CN111170940B - 一种1,4-二氢喹啉以及1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

一种1,4-二氢喹啉以及1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类具有抗肿瘤活性的新型1，4‑二氢喹啉以及1，4‑二氢吡啶类化合物的合成方法。具体是以喹啉或吡啶衍生物为原料，四氢呋喃为溶剂，与格氏试剂及三氟乙酸酐或三氯乙酸酐反应生成1，4‑二氢喹啉以及1，4‑二氢吡啶类化合物。该方法具有操作简便，试剂价廉易得，反应选择性高，底物适用性广，产率高等优点。本发明首次运用该方法得到了一系列新型1，4‑二氢喹啉以及1，4‑二氢吡啶类化合物，在建立该类化合物库的合成应用方面具有广阔的前景。

Description

一种1,4-二氢喹啉以及1,4-二氢吡啶类化合物的合成方法及 其在抗肿瘤药物中的应用
技术领域
本发明属于新化合物合成和药物应用领域，涉及1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶类化合物，包括合成、评价及应用。
背景技术
1，4-二氢喹啉类杂环化合物不仅是一类非常重要的有机合成中间体，还因其具有杀菌、抗炎、抗肿瘤等生物药理活性而被广泛应用于各类药物。1，4-二氢吡啶是一类重要的含氮杂环化合物，具有广泛的生理活性和应用价值。其中最重要的是临床上作为钙离子通道阻滞剂治疗心脑血管和高血压等疾病。因此，开发1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶类化合物的合成方法受到许多化学家的关注。经典的Hantzsch合成二氢吡啶法，仅限于生成2，6位含有取代基，3 位含羰基的二氢吡啶。以吡啶或喹啉作为反应原料的去芳构化反应具有底物价廉易得，原子经济性高，操作简便等优点。但该类反应通常需要两步操作，即先把吡啶或喹啉与烷基化试剂反应生成季铵盐，然后再发生去芳构化反应。此外，所合成的二氢吡啶或二氢喹啉氮原子上含有取代基。
发明内容
本发明的目的是提供1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶的“一锅”合成方法，所合成的产物氮原子上没有取代基，可以方便地连接各类官能团。本方法是以喹啉或吡啶衍生物为原料，四氢呋喃为溶剂，与格氏试剂及三氟乙酸酐或三氯乙酸酐反应生成1，4-二氢喹啉以及1，4-二氢吡啶类化合物。本方法具有操作简便，反应选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一类1，4-二氢喹啉及1，4-二氢吡啶类化合物的结构，结构通式如下：
其中，X为氟或氯原子，R1为烷基，烯基或芳基，R2和R3为卤素，烷基，烷氧基，酯基，苯基，氰基，羰基，或者碳原子并与所连接的吡啶环上的两个碳形成5-7元芳香环或芳香杂环。
化合物I是通过以下合成路线得到的：
即以喹啉或吡啶类化合物II为反应原料，无水四氢呋喃为溶剂，在0℃加入三氟化硼***反应一段时间后，降温至-30℃或-50℃，加入格氏试剂，反应一段时间后，加入三氟乙酸酐或三氯乙酸酐和三氟乙酸，直接升至室温反应生成1，4-二氢喹啉及1，4-二氢吡啶类化合物I。
采用该方法，本发明合成的化合物结构及编号如下：
本发明的优点和积极效果：
1、本发明采用价廉易得的喹啉和吡啶衍生物为原料，所发明的反应方法具有选择性高，底物适用性广，产率高等显著优点。
2、本发明方法操作简便，不需分离任何中间体，采用“一锅法”能得到不同位置取代的二氢吡啶及二氢喹啉类化合物，且适用于各类取代基。可以按照本发明的原理进行推广使用，适用性很好。
3、本发明所得到的二氢喹啉及二氢吡啶类化合物具有较好的抗肿瘤活性。
附图说明
图1为化合物1在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图2为化合物1在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；
图3为化合物12在氘代三氯甲烷中的核磁氢谱图；
图4为化合物12在氘代三氯甲烷中的核磁碳谱图；
图5为化合物15在氘代甲醇中的核磁氢谱图；
图6为化合物15在氘代甲醇中的核磁碳谱图。
具体实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
化合物是通过以下合成路线得到的：
1、反应操作
合成通法1：在圆底烧瓶中加入底物II(1.0eq.)，溶于四氢呋喃(底物浓度0.5mol/L)，降温至0℃，加入三氟化硼***(1.1eq.)，反应15min，降至-50℃，加入烷基格氏试剂(1.2eq.)，反应半小时后加入三氟乙酸酐或三氯乙酸酐(2eq.)，三氟乙酸(3eq.或6eq.)，直接升至室温搅拌。TLC跟踪反应直到反应结束(需要2～14h)。加入氨水淬灭反应，对水相用乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产品。用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～5∶1作为流动相，柱层析得到I。
合成通法2：在圆底烧瓶中加入底物II(1.0eq.)，溶于四氢呋喃(底物浓度0.5mol/L)，降温至0℃，加入三氟化硼***(1.1eq.)，反应15min，降至-30℃，加入烯基或芳基格氏试剂(1.2eq.)，反应2小时后加入三氟乙酸酐(2eq.)，三氟乙酸(3eq.或6eq.)，直接升至室温搅拌。TLC跟踪反应直到反应结束(需要2～14h)。加入氨水淬灭反应，对水相用乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产品。用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～5∶1 作为流动相，柱层析得到I。
下面通过实施例具体说明。
实施例1
化合物1的合成。
在圆底烧瓶中加入喹啉(250mg，1eq.)，溶于四氢呋喃(3.88ml)，降温至0℃，加入三氟化硼***(1.1eq.)，反应15分钟，降至-50℃，加入异丙基氯化镁氯化锂的四氢呋喃溶液 (1.2eq.，1.3M/L)，反应30分钟，加入三氟乙酸酐(2eq.)，三氟乙酸(6eq.)，直接升至室温搅拌2小时。加入氨水淬灭反应，对水相用乙酸乙酯萃取两次后，合并有机相，干燥，浓缩后得粗产品。用石油醚∶乙酸乙酯＝100∶1～5∶1作为流动相，柱层析得到产物(457mg，88％)。结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.76(d，J＝6.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.09-7.26(m，3H)，6.87(d，J＝7.6Hz，1H)，4.03(d，J＝3.6Hz，1H)，1.80-1.86(m，1H)，0.88(d，J＝6.8Hz， 3H)，0.67(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.1(q，J＝33Hz)，144.3(q，J＝5 Hz)，135.8，130.5，127.4，124.9，123.2，117.9(q，J＝290Hz)，115.5，106.7，40.7，35.7，19.7，17.7. HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcd for C14H13NOF3268.0955；Found268.0953.
实施例2
化合物2的合成。
实施例2的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为6当量。
(5-bromo-4-isopropyl-1，4-dihydroquinolin-3-yl)-2，2，2-trifluoroethan-1-one
收率：55％；结构参数：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.52(d，J＝6.0Hz，1H)，7.84(d， J＝6.0Hz，1H)，7.41(d，J＝7.6Hz，1H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，4.31(d， J＝4.0Hz，1H)，1.81-1.86(m，1H)，0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.60(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR (100MHz，d6-DMSO)δ175.2(q，J＝32Hz)，145.2(q，J＝4Hz)，137.6，128.7，124.0，123.7，117.6 (q，J＝290Hz)，115.5，101.6，38.8，35.7，20.0，16.5.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+Na]+Calcd for C14H13NOF3BrNa 370.0025；Found 370.0024.
实施例3
化合物3的合成。
实施例3的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为6当量。
(6-bromo-4-isopropyl-1，4-dihydroquinolin-3-yl)-2，2，2-trifluoroethan-1-one
收率：65％；结构参数：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.39(d，J＝6.0Hz，1H)，7.80(d， J＝6.0Hz，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.03(d，J＝8.4Hz，1H)，3.92(d，J＝3.6Hz，1H)，1.66-1.70(m， 1H)，0.77(d，J＝6.8Hz，3H)，0.59(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ174.7(q， J＝32Hz)，144.6(q，J＝5Hz)，135.5，132.2，130.0，125.0，117.8，117.5(q，J＝291Hz)，115.8， 103.7，35.2，18.9，17.5.HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcd forC14H12NOF3Br 346.0060；Found 346.0049.
实施例4
化合物4的合成。
实施例4的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为6当量。
(7-bromo-4-isopropyl-1，4-dihydroquinolin-3-yl)-2，2，2-trifluoroethan-1-one
收率：74％；结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J＝6.4Hz，1H)，7.21-7.23(m， 1H)，7.11(s，1H)，6.99-7.02(m，2H)，3.97(d，J＝3.6Hz，1H)，1.77-1.87(m，1H)，0.87(d，J＝6.8 Hz，3H)，0.66(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.4，143.0(q，J＝5Hz)，137.1， 131.9，127.6，122.0，120.5，118.0，117.5(q，J＝290Hz)，107.5，40.3，35.5，19.6，17.6.HRMS (+ESI-TOF)m/z：[M+Na]+Calcd for C14H13NOF3BrNa 370.0025；Found370.0029.
实施例5
化合物5的合成。
实施例5的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为6当量。
2，2，2-trifluoro-1-(4-isopropyl-6-methyl-1，4-dihydroquinolin-3-yl)ethan-1-one
收率：47％；结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.68(d，J＝6.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.6 Hz，2H)，6.95(s，1H)，6.71(d，J＝8.0Hz，1H)，3.98(d，J＝4.0Hz，1H)，2.33(s，3H)，1.78-1.86(m， 1H)，0.87(d，J＝7.2Hz，3H)，0.66(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ176.8(q，J＝ 32.0Hz)，144.9(q，J＝5.0Hz)，134.7，133.5，130.9，127.9，123.3，118.1(q，J＝289.0Hz)，115.6， 106.0，40.7，35.8，21.1，19.7，17.7.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+Na]+Calcd for C15H16NOF3Na 306.1076；Found 306.1068.
实施例6
化合物6的合成。
实施例6的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为6当量。
2，2，2-trifluoro-1-(4-isopropyl-6-methoxy-1，4-dihydroquinolin-3-yl)ethan-1-one
收率：23％；结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(d，J＝6.0Hz，1H)，7.75(d，J＝6.8Hz， 1H)，6.75(dd，J＝2.8，8.8Hz，1H)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，4.01(d，J＝3.6Hz，1H)，3.80(s，3H)， 1.82-1.89(m，1H)，0.90(d，J＝6.8Hz，3H)，0.68(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3) δ176.6(q，J＝32.0Hz)，157.1，144.5(q，J＝5.0Hz)，129.5，124.9，118.1(q，J＝290.0Hz)，116.6， 115.4，113.0，105.1，55.7，41.0，35.9，20.0，17.7.HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcd for C15H15NO2F3298.1060；Found 298.1047.
实施例7
化合物7的合成。
实施例7的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为6当量。
methyl 4-isopropyl-3-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydroquinoline-6-carboxylate
收率：28％；结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.89(dd，J＝2.0，8.4Hz，1H)，7.84(s， 1H)，7.67(d，J＝6.4Hz，1H)，6.90(s，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，1H)，4.06(d，J＝4.0Hz，1H)，3.91(s， 3H)，1.80-1.88(m，1H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.67(d，J＝6.8Hz，3H).13CNMR(100MHz， CDCl3)δ177.3(q，J＝33.0Hz)，166.7，142.6(q，J＝5.0Hz)，139.7，132.2，129.2，126.4，123.0， 117.5(q，J＝290.0Hz)，114.9，108.1，52.3，40.6，35.7，19.4，17.7.HRMS(+ESI-TOF)m/z： [M+Na]+Calcd for C16H16NO3F3Na 350.0974；Found 350.0972.
实施例8
化合物8的合成。
实施例8的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为6当量。
(4-cyclohexyl-1，4-dihydroquinolin-3-yl)-2，2，2-trifluoroethan-1-one
收率：11％；结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(d，J＝6.4Hz，1H)，7.20-7.27(m，1H)，7.10-7.19(m，2H)，7.00(s，1H)，6.80(d，J＝7.6Hz，1H)，4.00(d，J＝4Hz，1H)，1.52-1.69(m， 4H)，1.26-1.43(m，2H)，1.04-1.15(m，3H)，0.92-0.95(m，1H)，0.60-0.64(m，1H).13C NMR(100 MHz，CDCl3)δ177.0(q，J＝32Hz)，143.5(q，J＝5Hz)，135.8，130.6，127.2，124.7，123.7，117.8 (q，J＝290Hz)，115.1，106.9，45.9，40.4，29.9，28.4，26.6，26.6，26.4.HRMS(+ESI-TOF)m/z： [M+Na]+Calcd for C17H18NOF3Na 332.1233；Found 332.1227.
实施例9
化合物9的合成。
实施例9的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为3当量。
2，2，2-trifluoro-1-(4-isopropyl-6-phenyl-1，4-dihydroquinolin-3-yl)ethan-1-one
收率：66％；结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(d，J＝6.4Hz，1H)，7.57(d，J＝1.6Hz，2H)，7.42-7.55(m，3H)，7.33-7.39(m，2H)，6.88(d，J＝8.0Hz，2H)，4.09(d，J＝3.6Hz， 1H)，1.84-1.92(m，1H)，0.92(d，J＝6.8Hz，3H)，0.71(d，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz， CDCl3)δ177.1(q，J＝33.0Hz)，143.6(q，J＝5.0Hz)，140.4，138.0，135.1，129.2，129.0，127.4， 126.9，126.1，123.6，117.6(q，J＝341.0Hz)，115.7，106.9，40.9，35.7，19.8，17.8.HRMS(+ESI-TOF) m/z：[M+Na]+Calcd for C20H18NOF3Na 368.1233；Found368.1223.
实施例10
化合物10的合成。
实施例10的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为3当量。
isopropyl-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carbonitrile
收率：62％；结构参数：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.99(s，1H)，7.65(s，1H)，7.38(s， 1H)，3.46(d，J＝3.2Hz，1H)，1.61-1.66(m，1H)，0.91(d，J＝7.2Hz，3H)，0.78(d，J＝6.8Hz，3H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.7(q，J＝33Hz)，143.3(q，J＝5Hz)，139.2，120.0，116.9(q， J＝290Hz)，105.7，86.5，37.4，34.3，19.0，17.0.HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcd for C11H10N2OF3243.0751；Found 243.0761.
实施例11
化合物11的合成。
实施例11的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为6当量。
methyl 4-isopropyl-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carboxylate
收率：32％；结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.59(d，J＝5.6Hz，1H)， 7.40(d，J＝4.8Hz，1H)，4.01(d，J＝8.4Hz，1H)，3.77(s，3H)，1.66-1.76(m，1H)，0.78(d，J＝6.8 Hz，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.9(q，J＝33Hz)，168.1，142.7(q，J＝5Hz)，134.0，117.3(q，J＝290Hz)，109.2，108.6，51.8，35.2，35.0，18.5，18.1.HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcd for C12H13NO3F3276.0853；Found 276.0852.
实施例12
化合物12的合成。
实施例12的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为3当量。
Ethyl 2-chloro-4-isopropyl-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carboxylate
收率：73％；结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44(d，J＝6.0Hz，1H)，6.84(d，J＝3.6 Hz，1H)，4.20-4.33(m，2H)，4.19(d，J＝4.4Hz，1H)，1.69-1.77(m，1H)，1.33(t，J＝7.2Hz，3H)， 0.79-0.81(m，6H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.5(q，J＝33Hz)，166.6，141.8，132.9，117.1 (q，J＝289Hz)，109.0，104.7，61.3，39.0，35.1，18.3，18.1，14.2.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+Na]+Calcd for C13H15NO3F3ClNa 348.0585；Found 348.0574.
实施例13
化合物13的合成。
实施例13的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸为6当量。
1-(5-chloro-4-isopropyl-1，4-dihydropyridin-3-yl)-2，2，2-trifluoroethan-1-one
收率：51％；结构参数：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝6.0Hz，1H)，6.72(s，1H)， 6.42(d，J＝4.8Hz，1H)，3.72(d，J＝2.4Hz，1H)，1.84-1.92(m，1H)，0.99(d，J＝7.2Hz，3H)，0.85 (d，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ178.0(q，J＝32Hz)，142.6(q，J＝5Hz)，121.8， 117.5(q，J＝290Hz)，117.1，105.1，44.1，34.2，19.9，18.3.HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcd for C10H10NOF3Cl 252.0409；Found 252.0421.
实施例14
化合物14的合成。
实施例14的合成方法同上述合成通法2。其中三氟乙酸为3当量。
1-(5-benzoyl-4-(o-tolyl)-1，4-dihydropyridin-3-yl)-2，2，2-trifluoroethan-1-one
收率：22％；结构参数：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.49(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49-7.50(m， 1H)，7.37-7.48(m，4H)，7.30(d，J＝7.6Hz，1H)，7.11-7.15(m，1H)，7.00-7.04(m，3H)，5.38(s，1H)， 2.75(s，3H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ197.5，178.8(q，J＝33Hz)，146.8，142.0(q，J＝4Hz)， 140.1，138.4，137.3，132.5，130.7，129.8，129.43，129.42，127.6，127.5，122.1，118.5(q，J＝289Hz)， 114.3，33.4，20.1.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+Na]+Calcdfor C21H16NO2F3Na 394.1025；Found 394.1018.
实施例15
化合物15的合成。
实施例15的合成方法同上述合成通法2。其中三氟乙酸为6当量。
4-(prop-1-en-2-yl)-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carbonitrile
收率：23％；结构参数：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(s，1H)，7.06(s，1H)，4.88(d，J＝ 2.8Hz，2H)，4.13(s，1H)，1.79(s，3H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ178.7(q，J＝73.0Hz)，147.2，142.9(q，J＝5.0Hz)，119.8，118.5(q，J＝289.0Hz)，114.3，108.4，92.2，41.6，20.0.HRMS (-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcd for C11H8N2OF3241.0594；Found 241.0593.
实施例16
化合物16的合成。
实施例16的合成方法同上述合成通法2。其中三氟乙酸为3当量。
4-(o-tolyl)-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carbonitrile
收率：78％；结构参数：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.08(s，1H)，7.74(d，J＝5.6Hz， 1H)，7.24(d，J＝4.8Hz，1H)，7.18-7.21(m，2H)，7.12-7.17(m，2H)，4.86(s，1H)，2.50(s，3H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.2(q，J＝33Hz)，143.8，142.0(q，J＝5Hz)，135.7，134.6，129.8，128.4，127.1，127.0，118.7，116.7(q，J＝290Hz)，108.3，92.0，33.5，19.0.HRMS(-ESI-TOF)m/z： [M-H]-Calcd for C15H10N2OF3291.0751；Found 291.0762.
实施例17
化合物17的合成。
实施例17的合成方法同上述合成通法2。其中三氟乙酸为3当量。
4-phenyl-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carbonitrile
收率：47％；；结构参数：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ10.12(s，1H)，7.73(d，J＝5.2Hz， 1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.25-7.30(m，4H)，4.59(s，1H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ176.2 (q，J＝33Hz)，144.2，142.0(q，J＝4Hz)，136.1，128.7，127.4，118.6，116.7(q，J＝290Hz)，107.1， 91.8，37.9.HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcd for C14H8N2OF3277.0594；Found 277.0592.
实施例18
化合物18的合成。
实施例18的合成方法同上述合成通法2。其中三氟乙酸为3当量。
4-(p-tolyl)-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carbonitrile
收率：60％；结构参数：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.62(s，1H)，7.15(q，J＝8Hz，4H)，7.04(s，1H)，4.58(s，1H)，2.30(s，3H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ178.6(q，J＝33Hz)，142.6，142.1(q，J＝5Hz)，138.4，136.5，130.3，128.7，119.6，118.2(q，J＝289Hz)，109.8，93.9，39.4，21.1. HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcd for C15H10N2OF3291.0751；Found291.0744.
实施例19
化合物19的合成。
实施例19的合成方法同上述合成通法2。其中三氟乙酸为6当量。
mesityl-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carbonitrile
收率：40％；结构参数：1H NMR(400MHz，d6-DMSO)δ9.98(s，1H)，7.53(s，1H)，7.19(s，1H)，6.82(d，J＝3.6Hz，2H)，5.23(s，1H)，2.45(s，3H)，2.52(s，3H)，2.18(s，3H).13C NMR(100 MHz，d6-DMSO)δ176.1(q，J＝32.0Hz)，142.6(q，J＝3.0Hz)，137.3，136.7，136.4，135.8，135.5， 131.3，128.9，118.3，116.7(q，J＝291.0Hz)，106.7，89.9，2.9，20.8，20.3，18.4.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+Na]+Calcd for C17H15N2OF3Na 343.1029；Found 343.1027.
实施例20
化合物20的合成。
实施例20的合成方法同上述合成通法2。其中三氟乙酸为6当量。
4-(3-methoxyphenyl)-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carbonitrile
收率：50％；结构参数：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.65(s，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，1H)， 7.05(s，1H)，6.81-6.88(m，3H)，4.61(s，1H)，3.78(s，3H).13C NMR(100MHz，CD3OD)δ178.6(q， J＝34.0Hz)，161.4，146.8，142.2(q，J＝5.0Hz)，136.6，130.7，121.0，119.5，118.3(q，J＝290.0 Hz)，114.7，113.8，109.5，93.7，55.6，39.8.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+Na]+Calcd for C15H11N2O2F3Na 331.0665；Found 331.0662.
实施例21
化合物21的合成。
实施例21的合成方法同上述合成通法2。其中三氟乙酸为6当量。
4-(4-methoxyphenyl)-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carbonitrile
收率：36％；结构参数：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.61(s，1H)，7.21(d，J＝8.4Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.88(d，J＝8.8Hz，2H)，4.57(s，1H)，3.78(s，3H).13C NMR(100MHz， d6-DMSO)δ176.2(q，J＝33.0Hz)，158.5，141.6(q，J＝5.0Hz)，136.5，135.8，128.5，118.7，116.7 (q，J＝290.0Hz)，114.0，107.4，92.0，55.0，37.0.HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcdfor C15H10N2O2F3307.0700；Found 307.0694.
实施例22
化合物22的合成。
实施例22的合成方法同上述合成通法2。其中三氟乙酸为3当量。
4-(3-fluorophenyl)-5-(2，2，2-trifluoroacetyl)-1，4-dihydropyridine-3-carbonitrile
收率：79％；结构参数：1H NMR(400MHz，CD3OD)δ9.72(s，1H)，7.67(s，1H)，7.32-7.37 (m，1H)，7.14(d，J＝8Hz，1H)，7.09-7.10(m，1H)，6.96-7.04(m，2H)，4.68(s，1H).13CNMR(100 MHz，CD3OD)δ178.6(q，J＝34Hz)，164.4(d，J＝244Hz)，147.8(d，J＝6Hz)，142.4(d，J＝5 Hz)，137.0，131.3(d，J＝8Hz)，124.6(d，J＝3Hz)，119.4，118.2(q，J＝289Hz)，115.4(q，J＝44 Hz)，115.4，109.1，93.1，39.5.HRMS(-ESI-TOF)m/z：[M-H]-Calcd forC14H7N2OF4295.0500； Found 295.0486.
实施例23
化合物23的合成。
实施例23的合成方法同上述合成通法1。其中三氟乙酸酐改用三氯乙酸酐2当量，三氟乙酸为6当量。
2，2，2-trichloro-1-(4-isopropyl-1，4-dihydroquinolin-3-yl)ethan-1-one
收率：45％；结构参数：1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.13(d，J＝6.4Hz，1H)，8.17(d，J＝ 6.4Hz，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.07-7.09(m，1H)，7.01(d，J＝7.6Hz，1H)， 3.88(d，J＝4Hz，1H)，1.63-1.71(m，1H)，0.79(d，J＝6.8Hz，3H)，0.60(d，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(100MHz，d6-DMSO)δ177.9，144.1，136.0，129.8，127.2，123.9，122.6，115.5，98.2，96.8， 41.2，35.2，19.2，17.6.HRMS(+ESI-TOF)m/z：[M+Na]+Calcd for C14H14NOCl3Na340.0033； Found 340.0030.
化合物的体外抗肿瘤活性测定
在体外抗肿瘤试验中，选用了3种人源癌细胞系，包括1种人结肠癌细胞HCT-116，1种人肝癌细胞HepG2，1种白血病细胞K562，检测化合物1-28的体外抗肿瘤活性。
取处于对数生长期的细胞，确定细胞密度为5×104cell/mL接种于96孔板上，每孔加入细胞悬液100μL，同时设置空白孔和对照孔。于37℃、5％CO2培养箱中培养一定时间(悬浮细胞培养2h，贴壁细胞培养24h)，加入浓度为10μM的化合物，每孔0.5μL，每个药物浓度设置3个复孔。空白孔为完全培养基孔(即不含有细胞、DMSO及化合物)；对照孔为细胞悬液中仅加入含相同浓度的DMSO溶液。置于37℃，5％CO2恒温培养箱中，孵育48h后，每孔加入5mg/mL的MTT溶液20μL(用PBS配制，0.22μm滤膜过滤除菌)，置于37℃，5％CO2恒温培养箱中继续孵育4h，终止培养。贴壁细胞处理方式小心移除孔内培养上清液，每孔加入100μLDMSO；悬浮细胞处理方式就是在每孔中继续加入 100μL盐酸-异丙醇溶液后反复吹打混匀，37℃放置10min后，使紫色结晶物甲瓒充分溶解，用酶标仪(490nm，630nm或570nm，630nm)测定各孔的吸光度(OD)值，按以下公式计算细胞抑制率。
细胞存活率(％)＝(实验组OD-空白组OD)/(对照组OD-空白组OD)×100％
表1 10μM化合物的抗肿瘤活性测试结果(细胞存活率％)
注：悬浮细胞为K562人白血病细胞
贴壁细胞为HepG2人肝癌细胞、HCT-116人结肠癌细胞
CPT喜树碱为阳性对照化合物
本发明所涉及的化合物可以有效抑制肿瘤细胞的存活，具有抗肿瘤活性，其中化合物2、 3、4、12、16、23对于K562，HepG2及HCT-116细胞抗肿瘤活性均较好，可以在***的药物中应用。

Claims (3)

1.一类1，4-二氢喹啉或1，4-二氢吡啶类化合物的合成方法，其特征在于：其合成路线如下：即以喹啉或吡啶类化合物II为反应原料，无水四氢呋喃为溶剂，在0℃加入三氟化硼***反应一段时间后，降温至-30℃或-50℃，加入格氏试剂，反应一段时间后，加入三氟乙酸酐或三氯乙酸酐和三氟乙酸，直接升至室温反应生成1，4-二氢喹啉或1，4-二氢吡啶类化合物I；
其中，X为氟或氯原子，R1为烷基、烯基或芳基，R2和R3为卤素、烷基、烷氧基、酯基、氰基，或者碳原子并与所连接的吡啶环上的两个碳形成喹啉环。
2.一类1，4-二氢喹啉或1，4-二氢吡啶类化合物，其特征在于：结构如下：
3.根据权利要求2所述的一类1，4-二氢喹啉或1，4-二氢吡啶类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于：所述抗肿瘤药物为治疗人白血病细胞K562、人肝癌细胞HepG2和人结肠癌细胞HCT-116的药物。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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