TW200930719A - Pyrrolotriazine derivatives useful for treating cancer through inhibition of aurora kinase - Google Patents

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200930719 - 六、發明說明： [相關申請案之交互參照] 本申請案主張下列美國專利臨時申請案第60/995, 147 號（2007年9月25日申請）之優先權，其完整揭示内容係 以引用方式併入本文中。 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關新穎化合物與其製法；治療疾病（特定言 之，癌症）之方法，該方法包括投予前述該化合物；以及用 ❹ 於治療或預防疾患（disorder)(特定言之，癌症）之醫藥組 成物之製造方法。 【先前技術】 失調之細胞增生作用、基因體之不穩定性與殘存為所 有癌症之特徵。正常之細胞調節作用為控制細胞增生與計 晝性細胞死亡（細胞凋亡）之訊號的平衡。此等複雜過程間 之相互作用維持了組織穩定性與功能。此等控制細胞週期 進程之細胞途徑的失調會造成失控之細胞生長與組織恆定 〇 (tissue homeostasis) ° 細胞週期調節作用係藉由有序之蛋白質磷酸化作用串 級（cascade)所控制。現已判別出數種在細胞週期進程中扮 演重要角色之蛋白質激酶家族。值得注意的是，其中許多 種激酶在人類腫瘤中之活性比在正常組織中之活性更高。 不論其係因表現量或蛋白質量提高或因共同活化子 (coactivator)之表現改變，最終之結果仍為細胞週期失 調。 3 94472 200930719 極光激S#(Aurora)豕族（極光激酶—a、b、c或2、ι、 3 )為有絲***與細胞質***之調節與功能所必需之絲胺酸 /蘇胺酸激酶（概述於Adams等人之2001，Trends in Cell Biology 11(2) : 49-54)。極光激酶之活性與表現係受到細 胞週期調節，因此其在有絲***期間達到活性尖峰，但在 靜止細胞（resting cell)中幾乎檢測不到其表現。該等極 光激酶之催化功能區（cataiytic d〇main)為高度保留，同 〇質性超過9〇%，但在有絲***與細胞質***期間該等激酶 則具有不同之亞細胞位置與功能。有絲***時，極光激酶 A係位於中心體與紡錘極（spindle p〇le)，且為中心體分 離與成熟時所必需。反之，極光激酶_B則與另外三種蛋白 質（内著絲點蛋白（INCENP)、玻瑞林（boreal in)與存活素 (survivin))形成複合物，且作為“有絲***過客蛋白質 (mitotic passenger protein)”（Meraldip p 等人.. 2004)。此染色體過客蛋白質在伴護及調節有絲***與細胞 ❹質***之複雜功能上扮演重要角色。於有絲***後期，複 合物自著絲點向中心紡錘體移動，移向中體（midb〇dy)可能 反映出需要極光激酶-B作用在不同受質上。已判別出極光 激酶A與B之一系列受質，其中以組織蛋白3(其係涉及染 色質縮合（chromatin condensation)與有絲***入口 (mitotic entry)之蛋白質）為最具特徵者。最後，已發現 極光激酶C在有絲***後期係位於紡錘極，然而，對其完 整功能則了解不多（KimuramM等人1999)。 已採用極光激酶之小分子抑制劑來全面探討極光激酶 94472 4 200930719 在調節有絲***上所扮演之角色（Ditchfield C等人 2003、Hanning EA 等人 2004 與 Carpi nel 1 iP 等人 2005)。 結構上不同之抑制劑可促進相同之細胞表型及抑制組織蛋 白3對絲胺酸10之磷酸化作用。此外，已證實極光激酶之 小分子抑制劑與反義寡核苷酸對腫瘤細胞具有抗增生作 用。此顯示抑制極光激酶將適用於治療癌症。 【發明内容】 於一項具體實施例中，本發明提供一種具有式（I)之化 〇合物：

或其生理上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構物， 其中： R1 為-(G-C4)烷基、-(G-CO烷基-CF3，-(C3-C6)環烷基或 -(c2-a)烷基-nr5r6 ; R2為氮或_(Ci_C4)烧基； R3為鹵素； R4為-(G-C4)烷基，其可視需要經一個或多個羥基、胺基、 5 94472 200930719 烷氧基或環烷基取代；以及 R5與R6可相同或相異，且獨立為氫、甲基、乙基，或R5與 R6可與其所附接之氮共同形成吡咯啶環。 於較佳具體實施例中，本發明提供一種式（I)之化合 物，其中R1為甲基、乙基、正丙基、第二丁基、異丁基、 第三丁基、環丙基、2，2, 2-三氟乙基或2-(二甲基胺基）-乙基。 於另一項較佳具體實施例中，本發明提供一種式（I) ❹之化合物，其中R2為氳。 於又一項較佳具體實施例中，本發明提供一種式（I) 之化合物，其中R3為氟或氯。 於又另一項較佳具體實施例中，本發明提供一種式（I) 之化合物，其中R4為曱基或乙基。 於再一項較佳具體實施例中，本發明提供一種具有式 (I)之化合物，其中R3為氟或氯，且R4為甲基或乙基。 @ 於一項獨立之具體實施例中，本發明提供一種具有式（I) 之化合物，其係式（I)之鹽，更佳為乙酸鹽、己二酸鹽、藻 酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、雙 (苯磺酸鹽）、硫酸氳鹽、丁酸鹽、雙（馬來酸鹽）、富馬酸鹽、 半富馬酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、 環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、 富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、 己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、 衣康酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘 6 94472 200930719 ^磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽（pamoate)、 果凍酸鹽（pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸 鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽'琥珀酸鹽、磺酸鹽、雙（曱磺酸鹽）、 酒石酸鹽、硫氰酸冑、甲苯確酸鹽、或十一烧酸鹽；最佳為 雙（甲磺酸鹽）、鹽酸鹽、雙（馬來酸鹽）、半富馬酸鹽、氫溴 酸鹽、草酸鹽、或雙（苯確酸鹽）。 於一項獨立之具體實施例中，本發明提供一種具有下 列IUPAC名稱之化合物： ❹4_胺基一5一（3-氟-4-{[(6-曱基吡啶-2-基）胺曱醯基]胺基} 苯基）-N-曱基吡咯并[2, 1-幻[1，2,4]三畊-6-甲醯胺； 4-胺基-N-乙基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基）胺甲醯 基]胺基}苯基;Kb咯并[2, l-f][l, 2, 4]三畊-6-曱醯胺； 4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-曱基吡啶-2-基）胺甲醯基]胺基} 苯基）-N-丙基吡咯并[2, 14][1，2,4]三畊-6-曱醯胺； 4-胺基-5-(3-氟-4-{ [(6-曱基吡啶-2-基）胺甲醯基]胺基} ❹苯基）-N-(2,2,2-三氟乙基）吡咯并[2，l-f][i，2,4]三 啡-6-甲醯胺； 4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基）胺甲醯基]胺基} 苯基）-N-異丁基吼咯并[2, i-f][i，2, 4]三畊-6-甲醯胺； 4胺基環丙基-5-(3-氟-4-{ [ (6-甲基11比咬-2-基）胺甲 酿基]胺基}本基）B比洛并[2，l-f][l，2,4]三哄-6 -罗醯胺； 4-胺基-N-乙基-5-(3-氟-4-{ [(6-曱基吡啶-2-基）胺甲醯 基]胺基}苯基）-N-甲基咐咯并[2, l-f][l，2, 4]三畊-6-甲 醯胺； 7 94472 200930719 • 4-胺基-N-[2-(二甲基胺基）乙基]-5-(3-氟-4-{[(6-曱基 n比0定-2-基）胺甲醯基]胺基}苯基）〇比嘻并[2，2 4] 三哄-6-曱醯胺； 4-胺基-N-苐二丁基-5-(3 -敗-4-{[(6-甲基π比咬一2一基）胺 甲酿基]胺基}苯基）〇比洛并[2, Ι-f ] [1，2, 4]三n井-6-曱酿 胺； 4-胺基-N-第三丁基-5-(4-{[(6-乙基吡啶-2-基）胺甲醯基] 胺基}-3-氟苯基）吼咯并[2，1-【][1，2,4]三哄-6-甲醯胺； ❹4-胺基-5-(4-{[(6-乙基吡啶-2-基）胺甲醯基]胺基卜3_氟 苯基）-N-(2,2,2-三氟乙基）比咯并— 哄-6-甲醯胺； 4-胺基_5-(3-氯-4-{[(6-曱基吡啶—2-基）胺甲醯基]胺基} 苯基）-N-乙基吡咯并[2, l-f][i，2, 4]三哄-6-曱醯胺； 4-胺基-5-(3-氯-4-{[(6-曱基吡啶一2-基）胺甲醯基]胺基} 本基）-N-丙基吡咯并[2, i-f][i，2, 4]三畊-6-曱醯胺； ❹4-胺基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶一2_基）胺曱醯基]胺基} 苯基）_N-環丙基吡咯并[2, 1一f ]三畊-6-甲醯胺； 4-胺基_5-(3-氯-4-{[(6_甲基吡啶—2_基）胺甲醯基]胺基} 苯基）-N-[2-(二曱基胺基）乙基]11比咯并[2, 2,4]三 畊-6-甲醯胺； 4-胺基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶一2一基）胺曱醯基]胺基} 苯基）_N-(2,2,2-三氟乙基）吼咯并[2，l-f][l，2,4]三 畊-6-甲醯胺； 4-胺基-5-(3-氯-4-{[(6_乙基吡啶_2_基）胺甲醯基]胺基} 8 94472 200930719 苯基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）〇比嘻并[2, u]!^，2, 4]三 畊-6-甲醯胺； 或其生理上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或立體異構物。 於另一項獨立之具體實施例中，本發明提供一種鹽， 其具有IUPAC名稱為： 4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吼咬_2_基）胺？醯基）胺基} 苯基）-N-(2,2,2-三氟乙基”比咯并— 哄-6-甲醯胺二甲確酸鹽； ® 4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基.比唆-2-基）胺甲醯基]胺基} 苯基）-N-(2,2,2-三氟乙基）吼咯并 畊-6-曱醢胺鹽酸鹽； 4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶一2-基）胺甲醯基]胺基} 苯基）-N-(2,2,2-三氟乙基）0比咯并 畊-6-曱醯胺二[(2Z)-丁-2-稀二酸鹽]; 4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶一2-基）胺曱醯基]胺基} ❹苯基）-N-(2,2,2-三氟乙基）吡咯并三 卩井-6-甲醯胺（2E)-丁-2-稀二酸鹽（2 : 1); 4-胺基-5-(3-氟-4-{[ (6-甲基吡啶-2-基）胺甲醯基]胺基} 苯基）-N-(2,2,2-三氟乙基）吡咯并 啡-6-甲醯胺氳溴酸鹽； 4-胺基-5-(4-{[(6-甲基吡啶_2一基）胺甲醯基]胺基}苯 基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）吼咯并[2, 2, 4]三畊_6_ 甲醯胺草酸鹽；或 4-胺基-5-（4-{[(6-甲基吡啶_2一基）胺曱醯基]胺基}苯 9 94472 200930719 基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）吼咯并[2, l-f][l，2,4]三畊-6-甲醯胺雙苯磺酸鹽。 依其結構而定，根據本發明之化合物可存在立體異構 型（鏡像異構物或非鏡像異構物）。因此本發明係有關該等 鏡像異構物或非鏡像異構物以及其個別的混合物。此等鏡 像異構物或非鏡像異構物之混合物可依已知方式分離成單 一之立體異構性成份。 本發明亦有關所出示化合物之互變異構物，端賴個別 ❹ 化合物之結構而定。 【實施方式】 定義 除非本文中另有說明，否則下列定義適用於本說明書 及申請專利範圍全文中所採用之專有名詞。 為達本發明之目的，該“鹽”較佳為根據本發明化合 物之醫藥上可接受之鹽。例如：參見S. M. Berge等人之 ◎ “醫藥用鹽類（Pharmaceutical Salts)，” >Scj·. 1977，66，卜19。 “醫藥上可接受之鹽”包括礦物酸、羧酸與磺酸之酸加 成鹽，例如：鹽酸、氳溴酸、硫酸、磷酸、曱磺酸、乙磺酸、 曱苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、 蘋果酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸與苯甲酸之鹽類。 “醫藥上可接受之鹽”亦包括一般鹼之鹽類，如，例 如且較佳為：鹼金屬鹽（例如：鈉與鉀鹽）、鹼土金屬鹽（例 如：鈣與鎂鹽）及衍生自氨或具有1至16個碳原子之有機 10 94472 200930719 胺(如且較佳為乙基胺、二乙基胺、三乙基胺 、丙胺單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二壤 ^曱其嗎♦ 醇、、"魯卡因（procaine)、二苯曱基賤、 土 ’、、、 一虱松香胺（dihydroabietylamine)、牲 酸：酸:乙二胺與甲基㈣之銨鹽。 锖鞍 ⑨&係指直鏈或分支鏈之烴鏈基團，其你 碳與氫原子組成，僅白人 友 ^、僅由 〇 ❹ 有U8個碳原子，===原子，不包含不飽和，具 + 其藉由單鍵附接至其餘分子，社 烷基之實例如，例如：甲基、乙基、正丙其 讀 丙基）、正丁基、正戊基與L卜 ^ 土基（異 術語“烷氣甚” ^乙基(第二丁基）。 接丄、 文所定義之烷基藉由氧鍵聯 接至其餘分子。該等烧氧基之代表性實例為偏、^聯附 術語“環炫基”代表具有約3至12個碳原子也。 族早環或多環系，如：環丙基、環丁基、環戊基、冷香 且多環環燒基之實例包括全氫蔡基、金剛燒基及己基，.. 橋連環狀基團或螺狀雙環基團，例如：螺（4 4)壬〃/片基 術語“齒素，，係指基團氟、氯、溴與碘，。壬〜2〜基。 緊鄰鍵結之*符號代表分子中之附接點。 本案全文中，為了主要以單數語法代表複數誤 法，但通常均包括複數語法，除非另有說明。舉例而丄。 “一種治療患者疾病之方法，其包括對該患者投^而:二 之式（I)化合物”之說法係包括同時治療—種夕有效量 及投予-種或多種式（I)化合物。 s $種疾病 二般代表性方法 Π 94472 200930719 用於製備本發明具體實施例中所使用之化合物的特定 製法係依所需之特定化合物而定。例如特定取代基之選擇 等因素在本發明特定化合物之製法所採用之途徑中扮演重 要角色。彼荨因素係習此相關技藝之人士所能輕易了解者。 本發明化合物可採用已知化學反應及製程製備。儘管 如此，仍出示下列一般製備性方法來協助讀者合成本發明 化合物，並於下文說明操作實例之實驗一節中出示更詳細 之特定實例。 ® 本發明化合物月根據習知化學方法，及/或如下文所揭 示，由商業上所購得或依據例行化學方法所製得之起始材 料製備。下文中提供了製備化合物之一般方法，且代表性 化合物之製法係具體說明於實施例中。 於本發明化合物之合成法中以及於涉及本發明化合物 合成法之中間物的合成法中’可採用之合成轉化法 (synthetic transformation)係習此相關技藝之人士所習 ❹知者或可由習此相關技藝之人士輕易取得使用者。合成轉 化法收錄於文獻中，如： J. March 之 命級有機化學方法（Jdva/jcecf ，第 4 版：紐約 John Wiley 出版社（1992) R. C. Larock 之“有機轉化法精解（c〇fflp_re/3e/3s!Ve j.c ’ 第 2 版；紐約 Wiley-VCH 出版社（1999) F. A.· Carey ’ R. J. Sundberg之 南級有機化學方法 Ud7ai]ced CTjeznisiir)” ，第 2 版：紐約 pienum

Press 出版社（1984) 12 94472 200930719 T.W. Greene ;P.G.M. Wuts之“有機合成法之保護基團 (Protective Groups in Organic Synthesis)”，第 3 版·· 紐約John Wiley出版社（1999) L. S. Hegedus之“複合有機分子合成法中之過渡金屬 (Transition Metals In the Synthesis of Complex 第 2 版；University Science Books: Mill Valley, CA(1994) LA. Paquette編輯之“有機合成法試劑百科（77je ® Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis) ·，紐 約 John Wiley 出版社（1994) A. R. Katritzky ; 0. Meth-Cohn ; C.W. Rees 編輯之“有機官 能基轉化法精解（Coinpre/ieflSi· Fe (¾，名am·c Fuiicii〇朋7 Group Transformations)” ，·英國牛津 Pergamon 出版社（1995) G. Wilkinson ;F.G A. Stone ;E.W. Abel 編輯之“有機 金屬化學精解（Comprehensive Orgammetallic q ae/BisirjO ;英國牛津 Pergamon 出版社（1982) B. M. Trost; I. Fleming之“有機合成法精解 (Comprehensive Organic Synthesis)” ；英國牛津 Pergamon 出版社（1991) A. R. Katritzky ; C. W· Rees編輯之“雜環化學精解 (Comprehensive Heterocyclic Chemistry)” :英國牛津 Pergamon 出版社（1984) A. R. Katritzky ; C.W. Rees ; E.F.V· Scriven 編輯之“雜 環化學精解 llXComprehensive Heterocyclic Chemistry 13 94472 200930719 //)” ；英國牛津Pergamon出版社（1996) C. Hansch ; P.G. Sammes ; J.B. Taylor 編輯之“醫藥化 學精解（Comprehensive Medicinal Chemistry)” ;英國牛 津 Pergamon 出版社（1990)。 此外，合成法及相關主題之重覆說明包括： 紐約 John Wiley 之“有機反應（Orgaflic ；紐 約 J ohn W i 1 ey 之“有機合成法（i c 办；3 iAeses) ” ；紐 約John Wi 1 ey之“有機合成法之試劑（i?eage/3is /or ❹ ；紐約 John Wiley 之“天然產物之 總合成法（The Total Synthesis of Natural Products)” ·， 紐約John Wiley之“藥物合成法之有機化學 CAe/Hi’dir 〇/ /)厂收 ；加州舊金山 Academic 出版社之“有機合成法年報Reports i/3 Orgaijic iSynt/jesis)” ；及德國 Stuttgart Thieme 出版社之“有機 化學方法（Methoden der Organischen q C/je/0ie〔Houben-Weyl)。此外，合成轉化法之資料庫包括 CAe/oica·/ ibstracis(其可採用 CAS OnLine 或 SciFinder 搜尋）、丑ai3C^L/c/7 c/er 6>i^ai3iscAe/3 C7]efl?ie(Beilstein)(其 可採用SpotFire搜尋）與REACCS。 製造式（I)化合物之一般方法係說明於反應圖1至4。 該途徑使用經適當取代之式（II)之4-硝基苯甲酸作為起始 物，如反應圖1所示。該酸典型地係使用亞硫醯氯或草酿 氯轉化成醯基氯，然後再與丙二酸乙酯鉀（III)之鍈鹽偶 合，產生式（IV)冷-酮基酯。此化合物再與N，N-二甲基甲 14 94472 200930719 醯胺二曱基縮醛進行縮合，產生式（V) α，不飽和酮， 其可再與2-胺基丙二醯胺（VI)於酸（例如：乙酸與三氟乙 酸）之存在下反應，加熱環化後形成式（VII)吼11各。式（VII) 吡咯之一級醢胺基可脫水（例如：於磷醯氯之存在下進 行），產生式（VIII)5-氰基吼咯。 反應圖1

式（vm)5-氰基吡咯可依反應圖2所示進行反應。於 一種反應途徑中，通常R3為氟時，化合物（VIII)之硝基可 經還原（例如：使用鐵，於氯化銨之存在下進行，並小心控 制加熱），產生式（IX)苯胺。化合物（IX)可再與胺化試劑（X) 於驗（如：氫化納）之存在下反應，產生式（XI)耕。該肼（XI) 15 94472 200930719 可再與甲胨乙酸鹽反應，加熱誘發環化，形成式XII之吡 咯并三畊。 反應圖2

16 94472 200930719 於第一種反應途控中，通常R3為氯時，可先將气（Viii) 吡咯與胺化試劑（X)於鹼（如：氫化鈉）之存在下反應，產生 式（XIII)肼。該肼（XIII)再與甲脒乙酸鹽於環化彳^件下反 應，產生式（XIV)吡咯并三哄，其後續可再於雷氏鎳（Raney nickel)催化條件下進行氫化反應，產生式（χη)苯胺。 式（XII)吼咯并三畊可依反應圖3所示進行反應，產生 所需式（I)產物。於一種反應途徑中，化合物（χπ)中之苯 胺可與式（XV)之胺曱酸酯試劑於弱鹼（例如：三乙基胺）之 〇存在下反應，產生式（xvi)腺。該式（xv)之胺曱酸醋試劑可 由氣曱酸苯基酯與經適當取代之2-胺基吡咬反應而製得。 化合物（XVI)之酯基可於鹼性條件下（例如：使用1 Ν氫氧 化鈉水溶液’於甲醇與THF中）水解，產生式（χνπ)羧酸。 此酸可再與式（XVIII)胺於標準肽偶合條件下反應，產生所 需式（I)醯胺。 於第二種反應途徑中，化合物（XU)之酯基可先於鹼性 ❹條件下水解，產生式UIX)羧酸，其可再與胺（XVIII)進行 肽偶合反應，產生式（XX)酿胺。化合物（XX)之苯胺基可再 經式（XV)胺甲酸酯處理，同樣產生所需之化合物（1)。 反應圖3 17 94472 200930719 0

(CSHSK)人N人N 人 R4/ (XV) Η

ΗΝ 'Ν 'Ν Η ❹

(XVI) 水解

(XIX) R1R2NH (XVIII) 肽偶合法

R4 ❹ ΗΝ Ν 'N Η HO (XVII)

R1RZNH (XVI»)\^

肽偶合法

Ο (CeH5)0 人 Ν 八 Η (XV) R4 ΗΝ \N 'Ν Η

(Ο 另一種不同於上述途徑之反應係涉及不同之反應順 18 94472 200930719 序，如反應圖4所示。於此反應順序中，由式（XIV)酯（其 中，通常R9為氯）於標準鹼性條件下水解，產生式（XXI)羧 酸。該酸（XXI)與胺（XVIII)於肽偶合條件下反應，產生式 (XXII)醯胺。化合物（XXII)之硝基可經還原（例如：以阮來 鎳催化之氫化作用），產生式（XX)苯胺。此化合物可依反應 圖3所述形成脲，以產生所需之式（I)化合物。 反應圖4

(XIV)

rWnh (XVIII) > 肽偶合法 (XXI)

式（I)游離鹼亦可依反應圖5所示轉化成其相應之式 (la)共輛鹽。由式（I)化合物與式（XXIII)酸於溶劑（如： THF、乙腈或其與水之組合）中反應，產生式（la)共輛鹽。 酸（XXIII)可為礦物酸，如：鹽酸；或有機酸，如：甲磺酸 或草酸。酸（XXIII)之當量數可以變化，且所得共軛鹽（la) 19 94472 200930719 之化學計量係取決於所採用之特定酸（χχΐ 11)。此等共輪睡 (la)可提供比式（I)游離鹼更為改善之溶解動力學與口中 接觸性質（oral exposure)。 反應圖5

本發明亦有關一種包含一種或多種本發明化合物之 本發明化合物之¥ 藥組成物。此等組成物可藉由投予至有需要之患者而達 所欲之醫藥效果。為達本發明之㈣，該患者為需要治 特定病症或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，·本發; ❹括一種醫藥組成物，其包含醫藥上可接受之_與醫藥 ，量之本發明化合物或其鹽。醫藥上可接受之载劑佳 ，J性成份之有效$_濃度下對患者相L主日 害之載劑，因此_之任何不良副 二，、、母且: 份之有利作用。化合物之醫藥有效& 於知及活性j 特定病症產生效果或發揮影響之用=乂么為可對所處理二 用相關技藝已知之醫藥上可接為、。本發明化合物可{ 習知劑量單位形式投藥，包括二:：，採用任何有效3 釋放之製劑、經口、非二放、緩慢釋放與定, 。^、經鼻、經眼奇 94472 20 200930719 .(oPhthalmically'optically)、經舌下、經直腸或經***。 經口投藥時’化合物可調配成固體或液體製劑，如： 膠囊、丸劑、錠劑、糖錠、菱形錠、***錠、粉劑、溶液、 懸浮液或乳液，且可依相關技藝已知用於製造醫藥組成物 之方法製傷。該固體單位劑型可為膠囊，該膠囊通常可為 包含例如界面活性劑、潤滑劑與惰性填料（如：乳糖、蔗糖、 磷酸鈣與玉米澱粉）之硬殼或軟殼明膠形式。 於另一項具體實施例中，本發明化合物可使用習知壓 錠基質（如：乳糖、«糖與玉米澱粉），並組合使用黏結劑 (如.金合歡膠、玉米澱粉或明膠）、用於促進投藥後之錠 劑分解與溶解之崩解劑（如：馬鈴薯爽粉、藻酸、玉米殿粉 與關華豆膠（guar gum)、黃蓍膠、金合歡膠）、改善錠劑顆 粒化之抓動性並防止錠劑材料黏著在壓鍵模頭與打錠機表 面H月劑（例如.滑石、硬脂酸、或硬脂酸鎮、硬脂酸舞 或硬月曰酉夂辞）、以及意欲用於提升徒劑之美觀品質並使患者 ❹=容易接受之染料、著色劑與調味劑(如：薄荷、冬青油或 =香料）壓製成旋劑。適用於口服液體劑型之賦形劑包括 W酸-触稀釋劑諸如：水與軸(例如：乙醇、苯甲醇與 聚乙二醇），該口服液體劑型可添加或不添加醫藥上可接受 =界面職劑、懸㈣或乳化劑。可使跡種不同材料作 ^衣⑽ting)或用於修飾劑量單位之物理形式。舉例而 言，錠劑、丸劑或膠囊可使用蟲膠、糖或兩者包覆。 勻散性粉劑與粒劑係適用於製備水性懸浮液。該句散 泰所提供之活性成份係與句散或濕化劑、懸浮 94472 21 200930719 劑及一種或多種防腐劑形成混合物。合適之勻散或濕化劑 與懸浮劑實例已於上文揭示。此外，亦可包含如上文所述 之其他賦形劑，例如：甜味劑、調味劑與著色劑。 本發明之醫藥組成物亦可呈水包油型乳液。該油相可 為植物油，如··液態石躐或植物油之混合物。合適之乳化 劑可為（1)天然膠類，如：金合歡膠與黃蓍膠，（2)天然磷 脂類，如：大豆與卵磷脂，（3)衍生自脂肪酸與己糖醇酐之 酯或部份酯（partial ester)類，例如：山梨糖醇酐單油酸 ® 酯，（4)該部份酯與環氧乙烷之縮合產物，例如：聚氧伸乙 基山梨糖醇酐單油酸酯。該乳液亦可包含甜味劑與調味劑。 油性懸浮液可藉由下述方式調配：取活性成份懸浮於 植物油中，舉例而言，例如：花生油、橄欖油、芝麻油或 椰子油，或懸浮於礦物油中，如：液態石堪。該油性懸浮 液可包含增稠劑，舉例而言，例如：蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟 醇。懸浮液亦可包含--種或多種防腐劑，例如：對羥基苯 ^ 甲酸乙醋或對經基苯甲酸正丙醋；一種或多種著色劑；一 種或多種調味劑；與一種或多種甜味劑，如：蔬糖或糖精。 糖漿與酏劑可採用甜味劑調配，舉例而言，例如：甘 油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等調配物亦可包含缓和 劑與防腐劑（如：對羥基苯曱酸甲酯與對羥基苯曱酸丙 酯），以及調味與著色劑。 本發明化合物亦可呈化合物之可注射劑型，進行非經 腸式投樂’亦即經皮下、靜脈内、眼内、滑膜内、肌内或 腹膜内投藥，該化合物較佳係含於生理上可接受之稀釋劑 22 94472 200930719 中且使用醫藥用載劑，該醫藥用載劑可為無菌液體或下列 液體之混合物，如：水、生理食鹽水、右旋糖水溶液與相 關之糖溶液、醇類（例如：乙醇、異丙醇或十六烷醇）、二 醇類（例如：丙二醇或聚乙二醇），甘油縮酮類（例如：2, 2-二甲基-1，1-二氧雜環戊烷-4-曱醇、醚類（例如：聚（乙二 醇）400)、油類、脂肪酸、脂肪酸酯、或脂肪酸甘油酯類、 或乙醯基化脂肪酸甘油酯類，且可添加或不添加醫藥上可 接受之界面活性劑（例如：皂或清潔劑（detergent))、懸浮 © 劑（例如：果膠、交聯聚丙烯酸樹脂（carbomer)、甲基纖維 素、羥丙基曱基纖維素或羧曱基纖維素）、或乳化劑、以及 其他醫藥用輔劑。 可用於製備本發明非經腸式調配物之油實例為石油、 動物性、植物性或合成性來源，例如：花生油、大豆油、 •芝麻油、棉軒油、玉米油、橄禮油、石躐脂與礦物油。合 適之脂肪酸包括：油酸、硬脂酸、異硬脂酸與肉豆蔻酸。 Q 合適之脂肪酸酯類為例如：油酸乙酯與肉豆蔻酸異丙酯。 合適之皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽與三乙醇胺鹽類， 且合適之清潔劑包括陽離子性清潔劑，例如：二甲基二烷 基銨鹵化物、烷基吡啶鏽鹵化物與烷基胺乙酸鹽；陰離子 性清潔劑，例如：磺酸烷基酯、磺酸芳基酯與磺酸烯烴酯、 硫酸烷基酯、硫酸烯烴酯、硫酸醚與硫酸單甘油酯、以及 磺基琥珀酸酯；非離子性清潔劑，例如：脂肪胺氧化物、 脂肪酸烷醇醯胺與聚（氧伸乙基-氧伸丙基）或環氧乙烷 (ethylene oxide)或氧化丙烯（propylene oxide)共聚物； 23 94472 200930719 以及兩性清潔劑，例如：烷基_β_胺基丙酸酯、與2-烷基 咪唑啉四級銨鹽，及混合物。 本發明之非經腸式組成物典型地在溶液中包含約〇.5 重量％至約25重量％之活性成份。亦適宜包含防腐劑與緩衝 劑。為了儘量降低或消除注射部位之刺激，此等組成物可 包含親水-親油平衡值（HLB)較佳在約12至約17之非離子 性界面活性劑。此等調配物中之界面活性劑用量較佳在約 5重量％至約15重量％之範圍内。界面活性劑可為具有上述 © HLB值之單一成份或可為具有所欲HLB值之二種或更多種 成份之混合物。 用於非經腸式調配物之界面活性劑實例為聚乙烯山梨 糖醇酐脂肪酸酯類，例如：山梨糖醇酐單油酸酯以及環氧 乙烷與疏水性鹼（由氧化丙烯與丙二醇縮合形成）之高分子 量加成物。 醫藥組成物可呈無菌注射用水性懸浮液形式。此等懸 @ 浮液可依據已知方法，使用合適之勻散或濕化劑與懸浮劑 調配，舉例而言，例如：羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、 幾丙基曱基纖維素、藻酸納、聚乙埽η比洛淀酮、黃蓍膠與 金合歡膠；勻散或濕化劑，其可為天然磷脂類（例如：卵磷 脂）、伸燒基氧化物（alkylene oxide)與脂肪酸之縮合產物 (例如：聚氧伸乙基硬脂酸酯）、環氧乙烷與長鏈脂族醇之 縮合產物（例如：十七伸乙基氧基鯨蠟醇）、環氧乙烷與衍 生自脂肪酸與己糖醇之部份酯之縮合產物（例如：聚氧伸乙 基山梨糖醇單油酸酯）、或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖 24 94472 200930719 醇酐之部份g旨之縮合產物r 物（例如.聚氧伸乙基山梨糖醇酐 單油酸醋）。 無菌注射用製劑亦可為内含於無毒性非經腸式可接受 之稀釋劑或各劑中之無菌注射溶液或懸浮液。可使用之稀 釋劑㈣劑為例如：水、林格氏溶液（Ringer，s湘㈣、 等張=乳化納洛液與等張性葡萄糖溶液。此外，通常係使 用無囷非揮發性油類作為溶劑或懸浮介質。為達此目的， ❹，何：刺激性之非揮發性油類均可使用，包括合成之單酸_ 或一s文甘油自旨。此外，注射用製劑中亦可使用脂肪酸類， 如：油酸。 本發明組成物亦可呈栓劑形式經直腸投予藥物。此等 ’及成物係藉由將藥物與合適之無刺激性賦形劑予以混合而 衣備’該組成物在一般溫度下呈固態，但在直腸溫度下則 轉呈液態’因此會於直腸中溶解以釋放藥物。此等材料為 例如：可可脂與聚乙二醇。 Ο 本發明方法所使用之另一種調配物係採用穿皮式傳送 農置（‘‘貼布”）。此等穿皮式貼布可用於以控制量提供本 發明化合物之連續或不連續輸液（infusion)。用於傳送藥 劑之穿皮式貼布之構造與用法係相關技藝所習知（參見例 如：1991年6月11日獲准之美國專利案第5, 023, 252號’ 其揭示内容已以引用方式併入本文中）。此等貼布構造可供 連續式、脈衝式或依需要傳送藥劑。 供非經腸式投藥之控制釋放塑調配物係包括相關技藝 已知之微脂粒、聚合性微球與聚合膠（polymeric gel)調配 94472 25 200930719 物。 可能需要或必要利用機械傳送裝置將醫藥組成物送至 者體内。用於傳送藥劑之機械傳送裝置之構造與用法為 相關技蟄所熟知。用於例如直接投藥至腦部之直接技術通 :涉及將藥物傳送導管置人患者腦室系統中，以繞過血腦 障壁。其中一種用於將藥劑傳送至體内特定結構區域之植 入式傳送系統說明於1991年4月30日獲准之美國專利案 第 5, 011，472 號中。 若必要或需要時，本發明組成物亦可包含其他常用之 醫藥上可接受之化合成份，通常稱為載劑或稀釋劑。可採 用習知製法來製備此等適當劑型之組成物。此等成份與製 法包括彼等說明於下列參考文獻者，各文獻之揭示内容皆 以引用方式併入本文中：Powell，M.f.等人之“非經腸式 調配物之賦形劑大全（Compendium of Excipients for Parenteral Formulations)>, PDA Journal of Q Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley，R.G “美國市面上小分子醫療劑之非 經腸式調配物（Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States)(1999)-第 1 冊”尸/M /ournal o/i^aiTHaceuiicaJ Science & 1999，53(6)，324-349 ;與 Nema， S.等人之“賦形劑及其於注射用產品中之用途 (Excipients and Their Use in Injectable Products)M PDA Journal of Pharmaceutical Science & 26 94472 200930719

Tec/mc^o^y 1997，51(4)，166-171。 可用於依所需投藥途徑適當調配組成物之常用醫藥成 份包括： 酸化劑（實例包括（但不限於）：乙酸、檸檬酸、富馬酸、鹽 酸、硝酸）； 驗化劑（實例包括（但不限於）：氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、 單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸納、碳酸納、1氧化納、三乙 醇胺、三乙醇胺（trolamine)); ^ 吸附劑（實例包括（但不限於）：纖維素粉末與活性碳）； 氣霧劑推進劑（實例包括（但不限於）：二氧化碳、CChF2、 F2C1C-CC1F2 與 CC1F3); 氣體置換劑（實例包括（但不限於）：氮氣與氬氣）； 抗真菌防腐劑（實例包括（但不限於）：苯甲酸、對經基苯甲 酸丁酯、對經基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸曱酯、對經基 苯甲酸丙酯、苯曱酸鈉）； ❿抗微生物防腐劑（實例包括（但不限於）：氯苄烷銨、氯化苯 銨松寧（benzethonium chloride)、苯甲醇、錄躐基〇比〇定鏽 氣化物、氯丁醇、紛、苯乙基醇、硝酸苯汞與硫柳果 (thimerosal))； 抗氧化劑（實例包括（但不限於）：抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚 酸酯、丁基化羥基苯曱醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單 硫代甘油（monothioglycerol)、沒食子酸丙醋、抗壞血酸 鈉、硫酸氫鈉、曱醛次硫酸鈉、偏亞硫酸氫鈉）； 黏結性材料（實例包括（但不限於）：嵌段聚合物、天然與合 27 94472 200930719 成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷 與苯乙烯-丁二烯共聚物）； 緩衝劑（實例包括（但不限於）：偏磷酸鉀、磷酸二鉀、乙酸 納、檸檬酸納無水物與檸檬酸納二水合物）； 載劑（實例包括（但不限於）：金合歡膠漿液、芳香族漿液、 芳香族酏劑、櫻桃漿、可可漿、柳橙漿、糖漿、玉米油、 礦物油、花生油、芝麻油、制菌性氯化鈉注射液及制菌性 注射用水）； ® 螯合劑（實例包括（但不限於）：乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺 四乙酸）； 著色劑（實例包括（但不限於）：FD&C紅色3號、FD&C紅色 20號、FMC黃色6號、FD&C藍色2號、MC綠色5號、MC 橙色5號、D&C紅色8號、焦糖與紅色氧化鐵）； 澄清劑（實例包括（但不限於）：皂土）； 乳化劑（實例包括（但不限於）：金合歡膠、聚西托醇 q (cetomacrogol)、錄蠘醇、單硬脂酸甘油醋、卵磷脂、山 梨糖醇酐單油酸酯、聚氧伸乙基單硬脂酸酯50); 囊封劑（實例包括（但不限於）：明膠與纖維素乙酸酯酞酸 酯）； 調味劑（實例包括（但不限於）：茴香油、肉桂油、可可、薄 荷醇、柳橙油、薄荷油與香草精）； 保濕劑（實例包括（但不限於）：甘油、丙二醇與山梨糖醇）； 磨製劑（levigating agent)(實例包括（但不限於）：礦物油 與甘油）； 28 94472 200930719 油類（實例包括（但不限於）：花生油（arachis oil)、礦物 油、橄禮油、花生油（peanut oil)、芝麻油與植物油）； 油膏基質（實例包括（但不限於）：羊毛脂、親水性油膏、聚 乙二醇油膏、石蝶脂、親水性石躐脂、白色油膏、黃色油 膏及玫瑰水油膏）； 滲透促進劑（穿皮式傳送）（實例包括（但不限於）：單元醇或 多元醇、單價或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不 飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生 ® 物、腦磷脂、萜類、醯胺類、醚類、酮類與脲類）； 增塑劑（實例包括（但不限於）：酞酸二乙酯與甘油）； 溶劑（實例包括（但不限於）：乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、 異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純水、注射用水、注射 用無菌水與點滴用無菌水）； 硬化劑（實例包括（但不限於）：鯨蠟醇、鯨蠟基酯蠟、微晶 蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟與黃蠟）； Q 栓劑基質（實例包括（但不限於）：可可脂與聚乙二醇（混合 物））； 界面活性劑（實例包括（但不限於）：氯苄烷銨、壬苯醇醚 (nonoxynol) 10、辛苯醇醚（oxtoxynol) 9、聚山梨醇酯 80、月桂基硫酸鈉與山梨糖醇酐單棕櫚酸酯）； 懸浮劑（實例包括（但不限於）：洋菜、皂土、交聯聚丙烯酸 酯、羧曱基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥 丙基曱基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠與矽酸鋁 鎂（veegum)); 29 94472 200930719 * 甜味劑（實例包括（但不限於）：阿斯巴甜、右旋糖、甘油、 甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇與蔗糖）； 錠劑抗黏著劑（實例包括（但不限於）：硬脂酸鎂與滑石）； 錠劑黏結劑（實例包括（但不限於）：金合歡膠、藻酸、羧曱 基纖維素鈉、壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液態葡萄糖、 曱基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮與預糊化澱粉）； 錠劑與膠囊稀釋劑（實例包括（但不限於）：磷酸氫鈣、高嶺 土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、纖維素粉末、沉澱之 ® 碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇與澱粉）； 錠劑包衣劑（實例包括（但不限於）：液態葡萄糖、羥乙基纖 維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、 乙基纖維素、纖維素乙酸酯酞酸酯與蟲膠）； 錠劑直接壓縮賦形劑（實例包括（但不限於）：磷酸氫鈣）； ’錠劑崩解劑（實例包括（但不限於）：藻酸、羧曱基纖維素 1弓、微晶纖維素、普卡林#Kpolacrillin potassium)、交 0 聯聚乙烯吡咯啶酮、藻酸鈉、澱粉乙醇酸鈉與澱粉）； 錠劑助流劑（實例包括（但不限於）：膠質氧化矽、玉米澱粉 與滑石）； 錠劑潤滑劑（實例包括（但不限於）：硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、 礦物油、硬脂酸與硬脂酸辞）； 錠劑/膠囊遮光劑（實例包括（但不限於）：二氧化鈦）； 錠劑拋光劑（實例包括（但不限於）：巴西棕櫚蠟與白蠟）； 增稠劑（實例包括（但不限於）：蜂蠟、鯨蠟醇與石蠟）； 等張劑（tonicity agent)(實例包括（但不限於）：右旋糖與 30 94472 200930719 氯化納）； 增黏劑（實例包括（但不限於）：藻酸、皂土、夺 又聯聚丙烯酸 酯、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶 酸鈉與黃蓍膠）；以及 、秦' 濕化劑（實例包括（但不限於）··十七伸乙基氧基錄壤醇 磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧伸乙基山梨 與聚氧伸乙基硬脂酸酯）。 早》酸酯

根據本發明之醫藥組成物可舉例說明如下： 内投藥（ivm之無菌溶液：可使用無菌注射用水製備 本發明所欲化合物之5mg/mL溶液，並視需要調整。 將該溶液使用無菌5%右旋糖溶液稀釋至1至2 mg/mL，形 成供投藥約60分鐘之IV輸液。 坚-IL投藥用之冷_凍乾燥粉末：此無菌製劑可使用（〇呈冷 凍乾燥粉末之100至1000 mg所欲之本發明化合物，（ii)% 至327 mg/mL檸檬酸鈉，與（iii)3〇〇至3〇〇〇 mg葡聚糖 ❹ （Dextran)40予以製備。使用無菌注射用生理食鹽水或⑽ 右旋糖再組成（reconstitute)濃度10至20 mg/mL之調配 物’並進一步使用生理食鹽水或5%右旋糖稀釋至〇 2至〇 4 mg/mL。經IV單次快速注射（bolus)或^輸液歷時15至 60分鐘投藥。 投藥用懸1液:可製備下列溶液或懸浮液供肌内注射 用： 50 mg/mL所欲之水不溶性本發明化合物 5 mg/mL緩甲基纖維素納 94472 31 200930719 4 mg/mL TWEEN 80 9 mg/mL氯化納 9 mg/mL苯甲醇 硬殼膠囊：大量之單位膠囊的製法為在各個標準之兩節式 硬明膠膠囊分別填充100 mg活性成份粉末、150 mg乳糖、 50 mg纖維素與6 mg硬脂酸鎂。 軟明膠膠囊：製備活性成份與食用油（如：大豆油、棉籽油 或橄禮油）之混合物，並利用正流量幫浦（positive ® displacement pump)將該混合物注入融化之明膠中，形成 包含100 mg活性成份之軟明膠膠囊。洗滌膠囊並乾燥之。 可將活性成份溶於聚乙二醇、甘油與山梨糖醇之混合物 中，以製成可與水混溶之醫藥混合物。 裝豐匕_依習知方式製備大量錠劑，使得劑量單位為1〇〇 mg 活性成份、〇. 2 mg膠質二氧化矽、5 mg硬脂酸鎂、275 mg 微晶纖維素、11 mg殿粉及98. 8 mg乳糖。可施加適當水 ❹ 性與非水性包衣，以提高適口性、改善外觀及安定性或延 緩吸收。 型錠劑/膠囊：立即釋放型錠劑/膠囊為由習知製 法及新穎製法製備之固體口服劑型。此等單位不需喝水即 可經口投藥，立即溶解且傳送藥物。活性成份係混合於包 含例如糖、明膠、果膠與甜味劑等成份之液體中。此等液 體可經由冷凍乾燥與固態萃取技術固化成固態錠劑或膜衣 錠°藥物化合物可使用黏彈性糖類與熱彈性糖類以及聚合 物或發泡成份（effervescent component)壓縮，以產生不 32 94472 200930719 ' 需要水即可立即釋放之多孔性基質。 治療疾患之方法 本發明係有關一種使用本發明化合物及其組成物來治 療哺乳動物之疾患，特別是過度增生疾患之方法。該等化 合物可用於抑制、阻斷、減少、降低細胞增生及/或細胞分 化等，及/或產生細胞凋亡。此方法包括對有此需要之哺乳 動物（包括人類）投予可有效治療該等疾患之特定量本發明 化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構物、多晶型、代謝物、 ® 水合物、溶劑合物或酯等。過度增生疾患包括（但不限於）： 例如，乾癖、瘢痕與其他會影響皮膚之過度增生、良性攝 護腺肥大（BPH)、固體腫瘤，例如乳癌、呼吸道癌、腦癌、 生瘦器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、 頭頸部癌、曱狀腺癌、副甲狀腺癌與其遠處轉移。彼等疾 患亦包括淋巴瘤、·肉瘤與白血病。 乳癌之實例包括（但不限於）：侵入性乳管癌、侵入性 Q 小葉癌、原位乳管癌與原位小葉癌。 呼吸道癌之實例包括（但不限於）：小細胞與非小細胞 肺癌、以及支氣管腺瘤與胸膜肺胚細胞瘤。 腦癌之實例包括（但不限於）：腦幹與下視丘神經膠質 瘤、小腦與大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜細 胞瘤、以及神經上皮細胞瘤與松果體腫瘤。 ***官腫瘤包括（但不限於）：攝護腺與睪丸 癌。女性生殖器官腫瘤包括（但不限於）：子宮内膜、子宮 頸、卵巢、***與外陰癌、以及子宮肉瘤。 33 94472 200930719 — 消化道腫瘤包括（但不限於）：肛門、結腸、結腸直腸、 食道、膽囊、胃、胰臟、直腸、小腸與唾液腺癌。 泌尿道腫瘤包括（但不限於）：膀胱、陰莖、腎臟、腎 盂、輸尿管、尿道與人類乳突狀腎癌。 眼癌包括（但不限於）：眼内黑色素瘤與視網膜母細胞 瘤。 肝癌之實例包括（但不限於）：肝細胞癌（具有或不具有 纖維板層變化（fibrolamellar variant)之肝細胞癌）、膽 ® 管癌（肝内膽管癌）與混合型肝細胞膽管癌。 皮膚癌包括（但不限於）：鱗狀細胞癌瘤、卡波西氏肉 瘤（Kaposi’ s sarcoma)、惡性黑色素瘤、莫克（Merkel)細 胞皮膚癌與非黑色素瘤皮膚癌。 頭頸部癌包括（但不限於）：喉、下咽、鼻咽、口咽癌、 唇與口腔癌、以及鱗狀細胞淋巴瘤包括（但不限於）：AIDS-相關之淋巴瘤、非何杰金氏（H〇dgkin，s)淋巴瘤、皮膚ΤΟ 細胞淋巴瘤、伯基特氏（Burkitt)淋巴瘤、何杰金氏症與中 枢神經系統淋巴瘤。 肉瘤包括（但不限於）：軟組織之肉瘤、骨肉瘤、惡性 纖維組織細胞瘤、林巴肉瘤與橫紋肌肉瘤。 &血病包括（但不限於）：急性骨髓性白血病、急性淋 巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性骨聽性白血 病與毛狀細胞白血病。 在等疾患已在人類清楚判別出，但亦可能在其他哺乳 動物中存在類似之病因學，且可藉由投予本發明醫藥組成 34 94472 200930719 物來治療。 本說明書全文中，術語“治療”或“處理”一般用於 表示例如：處理或照護個體以對抗、缓和、降低、舒解、 改善疾病或疾患（如：癌）之症狀等。 極光激酶於治療抗藥性（chemoresistance)之其他用祕 極光激酶除了在調節細胞週期中扮演基本角色外，亦 逐漸發現其可用於抗藥性。舉例而言，在卵巢癌中，抗藥 性再現為一個嚴重臨床問題，且限制了第二線療法之效 ® 力；因此極光激酶的運用在逆轉藥物抗性上之潛在臨床角 色可能適用於臨床上。 已有證據顯示極光激酶表現/活性與化療抗性之間的 相關性。舉例而言，穩定地過度表現極光激酶_^之細胞株 對於紫杉烷所誘發之細胞凋亡展現較高抗性（Anand S等人 之Career CeU 2003 ; 3 : 5卜62)。罹患具有高含量極光 激酶-A mRNA之***腫瘤之患者對於多烯紫衫醇 ❹ （Docetaxel)治療法之反應率（response rate)低於罹患低 含量極光激酶-A mRNA***腫瘤之患者一41%對 71%(Noguchi S.等人之 Sci 2006 ; 97 : 813-20)。 且採用小型干擾RNA系標乾（small interfering RNA-based targeting)向下調節胰臟癌細胞株之極光激酶 -A時，會提高對太平洋紫杉醇(paclitaxel)之敏感性（Hata Τ·等人之 Cancer 2005 ; 65 : 2899-905)。 依據上文所討論之理由，由極光激酶抑制劑與標準化 療劑如（但不限於）紫杉烷類（太平洋紫杉醇（paclitaxel)、 35 94472 200930719 多西紫杉醇（docetaxel))投藥之醫療組合應可有效降低對 彼等化療劑之藥物抗性。 劑量與投藥法 依據習知用於評估適用於治療過度増生疾患與血管新 生疾患之化合物之標準實驗室技術，採用用於測定上述哺 乳動物病症治療法之標準毒性試驗及標準藥物分析法，以 及比較此等結果與已知用於治療此等病症之醫藥結果，即 可輕易決定欲用於治療各適應症之化合物之有效劑量。用 〇於治療其中-種病症之活性成份投藥量可隨例如：所使用 之特定化合物與劑量單位、投藥模式、處理週期、患者年 齡與性別、以及所處理病症之性質與程度等因素而大幅變 化0 活性成份之總投藥量_通常為每天約G.刪呢/kg 至約200 mg/kg體重，且較佳為每天約〇 〇1 mg/kg至約 ❹ 2〇 ：Tg體重。臨床上適用之劑量療程範圍為-天投藥i 至3次至母4週投藥一次0 ^ ^,,¾ 0 ^ 卜，患者在某一段時間内不 接又樂物技予之“藥物假期” t 性間之整體平衡。單位劑量可：：：利於藥物效應與财受 活性成份，且可每天投予—；：：°.5,至約·呢 經注射(包括經靜脈内、肌内、或低於-天-次。 使用輸液技術）好之平均每日Y與非經腸式注射，以及 mg/kg總體重。平均每日直腸舞卜f較佳為0.01至200 01 至 200 0· 1 至 200 mg/kg總體重。平均每日***劑θ =莸鲛佳為〇. 01至200 mg/kg總體重。平均每日局程較佳為〇. d蕙療程較佳為 94472 36 200930719 rag，一天可投予ί至4次。穿皮式投藥濃度最好要求維持 每日劑量為0· 01至200 mg/kg。平均每日吸入劑量療程較 佳為0. 01至1〇〇 mg/kg總體重。 每位患者之特定初始與持續劑量療程當然將隨主治醫 師所#斷之病症性質與嚴重性、所使用之特定化合物的活 性、患者之年齡與一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物 ***速率、藥物組合而變化。本發明化合物或其醫藥上可 接文之鹽或酯或組成物所欲之治療模式與劑量數可由習此 相關技藝之人士採用一般治療試驗決定。 組合療法 本發明化合物與組成物可作為單一藥劑投藥或與一種 或多種額外之活性藥劑組合投藥，其中該組合不會引起無 法接受之不良效應。舉例而言，本發明化合物與組成物可 •組合使用已知之抗過度增生藥劑.或其他適應症藥劑等以及 其混合物與組合。 ❹ 該額外之活性劑可為：阿地白介素（aldesleukin)、阿 忍卓酉夂（&1611(11*011丨。3以(1)、阿發干擾素（31；^;^1"〇116)、阿 利維 A 酸（alitretinoin)、安樂普利諾（aii〇purin〇i)、別 嘌呤醇（aloprim)、嘔立舒（ai〇xi)、六甲嘴胺 (altretamine)、胺基格魯米特（aminoglu1：ethimide)、胺 磷汀（amifostine)、胺柔比星（amrubicin)、安啶 (amsacrine)、安美達（anastrozole)、安美（anzmet)、安 納（aranesp)、阿卡賓（arglabin)、三氧化砰（arsenic trioxide)、愛羅辛（aromasin)、5-氮雜胞普 94472 37 200930719 (5-azacytidine)、咪唑硫嘌呤（azathioprine)、BCG 或 tice BCG、氨肽酶抑製劑（bestatin)、貝他美松乙酸鹽 (betamethasone acetate)、貝他美松鱗酸鈉、答薩羅丁 (bexarotene)、博來黴素硫酸鹽（bleomycin sulfate)、安 布茶驗（broxuridine)、侧替左米（bortezomib)、白消安 (busulfan)、降血;I弓素（calcitonin)、坎帕斯（campath)、 截瘤達（capecitabine)、卡翻（carboplatin)、可蘇多 (casodex)、希吩松（cefesone)、西莫白介素 β (celmoleukin)、司比定（cerubidine)、瘤克寧 (chlorambucil)、順鉑（cisplatin)、克拉屈濱 (cladribine)、氯膦酸（clodronic acid)、環填醢胺 (cyclophosphamide)、阿糖胞苷（cytarabine)、達卡巴嗪 (dacarbazine)、放線菌素 D(dactinomycin)、脂質體柔紅 黴素（DaunoXome)、地卡腙（decadron)、地卡腙填酸鹽 (decadron phosphate)、戊酸***（delestrogen)、白喉 Q 毒素融合蛋白（denileukin diftitox)、狄普美卓 (depomedrol)、德舍瑞林（deslorelin)、右雷佐生 (dexrazoxane)、二乙烯二苯乙烯雌酴 (diethylstilbestrol)、泰復肯（diflucan)、多西紫杉醇 (docetaxel)、去氧氟尿（doxifluridine)、多柔比星 (doxorubicin)、卓那比諾（dronabinol)、DW-166HC、份利 格（eligard)、伊利特（elitek)、表柔比星（ellence)、止 敏吐（emend)、泛艾黴素（epirubicin)、人類紅血球生長素 -a (epoetin alfa)、紅血球生成素（epogen)、依鉑 38 94472 200930719 (eptaplatin)、爾吉口米σ坐（ergamis〇i)、伊特絲（estrace)、 ***（estradiol)、磷雌氮芥（estramustine)磷酸鈉、乙 快***（ethinyl estradiol)、益護爾（ethyol)、依替膦 酸（etidronic acid)、依托泊苷（etopophos)、滅必治 (etoposide)、法屈唑（fadroz〇le)、法絲通（farston)、# 格司亭（filgrastim)、柔沛（finasteride)、利格司亭 (fligrastim)、氟脲苷（fi〇XUridine)、氟康唑 (fluconazole)、氟達拉濱（fiudarabine)、5-氟去氧尿苷 ® 單磷酸鹽、5-氟尿嘧啶（5-FU)、氟美特隆 (fluoxymesterone)、氟他胺（flutamide)、福美斯坦 (formestane)、氟他賓（fosteabine)、福莫司、;丁 (fotemustine)、氟維斯群（fulvestrant)、加瑪格 (gammagard)、吉西他汀（gemcitabine)、吉妥單抗 (gemtuzumab)、基利克_(gleevec)、格立得（gliadel)、戈. 舍瑞林（goserelin)、格拉司瓊鹽酸鹽（graniSetr〇n ❹ HC1)、組氨瑞林（histrelin)、癌康定（hycamtin)、氣可網 (hydrocortone)、赤式-羥基壬基腺嘌呤 (eyrthro-hydroxynonyladenine)、經基脲、替伊莫單抗 (ibritumomab tiuxetan)、去甲氧基柔紅黴素 (idarubicin)、異環磷醯胺（ifosfamide)、干擾素〜、干 擾素-α2、干擾素a -2a、干擾素a -2B、干擾素α 、千 擾素〇;-113、干擾素/3、干擾素7-13、介白素〜2、干擾能 ACintron A)、艾瑞莎（iressa)、依瑞替肯（irin〇tecan)、 克奇（kytril)、香兹多醣（lentinan)硫酸鹽、來曲唾 94472 39 200930719 (letrozole)、若克瘤（ieucovorin)、柳培林 (leuprolide)、柳培林乙酸鹽、左美素（ievamis〇ie)、左 亞葉酸（levofolinic acid)#5鹽、利弗抑（levothroid)、 利法希（levoxyl)、洛莫司汀（lomustine)、氯尼達明 (lonidamine)、麻利諾（marinol)、甲氯胺 (mechlorethamine)、曱鈷胺（mecobalamin)、助孕酮乙酸 鹽（medroxyprogesterone acetate)、甲地孕 _(megestrol) 乙酸鹽、美法备（melphalan)、曼尼斯（menest)、6-氫硫基 ϋ 嘌吟、美司那（Mesna)、胺甲蝶吟（methotrexate)、美菲克 斯（metvix)、滅特復星（miltefosine)、美諾四環素 (minocycline)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、米托坦 (mitotane)、米托蒽酿（mitoxantrone)、曲洛司坦 (Modrenal)、脂質體阿黴素（Myocet)、奈達鉑 (nedaplatin)、新拉絲坦（neulasta)、紐美加（neumega)、 紐普金（neupogen)、尼魯米特（nilutamide)、諾瓦得士 0 (nolvadex)、NSC-631570、0CT-43、奥曲肽（octreotide)、 奥丹亞龍（ondansetron)HCl、填酸潑尼松龍（orapred)、奥 沙利銘（oxaliplatin)、太平洋紫杉醇（paclitaxel)、潑第 瑞（pediapred)、培門冬酶（pegaspargase)、聚乙二醇干擾 素（Pegasys)、喷司他丁（pentostatin)、溶鏈菌製劑 (picibanil)、毛果芸香驗（pilocarpine)鹽酸鹽、°比柔比 星（pirarubicin)、普卡黴素（plicamycin)、福得靈 (porfimer)納鹽、潑尼莫司汀（prednimustine)、氳化潑尼 松（prednisolone)、潑尼松（prednisone)、普力馬林 40 94472 200930719 (premarin)、丙卡巴胼（procarbazine)、玻克利 (procrit)、雷替曲塞（raltitrexed)、利比（rebif)、銖-186 經乙膦酸鹽（etidronate)、利希美（rituximab)、洛菲能 -A(roferon-A)、羅莫肽（romurtide)、舒樂津（salagen)、 散德思汀（sandostatin)、沙格司亭（sargramostim)、西氮 芥（semustine)、西佐鳴（sizofiran)、索布佐生 (sobuzoxane)、蘇樂美卓（solu-medrol)、膦門冬酸 (sparfosic acid)、幹細胞療法、鏈脲佐菌素 纛 (streptozocin)、锶-89 氯化物、新樂抑（synthroid)、泰 莫西芬（tamoxifen)、塔蘇樂辛（tamsulosin)、塔索明 (tasonermin)、塔利酮（tastolactone)、划癌易 (taxotere)、替西白介素（teceleukin)、替莫唾胺 (temozolomide)、替尼泊苦（teniposide)、睪固酮丙酸鹽、 特斯奇（test-red)、硫鳥嗓吟（thioguanine)、三胺硫嶙 (thiotepa)、促曱狀腺素（thyrotropin)、替魯膦酸 ❹（tiludronic acid)、拓撲替康（topotecan)、托瑞米芬 (toremifene)、托希姆邁（tositumomab)、曲妥珠 (trastuzumab)、曲奥舒凡（treosulfan)、維生素 A 酸 (tretinoin)、奇賽（trexall)、三曱基蜜胺、三曱曲沙 (trimetrexate)、曲普瑞林乙酸鹽（triptorelin acetate)、曲普瑞林雙羥萘酸鹽、UFT、尿苷、戊柔比星 (valrubicin)、維司力農（vesnarinone)、長春驗 (vinblastine)、長春新驗（vincristine)、長春地新 (vindesine)、長春瑞賓（vin〇reibine)、菲樂景 41 94472 200930719 (virulizin)、辛卡德（zinecard)、淨司他丁斯酯 (zinostatin stimalamer)、卓弗蘭（zofran)、ABI-007、 阿考比芬（acolbifene)、阿地明（actimmune)、愛吩塔 (affinitak)、胺基蝶吟（aminopterin)、阿佐普芬 (arzoxifene)、黃體酮拮抗劑(asoprisnil)、阿他美坦 (atamestane)、阿曲生坦（atrasentan)、BAY 43-9006(索 拉非尼（sorafenib))、癌思停（avastin)、CCI-779、 CDC-501、希樂操（celebrex)、愛必妥（cetuximab)、克納 β 妥（crisnatol)、乙酸環丙孕嗣（cyproterone acetate)、 地西他濱（decitabine)、DN-101、道索紅黴素 (doxorubicin)-MTC、dSLIM、適尿通（dutasteride)、抑卡 留靈（edotecarin)、依 It 鳥氨酸（eflornithine)、依喜替 康（exatecan)、芬維A胺（fenretinide)、組織胺二鹽酸 鹽、組氨瑞林（histrelin)水凝膠植入物、.鈦-166 D0TMP、 伊班膦酸（ibandronic acid)、干擾素γ、干擾能 ❾-PEG(intron-PEG)、伊沙匹隆（ixabepilcme)、鑰孔蟲戚血 藍蛋白（keyhole limpet hemocyanin)、L-651582、蘭瑞 (lanreotide)、拉索昔芬（lasofoxifene)、利百（libra)、 洛納法美（lonafarnib)、米潑昔芬（miproxifene)、米諾膦 酸（minodronate)、MS-209、微脂粒 MTP-PE、MX-6、納法 瑞林（nafarelin)、奈莫柔比星（nemorubicin)、鯊癌靈 (neovastat)、諾拉曲特（nolatrexed)、歐比森 (oblimersen)、onco-TCS、歐斯汀（0Sidem)、紫杉酚 (paclitaxel)聚麩胺酸鹽、帕米卓酸（pamidronate)二鈉 42 94472 200930719 鹽、PN-401、QS-21、四氟硫安定（quazepam)、R-1549、拉 樂希吩（raloxifene)、豹蛙酶（ranpirnase)、13-順式-視 黃酸、塞特麵（satraplatin)、西奥骨化醇（seocalcitol)、 T-138067、得舒緩（tarceva)、塔索普辛（taxoprexin)、胸 腺肽al(thymosin alpha 1)、嗟°坐°夫林（tiazofurine)、特 法尼（tipifarnib)、狄帕明（tirapazamine)、TLK-286、托 瑞米芬（toremifene)、TransMID-107R、瓦斯普達 (valspodar)、伐普（vapreotide)、瓦他拉尼（vatalanib)、 ® 菲特普吩（verteporf in)、長春氟寧（vinf lunine)、Z-100、 嗤來鱗酸（zoledronic acid)或其組合。 可使用作為額外之活性劑的視需要選用之抗過度增生 劑包括（但不限於）：於第11版默克指引（Merck Index)(l996)(其揭示内容已以引用方式併入本文中）之癌 症化療藥物療程中所列之化合物，例如：天冬胺酸酶、博 來黴素（bleomycin)、卡銘（carboplatin)、卡氮芬 ❿（carmustine)、瘤克寧（chlorambucil)、順銘 (cisplatin)、克普酶（c〇iaSpase)、環填酿胺、阿糖胞苦 (cytarabine)、達卡巴唤（dacarbazine)、放線菌素 D(dactinomycin)、柔紅黴素（daunorubicin)、多柔比星 (doxorubicin)(阿德里亞黴素（adriamyCine))、泛艾黴素 (epirubicin)、滅必治（et〇p0side)、5-氟尿响唆、六甲蜜 胺、經基脲、異環碟酿胺（ifosfamide)、依瑞替肯 (irinotecan)、若克瘤（ieuc〇v〇rin)、洛莫司；丁 (lomustine)、曱氯胺（mechi〇rethamine)、6-氫硫基嗓0令、 43 94472 200930719 美司那（mesna)、胺甲蝶吟（methotrexate)、絲裂黴素 C(mitomycin C)、米托蒽醌（mitoxantrone)、氫化潑尼松 (prednisolone)、潑尼松（prednisone)、丙卡巴肼 (procarbazine)、拉樂希吩（raloxifen)、鏈脲佐菌素 (streptozocin)、泰莫西芬（tamoxifen)、硫鳥嘌呤 (thioguanine)、拓撲替康（topotecan)、長春鹼 (vinblastine)、長春新驗（vincristine)與長春地新 (vindesine) ° ν 適用為額外之活性劑之其他抗過度增生劑包括（但不 限於）彼等說明於Goodman and Gilman之“醫療法之藥學 基礎（The Pharmacological Basis of Therapeutics)(第 9版），Molinoff等人編輯，McGraw-Hill出版，第 1225-1287頁（1996)(其揭示内容已以引用方式併入本文中） -之已知可用於治療新生贅瘤疾病之化合物，例如：胺基格 魯米特（aminoglutethimide)、L-天冬胺酸酶、^米°坐硫嗓呤 ❹（azathioprine)、5-氮雜胞苷、克拉屈濱（cladribine)、 白消安（busulfan)、二乙烯二苯乙烯雌紛 (心61±7151^1匕681：1'〇1)、2’，2，-二氟去氧胞苷、多西紫杉 醇（docetaxel)、赤式-羥基壬基腺嘌呤 (eyrthro-hydroxynonyladenine)、乙炔基***、5-氟去 氧尿苷、5-氟去氧尿苷單磷酸、氟達拉濱磷酸鹽 (fludarabine phosphate)、氟美特隆 (fluoxymesterone)、氟他胺（flutamide)、經基黃體酮己 酸鹽（hydroxyprogesterone caproate)、去曱氧基柔紅黴 44 94472 200930719 素（idarubicin)、干擾素、助孕酮乙酸鹽 (medroxyprogesterone acetate)、甲地孕酮乙酸鹽 (megestrol acetate)、美法崙（melphalan)、米托坦 (mitotane)、太平洋紫杉醇（palitaxel)、喷司他丁 (pentostatin)、N-膦酸基乙醯基-L-天冬胺酸鹽（PALA)、 普卡黴素（plicamycin)、西氮芬（semustine)、替尼泊苦 (teniposide)、睪固酮丙酸鹽、三胺硫鱗（thiotepa)、三 甲基蜜胺、尿苷與長春瑞賓（vinorelbine)。 適用於作為額外之活性劑而與本發明化合物或組成物 倂用之其他抗過度增生劑包括（但不限於）其他抗癌劑，例 如：艾普隆（epothilone)與其衍生物、依瑞替肯 (irinotecan)、拉樂希吩（raloxifene)與拓撲替康 (topotecan) 〇 實施例 縮寫字輿首字母縮略字 習此有機化學相關技藝之人士所採用之縮寫列表可參 見“ACS指南（The ACS Style Guide)(第3版）或有機化學 期刊作者指南（the Guidelines for Authors for the /ounjai 〇/ Organic CAe/nistry)。該列表所包含之縮寫字 及習此有機化學相關技藝之人士所採用之所有縮寫字已以 引用方式併入本文中。為達本發明之目的，化學元素係依 據 化學與物理手冊（Handbook of Chemistry and Physics)”，第 67 版，1986-87，CAS 版之元素週期表（the Periodic Table of the Elements)表示。 45 94472 200930719 更明確言之，當本揭示内容全文採用下列縮寫字時 其具有下列定義： ATM 大氣壓 br s 寬單峰 C 攝氏溫度 Celite ®Celite公司之矽藻土助濾劑 d 雙峰 dd ® DMF 雙重雙峰 N，N-二曱基曱醯胺 DMF-DMA N，N-二曱基甲醯胺二甲基縮醛 DMSO 二甲亞礙 ES-MS 電喷灑質譜 g 公克 h 小時 !H NMR 質子核磁共振 ❹ HPLC J 高效液相層析法 偶合常數（NMR光譜） L 公升 M 莫耳/公升（體積莫耳濃度） m 多蜂· MHz 百萬赫茲 rain 分鐘 mL 毫升 μΜ 微莫耳濃度 46 94472 200930719 mol 莫耳 MS 質譜 m/z 質量-電荷比例 N 當量/公升（當量濃度） NMR 核磁共振 pH 氫離子濃度之負對數值 q 四峰 RT 滯留時間（HPLC) 〇 rt 室溫 s 單峰 triple 三峰 THF 四氫π夫0南 下列實施例中所出示之產率百分比係以所使用之起始 成分的最低莫耳量為基準計。對空氣及濕度敏感之液體與 溶液係利用針筒或導管轉移，且穿過橡皮塞而加至反應瓶 Q 中。所採用之商品級試劑與溶劑均未再純化即使用。術語 “減壓濃縮”係採用布氏（Buchi)旋轉蒸發器，於約15 mm 汞柱下進行。所有溫度均未校正，以攝氏溫度（°C)表示。 薄層層析法（TLC)係於預先塗覆之玻璃襯矽膠60 A F-254 250 /z m板進行。 本發明化合物之結構式係利用下列一種或多種方法證 實。

NMR 取得各化合物之NMR光譜，且符合所示之結構式。 47 94472 200930719 一般之一維NMR光譜係於300或400 MHz Varian® Mercury-p 1 us光譜儀上進行。樣品係溶於氘化溶劑中。以 ppm量度記錄化學位移，並參照適當之溶劑訊號，如：泔 光譜中 DMSO-de之 2. 49 ppm，CD3CN 之 1. 93 ppm，CD3〇D 之 3· 30 ppm，CD2CI2之 5. 32 ppm 與 CDCh之 7· 26 ppm。

GC/MS 電子撞擊質譜（EI-MS)係由加裝Hewlett Packard 6890 氣相層析儀且使用J &W HP-5管柱（0. 25 μΜ塗層；30 m x ® 0. 32 mm)之Hewlett Packard 5973質譜儀取得。離子源維

持在250°C，光譜係每次在50至550 amu掃猫0. 34秒。 LC/MS 除非本文中另有說明，否則所有滯留時間均得自LC/MS 且相應於分子離子（molecular ion)。高壓液相層析儀-電 喷灑質譜（LG/MS)係採用下列一種方法取得： 方法A(LCQ) ❹ Hewlett-Packard 1100 HPLC，其裝備四元幫浦、設定 在254 nm之可變波長檢測器、Waters Sunfire C18管柱 (2. 1 X 30 mm, 3. 5μιη)、Gilson自動取樣器與具有電喷灑 離子化作用之FinniganLCQ離子阱質譜儀。依據離子源中 的離子數量，採用可變離子時間，自12〇至12〇〇amu掃瞄 得到光譜。溶離液（eluent)為A:2%乙腈之水溶液，含0.02% TFA ;以及β : 2%水之乙腈溶液，含〇. 〇18% tfa。採用3. 5 分鐘自10% Β至95% Β之梯度溶離，流速L 〇 mL/min，初 期保持0. 5分鐘，最後保持在95% b下5分鐘。總操作 48 94472 200930719 時間為6. 5分鐘。 方法 B(LCQ5)

Agilent 1100 HPLC 系統。於 Agilent 11〇〇 HPLC 系 統加裝Agilent 1100自動取樣器、四元幫浦、設定在254 nm之可變波長檢測器。所採用之HPLC管柱為Waters

Sunfire C 18 管柱（2.1 X 30 mm, 3. 5 μπι)。由 HPLC 溶離 液直接偶合，不需要分流至具有電喷灑離子作用之 Fimiigan LCQ DECA離子阱質譜儀。依據離子源中的離子 ❹數量，使用正離子模式，採用可變離子時間，自140至1200 amu掃瞄得到光譜。溶離液為a: 2%乙腈之水溶液，含0.02% TFA;以及B : 2%水之乙腈溶液，含〇.〇2% TFA。採用3. 〇 分鐘自10% B至90% B之梯度溶離，流速i 0 mL/min，初 期保持1. 0分鐘，最後保持在95% B下〗· 〇分鐘。總操作 時間為·7分鐘。 方法C(LTQ) 0 Agilent 1100 HPLC 系統。於 Agilent 1100 HPLC 系 統加裝Agilent 1100自動取樣器、四元幫浦與二極體陣 列。所使用之HPLC管柱為Waters Sunfire C18管柱（2. 1 x 30 mm，3· 5μπι)。由HPLC溶離液分成1 : 4直接偶合具有電 噴灑離子作用之FinniganLTQ離子阱質譜儀。依據離子源 中的離子數量，使用正或負離子模式，採用可變離子時間， 自50至8000amu掃瞄得到光譜。溶離液為a :水，含〇. 1% 甲酸；以及β :乙腈，含〇· 1%曱酸。採用3. 〇分鐘自1〇% B 至90% Β之梯度溶離，流速丨.〇 mL/min，初期保持2· 〇分 49 94472 200930719 鐘，最後保持在95% B下1. 〇分鐘。總操作時間為8. 〇分 鐘。 製備型HPLC : 製備型HPLC係以逆相模式，典型地使用加裝兩個

Gilson 322 幫浦、一個 Gilson 215 自動取樣器、Gilson 一極體陣列檢測态與一支C-18管柱（例如：ymc Pro 20x150 mm，120 A)之Gi Ison HPLC系統進行。使用溶劑a :水， 含0· 1% TFA ;以及溶劑B :乙腈，含〇. 1% TFA進行梯度溶 ❹離。將溶液注入管柱後，典型地以混合溶劑梯度（如：1〇 至90%溶劑B含於溶劑A)，以15分鐘時間，流速25 mL/min 溶離化合物。在254或220 nm之UV監測下，收集含所欲 產物之溶離份（fraction)。 製備型MPLC : 製備型中壓液相層析法（MPLC)係使用標準矽膠“快速 層析法”技術（例如：Still, W. C.等人之/.办名.⑶挪. q 1978，43，2923-5)或使用梦謬卡管（cartridge)與裝置 (如：Biotage Flash Systems)進行。依實驗方法之說明， 使用多種不同溶離溶劑。 為了可更了解本發明’係出示下列實施例。此等實施 例僅供說明’不應理解為以任何形式限制本發明之範圍。 本文所述及所有文獻之揭示内容皆以引用方式完全併入本 文中。

中間物 中間物A 50 94472 200930719 i-(3-氟-4-硝某笨基）-3-侧氣某丙酿乙酯f法

滴加（30 min)亞硫醯氯（96.4 g，810 mmol)至含有3-氟-4-硝基苯曱酸（100 g，540 mmol)之1,2-二氯乙烧（5〇〇 mL)與DMF(1 mL)溶液中。反應加溫（70°C)4小時，冷卻至 室温。減壓蒸發揮發性物質，產生中間物醯基氯。此物質 溶於THF(500 mL)後，過濾移除殘留固體。 添加氣化鎮至冷卻（10 °c)之含有丙二酸單乙醋_鹽 (276 g，1620 mmol)與三乙基胺（164 g，1620 mmol)之 THF(1500mL)懸浮液中。於室溫下激烈攪拌此混合物（頂置 式攪拌器）12小時後，冷卻（0°C)。滴加（30 min)過遽之 醯基氯之THF溶液。使反應回升至室溫，攪拌12小時後， 冷卻（10°C )。慢慢添加4 N鹽酸（1 L)，同時維持反應溫度 在2(TC以下。加水（1 L)稀釋中止反應後，以乙酸乙酯（3 X 〇 1 L)萃取。合併之有機萃取液經飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 1 L)、水（1 L)與鹽水（1 L)洗滌，經硫酸鈉脫水，減壓蒸發， 產生所欲產物（134 g, 97%)，為互變異構物之混合物。 iH-NMRQOO MHz, DMSO-dO互變異構物 1 : δ 12.24(s，1H)， 7. 85-8. 32(m, 3H), 6. 22(S, 3H), 4. 25(q, J=7. 0 Hz, 2H), 1.26(t，J=7.0Hz, 3H):互變異構物2:δ 7.90-8.38(ιη， 3H), 4.30(s, 2H), 4. ll(q, J=7. 1Hz, 2H), 1. 17(t, J=7. 1Hz, 3H) ; ES-MS m/z 254. KM-H)- ; HPLC RT(方法 C) 3. 14分鐘。 51 94472 200930719

中間物B 2-(3 -氟_4_石肖基笨甲酿基）-3-(二甲基胺基）丙稀酉复乙酉旨製

n{ch3)2 滴加（10 min)N，N-二甲基曱醯胺二曱基縮醛（100 g， 〇 810 mmol)至冷卻（0°C )之含中間物 A(138 g，540 mmol)之 甲苯（540 mL)溶液中。使反應升溫（50°C) 2. 5小時後，減 壓蒸發移除揮發性物質，產生所欲產物（167 g，100%)，其 純度（NMR測定>95%)足以繼續進行反應，不需要再純化。 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-de) δ 8. 24-8. 29(m, 1Η), 7. 92(s, 1H), 7. 60-7. 74(m, 1H), 7. 58-7. 62(m, 1H), 3. 97(q, J=7. 0 Hz, 2H), 3.44(s, 3H)，2.81(s，3H), 0.99(t，J=7. 0 Hz，3H) ; ES-MS m/z 310.9(MH)+ ; HPLC RT(方法 B) 2.87 G 分鐘。 中間物c 5-胺甲醯基-4-(3-氣-4-硝基笨基）-1Η-吡咯-3-甲酸乙酯 製法

N Η 52 94472 200930719 添加2-胺基丙二醯胺（36. 5 g，312 mmol)至含中間物 B(74. 4 g，240 mmol)之乙酸（3〇〇 mL)攪拌溶液中。使懸浮 液升溫（80°C) 2小時後，減壓蒸發乙酸。殘質溶於三氟乙 酸（300 mL)，所得溶液升溫（6〇它）4小時。減壓蒸發三氟 乙酸，以冷乙醇（2 X 50 mL)與***（3x50 mL)洗滌固體， 產生所欲產物（58. 8 g，76%)。^-NMRQOO MHz, DMS0-d6)5 12. 35(s, 1H), 8. 12(dd, J=8. 3, 8. 3Hz, 1H), 7. 63(s, 1H), 7. 52(d, J=12. 3Hz, 1H), 7. 25-7. 50(m, 2H), 6. 74(s, 1H), ® 4. 06(q, J=7. 1Hz, 2H), 1. ll(t, J=7. 1Hz, 3H) ； ES-MS m/z 322. 0(MH)+ ; HPLC RT(方法 B) 2. 79 分鐘。

中間物D

添加磷醯氯（87. 0 g, 565 mmol)至加裝頂置式攪拌器 之含中間物C(121 g, 377 mmol)之曱苯（75〇 mL)懸浮液中。 加熱懸浮液（80°C )，在定期添加曱苯（共2〇〇 mL)下攪拌6 小時，洗下燒瓶壁上之固體後，減壓蒸發揮發性物質。殘 質懸浮於曱苯（500 mL)，蒸發移除殘留之磷醯氯（重覆此操 作2次）。添加冷水（750 mL)，使用5 N氫氧化鈉水溶液調 整混合物至pH 8。過濾收集固體並乾燥，產生所欲產物（11〇 94472 53 200930719 • g, 96%) ； 'HNMRCSOOMHz, DMS0-d6)6 12. 90(s, 1H), 7. 75(s, 1H), 7. 07(dd, 1=8.2, 8. 2Hz, 1H), 7. 77(dd, J-12.4, 1.8 Hz, 1H), 7.51-7.62(m, 1H), 4. 16(q, J=7. 1Hz, 2H), 1.19(t, J=7. 1Hz, 3H);ES-MSm/z 304. 1(MH)+;HPLCRT(方 法A) 3. 19分鐘。 中間物E : 4-(4-胺基-3-氟苯基）-5-氰基-1H-P比洛-3-曱酸乙醋製法

❹

H3CH2CO2C 〜N Η 添加鐵（Alrich 目錄編號 20930-9，24.9 g，445 mmol) 與氣化銨（4.80 g，89. 7mmol)至加裝頂置式攪拌器之含中 間物 D(45.0 g，148 mmol)之乙醇（540 mL)與水（180 mL) q 懸浮液中。使反應升溫（70°C) 2小時後，冷卻至室溫。以 甲醇（500 mL)稀釋混合物後，經寅氏鹽（Celite)填料過 濾。濾餅經甲醇（1 L)與乙腈（2 L)徹底洗滌，蒸發合併之 濾液。殘質溶於乙酸乙酯（1. 5 L)後，以水（500 mL)與鹽水 (500 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水並減壓蒸發，產生含 量微量雜質（< 5%)之所欲產物（38. 0 g, 94%)。該產物未再 純化即用於下一個步驟。1H-NMR(300 MHz，DMS0-d6)5 13. 36(s, 1H), 8. 25(dd, J=12. 8, 2.0 Hz, 1H), 6. 92-6. 97 (m, 1H), 6.72-6. 79(m, 1H), 5. 35(s, 2H), 4. 10(q, J=7. 0 54 94472 200930719

Hz, 2H), 1. 16(t, J=7. 0 Hz, 3H) ； ES-MS m/z 274. 3(MH)+ ；

H3CH2C〇2C nh2

NK

HPLC RT(方法 A) 2. 62 分鐘。 中間物F

酯製法 分批添加氫化鈉（60%油勻散液，Ug，43mm〇1)至含 中間物Ε(9· 0 g’ 33 mmol)之DMF(290 mL)溶液中。擾拌懸 浮液30 min後’添加（胺基氧基）（二苯基）膦氧化物（9 9g. 43 mmo 1)。反應升溫（60 C ) 4小時後，冷卻至室溫。慢慢 添加水（10 mL)中止反應，減壓蒸發溶劑。殘質溶於乙酸乙 酯（500 mL)，以飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 250 mL)與鹽水 (250 mL)洗滌溶液。有機層經硫酸鈉脫水並蒸發。殘質與 ***磨製，產生所欲產物（7. 8 g，82%) ; ^-NMRQOO MHz, DMSO-de) δ 7. 57(s, 1H), 7. 05(dd, J=12. 7, 2.0 Hz, 1H), 6. 91-6. 95(m, 1H), 6. 75(dd, J=9. 5, 8. 4 Hz, 1H), 6. 57(s, 2H), 5.36(s, 2H), 4. 09(q, J=7. 0 Hz, 2H), 1. 16(t, J=7. 0 Hz, 3H) ; ES-MS m/z 289. 0(MH)+ ; HPLC RT(方法 B)2.61 分鐘。 55 94472 200930719

' 中間物G

D井-6-甲酸乙酯劁法

〇 添加甲肺乙酸鹽（22.4 g，215 mmol)至含有中間物 F(6. 2 g，21.5 mmol)之正丁醇（1〇〇 mL)懸浮液中。反應加 熱（100°c) 16小時後，冷卻至室溫。減壓移除溶劑後，添 加乙醇（50 mL)與水（200 mL)。攪拌混合物30 min，過濾 收集所得沉澱。以水（2 X 50 mL)洗滌固體並乾燥，產生所 欲產物（5. 80 g，85%) ; NMR(300MHz，DMS0-d6) δ 8. 08(s， 1Η), 8. 00-8. 10(br s, 1H), 7. 90(s, 1H), 7. 03(dd, J= 12.3,1.9 Hz, 1H), 6.77-6.88(m, 2H), 5.36(s, 2H), ^ 5-21-5.31(br s, 1H), 4. 06(q, J=7. 1Hz, 2H), 1. ll(t, 】=7.11^，31〇;£5-13111/2 316.4(111〇+;肝1(：叮(方法幻2.39 分鐘。 ί間物fi 基-5-(3-齓-4-·ί「〔6-甲篡吡啶-2-基）胺甲醯某1胺某1 1^)吡咯#「2. 1-1ΊΠ. 2. 41三啡-6-甲酸乙酯 56 94472 200930719

添加中間物G(7. 00 g，22. 2 mmol)至含有（6-甲基0比 啶-2-基）胺甲酸苯基酯（10.1 g，44.4 mmol)與三乙基胺 0 (9. 3 mL，66. 6mmol)之DMF(50 mL)溶液中。於室溫下擾拌 反應混合物16小時後，加水（300 mL)稀釋。以乙酸乙酯（3 X 100mL)萃取混合物，合併之有機萃取液經水（2 X 200 mL) 與鹽水（200 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水並蒸發。所得 固體與***磨製，產生所欲產物（8.8 g，88%) ; ^-NMRQOO MHz, DMS0-d6)5 9. 94(s, 1H), 8.36(dd, J=8. 5, 8.5 Hz, 1H), 8. 14(s, 1H), 7. 95-8. 09(br s, 1H), 7. 94(s, 1H), 7. 66(dd, J=7. 8, 7. 8 Hz, 1H), 7. 35(dd, J=11. 9, 2.0 Hz, ® 1H), 7. 16(dd, J=8.5, 1.8Hz, 1H), 6. 95-7.03(m, 1H), 6.90(d, J=7. 4 Hz, 1H), 5. 26-3. 34(br s, 1H), 4. 08(q, J=7. 2Hz, 2H), 2.46(s, 3H), 1. 10(t, J=7. 2Hz, 3H) ； ES-MS m/z 450. 2(MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 2. 86 分鐘。

中間物I 4-胺基-5-(3-氟-4-{「（6-甲基吡啶-2-基）胺甲醯基1胺基} 笨基）吡咯并「2, l-fl「1,2, 41三畊-6-曱酸製法 57 94472 200930719

添加1 N氫氧化鋼水溶液（2〇 mL，20 mmol)至含有中 間物 H(4. 50 g，10. 〇 匪〇1)之 THF(35 mL)與乙醇（35 mL) 〇 懸浮液中。加熱反應混合物（65。〇16小時後，冷卻至室溫。 添加鹽酸（4 Ν之1，4-二噚烷溶液，7.5 mL，30 mmol)，減 壓移除揮發性物質。殘質經水洗滌後，與丙酮與***磨製， 產生所欲產物（3. 0 g，71%) ; W-NMRGOO MHz, DMS0-d6) δ 12. 32-12. 49(brs, 1H), 9. 93(s, 1H), 8. 34(dd, J=8. 5, 8.5 Hz, 1H), 8.06(s, 1H), 7. 95-8. 03(br s, 1H), 7.91(s, 1H), 7.66(dd, J=7.8, 7.8 Hz, 1H), 7.34(dd, J=12.0, 1.9 Hz, 1H), 7. 15(dd, J=8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.96-7.03(m, 1H), 6.90(d, J=7.4 Hz, 1H), 5.25-3.34(br s, 1H), 2.46(s, 3H) ; ES-MS m/z 422. 3(MH)+ ; HPLC RT(方法 B) 2· 13 分鐘。

中間物.T ir胺基-5-M-胺某-3-氟笨基）吡咯i-fl「i,2,41三 胜-6-甲酸贺法

ho2c 58 94472 200930719 採用中間物I之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物G替代中間物11。111-醒1?(300 1此，麗30-(16)3 12.20-12.30(br s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.94-8.05(br s, 1H), 7. 89(s, 1H),7. 02(dd, J=12. 4, 2.0 Hz, 1H), 6. 73-6. 92(m, 2H), 5. 22-5.47(br s, 1H), 5. 12-5. 25(br s, 1H) ； ES-MS m/z 288. 0(MH)+ HPLC RT(方法 A) 1. 13 分鐘。

中間物K 4-胺基-5-(4-胺基-3-氟笨基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）口比叹 ® 并「2，l-fl「l，2, 41三啡-6-甲醯胺製法

添加中間物J(24. 6 g，· 85. 6 mmol)至含有2, 2, 2-三氟 -卜胺基乙烷（42. 4 g，428 mmol)、苯并***基氧基参（二 q 曱基胺基）鱗PF6(56. 8 g，128 mmol)與4-甲基嗎淋（43. 3 g, 428 mmol)之DMF(500mL)混合物中。於室温下擾拌反應混 合物16小時。過濾單離所得沉澱後，以丙酮與***洗滌， 產生所欲產物（22 g，70%) ; W-NMRGOO MHz, DMS〇-d6) δ 8. 37(dd, J=8. 5, 8. 5 Hz, 1H), 8. 12(s, 1H), 7. 94(s, 1H), 7. 92-8. 03(br s, 1H), 7. 89(s, 1H), 6. 99(dd, J=12. 2, 1.8 Hz, 1H), 6.85(dd, J=12. 2, 1.8 Hz, 1H), 6. 74-6. 82(m, 1H), 5. 35(s, 2H), 5. 13-3. 22(br s, 1H), 3. 87-4. 01 (m, 2H) ; ES-MS m/z 369. 2(MH)+ ; HPLC RT(方法 B) 2. 05 分鐘。 59 94472 200930719

中間物L 4-胺基-5-(4-胺基-3-氟笨基）-N_第三丁基p比路·并 [2, l-flh.2.41三啡-6-甲醯胺Μ法

採用中間物Κ之製法製備標題化合物，但其中改用第 ❹三丁基胺替代2, 2, 2-三氟-1-胺基乙烷。1H-NMR(300 MHz, DMSO-de) δ 7. 96(s, 1Η), 7. 87(s, 1H), 7. 07(dd, J=12.3, 1.9 Hz, 1H), 6.92(dd, J=8. 1, 1.9 Hz, 1H), 6. 81-6. 89(m, 1H), 5. 44(s, 2H), 1. 16(s, 9 H) ； ES-MS m/z 343. 1(MH)+ ； HPLC RT(方法 A) 2. 11 分鐘。 中間物Μ 3-肖基笨基）-3-侧氣某丙酸乙醋製法

採用中間物A之製法製備標題化合物，但其中改用3一 氯-4-硝基笨甲酸替代3_氟硝基苯甲酸。lH_N迎（3〇〇 DMS0-d〇互變異構物 1:sl2 47(s，1H)，8 21(d，j=i 8Hz， 1H), 8. 16(d, J=8. 6 Hz, 1H), 8. 04(dd, J=8. 5, 1. 9 Hz, 1H), 6.24(Sj 1H), 4.25(q, J=7. 1Hz, 2H), 1.26(t, J=7. 1Hz);互變異構物 2:S8.27(d，J=1 8Hz，1H)，8.22(d, 60 94472 200930719

J=6.6 Hz，1H)，8.09(dd，J=8.4，1.9 Hz，in)，4.32(s 2H)，4. ll(q，J=7. 1Hz，2H)，1. 17(t’ J=7. 1Hz，3H) ; ES-MS m/z 270. O(M-H)— ; HPLC RT(方法 C) 4. 80 分鐘。

中間物N K3-氯-4-硝基笨曱酿基）-3_( —甲基胺農）而坪酸乙酿事j.

採用中間物B之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物 Μ 替代中間物 A。W-NMRQOO MHz，DMS0-d6) δ 8· 09(d， J=8.5 Hz, 1H), 7.83(s, 1H), 7. 77(s, 1H), 7. 65(dd, J=8. 2, 1.7 Hz, 1H), 3.87(q, J=7. 1Hz, 2H), 3. 32(s, 3H), 2. 71(s, 3H), 0.89(t, J=7. 1Hz, 3H) ； ES-MS m/z 326· 8(MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 3. 00 分鐘。 ❹中間物Ο ^_甲酿基-i-(3-氯-4二Μ基菜某V1H-吡略

採用中間物C之製法製備標題化合物，但其中改用中 94472 61 200930719 間物 N 替代中間物 B。W-NMROOO MHz，DMS0-d6) δ 12. 25(s， 1H), 8. 00(d, J=8.5Hz, 1H), 7. 59-7. 63(m, 2H), 7. 42(dd, J=B. 5, 1.8 Hz, 1H), 7. 25-7.38(br s, 1H), 6.68-7.79 (brs, 1H), 4.02(q, J= 7.1Hz, 2H),1.07(t, J=7. 1Hz, 3H) : ES-MS m/z 337. 9(MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 2. 89 分鐘。

中間物P 氯-4-硝基苯基）-5-氰基-iH-吡咯-3-甲酸乙酯槊法

Η ❹ h3ch2co2c 採用中間物D之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物 0 替代中間物（VH-NMROOO MHz，DMS0-d6) δ 13.30(s， 1H)’ 8.14(d，J=8.4HZ，1H)，7 9Us，1H)，7 _，J=2 〇

Hz, 1H), 7.65(dd, J=8.4, l.8Hz, 1H), 4.12(q, J= 7. 1Hz, ❹ 2H)’ l.l4(t’ >7·1ΗΖ，3H);ES_MSm/z318. 1(M_H)_ : HPLC RT(方法 A) 4. 88 分鐘。 中間物0

94472 62 200930719 以15分鐘時間分3批添加氫化鈉（60%礦物油勻散液， 1.36居，33.9 111111〇1)至含有中間物？（8.34 2，26.1111111〇1) 之DMF(230mL)溶液中。於室溫下攪拌混合物30分鐘。一 次添加全量（胺基氧基）（二苯基）膦氧化物（8.51 g，373 mmol)。加熱混合物（60 °C)—夜。混合物冷卻至室溫，以 乙酸乙酯（500 mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液（250 mL)與水（5〇〇 mL)稀釋。分層，水層經乙酸乙酯（2X 500 mL)萃取。合併 之有機萃取液經水與鹽水洗滌，經硫酸鈉脫水並減壓濃 ® 縮，產生全收量（quantitative yield)粗產物，其未再純 化即用於下一個步驟。1H-NMR(300 MHz, DMSO-d6) δ 8. 14(d， J =8.3Hz, 1H), 7.85(d, J=l. 7 Hz, 1H), 7.72(s, 1H), 7. 62(dd, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 6.72(s, 2H), 4. ll(q, J=7. 1Hz, 2H), 1.14(t, J =7. 1Hz, 3H) ； ES-MS m/z 335.1 (MH)+ HPLC RT(方法 A) 3. 40 分鐘。

中間物R ❹ 4-胺基-5-(3-氯-4-确基菜基）n比哈并「2, l-f~|「1. 2, 41三 畊-6-曱酸乙酯製法

添加曱脎乙酸鹽（27. 1 g, 260 mmol)至含有中間物 Q(8. 70 g，26. 0 mmol)之正丁醇（120 mL)溶液中。加熱反 63 94472 200930719 應（100°C)16小時後，冷卻至室溫。減壓蒸發溶劑。殘質 經矽膠層析法’使用10至50%梯度之乙酸乙酯之己燒溶液 作為溶離液純化，產生所欲產物（4. 10 g，44%)。 MHz, DMSO-de) δ 8.20(s, 1Η), 8. 08(d, J=8.2Hz, iH) 7. 97(s，1H), 7.79(d，J=1.8Hz，1H)，7.54(dd, J=i.7 8.4 Hz，1H)，4.08(q，J=7. 1Hz，2H)，1.09(t，J=7. inz，

3H) ; ES-MS m/z 362. 1(MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 3. 06 分鐘。 中間物S ❹ 4-胺基-5-(4-胺基-3-氯笨基）11>比洛弁「2，1-£][~1，2.乂_^^ 畊-6-甲酸乙酯製法

取含有中間物R(0. 74 g，2. 05 mmol)、阮來銻（約3〇〇 ❹至500 mg)與乙醇（20 mL)之混合物於氫氣（1 atm)下攪拌 一夜。懸浮液經乙醇（500 mL)稀釋，經寅氏鹽墊過濾，使 用乙醇潤洗。濾液減壓濃縮至乾。殘質經HPLC使用35至 60%梯度之乙腈水溶液純化，產生所欲產物（〇. 36 g，53%)。 ^-NMROOO MHz,DMSG-d6) δ 8. ll(s, 1H), 8. 00-8. 09(br s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.24(d, J=2. 0 Hz, 1H), 7.04(dd, J=8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.85(d, J=8. 3Hz, 1H), 5. 59(s, 2H), 5.20-5.30(br s, 1H), 4. 10(q, J=7. 1Hz, 2H), 1. 13(t, 94472 200930719 J=7. 1Hz，3H); ES-MS m/z 332. 2(MH)+; HPLC RT(方法 B) 2. 64 分鐘。

中間物T

N ❹ 採用中間物H之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物 S 替代中間物 G^H-NMROOOMHzJMSO-de) δ 10. 〇3(s， ,1Η)> 8. 43(d, J=8.5Hz, 1H), 8. 15(s, 1H), 7.99-8. ll(br s，1H), 7.94(s, 1H), 7. 62-7. 70(m, 1H), 7. 54(d, J=1.9 Hz> 1H), 7. 32(dd, J=8. 6, 1.9 Hz, 1H), 6. 91-7. 02(br s, !Η), 6.90(d, J=7.4 Hz, 1H), 5.37-5.48(br s, 1H), 4-〇8(q, J=7. 1Hz, 2H), 2.47(s, 3H), l.ll(t, J=7. 1Hz, 3H) ; ES-MS m/z 466. 2(MH)+ ; HPLC RT(方法 B) 3. 13 分鐘。 1^1^5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶-2-基）胺甲醯篡1脖某1 复基咯并「2, 1-『1「1，2<4~|三卩#-6-甲酸盥法 65 94472 200930719

❹ 採用中間物ι之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物 T 替代中間物 Η^Η-ΝΜΙ^ΟΟΜΗζ，DMSO-d6) δ 10. 〇3(s， ⑻，8.41(d，J=8. 6 Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.00-8. 16(br s，1H)，7.95(s, 1H), 7. 62-7.70(m, 1H), 7. 53(d, J=2. 1Hz, 1H), 7.32(dd, J=8. 5, 2.0 Hz, 1H), 6.92-7.04 (brs，1H)，6. 90(d, J=7.3Hz，1H)，5.42-5. 54(brs，1H), 2· 47(s，3H) ; ES-MS m/z 438. 2(MH)+; HPLC RT(方法 A) 2. 57 分鐘。 Ο 土間物V 甲酸舉法 羞）吡咯并「2, 1-f 1「1，2. 41

mq2c 改用中 採用中間物1之製法製it標題化合物，但其中 66 94472 200930719 間物R替代中間物11。111-腿吖300腿2，1)1^0-(16)5 12.47-12. 56(br s, 1H), 8. 15(s, 1H), 8. 07(d, J=8. 2Hz, 1H), 7. 96(s, 1H), 7.77(d, J=1.8Hz, 1H), 7.55(dd, J=8.3, 1. 8 Hz, 1H) ; ES-MS m/z 334. 1 (MH)+ ; HPLC RT(方法 B) 2. 45

分鐘。 中間物W 企1_胺基-5-(3-氯-4-硝基苯基2, 2-三氟乙基）吡咯 并[2, 1-:^「1，2,41三11井-6-甲醯脖劁法

間物 V 替代中間物 J。^-NMRQOO MHz，DMS0-d6) δ 8. 79(t， J=6.3Hz，1Η)，8.28(s，1Η)，8. 06(d，J=8.3Hz，1Η)， ® 7. 97(s, 1H), 7. 68(d, J=1.8Hz, 1H), 7. 48(dd, J= 8. 2, 1.9 Hz, 1H), 3. 91-4. 01(m, 2H) ； ES-MS m/z 415. 1(MH)+； HPLC RT(方法 A) 2. 83 分鐘。

中間物X iz胺基-5-(4-胺基-3-氯笨基2, 2-三氟乙某>比吸 ^12, l-fl「l, 2.4]三口井-6-甲 at 脸f 法 67 94472 200930719

採用中間物s之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物 W 替代中間物 R。Α-ΝΜΚΟΟΟΜΗζ，DMS0-d6) δ 8. 44(t， J= 6.3Hz, 1H), 8.13(8. 1H), 7.91-8.02(br s, 1H), 7. 89(s, 1H), 7. 17(d, J=2. 0 Hz, 1H), 6. 99(dd, J=8. 2, ❹ 2.0 Hz，1H), 6.80(d, J= 8.5 Hz，1H)，5.54(s, 2H), 5. 08-5. 24(br s, 1H), 3. 88-4. 00(m, 2H) ； ES-MS m/z 385. 1 (MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 2. 27 分鐘。

中間物Y (6-甲基吡啶-2-基）胺甲酸苯基酯製法 。、二S 一 ISUH:

滴加氯曱酸苯基酯（232 mL, 1.84 mol)(1.5小時）至 冷卻（0°C )之 2-胺基-6-皮考琳（2-amino-6-picol ine)(200 g, 1.84 mol)與吡啶（448 mL, 5.55 mol)之 THF(1.6 L)溶 液中。攪拌反應並繼續冷卻15小時。慢慢（30 min)加水 (500mL)後，以乙酸乙酯（2L)稀釋混合物。分層，有機層經 1 N鹽酸（3x1 L)、1 N氫氧化鈉水溶液（500 mL)與鹽水（500 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉脫水並減壓濃縮。殘質懸浮於己 烷（500mL)中30分鐘後，過濾，產生含有一些微量雜質之 68 94472 200930719 所欲產物（220 g，52°/。）。^-ΝΜΚΟΟΟ MHz, MSO-de) δ 10. 68 (s, 1H), 6. 93-7. 74(m, 8 H), 2.42(s, 3H) ； ES-MS m/z 229. 4(MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 2. 94 分鐘。

中間物Z _(_6-乙基吡啶-2-基）胺甲酸笑某醢_法 Η

〇、 〇 採用中間物Y之製法製備標題化合物，但其中改用2- 胺基-6-乙基吡啶替代2-胺基-6-皮考啉。1H-NMR(300 MHz, DMSO-de) δ 10. 60(s, 1H), 6. 67-7. 73(m, 8 H), 2. 64(q, J=7. 5 Hz, 2H), 1. 24(t, J=7. 5 Hz, 3H) ； ES-MS m/z 243. 1 (MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 2. 46 分鐘。 實施你L 實施合 Q 甲某吡啶-2-基）胺甲醯基1胺基} 咯并「2. 141「1.2.41三啡-6-曱醯胺製法

69 94472 200930719 添加中間物1(75 mg, 0.18 mmol)至含有甲基胺鹽酸 鹽（60mg，0.89 mmol)、苯并***基氧基参（二甲基胺基） 鱗 PF6(118 mg，0.27 mmol)與 4-甲基嗎啉（90 mg, 0. 89 mmol)之DMF(2mL)混合物中。於室溫下授拌反應16小時 後，過濾。濾液經HPLC ’使用25%至85%梯度之乙腈水溶 液溶離純化’產生所欲產物（25mg，32%) ; iH-NMRQOOMHz， DMSO-de) δ 9. 93(s, 1Η), 8. 32(dd, J= 8. 4, 8. 4 Hz, 1H), 8.07(s, 1H), 7. 90(s, 1H), 7.88-7.97(br s, 1H), 7.66 ® (dd, J=7. 8, 7. 8 Hz, 1H), 7. 30(dd, J=11.9, 1.9 Hz, 1H), 7. 12(dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.93-7. 03(br d, 1H), 6. 90(d, J=7. 4 Hz, 1H), 2. 63(d, J=4. 6 Hz, 3H), 2.46(s, 3H) : ES-MS m/z 435. 1(MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 1. 80 分鐘。 實施例2 4二赌基-N-乙基-5-(3-氟-4-{「（6-甲某吡哈-2-基）胺甲醯 基]胺棊丨苯基比141「1，2,41三啡-6-甲醯脸_

採用實施例1之製法製備標題化合物，但其中改用乙 基胺鹽酸鹽替代甲基胺鹽酸鹽。lH_NMR(3〇〇 MHz，DMS〇_d6) 70 94472 200930719 6 9. 93(s, 1Η), 8. 32(dd, J=8. 4, 8. 4 Hz, 1H), 8. 09(s, 1H), 7. 90(s，1H), 7. 84-7. 95(br s，1H), 7. 66(dd，J=7. 7，7. 7

Hz, 1H), 7. 30(dd, J =12. 0, 1.8 Hz, 1H), 7. 12(dd, J=8. 4, 1.7 Hz, 1H), 6. 96-7. 05(brd, 1H), 6. 90(d, J=7. 4 Hz, 1H), 3. 06-3. 19(m, 2H), 2. 46(s, 3H), 1. 08(t, J=7. 2Hz, 3H)； ES-MS m/z449. KMH)+ ; HPLC RT(方法 B) 2. 44 分鐘。 實施例3 -4i基一5-(3-氟甲基吡啶—2一基）胺甲醯基1脸其} JL棊）-N-丙基吼洛并三啡_6_甲酶胺缴法

採用實施例1之製法製備標題化合物，但其中改用丙 基胺替代曱基胺鹽酸鹽。1H-NMR(300MHz，DMS0-d6) δ 9.93 (s, 1Η)，8.32(dd，J=8.5，8. 5 Ηζ，1Η)，8.09(s 1H) 7.90(s,1H), 7.86(dd, J=5.7, 5.7 Hz, 1H), 7.66(dd! J=7. 8, 7. 8 Hz, 1H), 7. 30(dd, J=12.2, 2.0 Hz, 1H), 7. 12 (dd, J=8.3, 1.7 Hz, 1H), 6.95-7.04(br d, 1H), 6. 9〇(d) J=7.4Hz, 1H), 3.05(q, J=6.5 Hz, 2H), 2.45(s, 3H)' 1. 33-1. 44(m, 2H)，0.79(1：，j =7. 4 Hz，3H) ; Es—Ms 心 463.1(MH)+; HPLC RT(方法 B) 2.59 分鐘。 94472 71 200930719 ' 實施例4

採用實施例1之製法製備標題化合物，但其中改用 2’2’2-二氟-1-胺基乙烷替代曱基胺鹽酸鹽。111—簡^3 MHz, DMSO-de) δ 9. 94(s, 1H), 8. 58(dd, J=6. 4, 6. 4 hz 1H), 8.33(dd, J=8.4，8. 4 Hz，1H)，8. 20(s, 1H)，7. 93(s 1H)，7.66(dd，J=7.9, 7.9 Hz，1H)，7.30(dd，J=12.2, Γ9

Hz’ 1H)，7. 12(dd，J=8.4, 1.8 Hz，1H)，6.96-7. 〇4(brd ❹ 1H)，6.91(d，J=7.5Hz，1H)，3.90-4.01(m，2H)，2.46(s’ 3H) ; ES-MS m/z 503. 2(MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 3. 〇〇 分鐘。 實施例5 4-腹基-5-(3-氟-4-{「（6-曱基°比咬-2-基）胺甲龜基1胺基} 苯基）-1^-異丁基吡咯并「2,1_{1「1，2,41三_-6-甲醯胺製 法 72 94472 200930719

採用實施例i之製法製備標題化合物，但其中改用異 丁基胺替代甲基胺鹽酸鹽。j-NMRQOO MHz，DMS0-d6) δ 9.93(s, 1Η), 8. 33(dd, J=8. 5, 8.5 Hz, 1H), 8. 09(s, 1H), 7.91(s， 1H), 7.81(dd，J=5.7，5·7 Hz, 1H), 7.66(dd, J=7. 8, 7. 8 Hz, 1H), 7. 30(dd, J=12.1, 1.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8. 2, 1.6 Hz, 1H), 6. 96-7. 04(br d, 1H), 6. 90(d, J=7.4 Hz, 1H), 2.92(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 1.61-1.72(m, 2H), 0. 78(d, J=7. 6 Hz, 3H) ： ES-MS m/z 477· 1(MH)+ HPLC RT(方法 A) 3. 02 分鐘。 ❹ 實施例6 i-胺基-N-環丙H-(3一氟_4一丨「（6_甲基吡啶_2_基）胺甲醯 赢]胺基}苯卷^咯并「2.〗，2, 41三畊一6_甲醯胺製法

73 94472 200930719 採用實施例1之製法製備標題化合物，但其中改用環 丙基胺替代甲基胺鹽酸鹽。lH__NMR(3〇〇 MHz，DMS〇_d6) 3 9. 95(S’ 1Η)’ 8.34(dd’ J=8. 3，8.3Hz，1Η)，8.09(s，1Η)， 7. 98(d，J=4.1Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.68(dd，J=7. 9, 7.9 Hz’ 1H)，7. 31(dd，J=l2. 2，1.8 Hz，1H)，7. 13(dd， J=8.4, 1.7 Hz, 1H), 6. 98-7. 〇8(br d, 1H), 6. 92(d, j =7.4 Hz’ 1H)’ 2.62-2.71(m，2H)，2.48(s，3H), 0. 58- 〇.65(m5 2H), 〇.40-〇.47(m, 2H) ; ES-MS m/z 461.2(MH)+; V册^打（方法儿）2.56分鐘。 實施例7

採用實施例1之製法製傷標題化合物，但其中改用N_ 乙基N甲基胺替代甲基胺鹽酸鹽。j-NMRUOO MHz, DMSO d6) δ 9. 93(s, 1H), 8. 36(dd, J=8. 5, 8.5 Hz, 1H), 7'91(S，1H)，7*87(s> iH), 7. 66(dd, J=7.4, 7.4 Hz, 1H), 7·28 7. 37(m, 1H), \h(m, 1H), 6. 95-7. 03(br d, 74 94472 200930719 1H)，6.90(d，J=7.4Hz，1H)，3.05-3. 37(m，2H)，2.8land 2. 60(2s，3H)，2.44(s，3H)，0.78-0.96(m，3H);Es、Ms m/z 463_ 1(MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 2. 90 分鐘。 實施例8

4-胺基-N-「2-(二甲基胺某）乙篡1-5-(3-氟 吡啶-2-基）胺甲醯某]胺基丨茉某V比咯并「2, 1-f 畊-6-甲醯胺製法

❹ 採用貫施例1之製法製備標題化合物，但其中改用 N，N-二甲基乙二胺替代甲基胺鹽酸鹽。lH_NMR(3〇〇 MHz， DMS0-d6) δ 9. 94(s, 1Η), 8. 37(dd, J= 8.4, 8. 4Hz, 1H), 8. 06(s, 1H), 7. 90(s, 1H), 7. 66(dd, J=7. 7, 7. 7 Hz, 1H), 7. 30-7· 40(m，1H)’ 7.13-7.19(m，1H)，6.96-7. 03(brd， 1H), 6.90(d, J=7.4 Hz, 1H), 3. 17(q, J=6.6 Hz, 2H), 2.45(s, 3H), 2. 21(t, J = 6. 6 Hz, 2H), 2. 03(s, 6 H)； MS [Μ+ΗΓ=492上LCMS RT=1. 97分鐘（方法幻普奶- 492· 1(MH)+ ; HPLC RT(方法 B) l. 97 分鐘。 實施例9 izMAzlbl三X_基—甲某吡啶_2_某，胺 94472 75 200930719 1「1，2,41 三啡

Ο —採用實施例l之製法製備標題化合物，但其中改用第 -丁基胺替代甲基胺鹽酸鹽。1〇MR⑽Q ΜΗζ，廳〇_心）δ 9.94(s, 1H), 8.37(dd, J=8. 4, 8. 4 Hz, 1H), 8. 05(s, 1H), 7. 89(s，1H)’ 7. 66(dd，J=8.〇，8 〇 Hz，1H)，7 33(dd, J-12. 0, 1.9 Hz, 1H), 7. I3(dd, >8.5, 1.7 Hz, 1H), 6. 97-7. 〇4(br d, 1H), 6. 93(s, 1H), 6. 90(d, J=7. 4 Hz, 1H), 2. 45(s, 3H), l, 20(s, g H) ; ES-MS m/z 477 2(MH)+ HPLCRT(方法 A)2.67 分鐘。 實施例in 生~胺基N第二丁乙基吡啶-2-基）胺甲醢其] 篮基上氣苯基）°比「1，2, 41三D井-6-曱醯胺镅法 ΗΐΛί

94472 76 200930719 採用中間物Η之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物L替代中間物G，及改用（6一乙基吡啶基）胺甲酸笨 基酯替代（6-甲基吡啶一2-基）胺曱酸苯基酯。lfI Nmr(3〇〇 MHz，DMS0_d6) δ 9. 93(s，1H)，8.35(dd，J=8.4，8.4 Hz 1H), 8. 05(s, 1H), 7. 89(s, 1H), 7. 68(dd, J=8. 2, 7 5 Hz 1H), 7. 32(dd, J=11.8, 2.0 Hz, 1H), 7. 15(dd, J=g. 5, i 8 Hz， 1H), 6.98-7. 〇6(br d, 1H), 6.89-6.95(m, 2H) 2. 73(q, J=7.4Hz, 2H), 1.26(t, J=7. 4 Hz, 3H), l.2l(s 9H) ; ES-MS m/z 491. 3(MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 3· i〇 分鐘。 實施例11 联基-5-(4-{K.t^基吡啶-2-基）胺甲醯基1脸其卜 ϋ 基）-N-(2, 2, 2-s 氟乙某）吡咯莽「2· 2. μ = 啡-6-甲醢胺Μ法

採用中間物Η之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物Κ替代中間物G ’及改用（6-乙基°比淀-2-基）胺甲酸苯 基酯替代（6-曱基吡啶-2-基）胺甲酸苯基酯。$ NMR(3〇〇 MHz, DMS0-d6) δ 9. 93(s, 1H), 8. 58(dd, J=6. 4, 6. 4 Hz, 1H), 8. 32(dd, J=8.4, 8.4 Hz, 1H), 8.20(s, 1H), 7. 93(s, 1H), 7. 68(dd, J=7. 8, 7.8 Hz, 1H), 7. 29(dd, J=12. 0, 1.9 77 94472 200930719

Hz，lH)，7.12(dd，J=8.5，2.〇Hz，lH)，6.98~?〇5fh 1H), 6.91(d, J=7.5Hz, 1H), 3. 89-4. 00(m, 2H)' " d) J=7.6 Hz, 2H), 1.25(t, J，7.6 Hz, 3H) ; ES 517.2(MH)+;HPLC RT(方法 B) 2·89 分鐘。 S m/z 實施例12 4-胺基-5-(3-氯-4-{「（6了甲華吡啶一2一其i 基}-笨基）-N-乙基。比洛并「2‘ Ί -f ~|「1 2 製法

N* ❹ 採用實施例1之製法製備標題化合物，但其中改用 間物U替代中間物I ’及改用乙基胺鹽酸鹽替代甲基胺: 酸鹽。^-NMRQOO MHz, DMS0-d6) δ 10. 01(S，1H)，8. 38(d， J=8.6Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.95(dd, J=5.5, 5.5 Hz, 1H), 7. 91(s, 1H), 7. 62-7. 7〇(m, 1H), 7.49(d, J=2. 1Hz, 1H), 7. 28(dd, J=8. 6, 2.0 Hz, 1H), 6. 91-7. 00(br s, 1H), 6.90(d, J=7.4Hz, 1H), 5. 27-5. 38(br s, 1H), 3.07-3.17 (m, 2H), 2.47(s, 3H), 1. ll(t, J=7. 2Hz, 3H) ； ES-MS m/z 465. 2(MH)+ ; HPLC RT(方法 A) 2. 90 分鐘。 實施例13 94472 78 200930719 胺基-5-(3-氧-4二^定—2_基）胺甲 -N-丙基吡4 ]三畊_6_甲^^

採用實施例1之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物U替代中間物I，及改用正丙基胺替代甲基胺鹽酸鹽。 ^-NMRCSOO MHz, DMSO-de) δ 10. 〇l(s, iH), 8. 38(d, 1=8.5 Hz, 1H), 8.10(s, 1H), 7.89-7.96(m, 2H), 7.62-7. 70(m, IH), 7.49(d, J=1. 8Hz, IH), 7.28(dd, J=8.5, 2.0 Hz! IH), 6.91-6.99(br s, IH), 6. 90(d, J=7.4 Hz, 1H), 5. 24 5. 37(br s, 1H), 3. 06(q, J=6. 5 Hz, 2H), 2. 47(s, 3H), 1.35-1. 46(m, 2H),〇. 80(t, J=7. 4 Hz, 3H) ； ES-MS m/z ❹ 479. 2(MH)+ ; HPLC RT(方法 B) 2. 79 分鐘。 實施例14 甲基咐咱二^基）胺甲醯臬[胺某} I基）比洛并[2, 2」]三啡_6_甲醯胺截法

94472 79 200930719 採用實施例1之製法製備標題化合物’但其中改用中 間物ϋ替代中間物〗，及改用環丙基胺替代甲基胺鹽酸鹽。 ^-NMROOO MHz, DMSO-de) δ 10. 〇2(s, 1Η), 8. 38(d, J=8. 5 Hz, 1H), 8.08(s, 1H), 8.01(d, J =3.8 Hz, 1H), 7.90(S) 1H), 7. 62-7. 70(m, 1H), 7. 49(d, J=2. 1Hz, 1H), 7. 29(dd, J=8.5, 2.1Hz, 1H), 6. 91-7. 01 (br s, 1H), 6. 90(d, J=7. 5 Hz, 1H), 5.21-5.39(br s, 1H), 2. 62-2.69(m, 1H), 2.47(s, 3H), 0.56-0.63(m, 2H), 0.38-0.45(m, 2H); ES-MS m/z 477· 2(MH)+ ; HPLC RT(方法 B) 2. 89 分鐘。 實施例 胺棊-5-(3-氯-4-{「（6-甲基吡啶-2-某）腙曱醯篡]聪；早} 蓋盖）-N-「2-(二甲基胺某）λ基吡咯葬「2 9 拼-6-甲醯胺劁法

採用實施例1之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物U替代中間物I ’及改用N，N_:甲基乙二胺替代甲基 胺鹽酸鹽。1H-NMR(300 MHz, DMS0-d6) δ l〇.〇3(s，1H) 8.42(d, J= 8.5 Hz, 1H), 8. 〇7(s, 1H), 7.91(s, 1H)! 7. 62-7. 70(m, 1H), 7. 51(d, J=2. 0 Hz, 1H), 7.45-7. 51(br 94472 80 200930719 s’ 1H)，7.31(dd，J=8.5，1.9 Hz，1H)，6.91-7.00(brs， 1H)， 6.90(d， J=7.4 Hz， 1H)， 5.21-5.34(br s， 1H)， 3. 18(q, J =6. 1Hz, 2H), 2.47(s, 3H), 2. 20-2. 27(m, 2H), 2. 06(s, 6 H) ; ES-MS m/z 508· 1(MH)+; HPLC RT(方法 B) 2. 17 分鐘。 實施例16

❹

採用中間物H之製法製備標題化合物，但其中改用中 間物 X 替代中間物 G^H-NMROOOMHz，DMS0-d6)S l〇.〇i(s 1H), 8.63(t, J=6.4 Hz, 1H), 8.39(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7. 62-7.70(m, 1H), 7.48(d J=1.8 Hz, 1H), 7.28(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.91-6.99(br s, 1H), 6. 90(d, J=7. 3Hz, 1H), 5. 31-5. 42(br s, 1H), 3. 91-4.01(m, 2H), 2. 47(s, 3H) ; ES-MS m/z 519 2 (MH)+ ; HPLC RT(方法 B) 2.87 分鐘。 · 實施例17 94472 81 200930719

採用中間物Η之製法製備標題化合物，但其中改用中 間Μ替代中間物G，及改用（6-乙基讀-2-基）胺甲酸苯 基醋替代（6-甲基π比啶一2 一基）胺甲酸苯基酯。1h_nmr(3〇〇 MHz, DMSO-de) δ 10. 〇2(s, 1Η), 8. 63(t, J=6. 3Hz, 1H), 8. 36(d, J=8. 7 Hz, 1H), 8.21(s, 1H), 7. 93(s, 1H), 7.65-7. 72(m, 1H), 7.48(d, J= 2. 0 Hz, 1H), 7.28(dd, J=8. 5, ❹ 2. 0 Hz，1H), 6.97-7.06(brs, 1H)，6.91(d，J=7.4 Hz， 1H), 5.29-5.39(br s, 1H), 3. 90-4. 01(m, 2H), 2. 75(q, J=7. 6 Hz, 2H), 1.23(t, J=7. 6 Hz, 3H) ； MS[M+H]+=533. 2 ；

LCMSRT=3. 02 分鐘（方法 B)。ES-MSm/z 533.2(MH)+ ; HPLC RT(方法B) 3. 02分鐘。 實施例18 4二^基-5-(3-氟-4-丨[(6-甲臬吡啶-2-基）胺甲醯某1脍其} 苯碁）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）吡咯并「2, l-fl「l, 2. 4~| 二 畊-6-甲醯胺二甲碏酸鹽遨法 82 94472 200930719

ho〜ch3 在4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基°比唆-2-基）胺甲醢基] 胺基}苯基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）π比嘻并[2. Ι-f ] [ 1，2, 4] 三畊-6-甲醯胺（5·9 g)中添加THF(650mL)。加熱混合物至 溶解為止（達80°C)。在另一支燒瓶中，以THF(25mL)稀釋 曱磺酸（2. 5 mL)。添加17 mL曱磺酸之THF溶液至含有4-胺基-5-(4-{[(6-曱基吡啶-2-基）胺甲醯基]胺基}苯 基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）《比咯并[2, i-f ] [1，2, 4]三哄-6- 曱醯胺之THF溶液中。攪拌混合物μ小時。.使用〇.2 μΜ 過濾膜濾出固體。固體乾燥，產生7· 91 g(97 %)標題化合 〇 物。H-NMR(300 ΜΗζ，DMSO-ώ) δ 9· 95(s，1Η)，8. 68(t 1Η) 8. 60(brs, 1H), 8. 38(1:, 1H)，8.30(s，1H)，8. 〇3(s，1H)， 7.70(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7. 18(d, 1H), 7. 〇2(bd, 1H), 6. 85(d，1H), 3. 98(m. 2H、9 口on、^ . JA. Ιττ λΠίΠ/ΟΛΛ IfTT …

mp. =249. 97°C (於MeOH中攪拌丨週並乾燥後，师.=

94472 83 200930719

Fischer Titration) : 0.96%水。 實施例19 iz胺基-5-(3-氟-4-{「（6-_χ^Ρ比啶一 2_基）胺甲醯某^基} 蓋-棊）-Ν-(2,2,2-三氟吡咯并 t#-6-甲醯胺鹽酸鹽製法

採用實施例18之製法製備標題化合物，但其中改用鹽 酸替代甲磺酸。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)510.03(s，1H)， 9-〇8(brs, 1H), 8.75(t, 1H), 8.47(m, 2H), 8. 17(s, 1H), 7-68(t, 1H), 7.34((1, 1H), 7. 15(d, 1H), 7.05(bd, 1H), 6-93(d, 1H), 3. 98(m, 2H), 2. 54(s, 3H) ； ES-MS m/z 503. 10 (MH)+，HPLC RT(方法 A) 2. 80 分鐘。DSC mp. =248. 84°C (於 甲醇中攪拌一週並乾燥後，mp=251. 43。〇。C22Hi8F4N8〇2.HC1 之分析計算值：C，49. 03%; H，3.55%; N，20. 79%。實測 值：C，48.89% ; H，3.55% ; N，20.46%。

^^~5-「3-氟-4-{「（6-甲基吡啶-2-基）胺甲醯某1胺基} 1~^^卜（2,2,2-三氟乙基）吼—洛并「2.：1-{1「1.2.41三 醯胺二「（2Z)-丁-2-嬙二酸鹽劁法 84 94472 200930719

H02Cs ηο2ο* 在含有4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吼啶-2-基）胺曱 ❹醯基]胺基丨苯基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）°比咯并[2, 1-f] [1，2,4]三啡-6-甲醯胺（3.7运，7.36咖〇1)之：11^(48〇1^) 溶液中添加馬來酸溶液（22 mL，22 mol, 2.9 g溶於25 mL THF，製成1 Μ溶液），於室溫下攪拌混合物16小時。使 用0· 2 過濾膜濾出固體，於高度真空烘箱中乾燥，產 生（4. 87 g，90%)標題化合物。j-NMRQOO MHz，DMS0-d6) δ 9.95(s, 1Η), 8.60(t, 1H), 8.36(t, 1H), 8.21(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7.66(1. 1H), 7. 30(d, 1H), 7. llCd, 1H), ❹ 6.96(bd，1H), 6.89(d’ 1H), 6.25(s，4H)，3·98(ιη，2H), 2· 50(s，3H);ES-MSm/z 503. 30(MH)+，HPLC RT(方法 a) 2. 64 分鐘。DSC mp. =201.29°C C22Hi8F4N8〇2’2(C4H4〇4)之分析計算 值：C, 49.05% ;H，3.57%; N，15. 25%。實測值：C, 49. 19%; H, 3. 63% ; N 15. 06%。 實施例21 4-脸篡-5-(3-氟-4-{「（6-甲基吡啶-2-基）胺曱醯產1胳某} 装某）-1^-(2,2,2-三氟乙基）°比嘻并[2，1-：{;][彳.2,41三 D井一一甲醯胺（2E)-丁-2-烯二酸鹽（2 : 1)製法 94472 85 200930719

取含有4-胺基-5-(3-氟-4-{ [(6-甲基吡啶-2-基）胺曱 醯基]胺基}苯基）-N_(2, 2, 2-三氟乙基）吡咯并[2, 1-f] [1，2, 4]三畊-6-曱醯胺（8. 0 g)之THF(800mL)溶液加熱至

Ο 溶解為止（達80。〇。反應混合物冷卻至室溫，添加富馬暖 (1. 38 g，11. 9 mmol)。擾拌混合物16小時。使用〇 過濾膜濾出固體。固體乾燥，產生6.35 g(71 %)標題化人 物。1H-NMR(300 MHz，DMS0-d6) δ 9. 95(s，1H)，8. 68(十 ° ，.、τ，1H) 8.35(t，1Η)，8.23(s，1Η)，7.95(s，1H), 7.65(t，1Η) 7.32(d，1H)，7.17(d，1H), 7. 05(bd，1H)，6.95(d lH)’ m/z 6.61(s, 1H), 3.98(m, 2H), 2. 54(s, 3H) ; ES-MS 503· 30(MH)+，HPLC RT(方法 A) 2. 63 分鐘。！)％ mp. =229. 54〇C。C22H18F4N8O2.O. 5(C4H4〇4)之分析古十算值 51. 43%； Η, 3. 60%；F, 13.56%；Ν, 19. 99%;〇 ιχ 〇 實測值：C, 50. 90% ; Η, 3. 78% ; Ν, 19. 67%。 · 實施例22 iz联基-5-[3-氟-4-{[(6-f基吼唆 .苯基1-Ν-(2, 2, 2-三氟乙基）°比p各# ·|「^ 土 哄-6-甲醯胺氫溴酸鹽Μ法 ~ 94472 86 200930719

採用實施例18之製法製備標題化合物，但其中改用氳 溴酸（30%乙酸溶液）替代曱磺酸。4-.1^300 MHz，DMS0-d6) 0 6 9. 95(s, 1H), 8.68(t, 1H), 8. 60(br s, 1H), 8. 38(t, 1H), 8.30(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.70(t, 1H), 7.30(d, 1H), 7. 18(d, 1H), 7. 02(bd, 1H), 6.85(d, 1H), 3. 98(m, 2H)，2. 54(s，3H) ; ES-MS m/z 503. 26(MH)+。HPLC RT(方 法 A) 2. 74 分鐘。DSC mp· = 249. 18°C C22H18F4N8〇2.HBr 之分 析計算值：：C，45. 30%; H，3. 28%: Br，13. 70%; F，13. 03% ; 119.21%;0，5.49%。實測值：（：，45.30%:11，3.28%; N，19. 21%。 ❹ 實施例23 4-胺基-5-「4-{「（6-甲基吡啶-2-基）胺曱醯基1胺基}笨 基 ~|-N-(2, 2，2-三氣乙基）口比洛开「2，l-f~|「1，2, 4~| 三哄-6-甲醯胺蕈酸鹽製法 87 94472 200930719

ho2c 、o>2h 在含有4-胺基-5-(3-氟-4-{ [(6-曱基吡啶-2-基）胺甲 酿基]胺基}苯基）-1^-(2,2,2-三氟乙基）吼咯并[2，1-;^ ❹[1，2,4]三畊-6-甲醯胺（1〇〇呢，〇.2 111111〇1)之1'邪（5 1111〇 溶液中添加1 Μ草酸溶液（0.2 mL，0.2 mmol, 225 mg溶 於2. 5 mL THF，製成1M溶液），於室溫下攪拌混合物16 小時。使用0.2μΜ過濾膜濾出固體，於高度真空烘箱中乾 燥’產生（60mg，51%)標題化合物。Α-ΝΜΪ^ΟΟΜΗζ，DMSO-cU) δ9.95(δ, 1Η), 8.60(t, 1H), 8.36(t, 1H), 8. 21(s, 1H), 7.94(s, 1H), 7. 66(t, 1H), 7. 30(d, 1H), 7. ll(d, 1H), 6. 96(bd, 1H), 6.89(d, 1H), 3. 98(m, 2H), 2. 50(s, 3H)；

® ES-MS m/z 503. 30(MH)+，HPLC RT(方法 A) 2· 64 分鐘。DSC mp. =210. 36。〇。C22Hi8F4N8〇2 . C2H2〇4 之分析計算值：c 48. 66%; H，3.40%; N，18. 91%。實測值；C，48. 62%; H， 3.24% ; N，18.69%。 另一項實驗中，草酸用量在1至10當量之間變化，均 單離出單草酸鹽。 實施例24 屋-胺某-5-(4-{「（6-甲基吡啶-2-基）胺甲 94472 88 200930719 基）-N-d_2」j二吞氟乙基）吡咯其「2. i_f 1「1，2, 41三啡-6-甲醯胺雙笨磺酸鹽Μ法

採用實施例18之製法製備標題化合物，但其中改用苯 磺酸（1當量）替代甲磺酸。儘管僅使用1當量，仍可單離 出雙（苯磺酸）鹽（產率 45%)。j-NMRGOO MHz，DMSO-cU) δ 9.95(s, 1Η), 8.68(t, 1H), 8. 6〇(br s, 1H), 8. 38(t, 1H), 8.30(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7. 70(t, 1H), 7. 60(m, 4 H), 7.30(m, 7H), 7. 18(d, 1H), 7. 〇2(bd, 1H), 6. 92(d, 1H), 3. 98(m, 2H), 2. 54(s, 3H) ； ES-MS m/z 503. 32(MH)+ > HPLC ❹ RT(方法 A) 2. 67 分鐘 DSCmp.= 232. 60°C。單脈衝 600 MHz NMR證實游離驗相對於苯績酸之比例。 生理活性 本發明化合物之效用，舉例而言，可藉由其於上述極 光激酶1與2生化分析法以及極光激酶1自體磷酸化分析 法中所測定之活體外活性來加以說明。極光激酶抑制作用 與活性之相關性已在小鼠之人類腫瘤異種移植模式中證實 (Harrington 等人之 Nature MediCine 2004， 262)。此外’相關技藝已清楚證實人類腫瘤異種移植模式 94472 89 200930719 ' 中之活性與臨床上之抗腫瘤活性相關。舉例而言，紫杉醇 (Silvestrini 等人之 Sie/z/CeHs 1993, 11(6)，528-35)、 勉癌易（taxotere)(Bissery 等人之 i/jti Cancer 1996，6(3)，339)與拓樸異構酶抑制劑（Edelman等人之 Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93) 之醫療效用已採用活體内腫瘤異種移植模式證實。 本發明化合物之活體外效應可於下列分析法中證實： 採用親近閃爍分析法（scintillation proximity ® assay ; SPA)模式，以嚿齒類極光激酶l(mAurl)與嚅齒類 極光激酶2(mAur2)生化分析法來測定mAur2將受質（生物 素化肽 830(biotinylated Peptide 830)(DRT，Protein

Sciences))填酸化之能力。一旦經酵素標記放射性後，生 物素化受質即被塗覆有卵白素之SPA珠粒捕捉，並測定近 似SPA珠粒之放射活性。為了產生ICso曲線.‘，係依下列條 件於96孔同位素盤（Wallac 1450-514)進行反應：取1〇峨 Q 化合物母液（含於100%二甲亞砜；MS0)於100% DMS0中稀 釋10倍。然後於100 % DMS0中序列稀釋化合物1 : 5，製 作曲線上8個劑量點。添加1#L稀釋化合物至反應緩衝 液（由 25 mM HEPES pH 7. 5、ImM MnCh、ImM MgCl2、ImM DTT、 0. 01% Tween20組成）中。然後在每孔中添加最終濃度為i //Μ 冷 ATP、0· 1//Ci33P-ATP(Amersham AH9968)與 1 μ Μ 生 物素化肽830之混合物。添加與人類INCENP(胺基酸 704-919)(DRT，Protein Sciences)共同表現之重組體（標 記GST之mAur 1)(胺基酸67-345)(其最終濃度為12 nM) 90 94472 200930719 或 N-端標記 His 之 mAur2(胺基酸 98-395 ; DRT，Protein Sciences)(其最終濃度為20 nM)來啟始反應。各孔之最終 反應體積為100#L，化合物在1% DMS0中之最終濃度係介 於10/z Μ至128 pM之範圍内。使反應混合物在溢和擾拌 下，於25°C培養1至2小時。然後在各孔中添加塗覆有卵 白素之 SPA 珠粒（Amersham RPNQ0007 ; 0. 5 mg 珠粒溶於 165 mM EDTA之溶液50//L)來中止反應，再持續於25°C下培養 15分鐘。培養盤以2000 rpm離心10分鐘。採用Wallac 1450 Ο

Microbeta Plus液體閃爍計數器測定肽受質之磷酸化作 用。在此等方法下，所有實施例均在極光激酶1與極光激 酶2嚅齒類生化分析法中證實其IC5。小於0. 1 //Μ。 為了測定化合物於細胞中抑制極光激酶1活性之能 力，係於ΗΤ29結腸癌細胞中發展出測定極光激酶1自體填 酸化作用之捕捉式ELISA(Yasui Υ等人2004)。簡言之， 在塗覆膠原之96孔盤之RPMI+10%FBS中接種15, 〇〇〇個細 ❹ 胞/孔，於37°C與5% C〇2中培養一夜。次日，於37。(：下， 以166 nM諾考達^(nacadazole)化合物處理細胞24小 時。同步生長之細胞進一步使用化合物處理2小時。由〇. 1 mM DMS0母液製備化合物稀釋液’因此添加1.1#L各稀釋 液時，可依三分之一對數步驟，得到最終濃度在10 // Μ至 13 nM範圍内。繼化合物處理後，分析盤以1000 rpm離心 2分鐘，以100/z L冷的無菌TBS洗務2次。然後溶解細胞 (100 β L 150 mM NaCl ' 20 mM Tris, pH 7. 5 > 1 mM EDTA ' 1 mM EGTA、1% Triton-x-100加蛋白酶與填酸酶抑制劑）， 91 94472 200930719 於4C下振盪1小時。將細胞溶解叙 A 切移至預先塗覆抗磷酸 mAurl(Rockland，600-401-677)之公 人·刀析盤，以5%阻斷劑λ 之TBS溶液（來自MesoScaleDisc〇Very)阻斷反應。於室 溫下培養1小時後，以300 /zL TBST >先膝分析盤共3次。 移除上清液，換上50#L稀釋之初級抗體（抗_極光激酶 1，Pharmingen，611083)(於2%阻斷劑A之TBS溶液中以 1: 1000稀釋），於室溫下培養1小時。移除各孔中之抗體 ❹

緩衝液’以 300 //L 冷 TBS-T(50 uM Tris pH 8.0、138 mM

NaCl、2. 7 mM KC1、0. 05% Tween 20)洗務 3 次。將洗務緩 衝液換成50 次級抗體（Sulfa TAG抗-小鼠，Meso Scale Discovery)(於2%阻斷劑A中以1 : 1000稀釋），於室溫下 培養1小時。採用Sector 6000得到最後讀數，添加150 // L讀取缓衝液T(reading buffer T)，立即讀取分析盤。 採用此方法證實所有實施例化合物之IC5g均小於〇. 1 //Μ。 Α.與醫藥組成物相關之操作實施例 ❹ 根據本發明之化合物可依下列方法轉化成醫藥製劑： 錠劑： 組成： 100 mg實施例1之化合物、50 mg乳糖（單水合物）、 50 mg玉米澱粉（天然）、1〇〇 mg聚乙烯吡咯啶酮（來自德國 Ludwigshafen之BASF公司）與2 mg硬脂酸鎂。 錠劑重量212 mg，直徑8 mm，彎曲半徑12 mm。 製法：

取含有活性成分、乳糖與殿粉之混合物與5%(m/m) PVP 92 94472 200930719 之水溶液製成顆粒。乾燥後，顆粒與硬脂酸鎂混合5分鐘。 此混合物使用一般壓錠機模塑（如上述錠型）。典型施加之 模塑力為15 kN。 經口投藥用懸浮液 組成： 1000 mg實施例1之化合物、1000 mg乙醇（96%)、400 mg羅德膠（Rhodige 1)(來自美國賓州FMC公司之黃原膠）與 99 g水。10 ml 口服懸浮液中提供單一劑量100 mg之本發 ❹明化合物。 製法： 取羅德膠（Rhodigel)懸浮於乙醇，並添加活性成份至 懸浮液中。攪拌加水。續攪拌約6小時，直到羅德膠完全 膨脹為止。 【圖式簡單說明】 無 Q 【主要元件符號說明】 無 93 94472

Claims (1)

1. 200930719 •七、申請專利範圍： 1. 一種具有式（I)之化合物：

   或其生理上可接受之鹽或立體異構物，其中， # R 為-(Ci-CO烷基、-(Ci-C4)烷基-CF3、〆（〔广C6)终 烧基或-(C2-C4)烧基-NR5R6 ; R為氫或-(C1-C4)烧基； R3為齒素； R4為-(G-C4)烷基，其可視需要經一個或多個各 基、胺基、烷氧基或環烷基取代；以及 R5與R6可相同或相異，且獨立為氫、甲基、乙基， 或R5與R6可與其所附接之氮共同形成吡咯啶環。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1為甲基、乙 基、正丙基、第二丁基、異丁基、第三丁基、環丙基、 2’ 2’ 2-二氟乙基或2-(二甲基胺基）_乙基。 3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2為氫。 4’如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氟或氯。 94472 94 200930719 ' 5.如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4為甲基或乙 基。 6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3為氟或氯，以 及R4為甲基或乙基。 7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其係式（I)之鹽。 8. 如申請專利範圍第7項之化合物，其中該鹽為乙酸鹽、 己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸 鹽、苯磺酸鹽、雙（苯磺酸鹽）、硫酸氫鹽、丁酸鹽、雙 ® (馬來酸鹽）、富馬酸鹽、半富馬酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦 酸鹽、樟腦磺酸鹽、肉桂酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄 糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘 油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴 酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、衣康酸鹽、乳酸鹽、 馬來酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸 鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果凍酸鹽、過硫酸 U 鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、琥 珀酸鹽、磺酸鹽、雙（甲磺酸鹽）、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、 甲苯續酸鹽、或十一烧酸鹽。 9. 如申請專利範圍第8項之化合物，其中該鹽為雙（甲磺 酸鹽）、鹽酸鹽、雙（馬來酸鹽）、半富馬酸鹽、氳溴酸 鹽、草酸鹽、或雙（苯續酸鹽）。 10. —種具有如下IUPAC名稱之化合物： 4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-曱基吡啶-2-基）胺曱醯基]胺 基}苯基）-N-甲基吡咯并[2, l-f][l，2, 4]三畊-6-甲醯 95 94472 200930719 ’胺； 4-胺基-N-乙基-5-(3-氟-4-{ [(6-曱基吡啶_2-基）胺甲 醯基]胺基丨苯基）0比咯并[2, 14][1，2,4]三哄-6-曱醯 胺； 4-胺基-5-(3-氟-4-{[ (6-甲基吡啶-2-基）胺曱醯基]胺 基}苯基）-弘丙基吼咯并[2，14][1，2,4]三畊-6-甲醯 胺； 4-胺基_5_(3-氟-4-{[(6-甲基吡啶-2-基）胺曱醯基]胺 ❹ 基}苯基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）吼咯并[2, ] [1，2, 4] 三畊-6-甲醯胺； 4_胺基-5-(3-氟-4-{[ (6-曱基吡啶-2-基）胺甲醯基]胺 基}苯基）-[異丁基咐1咯并[2，14][1，2,4]三畊-6-曱 醯胺； 4-胺基環丙基-5-(3-氟-4-{[ (6-曱基吡啶-2-基）胺 甲醯基]胺基}苯基）吡咯并[2, i-f][i，2,4]三畊-6-曱 酿胺； 4-胺基-N-乙基-5-(3-1-4-{[(6-甲基咐^定-2-基）胺甲 醯基]胺基}苯基）-N-甲基η比咯并[2, i-f ][1，2, 4]三 畊-6-曱醯胺； 4-胺基-N-[2-(二甲基胺基）乙基]_5_(3_氟_4_{[(6_曱 基吼啶-2-基）胺曱醯基]胺基丨苯基）π比咯并[2，^] [1，2, 4]三畊-6-甲醯胺； 4-胺基-Ν-第三丁基-5一（3_氟_4_{[(6_曱基吡啶_2_基） 胺甲醢基]胺基}苯基）吡咯并[2, 2, 4]三畊-6- 96 94472 200930719 * 甲醯胺； 4-胺基-N-第二丁基-5-(4-{[(6_乙基吼唆-2-基）胺甲 醯基]胺基}-3-氟苯基）吨咯并[2, 2, 4]三畊-6- 曱醯胺； 4-胺基-5-(4-{[(6-乙基吡啶-2-基）胺曱醯基]胺 基}-3-氟苯基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）〇比咯并[2, ；[-f ] [1，2,4]三畊-6-甲醯胺； 4-胺基-5-(3-氯-4-{[(6-曱基吡啶-2-基）胺甲醯基]胺 ® 基}苯基）-1^-乙基〇比嘻并[2，1-；^[1，2,4]三(1井-6-甲酿 胺； 4-胺基-5-(3-氣-4-{[(6-甲基吡啶-2-基）胺曱醯基]胺 基}苯基）-N-丙基η比咯并[2, Ι-f ][1，2, 4]三畊-6-甲醯 胺； 4-胺基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶-2-基.）胺甲醯基]胺 基}苯基）-N-環丙基吼咯并[2, Ι-f ] [1，2, 4]三哄-6-曱 ❹ 酿胺； 4-胺基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基吡啶-2-基）胺甲醯基]胺 基}苯基）-N-[2-(二甲基胺基）乙基]吼咯并[2,卜于] [1，2, 4]三畊-6-曱醯胺； 4-胺基-5-(3-氯-4-{[(6-甲基0比唆-2-基）胺曱醯基]胺 基}苯基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）吼咯并[2, l-f][l, 2,4] 三畊-6-甲醯胺； 4-胺基-5-(3-氯-4-{[(6-乙基吡啶-2-基）胺曱醯基]胺 基}苯基）-N-(2, 2, 2-三氟乙基）吼咯并[2, l-f][l，2,4] 97 94472 200930719 ψ 三口井-6-▼醯胺； 或其生理上可接受之鹽、溶劑合物 k 物。 物水合物或立體異構 11. 一種具有下列IUPAC名稱之鹽： 4-胺+基+ (3音4_{[(61基_—2_基）胺甲酿基]胺 三畊~6-甲醯胺二甲磺酸鹽； ’ ’ ο 4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基吼。定、2_基）胺甲酿基）胺 基}苯基）-Ν-(2,2,2-三氟乙基）„比洛并[2,卜^^] 三啡-6-甲醯胺鹽酸鹽； ’ ’ 4-胺基+(3-氟-4-{[(6—甲基吼唆基）胺甲酿基]胺 基）本基）-N-(2,2,2-二氟乙基）》^^各并[2，i_f][i 2 4] —D井-6-曱醢胺一[(2Z)-丁-2-婦二酸鹽]; 4-胺基-5-(3-氟-4-{[(6-甲基㈣f基）胺甲酿基]胺 基}苯基）-N-(2, 2, 2-二氟乙基）π比咯并[2,][}，2, 三啡-6-甲醯胺（2E)-丁-2-烯二酸鹽（2 : n ; ，， 4~胺基-5H4-U(6-甲基吼唆_2_基）胺曱酿基]胺 基）本基）-Ν-(2, 2, 2-二氣乙基）0比略并[2，υ][ι，2 4] 三啡-6-曱醯胺氫溴酸鹽； ’ 4-胺基-5-(4-{[(6-曱基D比啶_2_基）胺曱醯基]胺基}苯 基）~N-(2, 2,2-二 IL 乙基）π比 p各并[2，υ][ι，2,4]二 哄-6-甲醯胺草酸鹽；或 4-胺基_5_(4-{[(6-甲基吡啶—2—基）胺甲.醯基]胺基}苯 基）~N~(2, 2, 2-三氟乙基）n比咯并[2, 2, 4]三 94472 98 200930719 ， * 畊-6-甲醯胺雙苯磺酸鹽。 12. —種醫藥組成物，其包括如申請專利範圍第1項之化合 物或其生理上可接受之鹽或立體異構物，以及醫藥上可 接受之稀釋劑或載劑。 13. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其中該化合物 之含量為醫療有效量。 14. 如申請專利範圍第12項之醫藥組成物，其進一步包含 至少一種額外之活性化合物。 ° 15.如申請專利範圍第14項之醫藥組成物，其中該額外之 活性化合物為抗過度增生劑。 16. —種包裝之醫藥組成物，其包含容器、如申請專利範圍 第12項之醫藥組成物，以及指示使用該醫藥組成物於 治療哺乳動物之疾病或病症之說明書。 '17. —種抑制哺乳動物細胞中之極光激酶（aurora kinase) 之方法，其包括使該細胞與一種或多種如申請專利範圍 q 第1項之化合物接觸。 18. —種治療哺乳動物過度增生疾患之方法，其包括對有此 需要之哺乳動物投予治療有效量之一種或多種如申請 專利範圍第1項之化合物。 19. 如申請專利範圍第19項之方法，其中該過度增生疾患 為乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌 尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、 副甲狀腺癌或固體腫瘤之遠處轉移。 99 94472 200930719 * 四、指定代表圖：本案無圖式 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 〇

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