TW200911778A - Process for the preparation of trifluoroalkyl-phenyl and heterocyclic sulfonamides - Google Patents
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Description
200911778 九、發明說明: 【發日月所屬之技術領 發明背景 5 10 15
本發明係有關於可用以治療付滋 (Alzheimer^ disease)之β澱粉樣產生之抑制劑。氏症 t先前技術J 阿滋海默氏症(AD)為老年人最常見的痴 形式。腦部⑽發狀AD駐要由$ §己憶) 之障粉樣蛋白質的細胞外沈積、及血管病與凝=形式 化T(tau)蛋白之細胞内神經原纖維纏結所組成。最、、鬲磷酸 已顯示腦中之高β澱粉樣含量不僅發生在 取近的證據 两做之前,而 與認知力下降有關。進一步表示β澱粉樣在AD中之致: 色,最近的研究已證明凝集的陶樣對細 == 元具毒性。 丁 ·^评、,工 已證明雜環-及苯基-石黃醯胺化合物,特別為含氣_及三 說烧基之雜環績醯胺化合物可用以抑制険粉樣產生。— *本項技藝需要的是用於製備可用以抑鄉澱粉樣產生 之石寅醯胺化合物的替代方法。 發明概要 本發明一方面係提供使用Ν_三說 ^ 紙匕酸基嗎啉以製備三 氟烷基-苯基及雜環磺醯胺化合物之方法。 氟乙酿基嗎琳以製備 如下文定義)的方法。 本發明另一方面係提供使用义三 以下結構之績酸胺化合物(其中r1及r2 20 200911778 R1\^cf3
/ 乂/OH I S02 本發明另一方面係提供使用N-三氟乙醯基嗎啉以製備 5-氣-噻吩-2-磺酸[(1S,2R-2-(3,5-二氟-苯基)-3,3,3-三氟-l-羥基曱基-苯基)-醯胺的方法。 5 本發明又另一方面係提供可用以製備5-氯-噻吩-2-磺 酸[(13,211-2-(3,5-二氟-苯基)-3,3,3-三氟-1-羥基甲基-丙 基)-醯胺之中間產物。 本發明又另一方面係提供N-三氟乙醯基碼啉。 本發明又另一方面係提供以下化合物。
F
本發明又另一方面係提供使用N-三氟乙醯基碼啉以將 化學化合物三氟乙醯基化之方法。 本發明其它方面及優點可自以下實施方式而輕易瞭解。 I:»施方式3 15 較佳實施例之詳細說明 本發明係提供新穎三氟乙醯基化試劑,亦即N-三氟乙 醯基碼啉。亦提供使用該新穎三氟乙醯基化試劑以製備磺 醯胺化合物,其包括苯基及雜環磺醯胺化合物之方法。亦 描述可用以製備這些磺醯胺化合物之中間產物。 200911778 可使用文中所述之方法以製備雜環及笨基磺醯胺化合 物之鏡像異構物、非對映異構物或混合物。在—實施例中, 使用二氟乙醯基嗎琳所製成之該石黃醯胺化合物為苯基石黃驢 胺。在另一實施例中,使用三氟乙醯基嗎啉所製成之該碏 醯胺化合物為雜環磺醯胺化合物。在另一實施例中,使用 二氟乙醯基嗎啉所製成之該磺醯胺化合物具有以下結構: CF3
OH HN I S02 10 其中Rl係選自Cl至C1G烷基、經取代之(^至(:1()烷基、C3至 烷基、經取代之(^至匕環烷基、芳基、經取代之芳基、 雜芳基、及經取代之雜芳基;R2為芳基、經取代之芳基、 雜芳基或經取代之雜芳基。 在又另一實施例中 該磺醯胺化合物具有以下結構 R1、/CF3
其中’ R8、R9、R10、r11、及尺12係獨立選自η、鹵素、Ci 至c:6烷氧基’經取代之(^至(:6烷氧基、no2、Ci至C6烷基、 及經取代之(^至(:6烷基;或R8及R9、及R9及R10、RU及R12、 或R1G及R11經稠合以形成⑴含有3至8個碳原子之以碳為主 的飽和環;(ii)含有3至8個碳原子之以碳為主的不飽和環; 7 15 200911778 或(iii)在其主鏈中含有1至3個選自〇、N、及s之雜原子的雜 環族環;其中環⑴至(出)可經1至3個取代基(其包括^至^ 烷基或經取代之心至匚6烷基)取代。在另一實施例中,該碏 醯胺化合物具有以下結構:
其中,W、Y及z係獨立選自c、CR6及N,其中w、Y戋z中 至少一種為C ; X係選自〇、S、s〇2、&NR7 ; R5係選自H、 鹵素、及CF3 ; R6係選自Η、_素' CjC6烧基、及經取代 之(^至(:6:^基;R7係選自H、Cl5x6;J^、及(^风環院基。 10在又另一實施例中,如文中所述製成之該磺醯胺化合物為 5-氯-嘴吩-2-石黃酸[(IS, 2R)-2-(3,5-二氟-苯基)_3,3 3_三氣小 經基甲基-丙基]-醯胺。 該N-三敦乙醯基嗎琳試劑係藉添加三氣乙酸軒至㈣ 及驗之混合物而製成。本發明者已發現此種添加順序可對 15該反應之放熱性提供最佳之控制。然而,以其它順序添力 該等試劑仍可得到該新穎N-三氟乙酿基碼琳。見圖扪^ 悉本項技藝者可輕易地選擇適用於製備該新顆义三氧乙職 基化試劑之驗。該驗較佳可中和三氣乙酸副產物。在 施例中,該驗尤其為三炫基胺(諸如三乙胺)、N_乙基二 20胺或N-甲基嗎琳。可使用各種拽術,尤其包括蒸館以 200911778 該產物。在一實施例中’該三氟乙醯基化試劑係藉使三氟 乙酸酐、嗎。林、及三乙胺(TEA)進行反應而製成。
Η Γ J p3 (cf3co)2o +鹼灰 圖解1 該三氟乙醯化化合物可用於各種應用’其包括三敦乙 醯化反應。 /. 在本發明一方面中,該新穎三氟乙醯化試劑特別可用以 製備磺醯胺化合物。見圖解2,其中W-R3及LG如下文定義。 Ο 鱗酸乙酸II T 试劑 R1MgX 或 R1Li
對掌性輔助基團 還原反應 水解
Ύ 財性輔助 Ί 化合物 r>cf3 Γ 還原反應 T ^ 對掌性輔助基團 對掌性輔助基團 r2so2-lg
I S〇2 r1、^cf3 m i h.n^oh R1 丫Cf3
Os^./NH2 1 ..還原反應u 對掌性輔助基a 圖解2 文中使用之該名詞“烷基,,係指直鏈-及分支鏈-飽和脂 肪私奴基。在一實施例中,烷基具有1至約8個碳原子(办即 Cl、C2、C3、c4、c5、C6、(:7或(:8)。在另一實施例中,嫁 基具有至約6個碳原子(亦即C!、C2、C3、C4、C5或C6)。在 15另實施例中,烷基具有1至約4個碳原子(亦即C!、C2、C3 200911778 或 c4)。 文中使用之該名詞“環烷基,,係指環系飽和脂肪族烴 基。在一實施例中,環烷基具有3至約8個碳原子(亦即C3、 c4、C5、c6、(:7或(:8)。在另一實施例中,環烧基具有3至 5約6個碳原子(亦即C3、C4、(:5或(:6)。 該等名詞“經取代之烷基,,及“經取代之環烷基,,係分別 指具有一或多個取代基’其包括,但不限於:氫、鹵素、 CN、OH、N〇2、胺基、芳基、雜環系、烷氧基、芳氧基、 烷羰基、烷羧基、胺基、及芳硫基之烷基及環烷基。 10 如文中使用之該名詞“芳硫基,,係指S(芳基),其中連接 點係經由該硫原子且該芳基可如上述經取代。 如文中使用之該名詞“芳氧基,,係指〇(烷基),其中連接 點係經由該氧原子且該芳基可如上述經取代。 如文中使用之該名詞“芳氧基,,係指〇(芳基),其中連接 15點係經由該氧原子且該芳基可如上述經取代。 如文中使用之該名詞“烷羰基,,係指C(〇)(烷基),其中連 接點係經由該羰基分子團之碳原子且該烷基可如上述經取 代。 如文中使用之該名詞“烷羰基,,係指c(0)0(烷基),其中 20連接點係經由該羰基分子團之碳原子且該烷基可如上述經 取代。 如文中使用之該名詞“烷胺基,,係兼指第二及第三胺, 其中連接點係經由該氮原子且該等院基可如上述經取代。 該等烷基可相同或不同。 200911778 如文中使用之該名詞“鹵素,,係指α、βγ、基團。 如文中使用之該名詞“芳基,,係指,例如具有約6至i4個 碳原子之芳香族碳環系,其可包括單一環或稠合或鍵聯在 一起之多個芳香族環,其中該等稠環或鍵聯環之至少一部 5份可形成共輛芳香族系統。該芳基包括,但不限於:苯美、 萘基、聯苯基、蔥基、四氫萘基、菲基、茚基、笨并萘基、 及第基。 該名詞“經取代之芳基,,係指經一或多個取代基取代之 ^•基’該等取代基包括鹵素、CN、OH、NO〗、胺基、烧基、 10環烧基、稀基、炔基、烧氧基、〇^至(:3全I烧基、心至仏 全氟烷氧基、芳氧基、烷基氧(其包括烷基)或 -0-(Ci至C1G取代之烷基))、烷羰基(其包括七仏^至^烷 基)或-(:〇-((:1至(:1()取代之烷基))、烷羧基(其包括_C00_(Cl 至C!。烧基)或-COCKC!至C1(D取代之烧基))、 15 -c(nh2)=n-oh、S02-(CjC丨0 烧基)、-so2-(c丨至 C 丨〇 取代之 烧基)、-O-CH2·芳基、燒胺基、芳硫基、芳基、經取代之 ^•基、雜务基或經取代之雜芳基,該等基團可經取代。經 取代之芳基較佳經1至約4個取代基取代。 如文中使用之該名詞“雜環,,或“雜環系,,可交替使用以 2〇指安定、飽和或部份不飽和之3-至9-員單環系或多環系雜環 系環。该雜環系環之主鏈具有碳原子及一或多個包括氮、 氧、及硫原子之雜原子。在一實施例中,該雜環系環之主 鏈具有1至約4個雜原子。當該雜環系環之主鏈含有氮或硫 原子時,該等氮或硫原子可經氧化。該名詞“雜環,,或“雜環 200911778 系亦才曰夕%系環,其中一雜王展系環係與具有約6至約Μ個 j原子之芳基環稠合。該可經由雜原子或碳肝而連接至 芳基環之雜環系環可以使所形成雜環系環結構具化學化安 定性。在—實施例中,該雜環系環包括具有2至5個環之多 5 壤族系統。 、各種雜i哀系基團在本項技藝中係已知且包括,但不限 / 3氧環' 含氮環、含硫環、含混合雜原子之環、含稍 。雜原子之%、及彼等之組合。雜環系基團之實例包括, 仁不限於.四氫呋喃基、哌啶基、2-側氧基哝啶基、咄咯 疋基馬啉基、硫碼啉基、硫碼啉基亞颯、哌喃基、哌噚 基(Pyronyl)、戴奥辛基(di〇xinyl)、哌畊基、二硫醇基、口号 1醇基一π号嗤基、噚。塞。坐基、井基、崎嚷_基、苯并 °辰喃基、笨并啊基及二苯并派喃基。 如文中使用之該名詞“雜芳基,,係指安定之含芳香族5_ 15至14·員單環系或多環系雜原子之環。該雜芳基環之主鍵具 有碳原子及一或多個包括氮、氧、及硫原子之雜原子。在 實施例中,该雜芳基環之主鏈含有丨至約4個雜原子。當 4雜芳基5哀之主鏈含有氮或硫原子時該等氮或硫原子可經 氧化。該名詞“雜芳基”亦指多環系環,其中^雜芳基環係與 20 —方基咖合。該可經由雜料或碳原子而連接至芳基環之 雜方基環可以使所形成雜環系環結構具有化學安定性。在一 實施例中,該雜芳基環包括具有2至5個環之#環族系統。 各種雜芳基在本項技藝中係已知且包括,但不限於: s氧%、、含氮環、含硫環、含混合雜原子之環、含稠合雜 12 200911778 原子之環、及彼專之組合。雜芳基之實例包括,但不限於: 呋喃基、吡咯基、吼唾基、咪唑基、***基、吡啶基、塔 畊基(pryidazinyl)、嘧啶基、吡啡基、三畊基、氮呼基 (azepinyl)、嘍吩基、二硫醇基 ' 噚硫醇基、噚唑基、嗔唾 5基、一 °坐基、二°坐基、氧呼基(〇xepinyi)、硫呼基 (thiepinyl)、二氮呼、苯并呋喃基、噻茚基(thi〇naphthene)、 吲哚基、味唑基(benzazolyl)、嘌呤啶基、哌喃吡咯基、異 引嗤基、吲哚哼畊基、苯并噚唑基、喳嘛基、異喳琳基、 苯并偶氮基(benzodiazonyl)、萘啶基、笨并噻吩基、吼咬吼 10 啶基、吖啶基、咔唑基、及嘌呤基環。 如文中使用,該名詞“經取代之雜環”及“經取代之雜環 基”係指具有一或多個取代基之雜環或雜芳基,該等取代基 包括函素、CN、OH、N02、胺基、烷基 '環烷基、稀基、 炔基Ci至C3全氟烧基、Ci至.C3全氣燒氧基、燒氧基、芳 15氧基、烧基氧(其包括_0_(Cl至Cio烧基)或-O-(CjC10取代 之烷基))、烷羰基(其包括-(^-((^至^。烷基)或_€0_((:1至 c1〇取代之烷基))、烷羧基(其包括-(:00_((:1至(:1()烷基)或 _C〇〇-(Ci 至C1()取代之烷基))、-C(NH2)=N-〇H、S〇2-(Cj c10烧基)、-S〇2_(Cl£CiG取代之烷基)、_0_CH2_芳基、烧胺 20基、芳硫基、芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜 芳基,該等基團可選擇性經取代。經取代雜環或雜芳基可 具有1、2、3或4個取代基。 石頁醯胺化合物之製備 製備该等續隨胺化合物之弟一步驟包括使N-=氟乙酿 13 200911778 基嗎啉與RlMgX*Rlu進行反應,其中χ為Br、^或〖,且 R係選自^至心。烷基、心至(:1()取代之烷基、(:3至(:8環烷 基、C:3至cs取代之環烷基、芳基、經取代之芳基、雜芳基、 及經取代之雜芳基。在一實施例中,該製備磺醯胺化合物 5之第一步驟可得到WCXCOCF3,其中R1如上文定義。在另一 實施例中’可製成1-(3,5-二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙_。在一 實例中,係使N-三氟乙醯基碼啉與3,5-二氟苯基溴化鎂反應 以得到1-(3,5-二氟-笨基)-2,2,2-三氟-乙酮。 然後使用磷酸乙酸酯試劑縮合該r1 C(0)CF3產物。在一 10實施例中’該磷酸乙酸酯試劑為磷酸乙酸三烷酯,其中該 等烧基係相同或不同;磷酸乙酸三芳酯,其中該等芳基係 相同或不同;磷酸乙酸二烷基芳酯,其中該等烷基係相同 或不同;磷酸乙酸二芳基烷酯,其中該等芳基係相同或不 同;或磷酸乙酸氟烷酯,其中該等氟烷基係相同或不同。 15 在另一實施例中,該磷酸乙酸酯試劑係選自以下中之—種。 在另一實施例中,該磷酸乙酸酯試劑為磷酸乙酸三乙酉旨。 (芳基)〇〆/ (芳基)〇 C〇2(坑基)(烧基)Q’p c〇2(坟基) (坨基_)〇
〇 II (烷基.)0^ $2(芳基.) (烷基)〇
該縮合反應可產生該結構之化合物,其中如上文定 義。該產物可以呈單一異構物或異構物之混合物形式存在。
200911778 在另一實施 遠縮合反應可產生3-(3,5-二氟_苯 基)_4,4,4_丁_2___。在—實例中,係、使闕酸乙酸三 乙酉旨使Κ3,5二氟-苯基)切_三1乙_進行反應以得到 呈隐異構物之混合物形式之崎5_:氟_苯基)_4从三 氟-丁-2-烯酸乙酿,其中該E_異構物為主要成份。 然後使用熟悉本項技藝者已知之標準條件及試劑,諸 如水性驗,將麟合物水解成對應_。熟悉本項技蔽者 可輕易地選«料行轉之水性驗,料括,但不祕: 驗金屬氫氧化物,諸如氫氧化.氫氧化鈉、及氫氧化鐘。 10 在-實例巾,減秘金屬氫氧化物,其包括在四氣咬喃 (THF)與水之混合物中之koh。 然後可藉將該溶液之pH調整至〇至5士〇5(在酸添加 前,該pH為UM4)而離析該魏。在—實施例甲,該阳小 於約3±0.5。典型上,係使用酸以調整pH。熟悉本項技藝者 15可輕易選擇適用於調整阳之酸,其尤其包括,例如鹽酸、
硫酸、磷酸。然後可藉使用熟悉本項技藝者很容易選擇之 溶劑而進行萃取以離析該產物。典型上,係使用有機溶劑 (:HF)以進行萃取。然後藉減少該溶劑之體積以沈殿該 2產物而收集該產物,可使用熟悉本項技藝者已知之技術以收 集X產物忒4技術尤其包括過渡 '離心。該主要異構物較 佳為E-異構物。在一實例中,該2_異構物之存在量小於約 5%。在另_香△丨丄 貫例中,該Z-異構物之存在量為約1至約5%。然 ‘…匕、本項技藝者可知該異構物之存在並不影響所欲產 物之產生及/或離析。在一實施例中,r1c(cF3)=chc〇2h, 15 200911778 其中R1如上文定義,係得自該水解反應。在另一實施例中, 可製成E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸。 然後使用熟悉本項技藝者已知之技術及試劑使該羧酸 轉化成混合酸酐。該混合酸酐較佳經由該羧酸與醯氯之反 5 應而形成。在一實施例中,該醯氯為C1C(0)R4,其中R4為 <^至(:6烷基。在另一實施例中,該醯氯為三甲基乙醯氯。 典型上,係在驗存在下,在惰性溶劑内進行該反應。熟悉 本項技藝者可選擇合適的鹼以自該羧酸摘取酸性氫而形成 該酸酐。可用於該步驟之鹼的實例包括,但不限於:三烷 10 基胺(諸如三乙胺)、N-乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉。 如文中使用之該名詞“惰性溶劑”對欲進行之反應具專 一性。因此,惰性溶劑係指不會與文中之試劑或化學反應 進行反應或干擾之溶劑。熟悉本項技藝者可利用本專利說 明書之教示及文中欲進行之特定反應可輕易地選擇合適的 15 惰性溶劑。 因此,熟悉本項技藝者可輕易地選擇適用於製備該混 合酸酐之惰性溶劑,其包括,但不限於:醚或烴溶劑。在 一實施例中,該四氫呋喃為未經取代之四氫呋喃(THF)。在 另一實施例中,該四氫呋喃為2-曱基四氫呋喃(2-MeTHF)。 20 在一實施例中,係製備以下結構之化合物,其中R1及R4如 上文定義: R1x/cf3
16 200911778 在另一實施例中,係製備以下結構之化合物,其中R1 如上文定義:
在另一實施例中,可製備以下混合酸酐:
5 10 然後使該混合酸酐與對掌性輔助化合物進行反應。在 一實施例中,係在強鹼存在下,使該混合酸酐與對掌性輔 助化合物進行反應。用於本反應之強驗的驗性必須足以自 該對掌性輔助化合物摘取酸性質子以使該對掌性輔助化合 物可以與混合酸酐進行反應。典型上,該對掌性輔助化合 物可形成中間產物化合物,諸如對應鐘化對掌性輔助基 團,其接著與該混合酸酐進行反應。熟悉本項技藝者可輕 易選擇適用於本步驟之強鹼,其包括,但不限於:二異丙 胺鋰、正-已基鋰、正-丁基鋰、第二-丁基鋰、雙(三甲基曱 矽烷基胺)鋰、雙(三曱基曱矽烷基胺)鈉或雙(三曱基甲矽烷 基胺)鋰。在另一實施例中,係在質子清除劑存在下,使該 17 200911778 對掌性輔助化合物與混合酸酐進行反應。如文中使用,該 名詞“質子清除劑”係指可以在溶液中與游離態質子反應之 化學化合物。熟悉本項技藝者可輕易選擇適用於文中之質 子清除劑。該質子清除劑較佳為三烧基胺(諸如三乙胺)、 5 N-乙基二異丙胺或N-甲基嗎啉。熟悉本項技藝者亦瞭解這 些反應係在另一惰性溶劑中進行,該惰性溶劑包括,但不 限於:THF及2-MeTHF。在一實例中,係在鋰二異丙胺鋰 在THF中之溶液的存在下,使該混合酸酐經4-(S)-苄基-哼唑 啶-2-酮偶合。在另一實施例中,係在氯化鋰及三乙胺存在 10 下,使該混合酸酐經4-(S)-苄基-噚唑啶-2-酮偶合。 該對掌性輔助化合物較佳為°坐π定酮或13米σ坐咬酮。在 一實施例中,該對掌性輔助化合物係選自以下對掌性輔助 基團: h或 ph 15 在另一實施例中,該對掌性輔助化合物為這些。号唑啶 酮之鹼金屬鹽,其包括,但不限於以下: 。女0或。士外
在另一實施例中,該對掌性輔助化合物為: 18 200911778
可製備以下結構之化合物 其中R1如 藉進行該步驟 上文定義: hV>cf3
Y 對掌性輔助基團 在Λ把例中’係製備以下結構之化合物,其中Rl如 ^文定義。在又另—實施财,係製備4-f基_3仰,5_二 I-苯基)-4,4,4-三氟_丁么烯酿基]_十坐咬_2_酮。 r1\^cf3 然後使用熟悉本項技藝者已知之技術及試劑進行該產 1〇物之還原反應。較佳使用路易斯酸、乾貴金屬觸媒、及氮 以進行該還原反應。如文中使用,該名詞“乾,,係指水含量 小於約5重量%、4重量。/。、3重量%、2重量%、丨重量%、〇 9 重量%、0.8重量%、〇.7重量%、〇 6重量%、〇.5重量%、〇 4 重量%、0.3重量%、〇.2重量%或〇1重量%。該路易斯酸尤 15其選自Mgcl2或MgBiV且該貴金屬觸媒係選自碳载鈀(Pd/C) 或氧化鋁載鈀(Pd/Al)。在一實施例中,該路易斯酸為 MgCh。熟悉本項技藝者亦可知還原反應係在惰性溶劑(諸 19 200911778 如THF或2-曱基四氫呋喃)中進行。移除不可溶貴金屬觸媒 後,使用水性中止法中止該還原反應並使用萃取溶劑,尤 其,諸如乙酸乙酯,乙酸異丙酯或第三-丁基曱基醚 (TBME),以離析該產物。該萃取溶劑較佳為TBME。在將 5 溶劑交換成溶劑(諸如異丙醇及水)之混合物後,離析該產 物。熟悉本項技藝者可選擇適用於該中止反應及萃取反應 之試劑。在一實施例中,可製備以下結構之化合物,其中 R1如上文定義。
對掌性辅助基團 10 在另一實施例中,可製備以下結構之化合物,其中R1 如上文定義。 ^cf3 對掌性輔助基團 在另一實施例中,可製備以下結構之化合物,其中R1 如上文定義。在又另一實施例中,係自該還原反應製備 15 (8)-4-节基-3-[(尺)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁快基]-〇号 u坐σ定-2-嗣。
20 200911778 然後使用對一硝基笨續醯豐氮化合物或續醯基$氮化 合物,諸如R3S02N3,其中R3為(^至(:6烷基,經取代之Ci 至C6烷基、芳基或經取代芳基,以使該經還原化合物轉化 成其對應疊氮化合物。在一實施例中,係使用2,4,6-三異丙 5 基苯磺醯基疊氮化合物以製備該疊氮化合物。熟悉本項技 藝者可輕易選擇製備該疊氮化合物所需之合適試劑。較佳 使用對比溫度以製備該疊氮化合物。在一實施例中,係於 約0至約-100°C±10°C下製備該疊氮化合物。在另一實施例 中,係於約-40°C至約-80°C下製備該疊氮化合物。在另一實 10 施例中,係於約-40°C下製備該疊氮化合物。亦存在強鹼, 諸如二異丙胺鋰(〇)八),2,2,6,6-四甲基哌啶鋰(1^^«>)、六 甲基二矽疊氮化鋰(LHMDS)、六甲基二矽疊氮化鈉 (NaHMDS)或六甲基二矽疊氮化鉀(KHMDS)。該惰性溶劑 較佳價廉且容易以大規模使用。典型上,該疊氮化合物係 15 在惰性溶劑(諸如醚 '烴、或彼等之混合物)内製成。在一實 施例中,該惰性溶劑為醚,諸如THF或2-MeTHF。在另一 實施例中,該惰性溶劑為烴,諸如曱苯。 本發明者已發現當使用磺醯基疊氮化合物,其包括上 述之磺醯基疊氮化合物,以製備該疊氮化合物時,可形成 20 以下中間產物。然後可使用下述中止反應以使該中間產物 轉化成所欲疊氮化合物。 F3.N團 c/"N性基 ^-^拿助 Rv丫對辅ο、 R3 2 / 0 OS- 21 200911778 在另一貫施例中,當使用磺酿基疊氮化合物時,可製 備以下中間產物:
在一實施例中,當使用磺醯基疊氮化合物以製備該疊 5 氮化合物時,可製備以下中間產物。
F
較佳使用弱酸,諸如羧酸,以中止該疊氮化反應。可 用於該中止步驟之羧酸實施尤其包括,但不限於:乙酸、 丙酸、丁酸、檸檬酸。經水性處理(其很容易由熟悉本項技 10 藝者進行)後,離析該疊氮化物。在一實施例中,以可使用 水性系統,諸如甲基第三-丁基醚(Μ T B E)得到更佳相分離之 有機溶劑交換該溶劑。事實上,本發明者已發現溶劑交換 不僅有助於離析該產物,而且可用於移除在該反應進行期 間所產生之副產物。接著使用水性鹼,尤其諸如磷酸鉀、 15 碳酸鈉或碳酸鉀,以清洗該有機溶劑混合物。在另一實施 例中,係直接添加庚烷至該疊氮化反應混合物且如上述進 行鹼清洗以移除該有機溶劑混合物。在一實施例中,可製 備以下結構之疊氮化合物,其中R1如上文定義。 22 200911778
對掌性輔助基團 在另一實施例中,可製備以下結構之疊氮化合物,其 中R1如上文定義。 R1、>CF3 〇Y^n3 對掌性輔助基團 5 在另一實施例中,可製備以下結構之疊氮化合物,其 中R1如上文定義。 〇Y^n3 對掌性輔助基團 在又另一實施例中,可製備以下結構之疊氮化合物, 其中R1如上文定義。在另一實施例中,係製備3-[(S)-2-疊氮 10 基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(3)-4-苄基-。号 。坐π定-2-酮。
然後使用熟悉本項技藝者已知之技術及化學試劑以使 該疊氮化合物轉化成胺鹽。在一實施例中,係經由使用氫, 15 貴金屬觸媒(諸如Pd/C)、及強酸,其包括,但不限於:鹽酸、 23 200911778 氫漠酸-乙酸-二盏7α 越。較佳在有播―),而進行還原反應以製備該胺 “劑(諸如醇溶劑)巾騎使該錢化合物轉化 :之步驟。該醇溶劑較佳為乙醇,但是熟悉本項技藝者 地k擇適用於本步驟之另—有機溶劑。—旦還原反應 ;元缺’移_觸媒域料及擁性烴溶劑之混合物離析 X孤在實知例中,該溶劑混合物為甲醇/乙醇/庚烷或乙 醇-甲苯之混合物。該溶劑混合物較佳為乙醇/庚烧之混合物。 10 在^實施例中,可使用史道丁格(staudinger)反應以 進行該疊氮化合物之還原反應。明確地,在惰性之溶劑(諸 如THF)中添加膦’諸如二苯基麟,至該疊氮化合物及強酸, 諸如漢HC1或HBr,可得到對應亞胺基魏。在水存在下, 欠解-玄亞胺基碟⑥可分別得到對應胺鹽酸鹽或氫漢酸鹽。 在一實施例中,該胺鹽為胺鹽酸鹽、胺氫溴酸鹽或胺 氫乙酸鹽,諸如氫三氟乙酸鹽。在另一實施例中,該胺鹽 15為胺鹽酸鹽。在另一實施例中,該胺鹽具有以下結構,其 中R1如上文定義。
對掌性輔助基團 在另一實施例中’該胺鹽具有以下結構,其中R1如上 文定義。
對掌性輔助基團 24 200911778 在另一實施例中,該胺鹽具有以下結構,其中R1如上 文定義。
HCI fm2 對掌性輔助基團 在又另一實施例中,該胺鹽具有以下結構,其中R1如 5 上文定義。
在又另一實施例中,該胺鹽為3-[(S)-2-胺基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(S)-4-苄基-哼唑啶-2-酮鹽 酸鹽。 10 然後移除已連接至該分子之對掌性輔助基團以得到胺 醇。較佳使用還原劑,其包括金屬氫化物,以進行該還原 反應。在一實施例中,該金屬氫化物為氫化鋰,尤其諸如 LiBH4、LiEt3BH、Li(第二-Bu)3BH、LiAlH4。熟悉本項技 藝者可輕易瞭解該反應係在惰性溶劑。尤其,諸如THF、 15 2-MeTHF、Et20、甲苯或彼等之混合物中進行。由於所欲 胺基醇產物原先可以與該還原劑複合,所以係添加強酸以 中止該還原反應,藉以分解非所欲複合物。熟悉本項技藝 者可輕易地選擇適用於該中止反應之強酸。在一實施例 中,該強酸為鹽酸。然後經由酸/鹼萃取法而自游離態對掌 25 200911778 性輔助基團分離該胺基酸鹽並使用非極性惰性溶劑進行離 析。熟悉本項技藝者可輕易地選擇適用於該萃取法之非極 性惰性溶劑。在一實施例中,該非極性惰性溶劑為二***, 甲苯或庚烷或/彼等之混合物。在一實施例中,係製備以下 5 結構之胺基醇鹽,其中R1如上文定義。在另一實施例中, 該胺基醇鹽為3-[(3)-2-胺基-(1〇-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三 氟丁炔基]-(S)-4-苄基-哼唑啶-2-酮鹽酸鹽。
然後使該胺基醇鹽經R2S02LG,其中R2如上文定義且 10 LG為脫離基,偶合以得到最終磺醯胺產物。如文中使用, 該名詞“脫離基”係指可輕易自一化學化合物取代之化學分 子團。LG較佳為Cl、Br、味α坐或磺酸根。該偶合反應係在 驗存在下,在有機溶劑中進行,其中該溶劑及驗可輕易由 熟悉本項者選擇。在一實施例中,該有機溶劑為二氯曱烷 15 或乙酸異丙酯,且該鹼為乙基二異丙胺或Ν-曱基嗎啉。可 藉試劑,諸如吡啶、4-二甲基胺基吡啶(DMAD)、4-(1-吡咯 啶基)吼啶或N-甲基哌畊鹽酸鹽,而催化該反應。該偶合反 應較佳於約-20至100°C±5°C下進行。在一實施例中,該偶 合反應係於約40至5(TC下進行。在另一實施例中,該偶合 20 反應係於約0至10°C下進行。偶合後,使用熟悉本項技藝者 已知之技術以收集該磺醯胺。在一實例中,係先後使用稀 酸(諸如水性HC1)及稀鹼(諸如氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫 鹽、磷酸鹽及/或水)清洗含該磺醯胺之粗產物,並自溶劑及 26 200911778 抗溶劑之混合物,諸如異丙醇(IPA)/庚烷、IPA/水或二氣甲 烷(DCM)/庚烷,離析固體。在一實施例中,R2s〇2lg為5-氯噻吩-2-磺醯氯。在另一實施例中,R2S〇2LG具有以下結構: /-Z 、。·
R5 —^ v^JW'SOa-LG
Vw 5其中,W、Y及Z獨立選自C、CR6及N,其中w、Y或Z中至 少一種為C;X係選自0、S、S02及NR7;R5係選自H、¾素、 及CF3 ; R6係選自Η、鹵素、C丨至C6烷基、及經取代之(^至 C6烷基;R7係選自Η、(^至(:6烷基、及a至Q環烷基;且連 接至該S〇2基團之點係經由w、Υ或Ζ中任一個。在另—實 10 施例中,R2S〇2LG具有以下結構:
Rf R8
s〇2,lg r”,r12 15 其中,及,立選自H、鹵素、CiE6燒氧 基,經取代之CJC6烧氧基、N〇2、Ci^院基,及經取代之 c^c6^;^r^r^r1〇>rI1^r12 ;⑽及以 合以形成ω含有如個碳原子之叹為 至8個碳原子之以碳為 ()S#3 至3個選自Q、N、咏铜㈣中含有1 可經⑴個取峨其“㈣;则⑴至⑽ 基)取代。藉進些此種步 α基或經取代之CJC说 在一實施例中可^笨基及雜環石黃酿胺化合物。 [(15,21〇-2-(3,5-二氟_笨^ _解3以製備5_氯-°塞吩-2-磺醆 本基Η,3,3·三氣七輕基甲基-叫酿胺。 27 20 200911778 (CF3CO)2〇
;。义〇 FXX
F 水解
還原反應
cf3 對掌性輔助基團 對掌性輔助 _ 3匕合疮
cf3
〇-3 ho2c‘ 對掌性輔助基團
鹽還原反# 對掌性輔助基圏 對掌性輔助基團
.cf3 OH h2n s^,.s Ttc
HN1 o2s. kCF3 ,OHΌ-0 圖解3 在另一實施例中,可根據圖解4以製備5-氯-噻吩-2-磺 酸[(13,21〇-2-(3,5-二氟-苯基)-3,3,3-三氟-1-羥基甲基-丙 基]-醯胺。 {CF3C〇)2〇
F Y Bf Mg.THF F
F
THF 〇*✓''· N^Vph 65%
着醯疊氮化合物 KHM^.THF F f Pd/C, MgBf2
-78eC
vn3
圖解4 28 200911778 在另一實施例中,係描述用於製備5_氯_噻吩_2_磺酸 [(lS,2R)-2-(3,5-二敗苯基)_3,3,3-三氟小羥基曱基_丙基]_ 醯胺之方法,其包括(a)使N-(三氟乙醯基嗎啉與溴_3,5_二氟 -笨基進行反應以形成1-(3,5-二氟-苯基)_2,2,2_三氟-乙酮; 5 (b)使一氟-笨基)-2,2,2-三氟-乙酮與碟酸乙酸三乙酯 進行反應以形成3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙 酯,(c)水解3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁_2_烯酸乙酯以 形成Ε-3-(3,5-:1-苯基)_4,4,4-三氟-丁 _2_烯酸;⑷使 Ε-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁 _2_烯酸轉化成混合酸 10酐;(e)使該混合酸酐與4-(S)-苄基-噚唑啶酮進行反應以 形成4-节基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-。号唑啶-2-酮;(f)使4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-崎唑啶-2-酮進行反應以形成(s)_4-苄基 -3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁 炔基]-噚嗤咬-2-15 酮;(g)使(S)·4·苄基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-哼唑啶-2-酮與對-硝基苯磺醯疊氮化合物進行反應 以形成3-[(S)-2-疊氮基-(R)_3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(S)-4-苄基-噚唑啶_2_酮;(h)使3-[(S)-2-疊氮基 -(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(S)-4-节基-哼唑 2〇 啶-2-酮轉化成 3-[(S)-2-胺基-(r)_3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三 氟-丁炔基]-(S)-4-节基:唑啶_2_晒鹽酸鹽;⑴使3-[(S)-2-胺-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(8)-4-节基-。号 唑啶-2-酮鹽酸鹽還原成⑻_2_胺基_(R)-3-(3,5-二氟-苯 基)-4,4,4-三氟-丁 -1-醇鹽酸鹽;及⑴使(S)-2-胺基 29 200911778 傅3-(3,5_二氣-苯基)-4,4,4-三氟-丁小醇鹽酸鹽與5_氯„塞 吩-2-墙醯氯進行反應。 在另實知例中,係描述用於製備⑹_3_(3,5-二I笨 基)_4,4,4_三氟_丁·2•稀酸之方法,且其包括⑻使N_三氟乙 5醯基嗎琳與演_3,5_二氟苯進行反應以形成叩^二氣-笨 基)-2,2,2-三敗-乙酮;⑻使二i笨基)_22,2_三i乙 酮與磷酸乙酸三乙酯進行反應以形成3_(3,5-二氟-苯 基)-4,4,4-三氟-丁 _2_烯酸乙酯;及⑷水解3_(3,5_二氟-苯 基)-4,4,4-三氟丁 _2_烯酸乙酯。 10 在另一實施例中,係提供用於製備(S)-4-苄基 -3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁_2_烯醯基]-噚唑啶_2_酮 之方法,且其包括(3)使沁三氟乙醯基嗎啉與溴_3,5_二氟_ 苯基進行反應以形成^(3,5-二氟_苯基)_2,2,2_三氟_乙酮;(b) 使1-(3,5-,二氟-苯基)_2,2,2_三氟-乙酮與磷酸乙酸三乙酯進 15行反應以形成3_(3,5_二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁 -2-烯酸乙 酯,(c)水解3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙酯以 形成E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸;⑷使 E-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁 -2-烯酸轉化成混合酸 酐;及(e)使該混合酸酐與4-(S)苄基-噚唑啶-2-酮或其鹽進 2〇行反應以形成4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-稀醯基]-崎唾咬_2-酿|。 在又另一實施例中,係提供用於製備(S)-4-苄基 -3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-噚唑啶-2-酮 之方法’且其包括(a)使N-三氟乙醯基嗎啉與溴-3,5-二氟- 30 200911778 苯基進行反應以形成1-(3,5_二氟-苯基)_2,2,2-三氟-乙酮;(b) 使1-(3,5-,一氟-本基)-2,2,2-三氣-乙酮與碟酸乙酸三乙醋進 行反應以形成3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟^-丁 -2-稀酸乙 酯;(c)水解3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙酯以 5 形成 E_3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三 I -丁 _2_ 烯酸;(d)使 E-3-(3,5-—氟-苯基)-4,4,4-三敦-丁 -2-稀酸轉化成混合酸 酐;(e)使該混合酸酐與4-(S)-节基-噚唑啶_2·酮或其鹽進行 反應以形成4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-烯 酸基]号唑啶-2-酮;及(f)使4-苄基_3-[3-(3,5-二氟-苯 10基)_4,4,4_三氟-丁-2-烯醯基]-哼唑啶_2_酮進行還原反應。 在又另一實例中,係描述用於製備3_[(s)_2_疊氮基 -(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-⑻-4-节基-崎唑 啶-2-酮之方法,且其包括使N-三氟乙醯基嗎啉與溴_3,5-二 氟-苯基進行反應以形成1-(3,5-二氟-苯基)_2,2,2-三氟-乙 15酮;(b)使丨-丨3,5-,二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮與填酸乙酸三 乙酯進行反應以形成3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-烯 酸乙酯;(c)水解3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙 酯以形成E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-浠酸;(d)使 E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁 烯酸轉化成混合酸 20酐;(e)使該混合酸酐與4-(s)_节基唑啶-2-酮或其鹽進行 反應以形成4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-稀 醢基]-噚唑啶-2-酮;(f)使4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁 -2-烯醯基]-唑啶-2-酮進行還原反應以形成(s)_4_ 苄基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁炔基]-噚唑啶 31 200911778 -2-酮;及(g)使(S)-4-f 基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)·4,4,4-三 氟-丁快基]°坐°定-2-酮與對肖基苯續醯疊氮化合物進行 反應。 在另一實施例,係提供用於製備3-[(S)-2-胺基 5 -(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-⑻_4·节基_π号唾 啶-2-酮鹽酸鹽之方法,且其包括(a)使Ν-三氟乙醯基嗎啉與 溴-3,5-二氣-苯基進行反應以形成1_(3,5-二氟_苯基)_2,2,2_ 二氟-乙酮’(b)使1-(3,5-,二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙綱與磷酸 乙酸三乙酯進行反應以形成3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-10 丁-2-烯酸乙酯;(c)水解3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙酯以形成E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁 -2-烯 酸;(d)使E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸轉化成 混合酸酐;(e)使該混合酸酐與4-(S)-苄基-噚唑啶-2-酮或其 鹽進行反應以形成4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-15 丁 _2_烯醯基]_°号唑啶-2-酮;(f)使4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-笨 基)-4,4,4-三氟-丁 _2_烯醯基]β坐咬_2__進行還原反應以 形成(S)-4-节基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔 基]-哼嗤啶-2-酮;(g)使(S)-4-苄基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯 基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-哼唑啶_2_酮與對-確基苯磺醯疊氮 20 化合物進行反應以形成3-[(S)-2-疊氮基-(R)-3-(3,5-二氟-苯 基)_4,4,4_二氟-丁块基]_(s)-4-节基-π号。垒。定酮;及⑻使 3-[(S)-2-疊氮基 _(R)_3_(3,5_ 二氟苯基)_4,4 4_ 三氟 _ 丁炔 基]-(S)-4-卞基-π号唾β定_2_銅與氫及鹽酸進行反應。 在又另一實例中,係提供用於製備(S)_2-胺基 32 200911778 _(R)-3-(3,5-二乾-苯基)-4,4,4-三氟-丁-1-醇鹽酸鹽之方法且 其包括⑻使N-三氟乙醯基嗎啉與溴_3,5_二氟-苯基進行反 應以形成1-(3,5-二氟-苯基)_2,2,2-三氟-乙酮;(b)使1-(3,5-, 二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮與鱗酸乙酸三乙酯進行反應以 5形成3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸乙酯;(c)水解 3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁 -2-烯酸乙酯以形成 E-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯酸;(d)使E-3-(3,5- 一氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-晞酸轉化成混合酸酐;(e)使該 混合酸酐與4-(S)-苄基-噚唑啶_2_酮或其鹽進行反應以形成 10 4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-笨基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-噚唑 啶-2-酮;(f)使4-苄基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2- 烯醯基]-噚唑啶-2-酮進行還原反應以形成(s)冰苄基 -3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁炔基]-噚唑啶 _2_ 酮;(g)使(S)-4-苄基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟- 15 丁炔基]-哼唑啶_2_酮與對-硝基苯磺醯疊氮化合物進行反應 以形成3-[(S)-2-疊氮基-(r)_3_(3,5·二氟_苯基)_4,4,4_三氟_ 丁炔基]-(S)-4-苄基-噚唑啶_2_酮;(11)使3_[(5)_2_疊氮基 -(R)-3-(3,5·二氟苯基)_4,4,4-三氟_ 丁炔基节基_σ号唑 啶-2-酮與氫及鹽酸進行反應以形成3_[(s)_2_胺基 20 -(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁炔基]_(s)_4-节基-今唑 啶-2-酮鹽酸鹽;及⑴使3_[(s)_2_胺基_化)_3_(3,5_二氟-笨 基)-4,4,4-三氟-丁炔基]_(S)_4_苄基_噚唑啶_2酮鹽酸鹽進行 還原反應。 以下實例僅用於闡明且無意限制本發明. 33 200911778 實例 A.N-三氟乙醯基嗎啉之製備: 在配備高架攪拌器、熱電偶、添加漏斗及氮入口管之3 升容器内合併嗎啉(600克,6.9莫耳)及三乙胺(697克,6.9 5莫耳’ 1當量)。添加三氟乙酸酐(1519克,7.2莫耳,1.05當 量)並將溫度維持在25與60°C之間。於添加結束時,安裝適 於真空蒸之反應容器並於60-80°C之上部溫度(10托)下收集 該產物。總產率為735.9克(94%)。 Β·(Ε)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4_三氮-丁-2-烯酸之製備: 10 方法1 : 添加鎂(53.3克)及四氫呋喃(0.2D升)至配備高架攪拌 器、添加漏斗及熱電偶之5升4頸燒瓶内。添加^溴“^二 氟苯(25克)至該燒瓶並攪拌,直到發現放熱反應為止。然後 添加四氫呋喃(1.40升)至該燒瓶。接著以2小時自該添加漏 15緩忮添加了 溴-1,5_二氟苯(380克)至該燒瓶,維持該分批溫 度於24-38。〇。使該反應溫度冷卻至_26至5它且以2小時經由 添加漏斗緩慢添加2,2,2-三氟-1-嗎啉_4-基_乙酮(306克),並 維持該分批溫度於-40至1(TC。在燒瓶内將溶液冷卻至_5至 1(TC。以1小時經由添加漏斗添加磷配乙酸三乙酯(4〇2克) 20至該反應混合物内並維持該分批溫度於3至lot下。添加水 (1.0升)及氫氧化鉀(45%水溶液,615克)至該燒瓶並授拌2至 16小時。添加濃H酸(649克)至該燒瓶並維持該分批溫度於 20至38°C下。分離各層並使下水性層經四氣咬喃(各〇 8〇升) 清洗兩次。合併有機層並在真空下濃縮至〇9升之殘留體 34 200911778 積。使該溶液冷卻至5t並過濾所形成漿體。在真空下乾燥 濕滤餅,直到水含量小於1〇%為止(KF方法)。麟如黃色 固體之產物(361克,69%產率)。 方法2 : 5 使碳酸鉀(16·4克)懸浮在乙醇(3〇毫升)中並使該溶液冷 卻至5到在冷液漏斗内合併2,2 2 3,,5,_五氣乙酿苯(1〇 克)及碟酸乙酸三乙酿(1〇.7克)。添加該混合物至碳酸钟及 乙醇之混合物内並維持溫度在2rc以下。於環境溫度下攪 f 拌該溶液,然後冷卻至1(^〗15r。添加氫氧化鉀(4〇重量%
10溶液,15克)至該溶液。水解完成(如藉HPLC所監測)後,添 加水(30克)’藉蒸餾而移除乙醇,冷卻該混合物並添加6N HC1(〜40毫升)。收集已沉殿產物,經水清洗並經拉引乾燥 (9.6克;80%產率)。 C. (E)-3-(3,5-二敦-苯基)_4,4,4-三氟-丁-2-烯酸之製備: 15 添加得自步驟B之粗產物(980克)至配備高架攪拌器、 添加漏斗及熱電偶之5升4頸燒瓶内。添加乙醇(1.5升)至該 ( 燒瓶並將該混合物加熱至6CTC。添加水(2.0升)至該燒瓶並 使該混合物冷卻至5t。攪拌所形成漿體,然後在玻璃漏斗 上過遽。以乙醇(0.4升)及水(〇.4升)之混合物清洗所形成濾 20餅並在真空下乾燥該混濾餅,直到水含量少於1.0%為止(KF 方法)。獲得如黃色固體之產物(782克,79.7%)。 D. (S)-4-节基-3-[3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-丁-2-烯醯基]-噚唑 啶-2-酮之製備: 方法1 : 35 200911778 添加THF(25〇克)及三乙胺⑴从㈤升反應器内並將 溫度調整至-30°C。添加三曱基乙醯氯(127克)至該反應 益’並維持内部溫度在-20°C以下。在攪拌下以3〇_45分鐘使 該反應器之内容物溫熱至15到20。(:,然後使所形成混合酸 5 酐冷卻至-35到-40°C。 添加THF(100克)及(S)-4-节基-2-噚唑咬酮(19.5克)至另 外的1升燒瓶内並使該清澈溶液冷卻至_35到_4〇。(:。添加 LDA(在庚烧、THF及乙基本溶液中2M,44.7克)並於約-35 至-40°C之内部溫度下維持該溶液。於_35至40。(:下授拌該混 10合物,費時最少30鐘。然後經由TEFLON®管而使(S)-苄基 -2-哼唑啶酮/LDA之溶液移入該混合酸酐反應器内,並維持 溫度於-35至-40°C下。使該反應混合物溫熱至20至251並添 加丽4<:1(30克)在水(170克)中之溶液。分離各層並以NaCl (30克)及水(170克)之溶液清洗上有機層。分離各該層並經 15由蒸鶴而將有機層(600毫升)濃縮(30毫升,1.2份v/w)。添加 IPA(75克)至該濃縮液且將該懸浮液加熱至60到70°C。一滴 滴添加水(125克)並維持溫度在60至70°C之範圍内。以最少1 小時使所形成混濁溶液冷卻至20到25°C,並於20至25°C下 攪拌該懸浮液,費時至少30分鐘。然後使該混濁溶液冷卻 2〇 至〇到5°C,過濾該懸浮液,以ΙΡΑ(12·5克)及水(50克)之溶液 清洗濾餅。於60°C下使用氮流在真空烘箱内乾燥該濾餅, 費時至少18小時並收集該產物(28.1克,69%)。 方法2 : 添加步驟C之羧酸(145.3克)、4-(S)-苄基-2-噚唑啶酮 36 200911778 (m克)及LiCl (49克)至該反應器内。添加THF(15公斤)並 於室溫下攪拌該混合物,費時30分鐘。使所形成溶液冷卻 至-20°c並添加三甲基乙醯氣(174克)以3G分鐘添加三乙胺 (152克’210毫升)並維持_17。(:至_25。(:之内部溫度。再於_17 5 C至·25 C下熟化該混合物,小時,添加乙酸(33毫升) 及水(5QG毫升)並混合該溶液。分離各層添加至庚烧至有 機層並以水(2x4GG毫升)清洗該有制。在旋轉蒸發器上將 該有機層濃縮至約1升並添加庚烷(〜2升),且維持約丨升之 批體積。使該結晶狀漿體冷卻至_5r並於_5t下攪拌3〇分 10鐘。過濾結晶狀固體並經冷(-5。〇庚烷(2x200亳升)清洗。 在真空烘箱内乾燥該固體並離析近純白色結晶狀固體(212 克;90%)。 E. (S)-4-节基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟_丁炔基]_ 哼唑啶-2-酮之製備: 15 添加MgBr2 (580克)、pd 10%/活性碳(1〇9克)及(s)-4-苄 基-3-[3-(3,5-二氟苯基)-4,4,4-三氟-丁_2-烯醯基]-噚唑啶_2_ 酮(1080克)至40升壓力反應器内。密封該反應器並添加THF (19.1公斤)。攪拌反應器之内容物並於60至65 psig (4.1-4.5 巴,(M1-0.45百萬巴)之壓力下將氫導入該反應器内。於45 20至50°C下攪拌反應混合物,並維持50至65 psig (3.4-4.5巴, 0.34-0.45百萬巴)之氫壓,費時4小時。排放氫氣並以氮氣沖 洗該反應器。使該反應混合物經由已預先經CELITE® 503 試劑(600克)塗覆之閃亮(sparkler)濾器而過濾且以MTBE (9.7公斤)沖洗該濾餅。使合併濾液經鹽液(就各次清洗而 37 200911778 言,〜1公斤NaCl+5.5公斤水)清洗3次並在真空(25至3〇°C分 批溫度)下將有機層〉辰縮至約8至10升。添加ipa(6升)並於7〇 °C下將該混合物濃縮至約4升體積。添加水(4升)並使該漿體 冷卻至25°C。過慮該混合物並於6〇°C在真空下乾燥以得到 5 所欲產物(825克)。 F. 3-[(S)-2-疊氮基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三貌-丁快 基]-(S)-4-苄基-2-酮之製備: 方法1 : 添加(S)-4-节基-3-[(R)-3-(3,5-二氟-苯基)·4,4,4-三氟-1〇 丁炔基]唑咬-2-_(170克)及THF(1.1升)至5升反應燒瓶 内。使該混合物冷卻至-78°C並以30分鐘添加KHMDS溶液 (在甲笨中0.5M,905毫升)。於-78°C下熟化該反應混合物, 費時30-45分鐘。添加對-硝基苯磺醯疊氮化合物(131.2克, 411毫莫耳)及THF(500毫升)以分離1升燒瓶並使該混合物 15 冷卻至-78°C。使用大環管,以2分鐘添加該對-硝基苯磺醯 疊氮化合物溶液至起始物質及KHMDS之溶液。於-70°C下 攪拌該反應,費時2分鐘並以一份添加乙酸(114克)。以30 分鐘將該反應溫熱至室溫並添加水(680毫升)。分離有機 層,真空移除THF並添加2升MTBE。先後以0.5N HC1 (750 20毫升)及1M K2C03 (750毫升)清洗該有機層以得到3種不同 層。移除下水性層,以1M K2C03 (750毫升)清洗上兩層且 移除下兩層。以K2C03 (750毫升)及鹽液(750毫升)清洗上 層。真空移除該溶劑且不需要純化,殘留物即可用於下述 還原步驟。 38 200911778 方法2 : 添加(S)-4-苄基 _3_[(R)_3_(3,5_二氟苯基)_44,4_三氟-炔基]-噚唑啶-2-酮(1〇克,24·19毫莫耳)及THF(25毫升)至 250毫升反應燒瓶内。使該混合物冷卻至_4〇(5(:並以1〇分铲 5添加KHMDS溶液(在THF中0.91M,29毫升)。於_4〇°C下熟 化該溶液,費時30-45分鐘。使對-硝基苯磺醯疊氮化合物溶 液(在甲苯中30重量%,25.73克)冷卻至_78。(:並經由環營而 添加至起始物質及KHMDS之溶液内且將内部溫度維持在 -34 C以下。於-40°C下授拌該反應’費時2分鐘並以一份添 10加乙酸(6.7克)。添加水(50毫升)並將該混合物溫熱起至環境 溫度。分離水層並以水(50毫升)及鹽液(2x50毫升)清洗 THF。將最終有機層濃縮至約1〇毫升之最終體積。 G. 3-[(S)-2-胺基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔 基]-(S)-4-苄基-2-崎唑啶-2-酮鹽酸鹽之製備: 15 方法1 : 使得自先前步驟之殘留物(167克)在EtOH (1升)内合併 並移至2升PARR®搖動瓶内。添加濃HC1 (117克),繼而添 加碳觸媒載鈀(50%水-濕觸媒(10%碳載巴),70克)。在 PARR®搖動器内安裝該反應瓶並在5〇 psi (3.4巴,〇.34百萬 2〇 巴)下氫化6小時(或直到藉HPLC而判斷該反應完成為止)。 反應完成後,添加甲醇(8〇〇毫升)並攪拌該混合物’費時30 分鐘。使該溶液經由具有該CELITE試劑床之燒結玻璃漏斗 而過遽。真空濃縮該溶液並添加乙醇(600毫升)。將該處合 物濃縮至約3 00毫升總體積並在一份一份地添加庚炫(15 〇 25毫升)時維持該體積。將該混合物濃縮至約250毫升之最終 39 200911778 總體積並使該漿體冷卻至〇°C,費時45分鐘且過濾。以10〇 宅升冷1:1 EtOH:庚烧清洗;慮餅。離析如白色固體之產物(經 過雙步驟,146克;77%)。 方法2 : 5 使得自步驟F之疊氮化反應的殘留物(10克,22毫莫耳) 溶解在THF(約20¾升)中並添加濃HC1 (6.5克,66毫莫耳)。 使三苯基膦(23.67克,45毫莫耳)溶解在THF(2〇毫升)中並以 一小時一滴滴添加所形成溶液至起始物質及HC1之混合物 中。添加完成後,於室溫下攪拌該反應,費時1〇分鐘,在 10真空下藉濃縮而移除該溶劑,並添加EtOH (50毫升)。藉蒸 發而自EtOH乾燥該溶液並添加庚烷。藉過濾而收集已沉澱 之產物並在該濾器上乾燥以得到該產物(經過雙步驟,6 55 克,58%)。 H. (S)-2-胺基_(R)_3_(3,5-二氟-苯基)_4,4,4_三氟―丁-卜醇鹽 15 酸鹽之製備: 添加 THF(525 毫升)及 3-[(S)-2-胺基-(R)-(3,5-二氟-苯 基)-4,4,4-二氟-丁炔基]_(s)_4苄基噚唾淀_2_酮鹽酸鹽 (1〇4·5克)至3升反應器内並使該漿體/懸浮液冷卻至-5到〇 C。一滴滴添加LiBHdI.OM THF溶液,258毫升)並將内部 2〇溫度維持在5它以下。於5t下攪拌該溶液,費時15分鐘, 然後將δ亥溶液溫熱至20°C。起始物質消失(經由HPLC所監 測)後,使邊溶液冷卻至-“代它。添加Me〇H〇6〇毫升)至該 /奋液並維持該内部溫度在1(rc以下。添加6n hc以248毫升) 至孩心液並維持該内部溫度在1〇。〇以下。將該反應混合物 200911778 溫熱至20-30°C並攪拌該混合物,費時3〇_6〇分鐘並經由 Η P L C分解法而監測中間產物硼烷複合物之分解。藉真空蒸 餾而移除有機溶液並使漿體冷卻至2〇t。添加2N Hcl(2〇〇 毫升)、水(600毫升)及二氣甲烷(500毫升)並攪拌15_30分 5鐘。使該混合物沉降並分離各層。以DCM(500毫升)萃取上 水性層,合併有機層並一份一份地添加碳酸鉀(12〇克)。以 MTBE(2x500毫升)萃取水性層,添加NaC1(45克)至該水性層 並以MTBE(500毫升)萃取該水性層。合併有機層並在真空 下濃縮以得到粗製油。添加二***(1〇〇毫升)及]^6〇11(15 10克)’使該溶液冷卻至10-15°C並添加1.0MHC1在二***(440 毫升)中之溶液。於20-25°C下攪拌該漿體’費時一小時,以 30分鐘使該漿體冷卻至〇°c並維持該溶液,費時2_3小時。 藉過濾而收集固體並以醚/庚烷(1/9 ; 1〇〇毫升)清洗該固 體。乾燥該等固體以得到54.3克產物(83%純度,95.5%LC 15 純度)。 1_ 5-氯-嗔吩-2-磺酸[(1S,2R)2_(3,5_二氟-苯基)_3,3,3_三氟 -1-羥基甲基-丙基]-醯胺之製備: 方法1 : 添加(s)_2-胺基⑻-3_(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁 20 醇鹽酸鹽(222克)至5升反應燒瓶内。添加乙酸異丙酯(1.3 升)並於室溫下攪拌該混合物以溶解固體。添加乙基二異丙 胺(246克)並將該混合物加熱至45_5(rc。於刈它下,經由添 加漏斗而滴滴添加5-氯嘍吩-2·磺醯氯(157克)。於5(TC下加 熱該反應混合物,直到藉HPLC而確認完成(約1.5小時)為止 200911778 並使該反應混合物冷卻至室溫。添加水(1·5升),授拌該混 合物,費時10分鐘並分離兩層。在真空下濃縮有機層並經 庚烷(1.5升)共蒸發。添加庚烷(1升),調整至環境溫度並過 濾固體。以庚烷清洗產物,在真空烘箱内乾燥16小時並收 5 集該產物(240克,72.4%產率。90%ANHPLC純度)。 方法2 : 添加(S)-2-胺基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁 -1-醇鹽酸鹽(44.83克)及4-二甲胺基吡啶(1.02克)至1升反應 燒瓶内。添加二氣甲烷(400毫升)並使該混合物冷卻至〇到5 10 °C。添加N-甲基嗎啉(32.7克)並於〇至10X:下維持該混合 物。於0至10°C下,經由添加漏斗而一滴滴添加5-氣嘍吩-2-續醯氯(34.4克)。於5°C下維持該反應混合物,直到藉HPLC 而確認完成(約16小時)為止。添加濃鹽酸(丨5克)及水(219克) 之溶液並將該混合物之溫度調整至25到30°C。於25至30°C 15下攪拌該混合物,費時1〇分鐘並分離兩層。於25至30°C下 以濃鹽酸(15克)及水(219克之溶液清洗該有機層,費時1〇 分鐘並分離這兩層。於25至30。(:下以水(250毫升)清洗有機 層,費時10分鐘並分離這兩層。於大氣壓下將該有機層濃 縮至其原有體積之約一半並添加庚烷(4〇〇毫升)。使該混合 20物冷卻至0到5°C並過濾固體。以二氣甲烷及庚烷之混合物 (1:4 v/v,250毫升總體積)清洗該產物,然後在該濾器上乾 燥以得到該產物(55克’ 83%產率。94% an HPLC純度)。 J_ 5-氣-嚷吩-2-確酸[(1S,2R)2-(3,5_二氟-苯基)_3,3,3_三氟 -1-羥基甲基-丙基]-醯胺之純化: 42 200911778 添加步驟I之粗產物(312克)至5升反應燒瓶内。添加2-丙醇(1.0升)並將該混合物加熱至40°c,直到固體溶解為 止。使該溶液經由該CELITE®試劑(30克-8.5厘米直徑xl_5 厘米尚)及木炭塾而過渡並沖洗該燒瓶且經2-丙酮(1 〇〇毫升) 5過濾、。合併該濾液及洗液並加熱至4(TC。於40Ϊ下緩慢添 加水(540毫升)。緩慢降低該溫度並使該混合物與產物產生 結晶反應。於約25。(:下沉澱該產物。緩慢添加水(200毫升) 並冷卻至7到lot:,費時3小時。過濾該等固體並以1:6 IPA:H2 (v/v)(25〇毫升)清洗濾餅。在真空烘箱内乾燥該產 10物’費時16小時並收集純化產物(295.6克,95%回收率, 98.7%八1^册1^:純度);熔點126。(:。 本專利說明書中列舉之所有公開案在此併入本文以為 參考資料。雖然本發明已參考特定實施例而說明,但是可 知只要不違背本發明之精神,可以進行修飾。此等修飾計 15劃屬於附加申請專利之範圍。 【圖式簡單软^明】 (無) 【主要元件符號說明】 (無) 43
Claims (1)
- 200911778 十、申請專利範圍: 種化5物,其係N-三氟乙醯基嗎°林。 2.種如申请專利範圍第1項之化合物作為三氟乙醯化化 合物之用途。 1 -種用於製備申請專利範圍第丨項之化合物的方法,其 包括使二氟乙酸酐、嗎啉、及質子清除劑進行反應。 4. 如申請專利範圍第3項之方法,其中該質子清除劑為三 乙胺。 5. —種用於製備以下結構之磺醯胺化合物之方法,其包括 如申請專利範圍第2項之用途:SOo 其中: R1係選自以下所組成之群組:Ci至C丨〇烷基、c丨至 C丨〇經取代之烷基、C3至C8環烷基、C3至cs經取代之環烷 基、經取代之芳基、雜芳基、及經取代之雜芳基; R2為芳基、經取代之芳基、雜芳基或經取代之雜芳基。 6.如申請專利範圍第5項之方法,其包括: (a) 使N-三氟乙醯基嗎啉與WMgX或Rli進行反應 以形成; 其中,X為Br、Cl或I ; (b) 使I^CiCOCF3經磷酸乙酸酯縮合以形成 44 200911778 EtO〇C τ cf3 (c) 水解步驟(b)之產物以形成RtCCFs^CHCCMi ; (d) 將RiQCFOzCHCC^H轉化成混合酸酐; (e) 使該混合酸酐與對掌性輔助化合物進行反應; (f) 還原步驟(e)之產物; (g) 將步驟⑺之產物轉化成疊氮化合物; (h) 將該疊氮化合物轉化成胺鹽; (i) 還原該胺鹽以形成以下結構之胺基醇鹽: h2n CF,HCI OH ;及 (j)使該胺基醇鹽與r2s〇2LG進行反應; 其中LG為脫離基。 如申明專利範圍第6項之方法,其中步驟(b)中之該磷酸乙 Sg試知彳為;酸乙酸三院酯、填酸乙酸三芳酯、填酸乙 酸一烷基芳酯、磷酸乙酸二芳基烷酯或磷酸乙酸氟烷酯。 如申明專利範圍第7項之方法,其中該4酸乙酸醋試劑 為磷酸乙酸三乙醋。 9.如申吻專利_第6至8項中任一項之方法,其中步驟⑷ 〇對掌f生輔助化合物為噚唾啶酮或咪唑咬酮。 申月專利範圍第9項之方法,i中步驟⑷之產物具有 下式: 、 45 200911778對掌性輔助基團。 11.如申請專利範圍第9或10項之方法,其中該哼唑啶酮具 有以結構·或其驗金屬鹽。 12.如申請專利範圍第10項之方法,其中該咪唑啶酮具有以 結構:13. 如申請專利範圍第6至12項中任一項之方法,其中步驟 (f)中之該醯胺鹽為醯胺鹽酸鹽。 14. 如申請專利範圍第6至13項中任一項之方法,其中步驟 ⑴中之LG為Q、Br或磺酸根。 15. 如申請專利範圍第6至14項中任一項之方法,其中R2具 有以下結構:其中: W、Y及Z係獨立選自由C、CR6及N所組成之群組, 其中中W、Y或Z中至少一個為C ; 46 200911778 X係選自由Ο、S、S〇2、及NR7所組成之群組; R5係選自由Η、鹵素、及CF3所組成之群組; R6係選自由Η、鹵素、(^至(1!6烧基、及經取代之C! 至C6烷基所組成之群組; R7係選自由Η、(^至(:6烷基、及(:3至(:8環烷基所組 成之群組;或 R2具有以下結構:R8、R9、R1G、R11、及R12係獨立選自以下所組成之 群組:Η、_素、(^至(:6烷氧基、經取代之(^至(:6烷氧 基、Ν〇2、(^至(:6烷基、及經取代之(^至(:6烷基;或 R8及R9、R9及R1G、Rn及R12、或R1G及R11經稠合以 形成: (i) 含有3至8個碳原子之以礙為主的飽和環; (ii) 含有3至8個碳原子之以碳為主的不飽和環; (iii) 其主鏈含有1至3個選自由Ο、N、及S所組成之 群組的雜原子之雜環系統; 其中環⑴至(iii)可經1至3個取代基,其包括(^至(:6 烷基或經取代之(^至(:6烷基,取代。 16.如申請專利範圍第15項之方法,其中R2為: 47 20091177817.如申請專利範圍第6至16項中任一項之方法,其中R1為:18. 如申請專利範圍第6至17項中任一項之方法,其中在步 驟(d)中,係藉使R^C^CFb^CHCC^H與醯氯C1C(0)R4 (其 中R4為(^至(:6烷基)反應而轉化成混合酸酐。 19. 如申請專利範圍第18項之方法,其中R4為第三-丁基, 藉此步驟(e)之該產物具有以下結構:20.如申請專利範圍第6至19項中任一項之方法,其中在步 驟(g)中,該疊氮化合物具有以下結構: R>cf3 Y^"n3 對掌性輔助基團。 21.如申請專利範圍第6至20項中任一項之方法,其中在步 驟(h)中,該胺鹽具有以下結構: 48 200911778γ vnh2 4掌性輔助基團。 22.如申請專利範圍第6至21項中任一項之方法,其中R1為:23. 如申請專利範圍第6至22項中任一項之方法,其中在步 驟(c)中,係使用水性驗以進行該水解反應。 24. 如申請專利範圍第6至22項中任一項之方法,其中在步 驟(c)中,係藉將步驟(d)之產物的pH調整至小於約3並萃 取該r2c(cf3)=chco2h而離析該r2c(cf3)=chco2h。 25. 如申請專利範圍第6至25項中任一項之方法,其中步驟 (e)係使用三甲基乙醯氣進行。 26. 如申請專利範圍第6至25項中任一項之方法,其中在步 驟(0中,係使用路易斯酸、乾觸媒、及氫以進行該還原 反應。 27. 如申請專利範圍第26項之方法,其中該路易斯酸為溴化 鎂或氯化鎂。 28. 如申請專利範圍第6至27項中任一項之方法,其中在步 驟(g)中,係使用對-硝基苯磺醯疊氮化合物或R3S02N3, 其中R3為(^至(:6烷基、經取代之(^至(:6烷基、芳基或經 取代之芳基,使步驟⑴之產物轉化成疊氮化合物。 29_如申請專利範圍第6至28項中任一項之方法,其中步驟 49 200911778 (h)中’係使用氫及鹽酸進行。 3〇.如申請專利範圍第6至27項中任一項之方法,其中在+ 驟(i)中,係使用金屬氫化物還原該醯胺鹽。 ' 31. 如申請專利範圍第6項之方法,其係用於製備5_氯_嗜吩 -2-石黃_S,叫2·(3,ϋ_苯基)_3,33_三敦小經基甲 基丙基]-醯胺、(Ε)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4_三氟-丁_2_ 稀酸、⑸-4-节基-Η3-(3,5-二氣-苯基)_4,4,4_三氟_丁_2_ 烯醯基]-噚唑啶、2-酮、⑻·4·苄基_3_[(r)_3_(3,5_二氟_ 苯基)_4,4,4-三氟-丁炔基]·十坐啶_2_酮、3_[(s)_2_疊氮基 -(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三說-丁炔基]-⑸_4_苄基_ 哼唑啶-2-酮、3-[(S)-2-胺基-(R)_3-(3,5-二氟-苯基)-4,4,4-三氟-丁炔基]-(S)-4-苄基-噚唑啶_2_酮鹽酸鹽或(s)-2-胺 基-(R)-3-(3,5-二氟-苯基)_4,4,4-三氟-丁-1-醇鹽酸鹽。 32. —種在申請專利範圍第6項之方法中之中間產物,其具 有以下結構: F50 200911778 七、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:第( )圖。(無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學式:4
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