TW200906813A - Stable anhydrous crystalline docetaxel and method for the preparation thereof - Google Patents

Stable anhydrous crystalline docetaxel and method for the preparation thereof Download PDF

Info

Publication number
TW200906813A
TW200906813A TW097112817A TW97112817A TW200906813A TW 200906813 A TW200906813 A TW 200906813A TW 097112817 A TW097112817 A TW 097112817A TW 97112817 A TW97112817 A TW 97112817A TW 200906813 A TW200906813 A TW 200906813A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
docetaxel
anhydrous crystalline
peak
intensity
crystalline form
Prior art date
Application number
TW097112817A
Other languages
English (en)
Inventor
Nam-Du Kim
Woo-Seob Shin
Jae-Hyuk Jung
Gi-Jeong Kim
Seung-Hwan Cho
Eun Jung Lim
Youngho Moon
Young Kil Chang
Gwan Sun Lee
Original Assignee
Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hanmi Pharm Ind Co Ltd filed Critical Hanmi Pharm Ind Co Ltd
Publication of TW200906813A publication Critical patent/TW200906813A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

Description

200906813 九、發明說明： C發明所屬技術領诚3 發明領域 本發明係關於安定的無水結晶形式多烯紫杉醇及其製 5 備方法。 C先前技術3 發明背景 多烯紫杉醇係為一有效抗-腫瘤化學療法試劑，具有一 廣大範圍之抗-腫瘤及抗-白血病活性，其係已核准為對抗卵 10 巢癌及乳腺癌之一商業行銷治療試劑。 業已記錄多烯紫杉醇之三種主要結晶形式：三水多烯 紫杉醇(a);半水多烯紫杉醇(b);及無水多烯紫杉醇(c)，其 粉末X-射線繞射光譜係顯示於第1圖（參見，美國專利案第 5,723,6355虎及[Zaske L.，Perrin Leveiller F. J. Phys. 15 IV France 11，Prl0-221(2001)])。該三水多烯紫杉醇形式係 為現今所銷售，以為商業使用。 美國專利案第5,723,635號揭露一種製備三水多烯紫杉 醇之方法’為使用甲基異丁基酮，丙酮及水之一混合物。 然而，此方法需要使用一特別程序，離心分配層析法。 20 另外，美國專利案第6,〇22,985號揭露一種製備三水多 稀紫杉醇之方法，為溶解多稀紫杉醇於乙醇中，逐滴加入 水至該產生溶液中，於50°C以誘發結晶作用及乾燥該結晶 多烯紫杉醇晶體在48hrs於381：及相對溼度8〇%於一麼力 5.07 kPa下。並且，美國專利案第6,838,569揭露一種製備三 200906813 水多烯紫杉醇之方法，為溶解多烯紫杉醇於乙腈裡，逐滴 加入水至該產生溶液中，於68°C以誘發結晶作用及乾燥該 結晶多烯紫杉醇晶體在36 hrs於36°C及一縮減壓力650托。 該上述方法具有問題，因為在該最終產品仍存有殘餘 5 溶劑係難以移除，及該7-表異構物，即4-乙醯氧-2α -苯曱 酰氧基-5-点，20-環氧-1，7 α ,10 /3 -三羥-9-氧代-塔克-11-烯 -13- a -基（2R,3S)-3-t- 丁基氧羰氨基-2’-羥基-3-苯丙酸 【4-acetoxy-2a-benzoyloxy-5-/3,20-epoxy-l，7a,10/3-trihydro xy-9-oxo-tac-l l-en-13-〇i-yl(2R,3S)-3-t-butoxycarbonylamino 10 -2 ’ -hydroxy-3 -phenylpropionate 】之含量係於 〇 4 至 〇. 8% 範圍 内，其係須進一步純化以符合7-表異構物含量係為〇.5%或 更少之純度需求。 因此，本發明者已盡力開發一多稀紫杉醇之無水結晶 形式’其具有之該7-表異構物含量係為0.1%或更少，於一 15咼溫/濕度條件下’其係為不吸濕的及安定。
C ^'明内 J 發明概要 因此，本發明之一個目標係為提供一安定的多烯紫杉 醇之無水結晶形式及其製備方法。 20 依照本發明之一觀點，其係為提供一無水結晶形式多 烯紫杉醇，其化學式(I):
HO, P 0H
6 200906813 其中，
Ph為苯基；
Ac為乙醯基；
Bz為苯甲醯基；及 5 Boc為t-丁基氧羰基。 依照本發明之另一觀點，為化學式（I)該化合物之一備 製方法，其包含之該步驟為： ⑴溶解多烯紫杉醇於有機溶劑； (ii)添加一抗-溶劑至該產生溶液；及 10 (iii)回收產生結晶。 圖式簡單說明 本發明之上述及其它目標及特點，從本發明之下列敘 述中係顯而易見的，包括連結下列連帶附圖，其個別地顯 示： 15 第1圖為為三水多稀紫杉醇(a)、半水多稀紫杉醇(b)及 無水多烯紫杉醇(c)之粉末X-射線繞射光譜；及 第2圖至第5圖為該無水結晶A、B、C及D形式多烯紫杉 醇之各自地粉末X-射線繞射光譜。 I：實施方式3 20 較佳實施例之詳細說明 本發明之該無水結晶多烯紫杉醇，其包含0.1%或更少 之7-表異構物及不吸濕的，其係為不吸濕的及安定於一高 溫/濕度條件下，係適合用於治療腫瘤及白血病。 本發明之該無水結晶多烯紫杉醇，其製備係可由溶解 200906813 多烯紫杉醇於有機溶劑；添加一抗-溶劑至該產生溶液；及 、、屋由過/慮回收產生結晶，及於―減壓下乾燥該多歸紫杉 結晶。 、 本發明之該多烯紫杉醇之無水結晶形式，依據該製備 5程序，可為多種。依據本發明，本發明之該多烯紫杉醇之 無水結晶形式係可為無水結晶形式A、B、c及D多烯紫杉醇 當卡任一者。 、 特別地，依照本發明之一觀點，該無水結晶形式A多烯 紫杉醇其X-射線繞射光譜顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強 10度（1⑼χΙ/Ι〇 ; I :該尖峰之強度，IG :該最大尖峰之強度）至 少為56%，於繞射角度(2 Θ ±0_1)為4_64、8.04、9.24、11.34、 12.54、13.86、15.52、16.92、18.48、19.64、20.40、23.36 及24.20(參見第1表及第2圖）。 依照本發明之另一觀點’該無水結晶形式B多烯紫杉醇 15其X-射線繞射光譜顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強度 (lOOxI/IJ I··該尖峰之強度，IG:該最大尖峰之強度）至少 為 100%，於繞射角度(2 0 ±0.1)為4.88、9.22、9.72、1〇 38、 11.30、11_88、13.34、14.56、15.14、16.62、17.28、17.66、 19.02、19.62、19.86、20.86、21_86、24.58及26.98 (參見第 20 2表及第3圖）。 依照本發明之另一觀點，該無水結晶形式C多烯紫杉醇 其X-射線繞射光谱顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強度 (10〇χΙ/Ι〇 ; I :該尖峰之強度，1〇 :該最大尖峰之強度）至少 為 55%，於繞射角度(2 0 ±0.1)為 4.62、8.22、9.20、10.64、 200906813 11.44、12.42、13.80、14.20、15.28、17.28、18.46、20.62 及21.86(參見第3表及第4圖）。 依照本發明之另一觀點，該無水結晶形式D多烯紫杉醇 其X -射線繞射光譜顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強度 5 (10〇xI/IG ; I :該尖峰之強度，1〇 :該最大尖峰之強度）至少 為50%，於繞射角度(20 ±0.1)為4.06、4.82、7.58、8.20、 9.84、11.44、12.76、13.62、14.16、16.98、19.18、19.60 及19.90(參見第4表及第5圖）。 無水結晶形式A、B、C及D多烯紫杉醇之粉末X-射線 10 繞射光譜，其係各自地顯示於第2圖至第5圖，係各有差異， 不同於由傳統方法所製備顯示於第Ι-a圖之該多烯紫杉 醇。並且，該發明無水結晶多烯紫杉醇顯示明顯地改善儲 存安定性：例如，經過一長時期儲存於一高溫/濕度條件 下，無任何顯著地分解。（溫度：60±2°C及相對濕度：75土 15 5%)。 本發明使用為原料之多烯紫杉醇，其製備係可依顯示 於反應流程(I)之程序。該程序包含步驟： ⑴允許化學式（2)之(2R，3 S)-N-t- 丁基氧羰基-4-苯基異 絲胺酸甲酯與1-二甲氧基甲基萘反應，於一存有一酸性催 20 化劑之有機溶劑，以獲得化學式（3)之該噁唑啉曱酯，及水 解化學式（3)化合物於一鹼性存在下以獲得化學式(4)之噁 唾琳酸的衍生物； (ii)使化學式(4)之該化合物加至一對偶反應，用化學式 (5)之該保護10-去乙酰基巴卡亭，於一存有一縮合劑之溶 200906813 劑，以獲得化學式（6)之噁唑啉側鏈承軸紫杉烷； (iii)反應化學式（6)之該化合物於一存有一酸性催化劑 之一有機溶劑，以獲得化學式(7)之該多烯紫杉醇，其具有 被保護之7-及10-羥基官能基；及 5 (iv)從獲自（iii)之化合物，移除該被保護之7-及10-羥基 官能基。 反應程序(T)
DNB = 02N 0,5-二硝苯甲醯自由基> 0
N〇2 由本發明方法所製備之該多烯紫杉醇之無水結晶形 10 10 200906813 據該反應所個之溶劑，可為多種。而且，本發明 之無水結晶多烯紫杉醇具有 m * $98/°或更高之高純度，其包括 之6亥7_表異構物雜質量係少於〇 1〇/。。 用以溶解多稀紫杉醇之有㈣劑係可為—曜諸如二 =二異㈣或四氫_類諸如乙酸乙醋或乙酸 Γ.曰二酮類諸如甲基乙基㈣；二氯甲敍甲醇之一混合 使用:Γ錢乙腈之1合物。較佳地，本發明反應所 仗用之该有機溶劑之量的笳 礎，為5至3_。 圍，以-克之多烯紫杉醇為基 10 15 =本發明，《切Μ烯料醇之該結晶製備， 抗·溶劑至一溶液中，其製備娜稀紫杉醇 如^有劑中’其中該抗-溶劑係可為ϋ類，諸 :7烧或庚烧。較佳地，此反應所使用之該抗-溶劑 積㈣’以該有機溶劑之體積為基礎，係為⑴-倍體 沾日以此形成之該無水結晶多稀紫杉醇係可經由過渡收集 ’、σ曰曰及在咖度範圍從2〇至80C下於-〇.u1〇托減壓範圍 下乾燥該結晶。這樣獲得之該多烯紫杉醇之無水結晶形式 符合國際醫藥法規協合會(ICH)指導方針所設定之純度需 20求，其嚴格地限制該殘餘溶劑量。 本發明之該無水結晶多烯紫杉醇係為安定且無任何顯 著地分解，於經過一長時期儲存，例如七天，於4〇 t在25% 到50%相對濕度之下，對照於該三水多稀紫杉醇，其經過 至少50%脫水於一相似條件下。 200906813 本發明之該方法，其係為首次提供高純度多烯紫杉 醇，其具有一低7-表異構物含量及高儲存安定性。 以下實施例係為進一步描述本發明而非限制其範圍。 實施例1 :無水結晶多烯紫杉醇A(l)之製備 5 多烯紫杉醇4(1^1^純度：99.7%)係溶解於2〇1111乙酸 乙酯中於室溫，及正己烷30ml係逐滴加入其中。該混合物 係於室溫攪拌12小時，及該形成之沉澱係過濾，及於60°C 下於一0.1托壓力下乾燥24小時，以獲得一多烯紫杉醇之無 水結晶形式0.95g(產率：95%)。 10 HPLC純度：99.8% ; 該7-表異構物含量：0.03% ; 該標題化合物含量：99.8% ; 熔點：196〜203°C ;及 殘餘溶劑：乙酸乙S旨（63 ppm)、正己烧（5 ppm或更少）。 15 以此製備之該無水結晶多烯紫杉醇，其粉末X-射線繞 射光譜顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強度至少為 I:該尖峰之強度，及1〇:該最大尖峰之強度）， 如第2圖及第1表所顯示。本發明人命名以此獲得之該無水 結晶多烯紫杉醇為’’無水結晶多烯紫杉醇A"。 20 12 200906813 第1表 (20±〇.1) D 1/1“％) (2_.1) d I/I〇 (%) 4.6400 19.0296 502 19.6400 4.5164 135 8.0400 10.9896 1000 20.4000 4.3498 85 9.2400 9.5630 386 22.8200 3.8937 26 11.3400 7.7967 347 23.3600 3.8049 69 12.5400 7.0532 213 23.8200 3.7325 30 13.1800 6.7119 45 24.2000 3.6748 56 13.8600 6.3841 221 26.8400 3.3190 30 15.5200 5.7049 149 28.4000 3.1401 43 16.9200 5.2359 194 30.8200 2.8988 34 18.4800 4.7971 120 32.1000 2.7861 26 20 :該繞射角度，d :結晶小面之間距離及 1/1〇 :該相對尖峰強度 實施例2 ：無水結晶多烯紫杉醇A(2)之製備 多烯紫杉醇4(1^1^純度：99.7%)係溶解於2〇1111曱酸 5 乙酯中於室溫，及正己烷30ml係逐滴加入其中。該混合物 係於室溫攪拌12小時，及該形成之沉澱係過濾，及於60°C 下於一 0.1托壓力下乾燥24小時，以獲得該標題化合物 0.94g(產率：94%)。 HPLC純度：99.8% ; 10 該7-表異構物含量：0.04% ; 該標題化合物含量：99.7% ; 熔點：194〜200°C ;及 殘餘溶劑：乙酸乙酯（20 ppm或更少）、正己烧(5 ppm或 更少）。 13 200906813 無水結晶多烯紫杉醇A(3)之製僑 —多稀紫杉醇lg(HPLC純度：99.7%)係溶解於2_碳酸 二甲醋中於室溫，及正己㈣ml#逐滴加人其中。該混合 物係於室溫授拌12小時，及該形成之㈣係過遽，及於60 C下於0.1托壓力下乾燥24小時，以獲得該標題化合物 0.90g(產率：90%)。 HPLC純度：99.8% ; 該7-表異構物含量：〇 〇2% ; 該標題化合物含量：99.9% ; 10 熔點·_ 195〜203°C ;及 殘餘溶劑：碳酸二甲酯（185ppm)、正己烷（5ppm或更 少）。 :無水結晶多烯紫杉醇B之製備 多烯紫杉醇1§(册1^純度：99.7%)係溶解於二氯甲烷 15 10 ml及甲烷1ml之一混合物中於室溫，及正己烷3〇ml係逐 滴加入其中。該混合物係於室溫攪拌12小時，及該形成之 沉殺係過濾’及於6〇°C下於一0.1托壓力下乾燥24小時，以 獲得多烯紫杉醇之另一無水結晶形式〇.98g(產率：98%)。 HPLC純度：99.8% ; 20 該7-表異構物含量：0.02% ; 該標題化合物含量：99.9% ; 熔點：202〜209°C ;及 殘餘溶劑：二氯甲烧（185ppm)、正己烷(5ppm或更少）。 以此製備之該無水結晶多烯紫杉醇，其粉末X-射線繞 14 200906813 射光譜顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強度至少為 20%(10〇χΙ/Ι〇)，如第3圖及第2表所顯示。本發明人命名以 此獲得之該無水結晶多烯紫杉醇為”無水結晶多烯紫杉醇 Β”。 第2表 (20士〇_1) d I/I〇 (%) (20±〇·1) d I/I〇 (%) 4.8800 18.0931 819 19.6200 4.5210 122 7.6200 11.5929 24 19.8600 4.4669 127 8.3000 10.6440 24 20.8600 4.2550 122 9.2200 9.5841 121 21.5000 4.1297 98 9.7200 9.0918 1000 21.8600 4.0625 169 10.3800 8.5150 362 22.7400 3.9072 96 11.3000 7.8242 440 23.3200 3.8113 30 11.8800 7.4433 276 23.9800 3.7079 35 12.3400 7.1670 68 24.5800 3.6188 156 13.3400 6.6318 915 25.0000 3.5589 41 13.9600 6.3388 26 26.2000 3.3985 82 14.5600 6.0787 123 26.9800 3.3020 191 15.1400 5.8470 356 28.2200 3.1597 38 16.2200 5.4601 45 29.0600 3.0703 41 16.6200 5.3297 149 29.6000 3.0155 58 17.2800 5.1275 183 30.8200 2.8988 57 17.6600 5.0181 854 33.2400 2.6931 62 18.4000 4.8179 42 34.7200 2.5816 23 19.0200 4.6623 279 35.6200 2.5184 26 20 :該繞射角度，d :結晶小面之間距離及 1/1〇 :該相對尖峰強度 實施例5 ：無水結晶多烯紫杉醇C之製備 多烯紫杉醇4(1^1^純度：99.7%)係溶解於二氯甲烷 10 10ml及乙腈1ml之一混合物中於室溫，及正己烷30ml係逐滴 加入其中。該混合物係於室溫攪拌12小時，及該形成之沉 15 200906813 澱係過濾，及於60°C下於一 0.1托壓力下乾燥24小時，以獲 得多烯紫杉醇之另一無水結晶形式〇.98g(產率：98%)。 HPLC純度：99.8% ; 該7-表異構物含量：0.03% ; 5 該標題化合物含量：99.9% ; 熔點：198〜206°C ;及 殘餘溶劑：乙腈（50 ppm)、正己烧(5 ppm或更少）。 以此製備之該無水結晶多烯紫杉醇，其粉末X-射線繞 射光譜顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強度至少為 10 20%(10〇χΙ/Ι〇)，如第4圖及第3表所顯示。本發明人命名以 此獲得之該無水結晶多烯紫杉醇為"無水結晶多烯紫杉醇 C”。 第3表 (2 ㈣.1) d I/I〇 (%) (2Θ±0Λ) d I/I〇 (%) 4.6200 19.1095 360 17.7600 4.9910 54 7.1800 12.3017 25 18.4600 4.8024 138 8.2200 10.7470 190 19.4400 4.5625 30 9.2000 9.6044 1000 20.6200 4.3039 55 10.6400 8.3078 431 21.0800 4.2111 32 11.4400 7.7286 167 21.5600 4.1183 46 12.4200 7.1210 205 21.0800 4.0625 111 13.2600 6.6716 49 22.3000 3.9833 46 13.8000 6.4115 249 23.0400 3.8570 45 14.2000 6.2321 73 23.5200 3.7793 32 15.2800 5.7938 206 24.8800 3.5758 24 17.2800 5.1275 214 26.2600 3.3909 27 20 :該繞射角度，d :結晶小面之間距離及 1/1〇 :該相對尖峰強度 16 200906813 實施例6 ：無水結晶多烯紫杉醇C之製備 1 g實施例1製備之無水結晶多烯紫杉醇A(HPLC純度： 99.7%)係溶解於30ml二***中，及攪拌12小時，然後正己 烷20mH系逐滴加入其中。該混合物係於室溫攪拌12小時， 5 及該形成之沉澱係過濾，及於60°C下於一0.1托壓力下乾燥 24小時，以獲得多烯紫杉醇之另一無水結晶形式〇.88g(產 率：88%)。 HPLC純度：99.8% ; 該7-表異構物含量：0.04% ; 10 該標題化合物含量：99.7% ; 熔點：192〜200°C ;及 殘餘溶劑：二***（180ppm)、正己烧(5ppm或更少）。 以此製備之該無水結晶多烯紫杉醇，其粉末X-射線繞 射光譜顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強度至少為 15 20%(10〇χΙ/Ι〇)，如第5圖及第4表所顯示。本發明人命名以 此獲得之該無水結晶多烯紫杉醇為"無水結晶多烯紫杉醇 D，，。 17 200906813 第4表 (2Θ±0Λ) d I/I〇 (%) (20±〇·1) d I/I〇 (%) 4.0600 21.7439 127 13.6200 6.4961 93 4.8200 18.3184 256 14.1600 6.2497 65 5.9800 14.7667 39 15.7800 5.6114 44 7.5800 11.6537 380 16.9800 5.2173 90 8.2000 10.7736 1000 18.4800 4.7971 49 9.8400 8.9816 163 19.1800 4.4637 50 11.4400 7.7286 105 19.6000 4.5255 84 12.7600 6.9320 91 19.9000 4.4580 59d 20 :該繞射角度，d :結晶小面之間距離及 1/10 :該相對尖峰強度 測試實施例1 :於一高溫度/溼度條件下之安定性 實施例1、4、5及6製備之多烯紫杉醇無水結晶形式其 5 長時期儲存之安定性，係個別地與依據美國專利案第 6,022,985號之方法製備之三水合多烯紫杉醇比較，使其樣 品長期於一高溫/濕度條件（60±2°C ; 75±5%相對濕度）。各 樣品之該原始化合物量於1、2、4及8週後，其係以高效液 相層析法(HPLC)測定之。各樣品之純度係顯示於第5表。 10 第5表 化合物 起始純度 1週之後 純度 2週之後 純度 4週之後 純度 8週之後 純度 該無水結 晶多烯紫 杉醇 實施例1 (形式A) 99.8% 99.8% 99.8% 99.7% 99.6% 實施例4 (形式B) 99.8% 99.8% 99.7 % 99.6% 99.5% 實施例5 (形式C) 99.7 % 99.7 % 99.7 % 99.6 % 99.6 % 實施例6 (形式D) 99.7 % 99.7 % 99.7 % 99.6 % 99.5 % 三水合多稀紫杉醇 99.4 % 99.3 % 99.0 % 98.7% - 18 200906813 如第5表所顯示，本發明之該多烯紫杉醇之無水結晶形 式係為安定的，於8週高溫度/溼度條件下，對比於在相同 條件下之該三水多烯紫杉醇，其係為快速分解。上述結果 顯示，本發明之多烯紫杉醇之無水結晶形式係比由傳統方 5 式製備之三水多烯紫杉醇更為安定。 當考慮以上述特定實施例描述本發明時，係應理解到 本發明之多種修正及改變亦落在本發明範圍中，如下列專 利申請範圍所規定。 【圖式簡單說明3 10 第1圖為為三水多烯紫杉醇(a)、半水多烯紫杉醇(b)及 無水多烯紫杉醇(c)之粉末X-射線繞射光譜；及 第2圖至第5圖為該無水結晶A、B、C及D形式多烯紫杉 醇之各自地粉末X-射線繞射光譜。 【主要元件符號說明】 (無） 19

Claims (1)

  1. 200906813 十、申請專利範圍： i. 一種無水結晶形式之多烯紫_，其具化學式⑴
    " Ph為苯基； Ac為乙醯基； Bz為苯甲醯基，·及 為t-丁基氧羰基。 2·如申請專利範圍第！項之無水結晶形式之多烯紫杉醇， 1〇 其包含之該多烯紫杉醇之表異構物係為〇.1%或更少。 3·如申請專利範圍第i項之無水結晶形式之多烯紫杉醇， 其X-射線繞射光譜顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強度 (1〇〇XI/Ig ; 1 :尖峰之強度’ 1〇 :最大尖峰之強度）至少 為100% ’該等主要尖峰於2 0值為4 88、9 22、9 72、 5 10-38^ 11.30^ 11.88^ 13.34^ 14.56> 15.14 ^16.62 ^17.28 ^ 17.66、19.02、19.62、19.86、20.86、21.86、24.58及26.98。 4·如申請專利範圍第1項之無水結晶形式之多烯紫杉醇， 其X-射線繞射光譜顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強度 (10〇χΙ/Ι〇 ; I :尖峰之強度，1〇 :最大尖峰之強度）至少 0 為55%，該等主要尖峰於2 0值為4.62、8.22、9.20、 10.64、11.44、12.42、13.80、14.20、15.28、17.28、18.46、 20 200906813 20.62及21.86。 5. 如申請專利範圍第1項之無水結晶形式之多烯紫杉醇， 其X-射線繞射光譜顯示主要尖峰擁有一相對尖峰強度 (10〇χΙ/Ι〇 ; I :尖峰之強度，IG ··最大尖峰之強度）至少 為50%，該等主要尖峰於2 0值為4.06、4.82、7.58、8.20、 9.84、11.44、12.76、13.62、14.16、16,98、19.18、19_60 及 19.90。 6. —種備製無水結晶形式之多烯紫杉醇之方法，其中該多 烯紫杉醇具化學式(I)，而該方法包含之步驟為： ⑴溶解多烯紫杉醇於有機溶劑； (ii) 添加一抗-溶劑至前述產生之溶液；及 (iii) 回收所產生之結晶； HQ, P 〇H
    其中， 15 Ph為苯基； Ac為乙醯基； Bz為苯曱醯基；及 Boc為t-丁基氧羰基。 7.如申請專利範圍第6項之方法，其中步驟(iii)包含經由過 濾收集該結晶，及在溫度範圍從20至80°C下於一0.1至10 托減壓範圍下乾燥該結晶。 21 200906813 8.如申請專利範圍第6項之方法，其中用於步驟(i)之該有 機溶劑係擇自下列構成之群組中：醚類、酯類、酮類、 二氯甲烷-甲醇混合物、二氣甲烷-乙腈混合物，及其混 合物。 5 9.如申請專利範圍第6項之方法，其中該有機溶劑之使用 量範圍，以一克之多烯紫杉醇為基礎，為從5至30ml。 10. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該抗-溶劑係為戊 烧、己烧或庚烧。 11. 如申請專利範圍第6項之方法，其中該抗-溶劑之使用量 10 範圍，以該有機溶劑之體積為基礎，係從1至5-倍體積。 22
TW097112817A 2007-04-10 2008-04-09 Stable anhydrous crystalline docetaxel and method for the preparation thereof TW200906813A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020070035065A KR100878455B1 (ko) 2007-04-10 2007-04-10 안정한 무수결정형 도세탁셀 및 이의 제조방법

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200906813A true TW200906813A (en) 2009-02-16

Family

ID=39831157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097112817A TW200906813A (en) 2007-04-10 2008-04-09 Stable anhydrous crystalline docetaxel and method for the preparation thereof

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20100099897A1 (zh)
EP (1) EP2155709A4 (zh)
JP (1) JP2010523647A (zh)
KR (1) KR100878455B1 (zh)
CN (1) CN101652356A (zh)
AR (1) AR065928A1 (zh)
CL (1) CL2008000980A1 (zh)
PE (1) PE20090045A1 (zh)
TW (1) TW200906813A (zh)
WO (1) WO2008123751A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9346029B2 (en) 2005-06-06 2016-05-24 The University Of British Columbia Polymer-based serum albumin substitute
KR101149600B1 (ko) * 2009-12-31 2012-05-29 주식회사 삼양제넥스바이오 고순도 무수결정형 도세탁셀 제조방법
BR112012021991A2 (pt) 2010-03-01 2020-09-01 The University Of British Columbia policlicerol hiperramificado uso de um poliglicerol hipermanificado, método de adiministração de uma força biologicamente ativa a um tecido biológico, composição farmacêutica e método de síntese de um poliglicerol hiperrramificado.
WO2011139899A2 (en) 2010-05-03 2011-11-10 Teikoku Pharma Usa, Inc. Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same
US8842114B1 (en) 2011-04-29 2014-09-23 Nvidia Corporation System, method, and computer program product for adjusting a depth of displayed objects within a region of a display
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
WO2016187147A1 (en) 2015-05-15 2016-11-24 Fl Therapeutics Llc Docetaxel and human serum albumin complexes
CN115487312A (zh) 2016-10-27 2022-12-20 珠海贝海生物技术有限公司 多西他赛和人血清白蛋白的中性pH组合物

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2722191B1 (fr) 1994-07-08 1996-08-23 Rhone Poulenc Rorer Sa Procede de preparation du trihydrate du (2r,3s)-3-tertbutoxycarbonylamino-2-hydroxy-3-phenylpropionate de 4-acetoxy2alpha-benzoyloxy-5beta,20epoxy-1,7beta,10beta trihydroxy-9-oxo-tax-11-en-13alpha-yle
WO2003087078A1 (en) * 2002-04-05 2003-10-23 Natural Pharmaceuticals, Inc. Selective acylation of secondary hydroxyl groups
US6838569B2 (en) * 2002-12-16 2005-01-04 Dabur India Limited Process for preparation of paclitaxel trihydrate and docetaxel trihydrate
DE602004020506D1 (de) * 2003-12-12 2009-05-20 Quiral Quimica Do Brasil Verfahren zur herstellung von wasserfreien und hydratisierten pharmazeutischen wirkstoffen (apis); aus diesen hergestellte stabile pharmazeutische zusammensetzungen und anwendungen für diese zusammensetzungen
FR2864340B1 (fr) * 2003-12-19 2006-03-24 Commissariat Energie Atomique Microcomposant comportant une microcavite hermetique et procede de fabrication d'un tel microcomposant
CN100420681C (zh) 2005-04-29 2008-09-24 上海奥锐特国际贸易有限公司 多烯紫杉醇三水物的制备方法
US20070142457A1 (en) * 2005-10-12 2007-06-21 Alessandro Pontiroli Crystalline forms of docetaxel and processes for their preparation
KR100995390B1 (ko) * 2006-01-02 2010-11-19 주식회사 삼양제넥스 무정형, 무수결정형 또는 수화 결정형 도세탁셀의 제조방법
BRPI0600194A (pt) * 2006-01-30 2007-10-23 Quiral Quimica Do Brasil S A composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas
KR101266549B1 (ko) * 2006-10-20 2013-05-24 시노팜 싱가포르 피티이 리미티드 결정형 무수 도세탁셀을 제조하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
AR065928A1 (es) 2009-07-08
KR100878455B1 (ko) 2009-01-13
CL2008000980A1 (es) 2008-08-22
US20100099897A1 (en) 2010-04-22
KR20080091945A (ko) 2008-10-15
PE20090045A1 (es) 2009-03-22
CN101652356A (zh) 2010-02-17
JP2010523647A (ja) 2010-07-15
WO2008123751A1 (en) 2008-10-16
EP2155709A4 (en) 2010-09-15
EP2155709A1 (en) 2010-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200906813A (en) Stable anhydrous crystalline docetaxel and method for the preparation thereof
JP3328286B2 (ja) フリルまたはチエニルカルボニル置換タキサンおよびそれを含有する薬剤組成物
TW401407B (en) Delta 6,7-taxols antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
RU2125996C1 (ru) 7-ГАЛО- И 7β, 8β-МЕТАНОТАКСОЛЫ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОМЕЖУТОЧНЫХ СОЕДИНЕНИЙ
US7662980B2 (en) Crystalline forms of docetaxel and process for preparation thereof
JPH05239044A (ja) 新規なアルコキシ置換されたタキサン及びそれらを含有する薬剤組成物
JP2012136544A (ja) ドセタキセルの製造方法及び医薬
SK283780B6 (en) 'Delta'12,13-iso-taxol analogues, antineoplastic use and pharmaceutical compositions containing them
CN110078686A (zh) 10-去乙酰基巴卡亭ⅲ合成卡巴他赛的方法
EP1623982B1 (en) The process for the preparation of docetaxel trihydrate
CN101863861A (zh) 一种简便高效地制备紫杉醇类似物Larotaxel的方法
JP2003342269A (ja) タキサン類の還元方法
EP2358693A2 (en) Preparation of docetaxel
TW200831073A (en) Method of preparing docetaxel and intermediates used therein
CN111253392B (zh) 一种制备阿哌沙班的方法
CN113620911A (zh) 一种紫杉醇衍生物及其制备方法
CN101007795B (zh) 紫杉醇及多烯紫杉醇的合成方法
JP6676491B2 (ja) アジルサルタンアルキルエステルの製造方法、及びアジルサルタンの製造方法
KR100868116B1 (ko) 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의제조방법
JP6198269B2 (ja) オルメサルタンメドキソミルの製造方法
CN107129450B (zh) 一种消旋卡多曲晶体化合物及其制备方法
CN115785189A (zh) 一种5α,8α-过氧化甾醇-17-苯基噻唑衍生物及其合成方法和应用
CN104250235B (zh) 一种紫杉醇的制备方法
JP5870197B2 (ja) タキサン誘導体の製造方法
CN104151271B (zh) 紫杉烷类抗肿瘤药物卡巴他赛的合成新方法