KR20120022934A - Ｎ-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 안정한 형태 - Google Patents

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Abstract

본 발명에서는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 다형성 형태가 상기 화합물의 제조 방법과 함께 제공된다.

Description

Ｎ-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 안정한 형태 {STABLE FORMS OF N-(2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYL)-3,3-DIMETHYL-BUTYRAMIDE}
본 발명은 개선된 특성을 갖는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 특정 결정질 형태에 관한 것이다.
화합물 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는 WO 2005/087754, WO 2007/090409 및 WO 2009/015667 로 공개된 국제 특허 출원에 개시되어 있다. 상기 화합물은 KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널의 개방제이므로, 이러한 채널의 개방에 반응하는 질환의 치료에 유용하다.
70 개가 넘는 인간 유전자는 칼륨 이온 채널을 암호화하며, KCNQ 패밀리 (KCNQ1-5) 는 5 개의 일원을 포함하는 칼륨 이온 채널의 특정 패밀리이다. 중추 신경계 (CNS) 에서의 이의 광범위한 발현을 기반으로, 이러한 패밀리는 약물 개발을 위한 관심 표적을 나타낸다. 실제로, KCNQ2 및 KCNQ3 채널에서의 돌연변이는 양성 가족성 신생아 경련으로 공지된 간질의 선천적 형태의 원인인 것으로 보여진다는 것이 밝혀졌다. KCNQ2 및 KCNQ3 채널 개방제인 화합물 레티가빈이 임상 시험에서 발작의 빈도를 성공적으로 감소시킨다는 것이 또한 보고되었다 [Neurol., 68, 1197-1204, 2007].
경구 투약 형태, 특히 정제는 흔히 투여의 용이함 및 그 결과로 초래되는 더 양호한 순응도로 인하여 환자 및 의사에 있어서 바람직한 투여 형태이다. 정제 제조를 위하여, 일반적으로 활성 성분이 결정질인 것이 바람직하다. 결정질 형태로 존재하는 화합물은 하나 이상의 형태로 존재, 즉 다형성일 수 있다. 다형성 형태는 약물로서의 이의 적용성에 상당히 영향을 주는 뚜렷한 특성을 가질 수 있다. 특히, 다형성 형태는 약물 개발시 최적화될 필요가 있는 특성인 상이한 안정성, 용해성 또는 용해 속도를 나타낼 수 있다.
본 발명은 개선된 특성을 갖는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 다형체에 관한 것이다.
본 발명자들은 결정질 형태의 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 자유 염기의 특정한 다형체가 우수한 안정성 및/또는 용해 속도를 갖는다는 것을 발견하였다.
따라서 한 구현예에서, 본 발명은 10.36, 12.67, 28.64 및 29.89 (°2θ) 에서 XRPD 반사를 나타내는 결정질 형태의 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 자유 염기에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 8.68, 18.09, 22.60 및 30.62 (°2θ) 에서 XRPD 반사를 나타내는 결정질 형태의 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 자유 염기에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 8.63, 22.26, 23.40 및 30.49 (°2θ) 에서 XRPD 반사를 나타내는 결정질 형태의 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 자유 염기에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 다형체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 다형체에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 발작 장애, 정신 분열증, 우울 장애 및 양극성 장애로부터 선택되는 질환을 치유하기 위한 본 발명의 다형체에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 치료에 사용하기 위한 본 발명의 다형체에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 다형체를 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널의 개방으로부터 수혜를 받을 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널의 개방으로부터 수혜를 받을 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 다형체에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 KCNQ 패밀리 칼륨 이온 채널의 개방으로부터 수혜를 받을 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 다형체의 용도에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1: N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 α-형태의 X-선 분말 회절패턴
도 2: N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 β-형태의 X-선 분말 회절패턴
도 3: N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 γ-형태의 X-선 분말 회절패턴
본 발명은 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 자유 염기의 다형성 형태에 관한 것으로서, 이의 분자 구조가 아래에 나타나 있다.
Figure pct00001
이러한 다형성 형태 각각을 본 발명의 다형체로 언급한다.
한 구현예에서, 본 발명은 10.36, 12.67, 28.64 및 29.89 (°2θ) 에서 X-선 분말 회절 (XRPD) 반사를 나타내는, α 형태로서 본원에서 나타낸 다형성 형태의 결정질 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드에 관한 것이다. α 형태의 XRDP 는 도 1 에 나타나 있다. 실시예에서 나타낸 바와 같이, α 형태는 (본 발명의 다형체 중) 가장 낮은 용해성을 갖는데, 이러한 관찰로부터 α 형태가 가장 안정한 형태라는 것이 결론지어 질 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 8.68, 18.09, 22.60 및 30.62 (°2θ) 에서 XRPD 반사를 나타내는 β 형태로서 본원에서 나타내어지는 다형성 형태의 결정질 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드에 관한 것이다. β 형태의 XRDP 는 도 2 에 나타나 있다. 실시예에 나타낸 바와 같이, β 형태는 α 형태보다 더 빠른 고유 용해 속도를 갖는다. 따라서 β 형태는 α 형태보다 더 빨리 위장관 내의 용액에 장입할 것이 기대되므로, 가능하게는 활성의 더 빠른 개시를 야기한다.
한 구현예에서, 본 발명은 8.63, 22.26, 23.40 및 30.49 (°2θ) 에서 XRPD 반사를 나타내는 γ 형태로서 본원에서 나타내어지는 다형성 형태의 결정질 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드에 관한 것이다. γ 형태의 XRDP 는 도 3 에 나타나있다. 실시예에서 나타낸 바와 같이, γ 형태는 더 빠른 고유 용해 속도를 특징으로 하므로 α 형태 및 β 형태보다 더 빨리 위장관 내의 용액에 장입할 것이 기대되고, 이에 따라 가능하게는 활성의 더 빠른 개시를 야기한다.
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는 WO 2005/087754 에 개시된 바와 같이 합성될 수 있고, 본 발명의 다형체는 실시예에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
대안적으로는, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는 4-할로겐-2,6-디메틸-아닐린, 예컨대 4-브로모-2,6-디메틸-아닐린을 용매 중에서 3,3-디메틸-부티릴 클로리드와 바람직하게는 염기, 예컨대 Na2CO3 의 존재 하에 반응시켜 N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 또는 상응하는 4-할로겐 화합물을 수득하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
따라서 한 구현예에서, 본 발명은 염기의 존재 하에 4-할로겐-2,6-디메틸-아닐린과 3,3-디메틸-부티릴 클로리드를 반응시키는 것을 포함하는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 1 당량의 4-브로모-2,6-디메틸-아닐린을 교반 및 질소 분위기 하에 테트라히드로푸란 (THF) 중에서 1-2 당량, 예컨대 1.5 당량의 Na2CO3 와 혼합한다. 1-2 시간 후에, 1-1.5 당량, 예컨대 1.1 당량의 3,3-디메틸-부티릴 클로리드를 첨가하고, 원하는 전환도가 달성될 때까지 교반을 지속한다. 수득된 화합물을 상 추출 및 재결정화에 의해 반응 종결할 수 있다. 이후, 이러한 화합물 (또는 상응하는 4-할로겐 화합물) 을 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 모르폴린과 반응시켜 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드를 수득한다.
따라서 한 구현예에서, 본 발명은 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 N-(4-할로겐-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 (예컨대 4-브로모 화합물) 와 모르폴린을 반응시키는 것을 포함하는, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 제조 방법에 관한 것이다.
팔라듐 촉매는 팔라듐 원천 (source) 및 포스핀 리간드로 이루어진다. 유용한 팔라듐 원천은 상이한 산화 상태, 예를 들어 0 및 II 의 팔라듐을 포함한다. 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 팔라듐 원천의 예는 Pd2(dba)3, Pd(dba)2 및 Pd(OAc)2 이다. dba 는 디벤질리덴아세톤을 나타내고 OAc 는 아세테이트를 나타낸다. 특히 Pd(dba)2 가 언급될 수 있다. 팔라듐 원천은 전형적으로 0.1-10 mol-%, 예컨대 0.1-1 mol-% 의 양으로 사용된다. 이러한 적용 전반에 걸쳐, mol-% 는 제한 반응물에 대하여 계산된다.
1좌 및 2좌를 포함하는 수많은 포스핀 리간드가 공지되어 있다. 유용한 포스핀 리간드는 2-(2-디시클로헥실포스파닐페닐)-N,N-디메틸아닐린 (DavePhos), 라세미 2,2'-비스-디페닐포스파닐-[1,1'-비나프탈레닐 (rac-BINAP), 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (DPPF), 비스-(2-디페닐포스피노페닐)에테르 (DPEphos), 트리-t-부틸 포스핀 (Fu's 염), 비페닐-2-일-디-t-부틸-포스핀, 비페닐-2-일-디시클로헥실-포스핀, (2'-디시클로헥실포스파닐-비페닐-2-일)-디메틸-아민, [2'-(디-t-부틸-포스파닐)-비페닐-2-일]-디메틸-아민 및 디시클로헥실-(2',4',6'-트리-프로필-비페닐-2-일)-포스판을 포함한다. 또한 카르벤 리간드, 예를 들어 1,3-비스-(2,6-디-이소프로필-페닐)-3H-이미다졸-1-리움; 클로리드가 포스핀 리간드 대신에 사용될 수 있다. 한 구현예에서, 포스핀 리간드는 DavePhos 이다. 포스핀 리간드는 전형적으로 0.1-10 mol-%, 예컨대 0.1-1 mol-% 의 양으로 첨가된다.
염기는 pH 를 증가시키기 위해 반응 혼합물에 첨가된다. 특히, NaO(t-Bu), KO(t-Bu) 및 Cs2CO3 로부터 선택되는 염기가 유용하다. 유기 염기, 예컨대 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 (DBU) 및 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 이 잘 적용될 수 있다. 특히 NaO(t-Bu) 및 KO(t-Bu) 가 언급될 수 있다. 전형적으로, 염기는 대략 1-5 당량, 예컨대 1-3 당량의 양으로 첨가된다.
한 구현예에서, 0.1-0.5 mol-%, 예컨대 0.25 mol-% Pd(dba)2 및 0.1-1 mol-%, 예컨대 0.5 mol-% DavePhos, 1 당량의 N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 및 1-2 당량, 예컨대 1.6 당량의 Na(Ot-Bu) 를 용매, 예컨대 디메톡시에탄 (DME) 와 혼합시킨 후, 모르폴린을 첨가하고, 원하는 전환도가 달성될 때까지 반응을 진행한다. 최종 생성물을 상 추출 및 재결정화를 사용하여 반응 종결할 수 있고, 수득된 최종 다형성 형태는 사용된 용매에 의존적일 수 있다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 물로부터의 재결정화는 α-형태를 산출할 것이다.
상기 논의된 바와 같이, KCNQ 칼륨 이온 채널 개방제는 발작 장애의 치료에 유용하다는 것이 밝혀졌으며, 이러한 이유로 본 발명의 다형체는 급성 발작, 경련, 경련중첩증 및 간질, 예컨대 간질 증후군 및 간질 발작의 치료에 유용할 수 있다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 많은 관련된 임상전 모델은 본 발명의 다형체가 정신 및 기분 질환 또는 장애의 치료에 유용할 수 있다는 것을 나타낸다.
정신병적 질환은 정신 분열증을 포함한다. 정신 분열증의 증상은 하기 4 개의 넓은 부류 내에 있다: 양성, 음성, 인식 및 정동, 예컨대 우울 증상. 양성 증상은 '과다한' 정상 거동 예컨대 환각, 망상, 사고 장애, 언어 및 대화의 왜곡 또는 과장, 와해된 언어, 와해된 거동 및 초조 중 하나 이상으로서 드러나는 증상이다. 음성 증상은 환자가 정상 거동의 결여 예컨대 둔마 정동, 실어증, 비사교성, 무쾌감증, 무의욕, 정서적 위축, 추상적 사고의 어려움, 자발성의 결여, 상동 사고, 운동성 실어증 및 주의력 손상 중 하나 이상을 나타내는 것이다. 인식 증상은 정신 분열증에서의 인식 부족, 예컨대 지속적 주의의 결여, 실행성 기능 및 기억의 부족 중 하나 이상에 관한 것이다. 정신 분열증의 정동 증상은 우울 증상, 예컨대 일반적으로 우울한 기분, 무쾌감 증상, 수면 장애, 정신운동 초조 또는 지체, 성기능 장애, 체중 감소, 집중력 장애, 망상 관념, 에너지의 손실, 무가치한 느낌, 죽음 또는 자살 관념의 반복적 생각을 포함할 수 있다. 정신 분열증에서의 우울 증상은 일반적으로 불량한 치료 결과와 관련된 것으로 보이며, 상대적으로 25-60% 의 예상 유병률로 빈번하다 (Montgomery and van Zwieten-Boot, Eur Neuropsychopharmacol., 2007, 17, 70-77).
정신 분열증은 임상 용태를 기초로 세분될 수 있다. 정신 분열증의 피해망상적 특수형은 인식 기능 및 정동의 상대적 유지의 맥락에서 현저한 망상 또는 환청의 존재를 특징으로 하는 반면, 와해된 언어 및 거동, 정동 둔마 및 부적절한 정동은 정신 분열증의 와해된 특수형의 본질적 특징이다. 정신 분열증의 긴장증적 특수형의 본질적 특징은 운동성 정지 및 과도한 운동 활동 모두를 포함할 수 있는 뚜렷한 정신 운동 장애이다. 마지막으로, 정신 분열증의 나머지 특수형은 현저한 양성 증상의 결여를 특징으로 한다.
기분 장애는 기분의 교란이 지배적인 특징인 장애를 포함한다. 따라서, 우울 장애, 예컨대 주요 우울 장애, 감정부전장애, 달리 명시되지 않은 우울 장애, 경도 우울증 및 일시적 재발성 우울 장애, 및 제 I 형 양극성 장애, 제 II 형 양극성 장애 및 순환성 장애와 같은 양극성 장애 모두는 기분 장애로 분류된다. 주요 우울 장애는 일반 집단에 있어서 상당한 질병률을 갖는 만성 반복성 질환이다. 질환의 특징은 우울한 기분이다. 임상적 용태는 또한 쾌감 상실 증상, 불면증, 정신운동 초조 또는 지체, 성기능 장애, 체중 감소, 집중력 장애 및 망상 관념을 특징으로 할 수 있다. 그러나, 우울증 삽화의 가장 심각한 문제는 자살 관념, 자살 시도로의 유도이다 (DSM IV, American Psychiatric Association, Washington D.C. 1994). 주요 우울 장애 이외에, 기타 장애는 우울한 기분, 예컨대 감정부전장애, 달리 명시되지 않은 우울 장애, 경도 우울증 및 재발성 일시적 우울 장애를 특징으로 한다 (DSM IV, American Psychiatric Association, Washington D.C. 1994). 감정부전장애는 심각성, 만성도 및 지속성을 기반으로 주요 우울 장애와 구별된다. 감정부전장애는 여러 해 동안 존재해온 만성, 덜 심각한 우울증 증상을 특징으로 한다. "달리 명시되지 않은 우울증 장애" 부류는 주요 우울 장애 또는 감정부전장애와 같은 다른 우울 장애에 관한 기준을 만족시키지 않는 경도 우울 장애 및 재발성 일시적 우울 장애와 같은 우울증 특징을 갖는 장애를 포함한다. 경도 우울증의 본질적 특징은 지속 동안 주요 우울 장애에서 발현되는 것과 동일하지만 더 적은 증상 및 덜한 장애를 포함하는 하나 이상의 시기의 우울증 증상이다. 재발성 일시적 우울증은 주요 우울 장애에서 발현되는 것과 수 및 심각성에서 동일하지만 더 짧은 지속을 갖는 우울증 증상의 재발성 일시적 삽화를 특징으로 한다.
앞에서 조울증 병으로서 나타낸 양극성 장애는 우울증 증상이 하나 이상의 조증, 경조증 또는 혼합 삽화와 결합되는 기분 장애이다. 조증 삽화는 비정상적으로 및 지속적으로 상승된, 팽창 또는 짜증스러운 기분의 뚜렷한 기간을 특징으로 한다. 혼합 삽화는 조증 및 주요 우울 삽화에 대한 기준을 모두 만족시키는 기간이 한 주 이상 지속되는 것을 특징으로 한다. 조증 삽화와 유사하게, 경조증 삽화는 비정상적으로 및 지속적으로 상승된, 팽창 또는 짜증스러운 기분이 있는 동안의 뚜렷한 기간을 특징으로 한다. 그러나, 조증 삽화와 대조적으로, 경조증 삽화는 사회 또는 직업 기능에 있어서 뚜렷한 장애를 야기하거나 입원치료를 필요로 할 만큼 충분히 심각하지 않고, 정신병적 특징도 없다. 양극성 우울증 삽화의 증상은 주요 우울증 삽화를 특징으로 하는 증상과 상이하지 않다. 이는 또한 왜 많은 양극성 환자가 초기에 주요 우울증을 격는 것으로 진단 받는지의 이유이다. 언급된 바와 같이 이는 주요 우울증 진단과 다른 양극성 진단을 야기하는 조증, 혼합 또는 경조증 삽화의 발생이다.
양극성 장애는 제 I 형 양극성 장애, 제 II 형 양극성 장애, 순환성 장애 및 달리 명시되지 않은 양극성 장애로 세분화될 수 있다. 제 I 형 양극성 장애는 하나 이상의 조증 또는 혼합 삽화의 발생을 특징으로 하고, 종종 개개인은 하나 이상의 주요 우울증 삽화를 또한 가진다. 제 II 형 양극성 장애는 하나 이상의 경조증 삽화를 동반하는 하나 이상의 주요 우울증 삽화의 발생을 특징으로 한다. 제 I 형 및 제 II 형 양극성 장애의 꾸준히 진행되는 성질로 인하여, 환자들은 치료되지 않는 경우 모든 신규 삽화를 갖는 증상의 재발 위험의 증가, 및 후속 삽화의 기간 및 심각성 상승 위험의 증가를 경험한다. 이러한 이유로, 제 I 형 및 제 II 형 양극성 장애 환자는 결국 급속 순환성 환자로 분류될 수 있는데, 환자는 해마다 4 개 이상의 삽화를 경험한다. 순환성 장애는 기분 교란이 많은 경조증의 기간 및 우울증 증상의 기간을 포함하는 만성, 파동성 기분 교란을 특징으로 하는 양극성 장애의 하위 군이다. 달리 명시되지 않은 양극성 장애는 상기 언급된 임의의 명시된 양극성 장애에 대한 기준을 만족시키지 않는 양극성 특징을 갖는 장애의 부류를 나타낸다. 양극성 장애는 진단된 환자가 일반 집단에서보다 15 배나 더 높은 예측된 자살 위험을 갖는 양극성 장애를 가지므로 생명을 위협하는 병상이다 (Harris and Barraclough, 1997, British Journal of Psychiatry, 170:205-228). 현재, 양극성 장애는 기분-안정제 (주로 리튬 또는 항간질제) 로 양극성 환자를 유지시키고, 항조증제 (리튬 또는 항정신병제) 또는 항우울제 (트리시클릭 항우울제 또는 선택적 세로토닌 재흡수 저해제) 를 환자가 각각 조증 또는 우울 삽화로 재발하는 경우에 추가함으로써 치료되고 있다 (Liebermann and Goodwin, Curr . Psychiatry Rep . 2004, 6:459-65). 따라서, 오직 한 가지 치료제로 상기 장애의 세 가지 중요 요소 모두를 효과적으로 치료하는 필요성을 만족시키기 위한 양극성 장애용 신규 치료법을 개발하는 것이 필요하다: 상기 신규 제제는 바람직하게는 빠른 작용 개시와 함께 조증 증상을 완화시켜야 하고 (항조증 활성), 빠른 작용 개시와 함께 우울증 증상을 완화시켜야 하고 (항우울 활성), 조증 및 우울 증상의 재발을 방지하여야 한다 (기분 안정화 활성).
따라서 한 구현예에서, 본 발명은 발작 장애, 정신병적 질환 예컨대 정신 분열증, 우울 장애 및 양극성 장애로부터 선택되는 질환의 치료 방법, 본 발명의 다형체의 유효량을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
한 구현예에서, 상기 언급된 질환 중 어느 하나에 대하여 치료하고자 하는 환자는 초기에 질환을 진단받았다.
본 발명의 다형체의 "치료적 유효량" 은 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 개입으로 주어진 질환 및 이의 합병증의 임상적 징후를 치유하거나, 완화시키거나, 부분적으로 정지시키는데 충분한 양을 나타낸다. 이를 달성하기에 충분한 양은 "치료적 유효량" 으로 정의된다. 각각의 목적에 대한 유효량은 질환 또는 상해의 심각성 및 대상의 체중 및 일반 상태에 의존적일 것이다. 적절한 투약량의 결정은 값의 행렬을 구성하고 행렬의 상이한 지점을 시험함으로써 일반적 실험을 사용하여 달성될 수 있으며, 이들 모두는 훈련 받은 내과 의사의 일반적 기술 내에 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 맥락에서, 용어 "질환", "장애" 및 "병" 은 동의어로 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 및 "치료하는" 은 병상, 예컨대 질환 또는 장애를 억제할 목적을 위한 환자의 관리 및 진료를 의미한다. 용어는 환자가 겪는 주어진 병상에 대한 치료의 전체 영역, 예컨대 증상 또는 합병증을 완화하고/하거나, 질환, 장애 또는 병상의 진행을 지연시키고/시키거나, 증상 및 합병증을 완화 또는 경감시키고/시키거나 질환, 장애 또는 병상을 치료 또는 제거하고, 병상을 방지하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함하도록 의도되는데, 상기 방지는 질환, 병상 또는 장애를 완화시킬 목적을 위한 환자의 관리 및 진료로 이해되며, 증상 또는 합병증의 개시를 방지하기 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 예방법 (방지) 및 치료법 (치유) 은 본 발명의 두 개의 별도 양상이다. 치료하고자 하는 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.
전형적으로, 본 발명의 치료는 본 발명의 다형체의 매일 투여를 포함할 것이다. 이는 1일 1회 투여 또는 1일 2회 투여 또는 보다 더 빈번한 투여를 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 상기 다형체가 약 1 mg/일 내지 250 mg/일, 예컨대 약 1 mg/일. 예컨대 약 2.5 mg/일, 예컨대 약 5 mg/일, 예컨대 약 10 mg/일, 예컨대 약 50 mg/일, 예컨대 약 100 mg/일 또는 약 250 mg/일의 양으로 투여되는 방법에 관한 것이다. 한 구현예에서, 본 발명의 다형체는 유일한 치료적으로 유효한 화합물로서 투여될 수 있다.
또다른 구현예에서, 본 발명의 다형체는 조합 치료의 일부로서 투여될 수 있는데, 즉 본 발명의 다형체는 예를 들어 항-발작성 특성 또는 기분 안정화 활성을 갖는 하나 이상의 다른 치료적으로 유효한 화합물과의 조합으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 다형체는 1회 또는 수회 투약량으로, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와의 조합으로 또는 단독으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제 및 임의의 기타 공지된 보조제 또는 부형제와 함께 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19 Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995] 에 개시된 바와 같은 통상적 기술에 따라 제형화될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구, 직장, 비강, 폐, 국소, 협측, 설하, 경피, 수조내, 복강내, 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 진피내 포함) 경로에 의한 투여를 위해 특이적으로 제형화될 수 있으며, 경구 경로가 바람직하다. 바람직한 경로는 치료하고자 하는 대상의 일반적 병상 및 나이, 치료하고자 하는 장애 또는 질환의 성질, 및 선택된 활성 성분에 의존적일 것이다. 그러나, 본 발명의 다형체는 특히 고체 투약 형태, 예컨대 정제의 제조에 특히 적합하다.
본 발명의 다형체 및 약학적으로 허용가능한 담체를 조합함으로써 형성된 약학 조성물은, 이후 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투약 형태로 쉽게 투여된다. 조성물은 당 약학 업계에 공지된 사용 방법으로부터 단위 투약 형태로 편리하게 나타날 수 있다.
경구 투여를 위한 약학 조성물은 고체 또는 액체일 수 있다. 경구 투여를 위한 고체 투약 형태는 예를 들어 캡슐, 정제, 당제, 환약, 로젠지, 분말 및 과립 예를 들어 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 넣거나 예를 들어 트로치 또는 로젠지의 형태인 것을 포함한다. 적절한 경우, 경구 투여를 위한 약학 조성물은 장용성 코팅 (enteric coating) 과 같은 코팅으로 제조될 수 있거나, 이는 당업계에 잘 공지된 방법에 따라 활성 성분의 제어된 방출, 예컨대 지속성 또는 지연성 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 예를 들어 용액, 에멀젼, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 를 포함한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 캡슐 또는 정제와 같은 별개의 단위로서 나타날 수 있고, 이는 적합한 부형제를 포함할 수 있다. 또한 경구로 이용가능한 제형은 분말 또는 과립, 수용액 또는 비수용액 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼의 형태일 수 있다.
적합한 약학적 담체는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 살균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토오스, 테라 알바, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 셀룰로오스의 저급 알킬 에테르, 옥수수 전분, 감자 전분, 검 등이다. 액체 담체의 예는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 인지질, 지방산, 지방산 아민, 폴리옥시에틸렌 및 물이다.
담체 또는 희석제는 당업계에 공지된 임의의 지속-방출 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독 또는 왁스와 혼합하여 포함할 수 있다.
활성 성분과 상용 가능하다면, 상기 목적을 위해 통상적으로 사용되는 임의의 보조제 또는 첨가제, 예컨대 착색제, 감미료, 방부제 등이 사용될 수 있다.
고체 담체의 양은 다양할 수 있지만, 일반적으로 약 25 mg 내지 약 1 g 이다.
정제는 활성 성분과 보통의 보조제 또는 희석제를 혼합한 후 통상적인 정제화 기술로 혼합물을 압축시킴으로서 제조될 수 있다.
제형은 통상적으로 당업자에 공지된 방법에 의해 단위 투약 형태로 나타날 수 있다. 1 일 1 회 이상, 예컨대 1 일 1 내지 3 회의 경구 투여를 위한 전형적인 단위 투약 형태는, 0.01 내지 약 1000 mg, 예컨대 약 0.01 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 500 mg, 더 바람직하게는 약 0.5 mg 내지 약 200 mg 을 함유할 수 있다.
비경구 경로, 예컨대 정맥내, 경막내, 근육내 및 투여의 유사 경로의 경우, 전형적 투약량은 대략 경구 투여에 사용되는 투약량의 약 절반이다.
한 구현예에서, 본 발명은 발작 장애, 정신 분열증, 우울 장애 및 양극성 장애로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 다형체에 관한 것이다.
한 구현예에서, 본 발명은 발작 장애, 정신 분열증, 우울 장애 및 양극성 장애로부터 선택되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한 본 발명의 다형체의 용도에 관한 것이다.
이로써 본원에서 인용된 간행물, 특허 출원 및 특허를 포함하여 모든 참조 문헌은, 본원의 다른 데서 이루어진 특정 문헌의 임의의 별도 참조 인용에 상관 없이, 각각의 참조 문헌이 개별적으로 및 명확하게 참조 인용되는 것으로 나타내어지고 본원에서 이의 전체가 (법에 의해 허용되는 최대 범위로) 기술된 것처럼 이의 전체 및 동일한 범위로 참조 인용된다.
본 발명을 기재하는 내용에서 용어 "단수형" 및 유사한 지시 대상의 사용은 본원에서 달리 나타내거나 내용에 의해 명백하게 반박되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석된다. 예를 들어, 관용구 "화합물" 은 달리 나타내지 않는 한, 본 발명 또는 특정 기재된 양상의 다양한 "화합물" 을 나타내는 것으로 이해된다.
달리 나타내지 않는 한, 본원에서 제공된 모든 정확한 값은 상응하는 근사값의 대표값이다 (예를 들어, 특정 인자 또는 측정에 관하여 제공된 모든 정확한 예시적 값은 또한 적절한 경우에 "약" 으로 변형되는 상응하는 대략적 측정값을 제공하는 것으로 고려될 수 있음).
요소와 관련하여 "포함하는", "갖는", "포괄하는" 또는 "함유하는" 과 같은 용어를 사용하는 임의의 양상 또는 본 발명의 양상의 본원에서의 상세한 설명은, 달리 나타내거나 내용에 의해 명백하게 반박되지 않는 한, 특정 요소로 "이루어지거나", "본질적으로 이루어지거나", "실질적으로 포함하는" 유사한 양상 또는 본 발명의 양상에 대한 지지를 제공하는 것으로 의도된다 (예를 들어, 특정 요소를 포함하는 것으로 본원에서 기재된 조성물은 또한 달리 나타내거나 내용에 의해 명백하게 반박되지 않는 한, 요소로 이루어지는 조성물을 기재하는 것으로 이해되어야 함).
실시예
융점을 개시 값으로서 융점을 산출하기 위해 5°/min 으로 보정된 TA-Instruments DSC-Q1000 장치를 사용하여, 시차주사 열량측정법 (DSC) 에 의해 측정하였다. 약 2 mg 의 샘플을 질소 흐름 하에 느슨하게 밀폐된 팬에서 5°/min 으로 가열하였다.
X-선 분말 회절패턴 (XRPD) 을 CuKα1 방사선을 사용하여 PANalytical X'Pert PRO X-선 회절측정계에서 측정하였다. X'celerator 검출기를 사용하여 2θ-범위 5-40°에서 반사 모드로 샘플을 측정하였다. 모든 값은 ±0.1°이었다.
실시예 1. N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티르아미드 , α 형태
N-(4- 브로모 -2,6-디메틸- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티르아미드의 합성
Figure pct00002
1.25　ℓ 테트라히드로푸란 중 300 g (1.5 mol) 4-브로모-2,6-디메틸아닐린 및 239 g (2.25 mol, 1.5 eq) 탄산나트륨을 실온에서 질소 분위기 하에 교반하였다. 1 시간 후에, 230　㎖ (1.65 mol, 1.1 eq) 3,3-디메틸부티릴 클로리드를 30 ℃ 미만의 온도를 유지하면서 2 시간 동안 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 2.1 ℓ 테트라히드로푸란 및 3.6 ℓ 물을 첨가하여 깨끗한 상 분리를 얻었다. 물 상을 2.1 ℓ 테트라히드로푸란으로 추출하고, 합친 유기 상을 1.5 ℓ 0.5 M Na2CO3 수용액으로 세척하였다. 유기 상으로부터 용매를 증류 제거하고, 2.1 ℓ 헵탄을 생성된 고체에 첨가하였다. 현탁액을 가온하여 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과 제거하고, 300 ㎖ 헵탄으로 세척하였다.
N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티르아미드의 합성
Figure pct00003
1.44 g (2.5 mmol, 0.0025 eq) 비스-디벤질리덴아세톤-팔라듐 및 1.97 g (5.0 mmol, 0.005 eq) DavePhos, 298 g (1.0 mol) N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 및 154 g (1.6 mol, 1.6 eq) 나트륨-tert-부톡시드를 질소 충전된 3-목 10 ℓ 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 2.0 ℓ DME 를 첨가하였다. 131 ㎖ (1.5 mol, 1.5 eq) 모르폴린을 첨가하고, 반응 혼합물을 가온하여 2-3 시간 동안 환류시켰다. 3.0 ℓ 물을 첨가하고, 생성된 현탁액을 밤새 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 1.0 ℓ 물로 세척하였다. 40 g 숯과 함께 고체를 이후 환류 하에 3 ℓ 1 M 수성 염산에 용해시켰다. 환류 1.5 시간 후에, 반응물을 여과 보조제 하에 따뜻하게 블랭크 여과 (blank filter) 하고, 여과기를 1.0 ℓ 따뜻한 물로 세척하였다. 수성 상을 1.0 ℓ 에틸 아세테이트 및 이후 1.0 ℓ 톨루엔으로 세척하였다. 상 분리 후에, 수성 상에 690 g 27.7% 수성 수산화나트륨을 강한 교반 하에 첨가하여 (pH 12-13), 침전을 야기하였다. 생성된 고체를 여과 제거하고, 2.0 ℓ 물로 세척하였다. 고체를 72 시간 동안 40 ℃ 의 진공 오븐에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. (HPLC 순도: 99.9% (면적), XRPD 회절패턴: α-다형체).
실시예 2. N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티르아미드 , β 형태
α-형태를 10 ℃/min 의 가열 속도로 170 ℃ 로 가열함으로써 β-형태를 수득하였다.
실시예 3. N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일- 페닐 )-3,3-디메틸- 부티르아미드 , γ 형태
70 ℃ 에서 3 ㎖ 아세트산에 1 g N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드를 용해시킴으로써 γ-형태를 수득하였다. 6 ㎖ 물 (70 ℃) 을 천천히 첨가하여, γ-형태 침전물을 수득하였다.
아래 표는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 자유 염기의 α-, β-, γ-형태의 특성을 요약한다.
Figure pct00004
실시예 4. 전기 생리학, 랫트 .
랫트에서의 복측피개영역 (VTA), 즉 중변연계의 많은 자발적 활성 도파민 작동성 뉴런의 저해가 화합물의 항정신병제 가능성을 설명할 수 있음을 시사하는 보고가 있었다 (Chiodo and Bunney 1983, J. Neurosci., 5, 2539-2544.). 중변연계에서, 모든 임상적으로 사용되는 신경이완제는 초기에 도파민 작동성 뉴런의 발화율을 증가시킨다 (Tung et al., 1991, J. Neural Transm . Gen Sect., 84(1-2), 53-64,). 만성 투여 후에, 상기 신경 이완제는 결국에는 (치료 3-4 주 이후) 치료전 수준 미만으로 발화율을 감소시킨다 (Skarsfeldt 1992, Synapse, 10, 25-33; White and Wang 1983, Science, 221, 1054-1057). 탈양극화 차단에 의해 매개되는 것으로 여겨지는 도파민 작동성 뉴런에 대한 이러한 억제 효과는 신경 이완제의 항정신병제 효과에 치료적으로 의미있는 것으로 생각된다 (Grace and Bunney 1986, J. Pharmacol . Exp . Ther. 238, 1092-1100). 추론하여, 중변연계 도파민 작동성 뉴런의 자발적 발화율의 급속한 감소를 야기하는 화합물은 빠른-개시 항정신병제 가능성을 갖는 것으로 예상할 수 있다. 설치류에서의 VTA 중 DA 뉴런 상에 KCNQ 소단위의 존재는 잘 문서화되어 있지만, 이의 기능은 공지되어 있지 않다 (Saganich et al. 2001, J. Neurosci. 21(13)4609-4624; Cooper et al. 2001, J. Neurosci., 21(24)9529-9540). 따라서, 본 발명의 KCNQ 개방제가 VTA 의 DA 뉴런의 자발적 활성을 급속하게 억제할 수 있는지를 생체 내에서 연구하였다.
대상. 체중 270-340 g 의 수컷 위스타르 (Wistar) 랫트 (Harlan, 네덜란드) 를 사용하였다. 마음대로 이용가능한 먹이 및 수돗물과 함께 일정한 실온 (21±2℃) 및 습도 (55±5%) 로 제어된 조건 하에 12 시간 명/암 주기로 동물을 사육하였다.
실험 과정. 랫트를 클로랄 수화물 (400 mg/kg) 의 복강내 주사로 마취시켰다. 그 후 보충적 마취제 주사 (100 mg/kg) 및 약물 투여를 위해 대퇴부 정맥 카테테르를 삽입하였다. 그 후 동물을 정위적 프레임 (sterotaxic frame) 에 올려놓고, 두개골을 노출시키고, 복측피개영역 위로 구멍 (0.5 x 0.5 cm) 을 뚫었다. 유리 모세관으로부터 뽑아내어지고 2 M NaCl 중 2% 폰타민 스카이 블루 (Pontamine Sky Blue) 로 충전된 전극을 사용하여, 세포 밖의 단일-세포 기록을 수행하였다. 전극의 팁을 현미경 제어 하에 부러뜨려 135 Hz 에서 2.0-8.0 MΩ 의 임피던스를 수득하였다. 그 후 하기 좌표를 목표로, 유압식 마이크로드라이브를 사용하여 전극을 뇌에 내려 놓았다: 브레그마 (Bregma) 5.5 - 5.0 mm 후면; 정준선 0.5 - 0.9 mm 측면. 오실로스코프 및 오디오모니터에서 세포 밖 활동 전위를 증폭시키고, 판별하고, 모니터링하였다. CED 1401 인터페이스 장치 (Cambridge Electronic Design Ltd.) 에 연결된 PC-기반 시스템에서 스파이크 2 소프트웨어 (Cambridge Electronic Design Ltd., Cambridge, UK) 를 사용하여, 판별된 스파이크를 수집하고 분석하였다. 추정되는 도파민 작동성 뉴런은 전형적으로 뇌 표면 아래 7.0 - 8.5 mm 에서 발견되었고, (1) 느리고 불규칙한 발화 패턴 (0.5 - 10 Hz), 및 (2) 전체 지속 시간이 2.5 ms 초과인, 주요 양성 성분, 음성 성분 이후 비주요 양성 성분을 갖는 3상성의 활동 전위를 특징으로 하였다 (Bunney et al. 1973, J. Pharmacol . Exp . Ther., 185, 560-571.).
화합물의 투여. 안정한 기저 발화율이 수득되면, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 축적 투약량 (투약량 범위 0.03-0.5 mg/kg; 부피 범위 0.12-1.0 ㎖/kg) 을 정맥 주사로 투여하였고, 각각의 주사는 3 분 이상으로 분리하였다. 이러한 정맥 주사 투약량은 0-10 mg/kg 범위의 피하 주사 투약량과 일치한다.
통계적 분석. 최대 약물 효과에서의 60 초 이상으로부터 계산된 평균 발화율에 대한 최초 약물 투여 (기저선) 직전 2-3 min 기간으로부터 계산된 평균 발화율의 통계적 비교에 의해 약물 효과를 평가하였다. 1방향 아노바 (ANOVA) 이후 스튜던트-뉴만-쿨스 (Student-Newman-Keuls) 사후검정 시험에 의해 데이터를 통계적으로 분석하였다. 0.05 미만의 p-값을 유의한 것으로 간주하였다.
결과. 표 1 에서 볼 수 있는 바와 같이, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는 화합물의 급속 투여 후 마취된 랫트의 VTA 에서 자발적 DA 세포 발화를 유의하고 투약량 의존적으로 저해하였다. 이러한 데이터는 이러한 화합물이 빠른-개시 항정신병제 가능성을 갖는다는 생각을 지지한다.
[표 1]
마취된 랫트의 VTA 에서의 자발적 DA 세포 발화에 대한 효과.
Figure pct00005
평균±평균의 표준 오차. 자발적 DA 세포 발화율을 기저선 발화율의 백분율로 나타냄; n 을 괄호 안에 나타냄; 기저선에 비교하여 *p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 임 (전구-약물 투여 활성).
실시예 5. 암페타민 시도, 랫트 .
설치류에의 D-암페타민 투여는 중격 의지핵 (nucleus accumben) 에서 중변연계 도파민 수용체를 통해 운동 활성의 증가를 자극시킨다. 정신자극 정신병이 정신 분열증의 모든 형태의 모델은 아닐 수 있지만, 이는 망상성 정신 분열증 및 비정신분열성 정신병적 장애에 대한 적용성을 가질 수 있다 (Krystal et al. pp. 214-224 in Neurobiology of Mental Illness, ISBN 0-19-511265-2). 운동 활성의 암페타민-유도 증가의 저해는 항정신병제 가능성을 갖는 화합물의 평가를 위한 믿을 수 있는 방법으로 여겨진다 (Ogren et al., European J. Pharmacol. 1984, 102, 459-464). 하기 실험에서, 상기와 같이 평가된 중변연계 회로에서의 자발적 DA 뉴런의 저해가 거동 항정신병제 말단으로 해석될 수 있는 지를 시험하였다.
대상. 체중 170-240 g 의 수컷 위스타르 랫트 (Taconic, 덴마크) 를 사용하였다. 마음대로 이용가능한 먹이 및 수돗물과 함께 일정한 실온 (21±2℃) 및 습도 (55±5%) 로 제어된 조건 하에 12 시간 명/암 주기로 동물을 사육하였다. 시험 화합물 + d-암페타민에 대한 비히클을 수여받는 평행 대조군, 및 오직 비히클 주사만 수여받는 군에서, 각각의 투약량 수준에서 8 마리의 랫트를 사용하였다.
실험 과정. 방해받지 않는 방에서 보통의 빛 조건으로 실험하였다. d-암페타민 술페이트 (0.5 mg/kg) 의 피하 주사 30 min 이전에 시험 물질을 주사하였다. d-암페타민의 주사 직후, 랫트를 4 개의 적외선 광원 및 광전지가 장착된 U-프레임에 놓여진 시험 케이지에 개별적으로 넣었다. 케이지 바닥 4 cm 위에 광빔이 케이지를 가로지르게 하였다. 운동성 횟수의 기록은 인접한 광빔을 방해하는 것이 필요하므로, 랫트의 고정적 이동에 의해 유도된 횟수는 제외하였다. 운동성 (횟수) 를 2 시간 동안 기록하였다. d-암페타민의 부재 하의 비히클 (식염수) 처리에 의해 유도된 평균 운동성을 기저선으로 사용하였다. d-암페타민의 100 % 효과는 이에 따라 총 운동성 횟수 ? 기저선으로 계산되었다. 시험 화합물을 수여받은 군의 반응을 따라서 총 운동성 횟수 ? 기저선으로 측정하였고, 평행 암페타민 대조군에서 기록된 유사 결과의 백분율로 표현하였다. 백분율 반응을 백분율 저해로 전환하고, 이로부터 ED50 값을 로그-프로빗 분석에 의해 계산하였다. 데이터의 평행 집단에서, 운동 평가의 개시에서 d-암페타민-술페이트를 투여하지 않는 것을 제외하고는 본질적으로 동일한 방법을 사용하여 시험 화합물의 잠재적 진정제 특성 (운동성 저해) 을 평가하였다.
결과. 표 2 에서 볼 수 있는 바와 같이, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는 랫트의 d-암페타민 유도된 과다활동의 저해를 산출하였다. 효과가 발휘되는 잠재성은 운동 활성을 저해하는 잠재성보다 더 강했다; 즉, 암페타민-유도된 과다활동의 저해는 화합물의 진정제 특성으로 설명할 수 없었다. 오히려, 효능은 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 항정신병제 가능성을 반영하였다. 리튬은 급성 조증의 치료 및 양극성 장애의 예방에 효과가 있는 것으로서 잘 인정되는 한편 (Goldberg 2000, J. Clin . Psychiatry 61 (Suppl. 13), 12-18), 올라자핀은 정신 분열증 치료에 대한 이의 효능이 인정되기 때문에 리튬 및 올란자핀 모두는 이러한 모델에서 효과가 있으며, 이러한 데이터는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드가 조증 및 양극성 장애 및 정신 분열증을 치료하는 가능성을 지지한다.
[표 2]
랫트에서의 암페타민-유도된 과다활동에 대한 화합물의 효과.
Figure pct00006
실시예 6. 미세투석, 랫트 .
정신자극제가 중변연계 DA 돌출부의 말단 영역인 중격 의지핵에서 세포 밖의 DA 수준의 증가를 통해 운동 활성을 증가시킨다는 것은 잘 공지되어 있다 (Guix et al., 1992, Neurosci . Lett., 138(1), 137-140; Moghaddam et al., 1989, Synapse, 4(2), 156-161). 흥분제-유도된 과다활동에 대한 항정신병제의 길항 효과는 중격 의지핵에서 자극된 DA 수준을 억제하는 항정신병제의 효과와 관련된 것임이 또한 공지되어 있다 (Broderick et al., 2004, Prog . Neuropsychopharmacology and Biol. Psych., 28, 157-171). 따라서, 중격 의지핵은 정신병의 양성 증상의 역전을 시험하기 위해 수용된 신경해부학적 부위이다. 그 결과, 자유롭게 움직이는 랫트의 중격 의지핵에서의 DA 의 암페타민-유발 수준 및 기저선에 대한 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 효과를 조사하기 위해 하기 실험을 수행하였다. 데이터가 상기 얻어진 거동 데이터와 연관될 수 있도록 실험을 수행하였다.
대상. 체중 275-300 g 의 수컷 스프라그-돌리 (Sprague-Dawley) 랫트 (Charles River) 를 사용하였다. 마음대로 이용가능한 먹이 및 수돗물과 함께 일정한 실온 (21±2℃) 및 습도 (55±5%) 로 제어된 조건 하에 12 시간 명/암 주기로 동물을 사육하였다.
수술. 히프놈/도미컴 (2 ㎖/kg 피하 주사) 으로 동물을 마취시키고, 대뇌 내의 가이드 삽입관 (CMA/12) 을 정위적으로 이식하였고, 투석 프로브 팁을 중격 의지핵에 위치시켰다 (좌표: 브레그마 1.7 mm 전면; 브레그마 -1,2 mm 측면, 경질막 8.0 mm 후면). 앵커 스크루 및 아크릴 시멘트를 가이드 삽입관의 고정을 위해 적용하였다. 동물의 체온을 직장 프로브 및 가열 플레이트에 의해 37 ℃ 로 유지하였다. 랫트를 2 일 동안 수술에서 회복되게 하고, 케이지에 단독으로 사육하였다.
실험 과정. 실험일에, 미세투석 프로브 (CMA/12, 0,5 mm 직경, 2 mm 길이) 를 의식이 있는 동물의 가이드 삽입관을 통해 삽입하였다. 프로브를 동물의 움직임을 제한하지 않는 이중 채널 회전고리를 통해 미세주입 펌프에 연결하였다. 여과된 링거 용액 (145 mM NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl2, 1,2 mM CaCl2) 에 의한 미세 투석 프로브의 관류를 1 ㎕/min 의 일정한 흐름 속도로 실험 동안 유지하였다. 180 분의 안정화 후에, 실험을 시작하였다. 투석액을 20 분 마다 수거하였다. 실험 후, 프로브 배치 확인을 위해 랫트를 단두술로 희생시키고, 이들의 뇌를 제거하고, 냉동시키고, 슬라이싱하였다.
화합물의 투여. N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 (5 mg/kg) 또는 비히클 (10% 2-히드록시-프로필-베타-시클로덱스트린, 등장성, pH 5-7) 을 2.5 ㎖/kg 의 부피로 피하 투여하였다. 최초 투여 30 분 후에 덱스-암페타민 술페이트 (0.5 mg/kg 피하 주사) 를 투여하였다.
투석액의 분석. 투석액에서의 도파민 (DA) 의 농도를 전기화학적 검출과 함께 HPLC 로 평가하였다. 투석액 성분을 역상 액체 크로마토그래피 (ODS 150 × 3 mm, 3 μM) 로 분리하였다. 이동상은 0.5 ㎖/min 의 흐름 속도로 90 mM NaH2PO4, 50 mM 시트르산 나트륨, 367 mg/ℓ 나트륨 1-옥탄술폰산, 50 μM EDTA 및 8% 아세토니트릴 (pH 4.0) 로 이루어졌다. DA 의 전기화학적 검출은 전위를 E1 = -75 mV 및 E2 = 300 mV (350 mV 에서 공변 세포) 로 설정한 전량 검치기 (Coulochem II, ESA) 를 사용하여 달성하였다. 화합물의 투여 전에 3 개의 투석 샘플에서의 DA 의 투석액 수준을 평균내고, DA 의 기저선 (100%) 으로 사용하였다.
통계적 분석. 화합물의 투여 전에 3 개의 투석 샘플에서의 DA 의 투석액 수준을 평균내고, DA 의 기저선 (100%) 으로 사용하였다. 분산의 반복된 측정 분석 이후 적절한 경우 사후검정 (투키 (Tukey) 시험) 을 사용하여 데이터를 분석하였다. *p < 0.05 를 유의한 것으로 간주하였다.
결과. 표 3 에서 볼 수 있는 바와 같이, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는 자유롭게 움직이는 랫트의 중격 의지핵에서의 DA 의 세포 밖 수준의 암페타민-유도된 증가를 유의하게 (p=0.002) 약화시켰다. N-(2-6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는 이러한 영역에서의 기저 세포 밖 DA 수준에 유의하게 영향을 주지 않았다 (데이터는 나타내지 않음). 이러한 데이터는 상기 나타낸 랫트에서 암페타민-유도 활성에 대한 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 길항 효과, 즉 항정신병제 활성이 실제로 중격 의지핵에서의 유발된 DA 수준의 약화 (이는 이러한 화합물의 항정신병제 가능성을 더 강화시킴) 와 관련된다는 것을 제안하였다. DA 의 유발된 수준만 영향을 받았고 DA 의 기저 수준은 형향을 받지 않았다는 관찰은, 항정신병제를 임상적으로 사용할 때 일시적이지만 빈번하게 관찰되는 특성인 무쾌감증을 야기할 위험이 낮음을 시사한다.
[표 3]
자유롭게 움직이는 랫트의 중격 의지핵에서 DA 수준의 암페타민-유발된 증가에 대한 화합물의 효과.
Figure pct00007
자유롭게 움직이는 랫트의 중격 의지핵의 정규화 DA 수준을 나타냄. * 동시에 암페타민-비히클 군에 비하여 p < 0.05 임.
실시예 7. 암페타민 민감화 , 마우스.
임상적 데이터는 암페타민-미경험 정신분열 및 양극성 환자가 암페타민의 제 1 투약량에 대해 과장된 반응을 나타냄을 보여주며, 이는 이들 환자가 도파민작용 민감화를 나타낼 수 있음을 시사한다 (Strakowski et al. 1996, Biol . Psychiatry 40, 872-880, Lieberman et al. 1987, Psychopharmacology, 91, 415-433, Strakowski et al., 2001, CNS Drugs 15, 701-708). 거동적 민감화로서 공지되어 있는 이러한 현상은 설치류에서 암페타민의 반복된 간헐적인 투여로 암페타민 투여에 대한 거동적 반응의 점진적인 증가를 야기하여 모델화된다 (Robinson and Berridge, Brain Research Rev. 1993, 18(3):247-91). 중변연계 도파민 경로는 이러한 거동적 민감화에 관여하는 주요 신경 회로인 것으로 고려된다 (Robinson and Becker, Brain Research 1986, 396(2):157-98). 민감화된 동물에서의 급성 암페타민 투여에 대한 거동적 반응의 저해는 화합물의 항정신병제 또는 항조증 가능성을 평가하기 위한 모델로서 제안되었다.
대상. 체중 약 35 g 의 수컷 NMRI 마우스 (Charles River) 를 사용하였다. 마음대로 이용가능한 먹이 및 수돗물과 함께 일정한 실온 (21±2℃) 및 습도 (55±5%) 로 제어된 조건 하에 12 시간 명/암 주기로 케이지 당 6 마리의 마우스로 동물을 사육하였다. 실험군 당 12 마리의 마우스를 사용하였다.
실험 과정. 모든 마우스를 d-암페타민 술페이트 (2.5 mg/kg 피하 주사) 또는 식염수 (10 ㎖/kg) 로 5 일 동안 1 일 1 회 예비 처리하였다. 예비 처리 마지막 날 및 실험일 사이에 17 일 동안, 상기 기재된 바와 같이 표준 케어를 수여받는 케이지에 동물을 두었다. 실험을 방해받지 않는 방에서 보통의 빛 조건 하에 수행하였다. 마우스를 시험 물질 또는 비히클로 처리하고, 30 분 동안 시험 케이지에 개별적으로 두었다. 마우스를 이후 D-암페타민 술페이트 (1.25 mg/kg 피하 주사) 또는 식염수 (5 ㎖/kg) 로 투여하고 시험 케이지에 다시 놓고, 데이터 획득을 시작하였다. 4 cm 모니터가 사이에 있는 5 x 8 적외선 광원 및 광전지로 운동 활성을 모니터링했다. 케이지 바닥 위의 1.8 cm 에서 광빔이 케이지를 가로질렀다. 계수되는 운동성의 기록은 인접한 광빔의 방해를 필요로 하므로, 마우스의 고정적 이동에 의해 유도된 횟수는 제외하였다.
화합물의 투여. 암페타민-예비 처리된 마우스 및 비히클-예비 처리된 마우스를 데이터 획득 30 분 전에 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 (0-5 mg/kg) 또는 비히클 (10% 2-히드록시-프로필-베타-시클로덱스트린, 등장액, pH 5-7, 5 ㎖/kg) 로 피하 주사로 처리하였다.
데이터 분석. 30 분 시험에서 얻어진 총 횟수를 동물 군에 대하여 평균을 내고 하기 방식으로 약물 효과의 계산에 사용하였다: 암페타민-예비 처리된 동물에서 암페타민 투여에 의해 유도된 평균 운동성을 민감화 반응으로서 사용하였다. 비히클-예비 처리된 동물에 대한 비히클 투여에 의해 유도된 평균 운동성을 기저선 운동성 반응으로 사용하였다. 기저선 값을 민감화된 암페타민 반응 값으로부터 빼고 100% 로, 즉 민감화 반응으로서 설정하였다. 계산을 각각의 투여 군에 대해 반복하고, 각각의 투여 군에 대한 값을 이후 100% 값에 대해 상대적으로 나타냈다. 즉, 시험 화합물을 수여 받은 암페타민-민감화 군에서의 반응은 이에 따라 민감화 반응 ? 기저선 운동성으로 측정하였고, 민감화 암페타민 반응 군에서 기록된 유사한 결과의 백분율로 나타냈다. 백분율 반응을 백분율 저해로 전환하고, 로그-프로빗 분석에 노출시킴에 따라, 민감화 반응의 저해에 대한 ED50 을 산출하였다. 유사하게는, 기저선 운동의 저해에 대한 ED50 을 비히클-예비 처리된, 비히클-처리된, 약물-처리된 동물에서의 운동성 반응을 기저선 운동성 반응에 대해 상대적으로 표현함으로써 계산하였다. 치료 지수 값은 이후 제 2 ED50 으로 제 1 ED50 을 나눔으로써 계산될 수 있다.
결과. 표 4 에서 볼 수 있는 바와 같이, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 및 항조증 화합물 리튬 및 항정신병제 올란자핀은 모두 민감화된 마우스에서 암페타민 투여에 의해 유도된 과다활동을 저해하였다. 이러한 효과를 발휘하는 상기 화합물의 잠재성은 기저선 운동성을 저해하는 상기 화합물의 잠재성보다 강했다. 즉, 화합물은 진정 효과, 즉 항정신병제/항조증제 효과를 갖는데, 이는 이의 진정제 효과와 분리될 수 있다 (즉, 치료 지수 > 1). 이러한 분리는 신경 이완제의 특성이므로 (Kapur and Mamo 2003, Biol . Psych. 27(7), 1081-1090), N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 항정신병제/항조증제 가능성을 지지한다.
[표 4]
마우스에서 암페타민에 대해 민감화된 거동적 반응에 대한 화합물의 효과
Figure pct00008
실시예 8. 조건 회피, 랫트 .
조건 회피 반응 (CAR) 모델에서, 사지충격(footshock)을 피하기 위해 한 장소에서 다른 장소로 이동함으로써 고정 시간 안에 자극에 반응하도록 랫트를 훈련시켰다. 항정신병제는, 특정 투약량 범위 내에서 사지충격의 출현으로 인한 도피(escape) 거동을 억제하지 않고, 회피 반응을 선택적으로 억제한다. CAR 모델은 항정신병제 가능성을 가지는 화합물에 민감한, 예측적이고 안정적인 동물 모델일 것으로 고려된다. 따라서, 모든 임상적으로 효과적인 항정신병제는 CAR을 억제하는 것으로 나타난다 (Wadenberg and Hicks, Neuroscience and Biobehav Rev 23, 851-862, 1999).
대상. 연구의 시작 시 체중 150g 의 수컷 위스타 랫트 (Taconic, 덴마크) 를 사용하였다. 랫트를 한 쌍씩 사육시키고 12시간 명/암 주기 (06:00 시에 빛을 켰음) 을 유지하였다. 1 일 1 회 씩 동물에게 급식하여 (랫트 당 약 6개의 펠릿) 이의 자유 급식 중량의 80% 로 랫트를 유지시켰다. 물은 원하는 대로 이용할 수 있다. 온도 (21±1℃) 및 상대 습도 (55±5%) 를 자동으로 제어하였다.
실험 과정. 흡음실에 각각 위치한 4 개의 자동화 셔틀 상자 (ENV-010M, MED-Associates) 를 사용하여 조건 회피 시험을 수행하였다. 개방한 칸막이로써, 각 상자를 두 구획으로 나누었다. 분리벽의 어느 한쪽 면에 위치한 두 개의 광전지로써, 동물의 위치 및 다른 구획에 대한 한 구획으로부터의 교차를 감지하였다. 조건 자극 (CS), 음 (tone) 및 빛이 나타났을 때, 동물이 셔틀 상자의 다른 구획을 교차하여 CS 를 끄고 (시험 종료) 비조건 자극 (UCS) 의 출현을 기피하는 데 10 초를 주었다. 만약 랫트가 10 초 초과 동안 동일한 구획에 남아있다면, 도피가 이루어질 때까지 또는 최대 지속 10 초까지 0.5 mA 불규칙 사지 자극으로 UCS 를 주었다. 하기의 거동 변수를 평가하였다: 회피 (10 초 안에 CS 에 대해 반응); 도피 (CS + UCS 에 대해 반응); 도피 실패 (반응하는 데 실패); 시행간 교차 및 운동 활성. 각 시험 기간 3 분 전에 랫트를 셔틀 상자에 익숙하게 하였다. 훈련 동안, 각 시험 기간은 20 초 및 30 초 사이의 무작위하게 다양한 시행간 간격을 가지는 30 회 시험으로 이루어졌다. 랫트가 80% 또는 그 이상의 회피를 나타낼 때까지 3일 연속으로 훈련을 수행하였다. 각 동물에 대한 기저선 값이 일어나기 전날, 예비 시험을 시험에 선행함에 따라, 동물이 이들의 고유한 대조군으로 역할하게 하였다. 각 투약량 수준에서 7 마리 내지 8 마리 랫트를 사용하였다. 시험 화합물의 비히클을 수여받는 평행 대조군 또한 포함하였다.
화합물의 투여. 시험 30 분 전, 5 ㎖/kg 의 부피로 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 (2,5 및 5 mg/kg) 를 피하 주사로 투여하였다. 화합물을 10% 2-히드록시-프로필-베타-시클로덱스트린 (글루코오스 함유 등장액, pH 5-7) 의 비히클에 용해시켰다.
통계적 분석. 적절한 경우, 2방향 반복 측정 아노바 이후 사후검정 비교 (스튜던트-뉴만-컬스법) 로 회피 및 도피 실패 거동에 대한 화합물의 효과를 통계적으로 평가하였다. 0.05 미만의 P-수준을 통계적으로 유의한 것으로 간주하였다.
결과. 표 5 에서 볼 수 있는 바와 같이, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는 회피의 수를 상당히 감소시켰다. 시험한 투약은 모두, 모터 수행 상에서의 효과 결핍에 상응하는 도피 실패의 임의 발생을 일으키지 않았다 (데이터를 나타내지 않음). 결론적으로, 이러한 데이터는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 항정신병제 가능성을 지지한다.
[표 5]
랫트에서의 조건 회피 반응에 대한 화합물의 효과.
Figure pct00009
실시예 9. 강제 수영 시험, 마우스.
정신분열 증상의 스펙트럼은 무쾌감증, 사회적 위축 및 감정 둔마를 포함하는 음성 증상의 군을 포함한다. 상기 증상은 현재 이용 가능한 항정신병제에 의해 불충분하게 치료된다 (Duncan et al. 2004, Schizoph . Res., 71(2-3), 239-248). 강제 수영 시험은 항우울증제 활성 평가의 전임상적 평가를 위해 널리 및 자주 사용되는 모델이다 (Porsolt et al. 1977, Arch . Int . Pharmacodyn. 229, 327-336). N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드가 항우울성 또는 기분 상승 효과를 가질 수 있는지 시험하기 위해, 마우스 강제 수영 시험에서 화합물을 시험하였다.
대상. 체중 23~25g 의 수컷 NMRI 마우스 (Charles River) 를 사용하였다. 원하는 대로 음식 및 수돗물을 이용할 수 있는, 일정한 실온 (21±2℃) 및 습도 (55±5%) 의 제어된 조건 하에, 12시간 명/암 주기에서 케이지 당 마우스를 8 마리씩 두었다. 실험군 당 8 마리의 마우스를 사용하였다.
시험 과정. 마우스를 1200 ㎖ 의 가온한 물 (25℃) 을 포함하는 2000 ㎖ 비커에 두고 6 분 동안 수영하게 하였다. 마우스의 수행은 비디오 기록하여 디지털화하고, 디지털 분석 시스템 (Bioobserve) 으로 분석하였다. 각 마우스에 대해, 시험 시간의 마지막 3 분 동안 움직이지 않은 시간을 정량화하였다.
처리. 시험 30 min 전, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드 또는 비히클 (10-%-2-OH-프로필-시클로덱스트린, 10 ㎖/kg) 로 피하 주사로 처리하였다. 양성 대조군으로서 추가적으로, 이미프라민-HCl (40mg/kg) 및 식염수 대조군(10 ㎖/kg) 을 포함하였다.
분석. 분산의 1방향 분석으로, 움직이지 않은 시간을 관련 대조군에 대한 실험군에 교차하여 통계적으로 비교하였다. 적절한 경우 사후검정 시험 (스튜던트-뉴만-컬스) 를 사용하였다. 0.05 미만의 P-수준을 유의한 것으로 간주하였다.
결과. 표 6 에서 볼 수 있는 것처럼, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드는, 마우스에서의 3-6 분 수영 동안 움직이지 않는 시간을 크게 감소시켰다. 이들의 효능은 이미프라민-HCl의 적절한 투약의 효과보다 하위에 있었다. 대조적으로, 항정신병제 올란자핀은 상기 시험에서 단지 약한 효과를 가지는데, 이 화합물이 인간에서의 음성 증상에 대해 불충분한 효과를 갖는다는 관찰과 일치한다. 이러한 데이터는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 항우울증제 가능성을 지지하며, 이는 정신분열 환자에서의 음성 증상을 치료하는 가능성으로 해석될 수 있다.
[표 6]
마우스 강제 수영 시험에서의 정지에 대한 화합물의 효과.
Figure pct00010

Claims (18)

10.36, 12.67, 28.64 및 29.98 (°2θ) 에서 XRPD 반사를 나타내는 결정질 형태의 화합물 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드.
제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 도 1 에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타내는 화합물.
8.68, 18.09, 22.60 및 30.62 (°2θ) 에서 XRPD 반사를 나타내는 결정질 형태의 화합물 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드.
제 3 항에 있어서, 상기 화합물이 도 2 에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타내는 화합물.
8.63, 22.26, 23.40 및 30.49 (°2θ) 에서 XRPD 반사를 나타내는 결정질 형태의 화합물 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드.
제 5 항에 있어서, 상기 화합물이 도 3 에 나타낸 바와 같은 XRPD 패턴을 나타내는 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 이것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 발작 장애, 정신 분열증, 우울 장애 및 양극성 장애로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 발작 장애, 정신 분열증, 우울 장애 및 양극성 장애로부터 선택되는 질환을 치유하기 위한 화합물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 발작 장애, 정신 분열증, 우울 장애 및 양극성 장애로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물.
발작 장애, 정신 분열증, 우울 장애 및 양극성 장애로부터 선택되는 질환의 치료용 약제의 제조에서의 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
염기의 존재 하에 4-할로겐-2,6-디메틸-아닐린과 3,3-디메틸-부티릴 클로리드를 반응시키는 것을 포함하는 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 제조 방법.
제 12 항에 있어서, 상기 4-할로겐-2,6-디메틸-아닐린이 4-브로모-2,6-디메틸-아닐린인 방법.
팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 N-(4-할로겐-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드와 모르폴린을 반응시키는 것을 포함하는, N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드의 제조 방법.
제 14 항에 있어서, 상기 N-(4-할로겐-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드가 N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드인 방법.
제 12 항에 있어서, 염기의 존재 하에 4-브로모-2,6-디메틸-아닐린을 3,3-디메틸-부티릴 클로리드와 반응시켜 N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드를 수득한 후, 팔라듐 촉매 및 염기의 존재 하에 상기 N-(4-브로모-2,6-디메틸-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드를 모르폴린과 반응시켜 N-(2,6-디메틸-4-모르폴린-4-일-페닐)-3,3-디메틸-부티르아미드를 수득하는 방법.
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