TW200914011A - Therapeutic compositions and methods - Google Patents

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200914011 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於治療用之組成物及方法。 【先前技術】 包括化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-[(2 S )-1-羥基-3-甲 基丁 -2-基]-7 -甲氧基-4-側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸（本 化合物）之4-側氧基喹啉系列被證實爲抗人類免疫缺乏病 毒（HIV )劑。參見2003年1 1月20日提出申請之美國專利 申請序號第1 0/492,83 3號，其以美國專利申請公開案第 2005/023 9 8 1 9號公告。特別地，本化合物被敘述爲具有對 抗HIV之整合酶蛋白的抑制活性。該HIV屬於反轉錄病 毒家族且爲後天性免疫缺乏症候群（AIDS )之病原體。 因此，減少體內的HI V之病毒量、病毒基因組或複製之 醫藥劑可有效治療或預防AID S。 當所需之藥物劑量增加時’可使治療成本及不希望的 副作用可能性皆增加。因此’對使用減少之本化合物劑量 來有效達成可接受之抗病毒效應之方法及組成物有需求。 【發明內容】 已確定本化合物在人類中的全身性暴露量係在投予本 化合物與阿扎那韋（ATV)及與或不與共同投予之諾億亞 (ritonavir)時予以改進。與阿扎那韋投予之300毫克本 化合物用量發現具有相當於與諾億亞共同投予時之300毫 -5- 200914011 克本化合物劑量之全身性暴露量。另外，與諾億亞助推之 阿扎那韋投予之85毫克本化合物用量發現具有相當於單獨 的150毫克本化合物用量之全身性暴露量。 因此，在本發明的一個具體實施例中，其係提供一種 治療人類中的病毒感染之方法，其包含將1)6-(3 -氯-2-氟 苯甲基）-1-[(2 S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧 基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽；及2)一 種抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可 接受之鹽投予人類。在本發明的一個具體實施例中，該方 法進一步包含將一種抑制細胞色素P -4 5 0之化合物或其醫 藥上可接受之鹽投予人類。 本發明亦提洪一種醫藥組成物，其包含1)6-(3 -氯- 2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l -羥基_3_甲基丁 -2 -基]-7 -甲氧基-4-側 氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽；2) — 種抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可 接受之鹽；及3) —種醫藥上可接受之載劑或稀釋劑。 在一個具體實施例中，本發明提供化合物6-(3 -氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l_羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基-4-側 氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽之用途 ，其用於製造用以治療在人類中的病毒感染之藥劑，該治 療包含將本化合物或其醫藥上可接受之鹽，與一種抑制 UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之 鹽投予人類。 在一個具體實施例中，本發明提供化合物6-(3-氯-2- 200914011 氟苯甲基）-l-[(2S)-l -羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧基-4-側 氧基-1，4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽之用途 ，其用於製造用以治療在人類中的病毒感染之藥劑，該治 療包含將本化合物或其醫藥上可接受之鹽，與一種抑制 UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之 鹽；及與一種抑制細胞色素P-450之化合物爲諾億亞或其 醫藥上可接受之鹽投予人類。 在一個具體實施例中，本發明提供一種抑制UGT路 徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用 途，其係用於製備在投予人類之後有用於改進6-(3 _氯-2_ 氟苯甲基）-：l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基-4-側 氧基-1，4 -二氫喹啉_3_羧酸或其醫藥上可接受之鹽的藥物 動力學之藥劑。 在一個具體實施例中，本發明提供一種套組，其包含 :(1)6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基 卜7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽；（2)—種抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合 物或其醫藥上可接受之鹽；（3) —或多種容器；及（4)關於 投予6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-[ (2 S)-卜羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接 受之鹽與抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫 藥上可接受之鹽的處方資料。 在一個具體實施例中，本發明提供一種套組，其包含 :(1)含有6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l·羥基-3-甲基丁 - 200914011 2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫嗤咐-3-羧酸或其醫藥 上可接受之鹽的單位劑型；（2)—種抑制UGT路徑或UGT 代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽；（3) —或多種 容器；及（4)關於投予6-(3-氯-2-氟苯甲基）-i_[(2S)-l-羥 基-3-甲基丁 -2 -基]-7 -甲氧基-4-側氧基-1，4 -二氫喹啉-3-殘 酸或其醫藥上可接受之鹽與抑制UGT路徑或UGT代謝作 用之化合物或其醫藥上可接受之鹽的處方資料。 在一個具體實施例中，本發明提供化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側 氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽之用途 ，其係用於製造用以抑制在人類中的反轉錄病毒整合酶活 性之藥劑，該抑制包含將本化合物或其醫藥上可接受之鹽 ，與一種抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫 藥上可接受之鹽投予人類。 在一個具體實施例中’本發明提供化合物6-(3 -氯-2-氟苯甲基）-卜[(2S)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側 氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽之用途 ，其係用於製造用以抑制在人類中的反轉錄病毒整合酶活 性之藥劑，該抑制包含將本化合物或其醫藥上可接受之鹽 ，與一種抑制U G T路徑或U G T代謝作用之化合物或其醫 藥上可接受之鹽’及與一種抑制細胞色素P-450之化合物 投予人類。 在一個具體實施例中’本發明提供一種抑制UGT路 徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用 200914011 途，其係用於製備在投予人類之後有用於減低介於約40-60%之6-(3 -氯-2-氯苯甲基）_1-[(2S)-1-經基-3-甲基丁 - 2-基 ]-7_甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽用量的人類用之藥劑。 在一個具體實施例中’本發明提供一種抑制UGT路 徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一 種抑制細胞色素P-450之化合物或其醫藥上可接受之鹽的 組合之用途，其係用於製備在投予人類之後有用於減低介 於約40-60%之6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-[(28)-1-羥基-3-甲基 丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫 藥上可接受之鹽用量的人類用之藥劑。 在一個具體實施例中，本發明提供6-(3 -氯-2-氟苯甲 基）-l-[(2S)-l-經基-3-甲基丁 -2 -基]-7-甲氧基-4-側氧基-1,4 -二氫喹啉-3 -羧酸或其醫藥上可接受之鹽及一種抑制 UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之 鹽之用途，其係用於預防性或治療性治療在人類中的病毒 感染。 在一個具體實施例中’本發明提供化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l -羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧基-4-側 氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用於預 防性或治療性治療在人類中的病毒感染，該治療包含將本 化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種抑制UGT路徑或 UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予人類 200914011 在一個具體實施例中’本發明提供化合物6-(3 -氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S) -卜羥基-3-甲基丁 - 2·基]_7_甲氧基-4-側 氧基- I，4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽，其用 於預防性或治療性治療在人類中的病毒感染，該治療包含 將本化合物或其醫藥上可接受之鹽，與一種抑制UGT路 徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及 與一種抑制細胞色素P - 4 5 0之化合物或其醫藥上可接受之 鹽投予人類。 在一個具體實施例中，本發明提供一種抑制U G T路 徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 用於在投予人類之後改進6-(3 -氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧基-4-側氧基-1，4 -二氫喹啉- 3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的藥物動力學。 在一個具體實施例中，本發明提供化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧基-4-側 氧基-1，4 -二氫喹啉-3 -羧酸或其醫藥上可接受之鹽，其用 於抑制在人類中的反轉錄病毒整合酶活性，該抑制包含將 本化合物或其醫藥上可接受之鹽與一種抑制UGT路徑或 UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予人類 〇 在一個具體實施例中，本發明提供化合物6_(3_氯-2-氟苯甲基）-；l-[(2S)-l -羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧基-4-側 氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽，其用 於抑制在人類中的反轉錄病毒整合酶活性，該抑制包含將 -10- 200914011 本化合物或其醫藥上可接受之鹽，與一種抑制UGT路徑 或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及與 一種抑制細胞色素P-450之化合物或其醫藥上可接受之鹽 投予人類。 在一個具體實施例中’本發明提供一種抑制UGT路 徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其 用於在投予人類之後減低介於約40-60 %之6-(3 -氯-2 -氟苯 甲基）-l-[(2S)-l -羥基-3-甲基丁 -2 -基]-7 -甲氧基-4-側氧基- 1.4- 一氫唾啉-3-竣酸或其醫藥上可接受之鹽用量。 在一個具體實施例中’本發明提供一種抑制UGT路 徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一 種抑制細胞色素P -4 5 0之化合物或其醫藥上可接受之鹽的 組合，其用於在投予人類之後減低介於約40-60%之6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧基- I，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用 量。 在一個具體實施例中，本發明提供6-(3-氯-2-氟苯甲 基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧基- 1.4- 二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽及一種抑制 UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之 鹽，其用於預防性或治療性治療在人類中的病毒感染。 在一個具體實施例中’本發明提供一種含有（a)化合 物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-l，4-二氫喹啉·3-羧酸或其醫藥上可接受 -11 - 200914011 之鹽與（b)—種抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或 其醫藥上可接受之鹽的組合之抗病毒劑（類）。 在一個具體實施例中，本發明提供一種含有（a)〜種 化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基 ]-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽的抗病毒劑（類），本化合物係與（b) —種抑制 UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之 鹽組合使用。 在一個具體實施例中，本發明提供一種化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基_ 4-側氧基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽， 其係與一種抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其 醫藥上可接受之鹽組合使用。 在一個具體實施例中，本發明提供一種含有（a)—種 化合物6-(3 -氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l -經基-3-甲基丁 - 2-基 ]-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽；（b)—種抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合 物或其醫藥上可接受之鹽；與（c) 一種抑制細胞色素Ρ·450 或其醫藥上可接受之鹽的組合之抗病毒劑（類）° 在一個具體實施例中，本發明提供一種含有一種化合 物6-(3 -氯-2-赢苯甲基經基甲基丁 _2_基]_7_ 甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受 之鹽的抗病毒劑（類）’本化合物係與一種抑制UGT路 徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽：及 -12- 200914011 一種抑制細胞色素p-450或其醫藥上可接受之鹽組合使用 0 在一個具體實施例中’本發明提供一種化合物6-(3-氯-2-氟[苯甲基）-l-[(2S)-l-經基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-l,4-二氫喹琳-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽， 其係與一種抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其 醫藥上可接受之鹽；及一種抑制細胞色素P-45 0或其醫藥 上可接受之鹽組合使用。 在一個具體實施例中，本發明提供阿扎那韋或其醫藥 上可接受之鹽與諾億亞或其醫藥上可接受之鹽的組合之用 途，其用於製備在投予人類之後有用於改進6-(3-氯-2-氟 苯甲基）-1-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧 基-1，4 -二氫唾啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽的藥物動 力學之藥劑。 本發明的詳細說明 如本文所使用之術語"共同投予〃係指二或多種劑互 相於24小時期間內投予，例如成爲臨床治療攝生法的一部 分。在其他的具體實施例中，"共同投予〃係指互相於2 小時內投予。在其他的具體實施例中，、共同投予〃係指 互相於3 0分鐘內投予。在其他的體實施例中，、、共同投予 "係指互相於1 5分鐘內投予。在其他的具體實施例中，、、 共同投予〃係指在同時投予，成爲單一調配物的一部分或 成爲以相同或不同途徑投予的多重調配物。 -13- 200914011 術語"單位劑型〃係指適合於人類患者用之單 的物理離散單位，諸如膠囊、錠劑或溶液，每一單 經計算以產生治療效應之預定量的一或多種活性成 )與至少一種醫藥上可接受之稀釋劑或載劑，或其 結合。 若必要時，本化合物的有效日用量可在整天以 間隔分開投予之二、三、四、五、六或更多個副用 ，視需要以單位劑型。 本化合物在血流中的濃度可以血槳濃度（例如 克/毫升）測量。用於測定血漿濃度之藥物動力學 括，但不限於所觀察之最大血漿濃度（cmax)、在 隔結束時所觀察之血漿濃度或''波谷〃濃度（ctau : )、在從時間〇點起上升至最後可定量之時間點的 度時間曲線下的面積（AUC ) ( AUC〇_last )、從转 至無限大的 AUC(AUC〇_inf)、整個給藥間隔的 AUCtau )、在投予之後所觀察之最大血漿濃度的 tmax)及本化合物在血榮中的半衰期（ti/2)。 根據本發明之方法，伴隨食物投予本化合物亦 本化合物之吸收。本化合物之吸收可藉由在投予本 之後在血流中隨時間達到的濃度來測量。藉由伴隨 予本化合物而增加吸收亦可藉由本化合物增加的C 或A U C來證明，該增加係與如果本化合物未伴隨 予時的該値比較。典型地，蛋白酶抑制劑係伴隨食 一劑量 位含有 份（類 組合之 適當的 量投予 ，毫微 參數包 給藥間 或 C m i η 血漿濃 F間〇點 AUC ( 時間（ 可增加 化合物 食物投 max 及 / 食物投 物投予 14 - 200914011 本發明亦提供一種治療或預防疾病、病症及 法。疾病、病症或病況之實例包括，但不限於反 感染’或結合反轉錄病毒感染之疾病、病症或病 錄病毒爲RNA病毒且通常被歸類成α反轉錄病 轉錄病毒、<5反轉錄病毒、ε反轉錄病毒、γ反 、慢病毒及泡沬病毒家族。反轉錄病毒之實例包 限於人類免疫缺乏病毒（HIV)、人類T淋巴 HTLV)、勞斯肉瘤病毒（RSV)及禽白血病毒 成熟病毒之蛋白質的反轉錄病毒基因組編碼的三 gag (群專一性抗原）基因，其編碼病毒之核心 白質；P〇l (蛋白酶）基因，其編碼病毒之酵素 轉錄酶、蛋白酶及整合酶；及env (外殼鞘）基 碼反轉錄病毒表面蛋白質。 反轉錄病毒係藉由特別將RNA與pol產物 釋放至宿主細胞中而附接及侵入宿主細胞。反轉 從病毒RNA產生雙股DNA。雙股DNA引入宿主 中且以病毒整合酶整合至宿主細胞基因組中。當 毒DNA藉由宿主細胞聚合酶而轉換成mRNA及 成所必要之蛋白質藉由病毒蛋白酶作用而產生時 來自整合之DNA的初期病毒。病毒顆粒進行出 主細胞釋放，以形成成熟病毒。 活性劑可以任何習知方式投予人類。雖然有 性劑以原料化合物投予，但是其較佳地以醫藥組 。 ''含有本化合物之醫藥組成物〃係指含有本化 病況之方 轉錄病毒 況。反轉 毒、y8反 轉錄病毒 括，但不 性病毒（ 。通常， 種基因： 及結構蛋 ，包括反 因，其編 之複合物 錄酶接著 細胞的核 整合之病 使病毒形 ，則形成 芽且從宿 可能使活 成物投予 合物或其 -15- 200914011 醫藥上可接受之鹽的醫藥組成物，伴隨一或多種醫藥上可 接受之載劑或稀釋劑及視需要其他的治療劑及/或組份。 鹽、載劑或稀釋劑在與其他成份可相容之意義上應爲可接 受的且無害於其接受者。口服投予之載劑或稀釋劑之實例 包括玉米澱粉、乳糖、硬脂酸鎂、滑石粉、微結晶纖維素 、硬脂酸、聚維酮（povidone)、交聯聚維酮（Crospovidone )、磷酸氫鈣、澱粉甘醇酸鈉、羥丙基纖維素（例如，低 碳取代之羥丙基纖維素）、羥丙基甲基纖維素（例如，羥 丙基甲基纖維素29 10)及月桂基硫酸鈉。 醫藥組成物可藉由任何適合的方法製備，諸如藥學技藝 中熟知的該等方法，例如該等在Gennaro等人之Remington’s Pharmaceutical Sciences (第 18 版，Mack Publishing Co., 1990)，尤其於 Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture中所述之方法。該等方法包括使本化合 物與載劑或稀釋劑及視需要一或多種附加成份完成結合之 步驟。該等附加成份包括本技藝中習知的該等成份，諸如 塡充劑、結合劑、賦形劑、崩散劑、潤滑劑、著色劑、調 味劑、甜味劑、保存劑（例如，抗微生物保存劑）、懸浮 劑、增稠劑、乳化劑及/或濕潤劑。 醫藥組成物可提供受控制、緩慢釋放或持續釋放之劑 (例如，本化合物）經一段時間。受控制、緩慢釋放或持 續釋放之劑（例如，本化合物）可使劑在人類血流中維持 比習知的調配物更長一段時間。醫藥組成物包括，但不限 於包衣藥錠、藥片、溶液、藥粉及膠囊，並包括在不溶於 -16- 200914011 體液之介質中的本化合物之分散液，或治療化合物的釋放 係由於機械、化學或酵素活性而發生在醫藥組成物降解之 後。 本發明的醫藥組成物可具有例如藥九、膠囊、溶液、 藥粉或藥錠形式，每一者含有預定量之本化合物。在本發 明的具體實施例中，醫藥組成物具有藥錠形式，其包含本 化合物與在本文實例中所利用及敘述之藥錠的組份。 用於口服投予之細藥粉或藥粒可包括稀釋劑、分散劑 及/或表面活性劑，並可存在於例如水或糖漿中，以無水 狀態存在於膠囊或小藥囊中，或存在於非水溶液中或其中 可包括懸浮劑之懸浮液中，或存在於其中可包括結合劑及 潤滑劑之藥錠中。 當以液體溶液或懸浮液形式投予時，則調配物可包括 本化合物及純化水。在液體溶液或懸浮液中的視需要之組 份包括適合的甜味劑、調味劑、保存劑（例如，抗微生物 保存劑）、緩衝劑、溶劑及其混合物。調配物的組份可提 供一種以上的功能。例如，適合的緩衝劑亦可充當調味劑 與甜味劑。 適合的甜味劑包括例如糖精鈉、蔗糖及甘露醇。可使 用二或多種甜味劑之混合物。甜味劑或其混合物因此典型 地以總組成物重量計從約0.001 %至約70%之量存在。適合 的調味劑可存在於醫藥組成物中，以提供櫻桃氣味、棉花 糖氣味及其它使醫藥組成物更容易爲人類攝取之適合的氣 味。調味劑或其混合物因此典型地以總組成物重量計約 -17- 200914011 0.0 0 0 1 %至約5 %之量存在。 適合的保存劑包括例如苯甲酸甲酯、苯甲酸丙酯、苯 甲酸鈉及氯化烷基二甲基苯甲胺。可使用二或多種保存劑 之混合物。保存劑或其混合物因此典型地以總組成物重量 計約0 · 0 0 0 1 %至約2 %之量存在。 適合的緩衝劑包括例如檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸、磷 酸鉀及各種其他的酸與鹽類。可使用二或多種緩衝劑之混 合物。緩衝劑或其混合物典型地以總組成物重量計約 0.0 0 1 %至約4 %之量存在。 適合於液體溶液或懸浮液之溶劑包括例如山梨醇、甘 油、丙二醇及水。可使用二或多種溶劑之混合物。溶劑或 溶劑系統典型地以總組成物重量計約1 %至約90%之量存在 〇 醫藥組成物可與佐劑共同投予。例如，非離子界面活 性劑，諸如聚氧乙烯油醚及正-十六烷基聚乙烯醚，可伴 隨醫藥組成物投予或倂入其中，以人爲方式增加腸壁的滲 透性。酵素抑制劑亦可伴隨醫藥組成物投予或併入其中。 本化合物 在本發明的一個具體實施例中，將85±10毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7 -甲氧基-4- 側氧基-1，二氫喹琳_3_羧酸或其醫藥上可接受之鹽用量 投予。 在本發明的一個具體實施例中，將85±5毫克6-(3-氯- -18- 200914011 2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]_7_甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用量 投予。 在本發明的一個具體實施例中，將85±2毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4- 側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用量 投予。 在本發明的一個具體實施例中，將150±25毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基- 4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用 量投予。 在本發明的一個具體實施例中，將150±10毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基- 4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用 量投予。 在本發明的一個具體實施例中，將175±25毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基- 4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用 量投予。 在本發明的一個具體實施例中，將175±10毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2_基]-7-甲氧基- 4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用 量投予。 在本發明的一個具體實施例中，將170±25毫克6-(3- -19- 200914011 氯-2-氟苯甲基）-i_[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基-4 -側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用 量投予。 在本發明的一個具體實施例中，將170±10毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1，4·二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用 量投予。 在本發明的一個具體實施例中，將3 0 0 ± 5 0毫克6 - (3 -氯-2-氟苯甲基）-i_[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3_羧酸或其醫藥上可接受之鹽用 量投予。 在本發明的一個具體實施例中，將300±20毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）_i-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基- 4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用 量投予。 I 在本發明的一個具體實施例中，將300±10毫克6-(3- 氯_2_氟苯甲基）_1-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基- 4 -側氧基-1，4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用 量投予。 抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物 基於經由共軛反應（醛糖酸化作用）之2期代謝作用 的尿核苷5’-二憐酸葡萄糖醒酸基轉移酶（udp_葡萄糖醒 酸基轉移酶，UGT)代表許多內源分子及外源投予分子（ -20- 200914011 包括許多藥物）之重要的一級或二級代謝路徑中之一。醛 糖酸化反應造成代謝之藥物的水溶解度增加，促進該藥物 以身體消除。雖然經由u G T路徑之藥物-藥物交互作用較 不常見且典型地比以細胞色素P 4 5 0爲主之交互作用強度 更小’但是該路徑之抑制作用可造成易感受該代謝路徑之 分子的藥物動力學在臨床上有意義的變化。該路徑之抑制 作用可造成對藥物的全身性暴露量增加，可增加效力及/ 或不利事件。該路徑之誘發作用可造成較少的暴露量，可 連累有興趣之藥物的藥效。 許多化合物已顯示抑制於人類中的UGT活性。該等 化合物包括天然產物（類黃酮）、脂肪酸、類固醇、苯並 二氮呼及非類固醇抗發炎劑。參見例如Grancharov, K.等 人之 Pharmacology and Therapeutics, 200 1，89，17 1-18 6 ； Kiang, T. K. L.等人之 Pharmacology and Therapeutics, 2005， 1 06, 9 7- 1 3 2 ； Williams, J. A.等人之 Drug

Metabolism and Disposition, 2004，32，1 20 1 - 1 208 :及國 際專利申請公開案第WO/2003/05 5 494號。 一種阻斷UGT活性且有用於本發明之方法的特殊藥 物爲阿扎那韋（1-[4-(吡啶-2-基）-苯基]-4(S)-2,5-雙-[Ν-ίΝ-甲氧 基羰基 -(L)-第三 -白胺 醯基）胺基]-6-苯基 -2_氮雜 己院（axahexane)或其醫藥上可接受之鹽），其討論於 美國專利5,849,9 1 1及6,087,783中。市售可取得的11”“&2 (阿扎那韋硫酸鹽）（2,5,6,10,13-五氮雜十四烷二酸3-12-雙（1,1-二甲基乙基）-8•羥基-4,11-二側氧基- 9-(苯基甲 -21 - 200914011 基）-6-((4-(2-吡啶基）苯基）甲基）二甲酯，（3S，8S，9S，12S) 硫酸鹽（1 : 1 )(鹽））用於下列實例中。 可根據本發明使用之阿扎那韋的特殊用量爲400±150 毫克阿扎那韋或其醫藥上可接受之鹽。可根據本發明使用 之阿扎那韋的特殊用量爲400 ±100毫克阿扎那韋或其醫藥 上可接受之鹽。可根據本發明使用之阿扎那韋的特殊用量 爲300±100毫克阿扎那韋或其醫藥上可接受之鹽。可根據 本發明使用之阿扎那韋的特殊用量爲3 00± 10毫克阿扎那韋 或其醫藥上可接受之鹽。

抑制U G T路徑或U G T代謝作用之某些化合物亦可抑 制細胞色素P-450。因此，術語"抑制UGT路徑或UGT 代謝作用之化合物"包括該等化合物。 抑制細胞色素P-450之化合物 如本文所使用之 抑制細胞色素P-450之化合物〃包括 藉由細胞色素P450降低化合物1之代謝作用的化合物，特別 地藉由細胞色素P4 5 0 3 A降低化合物1之代謝作用的化合物 。因此，該術語包括細胞色素P450與用於細胞色素P450之 基質的抑制劑及藉由細胞色素P450降低化合物1之代謝作用 的其他化合物。許多該等化合物爲已知的化合物：參見例如 http://medicine.iupui.edu/flockhart/table.htm ;及國際專 利申請公開案WO 2008/010921號。 代表性化合物包括西咪替丁（ cimetidine )、氟喹諾 酮（fluoroquinolone)、氟伏沙明（fluvoxamine)、噻氣 -22- 200914011 匹定（ticlopidine)、塞替派（thiotepa)、噻氯匹定、 吉非貝齊（gemfibrozil)、孟魯司特（montelukast)、氟 西汀（fluoxetine)、氟伏沙明、酮康唑（ketoconazole) 、蘭索拉唑（lansoprazole)、奧美拉唑（omeprazole) 、噻氯匹定、胺碘酮（amiodarone )、氟康哩（fluconazole )、異煙肼（isoniazid )、胺澳酮、安非他酮（buproprion )、（chlorpheniramine)、西咪替丁、氯米帕明（clomipramine )、度洛西汀（duloxetine )、氟西汀、魏脈丁苯（haloperidol )、美沙冬（methadone)、米貝拉地爾（mibefradil)、 帕羅西汀（paroxetine)、奎尼丁（ quinidine)、諾億亞 、雙硫崙（disulfiram)、克濾滿（indinavir)、奈非那韋（ nelfinavir )、胺碘嗣、西咪替丁、克拉黴素（clarithromycin )、地爾硫（d i 11 i a z e m )、紅黴素、氟伏沙明、適撲諾（ itraconazole)、酮I 康哩、（mibefradil)、奈法扎酮（ nefazadone)、醋竹桃黴素（troleandomycin)及維拉帕 米(verapamil ) 。 有用於本發明之方法的細胞色素P-45 0抑制劑的特殊 副組別包括酮康唑、適撲諾、克拉黴素、泰利黴素（ telithromycin )、克滤滿、奈非那韋、沙奎那維（ saquinavir)、奈法扎酮、紅黴素和諾億亞及其醫藥上可 接受之鹽。 有用於本發明之方法的細胞色素P-450抑制劑的另一 特殊副組別包括HIV蛋白酶抑制劑克濾滿、奈非那韋、 沙奎那維及諾億亞。 -23- 200914011 一種阻斷細胞色素P-45 0活性且有用於本發明之方法 的特殊藥物爲諾億亞或其醫藥上可接受之鹽。可根據本發 明使用之諾億亞的特殊用量爲1〇〇±5〇毫克諾億亞或其醫藥 上可接受之鹽。可根據本發明使用之諾億亞的特殊用量爲 100±2 5毫克諾億亞或其醫藥上可接受之鹽。可根據本發明 使用之諾億亞的特殊用量爲1〇〇±1〇毫克諾億亞或其醫藥上 可接受之鹽。 一種阻斷細胞色素P-45 0活性且有用於本發明之方法 的其他特殊藥物記述在國際專利申請公開案第 WO 2008/010921號中。在本發明的一個特殊具體實施例中， 抑制細胞色素P - 4 5 0之化合物爲下式化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。 本發明的特殊具體實施例 在一個具體實施例中，本發明包含投予約85毫克（例 如，±10毫克、5毫克或2毫克）本化合物與阿扎那韋及諾 億亞，以達成在與諾億亞投予時對15〇毫克本化合物用量 的全身性暴露量。 -24- 200914011 在一個具體實施例中，本發明包含投予約175毫克（ 例如，±25毫克或10毫克）本化合物與阿扎那韋或其醫藥 上可接受之鹽’及視需要與諾億亞或其醫藥上可接受之鹽 〇 在一個具體實施例中，本發明包含投予約170毫克（ 例如，±25毫克或10毫克）本化合物與阿扎那韋或其醫藥 上可接受之鹽’及視需要與諾億亞或其醫藥上可接受之鹽 〇 在一個具體實施例中，本發明包含投予約300毫克（ 例如，±150毫克、100毫克、50毫克或10毫克）阿扎那韋 或其醫藥上可接受之鹽，及視需要與諾億亞或其醫藥上可 接受之鹽。 在一個具體實施例中，本發明提供一種套組，其包含 :(1)含有85±10毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫唾啉-3-羧酸 或其醫樂上可接受之鹽之單位劑型；（2) —·種抑制UGT路 徑或UGT代謝作用之化合物（例如，阿扎那韋）或其醫 藥上可接受之鹽；（3) —或多種容器；及（4)關於投予6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基-4 -側氧基- I,4 -二氫喹琳-3-竣酸或其醫藥上可接受之鹽與 抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接 受之鹽的處方資料。 在一個具體實施例中，本發明提供一種套組，其包含 :(1)含有170±25毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-卜[(2S)-卜羥 -25- 200914011 基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氨唾琳-3-殘 酸或其醫藥上可接受之鹽之單位劑型；（2) —種抑制UGT 路徑或UGT代謝作用之化合物（例如，阿扎那韋）或其 醫藥上可接受之鹽；（3)—或多種容器·，及（4)關於投予6-(3-氯-2-氣苯甲基）-l-[(2S)-l -翔基-3-甲基丁 -2 -基]-7 -甲氧 基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 與抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可 接受之鹽的處方資料。 在一個具體實施例中，本發明提供一種套組，其包含 :(1)含有175±25毫克6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥 基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-翔 酸或其醫藥上可接受之鹽之單位劑型；（2)—種抑制UGT 路徑或U G T代謝作用之化合物（例如，阿扎那韋）或其 醫藥上可接受之鹽；（3) —或多種容器；及（4)關於投予6-(3 -氯-2-氣苯甲基）-l-[(2S)-l -經基-3-甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧 基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 與抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可 接受之鹽的處方資料。 本發明現以下列的非限制性實例說明。 【實施方式】 實例 實例1 ··在阿扎那韋/諾億亞與本化合物之間的藥物動力學 交互作用 -26- 200914011 測定阿扎那韋/諾億亞（ATV/r )與本化合物共同投予 之效應。該硏究評估共同投予之本化合物與AT V/r之安全 性及穩定態藥物動力學。 方法 使健康的受檢者隨意聽從六種順序中之一，以接受單 獨的本化合物QD、單獨的ATV/r( 300毫克/100毫克QD )及本化合物+ ATV/r QD，每一種接受14天。本化合物用 量在硏究1中爲20 0毫克及在硏究2中爲150毫克（參考量） 及85毫克。關於幾何平均比率（GMR)(共同投予：單獨 )的90%信賴區間（CI)不足的PK變更範圍就本化合物 而言爲70- 1 43 %及就ATV而言爲70- 1 25%，因爲在30%以 下之暴露量時不建議以其他藥物的任何用量調整。 結果 在硏究1中有33/61位及在硏究2中有19/30位受檢者完 成每一硏究；中斷者大部分爲已知的 ATV不良事件。藥 物動力學結果如下： -27- 200914011 %GMR (90%CI) 硏究1 本化合物（n=33) a ATV (n=33) AUCtau 200 (185，216) 79.2 (73.6 > 85.3) Cmax 185 (169，203) 84.3 (78.2 > 90.9) Ctau 288 (253 > 327) 65.5 (59.1 > 72.6) 硏究2 本化合物（n=20) b ATV (n=20) AUCtau 107 (95.1 > 121) 88.6 (79.6 > 98.7) Cmax 90.9 (81_4，102) 96.0 (86.1 > 107) Ctau 138 (118，161) 82.6 (71.9，94.9) 試驗及參考量爲200毫克 試驗量爲85毫克及參考量爲150毫克 本化合物暴露量係在與ATV/r共同投予時評估，除了 C YP 3 A之抑制作用之外，有可能經由U GT 1 A 1 /3之抑制作 用。 本化合物之減少用量係經由使用 WinNonlin (美國加 州 Mountain View 之 Pharsight Corporation )之隔室模式 模擬各種用量合倂來自硏究1所觀察與阿扎那韋之藥物-藥 物交互作用數據來做選擇。考慮使用藥物動力學（生物-)等效性比較（美國加州 Mountain View之 Pharsight Corporation) ’在接受及未接受阿扎那韋之患者中達到相 等的本化合物暴露量。亦考慮使具有極端的（低或高）暴 露量異常値之個體數量減至最少。隨後承認該模式在臨床 硏究中的正當性，在以減少的用量與阿扎那韋/r共同投予 時，該模式建立該用量減少造成本化合物有相等的Cmax -28- 200914011 及AUC。由於該交互作用對波谷（Ctau )濃度表露出更顯 著效應的事實’所以該較低的用量持續提供高的波谷濃度 ’同時限制對本化合物非必要之高全身性暴露量。因此， 預期85毫克及150毫克本化合物用量與阿扎那韋/r提供類 似於不與阿扎那韋的150毫克及300毫克以諾億亞助推之用 量的全身性暴露量（AUC )。與200毫克本化合物之ATV 暴露量略低且不受與減少的85毫克用量影響。因此，可將 減少約40-60%用量之本化合物與阿扎那韋投予，同時維持 相等的暴露量。 結論 可將減少用量之本化合物（例如85± 10毫克）與阿扎 那韋及諾億亞投予，以達成與本化合物只與諾億亞以較高 用量投予時可相比之全身性暴露量。咸信阿扎那韋係藉由 阻斷本化合物之UGT1 A 1/3代謝路徑而改進本化合物之藥 物動力學暴露量。 進行類似的硏究，以測定5種不同的蛋白酶抑制劑對 本化合物之藥物動力學之效應。該等硏究使用各種諾億亞 用量（100毫克QD至200毫克BID)。在測試的5種蛋白 酶抑制劑之中，發現有3種對本化合物之藥物動力學沒有 效應。發現5種之中只有2種（包括阿扎那韋）對本化合物 具有改進之藥物動力學效應。 實例2:在阿扎那韋與本化合物之間的藥物動力學交互作用 -29- 200914011 測定阿扎那韋（AT V )與本化合物共同投予之效應。 該硏究評估共同投予之本化合物與ATV之安全性及穩定 態藥物動力學。 背景 艾維提葛韋（elvitegravir) (EVG)，一種主要經由 CYP3A及醛糖酸化作用代謝之HIV整合酶抑制劑，當與 低用量的有力機制爲主之CYP3A抑制劑諾億亞（EVG/r) 共同投予時，其顯現實質上較高的全身性水平（助推）。 該硏究探索亦抑制以UGT-介導之代謝作用的另一強而較 不有力之CYP3 A抑制劑的阿扎那韋（ATV )助推EVG之 血漿暴露量之能力。 方法 使健康的受檢者以隨意的交叉方式接受30 0/ 100毫克 之EVG/r或300/400毫克之EVG/ATV，各接受10天，將最 後的用量與CYP3A探針基質咪達唑侖（midazolam ) (口 服糖漿，5毫克）共同投予且執行藥物動力學（PK)取樣 〇 艾維提葛韋暴露量（以ATV相對RTV給藥）係使用 1) 8 0至1 2 5 %之9 0 %信賴區間（CI )範圍來評估，以建立相 等的助推，或2)60- 1 67%之90%信賴區間（CI )範圍來評 估，以建立非劣勢之EVG暴露量相對在2期及規劃之3期 硏究中所觀察之該等PK參數AUCtau、Cmax及Ctau。亦就 -30- 200914011 敘述性統計測定AT V、咪達唑侖及諾億亞藥物動力學。 結果 18位登記的受檢者中之15位完成硏究；2位受檢者由 於不良事件（AE)而中斷，各自由於疹子（接受 EVG/ATV )及上升的肌酸磷酸激酶（接受EVG/r )。未觀 察到任何等級4之AE或嚴重的AE。關於PK分析設定（ n=14，由於一位異常値），EVG 之、AUCtau、Ctau 的 幾何平均比率（90%CI ) ( EVG/ATV相對 EVG/r)爲1〇8 (99，119) 、107(95.6，119) 、89.9(71.4，113)及 中間 EVG T1/2爲5.2相對6.3小時。咪達唑侖之 Craax、 AUC〇.last 及 AUCinf 的對應値爲 98.8 ( 89.6，109) ' 91.8

(83.3 - 10 1)及 8 9.5 ( 8 0_7，99.3 )，暗指 400毫克 ATV 及1〇〇毫克RTV在與EVG共同投予時會有類似的CYP3A 效應。與藉由 ATV的 UGT1A1之抑制作用一致，以 UGT1A1/3介導之EVG的醛糖酸化物代謝物，GS-9200之 平均AUCtau係以EVG/ATV給藥相對EVG/r給藥低37%。 阿扎那韋的平均AUCtau及Ctau ( %CV )分別爲1 6300 ( 29.5%)毫微克·小時/毫升及74.5 ( 45 _7%)毫微克/毫升， 並且低於歷史數據。 結論 每曰一次阿扎那韋具有經由抑制以c YP3 A介導之代 謝作用而助推EVG之潛力，類似於諾億亞之作用。 -31 - 200914011 實例3: 6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2- 基]-7-甲氧基-4-側氧基-1,4 - _· Μ唾琳-3-竣酸之g周配物的 代表性實例 表1 : 200毫克錠劑 組份 功能 每一錠劑之量 本化合物 藥物物質 200.0毫克 甘露醇USP 稀釋劑 107.6毫克 膠態二氧化矽NF 助滑劑 25.0毫克 月桂基硫酸鈉NF 界面活性劑 10.0毫克 交聯聚維酮NF 崩散劑 25.0毫克 羥丙基甲基纖維素2910 USP 結合劑 20.0毫克 純化水” USP 結合劑 _ 交聯羧甲纖維素鈉NF 崩散劑 100.0毫克 硬脂酸鎂NF 潤滑劑 2.4毫克 錠劑總重量 490.0毫克 1純化水在加工期間移除。 先將本化合物以噴射磨機微粒化。將微粒化化合物與 甘露醇、交聯聚維酮及膠態二氧化矽在聚乙烯（ΡΕ )袋中 混合，並接著通過5 00微米篩子三次。將羥丙基甲基纖維 素29 1 0單獨藉由攪拌溶解在純化水中，並加入月桂基硫酸 鈉及溶解。將甘露醇/交聯聚維酮/膠態二氧化矽/本化合物 之混合物放入流化床成粒器中及使用羥丙基甲基纖維素/ 月桂基硫酸鈉溶液成粒。在成粒之後，將濕粒在相同的成 粒器中乾燥。將乾燥之顆粒通過500微米篩子。 -32- 200914011 接著將過篩之顆粒與交聯羧甲纖維素鈉在摻合機中混 合，並將硬脂酸鎂加入摻合機中及混合。將顆粒使用旋轉 製錠機壓縮成錠劑。 表2 : 8 5毫克錠劑 組份 功能 每一錠劑之量 本化合物 藥物物質 85.0毫克 乳糖單水合物NF 稀釋劑 6.2毫克 微結晶纖維素NF 稀釋劑 67.1毫克 月桂基硫酸鈉NF 界面活性劑 6.4毫克 交聯羧甲纖維素鈉NF 崩散劑 19.1毫克 羥丙基纖維素NF 結合劑 4.2毫克 純化水” USP 結合劑 微結晶纖維素NF 稀釋劑 17.0毫克 交聯羧甲纖維素鈉NF 崩散劑 6.4毫克 硬脂酸鎂NF 潤滑劑 1.1毫克 銳劑總重量 212.5毫克 1純化水在加工期間移除。 先將本化合物以噴射磨機微粒化。將微粒化化合物與 乳糖單水合物、微結晶纖維素及交聯羧甲纖維素鈉在流體 床成粒器中混合。將羥丙基纖維素單獨藉由攪拌溶解在純 化水中，並加入月桂基硫酸鈉及溶解。將乳糖單水合物/ 微結晶纖維素/交聯羧甲纖維素鈉/本化合物之混合物在流 體床成粒器中使用羥丙基纖維素/月桂基硫酸鈉溶液成粒 。在成粒之後，將濕粒在相同的成粒器中乾燥。將乾燥之 顆粒通過500微米篩子。 -33- 200914011 接者將過筛之顆粒與微結晶纖維素及交聯殘甲纖維素 鈉在摻合機中混合，並將硬脂酸鎂加入摻合機中及混合。 將顆粒使用旋轉製錠機壓縮成錠劑。 實例4 : 6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-殘酸（本化合物 )之調配物的代表性實例 組份 量 (%w/w) 85毫克 150毫克 300毫克 本化合物（微粒化） 40.0 85.0 15〇L 300.0 乳糖單水合物，NF (Fast Flo 316) 2.9 6.2 10.9 21.7 微結晶纖維素，NF (Avicel PH-101) 39.35 83.6 147.6 295.1 羥丙基纖維素，NF (KlucelEF) 2.0 4.2 7.5 15.0 月桂基硫酸鈉，NF (Stepanol WA-100 ) 3.0 6.4 11.2 22.5 交聯羧甲纖維素鈉，NF (Ac-Di-Sol) 12.0 25.5 45.0 90.0 硬脂酸鎂，NF (Code 5712) 0.75 1.6 2.8 5.7 純化水，USP _ . 祕 總量 100.0 212.5 375.0 750.0 膜包衣組成物： Opadry II Green 85F91203 6.4 11.3 22.5 純化水，USP 未指明 _ - - 將本文所引述的所有參考資料，包括公開案、專利申 請書及專利倂入本文以供參考。 術語"一個"（，，a”及”an”）及"該"（，，the”）與在 -34- 200914011 敘述本發明的上下文中（包括下列的專利說明書）的類似 指示對象被解釋爲涵蓋單數及複數二者’除非本文有其他 另外的表明或以內文明確地反駁。術語"包含〃、"具有 〃、 ''包括〃及 ''含有〃被解釋爲開放式術語（亦即表示 "包括，但不限於〃），除非有其他註明。本文的數値範 圍之引用意圖做爲個別指稱落在範圍內的每一單獨之數値 的速記法，除非本文有其他另外的表明，若每一單獨之數 値於本文個別引用時，將該數値倂入說明書中。本文所述 之所有方法可以任何適合的次序執行，除非本文有其他另 外的表明或以內文明確地反駁。任何及所有實例的使用， 或本文所提供之舉例表達方式（例如， ''諸如〃）僅意圖 更詳述本發明，並不具有對本發明範圍的限制，除非有其 他另外的主張。在說明書中沒有任何表達方式應被解釋成 表明任何未主張之元素作爲本發明實施所必要的。 在說明書內的具體實施例提供本發明之具體實施例的 說明，並不應該被解釋成限制本發明的範圍。熟習的技術 人員認知許多其他的具體實施例由申請專利之本發明所包 含，並意圖使說明書及實例被認爲是舉例而已，由下列的 申請專利範圍表明本發明真正的範圍及精神。 -35-

Claims (1)

1. 200914011 十、申請專利範圍 1 _一種化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-1-[(2 S)-l-羥基- 3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或 其醫藥上可接受之鹽及抑制UGT路徑或UGT代謝作用之 化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於預防性或 治療性治療在人類中的病毒感染。 2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中將85±10毫克 該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基_4_側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受 之鹽投予人類。 3. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中將15〇±25毫 克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基_4_側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接 受之鹽投予人類。 4. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中將3〇〇±50毫 克該6-(3 -氯-2-氟苯甲基）-l_[(2S)-l -經基-3-甲基丁 -2 -基]- 7_甲氧基_4_側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-殘酸或其醫藥上可接 受之鹽投予人類。 5 .根據申請專利範圍第1項之用途，其中將該6 - (3 -氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3·甲基丁 -2_基]_7_甲氧基_4_ 側氧基-1，4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽與該 抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接 受之鹽共同投予。 6.根據申請專利範圍第1項之用途，其中將包含該6 _ -36- 200914011 (3-氯-2-氟苯甲基）-卜[(2S)-1-羥基-3_甲基丁 -2-基]-7-甲氧 基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉·3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 及該抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上 可接受之鹽的單一劑型投予。 7 ·根據申請專利範圍第1項之用途，其進一步包含將 抑制細胞色素P-450之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予 人類。 8. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中將該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-卜羥基_3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4- 側氧基-1,4-二氫唾啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽與該 抑制細胞色素P-45 0之化合物或其醫藥上可接受之鹽共同 投予。 9. 根據申請專利範圍第7項之用途，其中將包含該6_ (3-氯-2-氟苯甲基）-卜[(2S)-1-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧 基-4-側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽 及該抑制細胞色素P -4 5 〇之化合物或其醫藥上可接受之鹽 的單一劑型投予。 1 0 根據申請專利範圍第7項之用途，其中將該抑制 UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之 鹽與該抑制細胞色素P-45 0之化合物或其醫藥上可接受之 鹽共同投予。 1 1 ·根據申請專利軲圍弟7項之用途，其中將包含該抑 制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受 之鹽及該抑制細胞色素之化合物或其醫藥上可接受 -37- 200914011 之鹽的單一劑型投予。 12.根據申請專利範圍第1項之用途，其中該抑制UGT 路徑或U G T代謝作用之化合物爲類黃酮、脂肪酸、類固 醇、苯並二氮呼、非類固醇抗發炎劑或阿扎那韋（ atazanavir)或其醫藥上可接受之鹽。 1 3 .根據申請專利範圍第1項之用途，其中該抑制uGT 路徑或UGT代謝作用之化合物爲阿扎那韋或其醫藥上可 接受之鹽。 14_根據申請專利範圍第I3項之用途，其中將300±150 毫克該阿扎那韋或其醫藥上可接受之鹽投予。 1 5 .根據申請專利範圍第7 -1 4項中任一項之用途，其 中該抑制細胞色素 P-45 0之化合物係選自酮康唑（ ketoconazole )' 適撲諾（itraconazole )、克拉黴素（ clarithromycin )、泰利黴素（telithromycin)、克濾滿（ indinavir )、奈非那韋（ne 1 finavir )、沙奎那維（ saquinavir)、奈法扎酿I ( nefazadone)、紅黴素及諾億 亞（ritonavir)與其醫藥上可接受之鹽。 1 6 .根據申請專利範圍第7_ 1 4項中任一項之用途，其 中該抑制細胞色素P -4 5 0之化合物爲下式之化合物：

   38- 200914011 或其醫藥上可接受之鹽。 17. 根據申請專利範圍第7-14項中任一項之用途’其 中該抑制細胞色素P-450之化合物爲諾億亞或其醫藥上可 接受之鹽。 18. 根據申請專利範圍第I7項之用途，其中將1〇〇± 50 毫克該諾億亞或其醫藥上可接受之鹽投予人類。 1 9 ·根據申請專利範圍第1 -1 4項中任一項之用途，其 中該病毒爲人類免疫缺乏病毒（HIV)。 20.—種組成物，其包含6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽；及抑制UGT路徑或UGT 代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接 受之載劑或稀釋劑。 2 1.根據申請專利範圍第20項之組成物，其包含85±10 毫克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）-i_[(2S)-l-羥基-3·甲基丁 - 2-基 ]-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽。 2 2.根據申請專利範圍第20項之組成物，其包含175 土 25毫克該6-(3 -氯-2-氟苯甲基）_i_[(2S)-l -羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上 可接受之鹽。 2 3 _根據申請專利範圍第2 0至2 2項中任一項之組成物 ’其中該抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物爲類黃 酮、脂肪酸、類固醇、苯並二氮呼、非類固醇抗發炎劑或 -39- 200914011 阿扎那韋或其醫藥上可接受之鹽。 24. 根據申請專利範圍第20至22項中任一項 ，其中該抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合 那韋或其醫藥上可接受之鹽。 25. 根據申請專利範圍第24項之組成物，其 15 0毫克該阿扎那韋或其醫藥上可接受之鹽。 26. 根據申請專利範圍第2〇-22項中任一項之 其進一步包含抑制細胞色素P-45 0之化合物或其 接受之鹽。 2 7 .根據申請專利範圍第2 6項之組成物’其 細胞色素P-450之化合物係選自坐撲諾 素、泰利黴素、克濾、滿、奈非那韋、沙奎那維、 、紅黴素及諾億亞與其醫藥上可接受之鹽° 2 8 _根據申請專利範圍第2 6項之組成物’其 0 @ @ # p-450之化合物爲諾億亞或其醫藥上可 〇 2 9 ·根據申請專利範圍第2 8項之組成物’其 50毫克該諾億亞或其醫樂上可接受之鹽。 3 0 .根據申請專利範圍第2 6項之組成物，其 糸田胞色奉p - 4 5 〇之化合物爲下式之化合物： 之組成物 物爲阿扎 包含300土 組成物， 醫藥上可 中該抑制 、克拉黴 奈法扎酮 中該抑制 接受之鹽 包含1 00土 中該抑制 -40- 200914011

   或其醫藥上可接受之鹽。 31·—種套組’其包含：（1)6-(3 -氯-2 -氟苯甲基）-1-[(2S)-1-羥基-3-甲基丁 -2-基]_7_甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫 喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽；（2)抑制UGT路徑或 UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽；（3)—或 多種谷器，及（4)關於投予6-(3 -氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 _2_基]-7 -甲氧基-4_側氧基-14 -二氫喹啉- 3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽與抑制UGT路徑或UGT代謝 作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽的處方資料。 3 2 .根據申請專利範圍第3丨項之套組，其包含8 5 ±〗〇毫 克該6-(3-氯-2-氟苯甲基羥基-3_甲基丁 -2_基]_ 7-甲氧基-4-側氧基- ：ι，4_二氫喹啉·3_羧酸或其醫藥上可接 受之鹽。 33·根據申請專利範圍第31項之套組，其包含175±25 毫克該6-(3-氯-2-氟苯甲基）_i_[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基 ]-7·甲氧基-4 -側氧基-1，4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可 接受之鹽。 34·根據申請專利範圍第3〗項之套組，其中該抑制 UGT路徑或UGT代謝作用之化合物爲類黃酮、脂肪酸、 -41 - 200914011 類固醇、苯並二氮呼、非類固醇抗發炎劑或阿扎那韋或其 醫藥上可接受之鹽。 3 5 ·根據申請專利範圍第3 1項之套組，其中該抑制 UGT路徑或UGT代謝作用之化合物爲阿扎那韋或其醫藥 上可接受之鹽。 3 6 ·根據申請專利範圍第3 5項之套組，其包含4 0 0 ± 1 5 0 毫克該阿扎那韋或其醫藥上可接受之鹽。 3 7 .根據申請專利範圍第3 1 - 3 6項中任一項之套組，其 進一步包含抑制細胞色素P-450之化合物或其醫藥上可接 受之鹽。 38.根據申請專利範圍第37項之套組，其中該抑制細 胞色素P-4 50之化合物係選自酮康唑、適撲諾、克拉黴素 、泰利黴素、克濾滿、奈非那韋、沙奎那維、奈法扎酮、 紅黴素及諾億亞與其醫藥上可接受之鹽。 3 9 ·根據申請專利範圍第3 7項之套組，其中該抑制細 胞色素P-45 0之化合物爲諾億亞或其醫藥上可接受之鹽。 4 〇 .根據申請專利範圍第3 9項之套組，其包含1 0 0 ± 5 0 毫克該諾億亞或其醫藥上可接受之鹽。 4 1 ·根據申請專利範圍第3 7項之套組，其中該抑制細 胞色素P-450之化合物爲下式之化合物： -42- 200914011

   或其醫藥上可接受之鹽。 42. —種化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-；l-[(2S)-l_羥基_ 3 -甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧基-4 -側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療在 人類中的病毒感染之藥劑’該治療包含將該化合物或其醫 藥上可接受之鹽’與抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化 合物或其醫藥上可接受之鹽投予人類。 43. —種化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-卜[(2S)-1-羥基_ 3 -甲基丁 -2 -基]-7 -甲氧基-4 -側氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療在 人類中的病毒感染之藥劑，該治療包含將該化合物或其醫 藥上可接受之鹽，與抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化 合物或其醫藥上可接受之鹽，及與抑制細胞色素P-450之 化合物或其醫藥上可接受之鹽投予人類。 44. 一種抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其 醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在投予人類之後 有用於改進6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基 丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫 藥上可接受之鹽的藥物動力學之藥劑。 -43- 200914011 45· —種化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-l,4-二氫喹啉-3-羧酸 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以抑制在 人類中的反轉錄病毒整合酶活性之藥劑，該抑制包含將該 化合物或其醫藥上可接受之鹽，與抑制UGT路徑或UGT 代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予人類。 46. —種化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-1，4-二氫唾啉-3-羧酸 或其醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以抑制在 人類中的反轉錄病毒整合酶活性之藥劑，該抑制包含將該 化合物或其醫藥上可接受之鹽，與抑制UGT路徑或UGT 代謝作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及與抑制細胞 色素P-4 50之化合物或其醫藥上可接受之鹽投予人類。 47. —種抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其 醫藥上可接受之鹽之用途，其係用於製備在投予人類之後 有用於減低介於約40-60%之6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁-2-基]-7-甲氧基-4-側氧基-l，4-二氫唾啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用量的人類用之藥劑° 4 8 . —種抑制U GT路徑或U G T代謝作用之化合物或其 醫藥上可接受之鹽與抑制細胞色素P·450之化合物或其醫 藥上可接受之鹽的組合之用途，其係用於製備在投予人類 之後有用於減低介於約40-60 %之6-(3 -氯-2 -氟苯甲基）-卜 [(2S)-：l -羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧基-4-側氧基-1，4 -二氫 喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽用量的人類用之藥劑 -44- 200914011 4 9.根據申請專利範圍第42-49項中任一項之用途 中該抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物爲阿礼 或其醫藥上可接受之鹽。 5 〇 .根據申請專利範圍第2 0項之組成物，其係用 療在人類中的病毒感染。 51.—種抗病毒劑（類），其包含（a)化合物6-(3-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 - 2-基]-7-甲氧基 氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽； 抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上 受之鹽，以組合用於預防性或治療性治療在人類中的 感染。 52_—種抗病毒劑（類），其包含（a)化合物6-(3-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基 氧基-1,4 -二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽， (b)抑制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥 接受之鹽組合使用，用於預防性或治療性治療在人類 病毒感染。 53. —種化合物6-(3•氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-; 3 -甲基丁 - 2-基]-7 -甲氧基-4·側氧基-1,4-二氫喹啉-3. 或其醫藥上可接受之鹽，其與抑制UGT路徑或UGT 作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用，用於 性或治療性治療在人類中的病毒感染。 54. —種抗病毒劑（類），其包含（a)化合物6-(3- :，其 ,那韋 於治 氯-2--4-側 及（b) .可接 '病毒 氯-2- -4-側 其與 :上可 :中的 輕基- -羧酸 代謝 預防 氯-2- -45 - 200914011 氟苯甲基）-：l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]_7_甲氧基_4_側 氧基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽；（]?)抑 制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受 之鹽；及（c)抑制細胞色素P-450之化合物或其醫藥上可接 受之鹽，以組合用於預防性或治療性治療在人類中的病毒 感染。 55.—種抗病毒劑（類），其包含化合物6-(3 -氯-2 -氟 苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3-甲基丁 -2-基]-7-甲氧基-4-側氧 基-1，4-二氫喹啉-3-羧酸或其醫藥上可接受之鹽，其與抑 制UGT路徑或UGT代謝作用之化合物或其醫藥上可接受 之鹽及抑制細胞色素P-450之化合物或其醫藥上可接受之 鹽組合使用’用於預防性或治療性治療在人類中的病毒感 染。 56_—種化合物6-(3-氯-2-氟苯甲基）-l-[(2S)-l-羥基-3 -甲基丁 -2 -基]-7_甲氧基-4 -側氧基-1，4 -二氫喹啉-3-羧酸 或其醫藥上可接受之鹽，其與抑制UGT路徑或UGT代謝 作用之化合物或其醫藥上可接受之鹽及抑制細胞色素P-45 0之化合物或其醫藥上可接受之鹽組合使用’用於預防 性或治療性治療在人類中的病毒感染。 -46 - 200914011 :指表 圖案代 表本本 無 代/-N \ 定一二 t 日

   明 說 單 無簡 :號 為符 圖件 表元 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：無