TW201006819A - Pharmaceutical formulation comprising a CB1-receptor compound in a solid solution and/or solid dispersion - Google Patents

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201006819 六、發明說明： 本發明係關於一種醫藥調配物，其包括呈固體溶液及/ 或固體分散液之呈外消旋體或（s)-對映異構體或其混合物 的5-(4-氣苯基）-1_(2,4-二氣苯基）-1^-(2,6-二曱基哌啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺。 類***素（cannabinoid )為源自通常稱為*** ❹ （manjuana )之印度***（cannabis sativa )植物的化合物。 天然存在之類***素的最具活性之化合物為四氫***酚 (tetrahydrocannabinol ’ THC)，尤其為△^THC。 此等天然存在之類***素以及其合成類似物經由結合 於特異性G偶合受體（所謂類***素受體）來提高其生理 效應。 目前，已鑑別及選殖出兩種獨特類型之結合天然存在 與合成之類***素的受體。此等稱為CBi及Cb2之受體參 ®與人類及動物體内之各種生理學或病理生理學過程，例如 與中樞神經系統、免疫系統、心血管系統、内分泌系統、 呼吸系統、胃腸道或生殖有關之過程，此如例如以下文獻 中所述：Hollister，Pharm. Rev· 38, 1986, 1 2〇 ;以町及 Singha，Prog. Drug· Res.，36, 71]14, 1991 ; c〇nsr〇e 及

Sandyk， Marijuana/Cannabinoids> Neur〇biology and Neurophysiology，459, MUrphy L•及 Banhe A 編輯，crc Press，1992 o 3 201006819 因此，對⑨此等類***素受胃& #p 合於調節此等受體之仆人札週 寻又體之化5物適用於預防及/或治療類大 受體相關病症。 詳吕之’ CB!受體與許多不同與食物攝取相關之病症 (諸如貪食症或肥胖，包含與π型糖尿病（非胰島素 性糖尿病）相關之肥胖）有關，1因此，適合於調節此成 體之化合物可用於預防及/或治療此等病症。 人 又’在過去幾十年裏，血脂異常、代謝症候群（在其 與體重有關或與體重無關之態樣上）及π型糖尿病對於公 眾健康之重要性在不斷增加，對於發達國家或發展中國家 而言尤然，此可能係因為民調中人口中之肥胖或超重成員 比例或平均年齡有顯著增加之故。 名為順-5-(4-氣苯基二氣苯基）_Ν (2,6_二甲基 辰啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1Η·吡唑_3·甲醯胺之外消旋化 。物（根據以下式I之化合物）揭示於w〇〇7/〇9689中（參 見第229頁之第1 〇3號化合物）；此公開案之内容係以引用 的方式包含於本文中。關於根據式（Ia)及式（Ib)之化合 物的合成，參見以下實驗部分。據顯示，所有此等化合物 均為CB〗結合劑及/或具有抗肥胖活性之化合物及/或在活 體内模型中對血液中之三酸甘油酯含量有降低效應的化合 物。因此，此等根據式（I)、式（Ia)及式（Ib)之化合物 的確顯示尤其暗示對於治療或預防肥胖、血脂異常、代謝 症候群（在其與體重有關或與體重無關之態樣上）及/或π 型糖尿病有报大可能性的明顯作用。 201006819 因此，本發明之-目的在於提供適合於此等化合物之 醫藥組成⑯。因為此等化合物具有可溶性不a之傾向，所 以當處理醫藥組成物、尤其適合於增強活性成分經由黏膜 线收的彼等組成物（尤其對於適於口服之醫藥組成物而 言）時’此態樣具重要性，其在某些治療情況下需要改善。 ❹ ❹ 因此，將會需要發現-種調配物或—種獲得調配物之 方式，其中活性成分將會以比單獨活性成分時所見要高之 溶解速率釋放至模擬口服應用之水性介質中。特別地將 會需要在如（Μ N鹽酸（模擬胃酸）之水性介質中在最初 〇至30刀鐘内具有南溶解速率—諸如超過單獨活性成分溶 解時所見速率之兩倍。最佳的是，需要在最初Π)至30分 鐘内有甚至高得多的溶解速率。 又，將會需要發現-種調配物或一種獲得調配物之方 式，其中在活體内模型中於口服投藥後，活性成分將會見 於血聚中’其與單獨活性成分相比濃度要高得多（根據 C〇-t所測定）及/或達到'Μ之速率要快得多。 將會更需要發現一種調配物或一種獲得調配物之方 式， ☆ - +活1·生成刀將會以&單獨活性成分時所見要高之 洛解速率釋放至模擬口服應用之水性介質中； 《中在活體内摸型中於口服投藥後，活性成分將會 ^漿中’其與單獨活性成分相比濃度要高得多（根據 所測定）&/或達到Tmax之速率要快得多。 5 201006819 之固體分散液及/或 可接受之成分的醫 該目的係藉由提供-種包括本發明 固體溶液及視情況選用《其他醫藥學上 藥組成物來達成。 式（ib)之化言物或其混合物的一或多種活性成分，<

CI 因此，在另-相關態樣中，本發明 體分散液及/或固體溶液，其具有選自式⑴二種固

CI 氣笨基）-N-(2,6-二甲基哌 1H-吡唑_3_甲醯胺 順-外消旋-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-. 啶-1-基）-4-甲基-4,5-二負 (I)

⑽，5S)_5-(4-氣苯基）小(2,4-二1笨基）4(順_2,6_二甲基略 咬-1-基）-4-甲基-4,5-二氫_1Ή_„比嗤·％甲醯胺 (la) 201006819

(4S，5S)-5-(4-氣苯基）_W2,4_:氯苯基）N_(反 _2,6•二甲基娘 啶-1-基）-4-曱基_4,5_二氫_1H-吡唑·3_曱醯胺 (lb) 視情況呈一或多種適當的多形體之形式、呈無晶型形 式及/或其相應鹽及/或相應溶劑合物， 其可藉由如下方法獲得： a )將該活性成分與至少等莫耳量或至少等重量之至少 一種載劑混合； b)在此之後或在步驟a)期間，加熱該混合物直至該 混合物中之該載劑熔化；及 c )隨後，使該較佳為共熔之混合物冷卻至該混合物中 之該載劑的溶點以下。 已發現，活性成分之釋放及吸收可利用本發明之醫藥 組成物而被大大增強及改善。特別地，此等組成物的確顯 示改善之溶解或溶解特徵，主要表現為活性成分之溶解速 率（例如以mg/hr表示）較高。因為此必定亦影響活性成分 201006819 於身體内之吸收，因此醫藥組成物允許使用降低之有效劑 量，此因而無疑亦會對任何不當副作用發揮正面作用。另 一方面，本發明之組成物因其溶解速率改善而亦導致活性 成分之比率較高，從而在一些情況下在周邊系統中較快產 生必需濃度之活性成分，同時由此允許更進一步地降低必 須施用於患者之活性成分的量。另外，本發明之調配物亦 因此特別適用於處理短期濫用問題，例如適用作藥劑/藥物 濫用後之緊急處理。 根據本發明’「固體分散液（soliddispersi〇n)及/或固 體溶液（solid solution)」係定義為經由與載劑一起熔化或 與載劑及溶劑一起自溶液共沈澱/共蒸發所製備之活性成分 於固態惰性載劑或基質中的分散液或溶液。較佳的是，使 遠活性成分細分散/溶解且包含分散/溶解於載劑中之單一 分子。在藉由熔化進行製備期間，將至少一種活性成分之 實體混合物與至少一種載劑混合’加以熔化（至少使混合 物中之載劑熔化）且藉由降低溫度使熔化物快速固化。在 藉由自溶液共沈澱/共蒸發進行製備期間，使溶液載劑及活 性成分溶解於溶劑中，加以混合且移除溶劑（通常進行蒸 發或可能進行凍乾或喷霧乾燥操作）。最佳的是，根據本發 明，「固體分散液及/或固體溶液」係定義為經由熔化所製備 之活性成分於固態惰性載劑或基質中的分散液。 「載劑（carrier)」在本申請案之意義上為可使一或多 種活性成分分散/溶解，較佳為使該活性成分細分散/溶解且 I 3刀散於載劑中之單一分子的物質。較佳的是，載劑係 201006819 用一或多個、較估 標準來定義：大更佳所有（在適當時）之以下 易心於水中且具有固有的快速溶解性質； •無毒性且具藥理學惰性； 具熱穩疋性且具有低/中熔點（若使用熔化來製備固 體分散液時）； •可溶於各種溶劑中且在溶劑蒸發後經歷玻璃狀鲅（若 使用溶劑蒸發來製備固體分散液時）； •能夠增加至少一種活性成分之水溶性； •在化學上與藥物相容，但不與分散於其中之任一活性 成分形成強力結合之複合物。 載劑之其他實例可見於F〇rd，J L ; ActaHelv 1986, 61， 69-88中，該文獻係以引用的方式包含於本文中。 「熱熔擠壓（hot melt extrusi〇n )」（此後稱為hm幻係 定義為在擠壓機中擠壓活性成分以及載劑，其中將載劑與 活性成分混合且在擠壓之前或期間加以熔化或藉由使載劑 熔化而軟化，由此在擠壓後形成固體分散液及/或固體溶液 (參見上文）。熱熔擠壓係例如由Koleng等人，r H〇t_Melt Extrusion Technology j , Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (2002)，Macel Dekker 公司所描述。 本發明之活性成分可經受諸如研磨、碾磨、奈米尺寸 化或微粉化之任何降低粒度的操作或經歷複合過程，例如 與環糊精或PEG複合。 在本發明之固體分散液及/或固體溶液的一項較佳之具 9 201006819 體實例中’冑齊1為親水性或吸濕性的且具有彳於+4〇。〇與活 性成分或活性成分混合物之熔點+20。(：之間的溶點。 較佳的是，「親水性（hydr〇philic )」在本申請案之内容 t意謂載劑顯示根據w. c Griffin (1954)之方法所測定為 12至20、更佳為15至2〇的親水-親脂平衡值 (hydrophilic-lipophilic balance，HLB)。 在本發明之固體分散液及/或固體溶液的另一項較佳之 具體實例中，載劑係選自： •糖類，諸如右旋糖、蔗糖、半乳糖、山梨醇、麥芽糖、 木糖酵、甘露糖醇、乳糖； •酸類’諸如檸檬酸、丁二酸、抗壞血酸； •聚合物質’諸如聚維酮（p0vid〇ne，ργ·ρ )、聚氧化乙 稀（polyethylene oxide ’ PEO)、聚乙二醇（PEG)、經丙基 甲基纖維素（HPMC)、甲基纖維素（MC)、乙基纖維素（EC)、 羥乙基纖維素（hec)、環糊精、羥丙基纖維素（HPC)、果 膠、聚半乳甘露糖、聚葡萄胺糖、角又菜膠； •不/谷性或腸溶性聚合物’諸如經丙基甲基纖維素鄰苯 二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯（例如Eudragit L_100、Eudragit S-100、Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit EPO); •界面活性劑’諸如聚氧乙烯硬脂酸酯、來尼斯 (renex)、泊洛沙姆（p〇l〇xamer) 188、特克斯非（texaf〇r) ' AIP、去氧膽酸、聚氧乙稀-脫水山梨糖醇高級脂肪酸酯（例 如吐溫（Tween )，諸如吐溫80)、斯潘（span); •其他’其係由以下者組成：巴西棕搁蠟（carnuba 201006819 wax )、新戊四醇、新戊四醇基四乙酸酯、尿素、胺曱酸乙 酯、羥基烷基黃嘌呤； •賦形劑，其係源自脂肪酸、單酸甘油酯及聚氧甘油酯。 較佳地，載劑係選自 PVP、PEG、Kollidon VA 64、 EUDRAGIT、MYRJ 52、VITE-TPGS、GELUCIRE 50/13、 HPMC-PHTALATE、HPMC、HEC、HPC-SL、PEO 及/或泊 洛沙姆。 在本發明之固體分散液及/或固體溶液的一項極佳之具 ® 體實例中，載劑為 Eudragit，諸如 Eudragit EPO、Eudragit L-100、Eudragit S-100、Eudragit RL 或 Eudragit RS。 在本發明之固體分散液及/或固體溶液的另一項較佳之 具體實例中， •步驟（b )中之熔化溫度係在介於+40°C與活性成分或 活性成分混合物之熔點+20°C之間的範圍内；且/或 •冷卻步驟（c)係藉由以超過10°C/秒、較佳20°C/秒 之速率降低溫度，直至低於25 °C、較佳低於0°C之溫度來進 ® 行；且/或係藉由使步驟（b )之熔化物與具有25°C或更低、 較佳〇°C或更低之溫度的環境接觸來進行。 在本發明之固體分散液及/或固體溶液的另一項較佳之 具體實例中，活性成分與載劑之間的重量比或分子比介於 1:1與1:20之間，較佳介於1:1與1:10之間，更佳介於1:2 與1:5之間。 在另一態樣中，本發明關於一種醫藥組成物，其包括 本發明.之固體溶液及/或固體分散液及視情況選用之其他醫 11 201006819 藥學上可接受之成分。 在本發明之醫藥組成物的一項較佳之具體實例中， •以該組成物之總重量計，該活性成分係以1 〇重量％ 至60重量％、較佳20重量％至40重量％之量存在； 且/或 •該活性成分係以1 mg至250 mg、較佳1〇 mg至2〇〇 mg、更佳15 mg至1 5 0 mg之量存在於該組成物中。 在本發明之醫藥組成物的另一項較佳之具體實例中， 其適合於增強活性成分經由黏膜之吸收。因此，若該黏膜 © 係選自： •鼻或嗅黏膜， •頰或口黏膜， •胃黏膜， •腸黏膜， •***黏膜或 •直腸黏膜； 較佳係選自： ® •胃黏膜或 •腸黏膜，則該組合物受到青昧。 在本發明之醫藥組成物的另一項較佳之具體實例中， 醫樂組成物係選自： •適於口服施用之醫藥組成物， •適於鼻施用之醫藥組成物， •適於頰施用之醫藥組成物， 12 201006819 •適於直腸施用之醫藥組成物或 •適於***施用之醫藥組成物， 或 •適於經皮施用之醫藥組成物， •適於全身施用之醫藥組成物； 較佳係選自： •適於口服施用之醫藥組成物。 在本發明之醫藥組成物的另一項較佳之具體實例中， © 醫藥組成物係選自： •鍵劑， •膠囊， •藥囊， •散劑， •糖衣錠（caplet)， •凝膠， •薄膜， ® •丸粒， •顆粒， •植入物， •具有壓縮成錠劑之顆粒的多微粒， •具有填充於膠囊中之顆粒的多微粒， •具有壓縮成錠劑之丸粒的多微粒， •具有填充於膠囊中之丸粒的多微粒，或 •栓劑， 13 201006819 或 •可注射溶液/分散液， •經皮系統，諸如貼片； 較佳係選自： •錠劑， •膠囊， •丸粒， •顆粒， •具有壓縮成錠劑之顆粒的多微粒， •具有填充於膠囊中之顆粒的多微粒， •具有壓縮成錠劑之丸粒的多微粒，或 •具有填充於膠囊中之丸粒的多微粒。 在本發明之醫藥組成物的另一項較佳之具體實例中， •以該組成物之總重量計’其他醫藥學上可接受之成分 係以5重量％至95重量％、較佳5〇重量％至 ％之總 量存在； 且/或 •其他醫藥學上可接受之成分係以0 mg至300 mg、較 佳〇 mg至250 mg、更佳2〇 mg至25〇 之總量存在。 在本發明之醫藥組成物的另一項較佳之具體實例中， 、醫藥學上可接党之成分係選自稀釋劑、黏合劑及/或潤 '月齊J及/或視情況選用之流動冑、抗黏著齊】、防腐劑及/ 〆（視隋况選用的）味覺掩蔽劑、著色劑及，或調味劑及/ 或滲透增強劑。 201006819

·(順·外消旋）·5-(4_氯苯基）小(2,4 的另一項較佳之具體實例中， 一種醫藥組成物，其包括

•或其混合物， 該等化合物視情況呈一或多種適當的多形體之形式、 呈無晶型形式及/或其相應鹽及/或相應溶劑合物， 該活性成分呈於載劑中之固體分散液及/或固體溶液形 式，該載劑具有介於+40 °C與該活性成分之熔點+2〇 之間的 熔點且為親水性或吸濕性的； 及視情況選用之其他醫藥學上可接受之成分。 較佳之濃度/重量/百分比範圍、組成物之形式以及較佳 賦形劑或載劑之合適列表已如上所述。 在如上所述的本發明之任一醫藥組成物或固體分散液 的一項較佳之具體實例中，活性成分係選自： a)(順-外消旋）-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣笨基）_N_(2,6_ •一曱基旅咬_ 1_基）-4-甲基- 4,5 -二氯-1Η -〇比唆-3-甲醯胺； 該化合物較佳呈 15 201006819 •結晶形式； •無晶型形式； •溶劑合物、較佳水合物、更佳單水合物之形式； •游離驗；或 •與pkaS.O之酸形成的鹽，特別地，該酸係選自2,5_ 二羥基苯磺酸、2-萘磺酸 '天冬胺酸、苯磺酸、樟腦-ίο-磺 酸、環己基胺績酸、十二燒基硫酸、乙烧^2二續酸、乙 磺酸、反丁烯二酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、甲磺酸、萘_1，5_ 二確酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、硫酸及/或硫氰酸；更 〇 佳的是，該鹽為鹽酸鹽； b)較佳為（4S，5S)-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-N-(順 -2,6-二甲基哌啶-卜基）_4_甲基_4,5_二氫·1H_吡唑-3 -甲醯 胺， 該化合物較佳呈 •結晶形式； •無晶型形式； •溶劑合物、較佳水合物之形式； •游離鹼； •與pkaS.〇之酸形成的鹽，特別地，該酸係選自2,5-二羥基苯磺酸、2-萘磺酸、天冬胺酸、苯磺酸、樟腦-1〇_磺 酸、環己基胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙 磺酸、反丁烯二酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、曱磺酸、萘4,5-二磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、硫酸及/或硫氰酸；更 佳的是’該鹽為鹽酸鹽； 16 201006819 二 c ) (4S’5S)-5-(4·氯苯基）_ W2,4_ 二氣苯基）_N_(反·2,6 曱基底疋1基）-4-甲基-4,5-二氫_1Hn3_甲醯胺， 該化合物較佳呈 •結晶形式； •無晶型形式； •溶劑合物、較佳水合物之形式； •游離鹼； •與pkaS.O之酸形成的鹽，特別地，該酸係選自2,5_ ® 二羥基苯績酸、2-萘績酸、天冬胺酸、苯績酸、樟腦_1〇_績 酸、環己基胺續酸、十二烧基硫酸、乙院_1，2-二績酸、乙 磺酸、反丁烯二酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、甲磺酸、萘-1，5-二磺酸、硝酸、磷酸、對甲苯磺酸、硫酸及/或硫氰酸；更 佳的是，該鹽為鹽酸鹽； 或 d ) ( b )與（c )之非外消旋混合物。 (順-外消旋）-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-N-(2,6 -二 ® 甲基哌啶-卜基）-4-甲基-4,5·二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺、尤其 (4S，5S)-5-(4-氣苯基）-卜（2,4-二氣苯基）-N-(順-2,6-二曱基哌 0定-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H- 0比0坐-3-甲酿胺及 (4S，5S)-5-(4-氣苯基）-卜(2,4-二氣苯基）-N-(反-2,6-二甲基哌 啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醢胺之結晶形式描 述如下。（順-外消旋）-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯 基）-N-(2,6-二甲基哌啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺、尤其（4S，5S)-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-N-(順 17 201006819 -2,6-一曱基哌啶+基）_4曱基_4,5_二氫·ih•吡唑·％甲醯胺 及（4S，5S)-5-(4_氣苯基氣苯基）Ν•(反6二甲基 ㈣^基甲基_4,5_二氫.m対·3_甲酿胺之無晶型形 式描述如下。 〇 (順·外消旋）-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣笨基）4(2,6_二 甲基旅咬小基）_4•曱基_4,5_二氫_1Η_π比唑_3曱醯胺、尤其 (/’5S) 5 (4-氣苯基+ :氣苯基）·Ν_(順二甲基哌 土）4甲基-4,5-二氫-1Η- 〇比嗤_3-甲酿胺及 (似糾(4·氣苯基w_(2,4_:氣苯基W:甲基派 咬卜基）-4_甲基_4,5_二氫_1Η·吼唾-3-曱酿胺與pka4 〇之酸 形成的鹽之固體溶液及分散液亦包含在本發明之範疇内。 :體而言包括與選自以下之酸形成之鹽：2,5_二羥基苯磺 2萘磺酸、天冬胺酸、苯磺酸、樟腦-10-磺酸、環己基 胺續酸、十二院基硫酸、乙m二續酸、乙績酸、反丁 稀二酸、麵胺酸、氫溴酸、鹽酸、曱磺酸 硝酸、磷酸、對甲苯項酸、硫酸及/或硫氣酸。=如 ❹ L ’5S) 5-(4_氣苯基）_1_(2,4_二氣苯基）-Ν·(順·2,6•二甲基哌 基）4甲基·4,5-二氫-1Η-吡唑-3-曱醯胺之鹽酸鹽等的 些鹽亦播述如下。 對於人類及動物’日劑量可視以各自物種為基礎之因 變或諸如年齡、性別、重量或病情程度等等之其他因素而 化。對於人類，日劑量可較佳處於10毫克至400毫克、 :佳毫克至300毫克、更佳25毫克至25〇毫克活性物 ㈣内’該活性物質係在每天m干次攝取期間進 18 201006819 行投予。最佳為在一個劑量單位中有25mgs 25〇叫活性 成分之劑量。 、見凊况了包含於本發明之組成物中的醫藥學上可接受 之成分賦形劑特㈣包含稀釋齊卜黏纟劑及/或潤滑劑，然 而亦可添加流動劑、防腐劑、抗黏著劑及（視情況選用的） 味覺掩蔽劑及著色劑及/或調味劑以及一或多種滲透增強

本發明之組成物中的稀釋劑（若使用時）可為一或多 種能夠使活性成分緻密化以得到所需質量之化合物。較佳 稀釋劑為無機磷酸鹽，諸如磷酸鈣；糖類，諸如水合或無 水乳糖或甘露糖醇；及纖維素或纖維素衍生物，諸如微晶、 纖維素”殿粉、玉米澱粉或預膠凝化搬粉。單獨使用或: 混合物形式制之單水合乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素及 玉未澱粉（例如單水合乳糖與玉米澱粉之混合物）尤其極 佳。以本發明之組成物的總重量計，稀釋劑若真的存在 係以5重量％至9〇重量％之比例存在。 本發明之組成物中的黏合劑（若使用時）可為—或 種能夠藉由使例如整個顆粒調配物内之活性成分轉化為 有改善固體特徵之較大及較緻密的粒子而使其緻密化: 合物。較佳黏合劑為海藻酸或海溪酸㉟；纖維素及纖 衍生物，諸如緩甲基纖維素納、乙基纖維素、經乙基敏 素、經丙基纖維素、經丙基甲基纖維素或？基纖維 膠；丙稀酸聚合物；及聚_，例如聚維_ κ 3〇,後者 尤其極佳的黏合劑。以本發明之組成物的總重量計1 19 201006819 劑若真的存在則係以1重量％至3 0重量％之比例存在。 本發明之組成物中的潤滑劑（若使用時）可為一或多 種能夠防止與劑型製備相關之問題（諸如在壓縮或填充期 間於機器中所發生之黏著及/或卡住問題）發生的化合物。 較佳满滑劑為脂肪酸或脂肪酸衍生物，諸如硬脂酸舞、單 硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕櫚酸甘油酯、硬脂酸鎂、月桂基 硫酸鈉、硬脂醯反丁烯二酸鈉、硬脂酸鋅或硬脂酸丨氫化 植物油，例如氫化蓖麻油；聚伸烷基二醇，尤其聚乙二醇； 苯甲酸鈉；或滑石。根據本發明，硬脂酸鎂為較佳。以本 ◎ 發明之組成物的總重量計，潤滑劑若真的存在則係以〇 2重 量％至5重量y❶之比例存在。 可用於本發明之組成物中的抗黏著劑可為一或多種能 夠降低調配物之黏性特徵（例如防止黏著於金屬表面）的 化合物。較佳抗黏著劑為含矽化合物，例如二氧化矽或滑 石。抗黏著劑若真的存在則可以〇重量％ θ 里王3董1%之比例 存在於本發明之醫藥組成物中。 ❹ 可用於本發明之組成物中的流動劑 7叫』苟或多種能夠 有助於所製備之調配物之流動的化合物。較佳流動劑為含 矽化合物，例如無水膠態二氧化矽或沈澱型二氧化矽。产 動劑若真的存在則可以〇重量％至15重量％之比例存在: 本發明之醫藥組成物中。 物本發明之組成物（尤其若該組成物為經皮調配 物時）中的滲透增㈣可為—或多種㈣有助Μ 自該組成物滲透穿過生物屏障（例如 刀 项； < 化合物。較 20 201006819 佳之滲透增強劑為高沸點醇類、二醇類、脂肪酸酯、油酸 及基於甘油酯之溶劑，例如異丁醇或異丙醇。其他滲透增 強劑包含亞麻油酸、油酸、二甲基乙醯胺、月桂酸、十四 酸、棕櫚酸、二曱亞砜、四氫呋喃聚乙二醇醚（glyc〇fur〇1)、 瑞香草酚（thymol)、吡咯啶酮、聚乙二醇15羥基硬脂酸酯 (macrogol ! 5 hydr〇xystearate );輕質礦物油；聚氧乙烯烷 基醚、薄荷腦、聚卡波非（polycarb〇phil)、十四酸異丙酯、 單油酸甘油酯、乙酸乙酯、聚乙二醇、卡波姆（carbomer)。 霸滲透增強劑若真的存在則可以G重量％至25重量％之比例 存在於本發明之醫藥組成物中。 根據本發明，醫藥組成物較佳可利用直接壓縮法、粒 化擠壓及進-步之滾圓操作，或利用層化法來製備為例 如核蕊（nonpareil seed)。 ❹ 因此對於直接壓縮法而言，藉由幾何混合來組合固 體a :¾•及/或gj體分散液形式之活性成分與視情況選用之稀 釋劑、黏合劑且進-步與諸如著色劑或味覺掩蔽劑之其他 視情況選用之賦形劑混合，隨後可將混合物I缩、囊 劑量化分配於藥囊或任何其他單劑量系統中。 ......"、芏通卜屁兮内相，例 如固體溶液及/或固體分散液形式之活性成分、視情 】 之稀釋劑、視情況選用之黏合劑及（視情況選用的 劑。接著將視情況選用之外相（亦即視情況選用之潤滑劑 ^為抗黏著劑、流動劑及（若適當時）著色劑及/或調味 劑）之成分添加至經分級之乾燥顆粒中。 21 201006819 對於擠壓滚圓法而言，使包括固體溶液及/或固體分散 液形式之活性成分的塊狀物（例如前段中所獲得者） 醫藥擠壓機且進-步加以滾圓直至獲得含有所需粒度之活 性成分的多微粒為止。務後，乾燥此等粒子且加以囊 添^至藥囊中（添加潤滑劑及其他所需加1)，加以壓縮 右與適田壓縮基質混合時）或塗佈以供進一步操作，例 如進一步層化（參見下文）。 在針對惰性糖/澱粉/纖維素球形核之層化法的一項且 體實例中，塗覆一含有固體溶液及/或固體分散液形式之: 性成分、視情況選狀稀釋劑、視情況選用之料劑 情況選用的）著色劑之混合物的層，視情況隨後塗覆另_ ::溶性聚合物及相容性賦形劑形成之層（例如隔離層 最後，視情況塗覆-由受控釋放塗層（例如勝溶衣） 之層。 力又 ❹ 在針對利用例如如上所述之擠壓滾圓法所製造的已包 =體溶液及/或固體分散液形式之活性成分的球形核之層 用之2 —可能性實財，視情況塗覆含有例如視情況選 稀釋劑、視情況選用之黏合劑及（視情況選用的）著 物的t情況選用之水溶性聚合物及相容性職形劑之混合 :多個其他層。最後，視情況塗覆—由受控釋放塗 臂（例如腸溶衣）組成之層。 :投藥用之液體口服形式亦可含有某些添加劑，諸如 、調味劑、防腐射及乳化劑。亦可調配含有食用油 :口服投藥的非水性液體組成物。該等液體組成物可 22 201006819 適宜地以單位劑量囊封於 、〔例如）明膠膠囊中。 在本發明之另—馆 ^ ™ ^ 項較佳態樣中，本發明之醫藥組成物 ==麻素受趙、較隹類***素⑽)受想， .…车 治療中柩神經系統病症、免疫系統病症、 ^ 内刀'必系統病症、呼吸系統病症、胃腸 道病症或生殖病症。

、、八較佳的疋，該醫藥組成物適用於預防及/或治療精 神病以及抑鬱症以及記憶障礙。 療精 尤八較佳的疋，該醫藥組成物適用於預防及/或治療 ?經痛、、痛覺過敏或異常疼痛（allQdynia)。 亦尤其較佳的是，該醫藥組成物適用於預防及/或治療 :攝取病症’較佳為適用於預防及/或治療貪食症、厭食 =惡病質、肥胖及/或π型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿 ，）更佳為適用於預防及/或治療肥胖及/或Η型糖尿病（非 島素依賴性糖尿病）。本發明之藥劑亦似乎在預防及/或治 望病症方面具活性，例如通式〗之吡唑啉化合物亦可減 v對甜食及其他大量營養素之需求。另外，該醫藥組成物 亦適用於預防及/或治療代謝症候群（在其與體重有關或與 體重無關之態樣上）&血脂異常。 亦尤其較佳的是’該醫藥組成物適用於預防及/或治療 癌症’較佳為適用於預防及/或治療選自由腦癌、骨癌、唇 癌 、 口腔癌、食道癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵 巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、皮膚癌、結腸癌、腸癌及 則列腺癌組成之群的一或多種癌症，更佳為適用於預防及， 23 201006819 或治療選自由結腸癌、腸癌及***癌組成之群的一或多 種癌症。 尤其較佳的是，該醫藥組成物適用於預防及/或治療酒 精濫用及/或酒精成癩'尼古丁濫用及/或尼古丁成癌、藥物 濫用及/或藥物成隱及/或藥劑濫用及/或藥劑成癮，較佳為適 用於預防及/或治療藥物濫用及/或藥物成隱及/或尼古丁濫 用及/或尼古丁成癮。

常常為溢用對象之藥劑及/或藥物包含類鴉片 (opund)、巴比妥酸鹽（barbiturate)、***（以職仏）、Q 古柯鹼（***e)、***（amphetamine)、苯環己哌啶 (Phencyclidine )、***（haUucin〇gen )及苯并二氮呼 (benzodiazepine )〇本發明之調配物尤其適用於處理短期濫 用問題，例如適用作任一上述藥劑/藥物濫用後之緊急處理。 本發明之醫藥組成物亦適用於預防及/或治療一或多種 選自由以下者組成之群的病症：骨骼病症，較佳為骨質疏 鬆症（例如與遺傳素質、性激素缺乏或衰老相關之骨質疏 鬆症）、癌症相關骨病或佩吉特氏骨病（Pagets disease 〇f 〇 b〇ne);精神***症、焦慮症、抑鬱症、癲癇症、神經退化 I1生病症、小腦病症、脊趙小腦病症、認知障礙、顱腦外傷、 頭部外傷、中風、恐慌發作、周邊神經病、炎症、青光眼、 偏頭痛、帕金森氏病（Morbus Parkinson )、亨廷頓氏病 (Morbus Huntington )、阿茲海默症（Morbus Alzheimer )、 雷諾氏病（Raynaud’s disease )、震顫症、強迫症、老年性 癡呆、胸腺病症、遲發性運動不能、雙極症、藥劑誘發性 24 201006819 運動病症、肌張力障礙、内毒素性休克（end〇t〇xemic shock )、失血性休克、低血壓、失眠症、免疫病症、粥樣硬 化斑、η區吐、腹瀉、哮喘、記憶障礙、瘙癢、疼痛，或適 用於增強麻醉及非麻醉止痛劑之止痛效果，或適用於影響 腸傳輸。 在本發明之醫藥組成物的一項具體實例中，藥劑係用 於調節血漿中之三酸甘油酯含量且用於預防及/或治療中樞 神經系統病症（尤其中風）、心血管系統病症及食物攝取病 症，較佳為用於預防及/或治療貪食症、厭食症、惡病質、 肥胖、II型糖尿病（非胰島素依賴性糖尿病），較佳為用於 預防及/或治療肥胖及糖尿病。 在本發明之醫藥組成物的一項具體實例中，組成物係 用，預防及/或治療中拖神經系統病症、免疫系統病症、心 企管系統病症 '内分泌系統病症、呼吸系統病症、胃腸道 病症或生殖病症。 ❿ &本發明之醫藥組成物的-項具體實例中，醫藥组成 物係用於調節類***素受體、較佳類***素i(cBi)受體， 用於預防及/或或治療中框神經系統病症、免疫系統病症、 ;^管系統病症、内分泌系統病症、呼吸系統病症、胃腸 道病症或生殖病症。 但並不意欲限制本 以下描述部分例示性說明本發明 發明。 實施例： 25 201006819 實施例1 :摻合物l (固體溶液） 在適用於熱熔擠壓之設備中將10重量％之活性成分 (43,53)-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-]^-(順-2,6-二甲基0辰 啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺的最終固體溶 液與90重量％之Eudragit EPO的最終固體溶液混合。於 150°C之擠壓溫度下擠壓該混合物且立即加以冷卻。固體溶 液接著可利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來調 配0 實施例2:摻合物2 (固體溶液） 在適用於熱熔擠壓之設備中將30重量％之活性成分 (4S，5S)-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-N-(順-2,6-二甲基哌 啶-1-基）-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺的最終固體溶液與70 重量％之Eudragit EPO的最終固體溶液混合。於187°C之擠 壓溫度下擠壓該混合物且立即加以冷卻。固體溶液接著可 利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來調配。 實施例3:摻合物2 (固艟分散液） 在適用於熱熔擠壓之設備中將30重量％之活性成分 (4S，5S)-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-N-(順-2,6-二曱基哌 啶-1-基）-4-曱基-4,5·二氫-1H-吡唑-3_甲醯胺的最終固體分 散液與70重量％之Eudragit ΕΡΟ的最終固體分散液混合。 於1 50°C之擠壓溫度下擠壓該混合物且立即加以冷卻。固體 分散液接著可利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來 調配。 實施例4:摻合物3 (固體溶液） 26 201006819 在適用於熱熔擠壓之設備中將50重量％之活性成分 (48,53)-5-(4-氯苯基）-卜（2,4-二氣苯基）_]^-(順-2,6-二甲基11底 啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺的最終固體溶 液與50重量％之Eudragit EPO的最終固體溶液混合。於 1 87°C之擠壓溫度下擠壓該混合物且立即加以冷卻。固體溶 液接著可利用赋形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成鍵劑來調 配。 實施例5:摻合物3 (固體分散液） 6 在適用於熱熔擠壓之設備中將50重量％之活性成分 (4S，5S)-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-N-(順-2,6-二甲基哌 啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺的最終固體分 散液與50重量％之Eudragit EPO的最終固體分散液混合。 於150°C之擠壓溫度下擠壓該混合物且立即加以冷卻。固體 分散液接著可利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來 調配。 實施例6:實施例1至5之綜述 ® 調配物：如表I中所示形成活性成分（4S，5S)-5-(4-氣笨 基）-1-(2,4-二氣苯基）-N-(順-2,6-二甲基哌啶-1-基）-4-甲基 -4,5-二氫-1H-吡唑-3-曱醯胺與Eudragit EPO之3種不同摻 合物。 組份 播合物1 換合物2 摻合物3 ^^ 活性成分 10% 30% 50% " — Eudragit EPO 90% 70% 50% ------ ---- — 表I.調配物組成 27 201006819 熱炫擠Μ . ι .使用配備有兩個共旋轉螺桿之Haake Minilab來獲得械 _ 卞情出物束。施加於三種摻合物之擠壓溫度展 示於表II中。m_ 回體溶液或固體分散液之獲得視擠壓溫度而 定。 實施例7 :(固體溶液） 將90 mg活性成分（4S5S)5(4氣苯基）1(24二氣苯 基）-N-(順-2,6-二甲基哌啶」·基）_4_甲基_4,5_二氫^化吡唑 -3-甲醯胺與210 mg Eudragit Ep〇混合。使該混合物熔化且 在熔化後立即於冰浴中冷卻。固體溶液/分散液接著可利用 賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來調配。 最终组成物 mi (4S，5S)-5-(4-氣苯基)-ΐ·(2,4-二氣苯基)-N-(順-2,6-二甲基哌咬-1- 90 基)-4·甲基·4,5-二氫-1Η-»比唑各甲醯胺（丸粒） % 30

Eudragit EPO 210 70 實施例8:(熱熔擠壓） 將90 mg活性成分（4S，5S)-5-(4-氣苯基）-i-(2,4-二氯苯 基）-1^-(順-2,6-二曱基〇辰〇定-1-基）-4-曱基-4,5-二氫-111-*1比《|坐 -3-曱醯胺與180 mg Eudragit EPO及30 mg維生素E混合且 隨後溶化並在熱炼擠壓機中擠壓。固體溶液/分散液接著可 28 201006819 利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來調配。 最终组成物 mg % (4S,5S)-5-(4-氣苯基)-1-(2,4-二氯苯基)-N-(順-2,6-二甲基哌啶-1-基)-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺（丸粒） 90 30 Eudragit EPO 180 60 維生素E 30 10 實施例9 (對照實施例-錠劑）： 1 )粒化步驟：在濕式低剪切粒化機中，混合以下職形 ❿劑： •活性成分（4S，5S)-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯 基）-N-(順-2,6-二曱基哌啶-i_基）_4_甲基-4,5-二氫-1H-吡唑 -3-曱醯胺； •部分玉米澱粉。 混合該摻合物2分鐘且接著於切碎機及混合器作用下 時合併含有PWK30之溶^使混合物粒化且使該粒 卸料。 ❹卸料。 29 201006819 最终组成物 (jH5(4-u氣苯基)_1_(2,4·二氣苯基)_Ν·(順_2,6_二曱基派咬-1-基)-4-甲基-4,5- 二氫-1 Η-吡唑-3-曱醯胺 玉米澱粉 單水合乳糖 PVPK30 SLS CMC 硬脂酸鎂 % 28.4 22.7 42.6 2.8 0.1 2.6 0.9 壓縮成旋劑。 實施例10 (對照實施例-無賦形劑）： 將90 mg活性成分（4S5S)_5_(4_氣苯基）1(24_二氣苯❹ 基）_N_(順_2,6-二甲基哌啶-1-基）_4_曱基-4,5-二氫-1H-吡唑 -3 -甲酿胺置於1號硬明膠膠囊中。 實施例11:(固體溶液，反-2,6-對映異構體） 將90 mg活性成分（4S，5S)_5_(4_氣苯基二氯苯 基）-N-(反-2,6-二甲基哌啶_丨_基）_4_甲基_4,5_二氫_1H-吡唑 -3-甲醯胺與210 mg Eudragit EP〇混合。使該混合物熔化且 在熔化後立即於冰浴中冷卻。固體溶液/分散液接著可利用 賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來調配。

實施例12:(熱熔擠壓，反·2,6_對映異構體） 將90 mg活性成分（43,58)·5_(4_氣苯基）1(24二氣苯 基）-Ν-(反_2,6-二甲基哌啶-1-基Μ-甲基_4,5_二氫_1Η 30 201006819 -3-甲酿胺與1 80 mg Eudragit EPO及30 mg維生素e混人且 隨後熔化並在熱熔擠壓機中擠壓。固體溶液/分散液接著可 利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來調配。 % 30 60 10 最终组成物 (43,53)-5-(4-氣苯基)-1-(2,4-二氣苯基)-叫反-2,6-二甲基哌。定-1-基)斗90 曱基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺（丸粒）

Eudragit EPO 維生素E 0 實施例13 :(固體溶液，外消旋） 將90 mg活性成分（外消旋）-5-(4-氯苯基）_ι_(2,4-二氣 笨基）-N-(2,6-二曱基哌啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑 -3 -曱醯胺與210 mg Eudragit EPO混合。使該混合物熔化且 在熔化後立即於冰浴中冷卻。固體溶液/分散液接著可利用 賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來調配。 最终组成物 mg 0/〇 (外消旋)-5-(4-氣苯基)-1-(2,4-二氣苯基)-N-(2,6-二甲基哌啶-1-基)-4- 90 30 甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺（丸粒）

Eudragit EPO 21 〇 jq 實施例14 :(熱熔擠壓，外消旋） 將90 mg活性成分（外消旋）-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣 苯基）-N-(2,6-二曱基哌啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑 -3 -曱醯胺與18〇 mg Eudragit EPO及30 mg維生素E混合且 隨後熔化並在熱熔擠壓機中擠壓。固體溶液/分散液接著可 利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來調配。 31 201006819

最终組成物 (外消旋)-5-(4·氣苯基)-1-(2,4-二氣苯基)-N-(2,6-二甲基哌啶小基)·4_ 曱基-4,5-二氫-1Η-吡唑-3-甲醯胺（丸粒） Eudragit EPO 維生素E mg 90 % 30 180 30 60 10 實施例15 :

在適用於熱熔擠壓之設備中將10重量％之活板I 成《分 (48,58)-5-(4-氣笨基）-1-(2,4-二氣苯基）-]^-(順_2,6-二甲_^· °定-1-基）-4 -甲基-4,5-二氫-1H-。比唾-3 -曱醯胺的最级固 M隨溶 液與90重量％之Eudragit EPO的最終固體溶液混合。、 於 150°C之擠壓溫度下擠壓該混合物且立即加以冷卻。間 M發溶 液接著可利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來= 配。 實施例16 : 在適用於熱熔擠壓之設備中將9重量％之活性成分 (48,58)-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）->1-(順-2,6-二甲基0辰 咬基）-4-甲基-4,5-二氫-1Η-°比。坐-3-甲酿胺的最終固體溶 液與8 1重量％之Eudragit EPO的最終固體溶液及1〇重量％ ❹ 之檸檬酸三乙酯混合。於140°C之擠壓溫度下擠壓該混合物 且立即加以冷卻。固體溶液接著可利用賦形劑藉由粒化為 丸粒或壓縮成錠劑來調配。 實施例17 : 在適用於熱熔擠壓之設備中將9重量％之活性成分 (4§，58)-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-1^-(順-2,6-二甲基哌 啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-曱醯胺的最終固體溶 液與81重量％之Eudragit EPO的最終固體溶液及1〇重量％ 32 201006819 之硬脂酸混合。於l2(TC之擠壓溫度下擠壓該混合物且立即 加以冷卻。固體溶液接著可利用賦形劑藉由粒化為丸粒或 壓縮成錠劑來調配。 實施例18 : 在適用於熱熔擠壓之設備中將10重量0/〇之活性成分 (48,53)-5-(4-氣苯基）-1_(2,4_二氣苯基）_>|_(順_2,6_二曱基哌 啶-1-基）-4-曱基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺的最終固體溶 液與90重量°/❶之Kollidon VA 64的最終固體溶液混合。於 ® 之擠壓溫度下擠壓該混合物且立即加以冷卻。固體溶 液接著可利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成錠劑來調 配。 實施例19 : 在適用於熱熔擠壓之設備中將1〇重量％之活性成分 (4S，5S)-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）(順-2,6-二曱基哌 啶-1-基）-4-曱基-4,5-二氫-1H-吡唑-3·甲醯胺的最終固體溶 液與90重量％之PEG 8000的最終固體溶液混合。於58°C ® 之擠壓溫度下擠壓該混合物且立即加以冷卻。固體溶液接 著可利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮成鍵劑來調配。 實施例20 : 在適用於熱熔擠壓之設備中將10重量％之活性成分 (4S，5S)-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）(順·2,6-二甲基哌 唆-1-基）-4 -甲基-4,5-二氫-1Η-η比峻-3-甲酿胺的最終固體溶 液與20重量％之蔗糖酯的最終固體溶液及70%重量PEG 8000混合。於58°C之擠壓溫度下擠壓該混合物且立即加以 33 201006819 冷卻。固體溶液接著可利用賦形劑藉由粒化為丸粒或壓縮 成錠劑來調配。 藥理學實施例： 為了更好地理解，自現在起將化合物（4S,5S)-5-(4-氣苯 基）-1-(2,4-二氣苯基）-：^-(順-2,6-二甲基哌啶-1-基）-4-甲基 -4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺稱為如化學實施例4中所述之 (4S，5S)順式對映異構體或化合物（la)。 試管内測試： 實施例21 :製備HME調配物以供試管内測試： 按表4中所述之比例在2分鐘内製備混合物。對於各 系列形成「熱熔擠壓」調配物（以百分比計）。 將該混合物裝載於擠壓機中且如下文所述根據所用聚 合物之類型調整溫度。 加工溫度°〇 Eudragit EPO 150 Eudragit EPO-TEC 140 Eudragtt EPO-硬脂酸 120 Kollidon VA 64 170 PEG 8000 58 PEG 8000+蔗糖酯 58 於室溫下冷卻所獲得之擠出物且進行研磨。接著使粒 度均勻。獲得粉末，接著劑量化分配於膠囊中以供投藥用。 圖3至9中展示單獨採集之（4S,5S)-順式對映異構體的 DSC熱譜圖及所研究之HME調配物的DSC熱譜圖。 熱熔擠壓調配物之溶解特徵 所用之溶解設備為HANSON RESEARCH SR8 PLUS， 34 201006819 UV 分光光度計為 HEWLET PACKARD 8452。 以下表1展示在非漏槽（NON-SINK)條件下表4之各 所形成之熱熔擠壓調配物的溶解部分之百分比與時間 (min )之關係。 在非漏槽條件下，溶解介質中之活性成分濃度高於飽 和濃度，亦即活性成分存在於其不可溶之介質中。 用於非漏槽檢定之條件為： 設備II槳葉 ® 速度50 rpm 溶解介質：HC1 0·1 N，pH 1.2 體積1000 ml

容器溫度37°C 表1 : 表4之調配物 時間（分鐘） 溶解％ (pH 1.2) 0 5 10 15 20 30 45 50 (4S，5S)順式對映異構體，單獨活性物質 0.0 2.2 1.9 1.4 1.5 1.6 2.7 2.9 Kollidone VA 64 0.0 67.2 92.5 101.2 103.7 104.8 104.0 104.7 Eudragit EPO 0.0 70.9 87.1 90.3 90.8 89.7 89.1 88.9 PEG 8000 0.0 35.8 39.9 42.1 42.8 44.1 43.7 43.4 Eudragit EPO +#檬酸三乙酉旨 0.0 71.5 85.3 88.1 89.1 88.1 87.8 87.1 PEG 8000+蔗糖酯 0.0 23.7 33.5 36.8 39.3 45.7 46.3 44.5 Eudragit EPO + 硬脂酸 0.0 81.1 91.2 93.8 94.4 94.7 95.6 95.1 結果展示於圖1中。 以下表2展示在漏槽（SINK )條件下表4之各所形成 之熱熔擠壓調配物的溶解部分之百分比與時間（min )之關 35 201006819 係。 在漏槽條件下，溶觝 合解介質中之活性成分濃度低於飽和 濃度之20%，亦即活枓 1王成分將易溶解於介質中。 用於漏槽檢定之條件為·· N ( pH 1.2) +月桂基硫酸鈉0.1% 設備II槳葉 速度50 rpm 溶解介質：HCI 〇,

體積1000 ml 容器溫度37°C 表2 :

❹ 結果展示於圖2中。 以下表3展示在漏槽及非漏槽條件下各所形成之熱熔 擠壓調配物之60 min時的溶解性增加（Δ)。 36 201006819 表3 : 賦形劑 60 min時之增加（A )。 非漏槽條件 60 min時之增加（Δ )。 漏槽條件 (4S，5S)順式對映異構體 0.00 0.00 KollidoneVA64 35.51 1.65 Eudragit EPO 30.13 1.78 PEG 8000 14.73 1.64 Eudragit EPO + TEC 29.55 1.70 PEG 8000+ 蔗糖 15.10 1.72 Eudragit EPO + 硬脂酸 32.25 1.70 _ 溶解性增加（△ ) = FD60 min調配物/FD% 60 min (藥 物） FD =溶解之藥物部分 結論 •來自熱譜圖DSC研究之資料顯示用三種不同聚合物 Eudragit EPO、PEG 8000 及 Kollidon VA 64 且與增塑劑組 合所形成的所有HME原型均為固體溶液。 •來自在槳葉50 rpm、介質pH 1.2 + 0.1% SLS條件下 © 之溶解研究（漏槽條件）的資料顯示自各系列形成之原型 使60分鐘時之藥物溶解性提高1.7-1.8倍。 •來自在槳葉50 rpm、介質pH 1.2條件下之溶解研究 (非漏槽條件）的資料顯示所形成之包含Kollidon VA 64 的原型使60分鐘時之藥物溶解性提高35倍，由Eudragit EPO系列所形成之原型使60分鐘時之藥物溶解性提高 29-32 倍 ° 37 201006819 表4 : 對於各系列所形成之熱熔擠壓調配物（以百分比表示）

EUDRAGIT EPO 系列 產物 % CB!(藥物） 10.0 Eugradit EPO 90.0 總計 100.0 CB!(藥物） 9.0 檸檬酸三乙酯 10.0 Eugradit EPO 81.0 總計 100.0 CB!(藥物） 9.0 硬脂酸 10.0 Eugradit EPO 81.0 總計 100.0 PEG 8000 系列 產物 % CB!(藥物） 10.0 PEG 8000 90.0 總計 100.0 CB〗（藥物） 10.0 嚴糖酯 20.0 PEG 8000 70.0 總計 100.0

Kollidon VA64 系列 產物 % CB!(藥物） 10.0 Kollidon VA 64 90.0 總計 100.0 38 201006819 活體内測試： 藥物動力學 與單獨活性成分相比，用根據實施例15至20之調配 物（來自表4之調配物），執行大鼠體内之藥物動力學研究。 向雄性瓦斯特漢諾威（Wistar Hann〇ver)大鼠以濃度2〇 mg/kg (活性成分）經口給與根據實施例15至2〇之調配物 以及單獨之活性成分。離心分離血漿樣品且在蛋白質沈澱 後利用HPLC/MS/MS使用對映選擇性方法進行分析。 此研究之目的在於在單次經口投予（4S，5S)順式對映異 構體（以HME調配物形式及以活性成分形式）後，使用手 性HPLC法聯合串聯質譜⑬檢來定量雄性大鼠體内之（4s，5s) 順式對映異構體。利用先前所驗證之手性LC-MS/MS方法 來測定經口投藥後大鼠體内之(4S，5S) 映異構體(4R，5R)之企漿含量。 菁體及對 該方法亦對立體異構體（4S，5R)及（4R,5S)具選擇性。 在刖項研究中展示無論如何均不存在活體内相互轉化現 菫 175 g-200 g (HSDHanrWIST)係由 為至少5天。在檢疫期 至少1天以適應環境， 食糞行為之格栅底板的 籠子中且每個籠子最多 度控制為22土2。(：且相對 之雄性瓦斯特漢諾威大鼠 Harlan Italia供應。動物之檢疫期 結束時，將動物轉移至處理室歷時 其中該等動物處於具有防止動物有 5〇x25x15 cm 模克隆（Makr〇1〇n) 5隻大鼠。該室裝有空調裝置，溫 濕度為 50±20% ( Trend 963 Secure 39 201006819

Supervisor©，Trend Control Systems 公司，UK)。提供 12 h 光照及12 h黑暗之循環。 藉助於管飼法在空腹條件下向動物以2〇 mg/kg之劑量 單獨投予產物且投予量為丨〇 ml/kg。為各組5隻大鼠製備欲 投予之懸浮液以確保其於5%***膠中之等效狀態。 於以下時間由眼後穿刺提取血樣（約700 μΐ ):給藥前、 15 min、30 min、1 h、1.5 h、2 h、4 h ' 6 h、8 h y 24 h。 將血液轉移至含有18% EDTA-K3之塑膠管中。冷凍所 得血漿樣品且至少保持於_65<t±5〇c下直至分析為止。 © 使用以下蛋白質沈殿提取方法來提取母化合物：將600 μΐ含有内部標準物（15 ng/ml)之乙腈添加至樣品（1〇〇⑴ 中以便使蛋白質沈澱。充分混合懸浮液且於4。〇及約 i〇ooo〇xg下離心分離。用25〇 μ1 〇 1%甲酸水溶液稀釋25〇 μΐ上清液以進行分析。 使用ChiralcelOJRH4.6xl5〇mm管柱進行層析分離。 ^動相為流速為0.8 ml/min之用稀錢/乙腈（4編v/v)調 &至pH 3.5的0.05%乙酸水溶液。注射體積為4〇 ^。 〇 * MS/MS離子化模式為MRM掃描類型之Tu加喷霧正離 子模式°用於定量之纟q3之轉變為493 (咖心至 365·〇〇 ( amu )。. 藉助於#隔室藥物動力學分析對平均血聚濃度與時間 、據（來自每一時間點之5隻動物）執行藥物動力學參數 3平估β 在向大鼠投予（4S，5S)順式對映異構艘後血漿中之 40 201006819 (4S，5S)順式對映異構體的藥物動力學參數 用於活體内投藥之調配物為來自實施例1 5之調配物 途 徑 性 別 劑 量 (mg/kg) 調配 物 藥物動力學參數 tl/2 tmax Cmaxa AUC0-t AUC〇.„ Vdb Vss CIc Fd (h) (h) (ng/ml) (ng.h/ml) (ng*h/ml) (1/kg) (i/kg) (1/hr/kg) (%) D 服 雄 性 20 懸浮 液 NC 6.0 102.8 374.2 NC NC - NC 3.5 σ 服 雄 性 20 HME 4.8 4.0 289.2 1301.7 1324.3 103.6 - 15.1 12.2 靜 脈 内 雄 性 1 溶液 8.2 828.5 533.6 558.7 21.1 8.7 1.8

a :靜脈内途徑之C0 b : 口服途徑之Vd/F c : 口服途徑之CI/F d :根據AUC0_t估算之絕對生物利用度 NC :未計算出 上表所依據之活體内測試的口服結果展示於圖10中。 化學實施例： 化學實施例1: (E)-4-(4-氯苯基）-3-甲基-2-側氧基-丁 -3- 稀酸之製備

於N2下，於室溫下，向0_5M NaOH水溶液（85.2 g， 41 201006819 2-13 mol，1.5 當量） 2-側氧基丁酸（159.7 1.5當量）於水（4 26 L)中之溶液中逐份添加

0 g’ 1_42 mol’ 1 當量）於無水 EtOH 慢添加4-氣苯甲醛（200.0

1.56 mol，1 · 1 當量）（使用 60 mL 接著使反應物攪拌 5 min且接著緩 (71〇mL·)中之溶液（添加之大致速率：於15〇 mL/ll下為 2 h及於50 mL/h下為7 h)。於25°C下使反應物攪拌隔夜。 添加水（800 ml )且於減壓下蒸發溶液以除去過量Et〇H。 接著用曱本洗務該溶液且蒸發（3 X 5 0 0 mL )以除去痕量此 溶劑。接著於冰浴中冷卻該水溶液且在電磁授拌下緩慢添 © 加濃HC1 ( 240 mL )。再使自溶液中沈澱析出之白色固體保 持於0 °C下1小時。於真空下經由燒結漏斗（孔隙度3 )過 濾固體且於真空下於40°C下進行乾燥（287.8 g，86%產率 'H NMR (400 MHz, CDC13)： δ 2.17 (3Η, s, CH3), 7.44 (4H, ap d, J 3.28 Hz, ArH), 8.41 (1H, s, CH) ； 13C NMR (100 MHz, CDC13)： δ 13.2 (CH3), 129.2 (CH), 129.6 (C), 131.9 (CH), 133.4 (C), 136.4 (C), 147.6 (CH), 164.4 (CO), 187.1 (CO) 〇 ® 化學實施例2:外消旋體順-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯 基）-4-曱基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-曱酸之製備

42 201006819 於80°C下向2,4-二氣苯肼鹽酸鹽（277 5 g，i 27 m〇l， 1當量）於乙酸（2.0L)中之懸浮液中緩慢添加粗（e)_4_(4_ 氣苯基-3-甲基-2-侧氧基-3-丁烯酸（ 286.2 g，1.27 mol)於 冰乙酸（1·27 L)中之溶液且使反應物維持於肋它下2 h。 接著使反應混合物冷卻至50。(：且於減壓下濃縮至其初始體 積之約2/3。於室溫下以機械方式攪拌該溶液隔夜且形成黃 色沈澱物。接著於真空下經由燒結漏斗（孔隙度3)過濾固 體以獲得呈黃色固體之外消旋體順式與反式5_(4_氣苯 ® 基）-^(2,4_二氣苯基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑_3_甲酸之混 合物（43〇£，88.4%產率），使該混合物懸浮於水（1.〇[) 中，擾抖 3 0 min且過渡。重複此操作四次（直至經過遽之 水的pH值介於5與6之間）。接著於真空下於4(rc下使固 體乾燥48 h ( 249 g，5 1.2%產率）。將固體懸浮於甲苯（j 125 mL)中且加熱至80°C。使懸浮液轉化為溶液，使該溶液於 此溫度下靜置10 min且接著於室溫下靜置隔夜。第二天早 晨形成黃色沈澱物。於真空下經由布氏漏斗（Buchner ® funnel)進行過濾’得到純外消旋體順·5_(心氯苯基卜丨-^各 二風苯基）-4-曱基-4,5-二氫-1 if-比〇坐_3 -曱酸之帶白色的粉 狀固體（189.7 g，39%產率，76%結晶產率 利用Thermo Nicolet用FT-IR Nexus量測之外消旋體順 -5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-曱基·4,5-二氫-1丑-吼唑 -3-甲酸的 IR(NaCl 薄膜，cm.1): 2976、1682、1566、1542、 1490、1270、1242、1117。 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 0.96 (d，《/=7.42 Hz, 43 201006819 3 Η) 3.82 (td, 7=11.72, 7.42 Hz, 1 Η) 5.91 (d, /=11.72 Hz, 1 H) 7.04 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.11 (dd, /=8.60, 2.34 Hz, 1 H) 7.21 - 7.30 (m, 4 H)； ,3C NMR (100 MHz, CDC13)： δ 13.6 (CH3), 43.5 (CH), 72.0 (CH), 124.9 (CH), 127.6 (CH), 129.1 (CH), 129.6 (CH), 130.9 (CH), 131.3 (C), 132.7 (C), 134.5 (C), 138.7 (C), 144.6(C), 165.9 (CO)。 化學實施例3:自外消旋體順-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣 苯基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3 -甲酸中分離出幻及 ® (4^5^-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-4-甲基-4,5-二氫 -1 Η - °比嗤-3 -甲酸 a)以手性HPLC進行分離。 藉由製備型手性HPLC分離外消旋體順-5-(4-氣苯 基）-1-(2,4-二氯苯基）_4-甲基_4,5-二氫-111-0比》坐-3-甲酸之各 對映異構體的條件如下： •管柱：250x20 mm CHIRALPAK® AD-H 5 μπι ; •移動相：80/20 C02/甲醇； 〇 •流速：60 mL/min ; •偵測：UV 230 nm ; •出口壓力：150巴； •溫度：25°C。 在5.56 min之滯留時間下獲得對映異構過量高於99% 之第洗提對映異構體，且被鑑別為55>5-(4-氣笨 基）-1-(2,4-二氣苯基）-4_曱基_4 5二氫_ih“比唑_3甲酸 44 201006819

(6.70荩，47.8%產率，[(^]〇=+130.9。）。 留時間下獲得對映異構過量高於99%之第二洗提對映異構 體，且被鏗別為幻-5-(4-氣苯基）-1_(2,4-二氣苯基）4_ 甲基-4,5-二氫_111-吡唑-3-曱酸（6_55呂，46.8%產率，[〇；]1；)= -128.5。）。 b)利用手性胺進行非對映異構解析

向（+)-辛可寧（cinchonine)於回流 MeCN( 2 mL)中 之懸浮液中添加外消旋體順-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯 基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲酸（2.0 g，5.2 mm〇1)於

MeCN ( 2 ml)中之溶液。向此混合物中以小份添加 直至所有固體溶解。使溶液冷卻至室溫隔夜。形成白色晶 體’藉由過濾進行收集且用MeCN洗滌。於真空下乾燥晶 體以主要獲得«足5幻-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣笨基）_4_甲 基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-曱酸（1.7 g，2.51 mmol，48〇/〇 (最 大50%)，ee = 88.3%)。藉由於甲苯及6N HC1中對白色固 體進行萃取來釋出酸。經Na〗S 〇4使有機層脫水且遭缩以產 生淡黃色泡沐（0.95呂，2.47111111〇1，48%產率，66==917^) 在第二結晶過程中向此泡洙於回流MeCN ( 2 ml )中之、、容液 45 201006819 中添加（+)_辛可寧（765 mg，2·60 mmol )。向此混合物中以 小份添加MeCN直至所有固體溶解》使溶液冷卻至室溫隔 夜。形成白色晶體，藉由過濾進行收集且用MeCN洗滌。 於真空下乾燥晶體。藉由於甲苯及6N HC1中萃取來釋出酸 以產生白色固體，其被鑑別為純「^，5幻_5_(4氣苯 基）-1-(2,4-二氣苯基）·4·甲基_4,5_二氫-1Η-吡唑-3-曱酸（860 mg ’ 42%產率’ ee = 99 5%，⑷〇= 128 5。）。母液之再結晶 產生（4R，5R)_對映異構體。 化學實施例4 : (4S，5S)-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯 Ο 基）-N-(順-2,6-二曱基哌啶·卜基）-^甲基-4,5-二氫-1H-吡唑 -3-曱醯胺之製備

將根據以上步驟獲得之幻-5-(4-氣苯基）-1_(2,4·二 氣苯基）-4-甲基_4,5-二氫_1H•吡唑_3_甲酸（2〇 〇 g，52 13 mm〇1)溶解於無水甲苯（120 mL)中且添加亞硫醯氣（4 5 mL，62·56 mmol)。將混合物加熱至8〇〇c歷時2 5小時。於 減壓下移除溶劑且所得粗殘餘物不經任何進一步的純化即 可使用。 46 201006819 獲得呈油狀物之β怂5幻-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣笨 基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-羰基氣。 IR( NaCl 薄膜，cnT1 ) : 1732、1700、1533、1478、1212、 826 ° 於氮大氣下將順-2,6-二甲基胺基哌啶（8·01 g，62.56 毫莫耳）及二異丙基乙胺（DIPEA) ( 2.695 g，208.5 mmol， 35.7 mL)溶解於二氯甲烷（DCM) ( 100 mL)中。使所得 混合物用冰冷卻至0°C且逐滴添加前一步驟中所獲得之 ® 幻-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-4-甲基-4,5-二氯 -1Η-»比》坐-3-幾基氯（20.96 g，52.13 mmol)於二氯曱烧（5〇 mL·)中之溶液。於室溫（約25。〇下攪拌所得反應混合物 隔夜。隨後，用水，接著用飽和碳酸氫鈉水溶液，接著再 用水洗滌反應混合物，經硫酸鈉脫水，過濾且在旋轉蒸發 儀中蒸發至乾。藉由矽膠層析法，使用c〇mbiFlash Companion設備’使用環己烷與乙酸乙酯之梯度來純化所得 粗物質以獲得白色固體（183 g，71 %產率）。 H NMR (300 MHz，DMSO-d6) δ ppm 0.73 (d，J=7 18

Hz, 3 H) 0.95 (d, J = 6.01 Hz, 6 H) 1.23 (br. s.} 3 H) 1.63 (m, 3 H) 2.55 (br. s·，2 H) 3.83 (dd，J=11.13, 7.18 Hz, 1 H) 5 88 (d, 1=11.13 Hz, 1 H) 7.12 (d, J = 8.35 Hz, 2 H) 7.30 (m, 3 H) 7.45 (d, J=2.20 Hz, 1 H) 7.67 (d, 1=8.79 Hz, 1 H) 8.64 (br. s·，1 H)。MS (M+H) + : 493。[tt]D= +57.19。。 或者，將2 N HCl之***溶液添加至溶解於***中之固 體上以形成鹽酸鹽，藉由過濾收集該鹽酸鹽。1h 〇⑻ 47 201006819 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (d, J=7.32 Hz, 3 H) 1.05 (d, J=6.01 Hz, 6 H) 1.33 (m5 1 H) 1.47 (m, 2 H) 1.61 (d, J=9.96 Hz, 1 H) 1.72 (m, 2 H) 2.96 (br. s., 2 H) 3.87 (m, 1 H)) 5.92 (d, J = 11.28 Hz, 1 H) 7.14 (d, 1 = 8.35 Hz, 2 H) 7.32 (m, 3 H) 7-48 (d, J=2.20 Hz，i H) 7.65 (d，J=8 64 Hz，i H) 9 8〇 伽 s.,1 H)。MS (M+H) + : 493。 化學實施例5 : (4S，5S)-5_(4_氯笨基二氣苯 基）-N-(反-2,6-二甲基哌啶小基）_4_曱基_4,5_二氫_1H“比唑 -3-曱醯胺之製備 q 以類似於根據化學實施例4製備（4S，5S)_5_(4_氯苯 基）-1-(2,4-二氣苯基）->1-(順-2,6-二甲基哌啶_1_基）_4_曱基 _4,5-二氫-1H-吡唑-3-曱醢胺之方式來製備（4§，5幻_5_(4_氣 苯基）-1-(2,4-二氣苯基）->^-(反-2,6-二曱基哌啶_1-基;)_4_甲 基- 4,5 -二氩-1H -11比《坐-3-甲醯胺。 【圖式簡單說明】 圖1展示HME粉末於pH 1.2 HC1 0.1 N中得到改善之 溶解。設備II槳葉50rPm，在非漏槽條件（過飽和）下。◎ 圖2展示HME粉末於pH 1.2 HC1 0.1 N 0.1% SLS中得 到改善之溶解。設備II槳葉50 rpm，在漏槽條件下。 圖3展示單獨採集之（4S，5S)-順式對映異構體的DSC熱 譜圖。該化合物之溶融溫度為144 7〇。〇。 圖4展示呈與Eudragit EPO及檸檬酸三乙酯一起形成 之HME調配物之（4S，5S)-順式對映異構體的DSC熱譜圖。 對應於（4S，5S)-順式對映異構體之炼融溫度之丨44,70。〇的峰 48 201006819 消失。 圖5展示呈與PEG 8000及蔗糖酯一起形成之HME調 配物之（4S,5S)-順式對映異構體的DSC熱譜阖。 圖6展示呈與Eudragit EPO及硬脂酸一起形成之HME 調配物之（4S,5S)-順式對映異構體的DSC熱譜圖。 圖7展示呈與Eudragit EPO —起形成之HME調配物之 (4S,5S)-順式對映異構體的DSC熱譜圖。 圖8展示呈與PEG 8000 —起形成之HME調配物之 © (4S，5S)-順式對映異構體的DSC熱譜圖。 圖9展示呈與Kollidon VA64 —起形成之HME調配物 之（4S，5S)-順式對映異構體的DSC熱譜圖。 圖10展示比較在向雄性大鼠經口投予來自實施例15 之呈懸浮液或HME之（4S,5S)順式對映異構體後的（4S，5S) 順式對映異構體之金漿濃度的圖。 【主要元件符號說明】 無 49

Claims (1)

1. 201006819 七、申請專利範圍： 1. 一種固體分散液及/或固體溶液，其具有選自式（I)、 (la )或（lb )之化合物或其混合物的一或多種活性成分， CI

   h3c

   0 H3C ❹ 順-外消旋-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氯苯基）-N-(2,6-二曱基派 啶-1-基）-4-曱基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺 (I)

   ❹ (48,5 3)-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-：^-(順-2,6-二曱基哌 啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-曱醯胺 (la) 50 201006819

   (4S，5S)-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氣苯基）(反 _2,6_二甲基哌 D定-1-基）-4-甲基- 4,5 -二氫-1H-0比唾_3 -甲醯胺 (lb) ，視情況呈一或多種適當的多形體之形式、呈無晶型 形式及/或其相應鹽及/或相應溶劑合物， 其可藉由如下方法獲得： a)將該活性成分與至少等莫耳量或至少等重量之至少 一種載劑混合； b )在此之後或在步驟a)期間’加熱該混合物直至該 混合物中之該載劑炼化；及 c)隨後使該混合物冷卻至該混合物中之該載劑的溶點 以下。 2·如申請專利範圍第1項之固體分散液及/或固體溶 液，其特徵在於該載劑為親水性或吸濕性的且具有介於 + 40 C與該活性成分或活性成分混合物之熔點+2〇〇c之間的 熔點。 3.如申請專利範圍第1項之固體分散液及/或固體溶 液，其特徵在於該载劑係選自： 51 201006819 糖類，諸如右旋糖、蔗糖、半乳糖、山梨醇、麥芽糖、 木糖醇、甘露糖醇、乳糖； 酸類，諸如檸檬酸、丁二酸； 聚合物質’諸如聚維_( p0vid〇ne，PVP )、聚氧化乙 烯（polyethylene oxide )、聚乙二醇（PEG )、羥丙基甲基纖 維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、環糊精、 經丙基纖維素、果膠、聚半乳甘露糖、聚葡萄胺糖、角又 菜膠； 不溶性或腸溶性聚合物，諸如羥丙基甲基纖維素鄰苯 ® 二甲酸醋、聚曱基丙烯酸醋（例如Eudragit L-100、Eudragit S-100 ' Eudragit RL、Eudragit RS、Eudragit EPO); 界面活性劑，諸如聚氧乙烯硬脂酸酯、來尼斯（renex )、 泊洛沙姆（poloxamer) 188、特克斯非（texafor)、AIP、去 氧膽酸、聚氧乙烯-脫水山梨糖醇高級脂肪酸酯（例如吐溫 (Tween)，諸如吐溫 80 )、斯潘（span); 其他，其係由以下者組成：巴西棕櫚蠘（carnuba wax )、 新戊四醇、新戊四醇基四乙酸酯、尿素、胺曱酸乙酯、羥 ® 基烷基黃嘌呤； 賦形劑，其係源自脂肪酸、單酸甘油酯及聚氧甘油酯， 較佳的是，該等載劑係選自PVP、PEG、Kollidon VA 64、EUDRAGIT、MYRJ 52、VITE-TPGS、GELUCIRE 50/13、 HPMC-PHTALATE ' HPMC、HEC、HPC-SL、PEO 及/或泊 洛沙姆。 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之固體分散液及 52 201006819 /或固體溶液，其特徵在於： 步驟（b )中之熔化溫度係在介於+4〇<3c與該活性成分或 活性成分混合物之熔點+20°C之間的範圍内；及/或 該冷卻步驟（〇係藉由以超過1〇t：/&、較佳2(rc/秒 之速率降低溫度，直至低於25t、較佳低於之溫度來進 行，且/或係藉由使步驟（b )之熔化物與具有25它或更低、 較佳o°c或更低之溫度的環境接觸來進行。

   5.如申請專利範圍第丨項之固體分散液及/或固體溶 液’其特徵在於活性成分與載劑之間的重量比或分子比介 於1:1與1:20之間，較佳介於1:1與1:1〇之間，更佳介於 1:2與1:5之間。 6· —種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第丨至5項 中任一項之固體溶液及/或固體分散液及視情況選用之其他 醫藥學上可接受之成分。 7-如申請專利範圍第6項之醫藥組成物，其特徵在於： 以該組成物之總重量計，該活性成分係以1〇重量％至 60重量％、較佳20重量％至40重量％之量存在； 及/或 該活性成分係以1 mg至250 mg、較佳1〇 mg至2〇〇 mg、更佳15 mg至150 mg之量存在於該組成物中。 8_如申請專利範圍第6或7項中任一項之包括固體溶液 的醫藥組成物，其特徵在於其適合於增強該活性成分經由 黏膜或生理膜之吸收。 9.如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其特徵在於該 53 201006819 黏膜係選自： 鼻或嗅黏膜， 頰或口黏膜， 胃黏膜， 腸黏膜， ***黏膜，或 直腸黏膜， 較佳係選自： 胃黏膜，或 腸黏膜。 10. 如申請專利範圍第6至9項中 物，其特徵在於該醫藥組成物係選自： 適於口服施用之醫藥組成物， 適於鼻施用之醫藥組成物， 適於頰施用之醫藥組成物， 適於直腸施用之醫藥組成物，或 適於***施用之醫藥組成物； 或 適於經皮施用之醫藥組成物； 適於全身施用之醫藥組成物； 較佳係選自： 適於口服施用之醫藥組成物。 11. 如申請專利範圍第6至10項中 物，其特徵在於該醫藥組成物係選自： Ο 任一項之醫藥組成 Q 任一項之醫藥組成 54 201006819 錠劑， 膠囊， 藥囊， 散劑， 糖衣錠（caplet)， 凝膠， 薄膜， 丸粒，

   顆粒， 植入物， 具有壓縮成錠劑之顆粒的多微粒， 具有填充於膠囊中之顆粒的多微粒， 具有壓縮成錠劑之丸粒的多微粒， 具有填充於膠囊中之丸粒的多微粒，或 栓劑， 或 可注射溶液/分散液， 經皮系統，諸如貼片； 較佳係選自： 鍵:劑， 膠囊， 丸粒， 顆粒， 具有壓縮成錠劑之顆粒的多微粒， 55 201006819 具有填充於膠囊中之顆粒的多微粒， 具有壓縮成錠劑之丸粒的多微粒，或 具有填充於膠囊中之丸粒的多微粒。 12.如申請專利範圍第61 u項中任—項之醫藥組成 物，其特徵在於 以該組成物之總重量計，該等其他醫藥學上可接受之 成分係以5重量％至95重量％、較佳5〇重量％至90重量％ 之總量存在； 及/或 該等其他醫藥學上可接受之成分係以0 mg至300 mg、 較佳〇 mg至250 mg、更佳2〇 mg至25〇叫之總量存在。 13. 如申請專利範圍第6纟12項巾任―狀醫藥組成 物，其特徵在於該其他醫藥學上可接受之成分係選自： 稀釋劑 '黏合劑及/或潤滑劑、及/或視情況選用之流動 劑抗黏著劑、防腐劑、及/或（視情況選用的）味覺掩蔽 劑、著色劑及/或調味劑及/或滲透增強劑。 14. 如申凊專利範圍第6至13項中任一項之醫藥組成 物，其特徵在於該醫藥組成物係使用熱熔擠壓來製備。 15. —種用於口服投藥之醫藥組成物，其包括如申請專 利範圍第1至5項中任一項之固體溶液及/或固體分散液及 視情況選用之其他醫藥學上可接受之成分。 16. 如申凊專利範圍第丨至5項中任一項之固體分散液 及/或固體溶液或如申請專利範圍第6至14及15項中任一 項之醫藥組成物，其特徵在於該活性成分係選自： 56 201006819 a)(外消旋）-5-(4-氯苯基）-1-(2,4-二氣苯基）-N-(2,6-二 甲基哌啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺； 較佳呈 結晶形式； 無晶型形式； 溶劑合物、較佳水合物、更佳單水合物之形式； 游離鹼；或 與pkaS.〇之酸形成的鹽，特別地，該酸係選自2,5_二 ® 每基本續酸、2-萘績酸、天冬胺酸、苯績酸、樟腦_丨〇_績酸、 環己基胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷_i，2_二磺酸、乙磺酸、 反丁稀一酸、數胺酸、氫漠酸、鹽酸、甲續酸、萘_丨，5_二 磺酸、硝酸、磷酸、對曱苯磺酸、硫酸及/或硫氰酸；更佳 的是，該鹽為鹽酸鹽； b ) (4s，5s)-5-(4-氣苯基）-1-(2,4-二氯苯基）(順-2,6-二甲基哌啶-1-基）-4-甲基-4,5-二氫-1H-吡唑-3-甲醯胺，較 佳地 • 較佳呈 結晶形式； 無晶型形式； 溶劑合物、較佳水合物之形式； 游離鹼； 與pkaS.O之酸形成的鹽，特別地，該酸係選自2,5-二 羥基苯磺酸、2-萘磺酸、天冬胺酸、苯磺酸、樟腦_1〇_磺酸、 環己基胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷_i，2_二磺酸、乙磺酸、 57 201006819 反丁烯二酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、甲磺酸、萘-1，5_二 磺酸、硝酸、磷酸、對甲笨磺酸、硫酸及/或硫氰酸；更佳 的是，該鹽為鹽酸鹽； 〇 (4s，5s)-5-(4-氣笨基氣苯基气反 _2,6-二 曱基哌啶-1-基）-4-曱基-4,5-二氫-1H-吡唑-3 -甲醯胺， 較佳呈 結晶形式， 溶劑合物、較佳水合物之形式； 游離鹼； f 與pka S·〇之酸形成的鹽，特別地，該酸係選自2,5-二 羥基苯磺酸、2-萘磺酸、天冬胺酸、苯磺酸、樟腦_1〇_磺酸、 環己基胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2 -二磺酸、乙磺酸、 反丁稀二酸、趁胺酸、氫溴酸、鹽酸、甲續酸 '萘_丨，5_二 磺酸 '硝酸 '磷酸、對甲笨磺酸、硫酸及/或硫氰酸；更佳 的是，該鹽為鹽酸鹽；或 d ) ( b )與（c )之非外消旋混合物。 ❹ 八、圖式： (如次頁） 58