TW201002652A - Cysteine protease inhibitor - Google Patents

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substituent
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Gen Unoki
Takashi Hayamizu
Hiroshi Eguchi
Yumiko Muroga
Toshiyuki Kaneko
Naoki Yajima
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Teijin Pharma Ltd
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Description

201002652 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種具有半胱胺酸蛋白酶阻礙活性（特 別是細胞自溶素（cathepsin) K阻礙活性）之新穎化合物 、及其製造方法，與含有該化合物作爲有效成分之半胱胺 酸蛋白酶抑制劑（特別是細胞自溶素K抑制劑）。特別 是’本發明係關於對骨質粗鬆症、變形性骨關節症、慢性 關節風濕、骨髓的帕哲特氏病、高鈣血症、癌之骨髓轉移 、或者骨痛的治療或預防有益之化合物。 【先前技術】 近年來，伴隨著社會快速的高齡化，臥床不起的老人 數目持續增加，在社會上及經濟上都變成了大問題。臥床 不起的主要原因，可舉出有腦性中風、衰老及起因於骨質 粗鬆症之骨折。特別被指出的是高齡期的骨折，因治癒經 常需要較長的時間，而療養中因體力顯著降低而臥床不起 的可能性高。因此，預防及/或治療此等疾病，除了維持 高齡者的Q〇L (生活品質）之外，在意圖提升上也是重 要的課題。 骨質粗鬆症的病態特徵在於，因骨量減少後骨組織的 微細構造發生變化’導致骨強度的降低與骨折風險增加。 位於生物體内之骨組織，係由間葉系的骨芽細胞之骨的形 成與造血系的破骨細胞之骨的吸收相互作用，而隨時重複 再成型，藉由此作用的平衡可維持骨量。但是，若因某種 -5- 201002652 原因而破壞此一平衡，骨吸收勝過骨形成之狀態長時間持 續的話，則會導致骨質粗鬆症。骨吸收的亢進，因與病態 的發病、進展有著緊密的關連，故對骨質粗鬆症進行藥物 療法時，一般係使用骨吸收抑制劑。但是，現在所用的抑 與素（calcitonin)製劑、***（estrogen)製劑、維他 命K製劑、雙膦酸鹽類製劑等之具有骨吸收阻礙作用之 藥劑中，係有其治療效果、即效性、副作用、服用遵囑性 (compliance)等之問題，因此，可成爲有效性更高的骨 質粗鬆症治療藥或預防藥之骨吸收抑制劑的開發備受期望 〇 骨吸收主要係由來自造血幹細胞的多核巨細胞之破骨 細胞來擔任該任務。破骨細胞係藉由各種細胞介質（ c y t 〇 k i n e )等之作用而自單核白血球.巨D遼細胞系列之細胞 朝破骨前驅細胞進行分化。前驅細胞持續變爲單核的前破 骨細胞，而附著於骨表面進行定著多核化且成爲破骨細 胞。經分化之破骨細胞若加以活性化，則骨表面會受由複 雑的細胞質突起而成之波狀邊緣所包圍，因釋放出酸而將 經憐灰石（hydroxyapatite)溶解，同時分泌各種蛋白酶 來分解I型膠原蛋白等之蛋白質基質（matrix)。因骨的 有機基質（matrix)約95%爲膠原蛋白，參與此分解之蛋 白酶被認爲是骨代謝回轉（turnover)以及骨質粗鬆症的 發生及進展的必要成分。攸關破骨細胞的基質（matrix ) 分解的主要蛋白酶方面，可舉出半胱胺酸蛋白酶，其中更 以木瓜蛋白酶超級家族（papain superfamily)中所屬之細 201002652 胞自溶素家族的關連性最廣爲人知。特別是關於細胞自溶 素K，則有許多與各種病態關連的報告而受到矚目。 細胞自溶素K亦稱爲細胞自溶素0、細胞自溶素02 及細胞自溶素X’半胱胺酸蛋白酶之木瓜蛋白酶超級家族 的一部分之半胱胺酸細胞自溶素家族的酵素之一。細胞自 溶素家族之中，被分類爲半胱胺酸蛋白酶者，其他還有細 胞自溶素B、細胞自溶素C、細胞自溶素F、細胞自溶素 Η、細胞自溶素L、細胞自溶素0、細胞自溶素S、細胞 自溶素V (亦稱爲L2 )、細胞自溶素W及細胞自溶素Ζ (亦稱爲細胞自溶素X )。細胞自溶素Κ在正常的破骨細 胞中，係顯示出高程度的表現，被發表爲此等細胞之主要 的半胱胺酸蛋白酶（非專利文獻1〜3 )。在被認爲是骨吸 收異常所致的侏儒症患者中，從細胞自溶素Κ基因變異 之情事，亦說明了細胞自溶素Κ在破骨細胞的機能中是 不可欠缺的（非專利文獻4 )。因此，選擇性地阻礙細胞 自溶素Κ，對骨質粗鬆症等之起因於過度骨吸收之疾病而 言，其具效果的治療値得期待。實際上，已有幾個選擇性 地阻礙細胞自溶素Κ的藥劑正在進行臨床試驗，且硏究 報告指出已獲得其治療效果（非專利文獻5及6 )。 細胞自溶素Κ的選擇性阻礙被認爲在治療其他疾病 時亦有用。如此之疾病係包含自體免疫疾病（例如，慢性 關節風濕等）、變形性關節症、骨髓的帕哲特氏病、高銘 血症、癌之骨髓轉移 '或者骨痛。例如，細胞自溶素Κ 係在慢性關節風濕患者的滑膜（s y η ο ν i u m )及滑膜骨破壞 201002652 部位發現（非專利文獻7〜9 ) ’且在病態模式動物（ animal model)中’阻礙物質顯示有藥效（非專利文獻1〇 及1〗）細胞自丨谷素K的表現程度（expression level) 在變形性關節症的滑膜及軟骨表層呈現上昇（非專利文獻 12〜14 )。細胞自溶素κ的表現（expressi〇n )在各種癌 細胞已受公認（非專利文獻1 5〜1 9 )，且顯示出與骨轉移 之關連性（非專利文獻2 0及21 )。又細胞自溶素K的選 擇性阻礙’被認爲在治療起因於破骨細胞之骨吸收活性的 充進而發病的疾病’例如骨髓的帕哲特氏病、高鈣血症、 或者骨痛時有用。 由以上之情事，使細胞自溶素K在作爲疾病治療或 預防之標的分子上受到矚目，而細胞自溶素κ抑制劑的 硏究開發也日益精進。至今，細胞自溶素κ抑制劑方面 ’係有例如’鏈狀酮型抑制劑（非專利文獻22)、環狀 酮型抑制劑（非專利文獻23〜26 )、醛型抑制劑（非專利 文獻27) 、α-酮醯胺型抑制劑（非專利文獻28 ) 、Ν-芳 基乙烯二胺型抑制劑（專利文獻1〜3、非專利文獻29、30 、及34 )、氰基亞甲基型抑制劑（專利文獻4、非專利文 獻31〜33)等被公報。 如上述，阻礙細胞自溶素Κ之化合物作爲骨吸收抑 制劑而備受矚目，且許多的衍生物被公報，但在作爲代謝 性骨疾病之治療藥上還未能予以實用化。又，此等之化合 物係與本發明之化合物在構造上相異。此外，Ν-芳基乙烯 二胺型化合物在作爲細胞自溶素S抑制劑上亦已公報（專 -8- 201002652 利文獻5 )。 特別是專利文獻1中’在阻礙細胞自溶素K之低分 子化合物方面，係記載有以下述一般式（Α)所示之化合 物。 Α 式(Α) 但是，專利文獻1中，具體的化合物方面所記載的僅 只以下述式（Β )所示之化合物。
專利文獻1 :國際公開第W002/0705 1 7號冊 專利文獻2 :特開2004_25 6525號公報 專利文獻3 :國際公開第W000/048 993號冊 專利文獻4 ··國際公開第WO03 /07 5 8 3 6號冊 專利文獻5 :國際公開第WO〇4/1 1 2709號冊 非專利文獻 1 : J. Bio1· chem.，269，1106 頁（1994) 非專利文獻 2: Biochem. Biophys. Res. Commun.， 206 ， 89 頁(1995) 非專利文獻 3 : FEBS Lett·，357, 129 頁（1995) 非專利文獻 4: Science, 273 ( 1997)，1236 頁 -9- 201002652 非專利文獻 5 ·· 28th ASBMR, Abstl085 非專利文獻 6 : 29th ASBMR, Abstll28 非專利文獻 7: J. Rheumatol., 25，1887 頁（1998) 非專利文獻 8: Am J Pathol·, 159、2167 頁（ 2001) 非專利文獻 9: Arthritis Res Ther_, 7，R65-70 頁（ 2 005 ) 非專利文獻 10: J_ Bone Miner. Res·，12，1396 頁（ 1 997 ) 非專利文獻 11: Science·，319, 624 頁（ 2008) 非專利文獻 12: Arthritis Rheum·, 42，1588 頁（1999 ) 非專利文獻 13 : Arthritis Rheum.，46，663 頁（2002 ) 非專利文獻 14 : Arthritis Rheum·，46，953 頁（2002 ) 非專手[J 文獻 15: Cancer Res., 5 7, 5 3 8 6 Μ ( 1 99 7 ) 非專利文獻 16: Matrix Biol·, 19、717 頁（ 2001) 非專利文獻 17 : Pancreas., 25，317 頁（2002) 非專利文獻 18 : J Bone Miner Res., 18, 222 頁（2003 ) 非專利文獻 1 9 : Am J Clin Pathol.，125，847 頁（ 2006 ) 非專利文獻 20 : Clin Cancer Res.，9，295 頁（2003) 非專利文獻 21 : Mol Carcinog·, 47, 66 頁（2008) -10- 201002652 非專利文獻 22 : J. Am. Chem. Soc.，1998，120，9114- 9 115 非專利文獻 23 : J. Med. Chem.，1998，41，3563.3567 非專利文獻 24 : J. Med. Chem.，2001，44，1380-1395 非專利文獻 25 : Bio org. Med. Chem., 2004，12，5689- 5 7 10 非專利文獻 26 : J. Med. Chem.，2006，49, 1597-1612. 非專利文獻 27 : Bioorg. Med. Chem. Letters.，2004, 14， 275-278 非專利文獻 28 : Bioorg. Med. Chem. Letters.，2005, 15, 3540-3546 非專利文獻 29 : J. Med. Chem.，2002，45，2352-2354 非專利文獻 30 : Bioorg. Med. Chem., 2006, 14,6789- 68 06 非專利文獻 31 : j. Med. Chem. - 2003, 46, 3 709-3 727 非專利文獻 32: Bioorg. Med_ Chem_ Lett.，2004, 14, 4291-4295 非專利文獻 33 : J. Med. Chem., 2006, 49，1066-1079 非專利文獻 34: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2004, 14, 87-90 【發明內容】 (發明所欲解決之課題） 本發明所欲解決之課題在於’提供具有優異的半腕胺 -11 - 201002652 酸蛋白酶阻礙作用之化合物。 本發明的另1個課題係提供一種對由骨質粗鬆症、變 形性骨關節症、慢性關節風濕、骨髓的帕哲特氏病、高耗 血症、癌之骨髓轉移、及骨痛所成之群而選出之疾病的治 療或預防有益的化合物。 (解決課題之方法） 發明者們就具有半胱胺酸蛋白酶阻礙作用之化合物不 斷專致硏究的結果，發現如下述式（1 )
所示之化合物，具導入有以三氟甲基所取代之亞甲基的構 造作爲化學構造上之特徵的化合物及其鹽’特別是具有優 異的半胱胺酸蛋白酶阻礙作用者，而基於此等之見解而完 成本發明。 意即，本發明係關於以下所述者。 (1 ) 一種以式（1 )所示之化合物、或其醫學上所 容許之鹽；
[式（1 )中， -12- 201002652
Ar1表示C6〜C1G芳基、或芳香族雜環基； R1表示由取代基群1所選出之基； m表示0〜3之整數； R2表示可以由取代基群2所選出之1〜6個的相同或 相異之基所取代之C丨〜C6烷基； R3及R4係相同或相異，表示氫原子、或可以由取代 基群3所選出之1〜6個的相同或相異之基所取代之{ 烷基、C3~c7環烷基、c4~c9 (環烷基）烷基、苯基 、芳香族雜環基、c7〜c9苯烷基、以芳香族雜環基所取代 之匕〜(：3烷基}; R3與R4若同時爲可以由取代基群3所選出之1〜6個 的相同或者相異之基所取代之C ,〜C6烷基時，則係可透過 單鍵、-0-、-NR9-、-S(0)q-互相鍵結，且可形成含R3與 R4鍵結之碳原子的員數3〜7之環構造； R3與R4互相鍵結而不形成環構造時，則表示R3及 R4之任一方爲非氫原子之基； L表示單鍵、或-(CRWR11)^ ; s表示1〜4之任一整數；
Ar2表示C6~C1G芳基、或芳香族雜環基； r表示0或1 ;
Ar3表示C6〜C1G芳基、或芳香族雜環基； η表示0或1 ; R5表示由取代基群1所選出之基； Ρ表示0~5之整數； -13- 201002652 取代基群1係由氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、 -R6a、-OR6a、-0(C0)R6a、-COOR6a、-C〇N(R6a)(R6b)、 -N(R6a)(R6b)、-NR6a(CO)R6b、-NR6a(CO)N(R6b)(R6c)、 -S(0)2N(R6a)(R6b)、-NR6aS(0)2R6b、-S(〇)qR6a、及 -Si(R8)3所成之群； 取代基群2係由鹵素原子、氰基、-〇R6a、_〇(CO)R6a 、-COOR6a、-CON(R6a)(R6b)、-N(R6a)(R6b)、 -NR6a(CO)R6b、-NR6a(CO)N(R6b)(R6c)、-S(〇)qR6a、 -N(R6a)C( = NR6b)(NR6c)、可以R7所取代之C3〜C7環烷基 、可以R7所取代之苯基、及可以R7所取代之芳香族雜環 基所成之群； 取代基群3係由鹵素原子、羥基、以及可以鹵素原子 所取代之C !〜C 6的（烷氧基、烷硫基、烷基亞磺酿基、及 烷基磺醯基）所成之群； R0a、R0b及R6。係相同或相異，表示氫原子、可以r7 所取代之CrCe烷基、可以R7所取代之C2~C6稀基、可 以R7所取代之C2~C6炔基、可以R7所取代之C3〜C7環院 基、可以R7所取代之雜環基、可以R7所取代之苯基、可 以R7所取代之芳香族雜環基、可以R7所取代之C?〜c丨3 芳烷基、以可以R7所取代之雜環基來取代之c 1 ~C3之’垸 基、或以可以R7所取代之芳香族雜環基而取代之c 1〜c 3 烷基； 取代基群1及2中的各取代基中’存在於1個基中之 尺63與R6b、尺63與R6。、或R6b與R6C，當其爲可以R7所 _ 14 - 201002652 取代之CrCe烷基時，係可透過單鍵、-Ο-、-NR9-、或 -S(0)q-而互相鍵結形成員數3〜7的環構造； q表示0〜2之整數； R7表示鹵素原子、經基、竣基、Ci〜c4院基、Ci~C4 院氧基、C^~C4院氧基羰基' C丨〜c4院基擴醯基、C丨〜C4 烷基亞磺醯基、或氰基； R8表示可以R7所取代之C 1〜C 6烷基； R9、R1G、及R1 1係相同或相異，表示氫原子、或可 以R7所取代之C !〜C 6烷基]。 (2 ) 如（1 )之化合物、或其醫學上所容許之鹽， 其係以式（1A )所示；
F
[式（1 A )中，
Ar1表示C6〜Ciq芳基、或芳香族雜環基； R1表示由取代基群1所選出之基； m表示0〜3之整數； R2表示可以由取代基群2所選出之1〜6個的相同或 相異之基所取代之C丨〜C6烷基； R3及R4係相同或相異，表示氫原子、或可以由取代 基群3所選出之1〜6個的相同或相異之基所取代之{ 烷基、C3〜C7環烷基、c4〜C9(環烷基）烷基、苯基 、芳香族雜環基、C7〜C 9苯烷基、以芳香族雜環基所取代 -15- 201002652 之C 1〜C 3院基}; R3與R4同時爲可以由取代基群3所選出之1~6個的 相同或者相異之基所取代之C 1〜C6烷基時，係可透過單鍵 、-0-、-NR9·、-S ( 〇 ) q-而互相鍵結，包含R3與R4鍵結 之碳原子，而形成員數3~7的環構造； R3與R4互相鍵結而不形成環構造時，R3及R4之任 一方表示非氫原子之基；
Ar2表示C6〜C1Q芳基、或芳香族雜環基；
Ar3表示C6〜Ci〇芳基、或芳香族雜環基； η表示 0或 1 ; R5表示由取代基群1所選出之基； Ρ表示〇~5之整數； 取代基群1係由鹵素原子、氰基、硝基、-R6a、 -OR6a ' -〇(CO)R6a ' -COOR63 > -CON(R6a)(R6b) ' -N(R6a)(R6b)、-NR6a(CO)R6b、-NR6a(CO)N(R6b)(R6c)、 -S(0)2N(R6a)(R6b)、-NR6aS(0)2R6b、-S(0)qR6a、及 -Si(R8)3所成之群； 取代基群2係由鹵素原子、氰基、-〇R6a、-0(CO)R^ > -COOR63 ' -CON(R6a)(R6b) > -N(R6a)(R6b) ' -NR6a(CO)R6b、-NR6a(CO)N(R6b)(R6c)、及-S (O) q R6 a、可 以R7所取代之C 3〜C 7環烷基、可以R 7所取代之苯基、及 可以R7所取代之芳香族雜環基所成之群； 取代基群3表示由鹵素原子、羥基、以及可以鹵素原 子所取代之的（烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、 -16- 201002652 及烷基磺醯基）所成之群； R 7 R6a、R6b及R6。係相同或相異，表示氫原子、可以 所取代之C!〜c6烷基、可以R7所取代之C2~C6烯基、
以R7所取代之c2〜c6炔基、可以R7所取代之C3~C7環嫁 基、可以R7所取代之雜環基、可以R7所取代之苯基、P C 3 以R7所取代之芳香族雜環基、可以R7所取代之C7~ 1 芳烷基、以可以R7所取代之雜環基而取代之Cl~C3 基、或以可以R7所取代之芳香族雜環基而取代之Cl〜C3 院基； 取代基群1及2中之各取代基中，存在於1個基中之 尺63與R6b、R6a與R6c、或1161)與R6c，當其爲可以R7所 取代之CrCe烷基時’係可透過單鍵、·0-、-nr9-、或 -S (Ο) q -而互相鍵結，形成員數3 ~7的環構造； q表示0〜2之整數； R7表示鹵素原子、羥基、羧基、Ci〜C4烷基、 烷氧基、Ci~C4烷氧基羰基、Cl〜C4烷基磺醯基、或 烷基亞磺醯基； R8、及R9係相同或相異’表示可以R7所取代之 CrCe烷基]。 (3 ) 如（1 )或（2 )之化合物、或其醫學上所容 許之鹽，其中， R3表示可以1〜6個氟原子所取代之{C!~C6院基、 C3~C7環烷基、C4〜C9 (環烷基）院基}; R4表示氫原子。 -17- 201002652 (4 ) 如（1 )或（2 )之化合物、或其醫學上所容 許之鹽，其中，R3表示可以1〜6個氟原子所取代之異丁 基； R4表不氮原子。 (5 ) 如（1 )或（2 )之化合物、或其醫學上所容 許之鹽，其中，R3與R4係包含此等鍵結之碳原子而形成 環己烷環。 (6 ) 如（1 )〜（5 )中任一項之化合物、或其醫學 上所容許之鹽，其中，Ar1表示C6〜CI(1芳基。 (7 ) 如（1 )〜（6 )中任一項之化合物、或其醫學 上所容許之鹽，其中，m表示1〜3之整數。 (8 ) 如（7 )之化合物、或其醫學上所容許之鹽， 其中，至少1個之R1表示- OR6a、或-N(R6a)(R6b)。 (9 ) 如（1 )〜（5 )中任一項之化合物、或其醫學 上所容許之鹽，其中 爲以式（2)所不之基，
Rlb 式⑵ [式（2)中，
Rla 表示-〇R6a、或，N(R6a)(R6b); 11113表示鹵素原子、-R6a、-〇R6a、或-N(R6a)(R6b)]。 (ίο ) 如（1 )〜（5 )中任一項之化合物、或其醫 學上所容許之鹽，其中， -18- 201002652
Ar^R^m係以式（3 )所示之基；
R1c i-), )m-1 式（3) 式（3 )中， Rlc 表示-N(R6a)(R6b); 尺1(1表示由取代基群1所選出之基。 (11) 如（1 )〜（1 〇 )中任一項之化合物、 學上所容許之鹽’其中，R1、取代R1之基、取代R2 取代基群2所選出之基、R5、及取代R5之基之中， 1個表示-COOH。 (12) 如（1 )〜（1 〇 )中任一項之化合物、 學上所容許之鹽，其中，取代R2之由取代基群2 <所 之基表示-N(R6a)(R6b)、或-Ν(Ι163)(：( = ΝΚ615)(ΝΙ16。；）。 (13) 如（1 ) ~ ( 1 〇 )中任一項之化合物、 學上所容許之鹽’其中’ R1、取代R1之基、取代R2 取代基群2所選出之基、R5、及取代R5之基之中， 1個表示氰基。 (14) 如（1 )〜（5 )中任一項之化合物 學上所容許之鹽’其中，Arl表示芳香族雜環基， (15 ) 如（1 )〜（14 )中任一項之化合物 學上所容許之鹽，其中’ Ar2表示C6〜C1Q芳基。 (16) 如（1 )〜（14 )中任一項之化合物 學上所容許之鹽，其中，Ar2表示芳香族雜環基， 或 或 其ft 之由 至少 其醫 遠出 其醫 之由 茔少 其醫 其醬 其醫 -19- 201002652 (17) 一種醫藥組成物，其係含有如（1 ) ~ ( 1 6 ) 中任一項之化合物、或其醫學上所容許之鹽’與其製藥學 上所容許之擔體。 (18) —種細胞自溶素K抑制劑，其係含有如（1 )〜（1 6 )中任一項之化合物、或其醫學上所容許之鹽作 爲有效成分。 (19) 一種治療或預防由骨質粗鬆症、變形性骨關 節症、慢性關節風濕、骨髓的帕哲特氏病、高鈣血症、癌 之骨髓轉移、及骨痛所成之群選出的疾病用醫藥，其係含 有如（1 ) ~ ( 1 6 )中任一項之化合物、或其醫學上所容許 之鹽作爲有效成分。 本發明係提供一種具有優異的半胱胺酸蛋白酶阻礙作 用（特別是細胞自溶素K阻礙作用）之新穎的化合物。 再者，本發明係提供用於由骨質粗鬆症、變形性骨關 節症、慢性關節風濕、骨髓的帕哲特氏病、高鈣血症、癌 之骨髓轉移、及骨痛所成之群選出的疾病之治療或預防的 醫藥。 (實施發明之形態） 本說明書中單獨使用或組合使用之用語係說明於下。 在無特別之記載下，各取代基的說明，在各部位中爲共通 者。此外，任一變數（例如，R6a、R6b、R6e、R7、R8、R9 等）在任意的構成要素（R1、R2、R5等）中各自存在時 ’其定義係於各自的構成要素中獨立。又，取代基及變數 -20- 201002652 的組合’僅在如此之組合能保有化學上安定之化合物時所 允許。取代基本身受2個以上之基所取代時，此等之多數 的基’若能產生安定的構造下，可存在於相同的碳或相異 的碳。 本發明中，所謂「c6〜ClC)芳基」意指，鍵結於碳數 6〜之芳香族烴的環之氫原子有1個脫離而產生之基。 不受限於此等者，係可舉例如苯基、萘基、茚基、四氫萘 基、茚滿基、及葜基等。 本發明中所謂「C7〜Ci3芳垸基」，意指碳數1~3之 烷基’其在任意的位置被1個前述C6〜C1G之芳基所取代 而產生之基。不受限於此等者，係可舉例如苄基、苯乙基 、萘基甲基、及萘基乙基等。 本發明中所謂「芳香族雜環基」，意指含有由氧原子 、硫原子、及氮原子所成之群選出之1〜5個的雜原子、具 有3〜1 0員之單環或二環性之芳香族性的雜環系。所謂r 具有3〜1 0員之單環或二環性之芳香族性的雜環系」，意 指具有由氧原子、硫原子、及氮原子所成之群選出之1〜5 個的雜原子、自3~10員之單環或二環性之芳香族雜環去 除氫原子所得之1價的基。又，二環性之芳香族雜環基的 情況下，若一方的環爲芳香環或芳香族雜環，則另一方的 環可爲非芳香族之環構造。該芳香族雜環基中之各雜原子 的個數或該等之組合，係可構成固定之員數的環者，且若 爲化學上可安定存在者則無特別限制。該芳香族雜環基方 面且非受限於此等者，係可舉例如吡啶基、吡嗪基、嘧U定 -21 - 201002652 基、噠嗪基、糠基（fury 1 )、噻吩基、吡唑基、1,3 -二噁 茚滿基、異噁唑基、異噻唑基、苯并呋喃基、異苯并糠基 、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并二氫吡喃基、苯 并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、吡喃基、咪唑基、 噁唑基、噻唑基、三嗪基、***基、呋吖基、噻二唑基、 二氫苯并糠基、二氫異苯并糠基、二氫喹啉基、二氫異喹 啉基、二氫苯并噁唑基、二氫喋啶基、苯并噁唑基、苯并 異噁唑基、苯并二噁唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并*** 基、喋啶基、嘌呤基、喹噁啉基、喹唑啉基、噌啉基、或 四唑基等。 本發明中所謂「雜環基」，意指由含有由氧原子、硫 原子、及氮原子所成之群選出之1~4個之雜原子作爲雜原 子之可部分不飽和、亦可飽和之3~10員之單環或二環性 的脂肪族雜環，去除氫原子所得之1價的基。雜環基係可 於環內含有1個或2個之- C( = 〇) -或- C( = s)-。雜環基中之 各雜原子的個數或該等之組合，若爲可構成固定員數之環 者’且可化學性安定地存在者並無特別限制。該雜環基方 面且非受限於此等者，係可舉例如哌啶基、哌陡_卜基、 吡略基、二氫吡咯基、四氫糠基、二氫吡喃基、六氣氮雜 草基、哌嗓基、喹_環基、嗎啉基、嗎啉-4_基、噻嗎啉 基、噻嗎啉-4_基、唑啉基、1，4_二氧烷基、吡喃基、2_吡 略;(ίπ;嗣基、2-峨陡院嗣基、2 -味哩D定酬基、或四^_3H -口比 唑-3 -酮基等。 本發明中所謂「鹵素原子」，意指氟原子、氯原子、 -22- 201002652 漠原子、挪原子。 本發明中所謂「CrC6烷基」，意指碳數爲卜6個之 飽和直鏈或支鏈狀脂肪族烴基。不受限於此等者，係可舉 例如甲基、乙基、η -丙基、η -丁基、η -戊基、n_己基、異 丙基、異丁基、s-丁基、t-丁基、異戊基、2-甲基丁基、 新戊基' 1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基 戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、 1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、t-戊基、及異己 基等。 本發明中所謂「C3~C7環烷基」，意指具有碳原子 3~7個之環院基。不受限於此等者，係可舉例如環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、及環庚基等之環狀之烷基。 本發明中所謂「C4〜C9 (環烷基）烷基」，意指前述 「CrCs烷基」在任意的位置經1個之前述「C3~C7環烷 基」所取代之基。不受限於此等者’係可舉例如環丙基甲 基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環庚基甲基 、環丙基乙基、環丁基乙基、環戊基乙基、環己基乙基、 及環庚基乙基等。 本發明中所謂「C7〜c9苯烷基」，意指前述「Cl〜C3 烷基」在任意的位置上藉由1個之苯基所取代之基，且不 受限於此等者，係可舉例如苄基、苯乙基、及苯基丙基等 〇 本發明中所謂「Ci-Cs烷氧基」’意指由前述「 -23- 201002652
Ci-Ce烷基」與氧基所成之基。不受限於此等者，係可舉 例如甲氧基、乙氧基、η -丙氧基、異丙氧基、η -丁氧基、 s-丁氧基、2 -甲基丙氧基、η-戊基氧基、異戊基氧基、2-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、η-己基 氧基、4 -甲基戊氧基、3 -甲基戊氧基、2 -甲基戊氧基、 3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧 基、及t-丁氧基等。 本發明中所謂「（^〜(^烷硫基」，意指由前述「 院基」與硫基所成之基。不受限於此等者，係可舉 例如甲基硫基、乙基硫基、及異丙基硫基等。 本發明中所謂「烷基亞磺醯基」，意指由前述 「烷基」與亞磺醯基所成之基。不受限於此等者， 係可舉例如甲基亞磺醯基、乙基亞磺醯基、及異丙基亞磺 醯基等。 本發明中所謂「C!〜C6烷基磺醯基」，意指由前述「 Ci〜C6院基」與磺醯基所成之基。不受限於此等者，係可 舉例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、及異丙基磺醯基等。 本發明中所謂烷氧基羰基」，意指由前述「 ci〜C6院氧基」與鑛基所成之基。不受限於此等者，係可 舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、及異丙氧基羰基等。 本發明中所謂「c2〜c6烯基」，意指具有雙鍵之碳數 爲2〜6個之直鏈或分枝狀脂肪族烴基。不受限於此等者， 係可舉例如乙烯基、烯丙基、丨_丙烯基、2_丁烯基、3_丁 烯基、2 -甲基-1-丙烯基、2 -甲基-2-丙烯基、4-戊烯基、5- -24- 201002652 己烯基、及4_甲基-3-戊烯基等。 本發明中所謂「C2〜C6块基」，意指具有三鍵之碳數 爲Η個之直鏈或分枝狀脂肪族煙基，而不受限於此等者 ’係可舉例如乙炔基、丙炔基、3_甲基丙炔基、丁炔基、 2-丁炔-1-基、戊炔基、及己炔基等。 本發明中所謂「可以選自取代基群2之卜6個的相同 或相異之基所取代白勺c广。之院基」，意指該「ci〜c“完 基」係可於任思的位置，以「選自取代基群2之〗〜6個的 相同或相異之基」戶斤取代’又意指，以選自取代基群2之 2〜6個的相同或相異之基所取代時，該烷基係可以 相同的基所取代，亦可以相異的基所取代。又，其他「可 以;^自取代基群3之1〜6個的相同或相異之基所取代的 C〗~C6之院基」等也有同樣的意義。
本發明中之「可以R7取代之Cl〜c6烷基」、「可以 R7取代之C3〜C 7環烷基」等之以r 7取代的基中，欲取代 之R7的取代數之上限’當R7爲鹵素原子時爲個、R7 爲鹵素原子以外的取代基時爲5個，其中更佳爲以〇〜3個 之R7所取代者。 此外’上述定義之中，例如「C!」等之「C」表示碳 原子’其後所附之數字表示碳數。例如，「（^~(：6」表示 碳數1〜碳數6爲止之範圍。當然，本發明中，碳數若相 異’則爲具有該碳數之該基之意。例如，「C!〜C4院基」 意指以「C^Ce院基」所定義之院基的碳數爲1〜4者。其 他基中之碳數的使用亦相同。 -25- 201002652 本發明係關於前述以式1 ( 1)所示之化合物 '或其醫 學上所容許之鹽。其中’係以前述式（1A)所示之化合 物、或其醫學上所容許之鹽爲佳。以下’就以式（1)所 示之化合物與式（1A)所示之化合物中共通之常數’合 倂說明。 前述式（1)及（1A)中’ Ar1表不C6~Ci〇芳基、或 芳香族雜環基。「芳基」及「芳香族雜環基」之具體例’ 係如前述之定義，但Ar1之較佳的「芳基」或「芳香族雜 環基」方面，係可舉出苯基、吡唑基 '苯并呋喃基、苯并 噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基 、噻唑基、二氫苯并呋喃基、二氫異苯并呋喃基、二氫喹 啉基、二氫異喹啉基、二氫苯并噁唑基、二氫喋啶基、苯 并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并二噁唑基、喹啉基、異唾 啉基、苯并***基、喹噁啉基、及喹唑啉基，特別是以苯 基爲佳。 前述式（1)中，R1表示由取代基群1所選出之基。 在此，「取代基群1」係表示氫原子、鹵素原子、氰基、 硝基、-R6a、-〇R6a、-0(C0)R6a' -COOR6a、 -CON(R6a)(R6b) , -N(R6a)(R6b) > -NR6a(CO)R6b ' -NR6a(CO)N(R6b)(R6c)、_s(〇)2N(R6a)(R6b)、 -NR6aS(0)2R6»、_s(〇)qR6a、及 _Si(R8)3 所成之群。在此’ q表示0〜2之整數。 又，R6a、R6b及R6e係相同或相異，表示氫原子、可 以R7取代之Cl〜C6烷基、可以R7取代之C2〜C6烯基、可 -26- 201002652 以R7取代之C2〜C6炔基、可以r7取代之C3〜c7環烷基、 可以R7取代之雜環基、可以R7取代之苯基、可以R7取 代之芳香族雜環基、可以r7取代之C7〜Ci3芳烷基、可以 以R7取代之雜環基所取代之ci〜C3烷基、或可以以R7取 代之芳香族雜環基所取代之Ci〜C3烷基。R8袠示可以R7 取代之烷基。 再者，R7表示國素原子、羥基、羧基、C]〜C4院基、 Ci~C4院氧基、Cl〜C4丨兀氧基幾基' Cl〜C4 j：完基磺醯基、 C^C4烷基亞磺醯基、或氰基。 又’取代基群1中之各取代基中，當存在於丨個基之 中的R6a與R6»、R6a與、或R6b與r6c爲可以r7取代 之烷基時，係可透過單鍵、-◦_、_NR9_、或_s(〇)q_ 而互相鍵結形成員數3~7的環_造。在此，q表示〇〜2之 整數、R9表示氫原子、或可以R7取代之Cl〜c6烷基。 作爲R1之「員數3〜7的環構造」，在形成該環構造 之原子方面’係可含有由氧原子、氮原子及硫原子所成之 群選出之2個以下的雜原子。形成如此之「員數3〜7的環 構造」的R1方面，不受限於此等者，係可舉例如1 -哌啶 基、1 -吡咯基、嗎啉_ 4 -基、噻嗎啉_ 4 _基、1 ,卜二氧合硫 代嗎啉· 4 -基、及1 -哌嗪基等。 前述式（1A)中，：Ri表示由取代基群1選出之基。 在此「取代基群1」表示鹵素原子、氰基、硝基、、 -OR63' -0(C0)R6a' -COOR6^ .C〇N(R6a)(R6b) ' -N ( R ) ( R6 b )、- N R6 a ( C 0 ) R6 b、_ n r 6 a (c 〇 ) N (R 6 b) (R 6 C)、 -27- 201002652 -S(0)2N(R“）（R6b)、-NR6aS(0)2R6b、-S(0)qR6a、及 -Si(R8)3所成之群。在此，q表示〇〜2之整數。 又，R6a、R6b及R6。係相同或相異，表示氫原子、可 以R7取代之CrCs烷基、可以R7取代之C2〜C6烯基、可 以R7取代之C2〜C6炔基、可以R7取代之c3〜C7瓌烷基、 可以R7取代之雜環基、可以R7取代之苯基、可以R7取 代之芳香族雜環基、可以R7取代之C7〜C13芳烷棊、以可 以R7取代之雜環基所取代之CrG烷基、或以可以R7取 代之芳香族雜環基所取代之CrCs烷基。R8表示可以R7 取代之烷基。 再者，R7表示鹵素原子、羥基、羧基、Ci-Cd烷基、 烷氧基、烷氧基羰基、Crh烷基磺醯基、 或C !〜C 4烷基亞磺醯基。 又，取代基群1中之各取代基中，當存在於1個基之 中的R6a與R6b、R6a與R6e、或R6b與R6c爲可以R7取代 之烷基時，可透過單鍵、-〇-、-NR9-、或-S(〇)q_而 互相鍵結形成員數3~7的環構造。在此，q表示〇~2之整 數、R9表示可以R7取代之Ci-Ce院基。 作爲R1之「員數3〜7的環構造」，在形成該環構造 之原子方面，係可含有由氧原子、氮原子及硫原子所成之 群選出的2個以下之雜原子。形成如此之「員數3~7的環 構造」的R1方面，不受限於此等者，係可舉例如卜_啶 基、1 -吡咯基、嗎啉-4 -基、噻嗎啉-4 -基、1 ,1 -二氧合硫 代嗎咐-4 -基、及卜哌嗪基等。 -28 - 201002652 前述式（1)及（1A)中，其中較佳的R1方面，係可 舉出鹵素原子、-R6a、-〇R6a、及-N(R6a)(R6b)。 前述式（1)中，m表示0〜3之整數，較佳係1〜3之 整數。 又，較佳的「Ar1」與「R1」與「m」之組合的例 (-A^^R1；^)方面，可以下述之構造式來表示。 -29- 201002652
H3 c H nnn /o -3 c o -3 c / 30- 201002652
-31 - 201002652
更特別好的「Ar1」、「R1」及「m」的組合（-Ar1-(R1)^之1個例子方面，可舉出以下之式（2)所示之基 R1b 式（2) [式（2)中，Rla 表示-OR6a、或-N(R6a)(R6b); 1111)表示鹵素原子、-R6a、-〇R6a、或-N(R6a)(R6b)。] 此外，Rla及Rlb中之R6a及R6b的定義，係與前述 R1基中之R6a及R6b的定義同義。 式（2 )中特別好的Rla方面，可舉出-N(R6a)(R6b)。 更特別好的「Ar1」、「R1」及「m」的組合（-Ar1- (R1；^)之另1個例子方面，可舉出以下之式（3)所示之 -32- 201002652 基。 (R1d)m-1 式（3) [式（3 )中，Rle 表示-N(R6a)(R6b)、 111(1表示由取代基群1選出之基。] 此外，R1 e中之R6a及R6b的定義，係與前述式（1A )的R1基中之R6a及R6b的定義同義。Rld中之由取代基 群1選出之基的定義，係與前述式（1A)中之由取代基 群1選出之基的定義同義。 又式（2)及（3)中，在Rla、Rlb、Rle及Rld表示-N(R6a)(R6b)的情況下，當該R6a及R6b係各自表示可以R7 取代之之烷基時，該R6a與R6b即使形成前述「員 數3〜7的環構造」亦可。 前述式（1)中，R2表示可以由取代基群2所選出之 1~6個的相同或相異之基所取代之Cl~C6烷基。「取代基 群2」表示由鹵素原子、氰基、-〇R6a、_〇(c〇)R6a、 -COOR6a . -CON(R6a)(R6b) > -N(R6a)(R6b) > -NR6a(CO)R6b 、-NR6a(c〇)N(R6b)(R6c)、_s(〇)qR6a、 _N(R6a)C( = NR6b)(NR6e)、可以 R7 取代之 C3〜C7 環烷基、 可以R7取代之苯基、及可以R7取代之芳香族雜環基所成 之群。 又’ 「取代基群2」中之「R6a」' 「rQ」、「r6c」 、及「R7j的定義，係與前述式（1)之「取代基群1」 -33- 201002652 中之「R6a」、「R6b」、「R6c」、及「R7」的定義同義。 又，取代基群2中之各取代基中’當存在於1個基之 中的R6a與R6b、R6a與R6e、或R6b與R6e爲可以R7取代 之烷基時，係可透過單鍵、-〇-、-NR9-、或-S(〇)q-互相鍵結而形成員數3〜7的環構造。在此，R8表示可以 R7取代之烷基。 作爲R2之「員數3 ~7的環構造」，在形成該環構造 之原子方面，係可含有由氧原子、氮原子及硫原子所成之 群選出的2個以下之雜原子。形成如此之「員數3〜7的環 構造」之由取代基群2選出之基方面，不受限於此等者， 係可舉例如1 -哌啶基、1 -吡咯基、嗎啉-4 -基、及1 _哌嗪 基等。 前述式（1A)中，R2表示可以由取代基群2所選出 之1〜6個的相同或相異之基所取代之烷基。在此「 取代基群2」表示由鹵素原子、氰基、-〇R6a、_〇(C〇)R6a 、-COOR6a、-c〇N(R6a)(R6b)、-N(R6a)(R6b)、 -NR6a(C〇)R6b、·NR“（C〇)N(R6b)(R6c)、_s(〇)qR6a、可以 R7取代之C3〜C7環烷基、可以R7取代之苯基、及可以R7 取代之芳香族雜環基所成之群。 又’ 「取代基群2」中之「R6a」、「R6b」、「R6Cj 、及「R7」的定義，係與前述式（1A)之「取代基群i」 中之「R6a」、「R6b」、「R6e」、及「R7」的定義同義。 又’取代基群2中之各取代基中，當存在於1個基之 中的R6a與R6b、R6a與r6c、或R6b與R6e爲可以r7取代 -34- 201002652 之κ6烷基時，係可透過單鍵、·0-、-NR -、或-S(〇)<r 互相鍵結而形成員數3〜7的環構造。在此’ r8表示可以 R7取代之烷基。 作爲R2之「員數3〜7的環構造」，在形成該環構造 之原子方面，係可含有由氧原子、氮原子及硫原子所成之 群選出的2個以下之雜原子。形成如此之「員數3〜7的環 構造」之由取代基群2選出之基方面，不受限於此等者， 係可舉例如1-哌啶基、1-吡咯基、嗎啉-4-基、及1-哌嗪 基等。 前述式（1)及（1A)中，較佳的R2之具體例方面， 可舉出以下的化學式所示之基。
前述式（1 )及式（1 A )中，R3及R4係相同或相異 ，表示氫原子、或可以由取代基群3所選出之1〜6個的相 同或相異之基所取代之{ Ci〜C6烷基、C3~C7環烷基、 -35- 201002652 c4~c9 (環院基）烷基、苯基、芳香族雜環基、c7〜c9苯 烷基、以芳香族雜環基所取代之Ci-C：3烷基} 。「取代基 群3」表示由鹵素原子、羥基、以及可以鹵素原子所取代 之C^-C6的（烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、及烷基擴 醯基）所成之群。又’R3與R4若同時爲可以由取代基群 3所選出之1~6個的相同或者相異之基所取代之（^〜(^院 基時，係可透過單鍵、-〇-、-NR9-、-S(0)q-互相鍵結，包 含R3與R4鍵結之碳原子而形成員數3〜7的環構造。在此 ，q表示〇〜2之整數。R9在式（1 )的情況下表示氫或可 以R7取代之C !〜C 6烷基，在式（1 A )的情況下，表示可 以R7取代之CrG烷基。 R3與R4形成之「員數3〜7的環構造」，在形成該環 構造之原子方面，係可含有由氧原子、氮原子及硫原子所 成之群選出的2個以下之雜原子。如此之「員數3〜7的環 構造」方面，不受限於此等者，係可舉例如環丙烷、環丁 烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、四氫呋喃、四氫吡喃、吡 咯嗪、哌啶、四氫噻吩、硫烷等的環構造。 又R3與R4互相鍵結而不形成環構造時，R3及R4之 任一方爲非氫原子之基。 較佳的R3與R4的組合例子方面，係可舉出以下之化 學式所示之基。 -36- 201002652
更佳的R3與R4的組合之1個的具體例方面，係可舉 出R3表示1〜6個之可以氟原子取代之{Cl〜C6烷基、 C3〜C7環院基、C4〜Ci»(環院基）纟完基}，且R4表示氫原 子之組合。特別是以R3表示1〜6個之可以氟原子取代之 異丁基，而R4表示氫原子之組合爲佳。 更佳的R3與R4之組合的另1個之具體例方面，可舉 出R3與R4包含此等鍵結之碳原子而形成的環己院環之組 合。 前述式（1)中’ L表示單鍵、或- (CR1QRn)s•。在此 ，s表示1~4之任一整數。R1Q、及R11係相同或相異，表 示氫原子、或可以r7取代之Cl〜C6烷基。 其中L更以單鍵爲佳。 前述式（1)及式（1A)中，Ar2表示C6〜Ci◦芳基、 或芳香族雜環基。「芳基」及「芳香族雜環基」之具體例 ，雖可如前述的定義，但Ar2之較佳的「芳基」或「芳香 -37- 201002652 族雜環基」方面，可舉出苯基、萘基、吡U定基、噻吩基、 吡唑基、苯并糠基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、 苯并咪唑基、苯并噁唑基、咪唑基、及噻唑基。其中更以 C6〜C1()芳基（特別是苯基）、或吡陡基爲佳。又，Ar2爲 厂 芳 香 族 雜 環 基 」時，代謝 安定性上優異。其 中 更以 其 芳 香 族 雜 r°p- 受 羥 基 所取代之吡 D定環， 意即表示耻 陡 酮環 時 特 別 優 0 刖 述 式 ( 1 ) 中，r表不 〇或 1 ’以表示 1者爲佳 ° 1 表 示 0 時 » 後 述 的η表示0 ‘ 刖 述 式 ( 1 ) 及式（1 A ) 中， Ar3表示c6- -C 10芳 基 或 芳 香 族 雜 環 基 。「芳基」 及「芳香族雜環基 J 之具 體 例 ί 雖 如 刖 述 之 定 義，但A r3 之較佳的「芳基」 或 「芳 香 族 雜 環 基 J 方 面 ， 可舉出苯基 、吡啶基、吡嗪基 嘧啶 基 ' 噠 嗪 基 \ 糠 基 噻吩基、吡 口坐基、 異噁唑基、 異 噻唑 基 > 咪 唑 基 、 及 噻 唑 基。 前 述 式 ( 1 ) 及式（1 A ) 中， η表示〇或1 〇 η 表 示 1 時 ，Ar2 及 A: r3各自以單環性之 厂 芳基 J 及 厂 芳 香 族 雜 環 基 」爲佳。 前 述 式 ( 1 ) 及式（1 A ) 中， R5表示由取‘ 代 基群 1 m 出 之 基 〇 前 述 式 (1 )及式1 〔1 A ) 之「R5」中 之 「取 代 基 群 1 j > 厂 R6 a J 、 「R 6 匕 、「R 6c」、「R7」 、 及丨 q j 的 定 義 ， 係 各 白 與前述式（ 1 )及 式（1Α)之 厂 R1」 中 之 厂 取 代 基 群 1 J 、 「R 6 a 、 「R6b 」、「r6c」 、 「R7 j 及 广 q j 的定義同 義。其中較 佳的 R5之具體例 方 面， 可 舉 -38- 201002652 出鹵素原子、氰基、_R6a、-〇R6a' -COOR6a、及 -N(R6a)(R6b)。 作爲R5之「員數3〜7的環構造」，在形成該環構造 之原子方面，係可含有由氧原子、氮原子及硫原子所成之 群選出的2個以下之雜原子。形成如此之「員數3〜7的環 構造」的R5方面’不受限於此等者，係可舉例如1 -哌啶 基、1-吡咯基、嗎啉-4-基、噻嗎啉-4-基、1，1-二氧合硫 代嗎啉-4 -基、及1 -哌嗪基等。 前述式（1)及式（1A)中，p表示0〜5之整數，較 佳爲0〜3之整數。 前述式（1)及式（1A)中，R1、取代R1之基、取代 R2之由取代基群2選出之基、R5、及取代R5之基之中的 至少1個表示-COOH的化合物或其醫學上所容許之鹽， 係代謝安定性優異而較佳。同樣地，前述式（1 )及式（ 1A)中’取代R2之由取代基群2選出之基表示_ 上所容許之鹽、以及Ri、取代Rl之基、取代r2之由取 代基群2選出之基、R5、及取代R5之基之中至少！個表 不氨基的化合物或其醫學上所容許之鹽，在代謝安定性上 優異而較佳。 又’較佳的「L」、「A,」、「Ar3」、「r5」、「ι 」、 n」、「P」的組合（（R5)P-(Ar3)n-(Ar2)r-L-)的例子 方面’係可以下述的構造式表示。 -39- 201002652
-40- 201002652
前述以式（1 )所示之化合物之中，雖以前述式（1 A )所示之化合物爲佳，但前述式（1 A )中，Ar1、Ar2、 Ar3、R1、R2、R3、R4、R5、R6a、R6b、R6c、R7、R8、η、 m、及p的組合方面，各自以組合上述較佳之基彼此者爲 佳，又以組合特別好的基者更佳。 前述式（1 )或式（1 A )所示之化合物之中，較佳的 化合物方面，可舉出列舉於以下之實施例的化合物（化合 物編號1〜1 6 1 )。又，列舉於以下表1之化合物（化合物 編號162〜2 64 )亦同樣地佳。以下，將本發明之化合物， 以含式（1A )所示之化合物爲槪念，稱爲以式（1 )所示 之化合物。 -41 - 201002652 表1
-42 - 201002652 化合物 編號 Λ/j/V R2 R4 R3 (Ρί5)ρ-(Α「3)η-(ΑΓ^-ΐΛ 164 矿H3 0、ch3 */vw 、ch3 ch3 广ch3 VV 0% 165 f^S=0 */vw 、ch3 h3c r^CH3 vv 166 ΛΤν/ν 、ch3 Q Fxy 167 CH3 0 *ΛΛΛ/ xh3 H3C r^CHa 168 〇、ch3 λ/w xh3 8 H3.^〇r0" -43- 201002652
化合物 編號 ^Ar1-(R1)m R2 R4 R3 (R5)p-(Ar3)n-(Ar2)-L^ 169 N 二 Ν' η λ ΝΗ ΛΑΛΛ ch3 ch3 Λ〇η3 vV σ 170 々。人 〇、ch3 -JWV xh3 ch3 r^GH3 H3。、^α^χ 171 ch3 «ΛΛ/V xh3 ch3 Λ〇η3 vV 172 ，言 λαλ/' ch3 h3c r^CHa vv Η3.δΐ70Χ O^b 173 %/vw 、ch3 h3c r^CHa vV -44- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m λ/|λ/ R2 R4 R3 (R^p-iAr^n-CAr2)-^ 174 1 OH ch3 Λη3 w Fxy 175 矿Η3 〇、CH3 λαλ/' ch3 H3C r^cH3 A w H3c、 Λ 176 XT、 1 OH H3〇 f r^CHa \人， 177 矿H3 〇、ch3 Wi/V xh3 ch3 H3C 丫J Λ O" 179 ,α°° Λτ\Λ/· xh3 f-Xf Cfl vV F σ0、 -45- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m ιΑ/|λ/ R2 R4 R3 (R^p-iAr^n-CAr2)-^ 180 矿H3 〇、ch3 ΛΛΛ/* ch3 H^ch3 广ch3 vV Fiy 181 A、 « »Λ/νν^ ch3 182 ,〇r〇 I χΑΛ/V ΟΗ ch3 H3^CH3 183 矿Η3 0、ch3 «/WV β 184 ΛΛ/ν δ -46 - 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m λ/|λ/ R2 R4 R3 (Κ5)ρ-(Αγ3)π-(Αγ2)「-ιΛ' 185 矿H3 〇、CH3 I k/wv xh3 vv H3^cr°" 186 矿H3 〇、CH3 »/vw χη3 h3c r^cH3 vV H3〇.0xy 187 ,〇r°° «Λ/W δ 188 矿H3 〇、ch3 JVW 、ch3 8 CO、 189 «A/W 、ch3 h3c r^cHs A NCxy -47 - 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m λ/|λ/ R2 R4 R3 190 矿H3 〇、CH3 1 JVW xh3 H3C r^cH3 A 191 矿H3 〇、ch3 *A/W δ hn-n 192 矿H3 〇、CH3 JWV 、ch3 h3c r^cH3 VV 193 XT… «ΑΑΛ/ xh3 h3c f r^cH3 vV 〇" 194 ch3 0 κΛ/W1 xh3 9 -48 - 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m λ/|λ/ R2 R4 R3 (R5)p-(Ar3)n-(Ar2)-L；!i 195 ΛΛ/V 、ch3 h3c r^cH3 vV Λ 196 N 二 N' L NH *ΛΛΛ/ xh3 δ σ 197 CH3 〇^^〇，ch3 1 ch3 8 198 ,co »/vw 、ch3 h3c r^CHa A 199 N^N </wv 、ch3 δ -49- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m ovj/v R2 R4 R3 (R^p-iA^Jn-iAr2)-^ 200 矿H3 0、ch3 *ΛΛΛ/ 、ch3 h3c r^cH3 h，xy 201 ,Cr° •Λ/W δ CO" 202 矿H3 〇、ch3 *ΛΛΛ/ xh3 8 h〇^^nX^ H 203 ,Cr° «ΛΛ/V kCH3 204 矿H3 〇、ch3 «Λ/W 2 Fxy -50- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m λ/|λ/ R2 R4 R3 (R5)p-(Ar3)n-(Αη^-ίΛ 205 ,aC〇 «/wv 、ch3 2 206 矿Η3 〇、ch3 ΛΛΛ/ 、ch3 2 207 λΛ/W <ch3 ch3 ΛΗ3 vV D" 208 o 1 ΛΛΛΛ ch3 CH〇 ΛΗ3 H3c；sxy 209 ^γ^〇ν^\〇ΧΗ3 \kA〇^H3 1 /wv> ch3 H3C r^cH3 -51 - 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m «Λ/|/ν R2 R4 R3 (R5)p-(Ar3)n-(Ar2)-L；ii 210 〇 ΙΛΗ ^^cTCH3 /vw* ch3 2 211 j\jw xh3 cf 212 ^Y°^^〇-CH3 Y^ch3 «/vw xh3 ch3 广ch3 vv Cr" 213 〇、ch3 »/wv xh3 O" 214 々。人 〇、ch3 »ΛΛΛ/ xh3 H3C r^CHa 、人〆 -52- 201002652
化合物 編號 ^Ar1-(R1)m λ/|λ/ R2 R4 R3 (R^p-iAr^n-iAr2)-^ 215 fV〇、CH3 0、ch3 ΛΛΛ/ 、ch3 vif 216 >XXrCH 丨 »ΛΛΛΓ 、ch3 h3c I^CHa vv FJ〇" 217 矿H3 〇、ch3 sA/W 、ch3 218 I k/VW xh3 δ a" 219 0 jf'NH XT 乂 »/WV 、ch3 Q -53 - 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m »λ/|λ/ R2 R4 R3 (R^p-iAr^n-CAr2)-^ 220 〇、ch3 ΛΑ/V 、ch3 δ σ 221 ^r^O^CH3 \^A〇^CH3 *ΛΛ/\Λ xh3 Q Fxy 222 ΛΛΛ/ xh3 δ 〇" 223 ^γ〇'^^'〇^Η3 .vWa〇^h3 1/VW xh3 Q FJ〇" 224 N-N n JL ,NH v^A〇^h3 s/VW xh3 ,¾ -54- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m ^uj/v R2 R4 R3 (R5)p-(Ar3)n-(Ar2)-L^ 225 ΛΛ/V 、ch3 Q Fxy 226 ^y〇^/\〇，CH3 V^ch3 «ΛΛ/V xh3 δ O" 227 n^n fNH 〇、ch3 »A/W xh3 Q 228 0 |^^S=0 〇、ch3 i/WV xh3 δ σ 229 Λ 〇、ch3 ΛΛΛΛ ch3 8 Fxy -55- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m Λτ|/ν R2 R4 R3 (R^p-CA^Jn-iAr2)-^ 230 矿H3 〇^/^〇，ch3 I >/vw 、ch3 σ 231 Ά。乂 Η 〇、CH3 »AA/V xh3 Q Fxy 232 〇、CH3 «ΛΛΛ/ 、ch3 δ σ 233 f^Y°^CH3 \\N 〇、CH3 »/vw xh3 Q 234 一^cTCH3 \\N 0、ch3 Λ»νν 、ch3 δ σ -56- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m *λ/|λ/ R2 R4 R3 (R5)p-(Ar3)n-(Ar2)-L^ 235 ΓΥ、 \Λν^οΧΗ3 */vw 、ch3 Q Fiy 236 s/WV 、ch3 δ σ 237 Ν·^γΌ、(：Η3 〇、CH3 ΛΛΛ/ 、ch3 8 238 〇、CH3 ΛΛΛΤ ^ch3 δ 0" 239 N 二 N、 n L NH «ΑΛΑ/ 、ch3 9 -57- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m λτ|λ/ R2 R4 R3 (R5)p-(Ar3)n-(Ar2)-L^ 240 〇、CH3 1 ^vw OH 241 \4J^〇^h3 ch3 Q 242 〇 \^Α〇^Η3 «ΛΛΑ/ 、ch3 δ O" 243 ^y0^^〇，CH3 \4A〇/CH3 ΛΛΛΛ ch3 Q FJ〇^ 244 N 二 N、 n L NH vWA〇.ch3 *A/W 、ch3 σ -58- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m Λ/j/V R2 R4 R3 A (Κ5)ρ-(Α「3)η-(ΑΓ^-ίΛ 245 ΛΑ/V xh3 Q fjDv 246 xcr， OH σ 247 0 rN'NH 々A 〇、CH3 λγ|λλ ch3 Q fJD" 248 0 f^s=o 0、CH3 ΛΤν/ν 、ch3 δ O" 249 〇、ch3 */vw 、ch3 Q fjD" -59- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m iA/|/V R2 R4 R3 (R^p-iAr^n-iAr2)-^ 250 矿H3 >/VW 、ch3 δ 0" 251 々◦又H 〇、CH3 1 /vw· ch3 8 Fxy 252 〇、ch3 k/VW xh3 δ a" 253 〇、CH3 »ΛΛ/ν xh3 Q 254 γγΝ 〇、ch3 ΛΛΑΛ ch3 δ -60- 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m t/u|/v R2 R4 R3 (Ρ^ρ-ΜΚΑΓ^-ίΛ 255 〇、ch3 */vw xh3 9 256 o JT'- 〇、CH3 »/WV ^ch3 δ 〇xy 257 0c 〆 C Η 3 λ 〇、ch3 ΛΛΛ/* ch3 2 ΗΟ^Χί 258 矿H3 〇\z^\〇/CH3 ΛΛΛΓ ch3 259 Ά。人 〇、ch3 • /wv* ch3 H3C ^CHs A h3、J0^ ch3 -61 - 201002652 化合物 編號 ^Ar1-(R1)m k/v|/v R2 R4 R3 (β^ρ-ίΑΓ^η-ίΑΓ2)-^ 260 ^Y〇、CH3 〇、CH3 ΛΛ/V xh3 Q 261 γγΝ 0、ch3 ΛΛΛ/· ch3 h3c r^CHa vV cf 262 N^t"〇、CH3 〇、ch3 %/wv 、ch3 8 ^iy0" 263 0、ch3 »/vw 、ch3 8 Fxy 264 H3C^〇^y〇"CH3 〇、ch3 «ΑΛ/V 、ch3 H3C rJ<cH3 σ < 一般的合成法>本發明的化合物及中間體，例如，係可依以下所記載 -62- 201002652 之合成法的任一種進行合成。此外，各式中，Ari、Ar1、
Ar3、L' Rl、R2、R3、R4、R5、m、n、p、及 r 係如式（1 )之定義。又’化學式中所記載的作爲條件之試劑或溶劑 等’在本文中係如記載所例示。各取代基係可視需要而可 以適當的保護基保護’亦可於適當的階段中去保護。此外 ，適當的保護基及其去除方法’係可採用此領域中所汎用 的各取代基之保護基及公知的方法（參考文獻： PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS > THIRD EDITION、John Wiley&Sons，lnc.)。 又，本文中或表中使用取代基、試劑、及溶劑之簡稱 時，各自表示如以下所述。 HATU : 0- ( 7-偶氮苯并***-1-基）-N,N，N’，N，-四 甲基脲六氟磷酸酯
PyBOP ：苯并***-2 -基氧基參（吡咯烷基）磷鎗六氟 磷酸鹽 X-Phos : 2-(二-tert-丁 基膦基）-2’，4’，6’-三異丙 基-1,1 聯苯 DMF: N，N_二甲基甲醯胺 THF :四氫呋喃 Ph :苯基 TFA :三氟乙酸 -63- 1 式（7 )之化合物係可使用例如美國專利 2 )式（7 )之化合物的合成 201002652 US2 0 0 60 3 07 3 1號公報等所記載之方法合成。 意即，首先，使式（4 )之胺基乙酸酯衍生物與式（5 )之酮衍生物反應，合成式（6 )之亞胺中間體。使此式 (6 )之亞胺中間體與適當的還原劑反應，可合成式（7 ) 之化合物。有關式（5 )之酮衍生物係可參考例如 Tetrahedron, 2006, 62, 5092-5098.或、Angew. Chem. I n t. Ed., 1 99 8, 3 7, 6, 820-82 1.等進行合成。
式（6) 式⑺ R4 R3
h2N 乂r0R
O 式⑷ 又’式（7 )之化合物可依國際公開第 W02003075836 號冊、j. 0rg· Chem., 2006，71, 4320- 43 23.、Bioorg. Med. Chem. Lett., 2008, 1 8, 923-928.等所 記載之方法而合成。 意即’首先，使羥基受適當的保護基所保護之式（8 )之胺衍生物與三氟乙醛反應，合成式（9 )之亞胺中間 體。另外’依一般的方法調製式（1 0 )之有機鋰試劑、或 Grig n ard試劑等之有機金屬試劑。使此式（10)之有機金 -64 - 201002652 屬試劑與式（9)之亞胺中間體反應而可合成式（11)之 中間體。接著，去除羥基的保護基P，且藉由氧化而可合 成式（7 )之化合物。 R4 R3 H2N>^-〇Pr〇t (Prot=^ 護基） R4 R3 〉^^OProt 式(8) N 式（9) X = Li, MgCI MgBr, Mgl (R5)p-(Ar3)n-(Ar^-L-X 式（10) 'R4 R3
式（11) N ^ H 1) 去保護 2) 氧化 (R5)p -(Ar3)n -(Ar2)r -L^ N H ii OH式⑺ 2 )從式（7 )之化合物至式（1 )之化合物的合成 (路徑 A ) 在羧基之適當的活化劑（例如，HATU、PyBOP )之 存在下、適當的鹼（例如，三乙基胺、N-乙基-Ν,Ν-二異 丙基胺）之存在下或者非存在下，於適當的有機溶劑（例 如’ DMF、THF)中’在0°C至溶劑加熱迴流之溫度®2圍 下’使式（7 )之化合物與式（1 2 )之胺衍生物反應，可 合成式（1 )之化合物。 -65- 201002652 ΡΆ4 R3 (Ι^)ρ-(ΑΓ3)η-(ΑΓ^-ΙΤ人Ν乂γ〇Η 式⑺ 讎 A) H2NV^N，Af1~(Rl)m R2 Η
(R%-(Ar3)n-(Ar2)-L^N^^NY^N-Ar1_(R1^ 式⑴ (路徑 B ) 在羧基之適當的活化劑（例如，H A T U、P y Β Ο P )之 存在下、適當的鹼（例如，三乙基胺、N_乙基-N,N-二異 丙基胺）之存在下或者非存在下、適當的有機溶劑（例如 ，DMF、THF )中’在0°C至溶劑加熱迴流之溫度範圍下 ’使式（7 )之化合物與式（〗3 )所示之受適當保護之胺 衍生物反應，再於適當的去保護條件下進行去保護，而可 合成式（1 4 )之化合物。在適當的C u試劑（例如，乙酸 銅（II))存在下或非存在下、適當的添加劑（例如，肉 丑寇酸）之存在下或非存在下、適當的驗（例如，2,6 -二 甲基耻D定（lutidine)、三乙基胺、N -乙基-N，N -二異丙基 胺）之存在下，於適當的有機溶劑（例如，甲苯、乙Η青、 DMF、2-丙醇）中’或者其混合溶劑中，在（^至溶劑加 熱迴流之溫度範圍下，使此式（1 4 )之化合物與具有式（ 1 5 )所示之脫離基的試劑反應，而可合成以式（丨）所示 之化合物。 -66- 201002652 1) ΐ 式(13) 2) 去保護 NHProt (R5)p-(Ar3)n-(Ar2)r_ 式⑺ (Pr〇t =保護基） F _ FvnP R4 R3 ( 1 丫八 nh2 R2 式(14) L-Ar1-(R1)m (L = 基） 式（15)
,Ar1-(R1)t 〈路徑B) (R^p-CAOn-iAr2)-^^ 式⑴ 3 )式（1 )之化合物、及式（〗丨）之化合物的變換 (路徑 C ) 式（1)之化合物或者式（11)之化合物中，η或〗 爲1，且R5爲溴原子或碘原子時，若進行鈴木-宮浦（ Suzuki-Miyaura)交叉耦合反應，係可合成使R5之構造變 換爲W (芳基或芳香族雜環基）之式（lc)及式（lie) 之化合物。意即，在適當的Pd觸媒（例如，Pd2(dba)3 ) 與適當的配位子（例如，X-Ph〇s)、或適當的Pd觸媒與 配位子的錯合物（例如，PdCl2(dppf) . CH2C12 )之存在下 、適當的鹼（例如，碳酸鉋、tert-丁氧基鉀）之存在下， 於適當的溶劑（例如，DMF、2_丙醇、水）中或者其混合 溶劑中’在室溫至溶劑加熱迴流之溫度下，使式（1 )之 化合物或式（1 1 )之化合物與WB(OR)2 ( w爲芳基、或 芳香族雜環基）所示之硼酸試劑反應，而可合成式（lc) 或式（1 1 c )之化合物。 -67- 201002652
OR
W-B
R5 = Br, I ^ R3、入 H /
OR _Pd， (醒C) Prot =保護基 R = H，烷基
H ,Ar1-(R1)m 式⑴ R4 R3 w=芳基、芳香族雜環基 式（1c) 式（1 1)
YH
yt^OProt 式（11c) (路徑D ) 式（1 )之化合物或者式（1 1 )之化合物中，當R5爲 溴原子或碘原子時，可合成使R5之構造變換爲氰基之式 (Id)及式（lid)之化合物。 η或r爲1時，若進行根岸（Negishi )交叉耦合反應 ’則可使R5之構造變換爲氰基。意即，在適當的Pd觸媒 (例如’ Pd2(dba)3 )與適當的配位子（例如，x_Phos )、 或適當的Pd觸媒與配位子的錯合物（例如，Pdcl2(dppf). CH2C12)之存在下，於適當的溶劑（例如，DMF、THF) 中’在室溫至溶劑加熱迴流之溫度下，使式（1 )之化合 物或式（1 1 )之化合物與適當的金屬氰化物試劑（例如， Zn(CN)2)反應’可合成式或式之化合物。 在n = r = 0 ’且L非單鍵時，於適當的溶劑（例如， DMF、THF )中’在室溫至溶劑加熱迴流之溫度下，使式 (1 )之化合物或式（1 1 )之化合物與適當的金屬氰化物 試劑（例如，KCN )反應，係可合成式（丨d )或式（u d )之化合物。 -68- 201002652
F R4 R3 V - L〆^乂 v CN-試劑 (R%-(A^(Ar2)-L·^ N R5 = Br,
Ar1-(R1)n (路徑 D) (ΝΞΟρ-ίΑ^^-ίΑΓ2), (Prot=保護基） 式⑴ 式（11)
.Ar1-(Ri)n 式(1d) 式（1 Id) (路徑 E ) 式（1 )之化合物或者式（1 1 )之化合物中，當RS爲 溴原子或碘原子時，係可合成使R5之構造變換成-N(R6a)(R6b)之式（le)及式（lie)之化合物。 η或r爲1時，若進行Buchwald-Hartwig交叉_合反 應，則可使R5之構造變換成-N(R6a)(R6b)。意即，在適當 的Pd觸媒（例如，PcMdba)3 )與適當的配位子（例如， X-Phos)、或適當的Pd觸媒與配位子的錯合物（例如， PdCl2(dppf) · CH2C12 )之存在下、適當的鹼（例如，碳酸 鉋、tert-丁氧基鉀）之存在下’於適當的溶劑（例如，甲 苯、D M F )中或者其混合溶劑中，在室溫至溶劑加熱迴流 之溫度下，使式（〗）之化合物或式（1 1 )之化合物與 (R6a)(R6b)NH所示之胺反應，係可合成式（le)或式（ 1 1 e )之化合物。 在n = r = 0，且L非單鍵時’在適當的驗（例如，N -乙 基-Ν,Ν-二異丙基胺）之存在下或非存在下，於適當的溶 -69- 201002652 劑（例如，DMF、THF )中’在室溫至溶劑加熱迴流之溫 度下，使式（1)之化合物或式（11)之化合物與 (R6a)(R6b)NH所示之胺反應，可合成式（le )或式（1 le )之化合物。
(Prot=保護基)
(R^p-iAr^n-iAr2)^!- IN t ------- (R6aR6bN)p_(Ar3)n_(Ar2)r-L^ N ^ R5 = Br, I
(路徑 F ) 式（1)之化合物或者式（11)之化合物中，在n或 r爲1，且 R5爲溴原子或碘原子時，若進行菌頭（ Sonogashira)交叉耦|合反應，則可合成使R5之構造變換 爲卜炔基之式（If)及式（Ilf)之化合物。意即，在適 當的Pd觸媒（例如，Pd2(dba)3 )與適當的配位子（例如 ，X-Phos )、或適當的Pd觸媒與配位子的錯合物（例如 ，PdCl2(dppf)-CH2CI2)之存在下、適當的Cu觸媒（例 如，碘化銅（I)、溴化銅（I))之存在下、適當的驗（ 例如’三乙基胺、二乙基胺、哌啶）之存在下，於適當的 溶劑（例如，DMF、THF、三乙基胺）中’在室溫至溶劑 加熱迴流之溫度下’使式（1 )之化合物或式（丨丨）之化 -70- 201002652 合物與1-炔烴反應，可合成式（If)或式（llf)之化 物。
F
Η R5 = Br, I 1-炔•Pd， - R3 (路徑 F) (1-〜1^%-(八|^-(八|^-1_人{\|乂丫 (Prot=保護基）
H
Ar1-(R1)m 式（1) y=< Y=< >yN^N.Ar1-(R1)m )〇〇Prot 式（11) O R2 H >〇〇Prot 式（1f) 式（11f) (路徑 G ) 式（1)之化合物或者式（11)之化合物中，當尺5爲 溴原子或碘原子時，因進行氫還原，而可合成式（lg)及 式（11 g )之化合物。意即，在適當的Pd觸媒（例如， Pd/C)之存在下，於適當的溶劑（例如，甲醇、乙醇、四 氬咲喃）中，在室溫至溶劑加熱迴流之溫度下，使式（1 )之化合物或式（1 1 )之化合物與適當的氫源（例如，氫 氣' 甲酸銨、環己烯）反應，而可合成式（lg)之化合物 或式（llg)之化合物。 -71 - 201002652 H2-源 Pd， R4^R3
f爲式⑴ R5 = Br,丨 (Prot=^ 護基） 式（11) ^^OProt ,Ar1-(R1)m 式⑴) 式（11g) 又’除了上述的路徑 A~ G的變換之外，對本發明之 式（1 )之化合物而言，係可進行該當業者所知的變換反 應。例如，本發明之式（1 )之化合物，若具有如-0(C0)R0a、-C00R6a、硝基等之可容易變換之取代基時， 藉由實施該當業者所知的反應而可各自變換。意即，例如 ，-0(C0)R6a變換爲羥基、-COOR6a變換爲羧基、或羥甲 基、硝基變換爲胺基，可各自地變換。 本發明之式（1)之化合物，在具有羧基時，藉由該 當業者所知的反應，係可變換爲擁有-C〇0R6a、及 -CON(R6a)(R6b)等之取代基的本發明之式（1 )之化合物。 本發明之式（1)之化合物，在具有羥基時，藉由該 當業者所知的反應，係可變換爲具有-OR6a、及-0(C0)R6a 等之取代基的本發明之式（Π之化合物。 本發明之式（1)之化合物，在具有胺基時，藉由該 當業者所知的反應，係可變換爲具有-N(R6a)(R6b)、-NR6a(CO)R6b、-NR6a(CO)N(R6b)(R6c)、及-N R6 a S (Ο) 2 R 6 b 等之取代基的式（1 )之化合物。 本發明之式（1)之化合物’在具有氰基時，藉由該 -72- 201002652 當業者所知的反應，係可變換爲具有***基、四唑基等之 取代基的本發明之式（1 )之化合物。 本發明亦爲關於以式（1 )所示之化合物的醫學上所 容許之鹽。該鹽方面，可舉例如，與氯化氫、溴化氫、硫 酸、硝酸、磷酸、碳酸等之無機酸所成之鹽；與馬來酸、 富馬酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、安息 香酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸、P -甲苯磺酸、乙酸、三氟 乙酸、甲酸等之有機酸所成之鹽；與甘胺酸、離胺酸、精 胺酸、組胺酸、鳥胺酸、麩胺酸、天冬胺酸等之胺基酸所 成之鹽；與鈉、鉀、鋰等之鹼金屬所成之鹽；與鈣、鎂等 之鹼土類金屬所成之鹽；與鋁、鋅、鐵等之金屬所成之鹽 ;與如四甲基錢、膽鹼等之有機鐵（organic onium)所成 之鹽；與氨、丙烷二胺、吡咯嗪、哌啶、吡啶、乙醇胺、 Ν,Ν-二甲基乙醇胺、4-羥基哌啶、t-辛基胺、二苄基胺、 嗎啉、葡萄糖胺、苯基甘胺醯基烷基酯、乙烯二胺、N-甲 基還原葡糖胺、胍、二乙基胺、三乙基胺、二環己基胺、 N，N’-—卞基乙儲二胺、氯普羅卡因（chloroprocaine)、 普羅卡因、二乙醇胺、N-苄基苯基胺、哌嗪、參（羥甲基 )胺基甲烷等之有機鹼所成之鹽。 以式（1 )所示之化合物的醫學上所容許之前述各種 的鹽，係可根據該技術領域的通常知識而適當地製造。 本發明之化合物中，亦包含以式（1 )所示之化合物 的立體異構物、外消旋體、及可能之全部的光學活性體。 又’本發明之化合物會有依各取代基的組合而產生互變異 -73- 201002652 構物之情況，如此之互變異構物亦含於本發明之化合物中 。產生如此之互變異構物之取代基的組合方面’非限於此 構造者係可舉例如以下之構造。
本發明之以式（1 )所示之化合物、及其醫學上所容 許之鹽，係具有優異的半胱胺酸蛋白酶阻礙作用、更特別 具有優異的細胞自溶素κ阻礙作用。因其優異的半胱胺 酸蛋白酶阻礙作用，本發明之以式（1 )所示之化合物、 及其醫學上所容許之鹽係可有用地作爲半胱胺酸蛋白酶抑 制劑（特別是細胞自溶素κ抑制劑）。 本發明之以式（1 )所示之化合物、及其醫學上所容 許之鹽係可作爲細胞自溶素K抑制劑，而可使用作爲臨 床上可應用之治療或預防由骨質粗鬆症、變形性骨關節症 、慢性關節風濕、骨髓的帕哲特氏病、高鈣血症、癌之骨 髓轉移、及骨痛所成之群選出的疾病用之醫藥。 前述以式（1 )所示之化合物、或其醫學上所容許之 鹽，係可與製藥學上所容許之擔體及/或稀釋劑一起，而 爲醫藥組成物。此醫藥組成物係可成形爲種種的劑形以進 行經口性或非經口性之投予。非經口投予方面，可舉例如 對靜脈、皮下、肌肉、經皮、或直腸内之投予。 本發明之含有以式（1 )所示之化合物或其醫學上所 容許之鹽的1種或2種以上作爲有效成分之製劑，係可使 用通常製劑化所用之擔體或賦形劑、其他添加劑來調製。 -74- 201002652 製劑用的擔體或賦形劑方面，固體或液售 舉例如乳糖、硬脂酸鎂、澱粉、滑石（ gelatin)、寒天、果膠、***膠、橄櫝 乳脂、乙二醇等或其他常用者。投予係可 劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之經 靜脈注射、肌肉注射等之注射劑、坐劑、 投予的任一形態。 本發明之以式（1 )所示之化合物、 許之鹽，在作爲醫藥品上，係於安全性、 作用持續性、物性、體内動態、保存性、 良好的性質。 本發明之以式（1 )所示之化合物' 許之鹽，其投予條件會因疾病的種類、投 症狀、年齡、性別、體重等而異，但通常 0.1〜lOOOmg之範圍，較佳爲1〜1〇〇mg之 數次進行投予。但是’因投予量會依種種 故’會有較上述投予量少的量即已充分之 超過上述之範圍的投予量之情況。靜脈内 則視其症狀期待以每i日〇.〇1〜1〇〇mg 0.1〜10mg分1次或數次進行投予。 【實施方式】 實施例 以下’根據具體的實施例來說明本發 !任一者均可，可 talc )、凝膠（ 丨油、麻油、可可 •有藉由錠劑、九 i 口投予、或藉由 經皮等之非經口 及其醫學上所容 安定性、藥效、 製造性等中具有 或其醫學上所容 予路徑、患者的 成人每1日可以 範圍下分1次或 的條件而變動之 情況，又有必須 投予時，對成人 之範圍，較佳爲 明。但本發明非 -75- 201002652 僅限於此等之實施例。 經單離之新穎化合物的構造，係藉由具備有iH NMR 及/或電子噴出源之單相四極柱裝置（sin.gle quadrupole instrumentation )的質量分析、或其他適當的分析法確認 〇 有關測定1HNMR 光譜（ 400MHz、DMSO-d6、CD3OD 或CDCh) ’係顯示其化學轉移（δ: ppm)及耦合常數（ J : Hz )。有關質量分析的結果，M + + H意即作爲化合物 分子質量（Μ )上附加質子（H+ )之値所觀測到的測定値 。此外，以下之簡稱各自表示下述者。s = singlet、 d = doublet、 t = trip 1 et、 q = quartet 、 brs = broad singlet、 m = multiplet 0 [參考例1] (2S) -2·[( (IS) -2,2,2-三氟-1-{4-[4·(甲基磺醯基） 苯基]苯基丨乙基）胺基]-4-氟-4-甲基戊烷酸（參考例化 合物1 )之合成 h3c c
(參考例化合物1) 依文獻（W02003075836、J. Org. chem·，2 006，71， 4 3 20-4 3 23 ·)記載之方法，使用苄基 N- ( tert-丁氧基羰 -76- 201002652 基）-L-天冬胺酸酯作爲起始物質而合成。 *H-NMR ( 400MHz > CDC13 ) δ ( ppm ) ： 8.02 ( d， J = 8.0Hz，2H ) ，7_76 ( d，J = 8.0Hz，2H ) ，7.63 ( d， J = 8.0Hz，2H ) ，7.5 1 ( d，J = 8_0Hz，2H ) ，4_30 ( q， J = 7.0Hz > 1 H ) ，3.68 (dd，J = 8_0，4.1Hz > 1 H ) ，3.10( s，3H) ，2.26-2.10 (m，lH) ，2.07-1.90 (m，lH)， 1.50 ( d > J = 8_0Hz，3 H ) ，1.44(d，J = 8.0Hz > 3H )。 ESI/MS m/e : 462.0 ( M + + H，C21H23F4N04S )。 [參考例2] (28)-2-[{(13)-2,2,2-三氟-1-(4-溴苯基）乙基}胺 基]-4-氟-4-甲基戊烷酸（參考例化合物2 )之合成
h3c P<CH3
VH ο 滲考例化合物2) 依 Bioorg. Med. C h e m. Lett.，2008, 18, 923-928.戶斤 記載之方法，使用苄基 N- ( tert-丁氧基羰基）-L-天冬胺 酸酯作爲起始物質而合成。 !H-NMR ( 400MHz > CDCIs ) δ ( ppm) ： 7.52 ( 2H > dt， J = 8.9 ' 2.1Hz) ，7_26(2H，t，J = 4.3Hz) ，4.18(lH，q
，J = 7.0Hz ) ，3.65 ( 1H，dd，J = 7.8，4.4Hz ) ，2.16 ( 1 H ，ddd，J = 23.3，15.0，4_4Hz) ，1.96 ( 1H，dq，J = 20.7 ，6.1Hz) ，1.46 (6H，dd，J = 21.7，9.5Hz )。 -77- 201002652 ESI/MS m/e : 3 87.2 ( M + + H，C14H16BrF4N02 )。 [參考例3] 1-[(2,2,2-三氟-1-苯基乙基）胺基]環己烷羧酸（參考例 化合物3 )之合成
使1_胺基環己烷羧酸甲基酯（157mg)溶解於甲醇（ 2.0mL)，且添加碳酸鉀（13811^)與2,2,2-三氟苯乙酮（ 1 5 4 μ L )。將此混合溶液於5 0 °C下加熱攪拌1 8小時。冷 卻反應溶液至室溫爲止，濾除不溶物質。濃縮濾液，且將 殘渣以二乙基醚洗淨而得亞胺中間體之粗生成物。 使此粗生成物懸濁於THF ( 6_4mL )中，添加四氫硼 酸鈉（151mg )與水（〇.2 6mL )。將此混合溶液於室溫下 攪拌1 8小時後，於6 0 °C下加熱攪拌3小時。冷卻反應溶 液至室溫，加入1 m ο 1 /L氫氧化鈉水溶液（1 2 m L )終止反 應。加入己烷（3mL )，去除已分離之有機層，並於水層 中加入2 m ο 1 / L鹽酸（1 2 m L )後，添加食鹽直到此水溶液 飽和爲止後，以乙酸乙酯萃出。以無水硫酸鈉使有機層乾 燥後過濾。於減壓下濃縮濾液，而得標題化合物之粗生成 物（參考例化合物3 : 1 20mg )。在未進一步純化下即將 此粗生成物用於後續之反應。 -78 - 201002652 'H-NMR ( 400MHz > DMSO-d6) δ ( ppm) ： 12_10 ( brs， 1 H ) > 7.5 5 -7.2 5 ( m > 5H ) ，6.53(s，lH) ，4.44(m， 2H ) ，2_92(brs，lH) > 1 .05 -2.05 ( m - 1 OH )。 ESI/MS m/e : 3 02_ 1 ( M + + H，C】5H18F3N02 )。 [參考例4] ((2S ) -2-胺基丁基）（4-甲氧基苯基）胺（參考例化 合物4 )之合成
(參考例化合物4) Η2Ν0Ν £ Η 、CH3 依文獻（Bioorg. Med. Chem.，2 006, 14, 6789-6806. )記載之方法，使用 4_甲氧基苯胺作爲起始物質而合成 ，且得爲鹽酸鹽。 ESI/MS m/e ： 195.1 ( M + + H > CnHi8N2〇)。
[參考例5 ] ((2S) -2-胺基-3-苄基氧基丙基）（4-甲氧基苯基）胺 (參考例化合物5 )之合成 nr0、％ £ Η (參考例化合物5) -79- 201002652 依文獻（Bioorg. Med. Chem·，2006，14，67 89-6806. )記載之方法，係使用4-甲氧基苯胺與（R) - ( + ) -3-苄 基氧基-2- { ( tert-丁氧基）羰基胺基} -1-丙醇作爲起始 物質而得爲鹽酸鹽。 ESI/MS m/e : 2 8 7. 1 ( M + + H，C17H22N202 )。 [參考例6 ] { (2S) -2-胺基-3- (tert-丁基二甲基矽氧基）丙基}( 4_甲氧基苯基）胺（參考例化合物6)之合成
(參考例化合物6) 參考文獻（Bioorg. Med. 6 8 06.)記載之方法，使用4- Ν- ( tert -丁氧基親基）-〇- 胺醇作爲起始物質，使用三 離體。 ed· Chem·，2006, 1 4, 6789- 4·甲氧基苯胺與（R) - (+ ) · (teru丁基二甲基矽烷基）絲 Μ 2 @代氯化氫而合成爲游
ESI/MS m/e : 311.2 ( M + + H， [參考例7] $氧基苯基）胺（參考例 ((2S) -2 -胺基 丁基）（2,4-化合物7 )之合成 -80 , 201002652
(參考例化合物7) 依文獻（Bioorg. Med. Chem·，2006，14，67 8 9-6806· )記載之方法，使用2,4-二甲氧基苯胺作爲起始物質而合 成，得爲鹽酸鹽。 ESI/MS m/e : 225 · 1 ( M + + H，C12H20N2O2 )。 [參考例8] ((2S) -2-胺基丁基）（3,4-二乙氧基苯基）胺（參考例 化合物8 )之合成
、ch3 (參考例化合物8) 依文獻（Bioorg. Med_ Chem·，2006, 1 4，67 89-6 8 06. )記載之方法’使用3,4 -一乙氧基苯胺作爲起始物質而合 成，且得爲鹽酸鹽。 ESI/MS m/e : 2 5 3.2 ( M + + H，C14H24N2〇2 )。 [參考例9] ((2S) -2-肖女基丁基）（4_嗎琳.4 -基苯基）胺（參考例 化合物9 )之合成 -81 - 201002652
(參考例化合物9) 依文獻（以001'§.?^(1.(：1^111.1^〇.，2006，16，1 502- 1 5 0 5 ·)記載之方法’使用4 -嗎啉苯胺作爲起始物質而合 成，且得爲鹽酸鹽。 ESI/MS m/e : 2 5 0. 1 ( M + + H，C14H23N3〇 ) 〇 [參考例10] ((2S) -2 -胺基丁基）（4 -峨U定-1-基苯基）胺（參考例 化合物1 〇 )之合成
£ Η 、CH3 (參考例化合物10) 依文獻(Bioorg. Med. Chem. Lett., 2006，16，1 5 02-1 5 0 5 ·)記載之方法，使用4 -哌啶-1 -基苯胺作爲起始物質 而合成，且得爲鹽酸鹽。 ESI/MS m/e : 248.2 ( M + + H，C15H25N3 )。 [實施例1] N-( (IS) -l-{[(2,4-二甲氧基苯基）胺基]甲基丨丙基 )丨[(2,2，2-三氟-卜苯基乙基）胺基]環己基}翔酿胺（8 )之合成（路徑 A ) -82- 201002652 (8) 使l-[(2,2,2-三氟-1-苯基乙基）胺基]環己烷羧酸（ 參考例化合物3 : i5mg )溶解於N,N_二甲基甲醯胺（
5 00μί )。在此溶液中，於冰冷下添加HATlj ( 1 9mg )與 三乙基胺（7 μί )進行攪拌。將此溶液於冰冷下加進（（ 2S) -2-胺基丁基）（2,4-二甲氧基苯基）胺（參考例化合 物7: 18mg、鹽酸鹽）中，再添加三乙基胺（14μ〇 ，且 於冰冷下攪拌1小時。以添加飽和氯化銨水溶液來終止反 應’並以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無 水硫酸鈉使其乾燥，進行過濾。藉由減壓下濃縮濾液，並 以高速液體層析法純化殘渣，而得標題化合物（8 : 1 9mg 、三氟乙酸鹽）。
又，使所得之標題化合物（8、三氟乙酸鹽）的一部 份溶解於乙酸乙酯，且以碳酸氫鈉水溶液洗淨。以無水硫 酸鈉乾燥有機層後，進行過濾，並藉由減壓下濃縮濾液而 得標題化合物（8、游離體）。 W-NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ ( ppm ) : 7.3 7-7.27 ( m - 5H ) ，6.96 ( t，J = 7.7Hz，1H ) ，6.6 1 ( d，J = 8.5Hz， 0.5 H ) ，6 5 5 ( d ’ J = 8.5 H z ’ 〇 · 5 H ) ，6 _ 4 7 - 6 · 3 9 ( m ’ 2 H )，4.15-3.98 (m，2H) ，3.82(s，1.5H) ，3.79 (s’ 1.5H) ，3.76 ( s，1 ·5Η ) ，3 · 7 5 ( s ’ 1 5 H ) ' 3.25-2.94 -83- 201002652 (m，2H) ，2.2 1-2.09 (m，1H) ，2.06-1.94 (m，1H) ，1.86-1.75 (m，1H) ，1.72-1.18 (m，8H) ，1.00-0.85 (m，4 H )。 ESI/MS m/e : 508.2 ( M + + H ’ C27H36F3N3O3)。 [實施例2] (2S) -N-( (IS) -l-{[(4-甲氧基苯基）胺基]甲基} 丙基）-2-[( (IS) -2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯基） 苯基]苯基}乙基）胺基]-4-氟-4-甲基戊醯胺（1)之合成 (路徑 A )
與實施例1同樣地進行，藉由使（2S ) -2-[ ( ( IS )- 2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯基）苯基]苯基}乙基） 胺基]-4-氟-4-甲基戊烷酸（參考例化合物1 : 20mg )與（ (2S) -2-胺基丁基）（4-甲氧基苯基）胺（參考例化合 物4 : 17mg )反應而得標題化合物（1 : 24mg、三氟乙酸 鹽）。 'H-NMR ( 400MHz - CDCI3 ) δ ( ppm ) ： 7.99 ( d， J = 8.5Hz，2H ) ，7.64 ( d，J = 8.5Hz，2H ) ，7.42 ( d ’ J = 8.3Hz，2H ) ，7.34 ( d，J = 8.0Hz，2H ) ，6.96 ( d， -84- 201002652 J = 9_3Hz，1 Η ) ，6.73 ( d，J = 9.0Hz，2H ) ，6.49 ( d， J = 8.8Hz，2H) ，4_17(t，J = 7.1Hz，1H ) ，4.07-3.95 ( m ，1H) ，3 · 76-3 .71 ( m，4H ) ，3_09 ( s，3H) > 3.05- 2.99 ( m，2H) ，2 · 7 8 - 2 _ 7 2 ( m，1 H ) ，2 · 1 8 - 1 _ 9 2 ( m， 2H ) > 1.65-1.30 (m- 8H) ，0.88(t，J = 7_4Hz，3H)。 ESI/MS m/e : 63 8 _2 ( M + + H，C32H39F4N304S )。 [實施例3] N-{ (1R) -2-[(4-甲氧基苯基）胺基]-l-[(苯基甲氧基 )甲基]乙基} (2S) -2-[( (1S) -2,2,2-三氟-l-{4-[4- (甲基磺醯基）苯基]苯基}乙基）胺基]-4-氟·4-甲基戊 醯胺（2 )之合成（路徑 A )
H3C / cTb 與實施例1同樣地進行，藉由使（2S ) -2-[ ( ( IS )-2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯基）苯基]苯基}乙基） 胺基]-4-氟-4-甲基戊烷酸（參考例化合物1 ·· 20mg)與（ (2S) -2 -胺基-3-卞基氧基丙基）（4 -甲氧基苯基）胺（ 參考例化合物5 : 19mg )反應而得標題化合物（2 : 22mg 、三氟乙酸鹽）。 'H-NMR ( 400MHz - CDC13 ) δ ( ppm ) ： 7.97 ( d， -85- 201002652 J = 8.3Hz，2H) ，7.63 -7.5 3 ( m，3H ) ' 7.41-7.26 ( 9H ) ，6.69 ( d，J = 9.0Hz，2H ) ，6.48 ( d，J = 9.0Hz )，4.48 ( d，J二 12.2Hz，1 H ) ，4.44 ( d，J= 1 2.2Hz )，4.22-4.15 (m，2H) ，3_72(s，3H) ，3.67-3.5 2H ) ’ 3.46 ( dd ，J = 9.5 Η z， J = 3 ·9Ηζ，1 H )，： 5 . 1 3H )， 3.08- 2, .99 (m ， 2Η) ，2 _ 93 ( brs，1 H ) > 8 8 ( m， 2H ) 5 1 _ 53-1.40 ( m ，6H )。 ESI/MS m/e : 73 0.2 ( M + + H，C38H43F4N3 05 S )。 [實施例4] N-( (1R) -2-羥基- l-{[(4 -甲氧基苯基）胺基]甲 乙基）（2S)-2-[( (lS)-2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲 醯基）苯基]苯基}乙基）胺基]-4 -氟-4-甲基戊醯胺 之合成（路徑 A ) m ， ，2H ，1 Η 3 ( m 0 ( s >.17- 基} 基磺
與實施例1同樣地進行，藉由使（2S ) -2-[ ( ( 1 2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯基）苯基]苯基}乙 胺基]-4-氟-4-甲基戊烷酸（參考例化合物1 : 33 mg ) (2S) -2-胺基- 3-(tert-丁基二甲基矽氧基）丙基} 甲氧基苯基）胺（參考例化合物 6 : 2 7 m g )反應， S )- 基） 與{ (4- 而得 -86- 201002652 N-{ (1R) -2-[(4-甲氧基苯基）胺基]-；I-[(1，1，2,2-四甲 基-1-矽丙氧基）甲基]乙基} ( 2S ) -2-[ ( ( IS ) -2,2,2- 三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯基）苯基]苯基}乙基）胺基]· 4-氟-4-甲基戊醯胺（48mg、游離體）。 將此N-{ (1R) -2-[(4 -甲氧基苯基）胺基]-l-[( 1,1,2,2-四甲基-1-矽丙氧基）甲基]乙基} ( 2S ) -2-[(( IS) -2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯基）苯基]苯基}乙 基）胺基]-4-氟-4_甲基戊醯胺溶解於甲醇（0.64mL )，且 添加氯化氫（64μί、4mol/L二噁烷溶液），於室溫下攪 拌1 . 5小時。減壓下濃縮此反應溶液，以高速液體層析法 (中性系）純化殘渣。於含有標題化合物（3 )的分劃（ fraction)中，添力口 6mol/L鹽酸（20μί)之後，藉由減壓 下濃縮而得標題化合物（3 : 32mg、鹽酸鹽）。 W-NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ ( ppm ) : 7.99 ( d， J = 8.5Hz，2H ) ，7.65 ( d，J = 8_5Hz，2H ) ，7.55 ( d， J = 7.8Hz， 1H ) ，7.45 - 7.3 8 ( m，4H ) > 6.71 ( d > J = 8.8Hz，2H ) ，6.53 ( d，J=8.8Hz > 2H ) ，4.27-4.20 ( m，lH) ，4.10-4.00 (m，lH) > 3.76-3.62 ( m > 6H)， 3.17-3.10 ( m，4H) ，3.07-2.92 ( m，2H) ，2.20-1.95 ( m，2H ) ，1.50 (d，J=11.0，3 H ) ，1.45 (d，J=11.0， 3H )。 ESI/MS m/e : 640.2 ( M + + H，C31H37F4N3 05 S )。 [實施例5] 201002652 (2S ) -N- ( (IS) -l-{[(3,4-二甲氧基苯基）胺 I 基}丙基）-2-[( (IS) -2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基 基）苯基]苯基丨乙基）胺基]-4 -每-4 -甲基戊酸胺（4 合成（路徑 A ) η甲 磺醯 )之
與實施例1同樣地進行，藉由使（2 S ) - 2 - [(( 1 2,2,2-三氟-1- { 4-[4-(甲基磺醯基）苯基]苯基}乙 胺基]-4 -氟-4 -甲基戊烷酸（參考例化合物1 : 2 3 m g ) (2S) -2-胺基丁基）（3,4·二乙氧基苯基）胺（參考 合 物 '8 :2 0 m g、 鹽 酸 鹽）反 應， 而得 標題 化 合 物 ( 23 m g、： 三氟乙酸 鹽） ο JH -NMR (400MHz ? CDC13 )δ (ppm ) ； 7.99 ( J = 8. 5Hz ，2H ) ，7. 65 (d， J = 8 . 5Hz， 2H ) 7 .42 ( J = 8. 3 Hz ，2H ) ，7 _ 32 (d， J = 8 · 0Hz， 2H ) 5 6 • 96 ( J = 9. 5Hz ，1 H ) ，6 _ 75 (d， J = 8 . 5Hz， 1H ) ， 6 .1 4 ( J = 2. 7Hz ，1H ) ，6 .02 ! ( dd ，J = 8 ,5Hz ，2： 7H z ， 1 H 4. 23 -4.1 4 ( m， 1H ) 4.07- 3.90 (m， 5H ) 1 3 .74 ( J = 9. 5Hz ，1 H ) ’ 3.66 (b r s， 1H) ，3.1 2 ( s 3 H ) ( dd，J= 1 1 ,6Hz ，J =3 • 8 H z， 2H ) ，2 . 72 ( dd ? J = 1 1 ，J = 8_9Hz， 1 Η ) ，2 . 1 8 -1 . 92 ( m，2H ) ， 1.63-1.5 s)- 基） 與（ 例化 4 : d ， d， d， d， )， d， 3.03 .6Hz -88- 201002652 ，1 Η ) ，1.51 (d，J=17.7Hz，3 Η ) ，1.46 (d，J= 1 7.7Hz ，3H ) ，1 .42- 1 .32 ( m > 7H ) ，0.89 (t，J = 7.4Hz > 3H ) o ESI/MS m/e : 6 96.3 ( M + + H，C35H45F4N305 S )。 [實施例6] (2S) -N-( (IS) -l-{[(2,4-二甲氧基苯基）胺基]甲 基}丙基）-2-[( (IS) -2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯 基）苯基]苯基}乙基）胺基]-4-氟-4_甲基戊醯胺（5)之 合成（路徑 A )
與實施例1同樣地進行，藉由使（2S ) -2-[ ( ( IS )- 2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯基）苯基]苯基}乙基） 胺基]-4-氟-4-甲基戊烷酸（參考例化合物1 : 23mg )與（ (2S) -2-胺基丁基）（2,4-二甲氧基苯基）胺（參考例化 合物 7 : 1 8mg、鹽酸鹽）反應，而得標題化合物（5: 28mg、三氟乙酸鹽）。 ]H-NMR ( 400MHz > CDC13 ) δ ( ppm ) ： 7.99 ( d， J = 8.5Hz，2H ) ，7.66 ( d，J = 8.5Hz，2H ) ，7.38 ( d， J = 8.3Hz，2H ) ，7_29 ( d，J = 8.0Hz，2H ) ，6.88 ( d， -89- 201002652 J = 9.3Hz，1Η ) ，6.47-6.3 5 ( m，3H ) 4.26-4.14 ( m，1 Η )，4.10-4.00 ( m，1 Η ) ，3 · 83 - 3_72 ( m，7 Η ) ，3.13- 3.02 (m，5H ) ，2.73 (dd，J=12.1Hz，J = 4_6Hz，1 H )， 2. 1 9-1 .92 ( m，2H ) ，1 _ 6 3 - 1 · 3 1 ( m，8 H ) ，0_88 ( t， J = 7.4 H z ' 3 H )。 E S I /M S m/e : 6 6 8.2 ( M + + H，C 3 3 H4 i F 4N 3 O 5 S )。 [實施例7] (28)-1((18)-1-{[(2,4-二甲氧基苯基）胺基]甲 基}丙基）-2-{[(lS) -1-(4-溴苯基）-2,2,2-三氟乙基 ]胺基} -4-氟-4-甲基戊醯胺（6)之合成（路徑 A)
與實施例1同樣地進行，藉由使（2S ) -2-[ { ( 1S )- 2,2,2 -二氣-1-( 4 -漠苯基）乙基}胺基]-4 -氣-4-甲基戊垸 酸（參考例化合物2 : 50mg )與（（2S ) -2-胺基丁基） (2,4-二甲氧基苯基）胺（參考例化合物7 : 46mg、鹽酸 鹽）反應，而得標題化合物（6 : 22mg、三氟乙酸鹽）。 1 H-NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ ( ppm ) ： 7 _ 2 9 - 7 · 2 6 ( 2 Η， m ) ，7.00 ( 2H，d，J = 8.0Hz ) ，6.74 ( 1H，d，J = 9.3Hz )-6.49-6.45 ( 3 H > m ) ，4. 1 1 - 4 · 0 1 ( 2 H，m ) ，3.83 ( 3H，d，J=l_0Hz) ，3.78 (3H，d，J=l_2Hz) ，3.08-3.00 -90- 201002652 (2H，m) ，2.73-2.68 (lH，m) ，2.15-1.90(2H，m)
> 1.61-1.55 ( 2H > m ) ，1.52-1.42 (6H，m) ，0.88 (3H ，t > J = 7.3 H z )。 ESI/MS m/e : 5 93 · 1 ( M + + H，C26H34BrF4N3 03 )。 [實施例8] (2S) -N-( (IS) -l-{[(4-嗎啉-4-基苯基）胺基]甲基 }丙基）-2-[( (IS) -2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯基 )苯基]苯基}乙基）胺基]-4-氟-4-甲基戊醯胺（9 )之合 成（路徑 A )
與實施例1同樣地進行，藉由使（2S ) -2-[ ( ( IS )- 2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯基）苯基]苯基}乙基） 胺基]-4-氟-4-甲基戊烷酸（參考例化合物1 : 20mg )與（ ((2S) -2-胺基丁基）（4-嗎啉-4-基苯基）胺（參考例 化合物9 : 22mg、鹽酸鹽）反應，而得標題化合物（9 : 8mg、三氟乙酸鹽）。 ESI/MS m/e : 693.2 ( M + + H，C 3 5 H 4 4 F 4Ν 4 Ο 4 S )。 [實施例9] -91 - 201002652 (2S ) -N- ( ( IS ) -1- {[ ( 4-哌啶-1-基苯基）胺基]甲基 }丙基）-2-[( (IS) -2,2,2-三氟- l-{4-[4-(甲基磺醯基 )苯基]苯基丨乙基）胺基]-4-氟-4-甲基戊醯胺（10)之 合成（路徑 A )
與實施例1同樣地進行，藉由使（2S ) -2-[ ( ( IS )- 2,2,2-三氟-1-{4-[4-(甲基磺醯基）苯基]苯基}乙基） 胺基]-4-氟-4-甲基戊烷酸（參考例化合物1: 20mg)與（ ((2 S ) - 2 -胺基丁基）（4 -哌啶-1 -基苯基）胺（參考例 化合物 1 〇 : 22mg、鹽酸鹽）反應，而得標題化合物（1 〇 :18mg、三氟乙酸鹽）。 ESI/MS m/e : 691.2 ( M + + H，C36H46F4N403 S )。 [實施例10] N- ( ( IS ) -1- { [ ( 4-嗎啉-1-基苯基）胺基]甲基}丙基 ){[(2,2,2-三氟-1-苯基乙基）胺基]環己基}羧醯胺（ 1 1 )之合成（路徑 A ) -92- 201002652
Ο £ Η 、CH3 與實施例1同樣地進行，藉由使1-[ ( 2,2,2·三氟-1-苯基乙基）胺基]環己烷羧酸（參考例化合物3 : 9mg)與 (((2S) -2-胺基丁基）（4-嗎啉基苯基）胺（參考 而1"辱標題化合物（1 1 例化合物9: 12mg、鹽酸鹽）反應 :8mg、三氟乙酸鹽）。 ESI/MS m/e ： 5 3 3.3 ( M + + H > C 2 9 Η 3 9 F 3 N 4 〇 2 ) ° [實施例1 1] (2S) -N- ( ( IS) -1- { [ ( 2,4-二甲氧基苯基）胺基]甲 基}丙基）-2-[((18)-2,2,2-三氟_卜苯基乙基）胺基]-4-氟-4-甲基戊醯胺（7)之合成（路徑 G)
使（2S) -N-( (IS) -l-{[(2,4 -二甲氧基苯基）胺 基]甲基}丙基）·2· { [ ( IS) -1- (4·溴苯基）-2,2,2 -三 氟乙基]胺基丨-4-氟-4-甲基戊醯胺（6 : 31mg)溶解於甲 醇（lmL )。於此溶液中加入鈀-活性碳（10%Pd ) ( 3mg )，且於氫氛圍下在室溫攪拌2·5小時。將反應溶液以矽 藻土過濾，以乙酸乙酯洗淨矽藻土。藉由在減壓下濃縮濾 -93- 201002652 液，以高速液體層析法純化殘渣，而得標題化合物（7 : 13mg、三氟乙酸鹽）。 1 H-NMR ( 400MHz ’ CDC13) δ ( ppm ) : 7.3 Ο - 7 · 2 6 ( 1 Η， m) ’ 7.24-7.18 (4H’ m ) ，6·78(1Η，d，J = 9.5Hz)， 6.48-6.41 ( 3H，m) ，4.13-3-95 ( 2H，m) , 3.85-3.81 ( 3H，m) ’ 3.81-3.77 (3H，m) ，3.12-3.04 (lH，m)， 2.99 ( 1H ’ dd ’ J= 12 _ 3，5. OHz ) ，2.70 ( 1H，dd， J=12.2，7_8 Hz ) ，2·16 -1 · 9 1 ( 2H，m ) ，1 ·60 - 1 . 3 9 ( 8 H， m ) ，0.85 ( 3H，t，J=7.4Hz )。 ESI/MS m/e ·· 5 14.3 ( M + + H，C26H35F4N303 )。 [參考例11] { (IS) -1-[(1，1-二乙基-1-矽丙氧基）甲基]-3-甲基丁 基}[(18)-2,2,2-三氟-1-(4-甲基硫代苯基）乙基]胺（ 參考例化合物1 1 )之合成
-。（參考例化合物11) 依文獻（W02003075 836 ' J. Org. Chem.，2006, 7 1， 4320-4323·)記載之方法，使用1-溴-4-甲基硫苯作爲起始 物質而合成。 ESI/MS m/e : 436.2 ( M + + H，C21H36F3NOSSi)。 -94- 201002652 [參考例12] (1- ( 2H-苯并[3,4-d]l,3-二氧雜環戊烯-5-基）（1S)-2,2,2-三氟乙基）{ ( IS) -1-[ ( 1,1-二乙基-1-矽丙氧基 )甲基]-3-甲基丁基}胺（參考例化合物12 )之合成
依參考例 A所記載之方法，使用4-溴-1,2-(甲撐二 氧基）苯作爲起始物質而合成。 ESI/MS m/e : 434.2 ( M + + H，C21H34F3N03Si )。 [參考例13] 2,2,2-三氟- l-[4- ( 1,1,2,2-四甲基-1-矽丙氧基）苯基]乙 烷-1-酮（參考例化合物13 )之合成
(參考例化合物13) 依文獻（J. Org. Chem_, 1991，56，2，89 3 -8 96·)記載 之方法，使用1-溴-4- ( 1,1,2,2-四甲基-1-矽丙氧基）苯作 爲起始物質而合成。 ESI/MS m/e : 247.2 ( M + + H，C 14H19F3 02 Si )。 -95- 201002652 以下，參考例1 4〜參考例1 8中記載之化合物，係依 參考例1 3所記載之方法，使用對應之起始原料及試劑而 合成。其構造及以GC/MS所觀測之M + + H，意即受觀測爲 化合物分子質量（Μ )上有質子（Η +)附加之値的測定値 係整理於下表2中。 表2 參考例編號 構造 M++H 14 f\^° 248.1 15 F+F 240.1 16 D^。 N 175.1 參考例編號 -------- 構造 __一 μ++η 17 205.1 H3C、。丄 18 Γϊ^ο 191.1 0人N」 Η ——— ---- 以下’參考例1 9〜參考例44中記載之化合物，係依 參考例1〜3所記載之方法，使用對應之起始原料及試劑而 合成。其構造、以NMR光譜及LC/MS所觀測之Μ + + Η， 意即受觀測爲化合物分子質量（Μ )上有質子（Η+ )附加 之値的測定値係整理於下表3中。 -96- 201002652 表3 參考例編號 構造 M + +H NMR 19 P H3c FtF Λη3 308.1 1H-NMR (CDCI3) δ: 7.43-7.36 (5H, m), 4.21 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.64 (1H, dd, J = 7.9, 4.3 Hz), 2.23-2.10 (1H, m), 2.03-1.90 (1H, m), 1.48 (3H, d, J = 8.3 Hz), 1.43 (3H, d, J =8.3 Hz). 20 4F ΛΗ〇η3 h3.sjX«V Λ 368.1 21 4F ΛΗ〇η3 <〇3X"VH 334.1 22 中 〇VVH 324.1 1H-NMR (CDCI3) δ : 7.40-7.23 (10H, m), 3.97 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.62 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.12 (2H, ddd, J = 45.3, 13.8, 6.2 Hz). 23 4F i^CH： 〇rVr°H 304.2 1H-NMR (CDCI3) <5: 7.41-7.36 (5H, m), 4.09 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 8.0, 3.9 Hz), 1.72 (1H, dd, J = 14.1, 3.9 Hz), 1.44 (1H, dd, J = 14.3, 7.9 Hz), 1.02 (9H, s). 24 c F rCH3pH3 〇^°H 290.1 1H-NMR (CDCI3) δ : 7.38 (5H, s), 4.09 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.36 (1H, d, J =4.9 Hz), 1.82 (1H, ddt, J = 16.9, 10.0, 4.1 Hz), 1.57-1.46 (1H, m), 1.34-1.21 (1H, m), 1.01 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz). -97 - 201002652 參考例編號 構造 M++H NMR 25 α^°Η 316.1 1H-NMR (CDCI3) δ : 7.38 (5H, s), 4.08 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.30 (1H, d, J = 5.1 Hz), 1.79-1.67 (6H, m), 1.35-1.09 (5H, m). 26 F Ρ fXf s 370 1H-NMR (CDCI3) 6 : 7.45-7.16 (10H, m), 4.11 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.75 (2H, s), 3.52 (1H, t J = 5.5 Hz), 2.85 (2H, ddd, J = 29.9, 14.0, 5.5 Hz). 27 288.1 1 H-NMR (CDCI3) (5: 7.40-7.34 (5H, m), 4.12 (1H, q, J = 7.6 Hz), 2.14-2.01 (2H, m), 1.82-1.57 (5H, m), 1.49-1.43 (1H, m). 28 〇VtH 290.1 1 H-NMR (CDCI3) δ: 7.41-7.33 (5H, m), 4.21 (1H, q, J = 7.7 Hz), 1.70-1.61 (1H, m), 1.58-1.50 (1H, m), 1.33-1.21 (3H, m), 1.19 (2H, s), 0.85 (3H, t J = 7.3 Hz). 29 F+F cr«V 330 1 H-NMR (CDCI3) (5: 7.41-7.22 (6H, m), 7.07-6.99 (2H, m), 4.28 (1H, q, J = 6.7 Hz), 3.69 (1H, t, J = 6.2 Hz), 3.11 (2H, ddd, J =47.1, 14.0, 6.2 Hz). 30 〇Vr 290.1 1 H-NMR (CDC13) 5: 7.40-7.36 (5H, m), 4.12 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.53 (1H, dd, J = 8.5, 5.6 Hz), 1.95-1.85 (1H, m), 1.62-1.46 (2H, m), 0.95 (6H, t, J = 6.0 Hz). -98- 201002652 參考例編號 構造 M + +H NMR 31 FtF Λη3 fj ίΓ〇Η η3〇、〇Α^ 0 320.1 1H-NMR (CDCI3) 5: 7.32 (2H, d, J =8.3 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 4.13 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.81 (3H, s), 3.52 (1H, dd, J = 8.3, 5.6 Hz), 1.93-1.83 (1H, m), 1.64-1.47 (2H, m), 0.94 (6H, t, J = 5.9 Hz). 32 h3c.〇 fXf X3 350.1 33 4p ΛΗ〇η3 308.2 34 4f Λ clir«VH 324.1 35 Η3〇,χτΛοη CH3 333.2 36 - ch3 4f Λη3 H3CHXHij hVH HsC ch3 420.2 -99- 201002652 參考例編號 構造 M++H NMR 37 一。過。H 364.2 38 4F Λ 人 356.1 39 (X«V 291.1 40 cr«V N 291.1 41 4f Ach3 321.1 42 tA 〇xr«V H 307.1 -100- 201002652 參考例編號 構造 M + +H NMR 43 F ch3 〇Ct；4〇H3 H s 304.2 44 F ?H3 FtF Λη3 /r^V 〇 ch3 321.2 [參考例45] 1 - ( 4 -硝基苯基）吡略嗪-2 -酮（參考例化合物4 5 )之合 成 o2n
(參考例化合物45) 依文獻(Tetrahedron, 1988， 44， 10， 3025-3036. ) | 己 載之方法，使用4 -硝基苯胺作爲起始物質而合成。 ESI/MS m/e : 207.1 ( M + + H，C10H10N2O3 )。 [參考例46] 乙基 1 - ( 4 -硝基苯基）哌啶-4 -羧酸酯（參考例化合物4 6 )之合成 -101 - 201002652 o2n
(參考例化合物46) 依文獻（W02005058824 )記載之方法，使用氟_4_ 硝基苯與異哌啶酸乙基酯作爲起始物質而合成。 ESI/MS m/e : 279.2 ( M + + H，C14H18N2〇4 )。 以下，參考例47〜參考例49中記載之化合物，係依 參考例4 6所記載之方法，使用對應之起始原料及試劑而 合成。其構造及以LC/MS所觀測之M + + H，意即受觀測爲 化合物分子質量（Μ )上有質子（H + )附加之値的測定値 係整理於下表4。 參考例編號 ---— 構造 __——^ M++H 47 Γ^? Λ 309.1 48 o2n^ 0 341.1 49 r^X〇 广 CH3 J0TN o2n^^ 293.2 ,102- 201002652 [參考例50] 苯基甲基卜（3-甲氧基-4-硝基苯基）環丙烷羧酸酯（參 考例化合物5 0 )之合成
(參考例化合物50) 使氫化鈉（50~72%油狀、92mg )懸濁於四氫呋喃（ 2.7 m L )中。在此懸濁液中，於冰冷下滴下：1 -羥基-1 -環丙 烷羧酸苄基（404mg )之四氫呋喃溶液（2.0mL )，室溫 中攪拌1〇分鐘。在此反應溶液中，於冰冷下添加1 8-冠-6 -醚（26mg)後，少量地逐次添加1-氟-3-甲氧基-4 -硝基 苯（3 4 2 m g )，室溫下攪拌4 2小時。藉由添加飽和氯化 銨水溶液與飽和食鹽水之1 ·· 1混合溶液以使反應停止’ 並以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫 酸鈉使其乾燥，進行過濾。減壓下濃縮濾液，以二氧化矽 膠體管柱層析法純化殘渣，而得標題化合物（50 : 5 24mg )。 ESI/MS m/e : 344.2 ( M + + H，C18H17N06 )。 以下，參考例5 1 ~參考例5 7中記載之化合物，係依 一般的硝基還原法，在Pd觸媒存在下，藉由使用氫還原 (參考文獻：J. Med. Chem·，2000, 43,3 05 2-3 066.)、或 者氯化錫（II)或鐵等之還原劑（參考文獻：Synthesis, 1 999, 7, 1 246- 1 250., Bioorg. Med. C h e m .,2007,1 5,5912- -103- 201002652 爲胺基 M + + H H+)附 5 94 9.等）還原，以將對應之起始物質的硝基變換 而合成。其構造、以NMR光譜及LC/MS所觀測二 ，意即受觀測爲化合物分子質量（M)上有質子（ 加之値的測定値係整理於下表5。 表5 參考例編號 構造 M++H 5X H2N 入/ ο 311.2 52 ητ"Γ Η2Ν人〆 ο 八 Ch3 249.2 53 207.2 54 Η2Ν〇νΓ HscS '’ο八 ch3 263.2 55 、0 279.1 -104- 201002652 參考例編號 構造 M++H 56 177.1 57 η2ν^? 〇^CH3 232.1 係與參 ,2006, 料及試 即受觀 値的測 以下，參考例5 8〜參考例97記載之化合物， 考例 4〜10同樣地，依文獻（Bioorg. Med. Chem. 1 4, 67 8 9-6 8 06.)記載之方法，使用對應之起始原 劑而合成。其構造及以LC/MS所觀測之M + + H，意 測爲化合物分子質量（Μ )上有質子（H+ )附加之 定値係整理於下表6。 -105- 201002652 表6 參考例編號 構造 M + +H 58 ch3 j^yN、cH3 η2ν^^νΛ^ 三 Η 、ch3 208.1 59 ch3 、ch3 〇、CH3 224.3 60 h2n^n^Y 、ch3 〇、ch3 285.1 -106- 201002652 參考例編號 構造 M++H 61 ；Η 1 、ch3 ch3 296.1 62 η2ν^νΛ^ 三 Η 、ch3 266.1 63 fY0、CH3 Η2Ν^^ΝΛγΝ 、ch3 〇、CH3 226.1 Μ 八 ch3 jTVn η2ν^^νΛ^ £ H ^ch3 320.2 65 ch3 3 £ H ^ch3 278.2 66 H3cJ jfYN^ η2ν^νΛ^ 三 Η 、ch3 334.3 -107- 201002652 參考例編號 構造 M + +H 67 η2ν^^νΛ^ 0 £ Η 、ch3 382.2 Μ 广？ |ΡΥΝχ/Η °"CH3 h2n^nA^ 0 三 Η 、ch3 308.2 69 γγν9 η2ν^^νΛ^ ο £ Η 、ch3 248.2 70 H2N0nJC^ 又。〜3 三 Η \ch3 231.2 71 h2n^nA^J Ξ H 、ch3 231.2 72 N^=\ jpYN 7 h2n^.nA^J Ξ H 、ch3 303.2 -108- 201002652 參考例編號 構造 Μ++Η 73 h2N^nA^J £ Η ~ch3 241.2 74 lf^r〇、CH3 h2n^na^j H3(V H 〇、CH3 ch3 253.1 75 |PY〇、ch3 η2ν^.νΑ^ V 〇、CH3 s、ch3 271.1 76 η2ν^.νΛ^ 三 Η 384.2 77 η2ν^νΛ^ η Ξ Η ocr 370.2 78 η2ν^νΧ^Γ °3 批Η。、叫 211.1 -109- 201002652 參考例編號 構造 M++H 79 h2n^nA^J 0H3 H 236.1 80 jPT〇、CH3 η2ν_^νΛ^ SH 〇、ch3 〇3S、ch3 303.1 8i h2n^^nA^J S〇J〇 356.2 82 h2n^^nA^ 三 H 266.1 83 〇:〇 h2n^.nA^ £ H 、ch3 250.2 Μ ch3 H2NV^NA^ 三 H 、ch3 194.2 -110- 201002652 參考例編號 構造 Μ++Η 85 η2ν^^νΛ^ £ Η \ch3 263.1 86 η2ν^^νΛ^ £ Η X 380.2 87 灯ο η2ν^.νΛ^ Ξ Η 0 h3c 3 364.3 88 η2ν^.νΑ^ 三 Η \ U 275.1 89 χγΟ η2ν^νΛ^ 三 Η 、Ν 261.1 90 h2n^.nA^J Ξ Η 、ch3 271.1 -111 - 201002652 參考例編號 構造 Μ++Η 91 h2n^^nJ〇C〇〉 三 Η ^ch3 209.1 92 Η2Νν^Ν-^^ 、ΝΗ 1 χ Η ΝΗζ 321.2 93 h2n^^n^JJ λ r〇 ΗΝτ° 427.2 Μ Η,ηΧΤ0 '人。η〇 413.2 95 HzNV^N^11 ^ΝΗ 。人^0 385.2 96 η2ν^^Λ^ ^γ°ν^0 0 399.2 -112 - 201002652 參考例編號 構造 M++H 97 rfi Η以Η ch3 279.1 [參考例9 81 N_( (IS) -l-{[(4-羥基-2-甲氧基苯基）胺基]甲基} 丙基）（tert-丁氧基）羧醯胺（參考例化合物98 )之合 成 ,0、 (參考例化合物98)
H3Cy〜H3CTh,T l3 〇、CH3
與參考例 4〜10同樣地，依文獻（Bioorg. Med. Chem·，2006，14，678 9-6 806.)記載之方法，合成 N-[ ( IS )-1-( {[2-甲氧基-4-(苯基甲氧基）苯基]胺基}甲基 )丙基](tert-丁氧基）羧醯胺。使 N-[ ( IS ) -1- ( { [2- 甲氧基-4-(苯基甲氧基）苯基]胺基}甲基）丙基](tert-丁氧基）羧醯胺（300mg)溶解於四氫呋喃（7.5mL)與 甲醇（7.5mL )中。於此溶液中加入鈀-活性碳（10%Pd ) (30mg )，且於氫氛圍下在室溫攪拌3小時。以矽藻土 過濾反應溶液，以乙酸乙酯與甲醇洗淨矽藻土。減壓下濃 -113- 201002652 縮瀘液，而得標題化合物（參考例化合物9 8 : 2 3 3 mg )之 粗體。此粗體在非經純化下即用於後續之反應。 ESI/MS m/e : 311.2 ( M + + H，C16H26N2O4)。 [參考例99] 苯基甲基 2-[4-( { (2S) -2-[( tert-丁氧基）羰基胺基] 丁基}胺基）-3-甲氧基苯氧基]乙酸酯（參考例化合物99 )之合成 ΗΗ：〇Υ〇ΥΝν^ CHq Ο ''Nw Ο、 CH3 CH3 (參考例化合物99) 使氫化鈉（5 0〜7 2 %油狀、3 3 m g )懸濁於四氫呋喃（ 1 7 5 m L )中。於此懸濁液中，冰冷下滴下N - ( ( 1 S ) - 1 - {[(4·羥基-2-甲氧基苯基）胺基]甲基}丙基）（tert-丁 氧基）羧醯胺（參考例化合物98 : 23 3 mg)之四氫呋喃溶 液（2. OmL )，室溫下攪拌5分鐘。於此反應溶液中滴下 溴乙酸苄基酯（131μΙ〇 ，並加入N，N-二甲基甲醯胺（ 3.7 5 mL )後於室溫下攪拌2小時。藉由添力卩飽和氯化銨水 溶液與飽和食鹽水的1 : 1混合溶液使反應停止，並以乙 酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸鈉使 其乾燥，進行過濾。減壓下濃縮濾液’藉著以二氧化矽膠 體管柱層析法純化殘渣，而得標題化合物（參考例化合物 99: 1 9 5 m g )。 -114- 201002652 •H-NMR ( 400MHz > CDC13) δ ( ppm) ： 7.39-7.29 ( m ) ，6.52-6.48 ( 2H，m ) ，6 · 3 5 ( 1H，dd，J = 2.7Hz) ，5.23 ( 2H - s ) ，4.59 ( 2H，s) ’ 4.49 ( brs ) ，4.1 7 ( 1 H，brs ) ，3·80-3·69 ( 4H，m ) ，3 1H，dd，J=12.6，4.8Hz ) ’ 3.10-3.00 ( 1H，m )， 1.55 ( 1H，m) ，1.53-1.42 ( 10H，m) ，0.97 ( 3H J = 7.4 H z )。 ESI/MS m/e : 4 5 9_2 ( M + + H，C25H34N2〇6 )。 [參考例1 〇 〇 ] 苯基甲基 2-{4-[((2S)-2-胺基丁基）胺基]-3-甲 苯氧基丨乙酸酯（參考例化合物1 〇〇 )之合成 5H， 8.5， 1H， .18( 1.68- 氧基
(參考例化合物100) 使苯基甲基 2-[4- ( { ( 2S ) -2-[ ( tert-丁氧基 基胺基]丁基}胺基）-3-甲氧基苯氧基]乙酸酯（參， 合物99: 195mg)溶解於二氯甲院（4.3mL)。於Jtt 中加入氯化氫（4mol/L、1,4-二噁烷溶液、l.lmL) 於室溫下攪拌2小時。減壓下濃縮反應液，而得標題 物（參考例化合物1 0 〇 : 1 8 3 m g、鹽酸鹽）之粗體。 體在非經純化下即用於後續之反應。 E S I/M S m / e : 3 5 9 · 1 ( M ++ Η ’ C 2 ο Η 2 eN 2 Ο 4 )。 )羰 例化 溶液 後， 化合 此粗 -115- 201002652 以下，參考例ιοί〜參考例109中記載之化合物，係 與參考例1 00同樣地，使用對應之起始原料及試劑而合成 。其構造及以LC/MS所觀測之M + + H，意即受觀測爲化合 物分子質量（Μ )上有質子（H+ )附加之値的測定値係整 理於下表7。 表7 參考例編號 構造 M++H 101 f^^°X^〇^>CH2 h3c ch3 -H a ^ch3 ch3 337.1 102 '''CHa °"CH3 255.1 -116- 201002652 參考例編號 構造 M++H 103 0 八 ch3 η2ν^^νΑ^ f f 、ch3 〇、ch3 333.1 104 0 γγ〇γΑ〇ΧΗ3 h2n^^nA^J ch3 、ch3 0、ch3 297.1 105 η2ν^^νΛ^ f i H 1 、ch3 〇、CH3 325.1 106 η2Ν_^〇^〇^0 、ch3 〇、ch3 385.1 107 〇 H2N^^Jy 、ch3 〇、CH3 311.1 108 h2n^nJIJ 〇 、ch3 〇、ch3 339.2 -117- 201002652 參考例編號 構造 M++H 109 0 ^Y〇^^°-ch3 η2ν^^νΛ^ ch3 、ch3 0、ch3 312.1 以下，實施例1 2〜實施例1 1 6中記載之化合物’係依 實施例1所記載之方法’使用對應之起始原料及試劑而合 成。其構造、以NMR光譜及LC/MS所觀測之M + + H’意 即受觀測爲化合物分子質量（Μ )上有質子（H+ )附加之 値的測定値係整理於下表8。 -118- 201002652 表8 實施例 編號 化合物 編號 構造
Μ十+H
NMR 12
CH, XT - 651.2
1H-NMR(CD30D) δ: 7.56 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (4H, dd, J = 14.8, 8.9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 9.3 Hz), 4.59 (1H, q, J = 7.4 Hz), 3.75 (2H, 575.1, ddd, J = 19.6, 10.9, 4.9 Hz), 577.1 3.31-3.29 (2H, m), 3.23 (6H, d, J = 8.5 Hz), 3.12 (2H, d, J = 6.3 Hz), 2.18-1.97 (2H, m), 1.67-1.56 (1H, m), 1.40 (7H, dt, J = 29.3, 9.2 Hz), 0.88 C3H, t, J = 7.4 Hz). 14 14
-119- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 15 15 h3cf ch3 °Τί Br^ ° -CH3 °XH3 592丄 594.1 1H-NMR(DMSO-d6) δ: 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.53 (2H, t, J = 4.3 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.01 (1H,t, J =7.8 Hz), 6.69 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.23 (1H, q, J = 7.8 Hz), 3.78 (6H, s), 3.59 (1H, td, J = 12.6, 7.0 Hz), 3.38 [1H, t, J = 6.2 Hz), 3.22 (1H, dd, J = 12.8, 5.0 Hz), 2.96 (1H, dd, J= 12.7, 7.3 Hz), 1.89-1.74 (2H, m), 1.40 (7H, dd, J = 21.8, 8.4 Hz), 1.28-1.17 (1H, m), 0.73 (3H, t J = 7.4 Hz). 16 16 C H3C F F\ixF jfySWifV Br〜H 〇 -、CH:。、叫 652.1, 654.1 1H-NMR (CDCI3) (5: 7.28 (2H, t, J = 4.1 Hz), 7.00 (2H, d, J = 8.0 Hz), 6.74 (1H, d, J =9.3 Hz), 6.50-6.41 (3H, m), 4.15-4.00 (4H, m), 3.84 (3H, t, J = 5.6 Hz), 3.79 (1H, d, J =8.3 Hz), 3.05 (2H, dd, J = 12.1,4.3 Hz), 2.87 (2H, td, J = 6.8, 0.9 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 12.0, 8.3 Hz), 2.24-2.18 (3H, m), 2.15-1.90 (2H, m), 1.58 (1H, dt, J = 20.8, 6.7 Hz), 1.52-1.42 (6H, m), 1.35 (1H, td, J = 14.5, 7.2 Hz), 1.26 (1H, td, J = 7.2, 1.1 Hz), 0.88 (3H, dd, J = 7.7, 7.0 Hz). 17 17 F H3^F 广 f FtFr^CH3 rr0 〇、CH3 〇、CH3 663.1, 665.1 1H-NMR (CDCI3) δ : 7.25 (3H, dt, J = 8.9, 2.1 Hz), 6.98 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.74 C1H, d,J = 9.3 Hz), 6.53 (2H, dd, J = 7.1,2.2 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 6.8, 2.2 Hz), 4.07-4.00 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (1H,t, J = 7.9 Hz), 3.32 (4H, dd, J = 6.2, 4.0 Hz), 3.04 (2H, dt, J = 22.4, 8.3 Hz), 2.80 (4H, d, J = 4.9 Hz), 2.72 (1H, dd, J = 12.1, 8.2 Hz), 2.15-2.06 (1H, m), -120- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 2.02-1.89 (1H, m), 1.58 (2H, tt> J = 13.3, 4.4 Hz), 1.47 (6H, t, J = 21.3 Hz), 1.38-1.30 (1H, m), 0.87 (3H, dd, J = 9.3, 5.4 Hz). 18 18 F H^F 广 f Ύ Λ〇Η3 rr° 〇 \Ch3 633.1, 635.1 1H-NMR (CDCI3) <5: 7.32 (2H, dt, J = 8.9, 2.2 Hz), 7.04 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.87 (2H, d,J = 8.5 Hz), 6.75(1 H, d, J = 9.3 Hz), 6.51 (2H, d, J =8.8 Hz). 4.03-3.94 (2H, m), 3.75 (1H, d，J = 9.8 Hz), 3.32 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.06-3.00 (2H, m), 2.79 (4H, t, J = 5.0 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 12.0, 8.5 Hz), 2.09 (1H, dt, J = 19.0, 8.0 Hz), 2.01-1.88 (1H, m), 1.60-1.53 (2H, m), 1.49 (3H, t, J = 9.0 Hz), 1.44 (3H, d, J =18.5 Hz), 1.32 (1H, dd, J = 14.8, 7.0 Hz), 0.86 (3H, t, J =7.4 Hz). 19 19 ρ H3C F Yr^CH3 Brxj 〇 vCHs 〇.CH3 593.1, 595.1 1H-NMR(CDCI3) 5:7.33 (2H, dd, J = 6.6, 1.7 Hz), 7.07 (2H, d, J 二 8.3 Hz), 6.75 (2H, dd, J = 16.0, 8.7 Hz), 6.25 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.08 (2H, tt, J = 22.2, 6.2 Hz), 3.96 (3H, d, J = 12.0 Hz), 3.85 (3H, d, J = 9.8 Hz), 3.77 [1H, d, J = 9.8 Hz), 3.01 (2H, dt, J = 22.6, 8.4 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 12.2, 7.8 Hz), 2.15-1.90 (2H, m), 1.60-1.38 (8H, m), 1.30(1 H, dq, J = 26.0, 6.7 Hz), 0.87 (3H, t, J = 7.4 Hz). -121 - 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 20 20 h3c f ο 满0 、ch3 0、ch3 726.1, 728.1 1H-NMR(CDCI3) δ: 7.35 (5H, dq, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.28 (1H,t, J = 2.2 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.56(1 H,d,J =2.0 Hz), 6.42-6.37 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.62 (2H, s), 4.03 (2H, dq, J = 17.1,4.3 Hz), 3.79 (4H, dd, J = 8.2, 3.8 Hz), 3.03 (2H, dd, J = 12.2, 4.6 Hz), 2.67 (1H, dd, J =12.1, 8.2 Hz), 2.08 (1H, tt, J = 23.9, 8.0 Hz), 1.94 (1H, ddd, J = 18.9, 8.7, 6.3 Hz), 1.58 (1H, ddd, J = 18.8, 9.0, 5.4 Hz), 1.52-1.41 (7H, m), 1.34 (1H, td, J = 14.6, 7.6 Hz), 1.27 (1H, d, J = 6.1 Hz), 0.87 (3H, t J = 7.4 Hz). 21 21 P h3cf 0 /^CH3 A ^ 0、〇、CH3 586.2 1H-NMR(CDCI3) δ : 7.34 (6H, s), 7.25(1H, t, J = 6.1 Hz), 6.58(1 H,t,J = 2.3 Hz), 6.40-6.35 (1H, m), 4.76 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.23 (1H, td, J = 7.3, 4.8 Hz), 3.95 (1H, s), 3.82 (3H, d, J = 2.4 Hz), 3.76 (4H, t, J = 4.4 Hz), 3.28 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.95-2.89 (1H, m), 2.12(1H, tt, J = 23.5, 6.8 Hz), 1.99-1.91 (1H, m), 1.62 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.47 (7H, dd, J 二 22.1, 17.7 Hz), 1.28 (1H, tt, J = 20.5, 7.4 Hz), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz). 22 22 p h3c f f f γ，3 rr°v F U 0、〇、CH3 614.2 1H-NMR(CDCI3) δ: 7.34 (6H, dd, J = 20.5, 12.9 Hz), 7.21 (1H,d,J = 8.8 Hz), 7.02 (2H, s), 6.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.49 (1H. dd, J = 8.4, 2.1 Hz), 6.04(1H, tt, J = 53.2, 4.6 Hz), 4.34 (2H, t, J =12.0 Hz), 4.22 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.94 (1H, td, J = 15.1, 8.2 Hz), 3.85 (3H, s), -122- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 3.77 (1H, d, J = 9.0 Hz), 3.25 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.89 (1H, dd, J = 12.4, 9.0 Hz), 2.12 (1H, dd,J = 32.8, 15.2 Hz), 1.94 (2H, tt, J = 18.0, 6.0 Hz), 1.47 (7H, dd, J = 21.6, 18.4 Hz), 1.28 (1H, ddd, J = 30.1, 15.8, 8.2 Hz), 0.79 (3H, t, J = 7.4 Hz). 23 23 F h3c γΛεΗ3 fY、 574.24 24 24 FiFZr jCt〇 hC jCtVV^O、 599.33 25 25 P H3C Ύ^3 rr0^ H3c、crV 0、Ch3 0、ch3 527.44 26 26 士> 551.25 27 27 、ch3 521.2 -123- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 28 29 >-ch3 <°Γ7 。、ch3 564.2 29 30 fXf ^-CH3 一 594.25 30 31 fXf ^-CHa N〇 々 。、3 538.25 31 32 fXf 广^fO 〇 、ch3 521.2 32 33 fXf J-chz 入 586.2 33 34 Fi^H3 c,iX^Xr 554.2 -124- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 34 35 I ό ch3 563.25 35 36 f H3Cl r^? rr° 〇 、CH3 538.2 36 37 CCtX^^r0 H X W 535.25 37 38 F H3C h3c、〇々 。、心。、叫 619.2. 38 39 F H3C 十 r^3 mCH3 (X^T^Y N CH3 CH3 589.25 39 40 F H3C FnJ/F J—CH3 ^ch3 0、、 666.2 -125- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 40 41 F h3c 。-、。、ch3 605.15 41 42 ρ Η3〇 F T F f^HH3 ί^Υ°^ΌΗ ^ 〇、CH3 〇、CH3 544.2 1H-NMR (CDCL3) 5: 7.29 (1H，dq, J = 9.5, 2:2 Hz), 7.21 (4H, tt, J = 8.2, 3.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.45 (2H, d, J = 2.2 Hz), 4.13-4.06 (1H, m), 4.05-4.03 (2H, m), 4.01-3.97 (1H, m), 3.94-3.92 (2H, m), 3.82-3.78 (4H, m), 3.07 (1H, s), 2.99 (1H, dd, J = 12.3t 5.0 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 12.3, 7.9 Hz), 2.15-1.90 (2H, m), 1.61-1.54 (1H, m), 1.51 (3.0H, dd, J = 13.2, 8.5 Hz), 1.44 (3H, t, J = 11.0 Hz), 1.28 (1H, ddt, J = 19.5, 12.9, 3.6 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz). 42 43 FiF^CH3 ΓϊΝ^° 〇^ΝΏ CH3 552.25 1H-NMR(CD30D) δ : 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.62-7.44 (1H, m), 7.28 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.75 (2H, d, J 二 8.8 Hz), 6.42 (0.9H, d, J = 9.5 Hz), 4.00-3.96 (6H, m), 3.84-3.77 (1H, m), 3.62-3.52 (5H, m), 3.46-3.40 (3H, m), 3.28-3.24 (2H, m), 3.17-2.96 (2H, m), 2.15-1.96 (1H, m), 1.89-1.25 (4H, m), 1.21-0.79 (9H, m). -126 - 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M十+H NMR 43 44 P h3c o^V 0、〇、CH3 ch3 527.2 1H-NMR (CD30D) δ : 7.75-7.61 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.70 (1H, br s), 6.58-6.57 (1H, m), 6.51-6.46 (1H, m), 4Ό2(1 H, tt, J = 11.2, 5.4 Hz), 3.92 [3H, t, J = 8.4 Hz), 3.72 (4H, t, J =27.9 Hz), 3.61-3.46 (3H, m), 3.33-3.19 (3H, m), 2.01-1.97 (1H, m), 1.82 (1H, td, J = 18.5, 14.3 Hz), 1.69-1.22 (4H, m), 1.07-0.72 (9H, m). 44 45 h3c FtFr^HH3 rr^ u " sXH： 512.2 45 46 屮 rr^5 H〇 xy^KV'TH^ h3c、0入〆 0 、ch3 543.25 46 47 0^¾ 502.2 1H-NMR (CD30D) 5: 7.89-7.88 (1H. m), 7.76-7.74 (1H, m), 7.55 (1H, d, J = 1.7 Hz). 7.34-7.23 (5H, m), 6.64 (2H, dt, J = 15.4, 6.3 Hz), 6.37 (1H,t J =2.1 Hz), 4.02 (1H, dt, J = 34.7,12.1 Hz), 3.80(1 H，tJ = 5.5 Hz), 3.34 (1H, dd, J = 8.5, 5.9 Hz), 3.01-2.57 (2H, m), 1.73 (1H, dt, J = 20.4, 6.8 Hz), 1.62-1.52 (1H, m), 1.41-1.21 (3H, m), 0.92-0.73 (10H, m). -127- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M十+H NMR 47 48 r^CH3 r^vO Η 〇 :、CH= 533.2 48 49 0 F H3c 八 ch3 ΎΛ"3 rr° ^ 0 、ch3 591.2 49 50 0 P HaC f/N/Uv〇^CH3 FtF ^ rr° jpyJvirSrN'^K、 h3c、〇义 d 〇 -CH3 622.3 50 51 ch3 中〆 CH3 ^1Νν^ΝΧΤ CH3 u H I 549.2 1H-NMR (CDCI3) δ : 7.37-7.29 (7Hr m), 6.67 (2H, dd,J = 8.9, 4.3 Hz), 4.11 (3H. dt J = 26.6, 7.9 Hz), 3.96-3.92 (2H, m), 3.59 (3H, d, J = 11.5 Hz), 3.03(1 H,dd, J = 12.7, 3.9 Hz), 2.87 (3H, t; J :11.3 Hz), 2.66 (1H,dd, J = 12.4, 8.8 Hz), 1.76-1.45 (3H, m), 1.31-1.27 (8H, m), 1.01-0.96 (6H, m), 0.85 (3H, t, J = 7.3 Hz). 51 52 ch3 /ch3 nXX^XT CH3 叫、„ H 〇、CH: 580.2 52 53 519.2 -128 - 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 53 54 h3c、〇々 ο -、‘ 550.2 54 55 Ο H3C F ι^γ^Ό八CH3 Ύ^Η3 rr° u H ° 609.25 55 56 F ^CH3 r^v.N^J^O ^ΐΝV^NXJ ^ CH3 U H Ϊ 579.2 56 57 ch3 、ch3 530.2 1H-NMR (CD30D) δ : 7.33 (5H, s), 7.20 (4H, d, J = 4.4 Hz), 7.18-7.12 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J =8.8, 2.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 4.10 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.89 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.62 (1H, ddt, J = 11.2, 6.2, 2.7 Hz), 3.49 (1H,t,J = 7.1 Hz), 3.05-2.88 (3H, m), 2.75 (1H, dd, J = 12.7, 7.1 Hz), 1.56-1.46 (1H, m), 1.39-1.28 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz). -129- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 57 58 ^ 0、ch3 556.3 1H-NMR (CD30D) δ : 7.32-7.16(12H, m), 6.76 (2H, d, J = 7.6 Hz), 4.07 (1H, q, J = 7.5 Hz), 3.98 (4H, s), 3.70 (1H, s), 3.47-3.51 (4H, m), 2.98-2.82 (5H, m), 1.61-1.51 (1H, m), 1.33-1.24 (1H, m), 0.80 (3H, t, J = 7.4 Hz). 58 59 F HsC CH3 Fti hCH3 rr°^3 、ch3 、ch3 510.2 1H-NMR (CD30D) <5: 7.44-7.30 (5H, m), 7.06 (1H, s), 6.68-6.57 (2H, m), 4.09 [1H, q, J = 7.6 Hz), 3.90 (3H, s), 3.81 (3H,s), 3.67(1 H,s), 3.48 (1H, t,J = 6.2 Hz), 3.20 (1H, s), 3.07-2.98 (1H, m), 1.73-1.39 (4H, m), 1.02 (9H, s), 0.90 (3H, t, J = 7.6 Hz). 59 60 F ch39h3 3 ^ 〇、h3 〇、ch3 496.2 60 61 U 0、ch3 〇、CH3 522.2 61 28 ^ 0、CH3 〇、ch3 494.2 -130- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 62 62 Vs 〇、心 〇、CH3 536.1 63 63 ^ 〇 YCh3 〇、CH3 h3c 558.3 64 64 p H3C 才F jf^H3 i^ir〇、CH3 ^ 〇、-CH3 〇、CH3 h3c 524.2 65 65 p H3C FtF ΛεΗ3 fy、 H3c、〇A^ 0 Ych3 0^ch3 h3c 554.3 66 66 F H3C 才F f^H3 J^T〇、CH3 U 〇、 〇、ch3 s、ch3 542.2 -131 - 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 67 67 P H3C Γ^ηΗ3 j^T°'CH3 h3c、〇A^ 〇、 〇、CH3 s、ch3 572.2 68 68 F-Xf ^-CH3 ^γΝ〇 cX-Q 655.3 69 69 fXf >-ch3 641.3 70 70 F H3C 丫 々 fY、 ^ Η O CH3 0、CH3 482.2 71 71 fXf ^-ch3 〇 ch3 506.3 -132- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 72 72 Η 524.3 73 73 FiF?r HC \ 585.3 74 74 士2V3 508.3 75 75 士ir hC xy^V^r^、 Π3^ u ΟΠ3 538.3 76 76 P H3C FtFi^HCH3 rr0^ 〇V 0 …、ch3 499.2 77 77 F H3C Ύ # ΓΤ' H3^^XhVH3 560.2 -133- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 78 78 F H3C FtF ftH3 rr、 V 〇 CH3 〇、ch3 483.2 79 79 F H3C Ύ r^3 rr、 H3CvV 〇 CH3 〇、CH3 513.2 80 80 F h3c FtF j^hCH3 fy、 ^ 〇、 〇、ch3 o-s^ 6 ch3 574.2 81 81 p H3C FtF ^ rr、 入』0、 〇、CH3 H 〇1^h3 591.5 82 82 F H3C 丫々3 rr' H^sr^ 0、0、CH3 0 〇 〇!、CH3 652.5 -134- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 83 83 F H3C 丫#3 rr、 V 〇、 〇、CH3 〇T-3 575.2 84 84 F H3C Fvi^F γ^"ηΗ3 f^T°"CH3 η3^〇Λν^ ° ·、 〇、CH3 〇?、叫 605.2 85 85 h3c 0 fXf >-ch3 广丫〇、^Α〇^η3 fyVVr^V ^ 0、H3 〇、CH3 582.3 86 86 F h3c J—CH3 irV^hV 0 ^ ° vch3 °'ch3 610.3 87 87 fXf U \j〇 627.3 88 88 P H3C ^ ◦、ch3〔N〕 521.3 -135- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 89 89 h3c 〇 Ύ /~ηΗι rr〇vV0、叫 CH3 U 〇〇、CH3 583.3 90 90 h3c F f FY ί^ΗΗ3 fY0^ (ySYr^ ^ 〇、ch3 534.2 91 91 fXf >-CH3 L,o ch3 Sh>H3 635.3 92 92 fXf J^-CH3 U H S v H N 546.2 93 93 fXf 532.2 -136- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 94 94 f h^f r"? Ύ^0Η3 rr° 1 564.1 95 95 F H3C FtF rr、 H3c、〇A^ 0、ch3 〇、Ch3 526.2 96 96 f h3c 吟 F 广CH3 ^ 〇 、ch3 542.3 97 97 f h3c fXf J-ch3 h3c、〇A^ H。-、CH: 572.3 98 98 F H3c f^>] H3C、〇 F+F /-CH3 h3c、〇A^ H 〇 -、CH: 556.3 99 99 F H3C U H ° Sh： 480.2 -137- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 100 100 P H3C H3C、。U^ H 〇 :、c: 510.1 101 101 fXf >-ch3 广^fO HN 入 NH2 592.3 102 102 fXf A-ch3 广^N〇 U H 2 vH HN 丫 698.3 103 103 fXf >-CH3 广^f!〇 Q^\Vify \叉。-^0 683.3 -138- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 104 104 入 656.2 105 105 ^ 、 /Ί HN 丫 Ο^Λ^1 0 670.2 106 106 fXf >-ch3 U ° ；ΓΗ3 550.3 107 107 F h^f r"? FtFftH3 U 0 ；3r3 568.2 108 108 Ψ/-ηΗ3 nr^ u 9 5¾ 535.3 -139- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M十+H NMR 109 109 h3c ch3 F H3? 十 jPT3 0飞h3 633.3 110 110 { h X^T〇、CH3 ^ M 〇 ch3 M o、CH3 494.2 1H-NMR (CD30D) 6 : 7.42 (2H, t, J = 7.3 Hz), 7.36-7.21 (4H, m), 6.74 (1H, s), 6.63(1 H. s), 4.25(1 K q, J = 8.1 Hz), 3.94 (3H, s), 3.83 (3H, s), 3.68 (0.5H, dd, J = 12.2, 6.1 Hz), 3.10(1 H, s), 2.89 (0.5H, s), 1.85 (2H, ddt, J = 33.9, 15.0, 5.3 Hz), 1.72-1.24 (8H, m), 1.19 (1H, d, J = 2.7 Hz), 0.98 (1H, d, J =6.8 Hz). 111 111 h3c f 0 ^ 0、h3 〇、ch3 622.2 1H-NMR (CDCI3) (5: 7.28 (1H, dt, J = 7.0, 1.9 Hz), 7.18 (4H, ddd, J = 15.8, 9.0, 3.1 Hz), 6.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 6.77 (1H, dd, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.37 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.03 (2H, tt, J = 17.0, 5.4 Hz), 3.82 (4H, t J = 6.2 Hz), 3.01 (1H, dd, J = 12.3, 4.8 Hz), 2.86 (6H, s), 2.68 (1H, dd, J =12.2, 8.3 Hz), 2.15-1.91 (2H, m), 1.58 (1H, dt, J = 12.1,4.7 Hz), 1.48 (6H, dd, J =23.2, 22.2 Hz), 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.28 (1H, ddt, J = 19.4,110, 3.9 Hz), 0.85 (3H, t, J = 7.4 Hz). 112 112 p H3C 广 fXf J-chz ^ 〇、ch3 502.15 -140- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 113 113 F+F ^-:H3 H3C、〇义〆 H 0 -、CH: 533.25 114 114 F h3c n^\ H 〇^〇^CH3 CH3 574.2 115 115 F H3c n=\ F\1^F /*~〇η3 ^^YH\ 义〆 0 -、ci 605.2 116 116 F H3C γ r^CH3 rr、 h3c^AnA^n 丫〜入〆 H 〇 :V 〇、CH3 〇1、-3 526.2 [實施例117] 2- { 4-[ ( ( 2S ) -2- { ( 2S ) -2-[ ( ( 1 S ) -2,2,2·三 每-1-苯基乙基）胺基]-4 -親-4_甲基戊酿基胺基} 丁基） 胺基]-3 -甲氧基苯氧基}乙酸（117)之合成
201002652
使苯基甲基 2-{4-[( (2S)-2-{ (2S)-2-{[(lS )-2，2,2 -二氣-1-( 4 -漠苯基）乙基]胺基丨-4-氣-4-甲基戊 醯基胺基} 丁基）胺基]-3-甲氧基苯氧基}乙酸酯（20: 2 8.5 m g )溶解於四氫呋喃（7 8 4 μ L )中。於此溶液中加入 鈀-活性碳（10%Pd、3mg )，且於氫氛圍下在室溫攪拌1 小時。以矽藻土過濾反應溶液，以乙酸乙酯與甲醇洗淨矽 藻土。減壓下濃縮濾液，藉由以高速液體層析法純化殘渣 ，而得標題化合物（117:15.1mg、三氟乙酸鹽）。 'H-NMR ( 400MHz > CD3〇D) δ ( ppm) : 7.33 ( 2H， dd，J = 6.6，4.9 Η z ) ，7.29 ( 3H，dq，J = 7.0，2.1Hz )， 7.10 ( 1 H > d，J = 8.0 Hz ) > 6.74 ( 1H，s ) ’ 6.55 ( 1 H > d ，J = 7.3Hz ) - 4.67 ( 2H > s ) - 4.16 ( 1H，q > J = 7.6Hz ) ，3.87 ( 3H，s) ，3.6 5 -3.5 9 ( 1 H，m ) ，3.54 ( 1H , dd ，J = 7_6，5.1Hz) ，3_27_3.25(lH，m) ，3.19(lH，d， J=1 1 .0Hz ) ，2.99 ( 1 H，t，J = 9.4Hz ) ，2.0 4 - 1 . 8 3 ( 2 H， m ) ，1.5 5 - 1.48 ( 1 H > m ) ’ 1.40 ( 7 H，dd，J = 2 1.7， 9.8Hz) ’ 0.84 ( 3 H 5 t ’ J = 7.4Hz )。 ESI/MS m/e ： 5 5 8.2 ( M + + H > C 2 7 H3 5 F 4N 3 〇 5 )。 以下，實施例1 1 8〜實施例1 3 0中記載之化合物，係 依實施例1 1 7所記載之方法，使用對應之起始原料及試劑 而合成。其構造、以NMR光譜及LC/MS所觀測之M + + H ，意即受觀測爲化合物分子質量（Μ )上有質子（H+ )附 加之値的測定値係整理於下表9。 -142 - 201002652 表9 實施例 編號 化合物 編號 構造 M十+H NMR 118 118 — H3C p 0 ch3 ch3 584.2 1H-NMRCCDCI3) δ : 7.33 (6Η, ddt, J = 18.6, 10.4, 4.0 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.49 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 4.30 (1H, q, J = 7.3 Hz), 4.00-3.96 (1H, m), 3.77 (1H, dd, J = 9.6, 2.8 Hz), 3.64 (3H, s), 3.09 (1H, dd, J = 12.7, 3.2 Hz), 2.86 (1H, dd, J =12.4, 9.0 Hz), 2.17-2.02 (1H, m), 1.94 (1H, ddt, J = 20.1, 10.5, 4.0 Hz), 1.67 (2H, dd, J = 7.3, 4.1 Hz), 1.47 (7H, dt, J = 25.3, 7.6 Hz), 1.26 (3H, ddt, J = 25.8, 14.7, 4.7 Hz), 0.76 (3H, t, J = 7.4 Hz). 119 119 h3c 0 fXf >ch3 ^γ〇^Λ〇Η ch3 ch3 540.2 1H-NMR (CD30D) δ : 7.53-7.21 (6H, m), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.60 (1H, dd, J = 8.8, 4.4 Hz), 4.72 (2H, s), 4.21-4.02 (1H, m), 3.97-3.94 (3H, m), 3.74-3.65 (1H, m), 3.43-3.23 (3H, m), 3.08-3.01 (1H, m), 1.93-1.66 (1H, m), 1.62-1.28 (4H, m), 1.00-0.83 (9H, m). 143 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 120 120 F HaC 〇 中^ο^Λ〇η h3c'0々 0、心 〇、ch3 571.2 121 121 F HsC 9 Yr^CH3 fyo人 〇raNr«T N CH3 CH3 541.2 122 122 t》3 /T次 ^Vx：?v 618.1 123 123 Ϋχ1"3 rr°^〇H /γΥγΝην 入』 0、ch3 〇、CH3 H 557.12 124 124 F H3c 0 H 〇 :、CH: 〇、CH3 580.1 125 125 FfF^CH3 rj^ U H S S h ΌΗ 550.3 -144- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 126 126 fXf nh2 564.3 127 127 hCH3 550.3 128 128 O^rrVr^ ^ 0、nh2 522.2 129 129 fXf ^-ch3 nh2 536.2 130 130 F H{f Γ'? rr° 〇VxNr^ ^nh2 554.2 -145- 201002652 [實施例13 1] 2- { 4-[ ( ( 2S ) -2- { (28)-2-[((18)-2,2,2-三氟-1- 苯基乙基）胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基胺基} 丁基）胺基]- 3- 甲氧基苯氧基} -2-甲基丙烷酸（131)之合成
依實施例1所記載之方法，合成2-丙烯基 2- { 4-[( (2S) -2-{ (2S) -2-[( (1S) -2,2,2-三氟-1-苯基乙基 )胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基胺基} 丁基）胺基]-3-甲氧基 苯氧基} -2-甲基丙酸酯。使2-丙烯基 2-{4-[((2S)-2-{(28)-2-[((18)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基）胺基]- 4-氟-4 -甲基戊醯基胺基} 丁基）胺基]-3 -甲氧基苯氧基 } -2-甲基丙酸酯（23mg)溶解於乙腈（ 5 00 μΙ〇與乙酸乙 酯（5 00μΙ^ )中。於此溶液中加入吡咯嗪（4·6μί )、肆（ 三苯基隣）鈀（4.2mg)、三苯基膦（1.9mg)，且添加水 (5 Ομί：)後，在室溫下攪拌3 0分鐘。藉由添加飽和氯化 銨水溶液與飽和食鹽水的1 : 1混合溶液使反應停止，並 以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水硫酸 鈉使其乾燥，進行過濾。減壓下濃縮濾液，藉由以高速液 體層析法純化殘渣，而得標題化合物（131 : 16.5 mg、三 氟乙酸鹽）。 1H-NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ ( ppm ) ： 7.41 ( 1H，d， -146- 201002652 J = 7. 1 Hz ) ，7.34 ( 5H，d，J=1 0.0Hz ) ，7.08 ( 1H，d， J = 8,5Hz ) ， 6.50 ( 1H ， d， J = 2.4Hz ) ， 6 · 3 6 - 6.2 6 ( 7 H ， m ) ，4.24 ( 1 H，q，J = 7_4Hz) ，3.94 ( 1 H，t，J = 7.3Hz )，3_76 ( 1H，dd，J = 9.4 > 2.8Hz ) ，3.71 ( 3H，s)， 3.2 1 ( 1H，t，J = 6.2Hz) ，2.94 ( 1H，dd，J = 12.7，9.0Hz )，2.11 ( 1 H，tt，J = 23 · 3，6 ·4Ηζ ) ，2.00- 1.90 ( 1 H，m )，1.60 ( 6.3H，s ) ，1.49 ( 4H，d，J= 17.1 Hz ) ，1.43 (3H，d，J=1 7. 1Hz ) ，1.28 ( 1H，dq，J = 24.5，6_2Hz) ，0_77 ( 3H，t，J = 7.3Hz )。 ESI/MS m/e : 5 8 6.2 ( M + + H，C29H39F4N3 0 5 )。 [實施例132] 2- ( 4- { [ ( 2S ) -2-( (2S) -2-{[(lS) -2,2,2-三氟-l- 苄基乙基]胺基丨-4-氟-4-甲基戊醯基胺基）丁基]胺基}- 3- 甲氧基苯氧基）-2-甲基丙烷酸（132)之合成
依實施例132所記載之方法，使用2-丙烯基 2- ( 4-{ [ ( 2S ) -2-( (2S) -2-{[(lS) -2,2,2-三氟-1-苄基乙 基]胺基} -4-親-4 -甲基戊酸基胺基）丁基]胺基} -3 -甲氧 基苯氧基）-2-甲基丙酸酯作爲起始物質而合成。 ESI/MS m/e : 60 0.2 ( M + + H，C30H41F4N3O5 )。 -147- 201002652 [實施例133] (2S) -N-[(1S) -1-( {[4-(胺甲醯基甲氧基 基苯基]胺基}甲基）丙基]-2-[( (1S) -2,2,2- 基乙基）胺基]-4-氟-4-甲基戊醯胺（133)之合天 (13 3) 使 2- { 4-[ ( ( 2S ) -2- { ( 2S ) -2-[ ( ( 1! 三氟-1-苯基乙基）胺基]-4 -氟-4 -甲基戊醯基胺 )胺基]-3 -甲氧基苯氧基}乙酸（117: 30mg N，N-二甲基甲醯胺（5 3 8 μί )中。於此溶液中， 入 HATU(22_5mg)、氨（28%水溶液、4μL) 胺（7.5 pL )後，在冰冷下攪拌3小時。以加 3 0 pL )而使反應停止，藉由以高速液體層析法純 ，而得標題化合物（1 33 : 1 1 .9mg、三氟乙酸鹽： 'H-NMR ( 400MHz > CDC13) δ ( ppm) ： 7.36-7. m ) ，7.20(lH，d，J = 8_8Hz) ，6.70(lH，s) 1H，d，J = 2.7Hz ) ，6.48 ( 1H，dd，J = 8.8，2 6.41 (lH，s) ，4_50(2H，s) ，4_23(lH，q )，3.98-3.91 (lH，m) ，3.84(3H，s) ，3. 2H，m) ，3.25 ( 1H，dd，J=12.7 > 2.7Hz ) ，2. dd，J= 1 2.6，8.9Hz ) ，2.11 ( 1H，tt，J = 22.3 )-2-甲氧 三氟-1-苯
5 ) -2,2,2- 基} 丁基 )溶解於 冰冷下加 及三乙基 入乙酸（ 化此溶液 ) 29 ( 6H ， ，6.55 ( ：.7Hz )， ，J = 7.5 Η z 78-3.71 ( 8 9 ( 1 Η， ，6.5Hz ) -148 - 201002652 ，1.96 ( 1 Η > dt，J = 22.4，7.1Hz) ’ 1.5 5- 1.3 8 ( 7H ’ m ) ，1.33-1.21 ( 1H - m) ' 0.79 ( 3H > t> J = 7.4Hz) 0 ESI/MS m/e : 5 57.2 ( M + + H ’ C27H36F4N4〇4 )。 以下，實施例1 3 4〜實施例1 3 7中記載之化合物’係 依實施例1 3 3所記載之方法，使用對應之試劑而合成。其 構造、以NMR光譜及LC/MS所觀測之M + + H，意即受觀 測爲化合物分子質量（Μ )上有質子（H+ )附加之値的測 定値係整理於下表1 0。 表1 0 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 134 134 P H3C ρ 0 f4-f ^ch3 ^y〇^An.ch3 v 、ch3 u、ch3 585.2 1H-NMR(CDCI3) (5: 7.29 (9H, ddt, J = 44.0, 23.0, 8.2 Hz). 6.63(1 H.d,J = 2.7 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 8.8. 2.4 Hz), 4.70 (2H. s), 4.23 (1H, q, J = 7.4 Hz), 3.92(1 H.d,J =6.3 Hz), 3.77 (4H, dd, J = 22.2, 10.0 Hz), 3.25 (1H, dd, J = 12.6, 2.1 Hz). 3.08 (3H. s), 2.95 (4H, dd, J 二 20.1, 16.2 Hz), 2.18-1.90 (2H, m), 1.47 (7H, dd, J = 21.8, 17.9 Hz), 1.30-1.23 (1H, m), 0.77 (3H, t, J = 7.4 Hz). -149- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 135 135 H3C p 0 〇?;储0 'ch3 ch3 611.3 1H-NMR (CDCI3) δ: 7.33 (6H, dd,J = 16.5, 13.8 Hz), 7.14 (1H, d, J=8.5Hz), 6.62 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 8.8 Hz), 4.62 (2H, s), 4.21 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.98-3.91 (1H, m), 3.81 (3H, s), 3.75 (1H, d, J = 8.8 Hz), 3.51 (4H, dt, J = 12.4, 5.5 Hz), 3.20 (1H. d, J = 12.4 Hz), 2.94-2.87 (1H, m), 2.16-1.86 (6H, m), 1.47 (7H, t, J = 20.5 Hz), 1.30-1.23 (1H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.1 Hz). 136 136 H3C p 0 FtFr^CH3 Γτ〇Λ， 〇Τη\νΓηνΤ i。 ch3 ch3 627.2 1H-NMR (CDCI3) <5: 7.39-7.30 (6H, m), 7.18 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.78 (3H, s), 6.62 (1H,t, J = 2.6 Hz). 6.47 (1H, td, J = 5.7, 2.9 Hz), 4.69 (2H, s), 4.22 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.95(1 H,tJ = 6.8 Hz), 3.82 (3H, s), 3.76 (1H, d, J = 9.3 Hz), 3.63 (8H, dd, J = 31.8, 17.0 Hz), 3.24 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 12.3, 9.1 Hz), 2.17-1.90 (2H, m), 1.47 (7H，dd, J 二 21.5, 18.8 Hz), 1.32-1.22 (1H, m), 0.78 (3H, t, J = 7.3 Hz). 137 137 F h3c f 0 F'^F j^ch3 ^γ-〇^ΑΝχ-^/ΟΗ cWoY H ch3 ch3 601.2 1H-NMR(CDCI3) δ: 7.30 (1H,tt, J = 7.0, 2.0 Hz), 7.23 (4H, dt, J = 18.8, 5.5 Hz), 7.01 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.45 (3H, ddd, J = 21.4, 10.1,4.0 Hz), 4.47 (2H, s), 4.12-3.96 (3H, m), 3.83 (3H, s), 3.79 (1H, d, J=10.0 Hz), 3.74 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.51 (2H, dd, J = 9.9, 5.7 Hz), 3.08(1 H, t, J = 9.1 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 12.4, 4.9 Hz), 2.66-2.57 (2H, m), 2.14-1.90 (2H, m), 1.50 (7H, -150- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 Μ++Η NMR ddd,J = 36.0, 15.5,12.7 Hz), 1.32-1.20 (1H, m)t 0.84 (3H( t J = 7.4 Hz).
[實施例138] (2S) -2-{ [(IS) -1-(4-溴苯基）-2,2,2-三氟乙基]胺 基}-1{ (lS)-l-[( {2-甲氧基-4-[2-(甲基亞磺醯基 )乙氧基]苯基}胺基）甲基]丙基} -4-氟-4-甲基戊醯胺 (138-1)、及（2S) -2-{[(lS) -1-(4-溴苯基）- 2,2,2-三氟乙基]胺基}-1{(13)-1-[({2-甲氧基-4-[2-(甲基磺醯基）乙氧基]苯基}胺基）甲基]丙基} -4-氟-4-甲基戊醯胺（138-2)之合成
(13 8-1)
(13 8 — 2) 使（2S) -2- { [ ( IS) -1- ( 4-溴苯基）-2,2,2-三氟乙 基]胺基}-^[(13)-1-({[2-甲氧基-4-(2-甲基硫代乙 氧基）苯基]胺基}甲基）丙基]-4-氟-4-甲基戊醯胺（16 ·· 19_7mg)溶解於丙酮（ 450μί)與水（150μί)中。於 此溶液中加入Ν-甲基嗎啉-Ν-氧化物（10.6mg )與四氧化 餓（2.5wt%、tert-丁醇溶液、1.9μί )，室溫下攪拌24小 -151 - 201002652 時。以乙酸乙酯將反應溶液稀釋後’藉由添加飽和硫 酸鈉水溶液與飽和食鹽水的1 : 1混合溶液而使反應 。分離有機層後，以乙酸乙酯萃出水層。將有機層一 飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉使其乾燥，進行過 減壓下濃縮濾液，藉由以高速液體層析法純化殘渣’ 標題化合物（138-1: 3.3mg、三氟乙酸鹽）與標題化 (138-2: 8.1mg、三氟乙酸鹽）。 實施例化合物138-1 iH-NMR ( 400MHz，CDC13 ) δ ( ppm ) : 7.28 ( 2Η， J = 4.2,2.4Hz) ，7_01 ( 2H，d，J = 8.3Hz) ，6.74 ( 1 ，J = 9.3Hz ) ，6.49- 6.43 ( 3 H - m ) ，4.38 ( 2H ’ J= 1 1 .3，2_9Hz ) ，4.05 ( 2H , dd，J= 1 3.0，8.2Hz 3.83 ( 3H，s) ，3.78 ( 1H，dd，J-1 〇.〇 ' 2.7Hz ) ’ (1 H，ddd，J=1 4.3，8.4，5.0Hz ) ，3.06 ( 2H ’ J=1 1 .3,4. 1Hz ) ，2.70 ( 4H - dd，J=10.0，9.0Hz ) ’ (1H > m ) ，2.06- 1 .90 ( 1 H，m ) ，1.63 ( 2H， J = 3 5.9，13.2Hz) ，1.48 ( 6H，dt，J = 32.6 > 9.9Hz 1.35 ( 1H，dt，J = 22.1 ,7.3Hz ) ，1.2 8 - 1.24 ( 1 H，m 0.89-0.86 ( 3 H，m )。 ESI/MS m/e : 668.1,670.1 ( M + + H，C28H38BrF4N3〇4S: 實施例化合物138-2 'H-NMR ( 400MHz ' CDC13) δ ( ppm) : 7.3 0-7.2 7 ( 代硫 停止 起以 據。 而得 合物 t d， Η，d d q ， )， 3.18 tt ， 2.13 d t ， 2H， -152- 201002652 m ) j 7.0 1 (2H， t，J = 6.1Hz) 5 6. 75 ( 1H，d， j= 9.3Hz ) J 6 . 46 ( 3H， td 5 J - :10.: 3， 2.2Hz ;)，4.40 ( 2H ，t ， j= =5 . 4H z ) > 4.04 (2H， d q， 丨J = :19. 0 ，5 _ 2Hz )，： 3.83 (3H ， s ) ，3. 77 ( 1 H ，dd， J = 9.9 2. 3H [z ) > 3.42 ( 2H ，t， j= :5. 2H z ) > 3.08 (3H， S ) '3 • 04 ( 1 H，t，J = 6 • 1 Hz )， 2. 7 1 ( 1 H ) d d， J=12.1 ， 8.2Hz ) ，2.02 ( 2H， dtt， J = 53 .6 ，1 9 , .6，7. 3 Hz ) ，1 _ 59 (1H， d d d，J = 1 9 . 0， 8.8 > 5 · 0Hz ) > 1 • 47 ( 6H，d1 :，j =22 .4， 7 .9Hz ) ，1 _3 5( 1H， d t J 二 22. 2 ，7.3Hz )， 1.26 (l H， t ，5 = 7. 1 Hz ) ，0 .88 ( 3H， t， J = =7 • 4Hz ) o ESI/MS > m, / e ：684 .1,686. 1(: M + + H， C 28H3gBrF4N3丨 o5s )° [實施例139] (2S) -N-( (IS) -l-{[(2,4-二甲氧基苯基）胺基]甲 基}-3-(甲基亞磺醯基）丙基）-2-[((18)-2,2,2-三 氟-1-苯基乙基）胺基]-4-甲基戊醯胺（139)之合成
(13 9) 依實施例132所記載之方法，使用（2S ) -N- ( ( 1S )-1-{ [(2,4-二甲氧基苯基）胺基]甲基} -3-甲基硫代丙 基）-2-[((18)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基）胺基]-4-甲基 戊醯胺作爲起始物質而合成。 -153- 201002652 E S I/M S m/e : 5 5 8 · 2 ( M + +Η，C 2 7H3 8 F3Ν3 Ο4S )。 [實施例140] 2- {4-[((28)-2-{(23)-2-[((1§)-2,2,2-三氟-1- 苯基乙基）胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基胺基丨丁基）胺基]_ 3- 甲氧基苯氧基丨丙烷酸（140)之合成
使甲基 2-{4-[( (2S) -2-{ (2S) -2-[( (1S) - 2,2,2 -三氟-1-苯基乙基）胺基]-4 -氟-4-甲基戊醯基胺基} 丁基）胺基]-3-甲氧基苯氧基}丙酸酯（21: 65mg)溶解 於1，2-二氯乙烷（555μί )中。於此溶液中加入氫氧化三 甲基錫（50mg) ，60°C下攪拌3小時。減壓下濃縮反應溶 液，且以乙酸乙酯稀釋殘渣。陸續以0.1mol/L鹽酸與飽 和食鹽水的1 : 9混合溶液、飽和食鹽水洗淨有機層。以 無水硫酸鈉使其乾燥，且過濾’減壓下濃縮濾液。藉由以 高速液體層析法純化殘渣，而得標題化合物（14 0 : 65.6mg、三氟乙酸鹽）。 !H-NMR ( 400MHz - CDC13 ) δ ( ppm) : 7 · 3 0 - 7 · 2 7 ( 1 Η， m ) ，7.23-7.17 (4H，m) ，6.81(lH’d，J = 9.3Hz) ’ 6.50 ( 1H > d，J=1.7Hz) ，6 _ 4 2 - 6 · 3 7 ( 2 H ’ m ) ，4.6 6 (
1H，q，J = 6 · 7Hz ) ，4_08 ( 1H ’ q，J = 7.2Hz ) ，3.99 ( 1H -154- 201002652 ，tt，J=12.8，4.5Hz ) ，3.80 ( 1H，dd，J = 1 0. 1，2.3Hz )，3.77 ( 3H，s) ，2_94 ( 1H，dd，J = 1 2.3，5.0 H z )， 2.63 ( 1H，dd，J=12.3，7.9Hz ) ，2.08 ( 1H，tt，J = 23.8 ，7.0Hz ) ，1 .94 ( 1H，ddd，3 = 23.5，10.9，4.5Hz )， 1.58(3H，d，J = 6_8Hz) ，1.5 5 - 1.40 ( 7H > m ) ，1.25( 1 H，ddd，J = 28.2，15.4，7.9Hz ) ，0.82 ( 3H，t， J=7.4Hz)。 ESI/MS m/e : 5 72.2 ( M + + H，C28H37F4N305 )。 以下，實施例1 4 1〜實施例1 5 6中記載之化合物，係 依實施例1 4 0所記載之方法、或一般性的酯之水解的條件 (參考文獻：PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS，THIRD EDITION、John Wiley&Sons，Inc. )，使用對應之起始原料及試劑而合成。其構造、以 NMR光譜及LC/MS所觀測之M + + H，意即受觀測爲化合 物分子質量（Μ )上有質子（H+ )附加之値的測定値係整 理於下表1 1。 -155- 201002652 表1 1 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 141 141 h3cf 0 科Η ^ 〇、h3 〇、CH3 594.2 1H-NMR(CDCI3) <5 : 7.32 (6H, s), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.74 (2H, dt, J = 10.8, 3.7 Hz), 6.27 (2H, s), 4.20 (1H, q, J = 7.3 Hz), 3.97-3.89 (1H, m), 3.79 (4H, t, J = 6.3 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 12.7, 2.4 Hz), 2.80 (1H, dd, J= 12.7, 8.8 Hz), 2.11 (1H, ddd, J = 32.7, 14.9, 2.1 Hz), 1.98-1.91 (1H. m), 1.53-1.42 (7H, m), 1.26 (1H, ddd, J = 28.7, 14.3, 7.3 Hz), 0.79 (3H, t J = 7.4 Hz). 142 142 h3c p 0 CH3 ^ 〇、ch3 〇、CH3 化合物140(7)右端CD不斉中心（*)丨::関—方①光学異性体 572.2 1H-NMR (CDCI3) δ: 7.29-7.27 (1H, m), 7.21 (4H, dt, J = 21.9, 6.5 Hz), 6.82 (1H, d, J = 9.3 Hz), 6.50 (1H, s), 6.40 (2Ht t, J = 8.7 Hz), 4.64 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.07 (1H, q,J = 7.2 Hz), 3.97 (1H, tt, J = 12.7, 4.4 Hz), 3.81 (4H, m, J = 13.4, 11.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 12.4, 4.9 Hz), 2.62 (1H, dd, J= 12.4, 7.8 Hz), 2.14-2.01 (1H, m), 1.94(1H, tt, J = 13.9, 5.4 Hz), 1.56 (3H, d, J = 6.6 Hz), -156- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M + +H NMR 1.46 (7H,ddd，J = 26.3, 12.6, 6.6 Hz), 1.25 (1H, ddd, J = 33.2, 12.4, 7.0 Hz), 0.82 (3H, t, J = 7.4 Hz). 143 143 h3c N^\ Ύ?~ηΗ3 rrNi ^ 0、ch3 546.15 144 144 h3c Ύι^Ηϊ rrNi rr^Vr^〜,0H 577.15 145 145 〇 P H3C f^V^OH γΛίΗ3 fY° CJ H X 563.2 146 146 0 h3c i^Y^oh Ύ^Η3 Γί° H3c、〇々 〇 -、心 594.2 147 147 0 F H3C F f^Y"〇H FtFr^HcH3 rrN^ u H s vchh 581.2 -157- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M十+H NMR 148 148 F H吃 〇 ^~CH3 广丫.丫OH CJ Η X 563.2 149 149 十卜 ^ΥνΓ^υ0Η U Η I ^ 563.2 150 150 FtF γ^ηΗ3 fyN^\0H CJ Η ϊ 564.15 151 151 F H3C.F Γ^Ί F+F 广CH3 ^γΝ^,,^ΟΗ U Η ΐ 581.15 152 152 FiF F"3 γτΆ0Η u H 〇 Sh^ 581.15 153 153 0 F h3C rV^〇H 〇X$:NxrJ h ° ^ 577.15 -158- 201002652 實施例 編號 化合物 編號 構造 M++H NMR 154 154 H3C Ύ^Η3 rr° Η ϊ、心 577.1 1H-NMR (CD30D) 6: 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.40-7.29 (7H, m), 6.71 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.13 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.84-3.83 (1H, m), 3.57-3.49 (4H, m), 3.41 (1H, dd, J = 8.3, 5.9 Hz), 3.00 (2H, d, J = 6.6 Hz), 2.43 (2H, d,J = 14.1 Hz), 1.93-1.77 (3H, m), 1.65-1.61 (1H, m), 1.50-1.28 (7H, m), 0.97-0.82 (1 OH, m). 155 155 F H3c ο T F r^Y°^^〇H ^ 〇〇、CH3 568.3 156 156 P H3C CTh\ThnT 〇 ch3 、ch3 582.2 [實施例157] (2S ) -N- ( (IS) -l-{[(2,4-二甲氧基苯基）胺基]甲 基}丙基）-2-{[(18)-2,2,2-三氟-1-(4-羥基苯基）乙 基]胺基} _4_甲基戊醯胺（157)之合成
(15 7) 依實施例1所記載之方法’合成（2 s ) -N- ( ( 1 S )- -159- 201002652 l-{[(2,4-二甲氧基苯基）胺基]甲基}丙基）_2_( {( IS) -2,2,2-三氟- l-[4-(l，l，2,2-四甲基-1-矽朽氧基）苯 基]乙基丨胺基）-4-甲基戊醯胺。使（2S ) -N、（ （ ls ) _ l-{[(2,4-二甲氧基苯基）胺基]甲基}丙基）_2_( {( 18)-2,2,2-三氟-1-[4-(1，1，2,2-四甲基-1-矽汽氧基）苯 基]乙基}胺基）-4-甲基戊醯胺（42mg)溶解於四M咲喃 (lmL)中。於此溶液中加入四丁基銨氟化物（im〇i/L、 四氫呋喃溶液、〇 . 1 m L )後在室溫下攪拌1小時。減壓下 濃縮反應液，藉由以高速液體層析法純化殘渣，而得標題 化合物（157:1.2mg、三氟乙酸鹽）。 ESI/MS m/e : 5 1 2.2 ( M + + H，C26H36F3N3 04 )。 [實施例158] (2S ) -N- ( ( IS ) -1· { [ ( 4-嗎啉-4-基苯基）胺基]甲基 }丙基）-2- {[(1S) -2,2,2 -三氟-1-( 4 -羥基苯基）乙基 ]胺基} -4-甲基戊醯胺（158)之合成
依實施例129所記載之方法’使用（2S ) -N- ( ( 1 S )-卜{ [ ( 4-嗎啉-4-基苯基）胺基]甲基}丙基）-2- ( { (IS) -2,2,2-三氟- l- [4- ( 1，1，2,2-四甲基-1-矽丙氧基） 苯基]乙基}胺基）-4 -甲基戊醯胺作爲起始物質而合成。 -160- 201002652 ESI/MS m/e : 5 3 7.2 ( M + + H，C28H39F3N403 )。 [實施例159] (5S) -5-{ (2S) -2-[( (IS) -2,2,2-三氟-1-苯基 )胺基]-4-甲基戊醯基胺基} -6-[ ( 4-嗎啉-4-基苯基 基]己烷酸（159 )之合成 乙基 )胺
(15 9) 使 tert-丁基（5S ) -5- { ( 2S ) - 2 - [ ( ( 1 S ) - 2 三氟-1-苯基乙基）胺基]-4-甲基戊醯基胺基} -6-[( 啉-4-基苯基）胺基]已酸酯（ 93: 25.1mg)溶解於二 烷（3 00μί )中。於此溶液中加入氯化氫（4mol/L、 二噁烷溶液、1 5 0 μί )後室溫下攪拌1 8小時。以飽和 氫鈉水溶液進行中和而使反應停止，並以二氯甲烷萃 以飽和食鹽水洗淨有機層後，以無水硫酸鈉使其乾燥 行過濾。藉由將此濾液於減壓下濃縮，而得標題化合 159:22.5mg、游離體）。 ESI/MS m/e ： 5 79.2 ( M + + H > C 3 〇 H 41 F 3 Ν 4 Ο 4 )。 ,2,2-4-嗎 氯甲 1,4- 碳酸 出。 ，進 物（ [實施例160] (5S ) -5- { (2S) -2-[( (IS) -2,2,2-三氟-1-苯基 乙基 -161 - 201002652 )胺基]-4-氟-4-甲基戊醯基胺基} -6-[(4-嗎啉-4-基苯基 )胺基]己烷酸（160 )之合成
(16 0) 依實施例1 50所記載之方法，使用tert-丁基（5S )-5-{ (2S) -2-[( (IS) -2,2,2-三氟 -1-苯基 乙基） 胺基]- 4-氟-4-甲基戊醯基胺基} -6-[( 4-嗎啉-4-基苯基）胺基] 已酸酯作爲起始物質而合成。 ESI/MS m/e : 5 96. 1 ( M + + H，C28H39F3N403 )。 [實施例161] (2S) -N-[(1S) -1-( {[4-(氰基甲氧基）-2-甲氧基苯 基]胺基}甲基）丙基]-2-[( (1S) -2,2,2-三氟-1-苯基乙 基）胺基]-4-氟-4-甲基戊醯胺（161)之合成
依實施例1、及實施例1 1 〇所記載之方法，合成（2 S )-N-[(1S) -1-( {[4 -羥基-2-甲氧基苯基]胺基}甲基） 丙基]-2-[( (1S) -2,2,2-三氟-1-苯基乙基）胺基]-4-氟- -162- 201002652 4 -甲基戊醯胺。使氫化鈉（5 0〜7 2 %油狀、2 2 m g )懸濁於 四氫呋喃（1〇〇μί )中，且於此懸濁液中滴下（2S ) -N-[ (IS) -1-( {[4-羥基-2-甲氧基苯基]胺基}甲基）丙基]-2-[( (13)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基）胺基]-4-氟-4-甲基 戊醯胺（25mg)之四氫呋喃溶液（150μί)，再加入Ν,Ν-二甲基甲醯胺（250μί)攪拌30分鐘。於此反應溶液中滴 下溴乙腈（1〇μί)，室溫下攪拌30分鐘。藉由添加飽和 氯化銨水溶液與飽和食鹽水的1 : 1混合溶液使反應停止 ，並以乙酸乙酯萃出。以飽和食鹽水洗淨有機層，以無水 硫酸鈉使其乾燥，進行過濾。減壓下濃縮濾液，藉由以高 速液體層析法純化殘渣，而得標題化合物（1 6 1 : 9.3mg、 三氟乙酸鹽）。 1 Η N M R ( 4 0 0 Μ H z，C D C 13 ) δ ( p pm ) : 7.34 ( 6 Η > ddd ’ J=13.8，6.9，4.1Hz) ，7.25 ( 1Η，d，J = 8.5Hz) ，7.12 (1H，d，J = 8.5Hz ) ，6.57 ( 2H，dt，J= 1 0 · 8，3.7 H z ) ’ 4.76 ( 2H，s) ，4.20 ( 1H，q，J = 7.4Hz ) ，4.00-3.93 (lH，m) ，3.86(3H，s) ，3.83-3.77 (lH，m) > 3.22 (1H，dd，J=12.4，2_9Hz) ，2.85 ( 1H，dd，J=12.4， 8.8Hz ) ，2.11 ( 1H > tdd，J = 1 8 7，1 0 · 3，4 · 8 H z ) ，1.9 6 (1H，dt，J = 22.5 > 7.2Hz ) ，1.88-1.63 ( 1H，m) ，1.47 (7H，tt，J= 14.5，4.9Hz ) ，1.29 ( 2H，tt，J = 22.7， 9.1Hz ) ，1.07 ( 1H，t，J = 7.6Hz ) ，0.80 ( 3H，t， J = 7.4Hz )。 ESI/MS m/e : 5 39.2 ( M + + H，C27H34F4N4O3 )。 -163- 201002652 [實施例1 6 2 ] 依以上之實施例的方法所合成之化合物，係藉由進一 步使用高速液體層析法（HPLC )分析、及具備有電子噴 出離子源之飛行時間型質量分析計（TOF-MS : Time Of Flight-Mass Spectroscopy)的質量分析法進行分析。 將下述分析條件下的HPLC分析中之化合物的保持時 間（單位：分），作爲HPLC保持時間而顯示於下表12 〇 HPLC測定條件
測定裝置：Hewlett-Packard 1100HPLC 管柱：Imtakt Cadenza CD-C18 100mm><4.6mm 3μιη UV: PDA 檢出（ 254nm) 管柱溫度：4 0度 梯度條件： 溶劑：A : H20/乙腈=95/5 0.05%TFA (三氟乙酸） B : H20/乙腈=5/95 0_05%TFA (三氟乙酸） 流速：1 . 0 m L /分 變化調配：0〜1分、溶劑B : 1 0 % 溶劑A : 9 0 % 1 〜1 3 分、溶劑 B : 1 0 % — 7 0 % 溶劑 A : 9 0 % — 3 0 % 13〜14 分、溶劑 B : 70%—丨00% 溶劑 A : 30% — 0% 1 4〜1 6分、溶劑B : 1 0 0 % 溶劑A : 0 % 16〜19 分、溶劑 B : 100%—10°/。溶劑 A : 0% — 90% -164- 201002652 所示之裝置 Mass :意即 之實測値） 實測到之「 示於下述表 又，有關質量分析的結果’係將藉由以 及分析條件所觀測到之「M++H」的値（obs 化合物之分子質量（Μ)上有質子（H+)附 、「M + + ：H」的計算値（pred. Mass) — 起， M + + H」的値所算出之組成式（Formula )， 12 ° TOF-MS測定條件 質量分析裝置：島津製作所 LCMS-IT-TOF LC : Prominence 4.0mm X 2 0mm 管柱：Phenomenex Synergi Hydro-RP 1 0 0 A 2 μιη UV: PDA 檢出（ 254nm) 流量：0 · 6 m L /分 管柱溫度：40度 檢出電壓：1 .60kV 梯度條件： 溶劑：A : H20/乙腈= 95/5 0.0 5 % T F A B : H2〇/乙腈=5/95 0.0 5 % T F A 流速：〇.5mL /分 -165- 201002652 變化調配：〜0.2分、溶劑B : 2%溶劑A : 98% 0.2〜2.5 分、溶劑 B : 2%—1〇〇% 溶劑 A : 98% — 0% 2 · 5〜3 · 8分、溶劑B : 1 0 0 % 溶劑A : 0 % 3.8〜4.0分、溶劑8:100%->2% 溶齊|j A : 0% — 98% 4.0〜5.0分、溶劑B : 0 % 溶劑A : 1 0 0 % . -166- 201002652
表1 2 化合物 編號 合成法 (路徑） HPLC保持時間 (分） obs Mass (M+ + H) Pred Mass (M+ + H) Formula (M) 1 A 10.07 638.2671 638.2670 C32H39F4N304S 2 A 11.30 730.2922 730.2932 C38H43F4N305S 3 A 9.23 640.2467 640.2463 C31H37F4N305S 4 A 10.87 696.3074 696.3089 C35H45F4N305S 5 A 10.23 668.2769 668.2776 C33H41F4N305S 6 A 11.20 592.1797 592.1792 C26H34BrF4N303 7 G 10.43 514.2684 514.2687 C26H35F4N303 8 A 10.78 10.89 508.2777 508.2782 C27H36F3N303 9 A 9.49 693.3079 693.3092 C35H44F4N404S 10 A 9.82 691.3274 691.3300 C36H46F4N403S 11 A 9.88 9.96 533.3110 533.3098 C29H39F3N402 12 A 9.44 651.2990 651.2987 C33H42F4N403S 13 A 10.13 575.1995 575.2003 C26H35BrF4N40 14 A 9.86 9.94 491.2987 491.2992 C27H37F3N40 15 A 10.87 592.1818 592.1792 C26H34BrF4N303 16 A 12.13 652.1813 652.1826 C28H38BrF4N303S 17 A 10.97 663.1977 663.1986 C29H39BrF4N402S 18 A 10.66 633.1880 633.1880 C28H37B「F4N40S 19 A 12.94 593.1755 593.1745 C25H33BrF4N403 20 A 12.80 726.2172 726.2160 C34H40BrF4N3O5 21 A 11.19 586.2902 586.2899 C29H39F4N305 22 A 12.26 614.2650 614.2664 C28H35F8N303 23 A 9.80 574.2559 574.2557 C27H38F3N305S 24 A 8.82 599.2849 599.2873 C29H41F3N404S 25 A 9.71 527.2836 527.2840 C26H37F3N404 26 A 9.23 552.3147 552.3156 C28H40F3N5O3 27 A 522.3057 522.3050 C27H38F3N502 29 A 9.75 565.2985 565.2996 C29H39F3N404 30 A 9.72 595.3457 595.3466 C31H45F3N404 31 A 7.24 538.3004 538.3000 C27H38F3N503 32 A 8.53 522.3048 522.3050 C27H38F3N502 33 A 10.23 587.3009 587.3015 C29H39F5N403 34 A 10.44 555.2703 555.2708 C28H38CIF3N402 35 A 8.18 564.3534 564.3520 C30H44F3N5O2 36 A 9.99 539.3001 539.3004 C28H38F4N402 37 A 10.30 535.3244 535.3254 C29H41F3N402 38 A 9.75 619.2778 619.2772 C28H41F3N406S -167- 201002652
化合物 編號 合成法 (路徑） HPLC保持時間 (分） obs Mass (M+ + H) Pred Mass (M+ + H) Formula (M) 39 A 7.48 589.2651 589.2666 C27H39F3N405S 40 A 9.28 666.2507 666.2489 C29H42F3N307S2 41 A 7.61 605.2606 605.2615 C27H39F3N406S 42 A 9.36 544.2796 544.2793 C27H37F4N304 43 A 7.58 552.3128 552.3156 C28H40F3N5O3 44 A 8.50 527.2842 527.2840 C26H37F3N404 45 A 14.52 512.2892 512.2883 C30H36F3N3O 46 A 13.97 543.2930 543.2941 C30H37F3N4O2 47 A 12.81 502.2794 502.2788 C27H34F3N50 48 A 12.06 533.2836 533.2846 C27H35F3N602 49 A 10.75 591.3489 591.3517 C32H45F3N403 50 A 10.15 622.3573 622.3575 C32H46F3N504 51 A 10.64 549.3406 649.3411 C30H43F3N4O2 52 A 9.97 580.3467 580.3469 C30H44F3N5O3 53 A 11.30 519.2934 519.2941 C28H37F3N402 54 A 10.54 550.2990 550.3000 C28H38F3N503 55 A 10.46 609.3394 609.3422 C32H44F4N403 56 A 10.47 579.3143 579.3153 C30H41F3N4O4 57 A 10.83 530.2630 530.2625 C29H34F3N303 58 A 9.85 555.2930 555.2941 C31H37F3N402 59 A 11.39 510.2933 510.2938 C27H38F3N303 60 A 11.08 496.2780 496.2782 C26H36F3N303 61 A 11.67 522.2936 522.2938 C28H38F3N303 28 A 10.47 494.2625 494.2625 C26H34F3N303 62 A 10.74 536.2191 536.2189 C27H32F3N303S 63 A 11.72 558.2937 558.2938 C31H38F3N303 64 A 11.85 524.3096 524.3095 C28H40F3N3O3 65 A 11.78 554.3194 554.3200 C29H42F3N304 66 A 11.44 542.2648 542.2659 C27H38F3N303S 67 A 11.39 572.2769 572.2764 C28H40F3N3O4S 68 A 11.01 655.3453 655.3466 C36H45F3N404 69 A 10.86 641.3299 641.3309 C35H43F3N404 70 A 10.54 482.2619 482.2625 C25H34F3N303 71 A 9.45 507.2936 507.2941 C27H37F3N402 72 A 6.86 524.2852 524.2843 C26H36F3N503 73 A 8.42 585.2719 585.2717 C28H39F3N404S 74 A 6.42 508.2889 508.2894 C26H36F3N502 75 A 8.74 538.2975 538.3000 C27H38F3N503 76 A 7.83 499.2516 499.2527 C24H33F3N404 77 A 9.43 560.2394 560.2401 C26H36F3N305S 78 A 7.58 483.2578 483.2578 C24H33F3N403 79 A 9.88 513.2677 513.2683 C25H35F3N404 80 A 10.44 574.2550 574.2557 C27H38F3N305S -168- 201002652
化合物 編號 合成法 (路徑） HPLC保持時間 (分） obs Mass (M+ + H) Pred Mass (M+ + H) Formula (M) 81 A 7.86 591.2443 591.2459 C26H37F3N406S 82 A 9.49 652.2322 652.2333 C28H40F3N3O7S2 83 A 7.70 575.2490 575.2510 C26H37F3N405S 84 A 9.93 605.2614 605.2615 C27H39F3N406S 85 A 11.34 582.3142 582.3149 C30H42F3N3O5 86 A 12.09 610.3466 610.3462 C32H46F3N305 87 A 11.07 627.3498 627.3517 C35H45F3N403 88 A 14.03 521.3095 521.3098 C28H39F3N402 89 A 10,50 583.3095 583.3102 C29H41F3N405 90 A 12.55 534.2546 534.2550 C26H33F6N302 91 A 11.22 635.3772 635.3779 C34H49F3N404 92 A 9.35 546.3030 546.3050 C29H38F3N502 93 A 9.44 532.2900 532.2894 C28H36F3N502 94 A 9.02 564.2947 564.2956 C29H37F4N502 95 A 10.91 526.2882 526.2887 C27H38F3N304 96 A 12.36 542.2995 542.2989 C31H38F3N302 97 A 12.31 572.3101 572.3095 C32H40F3N3O3 98 A 11.04 556.2997 556.2993 C28H40F3N3O5 99 A 11.41 480.2458 480.2469 C25H32F3N303 100 A 11.34 510.2582 510.2574 C26H34F3N304 101 A 7.47 592.3589 592.3581 C30H44F3N7O2 102 A 10.85 698.3867 698.3888 C38H50F3N5O4 103 A 10.62 684.3728 684.3731 C37H48F3N504 104 A 10.54 656.3420 656.3418 C35H44F3N504 105 A 10.68 670.3564 670.3575 C36H46F3N504 106 A 7.49 550.3346 550.3363 C29H42F3N502 107 A 7.19 568.3254 568.3269 C29H41F4N502 108 A 9.45 535.3263 535.3254 C29H41N402F3 109 A 11.65 633.3998 633.3986 C35H51N403F3 110 A 10.46 10.53 494.2625 494.2625 C26H34F3N303 111 A 14.01 622.2717 622.2710 C29H37F6N305 112 A 9.92 502.2778 502.2788 C27H34F3N50 113 A 9.24 533.2841 533.2846 C27H35F3N602 114 A 13.72 574.3006 574.3000 C30H38F3N5O3 115 A 13.05 605.3083 605.3098 C30H39F3N6O4 116 A 9.90 526.2551 526.2557 C23H38F3N305S 117 G 9.62 558.2578 558.2586 C27H35F4N305 118 A 10.12 584.2743 584.2742 C29H37F4N305 119 A 10.01 540.2675 540.2680 C27H36F3N305 120 A 9.39 571.2741 571.2738 C27H37F3N406 121 A 7.19 541.2613 541.2632 C26H35F3N405 122 A 8.98 618.2450 618.2455 C28H38F3N307S -169- 201002652 化合物 編號 合成法 (路徑） HPLC保持時間 (分） obs Mass (M+ + H) Pred Mass (M+ + H) Formula (M) 123 A 7.38 557.2575 557.2581 C26H35F3N406 124 A 10.85 580.2976 580.2993 C30H40F3N305 125 A 8.62 551.3179 551.3204 C29H41F3N403 126 A 7.38 564.3529 564.3520 C30H44F3N5O2 127 A 7.27 550.3369 550.3363 C29H42F3N502 128 A 7.27 522.3048 522.3050 C27H38F3N502 129 A 7.23 536.3188 536.3207 C28H40F3N5O2 130 A 6.88 554.3111 554.3113 C28H39F4N502 131 A 10.65 586.2908 586.2899 C29H39F4N305 132 A 11.34 582.3160 582.3149 C30H42F3N3O5 133 A 9.20 557.2744 557.2745 C27H36F4N404 134 A 9.62 585.3027 585.3058 C29H40F4N4O4 135 A 9.99 611.3199 611.3215 C31H42F4N404 136 A 9.64 627.3130 627.3164 C31H42F4N405 137 A 8.97 601.3008 601.3008 C29H40F4N4O5 138-1 A 9.93 668.1773 668.1775 C28H38BrF4N304S 138-2 A 10.73 684.1722 684.1724 C28H38BrF4N305S 139 A 9.58 558.2613 558.2608 C27H38F3N304S 140 A 9.98 572.2741 572.2742 C28H37F4N305 141 A 11.32 594.2384 594.2397 C27H33F6N305 142 A 9.97 572.2765 572.2742 C28H37F4N305 143 A 11.72 546.2628 546.2614 C28H34F3N503 144 A 10.97 577.2736 577.2745 C28H35F3N604 145 A 9.83 563.3200 563.3204 C30H41F3N4O3 146 A 9.18 594.3265 594.3262 C30H42F3N5O4 147 A 9.53 581.3119 581.3109 C30H40F4N403 148 A 9.86 563.3193 563.3204 C30H41F3N4O3 149 A 9.86 563.3197 563.3204 C30H41F3N4O3 150 A 9.56 565.2973 565.2996 C29H39F3N404 151 A 9.56 581.3090 581.3109 C30H40F4N403 152 A 9.57 581.3116 581.3109 C30H40F4N403 153 A 10.25 577.3355 577.3360 C31H43F3N403 154 A 9.97 577.3369 577.3360 C31H43F3N403 155 A 10.18 568.2991 568.2993 C29H40F3N3O5 156 A 10.39 582.3145 582.3149 C30H42F3N3O5 157 A 9.71 512.2723 512.2731 C26H36F3N304 158 A 8.78 537.3052 537.3047 C28H39F3N403 159 A 8.83 579.3140 579.3153 C30H41F3N4O4 160 A 8.52 597.3072 597.3058 C30H40F4N404 161 A 11.37 539.2652 539.2640 C27H34F4N403 -170- 201002652 [實施例1 6 3 ] 關於依以上之實施例的方法所合成之化合物’係測定 其細胞自溶素K阻礙活性。 用於阻礙活性評價之細胞自溶素K ’係於動物細胞 ΗΕΚ293Τ細胞（GenHunter社製）中使其一度地過度表現 ，藉由界面活性劑回收細胞分劃（fraction )而得活性酵 素。 酵素溶液 A係以鑑定分析（assay )緩衝液（50mM 乙酸鈉、50mM氯化鈉、2mMDTT、pH5.5)調製成最終濃 度之2 · 1倍。試驗化合物溶液B係以二甲基亞颯（D M S Ο )調製成最終濃度之50倍。基質溶液C係將螢光基質苄 基氧基羰基-L-白胺醯基-L-精胺醯基-4-甲基-香豆基-7-醯 胺（Z-Leu-Arg-MCA (胜肽硏究所））以鑑定分析（assay )緩衝液調製成ι〇μΜ。 於酵素溶液A (38.4μΙ〇中添加試驗化合物溶液Β( 1.6pL)，且予以混合，室溫下培養（incubate) 15分鐘 。於此培養（incubate )溶液中添加基質溶液C ( 40pL ) ，室溫下使其反應30分鐘。以激發波長35 5nm、測定波 長460nm測定此酵素反應溶液，而由遊離之7 -胺基-4 -甲 基香豆素的螢光強度計算出酵素活性。使以DMSO取代試 驗化合物溶液B而添加時的酵素活性爲1 〇 〇 %來計算試驗 化合物的阻礙率’並配合容量反應曲線以計算出對細胞自 溶素K之50%阻礙濃度。 此結果顯示於表13。惟，表中的記號（ +、++、+ + + 201002652 )表示如下所示之阻礙活性値。在此，所謂pic 5 〇表50% 阻礙濃度之IC5Q値其負的對數（-l〇gl。（ IC5Q ))値。 5.0 ^pICs〇<7.5 ： + 7.5 ^pIC5〇<8.5 ： + + 8.5^pIC5〇 + + + 表1 3 化合物編號 活性強度 化合物編號 活性強度 化合物編號 活性強度 化合物編號 活性強度 1 ++ 42 +++ 83 ++ 123 ++ 2 + 43 +++ 84 + 124 ++ 3 ++ 44 ++ 85 +++ 125 + 4 +++ 45 + 86 -M-+ 126 +++ 5 +++ 46 + 87 +++ 127 ++ 6 +++ 47 + 88 + 128 ++ 7 +++ 48 + 89 +++ 129 ++ 8 ++ 49 +++ 90 + 130 ++ 9 +++ 50 +++ 91 +++ 131 ++ 10 +++ 51 +++ 92 +++ 132 ++ 11 ++ 52 +++ 93 ++ 133 +++ 12 -M-+ 53 ++ 94 +++ 134 +++ 13 +++ 54 ++ 95 +++ 135 +++ 14 + 55 +++ 96 ++ 136 +++ 15 ++ 56 +++ 97 ++ 137 +++ 16 -M-+ 57 + 98 ++ 138-1 +++ 17 +++ 58 + 99 + 138-2 +++ 18 +++ 59 +++ 100 + 139 + 19 ++ 60 ++ 101 -H-+ 140 ++ 20 +++ 61 + 102 +++ 141 + 21 ++ 62 + 103 +++ 142 ++ 22 ++ 63 + 104 +++ 143 + 23 +++ 64 +++ 105 +++ 144 + 24 +++ 65 +++ 106 +++ 145 +++ -172- 201002652 化合物編號 活性強度 化合物編號 活性強度 化合物編號 活性強度 化合物編號 活性強度 25 ++ 66 ++ 107 +++ 146 +++ 26 +++ 67 ++ 108 +++ 147 +++ 27 +++ 68 +++ 109 +++ 148 +-H- 28 + 69 +++ 110 + 149 +++ 29 +++ 70 +++ 111 + 150 +++ 30 -H-+ 71 +++ 112 + 151 +++ 31 +++ 72 +-H- 113 + 152 +++ 32 +++ 73 +++ 114 + 153 ++ 33 +++ 74 -H-+ 115 + 154 +++ 34 +++ 75 +++ 116 + 155 +++ 35 +++ 76 ++ 117 +++ 156 +++ 36 +++ 77 ++ 118 +++ 157 ++ 37 +++ 78 ++ 119 +++ 158 +++ 38 ++ 79 ++ 120 +++ 159 +++ 39 ++ 80 ++ 121 ++ 160 +++ 40 ++ 81 + 122 +++ 161 +++ 41 -H-+ 82 ++ [實施例1 6 4 ] 依以上實施例之方法所合成的化合物、及式（B )之 化合物（國際公開第 W Ο 0 2 / 0 7 0 5 1 7號冊所揭示之化合物 )方面，係實施人類肝臟微粒體（microsomes )的代謝安 定性試驗，計算出各化合物之殘存率。 在冰浴上，添加被驗化合物溶液（ι〇μ[、ιοομΜ乙 腈溶液）於人類肝臟微粒體（m i c r 〇 s 〇 m e s )溶液（9 5 0 μ L )中，將此溶液2等分。一方爲溶液A、另一方爲溶液B 。此外，人類肝臟微粒體（m i c r 0 s 0 m e s )溶液之組成如下 所述。
20mg/mL protein 人類肝臟微粒體（m i c r o s o m e s )( Xenotech LLC Lenexa ' US) : 1 〇 μL 5 00mM磷酸鉀緩衝液（pH7.4 ) ： 200μΙ \ -173- 201002652
10mM EDTA 溶液：lOOpL 60mM MgCl2 溶液：5 Ομί lOOmM 葡萄糖-6-磷酸溶液：50μί
100I.U./mL葡萄糖-6-磷酸去氫酶溶液：l〇ML
純化水：5 3 0 μ L 冰浴上於溶液A ( 4 8 0 μ L )中添加乙腈（5 0 0 μ L ) 著添加25mM NADPH溶液（20μΙ〇 。使用螺旋攪托 拌後，4 °C下離心1 〇分鐘（3 0 0 0 r p m )，取其上清液 反應時間〇分鐘之樣品。 於溶液B ( 4 80μί )中添加25mM NADPH溶液（ )後，37°C下培養25分鐘。添加乙腈（5 00μΙ^ )使反 止後，使用螺旋攪拌器攪拌。4 °C下離心 1 〇分 3000rpm )，取其上清液作爲反應時間25分鐘之樣品 實施反應時間0分鐘之樣品、及反應時間2 5分 樣品的LC/MS測定。1〇〇分率計算出此MS測定中之 分子量的波峰面積’以及相對於反應時間〇分鐘樣品 反應時間2 5分鐘樣品之殘存率。其結果顯示於表i 4 ，接 器攪 作爲 2〇μί 應停 鐘（ 〇 鐘之 目的 ，其 -174- 201002652 表1 4 化合物編號 25分鐘後之殘存率 (%) B 0 5 0 7 0 31 77 36 0 43 46 46 65 81 41 93 63 101 67 107 50 117 111 化合物編號 25分鐘後之殘存率 (%) 118 76 120 108 121 105 124 87 126 90 127 87 129 75 130 85 131 123 140 101 141 70 142 [^ 96 化合物編號 25分鐘後之殘存率 (%) 145 88 147 80 148 85 149 87 150 96 151 90 152 88 153 53 154 74 155 31 159 100 160 90 由以上可知，本發明之式（1 )或式（1 A )所示之化 合物中，R1、取代R1之基、取代R2之由取代基群2選出 之基、R5、及取代R5之基中至少1個表示- COOH、或氰 基的情況、取代 R2之由取代基群 2選出之基表示_ N(R6a)(R6b)、-N(R6a)C( = NR6b)(NR6c)的情況、或 Ar2 上具 有芳香族雜環的情況，均顯示出代謝安定性優異之傾向。 (産業上之可利用性） 本發明之前述以式（1)所示之化合物、及其醫學上 所容許之鹽，係具有半胱胺酸蛋白酶阻礙作用（特別是細 胞自溶素K阻礙作用），且半胱胺酸蛋白酶抑制劑方面 ，係可使用臨床上可應用之治療或預防由骨質粗鬆症、變 形性骨關節症、慢性關節風濕、骨髓的帕哲特氏病、高釣 血症、癌之骨髓轉移、及骨痛所成之群選出之疾病用的醫 藥。 -175-

Claims (1)

  1. 201002652 七、申請專利範圍： 1 · 一種以式（1 )所示之化合物、或其醫 之鹽； (R^p-iA^-iAr2), 式（1) [式（1 )中， Ar1表示C6〜C1G芳基、或芳香族雜環基； R1表示由取代基群1所選出之基； m表示〇~3之整數； R2表示可以由取代基群2所選出之1〜6 相異之基所取代之C丨〜C 6烷基； R3及R4係相同或相異，表示氫原子、或 基群3所選出之1〜6個的相同或相異之基 Ci〜C6烷基、C3〜C7環烷基、c4〜c9 (環烷基） 、芳香族雜環基、C7〜C9苯烷基、以芳香族雜 之匕〜(：3烷基}; R3與R4若同時爲可以由取代基群3所選 的相同或者相異之基所取代之烷基時， 單鍵、-0-、-NR9-、-S(0)q-互相鍵結，且可f R4鍵結之碳原子的員數3〜7之環構造； R3與R4互相鍵結而不形成環構造時，貝 R4之任一方爲非氫原子之基； L表示單鍵、或-(CRMR11；^-; -176- 學上所容許 個的相同或 可以由取代 所取代之{ 烷基、苯基 環基所取代 出之1〜6個 則係可透過 成含 R3與 丨表示R3及 201002652 5表不1〜4之任一整數； Ar2表示C6〜C1Q芳基、或芳香族雜環基； Γ表示0或1 ; Ar3表示C6〜C1G芳基、或芳香族雜環基； η表示〇或1 ; R5表示由取代基群1所選出之基； Ρ表示0〜5之整數； 取代基群1係由氫原子、鹵素原子、氰基、硝基、 -R6a ' -0R6a ^ -0(C0)R6a ' -COOR6a ' -CON(R6a)(R6b) > -N(R6a)(R6b)、-NR6a(CO)R6b、-NR6a(CO)N(R6b)(R6。）、 -S(0)2N(R6a)(R6b)、-NR6aS(0)2R6b、-S(0)qR6a、及 -Si(R8)3所成之群； 取代基群2係由鹵素原子 '氰基、-〇R6a ——〇(C〇)R6a 、-COOR6a、-CON(R6a)(R6b)、-N(R6a)(R6b)、 -NR6a(CO)R6b、-NR6a(CO)N(R6b)(R6c)、-S(0)qR6a、 -N(R6a)C( = NR6b)(NR6e)、可以 R7 所取代之 C3~C7 環院基 、可以R7所取代之苯基、及可以R7所取代之芳香族雜環 基所成之群； 取代基群3係由鹵素原子、羥基、以及可以鹵素原子 所取代之的（烷氧基、烷硫基' 烷基亞擴釀基 '及 烷基磺醯基）所成之群； R6a、R6b及R6。係相同或相異，表示氫原子、可以R/ 所取代之C!~C6烷基、可以R7所取代之C广&嫌基、可 以R7所取代之C2〜C6炔基、可以R?所取代之C3〜C?環院 -177- 201002652 基、可以R7所取代之雜環基、可以R7所取代之苯基、可 以R7所取代之芳香族雜環基、可以R7所取代之c7〜c13 芳烷基、以可以R7所取代之雜環基來取代之之烷 基、或以可以R7所取代之芳香族雜環基而取代之Cl〜C3 烷基； 取代基群1及2中的各取代基中，存在於1個基中之 R6a與、R6a與R“、或R6b與r6。，當其爲可以r7所 取代之Ci〜C6烷基時，係可透過單鍵、_〇_、_nr9_、或 -S(0)q-而互相鍵結形成員數3〜7的環構造； q表示〇〜2之整數； R7表示鹵素原子、羥基、羧基、烷基、Ci-Ci 烷氧基、Ci〜C4烷氧基羰基、CrC#烷基磺醯基、Cl~C4 烷基亞磺醯基、或氰基； R8表示可以R7所取代之烷基； r9、R1G、及R11係相同或相異，表示氫原子、或可 以R7所取代之烷基]。 2.如申請專利朝圍弟1項之化合物、或其醫學上所容 許之鹽，其係以式（1A)所不；
    [式（1 A )中’ Ar1表示C6~C1Q芳基、或芳香族雜環基； R 1表示由取代基群1所選出之基； -178- 201002652 m表示之整數’ R2表示可以由取代基群2所選出之1〜6個的相同或 相異之基所取代之C 1〜C 6院基； R3及R4係相同或相異’表示氫原子、或可以由取代 基群3所選出之1〜6個的相同或相異之基所取代之（ C|〜C6院基、C3~C7環院基、C4〜C9 (環垸基）院基、本基 、芳香族雜環基、C7〜C9苯烷基、以芳香族雜環基所取代 之c ,〜C 3烷基}; R3與R4同時爲可以由取代基群3所選出之1個的 相同或者相異之基所取代之Ci〜C6烷基時’係可透過單鍵 、-〇-、-NR9-、-S(〇)q-而互相鍵結，包含R3與R4鍵結之 碳原子，而形成員數3〜7的環構造； R3與R4互相鍵結而不形成環構造時，R3及R4之任 一方表示非氫原子之基； Ar2表示C6〜C1G芳基、或芳香族雜環基； Ar3表示C6~C1G芳基、或芳香族雜環基； η表示0或1 ; R5表示由取代基群1所選出之基； Ρ表示0〜5之整數； 取代基群1係由鹵素原子、氰基、硝基、-R6a、 -OR “、-〇(c〇)R6a、_c〇〇R6a、_C〇N(R6a)(R6b)、 -N(R6a)(R6b) ^ -NR6a(CO)R6b ' -NR6a(CO)N(R6b)(R6c) ' _S(〇)2N(R6a)(R6b)、-NR6aS(0)2R6b、-S(0)qR6a、及 _Si(R8)3所成之群； -179- 201002652 取代基群2係由鹵素原子、氰基、-〇R6a、-〇(c〇)R6a 、-COOR6a、-CON(R6a)(R6b)、-N(R6a)(R6b)、 -NR6a(CO)R6b、-NR6a(CO)N(R6b)(R6c)、及-s(〇)qR6a、可 以R7所取代之C3〜C7環烷基、可以R7所取代之苯基、及 可以R7所取代之芳香族雜環基所成之群； 取代基群3表示由鹵素原子、羥基、以及可以鹵素原 子所取代之的（烷氧基、烷硫基、烷基亞磺醯基、 及烷基磺醯基）所成之群； R6a、R6b及R6。係相同或相異，表示氫原子、可以r7 所取代之烷基、可以R7所取代之C2~C6烯基、可 以R7所取代之C2~c6炔基、可以R7所取代之C3~C7環院 基、可以R7所取代之雜環基、可以R7所取代之苯基、可 以R7所取代之芳香族雜環基、可以R7所取代之 芳烷基、以可以R7所取代之雜環基而取代之C , ~C3的院 基、或以可以R7所取代之芳香族雜環基而取代之C!~C3 院基； 取代基群1及2中之各取代基中，存在於1個基中之 R6a與R6b、R6a與r6。、或R6b與r6。，當其爲可以R7所 取代之CrC6烷基時’係可透過單鍵、-〇_、-NR9-、或 -S(〇)q-而互相鍵結，形成員數3〜7的環構造； q表示〇〜2之整數； R7表示鹵素原子、羥基、羧基、Cl〜C4烷基、匚丨〜匸4 烷氧基、CrC4烷氧基羰基、Cl〜C4烷基磺醯基、或 Ci~C4烷基亞磺醯基； -180- 201002652 R8、及 R9係相同或相異，表示可以 R7所取代之 C,〜C6烷基]。 3 .如申請專利範圍第1或2項之化合物、或其醫學上 所容許之鹽，其中， R3表示可以1〜6個氟原子所取代之{ CrG烷基、 C3~C7環院基、C4~C9(i哀院基）院基}; R4表不氫原子。 4.如申請專利範圍第1或2項之化合物、或其醫學上 所容許之鹽，其中， R3表示可以1〜6個氟原子所取代之異丁基； R4表示氫原子。 5 .如申請專利範圍第1或2項之化合物、或其醫學上 所容許之鹽，其中， R3與R4係包含此等鍵結之碳原子而形成環己烷環。 6.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物、或 其醫學上所容許之鹽，其中， Ar1表示C6〜C1()芳基。 7 .如申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物、或 其醫學上所容許之鹽，其中， m表不1〜3之整數。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物、或其醫學上所容 許之鹽，其中， 至少 1 個之 R1 表示-〇R6a、或-N(R6a)(R6b)。 9.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物、或 -181 - 201002652 其醫學上所容許之鹽，其中 -Ar^R1；^爲以式（2 )所示之基； R1b 式（2) [式（2 )中， Rla 表示-〇R6a、或-N(R6a)(R6b); 尺115表示鹵素原子、-R6a、-〇R6a、或-N(R6a)(R6b)]。 1 〇.如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物、 或其醫學上所容許之鹽，其中， -ΑγΜΙΙ1)^係以式（3 )所示之基； (R1〜-1 式（3) 式（3 )中， Rlc 表示-N(R6a)(R6b); Rld表示由取代基群1所選出之基。 11.如申請專利範圍第1至1 〇項中任一項之化合物、 或其醫學上所容許之鹽，其中， R1、取代R1之基、取代R2之由取代基群2所選出之 基、R5、及取代R5之基之中，至少1個表示-COOH。 1 2.如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之化合物、 或其醫學上所容許之鹽，其中， 取代R2之由取代基群2所選出之基表示-N(R6a)(R6b) -182- 201002652 、或-N(R6a)C( = NR6b)(NR6c)。 1 3 ·如申請專利範圍第1至1 0項中任一項之化合物、 或其醫學上所容許之鹽，其中， Rl、取代R1之基、取代R2之由取代基群2所選出之 基、R5、及取代R5之基之中，至少1個表示氰基。 1 4 ·如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物、 或其醫學上所容許之鹽，其中， Ar1表示芳香族雜環基。 1 5 .如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之化合物、 或其醫學上所容許之鹽，其中， Ar2表示C6~Ci〇芳基。 1 6 ·如申請專利範圍第1至1 4項中任一項之化合物、 或其醫學上所容許之鹽，其中， Ar2表示芳香族雜環基。 1 7 . —種醫藥組成物，其係含有如申請專利範圍第1 至1 6項中任一項之化合物、或其醫學上所容許之鹽’與 其製藥學上所容許之擔體。 1 8 · —種細胞自溶素K抑制劑，其係含有如申請專利 範圍第1至1 6項中任一項之化合物、或其醫學上所容許 之鹽作爲有效成分。 1 9. 一種治療或預防由骨質粗鬆症、變形性骨關節症 、慢性關節風濕、骨髓的帕哲特氏病、高鈣血症、癌之骨 髓轉移、及骨痛所成之群而選出的疾病用醫藥’其係含有 如申請專利範圍第1至1 6項中任一項之化合物、或其醫 -183- 201002652 學上所容許之鹽作爲有效成分。 -184- 201002652 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明：無 201002652 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
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