑鬱症狀復發（情緒穩定活性）。因此’在-具體實例中，本發明係關於一種治療選自癲癇發作症、精神病性疾病（諸如精神***症 '抑營症及 12 201041857 雙極性群譜型病症）之疾病的方法，該方法包含要之患者有效量之本發明多晶型物。 χ有需在-具體實例中，任何上述疾病有待初診斷為患有該疾病。 ’、〜者已最「治療有效量」之本發明多晶型物係指在包治療性干預中，足以治癒、減輕或部分抑：= 疾病及其併發症之臨床表現的量。止既疋蓋*「、，士貫現此目的之晋定 θ 義為 b療有效量」。各目的之有效量重巷庚w β伽触诚將視疾病或損傷之嚴 ”度以及個體之體重及一般狀況而定。應瞭 ⑦規實驗藉由構築值之矩陣且㈣使用適當劑量之碹定i比r之不同點來達成里確疋其皆在經培訓醫師之-般技能範圍内。在本文中，術語「疾病」、「病症」及「同義語使用。 ^」係作為〇 H =利之術語「治療」意謂為對抗絲（諸如疾 =病幻而對患者之管理及護理。該術語意欲包括對於者所罹患之既定病狀的全部範圍之治療，諸如投予活性 :匕合物以減輕症狀或併發症’延遲疾病、病症或病狀之進 =減輕或緩解症狀及併發症，及/或治癒或消除疾病、病 =或病狀，以及預防病狀，其中預防應理解為為對抗該疾 ::病狀或病症而對患者之管理及護理且包括投予活性化 :以預防症狀或併發症之發作。儘管如此，預防（預防 =、）及治療性（治'癒性）4理為本發明之兩個獨立態樣。心冶療之患者較佳為哺乳動物，尤其為人類。本發明之治療典型地將涉及每日投予本發明之多晶型此舉可涉及每日投予一次或每日投予兩次或甚至更頻 13 201041857 繁投予。在-具體實例中’本發明係關於晶型物係以介於約i秦古… 種方法，其中忒多耄克7日與25〇毫克/日之間的量投予，諸如約1*克/日、諸如 ,,,,,1 n ^ . 約2.5毫克/日、諸如約5毫克/日、诸如約10毫克/日、諸渚如約50毫克/日、諸如〇〇曰或約250毫岁/g + 兄。在一具體實例中，本發明之多晶型物可作為唯一的治療有效化合物投予。在另一具體實例中，太恭aa +交n 、發月之多日日型物可作為組合療法之一分投予，介日n Μ 、叔予亦即本發明之多晶型物可與一或多種其他具有例如抗癌攣性質赤产秦買或匱緒穩疋活性之治療有效化合物組合投予。本發明亦係關於一種醫藥組成物。本發明之多晶型物可以早次劑量或多次劑量單獨投予或與醫藥學上可接受之 f劑或稀釋劑組合投予。本發明之醫藥組成物可根據習知 Remington: The Science and PracUce of Pharmacy. 第 19 版，Gennar〇編，pubHshing c〇 , E_n，μ,工州中所揭示之技術）’與醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑或賦形劑一起調配。 ”本發明之醫藥組成物可經特定調配以#由任何合適途控投予’諸如經口、經直腸、經鼻、經肺部、經局部、頻内 '舌下、經皮、腦池内、腹膜内、經***或非經腸（包括j下、肌肉内、鞘内、靜脈内及皮内）途徑，口服途徑奴佺。應瞭解，較佳途徑將視待治療個體之—般狀況及年齡、待治療病症或疾病之特性及所選活性成分而定。然而，本發明之多晶型物尤其適於製備固體劑型，諸如錠劑。 14 201041857 由本發明之多晶型物與醫藥學上可接受之載劑組合而形成之醫藥組成物隨後容易地以適於所揭示之投藥途徑的各種劑型投予。該組成物宜使用製藥技術中已知之方法以單位劑型呈現。 ❹ 〇用於口服之醫藥組成物可為固體或液體。用於口服之固體劑型包括例如膠囊、錠劑、糖衣藥丸、丸劑、***錠、政州及顆寿立你】如以粉末或球粒形式置於硬明膠膠囊中戋例如呈糖衣錠或***鍵之形式。適當時，根據此項技術中熟知之方法，用於口服之醫藥組成物可經製備具有包衣（諸如腸溶衣），或其可經調配以提供活性成分之控制釋放（諸如持續或延長釋放）。心口服之液體劑型包括例如溶液、乳液、懸浮液、糖漿及酏劑。时適於口服之本發明組絲可以諸如膠囊或鍵劑之離散單元形式呈現，其各含有預定量之活性成分且可包括合適賦形劑。此外，可經口使用之調配物可呈散劑或顆粒、.於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、或水包油或油包水液體乳液形式。合適之醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌 j溶液及各種有機溶劑。固體載劑之實例為乳糖、白土、隸、環糊精、滑石、明膠、壤脂、果膠、***膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、纖維素之低碳烷基醚、玉米澱粉、馬鈐薯澱粉、膠及其類似物。液體載劑之實例為糖漿、花生油、撖欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧乙烯及水。载劑或稀釋劑可包括此項技術中已知之任何持續釋玫材料，諸如單獨或與蠟混合之單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸 15 201041857 甘油s旨。可使用通常用於該等目的之任何佐劑或添加劑（諸如著色劑、調味劑、防腐劑等），其限制條件為其可與活性成分相容。 25 mg 至約 1 g。釋劑且隨後在習固體載劑之量可改變，但通常將為約可藉由混合活性成分與普通佐劑或稀知製錠機中壓縮該混合物來製備錠劑。調配物宜藉由熟習此項技術者已知之方法以單位劑型呈現。每日口服-或多次（諸如每日1至3次）之典型單位劑型可含有〇_〇1至約1000 mg，諸如約〇〇1至l〇〇mg，較佳約0.05至約500 mg，且更佳約〇5邮至約2〇〇叫。一對於非經腸途徑（諸如靜脈内、鞘内 '肌肉内及類似投藥途徑），典型劑量約為口服使用劑量之一半。在-具體實例中，本發明係關於—種用於治療選自以下之疾病的本發明多晶型物：癲癇發作症、精神***症、抑鬱症及雙極性群譜型病症。在具體實例中，本發明係關於本發明之多晶型物用於製造供治療選自以下之疾病之藥物的用途：癲癇發作症、精神***症、抑鬱症及雙極性群譜型病症。本文中所引用之所有參考文獻（包括公開案、專利申請案及專利）係以全文引用的方式併入本文中且其引用之程度如同各參考文獻個別地且特定地以引用的方式併入一般’且在本文中闡述其全部内容（法律所允許的最大程度）’而不管本文中其他地方是否單獨提供對特定文獻之任何併入。 16 201041857 除非本文中另外指明或明顯與情況相矛盾否則在描述本發明之上下文中使用術語「一」及「該」及類似指示物將視為涵蓋單數及複數。舉例而言’除非另外指明，否則片語「該化合物」應理解為係指各種本發明之或特定所描述之態樣。」除非另外指明，否則本文中所提供之所有精確值表示相應近似值（例如關於特定因子或量測結果所提供之所有 ο 精^例示性值可視為亦提供適當時經「约」修飾之相應近似量測結果）。除非另外指明或明顯與情況相矛盾，否則關於一或多 =素使用諸如「包含」、「具有」、「包括」或「含有」之明「Γ任何=樣或本發明態樣在本文中之描述意欲幫助說戈-㈣：定一或多種要素「組成」、「基本上由」特定- 或夕種要素「組成」或「實質上包含」特定一或多種要素之類似態樣或本發明態樣（例，、〇情況相矛盾，否則本文中描过曰顯與 ^ ^ ^ . 中彳述為包含特定要素之組成物亦應理解為亦描述由該要素組成之組成物）。實施例藉 ί 使用校準 * 5°/mln 之 TA-Instr~s ^儀Sit行差㈣描熱量㈤

熔點作為起始信。Α β名.ώ J ,^ . 9 在動下，在寬鬆密封盤中以5Vmin 加熱約2 mg樣品β ⑽χ射^末繞射圖（XRPD)係利用PANa—m如 x，c 1 ，'線繞射儀使肖幸畐射進行量測。使用偵測器在5_4〇ι範圍内以反射模式量測樣 17 201041857 品。所有值±0.1。。二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）_3,3-二曱實施例1. N-(2,6-基-丁醯胺，or形式 N-(4- )$；· - 2, 6-

二曱基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺

Br

Na2C03,室溫 .(THF)~

在室溫下在氮氣氛圍下搜掉300 g ( l.5mol) 4_漠_2,6-二：基苯胺及239 g (2.25⑽卜1.5 eq)碳酸鈉於h25 L 氫夫南中之4液。1小時後’經2小時之時期添加mL (mol 1Λ叫）3,3-二甲基丁醯氣，同時保持溫度低於 3(TC ’且隨後在室溫下㈣混合物2小時。添加21[四氨吱喃及3.6 L水’以得到完全相分離。以2 i l四氫咬鳴萃取水相’且以1.5 L0_5 MNa2C03水溶液洗滌所合併之有機相。自有機相蒸餾除去溶劑且添力σ 21 L庚烧至所得固體中。將懸浮液升溫至㈣，且使其冷卻至室溫。過遽出固體且以300 mL庚烷洗滌。合成N-(2,6-二甲基-4-嗎啉_4_基-苯基）_3 3二甲基丁醯胺土

Pd(dba)2

DavePhos

NaOf-Bu (DME) 201041857 添加1.44 g ( 2.5 mmo卜0.0025 eq)雙-二亞苄基丙酮_ 把及 1.97 g( 5.0 mmol，0.005 eq ) DavePhos、298 g( 1 ·0 mol ) #-(4-溴-2,6-二甲基·苯基）_3,3_二甲基丁醯胺及154 g(16 mol，l.6eq)第三丁醇鈉至氮氣填充之三頸圓底燒瓶中添加 2.0 L DME。添加 13 1 mL ( 1.5 mol，1.5 eq )嗎啉且將反應混合物升溫至回流維持2-3小時。添加3.〇 L水，且授掉所得懸浮液隔夜。過濾出固體且以l.〇L水洗滌。隨〇後在回流下，將固體與40 g木炭一起溶解於3 L i Μ鹽酸水溶液中。回流15小時後，經助濾劑空白過濾溫熱反應液且以1.0 L溫水洗滌過濾器。依序以1.0 L乙酸乙酯及1 .〇 L 甲苯洗務水相。相分離後’在劇烈攪拌下，添加水相至690 g 27.7°/。氫氧化鈉水溶液（pH 12-13)中，產生沈澱。過濾出所得固體且以2.0 L水洗條。在真空烘箱中在4〇°C下乾燥固體72小時’得到標題化合物。（hplc純度：99.9% (面積）’ XRPD繞射圖：〇:多晶塑物）。〇實施例2_ N-(2,6-二甲基-4-嗎琳-4-基-苯基）-3,3-二曱基-丁醯胺，卢形式藉由以10°c /min之加熱速率加熱α形式至17〇°C獲得/5 形式。實施例3· N-(2,6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺，γ形式藉由在70°C下溶解1 g Ν-(2,6-二曱基_4-嗎啉-4-基-苯基）-3,3-二曱基-丁醯胺於3 ml乙酸中來獲得γ形式。緩慢添加6 ml水（70°C )之後，沈澱出γ形式。 19 201041857 下表概述N-(2,6-二甲基-4-嗎啉_4-基-苯基）-3,3-二甲基 -丁醯胺自由鹼之α形式、/3形式及γ形式的性質。多晶型形式熱性質/Τ起始（炫融）在室溫下在pH 7.4下於水中之溶解度固有溶解速率 (37〇C) mg//cm2/min a 化為0。當以5 C/min加熱時， DSC上在約150°C吸熱反映轉化為|3 0.06 0.021 β S覆蓋時為236·9 C。當暴露時，其在約200°C下昇華 0.13 0.026 7 4復i时两。當暴露時，其在約200°C下昇華。熔融之前在約145°C可見少量吸埶 0.13 0.036 多晶型形式

穩定性兔^2在95%之相穩定,天實施例4.大鼠電生理學報導已表明*氣中抑制腹側被蓋區（VTA)(亦即中腦邊緣系統）中自發活性多巴胺激導性神經元之數目可能證明化合物之抗精神病潛力（Chi〇d〇及Bunney m3, ^ 5’ 2539-2544)。在中腦邊緣系統中，所有臨床上使用之精神抑制劑最初皆增加多巴胺激導性神經元之觸發 # (firing rate) (Tung #Λ, 199!, j. Neural Transm 〜’·，84(1-2)，53-64)。在長期投予之後，該等精神抑制劑最終（治# 3_4週後）使觸發率降至低於治療前程度

(Skarsfeidt 1992, Synapse，1〇, 25_33 ;職⑹及 i9J 20 201041857

Sczewce， 221， 1054-1057 )。咸信由去極化阻斷 (depolarisation blockade )介導之對多巴胺激導性神經元之抑制作用據認為對精神抑制劑之抗精神病作用具有治療意義（Grace 及 Bunney 1986, £印以以 238, 1092-1100)。藉由推斷，導致中腦邊緣多巴胺激導性神經元之自發觸發率急劇降低之化合物可預期具有快速起始抗精神病潛力。齧齒動物中VTA中之t>A神經元上存在KCNQ 次單元已經詳細記錄，但其功能性未知（Saganich等人，2〇〇 j, Ο 又 21(13)4609-4624 ; Cooper 等人，2001， #⑼r〇Ki.，21(24)9529-9540)。因此，活體内研究本發明之 KCNQ開放劑是否可明顯抑制VTA中DA神經元之自發活動。個體·使用重量為270-340 g之雄性wistar大鼠（Harlan, The Netherlands )。在固定室内溫度（2i土2。〇)及濕度 (55±5% )之受控條件下，將動物豢養於i2小時亮/暗循環下，食物及自來水可隨意取用。 ❹ 實驗程序·使用腹膜内注射水合氯酸 ( 400 mg/kg )麻醉大鼠。隨後***股靜脈導管用於補充麻醉劑注射（1〇〇 mg/kg )及藥物投予。隨後將動物安裝於立體定位架中，暴露顧骨，且在腹側被蓋區上方鑽孔（〇.5x〇.5 cm)。使用由玻璃毛細管牵拉且以於2 M NaCl中之2%滂胺天藍 (Pontamine Sky Blue )填充之電極進行胞外單細胞記錄。在顯微鏡控制下電極尖端破壞，在135 Hz下產生2.0-8.0 Μ Ω之阻抗。隨後使用液壓微型驅動器（hydraulic microdrive ) 將電極降至腦中，針對以下座標：前囟後5.5_5 〇 mm ;中線 21 201041857 側0.5-0.9 mm。利用示波器及監聽器放大、區分且監測胞外動作電位。利用連接至CED 1401介面單元之基於pc之系統（Cambridge Electronic Design Ltd.)使用 Spike 2 軟體 (Cambridge Electronic Design Ltd.，Cambridge，UK)收集且分析經區分之尖峰。假定多巴胺激導性神經元典型地發現於腦表面下方7.0-8.5 mm且特徵為（1 )緩慢且不規則之觸發模式（0.5-10 Hz )及（2 )具有主要正性組分、負性組分繼之以次要正性組分之三相動作電位，總持續時間大於 2.5 ms ( Bunney 等人，1973, j· p/jar_c〇/ 五印 r/jer , 185, 560-571)。化合物投予.一旦獲得穩定基本觸發率，則靜脈内投予累積劑量之N-(2,6-二甲基_4_嗎啉_4_基_苯基）_3,3·二甲基_ 丁酿胺（劑篁紅圍〇.03_0·5 mg/kg ;體積範圍om 〇 ml/kg )，每次注射間隔至少3分鐘。該等靜脈内劑量相當於 0-10 mg/kg之皮下劑量範圍。、、先汁刀析·藉由統計學比較由即將首次投予藥物之前 2 3刀鐘時期（基線）計算之平均觸發率與由最大藥效至少 60秒計算之平均觸發率評估藥效。藉由單因子變異數分析 (〇 way ANOVA)繼之以 Student_Newman_Ke心事後檢驗統計分析資料。p值小於〇〇5視為顯著。、°果.由表1可見，在化合物急性投予後，N-(2,6-二基4馬啉4基-苯基)_3’3_二曱基丁醯胺顯著地且劑量賴性地抑制經麻醉大鼠VTA中自發da|bj胞觸發。該資證明該化合物具有快速起始抗精神病潛力。 22 201041857 表1.對於經麻醉大鼠Vta中自發DA細胞觸發之影響。累積劑量（mg/k&、一一 · N-(2,6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3,3-二甲基_ 丁醯脸〇 (媒劑） ------ 97.5 ± 0.8 (10) 0.03 89.8 ± 4.5 (5) 0.1 ---- ----- 81.0 ±4.0(5)** 0.25 74.1 ±6.3 (4)*** 0.3 0.5 68.1 ±6.0(4)*** 0.6 _ 0.9 1.0 ---------- 57.1 ±7.9 (3)*** 2.0 ~—--- - 4.0 —--- 6.0 - -- 平均值±該平均值之標準誤差。自發da細胞觸發率表示為基線觸發率之百分比形式；11在括號中指出；與基線（藥 ❹物投予如活性）相比，* p<〇.〇5，**p<〇.〇i，***p<〇〇〇1。實施例5·大鼠***（Amphetamine)激發 D_***投予至齧齒動物經由伏隔核（nucleus accumbens )中之中腦邊緣多巴胺受體刺激運動活性增加。儘管精神刺激之精神病可能無法模擬精神***症之所有形式，但錢於妄想型精神***症（paran〇idschiz〇phrenh) 及非精神***症性精神病症具有適用性（Krystal等人 0/ ’"以以，ISBN 〇19 51 1265 2，第 214-224頁）°咸信抑制***誘發之運動活性增加為評 23 201041857 估化合物抗精神病潛力之可靠方法（Ggren等人，五丄 P/iarmacoZl 984，1〇2, 45 9-464)。在以下實驗中，測試上述評估之中腦邊緣系統迴路中自發DA神經元之抑制是否可轉化為行為抗精神病終點。個體.使用重量為17〇_24〇 g之雄性Wistar大鼠（Tac〇nic， Denmark)。在固定室内溫度（21±2〇c)及濕度（55±5%)之艾控條件下，將動物豢養於丨2小時亮/暗循環下，食物及自來水可隨意取用。在各劑量下及在接受媒劑及測試化合物外加d-***之平行對照組及僅接受媒劑注射之組中使用8隻大鼠。實驗程序.在不受干擾房間中在正常光條件下進行實在皮下主射d-女非他命硫酸鹽（〇 5 mg/kg) 3〇分鐘前注射測試物質。注射d_***之後，立即將大鼠個別置於測試籠中’該等籠置於配備有4個紅外光源及光電池之〇形架中。光束在籠地板上方4cm處穿過該籠。活動計數之 _要中斷相鄰光束，因此避免大鼠固定移動所誘發之 :十數。輯活動性（計數）達2小時之時期。在不存在& 女非他命的情況下由媒劑（用你“ ^水）處理誘發之平均活動性用作基線。因此以總活綠特減去基㈣為之猜。作用。因此藉由總活動性計^他試化合物之組中之反應，以平=線確-接受測類似結果之百分比的形式表示。錄之百八μμ M , f反應百分比轉化為抑制刀’據此藉助於對數-概率分柄r 1 計算 ED 佶如 ^ Oog-probit anaylse) 舁 50值。在一組平行資料中，未投予d求非从入+ 示了在運動砰估開始時 •女非他命硫酸鹽之外’使用基本相同之程序評估 24 201041857 測忒：口物的潛在鎮靜性質（活動性抑制）。 Ο 結果.由表2可見，Ν-(2,6-二甲基_4_嗎啉_4_基」笨 :)，3—甲基-丁醯胺在大鼠中產生對d-***誘發之 :.動ί生的抑制。發揮作用之效能強於抑制運動活性之效能，亦即，對***誘發之高活動性的抑制不能由該化合物之鎮靜性質來解釋。實際上，該功效反映出叫2,6_二曱基4馬啉_4_基_苯基)_3,3_二甲基-丁醯胺之抗精神病潛力由於鋰被充分視為有效用於治療急性躁狂症及預防雙極性病症（Goldberg 2000,咖.ρ⑽心少61 (增刊13)， 12-18)’而奧氮平（Glanzapine)經認可其治療精神***症之功效’且鐘與奥氮平在該模型中為有效的，因此該等資料a丘明N-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4-基苯基）-3,3·二甲基_丁醯胺治療躁狂症及雙極性病症以及精神***症之潛力。表2.化合物在大鼠中對***誘發之高活動性的影響化合物 ***拮抗作用 ED50 (mg/kg) ±標準差活動性抑制 ED50 (mg/kg) 土標準差 N-(2,6-二曱基-4-嗎啉-4-基 -苯基)-3,3·二甲基-丁醯胺 2,1 (1,5) 7,6 (4,8) 氣化鋰 12 (1,7) >40 奥氮平〇,21 (1,7) 0,72 (2,4) 實施例6.大鼠微透析熟知精神刺激劑經由增加伏隔核（其為中腦邊緣DA投射之末端區域）中之胞外da含量而增加運動活性（guix 等人，1992, //wr似仏 Ze".、138(1)，137-140 ; Moghaddam 等 25 201041857 人，1989,办nape, 4(2)，156-161 )。亦已知抗精神病藥對於刺激劑誘發之過動（hyperlocomotion )的拮抗作用與抗精神病藥抑制伏隔核中經刺激之DA含量的作用有關（Broderick 專尺，Prog. Neuropsychopharmacology and Biol.

Pac/ί” 28, 1 5 7-17 1 )。因此’伏隔核為經認可測試精神病正性症狀逆轉之神經解剖部位。因此，進行以下實驗來研究 N-(2,6-二甲基-4-嗎琳-4-基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺對於自由移動大鼠之伏隔核中基線及***引起之da含量的影響。進行實驗使得該資料可與上述獲得之行為資料有關。個體.使用初始重量為275-300g之雄性Sprague_

Dawley 大鼠（Charles River )。在固定室内溫度（21士2。〇) 及濕度（55±5% )之受控條件下，將動物豢養於12小時亮/ 暗循環下，食物及自來水可隨意取用。手術·使用海普諾（hypnorm) /***（d〇rmicum) (2 ml/kg ’皮下）麻醉動物且立體定向植入腦内導向管 (CMA/12)’將透析探針尖端定位於伏隔核中（座標：前囟前1.7 mm，前囟側-1.2 mm，硬腦膜腹面8 〇爪瓜）。應用基礎螺栓及丙烯酸系黏合劑來固定導向管。藉助於直腸探針及加熱板使動物體溫維持在37r。使大鼠自 ^ 天，單獨豢養於籠中。復2

實驗程序.在實驗當天，***微透析探針（cma/i2，直徑0.5 mm，長度2 mm)穿透有意識之動物的導向管。探針經由雙通道旋轉接頭連接至微量注射1，使得動物可不受限制的移動。在實驗持續期間以i卟/_之恆定流動速J 26 201041857

維持以經過濾之林格氏溶液（Ringer s〇luti〇n ) ( 145 mM

NaC卜 3 mM Κα、1 mM MgCl2、1.2 mM CaCl2)灌注微透析探針。穩定180分鐘後，開始實驗。每2〇分鐘收集透析液。實驗後’藉由斷頭術處死大鼠，移出其腦部，冷凍且切片用於探針安置驗證。化合物投予·以2.5 ml/kg之體積經皮下投予n-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺（5 mg/kg)或媒劑（10% 2-羥基-丙基-/5-環糊精，等滲，pH 5_7)。首次投予〇三十分鐘後，投予d-***硫酸鹽（〇·5 mg/kg，皮下）。透析液分析.藉助於HPLC以電化學偵測評估透析液中之多巴胺（DA)濃度。藉由逆相液相層析（〇ds i5〇x3 mm, 3 μΜ )分離透析液組分。移動相由9〇 mM NaH2P〇4、50 mM 梓檬酸納、367 mg/1 1-辛烧續酸納、5〇 EDTA及8%乙腈（pH 4.0 )組成’流動速率為0.5 。使用庫命傾測器（coulometric detector)進行DA之電化學偵測；電位設定為El=-75 mV且E2=300 mV (在350 mV下保衛細胞） O ( Coulochein Π，ESA)。將化合物投予前的三個透析樣品中之DA透析液含量取平均值且用作DA基線含量（1〇〇%)。統計分析.將化合物投予前的三個透析樣品中之da透析液含量取平均值且用作DA基線含量（1〇〇%)。適當時，使用重複量測變異數分析繼之以事後檢驗（Tukey檢驗）分析資料。*p<0.05視為顯著。結果·由表3可見，N-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基） -3,3-二曱基-丁醯胺顯著（p=〇〇〇2)阻抑自由移動大鼠之伏隔核中***誘發之胞外DA含量增加。N_(2,6_二曱基_4_ 27 201041857 嗎琳-4_基-苯基）j 3 -田甘基本胞外DA含量，(二;：7醯胺不顯著影響此區域中之之N-从二甲基二:展')。該等資料表明上述可見於大鼠中安非#α τ土妝對活性）實π η °P '之活性的拮抗作用（亦即抗精神病居性）實際上與佚眩, ^核中經激發DA含量的阻抑有關，其一步增強該等化合物 > 物之抗精神病潛力。觀測結果為僅影響、·’里激發D Α含量而不影響美曰 '、響基本DA si，表明造成興趣缺乏 :風險低’此為關於臨床使用之抗精神病藥短暫但頻繁地觀測到之特性。 5物在自由移動之大鼠的伏隔核中對於***引起之DA含量增加的影響時間（分鐘） --—----- -40 -20 ----- 0 -----— ***+媒劑基線之％女非他命+N-(2,6-二甲基_4_嗎啉-4-基-苯卷)-3,3-二曱基-丁醯胺（5mg/kg)基線之0/〇 91±6 108 ±5 96±5 100 ±3 112±7 91±4 20 168 ± 19 112±12 40 ---- 338 ±27 227 ± 46 60 -*-- 375 ± 46 262 ± 53* 80 -- 319 士 59 195 ±38* 100 232 ± 48 172 ±24 120 ------- 162 ±37 166 ±32 140 1----- 129 ± 27 129 ± Μ 展示自由移動大鼠之伏隔核中經校正之DA含量。相同 4間與***-媒劑組相比，*P<0.05。實施例7.小鼠***敏化作用臨床資料表明未用過***之精神***症及雙極症 28 201041857 患者顯示出對於***之首次給藥的放大反應，表明該等患者可顯示多巴胺激導性敏化作用（Strakowski等人， 1996, Biol. Psychiatry 40, 872-880 ； Lieberman 1987, 91，415-433 ; Strakowski 等人，2001， CTO 15, 701-708 )。當重複間斷投予***導致對於***激發之行為反應進行性增加（該現象稱為行為敏化作用）時，在齧齒動物中模擬此現象（R〇bins〇n及 Berridge，1993, 18(3):247-91 )。咸信中〇腦邊緣之多巴胺路徑為與此行為敏化作用有關之主要神經迴路（Robinson 及 Becker，iiaearc/! 1986，396(2): 157-98 )。在敏化動物中對於急性***激發之行為反應的抑制經提議為評估化合物之抗精神病或抗躁狂潛力的模型。個體·使用重量為約35 g之雄性NMRI小鼠（Charles River)。在固定室内溫度（21±rc )及濕度（55±5〇/〇)之受控條件下，將動物以每籠6隻小鼠豢養於12小時亮/暗循環 Ο 下’食物及自來水可隨意取用。每個實驗組使用12隻小氣。實驗程序.使用d-***硫酸鹽（2_5mg/kg，皮下）或鹽水（10 ml/kg )每日預處理所有小鼠一次，共處理$天。預處理最後一天與測試日之間有17天，使動物留在其籠屋中接受如上所述之標準護理。在不受干擾房間中在正常光條件下進行實驗。以測試物質或媒劑處理小鼠且個別置於測試籠中30分鐘。隨後以D_***硫酸鹽（125mg/kg，皮下）或鹽水（5 ml/kg )激發小鼠且置於測試籠中並開始獲取資料。使5x8紅外光源及佔據4 cm空間之光電池監測 29 201041857 運動活性。光束在該籠底部上方L8 cm處穿過該籠。活動計數之記錄需要中斷相鄰光束，#此避免小鼠固定移動所誘發之計數。化合物投予·在獲取資料前30分鐘，以N_(2,6_二甲基 -4-嗎淋-4-基-苯基）_3,3_二甲基-丁醯胺（〇_5mg/kg)或媒劑 (削之-經基-丙基+環糊精’等滲^…小^^^皮下處理經***預處理之小鼠及經媒劑預處理之小鼠。資料分析·將每組動物在3〇分鐘測試中所得之總計數取平均值且用於以以下方式計算藥效：將經***預處理之動物中由***激發誘發之平均活動性用作敏化反應。將經媒劑預處理之動物中由媒劑激發誘發之平均活動性用作基線活動性反應。自敏化***反應值減去基線值且設定為1GG% ’亦即敏化反應。各劑量組重複該計算且隨後相對於100%值表示各劑量組之值。亦即，因此以敏化反應減去基線活動性確定接受測試化合物之***敏化組中之反應，以敏化***反應組中記錄之類似結果之百刀比表示。將反應百分比轉化為抑制百分比且進行對數_ 概率分析’由此得到抑制敏化反應之e〇5q。類似地，藉由相：於基線活動性反應表示經媒劑預處理、經媒劑激發、經藥物治療之動物中的活動性反應來計算抑制基線活動性之ED”。隨後藉由用第一次ΕΕ>5〇除以第二次ε〇5〇來計治療指數值。結果·由表4可見.，Ν-(2,6-二曱基_4_嗎啉_4_基苯基）3,3-—甲基_丁醯胺以及抗躁狂化合物鋰及抗精神病藥奥氮平皆抑制敏化小鼠中由***激發所誘發之高活動 201041857 性。該等化合物發揮此作用之效能強於該等化合物抑制基線活動性之效能。亦即，該等化合物具有可與其鎮靜作用分離之平靜作用，亦即抗精神病/抗躁狂作用（亦即治療指數>ι)。該分離為精神抑制劑之特徵（Kapur及Mam〇 h 少 cA，27(7)，1081-1090)且因此證明 N_(26_二甲基 _4_ 馬啉4基-苯基）_3，3-二甲基-丁醯胺之抗精神病/抗躁狂潛力。 0 表4·化合物在小鼠中對於***敏化行為反應之影響化合物 ***敏化反應之抑制 ED50 (±S.D.) (mg/kg) 基線活動性之抑制 ED50 (±S.D.) ( mg/kg ) 治療指數 N-(2,6-二甲基-4-嗎啉 -4-基-苯基)-3,3-二曱基-丁醯胺 1.6(1.2) >2.5 >1 氯化鐘 34 (7.2) »40 »1 奥氮平 0-11 (1.4) >0.31 >3 實施例8 ·大鼠條件性迴避在條件性迴避反應（CAR )模型中’訓練大鼠在固定時間藉由從一地移動到另一地以避免足部電擊而對刺激作出反應。抗精神病藥在特定劑量範圍内選擇性抑制迴避反應’而不抑制由出現足部電擊所引發之逃避行為。將Car 模型視為對具有抗精神病潛力之化合物敏感的預測性且可靠的動物模型。所有臨床有效抗精神病藥已展示出抑制 CAR( Wadenberg 及 Hicks, 为“V 及ev 23, 851-862, 1999 ) ° 31 201041857 個體.在研究開始時使用重量為150 g之雄性戰加大鼠（TaC〇niC，Denmark)。將大鼠成對豢養且維持12小時亮 /暗循環（ 06:00開燈）。|日飼喂動物一次（每隻大鼠約6 球粒）’以保持大鼠為其自由飼喂重量之。水可隨音飲用。自動控制溫度（21±1。〇及相對濕度（55±5%)。w 實驗程序·使用四個各置於聲音衰減腔室中之自動穿梭是（ENV-010M，MED_Ass〇ciates)進行條件性迴避測試。各盒藉由具有-開口之隔離物分成兩個區室。II由置於隔離壁任一側上之兩個光電池偵測動物位置及自一區室至另 -區室之穿越。-旦呈現條件性刺激（cs)、音調及光，動物有10 ^/時間穿越至穿梭盒之另—區室以避開cs(試驗結士）且避免出現非條件性刺激（ucs)。若大鼠留於同一區至中超過10秒，則以0 5 mA擾頻足部電擊形式呈現㈣直至進行逃避或10秒最大持續時間。評估以下行為變數：迴避（10秒内對CS作出反應）；逃避（#cs+ucs作出反應）；逃避失敗（沒有反應）；試驗間穿越及運動活性。在各測試_ 3分鐘’使大鼠適應該穿梭盒。在訓練期間，各測忒期由30個試驗組成，試驗間時間間隔在秒與％秒之間隨機改變。進行訓練直至大鼠在連續3天㈣示嶋或80%以上之迴避率。在測試前一天進行預測試得到各動物之基線值，因此動物充當其自身對照。在各劑量下使用7 至8隻大鼠。亦包括接受測試化合物之媒劑之平行對照組。化合物投予·在測試前30分鐘，以5ml/kg之體積皮下投予N-(2,6-二甲基_4_嗎啉_4_基_苯基）_3,3_二甲基_丁醯胺 (2.5 mg/kg& 5 mg/kg)。使化合物溶解於1〇% 2羥基丙 32 201041857 基-]S-環糊精之媒劑中（與葡萄糖等滲，pH 5-7)。統計分析·適當時，藉助於雙因子重複量測變異數分析 (two-way repeated measures ANOVA )繼之以事後比較 (Student-Newman-Keuls方法）統計評估化合物對於迴避及逃避失敗行為之影響。P值小於0.05視為統計學顯著。結果.由表5可見’N-(2,6 -二甲基-4 -嗎琳_4_基_苯基）-3,3-二曱基-丁醯胺顯著減少迴避次數。測試劑量均未造成任何逃避失敗發生，對應於對運動表現無影響（資料未 Ο 展示）。總之’該等資料證明N-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4_基_ 苯基）-3,3-二曱基-丁醯胺之抗精神病潛力。表5.化合物在大鼠中對於條件性迴避反應之影響處理相對於基線之迴避抑制％(標準罢）媒劑（10% Hpbeta ) -2 (4.2) N-(2,6-二甲基_4_ 嗎啉-4-基-苯基)-3,3-二曱基-丁醯胺，2.5 mg/kg _ - - 一 1(14) N-(2,6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基)-3,3-二曱基-丁醯胺，5 mg/kg 71 (26)*** P< 0.001 實驗9.小鼠強迫游泳測試精神***症症狀範圍涉及一系列負性症狀，包括興趣缺乏、社交退縮及情緒冷漠。該等症狀不適於由目前可用之抗精神病藥治療（Duncan等人，2004，Sc/nzopA.及认. 71(2-3)，239-248 )。強迫游泳測試為一種廣泛且頻繁用於臨床前評估抗抑鬱活性之模型（P〇rs〇lt等人，1977，心办 229,327-336 )。為測試 N_(2,6_ 二甲基嗎啉 -4-基-苯基）_3,3_二甲基_丁醯胺是否具有類抗抑鬱或情緒振 33 201041857 奮作用，在小鼠強迫游泳測試中測試該化合物。個體·使用重量為23-25 g之雄性NMRI小鼠（Charles River)。在固定室内溫度（21±2°C)及濕度（55±5〇/〇)之受控條件下’將小鼠以每籠8隻小鼠保持於12小時亮/暗循環下，食物及自來水可隨意取用。母個實驗組使用8隻小鼠。實驗程序J字小鼠置於含有1200 mi調溫水（25。〇) 2000 ml燒杯中且使其游泳6分鐘。藉助於數位分析系= (Bi〇〇bServe )視訊記錄、數位化且分析小鼠之表現。定旦各小鼠在測試期最後3分鐘内不動所耗費之時間。處理.在測試前30分鐘’以N_(2,6_二曱基^嗎 -苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺或媒劑（1〇% 2_〇士丙基产土精，10讀g)皮下處理小鼠。另外，作為陽性對昭土，= 丙味啡-HC1(40mg/kg)及鹽水對照（1〇順…、匕括分析·藉助於單因子變異數分析，統計學比間相對於相關對照組之不動所耗費的時間。、且之後檢驗（Student_Newman_Keuis )。p 值小 ^ ' 吏用事結果.由表6可見，在+ _ φ + ' .05視為顯著。〜甲一：4二1 :广6分鐘游泳期間，減少不動所耗費之時間。該料次於丁酿胺顯著丙口米啡·的作用相比較。相比之下 ^目關劑量之 ^此測試中僅具有微弱作用，其與該化合奥氣平 :之不足作用之觀測結果相一等？類中負沁（2,6-二f基_4_嗎啉_ 以專資料證明抑鬱潛力，其可轉仆…），节基-丁酸胺之於潛力。之負性症狀之 34 201041857 表6.在J鼠強泳測試中化合物對於不動性之影響劑量：mg/kg J基·4_嗎琳·_4-基-苯基) —甲基·'丁醯胺不動性％ (土 s.n) 奥氮平不動性％ (± S.D.) 丙咪哄-HC1 不動性％ (±S.D.) 媒劑 ---^00 (6.6) 100 (6.61) 100(7.1) 0.31 96 (14) --------- - 1.3 102 (4.6) 95(11) 2.5 ---^ (7.5) 5.0 82.3 (20) * 40 - - 73.8 (22)* 【圖式簡單說明】圖1 N(2,6-—甲基_4-嗎淋-4-基-笨基）-3,3-二甲基·丁醯胺之〇:形式之χ射線粉末繞射圖。圖2 : Ν-(2,6-二甲基_4_嗎啉_4_基·苯基）_3,3·二甲基_丁醯胺之/5形式之X射線粉末繞射圖。圖3 : Ν·(2,6-二甲基_4_嗎啉_4_基-苯基）_3,3_二曱基_丁醯胺之γ形式之χ射線粉末繞射圖。【主要元件符號說明】無 35

Claims

201041857 七、申請專利範圍： 1. 一種呈結晶形式之化合物N-(2,6-二曱基-4-嗎啉-4-基-苯基）-3,3-二甲基_丁醯胺，其在10.36、12.67、28.64及 29.98 ( °20 )下具有XRPD反射。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物展現如圖1中所示之XRPD圖。 3‘一種呈結晶形式之化合物n-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-3,3-二甲基-丁醯胺，其在8.68、18.09、22.60及 3 0.62 (。20 )下具有XRPD反射。 4. 如申睛專利範圍第3項之化合物，其中該化合物展現如圖2中所示之xrpd圖。 5. —種呈結晶形式之化合物n_(2,6-二甲基-4-嗎琳-4-基-本基）-3,3-二曱基_丁酿胺’其在8.63、22.26、23.40及 30.49 (。20 )下具有XRPD反射。 6_如申請專利範圍第5項之化合物，其中該化合物屐現如圖3中所示之xrpd圖。 7 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物，其係用於療法。 8.如申請專利範圍第丨項至第6項中任一項之化合物，其係用作藥物。 9.一種醫藥組成物，其包含如申請專利範圍第丨項至第 6項中任一項之化合物。 1 〇·-種治療選自癲癇發作症（seizure dis〇rder)、精神 ***症、抑鬱症及雙極性群譜型主扃症（bipolar spectrun (hsorder)之疾病的方法，該方法 3 ^予有需要之患者有 36 201041857 效量之如申請專利範圍第1項至第6項中任一項之化合物。 U.如申請專利範㈣丨項至第6項巾任—項之化合物，其係用於治癒選自癲癇發作症、精神***症、抑營症及雙極性群譜型病症之疾病。 12. 如申請專利範圍帛！項至第6項中任—項之化合物，其係用於治療選自癲癇發作症、精神***症、抑營症及雙極性群譜型病症之疾病。 13. —種如申請專利範圍第丨項至第6項中任一項之化 Ο σ物的用途，其係用於製造供治療選自癲癇發作症、精神 ***症、抑鬱症及雙極性群譜型病症之疾病的藥物。 14. 一種製造Ν-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）_3,3_二甲基-丁醯胺之方法，其包含在鹼存在下使4_函素_2,6_二甲基-苯胺與3,3-二曱基-丁醯氯反應。 15. 如申請專利範圍第12項之方法，其中該4_鹵素_2,6_ 一曱基-本胺為4-、;臭-2,6 -二曱基-苯胺。 16. —種製造Ν-(2,6-二甲基-4-嗎啉-4-基-苯基）-3,3-二 Ο 曱基-丁醯胺之方法’其包含在鈀催化劑及驗存在下使Ν-(4-鹵素-2,6-二曱基-苯基）_3,3_二曱基-丁醯胺與嗎啉反應。 17·如申請專利範圍第14項之方法，其中該鹵素 -2,6-二曱基-苯基）-3,3-二曱基·丁醯胺為αγ-(4-溴-2,6-二甲基-苯基）-3,3-二曱基-丁醯胺。 18.如申請專利範圍第12項之方法，其中4_溴-2,6_二甲基-苯胺係在鹼存在下與3,3-二曱基-丁醯氯反應，產生Ν-(4-溴-2,6-二甲基-笨基）-3,3-二曱基·丁醯胺，且其中該Ν-(4-溴-2,6-二曱基-苯基）-3,3-二曱基-丁醯胺隨後係在鈀催化劑 37 201041857 及驗存在下與嗎淋反應’產生N™(2,6-二曱基-4-嗎琳-4 -基苯基）-3,3-二曱基-丁醯胺。八、圖式： (如次頁） 38