TW200911778A - Process for the preparation of trifluoroalkyl-phenyl and heterocyclic sulfonamides - Google Patents
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Description
200911778 九、發明說明： 【發日月所屬之技術領 發明背景 5 10 15
本發明係有關於可用以治療付滋 (Alzheimer^ disease)之β澱粉樣產生之抑制劑。氏症 t先前技術J 阿滋海默氏症(AD)為老年人最常見的痴 形式。腦部⑽發狀AD駐要由$ §己憶） 之障粉樣蛋白質的細胞外沈積、及血管病與凝=形式 化T(tau)蛋白之細胞内神經原纖維纏結所組成。最、、鬲磷酸 已顯示腦中之高β澱粉樣含量不僅發生在 取近的證據 两做之前，而 與認知力下降有關。進一步表示β澱粉樣在AD中之致： 色，最近的研究已證明凝集的陶樣對細 == 元具毒性。 丁 ·^评、，工 已證明雜環-及苯基-石黃醯胺化合物，特別為含氣_及三 說烧基之雜環績醯胺化合物可用以抑制険粉樣產生。— *本項技藝需要的是用於製備可用以抑鄉澱粉樣產生 之石寅醯胺化合物的替代方法。 發明概要 本發明一方面係提供使用Ν_三說 ^ 紙匕酸基嗎啉以製備三 氟烷基-苯基及雜環磺醯胺化合物之方法。 氟乙酿基嗎琳以製備 如下文定義）的方法。 本發明另一方面係提供使用义三 以下結構之績酸胺化合物（其中r1及r2 20 200911778 R1\^cf3
/ 乂/OH I S02 本發明另一方面係提供使用N-三氟乙醯基嗎啉以製備 5-氣-噻吩-2-磺酸[(1S，2R-2-(3,5-二氟-苯基)-3,3,3-三氟-l-羥基曱基-苯基)-醯胺的方法。 5 本發明又另一方面係提供可用以製備5-氯-噻吩-2-磺 酸[(13,211-2-(3,5-二氟-苯基）-3,3,3-三氟-1-羥基甲基-丙 基)-醯胺之中間產物。 本發明又另一方面係提供N-三氟乙醯基碼啉。 本發明又另一方面係提供以下化合物。
F
本發明又另一方面係提供使用N-三氟乙醯基碼啉以將 化學化合物三氟乙醯基化之方法。 本發明其它方面及優點可自以下實施方式而輕易瞭解。 I：»施方式3 15 較佳實施例之詳細說明 本發明係提供新穎三氟乙醯基化試劑，亦即N-三氟乙 醯基碼啉。亦提供使用該新穎三氟乙醯基化試劑以製備磺 醯胺化合物，其包括苯基及雜環磺醯胺化合物之方法。亦 描述可用以製備這些磺醯胺化合物之中間產物。 200911778 可使用文中所述之方法以製備雜環及笨基磺醯胺化合 物之鏡像異構物、非對映異構物或混合物。在—實施例中， 使用二氟乙醯基嗎琳所製成之該石黃醯胺化合物為苯基石黃驢 胺。在另一實施例中，使用三氟乙醯基嗎啉所製成之該碏 醯胺化合物為雜環磺醯胺化合物。在另一實施例中，使用 二氟乙醯基嗎啉所製成之該磺醯胺化合物具有以下結構： CF3
OH HN I S02 10 其中Rl係選自Cl至C1G烷基、經取代之(^至(：1()烷基、C3至 烷基、經取代之(^至匕環烷基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、及經取代之雜芳基；R2為芳基、經取代之芳基、 雜芳基或經取代之雜芳基。 在又另一實施例中 該磺醯胺化合物具有以下結構 R1、/CF3
其中’ R8、R9、R10、r11、及尺12係獨立選自η、鹵素、Ci 至c：6烷氧基’經取代之(^至(：6烷氧基、no2、Ci至C6烷基、 及經取代之(^至(：6烷基；或R8及R9、及R9及R10、RU及R12、 或R1G及R11經稠合以形成⑴含有3至8個碳原子之以碳為主 的飽和環；（ii)含有3至8個碳原子之以碳為主的不飽和環； 7 15 200911778 或（iii)在其主鏈中含有1至3個選自〇、N、及s之雜原子的雜 環族環；其中環⑴至（出)可經1至3個取代基（其包括^至^ 烷基或經取代之心至匚6烷基)取代。在另一實施例中，該碏 醯胺化合物具有以下結構：
其中，W、Y及z係獨立選自c、CR6及N，其中w、Y戋z中 至少一種為C ; X係選自〇、S、s〇2、&NR7 ; R5係選自H、 鹵素、及CF3 ; R6係選自Η、_素' CjC6烧基、及經取代 之(^至(：6:^基；R7係選自H、Cl5x6；J^、及(^风環院基。 10在又另一實施例中，如文中所述製成之該磺醯胺化合物為 5-氯-嘴吩-2-石黃酸[(IS, 2R)-2-(3,5-二氟-苯基)_3,3 3_三氣小 經基甲基-丙基]-醯胺。 該N-三敦乙醯基嗎琳試劑係藉添加三氣乙酸軒至㈣ 及驗之混合物而製成。本發明者已發現此種添加順序可對 15該反應之放熱性提供最佳之控制。然而，以其它順序添力 該等試劑仍可得到該新穎N-三氟乙酿基碼琳。見圖扪^ 悉本項技藝者可輕易地選擇適用於製備該新顆义三氧乙職 基化試劑之驗。該驗較佳可中和三氣乙酸副產物。在 施例中，該驗尤其為三炫基胺(諸如三乙胺）、N_乙基二 20胺或N-甲基嗎琳。可使用各種拽術，尤其包括蒸館以 200911778 該產物。在一實施例中’該三氟乙醯基化試劑係藉使三氟 乙酸酐、嗎。林、及三乙胺(TEA)進行反應而製成。
Η Γ J p3 (cf3co)2o +鹼灰 圖解1 該三氟乙醯化化合物可用於各種應用’其包括三敦乙 醯化反應。 /. 在本發明一方面中，該新穎三氟乙醯化試劑特別可用以 製備磺醯胺化合物。見圖解2，其中W-R3及LG如下文定義。 Ο 鱗酸乙酸II T 试劑 R1MgX 或 R1Li
對掌性輔助基團 還原反應 水解
Ύ 財性輔助 Ί 化合物 r>cf3 Γ 還原反應 T ^ 對掌性輔助基團 對掌性輔助基團 r2so2-lg
I S〇2 r1、^cf3 m i h.n^oh R1 丫Cf3
Os^./NH2 1 ..還原反應u 對掌性輔助基a 圖解2 文中使用之該名詞“烷基，，係指直鏈-及分支鏈-飽和脂 肪私奴基。在一實施例中，烷基具有1至約8個碳原子（办即 Cl、C2、C3、c4、c5、C6、（：7或(：8)。在另一實施例中，嫁 基具有至約6個碳原子（亦即C!、C2、C3、C4、C5或C6)。在 15另實施例中，烷基具有1至約4個碳原子（亦即C!、C2、C3 200911778 或 c4)。 文中使用之該名詞“環烷基，，係指環系飽和脂肪族烴 基。在一實施例中，環烷基具有3至約8個碳原子（亦即C3、 c4、C5、c6、（：7或(：8)。在另一實施例中，環烧基具有3至 5約6個碳原子（亦即C3、C4、（：5或(：6)。 該等名詞“經取代之烷基，，及“經取代之環烷基，，係分別 指具有一或多個取代基’其包括，但不限於：氫、鹵素、 CN、OH、N〇2、胺基、芳基、雜環系、烷氧基、芳氧基、 烷羰基、烷羧基、胺基、及芳硫基之烷基及環烷基。 10 如文中使用之該名詞“芳硫基，，係指S(芳基），其中連接 點係經由該硫原子且該芳基可如上述經取代。 如文中使用之該名詞“芳氧基，，係指〇(烷基），其中連接 點係經由該氧原子且該芳基可如上述經取代。 如文中使用之該名詞“芳氧基，，係指〇(芳基），其中連接 15點係經由該氧原子且該芳基可如上述經取代。 如文中使用之該名詞“烷羰基，，係指C(〇)(烷基），其中連 接點係經由該羰基分子團之碳原子且該烷基可如上述經取 代。 如文中使用之該名詞“烷羰基，，係指c(0)0(烷基），其中 20連接點係經由該羰基分子團之碳原子且該烷基可如上述經 取代。 如文中使用之該名詞“烷胺基，，係兼指第二及第三胺， 其中連接點係經由該氮原子且該等院基可如上述經取代。 該等烷基可相同或不同。 200911778 如文中使用之該名詞“鹵素，，係指α、βγ、基團。 如文中使用之該名詞“芳基，，係指，例如具有約6至i4個 碳原子之芳香族碳環系，其可包括單一環或稠合或鍵聯在 一起之多個芳香族環，其中該等稠環或鍵聯環之至少一部 5份可形成共輛芳香族系統。該芳基包括，但不限於：苯美、 萘基、聯苯基、蔥基、四氫萘基、菲基、茚基、笨并萘基、 及第基。 該名詞“經取代之芳基，，係指經一或多個取代基取代之 ^•基’該等取代基包括鹵素、CN、OH、NO〗、胺基、烧基、 10環烧基、稀基、炔基、烧氧基、〇^至(：3全I烧基、心至仏 全氟烷氧基、芳氧基、烷基氧（其包括烷基）或 -0-(Ci至C1G取代之烷基)）、烷羰基（其包括七仏^至^烷 基）或-(：〇-((：1至(：1()取代之烷基)）、烷羧基（其包括_C00_(Cl 至C!。烧基）或-COCKC!至C1(D取代之烧基））、 15 -c(nh2)=n-oh、S02-(CjC丨0 烧基）、-so2-(c丨至 C 丨〇 取代之 烧基）、-O-CH2·芳基、燒胺基、芳硫基、芳基、經取代之 ^•基、雜务基或經取代之雜芳基，該等基團可經取代。經 取代之芳基較佳經1至約4個取代基取代。 如文中使用之該名詞“雜環，，或“雜環系，，可交替使用以 2〇指安定、飽和或部份不飽和之3-至9-員單環系或多環系雜環 系環。该雜環系環之主鏈具有碳原子及一或多個包括氮、 氧、及硫原子之雜原子。在一實施例中，該雜環系環之主 鏈具有1至約4個雜原子。當該雜環系環之主鏈含有氮或硫 原子時，該等氮或硫原子可經氧化。該名詞“雜環，，或“雜環 200911778 系亦才曰夕％系環，其中一雜王展系環係與具有約6至約Μ個 j原子之芳基環稠合。該可經由雜原子或碳肝而連接至 芳基環之雜環系環可以使所形成雜環系環結構具化學化安 定性。在—實施例中，該雜環系環包括具有2至5個環之多 5 壤族系統。 、各種雜i哀系基團在本項技藝中係已知且包括，但不限 / 3氧環' 含氮環、含硫環、含混合雜原子之環、含稍 。雜原子之％、及彼等之組合。雜環系基團之實例包括， 仁不限於.四氫呋喃基、哌啶基、2-側氧基哝啶基、咄咯 疋基馬啉基、硫碼啉基、硫碼啉基亞颯、哌喃基、哌噚 基(Pyronyl)、戴奥辛基(di〇xinyl)、哌畊基、二硫醇基、口号 1醇基一π号嗤基、噚。塞。坐基、井基、崎嚷_基、苯并 °辰喃基、笨并啊基及二苯并派喃基。 如文中使用之該名詞“雜芳基，，係指安定之含芳香族5_ 15至14·員單環系或多環系雜原子之環。該雜芳基環之主鍵具 有碳原子及一或多個包括氮、氧、及硫原子之雜原子。在 實施例中，该雜芳基環之主鏈含有丨至約4個雜原子。當 4雜芳基5哀之主鏈含有氮或硫原子時該等氮或硫原子可經 氧化。該名詞“雜芳基”亦指多環系環，其中^雜芳基環係與 20 —方基咖合。該可經由雜料或碳原子而連接至芳基環之 雜方基環可以使所形成雜環系環結構具有化學安定性。在一 實施例中，該雜芳基環包括具有2至5個環之#環族系統。 各種雜芳基在本項技藝中係已知且包括，但不限於： s氧％、、含氮環、含硫環、含混合雜原子之環、含稠合雜 12 200911778 原子之環、及彼專之組合。雜芳基之實例包括，但不限於： 呋喃基、吡咯基、吼唾基、咪唑基、***基、吡啶基、塔 畊基（pryidazinyl)、嘧啶基、吡啡基、三畊基、氮呼基 (azepinyl)、嘍吩基、二硫醇基 ' 噚硫醇基、噚唑基、嗔唾 5基、一 °坐基、二°坐基、氧呼基（〇xepinyi)、硫呼基 (thiepinyl)、二氮呼、苯并呋喃基、噻茚基(thi〇naphthene)、 吲哚基、味唑基(benzazolyl)、嘌呤啶基、哌喃吡咯基、異 引嗤基、吲哚哼畊基、苯并噚唑基、喳嘛基、異喳琳基、 苯并偶氮基(benzodiazonyl)、萘啶基、笨并噻吩基、吼咬吼 10 啶基、吖啶基、咔唑基、及嘌呤基環。 如文中使用，該名詞“經取代之雜環”及“經取代之雜環 基”係指具有一或多個取代基之雜環或雜芳基，該等取代基 包括函素、CN、OH、N02、胺基、烷基 '環烷基、稀基、 炔基Ci至C3全氟烧基、Ci至.C3全氣燒氧基、燒氧基、芳 15氧基、烧基氧（其包括_0_(Cl至Cio烧基）或-O-(CjC10取代 之烷基)）、烷羰基（其包括-(^-((^至^。烷基）或_€0_((:1至 c1〇取代之烷基)）、烷羧基（其包括-(：00_((：1至(：1()烷基）或 _C〇〇-(Ci 至C1()取代之烷基)）、-C(NH2)=N-〇H、S〇2-(Cj c10烧基）、-S〇2_(Cl£CiG取代之烷基）、_0_CH2_芳基、烧胺 20基、芳硫基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜 芳基，該等基團可選擇性經取代。經取代雜環或雜芳基可 具有1、2、3或4個取代基。 石頁醯胺化合物之製備 製備该等續隨胺化合物之弟一步驟包括使N-=氟乙酿 13 200911778 基嗎啉與RlMgX*Rlu進行反應，其中χ為Br、^或〖，且 R係選自^至心。烷基、心至(：1()取代之烷基、（：3至(：8環烷 基、C：3至cs取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 及經取代之雜芳基。在一實施例中，該製備磺醯胺化合物 5之第一步驟可得到WCXCOCF3,其中R1如上文定義。在另一 實施例中’可製成1-(3,5-二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙_。在一 實例中，係使N-三氟乙醯基碼啉與3,5-二氟苯基溴化鎂反應 以得到1-(3,5-二氟-笨基)-2,2,2-三氟-乙酮。 然後使用磷酸乙酸酯試劑縮合該r1 C(0)CF3產物。在一 10實施例中’該磷酸乙酸酯試劑為磷酸乙酸三烷酯，其中該 等烧基係相同或不同；磷酸乙酸三芳酯，其中該等芳基係 相同或不同；磷酸乙酸二烷基芳酯，其中該等烷基係相同 或不同；磷酸乙酸二芳基烷酯，其中該等芳基係相同或不 同；或磷酸乙酸氟烷酯，其中該等氟烷基係相同或不同。 15 在另一實施例中，該磷酸乙酸酯試劑係選自以下中之—種。 在另一實施例中，該磷酸乙酸酯試劑為磷酸乙酸三乙酉旨。 (芳基)〇〆/ (芳基）〇 C〇2(坑基）（烧基）Q’p c〇2(坟基） (坨基_)〇
〇 II (烷基.)0^ $2(芳基.) (烷基）〇
該縮合反應可產生該結構之化合物，其中如上文定 義。該產物可以呈單一異構物或異構物之混合物形式存在。
200911778 在另一實施 遠縮合反應可產生3-(3,5-二氟_苯 基)_4,4,4_丁_2___。在—實例中，係、使闕酸乙酸三 乙酉旨使Κ3,5二氟-苯基)切_三1乙_進行反應以得到 呈隐異構物之混合物形式之崎5_:氟_苯基)_4从三 氟-丁-2-烯酸乙酿，其中該E_異構物為主要成份。 然後使用熟悉本項技藝者已知之標準條件及試劑，諸 如水性驗，將麟合物水解成對應_。熟悉本項技蔽者 可輕易地選«料行轉之水性驗，料括，但不祕： 驗金屬氫氧化物，諸如氫氧化.氫氧化鈉、及氫氧化鐘。 10 在-實例巾，減秘金屬氫氧化物，其包括在四氣咬喃 (THF)與水之混合物中之koh。 然後可藉將該溶液之pH調整至〇至5士〇5(在酸添加 前，該pH為UM4)而離析該魏。在—實施例甲，該阳小 於約3±0.5。典型上，係使用酸以調整pH。熟悉本項技藝者 15可輕易選擇適用於調整阳之酸，其尤其包括，例如鹽酸、
硫酸、磷酸。然後可藉使用熟悉本項技藝者很容易選擇之 溶劑而進行萃取以離析該產物。典型上，係使用有機溶劑 (:HF)以進行萃取。然後藉減少該溶劑之體積以沈殿該 2產物而收集該產物，可使用熟悉本項技藝者已知之技術以收 集X產物忒4技術尤其包括過渡 '離心。該主要異構物較 佳為E-異構物。在一實例中，該2_異構物之存在量小於約 5%。在另_香△丨丄 貫例中，該Z-異構物之存在量為約1至約5%。然 ‘…匕、本項技藝者可知該異構物之存在並不影響所欲產 物之產生及/或離析。在一實施例中，r1c(cF3)=chc〇2h， 15 200911778 其中R1如上文定義，係得自該水解反應。在另一實施例中， 可製成E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸。 然後使用熟悉本項技藝者已知之技術及試劑使該羧酸 轉化成混合酸酐。該混合酸酐較佳經由該羧酸與醯氯之反 5 應而形成。在一實施例中，該醯氯為C1C(0)R4，其中R4為 <^至(：6烷基。在另一實施例中，該醯氯為三甲基乙醯氯。 典型上，係在驗存在下，在惰性溶劑内進行該反應。熟悉 本項技藝者可選擇合適的鹼以自該羧酸摘取酸性氫而形成 該酸酐。可用於該步驟之鹼的實例包括，但不限於：三烷 10 基胺（諸如三乙胺）、N-乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉。 如文中使用之該名詞“惰性溶劑”對欲進行之反應具專 一性。因此，惰性溶劑係指不會與文中之試劑或化學反應 進行反應或干擾之溶劑。熟悉本項技藝者可利用本專利說 明書之教示及文中欲進行之特定反應可輕易地選擇合適的 15 惰性溶劑。 因此，熟悉本項技藝者可輕易地選擇適用於製備該混 合酸酐之惰性溶劑，其包括，但不限於：醚或烴溶劑。在 一實施例中，該四氫呋喃為未經取代之四氫呋喃（THF)。在 另一實施例中，該四氫呋喃為2-曱基四氫呋喃（2-MeTHF)。 20 在一實施例中，係製備以下結構之化合物，其中R1及R4如 上文定義： R1x/cf3
16 200911778 在另一實施例中，係製備以下結構之化合物，其中R1 如上文定義：
在另一實施例中，可製備以下混合酸酐：
5 10 然後使該混合酸酐與對掌性輔助化合物進行反應。在 一實施例中，係在強鹼存在下，使該混合酸酐與對掌性輔 助化合物進行反應。用於本反應之強驗的驗性必須足以自 該對掌性輔助化合物摘取酸性質子以使該對掌性輔助化合 物可以與混合酸酐進行反應。典型上，該對掌性輔助化合 物可形成中間產物化合物，諸如對應鐘化對掌性輔助基 團，其接著與該混合酸酐進行反應。熟悉本項技藝者可輕 易選擇適用於本步驟之強鹼，其包括，但不限於：二異丙 胺鋰、正-已基鋰、正-丁基鋰、第二-丁基鋰、雙（三甲基曱 矽烷基胺)鋰、雙（三曱基曱矽烷基胺)鈉或雙（三曱基甲矽烷 基胺)鋰。在另一實施例中，係在質子清除劑存在下，使該 17 200911778 對掌性輔助化合物與混合酸酐進行反應。如文中使用，該 名詞“質子清除劑”係指可以在溶液中與游離態質子反應之 化學化合物。熟悉本項技藝者可輕易選擇適用於文中之質 子清除劑。該質子清除劑較佳為三烧基胺（諸如三乙胺）、 5 N-乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉。熟悉本項技藝者亦瞭解這 些反應係在另一惰性溶劑中進行，該惰性溶劑包括，但不 限於：THF及2-MeTHF。在一實例中，係在鋰二異丙胺鋰 在THF中之溶液的存在下，使該混合酸酐經4-(S)-苄基-哼唑 啶-2-酮偶合。在另一實施例中，係在氯化鋰及三乙胺存在 10 下，使該混合酸酐經4-(S)-苄基-噚唑啶-2-酮偶合。 該對掌性輔助化合物較佳為°坐π定酮或13米σ坐咬酮。在 一實施例中，該對掌性輔助化合物係選自以下對掌性輔助 基團： h或 ph 15 在另一實施例中，該對掌性輔助化合物為這些。号唑啶 酮之鹼金屬鹽，其包括，但不限於以下： 。女0或。士外
在另一實施例中，該對掌性輔助化合物為： 18 200911778
可製備以下結構之化合物 其中R1如 藉進行該步驟 上文定義： hV>cf3
Y 對掌性輔助基團 在Λ把例中’係製備以下結構之化合物，其中Rl如 ^文定義。在又另—實施财，係製備4-f基_3仰，5_二 I-苯基)-4,4,4-三氟_丁么烯酿基]_十坐咬_2_酮。 r1\^cf3 然後使用熟悉本項技藝者已知之技術及試劑進行該產 1〇物之還原反應。較佳使用路易斯酸、乾貴金屬觸媒、及氮 以進行該還原反應。如文中使用，該名詞“乾，，係指水含量 小於約5重量％、4重量。/。、3重量％、2重量％、丨重量％、〇 9 重量％、0.8重量％、〇.7重量％、〇 6重量％、〇.5重量％、〇 4 重量％、0.3重量％、〇.2重量％或〇1重量％。該路易斯酸尤 15其選自Mgcl2或MgBiV且該貴金屬觸媒係選自碳载鈀(Pd/C) 或氧化鋁載鈀（Pd/Al)。在一實施例中，該路易斯酸為 MgCh。熟悉本項技藝者亦可知還原反應係在惰性溶劑(諸 19 200911778 如THF或2-曱基四氫呋喃）中進行。移除不可溶貴金屬觸媒 後，使用水性中止法中止該還原反應並使用萃取溶劑，尤 其，諸如乙酸乙酯，乙酸異丙酯或第三-丁基曱基醚 (TBME)，以離析該產物。該萃取溶劑較佳為TBME。在將 5 溶劑交換成溶劑（諸如異丙醇及水）之混合物後，離析該產 物。熟悉本項技藝者可選擇適用於該中止反應及萃取反應 之試劑。在一實施例中，可製備以下結構之化合物，其中 R1如上文定義。
對掌性辅助基團 10 在另一實施例中，可製備以下結構之化合物，其中R1 如上文定義。 ^cf3 對掌性輔助基團 在另一實施例中，可製備以下結構之化合物，其中R1 如上文定義。在又另一實施例中，係自該還原反應製備 15 (8)-4-节基-3-[(尺)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁快基]-〇号 u坐σ定-2-嗣。
20 200911778 然後使用對一硝基笨續醯豐氮化合物或續醯基$氮化 合物，諸如R3S02N3，其中R3為(^至(：6烷基，經取代之Ci 至C6烷基、芳基或經取代芳基，以使該經還原化合物轉化 成其對應疊氮化合物。在一實施例中，係使用2,4,6-三異丙 5 基苯磺醯基疊氮化合物以製備該疊氮化合物。熟悉本項技 藝者可輕易選擇製備該疊氮化合物所需之合適試劑。較佳 使用對比溫度以製備該疊氮化合物。在一實施例中，係於 約0至約-100°C±10°C下製備該疊氮化合物。在另一實施例 中，係於約-40°C至約-80°C下製備該疊氮化合物。在另一實 10 施例中，係於約-40°C下製備該疊氮化合物。亦存在強鹼， 諸如二異丙胺鋰(〇)八），2,2,6,6-四甲基哌啶鋰（1^^«>)、六 甲基二矽疊氮化鋰（LHMDS)、六甲基二矽疊氮化鈉 (NaHMDS)或六甲基二矽疊氮化鉀(KHMDS)。該惰性溶劑 較佳價廉且容易以大規模使用。典型上，該疊氮化合物係 15 在惰性溶劑（諸如醚 '烴、或彼等之混合物）内製成。在一實 施例中，該惰性溶劑為醚，諸如THF或2-MeTHF。在另一 實施例中，該惰性溶劑為烴，諸如曱苯。 本發明者已發現當使用磺醯基疊氮化合物，其包括上 述之磺醯基疊氮化合物，以製備該疊氮化合物時，可形成 20 以下中間產物。然後可使用下述中止反應以使該中間產物 轉化成所欲疊氮化合物。 F3.N團 c/"N性基 ^-^拿助 Rv丫對辅ο、 R3 2 / 0 OS- 21 200911778 在另一貫施例中，當使用磺酿基疊氮化合物時，可製 備以下中間產物：
在一實施例中，當使用磺醯基疊氮化合物以製備該疊 5 氮化合物時，可製備以下中間產物。
F
較佳使用弱酸，諸如羧酸，以中止該疊氮化反應。可 用於該中止步驟之羧酸實施尤其包括，但不限於：乙酸、 丙酸、丁酸、檸檬酸。經水性處理（其很容易由熟悉本項技 10 藝者進行)後，離析該疊氮化物。在一實施例中，以可使用 水性系統，諸如甲基第三-丁基醚(Μ T B E)得到更佳相分離之 有機溶劑交換該溶劑。事實上，本發明者已發現溶劑交換 不僅有助於離析該產物，而且可用於移除在該反應進行期 間所產生之副產物。接著使用水性鹼，尤其諸如磷酸鉀、 15 碳酸鈉或碳酸鉀，以清洗該有機溶劑混合物。在另一實施 例中，係直接添加庚烷至該疊氮化反應混合物且如上述進 行鹼清洗以移除該有機溶劑混合物。在一實施例中，可製 備以下結構之疊氮化合物，其中R1如上文定義。 22 200911778
對掌性輔助基團 在另一實施例中，可製備以下結構之疊氮化合物，其 中R1如上文定義。 R1、>CF3 〇Y^n3 對掌性輔助基團 5 在另一實施例中，可製備以下結構之疊氮化合物，其 中R1如上文定義。 〇Y^n3 對掌性輔助基團 在又另一實施例中，可製備以下結構之疊氮化合物， 其中R1如上文定義。在另一實施例中，係製備3-[(S)-2-疊氮 10 基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(3)-4-苄基-。号 。坐π定-2-酮。
然後使用熟悉本項技藝者已知之技術及化學試劑以使 該疊氮化合物轉化成胺鹽。在一實施例中，係經由使用氫， 15 貴金屬觸媒（諸如Pd/C)、及強酸，其包括，但不限於：鹽酸、 23 200911778 氫漠酸-乙酸-二盏7α 越。較佳在有播―)，而進行還原反應以製備該胺 “劑(諸如醇溶劑）巾騎使該錢化合物轉化 :之步驟。該醇溶劑較佳為乙醇，但是熟悉本項技藝者 地k擇適用於本步驟之另—有機溶劑。—旦還原反應 ;元缺’移_觸媒域料及擁性烴溶劑之混合物離析 X孤在實知例中，該溶劑混合物為甲醇/乙醇/庚烷或乙 醇-甲苯之混合物。該溶劑混合物較佳為乙醇/庚烧之混合物。 10 在^實施例中，可使用史道丁格（staudinger)反應以 進行該疊氮化合物之還原反應。明確地，在惰性之溶劑(諸 如THF)中添加膦’諸如二苯基麟，至該疊氮化合物及強酸， 諸如漢HC1或HBr，可得到對應亞胺基魏。在水存在下， 欠解-玄亞胺基碟⑥可分別得到對應胺鹽酸鹽或氫漢酸鹽。 在一實施例中，該胺鹽為胺鹽酸鹽、胺氫溴酸鹽或胺 氫乙酸鹽，諸如氫三氟乙酸鹽。在另一實施例中，該胺鹽 15為胺鹽酸鹽。在另一實施例中，該胺鹽具有以下結構，其 中R1如上文定義。
對掌性輔助基團 在另一實施例中’該胺鹽具有以下結構，其中R1如上 文定義。
對掌性輔助基團 24 200911778 在另一實施例中，該胺鹽具有以下結構，其中R1如上 文定義。
HCI fm2 對掌性輔助基團 在又另一實施例中，該胺鹽具有以下結構，其中R1如 5 上文定義。
在又另一實施例中，該胺鹽為3-[(S)-2-胺基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁炔基]-(S)-4-苄基-哼唑啶-2-酮鹽 酸鹽。 10 然後移除已連接至該分子之對掌性輔助基團以得到胺 醇。較佳使用還原劑，其包括金屬氫化物，以進行該還原 反應。在一實施例中，該金屬氫化物為氫化鋰，尤其諸如 LiBH4、LiEt3BH、Li(第二-Bu)3BH、LiAlH4。熟悉本項技 藝者可輕易瞭解該反應係在惰性溶劑。尤其，諸如THF、 15 2-MeTHF、Et20、甲苯或彼等之混合物中進行。由於所欲 胺基醇產物原先可以與該還原劑複合，所以係添加強酸以 中止該還原反應，藉以分解非所欲複合物。熟悉本項技藝 者可輕易地選擇適用於該中止反應之強酸。在一實施例 中，該強酸為鹽酸。然後經由酸/鹼萃取法而自游離態對掌 25 200911778 性輔助基團分離該胺基酸鹽並使用非極性惰性溶劑進行離 析。熟悉本項技藝者可輕易地選擇適用於該萃取法之非極 性惰性溶劑。在一實施例中，該非極性惰性溶劑為二***， 甲苯或庚烷或/彼等之混合物。在一實施例中，係製備以下 5 結構之胺基醇鹽，其中R1如上文定義。在另一實施例中， 該胺基醇鹽為3-[(3)-2-胺基-(1〇-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三 氟丁炔基]-(S)-4-苄基-哼唑啶-2-酮鹽酸鹽。
然後使該胺基醇鹽經R2S02LG，其中R2如上文定義且 10 LG為脫離基，偶合以得到最終磺醯胺產物。如文中使用， 該名詞“脫離基”係指可輕易自一化學化合物取代之化學分 子團。LG較佳為Cl、Br、味α坐或磺酸根。該偶合反應係在 驗存在下，在有機溶劑中進行，其中該溶劑及驗可輕易由 熟悉本項者選擇。在一實施例中，該有機溶劑為二氯曱烷 15 或乙酸異丙酯，且該鹼為乙基二異丙胺或Ν-曱基嗎啉。可 藉試劑，諸如吡啶、4-二甲基胺基吡啶(DMAD)、4-(1-吡咯 啶基)吼啶或N-甲基哌畊鹽酸鹽，而催化該反應。該偶合反 應較佳於約-20至100°C±5°C下進行。在一實施例中，該偶 合反應係於約40至5(TC下進行。在另一實施例中，該偶合 20 反應係於約0至10°C下進行。偶合後，使用熟悉本項技藝者 已知之技術以收集該磺醯胺。在一實例中，係先後使用稀 酸（諸如水性HC1)及稀鹼（諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫 鹽、磷酸鹽及/或水）清洗含該磺醯胺之粗產物，並自溶劑及 26 200911778 抗溶劑之混合物，諸如異丙醇(IPA)/庚烷、IPA/水或二氣甲 烷(DCM)/庚烷，離析固體。在一實施例中，R2s〇2lg為5-氯噻吩-2-磺醯氯。在另一實施例中，R2S〇2LG具有以下結構： /-Z 、。·
R5 —^ v^JW'SOa-LG
Vw 5其中，W、Y及Z獨立選自C、CR6及N，其中w、Y或Z中至 少一種為C;X係選自0、S、S02及NR7;R5係選自H、¾素、 及CF3 ; R6係選自Η、鹵素、C丨至C6烷基、及經取代之(^至 C6烷基；R7係選自Η、（^至(：6烷基、及a至Q環烷基；且連 接至該S〇2基團之點係經由w、Υ或Ζ中任一個。在另—實 10 施例中，R2S〇2LG具有以下結構：
Rf R8
s〇2，lg r”，r12 15 其中，及，立選自H、鹵素、CiE6燒氧 基，經取代之CJC6烧氧基、N〇2、Ci^院基，及經取代之 c^c6^；^r^r^r1〇>rI1^r12 ;⑽及以 合以形成ω含有如個碳原子之叹為 至8個碳原子之以碳為 ()S#3 至3個選自Q、N、咏铜㈣中含有1 可經⑴個取峨其“㈣;则⑴至⑽ 基)取代。藉進些此種步 α基或經取代之CJC说 在一實施例中可^笨基及雜環石黃酿胺化合物。 [(15,21〇-2-(3,5-二氟_笨^ _解3以製備5_氯-°塞吩-2-磺醆 本基Η，3,3·三氣七輕基甲基-叫酿胺。 27 20 200911778 (CF3CO)2〇
;。义〇 FXX
F 水解
還原反應
cf3 對掌性輔助基團 對掌性輔助 _ 3匕合疮
cf3
〇-3 ho2c‘ 對掌性輔助基團
鹽還原反# 對掌性輔助基圏 對掌性輔助基團
.cf3 OH h2n s^,.s Ttc
HN1 o2s. kCF3 ,OHΌ-0 圖解3 在另一實施例中，可根據圖解4以製備5-氯-噻吩-2-磺 酸[(13,21〇-2-(3,5-二氟-苯基）-3,3,3-三氟-1-羥基甲基-丙 基]-醯胺。 {CF3C〇)2〇
F Y Bf Mg.THF F
F
THF 〇*✓''· N^Vph 65%
着醯疊氮化合物 KHM^.THF F f Pd/C, MgBf2
-78eC
vn3
圖解4 28 200911778 在另一實施例中，係描述用於製備5_氯_噻吩_2_磺酸 [(lS，2R)-2-(3,5-二敗苯基)_3,3,3-三氟小羥基曱基_丙基]_ 醯胺之方法，其包括（a)使N-(三氟乙醯基嗎啉與溴_3,5_二氟 -笨基進行反應以形成1-(3,5-二氟-苯基)_2,2,2_三氟-乙酮； 5 (b)使一氟-笨基)-2,2,2-三氟-乙酮與碟酸乙酸三乙酯 進行反應以形成3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙 酯，（c)水解3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁_2_烯酸乙酯以 形成Ε-3-(3,5-:1-苯基）_4,4,4-三氟-丁 _2_烯酸；⑷使 Ε-3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁 _2_烯酸轉化成混合酸 10酐；（e)使該混合酸酐與4-(S)-苄基-噚唑啶酮進行反應以 形成4-节基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-。号唑啶-2-酮；（f)使4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-崎唑啶-2-酮進行反應以形成（s)_4-苄基 -3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁 炔基]-噚嗤咬-2-15 酮；（g)使(S)·4·苄基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-哼唑啶-2-酮與對-硝基苯磺醯疊氮化合物進行反應 以形成3-[(S)-2-疊氮基-(R)_3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(S)-4-苄基-噚唑啶_2_酮；（h)使3-[(S)-2-疊氮基 -(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(S)-4-节基-哼唑 2〇 啶-2-酮轉化成 3-[(S)-2-胺基-(r)_3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三 氟-丁炔基]-(S)-4-节基：唑啶_2_晒鹽酸鹽；⑴使3-[(S)-2-胺-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(8)-4-节基-。号 唑啶-2-酮鹽酸鹽還原成⑻_2_胺基_(R)-3-(3,5-二氟-苯 基）-4,4,4-三氟-丁 -1-醇鹽酸鹽；及⑴使（S)-2-胺基 29 200911778 傅3-(3,5_二氣-苯基)-4,4,4-三氟-丁小醇鹽酸鹽與5_氯„塞 吩-2-墙醯氯進行反應。 在另實知例中，係描述用於製備⑹_3_(3,5-二I笨 基)_4,4,4_三氟_丁·2•稀酸之方法，且其包括⑻使N_三氟乙 5醯基嗎琳與演_3,5_二氟苯進行反應以形成叩^二氣-笨 基)-2,2,2-三敗-乙酮；⑻使二i笨基)_22,2_三i乙 酮與磷酸乙酸三乙酯進行反應以形成3_(3,5-二氟-苯 基）-4,4,4-三氟-丁 _2_烯酸乙酯；及⑷水解3_(3,5_二氟-苯 基)-4,4,4-三氟丁 _2_烯酸乙酯。 10 在另一實施例中，係提供用於製備（S)-4-苄基 -3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁_2_烯醯基]-噚唑啶_2_酮 之方法，且其包括（3)使沁三氟乙醯基嗎啉與溴_3,5_二氟_ 苯基進行反應以形成^(3,5-二氟_苯基)_2,2,2_三氟_乙酮；（b) 使1-(3,5-,二氟-苯基)_2,2,2_三氟-乙酮與磷酸乙酸三乙酯進 15行反應以形成3_(3,5_二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁 -2-烯酸乙 酯，（c)水解3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙酯以 形成E-3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸；⑷使 E-3-(3,5-二氟-苯基）_4,4,4-三氟-丁 -2-烯酸轉化成混合酸 酐；及（e)使該混合酸酐與4-(S)苄基-噚唑啶-2-酮或其鹽進 2〇行反應以形成4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-稀醯基]-崎唾咬_2-酿|。 在又另一實施例中，係提供用於製備（S)-4-苄基 -3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-噚唑啶-2-酮 之方法’且其包括（a)使N-三氟乙醯基嗎啉與溴-3,5-二氟- 30 200911778 苯基進行反應以形成1-(3,5_二氟-苯基)_2,2,2-三氟-乙酮；（b) 使1-(3,5-,一氟-本基）-2,2,2-三氣-乙酮與碟酸乙酸三乙醋進 行反應以形成3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟^-丁 -2-稀酸乙 酯；（c)水解3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙酯以 5 形成 E_3-(3,5-二氟-苯基）_4,4,4-三 I -丁 _2_ 烯酸；（d)使 E-3-(3,5-—氟-苯基）-4,4,4-三敦-丁 -2-稀酸轉化成混合酸 酐；（e)使該混合酸酐與4-(S)-节基-噚唑啶_2·酮或其鹽進行 反應以形成4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-烯 酸基]号唑啶-2-酮；及（f)使4-苄基_3-[3-(3,5-二氟-苯 10基)_4,4,4_三氟-丁-2-烯醯基]-哼唑啶_2_酮進行還原反應。 在又另一實例中，係描述用於製備3_[(s)_2_疊氮基 -(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-⑻-4-节基-崎唑 啶-2-酮之方法，且其包括使N-三氟乙醯基嗎啉與溴_3,5-二 氟-苯基進行反應以形成1-(3,5-二氟-苯基）_2,2,2-三氟-乙 15酮；（b)使丨-丨3,5-，二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮與填酸乙酸三 乙酯進行反應以形成3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-烯 酸乙酯；（c)水解3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙 酯以形成E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-浠酸；（d)使 E-3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁 烯酸轉化成混合酸 20酐；（e)使該混合酸酐與4-(s)_节基唑啶-2-酮或其鹽進行 反應以形成4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-稀 醢基]-噚唑啶-2-酮；（f)使4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁 -2-烯醯基]-唑啶-2-酮進行還原反應以形成（s)_4_ 苄基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁炔基]-噚唑啶 31 200911778 -2-酮；及(g)使(S)-4-f 基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)·4,4,4-三 氟-丁快基]°坐°定-2-酮與對肖基苯續醯疊氮化合物進行 反應。 在另一實施例，係提供用於製備3-[(S)-2-胺基 5 -(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-⑻_4·节基_π号唾 啶-2-酮鹽酸鹽之方法，且其包括（a)使Ν-三氟乙醯基嗎啉與 溴-3,5-二氣-苯基進行反應以形成1_(3,5-二氟_苯基)_2,2,2_ 二氟-乙酮’（b)使1-(3,5-,二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙綱與磷酸 乙酸三乙酯進行反應以形成3-(3,5-二氟-苯基）_4,4,4-三氟-10 丁-2-烯酸乙酯；（c)水解3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙酯以形成E-3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁 -2-烯 酸；（d)使E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸轉化成 混合酸酐；（e)使該混合酸酐與4-(S)-苄基-噚唑啶-2-酮或其 鹽進行反應以形成4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-15 丁 _2_烯醯基]_°号唑啶-2-酮；（f)使4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-笨 基)-4,4,4-三氟-丁 _2_烯醯基]β坐咬_2__進行還原反應以 形成（S)-4-节基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁炔 基]-哼嗤啶-2-酮；（g)使(S)-4-苄基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯 基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-哼唑啶_2_酮與對-確基苯磺醯疊氮 20 化合物進行反應以形成3-[(S)-2-疊氮基-(R)-3-(3,5-二氟-苯 基）_4,4,4_二氟-丁块基]_(s)-4-节基-π号。垒。定酮；及⑻使 3-[(S)-2-疊氮基 _(R)_3_(3,5_ 二氟苯基）_4,4 4_ 三氟 _ 丁炔 基]-(S)-4-卞基-π号唾β定_2_銅與氫及鹽酸進行反應。 在又另一實例中，係提供用於製備（S)_2-胺基 32 200911778 _(R)-3-(3,5-二乾-苯基)-4,4,4-三氟-丁-1-醇鹽酸鹽之方法且 其包括⑻使N-三氟乙醯基嗎啉與溴_3,5_二氟-苯基進行反 應以形成1-(3,5-二氟-苯基)_2,2,2-三氟-乙酮；（b)使1-(3,5-, 二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮與鱗酸乙酸三乙酯進行反應以 5形成3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙酯；（c)水解 3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁 -2-烯酸乙酯以形成 E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸；（d)使E-3-(3,5- 一氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-晞酸轉化成混合酸酐；（e)使該 混合酸酐與4-(S)-苄基-噚唑啶_2_酮或其鹽進行反應以形成 10 4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-笨基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-噚唑 啶-2-酮；（f)使4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2- 烯醯基]-噚唑啶-2-酮進行還原反應以形成（s)冰苄基 -3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基）_4,4,4-三氟-丁炔基]-噚唑啶 _2_ 酮；（g)使(S)-4-苄基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟- 15 丁炔基]-哼唑啶_2_酮與對-硝基苯磺醯疊氮化合物進行反應 以形成3-[(S)-2-疊氮基-(r)_3_(3,5·二氟_苯基）_4,4,4_三氟_ 丁炔基]-(S)-4-苄基-噚唑啶_2_酮；（11)使3_[(5)_2_疊氮基 -(R)-3-(3,5·二氟苯基)_4,4,4-三氟_ 丁炔基节基_σ号唑 啶-2-酮與氫及鹽酸進行反應以形成3_[(s)_2_胺基 20 -(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁炔基]_(s)_4-节基-今唑 啶-2-酮鹽酸鹽；及⑴使3_[(s)_2_胺基_化)_3_(3,5_二氟-笨 基)-4,4,4-三氟-丁炔基]_(S)_4_苄基_噚唑啶_2酮鹽酸鹽進行 還原反應。 以下實例僅用於闡明且無意限制本發明. 33 200911778 實例 A.N-三氟乙醯基嗎啉之製備： 在配備高架攪拌器、熱電偶、添加漏斗及氮入口管之3 升容器内合併嗎啉(600克，6.9莫耳）及三乙胺（697克，6.9 5莫耳’ 1當量）。添加三氟乙酸酐（1519克，7.2莫耳，1.05當 量）並將溫度維持在25與60°C之間。於添加結束時，安裝適 於真空蒸之反應容器並於60-80°C之上部溫度（10托）下收集 該產物。總產率為735.9克(94%)。 Β·(Ε)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4_三氮-丁-2-烯酸之製備： 10 方法1 : 添加鎂（53.3克）及四氫呋喃（0.2D升）至配備高架攪拌 器、添加漏斗及熱電偶之5升4頸燒瓶内。添加^溴“^二 氟苯(25克）至該燒瓶並攪拌，直到發現放熱反應為止。然後 添加四氫呋喃（1.40升）至該燒瓶。接著以2小時自該添加漏 15緩忮添加了 溴-1，5_二氟苯(380克)至該燒瓶，維持該分批溫 度於24-38。〇。使該反應溫度冷卻至_26至5它且以2小時經由 添加漏斗緩慢添加2,2,2-三氟-1-嗎啉_4-基_乙酮(306克），並 維持該分批溫度於-40至1(TC。在燒瓶内將溶液冷卻至_5至 1(TC。以1小時經由添加漏斗添加磷配乙酸三乙酯（4〇2克） 20至該反應混合物内並維持該分批溫度於3至lot下。添加水 (1.0升)及氫氧化鉀(45%水溶液，615克)至該燒瓶並授拌2至 16小時。添加濃H酸(649克)至該燒瓶並維持該分批溫度於 20至38°C下。分離各層並使下水性層經四氣咬喃（各〇 8〇升） 清洗兩次。合併有機層並在真空下濃縮至〇9升之殘留體 34 200911778 積。使該溶液冷卻至5t並過濾所形成漿體。在真空下乾燥 濕滤餅，直到水含量小於1〇%為止(KF方法）。麟如黃色 固體之產物（361克，69%產率）。 方法2 : 5 使碳酸鉀(16·4克)懸浮在乙醇(3〇毫升）中並使該溶液冷 卻至5到在冷液漏斗内合併2,2 2 3，，5,_五氣乙酿苯(1〇 克)及碟酸乙酸三乙酿（1〇.7克）。添加該混合物至碳酸钟及 乙醇之混合物内並維持溫度在2rc以下。於環境溫度下攪 f 拌該溶液，然後冷卻至1(^〗15r。添加氫氧化鉀(4〇重量％
10溶液，15克）至該溶液。水解完成(如藉HPLC所監測）後，添 加水(30克）’藉蒸餾而移除乙醇，冷卻該混合物並添加6N HC1(〜40毫升）。收集已沉殿產物，經水清洗並經拉引乾燥 (9.6克；80%產率）。 C. (E)-3-(3,5-二敦-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-烯酸之製備： 15 添加得自步驟B之粗產物（980克）至配備高架攪拌器、 添加漏斗及熱電偶之5升4頸燒瓶内。添加乙醇（1.5升）至該 ( 燒瓶並將該混合物加熱至6CTC。添加水(2.0升）至該燒瓶並 使該混合物冷卻至5t。攪拌所形成漿體，然後在玻璃漏斗 上過遽。以乙醇(0.4升）及水(〇.4升）之混合物清洗所形成濾 20餅並在真空下乾燥該混濾餅，直到水含量少於1.0%為止(KF 方法）。獲得如黃色固體之產物(782克，79.7%)。 D. (S)-4-节基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-丁-2-烯醯基]-噚唑 啶-2-酮之製備： 方法1 : 35 200911778 添加THF(25〇克)及三乙胺⑴从㈤升反應器内並將 溫度調整至-30°C。添加三曱基乙醯氯（127克）至該反應 益’並維持内部溫度在-20°C以下。在攪拌下以3〇_45分鐘使 該反應器之内容物溫熱至15到20。(：，然後使所形成混合酸 5 酐冷卻至-35到-40°C。 添加THF(100克)及(S)-4-节基-2-噚唑咬酮（19.5克）至另 外的1升燒瓶内並使該清澈溶液冷卻至_35到_4〇。(：。添加 LDA(在庚烧、THF及乙基本溶液中2M，44.7克）並於約-35 至-40°C之内部溫度下維持該溶液。於_35至40。(：下授拌該混 10合物，費時最少30鐘。然後經由TEFLON®管而使(S)-苄基 -2-哼唑啶酮/LDA之溶液移入該混合酸酐反應器内，並維持 溫度於-35至-40°C下。使該反應混合物溫熱至20至251並添 加丽4<：1(30克）在水（170克）中之溶液。分離各層並以NaCl (30克）及水（170克）之溶液清洗上有機層。分離各該層並經 15由蒸鶴而將有機層（600毫升)濃縮(30毫升，1.2份v/w)。添加 IPA(75克）至該濃縮液且將該懸浮液加熱至60到70°C。一滴 滴添加水（125克）並維持溫度在60至70°C之範圍内。以最少1 小時使所形成混濁溶液冷卻至20到25°C，並於20至25°C下 攪拌該懸浮液，費時至少30分鐘。然後使該混濁溶液冷卻 2〇 至〇到5°C，過濾該懸浮液，以ΙΡΑ(12·5克）及水(50克)之溶液 清洗濾餅。於60°C下使用氮流在真空烘箱内乾燥該濾餅， 費時至少18小時並收集該產物(28.1克，69%)。 方法2 : 添加步驟C之羧酸（145.3克）、4-(S)-苄基-2-噚唑啶酮 36 200911778 (m克)及LiCl (49克）至該反應器内。添加THF(15公斤）並 於室溫下攪拌該混合物，費時30分鐘。使所形成溶液冷卻 至-20°c並添加三甲基乙醯氣（174克）以3G分鐘添加三乙胺 (152克’210毫升)並維持_17。(：至_25。(：之内部溫度。再於_17 5 C至·25 C下熟化該混合物，小時，添加乙酸(33毫升) 及水(5QG毫升)並混合該溶液。分離各層添加至庚烧至有 機層並以水(2x4GG毫升)清洗該有制。在旋轉蒸發器上將 該有機層濃縮至約1升並添加庚烷(〜2升），且維持約丨升之 批體積。使該結晶狀漿體冷卻至_5r並於_5t下攪拌3〇分 10鐘。過濾結晶狀固體並經冷(-5。〇庚烷(2x200亳升）清洗。 在真空烘箱内乾燥該固體並離析近純白色結晶狀固體(212 克；90%)。 E. (S)-4-节基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟_丁炔基]_ 哼唑啶-2-酮之製備： 15 添加MgBr2 (580克）、pd 10%/活性碳（1〇9克）及(s)-4-苄 基-3-[3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟-丁_2-烯醯基]-噚唑啶_2_ 酮（1080克）至40升壓力反應器内。密封該反應器並添加THF (19.1公斤）。攪拌反應器之内容物並於60至65 psig (4.1-4.5 巴，（M1-0.45百萬巴）之壓力下將氫導入該反應器内。於45 20至50°C下攪拌反應混合物，並維持50至65 psig (3.4-4.5巴， 0.34-0.45百萬巴）之氫壓，費時4小時。排放氫氣並以氮氣沖 洗該反應器。使該反應混合物經由已預先經CELITE® 503 試劑（600克）塗覆之閃亮（sparkler)濾器而過濾且以MTBE (9.7公斤）沖洗該濾餅。使合併濾液經鹽液（就各次清洗而 37 200911778 言，〜1公斤NaCl+5.5公斤水）清洗3次並在真空（25至3〇°C分 批溫度）下將有機層〉辰縮至約8至10升。添加ipa(6升）並於7〇 °C下將該混合物濃縮至約4升體積。添加水(4升）並使該漿體 冷卻至25°C。過慮該混合物並於6〇°C在真空下乾燥以得到 5 所欲產物(825克）。 F. 3-[(S)-2-疊氮基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三貌-丁快 基]-(S)-4-苄基-2-酮之製備： 方法1 : 添加（S)-4-节基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)·4,4,4-三氟-1〇 丁炔基]唑咬-2-_(170克）及THF(1.1升）至5升反應燒瓶 内。使該混合物冷卻至-78°C並以30分鐘添加KHMDS溶液 (在甲笨中0.5M，905毫升）。於-78°C下熟化該反應混合物， 費時30-45分鐘。添加對-硝基苯磺醯疊氮化合物（131.2克， 411毫莫耳）及THF(500毫升）以分離1升燒瓶並使該混合物 15 冷卻至-78°C。使用大環管，以2分鐘添加該對-硝基苯磺醯 疊氮化合物溶液至起始物質及KHMDS之溶液。於-70°C下 攪拌該反應，費時2分鐘並以一份添加乙酸（114克）。以30 分鐘將該反應溫熱至室溫並添加水（680毫升）。分離有機 層，真空移除THF並添加2升MTBE。先後以0.5N HC1 (750 20毫升)及1M K2C03 (750毫升）清洗該有機層以得到3種不同 層。移除下水性層，以1M K2C03 (750毫升）清洗上兩層且 移除下兩層。以K2C03 (750毫升）及鹽液(750毫升）清洗上 層。真空移除該溶劑且不需要純化，殘留物即可用於下述 還原步驟。 38 200911778 方法2 : 添加（S)-4-苄基 _3_[(R)_3_(3,5_二氟苯基)_44,4_三氟-炔基]-噚唑啶-2-酮（1〇克，24·19毫莫耳）及THF(25毫升）至 250毫升反應燒瓶内。使該混合物冷卻至_4〇(5(：並以1〇分铲 5添加KHMDS溶液(在THF中0.91M，29毫升）。於_4〇°C下熟 化該溶液，費時30-45分鐘。使對-硝基苯磺醯疊氮化合物溶 液(在甲苯中30重量％，25.73克）冷卻至_78。(：並經由環營而 添加至起始物質及KHMDS之溶液内且將内部溫度維持在 -34 C以下。於-40°C下授拌該反應’費時2分鐘並以一份添 10加乙酸(6.7克）。添加水(50毫升）並將該混合物溫熱起至環境 溫度。分離水層並以水（50毫升）及鹽液（2x50毫升）清洗 THF。將最終有機層濃縮至約1〇毫升之最終體積。 G. 3-[(S)-2-胺基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁炔 基]-(S)-4-苄基-2-崎唑啶-2-酮鹽酸鹽之製備： 15 方法1 : 使得自先前步驟之殘留物（167克)在EtOH (1升）内合併 並移至2升PARR®搖動瓶内。添加濃HC1 (117克），繼而添 加碳觸媒載鈀（50%水-濕觸媒（10%碳載巴），70克）。在 PARR®搖動器内安裝該反應瓶並在5〇 psi (3.4巴，〇.34百萬 2〇 巴）下氫化6小時（或直到藉HPLC而判斷該反應完成為止）。 反應完成後，添加甲醇(8〇〇毫升)並攪拌該混合物’費時30 分鐘。使該溶液經由具有該CELITE試劑床之燒結玻璃漏斗 而過遽。真空濃縮該溶液並添加乙醇(600毫升）。將該處合 物濃縮至約3 00毫升總體積並在一份一份地添加庚炫（15 〇 25毫升）時維持該體積。將該混合物濃縮至約250毫升之最終 39 200911778 總體積並使該漿體冷卻至〇°C，費時45分鐘且過濾。以10〇 宅升冷1:1 EtOH:庚烧清洗;慮餅。離析如白色固體之產物（經 過雙步驟，146克；77%)。 方法2 : 5 使得自步驟F之疊氮化反應的殘留物（10克，22毫莫耳) 溶解在THF(約20¾升）中並添加濃HC1 (6.5克，66毫莫耳）。 使三苯基膦(23.67克，45毫莫耳)溶解在THF(2〇毫升）中並以 一小時一滴滴添加所形成溶液至起始物質及HC1之混合物 中。添加完成後，於室溫下攪拌該反應，費時1〇分鐘，在 10真空下藉濃縮而移除該溶劑，並添加EtOH (50毫升）。藉蒸 發而自EtOH乾燥該溶液並添加庚烷。藉過濾而收集已沉澱 之產物並在該濾器上乾燥以得到該產物（經過雙步驟，6 55 克，58%)。 H. (S)-2-胺基_(R)_3_(3,5-二氟-苯基)_4,4,4_三氟―丁-卜醇鹽 15 酸鹽之製備： 添加 THF(525 毫升）及 3-[(S)-2-胺基-(R)-(3,5-二氟-苯 基）-4,4,4-二氟-丁炔基]_(s)_4苄基噚唾淀_2_酮鹽酸鹽 (1〇4·5克）至3升反應器内並使該漿體/懸浮液冷卻至-5到〇 C。一滴滴添加LiBHdI.OM THF溶液，258毫升）並將内部 2〇溫度維持在5它以下。於5t下攪拌該溶液，費時15分鐘， 然後將δ亥溶液溫熱至20°C。起始物質消失（經由HPLC所監 測）後，使邊溶液冷卻至-“代它。添加Me〇H〇6〇毫升）至該 /奋液並維持該内部溫度在1(rc以下。添加6n hc以248毫升） 至孩心液並維持該内部溫度在1〇。〇以下。將該反應混合物 200911778 溫熱至20-30°C並攪拌該混合物，費時3〇_6〇分鐘並經由 Η P L C分解法而監測中間產物硼烷複合物之分解。藉真空蒸 餾而移除有機溶液並使漿體冷卻至2〇t。添加2N Hcl(2〇〇 毫升）、水(600毫升）及二氣甲烷(500毫升）並攪拌15_30分 5鐘。使該混合物沉降並分離各層。以DCM(500毫升）萃取上 水性層，合併有機層並一份一份地添加碳酸鉀（12〇克）。以 MTBE(2x500毫升）萃取水性層，添加NaC1(45克）至該水性層 並以MTBE(500毫升）萃取該水性層。合併有機層並在真空 下濃縮以得到粗製油。添加二***（1〇〇毫升）及]^6〇11(15 10克）’使該溶液冷卻至10-15°C並添加1.0MHC1在二***(440 毫升）中之溶液。於20-25°C下攪拌該漿體’費時一小時，以 30分鐘使該漿體冷卻至〇°c並維持該溶液，費時2_3小時。 藉過濾而收集固體並以醚/庚烷（1/9 ; 1〇〇毫升）清洗該固 體。乾燥該等固體以得到54.3克產物（83%純度，95.5%LC 15 純度）。 1_ 5-氯-嗔吩-2-磺酸[(1S，2R)2_(3,5_二氟-苯基)_3,3,3_三氟 -1-羥基甲基-丙基]-醯胺之製備： 方法1 : 添加（s)_2-胺基⑻-3_(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁 20 醇鹽酸鹽（222克）至5升反應燒瓶内。添加乙酸異丙酯（1.3 升)並於室溫下攪拌該混合物以溶解固體。添加乙基二異丙 胺(246克）並將該混合物加熱至45_5(rc。於刈它下，經由添 加漏斗而滴滴添加5-氯嘍吩-2·磺醯氯（157克）。於5(TC下加 熱該反應混合物，直到藉HPLC而確認完成（約1.5小時）為止 200911778 並使該反應混合物冷卻至室溫。添加水（1·5升），授拌該混 合物，費時10分鐘並分離兩層。在真空下濃縮有機層並經 庚烷（1.5升）共蒸發。添加庚烷（1升），調整至環境溫度並過 濾固體。以庚烷清洗產物，在真空烘箱内乾燥16小時並收 5 集該產物(240克，72.4%產率。90%ANHPLC純度）。 方法2 : 添加（S)-2-胺基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基）-4,4,4-三氟-丁 -1-醇鹽酸鹽(44.83克）及4-二甲胺基吡啶（1.02克）至1升反應 燒瓶内。添加二氣甲烷(400毫升)並使該混合物冷卻至〇到5 10 °C。添加N-甲基嗎啉（32.7克）並於〇至10X：下維持該混合 物。於0至10°C下，經由添加漏斗而一滴滴添加5-氣嘍吩-2-續醯氯(34.4克）。於5°C下維持該反應混合物，直到藉HPLC 而確認完成（約16小時）為止。添加濃鹽酸（丨5克)及水(219克) 之溶液並將該混合物之溫度調整至25到30°C。於25至30°C 15下攪拌該混合物，費時1〇分鐘並分離兩層。於25至30°C下 以濃鹽酸（15克）及水(219克之溶液清洗該有機層，費時1〇 分鐘並分離這兩層。於25至30。(：下以水(250毫升）清洗有機 層，費時10分鐘並分離這兩層。於大氣壓下將該有機層濃 縮至其原有體積之約一半並添加庚烷(4〇〇毫升）。使該混合 20物冷卻至0到5°C並過濾固體。以二氣甲烷及庚烷之混合物 (1:4 v/v，250毫升總體積）清洗該產物，然後在該濾器上乾 燥以得到該產物（55克’ 83%產率。94% an HPLC純度）。 J_ 5-氣-嚷吩-2-確酸[(1S，2R)2-(3,5_二氟-苯基)_3,3,3_三氟 -1-羥基甲基-丙基]-醯胺之純化： 42 200911778 添加步驟I之粗產物（312克）至5升反應燒瓶内。添加2-丙醇（1.0升）並將該混合物加熱至40°c，直到固體溶解為 止。使該溶液經由該CELITE®試劑（30克-8.5厘米直徑xl_5 厘米尚）及木炭塾而過渡並沖洗該燒瓶且經2-丙酮（1 〇〇毫升) 5過濾、。合併該濾液及洗液並加熱至4(TC。於40Ϊ下緩慢添 加水(540毫升）。緩慢降低該溫度並使該混合物與產物產生 結晶反應。於約25。(：下沉澱該產物。緩慢添加水(200毫升） 並冷卻至7到lot：，費時3小時。過濾該等固體並以1:6 IPA:H2 (v/v)(25〇毫升）清洗濾餅。在真空烘箱内乾燥該產 10物’費時16小時並收集純化產物(295.6克，95%回收率， 98.7%八1^册1^：純度）；熔點126。(：。 本專利說明書中列舉之所有公開案在此併入本文以為 參考資料。雖然本發明已參考特定實施例而說明，但是可 知只要不違背本發明之精神，可以進行修飾。此等修飾計 15劃屬於附加申請專利之範圍。 【圖式簡單软^明】 (無） 【主要元件符號說明】 (無） 43
Claims (1)
- 200911778 十、申請專利範圍： 種化5物，其係N-三氟乙醯基嗎°林。 2.種如申请專利範圍第1項之化合物作為三氟乙醯化化 合物之用途。 1 -種用於製備申請專利範圍第丨項之化合物的方法，其 包括使二氟乙酸酐、嗎啉、及質子清除劑進行反應。 4. 如申請專利範圍第3項之方法，其中該質子清除劑為三 乙胺。 5. —種用於製備以下結構之磺醯胺化合物之方法，其包括 如申請專利範圍第2項之用途：SOo 其中： R1係選自以下所組成之群組：Ci至C丨〇烷基、c丨至 C丨〇經取代之烷基、C3至C8環烷基、C3至cs經取代之環烷 基、經取代之芳基、雜芳基、及經取代之雜芳基； R2為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。 6.如申請專利範圍第5項之方法，其包括： (a) 使N-三氟乙醯基嗎啉與WMgX或Rli進行反應 以形成; 其中，X為Br、Cl或I ; (b) 使I^CiCOCF3經磷酸乙酸酯縮合以形成 44 200911778 EtO〇C τ cf3 (c) 水解步驟(b)之產物以形成RtCCFs^CHCCMi ; (d) 將RiQCFOzCHCC^H轉化成混合酸酐； (e) 使該混合酸酐與對掌性輔助化合物進行反應； (f) 還原步驟(e)之產物； (g) 將步驟⑺之產物轉化成疊氮化合物； (h) 將該疊氮化合物轉化成胺鹽； (i) 還原該胺鹽以形成以下結構之胺基醇鹽： h2n CF,HCI OH ;及 (j)使該胺基醇鹽與r2s〇2LG進行反應； 其中LG為脫離基。 如申明專利範圍第6項之方法，其中步驟(b)中之該磷酸乙 Sg試知彳為;酸乙酸三院酯、填酸乙酸三芳酯、填酸乙 酸一烷基芳酯、磷酸乙酸二芳基烷酯或磷酸乙酸氟烷酯。 如申明專利範圍第7項之方法，其中該4酸乙酸醋試劑 為磷酸乙酸三乙醋。 9.如申吻專利_第6至8項中任一項之方法，其中步驟⑷ 〇對掌f生輔助化合物為噚唾啶酮或咪唑咬酮。 申月專利範圍第9項之方法，i中步驟⑷之產物具有 下式： 、 45 200911778對掌性輔助基團。 11.如申請專利範圍第9或10項之方法，其中該哼唑啶酮具 有以結構·或其驗金屬鹽。 12.如申請專利範圍第10項之方法，其中該咪唑啶酮具有以 結構：13. 如申請專利範圍第6至12項中任一項之方法，其中步驟 (f)中之該醯胺鹽為醯胺鹽酸鹽。 14. 如申請專利範圍第6至13項中任一項之方法，其中步驟 ⑴中之LG為Q、Br或磺酸根。 15. 如申請專利範圍第6至14項中任一項之方法，其中R2具 有以下結構：其中： W、Y及Z係獨立選自由C、CR6及N所組成之群組， 其中中W、Y或Z中至少一個為C ; 46 200911778 X係選自由Ο、S、S〇2、及NR7所組成之群組； R5係選自由Η、鹵素、及CF3所組成之群組； R6係選自由Η、鹵素、（^至(1!6烧基、及經取代之C! 至C6烷基所組成之群組； R7係選自由Η、（^至(：6烷基、及(：3至(：8環烷基所組 成之群組；或 R2具有以下結構：R8、R9、R1G、R11、及R12係獨立選自以下所組成之 群組：Η、_素、（^至(：6烷氧基、經取代之(^至(：6烷氧 基、Ν〇2、（^至(：6烷基、及經取代之(^至(：6烷基；或 R8及R9、R9及R1G、Rn及R12、或R1G及R11經稠合以 形成： (i) 含有3至8個碳原子之以礙為主的飽和環； (ii) 含有3至8個碳原子之以碳為主的不飽和環； (iii) 其主鏈含有1至3個選自由Ο、N、及S所組成之 群組的雜原子之雜環系統； 其中環⑴至（iii)可經1至3個取代基，其包括(^至(：6 烷基或經取代之(^至(：6烷基，取代。 16.如申請專利範圍第15項之方法，其中R2為： 47 20091177817.如申請專利範圍第6至16項中任一項之方法，其中R1為：18. 如申請專利範圍第6至17項中任一項之方法，其中在步 驟(d)中，係藉使R^C^CFb^CHCC^H與醯氯C1C(0)R4 (其 中R4為(^至(：6烷基）反應而轉化成混合酸酐。 19. 如申請專利範圍第18項之方法，其中R4為第三-丁基， 藉此步驟(e)之該產物具有以下結構：20.如申請專利範圍第6至19項中任一項之方法，其中在步 驟(g)中，該疊氮化合物具有以下結構： R>cf3 Y^"n3 對掌性輔助基團。 21.如申請專利範圍第6至20項中任一項之方法，其中在步 驟(h)中，該胺鹽具有以下結構： 48 200911778γ vnh2 4掌性輔助基團。 22.如申請專利範圍第6至21項中任一項之方法，其中R1為：23. 如申請專利範圍第6至22項中任一項之方法，其中在步 驟(c)中，係使用水性驗以進行該水解反應。 24. 如申請專利範圍第6至22項中任一項之方法，其中在步 驟(c)中，係藉將步驟(d)之產物的pH調整至小於約3並萃 取該r2c(cf3)=chco2h而離析該r2c(cf3)=chco2h。 25. 如申請專利範圍第6至25項中任一項之方法，其中步驟 (e)係使用三甲基乙醯氣進行。 26. 如申請專利範圍第6至25項中任一項之方法，其中在步 驟(0中，係使用路易斯酸、乾觸媒、及氫以進行該還原 反應。 27. 如申請專利範圍第26項之方法，其中該路易斯酸為溴化 鎂或氯化鎂。 28. 如申請專利範圍第6至27項中任一項之方法，其中在步 驟(g)中，係使用對-硝基苯磺醯疊氮化合物或R3S02N3， 其中R3為(^至(：6烷基、經取代之(^至(：6烷基、芳基或經 取代之芳基，使步驟⑴之產物轉化成疊氮化合物。 29_如申請專利範圍第6至28項中任一項之方法，其中步驟 49 200911778 (h)中’係使用氫及鹽酸進行。 3〇.如申請專利範圍第6至27項中任一項之方法，其中在+ 驟(i)中，係使用金屬氫化物還原該醯胺鹽。 ' 31. 如申請專利範圍第6項之方法，其係用於製備5_氯_嗜吩 -2-石黃_S，叫2·(3,ϋ_苯基)_3,33_三敦小經基甲 基丙基]-醯胺、（Ε)-3-(3,5-二氟-苯基）_4,4,4_三氟-丁_2_ 稀酸、⑸-4-节基-Η3-(3,5-二氣-苯基)_4,4,4_三氟_丁_2_ 烯醯基]-噚唑啶、2-酮、⑻·4·苄基_3_[(r)_3_(3,5_二氟_ 苯基)_4,4,4-三氟-丁炔基]·十坐啶_2_酮、3_[(s)_2_疊氮基 -(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三說-丁炔基]-⑸_4_苄基_ 哼唑啶-2-酮、3-[(S)-2-胺基-(R)_3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(S)-4-苄基-噚唑啶_2_酮鹽酸鹽或（s)-2-胺 基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-1-醇鹽酸鹽。 32. —種在申請專利範圍第6項之方法中之中間產物，其具 有以下結構： F50 200911778 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：4
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