TW200900402A - Tricyclic compounds - Google Patents

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TW200900402A
TW200900402A TW097104855A TW97104855A TW200900402A TW 200900402 A TW200900402 A TW 200900402A TW 097104855 A TW097104855 A TW 097104855A TW 97104855 A TW97104855 A TW 97104855A TW 200900402 A TW200900402 A TW 200900402A
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dihydro
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TW097104855A
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Arata Yanagisawa
Takeshi Kuboyama
Seiji Aratake
Kazuki Hemmi
Kimihisa Ueno
Michihiko Suzuki
Masahiro Matsubara
Kozo Yao
Akinori Hamaguchi
Yukihito Tsukumo
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
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Description

200900402 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於-種含有3環系化合物作為有效成分之 過氧化體增生物質活化受體（per〇xis〇me acuvated _ptGr，PPAR) γ致效劑。又，㈣於具有pp術 激動活性之適用於例如第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良
Ompaired glucose tolerance，IGT)、胰島素阻抗性症候群、 高血壓、高血脂症、代謝症候群、内臟肥胖、肥胖症、高 三酸甘油酯血症、炎性皮膚疾病（例#，乾癖、異位性： 膚炎、脂漏性皮膚炎、日光性皮膚炎等）' 炎性疾病（例 如，風濕性關節炎、潰隸大腸炎、克隆氏病（c⑽^ 一)、子宮内膜炎等）、增生性疾病（例如，粥狀動脈 硬化症、血管狹窄、再狹窄症（resten()sis)# )、炎性神經 精神疾病（例如’多發性硬化症等）、神經退化性神經精 神疾病（例如’阿兹海默症、帕金森氏症等）等之治療及/ 或預防劑之三環系化合物。 【先前技術】 PPARy為細胞核内荷爾蒙受體超級家族之一，對於脂 肪、”田I的刀化負擔重要的任務。肥大化的細胞，會分泌過 夕之引發胰島素阻抗性之細胞介素之TNF_ α或游離脂肪 酉文而比&股林達松（Pioglitazone)、羅西股林達松 (r〇SiglitaZ〇ne)等噻唑啶二酮（thiazolidinedione)衍生物，藉 由將PPAR7活性化，而將肥大化的細胞藉由細胞洞亡 6 200900402 (apoptosis)使其減少，並藉由促進由前驅脂肪細胞朝具有 正常機能之小型脂肪細胞的分化，而改善胰島素阻抗性（j. Biol. Chem.，1995 年，第 270 卷，p 12953 ;】Med chem， 1996年，第39卷，p.665等）。臨床上已將比歐股林達松 與羅西股林達松之PPARY致效劑作為糖尿病治療藥使用 (曰本特開昭61-267580、日本特開平卜丨3丨169等）。 PPARy致效劑，除糖尿病以外，亦適用於代謝症候群、 纟肥胖、糖尿病前期之葡萄糖耐受不良及其他之胰島素阻抗 性症候群、高血壓、粥狀動脈硬化症、高血脂症、乾癬等 炎性疾病、炎性腸疾病等疾病的治療及/或預防劑。 另方面血$緊縮素II受體（angiotensin II receptor) 係透過細胞膜上之血管緊縮素π受體第一型（type丨）使血 官收縮而使血壓上升。因此，血管緊縮素π受體拮抗劑， 為高血壓等循環器官系疾病之有效治療及/或預防劑（j. Med. Chem·，1996年，第39卷，ρ. 625 )。臨床上已將氯 沙坦（i〇sartan)、卡帖沙坦（candesartan)、替米沙坦 、(telmiSartan)、纈沙坦（valsartan)、奥美沙坦（〇丨①以以仏幻等 血f緊縮素II受體拮抗劑作為降壓劑使用（日本特開平4_ 364171、日本特開平5_783228等）。 已知间血壓患者中有約6〇%併發葡萄糖耐受不良或第 2型糖尿病（胰島素阻抗性）。雖然有各種優異的降血壓 劑，但該等患者的血壓管理仍不良，並且亦未實施積極的 血糖管理。 因此，兼具PPARy致效活性與血管緊縮素π受體拮 7 200900402 抗活性的樂物，可考旦 第2型糖尿病、葡、用為該兩種機制相關疾病，例如 m 葡萄播耐| 高企慶、高血脂症、代^ 胰島素阻抗性症候群、 三酸甘油酿血症、炎性/正候群、内臟肥胖、肥胖症、高 如，風港性關節炎、潰炎等）、炎性疾病（例 膜炎等）、增生性疾 、克隆氏疾病、子宮内 窄、再狹窄症等粥狀動脈硬化症、血管狹 r ^ ^ 砷、、坐精神疾病（例如，多發性硬 化症專）、神經退化性神經精神 帕金森氏症等）、動胱旙& FT錄海,，，大症、 循環器官疾病等（特別是笛，“ τ l r疾病# 第里糖尿病、葡萄糖耐受不良、 騰島素阻抗性症候群、 ^ 内臟肥胖、肥胖症…:廿'血脂症、代謝症候群、 _ 间二酸甘油酯血症等）之治療及/或預 防只丨]。而顯不姨島素阻技 ^ 京阻抗性改善作用之血管緊縮素II受體 'σ抗劑已被報告，但其之作用機制並未明瞭（參照專利文 獻1及2)。又，且古加 k ”有ΡΡΑΙΙγ致效活性之噻唑啶二酮衍生 物與與血管緊縮素11受體拮抗劑之併用療法，已知於以高 *、為s併症之動脈硬化症或伴隨糖尿病之肥胖等治療為 有效（參照專利文獻3及4)。再者，亦有顯示ρρΑΜ致 效活性之血管緊縮素„受體拮抗劑的報告（非專利文獻王、 專利文獻5)，兼具PPARy致效活性與血管緊縮素π受體 拮抗活性之化合物’不會提高ppARy致效劑所誘發之體液 貯留末梢水腫、肺水腫、或充血性心臟衰竭的風險，期 待可使用於第2型糖尿病、代謝症候群及與ρρΑΚγ致效劑 8 200900402 反應之其他疾病治療及/預防（專利文獻5)。 另方面，三環系化合物之下述式（A)所表示之化合物 及其衍生物，已知基於血管緊縮素π受體拮抗作用而具有 優異之降血壓作用（參照專利文獻6及9)。
(Α) 又，下述式（Β)所表示之化合物及其衍生物，已知係作 為抑制GPR4之訊息傳遞的物質（參照專利文獻7及。
專利文獻1 :國際公開第2003/0475 73號手冊 專利文獻2 :國際公開第2006/107062號手冊 專利文獻3 ·日本特開平9-323940號公報 專利文獻4.曰本特開20〇4-217648號公報 專利文獻5 :國際公開第2004/014308號手冊 專利文獻6，日本專利第2526005號公報 專利文獻7 ·國際公開第2004/017994號手冊 9 200900402 專利文獻8 . 專利文獻9 : 非專利文獻] 國際公開第20〇4/〇17995號手冊 曰本特開平7-61983號公報 .「Hypertension」、2004 年、第 43 卷 p.993 【發明内容】 本發明之目的在於提供一種含有三環系化合物作為有 效成分之PPAR r致效劑。本發明之PPAR γ致效劑，較佳 為進#具有血S緊縮素π受體拮抗作用，而可提供為例 =第2型糖尿病、葡萄㈣受不良、騰島素阻抗性症候群、 :血壓、高金脂症、代謝症候群、内臟肥胖、肥胖症、高 -夂甘油酉曰血症χ性皮膚疾病（例如，乾癬、異位性皮 膚炎、脂漏性皮膚炎、日光性皮膚炎等）、炎性疾病（例 如’風濕性關節炎、潰癌性大腸炎、克隆氏疾病、子宮内 :火等）、增生性疾病（例粥狀動脈硬化症、血管狹 卡、再狹窄症等）、炎性神經精神疾病（例如，多發性硬 匕症等）、神經退化性神經精神疾病（例如，阿兹海‘默症' ==等）、動脈硬化、心臟病、腦中風、腎疾病等 衣Is g疾病等之治療及/或預防劑。 又3目的在於提供具有PPAR r致效活 之三環系化合物或其之藥學上所料之鹽。 本發明，係關於下述之（1)〜(47)。 之-(A:，致效劑，其係含有以通式⑴所表示 二“化“勿或其之藥學上所容許之鹽作為有效成分， 200900402
<式中，R1 表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具 有取代基之％燒基、亦可具有取代基之低級烷氧基、或亦 可具有取代基之低級烷基磺醯基， R2及R3表示相同或相異之氫原子、亦可具有取代基 之低級烷基、亦可具有取代基之低級烯基、亦可具有取代 基之低級烷醯基烷醯基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰 基、亦可具有取代基之低級烷基胺甲醯基、亦可具有取代 基之二低級烷基胺甲醯基、或亦可具有取代基之脂肪族雜 環羰基， 又，式（I)中之基，
R3 係選自下述式（a 1)〜(a20)所構成群中之基 200900402 (
(a3) (a4) (a5) (a6) (a7)
R1
(a12) (a13)
(a14) (a15)
(a16) (a17)
R6幻 NR8
(a19)
(a20) (a18) [、中 R與上述表示相同意義，R6及R7表示相同或 相異之氫原子1 f、硝'基、氰基、甲醯基、側氧基、經 基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之低 級烷醯氧基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代 基之低級烯基、亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有 取代基之低級烧氧基幾基、一 NR9r1()(式中，尺9及r1()表 示相同或相異之氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦 可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之低級烷氧 基羰基或亦可具有取代基之芳烷基，又，汉9與RlQ與各自 相鄰之氮原子合併形成亦可具有取代基之含氮雜環基）、 —CON R1 R (式中，R11及R12表示相同或相異之氫原子、 亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷醯 基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基或亦可具有取代其 12 200900402 之芳烷基，又，R11與Ri2與各自相鄰之氮原子合併形成亦 可具有取代基之含氮雜環基）、亦可具有取代基之芳香基、 亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香^雜環 基或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R8表示氫原子或亦 可具有取代基之低級烷基] R4及R5表示相同或相異之氫原子、鹵素、羥基、低 級烷氧基、或低級烷基， Q1 — Q2—Q3 表示 CH= CH—CH= CH、 S — CH= CH > 或 CH= CH-S， Y 表示單鍵、CH2、CH2CH2、CH= CH、O、S、CH20、 〇CH2、CH2S、或 SCH2， z1 — z2表示c = CR13 (式中，RI3表示氫原子或亦可具 有取代基之低級烧基）、CH — CR_14Ri5 (式中，r"及ris 表不相同或相異之氫原子或亦可具有取代基之低級烷 基）、或N—CRMR〗7 (式中，尺丨6及Rl?表示相同或相異之 氫原子或亦可具有取代基之低級烷基）， A表示選自下述式（bl)〜(b6)所構成群中之基 *-CO〇H (b1 ) Η Ν、 Ν^' (b2) Ν
(b3) 寧 (b4) (b5) (b6) (式中’R18表示亦可具有取代基之低級烷基或亦可具 有取代基之芳香基）。> (2) 一種兼具ppaR r致效作用、與血管緊縮素π受 13 200900402 體拮抗作用之劑，其含有（n ()所3己載之三環系化合物 藥學上所容許之鹽作為有效成分❶ 及八之 (3) 如（1)或（2)所記載 戰之劑，其係PPARt相關 治療及/或預防劑。 涡之 (4) 如（3)所記載之劑甘 劑其中，該ppar r相關疾 係選自第2型糖尿病、葡葙 灰届 信链…h 不良、胰島素阻抗性症 f 脂症、代謝症候群、内臟肥胖、肥胖 症及高三酸甘油酯血症所構成群中之疾病。 ⑺-種三環系化合物或其之藥學上所容許之鹽，該 三環系化合物係以通示（IA)表示， Μ
<式中，R1A表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可 具有取代基之我基、亦可具有取代基之低級烧氧基、或 亦可具有取代基之低級烷基磺醯基， R2A及R3A表示相同或相異之氫原子、亦可具有取代基 之低級烷基、亦可具有取代基之低級烯基、亦可具有取代 基之低級烷醯基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基、亦 可具有取代基之低級炫基胺甲醯基、亦可具有取代基之二 低級炫基胺甲酿基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環羰 14 200900402 基， 又，式（ΙΑ)中之基， r
R1A
3A 係選自下述式（A1)~(A20)所構成群中之美
R1A N丄N-
R1A
R丨 (A8) R1A 人
.0
(A11) (A12)
(A13)
R1A
(A14) NT N— 6A厂入〇 r6\ R7〆 (A9) (A10)
(A15) (A16) (A17) (A18)
(A19) R> R1a N人N—
O nr8A (A20) [式中’ R1A與上述表示相同意義，r6A及r?a表示相同 或相異之氫原子、鹵素、硝基、氰基、曱醯基、側氧基、 L基 '亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之 低級烷醯氧基、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具 代基之低級烯基、亦可具有取代基之低級院g '、取 、亦可具 15 200900402 有取代基之低級烷氧基羰基、一NR9A W(式中，及r1〇a 表示相同或相異之氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、 亦可具有取代基之低、級院醯基、，亦1具有取代基之低級烧 氧基幾基或亦可具有取代基之芳烷基，又，尺^與R1GA與 各自相鄰之氮原子合併形成亦可具有取代基之含氮雜環 基）、— CON RiiARi2A (式中，尺丨丨八及r12a表示相同或相 異之氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代 基之低級烷醯基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基或亦 可具有取代基之芳烷基，又，RUA與R〗2A，與各自相鄰之 氮原子合併形成亦可具有取代基之含氮雜環基）、亦可具 有取代基之芳香基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有 取代基之芳香族雜環基或亦可具有取代基之脂肪族雜環 基，R8A表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基] R4A及R5A表示相同或相異之氫原子、齒素、羥基、低 級烷氧基、或低級烷基， Q1A—Q2A—Q3A 表示 CH=CH—CH=CH、 S- CH = CH、或 CH= CH-S， YA 表示單鍵、CH2、CH2CH2、CH= CH、O、S、CH20、 〇CH2、CH2S、或 SCH2， 當Z1A — Z2A表示C = CR13A (式中，R13A表示氫原子或 亦可具有取代基之低級烧基）、CH— CR14AR15A (式中，R14A 及R15A表示相同或相異之氫原子或亦可具有取代基之低級 烷基）、或N— CR16AR17A (式中，R16A及R17A表示相同或 相異之氫原子或亦可具有取代基之低級烷基， 16 200900402 (i)當 Z1A— Z2A 表示 C= CR13AA (式中，Rl3AA 表示氣 原子或亦可具有取代基之低級烧基）、CH~ CR14AR15AA (式 中，RHA與上述同義’ RbA表示亦可具有取代基之低級烧 基）、或N—CR16AAR17A (式中，RWa表示氫原子或亦可 具有取代基之低級烷基，R17A與上述同義時， 八八表示選自下述式（B 1)〜(B6)所構成群中之美， —COOH (B1 )
(式中，R1 A表示亦可具有取代基之低級烷基或亦可 具有取代基之芳香基） (ii)當Z丨為C=：CR13AB (式中，尺丨⑽表示氫原 子）、CH— CR_R_ (式中，R_及R15AB皆表示氫原 子）、或N— CR16abR17Ab (式中，Rl6AB及皆表示氫 原子）時， AA表示選自下述式（B3)〜(B6)所構成群中之基， (B6) (B5) (式中’ R18A與上述同義）。> (6)如⑺所記載之三環系化合物或其之藥學上所容許 之鹽，其中，該式（IA)中之基 17 200900402
R1A
系選自上述式（A1)〜(A20)所構成群中之基。 (7)如（5)所記載之三環系化合物或 之鹽，复Φ 疋樂學上所容許 ^ 、中，該式（IA)中之
R1A n^n-
R2A
R3A (Α9)、（AU)及（Α12)所構成群中 係選 έ 目下述式（Α4)、 之基。
R1A
(A12)
(式中，RM、R6A及R7A分別與上 (8)如 h、 J 之鹽，載之三環系化合物或其之藥學上所容許 、’該式（ΙΑ)中之
R1A Ν 人
R2A
R3A 18 200900402 為下述式（A4)所表示之基。
(A4) (式中，R1a、r6A及R7A分別與上述同義）。 之二7)所記載之三環系化合物或其之藥學上所容許 之孤 其中，該式（IA)中之
R1A
為下述式（A12)所表示之基。
R1A 人· (A12) (式中，R1A、Rm及R7A分別與上述同義）。 (10)如⑺〜⑼中任一項所記载之三環系化合物或其之 藥學上所容許之鹽’其中，ΖΜ—ΖΙ 式中， R13AA與上述同義）、CH—CHRi5AA (式中，r15AA與上述 200900402 同義）、或N— CR16AAR17A (式中，R16AA及Rl7A分別與上 述同義）。 (11)如（5)〜（1〇)中任一項所記载之三環系化合物或其 之藥學上所容許之鹽’其中，AA為下述式（B3)。
(B3) (12) 如（5)〜（11)中任一項所記載之三環系化合物或其 之藥學上所谷許之鹽，其中，qia__q2a__q3A為— CH= CH。 (13) 如（5)〜（12)中任一項所記載之三環系化合物或其 之藥學上所容許之鹽，其中，γΑ為CH2CH2或CH2〇。 ’、 (14) -種醫藥’其含有（5)〜(13)中任—項所記載之三 環系化合物或其之藥學上所容許之鹽作為有效成分。 (15) -種PPARr致效劑，其含有（5)〜（13)中任—項所 記載之三1系化合物或其之藥學上所容許之鹽料有效成 分。 (16) -種兼具PPAR7致效作用〜與血管緊縮素工工受 體结抗作用之劑，其含有（5)〜（13)中任—項所記載之三環 系化合物或其之藥學上所容許之鹽作為有效成分。 (17) -種PPARr相關疾病之治療及/或預防劑，其含 有⑸〜(13)中任一項所記載之三環系化合物或其之藥學上 所容許之鹽作為有效成分。 20 200900402 “ （7)所。己載之PPAR r相關疾病之治療及/或 劑，其中，該PPARM關疾病，係進一 II受體相關之疾病 ” (19) 如（Π)或⑽所記載之ppAR y㈣疾病之治療及 /或預防劑’其中1ppARr_疾病，係選自第2型糖 ，病、葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗性症候群、高企壓、 高血脂症、代謝症候群、内臟肥胖、肥胖症及高三酸甘油 醋血症所構成群中之疾病。 (20) -種血管緊縮素„受體拮抗劑，其含有（5)〜⑽ μ項所$載之三m合物或其之藥學上所容許之鹽 作為有效成分。 (21) —種血管緊縮素„受體相關疾病之治療及/或預 防劑’其含有（5)〜（13)中任—項所記載之三環系化合物或 其之藥學上所容許之鹽作為有效成分。 _U2) —種降血壓劑，其含有（5)〜（13)中任一項所記載 之三環系化合物或其之藥學上所容許之鹽作為有效成分。 (23) —種使PPAR r致效之方法，其含有投予有效量 之（1)所記載之三環系化合物或其之藥學上所容許之鹽。 (24) —種使PPAR r致效、且使血管緊縮素π受體拮 抗之方法，其含有投予有效量之（1)所記載之三環系化合物 或其之藥學上所容許之鹽。 (25) 如（23)或（24)所§己载之方法，其中，該使ppAR τ 致政之方法’係pp AR γ相關疾病之治療及/或預防方法。 (26) 如（25)所記載之方法，其中，該ppAR ^相關疾 21 200900402 病’係進一步含血管緊縮素π受體相關之疾病。 (27) 如（25)或（26)所記載之方法，其中，該ppARr相 關疾病’係選自第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素 阻抗性症候群、高血壓、高血脂症、代謝症候群、内臟肥 胖、肥胖症及高三酸甘油酯血症所構成群中之疾病。 (28) —種使PPAR •致效之方法，其含有投予有效量 之（5)〜（13)中任一項所記載之三環系化合物或其之藥學上 所容許之鹽。 (29) —種使pPARr致效、且使血管緊縮素π受體拮 抗之方法，其含有投予有效量之（5)〜（13)中任一項所記載 之三環系化合物或其之藥學上所容許之鹽。 (30) 如（28)或（29)所記載之方法，其中，該使ppAR γ 致效之方法，係ppARt相關疾病之治療及/或預防方法。 (31) 如（30)所記載之方法’其中，該ppARr相關疾 病’亦進一步含血管緊縮素π受體相關之疾病。 ; (32)如（30)或（31)所記載之方法，其中，該PPARr相 關疾病，係選自第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素 阻抗性症候群、高血壓、高血脂症、代謝症候群、内臟肥 胖、肥胖症及高三酸甘油酯血症所構成群中之疾病。 (33) —種使血管緊縮素Π受體拮抗之方法其含有 投予有效量之（5)〜（13)中任一項所記載之三環系化合物或 其之藥學上所容許之鹽。 (34) 如（29)〜(33)中任一項所記載之方法其中，該使 血管緊縮素Π受體拮抗之方法，係血管緊縮素Μ體相關 22 200900402 疾病之治療及/或預防方法。 (35) 如（34)所記载之太 ^ ^ _ 判万法，其中，s亥血官緊縮素η受 體相關疾病之治療及/或預防方法’係高血壓之治療及/或 預防方法。 (36) —種（1)所記載之三環系化合物或其之藥學上所 合5午之鹽之使用，其係用以製造ppAR 7致效劑。 ()種（1)所5己载之三環系化合物或其之藥學上所 容許之鹽之使用，其係用以製造兼具PPAR y致效作用、 與血管緊縮素π受體拮抗作用之劑。 (38) —種（”所記载之三環系化合物或其之藥學上所 容許之鹽之使用，其係用以製& MR y相關疾病之治療 及/或預防劑。 (39) 如（38)所記載之使用，其中，該ppAR γ相關疾 病，係選自第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗 I"生症候群、咼血壓、鬲金脂症、代謝症候群、内臟肥胖、 肥胖症及南二酸甘油醋血症所構成群中之疾病。 (4〇) —種（5)〜（13)中任一項所記載之三環系化合物或 其之藥學上所容許之鹽之使用，其係用以製造ppARr致 效劑。 (41) 一種（5)〜（13)中任一項所記載之三環系化合物或 其之藥學上所容許之鹽之使用，其係用以製造兼具ppAR ^致效作用、與血管緊縮素II受體拮抗作用之劑。 (42) —種（5)〜（13)中任一項所記載之三瓖系化合物或 其之藥學上所容許之鹽之使用，其係用以製造ppAR 丫相 23 200900402 關疾病之治療及/或預防劑。 (43) 如（42)所記載之使用，其中，該PPAR了相關疾 病，係進一步含血管緊縮素π受體相關之疾病。 (44) 如（42)或（43)所記載之使用，其中，該ppAR^相 關疾病，係選自第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素 阻抗性症候群、高血壓、高血脂症、代謝症候群、内臟肥 胖、肥胖症及高三酸甘油酯血症所構成群中之疾病。 (45) —種（5)〜（13)中任一項所記載之三環系化合物或 其之藥學上所容許之鹽之使用，其係用以製造血管緊縮素 II受體拮抗劑。 (46) —種（5)〜（13)中任一項所記載之三環系化合物或 其之藥學上所容許之鹽之使用’其係用以製造血管緊縮素 Π受體相關疾病之治療及/或預防劑。 (47) —種（5)〜（13)中任一項所記載之三環系化合物或 其之藥學上所容許之鹽之使用，其係用以製造降血壓劑。 八藉由本發明，可提供一種含有三環系化合物作為有效 成刀之PPAR 7致效劑’其適用於例如帛2型糖尿病、葡 甸糖耐文不良、胰島素阻抗性症候群、高血壓、高血脂症、 代謝症候群、内臟肥胖、肥胖症、高三酸甘油§旨血症、炎 丨生皮膚疾病（例如，乾癖、異位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、 日光性皮膚炎等）、炎性疾病（例如，風濕性關節炎、潰 瘍!·生大腸炎、克隆氏病、子宮内膜炎等）、增生性疾病（例 如，粥狀動脈硬化症、血管狹窄、再狹窄症等）、炎 精神疾病（例如，多發性硬化症等）、神經退化性神經 24 200900402 精神疾病（例如，阿茲海默症、帕金森氏症 / 寸' < >台旅 及/或預防劑。本發明所提供之PPARt致效劑，較佳， 一步兼具血管緊縮素11受體拮抗作用，除上述疾病之外進 亦適用於動脈硬化、心臟病、腦中風、腎疾病等循環卜 疾病寺之治療及/或預防劑。 吕 f 又，亦提供一種新賴之三環系化合物或其之藥學 料之鹽，其具有PPARt致效活性，而適用於例如第2 t糖尿病、_糖耐受不良、騰島素阻抗性症候群、 壓、高企脂症、代謝症候群、内臟肥胖、症 = 甘油醋血症、炎性皮膚疾病（例如，乾癖 二 脂漏性f膚炎、日光性皮膚炎等）、炎性疾病風 濕性關卽炎、潰瘍性大腸炎、 η 辦味性庄、广~丨上 氏病、子宮内膜炎等）、 1生…例如’粥狀動脈硬化症、▲管狹 症荨）、λ性神經精神疾病（例如，多 乍 神經退化性神經精神疾病（例如 ^化症等）、 症等）等之治療及/或預防劑。本發明戶==、帕金森氏 物或其之藥學上所容許之鹽，較佳為進—牛=二壤糸化合 素π受體拮抗仙，除上述疾病=具血U縮 心臟病、腦中風、腎疾病等循環器宫疾病適等用1 動；^匕、 防劑。 啊寻之治療及/或預 【實施方式】 以下，將通示⑴所表 編號之化合物亦相同。 示之化合物稱 為化合物（I)。其他 25 200900402 於通示⑴及（IA)之各基的定義中， 低級炫基、低級院氧基、低級烧基續酿基、低級燒醯 氧基、低級烧醯基、低級烧氧基幾基、低級院基胺甲醯基 及二低級烷基胺甲醯基的低級烷基部分，可舉例如直鏈狀 或具支鏈之碳數1〜10之烷基’更具體而言，可舉例如甲 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三 級丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基'壬 jt·'
基、癸基荨。二低級院基胺甲醯基的兩個低級烧基部分， 可為相同或相異。 低級烯基’可舉例如直鏈狀或具支鏈之碳數2〜丨〇之 烯基，更具體而言，可舉例如乙烯基、丙烯基、丨_丙烯基、 丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸 烯基等。 更具體而言， 、環庚基、環 環燒基’可舉例如碳數3〜8之環烷基， 可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基 辛基等。 芳烷基，可舉例如碳數7〜16之芳烷基，更具體而言， 可舉例如节基、苯乙基、苯丙基'苯丁基‘ =庚基、笨辛基、苯壬基、苯癸基、蔡曱基、；乙：己 :萘丁基、萘戊基、萘己基、蒽甲基、f乙基等。 可舉L香基，可舉例如碳數6〜14之芳香基，更具體而言， 舉：如苯基、萘基、Μ基、蒽基等。 分，：二族雜環基及脂肪族雜環幾基之脂肪族雜環基部 了舉例如含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之至少 26 200900402 1個原子之5員或6員之單環性脂肪族雜環基、3〜8員環 縮合之雙環或三環性之含有選自氮原子、氧原子及硫原子 中之至少1個原子之縮環性脂肪族雜環基等，更具體而言， 可舉例如氮丙啶基（aziridinyl)、氮丁啶基（azetidinyl)、吡 咯啶基（pyrrolidinyl)、N-哌啶基（piperidin〇)、哌啶基 (piperidinyl)、氮雜壞庚烧基（azepainyl)、1,2,5,6-四氫"比咬 基（1，2,5,6- tetrahydropyridyl)、咪唑啶基（imidazolidinyl)、 。比唑啶基（pyrazolidinyl)、哌嗪基（ρίρ6Ι·&ζίηγ1)、高哌嗪基 (homopiperazinyl)、吡唑啉基（pyraz〇iinyi)、環氧乙基 (oxiranyl)、四氫0夫喃基（tetrahydrofuranyl)、四氫-2Η-Π比喃 (tetrahydro-2H-pyranyl)、5,6-二氫-2H-吡喃（5,6-dihydro-2H-pyranyl)、噁唑唆基（oxazolidinyl)、N-嗎琳基 (morphlino)、嗎琳基（morphlinyl)、雀唑咬基 (thioxazolidinyl)、硫代嗎琳基（thiomorphinyl)、2Η-β惡唆基 (2H-oxazolyl)、2Η-°塞 π坐基（2H-thioxazolyl)、二氫 °引 β朵基 (dihydroindole)、二氫異吲哚基（dihydroisoindole)、二氫苯 并吱°南基（dihydrobenzofuranyl)、 苯并°米°坐°定基 (benzoimidazolidinyl) 、 二 氫 苯 并 °惡 α坐 基 (dihydrobenzoazolyl) 、 二 氫 苯 并 °塞 °坐 基 (dihydrobenzothioxazolyl)、苯二0惡琳基（benzodioxolinyl)、 四氫喧°林基（tetrahydroquinolyl)、四氳異喹琳基 (tetrahydroisoquinolyl)、二氫-2H- 口克基（dihydro-2H-chromanyl)、二氳-1H- 口克基（dihydro-lH-chromanyl)、二 氫-2H-硫代 口克基（dihydro-2H-thiochromanyl)、二敷-1H- 27 200900402 硫代口克基（dihydro-1 H-thiochromanyl)、四氫啥σ惡琳基 (tetrahydroquinoxalinyl) 、 四氫0i: 。坐琳基 (tetrahydroazolinyl)、 二 氫 苯 并 二 σ惡 烧 基 (dihydrobenzodioxanyl)等。 芳香族雜環基，可舉例如含有選自氮原子、氧原子及 硫原子中之至少1個原子之5員或6員之單環性芳香族雜 環基、3〜8員環縮合之雙環或三環性之含有選自氮原子、 氧原子及硫原子中之至少1個原子之縮環性芳香族雜環基 等，更具體而言，可舉例如吱喃基（furyl)、°塞吩基（thienyl)、 °比 口各基（pyrrolyl)、味 β坐基（imidazolyl)、°比 α坐基（pyrazolyl)、 °惡 α坐基（oxazolyl)、異 °惡 °坐基（isoxazolyl)、°惡二 π坐基 (oxadiazolyl)、°塞0坐基（thiazolyl)、異嗟0坐基（isothiazolyl)、 0塞二唾基（thidiazolyl)、三 β坐基（triazolyl)、四峻基 (tetrazolyl)、α比咬基（pyridyl)、璉°秦基（pyridazinyl)、°密〇定 基（pyrimidinyl)、口比嗪基（pyrazinyl)、三嗪基（triazinyl)、 苯并 π夫喃基（benzofuranyl)、苯并嗟吩基（benzothiophenyl)、 苯并 °惡 °坐基（benzoxazolyl)、苯并 °塞。坐基（benzothiazolyl)、 異 0引 α朵基（isoindolyl)、n引 α朵基（indolyl)、°引唾基（indazolyl)、 苯并 ΰ米 °坐基 （benzoimidazolyl)、 苯并三 °坐基 (benzotriazolyl)、°惡 α坐并鳴 σ定基（oxazolopyrimidinyl)、°塞 π坐并°密π定基（thiazolopyrimidinyl)、D比咯并D比咬基 (pyrropyrimidinyl)、σ比咯并0密0定基（pyrropyrimidinyl)、口米 °圭并°比α定基（imidazopyridinyl)、嗓呤基（purinyl)、喧琳基 (quinolinyl)、異 B奎琳基（isoquinolinyl)、°曾琳基（cinnolinyl)、 28 200900402 呔嗪基（phthaUzinyi)、喹唑啉基（quin〇az〇Unyn、喹啦啉旯 (qUin〇Xalinyl)、口 奈啶基（naphthyridinyi)等。 ’议 土
與相鄰之氮原子合併形成之含氮雜環基，可舉例 少^-個氮原子之5以6 M之單環性雜環基（該單環性 雜壤基’亦可含有其他之氮原子、氧原子或硫原子）U 員《合之雙環或三環性之含有至少1個氣原子之縮環性 雜環基（該縮環性雜環基，亦可含有其他之氮原子 '氧原 子或硫原子）f，更具體而言，可舉例如氮丙咬基、氮; 咬基…比洛唆基、Ν·η底咬基、氮雜環庚烧基…比哈基、咪 唑啶基"米唑基、吡唑啶&、吡唑啉基、β比唑基、哌嗪基:、 高派嗪基n絲、2H_t坐基"塞㈣基、 二嗎琳基、硫代嗎琳基、二氫十朵基、二氯異n引絲、吲 «木基、異吲哚基、四氫喹啉基、四氳異喹啉基、二氫苯并 噁唑基、二氫苯并噻唑基、苯并咪唑啶基、苯并咪唑基、 一氫吲唑基（dihydroindazolyl)、吲唑基、苯并***基、吡 咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡啶基、嘌呤基等。 鹵素，係指氟、氯、溴、蛾各原子之意。 ^亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級 烯基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦可具有取代基之 低級烷基磺醯基、亦可具有取代基之低級烷醢氧基、亦可 具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之低級烷氧基 %基、亦可具有取代基之低級烷基胺甲醯基及亦可具有取 代基之二低級烷基胺甲醯基中之取代基，可為相同或相 異’可舉例如選自取代數1〜3之 29 200900402 齒素、备基、石夤酿基、硝其
巧I、鼠基、胺甲酿基、C 環烷基、脂肪族雜環基、芳香族雜環基、 Μ
Cmq烷氧基、c3.8環烷氣基、 ^ # w 、-丨4方氧基、C7.16芳烷 氧基、C2.„烷醯氧基、C7.15芳酿n ^ ^ 孔丞 ^丨.10烷基磺醯基、 —NRXRY (式中’ RX及RY矣 表不相同或相異之氫原子、
Cl-1G烷基、C3_8環烷基、％芳香基、芳香族雜環基、c7 (
16芳烧基、c2.n烧醯基、c7_i5芳醯基、u氧基幾基或 C7-I6 芳烷氧基羰基）、 C2-"烷醯基、C7“5芳醯基、Ci iQ烷氧基羰基、c^4芳 乳基碳基、Cm。烧基胺甲酸基、二Ci i。烧基胺曱酿基等 所構成群中之取代基。 亦可具有取代基之芳基、亦可具有取代基之芳烷基及 亦可具有取代基之芳香族雜環基中之取代基，可為相同或 相異’可舉例如選自取代數1〜3之 齒素、羥基、磺醯基、硝基、氰基、胺甲醯基、q μ 烧基—氟曱基、C3.8環烧基、Ce_14芳香基、脂肪族雜環 基、芳香族雜環基、CN1◦烷氧基、C3-8環烷氧基、c614芳 氧基、C^6芳烷氧基、c2_u烷醯氧基、C7-15芳醯氧基、Γ 1-10 烷基磺醯基、—NRxRY (式中，Rx及RY表示相同或相異 之氮原子、C^o烷基、C：3 — 8環烷基、CVh芳基、芳香族雜 環基、c7-16芳烷基、〇2-11烷醯基、c7.15芳醯基、C11()烷氧 基m基或C7-16芳烷氧基羰基）、 G-u烷醯基、<：7」5芳醯基、Cm。烷氧基羰基、公 6 - 1 4 方 氧基幾基、C1_10烷基胺曱醯基、二C1_10烷基胺甲醯基等 30 200900402 所構成群中之取代基。 ㈤亦可”有取代基之環烷基、亦可具有取代基之脂肪族 、裒土 ’亦卩具有#代基之脂肪族雜環幾基及亦可具有取 代基之與相鄰之氮原子合併形成之含氮雜環基中之取代 基’可為相同或相異，可舉例如選自取代數η之 側氧基、齒素、經基、石黃醯基、罐基、氰基、胺曱醯 基c丨-1G烷基、三氟甲基、C3·8環烷基、C614芳香基、脂 f 肪族雜環基、芳香族雜環基、 ^ Cl-10烷氧基、Cw環烷氧基、c6_14芳氧基、c7丨6芳烷 氧基、C2·"烷醯氧基、C7·〗5芳醯氧基、Cm。烷基磺醯基、 NR RY (式中，Rx及RY表示相同或相異之氫原子、 C^Q烷基、（：3_8環烷基、C6-M芳香基、芳香族雜環基、c7. 丨6方烷基、C2_u烷醯基、（：7_丨5芳醯基、Ci iQ烷氧基羰基或 〇7-16芳烷氧基羰基）、 C2_"烷醯基、Cw5芳醯基、c丨丨❶烷氧基羰基、c614芳 ( 氧基羰基、C^o烷基胺甲醯基、二（^.^烷基胺甲醯基等 所構成群甲之取代基。 此處所示之Ci.,0烷基以及cK1()烷氧基、c2 n烷醯氧 基、CN1Q烷基磺醯基、（^⑴烷醯基、Ci iG烷氧基羰基、 燒基胺甲醯基及二（^_10烧基胺甲醯基中之cl i〇烧基部分， 可例示如上述低級烷基之例示中所舉出之基。二C〗烧基 胺曱醯基中之2個烷基可為相同或相異。 C；}·8壤烧基及cs_8環烧氧基之環烧基部分，可例示如 上述環烷基之例示中所舉出之基。 31 200900402 产Ce·14芳香基以及C6-14芳氧基、C'7_"芳醯基、C7_〗5芳 i氧基及（：6·Μ芳氧基羰基之芳香基部分，可例示如上述芳 香基之例示中所舉出之基。 7-!6芳烷基以及（：7_10芳烷氧基及c7·,6芳烷氧基羰基 之C7-l6芳烷基部分，可例示如上述芳烷基之例示中所舉出 之基。 月曰肪族雜環基、芳香族雜環基及鹵素分別可例示如 f 上述脂肪族雜環基、上述芳香族雜環基及上述齒素之例示 中所舉出之基。 化合物（I)及（IA)，以上述之（6)〜（13)所記載之化合物較 仫，更具體而言，較佳為通式（IA_A)或（IA_B)所表示之化 合物，
(IA-A) (IA-B ) (式中，D表示CH或N，Rix表示Cl_6烷基、C38環 炫基或C!_6烧氧基’ R6X表示氫原子、鹵素、三氟甲基、 或C〗.6烷基’ RU表示氳原子、鹵素、或C16烷基，γΧ表 示ch2ch2、ch2o、OCH2, 表示氫原子或Ci 6烷基， Ax表示下述式（b2)或（b3))。 32 200900402
(b2 ) ( b3) 更佳為通式（IA-C)或（IA-D)所表示之化合物。
(式中，D、Rix、、R7x、γχ、R13X 及 a: 分別與 上述同義） 及（IA-D) 又，最佳為化合物（IA_A)、（IA_B)、（ia_c) 之各基， D，為CH或N。 、環丁基、 更佳為乙 溴原子、 氯原子、 溴原子 π R〗x，較佳為例如甲基、乙基、丙基、環丙基 環戊基、環己基、f氧基、乙氧基、丙氧基等 基、丙基、環丙基、乙氧基等。 R ’較佳為例如氫原子、氟原子、氯原子、 T基、乙基、丙基、異丙基等，更佳為氫原子、 甲基等，最佳為氯原子、甲基等。 R7X’較佳為例如氫原子、氣原子、氯原子…于 甲基、乙基、丙基、異丙其 ， & 、’、 X '、 土等更佳為氧原子、甲基等。 YX，較佳為例如CH2CH2或ch2o等。 R13X’較佳為例如q炫基等，更佳為甲基、乙基、 33 200900402 丙基等’最佳為甲基等。 AX，較佳為例如上述式（b3)。 化合物（I)及（IA)之藥學上所容許之鹽，包含例如藥學 上所谷终之酸加成鹽、金屬鹽、銨鹽、有機胺加成鹽、胺 基酸加成鹽等。化合物⑴及（IA)之藥學上所容許之酸加成 鹽’可舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸 鹽等無機酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、 檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽等有機酸鹽等，藥學上所 容許之金屬鹽，可舉例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鎂鹽、 鈣鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、辞鹽等，藥學上所容許之銨 鹽，可舉例如銨、四甲基銨等之鹽，藥學上所容許之有機 胺加成鹽，可舉例如嗎啉、哌啶等之加成鹽，藥學上所容 許之胺基酸加成鹽’可舉例如離胺酸、甘胺酸、***酸、 天冬胺酸、麩醯胺酸等之加成鹽。 接著，說明化合物（I)之製造方法。 又，以下所示之製造方法中，當所定義之基於該製造 法之條件下變化、或無法適當實施該製造法時，藉由以有 機化學合成常用之保護基之導入及除去方法[例如，
Protective Groups in Organic Synthesis，third edition , T W
Creene，John Wiley&Sons Inc· 1999 等所記載之方法]等， 可製造目的化合物。又，亦可視需要改變取代基導入等之 反應製成的順序。 製造法1 化合物（I)之中，A為下述式（bl)或（b2) 34 200900402 一 COOH (b1 )
(b2) 號 5物，可以周知之方法（例如 --- j 寸；pj g 曰本特開平7-61983等）、或根據其 』 製造法2 2526005 造。 化合物（I)之中，z R17分別與上述同義） - Z2 為 N— cr16r17 (式中，r16 及 A 為下述式（b2)、（b3)、（Μ)或（b5)
以下之製程製造 之化合物（la)〜(Id)，可根據 35 200900402 R1
(Id) (Ic) [式中，Rl、R2、R3、R4、R5、R16、R17、Ql — Q2_ q3 及y分別與上述同義，xa表示氯原子、溴原子、碘原子、 三氟甲石黃臨氧基、曱績酷氧基、苯績酿氧基、對甲苯石黃醯 氧基等之脫離基或下述式
Ra —N+-Rb Rc X- (式中，X表示氯原子 '溴原子、碘原子、三氟甲磺 36 200900402 氧基曱石尹'酿氧基、苯績酸氧基、對甲苯石黃酿氧基等， 表丁 Cwq烷基、烯基、苯基或苄基，…及表示 相同或相異之Ci，烷基或C"環烷基，或者，Rb與RC與 相鄰之見原子合併形成含氮雜環基）所表示之基]。 製程1 化σ物（ΙΠ) ’可藉由將化合物（Ila)與1當量〜5當量之 化^物（IIb)，依需要於1當量〜大量過剩之驗的存在下， f ;d中卩20 C與所使用溶劑之彿點之間的溫度，反 應5分鐘〜12〇小時來製得。 尸驗，可舉例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸經、碳酸絶、碳 酸氫鈉、碳酸齑細、山 社 ^ 虱鉀奴酸虱鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫 ，化鐘f氧基納、乙氧基鉀、三級丁氧基鉀、氫化納、 A化鉀、丁基鐘、鐘雙三甲基㈣基醯胺、鈉雙三甲基石夕 烧基酿胺、三乙胺、二異丙基乙胺、三丁胺、二環己基甲 等冷別，可舉例如二甲基甲酿胺⑺、^ _A)、n-甲基W，MP)、二甲基亞卿ms〇): 四氫呋喃（THF)、乙赔、s ^社 合使用。 乙腈異丙料，料可單獨使用或混 此處’化合物（IIa)可以日本專利第2526005號、日本 特開平广61983等所記载之方法製得，化合物⑽)可藉周 法（例如美國專利第5332?44號、歐洲專利第4〇〇835 日本特開平5_783228等）' 或根據其之方法製得。 製程2 化口物（IV)，可藉由將製程1所得之化合物（111)與〗 37 200900402 當量〜大量過剩之化合物（IIIa)、A i當量〜大量過剩之氯化 合物鹽，力1當量〜大量過剩之酸的存在下，於溶劑中或 無溶劑H〇C與所使用溶劑之沸點之間的溫度，反應 5分鐘〜72小時來製得。 氰化物鹽’可舉例如氰化納、氰化鉀等。酸，可舉例 如乙酸、三氟乙酸等。溶劑’可舉例如二氯乙烷、二噁烷、 THF、乙醇等，該等可單獨使用或混合使用。 此處，化合物（nia)可以市售品取得。 製程3 θ化合物㈣’可藉由將製程2所得之化合物（ιν)與丨當 量〜10當量之疊氣化鈉，於i t量〜大量過剩之弱酸的^ 下，於溶财，以-抓與所使用溶劑之沸點之間的溫度， 反應5分鐘〜120小時來製得。
弱酸，可舉例如氯化錄 舉例如 DMF、DMA ' NMP、 混合使用。 、二乙胺鹽酸鹽等。溶劑，可 DMSO等，該等可單獨使用或 木曰 °」錯由町儿甘物（1¥)與i 虽I〜10當量之疊氮化鈉，於 .^ λ 、山01〜1()當量之添加劑的存 在下，於溶劑中，以—1〇〇c盥 ，、所使用洛劑之沸點之間的溫 度，反應1小時〜120小時來製得。 添加劑’可舉例如氣化三 _.^ 錫、虱化二甲基錫、二 丁基氧化錫等。溶劑，可舉例 J平例如甲苯、二甲笨耸， 單獨使用或混合使用。 等邊等可 製程4 38 200900402 之製程製造。
化合物（lb)，可使用製程2所得之化合物（IV)，依以下 〇
(lb-2) (lb-1)
〔式中，R1、R2、R3、R4、r5、r16、r17q1q2 — 及Y分別與上述同義，…表示甲基、乙基、丙基、苯基 製程4-1 化合物（〜1)，可藉由將化合物（IV)、與i #量〜大量 過剩之經基胺，於溶齋|中，〇Λ〇 . 中乂 — 2 0 c與所使用溶劑之沸點 之間的'皿度，反應5分鐘〜120小時來製得。 羥基胺，可使用例如鹽酸羥基胺等無機酸鹽，於該場 合，較佳為使等量程度之甲氧基納等驗共存。溶劑，可舉 例如甲醇、乙醇、DMF、DMA、DMSO等，該等可單獨使 用或混合使用。 製程4-2 ^物（化2)，可藉由將製程4-1所得之化合物（Ib-Ι)、 田量大量過剩之氯碳酸酯，於1當量〜大量過剩之驗 39 200900402 的存在下於★劑中’以—2(rc與所使用溶劑之沸點之間 的溫度，反應5分鐘〜72小時而製得。 氯碳酸醋，可舉例如急；s j刘虱奴酸曱酯、氯碳酸乙酯、氯碳 酸丙酉旨、氯碳酸苯醋等。驗，可舉例如三乙胺“比咬、心 二甲基胺基°比咬CAP)、氫氧化納、氫化鈉、三級丁氧基 斜、曱氧基納等。溶劑，可舉例如THF、DMF、DMA、甲 苯、二曱苯等，該等可單獨使用或混合使用。 f 製程4-3 化合物(Ib)’可藉由將該製程Η所得之化合物㈣， 於溶劑中，於視需要夕g 祝4要之觸媒量〜1()當量之鹼的存在下，以 —2 0 °C與所使用溶劑之洮 弗點之間的溫度，反應5分鐘〜72 小時而製得。 鹼，可舉例如氫轰各 卜 乳化鈉、氫化鈉、三級丁氧基鉀、甲 氧基納等。溶劑’可舉例如挪、卿、難、甲苯、二 甲苯等，該等可單獨使用或混合使用。 上述製程4-1〜 c. ，亦可不將生成物分離，藉由繼續 於反應液中添加試藥而連續地進行。 製程5 化合物（Ic)，可进山.. .+, ^ 藉由將由化合物（IV)與上述製程4-1同 樣地製传之化合物 .,^ ^ ^ )、與1當量〜大量過剩之N，N，-硫 代叛基一咪唑，於 卷旦 田里〜大量過剩之驗的存在下，於溶 劑中，以—20。(：與所 ,v4t 72 , 使用洛劑之沸點之間的溫度，反應5 刀釦〜72小時而製得。 驗 ’可舉例如 乙胺 、吼啶、DMAP、二吖雙環十一 40 200900402 可舉例如THF、 酮等’該等可單 烯（diazabicycloundecene，DBU)等。溶劑， I，4-二噁烷、二氣甲烷、氯仿、乙腈、丙 獨使用或混合使用。 製程6 化合物（Id)，可藉由將由化合物（IV)與上述製程4丄同 樣地製得之化合物叫）、與1當量〜大量過剩之N，N，-硫 代幾基二㈣’於i當量〜大量過剩之路易斯酸的存在下， 於溶劑中，以與所使用溶劑之沸點之間的溫度，反 應5分鐘〜72小時而製得。 —路易斯酸’可舉例如三氟化爛二乙趟錯合物、氯化錫、 虱化鋅、矽膠等。溶劑’可舉例如thf、丨，4_二噁烷、二 ^甲燒、氣仿、甲醇、乙醇等，該等可單獨使合: 製造法3 化合物（III)，亦可依以下之製程製造。
(式中，R1 與上述同義）。 R2 ' R3 ' R4 ^ R5 Λ Ql__ Q2_ Q3及Y分別 製程7 41 200900402 化合物（111)，可藉由將化合物（lie)與1當量〜5當量之 =物（iib) ’於！當量〜大量過剩之縮合劑、及視需要之1 。田里〜大里過剩之膦化合物的存在下，於溶劑中以— C ”所使用办劑之沸點之間的溫度，反應$分鐘〜72小 而製得。 · 縮合劑，可舉例如偶氮二缓酸二乙醋、偶氣二叛酸里 丙醋、偶氮二緩酸二(三級丁醋)、（氰基亞甲基)三甲基磷雜 f 壞戍烧、（氰基亞甲基）三丁基鱗雜環戊烧等。膦化合物， 可舉例如三苯基膦、三丁基膦、聚合物載持三苯基膦等。 溶劑，可舉例如THF、DMF、二氯甲烧、乙猜等，該等可 單獨使用或混合使用。 、又// 一方法，化合物（m)，亦可藉由將化合物（ΠΟ 2 1當量〜大量過剩之齒素化劑的存在下，；^溶劑中或無 〜1 ’以—20。。與所使用溶劑之沸點之 ::鐘^小時後，接著與製造法2之製程1以同樣的方法
鹵素化劑，可舉例如亞硫醯氯；三溴化磷；三苯基膦、 ’甲基比啶及四氯化碳之組合；三苯基膦、二甲基 m四演化碳之組合；甲續醯氯及氯化鐘之組合、甲續 酿f及漠切之組合等。溶劑，可舉例如THF、DMF、DMA、 乳甲院、一氯乙院、乙腈等，該等可單獨使用或混合使 此處 而製得。 化合物（IIC)，可依日本專利第2526005號公報 42 200900402 製造法4 化 〇 物（1)中，A 為下述式（bl)、（b2)、（b3)、（b4)或（b5)、 COOH (b1) N-N (b2)
(b3) (b4) isrs (b5) Z1 - z2 為 C = 13 ,, K (式中’ R13與上述同義）之化合物 (le)，可依以下之製程數造。 R1
式中’ Χ<：與上述Xa為相同意義或表示羥基，Ri、r2、 R3、R4、R5、Ri3、 K Q — Q ~ Q3及Υ分別與上述同義，Αι 表示上述式（bl)〜（b5)之任一所表示之基）。 製程8 化合物（VI)，可使用化合物（V)及化合物（lib)，與製造 法1所記載之周知之方法、製造法2之製程丨或製造法3 43 200900402 以同樣方式製得。 此處，化合物（v)可藉日本專利第2526005號等所記 之方法而製得。 製程9 化合物（Ie)，可使用製程8所得之化合物（VI)，與製造 去1所§己載之周知之方法、製造法2之製程3〜6以同樣方 式製得。 f 製造法5 乂 化合物（1)中，Z1— Z2 為 CH — CR14R15 (式中，R14 及 另J /、上述同義）之化合物（If)，可依以下之製程製得。
(VIII )
(式中，Xc、Ri、R2、R3、r4、r5、r14、r15、Ql _ q2 Q3、y及a1分別與上述同義）。 製程10 化σ物（VIII) ’可使用化合物（VII)及化合物（nb)，與 44 200900402 製造法1所記載之周知> + I 之方法、製造法2之製程1或製造 法3以同樣方式製得。 此處化口物（vii)可藉日本專利第2526〇〇5號等所記 載之方法而製得。 製程11 化合物（if)，可你用制加 便用製私！〇所得之化合物（VIII)，與製 造法1所記載之周知之古 <方法、製造法2之製程3〜6以同樣 / 方式製得。 製造法6 化合物（I)中，A為 (式中，R18與上述同義）。 之化合物（Ih)可依以下之製程製得 R1 N 人 N-CH)=( R2 R3 2Λοη owo H2N-S-R18 (VII) 工程1 2 (Ig) Ο 〇2
(式中 ’ Rl、R2、R3、R4、R5、R18、Q1- Q2_ Q3、ζ1 —Ζ2及Υ分別與上述同義）。 製程12 45 200900402 化合物（ih)，可藉由將製造法丨所得之化合物（ig)，以 1〜5〇當量之羧酸活化劑處理後，於U0當量之鹼的存在 下，與1〜50當量之化合物（VII)，於溶劑中，以—2〇它與 所使用溶劑之沸點之間的溫度，反應5分鐘〜72小時而製 得。 羧酸活化劑，可舉例如Ν，Ν，-羰基二咪唑（(：1)1)、 二曱基胺基丙基）-3-乙基碳二醯亞胺（EDCI)或其之鹽酸 ， 鹽、二環己基碳二醯亞胺（DCC)等。溶劑，可舉例如二氯 甲烷、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、THF、二噁烷、dmf、 nmp等，該等可單獨使用或混合使用。鹼，可舉例如dbu、 三乙胺、DMAP、N，N-二甲基苯胺、吡啶、N_甲基嗎啉等。 又，化合物（VII)亦可以市售品取得。 化合物（I)中之 R1、R2、R3、R4、R5、zl、Z2、A 及 γ 所含之官能基之更換，亦可依周知之方法[例如， Comprehensive Organic Transformations 2nd edition - R.C. 、 Larock , Vch Verlagsgesellschaft Mbh(1999)等所記載之方 法]或根據該等進行。 上述各製造法中之中間體及目地化合物’可以有機合 成化學中常用之分離精製法，例如過濾、萃取、洗淨、乾 燥、濃縮、再結晶、各種層析等分離精製。又，中間體， 亦可不需特別的精製而供給至接下來的反應。 化合物⑴及（IA)之中，亦有可存在幾合異構物、光學 異構物等立體異構物、互變異構物等者，本發明，含該等 而包含所有可能之異構物及該等之混合物。 46 200900402 當欲取得化合物⑴或（ΙΑ)之鹽時，當可以睡 到化合物（I)或（ΙΑ)時直接精製即可，而當以游雜 于 将離的形式得 到時’可將化合物（I)或（IA)溶解或懸浮於適當之 田〈溶劑，藉 由加入酸或鹼使其形成鹽，再分離、精製。 又，化合物⑴及（IA)以及其之藥學上所容許之鹽，亦 有與水或各種溶劑之加成物的形態存在，該等加成物亦包 含於本發明中。 將藉本發明所得之化合物⑴之具體例示於表丨〜表35。 惟，本發明之化合物並不限於該等。 47 200900402 第1表
実施例 番号 化合物 番号
W
A R16 1 2
ο
Η ο
Η 3
ο 5 ch3
Η Η Η 6
ο
Η 48 200900402 第2表
実施例 番号 化合物 番号
W
A 7 8
Η 9 10 11 12 13
〇
0
〇
〇
Η Η Η Η Η Η 49 200900402 第3表
実施例化合物 番习7 番习：
W
A 14 14
H 15 15
〇
H 16 16
17 IT 18 18
o
H 19 19 20 20 CH3
0
H CHs CIL· 0
CHs 50 200900402 第4表
実施例化合物 番号 番习7
W
A R16 21 21
hn-n CHs 22 22 ί
ch3 23 23
ch3
HN-M CE^CHs 24 24
Cl N、 HN-NA为 GH2CH2CH3 25 25
h3c.广 n〜ch3 HN淛
CHs 26 26 ch3
N/~^ J
HN-N CHs 27 27 H3c ch3
HN-W CHs 51 200900402 第5表
実施例化合物 #7? 番可
W
A E16 N、 rcH3 HN-W 28 28 H3c」 'Y〇^cH3 0 A：f 0¾
Chh
H
H
CtL· 0¾ 0¾ 52 200900402 第6表
Α人16 R1 W = μ丄μ— R2 (丨） 実施例化合物 •wg B TT7 Β 畨Η 畨 w
Rie 72 72 73 73 H3〇
N, hn-n ㈠体0¾
HN-N (+)体 CHs 74 74
H3C
N八NH ^ ㈠体0¾ 75 75
Cl
HsC 76 76 h3c 1 N CH: ch3 hn^n HN-N-A^ (+)体 CHs (-)体 ca 77 77
H3C CH,
N、^ Jl ^N-
HN-N (+)体 CHs 53 200900402 第7表
実施例化合物 番号 番号
W A E16
(―)体 CEb (+)体 CHb (-)体 CH3 (+)体 0¾ 54 200900402 第8表
TT? B wf B 番β 番写 29 30
Η f 31 32 33 ch3
ο
ο
ο
Η Η Η Η 34 34
ο
Η 55 200900402 実施例化合物 ttj a trf b
番考 番TJ
f 37 37 38 38 39 39 / i. 35 35 36 36
H
cf3 h3c
〇
o
41 41
H3C
〇
H
H
H
H CHs
H 56 200900402 第1 0表
g μ» t=> 番习^ 番开
CHs CH3 0¾ CHs CHs CHs 57 200900402 第1 1表
C3 wJ B 番习^ 番号 ch3
\ 48 48 ^ 11 h3c ν^ν^0Η3 49 49 50 50 51 51
52 52 53 53
ο ΗΝ·^ ο Ο ΗΝ-^ Ο ΗΝ-^ Ο Ο HN-^f•^ν° Η Η Η Η Η Η 58 200900402 第1 2表
実施例化合物 A R13 番号 番号
59 200900402 第1 3表
•no ea es 番号 番孖
第1 4表
60 200900402 第1 5表
-Mg-ca tij cs 番
CHs 0¾ CHs CHs CHb CHs 61 200900402 第1 6表
番π ί 88 88 89 89 90 90 91 91 92 92 93 93 94 94 \
CHs CHs CHb 0¾ 0¾ CHs CHs 62 200900402 第1 7表
jrf- g -«ο g 番习^ f
HN-N HN-N•Λ^ HN-NA:^ CHs CHs 0¾ CHs 0¾ CHs 63 200900402
第1 8表
64 200900402 第1 9表
trf B -rrf B 104 104 105 105 f CH3
106 106 107 107 108 108
109 109
ch3
H
H
H
H
H 0¾ 65 200900402 第2 0表
ττ9 Β tsa 番号 番号 110 110
111 111 /. 112 112
CH, Η 113 113
HN-W CHs CHb 0¾ CHs 114 114 115 115
ch3
HN-N CHb CHs 66 200900402 第2 1表
B — cs WT? 番开
67 200900402 第2 2表
^fg-ea -π? ca 番习· 番
119 119 ch3
120 120 ch3
H
H
H
o
H
H
H 68 200900402 第23表
番号 番巧7
125 125 f 126 126 CH3
127 127 128 128 129 129
O
0
H
H
H CHs CH5 CHs 69 200900402 第24表
-rr9 C3 ττΟ α 番号 130 130 131 131
132 132 133 133 134 134 135 135 136 136
CHs 0¾ 0¾ 0¾ CHs CHa HN^ 70 200900402 第2 5表
τΠ C3 α 番专 番π 137 137 138 138 139 139
140 140
CH3 CHs CHb CHs
71 200900402 第26表
番号 番号 141 141 CH3
142 142 143 143 144 144 145 145 146 146
〇
CH3 0¾ 0¾ CHs CHs CHb 72 200900402 第27表
TrV g -Wg α 番考 番 O 14? 147
0¾ 148 148 \ 149 149 CH3
HN-N
HN--N CHs 150 150
HN^ 0¾ 151 151 152 152 ch3
HN-W-A^ HN-NA》 CHb 0¾ 73 200900402 第2 8表
W R1 N人N- )={ R2 R3 参考例化合物 »T? P a 番巧· 番巧：
W
A
Rie H3c^ ch3
OH 〇、/η3 hn-m-人>
H
h3c-
HN-M HN^N入>
H
H 10 11 12
O HN-W人,&
HN-N a知 •产N
HN-N N
H
H
H 74 200900402 第2 9表
第3 ◦表
15 S15 h3c
ch3
HN-W
Η 75 200900402 第3 1表
参考例化合物 番番
W
A
Ris 16 S16 CH3
H f \
参考例 ft：合物 ττ9 a ττ·> ea 番号 番习7 17 S17
HN-N-Λ；"1
H 第3 3表
ch3 18 S18 1 X ；N H H3c n^n^ch3 . N 76 200900402 第3 4袠
接著’以試驗例具體說明代表化合物（I)之藥理作用。 試驗例1 :暫時地導入基因之PPARy之以轉錄活化分 析法（Transactivation assay)之ΡΡΑΙΙγ活化作用之探討 化合物⑴對ΡΡΑΙΙγ之致效活性，可藉使用酵母之轉錄 因子之GAL4之DNA結合區域與ρρΑΙΙγ配位子結合區域 所構成之嵌合核内受體之轉錄活化分析法測定。具體而 言，係以根據Lehmann等人之方法[J Biol Chem.，1995年， 第270卷，第12953頁]之下述方法，評價化合物（I)對ppaR/jt 之致效活性。 使用以裝入10容量/容量％胎牛血清（Invitrogen公 司）之達氏修正依氏培養基（Dulbecco’s modified Eagle's medium) ( Invitrogen 公司）所培養之 HEK293EBNA 細胞。 將上述密度為lxl 05個/mL之細胞播種30mL於10cm2培養 皿（岩城玻璃公司），培養隔夜。使用高效轉染試藥 (SuperFect Transfection Reagent) (QIAGEN 公司），將表 77 200900402 現融合人ΡΡΑΚ_γ配位子結合區域之1 74-475胺基酸與GAL4 之DNA結合區域之卜147胺基酸的GAL4-PPAR/y嵌合核 内受體之質體及表現GAL4對應性螢光素酶之報告質體以 4 : 1的比例暫時地導入細胞内。導入基因5小時後，將細 胞由培養孤剝離，於白色96孔盤（住友電木公司）之各 孔將密度為2χΐ〇4個/mL之剝離之細胞播種100 // L，培養 隔夜。除去培養基，添加以無血清之達氏修正依氏培養基 (Dulbecco's modified Eagle's medium)稀釋之各種濃度之化
f V 合物（1)100" L，於5%二氧化碳氣流下（5%C02)、以37°c 反應24小時。另一方面，作為陽性對照組，添加10 // mol/L 之比歐股林達松（卩丨〇呂1如；20116)1〇〇#1^，。於5%二氧化礙 氣流下（5%C〇2)、以37。(：反應24小時。將作為螢光素酶基 貝之Steady-Gl0 ( pr〇mega公司）添加100"L於各孔，授 掉均勻。立即使用TopCount NTX ( Packard公司）測定螢 光素酶所致之化學發光。 [. 化合物⑴對PPAR/y之致效活性（活性率（％))，係以 將添加比歐股林達松1 〇 # mol/L時之致效活性作為1 〇〇%時 之相對活性，而根據以下之式計算出。 活性率(。/。) =_(化合物(I)添加時之發光強度)-(化合物(I)無添加時之發光強度） 〉 (添加比歐股林達松ΙΟ/ΛηοΙ/L時之發光強度）-(化合物(I)無添加時之發光強度）> 78 200900402 【表35】 化合物編號 EC5Q 值(nmol/L) 化合物編號 EC50 值(11111〇1/1^) 6 97 18 48 22 1002 25 233 28 325 29 326 33 103 37 415 42 1018 44 784 45 1091 47 1935 51 94 57 440 62 251 64 73 S13 4564 S14 4130 S15 1246 S16 305 S17 1290 70 53 71 235 83 342 86 323 91 1524 95 527 100 1021 106 310 112 1130 118 348 124 320 129 611 137 1837 138 550 146 336 147 226 由上述知結果，可確認本發明之化合物（I)及（ΙΑ)以及 其之藥學上所容許之鹽，具有ΡΡΑΙΙγ致效活性。因此，本 79 200900402 發明之化合物⑴及(ΙΑ)以及其 待作為例如第2型糖屁广 予上所容許之鹽，可期 弟2型糖尿病、葡萄糖耐受不声 性症候群、高域、高血脂症 不良、胰島素阻抗 肥胖症、高_ 甘^ =症候群、内臟肥胖、 巧二酸甘油g曰血症、炎柹 異位性古倉* t B 皮膚疾病（例如，乾癖、 疾二 性皮膚炎、曰光性皮膚炎等）、炎性 ，風濕性關節炎、料性 子玄肉贈* ΛΛ、 7人兄陰民疾病、 Ί 5增生性疾病（例如，粥狀動脈硬化症、 :乍、再狹窄症等）、炎性神經精神疾病（例如，多 厂硬化症等）、神經退化性神經精神疾病（例如，阿兹 海默症、帕金森氏症等）等之治療及/或預防劑，特別是第 2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、姨島素阻抗性症候群、高 血I、N血脂症、代謝症候群、内臟肥胖、肥胖症、高三 酸甘油酯血症等之治療及/或預防劑。 試驗例2 :人類血管緊縮素η第丨型受體結合試驗 將強制表現人類血管緊縮素π第1型受體之CH〇細 胞之質膜部分（membrane fraction) (PerkinElmer 公司）以 刀析緩衝液（50mmol/L tris(hydroxymethyl)amin〇methane、 5mmol/L MgCl2 ' lmmol/L ethylenediamine-N,N,N,3N,- tetraacetic acid、及0.1重量/容量〇/〇之牛血清白蛋白（生化 學工業公司；pH 7_4))稀釋128倍使用於以下之實驗。 將所調製之細胞膜1 5〇 # L ( 2_ 1 # g蛋白質）、200pm〇l/L 之[125I]-jk管緊縮素 ii( Am er sham Bioscience 公司）i〇# l、 及各種濃度之化合物（I)溶液10 A L加入聚丙烯試管（Assist 公司）。以37。(：反應60分鐘後，於經〇·3容量/容量％聚 200900402 乙亞胺處理之GF/C玻璃過濾器（Waltman公司）上使用 細胞收集器M-MCBlunden公司）抽氣過濾以使反應停止。 之後，將過遽器以洗淨緩衝液（5〇mm〇1/L triS(hydr〇Xymethyl)amin〇methane ; pH 7 4) 5〇〇"L 洗淨 9 次。接著，將過濾器移至聚丙烯試管使用自動γ計數器科 普拉（COBRA) ( Packard公司）測定放射活性。
化合物⑴對於血管緊縮素„與人類血管緊縮素π 型觉體之結合的結合阻礙率（％)係根據以下之式計算 姑厶呷珥乎⑽_總結合量一(化合物①添加時$結合晉、 總結合量-非特異Xl0° 總結合量，係指化合物（I)無存在下之卜叫卜血管緊縮 素II結合放射量，化合物⑴添加時之結合量，係指化合物 (I)存在下之[1251]-血管緊縮素II結合放射量，非特異之結 合i，係指取代化合物（I)而添加未標示之血管緊縮素Η (胜 肽研究所）ΙΟ/zmol/L時之[1251]-血管緊縮素π結合放射 量° 由各結合阻礙率’計鼻出阻礙結合5 〇 %時之濃度作為 IC5。值，以 Clleng-prus0ff 之式（Bi〇cheniPharmac〇1，1973 年，22卷，p.3 099 )求出結合阻礙常數（Ki)。化合物6、22、 25 、 29 、 45 、 42 、 47 、 44 、 62 、 64 、 S13 、 83 、 95 、 137 、 138、139、146、147 等係顯示 1 〇nmol/L 以下之 Ki 值。 由以上’可確認化合物⑴及（IA) ’可有力地阻礙血管 緊縮素II對於人類血管緊縮素II第丨型受體之結合。亦即， 本發明之化合物（I)及（IA)以及其之樂學上所容許之鹽，具 81 200900402 有血官緊縮素11第1型受體拮抗作用，可细 化、高血屢、心臟病、腦 了期待作為動脈硬 之疾病之治療及/或預防劑。疾病等循環器官疾病等 試驗例3··於糖尿病小氣之 於自發性第2型糖尿病模式之 合物⑴以—…量!天二 二天支於對照組’投予溶劑(〇_5%甲基纖維素溶液)。 = =，：定血漿中之葡萄糖及三酸甘油脂。統二 有;義係―，"檢定檢測，一 =酸=之:Γ化Γ(Ι)可顯著地抑制血清葡萄糖及 一…月曰之增加，化合物⑴，於本試驗之 具有血糖降低作用及脂質降低作用。 / 、工 °式驗例4第2型糖尿病大鼠之葡萄接+ 一 島素阻抗性改善作帛 '之葡萄糖耐党不良及胰 於第2型糖尿病之Zuck 3一之用量i…、反覆:胖大"，將試驗化合物以 同樣地投予溶劑（05%甲臭纖：口投予4周。於對照組， 實施以下所示…素:液)。投予4周後， 中之胰島素值。 ㈣食下測疋血漿 經口糖負荷試驗：將大鼠斷食_夜後， 量經口投予葡萄糖溶液。於葡萄糖 二之 分鐘及120分鐘後，由大鼠尾靜脈取血，測」二、6〇 將數個本發明之化合物⑴作為上述之試驗化合物評價 82 200900402 的結果’ _化合物顯示㈣糖耐受不良及騰島素阻抗性 改善作用。又’亦確認具有肥胖症之改善作用。 式驗例5尾部j衣帶充氣法（tail_cuffmeth〇d)之化合物 (I)之降壓作用之探討 使用18〜22周大之自發性高血壓大鼠（―― hypertensive rats，SHR)。 …於藥物投予前測定各大鼠之體重' 血壓及脈搏數，將 4等之值以使各群為相等程度的方式分群。將溶劑（ 甲基纖維素溶液）及試驗化合物，^次、反覆經口投 天⑨最後技予之約4〜9小時後，根據下述以非侵入 式的方式測定收縮壓及脈搏數。 血壓及脈搏數測定方法 將大氣置入圓筒型保定器，加溫至37t，於安靜狀態 ^吏用尾部環帶充氣法測定血壓及脈搏數。測定係使用非 ^入式A壓測定裳置（ps_6〇〇 、理研開發、東京），於 每個體測定血壓及脈搏數5 :欠，將其之平均值作為各個體 之值。 上述試驗之結果，確認化合物26、29、42、44、〇、 S13' 95、137、139等具有血壓降低作用。 試驗例6遙測法之化合物⑴之降壓作用之探討 ' 么欧馬血壓大鼠（sPontane〇usly hypertensive rats， / )之腹。卩大動脈置入遙測發報器，監測血壓及脈搏數。 進行4周以上之馴化飼育，僅使用確認有高血壓之個體於 式驗於藥物投予前以使各群大鼠之血壓及脈搏數為相等 83 200900402 程度的方式分群。將溶劑（0.5%甲基纖維素溶液）及試驗 化合物，1天1次、反覆經口投予4天。計算出於各投予 曰之24小時平均收縮壓、24小時平均舒張壓及24小時平 均脈搏數。 由上述試驗之結果，確認化合物22、25、29、42、44、 45 、 47 、 S13 、 S15 、 S16 、 71 、 86 、 95 、 1〇〇 、 118 、 124 、 129、137、138、146、147等具有血壓降低作用。 f \ 由以上之試驗結果，可確認本發明之化合物⑴及（ia) 以及其之藥學上所容許之鹽，具有ΡΡΑΚγ致效活性。並且， 該等進一步具有血管緊縮素II受體拮抗作用。因此，本發 明之化合物⑴及（ΙΑ)以及其之藥學上所容許之鹽，不^ ΡΡΑΙΙγ相關疾病，亦適用於血管緊縮素η受體相關疾病之 治療及/或預防，亦暗示其特別適用於ppARy與血管緊縮 素Π受體兩者相關疾病之治療及/或預防。亦即，本發明 之化合物⑴及（IA)以及其之藥學上所容許之鹽，可期^作 為例如第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗性症 候群、高企壓、高血脂症、代謝症候群、内臟肥胖、肥胖 症、面三酸甘油醋血症、炎性皮膚疾病（例 位性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、曰光性皮膚炎等） 病（例如，風濕性關節炎、潰癌性大腸炎工 宮内膜炎等）、增生,mu γ η 兄險氏病、子 -嫉m… 粥狀動脈硬化症、血 s 乍症等）、炎性神經精神疾病 夕 性硬化症等）、神經退化性、 ' 夕發 、I·生砷經精神疾病（ 默症、帕金森氏症等）動 了錄海 蜮病、腦中風、腎疾 84 200900402 病等循環器官疾病等之疾病之治療及/或預防劑，特別是第 2型糖，病1萄糖耐受不良、胰島素阻抗性症候群、高 血壓咼也月曰症、代謝症候群、内臟肥胖、肥胖症、古= 酸甘油酯血症等之治療及/或預防劑。 ， 已知高血壓患者中有約6〇%併發葡萄糖耐 2型糖尿病島素阻抗性），因此，本發明之化合物⑴ 及（IA)以及其之藥學上所容許之睫，转S1 別可期待作為併發 有咖耐受不良或第2型糖尿病（騰島素阻抗性）之言 療及7或預防劑，及具有葡萄糖耐受不良或第2型 糖尿病（胰島素阻抗性） 預防劑。 < 血壓之治療及/或 化合物（I)、（IA)或其之藥學上所容許之鹽， 接地單獨投予’但較佳為以提供作為平常 劑。又’該等醫藥製劑，可使用於動物或人。西樂裝 切明相關之醫藥製劑，可單獨地含有活性成分之化 。物（I)、（IA)或其之藥學上所容許之鹽，或含 其他用以治療之有效成分之 ::：思之 ^ M , J 入 3亥專醫藥製劑， 广舌性成分與藥學上所容許之—種或一種 (例如，磁· is激丨». 之載體 之技術領域中廣Α λ A 冋犯s，以製劑學 貝埤中廣為人知之任意方法製造。 W路I’ 佳為使用治療之際最具效 如經口投子、出右 e J舉例 又予或例如靜脈内等之非經口投予。 投予形態’可舉例如錠劑、注射針劑等。 經口投予，例如錢劑算， 4 了使用適當之乳糖等賦形劑、 85 200900402 殿粉等崩解劑、硬脂酸鎂等 劑等來製造。 鎮等H赵丙基纖維素等黏合 :經口投予，例如注射針劑等，可使用適當之鹽溶液、 葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合溶液等之稀釋劑或 溶劑等來製造。 寸蔣释剤a 化合物⑴、（IA)或其之藥學上所容許《鹽之投予量及 扠予-人數’依投予形態、患者之年齡、體重、欲 之性質、及嚴重产簟而π门 r 廒室度4而不同，於一般經口之情形，成人每 人以〇.〇H〇〇0mg、較佳為〇〇5〜1〇〇mg之範圍，工曰投予 1次至數次。靜脈内投予等之非經口投予之場合，成人每 人1日扠予1-人至數次0 001〜1〇〇〇11^、較佳為〇〇1〜1〇〇^呂。 然而，關於該等投予量及投予錄，會隨上述之各種條件 而更動。 本發明之ΡΡΑΙΙγ致效劑，顯示優異之ppARY相關疾 病（例如’第2型糖尿病 '葡萄糖耐受不良、胰島素阻抗 性症候群、高血壓、高血脂症、代謝症候群、内臟肥胖、 肥胖症、高三酸甘油酯血症等）之治療及/或預防效果，且 如上述亦可將化合物⑴或其之藥學上所容許之鹽與其之外 之一種或一種以上之其他醫藥成分組合使用。 可組合使用之其他醫藥成分，可舉例如維拉帕米 (verapamil)、地爾硫卓（dihiazem)、硝苯地平（nifedipine)、 乱風地平（amlodipine)、貝尼地平（benidipine)、尼卡地平 (nicardipine) > 尼伐地平（nilvadipine)、尼索地平 (nisoldipine)、尼群地平（nitrendipine)、尼莫地平 86 200900402 (nimodipine)、馬尼地平（manidipine)、苄普地爾（bepridii)、 巴尼地平（barrnidipine)、氟桂利嗪（flunarizine)、西尼地平 (cilnidipine)、拉西地平（iacidipine)、依福地平 (efonidipine)、非洛地平（fei〇dipine)、阿雷地平（aranidipine) 專妈通道阻斷劑；卡托普利（capt〇pril)、依拉普利 (enalapril)、阿拉普利（aiaceprii)、地拉普利（deiaprii)、西 拉普利（cilazapril)、賴諾普利（iisinopril)、貝那普利 (benazepril)、依米普利（imidapril)、替莫普利（temocapril)、 喹那普利（quinapril)、川哚普利（trandopril )、培哚普利 (perindopril)、福辛普利（fosinoprii)等ACE抑制劑；阿米 洛利（amiloride)、***（chlorothiazide)、苄噻嗪 (benzthiazide)、第庫那放（ticrynafan)、乙醯唑胺 (acetazolamide)、胺非林（aminophylline)、環嘆嗓 (cyclothiazide)、三氣嘆。秦（trichlormethiazide)、環戊。塞嗓 (cyclopenthiazide)、氫氯0塞0秦（hydrochlorothiazide)、甲氯 °塞 σ秦(methyclothiazide) 、 苄 氫氯0塞嗪 (benzylhydrochlorothiazide)、本福魯 °塞嗪（penfluthiazide)、 乙0塞嘻（ethiazide)、氳氟0塞嗪（hydroflumethiazide)、泊利0塞 口秦（polythiazide)、氣非那胺（clofenamide)、氣 °塞酮 (chlorthalidone)、環嗔唤（cyclothiazide)、苄氟 °塞嗪 (bendroflumethiazide)、美替克备（meticrane)、曲帕胺 (tripamide)、美托拉腙（metolazone)、吲達帕胺 (indapamide)、唾乙宗（quinethazone)、吱塞米（furosemide)、 布美他尼（bumetanide)、美呋西特（mefruside)、阿佐塞米 87 200900402 (azosemide)、利尿酸（ethacrynic acid)、利尿酸納、。比 σ各他 尼（piretanide)、螺内醋（spironolactone)、依普利酮 (eplerenone)、卡雷農酸卸（potassium canrenoate)、氨苯蝶 咬（triamterene)、卡培立肽（carperitide)等利尿劑；普萘洛 爾（propranolol)、吲 η朵洛爾（pindolol)、卡替洛爾（carteolol)、 阿替洛爾（atenolol)、波叫丨洛爾（bopindolol)、比索洛爾 (bisoprolol)、赛利洛爾（celiprolol)、替利洛爾（tilisolol)等 冷阻斷劑；0底°坐°秦（prazosin)、布那°坐°秦（bunazosin)、多沙 0坐嗓（doxazosin)、特拉 〇坐嗓（terazosin)、烏拉地爾（urapidil) 等之α阻斷劑；氨續洛爾（amosulalol)、卡維地洛 (carvedilol)、阿羅洛爾（arotinolol)等之α冷阻斷劑；胍那 苄（guanabenz)、可樂定（clonidine)、甲基多巴（methyldopa) 等之交感神經抑制劑；格列本脲（glibenclamide)、格列齊 特（gliclazide)、曱苯石黃丁脲（tolbutamide)、格列美脲 (glimepiride)等之橫醯尿素類藥劑；那格列萘（nateglinide)、 米格酸（mitiglinide)、瑞格列奈（repaglinide)等之速效型飯 f V 後降血糖藥；庫魯化錠（metformin)、丁福明（buformin)等 之雙胍類藥劑；n比格列酮（pioglitazone)、羅格列酮 (rosiglitazone)等之胰島素阻抗性改善劑；阿卡波糖 (acarbose)、伏格列波糖（voglibose)、米格列醇（miglitol)等 之α葡萄糖苷酶抑制劑；西他列汀（sitagliptin)、維達列汀 (vildagliptin)等之DPP-4抑制劑；升糖素類多肽（glucagon-like peptide)-l或其之類似體；胰島素；普伐他汀 (pravastatin)、辛伐他汀（simvastatin)、阿伐他、汀 88 200900402 (atorvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)、西立伐他汀 (cerivastatin)、匹伐他汀（pitavastatin)等之司他汀（statin)類 藥劑；依折麥布（ezetimibe)等之膽固醇吸收抑制劑；考來 烯胺（colestyramine)、考來替蘭（colestimide)等之陰離子交 換樹脂類；苯扎貝特（bezafibrate)、非諾貝特（fenofibrate)、 克利貝特（clinofibrate)、氯貝特（cl〇fibrate)等之纖維酸衍生 物（fibrates)類藥劑；生育醇菸鹼酸酯（tocopherol nicotinate)、戊四煙酯（niceritrol)、尼可莫爾（nicom〇i)等之 私驗酸類藥劑；普羅布考（probucol);二十碳五烯酸 (eicosapentaenoic acid)；多烯磷脂醯膽鹼 (polyenephosphatidylcholine);右旋糖酐硫酸酯鈉（s〇dium dextran sulfate);彈性蛋白酶（eiastase)等之藥劑。 當將化合物（I)或其之藥學上所容許之鹽與其他醫藥成 分組合使用時，可同時投予化合物⑴或其之藥學上所容許 之鹽與其他醫藥成分，亦可間隔時間分別投予。該等之投 予量，可根據臨床上所使用之投予量，視投予對象、投予 路徑、疾病、醫藥成分之組合來變動。 以下，以實施例及參考例更具體地說明本發明，但本 發明之範圍並不限於該等實施例。 又，實施例及參考例所使用之質子核磁共振光譜（lH NMR)，係以270MHz及300MHz所測定者，視化合物及 測定條件會有無法明確觀測交換性質子的情形。又，訊號 之多重性之標示係使用一般所使用者，br係指外觀上寬幅 的訊號。 89 200900402 : 2-乙基-4,6--甲且奸“， 一甲基苯并咪唑 於2,4-二甲基苯胺（〇Qls τ 、·918ηιί，7.42mmol)及丙酸酐
(6_0mL)之混合液中，於冰A 7下’以20分鐘滴入發煙硝酸 (1.2 5 mL，2 9 · 7 mm ο 1)。於；永、人 τ，故 令下攪拌1小時後，將水及乙 酸乙酯加入混合物中，進杆苴 订卒取。將有機層以飽和碳酸氫 鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨， 甲’以無水硫酸鎂乾燥後，進行 減壓濃縮。於殘渣加入乙酸r 0 Θ夂乙酯一己烷（1/1，24mL)，過濾 取得所析出之固體。將所得之阳胁& μ
丨付之固體溶解於甲醇（17mL)，於 10%!巴碳（448g)存在下，氫環境下，以室溫授摔丄小時。 將此口物過濾，將濾液減壓濃縮。冑殘渣溶解於乙酸 (14mL) ’於11〇°C授掉30分鐘。將混合物減壓濃縮後，以 氯仿稀釋，以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將 有機層以無水硫酸鎂乾燥，進行減壓濃縮。於殘渣加入乙 酸乙醋-己烧（1/5, 3GmL)，過濾、取得所析出之固體，藉此， 製得標記化合物（5 85mg，45%)。 H-NMR(CDC13, (5)： 1.42(t, J=7.7Hz, 3H), 2.42(s, 3H), 2.56(br s, 3H), 2.95(q, J=7.7Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 7.04(br s, 1H), 8.91(s, 1H). 皇考例2 : 2_乙氧基·5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶 混合 2,3-二胺基·4,6-二曱基吼啶（US5332744; 2.70g， 19.7mmol)及四乙氧甲烷（16.5mL，78.7mmol),於 155。(：攪 拌2小時。將混合物冷卻至室溫後’添加二異丙醚（3〇mL)， 並過渡取得所析出之固體，藉此，製得標記化合物（2 42g， 90 64%) ° 200900402 ESI-MS m/z 192(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, 5): 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.61(q, J=7.1Hz, 2H), 6.78(s, 1H), 13.42(s, 1H). 參考例3 : 2-乙基-5-曱基-7-三氟曱基-3H-咪唑[4,5-b] °比。定 將乙基丙酸亞胺基酯鹽酸鹽（1.37g, lO.Ommol)、胺基 乙腈鹽酸鹽（0.93层，10.〇111111〇1)、1，1，1-三氟-2,4-戊二酮 (3.64mL，30.0mmol)及異丙基乙胺（5.23mL, 30.0mmol)於 r"·. 1，2-二氯乙烧（50mL)中’於回流下，授拌4小時。於混合 物加入乙酸乙酯，以水及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鈉乾燥’並減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析（己烷/乙酸 乙酯=30/70 )進行精製，藉此，製得標記化合物（1〇7g， 47%) 〇 ESI — MS m/z '· 230(M+H)+; *H — NMR(CDC13 δ ): 1- 47(t, J=7.6Hz, 3H), 2.77(s, 3H), 3.09(q, J=7.6Hz5 2H), 7-31(s, 1H), 12.18(br s, 1H). 參考例4 ： 4-氟-7-曱基-2-丙基苯并咪唑 使用2-氟-5-甲基苯胺（3.75§，30.〇1111]1〇1)取代2,4-二甲 基苯胺’使用無水丁酸（19mL)取代無水丙酸，與參考例i 以同樣方式製得標記化合物（0.70g，12%)。 ESI-MS m/z： 193(M+H)+; !H - NMR(CDC13, 5): l 〇3(t, J=7.3Hz, 3H), 1.83-1.95(m, 2H), 2.48(br s, 3H), 2- 92(q, J=7.7Hz, 2H), 6.83(dd, 7=10.2, 8.0Hz, 1H ), 6.91(dd, ^=8.0, 5.0Hz, 1H ), 9.42(br s, 1H). 91 200900402
鲞！例5 : 5_甲基-2-丙基-7-三氟甲基-3H-咪唑[4,5-bJ °比°定 使用乙基丁酸亞胺基酯鹽酸鹽（758g，5 〇mm〇1)取代乙 基丙酸亞胺基酯鹽酸鹽，與參考例3以同樣方式製得標記 化合物（503g，41%)。 Ή - NMR(CDC13, δ)： 1.05(t, J=7.4Hz, 3H), 1.85- 1.96(m, 2H), 2.75(s, 3H), 3.02(t, J=7.8Hz, 2H), 7.32(br s, 1H), 11.52(s, 1H). 皇考例6 : (E)_2_(2·羥基甲基-10，11-二氫-511-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基）丙腈及（Z)-2-(2-羥基甲基-i〇，ii_二氫_5H_ 二苯并[a,d]亞環庚-5-基）丙腈 [製程1]將5_側氧-1〇，11·二氫_5H_二苯并[ad]環庚烷 -2-緩酉夂（日本專利第2526005號，I9.9g, 79mmol)及原甲酸 三乙酯（17.0mL，102mmol)溶解於乙醇（130mL)，加入濃硫 酸（1.68mL，3 2mmol) ’於回流下攪拌12小時。將混合物以 乙酸乙酯稀釋’將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥，並進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱 層析（己烷/乙酸乙酯=90/10 )進行精製，藉此，製得5-侧 氧-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烷-2-羧酸乙酯（20.8g, 94%) 〇 ESI-MS m/z ： 281(M+H)+; - NMR(CDC13,占）： 1.42(t, /=7.2Hz, 3H), 3.21-3.30(m, 4H), 4.40(q, J=7.2Hz, 2H), 7.24(d, J=7.5Hz, 1H ), 7.34(td, /=7.5, 1.3Hz, 1H ), 7.46(td, J=7.5, 1.5Hz, 1H ), 7.92-8.04(m, 4H). 92 200900402 [製程2]於氫化鈉（60%，0.856g，21.4mmol)與1 -氰基 乙基膦酸二乙酯（4.〇9g，21_4mmol)之DMF(35mL)溶液，於 冰冷下添加製程1所得之二氫_5側氧_5H_二苯并[a，d] 環庚烷-2-羧酸乙酯（3.0g，1〇7ιηιη〇1)之DMF(lOmL)溶液， 以80°C攪拌3小時。加水於混合物，以乙酸乙酯萃取。將 有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮得殘渣。將所得之 殘渣溶解於THF(50mL)，加入氫化硼鋰（l.llg，50.9mm〇l) 後’以5 0 C檟:掉5小時。將混合物以2 m ο 1 / L鹽酸中和， 以乙酸乙酯萃取。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，進行減 壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析（氯仿/乙酸乙酯=98/2 ) 進行精製’藉此’分別製得（E)-2-(2-羥基甲基-l〇，ll-二氫、 5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基）丙腈（〇.730g，27%)及（Z)-2-(2_ 輕基曱基-10，11-二氫-511-二苯并[&,(1]亞環庚-5-基）丙睛 (〇-728g, 27%) 〇 E 體；1H— NMR(CDC13，5 ) : 2.04(s，3H)，2.82-2.95(m， 2H), 3.27-3.40(m, 2H), 4.67(d, J=5.8Hz, 2H), 7.08(d ^=7.8Hz, 1H ), 7.13-7.29(m5 5H ), 7.41(dd, J=7Λ, 1.8HZ, 1H ). Z 體；1H-NMR(CDC13，（5 ): 2.03(S，3H)，2.81-2.97(m， 2H)，3.26-3.40(m, 2H), 4.64(d, J=5.6Hz, 2H), 7.07(d， JUHz，1H ), 7.16-7.28(m，5H )，7.43(d，J=7.8Hz, 1H ). 參考例7 . 2-[5 -乙氧基数基- 4- (1-經基-i-甲基）乙基_2 丙基咪唑-卜基]甲基-5-(1 Η-四唑-5-基）甲基_ι〇,ιι_二氫_5ϊ1_ 二苯并[b,f]氮呼（azepine)(化合物S7 ) 93 200900402 將實施例10之製程2所得之5-氰基甲基_2_[5_乙氧基 幾基-4-(1-經基-1-曱基）乙基_2_丙基咪。坐-丨_基]曱基40，！ ι_ 二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（2.2lg，4.5mmol)溶解於 DMF(23mL)，加入疊氮化鈉（1.l8g, 182mm〇1)及三乙胺鹽 酸鹽（l_87g，13.6mmol)，以90°C攪拌20小時。於混合物添 加5 %挣樣酸水溶液’以氯仿萃取，將有機層以飽和食鹽 水洗淨’以無水硫酸鎂乾燥後’進行減壓濃縮。將殘渣以 矽膠管柱層析（氯仿/甲醇=2 5/1)進行精製，藉此製得標 f 記化合物（化合物S7) (1.97g，81.9%)。 ESI-MS m/z ： 530(Μ+Η) + ; 'Η- NMR(DMSO-d6, δ )： 0.85(t, J=7.3Hz, 3H), l.〇2(t, J = 7.1Hz, 3H), 1.45(s, 6H), 1.55(m, 2H), 2.57(t, J = 7.5Hz, 2H), 3.11(br s, 4H), 4.11(q, J = 7.2Hz, 2H), 5.25(s, 2H), 5.30(s, 2H), 5.35(s, 1H), 6.59-7.20(m, 7H). 兔考例8 : 2-[5·乙氧基羰基-2-乙基-4-(1-羥基-1-曱基） 乙基咪唑-1-基]甲基-5-( 1H-四唑-5-基）曱基-10,11-二氳-5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物S8 ) 使用實施例11之製程2所得之5·氰基甲基-2-[5-乙氧 基幾基-2-乙基-4-(1-經基-1-曱基）乙基咪吐-1·基]曱基_ 10,11-二氫-5H-二笨并[b，f]氮呼（i.42g, 3.00mmol)，與參考 例7以同樣方式製得標記化合物（化合物s8 ) (1.22g, 79%)。 ESI- MS m/z： 516(M+H) + ; - NMR(CDC13, δ )： 1.09(t, J=6.4Hz, 3H), 1.15(t, J =6.8Hz, 3H), 1.60(s, 6H), 2.60(q, J =7.5Hz, 2H), 3.04-3.14(m, 4H), 4.17(q, J =6.8Hz, 94 200900402 3H), 5.26(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.57-6.63(m, 2H), 6.94-7.15(m, 5H). 2-[5-乙氧基羰基-4-(1-羥基）乙基-2-丙基咪 唑-1-基]曱基_5-(ι η-四唑-5-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并 [b，f]氮呼（化合物S9) [製程1]使用5-乙氧基羰基-4-(1-羥基）乙基_2-丙基咪 。坐（日本特開平5-783228; l_40g，6.1 9 mmol)來取代2-乙基· 5,7-二曱基-3^咪唑[4,5-13]吡啶，使用三級丁氧基鉀（7631^， ‘ 6.81 mmol)來取代氫氧化鋰，與實施例1之製程1以同樣方 式製得2-[5-乙氧基羰基-4-(1-羥基）乙基_2_丙基咪唑_丨_基] 曱基-10，11-二氫-511-二苯并[1^]氮呼（1.20§,44.9%)。 ESI- MS m/z ： 434(M+H) + ； *H - NMR(CDC13, <5 ): 0.95(t, /=7.3Hz, 3H), 1-29(t, J =7.1 Hz, 3H), 1.52(d, J =6.4Hz, 3H), 1.66-1.78(m, 2H), 2.63(t, J =7.8Ηζ, 2H), 2.99-3.07(m, 4H), 3.79(d, J =7.9Hz, 1H), 4.27(q, J =1.2Uz, 1H), 5.17-^ 5.26(m, 1H), 5.35(d, J=16.0Hz, 1H), 5.46(d, J = 16.0Hz, 1H), 5.99(s, 1H), 6.64-6.81(m, 5H), 7.01-7.11(m, 2H).
[製程2]使用製程1所得之2_[5_乙氧基羰基_4_(卜羥 基）乙基-2-丙基咪唑-1-基]曱基·1〇，u_二氫_5H_二苯并[b，f] 氮呼（93 8mg，216mmol) ’與實施例i之製程2以同樣方式 製得5 -氰基甲基-2-[5-乙氧基羰基_4_(ι_羥基）乙基丙基 咪唑-1-基]甲基-10,11-二氫_5H-二苯并[b,f]氮呼（742mg, 72.6%)。 ESI-MS m/z ： 473(M+H)+； - NMR(CDC13, §)： 95 200900402 0.95(t, y=7.3Hz, 3H), 1.28(t, J=7.2Hz, 3H), 1.52(d, /=6.6Hz, 3H), 1.66-1.79(m, 2H), 2.60(t, 7 -7.7Hz, 2H), 3.03-3.15(m, 4H), 3.74(d, J =7.9Hz, 1H), 4.25(q, / =7.3Hz, 2H), 4.53(s, 2H), 5.17-5.26(m, 1H), 5.39(d, J =16.3Hz, 1H), 5.47(d, J = 16.3Hz, 1H), 6.73-6.79(m, 2H), 7.00-7.27(m, 5H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基曱基-2-[5-乙氧基 羰基-4-(1-羥基）乙基-2-丙基咪唑-1-基]曱基-1〇，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（732mg，1.55mmol)，與參考例7以同 樣方式製得標記化合物（化合物S9 ) (557mg, 69.7%)。 ESI- MS w/z ： 516(Μ+Η) + ; *Η- NMR(CDC13, δ )： 〇.81(t, J=7.3Hz, 3H), 1.22(t, J=7.1Hz, 3H), 1.47(d, J=6.4Hz, 3H), 1.58(m, 2H), 2.56(t, J =7.8Hz, 2H), 3.02-3.11(m, 4H), 4.15-4.27(m, 2H), 5.24(s, 2H), 5.25(m, 1H), 5.29(d, J = 16.1Hz, 1H), 5.44(d, J =16.1Hz, 1H), 6.62-6.66(m, 2H), 6.92-7.11(m, 5H). r 兔考例10 : 2-[4_(1-羥基-1-甲基）乙基-5-丙氧基羰基-2- 丙基咪嗤-1-基]甲基四嗤-5-基）曱基-l〇，ii-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物si〇) [製程1]將參考例7所得之化合物S7(793mg， 1.50mmol)溶解於DMF(15mL)，加入氯三苯曱烷（543mg， 1.94mmol)及三乙胺（313“L, 2.25mmol)，以室溫搜拌 3.5 小時。於混合物加入乙酸乙酯，將有機層以5%檸檬酸水 溶液、飽和碳酸氫鈉水、及飽和食鹽水洗淨^將有機層以 热水硫酸鎮乾燥後’進行減麼濃縮。將殘造以^夕膠管柱層 96 200900402 析（氯仿/甲醇=99/1)進行精製，藉此，製得2_[5_乙氧基 羰基-4-(1-羥基_1_甲基）乙基_2_丙基咪唑_卜基]甲基_5_(2_三 苯甲基-2H-四唑-5-基）甲基·丨〇，U_二氫_5H_二苯并[b,f]氮呼 (981mg, 85%) 〇 ESI-MS m/z ： 772(M+H)+; Ή - NMR(CDC13, δ)： 0.91(t, /=7.3Hz, 3H), 1.12(t, J=7.1Hz, 3H), 1.61-1.73(m, 2H), 1.63(s, 6H), 2.56(t, J =7.8Hz, 2H), 3.03(br s, 4H), 「 4.15(q, J=7.1Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 5.32(S> 2H), 5.76(s, 1H), 6.60-6.65(m, 2H), 6.86-7.35(m，20H).
[製程2]將製程1所得之2_[5_乙氧基羰基_4_(1_羥基_ 1-曱基）乙基-2-丙基咪唑_ι_基]甲基-5_(2_三苯甲基_211_四唑 -5-基）甲基-l〇，ll-二氫 _5H_ 二苯并[b，f]氮呼（979mg， 1.27mmol)溶解於 THF-甲醇-水（12mL-3mL-3mL)混合溶 劑’加入虱氧化裡1水合物（2 6 6 m g，6 _ 3 4 m m ο 1)，以室溫搜 拌1 5分鐘。將混合物減壓濃縮。於殘渣加入氯仿與飽和 食鹽水，以lmol/L鹽酸中和，以氯仿萃取。將有機層以無 " 水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮，藉此，定量地製得2-[5-叛基-4-(1-羥基-1-甲基）乙基-2-丙基》米峻-1-基]甲基_5_(2_三 苯甲基-2H-四唑-5-基）甲基-1〇，11-二氫-5仏二苯并[>，幻氮呼 (1.15g)。 ESI-MS m/z \ 744(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 0.67(t, J=6.9Hz, 3H), 1.32-1.40(m, 2H), 1.62(m, 2H), 2.60-2.69(m, 2H), 2.98(br s, 4H), 5.14(s, 2H), 5.62(s, 2H), 6.70-6.74(m, 2H), 6.85-7.32(m, 20H). 97 200900402 [製程3]將製程2所得之2-[5-羧基-4-(1-羥基-1-甲基） 乙基-2-丙基咪唑-1-基]甲基-5-(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基） 甲基-10，11-二氫-511-二苯并[15，!]氮呼（200呂，0.269]11111〇1)溶 解於 DMF(1.3mL)，加入碳酸鉀（93.0mg, 0.673mmol)及 1_ 溴丙烷（48.8 # L, 0.537mmol)，以50。(：攪拌2小時。於混 合物添加乙酸乙酯。將有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層 < 析（己烧/乙酸乙酯=7〇/30)進行精製，藉此，製得2_[4-(1_ %基-1-曱基）乙基-5-丙氧基数基_2-丙基口米嗤-1-基]甲基_5_ (2-三苯曱基-2H-四唑-5-基）甲基-ΐ〇，ι ι_二氫-5H_二苯并[b,f] 氮呼（130mg, 62%)。 ESI-MS m/z ： 786(M+H) + ; - NMR(CDC13, δ)： 〇.76(t, J=7.4Hz, 3H), 0.90(t, /=7.4Hz, 3H), 1.45-1.72(m, 4H), 1.63(s, 6H), 2.55(t, /=7.8Hz, 2H), 3.03(br s5 4H), 4.06(t, J=6.8Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 5.32(s, 2H), 5.78(s, 1H), 6.61-6.64(m, 2H), 6.87-7.35(m, 20H). < [製程4]將製程3所得之2-[4-(l-羥基曱基）乙基·5-丙氧基羰基-2-丙基咪唑基]甲基_5_(2_三苯曱基·2H•四唑 -5-基）甲基-1〇，ιι_二氫·5Η_二苯并[b，f]氮呼（128呵， 0.163mm〇l)懸浮於乙酸-丙酮·水（1.6ιηΙΜ 6mL1 6mL)混合 洛劑，以50 C攪拌2小時。將混合物減壓濃縮，將殘渣以 矽膠管柱層析（氣仿/甲酵=99/1)進行精製，藉此，製得 標記化合物（化合物Si〇) (64.5mg, 73%)。 ESI-MS m/z： 544(M+H) + ; JH - NMR(CDC13, ^): 98 200900402 0.75(t, J=7.4Hz, 3H), 〇.84(t, J=7.3Hz, 3H), 1.43-1.64(m, 4H), 1.60(s, 6H), 2.54(t, J=7.8Hz, 2H), 3.00-3.13(m, 4H), 4.〇7(t, /=6.8Hz, 2H), 5.24(s, 2H), 5.31(s, 2H), 6.56-6.61(m, 2H), 6.92-7.13(m, 5H). 參考例11 : 羥基-1-曱基）乙基-5-異丙氧基羰基 -2 -丙基0米唾-1-基]甲基四嗤-5-基）甲基_1〇，1卜二 5H-二苯并[b,f]氮呼（化合物sil) [製程1]使用參考例10之製程2所得之2-[5-缓基-4-(1-經基-1-曱基）乙基-2-丙基〇米。坐_1_基]曱基- 5- (2 -三苯甲基 -2H-四唾-5-基）曱基-1〇，ΐι_ 二氫- 5H-二苯并[b，f]氮呼（2〇〇mg, 0_269mmol)，使用 2-溴丙烷（1 〇 1 " L，1.08mm〇l)取代 i_溴 丙烷，與參考例10之製程3以同樣方式製得2_[4_(1_羥基_ 1-曱基）乙基-5 -異丙氧基幾基_2_丙基咪α坐_1_基]甲基_5_(2_ 三苯甲基-2Η-四唑-5-基）甲基-ΐο,ι^二氫_5Η_二苯并 呼（140mg，66%) ° ESI- MS m/z ： 786(M+H) + ; - NMR(CDC13, δ )： I 0.90(t，mz，3H)，l_〇8(t，*/=6.3Hz，6H)，1.58-1.71(m, 2H), 1.63(s, 6H), 2.54(t, /=7.8Hz, 2H), 3.04(br s, 4H), 5.01-5.11(m, 1H), 5.21(s, 2H), 5.32(s, 2H), 5.84(s, 1H), 6.61-6.64(m, 2H), 6.87-7.34(m, 20H).
[製程2]使用製程i所得之2_[4_(卜羥基_丨-甲基）乙基 _5_異丙氧基羰基-2-丙基咪嗤基]甲基_5-(2-三苯曱基-2H-四唑·5-基）甲基-l〇，U·二氫-5H_二苯并[b，f]氮呼（137mg， 0.174mmol)，與參考例10之製程4以同樣方式製得標記化 99 200900402 合物（化合物 Sll) (75.8mg，80%)。 ESI- MS m/z ： 544(M+H) + ; ]H - NMR(CDC13, δ )： 0.83(t, J=7.3Hz, 3H), 1.02(d, J=6.2Hz, 6H), 1.51-1.61(m, 2H), 1.60(s, 6H), 2.55(t, J=7.8Hz, 2H), 3.02-3.13(m, 4H), 5.06(q, J=6.2Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 5.30(s, 2H), 6.55-6.60(m, 2H), 6.92-7.14(m, 5H). i考例:L2 ： 2-[5·環己基曱氧基羰基·4·(1-羥基-1-曱基） 乙基-2 -丙基味〇坐-1-基]甲基·5-(1Η-四0坐-5-基）曱基-10，11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼（化合物S12) [製程1]使用參考例10之製程2所得之2-[5-羧基-4-(1-羥基-1-曱基）乙基-2-丙基咪唑-1-基]曱基-5-(2-三苯甲基 -2H-四。坐-5-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氣呼（228mg, 0_306mmol) ’使用溴曱基環己烷（257 // L，1.84mmol)取代1-溴丙烷，與參考例10之製程3以同樣方式製得2-[5-環己 基甲氧基羰基-4-(1-羥基-1-甲基）乙基-2-丙基咪唑-1-基]甲 基-5-(1Η_四唑-5-基）曱基-5-(2-三苯曱基-2H-四唑-5-基）甲 Γ j 基-10，11-二氫-511-二苯并[13,：{']氮呼（159111^，62。/〇)。 ESI-MS m/z \ 840(M+H) + ; lK- NMR(CDC13, δ )： 0.68-1.08(m，5Η)，0.90(t，J=7.3Hz，3Η)，1.35-1.65(m，8Η)， 1.60(s, 6H), 2.54(t, J=7.8Hz, 2H), 3.03(br s, 4H), 3.92(d, J=6.1Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 5.32(s, 2H), 5.89(br s, 1H)} 6.57-6.61(m, 2H), 6.87-7.11(m, 10H), 7.20-7.34(m, 10H).
[製程2]使用製程i所得之2-[5-環己基甲氧基羰基· 4-(卜經基-1-曱基）乙基-2 -丙基味嗤-1-基]甲基-5-(lH-四。坐_ 100 200900402 5-基）曱基-5-(2-三苯曱基_2H-四唑-5-基）甲基-10,1 l-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（I56mg，0.186mmol)，與參考例 1〇 之 製程4以同樣方式製得標記化合物（化合物S12) (75.4mg, 68%) ° ESI-MS m/z ： 598(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ )： 0.68-1.06(m, 5H), 0.82(t, J=7.3Hz, 3H), 1.35-1.64(m, 8H), 1.60(s, 6H), 2.53(t, J=7.8Hz, 2H), 3.01-3.13(m, 4H), 3.93(d, J=6.1Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 5.31(s, 2H), 6.53-6.57(m, 2H), ί : 6.90-7.10(m, 5H). 與曰本專利第2526005號以同樣方式，製得以下之參 考例13~19之化合物（S13〜S19)。 參考例13 : 2-(2-乙基-5,7-二曱基_3H-咪唑[4,5-b]吡咬 -3-基）曱基-5-(1 H-四0坐-5-基）曱基-1〇, ΐι_二氫- 5H -二苯并 [b，f]氮呼（化合物S13 ) 參考例__LI : 2-(2-環丙基-5,7-二甲基_311-0米0坐[4,5-13]1>比 啶-3-基）甲基-5-(1Η-四唑-5-基）曱基-loj 二氫-5H-二苯并 ί [b，f]氮呼（化合物S14) 參考例15_ : 2-[2-乙基-5,7-二甲基·3Η_咪唑[4,5-b]吡啶 -3_基）曱基-10，11-二氫-5仏二苯并[&，(1]亞環庚-5-基]乙猜 (化合物S1 5 ) [考例 1 : (E)-2-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶_3_基）甲基_5·(1Η-四唑_5_基）亞甲基uoj 二氫-二 苯并[a，d]環庚烷（化合物S16) 蒼考: (Z)-2-(2-乙基-5,7-二甲基 _3H-咪唑[4,5-b] 101 200900402 吡啶-3-基）甲基- 5-(1Η-四唑-5-基）亞曱基- io j ^二氫_5H-二 笨并[a，d]環庚烷（化合物S17) 參考例 1 8 : (E)_3_(2-乙基-5,7-二甲基 咪唑[4,5-b] 。比。定-3-基）曱基-11-(1H-四唾_5-基）亞甲基_6，h_二氫二苯并 [b,e]氧呼（oxepine)(化合物 S18) 參 ϋ : (Ζ)_8_(2-乙基-5,7-二甲基-3Η-咪唑[4,5-b] 吡啶-3-基）曱基-11-(1H-四唾_5_基）亞曱基_6，11-二氫二苯并 [b，e]氧呼（化合物S19) 〔 參考创20 ： 2-乙氧基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]。比啶 將 2,3-二氰基-4-曱基吡啶（US5332744; 2 〇〇g， 1 6.2mmol)及四乙氧甲烧（15 .〇mL，71.7mmol)混合，以 i50 °C攪拌2小時。將混合物冷卻至室溫後，添加二異丙醚 (1 5mL)，並過濾取得所析出之固體，藉此，製得標記化合 物（1.96g，68%)。 ESI- MS m/z \ 178(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ)： 1.49(t, J=7.2Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 4.63(q, J=7.2Hz, 2H), ^ 6.93(d, J=5.1Hz, 1H), 8.03(d, J=5.1Hz, 1H). 參考例2 1 . 2 -乙氣基- 3H-0米唾[4,5-b]°比咬 將2,3 -二氰基°比〇定（7.84g, 7i .Qmmol)及四乙氧曱烧 (35mL，167mmol)混合，以130°C攪拌2小時。將混合物冷 卻至室温後’添加乙酸乙酯（100mL)，並過濾取得所析出 之固體，藉此，製得標記化合物（4.1 7g，36%)。 ESI-MS m/z ： 164(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.52(t, J=7.2Hz, 3H), 4.65(q, J=7.2Hz, 2H), 7.13(dd, 7=7.9, 102 200900402 5.0Hz, 1H), 7.80(dd, /=7.9, 1.3Hz, 1H), 8.18(dd, 1.3Hz, 1H). 參考例__· 7 -氯-2-乙基-311-°米 e坐[4,5-b]ntb 〇定 將 2-乙基-3Η-咪唑[4,5-b]吡啶（US5332744; 4.0ο β 5
27.2mmol)溶解於氯仿（45mL)，加入間氯過苯甲酸（5 29.9mmol)以室溫授拌5小時。將反應液濃縮，加入乙酸乙 酯與水進行分液。將濃縮水層所得之殘渣溶解於氣仿 (8mL)，加入氧氣化磷（24mL，257mmol)以室溫授拌2小時。 將冰加入反應液中後，以氨水中和’以乙酸乙酯萃取。將 有機層以飽合食鹽水洗淨後’以無水硫酸鎂乾燥，並進行 減壓濃縮。於殘渣添加乙酸乙醋（3OmL)，並過遽取得所析 出之固體，藉此，製得標記化合物（3.32g，67%)。 ESI - MS m/z ： 182(M+H) + ; lH - NMR(CDC13, § )： 1.55(t, J=7.6Hz, 3H), 3.13(q, J=7.6Hz, 2H), 7.29(d, J=5.4Hz, 1H), 8.21(d, J=5.4Hz, 1H). 參考例23 ： 7-氯-2-乙氧基-3H-咪唑[4,5-b]咬啶 使用 4-氣-2,3-二氰基吡啶（EP420237; 0.79g, 5.5mmol) 取代2,3-二氰基吡啶，與參考例21以同樣方式製得標記化 合物（0.34g，31%)。 ESI-MS m/z： 198(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, § )： 1.51(t, J=7.1Hz, 3H), 4.70(q, J=7.1Hz, 2H), 7.16(d, J=5.3Hz, 1H), 8.06(d, /=5.3Hz, 1H). 參考例24 ： 7-氣-2-環丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶 使用 2-二環丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶（EP420237; 4.79g， 103 200900402 3〇.lmm〇l)取代2-乙基-3Η-β米0坐[4,5-b]°比咬，與參考例22 以同樣方式製得標記化合物（3.22g, 55%)。 ESI—MS m/z ： 194(M+H) + ; ^ — NMR(DMSO-d6, δ )： 1-09-1.18(m, 4H), 2.10-2.20(m, 1H), 7.26(d, J=5.4Hz, 1H), 8.14(d, 7=5.4Ηζ, 1H). 參考例25 ： 4-氯-2-乙氧基苯并咪唑 將2-氯-6-确基苯胺（3.45g, 20.0mmol)及氯化亞錫二水 合物（1 8.05g, 80.0mmol)於乙醇（80mL)中加熱回流3小時。 將反應液以氫氧化鈉水溶液中和’將析出物過濾除去。將 濾液以乙酸乙酯萃取，以飽合食鹽水洗淨後，以無水硫酸 鎂乾燥’並進行減壓濃縮。於殘潰混合四乙氧曱烧（1 〇mL， 47.7mmol)，以130°C攪拌12小時。將反應混合物以矽膠 管柱層析（己烷/乙酸乙酯=50/50 )進行精製，藉此製得標 記化合物（1.38g，35%)。 ESI - MS m/z ： 197(M+H) + ; 'H- NMR(CDC135 5): 1.42-1.50(m, 3H)，4.52-4.74(m，2H), 6.99-7.46(m，3H). I 參考例26 : 4-氯-2-環丙基苯并咪唑 將2-氣-6-石肖基苯胺（3.00g，17.4mmol)與》比唆（7.〇mL， 86.9mmol)溶解於DMA(17mL)，加入環丙曱醯氯（4.〇mL， 43_5mmol)，以50°C攪拌3小時。於反應液添加甲醇（10mL) 與氨水（9mL)，室溫下攪拌30分鐘。添加水（10mL)，過濾 取得所析出之固體。將固體懸浮於乙醇（38mL)與水 (38mL)，加入硫酸亞鐵七水合物（13.86g，49.9mmol)及氨水 (19mL)，以50°C攪拌4小時。將反應液過濾，將濾液以乙 104 200900402 酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥， 並進行減壓濃縮。於殘渣加入乙酸（8mL)，以90°c授摔j 小時。將反應液減壓濃縮後，以氫氧化鈉水溶液中和，以 乙酸乙酯萃取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫 酸鎖乾燥，並進行減壓濃縮。於殘渣加入乙酸乙酯（5mL) 契異丙謎（5mL) ’過濾'取得所析出之固體，藉此，製得標 記化合物（1.20g，36%)。 ESI-MS m/z ： 193(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ)· f Λ 1-11-1.25(m, 4H), 2.01-2.14(m, 1H), 7.05-7.55(m, 3H). 鲞考例27 : 2-乙氧基-4-甲基苯并n米唑 將2,3-二胺基曱苯（6.09g，49.8mmol)及四乙氧甲烷 (25mL，119mm〇l)混合’以l3(TC攪拌Μ小時。將混合物 冷卻至室溫後，以乙酸乙酯稀釋，以飽和食鹽水洗淨後， 以無水硫酸鎂乾燥’並進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱 層析（己烷/乙酸乙酯=70/30 )進行精製，藉此，製得標記 化合物（6_89g, 78%)。 I ESI-MS m/z ： 177(M+H)+; *H - NMR(CDC13, 5)： 1.45(t, J=7.5Hz, 1.2H), 1.46(t, /=7.1Hz, 1.8H), 2.41(s, 1.8H), 2.56(s, 1.2H), 4.59(q, J=7.1Hz, 0.8H), 6.91-7.10(m, 2.4H), 7.38(d5 J-7.9Hz, 0.6H). 參_考例28 ： 2-環丙基-4-曱基苯并咪唑 使用2_曱基-6-硝基苯胺（7.61g, 50.0mmol)，與參考例 26以同樣方式製得標記化合物（6.9lg，8〇%)。 ESI-MS m/z \ 173(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ)： 105 200900402 1.08-1.23(m, 4H)，2.11(br s, 1H)，2.51-2.62(br m，3H)， 7.00(d, J=7.5Hz, 1H), 7.11(t, J=7.5Hz, 1H), 7.18-7.52(br m, 2H). 參考例29 ： 4-氣-2-乙基笨并咪唑 [製程1]將丙酸酐（40mL)冷卻至〇°c，加入2-氣苯胺 (5_0mL, 47.5mmol)授拌15分鐘。將内溫保持於以下 滴入發煙硝酸（8.0mL, 190mmol)，於冰冷下攪拌15分鐘。 於反應液加入水（1 OOmL)，過漶取得所析出之固體。將固 D 體乾燥後由乙酸乙酯（5〇mL)再結晶，藉此製得义（2_氣_6_ 硝基苯基）丙醯胺（3.73g，34%)。 Ή- NMR(CDC13, (5)： 1.27(t, /=7.6Hz, 3H), 2.49(q, J=7.6Hz, 2H), 7.31(t, J=8.3Hz, 1H), 7.7〇(dd, J=8.3, 1.3Hz, 1H), 7.88(dd, /=8.3, 1.3Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之N-(2-氣-6-硝基苯基）丙醯 胺（3.72g，16.3mmol)，與參考例26以同樣方式製得標記化 合物（1.53g，52%)。 I !H- NMR(CDC13, (5)： 1.45(t, J=7.7Hz, 3H), 2.99(q, J=7.7Hz, 2H), 7.12-7.59(m, 3H). 參考例30 ： (£)-2-(3-羥基曱基-6，11-二氳二苯并[1)，4 亞氧呼-11-基）丙腈 [製程1]將二異丙胺鋰（2_0mol/L庚烷/THF/乙苯溶液， lOOmL，200mmol)以THF(40mL)稀釋，於以0°C攪拌之下以 1 5 分鐘滴入丙腈（7.13mL，lOOmmol)之 THF(40mL)溶液。 以〇°C攪拌30分鐘後，以45分鐘滴入氯磷酸二乙酯（14.4mL, 106 200900402 lOOmmol)之THF(40mL)溶液。以室溫攪拌2小時後，加入 1 1-側氧-6，11-二氫苯并[b，e]氧呼-3-羧酸甲酯（曰本專利第 2526005號，10.7g，40mmol)，以室溫擾拌1.5小時。於反 應液添加乙酸乙酯與水，以乙酸乙酯萃取3次。將有機層 以以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃 縮。將殘渣以矽膠管柱層析（乙酸乙酯：己烷=1 5 : 8 5 ) 進行精製’藉此’製得（E)-11-(1-氰基亞乙基）-6,11-二氫二 苯并[b，e]氧呼-3-羧酸曱酯（6.40g，21.0mmol, 52.6%)及（Z)-11-(1-氰基亞乙基）-6,11-二氫二苯并[b,e]氧呼-3-羧酸曱酉旨 (4.47g, 14.6mmol，36.7〇/〇)。 E 體；1H— NMR(DNS06，δ ) ： 2.20(s, 3H), 3.83(s, 3H), 5.04(d, /=12.7Hz, 1H), 5.57(d} J=12.7Hz, 1H), 7.34-7.62(m, 7H). Z 體；1H— NMR(DMS06， （5 ) : 1.98(s, 3H)，3.83(s, 3H), 5.03(d, J=12.7Hz, 1H), 5.55(d, J=12.7Hz, 1H), 7.33-7.65(m, 7H)_ [製程2]將（E)-ll-(l-氰基亞乙基）_6,n_二氫二苯并 [b，e]氧呼-3-羧酸曱酯（6.40g， 21.0mm〇l)懸浮於 THF(105mL) ’ 加入氫化棚鐘（2_29g，l〇5mmol)以 50°C 擾拌 6小時。於反應液中加入冰’加入imol/L鹽酸中和使pH 為2 ’並以乙酸乙酯萃取2次。將有機層以飽和食鹽水洗 淨’以無水硫酸鎂乾燥後’減壓濃縮》將殘潰以石夕膠管柱 層析（乙酸乙酯：己炫=30: 7〇)進行精製，藉此，製得 標記化合物（4.89g，17_6mmol，84.1%)。 107 200900402 Ή-NMR(CDC13, (5)： 1.63(t, J=5.9Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 4.61(d, 7=5.9Hz, 2H), 4.87(d, J=12.5Hz, 1H), 5.48(d, J=12.5Hz, 1H), 6.84-6.96(m, 2H), 7.〇7(d, J=7.9Hz, 1H), 7.36-7.50(m, 4H). 參考例_11:(2)-2-(8-經基甲基-6，11-二氫二苯并|^〆] 亞氧呼-11-基）丙腈 使用11_侧氧-6,11 -二氫二苯并[b，e]氧呼-8-叛酸曱酯 (曰本專利第2526005號，l.〇〇g，3.73mmol)，與參考例6之 L " 製程2以同樣方式製得標記化合物（0.178g，17%)及其之E 異構物（0.260g，25%)。 Z 體；1H — NMR(CDC13，δ )： 2.03(s, 3H), 4.72(br s, 2H), 4.85(d, J=12.6Hz, 1H), 5.48(d, /=12.6Hz, 1H), 6.82(dd, J=8.2, 1.1Hz, 2H), 6.93-6.98(m, 1H), 7.16(d, J=7.9Hz, 1H), 7.22-7.27(m, 1H), 7.37(dd, /=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.42(br s, 1H), 7.51(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H). E 體；1H— NMR(CDC13， (5 ) ： 2.23(s, 3H), 4.61(s, 2H), 〔 4.82(d, J=12.6Hz, 1H), 5.45(d, J=12.6Hz, 1H), 6.83-6.92(m, 2H), 7.05(dd, /=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.18-7.24(m, 1H), 7.30-7.34(m, 2H), 7.42(d, J=8.3Hz, 1H). 【實施例1】 2-(2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基· 5-(5-側氧-4,5-二氳-1，2,4-噁二唑-3-基）曱基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物1) [製程1]將2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶 108 200900402 (US5332744; 36.55g，209mmol)溶解於 DMF(365.5mL)，加 入氫氧化經（5.62g，23 5mmol) ’以室溫授拌1 5分鐘。於該 混合物，加入 1-(1〇，11-二氫-511-二苯并|>，幻氮呼-2-基曱 基）-卜曱基碘化哌啶鏽（日本特開平7-61983; 95.0g， 219mmol)及DMF(73.1mL)，以40°C攪拌8小時。冷卻至 室溫後，於冰冷下攪拌2小時。過濾取得析出物，於氯仿 (5 20mL)中於過熱下使其溶解，加入活性碳（5.2g)，加熱攪 拌30分鐘後，趁熱過濾。於濾液加入乙酸乙酯（i 〇41 mL)， ί : 過濾取得析出物，藉此，製得2-(2-乙基-5,7-二曱基-3Η-咪 唑[4,5-b]吼啶-3-基）甲基-1〇，11-二氫-5Η-二苯并[b，f]氮呼 (36.7g, 46%卜 ESI-MS m/z - 384(M+H)+; ^ - NMR(CDC13, δ ): 1.30(t, /=7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.78(q, J=7.5Hz, 2H), 2.90-3.10(m, 4H), 5.34(s, 2H), 6.15(s, 1H), 6.26(d, y=8.0Hz, 1H), 6.65-6.85(m, 4H), 6.89(s, 1H), 6.95-7.10(s, 2H). ( V/ [製程2]將製程1所得之2-(2-乙基-5,7-二曱基-3H-口米 。坐[4,5-b]吼啶-3-基）甲基_10，ι ι_二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼 (5 5.4g，145mmol)溶解於乙酸（500niL)，於1(TC下加入氰化 鉀（llg，169mmol)及三聚甲醛（4.6g, 152mmol)，以室溫攪 拌24小時。將混合物加入10mol/L氫氧化鈉水溶液 (900mL)、冰（1L)及二氣甲烷（il)之混和溶液中。將有機層 以0.1 mo 1/L氫氣化鈉水溶液及飽合食鹽水洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥後’進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析（己 109 200900402 烷/乙酸乙酯/三乙胺=10/10/1)進行精製，藉此，製得5-氫 基甲基-2-(2 -乙基-5,7-二甲基- 3Η-σ米。坐[4,5-b]0比0定-3-基）甲 基-10，11-二氫-511-二苯并[13，£]氮呼（39.0§，64%)。 ESI - MS m/z ： 422(Μ+Η)+; 'Η - NMR(CDC13, δ )： 1.32(t} J=7.6Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.77(q, J=7.6Hz, 2H), 3.06(br s, 4H), 4.51(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.89-7.04(m, 6H), 7.10-7.26(s, 4H).
[製程3]將製程2所得之製得5-氫基曱基-2-(2-乙基-( 5,7-二甲基-3士咪唑[4,5-1)]吡"定-3-基）曱基-1〇，11-二氫-511- 二苯并[b，f]氮呼（200mg, 0_47mmol)溶解於乙醇（4mL)，加 入經基銨（50%水溶液，〇.l5mL, 2.3 7mmol)，加熱迴流1小 時。將混合物減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於DMF( 1 mL)， 於0°(：下加入吡啶（46//1^，0.57111111〇1)及氯碳酸乙酯（54"1^， 0.5 7mmol) ’以室溫攪拌2小時。於混合物添加乙酸乙醋及 飽和碳酸氫鈉水溶液。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無 水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將所得之殘渣溶解於曱 I 苯（10mL) ’加入三級丁氧基鉀（5 img，〇.45mmol)，以室温 攪拌15分鐘。於混合物加入乙酸乙酯，將有機層以5%檸 檬酸水溶液洗淨’以無水硫酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮， 藉此，製得標記化合物（化合物1 ) (19〇mg，83%)。 ESI- MS m/z ： 481(M+H)+; !H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.19(t, 7=7.5Ηζ, 3H), 2.65(d, J=15.4Hz, 3H), 2.75(d, /=15.4Hz, 3H), 3.05-3.12(m, 4H), 3.37(q, J=7.0Hz, 2H), 4.84(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.93(dd, J=S.4, 2.2Hz, 1H), 6.93(s, 110 200900402 1H), 6.95-6.97(m, 2H), 7.10-7.18(m, 4H), 13.32(br s, 1H). 【實施例2】 2-[4-曱基- 6- (1-甲基苯并p米e坐-2-基）-2 -丙基苯并味 1-基]曱基-5-(5 -側氧-4,5 -二氫-1,2,4-噁二唑-3 -基）甲基-1〇，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物2) [製程1]使用4-曱基6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）-2-丙基 苯并0米哇（EP502314; l.Og, 3.29mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例1之製程1以同樣方式 製得2-[4 -曱基- 6- (1-甲基苯并咪η坐_2 -基）-2 -丙基苯并η米。生-1-基]曱基-1〇，11-二氫-5Η-二苯并[b，f]氮呼（1.67g，98%)。 ESI- MS m/z ： 512(M+H) + ; *H - NMR(CDC13, δ)' 1.04(t, J=6.9Hz, 3H), 1.78-1.92(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.88-3.03(m, 6H), 3.79(s, 3H), 5.28(s, 2H), 6.02(s, 1H), 6.62-6.79(m, 5H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.26-7.37(m, 3H), 7.41(s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.78-7.81(m, 1H).
[製程2]使用製程1所得之2-[4-甲基-6-(1-甲基苯并 ^ ' 咪唑-2-基）-2-丙基苯并咪唑-1-基]甲基-1〇，Π-二氫-5H-二苯 并[b，f]氮呼（l_67g，3.26mmol)，與實施例1之製程2以同 樣方式製得5-氰基曱基-2-[4-曱基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）-2-丙基苯并咪唑-1-基]甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f] 氮呼（1.43g，80%)。 ESI - MS m/z ： 551(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.04(t, J=7.1Hz, 3H), 1.80-1.92(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.89(t, J=7.9Hz, 2H), 3.01-3.10(m, 4H), 3.72(s, 3H), 4.51(s, 2H), 111 200900402 5_32(s, 2H)，6.82-6.89(m，2H)，7.00-7.35(m，8H), 7_39(s, 1H)， 7.42(s, 1H), 7.77-7.80(m, 1H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基曱基-2-[4-甲基-6-(1-曱基苯并咪唑-2-基）-2-丙基苯并咪唑-1-基]甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（〇.20g, 0.36mmol)，與實施例 1 之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物2) (69mg, 32%) ° ESI- MS m/z ： 610(M+H) + ; lH- NMR(DMSO-d6, δ )： 0.98(t, J=7.8Hz, 3H), 1.79(q, J=7.1Hz, 2H), 2.61(s, 3H), 2.89(t, J=7.9Hz, 2H), 3.07(br s, 4H), 3.74(s, 3H), 4.44(s, 2H), 5.44(s, 2H), 6.83-6.93(m, 2H), 6.99-7.11(m, 5H), 7.19-7.29(m, 2H), 7.45(s, 1H), 7.54(t, J=7.1Hz, 1H), 7.64(d, J=7.5Hz, 1H), 7.67(s, 1H), 12.54(br s, 1H). 【實施例3】 2-(5,7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）曱基-l〇，ll_二氫_ ^ 5H-二苯并[b,f]氮呼（化合物3) [製程1]使用5,7-二曱基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡唆 (US5332774; 1.89g，lO.Ommol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H- 咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例1之製程1以同樣方式製得2_ (5,7-二曱基-2-丙基-311-'1米。坐[4,5-13]°比咬-3-基）甲基_1〇，11_ 二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼（2.74g，69%)。 ESI-MS m/z - 397(M+H) + ; - NMR(CDC13, S )： 0.96(t, J=7.3Hz, 3H), 1.66-1.79(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.62(s, 112 200900402 3H), 2.75(t, J=7.8Hz, 2H), 2.97-3.03(m, 4H), 5.35(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.60-6.84(m, 5H), 6.88(s, 1H), 7.00-7.09(m, 2H).
[製程2]使用製程1所得之2-(5,7-二甲基-2-丙基- 3H_ 咪唑[4,5-b]吼咬-3-基）曱基-10,11-二氫- 5H-二苯并[b,f]氮呼 (2‘54g，6.41 mmol)，與實施例1之製程2以同樣方式製得5-經基曱基-2-(5,7-二甲基-2-丙基-311-咪嗤[4,5-13]°比咬-3-基） 曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼（2.01g，72%)。 f ESI-MS m/z \ 436(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 〇.97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.68-1.82(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.73(t, J=7.8Hz, 2H), 3.01-3.12(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.88-7.24(m, 8H).
[製程3]使用製程2所得之5-羥基曱基-2-(5,7-二曱基 -2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吼啶-3-基）甲基-10,11·二氫-5H-二 苯并[b,f]氮呼（218mg, 0.501nimol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物3 ) (173mg，70%)。 [； ESI- MS m/z ： 495(M+H) + ; NMR(DMSO-d6, δ )： 0.86(t, J=7.3Hz, 3H), 1.57-1.71(m, 2H), 2.49(s, 6H), 2.70(t, 5Hz, 2H), 3.09(br s, 4H), 4.84(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.80-7.18(m, 8H), 12.33(br s, 1H). 【實施例4】 2-(2,5-二乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼（化合物4) 113 200900402 [製程1]使用2,5_二乙基_7_曱基-3Η-σ米唆 (US5332774; 226mg, 0.520mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲美 3H-咪唑[4,5-b]吡啶’與實施例1之製程1以同樣方式製得 2- (2,5-二乙基-7-甲基-3H- 0米。坐[4,5-b] 〇比°定-3 -基）曱美 10,11-二氫-511-二苯并[1^]氮呼（13911^，74%)。 ESI-MS m/z \ 367(Μ+Η)+; Ή - NMR(CDC13, δ )： 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.64(s, 3H), 2.78-2.90(m, 4H), 2.96-3.04(m, 4H), 5.35(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.61-7.08(m, 8H).
[製程2]使用製程1所得之2-(2,5-二乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]。比啶-3-基）甲基-10,1 1-二氫- 5H-二苯并[b,f]氮呼 (136mg, 0.343mmol)’與實施例1之製程2以同樣方式製 得5-乳基甲基-2-(2,5-二乙基-7-甲基-3H-味o坐[4,5-b]D比咬- 3- 基）甲基-10，ll-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（102mg,68%)。 ESI- MS m/z ： 436(M+H)+; ^ - NMR(CDC13, δ )： 1.32(t, J=7.6Hz, 3H), 1.33(t, J=7.6Hz, 3H), 2.63(s, 3H), ‘ 2.79(q, J=7.6Hz, 2H), 2.85(q, J=7.6Hz, 2H), 3.03-3.11 (m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.89-7.26(m, 8H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基甲基-2-(2,5-二乙基 -7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10,11-二氫-5H-二 苯并[b,f]氮呼（54.0mg，0.124mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物4) (28.2mg, 46%)。 ESI- MS m/z ： 495(Μ+Η)+; Ή- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.20(t, 7=7.5Hz, 3H), 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 114 200900402 2.77(q, /-7.5Hz, 2H), 3.〇8(br s, 4H), 4.84(s, 2H), 5.33(s, 2H), 6.89-6.97(m, 3H), 7.02-7.18(m, 5H), 12.31(s, 1H). 【實施例5】 2-(2-己基-4,6-二甲基苯并咪唑4 _基）曱基_5_(5_側氧_ 4,5-一氫-1,2,4-噁二唑 _3-基）曱基 •二氫 _5H_二苯并 [b，f]氮呼（化合物5) [製程1]使用參考例1所得之2·乙基_4,6_二甲基苯并 0米唾（256mg，1.47mmol)取代2-乙基_5,7-二甲基-3H-咪。坐 < [4,5-b]吡啶，與實施例1之製程丨以同樣方式製得2_(2_乙 基-4,6-二甲基苯并咪唑_1_基）甲基_1〇,u_二氫_5H_二苯并 [b，f]氮呼（422mg，75%)。 ESI— MS m/z ： 382(Μ+Η)+; !Η— NMR(DMSO-d6, δ )： 1.25(t, /=7.4Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.81(q, /=7.4Hz, 2H), 2.85-2.91(m, 4H), 5.22(s, 2H), 6.62-7.05(m, 10H).
[製程2]使用製程1所得之2-(2-乙基-4,6-二甲基苯并 ( 味。坐-1-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f] I 呼（422mg, 1 _ 11 mmol)，與實施例1之製程2以同樣方式製得5-氰基 甲基-2-(2-乙基-4,6-二甲基苯并咪唑-1-基）曱基二氫 -511-二苯并|>，£>]氮呼（2411^，52%)。 ESI— MS m/z ： 421(Μ+Η)+; 'Η — NMR(CDC13, δ )： 1.34(t, J=7.6Hz, 3H), 2.38(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.85(q, J=7.6Hz, 2H), 3.02-3.12(m, 4H), 4.52(s, 2H), 5.21(s, 2H), 6.78-6.87(m, 4H), 7.00-7.24(m, 5H). 115 200900402 [製程3]使用製程2所得之5-氰基甲基-2-(2-乙基-4,6-二曱基苯并咪唑-1-基）甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼 (122mg, 0.290mmol)，與實施例1之製程3以同樣方式製 得標記化合物（化合物5) (71.5mg, 51%)。 ESI- MS m/z ： 480(M+H)+; - NMR(DMSO-d6, δ ): 1.22(t, J=7.5Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.77(q, J-7.4Hz, 2H), 3.09(br s, 4H), 4.83(s, 2H), 5.28(s, 2H), 6.74-7.18(m, 9H), 12.34(s, 1H). Γ' 【實施例6】 2-(4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基）曱基-5-(5-側氧-4,5-二 氫-1，2,4-噁二唑-3-基）甲基-10,1 1-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼 (化合物6 ) [製程1]使用4-甲基-2-丙基苯并咪唑（EP400835; 3.00g，17.2mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡 啶，與實施例1之製程1以同樣方式製得2-(4-甲基-2-丙 基笨弁°米°圭_1-基）曱基_1〇，11-二氮-51'1-二苯并[1)，;{']氣呼 I (4.46g，71%)。 ESI-MS m/z： 382(Μ+Η) + ; Ή - NMR(CDC13, (5): I. 00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.73-1.86(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.86(t, J=8.1Hz, 2H), 2.97-3.04(s, 4H), 5.22(s, 2H), 6.02(s, 1H), 6.61-6.64(m，1H), 6.70-6.80(m，4H), 7.01-7.12(m, 5H).
[製程2]使用製程1所得之2-(4-曱基-2-丙基苯并咪 °坐-1-基）曱基-10,11-二氫-511-二苯并[1；)，【]氮呼（4.46§, II. 7mmol) ’與實施例1之製程2以同樣方式製得5_氰基 116 200900402 甲基-2-(4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基）曱基-l〇，U-二氫-5H-二笨并[b，f]氮呼（3.73g, 76°/〇)。 ESI-MS m/z ： 421(M+H)+; - NMR(CDC13, δ )： l-00(t, J=7.1Hz, 3H), 1.74-1.87(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.84(t, 1Hz, 2H), 3.00-3.11(s, 4H), 4.51(s, 2H), 5.24(s, 2H), 6.79-6.80(m5 1H), 6.87(dd, J=8.4, 2.2Hz, 1H), 6.98-7.24(m, 8H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基曱基-2-(4-甲基-2- r、 丙基苯并咪唑-1-基）曱基-10,11-二氳-5H-二苯并[b,f]氮呼 (〇.5〇g，1.19mmol)’與實施例1之製程3以同樣方式製得 標記化合物（化合物6 ) (0.20g，35%)。 ESI- MS m/z ： 480(M+H) + ; ]H - NMR(DMSO-d6, <5 ): 〇.90(t, /=7.4Hz, 3H), 1.69(q, J=7.3Hz, 2H), 2.48(s, 3H), 2.75(t, y=7.6Hz, 2H), 3.07(br s, 4H), 4.82(s, 2H), 5.32(s, 2H), 6.75-6.79(m, 1H), 6.90-7.02(m, 4H), 7.07-7.20(m, 5H), I2.35(br s, 1H). 1; 【實施例7】 2-(2-乙氧基_5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲 基-5-(5-側氧-4,5-二氫 _ι，2,4-噁二唑-3-基）甲基 •二氫 _ 5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物7) [製程1 ]使用參考例2所得之2-乙氧基_5，7-二曱基_ 3H-n米嗤[4,5-b]fl比0定（478mg, 2.50mmol)取代 2-乙基-5 7-二 甲基- 3Η-Ρ米峻[4,5-b]n比υ定，與實施例1之製程1以同樣方 式製得2-(2-乙氧基-5,7-二甲基-311-咪唑[4,5_1)]吡啶_3_基） 117 200900402 甲基-10，11-二氫-511-二苯并[1^]氮呼（32411^，33°/〇)。 ESI-MS w/z ： 399(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ ) * 1.44(t, J=7.1Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.02(br s, 4H), 4.58(q, J=7.0Hz, 2H), 5.12(s, 2H), 5.98(s, 1H), 6.60-6.78(m, 4H), 7.00-7.08(m, 4H).
[製程2]使用製程1所得之2-(2-乙氧基-5,7-二曱基-3^咪唑[4,5-1)]吡啶-3-基）甲基-10,11-二氫-511-二苯并[1)，5] 氮呼（320mg, 0.803mmol)，與實施例1之製程2以同樣方 r - 式製得5-氰基曱基-(2-乙氡基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶-3-基）甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（336mg， 96%) 〇 ESI- MS m/z ： 438(M+H)+; !H- NMR(DMSO-d6, δ )： ^36(1, J=7.1Hz, 3H), 2.40(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.04(br s, 4H), 4-53(q, J=7.0Hz, 2H), 4.89(s, 2H), 5.09(s, 2H), 6.84(s, 1H), 7-98-7.19(m, 7H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基甲基-2-(2-乙氧基-5,7-二甲基-3；«-咪唑[4,5-5]吡啶-3-基）曱基-10，11-二氫-511· 二苯并[b,f]氮呼（159mg, 0.3 63mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物7 ) (119mg, 66%)。 ESI-MS m/z ： 497(M+H) + ; - NMR(DMSO-d6, δ )： !-34(t, J=7.0Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 2.43(s, 3H), 3.10(br s, 4H), 4-5l(q, /=7.1Hz, 2H), 4.84(s, 2H), 5.06(s, 2H), 6.83(s, 1H), 6-92-6.97(m, 2H), 7.03-7.18(m, 5H), 12.33(s, 1H). 【實施例8】 118 200900402 2-(2-甲氧基-5,7-二甲基-311-〇米〇坐[4,5-1)]〇比0定-3-基）曱 基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）曱基-1〇，11-二氫_ 5H-二苯并[b,f]氮呼（化合物8) [製程1]使用2-曱氧基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡 σ定（WO2005/82905; 443mg，2.50mmol)取代 2-乙基-5,7-二 曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例1之製程1以同樣方 式製得2-(2 -乙曱基-5,7-二曱基-3^1-'1米〇生[4,5-13]11比〇定-3-基） 曱基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（285mg，30%)。 f- ESI-MS m/z \ 385(M+H) + ; ^ - NMR(CDC13, <5 )： 2.51(s, 3H), 2.56(s, 3H), 3.01(br s, 4H), 4.17(s, 3H), 5.12(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.60-6.79(m, 4H), 6.99-7.08(m, 4H).
[製程2]使用製程1所得之2-(2-曱氧基-5,7·二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吼啶-3-基）曱基-10,1 1-二氫-5H-二苯并[b，f] 氮呼（2 81 mg，0· 731 mmol)，與實施例1之製程2以同樣方 式製得5-氰基甲基-(2-甲氧基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] 。比啶-3-基）曱基-10，11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼（210mg, 、 68%) 〇 ESI-MS m/z - 424(M+H) + ; >H - NMR(DMSO-d6, δ )： 2.41(s, 3H), 2.44(s, 3H), 3.04(br s, 4H), 4.10(s, 3H), 4.89(s, 2H), 5.10(s, 2H), 6.86(s, 1H), 6.97-7.06(m, 3H), 7.12-7.20(m, 4H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基曱基-2-(2-曱氧基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3_基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并〇/]氮呼（10111^，0.23 8111111〇1)，與實施例1之製程3 119 200900402 以同樣方式製得標記化合物（化合物8) (69.Omg，60%)。 ESI-MS m/z ： 497(M+H)+; - NMR(CDC13, δ )： 2.49(s, 3H), 2.52(s, 3H), 3.06(br s, 4H), 4.13(s, 3H), 4.72(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.77(s, 1H), 6.87-7.11(m, 7H). 【實施例9】 2-(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）曱基-10，11-二氫-5H-二苯 并[b,f]氮呼（化合物9) n [製程1]使用2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶 (US5332744; 322mg，2.00mmol)取代 2-乙基5,7-二曱基-3H- 咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例l之製程l以同樣方式製得2-(2-乙基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-l〇，li-二氫_ 5H-二苯并[b，f]氮呼（153mg，21%)。 ESI-MS m/z ： 369(M+H) + ; !H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.25(t, 7=7.4Ηζ, 3H), 2.55(s, 3H), 2.85(q, J=7.4Hz, 2H), 2.89(br s, 4H), 5.33(s, 2H), 6.61-6.66(m, 1H), 6.82-7 08(ηι u 5 7H), 8.16(d, J=4.8Hz, 1H), 8.30(s, 1H).
[製程2]使用製程1所得之2-(2-乙基-7-甲基-3H-啼 唑[4,5-b] «比啶-3-基）曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼 (150mg，0.407mmol)，與實施例1之製程2以同樣方式製 得5 -氰基甲基- 2- (2 -乙基-7-曱基- 3H-p米η坐[4,5-b]n比。定-3-基） 甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（156mg，94%)。 ESI-MS m/z： 408(M+H) + ; *H - NMR(CDC13, δ )： 1.35(t, /=7.5Ηζ, 3H), 2.69(s, 3H), 2.84(q, J=7.5Hz, 2H), 120 200900402 3.02-3.10(m, 4H), 4.50(s, 2H), 5.40(s, 2H), 6.90-7.26(m, 8H), B.19(d, J=5.0Hz, 1H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基甲基-2_(2-乙基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10,11•二氫-5H-二苯并 [b，f]氮呼（79.0mg，0.194mmol)，與實施例1之製程3以同 樣方式製得標記化合物（化合物9 ) (20.6mg, 23°/〇)。 ESI-MS m/z ： 467(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ ) 1.23(t, J=7.6Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.79(q, y=7.6Hz, 2H), F·" 2.87-2.99(m, 4H), 4.74(s, 2H), 5.35(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.77(s, 1H), 6.84-7.16(m, 7H), 8.13(d, J=5.0Hz, 1H). 【實施例1 0】 2-[5-乙氧基羰基-4-(1-羥基-1-甲基）乙基-2-丙基咪唑-1-基]曱基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼（化合物10) [製程1]使用5-乙氧基羰基-4·(1-羥基-1-甲基）乙基-2-f 丙基咪唑（日本特開平5-783228; 5.87g, 13.5mmol)取代2- 乙基-5,7-二甲基-31^咪唑[4,5-13]吡啶，使用三級丁氧基鉀 (1.67g，l4.9mmol)取代氳氧化鋰，與實施例1之製程1以 同樣方式製得2-[5-乙氧基幾基- 4- (1-經基-1-曱基）乙基-2- 丙基咪唑-1-基]甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼（2.73g, 45%) ° ESI-MS m/z ： 448(M+H) + ; lH - NMR(CDC13, δ )： 〇.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.21(t, J=7.1Hz, 3H), 1.63-1.76(m, 2H), 1,63(s, 6H), 2.63(t, /=7.8Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 4H), 4.25(q, 121 200900402 J=7.1Hz, 2H), 5.34(s, 2H), 5.80(s, 1H), 5.99(s, 1H), 6.58-6.81(m, 5H), 7.02-7.l〇(m, 2H).
[製程2]使用製程1所得之2-[5-乙氧基羰基-4-(1-羥 基-1-甲基）乙基-2-丙基咪唑-1-基]甲基-l〇，ii_二氫-5H-二苯 并[b，f]氮呼（2.73g，6.1mmol)，與實施例1之製程2以同樣 方式製得5-氰基曱基-2-[5-乙氧基羰基-4-(1-羥基-1-曱基） 乙基-2-丙基咪唑-1-基]曱基- ΐ〇，ι 1-二氫-5H-二苯并[b，f]氮 呼（2.21g，74%)。 〔 ESI-MS m/z ： 447(Μ+Η)+; Ή - NMR(CDC13, δ )： 〇.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.19(t, J=7.1Hz, 3H), 1.62-1.77(m, 2H), l,63(s, 6H), 2.60(t, J=7.8Hz, 2H), 3.06-3.14(m, 4H), 4.23(q, J=7.1Hz, 2H), 4.54(s, 2H), 5.37(s, 2H), 5.73(s, 1H), 6.68-6.76(m, 2H), 7.01-7.28(m, 5H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基曱基-2-[5-乙氧基 羰基-4-(1-羥基-1-曱基）乙基-2-丙基咪唑-1-基]曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（131mg, 0.269mmol)，與實施例 1 I 之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物10 ) (l〇6mg， 72%) ° ESI-MS m/z： 546(M+H) + ; - NMR(CDC13, δ )： 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.13(t, J=7.1Hz, 3H), 1.61(s, 6H), l,68(m, 2H), 2.58(t, J=7.8Hz, 2H), 3.13(br s5 4H), 4.18(q, J=7.2Hz, 2H), 4.81(s, 2H), 5.33(s, 2H), 5.79(br s, 1H), 6.66-6.70(m, 2H), 7.20-6.97(m, 5H). 【實施例11】 122 200900402 2-[5-乙氧基羰基_2-乙基-4-(1-羥基-1-甲基）乙基咪唑-1-基]甲基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物n) [製程1]使用5-乙氧基羰基-2-乙基-4-(1-羥基-1-曱基） 乙基咪唑（日本特開平5-783228; 650mg，1.50mmol)取代2-乙基-5,7-二曱基-311-咪唑[4,5-1)]吡啶，使用三級丁氧基鉀 (l_67g，14.9mmol)取代氫氧化鋰，與實施例1之製程1以 同樣方式製得2-[5-乙氧基羰基-2-乙基-4-(1-羥基-1-曱基） 乙基咪唑-1-基]曱基_1〇，11_二氫_5H_二苯并[b，f]氮呼 (302mg, 47%) ° ESI- MS m/z \ 434(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.22(t, J=7.1Hz, 3H), 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 1.64(s, 6H), 2.69(q, J=7.5Hz, 2H), 2.99-3.07(m, 4H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 5.34(s, 2H), 5.79(s, 1H), 5.98(s, 1H), 6.57-6.81(m, 5H), 7.02-7.10(m, 2H).
[製程2]使用製程1所得之2-[5-乙氧基羰基-2-乙基-、 4-(1-羥基-1-曱基）乙基咪唑-1-基]曱基-1〇，Π-二氫-5H-二苯 并[b，f]氮呼（299mg，0_690mmol)，與實施例1之製程2以 同樣方式製得5-氰基曱基-2-[5-乙氧基羰基-2-乙基-4-(1-羥 基-1-曱基）乙基咪唑-1-基]曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f] 氮呼（253mg，78%)。 ESI-MS m/z 473(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.20(t, /=7.2Hz, 3H), 1.25(t, J=7.6Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 2.65(q, J=7.6Hz, 2H), 3.06-3.14(m, 4H), 4.24(q, J=7.2Hz, 123 200900402 2H), 4.54(s, 2H), 5.37(s, 2H), 5.71(s, 1H), 6.69-6.77(m, 2H), 7.01-7.28(m, 5H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基曱基-2-[5-乙氧基 幾基-2-乙基-4-(1-輕基-1-甲基）乙基味。坐-1-基]甲基-10,11-二氫-5Η-二苯并[b，f]氮呼（126mg, 0.267mmol)，與實施例 1 之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物1 1 ) (97.5mg， 69%) ° ESI-MS m/z ： 532(M+H) + ; 1H - NMR(CDC13， δ )： 〔 1.14(t, J-7.1Hz, 3H), 1.23(t, J=7.6Hz, 3H), 1.61(s, 6H), 2.63(q, J=7.5Hz, 2H), 3.14(br s, 4H), 4.20(q, J=7.1Hz, 2H), 4.82(s, 2H), 5.34(s, 2H), 5.77(s, 1H), 6.68-6.71(m, 2H), 6.98-7.19(m, 5H). 【實施例12】 2-(7-氯-2-乙基-5-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基_ 5-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）曱基-10，11-二氫 _ 5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物12) I [製程1]使用7-氯-2·乙基-5-甲基-3H_咪唑[4,5-b]吡 °定（1185332744; 166mg，0.850mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基 -311-咪嗤[4,5-1)]°比°定，與實施例1之製程1以同樣方式製 得2-(7 -氣-2-乙基-5-甲基- 3H-P米0坐[4,5-b]0比0定-3-基）曱基_ 10,11-二氫-511-二苯并[1)，幻氮呼（246111§,72%)。 ESI—MS m/z 403(M+H) + ; !H — NMR(DMSO-d6, <5 ): 1.25(t, J=7.5Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.83(q, /=7.4Hz, 2H), 2_89(br s, 4H), 5.32(s，2H), 6.61-7.03(m, 7H), 7.28(s，1H). 124 200900402 [製程2]使用製程i所得之2-(7-氣-2-乙基_5-曱基-3H-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）甲基_1〇，11-二氫-511-二苯并[1)，〇氮呼 (242mg，0.601 mmol)，與實施例1之製程2以同樣方式製 得2-(7 -氯-2-乙基-5-甲基-311-11米0坐[4,5-13]0比咬-3-基）曱基_5_ 氰基曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（208mg，78%)。 ESI — MS m/z ： 442(M+H) + ； ]H— NMR(CDC13, Q )： 1.35(t, J=7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.80(q, /=7.5Hz, 2H), 3.01-3.12(m, 4H), 4.52(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.86-7.25(m, 「 8H).
[製程3]使用製程2所得之2-(7-氯-2-乙基-5-甲基·3Η-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-氰基甲基-10,11-二氫-5Η-二 苯并[b，f]氮呼（lOlmg，0.229mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物12) (92.4mg，81%)。 ESI- MS m/z ： 501(M+H) + ; *H - NMR(DMSO-d6, <5 ): 1.21(t, J=7.4Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 2.78(q, J=7.5Hz, 2H), 3.09(br s, 4H), 4.84(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.84-6.98(m, 3H), I 7.09-7.18(m, 4H), 7.27(s, 1H), 12.33(s, 1H). 【實施例13】 2-(2-丁基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5_b]吼啶_3_基）甲基_ 5-(5 -側氧-4,5 -二氫- l，2,4-°惡二唾-3-基）曱基 二氫 _ 5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物13) [製程1]使用2-丁基-5,7-二甲基_3H•咪唑[4,5_b]吡啶 (US5332744; 2.03g，lO.Ommol)取代 2_ 乙基 _5,7 二甲基 _3H_ 咪唑[4,5_b]吡啶，與實施例1之製程丨以同樣方式製得2_(2_ 125 200900402 丁基-5,7-二曱基-311-咪唑[4,5-13]吼啶-3-基）曱基-1〇,11_二 氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（2.35g, 57%)。 ESI - MS m/z ： 411(M+H) + ; !H - NMR(DMSO-d6, δ )： 0.88(t, J=7.3Hz, 3H), 1.32-1.43(m, 2H), 1.62-1.72(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.77(t, 7=8.0Hz, 2H), 2.96-3.04(m, 4H), 5.32(s, 2H), 5.99(s, 1H), 6.61-6.88(m, 6H), 7.00-7.09(m, 1H).
[製程2]使用製程1所得之2-(2-丁基-5,7-二甲基-3H-〔咪唑[4,5吨]吡啶-3-基）甲基-10，11-二氫-511-二苯并[13，£]氮呼 (2.l5g，5.24mmol)，與實施例1之製程2以同樣方式製得 2-(2 -丁基-5,7-二甲基-311-11米〇坐[4,5-1)]'1比咬-3-基）甲基-5-氰 基曱基-10，11-二氫-511-二苯并[1)，£]氮呼（1.48呂，63%)。 ESI-MS m/z' 450(M+H) + ; JH - NMR(CDC13, δ )： 0.87(t, J-7.3Hz, 3H), 1.30-1.43(m, 2H), 1.62-1.74(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.74(t, J=8.0Hz5 2H), 3.01-3.12(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.37(s, 2H), 6.88-7.24(m, 8H). I [製程3]使用製程2所得之2-(2-丁基-5,7-二甲基-3H- 咪唑[4,5-b]«比啶-3-基）甲基-5-氰基甲基-10，11-二氫-5H-二 苯并[b，f]氮呼（225mg, 0.500mmol),與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物13 ) (195mg，77%)。 ESI- MS m/z ： 509(Μ+Η) + ; *Η- NMR(DMSO-d6, <5 )： 0.77(t, J=7.3Hz, 3H), 1.20-1.34 (m, 2H), 1.51-1.62(m, 2H), 2.49(s, 6H), 2.71(t, J=7.7Hz, 2H), 3.09(br s, 4H), 4.84(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.80-7.19(m, 8H), 12.34(br s, 1H). 126 200900402 【實施例14】 2-[5 -乙氧基幾·基-4-乙基-2-丙基米唾-i_基]甲基_5_(5· 側氧-4,5-二氫-^，扣噁二唑^-基丨曱基“^^二氫一^^二苯 并[b,f]氮呼（化合物14) [製程1]使用5-乙氧基羰基-4-乙基-2-丙基咪唑 [Bioorg. Med. Chem. Lett.、1994 年、第 4 卷、p.63 ; 1.50g， 3.45mmol]，取代 2-乙基-5,7-二甲基-3^1-°米。坐[4,5-1)]'1比咬， 使用三級丁氧基鉀（1.67g，14.9mmol)取代氫氧化链，與實 k ' 施例1之製程1以同樣方式製得2 - (5 -乙氧基幾基_ 4 -乙基_ 2 _ 丙基咪。坐-卜基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼 (372mg, 26%) ° ESI-MS m/z ： 418(M+H) + ; - NMR(CDC13, 5): 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.25(t, J=7.8Hz, 3H), 1.30(t, J=7.5Hz, 3H), 1.63-1.76(m, 2H), 2.62(t, /=7.8Hz, 2H), 2.90(q, J=7.5Hz, 2H), 2.98-3.06(m, 4H), 4.25(q, J=7.3Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 5.97(s, 1H), 6.65-6.79(m, 5H), 7.01-7.10(m, (2H). 5 [製程2]使用製程1所得之2-(5-乙氧基羰基-4-乙基-2-丙基°米°坐-1-基）甲基-10，11-二氫-511-二苯并[13，£]氮呼 (369mg，0.884mmol)’與實施例1之製程2以同樣方式製 得5 -鼠基甲基- 2- (5 -乙氧基幾基-4-乙基-2-丙基p米唾-1_基） 曱基-10，11-二氫-511-二苯并[13，[]氣呼（3 56111吕，8 8〇/〇)。 ESI-MS m/z： 457(M+H)+; !H - NMR(CDC13, d )： 0.94(t, J=7.1Hz, 3H), 1.22-1.32(m, 6H), 1.65-1.75(m, 2H), 127 200900402 2.59(t, J=7.6Hz, 2H), 2.90(q, J=7.4Hz, 2H), 3.05-3.13(m, 4H), 4.23(q, 7=7.1Hz, 2H), 4.52(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.74-6.78(m, 2H), 6.99-7.28(m, 5H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基甲基-2-(5-乙氧基 羰基-4-乙基-2-丙基咪唑-1-基）甲基-l〇，l 1-二氫-5H-二苯并 [b，f]氮呼（242mg，0.53 0mmol)，與實施例1之製程3以同 樣方式製得標記化合物（化合物I4) (163mg，6〇°/〇)。 ESI- MS m/z \ 516(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ )： 0.90(t, /=7.3Hz, 3H), 1.28(t, J=7.4Hz, 3H), 1.29(t, /=7.1Hz, 3H), 1.68(m, 2H), 2.76(t, J=7.8Hz, 2H), 2.97(q, J=7.5Hz, 2H), 3.14(br s, 4H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 4.83(s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.75(m, 2H), 6.98-7.18(m, 5H). 【實施例1 5】 2-(2-乙基-5-曱基-7-三氟曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物15) f ‘J [製程1]使用參考例3所得之2-乙基-5-曱基-7-三氟 甲基-3H-口米 π坐[4,5-b]0比咬（1 60mg，0.700mmol)取代 2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例1之製程1以 同樣方式製得2-(2-乙基-5-甲基-7-三氟甲基-3H-咪唑[4,5-b] 。比啶-3-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[bj]氮呼（153mg, 5 0〇/〇)。 ESI-MS m/z ： 437(M+H) + ; !H- NMR(DMSO-d6, δ ) ' 1.24(t, J=7.4Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 2.89(q, J=7.4Hz, 2H), 128 200900402 2.90(br s, 4H), 5.38(s, 2H), 6.61-7.04(m, 7H), 7.46(s, 1H).
[製程2]使用製程1所得之2-(2-乙基-5-甲基·7-三氟 曱基-3Η-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10，11-二氫_511-二苯并 [b,f]氮呼（150mg，0.344mmol)，與實施例1之製程2以同 樣方式製得5 -亂基曱基- 2-(2-乙基-5-甲基-7-三氟甲基-3H_ 口米〇坐[4,5-1>]〇比〇定-3-基）曱基-10，11-二氯-51_1-二苯并[13，£']氮呼 (1 34mg，82%)。 ESI-MS m/z ： 476(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ )： r' 1.34(t, J=7.6Hz, 3H), 2.69(s, 3H), 2.85(t, J=7.5Hz, 2H), 3.03-3.13(m, 4H), 4.52(s, 2H), 5.41(s, 2H), 6.89-7.29(m, 8H).
[製程3]使用製程2所得之5-氰基曱基-2-(2-乙基-5-曱基-7-三氟曱基-311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）甲基-10,11-二 氫-5H-二苯并[b,f]氮呼（66.6mg, 0.140mmol)，與實施例 1 之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物15) (65.3mg, 87%) ° i ESI-MS m/z： 535(M+H) + ; - NMR(CDC13, <5 )： 1.30(t, J=7.5Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 2.82(t, J=7.5Hz, 2H), 3.11(br s, 4H), 4.80(s, 2H), 5.38(s, 2H), 6.89-7.18(m, 7H), 7.27(s, 1H). 【實施例16】 2-(5-氯-2-乙基-7-甲基-311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）曱基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物16) 129 200900402 [製程1]使用5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]nb 啶（US5332744; 355mg, 0.817mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基 -3H-咪唑[4,5_b]吡啶，與實施例1之製程1以同樣方式製 得2-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基_ 1 0,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（222mg，67°/〇)。 ESI— MS m/z * 403(M+H)+; 'H— NMR(DMSO-d6, δ ): 1.24(t, /=7.5Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.83(q, 7=7.5Hz, 2H), 2.90(br s, 4H), 5.29(s, 2H), 6.62-7.03(m, 7H), 7.18(s, 1H). P [製程2]使用製程1所得之2-(5-氣-2-乙基-7-甲基-3H- 〇米〇坐[4,5-1)]0比〇定-3-基）曱基-10，11-二氫-511-二苯并[13，£]氮呼 (199mg, 0.494mmol)，與實施例1之製程2以同樣方式製 得2-(5-氣-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-氰基曱基-10，11-二氫-511-二苯并[1)，幻氮呼（164111§，75%)。 ESI- MS m/z： 442(M+H)+; !H - NMR(CDC13, <5 ): 1.33(t, J=7.5Hz, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.78(q, J=7.5Hz, 2H), 3.03-3.12(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.34(s, 2H), 6.88-7.28(m 8H).
[製程3]使用製程2所得之2-(5-氣-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-5-氰基曱基-10,11-二氫-5H-二 苯并[b，f]氮呼（50.7mg，0.115mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物16) (48.lmg，84%)。 ESI-MS m/z： 501(M+H) + ; *H - NMR(CDC13, δ )： 1.27(t, J=7.6Hz, 3H), 2.61(s, 3H), 2.76(q, J=7.5Hz, 2H), 3.08(br s, 4H), 4.80(s, 2H), 5.31(s, 2H), 6.84-7.18(m, 8H). 130 200900402 【實施例1 7】 2-(7-氟-4-甲基-2-丙基苯并咪唑_ι_基）甲基_5_(5_側氧_ 4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）曱基- i〇，U-二氫 _5H_二苯并 [b，f]氮呼（化合物17) [製程1]使用參考例4所得之4 -氟_7_甲基_2_丙基苯 并味11 坐（478mg，l.lOmmol)取代2-乙基-5,7-二曱基_3H_0米唾 [4,5-b]吼啶，與實施例1之製程丨以同樣方式製得2_(7_氟 -4 -曱基-2-丙基苯并咪《坐-1-基）甲基-ίο，"-二氫_5H_二苯并 [b,f]氮呼（370mg, 92%)。 ESI- MS m/z ： 400(M+H) + ; lH-NMR(DMSO-d6, 5 ): 0.96(t, J=7.3Hz, 3H), 1.72-1.75(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.84(q, J=7.3Hz, 2H), 2.89(br s, 4H), 5.37(s, 2H), 6.61-7.〇3(m, 9H). [製程2]使用製程1所得之2_(7_氟_4_甲基_2_丙基苯 并咪。坐-1-基）甲基-10，11-二氫-511-二苯并[1)，!>]氮呼（3671^, 0.919mmol) ’與實施例1之製程2以同樣方式製得5_氰基 曱基-2-(7 -氟-4-曱基-2 -丙基苯并咪嗤_1_基）曱基_!〇，"_二 氫-5H-二苯并[b,f]氮呼（323mg, 80%)。 ESI- MS m/z' 439(M+H) + ; »H - NMR(CDC13, δ)' 1.01(t, J=7.3Hz, 3H), 1.76-1.85(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.80(q, J=7.8Hz, 2H), 3.02-3.12(m, 4H), 4.51(s, 2H), 5.41(s, 2H), 6.73-7.27(m, 9H).
[製程3]使用製程2所得之5_氰基甲基_2-(7-氟_4-曱 基-2-丙基苯并咪。坐-1-基）甲基-ΐ〇，ιι_二氫_5H-二苯并[b，f] 氮呼（162mg，0.369mmol)’與實施例！之製程3以同樣方 131 200900402 式製得標記化合物（化合物l7) (118mg，64%)。 ESI-MS m/z \ 498(M+H) + ; JH- NMR(CDC13, δ )： 0.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.72(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.88(q, 7=7.9Hz, 2H), 3.05(br s, 4H), 4.78(s, 2H), 5.39(s, 2H), 6.77-7.15(m, 9H). 【實施例1 8】 2-(4-曱基-2-丙基苯并咪嗤-1-基）甲基- 5_[i_(5_側氧_ 4,5-二氫-1，2，4-α惡二'•坐-3-基）乙基]-10,11-二氫- 5Η -二笨并 Γ ' [b，f]氮呼（化合物18) [製程1]使用實施例6之製程1所得之2-(4-甲基-2-丙基笨并咪°坐-1-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼 (5 3 lmg, 1.3 9mmol)，使用乙醛（117 # L，2.09mmol)取代三 聚曱醛，與實施例1之製程2以同樣方式製得5-(1-氰基乙 基）-2-(4-曱基-2-丙基苯并咪唑-1-基）甲基」〇，} 二氫_5H_ 二苯并[b，f]氮呼（527mg，87%)。 ESI-MS m/z： 435(M+H) + ; ]H - NMR(CDC13j δ): I l.〇〇(t，·Ζ=7·3Ηζ，3H)，1.48(d，J=7.3Hz，3H), 1.75-1.85(m， 2H)，2.68(s，3H)，2.84(t，J=7.9Hz, 2H)，2.89-3.10(m, 4H)， 4.65(q, J=7.3Hz, 1H), 5.24(s, 2H), 6.75-7.58(m, 10H).
[製程2]使用製程1所得之5_(i_氰基乙基）_2_(4_甲基 -2-丙基苯并咪唑-1-基）甲基-1〇，11_二氫_51^_二苯并[1)，£]氮 呼（251mg，0.578mmol)，與實施例i之製程3以同樣方式 製得標記化合物（化合物I8) (55.5mg，19%)。 ESI-MS m/z： 494(M+H)+; !H - NMR(CDC13, <5)； 132 200900402 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.48(d, J=6.4Hz, 3H), 1.75(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.79(t, J=7.9Hz, 2H), 2.88-3.16(m, 4H), 5.20(s, 2H), 5.21(q, /=6.5Hz, 1H), 6.74-6.79(m5 2H), 6.96-7.12(m, 8H). 【實施例19】 2-(2-乙基-5,7-二甲基-3 H-咪。坐[4,5_b] n比。定_3_基）曱基_ 5-[1-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑_3_基）乙基]卜二氫 -5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物19) Γ: [製程1]使用實施例1之製程1所得之2-(2-乙基-5,7- 二曱基- 3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_i〇，i 二氫_5H_二苯 并[b，f]氮呼（532mg，1.39mmol)，使用乙醛（156 β L, 2.78mmol)取代三聚甲醛’與實施例1之製程2以同樣方式 製得5-(1-氰基乙基）-2-(2-乙基_5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b] °比啶-3-基）曱基-5-[1-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基） 乙基]-10，11-二氫-514-二苯并[13,£]氮呼（59511^，99%)。 ESI- MS m/z ： 436(M+H) + ； - NMR(DMSO-d6, § )： J 1.22(t, J=7.5Hz, 3H), 1.37(d, J=6.9Hz, 3H), 2.50(s, 6H), 2.77(t, 7-7.5Hz, 2H), 2.99(br s, 4H), 5.08(q, /=6.9Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 6.92-7.42(m, 8H).
[製程2]使用製程1所得之5_(1_氰基乙基）_2_(2•乙基 -5,7-二曱基-311-咪唑[4,5-15]吡啶_3-基）甲基-10，11-二氫_511-二苯并[b，f]氮呼（337mg，〇.774mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物19 )(114mg，3 0%)。 ESI- MS m/z ： 495(M+H) + ； ^- NMR(DMSO-d6, ^ )； 133 200900402 1.17(t, 7=7.4Hz, 3H), 1.37(d, J=6.4Hz, 3H), 2.49(s, 6H), 2.72(t, y=7.4Hz, 2H), 3.07(br s} 4H), 5.29(q, J=6.4Hz, 1H), 5.32(s, 2H), 6.77-7.22(m, 8H), 12.38(s, 1H). 【實施例20】 2-(2-乙基-7-甲基- 3H-0米0坐[4,5-b]n比。定-3-基）甲基·5_[ι· (5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）乙基]-ΐο,Η-二氫 _5Η· 二苯并[b，f]氮呼（化合物20 ) [製程1]使用實施例9之製程1所得之2_(2_乙基·7_ 曱基-3Η-σ米哇[4,5-b]n比。定-3-基）甲基-1〇，11_二氫_5^1-二苯并 [b，f]氮呼（586mg，1.6mmol)，使用乙醛（134//L，2.4mmol) 取代三聚甲醛’與實施例1之製程2以同樣方式製得5_〇_ 亂基乙基）-2-(2-乙基-7-曱基- 米α坐[4,5-b]D比。定-3-基）曱 基 二氫- 5H-二苯并[b,f]氮呼（593mg, 88%)。 ESI-MS w/z ： 422(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ)： 1.34(t, y=7.6Hz, 3H), 1.47(d, J=7.1Hz, 3H), 2.68(s, 3H), 2.83(q, J=7.6Uz, 2H), 2.85-3.14(m, 4H), 4.64(q, J=7.lHz, 1H), 5.40(s, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.96-7.12(m, 4H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.48-7.56(m, 2H), 8.20(d, J=5.0Hz, 1H). [製程2]使用製程1所得之5_(1_氰基乙基）_2_(2_乙基 -7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基- l〇，l 1-二氫-5H-二 苯并[b，f]氮呼（186mg，〇.44mmol)，與實施例1之製程3以 同樣方式製得標記化合物（化合物20 ) (98mg, 46%)。 ESI-MS m/z ： 481(M+H)+; *H - NMR(CDC13, 5): 1.29(t, J=7.5Hz, 3H), 1.45(d, J=6.4Hz, 3H), 2.66(s, 3H), 134 200900402 2.79(q, /=7.5Hz, 2H), 2.87-3.11(m, 4H), 5.19(q, /=6.4Hz, 1H), 5.35(S} 2H), 6.82-6.85(m, 2H), 6.95-7.11(m, 6H), 8.15(d, J=4.9Hz, 1H). 【實施例2 1】 2-(7-氣-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-[1-(5-側氧-4,5-二氳-1，2,4-噁二唑-3-基）乙基]-10,11-二氫 -5H-二苯并[b,f]氮呼（化合物21) [製程1]使用實施例12之製程1所得之2-(7-氯-2-乙 r' 基-5 -曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（l.71g，4.3mmol)，使用乙醛（358 /z L， 6.4mmol)取代三聚曱醛，與實施例1之製程2以同樣方式 製得2-(7-氣-2-乙基-5-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基 -5-(1-氰基乙基）-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（1.59g， 82%) ° ESI-MS m/z ： 456(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ )： 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 1.48(d, J=7.3Hz, 3H), 2.61(s, 3H), u 2.80(q, /=7.5Hz, 2H), 2.90-3.11(m, 4H), 4.65(q, J=7.3Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 6.84(d, J=2.0Hz, 1H), 6.99-7.13(m, 4H), 7.17-7.23(m, 1H), 7.50-7.58(m, 2H).
[製程2]使用製程1所得之2-(7-氯-2-乙基-5-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3·基）甲基-5-(1-氰基乙基）-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（550mg，1.2mmol)，與實施例 1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物21 ) (255mg, 41%)。 ESI- MS m/z： 515(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ )： 135 200900402 1.27(t, /=7.5Hz, 3H), 1.47(d, J=6.4Hz, 3H), 2.59(s, 3H), 2.74(q, /=7.5Hz, 2H), 2.95-3.17(m, 4H), 5.21(q, J=6.4Hz, 1H), 5.26-5.38(m, 2H), 6.83-6.87(m, 2H), 6.95-7.09(m, 6H). 【實施例22】 2-(2-乙基- 5,7-二曱基_3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-[1-(1Η-四唑-5-基）乙基;μι〇，ι ι_二氫 _5H_二苯并[b,f]氮呼 (化合物22) 將實施例19製程1所得之5_(丨_氰基乙基）_2_(2_乙基_ 5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶 _3-基）甲基-l〇，ii_ 二氫 _5H_ 二苯并[b，f]氮呼（520mg，l.i9mmol)溶解於曱苯（i2mL)，加 入二曱基石夕烧疊氮化物（2.54mL，19.1mmol)及二丁基氧化 錫（177mg，0.71mmol)，以7(TC攪拌2天。將混合物減壓濃 縮，將殘渣以矽膠管柱層析（氣仿/甲醇=25/1 )進行精製， 藉此，製得標記化合物（化合物22 ) (354mg, 62%)。 ESI-MS m/z ： 479(Μ+Η)+; Ή - NMR(CDC13, δ)： 1.17(t, J=7.5Hz, 3H), 1.57(d, J=6.6Hz, 3H), 2.60(s, 3H), w 2.61(s, 3H), 2.82(q, 7=7.5Hz, 2H), 2.80-3.26(m, 4H), 5.36(s, 2H), 5.71(q, J=6.6Hz, 1H), 6.71-7.19(m, 8H). 【實施例23】 2-(2 -乙基-5,7-二甲基-3 H-味唾[4,5_b] 〇比咬·3_基）甲基_ 5-[1-(111-四嗤-5-基）丙基]-10，11-二氫_511-二苯并[^),1]氮呼 (化合物23) [製程1]使用實施例1之製程1所得之2_(2_乙基_5,7_ 二甲基-3Η-咪唑[4,5-b]吡啶_3_基）甲基_1〇，η_二氫_5Η_二苯 136 200900402 并[b，f]氮呼（600mg， 1.57mmol)，使用丙醛（227 /z L， 3 · 14mmol)取代三聚曱醛，與實施例1之製程2以同樣方式 製得5-(1-氰基丙基）-2-(2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶-3-基）曱基-10,11-二氳-5H-二苯并[b,f]氮呼（669mg， 95%) ° ESI- MS m/z ： 450(M+H) + ； - NMR(CDC13, <5 )： 1.01(t, J=7.5Hz, 3H), 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 1.79-1.89(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 2.92-3.10(m, f 4H), 4.36(t, J=7.9Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 6.61-7.26(m, 6H), 7.49-7.58(m, 2H).
[製程2]使用製程1所得之5-(1-氰基丙基）-2-(2-乙基 -5,7-二甲基-311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）甲基-1〇，11_二氫_511-二苯并1>，!']氮呼（671111§，1.49111111〇1)，與實施例22以同樣 方式製得標記化合物（化合物23 ) (265mg, 36%)。 ESI - MS m/z ： 493(M+H) + ; 'H- NMR(CDC13,占）： 〇.75(t, J=7.3Hz, 3H), 1.12(t, /=7.5Hz, 3H), 1.91-2.17(m, 2H), t 2.46(8, 3H), 2.56(s, 3H), 2.66(q, J=7.5Hz, 2H), 2.77-3.05(m, 4H), 5.29(s, 2H), 5.49(dd, /=8.5, 4.7Hz, 1H), 6.67-6.73(m, 2H), 6.87-7.03(m, 5H), 7.14(d, J=7.5Hz, 1H). 【實施例24】 2-(2 -乙基-5,7-二甲基-3 H-味唾[4,咬_3_基）甲基_ 5-[l-(lH-® °坐-5-基）丁基]二氫- 5H-二苯并[b，f]氮呼 (化合物24) [製程1]使用實施例1之製程1所得之2-(2-乙基-5,7- 137 200900402 二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10,11-二氫-5^1-二苯 并[b，f]氮呼（600mg, 1.57mmol)，使用丁醛（283 // L， 3.14mmol)取代三聚甲醛，與實施例1之製程2以同樣方式 製得5-(1-氰基丁基）-2-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] 。比啶-3-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（697mg， 96%) 〇 ESI-MS m/z ： 464(M+H)+; !H - NMR(CDC13, ¢5): 〇-87(t, J=7.4Hz, 3H), 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 1.40-1.51(m, 2H), Γ' 1.74-1.83(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 2.95-3.08(m, 4H), 4.44(t, J=7.8Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 6.61-7.26(m, 6H), 7.51-7.60(m, 2H).
[製程2]使用製程1所得之5-(1-氰基丁基）-2-(2-乙基 -5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10，ll-二氫-5H-二笨并[b，f]氮呼（695mg,l_50mmol)，與實施例22以同樣 方式製得標記化合物（化合物24) (lOlmg, 13%)。 ESI-MS m/z： 507(M+H)+; !H - NMR(CDC13, <5 ): ( 、 〇-76(t, J=7.2Hz5 3H), 0.97-1.29(m, 2H), 1.15(t, J=7.6Hz, 3H), 12(m, 2H), 2.62(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.82-2.94(m, 2H), 2.9〇(q} 7=7.6Hz, 2H), 3.09-3.38(m, 2H), 5.38(s, 2H), 5.62(dd, J=9-2, 4.4Hz, 1H), 6.73(dd, 7=8.2, 1.8Hz, 1H), 6.84(d, J=1-8Hz, 1H), 6.92-7.08(m, 5H), 7.19(d, J=7.7Hz, 1H). 【實施例25】 2-(7-氯-2-乙基_5_甲基-3H-咪唑[4,5-b]吼啶-3-基）曱基-5-[1-(1H-四唑-5-基）乙基]-l〇，l 1-二氫-5H·二苯并[b,f]氮呼 138 200900402 (化合物25 ) 使用實施例21之製程1所得之2-(7-氣-2-乙基-5-甲基 3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基_5_(卜氰基乙基）_1〇,u_二氫 5H_一笨并[b，f]氮呼O.〇〇g, 2.2mmol)，與實施例22以同 樣方式製得標記化合物（化合物25 ) (738nig, 67%)。 ESI-MS m/z: 499(M+H)+; W-NMR^CDCl” δ): 1>l3(t, J=7.5Hz, 3H), 1.58(d, J=6.6Hz, 3H), 2.59(s, 3H), 、 ·6〇(ς, ^=7.5Hz, 2H), 2.80-3.107(m, 4H), 5.22-5.35(m, 2H), 5,7l(q, J=6.6Hz, 1H), 6.70-6.75(m, 2H), 6.89-7.04(m, 4H), 7'1〇-7.13(m, 2H). 【實施例26】 2-(2-乙基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-[l-(lH-四唑-5-基）乙基]-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（化 合物26) 使用實施例20之製程1所得之5-(1-氰基乙基）-2-(2-r 己基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10,11-二氫- 二苯并[b，f]氮呼（LMg，3.0mmol)，與實施例22以同樣 方式製得標記化合物（化合物26) (l.OOg, 73%)。 ESI - MS m/z ： 465(M+H)+; 1H — NMR(CDC13， ¢5): ^22(1, J=7.5Hz, 3H), 1.49(d, J=6.8Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2*74(q, J=7.5Hz, 2H), 2.75-2.96(m, 4H), 5.32(s, 2H), 5.66(q, J==6.8Hz, 1H), 6.69-6.72(m, 2H), 6.90-7.0(m, 5H), 7.10(d, J^7.9Hz, 1H), 8.12(d5 y=4.9Hz, 1H). 【實施例27】 139 200900402 2-(7-曱基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]«比啶-3-基）甲基-5-[l-(1H-四唑-5-基）乙基]-i〇，ii_二氫_5H_二苯并[b，f]氮呼（化 合物27) [製程1]使用7-曱基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶 (US5332744; 2.0g，11.4mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H- 咪唑[4,5-b]吡啶’與實施例l之製程l以同樣方式製得2_(7_ 甲基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基- l〇，l 1-二氳-5H-二苯并[b，f]氮呼（l.l〇g, 25%)。 Π ESI- MS m/z ： 383(M+H)+; ^- NMR(DMSO-d6, δ )： 0.99(t, /=7.3Hz, 3H), 1.70-1.83(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.78-2.83(m, 2H), 2.96-3.03(m, 4H), 5.37(s, 2H), 6.01(s, 1H), 6.61-6.84(m, 5H), 7.01-7.08(m, 3H), 8.21(d, /=4.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之2-(7-曱基-2-丙基-3H-咪 唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼 (1.09g，2.9mmol)，使用乙搭（〇.48mL，8.6mmol)取代三聚甲 醛，與實施例1之製程2以同樣方式定量地製得5-(1-氰基 乙基）-2-(7-曱基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10，11-二氫-511-二苯并[13，幻氮呼（1.3 1§)。 ESI-MS m/z： 436(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ)： 0.98(t, J=7.3Hz, 3H), 1.47(d, J=7.1Hz, 3H), 1.71-1.84(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.76-2.81(m, 2H), 2.85-3.12(m, 4H), 4.65(q, J=7.1Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 6.87(d, J=1.8Hz, 1H), 6.96-7.22(m, 5H), 7.49-7.57(m, 2H), 8.19(d, /=4.9Hz, 1H).
[製程3]使用製程2所得之5-(1-氰基乙基）-2-(7-曱基 140 200900402 -2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10,11-二氫-5H-二 笨并[b，f]氮呼（1.31g，2.9mmol)，與實施例22以同樣方式 製得標記化合物（化合物27 ) (95 6mg, 7 0%)。 ESI - MS m/z ： 479(M+H)+; *H- NMR(CDC13, δ )： 0.87(t, J=7.3Hz, 3H), 1.50(d, /=6.6Hz, 3H), 1.61-1.73(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.70(t, J=7.8Hz, 2H), 2.76-2.93(m, 4H), 5.33(s, 2H), 5.66(q, J=6.6Hz, 1H), 6.69-6.72(m, 2H), 6.90-7.03(m, 5H), 7.10(d, J=7.3Hz, 1H), 8.12(d, J=4.9Hz, 1H). '【實施例28】 2-(5-乙氧基羰基-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-1-基）甲基-5-[1-(111-四11坐-5-基）乙基]-1〇，11-二氯-511-二苯并[1)，£']氣呼 (化合物28) [製程1 ]使用實施例14之製程1所得之2-(5-乙氧基 羰基-4-乙基-2-丙基咪唑-1-基）甲基-l〇，ll-二氫-5H-二苯并 [b,f]氮呼（452mg，l.lmmol)，使用乙醛（183 " L, 3.3mmol) 取代三聚甲醛，與實施例1之製程2以同樣方式製得5_(1_ 氰基乙基）-2-(5 -乙氧基幾基-4-乙基-2-丙基-1H-咪嗤-1-基） 甲基-10,11-二氫-5 H-二苯并[b，f]氮呼（4 81 mg，94%)。 ESI-MS m/z： 471(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ)： 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.22-1.32(m, 6H), 1.49(d, J=7.2Hz, 3H), 1.63-1.76(m, 2H), 2.58(t, 7=7.8Hz, 2H), 2.86-3.10(m, 4H), 2.90(q, J=7.5Hz, 2H), 4.23(q, J=7.3Hz, 2H), 4.66(q, J=7.2Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 6.72-6.80(m, 2H), 7.01-7.23(m, 3H), 7.48-7.58(m, 2H). 141 200900402 [製程2]使用製程1所得之5-(1-氰基乙基）-2-(5-乙氧 基羰基-4-乙基-2-丙基-1H-咪唑-1-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼（480mg，l.Ommol)，與實施例22以同樣方 式製得標記化合物（化合物S7 ) (200mg，38%)。 ESI - MS m/z ： 479(M+H) + ; 1H — NMR(CDC13， δ )： 〇.81(t, y=7.1Hz, 3H), 1.26 (t, J=7.3Hz, 3H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H), 1.53-1.62(m, 2H), 1.61(d, J=6.9Hz，3H), 2.68(t, J-7.8Hz, 2H), 2.94-3.33(m, 4H), 2.97(q, J=7.3Hz, 2H), 4.28(q, J=7.1Hz, 2H), 5.45(s, 2H), 5.72(q, J=6.9Hz, 1H), 6.54(dd, J=S.3, 1.8Hz, 1H), 6.73(d, 7=1.8Hz, 1H), 6.95-7.00(m, 1H), 7.05-7.10(m, 3H), 7.24(d, /=7.9Hz, 1H). 【實施例29】 (E)-2-(2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲 基- 5- (5 -側氧-4,5 -二氫-1,2，4-°惡二0坐-3-基）亞曱基-10,11-二 氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物29) [製程1]將（E)-(2-羥基曱基-10,11-二氫-511-二苯并[^(1] 亞環庚-5-基）乙腈（日本專利第2526005號；1.26g, 4.8mmol)，溶解於 THF(50mL)，加入 2,6-二甲基吡啶（3,4mL， 29.2mmol)、溴化鋰（2.54g，29.2mmol)及甲磺酸酐（2.02g， 11.6mmol) ’以室溫攪拌24小時。於混合物加入乙酸乙酯， 將有機層以飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥 後，減壓濃縮而得殘渣。 將2-乙基-5,7-二甲基-3H- °米唑[4,5-b]吡啶（0.85g, 4.8mmol)溶解於DMF(15mL)，於（TC下加入三級丁氧基卸 142 200900402 (〇.60g，5_3mmol)攪拌1〇分鐘。於該混合物，加入上述所 知·之殘渣之DMF(8mL)溶液，以室溫攪拌2小時。於混合 物加入乙酸乙酯，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫 酸鎂乾燥後，進行減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析（己 烷/乙酸乙酯=3/1-1/3 )精製，藉此，製得（E)_ [2_(2_乙基_5,7_ 一曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-ΐ〇，ιι_二氳_5H-二苯 并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈（issg，63%)。 ESI-MS m/z ： 419(M+H) + ; ]H - NMR(CDC13, δ)· ' 1.32(t, J=7.5Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.75(q, ^=7.5Hz, 2H), 3.06(br s5 4H), 5.41(s, 2H), 5.66(s, 1H), 6.88-6.92(m, 3H), 7.19-7.32(m, 4H), 7.41(m, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（E)- [2-(2-乙基-5,7-二曱 基-311-咪唑[4,5-13]»比啶-3-基）曱基-1〇,11-二氫-511-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基]乙腈（250mg, 0_60mmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物29) (215mg， 75%)。 I ESI-MS m/z ： 478(M+H)+; !H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.22(t, J=7.6Hz, 3H)，2.46(s，3H), 2.53(s, 3H), 2.70-2.78(m, 2H), 2.80-3.39(m, 4H), 5.39(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.85(dd, J=7.8, 1.4Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 6.99-7.12(m, 3H), 7.22-7.30(m, 3H). 【實施例3 0】 (E)-2-(6-甲氧基羰基-4-曱基-2-丙基苯并咪唑-卜基）曱 基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-10,11-二 143 200900402 氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物30) [製程1]使用5-曱氧基羰基_7·曱基-2-丙基苯并咪唑 (EP5023 14; 1.19g，5.13mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基 _3H- 咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例29製程1以同樣方式製得（e)-[2-(6-甲氧基羰基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基）甲基_ 1〇，11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈（1.78g， 73%) ° ESI-MS m/z ' 476(Μ+Η) + ; 'Η - NMR(CDC13, 5): ' 1.00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.75-1.89(m, 2H), 2.70(s, 3H), 2.82(t, /=7.8Hz, 2H), 3.06(br s, 4H), 3.88(s, 3H), 5.33(s, 2H), 5.67(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.81(dd, J=8.1, 1.4Hz, 1H), 7.20-7.34(m, 4H), 7.43(dd, J=7.4, 1.8Hz, 1H), 7.74(d, J=l.〇Hz, 1H), 7.77(d, /=1.0Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（E)- [2-(6-曱氧基羰基-4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基）甲基-1〇，Π-二氫-5H-二苯并[a，d] 亞環庚-5-基]乙腈（0.68g，1.43mmol) ’與實施例1之製程3 I 以同樣方式製得標記化合物（化合物30 ) (0.27g, 35%)。 ESI-MS m/z ： 535(M+H) + ; ]H- NMR(DMSO-d6, δ )： 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.68-1.81(m, 2H), 2.55(s, 3H), 2.81(t, J=7.5Hz, 2H), 2.83-3.25(m, 4H), 3.79(s, 3H), 5.53(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.77(d, y=7.9Hz, 1H), 6.95(s, 1H), 7.05(d, J=7.3Hz, 1H), 7.09-7.14(m, 1H), 7.23-7.25(m, 2H), 7.30(d, J=7.9Hz, 1H)S 7.62(d, /=1.0Hz, 1H), 7.84(d, /=1.2Hz, 1H). 【實施例3 1】 144 200900402 (E)_2-(5,7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱 基 _5_(5_側氧-4,5·二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-l〇，n_二 氣_5H_二苯并[a，d]環庚烷（化合物31) [製程1]使用5,7_二甲基_2_丙基_3h_口米嗤[4,5_b]n比咬 (0.80g, 3.07mmol)取代 2_ 乙基 _5,7_二甲基 _3H 咪唑[45b] 吡啶，與實施例29之製程】以同樣方式製得斤）_2_(5,7_二 甲基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b] «比啶-3-基）甲基- l〇，li-二氫_ 5H-二苯并[a，d]亞環庚-5_基]乙腈（〇 86g，65%)。 ^ ESI-MS m/z \ 433(M+H)+; 'Η - NMR(CDC13, 5 ): 0.96(t, J=7.4Hz, 3H), 1.69-1.83(m, 2H), 2.56(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.70(t, J=8.1Hz, 2H), 3.06(br S) 4H), 5.41(s, 2H), 5.66(s, 1H), 6.87-6.94(m, 3H), 7.19-7.35(m, 4H), 7.43(dd, J=1A, 1.8Hz, 1H).
[製程2]使用製程i所得之（e)- 2-(5,7-二曱基-2-丙基 -3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-l〇，l 1-二氫-5H-二苯并[a，d] 亞環庚-5-基]乙腈（0.42g, 0.96mmol)，與實施例1之製程3 L.; 以同樣方式製得標記化合物（化合物3 1 ) (0.3 lg, 66%)。 ESI-MS m/z ： 492(M+H)+; !H - NMR(DMSO-d6, δ )： 0.90(t, /=7.3Hz, 3H), 1.61-1.76(m, 2H), 2.47(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.72(t, 7=8.4Ηζ, 2H), 2.90-3.19(m, 4H), 5.42(s, 2H), 6.35(s, 1H), 6.85-6.88(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.00-7.01(m, 1H), 7 06.7.08(m, 1H), 7.11-7.17(m, 1H), 7.26(m, 3H). 【實施例32】 (E)_2-[4-甲基-6-(1-曱基苯并咪唑-2-基）-2-丙基苯并 145 200900402 咪唑-1-基]甲基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞 甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烷（化合物32) [製程1]使用4-甲基-6-(1·曱基苯并咪唑-2-基）-2-丙 基苯并咪唑（〇.99g，3.25mmol)取代2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例29之製程1以同樣方式製得 (E)-2-[4 -曱基- 6- (1-甲基苯并味β坐-2-基）-2 -丙基苯并°米。坐- l_ 基]甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]亞環庚-5-基]乙腈 (l_13g，64%)。 ESI-MS m/z ： 548(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, d )： 1.03(t, J=7.3Hz, 3H), 1.78-1.92(m, 2H), 2.76(s, 3H), 2.84-2.91(m, 2H), 3.05(br s, 4H), 3.73(s, 3H), 5.35(s, 2H), 5.66(s, 1H), 6.81-6.89(m, 2H), 7.17-7.44(m, 10H), 7.76-7.79(m, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（E) -2-[4-甲基-6-(1-曱基 笨并咪唑-2-基）-2-丙基苯并咪唑-i_基]甲基-10,π-二氫-5H- r. 二苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈（〇.2〇g，〇.37mmol)，與實施例 ^ ; 1之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物32 ) (0.20g, 88%) ° ESI- MS m/z ： 607(M+H)+; !H- NMR(DMSO-d6, δ )： 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 1.73-1.84(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.86(t, J=7.5Hz, 2H), 2.88-3.27(m, 4H), 3.71(s, 3H), 5.53(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.88(d, J=8.1Hz, 1H), 7.05(d, J=7.9Hz, 2H), 7.10-7.32(m, 6H), 7.45(s, 1H), 7.53(d, J=7.1Hz, 1H), 7.61(d, J=7.5Hz, 2H). 146 200900402 【實施例33】 (E)-2-(4-甲基_2-丙基苯并咪唑基）曱基_5_(5_側氧_ 4,5-一氫-1，2,4-噁二唑_3_基）亞甲基_1〇，u_二氫_5H_二苯并 [a,d]環庚烧（化合物33) [製程1]使用4_甲基丙基苯并咪唑（104g，4.00mm〇1) 取代2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例29 之製程1以同樣方式製得（E)-2-(4-甲基-2-丙基苯并咪唑-i_ 基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5·基]乙腈 (0.94g，57%) ° ESI- MS m/z ： 418(M+H) + ; ^ - NMR(CDC13, δ)： 1.00(t, J=7.5Hz, 3H), 1.73-1.86(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.82(t, J=8.2Hz, 2H), 3.06(br s, 4H), 5.28(s, 2H), 5.67(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.85(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 6.95(dd, J=6.6, 2.0Hz, 1H), 7.03-7.10(m, 2H), 7.18-7.35(m, 4H), 7.43(dds J=7.3, 1.7Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（E)-2-(4-曱基-2-丙基苯并 咪。坐-1-基）甲基-10,11-二氫-5 H-二笨并[a, d]亞環庚-5-基]乙 腈（0.4〇g，0.96mmol)’與實施例1之製程3以同樣方式製 得標記化合物（化合物33 ) (0.20g，45%)。 ESI- MS m/z ： 477(M+H)+; ^- NMR(DMSO-d6, δ )： 〇.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.69-1.80(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.79(t, J=7.6Hz, 2H), 2.82-3.30(m, 4H), 5.42(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6,82(d, /=7.9Hz, 1H), 6.94-7.19(m, 6H), 7.25-7.32(m, 3H). 【實施例3 4】 147 200900402 (E)-2-(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基- 5-(5-側氧_4,5_二氫噁二唑_3_基）亞甲基二氫_ 5Η-二苯并[a，d]環庚烷（化合物34) [製程1]使用2-乙基-7-甲基_3H_咪唑[4,5_b]吡啶 (684mg，4.3mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基·3Η_ 咪唑[4,5_b] 吡啶，與實施例29之製程i以同樣方式製得斤）_[2_(2_乙 基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基_10，n_二氫·5H_ 二苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈（470mg, 27%)。 ESI— MS m/z ： 405(M+H)+; !H — NMR(CDC13, <5 )： 1.35(t, J=7.6Hz, 3H), 2.69(s, 3H), 2.82(q, /=7.6Hz, 2H), 3.06(br s, 4H), 5.43(s, 2H), 5.66(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.93(d, J=8.1Hz, 1H), 7.03(d, J=4.9Hz, 1H), 7.20(d, J=7.7Hz, 2H), 7.28-7.35(m, 2H), 7.42(dd, J=1A, 1.6Hz, 1H), 8.18(d, J=4.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（E)-[2-(2-乙基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]。比咬-3-基）甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環 k 庚-5-基]乙腈（200mg，0.49mmol)，與實施例1之製程3以 同樣方式製得標記化合物（化合物34 ) (102mg, 44°/〇)。 ESI- MS m/z ： 464(M+H) + ; !H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.24(t, J=7.4Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 2.80(q, J=7.4Hz, 2H), 2.85-3.28(m, 4H), 5.43(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.91(d, J=8.4Hz, 1H), 7.02-7.14(m, 4H), 7.23-7.30(m, 3H), 8.11(d, J=5.0Hz, 1H). 【實施例35】 148 200900402 (E)-2-[5 -乙氧基幾基-4-(1-經基-1-曱基）乙基_2_丙基 苯并σ米唾-1-基]甲基- 5- (5 -側氧-4,5 -二氫- l，2,4-n惡二唾-3-基） 亞曱基-10，11-二氫-511-二苯并[&，(1]環庚烷（化合物35) [製程1]使用5-乙氧基幾基-4-(1-經基-甲基）乙基_2_ 丙基咪唑（253mg，1.05mmol)取代2-乙基-5,7-二甲基-3H-D米 唑[4,5-b]吡啶’與實施例29之製程1以同樣方式製得（E)_ {2-[5-乙氧基羰基-4-(1-羥基-1-甲基）乙基-2-丙基咪峻_丨_基] 甲基-10，11-二氫-511-二苯并|>，(1]亞環庚-5-基}乙腈（3 79111呂， 82%)。 ESI - MS m/z ： 484(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 0.94(t, 7=7.3Hz, 3H), 1.18(t, /=7.2Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 1.77- 1.66(m, 2H), 2.57(t, J=7.8Hz, 2H), 3.24-3.00(m, 4H), 4.21(q, /=7.2Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 5.67(s, 1H), 5.69(s, 1H), 6.68(s, 1H), 6.73(d, J=7.9Hz, 1H), 7.37-7.19(m, 4H), 7.44(dd, J=7.3, 1.7Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（E)_{2_[5_乙氧基羰基·4_(卜 、羥基-1-甲基）乙基-2-丙基咪唑-1-基]甲基_ι〇，ιι_二氫-5Η-二 笨并[a，d]亞環庚-5-基}乙腈（I44mg，0.3mmol)，與實施例1 之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物35 ) (8〇mg， 49%)= ESI- MS m/z ： 543(M+H)+; •H- NMR(DMSO-d6, δ )： 0.94(t, J=7.3Hz, 3H), 1.18(t, J=7.1Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 1.77- 1.66(m, 2H), 2.58(t, J=7.8Hz, 2H), 3.00-2.81(m, 2H), 3.43-3.19(m, 2H), 4.22(q, J=7.1Hz, 2H), 5.40(s, 2H), 5.66(s, 149 200900402 1H), 6.50(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.79(d, J=8.2Hz, 1H), 7.46-7_17(m, 5H)_ 【實施例36】 (E)-2-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]咄啶-3-基） 甲基-5-(5-側氧-4,5-二氳-1,2,4-噁二唑-3-基）亞甲基- l〇，l 1-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物36) [製程1]將（丑）-(2-羥基曱基-1〇,11-二氫_511-二苯并[&，(1] 亞環庚-5-基]乙腈）（120mg，0.46mmol)及5-氯-2-乙基-7-曱 〔基-3H- _ 嗤[4,5-b] D比咬（117mg, 0.60mmol)溶解於 THF(6.6mL)，於〇 °C下加入聚合物載持三苯膦（469mg， 0.92mmol)及偶氮二羧酸二-三級丁酯（21 lmg，0.92mmol)， 以室溫攪拌2小時。將混合物過濾，將濾液減壓濃縮。將 殘渣以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯=3/1 )精製，藉此， 製得（E)-[2-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基） 甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈（90mg， 45%)。 I ESI-MS m/z ： 439(Μ+Η)+; Ή - NMR(CDC13, <5 )： 1.33(t, J=7.6Hz, 3H), 2.65(s, 3H), 2.76(q, 7=7.5Ηζ, 2H), 3.02-3.12(m, 4H), 5.38(s, 2H), 5.67(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.93(dd, J=8.0, 1.7Hz, 1H), 7.06(d, J=0.7Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 4H), 7.43(dd, J=7.3, 1.5Hz, 1H).
[製程2]使用製程丨所製得之（幻_[2_(5_氯_2_乙基_7_ 甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶·3·基）甲基_ι〇,ιι_二氫-5H-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基]乙腈（9〇mg，〇_21mmol)，與實施例1之製 150 200900402 程3以同樣方式製得標記化合物（化合物36 ) (5 4mg，52%)。 ESI- MS w/z： 543(M+H)+; Ή- NMR(CDC13, δ )： 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.65(d, /=0.7Hz, 3H), 2.73-2.96(m, 2H), 2.77(q, /=7.5Hz, 2H), 3.22-3.39(m, 2H), 5.37(s, 2H), 6.48(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.96(d, J=8.1Hz, 1H), 7.06(d, /=0.7Hz, 1H), 7.16(dd, /=7.5, 0.9Hz, 1H), 7.26-7.44(m, 4H). 【實施例37】 (E)-2-(2-乙基-5-曱基-7-三l甲基-3H-0米0坐[4,5-b]0比 f 啶-3-基）甲基-5·(5-侧氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）亞甲 基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物37) [製程1]使用2-乙基-5-甲基-7-三氟甲基-3H-咪唑 [4,5-b]吡啶（160mg，0.7mmol)取代 5-氣-2-乙基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例36之製程1以同樣方式製得 (E)-[2-(2 -乙基-5-甲基-7-三 甲基 _3H_ 口米0坐[4,5-b]0比咬-3- 基）曱基-10,11-二氫-5 H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈 (22 1 mg, 8 7%) 〇 ESI-MS m/z ： 473(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 2.83(q, 7=7.5Hz, 2H), 3.00-3.13(m, 4H), 5.45(s, 2H), 5.67(s, 1H), 6.89(s, 1H), 6.95(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.19-7.36(m, 5H), 7.43(dd, J=7.2, 1.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)_[2_(2_乙基甲基_7_ 三氟甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-l〇，l 1-二氫-5H-二 本并[a，d]亞J展庚-5-基]乙腈（221mg，0.47mmol)，與實施例 151 200900402 1之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物37 )(1 84mg, 76%) 〇 ESI- MS m/z-532(M+H) + ; 'H- NMR(CDC13, δ )： 1.34(t, /=7.5Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 2.80-2.98(m, 2H), 2.83(q, J=7.6Hz, 2H), 3.22-3.39(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.49(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 1H), 7.17(dd, 7=7.4, 1.0Hz, 1H), 7.26-7.44(m, 5H). 【實施例38】 (E)-2-(5-甲基-2-丙基-7-三氟甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3_基）甲基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二吐-3-基）亞甲基· 1〇，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物38) [製程1]使用參考例5所製得之5_甲基-2-丙基-7-三 氟甲基-3Η-Ρ米0坐[4,5-b]0 比咬（169mg，0.7mmol)取代 5-氯-2-乙基-7-曱基-：3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例36之製程1 以同樣方式製得粗生成物之（E)-[2-(5-甲基-2-丙基-7-三氟 甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10,11-二氫-5H-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基]乙腈。 [製程2]使用製程1所製得之（e)-[2-(5-甲基-2-丙基-7-二氟甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10,11-二氫-5沁二 笨并[a, d]亞環庚-5-基]乙腈，與實施例1之製程3以同樣 方式製得標記化合物（化合物38 ) (170mg，58%)。 ESI-MS m/z ： 546(M+H)+; TH - NMR(CDC13, 5): °-97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.73-1.85(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.78(t, J==7.9Hz, 2H), 2.78-2.96(m, 2H), 3.23-3.40(m, 2H), 5.45(s, 152 200900402 2H), 6.50(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 1H), 7.17(dd, /=7.4, 1.2Hz, 1H), 7.26-7.44(m, 5H). 【實施例39】 (E)-2-(8-側氧-2-丙基-8H-環庚咪唑-1-基）曱基-5-(5-側 氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-l〇，l 1-二氫-5H-二苯 并[a,d]環庚烷（化合物39) [製程1]使用（E)-(2-羥基曱基-l〇，ll-二氫-5H-二笨并 [a，d]亞環庚-5-基）乙腈（140mg，0.54mmol)，使用 8-側氧-2-丙基環庚咪唑[BioMed. Chem· Lett.，1993年，第三卷，p 1559; 150mg，0.8mmol]取代 5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唾 [4,5-b]吡啶，與實施例36之製程1以同樣方式製得 (8-側氧-2-丙基- 8H-環庚味。坐-1-基）甲基_ι〇，ιι·二氫_5fj-二 苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙猜（146mg, 63%)。 ESI-MS m/z ： 432(Μ+Η)+; 'Η - NMR(CDC13, δ )： 1.00(t, J=7.3Hz, 3H), 1.76-1.90(m, 2H), 2.73(t, /=7.7Hz, 2H), 2.98-3.10(m, 4H), 5.66(s, 1H), 5.95(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.80(d, 7=7.7Ηζ, 1H), 6.95(ddd, 8.3, 1.0Hz, 1H), 7.07(dt, J=12.5, 0.9Hz, 1H), 7.14-7.34(m, 5H), 7.41(dd, /=7.3, 1.5Hz, 1H), 7.72(dt, /=10.9, 1.0Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)_[ 2-(8-側氧-2-丙基-81環庚咪唑-1-基）甲基-1〇,11_二氫_5^1_二苯并|^，引亞環庚_ 5·基]乙腈（l46mg，0.34mmol)，與實施例1製程3以同樣方 式製得標記化合物（化合物39) (11 5mg, 70%)。 ESI-MS m/z ： 491(Μ+Η)+; Ή - NMR(CDC13, <5 ): 153 200900402 1.00(t, /=7.3Hz, 3H), 1.77-1.90(m, 2H), 2.74(t, J=7.7Hz, 2H), 2.79-2.97(m, 2H), 3.22-3.38(m, 2H), 5.94(s, 2H), 6.48(s, 1H), 6.75(s, 1H), 6.82(d, /=8.1Hz, 1H), 6.94(ddd, /=11.0, 8.2, 0.9Hz, 1H), 7.05-7.43(m, 7H), 7.72(dt, /=10.9, 1.0Hz, 1H). 【實施例40】 (E)-2-(2-乙基_5,7_二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱 基-5-[ 1-(5 -側氧-4,5-二氳-1,2,4-噁二唑-3 -基）亞乙基]- 10.11- 二氫-5仏二苯并卜，(1]環庚烷（化合物40) [製程1]使用參考例6所得之（E)-2-(2-羥基甲基-10,1 1-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基）丙腈及（Z)-2-(2-羥 基甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基）丙腈 (3 67mg, 1.3mmol)，使用 2·乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶（366mg, 2.1mmol)取代5-氣-2-乙基-7-甲基-3H·咪唑 [4,5-1)]吡啶，與實施例36之製程1以同樣方式製得（£)-2-[2-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基- 10.11- 二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（399mg， 69%) ° ESI - MS m/z ： 433(M+H) + ; ]H- NMR(CDC13, δ )： 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.73-2.88(m, 2H), 2.76(t, J=7.6Hz, 2H), 3.18-3.34(m, 2H), 5.41(s, 2H), 6.90-7.01(m, 4H), 7.13(dd, J=7.1, 1.6Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 2H), 7.39(dd, J=l.\, 1.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)-2-[2-(2-乙基-5,7-二 甲基-3H-咪唑[4,5_b]吡咬_3_基）曱基- l〇，l 1-二氫-5H-二苯并 154 200900402 [a，d]亞環庚-5-基]丙腈（192mg，0_44mmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物40 ) (166mg， 76%) ° ESI-MS m/z ： 492(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ)· 1.31(t, J=7.5Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.72-2.87(m, 4H), 3.21-3.37(m, 2H), 5.40(s, 2H), 6.91-6.94(m, 3H), 7.06-7.11(m, 2H), 7.19-7.35(m, 3H). 【實施例41】 (E)-2-(8-侧氧-2-丙基-4,5,6,7-四氫-8H-環庚咪唑-1-基） 甲基-5-(5-侧氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-10,11-一虱-5 H-二苯并[a, d]環庚燒（化合物41) 將實施例39所得之化合物39(50mg, O.lmmol)溶解於 THF( 1 mL) ’於氮環境下，加入氧化翻（iv)(23mg, 0.1 mmol)。 接著，於氫環境下，以室溫攪拌7小時。將混合物過濾， 將濾液減壓濃縮所得之殘渣以分離薄層層析（己烷/乙酸乙 酯=1M)精製，藉此，製得標記化合物（化合物41) (Umg， 24%) 〇 ESI-MS m/z \ 492(M+H)+; lH- NMR(CDC13) δ )： 〇.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.66-1.79(m, 2H), 1.83-1.97(m, 4H), 2.54-2.65(m, 4H), 2.81-3.03(m, 2H), 3.01(t, J=6.1Hz, 2H), 3.24-3.39(m, 2H), 5.48(s, 2H), 6.49(s, 1H), 6.71(s, 1H), 6.78(d, /=8.1Hz, 1H), 7.16(dd, J=7.3, 0.9Hz, 1H), 7.26-7.43(m, 4H). 【實施例42】 155 200900402 (E)-2-(2-乙基_7_甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-5-[1-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4·噁二唑-3-基）亞乙基]-l〇，l 1-二 氫-5Η-二苯并[a，d]環庚烧（化合物42) [製程1]使用（E)-2-(2-羥基甲基-1〇,11-二氫-511-二苯 并|^，(1]亞％庚-5-基）丙猜（2〇〇111§，0.73111]11〇1)，使用2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶（152mg, 〇.94mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-；3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例29之製程1以 同樣方式製得（E)-2-[2-(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吼啶-3-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈 (1 53mg, 50%) ° ESI-MS m/z \ 419(M+H) + ; JH - NMR(CDC13, δ)： 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.71-2.88(m, 2H), 2.82(q, J=7.6Hz, 2H), 3.18-3.34(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.91-7.04(m, 4H), 7.12(dd, J=7A, 1.4Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 2H), 7.38(dd, J=7.3, 1.6Hz, 1H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E>2-[2-(2-乙基-7-甲基 -3H-咪唑[4,5-bp比啶-3-基）曱基-l〇，ii_二氫-5H-二苯并[a，d] 亞環庚-5-基]丙腈（153mg，0.37mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物42 )(111 mg，64%)。 ESI-MS m/z ： 478(M+H) + ; - NMR(CDC13, 5)： 1.35(t, J=7.5Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.73-2.87(m, 2H), 2.83(q, 7=7.5Hz, 2H), 3.22-3.36(m, 2H), 5.43(s, 2H), 6.92(s, 1H), 6.94(d, /=7.5Hz, 1H), 7.02-7.11(m, 4H), 7.19-7.35(m, 2H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H). 156 200900402 【實施例43】 (E)-2-[5-乙氧基幾基-4-(1-經基-1-曱基）乙基_2-丙基味 。坐-1-基]甲基- 5-[l-(5-側氧- 4,5-二氫 _1，2,4-°惡二。坐-3-基）亞 乙基]-10，11-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烧（化合物43) [製程1]使用（E)-2-(2-羥基曱基-ΐ〇，ιι_二氫_5H-二笨 并[a,d]亞環庚-5-基）丙腈（200mg，0.73mmol)，使用5-乙氧 基羰基-4-(1-經基-1-甲基）乙基_2_丙基味β坐（i92mg, 0.8mmol)取代2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與 實施例29之製程1以同樣方式製得（E)_2_{2_[5_乙氧基羰 基-4-(1-經基-1-曱基）乙基-2 -丙基〇米。坐_1_基]曱基·ι〇，Η-二 虱- 5Η-一本并[a，d]亞環庚-5-基}丙腈（3llmg，86%)。 ESI-MS m/z ： 498(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ)· 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 1.63(s, 3H), 1.65-1.75(m, 2H), 2.01(s, 3H), 2.59(t, /=7.8Hz, 2H), 2.75-2.92(m, 2H), 3.22-3.38(m, 2H), 4.21(q, J=7.1Hz, 2H), 5.41(s, 2H), 5.71(s, 1H), 6.73(d, J=8.1Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 7.03(d, J=7.9Hz, 1H), 7.15(dd, J=7.1, 1.5Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.41(dd, J=7.1, 1.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程i所製得之（E)_2_{2_[5_乙氧基羰基 -4-(1-羥基-1-甲基）乙基-2-丙基咪唑_卜基]甲基」〇，"_二氫· 5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基}丙腈（31 lrng，〇.63mmol)，與實 施例1之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物43 ) (195mg，56%) ° ESI-MS m/z： 557(Μ+Η)+; Ή - NMR(CDC13, d )： 157 200900402 0.93(t, /=7.3Hz, 3H), l.ll(t, J=7.2Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 1.66-1.76(m, 2H), 2.11(s, 3H), 2.59(t, J=7.7Hz, 2H), 2.76-2.90(m, 2H), 3.26-3.42(m, 2H), 4.21(q, /=7.1Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 5.70(s, 1H), 6,70-6.84(m, 2H), 7.09-7.13(m, 2H), 7.17-7.37(m, 3H)_ 【實施例44】 (E)-2-(7 -氯-2-乙基-5-甲基嗤[4,5-b]n比0定-3 -基） 甲基-5-[1-(5-侧氧-4,5-二氩-1,2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]- 10.11- 二氫-5H-二苯并[a, d]環庚烧（化合物44) [製程1]使用7-氯-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑[4,5_b]吡 啶（5 8 6mg，3.0mmol)取代 2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶’與實施例40製程1以同樣方式製得（E)_2_[2-(7-氯-2_ 乙基-5 -甲基-3H·咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基- l〇，ll-二氫-5H-一本并卜，(1]亞壤庚-5-基]丙腈（674mg，74%)。 ESI-MS m/z ： 453(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ)· 1.34(t, /=7.5Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.72-2.89(m, 2H), 2.78(q, J=7.6Hz, 2H), 3.18-3.35(m, 2H), 5.41(s, 2H), 6.92(d, J=7.5Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.01(d, J=S.6Kz, 1H), 7.11- 7.28(m, 4H), 7.39(dd, 7=7.0, l.8Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（]2)_2_[2_(7_氯_2_乙基_5_ 曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶基）曱基_1〇，u_二氫_5H二苯并 [a，d]亞ί衣庚-5-基]丙腈（337mg，〇74mm〇1)，與實施例i之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物44 ) (324mg， 85%) ° 158 200900402 ESI-MS m/z ： 512(M+H) + ； - NMR(CDC13, δ )： 1.34(t, /=7.5Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.74-2.88(m, 2H), 2.79(q, J=7.6Hz, 2H), 3.22-3.39(m, 2H), 5.40(s, 2H), 6.90(s, 1H), 6.95(d, J=7.9Hz, 1H), 7.08-7.12(m, 3H), 7.20-7.36(m, 3H). 【實施例45】 (E)-2_(2-乙基-5,7-二甲基-3H_咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲 基-5-[1-(111-四唑-5-基）亞乙基]-10，11-二氫-5仏二苯并[&，(1] 環庚烷（化合物45) 使用實施例40之製程1所得之（E)-2-[2-(2-乙基-5,7- 二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10，11-二氫-511-二苯 并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（193mg，0.45mmol)，與實施例22 以同樣方式製得標記化合物（化合物45 ) (190mg，90%)。 ESI-MS m/z ： 476(Μ+Η) + ; 'Η - NMR(CDC13, δ )： 1.28(t, J=7.5Hz, 3H), 2.31(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.66-2.78(m, 4H), 3.09-3.25(m, 2H), 5.41(s, 2H), 6.88-V/ 6.91(m, 2H), 6.99-7.02(m, 2H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.13-7.32(m, 4H). 【實施例4 6】 (E)-2-(7-氯-2-乙基-5 -甲基-3^口米。坐[4,5-b] 0比 °定-3-基） 曱基- 5-[1-(1Η-四唑-5-基）亞乙基]-ΐο,η·二氫_5H_二苯并 [a，d]環庚烧（化合物46) 使用實施例44之製程1所得之（e)_2_[2-(7-氯-2-乙基_ 5-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_10，u_二氫_5H_二苯 159 200900402 并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（337mg, 〇.74mmol)，與實施例22 以同樣方式製得標記化合物（化合物46 ) (3 1 3mg，85%)。 ESI-MS m/z ： 496(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.32(t，J=7.5Hz，3H)，2.34(s，3H)，2.60(s, 3H)，2.74-2.83(m， 2H), 2.78(q, J=7.6Hz, 2H), 3.23-3.32(m, 2H), 5.41(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.97-7.03(m, 2H), 7.12(s, 1H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.29-7.36(m, 2H). 【實施例47】 (E)-2-(2-乙基-7-曱基- 3H-11 米《•坐[4,5-b]°比咬-3-基）甲基_ 5-[1-(1仏四唑-5-基）亞乙基]-10，11-二氫_511-二苯并[&，(1]環 庚烷（化合物47) 使用實施例42之製程1所得之（E)-2-[2-(2-乙基-7-甲 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基- ΐ〇，Π-二氫-5H-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基]丙腈（288mg，0.69mmol)，與實施例22以 同樣方式製得標記化合物（化合物47 ) (26 1 mg，82%)。 ESI-MS m/z： 462(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ ): ( 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.32(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.68-2.87(m, 2H), 2.83(q, J=7.5Hz, 2H), 3.21-3.29(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.91(s, 1H), 6.96-7.04(m, 3H), 7.16-7.22(m, 2H), 7.29-7.36(m, 2H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H). 【實施例48】 (Z)-2-(2 -乙基-5,7-二甲基-311-咪。坐[4,5-1)]'1比〇定-3-基）甲 基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3_基）亞曱基_1〇,11_二 氮- 5H - 一苯弁[a, d]i哀庚烧（化合物48) 160 200900402 [製程1]使用（Z)-(2-羥基甲基-l〇，l卜二氫-5H-二笨并 [a,d]亞環庚-5-基）乙腈（日本專利第2526005號；i.wg， 5.91111111〇1)取代（£)-(2-經基甲基-10，11-二氫-51€-二苯并[&，4] 亞環庚-5-基）乙腈，與實施例29之製程1以同樣方式製得 (Z)-[2-(2 -乙基-5,7-二甲基-311-'1米哇[4,5-1)]0比0定-3-基）甲基_ 10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈（i.66g， 67%) ° ESI-MS m/z - 419(M+H) + ; *H - NMR(CDC13, d )： 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.77(q, 7=7.3Ηζ, 2H), 2.99-3.13(m, 4H), 5.45(s, 2H), 5.68(s, 1H), 6.90-6.92(m, 2H), 7.05(dd, /=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.12(d, J=7.1Hz, 1H), 7.20-7.31(m, 3H), 7.40(d, 7=7.8Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（Z)-[2-(2-乙基-5,7-二甲基 -311-咪唑[4,5-1)]吡啶-3-基）甲基-10，11-二氫-511-二苯并[3/] 亞環庚-5-基]乙腈（0.30g，0.72mmol) ’與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物48) (0.1 6g，47%)。 ESI-MS m/z ： 478(M+H) + ; *H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.20(t, J=7.4Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.70-2.77(m, 2H), 2.78-3.38(m, 4H), 5.43(s, 2H), 6.34(s, 1H), 6.83(dd, J=8.0, 1.4Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.06(d, J=8.0Hz, 2H), 7.17-7.32(m, 4H). 【實施例49】 (Z)-2-[4-曱基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基）-2-丙基苯并咪 唑-1-基]曱基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）亞甲 161 200900402 基-l〇，ll-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物49) [製程1]使用（Z)-(2-羥基甲基-l〇，il-二氳-5H-二苯并 [a，d]亞環庚_5_基）乙腈（0 85g，3 25inrn〇l)取代（E)-(2-羥基甲 基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基）乙腈，與實施 例32之製程1以同樣方式製得（z)_2_[4_甲基_6_g_甲基苯 并咪唑-2·基）-2-丙基苯并咪唑-1-基]甲基- l〇，l 1-二氫- 5H-二 本并[a，d]亞環庚-5-基]乙猜（i_3〇g, 73%)。 广 ESI-MS m/z \ 548(M+H)+; ^ - NMR(CDC13, δ )： 1.05(t, J=7.4Hz, 3H), 1.80-1.93(m, 2H), 2.77(s, 3H), 2.87-2.95(m, 2H), 2.98-3.13(m, 4H), 3.68(s, 3H), 5.39(s, 2H), 5.69(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.00(d, J=8.4Hz, 1H), 7.11(d, J=7.6Hz, 1H), 7.17-7.33(m, 6H), 7.36-7.45(m, 3H), 7.75-7.79(m, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（Z) -2-[4-曱基-6-(l-甲基 苯并咪唑-2-基）-2-丙基苯并咪唑-1-基]甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈（〇.40g，0.73mmol)，與實施例 ( 1之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物49 ) (0.26g, 5 8%) 〇 ESI-MS m/z ： 607(M+H)+; Ή - NMR(DMSO-d6, δ )： 0.95(t, /=7.3Hz, 3H), 1.70-1.82(m, 2H), 2.61(s, 3H), 2.78-3.25(m, 4H), 2.86(t, /=7.5Hz, 2H), 3.71(s, 3H), 5.55(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.90(d, J=7.8Hz, 1H), 7.07-7.34(m, 8H), 7.46(s, 1H), 7.52(d, J=6.6Hz, 1H), 7.63(dd, J=7.0, 1.6Hz, 1H), 7.71(s, 1H). 162 200900402 【實施例5 0】 (Ζ)-2-(5,7-二曱基-2-丙基-3Η-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲 基- 5-(5-側氧- 4,5-二氫-1，2，4-"惡二嗤-3-基）亞甲基-10,11-二 氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物50) [製程1]使用（Z)-(2-羥基甲基二氳-5H-二苯并 [a,d]亞環庚-5-基）乙腈（〇.8〇g, 3.07mmol)取代（E)-(2-羥基甲 基-l〇，ll-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5_基）乙腈，與實施 《 例31之製程1以同樣方式製得（Z)-2-(5,7-二曱基_2_丙基· ' 3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基 _ι〇,ι 1二氫- 5H-二苯并[a,d] 亞環庚-5-基]乙腈（0.64g，49%)。 ESI-MS m/z ： 433(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ)· 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 1.69-1.82(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.72(t, /=7.9Hz, 2H), 3.00-3.11(m, 4H), 5.45(s, 2H), 5.69(s, 1H), 6.89-6.91(m, 2H), 7.04(dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H), 7.12(d, J=7.3Hz, 1H), 7.18-7.31(m, 3H), 7.40(d, J=7.9Hz, (1H).
[製程2]使用製程1所得之（Z)-2-(5,7-二甲基-2-丙基-311-咪唑[4,5-1)]»比啶-3-基）甲基-1〇，11-二氫-511-二苯并卜,(1] 亞環庚-5-基]乙腈（〇.30g, 0.69mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物50) (0.20g, 60%)。 ESI- MS m/z ： 492(M+H) + ; JH- NMR(DMSO-d6, <5 )： 〇-86(t, /=7.3Hz, 3H), 1.58-1.71(m, 2H), 2.48(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.68(t, J=7.3Hz, 2H), 2.80-3.20(m, 4H), 5.42(s, 2H), 6-33(s, 1H), 6.81(d, J=7.9Hz, 1H), 6.92(s, 1H), 7.03-7.34(m, 163 200900402 6H). 【實施例5 1】 (Z)-2-(4-甲基-2-丙基苯并咪。坐_丨_基）甲基_5_(5_側氧_ 4,5-一虱-i，2,4_噁二唑基）亞甲基_i〇，h_二氫二苯并 [a，d]i衣庚烧（化合物si) [製程1]使用（Z)-(2-羥基甲基-10,11-二氫-5H-二苯并 [M]S %庚-5-基）乙腈（1 〇4g，4 〇〇mm〇1)取代⑻-(2_經基甲 广' 基―10，1 1_ 一氫-5H_二笨并[a,d]亞環庚-5-基）乙腈，與實施 例33之製程1以同樣方式製得（z)_2_(4•甲基_2丙基笨并 咪唑-1-基）甲基-l〇，U•二氫_5H_二苯并[a，d]亞環庚_5_基]乙 腈（1.20g，72%)。 ESI-MS m/z ： 418(M+H) + ; - NMR(CDC13, δ): 1.00(t, J=7.6Hz, 3H), 1.73-1.87(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.84(t, ^=8.2Hz, 2H), 2.96-3.11(m, 4H), 5.32(s, 2H), 5.69(s, 1H), 6.81(s, 1H), 6.98-7.13(m, 5H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.42(d, ^ ^=7.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（z)_2-(4-甲基-2-丙基笨并 σ米0坐-1-基）甲基-10,11-二氫-5 H-二笨并[a, d]亞環庚-5-基]乙 腈（0.45g，1.08mmol)’與實施例1之製程3以同樣方式製 得標記化合物（化合物51) (0.36g，70%)。 ESI - MS m/z ： 477(M+H)+; *H - NMR(DMSO-d6, δ )： 〇.92(t, J=7.3Hz, 3H), 1.65-1.77(m, 2H), 2.52(s, 3H), 2.78(t, J=7.6Hz, 2H), 2.79-3.25(m, 4H), 5.43(s, 2H), 6.34(s, 1H), 6.83(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 6.95(d, J=7.1Hz, 1H), 7.00- 164 200900402 7.08(m，3H), 7.16-7.34(m, 5H). 【實施例52】 (Z)-2-(2-乙基-7-甲基-3H-味嗤[4,5-b]°比0定-3-基）曱基_ 5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-10,11-二氫 _ 5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物52) [製程1]使用（Z)-(2-羥基曱基-l〇，ll-二氫-5H-二苯并 [已，(1]亞環庚-5-基）乙腈（〇_97§，3.71111111〇1)取代（£)-(2-羥基甲 基-10，1卜二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基）乙腈，與實施 (1 、 例34之製程1以同樣方式製得（Z)_2-(2-乙基-7-甲基-3H-味 哇[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-l〇，i i_二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚 -5-基]乙腈（0_67g，44%)。 ESI-MS m/z ： 405(M+H)+; - NMR(CDC13, δ)： 1.35(t, J=7.4Hz, 3H), 2.70(s, 3H), 2.84(q, /=7.4Hz, 2H), 2.98-3.12(m, 4H), 5.47(s, 2H), 5.68(s, 1H), 6.94-6.95(m, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.11(d, J=8.1Hz, 1H), 7.16-7.31(m, 3H), ^ 7-39(d, J-8.1Hz, 1H), 8.19(d, J=5.0Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（Z)-2-(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-1)]吡啶-3-基）曱基-1〇，11-二氫-511-二苯并[&，〇1]亞環 庚-5-基]乙腈（0.15g，0.3 7mmol)，與實施例1之製程3以同 樣方式製得標記化合物（化合物52 ) (0.1 lg，64%)。 ESI- MS m/z ： 464(M+H) + ; JH- NMR(DMSO-d6, δ )： I21(t，/=7·5Ηζ，3H), 2.54(s，3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 2.81-3.26(m, 4H), 5.45(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.87(dd, J^7.8, !-7Hz, 1H), 7.02-7.07(m, 3H), 7.12-7.33(m, 4H), 8.13(d, 165 200900402 8Hz, 1H). 【實施例53】 (Z)-2-(2-乙氧基- 5,7-二曱基-3H-咪0坐[4,5-b] D比咬-3-基） 曱基-5-(5-側氧-4,5·二氫-i，2,4-噁二唑-3_基）亞甲基-l〇，U_ 一氫-5H-二苯并[a，d]環庚烧（化合物53 ) [製程1]使用（Z)-(2-羥基曱基-10,11-二氫-511-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基）乙腈（l.50g，5.74mmol)取代（E)-(2-經基甲 ^ 基-Μ,ΙΙ-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基）乙腈，使用2_ 乙氧基-5,7-二甲基-311-味〇坐[4,5-13]〇比〇定（1.10呂，5.74111111〇1) 取代2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例29 之製程1以同樣方式製得（Z)-2-(2-乙氧基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-l〇,i 1-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環 庚 _5_ 基]乙腈（l.llg，44%)。 ESI-MS m/z 435(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ )： l-42(t, J=7.0Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 2.54(s, 3H), 3.02-3.13(m, f 4H), 4.58(q, J=7.1Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 5.68(s, 1H), 6.79(s, 1H), 7.11-7.30(m, 6H), 7.39(d, y=7.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（Z)-2-(2-乙氧基-5,7-二甲 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基·10，11-二氫-5H-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基]乙腈（0.30g，0.69mmol)，與實施例1之製 程3以同樣方式製得標記化合物（化合物53 )(0.19g，56%)。 ESI- MS m/z ： 494(M+H)+; *H - NMR(DMSO-d6, δ )： l-32(t, J=7.1Hz, 3H), 2.39(s, 3H), 2.42(s, 3H), 2.86-3.24(m, 4H), 4.51(q, J=7.1Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.83(s, 166 200900402 1H), 6.92(dd, J=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.05(d, /=7.7Hz, 1H), 7.13-7.32(m, 5H). 【實施例54】 (Z)-2-[5-乙氧基羰基-4-(1-羥基-1-甲基）乙基-2-丙基咪 唑-1-基]甲基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞曱 基-10,11-二氫- 5H -二苯弁[a，d]環庚烧（化合物54) [製程1]使用（Z)-(2-羥基甲基-l〇，ll-二氫-5H-二苯并 [a，d]亞環庚-5 -基）乙腈（250mg, 0.96mmol)取代（E)-(2 -經基 甲基-10,11-二氫-5 Η-二苯并[a, d]亞環庚-5 -基）乙腈，與實 施例35之製程1以同樣方式製得（Z)-[2-(5-乙氧基羰基-4-(1-羥基-1-甲基）乙基-2-丙基咪唑-1-基）甲基- ΐ〇，ι 1-二氫_ 5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈（362mg，78%)。 ESI-MS m/z ' 484(M+H)+; - NMR(CDC13, d)： 0.95(t, J=7.3Hz, 3H), 1.14(t, J=7.1Hz, 3H), 1.64(s, 6H), 1.65-1.78(m, 2H), 2.61(t, J=7.8Hz, 2H), 3.00-3.19(m, 4H), 4.20(q, J=7.2Hz, 2H), 5.44(s, 2H), 5.70(s, 1H), 5.79(s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.88(dd, /=7.8, 1.4Hz, 1H), 7.13-7.33(m, 4H), 7.43(d, J=7.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（Z)_[2-(5-乙氧基羰基-4-(1-羥基-1-曱基）乙基-2-丙基咪唑-i_基）曱基卜二氫_5H-二 本并[&，(1]亞後庚-5-基]乙腈（i46mg, 0.3mmol)，與實施例1 之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物54 ) (88mg， 53%) ° ESI-MS m/z： 543(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ)' 167 200900402 0.97(t, /=7.4Hz, 3H), 1.19(t, J=7.1Hz, 3H), 1.64(s, 6H), 1.68-1.78(m, 2H), 2.65(t, J=7.7Hz, 2H), 2.75-3.01(m, 2H), 3.27-3.43(m, 2H), 4.23(q, /=7.0Hz, 2H), 5.47(d, J=4.4Hz, 2H), 5.60(s, 1H), 6.53(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.90(d, /=7.7Hz, 1H), 7.10-7.31(m, 4H), 7.37(dd, J=7.4, 1.7Hz, 1H). 【實施例55】 (Z)-2-(5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基） 甲基-5-(5-側氧_4,5_二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-10,11-^ 二氫_5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物55) [製程1]使用（Z)-(2-羥基甲基-1〇,11-二氫-511-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基）乙腈（120mg，0.46mmol)取代（E)-(2-羥基 曱基-10，11-二氫-5H-二苯并[a,d]亞環庚-5-基）乙腈，與實 施例36之製程1以同樣方式製得（z)_[2-(5-氯-2-乙基-7-甲 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基- l〇，l 1-二氫-5H-二苯并 [a,d]亞環庚-5-基]乙腈（l47mg，73%)。 ^ ESI-MS m/z ： 439(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.33(t, J=7.5Hz, 3H), 2.66(s, 3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 2.98-3.14(m, 4H), 5.42(s, 2H), 5.69(s, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02-7.07(m, 2H), 7.13(d, /=7.5Hz, 1H), 7.20-7.32(m, 3H), 7.41(d, J=7.7Hz, 1H).
[製程2]使用製程i所製得之（幻_[2_(5_氯_2_乙基_7_ 曱基-3H-咪唑[4,5_b]吡啶_3·基）甲基-1〇，n_二氫_5H_二苯并 [a，d]亞環庚_5-基]乙腈（147mg，〇33mm〇1),與實施例i之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物55 ) (99mg， 168 200900402 59%) ° ESI- MS m/z： 498(M+H)+; *H- NMR(CDC13, δ )： 1.37(t, ./=7.5Ηζ, 3H), 2.66(d, /=0.5Ηζ, 3H), 2.75-3.00(m, 2H), 2.84(q, J=7.5Hz, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.51(s, 1H), 7.05-7.17(s, 5H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.36(dd, J=7.3, 1.6Hz, 1H). 【實施例56】 (Z)-2-(2-乙基·5-甲基-7-三氟甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶- ^ \ K 3-基）甲基-5-(5-側氧-4,5-二氳-1,2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烧（化合物56) [製程1]使用（Z)-(2-羥基甲基-l〇，ll-二氫-5H-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基）乙腈（140mg，0.54mmol)取代（E)-(2-羥基 曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基）乙腈，與實 施例37之製程1以同樣方式製得（Z)_[2-(2-乙基-5-甲基-7-三氟甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基- l〇，l 1-二氫-5H-二 ^ . 本并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈（214mg，85%)。 ESI-MS m/z ' 473(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ)-1.34(t, J-7.6Hz, 3H), 2.69(s, 3H), 2.85(q, J=7.5Hz, 2H), 2.98-3.15(m, 4H), 5.50(s, 2H), 5.70(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.18-7.32(m, 4H), 7.42(d, J=7.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（z)_[2_(2_乙基_5_甲基_7-二氟曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）f基-l〇，ii_二氫-5H-二 苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈（2i4mg，〇.45mmol)，與實施例 1之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物56 )( 192mg， 169 200900402 77%) 〇 ESI- MS m/z： 532(M+H) + ; !H- NMR(CDC13, 5 )： 1.37(t, J=7.6Hz，3H), 2.68(s, 3H), 2.73-2.98(m, 2H), 2.89(q， J=7.6Hz, 2H), 3.25-3.40(m, 2H), 5.53(s, 2H), 6.52(s, 1H), 7.05-7.17(m, 4H), 7.20-7.31(m, 3H), 7.36(dd, /=7.3, 1.6Hz, 1H). 【實施例57】 (Z)-2-(5 -曱基-2-丙基-7-三氟i甲基_3H-n米嗤[4,5-1)]〇比咬-3-基）甲基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞甲基_ 10.11- 二氫-5H-二苯并[a, d]環庚烧（化合物57) [製程1]使用（Z)-(2-羥基甲基-ΐ〇，ιΐ-二氫-5H-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基）乙腈（140mg，〇.54mmol)取代（E)-(2-羥基 曱基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5·基）乙腈，與實 施例38之製程1以同樣方式製得粗生成物之（2)_[2_(5_甲 基-2-丙基-7-三氟曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基- 10.11- 二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚_5_基]乙腈。 [製程2]使用製程1所製得之〇[2_(5_甲基_2_丙基_7_ 三氟甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-l〇，l 1-二氫-5H-二 苯并[a，d]亞環庚-5-基]乙腈，與實施例i之製程3以同樣 方式製得標記化合物（化合物57 ) (i65mg, 57°/。）。 ESI-MS m/z ： 546(M+H) + ; - NMR(CDC13, δ )： 〇.99(t, J=7.3Hz, 3H), 1.76-1.86(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.76-2-99(m, 2H), 2.84(t, J=7.8Hz, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 5.53(s, 2H), 6.52(s, 1H), 7.04-7.17(m, 4H), 7.21-7.30(m, 3H), 170 200900402 7.37(dd, J=7.2, 1.7Hz, 1H). 【實施例58】 (Z)-2-(8-侧氧-2-丙基-8H-環庚咪唑基）曱基_5_(5_侧 氧-4,5-一氫-1，2,4-噁二唑_3_基）亞曱基“ο」卜二氫·5Η_二苯 并U，d]環庚烷（化合物58) [製程1]使用（Ζ)-(2·羥基曱*_ι〇，η_二氫_5H二苯并 [a，d]亞環庚-5-基）乙腈（i4〇mg，〇 54mmol)取代（E)-(2-經基 「 曱基-10，11·二氫_5H_二苯并[a，d]亞環庚_5-基）乙腈，與實 ' 施例39之製程1以同樣方式製得（ζ)_[2_(8_側氧_2_丙基_8H_ %庚咪唑-1-基）甲基-1〇，丨丨_二氫-5H_二苯并[a，d]亞環庚_5_ 基]乙腈（206mg，89%)。 ESI-MS m/z \ 432(M+H)+; ^ - NMR(CDC13, 5)： l.〇〇(t, J=7.4Hz, 3H), 1.77-1.89(m, 2H), 2.76(t, /=7.7Hz, 2H), 2-99-3.15(m, 4H), 5.67(s, 1H), 6.01(s, 2H), 6.89-6.99(m, 3H), 7.〇7-7.31(m, 6H), 7.40(d, J=8.4Hz, 1H), 7.73(d, J=11.0Hz, ( 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Z)_[ 2-(8-側氧-2-丙基-8H-環庚咪唑-1-基）甲基_10,u_二氳_5H_二苯并[a,d]亞環庚-5-基]乙腈（206mg, 0.48mmol)，與實施例1之製程3以同樣 方式製得標記化合物（化合物58 ) (108mg, 46%)。 ESI-MS m/z： 491(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ)： 1.02(t, J=7.3Hz, 3H), 1.80-1.93(m, 2H), 2.80(t, /=7.7Hz, 2H), 2.84-2.99(m, 2H), 3.28-3.40(m, 2H), 5.93(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.86(d, J=7.9Hz, 1H), 6.95-7.13(m, 5H), 7.20-7.29(m, 3H), 171 200900402 7.36(dd, J=7.3, 1.8Hz, 1H), 7.76(d, J=ll.〇Hz, 1H). 【實施例59】 (Z)-2-(2 -乙基-5,7-二曱基-3H-咪唾[4,5_b]。比 〇定-3-基）甲 基-5-[1-(5 -侧氧-4,5 -二虱-1，2,4-°惡二 β坐-3-基）亞乙基]_ 1〇，11-二氫-5Η-二苯并[a，d]環庚烷（化合物59) [製程1]使用參考例6所得之（Ζ)-2·(2-羥基曱基-10，11-二氫-51^二苯并|>，(1]亞環庚-5-基）丙腈（35〇111§， l_3mmol)’ 使用 2-乙基-5,7-·—甲基-3H-0米 〇坐[4,5-b]n 比0定 (349mg，2.0mmol)取代 5-氯-2-乙基-7-曱基-3H-口米嗤[4,5-b] 吡啶，與實施例36之製程1以同樣方式製得（z)_2_[2_(2_ 乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基- l〇，i 1-二 二苯并[a，d]亞壞庚-5-基]丙猜（376mg，68%)。 ESI-MS m/z ： 433(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.31(t, J=7.4Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.73-2.84(m, 2H), 2.75(t, J=7.4Hz, 2H), 3.20-3.30(m, 2H), 5.40(s, 2H), 6.83(s, 1H), 6.88(s, 1H), 6.97(dd, /=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.04(dd, 7=8.0, 1.6Hz, 1H), 7.15-7.25(m, 3H), 7.36(d, J=7.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Z)-2-[2-(2-乙基-5,7-二 甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-l〇，ll-二氫-5H-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基]丙腈（197mg, 0.46mmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物59 ) (126mg， 56%) 〇 ESI-MS m/z ： 492(M+H) + ; JH - NMR(CDC13, δ )： 172 200900402 1.33(t, J=7.5Hz, 3H), 2.11(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.75-2.83(m, 4H), 3.26-3.33(m, 2H), 5.42(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.91-6.94(m, 2H)，7.05-7.24(m, 5H). 【實施例60】 (Z)-2-(8-側氧-2-丙基_4,5,6,7-四氫-8仏環庚咪唑-1-基） 甲基-5-(5-侧氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烧（化合物60 ) 使用實施例58所製得之化合物58(131mg，0.27mmol)， 與實施例41以同樣方式製得標記化合物（化合物60) (5mg， 4%)。 ESI-MS m/z ： 495(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ)： 0.98(t, y-7.4Hz, 3H), 1.68-1.79(m, 2H), 1.82-1.98(m, 4H), 2.80-3.04(m, 2H), 3.02(t, J=6.2Hz, 2H), 3.22-3.40(m, 2H), 5.50(s, 2H), 6.50(s, 1H), 6.71-6.85(m, 2H), 6.96(s, 1H), 7.06-7.45(m, 4H). 【實施例6 1】 (Z)-2-[5-乙氧基魏基經基小甲基）乙基_2_丙基咪 唑-1-基]曱基-5-[l-(5-側氧-4,5-二氫_1，2,4-噁二唑-3-基）亞 乙基]-10,11-二氫-5H-二苯并[a, d]環庚烷（化合物61) [製程1]使用（Z)_2-(2-羥基甲基·ι〇,ιι_二氫_5H-二苯 并[a，d]亞環庚-5-基）丙腈（2〇〇mg，〇.73mmol)取代（E)-(2-羥 基曱基-l〇，ll-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚_5-基）丙腈，與 實施例43之製程1以同樣方式製得（2)_2_[2_(5_乙氧基羰 基_4_(1_羥基_1_曱基）乙基-2-丙基咪唑_1_基）曱基-1〇,11-二 173 200900402 氫-5H-二苯并[a,d]亞環庚-5-基]丙腈（282mg，78%)。 ESI-MS m/z ' 498(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, 5 )： 0.93(t, J=7.3Hz, 3H), 1.12(t, J=7.1Hz, 3H), 1.63(s, 6H), 1.65-1.75(m，2H)，2.02(s，3H)，2,59(t,J=7.8Hz，2H),2.75-2.89(m, 2H), 3.21-3.33(m, 2H), 4.19(q, J=7.1Hz, 2H), 5.39(s, 2H), 5.79(s, 1H), 6.62(s, 1H), 6.82(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.06(dd, /=8.0, 1.4Hz, 1H), 7.17-7.31(m, 3H), 7.39(d, J=7.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（z)_2-[2-(5-乙氧基羰基-4-(1-羥基-1-甲基）乙基-2-丙基咪唑_卜基）甲基_；[〇，“_二氫_ 5H-二苯并[a,d]亞環庚-5-基]丙腈（282mg，0.57mmol)，與實 施例1之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物6 j ) (67mg, 21 %) ° ESI-MS m/z： 557(M+H) + ； !H - NMR(CDC13, (5)： 0.95(t, /=7.3Hz, 3H), 1.12(t, y=7.2Hz, 3H), 1.62(s, 6H), 1.78-1.65(m, 2H), 2.12(s, 3H), 2.61(t, J=7.8Hz, 2H), 2.90-
7.27-7.05(m, 5H). 【實施例62】
環庚烷（化合物62) 所製得之（Z)-2-[2-(2-乙基-5,7- 使用實施例59之製程i 174 200900402 二甲基-3Η-_〇坐[4,5-1)]°比'1定-3-基）曱基_1〇，11_二氫_511-二苯 并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（2i2mg，〇.49mm〇l)’與實施例22 以同樣方式製得標記化合物（化合物62 ) (17 lmg，74%)。 ESI - MS m/z ： 476(M+H) + ; NMR(CDC13, δ )： 1.31(t, J=7.6Hz, 3H), 2.33(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.68-2.82(m, 4H), 3.15-3.35(m, 2H), 5.38(s, 2H), 6.83-6.94(m, 4H), 7.13-7.24(m, 4H). 【實施例63】 f ' 2-(2 -乙基- 5,7-二曱基-3H-o米o坐[4,5-b]o比o定-3-基）曱基-5-(5-側氧-4,5-二氫-l，2,4-t^惡二t^坐-3-基）曱基-10，ll-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烷（化合物63) [製程1]使用5-氰基甲基-2-羥基甲基-l〇,Π-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烷（日本專利第2526005號，335mg， 1.3mmol)，使用 2-乙基- 5,7 -二甲基-3Η-咪嗤[4,5-b]11比咬 (403mg, 3.8mmol)取代 5-氯-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶，與實施例36之製程1以同樣方式製得5-氰基甲基- ( 2-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（252mg，47%)。 ESI - MS m/z ： 421(M+H) + ; lH- NMR(CDC13, δ )： 1.30(t, /=7.6Hz, 3H), 2.58(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.75(q, J=7.6Hz, 2H), 2.90-3.15(m, 4H), 3.14-3.26(m, 2H), 4.38(t, 7=8.1Ηζ, 1H), 5.40(s, 2H), 6.87-6.94(m, 3H), 7.10-7.23(m, 5H).
[製程2]使用製程1所製得之5-氰基甲基-2-(2-乙基- 175 200900402 5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-l〇,ll-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烧（252mg, 0.60mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物63 ) (224mg，78%)。 ESI- MS m/z： 480(Μ+Η) + ; 'Η - NMR(CDC13, δ )： 1.27(t, J=7.5Hz, 3H), 2.55(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.73(q, J=7.5Hz, 2H), 2.79-2.91(m, 2H), 3.02-3.24(m, 4H), 4.28(br s, 1H), 5.35(s, 2H), 6.75(d, /=7.8Hz, 1H), 6.79(s, 1H), 6.88(d, 7=7.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.00-7.17(m, 4H). f' 【實施例64】 2-(4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基）甲基-5-(5-側氧-4,5-二 氫·1，2,4-噁二唑-3-基）甲基-10，1 1-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚 烷（化合物64 ) [製程1]使用5_氰基甲基-2-羥基甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烧（408mg，1.55mmol)，使用4-甲基-2-丙 基苯并味。坐（297mg，1.70mmol)取代2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例29之製程1以同樣方式製得5-鼠基甲基- 2- (4-甲基-2-丙基苯弁味°坐-1-基）甲基-10,11_二氮 -5H-二苯并[a，d]環庚烷（508mg，78%)。 ESI-MS m/z ： 420(M+H)+; - NMR(CDC13, δ )： 〇.99(t, J=7.3Hz, 3H), 1.73-1.85(m, 2H), 2.69(s, 3H), 2.80-2.86(m, 2H), 2.88-3.29(m, 4H), 3.04(d, /=8.2Hz, 2H), 4.39(t, /=8.2Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.88(d, /=7.7Hz, 1H), 6.98-7.24(m, 8H)_ [製程2]使用製程1所製得之5-氰基曱基-2-(4-甲基- 176 200900402 2-丙基苯并咪唑-1-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚 烧（5〇8mg，1.2mmol)，與實施例1之製程3以同樣方式製 得標記化合物（化合物64) (363mg，63%)。 ESI- MS m/z： 479(M+H)+; lU-NMR(CDC13, δ )： 0.95(t J=7.3Hz, 3H), 1.67-1.78(m, 2H), 2.59(s, 3H), 2.67-2.86(m, 2H), 2.77(t, /=7.8Hz, 2H), 2.94-3.17(m, 2H), 3.19-3.34(m 2H)，4.40(br s, 1H), 5.24(s, 2H), 6.70(s, 1H), 6.76(d, /=7.9Hz, 1H), 6.97(d, J=7.9Hz, 1H), 7.03-7.17(m, 7H). f ' '【實施例65】 2-(7-氯-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_ 5-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）甲基-1〇，11_二氫_ 5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物65) [製程1]使用5-氰基甲基-2-羥基甲基-10,11-二氫_5H_ 二苯并[a,d]環庚烧（310mg，1.2mmol)，使用7-氯-2-乙基-5- 曱基-3H-B米嗤[4,5-b]n 比0定（345mg，l_8mmol)取代 5-氯-2-乙
g 基-7-甲基-3Η-咪°坐[4,5-b] °比β定，與實施例3 6之製程1以 V 同樣方式製得5 -氰基甲基- 2- (7 -氯-2-乙基-5-曱基- 3Η-Π4^唾 [4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10，11-二氳-5Η-二苯并[a，d]環庚烷 (362mg，70%)。 ESI-MS m/z'. 441(M+H) + ; - NMR(CDC13, δ )： l-33(t, /-7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.78(q, J=7.5Hz3 2H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.04(d, /=8.2Hz, 2H), 3.14-3.28(m, 2H), 4-39(t, J=8.2Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.94(dd, ^=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.11-7.15(m, 2H), 7.17-7.23(m, 4H). 177 200900402 [製程2]使用製程1所製得之5-氰基甲基-2-(7-氯-2-乙基-5 -甲基-3H-B米唆[4,5-b]o比o定-3-基）甲基-10，ll-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烧（362mg，0·82mmol)，與實施例l之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物65 ) (338mg， 82%) 〇 ESI- MS m/z： 500(Μ+Η)+; *Η - NMR(CDC13, δ )： 1.27(t, J=7.5Uz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.74(q, /=7.5Hz, 2H), 2.82-2.95(m, 2H), 3.06-3.33(m, 4H), 4.39(br s, 1H), 5.37(s, 2H), 6.80-6.83(m, 2H), 6.98(d, /=8.3Hz, 1H), 7.04-7.16(m, 5H). 【實施例6 6】 2-(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]。比啶-3-基）曱基-5-(5-侧氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）甲基-10,11-二氫-5H-二苯 并[a,d]環庚烷（化合物66) [製程1]使用5-氰基甲基-2-羥基甲基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烧（362mg, 1.4mmol)’使用2-乙基-7-曱基-3H-口米。圭[4,5-b]Dfc^(214mg，1.3mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲 〇 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例29之製程1以同樣方式 製得5-氰基甲基-2-(2-乙基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10，11-二氫-511-二苯并[&，(1]環庚烷（1711118,35%)。 ESI-MS m/z： 407(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.33(t, J=7.6Hz, 3H), 2.69(s, 3H), 2.82(q, J=7.6Hz, 2H), 2.90-3.04(m, 2H), 3.03(d, J=8.1Hz, 2H), 3.13-3.26(m, 2H), 4.38(t, J=8.1Hz, 1H), 5.43(s, 2H), 6.89(s, 1H), 6.94(dd, /=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.03(dd, /=4.9, 0.7Hz, 1H), 7.11-7.24(m, 178 200900402 5H), 8.19(d, 7=4.9Ηζ, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之5_氰基甲基_2_(2_乙基_ 7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_ι〇，ι 1_二氫_5H_二苯 并[a，d]環庚烷（171mg，0.42mm〇l)，與實施例1之製程3以 同樣方式製付hs己化合物（化合物66) (178mg, 91%)。 ESI - MS m/z： 466(M+H) + ； lR - NMR(CDC13, (5 )： 1.33(t, J=7.5Hz, 3H), 2.67(s, 3H), 2.74-3.17(m, 6H), 2.82(q, J=7.5Hz, 2H), 4.23(br s, 1H), 5.38(s, 2H), 6.72(d, /=8.1Hz, 1H), 6.81-6.85(m, 2H), 6.97(d, J=7.3Hz, 1H), 7.03-7.18(m, 4H), 8.10(d, J=4.9Hz, 1H). 【實施例67】 2-(2-環丙基-5,7-二甲基- 3H-B米0坐[4,5-b]0比咬-3-基）曱 基-5-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）甲基-ΐ〇，ιΐ-二氫_ 5H-二苯并[b,f]氮呼（化合物67) [製程1]使用2-環丙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡 π·ί：(ΕΡ420237，2.0g，10_7mmol)取代 2-乙基-5,7-二曱基-3H- 咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例l之製程l以同樣方式製得2-(2-環丙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_l0，11_ 二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（2.19g，52%)。 ESI-MS m/z 395(Μ+Η) + ; Ή - NMR(CDC13, <5 ): 0.94-1.01(m, 2H), 1.12-1.18(m, 2H), 1.90(tt, J=8.3, 5.0Hz, 1H), 2.59(s, 3H), 2.96-3.06(m, 4H), 5.44(s, 2H), 6.00(s, 1H), 6.60-6.65(m, 1H), 6.68-6.78(m, 2H)，6.85-6.91(m, 3H), 7.00-7.09(m, 2H). 179 200900402 [製程2]使用製程1所製得之2_(2_環丙基_5,7_二甲基 -3H-咪唑[4,5-b]°比啶-3-基）曱基_1〇，u_二氫-5H_二苯并[b,f] 氮呼（540mg，1.3 7mmol)，與實施例i之製程2以同樣方式 製得5-氰基甲基-2-(2-環丙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡 0疋-3-基）曱基-l〇，ll-二虱-5H-二苯并[b，f]氮呼（58〇mg， 98%) ° ESI-MS m/z ： 434(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, β)： 0.95-1.01(m, 2H), 1.13-1.18(m, 2H), 1.81-1.89(m, 1H), 2.57(s, 6H), 3.04-3.10(m, 4H), 4.52(s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.85(s, 1H), 6.96-7.04(m, 3H), 7.11(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.16-7.24(m，3H).
[製程3]使用製程2所製得之5-氰基甲基-2-(2-環丙 基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b,f]氣呼（146mg, 0.34mmol)，與實施例1之製 程3以同樣方式製得標記化合物（化合物67 ) (137mg, 82%) ° ( ESI-MS m/z - 493(M+H) + ; *H - NMR(CDC13> δ )： 0.92-0.98(m, 2H), 1.09-1.14(m, 2H), 1.77-1.86(m, 1H), 2.52(s, 6H), 2.97-3.07(m5 4H), 4.71(s, 2H), 5.44(s, 2H), 6.84(s, 1H), 6.87-7.01(m, 5H), 7.07-7.16(m, 2H). 【實施例68】 2-(2-乙氧基_7_曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-(5 -側氧-4,5 -二氫-1,2,4-°惡二0坐-3-基）甲基-10,11-二 二苯并[b,f]氮呼（化合物68) 180 200900402 [製程1]使用參考例20所得之2-乙氧基-7-甲基_3H_ 咪唑[4,5-b]吡啶（4.90g，11.3mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基 3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例1之製程1以同樣方式製得 2-(2-乙氧基-7-甲基- 3H-咪唑[4,5-b]»比咬-3-基）甲基_ι〇 ! 二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（300mg, 6.9%)。 ESI-MS m/z ： 385(Μ+Η)+; ]Η- NMR(DMSO-d6, 8 )： 1.41(t, J=7.1Hz, 3H), 2.45(s, 3H), 2.90(m, 4H), 4.58(q r -/=7.0Hz, 2H), 5.05(s, 2H), 6.64(td, J=7.2, 1.3Hz, 1H), 6.86- 7.04(m, 7H), 7.99(d, J=5.0Hz, 1H), 8.29(s, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之2-(2-乙氧基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10,1 1-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼 (297mg，0.772mmol)，與實施例1之製程2以同樣方式製 得5-氰基曱基-2-(2-乙氧基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-1〇，11-二氫-511-二苯并[1),£']氮呼（261111§，80%)。 ESI-MS m/z： 424(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： f 1.46(t, J=7.1Hz, 3H), 2.54(s, 3H), 3.05-3.11(m, 4H), 4.50(s, 2H), 4.62(q, J=7.1Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 6.89-7.23(m, 8H), 8.03(d, J=5.1Hz, 1H).
[製程3]使用製程2所製得之5-氰基甲基-2-(2-乙氧 基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10,11-二氫- 5H-二苯并[b，f]氮呼（133mg，〇_314mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物68 ) (135mg, 89%)。 ESI - MS m/z ： 483(M+H) + ; !H- NMR(CDC13, δ )： 1.43(t, J=7.1Hz, 3H), 2.51(s, 3H), 3.02(br s, 4H), 4.59(q, 181 200900402 /=7.1Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 5.11(s, 2H), 6.85-7.13(m, 8H), 7.95(d, J=5.1Hz, 1H). 【實施例69】 2-(7-曱基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-[l-(5-側氧- 4,5 -二氣_1，2,4-β惡二 °坐-3-基）乙基]-10,11-二風- 5H_ 二苯并[b，f]氮呼（化合物69) 使用實施例27之製程2所得之5-(1-氰基乙基）-2-(7-甲基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（204mg, 0.47mmol)，與實施例1之製 程3以同樣方式製得標記化合物（化合物69 ) (109mg， 47%) ° ESI-MS m/z \ 495(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, <5 )： 0.97(t，J=7.3Hz，3H)，1.49(d, J=6.5Hz，3H)，1.70-1.84(m， 2H), 2.69(s, 3H), 2.79(t, J=7.8Hz, 2H), 2.94-3.18(m, 4H), 5.23(q, J=6.5Hz, 1H), 5.39(s, 2H),6.86-6.89(m, 2H), 6.99-7.15(m, 6H), 8.19(d, J=5.0Hz, 1H). 【實施例70】 2-(2-環丙基-5,7_二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲 基-5-[l-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）乙基]-ΐ〇，ι 1-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（化合物70) [製程1]使用實施例67之製程1所得之2-(2-環丙基- 5,7-二甲基-311-味《>坐[4,5-1)]°比咬-3-基）甲基-10,11-二氫_511-二苯并[b，f]氮呼（i.66g, 4.20mmol)，使用乙醛（707 // L, l2.6mmol)取代三聚曱醛，與實施例1製程2以同樣方式定 200900402 量地製得5-(1-氰基乙基）-2-(2-環丙基-5,7-二甲基-3H-咪唑 [4,5-1?]。比11定-3-基）甲基-10，11-二氫-511-二苯并[1)，£]氮呼 (1.95g)。 ESI-MS m/z . 448(M+H) + ; JH - NMR(CDC13, δ)： 0.94-1.02(m, 2H), 1.12-1.18(m, 2H), 1.47(d, J=7.1Hz, 3H), 1.80-1.89(m, 1H), 2.57(s, 6H), 2.98-3.02(br m, 4H), 4.65(q, J-7.1HZ, 1H), 5.47(s, 2H), 6.85-7.22(m, 6H), 7.51-7.54(m, 2H). f1 - ^ [製程2]使用製程1所製得之5-(1-氰基乙基）-2-(2-環 丙基- 5,7-二甲基- 3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10,11-二 氫-5H-二苯并[b，f]氮呼（453mg, l.Olmmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物70 ) (242mg， 47%) ° ESI-MS m/z： 507(M+H)+; lH - NMR(CDC13, δ ): 0.90-0.96(m, 2H), 1.08-1.13(m, 2H), 1.48(d, J=6.6Hz, 3H), 1.75-1.85(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.90-3.13(m, 4H), C,1 5.21(q, J=6.6Hz, 1H), 5.42(s, 2H), 6.83(s, 1H), 6.9 1-7.1 〇(m, 7H). 【實施例71】 2-(2-環丙基-5,7-二甲基-311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）甲 基-5-[1-(1 Η-四唑-5-基）乙基]-10,11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮 呼（化合物71 ) 使用實施例70之製程1所得之5-(1-氰基乙基）-2-(2-環丙基-5,7-二甲基-311-咪唑[4,5-1)]吡啶-3-基）曱基-10，1卜 183 200900402 二氫 _5H_二苯并[b，f]氮呼（1.50g, 3.23mmol)，與實施例 22 以同樣方式製得標記化合物（化合物71) (736mg，45%)。 ESI-MS m/z ： 491(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ )： 0.82-0.87(m, 2H), 1.00-1.04(m, 2H), 1.52(d, J=6.6Hz, 3H), 1.70-1.79(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.47-2.87(m, 4H), 2.55(s, 3H), 5.42(s, 2H), 5.71(q, J=6.6Hz, 1H), 6.77(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.86-6.89(m, 3H), 6.93-7.10(m, 3H). 【實施例72】 I (-)-2-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲 基-5-[1-(111-四°坐-5-基）乙基]-10，11-二氫-51"1-二苯并[^)，£]氮 呼（化合物7 2 ) 將化合物22，以Daicel化學製CHIRALPAK AD (乙 醇/己烷/三氟乙酸=20/80/0.1 )分離，藉此製得標記化合物 (化合物 72) (U ]D，CDC13: -37°)。 【實施例73】 ( + )- 2- (2 -乙基-5,7-· — 甲基- 米0圭[4,5-b] n比唆 _3_基）甲 I 基- 5-[1-(1Η -四'^-5 -基）乙基]-1〇，11-二氫-511-二苯并[|3，£]氮 呼（化合物7 3 ) 將化合物22，與實施例72以同樣方式進行分離，藉 此製得標記化合物（化合物73) ([a ]d，CDC13: +42。）。 【實施例74】 (-)-2-(7 -氯·2 -乙基-5-甲基- 3Η-Π4^ 唾[4,5-b]。比咬 _3_基）甲 基-5-[1-(1Η-四唑-5-基）乙基]-1〇，11_二氫-5H-二苯并[^幻氮 呼（化合物7 4 ) 184 200900402 將化合物25，與實施例72以同樣方式進行分離，藉 此製得標記化合物（化合物73) ([a ]D, CDC13: -34°)。 【實施例75】 (+ )-2_(7-氯_2_乙基-5-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基） 甲基-5-[1-(1Η-四唑-5-基）乙基]-10，1 1-二氫-5H-二苯并[b，f] 氮呼（化合物75) 將化合物25，與實施例72以同樣方式進行分離，藉 此製得標記化合物（化合物75) ([a ]D，CDC13: +35°)。 r ' 1 【實施例76】 (-)-2-(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-[1-(1H-四唑-5-基）乙基]-10，1 1-二氫-5H-二苯并[b,f]氮呼 (化合物76) 將化合物26，與實施例72以同樣方式進行分離，藉 此製得標記化合物（化合物76) ([a ]D，CDC13: -30°)。 【實施例77】 (+ )-2-(2_乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-
C 5-[1-(1Η-四唑-5-基）乙基]-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼 (化合物77) 將化合物26，與實施例72以同樣方式進行分離，藉 此製得標記化合物（化合物77) ([a ]D，CDC13: +30°)。 【實施例78】 (-)-2-(7-甲基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]°比啶-3-基）甲基-5-[1-(1H-四唑-5-基）乙基]-10，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼 (化合物78) 185 200900402 將化合物2 7 ’與實施例7 2以同樣方式進行分離，藉 此製得標記化合物（化合物78 ) ([ a ]D, CDC13: _25。）。 【實施例79】 (+)-2-(7 -甲基-2 -丙基- 5-[1-(1Η-四唑-5-基）乙基]-1〇，11-二氫-5H-二苯并[b，f]氮呼 (化合物79) 將化合物27 ’與實施例72以同樣方式進行分離，藉 此製得標記化合物（化合物79) ([a ]D，CDC13: +26。）。 【實施例80】 (-）-2-(2-環丙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶_3_基） 甲基-5-[1-(1Η-四0坐-5-基）乙基]-1〇，ιι_二氫_5jj二苯并[匕幻 氮呼（化合物80) 將化合物71，與實施例72以同樣方式進行分離，藉 此製得標記化合物（化合物80) ([a ]D, CDC13: _46。）。 【實施例8 1】 ( (+)-2-(2-環丙基 _5,7_二甲基-3H-咪嗤[4,5-b]n比咬 _3 某） 甲基-5-[1-(111-四唑-5-基）乙基]-1〇，11_二氫_51二笨并巧幻 氮呼（化合物8 1 ) 將化合物71，與實施例72以同樣方式進行分離，藉 此製得標記化合物（化合物81 ) ([ a ]D，CDC13: +4〇。）。 【實施例82】 (3)-2-(2-乙基-4,6-二曱基苯并°米唾-1_基]甲基_5_[1(5 側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基二氫_5H_ 二苯并[a，d]環庚烷（化合物82) 186 200900402 [製程1]使用2-乙基-4,6-二甲基苯并咪唑（123111§， 0.71111〇1)取代5-乙氧基羰基_4_(1_羥基-1_甲基）乙基_2_丙基 咪唑，與實施例43之製程1以同樣方式製得（e)_2_[2_(2_ 乙基-4,6-二曱基苯并咪唑-丨_基）甲基_1〇，η_二氫_5H二苯 并[a,d]亞環庚-5-基]丙腈（2〇8mg，68%)。 ESI-MS m/z \ 432(M+H) + ; *H - NMR(CDC13, δ)： 1.33(t, /=7.6Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.71-2.88(m, 2H), 2.84(q, /=7.6Hz, 2H), 3.19-3.35(m, 2H), 5.24(s, 2H), 6.79(s, 1H), 6.81-6.88(m, 3H), 7.01(d, J=7.9Hz, 1H), 7.14(dd, J=7.0, 2.0Hz, 1H), 7.21-7.27(m, 2H), 7.40(dd, J=l.\, 1.8Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（幻_2-[2-(2-乙基-4,6-二 甲基苯并咪唑-1-基）甲基- l〇，l 1-二氫_5H-二苯并[a,d]亞環 庚-5-基]丙腈（206mg，0.48mmol)，與實施例1之製程3以 同樣方式製得標記化合物（化合物82 ) (94mg, 40%)。 ESI-MS m/z ： 491(M+H)+; *H- NMR(DMSO-d6, <5 )： 1.23(t, 7=7.5Ηζ, 3H), 1.92(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.76(q, /=7.5Hz, 2H), 3.30(m, 2H), 5.37(s, 2H), 6.70-7.19(m, 9H). 【實施例83】 (E)_2-(4-甲基-2 -丙基苯弁0米。坐-1-基]甲基- 5- [l-(5 -側氧 -4,5-二氫- l，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]_ι〇，ι 1_二氫-5H-二苯 并[a，d]環庚院（化合物83) [製程1]使用4 -甲基-2-丙基苯并η米。坐（I23mg, 0_71mol) 187 200900402 取代5 -乙氡基羰基-4-(1-羥基-1-曱基）乙基_2_丙基咪嗤，與 實施例43之製程1以同樣方式製得（Ε)_2·[2-(4-甲基-2-丙 基苯并咪唑-丨_基）曱基_l〇，U_二氫_5Η_二苯并[a，d]亞環庚_ 5-基]丙腈（I79mg, 58%)。 ESI-MS m/z ： 432(M+H) + ； !H - NMR(CDC13, δ)' 〇.99(t, J=7.4Hz, 3H), 1.73-1.86(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.71-2.88(m, 4H), 3.18-3.35(m, 2H), 5.28(s, 2H), 6.84(d, r . ^=7.8Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.97-7.29(m, 7H), 7.40(dd} /=7.3, 18Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)_2_[2_(4_甲基_2_丙基 苯并咪唑-1-基）甲基-l〇，ll_二氫_5H_二苯并[a，d]亞環庚_5_ 基]丙腈（l39mg，0.32mmol)，與實施例！之製程3以同樣 方式製得標記化合物（化合物83 ) (65mg，41%)。 ESI- MS m/z ： 491(M+H) + ; *H- NMR(DMSO-d6, ¢5 ): 〇-90(t, J=7.4Hz, 3H), 1.70(m, 2H), 1.92(s, 3H), 2.50(s, 3H), ( 2-7〇(m, 2H), 2.78(q, J=7.6Hz, 2H), 3.28(m, 2H), 5.42(s, 2H), 6.76-7.25(m, 10H). 【實施例84】 (E)-2-(2-丙基苯并咪唑基]曱基侧氧_4,5_二 氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基卜丨^丨-二氫_5H_二苯并[a d] 環庚燒（化合物84 ) [j程1]使用2 -丙基苯并咪^(H4mg，〇.71mol)取代5_ 乙氧基羰基-4-(1-羥基-丨_甲基）乙基_2_丙基咪唑，與實施例 43之製程1以同樣方式製得（E)_2_[2_(2_丙基苯并咪唑 200900402 基）曱基-10,11-二凰i_5H-二苯并[a，d]亞環庚-5 -基]丙猜 (260mg，88%) ° ESI-MS m/z · 418(M+H) + ; ^ - NMR(CDC13, ^ )； 1.00(t，J=7.2Hz，3H)，1.80-1.94(m，2H)，2.00(s，3H)，2.67- 2.89(m, 4H), 3.19-3.36(m, 2H), 5.30(s, 2H), 6.82-6.88(m 2H), 7.02(d, J=7.6Hz, 1H), 7.12-7.29(m, 6H), 7.40(dd, J=j j 1.8Hz, 1H), 7.77(d, /=7.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)-2-[2-(2-丙基苯并„米 。坐-1-基）甲基-10,11-二氫-5 H-二苯并[a, d]亞環庚-5-基]丙猜 (257mg，0.62mmol) ’與實施例1之製程3以同樣方式製得 標記化合物（化合物84 ) (93mg, 32%)。 ESI-MS m/z ： 477(M+H)+; !H- NMR(DMSO-d6, β )： 0.90(t, J=7.4Hz, 3H), 1.72(m, 2H), 1.92(s, 3H), 2.74(m, 2H), 2.78(q, J=7.4Hz, 2H), 3.30(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.75-7.65(m, 1 1H). 【實施例85】 (E)-2-(7-曱基-2-丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基_ 5-[1-(5-側氧-4,5-二氫 _1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]_ι〇，ι 卜二 氫-5H-二苯并[a，d]環庚烧（化合物85) [製程1]使用7-甲基-2-丙基-3H-0米〇坐[4,5-b]°比唆 (223mg，1.27mol)取代2-乙基-5,7-二甲基_3沁咪唑[4,5讣]吡 啶，與實施例40之製程i以同樣方式製得（£)_2_[2_(7_甲 基_2·丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_ι〇，ι 1·二氫_5H_ 二苯并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（I98mg，36%)。 189 200900402 ESI-MS m/z ' 433(M+H) + ; *H - NMR(CDC13, δ )： 0.97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.73-1.78(m, 2H), 1.98(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.71-2.88(m, 4H), 3.18-3.34(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.91-7.04(m, 4H), 7.12(dd, J=7Λ, 1.5Hz, 1H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.39(dd, J=7.2, 1.7Hz, 1H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)-2-[2-(7-曱基-2-丙基 -311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）甲基-10，11-二氫-511-二苯并[&，4] 亞環庚-5-基]丙腈（196mg，0.45mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物85 ) (147mg，66%)。 ESI-MS m/z： 491(M+H) + ; *H - NMR(CDC13, δ)' 0.96(t, J=7.5Hz, 3H), 1.73-1.79(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.67(s, 3H), 2.73-2.86(m, 2H), 2.77(t, J=7.5Hz, 2H), 3.20-3.37(m, 2H), 5.43(s, 2H), 6.92-6.95(m, 2H), 7.01-7.10(m, 3H), 7.15-7.35(m, 3H), 8.18(d, J=4.9Hz, 1H). 【實施例86】 (E)-2-(2 -乙氧基-5,7-二曱基-311-〇米嗤[4,5-1)]0比〇定-3-基） 曱基- 5-[l-(5-側氧-4,5_二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物86) [製程1]使用2_乙氧基-5,7-二甲基-3士咪唑[4,5-13]吡 啶（243mg, 1.27mol)取代 2-乙基- 5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶，與實施例40之製程1以同樣方式製得（e)-2-[2-(2-乙氧基- 5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基- l〇，ll-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（268mg，47%)。 ESI-MS m/z'- 449(M+H)+; *H - NMR(CDC13, 5)： 190 200900402 1.41(t, J=7.1Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.79-2.89(m, 2H), 3.21-3.34(m, 2H), 4.57(q, /=7.1Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 6.78(s, 1H), 6.99(d, /=7.9Hz, 1H), 7.11-7.39(m, 6H).
[製程2]使用製程1所製得之（e)-2-[2-( 2-乙氧基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10,11-二氫-5H-二苯 并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（262mg，0_58mmol)，與實施例1 之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物％ ) (53mg， 18%)。 ESI - MS m/z: 508(M+H)+; •H—NMRXCDClp (5): 1.41(t, J=7.1Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.76-2.88(m, 2H), 3.22-3.38(m, 2H), 4.57(q, J=7.1Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 6.78(s, 1H), 7.05-7.33(m, 7H). 【實施例87】 (E)-2-(2-環丙基-5,7-二曱基-311-咪〇圭[4,5-13]'1比〇定-3-基） 曱基-5-[l-(5 -側氧-4,5-二氫-l，2,4-°惡二o坐_3-基）亞乙基]-l0，ll-二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物87) [製程1]使用2-環丙基-5,7-二甲基_311-咪唑[4,5-乜]吡 啶（354mg, 1.89mol)取代 2-乙基-5,7-二甲基_311-咪唑[4,5-1)] 吡啶’與實施例40之製程1以同樣方式製得（e)-2-[2-(2-環丙基- 5,7-二甲基-3H-^ °坐[4,5-b]«比。定-3-基）曱基- ΐ〇,ι 1-一 iL-5H -二苯弁[a，d]亞環庚-5-基]丙猜（4〇img，48%)。 ESI— MS m/z 449(Μ+Η)+; !Η — NMR(CDC13, δ )： 0.93-0.99(m, 2H), 1.12-1.17(m, 2H), 1.77-1.86(m, 1H), 191 200900402 1.99(s, 3Η), 2.56(s, 3Η), 2.58(d, /=0.5Hz, 3Η), 2.72-2.86(m, 2Η), 3.19-3.35(m, 2Η), 5.51(d, J=1.8Hz, 2H), 6.86(s, 1H), 7.00-7.02(m, 3H), 7.13(dd, J=7.0, 1.5Hz, 1H), 7.19-7.28(m, 2H), 7.39(dd, /=7.2, 1.7Hz, 1H).
[製程2]使用製程l所製得之（E)-2-[2-( 2-環丙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-l〇，ll-二氫-5H-二笨 并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（i9〇mg, 0.43mmol)，與實施例1 ί
之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物87 )(丨52ing， 70%) 〇 ESI-MS m/z ： 504(M+H)+; !H - NMR(CDC13s δ )： 0.93-1.00(m, 2H), 1.12-1.17(m, 2H), 1.77-1.87(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.73-2.88(m, 2H), 3.22-3.39(m, 2H), 5.50(s, 2H), 6.86(s, 1H), 6.98-7·11(ηι，4H) 7.19-7.36(m, 3H). 【實施例88】 (E)-2-(2-環丙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶_3_基）甲基 -5-[l-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑 _3_基）亞乙基]-1〇 n_ 二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物88) [製程1]使用2-環丙基_7_甲基_3H_咪唑[4,5b]n比啶 (EP420237; 164mg，0.94m〇l)取代 2_ 乙基 _57__ 一* T 暴-3Η-σ米 °坐[4，5 - b ] °比°定’與實施例4 〇之製程ί以同樣 2-[2-(2-環丙基-7-甲基-3H-咪唾[4,5-b]°比η定 10，11-二氫-5Η-二苯并[a，d]亞環庚_5_基] 3 6%) 〇 方式製得（E)-一3-基）甲基-兩猜（148mg, 192 200900402 ESI- MS m/z \ 431(M+H) + ; ]H - NMR(CDC13, δ )： 0.98-1.05(m, 2H)，1.18-1.23(m, 2H), 1.84-1.92(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.72-2.88(m, 2H), 3.19-3.34(m, 2H), 5.54(s, 2H), 6.98-7.〇3(m, 4H), 7.12(dd, 7=7.0, 1.5Hz, 1H), 7.17-7.28(m, 2H), 7.39(dd, J=7.2, 1.9Hz, 1H), 8.16(d, J=4.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（e)-2-[2-( 2-環丙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吼啶-3-基）甲基-l〇，l 1 —二氫-5H-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基]丙腈（148mg，0.34mmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物88 ) (12〇mg， 71%)。 ESI-MS m/z ： 490(Μ+Η)+; Ή - NMR(CDC13, δ )： 0.98-1.05(m, 2H), 1.18-1.23(m, 2H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.62(d, J=0.5Hz, 3H), 2.72-2.87(m, 2H), 3.21-3.37(m, 2H), 5.53(s, 2H), 6.97-7.10(m5 5H), 7.18-7.35(m, 2H), 8.15(d, J=4.8Hz, 1H). 【實施例89】 (£)-2-(2-乙氧基-7-曱基-311-0米〇坐[4,5_13]。比0定_3_基）甲基 -5-[l-(5 -側氧 _4,5 - — 虱_1，2,4-°惡二嗤 _3_基）亞乙基]_ι〇，ιι_ 二氫-5H-二苯并[a，d]環庚烧（化合物89) [製程1]使用2-乙氧基-7-甲基-3H-味〇坐[4,5-b] °比0定 (420mg, 2.37mol)取代 2-乙基-5,7-二曱基 _3H_ 咪唑[4,5_b]吡 啶，與實施例40之製程1以同樣方式製得^)_2_[2_(2_乙 氧基-7-甲基-3H-味峻[4,5-b]吼啶-3_基）甲基_1〇,n_二氫_ 193 200900402 5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（l〇9mg, 11%)。 ESI-MS m/z - 435(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ)' 1.44(t, J=7.2Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.75-2.88(m, 2H), 3.20-3.35(m, 2H), 4.62(q, J=7.2Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 6.92(d, /=5.6Hz, 1H), 6.99(d, J=7.9Hz, 1H), 7.11-7.24(m, 5H), 7.37(dd, /=7.3, 1.7Hz, 1H), 8.03(d, J=5.0Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（e)-2-[2-(2-乙氧基-7-曱 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基- i〇，li_二氫-5H_二苯并 η [a，d]亞環庚-5-基]丙腈（104mg, 0_24mmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物89 ) (85mg, 72%) ° ESI- MS m/z ： 494(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ )： 1.45(t, J=7.1Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.75-2.88(m, 2H), 3.22-3.39(m, 2H), 4.62(q, J=7.1Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 6.88-6.93(m, 2H), 7.06-7.33(m, 6H), 8.02(d, J=5.1Hz, 1H). 【實施例90】 (E)-2-(2-乙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-[l-(5-側氧-4,5-二氫-l,2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-lo，ll-二氫_5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物90) [製程1]使用2-乙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶（US5332744; 470mg，3.20mol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡 啶，與實施例40之製程1以同樣方式製得（£)_2_[2_(2_乙 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_ι〇，ι 1·二氫_5H_二苯并 [a，d]亞環庚-5-基]丙腈（655mg，51〇/〇)。 194 200900402 ESI-MS w/z ： 405(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.40(t, 7=7.3Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.72-2.88(m, 4H), 3.19-3.33(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.92-7.〇2(m, 3H), 7.13(dd, J=7.3, 1.5Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 3H), 7.39(dd, /=7.3, 1.8Hz, 1H), 8.03(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.34(dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)-2-[2-(2-乙基-3H-味 唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10,1 1-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚 -5-基]丙腈（446mg，l.lOmmol)，與實施例1之製程3以同 f 1 樣方式製得標記化合物（化合物90 ) (433mg，85%)。 ESI - MS m/z ： 464(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, 6 )： 1.40(t, /=7.4Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.72-2.87(m, 2H), 2.82(q, /=7.4Hz, 2H), 3.21-3.38(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.94-6.98(m, 2H), 7.09(d, y=8.6Hz, 2H), 7.17-7.34(m, 4H), 8.02(dd, 7=7.9, 1.3Hz, 1H), 8.33(dd, J=4.8, 1.3Hz, 1H). 【實施例9 1】 (E)-2-(2-乙氧基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-Π- \ (5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-l〇，i 1-二氫-5H-一苯并[a，d]環庚烧（化合物9 1 ) [製程1 ]使用參考例2 1所得之2-乙氧基_3H-咪唑 [4,5-1)]吡啶（65211^，4.0〇111〇1)取代2-乙基-5,7-二甲基-3^1-咪 唾[4,5_b]°比啶，與實施例40之製程1以同樣方式製得（E)_ 2-[2-(2-乙氧基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-1〇，ιι_二氫_ 5仏二苯并[&，(1]亞環庚_5_基]丙腈（47111^，28°/〇)。 ESI-MS m/z： 421(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ )： 195 200900402 1.47(t,/=7.1Hz，3H),2.00(s，3H)，2.76-2.89(m,2H)，3.22-3.35(m，2H)，4.62(q，J=7.1Hz，2H)，5.22(s，2H)，7.01(d， ./=7.7Hz, 1H), 7.09-7.26(m5 6H), 7.38(dd, /=7.3, 1.8Hz, 1H), 7.75(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.17(dd, J=5.1, 1.5Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)-2-[2-(2-乙氧基-3H-咪唑[4,5讣]吡啶-3-基）曱基-1〇,11_二氫_511_二苯并[&，引亞環 庚-5-基]丙腈（370mg, 0.88mmol)，與實施例1之製程3以 同樣方式製得標記化合物（化合物91 ) (33Omg，78%)。 r ", ESI-MS m/z ： 480(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.47(t, 7=7.1Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.77-2.89(m, 2H), 3.25-3.39(m, 2H), 4.62(q, J=7.1Hz, 2H), 5.22(s, 2H), 7.07-7.34(m, 8H), 7.74(dd, /=7.9, 1.3Hz, 1H), 8.16(dd, /=5.0, 1.3Hz, 1H). 【實施例92】 (E)-2-(2-環丙基-3H-咪唑[4,5-b] °比咬-3-基）曱基-5-[l-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-10,11-二氫_ 5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物92) I; [製程1]使用2-環丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶（EP420237; 509mg，3_20mol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-311-咪唑[4,5-1)]吡 啶’與實施例40之製程1以同樣方式製得（e)_2-[2-(2-環 丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-ΐ〇，ιι·二氫-5H-二苯并 [a,d]亞環庚-5-基]丙腈（5 1 7mg，39%)。 ESI- MS m/z： 417(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.02-1.09(m, 2H), 1.22-1.27(m, 2H), 1.88-1.94(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.74-2.90(m, 2H), 3.20-3.33(m, 2H), 5.57(s, 2H), 196 200900402 7_02-7.06(m, 3H)，7.12-7.29(m，4H)，7.39(dd, «7=7.3，1.7Hz， 1H), 7.93(dd，J=7.9, 1.5Hz, 1H)，8.30(dd，《7=5.0, 1.5Hz，1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)-2-[2-(2-環丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環 庚-5-基]丙腈（345mg，0.83mmol)，與實施例1之製程3以 同樣方式製得標記化合物（化合物92 ) (237mg，60%)。 ESI-MS m/z ： 476(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ)： 1.03-1.10(m, 2H), 1.21-1.29(m, 2H), 1.88-1.98(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.75-2.88(m, 2H), 3.23-3.39(m, 2H), 5.56(s, 2H), 7.02-7.12(m, 4H), 7.16-7.35(m, 4H), 7.92(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.29(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H). 【實施例93】 (E)-；2-(7 -氯-2-乙基- 3Η-σ米。坐[4,5-b]° 比0定-3-基）甲基- 5-[1-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-10, Π-二氫 -5H -二苯弁[a，d]環庚烧（化合物93) [製程1]使用參考例22所製得之7_氣_2_乙基-3H-咪 唑[4,5-b]吡啶（257mg，1.42mol)取代 2-乙基-5,7-二曱基-3H- 咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例40之製程l以同樣方式製得 (E)-2-[2-(7-氣-2-乙基-3H- 0米嗤[4,5-b] °比 °定-3-基）甲基_ 1〇，11-二氫-511-二苯并[&,(1]亞環庚-5-基]丙腈（28〇111呂， 45%) ° ESI- MS m/z： 439(M+H)+; >H- NMR(CDC13, δ )： 1.37(t, y=7.5Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.71-2.88(m, 2H), 2.85(q, 7=7.5Hz, 2H), 3.19-3.35(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.92-7.〇3(m, 197 200900402 3H), 7.13(dd, /=6.8, 2.1Hz, 1H), 7.17-7.29(m, 3H), 7.39(dd, ^=7.3, 1.7Hz, 1H), 8.21(d, J=5.3Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（£)_2_[2兴7_氣_2_乙基_ 3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基- i〇，i i_二氫- 5H-二苯并[a，d] 亞環庚-5-基]丙腈（280mg，0.64mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物93 ) (229nig，72%)。 ESI-MS m/z ： 498(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： ( l-37(t, J=7.5Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.72-2.89(m, 2H), 2.85(q, J=7.5Hz, 2H), 3.22-3.38(m, 2H), 5.44(s, 2H), 6.92(s, 3H), 6.95(dd, J=1.9, 1.6Hz, 1H), 7.07-7.11(m, 2H), 7.17-7.34(m, 4H), 8.21(d, J=5.3Hz, 1H). 【實施例94】 (E)-2-(7-氯-2-乙氧基-3H-咪唑[4,5-1)]°比啶-3-基）甲基_ 5-[1-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-l〇，ll-二 氫-5H-二苯并[a，d]環庚烷（化合物94) [製程1]使用參考例23所製得之7-氯-2-乙氧基-3H- / . 咪唑[4,5-b]° 比啶（200mg，l.Olmol)取代 2-乙基·5,7-二甲基 _ 3Η-咪唑[4,5-b]吼啶，與實施例40之製程1以同樣方式製 得（E)-2-[2-(7 -氯-2-乙氧基- 3Η-σ米α坐[4,5-b]°比〇定-3-基）甲基_ 10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（187mg， 41%)。 ESI-MS m/z \ 439(M+H) + ; lU- NMR(CDC13, δ )： 1.46(t, J=7.0Hz, 3H), 2.00(s, 3H), 2.79-2.86(m, 2H), 3.24-3.32(m，2H)，4.69(q，/=7.0Ηζ, 2H)，5.21(s, 2H)，7.〇l(d， 200900402 J=7.6Hz，1H)，7.11-7.28(m，6H)，7_38(dd，《7=7.1，l_8Hz, 1H)， 8.04(d, /=5.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程i所製得之（幻_2_[2_(7_氣_2•乙氧基 -3H-咪唑[4,5-b]"比啶-3-基）甲基-ioj ^二氫-5H-二苯并[a,d] 亞環庚-5-基]丙腈（186mg, 0.41mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物94 ) (154mg, 73%)。 ESI- MS m/z ： 514(M+H)+; *H - NMR(CDC13, (5): 1.47(t, y=7.1Hz, 3H), 2.08(s, 3H), 2.77-2.90(m, 2H), 3.26-3.43(m, 2H), 4.68(q, 7=7.1Hz, 2H), 5.21(s, 2H), 7.06-7.30(m, 8H), 8.05(d, /=5.5Hz, 1H). 【實施例95】 (E)-2-(7-氯-2-環丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-5-[1-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-10,11-二 IL-5H -二苯并[a，d]環庚烧（化合物95) [製程1]使用參考例24所製得之7-氯-2-環丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶（422mg，2.18mol)取代 2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與實施例40之製程1以同樣方式製 得（E)-2-[2-(7-氯-2-環丙基-3H-咪唑[4,5_b]吼啶-3-基）甲基-1〇，11-二氫-5H-二苯并[a,d]亞環庚-5·基]丙腈（352mg， 36%) ° ESI-MS m/z： 451(M+H)+; !H - NMR(CDC13,占）： 1.03-1.10(m, 2H), 1.26-1.34(m, 2H), 1.86-1.95(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.72-2.90(m, 2H), 3.20-3.36(m, 2H), 5.55(s, 2H), 7.02-7.05(m, 3H), 7.13(dd, /=7.0, 1.7Hz, 1H), 7.18-7.28(m5 199 200900402 3H), 7.39(dd, /=7.2, 1.8Hz, 1H), 8.17(d, J=5.3Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)-2-[2-(7-氯-2-環丙 基-311-咪唑[4,5-1)]吡啶-3-基）甲基-1〇，11-二氫_511-二苯并 [a，d]亞環庚-5-基]丙腈（300mg，0.67mmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物95 ) (283mg， 83%) 〇 ESI-MS m/z 510(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ)· 1.03-1.10(m, 2H), 1.28-1.34(m, 2H), 1.87-1.97(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.74-2.89(m, 2H), 3.22-3.40(m, 2H), 5.54(s, 2H), 6.87-7.13(m, 4H), 7.18-7.35(m, 4H), 8.17(d, J=5.3Hz, 1H). 【實施例96】 (E)-2-(4-氯-2-乙氧基苯并咪唑-丨_基）曱基_5_[丨_(5_側氧 -4,5-二氫-1，2,4-°惡二峻-3-基）亞乙基]-1〇，11_二氫_51^-二苯 并[a，d]環庚烷（化合物96) [製程1]使用參考例25所得之4-氯-2-乙氧基苯并_ 唑（393mg，2.00mol)取代5-乙氧基羰基-4-(1-羥基-1-甲基） 乙基_2_丙基咪唑’與實施例43之製程1以同樣方式製得 (Ε)-2-[2·(4-氯-2-乙氧基苯并咪唑_丨_基）甲基二氯_ 5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（370mg，41%)。 ESI-MS m/z ： 454(M+H) + ; Ή - NMR(CDC13, δ ): 1.46(t，/=7.1Hz，3H)，2.00(s，3H)，2.74-2_89(m，2H)，3.2〇_ 3.33(m，2H)，4.71(q，J=7.1Hz，2H)，5.11(s，2H)，6.92-7.〇2(m， 5H), 7.11-7.26(m, 4H), 7.39(dd, /=7.1, 1.8Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之印）_2_[2_(4_氯_2_乙氧基 200 200900402 苯并咪唑-1-基）曱基-10,11-二氫·5Η-二苯并[a,d]亞環庚-5-基]丙腈（3 68mg, 0.82mmol)，與實施例1之製程3以同樣 方式製得標記化合物（化合物96 ) (228mg, 54%)。 ESI-MS m/z ： 513(M+H) + ; ^- NMR(DMSO-d6, § ): 1.38(1, J=7.1Hz, 3H), 1.92(s, 3H), 2.74(m, 2H), 3.30(m, 2H), 4.59(q, J=7.1Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 6.89-7.39(m, 10H). 【實施例97】 (E)-2-(4-氯-2-環丙基苯并味哇-i-基）甲基_5_[i_(5側氧 ( -4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-1〇，11-二氫_511_二苯 并[a,d]環庚烷（化合物97) [製程1]使用參考例26所製得之4-氯-2-環丙基苯并 咪唑（3 8 5mg，2.OOmol)取代5-乙氧基羰基-4-(1-羥基甲基） 乙基-2-丙基咪唑’與實施例43之製程1以同樣方式製得 (E)-2-[2-(4 -氯-2-環丙基苯并味〇坐-1_基）甲基- i〇，u_二氣-5H-二苯并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（687mg，76%)。 ESI-MS m/z·. 450(M+H)+; !H - NMR(CDC13, §) { ： · 〇.96-1.36(m, 4H), 1.82-1.94(m, 1H), 2.00(s, 3H), 2.7〇. 2.92(m，2H), 3-18-3.39(m，2H)，5.41(s，2H), 6.91-7.42(m， 10H).
[製程2]使用製程1所製得之（E>2-[2-(4-氯-2-環兩基 苯并咪唑-1-基）曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環庚_5_ 基]丙腈（584mg，l_30mmol)，與實施例i之製程3以同樣 方式製得標記化合物（化合物97 ) (125mg，19%)。 ESI- MS m/z ： 509(M+H)+； lH- NMR(DMSO-d6, δ )； 201 200900402 〇.98-1.12(m, 4H), 1.92(s, 3H), 2.25(m, 1H), 2.77(m, 2H), 3.30(m, 2H), 5.59(s, 2H), 6.90-7.20(m, 9H), 7.44(d, /=8.1Hz, 1H). 【實施例98】 (E)-2-(4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基）甲基-5_[ι·(ΐΗ·四 唑-5-基）亞乙基]-10,11-二氫-5Η-二苯并[a,d]環庚烷（化合 物98) 使用實施例83之製程1所製得之（e)-2-[2-(4-甲基-2-丙基苯并咪唑-1-基）曱基-10,11-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環 庚-5-基]丙腈（llOmg，0.26mmol)，與實施例22以同樣方式 製得標記化合物（化合物98 ) (63mg, 52%)。 ESI-MS m/z ： 475(M+H) + ; - NMR(DMSO-d6, δ )： 〇.91(t, J=7.4Hz, 3H), 1.71(m} 2H), 2.01(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.79(q, J=7.6Hz, 2H), 3.38(m, 2H), 5.43(s, 2H), 6.57(q, J-7.2Hz, 1H), 6.77-7.28(m, 9H). 【實施例99】 k(E )-2-(2-環丙基-5,7-二甲基-3 H-味嗤[4,5-b]°比咬-3-基） 曱基-5-[1-(1Η-四唑-5-基）亞乙基]-im-二氫_5H•二苯并 [a，d]環庚娱；（化合物99) 使用實施例87之製程1所製得之（E)_2_[2_(2_環丙基_ 5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10，ll-二氳_5H_ 二苯并[a，d]亞環庚-5-基]丙腈（2llΠ1g，0.47mmol)，與實施 例22以同樣方式製得標記化合物（化合物99 )(丨56mg， 67%) 〇 202 200900402 ESI - MS m/z ： 488(M+H)+; !H - NMR(CDC13j δ )： 0.90-0.9B(m, 2H), 1.04-l.ll(m, 2H), 1.76-1.86(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.51-2.67(m, 2H), 2.58(s, 3H), 2.89-2.99(m, 1H), 3.08-3.18(m, 1H), 5.47(d, J=16.3Hz, 1H), 5.56(d, /=16.2Hz, 1H), 6.86(s, 1H), 6.90-6.98(m, 2H), 7.07-7.13(m, 3H), 7.18-7.23(m, 2H). 【實施例100】 (E)-2-(2-環丙基-7-甲基-3H-咪唾[4,5-b]°比。定-3-基）曱基 ( -5-[1-(1Η-四唑-5-基）亞乙基]-1〇，ιι_二氫-5H-二苯并[a，d]環 庚烷（化合物100) 使用實施例88之製程1所製得之（E)_2_[2_(2_環丙基_7· 曱基- 3H-咪峻[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_ι〇，ι ι_二氫_5H-二笨并 [a，d]亞環庚-5-基]丙腈（131mg，〇.3〇mm〇l)，與實施例22以 同樣方式製得標記化合物（化合物1〇〇 ) (38mg，26%)。 ESI-MS m/z： 474(M+H) + ； - NMR(CDC13, δ)： 0.99-1.06(m, 2H)，1.16-1.21(m，2H)，1.86-1.95(m, 1H)， (」2.32(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.71-2.8〇(m, 2H), 3.16-3.28(m, 2H), 5.54(s, 2H), 6.91-7.08(m, 4H), 7.16-7.34(m, 4H), 8.15(d, J=4.9Hz, 1H). 【實施例101】 (E)-2-(2-乙基-3H-咪嗤[4,5-b] n比唆-3 -基）甲基·5·[ι· (1Η-四唑·5-基）亞乙基]-10，11-二氫_5Η_二苯并[a d]環庚烷 (化合物101 ) 使用實施例90之製程1所製得之（Ε)_2_[2_(2乙基_3H_ 203 200900402 咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）曱基-10，11-二氫-511-二苯并[&，〇1]亞環 庚-5-基]丙腈（202mg，0.5〇mmol)，與實施例22以同樣方式 製得標記化合物（化合物101) (183mg, 82%)。 ESI-MS m/z ： 448(M+H)+; !H - NMR(CDC13, <5 ): 1.38(t, /=7.5Hz, 2H), 2.32(s, 3H), 2.68-2.82(m, 2H), 2.82(q J=7.5Hz, 2H), 3.16-3.29(m, 2H), 5.45(s, 2H), 6.92(s, 1H), 6.98-7.02(m, 2H), 7.14-7.34(m, 5H), 7.96(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.33(dd, J=4.8, 1.5Hz, 1H). ^ 【實施例102】 (E)-2-(2-乙氧基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基·5·[1-(1Η-四唑-5-基）亞乙基]-10，11-二氫-5Η-二苯并[a,d]環庚烧 (化合物102) 使用實施例91製程1所製得之（E)-2-[2-(2-乙氧基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-10，1 1-二氫-5H-二苯并[a，d]亞環 庚-5-基]丙腈（lOOmg，0.24mmol)，與實施例22以同樣方式 製得標記化合物（化合物102) (66mg，60%)。 I ESI-MS m/z ： 464(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.47(t, 7=7.0Hz, 3H), 2.36(s, 3H), 2.76-2.91(m, 2H), 3.25-3.38(m, 2H), 4.62(q, J=7.0Hz, 2H), 5.23(s, 2H), 7.02(d, J=7.6Hz, 1H), 7.09-7.34(m, 7H), 7.74(dd, 7=7.4, 1.0Hz, 1H), 8.16(dd, /=5.0, 1.0Hz, 1H). 【實施例103】 (E)-2-(2-環丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-5-[l-(1H-四唑-5-基）亞乙基]-10,11-二氫-5H-二苯并[a,d]環庚烷 204 200900402 (化合物1 0 3 ) 使用實施例92之製程1所製得之（E)-2-[2-(2-環丙基-311-咪唑[4,5-1?]吡啶-3-基）甲基-10，11-二氫-511-二苯并[3，(1] 亞環庚-5-基]丙腈（161mg, 0.39mmol)，與實施例22以同樣 方式製得標記化合物（化合物103 ) (148mg，83%)。 ESI-MS m/z 460(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.02-1.09(m, 2H), 1.19-1.24(m, 2H), 1.88-1.97(m, 1H), 2.31(s, 3H), 2.68-2.79(m, 2H), 3.13-3.29(m, 2H), 5.57(s, 2H), ( 6.98-7.01(m, 2H), 7.07-7.32(m, 6H), 7.86(dd, 7=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.29(dd, /=4.8, 1.5Hz, 1H). 【實施例104】 (E)-3-(2 -乙基-5,7-二曱基-311-0米嗤[4,5-13]'1比。定-3-基）甲 基-11-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-6，11-二 氫二苯并[b，e]氧呼（化合物1〇4) [製程1]將（E)-(3-羥基甲基-6，11-二氫二苯并[b,e]亞 氧呼-11-基）乙腈（曰本專利第2526005號；250mg， i 〇.950mmol)及 2-乙基-5,7-二甲基·3Η_ 咪唑[4,5-b]吡啶 (250mg，1.42mmol)溶解於 THF(9.5mL)，於 οχ：下加入聚合 物載持二苯膦（633mg，1 ·9〇Γηιηο1)及偶氮二缓酸二_三級丁 酯（437mg，1.90mmol)，以室溫攪拌3小時。將混合物過濾， 將濾液減壓濃縮。將殘渣以矽膠管柱層析（己烷/乙酸乙酯 1/1)精I ’藉此’製得（E)-[3-(2-乙基-5,7-二曱基-311-咪 唑[4,5-b]吡啶基）甲基_6，u_二氫二苯并[b,叼亞氧呼-基]乙腈（158mg, 26%)。 205 200900402 ESI- MS m/z ： 421(M+H)+; !H- NMR(DMSO-d6, δ )-1.22(t，J=7.4Hz，3H)，2_47(s，3H)，2.50(s，3H)，2.74(q， J=7.4Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 5.39(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.52(d, J=1.8Hz，1H), 6.72(dd, /=8.2, 1.8Hz, 1H)5 6.94(s, 1H), 7.42(d, J=8.2Hz, 1H), 7.47-7.54(m, 4H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)-[3-(2-乙基-5,7-二甲 基-311-咪唑[4,5-1)]"比啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并[13,6]亞 氧呼-11-基]乙腈（156mg，0.371mmol)，與實施例1之製程 (; 3以同樣方式製得標記化合物（化合物1 04 ) (94.3mg，53°/〇)。 ESI- MS m/z： 480(M+H) + ; !H- NMR(CDC13, δ )： 1.32(t, /=7.6Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.75(q, 7=7.6Hz, 2H), 4.86(br s, 1H), 5.37(s, 2H), 5.44(br s, 1H), 6.54(d, J=1.7Hz, 1H), 6.58(s, 1H), 6.74(dd, /=8.1, 1.7Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.24-7.31(m, 2H), 7.44-7.52(m, 3H). 【實施例105】 (幻-3-(2-乙基-7-甲基-311-':7米唾[4,5-1)]11比〇定-3-基）甲基- ( 1 1-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-6，11-二氫 二苯并[b，e]氧呼（化合物1〇5) [氣程1]使用2-乙基-7-甲基-3H-0米唾[4,5-b]D比0定 (276mg，1.71mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶，與實施例1〇4之製程i以同樣方式製得（£)_[3_(2_乙 基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并 [b，e]亞氣平 _ιι_基]乙腈（uimg，22%)。 ESI- MS m/z ： 407(Μ+Η) + ; Ή- NMR(DMSO-d6, δ )： 206 200900402 1.25(t, 7=7.5Ηζ, 3H), 2.56(s, 3H), 2.80(q, y=7.5Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.32(s, 1H), 6.57(d, J=1.6Hz, 1H), 6.75(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 7.07(d, J=4.9Hz, 1H), 7.41(d, J=8.2Hz, 1H), 7.47-7.54(m, 4H), 8.12(d, J=4.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（e)-[3_(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并[b，e]亞氧 呼-11-基]乙腈（149mg，0.367mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物105 ) (64.9mg，38%)。 〔 ESI- MS m/z ： 466(M+H) + ; >H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.25(t, /=7.5Hz, 3H), 2.56(s, 3H), 2.80(q, J=7.5Hz, 2H), 5.16(br s, 2H), 5.42(s, 2H), 6.54(d, J=1.8Hz, 1H), 6.55(s, 1H), 6.75(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.07(dd, J=4.9, 0.7Hz, 1H), 7.21(dd, J=7.3, 1.2Hz, 1H), 7.31-7.50(m, 4H), 8.12(d, J=4.9Uz, 1H), 11.99(s, 1H). 【實施例106】 (E)-3-(7 -氯-2-乙基-5-曱基- 3Η-σ米 〇坐[4,5-b]°比0定-3-基） I 曱基-11-(5-侧氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）亞甲基- 6，11-二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物106) [製程1]使用7 -乳-2-乙基-5-甲基坐[4,5-b]n比 °^(201mg，l.〇3mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-0本哇[4,5- b]吡啶，與實施例104之製程1以同樣方式製得（E)_[3_(7_ 氣-2-乙基-5-曱基-311-13米11坐[4,5-13]0比11定-3-基）曱基-6，11-二氮 二苯并[b,e]亞氧呼-11-基]乙腈（199mg，44%)。 ESI- MS m/z ： 441(Μ+Η) + ; ]Η- NMR(DMSO-d6, δ )： 207 200900402 1.24(t, y=7.5Hz, 3H), 2.53(s, 3H), 2.78(q, J=7.5Hz? 2H), 5.15(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.57(d, 7=1.7Ηζ, 1H), 6.74(dd, /=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.29(s, 1H), 7.42(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48-7.55(m, 4H).
[製程2]使用製程1所製得之（E)_[3_(7_氯_2-乙基_5-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-6,11-二氫二苯并[b,e] 亞氧呼-11-基]乙腈（196mg，0.44 5 mmol)，與實施例1之製 程3以同樣方式製得標記化合物（化合物1〇6) (l3〇mg， Γ 5 8%) 〇 ESI-MS m/z ： 500(M+H)+; !H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.24(t, /=7.4Hz, 3H), 2.53(s, 3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 5.17(br s, 2H), 5.42(s, 2H), 6.53(d, J=1.7Hz, 1H), 6.56(s, 1H), 6.73(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.20-7.51(m, 6H). 【實施例107】 (E)-3-(2-環丙基-5,7-二曱基-311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基） 甲基-1 1-(5-側氧-4,5-二氫-1,2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-6，11-I 二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物1 07 ) [製程1]使用2-環丙基-5,7-二曱基·3Η-咪唑[4,5-b]吡 啶（235mg，1.25mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]°比啶’與實施例1〇4之製程1以同樣方式製得（e)-[3-(2-環丙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6,11-二 氫二苯并[b，e]亞氧呼-11-基]乙腈（147mg，27%)。 ESI-MS m/z ： 433(M+H) + ; JH- NMR(DMSO-d6, δ )： 〇.96-l.〇l(m, 4H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.46(s, 3H), 208 200900402 5.15(s, 2H), 5.50(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.61(d, J=1.7Hz, 1H), 6.79(dd, /=8.2, 1.7Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.42(d, J=8.2Hz, 1H), 7.47-7.55(m, 4H).
[製程2]使用製程1所製得之（e)-[3-(2-環丙基-5,7-二 甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基·6，11-二氫二苯并[b,e] 亞氧呼-11-基]乙腈（145mg, 0.335mmol)，與實施例1之製 程3以同樣方式製得標記化合物（化合物1〇7 ) (97.7mg， 59%) ° ^ ESI-MS m/z ： 492(Μ+Η) + ; !Η-NMR(DMSO-d6, δ)· 〇.96-1.02(m, 4H), 2.07-2.15(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.46(s, 3H), 5.17(br s, 2H), 5.49(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6.57(d, J=1.8Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.19-7.51(m, 5H)_ 【實施例108】 (E)-3-(2-環丙基-7-甲基- 3H-B米唾[4,5-b]n比0定-3-基）甲基 , -1丨-(5_側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞甲基-6，11-二氫 二苯并[b，e]氧呼（化合物108) [製程1]使用2-環丙基_7_甲基_3H_咪唑[4,5_b]吡啶 (177mg，l_02mmol)取代 2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b] °比啶’與實施例104之製程1以同樣方式製得（E)-[3_(2_環 丙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯 并[b，e]亞氧呼-11-基]乙腈（62· 5 mg, 15%)。 ESI- MS m/z ： 419(M+H)+; !H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1-01-1.ll(m, 4H), 2.18-2.24(m, 1H), 2.49(s, 3H), 5.15(s, 2H), 209 200900402 5.54(s, 2H), 6.33(s, 1H), 6.67(d, J=1.7Hz, 1H), 6.83(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.04(d, J=4.8Hz, 1H), 7.42(d, /=8.2Hz, 1H), 7.47-7.54(m, 4H), 8.08(d, J=4.8Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Ε)_[3·(2_環丙基_7_甲基 -3H-咪唑[4,5-b]吼啶-3-基）曱基_6，n •二氫二苯并[b，e]亞氧 呼-11-基]乙腈（60.3mg，0.144mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物1〇8 ) (26.8mg, 39%)。 ESI-MS m/z ： 478(Μ+Η)+； Ή - NMR(DMSO-d6, δ ): ( 1.01-1.06(m, 4H), 2.18-2.24(m, 1H), 2.49(s, 3H), 5.16(br s, 2H), 5.53(s, 2H), 6.56(s, 1H), 6.63(d, J=1.8Hz, 1H), 6.83(dd J=SA, 1.8Hz, 1H), 7.03(dd, /=4.9, 0.7Hz, 1H), 7.21(dd, 1.3Hz, 1H)，7.31-7.50(m，4H)，8.09(d, «7=4·9Ηζ, 1H) 【實施例109】 (E)-3-(2-乙基- 5,7-二曱基- 3H-0米。坐[4,5-b]°比 α定-3-基）甲 基-1 1-[1-(5 -側氧-4,5 -二氳-1，2,4-噁二唑_3 -基）亞乙基] 6，11-二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物1〇9) ( [製程丨]使用參考例30所製得之（E)_2_(3_羥基甲基_ 6，1卜二氫二苯并[b,e]亞氧呼-u·基）丙腈（264ing 〇.952mmol)及 2_ 乙基-5,7-二曱基-3H_ 咪唑[4,5-b]吡啶 (250mg，1.43mmol)，與實施例1〇4之製程！以同樣方式製
得（E)-2-[3-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡咬 J I J -暴） 甲基-6，11-二氫二苯并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（168瓜 27%)。 ESI-MS m/z： 435(M+H) + ; - NMR(CDC13, 210 200900402 1.31(t, /=7,5Hz, 3H), 2 = 22(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.74(q, /=7.5Hz, 2H), 4.81(d, J=12.6Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 5.44(d, J=12.6Hz, 1H), 6.58(d, J=1.6Hz, 1H), 6.64(dd, J=SA, 1.6Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.98(d, J=8.1Hz, 1H), 7.32-7.45(m, 4H).
[製程2]使用製程1所製得之（e)-2-[3-(2-乙基-5,7-二曱基-311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）曱基-6,11-二氫二苯并 [b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（165mg, 0.380mmol)，與實施例1 〔之製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物1 〇 9 )( 9 0.5 m g， 48%) ° ESI- MS w/z： 494(M+H)+; *H- NMR(CDC13, δ )： 1.22(t, J=7.5Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.48(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.73(q, y=7.5Hz, 2H), 4.90(d, /=12.5Hz, 1H), 5.37(s, 2H), 5.49(d, 1H), 6.49(d, «7=1.7Hz，1H), 6.65(dd，/=7.9，1·7Ηζ, 1H), 6.94(s, 1H), 7.03-7.06(m, 1H), 7.16(d, J=7.9Hz, 1H), 7.24-7.35(m，2H)，7.42-7.45(m, 1H). I 【實施例110】 (E)-3-(2_乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-11-[1-(5-侧氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3_基）亞乙基]_6，11_二 氫二苯并[b，e]氧呼（化合物11〇) [製程1]使用2-乙基_7_甲基_3H_味唑[4,5_b]D比啶 (279mg，1.73mmol)取代 2-乙基 _5,7_ 二甲基·3H_ 咪唑[45b] 吡啶，與實施例109之製程丨以同樣方式製得（e)_2_[3_(2_ 乙基-7-曱基比咬_3_基）甲基_6，u_二氬二苯 211 200900402 并[b，e]亞氧呼-11·基]丙腈（173mg，15°/。）。 ESI- MS m/z ： 421(M+H) + ; ]H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.24(t, 7=7.5Hz, 3H), 2.14(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.80(q, J=7.5Hz, 2H), 4.92(d, J=12.7Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.43(d, J=12.7Hz, 1H), 6.55(d, /=1.7Hz, 1H), 6.70(dd, /=8.0, 1.7Hz, 1H), 7.07(d, /=4.9Hz, 1H), 7.18(d, J=8.0Hz, 1H), 7.40- 7.52(m, 4H), 8.12(d, J=4.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（e)-2-[3-(2-乙基-7-甲 ί 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-6,11-二氫二苯并[b，e]亞 氧呼-11-基]丙腈（172mg，0.409mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物1 10) (126mg，64%)。 ESI-MS m/z ： 480(M+H)+; ^- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.24(t, 7=7.5Ηζ, 3H), 2.14(s, 3H), 2.55(s, 3H), 2.80(q, J=l.5Hz, 2H), 4.90(d, /=12.4Hz, 1H), 5.40(s, 2H), 5.49(d, J=12.4Hz, 1H), 6.55(d, /=1.6Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.02-7.45(m, 6H), 8.12(d, /=4.9Hz, 1H). (【實施例111】 (E)-3-(7 -氯-2-乙基-5-甲基- 3H-n米。圭[4,5-b]0比咬-3-基） 曱基-11-[1-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]_ 6,11-二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物111) [製程1]使用7-氣乙基曱基-3H-°米峻[4,5-b]0比 啶（350mg，1.79mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5- 13]吼啶，與實施例1〇9之製程1以同樣方式製得（£)-2-[3-(7-氯-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_6,U_二氫 212 200900402 一本并[b，e]亞氧呼_ιι_基]丙腈（5i9mg，64%)。 ESI- MS m/z ： 455(M+H)+; JH- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.23(t, J=7.4Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.52(s, 3H), 2.78(q, /=7.4Hz, 2H), 4.93(d, 7=12.7Ηζ, 1H), 5.41(s, 2H), 5.44(d, J=12.7Hz, 1H), 6.55(d, J=1.6Hz, 1H), 6.68(dd, J=8.1, 1.6Hz, 1H), 7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.41-7.52(m, 4H).
[製程2]使用製程1所製得之（幻_2-[3-(7-氯-2-乙基- 5-甲基-311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）曱基-6，11-二氫二苯并[13,6] 亞氧呼-11-基]丙腈（397mg，0.873mmol)，與實施例1之製 程3以同樣方式製得標記化合物（化合物m) (296mg， 66%) ° ESI-MS m/z ： 514(M+H) + ; *H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.23(t, J=7.4Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.78(q, J=7.4Hz, 2H), 4.91(d, J=12.6Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.50(d, J=12.6Hz, 1H), 6.55(d, /=1.7Hz, 1H), 6.67(dd, J=8.1, 1.7Hz, 〇 1H), 7.03-7.07(m, 1H), 7.17(d, /=8.1Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 3H), 7.43-7.46(m, 1H). 【實施例1 12】 (E)-3-(2-環丙基- 5,7-二曱基- 3H-咪嗤[4,5_b]吼咬_3·基） 甲基- ll-[l-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-°惡二唾_3-基）亞乙基]_ 6,11-二氫二苯并[b,e]氧呼（化合物112) [製程1]使用2_環丙基_5,7_二曱基-3H-咪嗤[4,5-b]0比 啶（446mg，2.38mmol)取代 2-乙基-5,7-二曱基-3H-味峻[4,5- b]吡啶，與實施例109之製程1以同樣方式製得（以_2_[3_(2_ 213 200900402 環丙基-5,7 -一甲基-311-0米°坐[4,5-13]0比〇定-3-基）曱基-6，11-二 氫二苯并[b，e]亞氧呼•基]丙腈（353nig，33%)。 ESI-MS m/z : 447(M+H)+; !H- NMR(DMSO-d6, <5 )： 0.94-1.01(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.16-2.24(m, 1H), 2.44(s, 3H), 2.46(s, 3H), 4.93(d, /=12.7Hz, 1H), 5.43(d, J=12.7Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 6.59(d, J=1.8Hz, 1H), 6.74(dd, 7=8.1, 1.8Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.19(d, /=8.1Hz, 1H), 7.40-7.52(m, 4H).
[製程2]使用製程1所製得之⑻_2_[3兴2_環丙基_5,7_ ( 二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6,11-二氫二苯并 [b，e]亞氧呼·11-基]丙腈（351mg，〇.786mmol)，與實施例1 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物1丨2 ) (197mg， 50%) ° ESI- MS m/z ： 506(M+H) + ; - NMR(DMSO-d6, δ )： 1.01-1.05(m，4H)，2.15(s，3H)，2.16-2.24(m，1H)，2.44(s，3H)， 2.46(s, 3H), 4.91(d, 7=12.5Hz, 1H), 5.49(d, J=12.5Hz, 1H), 5.51(s, 2H), 6.63(d, J=1.8Hz, 1H), 6.76(dd, /=8.1, 1.8Hz, ( ' 1H), 7.02-7.06(m, 2H), 7.17(d, J=8.1Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 2H), 7.42-7.45(m, 1H), 8.08(d, 7=4.9Hz, 1H). 【實施例113】 (E)-3-(2-環丙基-7-甲基-311-咪。坐[4,5-13]0比°定-3-基）曱基 -1 l-[l-(5-侧氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-6，11-二氫二苯并[b,e]氧呼（化合物113) [製程1]使用（2-環丙基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶 (300mg，1.73mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] 214 200900402 ^定，與實施例1〇9之製们以同樣方式製得⑻_2_[3_(2_ 環丙基_7_甲基_3H_咪唑[4,5_b；K^_3_基）甲基二氫二 笨并[b,e]亞氧呼-11-基]丙腈（i〇9mg，15%)。 ESI- MS m/z . 433(M+H) + ； ln~ NMR(DMSO-d6, δ )： 〇.99-1.05(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.15-2.19(m, 1H), 2.49(s, 3H), 4.92(d, /=12.8Hz, 1H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 6.64(d, 7=1.7Hz, 1H), 6.77(dd, J=8.1, 1.7Hz, 1H), 7.03(d, X9Hz，1H), 7.18(d, J=8.1Hz, 1H), 7.40-7.50(m, 4H), f ； 8.08(d, J=4.9Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（e)-2-[3-(2-環丙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并[b，e] 亞氧呼-11-基]丙腈（107mg, 0.247mmol)，與實施例1之製 程3以同樣方式製得標記化合物（化合物113) (78.2mg， 64%) ° ESI- MS mfz ： 492(M+H)+; JH- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.01-1.05(m, 4H), 2.15(s, 3H), 2.17-2.22(m, 1H), 2.49(s, 3H), (, 4.91(d, /-12.5Hz, 1H), 5.49(d, J=12.5Hz, 1H), 5.51(s, 1H), 6.63(d5 J=1.8Hz, 1H), 6.76(dd, J=8.1, 1.8Hz, 1H), 7.02-7.06(m5 2H), 7.17(d, J=8.1Hz, 1H), 7.24-7.45(m, 3H), 8.08(d, /=4.9Hz, 1H). 【實施例1 14】 斤）-3-(2-乙基-5,7-二甲基-311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）甲 基-11-[1-(1H-四唑-5-基）亞乙基]-6，11-二氫二苯并[b，e]氧呼 (化合物114) 215 200900402 使用實施例109之製程1所得之（Ε)_2_[3·(2_乙基_5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_6，u二氫二苯并 [b，e]亞氧坪-11-基]丙腈（82.2mg，〇.i89mmol)，與實施例 22 以同樣方式製得標記化合物（化合物11 4 ) (40.2mg, 44%)。 ESI- MS m/z ： 478(Μ+Η) + ; - NMR(DMSO-d6, δ )： 1.22(t, /=7.5Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.75(q, /=7.5Ηζ, 2H), 4.93(d, J=12.3Hz, 1H), 5.38(s, 2H), 5.59(d, J=12.3Hz, 1H), 6.50(d, J=1.6Hz, 1H), 6.63-6.70(m, ( 2H), 6.94(s, 1H), 7.08(td, J=7.5, 1.2Hz, 1H), 7.20-7.27(m, 2H), 7.41(d, /=6.7Hz, 1H). 【實施例115】 (E)-3-(2-乙基-7-甲基-3H-«米唑[4,5-b]°比啶-3-基）甲基-11-[1-(1H-四唑-5-基）亞乙基]_6，11-二氫二苯并[b,e]氧呼 (化合物11 5 ) 使用實施例110之製程1所得之（E)-2-[3-(2-乙基-7-曱 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-6，11-二氫二苯并[b，e]亞 ( 氧呼-11-基]丙腈（330mg，〇.785mmol.)，與實施例22以同樣 方式製得標記化合物（化合物115) (152mg，42%)。 ESI-MS m/z ： 464(M+H)+; - NMR(DMSO-d6, δ )： 1.25(t, /=7.5Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 2.56(s, 3H), 2.81(q, J=7.5Hz, 2H), 4.93(d, /=12.5Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.59(d, J=12.5Hz, 1H), 6.56(d, J=1.5Hz, 1H), 6.67-6.71(m, 2H), 7.07-7.10(m, 2H), 7.19-7.27(m, 2H), 7.41(d, J=6.6Hz, 1H), 8.13(d, 7=4.9Hz, 1H). 216 200900402 【實施例116】 (E)-3-(7-氯-2-乙基-5_曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基） 甲基-11-[1_(1H-四唑-5-基）亞乙基]_6，n_二氫二苯并[^6]氧 呼（化合物11 6 ) 使用實施例Hi之製程1所製得之（£)_2_[3_(7_氯_2_乙 基-5-曱基-3Η-σ米唾[4,5-b]n比。定-3-基）甲基_6,l 1-二氫二苯并 [b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（120mg, 〇.264mmol)，與實施例22 以同樣方式製得標記化合物（化合物11 6 ) (3 3 ·4mg, 25%)。 ESI- MS m/z ： 498(M+H) + ; >H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.24(t, J=7.5Hz, 3H), 2.24(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 4.94(d, J=12.5Hz, 1H), 5.41(s, 2H), 5.60(d, J=12.5Hz, 1H), 6.55(d, /=1.6Hz, 1H), 6.66-6.70(m, 2H), 7.09(td, 7=7.5, 1.2Hz, 1H), 7.20-7.29(m, 3H), 7.42(d, /=6.6Hz, 1H). 【實施例117】 (E)-3-(2-環丙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基） 甲基-11-[1-(1H-四唑-5-基）亞乙基]-6，11-二氫二苯并[b，e]氧 呼（化合物117 ) 使用實施例112之製程1所得之（E)_2_[3-(2-環丙基· 5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯 并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（292mg，0.654mmol)，與實施例 22以同樣方式製得標記化合物（化合物11 7 )(1 63mg, 51%)。 ESI-MSm/2： 490(Μ+Η) + ; *Η-NMR(DMSO-d6, 5)： 217 200900402 〇-97-l.〇l(m, 4H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.24(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.47(s, 3H), 4.94(d, /=12.3Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 5.60(d, J=12.3Hz, 1H), 6.58(d, J=1.6Hz, 1H), 6.68-6.75(m, 2H), 6.91(s, 1H), 7.05-7.28(m, 3H), 7.42(d, J=6.6Hz, 1H). 【實施例11 8】 〇8-(2-乙基-5,7-二甲基-311-咪唑[4,5-15]吡啶-3-基）甲 基-11-(5 -側氧-4,5 -二氳-1,2,4-°惡二 σ坐-3-基）亞甲基-6,11-二 氫二苯并[b，e]氧呼（化合物118) ( ' [製程1]使用（Z)-(8-羥基曱基-6，11-二氫二苯并[b，e] 亞氧呼-11-基）乙腈（日本專利第2526005號；270mg， l.OOmmol)及 2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡咬（270mg, 1.50mmol)，與實施例104之製程1以同樣方式製得（Ζ)·[8-(2-乙基-5,7-二甲基-311-咪唑[4,5-1)]吡啶-3-基）甲基-6,11-二 氫二苯并[b，e]亞氧呼-11-基]乙腈（70mg,16%)。 ESI-MS m/z ： 421(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ)： 1.33(t, /=7.5Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.76(q, 。 J=7.5Hz, 2H), 5.07(s, 2H), 5.45(s, 1H), 5.46(s, 2H), 6.87- 6.91(m, 2H), 6.99-7.13(m, 3H), 7.20-7.33(m, 2H), 7.69(dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H) [製程2]使用製程1所製得之（ζ)-[8·(2_乙基·5,7_二甲 基-3Η-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-6，11·二氫二苯并[b,e]亞 氧呼-11-基]乙腈（70mg，0.17mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物Π 8 ) (45mg, 56°/〇)。 ESI - MS m/z： 480(M+H) + ; JH- NMR(CDC13, δ )： 1.30(t, 218 200900402 -/=7.5Hz, 3H), 2.57(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.74(q, J=7.5Hz, 2H), 5.07(br s, 2H), 5.45(s, 2H), 6.27(s, 1H), 6.87-6.97(m, 3H), 7.02(s, 1H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.30(d, J=7.8Hz, 2H). 【實施例119】 (Z)-8-(5,7-二甲基-2 -丙基- 3H·咪嗅[4,5-b]0比0定-3-基）甲 基-11-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞曱基-6,11-二 氫二苯并[b，e]氧呼（化合物119) [製程1]使用5,7-二甲基-2-丙基-3H-0米0坐[4,5-b]n&D定 ί (281mg，1.49mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3Η-咪唑[4,5-b] 吡啶’與實施例118之製程1以同樣方式製得（z)-[8-(5,7-二曱基-2-丙基-3H-咪哇[4,5-b]0比咬-3-基）甲基_6,11-二氫二 苯并[b，e]亞氧呼-11-基]乙腈（270mg，42%)。 ESI-MS m/z 435(M+H) + ; ^ - NMR(CDC13,占）： 0.97(t, J=7.3Hz, 3H), 1.70-1.84(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.72(q, J=7.8Hz, 2H), 5.08(s, 2H), 5.46(s, 1H), 5.47(s, 2H), 6.88-6.92(m, 2H), 6.99-7.13(m, 3H), 7.22(d, /=7.8Hz, (」 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.70(dd, /=7.9, 1.7Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（z)-[8-(5,7-二甲基-2-丙 基-3H-咪唑[4,5-b]吼啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并[b,e]亞 氧呼-11-基]乙腈（200mg，0.46mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物119) (163mg，72%)。 ESI- MS m/z-494(M+H) + ; !H- NMR(CDC13, 5 )： 0.96(t, J=7.3Hz, 3H), 1.69-1.83(m, 2H), 2.57(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.71(t, J=7.8Hz, 2H), 5.12(br s, 2H), 5.46(s, 2H), 6.31(s, 1H), 219 200900402 6.90(s, 1H), 6.94-7.03(m, 3H), 7.09-7.17(m, 2H), 7.30-7.37(m, 2H). 【實施例120】 (Z)-8-(2-乙基_7_甲基-3H-β米唾[4,5-b]°比。定-3-基）甲基-ll-(5-側氧-4,5-二氫_l，2,4-噁二唑-3-基）亞曱基-6，ll·二氫 二苯并[b，e]氧呼（化合物120) [製程1]使用2_乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡咬 (189mg，1.17mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] Γ' 吡啶，與實施例118之製程1以同樣方式製得（2)_[8_(2_乙 基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基_6，l 1-二氳二苯并 [b，e]亞氧呼-1卜基]乙腈（135mg, 28%)。 ESI- MS w/z：407M+H)+; Ή- NMR(CDC13, δ )： 1.36(t, ·/-7·5Ηζ，3Η), 2.69(s, 3Η), 2.83(q，《/=7.5Ηζ，2Η)，5.07(s, 2Η), 5.45(s, 1H), 5.49(s, 2H), 6.89(dd, J=8.2, 1.1Hz, 1H), 6.99-7.14(m, 4H), 7.22(d, /=7.9Hz, 1H), 7.31(ddd, J=8.6, 6.8, 1.5Hz, 1H), 7.69(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.19(d, 9Hz V 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（z)_[8_(2_乙基_7_甲基_ 3H-咪唑[4,5-b]"比啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并[b，e]亞氧 呼-11-基]乙腈（135mg，0_3 3mmol)，與實施例1之製程3以 同樣方式製得標記化合物（化合物120) (119mg, 77%)。 ESI- MS m/z： 466(M+H)+; JH- NMR(CDC13, <5 )： 1.35(t, J=7.5Hz, 3H), 2.68(s, 3H), 2.82(q, J=7.5Hz, 2H), 5.04(br s, 2H), 5.47(s, 2H), 6.24(s, 1H), 6.89-7.16(m, 6H), 7.26-7.33(m, 220 200900402 2H), 8.11(d, J=5.0Hz, 1H). 【實施例121】 (Z)-8-(7 -氯-2-乙基-5-曱基-3H-咪唾[4,5-b] °比啶-3-基） 曱基-1 1-(5-侧氧-4,5-二氫-i，2,4-噁二唑-3-基）亞甲基_6，11- 二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物121) [製程1]使用7 -氯-2-乙基-5-甲基-3 H-°米唾[4,5-b]0比 啶（97mg，0.49mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶，與實施例118之製程1以同樣方式製得（ζ)_[8·(7·氯 ( -2-乙基-5_甲基-3^-咪嗤[4,5-13]吼咬-3-基）甲基-6,11-二氫二 苯并[b,e]亞氧呼-11-基]乙腈（94mg，43%)。 ESI- MS m/z ： 441(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ)· 1.36(t, J=7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.79(q, J=7.5Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 5.47(br s5 1H), 6.90(dd, 7=8.2, 1.1Hz, 1H), 7.00-7.14(m, 4H), 7.24(d, J^7.9Hz, 1H), 7.32(ddd, J=8.4, 7.0, 1.6Hz, 1H), 7.70(dd, /=7.9, 1.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Z)-[8-(7-氯-2-乙基-5- { ' 甲基_3H_咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，Π-二氫二苯并[b，e] 亞氧呼-11-基]乙腈（94mg，0.21mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物121 ) (96mg，90%)。 ESI - MS m/z： 500(M+H) + ; ]H- NMR(CDC13, δ )： 1.34(t, J=7.5Hz, 3H), 2.60(s, 3H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 5.14(br s, 2H), 5.46(s, 2H), 6.31(s, 1H), 6.91-7.03(m, 3H), 7.09-7.18(m, 3H), 7.29-7.35(m, 2H). 【實施例122】 221 200900402 (Z)-8-(2-環丙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基） 甲基-11-(5-側氧_4,5-二氫_1，2,4-噁二唑_3-基）亞甲基 二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物122) [製程1]使用2·環丙基-5,7-二甲基_3H_咪唑[4,5_b]吡 啶（159mg，〇_85mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5- b]吡啶，與實施例118之製程1以同樣方式製得（z)_[8_(2_ 環丙基-5,7-二曱基-3 Η-咪唑[4,5-b]°比。定-3-基）甲基_6，11_二 虱一本并[b，e]亞氧呼-11-基]乙腈（i26mg，34%)。 ESI-MS m/z \ 433(M+H) + ; *H - NMR(CDC13, δ)· 0.95-1.01(m, 2H), 1.14-1.19(m, 2H), 1.81(tt, 7=8.2, 5.0Hz, 1H), 2.56(s, 3H), 2.58(s, 3H), 5.09(s, 2H), 5.46(s, 1H), 5.57(s, 2H), 6.87(s, 1H), 6.90(dd, /=8.3, 1.0Hz, 1H), 7.00-7.05(m, 1H), 7.15(s, 1H), 7.19(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H), 7.23(d, J=7.9Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.70(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Z)_[8_(2_環丙基_5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]°比啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并 ί I [b，e]亞氧呼-1卜基]乙腈（126mg，0.29mmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物122) (117mg， 82%) ° ESI-MS m/z ： 492(M+H)+; !H - NMR(CDC13j δ )： 0.95-1.01(m, 2H), 1.13-1.19(m, 2H), 1.76-1.87(m，1H), 2.56(s, 3H), 2.57(s, 3H), 5.13(br s, 2H), 5.56(s, 2H), 6.30(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.93-7.00(m, 2H), 7.10-7.13(m, 2H), 7.21-7.36(m, 3H). 222 200900402 【實施例123】 (Z)-8-(2-環丙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5_b]吡啶_3基）甲基 -11-(5-側氧-4,5_二氳-1，2,4-»惡二唾_3_基）亞曱基_6，11_二氫 二苯并[b，e]氧呼（化合物123) [製程1]使用2-環丙基_7_甲基_3H_味唑[4,5_b]吡啶 吡啶，與貫施例II8之製程1以同樣方式製得（z)_[8_(2_環 丙基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_611_二氫二苯 并[b，e]亞氧呼-11-基]乙腈（i〇4mg，21%)。 ESI- MS m/z ： 419(M+H) + ; *H - NMR(CDC13, δ)： 1.00- 1.07(m, 2H), 1.19-1.29(m, 2H), 1.85-1.90(m, 1H), 2.64(s, 3H), 5.09(s, 2H), 5.45(s, 1H), 5.59(s, 2H), 6.89(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 7.01-7.03(m, 2H), 7.17-7.34(m, 4H), 7.69(dd, 7=7.8, 1.7Hz, 1H), 8.16(d, /=5.0Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Z)_[8_(2_環丙基_7_甲 基-3Η-咪唑[4,5-b]D比咬-3-基）甲基-6,11-二氫二苯并[b,e]亞 氧呼-11-基]乙腈（l〇3mg，0.25mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物123 ) (89mg，75%)。 ESI-MS m/z ： 478(M+H) + ; ^ - NMR(CDC13, δ )： 1.00- 1.07(m，2H)，1.19-1.24(m, 2H)，1.83-1.92(m, 1H), 2.62(s, 3H), 5.04(br s, 2H), 5.57(s, 2H), 6.22(s, 1H), 6.89-7.00(m, 3H), 7.08-7.11(m, 2H), 7.22(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.27-7.34(m, 2H), 8.05(d, /=5.1Hz, 1H). 【實施例124】 223 200900402 (Z)-8-(2-乙氧基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基） 曱基-11-(5-側氧-4,5 -二氫-1，2,4-β惡二嗤-3-基）亞甲基 二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物124) [製程1]使用2 -乙氧基_5,7-二甲基- 3H-0米唾[4,5-b]D比 咬（400mg，2.09mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基 _3H-P米唾[4,5- b]吡啶，與實施例118之製程1以同樣方式製得（ZH8_(2_ 乙氧基-5,7-二甲基-3 Η-咪峻[4,5-b]D比唆-3-基）曱基_6,11-二 氫二苯并[b，e]亞氧呼-11-基]乙腈（450mg，49%)。 1 ESI — MS w/z : 437(Μ+Η)+; Ή — NMR(CDC13, δ )： 1.42(t, J=7.5Hz, 3H), 2.50(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.58(q, J=7.2Hz5 2H), 5.10(s, 2H), 5.23(s, 2H), 5.45(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.89(dd, J=8.3, 1.3Hz, 1H), 7.02(ddd, J=8.3, 6.9, 1.0Hz, 1H), 7.21(d, /=7.6Hz, 1H), 7.27-7.35(m, 3H), 7.69(dd, /=7.9, 1.7Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Z)_[8_(2-乙氧基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6,11-二氫二苯并 ( [b，e]亞氧呼-1 1-基]乙腈（442mg，l.Olmmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物1 24 ) (3 53mg, 70%) ° ESI- MS m/z： 496(M+H)+; !H- NMR(CDC13, <5 )： 1.42(t, J=7.1Hz, 3H), 2.49(s, 3H), 2.52(s, 3H), 4.56(q, J=7.1Hz, 2H), 5.15(br s, 2H), 5.23(s, 2H), 6.23(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.88-6.94(m, 2H), 7.10(dd, ./=7.9, 1.6Hz, 1H) 7.25-7.35(m, 4H). 【實施例125】 224 200900402 〇8-(2-乙氧基-7-甲基-311_咪哇[4,5-1)]0比。定-3-基）曱基 -11-(5-側氧-4,5-二氫- l，2,4-°惡二嗤-3-基）亞曱基 _6，H_二氫 二苯并[b，e]氧呼（化合物125) [製程1]使用2-乙乳基-7-甲基·3Η-α米嗤[4,5-b] °比咬 (592mg，3.34mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪嗤[4,5_b] 吡啶，與實施例118之製程1以同樣方式製得（z)_[8_(2•乙 氧基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶基）甲基_6，u_二氫二苯 并[b,e]亞氧呼-11-基]乙腈（374mg，26°/〇)。 ( ESI-MS m/z ： 423(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ)： 1.46(t, J=7.1Hz, 3H), 2.55(s, 3H), 4.63(q, J=7.1Hz, 2H), 5.10(s, 2H), 5.26(s, 2H), 5.45(s, 1H), 6.87-7.04(m, 3H), 7.21-7.36(m, 4H), 7.69(dd, /=7.9, 1.3Hz, 1H), 8.03(d, J=5.3Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Z)-[8-(2-乙氧基-7-曱 基-311-咪唑[4,5-1?]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并[13/]亞 氧呼-1卜基]乙腈（369mg，0.8 8mmol)，與實施例1之製程3 1.. 以同樣方式製得標記化合物（化合物1 25 ) (268mg, 64%)。 ESI- MS m/z： 482(Μ+Η) + ; !Η- NMR(CDC13, δ )： 1.45(t, J=7AUz, 3H), 2.55(s, 3H), 4.62(q, /=7.1Hz, 2H), 5.08( br s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.25(s, 1H), 6.91-6.99(m, 3H), 7.09(dd, /=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.24(d, /=1.1Hz, 1H), 7.29-7.37(m, 3H), 7.96(d, 7=5.1Hz, 1H). 【實施例126】 (Z)-8-(7-氯-2-乙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-11- 225 200900402 (5-側氧-4’5-二氫-i，2,4-噁二唑-3-基）亞甲基_6}1卜二氫二苯 并[b，e]氧呼（化合物I%) [製程1]使用7_氯_2_乙基_3Η_η米哇定（2〇9mg， 1.15mm〇l)取代2_乙基·5,7_二甲基_3H•咪唑[4,5-b]吡啶，與 實施例118之製程1以同樣方式製得（2)_[8_(7_氣_2乙基_ 3Η-σ米唾[4,5-b]°比咬-3-基）甲基-6,11-二氫二苯并[b,e]亞氧 0平-11-基]乙腈（177mg, 36%)。 ESI-MS m/z ： 427(M+H) + ; *H - NMR(CDCL Γ” 1.39(t, /=7.5Hz, 3H), 2.85(q, 7=7.5Hz, 2H), 5.09(s, 2H), 5.46(s, 1H), 5.50(s, 2H), 6.90(dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 7.03(ddd, /=8.2, 7.0, 1.0Hz, 1H), 7.09-7.15(m, 2H), 7.23- 7.34(m, 3H), 7.70(dd, /=7.9, 1.5Hz, 1H), 8.22(d, J=5.3Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（z)_[8-(7-氯-2-乙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6,11-二氫二苯并[b,e]亞氧 呼-1 1-基]乙腈（146mg, 0.34mmol)，與實施例1之製程3以 ' 同樣方式製得標記化合物（化合物126 ) (127mg, 77%)。 ESI- MS m/z： 486(M+H) + ; NMR(CDC13, δ )： 1.38(t, J=7.5Hz, 3H), 2.84(q, J=7.5Hz, 2H), 5.12(br s, 2H), 5.49(s, 2H), 6.30(s, 1H), 6.92-7.00(m, 2H), 7.05(d, J=1.5Hz, 1H), 7.10(dd, /=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.17(dd, /=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 3H), 8.20(d, J=5.3Hz, 1H). 【實施例127】 (Z)-8-(2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲 226 200900402 基心i-^5-側氧_4,5_二氫兔二唑_3_基）亞乙基]_ 6,11-二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物127) [製程1]使用參考例31所得之（z)_2_(8_羥基甲基_ 6，11-一氫—苯并[b，e]亞氧呼]^基）丙猜（⑺邮，〇 64麵〇1) 及2-乙基-5,7-二甲基_3H_咪唑[4,5_b]吡啶（169mg, 0.96mm〇l)’與實施例1〇4之製程！以同樣方式製得（z)_2_ [8-(2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑μ，％"吡啶·3_基）甲基_ 6，1卜二氫二苯并[1>^]亞氧呼_11_基]丙腈（158111§，57%)。 ( ESI-MS m/z ： 435(M+H) + ； !H - NMR(CDC13, δ )： 1.33(t, /=7.5Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.64(s, 3H), 2.77(q, J=7.5Hz, 2H), 4.73(d, J=\2.6Uz, 1H), 5.41(d, J=12.6Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 6.80(dd, 7=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.95(td, /=7.6, 1.2Hz, 1H), 7.07-7.14(m, 2H), 7.16(s, 1H), 7.21-7.27(m, 1H), 7.49(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（2；)_2_[8-(2-乙基-5,7-二 甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-6,1 1-二氫二苯并[b，e] I 亞氧呼-11-基]丙腈（133mg，0.3 1 mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物127 ) (85mg，56%)。 ESI - MS m/z： 494(M+H)+; !H- NMR(CDC13, δ )： 1.23(t, /=7.5Hz, 3H), 2.06(s, 3H), 2.54(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.68(q, 7=7.5Ηζ, 2H), 4.51(d, J=12.6Hz, 1H), 5.28(d, J=12.6Hz, 1H), 5.44(s, 2H), 6.65(dd, /=8.3, 1.1Hz, 1H), 6.80(td, /=7.5, 1.1Hz, 1H), 6.90(s, 1H), 7.01(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.11-7.15(m, 1H), 7.17(br s, 2H). 227 200900402 【實施例128】 (Z)-8-(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶_3_基）甲基_ 1 1-[1-(5-侧氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑 _3_基）亞乙基卜6，u_二 氫二苯并[b，e]氧呼（化合物128) [製程1]使用乙基-7-甲基-3H-咪”圭[4,5-b]0比咬 (392mg，2.43mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] °比啶，與貫施例127之製程1以同樣方式製得（z)_2_[8_(2_ 乙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_6,U_二氫二苯 并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（I81mg, 18%)。 ESI- MS m/z ·. 421(M+H) + ; - NMR(CDC13, δ)： 1.35(t, /=7.6Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.83(q, J=7.5Hz, 2H), 4.73(d, /=12.7Hz, 1H), 5.40(d, J=12.7Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 6.79(dd, J=8.3, 1.1Hz, 1H), 6.92-7.27(m, 6H), 7.48(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 8.20(d, J=5.0Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（z)-2-[8-(2-乙基-7-曱基 -3H-咪唑[4,5-b]"比啶-3-基）曱基_6，11-二氫二苯并[b,e]亞氧 呼-11-基]丙腈（153mg, 0.36mmol)，與實施例1之製程3以 同樣方式製得標記化合物（化合物128) (11 8mg, 67%)。 ESI- MS m/z- 480(M+H) + ; !Η- NMR(CDC13, δ ) 1.35(t, J=7.6Hz, 3H), 2.08(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.83(q, /=7.6Hz, 2H), 4.74(d, J=12.7Hz, 1H), 5.46(d, J=12.7Hz, 1H), 5.49(s, 2H), 6.81(m, 2H), 6.99(dd, /=7.6, 1.6Hz, 1H), 7.04(dd, 7=4.9, 0.8Hz, 1H), 7.15-7.29(m, 4H), 8.20(d, J=4.8Hz, 1H). 【實施例129】 228 200900402 (Z)-8-(7-氯_2·乙基-5-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基） 甲基-1 l-[l-(5-側氧-4,5-二氫_l，2,4-噁二唑_3_基）亞乙基]_ 6，11-二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物129) [製程1]使用7-氯-2-乙基·5_甲基_3H•咪唑[4,5_b]吡 啶（317mg，1.62mmol)取代 2-乙基·5,7-二甲基·3Η-咪唑[4,5- b]。比咬’與實施例127之製程1以同樣方式製得（ζ)_2_[8_(7_ 氯-2-乙基-5-甲基-31^咪唑[4,5-1)]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫 一'本并[b，e]亞乳呼-11-基]丙猜（374mg，51%)。 Γ ESI- MS m/z 421(M+H)+； *H - NMR(CDC13, δ)· 1.35(t, J=7.5Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.60(s, 3H), 2.80(q, /=7.5Hz, 2H), 4.74(d, J=12.6Hz, 1H), 5.42(d, J=12.6Hz, 1H), 5.47(s, 2H), 6.81(dd, /=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.93-6.98(m, 1H), 7.11-7.13(m, 3H), 7.17(s, 1H), 7.22-7.29(m, 1H), 7.49(dd, /=7.8, 1.7Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Z)-2-[8-(7-氯-2-乙基-5-甲基-311-咪唑[4,5-1?]°比啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并[1)，6] 〇 亞氧呼-11-基]丙腈（334mg, 0.73mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物129) (283mg, 75%)。 ESI- MS m/z： 514(M+H) + ; l¥L-NMR(CDC13, δ )： 1.34(t, /=7.5Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.79(q, /=7.6Hz, 2H), 4.76(d, 7=12.8Ηζ, 1H), 5.47(s, 2H), 5.48(d, /=10.8Hz, 1H), 6.82-6.92(m, 2H), 7.00(dd, /=7.7, 1.6Hz, 1H), 7.13-7.30(m, 5H). 【實施例130】 229 200900402 (Z)-8-(2-環丙基-5,7-二曱基-3H-咪。坐[4,5-b]°比0定-3-基） 曱基- ll-[l-(5-側氧- 4,5-二氫-1，2,4-°惡二〇坐_3_基）亞乙基]_ 6，Π-二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物130) [製程1]使用2_環丙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡 啶（304mg，1.62ramol)取代 2-乙基-5,7_ 二甲基-3H-咪唑[4,5- b]吡啶’與實施例127之製程1以同樣方式製得（z)_2_[8_(2_ 環丙基-5,7-二曱基-3Η-σ米唾[4,5-1)]吼咬-3-基）曱基-6,11-二 IL 一 本并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（241mg，33%)。 ( ESI-MS m/z \ 447(M+H)+; JH - NMR(CDC13, δ)· 0.94-1.00(m, 2H), 1.13-1.18(m, 2H), 1.77-1.86(m, 1H), 1.99(s, 3H), 2.57(s, 3H), 2.58(d, J=0.5Hz, 3H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, /=12.8Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 6.80(dd, J=8.3, 1.0Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 6.92-6.98(m, 1H), 7.10(d, J=7.9Hz, 1H), 7.17-7.28(m, 3H), 8.49(dd, J=7.9, 1.5Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（z)_2_[8_(2_環丙基_5,7_ 二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并 / Ί [b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（2〇〇mg，〇.45mmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物13〇) (191nig, 85%) ° ESI-MS m/z ： 506(M+H) + ; ]H - NMR(CDC13, δ )： 0.93-0.99(m, 2H), 1.12-1.17(m, 2H), 1.77-1.86(m, 1H), 2.10(s, 3H), 2.57(d, J=〇.5Hzs 3H), 2.57(s, 3H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H)S 5.45(d, J=12.5Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 6.82-6.91(m, 3H), 7.01(dd, J=7.7, 1.6Hz, 1H), 7.17-7.29(m, 4H). 230 200900402 【實施例131】 (Z)-8-(2-環丙基-7-曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基 -11-[1-(5-側氧-4,5-二氫 _l，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]_6,1卜 二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物131) [集_程1]使用2-5衣丙基-7-曱基-31^-0米〇坐[4,5-1)]'»比唆 (422mg，2_43mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-311-咪唑[4,5-1?] 咣啶，與實施例127之製程1以同樣方式製得（ζ)·2_[8_(2_ 環丙基-7-甲基- 3Η-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-6，11-二氫二 本并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（2〇5mg, 19%)。 ESI-MS m/z ： 433(M+H)+; *H - NMR(CDC13, <5 ): 0.99-1.06(m, 2H), 1.18-1.24(m, 2H), 1.84-1.93(ms 1H), 1.98(s, 3H), 2.64(s, 3H), 4.74(d, /=12.7Hz, 1H), 5.41(d, J=12.9Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 6.80(dd, /=8.3, 1.0Hz, 1H), 6.92-7.02(m, 2H), 7.10(d, J=7.8Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 3H), 7.48(dd, /=7.8, 1.7Hz, 1H), 8.16(dd, J=4.8Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Z)_2_[8-(2-環丙基-7-甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，1 1-二氫二苯并[b，e] 亞氧呼-11-基]丙腈（164mg，0.38mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物131 ) (l〇4mg，56%)。 ESI - MS m/z ： 492(M+H) + ; !H - NMR(CDC13, δ )： 1.01-1.06(m, 2H), 1.19-1.23(m, 2H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.09(s, 3H), 2.63(s, 3H), 4.76(d, 7=12.6Hz, 1H), 5.47(d, J=12.8Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 6.82-6.91(m, 2H), 6.98-7.〇l(mj 2H), 7.18-7.29(m, 4H), 8.16(d, /=4.9Hz, 1H). 231 200900402 【實施例132】 (Z)-8_(2 -乙氧基-5,7-二甲基 _3H-咪峻[4,5-b]°比啶-3-基） 甲基-11-[1-(5-側氧-4,5 - 一虱_1，2,4-°惡二n坐_3_基）亞乙基]_ 6,11-二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物132) [製私1]使用2-乙氧基_5,7·二甲基·3Η_咪唑[4,5_b]吡 0疋（414mg，2.16mmol)取代 2-乙基-5,7-二曱基-3H-1»米嗤[4,5_ b]吡啶，與實施例127之製程1以同樣方式製得（z)_2_[8_(2_ 環丙基-5,7-二甲基-311-咪唑[4,5-13]吡啶_3-基）曱基_6,11-二 鼠二苯并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（454mg，47%)。 ESI- MS m/z \ 451(M+H)+; !H - NMR(CDC13, δ)· 1.41(t, 7=7.1Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.50(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.58(d, 7=7.1Ηζ, 2H), 4.77(d, /=12.5Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.42(d, /=12.6Hz, 1H), 6.78-6.81(m, 2H), 6.94(td, /=7.6, 1.1Hz, 1H), 7.09(d, J=7.7Hz, 1H), 7.20-7.26(m, 1H), 7.31- 7.37(m, 2H), 7.48(dd，/=7.9, 1.6Hz，1H)· [製程2]使用製程1所製得之（z)_2-[8-(2-乙氧基-5,7-二甲基-311-咪唑[4,5-1)]吡啶_3-基）甲基-6,11-二氫二苯并 [b,e]亞氧呼-1 1-基]丙腈（454mg，l.Olmmol)，與實施例1之 製程3以同樣方式製得標記化合物（化合物132) (311 mg， 60%) ° ESI- MS w/z： 510(M+H)+; !H- NMR(CDC13, δ )： 1.41(t, /=7.1Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.49(s, 3H), 2.54(s, 3H), 4.56(d, J=7.1Hz, 2H), 4.78(d, J=12.5Hz5 1H), 5.23(s, 2H), 5.48(d, /=12.5Hz, 1H), 6.80-6.91(m, 3H), 6.99(dd, /=7.7, 1.8Hz, 1H), 232 200900402 7.16-7.28(m, 2H), 7.35-7.38(m, 2H). 【實施例133】 (2)-8-(2-乙氧基-7-甲基-311-'1米唾[4,5-13]0比。定-3-基）甲基 -11-[1-(5-側氧-4,5-二虱-1，2,4-°惡二》坐-3-基）亞乙基]_6，11-二氫二苯并[b，e]氧呼（化合物133) [製程1]使用2-乙氧基·7_甲基_3Η-β米唾[4,5-b]°比。定 (579mg，3.03mmol)取代 2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶’與實施例127之製程1以同樣方式製得（z)_2_[8_(2_ | 乙氧基-7-曱基-311-咪唑[4,5-1)]。比啶-3-基）甲基-6，11-二氫二 苯并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（329mg, 25%)。 ESI-MS m/z ： 437(M+H)+; *H - NMR(CDC13, ¢5): 1.45(t, J=7.1Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.56(s, 3H), 4.63(d, /=7.1Hz, 2H), 4.77(d, /=12.8Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.42(d, /=12.6Hz, 1H), 6.79(dd, /=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.91-6.97(m, 2H), 7.09(d, J=7.7Hz, 1H), 7.16-7.53(m, 4H), 8.04(d, J=5.1Hz, 1H). ( [製程2]使用製程1所製得之（Z)-2-[8-(2-乙氧基-7-曱基-3>1-咪唑[4,5-1)]吼啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并[1)，6] 亞氧呼-11 -基]丙腈（329mg，0.75mmol)，與實施例1之製程 3以同樣方式製得標記化合物（化合物133 ) (21 6mg，58%)。 ESI- MS m/z' 496(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ )： 1.45(t, /=7.1Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.55(s, 3H), 4.62(d, /=7.2Hz, 2H), 4.78(d, J=12.8Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.48(d, 7=12.5Hz, 1H), 6.81-7.00(m, 4H), 7.17-7.28(m, 2H), 7.35-7.38(m, 2H), 233 200900402 8.03(d, J=5.1Hz, 1H). 【實施例134】 (Z)-8-(2-乙基-3H-咪唑[4,5_b]吡啶_3•基）甲基-丨 側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑_3·基）亞乙基]_6，n_二氫二苯并 [b,e]氧呼（化合物134) [製程1]使用2_乙基-3H-咪唑[4,5_b]吡啶（584mg, 3.97mmol)取代2-乙基-5,7-二甲基·3Η_咪唑[45b]吡啶，與 , 貫施例127之製程1以同樣方式製得（z)_2_[8_(2乙基-3H_ 咪唑[4,5-b] «比啶-3-基）曱基_6，ΐ ι_二氫二苯并[b，e]亞氧呼_ 11-基]丙腈（659mg，41%)。 ESI-MS m/z ： 407(M+H) + ； !H - NMR(CDC13, δ ) 1.41(t, /=7.1Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.83(d, 7=7.1Hz, 2H), 4.74(d, /=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 6.80(dd, J=8.4, 1.1Hz, 1H), 6.92-6.98(m, 1H), 7.09-7.16(m, 2H), 7.20-7.26(m, 3H), 7.49(dd, /=7.9, 1.6Hz, 1H), 8.04(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.34(dd, 7=4.8, 1.5Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（z)-2-[8-(2-乙基-3H-咪°坐[4,5-b]n比唆-3-基）f基-6，11-二氫二苯并[b，e]亞氧呼-1卜基]丙腈（448mg，1 · lOmmol)，與實施例1之製程3以同 樣方式製得標記化合物（化合物134 ) (385mg，75%)。 ESI- MS m/z： 466(M+H)+; *H- NMR(CDC13, 5 )： 1.39(t, /-7.1Hz, 3H), 2.09(s, 3H), 2.82(d, J=7.5Hz, 2H), 4.72(d, J=12.8Hz, 1H), 5.45(d, J=12.8Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 6.80(d, J=8.4Hz, 1H), 6.87(t, /=7.7Hz, 1H), 7.00(dd, J=7.7, 1.5Hz, 234 200900402 1H), 7.16-7.26(m, 5H), 8.01(d, /=7.7Hz, 1H)，8.34(d， J=4.8Hz, 1H). 【實施例1 3 5】 (Z)-8-(2-乙氧基-3H-咪嗤[4,5-b]°比唆-3-基）甲基-11-[1-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3_基）亞乙基]-6,11-二氫二 苯并[b，e]氧呼（化合物135) [製私1]使用2-乙氧基-3H-味唾[4,5-b]0比咬（518mg, 3.17mmol)取代2-乙基-5,7-二曱基-3H-口米。坐[4,5-b]°比〇定，與 f 〆、 4 實施例127之製程1以同樣方式製得（Z)-2-[8-(2-乙氧基-3H- 咪唾[4,5-b]吡啶-3-基）曱基_6，n_二氫二苯并[b，e]亞氧呼_ 11-基]丙腈（3 87mg，29%)。 ESI-MS m/z ： 423(M+H) + ； !H - NMR(CDC13, 5): 1.47(t, /=7.1Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 4.63(d, J=7.1Hz, 2H), 4.78(d, J=12.6Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.43(d, J=12.6Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.92-6.97(m, 1H), 7.10-7.15(m, ( 2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.35-7.41(m，2H)，7.48(dd，J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.76(dd, 7=7.8, 1.4Hz, 1H), 8.17(dd, J=5.0, 1.4Hz, 1H).
[製程2]使用製程l所製得之〇2_[8气2_乙氧基_3H_ 咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6,11·二氫二苯并[b，e]亞氧呼_ 11-基]丙腈（3 80mg，0.92mmol)，與實施例之製程3以同 樣方式製得標記化合物（化合物135 ) (324ing，73%)。 ESI- MS m/z： 482(M+H) + ； NMR(CDC13, δ )： 1.47(t, J=7.1Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 4.62(d, 7=7.1Hz, 2H), 4.80(d, 235 200900402 J=12.8Hz, 1H), 5.28(s, 2H), 5.50(d, ,/=12.8Hz, 1H), 6.81-6.89(m, 2H), 6.99(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.13(dd, J=7.9, 4.9Hz, 1H), 7.18-7.27(m, 2H), 7.38-7.40(m, 2H), 7.75(dd, J=1.9, 1.3Hz, 1H), 8.17(dd, /=4.9, 1.3Hz, 1H). 【實施例136】 (2)-8-(2-環丙基-311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）甲基-11-[1_ (5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-6，11-二氫二 笨并[b，e]氧呼（化合物136) r [製程1]使用2-環丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶（505mg， 3.17mmol)取代2-乙基_5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與 實施例I27之製程1以同樣方式製得（z)_2_[8_(2_環丙基_3H_ 咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基二氫二苯并[b，e]亞氧呼_ 11 -基]丙腈（402mg，3 0%)。 ESI-MS m/z ： 419(Μ+Η)+; Ή - NMR(CDC13, δ): l.〇5-l.〇9(m, 2H), 1.23-1.28(m, 2H), 1.88-1.96(m, 1H), (l-99(s, 3H), 4.76(d, J=12.6Hz, 1H), 5.43(d, J=12.6Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 6.80(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.93-6.98(m, 1H), 7.12(d, /=7.9Hz, 1H)S 7.19-7.28(m, 4H), 7.49(dd, J=7.8, 17Hz, 1H), 7.94(dd, j=8_〇，丨 4Hz, m), 8 31(dd，J=4 9, UHz，1H).
[製程2]使用製程1所製得之（Z)-2-[8-(2-環丙基-3H-米坐[4,5 b]。比咬-3-基）甲基_6，u二氫二苯并心]亞氧呼_ 1基]丙腈（4_ng，0.96職〇1)，與實施们之製程3以同 樣方式製得標記化合物（化合物136 ) (377mg，82%)。 236 200900402 ESI-MS m/z ： 478(M+H)+; !H - NMR(CDC133 δ )： 1.04-1.10(m, 2H), 1.22-1.28(m, 2H), 1.88-1.97(m，1H), 2.10(s, 3H), 4.77(d, J=12.6Hz, 1H), 5.49(d, /=12.6Hz, 1H), 5.62(s, 2H), 6.83(dd, J=8.4, 1.1Hz, 1H), 6.88(td, J=7.4, Ι.ΙΗζ,ΙΗ), 7.00(dd, J=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.18-7.28(m, 5H), 7.93(dd, J=8.1, 1.5Hz, 1H), 8.30(dd, 7=4.8, 1.5Hz, 1H). 【實施例137】 (Z)-8-(7-氯-2-乙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-11-ί ' [1-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-6,11-二氫 二苯并[b，e]氧呼（化合物137) [製程1]使用7-氯-2-乙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶（422mg, 2_43mm〇l)取代2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶，與 實施例I27之製程1以同樣方式製得（Z)_2-[8-(7-氯-2-乙基 -311-咪唑[4,5-15]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并[1)']亞氧 呼-11-基]丙腈（442mg，41%)。 ESI-MS m/z ： 441(M+H) + ; XH - NMR(CDC13, δ)： 1.38(t, /=7.5Hz, 3H), 1.98(s, 3H), 2.86(d, J=7.5Hz, 2H), 4.74(d, /=12.7Hz, 1H), 5.41(d, J=12.6Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 6.80(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.92-6.98(m, 1H), 7.12-7.30(m, 5H), 7.49(dd, 7=7.8, 1.7Hz, 1H), 8.22(d, /=5.4Hz, 1H).
[製程2]使用製程l所製得之（z)_2_[8_(7_氯_2_乙基-3H-咪唑[4,5_b]D比啶_3_基）甲基_6，u_二氫二苯并[b，e]亞氧 呼-11-基]丙腈（4〇〇mg，〇.96mmol)，與實施例1之製程3以 同樣方式製得標記化合物（化合物137) (191mg, 42%)。 237 200900402 ESI- MS m/z： 500(M+H) + ; JH- NMR(CDC13, δ )： 1.27(t, J=7.4Hz, 3H), 1.96(s, 3H), 2.90(d, J=7.5Hz, 2H), 4.87(d, ^=12.6Hz, 1H), 5.56(s, 2H), 5.59(d, J=13.7Hz, 1H), 6.72-6.80(m, 2H), 6.93(dd, /=7.7, 1.6Hz, 1H), 7.13-7.22(m, 2H), 7.30-7.42(m, 3H), 8.25(d, J=5.1Hz, 1H). 【實施例138】 (Z)-8-(7-氣-2-乙氧基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-11-[1-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-6，11-二 f 氫二苯并[b，e]氧呼（化合物138) [製程1]使用7-氯-2-乙氧基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶 (53mg，〇.27mmol)取代 2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶’與實施例127之製程1以同樣方式製得（z)-2-[8-(7-氯-2-乙氧基-311-咪唑[4,5-13]吡啶-3-基）甲基-6,11-二氫二苯 并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（40mg，32%)。 ESI-MS m/z \ 457(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ)： ( 1.47(t, J=7.2Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 4.70(d, ^=7.2Ηζ, 2H), 4.78(d, J=12.6Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.43(d, J=12.6Hz, 1H), 6.80(dd, J=8.3, 1.2Hz, 1H), 6.94(td, /=7.6, Ι.ΙΗζ,ΙΗ), 7.10-7.16(m, 2H), 7.21-7.23(m, 1Ή), 7.33-7.39(m, 2H), 7.48(dd, J=7.6, 1.7Hz, 1H), 8.05(d, /=5.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之（2；)_2_[8_(7_氯_2_乙氧 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，；! ^二氫二苯并[b，e]亞 氧呼-11 -基]丙腈（39mg，0.087mmol)，與實施例1之製程3 以同樣方式製得標記化合物（化合物丄38 )(丨5mg, 34%)。 238 200900402 ESI- MS m/z'· 516(M+H)+; *H - NMR(CDC13, <5 )' 1.46(t, J=7.0Uz, 3H), 2.09(s, 3H), 4.66(d, J=7.0Hz, 2H), 4.77(d, /=12.6Hz, 1H), 5.27(s, 2H), 5.48(d, J=12.6Hz, 1H), 6.78-6.89(m, 2H), 6.98(dd, J=7.7, 1.8Hz, 1H), 7.15(d, J=5.5Hz,lH), 7.19-7.23(m, 2H), 7.36-7.39(m, 2H), 8.06(d, /=5.5Hz, 1H). 【實施例139】 (Z)-8_(7-氯-2-環丙基-3H-咪唑[4,5-bp比啶-3-基）甲基-11-[1-(5-側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-6，11-二 氫二苯并[b，e]氧呼（化合物139) [製程1]使用7-氣-2-環丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶 (494mg，2.55mmol)取代 2-乙基-5,7-二曱基-3H-咪唑[4,5-b] 吡啶，與實施例丨27之製程1以同樣方式製得（z)_2-[8-(7-氣-2-環丙基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-6，11-二氫二苯 并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（376mg，32%)。 ESI-MS m/z： 453(M+H) + ; ]H - NMR(CDC13, δ)-1.05-1.12(m, 2H), 1.29-1.34(m, 2H), 1.87-1.95(m, 1H), 1.99(s, 3H), 4.76(d, J=12.6Hz, 1H), 5.43(d, J=12.8Hz, 1H), 5.60(s, 2H), 6.80(dd, J=8.3, 1.1Hz, 1H), 6.95(td, J=7.6, 1.0Hz, 1H), 7.12(d, J=7.9Hz, 1H), 7.19-7.27(m, 4H), 7.49(dd, /=7.8, 1.7Hz, 1H), 8.18(d, J=5.3Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所製得之〇2_[8_(7_氣_2_環丙 基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基_6，n_二氫二苯并[b,e]亞 氧呼-11-基]丙腈（335mg，0.74mm〇l)，與實施例！之製程3 239 200900402 以同樣方式製得標記化合物（化合物139) (214mg，56%)。 ESI — MS m/z · 512(M+H) + ; !H — NMR(CDCl3, δ ) · 1.04-1.13(m, 4H), 1.97(s, 3H), 2.28-2.37(m, 1H), 4.88(d, /=12.6Hz, 1H), 5.61(d, /=12.3Hz, 1H), 5.69(s, 2H), 6.72-6.81(m, 2H), 6.93(dd, J=7.8, 1.7Hz, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.25-7.44(m, 4H), 8.21(d, J=5.3Hz, 1H). 【實施例l4〇】
(Z)-8-(2-乙基-4,6-二甲基苯并咪唑-1-基）曱基- ΐΐ_[ι· (5-側氧-4,5-二氫-l，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-6，11-二氫二 苯并[b，e]氧呼（化合物140) [製程1]將（Z)-2-(8-經基甲基-6，11-二氫二苯并[b，e] 亞氧呼-11-基）丙腈（150mg，0.54mmol)溶解於 THF(5.5mL)， 加入 2,6-二曱基吡啶（〇.378mL，3.25mmol)、溴化鋰（282mg， 3.25mmol)及甲確酸酐（236mg，1.35mmol)，以室溫授摔16 小時。於混合物加入乙酸乙酯，將有機層以飽和食鹽水洗 淨。將有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓濃縮而得殘渣。 將所得殘渣與2-乙基-4,6-二甲基苯并咪唑（123mg， 0·71ηπη〇1)溶解於DMF(3.〇mL)，於〇。〇下加入氫氧化鋰 (24mg，〇.98mmol)，於室溫下攪拌2小時。於混合物加入 乙酸乙醋，將有機層以飽和食鹽水洗淨’以無水硫酸鎂乾 以矽膠管柱層析（己烷/乙酸 製得（Z)-2-W(2_ 乙基 _4,6_二 -二氫二笨并[b，e]亞氧呼_π- 燥後，進行減壓濃縮。將殘渣 乙醋=7/3-6/4)精製，藉此， 甲基苯并咪唑_1_基）甲基_6，n 基]丙腈（219mg, 93%)。 240 200900402 ESI-MS m/z ： 434(M+H)+; !H- NMR(CDC13, δ )： 1.34(t, /=7.6Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.84(q, J=7.6Hz, 2H), 4.74(d, /=12.5Hz, 1H), 5.30(s, 2H), 5.42(d, 7=12.5Hz, 1H), 6.78-6.83(m, 2H), 6.89(s, 1H), 6.93-7.01(m, 2H), 7.09-7.11(m, 2H), 7.22-7.28(m, 1H), 7.49(dd, 1.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之〇2-[8-(2-乙基-4,6-二曱 基苯并咪唑-1-基）曱基-6,11-二氳二苯并[b，e]亞氧呼-11-基] 丙腈（2l7mg，0.5〇mmol) ’與實施例1之製程3以同樣方式 製得標記化合物（化合物140) (3 8mg，15%)。 ESI- MS m/z ： 493(M+H) + ; lH-NMR(DMSO-d6, δ )： 1.24(t, J=7.4Hz, 3H), 1.95(s, 3H), 2.31(s, 3H), 2.47(s, 3H), 2.79(q, J=7.4Hz, 2H), 4.86(d, /=12.6Hz, 1H), 5.45(s, 2H), 5.59(d, J=12.6Hz, 1H), 6.70-6.80(m, 3H), 6.91(dd, /=7.6, 1.7Hz, 1H), 7.00-7.05(m, 2H), 7.12-7.18(m, 1H), 7.26(d, /=1.3Hz, 1H), 7.30(d, 7=7.9Hz, 1H). 【實施例141】 (Z)-8-(4-甲基-2 -丙基苯并》米嗤·1-基）甲基1_[1_(5_側 氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-6,11·二氫二苯并 [b，e]氧呼（化合物141 ) [製程1]使用4-甲基-2-丙基苯并咪唑（163mg， 0.94mmol)取代2-乙基_4,6-二甲基苯并咪唑，與實施例14〇 之製程1以同樣方式製得（Z)-2-[8-(4-曱基-2-丙基苯并咪唑 -1-基）甲基-6,11-二氫二苯并[b，e]亞氧呼-基]丙腈（3〇lmg. 241 200900402 74%) ° ESI - MS m/z ： 434(M+H)+; lH~ NMR(CDC13, δ )： 0.99(t, 7=7.4Hz, 3H), 1.77-1.83(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.69(s, 3H), 2.83(q, J=7.9Hz, 2H), 4.74(d, J=12.6Hz, 1H), 5.35(s, 2H), 5.41(d, /=12.6Hz, 1H), 6.81(dd, 7=8.2, 1.0Hz, 1H), 6.93-7.12(m, 7H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.49(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（Z)-2-[8-(4-甲基-2·丙基苯 f 并咪唑-1-基）甲基-6，11-二氫二苯并[b,e]亞氧呼-1 1-基]丙腈 (248mg, 0.57mmol)，與實施例1之製程3以同樣方式製得 標記化合物（化合物141 ) (63mg，22%)。 ESI-MS m/z ： 493(M+H) + ; ^- NMR(DMSO-d6, ^ )： 0.91(t, 7=7.5Ηζ, 3H), 1.66-1.77(m, 2H), 1.94(s, 3H), 2.51(s, 3H), 2.81(q, J=7.5Hz, 2H), 4.85(d, J=12.5Hz, 1H), 5.50(s, 2H), 5.58(d, /=12.5Hz, 1H), 6.71-6.78(m, 2H), 6.91(dd, J=1.9, 1.6Hz, 1H), 6.95(d, J=7.0Hz, 1H), 6.99-7.08(m, 2H), C : 7.12-7.18(m, 1H), 7.23(d, J=7.7Hz, 1H), 7.28-7.31(m, 2H). 【實施例142】 (Z)-8-(2-丙基苯并咪唑-1-基）甲基-l l-[l-(5-側氧_4,5· 二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-6,11-二氫二苯并[b，e]氧呼 (化合物142) [製程1]使用2-丙基苯弁味嗤（ii4mg，0.71mmol)取 代2-乙基-4,6-二曱基苯并咪唑，與實施例140之製程1以 同樣方式製得（Z)-2-[8-(2 -丙基苯并I»米。坐-1-基）甲基-6,11-二 242 200900402 氫二苯并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（256mg，87%)。 ESI-MS m/z ： 420(M+H)+; *H - NMR(CDC13, δ ): 1.01(t, J=7.6Hz, 3H), 1.81-1.95(m, 2H), 1.99(s, 3H), 2.8〇(q, /=7.6Hz, 2H), 4.74(d, ^=12.6Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.42(d, /=12.6Hz, 1H), 6.81(dd, /=8.4, 1.2Hz, 1H), 6.95-7.01(m, 2H), 7.1〇-7.29(m, 6H), 7.49(dd, /=7.9, 1.6Hz, 1H), 7.77-7.79(m, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（z)-2-[8-(2-丙基苯并咪唑-I 1-基）甲基-6，11-二氫二苯并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（256mg, 0.6lmmol)，與實施例1之製程3以同樣方式製得標記化合 物（化合物 142) (67mg, 23°/〇)。 ESI-MS m/z： 479(M+H)+; !H - NMR(DMSO-d6, <5 )： 0.91(t, J=7.4Hz, 3H), 1.69-1.79(m, 2H), 1.94(s, 3H), 2.81(t, /=7.4Hz, 2H), 4.85(d, /=12.6Hz, 1H), 5.52(s, 2H), 5.59(d, /=12.6Hz, 1H), 6.70-6.79(m, 2H), 6.91(dd, 7=7.6, 1.7Hz, 1H), 7.07-7.18(m, 4H), 7.29-7.32(m, 2H), 7.43-7.45(m, 1H), 、 7.56-7.59(m, 1H). 【實施例143】 (Z)-8-(2-乙氧基-4-曱基苯并味唾-卜基）甲基q 側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑_3_基）亞乙基]_6,η_二氫二苯并 [b，e]氧呼（化合物143 ) [製程1]使用參考例27所得之2-乙氧基-4-甲基苯 并咪唑（349mg，l_98mm〇l)取代2-乙基·4,6-二甲基苯并咪 唑，與實施例14〇之製程1以同樣方式製得（Ζ)-2-[8-(2-乙 243 200900402 氧基-4-曱基苯并咪唑-1-基）曱基-6，11-二氫二苯并[b,e]亞氧 呼-11-基]丙腈（653mg, 76%)。 ESI-MS m/z ' 436(M+H) + ; - NMR(CDC13, 6)： 1.45(t, J=7.2Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.58(s, 3H), 4.65(q, J=7.2Hz, 2H), 4.76(d, J=12.6Hz, 1H), 5.15(s, 2H), 5.42(d, J=12.6Hz, 1H), 6.80(dd, /=8.3, 1.3Hz, 1H), 6.88-7.00(m, 4H), 7.10(d, J=T.9Rz, 1H), 7.19-7.26(m, 3H), 7.48(dd, J=7.9? 1.7Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（z)-2-[8-(2-乙氧基-4-甲基 苯并咪唑-1-基）甲基-6,11-二氫二苯并[b，e]亞氧呼_u_基]丙 腈（6〇Omg，0.61 mmol)，與實施例1之製程3以同樣方式製 得標記化合物（化合物143 ) (288mg，42%)。 ESI- MS m/z ： 495(M+H) + ; !H- NMR(DMSO-d6, δ )： 1.38(t, J=7.1Hz, 3H), 1.94(s, 3H), 2.42(s, 3H), 4.57(t /=7.1Hz, 2H), 4.86(d, J=12.5Hz, 1H), 5.23(s, 2H), 5.59(d, J=12.5Hz, 1H), 6.68-7.44(m, 10H). 【實施例144】 (Z)-8-(2-環丙基-4-甲基苯并咪唑_丨_基）甲基 側氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑_3_基）亞乙基]_6，u_二氫二苯并 [b，e]氧啐（化合物144 ) [製程1]使用參考例28所得之2_環丙基_4_甲基苯 并咪唑（342mg，LMnunoi)取代2_乙基_4,6_二曱基苯并咪 峻，與實施例140之製程1以同樣方式製得（Ζ)·2-[Μ2-環 丙基·4·甲基苯并㈣」·基）甲基_6，u•二氫二苯并心]亞氧 244 200900402 呼-11-基]丙腈（764mg，89%)。 ESI-MS m/z 432(M+H) + ; lU - NMR(CDC13, d ): 1.00-1.04(m, 2H), 1.19-1.22(m, 2H), 1.85-1.90(m, 1H)， 1.99(s, 3H), 2.65(s, 3H), 4.74(d, J=12.8Hz, 1H), 5.42(d, J=12.8Hz, 1H), 5.46(s, 2H), 6.79-6.83(m, 1H), 6.92-7.18(m, 7H), 7.23-7.27(m, 1H), 7.49(dd, /=7.9, 1.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（Z)-2-[8-(2-環丙基-4-甲基 苯并11 米嗤-1-基）曱基-6,11-二氫二苯并[b，e]亞氧呼-11-基]丙 ί 腈（662mg, 1 _53mmol) ’與實施例1之製程3以同樣方式製 得標記化合物（化合物144 ) (290mg，39%)。 ESI- MS m/z ： 491(M+H) + ; - NMR(DMSO-d6, δ )： 0.92-1.10(m, 4H)，1.94(s，3H)，2.22(m, 1H)，2.45(s，3H), 4.86(d, J=12.3Hz, 1H), 5.61(s, 2H), 5.60(d, J=12.3Hz, 1H), 6.68-7.40(m，10H). 【實施例145】 〇8-(4-氯-2-乙基苯并咪唾_1_基）甲基_11_[1_(5_侧氧_ ’ 4,5-二氫- l，2,4-°惡二唾-3-基）亞乙基]_6，ii_ 二氫二苯并[b，e] 氧呼（化合物145 ) [製程1]使用參考例29所得之4-氣-2-乙基苯并咪 唑（559mg，3.09mmol)取代2-乙基-4,6-二甲基苯并咪唑，與 實施例140之製程1以同樣方式製得（2)_2_[8_(4_氯_2•乙基 苯并咪嗤-1-基）曱基-6,11- 一風二苯并[b,e]亞氧呼-11-基]丙 腈（816mg，60%)。 ESI-MS m/z ^ 440(M+H)+; !H - NMR(CDC13, ^): 245 200900402 1.40(t, J=7.6Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 2.90(q, J=7.6Hzs 2H), 4.74(d, J=12.6Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.42(d, /=12.6Hz, 1H), 6.81(dd, /=8.3, 1.0Hz, 1H), 6.93-7.15(m, 6H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.49(dd, J=7.9, 1.7Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（Z)-2-[8-(4-氯-2-乙基苯 并咪唾-1-基）甲基-6,11-二氫二苯并[b,e]亞氧呼- ΐι_基]丙腈 (697mg，1.5 8mmol) ’與實施例1之製程3以同樣方式製得 標記化合物（化合物145 ) (244mg, 31%)。 ESI-MS m/z 499(M+H)+; *H - NMR(CDC13, d)： 1.37(t, J=7.6Hz, 3H), 2.10(s, 3H), 2.86(q, J=7.6Hz, 2H), 4.69(d, J=12.5Hz, 1H), 5.36(s, 2H), 5.46(d, 7=12.5Hz, 1H), 6.75-7.33(m, 10H). 【實施例M6】 (Z)-8-(4 -氣-2-乙氧基苯并味嗤-i-基）甲基 氣-4,5-二氫-1,2，4-°惡二峻-3-基）亞乙基]_6，11_二氫二苯并 [b，e]氧呼（化合物146 ) [製程1]使用參考例25所得之4-氯-2-乙氧基苯并 咪唑（389mg，1.98mmol)取代2-乙基-4,6-二曱基苯并味唑， 與實施例14〇之製程1以同樣方式製得（幻_2_[8_(4_氯-2_乙 氧基笨并咪唑-1-基）曱基-6,11-二氫二苯并[b，e]亞氧呼_i ι_ 基]丙腈（294mg，33%)。 ESI-MS m/z ： 456(M+H)+; - NMR(CDC13, δ)' 1.47(t, J=7.2Hz, 3H), 1.99(s, 3H), 4.72(q, /=7.2Hz, 2H), 4.77(d5 */=12.8Ηζ, 1H), 5.17(s, 2H), 5.43(d, /=12.8Hz, 1H), 246 200900402 6.81(dd，/=8.4, 1·2Ηζ，1H)，6.92-7.28(m，8H), 7.49(dd, J=7.9, 1.6Hz, 1H).
[製程2]使用製程1所得之（Ζ)_2·[8-(4-氯-2-乙氧基 本并米°坐-1-基）甲基- 6，11-_一氫二苯并[b，e]亞氧呼-11-基]丙 腈（293mg，0.64mmol)，與實施例！製程3以同樣方式製得 標記化合物（化合物146 ) (200mg，60%)。 ESI-MS m/z ： 515(M+H) + ; *H- NMR(DMSO-d6, § ): 1.37(t, /=7.0Hz, 3H), 1.93(s, 3H), 4.58(q, /=7.0Hz, 2H), 《 4.86(d, J=12.6Hz, 1H), 5.26(s, 2H), 5.58(d, J=12.6Hz, 1H), 6.66-7.48(m, 10H). 【實施例147】 (Z)-8-(4 -氣-2-環丙基苯并π东嗤-1_基）甲基_1丨_[1_(5_侧 氧-4,5-二氫-1，2,4-噁二唑-3-基）亞乙基]-6,11_二氫二苯并 [b，e ]氧呼（化合物1 4 7 ) [製程1]使用參考例26所得之4-氯-2-環丙基苯并咪 唑（382mg，1.98mmol)取代2-乙基-4,6-二曱基苯并咪唑，與 實施例140之製程1以同樣方式製得（z)-2-[8-(4-氣-2-環丙 基苯并°米唾-1-基）曱基-6，11-二氫二苯并[|3,6]亞氧呼_11_基] 丙腈（710mg，79%)。 ESI-MS m/z： 452(M+H)+; - NMR(CDC13, δ )： 1.03-1.32(m, 4H), 1.85-1.92(m, 1H), 2.00(s, 3H), 4.75(d, J=12.9Hz, 1H), 5.43(d, J=12.9Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 6.81(dd, /=8.0, 1.3Hz, 1H), 6.96(td, J=7.6, 1.1Hz, 1H), 7.05-7.27(m, 7H), 7.50(dd, /-7.6, 1.7Hz, 1H). 247 200900402 [製程2]使用製程1所得之（ζ)-2-[8·(4-氯-2-環丙基 米并°米°坐-1-基）曱基-6，11-二氫二苯并[13,6]亞氧呼-11_基]丙 腈（6〇Omg, 1.33mmol)，與實施例1之製程3以同樣方式製 得標記化合物（化合物147) (176mg，26°/〇)。 ESI- MS m/z ： 511(M+H) + ; *H- NMR(DMSO-d6, d )： 1.01-1.26(m, 4H), 2.02(s, 3H), 2.36(m, 1H), 4.94(d /=12.3Hz, 1H), 5.66(d, /=12.3Hz, 1H), 5.74(s, 2H), 6.72-7.60(m, 10H). 1 【實施例148】 (Z)-8-(2 -乙基- 5,7-二甲基- 3H-p米。坐[4,5-b]e比唆-3-基）甲 基-11-[1-(111-四°坐-5-基）亞乙基]-6，11-二氫二苯并[1)，6]氧呼 (化合物14 8 ) 使用實施例127之製程1所得之（Z)-2-[8-(2-乙基-5,7-二甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯并 [b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（20mg，0_046mmol)，與實施例22 以同樣方式製得標記化合物（化合物148) (12mg，54%)。 (； ESI - MS m/z： 478(M+H) + ; *H- NMR(CDC13, δ )： 1.1 〇(t, J=7.6Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.58(q, /=7.6Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 4.20(d, J=12.5Hz, 1H), 5.05(d, J=12.5Hz, 1H), 5.42(d, J=16.4Hz, 1H), 5.49(d, J=16.4Hz, 1H), 6.45(d, /=8.2Hz, 1H), 6.61(t, /=7.5Hz, 1H), 6.72(d, J=7.7Hz, 1H), 6.91(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.00(t, 7=7.7Hz, 1H), 7.30(br s, 2H). 【實施例149】 200900402 (Ζ)-8·(2·乙基-7-甲基-311-'9米唾[4,5-13]11比'>定-3-基）甲美 11-[ 1-(1 Η-四唑-5 -基）亞乙基]-6,11-二氫二苯并[b，e]氧呼 (化合物14 9 ) 使用實施例128之製程1所得之（Z)_2_[8_(2_乙基J-甲 基-311-〇米峻[4,5-13]0比咬-3-基）甲基-6,11-二氫二苯并[|：)6]亞 氧呼-11-基]丙腈（28mg, 0.07mm〇l)，與實施例22以同樣方 式製得標記化合物（化合物M9) (8.8mg，29%)。 ESI - MS w/z： 464(M+H) + ; lH~~ NMR(CDC13, § )： i .23(t ( /=7.5Hz, 3H), 2.17(s, 3H), 2.53(s, 3H), 2.73(q, J=7.6Hz, 2H), 4.37(d, /=12.3Hz, 1H), 5.22(d, J=12.5Hz, 1H), 5.48(s, 2H), 6.59-6.75(m, 3H), 7.03-7.11(m, 3H), 7.24-7.30(m, 2H), 8.19(d, J=4.9Hz, 1H). 【實施例150】 (Z)-8-(7 -氣-2 -乙基-5-甲基-3Η-σ米唾[4,5-b]D比 定-3_基） 甲基-11-[1-(1H-四唑-5-基）亞乙基]-6，11-二氫二苯并[b，e]氧 呼（化合物1 5 0 ) 使用實施例129之製程1所得之（z)-2-[8-(7-氣-2-乙基 -5·甲基-3H-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）曱基-6,11-二氫二苯并 [b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（41mg，0.09mmol)，與實施例22以 同樣方式製得標記化合物（化合物150 ) (27mg, 62%)。 ESI- MS m/z： 498(M+H)+; *Η- NMR(CDC13, δ )： 1.21(t, /=7.5Hz, 3H), 2.23(s, 3H), 2.63(s, 3H), 2.68(q, y=7.5Hz, 2H), 4.50(d, J=12.6Hz, 1H), 5.34(d, J=12.6Hz, 1H), 5.43(d, /=12.6Hz5 1H), 5.52(d, J=16.3Hz, 1H), 6.64-6.80(m, 3H), 249 200900402 7.03(s, 1H), 7.09-7.16(m, 2H), 7.22-7.31(m, 2H). 【實施例1 5 1】 (Z)-8-(2-環丙基-5,7-二甲基-311-0米嗤[4,5-13]°比1>定_3_基） 甲基-11-[1-(1H-四。坐-5-基）亞乙基]-6，11-二氫二苯并[]3,6]氧 呼(化合物1 5 1 ) 使用實施例130之製程1所得之（Ζ)_2-[8-(2·環丙基_ 5,7_二甲基-3Η-咪唑[4,5-b]吡啶-3-基）甲基-6，11-二氫二苯 并[b，e]亞氧呼-11-基]丙腈（41.5mg，0.09mmol)，與實施例22 ( 以同樣方式製得標記化合物（化合物151 ) (22.3mg, 49%)。 ESI-MS m/z ： 490(M+H)+; !H - NMR(CDC13, β )： 0.79-0.85(m, 2H), 0.98-1.03(m, 2H), 1.66-1.72(m, 1H) 2.18(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.60(s, 3H), 4.26(d, J=12.6Hz, 1H), 5.03(d, 7=12.4Ηζ, 1H), 5.56(d, /=3.5Hz, 2H), 6.56(d, 7=8.1Hz, 1H), 6.69(t, /=6.9Hz, 1H), 6.80(dd, /=7.8, 1.7Hz, 1H), 6.88(s, 1H), 7.04-7.12(m, 2H), 7.27-7.37(m, 2H). 【實施例152】 C.; (Z)-8-(2-環丙基-7-甲基- 3H-0米嗤[4,5-b]n比0定-3-基）甲基 _11-[1-(111-四唑-5-基）亞乙基]-6，11-二氫二苯并[1)']氧呼 (化合物1 52 ) 使用實施例131之製程1所得之（Z)-2-[8-(2-環丙基·7-甲基-3Η-咪唑[4,5-b]吼啶-3-基）曱基-6，11-二氫二苯并[b，e] 亞氧呼-11-基]丙腈（41.3 mg，0.1 Ommol)，與實施例22以同 樣方式製得標記化合物（化合物152) (4mg，9%)。 ESI-MS m/z ： 476(Μ+Η) + ； - NMR(CDC13 5 δ ): 250 200900402 0.86-0.96(m, 2H), 1.07-1.12(m, 2H), 1.75-1.84(m，1H), 2.16(s, 3H), 2.43(s, 3H), 4.31(d, /=12.5Hz, 1H), 5.12(d, J=12.5Hz, 1H), 5.57(s, 2H), 6.57(d, J=8.2Hz, 1H), 6.68(t, J=7.3Hz, 1H), 6.76(dd, J=7.8, 1.6Hz, 1H), 7.01(d, J=5.1Hz, 1H), 7.05-7.10(m, 2H), 7.23-7.38(m, 2H), 8.15(d, J=8.2Hz5 1H). 【實施例153】 錠劑（化合物S16)
根據一般方法，調製以下之組成所構成之錠劑。將化 合物Sl6(4〇g)、乳糖286.8g及馬鈴薯澱粉6〇g混合，將其 加入羥丙基纖維素之10%水溶液l2〇g中。將所得之混人 物以一般方法混練，並造粒、乾燥後，整粒作成打錠用顆 粒。於其加入硬脂酸鎮1.2g混合，以具備直徑8rnni杵之 打鍵機（菊水公司製RT-15型）進行打錠，製得錠劑（每 1鍵含有活性成分2〇mg )。 【表36】 配方 化合物S16 20 乳糖 143.4 馬鈴薯澱粉 30 羥丙基纖維素 6 硬脂酸鎂 .. 〇.6 --___ 200 【實施例154】 注射劑（化合物S13 ) 251 200900402 根據一般方法，凋製以下之組成 石几入仏 、 项*所構成之注射劑。添 加化合物S13 (lg)於注射用蒗餾水ψ，、0入 〇 ，，、、雠不中混合，再添加鹽酸及 虱氣化鈉水溶液將pH調整為7之您 ^ 正马7之诶，以庄射用蒸餾水將 總量調整4卿mL。將所得之混合液以無菌方式充填於 破璃注射瓶（Vial)(每注射瓶2mL)，歸注射劑（每】注 射瓶含有活性成分2mg )。
【表37】 配方 化合物S 1 3 2 mg 鹽酸 適量 氫氧化納水溶液 適量 i主射用蒸餾水 適量 2.00 mL
藉由本發明’可提供—種含有三環系化合物作為有效 成分之PPAR r致效劑。 又，並可提供一種具有ppAR γ致效活性等之新穎三 環系化合物及其之藥學上所容許之鹽。 、 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 252

Claims (1)

  1. 200900402 十、申請專利範固： 1 · 一種過氧化體增生物質活化受體（PPAR) γ致效劑， 其3有以通式（I)所表示之三環系化合物或其藥學上所容許 之鹽作為有效成分，
    <式中，R1表示亦可具有取代基之低級烷基、亦可具 有取代基之環烷基、亦可具有取代基之低級烷氧基、或亦 可具有取代基之低級烷基磺醯基， R2及R3表示相同或相異之氫原子、亦可具有取代基 之低級烷基、亦可具有取代基之低級烯基、亦可具有取代 基之低級烷酿基、亦可具有取代基之低級烷氧基幾基、亦 可具有取代基之低級烷基胺曱醯基、亦可具有取代其之一 低級烷基胺甲醯基、
    又，式（I)中之基，
    係選自下述式（al)〜(a20)所構成群中之基 253 200900402 Γ
    R1 R1 N、人 N— N 人 N_
    (a14> (a15)
    R (a16)
    (a17)
    O 中 與上述表示相同意義，R6及R7 _ i0 a - & Ε 表示相同或 才’、之虱原子、画素、硝基、氰基、甲 ^ 巷·側氡某、羥 基、亦可具有取代基之低級烷氧基、亦 孔土 纽栌蛴J八有取代基之低 疋酿氧基、亦可具有取代基之低級燒基、亦可具有取代 基之低級縣、亦可具有取代基之低級燒醯基、亦可具有 取代基之低級烷氧基羰基、—NR9RlG (式中，γ及尺⑶表 示相同或相異之氫原子、亦可具有取代基之低級院基^ 可具有取代基之低級院醯基、亦彳具有取代基之低級烧氧 基羰基或亦可具有取代基之芳烷基，又，R9與R1G與各自 相鄰之氮原子合併形成亦可具有取代基之含氮雜環基）、 —CONRW式中，R"及Ru表示相同或相異之氫原子、 亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代基之低級烷醯 254 200900402 基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基或亦可具有取代基 之芳烷基’又，R1丨與R!2與Α ό如种—a K 7人 ^ 興谷自相鄰之氮原子合併形成亦 可具有取代基之含氮雜環基）、亦可具有取代基之芳香基、 亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有取代基之芳香族雜環 基或亦可具有取代基之脂肪族雜環基，R8表示氫原子或亦 可具有取代基之低級烷基] R4及R5表示相同或相異之氫原子、鹵素、羥基、低 級院氧基、或低級院基， Q1—Q2—Q3 表示 ch=ch—ch=ch、 s_ch==ch 或 CH= CH-S， Y 表示單鍵、CH2、CH2CH2、CH= CH、Ο、S、CH20、 OCH2、CH2S、或 SCH2， Z1 — Z2表示c= CR13 (式中，R"表示氫原子或亦可具 有取代基之低級烷基）、CH— CR14R15 (式中，Rh及ri5 表示相同或相異之氫原子或亦可具有取代基之低級烷 基）、或N—CR16Rn (式中，R16及R”表示相同或相異之 氫原子或亦可具有取代基之低級烧基）， A表示選自下述式（bl)〜(b6)所構成群中之基
    (式中，R18表示亦可具有取代基之低級烷基或亦可具 有取代基之芳香基）>。 255 200900402 外Γ用種兼具PPARr致效作用、與血管緊縮素11受體 二乍：之劑’其含有申請專利刪Μ之三環系化合 物或"樂學上所容許之鹽作為有效成分。 疾病3之如Λ請專利範圍第1或2項之劑’其係ppar"目關 喪病之治療及/或預防劑。 4·如申請專利範圍第3項之劑’其中，該—相關 二係選自…糖尿病、葡萄糖财受不良、膜島素阻 …正矣群、尚血壓、高血脂症、代謝症候群、内臟肥胖、 肥胖症及高三酸甘油醋血症所構成群中之疾病。 5·—種三環系化合物或其藥學上所容許之鹽，其特徵 在於，该三環系化合物係以通式（IA)表示， R1A
    〈式中’ R1A表示亦可具有取代基之低級烧基、亦可 具有取代基之環烧基、亦可具有取代基之低級烧氧基、或 亦可具有取代基之低級烷基磺醯基， R及R表不相同或相異之氫原子、亦可具有取代基 之低級烧基、亦可具有取代基之低級稀基、亦可具有取代 基之低級㈣基、亦可具有取代基之低級烧氧基幾基、亦 可具有取代基之低級烷基胺曱醯基、亦可具有取代基之二 低級烧基胺甲醯基、或亦可具有取代基之脂肪族雜環幾 256 200900402 基， 又，式（ΙΑ)中之基’ R1A
    係選自下述式（A 1)〜(A20)所構成群中之基
    (A14) (A15) (A16) (A17) (A18) (A19) (A20) [式中，R與上述表示相同意義，R6A及r7A表示相同 或相異之氫原子、.素、硝基、氰基、曱醯基、側氧基、 、基亦可具有取代基之低級烧氧基、亦可具有取代基之 低級院醯氧基、亦可具有取代基之低級烧基、亦可 代基之低級烯基、亦可具有取代基之低㈣醯基、: 257 200900402 有取代基之低級烷氧基羰基、—NR9AR1QA(式中，R9a及R10A 表不相同或相異之氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、 亦可具有取代基之低級烷醯基、亦可具有取代基之低級烷 氧基幾基或亦可具有取代基之芳烷基，又，尺从與R10A， 與各自相鄰之氮原子合併形成亦可具有取代基之含氮雜環 基）、一CON R11ARUA (式中，R丨丨A及Rl2A表示相同或相 異之氫原子、亦可具有取代基之低級烷基、亦可具有取代 基之低級烷醯基、亦可具有取代基之低級烷氧基羰基或亦 ^ 可具有取代基之芳烷基，又，R11A與R12A，與各自相鄰之 氮原子合併形成亦可具有取代基之含氮雜環基）、亦可具 有取代基之芳香基、亦可具有取代基之芳烷基、亦可具有 取代基之芳香族雜環基或亦可具有取代基之脂肪族雜環 基’ R8A表示氫原子或亦可具有取代基之低級烷基] R4A及R5A表示相同或相異之氫原子、鹵素、羥基、低 級烷氧基、或低級烷基， qia_ Q2A— q3A 表示 CH= CH—CH= CH、 S- CH = 、 CH、或 CH= CH-S， YA 表示單鍵、CH2、CH2CH2、CH= CH、O、S、CH2〇、 〇CH2、CH2S、或 SCH2， 當ZlA— Z2A表示C=CR13A (式中，Rl3A表示氫原子或 亦可具有取代基之低級烷基）、CH— CR14AR15A (式中，Ri4A 及R15A表示相同或相異之氫原子或亦可具有取代基之低級 烷基）、或N— CR16aRM (式中，Rl6A及Rl7A表示相同或 相異之氫原子或亦可具有取代基之低級烷基， 258 200900402 (i)當 Z1A— Z2A 表示 C= CR13AA (式中，R13AA 表示氫 原子或亦可具有取代基之低級烧基）、CH — CR 14A&15AA (式 中，R14A與上述同義，R15A表示亦可具有取代基之低級炫 基）、或N—CR16AAR17A (式中，R“AA表示亦可具有取代 基之低級烷基，R17A與上述同義）時， AA表示選自下述式（B1)〜(B6)所構成群中之其，
    一 COOH (B1 ) (式中’ R 表示亦可具有取代基之低級烷基或亦可 具有取代基之芳香基） (ii)當 Z]A—Z2A 為 C=CR13AB (式中，R13AB 表示氫原 子）、CH— CR“aBr”ab (式中，r14ab及R15AB皆表示氫原 子）、或N- CR16ABR17AB (式中，R“AB及R17AB皆表示氯 原子）時， 入八表示選自下述式（B3)〜(B6)所構成群中之基， (B3)
    (B4) (B5) Η (Β6) (式中，R18A與上述同義）>。 6.如申請專利範圍第5項之三環系化合物或其藥學 所容許之鹽，其中，該式（IA)中之基 259 200900402
    係選自上述式（A 1)〜(A2〇)所構成群中之基。 7.如申請專利範圍第5項之三環系化合物或其藥學上 戶斤容許之鹽’其中’該式（IA)中之
    係遽自下述式（A4)、（A9)、（Al 1)及（A12)所構成群中
    (式中，R1A、R6A及R7A分別與上述同義）。 ;如申請專利範圍第5項之三環系化合物成其藥學上 &鹽，其中，該式（IA)中之 戶斤
    260 200900402 為下述式（A4)所表示之基， R1A
    (A4) (式中，R1A、R6A及R7A分別與上述同義）。 9.如申請專利範圍第5項之三環系化合物或其藥學上 所各s午之鹽，其中，該式（IA)中之 R1A 人 N- Η R2A r3A 為下述式（A12)所表示之基， R1A
    (式中，R1A、R6A及R7A分別與上述同義）。 物乂0·如申請專利範圍第5至9項中任一項之三環系化合 s /、藥學上所容許之鹽，其中，zlA—Z2A為c=cRl3AA 式中，R13AA與上述同義）、CH- CHR15aa (式中，r15aa 261 200900402 w 與上述同義）、或CR16AAR17AA (式中，r16aa及Ri7A 分別與上述同義）。 η·如申請專利範園第5至9項中任一項之三環系化合 物或其藥學上所容許之鹽，其中’ ΑΑ為下述式⑺3)
    (B3) r 12.如申請專利範園第5至9項中任—項之三環系化合 物或其藥學上所容許之鹽，其中，Q1A〜Q2A — q3A為二 CH-CH= CH。 1 3 .如申請專利範圍第5至9項中任—項之三環系化合 物或其藥學上所容許之鹽，其中’ ya為ch2CH2或cH2〇。 14. 一種醫藥，其含有申請專利範圍第5至13項中任 一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成 分。 15. —種PPAR r致效劑，其含有申請專利範圍第5至 13項中任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽作為 有效成分。 16. —種兼具PPARr致效作用與血管緊縮素u受體拮 抗作用之劑，其含有申請專利範圍第5至i 3項中任—項 之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 262 200900402 種PPAR r相關疾病之治療及/或預防劑，其含有 申請專利範圍第5至h ± ^ _ 13項中任一項之三環系化合物或其 藥學上所容許之鹽作為有效成分。 申口月專利範圍第i 7項之ppAR ^相關疾病之治療 及/或預防劑，其中，該ppARr相關疾病，係進一步含血 管緊縮素II受體相關之疾病。
    19·如申請專利範圍第17或18項之ppARr相關疾病 之治療及/或預防劑，其中，該外八^^相關疾病，係選自 第2型糖尿病 '葡萄糖财受不良、騰島素阻抗性症候群、 w血£回血脂症、代謝症候群、内臟肥胖、肥胖症及高 三酸甘油酯血症所構成群中之疾病。 20. —種血管緊縮素π受體拮抗劑，其含有申請專利 1已圍第5至13項中任一項之三環系化合物或其藥學上所 容許之鹽作為有效成分。 21. 一種血管緊縮素11受體相關疾病之治療及/或預防 劑’其含有申請專利範圍第5至13項中任一項之三環系 化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 22. —種降血壓劑，其含有申請專利範圍第5至13項 中任一項之二環系化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效 成分。 23 · —種使ppAR r致效之方法，其含有投予有效量之 申請專利範圍第1項之三環系化合物或其藥學上所容許之 鹽。 24.—種使PPAR7致效且使血管緊縮素π受體拮抗之 263 200900402 方法’其含有投予有效直之申清專利範圍第1項之5環系 化合物或其藥學上所容許之鹽。 25. 如申請專利範圍第23或24項之方法，其中，該使 PP AR γ致效之方法，係pp AR γ相關疾病之治療及/或預防 方法。 26. 如申請專利範圍第25項之方法，其中，該ppAR r 相關疾病’係進一步含血管緊縮素Π受體相關之疾病。 27·如申請專利範圍第25項之方法，其中，該ppAR r Γ 相關疾病，係選自第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島 素阻抗性症候群、高血壓、高血脂症、代謝症候群、内臟 肥胖、肥胖症及高三酸甘油酯血症所構成群中之疾病。 28·—種使PPARr致效之方法，其含有投予有效量之 申請專利範圍第5至13項中任一項之三環系化合物或其 藥學上所容許之鹽。 29·—種使PPARr致效且使血管緊縮素π受體拮抗之 方法，其含有投予有效量之申請專利範圍第5至13項中 I; 任一項之三環系化合物或其藥學上所容許之鹽。 30. 如申請專利範圍第28或29項之方法，其中，該使 PP AR 7致效之方法，係ppAR 丫相關疾病之治療及/或預防 方法。 31. 如申請專利範圍第3〇項之方法，其中，該ppARy 相關疾病，係進一步含血管緊縮素π受體相關之疾病。 3 2.如申請專利範圍第3〇項之方法，其中，該ppAR ^ 相關疾病，係選自第2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島 264 200900402 素阻抗性症候群、高血壓、高血脂症、代謝症候群、内臟 肥胖、肥胖症及高三酸甘油酯血症所構成群中之疾病。 33. —種使血管緊縮素π受體拮抗之方法，其含有投 予有效量之申請專利範圍第5至13項中任一項之三環系 化合物或其藥學上所容許之鹽。 34. 如申請專利範圍第33項之方法，其中，該使血管
    緊縮素II欠體拮抗之方法，係血管緊縮素Η受體相關疾病 之治療及/或預防方法。 3 5.如申請專利範圍第3 4項之方法，其中，該企管緊 縮素II受體相關疾病之治療及/或預防方法，係高金壓之 治療及/或預防方法。 36_—種申請專利範圍第丨項之三環系化合物或其藥學 上所容許之鹽之使用，其係用以製造ppAR7致效劑。 37.—種申請專利範圍第丨項之三環系化合物或其藥學 上所容許之鹽之使用，其係用以製造兼具ppARr致效作 用、與血管緊縮素II受體拮抗作用之劑。 3 8 · —種申請專利範 上所容許之鹽之使用， 治療及/或預防劑。 圍第1項之二環系化合物或其藥學 其係用以製造PPARr相關疾病之 39.如申請專利範圍第以項之使用，其中，言請 二關疾病，係選自…糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰島 ”阻抗性症候群、高血壓、高血脂症、 肥胖、肥脉广s _從 代身症候群、内臟 種申請專利範圍第5至13項令任 4n 二油醋血症所構成群中之疾病。 項之三環系 265 200900402 化合物或其藥學上所容許之鹽之使用’其係用以製造PPAR r致效劑。 41. 一種申請專利範圍第5至13項中任—項之三環系 化合物或其藥學上所容許之鹽之使用’其係用以製造兼具 PPAR T致效作用與血管緊縮素π受體拮抗作用之劑。 42. —種申請專利範圍第5至13項中任—項之三環系 化合物或其藥學上所容許之鹽之使用’其係用以製造PPAR r相關疾病之治療及/或預防劑。 43. 如申請專利範圍第42項之使用，其中，該pPARr 相關疾病’係進一步含血管緊縮素Π受體相關之疾病。 44. 如申請專利範圍第42或43項之使用，其中，該PPAr r相關疾病’係選自第2塱糖尿病、葡萄糖耐受不良、騰 島素阻抗性症候群、高也壓 '南血脂症、代謝症候群、内 臟肥胖、肥胖症及高三酸甘油酯企症所構成群中之疾病。 45. —種申請專利範園第5至13項中任一項之三環系 化合物或其藥學上所容許之鹽之使用，其係用以製造血管 I 緊細素π受體拮抗劑。 46. —種申請專利範園第5至13項中任一項之三環系 化合物或其藥學上所容許之鹽之使用，其係用以製造血管 緊縮素II受體相關疾病之治療及/或預防劑。 47. —種申請專利範園第5至13項中任一項之三環系 化合物或其藥學上所容許之鹽之使用’其係用以製造降血 壓劑。 266
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