CN103467227B - 一种制备手性哌啶酮的方法 - Google Patents
一种制备手性哌啶酮的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种制备手性哌啶酮的方法。该方法，包括如下步骤：将式II所示金鸡纳生物碱催化剂和有机碱溶于有机溶剂中后，再加入式III所示醛亚胺和式IV所示不饱和酰氯化合物混匀进行环加成反应，得到式I所示化合物。该方法工艺简便、产率高且可以克级制备，更重要的是可以同时得到各种位置取代的且具有不同取代基的哌啶酮，且均具有优秀的对映选择性（最高达99%ee），具有重要的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体关键骨架合成领域，具体涉及一种制备手性哌啶酮的方法。
背景技术
2001年，美国化学家莎普利斯和诺尔斯与日本化学家野依良治教授共享了诺贝尔化学奖，用来表彰他们在发展催化手性和不对称合成的新方法技术及其应用于工业生产研究领域中的开创性贡献。在20世纪有机化学的发展中，最重要的突破之一是催化手性以及不对称合成的研究成功。众所周知，生物体对手性是可以识别的，同样的话，药物分子的活性也与其具体的构型相关。而绝大多数药物又都是手性分子，并且药物分子必须与细胞内的受体相匹配，在某些情况下，另外一个对映异构体可能是有害的。20世纪60年代初期，镇静药反应停曾被用于减轻孕妇早期的恶心感，但是该药也会引发婴儿的四肢畸形，这个惨剧也就更加有力地说明了这一点。因此，美国以及欧洲药监局要求所有含手性的药物必须得到单一对映体才能上市。
手性药物的高对映选择性合成在化学、化工、生物以及医药领域均受到广泛关注。手性哌啶、哌啶酮、哌啶醇以及哌啶酸衍生物是一类重要的杂环类化合物，他们具有独特的生理和药理活性，受到科学家的青睐。帕罗西汀（paxil/seroxat）是一种抗抑郁的成品药物，其结构中就包含一个手性的哌啶结构单元（S.Brandau,A.Landa,J.Franzén,M.Marigo,K.A.Angw.Chem.Int.Ed.2006,45,4305）。而大量天然产物中同样含有哌啶或哌啶酮这样的子结构，例如生物碱类的天然产物adalinine（S.G..Davies,P.M.Roberts,A.D.Smith,Org.Biomol.Chem.2007,5,1405）。已得到广泛使用的抗疟疾药物Lariam（mefloquine）中非常关键的子结构则是哌啶醇结构单元（J.Ding,D.G.Hall,Angw.Chem.Int.Ed.2013,DOI:10.1002/anie.201303931）。哌啶酸是一种重要的环状非天然氨基酸，它广泛存在于植物和真菌中，并广泛用于制备手性药物（A.A.Cant,A.Sutherland,Synthesis,2012,44,1935）。例如新一代局麻药罗哌卡因(Ropivacaine)、抗精神病药物硫利哒嗪(Thioridazine)、免疫抑制剂雷帕霉素(Rapamycin)以及抗肿瘤抗生素（Sandramycin）等均是以哌啶酸或其衍生物为主要原料制备。
鉴于哌啶类化合物的重要用途，过去的几十年中有很多文献和专利报道其手性合成，有机小分子不对称催化碳氮键的形成，从而合成含有哌啶结构单元的具有生物活性的化合物是当前热门课题之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备手性哌啶酮的方法。
本发明提供的制备式I所示化合物（也即手性哌啶酮）的方法，包括如下步骤：
将式II所示金鸡纳生物碱催化剂和有机碱溶于有机溶剂中后，再加入式III所示醛亚胺和式IV所示不饱和酰氯化合物混匀进行环加成反应，得到式I所示化合物；
所述式I至式IV中，
R1均选自氢、C1-C6的烷基、C6-C10的芳基、含有取代基的C8-C10的芳基、杂芳基和含有取代基的杂芳基中的任意一种；
其中，所述含有取代基的芳基和含有取代基的杂芳基中，取代基均选自卤素、硝基、C1-C2的烷氧基和C1-C2的烷基中的至少一种；
R2和R4均选自氢和C1-C6的烷基中的任意一种；
R5为ROCO-所示烷氧羰基时，R3为三氯甲基、三溴甲基、三氟甲基、氰基、硝基；
所述ROCO-所示烷氧羰基中，R为C1-C6的烷基，优选叔丁基，即氮上的保护基为Boc；
R3为-COOR’所示甲酸酯基时，R5为对甲苯磺酰基（Ts）、邻甲苯磺酰基、间甲苯磺酰基、苯磺酰基（Bs）、对氯苯磺酰基、邻氯苯磺酰基或间氯苯磺酰基；
所述-COOR’所示甲酸酯基中，R为C1-C6的烷基、芳基、含有取代基的芳基、杂芳基或含有取代基的杂芳基，R优选乙基；
其中，所述含有取代基的芳基和含有取代基的杂芳基中，取代基均选自卤素、硝基、C1-C2的烷氧基和C1-C2的烷基中的至少一种；
R6选自氢、C1-C6的烷基、C1-C9的烷基取代的硅基、苄基（Bn）和苯甲酰基（Bz）中的任意一种。
上述方法中，所述芳基为苯基或萘基；
所述含有取代基的芳基为对溴苯基、邻溴苯基、间溴苯基、对氯苯基、邻氯苯基、间氯苯基、对硝基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、间甲氧基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间甲基苯基、3,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基或3,5-二甲氧基苯基；
所述杂芳基选自2-噻吩基、3-噻吩基、2-呋喃基、3-呋喃基、4-吡啶基、3-吡啶基或2-吡啶基；
所述含有取代基的杂芳基具体为5-甲基-2-呋喃基、3-甲基-2-噻吩基、4-甲基-2-噻吩基或5-甲基-2-噻吩基。
所述R6中，C1-C9的烷基取代的硅基中，烷基的碳原子数具体为1-4；
更具体的，所述C1-C9的烷基取代的硅基为三甲基硅基（TMS）、叔丁基二甲基硅基（TBS）或三异丙基硅基（TIPS）。
所述有机碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）、三乙胺（TEA）、二乙胺和N，N-二异丙基乙胺（DIPEA）中的至少一种。有机碱的作用是：将原料酰氯脱去一分子氯化氢，然后与醛亚胺反应。
所述式II所示金鸡纳生物碱催化剂与有机碱、式III所示醛亚胺与式IV所示不饱和酰氯化合物的投料摩尔比为0.001-1：1-50：1-20：1-100，具体为0.01-0.5：2-10：1：1-50，更具体为0.1：4：1：2。
所述有机溶剂均选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃（THF）、***、三氯甲烷、二氯甲烷（DCM）、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯（EtOAc）、丙酮、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺（DMF）中的至少一种。
所述环加成反应步骤中，温度为-80℃至室温；
时间为3-48小时。
所述环加成反应步骤中，反应温度为室温，反应时间为3-24小时；或，
反应温度为-10℃，反应时间为6-8小时；或，
反应温度为-40℃，反应时间为16-26小时，具体为24小时；或，
反应温度为-80至-78℃，反应时间为24-48小时。
本发明以不饱和酰氯作为原料，以生物碱作为催化剂，在有机溶剂中与醛亚胺（III）进行不对称的环化反应，生成手性的不饱和哌啶酮。该方法工艺简便、产率高且可以克级制备，更重要的是可以同时得到各种位置取代的且具有不同取代基的哌啶酮，且均具有优秀的对映选择性（最高达99%ee），具有重要的应用价值。
附图说明
图1为实施例25制备所得式I-I1所示化合物的1H NMR图谱。
图2为实施例25制备所得式I-I1所示化合物的13C NMR图谱。
图3为实施例25制备所得式I-I1所示化合物（消旋体）的两种可能异构体的HPLC。
图4为实施例25制备所得式I-I1所示化合物的HPLC。
图5为实施例34制备所得式I-II1所示化合物的1H NMR图谱。
图6为实施例34制备所得式I-II1所示化合物的13C NMR图谱。
图7为实施例34制备所得式I-II1所示化合物（消旋体）的两种可能异构体的HPLC。
图8为实施例34制备所得式I-II1所示化合物的HPLC。
图9为实施例27制备所得式I-II3所示化合物的X-ray单晶图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
产物的对映体过量（ee），表示反应产物中一个对映体对另一个对映体的过量，通常用百分数表示，其计算公式为：ee=([S]-[R])/([S]+[R])x100%。
本发明所述式I-I1的对映选择性，即产物的对映体过量（即ee值），是纯化后的产物通过手性高压液相色谱图（手性OD-H柱或手性AD-H柱）中(S)-构型产物与(R)-构型产物的峰面积进行计算。
以式I-I1合成为例，具体计算方法如下：从附图三、附图四可以得知，(S)I-I1的保留时间为13.2分，其对映体(R)I-I1的保留时间为15.3分；根据附图三、附图四所示，保留时间为12.6分的主产物的峰面积百分比为100，保留时间为14.7分的产物的峰不可见，即峰面积百分比为0，所以产物的绝对构型为(S)，对映体过量为：(100-0)÷(100+0)×100%=100%。考虑到HPLC的固有仪器误差，所以其对映体过量记作：>99%。
本发明中式I的绝对构型是通过单晶衍射确定的，单晶的培养则是通过将化合物溶解在石油醚、乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液中缓慢挥发得到。
下述实施例1步骤1）中所用不饱和酰氯(3-（4-氯苯基）-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加对氯苯乙酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集80-83℃/3mm Hg的馏分为3-（4-氯苯基）-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-1）是正确的。
wittig-hornor试剂制备方法如下：室温下，在反应瓶中加入溴乙酸乙酯150g和亚磷酸三乙酯150g，搅拌下慢慢加热回流3h，减压收集馏分180℃/2mm Hg即可。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认wittig-hornor试剂是正确的
下述实施例26步骤1）中所用不饱和酰氯(3-苯基-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加苯乙酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集60-61℃/3mm Hg的馏分为3-苯基-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-2）是正确的。
下述实施例27中所用不饱和酰氯(3-（4-对甲基苯基）-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加对甲基苯乙酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集64–66℃/3mm Hg的馏分为3-（4-甲基苯基）-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-3）是正确的。
下述实施例28中所用不饱和酰氯(3-（4-甲氧基苯基）-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加对甲氧基苯乙酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集70–71℃/3mm Hg的馏分为3-（4-甲氧基苯基）-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-4）是正确的。
下述实施例29中所用不饱和酰氯(3-（4-溴苯基）-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加对溴苯乙酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集90–91℃/3mm Hg的馏分为3-（4-溴苯基）-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-5）是正确的。
下述实施例30步骤1）中所用不饱和酰氯(3-（3-氯苯基）-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加间氯苯乙酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集80-81℃/3mmHg的馏分为3-（3-氯苯基）-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-6）是正确的。
下述实施例31中所用不饱和酰氯(3-（beta-萘基）-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加2-萘基甲基酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集100-105℃/3mm Hg的馏分为3-（beta-萘基）-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-7）是正确的。
下述实施例32中所用不饱和酰氯(3-（2-噻吩基）-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加2-噻吩基甲基酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集60–65℃/3mm Hg的馏分为3-（2-噻吩基）-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-8）是正确的。
下述实施例33步骤1）中所用不饱和酰氯(3-（2-呋喃基）-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加2-呋喃基甲基酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集50-52℃/3mm Hg的馏分为3-（2-呋喃基）-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-9）是正确的。
下述实施例59中所用不饱和酰氯(3-（4-硝基苯基）-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加对硝基苯乙酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集105-107℃/3mm Hg的馏分为3-（4-硝基苯基）-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-10）是正确的。
下述实施例60中所用不饱和酰氯(3-（2-氯苯基）-2-丁烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加邻氯苯乙酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集77-80℃/3mm Hg的馏分为3-（2-氯苯基）-2-丁烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-11）是正确的。
下述实施例61中所用不饱和酰氯(3，4-二甲基-2-戊烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加3-甲基丁酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集45-48℃/3mm Hg的馏分为3，4-二甲基-2-戊烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-12）是正确的。
下述实施例62中所用不饱和酰氯(3-甲基-2-戊烯基酰氯)按照如下方法制备而得：
将wittig-hornor试剂((EtO)2OPCH2CO2Et)0.05mol和100mL四氢呋喃加到两口瓶中，冰水浴中分批加入0.06mol含量为40%的氢化钠，零度下搅拌30min,加丁酮0.05mol，零度下搅拌过夜，反应完毕后减压旋干四氢呋喃，残留物加200mL水淬灭，乙酸乙酯萃取(3x30mL)，合并有机相所得浓缩液在10%NaOH水溶液中回流水解至有机层基本消失，冷却到室温水相用乙酸乙酯萃取(2x10mL),水相酸化得酸，抽滤，滤饼干燥后溶于二氯甲烷30mL，加草酰氯0.1mol室温下搅拌15h，减压旋干低沸点物质后收集25-28℃/3mm Hg的馏分为3-甲基-2-戊烯基酰氯。通过核磁与标准谱进行比对，可以确认酰氯（式IV-13）是正确的。
下述实施例1-33所用醛亚胺（式III-I）按照如下方法制备而得：
将三氯乙醛（1.0eq）溶解在适量有机溶剂中，加入wittig试剂Ph3P=NBoc(1.0eq)，回流一小时，然后旋干溶剂，减压蒸馏即可得到目标产物亚胺，为白色固体，通过核磁与标准谱比对，确认产物是正确的。
Ph3P=NBoc制备方法：将Boc肼(1.0eq)溶解于醋酸和水的混合溶液中，冷却至0℃，缓慢滴加亚硝酸钠(1.2eq)的水溶液，继续在该温度下反应30min，使用***萃取3-5次，合并有机相，使用水（多次），NaHCO3溶液，NaCl饱和溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。将该溶液冷却至0℃，缓慢加入三苯基膦，完全加入后，升温至室温反应30min，析出大量白色固体，使用***洗涤，真空干燥后得到纯净目标产物。
下述实施例34-62所用醛亚胺（式III-II）按照如下方法制备而得：
将乙醛酸乙酯溶液（1.0eq）溶解在有机溶剂中，然后加入对甲基苯磺酰异氰酸酯（1.0eq），加热回流三天，然后旋干溶剂，减压蒸馏即可得到目标产物亚胺，为无色液体，通过核磁与标准谱比对，可以确认产物是正确的。
下述实施例2-7所用R6为C1-C6烷基取代的硅基或苄基（Bn）的式II所示金鸡纳生物碱催化剂按照如下方法制备得到：
将金鸡纳碱（1.0eq）溶解于N,N-二甲基甲酰胺（DMF）中，加入氢化钠（NaH，1.3eq），再加入相应的烷基溴代物或苄溴（R6Br，1.5eq），室温反应过夜。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离可得到目标产物。通过核磁与标准谱比对，确认产物是正确的。
下述实施例12、14和15所用R6为C3-C9烷基取代的硅基的式II所示金鸡纳生物碱催化剂按照如下方法制备得到：
将金鸡纳碱（1.0eq）溶解于二氯甲烷中（DCM）中，加入三乙胺（TEA，3.0eq），再加入相应的硅基氯代物（R6Cl，1.5eq），室温至回流过夜。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离可得到目标产物。通过核磁与标准谱比对，确认产物是正确的。
下述实施例13所用R6为苯甲酰基（Bz）的式II所示金鸡纳生物碱催化剂按照如下方法制备得到：
将金鸡纳碱（1.0eq）溶解于四氢呋喃（THF）中，加入三乙胺（TEA，3.0eq），再加入苯甲酰氯（BzCl，1.5eq），室温反应过夜。反应完全后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，柱层析分离可得到目标产物。通过核磁与标准谱比对，确认产物是正确的。
实施例1-25温度、溶剂以及催化剂的筛选
制备式I-I1所示化合物（R1为对氯苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱催化剂0.02mmol加到两口瓶中，溶剂1.5mL和有机碱0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解30分钟后，在反应瓶中加入式III-I所示化合物Cl3CCH=NBoc 0.2mmol，将式IV-1所示3-（4-氯苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中如下温度中进行环加成反应24小时，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-I1所示化合物。
其中，式II所示金鸡纳生物碱催化剂、溶剂、有机碱的具体名称及反应温度均列于表1；
所得式I-I1所示化合物的产率及ee%也列于表1。
表1、各种反应条件及式I产率和ee%
注：式II列中，Qd代表式II中除R6部分的基团，也即
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.37(dd,J=9.0,9.0Hz,4H),6.27(s,1H),5.59(d,J=8.0Hz,1H),3.45(d,J=19.3Hz,1H),3.20(dd,J=19.2,7.9Hz,1H),1.51(s,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.1,152.2,147.9,136.8,134.9,129.5,127.5,120.9,102.4,84.6,65.3,28.1,27.6.
核磁谱图（如图1和图2所示）和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-I1所示化合物。
实施例26、制备式I-2所示化合物（R1取代基为苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱（TMS-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，溶剂四氢呋喃1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解30分钟后，在反应瓶中加入式III-I所示化合物Cl3CCH=NBoc 0.2mmol，将式IV-2所示3-苯基-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40温度中进行环加成反应24小时，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-I2所示化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.46-7.44(m,2H),7.38-7.35(m,3H),6.27(d,J=2.4Hz,1H),5.59(d,J=7.9Hz,1H),3.49(d,J=19.4Hz,1H),3.21(ddd,J=19.4,8.0,2.5Hz,1H),1.50(s,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.3,152.2,149.2,136.4,130.5,129.1,126.2,120.5,102.4,84.4,65.4,28.1,27.6.
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-I2所示化合物。
实施例27、制备式I-I3所示化合物（R1为对甲基苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱（TMS-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，溶剂四氢呋喃1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解30分钟后，在反应瓶中加入式III-I所示化合物Cl3CCH=NBoc 0.2mmol，将式IV-3所示3-（4-甲基苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-I3所示化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J=7.8Hz,2H),7.17(d,J=7.7Hz,2H),6.26(s,1H),5.58(d,J=8.0Hz,1H),3.48(d,J=19.3Hz,1H),3.19(dd,J=19.3,8.0Hz,1H),2.31(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.4,152.2,149.1,141.1,133.5,129.8,126.1,119.6,102.5,84.3,65.4,28.1,27.5,21.4.
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-I3所示化合物。
X-ray单晶图如图9所示。由图可知，该化合物的立体构型如结构式所示。
实施例28、制备式I-I4所示化合物（R1为对甲氧基苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱（TMS-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，溶剂四氢呋喃1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解30分钟后，在反应瓶中加入式III-I所示化合物Cl3CCH=NBoc 0.2mmol，将式IV-4所示3-（4-甲氧基苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-I4所示化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.42(d,J=8.7Hz,2H),6.88(d,J=8.7Hz,2H),6.22(d,J=2.1Hz,1H),5.57(d,J=7.9Hz,1H),3.77(s,3H),3.48(d,J=19.3Hz,1H),3.17(ddd,J=19.2,8.0,2.2Hz,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.5,161.7,152.2,148.6,128.5,127.7,118.5,114.5,102.5,84.2,65.4,55.5,28.1,27.4.
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-I4所示化合物。
实施例29、制备式I-I5所示化合物（R1为对溴苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱（TMS-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，溶剂四氢呋喃1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解30分钟后，在反应瓶中加入式III-I所示化合物Cl3CCH=NBoc 0.2mmol，将式IV-5所示3-（4-溴苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-5所示化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J=8.6Hz,2H),7.39(d,J=8.6Hz,2H),6.34(d,J=2.5Hz,1H),5.66(d,J=7.5Hz,1H),3.51(d,J=19.3Hz,1H),3.27(ddd,J=19.3,8.0,2.6Hz,1H),1.58(s,9H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ162.0,152.2,148.0,135.3,132.4,127.7,125.1,120.9,102.4,84.6,65.3,28.1,27.5.
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-I5所示化合物。X-ray单晶图如图9所示。由图可知，该产物的立体构型为式I-I5所示构型。
实施例30、制备式I-I6所示化合物（R1为间氯苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱（TMS-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，溶剂四氢呋喃1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解30分钟后，在反应瓶中加入式III-I所示化合物Cl3CCH=NBoc 0.2mmol，将式IV-6所示3-（3-氯苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-6所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-I6所示化合物。
实施例31、制备式I-I7所示化合物（R1为beta-萘基）
将式II所示金鸡纳生物碱（TMS-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，溶剂四氢呋喃1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解30分钟后，在反应瓶中加入式III-I所示化合物Cl3CCH=NBoc 0.2mmol，将式IV-7所示3-（beta-萘基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-7所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-I7所示化合物。
实施例32、制备式I-I8所示化合物（R1为2-噻吩基）
将式II所示金鸡纳生物碱（TMS-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，溶剂四氢呋喃1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解30分钟后，在反应瓶中加入式III-I所示化合物Cl3CCH=NBoc 0.2mmol，将式IV-8所示3-（2-噻吩基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-I8所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-8所示化合物。
实施例33、制备式I-I9所示化合物（R1为2-呋喃基）
将式II所示金鸡纳生物碱（TMS-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，溶剂四氢呋喃1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解30分钟后，在反应瓶中加入式III-I所示化合物Cl3CCH=NBoc 0.2mmol，将式IV-9所示3-（2-呋喃基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-9所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-I9所示化合物。
实施例34–50、温度、溶剂以及催化剂的筛选
制备式I-II1所示化合物（R1为对氯苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol后，将式IV-1所示3-（4-氯苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中，在如下温度中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II1所示化合物。
其中，式II所示金鸡纳生物碱催化剂、溶剂的具体名称及反应温度均列于表2；
所得式I-II1所示化合物的产率及ee%也列于表2。
表2、各种反应条件及式I产率和ee%
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8.2Hz,2H),7.39(s,4H),7.33(d,J=8.1Hz,2H),6.14(d,J=2.3Hz,1H),5.53(d,J=4.7Hz,1H),4.12(dd,J=14.2,7.0Hz,2H),3.45(d,J=16.8Hz,1H),3.19(dd,J=17.8,3.7Hz,1H),2.44(s,3H),1.10(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.7,162.3,150.6,145.1,136.9,135.7,134.5,129.8,129.4,129.1,127.6,119.7,62.6,56.3,30.7,21.8,14.0.
核磁谱图（如图5和图6所示）和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II1所示化合物，HPLC谱图如图8所示。
实施例51、制备式I-II2所示化合物（R1为苯基）
将式II所示金鸡纳生物（n-Bu-Qd）碱催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-2所示3-苯基-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中，在-40℃中进行加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II2所示化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.35(m,5H),7.23(d,J=8.3Hz,2H),6.07(d,J=2.4Hz,1H),5.45(dd,J=6.2,1.9Hz,1H),4.22–3.83(m,2H),3.41(dd,J=17.7,1.5Hz,1H),3.11(ddd,J=17.7,6.2,2.4Hz,1H),2.33(s,3H),1.01(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.7,162.4,151.9,144.9,136.1,135.8,130.7,129.7,129.0,126.3,119.4,62.4,56.3,30.8,21.7,14.0.
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II2所示化合物。
实施例52、制备式I-II3所示化合物（R1为对甲基苯基）
将式II所示金鸡纳生物（n-Bu-Qd）碱催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-3所示3-（4-甲基苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II3所示化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.95(d,J=8.3Hz,2H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),7.23(d,J=8.1Hz,2H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),6.05(d,J=2.4Hz,1H),5.44(dd,J=6.2,1.8Hz,1H),4.11–3.90(m,2H),3.41(dd,J=17.7,1.8Hz,1H),3.08(ddd,J=17.7,6.2,2.5Hz,1H),2.34(s,3H),2.28(s,3H),1.00(t,J=7.1Hz,3H).13CNMR(75MHz,CDCl3)δ169.8,162.6,151.8,144.9,141.2,135.8,133.1,129.7,129.0,126.2,118.4,62.4,56.3,30.7,21.7,21.4,14.0.
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II3所示化合物。
实施例53、制备式I-II4所示化合物（R1为对甲氧基苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱（n-Bu-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-4所示3-（4-甲氧基苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II4所示化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.03(d,J=8.4Hz,2H),7.44(d,J=8.9Hz,2H),7.32(d,J=8.3Hz,2H),6.92(d,J=8.9Hz,2H),6.10(d,J=2.4Hz,1H),5.51(dd,J=6.2,1.9Hz,1H),4.19–3.99(m,2H),3.50(dd,J=17.6,2.0Hz,1H),3.14(ddd,J=17.6,6.2,2.5Hz,1H),2.43(s,3H),1.09(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.9,162.7,161.8,151.3,144.9,135.9,129.8,129.0,128.2,128.0,117.2,114.5,62.4,56.3,55.5,30.6,21.8,14.0.
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II4所示化合物。
实施例54、制备式I-II5所示化合物（R1为对溴苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱（n-Bu-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-5所示3-（4-溴苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II5所示化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.94(d,J=8.2Hz,2H),7.45(d,J=8.5Hz,2H),7.24(d,J=8.3Hz,4H),6.06(d,J=2.3Hz,1H),5.45(m,1H),4.03(m,2H),3.36(dd,J=17.6,1.6Hz,1H),3.11(ddd,J=17.7,6.1,2.4Hz,1H),2.31(d,J=24.6Hz,3H),1.01(t,J=7.1Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ169.6,162.2,150.7,145.0,135.6,135.0,132.3,129.8,129.1,127.8,125.2,119.7,62.5,56.3,30.7,21.7,14.0.
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II5所示化合物。
实施例55、制备式I-II6所示化合物（R1为间氯苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱（n-Bu-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-6所示3-（3-氯苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II6所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II6所示化合物。
实施例56、制备式I-II7所示化合物（R1为beta-萘基）
将式II所示金鸡纳生物碱（n-Bu-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-7所示3-（beta-萘基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II7所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II7所示化合物。
实施例57、制备式I-II8所示化合物（R1为2-噻吩基基）
将式II所示金鸡纳生物碱（n-Bu-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-8所示3-（2-噻吩基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II8所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II8所示化合物。
实施例58、制备式I-II9所示化合物（R1为2-呋喃基）
将式II所示金鸡纳生物碱（n-Bu-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示的化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-9所示3-（2-呋喃基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II9所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II9所示化合物。
实施例59、制备式I-II10所示化合物（R1为对硝基苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱（n-Bu-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-10所示3-（4-硝基苯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II10所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II10所示化合物。
实施例60、制备式I-II11所示化合物（R1为邻氯苯基）
将式II所示金鸡纳生物碱（n-Bu-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-11所示3-（2-氯基）-2-丁烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II11所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II11所示化合物。
实施例61、制备式I-II12所示化合物（R1为异丙基）
将式II所示金鸡纳生物碱（n-Bu-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示的化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-12所示3,4-二甲基-2-戊烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II12所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II12所示化合物。
实施例62、制备式I-II13所示化合物（R1为乙基）
将式II所示金鸡纳生物碱（n-Bu-Qd）催化剂0.02mmol加到两口瓶中，甲苯溶剂1.5mL和有机碱(N，N-二异丙基乙基胺，即DIPEA)0.8mmol加到体系中再在室温下搅拌溶解三十分钟，在反应瓶中加入式III-II所示化合物EtO2CCH=NTs 0.2mmol；将式IV-13所示3-甲基-2-戊烯基酰氯0.4mmol的溶液0.5mL加到两口瓶中在-40℃中进行环加成反应24h，至薄层层析对照显示原料亚胺消失，升到室温，将所得浅黄色反应液倾入冰水中，静置，分层，水相用乙酸乙酯萃取三次；合并有机液，干燥，浓缩分离后得式I-II13所示化合物。
核磁谱图和质谱鉴定产物为如上结构，为式I-II13所示化合物。
Claims (9)
1.一种制备式I所示化合物的方法，包括如下步骤：
将式II所示金鸡纳生物碱催化剂和有机碱溶于有机溶剂中后，再加入式III所示醛亚胺和式IV所示不饱和酰氯化合物混匀进行环加成反应，得到式I所示化合物；
所述式I至式IV中，
当R5为Boc时，R3为三氯甲基，R1为对氯苯基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对溴苯基、间氯苯基、2-噻吩基或2-呋喃基，R2＝R4＝H；
当R5为Ts时，R3为CO2Et，R1为对氯苯基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间氯苯基、2-噻吩基、2-呋喃基、对硝基苯基、邻氯苯基，R2＝R4＝H；
R6选自氢、C1-C6的烷基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、苄基和苯甲酰基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机碱选自1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、三乙胺、二乙胺和N，N-二异丙基乙胺中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述式II所示金鸡纳生物碱催化剂与有机碱、式III所示醛亚胺与式IV所示不饱和酰氯化合物的投料摩尔比为0.001-1：1-50：1-20：1-100。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述式II所示金鸡纳生物碱催化剂与有机碱、式III所示醛亚胺与式IV所示不饱和酰氯化合物的投料摩尔比为0.01-0.5：2-10：1：1-50。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述式II所示金鸡纳生物碱催化剂与有机碱、式III所示醛亚胺与式IV所示不饱和酰氯化合物的投料摩尔比为0.1：4：1：2。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂均选自甲苯、二甲苯、氯苯、苯、二氧六环、四氢呋喃、***、三氯甲烷、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述环加成反应步骤中，温度为-80℃至室温；
时间为3-48小时。
8.根据权利要求1-7任一所述的方法，其特征在于：所述环加成反应步骤中，反应温度为室温，反应时间为3-24小时；或，
反应温度为-10℃，反应时间为6-24小时；或，
反应温度为-40℃，反应时间为16-26小时；或，
反应温度为-80至-78℃，反应时间为24-48小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述环加成反应步骤中，反应温度为-40℃，反应时间为24小时。
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