CN102917695A - 具有改进的pH效应的阿扎那韦硫酸盐制剂 - Google Patents

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Abstract

公开了压缩片剂，其包含阿扎那韦硫酸盐和酸化剂，任选的另一活性剂(如抗-HIV剂)，以及任选的延缓沉淀剂。还公开了用于制备片剂的方法和治疗HIV的方法。

Description

具有改进的pH效应的阿扎那韦硫酸盐制剂
发明领域
本发明涉及药物组合物、方法和治疗方法。
发明背景
人免疫缺陷病毒(HIV)已经被确认为是造成获得性免疫缺陷综合症(AIDS，特征为免疫***破坏和不能击退威胁生命的机会性感染的严重疾病)的病原体。
授予Fässler等人的美国专利第5,849,911号公开了具有下列结构的一系列氮杂肽(azapeptide)HIV蛋白酶抑制剂(其包括阿扎那韦)，
Figure 968485DEST_PATH_IMAGE001
其中
R1为低级烷氧基羰基，
R2为仲低级烷基或叔低级烷基或者低级烷硫基-低级烷基，
R3为未取代的或被一个或多个低级烷氧基取代的苯基，或C4-C8环烷基，
R4为各自在4-位被不饱和杂环基取代的苯基或环己基，所述不饱和杂环基是通过环碳原子连接的，具有5-8个环原子，包含1-4个选自氮、氧、硫的杂原子、亚磺酰基(–SO–)和磺酰基(–SO2–)，并且为未取代的或被低级烷基或苯基-低级烷基取代的，
R5独立于R2，其具有R2提及的含义之一，并且
R6独立于R1，其为低级烷氧基羰基，
或其盐（条件是存在至少一个成盐基团），包括其各种药学上可接受的酸加成盐。
授予Singh等人的美国专利第6,087,383号公开了具有下列结构的称为阿扎那韦的氮杂肽HIV蛋白酶抑制剂的硫酸氢盐，
Figure 398329DEST_PATH_IMAGE002
(本文称为“阿扎那韦硫酸氢盐”或“阿扎那韦硫酸盐”)。
2005年11月17日出版的美国专利公开第US20050256202A1号公开了用于制备HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦硫酸氢盐及其新形式的方法。
2008年12月31日出版的WO2009/002821公开了任选具有其它活性剂(如抗-HIV剂)的包含阿扎那韦硫酸盐的压缩片剂、包含阿扎那韦硫酸盐和可以用于制备片剂的颗粒内润滑剂的颗粒、包含许多颗粒的组合物、制备颗粒和片剂的方法以及治疗HIV的方法。
阿扎那韦是可基于商品名REYATAZ®(阿扎那韦硫酸盐)从Bristol-Myers Squibb Company, New York商购的（作为处方药）以用于治疗HIV。在2003年由美国食品药品监督管理局批准的REYATAZ® (阿扎那韦硫酸盐)目前可以以100毫克(“mg”)、150 mg、200 mg和300 mg的胶囊剂的形式得到。需要REYATAZ® (阿扎那韦硫酸盐)的患者已经是大量的并且继续增长。
H2受体拮抗剂是一类用于阻断组胺对胃中壁细胞的作用的药物，其减少了由这些细胞产生的酸。典型的H2拮抗剂包括西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁。质子泵抑制剂为主要作用为显著和持久降低胃酸产生的一类药物。典型的质子泵抑制剂包括苯并咪唑衍生物和咪唑并吡啶衍生物。抗酸剂包括任何物质，通常为中和胃酸性的碱或碱性盐。已经注意到胶囊剂型中的阿扎那韦硫酸盐表现出pH-依赖性吸收并且该药物的口服吸收在与H-2拮抗剂、质子泵抑制剂或抗酸剂一起给予时是可以降低的。因此，需要可以降低剂型的pH依赖性并且在与H-2拮抗剂、质子泵抑制剂或抗酸剂一起给予时并提高阿扎那韦硫酸盐的口服吸收的改进的剂型、产品制剂和制备方法。
发明概述
通过本发明，在下面描述了阿扎那韦硫酸盐片剂和胶囊剂的新制剂和制备方法以降低剂型的pH敏感性。当以片剂形式制备时，片剂可以任选包括其它活性成分，例如其它抗逆转录病毒剂(antiretroviral agent)。
在一个方面，本发明涉及包含含有酸化剂和任选的延缓沉淀的聚合物(precipitation retardant polymer)的阿扎那韦硫酸盐颗粒的组合物。酸化剂的加入可以帮助在溶解期间保持低的微环境pH，并且可以由加入延缓沉淀的聚合物来促进。
在另一方面，本发明涉及阿扎那韦硫酸盐和一种或多种聚合物的无定形固体分散体组合物，所述聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮(本文称为“PVP”)和聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物(本文称为“PVP-VA”)。
在另一方面，本发明涉及阿扎那韦硫酸盐、聚合物和酸化剂以及任选的抗沉淀聚合物(precipitation resistant polymer)的无定形固体分散体组合物，所述抗沉淀聚合物例如醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate或hypromellose acetate succinate)(本文称为“HPMC-AS”)。
在另一方面，提供了由湿法制粒和干法制粒法，或热熔挤出或喷雾干燥法制备本发明组合物的方法。
发明详述
根据本发明，其中制备阿扎那韦硫酸盐的方法不是关键的。例如，阿扎那韦硫酸盐以A型、E3型或C型存在，优选特别是以药学上可接受的形式存在。通常，阿扎那韦及其盐的晶体形式是基本纯的形式。例如，在2005年11月17日出版的美国专利公开第US20050256202A1中描述了这些形式。本文所用的术语“药学上可接受的”是指在合理医学判断范围内的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其适于与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、***反应或与合理的利益/风险比相当的其它问题复杂性。本文所用的术语“基本纯的”是指具有至少约90 wt%，优选至少约95 wt%，更优选至少约98 wt%的化合物的化学纯度的化合物，以及具有小于约 10 wt%，优选小于约5 wt%，并且更优选小于约2 wt%的与该化合物不同的化学结构的其它化合物的化合物。
在一个适当的方法中，游离碱形式的阿扎那韦可以通过以下方法来制备：在有机溶剂(例如，二氯甲烷、四氢呋喃或甲醇，优选为二氯甲烷)的存在下，在约25-约50℃，优选约30-约40℃的温度，用酸(优选盐酸)(使用Boc时)或碱(使用三氟乙酰基时)处理下述结构的被保护的三胺盐的溶液
Figure 702272DEST_PATH_IMAGE003
(其中PG表示保护基，例如叔丁氧羰基(Boc)或三氟乙酰基，优选Boc)以形成三胺酸盐，优选下述结构的盐酸盐
Figure 288980DEST_PATH_IMAGE004
并且在不分离三胺酸盐的条件下，在碱如K2HPO4、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钠或碳酸钾(优选K2HPO4)的存在下，在有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯和乙酸丁酯的混合物、乙腈或乙酸乙酯(优选二氯甲烷)的存在下，在约25-约50℃(优选约30-约40℃)的温度，使三胺酸盐与下述结构的酸的活性酯反应
Figure 932450DEST_PATH_IMAGE005
优选下述结构的活性酯
Figure 329934DEST_PATH_IMAGE006
以形成阿扎那韦游离碱。
被保护的三胺起始材料可以通过以下方法来制备：在异丙醇或其它醇如乙醇或丁醇的存在下，使环氧化物
Figure 58855DEST_PATH_IMAGE007
(其中PG优选为Boc(如N-(叔丁氧羰基)-2(S)-氨基-1-苯基-3(R)-3,4-环氧-丁烷))，与肼氨基甲酸酯(hydrazine carbamate)
Figure 950719DEST_PATH_IMAGE008
(其中PG优选为Boc)反应。
采用一种用于制备阿扎那韦硫酸盐的A型晶体的适当方法(改进的三次结晶(cubic crystallization)技术)，其中将阿扎那韦游离碱溶于其中阿扎那韦硫酸盐基本不溶并且包括丙酮、丙酮和N-甲基吡咯烷酮的混合物、乙醇、乙醇和丙酮的混合物等的有机溶剂中以提供具有约6.5-约9.7重量%、优选约6.9-约8.1重量%的阿扎那韦游离碱的阿扎那韦游离碱浓度的溶液。
在约35-约55℃，优选约40-约50℃的温度加热阿扎那韦游离碱的溶液，并使其与一定量的浓硫酸(含有约95-约100%的H2SO4)反应以与小于约15重量%，优选约5重量％-小于约12重量%，更优选约8重量％-约10重量%的总阿扎那韦游离碱反应。因此，阿扎那韦游离碱的起始溶液将首先与待使用的硫酸的总量的小于约15重量%，优选约5重量%-约12重量%反应。反应期间，将反应混合物保持在约35-约55℃，优选约40-约50℃的温度范围。
使反应继续进行约12至约60分钟，优选约15至约30分钟的时间。
用A型阿扎那韦硫酸盐的晶体接种反应混合物，基于剩余在反应混合物中的阿扎那韦游离碱的重量，晶种的使用量为约0.1重量%-约80重量%，优选约3重量%-约8重量%，同时保持反应在约35-约55℃，优选约40-约50℃的温度范围。
使反应继续进行直到结晶开始。此后，根据2005年11月17日出版的美国专利公开第US20050256202A1号所述的三次方程，在多个阶段以增加的速率加入硫酸以形成阿扎那韦硫酸盐，其在干燥后产生A型晶体。
形成的阿扎那韦硫酸盐的晶体颗粒大小和形态取决于确定结晶速率的硫酸的添加速率。已经发现改进的“三次”结晶技术(根据三次方程以增加的速率添加酸)提供了较大的、更明确界定的阿扎那韦硫酸盐晶体，以及比不变添加速率的结晶更窄的颗粒大小范围和更小的精细度。缓慢的起始酸流速已经显示出在二次成核时有利于晶体生长。因此，由于表面积随颗粒大小增加，晶种床(seed bed)能够接受增加的酸流速而不诱导二次成核。缓慢的起始添加速率容留了使晶体长大的时间，增加平均大小。三次结晶提供了可压缩度较低的滤饼，其促进了有效的饼的脱液(deliquoring)和洗涤，以及提供了比不变添加速率的结晶产品具有更少硬块的更容易干燥的产品。
C型材料可以例如通过将A型晶体暴露于水中然后干燥制备。C型材料还可以通过将A型晶体暴露于大于约95% RH，优选约95-约100% RH (水蒸气)的高相对湿度达至少24小时，优选约24-约48小时来形成。C型材料还可以通过湿法制粒A型阿扎那韦硫酸盐以产生阿扎那韦硫酸盐颗粒然后干燥该颗粒来制备。
可以例如通过将阿扎那韦游离碱在乙醇中制成浆状，用浓硫酸处理该浆状物(采用约1:1至约1.1:1范围的酸:游离碱的摩尔比)，在约30-约40℃加热所得溶液，用阿扎那韦硫酸盐的乙醇湿E3晶体接种溶液，用庚烷(或其它溶剂，例如己烷或甲苯)处理混合物，过滤并干燥以产生E3型阿扎那韦硫酸盐(三乙醇溶剂合物)来制备E3型。接种步骤将采用一定量的晶种以有效形成E3晶体，例如在约0.02:1至约0.04:1范围内的E-3阿扎那韦硫酸盐晶种:游离碱的摩尔比。
关于制备适用于本发明的阿扎那韦硫酸盐的其它细节例如描述在2005年11月17日出版的美国专利公开第US20050256202A1中。
本发明关注使用任何药学上可接受的成分，例如润滑剂、崩解剂、粘合剂、填充剂(也称为“压缩助剂(compression aid)”)、表面活性剂、薄膜包衣(film coating)和溶剂。下面列出了这些成分中的一些的实例并且更详细地描述在Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第二版, Ed. A. Wade和P. J. Weller, 1994, The Pharmaceutical Press, London, England中。本发明中这种待使用的成分的选择和量不是关键的并且可以由本领域技术人员确定。
适用于本发明的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、棕榈酸、硬脂酰富马酸钠、苯甲酸钠、十二烷基硫酸钠、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯(glyceryl palmitostearate)、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、巴西棕榈蜡和聚乙二醇。根据本发明，意图将还称为“助流剂”的成分包括在润滑剂的范围内。实例包括但不限于二氧化硅、硅酸钙、磷酸钙和滑石。
适用于本发明的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、粉状纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、海藻酸、胶体二氧化硅、瓜尔胶、硅酸铝镁、波拉克林钾(polyacrilin potassium)和海藻酸钠。
适用于本发明的粘合剂的实例包括但不限于***胶、卡波姆、糊精、明胶、瓜尔胶、氢化植物油、甲基纤维素、乙基纤维素、醋酸纤维素、羟乙基纤维、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、乳糖、硅酸铝镁、麦芽糊精、聚甲基丙烯酸酯类、聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、预胶化淀粉、海藻酸、海藻酸钠、玉米蛋白、巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯类和微晶蜡。
适用于本发明的填充剂的实例包括但不限于微晶纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、右旋糖、葡聚糖结合剂(dextrates)、糊精、甘露醇、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米淀粉、改良的玉米淀粉、无机盐如碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、磷酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、硫酸钙、糊精/葡聚糖结合剂、麦芽糊精、可压缩糖、糖果剂的糖、棕榈酰硬脂酸甘油酯、氢化植物油、高岭土、麦芽糊精、聚甲基丙烯酸酯类、氯化钾、氯化钠、蔗糖、糖球和滑石。
适用于本发明的酸化剂的实例包括但不限于柠檬酸、富马酸、酒石酸和抗坏血酸。
适用于本发明的延缓沉淀剂(precipitation retardant agents)的实例包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯。
根据本发明，当在制粒之前加入成分时，它们称为“颗粒内的”，即在颗粒内。当在制粒后当加入成分时，它们称为“颗粒外的”。
在本发明的一个方面，将A晶型的阿扎那韦硫酸盐与一种或多种酸化剂(例如柠檬酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸)以及任选的一种或多种延缓沉淀的聚合物(例如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯)和任选的一种或多种适当的填充剂和任选的一种或多种崩解剂混合。混合是湿法制粒或干法制粒，其产生颗粒内部分。通常将颗粒与颗粒外的成分(如填充剂、崩解剂和润滑剂)以及任选的酸化剂和延缓沉淀剂混合并压缩成片剂。
典型地，基于颗粒的总重，颗粒包含约10-80重量%(“w/w %”)的阿扎那韦硫酸盐，更典型地包含约40-70 w/w %的阿扎那韦硫酸盐。
基于颗粒的总重，颗粒还包含约5-30 w/w %，更典型地包含约10-25 w/w %的酸化剂。
基于颗粒的总重，颗粒还可以包含例如约1-20 w/w %的崩解剂。
基于颗粒的总重，颗粒可以任选进一步包含例如约0-15 w/w %的延缓沉淀剂。
基于颗粒的总重，颗粒可以进一步包含例如约0-20 w/w %的填充剂。
典型地，基于片剂的总重，压缩片剂包含约20-70 w/w %的颗粒，更典型地为约30-60 w/w %的颗粒。颗粒外组合物可以任选包含5-20 w/w %的酸化剂和1-5 w/w %的延缓沉淀剂。其中还可以加入其它颗粒外赋形剂，例如填充剂、崩解剂和润滑剂。
在本发明的一个方面，提供了用于制备阿扎那韦硫酸盐的组合物的方法，其包括：(a)将阿扎那韦硫酸盐和酸化剂混合以形成第一混合物；和(b)粒化所述第一混合物以形成粒化的混合物。典型地，该方法还包括：(c)将所述粒化的混合物与颗粒外成分混合以形成第二混合物；和(d)压缩所述第二混合物以形成片剂。
为了制备本文上述组合物，可以使用技术人员可用的湿法制粒法或干法制粒法。当使用湿法制粒法时，阿扎那韦硫酸盐可以以“C型”的形式存在于压缩片剂中。
在本发明的另一方面，提供了用于制备阿扎那韦硫酸盐的组合物的方法，其包括：(a)将阿扎那韦硫酸盐和聚合物组合以形成第一组合物；(b)挤出所述第一组合物以形成挤出物；(c)将所述挤出物与酸化剂混合以形成第二组合物；和(d)压缩所述第二组合物以形成片剂。
例如，在本发明的该方面，阿扎那韦硫酸盐和一种或多种聚合物(如PVP和PVP-VA)的无定形固体分散体组合物可以通过热熔挤出法将阿扎那韦硫酸盐和聚合物（多种聚合物）的组合物加热至约160-190℃的温度来制备。可以用额外的酸化剂和任选的延缓沉淀的聚合物配制挤出物。可以添加其它片剂成分，例如填充剂、崩解剂和润滑剂，并将最终混合物压成片剂。在本发明的该方面，挤出物可以例如包含约10-60 w/w %的无定形阿扎那韦硫酸盐以及约90-40 w/w %的PVP-VA和/或PVP。更典型地，挤出物包含约20-45 w/w %的阿扎那韦硫酸盐，以及约80-55 w/w %的PVP和/或PVP-VA。典型地，基于压缩片剂的总重，压缩片剂包含约20-60 w/w %的挤出物，更典型地为约30-55 w/w %的挤出物。典型地，将挤出物与约10-30 w/w %的酸化剂和任选的1-5 w/w %的延缓沉淀的赋形剂混合。还可以将其它赋形剂，例如填充剂、崩解剂和润滑剂包括在组合物中。
在本发明的另一方面，提供了用于制备阿扎那韦硫酸盐的组合物的方法，其包括：(a)提供溶于溶剂中的阿扎那韦硫酸盐和酸化剂的溶液；(b)喷雾干燥所述溶液以形成颗粒；(c)将所述颗粒与颗粒外成分混合以形成喷雾干燥混合物；和(d)压缩所述喷雾干燥的混合物以形成片剂。
例如，在本发明的该方面，提供了阿扎那韦硫酸盐、基于环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物(例如可从BASF Corporation, Florham Park, New Jersey获得的Pluronic®共聚物)、酸化剂和任选的延缓沉淀的聚合物的无定形固体分散体组合物，并且其可以例如通过喷雾干燥法使用诸如甲醇或甲醇/水溶液(例如，约5-10 % w/w)的溶剂来制备。喷雾干燥设备的入口温度典型地为约60-100℃，而出口温度为约30-60℃。典型地，喷雾干燥材料具有相当于90%的累积体积百分数(即d90(基于约50微米(“μm”)))的颗粒大小。通常，不需要进一步研磨；然而，若需要，可以研磨喷雾干燥的材料。在该方面，喷雾干燥的材料包含约10-60 w/w %的无定形阿扎那韦硫酸盐以及约10-40 %w/w的酸化剂和任选地约5-30 w/w %的延缓沉淀的聚合物。更典型地，颗粒包含约20-45 w/w %的阿扎那韦硫酸盐和约15-30 %w/w的酸化剂以及任选的约10-20 w/w %的延缓沉淀的聚合物。可以将喷雾干燥的材料与10-30 w/w %的酸化剂和任选的1-5 w/w %的延缓沉淀的赋形剂混合。还可以将其它赋形剂，例如填充剂、崩解剂和润滑剂包括在组合物中。
在本发明的另一方面，一种或多种具有抗-HIV活性和/或提高阿扎那韦药物动力学的能力的其它药剂包括在压缩片剂中。如本文所用的术语“抗-HIV活性”是指药剂具有抗HIV病毒的效力。例如，其它药剂可以例如选自核苷HIV逆转录酶抑制剂、非核苷HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、HIV融合抑制剂、HIV附着抑制剂(HIV attachment inhibitors)、CCR5抑制剂、CXCR4抑制剂、HIV出芽或成熟抑制剂(HIV budding or maturation inhibitor)和HIV整合酶抑制剂。
本发明的另一方面是压缩片剂，其中其它药剂为核苷HIV逆转录酶抑制剂，其选自阿巴卡韦、地达诺新、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、替诺福韦、扎西他滨和齐多夫定或其药学上可接受的盐。含有阿扎那韦的优选组合为其中其它药剂是富马酸替诺福韦二匹伏酯(tenofovir disoproxil fumarate)和恩曲他滨的组合。药物Truvada™ (恩曲他滨 -富马酸替诺福韦二匹伏酯)的典型剂量为恩曲他滨 200 mg + 替诺福韦 300 mg一片，每日一次。药物Epzicom™ (阿巴卡韦 - 拉米夫定)的典型剂量为硫酸阿巴卡韦600 mg和拉米夫定 300 mg。本领域技术人员可以确定用于与阿扎那韦联合治疗的适当剂量。
本发明的另一方面为压缩片剂，其中其它药剂为非核苷HIV逆转录酶抑制剂，其选自地拉夫定、依法韦仑、奈韦拉平和UK 453061或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面为压缩片剂，其中其它药剂为HIV蛋白酶抑制剂，其选自安泼那韦、茚地那韦、洛匹那韦、那非那韦、利托那韦、沙奎那韦和福沙那韦(fosamprenavir)或其药学上可接受的盐。利托那韦是作为具有抗-HIV活性的另一药剂的待与阿扎那韦硫酸盐联合使用的优选药物。然而，利托那韦更常用作另一药物例如阿扎那韦的增强药物。当作为蛋白酶抑制剂增强剂提供时，剂量通常为每日两次100-400 mg，或者如果用作每日一次方案的一部分，为每日一次100-200 mg。
本发明的另一方面是压缩片剂，其中其它药剂是HIV融合抑制剂，其选自恩夫韦地或T-1249或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是压缩片剂，其中其它药剂是CCR5抑制剂，其选自马拉韦罗、Sch-C、Sch-D、TAK-220、PRO-140、PF-232798和UK-427,857或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是压缩片剂，其中其它药剂是CXCR4抑制剂AMD-3100或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是压缩片剂，其中其它药剂是出芽或成熟抑制剂PA-457或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面是压缩片剂，其中其它药剂是整合酶抑制剂雷特格韦(Raltegravir)或其药学上可接受的盐。钾盐的化学名称是N-[(4-氟苯基)甲基]-1,6-二氢-5-羟基-1-甲基-2-[1-甲基-1-[[(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)羰基]氨基]乙基]-6-氧代-4-嘧啶羧酰胺单钾盐。雷特格韦例如描述在2003年5月1日出版的WO 2003/035077和Drugs of the Future 2007, 32(2): 118-122, Y Wang.等人中。单次治疗中雷特格韦的典型剂量为每日两次给予的100、200、400、和600 mg。用于与阿扎那韦联合治疗的适当剂量可以由本领域技术人员确定。
本发明的另一方面是压缩片剂，其中其它药剂是埃替拉韦。
本发明的另一方面是压缩片剂，其中其它药剂是GS 9350 (cobicistat)。
本发明的另一方面是压缩片剂，其中其它药剂是GS 9350 (cobicistat)、恩曲他滨和富马酸替诺福韦二匹伏酯。
表1包括了用于治疗AIDS和HIV感染的某些药剂，其可作为具有抗-HIV活性的其它药剂以及可以共同给药的其它药剂适用于本发明。
表1. 抗病毒剂
Figure 448697DEST_PATH_IMAGE009
Figure 282660DEST_PATH_IMAGE010
免疫调节剂
药物名称 制造商 适应症
AS-101 Wyeth-Ayerst AIDS
溴匹立明 Pharmacia Upjohn 晚期AIDS
醋孟南 Carrington Labs, Inc. (Irving, TX) AIDS、ARC
CL246,738 American Cyanamid Lederle Labs AIDS、卡波西肉瘤
EL10 Elan Corp, PLC (Gainesville, GA) HIV感染
FP-21399 Fuki ImmunoPharm 阻断HIV与CD4+细胞融合
γ干扰素 Genentech ARC，联合TNF (肿瘤坏死因子)
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 Genetics Institute Sandoz AIDS
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 Hoechst-Roussel Immunex AIDS
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子 Schering-Plough AIDS，联合AZT
HIV核心颗粒免疫刺激剂 Rorer 血清阳性的HIV
IL-2 白介素-2 Cetus AIDS，联合AZT
IL-2 白介素-2 Hoffman-LaRoche Immunex AIDS、ARC、HIV，联合AZT
IL-2 白介素-2 (阿地白介素) Chiron AIDS、CD4细胞计数增加
免疫球蛋白，静脉内(人) Cutter Biological (Berkeley, CA) 婴幼儿AIDS，联合AZT
IMREG-1 Imreg (New Orleans, LA) AIDS、卡波西肉瘤、ARC、PGL
IMREG-2 Imreg (New Orleans, LA) AIDS、卡波西肉瘤、ARC、PGL
依木巯，二乙基二硫代氨基甲酸盐 Merieux Institute AIDS、ARC
α-2干扰素 Schering Plough 卡波西肉瘤，联合AZT、AIDS
甲硫氨酸-脑啡肽 TNI Pharmaceutical (Chicago, IL) AIDS、ARC
MTP-PE 胞壁酰-三肽 粒细胞集落刺激因子 Ciba-Geigy Corp. Amgen 卡波西肉瘤 AIDS，联合AZT
Remune Immune Response Corp. 免疫治疗
rCD4 重组可溶人CD4 Genentech AIDS、ARC
rCD4-IgG杂交产物(rCD4-IgG hybrids) AIDS、ARC
重组可溶人CD4 Biogen AIDS、ARC
干扰素α2a Hoffman-La Roche，联合AZT 卡波西肉瘤、AIDS、ARC
SK&F106528 可溶T4 Smith Kline HIV感染
胸腺五肽 Immunobiology Research Institute (Annandale, NJ) HIV感染
肿瘤坏死因子；TNF Genentech ARC，联合γ干扰素
Figure 430318DEST_PATH_IMAGE012
。
当具有抗-HIV活性的另一药剂包括在压缩片剂中时，其可以包括在与阿扎那韦硫酸盐或其制剂相同的相内，即作为整体片剂，或者其可以包括在另一相内，即多层片剂。当包括在整体片剂中时，其它药剂可以与阿扎那韦硫酸盐或其制剂在颗粒内混合，或在颗粒外添加。当包括在多层片剂时，阿扎那韦硫酸盐在一层中并且其它药剂(或多种药剂)在另一层中，例如双层。可替换地，当具有抗-HIV活性的多于一种的其它药剂(例如，利托那韦、恩曲他滨和替诺福韦)与阿扎那韦硫酸盐在多层片剂中混合时，期望通过在分离的层中加入它们来分离某些药剂。
虽然具有抗-HIV活性的某些其它药剂已经被具体公开了，除了那些具体公开的药剂以外的药剂也可以包括在本发明的组合物中。而且，多于一种的具有抗-HIV活性的其它药剂可以包括在本发明的组合物中。
说明书中引用的所有专利、专利申请和参考文献以其整体引入本文作为参考。在矛盾的情况下，将适用包括定义在内的本公开。

Claims (12)

1.压缩片剂，其包含阿扎那韦硫酸盐和酸化剂。
2.根据权利要求1的压缩片剂，其中所述酸化剂选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸及其混合物。
3.根据权利要求1的压缩片剂，其进一步包含延缓沉淀剂。
4.根据权利要求1的压缩片剂，其中所述延缓沉淀剂选自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯及其混合物。
5.根据权利要求1的压缩片剂，其包含至少一种具有抗-HIV活性或提高阿扎那韦的药物动力学的能力的其它药剂。
6.根据权利要求5的压缩片剂，其中其它药剂为利托那韦。
7.根据权利要求5的压缩片剂，其中其它药剂为cobicistat。
8.治疗患者中的HIV感染的方法，其包括给予患者治疗有效量的根据权利要求1的压缩片剂。
9.用于制备阿扎那韦硫酸盐的组合物的方法，其包括：(a)将阿扎那韦硫酸盐和酸化剂混合以形成第一混合物；和(b)粒化所述第一混合物以形成粒化的混合物。
10.根据权利要求9的方法，其还包括：
(c) 将所述粒化的混合物与颗粒外成分混合以形成第二混合物；和
(d) 压缩所述第二混合物以形成片剂。
11.用于制备阿扎那韦硫酸盐的组合物的方法，其包括：
(a) 将阿扎那韦硫酸盐和聚合物组合以形成第一组合物；
(b) 挤出所述第一组合物以形成挤出物；
(c) 将所述挤出物与酸化剂混合以形成第二组合物；和
(d) 压缩所述第二组合物以形成片剂。
12.用于制备阿扎那韦硫酸盐的组合物的方法，其包括：
(a) 提供溶于溶剂中的阿扎那韦硫酸盐和酸化剂的溶液；
(b) 喷雾干燥所述溶液以形成颗粒；
(c) 将所述颗粒与颗粒外成分混合以形成喷雾干燥混合物；和
(d) 压缩所述喷雾干燥混合物以形成片剂。
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