TW200922558A - Indazole acrylic and amide compound - Google Patents

Description

200922558 - 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於可有效地預防或治療心房顫動等之具有 iKur阻斷作用的化合物。 【先前技術】 心房顏動（atrial fibrillation)係因心房不規則且 面頻率地興奮而使心房失去作為副泵（d〇nkey pUmp)之正 常的收縮和擴張，為臨床上最常見之心律不整之一，尤其 是罹患率會隨著年紀增長而增加。心房顫動雖然並非致死 性之心律不整，但已知會使心臟機能惡化，並引起鬱血性 心臟哀竭、血栓栓塞症、心室顫動等併發症。 至今所上市販賣的抗心律不整劑，係作為心室性心律 不整及心房或上心室性心律不整（SUpraventricu；[a;r arrhythmia)之治療劑而開發者。由於惡性心室性心律不整 為直接威脅生命者，故必須進行緊急治療，而心室性心律 不整之藥劑治療則使用Class Ia(普魯卡因醯胺 (procainamide)、奎寧啶（quinidine)等）、Class Ic(氟卡 尼（flecainide)、普羅帕酮（propafenone)等）、Class III (多非利特（Dofetilide)、胺碘酮（amiodarone)等）之藥 劑。另外，雖然有報告指出此等Class I及Class III之 藥劑能預防心房顫動之復發（非專利文獻1)，但因具有可 能致死之心室性催心律不整作用，而有使死亡率增加之可 能性（非專利文獻2至4)。 心房顏動係因為心臟之活動電位持續時間（act i on 320628 4 200922558 'potential dumhon，亦即APD)縮短，故理論上使 長之藥劑即可成為心房顏動治療劑。心臟之ApD之延長， 係藉由使内向電流(亦即Na、Ca、流，以下分別稱為k 及ICa)增加、或藉由使外向再極化卸κ+電流減少而進行。 延遲整流（delayed reetifier)(IK)ir電流雖然是在活動電 位之再極化步驟中所含有之主要的外向電流，但瞬間性外 向電流㈤及内向整流（Ικι)Γ電流係分別有關於再極化之 初期及末期。在細胞電生理學的研究中，h係由2個_ 學上及動力學上不同之广電流亞型、亦即^(迅速活性化） 及1Ks(延遲活性化）所構成（非專利文獻5)。 屬於Cl ass 111之抗心律不整劑的多非利特 (D〇fetillde)，係藉由將人類心房及心室中存在之h之急 速活性化成分的1Kr予以阻斷而顯示抗心律不整作用（非專 利文獻1)。由於IKr阻斷劑不會對傳導本身造成影響，並在 心房與心室雙方皆延長APD與不反應期（ref ract町 penod)’故就理論上而言，係可能成為有用於治療心房顫 動等心律不整之藥劑（非專利文獻4)。然而，有報告指出 此藥劑具有促心律不整作用（pr〇arrhythmi a)，並已確認到 會表現出夕形性心室頻脈（t〇rsades de _伽3)(非專利 文獻6)。 另方面雖然有報告指出胺破_ (amiodarone)具有 Class III特性（非專利文獻7、8)，但由於其對於複數之 離子通道具有作用而並非選擇性之Class Ιπ藥劑，從其 副作用之觀點來看，在使用上會受到嚴苛之限制（非專利文 5 320628 200922558 獻9至11)。因此，由於胺碘酮或多非利特等現今可利用 之藥劑係具有可能致死之心室性促心律不整作用等重大副 作用，故懇切地需求顯示優異效能且安全性高之藥劑。 近年來，在人類心房肌細胞中，已確認到屬於持續性 外向電流之超急速活性化延遲整流K+電流（iKur)。iKur係特 異性地存在於人類心房，而非心室。人類心房中之I Kur之 分子間聯繫為被稱為Kvl. 5之鉀通道，並在人類心房組織 檢測出Kvl. 5之mRNA(非專利文獻12)及蛋白質（非專利文 獻1 3 )。推測I Kur係因其急速之活性化與較遲之不活性化， 而對人類心房之再極化有大幅貢獻。因此，具有I Kur阻斷 作用之化合物係由於不會導致心室再極化之延遲，亦不會 延長心室中之不反應期，而可延長心房中之不反應期，故 被認為可解決現在Class III藥劑所顯現之在去極化 ((16口〇181^2&1：丨011)後之心律不整誘發性卩1[延長症候群等 副作用之問題（非專利文獻14、15)。 另一方面，興奮折返（reentry)係顯示成為人類之上心 室性心律不整之原因的明顯機制（非專利文獻16)。亦即， 由於興奮折返不規律地在心房内各種地方發生，一次刺激 會重複進行數次電性興奮，因而產生心房顫動。因此，因 心臟之APD之延長而導致之心肌不反應性之增加，係預防 及/或停止興奮折返-心律不整。另外，由於心臟之APD係 依據有關於再極化相之鉀電流iKr、iKs、iKur、以及瞬間性外 向電流It。之貢獻度而決定，故可期待對於此等電流之任一 者具有作用的阻斷劑延長活動電位持續時間、帶來抗心律 6 320628 200922558 不整效果。 另外’在專利文獻1中，雖然記載有一種有用於作為 SGK-1抑制劑之吲唑衍生物，但該專利文獻中完全未揭示 關於I Kur阻斷作用。 [專利文獻1]恥2005/01 1681 [非專利文獻 1] Circulation, 102:2665-2670 [非專利文獻 2] Am. J. Cardiol.，65:20B-29B，1990 [非專利文獻 3] Lancet，348:7-12，1996 [非專利文獻 4] Expert Opin. Invest· Drugs, 9 : 2695- 2704， 2000 [非專利文獻5] [非專利文獻6] [非專利文獻7] [非專利文獻8] J. Gen. Physiol. 1990, 96 ： 195-215 Am. J. Cardiol., 72 ： 44B-49B, 1993 Br. J. Pharmacol., 39· 675-689, 1970 Br. J. Pharmacol., 39 · 657-667, 1970 [非專利文獻 9] J. Am. Coll. Cardiol., 20: 1063-1065, 1992 [非專利文獻 10] Circulation, 104:2118-2150，2001 [非專利文獻 11] A. Curr. Opin. Pharmacol. 2 : 154-159, 2002 [非專利文獻 12] Basic Res. Cardiol.，97:424-433，2002 [非專利文獻 13] J. Clin· Invest.，96:282-292，1995 [非專利文獻 14] J. Med. Chem.，46 : 486-498，2003 [与g 專矛ij 文獻 15] Naunyn-Schraedieberg, s Arch. Pharmacol., 366 · 482-287, 2002 7 320628 200922558 [非專利文獻 16] Nature, 415:219-226，2002 【發明内容】 (發明欲解決之課題） 本發明係提供一種化合物，其副作用少且具有優異之 iKur阻斷作用，並有用於預防或治療心房顫動等。 (解決課題之方法） 為了解決前述課題，本發明人等精心研究之結果，考 現下述所不之化合物具有優異之阻斷作用，因而完〆 本發明。 亦即’本發明係如下述。 •種下述式⑴所示之化合物或其製藥上所容許之鹽：

(式中，X環表示苯或π比唆； R1表示取代烧基； R2表示可餘代之絲、或可經取狀雜環基； R3表示氫或烷基； R4表示氫、鹵素或燒基； R5表示氫或烷基； R及R係相同或不同，分別表示氫或鹵素）。 2. -種下述式（l-a)所示之化合物或其㈣上所容許之 320628 200922558

(1-a) (式中，X環表示苯或吼啶； R1表示取代烧基； R表示可經取代之芳基、或可經取代之雜環基； R3表示氫或烷基； R4表示氫、鹵素或烷基； R5表示氫或烧基； R及R7係相同或不同，分別表示氫或鹵素）。 3. 如剛述1或2記載之化合物或其製藥上所容許之鹽，其 中’R係經選自由羥基、可經取代之胺基、烷基磺醯基、 烷氧基、可經取代之雜環基、可經取代之腺基、可經取 代之胺曱酿氧基（carbamoyl〇xy)、及可經取代之雜環基 取=之幾氧基所成群組中之】或2個基取代的烧基。 4. 如前述1至3中任-項記载之化合物或其製藥上所容許 之鹽，其中，R2為可經取代之苯。

I =:=之化合物或其製藥W 如前述1至4中任一項記載之化合物或其製 之鹽’其中’ F為氯，且只4為烧基。 6. 藥上所容許 如如述1至4中杯· — ts +1； ., 之罐，1中p3炎、5载&物或其製藥上所容許 |其中，R為烷基，且R4為氫。 320628 9 7. 200922558 8. ::述i:4中任一項記载之化合物或其製藥上所容許 之孤，其中，R為氫，且JR4為齒素。 9. 如：述丄至8中任一項記载之化合物或其製藥上所容許 之鹽’其中，R6及R7為氫。 10. —種醫藥，其係由前述丨至9 其製藥上所料之鹽所構成/任'項錢之化合物或 lh 一種W且斷劑，其係含有前述1至9中任-項記載之 化合物或其製藥上所容許之鹽作為有效成分。 12· -種心律不整之預防或治療劑，其係含有前述！至9 記载之化合物或其製藥上所容許之鹽作為有 或是-種該疾病的治療方法，其賴由將該藥 劑投予至患者而進行。 13· -種心房顫動之預防或治療劑，其係含有前们至9 中任一項記載之化合物或其製藥上所容許之鹽作為有 =成分，或是-種該疾病的治療方法，其係藉由將該藥 劑投予至患者而進行。 以下’說明關於本說明書中之各符號所表示之基。又， 在本說明書巾所使狀略號係分別表示町之意義。 THF :四氫呋喃 DMF : N，N-二甲基甲醯胺 DMS0:二甲基亞砜

DMA DME LDA 一甲基乙酸胺 i，2—二甲氧基乙烷 二異丙驗（iithlumdiisQ㈣pylamide) 320628 10 200922558 DBU: 1，8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯 DBN : 1，5-二氮雜雙環[4. 3. 0]壬-5-烯 DCC :二環己基碳二亞胺 WSC:卜乙基-3-(3’ -二甲基胺基丙基）碳二亞胺•鹽酸 鹽 HOBt :卜羥基苯并***

Ac : 乙醯基 Me : 甲基 Et : 乙基 Pr : 正丙基 Tr : 異丙基 t-Bu :第三丁基

Boc :第三丁氧基羰基

Cbz:节氧曱酸基（carbobenzoxy)

Bn :苄基 Ph :苯基 PMB :對-曱氧基苄基 就「烧基」而言，可列舉如直鏈或分支鏈狀之C1至 C6烷基等，具體而言可列舉如曱基、乙基、丙基、異丙基、 丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基等。 就「芳基」而言，可列舉如3至15員之單環式、二環 式或三環式之芳香族碳環基等，其具體例可列舉如苯基、 萘基、菲基、蒽基等。 就「雜環基」而言，可列舉如含有選自氮原子、氧原 11 320628 200922558 子及硫原子之1至4個雜原子的3至15員的單環式或二環 式的不飽和雜環基，以及其全部或一部分經餘和的雜環基 等。 該不飽和雜環基、及其全部或一部分經飽和之雜環基 之具體例，可列舉如吡咯基、咪唑基、***基、四唑基、 吡唑基、吡啶基、吡哄基、嘧啶基、嗒π并基、吖呼基 (azepinyl)、一°丫呼基、π夫喃基、吼喃基（pyranyi)、嘴啤 基（oxepinyl)、嘍吩基、隹喃基（fhiapyranyi)、嗟呼基 (thiepinyl)、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、異噻唑基、呋 咱基（furazanyl)、嗜二唾基、嘴D井基、嘴二π井基 (oxadiazinyl)、噚吖呼基（oxazepinyl)、噚二吖呼基、噻 二唑基、噻啡基、噻二啡基、噻吖呼基（thiazepinyl)、噻 二吖呼基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、 吲唑基、喹啉基、異喹啉基、喹噚啉基、喹唑啉基、苯并 口亏唑基、苯并噻唑基、苯并咪峻基、吡咯啉基、吼咯啶基、 咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、二氫吡啶基、 四氫吡啶基、二氫吡啡基、四氫咄啡基、二氫嘧啶基、四 氫嘧啶基、二氫吖呼基、四氫吖呼基、六氳吖呼基、二氫 一吖呼基、四氫二吖呼基、二氫噚吖呼基、四氫噚吖呼基、 六氫1%吖呼基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、 四氫吡喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、二氫噻喃基、四 氫嗟喃基ϋ基、娜基、嗎琳基（mQrphQlinyl)、硫代 嗎啉基 ahi=〇rpholinyl)、高哌啶基（h ⑽ 〇piperidyl)等。 就「脂％式雜環基」而言，可列舉如含有選自氮原子、 320628 12 200922558 氧原子及硫原子之1或2個雜原子的5至7員的單環式飽 和雜環基等，具體上可列舉如哌啶基、哌啡基、嗎啉基、 硫代嗎淋基、高旅σ定基、四氫_卩井基等。 就「烷氧基羰基」而言，可列舉如直鏈或分支鏈狀之 C2至C7之烷氧基羰基等，具體上可列舉如曱氧基羰基、 乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、 異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基等。其中，以C2至C5之 烷氧基羰基為較佳。 就1鹵素」而言，可列舉如氣、氯、溴、破等。其中 以氯、氟為較佳。 就「烧氧基」而言，可列舉如直鏈或分支鏈狀之C1至 C6之烷氧基等，具體上可列舉如甲氧基、乙氧基、丙氧基、 異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、己 氧基等。其中，以C1至C4之烷氧基為較佳。 就「環烷基」而言，可列舉如C3至C8之環烷基等， 具體上可列舉如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚 基等。其中，以C3至C6之環烷基為較佳。 就「烧基續酿基」及「烧基續酸基胺基」中之烧基石黃 酿基而言，可列舉如直鏈或分支鏈狀之C1至C6之烧基磺 醯基等，具體上可列舉如曱基磺醯基、乙基磺醯基、丙基 磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基等。其中，以C1至 C 4之烧基續酿基為較佳。 就「芳基磺醯基」而言，可列舉如6至15員之單環式 或二環式之芳香族碳環基取代磺醯基等，具體上可列舉如 13 320628 200922558 苯基續酸基、秦基續酿·基等。 就「烷醯基」而言，可列舉如直鏈或分支鏈狀之ci至 C6之烷醯基等，具體上可列舉如曱醯基、乙醯基、丙醯基、 丁醯基、戊醯基、己醯基等。其中，以C1至C4烷醯基為 較佳。 就「芳烷基」而言，可列舉如由芳基（較佳為苯、萘） 取代在直鏈或分支鏈狀之C1至C6烷基（較佳為C1至C4烷 基）而成者，具體上可列舉如苄基、萘甲基、2-苯基乙基、 1-苯基乙基、3-苯基丙基等。 就「鹵烷基」而言，可列舉如由1至6個ii素取代在 直鏈或分支鏈狀之C1至C6烷基（較佳為C1至C4烷基）而 成者，具體上可列舉如氟甲基、氯甲基、三氟曱基、2, 2, 2-三氟乙基等。 就「羥基烷基」·而言，可列舉如由1至3個羥基取代 在直鏈或分支鏈狀之C1至C6烧基（較佳為C1至C4烧基） 而成者，具體上可列舉如羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基 丙基等。 R1中之「取代烷基」之取代基，可列舉如： (1) 羥基、 (2) 可經取代之胺基、 (3) 烧基績龜基、 (4) 芳基磺酸基、 (5) 氰基、 (6) 烷氧基、 14 320628 200922558 (7) 可經取代之雜環基、 (8) 可經取代之環烷基、 (9) 可經取代之脲基、 (10) 可經取代之胺甲醯基、 (11) 可經取代之胺甲醯氧基、 (12 )雜環基取代羰基、 (13) 可經取代之雜環基取代羰氧基、 (14) 可經取代之胺基磺醯基、 05)烷氧基羰基、 (16)幾基等， 且可具有1至3個此等相同或不同之取代基。 上述「取代烷基」之取代基中，在「可經取代之胺基」 中之取代基係可縣如選自以下（A)至⑴之1或2個基。 (A) 可經烧氧基取代之院基、 (B) 可經選自a群之丨或2個基取代的烷醯基、 (C) 烷醯基胺基、 (D) 可經選自b群之1或2個基取代的烷氧基羰基、 (E) 可經選自c群之1或2個基取代的院基續酿基、 群之1或2個基取代的雜環基取代铜基 (H)芳烷基羰基、 (0可經單烷基或二烷基取代之胺基磺醯基、 (J)可經羥基或氰基取代之環烷基羰基、或 (l)可經單⑨基或二燒基取代之胺^基幾基等 320628 15 200922558 [a群] - (a)烷氧基、 (b) 氰基、 (c) 雜環基’其可經選自！§素、氰基、羥基、烷氧基羰基 及炫基（該烷基可經選自鹵素及烷氧基之1至3個基取 代）之1至3個基取代、 (d) 可經選自以下（i)至（iii)之1或2個基取代的胺基、 (i) 烷基’其可經選自烷氧基、氰基、烷基磺醯基及 胺基（該胺基可經選自烷基磺醯基及烷基之1或 2個基取代）之基取代、 (ii) 烧氧基幾基、及 (iii) 烷醯基’其可經選自烷氧基、氰基及胺基（該胺 基可經單烷基或二烷基取代）之基取代、 (e) 烷基磺醯基、 (〇羥基、及 (g)鹵素； i b群〕 (a) 烧氧基、及 (b) 羥基； 〔c群〕 (a) 烧氧基、及 (b) 經基； [d群] (a)經基、 320628 16 200922558 (b) 烷基、 (c) 鹵烷基、及 (d) 烷氧基羰基。 上述「取代烧基」之取代基中，在「可經取代之雜環 基」中之取代基可列舉如：（A)酮基（οχ〇)、（β)烷氧基羰基、 ⑹可經I基取代之㈣基、⑻可經轉 烷基磺醯基胺基、（F)烷基磺醯基、 ⑻可經單縣或二絲取代之胺^雜環基取代裁基、 i⑽基、⑴可經單燒 基或二烷基取代之胺曱醯基、或（J)南 s 0 μ 素等，並且是可經1 至3個相同或不同之基取代。 上述「取代炫基」之取代基中，在「可經取代之環烧 基」中之取代基可雜如：⑴料基或⑻減等，並且 是可經1至2個相同或不同之基取代。 上述「取代烧基」之取代基中，在「可經取代之脲基」 中之取代基可列舉如：可經選自錢基及録之基取代的 燒基等，並且是可經1至3個相同或不同之美取代。 上述「取代燒基」之取代基中，在「可二取代之胺甲 ^基」中之取代基可崎如：丨至2個㈣i不同之烧基 ’在「可經取代之胺甲 上述「取代烧基」之取代基中 醯氧基」中之取代基可列舉如： (A)雜環基、 320628 17 200922558 ，2個相同或「不同之絲取代的胺甲酿基等。 上取代烷基」之取代基中，在「可經取代之雜環 基取代.氧基」中之取代基可列舉如：⑴經基、⑻燒基、 (C)羥基烷基、（D)烷醯基等。 上述取代烷基」之取代基中，在「可經取代之胺基 石黃醯基」中之取代基可列舉如：可經經基取代之烧基等， 並且^可經1至2個相同或不同之基取代。 R中之「可經取代之芳基」及「可經取代之雜環基」 之取代基分別可列舉如： (1) 可經取代之烷基、 (2) 可經取代之烷氧基、 (3) 鹵素、 (4) 雜環基、或 · (5) 可經單烷基或二烷基取代之胺基、 (6) 羥基等， 且可具有1至3個此等相同或不同之取代基。 上述R2之取代基中，在「可經取代之烷基」中之取代 基可列舉如：（A)齒素、（B)烷氧基羰基等，並且是可經1 或2個相同或不同之基取代。上述R2之取代基中，在「可 經取代之烷氧基」中之取代基可列舉如：1至3個鹵素等。 就R2而言，係以可經取代之芳基為佳，尤以可經取代 之苯基為更佳。當R2為取代苯基時，以至少1個取代基取 代在間位者為佳。該取代基係以可經取代之烷氧基為佳， 又以C1至C4烷氧基為更佳’再以曱氧基為特佳。 18 320628 200922558 R1之取代基之「雜環基」、以及「雜環基取代羰基」及 「雜環基取代羰氧基」中的雜環基，較佳為可列舉如4至 7員之單環式雜環基，具體上可列舉如嗎啉基、硫代嗎啉 基、α比洛α定基、旅哄基、痕σ定基、局旅哄基 (h⑽op i peradi ny 1)、六氳吖呼基、六氫曙吖呼基、氮雜環 丁基（azetidinyl)、啦。定基、定基、°塞β坐、°比嗤、四氳 吡喃等。 R1之取代基之「可經取代之胺基」及「可經取代之胺 甲醯氧基」中之取代基之「雜環基」、以及「雜環基取代磺 醯基」及「雜環基取代羰基」中之雜環基，較佳為可列舉 如上述雜環基。 R2之「雜環基」較佳為可列舉如4至7員之單環式雜 環基、或該雜環基與苯環縮合而成者等，具體上可列舉如 定基、°密σ定基、叫丨π朵基、啥淋基、2, 3-二氫朵基、 1，2, 3, 4-四氳喹啉基等。 R2之取代基之「雜環基」較佳為可列舉如4至7員之 單環式雜環基等，具體上可列舉如吡咯啶、哌啶、哌畊、 高哌畊、嗎啉、硫代嗎啉等。 當R4為鹵素時則以氟為佳，尤其是以R4為氟、且R3 為氫之組合為更佳。 R5係尤以氫為特佳。 本發明化合物之製藥上所容許之鹽，可列舉如：鹽酸 鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等無機酸鹽；乙酸鹽、富 馬酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯 19 320628 200922558 石黃酸鹽、馬來酸鹽等有機酸鹽等。另外，當具有麟 性基時，村列舉如與驗所成之鹽（例如納鹽、_$於八 屬鹽，飞鹽等驗土族金屬鹽；三乙基胺鹽等二; 胺酸鹽等胺基酸鹽等）。 ι，離 本發明化合物或其製藥上所容許之鹽中，亦包含其分 子内鹽、其水合物等溶劑合物之任一者。 本發明化合物⑴中基於不對稱碳而可存在有光學異 構物，本發明化合物⑴亦包含該等任—種異構物及該^ 混合物。再者，#本發明化合物⑴具有雙鍵或環燒二基 (cycloalkanediyl)時則存在有順式體、反式體，且本發^ 化合物（1)中基於羰基等不飽和鍵結而可存在有互變異構 物’本發明化合物⑴亦包含該等任—種異構物及該等 合物。 本發明化合物⑴可依據以下之方法而製造。又，雖然 在未特別提及時就是使用化合物（1_a)來說明以下之= 去，但可藉由使用對應之原料化合物而調製化合物（1)。 方法1 :化合物Cl-a)係依據以下之方法而調製。

(式中，Hal1表示溴、碘等鹵素，其他符號與前述同義）^ 化合物（3)係依據例如 Tetrahedron 55 (199。 320628 20 200922558 6922圯載之方法而调製。亦即，使化合物（2)在溶劑（dmf、 -DMS0荨）中、在驗（氫氧化鉀、氫氧化納、碳酸钟、碳酸納、 碳酸虱鉀、碳酸虱納等）或有機驗（三乙基胺、二異丙基乙 基胺等）之存在下、於冰冷至室溫中與鹵素（溴 '碘等）進行 反應30分鐘至5小時，而獲得化合物（3)。 化合物（1-a)係依據例如 Tetrahedron Lett. 41 (2000) 4363-4366 及 Journal of the American Chemical Society, 1968，90，5518-5526記載之方法而調製。亦即，使化合 物（3)與化合物（4)在溶劑（腿f、DMS0、二噚烷、THF、二乙 基醚、乙腈、曱醇、乙醇、丙酮、異丙醇等）中、觸媒（乙 酸鈀-三苯基膦、二環[M，-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀（π) 等）及鹼（三乙基胺、碘化四丁基銨等）之存在下進行反應， 而獲得化合物（1_a)。 方法2 ·化合物（1-a)係亦可依據以下之方法而調製。.

R1 R2

,R1、R2 320628 21 200922558 (式中，RA表示烷基，其他符號與前述同義）。 1同樣之 化合物（3)與化合物（5)之反應可藉由與方法 方式實施。 藉由使化合物（6)在溶劑（甲醇、乙醇、異丙醇、二口琴 烷、THF、二乙基醚等）中或以無溶劑，與酸（鹽酸、硫酸等） 之水溶液或鹼（氫氧化鈉、氫氧化鉀等）之水溶液進行严 理，而獲得化合物（7)。 处 使化合物（7)在溶劑（二噚烷、THF、二乙基醚等）中， 與齒化劑（N-溴琥轴醯亞胺、n-氣琥珀醯亞胺等）、以及三 苯基膦及驗（三乙基胺、二異丙基乙基胺、〇_二甲基苯腔 等）進行處理後，於同溫度條件下與化合物（8)進行^應工 至12小時，而獲得化合物（1_a)。 ， 方法3 :化合物（卜a)係亦可依據以下之方法而調製。

(1-a) (式中，RB表示烷基或芳基，其他符號與前述同義）。 使化合物（9)在溶劑（二噚烷、THF、二乙基醚等）中、 &室溫至_之回流溫度中與化合物（1()_A)進行反應ι至 12小時’而獲得化合物（i_a)。 另外，藉由使化合物（9)在溶劑（二噚烷、ΤΗ{?、二乙基 醚等）中、於鹼（氫化鈉、二異丙胺鋰、正丁基鋰等）之存二 320628 22 200922558 下、於室溫至溶劑之回流溫度中與化合物（㈣）進行反應 1至12小時，而獲得化合物（i_a)。 方法4 :化合物⑻係亦可依據以下之方法而調製。

R6 (14) JHal1

“ cA R7 %； R5 (式中，RB表示烷基或芳基；Re及RD係分別表示烷基；Q表 示氫、-B(0H)2、-B(0RE)(0RF)或-Sn(RG)3 ; Re及 ^係分別表 示烷基，或是RE及RF結合而形成直鏈或分支鏈狀之伸烷 基，R表示烧基；其他符號與前述同義）。 化合物（9)係依據以下之方法（1)至（3)而調製。 (1)使化合物（3)在化合物（14)與溶劑（DME、THF、1，4-二 嗜垸、DMF、DMA、甲苯、苯、水或此等之混合物等）中、把 23 320628 200922558 觸媒〔肆（三苯基膦）鈀（〇)、雙（三苯基膦）氯化鈀（Π)、乙 酸鈀（II)等鈀觸媒〕之存在下、於室溫至溶劑之回流溫度 中進行1小時至3日之反應後，再與酸（鹽酸、硫酸等）進 行處理’而獲得R4為甲基之化合物（9)。 又，當使用Q為-B(0H)2或-B(0RE)(0RF)之化合物（14) 時，以添加鹼為佳。就鹼而言，可使用例如碳酸鹼金屬、 氳氧化鹼金屬、磷酸鹼金屬、氟化鹼金屬等無機鹼，或三 乙基胺等有機鹼等。 當使用Q為氫之化合物（14)時，以添加配位子及鹽類 或鹼為佳。配位子可使用例如1，3-雙（二苯基膦基）丙烷、 1，Γ _雙（二苯基膦基）二茂鐵、甲基二苯基膦等，鹽類或鹼 可使用例如硝酸銀、乙酸鉈等金屬鹽或三乙基胺等有機鹼 等。 (2) 使化合物（11)、或者是由依據常法將化合物（丨丨）與化 合物（12)使用縮合劑（DCC、WSC等）等進行縮合而獲得之化 合物（13) ’在溶劑（二噚烷、THF、二乙基醚等）中、於0至 10 0 C下’使用還原劑（氫化裡銘、爛氫化納等）進行還原1 至24小時’而獲得R4為氫之化合物（9)。 (3) 使化合物（13)在溶劑（二噚烷、THF、二乙基醚等）中、 於冰冷至室溫中與R4MgHal(式中，各符號與前述同義）進行 反應1至12小時，而獲得R4為烷基之化合物（9)。 化合物（9)與化合物（1〇—〇或化合物（1()_D)之反應，可 藉由與方法3同樣之方式實施。 方法5 : R4為烧基且R3為氫之化合物（7)係亦可依據以下之 320628 24 200922558 方法而調製。

或 R4a-MgHal2 _(17-b)

(7-a) (式中，R4a表示烷基，Hal2表示氯或溴，其他符號與前述同 義）。 藉由使化合物（3)與化合物（15)在溶劑（DMS0、DMF、 THF、1,4-一％院、二乙基鍵、乙腈、曱苯等）中、於碳化 亞銅（cuprous iodide)及鹼（碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化 鈉、氫氧化鉀、三乙基胺、二異丙基乙基胺等）之存在下， 與鈀觸媒（雙（三苯基膦）二氯鈀、肆（三苯基膦）鈀、乙酸 鈀、簽（二亞苄基丙酮）二鈀等）在〇。(：至1〇{rc下處理J至 24小時，而獲得化合物（ι6)。 藉由使化合物（16)在溶劑（THF、1，4-二Π萼烷、二乙基 輕、苯、甲苯、二f苯、環己烧等）中、於一價銅鹽（破化 亞銅、溴化亞銅、氰化亞銅等）之存在下，與化合物（17_已） 320628 25 200922558 至24小時，而獲 或化合物（17-b)於-78°C至室溫中反應 得化合物（18)。 藉由使化合物（18)在溶劑（甲醇、乙醇、THF、} 4—二 噚院、二乙基醚、乙腈等）中’與驗（甲醇銷、乙醇納、酬 等）於室溫至溶劑之回流溫度中進行處理丨至12小時，而 獲得化合物（19)。 τ 化合物（19)之水解反應係可藉由與方法2同樣之方式 實施。 方法6 : R4為鹵素且R3為氫之化合物（7)係亦可依據以下之 方法而調製。

(7-b) (式中，R4b表示鹵素’其他符號與前述同義）。 藉由使化合物（16)在溶劑（DMS0、DMF等）中，與鹵化 鉋或鹵化氫於室溫至溶劑之回流溫度中進行處理丨至48小 時，而獲得化合物（20)。 26 320628 200922558 又’本反應可依據需要而在鹼（氟化氫鉀、氟化氫鈉等） 及水之存在下實施。 化合物（20)之水解反應係可藉由與方法2同樣之方式 實施。 方法7 : 在方法1中，藉由使用下述化合物（4’）替代化合物 ⑷， R4 R3 ^-<R,

Ο V 而调製化合物（1-b)。

(1-b) 另外’亦可與上述同樣地使用對應之原料化合物，藉 由與方法2或方法3同樣之方式進行反應、處理，而調製 化合物（l-b)。 8 : R5為氫、且式 為下述式

27 320628 200922558 之化合物（2)係藉由以下之方法而調製。

(21) (22) (2-a) (式中，各符號係與前述同義）。 化合物（22)係依據 Chem. Pharm. Bull.，50(8)，1066 (2002)記載之方法而調製。亦即，藉由使化合物（21)在溶 劑（苯、曱苯、二甲苯等）中、於_78°C至室溫中，以還原劑 (氫化二異丁基銘、三乙酿氧基糊氫化納、氰基棚氫化鈉、 氫化鋰鋁、硼氫化鈉等）進行還原1至24小時，而獲得化 合物（22)。 化合物（2-a)係依據 Chemical Communications 293- 294 (1966)記載之方法而調製。亦即，藉由使化合物（22) 依據需要而在溶劑（甲醇、乙醇、異丙醇等）中、觸媒（對_ 甲笨磺酸等）之存在下’與肼（hydrazine)或其水合物於室 溫至加熱下進行反應1至48小時，而獲得化合物（2_a)。 方法9 :在上述方法中，當本發明化合物、中間體化合物、 原料化合物等具有官能基（羥基、胺基、羧基等）時，可依 據 Theodora W, Greene, Peter G. M. Wuts， “Protective Groups in Organic Synthesis” 3rd. ed·， John Wiley &

Sons, Inc.，1999 §己載之方法，以有機合成化學中通常使 用之保護基進行保護，並在反應後將該保護基除去，藉此 而獲得目的化合物。就保護基而言，可列舉如上述書籍記 320628 28 200922558 載之有機合成化學中通常使用之保護基，例如，羥基之保 護基可列舉如四氫吡喃基、三甲基矽烷基、第三丁基二甲 基碎烧基、τ基、4-曱氧基节基、曱氧基曱基、乙酿基等； 胺基之保護基可列舉如第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、9-苐基曱氧基幾基、2, 2, 2 -三氯乙氧基幾基、第三戊氧基幾 基、4_甲氧基τ基、2 -石肖基苯石黃酸基、2, 4-二石肖基苯續縫 基等；羧基之保護基可列舉如甲基、乙基、第三丁基等烷 基、苄基等。 另外，在依據上述方法而製造本發明化合物、中間體 化合物後，亦可依據常法而轉換或修飾官能基。具體而言 可列舉如以下之方法。 (1) 將胺基轉換成醯胺基 可藉由使胺基與醯鹵進行反應、或是使胺與羧基在縮 合劑存在下進行反應，而轉換成對應之醯胺基。· (2) 將羧基或其酯轉換成胺甲醯基 可藉由使羧基或其鹽轉換成醯鹵後與胺進行反應、或 是使羧基或其鹽在縮合劑存在下與胺進行反應、或是使其 酯與胺進行反應，而轉換成對應之胺曱醯基。 (3) 醋之水解 可藉由使酯以氫氧化鹼（氫氧化鈉、氫氧化鉀等）或酸 (鹽酸、硫酸等）進行水解、或是使用金屬觸媒並添加氫， 而轉換成對應之羧基或其鹽。 (4) N-烷基化、N-苯基化 可藉由使胺基與烷基ifi化物或苯基鹵化物進行反應， 29 320628 200922558 而轉換成對應之「經單烷基或二烷基取代之胺基」或「經 苯基取代之胺基」。另外，可藉由使胺基進行還原性胺化反 應’而轉換成對應之「經單烷基或二烷基取代之胺基」。 (5) N-續酿基化 可藉由使胺基與烧基石黃酿鹵或苯基磺酸南進行反應， 而轉換成對應之烧基績酿基胺基或苯基續醒基胺基。 (6) 將胺基轉換成腺基 可藉由使胺基與異氰酸烷酯進行反應、或是使胺基與 胺甲酸鹵進行反應，而轉換成烷基脲基。另外，亦可藉由 使胺基製成異氰酸酯、或胺甲醯鹵、或胺甲酸酯後，再與 胺進行反應’而轉換成脲基。 (7) 將胺基轉換成胺甲酸酯 可藉由使胺基與鹵甲酸烷酯（氯甲酸曱酯、氯甲酸乙酯 等）進行反應、或是使胺基製成異氰酸酯後再與醇類進行反 應’而轉換成胺曱酸酯。 (8) 將胺基轉換成3-胺基丙醯基、2-胺基乙基磺醯基 可藉由使胺基與2, 3 -不飽和羰基化合物或乙烯基磺醯 基化合物進行麥克反應（Michael reaction)，而轉換成對 應之3-胺基丙醯基或2-胺基乙基磺醯基。 (9) 將芳香族硝基轉換成芳香族胺 可藉由將芳香族硝基依據常法與還原劑〔例如硼氫化 鈉、硼氫化鋰、氫化鋁鋰等金屬還原試劑、以金屬（鐵、辞、 錫、氯化錫（II)、鈦、三氯化鈦等）而進行之還原、使用過 渡金屬（鈀-碳、鉑、雷氏鎳等）之接觸還原〕進行處理，而 30 320628 200922558 轉換成芳香族胺。又，當進行接觸還原時，氫源亦可使用 甲酸銨、肼等。 另外，在上述之製造中，製造出之本發明化合物及各 中間體係可依據通常之方法，例如層析法、再結晶等而進 行精製。就再結晶溶劑而言，可列舉如：曱醇、乙醇、2 -丙醇等醇類溶劑；二乙基醚、二異丙醚、THF等醚類溶劑； 乙酸乙酯等酯類溶劑；甲苯等芳香族溶劑；丙酮等酮類溶 劑；己烧等烴類溶劑；水等；或此等之混合溶劑等。此外， 本發明化合物可依據常法而製成製藥上所容許之鹽，亦可 在其之後進行再結晶等。 (發明之效果） 本發明化合物或其製藥上所容許之鹽係具有iKur阻斷 作用，有用於預防或治療哺乳動物之心律不整，例如心房 顫動、心房撲動（atrial flutter)、心房心律不整、上心 室性頻脈症等。另外，本發明化合物或其製藥上所容許之 鹽亦有用於預防血栓栓塞症（中風等）、心衰竭（鬱血性心衰 竭等）。 本發明化合物或其製藥上所容許之鹽，可製劑化成由 該化合物之治療上有效量及製藥上所容許之載體所構成的 醫藥組成物。製藥上所容許之載體，可列舉如稀釋劑、結 合劑（糖漿、***膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠 (tragacanth)、聚乙烯基啦p各咬酮）、賦形劑（乳糖、蔗糖、 玉米澱粉、磷酸鉀、山梨糖醇、甘胺酸（glycine))、潤滑 劑（硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化矽）、崩解劑（馬鈴 31 320628 200922558 薯澱粉）及濕潤劑（月桂基硫酸鈉）等。 本發明化合物或其製藥上所容許之鹽係可進行經口性 或非經口性投予，而可作為適當之醫藥製劑使用。就經口 投予用之適當醫藥製劑而言，可列舉如錠劑、顆粒劑、膠 囊劑、散劑等固體製劑，或是溶液製劑、懸濁製劑或乳化 製劑等。就非經口投予用之適當醫藥製劑而言，可列舉如： 栓劑；使用注射用蒸餾水、生理食鹽水或葡萄糖水溶液等 之注射劑；或是點滴製劑、吸入劑等。 本發明化合物或其製藥上所容許之鹽的投予量係因投 予方法、患者之年齡、體重、狀態而不同，通常每天為約 0. 003至100mg/kg、較佳為約0. 01至30mg/kg、特佳為 約0. 05至1 Omg/kg左右。 【實施方式】 以下列舉實施例、參考例而將本發明作更具體之說 明，但本發明不限定於此等例。 (實施例） 實施例1-1

使化合物l(200mg)懸濁於7mL之無水THF中，於擾拌 下添加三苯基膦（279mg)，在冰冷下緩緩地添加N-氯琥珀 醯亞胺（156mg)。添加化合物2(345mg)之THF(0.5mL)溶 32 320628 200922558 液，昇溫至室溫，並攪拌3小時。在混合物中添加10%檸 檬酸水溶液，以氯仿萃取，並以無水硫酸鈉乾燥後，進行 減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：3%曱醇-氯仿）精製，而獲得淡黃色結晶之化合物3(121mg)。 MS (APCI) : 349 _] + 實施例1-2

使化合物l(270mg)與三苯基膦（385mg)懸濁於THF (6mL)，在冰冷下添加N-氣琥珀醯亞胺（214mg)，於室溫攪 拌1分鐘。於冰冷下添加化合物2(357mg)與二異丙基乙基 胺（465 //L)之THF(5mL)溶液，在室溫攪拌2小時。在反應 混合物中添加水與飽和碳酸氫納水溶液，以乙酸乙醋萃 取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸納乾 燥後，進行減壓濃縮。將所得之殘潰以石夕膝管柱層析法（溶 出液：3%至10%曱醇-氣仿梯度）精製，並經減壓濃縮 後，將所得之混合物以乙酸乙酯-己烷（1 : 1)進行結晶化， 而獲得化合物3。 MS (APCI) 363 [M+H]+ 實施例1-3 33 320628 200922558

hnVnW

(1) 使化合物l(1.502g)溶解於THF(70mL)，在冰冷攪 拌下先添加三苯基膦（2· 510g)、再添加N-氯琥珀醯亞胺 (1. 279g)。於冰冷下攪拌60分鐘後，耗費30分鐘滴下化 合物2(2.391g)及二異丙基乙基胺（2. 777mL)之THF(30mL) 溶液。滴下終了後，昇溫至室溫，攪拌25小時。在冰冷攪 拌下將水加入反應混合物中，以乙酸乙酯萃取。合併萃取 層，以飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗淨，並以無水 硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，並將所得之殘渣以矽膠管 柱層析法（溶出液：1至2%甲醇-氯仿）精製，而獲得淡褐 色油狀物之化合物3(1. 877g)。 MS (APCI) 421[M+H]+ 丽R (DMS0-d〇ppm 1.27-1.35(9H，m)，2. 74-2. 78(3H，m)， 3.44(2H,m), 3.89(2H,m), 6. 58(1H, ra), 7.10 (ΙΗ,πι), 7. 3-7. 6(8H, m), 7. 76(1H, m), 13. 41 (1H, br. s) (2) 使化合物3(1.877g)懸濁於乙酸乙酯（10mL)，並在 冰冷授拌下添加4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（9mL)。將反應混合 34 320628 200922558 物昇溫至室溫’擾拌2小時。在反應混合物中添加異丙醚 - (l〇mL)，濾取析出之結晶，以乙酸乙酯_異丙醚（1 : 1)混液 洗淨，並減壓乾燥，而獲得淡黃色粉末之化合物4(1. 654g)。 MS (APCI) 321[M+H]+ NMR (DMS0-d6)ppm 2.62(3H, t, J=5Hz), 3. 09(2H, q, J-6Hz), 4.08(2H, t, J=6Hz), 6. 56(1H, d, J=15. 6Hz), 7.1K1H, t, J=7.5Hz), 7. 37(2H, m), 7. 45-7. 62(6H, m), 7. 80(1H, d, J-15.6Hz), 8. 62(2H, m), 13.5C1H, br. s) / (3)使化合物4(130mg)在氯仿（5mL)中懸濁攪拌，並添 加三乙基胺（152//L)。在冰冷下滴入氯曱酸曱酯（32#L) 之氣仿（2niL)洛液。於至溫撥掉7. 5小時，添加水，以氯仿 萃取。合併氯仿層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉 乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣溶解於甲醇（5mL)，添加 28%曱醇鈉-甲醇溶液（7# L)，在室溫攪拌10分鐘。.將反 應混合物減壓濃縮，以石夕膠管柱層析法（溶出液：氯仿—曱 ί ；醇=精製，而獲得化合物5(125. 5mg)之無色泡狀物。 MS (APCI) 379 [M+H]+ NMR (DMSO-de) ppm 2. 79(3H, s), 3. 46(2H, t, J=5. 9Hz), 3. 51-3. 54(3H, m), 3. 93(2H, t, J=5. 9Hz), 6.58(1H, m), 7. 11C1H, t,J=7. 5Hz), 7. 3-7. 6C8H,m), 7. 76(lH,m), 13. 4(1H, br. s) 實施例1-4 320628 35 200922558

使化合物l(150mg)與三苯基膦（214mg)溶解於THF (3. 5mL)，在冰冷攪拌下添加N-氯號珀酸亞胺（119mg)，並 在室溫攪拌2分鐘。在反應混合物中添加化合物2(198mg) 與二異丙基乙基胺（258 /zL)之THF(2. 5mL)溶液，於室溫攪 拌2小時。在反應混合物中加入水，以乙酸乙酯萃取。合 併萃取層，以飽和碳酸氫納水溶液、飽和食鹽水洗淨，並 以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽 膠管柱層析法（溶出液：氯仿-2至9%曱醇）精製，並將所 得之固體以乙酸乙酯-己烧予以研製（Trituration)，而獲 得化合物3(176mg)。 MS (APCI) 363 [M+H]+ 實施例1-5至實施例2-59 使用對應之原料化合物，與上述實施例同樣地進行反 應、處理而獲得實施例1-5至實施例2-59之化合物。 實施例3-1

36 320628 200922558 (1) 使化合物1(2. 25g)溶解於THF(80mL)，於冰冷攪拌 下先添加三苯基膦（3. 78g)、再添加N-氯琥珀醯亞胺 (1. 923g)。於冰冷下攪拌60分鐘，再耗費10分鐘滴下化 合物2(3.605g)及二異丙基乙基胺（4. 18mL)之THF(40mL) 溶液。滴下後，昇溫至室溫，攪拌18小時。於冰冷授拌下， 在反應混合物中添加水，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層， 以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸 鈉乾燥。減壓餾去溶劑，將所得之殘渣以NH-矽膠管柱層 析法（溶出液：50%乙酸乙酯-己烷至1%曱醇-氯仿）精製， 而獲得無色固體之化合物3(2. 88g)。 MS (APCI) 421[M+H]+ IR (Nujor) 1709，1651 cnf1 (2) 使化合物3(2. 88g)懸濁於乙酸乙酯（10. 27mL)，並 於冰冷攪拌下將4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（17. 13mL)滴下。將 反應混合物昇溫至室溫’授摔一整夜。將反應混合物予以 冰冷，並添加10%氫氧化鈉水溶液而使其成為驗性後，以 氯仿萃取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫 酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去，而獲得化合物4(1. 83g)。 MS (APCI) 321[M+H]+ IR (Nujor) 3349, 1651 cm'1 (3) 使化合物4(160mg)懸濁於吡啶（1. 6mL)，添加THF-氯仿-DMF(2mL-2mL-2mL)而溶解，並緩緩地添加無水乙酸 (0. 05mL)，於室溫攪拌1. 5小時。在反應混合物中加水， 以乙酸乙S旨举取。將萃取層以〇. 5N鹽酸水溶液、飽和碳酸 320628 37 200922558 9 . 氫鈉水溶液、以及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑減壓鶴去，並將所得之殘渣以>5夕膠管柱層析法（溶出 液：氯仿-5%曱醇）精製’將所得之固體以乙酸乙酯研製， 而獲得無色粉末之化合物5(127mg)。 MS (APCI) 363_] + IR (Nujor) 3272, 1650, 1618 cm'1 實施例3-2

使化合物l(120.5mg)懸濁於氣仿（5mL)-THF(3mL)中， 在冰冷攪拌下添加三乙基胺（63//L)，並耗費15分鐘滴下 化合物2(45//L)之氣仿（lmL)溶液。於室溫攪拌1小時， 添加水並激烈地攪拌後，以氯仿萃取。合併萃取層，以飽 和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液氯仿至氯仿一甲 醇20 : 1)精製，而獲得無色粉末之化合物3(145. Omg)。 MS (APCI) 423 [Μ+ΗΓ 實施例3-3

使化合物l(120.2mg)懸濁於DMF(5mL)，添加氰乙酸 320628 38 200922558

(33. 5mg)及HOBt(66. lmg)，並於冰冷攪拌下添加WSC (93. 5mg)。昇溫至室溫’攪拌1小時。在反應混合物中添 加碳酸氫鈉水溶液’以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以餘 和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去， 並將殘渣以NH矽膠管柱層析法（溶出液氯仿-甲醇 20 : 1)精製，而獲得無色粉末之化合物3(113mg)。 MS (APCI) 388 [M+H]+ 實施例3-4

使化合物1 (120. Omg)懸濁於DMF(2mL) ’添加曱酸乙酉旨 (3mL)，於室溫攪拌3日。在反應混合物中添加乙酸乙醋， 以水洗淨數次，並以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸納乾 燥。將溶劑減壓餾去，並將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液 氯仿至氯仿-曱醇9 : 1梯度）精製’而獲得無色粉末之化 合物 2(96. 3mg)。 MS (APCI) 349 [M+H]+ 實施例3-5

使化合物l(llOmg)懸濁於氯仿（10mL)，添加三乙基胺 320628 39 200922558 (53 # L) ’並於冰冷攪拌下耗費15分鐘滴下氯甲酸對—硝基 苯酯（73.0mg)。在冰冷下攪拌15小時後，添加4_羥基哌 啶（70mg)及三乙基胺（100/iL)，昇溫至室溫，攪拌1曰。 在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，以氣仿萃取。合併 萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。進行 減壓濃縮，將殘渣以NH矽膠管柱層析法（溶出液氯仿至 氯仿-甲醇80 : 20梯度）精製，而獲得無色非晶質粉末之 化合物 2(87. Img)。 MS (APCI) 448 [M+H]+ 丽R(DMSO-d6) ppm 1.21(2H，m)，1.61(2H，q，J=7Hz)，1.64 (2H,m), 2.85(2H,m), 3. 05(2H, q, J=6. 7Hz), 3. 58(1H, m), 3. 65(2H, dt, 13. 5, 14Hz), 3. 80(2H, t, 4Hz), 4. 65(1H, d, J=4Hz), 6. 48(1H, t, J=5. 5Hz), 6. 55(1H, d, J=l5Hz), 7. 10C1H, t, J=7Hz), 7. 3-7. 6(8H,m), 7. 74(1H, d, J=16Hz), 13.4(1H, brs) 實施例3-6及實施例3-7 使用對應之原料化合物，並與上述實施例同樣地進行 反應、處理，而獲得實施例3-6及實施例3-7之化合物。 實施例4-1

將化合物l(5.0g)在THF(720mL)中加熱溶解，於室溫 40 320628 200922558 攪拌下添加三苯基膦（11. 09g)及N-氣琥珀醯亞胺 (5. 27g)，攪拌5分鐘。於室温攪拌下添加化合物2(6. 64g) 與N，N_二曱基苯胺（7. 37mL)之THF(50mL)溶液，於室溫授 拌1小時。將反應混合物投入水中，以乙酸乙酯萃取。合 併萃取層，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，並 以無水硫酸鎮乾燥後’進行減壓濃縮。將殘渣以梦膠管柱 層析法（溶出液氯仿-〇%至5%甲醇梯度）精製，而獲 得無色結晶性粉末之化合物3(15. 588g)。 MS (APCI) 400[M+H]+ (其他方法）

使化合物l(630mg)溶解於氯仿（5〇mL)-THF(15mL)，添 加三乙基胺（641//L)，於冰冷攪拌下滴入曱磺醯氯（i6〇/z x L)。於冰冷下擾拌1小時’將反應混合物投入水中，以氯 仿萃取。合併卒取層，以碳酸氫鈉水溶液洗淨，並以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，並 將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液氯仿—曱醇1〇〇 : 1至 30 : 1)精製。館去溶劑’將所得之殘渣從乙酸乙酯予以結 晶化’再以異丙鍵進行研製，而獲得無色粉末之化合物 2(561mg) 〇 MS (APCI) 400[M+H]+ 41 320628 200922558 IR (Nujol) 1656 cm'1 實施例4-2至實施例4—61 使用對應之原料化合物，並與上述實施例同樣地進行 反應、處理，而獲得實施例4〜2至實施例4_61之化合物。 實施例5-1

在化合物l(llOmg)與三笨基麟⑽細)之丽3mL)溶 液中’於至溫攪拌下添加N-氯琥珀醯亞胺（i〇img)，並在 冰冷下攪拌1分鐘後，添加化合物2(i67mg)與N，N-二甲基 苯胺（148# L)，於室溫攪拌2小時。在反應混合物中添加 檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以飽和食 鹽水洗淨’並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，並將 所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液氯仿-曱醇97:3 至11 : 89梯度）精製’而獲得無色非晶質粉末之化合物3 (196mg)。 MS (APCI) 409[Μ+Η]+ 實施例5-2至實施例5-35 使用對應之原料化合物，並與上述實施例同樣地進行 反應、處理，而獲得實施例5-2至實施例5-35之化合物。 實施例6-1 42 320628 200922558 Ο

在化合物l(25mg)·^ —氯曱烧（3mL)溶液中添加草酿氯 (36# L)，並添加1滴DMF後，加熱回流1小時。將反應液 冷卻後，進行減壓濃縮。將殘渣懸濁於氯仿（3mL)，添加 2-苯胺乙醇（51/zL)之氣仿（3mL)溶液，於室溫檀掉μ】 日寸。在反應混合物中添加碳酸鼠納水溶液，以氯仿萃取 合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。 將溶劑減壓餾去，並將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液氯 仿-1至8%甲醇梯度）精製’而獲得無色粉末之化合物 2(11.5mg) 0 MS (APCI) 309 _] + 貫施例6 _ 2

將化合物l(12.4g)在THF(1860mL)中加熱溶解，於室 溫攪拌下添加三苯基膦（27. 5g)及N-氣琥珀酿亞胺 (13. lg，攪拌1分鐘。在室溫攪拌下添加化合物2(14. lg) 與N，N-二甲基苯胺（16. 6mL)之THF(140mL)溶液，於室'溫授 拌3小時。將反應混合物注入2N氫氧化納水溶液 與飽和食鹽水（900mL)之混液中，以乙酸乙酯萃取。合併其 320628 43 200922558 取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後’進行 減壓濃縮。在殘渣中添加乙酸乙酯，濾取析出之結晶，從 乙醇進行再結晶，而獲得淡黃色結晶性粉末之化合物3 (15.588g)。 MS (APCI) 367 [M+H]+ IR (Nujol) 1651 cm'! 實施例6-3

在化合物l(154mg)中添加乙腈（5mL)-THF(5mL)，並添 加N，N’-二琥珀醯亞胺基碳酸酯（323mg)及N，N’-二甲基胺 基吡啶（6mg)，於室溫攪拌20小時。添加化合物2(178mg)， 於室溫擾拌24小時。在反應混合物中添加5%碳酸_水溶 液，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨， 並以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣溶 解於甲醇（5mL)，於冰冷_下添加水（2.5IHL)及碳酸卸 (346mg)，於室溫攪拌2.5小時。在反應混合物中加水，以 乙酸乙料取。合併萃取層，叫和食财洗淨 f硫酸純燥後，將溶劑減麵去 析法（溶出)夜甲醇-乙酸乙酉旨m ΜΙ _ 精製，而獲得無色油狀物之化合物3 又 MS (APCI) 424[M+H]+ 320628 44 200922558 實施例6-4至實施例7-5 使用對應之原料化合物，並與上述實施例同樣地進行 反應、處理，而獲得實施例6-4至實施例7-5之化合物。 實施例8-1

(1) 使化合物l(200mg)溶解於THF(20mL) ’在室溫擾拌 下先添加三苯基膦（254mg)，再添加N-氯琥轴酸亞胺 (147mg)，攪拌1分鐘，接著，添加3-·苯胺丙醇（l〇8mg)與 二異丙基乙基胺（225#L)之THF(lmL)溶液，於室溫擾拌 ί _ 1. 5小時。在反應混合物中添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸 乙酉旨萃取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫 酸納乾燥後，將溶劑減壓顧去。將殘潰以石夕膠管柱層析法 (乙酸乙酯-氯仿1 : 1)精製’而獲得淡黃色粉末之化合物 2(143.6mg)。 MS (APCI) 443 [M+H]+ (2) 使化合物2(136. 3mg)懸濁於三氟乙酸（4. 5mL)，加 熱回流4. 5小時。將反應液減壓濃縮，在殘渣中添加碳酸 氫納水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以飽和食鹽 45 320628 200922558 水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，並將殘 渣以矽膠管柱層析法（氯仿-甲醇至8% 梯度）精製，而獲 得無色粉末之化合物3(35. 8mg)。 MS (APCI) 323 _] + 實施例8-2至實施例8-39 使用對應之原料化合物，與上述實施例同樣地進行反 應、處理，而獲得實施例8 - 2至實施例8 - 3 9之化合物。 實施例9-1

使化合物l(200mg)懸濁於7mL之無水THF，添加三苯 基膦（307mg)，在冰冷攪拌下缓緩地添加N-氯琥珀醯亞胺 (170mg)。添加化合物 2(408mg)之 THF(0.5mL)-二氯甲烧 (1. 5mL)溶液，昇溫至室溫並攪拌2小時。添加10%擰檬 酸水溶液，以氯仿萃取。以無水硫酸鈉乾燥，並經減壓濃 縮後，將殘渣以矽膠管柱層析法（氯仿-2%甲醇）精製，而 獲得淡黃色油狀物之化合物3(338mg)。 MS (APCI) ： 384[M+H] + 實施例9-2 46 320628 200922558

CONHMe (1)在化合物l(400mg)與三苯基膦（613mg)之THF (17mL)溶液中，於室溫攪拌下添加N-氯琥珀醯亞胺 (341mg)，並於冰冷下攪拌1分鐘。於冰冷下添加3-苯基 胺基丙酸曱酯（686mg)，於室溫攪拌4小時。於冰冷下添加 三苯基膦（112mg)及N-氯琥珀醯亞胺（57mg)，於室溫攪拌 1. 5小時。在反應混合物中添加擰檬酸水溶液，以乙酸乙 酯萃取。合併萃取層，以餘和食鹽水洗淨，並以無水硫酸 鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，並將所得之殘渣以矽膠管柱層 析法（溶出液氯仿-曱醇 40 : 1)精製，而獲得無色固體 之化合物3(565mg)。 MS (APCI) 352[M+H]+ (2)使化合物3(648mg)懸濁於甲醇（4. 6mL)，添加THF (2. 3mL)，接著添加2N氫氧化納水溶液（4. 6mL)。將混合物 在室溫攪拌2小時，並於冰冷下添加2N鹽酸水溶液 (4. 6mL)，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以餘和食鹽水洗 淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將混合物減壓濃縮，並將殘渣 47 320628 200922558 ^ 以異丙醚研製，經過濾後，藉由乾燥而獲得無色粉末之化 > - 合物 4(535mg)。 MS (ESI) 334[M-H]· (3)使化合物4(140mg)及H0Bt(73mg)溶解於DMF (2mL)，添加 2N 甲基胺-THF 溶液（522 /zL)、WSC(104mg)， 於室溫攪拌5小時。添加碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃 取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸納乾 燥。將溶劑減壓餾去，以矽膠管柱層析法（溶出液氯仿-曱醇 98 : 2至梯度）精製，而獲得無色粉末之化合物5 (lllmg)。 MS (APCI) 349[M+H]+ 實施例9-3

在化合物l(120mg)與三苯基膦（184mg)之THF(5mL)溶 液中，於室溫攪拌下添加N-氯琥珀醯亞胺（102mg)，並在 室溫攪拌1分鐘。在室溫攪拌下添加化合物2(169mg)與二 異丙基乙基胺（222 //L)，於室溫攪拌2小時。在反應混合 物中添加食鹽水，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以飽和 食鹽水洗淨，並以無水硫酸納乾燥。將溶劑減壓鶴去，必 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液 氯仿-曱醇 98 : 2)精製，而獲得無色泡狀物之化合物3(195mg)。 48 320628 200922558 MS (APCI) 391_] + 實施例9-4至實施例10-32 使用對應之原料化合物，與上述實施例同樣地進行反 應、處理，而獲得實施例9-4至實施例10-32之化合物。 實施例11-1

將化合物l(100mg)之亞硫醯氯（2. 9mL)懸濁液於6〇〇c 加熱攪拌1. 5小時。冷卻後，予以減壓濃縮，將所得之淡 黃色固體懸濁於THF(4mL)及氯仿（6mL)，並添加二曱基胺 基吡咬（71mg)，然後在冰冷下添加化合物2(363mg)之THF (2mL)溶液，於室溫攪拌22小時。在反應混合物中添加水 與飽和碳酸氫鈉水溶液，再添加甲醇-氯仿（1 : 5)並激烈攪 拌。將不溶物以矽藻土濾別，並以曱醇-氣仿（1 : 5)充分洗 ί 淨。合併濾液及洗液並予以分液，將有機層以無水硫酸鈉 乾燥後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠層析法（溶出 液：1%至6%曱醇-氯仿梯度）精製，而獲得化合物 3(61mg)之無色粉末。 MS (APCI) 380[M+H]+ 實施例12-1 49 320628 200922558 〇〇2HMei^N^NHC〇2Me 2

1 在化口物l(3〇mg)與三苯基膦（51mg)之THF(6mL)溶液 _ ’在冰冷攪拌下添加亞胺（24呢），於冰冷下 擾拌ίο分鐘。在冰冷授拌下添加化合物糾呢）與n，n— -甲基苯胺（42mg)，於室溫攪拌2Q小時。在反應混合物中 添加碳㈣納水溶液，以乙酸乙酷萃取。將萃取層以飽和 食鹽水洗淨’亚以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，並 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液氯仿_甲醇 98 : 2至92 : 8)精製，而獲得無色粉末之化合物3(56mg)。 MS (APCI) 408[M+H]+ 實施例12 _ 2

在化合物l(62mg)與三苯基膦（I26mg)之THF(12mL)溶 液中，於室溫攪拌下添加N-氯琥珀醯亞胺（60mg)，並於室 溫授掉2分鐘。在室溫授拌下添加化合物2(75mg)與N，N-二曱基苯胺（76/zL)，並於室溫下攪拌4小時。在反應混合 物中添加食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將萃取層以碳酸氫鈉 水溶液洗淨’並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，並 50 320628 200922558 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液 氯仿-曱醇 98 : 2至92 : 8)精製，而獲得無色粉末之化合物3(79mg)。 MS (APCI) 398[M+H]\ 實施例12-3至實施例12-13 使用對應之原料化合物，與上述實施例同樣地進行反 應、處理，而獲得實施例12-3至實施例12-13之化合物。 實施例13-1

(1)使化合物l(400mg)與三苯基膦（723mg)溶解於THF (58mL)，在冰冷攪拌下添加N-氯琥珀醯亞胺（342mg)。在 冰冷下攪拌5分鐘後，滴下化合物2(720mg)及N，N-二曱基 苯胺（596mg)之THF(2mL)溶液。滴下後，於60°C加熱擾拌 18小時。使反應液冷卻至室溫，將溶劑顧去。在殘渣中添 加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將萃取層以飽 和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓顧去， 並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：曱醇-氯仿 0 : 1至1 : 9)精製，而獲得淡黃色油狀物之化合物3 (1016mg)。 MS (APCI) 491[M+H]+ 51 320628 200922558 (2) 使化合物3(1016mg)溶解於二氯曱烷（10mL)，並於 室溫攪拌下於其中滴入4N鹽酸-乙酸乙酯溶液（20mL)。在 反應混合物中添加乙醇（20mL)，於50°C加熱攪拌20分鐘。 使反應液冷卻至室溫，將溶劑餾去。將殘渣以二乙基醚研 製，並經濾別後，藉由乾燥而獲得淡黃色粉末之化合物4 (898mg)。 MS (APCI) 391_] + (3) 使化合物4(150mg)懸濁於THF(4mL)，在冰冷攪拌 下依序添加三乙基胺（184//L)、二曱基胺曱醯氯（34mg)。 於室溫攪拌18小時後，將溶劑餾去。在殘渣中添加飽和食 鹽水，以乙酸乙醋萃取，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減 壓餾去，並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：曱醇 -氯仿 0 : 1至1 : 9)精製，而獲得無色粉末之化合物5 (105mg)。 MS (APCI) 462[M+H]+ 實施例13-2至實施例13-11 使用對應之原料化合物，與上述實施例同樣地進行反 應、處理，而獲得實施例13-2至實施例13-11之化合物。 參考例1 52 320628 200922558

(1) 依據 J. Prak. Chem. 1924，297-320 記載之方法， 使化合物l(60. 〇g)溶解於DMF(800mL)，在冰冷下緩緩地添 加粒狀氫氧化鉀（114. 〇8g)及碘（255· 2g)。將反應混合物在 至溫下攪拌1小時，注入經冰冷之亞硫酸氫鈉水溶液 (3L)中’並加以攪拌。濾取析出之白色固體，以水洗淨後， 藉由乾燥而獲得淡黃色結晶之化合物2(107. 4g)。

熔點 140. 3 至 141. 3°C 又，將濾液以二乙基醚萃取，以硫酸鈉乾燥後，將二 乙基醚減壓餾去，並將所得之殘渣由乙酸乙酯-己烷進行再 結晶，而獲得淡黃色結晶之化合物2(4. 939g)。 (2) 使化合物2(100g)及二曱基胺基吡啶（2. 5g)懸濁於 乙腈1200mL。添加三乙基胺（115mL)，再於室溫添加二礙 酸二-第三丁酯（98. 6g)，於同溫度攪拌1日。將溶劑減壓 餘去，添加乙酸乙S旨（8 0 OmL)後’以水（1L)與飽和食鹽水（約 1L)洗淨。經洗淨之水層係經乙酸乙S旨（200mL)萃取，再與 先前之乙酸乙酯層合併後’以無水硫酸納乾燥。將乙酸乙 酯層減壓濃縮，並添加己烷，濾取析出之結晶性粉末。再 53 320628 200922558 將滤液予以濃縮，添加己烧，濾、取再度析出之結晶性粉末， 而獲得淡褐色粉末之化合物3(115. 22g)。 更進一步，再將濾液予以濃縮，以矽膠層析法（乙酸乙 酯-己烷 1 : 20至1 : 10)精製，而獲得白色固體之化合物 3(11.92g)。 MS (APCI) 345[M+H]+ (3)使化合物3(1. Og)、乙酸鈀（16. 3mg)、三苯基膦 (38. 2mg)及三乙基胺（3. 2mL)懸濁於二噚烷15mL。在氬氣 氛圍下添加丙烯酸乙酯（2. 5mL)後，於80°C加熱攪拌。19 小時後，使反應液冷卻至室溫，將溶劑餾去。在殘渣中加 水，以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層予以水洗，並以無水 硫酸鈉乾燥後，經減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱層 析法（己烷-乙酸乙酯：梯度溶出）精製，而獲得淡褐色粉末 之化合物4(634. lmg)。 MS (APCI) 317[M+H]+ (4)使化合物4(2. 31g)溶解於乙醇36. 5mL，於室溫添 加2N氫氧化鈉水溶液（18 25mL)。將反應混合物在室溫 士Ο 1 t ^ Κλ , 小時，並於冰冷下添加鹽酸水溶液而使其成為ΡΗ4 後外加水’以氯仿萃取。在氯仿層可確認到結晶之析出， 將時取水層’合併有機層，細無水硫酸納乾燥。 餘去後，以異丙啊製，而獲得淡黃色粉末之 化合物5(1. 25g)。 MS 187[M-H]' (其他方法） 320628 54 200922558

(1) 使化合物1 (200mg)、10%纪碳（15. 4mg)及三乙基 胺（0. 65OmL)懸濁於無水二噚烧3mL，在氬氣氛圍下添加丙 烯酸乙酯（0. 500mL)後，於100°C加熱攪拌。19小時後，冷 卻至室溫，將不溶物濾別後，將濾液減壓濃縮。在殘渣中 , 加水，以乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層予以水洗，並以無 水硫酸鈉乾燥後，經減壓濃縮，將所得之殘渣以矽膠管柱 層析法（己烷-乙酸乙酯：梯度溶出）精製，而獲得無色粉末 之化合物2(53. 4mg)。 MS (APCI) : 217_] + NMRCDMSO-de, ppm) ： 1. 29(3H, t, 1=1. 2Hz), 4. 23(2H, q, J-7. 2Hz), 6.76 (1H, d, J=16.4Hz), 7. 26(1H, d, J=7. 5Hz), 7. 43(1H, t, J-7. 9Hz), 7. 62(1H, d, J=8. 34Hz), 7. 90(1H, d, ( J=16.2Hz), 8. 11(1H, d, J=8.2Hz), 13. 65(1H, brs) (2) 將化合物2與參考例1(4)同樣地進行反應、處理， 而獲得化合物3。 參考例2 55 320628 200922558

(1) 使化合物1(3. Og)、N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽 ^ (2. 35§)及H0Bt(3. 25g)溶解於DMF(37mL)，並於冰冷下添 加三乙基胺（3· 87mL)，再添加WSC(4. 61g)。將反應混合物 在室溫攪拌18小時，經減壓濃縮後，添加水，並以乙酸乙 酯萃取。將萃取層以碳酸氫鈉水溶液、及飽和食鹽水洗淨， 再以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，並將殘渣以異丙 醚研製，而獲得無色粉末之化合物2(3. 61g)。 MS (APCI) 206 [M+H]+ (2) 使氫化鋰鋁（277mg)懸濁於THF(5mL)，於冰-丙酮 I 浴中冷卻至約Ot： ’再耗費5分鐘滴下化合物2(1. 00g)之 THF(25mL)溶液。於冰冷下攪拌3〇分鐘後，依序添加水（277 //L)、15%氫氧化鈉水溶液（277//L)、水（830//L)。添加 乙酸乙酯並於室溫攪拌5小時後，濾別不溶物，以乙酸乙 酯-氯仿-曱醇洗淨。將濾液減壓濃縮，並將殘渣以矽膠管 柱層析法（溶出液：甲醇-氯仿1/30)精製，而獲得淡褐 色粉末之化合物3(622mg)。 MS (APCI) 147: [M+H]+，161 : [M+H+Me0H-H2〇] + (3) 使化合物3(620mg)溶解於THF(21mL)，添加化合物 56 320628 200922558 4(3.84g)，於40至45°C加熱攪拌。將溶劑減壓餾去，並 將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：乙酸乙酯-甲苯 1:8) 精製，而獲得無色粉末之化合物5(516mg)。另外，獲得未 反應之化合物3(272mg)。 MS (APCI) 231 [M+H]+ (4)使化合物5(515mg)懸濁於乙醇（11.2mL)，並添加 THF(5. 6mL)。於冰冷攪拌下添加2N氫氧化鈉水溶液 (11. 2mL)，於室溫攪拌18小時。在冰冷下添加2N鹽酸 (11. 2mL)而使其成為酸性，以乙酸乙酯萃取。將萃取層以 飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。 將所得之殘渣以乙酸乙酯-己烷（1 : 1)研製，並藉由乾燥而 獲得化合物6(338mg)之無色粉末。 MS (ESI-MS) 201[Μ-ΗΓ 參考例3

(2)在化合物1(17. 67g)之THF(690mL)溶液中，於冷卻 攪拌下、於-8°C耗費50分鐘滴下氯化曱基鎂之3. 0M之THF 溶液（86. lmL)。於同溫度攪拌1小時，注入10%氯化銨水 溶液（860mL)中，將混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取層以水 57 320628 200922558 ‘ 及飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將殘渣以石夕 . 膠管柱層析法（溶出液：乙酸乙酯-氯仿1/7至丨/幻精 製，而獲得無色粉末之化合物2(9. 03g)。 MS (APCI) 161[M+H]+ (2) 使60%氫化納（3. llg)懸濁於二嗜燒，在 冰冷下耗費10分鐘滴下化合物3(13.6g)之二卩辱烧（8〇mL) 溶液。於室溫攪拌10分鐘，再於冰冷下耗費1〇分鐘少量 逐次地添加化合物2(5.67g)。將混合物在室溫攪拌1〇分 鐘後，於80°C加熱攪拌24小時。冷卻反應液，添加水及 食鹽水，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗 淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，並將殘渣以 矽膠管柱層析法（溶出液：乙酸乙酯/己烧1/4)精製， 並將所得之固體以異丙醚研製，而獲得淡黃色結晶之化合 物 4(3.96g)。 MS (APCI) 231[M+H]+ (3) 使化合物4(2.87g)溶解於乙醇（62mL)，在冰冷下 添加2N-氫氧化鈉水溶液（31mL)，於室溫攪拌14小時。在 冰冷下追加2N-氫氧化鈉水溶液（31mL)，於室溫下授拌3 日。在冰冷下於其中滴入2N-鹽酸水溶液（62mL)，濾取析 出之固體’經水洗後，藉由乾燥而獲得無色粉末之化合物 5(2. 13g)。 MS (APCI) 203[M+H]+ 參考例4 58 320628 200922558

(1) 依據 Chemical Communications 293-294(1966)記 載之方法’在化合物1(20. 〇g)與對-甲苯續酸1水合物 (15. 6g)之混合物中’於冰冷攪拌下緩緩地添加肼1水合物 (26. 6mL)。將混合物在130°C加熱攪拌21小時。將反應混 合物放冷後，注入25%碳酸鉀水溶液中，以乙酸乙酯萃取。 合併萃取層，以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去’並將 所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出·液：己烷-乙酸乙酯 2 : 1至1 : 1)精製。將所得之固體以己烷-乙酸乙酯（1 : 1) 研製，而獲得無色粉末性結晶之化合物2(12. 27g)。

熔點97. 3至98°C (2) 使化合物2(12.2g)溶解於隨F(200mL)，在冰冷攪 摔下添加氫氧化鉀（26. 86g)’接著再少量逐次地添加蛾 d 24g)，缓缓地昇溫至室溫，於室溫攪拌1小時。將反 應混合物注入10%亞硫酸氫鈉水溶液（1L)中，濾取析出之 結晶，經水洗後，藉由乾燥而獲得淡黃色結晶之化合物 3(21.07g) ° i〇q 7$186.3°C 熔點183.(矣 59 320628 200922558 MS (APCI) 246[M+H]+ (3)將60%氫化鈉（10. 8g)以無水己烷洗淨，並懸濁於 DMF(350mL)。在冰冷攪拌下耗費約2小時滴下化合物3 (55. llg)之DMF(200mL)溶液，並在冰冷下授拌1小時。在 混合物中添加對-曱氧基苄基氯化物（36. 6mL)，然後昇溫至 室溫，攪拌1小時。將反應混合物注入冰水（3. 5L)中，濾 取析出之結晶，經水洗後，使其乾燥。將所得之固體以氯 仿-異丙醚（2 : 1)研製，而獲得淡紅色結晶之化合物4 (35.Og)。 更進一步，將濾液予以減壓濃縮，並將殘渣以矽膠管 柱層析法（溶出液：氯仿-乙酸乙酯1 : 1)精製，而獲得 淡紅色結晶之化合物4(29. Og)。 熔點 134. 3 至 135. 5°C MS (APCI) 366[M+H]+ (4)在化合物4(24. 7g)之二曙烷（430mL)溶液中，添加 三苯基膦（3. 55g)、乙酸纪（1. 52g)及三乙基胺（123mL)。經 氬氣置換後，添加丙烯酸乙酯（74mL)，於100°C加熱攪拌4 小時。將反應混合物放冷至室溫’進行減壓濃縮。將所得 之殘渣溶解於乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨，並以無 水硫酸鈉乾燥。將混合物減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽 膠管柱層析法（溶出液：己烷-乙酸乙醋4 : 1至3 : 1)精 製，並將所得之固體以異丙醚研製，藉由乾燥而獲得無色 結晶之化合物5(20. 838g)。 熔點105. 9至106. 8它 60 320628 200922558 MS (APCI) 338[M+H]+ (5) 在化合物5(19.2g)之THF-乙醇（80mL_160mL)溶液 中，於冰冷下添加2N氫氧化鈉水溶液（i4〇mL)，並於室溫 攪拌2小時。於冰冷下在反應混合物中添加2N鹽酸 (140mL)，再添加水。濾取析出之結晶，經水洗後再乾燥， 而獲得無色結晶之化合物6(16. 9g)。更進一步，將據液以 乙酸乙酯-THF混液萃取’並將萃取層以餘和食鹽水洗淨、 以無水硫酸鈉乾燥。將混合物減壓濃縮，並將殘渣以-7

' C 基醚研製，而獲得無色結晶之化合物6(0. 52g)。與先前戶斤 得之結晶合併，獲得化合物6(17. 42g)。 MS (ESI) 308[M-H]~

(6) 使化合物6(522. 9mg)懸濁於三it乙酸（5mL)，進行 加熱回流。16小時後，將反應混合物減壓漢縮，並以曱|| -乙酸乙酯研製，而獲得淡黃色結晶之化合物7(0. 303g)。 熔點 269. 0 至 271. 2°C MS (APCI) 190[M+H]+ (7) 使化合物5(45. 7g)懸濁於三氟乙酸（300mL)，進行 加熱回流3. 5小時。將反應混合物冷卻，並減壓濃缩，於 殘渣中添加乙酸乙酯（l〇〇mL)及10%碳酸鉀水溶液並授 拌。濾取析出之結晶，以水、異丙醚及乙酸乙酯洗淨，並 藉由乾燥而獲得無色結晶之化合物8(28. 12g)。 熔點 170. 5 至 171. 0°C MS (APCI) 218[M+H]+ IR (Nujor) 1672 cm—1 320628 61 200922558 (8)在化合物 8(33.22g)之 THF-乙醇（200mL-200mL)溶 液中，於冰冷下添加2N氫氧化納水溶液（338mL)，於室溫 攪拌16小時。將反應混合物減壓濃縮，於冰冷攪拌下添加 2N鹽酸（340mL)而使其成為pH3。濾取析出之結晶，經水洗 後，予以乾燥，並以氯仿研製，而獲得無色結晶之化合物 7(26.63g)。 熔點 272. 4 至 274°C MS (APCI) 190[M+H]+ IR (Nujor) 1685cm-1 參考例5

(1)使化合物l(500mg)與1-乙氧基乙烯基三丁氧基錫 (663mg)懸濁於二噚烧（5mL)。在氬氣氛圍下，於混合物中 添加雙（三苯基膦）二氯纪（11)(49mg)，加熱回流21小時。 將反應混合物放冷，添加乙酸乙酯，再添加10%氟化鉀水 溶液，於室溫攪拌1小時。藉由以矽藻土過濾而去除不溶 物，於濾、液中添加水，進行分液。在有機層中添加1N鹽酸， 於室溫下激烈地攪拌。添加飽和碳酸氫鈉水溶液而中和 後，將有機層分液，並以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂 62 320628 200922558 乾燥。將溶劑減壓餾去，並將所得之殘渣以;5夕膠管柱層析 法（溶出液：己烷-乙酸乙酯 9 : 1至2 : 1)精製，而獲得 淡黃色固體之化合物2(321. 6mg)。 MS (APCI) 282[M+H]+ NMR(MS0-d〇ppm2. 63(3H，s)，3.71(3H，S)，5. 75(2H，s)， 6.90(2H,d, J=8. 5Hz), 7. 31 (2H, d, J=8. 5Hz), 7.47(lH,m), 8. 58(1H, d, J=8Hz), 8. 71(1H, d, J=3Hz) (2)在室溫攪拌下，於60%氫化鈉（2. I3g)之二曙院 (40mL)懸濁液中，耗費15分鐘滴下二乙基膦酸基乙酸乙醋 (11. 95g)之二卩等烧（40mL)溶液。將混合物在室溫授拌1小 時’添加化合物2(5. 00g)，於55至58°C授拌3小時。將 反應混合物冷卻’添加水（100mL)，以乙酸乙g旨萃取。合併 萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎮乾燥，進行 減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：氣仿）精製。 將所得之分離物（fraction)(9. 41g)溶解於二卩琴院 (30mL) ’於室溫添加60%氫化鈉（1.07g)，於其中滴下乙 醇（1. 56mL)之二噚烷（l〇mL)溶液。將混合物於45至55。〇 加熱擾拌，冷卻後’添加水（40mL)，並以乙酸乙醋萃取。 合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸納乾燥後， 進^亍減壓》辰^。將所得之殘〉查以梦膠管柱層析法（溶出液 己烧-乙酸乙S旨梯度）精製’而獲得無色固體之化合物3 (4.86g)。 MS (APCI) 352[M+H]+ NMR (DMSO-de) ppm 1. 27(3H, t, J=7Hz), 2. 66(3H s) 3 70 320628 63 200922558 (3H, s), 4. 18(2H, q, J=7Hz), 5. 66(2H, s), 6. 59(1H, s), 6. 87(2H, d, J=8. 7Hz), 7. 27(2H, d, J=8. 7Hz), 7. 36(1H, dd, J=4. 5, 8. 7Hz), 8. 51(1H, d, J=7. 9Hz), 8.65(1H, d, J=4. 1 Hz) (3) 使化合物3(4. 86g)懸濁於三氟乙酸（48.6mL)，並 進行加熱回流。4小時後，使其冷卻後，進行減壓濃縮， 並將殘渣溶解於乙酸乙酯。將混合物以碳酸氫鈉水溶液及 飽和食鹽水洗淨’並以無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。 將殘渣以石夕膠管柱層析法（溶出液氯仿-乙酸乙酯梯度） 精製’而獲得無色粉末之化合物4(3. 36g)。 MS (APCI) 232[M+H]+ I^MR(DMS0-d6)ppnil.27(3H，t，J=7Hz)，2.68(3H，s)’4.19 (2H,q, J=7Hz), 6.59(lH,s), 7. 31 (1H, dd, J=4, 8Hz), 8.47 (1H, d, J=8Hz), 8. 58(1H, d, J=4Hz), 14. 18(lH, br. s) (4) 使化合物4(3.36g)溶解於THF-乙醇（34mL-34mL)，添加2N氫氧化鈉水溶液（34· 6mL)，於5〇。〇加熱擾 拌。8小時後’將反應液冷卻至室溫。將溶劑減壓鶴去， 添加2N鹽酸（34. 5mL)，使其缓緩地冷卻。遽取析出之無色 結晶，藉由乾燥而獲得無色粉末之化合物5(2. 〇5g)。 MS (APCI) 204[M+H]+ NMR(MS0-d〇ppm2.65(3H，s)，6.58(lH，s)，7.31(lH，dd J=4, 8Hz), 8. 46(1H, d, J=8Hz), 8. 57(1H, d, J=4Hz), 12 4 (lH,br. s), 14. 0(1H, s) 參考例6 320628 64 200922558

(1) 使化合物1(4. 20g)溶解於DMF(70mL)，在冰冷下添 加氫氧化卸（9.2Og) ’接著再少量逐次地添加蛾（17. 9g)。 使混合物緩緩地昇溫至室溫，攪拌30分鐘。將反應混合物 注入10%焦亞硫酸鈉水溶液（350mL)中，濾取析出之結晶， 經水洗後’藉由乾燥而獲得淡褐色粉末之化合物2(5. 76g)。 MS (APCI) 246[M+H]+ (2) 使60%氫化鈉（204mg)懸濁於DMF(4. 3mL)，在冰冷 下耗費約5分鐘滴下化合物2(1. OOg)之DMF(12mL)溶液， 並在室溫擾摔1小時。將混合物予以冰冷並添加對-曱氧 基苄基氯化物（664#L)，然後昇溫至室溫並攪拌2小時。 將反應混合物注入冰水（80mL)中，以乙酸乙酯萃取。合併 萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，進 行減壓濃縮。將殘渣以乙酸乙酯-異丙醚（1 : 1)研製，濃取 生成物，獲得淡桃色粉末之化合物3(746mg)。更進一步， 將濾液減壓濃縮，並將殘渣以矽膠管柱層析法精製後，以 異丙醚研製，而獲得淡桃色粉末之化合物3(309mg)。 MS (APCI) 366_] + (3) 在化合物3(744mg)之二噚烷（10. 2mL)溶液中，添 加三苯基膦（26. 8mg)、乙酸i巴（11. 4mg)及三乙基胺 320628 65 200922558 (2.27mL)。在氬氣氛圍下，添加丙烯酸乙酯（1.77mL)，並 將混合物在10(TC加熱攪拌22小時。將反應混合物放冷至 室溫，並減塵濃縮。將所得之殘渣以石夕膠管柱層析法（溶出 液：氯仿-乙酸乙酯 2 : 1)精製，並將所得之固體以異丙 醚研製，而獲得淡黃色粉末之化合物4(328mg)。 MS (APCI) 218_] + (4) 使化合物4(590mg)懸濁於三氟乙酸（17.5mL)，並 進行加熱回流。23小時後，將反應液減壓濃縮，以NH石夕 膠管柱層析法谷出液甲if· -氯仿1 ..50)精製，而獲得 淡黃色粉末之化合物5(328mg)。 MS (APCI) 218[M+H]+ (5) 使化合物5(327mg)溶解於THF-乙醇（3.8mL- 3.8mL)，添加2N氫氧化鈉水溶液（3.76mL)，於室溫攪拌 21小時。在冰冷攪拌下於其中滴入2N鹽酸（3. 76mL)。濾 取析出之無色結晶，以水-乙醇（1〇 : 1)及異丙醚洗淨，藉 由乾综而獲得無色粉末之化合物6(279mg)。 MS (ESI) 188[M-H]" 參考例7 320628 66 200922558

(1) 使化合物1(2. 00g)與蛾化亞銅（l〇5mg)與碳酸氯鋼 (953mg)與丙炔酸甲酯（1. 84g)懸濁於DMF(50mL)。在氬氣 氛圍下，於混合物中添加雙（三苯基膦）二氯鈀（j j) (384mg) ’並於60°C加熱攪拌6小時。將反應混合物放冷， 添加乙酸乙酯後，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾 燥。將溶劑減壓德去，並將所得之殘渣以;5夕膠管柱層析法 (/谷出液.己元-乙酸乙醋.2 0 · 1至3 : 1)精製，而獲得淡 黃色粉末之化合物2(1. 09g)。 MS (APCI) 322[M+H]+ (2) 使碘化亞銅（1.94g)懸濁於二乙基醚（2〇mL)。於〇 C中，在攪拌下耗費30分鐘滴下乙基鋰之〇. 5Μ之苯_環己 烷溶液（41mL)。於-78°C，在攪拌下耗費2〇分鐘滴下化合 物2(1. 〇9g)之THF(lOmL)溶液。將混合物於_78°c攪拌3〇 ’刀域’添加水（2mL) ’昇溢至室溫。藉由以賴土過渡而 去除不溶物，並以乙酸乙S旨洗淨。在濾洗液中添加檸檬酸 水溶液並進行綠。將錢“如錢水洗淨，以無水 硫酸鎮乾燥，並減壓濃縮。將__膠管柱層析法（溶出 320628 67 200922558 液：己烷-乙酸乙酯 20 : 1至7 : 3)精製，而獲得紅色油 狀物之化合物3(1. 15g)。 MS (APCI) 352[M+H]+ (3) 在化合物3(1.00g)之二曙烷（30mL)溶液中，添加 曱醇鈉之28%甲醇溶液（〇.2mL)。於50°C加熱攪拌1小時。 使反應混合物冷卻後，添加檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯萃 取。將萃取層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，並 減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：己烷-乙酸 乙酯20. 1至7· 3)精製’而獲得無色粉末之化合物4 (289mg) ° MS (APCI) 352[M+H]+ (4) 使化合物4(280mg)懸濁於三氟乙酸（6mL)，並進行 加熱回流。18小時後，經冷卻後，進行減壓濃縮。在殘渣 中添加曱醇與乙醇之3 : 1混合溶劑，藉由以矽藻土過濾而 將不溶物去除，並將濾液減壓濃縮。在殘渣中添加乙醇 (3mL)、T’mL)、氫氧化鈉水溶液（lmL)，於室温下擾 拌18小時。將反應混合物減壓濃縮後，於冰冷下添加= 鹽酸（lmL) ’以乙酸乙酯萃取。將萃取層以飽和食^ 口 淨，並以無水硫酸鎂乾燥，進行減壓濃縮。將殘、、查=水洗 乙S旨與異丙醚之混合溶劑研製，並濾別後，藉心乙酸 得無色粉末之化合物5(l24mg；)。 L①而獲 MS (APCI) 218[M+H]+ 參考例8 320628 68 200922558

(1)在化合物1(8. llg)之DMF(325mL)溶液中，添加氟 化鉋（11. 5g)、氟化氳鉀（2. 76g)、水（3. 63mL)，於 8(TC 加 熱攪拌24小時。將反應混合物放冷，添加乙酸乙酯後，以 食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓餾去，並 將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：己烷-乙酸乙醋 4: 1至2: 1)精製，而獲得淡黃色固體之化合物2(4. 34g)。 MS (APCI) 342[Μ+Η]4 (2)使化合物2(4.34g)溶解於三氟乙酸（87mL)，進行 加熱回流3日。冷卻後，進行減壓濃縮。在殘渣中添加氯 仿與碳酸氬鈉水溶液，並進行分液。將萃取層以無水硫酸 鎂乾燥，並減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶 出液：氯仿-THF-曱醇10 : 1 : 0至20 ·· Γ : 1)精製，而獲 得淡褐色粉末之化合物3(2. 70g)。 MS (APCI) 222[M+H]+ (3)使化合物3(2· 70g)懸濁於THF(30. 5mL)，在冰冷下 添加2N氫氧化納水溶液（30. 5mL)，並在室溫授拌5小時。 在冰冷下於其中滴入1N鹽酸水溶液（61inL)，濾取析出之固 體，經水洗後’藉由乾燥而獲得灰白色粉末之化合物4 69 320628 200922558 (2.13g)。 MS (APCI) 208[M+H] 參考例9

在化合物2(4. 82g)之曱苯（80mL)溶液中添加化合物1 (11. 1 g)，進行加熱回流6小時。將反應混合物予以冰冷， 並添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併萃取 層，以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去，並將所得之殘 渣以矽膠管柱層析法精製，而獲得淡褐色油狀物之化合物 3(2.77g)。 MS (APCI) 179[M+H]+ 參考例10

在化合物2(1.38g)之曱苯（17mL)溶液中添加化合物1 (4. Olg)，進行加熱回流2日。將反應混合物予以冰冷，並 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層， 以無水硫酸鈉乾燥，將溶劑減壓餾去，並將所得之殘渣以 矽膠管柱層析法精製，而獲得淡褐色油狀物之化合物3 (1. l〇g)。 MS (APCI) 214[M+H]+ 70 320628 200922558 參考例11-1 CI^^\^NHBoc nh2

在化合物2(1. 50g)中添加化合物1 (2. 25mL)、埃化四 正丁基銨（30mg)及碘化鈉（30mg)，於100°C加熱攪拌2曰。 將反應混合物予以冰冷，並添加飽和碳酸氫納水溶液，以 乙酸乙酯萃取。將萃取層以餘和食鹽水洗淨，並以無水硫 酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，並將所得之殘渣以矽膠管柱 層析法（溶出液：己烷-乙酸乙酯 20 : 1至4 : 1)精製，而 獲得橘色油狀物之化合物3(508mg)。 MS (APCI) 269[M+H]+ 參考例11-2

使化合物2(12. 3g)、化合物1(12. Og)、乙酸铯（28. 2g) 及碘化銅（11. 2g)懸濁於DMS0(15mL)。在氬氣氛圍下、於 90°C加熱攪拌一整夜。冷卻後，添加水，並以乙酸乙酯萃 取。合併萃取層，以飽和碳酸氫納水溶液及飽和食鹽水洗 淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以 石夕膠管柱層析法（溶出液：乙酸乙醋-正己烧梯度）精製， 而獲得無色油狀物之化合物3 (8. 71 g)。 MS (APCI) 251 [M+H]+ 71 320628 200922558 IR (Nujol) 3356，1683 cuf1 參考例11-3至11-6 與參考例11-2同樣地進行反應、處理，而獲得以下之 化合物。 [表1]

參考例 R ή MS(APCI) [M+H]+ 11-3 2-OMe 1 281 11-4 3-OMe 1 281 11-5 3-OMe 0 267 11-6 4-OMe 1 281 參考例11-7

將乙酸鉋（7. 29g)與碘化銅（2. 89g)進行曱苯共沸乾 燥，依序添加化合物1(2. 41g)之DMSO(lOmL)溶液、碘化苯 (1. 90mL)及DMS0(5mL)，經脱氣後，經氬氣置換。將混合 物在90 C加熱授摔2 0小時。在冰冷下添加氨水（15mL)、 飽和食鹽水（15mL)、水（15mL)及乙酸乙酯（丨〇〇‘），經擾拌 後’進行分液。將水層以乙酸乙酯萃取，合併萃取層後以 飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥。將溶劑減壓館去， 將所得之褐色油狀物（3. 66g)以矽膠管柱層析法（溶出液：5 320628 72 200922558 至20%乙酸乙酯-氣仿梯度）精製，而獲得淡黃色油狀物 之化合物2(1536mg)。 MS (APCI) 209[M+H]+ 參考例12

使化合物1(2. 971g)溶解於甲醇（3〇mL)，在室溫下緩 緩地滴下二碳酸二-第三丁酯（4. 46g)之甲醇（3〇mL)溶液。 將混合物攪拌2個半小時，並將溶劑減壓餾去後，將殘渣 以石夕膠管柱層析法（溶出液己烧-乙酸乙酯5 : 1)精製， 而獲得無色粉末之化合物2(2. 71g)。 MS (APCI) 251[M+H]+ 參考例13-1 Η 丫 Cl

NH2 2 Ο 1 3 在化合物1(3. 78g)之甲苯（50mL)溶液中，於冰冷下滴 下化合物2(2.50mL)之甲苯（lOmL)溶液，並於室溫攪拌2 小時。濾別析出物，添加5%檸檬酸水溶液，以乙酸乙酯 萃取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉 乾燥。將溶劑減壓餾去，並將所得之油狀物溶解於乙醇 (25mL)後，添加氫氧化鉀（5. 55g)，進行加熱回流1小時。 將反應混合物冷卻至室溫，添加乙醇。濾別不溶物後，將 73 320628 200922558 濾液減壓濃縮，並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液 氯仿-乙酸乙酯 10 : 1)精製，而獲得淡褐色油狀物之化合 物 3(2.92g)。 MS (APCI) 152[M+H]+ 參考例13-2至13-12 與參考例13-1同樣地進行反應、處理，而獲得以下之 化合物。 [表2]

參考例 R n MS(APCI) [M+H]+ 13-2 2-OMe 〇 168 13-3 . 3-OMe 〇 168 13-4 4-OMe 〇 168 13-5 2-Me 〇 152 13-6 3-Me 〇 152 13-7 4-Me 〇 152 13-8 3-F 〇 156 13-9 4-F 〇 156 13-10 4-Ac 〇 180 13-11 4-C!-3-OMe 〇 202/204 13-12 3-OMe 1 182 參考例14 1)

MeS-Na ---► CI\^^^S〇2Me a 2) Oxone 3 74 320628 200922558 在化合物1(19. 18g)乙酸乙酯—己烷1 : 20至1 : 1〇 之乙醇（600mL)溶液中，於3°C耗費30分鐘滴下化合物2 (54. 1 mL)之乙醇（3OmL)溶液。將反應混合物於7 °C攪:拌 18. 5小時，添加水（600mL)，並在3。(：添加Oxone(商品名， 亦即表示2KHS0s · KHS〇4 · K2S〇4)(504. 6g)，於同溫度擾拌3 小時。將不溶物以矽藻土過濾，並將濾液減壓濃縮後，以 乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無 水硫酸鈉乾燥後’將溶劑減壓餾去。將殘渣減壓蒸餾，而 獲得化合物3(38. 047g)。 沸點：112 至 123°C/lmmHg MS (APCI) 176[M+NH4+2]Vl74 [M+NH4] + NMR (DMSO-dOppm 2. 12-2· 17 (2H，m)，3. 01 (3H，s)，3. 22、 3.25 (2H,m), 3.76 (2H, t, J=6. 5Hz) 參考例15-1

Clv^\^S02Me

將化合物2(1.38g)溶解於甲苯（17mL)，添加化合物i (4.()lmL)，加熱回流2日。將反應混合物冷卻後，添加碳 酸氳鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以飽和食 鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後’進行減壓濃縮。將所 得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液 氯仿-乙酸乙酯 10 : 1)精製，而獲得無色結晶之化合物3(丨· l〇g)。 MS (APCI) 214[M+H]+ 75 320628 200922558 參考例15-2至15-8 與參考例15-1同樣地進行反應、處理，而製得以下之 化合物。 [表3]

Η

Nv^/\x/S02Me 參考例 R MS(APCI) [M+H]·!· 15-2 2-Me 228 15-3 3-Me 228 15-4 4-Me 228 15-5 3-OMe 244 15-6 3-OEt 258 15-7 3>〇ipr 272 15-8 2,3-di OMe 274 參考例16 將可由3-溴化丙基胺氫溴酸鹽所合成之化合物1 (1.28g)與苯胺（1.38g)在氬氣氛圍下於1HTC加熱攪拌1 小時。使反應混合物冷卻，以乙酸乙酯稀釋，並以飽和碳 酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將 溶劑減壓餾去，並將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液己烷 -乙酸乙酯 2 : 1至1 : 1)精製，而獲得淡褐色油狀物之化 合物 2(1. 10g)。

76 320628 200922558 MS (APCI) 229[M+H]+ 參考例17-1

使過氯酸鋰（14. 76g)懸濁於二乙基醚（27. 7mL)，在冰 冷下添加化合物1(1. 38mL)及化合物2(1. 23mL)。將混合物 在室溫擾掉1. 5小時後，注入水中’以氯仿卒取。合併卒 取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，進行 減壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液己烷 -乙酸乙酯梯度）精製，而獲得無色油狀物之化合物3 (895mg)。 MS CAPCI) 166[M+H]+ 參考例17-2至17-10 與參考例17-1同樣地進行反應、處理，而獲得以下之 化合物。 77 320628 200922558 [表4] 〆

Me Me

參考例 R MS(APCI) [M+H]+ 17-2 3-OMe 196 17-3 4-OMe 196 17-4 2-OMe 196 17-5 2,3-di OMe 226 17-6 3-Me 180 17-7 3-F 184 17-8 4-F 184 17-9 2-F 184 17-10 3-CN 191

將化合物2(500mg)與化合物l(835 /zL)混合，於120 °C攪拌1小時。使反應液放冷，添加10%碳酸鉀水溶液， 以氯仿萃取。合併萃取層，以無水硫酸鈉乾燥後，進行減 壓濃縮。將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：氯仿-甲醇 1 : 30)精製，而獲得淡褐色油狀物之化合物3 (631mg)。 MS (APCI) 221[M+H]+ 蒼考例18-2至18_6 78 320628 200922558 與上記參考例同樣地進行反應、處理，而獲得以下之 化合物。 [表5]

MS(APCI) [M+H]+ 207 191 188 174 218 參考例 w

18-2 18-3 18-4 18-5 18-6 參考例19

^^C02Me -►

Η NV'C02Me 依據J. Chem. Soc.，4166 (1957)記載之方法而製造 化合物2。 熔點 36.0 至 37. 5°C MS (APCI) 180[M+H]+ 參考例20-1 79 320628 200922558

H2/Pd-C Η Π —〇r -σ 1 4 (1) 使化合物l(1.50g)溶解於氯仿（22mL)，在冰冷下 添加吼啶（1. 33mL)，並在3分鐘内滴下氯曱酸苄酯（1. 87mL) 之氯仿（5mL)，攪拌30分鐘。在冰冷下添加IN鹽酸（22mL)， /" 以氣仿萃取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水 硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析 法（溶出液氯仿-乙酸乙酯6 : 1)精製，而獲得無色油狀 物之化合物2(3006mg)。 (2) 使化合物2(1500mg)溶解於乙腈（25mL)，並添加 N，N -琥珀醯亞胺基;ε炭酸酯（i856mg).、n，N’-二曱基胺基D比 咬（68mg) ’於室溫攪拌15小時。再追加n，N，-琥珀醯亞胺 C,, 基碳酸酯（286mg)並攪拌3小時後，添加2-曱基胺基乙醇 (831mg)之乙腈（3mL)溶液，於室溫攪拌1小時。添加碳酸 氣鋼水〉谷液’以乙酸乙醋卒取。合併萃取層’以飽和食鹽 水洗淨’並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘 渣以矽膠管柱層析法（溶出液乙酸乙酯-氯仿3 : 2)精 製，而獲得無色油狀物之化合物3(l876mg)。 MS (APCI) 373[M+H]+ (3) 使化合物3(1874mg)溶解於曱醇（25mL)，並添加含 水10%之鈀碳（583mg)，在氫氣氛圍下激烈攪拌4小時。 80 320628 200922558 * 藉由以矽藻土過濾而將鈀碳去除，並以曱醇-乙酸乙酯洗 - 淨。將濾液減壓濃縮，並將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液 氯仿-甲醇 30 : 1)精製，而獲得淡黃色油狀物之化合物4 (904mg)。 MS (APCI) 239_] + 參考例20-2至20-11 與上述參考例同樣地進行反應、處理，而獲得以下之 化合物。 [表6] Η

參考例 R η W MS(APCI) [M+H]+ 20-2 Η 0 -NHMe 195 20-3 Η 0 -NMe2 209 20-4 Η 0 -Ν^)-〇Η 265 20-5 Η 0 -NH(CH2)2OH 225 20-6 Η 0 -NH(CH2)3OH 239 20-7 3-OMe 0 -NHMe 225 20-8 Η 1 -NHMe 209 20-9 Η 1 -N(Me)(CH2)2OH 253 20-10 Η 1 -nh(ch2)2oh 239 20-11 Η 1 -NH(CH2)3OH 253 參考例21 81 320628 200922558

Me2NH CI^^-^SOsCI 1 、S02NMe2

S〇2NMe2 2

MeO

MeO NH2

SO2NM62 (1) 在化合物l(3.0g)之THF(18mL)溶液中，於冰冷下 滴下2. ON之二曱基胺THF溶液（17. 8mL)。於冰冷下授掉 20分鐘後，在反應混合物中添加冰水，以乙酸乙醋萃取。 合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸納乾燥後， 將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液己烧 -乙酸乙S旨3 . 1)精製’而獲得無色油狀物之化合物2 (1642mg)。 MS (APCI) 205/203[M+H]+ (2) 將化合物2(820mg)加入笨胺（i.〇3g)中，於12〇。〇 擾拌5小時。趁熱時添加甲苯（2. 2mL)後，經放冷，再添加 乙酸乙醋（4. 4mL) ’將混合物授拌1小時。濾別析出之不溶 物，以乙酸乙酯洗淨。在濾液中添加碳酸氫鈉水溶液，以 乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無 水硫酸鋼乾燥後’進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析 法（溶出液己烷-乙酸乙酯3 : 1至1 : 1)精製，而獲得 無色粉末之化合物3(141mg)。 MS (APCI) 291[M+H]+ (3) 與上述（2)同樣地使化合物2(82〇mg)與間-曱氧基 320628 82 200922558 苯胺（m-anisidine)(1.36g)進行反應、處理，而獲得淡褐 色油狀物之化合物4(325mg)。 MS (APCI) 351[M+H]+ 參考例22

j^NY^S02Me BH3.THF

1 S〇2Me 2 在化合物1 (600mg)之THF(9mL)溶液中，於冰冷下耗費 3分鐘滴下1. 17M之硼烷· THF複合物（4. 81mL)。將混合物 在室溫攪拌15小時，並再追加1. 17M之硼烷· THF複合物 (2. 4mL)，於30°C加熱攪拌6小時。在冰冷下添加0. 5N氫 氧化鈉水溶液，攪拌30分鐘後，以乙酸乙酯萃取。合併萃 取層，以餘和食鹽水洗淨，並以無水硫酸納乾燥後，進行 減壓濃縮。將殘渣以發膠管柱層析法精製，而獲得無色油 狀物之化合物2(495mg)。 MS (APCI) 200_] + 參考例23 83 320628 200922558

(1) 使硫代嗎啉（11.55g)溶解於THF(120mL)，添加三 乙基胺（13. 6g)，於冰冷下耗費20分鐘滴下二碳酸二-第三 丁酯（25. 7g)之THF(80mL)溶液。將混合物於室溫攪拌4小 時，添加乙酸乙酯。將有機層以檸檬酸水溶液及飽和食鹽 水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘 渣以矽膠管柱層析法（溶出液氯仿）精製，而獲得無色結 晶之化合物1(22. 2g)。 (2) 使化合物1(11. lg)溶解於氯仿（22〇mL)，在冰冷下 耗費30分鐘添加間氯過氧苯甲酸（23. 6g)。將混合物在冰 冷下攪拌1小時’昇溫至室溫後’攪拌2〇小時。將反應混 合物加入碳酸氫鈉水溶液中，以乙酸乙酯萃取。將萃取層 以餘和竣酸氫納水溶液及飽和碳酸氫納洗淨，並以無水硫 酸納乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以；5夕膠管柱層析法 (溶出液氯仿-曱醇. 1至30 : 1)精製，而獲得無色 粉末之化合物2(8. 92g)。 MS (APCI) 253[Μ+ΝΗ4+Γ 320628 84 200922558 (3) 使化合物2(2. 00g)溶解於氯仿（8· 5mL)，在冰冷下 添加三氟乙酸（8. 5mL)，昇溫至室溫後攪拌3〇分鐘。將混 合物減壓濃縮，添加二異丙醚，重複進行減壓餾去，將殘 渣以二異丙醚研製，而獲得無色粉末之化合物3(2. l〇g)。 (4) 使化合物3(2. 10g)懸濁於乙醇（43mL)，在室溫下 添加碳酸氫鈉（2_14g)，並在5分鐘後添加2-溴化乙氧基 弟二丁基一曱基發烧*(2.74mL) ’於60〇C攢;拌3小時。再昇 溫至80°C，加熱攪拌4日。添加2-溴化乙氧基第三丁基 一甲基石夕烧（0.91mL)及碳酸氫納（〇.71g)，於8〇。〇再加熱 擾拌1日。使反應混合物冷卻，添加水，以乙酸乙g旨萃取。 合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後， 進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液乙酸乙 酯-氯仿1 : 5)精製，而獲得無色結晶之化合物4(1. 9知）。 MS (APCI) 294 [M+H]+ (5) 使化合物4(1. 94g)懸濁於THF(l〇mL)，在室溫下添 加1N氟化四丁基銨THF溶液（9.9mL，9.9mmol)，再攪拌工 小時。減壓濃縮後，將殘渣以NH_矽膠管柱層析法（溶出液 氯仿-甲醇loo: 1)精製，而獲得無色結晶之化合物5 (i.i〇〇g)。 σ MS (APCI) 180[M+H]+ (6) 使化合物5(2. 50g)、化合物6(4. 66g)及三苯基膦 (5.49g)溶解於氣仿（70mL)，在冰冷下於5分鐘内滴^仙 %DEAD曱苯溶液（9. i〇mL)，昇温至室溫後攪拌【小時。在 反應混合物中添加甲苯（5mL)，濾別析出物，並以氯仿一甲 320628 85 200922558 ‘ 苯（5:丨）洗淨。將濾液減壓濃縮，並以矽膠管柱層析法（溶 出液乙k乙Sa -氯仿1 : 2 0 )精製而獲得無色泡狀物之化 合物 7(6. 07g)。 MS(APCI) 440[M+H]+ 〔化合物6的調製〕 使苯胺（4.41g)溶解於THF(90mL)，添加三乙基胺 (7.55mL)，在冰冷下少量逐次地添加2-硝基笨磺醯氣 (10. Og)。使混合物昇溫至室溫後，攪拌3小時。將反應混 合物注入0. 5N鹽酸中，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以 飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後，將溶劑減壓餾 去。在殘渣中添加二異丙醚使其結晶化，而獲得化合物6 (9.54g)。 MS (ESI) 277[M-H]— (7)在冰冷下，使60%氫化鈉（829mg)懸濁於THF (69mL，添加1-十二燒硫醇（5. 29mL)，在室溫攪拌16小時。 在冰冷下耗費10分鐘添加化合物7(6. 07g)之THF (104mL) 溶液，並在室溫攪拌2小時。於其中添加60%氫化鈉（276mg) 及1-十二烷硫醇（1. 98mL)之THF(23mL)懸濁液，在室溫攪 拌1小時。再於反應混合物中添加60%氫化鈉（276mg)及 1-十二烧硫醇（1. 98mL)之THF(23mL)懸濁液，在室溫授拌1 小時。將反應混合物注入乙酸（1· 98mL)之食鹽水（36〇mL) 溶液中，以氯仿萃取。合併萃取層，以餘和食鹽水洗淨， 並以無水硫酸納乾综後’將溶劑減壓德去。將所得之殘造 以石夕膠管柱層析法（溶出液氯仿-曱醇 20 〇 : 1至70 : 1) 320628 86 200922558 • 精製，並在所得之油狀物中添加己烷使其結晶化’而獲得 無色結晶之化合物8(2. 802g)。 MS (APCI) 255[M+H]+ 參考例24-1

(1) 將1-溴-2-氯乙烷（14. 3g)與苯胺（28. 〇g)之混合物 在60至70°C中加熱攪拌1. 5小時。將反應混合物冷卻， 添加乙酸乙酯（80mL)，濾別析出之固體。將濾液減壓濃縮， 並將殘渣以矽膠管柱層析法（氯仿-己烷1 : 1至2 : 3)精 製，而獲得淡褐色油狀物之化合物1(3. 40g)。 MS (APCI) 156/158 [M+H]+ (2) 使化合物l(2G2mg)及1-乙酿基α辰哄（416mg)溶解 於乙腈（3.9mL)，添加碳_酸鉀（359mg)及破化鈉（i9mg)，於 95°C加熱攪拌24小時。將反應液冷卻，添加水，以乙酸乙 酉旨萃取。合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水疏酸 鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出 )夜II仿-甲醇99:1至91: 9)精製，而獲得無色油狀物 之化合物2(251mg)。 MS (APCI) 248_] + 參考例24-2 320628 87 200922558

使化合物l(3〇〇mg)及2-哌畊酮（483mg)溶解於乙腈 (6mL) ’添加碳酸鉀（533mg)及硬化鈉（29mg),於90°c加熱 攪拌3日。將反應液冷卻，添加水，並以乙酸乙酯萃取。 合併萃取層，以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後， 進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液氯仿— 曱醇98 : 2至90 : 10)精製，而獲得無色油狀物之化合物 l(239mg) ° MS (APCI) 220[M+H] 參考例24-3

(1)使化合物1(1. Og)溶解於氯仿（2〇mL)，在冰冷下添 加三乙基胺（1. 35mL)，並滴下氣曱酸苄酯（丨.38g)。添加吡 σ定（783//L)，並滴下氯甲酸苄酯u. 73g)，缓緩地昇溫，在 室溫攪拌。將反應混合物減壓濃縮，於殘渣添加水，以乙 酸乙酷萃取。合併萃取層，以鹽酸及飽和食鹽水洗淨，並 以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管 柱層析法（溶出液己烷-乙酸乙酯9:1)精製，而獲得淡 黃色油狀物之化合物2(1. 2846g)。 88 320628 200922558 MS (APCI) 290/292[M+H]+ (2) 使氫化鈉（144mg)懸濁於DMS0(6mL)，於7(TC攪 拌。冷卻至室溫，添加1-第三丁氧羰基-3—酮基哌畊（6〇〇mg) 之DMSO(lOmL)溶液’並滴下化合物2(956mg)之DMS0(4mL) 溶液。將混合物在室溫攪拌3小時，接著在50°C攪拌2小 時。在反應混合物中加水，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層， 以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥後，將溶劑減壓 餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液己烷-乙酸乙酯 1 : 1至1 : 2)精製，而獲得無色非晶質粉末之化合物3 (505.9mg)。 MS (APCI) 454[M+H]+ (3) 使化合物3(150mg)溶解於甲醇（3mL)，添加10%鈀 碳（75mg)，並在氫氣氛圍下、室溫常壓下進行接觸氫化。 濾去觸媒，將濾液減壓濃縮，並將殘渣以矽膠管柱層析法 (溶出液己烷-乙酸乙酯 1 : 1至1 : 4)精製，而獲得無 色油狀物之化合物4(39. 9mg)。 MS (APCI) 320[M+H]+ 參考例25-1

(1)使化合物1(10.〇g)溶解於48%溴化氫水溶液 (140mL)，於140°C加熱攪拌15小時。將反應液冷卻至室 溫，並餾去溶劑。在殘渣中添加二乙基醚，於冰冷攪拌下 89 320628 200922558 緩緩地添加碳酸氫鈉水溶液。分液後，將有機層以飽和食 鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去，並將 所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：正己烷—乙酸乙酯 g: 1)精製，而獲得淡黃色油狀物之化合物2(ιι.。 MS (APCI) 200/202[M+H]+ ⑵使化合物2(5.63g)溶解於乙腈（15随），添加_ 鉀（9. 75g)、碘化鈉（〇. 42g)、化合物3(7. 86g)，於9〇它攪 拌5小時。使反應液冷卻至室溫，並餾去溶劑。添加飽= 食鹽水，以乙酸乙酯萃取。將萃取層以無水硫酸鎂乾燥後， 將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：正己 烧-乙酸乙Sa 2 〇 . 1至3 · 2)精製，而獲得淡黃色油狀物 之化合物4(7. 69g)。 MS (APCI) 306[M+H]+ 參考例2 5 _ 2

1

(1)在化合物l(475mg)之乙腈（8mL)溶液中，添加三苯 基膦（1.24g)。在冰冷授拌下，滴下四溴化碳（ng)之乙 腈（8mL)溶液。於室溫攪拌1小時後，餾去溶劑。在殘渣中 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以 飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓餾去， 並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：正己烷—乙酸 乙酯20 · 1至5 . 1)精製，而獲得淡黃色油狀物之化合物 2(456mg) ° 320628 90 200922558 MS (APCI) 214/216[M+H]+ (2)使化合物2(349mg)溶解於乙腈（8mL)，並添加碳酸 鉀（452mg)、破化納（24mg)及化合物3(461mg)，於75°C擾 拌5小時。將反應液冷卻至室溫，並I留去溶劑。在殘渣中 添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。將有機層以 飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鎂乾燥。將溶劑減壓鶴去， 並將所得之殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液：曱醇-氯仿 0 : 1至1 : 10)精製，而獲得淡黃色油狀物之化合物4 (168mg)。 MS (APCI) 262[M+H]+ 與上述參考例同樣地進行反應、處理，而獲得以下之 化合物。 91 320628 200922558 [表7]

參考例 R 25-3 3-Me 25-4 3-CI 25-5 Η 25-6 Η 25-7 Η 25-8 Η 25-9 Η 25-10 Η

W

-NJAC 厂Λ JAC & NHBoc -<y -<y 广^S02Me -Nu -N^)—S02Me -N N-Ac

M

Me -N(Me)(CH2)2NHMe MS(APCI) [M+H]+ 262 282/284 306 209 269 283 262 208 參考例26-1

(1)使化合物1(1. 〇41g)、化合物2(1. 20g)及三苯基膦 (1.70g)溶解於氯仿（21mL)，並於冰冷下耗費3分鐘滴下 40%DEAD曱苯溶液（2. 81mL)。昇溫至室溫，將混合物攪拌 17小時。將反應混合物減壓濃縮，並添加己烷，濾別析出 92 320628 200922558 • 物，以己烷-氯仿（1 : 1)洗淨。將濾液減壓濃縮，並將殘渣 - 以矽膠管柱層析法（溶出液己烷-乙酸乙酯 4:1至3: 1)精製，而獲得無色油狀物之化合物3(1055mg)。 MS (APCI) 479[M+H]+ (2)使60%氫化鈉（52mg)懸濁於THF(5.5mL)，在冰冷 下添加1-十二烷硫醇（324#L)，昇溫至室溫，將混合物攪 拌30分鐘。在冰冷下添加化合物3(500mg)之THF(5. 5mL) 溶液，昇溫至室溫後，攪拌19小時。更進一步，在反應混 合物中添加60%氫化納（13mg)及1-十二燒硫醇（91//L)之 THF(3mL)懸濁液，於室溫攪拌4小時。在反應混合物中添 加食鹽水，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以無水硫酸納 乾燥後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出 液己烧-乙酸乙S旨5 : 1)精製，而獲得無色油狀物之化 合物 4(206mg)。 MS (APCI) 277_] + 參考例26-2

(1)使化合物l(150mg)、化合物2(300g)及三苯基膦 (425g)溶解於氯仿（5.4inL)，在冰冷下耗費1分鐘滴下4〇 %DEAD曱苯溶液（0. 704mL)。昇溫至室溫，攪拌4小時。 320628 93 200922558 將反應混合物減壓濃縮，添加己烷，濾別析出物’以己烷一 氯仿（1 : 1)洗淨。將濾液減壓濃縮，並將殘渣以矽膠管柱 層析法（溶出液氯仿-乙酸乙酯1 : 1至乙酸乙酯）精製， 而獲得無色泡狀物之化合物3(395mg)。 MS (APCI) 376[M+H]+ (2)使60%氫化鈉（63mg)懸濁於THF(l〇. 5mL)，在冰冷 下添加1-十二烷硫醇（402/zL)，昇溫至室溫並攪拌30分 鐘。在冰冷下於其中添加化合物3(394mg)之THF(2mL)溶 液，昇溫至室溫後，攪拌2小時。在反應混合物中添加食 鹽水，以乙酸乙酯萃取。合併萃取層，以無水硫酸鈉乾燥 後，將溶劑減壓餾去。將殘渣以矽膠管柱層析法（溶出液 乙酸乙酯至乙酸乙酯-甲醇1%至3%梯度）精製，而獲 得無色非晶質粉末之化合物4(334mg)。 MS (APCI) 461[M+H]+ 於以下之表中，顯示上述實施例化合物之化學結構气 及物性値等。 320628 94 200922558•[表 8]

R \ R5 實施例 Rla R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 1-1 -NHAc H H H H H 349 1-2 -NHAc H H Me H H 363 1-3 -N(Me)COOMe H H H H H 379 1-4 -NHAc H Me H H H 363 1-5 -NHCONHEt H H H . H H 378 1-6 -NHCOPr H H H H H 377 1-7 -NHCOOEt H H H H H 379 1-8 -NHAc 4-Me H H H H 363 1-9 -NHS02Me H H H H H 385 1-10 -NHAc 4-OMe H H H H 379 1-11 -NHAc 3-Me H H H H 363 1-12 -NHAc 3-OMe H H H H 379 1-13 -NHAc 2-OMe H H H H 379 1-14 -NHAc 2-Me H H H H 363 1-15 -NHAc 2-F H H H H 367 1-16 -NHAc 4-F H H H H 367 1-17 -NHCOPh H H H H H 411 1-18 -NHCOCH2Ph H H H H H 425 1-19 -NHCOCH2OMe H H H H H 379 95 320628 200922558 [表9]

實施例 Rla R R3 R4 R5 R6 MS(APCI) 鹽[M+H]+ 1-20 -N(Me)Ac H H H H H 363 1-21 •NHCHO H H H H H 335 1-22 -NHCOOMe H H H H H 365 1-23 -NHCOOPr H H H H H 393 1-24 -NHAc 3-CF3 H H H H 417 1-25 -NHAc 3-OCF3 H H H H 433 1-26 -NHAc 3-OCHF2 H H H H 415 1-27 H H H H H H 412 0 1-28 -NHS02NHMe H H H H H 400 1-29 -NHAc 3-CH2COOMe H H H H 421 1-30 -NHCOO(CH2)2OMe H H H H H 409 1-31 H H H H H 405 0 1-32 -nhcoch2cn H H H H H 374 1-33 -NHCOO(CH2)2OH H H H H H 395 1-34 -NHCOCH2NMe2 H H H H H 392 96 320628 200922558 [表 ίο]

H H H H H H H

實施例Rla R R3 Η

]-35 H 0

0

1-39 -NHCOO^l^MeKOOtBu H 1-40 -NHCONHMe - H

1-41 -NHS02NMe2 H

1-42 -NHAc 3,5-di OMe H 1-43 -NHAc 2,5-di OMe H 1-44 -NHAc 2,3-di OMe H 1-45 -NHCONMe2 Η H

1-46 -NHCONH(CH2)2〇Me Η H

1-47 -NHCOCH2N(Me)Ac Η H R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ H H H 434 H H H 518 H H H 518 H H H 418 H H H 478 H H H 364 H H H 414 H H H 409 H H H 409 H H H 409 H H H 378 H H H 408 H H H 420 97 320628 200922558 [表 11]

實施例 Rla R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 1-48 η ry0H 〇 H H H H H 434 1-49 -N(Et)CHO H H H H H 363 1-50 •N(Et)COOMe H H H H H 393 1-51 -N(Et)CONHEt H H H H H 406 1-52 -NHAc 3-OMe-4-F H H H H 397 1-53 -NHAc 3-Me-4-OMe H H H H 393 1-54 -NHCOCH2N(Me)(CH2)2〇Me H H H H H 436 1-55 〇 H H H H H 400 1-56 -NHAc 2-Me-3-OMe H H H H 393 1-57 H H H H H 418 1-58 -NHCOCH2Ph H H H Et H 453 1-59 -NHCOCH(Me)CN H H H H H 388 1-60 -NHCO'Pr H H H Et H 405.27* 1-61 -NHCOCH2NMe2 H H H Et H 420.27* *: MS(ESI) [Μ+ΗΓ 98 320628 200922558 [表 12] R6

R1a 實施例 Rla R R3 R4 R5 R6 MS(APCI) 鹽[M+H]+ 1-62 〇 H H H Et H 433.26* 1-63 -NHCOC(Me)2NMe2 H H H H H 420 1-64 •NHCO(CH2)2CN H H H H H 388 1-65 H H H H H H 462 OMe 1-66 H H H H H 448 1-67 -NHCOC(Me)2CN H H H H H 402 1-68 H H H H H 454 1-69 H H H H H 462 1-70 H > g ^CF3 H H H H H 486 1-71 -NHCOCH2N(Me)COOMe H H H H H 436 1-72 -N(Me)COCH2OMe H H H H H 393

*： MS (ESI) [M+H]H 99 320628 200922558 [表 13]

實施例 Rla R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 1-73 -N(Me)COCH2CN H H H H H 388 1-74 -N(Me)COCH2NMe2 H H H H H 406 1-75 -N(Me)CONHEt H H H H H 392 1-76 -N(Me)COO(CH2)2〇Me H H H Ή H 423 1-77 -N(Me)CHO H H H H H 349 1-78 -NHAc 3-OMe H Me H H 393 1-79 -N(Me)COCH(Me)CN H H H H H 402 1-80 -NHCON(Me)(CH2)2〇Me H H H H H 422 1-81 H广？ /N 丫 〇 H H H H H 420 1-82 -NHCONEt2 H H H H H 406 1-83 H 〇 H H H H H 404 1-84 0 -NHCHO 3-OMe H H H H 365 1-85 -NHAc 3-OMe Me H H H 393 1-86 -NHCOO(CH2)2OMe 3-OMe H H H H 439 1-87 -NHCOCH2〇Me 3-OMe H H H H 409 1-88 -NHCON(Me)(CH2)2OH H H H H H 408 100 320628 200922558 [表 14]

R5

V 實施例Rla R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 1-89 -NHCOCH2N(Me)(CH2)2CN H H H H H 431.25* 1-90 -NHC0CH2N(Me)(CH2)2S02MeH H H H H 484.20* I-91 H H H H H 436.27* H 1-92 Ϊ 〇~CN H H H H H 443.26* 1-93 -NHCHO H H Me H H 349 1-94 -NHCONMe2 3-OMe H H H H 408 1-95 -NHCOCH2CN 3-OMe H H H H 404 1-96 -NHCOCH(Me)CN 3-OMe H H H H 418 H 1-97 3-OMe H H H H 464 H Me Me 1-98 h r°) 1-99 0 Me H H H H H 462 H H H H H 434 *: MS(ESI) [M+H] + 101 320628 200922558• [表 15]

R5 實施例R la MS(APCI) R R3 R4 R5 R6 鹽[M+H]+

1-100 -NHCOCH2N(Me)COOMe 3-OMe Η Η Η H 1-101 o 1-102 -NHCOCH,OEt 1-103 1-104 0

0 1-105 -NHCO(CH2)2OMe M06 -NHC0CH2S02Me

Η Η Η Η H Η Η Η Η H Η Η Η Η H Η Η Η Η H Η Η Η Η H Η Η Η Η H Η Η Η Η H 466 375.05* 393.06* 412.02* 412.02* 393.06* 426.95* 379.02* 1-107 H Me ，nY^oh

氺：MS(ESI) [Μ+ΗΓ 102 320628 200922558 [表 16]

R5 / 實施例 Rla R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 1-110 H Me H H H H H 393.00* 1-111 -NHCOCONHMe H H H H H 392 1-112 -NHCOOMe H Me H H H 379 1-113 -NHCOCONMe2 H H H H H 406 1-114 -NHCON(Me)Et H H H H H 392 1-115 H广？ 3-OMe H H H H 450 1-116 0 -nhcoch2cn H H Me H H 388 1-Π7 -NHCONMe2 H H Me H H 392 1-118 η Γ^9 H . H Me H H 434 *: MS(ESI) [Μ+ΗΓ 103 320628 200922558 [表π]

R5 實施例 Rla R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 2-1 -NHCOCH2OMe H H H H H 380 2-2 -NHCOOMe H H H H H 366 2-3 -NHCOOMe 3-Me H H H H 380 2-4 -NHCOOMe 4-Me H H H H 380 2-5 -NHCOOMe 2-Me H H H H 380 2-6 -NHCOEt H H H H H 364.31* 2-7 -NHCO^r H H H H H 378.31* 2-8 H H H H H 406.28* 2-9 T 〇 OMe 0 H H H H H 394.3* 2-10 H OMe 0 H H H H H 394.3* 2-11 -NHCOPh H H H H H 412.26* 2-12 -N(Me)COOMe H H H H H 380 2-13 -NHCOOEt H H H H H 380 2-14 -NHCOCH2Ph H H H H H 426 *: MS (ESI) [M+H] + 104 320628 200922558* [表 18 ] Ο

R5 實施例Rla 2-15 -NHCOO(CH2)2OMe Η 2-16 〇 2-17 -NHC0CH20Et OMe H 2-18 2-19 H . 〇-sT0 〇 Me 2-20 』 2-21 r

V 2-25 OMe 〇 2-22 -NHCOC(Me)2CN 2-23 -NHCOCH(Me)CN 2-24 -NHS02iPr R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ H H H H H 410 H H H H H 406 H H H H H 394 H H Me H H 408 H H H H H 419 H H H H H 390 H H H H H 401 H H H H H 403 H H H H H 389 H H H H H 414 2-F H H H H 412 105 320628 200922558 [表 19]

R5 實施例 Rla R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ OMe H - -NY^Me 〇 2-26 3-F H H H H 412 OMe H - -NV^Me 2-27 2-C1 H H H H 428/430 〇 OMe H - -NY^Me 2-28 3-C1 H H H H 428/430 0 OMe H - 州 YS/le 0 2-29 4-C1 H H H H 428/430 ,,OMe H - ，Ny^Me 2-30 3-OMe H H H H 424 2-31 H H H H H 382 0 2-32 •NHCOOMe .· OMe V- H H Me H H 380 Λ η H H H H H 422 0 2-34 -NHCOC(Me)2OMe H H H H H 408 106 320628 200922558 [表 20]

實施例 Rla R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+Hf 2-35 -NHCOCH(Me)OEt H H H H H 408 2-36 -NHS02Me H H Me H H 400 2-37 -NHS02Et H H Me H H 414 2-38 -NHS02(CH2)2〇Me H H Me H H 444 2-39 -NHS02(CH2)3〇Me H H Me H H 458 2-40 〇2 H H Me H H 470 2-41 -NHCOO(CH2)2OMe H H Me H H 424 2-42 -NHCOO(CH2)2OH H H Me H H 410 2-43 H H Me H H 415 0 2-44 H H Me H H 389 2-45 0 -NHCOCH2NMe2 H H Me H H 407 2-46 H H Me H H 396 〇 2-47 -NHCOC(Me)2CN H H Me H H 417 107 320628 200922558 [表 21 ]

R5 實施例 Rla R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 2-48 -NHC〇iPr H H Me H H 392 2-49 -NHCOCH2OEt H H Me H H 408 2-50 H H Me H H 420 Ϊ 2-51 OMe 〇 H H Me H H 408 2-52 -NHCOCH(Me)CN H H Me H H 403 2-53 H H Me H H 433 〇 Me η 2-54

Ο Η Η Me Η Η 420 2-55 Η,Ν 丫0、 Ο Ο Η Η Me Η Η 436 2.56 ΤΟ Η Η Me Η Η 449 108 320628 200922558 [表 22] 〇 …R1a

R R5 實施例 Rla R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 2-57 -NHCOipr 2-F H Me H H 410 2-58 ^ OMe 3-OMe H Me H H 438 2-59 2-F H Me H H 451 〇 Me [表 23]

~； \ 實施例 Rlb R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 3-1 -NHAc H H H H H 363 3-2 -NHCOO(CH2)2OMe H H H H H 423 3-3 -NHCOCH2CN H H H H H 388 3-4 -NHCHO H H H H H 349 3-5 h rr0H ，丫〇 0 H H H H H 448 3-6 -NHCOCH2NMe2 H H H H H 406 3-7 -NHCOOMe H H Me H H 393 109 320628 200922558 [表 24]

R5 /

實施例 Rlb R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 4-1 -NHS02Me H H H H H 400 4-2 -NHCOOMe H H H H H 380 4-3 -NHCOCH2OMe H H H H H 394 4-4 -NHCONMe2 H H H H H 393 4-5 -NHCONHEt H H H H H 393 4-6 -NHCOEt H H H H H 378 4-7 -NHCO^r H H H H H 392 4-8 -NHAc 3-OMe H H H H 394 4-9 -NHCOCH2OEt H H H H H 408 4-10 H ^ ，NY^OWIe 0 H H H H H 408 4-11 Η Μ& ^NY^OMe H H H H H 408 4-12 -NHCOOEt H H H H H 394 4-13 AY 〇2 H H H H H 426 4-14 -NHS02Et H H H H H 414 4-15 -NHCOO'Pr H H H H H 408 110 320628 200922558 * [表 25]

R5 實施例 Rlb R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 4-16 -NHCOO(CH2)2OMe H H H H H 424 4-17 -NHCONEt2 H H H H H 421 4-18 \Q Π H H H H H 435 4-19 -nhcoch2cn H H H H H 389 4-20 -NHS02NHMe H H H H H 415 4-21 -NHS02NMe2 H H H H H 429 4-22 0 H H H H H 420 4-23 -NHCOOMe • H H Me H H 394 4-24 -NHCONMe2 H H Me H H 407 4-25 NHSC^Me 3-OMe H H H H 430 4-26 -NHS02Me 2-OMe H H H H 430 4-27 -NHS02Me 2,3-di OMe H H H H 460 4-28 -NHS02(CH2)20Me H H H H H 444 4-29 -NHS02(CH2)30Me H H H H H 458 4-30 -N(Me)S02Me H H H H H 413 111 320628 200922558* [表 26]

4-31 -NHCOO(CH2)2OMe 3-OMe Η 4-32 -NHCOO(CH2)2〇Me 4-OMe H 4-33 -NHS02Me 2-Me H 4-34 -NHS02Me 2-F H 4-35 -NHS02Me 2-Cl-4-Me H 4-36 -NHS02Me 2-Cl-5-Me H 4-37 -NHCOO(CH2)2OMe Η H 4*38 \0 H 4-39 -NHCOO(CH2)2OMe 2-OMe H 4-40 -NHCOO(CH2)2〇H Η H

Η Η H Η Η H Η Η H Η Η H Η Η H Η Η H Me Η H H Me Η H

Η Η H Me Η H 4-41 〇2 、0

H

Η Η Η H 4-42 -NHS02Me 4-43 -NHS02Et 4-44 -NHCOCH2NMe2

2-Cl-5-OMeH Η H Η H

Η Η H Me Η H Me Η H 4-45 H iMe 丫 Me

H

H Me Η H 454 454 414 4.18 448/450 448/450 438 449 454 424' 470 464/466 428 421 422 112 320628 200922558 [表 27]

實施例Rlb R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 4_46 J入 0 H H Me H H 410 4-47 -NHS02(CH2)20Me H H Me H H 458 4-48 -NHS02(CH2)30Me H H Me H H 472 OMe 4-49 ^NytMe 0 H H Me H H 422 4-50 -NHCO'Pr H H Me H H 406 4·51 0 H H Me H H 434 4-52 H ^ / 丫o H H Me H H 450 4-53 -NHCOCH2NMe2 3-OMe H Me H H 451 4-54 H -NL H H Me H H 463 r〇 OMe 4-55

2-F

H Me Η H 440 113 320628 200922558•[表 28]

實施例 Rlb R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 4-56 -NHCOCH2NMe2 4-OMe H Me H H 451 4-57 NHCOCH2NMe2 2-F H Me H H 439 4-58 -NHCONMe2 2-F H Me H H 425 4-59 -NHCONHMe H H Me H H 393 4-60 -NHCHO H H Me H H 364 4-61 -NHCONHEt H H Me H H 407 114 320628 200922558

* [表 29] 實施例 I R1 R R3 R4 R5 R6 MS(APCI) 鹽[M+H]+ 5-1 -(CH2)2OCON(Me)(CH2)2〇H Η H H H H 409 5-2 -(CH2)2〇H H H H H H 308 5-3 -(ch2)2oh 4-OMe H H H H 338 5-4 -(CH2)2OH 2-OMe H H H H 338 5-5 -(CH2)2OH 3-OMe H H H H 338 5-6 -(CH2)2OMe H H H H H 322 5-7 -(CH2)2OH 2-Me H H H H 322 5-8 -(CH2)2OH H H H H 5-F 326 5-9 -(CH2)2OH 3-Me H H H H 322 5-10 -(CH2)2OH 4-Me H H H H 322 5-11 -(ch2)2oh 4-F H H H H 326 5-12 -(ch2)2oh 3-F H H H H 326 5-13 -CH2CH(Me)OH H H H H H 322 5-14 -(CH2)2OCONHEt H H H H H 379 5-15 -CH2C(Me)2OH H H H H H 336 5-16 -(CH2)2〇CONHMe H H H H H 365 5-17 -(CH2)2OCONMe2 H H H H H 379 5-18 -(CH2)2OMe 3-Me H H H H 336 5-19 -(CH2)2〇Me 3-OMe H H H H 352 115 320628 200922558 [表 30]

/ 實施例 R1 R R3 R4 R5 R6 MS(APCI) 鹽[M+H]+ 5-20 -(CH2)2〇Me 2,3-diOMe H H H H 382 5-21 -CH2CH(Me)OH 2,3-diOMe H H H H 382 5-22 -CH2C(Me)2OH 2,3-diOMe H H H H 396 5-23 -CH2C(Me)2OH 3-OMe H Me H H 380 5-24 -CH2CH_OH 3-OMe Me H H H 366 5-25 -(CH2)2〇H 3-NMe2 H H H H 351 5-26 -CH2CH(Me)OH 3-NMe2 H H H H 365 5-27 H H H H H 435

、OH Η 336 〇 5-28 -(CH2)2OMe

5-30 -(CH2)2OCON(Me)(CH2)2OMe 5-31 -(CH2)20C0N(Me)(CH2)20H

Η Η Η 5-32 -CH2C(Me)2OH 3-NMe2 5-33 -(CH2)2OCONH(CH2)2OH Η 5-34 -(CH2)2OCONH(CH2)3〇H Η 5-35 -(CH2)2OCONHMe Η

H Me Η Η H H H H H H H H H Me H H H Me H H H Me H H H Me H H H Me H H 421 423 423 393 489 423 379 116 320628 200922558[表 31] 〇、 .R1 R4 R6

N

R

.N i R5 實施例 R1 R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+Hf 6-] -(CH2)2〇H H H H H H 309 6-2 -CH2C(Me)2〇H 3-OMe H H H H 367 6-3 -(CH2)2〇CON(Me)(CH2)3OH H H H H H 424 6-4 -CH2CH(Me)OH H H H H H 6-5 -(CH2)2OM.e H H H H H ^ 〇 n 6-6 -CH2CH(Me)OH 3-OMe H H H H n r o DJD 6-7 -CH2CH(Me)OH 3-NMe2 H H H .H 366 6-8 -(CH2)2OH 3-NMe2 H H H H 352 6-9 -CH2C(Me)2OH H H H H H 337 6-10 -CH2C(Me)2OH 2,3-diOMe H H H H 397 6-11 -(CH2)2〇CONHMe H H H H H 366 6-12 -(CH2)20C0N(Me)(CH2)20H H H H H H 410 6-13 -(CH2)2OCONMe2 H H H H H 380.26* 6-14 H H H H H 422.23* 6-15 人 o H H H H H 406.25* 6-16 OH H H H H H 436 *： MS (ESI) [M+H] + 117 320628 200922558 [表 32]

O R

R5 實施例 R1 R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 6-17 -(CH2)2OCONH(CH2)2〇Me H H H H H 410.24* 6-18 -(CH2)2OCON(Me)(CH2)2OMe H H H H H 424.23* 6-19 -(CH2)2〇CON(Me)(CH2)2CN H H H H H 419.31* 6-20 H H H H H 436.26* 6-21 -(CH2)2〇CON(Me)Et H H H H H 394.25* 6-22 八 〇γΝ0> 0 H H H H H 392.23* 6-23 0 人 H H H H H 420.26* 6-24 -CH2CH(Et)OH H H H H H 337 6-25 -CH2CH(Et)OH 3-NMe2 H H H H 380 6-26 -CH2C(Me)2OH 3-OMe-4-Cl H H H H 401/403 6-27 -CH2C(Me)2OH 3-OCH2CF3 H H H H 435 6-28 -CH2C(Me)2OH 3-OMe H Me H H 381 6-29 ^x0H 3-OMe H H H H 365 *： MS (ESI) [M+H] + 118 320628 200922558 [表 33]

實施例 R1 R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 6-30 -CH2C(Me)2OH 3-NMe2 H H H H 380 6-31 -(CH2)2OH 3-OMe H H H H 339 6-32 -(CH2)2OCON(Me)(CH2)2OH H H Me H H 424 6-33 -CH2C(Me)2OH 3-OMe H H H H 367 6-34 -CH2C(Me)2OH 4-OMe H H H H 367 6-35 -CH2C(Me)2OH 3-F H H H H 355 6-36 -CH2C(Me)2OH 3-Me H H H H 351 6-37 -CH2C(Me)2OH 2-F H H H H 355 6-38 -(CH2)2OCONH(CH2)2〇H H H H H H 396 6-39 -(CH2)2OCONH(CH2)3OMe H H H H H 424 6-40 -(CH2)2OCON[(CH2)2OMe]2 H H H H H 468 6-41 -CH2C(Me)2OH /\ 3-N 0 \_/ H H H H 422 6-42 -(CH2)2OCONH(CH2)3OH H H H H H 410 6-43 -(CH2)2〇Me H H Me H H 337 6-44 -CH2C(Me)2OH 2-OMe H Me H H 381 6-45 -CH2C(Me)2OH 3-NMe2 H Me H H 394 6-46 -(CH2)2〇CONMe2 H H Me H H 394 H 6-47 ^^°γΝν^ΟΗ 0 Me H H H H H 410 119 320628 200922558 [表 34]

0 R1

R5 實施例 R1 R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 6-48 (CH2)2〇CONH(CH2)3OMe H H Me H H 438 6-49 -(CH2)2OCONH(CH2)2OMe H H Me H H 424 6-50 丫 0 〇 H H Me H H 436 6-51 (CH2)2OCON(Me)(CH2)3OH H H Me H H 438 6-52 0 H H Me H H 450 6-53 -CH(Me)CH2OH H H Me H H 337 6-54 -(CH2)2〇CONHMe H H Me H H 380 6-55 .rr0H 丫 0 /->^〇γΝ〇^〇Η 0 H H Me H H 450 6-56 H H Me H H 466 6-57 0 ^OH H H Me H H 466 120 320628 200922558 [表 35]

/R1 V 、N N R5 MS(APCI) [M+H]+ 實施例 R1 R2 R3 R4 R5 R6 鹽 6-58 -CH2C(Me)2OH Η Η Η H 392 Me 6-59 -CH2C(Me)2OH Η Η Η H 406

Me [表 36 ]

R5 實施例 R1 R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 7-1 -(CH2)3OH H H H H H 322 7-2 -(CH2)3OCONHMe H H H H H 379 7-3 -(CH2)3OCON(Me)(CH2)2OH H H Me H H 437 7-4 -(CH2)3OCONH(CH2)3OH H H Me H H 437 7-5 -(CH2)3OCONHMe H H Me H H 393 121 320628 200922558 [表 37] f

實施例 R1 R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 8-1 -(CH2)3〇H H H H H H 323 8-2 -(CH2)2CH(Me)OH H H H H H 337 8-3 -(CH2)3OMe H H H H H 337 8-4 -CH(Me)(CH2)2OH H H H H H 337 8-5 -(CH2)3OCONHMe H H H H H 380 8-6 -(CH2)3OCONH-<^b H H H H H 450.29* 8-7 -(CH2)3OCONMe2 H H H H H 394.31* 8-8 -(CH2)30C0-N^0 H H H H H 436.29* 8-9 -(ch2>3oc〇-n^3 H H H H H 420.26* 8-10 -(CH2)3OCON(Me)CH2CONMe2 H H H Ή H 465.31* 8-11 -(CH2}30C0-N二） H H H H H 450.3* OH 8-12 -(CH2)3〇CONH(CH2)2〇Me H H H H H 424.27* 8-13 -(CH2)3〇CON(Me)(CH2)2〇Me H H H H H 438.27* 8-14 -(CH2)3OGON(Me)CH2CN H H H H H 419.26* 8-15 -(CH2)3OCON(Me)(CH2)2CN H H H H H 433.30* 8-16 -(CH2)30C0-N^)-0H H H H H H 450.27* *: MS(ESI) [Μ+ΗΓ 122 320628 200922558 [表 38]

實施例 R1 R R3 R4 R5 R 8-17 -(CH2)3OCON(Me)Et H H H H H 8-18 -(CH2)3OCONHCH2CONMe2 H H H H H 8-19 -(CH2)3OCO-N^)> H H H H H 8-20 -(ch2)3oco-n 二1 Me H H H H H 8-21 -(CH2)3OCON(Me)(CH2)2OH H H H H H 8-22 -CH2C(Me)2CH2OH H H H H H 8-23 -(CH2)3〇CON(Me)(CH2)3OH ^OH H H H H H 8-24 -(CH2)3OCO~N^3 H H H H H 8-25 r〇H •(ch2)3oco-n 二） H H H H H 8-26 -CH2CH(Me)CH2〇H H H H H H 8-27 -(CH2)3OCONH(CH2)2OH H H H H H 8-28 -(CH2)3OCONH(CH2)3OMe H H H H H 8-29 -(CH2)3OCON[(CH2)2OMe]2 H H H H H 8-30 -(ch2)3oconh(ch2)2oh H H Me H H 8-31 -(CH2)3OCONHMe H H Me H H MS(APCI) 鹽[M+H]+ 408.25* 451.31* 406.28* 434.3* 424 351 438 450 450 337 410

43S 482 424 394 *： MS (ESI) [M+H] + 123 320628 200922558 [表 39]

R 實施例 R1 R R3 R4 Rs R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 8-32 -(CH2)3〇CON(Me)(CH2)2〇H H H Me H H 438 8-33 -(CH2)3OCONH(CH2)3OMe H H Me H H 452 8-34 -(CH2)3OCONH(CH2)2OMe H H Me H H 438 8-35 -(CH2)3OCO-N^N-Ac H H Me H H 491 8-36 -(CH2)3OCON(Me)(CH2)3〇H H H Me H H 452 8-37 -(CH2)3〇CONMe2 H H Me H H 408 8-38 -(CH2)3OMe H H Me H H 351 8-39 -(CH2}3〇CO-N^>-OH H H Me H H 464 124 320628 200922558 [表 40] 實施例 R1

R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+

9-1 -(CH2)3S02Me 9-2 -(CH2)2CONHMe 9-3 -(〇h2)3-n^jd 9-4 -ch2cn 9-5 -(ch2)2-〇 9-6 -ch2-<(S 9-7 -CH2CONHMe 9-8 -(CH2)2CONMe2 9-9 -(CH2)2c〇-n 〇 V—/ 9-10 -(CH2)2N(Me)Ac 9-11 -(CH2)3S02Me 9-12 -(CH2)3S02Me 9-13 -(CH2)3S02Me 9-14 -(CH2)3S02Ph 9-15 -(CH2)2-N^~0 H H H H H 384 H H H H H 349 H H H H H 391 H H H H H 303 H H H H H 377 H H H H H 361 H H H H H ^ n C H H H H H 363 H H H H H 405 H H H H H 363 4-Me H H H H 398 3-Me H H H H 398 2-Me H H H H 398 H H H H H 446 H H H H H 391 125 320628 200922558 [表 41 ]

Η 9-16 -CH2CH(Me)OH 9-17 (CH2)2-N N-COO'Bu H 0

9-18 -(CH2)2-N^—/-Ac H 9-19 -(CH2)2N(Me)(CH2)2OMe H H k 9-20 -(CH2)2-n NH 0 9-21 -(CH2)2NHEt /\ 9-22 -(CH2}2~N^一N-Me 9-23 -(CH2)2CONH2 9-24 -(CH2)2N(Et)CHO 9-25 -(CH2)2N(Et)COOMe 9-26 -(CH2)2N(Et)CONHEt 9-27 -(CH2)3S02Me 9-28 -(CH2)2〇Me 9-29 -(CH2)2〇Me 9-30 -(CH2)3S02Me H H H H H H 3-OMe 3-Me 3-OMe

Η Η Η H Η Η Η H Η Η Η H Η Η Η H Η Η Η H -Η Η Η H Η Η Η H

Η H Η H Η H Η H Η H Η H Η H

2,3-diOMe Η H

Η H Η H Η H Η H Η H Η H Η H Η H 322 490 418 379 390 HC1 335 390 335 363 393 406 414 336 352 444 126 320628 200922558 [表 42]

R 實施例 R1 R m R6鹽=尸) 9-31 -(CH2)2-N^) H H H H H 358 9-32 _ch2- hVn H H H H H 344 9-33 -〇Η2-ζ~\ N J H H H H H 355 9-34 -(CH2)2〇Me 2,3-di OMe H H H H 382 9-35 -(CH2)3S02Me 3-OEt H H H H 428 9-36 -(CH2)3S02Me 3-0*Pr H H H H 442 9-37 -(CH2)2S〇2Me H H H H H 370 9-38 H H H H H 375

OHC 9-39 -(CH2}2—N、 js。 H H H H H 409 9-40 -(ch2>2-n〔 *Λ H H H H H 425 9-41 -(CH2>2-N、 H H H H H 390 9-42 HN^ 0 l H H H H H 361 Ό 127 320628 200922558

/.

實施例 R1 R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 9-43 侧疒 H H H H H 432 9-44 -CH2—^ ^ H H H H H 355 9-45 -(CH2)2N(Me)COCH2OMe H H H H H 393 9-46 -(CH2)2N(Me)COCH2CN H H H H H 388 9-47 -(CH2)2N(Me)COCH2NMe2 H H H H H 406 9-48 -(CH2)2N(Me)COOMe H H H H H 379 9-49 -(CH2)2N(Me)CONHEt H H H H H 392 9-50 -(CH2)2N(Me)COO(CH2),OMe H H H H H 423 9-51 -(CH2)2NHNHAc H H H H H 364 9-52 -(CH2)2N(Me)CHO H H H H H 349 9-53 -(CH2)2N(Me)COCH(Me)CN H H H H H 402 9-54 -(CH2)2-N-n. ^-OH H H H H H 388 128 320628 200922558 [表 44]

實施例 R1 R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 9-55 -(CH2)3S02Me 3-OMe H Me H H 428 9-56 -(CH2)2NHAc 3-OMe Me H H H 393 9-57 -CH2CH(Me)OH 3-OMe Me H H H 366 9-58 -(CH2)2NHCOOMe H Me H H H 379 9-59 -(CH2)3S02NMe2 H H H H H 413 9-60 -(CH2)3S02NMe2 3-OMe H H H H 443 9-61 -CH2CH(Me)OH 3-NMe2 Me H H H 365 9-62 -(CH2)3S02Me H H Me H H 398 9-63 -(CH2)2〇Me H H Me H H 336 9-64 -(CH2)2-N^^S02 H H Me H H 439 129 320628 200922558 [表 45]

實施例 R1 R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 10-1 -CH2CH(Me)OH H H H H H 323 10-2 -(CH2)2OMe H H H H H oId 10-3 -CH2CN H H H H H 304 10-4 -(CH2)z-N^I H H H H H 359 10-5 hn-n H H H H H 345 10-6 -(CH2)3S02Me 3-OMe H H H H 415 10-7 -CH2CH(Me)OH 3-OMe H H H H 353 10-8 -CH2CH(Me)OH 3-NMe2 H H H H 366 10-9 -(CH2)2CH(Me)OH H H H H H 337 10-10 -(CH2)2CN H H H H H 318 10-11 -(CH2)3OMe H H H H H 337 10-12 -CH(Me)(CH2)2〇H H H H H H 337 10-13 -CH2CH(OH)Et 3-NMe2 H H H H 380 10-14 -CH2C(Me)2CH2OH H H H H H 351 10-15 3-OMe H H H H 365 10-16 -CH2CH(Me)CH2〇H H H H H H 337 10-17 -(CH2)3M(Me)S02Me H H H H H 413 130 320628 200922558 [表 46]

實施例 R1 10-18 10-19 10-20 10-21 10-22 10-23 10-24 10-25 -(Ch2)2-nn -(ch2>3-《 -(ch2>2-《 -(ch2〉2-n( -(ch2)2-n·

0 / \ 0 / \ 户〇2 \ N-Ac _F -(CH2)2-N N-Ac _(CH2)2-N N-Me 0 *(CH2)2-N-

Me -N—Ac R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ H H Me H H 392 H H Me H H HC1 406 H ' H Me H H 440 H H Me H H 433 H H Me H H 394 3-OMe H Me H H 463 H H Me H H 419 H H Me H H 447 131 320628 200922558 [表 47]

實施例 Rla R R3 R4 R5 R6 MS(APCI) 鹽[M+H]+ 10-26 t\ —N N-Ac X 4-Me H Me H H 447 10-27 —N N~Ac N^/ 3-Me H Me H H 447 10-28 -N^ y~S02Me H H Me H H 468 10-29 /~\ —N N_Ac Me H H Me H H 447 10-30 -N(Me)(CH2)2N(Me)S02Me H H Me H H 471 10-31 r~\ 一N N-Ac Nf 3-C1 H Me H H 467 10-32 -N^i—S02Me H H Me H H 454 [表 48]

R5 實施例 R1 R R3 R4 R5 R6鹽 MS(APCI) [M+H]+ 11-1 -(CH2)3NHCOOMe H Η H H H 380 132 320628 200922558 [表 49] /

R5 實施例 Rla R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 12-1 -NHCOOMe 4-Me H Et H H 408 12-2 -OCON(Me)2 H H F H H 398 12-3 /~\ -OCO-N 0 N/ H H F H H 440 12-4 -OCON(Me)(CH2)3OH H H F H H 442 12-5 -OMe H H F H H 341 12-6 -NHCOOEt H H F H H 398 12-7 -NHCOiPr H H F H H 396 12-8 -OCONHMe H H F H H 384

R5 實施例 Rlb R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 12-9 -NHS02Me H H F H H 438 12-10 -NHS02Me 4-Me H F H H 432 12-11 -OCONHMe H H F H H 398 12-12 -NHCOOMe H H F H H 398 133 320628 200922558 [表 50]

實施例 R1 R R3 R4 R5 R6 鹽 MS(APCI) [M+H]+ 12-13 -CH2C(Me)2OH 3-OMe H F H H 385 [表 51]

實施例 Rla R R3 R4 R5 R6 MS(APCI) ^ [M+H]+ 13-1 r~\ —N、/N ~CONM©2 H H Me H H 462 Γ3-2 -N^r-NHS0.2Me H H Me H H 469 13-3 /\ 一N N-CHO \_f H H Me H H 419 13-4 -n^n-co-^}n /~\ H H Me H H 486 13-5 —N N-S02Et H H Me H H 483 13-6 —N N-S02NMe2 H H Me H H 498 134 320628 200922558 [表 52]

469 13-7 一 N V. S〇2Me Η Η Me Η Η 13-8 厂 一 N V- "Λ N-COOMe 」 Η Η Me Η Η 13-9 厂 -N "Λ N-C0C(Me)2CN Η Η Me Η Η 449 486

13-11 一 N N-CHO Η Η Η Η Η 404 \_/ 實驗例1 :對於麻醉犬之心房有效不反應期（ERP)所造成的 影響 (1)外科手術 使用兩性雜種犬，於靜脈内投予戊巴比妥鈉（導入： 30mg/kg，持續：5mg/kg/hr)使其被麻醉，並於呼吸道 ***插管以進行人工呼吸（15(^乂20〇7(：16/11^]1)。在兩側前 臂正中靜脈，分別***持續麻醉用及檢體投予用之插管。 135 320628 200922558 將插管***左股靜脈，持續投予KN補液3B(大塚製藥）（50 至100mL/hr)。從已***左股動脈之插管，經由壓力轉換 器，依據壓力歪斜放大器而將血壓或脈波作為觸發子 (tr i gger)，而分別測定心跳數。在正中開胸後，切開心包 膜而使心臟露出，並將電刺激用電極及心肌電圖測定用電 極裝設於心房。將心電圖測定用電極裝設於體表面（第II 誘導）。 (2) ERP之測定 心房ERP之測定係使用SI-S2額外刺激法 (extrastimulus method)而進行。基本刺激周期為200ms， 外加誘發興奮之閾値之2至4倍、幅度2ms之矩形波刺激。 在連續8次之S1刺激後，外加S2刺激，並使S1-S2連結 期逐次縮短5 ms。以伴隨著S2刺激之心房興奮消失的最 長的SI-S2間隔作為ERP。心房興奮之有無係由心房電圖 來判斷。在安靜情況下，確認到可安定地獲得2次以上之 ERP(ms)後，將檢體或溶劑投予至靜脈内。在投予藥物經過 一定時間後，測定ERP。將開始投予藥物後之ERP與投予 藥物前之ERP加以比較，計算出變化率（％)。 其結果，本發明之較佳化合物，尤其是下表所示之化 合物係藉由投予1 mg/ kg而顯示10 %以上之ERP延長作用。 136 320628 200922558 [表 53] 實施例 E R P延長作用（1 mg/kg) 1-2 13. 2% 1-7 15. 0% 1-12 10. 0¾ 1-32 10. 5% 1^45 12.2% 1-81 18,4% 2-41 15.8% 2-53 15. 0% 4-3 15.8% 4-8 14. 3% 4-55 15. 0% 5-10 15. 8% 5-34 12. 2% 6-5 10.0% 6-30 10. 0% 6-32 10. 0% 6-52 20. 0% 8-5 15, 9% 9-27 12. 2% 10-21 22.2% (產業上之可利用性） 本發明化合物或其製藥上所容許之鹽係具有阻斷 作用，而有用於預防或治療心房顫動等心律不整。 【圖式簡單說明】 無。 【主要元件符號說明】 無。 137 320628

Claims (1)

1. 200922558 七、申請專利範圍： 1. 種下述式（1)所不之化合物或其製樂上所容許之趟.

   R5 (式中，X環表示苯或吼啶； R1表示取代烧基； R2表示可經取代之芳基、或可經取代之雜環基； R3表示氫或燒基； R4表示氫、鹵素或烧基； R5表示氫或烧基； R6及R7係相同或不同，分別表示氫或鹵素）。 2· —種下述式（l.-a)所示之化合物或其製藥上所容許之 〇、 R1

   (式中’ X環表示苯或。比π定； R1表示取代烷基； R表示可經取代之芳基、或可經取代之雜環基； R3表示氫或烷基； 1 ’ R4表示氫、鹵素或烷基； R5表示氫或烷基； 320628 138 200922558 R6及R7係相同或不同，分別表示氫或齒素）。 3. 如申請專利範圍第1項或第2項之化合物或其製藥上所 容許之鹽，其中’ R1係經選自由羥基、可經取代之胺基、 烧基項酸基、烧氧基、可經取代之雜環基、可經取代之 服基、可經取代之胺甲醯氧基（Carbary 10Xy)、及可經 取代之雜環基取代之羰氧基所成群組中之1或2個基取 代的烷基。 4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項之化合物或其 製藥上所容許之鹽，其中，R2為可經取代之苯。 5. 如申請專利範圍第丨項至第4項中任一項之化合物或其 製藥上所容許之鹽，其中，R3&R4為氫。 6. 如申清專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物或其 製藥上所容許之鹽，其中，R3為氫，且R4為烷基。 7·如申請專利範圍第1項至第4項中任一項之化合物或其 製藥上所容許之鹽，其中，R3為烷基，且R4為氫。、 8.如申請專利範圍^項至第4項中任一項之化合物或其 製藥上所容許之鹽，其中，R3為氫，且R4為鹵素。、 9·如申請專利範圍以項至第δ項中任一項之化合物或其 製藥上所容許之鹽，其中，R6及R7為氫。 、 认-種醫藥’其係由申請專利範圍第i項至第9項中任一 項之化合物或其製藥上所容許之鹽所構成。 —種hur阻斷劑，其係含有申請專利範圍第i項至第9 項中任-項之化合物或其製藥上所容許之鹽作為有效 320628 139 200922558 12·批種。律不整之預防或治療劑，其係含有中請專利範圍 =1項至第9項中任1之化合物或其製藥上所容許之 鹽作為有效成分。 13·=:房顫動之預防或治療劑’其係含有 140 32〇62^ 200922558 四、指定代表圖：本案無圖式。 (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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