JP5763758B2 - Kv7カリウムチャネル開口薬としてのピペリジニルピリミジンアミド - Google Patents
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Description
nは、1または2の整数であり、
tは0または1であり、
各R1は、C1〜3アルコキシ、C1〜3アルキル、C1〜3アルキル−O−C1〜3アルキルから独立に選択され、
R2およびR3は、独立に、C1〜3アルキル、C1〜3アルコキシまたはC3〜6シクロアルキルであり、但し、少なくとも1つはC1〜3アルコキシであり、
R4は、C1〜6アルキル、C1〜3アルキル−C3〜6シクロアルキル、C3〜6ヘテロシクロアルキルである]
または薬学的に許容できるその塩である。
別段の指示がない限り、本明細書において使用される場合、用語「ハロゲン」および「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。
DMF:ジメチルホルムアミド
EtOAc:酢酸エチル
HPLC:高圧液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー−質量分析
MeCN:アセトニトリル
MeOH:メタノール
MS:質量分析
RT:室温
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
(i)式Iの化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含有する場合、そのエステル、例えば、式Iの化合物のカルボン酸官能基の水素が、(C1〜C8)アルキルによって置き換えられている化合物、
(ii)式Iの化合物がアルコール官能基(−OH)を含有する場合、そのエーテル、例えば、式Iの化合物のアルコール官能基の水素が、(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルによって置き換えられている化合物、および
(iii)式Iの化合物が第一級または第二級アミノ官能基(−NH2または−NHR、ここでRはHではない)を含有する場合、そのアミド、例えば、場合によって、式Iの化合物のアミノ官能基の一方または両方の水素が、(C1〜C10)アルカノイルによって置き換えられている化合物
を含む。
(i)式Iの化合物がメチル基を含有する場合、そのヒドロキシメチル誘導体(−CH3→−CH2OH)、
(ii)式Iの化合物がアルコキシ基を含有する場合、そのヒドロキシ誘導体(−OR→−OH)、
(iii)式Iの化合物が第三級アミノ基を含有する場合、その第二級アミノ誘導体(−NR1R2→−NHR1または−NHR2)、
(iv)式Iの化合物が第二級アミノ基を含有する場合、その第一級誘導体(−NHR1→−NH2)、
(v)式Iの化合物がフェニル部分を含有する場合、そのフェノール誘導体(−Ph→−PhOH)、および
(vi)式Iの化合物がアミド基を含有する場合、そのカルボン酸誘導体(−CONH2→COOH)
を含む。
(i)式Iの化合物を所望の酸もしくは塩基と反応させることによって、
(ii)酸もしくは塩基に不安定な保護基を式Iの化合物の適切な前駆体から除去することによって、または、所望の酸もしくは塩基を使用し、適切な環式前駆体、例えばラクトンもしくはラクタムを開環することによって、または
(iii)適切な酸もしくは塩基との反応により、または適切なイオン交換カラムを利用し、式Iの化合物の1種の塩を別の塩に変換することによって、
調製できる。
プラスミド構築:ヒトKv7.2およびKv7.3クローンは、GeneDynamics(Eugene、OR)から入手した。ヒトKv7.2/pIRESneo3およびヒトKv7.3/pIREShygro3発現ベクターはいずれも、ヒト海馬ライブラリーから増幅させた断片(5’末端付近のNheI部位から終止コドンまで伸長している)と合成オリゴヌクレオチド(開始コドンからBamHI部位へ伸長している)との組合せを使用して構築した。開始および終止コドンの両側に導入されたNheI/BamHI部位を使用し、Kv7.2およびKv7.3の全体の構築を、それぞれpIRESneo3およびpIREShygro3発現ベクター(Clonetech、Mountain View、CA)にサブクローニングした。構築全体の配列を決定して、増幅およびクローニングプロセス中に突然変異が導入されていないことを確認した。出典:Wickendon,ADら、Mol Pharmacol 58(3):591〜600、2000。
トランスフェクションベクター
ヒトKv7.2/pIRESneo3プラスミドDNA(Kv7.2遺伝子を含有、受託番号NM_172107)。
ヒトKv7.3/pIREShyg3プラスミドDNA(Kv7.3遺伝子を含有、受託番号NM_004519)。
ある特定の化合物で処置したラットは、重篤な有害事象、例えば、けいれん、病的鎮静(morbid sedation)等を呈し得ることが認識された。有効用量に比べて十分な安全域でけいれんを引き起こさない化合物を発見するために努力が為された。各試験化合物を、4匹の動物において3つの用量で試験し、試験された最低用量は1mg/kgであり、最高用量は100mg/kgであった。
式Iの化合物は、有機化学の分野において知られている合成方法、または当業者によく知られている修飾および誘導体化と一緒に、後述する方法によって調製できる。本明細書において使用される出発材料は、市販されているか、または当技術分野において知られている常法(Compendium of Organic Synthetic Methods、第I〜XII巻(Wiley−Interscience発行)等の標準的な参考図書において開示されている方法等)によって調製できる。好ましい方法は、後述するものを含むがそれらに限定されない。下記のスキームおよび実施例は、式Iの化合物を作製するためのプロセスの例示である。しかしながら、本発明は、本明細書において完全に記述されている通り、かつ請求項において列挙されている通り、下記の実施例の詳細によって限定されることを意図するものではないことを理解されたい。
下記は、本発明の化合物の合成を例証するものである。本発明の範囲内の追加の化合物は、これらの実施例において例証される方法を、単独で、または当技術分野において一般に知られている技術と組み合わせてのいずれかで使用して調製できる。
N−(4,6−ジメトキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド
2−クロロ−4,6−ジメトキシ−5−ニトロピリミジンは、文献(S.A.Shackelfordら、JOC、2003、68、267〜275)において知られており、その中において見られる手順に従って調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.11 (s, 6H). LCMS m/z 219.9 (M+1)は報告された値と一致する。
4−メトキシピペリジン(1.31g、11mmol、1当量)を、シリンジを介し、THF(60mL)中の2−クロロ−4,6−ジメトキシ−5−ニトロピリミジン(2.5g、11mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(5.97mL、34mmol、3当量)の混合物に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、シリンジを介し、さらなる4−メトキシピペリジン(0.6g、5mmol、0.47当量)を添加した。混合物をもう1時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。Biotageアイソレーラワン(SiO2、80g、ヘプタン中0〜80%EtOAc勾配)を使用して粗材料を精製して、2.99g(88%)の4,6−ジメトキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−5−ニトロピリミジンを黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.14 (ddd, J=13.2, 7.5, 3.9Hz, 2H) 3.99 (s, 6H) 3.63 (ddd, J=13.2,
8.5, 3.8Hz, 2H) 3.51 (tt, J=7.4, 3.6Hz, 1H) 3.40 (s, 3H) 1.86-1.96 (m, 2H)
1.61-1.70 (m, 2H). LCMS m/z=299.1 (M+1).
窒素下、1LのAtlantis反応器に、20%パラジウム炭素(6.16g、5.79mmol、15重量%)、4,6−ジメトキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)−5−ニトロピリミジン(41.1g、137.8mmol)およびメタノール(390mL)を添加した。反応器を密閉し、窒素(3×)、次いで水素(3×)でパージした。混合物を50psi(H2)で3時間水素化した。窒素でパージした後、触媒を濾過によって除去し、濾過ケーキをさらなるメタノール(150mL)ですすいだ。濾液を濃縮して、40.25gの4,6−ジメトキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−アミンを粘性橙色油として得、これをさらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.17-4.29 (m, 2H) 3.92 (s, 6H) 3.39 (s, 3H) 3.34-3.47 (m, 1H) 3.19
(ddd, J=13.0, 9.0, 3.0Hz, 2H) 2.76 (br. s., 2H) 1.87-2.00 (m, 1H) 1.43-1.68 (m,
2H). LCMS m/z=269.1 (M+1).
酢酸エチル(370mL)中の4,6−ジメトキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−アミン(36.97g、137.8mmol)、トリエチルアミン(15.25g、21.0mL、150.7mmol)の溶液に、塩化tert−ブチルアセチル(20.26g、21.0mL、150.5mmol、1.1当量)を15分間かけて滴下添加した。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌し、次いで水に注ぎ入れ、30分間撹拌し、その後、酢酸エチル(100mL)ですすぎながら分液漏斗に移した。有機抽出物を分離し、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して黄色〜橙色固体を提供し、これを、1:1 ヘプタン:メチルtert−ブチルエーテル(500mL)に溶かし、室温で撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体を1:1 ヘプタン:メチルtert−ブチルエーテル(100mL)で洗浄し、乾燥させて、39.76gのN−(4,6−ジメトキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミド、実施例1を白色固体として得た。1H NMR (CDCl3) δ 6.14 (br. s., 1H) 4.23 (ddd, J=14.2, 5.7, 4.5Hz, 2H) 3.87 (s, 6H)
3.40-3.48 (m, 1H) 3.39 (s, 3H) 3.37 (推定ddd、J=13.5、9.2、3.3Hz、2H、一重線により一部不明確) 2.20 (s, 2H) 1.83-1.99 (m,
2H) 1.47-1.61 (m, 2H) 1.10 (s, 9H). MS: (ESI) m/z=367.2 (M+1).
Claims (4)
- N−(4,6−ジメトキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドである化合物、または薬学的に許容できるその塩。
- N−(4,6−ジメトキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドである化合物。
- N−(4,6−ジメトキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドである化合物の薬学的に許容できる塩。
- N−(4,6−ジメトキシ−2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)ピリミジン−5−イル)−3,3−ジメチルブタンアミドである化合物もしくは薬学的に許容できるその塩と、少なくとも一つの薬学的に許容できる添加剤とを含む、医薬組成物。
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