KR20100040892A - 치료 조성물 및 그의 용도 - Google Patents

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브라이언 피. 커니
아니타 에이. 마티아스
스리니바산 라마나탄
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 및 임의로 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것에 의한 바이러스 감염의 치료에 유용한 방법, 조성물 및 키트를 포함한다.

Description

치료 조성물 및 그의 용도{THERAPEUTIC COMPOSITIONS AND THE USE THEREOF}
화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 (본 화합물)을 포함한 일련의 4-옥소퀴놀린들이 항-인간 면역결핍 바이러스 (HIV) 제제로서 확인된 바 있다. 2003년 11월 20일에 출원되었으며, 미국 특허 출원 공개 제2005/0239819호로서 공개된 미국 특허 출원 제10/492,833호를 참조하라. 구체적으로, 본 화합물은 HIV의 인테그라제(integrase) 단백질에 대하여 억제 활성을 가지는 것으로 기술되어 있다. 상기 HIV는 레트로바이러스 족에 속하며, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)의 원인 물질이다. 따라서, 신체에서 HIV의 바이러스 부하량, 바이러스 게놈, 또는 복제를 감소시키는 약제학적 제제는 AIDS의 치료 또는 예방에 효과적일 수 있다.
약물의 요구 투여량이 증가할수록, 치료 비용 및 원치 않는 부작용의 가능성 모두가 증가할 수 있다. 따라서, 감소된 본 화합물 투여량을 사용하여 허용가능한 항-바이러스 효과를 달성하는 데에 유용한 방법 및 조성물에 대한 필요성이 존재한다.
본 화합물이 리토나비르(ritonavir)를 공동-투여하면서 또는 그것 없이 아타자나비르(atazanavir) (ATV)와 함께 투여되는 경우, 인간에서의 본 화합물에 대한 전신적 노출이 향상되는 것으로 확인되었다. 아타자나비르와 함께 투여되는 300 mg의 본 화합물 투여량은 300 mg의 리토나비르와의 공동-투여시 본 화합물 투여량과 등가의 전신적 노출을 가지는 것으로 밝혀졌다. 또한, 리토나비르-추가 아타자나비르와 함께 투여되는 85 mg의 본 화합물 투여량은 150 mg 투여량의 본 화합물 단독과 등가의 전신적 노출을 가지는 것으로 밝혀졌다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 1) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 2) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 일 구현예에서, 상기 방법은 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 추가적으로 포함한다.
본 발명은 또한 1) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 2) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 3) 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 바이러스 감염 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 바이러스 감염 치료용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 인간에의 투여 이후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 약동학을 향상시키는 데에 유용한 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (1) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (3) 하나 이상의 용기; 및 (4) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (1) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 투약량 형태; (2) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (3) 하나 이상의 용기; 및 (4) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 레트로바이러스 인테그라제 활성 억제용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물과 함께 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 레트로바이러스 인테그라제 활성 억제용 약제의 제조를 위한 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 인간에의 투여 이후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을 약 40-60 % 사이 감소시키는 데에 유용한 인간용 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합된 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 인간에의 투여 이후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을 약 40-60 % 사이 감소시키는 데에 유용한 인간용 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 인간에서의 바이러스 감염의 예방 또는 치료학적 치료를 위한 용도를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 바이러스 감염의 예방 또는 치료학적 치료를 위한, 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 바이러스 감염의 예방 또는 치료학적 치료를 위한, 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 인간에의 투여 이후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 약동학을 향상시키기 위한, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 레트로바이러스 인테그라제 활성 억제를 위한, 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 레트로바이러스 인테그라제 활성 억제를 위한, 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 인간에의 투여 이후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을 약 40-60 % 사이 감소시키기 위한, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 인간에의 투여 이후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을 약 40-60 % 사이 감소시키기 위한, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합된 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 인간에서의 바이러스 감염의 예방 또는 치료학적 치료를 위한, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (a) 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (b) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 조합하여 포함하는 항-바이러스제(들)을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (a) 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, (b) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합되어 사용되는 항-바이러스제(들)을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합되어 사용되는, 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (a) 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (c) 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 조합하여 포함하는 항-바이러스제(들)을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합되어 사용되는 항-바이러스제(들)을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합되어 사용되는, 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합된 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 인간에의 투여 이후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 약동학을 향상시키는 데에 유용한 약제를 제조하기 위한 용도를 제공한다.
본원에서 사용될 때, "공동-투여"라는 용어는 예를 들면 임상적 치료 요법의 일부로서의, 서로 24시간의 기간 이내인 2종 이상 작용제의 투여를 지칭한다. 다른 구현예에서, "공동-투여"는 서로 2시간 이내인 투여를 지칭한다. 다른 구현예에서, "공동-투여"는 서로 30분 이내인 투여를 지칭한다. 다른 구현예에서, "공동-투여"는 서로 15분 이내인 투여를 지칭한다. 다른 구현예에서, "공동-투여"는 단일 제제의 일부, 또는 동일하거나 상이한 경로로 투여되는 다수의 제제 중 어느 것으로서의 동시 투여를 지칭한다.
"단위 투약량 형태"라는 용어는 인간 환자를 위한 단위 투약량으로서 적합한 캡슐, 정제 또는 용액과 같이 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체, 또는 이들의 조합과 함께 치료 효과를 나타내도록 계산된 사전결정량의 1종 이상 활성 성분(들)을 함유한다.
필요에 따라, 본 화합물의 유효 1일 투여량은 2, 3, 4, 5, 6 이상의 별도로 투여되는 분할-투여량으로서 적절한 간격으로 1일 내내, 임의로 단위 투약량 형태로써, 투여될 수 있다.
혈류 중 본 화합물의 농도는 혈장 농도 (예컨대 ng/mL)로서 측정될 수 있다. 혈장 농도를 측정하기 위한 약동학적 파라미터에는 최대 관찰 혈장 농도 (Cmax), 투여 간격 말미에서의 관찰 혈장 농도 또는 "최저(trough)" 농도 (Ctau 또는 Cmin), 시간 0으로부터 마지막 정량가능 시점까지의 (AUC0 - last) 혈장 농도 시간 곡선 아래의 면적 (AUC), 시간 0으로부터 무한대까지의 AUC (AUC0 - inf), 투여 간격 동안의 AUC (AUCtau), 투여 후 최대 관찰 혈장 농도의 시간 (tmax), 및 혈장에서의 본 화합물의 반감기 (t1 /2)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 방법에 따른 음식물과의 본 화합물의 투여가 본 화합물의 흡수를 증가시킬 수도 있다. 본 화합물의 흡수는 본 화합물 투여 후 시간 동안 혈류에서 달성되는 농도에 의해 측정될 수 있다. 음식물과 함께인 본 화합물 투여에 의한 흡수의 증가는 본 화합물이 음식물 없이 투여되었을 경우의 값과 비교한 본 화합물 Cmax 및/또는 AUC의 증가로써 증명될 수도 있다. 통상적으로는, 프로테아제 억제제가 음식물과 함께 투여된다.
본 발명은 질병, 장애 및 이상의 치료 또는 예방을 위한 방법도 제공한다. 질병, 장애 또는 상태의 예에는 레트로바이러스 감염, 또는 레트로바이러스 감염과 관련된 질병 장애 또는 상태가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 레트로바이러스는 RNA 바이러스로서, 일반적으로 알파레트로바이러스, 베타레트로바이러스, 델타레트로바이러스, 엡실론레트로바이러스, 감마레트로바이러스, 렌티바이러스, 및 스푸마바이러스 족으로 분류된다. 레트로바이러스의 예에는 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 인간 T-림프영양성 바이러스 (HTLV), 라우스 육종 바이러스 (RSV), 및 조류 백혈증 바이러스가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, 레트로바이러스 게놈 중 하기 3종의 유전자가 성숙한 바이러스의 단백질을 코딩한다: 바이러스의 코어 및 구조 단백질을 코딩하는 gag (군-특이적 항원) 유전자; 리버스 트랜스크립타제, 프로테아제 및 인테그라제를 포함한 바이러스의 효소들을 코딩하는 pol (폴리머라제) 유전자; 및 레트로바이러스 표면 단백질을 코딩하는 env (외피) 유전자.
레트로바이러스는 특히 숙주 세포에 RNA와 상기 pol 생성물의 복합체를 방출하는 것에 의해 숙주 세포에 부착 및 침입한다. 다음에, 상기 리버스 트랜스크립타제가 바이러스 RNA로부터 이중 가닥 DNA를 생성시킨다. 상기 이중 가닥 DNA는 숙주 세포의 핵으로 이입되어, 바이러스 인테그라제에 의해 숙주 세포 게놈으로 통합된다. 숙주 세포 폴리머라제에 의해 통합된 바이러스 DNA가 mRNA로 전환되고, 바이러스 프로테아제의 작용에 의해 바이러스 형성에 필요한 단백질들이 생성되면, 통합된 DNA로부터의 신생 바이러스가 형성된다. 상기 바이러스 입자는 출아를 겪게 됨으로써, 숙주 세포로부터 방출되어 성숙한 바이러스를 형성한다.
상기 활성 작용제는 어떠한 통상적인 방식으로도 인간에게 투여될 수 있다. 상기 활성 작용제는 원료 화합물로서 투여되는 것이 가능하지만, 바람직하게는 약제학적 조성물로서 투여된다. "본 화합물을 포함하는 약제학적 조성물"은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제, 및 임의로 다른 치료제 및/또는 성분과 함께 본 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 지칭한다. 상기 염, 담체 또는 희석제는 다른 성분들과 상용성이며, 그의 수용자에게 해롭지 않다는 의미에서 허용가능해야 한다. 경구 투여용 담체 또는 희석제의 예에는 옥수수전분, 락토스, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 미세결정질 셀룰로스, 스테아르산, 포비돈, 크로스포비돈, 2염기 칼슘 포스페이트, 나트륨 전분 글리콜레이트, 히드록시프로필 셀룰로스 (예컨대 저치환 히드록시프로필 셀룰로스), 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로스 2910), 및 나트륨 라우릴 술페이트가 포함된다.
약제학적 조성물은 임의의 적합한 방법, 예컨대 약학 업계에 잘 알려져 있는 방법들, 예를 들면 문헌 [Gennaro et al ., Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Co., 1990)]의 특히 [Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture]에 기술되어 있는 것들과 같은 방법들에 의해 제조될 수 있다. 이와 같은 방법들은 본 화합물을 담체 또는 희석제, 및 임의로 1종 이상의 부속 성분과 조합시키는 단계를 포함한다. 상기 부속 성분에는 충전재, 바인더, 부형제, 붕해제, 윤활제, 착색제, 향미제, 감미제, 보존제 (예컨대 항미생물 보존제), 현탁제, 증점제, 에멀션화제, 및/또는 침윤제와 같은 업계 통상의 것들이 포함된다.
상기 약제학적 조성물은 일정 시간 기간에 걸친 작용제 (예컨대 본 화합물)의 조절되는 저속 방출, 또는 지속 방출을 제공할 수 있다. 작용제 (예컨대 본 화합물)의 조절되는 저속 방출, 또는 지속 방출은 작용제를 통상적인 제제에서에 비해 더 긴 시간 기간 동안 인간 혈류에서 유지할 수 있다. 약제학적 조성물에는 코팅된 정제, 펠렛, 용액, 분말 및 캡슐, 및 생리학적 체액에서 불용성이거나, 또는 기계적, 화학적 또는 효소적 활성으로 인한 약제학적 조성물의 분해 후 치료 화합물의 방출이 이어지는 매체에서의 본 화합물의 분산액이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들면 각각 사전결정량의 본 화합물을 함유하는 환약, 캡슐, 용액, 분말 또는 정제의 형태일 수 있다. 본 발명의 일 구현예에서, 약제학적 조성물은 본 화합물, 및 본원의 실시예에서 이용되고 기술되는 정제 성분들을 포함하는 정제의 형태이다.
경구 투여를 위하여, 미세 분말 또는 과립은 희석제, 분산제 및/또는 표면 활성제를 함유할 수 있으며, 예를 들면 건조 상태인 캡슐 또는 샤셰 내의 수 중 또는 시럽 중에, 또는 현탁제가 포함될 수 있는 비수성 용액 또는 현탁액 중에, 또는 바인더와 윤활제가 포함될 수 있는 정제 중에 존재할 수 있다.
액체 용액 또는 현탁액의 형태로 투여될 경우, 제제는 본 화합물 및 정제수를 함유할 수 있다. 액체 용액 또는 현탁액 중 임의의 성분으로는 적합한 감미제, 향미제, 보존제 (예컨대 항미생물 보존제), 완충제, 용매, 및 이들의 혼합물이 포함된다. 제제 중의 성분은 한 가지를 초과하는 기능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 적합한 완충제는 감미제 뿐만 아니라 향미제로서도 작용할 수도 있다.
적합한 감미제에는 예를 들면 사카린 나트륨, 슈크로스, 및 만니톨이 포함된다. 2종 이상 감미제의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 감미제 또는 이들의 혼합물은 통상적으로 총 조성물 중량 기준 약 0.001 % 내지 약 70 %의 양으로 존재한다. 적합한 향미제는 체리맛, 솜사탕맛, 또는 약제학적 조성물을 인간이 섭취하기에 더 용이하게 해주는 기타 적합한 향미를 제공하기 위하여 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 상기 향미제 또는 이들의 혼합물은 통상적으로 총 조성물 중량 기준 약 0.0001 % 내지 약 5 %의 양으로 존재한다.
적합한 보존제에는 예를 들면 메틸파라벤, 프로필파라벤, 나트륨 벤조에이트, 및 염화 벤즈알코늄이 포함된다. 2종 이상 보존제의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 보존제 또는 이들의 혼합물은 통상적으로 총 조성물 중량 기준 약 0.0001 % 내지 약 2 %의 양으로 존재한다.
적합한 완충제에는 예를 들면 시트르산, 나트륨 시트레이트, 인산, 칼륨 포스페이트, 및 다양한 기타 산 및 염이 포함된다. 2종 이상 완충제의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 완충제 또는 이들의 혼합물은 통상적으로 총 조성물 중량 기준 약 0.001 % 내지 약 4 %의 양으로 존재한다.
액체 용액 또는 현탁액 용의 적합한 용매에는 예를 들면 소르비톨, 글리세린, 프로필렌 글리콜 및 물이 포함된다. 2종 이상 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 상기 용매 또는 용매 시스템은 통상적으로 총 조성물 중량 기준 약 1 % 내지 약 90 %의 양으로 존재한다.
상기 약제학적 조성물은 보조제와 함께 공동-투여될 수 있다. 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르 및 n-헥사데실 폴리에틸렌 에테르와 같은 비이온계 계면활성제가 장벽 투과도를 인위적으로 증가시키기 위하여 약제학적 조성물과 함께 또는 그에 혼입되어 투여될 수 있다. 효소적 억제제가 약제학적 조성물과 함께 또는 그에 혼입되어 투여될 수도 있다.
본 화합물
본 발명의 일 구현예에서는, 85 ± 10 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 85 ± 5 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 85 ± 2 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 150 ± 25 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 150 ± 10 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 175 ± 25 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 175 ± 10 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 170 ± 25 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 170 ± 10 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 300 ± 50 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 300 ± 20 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 300 ± 10 mg 투여량의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여된다.
UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물
유리딘 5'-디포스포-글루쿠로노실트랜스퍼라제 (UDP-글루쿠로노실-트랜스퍼라제, UGT) 기반의 포합 반응 (conjugation reaction) (글루쿠로니데이션(glucuronidation))을 통한 제II기 대사는 내부의 분자 및 다수의 약물을 포함하여 외부적으로 투여된 분자에 대한 수많은 중요한 1차 또는 2차적 대사 경로들 중 하나를 나타낸다. 글루쿠로니데이션 반응은 대사되는 약물의 증가된 수용성으로 이어지며, 이것은 신체에 의한 그의 제거를 용이하게 한다. UGT 경로를 통한 약물-약물 상호작용은 덜 보편적이며, 통상적으로 시토크롬 P450-기반의 상호작용에 비해 더 작은 중요성을 가지지만, 이 경로의 억제는 이 대사 경로에 적용되는 분자의 약동학에서의 임상적으로 의미 있는 변화로 이어질 수 있다. 이 경로의 억제는 효능 및/또는 부작용을 증가시킬 수 있는 약물에 대한 증가된 전신적 노출로 이어질 수 있다. 이 경로의 유도는 대상 약물의 효능을 손상시킬 수 있는 더 작은 노출로 이어질 수 있다.
수많은 화합물이 인간에서 UGT 활성을 억제하는 것으로 밝혀진 바 있다. 여기에는 천연 생성물 (플라보노이드), 지방산, 스테로이드, 벤조디아제핀, 및 비-스테로이드계 항-염증 약물이 포함된다. 예를 들면, 문헌 [Grancharov, K. et al., Pharmacology and Therapeutics, 2001, 89, 171-186]; [Kiang, T.K.L. et al., Pharmacology and Therapeutics, 2005, 106, 97-132]; [Williams, J.A. et al., Drug Metabolism and Disposition, 2004, 32, 1201-1208]; 및 국제 특허 출원 공개 제WO/2003/055494호를 참조하라.
UGT 활성을 차단하며 본 발명의 방법에 유용한 한 가지 구체적인 작용제는 US 특허 5,849,911호 및 6,087,783호에 논의되어 있는 아타자나비르 (l-[4-(피리딘-2-일)-페닐]-4(S)-2,5-비스-[N-(N-메톡시카르보닐-(L)-tert-류실)아미노]-6-페닐-2-악사헥산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염)이다. 하기의 실시예에서는, 상업적으로 가용한 레야타즈(Reyataz) (아타자나비르 술페이트) (2,5,6,10,13-펜타아자테트라데칸디오산, 3-12-비스(l,l-디메틸에틸)-8-히드록시-4,1l-디옥소-9-(페닐메틸)-6-((-4-(2-피리디닐)페닐)메틸), 디메틸 에스테르, (3S,8S,9S,12S), 술페이트 (1:1) (염)이 사용되었다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 아타자나비르의 구체적인 투여량은 400 ± 150 mg의 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 아타자나비르의 구체적인 투여량은 400 ± 100 mg의 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 아타자나비르의 구체적인 투여량은 300 ± 100 mg의 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 아타자나비르의 구체적인 투여량은 300 ± 10 mg의 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 소정의 화합물이 시토크롬 P-450을 억제할 수도 있다. 따라서, "UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물"이라는 용어에는 그와 같은 화합물이 포함된다.
시토크롬 P-450을 억제하는 화합물
본원에서 사용될 때, "시트크롬 P-450을 억제하는 화합물"에는 시토크롬 P450에 의한 화합물 1의 대사, 특히 시토크롬 P450 3A에 의한 화합물 1의 대사를 감소시키는 화합물이 포함된다. 따라서, 상기 용어에는 시트크롬 P450의 억제제는 물론, 시트크롬 P450을 위한 기질 및 시토크롬 P450에 의한 화합물 1의 대사를 감소시키는 기타 화합물들이 포함된다. 그와 같은 수많은 화합물들이 알려져 있는데: 예를 들면 http://medicine,iupui.edu/flockhart/table.htm; 및 국제 특허 출원 공개 제WO 2008/010921호를 참조하라.
대표적인 화합물에는 시메티딘, 플루오로퀴놀론, 플루복사민, 티클로피딘, 티오테파, 티클로피딘, 젬피브로질, 몬텔루카스트, 플루옥세틴, 플루복사민, 케토코나졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 티클로피딘, 아미오다론, 플루코나졸, 이소니아지드, 아미오다론, 부프로프리온, 클로르페니라민, 시메티딘, 클로미프라민, 듈록세틴, 플루옥세틴, 할로페리돌, 메타돈, 미베프라딜, 파록세틴, 퀴니딘, 리토나비르, 디술피람, 인디나비르, 넬피나비르, 아미오다론, 시메티딘, 클라리트로마이신, 딜티아젬, 에리트로마이신, 플루복사민, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미베프라딜, 네파조돈, 트롤레안도마이신, 및 베라파밀이 포함된다.
본 발명의 방법에 유용한 구체적인 시토크롬 P-450 억제제의 하위-군에는 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 인디나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 네파자돈, 에리트로마이신 및 리토나비르, 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염이 포함된다.
본 발명의 방법에 유용한 또 다른 구체적인 시토크롬 P-450 억제제의 하위-군에는 HIV 프로테아제 억제제인 인디나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 및 리토나비르가 포함된다.
시토크롬 P-450 활성을 차단하며, 본 발명의 방법에 유용한 한가지 구체적인 작용제는 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 리토나비르의 구체적인 투여량은 100 ± 50 mg의 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 리토나비르의 구체적인 투여량은 100 ± 25 mg의 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 리토나비르의 구체적인 투여량은 100 ± 10 mg의 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
시토크롬 P-450 활성을 차단하며, 본 발명의 방법에 유용한 다른 구체적인 작용제는 국제 특허 출원 공개 제WO 2008/010921호에 보고되어 있다. 본 발명의 구체적인 일 구현예에서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물은 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이다:
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본 발명의 구체적인 구현예
일 구현예에서, 본 발명은 리토나비르와 함께 투여될 때의 본 화합물 투여량 150 mg과 등가의 전신적 노출을 달성하기 위하여, 아타자나비르 및 리토나비르와 함께 약 85 mg (예컨대 ± 10 mg, 5 mg 또는 2 mg)의 본 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 임의로 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 약 175 mg (예컨대 ± 25 mg 또는 10 mg)의 본 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 임의로 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 약 170 mg (예컨대 ± 25 mg 또는 10 mg)의 본 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 약 300 mg (예컨대 ± 150 mg, 100 mg, 50 mg 또는 10 mg)의 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 임의로 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (1) 85 mg ± 10 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 투약량 형태; (2) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 (예컨대 아타자나비르) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (3) 하나 이상의 용기; 및 (4) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (1) 170 mg ± 25 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 투약량 형태; (2) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 (예컨대 아타자나비르) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (3) 하나 이상의 용기; 및 (4) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다.
일 구현예에서, 본 발명은 (1) 175 mg ± 25 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단위 투약량 형태; (2) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 (예컨대 아타자나비르) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (3) 하나 이상의 용기; 및 (4) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트를 제공한다.
지금부터는 하기의 비-제한적인 실시예로써 본 발명이 설명될 것이다.
[실시예]
실시예 1. 아타자나비르 /r과 본 화합물 사이의 약동학적 상호작용
아타자나비르/r (ATV/r)의 본 화합물과의 공동투여의 효과를 측정하였다. 본 연구로써 공동투여된 본 화합물과 ATV/r의 안전성 및 항정-상태 약동학을 평가하였다.
방법
건강한 대상들을 무작위로 각각 14일 동안 본 화합물 QD 단독, ATV/r 단독 (300/100 mg QD) 및 본 화합물 + ATV/r QD를 투여받는 6종의 진행 중 하나를 따르게 하였다. 본 화합물 투여량은 연구 1에서는 200 mg, 및 연구 2에서는 150 mg (참조) 및 85 mg이었다. 기하 평균 비 (GMR) (공동투여:단독)에 대한 90 % 신뢰 구간 (CI)을 위한 PK 변경 부족의 경계는, 다른 약물에 의한 30 % 더 낮은 노출에 대해서는 투여량 조정이 권장되지 않기 때문에, 본 화합물에 있어서 70-143 %, ATV에 있어서 70-125 %이었다.
결과
연구 1에서는 33/61, 및 연구 2에서는 19/30 대상이 각 연구를 완료하였는데; 중단은 대부분 알려져 있는 ATV 부작용 때문이었다. 약동학적 결과는 하기와 같았다:
Figure pct00002
본 화합물 노출은 ATV/r과의 공동투여시, 아마도 CYP3A의 억제 이외에 UGT1A1/3 대사의 억제를 통하여 상승되었다.
연구 1로부터의 관찰된 아타자나비르와의 약물-약물 상호작용 데이터를 통합하는 윈논린(WinNonlin) (미국 캘리포니아 마운틴 뷰 소재 파르사이트 코포레이션(Pharsight Corporation) 사)의 구획 모델링을 사용한 다양한 투여량의 모델링을 통하여, 감소된 본 화합물의 투여량을 선택하였다. 약동학적 (생물-)등가 비교 (미국 캘리포니아 마운틴 뷰 소재 파르사이트 코포레이션 사)를 사용하여 아타자나비르를 투여받는 환자 및 투여받지 않는 환자에서 등가의 본 화합물 노출을 달성하는 것에 대한 연구가 이루어졌다. 노출에서의 극도의 (낮거나 높은) 열외치를 가지는 개체의 수를 최소화하는 것에 대한 연구 역시 이루어졌다. 이와 같은 모델링은 이후 감소된 투여량이 아타자나비르/r과 공동투여되는 경우, 해당 투여량 감소가 등가의 본 화합물에 대한 Cmax 및 AUC로 이어진다는 것을 증명하는 임상적 연구에서 실증되었다. 이와 같은 상호작용이 최저 (Ctau) 농도에 대하여 더욱 현저한 효과로서 발현된다는 사실에 기인하여, 이와 같이 더 낮은 투여량은 본 화합물에 대한 불필요하게 높은 전신적 노출을 제한하면서도 높은 최저 농도를 계속하여 제공한다. 이에 따르면, 85 mg 및 150 mg의 아타자나비르/r과 함께인 본 화합물 투여량은 150 mg 및 300 mg의 아타자나비르 없는 리토나비르-추가 투여량과 유사한 전신적 노출 (AUC)를 제공할 것으로 기대된다. ATV 노출은 200 mg의 본 화합물에서 약간 더 낮았으며, 감소된 85 mg 투여량에서는 영향을 받지 않았다. 따라서, 등가의 노출을 유지하면서도 투여량에서 약 40-60 % 감소된 본 화합물이 아타자나비르와 함께 투여될 수 있다.
결론
아타자나비르 및 리토나비르와 함께라면, 본 화합물이 리토나비르와만 함께 투여되는 경우의 더 높은 투여량과 유사한 전신적 노출을 달성하기 위하여 감소된 투여량의 본 화합물 (예컨대 85 ± 10 mg)이 투여될 수 있다. 아타자나비르는 본 화합물의 UGT1A1/3 대사 경로를 차단함으로써 본 화합물의 약동학적 노출을 향상시키는 것으로 여겨진다.
본 화합물의 약동학에 대한 5종의 상이한 프로테아제 억제제의 효과를 측정하는 유사 연구가 수행되었다. 이들 연구에서는 다양한 투여량의 리토나비르 (100 mg QD 내지 200 mg BID)를 사용하였다. 시험된 5종의 프로테아제 억제제 중, 3종은 본 화합물의 약동학에 대하여 효과를 가지지 않는 것으로 밝혀졌다. 5종 중 2종 (아타자나비르 포함) 만이 본 화합물에 대하여 향상된 약동학적 효과를 가지는 것으로 밝혀졌다.
실시예 2. 아타자나비르와 본 화합물 사이의 약동학적 상호작용
아타자나비르 (ATV)의 본 화합물과의 공동투여의 효과를 측정하였다. 본 연구로써 공동-투여된 본 화합물과 ATV의 안전성 및 항정-상태 약동학을 평가하였다.
배경기술
일차적으로 CYP3A 및 글루쿠로니데이션을 통하여 대사되는 HIV 인테그라제 억제제인 엘비테그라비르(elvitegravir) (EVG)는 낮은 투여량의 강력 메카니즘(potent mechanism)-기반 CYP3A 억제제인 리토나비르와 함께 공동투여되는 경우 (EVG/r), 실질적으로 더 높은 전신적 농도 (추가)를 나타낸다. 본 연구로써, 역시 UGT-매개 대사를 억제하는 또 다른 강하긴 하나 덜 강력한 CYP3A 억제제인 아타자나비르 (ATV)의, EVG의 혈장 노출을 추가시키는 능력을 조사하였다.
방법
건강한 대상들이 무작위의 교차 방식으로 각각 10일 동안 EVG/r 300/100 mg 또는 EVG/ATV 300/400 mg을 투여받았으며, 최종 투여량을 CYP3A 프로브 기질인 미다졸람 (경구 시럽; 5 mg)과 공동투여한 후, 약동학적 (PK) 샘플링을 수행하였다. 1) 등가의 추가를 증명하는 데에 80 내지 125 %, 또는 2) 제2기에서 관찰된 것에 비해 떨어지지 않는 EVG 노출을 증명하는 데에 60-167 %의 90 % 신뢰 구간 (CI) 경계를 사용하여 엘비테그라비르 노출 (RTV와 비교한 ATV와의 투여)을 평가하고, PK 파라미터인 AUCtau, Cmax 및 Ctau에 대한 제3기 연구를 준비하였다. 기술 통계학을 위하여, ATV, 미다졸람 및 리토나비르 약동학 역시 측정하였다.
결과
18명의 기재된 대상 중 15명이 연구를 완료하였는데; 발진 (EVG/ATV 투여받음) 및 크레아티닌 포스포키나제 상승 (EVG/r 투여받음)으로 인하여 각각 한 명씩 2명의 대상이 부작용 (AE)으로 인하여 중단되었다. 등급 4 AE 또는 심각한 AE는 관찰되지 않았다. 일련의 PK 분석 (한 명의 열외치로 인하여 n=14)에 있어서, EVG Cmax, AUCtau, Ctau에 대한 기하 평균 비 (90 % CI) (EVG/ATV 대 EVG/r)는 108 (99, 119), 107 (95.6, 119), 89.9 (71.4, 113)이었으며, 중간 EVG T1 /2는 5.2 대 6.3시간이었다. 미다졸람 Cmax, AUC0 - last, 및 AUCinf에 있어서의 상응하는 값은 98.8 (89.6, 109), 91.8, (83.3, 101), 및 89.5 (80.7, 99.3)이어서, EVG와 공동투여될 경우의 ATV 400 및 RTV 100 mg과 유사한 CYP3A 효과를 암시하였다. ATV에 의한 UGT1A1의 억제에 부합하여, EVG의 UGT1A1/3-매개 글루쿠로니데이션 대사산물인 GS-9200의 평균 AUCtau는 EVG/r에 비해 EVG/ATV 투여에서 37 % 더 낮았다. 평균 (% CV) 아타자나비르 AUCtau 및 Ctau는 각각 16300 (29.5 %) ngㆍhr/ml 및 74.5 (45.7 %) ng/ml로서, 기존의 데이터보다 더 낮았다.
결론
1일-1회의 아타자나비르는 리토나비르에 의한 것과 유사한 CYP3A-매개 대사의 억제를 통하여 EVG를 추가시키는 잠재력을 가진다.
실시예 3. 6-(3- 클로로 -2- 플루오로벤질 )-l-[( 2S )-l-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복실산 제제화의 대표적인 예
Figure pct00003
먼저, 제트 밀을 사용하여 본 화합물을 미분화하였다. 미분화된 화합물을 폴리에틸렌 (PE) 백에서 만니톨, 크로스포비돈 및 콜로이드성 이산화 규소와 혼합한 다음, 500 ㎛ 스크린으로 3회 통과시켰다. 히프로멜로스 2910을 교반에 의해 별도로 정제수에 용해시키고, 나트륨 라우릴 술페이트를 첨가한 후, 용해시켰다. 상기 만니톨/크로스포비돈/콜로이드성 이산화 규소/본 화합물 혼합물을 유동화-상 과립화기에 넣고, 상기 히프로멜로스/나트륨 라우릴 술페이트 용액을 사용하여 과립화하였다. 과립화 후, 습윤 과립을 동일 과립화기에서 건조하였다. 건조된 과립을 500 ㎛ 스크린으로 통과시켰다.
다음에, 스크리닝된 과립을 블렌더에서 크로스카르멜로스 나트륨과 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트를 블렌더에 첨가한 후, 혼합하였다. 회전 정제화 기계를 사용하여 상기 과립을 정제로 압축하였다.
Figure pct00004
먼저, 제트 밀을 사용하여 본 화합물을 미분화하였다. 미분화된 화합물을 유동-상 과립기에서 락토스 모노수화물, 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨과 혼합하였다. 히드록시프로필 셀룰로스를 교반에 의해 별도로 정제수에 용해시키고, 나트륨 라우릴 술페이트를 첨가한 후, 용해시켰다. 상기 락토스 모노수화물/미세결정질 셀룰로스/크로스카르멜로스 나트륨/본 화합물 혼합물을 유동-상 과립화기에서 상기 히드록시프로필 셀룰로스/나트륨 라우릴 술페이트 용액을 사용하여 과립화하였다. 과립화 후, 습윤 과립을 동일 과립화기에서 건조하였다. 건조된 과립을 500 ㎛ 스크린으로 통과시켰다.
다음에, 스크리닝된 과립을 블렌더에서 미세결정질 셀룰로스 및 크로스카르멜로스 나트륨과 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트를 블렌더에 첨가한 후, 혼합하였다. 회전 정제화 기계를 사용하여 상기 과립을 정제로 압축하였다.
실시예 4. 6-(3- 클로로 -2- 플루오로벤질 )-l-[( 2S )-l-히드록시-3- 메틸부탄 -2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4- 디히드로퀴놀린 -3- 카르복실산 (본 화합물) 제제화의 대표적인 예
Figure pct00005
공개, 특허 출원, 및 특허를 포함하여, 본원에서 언급된 모든 참조문헌들은 이로써 그 전체가 참조로써 개재된다.
본 발명 (하기 청구항 포함)을 기술하는 문맥에서 관사 ("a" 및 "an" 및 "the") 및 유사 항목의 용어 사용은 본원에서 다르게 표시되거나 문맥에 의해 분명하게 부정되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포괄하는 것으로 간주되어야 한다. "포함하는", "가지는", "포함하여" 및 "함유하는"이라는 용어는 다르게 언급되지 않는 한, 개방형의 용어 (즉, "포함하나, 그에 제한되지는 않는"을 의미)로서 간주되어야 한다. 본원에서 값의 범위에 대한 언급은 본원에서 다르게 표시되지 않는 한, 단순히 범위 내에 속하는 각각의 별도 값을 개별적으로 지칭하는 것의 속기 방법으로서 사용하고자 하는 것이며, 각각의 별도 값은 그것이 본원에서 개별적으로 언급된 것처럼 명세서에 개재된다. 본원에서 기술되는 모든 방법들은 본원에서 다르게 표시되거나 또는 다르게는 문맥에 의해 분명하게 부정되지 않는 한, 어떠한 적합한 순서로도 수행될 수 있다. 본원에서 제공되는 소정 및 모든 실시예, 또는 대표적인 언어 (예컨대 "와 같은")의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 조명하고자 하는 것으로서, 다르게 주장되지 않는 한, 본 발명의 영역에 제한을 두는 것은 아니다. 명세서 중의 어떤 언어도 임의의 비-청구 요소를 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 표시하는 것으로 간주되어서는 안된다.
명세서 내의 구현예들은 본 발명 구현예의 예시를 제공하는 것으로서, 본 발명의 영역을 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 숙련 기술자라면, 청구된 발명에 의해 많은 다른 구현예들이 포괄된다는 것, 및 명세서 및 실시예는 전형으로만 고려되며, 본 발명의 진정한 영역 및 기술사상은 하기의 청구항에 의해 표시되어야 한다는 것을 알고 있다.

Claims (56)

  1. 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 인간에서의 바이러스 감염의 예방 또는 치료학적 치료를 위한 용도.
  2. 제1항에 있어서, 85 ± 10 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 인간에게 투여되는 용도.
  3. 제1항에 있어서, 150 ± 25 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 인간에게 투여되는 용도.
  4. 제1항에 있어서, 300 ± 50 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 인간에게 투여되는 용도.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 공동투여되는 용도.
  6. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단일 투약량 형태가 투여되는 용도.
  7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 추가적으로 포함하는 용도.
  8. 제7항에 있어서, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 공동-투여되는 용도.
  9. 제7항에 있어서, 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단일 투약량 형태가 투여되는 용도.
  10. 제7항에 있어서, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 공동-투여되는 용도.
  11. 제7항에 있어서, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 단일 투약량 형태가 투여되는 용도.
  12. 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물이 플라보노이드, 지방산, 스테로이드, 벤조디아제핀, 비-스테로이드계 항-염증제 또는 아타자나비르, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도.
  13. 제1항 내지 11항 중 어느 한 항에 있어서, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물이 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도.
  14. 제13항에 있어서, 300 ± 150 mg의 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 투여되는 용도.
  15. 제7항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물이 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 인디나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 네파자돈, 에리트로마이신 및 리토나비르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 용도.
  16. 제7항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도:
    Figure pct00006
    .
  17. 제7항 내지 14항 중 어느 한 항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물이 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도.
  18. 제17항에 있어서, 100 ± 50 mg의 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 인간에게 투여되는 용도.
  19. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 바이러스가 인간 면역결핍 바이러스 (HIV)인 용도.
  20. 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 85 ± 10 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  22. 제20항에 있어서, 175 ± 25 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  23. 제20항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물이 플라보노이드, 지방산, 스테로이드, 벤조디아제핀, 비-스테로이드계 항-염증제 또는 아타자나비르, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  24. 제20항 내지 22항 중 어느 한 항에 있어서, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물이 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 300 ± 150 mg의 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  26. 제20항 내지 25항 중 어느 한 항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가적으로 포함하는 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물이 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 인디나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 네파자돈, 에리트로마이신 및 리토나비르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 조성물.
  28. 제26항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물이 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 100 ± 50 mg의 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물.
  30. 제26항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 조성물:
    Figure pct00007
    .
  31. (1) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (2) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (3) 하나 이상의 용기; 및 (4) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 투여하는 것에 관한 처방 정보를 포함하는 키트.
  32. 제31항에 있어서, 85 ± 10 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트.
  33. 제31항에 있어서, 175 ± 25 mg의 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트.
  34. 제31항에 있어서, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물이 플라보노이드, 지방산, 스테로이드, 벤조디아제핀, 비-스테로이드계 항-염증제 또는 아타자나비르, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 키트.
  35. 제31항에 있어서, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물이 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 키트.
  36. 제35항에 있어서, 400 ± 150 mg의 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트.
  37. 제31항 내지 36항 중 어느 한 항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 추가적으로 포함하는 키트.
  38. 제37항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물이 케토코나졸, 이트라코나졸, 클라리트로마이신, 텔리트로마이신, 인디나비르, 넬피나비르, 사퀴나비르, 네파자돈, 에리트로마이신 및 리토나비르, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에서 선택되는 키트.
  39. 제37항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물이 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 키트.
  40. 제39항에 있어서, 100 ± 50 mg의 리토나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 키트.
  41. 제37항에 있어서, 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물이 하기 화학식의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 키트:
    Figure pct00008
    .
  42. 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 바이러스 감염 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  43. 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 바이러스 감염 치료용 약제의 제조를 위한 용도.
  44. UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 인간에의 투여 이후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 약동학을 향상시키는 데에 유용한 약제를 제조하기 위한 용도.
  45. 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 레트로바이러스 인테그라제 활성 억제용 약제의 제조를 위한 용도.
  46. 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께, 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 함께 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는 인간에서의 레트로바이러스 인테그라제 활성 억제용 약제의 제조를 위한 용도.
  47. UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 인간에의 투여 이후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을 약 40-60 % 사이 감소시키는 데에 유용한 인간용 약제를 제조하기 위한 용도.
  48. 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합된 UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의, 인간에의 투여 이후 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 투여량을 약 40-60 % 사이 감소시키는 데에 유용한 인간용 약제를 제조하기 위한 용도.
  49. 제42항 내지 49항 중 어느 한 항에 있어서, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물이 아타자나비르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 용도.
  50. 1) 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 2) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간에서의 바이러스 감염의 치료 방법.
  51. (a) 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 (b) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 조합하여 포함하는 항-바이러스제(들).
  52. (a) 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, (b) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합되어 사용되는 항-바이러스제(들).
  53. UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합되어 사용되는, 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. (a) 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; (b) UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 (c) 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 조합하여 포함하는 항-바이러스제(들).
  55. 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합되어 사용되는 항-바이러스제(들).
  56. UGT 경로 또는 UGT 대사를 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염; 및 시토크롬 P-450을 억제하는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과 조합되어 사용되는, 화합물 6-(3-클로로-2-플루오로벤질)-l-[(2S)-l-히드록시-3-메틸부탄-2-일]-7-메톡시-4-옥소-l,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
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Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1976517A1 (en) * 2005-12-30 2008-10-08 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
AU2007275860C1 (en) 2006-07-07 2014-06-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
JP5221544B2 (ja) 2006-09-12 2013-06-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体
ES2602784T3 (es) * 2007-02-23 2017-02-22 Gilead Sciences, Inc. Moduladores de las propiedades farmacocinéticas de los agentes terapéuticos
CN101686972B (zh) * 2007-06-29 2013-08-14 吉里德科学公司 治疗用组合物和方法
CA2691736A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Combination of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and lopinavir for the treatment of a viral infection in a human
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
AU2009242451C1 (en) 2008-05-02 2017-05-18 Gilead Sciences, Inc. The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
CN102917695A (zh) * 2010-04-09 2013-02-06 百时美施贵宝公司 具有改进的pH效应的阿扎那韦硫酸盐制剂
US20130274254A1 (en) * 2010-12-21 2013-10-17 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450 (cyp3a4)
WO2013082476A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Emory University Antiviral jak inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
PT2880017T (pt) 2012-08-03 2016-12-14 Gilead Sciences Inc Processo e intermediários para preparar inibidores da integrase
PT3608325T (pt) 2012-12-21 2022-10-17 Gilead Sciences Inc Compostos carbamoílpiridona policíclicos e sua utilização farmacêutica
NO2865735T3 (ko) 2013-07-12 2018-07-21
ES2645192T3 (es) 2013-07-12 2017-12-04 Gilead Sciences, Inc. Compuestos de carbamoilpiridona policíclica y su uso para el tratamiento de infecciones por VIH
US9463194B2 (en) 2014-02-05 2016-10-11 Gilead Sciences, Inc. Methods of treating patients co-infected with HIV and tuberculosis
TWI677489B (zh) 2014-06-20 2019-11-21 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (ko) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI695003B (zh) 2014-12-23 2020-06-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
BR112017013858A2 (pt) 2014-12-26 2018-02-27 Univ Emory n4-hidroxicitidina e derivados e usos antivirais relacionados aos mesmos
WO2016161382A1 (en) 2015-04-02 2016-10-06 Gilead Sciences, Inc. Polycyclic-carbamoylpyridone compounds and their pharmaceutical use
BR112020010581A2 (pt) 2017-12-07 2020-11-10 Emory University composição farmacêutica, recipiente pressurizado, e, métodos para tratar ou prevenir uma infecção viral e de tratamento ou prevenção de coronavírus humano, sars, coronavírus mers, vírus da encefalite equina oriental, vírus da encefalite equina ocidental, vírus da encefalite equina venezuelana, vírus chikungunya e infecção por infecção de ross river, vírus orthomyxoviridae ou vírus paramyxoviridae ou vírus rsv, ou infecção pelo vírus influenza a e vírus influenza b ou vírus filoviridae ou vírus ebola.

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5696270A (en) * 1989-05-23 1997-12-09 Abbott Laboratories Intermediate for making retroviral protease inhibiting compounds
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
US5413999A (en) * 1991-11-08 1995-05-09 Merck & Co., Inc. HIV protease inhibitors useful for the treatment of AIDS
US5484926A (en) * 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
US5914332A (en) * 1995-12-13 1999-06-22 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5849911A (en) * 1996-04-22 1998-12-15 Novartis Finance Corporation Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
US6087383A (en) * 1998-01-20 2000-07-11 Bristol-Myers Squibb Company Bisulfate salt of HIV protease inhibitor
US6544540B2 (en) * 1998-07-29 2003-04-08 Syngenta Limited Base-triggered release microcapsules
BRPI0306214B1 (pt) * 2002-11-20 2017-08-08 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use of this as a hiv integrase inhibitor
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
EP3287130A1 (en) * 2004-05-21 2018-02-28 Japan Tobacco Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and protease inhibitors
US20060058286A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Mark Krystal Methods of treating HIV infection
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
EP1976517A1 (en) * 2005-12-30 2008-10-08 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
AU2007275860C1 (en) * 2006-07-07 2014-06-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
JP5221544B2 (ja) * 2006-09-12 2013-06-26 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド インテグラーゼ阻害剤を調製するためのプロセスおよび中間体
CN101686972B (zh) * 2007-06-29 2013-08-14 吉里德科学公司 治疗用组合物和方法
CA2691736A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-08 Gilead Sciences, Inc. Combination of 6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)-1-[(2s)-1-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7-methoxy-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid and lopinavir for the treatment of a viral infection in a human
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
AU2009242451C1 (en) * 2008-05-02 2017-05-18 Gilead Sciences, Inc. The use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
US20110000941A1 (en) * 2009-07-06 2011-01-06 Volk J Patrick Apparatus and System for Carrying a Digital Media Player

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Publication number Publication date
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