TW200904812A - Novel substituted piperidones as HSP inducers - Google Patents

Novel substituted piperidones as HSP inducers Download PDF

Info

Publication number
TW200904812A
TW200904812A TW097123903A TW97123903A TW200904812A TW 200904812 A TW200904812 A TW 200904812A TW 097123903 A TW097123903 A TW 097123903A TW 97123903 A TW97123903 A TW 97123903A TW 200904812 A TW200904812 A TW 200904812A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
phenyl
alkylene
alkyl
pyridin
group
Prior art date
Application number
TW097123903A
Other languages
English (en)
Inventor
Prabhat Kumar
Anookh Mohanan
Navnath Argade
Chakradhar Hadole
Appaji Mandhare
Ramesh Gupta
Shailesh Deshpande
Prashant Jamadarkhana
Poonam Joshi
Original Assignee
Torrent Pharmaceuticals Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Torrent Pharmaceuticals Ltd filed Critical Torrent Pharmaceuticals Ltd
Publication of TW200904812A publication Critical patent/TW200904812A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Description

200904812 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關於一種新穎經取代之娘啶_ (piperidcmes)、其醫藥上可接受之鹽類及其水合物、溶劑化 5物 '立體異構物、構形異構物、互變異構物、同質異構物 (polymorphs)及其前驅藥，以及包含上述之醫藥上可接受的 組成物。本發明之化合物為Hsp誘導物，且藉由此效果可用 於治療各種不同伴隨病理壓力的疾病，該伴隨病理壓力的 疾病係選自由缺血性中風、心肌梗塞、發炎性失調、病毒 1〇性起源的疾病、腫瘤性疾病、腦出血、内皮功能障礙、糖 f病併發症、肝毒性、急性腎功能衰竭、青光眼、敗血症、 胃黏膜損傷、移植排斥反應、神經退化性疾病、癲癇、創 傷後神經元損傷及老化有關的皮膚退化症。本發明也關於 一種製備該新穎性化合物的方法。本發明也關於—種上述 15化合物用於製備作為藥物的藥劑用途。 【先前技術】 已有文件指出在各種不同病理性壓力下，熱休克蛋白 ( h〇ck Pr〇teins, HSPs)藉由如耐熱性或交又耐受性的 20已知機制，於幾乎所有的活細胞内扮演保護細胞的角色。 於生理條件下，熱休克蛋白的功能如同分子性伴護蛋白 (Arlecular chap⑽叫或蛋白酶，其具有許多的細胞内功 :。伴護蛋白涉及錯誤摺疊或變性寡聚蛋白的組裝及指 璺，而蛋白酶則調節受損傷蛋白的降解。 200904812 熱休克蛋白分為幾個族群，其命名係根據其約略分子 量，如 7〇 kDa HSP_7〇、泛素（uMquitin)、HSp_i〇、Hsp_27、 HSP 32 HSP-60、HSP-90等等。HSp_7〇為正常細胞中含量 最多的HSP，所以所有活細胞中可發現Hsp_7〇及其可誘導 5的形態（稱為HSP-72)，而在熱衝擊後，其合成增加至成為 細胞内含量最多的單一蛋白。 雖然在體外某些蛋自由變性劑巾稀釋至低濃度可以 自發性的重新指疊，但是較大且多區塊的蛋白通常傾向於 錯誤摺疊並聚集-起。因此，在稠密擁擠的細胞環境内， 1〇確保有效捕獲非原有的中間體，並維持中間體損疊狀態， 然後重新摺疊或降解實是—大挑戰。不過如Hsp-9〇、 HSP-70及HSP-60之分子#護蛋白，再加上共伴護蛋白 (—ο，）及ATP，則可完成此項捕捉非原；t中間體的 工作。 15 HSP_7G的伴護蛋白舉例可辨識多肽鏈t疏水性殘基 (reSidUe)的延伸，而此疏水性殘基的延伸在先前摺疊的中 間體t短暫暴露，且其通常侷限於原有狀態的疏水性核心 中。因此，伴護蛋白交互作用造成蛋白指疊及再指疊反應 的平衡朝向生產的途徑，同時減少趨向於聚集成錯誤指疊 20 之非生產的尹間體出現。 在過去幾年一些研究顯示，熱誘導蛋白Hsp_72是使細 胞和組織免受熱衝擊和其他壓力影響的主要關鍵。HSP， 的功能係在折疊和降解損壞蛋白時作為分子伴護蛋白。如 此則可假設HSP-72的伴護活性，決定出其在細胞使自己免 200904812 受麼力景夕響的能力中戶宫 時，會導致大規模的蛋^色。在暴露於塵力之下 沾取隹B 、， 父損及壞死性死亡，此時Ή8Ρ-72 的抗承木及使蛋白質 晶 鍵。在另-方面，在暴:二便成為保護細胞的關 將HSP-72的保護功能1路入；\致細胞调亡之壓力下時，可 者的角色。這此情开‘ ^為細㈣息傳導中不同於他 m 為抑制細胞〉周亡的訊息途徑而
f灰復、、，田胞存活率，所以I 亡。 斤以蛋白本身受損則不足以造成細胞死
C 15 熱休克蛋白—詞是有點用詞不當’因為其並非僅由熱 事實上’除了基本表現外(於正常生長狀況;、 為、、.心蛋白Η的5-10%)’這些蛋白可由一系列包含各種不 同病理性屢力刺激而顯著誘導(高達總蛋白含量的15%)。 ;誘導熱休克蛋白表現的病理性壓力包括各式各樣與 终多疾病相關的條件，者纟的罝+ ^田細胞暴露於這種壓力時，合成熱 休克蛋白則成為細胞對抗病理性壓力的第—道防線。 中風 ^ 缺血性腦損傷（中風）為一種與作為保護角色的HSP_70 相關的病理狀態。腦缺血會引起供應腦組織的血液嚴重括 竭’導致細胞因缺氧而逐漸步入死亡。在這種情況下，大 20腦組織中熱休克蛋白表達增加。因為短暫的缺血誘導出腦 中的HSPs K元知群能否存於缺血性創傷則與 增加表現相關。在局部缺血周邊的神經元中，誘導出Hsp_7〇 的mRNA，此點顯示，局部缺血的周邊區域（半影區）可藉由 藥物（pharmacological agents)挽救，且在此區域中，可發現 200904812 HSP-70蛋白主要集中於神經元中[Dienel G.A. et al.，J. Cereb. Blood Flow Metab., 1986，Vol. 6，pp. 505-510 ; Kinouchi H. et al., Brain Research, 1993, Vol. 619, pp. 334-338]。使用過量表現HSP-70的基因轉殖小鼠（HSP-70tg 5 mice)，可直接評估HSP-70的保護作用。相較於同窩的野生 種，HSP-70tg小鼠的腦中在正常狀態下具有大量的HSP mRNA及蛋白，且免疫組織化學分析顯示HSP-70主要表現 於神經元。將異型接合的HSP-70tg小鼠及其同窩的野生種 由大腦動脈腔内進行阻斷，以達到永久性局部腦缺血處 10 理，並於缺血6小時後，以尼氏染色法（nissl staining)評估腦 梗塞的程度，發現HSP-70tg的腦梗塞程度明顯少於同窩的 野生種，且HSP-70tg小鼠於永久性局部缺血24小時後，仍 然不受腦梗塞影響，此數據顯示HSP-70可保護大腦免受局 部缺血損傷的影響[Rajdev S., Hara K, et al.，Ann. Neurol.， 15 2000 Jun，Vol. 47 (6), pp. 782-791]。72-kD的誘導性熱休克 蛋白（HSP-72)針對減輕缺血性腦損傷扮演一個非常重要的 角色。在局部缺血開始後傳遞HSP-72載體至每一紋狀體 中，則可明顯改善紋狀體神經元的存活率[Hoehn B. et al·, J. Cereb. Blood Flow Metab., 2001 Nov, Vol. 21(11), pp. 20 1303-1309]。 實驗證明使用像鋰的HSP-誘導體治療，可改善由局部 缺血誘發的神經功能缺損，而這些神經保護作用則與缺血 半球中細胞保護熱休克蛋白-70的升調節（up-regulation)相 關[Ren M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci· USA.，2003 May 200904812 13 ; Vol. 100(10)，pp, 6210-6215]。因此，誘導HSP-70則對 予腦缺血性損傷（中風）具有保護作用。 心肌梗塞 另一種類似於腦缺血的病理條件是心肌梗塞，在這種 5 情況下，即使是相對短時間的嚴重缺血，仍會導致心肌細 胞大範圍死亡。由缺血後的心肌保存直接證實，誘導HSP-70 可免於隨後局部性缺血的影響，同時減少心肌梗塞面積， 並改善代謝性與功能性恢復作用。為反應局部缺血性損 傷，在成人心肌細胞中過度表現誘導性的HSP-70則會使乳 10 酸去氫酶下降 34% [Hutter M.M. et al·，Circulation，1994， Vol. 89, pp. 355-360； Liu X. et al., Circulation^ 1992, Vol. 86, pp. II358-II363 ； Martin J.L., Circulation, 1997, Vol. 96, pp. 4343-4348]。 實驗顯示在局部缺血的大鼠模型中，以口服HSP誘導 15 物氣D比旅醇（bimoclomol)進行預處理的大鼠，其心肌HSP-70 含量提高且梗塞面積減少[Lubbers N.L. et al., Eur. J. Pharmacol., 2002 Jan 18，Vol. 435(1), ρρ· 79-83]。此顯示在 以口服投遞氯吡哌醇後，HSP-70的誘導及梗塞面積的減少 兩者間有顯著關連性。此外，氣°比哌醇透過增加HSP-70含 20 量，也可改善大鼠初生心肌細胞的存活率[Polakowski J.S. et al., Eur. J. Pharmacol., 2002 Jan 18, Vol. 435 (1), pp. 73-77]。 在進一步的實驗中，設計出能夠大量表現大鼠可誘導 (rat-inducible) HSP-70 的基因轉痩小鼠[Marber M.S· et al., J. 25 Clin. Invest.，1995 April, Vol. 95，ρρ· 1446-1456]。其中指 200904812 出，相較於野生型，基因轉殖小鼠的心臟總體缺血20分鐘 後，明顯約減少40%左右的梗塞面積，且再灌注其間收縮的 能力增加1倍。 此外，觀察到過度表現HSP-70的轉殖肌細胞株，其抗 5 缺氧壓力的能力提升，所以此證據顯示心肌壓力蛋白 HSP-70 具有直接防護性[Mestril R. et al·，J. Clin. Invest., 1994 February, Vol. 93, pp. 759-767] ° 透過基因療法，針對HSP-70過度表現對於粒線體功能 及心室復甦的影響做進一步調查，發現在局部缺血-再灌注 10 的損傷後，HSP-70的升調節可保護粒線體的功能，且其改 善心肌保存功能。 連接於NAD及FAD的局部缺血後粒線體呼吸控制指數 則保護的更好，且HSP轉殖株的機械功能回復力比控制組心 臟更高[Jayakumar J. et al.，Circulation，2001 Sep 18, Vol. 15 104 (12 Suppl 1), pp. 1303-1307]。因此前述證據證明，誘 導HSP-70有益於治療心肌梗塞。 發炎性失調 另一對於組織和器官造成HSP-70誘導之病理性壓力的 例證為發炎性失調。 20 發炎是因吞噬細胞如白細胞之活化造成，主要是由產 生高含量活性氧物質（reactive oxygen species, ROS)及細胞 介素（cytokines)的單核細胞-巨嗔細胞造成。活性氧物質及 細胞介素升調節熱休克蛋白（HSP)的表現，而後輪到HSP表 護細胞及組織免於遭受發炎的有害影響。在成人呼吸窘迫 10 200904812 症候群的體内模型中，急性肺發炎狀況可使HSP誘導，而 HSP避免完全死亡。[Jacquier-SalinM.R. etal.,Experientia， 1994 Nov 30, Vol. 50 (11-12)，pp. 1031-1038] HSP能在發炎反應上施加多重保護作用，包括自體/非 5 自體辨別能力、提高免疫反應、免疫保護、耐熱性及免受 發炎介質細胞毒害的保護作用[Polla B.S. et al., EXS., 1996, Vol. 77, ρρ· 375-91]。 已經一再指出，熱休克蛋白（HSP)可控制類風濕關節炎 的進展，且在類風濕性關節炎的患者的滑膜組織總是觀察 10 到HSP-70的表現向上調節。最近的調查顯示，促發炎細胞 介素（proinflammatory cytokines)在培養的滑膜類纖維母細 胞之細胞中，會誘導HSF1-DNA兩者結合以及HSP-70表 現。[Georg Schett et· al.，J. Clin. Invest., 1998 July，Vol· 102 (2)，pp. 302-311]。因為HSP-70關鍵性的涉入蛋白摺疊且可 15 防止細胞凋亡、加速滑膜生長及血管翳生成，所以其含量 提升對於控制疾病發展上扮演關鍵角色。 抗炎劑如NSAIDS活化HSP-1 DNA兩者結合，而高劑量 的葡萄糖皮質素（glucocortcoids)活化HSP-1及誘導HSP表現 [Georg Schett et. al., J. Clin. Invest., 1998 July, Vol. 102 (2), 20 pp. 302-3 11]。 HSP-70可以控制發炎反應，在發生發炎之前，誘導 HSP-70可減少器官損傷[Hayashi Y. et al，Circulation, 2002 Nov 12, Vol. 106(20), ρρ· 2601-2607]。術前投遞HSP-70誘 導物似乎能減緩體外循環（cardiopulmonary bypass, CPB)引 25 起的發炎反應。 11 200904812 針對2-環戊烯-1-酮的抗發炎性進行調查，顯示熱休克 因子（heat shock factor 1，HSF1)活化後，接著便於發炎的組 織中誘導HSP-72表現，而此作用可緩解發炎反應。[lanaro A. et al., Mol. Pharmacol., 2003 Jul, Vol. 64(1), pp. 85-93] ° 而 5 2-環戊烯-1-酮的抗發炎性則與HSP-1誘導HSP-72體内表現 相關。 HSP共誘導物BRX_220對於縮膽囊素八狀 (Cholecystokinin-octapeptide, CCK)誘導之大氣急性胰臟炎 的影響已獲證實[Rakonczay Z. Jr· et al., Free Radic. 10 Med·, 2002 Jun 15，Vol. 32 (12)，pp. 1283-1292]。發現使用 BRX-220處理的動物，HSP-60及HSP-72於胰臟的含量明顯 提高。此外，胰蛋白的總含量、澱粉酶和胰蛋白酶原的$ 性，則高於麩胺硫過氧化酶（glutathione peroxidase)增加白勺 活性，且也觀察到血漿中胰蛋白酶原活化肽濃度、胰脂質 15 過氧化作用、蛋白質氧化作用和銅/鋅-超氧化歧@ (Cu/Zn-superoxidedismutase)減少，而 BRX-220 可以保言蔓月夷 臟炎是歸因於其能夠誘導HSP-70的作用。 已顯示，大鼠之全身過熱現象（其將誘導1«?-7〇)會_ 免隨後發生藍皮素（caerulein)誘導之急性胰臟炎。尤其是， 20 防止肌細胞骨架的退化及解體作用（胰臟炎的早期重要成 因）[Tashiro M. et al.，Digestion, 2002, Vol. 65 (2), 118-126]可因而減少從屬發炎之胰臟炎損害。故，誘I HSP-70有利於治療發炎性失調。 肝毒性 12 200904812 另一涉及HSP-70保護作用的病理性壓力例子為肝毒 性。在各種不同病理性情況下，肝臟中過度生產熱休克蛋 白70 (HSP-70)可保護肝細胞。研究HSP-70誘導物對於95% 肝切除術後之急性肝功能衰竭的影響，結果顯示其明顯抑 5 制天門冬氨酸或丙氨酸胺基轉移酶的釋放以及抑制血清白 介素，6 (interleukin-6)含量提高[Oda H. et al，J. Gastrointest. Surg_, 2002 May-Jun, Vol. 6(3), pp. 464-472] 〇 在由硫代乙醯胺誘導的肝壞死體内模型中，研究HSP ζ 1 誘導物氣化亂對於金屬硫蛋白（metallothionein)和熱休克蛋
10 白表現的影響[AndrSs D. et al·, Biochem. Pharmacol·, 2003 Sep 15, Vol. 66 (6)，pp. 917-926]。釓明顯能夠減少血清中 骨髓過氧化酶的活性，而TNF-α及IL-6的血清濃度則由硫代 乙醯胺增加。壞死的程度，即氧化壓力及脂質過氧化作用 ' 的程度及微粒體FAD單氧酶（microsomal FAD 15 monooxygenase)活性明顯減少。這些有益的影響主要是歸 因於HSP-70在投遞釓後表現提升的緣故，因此誘導HSP-70 , 對於肝毒性可以發揮保護作用。
U 敗血症 又一有利於誘導HSP-70的病理性狀況為敗血症。敗血 20 症是一種金液中受到毒素產生菌過度感染所造成的嚴重疾 病，而以熱衝擊處理誘導的HSPs可明顯減少晚期敗血症的 死亡率。在敗血症的發展過程中，HSPs會加入宿主防護的 第一線對抗入侵的病原體。 13 200904812 使用盲腸結紮穿孔的大鼠模型，針對HSP-72表現及其 保護作用進行研究[Yang R.C. et al., Kaohsiung J. Med. Sci., 1998 Nov, Vol. 14 (11)，pp. 664-672]。以二香葉基丙酮 (geranylgeranyl acetone)誘導HSP-70表現，顯示可免受盲腸 5 結紮穿孔誘發的橫膈膜功能障礙影響。此外，顯示在橫膈 膜中隨時間誘導HSP-70可減低因敗血症所引起之橫隔膜受 損[Masuda Y. et al·，Crit. Care Med·, 2003 Nov, Vol. 3 1(11), pp. 2585-2591]。另外，已發現GGA可在橫膈膜中誘導 HSP-70表現（其係歸因於GGA保護作用的基本機制）。 10 進一步實驗指出，誘導HSP-70 (透過投遞亞砷酸鈉）可 免受盲腸結紮穿孔引起的死亡率影響[Ribeiro S.P. et al., Crit. Care Med.，1994 Jun, Vol. 22(6)，pp. 922-929]。在體溫 沒有增加的情況下，進行體内注射亞砷酸鈉，誘導HSP-72 在肺臟中表現以免受實驗性敗血症影響。在穿孔後18及24 15 小時直接在肺臟中表現熱休克蛋白72之保護作用，可以減 少死亡率。在腹腔内膿毒症及由膿毒症誘導之急性肺損傷 的大鼠模型中，可觀察到由熱壓力誘導之熱休克蛋白可以 減少器官傷害及死亡[Villar J. et al.，Crit. Care Med.，1994 Jun，Vol. 22 (6), pp. 914-921]。 20 急性呼吸窘迫症候群（acute respiratory distress syndrome, ARDS)涉及3步病理過程：不受抑制的發炎反 應、間質性/肺泡蛋白的累積及肺上皮細胞損害，而只有當 熱休克蛋白HSP-70充分表現時才可以完全限制3個反應。利 用腺病毒引導的基因治療’顯示有益於HSP-70表現的恢復 14 200904812
[Yoram q.W. et al., J. Clin. Invest. 2002, Vol. 110, pp. 801-806] D 投遞HSP-70可顯著減緩間質性及肺泡水腫（伴隨有蛋 白質渗出），同時大幅減少嗜中性細胞累積。在48小時相對 5 於未經處理動物的25%存活率，大約2倍表現的HSP-70可以 使存活率提升至68%。調節HSP-70生產可以減少病理變 化’且改善實驗性急性呼吸窘迫症候群，因此對於敗血症 HSP_70可以具有保護作用。 病毒性疾病 10 另一種會誘導HSP-70的病理性狀態為病毒性疾病。幾 年來’已眾所周知熱休克蛋白（HSPs)和分子伴護蛋白為保 護細胞對抗病毒感染[Lindquist S. et al.，Annu. Rev· Genet., 1988，Vol_ 22, pp. 63卜637]。在經過水泡性口炎病毒 (vesicular stomatitis virus, VSV)感染之猴腎上皮細胞中，已 15 經顯示誘導HSP-70與感染性病毒生產的抑制有關[Antonio R. et al., J. of Biol. Chem., 1996 Issue of December 13, Vol. 271 (50), pp_ 32196-32196]。第1型人類免疫缺陷病毒中病 毒蛋白R (Vpr)的致病活性，部份與其誘使細胞週期G2階段 阻滯及目標T細胞凋亡的能力有關。HSP-70過度表現會減少 20 依賴Vpr的G2階段阻滯及細胞凋亡，也減少含有Vpr (但非 缺乏 Vpr)的 HIV-1複製作用[Iordanskiy S. et al., J. Virol.， 2004 Sep, Vol. 78 (18)，pp. 9697-9704]。由***素 Al (prostaglandin Al，PGA1)誘導HSP-70會使流感病毒的生產 受到抑制[Hirayama E.，Yakugaku Zasshi, 2004 Jul, Vol. 124 25 (7)，pp. 437-442]。 15 200904812 透過誘導HSP-70來引導環戊烯酮***素 (cyclopentenone prostaglandin)的抗病毒能力。在幾株DNA 及RNA的病毒（水泡性口炎病毒、辛德畢斯病毒、仙台病 毒、脊髓灰質炎病毒等）模型中發現，增加合成HSP-70可發 5 揮有效的抗病毒活性[Santoro M.G., Experientia, 1994 Nov 30, Vol. 50 (11-12), pp. 1039-1047 ； Amici C. et al., J. Gen. Virol., 1991 Aug, Vol. 72, pp. 1877-1885 ； Amici C. et al., J. Virol., 1994 Nov, Vol. 68(11), pp. 6890-6899； Conti C. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1996 Feb, Vol. 40(2), 10 pp. 367-372 ； Conti C. et al., Antimicrob. Agents Chemother., 1999 Apr, Vol. 43 (4)，pp. 822-829]。因此，誘導HSP-70可 發揮抗病毒作用。 同種異體移植排斥反應 同種異體移植（自一個體中器官或組織移植至相同種 15 類但不同基因型的另一個體）排斥反應是一種造成HSP-70 誘導的病理條件。在移植後，只有在不危及腎臟功能及腎 臟存活的前提下，才能保存腎臟維持於一段有限的時間 内，而誘導HSP-70具有器官功能保留的保護作用。已發現 在一段長時間的冷藏後，誘導熱休克蛋白可以改善同源移 20 植（isotransplantation)的結果。當以組織學的方式評估時’ 進行熱的前處理可以誘導HSP-70，同時保護移植器官免受 結構性缺血再灌注損傷影響[Wagner M. et al.，Kidney Int·, 2003 Apr, Vol. 63 (4), pp. 1564-1573]。細胞凋亡受到抑制， 且發現半胱天冬蛋白酶-3(caspase-3)的活化受到抑制。 16 200904812 二香葉基丙酮為一種無毒之熱休克蛋白誘導物，曾在 大鼠原位肝移植模型中進行研究’以了解其對於熱缺血再 灌注損傷是否具有益處[Fudaba Y. et al_, Transplantation, 2001 Jul 27, ν〇1. 72(2), pp. 184-189]。即使在熱缺血前進行 5 GGA投遞’將使HSP-72及HSP-90兩者之mRNA在肝臟累 積，而在熱缺血後進行GGA投遞則加速HSP-72及HSP-90合 成。此外，在灌注後，GGA預處理也可明顯減少血清中腫 瘤壞死因子_α的含量。此研究結果顯示，提升HSPs的誘導 及下游活動都涉及GGA對於缺血再灌注損傷的有利影響。 1〇 此外，相較於以載體處理的捐助者（所有受助人均死於原發 性無功能）’若捐助者先以二香葉基丙酮（GGA)處理時’則 受助人7天内的存活率可接近90%。 研究顯示，HSP表現及排斥反應兩者之間呈現逆向關 係，而心肌中HSP之增加可使心臟移植的排斥反應降低 15 [Baba H.A. et al., Transplantation, 1998 Mar 27, Vol. 65 (6), pp. 799-804]。仿照心臟移植保存方法的條件，相較於控制 組，觀察到在受HSP-70基因轉殖的心臟中，其缺血後復甦 的機械功能顯著改善。這些結果證實先前在細胞培養模型 中所觀察到的發現’且進而證實，在全心臟模型中，HSP-70 2〇 可使心臟免受缺血再灌注的損傷，其極相似於臨床狀況 [Jayakumar J. et al., Circulation, 2000, Vol. 102 [suppl III], pp. III-302 to III-306]。 熱休克反應對皮瓣缺血也具有一定的保護作用。在熱 處理前，體内投遞高劑量阿司匹林會增強熱休克蛋白（HSP) 25 的表達。[Ghavami A. et al.，Ann· Plast· Surg·，2002 Jan，Vol. 17 200904812 48(1), PP. 60-67]。免疫組織化學上證實熱休克蛋白的表 現’且皮瓣存活率顯著改善，因此誘導Hsp_7〇有利於移植 後維護器官功能。 腫瘤疾病 5 誘導熱休克蛋白70也被證實有利於治療腫瘤。在各種 動，模型中，已發現增強熱休克蛋白7〇的表現可以幫助腫 瘤復原。在如***的癌症中，熱休克蛋白（Hsps)參與抵 抗後續過熱壓力（时熱性）以及加強某些化療藥物的臨床反 應。細胞群落形成分析實驗顯示，同時結合使用化療藥物 ίο及過熱反應出現的增敏作用，可能會導致局部的細胞毒害 作用[Roigas J. et al·，prostate，1998 Feb 15, Vol. 34 (3), pp 195-202]，證明同步應用化療藥物和過熱反應，對於鄧寧大 鼠（Dunning rat)***癌具有協同性的細胞毒害作用。此 外’藉由測量HSP-70的誘導，顯示在对熱細胞中誘導熱休 1S 克蛋白可調節化療引導的細胞毒害作用。 在免疫癌症方面公認直接誘導熱休克蛋白具有重大貢 獻。抗腫瘤免疫力能以過熱反應誘導，更可在腫瘤的原位 以投遞重組HSP-70蛋白來加強[Ito A. et al.，Cancer
Immunol. Immunother·，2004 Jan，Vol 53(1)，pp. 26-32]。使 20 用500千赫（kHz)交變磁場，結合磁鐵礦陽離子脂質體（其具 有正電價且可在交變磁場中產生熱）進行過熱誘導，同時投 遞重組HSP-70蛋白進入小鼠皮下黑色素瘤，顯示持續超過 30天腫瘤生長受到抑制，並觀察到小鼠中有2〇%腫瘤完全退 化的現象’亦可發現系統性抗腫瘤免疫力在受治療小鼠内 18 200904812 有誘導出來。在另一項由過熱誘導之抗腫瘤免疫力是否會 受HSP-70基因轉殖而加強的研究中[Ito A. et al.，Cancer Gene Ther., 2003 Dec，Vol. 10(12)，ρρ. 918-925]，顯示結合 性治療持續超過3 0天明顯遏止腫瘤生長，並觀察到小鼠中 5 有30%腫瘤完全退化的現象，因此誘導HSP-70有益於治療 腫瘤疾病。 胃黏膜損傷 受攝取的食物與幽門螺桿菌感染傷害之胃黏膜損傷， 構成另一種誘導HSP-70的病理條件。胃表面黏液細胞是抵 10 抗這種傷害的第一道防線。來自天竺鼠胃底腺的主要胃表 面黏液細胞株，暴露於高溫或代謝傷害（如乙醇及過氧化氫） 後，發生典型熱衝擊反應，因而能夠抵抗這些壓力因子。 在大鼠胃黏膜受壓力後，HSP-70 mRNA蛋白質被誘導出 來，而誘導程度與黏膜損傷的嚴重呈逆相關，表示HSP-70 15 在胃黏膜防紫具有保護作用[Rokutan K.，J. Gastroenterol. Hepatol·，2000 Mar, Vol. 15 Suppl，pp. D12-9]。 腦出血 另一種誘導HSP-70的病理條件是腦出血。已研究顯示 在腦損傷期間，尤其是自體蛛網膜的血所誘發的血管傷 2〇 害，氣°比α辰醇（bimoclomol)有減少病理性血腦屏障滲透性增 加的能力[£犷(1〇?.61&1.,6^11111636&1'(：118111161;111，1998，¥〇1· 45(2), pp. 163-166]。以伊文思藍（Evans blue)染色腦組織， 發現氣°比哌醇大幅減少其洩漏量3 9 %。透過氯。比哌醇之共誘 19 200904812 導者對於HSP-72表現的影響，氣吡哌醇在蛛網膜出血的實 驗中展現有利的影響。 内皮功能障礙 構成病理條件的各種内皮功能障礙，也會在體内細胞 5 誘導HSP-70。熱休克蛋白共同誘導者（對内皮功能的氯吡派 醇治療及72 kD熱休克蛋白的表現）的作用係於自發性高血 壓大鼠(spontaneously hypertensive rats)中進行研究 [Jednakovits A. et. al., Life Sci., 2000 Aug 25, Vol. 67(14), pp. 1791-1797]。在SHR動物中，觀察到對於乙醯基膽鹼及 10 血管中HSP-72 mRNA含量的舒張反應明顯隨年齡下降。而 發現使用氣吡哌醇可防止這些改變，此顯示出HSP-72持續 表現與内皮功能保護兩者的關係。 糖尿病併發症 在糖尿病患者所引起的併發症（如神經病變、視網膜病 15 變、腎病及傷口癒合延遲）所構成病理條件，HSP-70對於其 具有保護作用。 (a)糖尿病性神經病變 認為導致神經梗塞之神經内衣微企管病變 (Endoneurial microangiopathy)，與糖尿病神經病變的發病 20 有關[Malik R_A. et al·，Diabetic Neuropathy: New Concepts and Insights，1995, pp 131-135]。實驗證實誘導HSP-72對於 糖尿病神經病變具有保護作用[Biro K. et. al,，Brain Research Bulletin，1997，Vol. 44(3)，pp. 259-263 ]。以氣〇比 哌醇進行治療（憑藉其熱休克蛋白7 0之誘導能力），可使神經 25 傳導速度減缓的現象顯著減少，其中運動神經減少38%，感 20 200904812 官神經減少42%，且此現象隨劑量反應。其對於典型因鏈佐 黴素所誘導的神經病變而提高缺血性阻力，也可延遲71 %。 在其他組織如心臟及腎臟以可誘導HSP-72轉錄的已知劑量 下，針對缺血進行反應時，同樣也可觀察到這些效果。 5 (b)糠尿病視網膜病變 糖尿病視網膜病變與血-視網膜屏障（blood-retinal barrier, BRB)損壞有關，且其造成黃斑水腫，主要導致糖尿 病患者視力喪失。HSP共同誘導者氣D比D底醇（bimoclomol, BRLP-42)對於糖尿病引起的視網膜病變有效[Hegedius S. 10 et al.，Diabetologia，1994, Vol. 37, ρ· 138]。在感光受體區内 及下方低程度的水腫，反映出此保護作用，使視網膜色素 上皮微絨毛幾乎正常排列，且視網膜毛細血管基底膜更緊 密平均[Biro Κ. et al, Neuro Report, 1998 Jun 22，Vol.9(9)， pp. 2029-2033]。這種情況改善是因為氣吼旅醇對於視網膜 15 神經膠質和/或神經元具有細胞保護作用，而可對抗糖尿病 有關的細胞缺血性損害。此外，顯示HSP-70過量表現對於 視網膜光損傷具有保護作用[Kim J.H. et al., Korean J. Ophthalmol. 2003 Jun，Vol. 17(1)，ρρ· 7-13]。 (e)慢性創面癒合 20 HSPs涉及調控細胞增殖。在糖尿病的動物中，癒合延 遲與 HSP-70表現受損有關[McMurtry A.L. et al., J. Surg. Res., 1999, Vol. 86, ρρ· 36-41]。透過雷射可使傷口 HSP-70 活化達到更快更強的癒合效果[Capon A. et al., Lasers Surg. Med., 2001，Vol. 28, pp. 168-175]。 21 200904812 因此，誘導HSP-70有利於治療各種糖尿病併發症。 神經退化性疾病 神經退化性疾病如阿茲海默氏症、肌萎縮側索硬化症 和帕金森氏症所構成的一套病理情況，熱休克蛋白7 0對於 5 其具有保護及延緩這些疾病發展。 (a) 阿茲海默氏症是一種具有β-類澱粉及τ蛋白聚集 (神經原纖維纏結）特點的神經退化性失調。在不同細胞模型 中，顯示HSP含量增加（8-10倍）可以促進τ蛋白的溶解度， 並使τ蛋白與微小管結合，同時減少不溶性τ蛋白，並使 10 磷酸化τ蛋白的作用下降，因此升調HSP表現而可抑制神經 原纖維纏結的形成[Dou F. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2003 Jan 21, Vol. 100 (2), pp. 721-726]。研究顯示病毒引導 的HSP-70過量表現可使神經元免受細胞内β-類澱粉累積的 毒害[Magrane J. et al·, J. Neurosci., 2004 Feb 18, Vol. 24 (7), 15 pp. 1 700-1706]。 (b) 肌萎縮侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一種致命的神經退化，其中脊髓和運動皮層的運動 神經元死亡，而逐漸導致癱瘓。AL S的原因牽扯到銅/鋅超 氧化物歧化酶-1 (SOD-1)的編碼基因。以一種作為熱休克蛋 20 白（HSPs)誘導者的孤兒藥（arimoclomol)進行治療，明顯延遲 轉基因小鼠（過量表現出表現型及病理情況非常類似於人 類ALS病患的人類突變SOD1)之疾病發展[Kieran D. et al., Nat. Med., 2004 April,Vol 10 (4), pp. 402-405； Susanna C. B. et al·, Nat. Med., 2004, Vol. 10, pp. 345-347] ° 22 200904812 (C)帕金森氏症是一種神經退化疾病，其特點在於黑質 敏密部中的多巴胺能神經元減少，且錯誤摺疊的α-突觸核 蛋白（α-synuclein)累積成為聚集體，稱為路易體（Lewy bodies)和路易軸突（Lewy neuritis)，這些對於細胞的毒性極 5 強。線粒體功能障礙、氧化性壓力、蛋白質錯誤摺疊、聚 集及特異性神經元的蛋白質的蛋白酶體退化失敗，與帕金 森氏症（Parkinson’s disease，PD)發病有關。透過重組腺相關 病毒（adeno-addociated virus)將HSP-70基因轉殖到多巴胺 神經元中，發現升調節HSP-70表現可以保護小鼠多巴胺能 10 神經系統抵抗MPTP誘導的多巴胺神經元減少，以及抵抗紋 狀體多巴胺相關含量下降[Dong Z. et al., Mol. Ther.，2005 Jan，Vol. 11(1), pp. 80-88]。近來實驗證實，臨床上用來治 療帕金森氏症的丙块***（deprenyl)及其他炔丙胺類 (propargylamines) ’可以透過增加HSP-70及其他抗細胞凋亡 15 蛋白質的合成來增加神經元的存活能力[Tatton W. et al., J.
Neural. Transm., 2003 May, Vol. 110(5)，pp, 509-515]。透過 與HSP-70過量表現的小鼠進行交配，以將HSP-70引入突觸 核蛋白轉殖基因小鼠中，如此可使後代錯誤摺疊及聚集的 ot-突觸核蛋白的含量明顯減少[Klucken J. et al.，J. Biol. 20 Chem.，2004 Jun 11，Vol. 279 (24)，ρρ· 5497-5502]。近來證 實格爾德黴素（Geldanamycin)可以透過提高HSP-70引導的 伴護作用的活性，來保護神精元免受α-突觸核蛋白的毒害 [Auluck P.K. et al., J. Biol. Chem., 2005 Jan 28, Vol. 280 (4), pp. 2873-2878] ° 23 200904812 因此，HSP-70誘導者有益於治療和延緩上述神經退化 性疾病情況的發展。 癲癇 癲癇發作為病理情況其中之一牽涉HSP-70的保護作 5 用。在大鼠大腦邊緣系統及皮質的許多區域中，研究顯示 會提升調節hsp70 mRNA及蛋白質的表現，以針對紅藻胺酸 (kainic acid)誘導的發作進行反應[Hashimoto K，Minabe Y. ； Brain Res. 1998 ； 212-23 ； Akbar et al. ； J. Brain Res Mol Brain Res. 2001 ; 93(2):148-63]。在大鼠中以紅藻胺酸誘導 10 發作，為代表人類顳葉癲癇（最常見的形式的成人癲癇症） 之既定動物模型。海馬體中HSP70的表現與KA誘導的邊緣 系統發作之嚴重性呈現正相關[Zhang et al. ; Eur J Neurosci. 1997 ; 9(4):760-9]。大鼠中過量表現HSP72 (基因治療），可 改善海馬體神經元的存活率[Yenari et al· ; Ann Neurol. 15 1998 ; 44(4):584-91]。與誘導HSP70呈現正相關的發作嚴重 性取決於紅藻胺酸的劑量。 創傷後神經元損害 與創傷後神經元損害相關的病理壓力，會導致HSP-70 在神經組織中誘導。在神經組織創傷後HSP-70表現以被推 20 斷為部份涉及受損蛋白修護的細胞反應[Dutcher S.A et al., J. Neurotrauma，1998, Vol. 15 (6)，pp. 411-420]。調查 HSP-70 誘導者BRX-220對於大鼠坐骨神經受損後運動神經元存活 率的影響[Kalmar B. et .al·，Exp. Neurol.，2002 Jul, Vol. 176 (1)，pp. 87-97]。發現以BRX-220處理可使更多神經元存 24 200904812 活，且運動神經元沒有進一步減少。損傷14天後，相較於 載體組21 %的運動神經元存活率，以BRX-220處理可提升至 39%。此外，10週後相較於沒有以BRX-220處理的組別15% 的運動神經元存活率，以BRX-220處理可提升至42%，且其 5 運動神經元沒有進一步減少。相較於控制組，實驗組後肢 肌肉具有更多功能性運動單元。這些現象於HSP-70含量提 高有關，且此化合物可透過HSP-70引導的機制，使運動神 經元不受轴索誘導的細胞死亡影響，因此誘導HSP-70有利 f， 於治療外傷後神經元損害。 10 急性腎功能衰竭 另一種造成HSP-70誘導的病理情況為急性腎功能衰 竭。急性腎功能衰竭是突然喪失以腎臟***廢物、集中尿 液和保存電解質的能力。誘導熱休克蛋白（HSPs)在缺血性 ' 急性腎功能衰竭發揮了保護作用。在順鉑誘導的急性腎功 15 能衰竭（cisplatin-induced acute renal failure)中，投遞亞石申酸 鈉或醋酸鈾導致HSP-72表現顯著增加，且亞砷酸鈉和醋酸 , 鈾兩者減少由順鉑誘導的血清肌酸酐和腎小管損傷指標增 》a[ZhouH.etal.,PflugersArch.,2003 Apr,Vol.446 (l),pp. 116-124]。此顯示HSP-72可減弱CDDP誘導的腎毒性。 20 HSP-72的保護作用則與Bcl-2/Bax的比例增加及細胞凋亡 減少有關。 青光眼 還有一種造成HSP-70誘導的病理情況為青光眼。青光 眼的特點在於眼内壓上升，隨後造成視神經損害及視網膜 25 200904812 神經節細胞（RGCs)選擇性的減少。已假定細胞凋亡（高度調 控細胞死亡的過程）為一般青光眼RGC死亡的最終途徑，而 大鼠模型的研究認為誘導HSP-72表現可以增強有害情況下 RGC的存活率，同時減輕青光眼的傷害[Ishii Y. et al.， 5 Invest· Ophthalmol. Vis. Sci.，2003 May, Vol. 44(5)，pp. 1982-1992]。此研究顯示投遞HSP誘導者二香葉基丙酮 (geranylgeranyl acetone)後，視網膜神經節細胞中HPS-72表 現增加，且此治療進一步降低視網膜神經節細胞減少、減 弱視神經損傷、及使視網膜神經節細胞層中TUNEL陽性細 10 胞數目減少。 老化相關的皮膚退化 在衰老的人類角膜基質細胞中，HSP-70的誘導作用減 緩[Verbeke P. et al.，Cell Biol· Int.，2001，Vol. 25 (9)，pp. 845-857]。此外，已經證明人類皮膚細胞可維持年輕細胞的 15 特點，直到晚年生活重複接觸輕度熱衝擊為止[Rattan S.I. et al., Biochem. Mol. Biol. Int., 1998, Vol. 45(4), pp. 753-759] 0 充足的熱休克蛋白基因過量表現可以防止暴露於熱、 缺血、細胞毒性藥物及毒素產生致命的風險。上述例子說 20 明HSP-70具有使細胞免受朝向不同疾病發展的各種病理壓 力影響之能力。 US 5348945描述提高細胞和組織存活率的方法，藉由 投遞外源性HSP-70來抵抗各種疾病情況。 已報導出一些化合物有益於增加HSPs含量，因此可治 25 療一定範圍的失調。 26 200904812 US 609671 1揭露在老化細胞中誘導HSP-72生產的方 法’透過將老化細胞與蛋白酶體抑制劑接觸，並在老化個 體中治療與細胞凋亡及發炎相關壓力誘導的病況。 US 6174875揭露誘導HSP-70及治療由心臟驟停和中風 5 造成的神經系統損傷之方法，係以苯醌安莎黴素類 (benzoquinoid ansamycins)抑制由氧化壓力所誘導的細胞死 亡。 US 6653326描述增加分子伴護蛋白表現的方法，包括 使用羥胺衍生物誘導HSP-70，從而治療壓力相關的疾病如 10 中風、腦缺金、冠狀動脈疾病、過敏性疾病、免疫性疾病、 自體免疫性疾病、，病毒或細菌來源的疾病、腫瘤、皮膚 和/或黏膜疾病、腎小管上皮疾病、動脈粥樣硬化、肺高張 力和顱腦損傷。 鑑於細胞内增加HSP-70表現的優點，增加Hsp_7〇活性 15或表現的方法則極度有利於防止及治療各種不同的疾病。 不論是提升熱休克蛋白功能或表現的小分子，有可能可以 治療某些慢性或急性的人類疾病。 本發明之化合物確實可誘導Hsp_7〇，因此這些化合物 有利於預防和治療各種誘導H S p可保護的疾病狀態，例如中 20風、心肌梗塞、發炎性疾病、病毒起源的疾病、腫瘤性疾 病、腦出血、血管内皮功能障礙、糖屎病併發症、肝毒性、 急性腎功能衰竭、青光眼、敗血症、胃黏膜損傷、移植排 斥反應、神經退化性疾病、瘤痛、創傷後神經元損傷及老 化相關的皮膚退化。 27 200904812 以美國專利US 4177271作為參考，其中描述羥基及側 氧代取代之α-苯亞烷基環酮對中柩神經系統具有藥理活 性，例如抗抑鬱藥。該苯基環基本上是一種雙取代環，其 中取代基選自曱氧基或亞甲基二氧基。 5 US 6288235描述2,4-二羰基哌啶類化合物可作為合成 固相載體上化學庫的中間體。 WO 01/40188、US 2004009914、US 2005069551、US 20060089378描述結構上不同於本發明化合物的化合物。 WO 06087194關於4-哌啶類化合物，其可作為含氧醇 10 類次曱基直接型染料之染料組成物，用來角蛋白纖維染色 製程。 上述沒有先前技術有敎示或提及使用作為HSP誘導者 的化合物。 15 【發明内容】 本發明一實施例提供一種式（I)化合物，
其醫藥上可接受之鹽類及其水合物、溶劑化物、立體異構 物、構形異構物（conformer)、互變異構物（tautomer)、同質 20 異構物（polymorphs)及其前驅藥。 28 200904812 在本發明另一實施例中，提供一種式（II)化合物， /R1 I Ο Ά人r3 R6 (II) 其醫藥上可接受之鹽類及其水合物、溶劑化物、立體 異構物、構形異構物、互變異構物、同質異構物（polymorphs) ()5 及其前驅藥，其中，R!係選自未經取代或經取代之： a. 5至12元單環或雙環芳基， b. 5至12元單環或雙環雜芳基，其中，其含有一個或多 個選自氮、氧及硫之雜原子，或 ' c. 4至12元單環或雙環雜環基，其中，其含有一個或多 • ίο 個選自氮、氧及硫之雜原子。 芳基、雜芳基及雜環基系統的例子為苯基、萘基、庚 烯基、苯並環庚烯基、環丁二烯基、環丁烯基、吼啶基、 咐α秦基、噠°秦基、°密11定基、啥琳基、異喹琳基、啥11坐琳基、 啥喔琳基、嗜琳基、敝嗪基、°比°坐基、°比咯基、三三σ坐基、 15 四唑基、噻吩基、噁唑基、異噁唑基、硫唑基、異硫唑基、 咪唾基、11 惡二唾基、13塞二11坐基、旅嗓基、嗎基、硫醇嗎 啉基、硫醇嗎啉1,1-二氧、哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、 。比σ坐烧基、嗟α坐烧基、六氩噠嗪基、六氫°密咬基、六氫°比 嗪基、氮雜環庚烷基、二氮雜環庚烷基、噻氮雜環庚烷基、 20 氮雜卓基、苯並吡唑基、二氫吲哚基、吲哚基、異苯並呋 29 200904812 喃基（phthalanyl)、苯並硫醇苯基、苯並呋喃基、苯並吡咯 基、苯並咪唑基、苯並噁唑基、苯並異噁唑基、苯並硫唑 基、苯並異硫唑基、苯並***基、苯並噻二唑基及苯並噁 二《坐基； 5 當该方基、该雜方基、該雜環基經取代時，其係受1個 至4個R8取代基取代，較佳係受1個至3個118取代基取代，更 佳係受1個至2個R8取代基取代，其中r8係獨立選自由：鹵 素、_OH、-SH、-Cw烷基、硝基、胺基、氰基、-^ROCiOXCu 烷基）、-n(r9)c(o)(芳基）、-N(R9)C(0)(雜芳基）、 10 -N(R9)c(o)(雜環基）、-NCDSOKCu烷基）、-N(R9)S02(芳 基）、-n(r9)so2(雜芳基）、-N(R9)S02(雜環基）、 _N(R9)S02CF3、-COOH、-C(0)N(R9)(R9)、-C(0)N(R9)(芳 基）、-C(0)N(R9)(雜芳基）、-C(〇)N(R9)(雜環基）、 -so2n(r9)，(r9)、_s〇2N(r9)(芳基）、_s〇2N(R9)(雜芳基）、 15 -S〇2N(R9)(雜環基）、_C(0)0_(Ci 8烷基）、_c(〇)〇 芳基、 -c(o)o-雜芳基、_c(〇)CM#環基、_N(R9)c(〇)〇_(Ci 8烷基）、 _N(R9)c(o)〇-芳基、_n(R9)c(0)0_雜芳基 ' _n(R9)c(〇)〇_ 雜環基、-cf3、_c(0)CF3、_s〇2CF3、_(Ci 8烷基）m_〇(Ci 8 炫基）、-(<^，8烧基）m_o(芳基）、_(C1_8烧基）m_0(雜芳基）、_(C18 20烷基）™-〇(雜環基）、-(Cm烷基）烷基）、_(Ci-8烷 基）m-N(R9)(芳基）、_(Ci 8烧基）m_N(R9)(雜芳基）、烧 基）m_N(R9)(雜環基）、_(Cl-8 烷基）m-C(〇)(CK8 烷基）、_=! 8 烷基）m-c(o)(芳基）、_(Ci 8烷基）m_c(0)(雜芳基）、_(C18烷 基）ra-c(o)(雜環基）、_c(0)(Cl_8烷基）_芳基、，c(〇)(Ci8 烷 30 200904812 雜芳基、-CCOXCu烷基）-雜環基、-(Cu烷基）m-S(0)(CK8 烷基）、-(Cw烷基）m-S(〇X芳基）、-(Cu烷基）m-s(o)(雜芳 基）、-(Cu烷基）m-s(o)(雜環基）、-(Cu烷基）m-scoMCu烷 基）、_(Cl-8 炫》基）m _S(〇)2〇-(Ci.8 烧基）、-(Ci-8 烧基）m_S〇2(芳 5 基）、-(Cu烷基）m-S02(雜芳基）、_(Cl_8烷基）m-S02(雜環基）、 -n(r9)(so2-芳基）、-n(r9)(so2-雜芳基）、-N(R9)(S02-雜環 基）、-N(R9)C(0)N(R9)(R9)、-N(R9)C(0)N(R9)(芳基）、 _n(r9)c(o)n(r9)(雜芳基）、-N(R9)C(0)N(R9)(雜環基）、 -n(r9)c(o)c(o)n(r9)(r9)、-N(R9)C(0)C(0)N(R9)(芳基）、 10 -nr9c(o)c(o)n(r9)(雜芳基）、_N(R9)C(0)C(0)N(R9)(雜環 基）、-N(R9)C(S)N(R9)(R9)、-N(R9)C(S)N(R9)(芳基）、 -N(R9)C(S)N(R9)(雜芳基）、-N(R9；)C⑻N(R9x 雜環基）、 -N(R9)S02N(R9)(R9) 、 -n(r9)so2n(r9)(芳基）、 -N(R9)S02N(R9)(雜芳基）、_N(R9)s〇2N(R9)(雜環基）、_s(Ci 8 15 烷基）、-s〇2〇h、-NHC(NH)NH2、-N(R9)(芳基）、-N(r9)(雜 芳基）、-N(R9)(雜環基）、_(Ci8烷基）m_芳基、_(Ci8烷基） 雜芳基、-(Ci_8燒基）m_雜環基_側氧基、及_側硫基所組成之 群組； R9係選自氫或（Cn烷基）； 20 其中’ 中作為取代基之芳基為5至7員單環，且汉8中
作為取代基之雜芳基及雜環基為3至7員單環系統，其含有 一個或多個選自氮、氧及硫之雜原子；其中該芳基、雜芳 基及雜環基係為未經取代或經1個至3個取代基所取代，其 係獨立選自由·側氧基、側硫基、卤素、、、-C 31 200904812 烧基、-0(CK8烧基）、琐基、胺基、單（CN8烧基）胺基、雙 V 1-8 烷基）胺基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(0)CF3、-S〇2CF3、 -SCCw烷基）、-SOdCw烷基）及-so2nh2所組成之群組； 其中’上述遠Cl·8炫基係為直鍵狀、支鍵狀或環狀，且 5 可包含一個雙鍵’並經1個至2個取代基所取代，其係獨立 選自由：-OH、-SH、側氧基、側硫基、胺基、單（Ci 3烷基） 胺基、雙（Cw烷基）胺基、-sec!.3烷基）及-Cw烷氧基所組成 之群組； 其中C1 ·3烧氣基係為直鍵狀或支鍵狀，可包含1個或2 10 個雙或三鍵；Cw烷基係為直鏈狀或支鏈狀； R9係選自氫或（CVC8)烷基； m為0或1 ; 但是，當R!係選自未經取代或經取代之 a)環己烧， 15 b)環己烯，或 c)具有1至2個選自氮、氧或硫之雜原子的6員單環 雜芳基或雜環基，而在&上作為取代基之Rs則不選自羥 基或側氧基。 R2 係選自由：氫、i 素、-Cu 烷基、-OH、-SH'-0((：! 3 20 烷基）、胺基、單（C1·3烷基）胺基、雙（Cw烷基）胺基、 -c(o)cf3、-c(o)ch3、-so2CF3、-CF3、-SCCu 烷基）、-SOdCw 烧基）及- S〇2NH2所組成之群組； 其中，上述該C!—8烷基係為直鏈狀、支鏈狀或環狀， 且可包含1個或2個雙或三鍵，並經i至2個取代基所取 32 200904812 代，其係選自由-OH、-SH、側氧基、側硫基、胺基、單（Cl 3 烷基）胺基、雙（Cw烷基）胺基、-SKw烷基）及-CN3烷氧基 所組成之群組； 其中，Cw烷氧基為直鏈狀或支鏈狀，可包含一個雙 5 鍵；Ci_3燒基係為直鍵狀或支鍵狀。 Κ·3係選自由：鹵素、石肖基、胺基、-OH、-SH、 -NCIMCXOXCm 烷基）' -N(R9)C(0)(芳基）、-N(R9)C(0)(雜 芳基）、-n(r9)c(o)(雜環基）、-n(r9)so2(c“8 烷基）、 f -N(R9)so2(芳基）、-N(R9)so2(雜芳基）、-N(R9)so2(雜環基）、 10 -(Ci-3烷基）、-(Cu烷基）m-芳基、-(Cw烷基）m-雜芳基、_(Ci 3 烷基）m-雜環基、-c(o)N(R9)(R9)、-c(o)N(R9)(芳基）、 -C(0)N(R9)(雜芳基）、-C(0)N(R9)(雜環基）、 -S〇2N((R9)(R9)、-S〇2N(R9)(芳基）、-S02N(R9)(雜芳基）' -S02N(R9)(雜環基）、-N(R9)S02CF3、-(:(0)0-((^8 览基）、 15 -C(0)〇-芳基、-C(0)0-雜芳基、-c(〇)〇-雜環基、 -1^(119)(:(0)0-(0^8 烷基）、-n(r9)c(o)o-芳基、-N(R9)c(〇)〇_ ί 雜芳基、-N(R9)C(0)0-雜環基、-CF3、-C(〇)CF3、.SC^CF^、 -COOH、-(C卜3 炫基）m-CKCu 烧基）、-(C丨-3 垸基）m-NiXRaCw 炫基）、-(Cw 烧基）、烧基）m_c(〇)(芳 20 基）、-(Cl-3 烧基）m-C(〇)(雜芳基）、-(Cu 烧基）m-c(〇)(雜環 基）、-(3(0)((^-3烷基）-芳基、-C(0)(c“3烷基）_雜芳基、 -CXOXCu炫基）-雜環基、-(Cu烧基）-(:(0)((^-3烧基）_芳 基、-(Ci-3烧基）-0(0)((^-3炫基）-雜芳基、-(Cu烧 基）-CXOXCw烧基）-雜環基、-(Cu烧基）m-SCOXCu院基）、 33 200904812 -(Cw 烷基）m-s(o)(芳基）、-(Ci 3 烷基）m_s(〇)(雜芳基）、_(c^ 烷基）m-SCOK雜環基）、-(Cm 烷基）m_s(0)2(Ci 8 烷基）、_(CM 烷基）m-SCOhO-CCu 烷基）、_(Ci3 烷基）m_s〇2(芳基）、_(Ci 3 烧基）m-S〇2(雜芳基）、-(Ci 3烷基）m_S〇2(雜環基）、 5 4(0)2-(^-3 烷基）-芳基、_S(〇)2_(Cl 3 烷基）_雜芳基、 4(0)2-((^-3烷基）-雜環基、_(Ci3烷基）s〇2-(Ci3烷基）_芳 基、-(Cu烷基）scvccu烷基）_雜芳基、·((：ι_3烷基）s〇2_(Cm 烷基）-雜環基、-n(r9)so2(芳基）、_N(R9)s〇2(雜芳基）、 f ^ -N(R9)S〇2(雜環基）、_N(R9)C(0)N((R9)(R9)、 10 _n(r9)c(〇)N(R9)(芳基）、_N(R9)C(⑺n(r9)(雜芳基）、 -N(R9)C(0)N(R9)(雜環基）、_n(R9)c(〇)c(〇)n((R9)(d、 -N(R9)C(0)C(0)N(R9)(芳基）、_N(R9)C…)c(〇)N(R9x 雜芳 基）、-N(R9)C(0)C(0)N(R9)(雜環基）、_N(R9)C(S)N(R9)(R9)、 _N(R9)C⑻N(R9X 芳基）、_n(r9)c(s)n(r9)(雜芳基）、 15 _N(R9)C(S)N(R9)(雜環基）、_N(R9；)S〇2N(；R9)(R9)、 _N(R9)S02N(R9)(芳基）、_N(R9)s〇2N(R9)(雜芳基）、 34 200904812 自氮、氧及硫之雜原子的3至7員單環，其中該芳基、雜 芳基及雜環基係為未經取代或經丨個至3個取代基所取 代，其係獨立選自由：側氧基、側硫基、_〇H、_SH、鹵素、 _cN8烷基、-CKCw烷基）、硝基、胺基、單（Ci 8烷基）胺基、 5 雙（Ci-8 烷基）胺基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(0)CF3、 -so2cf3、-s(c“8 烧基）、_N(R9)s〇2(Cl 8 烧基）、_s〇2(Ci 8 娱•基）及-S〇2NH2所組成之群組； 其中’上述該Cl-8烷基係為直鏈狀、支鏈狀或環狀， f) 可包含1個或2個雙或三鍵’且經1至2個取代基所取代， 10 其係獨立選自由-OH、-SH、側氧基、側硫基、胺基、單（cN3 烷基）胺基、雙（Cw烷基）胺基、_S(Cl_3烷基）及_Cl 3烷氧基 所組成之群組； 其中Cl_3烧氧基係為直鏈狀或支鍵狀，可包含1個雙 鍵；Ci-3烧基為直鏈狀或支鏈狀； 15 m為0或1。 R4及R_5各自獨立選自氫或，或R4或R>5與R>7結合 成為侧氧基； 但是當R4為側氧基時，R3不選自烷基）、 烷基）、-CCOXCm 烷基）-芳基、-C(O)芳基、-C(O) 20 噻吩基及-c(o)呋喃基； R6 係選自由：-(Cw 烷基）、-c(o)n(r9)(r9)、 -C(0)N(R9)(芳基）、-CXCONCRdGCu 烷基）-芳基）、 -C(0)N(R9)(雜芳基）、_C(0)N(R9)S02(芳基）、-c(o)n(r9)(雜 環基）、-C(S)N(R9)(R9)、-C(S)N(R9)(芳基）、-C(S)N(R9)(雜 35 200904812 芳基）、-c(s)n(r9)(雜環基）、_s〇2N(R9)(R9)、_s〇2N(R9)(芳 基）、-so2n(r9)(雜芳基）、_s〇2n(R9)(雜環基）、 -C(0)C(0)N(R9)(R9) 、 -c(o)c(o)n(r9)(芳基）、 _C(0)C(0)N(R9)(雜芳基）、_c(0)c(0)N(R9x 雜環基）、 5 -C(0)0-(Ci-8 烷基）、-C(0)0-(Ci_8 烷基）芳基、 炫基）m-雜芳基、-C(0)0-(C!_8烷基）m-雜環基、_cf3、 -C(0)CF3、-S02CF3、-(Cu 烷基）0((^-8 烷基）、-(Cm 烧 基）-0(¾•基）、-(Cu貌基）-〇(雜芳基）、._((^·8烧基）_〇(雜環 基）、-(c“8 烷基）烷基）、-(Cu 烷基）-N(R9)(芳 10 基）、_(C1-8 烧基）-N(R9)(雜芳基）、-(CN8 烧基）-N(R9)(雜環 基）、-(Ci-8 烧基 kCXOXCu 烧基）、-(Ci.8 烧基）m-c(o)(芳 基）、-(Cu烷基）m-C(0)(雜芳基）、-(Cw烷基）m-c(0)(雜環 基）、-(:(0)-((^-3 烷基）-芳基、-0:(0)-((^-3 烷基）-雜芳基、 -(:(0)-((^-3烷基）-雜環基、-(Cu烷基）-CCOXCw烷基）-芳 15 基、_(Ci-8烧基）-CXOXCw烧基）-雜芳基、-(Cw烧 基）-ccomCm烷基）-雜環基、-(Cu烷基）m-scMC^烷基）、 -(Cw 烷基）m-S〇2(芳基）、-(Cw 烷基）m-S02(雜芳基）、-(Cu 烷基）>n-so2(雜環基）、-(Cu 烷基）-scoKCw 烷基）、-(Cw 烷基）-s(0)(芳基）、-(Cw烷基）-S(0)(雜芳基）、-(Ci-8烷 20 .基）-S(0)(雜 ί哀基）、-S(〇)2(Ci-8 烧基）-芳基、_S(0)2(C!-8 烧基）~ 雜芳基、-SCOMCu烷基）-雜環基、-(Cu烷基）SOHCu烷 基）-芳基、-(Cu烷基）S02-CCU烷基）-雜芳基、-(Cu烷 基）SCVCCw烷基）-雜環基、-(Cu烷基）fSCC^烷基）、-(<^8 烷基）-Sfu烷基）-芳基、-(c^烷基）-scc^烷基）-雜芳基、 36 200904812 _(Cl-8烷基）-S(Cl-8烷基）-雜環基、-(Cm烷基）_S(芳基）、_(Cl_8 烧基）_S(雜芳基）、-(Cw烷基）_S(雜環基）、-(Cl_8烷基）m-芳 基、-(C!_8烷基）m_雜芳基、气Ci 8烷基）m_雜環基、 -c(o)c(o)(雜芳基）、_c(〇)c(〇)(雜環基）及 _c(〇)c(〇)(芳基） 5 所組成之群組； 其中R·6中作為取代基之芳基係為5至7員單環，且 R6中作為取代基之雜芳基及雜環基係為含i個或多個選自 氮、氧及硫之雜原子的3至7員單環；其中該芳基、雜芳 基及雜環基係為未經取代或經經1個至3取代基所取代， 10 其係個獨立選自由：側氧基、側硫基、鹵素、-OH、-SH、 -Cw烧基、-ckch烷基）、硝基、胺基、單（Ci 8烷基）胺基、 -CC^Cu 烧基）、雙（Cw 烷基）胺基、_c〇〇H、-COCKCu 烷 基）、-CONH2、-CF3、-C(0)CF3、-SCCu 烷基）、-SOJCu 烧基）、-S02CF3及-SO2NH2所組成之群組； 15 其中’上述該CN8烷基係為直鏈狀、支鏈狀或環狀， 可包含1個或2個雙或三鍵，且經1至2個取代基所取代， 其係獨立選自由：-OH、-SH、側氧基、側硫基、胺基、單 (Cu3烷基）胺基、雙（Cw烷基）胺基、-SCCu烷基）、-COOH、 CONH2及-Cw烷氧基所組成之群組； 20 其中，C1-3烷氧基係為直鏈狀或支鏈狀，可包含1個 雙鍵；C1-3烷基為直鏈狀或支鏈狀；m各自獨立為〇或1。 但是， i)當R6係選自曱基、-CH2-CH=CH2或-CH2苯基，且 R2=H或甲基時，則&不選自： · 37 200904812 a. 三曱氧基苯基， b. 胡椒環（benzdioxole)或經氣取代之胡椒環，戍 c. β夫喃基； ii) 當R6係選自甲基，且RfH、Rf苯基時，則Ri不 5 選自未經取代之苯基； iii) 當R4、R5及R7為氫，且R6係選自由：_(c“8烧基）、 _(Ci-8 烧基）-〇(Ci-8 烧基）、-(Ci-8 ；)：完基）-〇(芳基）、_(Ci 8 烧 基）-0(雜芳基）、-(Cu烧基）-〇(雜環基）、_(c〗8燒 基）-lS^RgXCu 烧基）、-(Cu 烧基）-N(R9)(芳基）、_((^ 8 烧 10 基）-Ν(Κ·9)(雜芳基）、-(Ci-8 烧基）-N(R9)(雜環基）、_(C18 烧 基）-(:(0)((^-8 烷基）、-(Cu 烷基）-c(o)(芳基）、_(Cl 8 烧 基）-c(o)(雜芳基）、-(Cu烷基）-c(0)(雜環基）、_(Cl 8貌 基）-(^(0)((^.8 炫基）-芳基、-(Cu 院基）-〇：(0)((：, _8 烧基）-雜芳 基、_(Ci·8烧基）-C(0)(Ci·8烧基）-雜環基、-(Cu烧基）^芳 15 基、-(C1-8烷基）m-雜芳基、-(Cu烷基）m_雜環基、 -C(0)N(R9)(R9)、-(Cu 烷基 hSOKCw 烷基）、_(Cl-8 垸 基）4(0)((^.8 烷基）、-(Cu 烷基）-s(0)(芳基）、-(Cm 燒 基）-s(o)(雜芳基）、_(Cl_8烷基）_s(〇)(雜環基）、_(Ci-8燒 基）S〇2(Ci.8炫基）-方基、-(Ci_8烧基）-S〇2(Ci-8烧基）-雜芳 20 基、-(Ci-8 烧基）-8〇2(〇^-8 烧基）-雜環基、-(c!_8 烧基）_s(cK8 烷基）、-(Cu烷基）-sec!』烷基）-芳基、烷基）-seen 烷基）-雜芳基、-(Cw烷基）_8((^_8烷基）-雜環基、-(Cl-8烷 基）-S(芳基）、_(Cl_8烷基）_S(雜芳基）、_(Ci_8烷基）_s(雜環 基）、-(Cl-8 烷基）-S〇2(芳基）、-(Cu 烷基）-S02(雜芳基）、-(q 38 200904812 烷基）-S〇2(雜環基）、acyi及_C(0)0_(C】·8烷基）所組群組時， 則R3不為-CH2·苯基、-CH2-取代之苯基、_CH2-n比咬基、 -CH2·取代之咬咬基、-CH：2-嘧啶基、_ch2-取代之嘧咬基， 其中在芳基、《比啶基及嘧啶基上的取代係選自羥基、烷氧 5 基、鹵素及CF3所組成之群組； R7係選自由：氫、IS素、-OH、-SH、-Cw烷基、-〇((：】.8 烧基）、硝基、胺基、單（Cy烷基）胺基、雙（Cl 8烷基）胺基、 -COOH、-CONH2、-CF3、-C(0)CF3、-S02CF3、-SCCu 烷 基）、-SOKC!-8烧基）及-S〇2NH2所組成之群組； 10 其中，上述該Cl·8烷基係為直鏈狀、支鏈狀或環狀， 可包含1個或2個雙或三鍵，且經1至2個取代基所取代， 其係獨立選自由：-OH、-SH、側氧基、側硫基、胺基、單 (Cw烷基）胺基、雙（Cw烷基）胺基、_8((^·3烷基）及-Cm烷 氧基所組成之群組； 15 其中，ci-3烧氧基係為直鍵狀或支鏈狀，可包含1個雙 鍵，C 1 - 3烧基為直鍵狀或支鍵狀。 本發明另一實施例係有關於上述化合物的醫藥上可接 受之鹽類。 本發明另一實施例為一種式⑴及式（η)化合物之製備 20 方法，如下述流程所述。 本發明另一實施例為一種含式⑴或式（π)化合物的醫 藥組成物，可選擇性與醫藥上可接受佐劑、稀釋劑或載體 混合。 39 200904812 本么明再一貫施例係提供一種治療各種不同伴隨有病 理性壓力之疾病狀況的方法，病理性壓力係選自缺血性中 風、心肌梗塞、發炎性失調、病毒性起源的疾病、腫瘤性 疾病、腦出血、内皮功能障礙、糖尿病併發症、肝毒性、 5急性腎功能衰竭、青光眼、敗血症、胃黏膜損傷、移植排 斥反應神經退化性疾病、癲癇、創傷後神經元損傷及老 化有關的皮膚退化症，其中基本的機制是藉由投遞本發明 治療上有效劑量的化合物予所需之哺乳動物（包括人類），而 在哺乳動物中誘導出熱休克蛋白（Hsp)。 10 本發明更一實施例為上述化合物製成藥劑的用途，可 藉由誘導HSP來治療哺乳動物（包括人類）中各種不同伴隨 有病理性壓力之疾病狀況，病理性壓力係選自缺血性中 風“肌梗塞、發炎性失調、病毒性起源的疾病、腫瘤性 疾病、腦出血、内皮功能障礙、糖尿病併發症、肝毒性、 15急性腎功能衰竭、青光眼、敗血症、胃黏膜損傷、移植排 斥反應、神經退化性疾病、癲癇、創傷後神經元損傷及老 化有關的皮膚退化症。 【實施方式】 !0 以下定義係適用於此說明書從頭到尾所使用之字詞， 除非有其他特定情況限定。 用於此之「化合物」一詞泛指，包含在此所揭露通式 中的任何化合物。於此所揭露之化合物可包含一個或多個 雙鍵，因此能以立體異構物（stere〇is〇mer)形式存在，如幾 200904812 何異構物、3及2異構物，且可具有不對稱碳原子（對掌性中 心）如鏡像異構物、非鏡像異構物。因此，描繪於此的化學 結構包含可理解化合物之所有立體異構物，包含純立體異 構物形式（例如：純幾何或純鏡像），以及立體異構物之混合 物（外消旋物）。此所述之化合物可以構形異構物之形式存 在，如椅型或船型。該化合物也可以多種互變異構物 (tautomeric forms)之形式存在，包含烯醇基、酮基、或其混 合形式存在。因此，於此所揭露之化學結構包含可理解1 合物令所有可能的互變異構物。所述之化合物亦可能包含 同位素標的之化合物，其中一個或多個原子具有不同於自 然界傳統上發現的原子量。可被併入本發明化合物之同位 素舉例包含4、4、％、％、、、18〇、17〇等，押不限 =此。^合物亦能料溶及可溶形式存在，包含水合形能， 15 20 二=言：化合物可被水合或溶劑溶解。某些化編能 都非晶形存在。一般而言，所有的物理形態於此 都可考慮使用，且視為本發明之範疇中。 除非於此有其他指明或明確與内文相互矛盾，否則在 鈾述發明的内文中（尤其於以下申 、 「-」ra”及、，，)及「該」 使用’應解釋為涵蓋單數及複數兩者。疋用-的予4 再者，應了解到當說明化合物的 (Ύ繼物❹蝴連接錄 41 200904812 醫藥上可接受之鹽類」係指化合物的鹽類，此鹽類 具有原化合物的理想·藥理活性。這種鹽類包含：（1)酸添加 鹽類，與無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷 酸及類似物所形成，或與有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、 5 己酸、環戊烧丙酸、草酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二 酸、丁二酸、栓酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、 捧檬酸、苯曱酸、3_(4_羥基苯曱醯基）苯曱酸、鄰苯二甲酸、 肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、丨，2_乙烷二磺酸、 2-經基乙烷磺酸、苯磺酸、4_氯苯磺酸、2_萘磺酸、4_曱苯 10 橫酸、樟腦磺酸、4-曱基環[；2.2·2]-辛-2-烯1-羧酸、葡萄庚 酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫 酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、谷氨酸、羥基 萘甲酸、水楊酸、硬脂酸酸、黏康酸及類似物所形成；或 是（2)當原化合物存在的酸性質子被金屬離子取代所形成之 15 鹽類，金屬離子如鹼金屬離子、鹼土金屬離子、或鋁離子； 或者與有機鹼如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、Ν_曱基葡 萄糖胺及其類似物形成配位的鹽類。還包括胺基酸的鹽， 如精胺酸鹽（arginate)及其類似物（舉例參見Berge，SM.，et al·, Pharmaceutical Salts», Journal of Pharmaceutical 20 Science, 1977, 66, 1-19)。 於此所使用之「同質異構物（polym〇rphs)」係指化合物 具有相同化學式、相同鹽類形態及具有相同水合物/溶劑化 物之’但具有不同晶體性質。 於此所使用之「水合物」係指化合物具有一些水分子 25 接在化合物分子上。 42 200904812 於此所使用之「浴劑化物」係指化合物具有—些溶劑 分子接在化合物分子上。 一 f 15 20 本發明亦包含前驅藥形式的化合物。於此所述的化合 物之前驅藥是指在生理狀態下（invi〇v)，可以進行化學性改 ^以提供本發明活性化合物的那些化合物。此外，前驅 樂可在體外環境以化學或生化方法轉換成本發明化合物， 例如貝丁有適合酵素或化學物的透皮貼布。某些狀況下，前 驅藥比活性藥物較易進行投藥，例如前驅藥可以口服投藥 而具生物利祕，然而活性藥物則否，且前驅藥在藥理组 成物中比活性藥物具有更佳的溶解性。本發明之酿類、胜 肽衍生物及類似物為本發明前驅藥的例子。 本發明化合物於體内可水解（或可分割）的S旨類含有叛 基’舉例而言’醫藥上可接受的酯類能夠在人體或動物體 内水解而產生原酸（parent aeid)。醫藥上適合可接受的叛某 酷類包含Cl-c8的烧氧甲基酿，如甲氧基甲基醋；ci_c8的烧 醇經基甲基（alkan〇l〇xymethy⑽，如特戊酸曱以旨；酞基 (phthaUdyi)醋；（να環烷氧羰基氧/A炫基醋，如卜環 己基叛基氧乙基酯；13-二氧五環烯基_2_酮曱基 (U-di_len-2-〇nyhnethyl)醋’如 5,曱基·U3_ 二氧五環烯基 曱基gg ’以及CA烧氧魏基氧乙基g旨如丨·甲氧幾基 氧甲基醋，以及可在本發明化合物中任何羧基上形成之酿 類。 於此所使用之「取代」係指在所設計的原子上任一個 或多個氫由所指群組中之-選擇取代，但是沒有超過該設 43 200904812 計的原子價數，且取代後係成為穩定化 基為酉同基時，則取代原子上兩個 歹，當取代 基（Rl、R2 於此描述之所有取代 尺以及其取代基可接在主钤 碳原子，而可形成穩定的化合物。、°壬何雜原子或 於此所使用之「側氧基」（“〇χ (“thi〇xo”），當鍵社於飽和 ^ 側硫基」 ’田璲、、口於飽和石反原子時則為c=〇或木从 f 15 結於不飽和碳科時則為互變_之_形式。，虽建 或環=文中「芳基」一詞係指完全或部分之芳香族碳環 「雜芳基」係指完全或部分之芳香族碳環或環系統， 八中-個或多個碳原子受到雜原子如氮卜n•或 硫原子取代。 ）乳及 「雜環基」係指非芳香族碳環或環系統，复中— 多個碳原？受到雜原子如氮（琳或_顺_)、氧及硫原子= 代。 於此所使用之「室溫」係指在25〇c至^它之間的溫度。 於此所使用之「鹵素」（“hal〇”或“hal〇gen”)取代基為⑽ 價鹵素基團，其選自氯、溴、碘或氟。 土”早 於此所使用之「哺乳動物」一詞係指人類或如狼子、 20 靈長類、狗、貓、馬、牛等之動物。 「治療」(“treating”或“treatment”)任何疾病或失調在— 實施例中係指，舒緩疾病或失調（亦即遏止或減少疾病發展 或其至少一個症狀）。另一實施例中，「治療」係指舒緩未 必能由病人辨別的至少一物理參數。再一實施例中，「、 44 200904812 ^或失調，不論是身體 (如穩定物理參數)或兩者。心 ⑺療」係指延澤疾病或失調發作。於此，藉 5
10
t合物t醫藥組成物來纾緩特定失調的症狀，係指任何；I =或~因於投遞組成物之減輕狀況，不論其 暫時性、持續性或短暫性。 又往a /口療上有效劑里」—詞是指用來治療疾病時，投遞 給病人的化合物足以❹丨治療疾病效果的用量。d 上有效劑量」會隨著化合物、投遞的方式、受治療病人的 疾病及其嚴重性和年紀、體重等改變。 使用之「包含」（“comprise，，)及「包括」（“comprising”) 表示「含有」（“include”及“including”），但不限於此，因此 仍可能存有其他成分、载體及添加物。 本發明一實施例提供一種式⑴化合物。
15 其中R!、R2、R3、R4、Rs、及I之定義如上述。 本發明另一實施例提供一種式（II)化合物。 45 200904812
10
R5广〜R6 (Π) 其中R!、R2、R3、R4、心及心之定義如上述。 本發明也提供醫藥上可接受之鹽類及其水合物、溶劑 化物、立體異構物、構形異構物、互變異構物、同質異構 物（polymorphs)及其前驅藥。 本發明較佳實施例之—為如上述式⑴或式（11)化合 物，其中R,係選自選擇性經取代之苯基、吡啶基、嘧啶基、 °比嗪基、噠嗪基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、 酞嗪基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、 嗟吩基，且R2係選自氫、甲基、乙基、異丙基、;；s〇二氏 及 so2nh2。 本發明一實施例中 其醫藥上可接受鹽類中 化合 物 上述式（I)或（II)所組成的化合物或 較有興趣的特定化合物族群： 命名 1 2 3 4 5 匕二基_3,3_二甲基_5-[1_°比咬~2-基_亞烧基]-派氧基w定·2·基—残基]-派 氧基叫岭2备残基]-娘 1-乙醯基-3,3-二甲基—5^-吡啶_2_基_亞烷基]_哌 46 0定-4-酉同 1-苯甲基-3-甲基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -4-31¾ 1-苯曱基-3,3-二曱基-5-[1-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯 基]-亞纟完基]-略σ定-4 - S同 1-苯曱基-3,3-二曱基-5-[1-(4-曱基磺醯基-苯基）-亞烷基]-哌啶-4-酮 1-苯甲基-3,3-二曱基-5-[1-(4-硝基-苯基）-亞烷 基]-略唆-4-酮 1-苯甲基-3,3-二甲基-5-[1-苯基-亞烷基]-哌啶-4-酮 1-苯甲基-3,3-二曱基-5-[1-(3-曱基-噻吩-2-基）-亞 炫基]-派α定-4 -酉同 1- 苯曱基-5-[1-(4-甲烧石黃酸基底α秦-1-基）-亞烧 基]-3,3-二甲基-哌啶-4-酮 2- (4-甲氧基-苯曱基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[1-0比α定-2-基-亞烧基]-略°定-1 -叛酸乙基醋 2-(4-甲氧基-苯甲基）-3,3-二甲基-4-側氧基-5-[1-0比咬-2-基-亞烧基]底α定-1-竣酸苯基醋 2-(4-甲氧基-苯曱基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[1-°比σ定-2 -基-亞烧基]-ΰ底α定-1 -竣酸異丁基酉旨 1- (2,2-二曱基-丙醯基）-2-(4-甲氧基-苯甲基）-3,3-二甲基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 2- (4-甲氧基-苯甲基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羧酸（2,6-二曱基-苯 基）-S&胺 1-苯甲基-3,3-二曱基-5-[l-喹啉-2-基-亞烷基]-哌 D定-4 -酉同 卜苯甲基-3,3-二曱基-5-[1-(1Η-吡咯-2-基）-亞烷 基]-°底α定-4-酮 1-苯甲基-3,3-二曱基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-哌啶-4-酮 1-苯甲基-3,3-二曱基-5-[1-喹噁啉-2-基-亞烷基]- 11底β定-4-酮 1-苯甲基-3,3-二曱基-5-[1-°塞吩-2-基-亞烧基]-13底 唆-4-酮 47 1-苯曱基-3,3-二曱基-5-[l-(3,4,5,6-四氫 -2H-[1,21]二吼°定-6’-基）-亞饶基]-π辰σ定-4-嗣 1-苯曱基-5-[1-(3-羥基-喹噁啉-2-基）-亞烷 基]-3,3-二甲基-哌啶-4-酮 1-苯曱基-5,5-二曱基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-4-酮 1-苯曱基-5,5-二甲基-2-苯基-3-[l-喹噁啉-2-基-亞烧基]-D底β定-4-@同 1-苯甲基-5,5-二曱基-2-苯基-3-[l-(lH-吡咯-2-基）-亞烧基]-α底咬-4-g同 1-苯甲基-5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-2,3,5,6-四氫-11^-[2,2|]二吡啶-4-酮 1-苯甲基-5,5-二曱基-3-[1-吡啶-2-基-亞烷 基]-2,3,5,6-四氫-11^[2,2，]二吡啶-4-酮 1-苯曱基-5,5-二曱基-3-[1-(4-甲基磺醯基-苯基）-亞烧基]_ 2 -苯基-派咬-4 -酉同 1-苯曱基-5,5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烧基]-2 -苯基-娘σ定-4-酉同 1-苯曱基-5,5-二甲基-3-[卜吡啶-2-基-亞烷基]-2-噻吩-2-基-哌啶-4-酮 1-苯曱基-5,5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烧基]-2 -α塞吩-2-基底Β定-4 -嗣 1- 苯甲基-5,5-二甲基-3-[1-(3,4,5,6-四氫 -2士[1,2’]二吼啶-6’-基）-亞烷基]-2,3,5,6-四氫 -1Η-[2,2']二吡咬-4-酮 3.3- 二曱基-4-側氧基-5-[1-(3,4,5,6-四氫 -2Η-[1,2’]二吡啶-6’-基）-亞烷基]-哌啶-1-羧酸苯 基酉旨 3.3- 二曱基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]_ 4 -側乳基-ί底α定-1 -竣酸苯基@旨 2- [1-苯甲基-5,5-二曱基-4-側氧基-哌啶-3-亞基甲 基]-3Η-啥嗤琳-4-酮 1-苯曱基-3,3-二曱基-5-[1-吡啶-3-基-亞烷基]-哌 啶-4-酮 5'-[1-苯曱基-5,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-3-亞基 甲基]-3,4,5,6-四氫-211-[1，2']二吡啶基-4-羧酸 48 1-笨曱基-2-(4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二曱基 -3-[1-Β比咬-2-基-亞烧基]-α底咬-4-酮 1-苯曱基-5-[1-[6-(3,5-二曱基-嗎啉-4-基）比啶 -3-基]-亞烧基]-3,3-二甲基-〇底σ定-4-綱 1-苯曱基-5,5-二曱基-2-(4-曱基磺醯基-苯 基）-3-[1-(6-嗎琳-4-基-α比0定-2-基）-曱-(E) -亞基]- 派α定-4-酮 1-苯甲基-5,5-二甲基-3-[ 1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2- 基）-亞炫》基]-2-(4-三氟^曱基-苯基 1-苯曱基-5,5-二甲基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷 基]-2-(4-二氣曱基-苯基）-π底咬-4 -嗣 1 -本甲基-2-(3,4-二氣-苯基）-5,5-二甲基-3-[1-0比 σ定-2 -基-亞烧基]-略β定-4 -酉同 1-苯甲基-5,5-二曱基-2-(4-曱基磺醯基-苯 基）-3 - [ 1 -0比α定-2 -基-亞；完基]-口底〇定-4 - @同 1-(4-曱氧基-苯甲基）-5,5-二曱基-2-苯基-3-[1-°比 啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 1-(4-曱氧基-苯曱基）-5,5-二甲基比啶-2-基-亞炫!基]-2 -σ巷吩-2 -基-咏_σ定-4 - @同 1-環丙基-3,3-二曱基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 咬-4 -酉同 3.3- 二曱基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-1-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-酮 1- 環丙基-3,3-二曱基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-哌啶-4-酮 2- (4-甲氧基-苯曱基）-3,3-二甲基-4-側氧基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羧酸甲基酯 2-(4-甲氧基-苯甲基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[l-α比°定-2 -基·亞烧基]-略咬-1 -竣酸（4 -曱基續總基-苯基）-疏胺 2-(4-甲氧基-苯曱基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羧酸（2,6-二曱氧基-苯 基）-酸胺 3.3- 二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-5-[1-(6-嗎啉 -4 -基-β比咬-2 -基）-亞烧基]-旅°定-4 -酉同 2-(2-羥基-苯基）-5,5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3- 49 基）-3-[1-(6-嗎°林-4-基-吼〇定-2-基）-亞烧基]-0底〇定 -4-酮 2-(2-鼠-苯基）-5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎琳-4-基-0比 σ定-2 -基）-亞烧基]-1 -α塞吩-2 -基甲基-略咬-4 -酉同 (2-氟-苯基）-5,5-二曱基-3-[1-0比0定-2 -基-亞烧 基]-1-α塞吩-2-基甲基-旅咬-斗-嗣 2-(4-曱氧基-苯曱基）-3,3-二甲基-4-側氧基-5-[1-°比α定-2 -基-亞烧基]-派°定-1 -竣酸壞己基酿胺 2-(4-曱氧基-苯甲基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-硫曱酸苯基醯胺 5.5- 二曱基-2-(4-甲基磺醯基-苯基）-3-[1-吡啶-2-基-亞烧基]-1-°塞吩-2-基曱基-略°定-4-酉同 1-(4-曱氧基-苯曱基）-5,5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基_ η比σ定_ 2 -基）-亞烧基]-2 -苯基-娘σ定-4 -酉同 1- (4-甲氧基-苯曱基）-5,5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-0比°定-2-基）-亞烧基]-2-(4-二氣甲基-苯基）-派 11 定-4-酮 3.3- 二曱基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-5-[1-吡啶-2- 基-亞烧基]-略咬-4-酉同 5.5- 二曱基-1-(5-曱基-異噁唑-3-基）-3-[1-(6-嗎啉 -4 -基-π比°定-2 -基）-亞烧基]-2 -苯基-旅β定-4 -嗣 2- (4-曱氧基-苯曱基）-3,3-二甲基-4-側氧基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羧酸苯曱基醯胺 2-(4-甲氧基-苯曱基）-3,3-二甲基-4-側氧基-5-[1-11比°定-2-基-亞烧基]-α辰咬-1-竣酸（4 -氣-苯基）-酿胺 2-(4-曱氧基-苯曱基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羧酸（2,6-二異丙基-苯 基）-醯胺 3.3- 二曱基-5-[1-(6-嗎°林-4-基-。比〇定-2-基）-亞烧 基]-1 - (2 -σ塞吩-2 -基-乙基）-嗓·。定-4 - S同 2-(2-氟-苯基）-5,5-二甲基-3-[1-吡啶-3-基-亞烷 基]-1-噻吩-2-基曱基-哌啶-4-酮 1 -本甲基-5，5 -二曱基-3 - [ 1 - °比σ定-2 -基-亞烧 基]-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-哌啶-4-酮 1-(4-氟-苯曱基）-3,3-二曱基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷 基]-派°定-4-酮 50 200904812 73 1-(4-氟-苯甲基）-3,3-二甲基-5-[ 1-(6-嗎啉-4-基-11比咬-2 -基）-亞烧基]-3瓜σ定-4 -酉同 74 3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-：!-(4-三氟甲基-苯甲基）-哌啶-4-酮 75 4-((2-(4-曱氧基-苯曱基）-3,3-二曱基-4-側氧基 -5-[1-°比σ定-2-基-亞炫基]-α底咬-1-数基}-胺基）-笨 甲酸乙基酯 76 1-(4-氟-苯甲基）-5,5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞烧基]-α底咬-4-酉同 77 1-(4-曱氧基-苯甲基）-5,5-二甲基-3-[1-。比啶-2-基-亞烧基]-2-(4-三氟甲基-苯基）-〇底。定-4-酉同
78 2-(2-鼠-苯基）-1-(4-曱氧基-苯曱基）-5，5-二甲基 -3 - [ 1 - ntb咬-2 -基-亞烧基]-0底咬-4 -酉同 79 3,3-二甲基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-1-(2-噻吩-2-基-乙基）-°底咬-4-酮 80 5,5-二曱基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-2 -苯基-1-(2 -π塞吩-2 -基-乙基）-派σ定-4 -酉同 81 1_(4_ 氟-苯曱基）-5,5-二曱基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-0比σ定-2 -基）-亞烧基]-2 -苯基-旅π定-4 -晒 82 1-呋喃-2-基曱基-5,5-二甲基-2-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞烧基]-派σ定_ 4 -酉同 83 1-(3,4-二氟-苯甲基）-5,5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡 β定-2 -墓-亞烧基]-旅°定-4 -酉同 84 5,5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-1-(2-噻吩-2-基-乙基）-哌啶-4-酮 85 1,5,5-三曱基-2-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 咬-4 -酮 86 2-(2-氟-苯基）-1-(4-甲氧基-苯曱基）-5,5-二甲基 -3-[l-(6-嗎淋-4-基-°比〇定-2-基）-亞烧基]-旅〇定-4_ 酉同 87 1-(4-氟-苯甲基）-3,3-二曱基-5-[l-(4-曱基磺醯基-苯基）-亞烷基]-哌啶-4-酮 88 5,5-二曱基-1-(5-曱基-異噁唑-3-基）-2-(4-甲基磺 酸基-苯基）-3-[1-(6 -嗎嚇> -4-基-atb咬-2-基）-亞烧 基]-略咬-4-酮 89 3,3-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-5-[1-(4-甲基 51 石黃酸基-苯基）-亞烧基]-略咬-4 -嗣 1-呋喃-2-基曱基-5,5-二曱基-3-[l-吡啶-2-基-亞 烷基]-2-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-哌啶-4-酮 1-苯曱基-2-(2-氟-4-曱氧基-苯基）-5,5-二甲基 -3 - [ 1 -π比π定-2 -基-亞烧基]-派°定-4 -嗣 1- 苯甲基-2-(2-氟-4-曱氧基-苯基）-5,5-二曱基 -3-[l-(6 -嗎嚇 -4-基-π比〇定-2-基）-亞烧基]-略0定-4_ 酮 5.5- 二甲基-3-[卜(6-嗎啉-4-基-吼啶-2-基）-亞烷 基]-2 -苯基-1-(3,4,5 -二曱乳基-苯甲基）-旅咬-4 - 3同 5.5- 二甲基-1-苯乙基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-4-酮 5.5- 二甲基-3-[ 1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-1 -本乙基-2 -本基-π定-4 -酉同 5.5- 二曱基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-3-[1-(6-嗎啉 -4 -基-nfch> 〇定-2 -基）-亞烧基]-2-(4-二鼠甲基-苯基）-旅σ定-4-酮 5.5- 二曱基-1-(5-曱基-異噁唑-3-基）-3-[1-[6-(4-甲 基-哌嗪-1-基）-°比啶-2-基]-亞烷基]-2-(4-三氟曱 基-苯基）-哌啶-4-酮 5.5- 二曱基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-3-[1-。比咬-2-基-亞烷基]-2-(4-三氟曱基-苯基）-哌啶-4-酮 {5，5-二甲基-3-[l-(6 -嗎嚇 -4-基-π比0定-2-基）-亞烧 基]-4 -側乳基-2 -本基-旅咬-1 -基}-乙酸 {5，5 -二曱基-4 -側氧基-2 -苯基-3 - [ 1 - °比π定-2 -基-亞 炫j基]-α底咬-1 -基}-乙酸 {2-(4-氟-苯基）-5,5-二曱基-4-側氧基-3-[1-吼啶 -2 -基-亞烧基]-旅。定-1 -基}-乙酸 {5,5-二甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-2-基]-亞烧基]-4 -側氧基-2 -本基-旅°定-1 -基}-乙酸 1 -苯甲基-3-[l-(6 -嗎4木-4-基-〇比0定-2-基）_亞烧 基]-5-苯基-哌啶-2,4-二酮 2- (4-曱烷磺醯基-苯基）-3,3-二曱基-5_[l-(6-嗎啉 -4 -基-π比°定-2-基）-亞炫基]-4 -側氧基-娘σ定-1-硫曱 酸苯基醯胺 2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3,3-二曱基-4-側氧基 52 200904812 -5 - [ 1 -α比σ定-2 -基-亞烧基]-派σ定-1 -硫曱酸苯基酸胺 106 2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3,3-二甲基-4-側氧基 -5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羧酸苯甲基醯胺 107 1-苯曱基-5-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -2,4-二酮 108 1-苯甲基-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-。比啶-2-基]-亞炫基]_ 5 -本基-娘α定-2，4 -二酉同 109 1-(3,4-二曱氧基-苯曱基）-5,5-二甲基-2-苯基 -3 - [ 1 -α比α定-2 -基-亞烧基]-派β定-4 -嗣 110 5,5-二曱基-1-(4-甲基-苯甲基）-3-[1-[6-(4-甲基-口底嘻-1 -基）-π比σ定_ 2 -基]-亞炫基]-2 -苯基-娘°定-4 _ 酮 111 2-(4-曱烷磺醯基-苯基）-3,3-二曱基-4-側氧基 -5 - [ 1 - °比°定-2 -基-亞炫基]-派°定-1-棱酸（4-氣-苯 基）-醯胺 112 5,5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-2-苯基-3-[l-吡 咬-2-基-亞烧基]-π底咬-4-酮 113 5,5-二曱基-1-(2-嗎啉_4-基-乙基）-3-[1-(6-嗎啉-4-基_。比α定_ 2 -基）-亞纟完基]-2 -苯基-略°定-4 -銅 114 1-苯甲基-3-(3,4-二甲氧基-苯基）-4-羥基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-5,6-二氫-1Η-吡啶 -2-酮 115 5,5-二曱基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-3-[1-(6-嗎啉-4-基-0比0定-2-基）-亞烧基]-2-p-甲苯基-派〇定-4-酉同 116 4-羥基-1-(4-甲基-苯甲基）-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡 °定-2-基）-亞烧基]-5 -苯基-3，6 -二鼠-1 Η -π比σ定-2-嗣 117 2-(4-二甲基胺基-苯基）-5,5-二甲基-1-(4-曱基-苯 甲基）-3-[1-(6-嗎淋-4-基-α比α定-2-基）-亞按^基]-11 辰 口定-4-¾ . 118 2-(4-二甲基胺基-苯基）-5,5-二曱基-1-(4-甲基-苯 甲基）-3 - [ 1 - °比α定-2 -基-曱-亞基]-旅〇定-4 -酉同 119 5,5-二曱基-2-(4-甲基磺醯基-苯基）-3-[ 1-(6-嗎啉 -4 -基-0比0定-2-基）-亞炫基]-1-π塞吩-2-基甲基-娘咬 -4-酮 120 2-(2,5-二甲氧基-苯基）-3-[ 1-(4-曱烷磺醯基-苯 基）-亞烷基]-5,5-二曱基-1-(4-曱基-苯曱基）-哌啶 53 -4-酮 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-5,5-二甲基-1-(4-曱基-苯 甲基）-3-[1-(4-曱基磺醯基-苯基）-亞烷基]-哌啶 -4-酮 N-(4-{ 1-本曱基-4-經基- 5- [l-(6 -嗎°林-4-基-0比。定 -2 -基）-亞烧基]-6 -側氧基-1，2，5，6 -四氮-°比^定-3 -基}-苯基）-曱院績酸胺 1-苯曱基-5-(3,5-二曱基-苯基）-3-[1-吡啶-2-基·亞 烷基]-哌啶-2,4-二酮 1- 甲烷磺醯基_3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞 烷基>5-苯基-哌啶-2,4-二酮 2- (4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二f基-1-(4-甲基-苯 曱基）-3-[1-啥嚇*-2 -基-亞烧基]-〇底°定-4-西同 1- 苯甲醯基-4-羥基-5-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷 基]-3，6 -二氮-1Η -ϋ 比 ϋ定-2 -嗣 2- (4-氣-苯基）-5,5-二甲基-1-(4-甲基-苯曱 基）-3-[1-(6-嗎淋-4·基-0比。定-2-基）-亞烧基]-0底。定 -4-酮 4-羥基-1-(4-曱基-苯曱基）-5-苯基-3-[1-。比啶-2-基 -亞院基]**3,6_二氮-1Η -°比u定_2-酉同 1-(4-曱基·苯曱基）-3-[1-(4-曱基磺醯基-苯基）-亞 烷基]-5-苯基-哌啶-2,4-二酮 1- (3-甲氧基-苯甲基）-5•苯基-3-[l j比啶-2-基亞 烷基]-哌啶-2,4-二酮 -2-基）_ 亞燒 基]-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基）-哌啶-4-酮 2- (4-氣-苯基）-5,5-二甲基-3-[l-(6-嗎琳-4-基-0比 °定-2 -基）-亞烧基]-1 - ( 2 -派°定-1 -基-乙基）-略σ定-4 _ 酮 5,5-二曱基-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基）-3-[1-吡 17定-2 -基-亞院基]-派σ定-4 -酉同 2-(4-鼠-苯基）-5，5-二甲基-1 -(2-旅。定-1 -基-乙 基）-3 - [ 1 -吼D定 2 -基-亞烧基]-略〇定-4 -西同 5，5-二甲基- 3- [l-(6-嗎琳-4-基-〇比〇定-2-基）-亞烧 基]-1 - ( 2 - 0底π定-1 -基-乙基）-2 - p -曱本基-°定-4 -酉同 2-(4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二甲基-1-(2-哌啶-1- 54 200904812 基-乙基）-3 - [ 1 - °比α定-2 -基-亞烧基]-派咬-4 -嗣 137 5,5-二曱基-3-[1-[6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-吡啶-2-基]-亞烧基]-1 -(2-°底α定-1 -基-乙基）-2-ρ-曱苯基-旅 唆-4-酮 138 5,5-二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙 基）-3-[1-(6-嗎琳-4-基-11比咬-2-基）-亞炫基]-2-苯 基_。底β定_ 4 -酉同 139 5,5-二曱基-1-(2-哌啶-1-基-乙基）-3-[1-吡啶-2-基 ••亞烧基]-2-p-甲本基-旅σ定-4-鋼 140 2-(4-氣-苯基）-5,5-二曱基-3-[1-[6-(4-曱基-略嗓 -1 -基）-D比c定-2 -基]-亞烧基]-1 - ( 2 -旅α定-1 -基-乙基）_ 派α定-4-酮 141 3,3-二曱基-5-[1-喹啉-2-基-亞烷基]-1-噻吩-2-基 曱基-哌啶-4-酮 142 3,3-二曱基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-2-基]-亞烧基]-1_α塞吩-2-基曱基-旅°定-4-嗣 143 3,3-二曱基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-1-噻吩-2-基 曱基-c底π定-4-酮 144 5,5-二曱基-3-[1-吡啶-2-基-亞烧基]-1-噻吩-2-基 曱基-2-Ρ-甲苯基-哌啶-4-酮 145 5,5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-1 -α塞吩-2-基甲基- 2-ρ -曱苯基-派α定-4-酉同 146 5，5-二曱基-3-[1-(6 -嗎4木-4-基-α比0定-2-基）-亞烧 基]-2 -本基-1 -嘆·吩-2 -基甲基-略 π定-4 - @同 147 5,5-二甲基-2-苯基-3-Π-吡啶-2-基-亞烷基]-1-噻 吩-2-基曱基-派咬-4-酮 148 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-5,5-二甲基-1-(4-甲基-苯 甲基）-3-[1-喧琳-2-基-亞烧基]-D底α定-4-晒 149 2-(4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二曱基-3-[1-吼啶-2-基-亞炫基]-1-(2 -α塞吩-2-基-乙基）-旅α定-4-嗣 150 2-(4-二甲基胺基-苯基）-5,5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉 -4-基-0比α定-2-基）-亞烧基]-1-(2-0塞吩-2-基-乙基）-D辰咬-4-酮 151 1-苯甲基-3-(3,4-二甲氧基-苯基）-5-[1-吡啶-2-基-亞烧基]_ α辰α定-2，4 -二西同 152 3,3-二曱基-5-[1-[6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-吡啶-2- 55 200904812 基]-亞烧基]-1-(2 -α塞吩-2-基-乙基）-α底α定-4-酉同 153 5,5-二曱基-2-(4-曱基磺醯基-苯基）-3-[ 1-(6-嗎啉 -4 -基-0比°定-2 -基）-亞烧基]-1 - (2 -α塞吩-2 -基-乙基）_ °底α定-4 -酉同 154 2-(4-二甲基胺基-苯基）-5,5-二曱基-3-[1-吡啶-2-基-亞烧基]-1 -α塞吩-2 -基曱基-旅〇定-4 -酉同 155 2-(4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉 -4 -基-α比°定-2 -基）-亞烧基]-1 -α塞吩-2 -基甲基-派咬 -4-酮 156 1-苯甲基-3-(3,4-二甲氧基-苯基）-5-[1-[6-(4-甲基 -°秦-1 -基）-π比咬-2 -基]-亞炫(基]-α底咬-2，4 -二酉同 157 5,5-二曱基-2-(4-甲基磺醯基-苯基）-3-[1-。比啶-2-基-亞烧基]-1 - ( 2 -α塞吩-2 -基-乙基）-略咬-4 -西同 158 5,5-二甲基-3-[1-喹啉-2-基-亞烷基]-1-噻吩-2-基 甲基-2-Ρ-曱苯基-哌啶-4-酮 159 5,5-二甲基-2-(4-曱基磺醯基-苯基）-3-[1-喹啉-2-基-亞院基]-1 -α塞吩-2 -基甲基-娘。定-4 -酉同 160 2-(4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二曱基-3-[1-喹啉-2-基-亞烧基]-1-(2-σ塞吩-2-基-乙基）-旅咬-4-酉同 161 5,5-二甲基-2-(4-甲基磺醯基-苯基）-3-[1-喹啉-2-基-亞烧基]-1-(2-°塞吩-2-基-乙基）-派咬-4-酉同 162 5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎琳-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-1-(2-噻吩-2-基-乙基）-2-p-甲苯基-哌啶-4-酮 163 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-5,5-二曱基-1-(4-曱基-苯 甲基）-3 - [ 1 - °比°秦-2 -基-亞烧基]-〇底σ定-4 -酉同 164 5,5-二曱基-3-[1-吡啶-2-基-亞烧基]-1-(2-噻吩-2-基-乙基）-2-p-甲苯基-哌啶-4-酮 165 苯曱基_3-(3,4-二甲基-苯基）-5-[1-(6-嗎啉-4-基 -°比°定-2 -基）-亞炫基]-派°定-2，4 -二酉同 166 1-苯甲基-5,5-二甲基-3-[l-(4-曱基磺醯基-苯基）-亞烷基]-2,3,5,6-四氫-lH-[2,3']二吡啶-4-酮 167 1-苯甲基-5,5-二甲基-3-[1-(4-三氟甲基-苯基）-亞 烷基]-2,3,5,6-四氫-111-[2,3|]二吡啶-4-酮 168 1-(2-氟-苯曱基）-5,5-二甲基-2-(4-甲基磺醯基-苯 基）-3 - [ 1 -σ比β定-2 -基-亞烧基]-旅°定-4 -酉同 169 1-(2-氟-苯曱基）-5,5-二甲基-2-苯基-3-[1-吼啶-2- 56 基-亞烧基]-派咬-4-酮 1-(2-氟-苯甲基）-5,5-二曱基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-°比啶-2-基）-亞烷基]-2-苯基-哌啶-4-酮 {5,5-二曱基_3-[1-(6-嗎琳-4-基-°比咬-2-基）-亞院 基]-4-側氧基-2-ρ-甲苯基-派咬-l-基}_乙酸 1-本曱基-3-[1 -(6-嗎淋-4-基-d比咬-2-基）-亞烧 基]-5-苯基-派咬-4-酮 1- 苯曱基-3-苯基-5-[1-°比啶-2-基-亞烷基]-派啶 -4-酮 4-侧氧基-3-苯基-5-[1-°比啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸（4-氯-苯基）-醯胺 4 -側氧基-3 -苯基- 5-[1-πϋ^-2-基-亞烧基]-V辰π定 -1-羧酸（4-甲基磺醯基-苯基）-醯胺 3.3- 二甲基-5-[1-(6-嗎琳-4-基-吼咬-2-基）-亞垸 基]-4-側氧基-2-苯基-哌啶-1 -羧酸苯基醯胺 2- 苯甲基-3，3-二曱基-5-[ 1-(6-嗎琳-4-基-吼咬-2-基）-亞烷基]-4-側氧基-哌啶-1-羧酸（4-曱氧基-笨 基）-醯胺 2 -苯曱基_3,3_二曱基- 5-[l-(6-嗎琳-4-基-〇比咬-2-基）-亞烷基]-4-側氧基-哌啶-1 -硫甲酸笨基醯胺 2-苯甲基-3,3-二曱基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-4-側氧基-哌啶-1-羧酸（4-氟-苯基）- 醯胺 2-苯甲基-3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎琳-4-基-〇比。定-2-基）-亞烧基]-4-側氧基-ί底咬-1-叛酸異丙基醯胺 2-苯甲基-3,3-二曱基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吼啶-2-基）-亞烷基]-4-側氧基-哌啶-1-羧酸p-曱苯基醯胺 2 -本曱基-3，3-—曱基- 5-[l-(6 -嗎琳-4 -基-〇比咬-2_ 基）-亞烷基]-4-侧氧基-哌啶-1-羧酸苯基醯胺 3.3- 二甲基-5-[1-(6-嗎琳-4-基-0比咬-2-基）-亞烧 基]-4 -側氧基-2 -苯基-派咬-l -叛酸p-甲苯基酿胺 3.3- 二甲基-5-[1-(6-嗎琳-4-基-0比11定-2-基）-亞烧 基]-4-侧氧基-2-苯基-哌啶-1-羧酸（4-甲氧基-苯 基醯胺 4-側氧基-3-苯基-5-[1-°比。定-2-基-亞烧基]-派0定 -1-叛酸（2,4-二曱氧基-苯基）-酸胺 57 200904812 186 侧氧基-3 -苯基-5-[1-吼唆_2_基-亞烧基]-略。定 -1-羧酸笨基醯胺 187 4_側氧基-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸P-甲笨基醯胺 188 3,3_二〒基-5_Π-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-4-側氧基-2-苯基-派啶小羧酸（4-氟-苯基）_醯 胺 189 3/[1_(4·甲基磺醯基-苯基）-亞烷基]-4-侧氧基-5- 苯基底唆-1 -叛酸苯基驢胺 190 3-[1-(4-甲基磺醯基-苯基）-亞烷基]-4-侧氧基-5-苯基-哌啶-1-羧酸（4-氯-苯基）-醯胺 191 3-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基亞烷基]_4_側氧基-5- 苯基-哌啶-1 -羧酸苯基醯胺 192 1，5,5-二甲基-3-[ 1-(6-嗎琳-4-基-α比0定-2-基）-亞烧 基]-2-苯基-u底α定-4-酉同 193 3,3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-4-側氧基-5-[1-吡啶 -2-基-亞烧基]-娘α定_1_叛酸（4-甲基續酿基-苯基）- 醢胺 194 3,3-二甲基-2-嗎琳-4-基曱基-4-侧氣基-5-[1-0比〇定 -2-基-亞規基]-α底π定_ι_叛酸（4-甲氧基-苯基）-酿胺 195 4-({3,3-二曱基-2-嗎啉-4-基甲基-4-側氧基-5-[1-°比啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羰基}-胺基）-苯曱酸 乙基酯 196 Ν-{3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞 烷基]-4 -側氧基-2 -苯基-哌啶-1 -羰基卜苯磺醯胺 197 1-甲烷磺醯基-3,3·二曱基-2-嗎啉-4-基曱基-5-[1-0比- 2 -基-亞炫j基]-略_咬-4 -酉同 198 3,3-二甲基-2-嗎啉-4-基甲基-5-Π-吡啶-2-基-亞 烷基]-1-(曱笨-4-磺醯）-哌啶-4-酮 199 1-曱烷磺醯基-3,3-二甲基-2-苯基-5-[l-吡啶-2-基 -亞烷基]-哌啶-4-酮 200 1-甲烷磺醯基-3,3-二甲基-5-[1-(6•嗎啉-4-基-0比 啶-2-基）-亞烷基]-2-苯基-哌啶_4·酮 # 201 3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烧基]-5-苯基 -1-(甲苯-4-磺醯）-哌啶-4-酮 202 3-苯基比啶-2-基-亞烷基]-卜（甲苯_4—磺醢）- 58 200904812 派咬-4-酮 203 1 -乙癒基-3-[l-(6-嗎°林-4-基-n比咬-3-基）-亞燒 基]-5 -本基-咏> π定-4 -嗣 204 1-乙醯基-3-甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）一 亞烧基]-3-苯基-Β底唆-4-_ 205 3-[1-(6 -嗎嚇 -4-基-°比d定-2-基）-亞烧基]-4-側氧基 -5-苯基-哌啶-1-羧酸苯基醯胺 ^ 206 1-甲烧績酿基_3-[1-(6 -嗎琳-4 -基-0比°定-2 -基）•亞 炫基]-5 -苯基-。底11 定-4-嗣 207 3-[1-(6-嗎°林-4 -基比〇定-2 -基）-亞烧基]-4 -側氧基 -5-苯基-哌啶-1-羧酸p-甲苯基醯胺 208 3-[1-(6-嗎啉-4-基-吼啶-2-基）-亞烷基]-4-側氧基 -5 -笨基-略α定-1-缓酸（2,4 -二甲氧基-苯基）-酿胺 209 4-側氧基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸（4-乙醯基-苯基）-醯胺 210 1-甲烷磺醯基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 σ定-4-酮 211 4-側氧基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸（2,4-二羥基-苯基）-醯胺 212 4 -側氧基-3 -苯基-5 - [ 1 -吡啶-2 -基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸（4-羥基-苯基）-醯胺 213 4-側氧基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸（4-甲烷磺醯基-苯基）-醯胺 214 1-(2,4-二羥基-苯磺基）-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-4-酮 215 4-{4-側氧基-3-苯基吡啶-2-基-亞烷基]-哌 啶-1-羰基}-苯磺醯胺 216 3-(4-羥基-苯基）-4-側氧基-5-[1-吡啶_2_基-亞烷 基]-哌啶-1-羧酸苯基醯胺 217 3-(4-羥基-苯基）-4-側氧基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷 基]-哌啶-1-羧酸（4-羥基-苯基）-醯胺 218 1-(4-乙醯基-苯甲醯基）-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烧基]-派。定-4-酮 219 3-(4-羥基-苯基）-5-[1-η比啶-2-基-亞烷基]-1-(甲苯 -4-續醯）-π辰啶-4-酮 220 3-(4-羥基-苯基）-1-(4-曱基-苯甲醯基）-5-[l-n比啶 59 -2-基-亞炫基]-η底α定-4-_ 1 -本增基-3 -本基- 5- [1-β比η定-2-基-亞烧基]-派〇定 -4-酉同 1-苯甲醯基-3-(4-羥基-苯基）-5-[1-°比啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-4-酮 1-(4-羥基-苯甲基）-2-(4-羥基-苯基）-5,5-二曱基 -3-[1-π比α定-2-基-亞烧基]-略B定-4-酉同 1-(4-羥基-苯曱基）-2-(5-羥基-2-甲氧基-苯 基）-5，5 -二曱基-3 - [ 1 - Dttα定-2 -基-亞烧基]-略π定-4 · 酮 1-曱烷磺醯基-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 咬-3-酮 1-苯磺基-3-(4-羥基-苯基）-5-[1-α比啶-2-基-亞烷 基]-σ底咬-4-¾ 1-苯甲基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-5,5-二甲基 -3-[l-(6 -嗎1^木-4-基-α比α定-2-基）-亞烧基]-派11定-4- 酮 1-苯曱基- 5- [1-(4 -曱烧石黃隨基-苯基）-亞烧基]-3,3-二甲基-。底°定-4-酉同 1- 苯甲基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-5,5-二曱基 -3 - [ 1 -α比°定-2 -基-亞烧基]-略·α定-4 -酉同 2- (2,5-二甲氧基-苯基）-5,5-二曱基-1-(4-曱基-苯 甲基）-3-[1-(6 -嗎琳-4 -基-〇比咬-2-基）-亞烧基]-旅 π定-4-酮 5.5- 二曱基-1-(4-曱基-苯曱基）-2-苯基-3-[1-吡啶 -2 -基-亞院基]-略^定-4 -赋 5.5- 二甲基-1-(4-曱基-苯甲基）-3-[1-(6-嗎啉-4-基 -π比α定-2 -基）-亞炫《基]-2 -本基-派°定-4 -酉同 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-5,5-二曱基-1-(4-曱基-苯 曱基）-3 - [ 1 -D比0定-2 -基-亞炫> 基]-α定-4 -嗣 2- (2,5-二甲氧基-苯基）-5,5-二甲基-1-(4-曱基-苯 甲基）-3-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-°比啶-2-基]-亞 烷基]-哌啶-4-酮 1-(3,4-二曱氧基-苯甲基）-5,5-二甲基-3-[l-(6-嗎 琳 4 -基-°比°定-2 y 1)-亞烧基]-2 -苯基-派°定-4 - 3同 3- (4-羥基-苯基）-1-曱烷磺醯基-5-[1-°比啶-2-基- 60 亞烧基]-α底σ定-4 -酮 1 -苯續基-3 - (4 -經基-本基）-5 - [ 1 -D比咬-2 -基-亞烧 基]-α底α定-4-酉同 1 - ( 4 -胺基-本續基）-3 -苯基-5 - [ 1 - **比α定-2 -基-亞烧 基]-σ底咬-4-酮 1-(4-羥基-苯曱醯基）-3-(4-羥基-苯基）-5-[1-。比啶 -2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 1-(3,5-二羥基-苯甲醯基）-3-苯基-5-[l-吼啶-2-基-亞烧基]-派。定-4-g同 1 - ( 4 -胺基-本續基）-3 -苯基-5 - [ 1 - °比°定-2 -基-亞炫 基]-π底咬-4-®^ 4-{4-侧乳基-3-本基-5-[ 1 -°比咬-2-基-亞炫基]-派 啶-1-磺醯}-苯曱醯胺 4-{3-(4 -經基-苯基）-4-側乳基-5-[ 1 -吼°定-2-基-亞 烧基]_娘。定_ 1 •績@& }-苯甲酿胺 1-(3-胺基-4-羥基-苯曱醯基）-3-苯基-5-[1-。比啶 -2yl-亞烧基]-σ底σ定-4-酉同 1-(3-胺基-4-羥基-苯甲醯基）-3-(4-羥基-苯 基）-5 - [ 1 -π比α定-2 -基-亞烧基-派。定-4 -酉同 1- (2,4-二輕基-苯績基）-3-(4-輕基-苯基）-5-[1-0比 咬^-基-亞烧基彳-旅咬-心酉同 2- {4-侧乳基-3-苯基-5- [1-°比α定-2-基-亞烧基]-〇底 啶-l-基}-乙醯胺 2- {3-(4 -經基-苯基）-4-側氧基-5-[ 1 -°比σ定-2-基-亞 烷基]-哌啶-l-基}-乙醯胺 4 -侧氧基-3 -苯基-5 - [ 1 - ntb 11定-2 -基-亞烧基]-派0定 -1-磺酸醯胺 3 - (4 -經基-苯基）-4 -側乳基-5 - [ 1 - °比α定-2 -基-亞烧 基]-α底σ定-1 -績酸龜胺 4 -側氧基-3 -苯基-5 - [ 1 - ntb 定-2 -基-亞烧基]-派。定 -1-羧酸（4-胺基-苯基）-醯胺 3- (4-輕基-苯基）-4-側氧基- 5- [l-ntb σ定-2 -基-亞烧 基]-略11 定-1-叛酸（4-胺基-苯基）-酿胺 1-(4-胺基-苯甲醯基）-3-(4-羥基-苯基）-5-[1-。比啶 -2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 1 - (4 -胺基-本曱疏基）-3 -苯基-5 - [ 1 -α比σ定-2 -基-亞 61 烧基]-°底α定-4-酮 4- {4-側乳基-3 -苯基- 5- [1-β比α定-2-基-亞烧基]-0底 啶-1-羰基}-苯曱醯胺 4-{3-(4-羥基-苯基）-4-側氧基-5-[1-吼啶-2-基-亞 烧基]-派咬-1-幾基}_苯甲酿胺 3-{4 -側氧基-3 -苯基- 5- [l-ntba定-2-基-亞烧基]-旅 啶-1-磺醯}-苯曱酸 3-{3-(4 -輕基-苯基）-4-側氧基- 5- [l -atb咬-2-基-亞 烷基]-哌啶-1-磺醯}-苯曱酸 3-{4-側氧基-3-本基- 5- [1-σΛ a定-2-基-亞烧基]-0底 啶-1-羰基}-苯甲酸 3- (3-(4 -經基-本基）-4 -側氧基- 5- [l-a比σ定-2-基-亞 烷基]-哌啶-1-羰基}-苯甲酸 4- {4-側乳基-3 -苯基- 5- [l-fltb Β定-2-基-亞烧基]-0底 α定-1 -戴基}-苯橫酸胺 1-(4-甲烷磺醯基-苯甲醯基）-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞炫基]-11 底β定-4 -酉同 4-({4-側氧基-3-苯基-5-[1-吼啶-2-基-亞烷基]-哌 α定-1-徵基}-胺基）-苯甲酸 4-({3-(4-羥基-苯基）-4-側氧基比啶-2-基-亞 烧基]-11底咬-1-獄基}-胺基）-苯甲酸 1- (4-羥基-苯甲醯基）-3-(4-羥基-苯基）-5-[1-(4-甲 烧石黃酸基-苯基）-亞炫> 基]-派σ定-4-酉同 3- (4-輕基-苯基）-5-[1-(4-曱烧石黃酿基-苯基）-亞烧 基]-4-侧氧基-哌啶-1 -羧酸（4-羥基-苯基）-醯胺 2- (4-胺基-苯基）-5,5-二曱基-3- [1-°比0定-2-基-亞烧 基]-1-(2 -a塞吩-2-基-乙基）-D底a定-4-酉同 2-(2,4-二羥基-苯基）-5,5-二曱基比啶-2-基-亞烧基]_1_(2-σ塞吩-2-基-乙基）-a底a定-4-酿I 2-(3-胺基-4-羥基-苯基）-5,5-二曱基-3-[l-吡啶-2-基-亞乙基]-1 - (2 - a塞吩-2 -基-乙基）-派°定-4 -酉同 4- [5,5-二曱基-4-側氧基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷 基]-1-(2-噻吩-2-基-乙基）-哌啶-2-基]-苯甲醯胺 1 - ( 3 -經基-苯石黃基）-3，3 -二甲基-2 -苯基-5 - [ 1 -0比σ定 -2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 1-(2,5-二羥基-苯磺基）-3,3-二曱基-2-苯基-5-[1- 62 200904812 吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 4-{3,3-二曱基_4_側氧基-2-苯基-5-[1-吼啶-2-基- 亞烷基]-哌啶-1 -羰基}-苯磺醯胺 4-(1-(4-羥基-苯曱基）_5,5_二甲基-4-側氧基 Γ °比啶-2-基-亞烷基]-哌啶_2_基}-苯曱醯胺 2-(4-胺基-苯基）_1_(3,4-二羥基-笨曱基）-5,5-二曱 基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶_4_酮 4-{1-(3,4-二羥基_笨曱基）_5,5_二甲基_4_側氧基 -3-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶_2_基卜苯甲醯胺 1-(3,4-一髮基-苯甲基）-2-(4-經基-苯基）-5,5-二甲 基-3-Π-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶_4_酮 4-(H-側氧基-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基·]_哌 啶-1-^炭基}-胺基）-苯甲酸 4-側氧基-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]_哌啶 -1-羧酸（4-胺甲醯基-苯基）_醯胺 1-(4-羥基-苯甲醯基）-3-(4-羥基-苯基）比啶 -2-基-亞炫基]_派咬_4_酮 輕基-本基）-4-側氧基-5-[ 1 - η比π定-2-基-亞烧 基]-j底啶-1-羧酸（4-羥基-苯基）_醯胺 3-，氧基-2-苯基-4-[l-吡啶-2-基-亞烷基μ哌啶 -1 -缓酸酿胺
273 274 275 276 277 278 279 280 281 282 283 284 285 286 287 288 2-(4-胺基-苯基）-1-(4-經基-苯甲基）-5,5-二甲基 -3-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 3ι",^气苯基[ 1 - °比咬_2-基亞烧基]-°底咬 -1-¾酸醯胺 ^(4-备基-苯磺基）_2_苯基_4_[1_吡啶_2_基_亞烷 基]-派17定-3-酮 經基-苯甲酿基苯基_4七· 0比。定_2 亞 知*基]-旅咬-3-酮 'm2—ί基冰[卜比唆-2-基-亞烧基]-娘。定 -1-羧酸（4-羥基-苯基醯胺 々氚袁兑-2_綦基-4_[ 1 - °比°定_2_基-亞烧基]-略。定 -1-竣酸（4-胺磺醯基-苯基）_醯胺 本發明另-實施例提供醫藥上可接受組成物，其含本 發明化合物及與醫藥上可接受的佐劑、稀_或載體混合。 63 200904812 醫藥組成物 本毛明另一實施態樣提供有一種醫藥組成物，其包含 扣2上有效劑量之—個或多個式⑴或（ιι)化合物。也可能直 接’又有任何配製，而個別或結合投遞治療上有效量之式⑴ 或（）化&物，但一般實務上則是將化合物以醫藥的藥劑形 式乂亦即3有醫藥上可接受之成分及至少一個活性成分來 進仃投遞。這些藥劑形式可經由各種不同的路徑，包含口 服、局部、經皮、皮下注射、肌肉注射、靜脈注射、鼻腔、 肺等路徑進行投遞。 10 . 口服組成物可以固體或液體藥劑的形式，固體藥劑形 式I包I丸粒(pellets)、藥袋(p_hes)、囊袋（saehets)或不 連貝的單位如片劑（tables)、多微粒單位、膠囊（軟、硬明膠） 等液體藥劑形式可為触劑（elixirs)、懸浮液、乳〉夜、溶液、 糖水等打算用來口服之組成物，可用本領域任何已知製 15作組成物的方法來製備，而這種醫藥組成物除了活性成分 外，尚可包含賦形劑如稀釋劑、崩解劑、黏結劑、促溶劑 (llzers) /閏滑劑、滑動劑（glidants)、表面活性劑、助 懸劑、乳化劑、螯合劑、穩定劑、香料、甜味劑 '色素等。 適。的賦形劑舉例包括乳糖 ' 纖維素及其衍生物如微晶纖 20維素、甲基纖維素、經基丙基甲基纖維素、乙基纖維素、 «氫飼、甘露醇、殿粉、明膠、聚乙_口各㈣、各種 ,二拉伯|肖拉加康斯膠 '黃原膠、蕩膠及其衍生物的 Μ膠' 山梨醇、葡萄糖、木糖醇、硬脂酸鎮、滑石粉、谬 體二氧化石夕、礦物油、甘油單硬脂酸、甘油合成酿、澱粉 64 200904812 享夂鈉、父又聚維酮（cr〇ss povidone)、交聯羧曱基纖維 二> —_乳化W丨如聚乙一醇、山梨醇脂肪酸、醋類、聚乙 醇烧基鍵、糖醋、聚氧乙烯聚氧丙基嵌段共聚物、聚不 餃和知肪酸單酯、雙酯及其混合物。 5 、'主射用之無菌組成物可根據傳統醫藥實務的方式，將 ^生成刀'谷解或懸浮在載劑如注射用水、N-曱基-2-吼咯烷 -同丙—知和其他乙二醇、醇類 '自然存在的植物油像芝 麻1、、椰+油、花生油、棉花仔油或合成脂肪載劑像油酸 乙酉曰或類似載劑來配製。緩衝劑、抗氧化劑、防腐劑、複 1〇合f象纖維素衍生物、胜肽、多肽和環糊精及類似物，如 果需要的話也可併入。除了立即釋放劑型以外’尚能有緩 慢、延遲或控制釋放的活性成分的劑型。 能夠達到治療效果的活性成分含量，當然可隨特定化 » =、給樂途徑、治療主體、打算治療的特定失調或疾病 而所改變。本發明化合物能以口服或非口服的方式，每 曰以〇顧至1500毫克/公斤的劑量投遞，較佳為每日以〇 〇1 至1500毫克/公斤的劑量投遞，更佳為每日以〇1至15〇〇 =的Λ量Γ遞’最佳為每日以G.1至⑽毫克/公斤的劑量 ::。給成年人的劑量—般在每曰5毫克至城的範圍，較 佳為每曰5毫克至2克。不連續單元之片劑或其他藥劑型， I方.便地包含有效劑量或倍數有效劑量之本發明化合物， 舉例如含5至500毫克的單元。 本發明再-實施例提供製備本發明化合物的方法。 以下反應流程提供合成本發明化合物的可選擇途徑。 65 200904812 本發明式⑴及（II)化合物可由以下流程製備，於後將更 進一步描述。
常4 (I)
式⑴及（II)化合物可透過中間物（ΙΠ)或（IV)獲得，其中 R1、R2、R3、r4、R5、尺6及尺7之定義如上述。 流程-I π
(川-a) (IV-a) a) RiCHO, NaOH/KOH ; (b) RiCHO，派。定（10 〇/〇)，乙酸(5〇%);(c) 0填，HBr-乙酸，ii)三苯基膦；（d)RlCH〇 10 在本發明一具體實施例中，如流程_1所示，式⑴或（π) 化合物可藉由於存有鹼類（如水溶液NaOH或ΚΟΗ、曱醇 納、乙醇鈉、第三丁醇鉀）的溶劑（如甲醇、乙醇、N—二丙醇、 66 200904812 異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇）中，或存有氳化鈉之溶 劑（如甲苯、四氳呋喃、二甲基甲醯胺或吡啶）中，在〇°C至 110°C的溫度範圍之間，將式RiCHO的醛類（其中Ri如上 述），如未取代或經取代之苯甲醛、吡啶曱醛、吡咯曱醛、 5 嗤琳曱搭、啥喔琳曱醒或嗟唾琳曱醒·，分別與經取代之式 (III)或（IV)哌啶酮及溶於甲苯之哌啶，進行反應2至12小時 來製備。 參考文獻：（Furniss, et al, Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, New York ； John Wiley & 10 Sons, Inc, (1989),第 1033 頁及 Canadian Journal of Chemistry, 1968, 46, 1952-1956)，以分別獲取式（I)及（II)化 合物，所有其他取代基如上定義。 在另一方法中，式（I)或（II)化合物可透過在含10%哌啶 及50%乙酸的乙醇中，以4A°分子篩的索氏提取器（Soxhle) 15 分別迴流式RiCHO的醛類及經取代之式（III)或（IV)哌啶酮 溶液24至30小時。 或者，將式（III)或（IV)化合物溶解於含有HBr-乙酸之適 合的溶劑如四氣化碳或曱醇，並在0°C至80°C下以等莫耳份 量的溴處理2小時，所獲的粗產物在60°C至110°C的溫度 20 下，以溶於適合溶劑如曱苯之三苯基膦處理30分鐘至2小 時，因此獲得之三苯基膦鹽（ΙΙΙ-a)及（IV-a)在100°C至115°C 的溫度下，以溶於適合溶劑如吡啶之R/HO處理4至6小 時，而可分別獲得式（I)及（II)化合物。 67 200904812 在另一具體實施例中，如下流程-Π所示，式（1)化合物 可由以下方法製得： 0在醇類溶劑如甲醇、乙醇、丙醇或正丁醇中，將式 R6nh2的胺類’如未經取代或經取代之苯甲基胺、嗟吩乙基 胺、噻吩甲基胺、呋喃基〒基胺'嗎啉乙基胺、哌啶乙基 月女哌秦乙基月*、環丙基胺、環戊胺、2_胺基甲基-異嗯 唾’與-或兩當量之r4CH〇,如甲搭、苯甲酸，於旳至HO C溫度範圍内，進行2至16小時反應。
流程-II
R6N
R2R3R4 W ) ΛΝ丨么 XR4 +
Re 10 (HI) (i)
(a) l) R4CHO，d)未經取代或經取代之丙酮，HC1 ; (b) R5CH〇, NaOH/KOH ； (c) RjCHO, NaOH/KOH 將由此所獲之混合溶液滴入溶於含1〇%至5〇%無機酸 15 (如鹽酸、硫酸、高氯酸）或有機酸（如乙酸、丙酸、丁酸、 68 200904812 庚馱）的未經取代或經取代的丙酮（如2-甲基-3- 丁酮、3_苯基 丁、苯基丙酮）之醇類迴流溶液中（1-2小時），再迴流 8-1〇小時，以獲得式（v)或（v_a)化合物。 瓜 .·)接著’透過洛解式（V)化合物於含有驗類（如氫氧化 5鈉或氫氧化鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀，或如甲苯、 四氫呋喃、二曱基甲醯胺或吡啶溶劑中之氫化鈉）之適當溶 劑（如乙醇、甲醇、丙醇、丁醇）中，同時溶解哌啶於曱苯中， 並在〇。(：至110°C的溫度下，以式R/HO化合物（如未經取代 或經取代之苯曱醛、吡啶甲醛、噻吩曱醛、呋喃基甲醛、 〇比咯甲醛）進行處理2至16小時的方式，製備出式（in)化合 物。 iii)式（I)化合物可由式（III)或（V_a)化合物以流程_1所 迷的方法進行製備。
流程-III
(VI)
〇
(VII) 0
r2 r3
r2 r3 r4 (a) Zn, TMSI ; (b) NaCNBH3 ; (c)未經取代或經取代之乙基丙烯酸 略，乙酸或乙基-3-溴丙酸酯，K2C03 ; (d) Na〇Et ; (e) dMS〇:h20=(1:1) ; (f) RiCHO，NaOH/KLOH ; (g) R6-羧酸，EDC1， 69 15 200904812 HOBT，DIEA或BOP，DIEA/R6-幾基氣化物，三乙基胺；（h) r6NC〇 或ReNCS/R6NH2，三光氣或硫光氣；（i) r6_氣甲酸酯，三乙基胺 /R&OH，三光氣，DIEA;(j)草醯氣乙酯，三乙基胺；（k)R6_鹵素或 R6 S02C1，三乙基胺 5 在另一具體實施例中’如流程-III所示，式⑴化合物可 用以下方式製備。 i) 將碘三曱基矽烷加入溶於溶劑（如二氣曱烷、氯仿、 四氯化碳、四氫呋喃、甲苯）之鋅懸浮液中，並在〇〇c至〗j 〇 f ' 10 t的溫度範圍中攪拌1至2小時，再將乙基溴異丁酯加入， 並攪拌15分鐘至1小時，接著添加式R4CN化合物（如未取代 或L取代之笨基乙腈、苯並腈或嗎琳-4_基乙腈），在6〇它至 U0°C下持續攪拌2至8小時。冷卻反應混合液，並以矽藻土 過濾後真空蒸散溶劑。所獲之粗產物在〇<t至11〇£)(：下，以 15硼氫化鈉或硼氫化氰鈉在適當溶劑（如醇類）中進行還原1至 6小時’以獲得式（VI)化合物。 ii) 式（VII)化合物可藉由在〇。(：至16〇。〇的溫度範圍 I 内，於/谷劑（如甲苯、N二〒基吡咯烷酮 '醇類）中，將式（vi) 化合物與含酸類（如乙酸、鹽酸）經取代或未經取代之丙烯酸 20乙酉曰進行反應1至6小時的方式製備。或者，於至^ ^代 的溫度範圍内’在存有鹼類（如碳酸鉀、碳酸納或氫化納） 的洛劑（如甲苯、四氫咬喃、二甲基甲酿胺、二氯甲幻中， 透過將式㈤化合物與經取代或未經取代之乙基_3_漠丙醋 進行反應1至12小時以獲得式（νπ)化合物。 200904812 iii) 在-78°C至ll〇°C的溫度下，於適當溶劑（如乙醇、 曱醇、丁醇、甲苯、四氫呋喃）中，將式（VII)化合物以鹼類 (如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫化鈉、鋰六曱基二矽 氮烷、二異丙基醯胺鋰、正丁基鋰）進行處理3至12小時， 5 以獲得式（VIII)化合物。 iv) 進一步，在60°C至150°C的溫度下，透過將式（VIII) 化合物及二甲基亞職（DMSO):水（1:1)混合液進行迴流6至 12小時，以提供式（IX)化合物。 v) 式（X)化合物可由式（IX)化合物以流程-I所述之方 10 法進行製備。 vi) (a)在0°C至25°C的溫度下，於溶劑（如四氳咬喃或二 曱基甲醯胺）中，將R6羧酸與1-羥基苯並***及1-(3-二甲基 胺基丙基）-3 -乙基碳二亞胺鹽酸鹽（EDC1)或苯並***-1 -基-氧三（二甲基胺基）膦六氟磷酸酯（BOP)進行反應約1小時， 15 接著添加N-乙基二異丙基胺、式（X)化合物，於室溫下攪拌 6至20小時而可製備出式（I)化合物。 參考文獻：（i)(Sheehan，J_ C.; Ledis, S.L.; Journal of American Chemical Society, (1973), 95, 875) o (ii)(Keller-Schirlein, W; Muller, A; Hagmann, L; Schneisler, 2〇 U; Zahner, H; Helv. Chim. Acta, (1985), 68, 559.; Le Nguyen, D; Castro, B; Peptide Chemistry (1987); Protein Research Foundation, Osaka, (1988), 231.; Kiso, Y; Kimura, T; Chemical Abstract, (1991)，114, 164722K)。 在另一方法中，於0°C至110°C的溫度範圍下，在溶劑 25 (如二氣曱烷或曱苯）中，將R6羧酸以草醯氯或亞硫醯氯處理 71 200904812 3至4小時，以獲得中間物R6羰基氯化物，然後於〇°C至25°C 的溫度範圍内，在存有鹼類（三乙基胺或碳酸鉀）之溶劑（如 四氫呋喃、甲苯、二曱基曱醯胺）中，以式（X)化合物處理j 至4小打’以提供式⑴化合物。亦或，在1 〇〇。(3至140。(：的溫 5度範圍内，於溶劑（如曱苯、二甲苯）中，將r6羧酸之酯類以 式（X)化合物處理1至12小時，以提供式⑴化合物。 (b)透過將&異氰酸酯或r6異硫氰酸與式（X)化合物 在溶劑（如甲苯、二曱苯或氣仿）中進行迴流6至12小時，以 製備出式（I)化合物。 10 R6異氰酸酯的製備方式，可透過於0。(：至60°C的溫度範 圍内，在溶劑（如二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、甲苯） 中，將I羧酸以乙基氯甲酸酯、三乙基胺或N_乙基二異丙 基胺進行處理30至3小時，以製出r6混合酐，再於25它至11 〇 °c的溫度範圍内，以疊氮鈉（在水中）處理1至12小時得到化 15 疊氮化物，接著將&疊氮化物在甲苯或二甲苯中迴流1至4 小時以獲得R0異氰酸酯。參考文獻_· (Carl Kaiser and J〇seph
Weinstock，Org. Syn. Coll, (1988)，Vol. 6, 95, 910)。 ¢)亦或’式（I)化合物的製備方式’可透過於〇。(：至3〇 °C的溫度範圍内’在存有驗類（如三乙基胺、N_二乙基二異 20 丙基胺、碳酸氫鈉、卸或納碳酸鹽）之溶劑（如二氯甲烧、氯 仿或一氯乙烷）中，將R^NH2與三光氣或硫光氣進行反應3〇 分鐘至2小時，接著加入式（X)化合物，並於〇它至6〇〇c的溫 度範圍内攪拌1至6小時。參考文獻··（Iwakura，Y，Uno, K.，
Kang, S·，J.Org. Chem., (1966), 31, 142; Kurita，K., Iwakura, 25 Y·，Org. Syn. Coll. Vol. 6, (1988), 715)。 72 200904812 d) 式（I)化合物的製備方式，可透過於〇°C至60T：的溫 度範圍内’在存有鹼類（如三乙基胺、N-二乙基二異丙基 胺、鉀或鈉碳酸鹽）之溶劑（如四氫呋喃、乙腈、甲苯）中， 將式（X)化合物與乙基氣甲酸或苯基氯甲酸進行反應丨〇分 5 鐘至8小時。 亦或’可透過於〇°C至2(TC的溫度範圍内，在存有鹼類 (如三乙基胺、N-二乙基二異丙基胺、鉀或鈉碳酸鹽）之溶劑 (如二氣甲烧、氯仿或二氯乙烷）中，將r6醇類與三光氣或硫 光氣進行反應約1小時，接著加入式（X)化合物，並於〇°c至 10 60°C的溫度範圍内攪拌1至6小時，以獲得式（I)化合物。參 考文獻：（Cotarca，L., Detogan, P·, Norddli, A·, Sunji, V., Synthesis, (1996) 553)。 e) 式（I)化合物的製備方式，可透過於〇。〇至u〇°c的溫 度範圍内，在存有鹼類（如三乙基胺、或碳酸鉀）之溶劑（如 15 四氫°夫响、二氣曱燒、曱苯）中’將式（X)化合物與乙基草醯 氯進行反應3至6小時，接著於〇°c至⑹^的溫度範圍内以化 胺類在溶劑（如二甲苯、二甲基乙醯胺、N_甲基_2_吡咯烷酮） 中處理2至16小時。 (f)式（I)化合物的製備方式，可透過於〇它至的 2〇 溫度範圍内，在存有鹼類（如三乙基胺或碳酸鉀）之溶劑（如 四氫呋喃、二氯甲烷、乙腈、甲苯）中，將式（χ)化合物以 Re-鹵素或R_6續醯氣進行處理1至6小時。
流程-IV 73 200904812
(a)二眾甲經，K2C03 ; (b) K2CO3 ; (c)乙基丙二酿氯，三乙基胺/ 乙基氫丙二酸酯，EDCI，HOBT，DIEA ; (d)未經取代或經取代之乙基 丙烯酸酯，乙酸或乙基-3_溴丙酸酯，K2C〇3 ; (e)丨）Na〇Et，Η) DMS0:H20 (1:1) ; (f) RjCHO, NaOH/KOH 在另一實施例中，如流程_IV所示，式.(I)化合物可由以 下過程製備。 1)於0 C至lior的溫度範圍内，在存有鹼類（如碳酸 鉀、碳酸鈉、氫化鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀或甲醇鈉）之溶 10劑（如N-曱基吡咯烷酮、曱苯、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯 胺）中，將R3羧酸的酯類以三聚甲醛進行處理2至12小時， 以獲得式（XI)化合物。 u)於oc至not的溫度範圍内，在存有鹼類（如碳酸 鉀、碳酸鈉或氳化鈉）之溶劑（如甲苯、二甲苯、二甲基吡 Μ咯烷酮、一曱基甲醯胺或二甲基乙醯胺)中’將式(χΙ)化合 物以R6胺類進行處理2至12小時，以獲得式（χπ)化合物。 74 200904812 iii) 於0°C至110°C的溫度範圍内，在含鹼類（如碳酸 鉀、碳酸鈉、氫化鈉、三乙基胺或N-乙基二異丙基胺）之溶 劑（如四氫呋喃、乙腈、二曱基甲醯胺、曱苯、二氯曱烷） 中，將式（XII)化合物與乙基丙二酸氣化物進行反應1至8小 5 時，以獲得式（XIII)化合物。亦或，於0。(：至251：的溫度内， 在溶劑（如四氫呋喃或二甲基甲醢胺）中，將乙基氫丙二酸與 1-羥基苯並***及1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽（EDC1)進行處理約1小時，接著添加N_乙基二異丙基 胺、式（XII)化合物，並於室溫下持續攪拌6至20小時以獲得 10 式（XIII)化合物。 iv) 於0°C至110°C的溫度範圍内，將式（χπ)化合物在 含酸類（如乙酸、鹽酸或乙基-3-溴丙酸酯）含鹼類（如碳酸 鉀、碳酸鈉、三乙基胺或N-乙基二異丙基胺）之溶劑（如乙 醇、甲醇、丁醇、乙腈、二曱基甲醯胺或甲苯）中，與未經 15 取代或經取代之乙基丙烯酸酯進行反應1至12小時，以獲得 式（XIV)化合物。 v) 更進一步，在_78°C至11(TC的溫度範圍内，將式 (XIII)或（XIV)化合物與於適當溶劑（如乙醇、甲醇、丁醇、 曱苯或四氫0夫喃）中之適合驗類（如曱醇納、乙醇銅、第三丁 20 醇鉀、氫化鈉、鋰六曱基二矽氮烷、二異丙基醯胺鋰、正 丁基鋰）進行處理3至12小時，以獲得環化中間物，再於65 C至150 C的溫度範圍内，以二甲基亞颯（dms〇):水（1:1) 混合液處理6至12小時，以分別獲得式（χν)或（χνΐ)化合物。 75 200904812 遵照流程-I所述之過程，可將式（χν)或化合 物轉換成式（I)化合物。 流程-IV 〇
(a)—乙基被酸S旨，NaH，（b)二甲苯，迴流；（c)未經取代或經取代之 乙基丙烯酸酯，乙酸或乙基-3-溴丙酸酯，K2C03 ; (d) i) NaOEt，ii) DMS0：H20, (1:1) ； e) RiCHO, NaOH/KOH 在本發明更一實施例中，式（I)化合物可由流程_v所示 的方式獲得。 10 i)於60°c至150°c的溫度範圍内，在存有鹼類（如氫化 鈉、鉀或鈉碳酸鹽）之溶劑（如曱苯、二甲苯、乙腈、二甲基 甲醯胺、N-二甲基吡咯烷酮、二甲基乙醯胺）中，將r3羧酸 的酯類以二乙基碳酸酯進行處理6至12小時，以獲得式 (XVII)化合物。 15 ii)於100°C至140°c的溫度範圍内，在溶劑（如曱苯或 二曱苯）中，將式（XVII)化合物以R6胺類進行處理1至12小 時’以獲得式（XVIII)化合物。 76 200904812 iii)於0 C至11 Ot：的溫度範圍内，在含驗類（如；5炭酸鉀 或鈉、二乙基胺、N-乙基二異丙基胺或氫化鈉）之溶劑（如乙 醇、甲醇'丁醇、二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、曱苯或二 甲基甲醯胺）中，將式（XVIII)化合物與含酸類（如乙酸、鹽 5酸或乙基_3_溴丙酸酯）之未經取代或經取代的丙烯酸乙酯 進行反應1至8小時’以獲得式（χιχ)化合物。 IV)更進一步，在_78〇C至11〇〇c的溫度範圍内，將式 r (XIX)化合物與於適當溶劑（如乙醇、甲醇、丁醇、曱苯或四
Si夫响）之適合驗類（如甲醇鈉、乙醇納、第三丁醇钟、氫化 10納、經六甲基一石夕氮烧、二異丙基醯胺鐘、正丁基鋰）進行 處理3至I2小時，以獲得環化中間物，再於65〇c至15{rc的 - 溫度範圍内，以二曱基亞砜（DMSO):水（ι:1)混合液處理6 至12小時，以獲得式（XX)化合物。 v)式（I)化合物可由式（XX)化合物以流程_〗所述之方 15 法獲得。 本發明式（Π)化合物可由以下流程製備’於後將進一步 C - 描述。 ^R1
匕八广％ R6 (II) 其中R!、R2、R3、R4、心及以之定義如上述。 77 200904812
流程-VI
e/f/g/h 一 /
Ο b
r3 r6 (a)經取代或未經取代之乙基3-溴丁酸醋，CsC〇3 ; (b)
LHMDS; (c) HC1;⑷ RiCHO, NaOH/KOH; (e) R6-羧酸，EDCI，HOBT， DIEA或BOP，DIEA/R6-羰基氣化物，三乙基胺；⑴ReNCO或 R6NCS/R6NH2，三光氣或三硫光氣；（g) R6-氣曱酸酯，三乙基胺 /R6OH，三光氣，DIEA;(h)R6-ii 素或R6S02C1,三乙基胺 在本發明另一具體實施例中，如流程-VI所示，式（η) 化合物可由以下方式獲得。 於〇°C至11〇它的溫度範圍内，在存有鹼類（如三乙基 胺、N-乙基二異丙基胺、碳酸鉋（CsC03) '鉀或鈉碳酸鹽） 之溶劑（如四氫呋喃、乙腈、甲苯、二曱基甲醯胺）中，將 78 10 200904812 R3-胺基乙酸乙酯以經取代或未經取代之乙基3-溴丁酸酯或 乙基3-氣丁酸酯進行處理30分鐘至12小時，獲得式（XXI)化 合物後，再根據流程-ΠΙ (VI)中描述的方法，以R6衍生物進 行處理，以得到中間物（XXII)。 5 在-78°C至110°C的溫度範圍内，將式（XXI)化合物及中 間物（XXII)與於適當溶劑（如乙醇、甲醇、丁醇、甲苯或四 氫呋喃）中之適合鹼類（如曱醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、氫 化鈉、鋰二（三曱基矽烷基）醯胺（LHMDS)、二異丙基醯胺鋰 或正丁基鋰）進行處理3至12小時，以分別獲得環化中間物 10 (XXIII)及（XXIV)，再於60°C至110°C的溫度範圍内，以鹽酸 水溶液處理6至12小時，以分別獲得式（XXV)及（IV)化合物。 可藉由流程-I所述的方法，由式（XXV)及（IV)化合物製 出式（XXVI)及（II)化合物，再以流程-III (IV)所述的方法， 處理式（XXVI)化合物，以得到式（II)化合物。 15 通常知識者可知道，使用經適當修飾且含有各種不同 取代基的起始物來取代。通常知識者可藉由習知合成有機 技術及微波技術，由起始物（不論是經由購買或使用先前方 法製備）合成出本發明所揭露之化合物。 本發明之化合物可具有掌性中心，且產生如消旋化合 20 物、如單獨的非鏡像異構物或鏡像異構物、以及如構形異 構物，而所有異構形式皆包含在本發明中。因此，當化合 物具有掌性，分離的鏡像異構物（大體上不含有另一者）也包 含於本發明的範圍中；也包含兩鏡像異構物的所有混合物。 79 200904812 然而’本發明新穎性化合物不侷限於本發明所述的形 成類型，同時上述化合物的任何組合或化合物的其中一部 分也可能自成一類。 根據上述流程中的步驟，使用適當材料可製出本發明 5 新穎性化合物，同時更以下述具體實施例說明，而實施例 並非視為限制本發明於隨後所主張的申請專利範圍。 實施例1 1-本甲基-3，3-二甲基-5-[1-(6-嗎琳-4-基比咬-2-基）-亞烧 基]-略咬-4-嗣 10 步驟A : 6-嗎啦-4_基比咬_2_甲搭的製備 6-漠 °比 0定-2-曱搭（1.9 g，1〇 mmol)、嗎琳（1.75 g，20 mmol)和碳酸鉀（3 g ’ 22 mmol)的懸浮液，於乙腈（2〇 mL) 中回流20小時’而後冷卻反應混合物至室溫，以水（2〇 mL) 稀釋’並以鹽酸水溶液調整pH值至7。將混合液倒入水（5〇 15 m L)中’並以乙酸乙S曰（20 mLx3)卒取，合併有機層並以水 (1 0 mLx2)、鹵水（10 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並真空 下蒸發溶劑。殘餘物使用矽膠藉由管柱層析法，以4〇〇/0乙酸 乙酯己烷溶液作為沖提液進行純化，而可獲得黃色固體狀 之上述標題化合物（1.5 g)。 20 ^NMR (DMSOd6)： δ 3.55-3.58 (4Η, t), 3.91-3.94 (4H, t), 7.15-7.18 (1H, d), 7.56-7.61 (1H, d), 7.65-7.6 (1H, t), 9.98 (1H, s). m/e: 193 (M+1) 步驟B : 1-苯甲基-3,3-二甲基-哌啶-4-酮的製備 80 200904812 將苯甲基胺（12 g ’ 112 mmol)及甲醛（2 g，66.6 mmol) 的乙醇（30 mL)溶液在室溫下攪拌30分鐘，混合液滴入含有 10〇/〇鹽酸的3-甲基-2-丁酮（2.8 g ’ 32.5 mmol)乙醇回流溶 液，反應混合液回流8小時。待反應完成後，冷卻混合物至 5 室溫，並倒入水（1〇〇 mL)中，使用碳酸氫鈉水溶液將?)11值 調整到7 ’並以乙酸乙酯（50 mLx3)萃取。合併有機層並以 水（50 mLx2)、鹵水（50 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並真 空下蒸發溶劑。殘餘物使用矽膠藉由管柱層析法，以2%乙 fee乙Sa己;!：元〉谷液作為沖提液進行純化，而可獲得褐色液體 10 狀之上述標題化合物（2g)。 ^NMR (DMSOd6): δ 1.16 (6Η, s), 2.70-2.71 (2Η, t), 2.72-2.77 (2H, t), 3.40-3.42 (2H, s), 3.50-3.52 (1H, d), 3.56-3.66 (1H, d), 7.20-7.22 (2H, m), 7.26-7.28 (3H, m) m/z: 218 (M+1) 15 步驟C: 1-苯曱基-3,3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）- 亞烷基卜哌啶-4-酮的製備 將實施例1步驟B之產物（0.3 g，1.38 mmol)甲醇（20 mL) 溶液冷卻至0°C，並將氫氧化鈉（〇」6 g，4 mmol)及實施例1 步驟A之產物（0.22 g’ 1·14 mmol)水溶液加入反應混合液 2〇 中’於室溫下攪拌8小時。待反應完成後，冷卻混合物至0 °C ’以水（20 mL)稀釋。所得的固體沉澱物以水（1 〇 mLx2) 清洗，並真空乾燥以獲得黃色固體狀之苯甲基_3,3-二曱 基-5-[ 1-(6-嗎琳-4-基比咬_2_基）-亞烧基]-旅咬-4-¾ (0.2 g)。 25 JHNMR (DMSOd6)： δ 1.12 (6Η, s), 2.60 (2H, s), 3.27-3.29 81 200904812 (4H, s), 3.64-3.66 (6H, m), 4.02 (2H, s), 6.80-6.82 (1H, d), 6.95-6.97 (1H，d)，7.13 (1H，s)，7.25-7.27 (1H，m)，7.31-7.37 (4H, m)，7.56-7.60 (1H，m) m/z: 392 (M+1) 5 實施例2 2-(2-氟-苯基）-5,5-二甲基-3-[l-吡啶-3-基-亞烷基]-1-噻吩 -2-基曱基-派咬-4-網 步驟A : 3,3-二甲基-4-[(噻吩-2-基甲基）-胺基]-丁-2-鲖的製 備 10 將噻吩-2-曱基胺（2 g，17.7 mmol)及甲醛（0.531 g，17.7 mmol)的乙醇（20 mL)溶液在60°C下攪拌30分鐘，混合液滴 入含有10%鹽酸的3-曱基-2-丁酮（1.67 g，19.4 mmol)乙醇回 流溶液，反應混合液回流8小時。待反應完成後，冷卻混合 物至室溫，並倒入水（1 〇〇 mL)中，使用碳酸氫鈉水溶液將 15 PH值調整到7，倒入水（1〇〇 mL)中，並以乙酸乙酯（5〇 mLx 3)萃取。合併有機層並以水（1〇 mLx2)、齒水清 洗’以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑。殘餘物使用石夕 膠藉由管柱層析法，以2%乙酸乙酯己烷溶液作為沖提液進 行純化，而可獲得褐色液體狀之上述標題化合物幻。
20 1 HNMR (DMSOd6): δ 1.02 (6Η, s), 2.05 (2H, s), 2 12 (1H bs), 2.59 (3H, s), 3.85 (2H, s), 6.94-6.95 (2η! ά) 7 36 7 37 (1H, m) . m/z: 212 (M+1) 步驟B : 2-(2氟-苯基）_5,5·二甲基小嚷吩_2_基甲基·派啶_4_ 25 酮的製備 82 200904812 將實施例2步驟A之產物（0.5 g，2.4 mmol)的甲醇（10 mL)溶液冷卻至〇°C ’並將氫氧化鈉（0.114 g，2.8 mmol)及 2-氟苯甲醛（0.294 g，2.4 mmol)的水溶液加入反應混合液 中’於室溫下攪拌10小時。待反應完成後，冷卻混合物至〇 5 °C，以水（20 mL)稀釋，並以鹽酸水溶液調整pH值至7。將 混合液倒入水（10 mL)中，並以乙酸乙酯（2〇 mLx3)萃取，合 併有機層並以水（10 mLx2)、鹵水（5 mLx2)清洗，以無水硫 酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑。殘餘物使用矽膠藉由管柱層 析法’以2%乙酸乙酯己烧溶液作為沖提液進行純化，而可 10 獲得褐色液體狀之上述標題化合物（0.45 g)。 lHNMR (DMSOd6): δ 0.92 (3H,s), 1.30 (3H, s), 2.29-2.34 (2H, dd), 2.75-2.82 (2H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.64-3.67 (2H, d), 6.89-6.90 (1H, d), 6.93-6.95 (1H, m), 7.24-7.28 (2H, d), 7.41-7.46 (3H, d) 15 m/z: 318 (M+1) 步驟C : 2-(2-氟-苯基）-5,5-二甲基-3-[I-®比咬_2-基_亞燒 基]-1-噻吩-2-基甲基-哌啶-4-酮的製備 將貫施例2步驟B之產物（0· 1 g’ 0.3 mmol)的甲醇（1 〇 mL) 溶液冷卻至0 C ’並將氫氧化納（0.02 g，0.5 mmol)及°比咬-3_ 20 曱醒'(〇.〇2 g，0.5 mmol)的水溶液加入反應混合液中，於室 溫下攪拌8小時。待反應完成後，冷卻混合物至，以水 (20 mL)稀釋，並以鹽酸水溶液調整pH值至7。將混合液倒 入水（10 mL)中，並以乙酸乙酯（5 mLx3)萃取，合併有機層 並以水（5 mLx2)、鹵水（50 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥 25 並真空下蒸發溶劑。殘餘物使用矽膠藉由管柱層析法，以 83 200904812 2%乙酸乙醋己烧溶液作為沖提液進行純化，而可獲得白色 固體狀之上述標題化合物（〇〇2 g)。 HNMR (DMSOd6)： δ \Λ4 (6H, s), 3.22 (2Η, s), 3.39-3.46 (1H, m), 4.01-4.04 (1H, d), 5.45 (1H, d), 6.90-6.93 (2H, m), 5 7.21_7·26 (2H，m)，7·3〇 (1H，s), 7.33-7.35 (1H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.42-7.44 (2H, m)s 7.60-7.62 (1H, m), 8.41 (1H, s), 8.47-8.49 (1H, dd) m/z ; 407 (M+1) 實施例3 10 2·(4-甲氧基-苯甲基）_3,3-二甲基_4_側氧基_5_[1 -0比咬_ · 2 -基- 亞烷基]-哌啶-1-羧酸（2,6_二甲基_苯基）醯胺 步驟Α: 3_(2_乙氧羰基-乙基胺基）-4-(4-甲氧基-苯基）-2,2-二甲基-丁酸乙酯的製備 於氮氣環境下，將演異丁酸乙_(12.9 g，114.8 mmol) 15的四氫呋喃（3〇 mL)溶液加入含有碘三曱基矽烷（10.4 g， 67.5 mmol)之鋅二氣甲烷（3〇mL)懸浮液中攪拌丨小時而後 滴入4-曱氧苯基丙腈進行回流12小時。冷卻混合物至室 ’/孤，以矽藻土過濾並真空下蒸發溶劑。粗產物溶於乙醇並 冷卻至o°c，而後緩慢滴加氰基硼氫化鈉（2 47 g，38mm〇i), 20並於室溫下繳半8小時。待反應完成後，冷卻混合物至〇t， 使用氨水溶液（15 mL)將PH值調整到7,以矽藻土過濾並真 空下瘵發浴劑。殘餘物溶於曱苯中，以1〇%鹽酸水溶液（5〇 mLx2)清洗，且水層使用氨水中和並倒入水（1〇〇mL)中，再 以乙酸乙酯（50mLx3)萃取。合併有機層並以水（5〇mLx2)、 25鹵水（5〇 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶 84 200904812 劑，以獲得褐色液體狀之3-胺基-4-(4-甲氧-苯基）-2,2-二曱 基-丁酸乙酯（3g)。然後將此化合物（3g，113mm〇1)與丙歸 酸乙酯（1.5 g ’ 11.3 mmol)進行回流4小時，粗產物使用矽膠 藉由管柱層析法’以25%乙酸乙酯己烷溶液作為沖提液進行 5 純化’而可獲得褐色液體狀之上述標題化合物（3.48 g)。 ^NMR (DMSOd6): δ 1.1 (3Η, s), 1.23 (3H, s), 1.25-1.27 (3H, t), 1.29-1.37 (3H, t), 2.09-2.16 (2H, m), 2.18-2.20 (1H, dd), 2.27-2.33 (2H, m), 2.56-2.78 (1H, d), 2.93-2.96 (1H, d), 3.67 (1H, bs), 3.81 (3H, s), 4.05-4.11 (2H, q), 4.12-4.16 (2H, q)5 10 6.83-6.85 (2H, d), 7.15-7.17 (2H, d) ， m/z: 366 (M+1) 步驟B . 2-(4-甲氧基-苯甲基）-3,3_二甲基_哌啶的製備 將實施例3步驟A之產物（3.4 g，9.4 mmol)的甲苯（5〇 mL)溶液滴入鈉（0.43 g，18.6 mmol)的乙醇（5 mL)溶液中回 15 流4小時。待反應完成後，冷卻混合物至室溫且倒入水（5〇 mL)中，使用鹽酸水溶液將pH值調整到7，並以乙酸乙酯（5〇 mLx3)卒取。合併有機層並以水（50 mLx2)、鹵水（50 mLx2) 清洗，以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑。殘餘物使用 石夕膠藉由管柱層析法，以40%乙酸乙酯己烷溶液作為沖提液 20 進行純化，而可獲得6-曱苯基-5,5-二甲基-4-侧氧基-哌啶_3_ 缓酸乙酯（2 g)。然後將此化合物（2 g，3.1 mmol)與氫氧化 納（1 g ’ 25 mmol)水溶液於乙醇（1〇 mL)回流3小時，冷卻混 合物至室溫且倒入水（50 mL)中’使用鹽酸水溶液將pH值調 整到7 ’並以乙酸乙酯（5〇 mLx3)萃取。合併有機層並以水（5〇 25 mLx2)、鹵水（50 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並真空下 85 200904812 蒸發溶劑。殘餘.物使用矽膠藉由管柱層析法，以5〇%乙酸乙 西旨己烧溶液作為沖提液進行純化，而可獲得褐色液體狀之 上述標題化合物（0.88 g)。 HNMR (DMSOde)： δ 1.20 (3Η, s), 1.25 (3H, s), 2.07-2.10 5 (2H, d), 2.65-2.72 (1H, m), 2.98-3.05 (1H, m), 3.51-3.71 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.12-4.15 (2H, d), 6.75-6.77 (2H, d), 7.05-7.15 (2H, d) m/z: 248 (M+1) 步驟C : 2-(4-甲氧基-苯甲基）-3,3-二甲基-5-[l_n比啶_2_基-l0 亞炫基]-派咬-4-酮的製備 將貫施例3步驟B之產物（〇·2 g，0.8 mmol)及第三丁醇 鉀（0.181 g，1.6 mmol)的四氫呋喃（1〇 mL)溶液冷卻至_20 °C，15分鐘後加入吡啶-2-甲醛（0.087 g，0.8 mmol)，於室 溫下檀拌反應混合液2小時。待反應完成後，冷卻混合物至 15 〇°C ’以水（20 mL)稀釋，並使用鹽酸水溶液將pH值調整到 7。再將混合液倒入水（10 mL)中，以乙酸乙酯（5 mLx3)萃 取。合併有機層並以水（50 mLx2)、鹵水（50 mLx2)清洗，以 無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑，殘餘物使用矽膠藉由 管柱層析法，以60%乙酸乙酯己烷溶液作為沖提液進行純 20 化，而可獲得黃色固體狀之上述標題化合物（0.092 g)。 ^NMR (DMSOd6): δ 1.27 (3Η, s), 1.31 (3H, s), 2.41-2.47 (1H, q), 2.87-2.91 (2H, dd), 2.96-3.0 (1H, dd), 3.83 (3H, s), 3.95-4.0 (1H, dd), 4.67-4.71 (1H, dd), 6.88-6.90 (2H, d), 7.15-7.17 (1H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 25 7.39 (1H, s), 7.66-7.70 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, d) m/z: 337 (M+1) 86 200904812 步驟D : 2-(4-甲氧基-苯甲基）-3,3-二甲基-4-側氧基-5-[l-"比 咬-2-基-亞烷基卜哌啶-ρ羧酸（2,6_二甲基-苯基）醯胺的製 備 將實施例3步驟C之產物（0.11 g，3.3 mmol)及2,6-二曱 5 基苯基異氰酸酯的（0.048 g，3.3 mnu^)的甲苯（30 mL)懸浮 液中回流12小時，過渡沉殿物且以水（1 〇 mLX2)清洗後真空 乾燥。殘餘物使用矽膠藉由管柱層析法，以2〇/〇甲醇二氯甲 烧溶液作為沖提液進行純化，而可獲得黃色固體狀之上述 標題化合物（0.062 g)。 10 'HNMR (DMSOd6): δ 1.27 (6Η, s), 1.91 (6H, s), 2.84-2.86 (1H, m), 2.88-2.92 (1H, m), 3.63-3.71 (1H, d), 3.78 (3H, s), 3.83-3.86 (1H, d), 4.29-4.33 (1H, t), 6.02 (1H, bs), 6.82-6.84 (2H, d), 6.98-7.03 (2H, m), 7.04-7.05 (1H, m), 7.06-7.15 (3H, m), 7.37-7.39 (1H, d), 7.62-7.66 (1H, m), 7.78 (1H, s), 15 8.51-8.52 (1H, dd) m/z: 484 (M+1) 實施例4 1-苯甲基-3-[l-(6-嗎啉-4-基比啶_2-基）-亞烷基]-5_苯基-略 啶-2, 4-二酮 20 步驟A : 3-苯甲基胺基-2-笨基丙酸乙酯的製備 將苯基乙酸乙酯（5 g，30 mmol)、碳酸鉀（6.31 g，45 mmol)及三聚甲醛（1.37 g，45 mmol)的1-曱基-2-吡咯烷酮 (30 mL)溶液在90°C下加熱7小時，混合液倒入水（1〇〇 mL) 中並用乙酸乙酯（50 mLx3)萃取。合併有機層並以水（5〇 mL 25 X2) '鹵水（50 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發 87 200904812 溶劑。殘餘物使用矽膠藉由管柱層析法，以ι%乙酸乙醋己 繼作為沖提液進行純化’而可獲得無色液體狀之2_苯 基-丙晞酸乙醋（3 g)。然後將此化合物（3 g，17腿〇1)與笨 甲胺（1.82g，心叫於甲苯中回流4小時，混合液倒入水 5 (5〇mL)中並用乙酸乙醋（2〇mLx3)萃取。合併有機層並以水 (10mLx2)、鹵水（lOmLx2)清洗，以無水硫酸納乾燥並真空 下蒸發溶劑。殘餘物使用矽膠藉由管柱層析法，以5%乙酸 乙酯己烷溶液作為沖提液進行純化，而可獲得褐色液體^ 之上述標題化合物（3.5 g)。 10 »HNMR (DMSOd6): δ 1.17-1.19 (3Η, t), 2.23 (1H, bs), 2.68-2.72 (1H, m), 3.06-3.11 (lH, t), 3.69-3.70 (2H, d) 3.77-3.81 (1H，m)，4.02-4.09 (2H，q)，7.2〇_7 22 (2H’ ’ 7.26-7.32 (8H, m) ’ m/z: 284 (M+1) 15步驟B:3-[苯甲基-(2-乙氧羰基-乙醯基）-胺基】_2_笨基-丙酸 乙酯的製備 將3-苯f胺基-2-苯基丙酸乙酯（3·5 g)的四氫呋喃（ι〇 mL)溶液冷卻至〇°C，並批次添加氫化鈉（12 g， 。15分鐘後，加入乙基丙二酸氯（3 72 g，24 7 mm〇i)，於的 20 °C下加熱4小時。混合液倒入水（5〇 mL)中，並用乙酸乙酯（2〇 mLx3)萃取。合併有機層，並以水（2〇 mLx2)、鹵水（5〇 2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑。殘餘物使 用矽膠藉由管柱層析法，以5%乙酸乙酯己烷溶液作為沖提 液進行純化，而可獲得褐色液體狀之上述標題化合物（3.5 25 g)。 88 200904812 ^NMR (DMSOd6)： δ 1.12-1.19 (6H, t), 3.18 (2H, s), 3.58-3.61 (2H, m), 3.70-3.72 (2H, s), 3.82-3.85 (1H, t), 4.03-4.11 (4H, q), 7.20-7.22 (2H, m), 7.26-7.34 (8H, m) m/z: 398 (M+I) 5 步驟C : 1-苯甲基-5-苯基-哌啶-2,4-二酮的製備 將實施例4步驟B之產物（3.5 g，8.8 mmol)的乙醇（10 mL) 溶液冷卻至0 C，加入第三丁醇在甲（0,56 g，5 mmol)，於室 溫下攪拌反應混合液4小時。待反應完成後，冷卻混合物至 0°C，以水（20 mL)稀釋，並使用鹽酸水溶液將PH值調整到 10 7。再將混合液倒入水（50 mL)中，以乙酸乙酯（20 mLx3)萃 取。合併有機層，並以水（5〇 mLx2)、_水（50 mLx2)清洗， 以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑，獲得無色液體狀之 卜苯甲基-5-苯基-派啶_3-羧酸乙酯（1 g)。然後，將此粗化合 物（1 g)溶解於二曱基亞石風：水（1 : 1，1 〇 mL)，於140°C下 15 加熱8小時。將混合液倒入水（20 mL)中，以乙酸乙醋（1 〇 mL χ3)萃取。合併有機層並以水（1〇〇 mLx2)、鹵水（5〇 mLx2) 清洗’以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑。殘餘物使用 矽膠藉由管柱層析法，以4〇%乙酸乙酯己烷溶液作為沖提液 進行純化，而可獲得褐色液體狀之上述標題化合物（〇 6g)。 20 !HNMR (DMSOd6): δ 3.19-3.27 (1Η, d), 3.41-3.43 (1H, d), 3-74-3.79 (1H, m), 3.86-3.87 (1H, d), 4.21-4.26 (1H, d), 4.34-4.38 (1H, d), 4.45-4.49 (1H, d), 7.15-7.16 (3H, m), 7.20-7.26 (2H, m), 7.28-7.36 (5H, m) m/z: 280 (M+1) 89 200904812 步驟D: 1-苯甲基-3-[l-(6-嗎琳-4-基- η比咬__2_基）_亞烧基】_5_ 苯基-哌啶-2,4-二酮的製備
將貫施例4步驟C之產物（0_25 g，0.89 mmol)的曱醇（20 mL)溶液冷卻至0°C ’加入氫氧化鈉（0.07 g，1_7 mmol)及6-5 嗎琳-4-基-°比°定-2-甲酸（0.15 g ’ 0.8 mmol)，於室溫下授拌8 小時。待反應完成後’冷卻混合物至〇°C，以水（2〇 mL)稀 釋，並使用鹽酸水溶液將pH值調整到7，以乙酸乙醋（5 mL x3)萃取。合併有機層並以水（50 mLx2)、鹵水（5〇 mLx2)清 洗’以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑，殘餘物使用石夕 10 膠藉由管柱層析法’以5%乙酸乙酯己烷溶液作為沖提液進 行純化’而可獲得黃色固體狀之上述標題化合物（〇 〇52 g)。 'HNMR (DMSOd6): δ 3.48-3.50 (4Η, t), 3.71-3.73 (4H, t), 4.37 (2H, s), 4.80 (2H, s), 7.01-7.03 (1H, d), 7.13-7.15 (1H, d), 7.19-7.22 (1H, m), 7.26-7.28 (1H, m), 7.30-7.35 (6H, m), 15 7.64-7.67 (3H, m), 7.74-7.78 (1H, m), 14.65 (1H, s) m/z: 454 (M+1) 實施例5 1-甲烷磺醯基-2-苯基吡啶_2_基_亞烷基卜哌啶_3酮 步驟A : 4-[(乙氧羰基-苯基_甲基胺基】丁酸乙酯的製備 20 將含有石反酸铯（21.7 g’ 67 mmol)之胺基-苯基-乙酸乙酯 (10 g ’ 55·8 mmol)二甲基甲醯胺（3〇 mL)溶液，於8〇〇c下使 用溴丁酸乙酯（9.2 mL，61.38 mmol)處理12小時。待反應完 成後，冷卻混合物至室溫，以水（5〇mL)稀釋，並使用鹽酸 水浴液將pH值调整到7。將混合液倒入水（丨〇〇 mL)中，以乙 25酸乙酯（5()rnLx3)萃取。合併有機層並以水（5()mLx2)、鹵水 90 200904812 (50 mLx2) π洗，以無水疏酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑， 餘物使用矽膠藉由管柱層析法，以5%乙酸乙醋己烷溶液作 為沖提液進行純化，而可獲得黃色液體狀之上述標題化合 物（11.4 g)。 。 5 !HNMR (DMSOd6)： δ 1.10-1.17 (6H, t), 1.64-1.68 (2H t) 2.29-2.32 (2H, t), 2.38- 2.46 (2H, t), 4.00-4.09 (4H, q), 4.10-4.12 (1H, m), 4.32 (lH s), 7.26-7.40 (5H, m) ’ m/z:295 (M+1) 10步驟B . 3-側氧基苯基-哌啶_4叛酸乙酯的製備 將實施例5步驟A之產物（11 g，37.5 mm〇i)的四氫呋喃 溶液冷卻至-20°C，滴入鋰二（三甲基矽烷基）醯胺（71 mL， 75mm〇l; 1.06M，LHMSD)’攪拌6小時。以氯化銨溶液停 止反應’並將混合液倒入水（丨〇〇 mL)中’以乙酸乙酯（5〇 mL 15 x3)卒取。合併有機層並以水（50 mLx2)、鹵水（50 mLx2)清 洗’以無水破酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑，殘餘物使用矽 膠藉由管柱層析法，以15%乙酸乙酯己烷溶液作為沖提液進 行純化’而可獲得褐色液體狀之上述標題化合物（74 g)。 !HNMR (DMSOde)： δ 1.15-1.18 (3Η, t), 1.81-1.96 (2H, m), 20 2.26-2.32 ( 2H, t), 2.82-2.88 (1H, m), 3.44-3.50 (1H, m), 4.16-4.21 (2H, q), 7.25-7.27 (2H, m), 7.36-7.44 (3H, m) m/z: 248 (M+1) 步驟C : 2-苯基-4-[l_吡啶_2_基-亞烷基】-哌啶-3-酮的製備 ⑴將實施例5步驟b之產物（7 g，28.3 mmol)於乙醇：鹽 25 酸（3 : 7)混合溶液中回流12小時，然後冷卻混合物至室溫， 91 200904812 以水（20 mL)稀釋’並使用氫氧化鈉水溶液將pH值調整到 7。再將混合液倒入水（1〇〇 mL)中，以乙酸乙酯（2〇 mLx3) 萃取。合併有機層並以水（50 mLx2)、鹵水（5〇 mLx2)清洗， 以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑，以獲得褐色液體狀 5 之2-本基·娘咬-3-嗣（1.48 g)。 !HNMR (DMSOd6): δ 1.82-1.93 (2Η, m), 2.16-2.30 (2H, t), 2.45-2.46 (2H, t), 4.05 (1H, d), 7.35-7.59 (5H, m), 5.32 (1H, bs) m/z:176 (M+1) l〇 (⑴將具有含水氫氧化納（〇·7 g，17 mmol)之2-苯基底 α定-3-酮（1.48 g，8·45 mmol)曱醇（10 mL)溶液，於室溫下使 用0比。定-2-曱路（0.9 g，9.2 mmol)處理12小時。將混合液倒 入水（20 mL)中，以乙酸乙酯（10 mLx3)萃取。合併有機層並 以水（100 mLx2)、鹵水（50 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥 15 並真空下蒸發溶劑，殘餘物以乙醇進行結晶，而可獲得黃 色液體狀之上述標題化合物（0.89 g)。 •HNMR (DMSOd6): δ 2.34-2.41 (2Η, t), 4.46-(2H, t), 5.33 (1H, bs), 7.11-7.16 (2H, m), 7.27-7.29 (4H, m), 7.67-7.70 (1H, m), 7.79-7.87 (1H, m), 7.91-8.025 (1H, m), 8.37-8.39 20 (1H, d) m/z: 265 (M+1) 步驟D : 1-甲烷磺醯基-2-苯基-4-[l·吡啶_2-基-亞烷基】-哌啶 -3-酮的製備 將含有三乙胺（0.95 mL，6.74 mmol)之實施例5步驟C 25 產物（0.89 g，3.37 mmol)的二氣甲烧（1〇 mL)溶液冷卻至〇 92 200904812 C ’滴入甲基％醯氯（0.77 g ’ 6·74 mmol)，於室溫下授摔4 小時。將混合液倒入水（20 mL)中，以乙酸乙酯（1〇 mL><3) 萃取。合併有機層並以水（5 mLx2)、鹵水（5 mLx2)清洗，以 無水硫酸納乾燥並真空下蒸發溶劑，殘餘物以乙醇進行結 5 晶’而可獲得褐色液體狀之上述標題化合物（0.6 g)。 'HNMR (DMSOd6)： δ 2.31-2.41 (2Η, t), 3.29 (3H s) 4.10-4.15 (1H，m)，5.31-5.32 (2H, t), 7.32-7.42 7.43-7.44 (1H, d), 7.67-7.73 (2H, m), 7.88-7.94 (1H, m)[ 8.26-8.29 (1H, m), 8.29-8.37 (1H, d), 8.44-8.60 (1H, d), 10 8.68-8.80 (1H, m), 9.25-9.26 (1H, d) m/z: 343 (M+1) 實施例6 1-(2,4-二羥基-苯磺基）_3_苯基吡啶_2基·亞烷基卜哌 咬-4__ 15 步驟A : 2-苯基-丙烯酸乙酯的製備 將含有石炭酸鉀（10.9 g，79.3 mmol)之苯基乙酸乙酯（1〇 g，60.97 mmol) 1-甲基-2-咣咯烷酮（5〇 mL)溶液，於9(rc下 使用二聚曱醛（2.37 g，79.3 mmol)處理6小時。待反應完成 後，冷部混合物至室溫，以水（5〇mL)稀釋，並使用鹽酸水 20 溶液將PH值調整到7。將混合液倒入水（1〇〇 mL)中，以乙酸 乙酯（5〇 mLx3)萃取。合併有機層並以水（5〇 mLx2)、鹵水（5〇 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑，殘餘物 使用矽膠藉由管柱層析法，以1〇%乙酸乙酯己烷溶液作為沖 提液進行純化，而可獲得黃色液體狀之上述標題化合物（3 5 25 g) 〇 93 200904812 *HNMR (DMSOd6): δ 1.34-1.37 (3H, t), 4.29-4.34 (2H, m), 5.9 (1H, d), 6.3 (1H, d), 7.36-7.39 (3H, m), 7.43-7.44 (2H, m). m/z:177 (M+1) 5 步驟B : 3-苯甲基胺基-2-苯基-丙酸乙酯的製備 將實施例6步驟A之產物（3.5 g，19.5 mmol)的曱苯（10 mL)溶液與苯甲胺（2.76 g，25.8 mmol)回流6小時，將混合 液倒入水（50 mL)中，以乙酸乙酯（10 mLx2)萃取。合併有機 層並以水（5 mLx2)清洗，殘餘物以乙醇進行結晶，以獲得 10 無色液體狀之上述標題化合物（4.2 g)。 *HNMR (DMSOd6): δ 1.12-1.15 (3Η, t), 2.2 (1H, bs),2.65-2.73 (1H, m), 3.06-3.12 (1H, t), 3.69 (2H, d), . 3.77-3.81 (1H, m), 4.05-4.08 (2H, m), 7.26-7.34 (10 H, m). m/z:284 (M+1) ' 15 步驟C : 3-[苯曱基_(2-乙氧羰基-乙基）-胺基]-2-苯基-丙酸乙 酯的製備 將實施例6步驟B之產物（4.2 g，14.8 mmol)與丙烯酸乙 Q 酯（2 mL，19.3 mmol)在醋酸（0.15 mL ’ 2.9 mmol)下回流 12 小時’待反應完成後，將混合液倒入水（50 mL)中，以乙酸 20 乙酯（1〇 mLx2)萃取。合併有機層並以水（5 mLx2)清洗，殘 餘物使用矽膠藉由管柱層析法，以6%乙酸乙酯己烷溶液作 為沖提液進行純化，而可獲得黃色液體狀之上述標題化合 物（2.4 g)。 'HNMR (DMSOd6)： δ 1.09-1.15 (6Η, m), 2.36-2.41 (1H, m), 25 2.43 (1H, d), 2.55-2.56 (1H, m), 2.58-2.60 (1H, t), 2.62-2.70 94 200904812 (1H^ m), 3.11-3.16 (1H, m), 3.70-3.73 (1H, d), 3.34-3.52 (1H, d)，3·86'3·9〇 (1H, m), 3.95-3.99 (4H, t), 7.18-7.22 (4H m) 7·24-7·29 (6H, m). 5 m/z: 384 (M+1) 5步驟D · 3-苯基-哌啶-4-酮的製備 (1)於氫氣環境（200 Psi)下，將含有 Pd/C (0.22 g，1〇〇/0) 之實施例6步驟C之產物（2.4 g，6.26 mmol)甲醇（20 mL)溶 液’在室溫下攪拌10小時。然後混合液以矽藻土過濾，使 用無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑。殘餘物以乙醇進行 10 結晶’以獲得黃色液體狀之化合物3-(2-乙氧羰基-乙胺 基）-2-苯基-丙烯酸乙酯（丨65 g)。 hNMR (DMSOd6): δ 1.11-1.17 (6H，t), 1.80 (1H，bs)， 2.36-2.41 (2H, t), 2.71-2.77 (2H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.56-3.58 (1H, d), 3.71-3.75 (1H, m), 3.99-4.09 (4H, q), 15 7.24-7.34 (5H, m) m/z: 294 (M+1) (ii)將溶於四氫呋喃（20 mL)之3-(2-乙氧羰基-乙胺 基）-2-苯基-丙烯酸乙酯冷卻至〇。〇，滴入鋰二（三曱基矽烷基） 醯胺（1.88 g ’ 11.26 mmol) ’反應液於〇。〇至l〇°C攪拌3小時。 20 待反應完成後’冷卻混合物至0 °C，使用鹽酸水溶液將pH 值調整到7，混合液倒入水（5〇 mL)中並用乙酸乙酯（1〇 mLx 3)萃取。合併有機層並以水（1〇 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉 乾燥並真空下蒸發溶劑。殘餘物以乙醇進行再結晶，以獲 得橘色液體狀之4-側氧基_ 5 -苯基-σ底咬_3 -叛酸乙醋（1 . 1 25 g) ° ^NMR (DMSOd6): δ 1.11-1.17 (3Η, t), 1.80 (1H, bs), 95 200904812 2.36-2.41 (2H, t), 3.07-3.12 (1H, m), 3.56-3.58 (1H, d), 3.71-3.75 (1H, m), 3.99-4.09 (2H, q), 4.21-4.23 (1H, t), 7.24-7.34 (5H, m) ; m/z: 248 (M+1)。然後將因此所獲之化合 物於濃鹽酸：水（1 : 1)的混合液（1 〇 mL)中回流4小時，以進 5 行水解及去碳酸基反應。使用碳酸氫鈉中和反應混合液的 pH值’混合液倒入水（50 mL)中並用乙酸乙酯（1〇 mLx3)萃 取。合併有機層並以水（10 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥 並真空下蒸發溶劑。殘餘物以乙醇進行再結晶，以獲得紅 色液體狀之上述標題化合物（0.7 g)。 10 'HNMR (DMSOd6)： δ 2.23-2.27 (1Η, d), 2.52-2.55 (1H, t), 2.84-2.97 (2H, m), 3.25-3.28 (2H, t), 3.68-3.72 (1H, q), 7.12-7.14 (2H, d), 7.18-7.24 (1H, t), 7.27-7.33 (2H,m) m/z: 176 (M+1) 步驟E : 3-苯基-541吡啶_2_基_亞烷基]哌啶_4_酮的製備
15 將具有含水氫氧化鈉（0.32 g，8 mmol)之實施例6步驟D (11)之產物（0.7 g，4 mmol)曱醇（5 mL)溶液，於室溫下使用 吡啶-2-甲醛（0.42 g，4 mmol)處理4小時。將混合液倒入水 (20 mL)中，以乙酸乙酯（1〇 mLx2)萃取。合併有機層並以水 (5 mLx2)清洗，以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑，殘 20餘物使用石夕勝藉由管柱層析法，以2%甲醇二氣甲烧溶液作 為沖提液進行純化，而可獲得黃色固體狀之上述標題化合 物（0.4 g)。 'HNMR (DMSOd6)： δ 2.15-2.19 (2Η, t), 2.69 (2H, s) 3.43-3.47 (1H, t), 7.12-7.22 (6H, m), 7.32-7.37 (1H, d), 7.58 25 (1H, bs), 7.60-7.64 (2H, m), 8.42-8.43 (1H, d) 96 200904812 m/z: 265 (M+1) 步驟F · 1-(2,4-一經基-苯績基）-3-苯基-5-[l-°比咬-2-基亞烧 基】-旅咬-4_酮 將實施例6步驟E之產物（〇.4 g，1.5 mmol)的四氫呋喃（5 5 mL)溶液冷卻至〇°C，加入氫化鈉（0.1 g，4.5 mmol)，攪拌 混合液15分鐘，接著加入2,4_二羥基苯磺酸氯，回流反應混 合液5小時。待反應完成後，混合液倒入水（2〇 mL)中，並 用乙酸乙酯（10 mLx2)萃取。合併有機層並以水（5 mLx2)清 (' 洗’以無水硫酸鈉乾燥並真空下蒸發溶劑。殘餘物使用矽 10 膠藉由管柱層析法，以50%乙酸乙酯己烷溶液作為沖提液進 行純化’而可獲得黃色液體狀之上述標題化合物（〇 5 g)。 ^NMR (DMSOd6): δ 3.66-3.69 (2Η, d), 3.80 (3H, s), ' 6.34-6.36 (1H, d)5 6.43 (1H, s), 7.14 (2H, d), 7.24 (5H, s), 7.52-7.54 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.88 (1H, s), 8.50 (1H, s), 15 10.55 (1H, s), 11.09 (1H, s) m/z: 437 (M+1) 本發明以下代表性的化合物可遵循上述合成途徑製 L 得。 表1 化 合 命名 物 1-苯甲基-3,3-二甲 基- 5- [l-ntb 咬-2 -基 -亞烷基]-哌啶-4-酮 ^NMR, (400 MHz, DMSOd6 or CDC13) Τ：ΤΓΤδΤΤΓ·57Γ^3ϊίΓΤ2Ή71ΤΓΤ^Τχ2Ή7Τ)Τ 4.191-4.196 (2H, d), 7.18-7.21 (1H，m), 質荷 比m/z (M+1) 7.25-7,26 (1H，m)，7.27-7.29 (1H，m)，3〇7 7.34-7.35 (2H, m), 7.39-7.41 (4H，m), 7.68-7.72 (1H, m) 97 200904812
3.3- 二甲基-4-側氧 基-5-[l-吡啶-2-基 -亞烧基]-D底σ定-1-缓酸苯曱基ester 3.3- 二甲基-4-側氧 基- 5- [l-ab 咬-2 -基 -亞炫1基]-α底π定-1 -羧酸乙酯 3.3- 二甲基-4-側氧 基-5-[1-吡啶-2-基 -亞烷基]-哌啶-1-叛酸苯基ester 1-乙醯基-3,3-二甲 基-5-[1-α比啶-2-基 -亞烷基]-哌啶-4- 酉同 1-苯甲基-3-曱基 -5 - [ 1 - α 比 °定-2 -基- 亞烧基]-痕σ定-4-酉同 1-苯曱基-3,3-二曱 基-5-[1-[4-(嗎啉 -4 -幾基）-苯基]-亞 烧基]-旅咬-4 -酉同 1-苯甲基-3,3-二曱 基-5-[1-(4-曱基磺 醯基·•苯基）-亞炫 基]-π底咬-4-酉同 1-苯甲基-3,3-二曱 基-5-[1-(4-硝基-苯基）-亞烷基]-哌 α定-4-酮 1-苯甲基-3,3-二甲 〖0基-5-[1-苯基-亞烧 基]-略α定-4-酮 2 4 6 1.20 (6Η, s), 3.64 (2Η, s), 5.20 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.30-7.31 (1H, m), 7.36-7.38 (4H, m), 7.45-7.54 (2H, m), 7.71-7.72 (1H, m), 8.73 (1H, s) 1.21 (6H, s), 1.30 (3H, t), 3.61 (2H, s), 4.21 (2H, m), 5.18 (2H, d), 7.24-7.28 (1H, m), 7.44-7.48 (211, m), 7.73 (1H, m), 8.74-8.75 ( 1H, d) 1.31(6H, s), 3.72-3.81 (2H, d), 5.29 (1H, s), 5.40 (1H, s), 7.12-7.15 (2H, m), 7.17-7.24 (2H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.45- 7.48 (1H, m), 7.50-7.54 (1H, d)， 7.70-7.75 (1H, m)，8.73 (1H，s) 1.06 (6H, s), 2.10 (3H, s), 4.54-4.56 (2H, d), 5.40-5.43 (2H, m), 7.22-7.25 ( 1H, m), 7.45- 7.47 (1H, d), 7.76-7.81 (2H, m), 8.46- 8.47 (1H, d) 1.11-113 (3H, d), 2.46-2.53 (1H, m), 3.16-3.19 (2H, d), 3.6 (2H, s), 3.75-3.76 (2H, d), 7.14-7.16 (1H, m), 7.28-7.32 (2H, m), 7.33-7.41 (4H, m), 7.44-7.46 (1 H, m), 7.60-7.63 ( 1H, m), 8.53-8.54 (1H, dd) 1.07 (6H, s), 3.57-3.65 (12H, m), 3.75 (2H, s), 7.23-7.26 (1H, m), 7.30-7.35 (4H, m), 7.36-7.38 ( 1H, m), 7.44-7.50 (4H, m) 1.06 (6H, s), 2.42-2.45(2H, m), 2.56 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.73 (2H, s), 7.27-7.28 (2H, m), 7.31-7.35 (3H, m), 7.36-7.39 (3H, m), 7.43-7.46 (1H, m), 7.81-7.83 (1H, m) 1.08 (6H, s), 2.51 (2H, s), 3.65 (2H, s), 3.75 (2H, s), 7.33-7.36 (5H, m), 7.44 (1H, s), 7.68-7.70 (2H, d), 8.24-8.26 (2H, d) 1.069 (6H, s), 2.51 (2H, s), 3.64 (2H, s), 3.73 (2H, s), 7.22-7.25 ( 1H, m), 7.30-7.37 (6H, m), 7.40-7.45 (4H, m) 351 289 337 259 293 419 352 351 306 98 200904812
11 12 1-苯曱基-3,3-二曱 108 (6H，s)，2·33 (3H，S)，2.56 (2H，s)， 基 曱基-3.63 (2H，s)’ 3.70 (2H，s)，7.09-7.11 (1H， 嗟吩-2-基）-亞烧 d)，7.25.7.29 (1H’ m)，7.33.7.40 (4H’ m)’ 二·I ^ 丄土, 7.66 (1H, s), 7.81-7.83 (1H, d)基]-哌啶-4-酮 1-苯甲基-5-[l-(4-l.〇 (6H，s)，2.92 (5H，s)，3.06-3.09 (2H, t)， 甲烧石黃醯基-0底嗓 3.13.3.16 (1H，l)，3.22 (3H，s)，3·44.3·47 _1_ 基）亞 烧（2H，m)’ 3.65 (2H，s), 4.09-4.14 (2H，m)，基]-3,3-二曱基-哌 326 392 7.21-7.23 (1H，m), 7.29-7.30 (3H，m)， 7.64-7.73 (2H, m) 0.94- 1.05 (3H, t), 1.35 (6H, s), 2.50-2.57 (1H, m), 2.97-3.09 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.83-3.89 (2H, q), 3.92-4.06 (1H, m), 基曱基 _4-4 62.4.81 (1H，m)，5.52-5.68 (1H，m)， 13側氧基-5-[l-吡啶 6.79-6.82 (2H, m), 7.07-7.09 (1H, d), -2-基-亞院基]-略 7.10-7.13 (1H，d), 7.22-7.28 ( 1H，m)， 口定-1-数酸乙酉旨 7.47-7.49 (1H, d)，7.52-7.53 (1H，m) 7.57-7.58 (1H，m)，7.7 1-7.71 (UI，m) 1.35 (3H，s)，1.37 (3H，s)，2.56-2.66 ( 1H， m), 3.07-3.17 (1H，m)，3.81 (3H, s), m), 4.86-4.93 (1H, m), (III, d), 6.64-6.66 (1H, d)， 側氣基-5-[ 1 - °比 σ定 6.84-6.89 (2H，m), 7.13-7_16 (3H，m)， -2-基-亞院基]底 7.17-7.18 (1H，m), 7.19-7.24 (1H, m)， 口定-1-緩酸 苯基 7.25-7.33 (2H, m), 7.49-7.52 (1H, m), ester 7.60-7.63 (1HS m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.73-8.77 (1H, dd) 0.826 (3H, s)，0.84 (3H，s)，1.21-1.27 (3H， 2 (4 甲，美茉甲 d)’ 1·28-1·30 (3H，d)’ 1·59-1.83 (1 H’ m)’ 、 T 年匕 土+ T 2.25-2.29 (1H，m), 2.45-2.59 (1H，m)， 其、3 -甲其-4- ^ ^ ； ^ ; 5 — I ^ 2.89-2.90 (1HS m), 2.92-2.97 (1H，m)， 側氧基· 5 - [ 1 - 11比定 3.0-3.09 (1H, m), 3.71-3.73 (2H, d)? 3.78 -2 -基-亞院基]-娘（3H, s), 6.77-6.80 (2H, m), 7.01-7.06 (1H, 0定-1-缓酸 iS0 丁 m)，7.08-7.09 (lH，m)，7.11-7.13(lH，m)， 基 eSter 7.21-7.30 (1H, m), 7.46-7.50 (1H, m), 7.71-7.76 (1H, m), 8.71-8.79 (1H, dd) 唆-4-酮2-(4-曱氧基-苯曱 409 2-(4-曱氧基-苯曱 4 59—4 63 (1H, 基）-3,3-^— 曱基-4-5.71_5.77 14 457 15 437 99 200904812
16 17 18 19 20 21 22 一 ~ΤΤίΤ7ΤΗ7^ ΠΓΤΤΤΪΓηΤΤΙΓΤΤΙΤΤΤΓ™ 1-(2,2-二曱基-丙 1.23 (3Η，s)，1.32 (3Η，s)，2.51-2.58 (2Η， 臨基）-2-(4-曱氧基m)’ 3_14·3·19 (1H，dd)’ 3.79 (3H’ s)， _ 苯甲其3_二甲 4.29-4.34 (1H，dd)，5.33-5.37 (1H，dd), ’ 6.29-6.24 (1H, d), 6.77-6.82 (2H, m), 7.15-7.18 (1H，d), 7.23-7.30 (1H, m)， ^,47-7.49 (1H, m), 7.50-7.51 (1HS m), \74-7.78 (1H, m)，8.68-8.69 (1H，dd ) 2_(心甲氧其苯甲 1.27 (6H，s)，1.91 (6H，s)，2.84-2.86 (1H， 好、，， t 社,m), 2.88-2.92 (1H, m), 3.63-3.71 (1H, d), 土 7 ’ ' 3,78 (3H，s), 3.83-3.86 (1H，d)，4.29-4.33 側乳基-5-[ 1 -α比0疋（1H，t)，6.02 (1H, bs)，6.82_6.84 (2H，d)， -2 -基-亞烧基]-旅 6.98-7.03 (2 H, m), 7.04-7.05 (1 Η, m), 口定-1-缓酸（2，6-7.06-7.15 (3H，m)，7.37-7.39 (1 H，d)， 二甲基-苯基）-醯 7.62-7.66 (1H，m)，7.78 (I H，s)，8.51-8.52 月安 （1H， dd) 1-本曱基-3,3- — 曱 2.50 (6H，s), 3.02 (2H，s), 3.68 (2H，s)， 基-5-[1-噎琳-2 -基 4.47 (2H, s), 7.n_7.35 (6H，m), 7.54_7.72 -亞烧基]-〇底〇定-4-(311，111)，7.9卜8.03(211，111)，8.21(111，5) 酮 1-苯曱基-3,3-二甲 r。6 (6H，s)，2.51 (2H，S)，3.54 (2H，s)， 基-5-[l-(lH- °比略 3 69 (2H，s), 6.26.6.29 (2H’ dd)，710 (1H， _2_ 其）_亞产其 1_0底3), 7.27-7.28 (1H, m), 7.35-7.39 (5H, m)’ ^ f- 土 11.53 (1H, bs) 啶-4-酮 1.12 (6H, s), 2.60 (2H, s), 3.27-3.29 (4H, 1-本曱基-3,3- — 曱 s)，3.64.3.66 (6H，m)，4.02 (2H，s)， 基-5-[l-(6-嗎口林-4-6.80.6.82 (1H，d)，6.95.6.97 (1H，d)，7.13 基-0比 11定-2-基）-亞（1H，s)，7.25-7.27 (1H，m), 7.3 卜7.37 (4H, 烧基]_0底 °定-4-酮 m), 7.56-7.60 (1H，m) ^ _ 0.85 (6H, s), 3.04 (2H, s), 3.73 (2H, s), 1-本曱基-3,3- — 曱 4.49 (2H, s)，7.23-7.38 (4H，m), 7.46-7.49 基-5-[l-啥0惡琳-2-(1H，s)，7.73-7.80 (1H，m)，7.781-7.82 基-亞烧基]-0底0定（2H, m)，7.89-7.90 (1H，m)，7.99-8.05 (1H， -4-酉同 m), 8.79-8.84 (1H, m) 1-苯曱基-3,3-二甲 1 046 (6H，s)，2.36 (2H，s)，3.56 (2H，s)， 基 _5_[1_嚷吩-2-基 3 72 (2H，s)，6.99-7.03 (1H，m)，719_7.24 -土亞院基]-派咬-4-(1H，m)’ 7.3 1-7.378 (4H’ m)，7.61—7 64 (1H, m), 7.78 (1H, s), 7.90-7.94 (1H, m) 酮 基· 5 - [ 1 - atb 咬· 2 -基 -亞烷基]-哌啶 -4-one 421 484 357 295 392 358 312 100 200904812
23 24 25 26 1-苯甲基-3,3-二曱 基-5-[1-(3，4,5,6- 四 hydrogen-2H-[ 1,2' ]二吼°定-6’-基）-亞 烷基]-哌啶-4-酮 1-苯甲基-5-[l-(3- 經基-啥15惡琳-2-基）-亞烷基]-3,3-二曱基-旅°定-4-酮 1.12 (6HS m), 1.50-1.59 (6H, m), 2.51-2.57 (6H, m), 3.66 (2H, s), 4.07 (2H, s), 6.81-6.86 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.27-7.29 (1H, m), 7.34-7.38 (4H, m), 7.53 (1H, s), 0.89 (6H, s), 3.05 (2H, s), 3.29 (2H, s), 4.47 (2H, s), 7.24-7.30 (3H, m), 7.32-7.36 (2H, m), 7.39-7.42 (2H, m), 7.44-7.50 (1H, m), 7.52-7.58 (1H, d)，7.58-7.65 (1H, dd)， 12.26 (1H, bs) 1.21 (6H，s)，2.4-2.51 (1H, d)，2.67-2.70 1-苯曱基-5,5-二曱（1H，d)，3.45-3.56 (1H，m)，3.58-3.69 (1H， 基-2-苯基-3-[l^^bm)，608 (1H’ S)，7.17-7.14 (1H，m)， 啶-2-基-亞烷基]-7·16·7·19 (2H’ m)’ 7·2°_7·22 (2H’ m)’ ^ ^ , 7.23-7.24 (3H, m), 7.24-7.34 (5H, m), 派α定-4-酉同 7.55-7.59 ( 1Η, dd), 8.63-8.64 (1H, d) 2.46 (6H, s), 3.43-3.45 (1 H, q), 3.45-3.53 (1H, m), 3.55-3.62 (1H, m), 3.63-3.65 (1H, 1¾:甲其 一甲、，y’ v 丄个 T 巫一 1 q)，4.00-4.02 (1H，d)，7.38-7.43 (2H，d)， 基-2-苯基-3-[1-啥7.51_7.52 (1H，nl)，7.53-7.54 (1H，m)， °惡琳-2-基-亞烧 7.62-7.64 ( 1H, m), 7.82-7.90 (2H, d), 基]-口底咬-4-酮 7.91-7.96 (4H, m), 8.12-8.15 (3H, m), 9.37 (2Η, s) 1.05 (3H, s), 1.13 (3H, s), 3.24-3.28 (2M, d), 3.31 (1H, s), 3.86-3.89 (1H, d), 5.24 1-苯曱基-5,5-基 -2- 苯 曱 基 (111, s), 7.15-7.17 (2H, d), 7.19-7.21 (1H, 27 -3-[1-(1Η-αΛ °各-2-bs)，7.22-7.24 (3H，d), 7.25-7.27 (3H, m), 基）-亞烧基]-a底 D定 7.28-7.31 (2H，s)，7.32-7.34 (2H，d)， -4-酮 7.40-7.44 (2H, m) 1.06 (3H, s), 1.22 (3H, s), 2.36-2.39 ( 1H, 1-苯曱基-5,5-二曱 d)，2.56-2.59 (2H, d)，3.04-3.09 (2H，m), 基_3_[1_(6-嗎淋-4-3.19-3.25 (2H，m)，3.48-3.51 (1H，d)， 基· o比口定 _2_ 基）-亞 3.57·3.59 (4H’ 3 88_3_92 (1H，d)’ 6 49 (1H, s), 6.72-6.75 (1H, d), 6.83-6.85 (1H, d)， 7.00 (1H, s), 7.12-7.14 (1H, d), 7.23-7.27 (2H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.36-7.38 (2H, d), 7.50-7.54 (1H, m), 7.80-7.85 ( 1H, dd), 8.51-8.52 (1H, d) 28 ；):完基]-2,3,5,6-四 hydrogen-1 Η-[2,2, ] 二a比咬-4-酮 390 374 383 434 371 469 101 200904812
29 1-苯甲基-5,5-二曱 基-3 - [ 1 - °比°定-2 -基 -亞烷基]-2,3,5,6- 四hydrogen- 1H-[2，2’ ]二。比。定-4-酮 1-苯甲基-5,5-二曱 基-3-[l_(4-曱基磺 30醯基-苯基）-亞烷 基]-2 -苯基-派ϋ定 -4-酮 1-苯曱基-5,5-二甲 基-3-[1-(6-嗎啉-4-3 1基-°比ϋ定-2 -基）-亞 烧基]-2 -苯基-旅 嚷-4-酮 32 1-苯曱基-5,5-二甲 基-3-[1-吼啶-2-基 -亞纟完基]-2 -嗟吩 -2 ·基-。定-4 -酉同 1-苯甲基-5,5-二甲 基-3-[1-(6-嗎啉-4-33基-吡啶-2-基）-亞 烧基]-2 -σ塞吩-2-基 -旅σ定-4 - @同 ΤΤΓΤΤΗ7^77ηΤΤΤΗ7^ΤΓΤΓ??Τ3ΤΤΤΗ7 d), 2.51 (1H, d), 2.79-2.82 (1H, d)s 3.21-3.25 (1H，d)，3.90-3.94 (1H，d), 6.40 (1H，s)，7.12 (1H，s)，7.21-7.26 (2H，m)， 7.27-7.29 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.42-7.44 (1H，d)，7.49-7.51 (1H, d)， 7.75-7.83 (211，m)，8.49-8.52 (2H, m) 384 0.89 (3Η, s), 1.29 (3Η, s), 2.33-2.38 ( 1H, dd), 2.56 (3H, s), 2.83-2.95 (2H, m)5 3.59-3.67 (2H, m), 7.23-7.24 (2H, m), 7.28- 7.33 (6H, m), 7.39-7.46 (3H, m)5 7.52-7.54 (3H, d), 7.81-7.84 (1H, d)， 1.02 (3H, s), 1.23 (3H, s)s 2.54-2.57 (1H, d)，2.67-2.70 (1H，d)，2.96-301 (2H，m)， 3.07-3.12 (2H, m), 3.13-3.34 (1H, d), 3.37- 3.49 (4H, t)，3.62-3.65 (1H, d), 3.85-3.89 (1H，d)，6.38 (1H，s)，6.73-6.75 (1H，d)，6.86-6.88 (1H，d)，7.082-7.10 ( 1H， d)，7.14 (1H; s), 7.21-7.26 (2H, m), 7.28- 7.34 (611, m), 7.51-7.55 (1H, m) 1.30 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.69-2.72 (1H, d), 3.76-3.77 (1H, m), 4.27-4.29 (1H, d), 4.37- 4.378 (1H，d), 4.55-4.57 ( 1H，d)，6.74 (1H, s), 6.94-6.95 (1HS m), 6.96-6.97( 1H, m), 7.05 (1H，s), 7.23-7.27 ( 1H, m), 7.30-7.32 (2H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 7.41-7.42 (III, d), 7.54-7.56 (III, d)s 7.78-7.83 (1H, dd), 8.61-8.62 (1H, d) 1.03 (3H, s), 1.15 (3H? s), 2.51-2.53 (2H, d), 2.75-2.78 (1HS d), 2.94-2.98 (2H, m), 2.99-3.00 (2H, m), 3.50-3.52 (4H, t), 3.74-3.78 (1H, d), 3.90-3.93 (1HS d), 6.71-6.72 (1H, d), 6.76-6.78 (1H, m), 6.91-6.93 (1H, d)? 6.98-7.00 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.24-7.28 (1H, m)s 7.31-7.34 (2H, m)，7.37-7.41 (2H，m)，7.43-7.44 (1H，dd)， 7.53·7.57 (1H，m)， 428 468 389 474 102 200904812 34 1-苯甲基-5,5-二甲 基-3 - [ 1-(3，4，5，6-四 hydrogen-2H-[l ,2' ]二比咬-6 ’ -基）-亞 烷基]-2,3,5,6-四 hydrogen- 1Η-[ 2,2' ]二〇比咬-4-酮 3.3- 二甲基-4-側氧 基-5-[1-(3,4,5,6-四 35 hydrogen-2H-[ 1,2' ]二吡啶-6’-基）-亞 烷基]-哌啶-1-羧 酸苯基ester 3.3- 二甲基 -5-[l-(6-嗎啉-4-基 -D比β定-2-基）-亞烧 基]_4_側氧基-α底 啶-1-羧酸苯基 ester 2-[l-苯曱基-5,5-二甲基-4-側氧基-哌啶-3-亞基曱 基]-3H-喹唑啉-4- 酮 1-苯曱基-3,3-二甲 基_5-[1-。比啶-3-基 -亞炫基]-11底0定-4 -酉同 5’-[1-苯甲基-5,5-二曱基-4 -側氧基-哌啶-3-亞基甲 基]-3，4,5,6-四 hydrogen-2H-[ 1,2' 36 37 38 39 1.37 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.01-2.Μ (3Η, m), 2.62-2.65 (1Η, m), 3.29-3.33 ( 1H, m), 3.37-3.43 (1H, m), 3.50-3.54 (1H, d), 3.81-3.84 (1H, d), 3.93-3.96 (1H, dd), 4.02- 4.05 (1H, d), 4.27-4.29 (1H, d), 4.35-4.36 (1H, d)s 4.44-4.47 (1H, d), 4.54-4.56 (1H, d), 4.65-4.67 (1 H, dd), 6.52-6.54 (1H, d), 6.66-6.67 (1H, d), 7.02- 7.18 (2H, m), 7.23-7.31 (4H, m), 7.33-7.54 (3H, m), 7.54-7.65 (1H, m), 8.58- 8.59 ( 1H, m) 1.14 (6H, s), 1.40-1.45 (4H, m), 1.53-1.59 (4H, m), 3.37-3.46 (2H, m), 3.52-3.57 (2H, s), 3.65 (1H, s), 3.81 (1H, s), 6.85-6.88 (1H, d), 6.94-6.98 (1H, m), 7.13-7.14 (2H, d), 7.24-7.26 (1H, m)，7.27-7.30 (1 H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 7.56-7.60 ( 1H, m) 1.15 (6H, s), 3.46-3.49 (6H, t), 3.64 (1H, s), 3.69 (2H, s), 3.80 (1H, s), 5.22 (1H, s), 5.46 (1H, s), 6.87-6.92 (1H, m), 7.05-7.09 (III, m), 7.15-7.16 (2H, d), 7.24-7.27 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.40-7.44 (2H, m), 7.63-7.67 ( 1H, m) 1.11 (6H, s), 2.59 (2H, s), 3.69 (2H, s), 4.17 (2H, s), 7.01-7.02 (1H, m), 7.26-7.29 (1H, m), 7.35-7.39 (2H, m), 7.40-7.42 (2H, m), 7.52-7.59 (2H, m)，7.82-7.86 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, dd), 12.47 (1H, bs), 1.20 (6H, s),2.59 (2H, s), 3.71 (4H, s), 7.28 (1H, s), 7.31-7.37 (4H, m), 7.49 (1H, s), 7.65-7.67 (2H, m), 8.57-8.58 (1H, dd), 8.59- 8.63 (1H, d) 1.16 (6H, s), 1.77-1.82 (2H, m), 2.04-2.12 (2H, m), 2.51 (2H, s), 2.53-2.68 (III, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.68 (2H, s), 3.77 (2H, s), 4.28-4.30 (1H, t ), 4.31-4.33 (1H, m), 6.65-6.67 (1H, d), 7.26 (1H, s), 7.28-7.30 467 420 422 374 307 434 103 200904812 一 ^ 7.48-7.51 (1H, dd), 8.26-8.268 (1H, d), 11.3 (1H, bs) 40
41 42
43 1-苯曱基-2-(4-二 曱基胺基-苯 基）-5,5-二甲基 -3-[1-°比 σ定-2-基-亞悅基]-旅^-4-酮 1- 苯曱基 -5-[1-[6-(3,5-二甲 基-嗎σ林-4 -基）-σ比 。定-3 -基]-亞院 基]-3,3-二曱基-哌 淀-4-酮 1-苯曱基-5,5-二甲 基-2-(4-甲基磺醯 基-苯基）-3-[1-(6_ 嗎4木-4 -基-°比°定-2 * 基）-甲-(E)-亞基]-派σ定-4-酮 1-苯甲基-5,5-二曱 基- 3- [1-(6 -嗎琳-4_ 基-°比ϋ定-2 -基）-亞 烷基]-2-(4-三氟甲 基-苯基） -娘。定-4-11¾ 1.09 (6H, s), 2.38-2.41 (1H, s), 2.51-2.59 (1H, s), 2.84 (6H, s), 3.40-3.42 (1H, d), 3.61- 3.64 (1H，d)，4.13-4.15 (1H, dd)，6.07 (1H, s), 6.64-6.66 (2H, d), 7.01 (1H, s), 7.05-7.07 (2HS d)， 7.24-7,31 (4H，m)， 7.45-7.46 ( 1H, d)，7.68-7.77 (2H，m)， 8.61- 8.62 (1H, d) 1.17 (611，s)，1.27-1.28 (3H，d)，1.30-1,31 (3H，d)，2.51 (2H，s)，2.57-2.62 (2H，m)， 3.62 (2H, s), 3.69-3.73 (2HS m), 3.75-3.78 (2H, d), 4.13-4.16 (2H, m), 6.6-6.69 (1H, d)，7.28-7.30 (1H，m), 7.33-7.35 (2H，m)， 7.36-7.40 (2H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.50-7.52 (1H; dd), 8.26-8.27 (1H, d) 1.02 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.65-2.71 (2H, m), 2.97-3.01 (2H, m)s 3.10-3.14 (2H，m), 3.38-3.50 (4H, t), 3.60-3.64 (1 H, d), 3.82-3.86 (1H, d), 6.33 (1H, s), 6.73-6.75 (1H, d), 6.86-6.88 (1H, d), 7.00-7.02 (1H，d)，7.12 (1H, s)， 7.20-7.22 (2H, m), 7.25-7.26 (2H, m), 7.28-7.31 (4H, m)，7.51-7.55 (1H, m) 1.26 (6H, s), 2.92-2.93 (2H, m), 2.99-3.00 (2H, m), 3.42-3.44 (2H, t), 3.54-3.62 (2H, m), 3.70-3.73 (2H, m), 4.15-4.51 (2H, m), 6.39 (1H, s), 6.74-6.76 (1H, d), 6.91-6.93 (1H, d), 7.14-7.19 (1H, m), 7.24-7.37 (7H, m), 7.53-7.57 (1H, m)，7.70-7.72 (1H, m)， 7.76-7.80 (1H, m) 426 420 514 536 1-苯曱基-5,5-二曱 103 (6H，s), 2.50 (1H，m)，2.59-2.62 (1H， 基比口定-2·基 d)，3.39-3·45 (1H，d)，3‘63·3.67 (1H，d)， 44-亞烧基]-2-(4-三6.28(111，5)，7.02(111’5)，7.13-7.31(611， 葡甲其 笑其、口p m)’ 7·47_7·58 (3H’ m)’ 7·66_7·73 (2H’ m)’ ^ T ^ ^ } 1 7.73-7.80 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, d), ϋ定-4-酮 451 104 200904812
1-苯曱基-2-(3,4- 二氯-苯基）-5，5 -二 45曱基-3-[l-吡啶-2-基-亞院基]-派淀 -4-酮 1-苯甲基-5,5-二甲 基-2-(4-曱基磺醯 46基-苯基）-3-[1- 口比 嘴-2-基-亞院基]-略咬-4 -酮 1-(4-甲氧基-苯曱 基）-5,5-二曱基-2-47苯基-3-[卜吼啶-2-基-亞烧基]-派嘴 -4 - S同 1-(4-曱氧基-苯甲 基）-5,5-二曱基 48 -3-[1-°比°定-2-基-亞院基] 基-旅咬-4-酮 49 1-環丙基-3,3-二曱 基-5 - [ 1 - °比°定-2 -基 -亞燒基]-旅σ定-4 - 酮
3,3- 二曱基 -5-[1-(6-嗎啉-4-基 5 0 - °比σ定-2 -基）-亞燒t 基]-1-噻吩-2-基曱 基-旅13定-4-S 1.09 (6H, s)s 2.27-2.58 (2H, m), 3.27-3.41 (1H, d), 3.49-3.64 (1H, d), 6.17 (1H, s), 7.12 (1H，s), 7.16-7.23 (2H, m)，7.25-7.28 (4H, m), 7.34-7.41 (1H, m), 7.52-7.58 (3H, m), 7.78-7.82 (1H, m), 8.62-8.63 (1H, d) 0.59 (3H, s), 1.26 (3H, s), 2.45-2.51 (1H, d), 2.53 (3H， s), 2.68-2.74 (1H， d)， 3.17-3.25 (1H, d), 3.71-3.84 (1H, d), 4.43 (III，s), 6.31 (1H，s)，7.22-7.26 (2H，m)， 7.30-7.34 (2H, m), 7.42-7.44 (2H, d), 7.53-7.54 (2H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.09-8.11 (III，d)，8.60-8.64 ( 1H, m)，8.70 (1H, s)，9.21-9.22 (1H，d) 1.06 (6H，s)，2.43-2.46 (1H, d)，2.51-2.60 (1H, d), 3.54-3.57 (1H, d), 3.70 (3H, s), 3.73-3.74 (1 H, d), 6.18 (1H, s)s 6.83-6.87 (2H, d), 7.05 (1H, s), 7.14-7.18 (2H, m), 7.21- 7.22 (1H, m), 7.25-7.29 (5H, m)， 7.47-7.49 (1H, d)， 7.74-7,78 (1H, dd)， 8.62-8.63 (1H, d) 1.08 (6H，s)，2.34-2.38 (1H，d)，3.21-3.26 (1H, d), 3.51-3,52 (1H, m), 3.62-3.64 (1H, m), 3.74 (3H, s), 6.70 (1H, s), 6.83-6.86 (2H, d), 6.89-6.96 (2H, m), 7.04 (1H, s), 7.25-7.31 (2H, d), 7.31-7.33 (1H, m), 7.34-7.43 ( 1H, m), 7.44-7.53 (1H, d), 7.78-7.82 (1H, m), 8.62-8.63 (1H, dd) 0.51 (2H, m), 0.52 (2H, m), 1.07 (6H, s), 2.21- 2.43 (1H, m), 2.82 (2H, s), 4.17 (2H, s) , 7.25 (1H， s)， 7.36-7.38 (1H， m), 7.65-7.88 (1H, d)，7.85-7.88 (1H，m)，8.75 (1H，s) 1.22 (6H，s)，2.62 (2H，s)，3.44-3.46 (4H， t) ，3.81-3.84 (4H, t)，3.90 (2H, s)，4.25 (2H，s)，6.58-6.60 ( 1H，d)，6.85-6.86 (1H， d)，6.94-6.95 (1H, m)，6.96-6.98 (1H, m)， 7.24-7.25 ( 1H, dd), 7.29 (1H, s), 7.50-7.54 (1H, m) 451 429 413 419 257 398 105 200904812
~~-^——^-——""""—^-——ΟΤ^ΟΤΤΤΗΤΤΗΤΓδΤΤδ'.-’ΟΤχΤϊΤΓ^ΤΓΌΤ 1- 環丙基-3,3-一 ^ (6H； s)) 1.79-1.81 (1H, m), 2.70 (2H, s), 基-5-[l-(6-嗎琳-4-3.51.3.53 (4H，〇，3.72_3.74 (4H，”，4.27 基-0比。定-2-基）-亞（2H，s)，6.85-6.88 (1H，d)，6.96-6.98 (1H， 烧基]_0底 0定-4-_ d), 7.11 (1H, s), 7.60-7.64 (1H, m) 2- (4-甲《美 _ 茉甲1.16 (3H’ s)’ (3H，s)’ 2.42-2.45 (1H， v 1 午、土 4 丨 m)，2.96-2.99 (1 H，m)，3.31 (3H，s)，3.69 基）-3,3- — 曱基-4-(3h，s)，4.40.4.60 (2H，m)，5.47-5.52 ( 1H， 側氧基-5 - [ 1 - atb α定 m), 6.78-6.88 (2H, m), 7.09-7.14 (2H, d), -2-基-亞烧基]-派7.39-7.41 (1H, m), 7.42-7.48 (1 H, m)， 0定-1-叛酸 曱基 7.75-7.77 (1H，d)，7.89-7.94 (1H，m)， 0g^gj* 8.76-8.79 (1H, m)2-(4-曱氧其苯曱 114 (6H’ s)’ 2 44 (3H，s)’ 2 66_2·72 (1H’ 芙、 3 年一^ 美 4 m)，2.77-2.81 (1H，m)’ 3.59 (3H，s)， 土尸 ’ ~ 一 ' 土 3.64-3.69 (1H, d), 3.70-3.76 (1H, m), 側氧基，5-[1-°比°疋 4.68_4.72 (ln，m), 6.68-6.76 (2H，d), 53 -2-基-亞烷基]-哌 7.03-7.05 (3H， d)， 7.12-7.14 (2H, d)， 口定-1-竣酸 7.16-7.21 (2H, d), 7.2 7-7.29 (1H，d)， (4-曱基石黃酿基-苯 7.43-7.51 (2H, d), 7.70-7.74 ( 1H, m), 9.10 基）-醯胺 （lH’bs) 2-(4-甲氧基-苯曱 1.25 (6H，s)，2.66-2.82 (21-1，m)，3.63 (6H, 基）-3,3-二曱基-4-s)，3.65-3.67 (2H，m)，3.68 (3H，s)， 側氧基-5-[l-口比口定 4.57 — 4.58 (1H， m)， 6.58-6.63 (1 H, m), 54 -2-基-亞炫基]-口辰6.75-6.77 (2H，d)，6·85·6.93 (2H，m)， 51 342 52 395 502 516 7.07-7.09 (2H, d), 7.15-7.20 (1H, m), 7.22-7.24 (1H, d), 7.47-7.77 (1H, m), 7.92 (1H, s), 8.02 (1H, d), 8.97 (1H, bs)
55 56 啶-1-羧酸 （2，6-二曱氧基-苯基）- 醯胺3,3-二曱基-1-(5- J Λ \ 1.08 (6Η, s), 2.29 (3Η, s), 3.50 (2H, s), I 必 3.52-3.57 (4HS t), 3.60-3.76 (4H, t), 4.95基）-5-[l-(6-嗎琳（211，s)，6.10 (1H，s)，6.88.6.92 (1H，d), -4-基-0比咬-2-基）-7.02-7.06 (1H，d), 7.28 (1H，s)，7.57-7.67 亞烧基]-0底0定-4-(lH，m) 酮2-(2-羥基-苯 、 1.18 (6H, s), 2.20 (3H, s), 3.17-3.33 (2H,基）-5,5- —曱基m)，3.49—3.52 (4H, t)，3.68_3.73 (4H, -1-(5-曱基-is〇 ^5.62(^4,5.87-5.90(^,^),6.90-6.92 唑-3-基）-3-[l-(6 -(2H, d), 7.02-7.04 (2H, d), 7.36-7.39 (1H, 嗎琳-4-基-n比口定-2-d), 7.5 5-7.63 (3H，m), 12.02 (1H, bs) 基）-亞烧基]-派a定 383 475 106 200904812 (
-4-酮 57 58 59 2 (2 M 115 (3H, s), 128 (3H, s), 2·55'2'64 (3H> 二、田 ί i rtk，口民m)，3.25 (2H，s)’ 3.37·3.80 (2H， 一 T 巷-j-U馬 3.68_3.69 (5H, m)，4.05-4.09 (1H，dd)， 琳-4-基-°比 °定-2-6.64 (1H，s)，6.78_6.79 (1H，m), 6.84 (1H， 基）-亞炫基]-1- °塞 s)，7.02 (1H，s)，7.〇9 (1H，s)，7.18 (1H，s), 吩-2 -基曱基-°底咬 7.23-(2H，m)，7.37-7.3 8 (1H，m)，7.48-7.50 -4-1 同 (1H, m), 7.52-7.54 (1H, m) ^ ^ ^ 1.21 (6H, s), 2.39-2.45 (2H, m), 2.68-2.74 (_ 氣-本基）_d), 3.47-3.53 (1H，d), 4.00-4.06 (1H, 一甲基-3-[l - 口比0疋 d)， 6.53 (iH, s), 6.98-7.02 (2H, m), -2-基-亞烧基]-I-7 .15-7.21 (2H, m), 7.27-7.33 (3H, m), 口塞吩-2-基甲基-〇底 7.47-7.48 (1札（1(1)，7.60-7.62 (111，（1)， o定-4-酮 7.80-7.84 ( 1H, t), 8.62-8.63 ( 1H, m), 0.86-1.13 (8H, m), 1.22-1.24 (3H, m), 2-(4-曱氧基-苯甲 1.53-1.73 (6H, m)，2.64-2.67 (1H, m)， 基）-3,3-二甲基-4 .2.69-2.70 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.51 侧氧基-5-[l-0比 °^(3H，s)，4.27.4.32 (1H’ m)，4.35.4'50 (1H’ -2-基-亞少完基]-口辰 m)，5.58—5.60 (1 H，m)’ 6.73.6.84 (2H，m)， 啶-1-羧酸環己基 醯胺 492 407 462 6.96-6.98 (1H, m)，7.06-7.24 (2H，m)， 7.32-7.40 (1 H, m), 7.67-7.71 (1H, m), 7.88-7.91 (1H, m), 8.74 (1H, bs) 60 2-(4-曱氧基-苯甲 1.16 (6H，s)，2.5 5-2.66 (2 H，m)，3.08-3.12 基）-3,3-二甲基-4 -(2H, m)，3,72 (3H，s)，4.85-4.90 (1H，d)， 侧氧基-5-[l - 口比 口定 6 80-6 84 (4H，m)，7.08_7·13 (1H，m)’ -2-基，亞烷基]-哌 715_7 25 (4H’ m)’ 7·32-7·38 (1H’ m)’ 472 苯 7.44-7.49 (iH, m), 7.71-7.56 (1H, m), 7.88-7.92 (1H, m), 9.46 (2H, s) 1.12 (3H, s), 1.17 (3H, s), 2.31 (IH, m), 2.41 (3H, s), 2.65-2.68 (IH, d), 3.48-3.62 61 啶-1-硫曱酸 基醯胺5,5-二曱基-2-(4 曱基石頁酉& 基-本（1H，d)，4.1〇—4.15 (1H, d)，6.25 (1H, s)， 基）-3-[l- n比咬-2-6.85.6.98 (2H, m)，7.11 (1H，s)，7.17-7.22 基-亞烷基]-1-噻 (4H, m), 7.28 (IH, m), 7.42-7.43 (IH, m), 吩-2-基曱基-0底咬 7.50-7.52 (1H，d)，7.70-7.80 (IH, m)， _4_ 酉同 8.61-8.63 (1H，d) 435 107 200904812
62 63 64 65 0790 (3Hrs)7]rWT3H, s)? 2.68-2.69 (1ΗΓ 1 (4 甲巧美裳甲 m)’ 3‘01_3.08 (2H, m), 3.46·3.49 (2H，t)， 、 T 年L 土 ^ 2. 3.57-3.61 (2H, m), 3.63-3.64 (3H, m), 3.73 基）-5,5- —甲基（3H, s)，3.75_3.78 (1H，m)，4.14_4.15 (1H， -3-[1-(6-嗎 口林-4-基 m)，6.22 (1H，s)，6.35 (1H，s), 6.66-6.68 -口比口定-2 -基）-亞烧（1H，d)，6.87-6.91 (2H, m), 7.08-7.14 (2H， 基]-2-苯基-哌啶 m), 7.17-7.21 (2H, m), 7.30-7.33 (1H, m), _4_@同 7.40-7.46 (2H， m), 7.48-7.56 (1H， m)， 7.70-7.71 (1H, m) 1 i4 甲气某装曱 o·99 (3H’ s)’ 124 (3H’ s)’ 2·68 (2H’ s)’ 、 T 丰^ 土 ^ 2.91-2.98 (4H, m), 3.36-3.44 (4H, t), 基）-5,5- — 甲基 3.65-3.70 (1H，d)，3.73 (3H，s), 3.83-3.86 -3-[l-(6-嗎琳-4-基（111，d)，6.40 (1H，s)，6.75.6.83 (3H, m)， -口比口定-2-基)-亞烧 6.92-6.94 (1H，d)，7.18-7.20 (2H，d)，7.25 基]-2-(4-三氟曱基 (1H，s)，7.32-7.34 (2H，d)，7.54-7.58 (1H, ，苯基）-旅淀-4-酮 dd)，7.69·7.71 (2H，d)， 3 3-二甲某-1-(5- ’ . 1_12 (6H，s)，2.19 (2H，d)，2.38 (3H，s)， 甲基-iso 0惡0坐-3-3.95 (1H，s)，4.89 (1H，s)，6.72 (1H，s)， 基吨啶 -2-7.45 (ih，s)，7.65-7.74 (1H，m)，7.89-7.96 基-亞院基]-σ底口定（1H，m)，8.44 (1H，s), 8.78_8.79 (1H, d) -4·酉同 5,5-二甲基-1-(5- v 1.13 (6H, s)，2_18 (3H，s)，3.31-3.36 (4H， 甲其_ i s π 。亞〇少-3 _ 1 φ t)，3.41 (2H，s)，3.67-3.72 (4H, t)，5.62 基）-3-[l_(6-嗎琳（1H，s)，5.87.5.9〇 (1H，m)，6.89-6.92 (1H, -4-基-口比咬-2-基）-d), 7.02-7.04 (1H，d)，7.35-7.39 (1H, d), 亞烧基]-2-苯基-7.51-7.74 (6H, m) 派σ定-4-酉同 .18 (3Η, s), 1.29 (3H, s), 2.13-2.19 (2H, 498 566 298 459 66 2-(4-曱氧基-苯甲 基）-3,3-—曱基-4-4.1〇_4.15 (2H，m)，4.18 (2H，s)，6.78-6.89 側氧基-5-[l- D比咬（2H, d)，6.93_6.95 (2H，d)，7.13_7.20 (2H， -2-基-亞烧基]-0底 m)，7.23 (5H，s)，7.37-7.44 (1H，m)，7.69 口定-1-魏酸苯甲基（1H，m)，7.87-7.90 (1H，m)，8.73-8.74 (1H， 醯胺 d) m), 2.97-3.01 (1H, m), 3.73 (3H, s), 470 108 200904812
^^ΤΟΤΤΤΗΤ^ΤΓΤΤΤΤΤΪΪΤΓ^ΤΓΟΊΤΤ^ΤΤΠΤΓ 2 (4 甲气其茉甲 m)’ 3_60·3·62 (1H，m)’ 3·66 (3H’ 、 T 年一 土 = T 3.68-3.73 (1H，m), 4.40-4.43 (1H, m)， 基)二3,3-一 曱基-4.4.55-4.68 (1H，m), 6.19-6.22 (1H，m), 側氧基-5-[l- °比 °定 6 53_6 69 (ih, m)，6 74_6 82 (2H，m)， 67 -2-基-亞烧基]-娘 6.90-6.99 (2H，m)，7.01-7.14 (1H，m)， σ定-1-叛酸（4-氟-7.39-7.45 (1H，m)，7.47-7.53 (1H，m)， 苯基）-醯胺 7_74_7·76 (1H，m)，7.90-7.93 (1H，m)， 8.067-8.22 (1H, m)， 8.48 (1H， bs), 8.77-8.78 (1H, m)2 (4 曱氧美苯曱 o·94·0.97 (6H’ m)’ i·01·1.07 (6H, m)’ i·24 基）-3,3-二甲基-4- 側氧基-5-[1-°比0疋4〇4 4 63 (2H，m)，5,77-5.86 (1H，m), -2 -基-亞院基]-娘6.79_6 .85 (2H, m)5 7.01-7.08 (3H, m), 7.21 口定-1-緩酸（2,6-二（1H, s)，7.38-7.41(111，xn)，7.48 (1FI，s)， iS0 丙基-苯基）-酿 7.59 (1H，S)，7.68 (1H，m)，7.68-7.77 (1H， 胺 m)，7.89-7.92 (1H, m)，8.7 5-8.76 (1H，d) 3,3- 二 甲 基 1.17 (6H, s)，2.64-2.72 (4H，m)，3.49-3.53 -5-[l-(6-嗎琳·4·基（4H，〇，3.54 (2H，s)，3.57 (2H, s)，-吡啶-2-基）-亞院 3.7〇-3.74 (4H’ 〇，6.71-6.73 (1H，d)， 6.90-6.92 (1H, d)， 7.03-7.055 (1H， d)， 474 (6H, s), 2.51-2.59 (1H, d), 3.00-3.03 (2H, m), 3.14-3.17 (1H, in), 3.73 (3H, s), 68 540 69 基]· 1 - ( 2 - σ塞吩-2 - 412 7.23-7.26 (1H, d)，7.35-7.39 (1H，d)， 7.56-7.66 (2H, m) 1.14 (6H, s), 3.22 (2H, s), 3.39-3.46 (1H,
基-乙基）-旅σ定-4 - 酮 2-(2 -氟-苯基）-5，5- 一曱基-3-[1-〇比口疋 6 90-6.93 (2!1，111)，7.2卜7.2 6(2^1，111)，7.30 70 -3-基-亞燒基]-1- (11-1， s)， 7.33-7.35 (1H， m)， 7.36-7.41 (1H， 口塞吩-2-基甲基 _α底 m)，7.42-7.44 (2H，m), 7.60-7.62 (1H，m)， 口定-4-酮 8.41 (1H, s), 8.47-8.49 (1H, dd) 1.02 (3H, s), 1.10 (3H, s), 2.06 (1H, s), 1-苯甲基-5,5-二曱 2.13-2.19 (1H, s)，2.55-2.67 (1H, d), 3.59基-3-[l-0比0定-2-基（3H，s)，3 68 (6H，s)’ 4.13_4.15 (1H，m)，71 -亞烧基]_2-(3 4 (1H，s)’ 6.57 (2H’ s)’ 6’98 (1H’ s)’二甲 ^ 其苯，其，>7.24-7.30 (1H，m)，7.32-7.35 (4H, m), 一 T + a ^ ^ 7.51-7.53 (1H, m), 7.69-7.73 (1H, m), 娘口定一4-酮 A ^ J 7.78-7.82 (1H, m), 8.69-8.70 (1H, d) m)， 4.01-4.04 (1H, d)， 5.45 (1H, d), 407 473 109 200904812
1-(4-氟-苯 甲 1.07 (6H, s)，3.21-3.29 (1H，m), 3.34-3.36 基、-3 3-二甲基（1H，m)，3 63 (2H，s)，4 08 (2H，s)， 72 比啶-2-基-7.30-7.38 (2H’ 亞烧基]-略咬-4-酉同 1-(4-氟-苯甲 1.12 (6H，s)，2.59 (2H, s)，3.29-3.34 (4H, 基）-3,3-二曱基（)，3.65-3.67 (6H, m)’ 4.03 (2H, s)’ 73 + 嗎啉-4-基6.81·6.83 (1H’ d)’ 6.96-6.97 (1H，d)， -吡啶-2-基）-亞烷 7.14—7.19 (3H，m)，7 38_7.42 (2H’ m)’ ^ ’ 7.57-7.61 (1H, m) 基]-哌啶-4-酮 3 3- 二 甲某 ’ 一 T $ 1.14 (6H，s)，2.64 (2H，s)，3.24-3.30 (4H, -5-[1-(6-嗎琳-4-基”，3.6〇_3.62 (4Η，〇，3.77 (2H，s)，4.〇6 -0比 °定-2-基）-亞烧（2H，s)，6.97_6.99 (1H，m), 7.〇5-7.。9 (1H, 基]-1-(4-三氟曱基 m), 7.21 (1H, s), 7.60-7.62 (3H, m), -笨曱基）-旅0-4-7.70-7.72 (2H，m) 酮 0_88 (3H，s)，1·04 (3H，s)，1.26-1.29 (3H， 4-({2-(4-甲氧基-t)，2.52 (1H，s), 2.79-2.82 (1H，d)， 苯甲基）-3,3- 二甲 3.27-3.30 (1H, d)，3.37-3.46 (2H，m)，3.69 基 _4_侧氧基-5-[l _(3H, s)，4.23-4.26 (2H，q), 6.78-6.80 (1H， 0比口定-2-基-亞烧d)，6.87.6.89 (2H’ d)’ 7.08-7.10 (1H，m)’ 基]-哌啶 _1_ 羰基卜711_712 (1H’ m)’ 714_7·18 (2H’ m)’ J 』7.62-7.64 (3H, d)，7.89-7.91 (2H，d)， 胺基）_苯曱酸乙酯 m), 7.65-7.71 (1H, d), .93-7.96 (3H, m), 8.66-8.67 (1H, dd), 8.83-8.85 (2H, dd) 325 410 74 460 75 528
8.40-8.41 (1H，dd)，9.74 (1H，bs) p ^ _ 1.12 (6H; s)5 2.34-2.36 (1H, m)? 2.56-2.62 1_(4_ 翁 _ 1 甲 v + 1 (2HS m), 3.35-3.40 (2HS m), 6.17-6.21 (1H5 基）-5,5-一 曱基-2-d), 7.07-7.09 (1H，m)，7.11-7.14 (1H，m)， 76苯基-3-[l-吨啶 -2-7.19-7.20 (1H, m), 7.21-7.32 (7H, m), 基-空烧基]-0底〇定7.49-7.51(111，（1)，7.74-7.79 (1 ^1，111)， -4-酮 8.62-8.63 (1H, dd) 1-(4-曱氧基-苯曱 1.08 (3H，s)，1.12 (3H，s)，2.54-2.56 (2H， 基）-5,5-二曱基 d)，3.30-3.31 (2H，d)， 3.71 (3H, s), 6.27 -3-[l- 口比 °定-2-基-(1H’ s)’ 6.84·6.86 (2H，d)，7.12.7.17 (2H， 亞少占 2 (4 二 m)’ 7.30-7.33 (1H，m)，7.51-7.56 (4H，m)， ^ 一 7.66-7.68 (2H, d)，7.73-7.81 (1H, m), 77 曱基-苯基 -4-酮 8.63-8.64 (1H, dd) 401 481 110 200904812 78 2-(2- 氟 - 苯 1.08 (6H，s)，2.34-2.38 (1H，m)，2.53-2.56 基）_1_(4-甲氧基 _(1H, m), 3.20-3.23 (1H, d), 3.65-3.68 (1H, 苯甲基）_5,5_ 二甲 d)，3.72 (3H，s)’ 6.39 (1H, s)’ 6.84-6.86 基 _3_[l_〇比 1定 _2_ 基（2H，d)，7.12-7.18 (4H，m)，7 21-7 28 (4H’ -亞炫基]-派唆-4-酮 3,3-二甲基-5-[l 。比σ定-2 -基-亞 431 m), 7.53-7.55 (1H, d), 7.74-7.78 (1H, m), 8.56-8.57 (1H, dd) 1.18 (6H, s), 2.26-2.64 (4H, t), 2.84 (2H, s), 3.53 (2H, s), 6.71-6.73 (1H, d), 7.22-7.23 (1H, d), 7.40-7.43 (1H, m), 79基]-1-(2-噻吩 -2-7.51-7.55 (1H, d), 7.70-7.72 (1H, m), 基-乙基）-〇底°定-4-7.78-7.80 (111，111),7.85-7.89 (11'1，111)， 酉同 8.65-8.66 (1H, d) 0.93(3H, s), 1.20 (3H, s), 2.68 (2H, s), 327 5,5- 甲基 2.97-3.00 (4H ,t), 80 3.47-3.49 (2H, t), 1.56-3.60 (4H, t), 3.59-3.65 (2H, t), 6.21 -°比咬-2 -基）-亞烧（1H，s)，6.59_6.68 (1H，m)，6.70_6.76 (1H, 基]-2-苯基-1-(2- m)s 6.86-6.92 (1H, m), 7.07-7.12 (3H, m), 口塞吩-2-基-乙基）-7.16-7.22 (4H，m), 7.24-7.28 (1H，m)， 派口定-4-@同 7.37-7.46 (1H, m) ..01 (3H，s)，1.22 (3H, s)，2.98-3.01 (2H， 488 1-(4-氟 基）-5,5- 苯甲 曱基 m), 3.08-3.12 (2H, t), 3.24-3.29 (1H, m), 81 82 83 3.38-3.47 (4H, t), 3.62-3.67 (2H, t), -3-[l-(6-嗎口林-4-基 3.85_3.89 (2H，m)，6.39 (1H, s)，6.68_6.70 -α比口定-2-基）-亞烧（1H，d)，6.74-6.76 (1H, d)，7.07-7.13 (3H， 基]-2-苯基-口底口定 m)，7.15-7.22 (II-1，m), 7.24-7.25 (1H，m)， _4_g同 7.30-7.34 (4H，m), 7.42-7.52 (1H，dd) 1.09 (3H, s), 1.24 (3H, s), 2.51-2.54 (1H, l-^_-2-Sf*d)，2.67-2.7〇(lH，d)，3.39-3.44 (lH，d)， -5,5-二甲基-2-苯 3.67-3·71 (1H，d)，6·17 (1H，s)，6·28·6.29 基 _3_[1_〇比〇定_2_基（1H，dd)’ 6.39-36·41 (1H，m)’ 7·03-7.04 -土亞烧基 1-派唆 m)，7.19-7.20 (1H’m)，7.21-7.27 (4H， J m), 7.47-7.49 (1H, d), 7.60-7.6 1 (1H, m),酉同 J 7.74-7.78 (2H, m)5 8.63-8.64 (1H, m) ^ ^ _ 1.07 (6H, s), 2.50-2.51 (2H, d), 2.56-2.61 1_(3 4_二氟-苯甲 v 5 ^ + 1 (1H, d), 3.37-3.39 (III, m)s 3.66-3.67 (1H, 基）-5,5-— 甲基-2-d), 6.24 (1H，s)，7.09_7.13 (2H，m), 苯基-3-[l_a比口定-2-7.21-7.24 (3H, m), 7.25-7.28 (3H，m), 基-亞炫基]-a底咬 7.29-7.34 (1H，m)，7.50-7.52 (1H，d)， _4_ 酉同 7.75-7.79 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, m) 486 373 419 111 200904812
5,5-二曱基-2-苯基 • 3 - [ 1 - 0比 σ定-2 -基-84亞烷基]-1-(2-噻吩 -2 -基-乙基）-旅°定 -4-酉同 85 86 1，5,5-三曱基-2-苯 基-3-[l-吡啶-2·基 -亞纟完基]-旅。定-4- 酉同 2-(2-氟 苯 基）-1-(4-曱氧基-苯甲基）-5,5-二甲 基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-°比咬-2 -基）-亞 烷基]-哌啶-4-酮 ITWTTHr^TrTTTTTffmrTTmTTTffr d), 2.62-2,70 (1H, m), 2.76-2.87 (2H, m), 2.90-2.92 (1H，d), 3.60-3.63 (1H, m)， 4.14- 4.15 (1H， m)， 6.70-6.71 (1H， d)， 6.79- 6.80 (1H，d)，6.86-6.90 (1H，m)， 7.14- 7.19 (1H, m)，7.24-7.28 (3H，m)， 7.29-7.32 (3H5 m), 7.33-7.34 (2H, m), 7.52-7.53 (1H, m) 1.18 (6H, s)，2.19 (3H，s)，3.73 (2H，s)， 5.85 (1H, s), 6.48-6.53 (1H, m)5 6.88 (1 H, s), 7.02-7.25 (3H, m), 7.26-7.27 (1H, m), 7.28- 7.29 (1H, m), 7.46-7.48 (1H, d), 7.69-7.76 (1H, m), 8.65-8.66 (1H, d) 1.04 (3H, s), 1.19 (3H, s), 2.41-2.46 (1H, m), 3.14-3.21 (2H, d), 3.27-3.29 (1H, d), 3.30 (3HS s), 3.58-3.61 (4H, t), 3.72-3.73 (4H, t), 6.48 (1H, s), 6.60-6.61 (1H, d), 6.79- 6.81 (1H, d)s 6.86-6.88 (2H, d)s 6.98-7.01 (1H, m), 7.14-7-16 (1H，m)， 7.17-7.18 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, d), 7.28- 7.30 (1H，m)，7.42-7.52 (1H，m) 1-(4-氣-苯曱 基）-3,3-二甲基 0.96 (6H，s)，2.47 (2H，s)，2.56 (3H，s)， 87 -5-[l-(，4-曱基石黃醯 3.64 (2H，s)’ 3.73 (2H，s)，7.13-7.19 (2H， A 苯A)亞院A]-m)’7.29-7.34 (3H’m)’7.37-7.42 (4H’m) 派σ定-4-酮 5,5-二曱基-1-(5-1. 00 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.29 (3H, s), 甲基-is〇 0惡唾-3-2.43 (3H，s), 3.00-3.04 (1H, d), 3.13-3.14 基）-2-(4-曱基石黃酉藍（2H，m)，3.28-3.49 (2H，t)’ 3.46-3.59 (5H, 基-苯基）-3-[1-(6-嗎°林-4 -基-°比π定-2 -基）-亞烧基]-n底咬 -4-酮 m), 6.16 (III, s), 6.83-6.85 (1H, d), 7.00-7.02 (2H，d)，7.07-7.09 (1H，d)， 7.21-7.23 (2H，d)，7.29 (1H，s)，7.59-7.63 (1H, m), 7.75 (1H, s) 3 3-二甲 I ， 一 1 ^ v 1.09 (6H，s)，2.34 (3H，s)，2.46 (3H, s)， 甲基-iso °惡0坐-3-3.16 (2H，s)，3.89 (2H，s)，6.77 (1H，s)， 89 基）-5-[l-(4-甲基 7.22-7.26 (2H，d)，7.54-7.57 (2H，d)，8.22 石黃酿基-本基）-亞（1 H，s) 烧基]-略a定-4-酮 403 307 516 370 505 343 112 200904812 ί.. 90 91 92 1.01 (3Η, s), 1.15 (3H, s), 2.57-2.60 (lH, 1-0夫喃-2-基曱基d), 2.67-2.71 (1H，d), 3.42-3.56 (1H, d), -5,5-二甲基-3-[1 _3.60 (3H, s), 3.67 (6H, s), 3.71-3.76 (1H, 口比咬-2-基-亞院d)，619 (1H，s)，6.30-6.31 (1H, d)， 基]-2-(3 4 5-三甲 6‘40.6.41 (1H’ d)’ 6.57 (2H’ s)，6.94 (1H， 氧基-苯基）-11 底咬 -4 -酉同 s), 7.32-7.35 (1H，m), 7.50-7.52 (1H, s)， 7.69- 7.72 (1H, m), 7.73-7.82 (1H, m), 8.70- 8.71 (1H, dd) 1-苯甲基-2-(2-敗 0.88 (6H, s)，3.27-3.30 (1H，d)，3.55-3.56 -4-曱氧基-苯（1H，d)，3.60-3.68 (2H，m)’ 3.72 (3H，s)， 基）-5 5_ 二甲基 6.16 (1H，s)，6.65-6.76 (1H，m), 7.10-7.15 :比咬-2-基土-(3H，m)’ 7 2 1-7 29 (5H’ m)’ 7.31.7.34 (1H’ m), 7.40-7.41 (1H, m), 7.68-7.69 (1 H, m), !.51-8.52 (1H, d) 亞烧基]-略D定-4-w\ 1.06 (3H，s)，1.19 (3H，s)，2.50-2.51 (1H， 1-苯曱基-2-(2-氟 d)，2.55-2.58 (1H，d)，3.36-3.37 (4H, t), -4-曱氧基 _ 苯 3.58-3.60 (4H, t), 3.74 (3H, s), 3.75-3.76 基）_5,5_ 二曱基（2H，m), 6.14 (1H，s), 6.46 (1H, s)’ _3_[1_(6_嗎琳-4-基6.74’6.75 (1H’ d)，6.76·6.79 (2H，m)’ -0比α定-2 -基）-亞火完 基]_ 11定-4 -嗣 87-6.91 (1H，m)’ 7.10 (1H，s)，7.20-7.21 (2H，m)，7.27-7.35 (3H，m)，7.74-7.52 (1H， m) 5.5- 二曱基 1.02 (3H，s)，1.20 (3H，s), 2.99-3.06 (2H， -3-[l-(6-嗎琳-4-基 m)，3.44-3.46 (4H，t)，3.63 (9H，s)，-D比口定-2-基)-亞烧 3.72 — 3·75 (2H，m)，4.13.4.15 (4H，6.45 93 基 ]-2- 苯基（1H, s)，6.59-6.62 (2H, s)， 6.73-6.75 (1H, d), 6.89-6.90 (1H, d), 7.09-7.11 (2H, d), 7.16 (III, d), 7.22-7.24 ( 1H, m), \32-7.35 (2H, m), 7.54-7.56 (1H, m)派唆-4-酮 1.14 (3H, s), 1.L8 (3H, s), 2.66-2.67 (2H, ^ m), 2.68-2.69 (1H, m), 2.72-2.73 (2H, m), 5.5- — 甲基-1 本乙 2.74.2.80 (ih, m), 6.26 (1H, s)，7.04 (1H， 基-2-苯基-3-[1-°比5)，7.〇9-7.u (2H，m), 7.15-7.17 (4H，m)， 咬-2-基-亞烧基]-7.18-7.21 (3H, m), 7.22-7.24 (1H, m), α底 o定-4-酮 7.26-7.3 1 (1H, m), 7.48-7.50 (1 H, d), 7.74-7.78 (1H, m), 8.66-8.67 (1H, dd) -1-(3,4,5-三甲氧 基-苯曱基）- 463 431 516 558 94 397 113 200904812 ~~ ~ 1.0^ (5H, s), 1.16 (3H, s), 66-1.6^ (4H,5.5- 二 曱 基· ’ 1 t); 2.79 (2H，s)，2.94-2.99 (2H, t)， -3-[1·(6-嗎琳-4，基3 5〇_3 62 (6H, m)，6 43 (1H，s)，6 79·6 86 95 - °比σ定-2-基）-亞院 (2H, dd), 6.96-7.03 (1H, m), 7.05-7.09 基]-1 -苯乙基-2-苯（2H, m), 7.14-7.16 (3H，m), 7.22-7.30 (5H, 基-派°定-4-3同 m), 7.47-7.58 (1H, m), 5.5- 二曱基-1-(5-0.99 (3H，s), 1.10 (3H，s)，2.30 (3H，s)， 曱基-is〇 口惡唾-3-2.98-3.02 (4H，m)，3.19-3.20 (2H，m)， 基）-3-[l-(6-嗎琳 3.36.3.38 (2H，m)，3.39.3.41 (1H，m)’96 -4-基-吡咬-2-基）-3.45·3.61 (1H，d)，6 22 (1H’ s)’ 6.83-6·86 482 527
亞烷基]-2-(4-三氟 曱基-苯基）-哌啶 -4-01 (1H, d), 7.05-7.06 (1H, d), 7.36-7.38 (3H, d), 7.60-7.64 (1H, m), 7.71-7.73 (2H, d), 7.85 (1H, s) 5,5-二曱基-1-(5-0.99 (3H, s), 1.12 (3H, s), 2.04-2.06 (2H， 曱基-is〇 口惡嗤-3-m)，2.09-2.12 (5H，m)，2.30 (3H，s)， 基）-3-[l-[6-(4-甲 2.98-3.01 (1H, d), 3.06-3.10 (2H, m),97 基-哌嗪-1-基）-吡 3 2 1-3 23 (2H’ m)，3.61·3.64 (1H，d)，617 540 咬-2 -基]-亞烧 基]-2-(4-三氟曱基 -苯基）-哌啶-4-酮 (1H, s), 6.83-6.85 (1H, d), 7.00-7.02 (1H, d), 7.35-7.38 (3H, m), 7.56-7.60 (1H, m), 7.71-7.73 (2H, d), 7.87 (1H，s) 98
5,5-二曱基-1-(5- v 1.08 (6H, s), 2.18 (3H, s), 3.46 (2H, s), ^ .¾ -iso 口亞 σφ - 3 - 1 φ 心 土 5.61 (1H, s), 7.07-7.10 (1H ,d), 7.11-7.13 基°比啶 2-(1Hs m), 7.54-7.56 (2H, d), 7.59-7.63 (1H, 基-亞烧基]-2-(4-m)，7.68-7.71 (3H，d)，8.36-8.37 (1H, dd)，三氟曱基-苯基）_1199 (1H，s)略咬-4-酮 __ ^ 1.04 (3H, s), 1.14 (3H, s), 2.65-2.68 (1H, ^ ’ 一 T ^ d), 2.84-2.89 (1H, t), 3.28-3.29 (2H, m), 442 99 -3-[l-(6-嗎口林-4-基 3.35_3.47 (4H，t), 3.6〇_3.67 (4H，m)，6.55 -0比0定-2 -基）-亞烧（1H, s)，6.77_6.79 (1H，d)，6.83_6.84 (1H， 基]-4-側氧基-2-苯 d)，7.GG (1H，s)，7.18 -7.22 (3H, m), 基-0底〇定-1-基}-乙 7.27-7.30 (2H, m)，7.51-7.55 (1H，m)， 酸 12.36-12.39 (III, bs) 436 114 200904812
ί 5 5_二甲某-4-侧 *， 一 1 土 0.96 (3Η，S)，1·36 (3Η，s)，2·75 (2Η，s)，氧基-2 -本基-3-[l-2.87 (2H, s), 4.1〇 (1H，d)，7.12_7.17 (2Η， 100 °比 α定-2-基-亞烧 m)，7.23-7.31 (2Η，m)，7.32-7.33 (2Η, m)， 基]-0底口定- l-基}-乙 7.38-7.41 (4H，m)，12.20-12,22 (1H，bs) 酸 {2-(4- 氟 苯 0.98 (3H, s), 1.08 (3H, s), 3.13 (2H, s), 基）-5,5-一甲基-A、.” pH, s), 6.89-6.94 (2H, m), 7.18-7.22 1 01 側氧基-3-[l- °比 口定（2H, m)，7.23-7.24 (2H，m) 7.25-7.31 (3H， -2 -基-亞烧基]-α底 m), 7.36-7.42 (2H，m) α定-1 -基}-乙酸 ^ 一 甲 美 1.10 (3Η，S)，1.20 (3Η，s)，2.21 (3Η，s)， ^ ’ 一 ^ 2.33-2.36 (4Η, m), 2.65-2.68 (2H, m), -3-[l-[6-(4-甲基-2.84 (2H，⑷，3.51-3.65 (4H，t)，6.57 (1H， 1〇2〇底0秦 基）_〇比0定 s), 6.67.6.80 (1H，6.98 (1H，s)， -2-基]-亞烧基]-4-7.19-7.21 (2H，m), 7.26-7.28 (3H, m), 侧氧基-2-苯基-°底 7.36-7.37 (1H, m)，7.48-7.52 (1H, m), 口定-l-基}-乙酸 12.30-12.36 (1H，bs), 3.48-3.50 (4H, t), 3.71-3.73 (4H, t), 4.37 1-苯曱基-3-[l-(6 _(2H, s), 4.80 (2H, s), 7.01-7.03 (1H, d),嗎淋 _4_基-吡 〇定_2-7.丨3_7.15 (1H，d)’ 7.19-7.22 (1H，m)， 其）亞烧其]5-苯 7·26_7.28 (1H’ m)，7.30-7.35 (6H’ m)， 基-11底咬-2,4-二酮 103 7.64-7.67 (3H，m)，7.74-7.78 (1H, m)， 14.65 (1H，s) 2-(4-曱烧石黃驢基-1.04 (3H，s)，1.44 (3H，s)，3.21 (3H，s)， 苯基）-3,3-二甲基 3.23-3.27 (4H，m)，3.37-3.45 (411，m)， _5_[1_(6-嗎口林-4-基 3.64-3.69 (2H，m)，5.96-5.98 (1H，d)’104-吡啶-2-基）-亞烷 6.92·6.95 (1H’ d)，7."-7.15 (1H’ m)， 基]-4-侧氧基-哌 啶-1-硫甲酸苯基 酉篮胺 2-(4-甲烷磺醯基 苯基）-3,3-二甲基 7.17-7.19 (1H，m), 7.24-7.32 (3H，m)， 7.44-7.48 (3H, m), 7.62-7.71 (2H, m), .86-7.88 (2H, d), 9.28 (1H, s) 351 369 449 454 591 105 0.98 (3H, s), 1.36 (3H, s), 3.16-3.18 (1H, d), 3.21 (3H, s), 3.23-3.27 (1H, s), :.39-3.43 (1H, m), 7.13-7.15 (1H, m), -4-側氧基-5-[1-°比7.23_7.32 (4H，m)，7.41-7.43 (1H, m), σ定-2-基-亞烧基]- 7.48-7.50 (2Η, d), 7.66 (1H, s), 7.83-7.91 口辰 σ定-1-硫曱酸苯（2Η，m)，7.92-8.01 (2Η，m), 8.72-8.73 (1Η, 基醯胺 d)，9.46 (1H, s) 506 115 200904812
2-(4-曱烷磺醯基- 奸 Aq 1 一审其 100 (3H，s)’ 139 (3H，s)，3·21 (3H’ s)’ 本 & )-·3，·3- — T ^-4.03-4.12 (2Η, m), 4.92-4.97 (1Η, m), 5.46 106 _4_側乳基 _5_[卜°比（2H, s)，7.18-7.20 (2H，m)，7.21-7.24 (3H， 口定-2-基-亞烧基]-m)，7.32-7.42 (5H，m), 7.80-7.93 (4H，m)， 口底唆-1-叛酸苯曱 8.74_8.74(1H, d) 基醯胺 1-本曱基-5-本基 4.n_4.17 (4H，m)，5.n (1H，s)，7.21_7.33 107 °比 0定-2-基-(8H，m)，7.36-7.41 (4H, m), 7.45-7.46 (1H， 亞烧基]-a底0定-2,4-d)，7.77 (1H，s)，8.50-8.51 (1H, d) 二酮 1 _ 笨 甲 美 个 1 i 2.17-2.24 (2H，m)，2.75-2.82 (4H，m)， j L1 I 必 3.16-3.17 (2H，d)，3.26 (3H，s)，3.40-3.72 口底嗪-1 -基）_ 吼 °定（4H, m)，4.10 (1H，m)，6.77-6.8。（2H，m)， -2 -基]-亞少完基]-5 - 6_9 1-6.94 (4H，m)，7.15-7,34 (7H，m)，8.32 苯基-哌 °定-2,4-二（ih, S) 504 369 108 467 酮 1-(3,4-二甲氧基-苯甲基）-5,5-二曱 10 9 基-2 -苯基-3 - [ 1 - 口比 咬^^-基-亞跪基]-派。定-4-嗣 5,5-二甲基-1-(4- 曱基 苯甲
基）-3-[1-[6-(4-曱 110基-σ底嗓-1 -基）-°比 淀-2 -基]-亞烧 基]-2-苯基-哌啶 -4-31¾ 1.01 (311, s), 1.12 (3H? s), 2.34-2.37 (2H, m), 2.55-2.57 (2H; m), 3.78 (3H, s), 3.82 (3HS s), 6.22 (1H, s), 6.83-6.84 (1H, m), 7.18 (1H, s), 7.19-7.21 (1H，m)，7.25-7.31 (4H, m), 7.32-7.37 (1H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 7.43-7.44 (1H, d), 7.49-7.54 (1H, d), 8.62-8.63 (1H, d) 1.45 (6H, s), 2.29 (3H, s), 2.31-2.36 (6H, t), 2.48-2.51 (2H, m)s 3.21-3.63 (2H ,m), 3.36-3.48 (3H, t), 3.63-3.66 (2HS t), 6.34 (1H，s), 6.47-6.53 (1H，d)，6.67-6.69 (1H， d)， 7.00 (1H, s)， 7.06-7.09 (2H, d), 7.13-7.16 (4H，m), 7.21-7.25 (1H，m)， 7.28-7.32 (1H，m)，7.35-7.43 (1H，m)， 7.48-7.50 (1H, d)， 443 495 2-(4_甲烷磺醯基-苯基）-3，3 _ 二 曱基-4-側氧基 111 σ比。定-2-基- 亞烧基]-娘。定-1-羧酸（4-氟-苯基）-醯胺 0.89 (3Η，s)，1.43 (3Η，s)，3.20 (3Η，s)， 3.21-3.29 (2Η, m)s 5.61-5.62 (1H, d), 7.03-7.06 (2H, m)5 7.31-7.33 (2H, m), 7,52 (1H, s), 7.83-7.90 (4HS m), 7.94-7.96 (2H, m)，8.79-8.80 (2H，d) 508 116 200904812
5,5-二甲基-1-(2- Οό (H s)，l.oi (3H, s)； (2li, t), 2.37-2.43 (2H, t), 3.19-3.22 (2H, t), 嗎琳-4-基-乙 3.43-3.48 (4H, t)，4.13_4.15 (4H，t)， 112 基）-2-苯基-3-[l-4.49.4.5〇 (1H，d)，7」2 (ih，s)，7.19-7.25 0比口定-2-基-亞烧（2H，m)，7.28-7.33 (5H，m)，7.37-7.38 (1H， 基]-σ底 σ定-4-酮 m)，7.47-7.49 (1Η, d) ).97 (3H, s), 1.10 (3H, s), 2.19-2.22 (2H, 406 5,5-二 嗎琳 甲基-1-(2--4-基-乙 t), 2.30-2.34 (2H, t), 2.64 (2H, s), 3.48-3.52 (8H, t), 3.54-3.55 (2H, t), 113 114 基）-3-[l-(6-嗎'#3.59.3.61 (4H，3.62-3.65 (2H，t), 6.34 -4-基-°比 口定-2-基）-(lH，s)，6.79-6.81 (1H，d)，6.85-6.87 (1H， 亞烧基]-2-苯基-d), 7.05 (1H，s)，7.17-7.20 (2H, m)， 口底口定 _4_ 酮 7.28-7.30 (2H，m)，7.34-7.38 (2H，m) 1-苯曱基-3-(3,4-二曱氧基-苯 基 )-4- 經基 3.47 (2H, s)，3.56 (2H，s), 3.72 (3H，s)， _5·[1_(6_嗎琳-4-基 3 79 (3H’ s)，6 77 ( 1H，s)’ 6.88-6.90 (2H’ 口比 α定 2 其）亞产 m), 7.06-7.10 (1Η，m)，7.25-7.35 (6Η, m)， 基 i 7 69_771(1H，d) hydrogen-1H-0 比口定 -2 -酉同 5,5-二 嗎淋 491 514 甲其]〇·98 (3H，s)’ 1.11 (3H’ s)’ 2」1-2·18 (2H， T ' ^ t)，2.23 (3H，s)，2.53-2.55 (2H，t)，2.99 -4-基-乙 ^ (2H, s), 3.37-3.42 (8H, t), 3.55-3.57 (8H, 基）-3-[l-(6-嗎 °林〇，6.22 (1H，s)，6.71-6.76 -4-基-D比咬-2-基）-6.77-6.78 (1H，d), 6.96-6.98 亞烷基]-2-p-曱苯 7.03-7.12 (2H, m)，7.16-7.18 基-派咬_4_ 酮 7.46-7.50 (1H，m) 4-羥基-1-(4-甲基- 苯甲基）-3-[l-(6-2.26 (3H，s)，3.44-3.48 (4H，t)，3.70-3.72 嗎琳 _4_基-口比咬-2-(4H，t)’ 4.35 (2H，s)，4.74 (2H，s)， 116 基）-亞烷基]-5-苯 6·98-7·02 (2H，m)’ 7.10—7·13 (4H’ m)’ 基 -3,6- 二 hydrogen-1H-0 比口定 -2-酮 2-(4-二曱基胺基-0.91 (6H，s)，1.67 (3H，s)，2.84 (6H，s)， 苯基)_5 5-_^f；^3.22-3.26 (2H，m),3.56(2H，s)，3.61-3.63 117 _1·(4_ 曱，基-苯曱（4H’ t)! 4.15·4.25 (4H’ 〇，5.81 (1H，s)， , 6.69-6.79(2H ， d)，6.87-6.92 (2H ， m)， 基）-3-[l-(6-嗎琳 115 (1H, d), (2H,，m)， (1H, m), 505 7.18-7.23 (3H, m), 7.63-7.66 (2H, m) 468 7.28-7.33 (3H, m), 525 117 200904812
-4 -基-°比σ定-2 -基）-亞烧基]-D底咬-4-酮 7.07-7.19 (4H , m), 7.21-7.53 7.28-7.30 (1H, d), 7.58-7.73 (1H, m) m)； 118 119 120 1.14 (6H, s), 2.33 (3H, s), 2.35-2.45 ( 1H, d), 2.62-2.65 (1H, d), 2.91 (6H, s), 1.30-3.36 (1H, d), 3.62-3.66 (1H, d), 6.12 -1-(4-曱基-本曱（1H，s)，6.69_6.72 (2H，d)，7.06 (1H，s), 基）-3-[l-吡啶 -2-7.ii-7.22 (6H, m), 7.33-7.36 (1H, m), 基-甲-亞基]53 (1H, d), 7.74-7.82 (2H，m)， -4_ 酮 8.69-8.70 (1H, d) 1.04 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2-(4-二甲基胺基 苯基）-5,5-二曱基 440 5,5-二曱基-2-(4 -2.62-2.72 (2H, m), 3.0 5-3.08 (4H, t), 曱基石黃酸基-苯 3.47-3.56 (4H, t), 3.64-3.70 (1H, d), 基）-3-[l-(6-嗎啉 -4 -基-α比^定-2 -基）_ 亞烧基]-1-α塞吩- 2-基甲基-哌啶-4-酮 4.06-4.14 (1Η, d), 6.46 (1H, s), 6.73-6.76 (1H, d), 6.86-6.87 (1H, d), 6.91-6.95 (2H, m), 7.04-7.06 (2H, d), 7.12 (1H, s), 7.20-7.22 (2H, d), 7.43-7.44 (1H, d), 7.50-7.54 (1H, m) 2-(2,5-二甲氧基-1.07 (6H，s), 2.25 (3H, s)，2.55 (2H，s)， 苯基）-3-[l-(4-甲 3.09-3.12 (1H, d), 3.20 (3H, s), 3.58 (3H, 烷磺醯基-苯基）_S)’ 3 61 (3H，S)’ 3_7N3.78 (1H，d)，5·31 亞烧基]-5 5-二曱（1Ηϊ s)’ 6.65·6·69 (1H’ m)’ 6.89-6·95 (1H’ 基-1-(4-曱基-苯曱 m), 6.95-7.15 (5H, m), 7.26 (1H, s), 7.44-7.49 (2H，d)，7.80-7.85 (2H，d) 基）-旅°定-4-酬I 2-(2,5-二曱氧基-1.04 (6H，s)，2.25 (3H, s), 2.51 (3H, 苯基）-5,5_ 二曱基 s)，2.55 (2H，s)，3.09-3.12 (1H，d)，3.69 (6 _1_(4_ 甲基-苯曱 H，s)，3·71-3·78 (1H，d)，5.31 (1H，s)， 基）-3-[l-(4-甲基 6·65·6'69 磺醯基-苯基）-亞 烧基]-σ底咬-4-酮 Ν-(4-{1-苯曱基-4- 經基-5-[ 1 -(6-嗎0林 3.00 (3Η，s)，3.50-3.52 (4Η，t)，3.72-3.74 _4-基-口比口定-2-基）-(41—4.35 (2H，s)，4.80 (2H，s)， 122亞烷基]-6-側氧基701_703(川，11)，7_12-7.18”)’ -1,2,5,6- 四 hydrogen-口比 口定-3- 基丨-苯基）-曱烷磺 121 (1H，m)，6.89-6.95 (1H, m), 6.95-7.15 (5H，m)，7.26 (1H，s)，7.44-7.49 (2H, d)，7.80-7.85 (2H，d) 7.01-7.03 (1H, d), 7.12-7.18 7.28-7.38 (5H, m), 7.63-7.78 (4H, m), 9.78 (1H, bs), 14.69 (1H, bs) 520 534 502 547 118 200904812 醯胺
1-苯曱基-5-(3,5-二甲基-苯 12 3 基）-3 - [ 1 - π 比 α定-2 -基-亞烷基]-哌啶 -2,4-二酮 1- 甲烷磺醯基 -3-[1-(6-嗎啉-4-基 12 4 - °比σ定_ 2 -基）-亞烧 基]-5-苯基-哌啶 -2,4-二酮 2- (4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二曱基 -1-(4-甲基-苯曱 5 基）-3-[1-喹啉-2-基-亞烧基]_ α底咬 -4-酮 2.25 (6Η, s), 3.90 (1Η, s), 4.05 (2H, s), 5.11 (2H, s), 6.88 (1H, s), 7.05 (2H, s), 7.25-7.34 (4H, m), 7.67-7.71 (4H, m), 397 7.73-7.86 (1H，m)，8.50-8.51 (1H，m) 2.86 (3H, s)，3.68-3.69 (4H，t)，3‘71 (2H， s)， 4.18-4.20 (4H， t)， 4.23 (1H， s)， 6.63-6.65 (1H, d), 6.71-6.73 (1H, d), 442 7.54-7.63 (6H, m), 8.49 (1H, s) 0.97 (6H, s)，2.26 (3H, s)，2·83 (6H，s)， 3.27-3.28 (1H, d)，3.39-3.40 (1H，d)，4.25 (1H，s)，6.59-6.61 (1H, d)，7.06-7.10 (3H， m), 7.14-7.22 (4H, m), 7.25-7.30 (2H, d), 7.37-7.41 (1H, m)，7.47-7.51 (1H，m)， 7.79-7.81 (1H，d)，7.85-7.87 (1H, d)， 8.14-8.16 (1H，d) 490
1-苯甲醯基-4-羥 t 1 工 4.07 (2H，s)，7.20 (1H，s)，7.27-7.29 (1Η， 基-5-本基-3-[l-口比爪），7 33-7 5ι π m), 7.52-7.53 (2H, t)’ 126? "2" ^ 烧 7.61-7.63 (1H, m)，7.84-7.86 (1H, m)， 基 ]-3,6- 二 7.88-7.96 (1H, m)，8.50-8.51 (1H，m)， hydrogen-1H-0比口定 11.37 (ih, bs) -2-酮 383 2-(4-氟-苯基）-5,5- V r J 1.23 (3H, s), 1.24 (3H, s), 2.33 (3H, s), 一曱基-1-(4-甲基 _2.54-2.68 (2H, m), 3.03-3.07 (4H, t), 127 苯甲基）_3_[1_(6_3 .49-3.56 (4H, t), 3.64-3.83 (2H, m), 6.33 嗎琳-4-基-口比 口定-2-( 1H，s), 6.68-6.70 (IH, d)，6.88-6.90 ( 1H， 基）_ 亞烧基]-n底咬 d)，7.07-7.17 (9H，m)，7.48-7.56 (1H，m) 500 -4-酮 119 200904812
4-羥基-1-(4-甲基- 本曱基）-5-本基 2.21 (2H，s)，2.23 (3H，s)，3.49 (2H，s)， 比0定-2-基-7.13-7.36 (9H，ni)，7.61_7.68 (5H, m)， 亞烧基]-3,6-二 14.84 (lH,s)， hydrogen-1 Η-°比 口定 -2-酮 1-(4-甲基-苯甲 2.28 (3Η，s), 3.26 (3Η, s)，3.58-3.63 (1Η， 基）_3-[1-(4-甲基 m)，3.80-3.92 (1H, m)，4.01-4.05 (1H，m), 129 石黃醯基-苯基）-亞 4.10-418 (2H’ m)，710-718 (4H，m)’ 130 131 132 383 428 口底 7.20-7.37 (9H, m), 7.81-7.84 (1H, m), 7.96-7.98 (1H, d) 炫基]-5-苯基 咬-2,4-二輞 1-(3-曱氧基-苯曱 3.52-3.56 (2H，t), 3.57-3.62 (2H，t), 3.80 基）-5-苯基-3-[l-(3H，s)，3.90_3.94 (1H，m)，6.82-7。9 (6H’ 0比口定-2-基-亞烧"1)，7.13.7.27 (5H’ m)’ 7.37.7.77 (2H，m)， 分 η / 1 ^ , 一 7.86-7.90 (1Η，m) 基]-哌啶-2,4-二酮 5,5- 二 曱 基 1.03 (3H，s), 1.18 (3H, s), 1.32-1.43 (6H, _3-[1-(6-嗎'#-4-基 m)，2.25-2.50 (4H，m), 2.63-2.67 (2H，m)， -〇比 α定-2-基）-亞烧 3·44.3.54 (4H，t), 3.61-3.72 (6H, m), J 2 1 (2 4.13-4.15 (3H, m), 6.33-6.34 (1H, m)， 派11定-1_基-乙基）-B底咬-4 -酮 9 M 气焚其、s $ 1.03 (3H，s)，1.17 (3H，s)，1.24-1.40 (6H， 」氣本土 J ’ m)，2.16-2.31 (2H，m)，2.35-2.38 (4H, m)， 一甲基-3-[ 1-(6-嗎 2.63 (2H，s)，2.8〇_2.88 (2H，m)，3.〇6_3.36 琳-4-基-0比咬-2-(4H，t)，3.62-3.7〇 (4H，t), 6.39 (1H，s)， 基）-亞烧基]-1-(2-6.79-6.81 (1H，d)，6.83-6.88 (1H，m)，7.11 派口定-1-基-乙基)-(1Η，s)，7.12-7.19 (4Η，m)，7.54-7.56 (1Η， 派 °定-4-_ m) 399 (3H, m)， 6.46-6.52 (1H? m), 6.54-6.58 (1H, m), 6.78-6.87 (2H，m)，7.12-7.57 (5H，m) 489 507 5,5-二曱基-2-苯基 1.13 (3H，s)，1.16 (3H，s)，1.29-1.69 (6H, -1-(2- 口底口定-1-基-m)，2·14·2.34 (5H’ m)，2.39·2.56 (2H，m)， 133 乙基）-3-[l- 口比口定 3 8 1-3 82 (2H，m)，6 20 (1H，s)，7.03 (1H’ 404 -2-基-亞烧基]-11 底 唆-4-酮 s)，7.28-7.39 (6H，m)，7.45-7.52 (1H，m)， 7.54-7.74 (2H, m) ^ 0-89 (3H, s), 1.12 (3H, s), 1.22-1.45 (6H, 2-(4-氟-苯基）-5,5-m)，2.〇8_2.29 (4H，m)，2.5〇_2.63 (4H，m)， 134 二甲基-1-(2-0辰咬 3.21-3.22 (2H，t), 6.11 (1H，s)，6.90 (1H， -1 -基-乙基）-3-[ 1-s)，6.95-7.06 (2H, t), 7.17-7.27 (4H, m), 422 D比咬-2-基-亞烧 7.44-7.48 (1H，d)，8.65-8.70 (1H，m) 120 200904812
基]-派唆-4-酮 135 136 5.5- 二 曱 基 1.04 (3H，s), 1.19 (3H，s)，1.25-1.51 (10H， -3-[1-(6-嗎 口林-4-基 m)，2.28 (3H，S)，2.31-2.38 (4H，t)， -0比啶-2-基）-亞貌 2.44-2.51 (2H，m)’ 3.25-3.29 (5H, t), 基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基）-2-p-甲苯 基底咬-4-酮 2-(4-二甲基胺基- t v , ^ 1.08 (3H, s), 1.19 (3H, s), 1.23-1.34 (6H, 苯基）-5,5- — 甲基 m), 2.51.2.56 (2H, m)，2.85 (6H，s)， -1-(2- 口底0定-1-基-2.88_2.95 (6H，m), 3.42-3.72 (2H，m)，6.01 乙基)-3-[l- α比0定（1H，s)，6.55-6.76 (4H，m)，6.92-7.01 (2H， -2-基-亞炫基]-D底 m)，7.21-7.46 (3H, m) 咬-4-酮 5.5- 二甲基 3.61-3.71 (4H，t)，6.21 (1H, s)，6.66-6.68 (1H，d)，6.78-6.80 (1H，d)，6.97-7.11 (5H， m), 7.52-7.64 (1H, m) -3-[l-[6-(4-曱基- 0辰嗪-1 -基）-°比α定 1.03 (3Η, s), 1.18 (3Η, s), 1.24-1.41 (6II, m), 2.19 (3H, s), 2.89-2.33 (8H, m), 2.43-2.44 (2H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 3.34 137-2-基]-亞烧（3H, s)，4.10-4.15 (6H，m)，6.41 (1H, s), 基]-l-(2- 0底口定- 1 -6.78-6.83 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.15-7.31 基-乙基）-2-p-曱苯（5H，m) 基-σ底唆-4-酮 5,5-二曱基-1-(2-1.07 (3Η, s)，1.32 (3Η，s)，2.16-2.20 (2Η， 嗎琳-4-基-2-側氧 t)，2.67-2.75 (2H，d)，3.08-3.15 (2H，t)， 基-乙基）-3-[1-(6-3.44·3·56 (8H’ t)，3.57-3.75 (8H，t)，6.5 4 啉 _4,基-口比啶-2-(1H’ s)，6.84—6.92 (1H，m)’ 7.33.7.40 (2H， 138 m), 7.48-7.54 (1H, m), 7.65-7.73 (3H, m), 7.96-7.98 (1H, d) 基-n底淀-4-酮 5,5-二曱基-1-(2-1.04 (3H, s), 1.18 (3H, s)，1.24-1.42 (9H, 口底 〇定 _1_ 基-乙 m), 2.24 (3H，s), 2.28-2.29 (2H，t)，139 基）-3-[1- α比口定-2-2·64.2·81 (2H’ 3·60.3.64 (3H’ 617 (1H, s), 6.83-6.88 (2H, d), 7.01-7.03 (3H, 基）-亞烷基]-2-苯 基-亞炫基]-2-p-曱 苯基-。底咬-4-酮 d), 7.11-7.16 (3H, d), 7.45-7.54 (1H, t), 503 447 516 505 418 121 200904812
2-(4-氟-苯基）-5,5-二甲基-3-[l-[6-(4-曱基-娘°秦-1-基）-140吡啶-2-基]-亞烷 基]-1 - ( 2 -略咬-1 -基-乙基）-0底°定-4 -酮 3.3- 二曱基-5-[l-喹啉-2-基-亞烷 基]-1 -α塞吩-2 -基甲 基底α定-4-酮 3.3- 二曱基 -5-[1-[6-(4-曱基-0底σ秦-1-基）-α比0定 -2 -基]-亞烧基]-1 _ 噻吩-2-基甲基-哌 口定-4-¾ 3.3- 二甲基-5-[1 _1.09 (6H, s), 2.25 (2H, s), 3.86 (2H, s), α比口定-2-基-亞烧 4·12 (2H，s)’ 6·87-7·02 (3H’ m)，7.33 (1H， 基]_1_〇塞吩-2-基曱 S)’ 7.36·7.42 (1H，m)，7.64-7.66 (1H’ d)’ ^ ^ . 7.82-7.87 (1H, m), 8.67-8.68 (1H, d) 基-派咬-4-酮 5 一甲其 3 1.07 (311，s)，1.17 (3H，s)’ 2.28 (3H’ s)， ’ 一 T " "L *2.31-2.39 (2HS m), 3.32-3.46 (2HS m), 5.29 口比 °疋-2-基-亞烧叩，s)，6.89_6.96 (2H，7.069-7.089 144 基]-1-0塞吩-2-基曱（2H，m)，7.13-7.15 (2H，m)，7.17-7.22 (2H, 基-2-p-曱苯基-派 m), 7.24-7.26 (2H，m), 7.29 (1H, s)， o定-4-酮 7.40-7.41 (1H, d) 5,5- 二 曱 基 1.04 (3H，s)，1.13(3H, s), 2.25 (3H,s), -3-[l-(6-嗎啉-4-基 2.39-2.42 (1H, m), 3.26-3.29 (4H, t), -吡啶-2-基）-亞烧 3.36-3.42 (4H’ l)，3.45—346 (2H，d)’ 基]-1-°塞吩-2-基甲 3 80-4 14 (1H’ d)，5.29 (1H’ s)’ 6 89-6 93 基-2 - p -曱本基-咬-4-酮 5,5_ — 曱 基 m)，3.26-3.29 (4H, t)，3.36-3.42 (4H，t)， 146 _3_[1_(6-嗎〇林_4-基 3,45-3.46 (2H，d)，3.80.4.14 (1H，d)，5.29 -口比咬-2 -基）-亞烧（1H，s)，6.89-6.93 (3H，m), 7.06-7.09 (2H, 基]-2-苯基-1-α塞吩 d), 7.15-7.19 (2H，m), 7.22-7.44 (5H，m) 1.03 (3H, s), 1.18 (3H, s), 1.19-1.39 (6H, m), 2.2 (3H, s), 2.20-2.33 (8H， m), 2.53-2.61 (4H, m)， 6.37 (1H， s)， 6.74-6.84 (2H, m)，7.05 (1H，s)，7.13-7.30 (411，m), 7.51-7.55 (1H，m) 520 141 142 143 145 0.78 (61-I，s)，2.95 (2H，s)，3.57 (2H, s)， 4.67 (2H, s), 6.97 (1H, s), 7.18-7.29 (2H, s) , 7.37-7.47 (3H, m), 7.52-7.66 (2H, m), 7.75-7.85 (2H, m), 8.07-8.14 (1H, m) 1.07 (6H, s), 2.22 (3H, s), 2.30-2.39 (4H, t) , 2.61 (2H, s), 3.36-3.41 (4H, t), 3.86 (2H, s), 4.11 (2H, s), 6.81-6.83 (1H, d), 6.90-6.93 (1H, d), 6.97-7.00 (2H, m), 7.13 (1H, s), 7.43-7.44 (1H, m), 7.54-7.58 (1H, m) (2H, m), 7.06-7.09 (2H, d), 7.15-7.19 (2H, m), 7.22-7.44 (5H, m) 1.04 (3H, s), 1.13 (3H, s), 2.39-2.42 (1H, 363 411 313 403 488 474 122 200904812
-2 -基曱基-派。定-4 - 酮 一田茸 ^ 1.04 (3H, s), 1.13 (3HS s), 2.39-2.42 (1H,Μ· 一 T I」一本 &m)，3 45_3 46 (2H，d)，3 8(μ4 14 (1H，d)， 147 ·3-[1- °比 口定-2-基-5 29 (1H，S)s 6 89-6 93 (2H，m)，7 06_7 09 亞院基] 1 - σ塞吩 _2-(3H，d), 7.15-7.19 (2H, m)，7.22-7.44 (5H， 基甲基-旅°定-4_嗣m) 389 148 149 1·14 (3H，s)，1.18 (3H, s)，2·27 (3H，s)， 2-(2,5-二曱氧基-2.30-2.36 (1H, d), 2.75-2.78 ( 1H，d)， 苯基）-5，5·二曱基 3.34_3·40 (】H，d)，3.58 (3H，s)，3.63 (3H， _1_(4-甲基苯曱 s)，3_72-3·79 (1H，d)，6·45 (1H，d)， 基）_3_[1 二金琳-2-6.70-6.86 (3H，m)，7.〇°·7.〇2 (2H，d)， 付 ΤΓ LA 甘 i 〆.7.20-7.29 (4H, m), 7.41 (1HS s), 7.46-7.54 基-亞院基]-派17定 」 （1H，m)，7.65-7.73 (2H，m)，7.93-8.00 (1H， 2-(4-二曱基胺基-1.16 (6H，s)，2.57-2.60 (1H，d)，2.73-2.74 苯基）-5,5-二曱基（2H，（)，2_82 (6H，s)，2.86-2.87 (1H，d)， -3 - [ 1 -。比 σ定-2 -基一 亞烧基]-1 - (2塞吩 -2 -基-乙基）-旅咬 -4-酮 2.92-2.98 (2Η, t)5 6.15 (1H, s), 6.59-6.61 (2HS d), 6.80-6.86 (2H5 m), 6.88-7.03 (3H, m), 7.24-7.28 (2HS m), 7.45-7.47 (1H, d), 7.66-7.76 (2H, m), 8.63-8.64 (1HS d) 2，（4·二曱基胺基-1.16 (6H，s)，2.57-2.60 (1H，d), 2.73-2.74 苯基）-5,5-二甲基（2H，t)，2.82 (6H，s)，2.86-2.87 (1H，d)， 3_[1_(6-嗎琳-4-基 2·92-2.98 (2H，t)，3.38-3.43 (4H, t)， 150 -吡啶-2-基）-亞烷 3 63-3 68 (4H，υ，6_15 (1H’ s)，6·59·6.61 (2H, d)，6.80-6.86 (2H, m)，6.88-7.03 (3H， m), 7.24-7.28 (2H，m)，7.45-7.47 (1H，d)， 7.66-7.76 (2H, m) 1-苯甲基-3-(3,4- 二曱氧基-苯 3.29 (2H, s)s 3.51-3.59 (1H, m)5 3.72 (6H, s)，3.82-3.89 (2H, m)，4.25-4.27 (2H，d)， 151 基）-5-[l-吡啶-2-6 .79-6.77 (1H, d), 6.86-6.91 (3H，m), 基-亞炫基]-σ底0定 7.22-7.39 (8H，m)，8.48-8.49 (1H, m) -2,4-二酉同 507 446 531 429 123 200904812 c t 3,3- 曱 基 -5-[l-[6-(4-曱基-旅嗓-1-基）-°比唆 15 2 - 2 -基]-亞烧 基]-1 - (2 - σ塞吩-2 _ 基-乙基）-哌啶-4-酉同 5,5-二曱基-2-(4-曱基磺醯基-苯 基）-3-[1-(6-嗎啉 153 -4-基-吡啶_2_基）-亞烧基]-1 -(2-σ塞吩 -2 -基-乙基）-ϋ底口定 -4 -酉同 2-(4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二曱基 154 -3-[1- °比 π定-2-基-亞烧基]-1_嗟吩- 2-基甲基-哌啶-4-酮 2-(4-二曱基胺基_ 苯基）-5,5-二曱基 _3-[1-(6 -嗎 4木-4-基 .σ比咬-2 -基）-亞烧 基]-1-ϋ塞吩-2-基甲 基-旅咬-4-酮 1-苯曱基-3-(3,4-二曱氧基-苯 基）-5-[1-[6-(4·曱 基-略嗓-1-基）-°比 啶-2-基]-亞烷基]-派°定-2,4-二酮 155 156 1.23 (6Η, s), 2.21 (2Η, s)s 2.39 (4H, t), 2.70 (3H, t), 2.76 (3H, s), 3.44 (3H, t), 3.49-3.518 (4H, t), 6.69-6.71 (1H, d), 6.88-6.90 (1H, d), 6.98-6.99 (1H, d), 7.21- 7.22 (1H, d), 7.32-7.36 (1H, d)s 7.54-7.66 (2H, m) 1.24 (3H, s), 1.25 (3H5 s), 2.48 (3H, s)5 2.57-2.71 (2H, d), 2.80-2.85 (2H, t), 3.60-3.62 (2H, t)， 3.67-3.70 (4H， t), 3.73-3.78 (4H, t)，6.50 (1H，s)，6.83-6.93 (1H，m)，6.91-6.93 (1H，m)，6.96-6.99 (1H, m)，7.08 (1H，s)，7.10-7.11 (1H，m)， 7.22- 7.24 (1H, m), 7.25-7.26 (1H ,m), 7.31-7.35 (2H, m)，7.59-7.63 (1H ，t)， 7.82-7.86 (1H ,t) 1.15 (6H, s), 2.46-2.47 (1H, d), 2.64-2.67 (1H，d)，2.85 (6H，s), 3.53-3.57 (1H，d), 3.90- 3.94 (1H，d)，6.16 (1H，s)，6.65-6.67 (2H, d)5 6.93-6.94 (2H, m), 7.04-7.06 (3H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.41-7.48 (2H, m)s 7.75- 7.78 (1H, m), 8.62-8.63 (1H, d) 1.15 (6H, s), 2.46-2.47 (1H, d), 2.64-2.67 (1H, d), 2.85 (6H, s), 3.22-3.26 (4H, t), 3.51-3.52 (4H, t)} 3.53-3.57 (1H, d), 3.90- 3.94 (1H, d), 6.16 (1H, s), 6.65-6.67 (2H, d), 6.93-6.94 (2H，m), 7.04-7.06 (1H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.41-7.48 (2H, m)5 7.75- 7.78 ( 1H, m), 8.62-8.63 (1H, d) 2·17 (311，s)，2.28-2.36 (4H，t)，3.08-3.14 (4HS t)，3.45 (2H，s)，3.60 (1H，s), 3.67 (6H，s)，4.13 (2H，s)，6.76-6.92 (3H，m)， 7.15-7.39 (8HS m), 7.99 (1H, s) 425 534 432 517 527 124 200904812
5,5-二曱基-2-(4-1.20 (6H，s)，2.42 (3H，s)，2.56-2.84 (4H， 曱基石黃酿基-苯m)，2.96-3.02 (2H, m), 6.25 (1H, s), 157 基）-3-[l-吼 口定-2-6.81_6.88 (1H’ m)，6_89·6.95 (1H，m)， ^ - Sk ^ ]-i-(2-6'97'6·99 (IH, m), 7 08 (1H, s), 7·π-7·18 °塞吩-2 -基-乙基）_ D底咬-4-酮 (3H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.51-7.53 (1H, m), 7.72-7.78 (1H, m), 8.65-8.66 (1H, d) 5,5-二曱基07 (3H, s), 1.17 (3H，s), 2.25-2.26 口f σ林-2-基-亞烧（2H，d)’ 2 28 (3H，s)，2.36.2.39 (1H’ d)， 158 基]_l_a塞吩 _2_ 基甲 3.34’3.37 (1H’ d)’ 6.48 (1H’ s)’ 6.87-6.96赢-2-p-甲苯基"-哌（3H’ m)，7.07-7.09 (2H，d)，7·13—7.15 (2H’ ^ d), 7.17-7.29 (5H, m), 7.36-7.41 (2H, m) 咬-4-酮 5,5-二甲基-2-(4-曱基磺醯基-苯 1.07 (3H, s), 1.17 (3H, s), 2.25-2.26 (2H, d), 2.27 (3H, s), 2.36-2.39 (1H, d), 449 453 159 160 161 基）-3-[l- 口I：琳-2-3.34-3.37 (1H，d), 6.48 (1H，s)，6·87-6.96 基-亞烧基]-1- 10塞（3H，m)，7.07-7.09 (2H，d)，7.13-7.15 (2H， 吩-2-基曱基底咬 d)，7.17-7.29 (5H, m)，7.36-7.41 (2H, m) -4-酮 2-(4-二曱基月安基-1.05 (6H，s), 2.13-2.17 (2H, t), 2.81 (6H, 苯基）-5,5-二曱基 s)，2.98-3.01 (2H, t)， 3.47-3.49 (2H，d)，_3·[1·啥琳-2-基-5.29 (1H，s)’ 6.53_6.56 (2H，d)，6.69-6.83 (1H，d)，6.89-7.10 (3H, m)，7.12-7.2 7 (4H, m), 7.45-7.47 (1H, m)，7.66-7.67 (1H，d)， 亞烷基]-1-(2-噻吩 -2 -基-乙基）-旅ϋ定 4-酮 5,5-二曱基-2-(4·ι .05 (6H, s), 2.13-2.17 (2H, t), 2.48 (3H,曱基石黃酉篮基-苯s)，2.98-3.01 (2H，t)’ 3.47.3.49 (2H，d)， 基邊琳-2-5.29 (1H，s)’ 6.53.6.56 (2H，d)，6.69.6.83 美 _ 亞烧基]小(2_(1h’ d)，6.89-7.10 (3H，m)，7.12-7.27 (4H, π塞吩-2 -基-乙基）- 7.68-7.70 (1H, d), 8.09-8.12 (1HS d) m), 7.45-7.47 (1H, m), 7.66-7.67 (1H, d), 7.68-7.70 (1H, d), 7.96-7.812 (1H, d) 0底σ定-4-酮 5,5- 二 曱 基 1.03 (3Η, s)，1.17 (3Η, s)’ 2.21 (3Η, s), -3-[1-(6-嗎口林-4-基 2.25·2.29 (2Η, t), 2.60 (2Η，S)，2.96-3.15 -0比口定-2-基)-亞烧（4H，1)’ 3.38·3·39 (2H’ ”，3-56.3.61 (4H， 162 基]塞吩 _2_υ’ 6 35 (1H，s)，6.76.6.94 (4H，m)’ ί ^ ^ \ ^ m ^ 6.96-7.01 (2H，t)，7.07-7.15 (3H, m),基-乙基）_2-p-甲本 J ^ 7.22-7.25 (1H, d), 7.43-7.54 (1H，t) 基-β底唆-4-酉同 485 496 499 502 125 200904812 _ .2-.(2 $ .一甲.气芙—Γ：δΤ (6Ή； s), (3k, s), 5.61-2.04 (iri, ^ ' 一 一手 土甘 d), 3.18-3.21 (1H, s), 3.48-3.50 (1H, s), 本基）-5,5- — 曱基 3.53 (3H，s)，3,73 (3H，s)，3.75.3_76 (1H， 163 _1_(4_ 曱基 _ .苯曱 d), 6.10 (1H, s), 6.78-6.80 (2H，m)， 基）_ 3 - [ 1 - α比 α秦-2 -6.81-6.93 (1Η, d), 7.07-7.21 (5H, m), 基-亞烧基]-0底咬 8.45-8.46 (1H，d)，8.59-8.60 (1H，d), _4_ 酮 8.70-8.71 (1H，d) 1.10 (611, s), 2.14 (3H, s), 2.55-2.58 (1H, 5,5-二甲基-3-[l -s), 2.67-2.70 (2H, t), 2.87-2.90 口比 〇定-2-基-亞烧（3H，m)， 6.10 (1H, s), 6.72-6.73 164 基]-1-(2-噻吩-2-(1H’ d), 6.80-6.82 (1H, m)， 基-乙基）-2-p-曱苯 基-派。定-4-酮 458 417 6.96-7.01 (5H， m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.41-7.43 (1H, d), 7.66-7.71 (1H, m), 8.57-8.58 (1H, d) 165 166 1-苯曱基-3-(3,4-2.14 (3H, s)’ 2.16 (3H, s), 2.26 (2H, s), 二甲基-苯 3.18-3.22 (4H, t), 3.53-3.59 (4H ,t), 基）-5-[l-(6-嗎琳 3 90 (2H，s)’ 5 08 (1H，s)，6·65-6.67 (1H， -4-基-口比啶-2-基）-d)，6 74-6 77 (2H’ 6.80-6.87 (2H, 亞烷基]-哌啶-2,4-m)’ 6'93—6·95 (1H’ d)’ 7_°3-7 °9 (2H’ m)’ J 5 7.24-7.32 (4H, m) 二酮 1-苯曱基-5,5-二曱 1.11 (3H，s)，1.15 (3H，s)，2.45-2.48 (2H， 基 _3_[1_(4_ 甲基石黃 d)，2.55 (3H，s)，3.27-3.30 (1H，d)， 醯基-苯基）-亞 i3.93·3.96 (1H，d)，5.45 (1H，S)’ 7.19·7.36 482 (6H, m), 7.37-7.38 (2H, d), 7.39-7.40 (2H, d), 7.48-7.51 (1H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 8.56-8.58 (2H, m) ί 167 168 基]-2,3,5,6-四 hydrogen- 1H-[2,3* ]二B比e定-4-酮 1-苯曱基-5,5-二甲 1.09 (3H，s), 1.11 (3H，s), 3.26-3.27 (2H, 基 _3_[1_(4_ 三氟曱 d), 3.29-3.36 (1H’ d)，4.59 (1H, s)，5.27 基-苯基）-亞烧（1H，S), 7.20-7.28 (3H，m)，7.37-7.44 (2H’ 基]-2,3,5,6-四 hydrogen-1H-[2,3' ]二e比咬-4-酉同 1-(2-氣-苯曱 1.06 (6H，s)，2.42 (3H，s)，2.43-2.44 (1H， 基）-5,5-二甲基 d), 2.61-2.64 (1H，d)，3.37-3.42 (1H，d)， 2-(4-曱基石黃醯基-3.46.3.72 (1H’ d)’ 6 22 (1H，s)’ 7 06 (1H’ 苯 A )-3 [1' 口比 口定。，711-7 21 (6H’ m)，7.27-7.31 (2H’ m)， -2-赢-亞烧基]-哌 7.35—7.38 (1H，m)，7.51.7.59 (1H’ d)， 」 7.71-7.79 (1H, m)，8.61-8.62 (1H，d) 口定-4 -酉同 429 m)，7.51-7.55 (1H，t)，7.67-7.70 (2H，m)， 7.87-7.89 (2H，d)， 8.13-8. 15 (2H, d), 8.33-8.34 (1H, d), 8.47-8.48 (1H, d), 451 447 126 200904812
L -(2-氟-苯曱 ΤδΤΤδΉ71ΤΓ5ΤΤητΤΤΉ7Τ77ΤΤΓΤΓ^Τ" (1H, d)，3.37-3.42 (1H，d)，3.46-3.72 (1Η， 基）-5,5-一甲基-2-d)，6.22 (1H，s)，7.06 (1H, d), 7.11-7.21 169 苯基- 3-[ 1 - °比 α定-2-(6H，7.27.7.31 (3H，m)，7.35_7.38 (1H， 基-亞烧基]-α底咬 m)，7.51-7.59 (1H, d), 7.71-7.79 (1H，m)， -4-酮 8.61-8.62 (1H, d) 1 H 茉甲 〇·99 (3H，s)’ 1.19 (3H，s)’ 2.43-2.44 ^ 弗 —+ $ (1H，d)，2.61-2.64 (1H，d), 3.00-3.09 (4H, 基）-5,5- 一 甲基〇，3.37-3.42 (1H, d), 3.46-3.72 (1H, d), 17〇 -3-[1-(6-嗎 °林-4-基 3.92_3.54 (4H，t)， 6.22 (1H, s), 7.06 -°比 °定-2 -基）-亞烧（1H，d)，7.11-7.21 (6H，m)，7.27-7.31 (2H， 基]-2-苯基-略咬 m), 7.35-7.38 (1H，m), 7.51-7.59 (1H, d)， _4_ 酉同 7.71-7.79 (1H, m), 8.61-8.62 (1H, d) {5,5- 二 甲 基 1.15 (3H，s)，1.22 (3H，s)，2.23 (3H，s)， -3_[1_(6-嗎口林-4-基 2.68-2.71 (1H，d)，2.84-2.87 (1H，d)’ 3.28 -口比口定-2-基）-亞炫（2H’ s)’ 3.39-3.49 (4H’ 3.66-3.75 (4H， 基]_4_ 側氧基 _2-ρ-”’ 6·51 (1H’ s)’ 6·72-6·91 (2H’ m)’ 7·02 f苯基-哌啶-..... ....... 基}-乙酸 3.05-3.08 (1H, d)， 3.25-3.28 (1H, d), 1-苯曱基-3-[l-(6-3.33·3.39 (4H，t)，3.7 0 (2H，s), 3.74-3.79 嗎淋 _4_ 基-a 比 o定-2-(4H，〇，4.14 (1H’ s)’ 4.51-4.55 (1H，d)’ 6.60-6.63 (1H, d), 6.89-6.90 (1H, d), 7.18-7.20 (2H, m), 7.23-7.30 (4H, m), 7.32-7.40 (3H, m), 7.43-7.56 (3H, m) 1-苯甲基-3-苯基 2.87.2.92 (1H，m)，3.09-3.18 (1H, m), -5-[l-Dtb ^ -2-^ -3·65'3·76 {2H> m)= 3·88-4·02 (2H> 亞烷基]-哌啶-4-4.43—4 47 (1H，d)’ 7.17—7.41 (12H’ m)’ 11¾ 4 -側氧基-3 -本基 401 486 171 450 (1H, s), 7.08-7.19 (3H, m), 7.50-7.21-7.27 (1H, m), 7.60 (1H, m) 172 173 基）-亞烧基]-5 -苯 基-a底咬-4-酉同 440 355 7.83-7.88 (2H, m), 8.66-8.67 (1H, d) .84-3.90 (1H, m), 4.07-4.11 (1H, m), 4.28-4.33 (1H , m), 5.04-5.09 (1H ,m), -5-[l- 0比 °疋-2-基-5.43-5.47 (m，d)，7.22 "Η，s), 7.25-7.30 174亞烷基]-哌啶 m), 7.34-7.38 (2H, d), 7.40-7.46 (3H, 叛酸（4-氯-苯基）-m), 7.74-7.76 (1H, d), 7.89-7.93 ( 1H, 隨胺 m), 8.78-8.78 (1H, d), 8.84 (1H, s) ^ + 2.35 (3H, s), 3.83-3.97 ( 1H, m), 4.06-4.13 4-側氧基-3-本基（1H，m), 4.25_4.36 (1H，m)，4.97_5.1〇 (1H， 175 -5-[l- 0比 口定-2-基-m), 5.43-5.50 (1H，m)，7.12-7.16 (2H，d) 亞烧基]-0底咬- 1 - 7.20-7.30 (6H，m)，7.34-7.52 (4H，m)， 魏酸（4-曱基石黃總7.54-7.60 (2H，m)， 418 430 127 200904812
基-苯基）-胺 3,3- 二 曱 基 0.98 (3H，S)，1.40 (3H，s)，3.32-3.49 (4H, -5-[l-(6-嗎琳-4-基 ”，3 51-3.65 (4H，t)，5.40-5.71 (2H，d), -0比口定-2-基)-亞烧6 90 (1H，s)，6·91-6.97 (2H，m)，7·17—7 21 176 基]-4-供J 氧基-2-苯（3H，m)’7.23.7.26 (3H’ m)，7.29.7.37 (4H’ i „ Λ. ,土、％ 偷 m)，7.44-7.46 (1H，m)，7.65-7.69 (1H，m)， 8.4 (1H, bs) 苯基醯胺 2-苯曱基-3,3-二甲 1.22 (3H，s), 1.27 (3H，s)，2.69-2.70 (1H， 基-5-[l-(6-嗎琳-4-t)，3.28-3.30 (2H，t)，3.34-3.40 (4H，t)， 基 _ α比咬-2-基)-亞 3.42.3.51 (4H，t)，3.53 (3H，s)，3.67-3.68 177 烧基]-4-侧氧基 _(1H’ d)’ 4'64·4_68 (1H’ m)’ 5.51·5’55 (1H’ d), 6.73-6.75 (2H，d), 6.84-6.91 (2H，m)， 6.98-7.14 (3H, m), 7.17-7.23 (5H, in), 497 541 哌啶-1-羧酸 （4-曱乳基_苯基）_龜 胺 2-苯曱基-3,3-二曱 基-5-[l-(6-嗎啉-4- 7.25-7.36 (2H, m), 8.41 (1H, bs) .25 (6H, s), 2.68 (2H, d), 3.07-3.11 (2H, -d), 3.55-3.61 (8H, t), 5.27-5.28 (1H, m), 178基_°比。定_2-基）-亞 6.83-6.88 (21{，（1),7.()6_7.。9(211，（1), 烷基]-4-侧氧基 -7.23-7.35 (8II, m), 7.42-7.43 (1 H, m), 口底咬-1-硫曱酸苯 7.65-7.68 (1H，t)，8.9 (1H，s) 基醯胺 2-苯甲基-3,3-二曱 1.05 (3H，s)，1.19 (3H，s)，3.03-3.08 (1H， 基-5-[l-(6-嗎啉-4 _m), 3.35-3.40 (2H, t), 3.42-3.45 (4H, t), 基-口比咬 _2_ 基）-亞 3.51.3.55 (4H，”，3.66-3.69 (2H，m)， 527 179 6.71-6.89 (3H, t), 6.98-7.00 (4H, m), 7.03-7.13 (4H, m), 7.37-7.45 (2H, m), 7.64-7.66 (1H, t), 8.15 (1H, bs) 氟-苯基）-酸胺 2-苯曱基-3,3-二甲 0.82 (6H，s), 1.21-1.23 (6H, d), 1.29-1.3 基-5-[l-(6-嗎琳-4-(3H，t)，1.36-1.37 (2H，t)，2.45-2.58 (1H, 基-u比 D定 _2-基）-亞 m)，3.35-3.52 (4H，〇，3.67-3.68 (4H， 180^ 基]-4-側氧基-4 52_4.53 (1H’ m)’ 6.90-7.03 (1H’ d)， ..t .,. . 7.19-7.20 (1H, d), 7.31-7.41 (5H, m), 7.67 派D定-1-叛酸 iso (1H, s), 7.68-7.70 (1H, m), 10.51 (1H, bs) 丙基醯胺 烧基]-4-侧氧基-哌啶-1-羧酸 （4- 529 477 128 200904812
2-苯甲基-3,3-二甲 基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-0比°定-2-基）-亞 烷基]-4-側氧基-0底咬-1-叛酸ρ-曱 苯基醯胺 2-苯曱基-3,3-二甲 基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-°比σ定-2 -基）-亞 烧基]-4-側乳基- 哌啶-1-羧酸苯基 醯胺 3.3- 二甲基 -5-[1-(6-嗎啉-4-基 -0比咬-2-基）-亞烧 基]_ 4 -侧氧基-2 -本 基-D底α定-1 -叛酸 ρ-曱苯基醯胺 3.3- 二甲基 -5-[1-(6-嗎啉-4-基 -D比咬-2-基）-亞烧 184基]-4-側氧基-2-苯 基-哌啶-1-羧酸 (4-曱氧基-苯基）-酿胺 181 182 183 τττττϊγγ^τγττγτ^τγ-^τγτπτττιτγιιγ 2.55-2.58 (1Η, m)s 3.02-3.06 (1H, m), 3.39-3.40 (2H， 3.41-3.44 (3H, m)， 3.50-3.51 (4H，t)， 3.51-3.62 (4H, t), 3.65-3.68 (2H, t), 6.69-6.76 (1H, m)5 6.89-6.91 (1H, d), 6.96-7.01 (3H, m), 7.06- 7.13 (4H, m), 7*16-7.18 (2H, t), 7.28-7.36 (3H, m), 9.73 (1H, bs) 1.16 (3H，s)，1_19 (3H，s)，2.53-2.55 (1H，d)，3.03-3.08 (1H，d)，3.39-3.41 (411， t), 3.43-3.50 (4H, t), 3.66-3.69 (1H 5m), 4.68-4.72 (1H, m), 5.52-5.57 (1H, d), 6.87-6.91 (2H, m), 7.07-7.18 (8H, m), 7.20-7.23 (2H5 m)，7.43-7.46 (1H，m)， 7.64-7.68 (1H, m), 8.09 (1H, bs) 0.93 (3H, s)，1.39 (3H，s)，2·22 (3H，s)， 3.43-3.48 (4H, t)， 3.49-3.55 (4H, t)， 5.07- 5.12 (III, d), 5.39(1H, s), 5.69-5.74 (1H, d), 6.90-6.92 (1H, d), 7.05-7.12 (4H，m)，7.14-7.17 (2H, d), 7.18-7.29 (4H, m)，7.46 (1H，s)，7.65-7.69 (1H，m), 8.40 (1H，bs) 0.93 (3H，s)，1.39 (3H，s)，3.43-3.48 (4H，. t)， 3.49-3.55 (4H, t), 3.64 (3H, s), 5.07- 5.12 (1H，d)，5.39(1H，s)，5.69-5.74 (1H, d)， 6.90-6.92 (1H, d)，7.05-7.12 (4H, m)，7.14-7.17 (2H，d)，7.18-7.29 (4H， m)，7.46 (1H，s)，7.65-7.69 (1H，m)，8.40 (1H, bs) 525 511 511 527 3.69 (3H，s)，3.76 (3H, s)，3.80-3.83 (1H， 4-j則氧基-3-苯基 m)，4.04-4.08 (1H，m)，4.20-4.28 (1H，m), 4.96-5.01 (III, m), 5.45-5.49 (1H, d), 6.42-6.45 (1H，m)，6.52-6.55 (1H, m)， 7.27-7.43 (8H, m), 7.74-7.75 (1H, d), 7.76-7.80 (1H，m)，7.89-7.91 (1H，m)，8.75 (1H, d) -5 - [ 1 - α 比 °定-2 -基-185亞炫•基]-。底。定-1-羧酸（2,4-二甲氧 基-苯基）-S&胺 444 129 200904812
4 -側氧基-3 -苯基 -5-[1-°比 σ定-2-基-亞烷基]-哌啶-1- 羧酸苯基醯胺 4 -側氧基-3 -苯基 -5-[1-吡啶-2-基-187亞烷基]-哌啶-1_ 羧酸Ρ-甲苯基醯 胺 3,3- 二曱基 -5-[1-(6-嗎啉-4-基 -吡啶-2-基）-亞烷 基]-4-侧乳基-2-苯 基-哌啶-1-羧酸 (4 -鼠-苯基）-驢胺 3-[1-(4-曱基磺醯 基-苯基）-亞烧 189基]-4-侧氧基-5-苯 基-哌啶-1 -羧酸 苯基醯胺 3-[1-(4-曱基磺醯 基-苯基）-亞院 190基]-4 -側乳基-5-苯 基-哌啶-1-羧酸 (4 -氯-苯基）-酿胺 3·[1-(4-甲烷磺醯 基-苯基）-亞烧 191基]-4-側氧基-5-苯 基-哌啶-1-羧酸 苯基醯胺 1，5,5-三曱基 -3-[1-(6-嗎琳-4-基 -〇比咬-2 -基）-亞院 基]-2 -苯基-派σ定 188 4.20-4.28 (1H, m), 4.96-5.01 (1H, m), 5.45- 5.49 (1H, d), 6.89-6.98 (1H, m), 7.15- 7.29 (5H, m), 7.32-7.48 (6H, m), 7.61- 7.74 (1H, d), 7.89-7.93 (1H, m), 8.72 (1H, bs), 8.78-8.79 (1H, d) 2.22 (3HS s), 3.83-3.93 ( 1H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 4.20-4.28 (1H，m)，4.96-5.01 (1H， m)，5-45-5.49 (1H, d)，6.89-6.98 (1H，m)， 7.15- 7.29 (4H, m), 7.32-7.48 (6H，m)， 7.61- 7.74 (1H, d), 7.89-7.93 (1H, m), 8.72 (1H, bs), 8.78-8.79 (1H, d) 0.93 (3H, s)，1.39 (3H, s)，3.43-3.48 (4H, t), 3.49-3.55 (4H，t), 5.07-5.12 (1H, d), 5.39(1H, s), 5.69-5.74 (1H, d), 6.90-6.92 (1H? d)s 7.05-7.12 (4H, m), 7.14- 7.17 (2H, d), 7.18-7.29 (4H, m), 7.46 (1H, s), 7.65-7.69 (1H, m), 8.40 (1H, bs) 2.53 (3H, s), 3.83-3.93 (1H, m), 4.04-4.08 (1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.96-5.01 (1H, m)，5.45-5.49 (1H，d), 6.89-6.98 (1H, m), 7.15- 7.29 (5H, m), 7.32-7.48 (6H, m), 7.61- 7.74 (1H, d), 7.89-7.93 (1H, m), 8.69 (1H, bs), 2.50 (3H，s), 3.83-3.93 (1H, m)，4.04-4,08 (1H, m), 4.20-4.28 (1H, m), 4.96-5.01 (1H, m)，5.45-5.49 (1H，d)，6.89-6.98 (1H，m)， 7.15- 7.29 (4H, m)，7.32-7.48 (6H，m)， 7.61- 7.74 (1H, d)，7.89-7.93 (1H，m), 8.69 (1H，bs)， 3.20 (3HS s), 3.83-3.93 (1H, m), 4.04-4.08 (1H，m)，4.20-4.28 (1H，m)，4.96-5.01 (1H, m)，5.45-5.49 (1H，d)，6.89-6.98 (1 H，m)， 7.15- 7.29 (5H, m)，7.32-7.48 (6H，m), 7.61- 7.74 (1H，d)，7.89-7.93 (1H，m), 8.69 (1H, bs), 1.12 (3H，s)，1.23 (2H，s)，2.31 (3H，s)， 2.46- 2.49 (2H， t)， 3.37-3.41 (4H, t), 3.64-3.72 (4H，t)，6.07 (1H, s)，6.77-6.81 (2H，t)，6.97 (1H，s)，7.04-7.06 (2H，d)， 384 398 515 429 464 461 392 130 200904812 Γ ι
-4-酿I ΤΤϋ^ΤΤΤΤ3ΤΓΓϊΗΤ777?¥-ΤΓ5—ϊ—ΤΤΉΓ^Τ 3.3- 二曱基-2-嗎琳 0.85 (3H，s), 1.24 (3H, s)’ 2.27-2.37 (4H, -4-基甲基-4-側氧 t), 2.46 (3H，s)，2.46-2.59 (2H，t),基比 σ定-2-基 3.38_3.42 (4H’ 3’52·3.63 (2H’ l)’-亞烧基]-旅咬 _1_4.49-4.55 (1H，d)，7‘16.7·27 (4H，m)’ 羧酸（4-曱基磺醯 基-苯基）-S&胺 3.3- 二甲基-2-嗎琳 0.85 (3H, S)，1.24 (3H，s)，2.27-2.37 (4H， -4-基甲基-4-侧氧 t), 2.46-2.59 (2H, t), 3.38-3.42 (4H, t),基-5-[l-0比唆-2-基 3 52_3.63 (2H，3 74 (3H，s)，4.49·4.55 -亞炫基]-α底咬-1-(1H’ d)’ 7.16_7.27 (4H’ m)’ 7.7.50-7.52 羧酸（4-曱氧基-(2H’d)’7 67-7 74 (2H’m)’8 41(1H’d)’ V 1 ^ 9.53 (1H, bs) 苯基）-醯胺 /Μ Ο - m 甘 Q 0 85 (3H，S)，124 (3H，S)，1 23-1 30 (3H， 4-({3,3- 一甲基-2- v 1 t), 2.27-2.37 (4H, t), 2.46-2.59 (2H, t), 嗎琳-4-基曱基-4_3.38_3.42 (4H，t), 3.52-3.63 (2H，t), 195側氧基-5-[l-吡啶 4.24-4.30 (2H, q)? 4.49-4.55 (1H, d), -2-基-亞烧基]-派7.16-7.27(吼111),7_7.5。-7.52(21(1)， 咬-1-幾基}-胺基）-7.67-7.74 (2H，m)，8.41 (1H，d), 9.53 (1H， 苯曱酸乙酯 bs) N-{3,3-二甲基 1 0.83 (3H, s), 1.09 (3H, s), 2.30-2.31 (2H, -5-[l-(6-嗎琳-4-基 m)，3.49_3.52 (4H，t)，3.65_3.73 (4H，t)， 1 96 _ °比 °定-2 -基）-亞烧 6.94 (1H，s)，7.08-7.10 (1H，d), 7.30-7.35 基]-4-則氧基-2-苯（3H，m)，7.46-7.56 (6H，m)，7.60-7.64 (2H， 基-0底咬-1-罗炭基}-m)，7.87-7.81 (2H，m)，7.88 (1H，bs) 苯磺醯胺 ,m ,. ^ ^ 〇 1-23 (3H, s), 1.28 (3H, s), 2.30-2.38 (4H, 1-曱烧石黃醯基-3,3-一甲基-2-嗎琳-4-3.47_3.59 (4H， 197基甲基-5-[l- 口比 0定 4.54-4.59 (1H， -2-基-亞烧基]-α辰 7.39-7.45 (2I-I, m)，7.74-7.76 (1H， 口定_4_ 酉同 7.88-7.92 (1H, t), 8.76-8.77 (1H, d) 193 481 .7.50-7.52 (2Η, d), 7.67-7.74 (2Η, m), .41 (1Η, d), 9.53 (1H, bs) 194 465 507 561 (2H, t)， 3.21 t), 4.03-4.04 d), 5.37-5.41 (3H, (1H， (1H， s)， d)， d)， d), 394 131 200904812 *~~ ~ ~一~·ηΤ7ΤΗ7ΤΤΓηΤΤΠΤΓΤΓΤΤ5"Τ3ΤΤΓ^ΓΓ 3,3-二曱基-2-嗎〇林 2.30-2.38 (4仏1;)，2.53-2.67(211，0, -4-基甲基比3.47·3.59 (4H，t)，4·03·4.04 (1H，d)， 198 啶-2-基-亞烷 4.54-4.59 (1H，d)，3.37-5.41 (1H，d)，基]小（甲苯-4-石黃7·36-7’44 (4H’ m)’ 7·74·7_76 (1H’ d)’ 酉盛）-娘淀-4-酮 471 7.88-7.92 (1H, t),
7.2-7.86 (2H， d), 8.76-8.77 (1H, d) 1-甲院石黃 S& 基-3,3-1.01 (3H，s)，1.33 (3H，s)，2.67 (3H，s), 二曱基-2-苯基 4·62-4.67 (1H，dd)，4.95-4.99 (1H, d), 199 -5-[l-吡啶-2-基-5.47-5.52 亞烧基]-D底咬-4- 酮1-曱烷磺醯基-3,3-1〇1(3H’ s)，）.33(31 S)，2.67(3H，S)’ 一曱基-5-[l-(6-嗎 4.62-4.67 (1H，dd), 4.95_4.99 (1H, d)， 200 琳-4-基-吼唆-2-5.47.5.52 (1H，d)，7.13-7.14 (2H, d), 基）'亞烧基]-2-苯 7.23-7.43 (4H, m), 7.65 (1H，s)，7.83-7.84 基-α底 °定-4-酮 （1H，d), 7.91-7.96 (1H, m) ^ Γ1 ,, , 2.59 (3H, s), 3.56-3.64 (4H, t), 3.87-3.96 3_「l-(6 -嗎 4木-4-基- L v J ' 土 (4H, t), 3.97-3.98 (lH, m), 4.08-4.12 (lH,口比 〇疋-:2-基）-亞烧叫 4.69_4.73 (丨H，幻，乂26—5.3〇 (lH，d〕， 201基]-5-苯基-l-(曱 6.86 (lH, d), 6.98-7.05 (lH, d), 7.15-7.18 苯-4-石黃驢）-旅咬（lH，d)，7.35-7.41 (5H，m)，7.46-7.53 (2H, _4-酉同 m)，7.73-7.78 (3H, m) 2.59 (3H, s), 3.97-3.98 (lH, m), 4.08-4.12 3-苯基-5-「l- α比0定 」个泌」卜 ^(ΙΗ, m), 4.69-4.73 (lH, d), 5.26-5.30 (lH, 烧 d), 6.86 (lH, d), 6.98-7.05 (lH, d), (1H，d)，7.13-7.14 (2H, d), 7.23-7.43 (5H，m)，7.65 (1H，s)，7.83-7,84 (1H, d)，7.91-7.96 (1H, m) .01 (3H, s)，1.33 (3H，s) 丨.41-3.48 (4H, t)， 3.63-3.68 (4H， t)， 371 456 504 202 -2-基 亞
203 (lH, 基]-l-(甲苯-4-石黃 7.15-7.18 (lH, d)，7.35.7.41 (5H, m), 酉& )-0底口定-4-酮 7.46-7.53 (3H，m), 7.73-7.78 (3 H, m) 2.24 (3H, s), 3.38-3.41 (4H, t), 3.48 (2H,l-乙 fc 基-3-[l-(6-s)，3,66_3.69 (4H，t)，4.l6-4.l7 (2H，d), 嗎琳-4-基-口比0定-3-6.51_6.53 (lH，d)，6.60-6063 (lH，d), 基）-亞烧基]-5-苯 7.16-7.18 (2H，d)，7.25-7.45 (4H，m)，8.05 基底咬-4-酮 （IH，s) 419 392 卜乙酸基-3-甲基 l.2l (3H，s)，2.24 (3H，s)，3.38-3.41 (4H， _5-[l-(6-嗎淋-4-基”，3 48 (2H，s)，3.66-3.69 (4H’ 204 -吡啶-2-基）-亞烷 416-417 基]-3-苯基-哌啶 -4-酮 (1H, d), 6.51-6.53 (1H, d), 6.60-6063 (1H ,d), 7.16-7.18 (2H, d), 7.25-7.45 (4H, m), 8.05 (1H, s) 406 132 200904812 3ΤΤΓ3753 (Τη7Τ)7^ 3.5 6 (2H, s), 3.65-3T66 3-[1-(6-嗎琳-4-基-(4H, t), 3.89-3.93 (1H, m), 4.13-4.19 (1H, 口比 口定-2-基)-亞烧 m)，4.27.4.32 (1H’ m)，6.55-6.57 (1H> d)， 205 基]-4-侧氧基-5-苯6.61-6.63 (1H，d)’ 7.04-7.07 (1H’ 7.23-7.25 (3H, m), 7.28-7.36 (4H, m), 7.43-7.51 (3H, m), 8.16 (1H, s), 9.46 (1H, bs) ί.24 (3H，s)，3.39-3.42 (4H，t)，3.51 (2H， 基-旅σ定-1 -竣酸 苯基醯胺 469 f i 1-曱烷旖醯基 I yyu '、 m 土 s)，3.67-3.69 (4H，t)，3.90-3.94 (1H，t)， 2 0 6 · °比ϋ定-2 -基）-亞院 6.61-6.63 (1Η，d)，7-20-7.21 (2Η，m)， 基]-5-苯基-口底口定 7.27-7.33 (3H，m)，7.42-7.46 (1H，m)，7.79 -4-酮 （1H，s) 2.30 (3H; s), 3.41-3.53 (4H, t), 3.56 (2H, 3-[l - (6 -嗎嚇* -4-基 -s)，3.65-3.66 (4H, t)，3.89-3.93 (1H, m), D比咬-2-基）-亞院 4.13.4.19 (1H，m)，4·27.4.32 (1H，m)， 207 基]-4-側氧基-5-苯 6.55-6.57 (1 H，d)，6.61-6.63 (1H，d)， 基-哌啶-l-羧酸7.04·7.07 (1H，th 7.23-7.25 (2H’ m)’ id 7.28-7.36 (4H, m), 7.43-7.51 (3H, m), 8.16 P-曱苯基醯胺（丨 H，s)，9.46(1H，bs) ο Γ1 /c 庄 A 甘 3.41-3.53 (4H, t), 3.56 (2H, s), 3.65-3.66 3- [l-(6-嗎琳-4-基- L v (4H, t), 3.75 (6H, s), 3.89-3.93 (1H, m), 口比°疋-2-基）-亞 54.13-4.19 (1H，4.27_4.32 (1H, m)， 208 基]-4-侧氧基-5-苯 6.55_6.57 (1H，d)，6.61-6.63 (1H, d), 基-口底咬-1-叛酸 7.04-7.07 (1H, t)，7.23-7.25 (2H, m)， (2,4-二甲氧基-苯 7.28-7.36 (3H，m)’ 7.43-7.51 (3H，m)，8.16 基）-醯胺 （1H，s)，9.46 (1H，bs) 4- 側氧基-3-苯基 2.53 (3H，s)，3.56 (2H，s)，3.89-3.93 (1H， -5-[l- D比口定-2-基-m)，413_4·19 (1H，m)，4·27-4.32 (1H，m)， 209 亞烧基]-0底咬-1-7.18-7.36 (7H，m)，7.66-7.70 (3H’ m)’ 7.92-7.94 (2H, d), 8.12 (1H, s)，8.46-8.47 428 483 529 426 羧酸 （4-乙酿基-苯基）-酸胺 1 -甲烧石黃酿·基_ 3 (1H，d)， 9.80 (1H, bs) 3.24 (3H, s), 3.51 (2H, s), 3.90-3.94 (1H, 't), 4.08-4.10 (2H, d), 6.52-6.54 (1H, d), 2i〇 苯基 _5-[l-Dltn定-2-6.61_6.63 (1H，d)，7.20-7.21 (2H, m)， 基-亞烧基]-娘咬 7.27-7.33 (4H，m), 7.42-7.46 (1H，m)，7.79 -4-酮 （1H，s) 343 133 200904812
4 -側氧基* 3 -本基^ 干 （1H，m)，4.23-4.27 (1H，m)，6.16-6.19 (1Η， -5-[l- 口比口疋-2-基-q>，6.31-6.318 (1H，d)，6.92-6.94 (1H，d)， 211亞烷基]-哌啶 -1·7.17-7.35 (7H，m)，7.64-7.69 (1H，m)，8.10 叛酸（2,4-二經基（1H，s)，8.46-8.47 (1H，d), 8.64 (1H，s)， -苯基）-酉I 胺 9.21 (1H，s)，9.30 (1H，s) ,，，产社， 3.64 (2H, s), 3.84-3.88 (1H, m), 4.11-4.17 4-側氧基-3 -苯基 ^ 十 土（1H, m), 4.23-4.27 (1H，m)，6.16-6.19 (1H， -5-[l- α比 α疋-2-基-q)，6.31.6.318 (1H，d)，6.92_6.94 (1H，d)， 212亞烷基]-哌啶 1-7.17-7.35 (8H, m), 7.64-7.69 (1H, m), 8.10 缓酸（4-經基-苯（1H，s), 8.46-8.47 (1H，d)，9.21 (1H, s)， 基）-醯胺 9.30 (1H，s) ...^ 〇 ^ 3.17 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.92-3.96 (1H, -御J 乳土_ 笨土 m), 4.16-4.22 (1H，m)，4.29-4.34 (1 H, m), -5-[l- 0比 口疋-2-基(ih，m)> 7.20-7.36 (6H, m), 7.66-7.70 213亞烷基]-哌啶 ]-(1Η，m), 7.76-7.78 (2H，d)，7.85-7.87 (2H， 魏酸（4-甲烧石黃酸 d)，8.122 (1H，s)，8.47-8.48 ( 1H，d)，9.89 基-苯基）-醯胺 （1H，s) Λ ^ _ 3.66-3.69 (2H, d), 3.80 (3H5 s), 6.34-6.36 1 - (2，4 -二 基 _ 本 V ? ，工土 十（m，d)，6,43 (1H，s)，7.14 (2H，d)，7.24 磺基）-3-苯基 (5H，s)，7.52-7.54 (1H，d)，7·75 (1H，s)， 214 -5-[l-吡啶 -2-基-7.88 (ih，s)，8.50 (1H，s)’ 10.55 (1H，s)， 亞烧基]-略〇定-4-11.09(111，5) 酮 4-{4-侧乳基-3-本3.55 (2H, s)，3.94_4.13 (3H，m)，7.〇9_7.23 215 基 _5-[1-°比。定-2-基（8H，m), 7.44 (2H，s)，7.58_7.60 (3H，m)， -亞烧基]-旅咬-1 - 7.80-7.82 (2H，m)，8.34 (1H，m) 416 400 462 437 448
羰基}-苯磺醯胺 3 - ( 4 -經基-苯 基）-4-侧氧 i.66 (2H, s), 3.75 (1H, s), 4.12-4.21 (2H, m), 6.70-6.72 (2H, m), 6.88-7.06 (3H, m), 216 -5-[l -吡啶-2-基 -7.19-7.67 (5H, m), 8.09 (1H, s), 8.47 亞烧基]-派咬s), 9.34-9.46 (2H, d)羧酸苯基醯胺 3-(4-羥基-苯 v 3.64 (2H, s), 3.72-3.73 (1H, m), 4.09-4.18某 側氣基 ^ ^ 1叫午u 公（2H, m), 6.71-6.72 (4H，m)，6.91-7.02 (2H, 217 _5_[1- α比0定-2-基-m)，7.23.7.25 (4H，m), 7.67 (1H, s), 亞烧基] 0底咬.-1-8.07 (1H, s), 8.45-8.46 (1H, d), 9.21-9.23 400 416 缓酸（4-經基-苯（2H，s)，9.34(1H，s) 基）-酿胺 134 200904812
1-(4-乙醯基-苯曱 V 土 十 ’ 2.62 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.96-4.05 (2H? 龜基）-3-本基 m), 4.09-4.23 (2H, m), 7.19-7.33 (8H, m), 218 _5-[1-0比0定-2-基-7.62-7.72 (3H，m)，8.03-8.05 (2H, d), 亞烧基]-σ底0定-4_8.43-8.44 (1H，d) 酮 3-(4-經基-苯2.29 (3H，s)，3.52-3.63 (3H，m).,3.67-3.77 基）_5_[1_ 〇比咬-2-UH’ m)，6.1 (2H，m)’ 6.86-6.87 (2H，m)’219 基-亞烧基]-1-(曱 7.17-7.20 (2H，m)’ 7.46-7.47 (2H’ m)’J -4-瑞 S )-略咬 7.66-7.73 (3H’ m)， 7.89 (1H’ s)’ 8.49 ,^ ” (1H, s), 9.34 (1H, s) -4-酮 3-(4-經基-苯3.69 (2H，s)，3.92-3.95 (lH，t), 4.08-4.21 基)-1-(4-曱基-苯（2H’ m)，6.75-6.77 (2H, d)，7.02-7.03 (2H, 220 甲酸基）-5-[1-°比咬m)，7.22-7.30 (2H，m)，7.60 (2H’ s)， -2-基-亞烷基]-哌 7·7°_7·75 (3H，m)’ 7·96-7·98 (2H> d)' 8.49-8.50 (1H, m), 9.44 (1H, s) 唆-4-酮 1-苯石黃基-3-苯基 3.71 (2H，s)，3.89-3.93 (3H，m)，7.18-7.21-5-[l- D比咬-2-基-(2H’ m)，7.23-7.29 (5H’ m)’ 7.71-7.74 (3H’ 亞烧基]派咬-4-m)’ 7.83·7.86 (1H，m)’ 7·93-7.95 (2H， ^ m), 8.01 (1H，s)，8.54-8.55 (1H，d) 酮 3.68 (2H, s), 3.89-3.93 (1H, m), 4.21-4.29 1-苯曱酸基-3-(4-(2H，m)， 6.75-6.77 (2H, d), 7.03-7.05 經基-苯基）-5-[l-(2H，d)，7.22·7.24 (1H’ 7.25-7.28 Ϊ 啶-2-基-亞烷（1H，d)’ 7 54_7.55 (4H, m), 7.62-7.63 ^ ^ Λ ^ (1H, m), 7.70-7.74 (1H, t), 8.49-8.50 ( 1H, 基1-σ底咬-4-酮 土」Λ 〜 d)，9.43 (1H，bs) 411 435 464 221 222 405 385
223 1-(4-羥基-苯曱 基）-2-(4-輕基-苯 基）-5,5-二甲基 -3 - [ 1 - ϋ 比 °定-2 -基_ 亞烧基]-派11 定-4- 酉同 1·06 (3Η, s)，1.08 (3Η，s)，2.33-2.39 (2Η， d), 3.26-3.29 (1H, ά), 3.43-3.47 (1HS d), 6.01 (1H, s), 6.65-6.67 (4H， d)， 7.00-7.04 (5H, m)，7.27-7.30 (1H，m), 7.44-7.46 (1H，d)， 7.73-7.77 (1H，t)， 8.62-8.63 (1H, d), 9.21-9.29 (2H, d) 415 224 W4_ _ 基-笨曱丨❻6 (6H，S)， 2.22-2.25 (1H’ d)’ V ^ …^ 2.56-2.59 (1H，d)， 3.06-3.09 (1H, d)s基）-2-(5-輕基 _2·3 58 (3H, s)，3.68·3.72 (1H，d)s 6.14 甲氧基-苯基）-5,5 _(1H，s), 6.58-6.66 (4H，m)， 6.80-6.82 二曱基-3-[l- 0比 口定（1H，d)， 6.92-6.93 (2H, d), 7.11 (1H, -2-基-亞烧基] σ底 s), 7.24-7.27 (1H，t), 7.40-7.42 (1H，d)， 咬-4_ 酉同 7.72-7.75 (1H，t)，8.56-8.57 (1H，d)，8.93 445 135 200904812 nTTmjmTTnrmy 225 1-曱烷磺醯基-2-苯基吼啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -3-酮 f 1-苯磺基-3-(4-羥 基-phen 226 yl)-5-[l -°比。定-2基 -亞院基]-派σ定-4 _ 酉同 1-苯甲基-2-(4-曱 跪績酸基-苯 基）-5,5-二曱基 -3-[l-(6-嗎啉-4-基 -吼。定-2 -基）-亞烧 基]-娘咬-4-酮 1-苯曱基-5-[l-(4-曱烷磺醯基-苯 基）-亞烷基]-3,3-二曱基-旅σ定-4-酮 1-苯甲基-2-(4-曱 烧續酿基-苯 基）-5,5-二甲基 -3 - [ 1 - °比 °定-2 -基-亞烧基]-派。定-4-酮 227 228 229 2.31- 2.41 (2H，t)，3.29 (3H，s)，4.10-4.15 (1H, m), 5.31-5.32 (2H, t), 7.32-7.42 (1HS m)，7.43-7.44 (1H, d)，7.67-7.73 (2H, m)， 7.88-7.94 (1H, m)，8.26-8.29 (1H，m)， 8.29-8.37 (1 H，d)， 8.44-8.60 (1H，d)， 8.68- 8.80 ( 1H, m), 9.25-9.26 (1H, d) 3.63 (2H, s), 3.67-3.71 (1H, m), 3.79-3.81 (2H, m)s 6.60-6.62 (2H, d), 6.88-6.90 (2HS d)，7.14-7.21 (2H, m), 7.63-7.69 (4H，m)， 7.77-7.91 (4H，m)，8.47-8.48 (1H, d)， 9.35 (1H，s) 0.88 (3H, s)，1.02 (3H，s)，2.92 (3H，s)， 2.94- 3.00 (2H，m)， 3.29-3.30 (4H，t)， 3.31- 3.34 (4H, t)，3.40-3.45 (1H, d)， 3.46-3.47 (1H, d)，6.38 (1H，s)，6.75-6.77 (1H，d)，6.92-6.94 (1H，d) ,7.23-7.34 (5H， m)，7.36-7.38 (2H, d)，7.53-7.57 (1H，m)， 7.68- 7.70 (2H，m)，7. 90-7.96 (1H，d) 1.19 (6H, s), 2.56 (2H, s)s 3.08 (3H, s), 3.65 (2H，s)， 3.71 (2H, s), 7.28 (2H, s), 7.34-7.35 (3H, m)，7,48-7.50 (3H，m)， 7.94- 7.96 (2H, d) 1.14 (3H，s)，1.24 (3H，s)，2.57-2.60 (1H， d), 2.65-2.68 (1H，d)， 3.02 (3H, s)， 3.50-3.57 (2H, d), 6.30 (1H, s), 7.02-7.20 (2H, m), 7.24-7.28 (4H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.54-7.57 (2H, d), 7.59-7.66 (1H, m)s 7.81-7.83 (2H, d), 8.62-8.63 (1H? d) 343 421 546 384 461 136 200904812 一 2-(2 5-二甲氧基-11.15 (3Η’、)，K27...(H s)，m (3Η，s)， # 其，「 一年 土其 2.71-2.74 (1H，d)，3.28-3.31 (2H，m), 冬土’ ’ 一卞丞 3.32-3.42 (3H，m)’ 3.60 (3H，s)，3.75 (6H’ _1彳4_甲某_茉甲 iT 洛 个 7 s)，3.79-3.82 (2H, m), 4.22-4.25 (1H，m), 230 基）-3-[l-(6-嗎1# 6.15 (1H，s)，6.47.6.50 (1H，d)，6.61_6.65 -4-基-°比0定-2-基）-(2H，m)，6.75-6.78 (1H，dd)，6.83-6.85 亞炫基]-°底咬-4-(H d)，7.10-7.12 (2H，d)，7.26-7.3G (3H， I同 m)，7.37-7.41 (1H，m) 1.18 (3H, s), 1.27 (3H, s), 2.31 (3H, s), 5.5- 二曱基- 1 -(4-2.46-2.53 (1H, d), 2.65-2.71 (1H, d), 曱基-苯曱基）-2-3.45.3.50 (1H，m)，3.58-3.61 (1H，d)，6.06 231 苯基-3-[l-D比啶-2-(1H’ s)’ 7 07-7 1 1 (2H’ d)’ 7.12,7.14 (1H， m)，7.15-7.18 (3H，m)，7.19-7.22 (2H，m), 7.23-7.28 (4H, m), 7.54-7.59 (1H, m), 8.63-8.64 (1H, d) 1.10 (3H, s), 1.33 (3H, s), 2.35 (3H, s), 5.5- 二曱基-1-(4-2.52-2.56 (1H, d), 2.79-2.83 (1H，d)， 甲基 -苯曱 3.03-3.09 (2H，m)，3.13-3.19 (2H，m)， 基）_3_[1_(6-嗎啉 3.58-3.61 (4H，t)’ 3.69-3.72 (1H，d)’ •4-基-0比咬-2-基)-3.80.3.87 (1 H，d)’ 6.30 (1H，s)’ 6.49.6.51 λ ιί (1H, d), 6.73-6.75 (1H, d), 7.07-7.09 (2H, 亞炫基-2-本暴 旅°定-4 - @同 542 397 基-亞炫基]-α辰σ定 -4-酮 232 482 d), 7.18-7.23 (5H, m), 7.25-7.27(2H, m), 7.28 (III, s), 7.42-7.46 (1H, m) ί 2-(2,5-二曱氧基-1.19 (6H，s)，2.33 (5H，s), 2.68-2.71 (1H, 苯基）-5,5-二甲基 d)，3.28-3.31 (H t)，3.65 (3H，s)，3.78 曱基-苯曱（3H，s)’ 6.14 (1H，s)’ 6.75-6.77 (1H’ m)， 基）-3-[l-吡啶-2-6·78·7.84 (2H， 基-亞烧基]娘11 定 -4-酉同 2-(2,5-二曱氧基- 本基）-5,5- 一 曱基 3.39_3.44 (2H, m)，3.49_3.5〇 (2H，d)，3.66 -1-(4-甲基-本曱（3H，s)，3.84 (3H，s)，3.88_3.94 (1H，m), 234 基）-3-[l-[6-(4-甲 6.01 (1H, s), 6.16 (1H, s), 6.49-6.53 (1H, 基-口辰口秦-1 -基)-0比 m)，6.56-6.63 (1H, m)，6.64-6.68 (1H, m)， 0定-2-基]-亞烧基]-6.69-6.71(lH，m), 6.78-6.82 (1H, m), 口底 口定_4__ 6.83-6.85 (1H, m), 7.10-7.11 (1H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.34-7.42 (1H, m) 233 7.20-7.27 m), 7.07-7.15 (3H, m), (3H, d), 7.28 (III, s), 457 7.54-7.58 (1H, m), 8.59-8.60 (1H, d) 1.15 (3H, s), 1.23 (3H, s), 2.30-2.38 (6H, m), 2.50 (3H, s), 2.68-2.75 (1 H; t), 3.22-3.24 (1H, m), 3.31-3.34 (2H, t), 555 137 200904812 235 1-(3,4-一 甲氧基-(2H，m), 3.。4_306 苯甲基）-5,5-二甲（4H，t)，3 75 (3H 基-3-[l-(6-嗎琳-4-6.74·6.76 (2H, m)， 基-吡啶-2-基）-亞 7·28_7.3。（2H, d)，’ 烷基]-2-苯基-哌7·45·7·57 (1H, d)， 啶-4-酮 7.78-8.04 (丨 H，机 9.07-9 OQ ^ i u j\ .L 5 0-2.： (4H, t)s 3.62-3.64 s)，3,82 (3H，s)， 6.92-6.97 (2H, d), 7.31-7.37 (2H，m)，528 7.53-7.54 (1 H, m) s 8.15-8.16 (1H，d)，
5 10 使細胞免受壓力影響的方法 本發明關於-種誘發熱休克蛋白7G(HSp_7G)在細胞中 表現的方法’藉由投遞本發明中有效劑量之—個或多個化 合物（式（I)或（II)所示）、其醫藥上可接受之鹽類及其水合 物、溶劑化物、立體異構物、構形異構物(conformer)、互 變異構物（tautomer)、同質異構物其前驅 藥、以及其醫藥上可接受之組成物。 本發明文中，「HSP-70」係指分子量約為7〇 家族蛋白質，其可對病理壓力具有反應，進而受誘導出。 病理壓力」（pathol〇glcai stress”）指擾亂細胞代謝平衡的 因子，進而導致壓力蛋白如HSp_7〇表現量增加。該些因子 舉例有因缺氧、缺血、感染所產生之代謝上、氧化上壓力， 因金屬及外源物質所產生之壓力，免疫性壓力、細胞惡性 腫瘤、神經性退化、外傷、或老化。其他形式的病理壓力 包含造成自由基形成的情況或增加發炎性細胞素含量的情 形。 在本發明一實施例中，伴隨病理性壓力的疾病可選自 腦血官疾病、心血管疾病、神經退化性疾病、及免疫失調 如缺血性中風、心肌梗塞、發炎性失調、肝毒性、敗血症、 138 20 200904812 病毒性起源的疾病、移植排斥反應、腫瘤性疾病、胃黏膜 知傷、腦出血、内皮功能障礙、糖尿病併發症、神經退化 性疾病、癲癎、創傷後神經元損傷、急性腎功能衰竭、青 光眼及老化有關的皮膚退化症。本發明化合物具有誘導 5 HSP-70的能力’因此可使細胞免受上述疾病情況中壓力誘 導的傷害影響。 本發明也有關於一種藉由投遞具有有效劑量之一個或 多個式（I)或（II)化合物、其醫藥上可接受的鹽類及其水合 (" 物、溶劑化物、立體異構物、構形異構物（conformer)、互 10變異構物（tautomer)、同質異構物（p〇lym〇rphs)及其前驅 藥、以及醫藥上可接受的組成物，來抑制TNF_a的方法。如 • 由受活化的單核細胞及巨細胞所分泌的TNF-a之細胞介 素在δ周郎免疫反應上扮演重要的角色。研究指出’ τΝρ_α • 涉及糖尿病發病、心肌梗塞、肝功能衰竭、如敗血症之感 15染性疾病、如風濕性關節炎之自體免疫性疾病、移植排斥 反應、器官移植排斥反應、慢性發炎性失調如類風濕疾病、 I 關節炎性失調和結締組織失調。可參考：[Han，H.S, and
Yenari, M.A., Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, Vol. 4(5)，pp. 522-529]。使用具有抑制 TNF-α 活性之 20 本發明化合物進行治療可於上述疾病狀況發揮細胞性的保 護作用。 在本發明具體實施例中，提供一種增加細胞中HSP-70 表現的方法。 在本發明另一實施例中’提供一種抑制TNF-a表現的 25 方法。 139 200904812 生物活性 體外活性 (i)本發明化合物對於HSP細胞表現的影響 此段所提出的實驗，係用來確定本發明化合物是否能 5 夠提升細胞中HSP-70基因的表現。 使用海拉細胞株（Hela cell-line)或初級混合神經元（衍 生自新生大鼠的小腦），並依指示劑量進行誘導4小時後， 分離出全部的RNA，並以即時PCR (real-time PCR)監測 Γ HSP70b mRNA及18S rRNA的表現量。相對於18S rRNA的表 10 現量，標準化HSP70b mRNA的表現量。待測化合物的結果， 以HSP-70 mRNA相對於載體控制組的誘導倍數呈現，如表2 及3所示。 ' 表2 化合物 在海拉細胞中 HSP的誘導量 13 (+++) 14 (+++) 15 (++++) 16 (++++) 17 (++) 20 (+++) 23 (+++) 25 (++++) 28 (++++) 29 (+++) Μ>.^>Μ.'ί*^»»!^^ΜίΙίΜίΙΗίίΜίΙίί*ίί*ί»ί*<ίΙ»Μί»ΙΙΙίί.·))»Μί^Ι)«ΐΜ»;^«^ίίΜ»Μ>ί«ί«1ιί>Κ1«ι?ΙΙΒ>»^ΜΙ·ί<ΐΙίΙί»»Κ!«；Ι*«ΜΚίΜΙ»«)ΙΙΙΙΙΙΒίΜΙ»ι>ίΙΚΙΙ1>ίΙίΙΙ>ΒΙΙΙΙΙΙ·ιι·ΙΙΜΜΒΜΜΙ*ΙΙί<ί>»ι· 140 200904812 30 (+) 31 (++) 33 (+++) 34 (++) 35 (++++) 36 (++++) 37 (++++) 相對於載體控制組’ 0表不小於4倍；+、++、+++及++++分別表示 4-24 倍、25-192 倍、193-1536 倍及大於 1536 倍的 HSP-70b mRNA 誘 導量。 表3 化合物 在混合神經元中 HSP的誘導量 42 (+++) 43 (+++) 45 (++) 46 (+++) 47 (++++) 52 (++) 57 (+) 58 (+) 60 (++++) 61 (++++) 62 (+) 63 (++) 64 (++++) 65 (+++) 141 200904812 66 (++) 68 (++++) 69 (++++) 73 (+) 76 (+) 79 (+++) 81 (+) 82 (+++) 85 (++) 86 (+) 90 (+) 92 (++) 94 (+) 95 (++) 103 (+) 105 (++) 227 (++++) 229 (++) . 232 (++) 234 (+++) 相對於載體控制組’ 0表示小於2倍；+、++、+++及++++分別表示 2-4倍、5-8倍、9-16倍及大於16倍的HSP-70b mRNA誘導量。 討論： 如表2及3所示，在以本發明化合物處理後，HSP-70 5 mRNA含量增加超過控制組，因此本發明化合物具有誘導 HSP-70的能力。 (ii)本發明化合物對於TNF-α表現的影響 142 200904812 本研究的目的在於確定在以巴豆肉豆謹S旨（phorbol merstyl ester, PMA)處理的THP-1分化細胞中，脂多 (lipopolysaccharide, LPS)所誘導的TNF-α表現之抑制作用。 使用以PMA處理人類單核血癌細胞株（THP-1)而分化 5 為類巨嗜細胞（macrophage-like cells) ’此分化細胞再單獨以 LSP (lpg/ml)或結合LSP (lpg/ml)及化合物處理4小時。分離 出全部的RNA，並以即時PCR (real-time PCR)監測HSP70b mRNA及18S rRNA的表現量。相對於18S rRNA的表現量， 標準化HSP70b mRNA的表現量。其中，單獨以LSP處理的 1〇 細胞，其TNF-α的表現量視為100% ;待測化合物的結果， 以TNF-a表現之抑制百分比（％)呈現，如表4所示。 表4 化合物 TNF-a抑制率 1 (++++) 2 (+++) 7 (+++) 8 (++++) 16 (++++) 20 (++) 42 (++) 43 (++) 46 (++) 47 (+++) 52 (++++) 60 (+++) 143 200904812 61 (+++) 63 (++) 65 (+++) 68 (++++) 69 (+++) 79 (++++) 82 (++++) 85 (+) 90 (++) 103 (+) 105 (++) 227 (++++) 229 (++++) 234 (+++) 0表示小於20%倍’同日夸+、++、+++及++++分另1J表示21 -40%、 41-60%、61-80%及大於80%的TNF-α表現之抑制率。 討論 ’ 如表4所示，在以本發明化合物處理可以抑制LPS所誘 5 導的TNF-a表現。 體内活性 評估神經性保護活性 在鹵乙烷麻醉下，針對體重為240-270 g的雄性斯普雷 格-多利氏大鼠（Sprague Dawley rats)，藉由腔内缝合結紮技 1〇 術（從近端頸外動脈將3-0聚醯胺縫合線***腔頸内動脈）， 誘發短暫性的大腦缺血（2小時）（Longa EZ. et al. Stroke 20: 84-91 ; 1989)。在整個誘導中風的手術過程中，使用恆溫毯 144 200904812 將動物的體溫維持在37°C。在2小時的最後，移開缝線再行 灌注。在結紮開始第8個小時後及隨後指定的間隔，投遞待 測化合物給動物。在7天的最後，犧牲所有的動物，並以三 苯基四0坐氯化物（triphenyl tetrazolium chloride, TTC)染色 5 定義突顯出梗塞部份，使用掃描器捕捉染色片的圖像，且 使用接穗圖像軟體（Scion image software)分析出梗塞尺寸 及水腫。術後回復可得到不同時間點的神經性分數，同時 由基線（缺血過程的分數）計算改變的百分比，評估再貫注後 的改善效果。 10 神經性分數 分數 參數 0 無缺失(no deficit) .1 沒有完全延伸至右前葉(輕度局部神經性缺失Xfailure to extend right forepaw fiilly(mild focal neurological deficit)) 2 環至對側（中度局部神經性缺失)(circling to the contra lateral side(moderate focal neurological deficit)) 3 落入對側（中度至重度局部神經性缺失)(falling to the contra lateral side(moderate focal neurological deficit)) 4 知覺沮喪程度（重度局部神經性缺失)(depressed level of consciousness(severe focal neurological deficit)) 結果 化合物 i.p. 劑量 減少％ 改善％__ (mg/kg) 梗ί水腫平均神經性分數 化合物68 (多重劑量）15.2 30.0 51.0 61.1 討論： 神經元群對於缺血性侵襲（如中風）的存活能力，與 HSP70表現量增加有關。此測試化合物展現體外誘導HSP70 145 200904812 的能力，以及在培養細胞TNF-α的能力。在缺血的周邊（半 影區）神經元中，HSP70 mRNA受到誘導，此點顯示並指出 藉由藥劑可以解救半影區形成梗塞（Dienel G.A. et. al·, J. Cereb Blood Flow Metab·, 1986, 6: pp505-510 ; Kinouchi Η. 5 et. al·, Brain Research., 1993, 619: pp334-338)。在腦缺血的 動物模型中，使用代表性測試化合物68評估神經性保護活 性，顯示其在體内具有神經保護的效果（即減少梗塞尺寸及 腦水腫），改善腦缺血隨後的神經性缺失。這些結果極相關 於本發明體外的實驗結果，因此總結認為本發明化合物因 10 其具有誘導HSP70的能力，而可為神經保護劑。 【圖式簡單說明】 M. 15 【主要元件符號說明】 益 t 146

Claims (1)

  1. 200904812 十、申請專利範圍： 1. 一種如式⑴或式（11)之化合物，
    Ο)
    10
    15 或其醫藥上可接受之鹽類及其水合物、溶劑化物、立 _冓物、構形異構物（⑶nfGrmer)、互變異構物叫、 同夤異構物（polymorphs)及其前驅藥； 其中，心係選自未經取代或經取代之： a. 5至12元單環或雙環芳基， b. 5至12元單環或雙環雜芳基，其中，其含有一個或多 個選自氮、氧及硫之雜原子，或 c. 4至12τ〇單環或雙環雜環基，其中，其含有一個或多 個選自氮、氧及硫之雜原子； 當該芳基、該雜芳基、該雜環基經取代時，其係受以因 至4個Rs取代基取代，較佳係受丨個至3個1取代基取代，更 佳係受1個至2個R8取代基取代，其中R8係獨立選自由：鹵 素、-OH、-SH、-Cu烷基、硝基、胺基、氰基、_n(R9)c(〇)(Ci 8 烷基）、_N(R9)C(0)(芳基）、_n(r9)c(o)(雜芳基）、 -N(R9)C(0)(雜環基）、_n(R9)s〇2(Ci_8炫基）、_N⑻)s〇2(芳 基）、-n(r9)so2(雜芳基）、_N(R9)s〇2(雜環基）、 -N(R9)S02CF3 ^ -COOH ^ -C(〇)N(R9)(R9)、-c(o)n(r9)(芳 147 20 200904812 基）、-C(0)N(R9)(雜芳基）、_C(0)N(R9)(雜環基）、 _s〇2N(R9)’(R9)、-so2N(R9)(芳基）、-so2N(R9)(雜芳基）、 -so2n(r9)(雜環基）、_c(〇)〇_(Ci 8烷基）、_c(〇)〇_ 芳基、 _C(〇)〇·雜芳基、-c(〇)〇-雜環基、-N(R9)c(0)0_(Ci 8烷基）、 5 _N(R9)C(〇)〇-芳基、-N(R9)C(0)0-雜芳基、_N(R9)c(〇)〇_ 雜環基、-cf3、_C(0)Cf3、_s〇2Cf3、_(Ci 8烷基）m_〇(Ci 8 烧基）、-(CY8烷基）m_〇(芳基）、_(Ci8烧基）m_〇(雜芳基）、_(Ci8 烷基）m-〇(雜環基）、-(Cl_8 烷基）m_N(R9)(Ci-8 烷基）、_(Ci_8 烷 基）m-N(R9)(芳基）、_(Ci 8烧基）m_N(R9)(雜芳基）、_(C1 8烧 10 基）m-N(R9)(雜環基）、-(Cu 烧基）/(OXCw 烧基）、_(Ci 8 烷基）m-c(o)(芳基）、_(Ci 8烷基）m_c(〇)(雜芳基）、烷 基）m-C(0)(雜環基）、_C(〇)(Ci 8烷基)_芳基、_c(〇)(Ci8 烧基）· 雜芳基、烷基）-雜環基、-(Cl-8 烧基）m_s(〇)(Ci 8 烧基）、-(C!.8院基）m-s(0)(芳基）、-(Cu烧基）ra_s(〇)(雜芳 15 基）、_(Ci-8 燒基）m-S(0)(雜環基）、_(Cl-8 烧基）m_s(〇)2(Ci 8貌 基）、-(Cu院基）m-s(o)2〇-(Cl-8烷基）、_(Cl 8烧基）m_s〇2(芳 基）、-(Cu烧基）m-S〇2(雜芳基）、-(Cu院基）m-s〇2(雜環基）、 -n(r9)(so2-芳基）、-N(R9)(S02-雜芳基）、-n(r9)(so2-雜環 基）、-N(R9)C(0)N(R9)(R9)、_N(R9)C(0)N(R9)(芳基）、 20 -N(R9)C(0)N(R9)(雜芳基）、_N(R9)C(〇)N(R9)(雜環基）、 -n(r9)c(o)c(o)n(r9)(r9)、_N(R9)C(0)C(0)N(R9)(芳基）、 -NR9C(0)C(0)N(R9)(雜芳基；）、_N(R9)C(0)C(0)N(R9)(雜環 基）、-N(R9)C(S)N(R9)(R9)、-N(R9)C(S)N(R9)(芳基）、 -N(R9)C(S)N(R9)(雜芳基）、-N(R9)C(S)N(R9)(雜環基）、 200904812 -N(R9)S02N(R9)(R9) 、 -N(R9)S02N(R9)(芳基）、 -N(R9)S02N(R9)(雜芳基）、_N(R9)S〇2N(R9x雜環基）、_s(Ci 8 烷基）、-so2oh、-NHC(NH)NH2、-N(R9)(芳基）、-N(R9)(雜 芳基）、-n(r9)(雜環基）、-(Cl-8烷基）m_芳基、-(Ci 8烷基）m_ 5 雜芳基、_(C l-8烷基）tn-雜環基-側氧基、及-侧硫基所組成之 群組； R9係選自氫或（cv8烷基）； 其中，Rs中作為取代基之芳基為5至7員單環，且尺8中 作為取代基之雜芳基及雜環基為3至7員單環系統，其含有 10 —個或多個選自氮、氧及硫之雜原子；其中該芳基、雜芳 基及雜環基係為未經取代或經i個至3個取代基所取代，其 係獨立選自由：侧氧基、側硫基、鹵素、_〇H、_SH、-Ch 烧基、-occ!·8烧基）、确基、胺基、單（Ci 8烷基）胺基、雙（Ci 8 烧基）胺基、-COOH、-CONH2、-CF3、-c(o)cf3、-so2cf3、 15 -s(Cl-8烷基）、-scMCw烷基）及-so2nh2所組成之群組； 其中，上述該c 烧基係為直鏈狀、支鏈狀或環狀，且 可包含一個雙鍵，並經1個至2個取代基所取代，其係獨立 選自由：-OH、-SH、侧氧基、側硫基、胺基、單（Ci 3烷基） 胺基、雙（Cw烷基）胺基、-sec"烷基）&_Cl_3烷氧基所組成 20 之群組； 其中C〗_3烧氧基係為直鏈狀或支鍵狀，可包含1個或2 個雙或三鍵；Cw烷基係為直鏈狀或支鏈狀； R9係選自氫或（CVC8)烷基； m為0或1 ; 149 200904812 但是’當R!係選自未經取代或經取代之 a) 環己烷， b) 環己烯，或 c) 具有1至2個選自氮、氡或硫之雜原子的6員單環 5雜芳基或雜環基，而在Ri上作為取代基之R8則不選自羥 基或側氧基； R2係選自由：氫、鹵素、-Cw烷基、_〇H、-SH、-OCCw 烷基）、胺基、單（Cw烷基）胺基、雙（Cl_3烷基）胺基、 -CCCOCFr-CCCOCHr-SOsCFr-CFy-SCCu 烷基y-SCMCu 10 炫基）及-so2nh2所組成之群組； 其中，上述該Cw烧基係為直鏈狀、支鏈狀或環狀， 且可包含1個或2個雙或三鍵，並經1至2個取代基所取 代’其係選自由-OH、-SH、側氧基、側硫基、胺基、單（Ci 3 烧基）胺基、雙（Cw烷基）胺基、_s(Cl 3烷基）&_Ci_3烷氧基 15 所組成之群組； 其中’ C!·3烧氧基為直鏈狀或支鏈狀，可包含一個雙 鍵，C ! -3烧基係為直鍵狀或支鍵狀； R3係選自由：鹵素、硝基、胺基、-OH、-SH、 -^DCCOXCw 烷基）、-N(R9)C(0)(芳基）、-N(R9)C(0)(雜 20 芳基）、_N(R9)c(o)(雜環基）、-ncdsoxCu 烷基）、 -N(R9)S〇2(芳基）、-N(R9)S〇2(雜芳基）、-N(R9)S〇2(雜環基）、 烷基）m-雜環基、-c(o)n(r9)(r9)、-c(o)n(r9)(芳基）、 -C(0)N(R9)(雜芳基）、-C(0)N(R9)(雜環基）、 150 200904812 -so2n((r9)(r9)、-so2n(r9)(芳基）、-so2n(r9)(雜芳基）、 -S02N(R9)(雜環基）、-N(R9)S02CF3、-CCCOO-CCu 烷基）、 -c(o)o-芳基、-c(o)o-雜芳基、-c(o)o-雜環基、 -NdKCCOO-CCu 烷基）、-n(r9)c(o)o-芳基、-n(r9)c(o)〇-5 雜芳基、-n(r9)c(o)o-雜環基、-cf3、-c(o)cf3、-S02CF3、 -COOH、-(Cw 烷基）m-OCCu 烷基）、-(Cu 烧基）m-NUR^KCw 烷基）、-(Ci-3 烷基）m-C^OXCu 烷基）、-(Cu 烷基）m-C(0)(芳 基）、-(Cu烷基）m-c(o)(雜芳基）、-(Cw烷基）m-c(o)(雜環 基）、-ccoxcu烷基）-芳基、-choxCu烷基）-雜芳基、 10 -cccoccw 烷基）-雜環基、-(Cu 烷基）-(:(0)((^.3 烷基）-芳 基、-(Cu烷基）-CXCOCCh烷基）-雜芳基、-(Ci-3烷 基）-(:(0)((^.3烷基）-雜環基、-(Cw烷基）烷基）、 -(Ci-3 烷基）m-S(0)(芳基）、-(Ci_3 烷基）m-S(0)(雜芳基）、-(Cu 烷基）m-s(0)(雜環基）、-(Cu 烷基）m-SiOMCus 烷基）、-(Cu 15 烷基）m-scohCKCu烷基）、-(Cu烷基）ra-so2(芳基）、-(Cu 烷基）m-S〇2(雜芳基）、-(Ci-3烷基：U-S02(雜環基）、 -8(0)2-((^3 烷基）-芳基、4(0)2-((^-3 烷基）-雜芳基、 4(0)2-((^.3烷基）-雜環基、-(Cu烷基）SCVCCu烷基）-芳 基、-(Cm烷基）SCVCCu烷基）-雜芳基、-(Cu烷基）so2-(cv3 20 烷基）-雜環基、-N(R9)S02(芳基）、-N(R9)S〇2(雜芳基）、 -n(r9)so2(雜環基）、-n(r9)c(o)n((r9)(r9)、 -n(r9)c(o)n(r9)(芳基）、-N(R9)C(0)N(R9)(雜芳基）、 -n(r9)c(o)n(r9)(雜環基）、-N(R9)C(0)C(0)N((R9)(R9)、 -N(R9)C(0)C(0)N(R9)(芳基）、雜芳 151 200904812 基）、-N(R9)C(0)C(0)n(R9)(雜環基）、_N(R9)C(S)N(R9)(R9)、 -N(R9)C(S)N(R9)(芳基）、-N(R9)C⑻N(R9)(雜芳基）、 N(R9)C(S)N(R9)(雜環基）、_N(R9)s〇2N(D(R9)、 -N(R9)S02N(R9)(芳基）、_N(R9)s〇2N(R9)(雜芳基）、 5 _N(R9)S〇2N(R9)(雜環基）、_s(c“8 烷基）、_s〇2〇H、 -NHC(=NH)NH2、-(Cm 烷基）m_〇(芳基）、_(Cl 3 烷基）m_〇(雜 芳基）、-(Cw烧基）m-〇(雜環基）、_(Ci 3烧基）m_N(R9)(芳基）、 -(Cu 烧基）m-N(R9)(雜芳基）、_(Ci 3 烷基）m_N(R9)(雜環基）、 -c(o)c(o)(芳基）、-c(o)c(o)(雜芳基）及 _c(o)c(o)(雜環基） 10 所組成之群組； 其中’ R3中作為取代基之該芳基係為5至7員單環， 且I中作為取代基之雜芳基及雜環基係為含1個或多個選 自氮、氧及硫之雜原子的3至7員單環，其中該芳基、雜 芳基及雜環基係為未經取代或經1個至3個取代基所取 15 代’其係獨立選自由：側氧基、側硫基、-OH、-SH、幽素、 -Cu烷基、-CKCw烷基）、硝基 '胺基、單（(^_8烷基）胺基、 雙（Cu 烷基）胺基、-COOH、-CONH2、-CF3、-C(〇)CF3、 -S02CF3、-seu 烷基）、-^KRdSCMCw 烷基）、-SOdCw 烧基）及-S02NH2所組成之群組； 20 其中，上述該Cw烧基係為直鏈狀、支鏈狀或環狀， 可包含1個或2個雙或三鍵，且經1至2個取代基所取代， 其係獨立選自由-OH、-SH、侧氧基、側硫基、胺基、單（q 3 院基）胺基、雙（Ci_3烧基）胺基、-S(Ci_3烧基）及-Cw烧氧基 所組成之群組； 152 200904812 其中Cw烷氧基係為直鏈狀或支鏈狀，可包含1個雙 鍵；ct_3烷基為直鏈狀或支鏈狀； 1Ώ為0或1 ; R4及R5各自獨立選自氫或R8 ’或R4或R5與r7結合 5 成為側氧基； 但是當R4為側氧基時，r3不選自-CXOXCw烷基）、 -0(0)0((^-8 烷基）、-C(0)(Cl 8 烷基芳基、_c(0)芳基、_c(0) 噻吩基及-c(o)呋喃基； R6 係選自由：-(Cu 烷基）、-c(o)n(r9)(r9)、 10 _C(0)N(R9)(芳基）、-CCCONCROGCu 烷基）-芳基）、 -c(o)n(r9)(雜芳基）、_c(0)N(R9)s〇2(芳基）、-C(0)N(R9)(雜 環基）、-C(S)N(R9)(R9)、-C(S)N(R9)(芳基）、-C(S)N(R9)(雜 芳基）、-C(S)N(R9)(雜環基）、-S〇2N(R9)(R9)、-S02N(R9)(芳 基）、-so2n(r9)(雜芳基）、_s〇2N(R9)(雜環基）、 15 -C(0)C(0)N(R9)(R9) 、 -c(o)c(o)n(r9)(芳基）、 -c(o)c(o)n(r9)(雜芳基）、-C(〇)C(0)N(R9)(雜環基）、 烷基）、-(3(0)0-((^-8 烷基）m-芳基、-0:(0)0-((^.8 烧基）m-雜芳基、-(3(0)0-((^-8烷基）m-雜環基、-CF3、 -C(0)CF3、-S02CF3、-(Cm 烷基）0((^-8 烷基）、-(CN8 烷 20 基）-0(¾基）、-(Ci-8烧基）-〇(雜芳基）、-(Ci-8烧基）-〇(雜環 基）、-(Cu 烷基）-NdXCu 烷基）、-(Cu 烷基）-N(R9)(芳 基）、-(Cl·-8 烷基）-N(R9)(雜芳基）、-(Cu 烷基）-N(R_9)(雜環 基）、_(Ci-8 烧基）η^(0)((ΐν8 烧基）、-(Cu 烧基）m-C(0)(芳 基）、-(Cu烷基）m-c(o)(雜芳基）、_(Cl_8烷基）m_c(0)(雜環 153 200904812 基）、-cxoMCu烧基）-芳基、_c(o)-(Ci-3烧基）-雜芳基、 4(0)-((^-3 烷基）-雜環基、-(C,-8 烷基）-(3(0)((^-8 烷基）-芳 基、-(Cu烷基）-qOXCu烷基）-雜芳基、-(Cu烷 基）-(3(0)((^-8 烧基）-雜環基、-(Cu 烧基）m-SOKCi.s 烧基）、 5 _(Cl-8 文元基）m-S〇2(方基）、-(Ci-8 烧基）m_S〇2(雜芳基）、-(Ci.8 烷基）m-S〇2(雜環基）、-(Cu 烷基）-SCOXCu 烷基）、-((^_8 烷基）-S(0)(芳基）、-(Cm烷基）-s(0)(雜芳基）、-(Cw烷 基）-s(o)(雜環基）、-S(0)2(Cl.8 烷基）-芳基、4(0)2((^-8 烷基）-雜芳基、4(0)2((^.8烷基）_雜環基、-(Cw烷基）SCVCCw烷 10 基）-芳基、-(Cl-8烷基）SCVCCu烷基）-雜芳基、-(Cu烷 基）SCMCw烷基）-雜環基、_(Cl 8烷基）m_s(Ci 8烷基）、_(Ci 8 炫基）-SCC^烷基）_芳基、_(c]_8烷基）_s(Cl 8烷基）_雜芳基、 -(Cw垸基）-s(cv8烷基）_雜環基、-(Cl_8烷基）_s(芳基）、_(Ci8 炫基）-S(雜芳基）、_(Cl_8烷基）_s(雜環基）、_(Ci 8烷基）^芳 15 基、_(Cl-8烷基）m-雜芳基、-(Cu烷基）m-雜環基、 _c(0)c(0)(雜芳基）、-c(o)c(o)(雜環基）及-c(o)c(o)(芳基） 所組成之群組； 其中R6中作為取代基之芳基係為5至7員單環，且 R6中作為取代基之雜芳基及雜環基係為含1個或多個選自 20氮、氧及硫之雜原子的3至7員單環；其中該芳基、雜芳 基及雜環基係為未經取代或經經丨個至3個取代基所取 代，其係獨立選自由：側氧基、侧硫基、鹵素、_OH、_SH、 Cl-8烷基、_〇(Ci 8烷基）、硝基、胺基、單（Ci_8烷基）胺基、 -C〇(Cl*8 烷基）、雙（Ci-8 烷基）胺基、-COOH、-COCHCu 烷 154 200904812 基）、-CONH2、-CF3、-C(0)CF3、-SCCw 烷基）、-so2(cK8 烷基）、-so2cf3及-so2nh2所組成之群組； 其中，上述該Cm烷基係為直鏈狀、支鏈狀或環狀， 可包含1個或2個雙或三鍵，且經1至2個取代基所取代， 5 其係獨立選自由：-OH、-SH、侧氧基、側硫基、胺基、單 (Cu烷基）胺基、雙（Cw烷基）胺基、-Sfu烷基）、_c〇〇H、 CONH2及-C 1_3烧氧基戶斤組成之群組； 其中’ C1-3烧氧基係為直鍵狀或支鍵狀，可包含1個 C ! 雙鍵；C1-3烧基為直鏈狀或支鏈狀；m各自獨立為〇或1; 10 但是， 0當R6係選自曱基、-CH2-CH=CH2或-ch2苯基，且 R2 = H或甲基時，則R!不選自： ' a.三曱氧基苯基， • b.胡椒環（benzdioxole)或經氯取代之胡椒環，或 15 c.呋喃基； Π)當R6係選自曱基，且RfH、Rf苯基時，則Ri不 , 選自未經取代之苯基； 出）當114、115及R7為氳’且R6係選自由、(Ci8烧基）、 (Ci-8 烧基）-0((^-8 炫基）.、_(C〗-8 炫基）-〇(芳基）、-(Cu 烧 20 基）_〇(雜芳基）、-(c卜8烧基）-〇(雜環基）、_(c〗8烧 基）-NdXCw 烷基）、-(Cu 烷基）-N(R9)(芳基）、_(Ci8 烧 基）-n(r9)(雜芳基）、_(Cl_8 烷基）_N(R9)(雜環基）、_(Ci 8 烧 基）/(0)((^-8 烷基）、-(Cm 烷基）-c(0)(芳基）、_(Ci8 院 基）-c(o)(雜芳基）、_(Cl_8烷基）_c(0)(雜環基）、_(Ci 8烧 155 200904812 基）-cccoccu烷基）-芳基、-(Cu烷基）-ccoxCm烷基）-雜芳 基、-(Cu烷基）-(:(0)((^-8烷基）_雜環基、-(Cu烷基）m-芳 基、-(Cu烷基）m-雜芳基、-(Cl 8烷基）m_雜環基、 -c(0)n(r9)(r9)、-(Cw 烷基hscMCu 烷基）、-(Cw 烷 5 基）_S(0)(ci-8 烷基）、-(Cb8 烷基）-S(〇)(芳基）、-(Cm 烷 基）-S(0)(雜芳基）、-(cN8烷基）-S(〇)(雜環基）、-(Cu烷 基）-SORCu烷基）-芳基、-(Cu烷基hSOsCCw烷基）-雜芳 基、-(Cu烷基ysoycu烷基）-雜環基、-(Cu烷基）-SCC^ 烧基）、-(Cu烷基）-S(CN8烷基）-芳基、-(Cu烷基）-SCC^ 10 炫基）-雜芳基、-(Cl-8烷基）-SCCw烷基）-雜環基、-(Ci.8烷 基）-8(务基）、-(Ci-s $完基）-S(雜芳基）、-(Cu烧基）-S(雜環 基）、-(<^-8 烷基）-so2(芳基）、-(CV8 烷基）-S02(雜芳基^-(Cu 烷基）-S〇2(雜環基）、acyl及-C(0)0-(Cu烷基）所組群組時， 則R3不為-CH2-苯基、-CH〗-取代之苯基、-CH2_°ita定基、 15 -CH2·取代之β比α定基、_ch2-嘴11定基、-CH2-取代之鳴α定基， 其中在芳基、η比β定基及ti密β定基上的取代係選自經基、烧氧 基、i素及cf3所組成之群組； R7係選自由··氫、鹵素、-OH、-SH、-Cu烷基、-CHCm 烷基）、硝基、胺基、單（Cm烷基）胺基、雙（Cm烷基）胺基、 20 -COOH、-CONH2、-CF3、-C(0)CF3、-S02CF3、-SCCu 烷 基）、-SOdCu烷基）及-S02NHJ/t組成之群組； 其中，上述該CN8烷基係為直鏈狀、支鏈狀或環狀， 可包含1個或2個雙或三鍵，且經1至2個取代基所取代， 其係獨立選自由：-OH、-SH、側氧基、側硫基、胺基、單 156 200904812 (Cw烷基）胺基、雙（Cw烷基）胺基、-Sfw烷基）及-Cw烷 氧基所組成之群組； 其中，Cw烷氧基係為直鏈狀或支鏈狀，可包含1個雙 鍵’ C!_3烧基為直鍵狀或支鍵狀。 2.如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中，該化 合物係選自由：
    化合 物 1 4 6
    10 11 12 命名 1 -本曱基-3，3 -二甲基-5 - [ 1 - °比α定-2 -基-亞炫1基]-0辰 °定-4-酮 3，3-—曱基-4-侧氧基- 5- [l -Dtb咬-2-基-亞烧基]-派 啶-1-羧酸苯甲基酯 3.3- 二曱基-4-側氧基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 咬-1-叛酸乙基酉旨 3.3- 二曱基-4-側氧基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 α定-1 -叛酸苯基酉旨 1-乙醯基-3,3-二甲基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 °定-4-酮 苯甲基-3-曱基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -4-酉同 1-苯曱基-3,3-二甲基-5-[1-[4-(嗎啉-4-羰基）-苯 基]-亞貌基]辰咬-4-酮 L苯曱基-3,3-二曱基-5-[l-(4-曱基磺醯基-苯基）- 亞烧基]-旅ϋ定-4 -酉同 1-苯甲基-3,3-二曱基-5-[1-(4-硝基-苯基）-亞烷 基]-Β底咬-4-酮 1-苯甲基-3,3-二曱基-5-[1-苯基-亞烷基]-哌啶-4- 1- 苯甲基-3,3-二甲基-5-[1-(3-曱基-噻吩-2-基）-亞 燒基]-D底咬-4-酮 b苯甲基-5-[l-(4-甲烷磺醯基-哌嗪-1-基）-亞烷 基]-3,3-二曱基-α底咬_4_酮 2- (4-甲氧基-苯曱基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[1- 157 13 0比σ定-2 -基-亞烧基]-旅〇定-1 -竣酸乙基酉旨 2-(4-曱氧基-苯曱基）-3,3-二甲基-4-側氧基-5-[1- °比σ定-2 -基-亞烧基]-派咬-1 -竣酸苯基酉旨 2-(4-曱氧基-苯曱基）-3,3-二甲基-4-側氧基-5-[1- 吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羧酸異丁基酯 1- (2,2-二曱基-丙醯基）-2-(4-曱氧基-苯曱基）-3,3-二甲基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 2- (4-曱氧基-苯甲基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[l-0比0定-2 -基-亞烧基]-略咬-1 -竣酸（2，6 -二甲基-苯 基）-醯胺 1-苯甲基-3,3-二曱基-5-[l-喹啉-2-基-亞烷基]-哌 α定-4-酮 1-苯甲基-3,3-二曱基-5-[1-(1Η-吡咯-2-基）-亞烷 基]-旅D定-4-酉同 1-苯曱基-3,3-二曱基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吼啶-2-基）-亞烧基]_ °底σ定-4 -酉同 1-苯曱基-3,3-二曱基-5-[1-11奎'1惡'^木-2-基-亞烧基]-Β底咬-4-酮 1-苯曱基-3,3-二曱基-5-[1-11塞吩-2-基-亞烧基]-〇底 咬-4-酮 1-苯甲基-3,3-二甲基-5-[1-(3,4,5,6-四氫 -2Η-[1，2’]二 °比 °定-6’-基）-亞 $完基]-α定-4-酉同 1-苯曱基-5-[1-(3-羥基-喹噁啉-2-基）-亞烷 基]-3,3-二甲基-哌啶-4-酮 1 -苯曱基-5，5 -二甲基-2 -苯基-3 - [ 1 -α比咬-2 -基-亞 烷基]-哌啶-4-酮 1-苯曱基-5,5-二甲基-2-苯基-3-[l-喹噁啉-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 1-苯曱基-5,5-二曱基-2-苯基-3-[1-(111-吡咯-2-基）-亞烷基]-哌啶-4-酮 1-苯曱基-5,5-二曱基-3-[ 1-(6-嗎啉-4-基-啦啶-2-基）-亞烷基]-2,3,5,6-四氫-111-[2,2，]二吡啶-4-酮 1-苯曱基-5,5-二曱基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷 基]-2,3,5,6-四氫-111-[2,2’]二吡啶-4-酮 1-苯曱基-5,5-二曱基-3-[1-(4-曱基磺醯基-苯基）-亞烧基]-2 -苯基-旅σ定-4-S同 158 1-苯曱基-5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2- 基）-亞烧基]-2 -苯基-。底咬-4 -嗣 1-苯甲基-5,5-二曱基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-2- D塞吩-2-基-α底11 定-4-酉同 1-苯甲基-5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烧基]-2 - °塞吩-2 -基-α底。定-4 -嗣 1- 苯曱基-5,5-二曱基-3-[1-(3,4,5,6-四氫 -2Η-[1,2，]二吡啶-6，-基）-亞烷基]-2,3,5,6-四氫 -1Η-[2,2’]二吡啶-4-酮 3.3- 二曱基-4-側氧基-5-[l-(3,4,5,6-四氳 -2H-[1，2']二吡啶-6’-基）-亞烷基]-哌啶-1-羧酸苯 基酯 3.3- 二曱基-5-[1-(6-嗎°林-4-基-0比咬-2-基）-亞烧 基]-4-側氧基-呱啶-1-羧酸苯基酯 2- [1-苯甲基-5,5-二曱基-4-侧氧基-哌啶-3-亞基甲 基]-3H-噎嗤琳-4-酮 1-苯甲基-3,3-二甲基-5-[l-吡啶-3-基-亞烷基]-哌 咬-4-酮 5'-[1-苯甲基-5,5-二曱基-4-側氧基-哌啶-3-亞基 甲基]-3,4,5,6-四氫-2H-[l,2']二吡啶基-4-羧酸 1-苯甲基-2-(4-二甲基胺基-苯基）-5,5-二曱基 -3-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 1 -苯甲基- 5- [l-[6-(3,5-二甲基-嗎琳-4-基）-°比°定 -3-基]-亞烧基]-3,3-二甲基-〇底。定-4-酉同 1-苯曱基-5,5-二曱基-2-(4-甲基磺醯基-苯 基）-3-[1-(6-嗎琳-4-基-0比咬-2-基）-甲-(E)-亞基]_ 娘咬-4-酮 1-苯甲基-5,5-二甲基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烧基]-2-(4-二氣曱基-苯基）-11 底咬-4-酉同 1-苯曱基-5,5-二曱基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷 基]-2-(4-二鼠曱基-苯基）-派σ定-4-酉同 1-苯曱基-2-(3,4-二氣-苯基）-5,5-二甲基-3-[1-吼 啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 1-苯曱基-5,5-二曱基-2-(4-曱基磺醯基-苯 基）-3-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 1-(4-甲氧基-苯甲基）-5,5-二曱基-2-苯基-3-[l-吡 159 咬-2 -基-亞烧基]•派。定-4 -酉同 1-(4-曱氧基-苯甲基）-5,5-二曱基-3-[l-吼啶-2-基-亞烧基]-2 -α塞吩-2 -基-派α定-4 -酉同 1 -壞丙基-3，3-二曱基-5-[1-0比0定-2-基-亞烧基]-旅 σ定-4-酉同 3.3- 二曱基-5-[ 1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-1 -α塞吩-2 -基曱基-α底。定-4 - @同 1- 環丙基-3,3-二曱基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2- 基）-亞烧基]-。底α定-4 -酉同 2- (4-曱氧基-苯甲基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羧酸甲基酯 2-(4-甲氧基-苯甲基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[1-ntt α定-2-基-亞烧基]-π底α定-1-竣酸（4-甲基續酿基-苯基）-醯胺 2-(4-曱氧基-苯甲基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羧酸（2,6-二甲氧基-苯 基）-醯胺 3.3- 二曱基-1-(5-曱基-異噁唑-3-基）-5-[1-(6-嗎啉 -4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-哌啶-4-酮 2-(2-羥基-苯基）-5,5-二曱基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-3-[1-(6 -嗎嚇 -4-基-°定-2-基）-亞烧基]-略。定 -4 -酉同 2-(2-氟-苯基）-5,5-二曱基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡 〇定-2 -基）-亞烧基]-1 -α塞吩-2 -基曱基-略〇定-4 -酉同 (2-氟-苯基）-5,5-二曱基-3-[1-0比〇定-2-基-亞烧 基]-1 -α塞吩-2 -基曱基-旅。定-4 -朗 2-(4-甲氧基-苯甲基）-3,3-二曱基-4-側氧基-5-[1- 。比α定-2 -基-亞烧基]-旅α定-1 -竣酸ί哀己基酿胺 2-(4-曱氧基-苯曱基）-3,3-二曱基-4-侧氧基-5-[1- 吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1 -硫甲酸苯基醯胺 5,5-二甲基-2-(4-甲基磺醯基-苯基吡啶-2- 基-亞烧基]-1-α塞吩-2-基曱基-派咬-4-嗣 1-(4-甲氧基-苯甲基）-5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4- 基_ 〇比α定_ 2 -基）-亞烧基]-2 -本基-B底'- 4 -嗣 1-(4-曱氧基-苯曱基）-5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4- 基-D比咬-2-基）-亞烧基]-2-(4-二氣甲基-苯基）-娘 160 200904812 f
    64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 b定-4-酮 3,3-二甲基-1-(5-甲基-異。惡吐-3-基）_5_[1_11比11定_2-基-亞烧基]-旅°定-4-酮 5.5- 二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-3-[1-(6-嗎啉 -4-基比啶-2-基）-亞烷基]_2-苯基-哌啶_4_酮 2-(4-甲氧基-苯甲基）_3,3_二甲基_4·側氧基 吼啶-2-基-亞烷基]-哌啶_丨_羧酸苯甲基醯胺 2-(4-甲氧基-苯甲基）_3,3-二甲基_4_側氧基_5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶_丨_羧酸（4-氟_苯基）_醯胺 2_(4_曱氧基-苯甲基）-3,3-二甲基-4-側氧基-5-[l-吼啶-2-基-亞烷基]-哌啶羧酸（2,6_二異丙基_苯 基）-酿胺 3，3·二曱基嗎琳-4-基比。定-2-基）-亞院 基]-1-(2-噻吩-2-基-乙基）_哌啶_4-酮 2-(2-氟-苯基）-5,5-二曱基-3-[l-吡啶-3-基-亞烷 基]-1-°塞吩-2-基甲基-〇底。定_4_酿| 1-苯曱基-5,5-二甲基_3-[1-吡啶_2_基-亞烷 基]-2二(3,4,5-三曱氧基-苯基）_哌啶_4_酮 1-(4-氟-苯曱基）-3,3-二曱基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷 基]-°底咬-4-酉同 1-(4-氟_苯曱基）_3,3-二曱基-5-[1-(6-嗎啉-4-基_ °比σ定-2-基）-亞烧基]辰咬_4-酮 3，3_—曱基-5-[ 1-(6-嗎琳-4-基_〇比咬-2-基）-亞烧 基]-1-(4-三氟曱基-苯曱基）_派0定_4_酮 4-({2-(4-甲氧基_苯曱基）_3,3_二甲基_4_側氧基 -5-[l-吡啶_2_基-亞烷基]-哌啶羰基卜胺基）_苯 甲酸乙基酯 1-(4-氟-苯甲基）_5,5_二甲基-2-苯基-3-[l-吡啶-2- 基-亞烧基]-α底咬_4_酮 1- (4-曱氧基_苯甲基）_5,5_二曱基-^[丨^比啶_2_基_ 亞k今]_2-(4-三氣甲基-苯基p底咬_4_酮 2- (2-氟·笨基）-i_(4_曱氧基_苯甲基）_5,5_二曱基 -3-[1-。比唆_2_基-亞炫基]-旅咬_4_酮 二甲基吡啶_2_基-亞烷基]-1-(2-噻吩-2-基-乙基）-派咬-4-酮 5.5- 二曱基_3-[1-(6-嗎啉_4-基_吡啶_2_基）_亞烷 161 200904812 基]-2 -本基-1 - (2 -α巷吩-2 -基-乙基）-略 β定-4 -酉同 81 1 _(4_ 氟-苯甲基）-5,5-二曱基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-°比α定_ 2 -基）-亞炫》基]-2 -苯基-'5^ σ定-4 -嗣 82 1 -呋喃-2-基甲基-5,5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2- 基-亞炫1基]-派α定_ 4 -嗣 83 1-(3,4-二氟-苯曱基）-5,5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡 α定-2 -基-亞烧基]-π底α定-4 -酉同 84 5,5-二甲基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-1-(2-°塞吩-2-基-乙基）-°辰咬-4-酮 85 1,5,5-三曱基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 咬-4-酮
    86 2-(2-氟-苯基）-1-(4-甲氧基-苯甲基）-5,5-二曱基 -3-[l-(6-嗎啉-4-基-吼啶-2-基）-亞烷基]-哌啶-4- 酮 87 1-(4-氟-苯曱基）-3,3-二曱基-5-[l-(4-曱基磺醯基-苯基）-亞烧基]-派唆-4 -酉同 88 5,5-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-2-(4-曱基磺 酿基-苯基）-3-[1-(6-嗎琳-4-基-°比β定-2-基）-亞烧 基]底咬-4-¾ 89 3,3-二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-5-[1-(4-曱基 石黃酿基-苯基）-亞烧基]-派咬-4 -酉同 90 1_呋喃-2-基曱基-5,5-二曱基-3-[1-吡啶-2-基-亞 烷基]-2-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-哌啶-4-酮 91 1-苯甲基-2-(2-氟-4-曱氧基-苯基）-5,5-二曱基 -3 - [ 1 -π比σ定-2 -基-亞炫!基]-嘛0定-4 -酉同 92 1-苯曱基-2-(2-氣-4-曱氧基-苯基）-5,5-二曱基 -嗎琳-4-基-α比B定-2-基）-亞烧基]-娘σ定-4-®3] 93 5,5-二甲基-3-[ 1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-2-苯基-1-(3,4,5-三甲氧基-苯曱基）-哌啶-4-酮 94 5,5-二曱基-1-苯乙基-2-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞 烧基]-派"定-4-酮 95 5，5-二曱基-3-[1-(6-嗎琳-4-基-0比咬-2-基）-亞烧 基]-1-苯乙基-2-苯基-哌啶-4-酮 96 5,5-二曱基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-3-[1-(6-嗎啉 -4-基-0比〇定-2-基）-亞烧基]-2-(4-二氣曱基-苯基）- 旅咬-4-酮 5.5- 二甲基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基）-3-[1-[6-(4-曱 基-〇底°秦-1-基）-att»n定-2-基]-亞烧基]-2-(4-二氣甲 基-苯基）-旅°定-4 -酉同 5.5- 二曱基-1-(5-曱基-異噁唑-3-基）-3-[1-吡啶-2-基-亞烧基]-2-(4-二鼠曱基-苯基）-0底咬-4-酉同 {5,5-二曱基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]_ 4 -侧乳基-2 -本基-派π定-1 -基}-乙酸 {5,5-二曱基-4-側氧基-2-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞 烧基]-旅σ定-1 -基}-乙酸 {2-(4-氟-苯基）-5,5-二曱基-4-側氧基-3-[1-吼啶 -2-基-亞烧基]-派°定-1-基}·-乙酸 {5,5-二曱基-3-[l-[6-(4-曱基-哌嗪-1-基）-吡啶-2-基]-亞烧基]_ 4 -侧氧基-2 -苯基-娘α定-1 -基}-乙酸 1 -苯甲基-3-[1-(6-嗎琳-4-基-α比σ定-2-基）-亞烧 基]-5 -苯基-旅η定-2，4 -二@同 2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉 -4 -基-π比°定-2 -基）-亞烧基]-4 -側氧基-派咬-1 -硫甲 酸苯基醯胺 2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-3,3-二甲基-4-側氧基 -5 - [ 1 -α比咬-2 -基-亞烧基]-旅°定-1 -硫曱酸苯基酿胺 2-(4-曱烷磺醯基-苯基）-3,3-二甲基-4-側氧基 -5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羧酸苯甲基醯胺 1 -苯甲基-5 -本基-3 - [ 1 -α比咬-2 -基-亞烧基]-略咬 -2,4-二酮 1 -苯曱基- 3- [1-[6-(4 -曱基-旅嗓-1 -基）-〇比σ定-2-基]_ 亞烷基]-5-苯基-哌啶-2,4-二酮 1- (3,4-二甲氧基-苯曱基）-5,5-二曱基-2-苯基 -3 - [ 1 -α比咬-2 -基-亞烧基]-旅°定-4 -酉同 5.5- 二曱基-1-(4-曱基-苯甲基）-3-[1-[6-(4-甲基-派σ秦_ 1_基）-α比11定_ 2 -基]-亞烧基]-2 -苯基-略α定-4 _ 酮 2- (4-甲烷磺醢基-苯基）-3,3-二甲基-4-側氧基 -5 - [ 1 - ntb π定-2 -基-亞烧基]-ϋ底咬-1 -竣酸（4 -氣-苯 基）-龜胺 5.5- 二曱基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-2-苯基-3-[1-吡 163 200904812 咬-2-基-亞烧基]-π底β定-4-酮 基-°比α定-2 -基）-亞$完基]-2 -苯基-旅。定-4 -酉同 114 1-苯甲基-3-(3,4-二甲氧基-苯基）-4-羥基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-5,6-二氫-1Η-吡啶 -2-酮 115 5,5-二曱基-1-(2-嗎啉-4-基-乙基）-3-[1-(6-嗎啉-4-基-°比°定-2 -基）-亞烧基]-2 - ρ -曱苯基-旅0定-4 -酉同 116 4-羥基-1-(4-曱基-苯甲基）-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡 啶-2-基）-亞烷基]-5-苯基-3,6-二氫-1H-吡啶-2-酮
    117 2-(4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二甲基-1-(4-甲基-苯 曱基）_3-[1-(6-嗎琳-4-基-〇比0定-2-基）-亞炫基]底 咬-4-嗣 118 2-(4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二曱基-1-(4-甲基-苯 甲基）-3-[1-吡啶-2-基-曱-亞基]-哌啶-4-酮 119 5,5-二曱基-2-(4-曱基磺醯基-苯基）-3-[1-(6-嗎啉 -4 -基-α比σ定-2 -基）-亞烧基]-1 -α塞吩-2 -基甲基-D底°定 -4-酉同 120 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-3-[1-(4-甲烷磺醯基-苯 基）-亞烷基]-5,5-二甲基-1-(4-甲基-苯曱基）-哌啶 -4-酮 121 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-5,5-二曱基-1-(4-甲基-苯 甲基）-3-[ 1-(4-甲基磺醯基-苯基）-亞烷基]-哌啶 -4-酉同 122 Ν-(4-{1-苯曱基-4-羥基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶 -2-基）-亞烧基]-6-側乳基-1,2,5,6-四風-°比α定-3_ 基}-苯基）-曱烷磺醯胺 123 1_苯甲基-5-(3,5-二曱基-苯基）-3-[1-吡啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-2,4-二酮 124 1-曱烷磺醯基-3-[ 1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞 烧基]-5 -苯基-略σ定-2，4 -二酉同 125 2-(4-二甲基胺基-苯基）-5,5-二甲基-1-(4-曱基-苯 甲基）-3-[1-啥°林-2-基-亞烧基]-旅°定-4-酉同 126 1-苯甲醯基-4-羥基-5-苯基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷 基]-3，6 -二鼠-1Η - °比咬-2 -酉同 127 2-(4-氟-苯基）-5,5-二曱基-1-(4-曱基-苯曱 164 基）-3-[l-(6 -嗎嚇>-4 -基-°比。定-2 -基）-亞炫》基]底咬 -4-酮 4-羥基-1-(4-曱基-苯曱基）-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基 -亞烧基]-3，6 -二鼠-1Η -D比°定-2 -酉同 1-(4-甲基-苯曱基）-3-[1-(4-曱基磺醯基-苯基）-亞 烧基]-5 -苯基-略α定-2，4 -二西同 1- (3-曱氧基-苯曱基）-5-苯基-3-[1-吡啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-2,4-二酮 5，5-二曱基-3-[l-(6-嗎琳-4-基-α比〇定-2-基）-亞炫> 基]-2 -苯基-1 - (2 -派σ定-1 -基-乙基）-略〇定-4 -酉同 2- (4-氟-苯基）-5,5-二甲基-3-[ 1-(6-嗎啉-4-基-吡 σ定-2 -基）-亞烧基]-1 - ( 2 -略α定-1 -基-乙基）-略α定-4 - 嗣 5.5- 二曱基-2-苯基-1-(2-哌啶-1-基-乙基）-3-[1-吼 α定-2-基-亞烧基]-。底咬-心嗣 2-(4-氟-苯基）-5,5-二甲基-1-(2-哌啶-1-基-乙 基）-3 - [ 1 -α比0定-2 -基-亞烧基]-略〇定-4 -酉同 5.5- 二甲基-3-[ 1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-1-(2-哌啶-1-基-乙基）-2-p-甲苯基-哌啶-4-酮 2-(4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二曱基-1-(2-哌啶-1-基·乙基）-3 - [ 1 - °比°定-2 -基-亞焼》基]-'5^· 0定-4 -酉同 5，5-二曱基-3-[l-[6-(4-甲基-旅0秦-1 -基）-n比 〇定-2_ 基]-亞烧基]-1-(2-0底咬-1-基-乙基）-2-p-曱苯基-α底 α定-4-酮 5.5- 二甲基-1-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙 基）-3-[1-(6-嗎嚇 -4-基-atb c定-2-基）-亞烧基]-2-苯 基-旅咬-4-酮 5，5 -二曱基-1 - (2 -略 β定-1 -基-乙基）-3 - [ 1 - atb π定-2 -基 -亞炫《基]-2-p-甲本基-0底α定-4-酉同 2-(4-氟-苯基）-5,5-二曱基-3-[1-[6-(4-曱基-哌嗪 -1 -基）-°比咬-2 -基]-亞烧基]-1 - ( 2 -派咬-1 -基-乙基）_ 派咬-4-酮 3.3- 二曱基-5-[1-唾琳-2-基-亞烧基]-1-〇塞吩-2-基 曱基-派°定-4-酮 3.3- 二曱基-5-[1-[6-(4-甲基-哌嗪-1-基）-吡啶-2-基]亞烧基]_ 1_ D塞吩_ 2 -基甲基-旅咬-4 -嗣 165 3，3 -二曱基-5 - [ 1 -0比0定-2 -基-亞烧基]-1 -α塞吩-2 *•基 甲基-η底咬-4-酮 5.5- 二甲基- 3- [1-0比π定-2-基-亞烧基]-1 -α塞吩-2-基 曱基-2-Ρ-甲苯基-哌啶-4-酮 5.5- 二曱基-3-[1-(6-嗎啉-4-基-η比啶-2-基）-亞烷 基]-1 -α塞吩-2 -基甲基-2 - ρ -曱卓基-娘_π定-4 - @同 5.5- 二曱基-3-[ 1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-2 -苯基-1 -11塞吩-2 -基甲基-旅。定-4 -晒 5，5 -二曱基-2 -本基-3 - [ 1 - °比〇定-2 -基-亞烧基]-1 -0塞 吩-2-基甲基-π底咬-4-酮 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-5,5-二甲基-1-(4-甲基-苯 甲基）-3-[l-^ °林-2-基-亞烧基]-略咬-4-嗣 2-(4-二甲基胺基-苯基）-5,5-二曱基-3-[l-吡啶-2-基-亞烧基]-1-(2 -α塞吩-2-基-乙基）-D底°定-4-嗣 2-(4-二甲基胺基-苯基）-5,5-二曱基-3-[l-(6-嗎啉 -4-基-π比α定-2-基）-亞烧基]-1-(2 -0塞吩-2-基-乙基）-π底α定-4-酮 1- 苯甲基-3-(3,4-二曱氧基-苯基）-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-2,4-二酮 3,3-二曱基-5-[1-[6-(4-曱基-派嗓-1 -基）-°比 °定-2-基]-亞烧基]-1-(2-°塞吩-2-基-乙基）-。底。定-4-嗣 5.5- 二曱基-2-(4-甲基磺醯基-苯基）-3-[1-(6-嗎啉 -4-基-σ比〇定-2-基）-亞烧基]-1-(2-°塞吩-2-基-乙基）· 旅D定-4-酮 2- (4-二曱基胺基-苯基）-5,5-二曱基-3-[l-吡啶-2-基-亞炫•基]-1-D塞吩-2-基曱基-旅咬-4-酉同 2-(4-二甲基胺基-苯基）-5,5-二甲基-3-[l-(6-嗎啉 -4 -基-°比〇定-2 -基）-亞烧基]-1 -0塞吩-2 -基曱基-α底。定 -4-酮 1-苯曱基-3-(3,4-二曱氧基-苯基）-5-[1-[6-(4-曱基 -旅σ秦-1 -基）-°比°定-2 -基]-亞烧基]-派α定-2，4 -二酉同 5.5- 二曱基-2-(4-甲基磺醯基-苯基）-3-[1-吼啶-2-基-亞炫1基]-1_(2-α塞吩-2-基-乙基）-c底咬-4-酉同 5，5 -二曱基-3 - [ 1 -啥琳-2 -基-亞烧基]-1 -α塞吩-2 -基 曱基-2-Ρ-曱苯基-哌啶-4-酮 5.5- 二曱基-2-(4-甲基磺醯基-苯基）-3-[1-喹啉-2- 166 基-亞烧基]-1 -σ塞吩-2 *基甲基-痕σ定-4 -酿I 2-(4-二甲基胺基-苯基）-5,5-二甲基-3-[l-喹啉-2- 基-亞院基]-1-(2•嗔吩-2-基-乙基）-派咬-4-嗣 5.5- 二甲基-2-(4-曱基磺醯基-苯基喹啉-2-基-亞院基]-1-(2 -11塞吩-2-基-乙基）-旅。定-4-酉同 5，5-二甲基-3-[1-(6-嗎°林·4-基-°比σ定-2-基）-亞烧 基]塞吩-2-基-乙基）-2-ρ-曱苯基-派σ定·4酉同 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-5,5_二曱基-1-(4-甲基-苯 曱基）-3-[1-°比°秦-2-基-亞烧基]-旅°定-4-晒 5.5- 二甲基-3-[1·吡啶-2-基-亞烷基]-1-(2-噻吩-2-基-乙基）-2 - p -曱本基-略· 〇定-4 -酉同 1-苯曱基_3-(3,4-二曱基-苯基）-5-[1-(6-嗎啉-4-基 -σ比啶-2-基）-亞烧基]-旅咬-2,4-二酮 1-苯曱基-5,5-二曱基-3-[1-(4-曱基石黃酿基-苯基）_ 亞烷基]-2,3,5,6-四氫-1Η-[2,3']二吡啶_4_酮 1-苯曱基-5,5-二曱基-3-[1-(4-三氟曱基-苯基）-亞 烷基]-2,3,5,6-四氫-1Η-[2,3’]二吡啶-4-酮 1-(2-氟-苯曱基）-5,5-二曱基-2-(4-曱基磺醯基-苯 基）-3-[l-atb ϋ定-2-基-亞烧基]-旅咬-4-嗣 1-(2 -氣-苯曱基）-5，5-二曱基-2-苯基-3-[ 1 - 0比ϋ定-2 基-亞纟完基]-旅。定-4 -酉同 1 -(2-氣-苯曱基）-5，5-二甲基-3-[l - (6 -嗎嚇^ -4-基-°比σ定-2 -基）-亞焼1基]-2 -本基-派。定-4 - @同 {5，5-二曱基- 3- [1-(6-嗎琳-4-基-°比〇定-2_基）-亞烧 基]_ 4 -側乳基-2 - ρ -曱苯基-派°定-1 -基}-乙酸 1-苯曱基-3-[ 1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-5 -本基-ϋ定-4 -酉同 1- 苯曱基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -4·酮 4-側氧基-3-苯基-5-[1-吨啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸（4-氯-苯基）-醯胺 4-側氧基-3 -苯基-5-[1- ^比唆-2-基-亞院基]-σ底〇定 -1-羧酸（4-甲基磺醯基-苯基）-醯胺 3,3-二曱基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]_ 4 -侧乳基-2 -本基-旅°定-1 -竣酸苯基酸胺 2- 苯曱基-3,3-二曱基-5-[1-(6·嗎啉-4-基-吼啶-2- 167 200904812 基）-亞烷基]-4-側氧基-哌啶-丨-羧酸（4-甲氧基-苯 基）-醯胺 178 2-苯甲基-3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎'#-4-基-11比咬-2-基）-亞烷基]-4-侧氧基-哌啶-i_硫曱酸苯基醯胺 179 2-苯甲基-3,3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基比啶-2-基）-亞烧基]-4-側氧基-D底π定_1_缓酸（4-敦-苯基）- 酿胺 180 2-苯甲基-3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-4-側氧基-哌啶-ΐ_羧酸異丙基醯胺 181 2-苯曱基-3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-°比啶-2-基）-亞烷基]-4-側氧基-哌啶-1-羧酸p-甲苯基醯胺 182 2-苯曱基-3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-4-側氧基-哌啶-1 _羧酸苯基醢胺 183 3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-4-側氧基-2-苯基底咬-1-叛酸p-曱笨基酿胺 184 3,3-二甲基-5-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷 基]-4-側氧基-2-苯基-哌啶-1-羧酸（4-甲氧基-苯 基）-醯胺 185 ‘側氧基-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸（2,4-二甲氧基-苯基）-醯胺 186 4-側氧基-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸苯基醯胺 187 4-側氧基-3-苯基-5-[1-°比啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -卜羧酸P-甲苯基醯胺 188 3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎琳-4-基-0比°定-2-基）-亞炫( 基]-4-側氧基-2-苯基-哌啶-1-羧酸（4-氟-苯基）-醯 胺 189 3-[1-(4-甲基磺醯基-苯基）-亞烷基]-4-侧氧基-5- 苯基-哌啶-1 -羧酸苯基醯胺 19〇 3-[1-(4-曱基磺醯基-苯基）-亞烷基]-4-側氧基-5- 苯基-哌啶-1-羧酸（4-氯-苯基）-醯胺 191 3-[ 1-(4-甲烷磺醯基-苯基）-亞烷基]-4-側氧基-5-苯基-哌啶-1-羧酸苯基醯胺 192 1,5,5-三曱基-3-[ 1-(6-嗎琳-4-基-D比。定-2-基）-亞烧 基]-2 -苯基- π底u定-4 -酮 193 3,3--一甲基-2 -嗎琳-4-基曱基-4-側氧基- 5-[1-α比咬 168 200904812 -2-基-亞烧基]底咬-1-魏酸（4 -甲基績醯基-苯基）- 醯胺 194 3,3-二甲基_2-嗎淋_4-基甲基-4-側氧基-5-[l-吡啶 -2-基-亞烧基]_旅咬_ι_叛酸（4-曱氧基-苯基）-醢胺 195 4_({3,3-二甲基_2_嗎琳-4-基甲基-4-側氧基-5-[l-°比啶_2-基-亞烷基]-哌啶-1-羰基}-胺基）-苯曱酸 乙基酉旨 196 N-{3，3-二甲基 _5_[ 1-(6-嗎嚇·-4-基-0比咬-2-基）-亞 烷基]-4-側氧基_2-苯基-哌啶-1 -羰基}-苯磺醯胺 197 1_甲烧石黃醯基-3,3-二甲基-2-嗎淋-4-基甲基- 5-[l-0比啶-2 -基-亞烷基]-哌啶-4 -酮 198 3,3-二甲基_2-嗎啉-4-基甲基-5-Π-吡啶-2-基-亞 炫•基]-1-(曱苯-4-石黃酿定-4-酉同 199 1-甲烷磺醯基-3,3-二曱基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基 -亞炫基]-β底α定-4-酮 200 1-曱烷磺醯基-3,3-二甲基-5-[1-(6-嗎啉·4-基-吡 °定-2-基）-亞烧基]_2-苯基-'1底11定-4-@同 201 3-[1-(6 -嗎琳-4 -基-α比α定-2 -基）-亞烧基]苯基 -1-(曱苯-4-磺醯）-哌啶-4-酮 202 3-苯基-5-[ 1 -α比π定-2-基-亞炫基]_ 1 _(甲本_4-石黃酿）-a底啶-4-酮 203 1-乙醯基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基）-亞烷 基]-5-苯基-σ底咬-4-酮 204 1-乙醯基-3-甲基-5-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）- 亞烧基]-3 -苯基-派。定-4 -嗣 205 3-[ 1-(6-嗎啉-4-基-。比啶-2-基）-亞烷基]-4-側氧基 -5 -苯基-叛酸苯基酷胺 206 1-曱烷磺醯基-3-[l-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞 烧基]-5 -苯基-派11 定-4-酉同 207 3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-4-側氧基 -5-苯基-哌啶-1-羧酸p-甲苯基醯胺 208 3-[1-(6-嗎啉_4_基-a比啶-2-基）-亞烷基]-4-側氧基 -5-苯基-哌啶-1-羧酸（2,4-二甲氧基-苯基）-醯胺 209 4-側氧基-3-苯基-5-[1-吼。定-2-基-亞烧基]-D底。定 -1-羧酸（4-乙醯基-苯基）-醯胺 210 1-甲烷磺醯基-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 169 咬-4-酮 4-側氧基-3-苯基比啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸（2,4-二羥基-苯基）-醯胺 4 -側氧基-3 -苯基-5 - [ 1 - °比°定-2 -基-亞烧基]-旅0定 -1-羧酸（4-羥基-苯基）-醯胺 4 -侧氧基-3 -苯基-5 - [ 1 -α比°定-2 -基-亞烧基]-痕°定 -1-羧酸（4-甲烷磺醯基-苯基）-醯胺 1-(2,4-二羥基-苯磺基）-3-苯基-5-[1-°比啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-4-酮 4-{4 -側氧基-3-苯基- 5- [l-ntba定-2-基-亞烧基]-0底 α定-1-據基}-苯績疏胺 3-(4-¾基-苯基）-4-侧氧!基-5-[ 1 -8比咬-2-基-亞烧 基]-哌啶-1 -羧酸苯基醯胺 3-(4-羥基-苯基）-4-侧氧基-5-[l-吼啶-2-基-亞烷 基]-哌啶-1-羧酸（4-羥基-苯基）-醯胺 1-(4-乙醯基-苯甲醯基）-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基- 亞烷基]-哌啶-4-酮 3 - (4 -經基-本基）-5 - [ 1 - 0比π定-2 -基-亞烧基]-1 -(曱苯 -4 -石黃S&)-略>π定-4 -酉同 3-(4-羥基-苯基）-1-(4-甲基-苯曱醯基）-5-[1-°比啶 -2 -基-亞烧基]-旅咬-4 -酉同 1 -苯績基-3 -苯基-5 - [ 1 -D比咬-2 -基-亞炫1基]-略α定 -4 -嗣 1-苯曱醯基-3-(4-羥基-苯基）-5-[1-吼啶-2-基-亞 烧基]-α底咬-4-酉同 1-(4-¾基-苯曱基）-2-(4-¾基-苯基）-5,5-二曱基 -3-[l-D比咬-2-基-亞烧基]-α底咬-4-酮 1-(4-經基-苯曱基）-2-(5-¾基-2-甲氧基-苯 基）-5，5 -二曱基-3 - [ 1 -0比0定-2 -基-亞烧基]-11 底0定-4 - 酮 1 -曱烧績酿基_ 2 -苯基-4 - [ 1 - atb α定-2 -基-亞烧基]-娘 咬-3-酮 1 -苯績基-3-(4-經基-苯基）-5-[ 1 -α比。定-2-基-亞烧 基]-旅咬-4-酮 1-苯曱基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-5,5-二曱基 -3-[1-(6-嗎嚇 -4-基-°比°定-2-基）-亞烧基]-旅°定-4_ 170 200904812 酮 228 1-苯曱基-5-[l-(4-甲烷磺醯基-苯基）-亞烷基]-3,3-二曱基-旅。定-4-酿1 229 1-苯曱基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-5,5-二曱基 -3 - [ 1 -0比0定-2 -基-亞炫(基]-嘛·σ定-4 -嗣 230 2-(2,5-二甲氧基-苯基）-5,5-二曱基-1-(4-甲基-苯 曱基）-3-[1-(6-嗎啉-4-基-吡啶-2-基）-亞烷基]-哌 唆-4-酉同 231 5,5-二曱基-1-(4-甲基-苯曱基）-2-苯基-3-[l-吡啶 -2 -基-亞烧基]-D底咬-4 -嗣 232 5,5-二曱基-1-(4-曱基-苯甲基）-3-[1-(6-嗎啉-4-基 -D比11定-2 -基）-亞烧基]-2 -苯基-派α定-4 -酉同 233 2-(2,5-二曱氧基-苯基）-5,5-二曱基-1-(4-曱基-苯 曱基）-3-[ 1 -吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 234 2-(2，5-二甲氧基-本基）-5，5-二甲基-1-(4-曱基-苯 曱基）-3-[1-[6-(4-曱基-〇底°秦-1 -基）-σ比咬-2-基]-亞 烧基]-派咬-4 -酉同 235 1-(3,4-二甲氧基-苯曱基）-5,5-二曱基-3-[1-(6-嗎 °林-4-基-Dtb π定-2yl)-亞烧基]-2-苯基-旅α定-4-酉同 236 3-(4-羥基-苯基）-1-曱烷磺醯基-5-[1-η比啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 237 1-苯磺基-3-(4-羥基-苯基）-5-(:1^比啶-2-基-亞烷 基]-D底α定-4-酮 238 1_(4_胺基-苯磺基）-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷 基]-派°定-4 -酉同 239 1-(4-羥基-笨曱醯基）-3-(4-羥基-苯基吼啶 -2 -基-亞烧基]-娘α定-4 -酉同 240 1-(3,5-二羥基-苯甲醯基）-3-苯基-5-[1-吼啶-2-基- 亞烧基]-派4 -酮 241 1-(4 -胺基-苯石黃基）-3-苯基-5-[ 1 -α比π定-2-基-亞炫 基]-a底咬-4-酮 242 4-{4-側氧基-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-派 啶-1-磺醯}-苯甲醯胺 243 4-{3-(4-羥基-苯基）-4-侧氧基比啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-1-磺醯}-苯曱醯胺 244 1-(3 -胺基-4-經基-苯曱酿基）-3-本基-5-[ 1 -。比σ定 171 200904812 -2 y 1 -亞烧基]-略咬-4 -1同 245 1-(3-胺基-4-羥基-苯甲醯基）-3-(4-羥基-苯 基）-5 - [ 1 -α比α定-2 -基-亞基-咬-4 -酉同 246 1-(2,4-二羥基-苯磺基）-3-(4-羥基-苯基）-5-[1- °比 咬-2 -基-亞烧基]-°辰°定-4 -酉同 247 2-{4-側氧基-3-苯基-5-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 啶-l-基}-乙醯胺 248 2-{3-(4-羥基-苯基）-4-側氧基-5-[l-吡啶-2-基-亞 烧基]-派。定-1-基}-乙酿胺 249 4 -側氧|基-3-苯基-5-[ 1 -°比α定-2-基-亞烧基]-α底0定 -1 -磺酸醯胺 250 3-(4-¾基-苯基）-4-側氧基-5-[ 1 -π比α定-2-基-亞烧 基]-哌啶-1-磺酸醯胺 251 4 -侧氧基-3 -苯基-5 - [ 1 - °比σ定-2 -基-亞炫基]-旅0定 -1-羧酸（4-胺基-苯基）-醯胺 252 3-(4 -經基-苯基）-4-側氧基-5-[ 1 -π比α定-2-基-亞烧 基]-π底α定-1-叛酸（4-胺基-苯基）-酿胺 253 1-(4 -胺基-苯曱驢基）-3- (4 -經基-苯基）-5-[ 1 -α比σ定 -2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 254 1-(4 -胺基-苯曱酿基）-3 -苯基-5 -[ 1 -0比π定-2-基-亞 烷基]-哌啶-4-酮 255 4 - { 4 -側氧基-3 -苯基-5 - [ 1 -D比咬-2 -基-亞烧基]-派 啶-1-羰基}-苯曱醯胺 256 4-{3-(4 -控基-苯基）-4-側乳基-5-[ 1 -°比β定-2-基-亞 烷基]-哌啶-1-羰基}-苯甲醯胺 257 3-{4 -侧乳基-3-苯基-5-[ 1 -α比η定-2-基-亞烧基]-派 啶-1 -磺醯}-苯曱酸 258 3-(3-(4-羥基-苯基）-4-側氧基-5-[1-吡啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-1-磺醯}-苯甲酸 259 3-{4 -侧氧基-3-苯基-5-[ 1 -π比咬-2-基-亞院基]-旅 啶-1-羰基}-苯曱酸 260 3-{3-(4-羥基-苯基）-4-側氧基-5-[1-吼啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-1-羰基}-苯曱酸 261 4 - {4 -側氧基-3 -苯基-5 - [ 1 -Β比咬-2 -基-亞烧基]-旅 啶-1-羰基}-苯磺醯胺 262 1-(4-曱烷磺醯基-苯曱醯基）-3-苯基-5-[1-α比啶-2- 172 200904812 基-亞烧基]辰°定-4-嗣 263 4-({4-側氧基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 啶-1-羰基}-胺基）-苯曱酸 264 4-({3-(4-羥基-苯基）-4-側氧基-5-[1-吼啶-2-基-亞 烷基]-哌啶-1-羰基}-胺基）-苯曱酸 265 1-(4-羥基-苯甲醯基）-3-(4-羥基-苯基）-5-[1-(4-曱 烷磺醯基-苯基）-亞烷基]-哌啶-4-酮 266 3-(4-羥基-苯基）-5-[1-(4-曱烷磺醯基-苯基）-亞烷 基]-4-側氧基-哌啶-1 -羧酸（4-羥基-苯基）-醯胺 267 2-(4-胺基-苯基）-5,5-二曱基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷 基]-1 -(2-噻吩-2-基-乙基）-哌啶-4-酮 268 2-(2,4-二羥基-苯基）-5,5-二曱基-3-[l-吡啶-2-基-亞烧基]_ 1 -(2-β塞吩-2-基-乙基）-旅咬-4 -西同 269 2-(3-胺基-4-羥基-苯基）-5,5-二曱基-3-[1-吡啶-2-基-亞乙基]-1 - (2-π塞吩-2-基-乙基）-痕咬-4-嗣 270 4-[5,5-二甲基-4-側氧基-3-[1-吡啶-2-基-亞烷 基]-1-(2-°塞吩-2-基-乙基）-旅咬-2-基]-苯甲臨胺 271 1-(3-羥基-苯磺基）-3,3-二曱基-2-苯基-5-[l-吼啶 -2-基-亞烧基]-α底σ定-4-嗣 272 1-(2,5-二羥基-苯磺基）-3,3-二曱基-2-苯基-5-[1-0比α定-2-基-亞烧基]-派唆-4-嗣 273 4-{3,3-二甲基-4-側氧基-2-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-1-羰基}-苯磺醯胺 274 2-(4-胺基-苯基）-1-(4-羥基-苯曱基）-5,5-二甲基 -3-[l-BtbD定-2-基-亞烧基]-σ底t»定-4-酉同 275 4-{1-(4-羥基-苯曱基）-5,5-二甲基-4-側氧基-3-[1-α比咬-2-基-亞烧基]-η底变-2-基}-苯甲酿胺 276 2-(4-胺基-苯基）-1-(3,4-二羥基-笨甲基）-5,5-二曱 基-3-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶-4-酮 277 4-{ 1-(3,4-二羥基-苯曱基）-5,5-二曱基-4-側氧基 -3-[1-π比σ定-2_基-亞烧基]-π底咬-2-基]-苯甲酿胺 278 1-(3,4-二羥基-苯曱基）-2-(4-羥基-苯基）-5,5-二甲 基- 3- [l-atb α定-2-基-亞烧基]底π定-4- @同 279 4-({4-側氧基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌 咬-1-戴基}-胺基）-苯曱酸 280 4-側氧基-3-苯基-5-[1-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 173 200904812 -1-羧酸（4-胺曱醯基-苯基）_醯胺 281 i-(4_羥基-苯曱醯基）-3-(4-羥基-苯基比啶 -2-基-亞烧基]底咬_4_酮 282 3-(4-羥基-苯基）_4_侧氧基_5-[1-吡啶-2-基-亞烷 基]-哌啶-1-羧酸（4-羥基-苯基）-醯胺 283 3_側氧基-2-苯基-4-[l-吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸醯胺 284 3 -側乳基-2 -本基-4 - [ 1 - °比〇定-2 -基-亞烧基]-派。定 -1 -石黃酸醯胺 285 1-(4-羥基-苯磺基）-2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞烷 基]_β底咬_3_明 286 1-(4-羥基-苯曱醯基）_2-苯基-4-[1-吡啶-2-基-亞 烧基]-派。定-3-酉同 287 3_側氧基_2_苯基-4-[1 -吡啶-2-基-亞烷基]-哌啶 -1-羧酸（4-羥基-苯基）_醯胺 288 3-侧氧基-2-苯基-4-[ 1 -吡啶_2·基-亞烷基]_哌啶 -1-羧酸（4-胺磺醯基-苯基）_醯胺 所組成之群組，或其醫藥上可接受之鹽類及其水合 物、溶劑化物、立體異構物、構形異構物（c〇nf〇rmer)、互 變異構物（tautomer)、同質異構物（p〇lym〇rphs)及其前驅藥。 3· —種伴隨有病理性壓力的疾病狀態之治療方法，係 5用於一活體哺乳類生物，其包括人類，此方法包括投遞治 療上有效劑量之一個或多個如申請專利範圍第丨項所述之 化合物予所需之該活體哺乳類生物。 4.如申請專利範圍第3項所述之治療方法，其中，該 伴隨有病理性壓力的疾病狀態係選自中風、心肌梗塞、發 1〇炎性失調、肝毒性、敗血症、病毒性起源的疾病、移植排 斥反應、腫瘤性疾病、胃黏膜損傷、腦出血、内皮功能障 礙、糖尿病併發症、神經退化性疾病、瘤滴 '創傷後神經 174 200904812 15 20 元損傷、急性腎功能衰竭、青光眼及老化 症。 老化有關的皮膚退化 5 ·如申請專利範圍第4項所述之治療方法 伴隨有病理性壓力的疾病狀態係為中風。/ 6. 如申請專利範圍第4項所述之治療方法 伴隨有病理性壓力的疾病狀態係為心肌梗塞。 7. 如申請專利範圍第4項所述之治療方法 伴隨有病理性壓力的疾病狀態係為發炎性失調。 8. 如申請專利範圍第4項所述之治療方法，六丫，战 糖尿病併發症係選自由糖尿病神經病變、糖尿病視網膜病 變及慢性創傷癒合。 9. 如申請專利範圍第4項所述之治療方法，盆中，泫 神經退化性疾病係選自由老年癡呆症、肌萎縮側索硬化症 及帕金森氏症。 10. 如申請專利範圍第4項所述之治療方法，呈中，該 伴隨有病理性壓力的疾病狀態係為癲癇。 U‘一種醫藥組成物，包括治療上有效劑量之一個或多 们々申w專利範圍第丨項所述之化合物，以及醫藥上可接受 載體、稀釋劑或賦形劑。 12. 如申請專利範圍第u項所述之醫藥組成物，其係為 口服配方或非口服配方的形式。 13. 一種如申請專利範圍第1項所述之一個或多個化合 物之用途係'用於製造治療活體哺乳類生物伴隨有病理性 壓力的疾病狀_之藥劑’該活體哺乳類生物包含人類。 其中，該 其中，該 其中，該 其中，該 175 200904812 Γ 15 20 14·如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，該伴隨 有病理性壓力的疾病狀態係選自中風、心肌梗塞、發炎性 失凋肝毋性、敗血症、病毒性起源的疾病、移植排斥反 應、腫瘤性疾病、胃黏膜損傷、腦出血、内皮功能障礙、 糖尿病併發症、神經退化性疾病、癲癇、創傷後神經元損 傷、急性腎功能衰竭、青光眼及老化有關的皮膚退化症。 15. 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中，該伴隨 有病理性壓力的疾病狀態係為中風。 16. 如申請專利範圍第14項所述之用途 有病理性壓力的疾病狀態係為心肌梗塞。 17. 如申請專利範圍第14項所述之用途 有病理性壓力的疾病狀態係為發炎性失調。 /8.如中請專利範圍第14項所述之料，其中，該糖尿 病併發症係選自由糖尿病神經病變、糖尿病視 慢性創傷癒合。 I久 19. 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中，病係選自由老年癡呆症、肌萎縮側索硬化症及: 20. 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中，該仲 有病理性壓力的疾病狀態係為癲癇。 艰 其中，該伴隨 其中’該伴隨 176 200904812 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：無。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 Γ 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    r57 n"Tr4 Ry ' R7 (I)
    其中，Ri、R2、R3、R4、R5、R6及R7之定義如說.明書所述。
TW097123903A 2007-06-29 2008-06-26 Novel substituted piperidones as HSP inducers TW200904812A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN947KO2007 2007-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200904812A true TW200904812A (en) 2009-02-01

Family

ID=39764073

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097123903A TW200904812A (en) 2007-06-29 2008-06-26 Novel substituted piperidones as HSP inducers

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20100190824A1 (zh)
EP (1) EP2178835A1 (zh)
JP (1) JP2010531873A (zh)
KR (1) KR20100027241A (zh)
CN (1) CN101790516A (zh)
AR (1) AR067357A1 (zh)
AU (1) AU2008272437A1 (zh)
BR (1) BRPI0812997A2 (zh)
CA (1) CA2695031A1 (zh)
MX (1) MX2009013775A (zh)
RU (1) RU2010102899A (zh)
TW (1) TW200904812A (zh)
WO (1) WO2009004650A1 (zh)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010075257A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Chemocentryx, Inc. C5ar antagonists
PL2585064T3 (pl) 2010-06-24 2017-09-29 Chemocentryx, Inc. Antagoniści C5AR
CN103467227B (zh) * 2013-08-29 2015-04-29 中国科学院化学研究所 一种制备手性哌啶酮的方法
WO2015142903A2 (en) * 2014-03-17 2015-09-24 Genentech, Inc. Method of controlling lactate production with piperdine-dione derivatives
ES2926828T3 (es) 2014-09-29 2022-10-28 Chemocentryx Inc Procesos e intermedios en la preparación de antagonistas de C5aR
TWI791423B (zh) 2016-01-14 2023-02-11 美商卡默森屈有限公司 C3腎絲球病變之治療方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2399426A1 (fr) * 1977-08-04 1979-03-02 Unicler A-benzylidene-cycloalcanones et alcools correspondants et leur application en therapeutique
US5348945A (en) * 1990-04-06 1994-09-20 Wake Forest University Method of treatment with hsp70
JPH06317878A (ja) * 1993-05-10 1994-11-15 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
HU222994B1 (hu) * 1995-11-02 2004-01-28 BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt. Hidroxilaminszármazékok és azok alkalmazása sejtek molekuláris chaperon-termelésének fokozására alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására
EP0995745B1 (en) * 1997-06-27 2005-10-19 Kaneka Corporation Heat shock factor activity inhibitors
US6096711A (en) * 1998-02-25 2000-08-01 Sherman; Michael Hsp72 induction and applications
US6174875B1 (en) * 1999-04-01 2001-01-16 University Of Pittsburgh Benzoquinoid ansamycins for the treatment of cardiac arrest and stroke
US6288235B1 (en) * 1999-04-14 2001-09-11 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Methods for the synthesis of highly substituted 2,4-dioxopiperidine libraries
US20050069551A1 (en) * 2002-03-08 2005-03-31 Emory University Cytotoxic compound-protein conjugates as suppressors of tumor growth and angiogenesis
CA2478522A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Emory University Novel curcuminoid-factor viia constructs as suppressors of tumor growth and angiogenesis
AU2005302697B2 (en) * 2004-10-27 2012-09-13 Janssen Pharmaceutica, N.V. Tetrahydro pyridinyl pyrazole cannabinoid modulators

Also Published As

Publication number Publication date
US20100190824A1 (en) 2010-07-29
CN101790516A (zh) 2010-07-28
EP2178835A1 (en) 2010-04-28
CA2695031A1 (en) 2009-01-08
RU2010102899A (ru) 2011-08-10
JP2010531873A (ja) 2010-09-30
BRPI0812997A2 (pt) 2014-12-23
MX2009013775A (es) 2010-04-12
AR067357A1 (es) 2009-10-07
AU2008272437A1 (en) 2009-01-08
WO2009004650A1 (en) 2009-01-08
KR20100027241A (ko) 2010-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2341522C2 (ru) 2-пропен-1-оны в качестве индукторов hsp-70
ES2326897T3 (es) Derivados de 3-aminoindazoles y su empleo para el tratamiento de enfermedades asociadas con cinasa dependiente del suero humano y del glucocorticoide (sgk).
ES2445536T3 (es) Derivados de la pirazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos
JP5368089B2 (ja) Ｈｃｖインヒビター
JP2020500207A (ja) カルパインモジュレーター及びそれらの治療上の使用
PT2663561E (pt) Derivados heterocíclicos novos e sua utilização no tratamento de distúrbios neurológicos
WO2007052843A1 (ja) 複素環アミド化合物およびその用途
US20200223829A1 (en) Bisamide sarcomere activating compounds and uses thereof
TW200826938A (en) Hepatitis C virus inhibitors
WO1993003013A1 (fr) Derives d'indoline portant une fonction amidique, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
PT2928867T (pt) Piridinas-2-amidas úteis como agonistas de cb2
TW200904812A (en) Novel substituted piperidones as HSP inducers
US20060229343A1 (en) Pyrrolidine oxadiazole-and thiadiazole oxime derivatives being oxytocin receptor antagonists
TW200812962A (en) New compounds I/418
CN114929694A (zh) 肾上腺素能受体adrac2拮抗剂
JP2009504762A (ja) 置換インドール類およびそれらの使用方法
CA3127268A1 (en) Heterocyclic derivatives
SK12842002A3 (sk) Heterocyklický vedľajší reťazec obsahujúci N-substituované inhibítory metaloproteáz a farmaceutický prípravok s ich obsahom
US20210355115A1 (en) Isoxazole carboxamide compounds and uses thereof
CN109476637B (zh) 杂环脯氨酰胺衍生物
RU2773288C2 (ru) Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
CA3205277A1 (en) Erap inhibitors
EA046358B1 (ru) Замещенные гетероциклические карбоксамиды и их применение