TW200843746A - 3-imidazolyl-indoles for the treatment of proliferative diseases - Google Patents

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TW200843746A TW097111568A TW97111568A TW200843746A TW 200843746 A TW200843746 A TW 200843746A TW 097111568 A TW097111568 A TW 097111568A TW 97111568 A TW97111568 A TW 97111568A TW 200843746 A TW200843746 A TW 200843746A
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Nicole Buschmann
Pascal Furet
Jean-Marc Groell
Jorg Kallen
Lisztwan Joanna Hergovich
Keiichi Masuya
Lorenz Mayr
Andrea Vaupel
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    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

200843746 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於3-雜環基啕哚基化合物，其能夠個別地抑 制p53或其變種與MDM2及/或MDM4或其變種間之交互作 用，尤其是結合至MDM2及/或MDM4或其變種，一種製備 此種化合物之方法，包含此種化合物之醫藥製劑，關於此 種化合物在治療處理（包括治療及/或預防）上之用途與使 用方法，及/或如下文所指定之相關主題事項。MDM2係指 具有名稱MDM2, Mdm2, HDM2, Hdm2之所有基因及/或其所編 碼之蛋白質。MDM4係指具有名稱MDM4, Mdm4, HDM4, Hdm4, MDMX，MdmX，HDMX，HdmX之所有基因及/或其所編碼之蛋 白質。 【先前技術】 蛋白質p53係被稱為腫瘤抑制基因蛋白質，其係幫助控制 細胞完整性，及藉由引發生長遏制或細胞凋零（經控制之細 胞死亡），預防永久地受到傷害細胞之增生。p53會媒介其 作用，因其係為能夠調節許多基因之轉錄因子，該基因係 調節細胞循環與細胞凋零。因此，p53為一種重要細胞循環 抑制劑。此等活性係緊密地藉由MDM2加以控制，其為p53 腫瘤抑制基因之一種重要負調節劑。’’MDM2”（最初來自致 癌基因"murine double minute”）係指基因之名稱，以及被該基因 所編碼之蛋白質兩者。MDM2蛋白質係充作E3泛素連接 酶，其會辨識p53腫瘤抑制基因之N-末端轉移活化作用功能 部位（TAD)，且因此媒介p53之泛素依賴性降解，及充作p53 129563-1 200843746 轉錄活化作用之抑制劑。 原始老鼠致癌基因，其係對MDM2蛋白質進行編碼，係 於最初自經轉變之老鼠細胞系無性繁殖。此蛋白質之人類 同系物係於後來經確認，且有時亦被稱為HJ3M2 (對於，，匕瓜如 double minute 2”）。進一步支持作為致癌基因之角色， 數種人類腫瘤與增生疾病類型已被証實具有經增加之 MDM2含量，包括尤其是柔軟組織肉瘤、骨癌（例如骨肉瘤）、 ***腫瘤、膀胱癌、Li-Fraumeni徵候簇、腦部腫瘤、橫紋肌 1 肉瘤及腎上腺皮質癌瘤等。歸屬於MDM2族群之另一種蛋白 質為MDM4 ’亦稱為MDMX。 DM2/p53比例之凋節功能障礙，例如由於經感染細胞中 之突變或分子缺陷所致，可因此在許多增生疾病中發現。 MDM2 ’蓉於其所提及之作肖’係能夠抑制腫瘤抑制基因蛋 貝p53之活f生’因此導致失去p53之腫瘤抑制基因活性， 且抑制會阻止細胞免於未經控制增生之調節機制。結果， ί °么生未、二扰制之增生，導致腫瘤、白血病或其他增生疾 病。 因此’有需要新穎藥物，其係能夠干擾网與^或尤 其是其致癌性變種間之交互作用，且因此允許p53施加其有 |用X防止未經控制之腫瘤生長，允許其例如蓄積， 遏制細胞循環’及/或造成經感染細胞之細胞祠零。 【發明内容】 、，、长基啕哚種類會顯示MDM2/p53交互 作用（此術語於本文中仫 係匕括MDM2/p53交互作用及/或 129563-1 200843746 MDM4/P53交互作用）之有效抑制 且其相應之化合物因此抑 表一種新穎化合物類型，其可 ^ ^ ^ , 了用於治療多種病症，譬如捭 生疾病。本舍明因此係關於此望 9 仏北丨 ^ 寺化合物，以及上文與下文 所扣出之其他發明具體實施例。 又 發明詳述
本發明係關於式I化合物 (I) R1為未經取代或經取代之烷基、 禾纪取代或經取代之烯其 或未經取代或經取代之炔基、 土 未娘取代^ 、、工取代或經取代之芳基或 I 禾、、，工取代或經取代之雜環基； R2為未經取代或經取代之烷基、 其、去 禾、、、工取代或經取代之烯 土未！取代或經取代之炔基、 或夫締你a 4 未、、工取代或經取代之芳基 次未、、、工取代或經取代之雜環基； R為氫、_素、未經取代或經 取代之^ n之烷基、未經取代或經 代芡烯基、未經取代或經取 代之芸, 灸炔基、未經取代或經取 代之方基、羧基、氰基、酯化 # if X ^ / 土未！取代或經取代之 衣基，基（雜環基_〇 = 〇)_)、 基或夫叙俶L 、、工取代或經取代之胺甲醯 /未、、、工取代或經取代之雜環基； 129563-1 200843746 r4為氫、鹵素、未經取代或經取 取代之烯基、未經取代或經 ：土、未經取代或經 代之芳基、m基、氰基、化羧基、、^未經取代或經取 雜環基-幾基（雜環基_c>= 、二取代或經取代之 基或未經取代或經取代之雜環=、、:取代或經取代之胺甲酿 :為氨或未經取代或經取代:;基 X為風、q-cv烷基、鹵基
或氰基；且 7疋基、c丨-c7_烷氧基、鹵基
y為c! -c7 -烧基、鹵基< ΓM 基； 7_燒基、Cl_C7_燒氧基、_基或氰 及/或其互變異構物 受）鹽。 N•氧化物及/或（較佳為藥學上可接 ：不内谷之内文中，於前文與後文所使用之-般術 4 ‘係具有下述意義，除非另有指明，其中更一般術語， /在何處使用’可互相獨立地被更特定之定義置換或保 寺，因此界定本發明之更佳具體實施例·· 子i低碳”或”Q-CV”係表示具有至高且包括最大為7 個，尤其是至高且包括最大為4個碳原子之基團，於討論中 之基團係為無論是線性或分枝狀，具有單一或多重分枝。 例如，低碳烷基（或q-Cr烷基）較佳為烷基，具有從（且 包含）1至高達（且包含）7，較佳為從（且包含”至（且包含） 4 ’且係為線性或分枝狀；低碳烷基較佳為丁基，譬如正_ 丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基，丙基，譬如正_丙 基或異丙基，乙基，或較佳為甲基。 129563-1 -10 - 200843746 取代基在本發明揭示内容（例如在實例中）中所予之中心 米坐處之位置編號，係通常（惟在例外情況中其可不同）藉 由小數目1，2, 3, 4及5提供於上文式I中。 曰 _素、函素基（或鹵基）係尤其是氟基、氣基、溴基或碘 基’尤其是氟基、氯基或溴基。 ’’低碳烧基磺酿基”表示烧m (有日夺亦被稱為低碳 烷-磺醯基）。
式I化合物可具有不同異構形式。例如，任何不對稱碳原 2可以（R>、⑻_或队卟組態存在，較佳係呈（R)-或⑻-組 悲。於雙鍵$尤其是環上之取代基，彳以順式_ d·)或反 式(=E-)形式存在。因此，化合物可以異構物之混合物，或 較佳係以純異構物，較佳係以純非對映異構物或純對掌異 構物存在。 、 在使用複數形式（例如此等化合物、此等鹽）之情況下， 其係包括單數（例如單一化合物、單一鹽）。，，一種化合物” 並未排除（例如在醫藥配方中）超過一種式〗化合物（σ或其 鹽）存在，，，一種"僅只是代表不定冠詞。"一種”可因此較佳 被解讀成"一或多種”，較不佳地替代為”一種"。 在未經取代或經取代之院基中，院基（亦在炫氧基或其類 似基團中）較佳係具有至高20個，更佳為至高12個碳原子， 係為線性或分枝狀，且更佳為q_c7_烧基，尤其是 土 、，二取代之烷基較佳為Ci _至C2〇_烷基，更佳為Cl 烷基， 尤其是CVQ·烧基’其可為線性或分枝—或多次（設若碳原 子數允許此情況），例如甲基、乙基、丙基、正-丁基、第 129563-1 200843746 一 -丁基、異丁基、第三-丁基、2,2-二甲基丙基、ι，2,2-三甲 基丙基、1-乙基-丙基，且其係被一或多個，較佳為至高三 個取代基取代，取代基獨立選自包括q -C7-烷基、經基 -C! -C7 -烧基、C! -C7 -烧氧基-C! -C7 -烧基、N-單-或 N，N-二-[q -C7 -烷基、苯基、(^<7_烷醯基及/或苯基-q-CV烷基]-胺基-Cl_c7_ 院基（鲁如-甲基）’ ή基Cl -C7 -院基’譬如三氣甲基，經基、 Α-〇7-烷氧基、cvcv烷氧基-q-cv烷氧基、（Ci-cv烷氧 基KVcv烷氧基-cvcv烷氧基、烷氧基，_基， 尤其是氟基、氯基、溴基或碘基，苯氧基、莕氧基、苯基-或莕基-Ci-cv烷氧基；胺基-q-cv烷氧基、Ci-cv烷醯氧基、 苯甲醯氧基、莕甲醯氧基、酮基（較佳係不在結合碳上）、 胺基，胺基-c〗-ο；-烷基，尤其是胺基甲基，N-單-或凡队二 -[Ci-cv烧基、苯基、烧醯基及/或苯基-eve?-烧基]-胺 基、N-(雜環基完基）·或N-(雜環基-Ci-Cy-烷基 •州-⑥-CV烧基）-胺基，其中雜環基較佳係個別具有3至14 個環原子，其中1至4個為雜原子，獨立選自N、s、s(==0)、 S(=〇)2及Ο，且係為飽和，尤其是（四氫吡咯基、四 氫ρ比ϋ坐基、 四氫咪唑基、六氫吡啶基、一氮七圜烷基、六氫吡畊基、 嗎福啉基、硫代嗎福啉基、s•酮基硫代嗎福啉基或s，s-二酮 基硫代嗎福啉基）-(^烷胺基、曱醯基（CH0)、羧基、Ci 烷氧基-羰基，苯基或莕基-Ci-C7_烷氧羰基，譬如芊氧羰基； C2-C7-烷醯基，譬如乙醯基、苯甲醯基、荅甲醯基、胺甲醯 基、N-單-或N，N-二-取代之胺甲醯基，其中取代基係選自低 碳烷基與羥基-低碳烷基；甲脒基、胍基、脲基、巯基、Ci-〇7_ 129563-1 -12- 200843746 烷硫基、苯基-或奈基硫基、苯基_或莕基％ _烷硫基、 q-cv烷基-苯硫基、CrCV烷基-莕基硫基、齒素七广烷美 疏基、績Si胺基、苯并績酸胺基、疊氮基、疊氮義C〔 烧基，尤其是疊氮基甲基、石肖基、氰基；未經取代或經取 代之如下文所述之雜環基，尤其是單-至三環狀雜環基，其 係為不飽和或飽和，具有3至14個環原子，其中1至4個為 雜原子，獨立選自N、S、S(=0)、S(=〇)2及〇，較佳為N， ( 譬如四氫吡咯基、四氫吡唑基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、 一氮七圜烷基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、 S-酮基-硫代嗎福啉基、8,8_二酮基‘代嗎福啉基、啕哚基、 異啕哚基、啕唑基、喹啉基、異喳啉基、呔畊基、喹喏啉 基、4唑啉基、唓啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、咣 烯基、異咣烯基、苯并硫苯基、硫咣烯基或異硫咣烯基， 且係為未經取代，或如下文關於經取代之雜環基所述，尤 其是被一或多個，較佳為至高三個部份基團取代，該部份 基團獨立選自包括C1 燒基、經基-Ci -c7-燒基、經基、_ 基、胺基或N-單-或N，N^_(Ci-C7·燒基、{胺基或單-或二 呢-Ο；-烧基）-胺基}_Cl必_烧基、_燒醯基及/或crc^燒 氧羰基）-胺基、烷醯基、Cl_C7_烷基磺醯基，及飽和雜 環基，具有3至14個環原子，與丨至4個雜原子，獨立選自N、 s S( 0)、S(-〇)2及0，較佳為N，例如四氫吡洛基、四氫 吡唑基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、一氮七 圜烷基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、s_酮基_ &代馬私琳基或s，S-二g同基硫代嗎福琳基，其中該飽和雜環 129563-1 •13- 200843746 基係為未經取代，或被一或多個，尤其是至高三 團取代，該部份基團獨立選|CVCV燒基、㈣
基、cvc7-烷氧基-Cl_c7_烷基、酮基、胺基、單-或二_(心 烧基)-胺基）、Cl-(V㈣基及Ci(7•燒氧魏基；未經取= 經取代之如下文定義之芳基，尤其是茶基或苯基，发每二 個係為未經取代，或被—或多個，尤其是至高三個部份基 團取代，該部份基團獨立選自Cl_c?i基、齒基_Ci_C7_燒基二 經基、q-cv烧氧基、經基_Ci燒氧基、^ _c?_烧氧基^^ 烧氧基、（q-cv烧氧基-q-cv燒氧基>Ci.C7烧氧基、[胺基、 單-或二-(Cl-C7_烧基）胺基Κι·&囔氧基、胺基、單-或二 _[(Ci-c7噍基、q-cv烧醯基、（：1<：7_院氧羰基、羥基a七r 烷基、Ci-cv烷氧基-q-C7烷基及/或（胺基、單-或二_(Ci_C7_ 烧基）-胺基）4-c7·烧基]-胺基、鹵基及飽和雜環基、飽和雜 環基-q-cv烷基或飽和雜環基-Ci-C7_烷氧基，其中飽和雜環 基較佳係個別具有3至14個環原子，其中丨至4個為雜原子， 獨立選自N、S、S(=0)、S(=0)2及0，且係為未經取代，或 被一或多個，尤其是至高三個部份基團取代，該部份基團 獨立選自（VCV烧基、羥基-Cl_c7-烧基、Ci-(v燒氧基七1七7_ 烷基、羥基、酮基、胺基、單_或二_(Cl_c7_烷基）_胺基）、CpC7_ 烷醯基及Ci -C7_烷氧羰基，尤其是四氫吡咯基、四氫吡唑基、 四氫咪唾基、六氫吡啶基、一氮七圜烷基、六氫说呼基、 [N-A -C7·烷基）-六氫吡畊基或四氫吡咯基_、四氫吡唑基_、 四氫咪唑基-、六氫吡啶基-、一氮七圜烷基-、六氫吨喷基 •或NJC! -C7 -烷基）-六氫吡畊基]-Cl _烷基或_c厂烷基） 129563-1 •14- 200843746 六氫吡畊基或四氫吡咯基-、四氫吡唑基-、四氫味唑基_、 六氫毗啶基-、一氮七圜烷基_、六氫吡畊基_或N-(Ci 烷 基）-六氫峨呼基]-C7 -院氧基、硝基或氰基；及未經取代或 經取代之環烧基’尤其是C3 -C8 -環烧基，其係為未經取代， 或被一或多個，尤其是至高三個取代基取代，取代基獨立 選自關於下文經取代之芳基之取代基； 其中上文所述作為經取代焼基（或亦為本文中所提及之 經取代方基、雜ί辰基等）之取代基或取代基之一部份之各笨 基或奈基（亦在苯氧基或莕氧基中）係本身為未經取代，或 被一或多個，例如至高三個，較佳為1或2個取代基取代， 取代基獨立選自Q -Ο；-烧基、鹵基_C7 -院基、經基、q -C7 _ 烷氧基、Ci-C：7-烧氧基-Ci-C7*·烧氧基，_基，尤其是氟基、 氯基、溴基或碘基，鹵基Ci-C7-烷基，譬如三氟甲基，疊氮 基、胺基、N-單-或N，N-二-(CVCV烧基、苯基、莕基、Ci-〇7_ 烧驗基、笨基-q-C7-烧基及/或莕基烧基）-胺基、幾 基、Ci -C7 _烧氧幾基胺甲醯基、胺磺醯基、确基及氰基。 未經取代或經取代之烯基較佳為烯基，更佳為 烯基，又更佳為C2_C：7_烯基，其係為線性或分枝狀， 且包含一或多個雙鍵。取代基較佳為一或多個，尤其是至 高三個獨立選自關於經取代烷基所提及之取代基，較佳為 其附帶條件是，具有活性氫之取代基（譬如胺基或羥基）亦 可以互變異構形式存在（作為酮基或亞胺基化合物），或在 其中女疋性過低之情況下，係被排除在取代基之外。 未經取代或經取代之炔基較佳為炔基，更佳為 129563-1 -15 - 200843746 基’又更佳為C3_C7_絲，其料㈣或分枝狀， 且二3或多個參鍵。取代基較佳為一或多個，尤其是至 立選自關於經取代院基所提及之取代基，較佳為 -、^件是’具有活性氫之取代基（譬如胺基或經基）亦 可以^異構形式存在（作為酮基或亞胺基化合物），或在 八令女疋性過低之情況下，係被排除在取代基之外。 在，代或經取代之芳基中，芳基較佳係具有則 — ，、 且係為早-，二-或多環狀（較佳 =^環狀’更佳為至高雙環狀）不飽和碳環族部份基 η聽雙鍵在環中，尤其是苯基、茶基、次聯苯基、 二二厄烯萘基、第基、蔽基、菲基或蒽基。蒸基，且 其t本基，係為尤佳°，基係為未經取代或(在經取代芳 二^ ^ ]被—或多個’例如一至三個取代基取代，取代 广獨立選自包括…基，譬如甲基、乙基、正-丙 r r 基、異丁基、第二-丁基或第三-丁基，· L2-cv烯基；C2七 ^ 較佳為苯基、关其、18-方基-Cl«其"基 … 次聯苯基、m靖基、第基、 肥基、菲基或蒽基，且去 ,r ^ 未、、、工取代或被Ci-C7-烷基，譬如甲基 我己基’被四氫吡咯其， ^ 其 土 尤疋四虱吡略并，被四氫吡唑 & ’尤其是四氫卩比吨丑 ^ ? .1 1开，被四氫咪唑基，尤其是四氫咪唑 开’被六氫吡啶基，屮甘θ 友 Μ /、疋/、氫吡啶+基，被一氮七圜烷 土，尤其是一氮七圜焓彳苴 峨，#、， ^ W烷小基，被六虱吡畊基，尤其是六氫 口比口井开，被胺基，祜 美、士，甘 皮N-早-及/或N，N_:-c]-c7-烧胺基，被i 經基’被Cl'Cd氧基，譬如甲氧基，及/或被齒基 129563-1 -16- 200843746 c!-C7-烷基，譬如三氟甲基取代；（四氲吡咯基（尤其是四氫 吡各并）、。合畊啶基，尤其是嗒畊啶并，四氫咪唑基（尤其 是四氫咪唑并）、六氫吡啶基（尤其是六氫吡啶并）、一氮七 圜烷基（尤其是一氮七圜烷小基）、六氳吡畊基（尤其是六氫 吡嗜并）、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、吡啶基、嘧啶基、吡 畊基、嗒畊基 '，唑基或遠嗤基Κι<ν烧基，其中四氯咐 咯基、四氫吡唑基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、一氮七圜 烷基、六氫吡畊基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、 %唑基或嘧唑基係為未經取代或被（7 _烷基，譬如甲基或 乙基，被四氫吡咯基，尤其是四氫吡咯并，被四氫吡唑基， 尤其是四氫吡唑并，被四氫咪唑基，尤其是四氫咪唑并， 被一氮七圜烷基，尤其是一氮七圜烷_丨_基，被六氫吡畊基， 尤其是六氫吡畊并，被胺基，被N_單-及/或N，N-: % _c厂烷 胺基，被il基，被q-C7-烷氧基，譬如甲氧基，及/或被鹵 基q c；7烧基，言如二氟曱基取代，例如四氫卩比嘻并a _c? _ 烷基、四氫吡唑并-C7·烷基、四氫咪唑并-Ci 烷基、六 氫吡啶并-Ci -CV烷基、一氮七圜烷小基-CrC7_烷基、六氫吡 畊并-c厂c：7_烷基、嗎福啉基-Ci_C7-烷基、硫代嗎福啉基 -C! -Ο；-烷基、N-C〗 -C：7 _烷基-六氫吡畊基-Ci _c7 _烧基或N_單-或 N，N-二-(q _CV烷基）-胺基取代或未經取代之四氫吡咯并 -C〗-C?-烷基；（四氫吡咯基（尤其是四氫吡咯并）、四氫吡唑 基（尤其是四氫吡唑并）、四氫咪唑基（尤其是四氫咪唑 并）、六氫疋基（尤其是六氫p比咬并）、一氮七圜烧基（尤 其是一氮七圜烷小基）、六氫吡畊基（尤其是六氫吡畊并）、 129563-1 -17- 200843746 吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、吟唑基或嘍唑基）_氧基 -c〗-C7·烧基，其中四氫吡咯基、四氫吡唑基、四氫味嗤基、 六氫吡啶基、一氮七圜烷基、六氫吡畊基、吡啶基、嘧啶 基、吡畊基、嗒畊基、啰唑基及噻唑基係為未經取代或被 q -CV烧基，譬如甲基或乙基，被四氫吡咯基，尤其是四氫 外匕略并，被四氫咐唾基，尤其是四氫吡唑并，被四氫味唑 基，尤其是四氫咪唑并，被六氫吡啶基，尤其是六氫吡啶 并，被一氮七圜烷基，尤其是一氮七圜烷基，被六氫吡 ρ井基’尤其是六氫吡畊并，被胺基，被Ν_單-及/或Ν，Ν•二 -c!-cv烧胺基，被_基，被q-c：7-烧氧基，譬如甲氧基，及 /或被_基c〗-C：7-烷基，譬如三氟曱基取代；（四氫吡咯（尤 其是四氫卩比嘻并）、四氫吡唑基（尤其是四氫吡唑并）、四氫 咪唑基（尤其是四氫咪唑并）、六氫吡啶（尤其是六氫吡啶 并）、一氮七圜烷（尤其是一氮七圜烷·μ基）、六氫吡畊（尤 其是六氫吡畊并）、吡啶、嘧啶、吡畊、嗒畊、吟唑或遠唑）_ 羰基-C：7·烷基，其中四氫吡咯、四氫吡唑、四氫咪唑、 六氫吡啶、一氮七圜烷、六氫吡畊、吡啶、嘧啶、嗒畊、 崎唆或哈呼係為未經取代或被q -C7 -烧基，譬如甲基或乙 基，被四氫吡咯基，尤其是四氫吡咯并，被四氫吡唑基， 尤其是四氫吡唑并，被四氫咪唑基，尤其是四氫咪唑并， 被一氮七圜烷基，尤其是一氮七圜烷_丨_基，被六氫吡畊基， 尤其是六氫吡畊并，被胺基，被队單_及/或N，N-:_C1_C7-烷 胺基’被il基’被Q -C7_烷氧基，譬如曱氧基，及/或被鹵 基(^-(：7-烧基，譬如三氟甲基取代基^七厂烷基，譬如 129563-1 -18- 200843746 二氟曱基，羥基c! -cv烷基，譬如羥甲基；Ci _c厂烷氧基 -Ci-CV烧基，譬如3-甲氧基丙基或孓甲氧基乙基；C1_C7_烧氧 基-CVCV烷氧基-Cl_C7·烷基；苯基氧基-或莕氧基烷 基；苯基-cvcv垸氧基_或莕基_Ci_C7_燒氧基必必·燒基； 胺基-cv烷基，譬如胺基甲基；队單_或N，队二烧 基、Ci -C：7 -烧氧基A -C：7 -烧基及/或（單-或二_(Ci _c7 _烧基）_胺 基K：! -C7 -烷基 >胺基-Cl _c?-烷基；Ci _c^烷氧基_Ci _c? _烷胺基 -Crcv烷基；單-或二芳基_Ci_C7_烷基，其中芳基較 佳為苯基、蓁基、次聯苯基、茚莘基、苊烯蓁基、第基、 葩基、菲基或蒽基，且未經取代或被c厂C7-烷基，譬如甲基 或乙基，被四氫吡咯基，尤其是四氫吡咯并，被四氫吡唑 基，尤其是四氫吡唑并，被四氫咪唑基，尤其是四氫咪唑 并’被六氫吡啶基，尤其是六氫吡啶并，被一氮七圜烷基， 尤其疋一氮七圜烧小基，被六氫？比17井基，尤其是六氫P比T2井 并，被胺基，被N·單及/或N，N-二-CVC7-院胺基，被鹵基， 被羥基，被q-C7-烧氧基，譬如甲氧基，及/或被鹵*Ci(7-烧基，譬如三氟曱基取代；莕基-或苯基_Cl_C7-烷基胺基 烧基；Ci-CV烧醯胺基-Ci-CV烧基；叛基-Ci-CV燒基； 笨曱醯基-或莕甲醯基胺基-C^C?-烷基；q-c?-烷基磺醯基 胺基-Crq-烷基；苯基-或莕基磺醯基胺基烷基，其 中苯基或莕基係為未經取代，或被一或多個，尤其是一至 三個q-Cr烷基部份基團取代；苯基-或莕基_Ci(7_烷基磺 酿基胺基-CpC?-烷基；li基，尤其是氟基（較佳）、氯基（較 k )或演基，Μ基，Cl -C7 -炫氧基，C6 -Cl 8 -芳基-Cl -C7 -烧氧基， 129563-1 -19- 200843746 其中芳基較佳為苯基、莕基、次聯苯基、莽革基、宠稀莫 基、第基、葩基、菲基或蒽基，且未經取代或被Ci烧基， 譬如甲基或乙基’被c! -C7 ·烧氧基，被四氫p比洛基，尤其是 四氫吡咯并’被四氫吡唑基，尤其是四氫吡唑并，被四氫 咪唾基，尤其是四氫咪唑并，六氫吡啶基，尤其是六氫外匕 咬并，被一氮七圜烷基，尤其是一氮七圜烷小基，被六氫 吡畊基，尤其是六氫吡啡并，被胺基，被N_單-及/或N，N_ 二_ci -C7 -烧胺基’被鹵基，被羥基，被q _c7 _烷氧基，譬如 甲氧基’及/或被A基Ci -〇7 -烧基，譬如三氟甲基取代·，鐾 如苯基-C! -C：7 -烷氧基，其中苯基係為未經取代或被Ci ^烧 氧基及/或i基取代；鹵基c〗-c：7-烷氧基，譬如三氟甲氧基； 經基-Ci-C7·烧氧基；（^-〇7-烧氧基-Ci-C7·院氧基，譬如2·(甲 氧基）-乙氧基；（Ci-CV烧氧基-C〗-C7_院氧基yq-C?·烧氧基； [胺基、單-或二-(CVCV烷基）胺基]-烷氧基、N-C^-Cy-烧醯胺基-Ci -C7 -烧氧基；N-未經取代_，N-單-或n，N-二-(C! -C7 _ 烧基）胺甲醢基-C：7 -烧氧基；苯基-或蕃氧基；苯基-或茶 基-C〗-C7 -烷氧基；（四氫吡咯基（尤其是四氫吡咯并）、四氫 吡唑基（尤其是四氫吡唑并）、四氫咪唑基（尤其是四氫味唑 并）、六氫吡啶基（尤其是六氫吡啶并）、一氮七圜烷基（尤 其是一氮七圜烷-1-基）、六氫吡畊基（尤其是六氫吡畊并）、 吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、嘮唑基或嘧唑基Ki _c7_ 院氧基’其中四氫P比洛基、四氫卩比U垒基、四氫σ米ϋ坐基、六 氫吡啶基、一氮七圜烷基、六氫吡啩基、吡啶基、嘧啶基、 吡畊基、嗒畊基、呤唑基及嘧唑基係為未經取代或被Ci _C7_ 129563-1 -20- 200843746 烧基，譬如甲基或乙基，被四氫卩比咯基，尤其是四氫峨咯 并，被四氫吡唑基，尤其是四氫吡唑并，被四氫咪唑基， 尤其是四氫咪唑并，被六氫吡啶基，尤其是六氫吡啶并， 被一氮七圜烷基，尤其是一氮七圜烷小基，被六氫吡畊基， 尤其疋六氫吡畊并，被胺基，被队單_及/或n,n^_C1_C7-烧 胺基，被_基，被Cl-C7_烷氧基，譬如甲氧基，及/或被_ 基Cl _C?-烧基’譬如三氟甲基取代；（四氫吡咯基（尤其是四 氫吡咯并）、四氫吡唑基（尤其是四氫吡唑并）、四氫咪唑基 (尤其是四氫咪唑并）、六氫吡啶基（尤其是六氫吡啶并）、 一氮七圜烷基（尤其是一氮七圜烷小基）、六氫吡畊基（尤其 疋/、氫峨P井并）、峨π定基、嘴σ定基、咐畊基、塔畊基、巧唾 基或4唑基）-氧基-Cl-C7_烧氧基，其中四氫吡咯基、四氫吡 唑基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、一氮七圜烷基、六氫吡 畊基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、嘮唑基及嘧唑 基係為未經取代或被Cl-C?_烷基，譬如甲基或乙基，被四氫 比各基，尤其是四氫咐洛并，被四氫响σ坐基，尤其是四氫 吡唑并，被四氫咪唑基，尤其是四氫咪唑并，被六氫吡啶 基，尤其是六氫吡啶并，被一氮七圜烷基，尤其是一氮七 圜烷小基，被六氫吡呼基，尤其是六氫吡畊并，被胺基， 被Ν單·及/或Ν，Ν^ -c^烧胺基，被_基，被& A·院氧 基㊂如甲氧基，及/或被齒基C! -C7 -燒基，譬如三氟甲基 取代，C〗-C7 -焼酿氧基，苯甲驢基-或蕃甲酿氧美· & _c厂 烷硫基；鹵基Ci-C^烷硫基，譬如三氟甲基硫基；C1(7·烷 氧基-cvcv烷硫基；苯基-或莕基硫基；笨基_或莕基4(厂 129563-1 -21 - 200843746 烷硫基；q-C7_烷醯基硫基；苯甲醯基_或莕基硫基；硝基； 胺基；單-或二-[(q-cv烷基、q-cv烷醯基、q-cv烷氧基-羰基、羥基烷基、c^cv烷氧基-C「C7烷基及/或（胺 基、單-或二烧基)-胺基>Ci_c厂烧基胺基；單·或二 -(莕基-或苯基-CVC7-烧基）胺基；〇1-〇7_烧醯胺基；未經取 代或胺基、N-單-或N，N-二-(C^CV烧基及/或苯基-或莕基 _C〗-C7烷基）胺基取代之苯甲醯基-或莕甲醯基胺基；Ci _c7 _ 烷氧羰基胺基；（苯基或莕基烷氧羰基胺基；Ci-C；-烷基磺醯基胺基-C7-烷基-s(=0)2-NH-);苯基-或莕基磺醯 基胺基，其中苯基或萘基係為未經取代，或被一或多個， 尤其是一至三個Q -C7-烷基部份基團取代；苯基-或莕基 -CVC7·烷基磺醯基胺基；q-cv烷醯基；q-cv烷氧基-q-cv 烧醯基；羧基（-COOH); q-cv烧氧基-幾基；苯氧基-或莕氧 基羰基；苯基-或萘基-Ci-cv烷氧羰基；CVCM-，尤其是 C! -C4 _次烧二氧基，譬如亞甲二氧基或1,2-次乙二氧基；胺 甲醯基；N-單-或N，N-二-[CVCV烷基、荅基-CrCV烷基、苯 基-CVCV烷基、N，-單-或N，，N，-二-(CVC?烷基）胺基-CVCV烷 基、四氫吡咯基（尤其是四氫吡咯并）-Ci -c7-烷基、四氫吡唑 基（尤其是四氫吡唑并yCi -c7-烷基、四氫咪唑基（尤其是四 氫σ米°坐并）-Ci -C7 -烧基、六氫p比唆基（尤其是六氫说σ定并ΙΑ -C7 -院基、 一氮七圜院基 （尤其是一氮七圜烧 -1-基 ）-(]〗 -C7 -烷基、六氫吡畊基-或N-CCi -C7·烷基）六氫吡畊基（尤其是六 氫吡畊并或4-q -C7-烷基六氫吡畊并）& -C7-烷基、單-C! -C7-烷氧基-Ci -c7 -烷基、（N，-單·或N，，N，-二-(A -C7 -烷基）-胺基）；苯 •22- 129563-1 200843746 基、吡啶基、嘮唑基或嘧唑基，其每一個係為未經取代， 或被q-Cr烷氧基，被_基，尤其是氟基，被四氫吡咯并， 被四氫吡唑并，被四氫咪唑并，被六氫吡啶并，被一氮七 圜烧-1-基，被六氫批畊并，被羥基-Cl-C7_烷胺基，被羥基 -Ci -C7 -烧基’被胺基，或被N-單-或N，N-二_c7 ·烧基）胺基 取代；四氫卩比σ各基、四氫卩比。坐基、四氫咪σ坐基、六氫？比σ定 基、一氮七圜烷基、六氫吡畊基、嘧啶基、吡畊基及/或嗒 畊基]•胺基-魏基’譬如Ν_單-或Ν，Ν-二-(q -c7-烧基）_胺基羰 基；N-Ci -C7 ·烧氧基-C! -C7 -烧基胺甲醯基；四氫吡P各小羰基； 胺基四氫卩比咯小羰基；N-單·或N，N-二（Cl _c7_烧基）胺基_四 氫峨咯-1-羰基；四氫咪唑-1-羰基；六氫吡啶+羰基嗎福啉冬 罗厌基，硫代嗎福淋-4-幾基；S·酮基-硫代嗎福p林冰幾基；s，S_ 一酮基硫代嗎福琳-4-羧基；六氫p比p井_ι_幾基；n-C! -C7·烧基 -六氫说畊-1·羰基；N-q -CV烧氧羰基-六氫吡畊小羰基；N_ 單-或N，N-一 -(Ci (7 -烧基）-胺基取代或未經取代之四氫p比洛 基-q-cv烧基；氰基；cvcv次烯基或-次炔基；Cl_C7-烧基 磺醯基；苯基-或莕基磺醯基，其中苯基或莕基係為未經取 代，或被一或多個，尤其是一至三個Ci _c厂烷基部份基團取 代’本基-或秦基A -C：7 -烧基績酸基；胺續醯基；單或ν，Ν· 二-(CVCV烷基、苯基_、莕基_、苯基名烷基_、四氫吡 略基（尤其是四氫吡咯并）_C1心7_烷基、四氫吡唑基（尤其是 四氫峨唾并）_C1 烧基、咪唑基（尤其是咪唑小基）)-Ci-〇7-烧基、六氫吡啶基（尤其是六氫吡啶并）_Ci _C7_烷基、一氮七 圜烷基（尤其是一氮七圜烷小基）K1_C7_烷基、六氫吡畊基 129563-1 -23 - 200843746 (尤其是六氫说畊并）& -c7-烷基、N_Cl _c7_烷基六氫吡畊基 (尤其是4-CVC7-烷基六氫吡呼基）-(：1心厂烷基、萘基_C1_C7_ 烷基、苯基，其係為未經取代或被C1 烷氧基，被_基， 尤其疋氟基，被四氫P比略并，被四氫p比唾并，被四氫咪唑 并’被一氮七圜烧-1-基’被六氫？比σ定并，被六氫p比哨^并， 被羥基-Ci -C7 -烷基，或被队單_或N，N_二气C1-C7 _烷基>Ci-〇7_ 烷基取代；四氫吡咯基（尤其是四氫吡咯并）、四氫吡唑基 (尤其是四氫吡唑并）、四氫咪唑基（尤其是四氫咪唑并）、 六氫说σ定基（尤其是六氫峨。定并）、一氮七圜烧基（尤其是一 氮七圜烷-1-基）、六氫吡畊基（尤其是六氫吡畊并）、吡啶基、 哺σ定基、峨啡基、嗒畊基、噚唑基及/或ρ塞唑基）_胺基磺醯 基、吡唑基、四氫吡唑基、吡咯基、四氫吡咯基、吡啶基， 其係為未經取代或被Cl-C7_烷氧基，譬如甲氧基，及/或被 鹵基C〗烷基，譬如三氟曱基，四氫吡咯基、四氫吡唑基、 四氫咪唑基、六氫吡啶基、一氮七圜烷基、六氫吡畊基、 嗎福啉基、硫代嗎福啉基、8_酮基_硫代嗎福啉基、s，s_二酮 基硫代嗎福啉基、六氫吡畊基、N-C1_C厂烷基_六氫吡畊基、 Μ苯基-Ci-C7-烷基）_六氫吡畊基、4_(莕基_Ci-c7_烧基）_六氫吡 啩基、4-(Ci -(V烷氧羰基）-六氫吡畊基、4_(苯基_C1 _€厂烷氧羰 基）·六氫吡畊基、4-(莕基-CVC7•烷氧羰基）-六氫吡畊基、噚 唑基及噻唑基取代。 尤佳芳基為苯基或莕基，其每一個係為未經取代，或按 剛才所述，更佳為被一或多個，例如至高三個取代基取代， 取代基獨立選自包括Cl-C7_烷基，羥基_Ci_C7_烷基，譬如羥 129563-1 -24- 200843746 甲基，q-cv烷氧基-Crcv烷基，譬如甲氧基甲基，齒基_ 烷基，譬如二氟甲基，胺基_或單-或二_(Ci -C厂烷基）_胺基 -Ci-cv烷基、鹵基、羥基、CpC7•烷氧基、胺基、單_或二 -(c〗 -C?-烷基及/或羥基-C：7-烷基）_胺基、Cl -c7苯甲醯胺基、 胺基苯甲醯胺基、c!-cv烷氧羰基胺基、（苯基或莕基）-Ci_C7_ 烷氧羰基胺基、胺甲醯基、N-單-或N，N-二-(C〗 -C7-烷基及/ 或苯基-c〗-CV烷基）-胺基羰基、苯基胺基羰基、鹵苯基-胺基 幾基、N-[N’-單-或N’，N’-二-(Ci -C7烷基）-胺基-C7 -烧基]-胺基 羰基、胺磺醯基（=胺基磺醯基）或N-單·或N，N•二-(Ci_C7_烷基 及/或苯基-C〗-C7 -院基）胺基績酿基。 未經取代或經取代之雜環基較佳為雜環基，其係為不飽 和（=帶有最高可能之共軛雙鍵數目在環中，於是亦稱為雜 芳基）、飽和（於是本文亦稱為飽和雜環基）或部份飽和，且 係為單-或多環狀，較佳為單環狀或雙環狀或三環狀環·，及 具有3至24個，更佳為4至16個，最佳為4至10個環原子； 其中一或多個，較佳為一至四個，尤其是一至三個碳環原 子係被獨立選自包括氮、氧及硫（包括S(=O)或s(：=0)2)之雜原 子置換，結合環較佳係具有4至12個，尤其是5至7個環原 子，该雜環狀基團（雜環基）係為未經取代，或被一或多個， 尤其是1至3個取代基取代，取代基獨立選自包括上文關於 經取代烧基或關於經取代芳基所定義之取代基；且其中雜 環基係尤其是選自包括以下之雜環基，環氧乙烷基、一氮 三圜基、氮丙啶基、1，2-氧硫伍圜基、噻吩基（=硫苯基）、 咬喃基、四氫吱喃基、味喃基、硫代味喃基、p塞嗯基、異 129563-1 -25· 200843746 苯并呋喃基、苯并呋喃基、咣烯基、2it吡咯基、吡咯基、 二氫七各基、四氫t各基、❹基、四氫㈣基、苯并味 唑基、吡唑基、吡啡基、四氫吡唑基、嘍唑基、異嘍唑基、 二峰唾基ϋ基、異定基、μ基、㈣基、 六氫❹基、#氫m^井基、嗎福#基、硫代嗎福 琳基、（S-i同基或S，S-二酮基）-硫代嗎福琳基、巧卜井基、一氮
七圜烷基，二氮七圜烷基，尤其是丨，4_二氮七圜烷基，異㈤ 哚基、3H-呻哚基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并咪唑 基、香豆基、***基、四唑基、嘌呤基、4H_喳畊基、異喹 啉基、異喹啉基、四氫喳啉基、四氫異喳啉基、十氫喳啉 基、八氫異喳啉基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、二苯并 呋喃基、苯并硫苯基、二苯并苯硫基、呔畊基、嗉啶基、 4吟基（=喹喏啉基）、喳唑啉基、喳唑啉基、唓啉基、喋啶 基、咔唑基、/3-咔啉基、啡啶基、吖啶基、呕啶基、啡啉 基、呋咕基、啡畊基、啡嘧畊基、啡吟畊基、咣烯基、異 咬烯基、咬基、苯并[1，3]二氧伍圜烯_5_基、2,3-二氫_苯并[以] 二氧陸圜烯-6-基、硫咣烯及異硫咣烯，此等基團之每一個 係為未經取代，或被一或多個，較佳為至高三個取代基取 代，取代基選自上文關於經取代烷基與關於芳基所提及 者，及選自酮基，尤其是獨立選自包括以下之取代基，Q (厂 烷基、羥基-cvcv烷基、羥基、Ci_C7-烷氧基、羥基 烧氧基、CVC7-烧氧基-q-cv燒氧基、（Ci-C7_烧氧基 燒氧基yq-cv烧氧基、（胺基-單-或二-(c厂C7_烷基 >胺 基W -烧氧基、酮基、胺基、队單-或n，n-二-(c! -c7 -烧基、 129563-1 -26- 200843746 {月女基或單或—(Ci _烧基）·胺基卜Cl -C? _燒基、Cl _烧醯 基及/或CVCV垸氧羰基基、Ci-C7•烧醯基、Ci_Cr燒基磺 醯基，及飽和雜環基，具有3至14個環原子，與丨至々個雜 原子，獨立選自N、Q Q/ or ίΛ\ TZθ Ν S、S(-〇)、S(=0)2 及 Ο，較佳為 Ν，例 如四m各基、四氫_ ♦基、六氫4 σ定基、六氫^井基、 馬私啉基、硫代嗎福啉基、s_酮基‘代嗎福啉基或二酮 基硫代嗎福#基，λ中該飽和雜環基係為未絲代，或被
一或多個，尤其是 立遥自燒基 至高三個部份基團取代，該部份基團獨 、Μ基-C〗-C7 -烧基c! -C7 -烧氧基 <丨-c7 -烧 基、酮基 胺基及單-或二-(Cl_C7_烷基）_胺基）。 未經取代或經取代之環院基較佳為c3_c8_環烧基，且係為 未經取代’或被—或多㈤’尤其是至高三個取代基取代， 取代基獨立選自關於上文經取代之芳基之取代基。 羧基為-COOH。
經酯化之羧基較佳為未經取代或經取代之烷氧基-幾基 (=烧基·0_%〇)_)、未經取代或經取代^氧基羰基(=芳氧 基-C(哪）、未、經取代或經取代之環烧基氧基_縣(=環燒基 未經取代或經取代之雜環基氧基-幾奸雜環 基傾’)，其中炫基、芳基、環燒基及雜環基及其經取 代之形式均如上文定義。、㈣旨化之㈣更佳為烧氧幾 基或-CM -芳基-C〗-C7 -炫氧羰基。 雜環基-幾基（雜環基-C)=〇)_)中， 疋義之雜環基之部份基團，且係 在未經取代或經取代之 雜環基較佳為選自如上文 為未經取代’或被一或多個 尤其是至高三個取代基取代， 129563-1 -27- 200843746 取代基獨立選自關於經取代烷基與經取代芳基者，及選自 酮基，尤其是包括以下之基團，Cl-C7_烷基、羥基_Ci_c厂烷 基、羥基、烷氧基、羥基烷氧基、。七厂烷氧 基A-cv烧氧基、（Ci_C7_烧氧基烧氧基烧氧 基、（胺基-單-或二-(Cl-C7_烷基）_胺基>(：1-(：7_烷氧基、酮基、 胺基、N-單-或N，N-二_(Ci _c7_烷基、{胺基或單-或二 烷基>胺基卜q-C7-烷基、Cl-C7_烷醯基及/或Ci-〇7-烷氧羰基〉 胺基、q-C7-烷醯基、Cl_C7_烷基磺醯基，及飽和雜環基， 具有3至14個環原子，與丨至4個雜原子，獨立選自N、s、 S(=〇)、S(=0)2及〇，較佳為N，例如四氫吡咯基、四氫咪唑 基/、氫P比ϋ疋基、/、氫吨畊基、嗎福琳基、硫代嗎福琳基、 S-酮基-硫代嗎福啉基或s，s-二酮基硫代嗎福啉基，其中該飽 和雜環基係為未經取代，或被一或多個，尤其是至高三個 部份基團取代，該部份基團獨立選自Ci-C厂烷基、羥基 A-cv烷基Cl-cv烷氧基必名7·烷基、酮基、胺基及單·或二 -A-cv烷基）_胺基）。在雜環基省基中之雜環基較佳為不飽 和，或較佳為飽和，具有3至14個環原子，其中丨至4個為 雜原子，獨立選自N、S、S㈣、化〇)2及〇，較佳為^ 且更佳係選自包括四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、 馬細啉基、硫代嗎福啉基、s_酮基硫代嗎福啉基或s，s-二酮 基硫代嗎福啉基，且係為未經取代或如上文關於經取代芳 基、經取代烷基所述經取代，及選自酮基，最特別是選自 則文句子中，於”尤其是π之後被指為較佳之取代基。 在未經取代或經取代之胺甲醯基（=未經取代或泳經取代 129563-1 -28- 200843746 二Π基)中，取代基(在胺甲醯基_c(=0)娜之氮上) 或兩個（意謂錢上之—或兩個氫原子係被 上々 獨立選自未經取代或經取代之Cl_c7_院基（如
y)、未經取代或經取代之芳基（如上文定義）、未經 代或經取代之環院基（如上文定義）及未經取代或經取代 基(如上文定義)’其中較佳為無論是只有一個胺甲 土 -取代基存在，或一個鱗代基為Ci_c7_烧基，另一個 係選自剛才所提及取代基之基團。更佳情況是，經取代之 胺甲醯基為N-單-或N，N_二·[Ci ♦燒基、經基^ 1烧基、 院氧基-Cl_C7_烧基、胺基_Ci_C7_烧基、單-或二呢 、元基）月女基-q-CV燒基’ c6_Ci4_芳基’其令芳基係為未經取 代，或被一或多個，女i 4 _ 尤/、疋至同二個部份基圑取代，該部 份基團獨立選自包叫C7似，C1_w氧基，飽和雜環 基，具有3至14個環原？ ’與1至4個雜原子，獨立選自N、 s ' SK))、’較佳_ ’例如四氫料基、四氣 味。坐基、六氫峨咬基、六氫峨、一氮七園炫基、嗎福 琳基、硫代嗎福琳基、_基_硫代嗎福琳基或s，s_:網基硫 ，嗎福琳基，其中該飽和雜環基係為未經取代，或被—或 多個’尤其是至高三個部份基團取代，該部份基團獨立選 自山以-烧基、經基_Ci_C7.院基、經基、酮基及燒氧 尹厌基C6_Cl4_方基-Ci-q-院基及飽和雜環基或（飽和雜環 基）-C]-C7-烧基，其中在此兩種情況中之飽和雜環基具有j 至14個環原子，與li4個雜原子，獨立選自N、s、_)、 S(=0)2及Ο ’較佳為N，例如四氣峨口各基、四氣口东唾基、丄 129563-1 -29- 200843746 虱吡啶基、六氫吡畊基、一氮七圜烷基、豸福啉基、硫代 馬私林基S-i同基-硫代嗎福啉基、s，s-二酮基硫代嗎福啉 基、基或異+朵基或（四氫p比咯基、四氫p米唑基、六氫 峨。疋基、〃氫咐呼基、—氮七圜燒基、嗎福琳基、硫代嗎 ^林基s-酉同基硫代嗎福p林基、s,s-二明基硫代嗎福啦基、 +朵基或異心基）_Cl_C7_絲，其中該飽和雜環基係為未 經取代’或被一或多個，尤其是至高三個部份基團取代， 該部份基團獨立選自Cl-c7-烧基、經基-C丨-c7_炫基、Ci_C7_ 燒氧基A-cv烧基、_基、Ci_c7_烧醯基及Ci_c7_炫氧幾基]_ 胺甲醯基。 在R4之情況中，未經取代或經取代之烧基、_基及未經 取代或經取代之雜環基較佳係如上文定義；R4更佳為々 烷基，，尤其是氯基或溴基，吡咯基、咪唑基、吡啶 基或吨啡基。 在R之h况中，未經取代或經取代之烷基較佳係如上文 定義’其更佳為(^<广烷基。 在之h况中，ci -燒基、鹵基或氰基係為較佳，更佳 為曱基、氟基、氣基、漠基或氛基；尤其是氯基或漠基。 »酸基較佳為未經取代或經取代之芳基雀基㈣基⑽― 1醯幻或-續醯基(=芳基_s(0)2_)、未經取代或經取代之雜 :基极基或^^基’未經取代或經取代之環烧基幾基或· κ ew基、甲si基或未經取代或經取代之㈣基或_確酿基、 未取代或經取代之烧氧幾基或.氧基績醯基、未經取代或 經取代之芳氧基Μ基或.氧基4 基、未經取代或經取代之 129563-1 -30- 200843746 雜壤基氧其# I + ^ ^ ^ 土人土或·氧基磺醯基、未經取代或經取代之璟产 基乳基羰基或癌其戌* 取代之^ 基頁鳇基或N-單-或N，N-二—(未經取代或經 、=土、未經取代或經取代之雜環基、未經取代或經 一'衣汶基或未經取代或經取代之烷基）_胺基羰基；其中 未經取代或經取代 %八 < 方基、未經取代或經取代之雜環基、 ^經取代或經取代之環院基及未經取代或經取代之燒基較 ^係如上述。較佳為q 烷醯基，譬如乙醯基，未經取代 或早·、二·或三基及/或匸丨名7-烷基）-取代之苯曱醯基或 丁甲基匸3 *環燒基羰基、四氫卩比17各羰基，尤其是四氫 并‘基四氫峨°坐幾基、四氫味唾幾基、六氫p比σ定罗炭 基"氫卩比畊羰基、ic〗-C7-烷基-六氫吡VT井-1_基，c!-C7-烧 基石頁醯基，譬如甲磺醯基（=甲烷磺醯基），（苯基-或茶 基Ki-cv烷基磺醯基，譬如苯基甲烷磺醯基，或（未經取代 或[C〗-(V烷基-、苯基…鹵基-低碳烷基…鹵基、酮基_c厂 烧基-CrCV烧氧基-、苯基-Ci_c厂院氧基…齒基％'厂烧氧 基-、苯氧基-、（VCV烷醯胺基-、氰基_、Cl_c7_烷醯基-及/ 或c〗-C：7·烧基磺醯基-]取代）之（苯基或莕基）_磺醯基，譬如苯 磺隨基（=苯磺醯基）、莕磺醯基、莕_2_磺醯基或曱苯-4-磺 酸基、胺曱醯基、N-單-或N，N_二-(C! -C7-烷基、（未經取代或 鹵基取代）苯基或莕基、苯基-q-cv烷基、莕基-(VC7-烷基 或C3-C8-環烷基）-胺基羰基，譬如N-乙基-胺曱醯基或（Ci-C^-烷基、苯基、莕基、苯基-c^cv烷基及/或莕基-q-cv烷基）-氧基羰基，例如C! -C7-烷氧基-幾基，譬如甲氧羰基。較佳 為^-^-烷醯基' cvcv烷氧羰基或（c6-c14-芳基譬如苯基或 129563-1 -31 - 200843746 奈基）-C! -C7 -烧氧魏基。 無論在何處指出一或多種式；[化合物，其亦意欲進一步包 括此種化合物之N-氧化物及/或其互變異構物。 ”及/或其N-氧化物，其互變異構物及/或其（較佳為藥學 上可接文）鹽’’ 一詞，尤其是意謂式〗化合物可以其本身，或 在與其N-氧化物之混合物中，以互變異構物“列如歸因於酮 基-烯醇、内醯胺-内醯亞胺、醯胺-醯亞胺酸或烯胺婭胺互 變異構現象）或在與其互變異構物（例如造 之混合物中，或以式!化合物之鹽，及/或任何此 兩個或多個此種形式之混合物存在。 式I化合物亦可藉由添附適當官能基而被修改，以加強選 擇性生物學性質。此種類之修改係為此項技藝中已知，且 包括會增加穿透進人特定生物系、統（例如血液、淋巴系統、 中枢神經系統、睪丸)中、增加生物利用率、增加溶解度以 允許非經腸投藥（例如注射、灌注）、改變新陳代謝作用及/ 或改變分泌速率者。此類型修改之實例包括但不限於酉旨化 作用’例如使用聚乙二醇，佶用二 甲基乙^基氧基或脂肪 •文代基之衍化作用、轉化成胺基甲酸醋類、芳族環之羥 化作用及方族環中之雜原子取代。無論在何處指出式I化合 :及_或其队氧化物、互變異構物及/或（較佳為藥學上可: I叉\鹽，其係包括此種經修改之化學式，同時較佳係意謂式 I之为子、其N_氧化物、其互變異構物及/或其鹽。 f於王自由態形式之新穎式;[化合物與呈其鹽形式者間 之密切關係，該鹽包括可作為中間物使用之鹽，例如在2 129563-1 -32- 200843746 穎化合物之純化或確認上，應明瞭對前文與後文之化合物 或式I化合物之任何指稱，係指呈自由態形式之化合物，及 /或亦指其一或多種鹽，按適當與權宜方式，以及指一或多 種溶劑合物，例如水合物。 鹽係由具有鹼性氮原子之式⑴化合物形成，例如成為酸 加成鹽，較佳係使用有機或無機酸類，尤其是藥學上可接 ^:之鹽。適當無機酸類為例如齒酸，譬如鹽酸，硫酸或磷 酸。適當有機酸類為例如羧酸、膦酸、磺酸或胺基磺酸， 例如醋酸、丙酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、乙醇酸、乳酸、 反丁烯二酸、琥珀酸、丙二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、 壬二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸，胺基酸，譬如麩胺酸 或天門冬胺酸，順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、曱基順丁 烯二酸、環己烷羧酸、金剛烷羧酸、苯曱酸、柳酸、4_胺 基柳&L、鄰笨二曱酸、苯基醋酸、苯乙醇酸、桂皮酸、甲 烷-或乙烷-磧酸、2-羥基乙烷磺酸、乙烷]，2_二磺酸、苯磺 酸、‘甲苯磺酸、2省磺酸、1，5-莕-二磺酸、2-或3-甲苯磺酸、 瓜酉文乙基;^酸、十二基硫酸、環己基胺基石黃酸， N-甲基-、N_乙基_或泳丙基-胺基磺酸，或其他有機質子酸， 譬如抗壞血酸。 為達單離或純化目的，亦可使用藥學上不接受之鹽，例 苦未鹽或過氣酸鹽。對於治療用途，僅採用藥學上可 接受之鹽或自由態化合物（在可以醫藥製劑形式應用之情 況下），且因此，此等為較佳。 係才曰人類蛋白黧本身，如由Matlashewski等人在EMBO J. 129563-1 -33 - 200843746 3, 3257-62 (1984)中所述（於本文中亦被稱為p53野生型），或指 其任何變種（例如突變體、片段或異構重組物，此係由於刪 除、***及/或交換一或多個（例如一至200個）胺基酸所 致），其仍然能夠保留較佳為至少1%，更佳為至少5%，又 更佳為至少10%、20%、30%、40%、50%或超過50%之p53活 性在生長抑制中，例如在Pietenpol等人，Proc· Nat· Acad. Sci. USA 91，1998-2002 (1994)中所述之生長抑制檢測中，且若與p53野 生型之相應順序比較，則顯示與全順序之至少20%，更佳 為至少25%同一性，例如與其部份順序之至少90%同一性。 正如已於上文所指出者，MDM2 (尤其是當以MDM2或其 變種指出時）一般係指具有名稱MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2 或其變種之所有基因及/或其所編碼之蛋白質。MDM4 (尤其 是當以MDM4或其變種指出時）係指具有名稱MDM4、 Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、Hdmx 或其 變種之所有基因及/或其所編碼之蛋白質。 MDM2 係特別關於如 EMBO J· 10，1565-9，Fakharzadeh 等人， 1991中所述之MDM2，其變種係指其在下文所述之檢測系統 中仍然結合至p53之變種（例如異構重組物、片段、突變體 或致癌基因，此係由於刪除、***及/或交換一或多個（例 如一至430個）胺基酸所致），相應於如最初所述之全長蛋白 質，較佳為至少具有0.5%，更佳為至少具有5%、10%、20%、 30%、40%或尤其是50%或更多之MDM2對p53之親和力，且 對對如最初所述或如下文特別指出之MDM2或HDM2，具有 至少20%，更佳為至少25%順序同一性。在未另外指出之情 129563-1 -34- 200843746 況下，MDM2 —般係個別關於如剛才所定義之MDM2、 Mdm2、HDM2或Hdm2或其變種。 MDM4 特別係關於如 Genomics 43, 34-42, Shvarts 等人，1997 中 所述之MDM4，其變種係指其在下文所述之檢測系統中仍然 結合至p53之變種（例如異構重組物、片段、突變體或致癌 基因，此係由於刪除、***及/或交換一或多個（例如一至 430個）胺基酸所致），相應於如最初所述之全長蛋白質，較 佳為至少具有0·5°/〇，更佳為至少具有5%、10%、20%、30%、 40%或尤其是50%或更多之MDM4對ρ53之親和力，且對如最 初所述或如下文特別指出之MDM4，對MDMX，對HDM4或 對HDM2，具有至少20%，更佳為至少25%順序同一性。在 未另外指出之情況下，MDM4 —般係個別關於如剛才所定義 之 MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX 或Hdmx或其變種。 在蛋白質與其變種間之順序同一性，經常亦稱為同系性， 其百分比較佳係藉由常用於此項目的之電腦程式測定，譬 如Gap程式（關於Unix之Wisconsin順序分析包裝，第8版，遺 傳學電腦組，University Reseach Park，Madison Wisconsin，USA，其 係利用 Smith 與 Waterman 之演算法（Adv· Appl. Math. 2 : 482-489 (1981)，尤其是使用同盟間隙搜尋，具有間隙開放補償為 12，及間隙延伸補償為1。 ”其變種”，在指出之情況下，係意謂一或多個變種。 原致癌基因為正常基因，其可變成致癌基因，無論是在 突變或經增加表現之後。原致癌基因係對會幫助調節細胞 129563-1 -35- 200843746 生長與分化之蛋白質淮#紙m ^ ^ ^ ^ 貝進仃編碼。原致癌基因係經常涉及有 絲***原訊息之訊息轉導與執行’通常經過其蛋白質產物。 於活化作用時，原致癌基因(或其產物)變成腫瘤誘發劑， 為一種致癌基因。 頗令人意外的是，目前已發現式I化合物具有有利之藥理 學性質，且擾亂於一個側面上之p53與MDM2A/或_4或
其(尤其是致癌基因）變種間之結合交互作用(於本文中亦 稱為P53/MDM2與p篇DM4交互作用，或單獨稱為P篇讀 交互作用），其在另一側面上仍然能夠結合至。 式I化合物及其鹽作為影響其間交互作用之調制劑之功 效，可如W098AH467 (其尤其是關於此檢測係被包含於本文 中供參考）令所示而被証實，或較佳如下述： 螢光偏極化檢測 P53-Hdm2交互作用之抑制係藉由螢光偏極化度量。螢光 偏極化係度量分子在均相懸浮液中之旋轉移動。關於此項 檢測，Hdm2蛋白質（胺基酸2_185)係與對Hdm2結合達最佳化 之Cy5-標識之P53-衍生肽結合（t/ c/2伽2〇〇〇，从 3205-3208)。在Cy5螢光配位體以線性偏極光激發時，該肽係 更快地旋轉’並發射光線，其係垂直地偏極化。若肽係被 Hdm2結合，則旋轉將減緩下來，且垂直成份將會減少。肽 _Hdm2複合物形成之瓦解，歸因於抑制劑分子結合至 之P53結合位置，會造成肽之更快旋轉。比例計偏極化檢測 示值讀數係關於激發光之偏極化，計算自螢光之平行與垂 直成份。 129563-1 -36- 200843746 此項試驗係經由將7微升經稀釋於二甲亞颯（DMSO) (10°/〇 最後濃度）中之化合物與31.5微升Hdm2 (2-188)(最後濃度3 nM)在反應緩衝劑（PBS，0.1% CHAPS，1 mM DTT (二硫基蘇糖 醇））中合併而進行。允許此溶液在室溫下預培養5分鐘，接 著添加31.5微升在反應緩衝劑（最後濃度1 nM)中之肽，及另 外5分鐘之培養。將20微升之最後體積（以三份複製）分配至 小體積黑色 384-井板（Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen, Germany)中。關於試樣之度量，係使用Analyst AD多模微板讀 取器（分子裝置公司，Sunnyvale，CA，USA)，具有下列設定：二 向色反射鏡650毫微米、激發630毫微米、發射695毫微米。 原始數值係以DMSO對照組之百分比表示，其中背景（具有 肽但沒有Hdm2之反應緩衝劑）係首先自原始數值扣除。IC50 值係藉由曲線吻合，使用XLfit計算。若未指定，則試劑係 購自Sigma化學公司。 在本發明中所述之化合物較佳係在IC50範圍為0.0003至 25 //M，較佳為0.0003至10 //M下，顯示p53-Hdm2交互作用之 抑制。 時間解析螢光能量轉移（TR-FRET)檢測 p53-Hdm4交互作用之抑制係藉由時間解析螢光能量轉移 (TR-FRET)度量。螢光能量轉移（或Foerster共振能轉移）係描 述供體與受體螢光分子間之能量轉移。關於此項檢測， MDM4蛋白質（胺基酸2-185)，以C-末端生物素部份基團標 記，係併用充作供體螢光團之銪標識鏈黴胺基酸（Perkin Elmer 公司，Waltham，MA，USA)。p53 衍生之 Cy5 標識肽 129563-1 -37- 200843746
Cy5-TFSDLWKLL (p53 aal8_26)為能量受體。於供體分子在340 毫微米下激發時，在MDM4與p53肽間之結合交互作用係引 致能量轉移，且在665毫微米下之受體發射波長下增強回 應。P53-MDM4複合物形成之瓦解，歸因於抑制劑分子結合 至MDM4之p53結合位置，會造成在615毫微米下之經增加供 體發射。比例計FRET檢測示值讀數係計算自以時間解析模 式（計數速率665毫微米/計數速率615毫微米X 1000)度量之 兩種不同螢光信號之原始數據。 此項試驗係在白色1536w微滴定板（Greiner Bio-One GmbH， Frickenhausen，Germany)中，於總體積為3.1微升中，經由將100 毫微升經稀釋於90% DMSO/10% Η2 Ο (3.2%最後DMSO濃度）中 之化合物，與2微升銪標識鏈黴胺基酸（最後濃度2·5ηΜ)， 在反應緩衝劑（PBS，125mM NaCl，0.001% Novexin (包含碳水化 合物聚合體（Novexin聚合體），經設計以增加蛋白質之溶解 度與安定性；Novexin 公司，Cambridgeshire，United Kingdom),明 膠0·01%，0.2% Phironic (得自環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚 物，BASF，Ludwigshafen，Germany), 1 mM DTT)中合併，接著添加 0·5微升經稀釋於檢測緩衝液（最後濃度10nM)中之MDM4-Bio 而進行。允許溶液在室溫下預培養15分鐘，接著添加0.5微 升在檢測緩衝液（最後濃度20nM)中之Cy5-p53肽。於讀取板 之前，在室溫下培養10分鐘。關於試樣之度量，係使用Analyst GT多模微板讀取器（分子裝置公司），具有下列設定：二向 色反射鏡380毫微米、激發330毫微米、發射供體615毫微米 及發射受體665毫微米。IC50值係藉由曲線吻合，使用XLfit 129563-1 -38- 200843746 計算。若未指定，則試劑係購自Sigma化學公司，St. Louis，MO, USA。 本發明亦關於上述檢測之新穎方面。 在本發明中所述之化合物較佳係在IC50為0.005至1〇〇 w ，例如10 ηΜ至50 //Μ下，顯示P53-Hdm4交互作用之抑制。 P53-Hdm2與P53-Hdm4藉由本發明中之代表性化合物之抑 制’係顯示在下文表5中。
關於其對p53/MDM2及/或p53/MDM4交互作用之抑制作 用，呈自由悲或藥學上可接受鹽形式之式⑴化合物，可用 於治療個別藉由如所述MDM2及/或MDM4或其變種之活性 (包括正常活性或尤其是過度活性）所媒介之症狀，譬如增 生及/或炎性症狀，例如藉由P53/MDM2交互作用之活化作 用’及/或其係對輝DM2交互作用之抑制具回應(意謂尤 其是以治療上有利方式），最特料如下文指出之疾病或病 症。 例如徵候、姑息 尤其是人類之治 根據本發明之”治療處理”可為治療性 及/或治癒及/或預防。較佳為溫血動物 療0 較佳者為式I化合物用於$ 农^ mu症之治療或其用途，該 疾病或病症對以式I化合物 ^ w 療有回應，尤其是選自以細 已循％或尤其是細胞凋更 、、’ 之凋即功能障礙為基礎之疾疡· 例如涉及免疫系統之疾病，$之疾病· m ^ . 身免疫疾病或由於移植 斤迈成之免疫疾病（譬如風渴 植 ^ ,..,,柏汰 …^關即炎、移植物-對-宿主疾 糸統性紅斑狼瘡、Sj 辰 JWn氏❹族、多發 129563-1 -39- 200843746 本氏甲狀腺炎、多肌炎），慢性炎性症狀，譬如氣喘、骨關 節炎、動脈粥瘤硬化、Morbus Crohn，或皮膚之炎性或過敏 性症狀，例如牛皮癣、接觸性皮膚炎、異位性皮炎、簇狀 禿髮、多形紅斑、疱疹性皮炎、硬皮病、白斑病、過敏性 血管炎、蓴麻疹、大泡型類天疱瘡、天疱瘡、後天大泡性 表皮鬆懈或皮膚之其他炎性或過敏性症狀，過高增生病症 (例如Li-Fmumeni徵候簇，癌症或腫瘤疾病，譬如良性或惡 性腫瘤，肉瘤，譬如橫紋肌肉瘤，骨癌，例如骨肉瘤，腦 部之癌瘤，例如柔軟組織腦部腫瘤，腎臟、肝臟、腎上腺、 膀胱、***、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、***、 胰臟、肺臟、***或甲狀腺、神經膠質母細胞瘤、多發性 骨髓瘤，胃腸癌，尤其是結腸癌瘤或結腸直腸腺瘤，頸部 與頭部之腫瘤、黑色素瘤、***增生、細胞增生，腫瘤形 成、上皮特性之腫瘤形成、***癌，白血病，譬如B_或τ_ 細胞淋巴瘤腎上腺皮質癌瘤，個別包括在其他器官中之轉 移），病毒感染（例如疱疹、乳頭狀瘤、HIV、病毒肝炎）或 其他疾病，例如其中P53/MDM2及/或P53/MDM4交互作用係調 即不良，及/或其係對P53/MDM2交互作用及/或P53/MDM4之 抑制具回應性者。 本發明尤其是關於式I化合物（或包含式I化合物之醫藥 配方）在治療一或多種上文與下文所指出之疾病上之用 途’其中疾病係對p53/MDM2交互作用之抑制有回應（以有利 方式’例如藉由部份或完全移除一或多種其病徵，達到完 王⑺癒或緩解），尤其是其中所涉及之MDM2或MDM4及/或 129563-1 -40- 200843746 更面（例如在其他調節 大、交或其類似情況所 變種顯示比正常活性不適當地高或 機制之環境中，此係由於過度表現 致）。 無南隹何處指出”使用”或”所使用” 語，其係意欲包括式！化合物供使用於預防及、
溫血動物(尤其是人類)之疾病，較佳為-或多種上文或下 文所述之疾病，仙方m療方法係包括對需要此種治 療之人們，以有效預防及/或治療處理如上文與下文所提及 疾病之量投予式1化合物，製備，或製備醫藥配方/製劑供 使用於預防與治療處理上文與下文所述疾病或病症之方 法，尤其疋涉及將式！化合物（作為具治療活性成份）盘至少 一種藥學上可接受之載劑物質合併，較佳為包括使其立即 用於此種治療上(例如添加指示插圖(例如包裳小冊或直類 似物)、配方、適當製劑、關於特定用途之修改、定製等）， 及/或式I化合物供此種製備之用途，及/或前文或下文所述 之所有其他預防或治療用途。本發明亦可關於利用式！化合 物’以在含有仍然具功能性之p53或其變種之細胞中引致細 胞循環減速或較佳為遏制及/或細胞料，以使細胞對一或 多種其他醫藥活性劑敏化，譬如細胞祠零及/或細胞循環減 速或遏敎誘導物，及關於在以—或多種其他化學治療劑 治療之前’正常細胞經過細胞循環減速或遏制之誘發之化 學保護，關於在使得正常細胞對化學治療劑及Μ治療法具 抵抗性上之料，及/或在保護細胞免於化學治療劑或治療 法之毒性副作用上之用it ’譬如造成黏膜炎、口炎、口腔 129563-1 -41 - 200843746 乾燥、胃腸病症及/或禿髮之副作用。 所有此等方面係為本發明之較佳具體實施例。 亦有實驗可証實式（I)化合物於活體内之抗腫瘤活性。 例如，具有皮下移植人類骨肉瘤SJSA-1腫瘤之雌性Harlan (Indianapolis，Indiana，USA)無胸腺 nu/nu 老鼠，可用以測定 P53/MDM2交互作用抑制劑之抗腫瘤活性。於第0天，其中 在經口服用Forene'l-氯基-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot， Wiesbaden，Germany)麻醉下之動物，係將3x106個細胞注入動物 气 左腰窩上之皮膚下。當腫瘤達到體積為100立方毫米時，將 老鼠任意區分成6-8隻動物之組群，並開始治療。治療係於 限定劑量下，以經口、靜脈内或腹膜腔内每日一次（或較不 頻繁地）投予適當媒劑中之式（I)化合物，進行2-3週期間。 腫瘤係以游標卡尺一週度量兩次，且計算腫瘤之體積。 作為細胞系SJSA-1之替代方式，其他細胞系亦可以相同 方式使用，例如 • HCT116結腸癌細胞系（ATCC編號CCL-247); t · LNCaP無性繁殖系FGC***癌細胞系（ATCC編號 CRL-1740)； • RKO結腸癌細胞系（ATCC編號CRL-2577); • HT1080纖維肉瘤細胞系（ATCC編號CCL-121); • A375惡性黑色素瘤細胞系（ATCC編號CRL-1619); • NCI-H460大細胞肺癌細胞系（ATCC編號HTB-177); 式（I)化合物亦可有利地與其他抗增生化合物併用。此種 抗增生化合物，包括但不限於芳香酶抑制劑；抗***劑； 129563-1 -42- 200843746 拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性化合 物；烷基化化合物；組織蛋白脫乙醯酶抑制劑；引致細胞 分化過程之化合物；環氧化酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR 抑制劑，譬如RAD001 ;抗贅瘤抗代謝物；鉑化合物；瞄靶/ 降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物，及其他抗血管生成 化合物；瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化 合物；***釋放因子催動劑；抗雄性激素劑；甲硫 胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物回應改變劑；抗增 生抗體，譬如HCD122 ;乙醯肝素酶抑制劑；Ras致癌基因異 構重組物之抑制劑；調聚酶抑制劑；蛋白質降解體抑制劑； 用於治療血液學惡性病症之化合物，譬如弗達拉賓 (FLUDARABINE);瞄靶、降低或抑制Flt-3活性之化合物，譬 如PKC412 ; Hsp90抑制劑，譬如17-AAG (17-烯丙基胺基吉丹那 黴素（geldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲胺基乙胺基 -17·脫甲氧基-吉丹那黴素（geldanamycin)，NSC707545)、IPI-504、 CNF1010、CNF2024、CNF1010，得自 Conforma 治療劑，及 AUY922 ;天莫洛醯胺(temozolomide)(TEMODAL⑧）；激動素紡錘 體蛋白質抑制劑，譬如SB715992或SB743921 ，得自
GlaxoSmithKline，或戊烧脒 / 氯丙口井（chlorpromazine)，得自 CombinatoRx ; PI3K抑制劑，譬如BEZ235 ; RAF抑制劑，譬如 RAF265; MEK 抑制劑，譬如 ARRY142886，得自 Array PioPharma， AZD6244，得自 AstraZeneca，PD 181461，得自 Pfizer，甲驢四氫 葉酸、EDG結合劑、抗白血病化合物、核糖核甞酸還原酶 抑制劑、S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑、抗增生抗體或其 129563-1 -43 - 200843746 他化學治療化合物。再者，替代或另外，其可與其他腫瘤 治療途徑合併使用，包括手術、電離輻射、光動態療法、 植入物，例如使用皮質類固醇、激素，或其可作為放射敏 化劑使用。而且，在消炎及/或抗增生治療上，係包括與消 炎藥物併用。組合亦可能使用抗組織胺藥物、枝氣管擴張 藥物、NSAID或化學細胞活素受體之拮抗劑。 於本文中使用之’’芳香酶抑制劑’’ 一詞，係關於抑制雌激 素製造之化合物，意即受質雄烯二酮與睪酮之個別轉化成 雌酮與***。此術語包括但不限於類固醇，尤其是阿塔 美斯坦（atamestane)、約克美斯烧（exemestane)及弗美斯烧 (formestane)，且特別是非類固醇，尤其是胺基導眠能 (aminoglutethimide)、洛果乙酷胺（roglethimide)、外匕唆并苯乙喊唆 酮、三洛斯坦（trilostane)、睪丸内脂、酮基康唾（ketokonazole)、 波羅嗤（vorozole)、發德羅嗤（fadrozole)、安那史。坐（anastrozole) 及列特羅11 坐（letrozole)。約克美斯烧（exemestane)可例如以其被 銷售時之形式投藥，例如以商標AROMASIN。弗美斯烷 (formestane)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 LENTARON。發德羅唑（fadrozole)可例如以其被銷售時之形式 投藥，例如以商標AFEMA。安那史嗤（anastrozole)可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標ARIMIDEX。列特羅唑 (letrozole)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 FEMARA或FEMAR。胺基導眠能（aminoglutethimide)可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標ORIMETEN。包含芳香酶 抑制劑之化學治療劑之本發明組合，特別可用於治療激素 129563-1 -44- 200843746 受體陽性腫瘤，例如***腫瘤。 於本文中使用之π抗***劑π —詞，係關於在***受 體層次下拮抗***作用之化合物。此術語包括但不限於 他摩西吩（tamoxifen)、弗爾威斯傳（fulvestrant)、瑞洛西吩 (raloxifene)及瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽。他摩西吩（tamoxifen) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標NOLVADEX。 瑞洛西吩（raloxifene)鹽酸鹽可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標EVISTA。弗爾威斯傳（fUlvestrant)可按US 4,659,516中所揭示者進行調配，或其可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標FASLODEX。包含抗***劑之化學 治療劑之本發明組合，特別可用於治療***受體陽性腫 瘤，例如***腫瘤。 於本文中使用之π抗雄激素劑”一詞，係關於能夠抑制雄 激素之生物學作用之任何物質，且包括但不限於二卡如醯 胺（bicalutamide)(CASODEX)，其可例如按 US 4,636,505 中所揭示 者進行調配。 於本文中使用之’’***釋放因子催動劑π —詞，包 括但不限於阿巴瑞利斯（abarelix)、郭捨瑞林（goserelin)及郭捨 瑞林醋酸鹽。郭捨瑞林係揭示於US 4，100,274中，且可例如 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZOLADEX。阿巴瑞 利斯（abarelix)可例如按US 5,843,901中所揭示者調配。 於本文中使用之’’拓樸異構酶I抑制劑，，一詞，包括但不限 於拓波提肯（topotecan)、吉馬提肯（gimatecan)、伊利諾提肯 (irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9·硝基喜樹鹼及巨分子喜樹 129563-1 -45- 200843746 鹼共軛物PNU-166148 (W099/ 17804中之化合物A1)。伊利諾提 肯（irinotecan)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 CAMPTOSAR。拓波提肯（topotecan)可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標HYC ΑΜΉΝ。 於本文中使用之π拓樸異構酶II抑制劑π —詞，包括但不 限於蒽環素，譬如多克索紅菌素（包括微脂粒配方，例如 CAELYX)、道諾紅菌素、表紅菌素、依達紅菌素與内莫紅 菌素（nemorubicin)、蒽醌絲裂黃酮（mitoxantrone)與洛索山酮 (losoxantrone)，及鬼臼素衣托糖苷（etoposide)與天尼苷 (teniposide)。衣托糠苷（etoposide)可例如以其被銷售時之形式 投藥，例如以商標ETOPOPHOS。天尼苷（teniposide)可例如以 其被銷售時之形式投藥，例如以商標VM 26-BRISTOL。多克 索紅菌素可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN。表紅菌素可例如以其被銷售 時之形式投藥，例如以商標FARMORUBICIN。依達紅菌素可 例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ZAVEDOS。絲 裂黃酮（mitoxantrone)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如 以商標 NOVANTRON。 π微管活性化合物n —詞係關於微管安定化、微管去安定 化化合物及微管素聚合抑制劑，包括但不限於紅豆杉烷類， 例如培克里他索（paclitaxel)與多謝他索（docetaxel)，長春花植 物驗，例如長春花驗，尤其是長春花驗硫酸鹽，長春新驗， 尤其是長春新驗硫酸鹽，以及威諾賓（vinorelbine)、迪斯可得 内g旨（discodermolide)、胭脂素及艾波希酮（epothilone)及其衍生 129563-1 -46- 200843746 物，例如艾波希酮B或D或其衍生物。培克里他索（paclitaxel) 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如紅豆杉醇（TAXOL)。 多謝他索（docetaxel)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如 以商標TAXOTERE。長春花鹼硫酸鹽可例如以其被銷售時之 形式投藥，例如以商標VINBLASTIN R.P。長春新鹼硫酸鹽可 例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標FARMISTIN。迪 斯可得内酯（discodermolide)可例如按US 5,010,099中所揭示者 獲得。亦包括者為艾波希酮衍生物，其係揭示於WO 98/10121， US 6，194，181，WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 及WO 00/31247中。尤佳者為艾波希酮A及/或B。 於本文中使用之’’烷基化化合物”一詞，包括但不限於環 石粦酸胺、依發斯驢胺（ifosfamide)、***酸氮芥或亞碗基脲 (BCNU或Gliadel)。環磷醯胺可例如以其被銷售時之形式投 藥，例如以商標CYCLOSTIN。依發斯醯胺（ifosfamide)可例如 以其被銷售時之形式投藥，例如以商標HOLOXAN。 ’’組織蛋白脫乙醯酶抑制劑’’或’’HDAC抑制劑”術語，係關 於會抑制組織蛋白脫乙酸酶且具有抗增生活性之化合物。 這包括揭示於WO 02/22577中之化合物，譬如LDH589，尤其 是N_羥基-3-[4-[[(2-羥乙基）[2-(1Η-吲哚-3-基）乙基]-胺基]甲基] 苯基]-2E-2-丙烯醯胺、N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-喇哚-3-基）-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺及其藥學上可接受之 鹽。其進一步尤其是包括癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸 (SAHA) 〇 ’’抗贅瘤抗代謝物’’ 一詞，包括但不限於5-氟尿嘧啶或 129563-1 -47- 200843746 5-FU、卡配西塔賓（capecitabine)、真西塔賓（gemcitabine)、DNA 去曱基化化合物，譬如5-氮胞苷，與得西塔賓（decitabine)、 胺甲喋呤及伊達催克沙特（edatrexate)，以及葉酸拮抗劑，譬 如佩美催西得（pemetrexed)。卡配西塔賓（capecitabine)可例如以 其被銷售時之形式投藥，例如以商標XELODA。真西塔賓 (gemcitabine)可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 GEMZAR 〇 於本文中使用之’’鉑化合物’’ 一詞，包括但不限於碳氯胺 鉑、順氣胺鉑、順氯胺鉑及草酸鉑。碳氯胺鉑可例如以其 被銷售時之形式投藥，例如以商標CARBOPLAT。草酸鉑可 例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標ELOXATIN。 於本文中使用之π瞄靶/降低蛋白質或脂質激酶活性π;或 ’’蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物”；或”其他抗血管生成 化合物’’ 一詞，包括但不限於：蛋白質酪胺酸激酶及/或絲 胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑，或脂質激酶抑制劑，例如： a) 瞄靶、降低或抑制血小板衍生之生長因子受體 (PDGFR)活性之化合物，譬如目苗革巴、降低或抑制PDGFR 活性之化合物，尤其是抑制PDGF受體之化合物，例如 N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如愛馬汀尼伯（imatinib)、 SU101、SU6668 及 GFB-111; b) 瞄靶、降低或抑制成纖維細胞生長因子受體（FGFR) 活性之化合物； c) 瞄靶、降低或抑制似胰島素生長因子受體I (IGF-IR) 活性之化合物，譬如瞎乾、降低或抑制IGF-IR活性之化 129563-1 -48- 200843746 合物’尤其是會抑制IGF-Ι受體之數酶活性之化合物， 譬如WO 02/092599中所揭示之化合物，或以igf_i受體或 其生長因子之胞外功能部位為標的之抗體； d) 猫把、降低或抑制Trk受體絡賤酸激酶族群活性之 化合物，或也弗林（ephrin) B4抑制劑； e) 瞒把、降低或抑制Axl受體絡賤酸激酶族群活性之 化合物； f) 瞄靶、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶活性之化合 物； g) 瞄靶、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶活性之 化合物’意即C-kit受體絡胺酸激酶、（pdgfr族群之一部 份）’譬如瞎靶、降低或抑制C-Kit受體酪胺酸激酶族群 活性之化合物，尤其是會抑制c-Kit受體之化合物，例 如愛馬汀尼伯（imatinib); h) 目苗乾、降低或抑制c-Abl族群成員，其基因稠合產物 (例如BCR-Abl激酶）及突變體活性之化合物，譬如瞄 靶、降低或抑制c-Abl族群成員及其基因融合產物活性 之化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如愛馬汀 尼伯（imatinib)或尼洛提尼伯（nilotinib)(AMN107); PD180970 ; AG957 ; NSC 680410 ·，PD173955，得自 ParkeDavis ;或達沙 汀尼伯（dasatinib)(BMS-354825); i) 瞄靶、降低或抑制蛋白質激酶c (PKC)成員與絲胺酸 / 蘇胺酸激酶之 Raf 族群，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、 PKB/Akt及Ras/MAPK族群成員及/或環素依賴性激酶族 129563-1 -49- 200843746 群（CDK)成員活性之化合物，且尤其是US 5,093,330中所 揭示之星形孢素衍生物，例如米多星孢素；其他化合 物之實例，包括例如UCN-01、沙吩果（safingol)、BAY 43-9006、布里歐制菌素1、培利弗辛（Perifosine);依莫弗 辛（Ilmofosine); RO 318220 與 RO 320432; 6976; Isis 3521 ; LY333531/LY379196 ;異喳啉化合物，譬如 WO 00/09495 中 所揭示者；FTI ; BEZ235 (P13K抑制劑）或AT7519 (CDK抑 制劑）； j) 瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶抑制劑活性 之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制蛋白質-酪胺酸激酶 抑制劑活性之化合物，包括愛馬汀尼伯（imatinib)甲烧石黃 酸鹽（GLEEVEC)或色磷素。色磷素較佳為低分子量（Mr < 1500)化合物或其藥學上可接受之鹽，尤其是選自苯亞 曱基丙二腈種類或S-芳基苯丙二腈或雙受質喹啉種類 化合物之化合物，更尤其是任何選自包括以下之化合 物，色磷素A23/RG-50810; AG99;色磷素AG213;色磷 素AG 1748;色磷素AG 490;色磷素B44;色磷素B44(+) 對掌異構物；色磷素AG 555 ; AG 494 ;色磷素AG 556、 AG 957及金鋼石粦素（adaphostin)(4-{[(2,5-二經苯基）甲基]胺 基}-苯曱酸金鋼：):完酉旨；NSC 680410、金鋼石粦素（adaphostin)); k) 瞄靶、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子 族群（EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4為同種-或異種二聚 體）及其突變體活性之化合物，譬如瞄靶、降低或抑制 表皮生長因子受體族群活性之化合物，其尤其是會抑 129563-1 -50- 200843746 制EGF受體酪胺酸激酶族群成員例如EGF受體、 ErbB2、ErbB3及ErbB4，或結合至EGF或EGF相關配位體 之化合物、蛋白質或抗體，且特別是在WO 97/02266， 例如實例 39 化合物，或 EP 0 564 409，WO 99/03854，EP 0520722, EP 0 566 226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, US 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 及尤其 是WO 96/30347 (例如稱為CP 358774之化合物），WO 96/33980 (例如化合物ZD 1839)及WO 95/03283 (例如化合 物ZM105180)； 例如搓史圖諸馬伯（trastuzumab) (HerceptinT M)、些圖西馬伯（cetuximab)(ErbituxT M)、愛瑞沙 (Iressa)、塔西發（Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、 GW-2016、El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.ll、E6.3 或E7.6.3及7H-吡咯并p，3-d]嘧啶衍生物，其係揭示於WO 03/013541 中；及 1)目苗把、降低或抑制c-Met受體活性之化合物，譬如目苗 起、降低或抑制c-Met活性之化合物，尤其是會抑制 c-Met受體之激酶活性之化合物，或以c_Met之胞外功能 部位為標的或結合至HGF之抗體。 其他抗血管生成化合物，包括對其活性具有另一種機制 之化合物，例如與蛋白質或脂質激酶抑制不相關，例如酉太 胺哌啶酮（THALOMID)與 TNP-470。 瞄靶、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物， 係為例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25抑制劑，例如奥克達 (okadaic)酸或其衍生物。 129563-1 -51 - 200843746 引致細胞分化過程之化合物，係為例如視黃酸、α-[或 麥母育酚或α- Τ-或孚母育三烯酚。 於本文中使用之環氧化酶抑制劑一詞，包括但不限於例 如Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳胺基苯基醋酸及衍生物， 譬如塞拉庫西比（celecoxib)(CELEBREX)、羅費庫西比（rofecoxib) (VI0XX)、依托庫西比（etoricoxib)、維德庫西比（valdecoxib)或 5-烷基-2-芳胺基苯基醋酸，例如5-甲基-2-(2’-氯基-6’-氟基苯胺 基）苯基醋酸，魯米庫西比（lumiracoxib)。 於本文中使用之’’雙膦酸鹽’’ 一詞，包括但不限於衣利宗 (etridonic)、可洛宗（clodronic)、太魯宗（tiludronic)、帕米宗 (pamidronic)、阿連宗（alendronic)、愛邦宗（ibandronic)、利些宗 (risedronic)及卓歹]宗（zoledronic)酸。π 衣利宗（etridonic)酸 f’可例 如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標DIDRONEL。π可 洛宗（clodronic)酸π可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以 商標BONEFOS。π太魯宗（tiludronic)酸π可例如以其被銷售時 之形式投藥，例如以商標SKELID。”帕米宗（pamidronic)酸’’ 可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標AREDIATM。 ’’阿連宗（alendronic)酸’’可例如以其被銷售時之形式投藥，例 如以商標FOSAMAX。’’愛邦宗（ibandronic)酸’’可例如以其被銷 售時之形式投藥，例如以商標BONDRANAT。’’利些宗 (risedronic)酸’’可例如以其被銷售時之形式投藥，例如以商標 ACTIONEL。”卓列宗（Zoledronic)酸f’可例如以其被銷售時之形 式投藥，例如以商標ZOMETA。 ’’mTOR抑制劑”一詞，係關於會抑制雷帕黴素之哺乳動物 129563-1 -52- 200843746 標的(mTOR)且具有抗增生活性之化合物，譬如喜洛利莫斯 (—sXRapamune®)、約洛利莫斯（ever〇iimus)(CerticanTM)、 CCI-779 及 ABT578。 於本文中使用之”乙醯肝素酶抑制劑"一詞，係指瞄靶、 降低或抑制肝素硫酸鹽降解之化合物。此術語包括但不限 於 PI-88。 於本文中使用之”生物回應改變劑"一詞，係指淋巴細胞 活素或干擾素，例如干擾素^。
於本文中使用之”Ras致癌基因異構重組物（例如、 K-Ras或N-Ras)之抑制劑”一詞，係指瞄靶、降低或 批 致癌基因活性之化合物，例如”法呢基轉移酶抑制劑，，，例 如 L-744832、DK8G557 或 P115777 (Zamestm)。 於本文中使用之”調聚酶抑制劑”一詞，係指晦靶、降低 或抑制調聚酶活性之化合物。目苗靶、降低或抑制調聚酶活 性之化合物’尤其是抑制調聚酶受體之化合物，例如調聚 制菌素。 ° 於本文中使用之”甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑”—气，係浐 瞄靶、降低或抑制曱硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。目^靶曰、 降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物， 田 3牟為例如印 度***酿胺或其衍生物。 於本文中使用之”蛋白質降解體抑制劑，，一 、 4 你#日目苗革巴、 降低或抑制蛋白質降解體活性之化合物。瞄 '降低或抑 制蛋白質降解體活性之化合物，包括 J 如 Bortezomid (VelcadeTM)與 MLN 341 〇 129563-1 -53- 200843746 於本文中使用之π間質金屬蛋白酶抑制劑”或（’’MMP抑制 劑一詞，包括但不限於膠原擬肽與非擬肽抑制劑、四環 素衍生物，例如異羧肋酸酯擬肽抑制劑貝替制菌素 (batimastat)及其口月艮生物可利用類似物，馬利制菌素 (marimastat)(BB-2516)、普利諾制菌素（prinomastat)(AG3340)、美塔 制菌素（metastat)(NSC683551) BMS-279251 、BAY 12-9566 、 TAA211、MMI270B 或 AAJ996。 於本文中使用之π用於治療血液學惡性病症之化合物π — 詞，包括但不限於似FMS酪胺酸激酶抑制劑，例如瞄靶、 降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之化合物； 干擾素、Ι-b-D-***咬喃糖基胞°密σ定（ara-c)及雙硫凡 (bisulfan);與ALK抑制劑，例如瞄靶、降低或抑制造形淋巴 瘤激酶之化合物。 瞄靶、降低或抑制似FMS酪胺酸激酶受體（Flt-3R)活性之 化合物，尤其是抑制Flt-3R受體激酶族群成員之化合物、蛋 白質或抗體，例如PKC412、TKI258、米多星孢素、星形孢 素衍生物、SU11248及MLN518。 於本文中使用之’’HSP90抑制劑”一詞，包括但不限於瞄 靶、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性之化合物；經由泛 素蛋白質降解體途徑降解、瞄靶、降低或抑制HSP90委託蛋 白質之化合物。目苗革巴、降低或抑制HSP90之内在ATPase活性 之化合物，係為尤其是抑制HSP90之ATPase活性之化合物、 蛋白質或抗體，例如17-烯丙基胺基、17-脫甲氧基吉丹那黴 素（17AAG)、吉丹那黴素（geldanamycin)衍生物；其他吉丹那黴 129563-1 -54- 200843746 素相關化合物；根生黴素及HDAC抑制劑。HSP90抑制劑之 實例為AUY922。 於本文中使用之π抗增生抗體’’ 一詞，包括但不限於搓史 圖諸馬伯（trastuzumab)(HerceptinTM)、 搓史圖諸馬伯 (Trastuzumab)-DMl、耳必圖（erbitux)、貝發西馬伯（bevacizumab) (AvastinTM)、利圖西馬伯（rituximab)(Rituxan®)、PR064553 (抗 -CD40)、2C4抗體及HCD122抗體（抗-CD40)。所謂抗體係意指 例如製自至少2種完整抗體之完整單株抗體、多株抗體、多 專一性抗體，及抗體片段，只要其顯示所要之生物學活性 即可。 對於急性髓樣白血病（AML)之治療，式（I)化合物可併用標 準白血病療法，尤其是與用於治療AML之療法併用。特定 言之，式（I)化合物可與例如法呢基轉移酶抑制劑及/或可用 於治療AML之其他藥物合併投藥，譬如道諾紅菌素、亞德 里亞黴素、Ara-C、VP-16、天尼芬（Teniposide)、絲裂黃酮 (Mitoxantrone)、依達紅菌素、碳氣胺鉑及PKC412。 ’’抗白血病化合物π —詞，包括例如Ara-C，σ密唆類似物， 其係為脫氧胞苷之2’- α·羥基核糖（***糖：y：)衍生物。亦 包括者為次黃嘌呤之嘌呤類似物、6-巯基嘌呤（6-MP)及弗達 拉賓（fludarabine)填酸鹽。 瞄靶、降低或抑制組織蛋白脫乙醯酶（HDAC)抑制劑活性 之化合物，譬如丁酸鈉與癸二醯基醯基苯胺異羥肟酸 (SAHA)，會抑制被稱為組織蛋白脫乙醯酉每之酵素活性。專 一 HDAC抑制劑，包括MS275、SAHA、FK228 (以前為 129563-1 -55- 200843746 氣制菌素（Trichostatin) A及US 6,552,065中所揭示
FR901228)、三 之化合物，ή 於本文中使用之生長激素釋放抑制因子受體拮抗劑，係 指瞎乾、治療或抑制生長激素釋放抑制因子受體之化合物， 譬如歐克催利得（octreoride)與S〇M23〇 (巴西瑞太（細⑽她)）。 腫瘤細胞傷害途徑係指譬如電離輻射之途徑。上文與後 文所指之”電離輻射 一詞，係意謂以無論是電磁射線（譬如 X-射線與γ射線）或粒子（譬如α與冷粒子）所發生之電離 輻射。電離輻射係被提供但不限於放射療法中，且為此項 技藝中已知。參閱Heilman, 放射療法之原理，癌症，在麕着 學及理輿實務户，Devita等人編著，第4版，第1卷，第 248-275 頁（1993)。 於本文中使用之，，EDG結合劑，，一詞，係指調制淋巴細胞 再循環之免疫抑制劑種類，譬如FTY720。 ’’核糖核苷酸還原酶抑制劑” 一詞，係指嘧啶或嘌呤核苷 類似物，包括但不限於弗達拉賓（f[U(jarabine)及/或***糖 胞苷（ara-C)、6-硫基鳥嘌呤、5_氟尿嘧啶、克拉利賓 (cladribine)、6-酼基嘌呤（尤其是併用ara_c抵抗ALL)及/或戊托 制菌素（pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑係為尤其是_ 基脲或2-羥基-1H-異吲哚巧，3-二酮衍生物，譬如Nandy等人 129563-1 -56- 200843746 第33卷，第8期，第953_961頁（1994)中所提及之 PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL_7 或 PL-8 ° 於本文中使用之’’S-腺苷甲硫胺酸脫羧酶抑制劑’’ 一詞，包 括但不限於US 5,461，076中所揭示之化合物。 亦包括者特別是VEGF之化合物、蛋白質或單株抗體，其 係揭示於WO 98/35958中，例如1-(4_氯基苯胺基）-4-(4-吡啶基甲 基）呔畊或其藥學上可接受之鹽，例如琥珀酸鹽，或在W0 00/09495, W0 00/27820, W0 00/59509, W0 98/11223, W0 00/27819 及 EP 0 769 947 中；如由 Prewett 等人，CVmcer Ties1，第 59 卷，第 5209-5218 頁（1999) ; Yuan 等人，Prac #故/ ▲说/ 5W 第 93 卷， 第 14765-14770 頁（1996) ; Zhu 等人，Owcw 穴以，第 58 卷，第 3209-3214 頁（1998);及 Mordenti 等人，7bx/co/ /to/zo/，第 27 卷，第 1 期，第 14-21 頁（1999)所描述者；在 W0 00/37502 與 WO 94/10202 中；制血管生成素，由O’Reilly等人，Ce//，第79卷，第315-328 頁（1994)所描述；内抑制素，由O’Reilly等人，Ce//，第88卷，第 277-285頁（1997)所描述；鄰胺基苯甲酸醯胺類；ZD4190 ; ZD6474 ; SU5416 ; SU6668 ;貝發西馬伯（bevacizumab);或抗-VEGF 抗體或抗-VEGF受體抗體，例如rhuMAb與RHUFab，VEGF阿 普塔體（aptamer)，例如馬古功（Macugon) ; FLT-4抑制劑、FLT-3 抑制劑、VEGFR-2 IgGl抗體、血管酵素（RPI 4610)及貝發西馬 伯（Bevacizumab)(AvastinTM) 〇 於本文中使用之光動態療法，係指利用某些稱為光敏化 化合物之化學品以治療或預防癌症之療法。光動態療法之 實例，包括以譬如VISUDYNE與波非莫（porfimer)鈉之化合物 129563-1 -57- 200843746 治療。 於本文中使用之制血管類固醇’係指阻斷或抑制血管生 成之化合物，譬如恩尼可塔維(ane贈ave)、氣經脫氣皮質错 醇、氫基可體松、ll-α-表氫皮質固醇、u_脫氧皮醇、^_ 經細、皮質酮、去氧皮質，、睪_、雌酮及***。 含有皮質類_之植人物，制譬如膚輕松、*** 之化合物。 ”其他化學治療化合物”’包括但不限於植物驗、激素化 合物及拮抗劑；生物回應改變劑較佳為淋巴細胞活素或干 擾素；反有意義募核苷酸或募核甞酸衍生物；侧A或 或雜項化合物或具有其他或未知作關制之化合 物。 藉由密碼編號、總稱或商標名所確認之活性化合物結 構，可取自標準綱要” Merck索引，，之實際版，或取自資料 庫，例如國際專利（例如IMS世界公報）。 在本發明揭示内容内所施行參考資料之引證皆不應被明 瞭為承認所引用之參考資料為先前技藝，其會負面地影響 本發明之可取得專利性。 本發明之較佳具體實施例 丨；月之下述較佳具體貧施例中，更多一般術語可個 J也或部份或全部被上文或下文所述之更特定術語置 、，以界定本發明之更佳具體實施例。 表月之一項較佳具體實施例係關於式I化合物，其中 二未、、工取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基 129563-1 -58 - 200843746 或2未經取代或經取代之炔基； R為未經取代或經取代之芳基； r3兔气 一風、未經取代或經取代之烷基、羧基、氰基、酯化鲮 基、未經取代或經取代之雜環基省基（雜環基-c)==〇)-)、未 經"取代或經取代之胺甲醯基、未經取代或經取代之雜環基 或氰基， 、里、未故取代或經取代之烧基、鹵基或未經取代或經 取代之雜環基， ( R為氯或未經取代或經取代之烷基或醯基； X為氫、cvcv烷基、鹵基必七厂烷基、Ci_C7_烷氧基、鹵基 或乱基；且 Y為C1 烷基、_基-Ci-c厂烷基、Cl _c厂烷氧基、鹵基或氰 基； 及/或其互變異構物、乂氧化物及/或鹽。 車乂仏者為尤其是式I化合物，其中 為1 C7燒基，其係為線性或分枝狀，且係為未經取代， L 或被或多個，尤其是至高三個部份基團取代，該部份基 團獨立選自包括&-仏-烷基，尤其是甲基，羥基，羥基_C1_C7_ 烷基，尤其是羥甲基，q-c?-烷氧基-q-C7-烷基，尤其是2_ r 土乙氧基或曱氧基乙氧基或乙氧基甲氧基，。6_匸14_芳 基尤/、疋笨基，其中芳基係為未經取代，或被一或多個， 尤其疋至兩二個部份基團取代，該部份基團獨立選自包括 q-cv烷基，尤其是甲基，鹵基-Ci-q—院基，尤其是三氟甲 基^工基（Vc?-燒氧基，院氧基完氧基，尤 129563-1 -59- 200843746
其是2-甲氧基乙氧基或3_甲氧基丙氧基，[胺基、單-或二 ((Vcv烧基）-胺基Ki-cv烧氧基、胺基、單-或二_[Ci<：7·燒 基、羥基-CVCV烷基、Cl_C7_烷氧基-Ci-C厂烷基、胺基七1_仏_ 烷基、胺基及/或單-或二_(C1-C7_烷基>胺基<1-07·烷基胺 基，鹵基，尤其是氟基、氯基或溴基，及飽和雜環基{广 烷氧基，其中飽和雜環基具有3至14個環原子，其中丨至4 個為雜原子，獨立選自N ' S、S(=0)、S(=0)2及〇，且係為 未經取代，或被q-Cr烷基，尤其是四氫吡咯基_、六氫吡 啶基·、六氫吡畊基_或N-(CVCV烷基）-六氫吡啡基_Cl 烷 氧基取代，及單-或雙環狀^%4—雜環基，具有3至14個環 原子，其中1至4個為雜原子，獨立選自N、s、s(=〇)、 及〇，且係為未經取代或被Ci_c^烷基取代，尤其是相應之 雜芳基，更尤其是+朵基、異帝朵基、⑼哇基”奎琳基、 異喹啉基、呔畊基、喳喏啉基、喹唑啉基、唓啉基、笨并 吱喃基、異苯并吱喃基”克烯基、異吹烯基、苯并硫苯基、 硫咣烯基或異硫咣烯基， R2為c6-c14芳基（尤其是苯基），其係為*經取&，或被一 或夕個《其疋至馬二個部份基團取代，該部份基團獨立 選自包#Clm_苯基，尤其是甲基’經基，及齒基， 尤其是氟基或氣基， R3為氫或較佳為 烧基，其係被—或多個，尤其是至高三個部份基團取 伤基團獨立選自包括羥基、胺基及雜環基 燒胺基’其中雜環基具有3至14個環原子，其中！至4個為 129563-1 -60- 200843746 雜原：’獨立選自N、s、㈣、s(=_，且係、為飽和， ' (焉‘林基&代嗎福11林基、S-酮基硫代嗎福琳基或 二_基硫代嗎福啉基）义 '-烧胺基， f. 亂基、竣基、Cl<7·燒氧幾基或4•芳基_Cl·〇7·燒氧M基； 雜環基’基（雜環基-c_，其中雜環基為不鮮，或較佳 為I和，具有3至η個環原子，其中}至4個為雜原子，獨 立選自N、S、SH))、s(=〇)2及〇，較佳為n，譬如四氫吡 略基、六氫m、六氫m、嗎福4基、％代嗎福淋 基S顯1基硫代嗎福啉基或S，S-二酮基硫代嗎福啉基，且係 為未經取代，或被一或多個，尤其是一至三個部份基團取 代，該部份基團獨立選自包括C1'成基、羥基A必-烧 基、羥基、酮基、胺基或队單-或N，NC_(C1-CV烧基、{胺基 或早-或二-Cl-C7_烧胺基}-c「C7_烧基、CrCr烷醯基及/或 C1 CV燒氧羰基）-胺基、Ci_c厂烧醯基、C1_C7_烧基磺醯基， 及飽和雜環基，具有3至14個環原子，與丨至4個雜原子， 獨立選自N、S、S(=0)、8(=0)2及〇，較佳，例如四氫 吡咯基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、六氫吡呼基、嗎福啉 基、硫代嗎福啉基、s-酮基-硫代嗎福啉基或s，s-二酮基硫代 嗎福啉基，其中該飽和雜環基係為未經取代，或被一或多 個，尤其是至高三個部份基團取代，該部份基團獨立選自 CVC7-烷基、羥基-q-CV烷基Ci-C7_烷氧基_Ci_c厂烷基、酮 基、胺基及單或二-(Ci -〇7-烧基）-胺基）' 胺甲醯基、队單_ 或N，N-二-[Ci -C：7 -烷基、羥基4 -CV烷基、Cl -c? _烷氧基4 <厂 烷基、胺基-CVC7·烷基、單.或二-(Cl_c^烷基）_胺基义心厂 129563-1 -61 - 200843746 烧基、^ -a- ιγ 土，其中芳基係為未經取代，或被一或多 個，尤复Hz；-» — 勺 I㈧二個部份基團取代，該部份基團獨立選自 _ P /5 7烷基，Cl七厂烧氧基，飽和雜環基，具有3至14 衣^ ’與1至4個雜原子，獨立選自N、S、S(=0)、SK))2 佳為N，例如四氫吡咯基、四氫咪唑基、六氫吡啶 二、氫t井基、―氮七園燒基、嗎福4基、硫代嗎福琳 -同基^代嗎福啉基或s，s_二酮基硫代嗎福啉基，里中 ($鮮雜環基料未經取代，或被-或多個，尤其是I高 、。個部份基團取代，該部份基團獨立選自C「C7_烧基、經基 A-cv燒基、羥基、酮基及c「C7_烧氧羰基、C6_ci4_芳基 1 C7烷基及飽和雜環基或（飽和雜環基）_C1 -C7 _烧基，其中 在此兩種情況中之飽和雜環基具有3至14個環原子，與^至 4個雜原子’獨立選自N、s、s(=〇)、s(=〇)2及〇，較佳為n， 例如四氫吡咯基、四氲咪唑基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、 一虱七圜烷基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、s_酮基-硫代嗎 I 钿啉基、s，s_二酮基硫代嗎福啉基、啕哚基或異吲哚基或（四 、 氫吡咯基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、一氮 七圜烷基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、S-酮基-硫代嗎福啉 基S，S-一酮基硫代嗎福琳基、啕哚基或異啕哚基）_Ci 烷基，其中該飽和雜環基係為未經取代，或被一或多個， 尤其是至高三個部份基團取代，該部份基團獨立選自Cl (厂 烷基、羥基-(VC7·烷基、q-cv烷氧基-Ci-c7-烷基、酮基、 Q-C7-焼醯基及C1-C7-燒氧羰基]_胺甲醯基， 雜芳基，具有3至14個環原子，與1至5個環雜原子，獨立 129563-1 -62- 200843746 選自包括N、S、S(=0)、SK))2&〇，尤其是N、s及〇，壁 如三。坐基，或尤其是四σ坐基 或氰基， 具有3至14個環原 S、S(=〇)、S(=〇)2 R4為氫、C! -Ο；-烧基、鹵基，或雜芳基 子，與1至5個雜原子，獨立選自包括Ν 及〇，尤其是Ν，譬如峨σ定基， RA為氫或C! -C7 -烷基，較佳為氫； X為氫、q-c?-烷基、鹵基或氰基，尤其是氫或氟基，且 丫為q-C7-烷基、鹵基或氰基，尤其是甲基、氟基、氣基、 溴基或氰基， 及/或其互變異構物、N-氧化物及/或藥學上可接受之鹽。 高度較佳者為式I化合物，其中 烷基，尤其是3,3-二甲基丁基，Ci-C7-烷基苄基， 尤其是甲基4基，更尤其是4_甲苄基，（鹵基（1-〇7_垸基）_ 爷基，尤其是三氟曱基苄基，更尤其是4_三氟甲基苄基， 羥基碥基-爷基，尤其是氣-經基-爷基，更尤其是4_氣基_2_ 羥卞基，_苄基，尤其是溴基芊基，更尤其是4_溴基苄基， 氯下基，更尤其是4-氣苄基，氟基苄基，更尤其是4_氟基苄 基，二氯苄基，更尤其是3,4-或2,4-二氯苄基，氯-氟基苄基， 更尤其是4·氯基-3-氟基芊基、3-氯基-4-氟基芊基或4-氣基-2-氟基芊基，（R，S)·或較佳為（R)-或⑸小(_基苯基>;u(Ci _C7-烷 基或私基）-C〗-cv烧基，尤其是（r，s)_或較佳為（R)_或⑻小(氟 苯基、氯苯基或溴苯基）-1-(甲基或羥基）_曱基，更尤其是 (R，s)-或較佳為（R>或⑸小(4_氟苯基、‘氯苯基或4_溴苯 129563-1 -63 - 200843746 基>ι-(甲基或經基）_曱基’（R，S>或較佳為盼 或（s)-i-(鹵基苯 基）小[(搜基或Cl<v烧氧基KVCV燒基]-Cl-c7-烧基，尤其是 (R，s>或較佳為（R>或（s)+(氯苯基H_⑽甲基或甲氧基甲基）_ 甲基，更尤其是（R，S)-或較佳為（R)_或⑸小(冬氯苯基）小⑽曱 基或曱氧基甲基）-甲基，Ci_c7-烷基碥基_爷基，尤其是甲基 基-卞基，更尤其是4_氣基i甲基_爷基，羥基_齒基·爷基， 尤其是羥基-氯彳基，更尤其是4-氯基-2-羥芊基，CVC7-烧氧 基基4基’尤其是甲氧基-氯4基，譬如4-氣基-2-甲氧 基爷基’（經基-Cl-cv烷氧基或〇1-(：7-烷氧基必_C7_烷氧基）_ 鹵基-苄基’尤其是（2-羥乙氧基、3-羥基丙氧基或2-甲氧基_ 乙氧基）-氯-爷基，更尤其是4_氯基_2_(2_羥乙氧基、3_羥基丙 氧基或2-甲氧基-乙氧基)_芊基，[胺基、N—單_或N，N_: _C7_ 烷胺基-cv烷氧基]_鹵基_爷基，尤其是[2_(N，N_二甲胺基）_ 乙氧基]-氯-爷基，更尤其是2_[2_(N，N-二甲胺基）_乙氧基]_4_氯_ 爷基’（經基烷基-胺基基-爷基，尤其是[(2_經甲基 -或3-羥丙基）-胺基]_氣_爷基，更尤其是2七2-羥甲基-或3-羥丙 基>·胺基]-4-氣_爷基，（Ci-C「烷氧*-Ci_C7-烷基_胺基）_鹵基_ 爷基’尤其是[(2-甲氧基甲基-或3_甲氧基丙基> 胺基卜氣彳 基’更尤其是2-[(2-甲氧基甲基·或3-甲氧基丙基）_胺基]斗氯-芊基，[{胺基、N-單-或n，N-二呢-C7 _烧基）-胺基}-Cl -C7 -烧胺 基]-鹵基-爷基，尤其是[(2-二甲胺基乙基-胺基]-氯-爷基，更 尤其是2-(2-二甲胺基乙基·胺基）-4-氯基，（四氫吡咯基-、 六氫吡啶基-、六氫吡畊基-或N-(C〗 -C7-烷基）-六氫吡啼基 -C〗-C7 -烧氧基）-鹵基-节基，尤其是（四氫p比略并-、六氫吡咬 -64- 129563-1 200843746 并’、氫吡井并_或4-(Ci -C：7 -烷基）-六氫吡啡小基％ _c厂炫氧 基）·,鹵基·爷基，更尤其是4_氯基_2_[2_(四氩吡咯并_、六氫吡 啶并_、六氫吡畊并-或4_(Ci 院基）_六氫吡啡+基 >乙氧 基]-下基，吲哚基_C1 _C7_烷基，尤其是吲哚基曱基，更尤其 是+朵-6·基甲基’苯料絲•燒基，尤其是苯并咬 南·^曱基更尤其是苯并吱喃-6-基甲基，或苯并硫苯基 q A烷基，尤其是苯并硫苯基甲基，更尤其是苯并嘍吩_6_ 基甲基； R2為苯基，烷基-苯基，尤其是甲基苯基，更尤其是2_ 甲土本基—本基，尤其是3-沒苯基，或_苯基，尤其是 本基戈氟 氣-或氟-氯苯基’更尤其是苯基、2-氟苯基、 3-氟苯基或3_氣基-2-氟苯基， R3為氯’或較佳為羥基_Cl_C7_烷基，尤其是羥甲基，胺基 必-CV烧基，尤其是2-胺基乙基，（嗎福啉基、硫代嗎福啉、 S·酮基硫代嗎福啉基或s，s_二酮基硫代嗎福啉基>Ci a _烧胺 基-q-cv烷基，尤其是怵(2-嗎福啉基乙基>胺基_甲基， 氛基’魏基’ Ci-Cr烷氧羰基，尤其是甲氧羰基或乙氧羰基， 氮四圜-‘基’尤其是一氮四圜·1·基魏基，四氫P比略·罗炭 基’尤其是四氫吡咯-1-羰基，非對掌性或（R，s)_或較佳為（R)_ 或（S)-[胺基或Ν’-單-或N，，N，-二-(C! -C7 -烧基，及/或{胺基或單-或二-C7 -垸胺基-C：7 -烷基）-胺基]-四氫吡咯邊基，尤其 是（R，S)-或較佳為⑻-或（s)-3-(二甲胺基）-四氫吡咯-1-羰基、 (R，S)-或較佳為（R)·或⑸-3_(二乙胺基）_四氫吡咯_丨_羰基、（R，s)· 或較佳為（R)-或（S)-3-[N-2-(二曱胺基）-乙基-胺基]-四氫吡咯小 129563-1 -65- 200843746 魏基、（R，S)-或較佳為盼或⑻_3研各(二甲胺基）_丙基_胺基]_ 四氫吡咯小羰基、（R，S)-或較佳為（R)·或⑻冬[N-2-(二甲胺基）-乙基-N-曱基-胺基]_四氫吡咯小羰基或（R，卟或較佳為⑻·或 (S) 3 [N 3 (,一曱月女基）-丙基甲基-胺基]-四氫t?比略幾基或 (R，S)-、（R，S)-或較佳為（R)-或（s)_四氫吡咯基-四氫吡咯-羰 基，尤其是（R，S>或較佳為（R>或⑻各(四氫吡咯+基）_四氫吡 咯-羰基、（R，S)·或較佳為（R>或⑸-[(胺基、單·或二_(CV(V烷 基）·胺基）-六氫吡啶基]-四氫吡咯羰基，尤其是（R，S>或較佳 為（R)-或（S)-3-(4-二甲胺基_六氫吡啶小基）_四氫吡咯小羰基， (R，S)-或較佳為（R>或⑸·[羥基-Ci-C7·烷基、羥基、胺基或單_ 或二_(Ci_c7_烧基、Ci_C7烧醯基、Ci_C7_烧氧羰基）胺基]-四 氫吡咯-幾基，尤其是（R，S)_或較佳為（R)_或（s>3_羥基-四氫吡 洛-1廣基’尤其是（R，S>或較佳為（R>或（s>3·羥甲基_四氫吡 m炭基、（r，s)_或較佳為⑻-或⑻各胺基_四氫吡咯小羰 基、（R，S)-或較佳為（R)_或⑸-3_乙胺基_四氫吡咯小羰基、（R，s)· 或較佳為（R)-或（S)-3-第三-丁氧羰基胺基-四氫吡咯小羰基、 (R，S)-或較佳為（幻_或⑸各甲基-N_乙醯基-胺基 >四氫吡咯 小羰基、（R，S)_或較佳為⑻-或（S)-(六氫吡啡基、Cl -C7-燒基 /、氮咐井基L基A -C7 -烧基）-六氫峨畊基嗎福琳基、硫代 嗎福琳基、s-酮基-硫代嗎福啉基或s，s-二酮基-硫代嗎福琳 基 >四氫吡咯-羰基，尤其是（R，S)-或較佳為（R)-或（S)-3-(4-甲基 六氫吡畊基）_四氫吡咯小羰基、（R，S)_或較佳為⑻·或 (S)-3-(4-(2-羥乙基）_六氫吡畊基）_四氫吡咯小羰基、（R，s)·或較 仫為（R)-或（S)-3-嗎福啉基_四氫吡咯+羰基或（R，s)_或較佳為 129563-1 -66- 200843746 (R)-或（S)-3-二酮基硫代嗎福啉基—四氫吡咯小羰基， 六氫咐啶基-羰基，尤其是六氫吡啶小羰基（六氫吡啶小基 -c(=0)-)，（羥基、羥基☆ -C7-烷基、胺基或單-或二-(q-C7-烧基）胺基）-六氫吡啶-幾基，尤其是4-羥甲基-六氫吡啶-μ羰 基或4-一甲胺基-六氫p比。定小幾基，酮基p米唾琳σ定基_六氫外匕 ϋ疋Ik基’尤其是4-(2-酮基-四氫味。坐小基）_六氫T?比σ定_1_幾基， (苯基-酮基咪唑啉啶基）_六氫吡啶羰基，尤其是4_(3_苯基-2-g同基-四氫味ϋ坐_ι·基）_六氫说唆+纟炭基，四氫p比嘻基-或酮基 四氫吡咯基-六氫吡啶羰基，尤其是4-(四氫吡咯小基）_六氫 吡啶-1-羰基或4-(2-酮基-四氫吡咯-1-基六氫吡啶小羰基，六 氫外b味基-或N-% -C7 -烧基）-六氫p比呼基-六氫p比唆_魏基，尤 其是4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_六氫吡啶+羰基，（嗎福啉基、 硫代嗎福琳基、S-酮基-硫代嗎福啉基或s，s_二酮基_硫代嗎福 啉基）-六氫吡啶-魏基，尤其是4-嗎福淋基_六氫吡啶小羰 基’（酮基-苯并四氫咪唑基）-六氫吡啶省基，尤其是（2_酮基 -1，3-苯并四氫咪唑小基）-六氫吡啶噶基，六氫吡畊屬基，尤 其是六氫吡畊-1-羰基，（c^c^烷基或羥基_Ci_c厂烷基 > 六氫 批呼-魏基，尤其是4-甲基-、4-(2-經乙基）_或4-(3邊丙基）_六 氫t井小幾基，酮基六氫，比哨屬基，尤其是2_酮基-六氫被 畊斗羰基，C〗-CV烷醯基•六氫吡畊_幾基，尤其是丨_乙醯基_ 六氫吡畊-4-羰基，CVCV烷基磺醯基·六氫吡畊-羰基，尤其 是4-甲烷磺醯基-六氫毗畊+羰基，嗎福啉-幾基（嗎福啉基 -CH))-) ’尤其是嗎福#_1_絲，（硫代嗎福4、S•酮基硫代 嗎福啉或s，s-二酮基硫代嗎福啉羰基，尤其是s，s•二酮基硫 129563-1 -67- 200843746 代嗎福^林-1-幾基， 胺甲醯基（同義字··胺基省基…c(=〇>NH2)， N_單-或N，N-二-(c! -C?-烷基胺甲醯基，尤其是N_甲基…n，n_ 二甲基-、N-乙基·或N_第三-丁基-胺甲醯基， N-[(經基-或C! -CV烷氧基烷基]_胺甲醯基，尤其是n_(2-羥乙基）-胺甲醯基、N-(3-羥丙基）-胺甲醯基、N-(2_甲氧基乙 基）-胺甲醯基或N-(3_甲氧基丙基卜胺甲醯基，N_[(胺基、單_ 或二-(C! -烷基）-胺基>Ci _c? _烷基]-胺甲醯基，尤其是n<2_ 胺基-乙基）-胺甲醯基、N-(2_(甲胺基）_乙基-胺甲醯基、2_(ν，ν· 二-(甲基）-胺基）-乙基-胺甲醯基、3_(Ν，Ν-二兴甲基 >胺基）_丙基_ 胺甲醯基、Ν-[2-(Ν，Ν-二-(甲基）_胺基）_乙基>Ν•甲基_胺甲醯 基、Ν_[3-(Ν，Ν_—-(甲基）-胺基）_丙基]善甲基_胺甲驢基、2_(ν，ν_ 二-(乙基）-胺基）-乙基-胺甲醯基、3-(Ν，Ν-二-(乙基）-胺基）_丙基_ 胺甲酸基、Ν-[2-(Ν，Ν-二·（乙基）-胺基）_乙基]_Ν-甲基·胺甲醯 基、Ν-[3-(Ν，Ν-二-(乙基）·胺基）·丙基]甲基-胺曱醯基、n-笨 基-胺甲酷基’ ISKC! -Ο；-烧氧基-苯基）-胺甲酿基，尤其是ν•(曱 氧本基）-胺甲酸基’[(四氫P比p各基、六氫？比σ定基、六氫？比p井 基或I-% -C7-烧基）·六氫p比呼基）-苯基]_胺甲酿基，尤其是 N-[3-(六氫吡畊-4-基或1-甲基-六氫吡畊冰基）-苯基]_胺甲酿 基’ N-(苯基-Ci -CV烧基）-胺曱醯基，尤其是N-爷基-胺曱· 基’ N-(酮基17米唾p林σ定基-C! -C?-烧基）-胺甲酸基，尤其是n_[2-(2_ 酮基咪唑-1·基）-乙基]•胺甲醯基，N-(四氫吡咯基_Ci _c7 _烧基）· 胺甲醯基，尤其是N-(四氫吡咯并甲基）-胺甲醯基、队(2_四氫 外匕17各并-乙基）-胺甲醯基或N-(3-四氫p比u各并-丙基）_胺曱醯 129563-1 _ 68 - 200843746 基’ N-(S同基四氲p比洛基-C! -C；7 -烧基）-胺甲酿基，尤其是ν_(2· 酮基-四氳吡咯并曱基）·胺甲醯基、N_[2-(2j同基四氫吡咯）_乙 基]-胺甲醯基或N-[3-(2-酮基四氫吡咯）-丙基；μ胺甲醯基， Ν-六氫ρ比咬基-胺甲隨基，尤其是Ν-六氫峨σ定冬基_胺甲酸 基’ N-IXQ -C；7 -烧基）-六氫峨。定基]-胺甲驢基，尤其是ν_(ι_甲 基-六氫吡啶_4_基）-胺甲醯基，Ν-[(羥基-C7-烷基）-六氫吡啶 基]-月女甲隨基’尤其是N-[l-(2-經乙基）-六氫p比σ定-4-基]-胺甲醢 基，N-fN-A -C7-烷氧羰基）·六氫吡啶基]-胺甲醯基，尤其是 N-[l-(第三-丁氧罗炭基）-六氫p比口定-4·基]-胺曱酿基，n-(六氫外匕口定 基A -C7-烷基）-胺甲醯基，尤其是N-(六氫吡啶小基-甲基）·、 N-[2-(六氮ρ比σ定-1-基-)-乙基]-或N-[3-(六鼠ρ比。定_ι_基）_丙基]-胺 甲醯基，Ν-(—氮七圜烷-C! -C7-烷基）-胺甲醯基，尤其是Ν-(— 氮七圜烷-1-基-甲基）-、N-[2-(六氫吡啶-1·基乙基]-或N-[3-(六 氫吡啶小基）-丙基]-胺甲醯基，N-(六氫吡畊基-C7-烷基）-胺甲醯基，尤其是N-(六氫吡畊小基·甲基）_、N-[2-(六氫吡畊 小基乙基]-或N-[3-(六氫吡畊-1-基）-丙基]-胺曱醯基，N-(酮 基六氫吡畊基-C7-烷基）-胺甲醯基，尤其是N-[(2-酮基-六氫 口比p井-4-基甲基]-、N-[2-(2-S同基-六氮说喷-4-基-)-乙基]-或 N-[3-(2-S同基-六氮被喷-4-基）-丙基]胺甲酿基’ N-((Ci -C7-烧基）-六氫吡畊基-C7-烧基）-胺甲醯基，尤其是N-[(l-曱基-六氫吡 畊-4-基-)-甲基]-、N-[2-(l-甲基-六氫吡畊·4-基乙基]-或 N-[3-(l-曱基-六氫吡畊-1-基）-丙基]-胺甲醯基，N-(l-(羥基 -q-Cy-烷基）-六氫吡畊基-C^C^烷基）-胺甲醯基，尤其是 N-[(l-(2-羥乙基）-六氫吡畊-4-基-)·甲基l·、N-[2-(l_(2-羥乙基）-六 129563-1 -69- 200843746 氫p比畊-4-基+乙基]-或N-[3-(l-(2-羥乙基）-六氫吡畊小基）_丙 基]-胺甲醯基，N-OA -C7 -烧醯基）-六氫吡啡基％ -C7 _烧基）-胺甲醯基，尤其是N-[(卜乙醯基-六氫吡畊斗基-)-曱基]_、 N-[2-(l-乙酷基-六氫吡畊冰基+乙基 > 或队[3·(1-乙醯基-六氫 外卜井小基）-丙基]-胺甲醯基，nkhc〗-CV烧氧羰基 >六氫吡畊 基-CrC7·烷基）-胺曱醯基，尤其是从[(1-(第三_丁氧羰基）_六氫 口比_ -4-基_)-甲基]-、N-[2-(l-(第三-丁氧魏基）-六氫p比_ _冬基+ 乙基]-或N-[3-(l-(第三-丁氧幾基）-六氫叶匕_ -μ基）_丙基]_胺曱 醯基’ N_[(嗎福淋基、硫代嗎福P林基、s·酮基-硫代嗎福琳基 或S，S-二酮基硫代嗎福啉基）_Cl _c7_烷基]_胺甲醯基，尤其是 N-嗎福啉基甲基-、n-(2-嗎福啉基乙基）-、N-(3-嗎福啉基丙 基）-胺甲醯基、N-(S，S-二酮基硫代嗎福琳基）-甲基-、n-[2-(S，S-二酮基硫代嗎福啉基）-乙基]-或N-[3-(S，S-二酮基硫代嗎福啉 基）-丙基]-胺曱醯基，斗[二酮基-1H，3H_異吲哚基）4 -C7 -烧基）-胺甲醯基，尤其是N-(l，7-二酮基-1H，7H-異二氫啕哚冬基-甲 基）-N-[2-(l，7-二酮基-1H，7H-異二氫 4卜朵-2·基）乙基]-或 N-[3-(l，7- '一 3同基-1H，7H-異-—氮p彳丨^木-2-基）-丙基]-胺甲酿基，三σ坐基或 四唑基，尤其是四唑-5-基， 或氰基， R4為氫，C〗-CV烧基，尤其是甲基，鹵基，尤其是溴基或氯 基，或吡啶基，尤其是吡啶-3-，-4-或-2·基， RA為氫或Ci-Cy-烷基，較佳為氫； x為氫、Ci-C：7-烷基、鹵基或氰基，尤其是氫或氟基，且 Yaq-C7-烷基、鹵基或氰基，尤其是甲基、氟基、氣基、 129563-1 -70· 200843746 溴基或氰基， 及/或其互變異構物、N-氧化物及/或藥學上可接受之鹽。 又更南度地較佳為式I化合物，其中 R1為i芊基，尤其是溴基苄基，更尤其是4_溴基芊基，氣 下基，更尤其是4-氯苄基，或氟苄基，更尤其是4_氟芊基， R2為苯基， R3為羥基-Cr烷基，尤其是羥甲基，羧基，非對掌性或 (R，S)-或較佳為（R)_或（s)-[胺基或仏單·或N，，N，c _(c「〇^烧基 及/或{胺基或單-或二-Cl_C7_烷胺基}-Ci_C7_烷基）_胺基]_四 氫咐略省基’尤其是（R，S)-或較佳為（R)_或⑸_3_[N-2-(二曱胺 基）-乙基甲基-胺基]-四氫吡咯小羰基，胺基或單-或二 -(q -CV烧基）胺基-六氫吡啶_幾基，尤其是4_二甲胺基_六氫 外匕咬-1-幾基，胺曱醯基，N_Cl _c7_烷基胺甲醯基，尤其是N_ 甲基-或N-乙基胺甲醯基，N_((Ci _C7_烷基卜六氫吡畊基-Ci七7_ 院基）-胺甲醯基，尤其是N-K1_甲基·六氫吡畊_4_基 > 甲基]_， N_[2-(l-甲基-六氫吡啡冰基-)-乙基]-或N-[3-(l-甲基-六氫吡畊 -1-基）-丙基]-胺甲醯基，或N七嗎福啉基或硫代嗎福啉 基）·Α -Cr烷基]-胺甲醯基，尤其是N_嗎福啉基甲基-、N<2-嗎福琳基乙基）-、N-(3-嗎福淋基丙基）-胺甲酿基， R4為氫，或q-c?-烷基，尤其是甲基，或鹵基，尤其是溴基 或氣基，更佳為氫， RA為氫； X為鹵基或氟基，且 Y為鹵基或氰基，尤其是氣基或氰基； 129563-1 -71 - 200843746 及/或其互變異槿必7、χτ _ ^ 構物N-乳化物及/或藥學上可接受之踏。 :圭者Γ表示於請求項中之本發明具體實施例，：係 因此併入本文供參考。 本發明亦較佳地關於一種製造或使用任—種或多種本文 :指出為較佳之式1化合物及/或其互變異構物、其N-氧化 或其:較佳為藥學上可接受)鹽之方法，以及關於包含 彼4之醫藥組合物。 本發明尤其是關於式!化合物’選自如下文在實例，藉由 其名稱或化學式所指出之化合物組群，較佳為個別以化學 式所不之異構物’及/或其互變異構物、其队氧化物及/或 其藥學上可接受之鹽，或其根據本發明之用途，以及包含 彼專之醫藥組合物。 醫樂配方、用途及方法 ^文所提及之化合物，其可併用式1化合物，可按此項技 藝中所述製備與投藥，譬如上文引述之文件中所述。、 / 所"胃組合，係指無論是在一個劑量單位形式中之固定 組合，或供合併投藥之配件套組，其中式；^^合物與組合配 對物可獨立地同時或個別地在尤其是允許組合配對物顯示 協力（例如增效）作用之時間間隔内投予。 本發明亦提供一種醫藥製劑，其包含如本文定義之式$ 化合物及/或其N—氧化物或互變異構物，及/或此種化合物 之藥學上可接受鹽，或其水合物或溶劑合物（全部於本文中 、、二系僅只是以”式1化合物，，指稱），及至少一種藥學上可接 受之載劑。 129563-1 -72- 200843746 式i化合物可單獨授藥 物，可"… 併用一或多種其他治療化合 月匕、、且a療法係採用固定 物盥一#夕你# 、 σ之形式’或本發明化合 ”種，、他治療(包括預防)化合 互相獨立地給予，或 又+係又錯或 之人併π η 、 ^ 、、、σ與一或多種其他治療化合物 又冑式1化合物可此外或另外被投予，尤其是對腫 瘤療法，且併用化學療法、 ，、放射療法、免疫療法、光療法、 们丨入’此等之組合。在其他如上述治療策略之環境中，
t: ==法係同樣地可能為輔助療法。其他可能之治療係為 在腫瘤退化之後保持病患狀態之療法，或甚至是化學預防 療法，例如在處於危險下之病患中。 活性成份之劑量係依多種因素而定，包括病患之類型、 物種、年齡、體重、性別及醫療症狀；欲被治療症狀之嚴 =性；投藥途徑；病患之腎與肝功能；及所採用之特定化 °物°-般熟練之醫師、臨床家或獸s可容易地決定及開 立為防止、抗衡或遏制症狀進展所需要藥物之有效量。在 達成會產±賴之範圍内《藥物冑度上之最適宜精確性， 係需要一種以藥物有效性對標的位置之動力學為基礎之服 用法。這涉及藥物之分佈、平衡及消除之考量。 欲被投予溫血動物（例如大約7〇公斤體重之人類）之式^ ^合物或其藥學上可接受鹽之劑量，較佳為每人每天大約3 耄克至大約15克，更佳為大約10毫克至大約3克，又更佳為 =、力5〇耄克至1.5克，在1份劑量中未區分，或較佳係被區 刀成2至4，例如2或3份單一劑量，其可例如具有相同大 】 兒里通常接受成人劑量之一半。 Π9563-1 -73 - 200843746 式1化合物可藉任何習用途#投予， 曰 式，例如呈可注射溶液或懸浮液形、、巧疋以非經腸方 口服，例如呈片劑或膠囊形式，以局 ^腸方式，例如 凝膠、軟膏或乳膏形式，或呈鼻或；:劑;\，例如呈洗劑、 例如對皮膚。局部投藥之其他形式係;藥係 化合物而伴隨著至少一種醫藥广本發明 藥組合物，可以羽用t， 載蜊或稀釋劑之醫 了以白用方式，經由與藥學 r 稀釋劑混合而製成。 又載Μ或 本發明亦關於醫藥組合物，其包 、、Λ、由， ^ 3有效量，尤其是有效 ，口療上文所提及其中一種病症之 Χτ ^ 里〈式I化合物，及/或盆 沁氧化物或互變異構物， ^ ^ 丄办 乂八耒學上可接受之鹽，伴隨 者一或多種藥學上可接受之载添 戰^其係適用於局部、經腸， 例如口腔或直腸，或非經腸 飞非、，工％杈樂，且其可為無機或有機、 體或液體。可用於口服投藥者，尤其是片劑或明膠膠拿， -包含活性成份，伴隨著稀釋劑，例如乳糖、右旋糖、甘 路醇及/或甘油及/或潤滑劑及/或聚乙二醇。片劑亦可包含 黏合劑，例如石夕酸鎂1呂，殿粉，譬如玉蜀黍、小麥或稻米 澱粉，明膠、甲其總祕| ^ T基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯基 四氫P比洛酉同，及甚雪1目丨—人山 ^ 而要則包含朋解劑，例如澱粉、瓊脂、 海澡酸或其g®，链^# ^ ^ " 海澡^鈉及/或起泡混合物，或吸附 η ^ ；：：矯未劍及增甜劑。亦可使用本發明之藥理學活 14化合物呈以非經腸方式可投予組合物形式或呈灌注溶液 ^ W某組合物可被滅菌，及/或可包含赋形剤，例如防 腐劑、安定劑、潤濕化合物及/或乳化劑、增溶劑、調節滲 ^9563-1 -74- 200843746 透壓之鹽及/或緩衝劑。本發明醫藥組合物，若需要則其可 包含其他具藥理學活性之物f，係以本質上已知之方式製 成’例如利用習用混合、粒化、調製、溶解或滚乾方法， 且包含大約m至99%，尤其是大約1%至大約·活性成份。 此外，本發明係提供式！化合物及/或其N_氧化物或互變 異構物’及/或其藥學上可接受之鹽，供使用於治療人類或 動物身體之方法中，尤其是治療本文所述之疾，病，最特別 疋在需要此種治療之病患中。
本發明亦關於式！化合物及/或其N_氧化物或互變異構物 =此種化合物之藥學上可接受鹽於藥劑製備上之用途，該 某Μ係用於治療尤其是增生疾病。 再者’本發明係、關於一種治療會對抑制於3_廳交互作 用有回應之增生疾病之方法，其包括對需要此種治療之溫 血動物’尤其是在該溫血動物中以有效抵抗該疾病及/或能 夠抑制P53/MDM2交互作用之量，投予幻化合物及/或其ν· 氧化物或互變異構物及/或其藥學上可接受之鹽，其中基團 與符唬均具有如上文所定義之意義。 再者’本發明係關於在溫血動物包括人類中治療固能或 液態腫瘤之醫藥組合物，其包含抗增生上有效劑量之：上 迷式I化合物，或此種化合物之藥學上可接受鹽，伴隨著醫 藥載劑。 製造方法： 化物或其 本發明亦關於一種製造式I化合物及/或其队氧 互變異構物及/或其鹽之方法。 129563-1 75- 200843746 式I化合物可根據或類似一些方法製成，盆 — 八屌則上且伴隨 著其他離析物、中間物及最後產物，係為此項技蓺中已头 尤其是且根據本發明藉由以下方法，其包括 a)關於製造式I化合物，其中R4為氫，且ri r2 ，八，汉，RA，X及 Y均如關於式I化合物之定義，係使式II甲醯基巧噪衍生物
其中R3，RA，X及Y均如關於式I化合物之定義，與式m胺基 化合物， R1 _ΝΗ2 (ΙΠ) 其中R1係如關於式I化合物之定義，於式Iv甲苯磺醯基-甲 基異氰化物存在下反應， C^nVr2
其中R2係如關於式I化合物之定義； 或 b)(關於式I化合物之合成）使式v啕哚-二輕基硼烷 )29563-1 -76- 200843746
其中R3，RA，X及Y均如關於式1化合物之定義，且各R為芳 基、烯基或尤其是烷基，或其中兩個&形成橋基，尤其是汉 為Η、低碳烷基，或R與R 一起形成U，2,2-四甲基-i，2-次乙 基，與式VI鹵基咪唑偶合，
其中R1，R2及R4均如關於式I化合物之定義，且Hal為鹵基， 尤其是溴基，或更尤其是碘基， 其中在起始物質中之反應官能基可以經保護形式存在，且 在帶有一或多個保護基之可獲得式I化合物中，此種保護基 係被移除； 及若需要，則使可根據上文所予之反應獲得之式I化合物轉 化成不同式I化合物，使式I化合物之可獲得鹽轉化成其不 同之鹽，使可獲得之自由態式I化合物轉化成其鹽，及/或 使式I化合物之可獲得異構物自式I之一或多種不同之可獲 得異構物分離。 較佳反應條件： 在方法、選用反應與轉化、起始物質與中間物等之合成 129563-1 -77- 200843746 〜,入 說”，r1，r2，r3,r4，ra，…均具有關於 式化&物或特別指出之化合物所予之意義，,然而其他补 基團，若存在時，係個.別如關於式 物之定義。 口 受異方法a)為形成式Π中所漏失咪嗤環之環化反應，且較 佳係在高溫下進行，例如在5G至贿範圍之溫度下，例: 在約110C下’若需要，則在密封反應容器中，於適當溶劑 :’例如冑’較佳為環狀喊，譬如四氫唉喃。加熱可例如 猎由微波爐達成。 變異方法b)(其不僅允許合成式I化合物，其中R4為氫’ 而且是其中具有關於r4在式j化合物中所予之意義，其" 不為氫）。 η 反應較佳係於SUZUki-(MiyaUra)條件下進行，意即藉由有機 石朋燒之把催化交又偶合，藉由使帶有_基之式Μ合物， 與式III二羥基硼烧或其反應性衍生物反應。 式V二羥基硼烷之反應性衍生物較佳為以下者，其中代 替硼原子上之羥基，係存在芳基、梳Α 牡方悉肺基或尤其是烷基部份 基團’或其中0Η基團係以橋接形式在太 1门设〜八仔在，例如與硼原子一 起形成式（A)基團
(A)。 譬如二曱基曱醯胺 反應較佳係在極性非質子性溶劑 (DMF)或四氫吃喃 與水之混合物中進行 於供交叉偶合之 129563-1 -78- 200843746 觸媒存在下，尤其是貴金屬觸媒，較佳為鈀觸媒，譬如鈀 (π)禝合物，例如二氯化雙（三苯膦）把（II)，於鹼存在下，譬 如石反酸鉀、氫氧化鈉或碳酸鈉，在範圍為60°c至13(TC内之 較佳溫度下，例如在約80°C下；或根據另一種較佳方法， 在醚溶劑中，例如四氫呋喃或二甲氧基乙烷，於供交又 偶合之觸媒存在下，尤其是貴金屬觸媒，較佳為鈀⑼複合 物，例如參（二笨亞甲基丙酮）-二鈀⑼或肆（三苯基膦）把⑼， 於驗存在下，譬如氫氧化納、碳酸鉀或碳酸納，若需要則 2適當配位體存在下，譬如二環己基膦基-2，，6，-二甲氧基聯 4(SPh〇S)，在範圍為60至150°C内之較佳溫度下，較佳為7〇 至^。C ,·若超過反應混合物之沸點，且尤其是若加熱係藉 由微波激發達成時，#需要則使反應在密封容器（例如密封 反應态）中進行。氧較佳係例如藉由惰性氣體之存在而被排 除在外，譬如氮或尤其是氬。 有利地，在式V化合物中之RA為氫之情況τ，此氮係被 (J Ν保濩基譬如第三-丁氧羰基置換，其可在與式合物反 應之後，根據習知方法被移除，例如，如下文所提及之參 考資料中所述。 在可用或需要之情況下，反應(以及形成起始物質或中間 物者）可在惰性氣體譬如氮或氬下進行。 保護基 右或多個其他官能基，例如叛基、經基、胺基或魏基， 在起始物質令係被或必須被保護，例如在任一種或多種下 文所指出之式π或m起始物質或其他起始物質、中間物及 129563-1 •79- 200843746 硪析物中，因其不應參與反應或擾亂反應，此等係 經常被使用於肤化合物，及頭孢菌素與青黴素，以及㈣ 何生物與糖類之合成中之基團。保護基為-旦被移除，即 :再存在於最後化合物中之基團，然而仍然留下作為取代 基之基團在此處所使用之意義下不為保護基，其係為在某 -中間階段下添加，且被移除以獲得最後化合物之美團。 例如，第三-丁氧基’若留在式I化合物中，則為取：基， f
然而若其係被移除以獲得最後式Hb合物，則其係為保護 基。 保遵基可能已經存在於先質中，且應保護所關切之官能 基以防止不想要之副反應，譬如驢化作用、_化作用、醋 化作用、氧化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之特徵 是其有助於容易地（意即無不期望之副反應）移除，典型上 藉由乙醯分解、質子分解、溶劑分解、還原作用、光解作 用，或亦藉由酵素活性，例如在類似生理學狀況之條件下， 且其不存在於最終產物中。專家係明瞭或可容易地確立何 種保護基係適合上文與下文所提及之反應。 此種官能基藉由此種保護基之保護、保護基本身及其移 除反應係描述於例如標準參考著作中，譬如j. R w. Mc〇mie，，， 有機化學上之保護基”，Plenum出版社，L〇nd〇n與New γ〇Λ 1973，T. W· Greene，”有機合成上之保護基，，，第三版，训㈣，
York 1999 ’ ’’The Peptides’’，第 3 卷（編輯者：E Gr〇ss 與 j Meienhofer)，大學出版社，London 與 New York 1981，，，Methoden der
Organischen Chemie”（岁譏必荸才法），H〇uben Weyl，第 4 版，第 129563-1 -80- 200843746 15/1 卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D. Jakubke 與11· Jescheit，nAminosauren，Peptide，Proteine”（廢羞遂、I、f 泠 #)， Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach 及 Basel 1982，及 Jochen Lehmann，’’Chemie der Kohlenhydrate ·· Monosaccharide und Derivate”（被 j /6 合 # 學··革麽輿舒 #)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974。 選用反應與轉化 式I化合物可被轉化成不同式I化合物。 例如’式I化合物’其中R3為自旨化竣基’尤其是C! -C7 -烧 氧羰基，可被轉化成式I化合物，其中R3為不同之經酯化羧 基、胺甲醯基、未經取代或經取代之雜環基-羰基（意即雜 環基-c)=o)-)，其中雜環基係經由（呈未質子化形式，三價） 氮結合，或未經取代或經取代之胺甲醯基，關於相應醯胺 之合成，藉由與式VII化合物之反應，
Ra-NH-Rb (VII) 其中各Ra與Rb，與他者獨立地為未經取代或經取代之C! -C7 -烷基、未經取代或經取代之芳基、未經取代或經取代之環 烷基或未經取代或經取代之雜環基，或Ra與Rb和結合氮一 起為雜環基，其較佳為選自如上文定義雜環基之部份基團， 具有NH-在環中，且其係為未經取代或經取代； 或關於相應酯之合成，式VIII醇，
Rc-OH (VIII) 其中Re為未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之 芳基、未經取代或經取代之環烷基或未經取代或經取代之 129563-1 -81 - 200843746 雜環基。 反應可以下、 处任一方式進行，首先水解酯化羧基，例如 Ci-C7-燒氧幾其， 辟 土 成為竣基’例如於酸或較佳為鹼存在下， 辟跃王屬氫氧化物，譬如氫氧化鈉或鉀，在適當溶劑中， 予例如甲醇或乙醇，較佳為在高溫下，例如在50°c 至=應此口物之回流溫度之範圍内，然後接著為式I自由態 羧酸（其因此亦可藉由轉化而獲得）之偶合，在適當偶合條 件下例如於當場形成羧基之反應性衍生物之偶合劑存在 下例如一 J衣己基碳化二亞胺/1-羥基苯并***（DCC/H〇BT); 又（2-酮基-3-四氫啰唑基）氯化次膦醯（B〇pci);四氟硼酸 一氮·2’基-;^比σ定基）_N，N，N’，N，，曱基錁（τρτυ);四氟硼酸〇_ 苯并***-l-基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱基錁（TBTU);六氟磷酸（苯并三 唑-1-基氧基）_三吡咯啶基鐫（PyB〇p)、六氟磷酸〇_(ih各氯基 苯并***-1-基）-1，1，3,3-四甲基錁、丨#-二甲胺基丙基）各乙基 碳化二亞胺鹽酸鹽/羥基苯并***、六氟磷酸〇·(7-氮苯并三 唑小基）-Ν，Ν，Ν’，Ν’-四曱基錁（HATU)或/1-羥基_7_氮苯并*** (EDC/HOBT或EDC/HOAt)或HOAt，單獨或伴隨著（1_氯基_2_甲 基-丙烯基）-二甲胺。關於一些其他可能偶合劑之回顧，可 參閱例如 Klauser ; Bodansky，（1972)，453-463。反應混合 物，其有利地可包含適當溶劑，例如二甲基甲醯胺或二氧 陸圜及/或N-甲基嗎福琳，較佳係例如保持櫈拌，在大約jo 與80°C間之溫度下，尤其是在0°C與60°C之間，例如在室溫 下或在約50°C下。 或者，亦可直接置換最初酯化基團，例如C! -C7 -烷氧基， 129563-1 -82- 200843746 其方式是與式VII或VIII化合物，例如在高溫下，例如於3〇 °C至回流溫度之範圍内，例如在約6〇。〇下，於適當溶劑存 在下反應，譬如低碳烷醇，例如甲醇或乙醇。 在具有胺甲醯基R3之式I化合物中，此部份基團可被轉化 成氰基’例如經由其相應之式I化合物，於三氟醋酸酐存在 下’在適當溶劑中，例如二氯甲烷，例如於高溫下，在30 °c至反應混合物之回流溫度之範圍内反應。 在具有氰基R3之式I化合物（可例如根據前文段落獲得） 中’氰基可被轉化成四唑基R3，例如經由與疊氮化納，在 適當溶劑中，譬如2-曱氧基-乙醇，較佳為在高溫下，例如 於約130°C下反應。 在式I化合物中，其中R3為胺甲醯基或雜環基廣基，其 中雜環基係經由（呈未質子化形式，三價）氮原子結合，結 合-c(=0)可被還原成亞甲基橋基KH2 _)，例如經由與適當還 原劑，譬如氫化物，例如氫化鋰鋁，例如於路易士酸存在 下，4如二氣化鋁，在適當溶劑中，例如醚，譬如四氫吱 喃，較佳為在高溫下，例如於5(TC至反應混合物之回流溫 度之範圍内反應，因此產生未經取代或經取代之烧基R3。 在式I化合物中，其中R3為羧基，此羧基亦可被還原成其 相應之羥甲基R3，例如經由與氫化鋰鋁，在適當溶劑中， 譬如四氫呋喃，在範圍為2(rc至反應混合物之回流溫度之 溫度下反應。 芳基之C! -C7 -烷氧基取代基，例如作為芳基R2之取代基， 了被轉化成其相應之每基取代基，例如經由與，在適 129563-1 83 - 200843746 田/合月彳中，例如二氯甲烷，例如於〇至5〇。〇之溫度下反應。 在式I化合物内，例如在二氫咪唑基啕哚核心或含氮雜環 無（例如雜芳基）取代基中之氮環原子，可於適當氧化劑存 在下，例如過氧化物，譬如間_氯_過苯甲酸或過氧化氫，若 可使用則在適當溶劑中，被轉化成乂氧化物。
、轉化之其他實例可演繹自實例，例如其中得自亦同時為 式I化。物之起始物質之反應係涉及相應於保護基之基團 =移除，例如醋之***，例如使^七厂烷氧羰基轉化成羧基， =二-丁氧羰基或甲烷磺醯基或第三叮基-二甲基矽烷基之 2除’或異+朵#二酮絲之***，遮蔽胺基或經基，而 得自由態或胺基，或六氫咐口井基或Ν说基_六^比喷+ 基之***成2-(Ν-烷基-胺基）乙基）。 亦在”若需要”而進行之選用處理步驟中，不應參與反應 之起始化合物之官能基可以未經保護形式存在，或可例^ 破-或多個上文在，，保護基”下所提及之保護基保護。然後， 保護基係根據其中所述方法之—完全或部份移除。 具有可形成鹽基團之幻化合物之鹽可以本質上已知之 方式製備。式I化合物之酸加成鹽可因此以下述方式獲得， 以酸或以適當陰離子交換試劑處理，具有鹼之鹽，J由盘 適當陽離子交換試劑，或與相應鹼’例如金屬氫氧化物或 鹽經常可被轉化成自由態 以適當鹼性化合物，例如以 鹽或驗金屬氫氧化物，典型 化合物，例如酸加成鹽，經由 鹼金屬碳酸鹽、鹼金屬氫碳酸 上為碳酸鉀或氫氧化鈉，具有 129563-1 -84- 200843746 鹼之鹽處理，經由與適當疑 硫酸，或足言如無機酸類，例如鹽酸或 戈足夠強之有機酸類，例如續酸反應。 體/、構混合物，例士北 m γ P , 、 子映異構物之混合物，可以本 里構物广方式Μ用適當分離方法，被分離成其相應之 ^物’，非對映異構混合物可藉由分級結晶化作用、 ㈢斤，合劑分佈及類似程序，被八離+甘/ 物。此分^ Β + 被刀離成其個別非對映異構 柳 刀離可無論是在起始化人舲+昆丄 物本身中進行。對掌 b夂下’或在式I化合 被八離/ 構物可經過非對映異構鹽之形成而 被刀離，例如藉由使用對 屯對旱性酸之鹽形成， 或利用層析，例如藉hplc 為所+一 便用具有對旱性配位體之層析 又貝，或精此項技藝中已知之任 化液結晶化作用。 /、他方法，例如使用乳 應強調的是’類似此章節中所述轉化之反應，亦可 當中間物之層次下進行（且因此可用於製 物質）。 仰應之起始 起始物質： 於本文（例如下文）中所提及之式π、 1V、V、VI、 VII及VIII之起始物質以及其他起始物 ^ _ 中間物或離析物， 可根據或類似此項技藝中已知之方法製 此項技藝中已知，及/或係為市講可得，或藉 中所述之方法。新穎起始物質，以及爱制 、 /、衣備方法，係同樣 為本發明之具體實施例。在較佳具體實施 u 丫，係使用此 種起始物質，且所選擇之反應係經選擇， 物能夠被獲得。 技诗較佳化合 129563-1 -85 · 200843746 例如’式ιι曱醯基吲哚衍生物較佳可藉由式ιχ ♦朵衍生 物之甲醯基化而獲得
其中R'R'X及Υ均如關於式j化合物之定義，其方式是使 其進仃以下反應’貞二烷基甲醯胺，譬如二甲基甲醯胺， 或與N-甲終苯基·甲醯胺，或在—情況下，例如於氣 化磷醯存在下，於其他溶劑存在或較佳為不存在下，及在 例如範圍為約0至約8(TC内之溫度下，或者，與氛化氯(腳) ，在Gattennann條件下，於路易士觸媒譬如三氯化鋁，與氯 化氫_)存在下，或與氰化辞，於氯化氫_)存在下，或 lG_r__Koch條件下，使用一氧化碳、氣化氯及路易士 酸，藉由Rieche甲醯基化作用或其類似方式。 式IX化合物係為此項技藝中已知，可根據此項技藝中已 知之方法製備，為市購可得’及/或可根據或類似實例中所 述之方法製成。 其 合物 中R3為酯化羧基之式IX化合物 可例如得自式X苯胺化
苴 (X) /、中X與Y均如關於式!化合物之定義，藉由峨化作用，例 如使用N·峨基琥㈣亞胺’於酸存在下，譬如醋酸，例如 在0至’C範圍之溫度下，然後引進關於胺官能基之保護 129563-1 •86· 200843746 基，例如經由與氯化三甲苯，於驗存在下，譬如咐σ定，在 適當溶劑中，譬如二氯甲烷，例如於〇至5〇°c範圍之溫度下 反應，接著以碳酸鉀移除在胺官能基上如此引進之兩個甲 烷磺醯基之一，在適當溶劑中，譬如甲醇/四氫呋喃，例如 在0至50 C範圍之溫度下’而得式XI之經保護蛾基苯胺衍生 物，
K-Pr
X
Y (XI) 該化合物係接著與
其中Pr為保護基，尤其是曱烷磺醯基， 式XII丙块酸g旨化合物 其中R3 *為酯化羧基，尤其是曱氧羰基，在環化作用下，於 鹼譬如N-乙基-二異丙胺，與觸媒例如肆三苯膦鈀存在下， 在適當溶劑中，譬如二氧陸圜，於高溫下，例如在溶劑之 回流溫度下反應，而得其相應之式XIIH(L合物，
/、中X與γ均如關於式J化合物之定義，且R3 *為酯化羧基， Ο 例如甲氧羰基，其可接著於保護基Pr之移除下，例如以氟 化四丁基銨，纟適當溶劑中，譬如四氫呋喃，於例如範圍 為〇至50 C内之溫度下去除保護，而得其相應之式ιχ化合 物。 式X與式XII化合物係為此項技藝中已知，可根據此項技 Π9563-1 •87- 200843746 藝中已知之方法窜備 例中所述之方法製成 購可得，及/或可根據或類似實 式III胺基化合物係為此藏叮 中已知之方法製備，為市…中已知，可根據此項技藝 中所述之方法製成。市講可传’及/或可根據或類似實例 例如，式III化合物，並 基H-經甲基·甲基，可^ R=(未經取代或經取代之芳 于相應之式χιν甘胺酸衍生物 R1:
-Η
COOH , (XIV) 其中Ρ為未經取代或經取代之芳基，其可以（叫或較佳 為（R)-或（s>形式存在，其方式是以適當還原劑，例如氯化 ㈣，在適當溶劑中，例如四氫吱喃，較佳為於高温下， 例如在反應混合物之回流溫度下之還原作用，而得其相應 之化合物，其中羥甲基係代替羧基存在於式XIV中。 式XIV化合物係為此項技藝中已知，可根據此項技藝中 已知之方法製備’為市蹲可得，及/或可藉由或類似實例中 所述之方法I成。例如，其可如，第y卷第你 期，1997，第16463-16470(8)頁中所述，製自芳基二羥基硼烷。 式in化合物，其中Ri為經取代之甲基，可例如製自式 氰化物 R丨"-CN (XV) 其中R1**為如關於經取代之烷基，尤其是^七厂烷基，未經 取代或經取代之如上文所述之雜環基，或未經取代或經取 代之如上文定義之芳基所指出之取代基，其方式是於適當 129563-1 -88- 200843746 氫化劑存在下，嬖 口 &如風化鐘鋁，在適當溶劑中，例如四氫 ^如在-1〇至+50°c範圍之溫度下，例如從約o°c至約 室溫之還原作用，而得其相應之式m化合物。 式χν鼠化物係為此項技藝中已知，可根據此項技藝中已 知之方法製備’為市購可得’及/或其可藉由或類似實例中 所述之方法製成。 式IV甲本磺醯基_甲基異氰化物係為此項技藝中已知，可 根據此項技Φ Ρ 土 » ,.. 、 π中已头之方法製備，為市購可得，及/或可藉 由或類似實例中所述之方法製成。 例如，其可得自式XVI甲苯磺醯胺 Η C Η 〇 丨々N\ /R2
〇
…9 (xvi) L/其中R係如關於式1化合物之定義，其方式是與無機酸齒化 物尤其疋一氯化亞硫醯或氣化磷醯，在適當溶劑中，例 如一甲基秘、二甲基甲龜胺或較佳為四氫吱喃，較佳為於 一、及胺存在下，譬如二乙胺，在例如範圍為，至3〇。〇内之 溫度下，例如於約下反應。 式xvi甲苯磺醯胺可例如得自式χνπ醛類， R2 _CH0 (XVII) 其中R2係如關於式ί化合物之定義’經由使其（在單步驟中 或在兩步驟中）與甲醯胺’且與對_甲苯續酸或較佳為對-甲 129563-1 -89- 200843746 苯亞磺酸，在適當溶劑中，例如甲苯/乙腈（具有或未具有 一甲基甲i胺）’於石夕院基齒化物存在下，譬如三甲基石夕燒 基鹵化物車乂佳為在高溫下，例如在3〇至75°C之範圍内反 應。例如，其可按⑶飢Z饥1988, 9, 1531_1534中所述製備。 式XVII醛化合物係為此項技藝中已知，可根據此項技藝 中已知之方法製備，為市購可得，及/或其可藉由或類似實 例中所述之方法製成。 式v啕哚-二羥基硼烷可得自式乂¥111化合物，
(XVIII) 其中X，Y，R3及RA均如目於式！化合物之定義，且齒基係尤其 是溴基或碘基，或為三氟甲烷磺醯基，其方式是使其對 Grignard或車乂佳（例如使用烷基鋰，例如丁基鋰）對鋰化合 物(Li代替式xvm中之函基)反應，然後，使其與三烷氧： 硼烷或雙（二烷氧基硼烷）反應，而得其相應之式V化合物， 例如根據Miy_氧硼基化反應，根據％ z批，2〇〇6, 8, 3〇5撕 中所述之方法，根據机，2〇〇6,8,261_263中所述之方法， 或其類似方法。 式VI鹵基咪唑係為此項技藝中已知，可根據此項技藝中 已知之方法製備，為市購可得及/或可藉由或類似實例中所 述之方法€得。這對於式VII化合#及式vm醇類亦為真實。 其他起始物質係為此項技藝中已知，可根據此項技藝中 129563-1 •90- 200843746 已知之方法製備，為市購可 述之方法製成。 或可根據或類似實例中所 【實施方式】 實例： 下述實例係用以說明本發明 的是，在-些情況中二:;出作ΓΓ制其範圍。應注意 據本發明之弋I化人物〆 4中間物之化合物亦為根 f 下)。月之式1化合物(於是指出此等化合物係落在式!
Ac 乙醯基 AcOH 醋酸 A1C13 三氯化1呂 aq. 水溶液 Boc 第三·丁氧羰基 鹽水 飽和（在室溫下）氯化鈉溶 lBu 第三-丁基 CDI 羰基二咪唑 液 矽藻土（Celite) Celite公司（世界礦物質公司）之商標，Sama
Barbara， CA，USA，供過濾辅助，以矽藻土 為基料 CH3 CN 乙腈 cone. 濃 DCM 二氣甲 烷 DMAP 4-二甲胺基吡啶 91 129563-1 200843746 r DMF DMSO ES-MS Et Et3N Et20 EtOAc EtOH h HATU HBr HC1 HOAt HPLC HyFlo HV IPr K2C03 KHMDS KOlBu KOH K3PO4 N，N-二甲基甲醯胺 二甲亞颯 電喷霧質量光譜法 乙基 三乙胺 *** 醋酸乙酯 乙醇 小時 六氟磷酸0-(7-氮苯并***小基）-N，N，N’，Nf-ra 甲基錁 溴化氫 氯化氫 1-羥基-7-氮苯并*** 1¾壓液相層析法 石夕藻土為基料之過濾助劑，Johns Manville
公司之商標，Denver，Co, USA 高真空 異丙基 碳酸鉀 六甲基二矽氮化鉀 第三-丁醇鉀 氫氧化鉀 磷酸鉀 129563-1 -92- 200843746 LAH 氫化鋰鋁 LDA 鋰二異丙基胺 Me 甲基 Mel 埃化甲烧 MeOH 甲醇 MgS04 硫酸鎂 min 分鐘 mL 毫升 MS 質量光譜法 MsCl 氯化曱烧績醯 NaH 氫化納 NaHC03 碳酸氫鈉 N&2 CO3 碳酸鈉 NaOH 氫氧化鈉 NaOMe 甲氧基化鈉 NaOEt 乙氧基化納 NaO^u 第三-丁氧基化鈉 Na2 S04 硫酸鈉 NBS N-溴基琥珀醯亞胺 NCS N-氣基琥珀醯亞胺 NH4C1 氯化銨 NIS N-碘基琥珀醯亞胺 NMM 4-甲基嗎福^林 NMR 核磁共振 129563-1 -93 - 200843746
Ph 苯基 PG 保護基 POCl3 氯化磷（III)醯 rt (或 RT) 室溫 TBAF 氟化四丁基銨 TBAHS 四丁基銨氫硫酸鹽 TBTU 四氟硼酸0-(苯并***-1-基）-N，N，N’，N’-四甲 基銨 C ' TFA 三氟醋酸 TFAA 三氟醋酸酐 THF 四氫呋喃 TMS 三甲基砍烧基 TMSC1 氯化三甲基矽烷 tRet 滯留時間 TsCl 氯化對-甲苯磺醯 TsOH / 1 uv 對-甲苯磺酸 紫外光 在未顯示特定來源之情況下，起始物質係可得自習用供 應商，譬如 Sigma-Aldrich，St. Louis，USA，得自 Fluka，Switzerland， Buchs，得自Merck，Darmstadt，FRG，或得自特別指示之供應者。 合成 急驟式層析係利用矽膠（Merck ; 40-63微米）進行。關於薄 層層析法，係使用預先塗覆之矽膠（Merck 60 F254; Merck KgaA， Darmstadt，Germany)板。1 NMR 度量法係在 Varian Gemini 400 光譜 129563-1 -94- 200843746 儀上進行，使用四甲基矽烷作為内標準。化學位移（5 )係 以距四甲基矽烷低磁場之ppm表示。電喷霧質譜係使用 Fisons儀器VG平台II獲得。使用市購可得之溶劑與化學品於 合成。 HPLC條件A : 管柱：Nucleosil 100-3 C18, 70 X 4.0 毫米 流率：1.0毫升/分鐘 流動相：A)TFA/水（0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN (0.1/100， / ^ v/v) 梯度液：線性梯度從20% B至100% B，於7分鐘内 偵測：在215毫微米下之UV HPLC條件B : 管柱：Speed ROD RP 18e，50 X 4.6 毫米 流率：1.3毫升/分鐘 流動相：A)TFA/水（0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN (0.1/100， v/v) ί, 梯度液：線性梯度從2% B至100% B，於1分鐘内，然後100% B，2分鐘 偵測：在215毫微米下之UV HPLC條件C : 管柱：Nucleosil 100-3 C 18 HD，125 X 4_0 毫米 流率：1.0毫升/分鐘 流動相：A) TFA/水（0.1/100，v/v)，B) TFA/CH3CN (0.1/100， v/v) 129563-1 -95 - 200843746 梯度液：線性梯度從2% B至100% B，於7分鐘内，然後100% B，2分鐘 偵測：在215毫微米下之UV HPLC條件D : 管柱：Nucleosil 100-3 C 18 HD，125 X 4.0 毫米 流率：2.0毫升/分鐘 流動相：A)TFA/水（0.1/100，v/v)，B)TFA/CH3CN (0.1/100， v/v) 梯度液：梯度液從1%至20% B，在1分鐘内，20%至100% B，在2分鐘内，然後100% B，在1分鐘内 偵測：在215毫微米下之UV HPLC條件E : 管柱：Speed ROD RP 18e，50 X 4.6 毫米 流率：1.3毫升/分鐘 流動相：A)TFA/水（0.1/100，v/v)，B)TFA/乙腈（0.1/100，v/v)
梯度液：線性梯度從〇%B至100%B，在6分鐘内，然後2 分鐘100% B
偵測：在215毫微米下之UV HPLC條件A，B，C，D及E可藉由實例中所予之TRet值之下 標字首確認。例如，在BtRet=…分鐘中之B，係意謂在HPLC 之情況中之條件-B。 129563-1 -96- 200843746 一般圖式1
般圖式2
NaOH水溶液 /MeOH 或 EtOH
- R7b 本基、本基甲基或其類似基團，尤其是如實例中所示者 一般圖式-3
R = H、低碳烷基，或R + R形成u，2,2-四甲基]，2·次乙基 實例1 : 6-氣基-3_[3-(4氱苹基）-5-苯基-3H-咪唑_4_基HIM丨嗓 將中間物1.1 (1〇〇毫克，〇·55毫莫耳）、4-氯苄基-胺（(U毫 升0.83耄莫耳）及μ(異氰基-苯基-甲烧磺酿基）冬甲基-苯（可 市購得自 SynChem 公司，Des Plaines，IL，USA) (227 毫克，0.83 毫 莫耳）在THF (2毫升）中之混合物密封，並藉由微波反應器， 在110 C下加熱1小時。於完成後，藉由NaHC03水溶液使反 129563-1 -97- 200843746 應混合物淬滅，添加EtQAe，並將有機層以鹽水洗務，以 Mg S〇4脫水乾燥’及在真空中蒸發。殘留物之㊉膠急驟式層 析獲得標題化合物，為無色粉末；ES_MS: m+ = 4i8q; A tRet= 4.53 分鐘。 中間物1·1 · 6-氣基丨嗓-3_幾甲搭 將6-氣基-1H-叫哚（2.0克，13_2毫莫耳）與p〇cl3(U4毫升， 14.5耄莫耳）在DMF (5毫升）中之混合物於45。。下加熱}小 時。於完成後，以NaHC〇3水溶液使反應混合物淬滅，添加 EGO，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真 空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為 無色粉末；ES-MS ·· M+ = 179.9 ; HPLC : AtRet= 3.74 分鐘。 實例2· 6_氣基-3-[3-(4-氣-爷基）-5·苯基-3H-味。坐_4_基】-ΐΗ-θ卜朵_2_ 叛酸（2-嗎福ρ林_4_基-乙基）-酿胺 將中間物2.1 (200毫克，0.43毫莫耳）、Ν-(4-胺基乙基）-嗎福 琳（68毫克，〇·52毫莫耳）、ΝΜΜ (109毫克，1.08毫莫耳）及HATU (245毫克，〇·65毫莫耳）在DMF (2·2毫升）中之混合物於兄艺下 加熱1小時。添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲 得標題化合物，為無色結晶；ES_MS : M+H = 576.2 ; HPLC : AtRet— 3.80 分鐘。 中間物2·1 : 6·氣基：[3-(4氣苹基）-5-苯基_3H-咪唑·4-基]-1H-W嗓_2_羧酸（其亦為式I化合物） 使中間物2.2 (900毫克，1.84毫莫耳）與2Μ NaOH水溶液(35 毫升）在EtOH (35毫升）中之混合物回流2.5小時。將所形成之 129563-1 -98- 200843746 混合物倒入冰與水之混合物中，並在藉由4M HC1水溶液中 和後，添加EtOAc，且將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥。在真空中濃縮，獲得標題化合物，為無色結晶； ES-MS : M+ = 461.9 ; HPLC : AtRet= 4.22 分鐘。 中間物2·2 : 6·氣基-3-[3-(4•氣-爷基）_5·苯基-3H-咪峻-4_基]-1H- ⑼嗓-2-羧酸乙酯（亦為式I之活性化合物） 方法Α·將中間物2.3 (1·0克，3.97毫莫耳）、4-氯苄基-胺（731 笔克’ 5.17宅莫耳）及1_(異氰基_苯基-甲烷磺醯基）冰甲基·苯 (1.62克’ 5_96毫莫耳）在THF(15毫升）中之混合物密封，並利 用锨波反應器，在11〇。〇下加熱}小時。於完成後，藉由 NaHC〇3水’谷液使反應混合物淬滅，添加Et〇Ac，並將有機層 以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物 之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為無色粉末；Es-Ms: = 490.1 ; HPLC: AtRet= 4.62 分鐘。 >方法B:將中間物2·3 (6.〇9克，24 2毫莫耳）、咎氯苄基胺（3 % 毫升，29.0毫莫耳）、EtsN (1〇1毫升，72 6毫莫耳韻氰 基苯基-甲烷磺醯基）_4-甲基·苯（7·87克，29〇毫莫耳）在 (120耄升）中之混合物於6(rc下加熱3小時。於完成後，使反 應混合物在真空中濃縮，並藉由NaHC〇3水溶液使反應淬滅， 添加’並將有機層以鹽水洗滌，以MgSQ4脫水乾燥， - 中：t。殘留物之石夕膠急驟式層析獲得標題化合 物，為無色粉末。 1物2·3 6-氣基各甲酿基]τ»朵叛酸乙醋 ^題化合物係根據已發表之文獻程序（參閱J. Med. Chem. 129563-1 -99- 200843746 2005, 48, 995_1018)製成。將6-氯基-1H-4丨哚-2-羧酸乙酯（5.0克， 22.4毫莫耳）（可市購得自3D醫療系統公司）與p〇Ci3 (2 46毫 升’ 26.8毫莫耳）在DMF (15毫升）中之溶液於5(rc下加熱28 小時。於完成後，藉由NaHC03水溶液使反應混合物淬滅， 添加EhO，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及 在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合 物’為無色粉末；ES-MS: M- = 250.1; HPLC: AtRet=4.67 分鐘。 其他實例之表1 : Η — 實例 ------ ο X與Υ R1 R2 ^ — 分析 MS/HPLC/NMR 3 Χ=Η Y=C1 M+ = 378.0 At心，=4.61分鐘 4 X=H Y=C1 --~~~-------- H M+ = 402.0 aW = 4.37 分鐘 5 ---— X=H Y:C1 —- H M+ = 435.9 a— = 4.49 分鐘
129563-1 -100- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 6 Χ=Η Y=C1 Ck Cl H M+H= 453.7 At似= 4.65分鐘 7 X=H Y=C1 Cl\ H M+H= 455.8 a—二 4.65 分鐘 8 X=H Y=C1 CL F H M+= 436.0 八—=4.50分鐘 9 X=H Y=C1 Ck XL· H Μ-= 436.1 At/?w = 4.54 分鐘 10 X=F Y=C1 CL XL· H M+= 436.0 Α— = 4.53 分鐘 11 X=H Y=C1 Ck H Μ-= 432.1 At办/ = 4.68分鐘 12 X=H Y=Br H M+= 436.9 At办/ = 4.61分鐘 13 X=H Y=Me 1 H Μ-= 398.1 aW = 4.51 分鐘 129563-1 -101 - 200843746
實例 X與γ R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 14 Χ=Η Y=C1 Cl\ XL· Η Μ- = 436.0 pXRet — 4.47 15 X=H Y=C1 Cl\ Η Μ+= 436.0 = 4.61 分鐘 16 X=H Y=C1 Ck Η Μ+Η= 471.9 = 4.69分鐘 17 X=H Y=CN Ck Η Μ+Η= 409.0 C^Ret ~ 5.82^lt 18 X=F Y=F CL -ο Η Μ+Η= 420.0 ct办/= 6.20分鐘 19 X=H Y=C1 Η Μ+Η= 452.1 八匕=4.60分鐘 20 X=H Y=C1 Ck -ο Η Μ+= 432.1 At/^ = 4.65 分鐘 21 X=H Y=C1 CL tv Η Μ+= 432.1 At/^ = 4.65 分鐘 129563-1 102- 200843746
k 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 22 Χ=Η Y=C1 Brv H M+H= 463.9 At似=4.59分鐘 23 X=F Y 二 Cl CL H M+H= 450.0 = 6.48 分鐘 24 X=F Y=F CL XL· H M+H= 434.0 ct/^，= 6.25 分鐘 25 X=H Y=C1 CL tv H〇/ H M+= 448.0 a^ = 4.35 分鐘 26 X=H Y=CN Ck XL· H M+= 423.1 Α^ = 4.14 分鐘 27 X=F Y=C1 Ck tv HO^ H M+= 466.0 At制=4.32分鐘 28 X=H Y=CN CL H〇/ H M+= 439.1 a— = 3.87分鐘 129563-1 -103 - 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 29 X=F γ=α Ck H 450.1 八匕=4.59分鐘 30 Χ=Η Y=CN H M+= 423.1 a— = 4.14 分鐘 31 X=F Y=F CL tv H M+= 434.1 = 4.42 分鐘 32 X=F Y=C1 CL H〇/ H M+= 466.0 a— = 4.33 分鐘 33 X=H Y=C1 CL XL· Λ NH M+= 587.8 a— = 3.96 分鐘 34 X=H Y=C1 Ck XL· Λ NH Si M+= 586.2 = 4.35 分鐘 35 X=H Y=C1 Ck XL· Λ NH l〇\ M+= 520.9 A— = 4.34 分鐘 36 X=H Y=C1 Ck XL· Λ NH 0 1 M+= 534.9 a^/ = 4.41 分鐘 129563-1 -104- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 37 Χ=Η Y=C1 Ck XL· Λ NH UD M+二 559.9 Α— = 3.91 分鐘 38 X=H Y=C1 OK Λ NH N〇 M+= 573.9 At— = 3.87 分鐘 39 X=H Y=C1 OK Λ M+= 519.9 a—= 3.76 分鐘 40 X=H Y=C1 CL 又 M+= 603.3 = 3.51 分鐘 41 X=H Y=C1 Ck XL· Λη 0 M+= 573.9 Atto = 4.22 分鐘 42 X=H Y=C1 Ck xx^ Λ NH uCr M+= 589.3 At~ = 3.61 分鐘 43 X=H Y=C1 Ck XL· Λ NH ^wNH2 M+= 504.0 = 3.67 分鐘 44 X=H Y=C1 Ck Λ CCr M+= 574.4 α— = 3.52 分鐘 129563-1 -105 - 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 45 Χ=Η Y=C1 Ck 人 ^Qh Μ+= 588.4 At制=3.49分鐘 46 X二Η γ=α CL Λ c〇< Μ+= 621.9 At似=3.97分鐘 47 Χ=Η γ=α Ck Λ M+= 558.0 = 3.78 分鐘 48 Χ=Η γ=α Ck XL· Λ、 〇~< M+= 558.0 = 3.73 分鐘 49 Χ=Η γ=α Ck 人 ύ Η M+= 544.0 Α^ = 3.71 分鐘 50 Χ=Η γ=α CL 又 ό HO Μ+= 588.0 = 3.73 分鐘 51 Χ=Η Y=C1 Cl\ M+= 607.9 α— = 4.36 分鐘 52 Χ=Η Y=C1 Ck XL· °ν M+= 572.0 a— = 3.78 分鐘 129563-1 -106- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 53 Χ=Η Y=C1 Ck XL· Λ NH S' M+= 572.0 α— = 3.81 分鐘 54 X=H Y=C1 CL A M+= 475.0 ct似=6.09分鐘 55 X=H Y 二 Cl CL Λ C M+= 489.0 che/= 6.24 分鐘 56 X=H Y=C1 Ck 人 OH M+= 505.0 c— = 5.91 分鐘 57 X=H Y=C1 Ck Λ NH OH M+= 519.0 (：1^，= 5.97分鐘 58 X=H Y=C1 Ck XL· M-H = 689.0; toMRC CDC13) 5 9.98 (s?lH)? 7.81 (s，1H)5 7.82 (d5 2H)，7.54 (d， 2H)? 7.43 (s? 1H), 7.39-7.35 (m, 2H)，7.21-7.15 (m，3H)，7.03-6.89 (m，5H)， 6.79 (d，2H)，4.99 (d5 1H)，4.81 (d， 1H), 3.89-3.78 (m，5H)，3.35-3.17 (m，2H)， 2.78-2.57 (m， 2H)? 1.78-1.69 (m, 2H)? 1.38-1.07 (m? 2H). -107- 129563-1 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 59 Χ=Η Y=Cl Ck XL· a6 M+H = 615.4; ]HNMR( CDC13) 5 9.21 (s? 1H)5 7.81 (s，1H)5 7.60 (d，2H)，7.42 (s， 1H)，7· 19-7.03 (m5 4H)，6.79 (d， 2H)，4.96 (d，1H)， 4.79 (d，1H)， 3.99-3.91 (m, 1H)，3.21-3.04 (m? 2H)? 2.78-2.43 (m5 2H)? 2.37 (t? 2H)? 2.02-1.92 (m，2H)， 1.75-1.55 (m， 4H)? 1.43-1.16 (m，2H). 60 X=H Y=Cl Ck Q〆 M+H = 616.4; ^MRC CDCI3) δ 9.38 (s? 1H)? 7.81 (s，1H)，7.60 (d，2H)，7.44(s， 1H)，7.21-7.11 (m，3H)，7.05-6.89 (m? 4H)? 6.78 (d，2H)，4.95 (d，lH)，4.79(d， 1H)，3.78-3.67 (m? 1H)? 3.42-3.36 (m，2H)， 3.23-3.18 (m? 2H)，2.79-2.56 (m，2H)，l_78-1.58 (m，4H)， 1.22-1.04 (m? 2H). 129563-1 108- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 61 Χ=Η Y=C1 CL XL· 6NH M+H = 690.1; ]ΗΝΜΚ( CDC13) 9.89 (s5 1H)，7.80 (s，lH)，7.59(d， 2H)，7.52 (d，2H)， 7.50 (s，1H)，7.47 (d，2H)，7.17(m， 3H)，7.08-6.90 (m，4H)，6.79 (d， 2H)，4.99 (d，1H)， 4.80 (d，1H)， 4.85-4.65 (m4h), 3.38-3-19 (m, 2H)? 2.80-2.65 (m，3H)，1.71 (m, 2H), 1.41-1.05 (m? 2H). 62 X=H Y=C1 CL XL· NCK M+= 558.0 eke，= 5.22 分鐘 63 X=H Y=C1 Ck XL· Λ NH I M+二 573.0 <：‘ =5.92分鐘 64 X=H Y=C1 Ck XL· αο' M+H = 628.3 Btret= 1.98 分鐘 65 X=H Y=C1 Ck XL· Λ Nc〇 M+ = 571.9 Btret = 2.04 分鐘 66 X=H Y=C1 CL XL· 人 0 M+H = 532.7 BW = 2.13^# 129563-1 -109- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 67 X二Η Y=C1 Ck Qx M+ = 543.9 Btret = 2.01 分鐘 68 X=H Y=C1 Cl、 αο M+= 614.0 iHNMRC CDC13) 9.39 (s? 1H)? 7.80 (s，lH)，7.59(d, 2H)? 7.41 (s? 1H)? 7.21-7.11 (m? 3H)? 6.99-6.91 (m，4H)，6.78 (d， 2H)，4.92 (d，lh)， 4.79 (d, 1H)? 3.71-3.62 (m, 4H)? 3.71-3.48 (m，2H)，2.23-2.19 (m，1H)， 2.79-2.58 (m? 4H)，1.19-1.03 (m，4H). 69 X=H Y=C1 Ck M+ = 560.0 iHNMR( CDC13) 9.80 (s，1H)，7.86 (1H)，7.54-7.49 (m，3H)，7.14-7.10 (m,7H), 6.74 (d? 2H)? 6.70 (s，lH)，4.80(d， 2H)，4.11(q，4H)， 3.37-3.19 (m? 2H)? 2.40-2.36 (m，2H)，0.83 (t, 6H). 129563-1 110- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 70 Χ=Η Y=C1 CL XL· Λ M+= 588.7 iHNMR( CDC13) d9.98(s，1H)， 7.98(s，lH)，7.57-7.43 (m，3H)， 7.19-7.01 (m, 7H)，6.79 (d, 2H)， 6.71(s, 1H),4.82 (s，2H)，3.39-3.21 (m，2H)，2.99-2.64 (m，6H)， 1.81-1.75 (m， 6H). 71 Χ=Η Y=C1 CL Λ' O M+ = 598.0 ]ΗΝΜΚ( CDC13) 9.29 (s5 1H)，7.81 (s5 1H)，7.60 (d， 2H)? 7.40 (s? 1H)? 7.16-7.12 (m， 3H)? 6.99-6.88 (m，4H)，6.71 (d， 2H)，4.92 (bs， lH)，4,73(d，lH)， 2.62-2.50 (m, 6H)52.20-2.11 (m，lH)，1.84-1.67 (m? 10 H). 72 Χ=Η Y=C1 Ck XL· A〇r M+H = 573.8 Btret = 2.05 分鐘 73 Χ=Η Y=C1 Ck ^ry° \^NH M+H = 545.7 bW = 2.06 分鐘 74 Χ=Η Y=C1 Ck OH M+ = 573.90 Btret = 2.03 分鐘 129563-1 -Ill - 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 75 Χ=Η Y=C1 Ck XL· OH M+H = 546.8 Btret = 2.09 分鐘 76 X=H Y=C1 CL Λ0 / M+ = 557.9 Btret = 1.99 分鐘 77 X=H Y=C1 Ck J O NH Λ M+ = 586.9 Btret = 1.99 分鐘 78 X=H Y=C1 CL Λλ M+H = 532.7 Btret = 2.09 分鐘 79 X=H Y=C1 CL XL· 〇-〇h M+H- 532.7 bW = 2.11 分鐘 80 X=H Y=C1 Ck LJ^nh2 M+ = 529.9 Btret = 1.99 分鐘 81 X=H Y=C1 CL XL· M+= 558.0 (：1^/ = 5.56分鐘 82 X=H Y=C1 Ck M+= 586.0 c— = 6.07分鐘 83 X=H Y=C1 Ck XL· Λ 〇 人 M+= 615.0 aW = 3.71 分鐘 129563-1 -112- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 84 X=F Y=C1 Ck Λ NH uCr M+= 607.2 At似=3.65分鐘 85 X=F Y=C1 Ck Λ>< M+= 578.3 八匕=3.72分鐘 86 X=F Y=C1 Ck N〇 M+= 618.2 At制=3.85分鐘 87 X=F Y=C1 Ck M+= 642.1 Atto = 3.95 分鐘 88 X=H Y=C1 Ck Xx^ Λλ 1/nh2 M+ = 529.9 Btret = 2.05 分鐘 89 X=H Y=C1 CL XL· 人 N〇〇 M+ = 599.9 Btret = 1.99 分鐘 90 X=H Y=C1 Brv Λη _ uy M+= 634.2 八1^/ = 3.64分鐘 91 X=H Y=C1 CL M+ = 584.6 bW ~ 2.04^14 129563-1 113 - 200843746 f
實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 92 X=F Y=C1 Ck Λ' Clnj CyNH M- = 631.3 At細=4.18分鐘 93 X=F Y=C1 Ck Aa o' Μ-= 643.0 AtM = 3.69 分鐘 94 X=H Y=Cl Ck Λ NH HO M-H = 651.2 Btret= 2.00 分鐘 95 X=H Y=C1 Ck XL·, N〇-〇~< M+ = 641.0 Btret= 1.96 分鐘 96 X=H Y=C1 Ck XL· 』N〇 Μ+ = 515·1 Btret = 2.13^Μ 97 X=H Y=C1 CL XL· Λ〇 H° M+ = 578.8 Btret = 2.13 分鐘 98 X=F Y二 Cl <yJ H M+ = 549.0 八^/二3.87分鐘 99 X=F Y=C1 CL H M+= 466.0 Akw = 4.63 分鐘 129563-1 -114- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 100 Χ=Η Y=C1 Ck XL· Λ NH M+ = 560.0 = 5.57 分鐘 101 X=H Y=C1 Ck XL·： 人 M-H = 637.1 ctret = 5.46 102 X=F Y=C1 CL Λ Nl H lo M+ = 591.5 八(如=3.89分鐘 103 X=F Y=C1 Ck Λ Nl H lQ M+ = 606.0 α— = 3.78 分鐘 104 X=F Y=C1 H M+ = 510.0 =4.65分鐘 105 X=F Y=C1 Ck H M+ = 524.0 At/?^ = 4.75 分鐘 106 X=F Y=C1 H M+ = 434.1 At制=4.45分鐘 107 X=F Y=C1 Ck HO H M+ = 452.0 =4.36分鐘 129563-1 -115 - 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 108 X=F Y=C1 Br、 tv H M十= 495.8 = 4.65分鐘 109 X=H Y 二 Cl 又 N〆 V / M-H = 558.1 Btret = 2.01 分鐘 110 X=H Y=C1 Ck Λ NH M-H = 530.2 Btret = 2.01 分鐘 111 X=H Y=C1 Ck Λ NH V M-H = 544.2 Btret = 2.00 分鐘 112 X=H Y=C1 CL XL· Λ NH M+H = 518.8 Btret = 2.17 分鐘 113 X=F Y=C1 r。 HO^ H M+= 496.0 At/^/ = 4.32 分鐘 114 X=F Y=C1 Ck /〇 HO H M+= 510.0 a— = 4.35 分鐘 115 X=F Y=C1 Ck 1 H M+= 523.0 At如=4.81分鐘 129563-1 -116- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 116 X=F Y=C1 Ck /0 H M+= 523.0 = 4.81 分鐘 117 X=F Y=C1 CL XL· / H M+= 509.0 aW = 4.71 分鐘 118 X=F Y=C1 Ck ^NH HO^ H M+= 495.0 Α— = 4.35 分鐘 119 X=F Y=C1 CL HO H M+= 509.0 = 4.39 分鐘 120 X=F Y=C1 CL ^NH Y H M+= 522.1 aW = 3.88 分鐘 121 X=H Y=C1 Ck XL· 丄 1 M-H = 488.1 iHNMRC CDC13) 9.01 (s，1H)5 7.79 (s，1H)，7.60 (d， 2H)，7.41 (s，1H)， 7.21-7.17 (m? 3H)，7.03 (d，2H)， 6.97 (s? 2H)? 6.79 (d5 2H)5 4.89 (d， lH)，4.79(d，1H)， 1.59 (s，1H). 129563-1 -117- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 122 Χ=Η Y=C1 Ck 乂N 〜N’\ Μ-Η = 544.2 1HNMR( CDC13) 7.64 (s? 1H)? 7.51(d，2H)，7,39 (s，1H)，7.18-7.03 (m，6H)，6.98-6.87 (m，4H)， 5.00 (s，2H)，2.82-2.75 (m2H)， 2.59-2.41 (m5H)? 1.58 (s? 6H). 123 X=H Y=C1 Ck Λ n M+H = 502.8 gtret = 2.10^|f 124 X=H Y=C1 Ck XL· “NCH> M+= 613.0 125 X=H Y=C1 CL HO M-H = 641.3 Btret = 1.98 分鐘 126 X=H Y=C1 Ck Λ、 N〇-rv M+= 615.0 〇^，= 5,46分鐘 127 X=H Y=C1 CL M-H = 613.3 Btret = 1.98 分鐘 128 X=H Y=C1 Ck Λ o-cx M-H = 646.2 Btret = 1.99 分鐘 129563-1 118- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 129 X=H Y=C1 Cl\ XL· M-H = 584.2 Btret = 2.01 分鐘 130 X=H Y=CN Cl\ XL· ’CCr M+= 578.1 aW = 3.35 分鐘 131 X=H Y=CN Ck M+= 549.1 a—= 3.36 分鐘 132 X=F Y=C1 Ck H Μ+=451·9 a— = 4.60分鐘 133 X=F Y=C1 H M+= 430.0 ctto = 6.56 分鐘 134 X=H Y=C1 Λ M+= 601.0 aW/ = 3.79 分鐘 135 X=F Y=C1 H M+二 441.0 ct制=6.26分鐘 136 X=F Y=C1 H M+= 458.0 ckw = 6.46 分鐘 (於表中，箭頭之尖端係意謂鍵結之末端，個別部份基團係 於其上結合至化學式中分子之其餘部份；例如若R1具有下 129563-1 -119- 200843746 式
則其相應之化合物具有下式
f 中間物10.1 : 6•氣基_5_氟基卜朵各緩甲搭 標題化合物係類似中間物L1之製備，藉由卜氯基士氟基 -1H-叫哚之甲醯基化作用合成而得，為白色固體；ε§_μ§ : M+ = 198.0 ; HPLC : AtRet= 3.98 分鐘。 中間物16.1 ·· 1_氣基_2_氟基_3_[異氰基·(甲苯冰確醯基甲基】·苯
中間物16.1係類似已發表之文獻程序（以⑽1988，义 1531-1534)製成。於(TC下，將p〇cl3(〇33毫升，3 66毫莫耳） 添加至中間物16.2 (500毫克，1.46毫莫耳）在thF (7毫升）中之 溶液内。30分鐘後，將(1·32毫升，951毫莫耳）添加至 反應混合物中，然後，將混合物再攪拌丨小時，接著藉由 氏0使反應汗滅，添加Et0Ac，並將有機層以鹽水洗滌，以 MgSCU脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層 析獲得標題化合物，為無色粉末；ES-MS·· M+H = 325 〇; : A tRet = 5.03 分鐘。 中間物16·2: N-[(3-氣基！氟苯基H甲苯冰續醯基)_甲基卜甲醯胺 129563-1 -120- 200843746 中間物16·2係類似已發表之文獻程序（c/z· ι988, ' 1531-1534)製成。將3-氣基-2-氟基苯甲醛（2·〇〇克，12.6毫莫耳）、 對-甲苯亞磺酸(2.96克，18.9毫莫耳）、TMsci (1.75毫升，13.9 毫莫耳）及甲酿胺（1.25毫升，31.5毫莫耳）在甲苯（7毫升）與 CH3 CN (7毫升）中之混合物於50°c下加熱5小時。於完成後， 藉由Η2 Ο使反應混合物淬滅，添加Et〇Ac，並將有機層以鹽 水洗務’以MgS〇4脫水乾燥’及在真空中蒸發。殘留物之石夕 膠急驟式層析獲得標題化合物，為無色粉末；: = 4.21 分鐘；iHNMR (CDC13) 8·18 (s，1H)，7.72 (d，2H)，7.50-7.45 (m， 1H)，7·40-7·30 (m，3H)，7.20-7.10 (m，1H)，7.00 (d，1H)，6·60 (d，1H)5 2.45 (s，3H). 中間物17·1 : 3_甲醯基_1H_啕哚_6_甲腈 標題化合物係類似中間物1·1之製備，藉由啕哚各甲腈 之甲醯基化作用合成而得，為白色固體；ES-MS : m-H = 169.0，HPLC · ctRet= 4·96 分鐘。 中間物18·1 : 5,6-二氟_1Η_啕哚-3-羧甲醛 標題化合物係類似中間物1.1之製備，藉由5,卜二氟 嗓之甲醯基化作用合成而得，為白色固體；ES-MS : Μ-Η = 180.0，HPLC · ctRet= 5.47 分鐘。 中間物25.1 : (S)-2-胺基-2-(4-氣苯基）-乙醇 使L-4-氯苯基甘胺酸（1.74克，9.37毫莫耳）與LAH (712毫克， 18.75毫莫耳）在THF (40毫升）中之混合物回流h5小時。於完 成後’藉由Na] SO4 · 10¾ Ο使反應混合物淬滅，並將產物經 由以矽藻土過濾而被單離，以THF洗滌，及在減壓下乾燥， 129563-1 -121 - 200843746
而得標題化合物，為油狀物；HPLC: AtRet=1.46分鐘；iHNMR (DMSO-d6) 7.35 (d，2H)，7.30 (d，2H)，4.80 (bs，1H)，3.85-3.80 (m，1H)， 3·45-3·20 (m，2H)，1.85 (bs，2H). 中間物32.1 : (R)-2-胺基-2_(4·氣苯基)-乙醇 標題化合物係類似中間物25J之製備，藉由D_4_氯苯基甘 胺酸之還原作用合成而得，為無色油；ES_MS : HpLC : = 1·47 分鐘；1 HNMR (DMSO-d0) 7·35 (d5 2H)，7·30 (d，2H)，4·80 (bs，1H)， 3.85-3.80 (m，1Η)，3.45-3.20 (m，2Η)，1.85 (bs，2Η)· 實例43係類似已發表之文獻程序〇/· Med 1989，32, 1728-1732)製成。使中間物43·1 (102毫克，〇·16毫莫耳）與胼水 合物（12毫克，0.24毫莫耳）在Et0H (〇·8毫升）中之混合物回流 2小時，於完成後，藉由η2〇使反應混合物淬滅，添加Εί〇& ，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中 条發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為無色 粉末。 中間物43.1 : 6-氣基各[3_(4·氯夺基）_5_苯基-3H_咪唑基】-m_ 吲咪-2-羧酸[2-(l，3-二酮基4,3-二氫-異啕哚_2•基乙基】-醯胺 (亦為式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物2.1與2(2_ 胺基-乙基）-異巧嗓_丨，3_二酮之縮合而合成，為無色固體； ES-MS : M+ = 636.1 ; HPLC : AtRet= 4.64 分鐘。 實例44係類似已發表之文獻程序y c/zem. 2003,祗 3957-3960)製成。將中間物44J (97毫克，〇14毫莫耳）在二氧 陸圜（〇.5毫升）中之溶液以HC1之4M二氧陸圜溶液（4毫升） 129563-1 -122- 200843746 處理14小時。於完成後，藉由飽和NaHc〇3水溶液使反應混 合物淬滅，添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲 得標題化合物，為無色粉末。 實例45、49、8〇及88亦類似實例44製成。 中間物44.1 : 4-[2-({6-氣基_3_[3_(4_氣-爷基）_5_苯基-3H-咪唑-4- 基]_1Η-Θ卜朵幾基卜胺基）_乙基】_六氫竹匕p井小叛酸第三-丁酯 (亦為式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物與4_(2-胺基-乙基）-六氫吡畊小羧酸第三叮酯之縮合而合成，為無 色固體；ES-MS : M+ = 675.3 ; HPLC : AtRe产 4·29 分鐘。 中間物45.1 ·· 4_[3-({6_氣基_3_[3-(4_氣_爷基）_5_苯基_3Ημ咪唑_4_ 基】-1Η_θ丨嗓-:2-戴基}-胺基）_丙基】六氫？比ν井小叛酸第三_丁醋 (亦為式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物與4_(3_ 胺基-丙基）-六氳吡畊小羧酸第三-丁酯之縮合而合成，為無 色固體；ES-MS : M+ = 689.3 ; HPLC : AtRet= 4.24 分鐘。 中間物49.1 : 4-({6_氣基-3_[3-(4-氣_午基）_5_苯基_3Η-咪唑 基ΗΗ_^哚-2-羰基卜胺基）_六氫吡啶+羧酸第三-丁酯（亦為 式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物與本胺基 -六氫咐咬小羧酸第三-丁 g旨之縮合而合成，為無色固體； ES-MS : M+ = 643_7 ; HPLC : AtRet= 4.88 分鐘。 實例56係類似已發表之文獻程序（J· 〇rg· Chem 2⑽6, 71 129563-1 -123- 200843746
1442-1448)製成。將中間物56·1 (142毫克，0.22毫莫耳）在DCM (1·5毫升）中之溶液以TBAF之1M THF溶液（0.45毫升）處理47 小時。於完成後，藉由飽和NaHC03水溶液使反應混合物淬 滅，添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾 燥’及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題 化合物，為無色粉末。 實例57亦類似實例56製成。 中間物56.1 : 6-氣基各[3-(4-氣-字基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基】_1H- 吲哚-2-羧酸[2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基乙基】_醯胺 (亦為式I化合物） 才示通化合物係類似實例2之製備，藉由中間物2·ι與2·(第 二·•丁基-二甲基-矽烷基氧基 > 乙胺之縮合而合成，為無色固 體；ES-MS : Μ+ = 619.0 ; HPLC : ctRet= 7.37 分鐘。 中間物56·2 : 2-(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基 > 乙胺 將乙醇胺（0.5毫升，8.1毫莫耳）、第三-丁基二甲基氯基矽 烷（1·42克，8.9毫莫耳）、(1·25毫升，8·9毫莫耳）及DMAp (51毫克，〇·41毫莫耳）在〇(^(25毫升）中之混合物於室溫下 攪拌18小時。藉由吒〇使反應混合物淬滅，添加DCM，並 將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸 發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為無色油； 挞樣 M+叫76·2; 3.95-3.85 (m，2H)，3.15-3.10 (m， 2H)，0.90 (s，阳)，〇·〇5 (s，6H)，NH2 係消失。 中間物57·1 : 6·氣基邻分氣字基）·5·苯基·3Εμ咪唑斗基】-瓜 十来领酸㈣三.丁基二甲基我基氧基)丙基】酿胺 129563-1 -124- 200843746 (亦為式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物2·1與2-(第 三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）-丙胺之縮合而合成，為無色固 體；ES-MS : M+ = 633.0 ; HPLC : ctRet= 7.52 分鐘。 中間物57·2 : 2_(第三-丁基-二甲基·石夕烷基氧基）_丙胺 標題化合物係類似中間物56.2之製備，藉由3-胺基-1-丙醇 與第三-丁基二甲基氯基矽烷之縮合而合成，為無色油； ES-MS： M+= 190.2； 1HNMR (CDC13) 3.80-3.70 (m5 2H)? 3.10-3.05 (m? 2H)，1.95-1.85 (m，2H)，0.90 (s，9H)，0.03 (s，6H)，NH2 係消失。 中間物80·1 : ((S)小{6-氣基-3-[3-(4•氣-爷基）-5_苯基_3H-咪唑-4- 基HEM丨哚-2-羰基}_四氫吡咯_3_基）-胺曱基酸第三丁酯（亦 為式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物2·1與⑸-四 氫峨咯-3-基-胺甲基酸第三-丁酯之縮合而合成，為無色固 體；ES-MS: M+H= 531.8 ; HPLC: BtRet= 2.17 分鐘。 中間物84·1 : 6-氣基_3-[3-(4-氣-爷基)-5-苯基_3H-咪唑_4_基】_5_氟 基_1H-吲哚！羧酸（亦為式ϊ化合物） 標題化合物係類似中間物2.1之製備，藉由中間物84·2之 水解作用合成而得，為無色固體；ES_MS : M+ = 48〇 〇; pjpLC : AtRet= 4.23 分鐘。 中間物84.2 : 6·氣基！[3-(4-氣-节基)_5_苯基-3H_咪唑-4_基】_5-氟 基·1Η_〃引哚_2_羧酸曱酯（亦為式I化合物） 標題化合物係類似中間物2·2之製備，藉由中間物84.3、 4一氯4胺與及丨-(異氰基-苯基-甲烷磺醯基）-4-曱基-苯之縮合 129563-1 -125- 200843746
而合成’為無色固體；ES-MS: HPLC: AtRet=4.51分鐘；iHNMR (DMSO-d6) 12.5 (s，1H)，8.05 (s，1H)，7·58 (d，1H)，7.35-7.30 (m，2H)5 7.10-7.00 (m，5H)，6.75-6.65 (m，3H)，5.00 (d，1H)，4.85 (d，1H)，3.65 (s, 3H). 中間物84·3 : 6_氣基_5-氟基-3-甲酿基-iH-H丨嗓-2-叛酸曱酯 標題化合物係類似中間物2.3之製備，藉由中間物84.4之 甲酿基化作用合成而得，為白色固體；AtRet= 4.47分鐘； iHNMR (DMSO-d6) 13.1 (bs，1H)，10.5 (s，1H)，8.05 (d，1H)，7.70 (d，1H)， 4.00 (s，3H)· 中間物84·4 : 6-氣基_5-氟基-1H-吲嗓·2-叛酸曱酯 中間物84.4係類似已發表之文獻程序（〇rg “Μ 2004，<5, 2953_2956)製成。將中間物84·5 (330毫克，ΐ·〇8毫莫耳）與TBAF 之1M THF溶液（5.0毫升，5·〇毫莫耳）之混合物在室溫下攪拌 1·5小時。藉由飽和Nh4C1水溶液使反應混合物淬滅，添加 EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在 真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物， 為無色粉末；ES-MS : M- = 226.1 ; HPLC : AtRet= 4.71 分鐘。 中間物84.5· 6_氣基·5_氟基_1·甲烧績酿基—in-吲嗓_2_叛酸甲酯 中間物84.5係類似已發表之文獻程序（〇rg 2〇〇4, & 2953-2956.)製成。將中間物84·6 (3 〇〇克，8·58毫莫耳）、丙炔 酸甲醋（1·4毫升，Π.16毫莫耳）、N-乙基二異丙基胺（8.8毫升， 51·4毫莫耳）、溴化辞（5_8克，25.7毫莫耳）及肆三苯膦鈀（300 宅克’ 〇·26毫莫耳）在二氧陸圜（6〇毫升）中之混合物加熱至 回流’歷經2小時。藉由Η20使反應混合物淬滅，添加Et0Ac 129563-1 -126- 200843746 ，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中 蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為無& 粉末；ES-MS : M+ = 306.0 ; HPLC : AtRet= 4.85 分鐘。 中間物84·6 : Ν-(5·氯基-4·氟基-2-碘苯基）_甲烷確醯胺 將3-氯基-4-氟苯胺（12.9克，88.9毫莫耳）與NIS (22.〇克，97 8 毫莫耳）在AcOH (90毫升）中之混合物於室溫下攒拌15小 時。於完成後，藉由H20使反應混合物淬滅，添加DCM， 並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸 發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得5-氯基冬氟基冬埃基苯 月女’為無色粉末；HPLC : AtRet= 4.75 分鐘；1 HNMR (CDQ3 > 7.40 (d，1H)，6.75 (d，1H)，4.00 (bs，2H). 於室溫下，將MsCl (11.8毫升，152.0毫莫耳）添加至5_氯基 -4-氟基-2-碘基苯胺（15.8克，58.4毫莫耳）與吡啶（16·5毫升， 204.6毫莫耳）在DCM (200毫升）中之混合物内，並加熱至5〇 °C ’歷經18小時。藉由飽和NaHC〇3水溶液使反應混合物淬 滅’添加DCM，並將有機層以鹽水洗滌。以DCM重複萃取 洗液’且以鹽水洗滌合併之萃液，脫水乾燥，及濃縮，獲 得N-(5-氯基冰氟基-2-碘苯基）-雙-甲烷磺醯胺，為黃色固體， 使其接受下一步驟，無需進一步純化。 將N-(5-氯基-4-氟基-2-碘苯基）-雙-甲烷磺醯胺與K2 C03 (10.5 克’ 76·0毫莫耳）在Me〇H (100毫升）與THF (100毫升）中之混 合物於室溫下攪拌18小時。藉由飽和ΝΗ4α水溶液使反應混 合物汗滅，添加Et〇Ac，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲 129563-1 -127 - 200843746 得標題化合物，為無色粉末；HPLC: AtRet= 4.11分鐘；iHNMR (DMSO-d6) 9·50 (s，1H)，7.95 (d，1H)，7.50 (d，1H)，3.00 (s，3H). 中間物88.1 : ((R)-l_{6-氣基_3_[3_(4-氯·卞基）-5·苯基-3H-哺峻-4· 基】-ΙΗ-β丨嗓-2-幾基}四氫p比洛-3-基）-胺甲基酸第三-丁醋（亦 為式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物2.1與⑻-四 氫吡咯-3_基-胺甲基酸第三-丁酯之縮合而合成，為無色固 體；ES-MS: M+H = 531.8 ; HPLC: BtRet= 2.18 分鐘。 中間物89.1 : (S)_4-四氫吡咯-3-基-嗎福淋· 2HBr鹽 中間物89.1係類似已發表之文獻程序（J. C/z·. 1998, 63,
8266-8275)製成。使中間物89.2溶於33% HBr/AcOH溶液中，並 加熱至回流，歷經2.5小時。然後，使反應物冷卻至室溫， 此時產物係沉澱。將其藉過濾單離，接著以AcOH、EtOAc 洗滌，及乾燥，而得標題化合物，為黃色粉末。ES-MS : M+H =157.4 (自由態鹼）；iHNMR (MeOH-d4) 5 4.18-4.01 (m，2H)， 3.99-3.90 (m，4H)，3.86-3.82 (m，2H)，3.71-3.62 (m，2H)，3.48-3.37 (m， 2H)? 2.63.2.56 (m5 2H)5 2.42-2.35 (m3 2H). 中間物89.2 : 4-[(S)-l-(甲苯_4_續醯基）_四氫外匕洛_3_基]·嗎福淋 使中間物89·3 (1·〇克，2.5毫莫耳）溶於嗎福啉（5毫升）中， 並於油浴中加熱至85°C，歷經12小時。於完成後，使反應 混合物冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並以4M NaOH水溶液洗 務。以EtOAc重複萃取洗液，且以鹽水洗滌合併之萃液，脫 水乾燥，及濃縮，而得標題化合物，為黃色油，使其接受 下一步驟，無需進一步純化。1HNMR (CDCl3) 5 7.78 (d，2H)， 129563-1 -128- 200843746 7.58 (d, 2H)，3.69-3.61 (m，4H)，3·55 (dd，1H)，3.38 (dd，1Η)，3·29-3·21 (m， 1H)，2.98 (dd，1H)，2_76 (m，1H)，2.44 (s，3H)，2.43-2.21 (m，4H)，2.02-1.98 (m，1H)，1.71-1.64 (m，1H) ; HPLC : BtRet= 1·87 分鐘。 中間物89.3 使R-脯胺醇（7·0克，80.3毫莫耳，1當量）溶於DCM (40毫升） 中。於室溫下添加吡啶（33毫升）與DMAP (980毫克，8.0毫莫 耳，ο·ι當量），並使反應物在冰浴中冷卻，接著添加TsC1 (38 3 克’ 200.8毫莫耳’ 2.5當量）。然後，使反應達到室溫，並 攪拌2天。使其濃縮，並以己烷/***（1:1，ι5〇毫升）懸浮。 將固體產物藉過濾單離，並乾燥。接著，使其溶於***/THF (3:1，600毫升）中，以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得 標題化合物’為淡黃色粉末。ES-MS : Μ+Η = 397.3 ; HPLC : BtRet = 2.33 分鐘。 中間物90.1 : 3_[3_(4_漠爷基）_5_苯基-3H-咪唑-4-基】_6_氣基-1H- 吲哚：羧酸（亦為化合物） 標題化合物係類似中間物U之製備，藉由中間物9〇.2之 水解作用合成而得，為無色固體；HPLC : AtRet= 4.28分鐘； 'HNMR (DMS〇.d6) 12.4 (s? 1H)5 7.45-7.05 (m5 10H)5 6.90 (s? 1H)? 6.75 (d，2H)，5.10 (d，1H)，4.90 (d，1H). 中間物9〇·2 : 3_[3_(4_溴_爷基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基】_6_氣基_1H-旧嗓-2_叛酸乙酯（亦為式i化合物） 標題化合物係類似中間物2.2之製備，藉由中間物2·3、4_ 漠-爷胺及1-(異氰基_苯基_甲烷磺醯基）_4_甲基_苯之縮合而 口成’為無色固體；HPLC: AtRet=471分鐘；1蘭隱（〇廳〇_^) 129563-1 -129- 200843746 12.3 (s，1H)，8.05 (s，1H)，7.50-7.00 (m，9H)，6.95 (s，1Η)，6·65 (d，2H)， 5.05 (d，1H)，4.90 (d，1H)，4.00 (q，2H)，1.00 (t，3H). 中間物91·1· : (S)-[l，3，]雙四氫吡咯基· 2HBr鹽 標題化合物係類似中間物89.1之製備，藉由中間物89.3與 四氫吡咯之縮合而合成，為黃色粉末；ES-MS: Μ+Η = 141.5 (自 由態鹼）；iHNMR (DMSO-d6) 6 9.19 (s，1Η)，4.J7-3.99 (m，1Η)， 3.69-3-49 (m，2H)，3.43-3.35 (m，2H)，3.24-3.19 (m，1H)，3.18-2.99 (m， 2H)，2.60-2.49 (m，1H)，2.21-2.10 (m，1H)，2.05-1.95 (m，2H)，1.94-1.78 (m，3H). 中間物94·1· · 2-[4-(2-胺基-乙基）-六氮!》比呼-1-基】-乙醇 使2-{2-[4-(2-每基-乙基）-六氮p比p井-1-基]-乙基}-異β丨嗓-1,3-二 酮（370毫克，1.2毫莫耳）溶於EtOH (8毫升）中，並於室溫下 添加胼水合物（88毫升，1.8毫莫耳）。然後，使反應混合物 回流3小時，並使其再一次冷卻至室溫。藉過濾單離已沉澱 之產物，接著以冷EtOH洗務，及在HV中乾燥，而得標題化 合物，為白色粉末。ES-MS : M+H = 174.2. 1HNMR (MeOH-d4) (5 4·24 (bs，2H)，3.41 (t，2H)，2·62 (t，2H)，2.54-2.50 (m，2H)，2-39-2.201 (m，10H). 中間物94·2· · 2-{2-[4_(2-經基·乙基）-六氫p比〃井-1·基]-乙基卜異… 哚-1，3_二酮 使2-六氫吡畊基-乙醇（510毫克，3.9毫莫耳）溶於ch3CN (5 毫升）中。於室溫下添加N-(2-溴基乙基）-鄰苯二甲醯亞胺（995 毫克，3·9毫莫耳）與無水K2C03(1.1克，7.8毫莫耳），然後， 使反應混合物回流5小時。使反應混合物再一次冷卻至室 129563-1 -130- 200843746 溫，並藉過濾單離已沉澱之粗產物。接著，使其藉急驟式 層析純化（Si〇2 ; DCM/MeOH，梯度液1-5% MeOH)，而得標題 化合物，為白色粉末。Μ+Η = 304·1; HPLC: ctRet=1.73分鐘。 中間物95·1·:二甲基_((s)_l_四氫吡咯各基_六氫吡啶_4_基）_胺 2HBr 鹽 標題化合物係類似中間物89·ι之製備，藉由中間物89·3與 二甲基-六氫吡啶-4-基-胺之縮合而合成，為黃色粉末； ES-MS : Μ+Η = 198.4 (自由態鹼）；iHNMR (DMSO-d6) 3 9.87 〇, 1H)，3.99 (m，1H)，3.45-3.34 (m，5H)，3.23-2.95 (m，4H)，2.48-2.03 (m， 4H)，1.99-1.78 (m，2H). 中間物98.1 . 4-氣基-2_(2_四氫u比洛-i-基-乙氧基)_爷胺 於〇°C下，將4-氯基-2-氟-苯曱腈（869毫克，5·58毫莫耳）與 2-四氫吡咯-1-基-乙醇（〇·8〇毫升，6.70毫莫耳）在THF (30毫升） 中之混合物以KHMDS之0.5Μ甲苯溶液（13.4毫升，6.7毫莫耳） 處理。在室溫下完成反應後，藉由Η20使反應混合物淬滅。 添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥。 在真空中濃縮，獲得其相應之4-氣基-2-(2-四氫吡咯-1-基-乙 氧基苯甲腈。於〇°C下，將4-氣基-2-(2-四氫吡咯-1-基_乙氧 基）_苯甲腈之THF (7毫升）溶液添加至LAH (293毫克，7.71毫 莫耳）在THF (50毫升）中之懸浮液内。將反應物於環境溫度 下攪拌2小時，然後藉由Na2S04 · 10H2O使反應淬滅，並將 產物經由以矽藻土過濾而被單離，且以THF洗滌，及在減 壓下乾燥，而得標題化合物，為油狀物；ES-MS : M+ = 255.2 ; HPLC · a tR e t = 1.22 分鐘。 129563-1 -131 - 200843746 中間物99.1 : 4_氣基-2·甲氧基-字胺 標題化合物係類似中間物98J之製備，經由使4-氯基-2-氟 -苯甲腈與曱醇偶合，接著為還原作用合成而得，為無色 油；HPLC: AtRet=2.24 分鐘；iHNMRCCDClO 5 7.20-7.10(m，1Η)， 7.00-6.80 (m? 2H)5 3.90-3.80 (m5 5H), 1.80 (bs5 2H). 中間物101.1· : N，N，N，-三甲基-N，-(S)_四氫吡咯-3-基-丙烷-1，3_二 胺3HBr鹽 f
標題化合物係類似中間物89J之製備，藉由中間物89·3與 Ν，Ν，Ν’-三甲基-丙烷]，3_二胺之縮合而合成，為黃色粉末； ES-MS : Μ+Η = 186.2 (自由態鹼）；IhNmr (DMSad6)占 9 19 (s， 1H)，4.09-4.03 (m，1H)，3.65-3.59 (m，1H)，3.31-3.02 (m，5H)，3·83 (s，3H)， 3.79 (s，6H)，2.42-2.36 (m，2H)，2.22-2.03 (m，4H). 中間物104.1 : 4-氣基：(2-甲氧基-乙氧基）_苄胺 標題化合物係類似中間物98J之製備，經由使4•氯基冬氟 -苯甲腈與2-甲氧基-乙醇偶合，接著為還原作用合成而得， 為無色固體；ES-MS·· Μ+ = 216·1; HPLC:…/⑸分鐘。 中間物106.1: 4_氣基_2_(3_甲氧基滷氧基）_苄胺 “標題化合物係類似中間物98J之製備，經由使4_氯基冬敦 :苯甲腈與3-甲氧基-丙醇偶合，接著為還原作用合成而得， 為無色固體；ES-MS : M+ = 230.1 ; HPLC : AtRet= 2·81 分鐘。 中間物1〇7·以仰_第三·丁氧基冰氣斗⑷_5_苯基.㈣_冬 基】-6-氣基-5_氟基-1Η-吲哚（亦為式ϊ化合物） 標題化合物係類似實例！之製備，藉由中間物似、中間 物107.2及1-(異亂基-苯基-甲燒伽基甲基-苯之縮合而合 129563-1 -132- 200843746 成’為無色固體；ES-MS : M+ = 508.0 ; HPLC : AtRet= 4.98 分 鐘。 中間物107.2 : 2_第三-丁氧基斗氣_爷胺 中間物113.1之標題化合物係類似中間物98j之製備，經由 使4-氯基-2-氟-苯甲腈與t 丁醇偶合，接著為還原作用合成而 得，為無色油；ES-MS : Μ+Η·ιΒιι = 158.0 ; HPLC : AtRet= 3.19 分鐘。 中間物113.1 : 2-(2-胺基甲基氣-苯氧基)_乙醇 將4-氯基-2-氟-苯甲腈（ΐ·〇〇克，6·43毫莫耳）、乙二醇（3 59 笔升’ 64·3宅莫耳）及K2 C03 (1.33克，9.64毫莫耳）在DMF (30 毫升）中之混合物於室溫下攪拌12小時。藉由h2〇使反應混 β物净滅。添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4 脫水乾燥。在真空中濃縮，獲得其相應之氯基_2_(2_經基_ 乙氧基）-苯甲腈。於〇°C下，將4-氯基冬(2-羥基-乙氧基分苯甲 腈（875毫克，4.43毫莫耳）之THF(6毫升）溶液添加至LAH(5〇4 毫克，13.2毫莫耳）在THF (45毫升）中之懸浮液内。將反應 物於環境溫度下攪拌2小時，然後藉由Na2S〇4 · 1〇吒〇使反 應泮滅’並將產物經由以石夕澡土過濾、而被單離，且以丁 Η? 洗滌，及在減壓下乾燥，而得標題化合物，為無色固體； ES-MS : M+ = 202.1 ; HPLC : AtRet= 1.90 分鐘 中間物114.1 : 3-(2-胺基甲基_5_氣-苯氧基）·丙+醇 標題化合物係類似中間物113J之製備，經由使孓氯基_2_ 氟-苯甲腈與U-丙烷·二醇偶合，接著為還原作用合成而 得，為無色固體；ES-MS : M+ = 216.1 ; HPLC : AtRet= 223 分 129563-1 -133 - 200843746 鐘。 中間物115·1 ·· [2-(2-胺基甲基冬氯_苯氧基）_乙基]_二甲基__胺 標題化合物係類似中間物nu之製備，經由使凇氯基冬 就-苯甲腈與2-二甲胺基-乙醇偶合，接著為還原作用合成而 得，無色油；ES-MS : M+ = 229.2 ; HPLC : AtRet= 1.18 分鐘。 中間物116·1 : (2_胺基甲基_5_氣苯基)_(3_甲氧基-丙基)_胺 標題化合物係類似中間物113J之製備，經由使4_氣基冬 氟-苯甲腈與3_甲氧基_丙胺偶合，接著為還原作用合成而 得，無色油；ES-MS : M- = 227.1 ; HPLC : AtRet= 2.97 分鐘。 中間物117.1 : (2-胺基甲基_5·氣苯基)_(2_曱氧基-乙基)_胺 標題化合物係類似中間物U3J之製備，經由使‘氯基_2_ 氟-苯甲腈與3-甲氧基-乙胺偶合，接著為還原作用合成而 得，為無色油；ES-MS ·· M- = 213.2 ; HPLC : AtRet=2.73 分鐘。 中間物118.1 : 2-(2-胺基甲基-5-氣苯基胺基）·乙醇 標題化合物係類似中間物U3J之製備，經由使4_氣基冬 氟-笨甲腈與2-胺基-乙醇偶合，接著為還原作用合成而得， 無色粉末；ES-MS : = 199.1 ; HPLC : AtRet：= ι·90 分鐘。 中間物119.1 : 3-(2_胺基甲基-5_氣苯基胺基)_丙+醇 標題化合物係類似中間物U3J之製備，經由使4_氯基_2_ 氟-苯甲腈與3-胺基-丙醇偶合，接著為還原作用合成而得， 無色油，· ES_MS : Μ- = 213.1，· HPLC : AtRet= 2.27 分鐘。 中間物120·1 ·· Ν·(2_胺基甲基_5_氣苯基)_N，，N，_二甲基_乙烷 二胺 標題化合物係類似中間物113J之製備，經由使本氣基冬 129563-1 -134- 200843746 氟本甲如與2-一甲胺基-乙胺偶合，接著為還原作用合成而 得，為無色油；1HNMR (CDC13) 5 9.20 (bs，1H)，7,18-7.10 (m，2H)， 6·95 (d，1H)，4.60 (s，2H)，3·80 (s，2H)，3·25-3·05 (m，4H)，2.25 (s，6H); HCPLC = A tR e t = 1.26 分鐘。 中間物124·1· : 1_甲基_4_(s)_iz9氫π比洛_3_基_六氫外匕哨：2jjBr鹽 標題化合物係類似中間物89.1之製備，藉由中間物89.3與 甲基六氫叶1：呼之縮合而合成，為黃色粉末；: M+H = 170.2 (自由態鹼）；1hnMR (DMSO〇 5 9.48 (s，1H)，4.76-4.59 (m， 1H)，3.42 (d，2H)，3.39-3-22 (m，2H)，3.18-2.82 (m，6H)，2.79 (s，3H)， 2.43-2.14 (m，2H)，2.09-2.03 (m，1H)，1.79-1.72 (m，1H)· 中間物125.1· : 2_((S)-4-四氫吡咯-3-基-六氫吡畊小基）_乙醇 2HBr 鹽 標題化合物係類似中間物89.1之製備，藉由中間物89·3與 2- 六氫吡畊-1-基-乙醇之縮合而合成，為黃色粉末；ES-MS : M+2H = 402.0 ； 1HNMR (MeOH-d4) δ 4.42-4.40 (m5 2H)5 3.98-3.94 (m5 1H)，3.79-3.76 (m，1H)，3.65-3.61 (m，1H)，3.59-3.39 (m，6H)，3.21-2.99 (m，4H)，2.39-2.23 (m，2H)，2.19-2.14 (m，2H). 中間物126.1· : N，N_二曱基-N，_(S)-四氫吡咯-3-基-丙烷-l，3-二胺 • 3HBr 鹽 標題化合物係類似中間物89·1之製備，藉由中間物89.3與 3- 二甲胺基-丙胺之縮合而合成，為黃色粉末；ES-MS : ES-MS : Μ+Η = 158.1 ; 1HNMR (MeOH-d4) 5 4.29.4.19 (m，1Η), 3·84 (dd，1Η)，3.69-3.60 (m，3Η)，3.49-3.41 (m，1Η)，3.39-3.25 (m，4Η)，2.97 (s， 6H)3 2.62-2.57 (m? 1H)? 2.42-2.37 (m? 1H)5 2.35-2.21 (m5 2H). 129563-1 -135 - 200843746 中間物127·1· : N，N，Nf-三甲基-Nf-(S)-四氳吡咯各基-乙烷_1，2_二 胺·3ΗΒγ鹽 標題化合物係類似中間物89.1之製備，藉由中間物89.3與 2-二甲胺基-乙胺之縮合而合成，為黃色粉末；ES-MS : Μ+Η = 172.1 ； !HNMR (MeOH-d4) δ 4.47-4.39 (m5 1H), 3.95-3.94 (m5 1H), 3.81-3.73 (m，5H)，3.68-3.62 (m，1H)，3.45-3.38 (m，1H)，3.08-2.97 (m， 9H)，2.70-2.62 (m，1H)，2.50-2.43 (m，1H)· 中間物m.i·: (S)_4_四氫吡咯-3-基·硫代嗎福啉1，1-二氧化物· 2HBr 鹽 標題化合物係類似中間物89.1之製備，藉由中間物89·3與 硫代嗎福啉151·二氧化物之縮合而合成，為黃色粉末； ES-MS ： Μ+Η = 201.5. 中間物129·1·:二乙基_(s)_四氫p比洛各基-胺· 2jjBr鹽 標題化合物係類似中間物之製備，藉由中間物89·3與 二乙胺之縮合而合成，為黃色粉末；ES-MS : Μ+Η = 1431 ; 1 HNMR (MeOH-d4) 6 4·37 (五重峰，1Η)，3·91_3·83 (m，1Η)，3秦3 61 (m，2Η)，3.44-3.23 (m，5Η)，2.62-2.58 (m，1Η)，2·39-2·28 (m，2Η)，1·39 (t， 6H). 中間物130.1 : 3-[3-(4-氣_爷基)_5_苯基_311_咪嗤冬基】冬氰基_m_ 吲〃木-2-竣酸（其亦為根據本發明之式1化合物） 標題化合物係類似中間物2J之製備，藉由中間物13〇.2之 水解作用合成而得，為無色固體；ES_MS ·· M+ = 453 1 ·，: AtRet— 3.81 分鐘。 中間物130.2 · 3_[3·(4_氣-卞基)_5_苯基-3H咪唑-4_基]冬氰基·1Η_ 129563-1 -136- 200843746 W噪-2-羧酸甲酯（其亦為根據本發明之式i化合物） 標題化合物係類似中間物2·2之製備，藉由中間物13〇.3、 4-氣-下胺及1-(異氰基-苯基-甲烧石黃醯基）冰曱基-苯之縮合而 合成’為褐色固體；ES-MS : M+ = 467.1 ; HPLC : AtR t= 4 08 分鐘。 中間物130.3 · 6-氰基-3-甲醯基-1Η_Θ丨嗓_2_緩酸曱醋 標題化合物係類似中間物2·3之製備，藉由卜氰基_1Η_吲哚 -2-緩酸曱自旨之曱醯基化作用合成而得，為白色固體； ES-MS : Μ- = 227.1 ; HPLC : AtRet= 3.79 分鐘。 中間物132.1 : 1·[異氰基_(甲苯_4_績醯基 > 甲基】_2_甲苯 標題化合物係類似中間物16el之製備，藉由孓甲基苯甲醛 之縮合而合成，為白色固體；ES_MS: = 284.1; HPLC: AtRet = 4.94分鐘。 中間物134.1 : 6_氣基_3-{3-[(S)_l-(4-氣苯基)-乙基】_5-苯基_3H_味 唾吲哚：羧酸（其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似中間物2.1之製備，藉由中間物134·2之 水解作用合成而得，為無色固體；ES_MS : μ+ = 476.0; HPLC : 4.33 分鐘。 中間物134.2 : 6-氣基-3_{3-[(S)-l-(4_氣苯基)-乙基]-5-苯基-3H-咪 唾_4_基}-m-吲哚-2-羧酸乙酯（其亦為根據本發明之式I化合 物） 標題化合物係類似中間物2.2之製備，藉由中間物2.3、 ⑻+(4-氣苯基）-乙胺及1-(異氰基__苯基-甲烷磺醯基）冬甲基_ 笨之縮合而合成，為褐色固體；ES-MS : M+ = 504.0 ; HPLC : 129563-1 -137- 200843746 A tRet= 4.77 分鐘。 實例137 · 6_氣基一 卜(3,3-一甲基-丁基）-5_苯基_3H-咪唑_4· 基】-lH-p?卜木_2_幾酸醯胺 將中間物137·1 (50毫斿，0】】真替$、&〆 一 、笔兄以丨笔4耳）與氨之7MMeOH溶液 (2笔升14笔莫耳）之混合物加熱至60°C。於完成後，使反 應混合物冷卻至室，以職c稀釋，並以鹽水洗務，以 g 4脫尺乾蚝，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層 析獲得標題化合物，為無色粉末；ES-MS:M+ = 42U;HP1X: AtRet= 4.18 分鐘。 中間物137.1 : 6氣基_3_丨3-(3,3-二甲基_丁基）_5_苯基_3H_咪唑-心 基]-1Η-吲哚：羧酸乙酯（其亦為根據本發明之式ι化合物） 標題化合物係類似中間物2·2之製備，藉由中間物2.3、3，> 一甲基-丁胺及1_(異氰基―苯基_甲烷磺醯基）_4_甲基-苯之縮 合而合成，為無色固體；ES-MS: Μ+ = 450.0; HPLC: AtRet= 4.77 分鐘。 實例138 : 6-氣基-3·[3-(3,3-二甲基·丁基苯基-3H_咪唑斗 基】_1H_吲哚_2·羧酸醯胺 標題化合物係類似實例137之製備，藉由中間物2.2之縮 合而合成，為無色固體；ES-MS: M+ = 462.9; HPLC: AtRet= 4.17 分鐘。 實例139 : 6-氣基_3·[3-(4-氣爷基）_5苯基-3H-味嗤_4_基]_2-(1Η_ 四唑-5-基）-1Η-吲哚 將實例139·1 (37毫克，0.08毫莫耳）與疊氮化鈉（16毫克， 〇·25莫耳）在2-甲氧基-乙醇（0.5毫升）中之混合物加熱至13〇 129563-1 -138- 200843746 C。於完成後，使反應混合物冷卻至室溫，以Et〇Ac稀釋， 並以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留 物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為無色粉末； ES-MS : M+H = 487·9，· HPLC : AtRet= 4.32 分鐘。 中間物139.1 · 6-氣基_3-[3_(4_氣-爷基）_5_苯基-3H_咪唑冰基】_m_ 啕哚-2-甲腈（同時為根據本發明之式j化合物） 將實例138 (150毫克，〇.33毫莫耳）與丁1^八（15毫升）在]〇(^ (1.5宅升）中之混合物加熱至回流。於完成後，藉由飽和 NaHC〇3水溶液使反應混合物淬滅。添加DCM，並將有機層 以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物 之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為無色粉末；ES-MS : M+H = 444.9 : atRet= 4.44. 實例HO : {6-氣基-3-[3_(4-氣-爷基）_5_苯基^肌咪唑冰基】_1Η吲 哚-2-基}-甲醇 將中間物2.2 (470毫克，0.92毫莫耳）與LAH (7〇毫克，184 毫莫耳）在THF (4.8毫升）中之混合物於室溫下攪拌丨小時， 然後回流2小時。添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層 析獲得標題化合物，為無色粉末；ES_MS: M+H = 449 9; HpLC : AtRet = 4.29 分鐘。 實例141 · {6_氣基·3_[3_(4-氣爷基）_5_苯基—3H-咪唾_4·基】 嗓-2-基甲基卜(2_嗎福啉_4_基·乙基 >胺 使實例2 (ιοί毫克，〇·ΐ8毫莫耳）、Alcl3(117毫克，〇 88毫 莫耳）及LAH (33毫克，0.88毫莫耳）在THF (2毫升）中之混合 129563-1 -139· 200843746 物回流。於完成後，藉由酒石酸鉀納使反應混合物泮滅， 並藉由飽和NaHC〇3水溶液中和。添加Et〇A，並將有機層以 鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之 矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為無色粉末；es_ms : m+h = 561.8·· AtRet= 3.74 分鐘。 實例142 ·· 3-[H4-氣芊基）·5_(6_氣基！氟基_出_吲哚各基 咪唑-4-基卜酚 於室溫下，將中間物142.1 (40毫克，0.08毫莫耳）在]〇(：^(2 毫升）中之;谷液藉由BBr*3 (0.34毫升，〇_34毫莫耳）在DCM中之 1M溶液處理，並加熱至4〇χ：。於完成後，藉由Me〇H使反應 混合物 >平滅，並藉由飽和NaHC〇3水溶液中和。添加dcm， 並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸 發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為無色粉 末；ES-MS : M+ = 452.0 : AtRet= 4.20 中間物142·1 : &氣基_3例4备爷基甲氧基苯基阳咪 唑冰基]_5_氟基_1H_吲哚（同時為根據本發明之式1化合物） 標題化合物係類似中間物2·2之製備，藉由中間物1(U、 4-氯-苄胺及中間物142·2之縮合而合成，為無色固體； ES-MS : Μ+ = 466.0 ; HPLC : AtRet= 4.55 分鐘。 中間物142·2 : 1-[異氰基气甲苯磺醯基)_甲基]各曱氧基苯 標題化合物係類似中間物16J之製備，藉由3_甲氧基苯曱 醛之縮合而合成，為無色固體；iHNMR (DMSO-d6) (5 7·65 (d， 2H)，7.50 (d，2H)，7.40 (t，1H)，7.10-7.05 (m，1H)，6.90-6.80 (m，3H)，3·70 (s，3H)，2.40 (s，3H) ; HPLC : AtRet= 4.75 分鐘。 129563-1 -140- 200843746 實例143 · {6-氣基-3-[3-(4-氣·爷基）-5·(3_經基·苯基）·3Η-咪嗅-4-基ΗΗ_啕哚：基}-((S)_3_二甲胺基-四氫吡咯小基）_甲酮 標題化合物係類似實例142之製備，藉由中間物mm之脫 烧基化作用合成而得，為無色固體；ES_MS : M+ = 574.0 ; HPLC: AtRet= 3.56 分鐘。 中間物143.1 : {6-氣基-3_[3-(4_氣_爷基)-5-(3-甲氧基苯基)_3H-咪 嗤_4_基HH-吲哚_2_基}-((S)-3-二甲胺基-四氫吡咯丄基）甲酮 (同時為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似中間物2·2之製備，藉由中間物143.2、 4-氯胺及中間物142.2之縮合而合成，為無色固體； ES-MS : Μ+ = 588.0 ; HPLC : AtRet= 3.80 分鐘。 中間物143.2 · 6-氣基-2-((S)-3_二甲胺基-四氫p比略小幾基 吲哚-3-羧甲醛 標題化合物係類似中間物2.3之製備，藉由中間物143.3之 甲醯基化作用合成而得，為褐色固體；ES_MS : M+ = 32〇2 ; HPLC · AtRet= 2.91 分鐘。 中間物143·3 : (6·氣基-1H-吲哚-2·基H(S)-3·二甲胺基-四氫吡咯 _1_基）_甲酮 標題化合物係類似實例2之製備，藉由6_氯基]Η、丨哚_2_ 魏酸與二甲基-(S)-四氫吡咯-3-基-胺之縮合而合成，為無色 固體；ES-MS : M+ = 292.2 ; HPLC : AtRet= 3.15 分鐘。 實例I44 : 6_氣基_3_[3_(4-氣-爷基）_2_曱基-5_苯基_3H咪唑_4_ 基HH-吲嗓 使中間物144.1 (100毫克，〇·24毫莫耳）與中間物144.3 (127 129563-1 -141 - 200843746 毫克’ 〇·29毫莫耳）溶於U.二甲氧基乙師毫升）中。添加 Pd(PPh3 )4 (14_6 毫克，0.012 毫莫耳）、κ3 p〇4 (21〇 毫克，〇 % 毫莫 耳）及$0(0.5毫升），將反應容器密封，並加熱至i〇(rc ,歷 ，，二3小牯。然後，使混合物冷卻至室溫，並以段〇A。稀釋。 將有機層以鹽水重複洗滌，且以Et〇Ac萃取合併之含水洗 液。使合併之萃液脫水乾燥，及濃縮，而得粗產物，使其 藉由以己烷/EtOAc研製而純化，獲得標題化合物，為灰白 色粉末。ES-MS : M+H = 590.0, iHNMR (DMSO-d6) 5 8.02 (s，1H), 7.92 (s，1H)，7.85 (d5 2H)，7·37 (d，2H)，7.29-7.26 (m，2H)，7.12-7.09 (m， 3H)，7·04-7·02 (m，3H)，6·83 (d，1H)，6.65 (d，2H)，4.92 (s，2H)，2.35 (s， 3H)5 2.32 (s, 3H). 中間物144.1 : 6-氣基冬(4,4,5,5-四甲基-[w，2】二氧硼伍圜I 基)-1·(曱苯-4-磺醯基)-lH-喇哚 使中間物144.2 (1.0克，2.3毫莫耳）溶於DMSO(20毫升）中。 添加雙（品吶可基）二硼（0.89克，3.5毫莫耳）、Pd(dPPf)Cl2(0.21 克’ 0.23毫莫耳）及KOAc (0.68克，6.9毫莫耳）。將反應容器 密封，並加熱至l〇〇°C，歷經2小時，且攪拌。使其再一次 冷卻至室溫，以EtOAc稀釋，並將有機層以飽和NaHC03水溶 液重複洗滌。於脫水乾燥後，並蒸發溶劑，使粗產物藉急 驟式層析純化（Si02 ;己烷/EtOAc，梯度液0-30% EtOAc)，而 得標題化合物，為白色粉末。1 hnMR (CDCl3) 3 7 95 (s，2H)， 7.84_7·79 (m，3H)，7.27-7.20 (m，3H)，1.35 (s，12H). 中間物144.2 : 6_氣基-3·碘基_l-(甲苯-4-確醯基）-1Η_吲哚 將氯基-1H-W哚（2.0克，13.2毫莫耳）與NIS (4·45克，19.8 129563-1 -142- 200843746 毫莫耳）在THF (60毫升）中之混合物於〇°C下攪拌。於完成 後，藉由％0使反應混合物淬滅。添加EtOAc，並將有機層 以鹽水洗務，以MgS〇4脱水乾餘’及在真空中洛發。殘留物 之砍膠急驟式層析獲得6-氣基-3-破基-lH-Sl嗓，為無色粉 末。將6-氯基-3-碘基-1H-喇哚（4.14克，13·2毫莫耳）、TsC1 (3 77 克，19.8毫莫耳）、TBAHS (672毫克，1.98毫莫耳）及Na〇H (16 〇 克，400毫莫耳）在THF (60毫升）與吒0 (25毫升）中之混合物 於室溫下攪拌。於完成後，藉由吒0使反應混合物淬滅。 添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥， 及在真空中蒸發。殘留物之自EtOAc再結晶作用獲得標題化 合物，為無色粉末；ES-MS: M-H = 430.0 : ctRet=8.66 分鐘。 中間物144.3 ·· 1-(4-氣-罕基)-5-蛾基-2-甲基-4-苯基-1H_咪唾 將中間物144.4 (1.0克，3·53毫莫耳）與NIS (872毫克，3.88 毫莫耳）在CH3 CN (18毫升）中之混合物於5〇°C下搜拌。於完 成後’藉由Η2 Ο使反應混合物淬滅。添加EtOAc，並將有機 層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留 物之石夕膠急驟式層析獲得標題化合物，為無色粉末； ES-MS · M+ - 409.0 · AtRet= 4.06 分鐘。 中間物144·4 : 1-(4_氣_爷基)_2_甲基_4·苯基_ijj_味嗤 將2-甲基-4-苯基-1H-咪唾HC1鹽（1.51克，7·75毫莫耳）、漠化 4·氣基卞（1.75克，8.53毫莫耳）及NaH (745毫克，18.6毫莫耳） 在DMF (20毫升）中之混合物於室溫下攪拌。於完成後，藉 由吒0使反應混合物淬滅。添加Et0Ac，並將有機層以鹽水 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠 129563-1 -143 - 200843746 急驟式層析獲得標題化合物，為無色粉末；ES-MS : M+ = 283.1 · atRet= 3.93 分鐘。 實例145 ·· 6-溴基·3-[2-氣基-3-(4-氣-苄基）-5-苯基_3H_咪唑_4_ 基】_1H-啕哚-2-羧酸乙酯 將中間物2.2 (98毫克，0.20毫莫耳）與NBS (39毫克，〇·22毫 莫耳）在THF (1.0毫升）中之混合物於室溫下攪拌3小時。於 完成後，藉由飽和NaHC〇3水溶液使反應混合物淬滅。添加 EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在 真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物， 為無色粉末；ES-MS ·· M+ = 569.7 : AtRet= 5.76 分鐘。 實例146 : 6-氣基_3_[2_氣基_3·(4-氣-节基）-5_苯基_3H_咪唑_4_ 基HH·吲哚-2-羧酸乙酯 將中間物2.2 (151毫克，〇·31毫莫耳）與NCS (90毫克，〇 67 耄莫耳）在THF (1.5毫升）中之混合物於6〇°c下攪拌丨小時。 於完成後，藉由飽和NaHC〇3水溶液使反應混合物淬滅。添 加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及 在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物， 為無色粉末；ES_MS : M+H = 525.8 : α^= 5 83 分鐘。〇 其他實例之表2 :
129563-1 144- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 147 Χ=Η Y=C1 Cl\ XL· /? 〇 γ M+= 525.0 A—= 4.51 分鐘 148 X=F Y=C1 CL HO^ H M+H= 466.0 = 6.07 分鐘 149 X=H Y=C1 Ck tv Λ M+H= 681.0 咖"=5.45分鐘 150 X=H Y=C1 Ck XL· Λη广 M+= 601.0 = 3.69 分鐘 151 X=H Y=C1 Ck Λ / 入 M+= 615.0 aW = 3.67 分鐘 152 X=H Y=C1 Ck HO^ 々Or Μ+Η=617·0 eke，= 5.26 分鐘 153 X=H Y=C1 CL A 人 Ν〇Ά< M+H= 659.0 = 5.12 分鐘 154 X=F Y=C1 I Η M+H= 432.1 C^Ret = 6.\S^ii 155 X=H Y=C1 M+= 664.0 ▲ = 3.59分鐘 129563-1 -145 - 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 156 Χ=Η Y=Cl Ck Λ NC〇 〜、 M+= 643.9 aW = 3.67 分鐘 157 X=H Y=Cl CL XL· Λ C〇〜N。 M+= 670.0 At如=3.66分鐘 158 X=H Y=C1 Clv 九cw- M+= 645.1 a—= 3.77分鐘 159 X=H Y=C1 Ck XL· M+= 666.9 = 4.34 分鐘 160 X=H Y=C1 Ck V- HO^ N〇< M+H= 588.0 = 5.31 分鐘 161 X=H Y=C1 Ck XL· 八C〇〇 M+= 650.0 4/^ = 3.66分鐘 162 X=H Y=C1 Ck 〜。/ M+= 631.0 At似= 3.69分鐘 163 X=H Y=C1 Clv XL· 八tCr° M+= 648.9 = 4.23 分鐘 164 X=H Y=C1 Ck XL· Λχ)Ό M+= 649.9 a^ = 3.65 分鐘 -146- 129563-1 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 165 Χ=Η Y=C1 Ck Λ C〇r〇 M+= 662·9 aW = 3.99 分鐘 166 X=H Y=C1 CL HO^ ’H。 M+H= 651.9 (：—=5.57分鐘 167 X=H Y=C1 Cl、 XL· M+= 649.9 A—= 3.58 分鐘 168 X=H Y=C1 CL XL· ’匕〇今 M+= 678.9 a— = 4.30 分鐘 169 X=H Y=C1 CL Λ M+= 551.9 =3.71分鐘 170 X=H Y=C1 Ck 又 M+= 551.9 At/^ = 3.73 分鐘 171 X=H Y=C1 Ck XL· Λ b M+= 551.9 At似=3.81分鐘 172 X=H Y=C1 Ck XL· Λ Nc〇 M+= 565.9 At似=3.74分鐘 129563-1 -147- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 173 X 二Η γ=α CL M+= 664.0 AtRet = 3J2 分鐘 174 Χ=Η Y=C1 Ck M+= 641.0 Α— = 3.91 分鐘 175 Χ=Η Y=C1 CL Λ M+= 566.0 八匕=3.80分鐘 176 Χ=Η Y=C1 CL Λ NH i〇n〇 M+= 669.0 α〜/ = 4.11分鐘 177 Χ=Η Υ 二 Cl Ck ^Cr° M+= 656.9 =3.61分鐘 178 Χ=Η γ=α CL Λ CQ M+= 565.9 A—= 3.82 分鐘 179 Χ=Η Y=C1 CL ’OCr° M+= 655.0 八匕=3.67分鐘 180 Χ=Η γ=α CL Λ r-. M+= 641.0 八匕=3.62分鐘 181 Χ=Η γ=α Ck HO^ Λ , CO人 M+H= 644.9 cW = 5.36 分鐘 129563-1 -148- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 182 Χ=Η Y=C1 Ck tv Λ , Nc〇入 M+H= 629.0 。匕=5.70分鐘 183 X=H Y=C1 Ck Λ NH M+= 656.9 八匕=3.82分鐘 184 X=H Y=C1 CL Λ M+= 663.9 八匕=3.50分鐘 185 X=H Y=C1 Ck tv Λ CO' M+H= 614.9 ckw = 5.64 分鐘 186 X=H Y=C1 Ck 'Cn〇 M+H= 677.9 ctw = 5.53 分鐘 187 X=H Y=C1 。久 HO^ \^N M+= 693.9 = 3.33 分鐘 188 X=H Y=C1 CL HO^ M+= 693.9 At制=3.44分鐘 189 X=H Y=C1 CL HO> ’uoy〇 M+= 680.0 At似=3.32分鐘 190 X=H Y=C1 Ck V- HO^ \〇^〇 M+= 679.9 = 3.31 分鐘 129563-1 -149- 200843746
實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 191 Χ=Η Y=C1 Ck HO^ Λ CCr〇 M+= 692.9 At制=3.86分鐘 192 X=H Y=C1 CL HO〆 '〇Xr M+= 693.9 At办/ = 3.37分鐘 193 X=H Y=C1 Ck XL· M+= 621.9 八匕=3.82分鐘 194 X=H Y=C1 Ck tv M+H= 678.0 = 5.53 分鐘 195 X=H Y=C1 \c/0 M+H= 664.0 (：1^ = 5.55分鐘 196 X=H Y=C1 Ck U'r 七Ctq M+H= 678.1 ct他=5.59分鐘 197 X=H Y=C1 N〇..."cT〇 M+= 621,9 = 3.87分鐘 198 X=H Y=C1 Ck 」n〇>..."/Ό M+= 622.0 a— = 3.79 分鐘 199 X=H Y=C1 CL 1 Λ ; CCr' M+= 615.0 At制=3.54分鐘 129563-1 -150- 200843746 實例 X與γ R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 200 Χ=Η Y=C1 Cl\ XL· 七〇( M+= 643.0 At/^ = 3.94 分鐘 201 X=H Y=C1 Ck tv 八。o人 M+H= 629.0 〇:^ = 5.47分鐘 202 X=H Y=C1 ’d M+= 643.0 At制=3.75分鐘 203 X=H Y=C1 Ck XL· 八。Cry M+= 629.0 = 3.91 分鐘 204 X=H Y=C1 Ck M+= 707.0 A^Ret = 4.20^^4 205 X=H Y=C1 Ck XL· Λ 〆 M+= 671.0 A— = 3.96 分鐘 206 X=H Y=C1 Ck XV 八Cjy〇 M+H= 663.9 (^似=5.66分鐘 207 X=H Y=C1 Λ , M+= 628.9 A^Ret = 3.72^14 208 X=H Y=C1 々〇r〇 M+= 651.0 八匕=4.01分鐘 129563-1 -151 - 200843746 f
實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 209 Χ=Η Y=C1 Ck F Λ C〇T M+H= 604.8 c^Ret ~ 5.69^44 210 Χ=Η Y=C1 Ck XL· M+H= 607.0 cXRet= 5.77 分鐘 211 Χ=Η Y=C1 Ck Ό M+H= 607.0 c— = 5.72 分鐘 212 Χ=Η Y=C1 Ck XL· Λο Ώ M+H= 607.0 ckd = 5.72 分鐘 213 Χ=Η Y=C1 Ck XL· M+H= 621.0 ct/?e/ = 5.81 分鐘 214 Χ=Η Y=C1 CL 匕Cr M+H= 601.0 ct制=5.54分鐘 215 Χ=Η Y=C1 Ck M+H= 621.0 ct— = 5.56 分鐘 216 Χ=Η Υ 二 Cl CL M+H= 635.0 ct似=5.40分鐘 217 Χ=Η γ=α Ck XL· A〇S M+H= 635.0 (：—=5.56分鐘 129563-1 -152- 200843746
/ i 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 218 Χ=Η Y=C1 Cl\ XL· M+H= 621.0 eke/ = 5.61 分鐘 219 Χ=Η γ=α OK XL· ^iX 人^ L〇r M+H= 605.0 ct办/= 5.58分鐘 220 Χ=Η Y=C1 Ck tv Λ COT M+H= 587.1 cW = 5.52 分鐘 221 Χ=Η Y=C1 -o F Λ CCr M+H= 605.0 cUet= 5.48 222 Χ=Η γ=α CL tv Λλ 〇l r M+H= 586.0 ct/^ = 5.76 分鐘 223 Χ=Η γ=α HO^ 1 M+H= 602.0 C^Ret = 5.38^4¾ 224 Χ=Η γ=α Ck XL· Λ M+= 662.0 A—= 4.52 分鐘 225 Χ=Η Y=C1 Ck XL· Λ M+= 663.0 = 3.60 分鐘 129563-1 -153 - 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 226 Χ=Η Y=C1 人 N〇~^< M+H= 589.2 (：—=5.35分鐘 227 X=H Y=C1 Cl、 M+H= 628.1 ct/^，= 6.38 分鐘 228 X=H Y=C1 Ck ^NCCr^ M+H= 644.0 = 6.00 分鐘 229 X=H Y=C1 Ck Λ M+H= 669.0 (：^ = 5.52分鐘 230 X=H Y=C1 Ck XL· Λ NH Cr N Ό M+H= 581.0 cW = 5.79 分鐘 231 X=H Y=C1 Ck XL· Λ NH Ώ M+H= 581.0 (：—=5.62分鐘 232 X=H Y=C1 Ck XL· 八ay- M+H= 588.0 (：匕=5.56分鐘 233 X=H Y=C1 Ck M-H = 618.0 E^ret ~ 4.16^^4 234 X=H Y=C1 Ck XL· ’〇^r〇 M-H = 620.0 0如=3.77分鐘 129563-1 -154- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 235 Χ=Η Y=C1 Cl\ XL· ν〇ίΓ〇 M-H = 619.0 Etret = 3.97^# 236 X=H Y=C1 M-H = 619.2 Etret = 3.79^M 237 X=H Y=C1 Ck M-H = 608.1 Etret = 4.03 分鐘 238 X=H Y=C1 CL M-H = 624.0 Etret = 4.00 分鐘 239 X=H Y=C1 Ck 』N〇-rp M-H = 622.1 Etret = 3.79 分鐘 240 X=H Y=C1 Ck XL· 』N〇r<〕 M-H 二 625.0 Etret = 3.98 分鐘 241 X=H Y=C1 CL XL· M-H = 638.0 Etret = 4.22 分鐘 242 X=F Y=C1 Br H M+H= 515.8 ct/^r= 6.55 分鐘 243 X=H Y=C1 Ck iCr〇 M+H= 664.0 (：—=5.25分鐘 129563-1 -155 - 200843746
實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 244 Χ=Η Y=C1 Ck ’Nay° M+H= 649.0 c— = 5.42 分鐘 245 X=H Y=C1 Ck Λ NH ^ uy M+H= 572.0 ct办，=5.58分鐘 246 X=H Y=C1 Cl\ 匕Cy — M+= 646.0 At— = 3.91 分鐘 247 X=H Y=C1 CL 八 CCr^O M+H= 678.0 C^Ret = 5.44^# 248 X=H Y=C1 CL Λ M+H= 677.0 ct— = 5.95 分鐘 249 X=H Y=C1 Ck 八&\ M+= 572.0 Atto = 3.85 分鐘 250 X=H Y=C1 Ck M+= 545.0 a— = 4.29 分鐘 251 X=H Y=C1 Ck 复 'cfb M+= 674.0 a—= 4.55 分鐘 252 X=H Y=C1 Ck M+H= 678.0 ct/^/ = 6.09 分鐘 129563-1 -156- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 253 Χ=Η Y=C1 Ck rVH 10¾ M+H= 664.0 ct如=6.06分鐘 254 X=H Y=C1 Ck XL· Λη ^ Ό M+H= 689.1 ct制=6.23分鐘 255 X=F Y=C1 Ck H M+H= 437.0 cW = 5.57 分鐘 256 X=H Y=C1 CL XL· Λη J M+H= 692.0 ctto = 5.42 分鐘 257 X=H Y=C1 CL XL· Λ Q NC〇乃 M+H= 689.0 ct/^，= 5.95 分鐘 258 X=H Y=C1 CL XL· Λ 〜G M+H= 667.0 C^Ret = 5.39^if 259 X=H Y=C1 Ck XL· 々〇〜。D M+H= 693.0 cUw = 5.97 分鐘 260 X=H Y=C1 Ck XL· M+H= 605.0 = 5.74 分鐘 -157- 129563-1 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 261 Χ=Η Y=C1 Ck XL· Λ ^ NC〇 〜〇 M+H= 686.0 cW = 5.40 分鐘 262 X=H Y=C1 CL M+H= 684.0 ct— = 5.34 分鐘 263 X=H Y=C1 CL XL· o 〜。一 M+H= 645.0 c— = 5.61 分鐘 264 X=H Y=C1 CK XL· 八ccr^o M+H二 677.0 c— = 5.92 分鐘 265 X=H Y=C1 CL Λ Nc〇〜 M+H= 659.0 C^Ret ~ 5.67^lt 266 X=H Y=C1 Λ M+H= 698.0 <:〜，=5.44分鐘 267 X=H Y=C1 CL Λ ^ NC〇 〜Cf M+H= 700.0 cW = 5.51 分鐘 268 X=H Y=C1 Ck Λ 〜。一 M+H= 659.0 〇：1^ = 5.74分鐘 129563-1 -158- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 269 Χ=Η Y=C1 CL tv Μ+Η= 691.9 (：匕=5.49分鐘 270 X=H Y=C1 \crfi Μ+Η= 707.0 = 5.50 分鐘 271 X=H Y=C1 Ck XL· Λ Ό Μ+Η= 707.0 ct/^ = 5.35 分鐘 272 X=H Y=C1 CL Λ NC〇y〇 Μ+Η= 684.0 (：〜，=5.62分鐘 273 X=H Y=C1 Ck XL· Λ 0 Μ+Η= 631.0 <：1：/^ = 5.75分鐘 274 X=H Y=C1 CL Μ+Η= 692.0 (：匕=5.54分鐘 275 X=H Y=C1 Μ+Η= 657.1 (：匕=5.82分鐘 276 X=H Y=C1 CL tv Λχτ° Μ+Η= 669.0 che/= 5·57 分鐘 277 X=H Y=C1 Λ Μ+Η= 683.0 (：&/ = 6.03 分鐘 129563-1 -159- 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 278 Χ=Η Y=Cl CL XL· Λ % V^NH M+= 585.0 八匕=3.60分鐘 279 X=H Y=C1 CL Λ NC〇y〇 M+H= 698.0 ctRet= 5.72 分鐘 280 X=H Y=C1 人^ M+H= 691.8 (：—=5.63分鐘 281 X=H Y=C1 CL XL· M+H= 664.8 cW = 5.10分鐘 282 X=H Y=C1 Ck \〇-〇 M+H= 692.0 cUet= 5.41 ^if 283 X=H Y=C1 九0¾ M+H= 678.0 At似=5.41分鐘 284 X=H Y-Cl Ck Λ^Ό M+H= 691.9 a— = 5.41 分鐘 285 X=H Y=C1 Λ 处。ο M+H= 679.0 Dt/^/ = 2.88 分鐘 286 X=F Y=C1 Ck HO Η M+H= 495.7 a〜/ = 4.28分鐘 129563-1 -160- 200843746 實例 X與Y Ri R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 287 X=F Y=C1 CL ^NH H M+H= 507.0 ct制=6.17分鐘 288 X=F Y=C1 CL H M+H= 551.0 ct/?e/ = 6.23 分鐘 289 X=F Y=C1 CL H M+H= 564.0 C^Ret = 5J2^ii 290 X=F Y=C1 CL 0 H M+H= 576.0 ct— = 5.73 分鐘 291 X=H Y=C1 Ck Λ p M+= 677.8 = 3.71 分鐘 292 X=H Y=C1 CL XL· M+= 677.9 八匕=3.65分鐘 293 X=H Y=C1 CL XL· 々〇奴 M+= 695.9 aW = 3.92 分鐘 294 X=H Y=C1 Ck XL· Λ 〇 C〇"〇 M+= 678.0 八匕=3.82分鐘 295 X=H Y=C1 Ck XL· M+= 677.9 At— = 3.59 分鐘 129563-1 -161 - 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 296 Χ=Η Y=C1 Clv XL· 八〇〇\) M+= 683.0 At— = 4.24 分鐘 297 X=H Y=C1 CL M+= 679.0 a—= 3.80 分鐘 298 X=H Y=C1 CL XL· Λ ο Nc〇\ M+= 657.0 At/^ = 4.05 分鐘 299 X=H Y=C1 CL XL· Λ 。 ^〇V M-H= 670.6 AtM = 4.15 分鐘 300 X=H Y=C1 CL XL· Λ 。 M+= 691.9 α— = 3.58 分鐘 301 X=H Y=C1 CL XL·, M+= 678.9 aW = 3.78 分鐘 302 X=H Y=C1 CL XL· Λ 〇 NC〇\y M+= 692.0 = 3.82分鐘 303 X=H Y=C1 CL XL· Λ 〇 M+= 695.9 = 3.96 分鐘 304 X=H Y=C1 Ck XL· Λ 丨 M+= 678.0 At— = 3.60 分鐘 129563-1 -162- 200843746
實例 X與Y Ri R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 305 Χ=Η Y=C1 cl Λ 〇 M+= 692.9 ▲ = 3.75分鐘 306 X=H Y=C1 M+= 692.9 aW = 3.88 分鐘 307 X=H Y=C1 CL Λ 〇 M+= 685.0 = 3.78 分鐘 308 X=H Y=C1 Cl\ M+= 706.0 八^/ = 3.97分鐘 309 X=H Y=C1 CL ά M+= 693.0 八—=3.55分鐘 310 X=H Y=C1 CL Λ 。、。 M+= 713.9 AtRet = 4.02 ^Hi 311 X=H Y=C1 CL Λ ΝΗ M+H= 663.0 ct/^ = 5.51 分鐘 312 X=H Y二 Cl Ck Λ ο W〇 M+H= 677.0 — = 6.15分鐘 313 X=H Y=C1 CL tv \c/X) M+H= 706.0 ctM = 5.35 分鐘 129563-1 -163 - 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 314 X二Η Y=C1 Civ tv Λ 。 Μ+Η=712·0 cUet= 5.34^if 315 X=H Y=C1 M+H-712.0 ct/?w = 5.38 分鐘 316 X=H Y=C1 Ck tv *〇(。、 M+H= 659.0 〇：‘ = 5.59分鐘 317 X=H Y=C1 M+H= 706.0 ct制=5.38分鐘 318 X=H Y=C1 Ck JO M+H = 487.0 ctRet = 6.27 分鐘 319 X=H Y=C1 Ck H N一 N M+ = 502.0. α〜/ = 4.23分鐘 320 X=H Y=C1 Ck ^0u 6 M+ = 578.0 At如=3.86分鐘 321 X=H Y=C1 Ck M+ = 592.0 At制=3.72分鐘 322 X=H Y=C1 CL Μ+ = 571.0 aW = 4.70分鐘 323 X=H Y=C1 CL ΓΝ^θ M+ = 592.9 At似=3.87分鐘 129563-1 -164- 200843746
實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 324 X=F Y=C1 Cl\ H Μ+Η= 548.1 ct射=5.59分鐘 325 X=F Y=C1 > H M+H= 523.0 C^Ret = 5.50^τ"ίί 326 X=F Y=C1 CL H Μ+Η= 535.0 ct办/= 5.45分鐘 327 X=F Y=C1 Cl\ H Μ+Η= 479.0 ct/^e，= 5.38 分鐘 328 X=H Y=C1 CL T M+H= 664.0 (：^ = 5.63分鐘 329 X=H Y=C1 CL tv Λ 。 M+H= 698.9 (：^ = 5.63分鐘 330 X=H Y=C1 M+H= 691.9 <：1：/^ = 5.23分鐘 331 X=H Y=C1 Ck Λ、 ΟΆ。 M-H= 614.0 Et加二4.00分鐘 332 X=H Y=C1 CL XL· M-H= 601.9 e— = 3.89 分鐘 129563-1 -165 - 200843746 實例 X與Y R1 R2 R3 分析 MS/HPLC/NMR 333 X=H Y=C1 Ck XL· Λ M-H= 625.0 Et似= 3·79分鐘 334 X=H Y=C1 CL Λ Μ-Η= 639.1 [匕=3.77分鐘 335 X=H Y=C1 Ck ^ XL· Λ Μ-Η= 601.9 丘1^/ = 3.89分鐘 實例147係類似中間物2.2之製備，藉由4-氣芊基-胺、中間 物147.1及1-(異氰基-苯基-甲烷磺醯基）-4_甲基-苯之縮合而合 成，為無色固體。 中間物147.1 : 6_氣基-3-甲醯基-1Η-啕哚-2-磺酸二甲基醯胺 標題化合物係類似中間物1.1之製備，藉由中間物147.2之 甲醯基化作用合成而得，為白色固體；ES-MS : Μ+ = 287.1 ;
Cj HPLC · AtRet= 4.33 分鐘。 中間物147.2 : 6-氣基-1H-吲哚-2-磺酸二曱基醯胺 步驟1 ;於0°C下，將中間物147.3 (1.0克，3.27毫莫耳）在己 烧（11毫升）與Et20 (11毫升）之混合物中之溶液，以LDA之2M THF/庚烷溶液（1·8毫升，3.6毫莫耳）處理1小時。使反應混 合物冷卻至_30°C，並以二氣化硫醯（0.52毫升，6.5毫莫耳） 處理4小時。藉由h20使反應混合物淬滅，並以EtOAc稀釋， 然後’使有機層以Na2 S〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發，以 提供粗產物，使其接受下一步驟，無需進一步純化。 129563-1 -166- 200843746 步驟2 ;於室溫下，將氯化6-氯基-Η甲苯-4-磺醯基 哚-2-磺醯在THF中之溶液（17毫升）以過量二甲胺之2M Thf 溶液（17.3毫升，34.6毫莫耳）處理。於完成後，以飽和NaHC〇3 水溶液使反應混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。使有機層以 Na2S〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式 層析獲得6-氣基-1-(甲苯4-磺醯基）-1Η4丨哚-2-磺酸二甲基醯 胺，為紅色固體；ES-MS : M+ = 413.0 : AtRet= 5.36. 步驟3 ;將6-氣基-1-(甲苯冬磺醯基）_1H-吲哚磺酸二甲基 酉t胺（160毫克，0.39毫莫耳）與TBAF之1M THF溶液（1.8毫升） 之混合物在室温下攪拌。於完成後，藉由飽和NH4C1水溶液 使反應混合物淬滅，添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式 層析獲得標題化合物，為白色粉末；ES_MS: 259.1: AtRet = 4.43. 中間物147.3 : 6_氣基·1-(甲苯_4_磺醯基）_1H_啕哚 中間物147.3係類似已發表之文獻程序（J c心肌2〇〇6, 伙3101-3115)製成。於〇°c下，將礦油中之55q/。NaH (881毫克， 20.2毫莫耳）添加至6_氯基吲哚（3 〇克，19·8毫莫耳）在THF⑽ 毫升）中之溶液内。1小時後，添加TsC1 (3 85克，2〇·2毫莫 耳），並將反應混合物於室溫下攪拌。於完成後，藉由飽和 NaHCCb水溶液使反應混合物淬滅，並以恥〇稀釋。使有機 層以NazSO4脫水乾燥，及在真空中蒸發，以提供粗製固體。 以少量Ε^Ο洗滌粗產物，而得標題化合物，為橘色結晶； ES-MS ' M+ = 306.1 ： AtRet= 5.60. 129563-1 -167- 200843746 實例148係類似中間物2·2之製備，藉由中間物、中 間物10.1及1-(異氰基-苯基-甲烧績酿基）冬曱基_苯之縮合而 合成，為無色固體。 中間物148.1 : (2-胺基曱基_5·氣苯基)-甲醇 中間物148.1係類似已發表之文獻程序〇rg c/zm 2〇〇4, 矽，3620-3627)製成。 步驟1 ;將2-溴基-5-氯基苯曱酸曱酯克，12 〇毫莫耳）與 氰化銅（1.2克，13.2毫莫耳）在DMF (15毫升）中之混合物於9〇 °C下加熱4小時，然後冷卻至l〇°C。添加甲苯（15毫升），接 著緩慢添加10% (w/v)丽4〇/30% NH4〇H之9:1水溶液（15毫 升），以保持内部溫度<25°C。將反應混合物曝露至空氣， 並將所形成之兩相混合物攪拌14小時。然後移除藍色水層， 並重複此程序，直到水層不再為藍色止。使有機層以Na2S〇4 脫水乾燥，及在真空中蒸發，以提供粗製固體。殘留物之 矽膠急驟式層析獲得5_氯基_2_氰基-苯甲酸甲酯，為黃色固 體；ctRet=6.82· 步驟；將ZnCl2(338毫克，2.43毫莫耳）與LiBH4(117毫克， 5·11毫莫耳）在THF (5·2毫升）中之混合物於60°C下加熱90分 鐘，接著緩慢添加5-氯基_2_氰基-苯甲酸甲酯（5〇〇毫克，I% 笔莫耳）之甲苯（2.6毫升）溶液，並攪拌12小時。使所形成之 混合物冷卻至10°C，並藉由3N HC1使反應淬滅，然後，將 此兩相混合物加熱至贼，歷經3〇分鐘。藉由順恤㈤使 此混合物中和至pH12，及在真空中濃縮甲苯層。殘留物之 矽膠μ驟式層析獲得標題化合物，為黃色固體；: 129563-1 200843746 - 172.0 · ctRet= 3.88. 中間物149·1 : 2-[4·(2·味吐-1-基-乙基）-六氫响唯基]乙胺 於〇°C下，將中間物149.2 (1.1克，5.0毫莫耳）在丁证（15毫 升）中之溶液藉由LAH(393毫克’ 10.0毫莫耳）處理。於完成 後’藉由NaJO4 · 10^0 (8.4克，過量）使反應混合物淬滅， 並攪拌30分鐘。將產物經由以矽藻土過濾而被單離，且以 THF洗滌，及在減壓下乾燥，而得標題化合物，為油狀物； ES-MS : M+H = 224.2 : ctRet= 1.58· 中間物149.2 ·· [4-(2-咪唑-1-基·乙基）-六氫吡畊+基卜乙腈 將1-(2·味峻-l-基_乙基）_六氫p比啡（可市構得自〔HESS GmbH) (1.0克，5.44毫莫耳）、溴基乙腈（740毫克，6 〇毫莫耳） 及K：2C〇3(1.65克，12·0毫莫耳）在CH3CN(15毫升）中之混合物 於室溫下攪拌。於完成後，將產物經由以石夕藻土過濾而被 單離’並以CH3 CN洗;:條’及在減壓下乾燥，而得標題化合 物，為油狀物；ES-MS : M+H = 220.2 : ctRet= 1.70. _間物1S0.1 : 2-(4·乙基-六氫吡畊小基）_乙胺
標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物150·2 之還原作用合成而得，為橘色油；ES-MS: Μ+Η = 158.2: 1 HNMR (DMSO-d6) 2.60-2.20 (m，16H)，0.95 (t，3H). 中間物l5〇·2 : (4-乙基-六氫吡，井小基）乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由1-乙基-六氫 外匕畊與溴基乙腈之偶合而合成，為橘色油；ES-MS : Μ+ = 154.1 : 1 HNMR (DMSO-d6) 3.70 (s，2Η)，2.40-2.20 (m，10Η)，0.95 (t，3Η). 中間物151.1 : 2-(4-異丙基·六氫吡畊小基）·乙胺 129563-1 -169- 200843746 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物151.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 172.2 : 1 HNMR (DMSO-d6) 2.60_2.20 (m，15H)，0.95 (d，6H). 中間物151·2 : (4_異丙基·六氫吡啩-1·基）-乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-異丙基-六 鼠ρ比呼與 >臭基乙赌之偶合而合成，為無色油；: m+ = 168.1 ； 1 HNMR (DMSO-d6) 3.70 (s5 2H)? 2.70-2.40 (m5 9H), 0.95 (d5 6H). 中間物152.1 : 6-氣基各[3-(4-氣基-2-羥甲基字基)-5_苯基-3H-咪 嗤-4-基】-1Η-吲哚-2-羧酸（其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似中間物2·1之製備，藉由中間物152.2之 水解作用合成而得，為無色固體；ES-MS: Μ+Η = 492.0: etRet = 5.85. 中間物152.2 : 6_氣基各[3-(4-氣基_2_羥甲基罕基)_5_苯基-3H-咪 嗤-4-基]_1H-吲哚-2-羧酸乙酯（其亦為根據本發明之式ϊ化合 物） 標題化合物係類似中間物2·2之製備，藉由中間物2.3、中 間物148.1及1-(異氰基-苯基-甲烷磺醯基）-4-甲基-苯之縮合而 合成，為無色固體；ES-MS : M+H = 520.0 : ctRet= 6.20· 中間物155.1 : 2-(4-吡啶-3·基甲基-六氫吡畊-1·基）-乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物155.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 221.2 : 1 HNMR (DMSO-d6) 8.45-8.40 (m，2H)，7.65-7.60 (m，1H)，7.45-7.30 (m，1H)，3.45 (s，2H)，2.55 (t，2H)，2.40-2.20 (m，12H)· 中間物I55·2 :(“比啶_3_基甲基-六氫毗畊-1_基）·乙腈 129563-1 -170- 200843746 “題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-吡啶_3_基 甲基—六氫吡喑（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶 合而合成’為無色油；ES_MS : Μ+ = 2172· 中間物156.1 : 2-[4·(2-二甲胺基_乙基）六氫吡畊小基卜乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物156.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS ·· Μ+Η = 201.3· 中間物I56·2 :卜(2_二甲胺基_乙基）_六氫吡畊小基】_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由二甲基<2-六 氮峨啡小基-乙基）-胺（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈 之偶合而合成’為無色油；ES-MS : M+ = 197.2. 中間物157·1· 2-[4_(2-四氫p比略小基_乙基)_六氫峨啡小基】_乙胺 才不喊化a物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物157·2 之运原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 227.3. 中間物157.2 : [4_(2_四氫吡咯+基_乙基)_六氫吡畊+基】_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-(2-四氫吡 "各_1-基-乙基 >六氫吡畊（可市購得自ABCR GmbH)與溴基乙 月月之偶合而合成，為無色固體；ES-MS ·· M+H = 223.3.
中間物158.1 : 2-[4_(3_甲氧基·丙基)_六氳吡畊小基】_乙胺 才示題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物158.2 之選原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 202.2 : 1 HNMR (DMSO-d6) 3.30 (t，2H)，3·20 (s，3H)，2.55 (t，2H)，2.40-2.20 (m，14H)， 1-65-1.55 (m，2H). 中間物158·2 : [4-(3_曱氧基·丙基)-六氮吡畊-1-基]-乙腈 才示題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-(3-曱氧基- 129563-1 -171 - 200843746 丙基）-六氮"比’（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶 合而合成’為無色油；ES-MS : M+ = 198.2 : iHNMR (DMSO-d6) 3.65 (s，2H)，3.30 (s，3H)，2.45-2.20 (m，12H)，1.65-1.55 (m，2H). 中間物159.1 : 2-[4-(本氟苯基）_六氫吡畊小基卜乙胺 標題化合物係類似中間物MW之製備，藉由中間物159·2 之逛原作用合成而得，為無色油；ES-MS ·· Μ+ = 224·2 : AtR^ = 1.54. 中間物159·2 : 4_(4_氟苯基）_六氫吡畊+基卜乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由氟苯基 六氫叶ι：ρ井與溴基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES_MS: Μ+ =220.2 ： AtRet^ 2.48. 中間物161·1 ·· 2-(4_p比变冬基·六氫p比畊基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149·1之製備，藉由中間物161.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES_MS : Μ+ = 2〇7 2· 中間物161.2 : (4_峨啶_4_基六氫吡畊-1-基）_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-吡啶_4_基-六氫叶b啡與漠基乙腈之偶合而合成，為無色油；: Μ+ =202.2： !HNMR (DMSO-d6) 8.15 (d5 2H)? 6.80 (d5 2H)5 3.80 (s5 1H)5 3.35 (t，4H)，2.50 (t，4H). 中間物162.1 : 2-[4_(2_甲氧基乙基）-六氫p比p井小基卜乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物162·2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 1882. 中間物162.2 · [4-(2-甲氧基·乙基)-六氮π比〃井基卜乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由ι_(2_甲氧基_ 129563-1 -172- 200843746 乙基）-六氫吡畊與溴基乙腈之偶合而合成，為無色油； ES-MS ： M+ = 184.2. 中間物163.1 : 2-[4·苯基-六氫吡畊小基]-乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物163.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 206.2 : AtRet = 1.20. 中間物163.2 : (4-苯基-六氫吡畊小基）_乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由1-苯基-六氫 外匕ρ井與溴基乙腈之偶合而合成，為白色固體；ES-MS : Μ+ = 202.2 . AtRet= 1.95. 中間物164·1 : 2_(4_吡啶-2-基_六氫吡畊_1_基）_乙胺 標題化合物係類似中間物之製備，藉由中間物164.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS ·· Μ+ = 207.2. 中間物164·2 : (4-峨啶-2-基-六氫吡畊-1-基)-乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-吡啶冬基- ”氮外井與溴基乙腈之偶合而合成，為無色油；es_ms : Μ+ ' 2〇3,2 ： lRNMR (DMSO-d6) 8.05 (dd5 1H)5 7.50 (dd5 1H)5 6.80 (d5 1H)5 6.60 (dd5 1H)? 3.80 (s? 1H)5 3.50 (t5 4H)5 2.50 (t3 4H). 中間物165·1 : 2_(4_爷基-六氫吡畊小基）乙胺 軚題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物165.2 之逛原作用合成而得，為無色油；ES-MS ·· M+ = 220.2 : AtRet = 1.10. 6 中間物165·2: (4-爷基-六氫m-基）-乙腈 铋題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-芊基_六氫 129563-1 -173 - 200843746 吡畊與溴基乙腈之偶合而合成，為白色固體；ES_MS: M+ = 216.2 : AtRet= 1.50. 中間物167.1 : 2-(4-吡啶-3-基-六氫吡畊小基）_乙胺 標題化合物係類似中間物之製備，藉由中間物167.2 之遥原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 2〇7 2. 中間物167·2 ·· (4-吡啶_3_基_六氫吡畊-1-基）-乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由^吡啶_3_基_ /、氮叶1^井與 >臭基乙腈之偶合而合成，為白色固體；ES_MS : f M+ = 203.2 ： AtRet= u〇. 中間物168·1 : 2-[4-(3-甲氧基·苯基)_六氫吡畊-f基】—乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物168.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES_MS : M+ = 236 2 : Air 1.44. 中間物168·2 : [4-(3-甲氧基·苯基)_六氫吡畊小基】_乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由μ(3-甲氧基_ 苯基）-六氫外1：畊與溴基乙腈之偶合而合成，為白色固體； ’ ES-MS： Μ+- 232.2： AtRet= 2.62. 中間物Π3.1 : 2-(4_ίτ比啶-2_基甲基六氫吡畊小基）·乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物173·2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 2212· 中間物173·2 : (4_ρ比啶_2_基甲基-六氫吡畊小基）-乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由μ吡啶_2_基 甲基-六氫峨啩（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶 合而合成’為褐色固體；ES_MS: M+ = 217.2: 1HNMR (DN1S〇-d6) 129563-1 -174- 200843746 8.45 (dd，1H)，7.75 (td，1H)，7.40 (d，1H)，7.25-7.20 (m，1Η)，3·70 (s，2H)， 3.60 (s5 2H)5 2.50-2.35 (m3 8H). 中間物174.1 : 2-(4-環戊基-六氫吡啡小基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物174.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 198.2 : 1 HNMR (DMSO-d6) 2.55 (t，2H)，2..2.30 (m，10H)，2.25 (t，2H)，1.80-1.70 (m， 2H)，1.60-1.40 (m，4H)，1.30-1.20 (m，3H). 中間物174.2 : (4_環戊基-六氫吡畊小基）_乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由μ環戊基_六 氫外1：呼（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶合而合 成，為無色油；ES-MS : M+ = 194.2 : 1HNMR (DMSO_d6) 3.65 (s， 2H)，2.45-2.20 (m，9H)，1.80-1.20 (m，8H). 中間物176·1 : 2-(4_環己基甲基-六氩吡畊小基）_乙胺
標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物176·2 之逛原作用合成而得，為無色油；ES_MS : Μ+ = 226·3 : 1 HNMR (DMSO-d6) 2.25 (t，2H)，2.40-2.20 (m，12H)，2.00 (d，2H)，1·70-1·55 (m， 5H)，1.50-1.40 (m，1H)，1.20-1.05 (m5 3H)，0.85-0.70 (m，2H)· 中間物176.2 : (4-環己基甲基_六氫吡畊小基乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由丨_環己基甲 基/、鼠ρ比井氫喻喷（可市購得自Fiu〇r〇chem公司）與演基 乙赌之偶合而合成，為無色油；ES-MS : M+ = 222 2 ·· i MR (DMSO-d6) 3.65 (S? 2H)? 2.45-2.20 (m3 8H)3 2.00 (d5 2H)? 1.70-1.55 (m, 5H)，1.50-1.40 (m，1H)，1·2(Μ·〇5 (m，3H)，〇 85-〇 7〇 (m，2H) 中間物177.1 : 2_(4-嗎福啉斗基-六氫吡啶小基）_乙胺 129563-1 -175- 200843746
“題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物177.2 之適原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 214.3 : 1 HNMR (DMSO-d6) 3.55 (t5 4H)，3·30 (bs，2H)，2.55 (t，2H)，2.40 (t，4H)，2.20 (t， 2H)，2·10-2·00 (m，1H)，1.85-1.80 (m，2H)，1.80-1.70 (m，2H)，1.40-1.20 (m, 2H). 中間物1T7.2 : (4_嗎福啉·4_基·六氫吡啶小基乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由4-六氫吡啶 -4-基-嗎福淋（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶合 而合成’為無色油；ES-MS : M+ = 210.1 : iHNMR (DMSO-d6) 3.65 (s，2H)，3.55 (t，4H)，2.80-2.75 (m, 2H)，2.40 (t，4H)，2.15-2.00 (m，3H)， 1.80-1.7G (m，2H)，1.4G-1.3G (m，2H). 中間物179.1 : 2-[l，4，】雙六氫吡啶基-r-基_乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物179.2
之运原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 212.3 : 1 HNMR (DMSO-d6) 3.30 (bs，2H)，2.85-2.80 (m，2H)，2.55 (t，2H)，2.40 (t，4H)， 2·20 (t，2H)，2.10-2.05 (m，1H)，1·85-1·75 (m，2H)，1.65-1.55 (m，2H)， 1.45-1.30 (m5 8H). 中間物179·2 : M，】雙六氫吡啶基-1，-基-乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由[1，4，]雙六氫 外匕疋基（可市購得自Fiuorocjjem公司）與演基乙腈之偶合而 合成’為無色油；ES-MS : M+ = 208.2. 中間物180.1 : 2_(4-四氫吡咯·ι·基-六氫吡啶小基）·乙胺
標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物180.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 198.2 : 1 HNMR 129563-1 -176- 200843746 (DMSO-d6) 3·30 (bs，2H)，2·80-2·75 (m，2H)，2.55 (t，2H)，2.45-2.35 (m， 4H)，2.20 (t，2H)，1·90-1·55 (m，9H)，1.40-1.30 (m，2H). 中間物180.2 : (4_四氫吡咯小基_六氫吡啶小基）·乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由4_四氫吡咯 -1-基-六氫峨咬（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶 合而合成’為白色固體；ES-MS: M+ = 194丨：1 (DMSad6) 3.65 (s，2H)，2.75-2.70 (m，2H)，2.45-2.40 (m，4H)，2.20-2.10 (m，2H)， 1·9(Μ·75 (m，3H)，1.65_1.60 (m，4H)，1.45-1.30 (m，2H). 中間物183.1 : 2-丨4_(四氫·咬喃_2_基甲基)_六氫吡畊小基卜乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物183.2 之逛原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 214·3· 中間物183·2 : [4_(四氫·吱喃-2-基甲基）-六氫吡畊-1-基]乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由μ(四氫_吱喃 -2-基甲基）·六氫吡畊（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈 之偶合而合成，為白色固體；ES-MS : M+ = 210.2.
中間物184.1 : 2_(4-吡啶_4_基甲基-六氫吡畊小基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物184.2 之退原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 221.2 : 1 HNMR (CDC13) 8.50 (d，2H)，7.20 (d，2H)，3.50 (s，2H)，2·80 (t，2H)，2_60-2·30 (m， 12Η). 中間物184.2 : (4-吡咬_4_基甲基_六氫吡啡小基）_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-吡啶-4-基 甲基-六氫咐畊（可市購得自ABCR GmbH)與溴基乙腈之偶合 而合成’為無色油；ES-MS : M+ = 217.2 : 1 HNMR (CDC13) 8.55 (d， 129563-1 -177- 200843746 2H)，7.25 (d，2H)，3.50 (s，4H)，2.70-2.40 (m，8H). 中間物193.1 : 3-((R)-izg氫吡咯_3-基氧基甲基）_吡啶2HC1鹽 於室溫下，將中間物193.2 (609毫克，2·19毫莫耳）以HC1 之1M EtOH溶液（10毫升）處理。5小時後，使反應混合物在 真空中蒸發，以提供標題化合物，為具有高純度之白色固 體’使其接受下一步驟，無需進一步純化；ES-MS : M+ = 179.1 ; 1 HNMR (DMS0-d6) 9.50 (bs，2H)，8.95 (s，1H)，8·80 (d，1H)，8.50 (d，1H)，7.95 (dd，1H)，4·70 (s，2H)，4.35 (t5 1H)，3.40-3.10 (m，5H)， 2.10-1.95 (m，2H)· 中間物I93·2 : (R)_3十比咬_3_基甲氧基）_四氫峨洛小叛酸第三· 丁酯 於〇°C下，將礦油中之55% NaH (160毫克，6.68毫莫耳）添 加至（R)-3-羥基-四氫吡咯—μ羧酸第三-丁酯（5〇〇毫克，2 67毫 莫耳）在THF (8毫升）中之溶液内。15分鐘後，添加3_氣基甲 基^比啶HC1鹽（526毫克，3.20毫莫耳），並將反應混合物在4〇 °C下攪拌。於完成後，藉由玛〇使反應混合物淬滅，添加 EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以^§8〇4脫水乾燥，及在 真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物， 為白色粉末；ES-MS : M+ = 279.2 : AtRet= 2.80. 中間物197·1 · 2_((R)-e9氫p比哈_2_基氧基甲基X咬2jjC丨鹽 標題化合物係類似中間物193J之製備，藉由中間物197.2 之去除保護合成而得，為白色固體；ES_MS: M+ = l79 j;丨 (DMSO_d6) 9.60 (bs，1H)，9.40 (bs，1H)，8.75 (d，1Η)，8·35 (t，1H)，7.90 (d， 1H)，7.80 (dd，1H)，4.80 (s，2H)，4.40 (t，1H)，3.50-3.10 (m，5H)，2.10-1.90 129563-1 -178- 200843746 (m，2H). 中間物197.2 : (R)-3十比啶-2-基甲氧基）-四氫吡咯小羧酸第三· 丁酯 標題化合物係類似中間物193.2之製備，經由⑻各羥基-四氫吡咯小綾酸第三·丁酯與2-氯基甲基-吡啶HC1鹽之偶合 而合成，為白色固體；ES-MS : M+ = 279.2 : AtRet= 2.81. 中間物198.1 : 4-((R)·四氫吡咯-4-基氧基甲基）-吡啶 標題化合物係類似中間物193.1之製備，藉由中間物198.2 之去除保護合成而得，為白色固體；ES-MS: M+ = 179.1; 1 HNMR (DMSO-d6) 9·50 (bs，2H)，8.85 (d，2H)，7.95 (d，2H)，4.80 (s，2H)，4.40 (t， 1H)? 3.40-3.15 (m3 5H)5 2.20-1.90 (m5 2H). 中間物198·2 : (R)_3十比啶_4_基甲氧基）_四氫吡咯-；[_羧酸第三_ 丁酯
標題化合物係類似中間物193.2之製備，經由（幻各羥基-四氫咐咯-1-羧酸第三-丁酯與4-氯基甲基-吡啶HC1鹽之偶合 而合成，為白色固體；ES-MS : M+ = 279.2 : AtRet= 2.84. 中間物199.1 : [1_(2-胺基-乙基六氫吡啶_4_基卜二甲基胺 標題化合物係類似中間物149·1之製備，藉由中間物199.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 172.1 : 1 HNMR (DMSO-d6) 3.30 (s，2Η)，2.85-2.75 (m，2Η)，2.55 (t，2Η)，2.20 (t，2Η)，2.10 (s，6H)，2.00-1.95 (m5 1H)，1.90-1.80 (m，2H)，1.70-1.60 (m，2H), 1.40-1.20 (m，2H). 中間物l"·2 : (4_二甲胺基_六氫吡啶小基)_乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由二甲基-六氫 129563-1 -179- 200843746 叶匕疋-4-基與溴基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES_MS : M+ - 168.1 · iHNMR (DMSO-d6) 3.65 (s，2H)，2·80-2_75 (m，2H)， 2·15·2·05 (M，8H，包括一個在2.10下之單峰），2.00-1.95 (m，1H)， 1.75-1.65 (m? 2H)? 1.40-1.30 (m? 2H). 中間物200.1 : 2_[4-(l-乙基_丙基）_六氫吡畊小基】_乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物2〇〇·2
之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 200.3 : 1 HNMR (DMSO-d6) 3.30 (bs，2Η)，2·55 (t，2Η)，2·40·2·25 (m，8Η)，2.20 (t，2Η)， 2.10-2.00 (m? 1H), 1.45-1.35 (m? 2H)? 1.25-1.05 (m? 2H)? 0.90 (t? 6H). 中間物200.2 : 4-(l_乙基_丙基）_六氫吡P井小基】_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-(1-乙基-丙 基 >六氯咐喷（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶合 而合成’為無色油；ES-MS : M+ = 196.2 : 1HNMR (DMSO-d6) 3.65 (S，2H)，2.5〇_2·35 (m，8H)，2.15-2.05 (m，1H)，1.45-1.35 (m，2H)，1.25-1.05 (m，2H)，0.90 (t，6H). 中間物202.1 : [1(2·胺基-乙基）_六氫吡啶冰基】_二乙基胺 ^題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物202.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 200.3 : 1 HNMR (DMSO-d6) 3.30 (bs? 2H)? 2.85-2.75 (m? 2H)5 2.55 (t5 2H)? 2.45-2.30 (m? 5H), 2.20 (t5 2H)5 1.90-1.80 (m5 2H)? 1.60-1.55 (m? 2H)? 1.40-1.30 (m5 2H)? 0.95 (t? 6H). + _ 202·2 : (4_二乙胺基六氫吡咬小基)_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由二乙基·六氫 叶匕°疋I基-胺（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶合 129563-1 200843746 而合成，為無色油；ES-MS : M+ = 196.2 : 1 HNMR (DMSO-d6) 3.65 (s，2H)，2.80-2.75 (m，2H)，2.45-2.30 (m，5H)，2.15-2.05 (m，2H)，1.70-1.60 (m，2H)，1.45-1.35 (m，2H)，0.95 (t，6H)· 中間物203.1 : 2·(4-異丁基_六氫吡畊小基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物2〇3·2
之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 186.2 : 1 HNMR (DMSO-d6) 3.30 (bs，2H)，2.50 (t5 2H)，2.40-2.20 (m，10H)，1.95 (d，2H)， 1.75-1.65 (m，1H)，0.95 (d，6H)· 中間物203.2 : (4-異丁基_六氫吡畊小基乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由μ異丁基_六 氫外I："井胺（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶合而 合成，為無色油；ES-MS : M+ = 182.2 ·· iHNMR (DMSO-d6) 3.65 (s，2H)，2.45-2.20 (m，8H)5 2.00 (d，2H)，1.80-1.70 (m，1H)，0.90 (d，6H). 中間物2〇4·1 : 2-(4-金剛烷彳_基_六氮吡畊小基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物2〇4·2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 264·4 : 1刪靈 (DMSO-d6) 3.30 (bs5 2H)? 2.60-2.50 (m? 6H), 2.40-2.20 (m, 6H)? 2.00 (bs5 3H)，1.60-1.50 (m，12H) 中間物204·2 : (4_金剛烷-1_基-六氫吡畊-1-基)乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-金剛烷基-六氯叶b啡（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶合而 合成’為無色油；ES-MS : M+ = 260.3 : iHNMR (DMSO-d6) 3.65 (s，2H)，2.60-2.50 (m，4H)5 2.45-2.40 (m，4H)，2.00 (bs，3H)，1.60-1.50 (m， 12H). 129563-1 200843746 中間物205·1 : [1_(2_胺基-乙基）-六氫吡啶-4·基】-二丙基胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物205.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 228.3 : 1HNMR (DMSO-d6) 3.30 (bs5 2H)5 2.85-2.80 (m? 2H)? 2.60 (t5 2H)5 2.40-2.25 (m3 5H)，2.20 (t，2H)，1.85-1.80 (m，2H)，1.60-1.50 (m，2H)，1.40-1.25 (m，6H)， 0.90 (t? 6H). 中間物2〇5·2 : (4_二丙基胺基六氫吡啶小基）_乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由二丙基-六氫 叶匕。定-4-基-胺（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶合 而合成，為無色油；ES_MS : M+ = 224 3 : 1 HNMr (DMSad6) 3 65 (s, 2H)5 2.80-2.75 (m5 2H)5 2.40-2.30 (m? 5H)? 2.15-2.05 (m5 2H)5 1.65-1.60 (m，2H)，1.50-1.30 (m，6H)，0.90 (t，6H). 中間物2〇7·1 : 2_(4_第三_丁基六氫吡畊小基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149j之製備，藉由中間物2〇7.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES_MS : M+ = 186 2; 1 (DMSO-d6) 2.60 (t，2H)，2.50-2.20 (m，10H)，1.40 (bs，2H)，0.95 (s，9H). 中間物207·2 : (4J 丁基-六氫吡啡_1_基）-乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由丨j 丁基_六氫 叶匕啡（可市購得自Wako純化學工業公司）與溴基乙腈之偶 合而合成，為無色油；ES_MS : M+ = 182.2 : 1 (DMsad6) 3.65 (s，2H)，2.50-2.40 (m，8H)，1_〇〇 (s，9H). 中間物208.1 : 2-(4-嘧啶_2-基-六氫吡畊-1-基）-乙胺 標題化合物係類似中間物之製備，藉由中間物2〇8.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 208.2. 129563-1 -182- 200843746 中間物208·2 : (4-嘧啶_2_基六氫吡畊·ι_基）_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由2-六氫吡畊 -1-基唆與溴基乙腈之偶合而合成，為白色固體；ES_MS: M+ = 204.2 ·· 1 HNMR (DMSO-d6) 8·35 (d，2H)，6.60 (t，1H)，3.80-3.70 (m， 6H)，2.45-2.40 (m，4H). 中間物209.1 : 6-氣基_3_[3_(4_氣基冬氟_芊基）_5_苯基_3H_咪唑_4_ 基朵-2-羧酸（同時為根據本發明之式i化合物） 標題化合物係類似中間物24之製備，藉由中間物2〇9·2之 水解作用合成而得，為無色固體；ES_MS : M+ = 48〇〇 : AtRe广 4.23. 中間物209.2 : 6-氣基-3-[3_(4·氣基-2·氟·爷基）-5_苯基_3H』米唑-4-基卜1Η·Ρ?卜朵·羧酸乙酯（其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似中間物2·2之製備，藉由中間物2.3、4_ 氯基-2-氟-爷胺及μ(異氰基_苯基-甲烷磺醯基）冰甲基-苯之 縮合而合成，為無色固體；ES-MS : Μ+ = 508.0 : AtRet= 4.63. 中間物219.1 : 6_氣基_3_[3_(4_氣_节基）-5-(4_氟苯基）_311-咪唑冬 基丨嗓_2-羧酸（其亦為根據本發明之式I化合物） 才示題化合物係類似中間物2·ι 之製備，藉由中間物219.2之 水解作用合成而得，為無色固體；ES-MS ·· Μ+Η = 480.0 : HPLCctRet= 6.24. 中間物219·2 : 6·氣基-3-[3·(4-氣宇基）-5_(4·氟苯基）-3H_咪唑_4_ 基-2·羧酸乙酯（其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似中間物2.2之製備，藉由中間物2·3、4-氣·爷胺及Η異氰基冰氟苯基-曱烷磺醯基）冰甲基·苯（可市 129563-1 -183 - 200843746 購得自SynChem公司）之縮合而合成，為無色固體；ES-MS : M+H = 508.0 ： HPLCctRet= 6.59. 實例220係類似實例44之製備，藉由中間物220.1之去除保 護合成而得，為無色固體；ES-MS ·· M+H = 587.0; HPLC : ctRet = 5.36分鐘。 中間物220·1 · 4_{2-[(6-氣基_3_{3-[(S)-l-(4-氣苯基）乙基】-5-苯基 -3H_咪唑_4-基}_1H-吲哚-2-羰基)-胺基]-乙基卜六氫吡畊·1·綾酸 第三-丁酯（其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物134.1與4-(2-胺基·乙基）-六氫吡畊小羧酸第三-丁酯之縮合而合成，為無 色固體；ES-MS : M+H = 687.0 ; HPLC : ctRet= 6.12 分鐘。 中間物221.1 · 6_氣基_3-[3-(4氣-爷基）-5_(2-敗苯基米吐-4_ 基]_1H-吲哚-2-羧酸（其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似中間物2.1之製備，藉由中間物221.2之 水解作用合成而得，為無色固體；ES-MS: M+H = 480.0 : ctRet = 6.12. 中間物221.2 ·· 6-氣基_3-[3_(4-氣-竿基）-5-(2-氟苯基）_3H-咪唑-4-基]-1Η-吲哚-2-羧酸乙酯（其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似中間物2.2之製備，藉由中間物2.3、4-氯-字胺及1-(異氰基-2-氟苯基-甲烷磺醯基>4-甲基-苯（可市 購得自SpeedChemical公司）之縮合而合成，為無色固體； ES-MS : M+H = 508.0 : ctRet= 6.50. 中間物224.1 : 2-(4-苄基-六氫吡啶小基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物224.2 129563-1 -184- 200843746 之遷原作用合成而得，為無色油；ES_MS: Μ+Η = 219·3: AtRet= 2.04. 中間物224·2 : (4_字基_六氫吡啶-1-基）-乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由冬苄基_六氫 叶匕σ定與溴基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES-MS : Μ+ = 215.2 . AtRet^ 2.90. 中間物225.1 · 2-(4_p比咬-2-基甲基六氫吡咬-1-基）-乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物225·2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 22〇 3. 中間物225.2 : (4-吡啶-2-基甲基-六氫吡啶小基）-乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由2_六氫吡啶 -4·基曱基-ρ比唆（可市購得自Array Biopharma)與溴基乙腈之 偶合而合成，為無色油；ES-MS : M+ = 2162. 中間物226.1 : 6-氣基-3-[3-(3,3-二甲基丁基）-5-苯基-3H-咪唑_4_ 基】-1Η-吲哚-2-羧酸（其亦為根據本發明之式ϊ化合物） 標題化合物係類似中間物2.1之製備，藉由中間物137el之 水解作用合成而得，為無色固體；ES_MS : M+ = 422 〇 : Aket = 4.30. 中間物227.1 : 2-(4」丁基-六氫吡啶-1-基）_乙胺
標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物227.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS: Μ+Η = 185.3; 1HNMR (DMSO-d6) 3.40 (bs，2Η)，2·90·2·80 (m，2Η)，2.55 (t，2Η)，2.20 (t，2Η)， 1·8(Μ·70 (m，2H)，1·6(Μ·50 (m，2H)，1.25-1.05 (m，2H)，L00-0.90 (m， 1H)3 0.80 (s5 9H). 129563-1 -185 - 200843746 中間物227·2 : (4」丁基-六氫吡啶小基）-乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由4-t 丁基-六氫 外匕。疋（可市構得自Matrix Scientific)與溴基乙腈之偶合而合 成，為無色油；ES-MS : M+ = 181.2 ; 1HNMR (DMSO-d6) 3.65 (s， 2H)，2.80-2.75 (m，2H)，2.05-2.00 (m，2H)，1.65-1.60 (m，2H)，1.25-1.05 (m，2H)，1·〇〇-〇·9〇 (m，1H)，〇 8〇 (s，9H) 中間物228.1 : 2·[4-(3-曱氧基-丙基）·六氫吡啶小基】·乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物228.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 2〇13. 中間物228·2 :屮(3_甲氧基丙基)-六氫吡啶小基]•乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由4-(3-曱氧基_ 丙基）-/、氫叶1：咬（可市購得自ChemBridge公司）與溴基乙腈之 偶合而合成’為無色油；ES-MS : M+ = 197 2; 1 (DMS〇_d6) 3.65 (s，2H)，3.30 (t，2H)，3.00 (s5 3H)，2.75-2.70 (m，2H)，2.10-2.00 (m， 2H)，1.65-1.40 (m，4H)，1.20-1.00 (m，5H). 中間物229·1: 2-[4<2_四氫吡咯+基_乙基 >六氫吡啶小基】_乙胺 標題化合物係類似中間物之製備，藉由中間物229.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES_MS : Μ+ = 226 3 ;丨 _SO-d6) 2.75 (d，2H)，2.55 (t，2H)，2.40-2.30 (m，6H)，2.20 (t，2H)， 1.80-1.75 (m，2H)，1.65-1.50 (m，6H)，1.30-1.00 (m，7H)_ 中間物229.2 : 4-(2_四氫吡咯小基_乙基）_六氫吡啶+基】·乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由4-(2-四氫吡 洛-I·基-乙基）_六氫，比啶（可市購得自ABCR GmbH)與溴基乙 腈之偶合而合成，為無色油；ES_MS : M+ = 222 3 ; 1 129563-1 -186 - 200843746 (CDC13) 3_45 (s，2H)，2.70 (d，2H)，2.45-2.20 (m，8H)，1.80-1.60 (m，6H)， 1.40-1.20 (m5 5H). 實例233 : ((S)_3_爷胺基-四氫吡咯基）♦氣芊基)_5苯基_3H_ 味唾_4_基】丨嗓_2-基}甲綱 於室溫下，將氰基硼氫化鈉（9毫克，〇·ΐ2毫莫耳）添加至 實例80 (50毫克，0.09毫莫耳）在丨，2·二氯乙（2毫升）中之溶液 内。在攪拌1小時後，藉由添加DCM與飽和NaHC03溶液使 反應混合物淬滅。分離有機層，並以H2〇與鹽水洗務，脫 f '、 μ 水乾燥，及濃縮。粗產物之矽膠急驟式層析獲得標題化合 物，為白色固體。ES-MS : Μ-Η = 618.0 ; HPLC : EtRet= 4.16 分 鐘。 實例 234, 235, 236, 237, 238, 239, 240 及 241 亦類似實例 233 製 成。 中間物243·1 : 2_(4_苯氧基-六氫吡啶小基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物243.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES_MS: M+h = 2212: ctRet = 3.95. 中間物243.2 : (4_苯氧基-六氫吡啶小基)_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由4-苯氧基-六 氫外b咬（可市購得自Alfa Aesar)與漠基乙腈之偶合而合成， 為無色油；ES-MS : M+H = 217.2 : ctRet= 4.80. 中間物244·1 : 2-(3,4,5,6-四氫_2H-[4,4，]聯吡啶-1_基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物244.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS: M+H = 206.2: ctRet = 129563-1 -187- 200843746 1.60. 中間物244·2 : (3,4,5細氫_2H_[4,4，]聯吡咬小基乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1，2,3,4,5,6-六 氫-[4,4’]聯吡啶（可市購得自CHEss GmbH)與溴基乙腈之偶 合而合成，為無色油；Es-Ms : M+H = 2〇2 2 : 2 41. 實例245係類似實例私之製備，藉由中間物245.1之去除保 濩合成而知’為無色固體；ES-MS : M+H = 572 〇; HpLC : = 5.58分鐘。 中間物245.1 : 4识{6_氣基_3例4_氣爷基）_5_苯基.咪唑_4_ 基]-1H_蚓哚_2-羰基胺基 > 乙基】·六氫吡啶小羧酸第三-丁酯 (其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物與4_(2· 胺基-乙基）-六氫吡啶+羧酸第三-丁酯之縮合而合成，為無 色固體，ES-MS : M+H = 672.0 ; HPLC : ctRet= 6.93 分鐘。 中間物246.1 : 2_[4-(2-甲氧基·乙氧基 >六氫吡啶小基卜乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物246.2 之遂原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 2〇3 ·2 ; i丽麗^ (DMSO-d6) 3.45 (dd，2H)，3·40 (dd5 2H)，3.25-3.20 (m，4H)，2.70-2.50 (m， 4H)5 2.20 (t5 2H)5 2.05-1.70 (m5 4H), 1.40-1.20 (m? 4H). 中間物246.2 : 2_[4-(2_甲氧基_乙氧基）_六氫吡啶小基】_乙腈
標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由曱氧基_ 乙氧基）-六氫咐啶（可市購得自CheniBridge公司）與溴基乙腈 之偶合而合成，為無色油；ES-MS : M+ = 1992 ; lHNMR (DMSO-d6) 3·65 (s，2H)，3.5G (dd，2H)，3.4G (dd，2H)，3.30-3.25 (m，1H)， 129563-1 -188- 200843746 3·20 (s，3H)，2.70-2.60 (m，2H)，2.25-2.20 (m，2H)，1.85-1.80 (m，2H)， 1.50-1.40 (m，2H)· 中間物247.1 : 2_[4_(2-吡啶_2_基_乙基六氫吡畊小基】_乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物247.2 之逛原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+H = 235 2 : = 1.81. 中間物247·2 : [4-(2-吡啶-2-基-乙基）_六氫吡畊小基】·乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由μ(2_吡啶冬 基-乙基）-六氫吨畊（可市購得自ABCR GmbH)與溴基乙腈之 偶合而合成’為無色油；ES-MS : M+H = 231.2 : ctRet= 2.17. 中間物248·1 : 2-(4-苄基_2_甲基·六氫吡畊小基)_乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物248.2
之遂原作用合成而得，為無色油；ES-MS: M+ = 234.3; ; 1 HNMR (DMSO-d6) 7.35-7.20 (m5 5H)5 3.40 (dd5 2H)? 2.70-2.50 (m5 6H), 2.40-2.00 (m3 4H)? 1.80 (t5 1H)5 1.20 (bs? 2H)5 0.90 (d5 3H). 中間物248.2 : (4_苄基_2_甲基_六氫吡畊小基)_乙腈 才不題化合物係類似中間物149.2之製備，經由4-苄基-2-甲 基八氮 < "井（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶合 而。成’為無色油；ES-MS : M+ = 230·2 : AtRet= 1·86· 中間物251.1 : ^題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物251.2 之還原作用合# I β 成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 231.3 : AtRet = 2.27. 中間物251.2 : 129563-1 200843746 ^ 5物係類似中間物149.2之製備，經由2,3-二氫螺[印 -1 4，-丄 <奇 \V ^ 二 疋](可市構得自Parkway Scientific)與溴基乙腈之 偶合而合成’為無色油；ES-MS : M+ = 227.2 : AtRet= 3.10. 中間物252J : 胺基-乙基）-4_苹基-六氫吡啶-4-醇 &題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物252.2 之遂原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 235.2 : AtRet = 1.27. 中間物251·2 : (4_苄基_4_羥基-六氫吡啶小基乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由4-苄基斗羥 基-六氯吨°定（可市購得自ABCR GmbH)與溴基乙腈之偶合而 合成’為無色油；ES-MS : M+ = 231.2 : AtRet= 1.81. 中間物253φ1 ·· Η2-胺基·乙基)-4_苯基六氫吡啶_4_醇 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物253.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+ = 2212 ; 1 (DMSO-d6) 7.50-7.40 (m? 2H)? 7.30-7.10 (m5 3H)5 3.30 (s? 2H)? 2.70-2.60 (m，4H)，2.40-2.20 (m，4H)，1.95-1.70 (m，3H)，1.60-1.50 (m，2H)· 中間物253·2 : (4-羥基-4-苯基-六氫吡啶-1-基)_乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由4-羥基-4-苯 基-六氫ρ比咬與溴基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES_MS : M+ = 217.2 : AtRet= 1.51. 中間物254.1 : 2-(4-苄基-4,7_二氮-螺[2·5]辛-7-基）-乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物254.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 246.3 : ctRet = 3.81. 129563-1 -190- 200843746 中間物254·2 : (4-;基-4,7·二氮-螺[2·5]辛-7-基）-乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由4-苄基-4,7-二 氮-螺[2.5]辛烷（其係類似已發表之文獻程序（w〇〇3〇828859)製 成）與溴基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES-MS : M+H = 242.2 : ctRet= 3.84. 中間物255.1 : 3-[異氰基-(甲苯_4·續醯基）-甲基】·吡啶 標題化合物係類似中間物16el之製備，藉由吡啶羧甲醛 之縮合而合成，為無色固體；ES-MS : M+H = 273 1 : ctRet= 5.45. 中間物256·1 : 2-((2S，5R)-2,5-二曱基_4_吡啶·3_基甲基-六氫吡畊 -1-基）-乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物256.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS: M+H = 2492; 1 (DMSO-d6) 8.50 (s，1H)，8.40 (d，1H)，7.65 (d，1H)，7.35 (dd，1H)，4.00 (d， 1H)，3.05 (d，1H)，2.80-1.70 (m，12H)，1.05 (d，3H)，0.90 (d，3H)· 中間物256·2 : ((2S，5R)_2,5:甲基如比啶各基甲基·六氫吡畊小 基）·乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由中間物256·3 與演基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 245 2 : ctRet= 2.88. 中間物256.3 : (2R，5S)-2,5-二甲基小吡啶各基甲基_六氫吡畊 標題化合物係類似實例44之製備，藉由中間物256.4之去 除保護合成而得，為無色固體；ES_MS : M+H = 2〇62 ; HpLC : 2.56 分鐘。 中間物256.4 : (2S，5R)-2,5-二甲基斗吡啶各基甲基_六氫吡啡小 129563-1 -191 . 200843746 羧酸第三-丁酯 標題化合物係類似中間物149.2之製備，藉由中間物256·5 以氯化3-甲基吡啶鹽酸鹽之烷基化作用合成而得，為無色 固體；ES-MS : Μ+Η = 306.3 ; HPLC : ctRet= 5.14 分鐘。 中間物256·5 : (2S，5R)_2，Sc曱基-六氫p比_ -1-铁酸第三叮酯 將反式-2,5-一曱基-六氫ρ比啡（1.0克，8.76毫莫耳）（可市構 得自 ABCR GmbH)、（Boc)2〇 (1.91 克，請毫莫耳）及段# (2·44 毫升，17.5毫莫耳）在DCM (50毫升）中之混合物於室溫下擾 拌16小時。於完成後，藉由玛〇使反應混合物淬滅，添加 DCM，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真 空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為 無色油；ES-MS: Μ+Η = 215·2:丨11^11(〇1必〇-(16)3.95_3.90(111，1H)， 3.35 (dd，1Η)，3·20 (bs，1Η)，3.05 (dd，1Η)，3.00-2.90 (m，2Η)，2.30 (dd， 1H)，1.40 (s，9H)，1.05 (d，3H)，1.00 (d，3H)· 中間物257·1 : 2_(4·氫茚小基六氫吡畊小基）_乙胺 標題化合物係類似中間物之製備，藉由中間物257.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES_MS : M+H = 246 3 : 3.69. 中間物257·2 : (4_氫茚小基·六氩吡畊小基）_乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由^氫印小基_ 六氫峨畊（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶合而 合成’為無色油；ES-MS : M+H = 242.2 : ctRet= 4.25· 中間物259·1 : 2-[4-(2-苯氧基-乙基)-六氫吡畊_1_基卜乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物259.2 129563-1 -192- 200843746 之選原作用合成而得，為無色油；ES-MS: M+H = 250.2: ctRet = 3.78. 中間物259.2 : 244-(2-苯氧基_乙基)_六氫吡畊小基卜乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-(2-苯氧基-乙基）·六氮P比畊（可市購得自CHESS GmbH)與溴基乙腈之偶 合而合成’為無色油；ES-MS : M+H = 246.2 : ctRet= 4.31· 中間物26(U : 2_苯并咪唑小基-乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物260.2 之逖原作用合成而得，為無色油；ES-MS: M+H = 162.1: ctRet = 3.45. 中間物260.2:苯并咪唑小基乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由苯并咪唑與 >臭基乙腊之偶合而合成，為無色固體；ES_MS : M+H = 158 〇 : ctRet= 3.42. 中間物261.1 : 2_[4_(2-嗎福啉斗基·乙基）_六氫吡畊小基】_乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物261.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS: M+H = 243.0; 1 HNMR (DMS〇.d6 )7.95 (bs5 2HX 3.80-3.60 (m? 4H), 3.40-2.70 (m? 20H). 中間物261·2 :卜(2-嗎福啉-4-基-乙基)-六氮吡畊-1-基]-乙腈
才示題化合物係類似中間物149·2之製備，經由4_(2_六氫吡 口井-1-基-乙基 >嗎福琳（可市購得自abcr GmbH)與溴基乙腈 之偶合而合成’為無色油；ES-MS : M+H = 239.3 ; 1HNMR (DMSO-d6) 3.70 (s，2H)，3.30 (bs，4H)，2.60-2.30 (m5 16H)· 中間& 262.1: 2-叫甲基_六氫吡啶_4_基甲基 >六氫吡畊小基】_ 129563-1 -193 - 200843746 乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物262.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS: M+H = 241〇;丨 (DMSO-d6) 2.70-2.50 (m? 5H)? 2.40-2.20 (m5 10H)5 2.10 (s5 3H)? 2.15-2.00 (m，2H)，1.75 (t，2H)，1.60 (d，2H)，1.4G-1.3G (m，2H)，10.5 (dq，2H). 中間物262.2 : [4-(l_甲基_六氫吡啶冬基甲基)_六氫吡畊+基】_ 乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由1-(1-甲基-六 氯外(:唆-4-基甲基 >六氫吡畊（可市購得自CHESS GmbH)與溴 基乙腊之偶合而合成，為無色油；ES_MS : M+H = 237.3· 中間物263.1 : 2-[4-(2-乙氧基乙基)_六氫吡畊小基】_乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物263.2 之退原作用合成而得，為無色油；ES-MS: M+H = 202.2; 1HNMR (DMSO-d6) 3.40 (q? 2H)? 3.35 (q5 2H)5 2.55 (t3 2H)5 2.40-2.20 (m? 14H)? 1·〇5 (t，3H). 中間物263.2 : [4_屮乙氧基乙基)_六氫吡啡小基】_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由4-(2-乙氧基 乙基 >六氫U比畊（可市購得自ABCR GmbH)與溴基乙腈之偶 合而合成’為無色油；ES-MS : M+H = 198.2 ; iHNMR (DMSO-d6) 3.70 (s，2H)，3·45 (q，2H)，3.40 (q，2H)，2.40-2.30 (m，10H)，1.05 (t，3H)· 中間物264.1 : 2_(4-苯乙基六氫吡畊小基 > 乙胺 &題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物264.2 之運原作用合成而得，為無色油；ES-MS: M+H = 234.3 : ctRet = 3.74. 129563-1 -194- 200843746 中間物264·2 : (4-苯乙基-六氫吡畊_i_基）_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由4-苯基乙基-六氫峨畊（可市購得自ABCR GmbH)與溴基乙腈之偶合而合 成’為無色油；ES-MS : M+H = 230.2 : ctRet= 4.20· 中間物269.1 : 4-(2-胺基-乙基)小峨啶各基曱基-六氫吡畊_2-酮 標題化合物係類似實例44之製備，藉由中間物269.2之去 除保護合成而得，為無色油；ES_MS : M+H = 235 2 : 176. 中間物26久2 :丨2_(3_酮基_4_吡啶各基甲基六氫吡畊小基）_乙 基】_胺甲基酸第三-丁酯 將中間物269.3 (1.7克，6.44毫莫耳）、溴化2-Boo胺基乙烷 (1.58 克 ’ 7.08 毫莫耳）及 k2C03(5.34 克，38.6 毫莫耳）在 DMF (30 毫升）中之混合物於室溫下攪拌。於完成後，藉由H2〇使反 應混合物淬滅，添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層 析獲得標題化合物，為無色油；ES_MS : M+H = 335 3 : = 3.73. 中間物269.3 ·· Ι-p比咬-3-基甲基-六氫u比畊-2-酮2HC丨鹽 於室溫下，將中間物269.4 (2.03克，6·97毫莫耳）在二氧陸 圜（25毫升）中之溶液藉由Ηα之4Μ二氧陸圜溶液（25毫升） 處理。於完成後，使反應混合物在真空中濃縮，以提供粗 產物’使其接受下一步驟，無需進一步純化；ES-MS : M+H = 192.1 . ctRet= 1.40. 中間物26久4 : 3•酮基-4-吡啶-3-基甲基-六氫吡畊_1_羧酸第三-丁酯 129563-1 -195 - 200843746 於〇 C下，將3-酮基-六氫吡畊-1-羧酸第三_丁酯（2 0克，9 99 宅莫耳）與氣化3-甲基p比α定鹽酸鹽（ι ·63克，9.99毫莫耳）在 DMF (20毫升）中之混合物，藉由礦油中之6〇% NaH (〇 8〇克， 19.98耄莫耳）處理。於完成後，藉由吒〇使反應混合物淬滅， 添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥， 及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合 物，為無色油；ES-MS : M+H = 292.2et= 4.15. 中間物270.1 : 2_[4-(2_胺基-乙基）-六氫吡畊小基】善吡啶士基· 乙醯胺 標題化合物係類似實例44之製備，藉由中間物27〇·2之去 除保護合成而得，為無色油；ES_MS : Μ+Η = 264.2 : ctRet= 2.70. 中間物270.2 : {2_[4十比啶-2_基胺甲醯基甲基）_六氫吡畊小基卜 乙基卜胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係類似中間物269·2之製備，經由孓六氫吡畊 -1·基-Ν-ρ比σ疋-2-基·乙酸胺三鹽酸鹽脫水物（可市購得自ABcR GmbH)與（2-溴-乙基）_胺甲基酸第三_丁酯之偶合而合成，為 無色油；ES-MS ·· M+H = 364.3 : ctRet= 4.07. 中間物271.1 : 2-[4-(2-胺基-乙基）·六氫吡畊_；[_基卜N_吡啶各基_ 乙醯胺 標題化合物係類似實例44之製備，藉由中間物271.2之去 除保護合成而得，為無色油；ES-MS ·· M+H = 264.2 : ctRet= 1.62. 中間物271.2 · {2-[4-(V比咬-3-基胺甲酿基甲基）-六氫p比p井小基】· 乙基}_胺甲基酸第三_丁醋 標題化合物係類似中間物269·2之製備，經由2_六氫吡畊 129563-1 -196- 200843746 -1-基-N-吡啶-2·基-乙醯胺三鹽酸鹽（可市購得自CHESS GmbH)與（2-溴-乙基）-胺甲基酸第三·丁酯之偶合而合成，為 無色油；ES-MS : M+H = 364.2 : ctRet= 3.88. 中間物272·1 : 2_[4-(2_胺基-乙基)_六氫吡畊小基】小四氫吡咯小 基-乙鋼 標題化合物係類似實例44之製備，藉由中間物272.2之去 除保護合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 241.3 : cUf 2.88. 中間物272.2 : {2-[4-(2-酮基-2-四氫吡咯小基-乙基）_六氫吡畊小 基】·乙基}-胺甲基酸第三-丁酯 標題化合物係類似中間物269·2之製備，經由2_六氫吡畊 -1-基-1-四氫吡咯小基-乙酮（可市購得自CHESS GmbH)與（2- /臭_乙基）-胺甲基酸第三叮酯之偶合而合成，為無色油； ES-MS： M+H = 341.3： ctRet= 4.08. 中間物273·1 : 2_(2_苯基-味嗅小基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物273.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+H = 1881: = 2.37. 中間物273.2 : (2-苯基-味唑_1基 > 乙腈 ‘題化合物係類似中間物269·4之製備，經由2_苯基-丨沁咪 唾與/臭基乙赌之偶合而合成，為無色油；ES_MS : m+h = 184.1 ： ctRet^ 3.48. 實例278係類似實例44之製備，藉由中間物278.1之去除保 護合成而得，為無色固體。 中間物278·1 · 4_(1·(6_氣基_3_[3_(4_氣_爷基）j苯基•咪唑_4_ 129563-1 -197- 200843746 基HH-啕哚-2-羰基}-一氮四園-3-基）-六氫吡畊_l-羧酸第三_丁 酯（其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物2.1與中間 物278.2之縮合而合成，為無色固體；ES-MS : M+ = 685Ό ; HPLC : 4.21 分鐘。 中間物278·2 : 4_—氮四圜-3·基-六氫吡畊小羧酸第三_丁醋 使中間物278.3 (1.0克，2.45毫莫耳）與5% Pd/C (200毫克）在 MeOH中之混合物於IV大氣（1巴）下振盪。22小時後，經過 石夕藻土過濾、反應混合物，並以THF小心地洗滌。在真空中 濃縮，以提供粗產物，使其接受下一步驟，無需進一步純 化，ES-MS : M+ = 242.3. 中間物278·3 : 4_(1_二苯甲基一氮四圜_3_基)_六氫吡畊+叛酸 第三-丁 ϊ旨 標題化合物係類似中間物149.2之製備，藉由六氫吨呼 緩酸第二-丁酯與甲烧石黃酸μ二苯甲基一氮四圜基酿（可 市購得自Fluorochem公司）之縮合而合成，為白色固體； ES-MS : M+ = 408.3 ; HPLC : AtRet= 3.84 分鐘。 中間物280.1 : Ι-p胺基乙基)_4^比啶各基甲基_六氫吡畊_2_酮 標題化合物係類似實例44之製備，藉由中間物28〇·2之去 除保護合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 235 Γ t ! 1 * ctRet= 1.86. 中間物280·2 : [2_(2-酮基-4-吡啶-3-基甲基-六氫吡畊小基）_乙 基卜胺甲基酸第三-丁醋 標題化合物係類似中間物269·2之製備，經由中間物汾⑽ 與（2-溴-乙基）-胺甲基酸第三_丁酯之偶合而合成，為無色 129563-1 200843746 油；ES-MS : M+H = 335.2 : df 4.06. 中間物280·3 : 4_p比咬-3_基甲基-六氫叶1：畊：酮 標題化合物係類似中間物269.2之製備，經由氯化六氫吡 畊-2-酮與甲基吡啶鹽酸鹽之偶合而合成，為白色固體； ES-MS ： M+H = 192.1 : ctRet= 1.74. 中間物281.1 : 6-氣基-3_[3-(5·氣^比啶-2-基甲基）_5•苯基_3H-咪唑 -4-基]-1H-啕哚-2-羧酸（其亦為根據本發明之式工化合物） 標題化合物係類似中間物2·1之製備，藉由中間物281.2之 水解作用合成而得，為無色固體；ES-MS: M+H = 462.8 : c tR e t = 5.77. 中間物281.2 : 6-氣基-3-[3-(5-氣4比啶_2_基甲基）_5_苯基-3H-咪唑 _4_基】-1H-啕哚-2·羧酸乙酯（其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似中間物2.2之製備，藉由中間物2.3、中 間物281.3及1-[異氰基-(甲苯-4-石黃酿基）-甲基]_2_氟-苯之縮合 而合成，為無色固體；ES-MS : M+H = 490.8 : ctRet= 6.14. 中間物281.3 : C-(5_氣-吡啶-2-基)-甲胺 使5-氯基-2-氰基吡啶（I·5克，ι〇·8毫莫耳）與10% pd/c (〇·4 克）在EtOH (40毫升）與濃HC1 (1·2毫升）中之混合物於η2-大 氣（1巴）下振盪。2小時後，經過矽藻土過濾反應混合物， 並以THF小心地洗滌。在真空中濃縮，及殘留物之矽膠急 驟式層析獲得標題化合物，為白色固體；ES-MS : Μ+Η = 143.0 . c^Ret= 3.33. 中間物282·1 : 2-胺基-1-(4-吡啶_3_基甲基-六氫吡畊小基)_乙酮 標題化合物係類似實例44之製備，藉由中間物282.2之去 129563-1 -199- 200843746 除保護合成而得，為無色油；ES-MS: M+H = 235 2: 162. 中間物282·2 : [2-酮基-2-(4_吡啶_3_基甲基-六氫吡畊小基乙 基】_胺甲基酸第三-丁醋 標題化合物係類似實例2之製備，藉由丨_吡啶斗基甲基· 六氫吡畊與N-Boc-甘胺酸之縮合而合成，為無色固體； ES-MS : M+H = 335.3 ; HPLC : AtRet= 3·93 分鐘。 中間物283·1 : [1·(2_胺基-乙基）_六氫吡啶_4_基】·吡啶_2_基-胺 標題化合物係類似中間物之製備，藉由中間物283.2 之逛原作用合成而得，為無色油；ES-MS: Μ+Η = 221〇Ίί= 2.29. 中間物283.2 : [4-(吡啶-2-基胺基）·六氫吡啶·i—基卜乙腈
標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由中間物283J 與溴基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 2171 : A^Ret^ 3.11. 中間物283·3 :六氫吡啶冬基外t啶-2-基-胺3HC1 標題化合物係類似中間物193J之製備，藉由中間物283.4 之去除保護合成而得，為無色油；ES_MS: M+H== 178 〇: = 2.48. 中間物283·4 : 4十比啶_2_基胺基）_六氫吡啶小羧酸第三·丁酯 將4·胺基小以心六氫吡啶（2 〇克，9·7毫莫耳）、2_溴比啶 (1_93宅升’ 19.4毫莫耳卜Na〇tBu (2·7克，271毫莫耳）、2_二 %己基膦基-2’-(Ν，Ν-二甲胺基）聯苯（472毫克，U6毫莫耳）及 參（二苯亞甲基丙酮）二鈀氣仿錯合物（62〇毫克，〇·58毫莫耳） 在一氧陸圜（10毫升）中之混合物加熱至9〇。〇。於完成後，藉 129563-1 -200- 200843746 由吒〇使反應混合物淬滅，添加DCM，並將有機層以鹽水 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠 急驟式層析獲得標題化合物，為白色粉末；ES_MS : = 278.3 ： AtRet= 4.75. 中間物284.1 : [1-(2-胺基_乙基)·六氫吡啶冰基卜甲基_吡啶_2•基 "胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物284,2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS: Μ+Η = 253 3 2.31. 中間物284.2 ·· [4_(甲基^比啶_2_基-胺基）_六氫吡啶小基】-乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由中間物284·3 與漠基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 23ΐ 3 : AtRet= 3.29· 中間物284·3 :甲基-六氫吡啶-4-基-吡啶-2-基-胺 標題化合物係類似中間物193J之製備，藉由中間物284·4 之去除保護合成而得，為無色油；ES_MS: Μ+Η= 192 2: AtRet = 2.62. 中間物284.4 : 4-(甲基-吡啶_2_基·胺基六氫吡啶+羧酸第三_ 丁酯 於室溫下，將中間物283·4(114克，4〇毫莫耳）與MeI(〇37 毫升’ 6.0毫莫耳）在DMF (1〇毫升）中之混合物以礦油中之 60% NaH (240毫克，6·〇毫莫耳）處理。於完成後，藉由h2〇 使反應混合物淬滅，添加Et〇Ac，並將有機層以鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式 129563-1 -201 - 200843746 層析獲得標題化合物，為白色粉末；ES-MS : M+H = 232.3 : AtRet= 4.87. 中間物285·1 ·· 2-[4七比咬-2-基氧基）_六氫τι比咬-1-基]-乙胺 標題化合物係類似中間物149·1之製備，藉由中間物285.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+H = 222.3 : DtRet = 1.46. 中間物285.2 : [4十比咬基氧基）_六氫峨咬小基]-乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由中間物285.3 與漠基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 218 3 : DtRet= 1·78· 中間物285·3 ·· 2_(六氫吡啶_4_基氧基）_吡啶 標題化合物係類似中間物之製備，藉由中間物285.4 之去除保護合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 1791 : DtRet = 1.47. 中間物285·4 : 4·(吡啶基氧基）_六氫吡啶小羧酸第三_丁酯 於室溫下，將4·羥基小六氳吡啶_羧酸第三-丁酯（2 〇克， 9.64笔莫耳）與2-氟-吡啶（〇·93毫升，1〇 6毫莫耳）在dmf⑽毫 升）中之混合物以礦油中之6〇% NaH (6〇〇毫克，12 5毫莫耳） 處理。於完成後，藉由h2〇使反應混合物淬滅，添加Et〇Ac， 並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸 發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為白色粉 末；ES-MS: M+H = mo : DtRet=2 82 實例286係類似實例1之借菇士 只丨彳〈I備，糟由（S)-3-胺基-3-(4_氯苯基）_ 丙酸、中間物10.1及1-(里+ 久ifL基-本基-甲烷磺醯基）_4_甲基-苯之 129563-1 -202- 200843746 縮合而合成，為無色固體；ES-MS : M+H = 495.7; HPLC : AtR t = 4.28分鐘。 實例287 : (S)-3_[5-(6-氣基_5_敗_1Η-〃5丨嗓_3·基）_4_苯基_咪唾小 基】-3-(4-氣苯基）-N_甲基-丙醯胺 標題化合物係類似實例2之製備，藉由實例286與甲胺HC1 鹽之縮合而合成，為白色固體。 實例288, 289及29〇亦類似實例287製成。 實例291: 6-氣基-3-[3-(4·氣-爷基）-5·苯基-3H-味嗅-4-基卜1H-H卜朵 -2-竣酸{2·[4十比咬_3_擬基）-六氫π比ρ井小基卜乙基卜醯胺 於室温下，將實例44 (109毫克，〇.19毫莫耳）在吡啶（1〇毫 升）中之溶液以氯化菸鹼鹽酸鹽（41毫克，〇·23毫莫耳）處理。 於完成後，藉由氐〇使反應混合物淬滅，添加Et0Ac，並將 有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。 殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為白色粉末。 實例 294, 295, 2%，2卵，四9, 3〇5, 3〇9, 310 及 M2 亦類似實例 291 製成。 實例292: 6-氣基-3-[3-(4·氣-宇基）_5_苯基-3H-咪唑-4_基]_1Η-β卜朵 :敌酸{2_[4_(l-p比咬_2_基-乙基）-六氫ρ比呼小基卜乙基卜醯胺 將實例44 (80毫克，0.14毫莫耳）、K2c〇3(39毫克，〇28毫 莫耳）及中間物292.1在甲苯（0.5毫升）與ch3 CN (0.5毫升）中 之混合物加熱至85°C。於完成後，藉由玫〇使反應混合物淬 滅，添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題 化合物，為白色粉末。 129563-1 - 203 - 200843746 實例297, 3〇4及311亦類似實例292製成。 中間物292.1 :甲烷磺酸1-吡啶-2-基-乙酉旨 於〇°C下，將中間物2处2 (L0克，8·12毫莫耳）與恥n (2.3 毫升，丨6.2毫莫耳）在DCM(10毫升）中之混合物藉由氣化甲 烷磺醯（0.66毫升，8.53毫莫耳）處理。於完成後，藉由吒〇 使反應混合物淬滅，添加DCM，並將有機層以鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發，以提供粗產物，使其 接受下一步驟，無需進一步純化；ES-MS : M+ Κ)2 1 ; AtR = 1.37. 中間物292·2 : 1-吡啶-2_基-乙醇 於0 C下，將2-乙醯基-吡啶（2.0克，16.5毫莫耳）在Me〇H (33 毫升）中之溶液藉由NaBH4(624毫克，16·5毫莫耳）處理。於 完成後’藉由吒〇使反應混合物淬滅，添加Et〇Ac，並將有 機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發，以 提供粗產物’使其接受下一步驟，無需進一步純化；ES_MS : M+ = 124.0； 1 HNMR (DMSO-d6) 8.45 (d5 1H)? 7.75 (td5 1H)? 7.50 (d? 1H)? 7.20 (dd，1H)，5.30 (d，1H)，4·70·4·60 (m，1H)，1.30 (d，3H). 實例293 · 6-氣基-3-[3-(4-氣-节基）_5-苯基_3H-味唾_4-基]-lH-p?卜朵 _2-羧酸{2-[4_(6-氟_峨啶_3-羰基）_六氫吡畊小基】_乙基}_醯胺 標題化合物係類似實例2之製備，藉由實例44 (100毫克， 0.17毫莫耳）與6-氟-菸鹼酸（37毫克，〇·26毫莫耳）之縮合而合 成，為白色固體。 實例 300, 301，302, 303, 306, 307, 308, 313, 314, 315, 316, 317, 329 及33〇亦類似實例293製成。 129563-1 -204- 200843746 中間物297.1 :甲烷磺酸吡畊：基-乙酯 標題化合物係類似中間物292.1之製備，藉由中間物297.2 之甲烷磺醯基化作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+ = 203.1 ^ A^Ret" 1-77. 中間物297·2 : 1-吡畊：基·乙醇
標題化合物係類似中間物292.2之製備，藉由乙醯基吡畊 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS ·· M+ = 125.0; 1HNMR (DMSO-d6) 8.75 (s，1H)，8.55-8.50 (m，2H)，5.60 (d，1H)，4.85-4.75 (m， 1H)5 1.40 (d? 3H). 中間物304.1 : 標題化合物係類似中間物292.1之製備，藉由中間物3〇4·2 之甲烧磺醯基化作用合成而得，為無色油；ES_MS : Μ+ = 搬·1 : AtRet= 1·1〇· 中間物304.2 :
標題化合物係類似中間物292.2之製備，藉由3-乙醯基-ρ比 ϋ疋之還原作用合成而得，為無色油；Μ+ = 124.0; 1HNMR (DMSO-d6) 8.50 (d，1H)，8·40 (dd，1H)，7.70 (td，1H)，7·30 (dd，1H)，5.30 (d，1H)，4.80-4.70 (m，1H)，1.35 (d，3H). 實例318 : 6-氣基-3-[3-(4-氣-节基）·5_苯基-3H-咪唑-4-基】_2-(4,5- 二氫-嘮唑_2_基)_1h^5丨哚 將中間物2.1 (600毫克，1_3毫莫耳）、CDI (260毫克，1.56 笑莫耳）、2-溴基乙胺氫溴酸鹽（411毫克，195毫莫耳）及Ε^Ν (〇·55毫升，3·89毫莫耳）在THF(6毫升）中之混合物加熱至回 流。於完成後’藉由η2 〇使反應混合物淬滅，添加Et0Ac， 129563-1 -205 - 200843746 並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸 發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物，為白色粉 末。 實例319 : 5_{6_氣基·Η3-(4-氣4基）-5·苯基-3H_咪唑_4_基]_1Η_ 蚓哚-2-基}-3Η-[1，3,4]噚二唑-2_酮 將中間物319.1 (200毫克，〇·42毫莫耳）、CDI (89毫克，0.54 耄莫耳）及EtsN (0.1毫升，0J1毫莫耳）在THF (3·6毫升）與dmf (〇·4毫升）中之混合物加熱至回流。於完成後，藉由味〇使 反應混合物淬滅，添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以 MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層 析獲得標題化合物，為白色粉末。 中間物319.1 : 6-氣基_3_[3-(4_氣·爷基)-5-苯基-3H·咪唑-4-基卜1H- ⑼嗓-2-羧酸醯肼（其亦為根據本發明之式I化合物） 將中間物2.2 (1_0克，2.0毫莫耳）與胼（〇49毫升，1〇2毫莫 耳）在EtOH (50毫升）中之混合物加熱至回流。於完成後，使 反應混合物在真空中濃縮，添加DCM，並將有機層以鹽水 洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠 急驟式層析獲得標題化合物，為白色粉末。ES_MS : M+ = 476.1 · AtRet= 3.88· 實例320 ·· (5-{6-氣基-3-[3-(4_氣-爷基)各苯基·3Η_咪唑_4_基】_1H_ 啕哚-2-基}-[1，3,4】噚二唑_2_基）_吡啶_3-基_胺 將中間物319.〗（400毫克，0.84毫莫耳）、3_異硫氰基_p比咬（94 微升，0.84毫莫耳）及吡啶(0·14毫升，176毫莫耳）在thf(28 毫升）中之混合物加熱至5(TC。15分鐘後，添加TsCl (198毫 129563-1 -206 · 200843746 克’ 1.0毫莫耳）與批淀（〇·14毫升，1·76毫莫耳），並在7〇。〇下 棍拌16小時。於完成後，使反應混合物在真空中濃縮，添 加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及 在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合 物，為白色粉末。 實例321與322亦類似實例320製成。 實例323 : 5♦氣基各[3-(4·氣爷基）_5_苯基_3H-咪唑4基】_m 吲哚-2_基}_3·外b啶各基甲基-3H-[l，3,4】g二唑_2_酮 標題化合物係類似實例292之製備，經由實例319與3_氯基 甲基-p比咬HC1鹽之偶合而合成，為白色固體。 實例324 : 6-氣基各{3_[4_氣基-2-(4_甲基-六氫吡畊小基甲基） 爷基】_5_苯基_3H_咪唑-4-基}-5-氟基·1Η_吲嗓 將中間物324.1 (100毫克，0.177毫莫耳）、μ甲基六氫吡畊 (3〇摄升’ 0·266毫莫耳）及K2 c〇3 (36·8毫克，〇施毫莫耳）在 DMF (2毫升）中之混合物於室溫下攪拌。於完成後，使反應 此合物在真空中濃縮，添加Et〇Ac，並將有機層以鹽水洗 滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急 驟式層析獲得標題化合物，為白色粉末。 實例325, 326及327亦類似實例製成。 中間物324.1 : 6-氣基-3-[3-(4-氣基_2_氣基甲基彳基)各苯基_3H_ 味唾-4_基卜5-氟基-1H-吲哚 於〇 C下，將實例H8 (U克，I%毫莫耳）與恥N (〇邾毫 升’ 3.53耄莫耳）在DMF (25毫升）中之混合物藉由Msd (〇.如 笔升，2.59毫莫耳）處理。於完成後，使反應混合物在真空 129563-1 -207. 200843746 中濃縮，添加EtOAc，並將有機層以鹽水洗滌，以]^§§〇4脫 水乾無’及在真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得 標題化合物，為白色粉末。ES-MS : M+H = 485 9 ·· 6·52. 實例328 · 6-氣基-3-[3-(4_氣_爷基）-5-苯基-3Η-咪唑-4-基】-1Η-峋哚 •2-缓酸[2_(2_酮基_3_吡啶-2-基甲基-四氫咪唑小基）_乙基】屬胺 將中間物328.1 (24毫克，0.038毫莫耳）與CDI (6·7毫克，0.041 笔莫耳）在DCM (0.5毫升）中之混合物於室溫下攪拌。於完成 後’將DCM添加至反應混合物中，並將有機層以鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥’及在真空中蒸發。殘留物之石夕膠急驟式 層析獲得標題化合物，為白色粉末。ES_MS : M+H = 664 〇 : ctRet= 5.63. 中間物328.1 : 6-氣基-3-【3_(4-氣·爷基)_5·苯基-3H-咪唑-4-基】-1H- ’嗓_2_羧酸（2_{2_[⑽啶·2_基甲基）_胺基】_乙胺基卜乙基）_醯胺 (其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似實例233之製備，藉由中間物328.2與吡 咬-2-羧甲醛之還原胺化作用合成而得，為無色固體； ES-MS: M+H = 638.0 ; HPLC: ctRet= 5.50 分鐘。 中間物328.2 : 6-氣基-3-[3-(4_氣·爷基)_5·苯基-3H-味嗤-4·基】-1H_ 吲哚-2-羧酸【2-(2-胺基-乙胺基）-乙基】-醯胺（其亦為根據本發 明之式I化合物） 標題化合物係類似實例44之製備，藉由中間物328·3之去 除保護合成而得，為無色固體；ES-MS : Μ+Η = 547.1 ; HPLC : ctRet= 5.29 分鐘。 中間物 328.3 : {2-[2-({6-氣基-3-[3_(4-氣-字基）-5-苯基-3H-咪唑-4- 129563-1 -208 - 200843746 基】-1H-吲哚-2-羰基卜胺基）-乙胺基】·乙基}_胺甲基酸第三丁 酯（其亦為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物2J與[2_(2_ 胺基-乙胺基）-乙基]-胺甲基酸第三_丁酯之縮合而合成，為無 色固體；ES-MS : M+H = 647.0 ; HPLC : ctRet= 6 〇2 分鐘。… 中間物331.1 ··醋酸2-((S)-四氫吡咯_3_基胺基）_乙酯211价鹽 標題化合物係根據關於中間物89J所述之程序合成，為 其相應之 HBr 鹽；ES-MS : M+H = 173.1. 實例332 : (6_氣基）[3-(4-氣_爷基A苯基咪唑基卜班·吲 嗓-2-基}-[(S)_3-(2-羥基-乙胺基）_四氫吡咯小基】_甲酮 於至溫下，將K：2C〇3(17毫克，〇·ΐ2毫莫耳）添加至實例331 (50毫克，0.08毫莫耳）在Me0H(1毫升）中之溶液内。添加吒〇 (〇·5宅升），並將反應混合物於回流下攪拌3小時。使其冷卻 至室溫，並藉由添加〇·1Μ Ηα水溶液小心地中和，接著為水 溶液處理。使粗產物自Et〇Ac/CH2C12再結晶，而得標題化合 物，為白色固體。 中間物333·1 : (S)_四氫吡咯各基_(2_四氫吡咯小基_乙基）_胺 3HBr 鹽 標題化合物係根據關於中間物89.1所述之程序合成，為 其相應之 HBr 鹽；ES-MS : M+H = 184.2. 中間物334.1 ·· (S)，氫吡咯各基-(3-四氫吡咯小基-丙基胺 3HBr 鹽 標題化合物係根據關於中間物89·1所述之程序合成，為 其相應之 HBr 鹽；ES-MS : M+H = 198.3. 129563-1 200843746 中間物335.1 : (2-曱氧基-乙基）-甲基-(S)-四氫吡咯-3-基-胺 2HBr 鹽 標題化合物係根據關於中間物89.1所述之程序合成，為 其相應之 HBr 鹽；ES-MS ·· M+H = 159.2 ; 1 HNMR (CDC13) 3.43 (t， 2H)，3.38 (s，3H)，3.17-3.03 (m5 2H)，2.99-2.91 (m，2H)，2.80 (dd，1H)， 2.67-2.57 (m，3H)，2.24 (s，3H)· 關於其他實例之表3
實例 R1 R2 R3 R4 分析 MS/HPLC/NMR 336 Ck XL· ^nl>< ς M+= 635.0 At制=3.83分鐘 337 CL ’ NCH 〇/ M+= 665.0 aW = 4.07 分鐘 338 CL XL· /=N\ M+= 635.9 ▲ = 3.97分鐘 339 CL H M+H = 521.8 E^ret = 5.16^if 340 Ck 1 H OH M+H = 449.9 Etret = 4.53 分鐘 129563-1 -210- 200843746
實例 R1 R2 R3 R4 分析 MS/HPLC/NMR 341 Cl\ XL· H q M-H = 493.1 Etret = 4.65 分鐘 342 CL H OH M+H = 463.9 Etret = 4.51 分鐘 343 CL H \- ό M-H = 545.2 Etret = 4.03 分鐘 344 Ck H 6 N—/ M-H = 542.2 Etret = 4.09 分鐘 345 CL XL· H 〇 N—7 M-H = 519.0 Etret = 4.68 分鐘 346 CL XL· H \- M-H = 473.1 Etret = 4.57分鐘 347 CL H Λ M-H = 516.0 Etret = 4.89 分鐘 348 Ck XL· H i M-H-488.9 Etret = 4.55 分鐘 349 CL 1 H M+H = 478.2 Etret = 4.51 分鐘 129563-1 -211 - 200843746 實例 R1 R2 R3 R4 分析 MS/HPLC/NMR 350 Clv XL· H Λ Μ-Η = 519.2 Etret = 4.61 分鐘 351 CL XL· H -Λ Μ-Η = 559.0 Etret = 4·67 分鐘 352 Clv XL· H Λ Μ-Η = 549.2 Etret = 4.55 分鐘 353 CL XL· H Μ-Η = 590.2 Etret = 4.11 分鐘 354 Ck H -Λ Μ-Η = 545.1 EUet = 4.13^Μ 355 CL H Μ-Η = 572.2 E^Rei = 3.99^if 356 CL 1 H Η Μ-Η = 481.1 !ΗΝΜΚ( cdci3) .8.36 (bs 1Η), 8.31 (bs，1Η)，7.61 (d，2H)，7.39 (s， 1H)? 7.21-7.12 (m5 7H)，6.99 (d，1H)5 6.89 (d? 1H)5 6.86 (d, 2H), 6.80-6,76 (m? 1H)? 6.49-6.46 (m，lH)，5.07(s, 2H). 129563-1 -212- 200843746 實例 R1 R2 R3 R4~~' 分析 MS/HPLC/NMR 357 Ck XL· Λ CCr Me'^ M-H = 599.0 e— == 3.88 分鐘 所有化合物’不包括實例336, 337, 338，係藉由相應經N_ 曱苯磺醯基保護先質之KOH或TBAF所媒介之去除保護獲 得。 關於TBAF所媒介去除保護之典型程序： 於室溫下’將N-保護之中間物（ai毫莫耳）添加至TBAF在 THF中之3M溶液内，並攪拌，直到反應完成為止。粗製物 質之水溶液處理及矽膠急驟式層析獲得最後實例。 關於KOH所媒介去除保護之典型程序： 使N-保護之中間物（0.1毫莫耳，當量）溶於Me〇H (5毫 升）中，並於室溫下，以粉末狀KOH (0.15毫莫耳，h5當量） 處理。然後，使反應物溫熱至65°C，並檀拌，直到完成為 止。使其在冰浴中冷卻，並藉由添加0.1MHC1水溶液小心地 中和，接著為水溶液處理，及粗製物質之矽膠急驟式層析 獲得最後實例。 實例336 : {6_氣基各[3-(4-氣·爷基)_5_苯基〜比啶各基_3H_咪唑 _4_基】-1Η-啕哚_2_基H(S)-3-二曱胺基_四氫吡咯小基)—甲_ 將中間物336.1 (100耄克’ 〇·ΐ5毫莫耳）、吡啶_3_二羥基蝴 燒（38 I克，〇·31宅莫耳）、pd(pph3 )4 (18毫克，〇 〇15毫莫耳） 及K2C〇3(85毫克，0.62毫莫耳）在二氧陸圜（〇·8毫升）與吒〇 129563-1 -213- 200843746 (〇·4毫升）中之混合物於9〇。「 下加熱。於完成後，藉由h2〇 使反應混合物淬滅，添加、， 』、加EtOAc，亚將有機層以鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥’及在直空申节 你具工T瘵發。殘留物之矽膠急驟式 層析獲得標題化合物，為白色粉末。 實例337與338亦類似實例336製成。 中間物336.1 : {3·[2-溪基邻氣.节基）5苯基·3H味嗤_4基】-^ r
氣_m-十朵-2-基Η(私二甲胺基.四氣㈣小基)_甲嗣（其亦 為根據本發明之式I化合物） 標題化合物係類似實例2之製備，藉由中間物336.2盥二 甲基-⑻-四氫峨洛-3-基-胺之縮合而合成，4無色固體； ES-MS : Μ+ = 637.7 ; HPLC ·· AtRet= 4 67 分鐘 中間物336.2 : 3·[2·演基歸氣_爷基）_5_苯基.味唾*基】·各 氣-1Η-吲哚-2-羧酸（其亦為根據本發明之式【化合物） 標題化合物係類似中間物U之製備’藉由實例145之水 解作用合成而得，為無色固體；ES_MS : M+ = 54i7 ; : A tRef 5.10 分鐘。 中間物339.1 : 6-氣基-3-[3_(4_氣苄基）_2_二乙氧基甲基冬苯基 -3H-咪唑-4-基】小(甲苯_4_磺醯基HH_吲哚 將中間物144.1 (1.7克，3.4毫莫耳）、中間物339·2 (1 8克，4 2 4 莫耳）、Pd(PPh3)4(410 毫克，〇·34 毫莫耳）、K3P〇4(l.9 克，8.7 毫莫耳） 在二氧陸圜/Η2〇 (3:1 ; 40毫升）中之溶液於密封管中，在 氬大氣下加熱至100°C，歷經30分鐘。然後，使其冷卻至室 溫，並以EtOAc稀釋。將有機層以成〇、檸檬酸水溶液（15 129563-1 -214- 200843746 重量％)及鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。粗產物之矽膠急 驟式層析獲得標題化合物，為綠色固體。ES_MS: M+H = 677·2 : Eket= 5.91 分鐘。 中間物339·2 : H4-氣苄基)-2_二乙氧基甲基蛾基4苯基·m- 咪唾 於室溫下，將NIS (5·5克，24毫莫耳）添加至中間物339.3 (5 9 克，15.9毫莫耳）在CH3 CN (60毫升）中之溶液内。然後，使 〆 反應混合物溫熱至85°C，並攪拌3天。於完成後，使其冷卻 、 至室溫，並以Et0Ac稀釋。將有機層以飽和NaHC03水溶液重 複洗滌，脫水乾燥，及濃縮。粗產物之矽膠急驟式層析獲 得標題化合物，為黃色油。ES-MS : M+H = 498.3 : EtRet= 5.40 分鐘。 中間物339.3 : 1-(4-氣芊基)_2_二乙氧基甲基-4_苯基_m•咪唑 於室溫下’將礦油中之60% NaH (0.83克，20.8毫莫耳）添加 至中間物339·4 (3·9克，16·0毫莫耳）在THF (2〇毫升）中之溶液 ( 内。將反應物攪拌20分鐘，接著添加溴化4-氯芊（3.4克，16.0 毫莫耳）。在室溫下持續携拌1小時，然後，藉由添加Et〇Ac 與1¾ Ο使反應淬滅。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮’而得標題化合物，使其接受下一階段，無需進一 步純化。ES-MS : M+H = 371.2 : EtRet= 4.65 分鐘。 中間物339·4 : 2-二乙氧基甲基_4_苯基嗤 將NaOMe (在MeOH中之18重量％溶液；2.83克，51毫莫耳） 添加至二乙氧基乙腈（4.9毫升，34.3毫莫耳）在MeOH (60毫 升）中之溶液内，並在室溫下攪拌1小時。然後，將苯基醯 129563-1 -215- 200843746 基胺鹽酸鹽（3.0克，17·1毫莫耳）添加至反應混合物中，接著 為NaOMe (在MeOH中之18重量％溶液；2_83克，51毫莫耳）。 在室溫下攪拌2小時後，以EtOAc稀釋反應混合物，並將有 機層以呒〇與鹽水洗滌。然後，使有機層脫水乾燥，及濃 縮。使粗產物藉由以EtOAc/己烷研製而純化。黃色固體。 ES-MS : M+H = 247.1 ·· 1HNMR (DMSOd6) 5 7.73 (d，2H)，7.52 (s，1H) 7.30 (dd，2H)，7.27 (dd，1H)，5.51 (s，1H)，3.60 (q，2H)，3.54 (q，2H)，U4 (t，6H). 中間物340.1 : {1-(4-氣苄基)_5-[6_氣基小(甲苯-4_磺醯基）_1KM丨 哚-3-基]_4-苯基-1H-咪唑-2-基}_曱醇 於〇°C下，將中間物340·2 (43毫克，0.06毫莫耳）在THF (2 毫升）中之溶液以LAH (在THF中之2M溶液；30微升，〇.〇6 宅莫耳）處理。使反應混合物溫熱至室溫，並檀拌15分鐘。 藉由添加EtOAc使其淬滅。將有機層以擰檬酸水溶液（15重 量％)與鹽水洗滌’脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物， 為灰白色固體。ES-MS : M-H = 600.4 ·· EtRet= 5.31 分鐘。 中間物340.2: 1-(4_氣卞基）-5_[6-氯基_1_(曱苯-4·績酿基丨噪 •3-基]_4苯基-1H-咪唑-2_羧甲醛 於室溫下，將中間物339.1 (1·5克，2.2毫莫耳）在丁Ηρρο毫 升）中之溶液以HC1 (在Η；2 Ο中之1Μ溶液；11毫升）處理。然 後，使反應混合物溫熱至回流，並攪拌1小時。於冷卻至室 ’風後’將其以EtOAc稀釋’並將有機層以飽和NaHC03水溶液 與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物，為白 色固體。ES-MS : M-H = 599.2 ·· EtRet= 6.67 分鐘。 129563-1 -216- 200843746 實例341係類似實例144之製備，經由中間物“ο與4-吡啶 二經基棚烧之偶合而合成，為白色固體。 中間物342.1 : {1-(4-氣苄基）-5_[6-氣基小(甲苯續醯基)_m啕 哚各基】_4-苯基·1Η_咪唑_2·基卜乙醇 於室溫下，將中間物340.2 (70毫克，〇·ΐ2毫莫耳）在THF 〇 毫升）中之溶液以MeMgBr(在THF中之3M溶液；120微升）處 理。將反應混合物攪拌1小時，然後藉由添加Et〇Ac使反應 冬滅。將有機層以彳争椽酸水溶液（15重量％)與鹽水重複洗 t 滌，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物，為黃色固體。 ES-MS : M-CH3= 600.0 : EtRet= 5.33 分鐘。 中間物343.1 · Ν-{1-(4·氯苄基）_5·[6_氣基-1-(甲苯_4_續醯基）-1Η· 啕哚_3_基】_4_苯基-1Η-咪唑-2-基甲基}-Ν，Ν，Ν_三甲基丙烷-l，3- 二胺 於室溫下，將AcOH (5微升，〇_〇8毫莫耳）與氰基硼氫化鈉 (8毫克，0.12毫莫耳）添加至中間物34〇·2 (5〇毫克，〇 〇8毫莫 ( 耳）與Ν，Ν，Ν-三甲基丙烷二胺（13微升，〇 〇9毫莫耳）在THF (2 毫升）中之溶液内。將反應混合物攪拌12小時，然後以Et〇Ac 稀釋。將有機層以飽和NaHC03水溶液、H20及鹽水洗滌， 脫水乾燥’及濃縮。粗產物之矽膠急驟式層析獲得標題化 a物’為白色泡沐物。EtRet= 5·50分鐘。 中間物344.1 : 6-氣基-3_[3-(4-氣苄基）-4-乙基-六氫吡畊-1_基甲 基_5_苯基-3Η_咪唑冬基Η-(甲苯-4-確醯基）-1Η-吲哚 標題化合物係類似中間物343J之製備，藉由還原胺化作 用合成而得，為無色固體；ES-MS : M+H = 772.0 : EtRet= 4.87 129563-1 -217- 200843746 分鐘。 中間物345.1 ·· 6•氣基-3-[3_(4-氣苄基）_2_嗎福琳基甲基_5_苯基 •3H·咪唑-4-基]小(甲苯-4-確醯基）_1Η·啕哚 標題化合物係類似中間物343.1之製備，藉由還原胺化作 用合成而得，為無色固體；ES-MS : Μ+Η = 773.2 : EtRet= 540 分鐘。 中間物346.1 : {1-(4·氣苄基）-5-[6-氯基·1-(甲苯-4-磺醯基 嗓-3_基】-4_苯基-1H_喃啥-2_基甲基}-二曱胺 標題化合物係類似中間物343.1之製備，藉由還原胺化作 用合成而得，為無色固體；ES-MS : M+H = 631.1 : EtRet= 5.39 分鐘。 中間物347.1 : 3-[1-(4氣-爷基）·5·[6-氣基-1-(甲苯冬磺醯基）_m_ 吲哚-3-基】-4-苯基-1H-咪唑·2-基】-丙酸乙酯 於室溫下’將ZnBr2(280毫克，1.2毫莫耳）與pd-C (5%， Engelhard 4709，260毫克）添加至中間物347·2 (910毫克，1.2毫 莫耳）在EtOAc (20毫升）中之溶液内。將反應混合物於氏大 氣及室溫下攪拌1天。然後，將其以Et〇Ac稀釋，並於矽藻 土填充柱上過濾，及濃縮。粗產物之矽膠急驟式層析獲得 標題化合物，為黃色固體。ES-MS : M+H = 674.2 : EtRet= 5.57 分鐘。 中間物347.2 : (Ε)_3-{1-(4-氣爷基）-5_[6-氣基-1-(甲苯冰磺醯 基）-1Η-啕哚-3-基】-4-苯基-1H-咪唑：基卜丙烯酸乙酯 於〇°C下，將膦酸基醋酸三乙酯（320微升，16毫莫耳）在 THF (10毫升）中之溶液以礦油中之6〇% NaH (62毫克，丨6毫莫 129563-1 -218- 200843746 耳）處理。將溶液攪拌5分鐘，然後於室溫下，經由套管添 加至中間物340.2 (845毫克，1·4毫莫耳）在THF (1〇毫升）中之 洛液内。將所形成之反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘，接 著以EtOAc稀釋。將有機層以吒〇與鹽水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮’而得標題化合物，為黃色固體。ES_MS: μ·η = 669 9: EtRet= 6.27 分鐘。 實例348 : 3_[1·(4-氣芊基)_5_(6_氣基_1H_吲哚-3-基）_4_苯基-1H-咪 嗤_2_基卜N_(2_甲氧基·乙基）_羧酸 於室溫下，將粉末狀KOH (140毫克，2.2毫莫耳）添加至中 間物347.1 (583毫克，0.87毫莫耳）在EtOH (10毫升）中之溶液 内。然後’將反應混合物加熱至，歷經2〇小時。於冷 卻至室溫後’將其轉移至冰浴，並藉由小心添加Ηα水溶液 (5M) 化。在0 C下持縯撥拌30分鐘，及藉過濾單離所形成 之標題化合物沉澱物，並於減壓下乾燥，而得黃色固體。 中間物349.1 : 3·[1-(4-氣-爷基）-5-[6-氣基小(甲苯-4-績醯基）_πι· 喇哚_3_基卜4-苯基-1Η-咪唑-2-基卜丙小醇 於〇°C下，將中間物347.1 (150毫克，〇·22毫莫耳）在THF (5 毫升）中之溶液以LAH (在THF中之2Μ溶液；224微升，〇.44 毫莫耳）處理。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。 藉由添加EtOAc使其淬滅。將有機層以檸檬酸水溶液（15重 量°/〇)與鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物， 為灰白色固體。ES-MS : M-H = 628.0 : EtRet= 5.27 分鐘。 實例350 : 3-[1·(4-氣苄基)-^(6-氣基_1H_啕哚-3·基）冬苯基-1H-味 唑-2-基]-N，N-二甲基-丙醯胺 129563-1 -219- 200843746 於至溫下’將N-甲基嗎福琳（67微升，〇·61毫莫耳）與HATU (93毫克，0.24毫莫耳）添加至實例348 (100毫克，〇·2毫莫耳） 在THF (5毫升）中溶液之内。將反應混合物攪拌5分鐘，接 著添加Ν，Ν-一甲胺（在THF中之2Μ溶液，310微升，0.62毫莫 耳）。在室溫下持續攪拌，並於1小時後，將反應混合物以 EtOAc稀釋。將有機層以飽和NaHC〇3水溶液與鹽水洗滌，脫 水乾爍，及濃縮。使殘留粗產物藉急驟式層析純化⑸& ;
DCM/MeOH，梯度液〇-i〇〇/。MeOH)，而得標題化合物，為白色 固體。 實例351，352及353亦類似實例35〇製成。 實例354 : {3-[1·(4-氣苄基）·5_(6_氣基_m_吲哚_3-基）_4苯基_ih_ 味峻-2-基】·丙基}_(2_甲氧基_乙基甲胺 於下，將實例351(40毫克，0.07毫莫耳）在丁册（3毫升） 中之溶液以LAH (在THF中之2M溶液；36微升）處理。使反 應物溫熱至小時。然後藉由添加Et〇Ac與H2〇 使其淬滅。分離有機層’並以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃 縮。粗產物之石夕膠急驟式層析獲得標題化合物，為黃色固 體。 、 實例355亦類似實例354製成。 中間物356以氣基姻4妨基)_5苯基_2(三異丙基發烧 基也W部㈣唾冰基】_6•氣基^ (甲苯μ 啕哚 標題化合物係類似實例3 一 41之製備，經由中間物356.2與 2_(三異丙基矽烷基-1Η_吡咯， 各3-基）一羥基硼烷之偶合而合 129563-1 -220- 200843746 成’為無色固體；ES-MS : M+H = 792.7 ; iHNMR^CDCb) ά 8.02 (s，1Η)，7·61 (d，2Η)，7.47 (d，2Η)，7.40 (s，1Η)5 7_ 19 (dd，4Η)，7.09-7.04 (m，4H)，7.00 (d，1H)，6.91 (s，1H)，6.59 (s，1H)，5·01 (s，2H)，2·39 (s，3H)， 1.37-1.31 (m，3H)，1·〇3 (d，18H). 中間物356.2 · 3·[2_漠基_3_(4·氣爷基）-5-苯基-3H·口米嗤_4-基】-6-氣 基-1-(甲苯-4_續醯基）-ΐΗ-θ丨嗓 於〇°C下’將NBS (728毫克，4.1毫莫耳）添加至中間物356.3 (1.9克，3.4毫莫耳）在THF (100毫升）中溶液之内。使反應混 合物達到室溫，並攪拌4小時。產物係藉由水溶液處理而被 單離’並藉矽膠急驟式層析純化，而得標題化合物。ES-MS : M-H = 649.7 · EtRet= 6.71 分鐘。 中間物356.3 · 6_氣基_3-[3-(4-氣爷基）·5-苯基·3Η-味β坐_4·基】小(甲 苯磺醯基）-1Η-啕哚 於〇°C下，將礦油中之50% NaH (284毫克，5·9毫莫耳）添加 至實例1 (1.65克’ 3·9毫莫耳）在THF (40毫升）中溶液之内。 使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌15分鐘。添加TsC1 (9〇2 4克，4_7宅莫耳），並持續擾拌1小時。藉由添加Et〇Ac與 Η2 Ο使反應淬滅。分離有機層，以鹽水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮。使粗產物藉由以EtOAc/己烷研製而純化，獲得標 題化合物，為白色固體。ES-MS : Μ+Η = 573·7 ·· EtRet=: 5·33分 鐘。 中間物357.1 : 6-氣基各3-(4-氣_爷基)_2·曱基-5-苯基-3Η_咪唑_4_ 基]·1Η-吲嗓-2-羧酸（其亦為根據本發明之式I化合物） 將中間物357.2 (36毫克，〇.〇7毫莫耳）在EtOH (5毫升）中之 129563-1 -221 - 200843746 溶液以粉末狀KOH (7毫克，〇_11毫莫耳）處理，並加熱至9〇 °C，歷經16小時，且攪拌。於反應完成後，使其冷卻至室 溫，並藉由小心添加EtOH中之IN HC1而被中和。使其濃縮， 並使殘留粗產物溶於EtOAc中。將有機層以h2 〇重複洗滌， 脫水乾燥’及濃縮’而得標題化合物，為白色固體。ES-MS : M-H = 474.0 : EtRet= 4.45 分鐘 中間物357.2 ·· 6-氣基_3-3·(4-氣·字基)·2·甲基苯基-3H_咪唑_4_ 基】-1Η-吲哚·2-羧酸乙酯（其亦為根據本發明之式Σ化合物） 將實例145 (125毫克，0.19毫莫耳）、三甲基環硼氧烷（11〇 U 升 0J8 毫莫耳）、Pd(PPh3 )4 (23 毫克，〇 〇2 毫莫耳）、心 (17〇 笔克，0.78宅莫耳）、吒〇 (3毫升）及二氧陸圜（3毫升）之混 合物在氬大氣下，置於密封管中，並加熱至肋它，歷經 蚪。於70成後，藉由添加H2〇使反應混合物淬滅。添加 Et〇AC，並將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在 真空中蒸發。殘留物之矽膠急驟式層析獲得標題化合物， 為無色粉末；ES_MS : M-H = 502.0 : EtRet= 4·72 分鐘。
129563-1 -222- 200843746 實例 R1 R2 R3 R4 分析 MS/HPLC/NMR 359 Ck r〜 H M+H= 657.0 d1^ = 2.65 分鐘 360 Ck tv Λ NH θΎχ H M+H= 711.9 (：^ = 5.35分鐘 361 Λ 。 V^NH H M+H= 697.8 C^Ret = 5.32^ii 362 Ck tv Λ NH 匕Cn< H M+H= 657.2 At办，=5.70分鐘 363 'CO、 H M+H= 668.9 At似=5.72分鐘 364 Ck XL· 九c〇5 H M+H= 680.9 办/ = 2.84分鐘 365 Ck XL· 九c〇5 H M+HN 698.8 Ο—= 2.87分鐘 366 Ck Λ ^〇^QrF H M+H= 680.9 Dt/^/ = 2.85 分鐘 367 Ck tv Λ H M+H= 684.8 (：^ = 5.54分鐘 368 Λ ^ NCCr^O H M+H= 698.9 cW，= 5.43 分鐘 129563-1 -223 - 200843746 中間物358.1 : N，N，N，-三甲基_N，_六氫吡啶_4_基_丙烷二胺 標題化合物係類似中間物347J之製備，藉由中間物％8·2 之氫化作用合成而得，為無色固體；ES-MS : μ+η = ; TLC ： Rf = 0.14 (DCM/MeOH/NH3 = 70:30:1). 中間物358.2 : 4-[(3_二甲胺基—丙基)_曱基_胺基]_六氫吡啶小羧 酸苄酯 標題化合物係類似實例233之製備，藉由中間物358·3與甲 駿之還原胺化作用合成而得，為無色油；ES_MS : Μ+Η = 334.3 ; DtRet= 2.25 分鐘。 中間物358.3 : 4-(3-二甲胺基-丙胺基)_六氫吡啶+羧酸爷醋 標題化合物係類似實例233之製備，藉由乍酮基_六氫吡啶 -1-羧酸苄酯與N，N-二甲基-丙胺之還原胺化作用合成而得， 為無色油；ES-MS : M+H = 320.2 ; DtRet= 2.22 分鐘。 中間物359.1 : N，N，N，_三甲基-N，-六氫吡啶-4_基_丁烷二胺 標題化合物係類似中間物347·1之製備，藉由中間物359·2 之氫化作用合成而得，為無色固體；ES-MS : Μ+Η = 214.1 ; TLC ： Rf = 0.05 (DCM/MeOH/NH3 = 70:30:1). 中間物359.2 · 4_[(4-二甲胺基-丁基)-甲基-胺基]-六氫p比咬+羧 酸爷酉旨 標題化合物係類似實例233之製備，藉由中間物359.3與曱 駿之還原胺化作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+H = 348·3，DtRet= 2.27 分鐘。 中間物359.3 : 4-(4-二曱胺基·丁基胺基)_六氫吡啶小羧酸苄酯 標題化合物係類似實例233之製備，藉由4-酮基-六氫吡啶 129563-1 -224- 200843746 小羧酸苄酯與N，N-二甲基-丁胺之還原胺化作用合成而得， 為無色油；ES-MS : M+H = 334.2 ; DtRet= 2.23 分鐘。 中間物360.1 : 2-胺基-l-[4-(l-甲基-六氫吡啶_4_基甲基)六氫吡 畊小基】-乙酮3HC1鹽 標題化合物係類似實例44之製備，藉由中間物36〇·2之去 除保護合成而得，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 255.2. 中間物36〇·2 ·· μ-[4-(ι-甲基-六氫吡啶冰基甲基）_六氫吡畊小 基】-2_酮基-乙基}_胺甲基酸第三丁醋 標題化合物係類似實例2之製備，藉由μ吡啶斗基甲基_ 六氫吡畊與N-Boc·甘胺酸之縮合而合成，為無色固體； ES-MS ·· M+H = 355.2. 中間物361.1: 4-(4·{2_[(6_氣基-3_{3_【(s)小⑷氣苯基 > 乙基】-5•苯基 •3H-咪啥-4-基}-1Η-啕哚_2_羰基）_胺基】-乙基卜六氫吡畊+羰 基）·六氫吡啶小羧酸第三_丁醋 中間物361·1亦類似實例293製成。ES_MS ·· M+H = 797 9 ; ctRet^ 6.10 分鐘。 中間物362.1 : 2-[4_(2,2_二甲基·丙基)_六氫吡畊小基】乙胺 標題化合物係類似中間物149J之製備，藉由中間物362·2 之還原作用合成而得，為無色油；ES_MS : Μ+Η = 2〇〇 2 : TLC : Rf = 0.30 (DCM/MeOH/NH3 = 40:10:1). 中間物362.2 : [4_(2,2_二甲基_丙基卜六氫吡畊小基]_乙腈 標題化合物係類似中間物149·2之製備，經由中間物362·3 與溴基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES-MS : Μ+Η = 196·2 : TLC ： Rf = 0.93 (DCM/MeOH/NH3 = 40:10:1). 129563-1 -225 - 200843746 中間物362.3 : 1_(2,2_二曱基-丙基）-六氫吡畊2HC1鹽 標題化合物係類似中間物193.1之製備，藉由中間物362.4 之去除保護合成而得，為無色油；ES-MS : M+H = 157.2 : TLC : Rf = 0.60 (DCM/MeOH/NH3= 40:10:1). 中間物362.4 : 4-(2,2-二甲基-丙基）-六氫吡畊-1·羧酸第三·丁酯 標題化合物係類似實例233之製備，藉由1-Boc-六氫吡畊 與三甲基乙醛之還原胺化作用合成而得，為無色油； ES-MS ： M+H = 257.3 ； TLC ： Rf = 0.82 (DCM/EtOAc = 4:1). 中間物363.1 : 2-(4-環戊基曱基-六氫吡畊-1-基）_乙胺 標題化合物係類似中間物149.1之製備，藉由中間物363.2 之還原作用合成而得，為無色油；ES-MS : M+H = 212.2 : TLC : Rf- 0.17 (DCM/MeOH/NH3 = 40:10:1). 中間物363.2 : (4_環戊基甲基-六氫吡畊-1-基）_乙腈 標題化合物係類似中間物149.2之製備，經由中間物363.3 與溴基乙腈之偶合而合成，為無色油；ES-MS : M+H = 208.2 : TLC ： Rf = 0.70 (DCM/MeOH/NH3= 80:10:1). 中間物363.3 : 1-環戊基甲基-六氫吡畊2HC1鹽 標題化合物係類似中間物193.1之製備，藉由中間物363.4 之去除保護合成而得，為無色油；ES-MS : M+H = 169.2 : TLC : Rf = 0.16 (DCM/MeOH/NH3 = 80:10:1). 中間物362.4 : 4·環戊基甲基-六氫吡畊-1-羧酸第三-丁酯 標題化合物係類似實例233之製備，藉由l-Boc-六氫吡畊 與環戊烷-羧甲醛之還原胺化作用合成而得，為無色油； ES-MS ： M+H = 269.2 ； TLC ： Rf = 0.45 (DCM/EtOAc = 1:1). 129563-1 -226 - 200843746 實例364· 6-氣基各[3-(4备爷基)_5_苯基I咪嗤j基卜识-旁朵 :羧酸{2_[4-(2-氟·苄基）_六氫吡啡小基】_乙基卜醯胺 標題化合物係類似實例233之製備，藉由實例“與孓氟基 苯甲酸之還原胺化作用合成而得，為無色固體。 實例365與366亦類似實例364製成。
明代表性化合物之Mdm2與Mdm4抑制活性 化合物 p53-Hdm2 抑制 螢光偏極化檢測之 ic50("m) p53-Hdm4 抑制（TR-FRET) 檢測之IC5()(//M) __42^__m 135 "—-----— 142 148 271 328 1~—-—___ 0.30 0.015 7.2 0.64 0.11 030 019 10.4 1.32 68.3 43.4 55.3 54.9 63.7 實例369 :包含式I化合物之片劑
片劑，包含100毫克實例1至146之式I化合物之任一種作 為活性成份，係以下列組成’按照標準程序製成：
活性成份 100毫克 結晶性乳糖 240毫克 Avicel 8〇毫克 PVPPXL 20毫克 Aerosil 2毫克 硬脂酸鎂 5毫克 447毫克 129563-1 -227 - 200843746 製造：將活性成份與載劑物質混合，並利用壓片機（Korsch EKO，Stempeldurchmesser 10 毫米）壓縮。
Avicel® 為微晶性纖維素（FMC，Philadelphia，USA)。PVPPXL 為 經交聯聚乙稀基四氫卩比11 各酮（BASF，Germany)。Aerosil®為二氧 化石夕（Degussa，Germany) 〇 129563-1 •228 -

Claims (1)

  1. 200843746 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
    Rl為未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基 或未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之芳基或 未經取代或經取代之雜環基； 3 R2為未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯 基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取代之芳基 或未經取代或經取代之雜環基；
    R3為氫、齒素、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經 取代之烯基、未經取代或經取代之絲、未經取代或經取 代之芳基、絲、祕、s旨化縣、未經取代或經取代之 雜％基-羰基（雜環基_C户Ο»、未經取代或經取代之胺甲醯 基或未經取代或經取代之雜環基； R4為氫、齒素、未經取代或經取代之烷基、未經取代或經 取代之烯基、未經取代或經取代之炔基、未經取代或經取 代之芳基、缓基1基、醋化録、未經取代或經取代之 雜環基-羰基（雜環基-C)=〇)_)、未經取代或經取代之胺曱醯 129563-2 200843746 土A或未运取代或經取代之雜環基； ^為^或未經取代或經取代之烷基或醯基； x為氣、cvcv燒基、齒基心七厂烧基、c「C7_烧氧基、鹵 基或氰基；且 ¥為01七7-烷基、^基（1_€7-烷基、Ci_C7_烷氧基、鹵基或 氰基； 或’、互麦異構物、N-氧化物及/或鹽。 2·如請求項1之式I化合物，其中 R為未經取代或經取代之烷基、未經取代或經取代之烯基 或未經取代或經取代之炔基； R2為未經取代或經取代之芳基； R為虱、未經取代或經取代之烷基、羧基、氰基、酯化羧 基、未經取代或經取代之雜環基-幾基（雜環基-〇=〇>)、未 、一代或[取代之胺甲醢基、未經取代或經取代之雜環基 或氣基， R4為氫、未經取代或經取代之烷基、鹵基或未經取代或經 取代之雜環基， RA為氫或未經取代或經取代之烷基或醯基； 又為虱、（VC7·烷基、鹵基-Cl_C7_烷基、Ci_C7_烷氧基、鹵 基或氰基；且 y為cvcv烷基、鹵基-Cl_C7_烷基、Ci_C7_烷氧基、鹵基或 氰基； 及/或其互變異構物、N-氧化物及/或鹽。 3·如請求項1或2之式1化合物，其中關於取代基R1，R2，R3 r4 129563-2 200843746 ra，x及 Υ 在未經取代或經取代之烷基中，烷基較佳係具有至高20 個，更佳為至高12個碳原子，且係為未經取代，或被一或 多個取代基取代，取代基獨立選自包括Ci_c厂烷基、羥基 -CVCV烷基、Ci_C7_烷氧基_Ci_c厂烷基、N•單·或n，n_: -[cvc7·烧基、苯基、Ci_c7_烧醯基及/或苯基_Ci_c7_院基] 胺基-q-cv烷基、齒基_Ci_C7_烷基、羥基、Ci_C7_烷氧基、 〇1<7_烷氧基-(：1_(：7_烷氧基、（(：1_(：7_烷氧基）_€1_(：7_烷氧基 -q-cv烷氧基、鹵基烷氧基、鹵基、苯氧基、莕氧 基、苯基-或莕基-q-cv烧氧基；胺基-q-cv烧氧基、q-cv 烷醯氧基、苯甲醯氧基、莕甲醯氧基，酮基，其係不在結 合碳原子上，胺基、胺基_Ci 烷基、N-單或N，N-二_[C厂C厂 烧基、苯基、Cl-C7-烷醯基及/或苯基-Ci-Cy-烷基]-胺基、 N-(雜環基-Ci -CV烷基）_或N_(雜環基七1-C厂烷基_)_N_(Ci _c7_ 烧基）-胺基’其中雜環基較佳係個別具有3至14個環原子， 其中1至4個為雜原子，獨立選自N、s、S(=0)、S(=0)2及〇， 且係為飽和’甲醯基(CHO)、羧基、q -C7-烷氧基-羰基、苯 基-或莕基-Crcv-烷氧羰基、C2_C7-烷醯基、苯甲醯基、莕 曱醯基、胺甲醯基，N_單-或N，n_二-取代之胺甲醯基，其 中取代基係選自低碳烷基與羥基-低碳烷基；甲脒基、胍 基、脉基、魏基、Cl_C7_烷硫基、苯基-或莕基硫基、苯基 -或茶基-CrCV烷硫基、CrC7-烷基-苯硫基、Ci_c7-烷基_蕃 基硫基、_素_C1 _c7-烷基巯基、磺醯胺基、苯并磺醯胺基、 疊氮基、疊氮基-c7-烷基，尤其是疊氮基曱基，硝基、 129563-2 200843746 虱基；未經取代或經取代之雜環基，其係為單-至 雜5衣基’其係為不飽和或飽和，具有3至14個環原子，其 ^至4個為雜原子，獨立選自N、S、S(喝、S(K))2及 k佳為N ’且係為未經取代，或被一或多冑，較佳為至高 三個部份基團取代，該部份基團獨立選自包叫c7: 基、經基-Ci-C7噍基、羥基、嗣基、胺基或怵單-或Ν，Ν·二 -(q -(V烧基、{胺基或單_或二呢烧基)_胺基 基、q-C7-烷醯基及/4Ci_c?-烷氧羰基）_胺基、q_C7·烷醯 基、q-C7-烷基磺醯基，及飽和雜環基，具有3至“個環原 子，與1至4個雜原子，獨立選自n、s、s(=〇)、s(=〇)2及〇， 較佳為N，其中該飽和雜環基係為未經取代，或被一或多 個，尤其是至高三個部份基團取代，該部份基團獨立選自 Ci-C7-烷基、羥基-CVC7-烷基、Ci-C?·烷氧基-CpC?-烷基、 酮基、胺基、單-或二-(cvc：7-烧基）_胺基）、Ci-C7_燒醯基及 Cl-Cr烧氧羰基；萘基或苯基，其每一個係為未經取代， 或被一或多個部份基團取代，該部份基團獨立選自q-C7_ 烷基、鹵基-eve：7·烧基、羥基、c^cv烧氧基、羥基七 烧氧基、<ν〇7·烧氧基-CVC7-烧氧基、（CVC7-燒氧基_Cl_c7-烧氣基烧氧基、[胺基、單-或二烧基）胺 基]-Ci -Cy -烧乳基、胺基、早_或二-[(C! -C7 -烧基、Ci -C7 -烧驢 基、Ci-C；-烧氧羧基、經基-Ci-C7·烧基、CrC；·烧氧基-Ci-Cy 烧基及/或（胺基、單-或二-(Ci -〇7-烧基）-胺基）-Ci -c7-院基]-胺基、鹵基及飽和雜環基、飽和雜環基-Ci -c7-烷基或飽和 雜環基-Ci -C7 -烧氧基’其中飽和雜環基係個別具有3至14 129563-2 200843746 個_%原子’其中1至4個為雜原子，獨立選自N、S、S(=〇)、 W，且係為未經取代，或被—或多個，尤其是至 南三個部份基圏取代，該部份基團獨立選 羥基-cvc7-烷某、r ρ β # ^ 时 rC7_燒氧基-Ci-Cr烧基、羥基、酮基、 胺基早-或—(Cl_c7_烧基）_胺基）、c「c厂燒酿基及 烧氧幾基、硝基或氰基；及糾㈣基，其係為未經取
    代’或被m目，尤其是至高三個取代基取代，取代基 獨立選自關於下文經取代芳基之取代基； 土 其中上文所述作為經取代燒基（或亦為本文中所提及之經 取代芳基、雜環基等）之取代基或取代基之一部份之各苯 基或蕃基（亦在苯氧基或茶氧基中）係本身為未經取代，或 被一或多個，例如至高三個，較佳為丨或2個取代基取代， 取代基獨立選自Cl_C7_烷基、鹵基_Ci_C7_烷基、羥基、q_C7_ 烧氧基Cl ·〇7 _院氧基-C7 -烧氧基，_基，尤其是氟基、 氯基、溴基或碘基，鹵基-Cl-C7_烷基，譬如三氟甲基，疊 氮基、胺基、N-單-或N，N-二_(Ci七7_烷基、苯基、莕基、q_C7_ 烷醯基、苯基4-C7-烷基及/或茬基-Cl-C7_烷基）_胺基、羧 基、C1 烷氧羰基胺甲醯基、胺磺醯基、硝基及氰基； 未、、二取代或經取代之浠基為Q -C：2 〇 -烯基，其係為線性或分 枝狀，且包含一或多個雙鍵，其中取代基為一或多個獨立 選自關於經取代烷基所提及之取代基； 未經取代或經取代之炔基為炔基，其係為線性或分 枝狀，且包含一或多個參鍵，其中取代基為一或多個獨立 選自關於經取代烷基所提及之取代基； 129563-2 200843746 在未經取代或經取代之芳基中’芳基較佳係具有6至以個 石反原子，且係為單-、二-或多環狀不飽和碳環族部份基團， 具有共軛雙鍵在環中，其係為未經取代，或被一或多個取 代基取代，取代基獨立選自包括Ci_C7·烷基、烯基； CyC7-炔基；c^Cu-芳基_Cl_C7_烷基，其中芳基係為未經取 代，或被Ci 烷基，被四氫吡咯基，被四氫吡唑基，被 四氫咪唑基，被六氫吡啶基，被一氮七圜烷基，被六氫吡 ξ'. 畊基，被胺基，被Ν•單·及/或Ν，Ν-二-q-cv烷胺基，被鹵基， χ 被羥基，被C1-C7_烧氧基，及/或被_基％<：7-烧基取代；（四 氫吡咯基、嗒畊啶基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、一氮七 圜烷基、六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、吡啶基、 嘧啶基、吡嗜基、嗒畊基、嘮唑基或嘍唑基>C1_C7_烷基， 其中四氫峨洛基、四氫吡唑基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、 一氮七圜燒基、六氫吡畊基、吡啶基、嘧啶基、吡畊基、 嗒畊基、噚唑基或嘍唑基係為未經取代，或被Ci(7_烷基， ( 被四氫吡咯基’被四氳吡唑基，被四氫咪唑基，被一氮七 圜烧基’被六氫吡畊基’被胺基，被N-單-及/或N，N-二-c7 -烷胺基，被齒基，被q-C7-烷氧基及/或被_*-Ci_c7_烷基 取代，（四鼠卩比洛基、四氫卩比n坐基、四氫味0坐基、六氫口比 啶基、一氮七圜烷基、六氫吡畊基、吡啶基、嘧啶基、吡 畊基、嗒畊基、噚唑基或嘧唑基）_氧基4烷基，其中 四氫吡咯基、四氫吡唑基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、一 氮七圜烷基、六氫吡畊基、吡啶基、嘧啶基、吡嗜基、嗒 畊基、嘮唑基及嘧唑基係為未經取代，或被C1 烷基、 129563-2 200843746 被四氫吡咯基，被四氫吡唑基，被四氫咪唑基，被六氫外匕 啶基，被一氮七圜烷基，被六氫吡畊基，被胺基，被N_ 單-及/或N，N-二-Q-烷胺基，被鹵基，被C! -Ο；-烷氧基及/ 或被鹵基-C! -C：7 -烷基取代；（四氫吡咯、四氫吡唑基、四氯 咪吐基、六氫峨唆、一氮七圜烧、六氫Ρ比畊、峨唆、哺σ定、 外匕_、塔啡、4嗤或Ρ塞唆）-幾基-C〗-〇7_燒基，其中四氫叶匕 洛、四氫卩比嗤、四氫咪嗤、六氫卩比唆、一氮七圜烧、六氫 叶匕ρ井、Ρ比唆、嘴唆、塔Ρ井、4唾或塔_係為未經取代，或 被Ci -C?-烧基、被四氫卩比洛基’被四氳卩比α坐基，被四氫口米 唑基，被一氮七圜烷基，被六氫吡畊基，被胺基，被Ν_ 單-及/或Ν，Ν-二-Ci-CV烷胺基，被鹵基，被CVCV烷氧基及/ 或被鹵基-C! -C7 -烧基取代；鹵基-C! -C7 -烧基、經基4 -C7 _ 烧基；CrC；-烧氧基-CrC；-烧基；C^-C；·烧氧基-C^-Cy-燒氧 基-C7-烷基；苯基氧基-或莕氧基-C7-烷基；苯基％ -C7-烧氧基-或奈基-Ci -C7 -烧乳基-Ci -C7 ·烧基；胺基-C! -C7 -烧 基；N-單或Ν,Ν-二-(Ci -C7 -烷基、Ci -C7 烷氧基-Ci -C7 -烷基及 /或（單-或二-(C〗 -C7-烷基）-胺基-C7-烷基）-胺基-C7-烷 基；Q-Cr烷氧基-CrCV烷基-胺基-q-CV烷基；單-或二 _[C6_C18-芳基A-C?-烷基，其中芳基係為未經取代，或被 Q -C?-烧基’被四氳卩比P各基，被四氫？比唾基，被四氫_唾 基’被六氫外t σ定基，被一氮七圜烧基，被六氫P比P井基，被 胺基，被Ν-單-及/或Ν，Ν-二-C7-烷胺基，被i基，被羥基， 被(^(7-烷氧基及/或被鹵基_Ci_C7-烷基取代；莕基·或苯基 Ά -C7 _烷基;μ胺基-c! -C7 -烷基；Ci -C7 -烷醯胺基-C7 -烷基； 129563-2 200843746 羧基-q-cv烷基；苯甲醯基_或莕甲醯基胺基·Ci_C7_烷基； q-c：7-烷基磺醯基胺基-Cl-C7_烷基；苯基-或莕基磺醯基胺 基-C! -C：7-烷基，其中笨基或莕基係為未經取代，或被一或 多個q-C7-烷基部份基團取代；苯基_或莕基烷基磺 酿基胺基-CVCV烧基；_基；羥基；Ci_c7·燒氧基；c6_Ci8· 芳基-c^cv烷氧基，其中芳基係為未經取代，或被Ci_C7_ 烷基，被q -Cr烷氧基，被四氫吡咯基，被四氫吡唑基， 被四氫咪唑基，被六氫吡啶基，被一氮七圜烷基，被六氫 吡畊基，被胺基，被N-單·及/或n，N-二％ -C7-烷胺基，被鹵 基，被羥基，被q -C：7·烷氧基及/或被鹵基_c厂c?_烷基取代； 鹵基·Α-CV烷氧基；羥基（丨_(：7_烷氧基；Cl-c7_烷氧基_Ci_c厂 烧氧基，（cvcv烧氧基烷氧基ycrC?-烧氧基；[胺 基、單-或二-(Ci-CV烷基）胺基]-烷氧基、N-Ci-Cy-烷醯 胺基-CV烧氧基；N-未經取代·、N_單-或N，N-二-(Ci -C7-烷基）胺甲醯基-q-C7-烷氧基；苯基_或莕氧基；苯基_或莕 基-Cr烷氧基；（四氫吡咯基、四氳吡唑基、四氫味嗤基、 六氫吡啶基、一氮七圜烷基、六氫吡畊基'吡啶基、嘧啶 基、吡畊基、嗒畊基、嘮唑基或嘧唑基）_Ci_c?_烷氧基，其 中四氫吡咯基、四氫吡唑基、四氫咪唑基、六氳吡啶基、 一氮七圜烧基、六氫峨P井基、说σ定基、Π密σ定基、咐P井基、 嗒啡基、哼唑基及噻唑基係為未經取代，或被Ci 烷基， 被四氫吡咯基，被四氫吡唑基，被四氫咪唑基，被六氫峨 咬基，被一氮七圜烷基，被六氫吡畊基，被胺基，被N_ 單-及/或Ν,Ν-工-Ci -〇7-烧胺基，被鹵基，被c! -C7-：J^氧基及/ 129563-2 200843746 或被鹵基-c! -c7 -烧基取代；（四氫卩比洛基、四氫卩比嗤基、四 氫咪峻基、六氳峨唆基、一氮七圜烧基、六氫峨畊基、叶匕 唆基、嘧σ定基、被畊基、塔畊基、崎唾基或p塞唾基）_氧基 -Cl -C7 -烧氧基’其中四氮11比嘻基、四氮卩比ϋ坐基、四氯ϋ米σ坐 基、六氫批σ定基、一氮七圜烧基、六氫Ρ比啡基、峨。定基、 嘧咬基、被畊基、塔畊基、号唑基及違唑基係為未經取代， 或被Ci -〇7 -烧基，被四氫卩比π各基，被四氫卩比嗤基，被四氫 咪唑基，被六氫吡啶基，被一氮七圜烷基，被六氫吡畊基， 被胺基’被Ν-単-及/或Ν，Ν-二-Ci -C7-烧胺基，被鹵基，被 G -Gy -烧氧基及/或被鹵基-C7 -烧基取代；Q -C7 -统醯氧 基；苯曱醯基-或莕甲醯氧基；q-cv烷硫基；齒基-q-cv 烧硫基，C! -C7 -烧氧基-Ci -C7 -烧硫基；苯基-或莕基硫基； 苯基-或莕基-Ci-C?-烷硫基；（^(7-烷醯基硫基；苯甲醯基_ 或莕基硫基；硝基；胺基；單-或二-[(Ci-cv烷基、q-cv 烷醯基、cvcv烷氧基·羰基、羥基-q-cv烷基、-烷氧 基-Ci -C7烧基及/或（胺基、單-或二-(q -c7 -院基）-胺基）☆ -C7 -烷基]-胺基；單-或二-(荅基-或苯基-q-C；-烷基）-胺基； Ci -C7-烷醯胺基；未經取代或胺基-、N•單·或n，N-二-(Ci -c7-烷基及/或苯基-或萘基-Ci -c7烷基）胺基取代之苯甲醯基_ 或莕甲醯基胺基；氧羰基胺基；（苯基或莕 基）-Cl(7_烷氧羰基胺基；烷基磺醯基胺基；苯基-或 秦基％醢基胺基’其中苯基或萘基係為未經取代，或被一 或多個Ci -Cr烷基部份基團取代；苯基-或莕基-Cl _c7_烷基 石黃醯基胺基；（ν〇7-娱:醯基；c^cv烧氧基-c^-cv烧醯基； -9- 129563-2 200843746 緩基；CVC7-烧氧基-幾基；苯氧基-或蕃氧基魏基；笨基_ 或茶基-CVC；-烷氧羰基；CVCk•尤其是心^：4-次烷二氧 基’ 如亞甲二氧基或1，2-次乙二氧基；胺甲醯基；队單_ 或N，N-二-[q-CV烷基、莕基-CVCV烷基、苯基_Cl_c7_燒基、 N -单·或N，N’-一 -(Ci -Ο；-烧基）胺基-C丨-Ο； _烧基、四氫p比洛基 Α_〇7_烷基、四氫吡唑基-q-cv烷基、四氫咪唑基_Ci<：7_ 烷基、六氫吡啶基-q-C：7-烷基、一氮七圜烷基_Cl-C7-烷基、 六氫咐畊基-或Ν-((^ -Ο；-烧基）六氫批啡基_〇7_烧基、單 A -C7 -烷氧基-C7 -烷基、（N’-單 _ 或 N’，N，-二 -C7 _燒基)-胺 基）’苯基、咐1σ定基、今峻基或p塞唾基，其每一個係為未 經取代’或被Ci -〇7_烧氧基，被鹵基，被四氫卩比略并，被 四氫吡唑并，被四氫咪唑并，被六氫吡啶并，被一氮七圜 烧小基，被六氫吡喷并，被羥基-Ci -CV烷胺基，被經基 -cv烷基，被胺基或被N_單或n，n-二-(q-c7-烷基）胺基取 代；四氫卩比洛基、四氫峨嗤基、四氫咪嗤基、六氫卩比σ定基、 一氮七圜烷基、六氫吡畊基、嘧啶基、吡畊基及/或嗒畊 基]-胺基-幾基，譬如Ν_單-或Ν，Ν-二-(CVC7·烷基）-胺基羰 基；N-Q _〇7_烧氧基_C7_烧基胺甲醯基；四氫峨嘻小幾 基；胺基·Ν_四氫吡洛-1-羰基；N-單-或Ν，Ν·二（Ci _C7-院基） 胺基·四鼠卩比略-1-魏基，四氫TJ米唆_1_魏基；六氫p比咬_1_戴基 嗎福琳-4-幾基；硫代嗎福淋冰幾基；S_酮基·硫代嗎福淋冬 羰基；S，S-二酮基硫代嗎福琳羰基；六氫吡畊_ι_羰基； N-Q ·〇7-烧基六氫吡畊+幾基；N-q -C7-烧氧羰基-六氫吡畊 -1-羰基；N-單-或N，N-二-C7-烷基）-胺基取代或未經取代 129563-2 •10· 200843746 之四氫咐洛基-Ci ·〇7 -烧基；氰基；C][ -Ο；-次烯基或_次快基； Ci _〇7 -烧基續酿基；苯基-或莕基續醯基，其中苯基或其夷 係為未經取代，或被一或多個，尤其是一至三個& 燒 基部份基團取代；苯基-或莕基-q-cv烷基磺醯基；胺續醯 基；N_單或N，N-二-(Ci-CV烧基、苯基-、莕基-、苯基·Ci_c7_ 烧基-、四鼠卩比σ各基-Cl -〇7 -烧基、四氫卩比β坐基-C! -C7 -院基、 口米ϋ坐基-Ci -〇7 -烧基、六氫P比唆基-Ci ·〇7 -烧基、一氮七圜烧 基eCi -〇7 -烧基、六鼠ρ比哨基-Ci -C7 -烧基、N-Ci -C7 -烧基六氫 叶匕P井基-C! -C7 -烧基、萘基-C^ -〇7 -烧基，苯基，其係為未經 取代’或被C! -C7 -烧氧基’被鹵基，尤其是氟基，被四氫 口比p各并，被四氫P比嗤并，被四氫味吐并，被一氮七圜烧小 基，被六氫吡啶并，被六氫吡畊并，被羥基-C! -c7 -烷基或 被N-早·或N，N-二-(Ci -〇7·烧基）-Ci -Ο；-烧基取代；四氫p比口各 基、四氫卩比。坐基、四氫味唆基、六氫卩比ϋ定基、一氮七圜烧 基、六氫被ρ井基、ρ比咬基、嘧咬基、批啩基、塔畊基、$ °坐基及/或ρ塞嗤基）-胺基績醢基、ρ比唾基、四氫峨ϋ坐基、外匕 嘻基、四氫ρ比洛基、ρ比咬基，其係為未經取代，或被q -C7 -烧氧基及/或被鹵基-Cl -C7 -烧基取代’四氮卩比洛基、四氫P比 唑基、四氫咪唑基、六氫吡啶基、一氮七圜烷基、六氫吡 畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、S-酮基-硫代嗎福啉基、 S，Sc _基-硫代嗎福啉基、六氫吡_基、N-Ci -C7-燒基-六氫 外匕喷基、4-(苯基-Ci -C?·*烧基）-六氮？比p井基、4-(奈基-Ci -C7-烧基）-六氫峨畊基、4-(Ci -C7-烧氧幾基）-六氫批畊基、4-(苯 基-C! -C7 -烧氧戴基）-六氮说p井基、4-(奈基-Ci -C7 -燒氧魏基）_ 129563-2 -11 - 200843746 六氫蝴”号唾基及嗟唾基； ，經取代或經取代之雜環基為雜環基，其係為不飽和(於 :亦稱為雜方基)、飽和或部份飽和，且係為單環狀或雙 :狀或：¾狀環；具有3至％個環原子；纟中一至四個碳 衣原子係被選自包括氮、氧 '硫S(=Q)或S(=〇)2之雜原子置
    :%係具有4至12個環原子；該雜環基係為未經取 弋或被或夕個取代基取代，取代基獨立選自包括上文 關於經取錢基或關於經取㈣基所Μ之取代基； 未經取代或經取代之環燒基為C3-C8_㈣基，且係為未經 取代’或被-或多個取代基取代，取代基獨立選自上文關 於經取代芳基之取代基； 6曰化羧基為未經取代或經取代之絲基{基、未經取代 或經取代之芳氧基_羰基、未經取代或經取代之環烷基氧 基-碳基或未經取代或經取代之雜環基氧基_幾基，其中烷 基、芳基、環烷基及雜環基及其經取代之形式均如上文定 義； 在未經取代或經取代之雜環基令基巾，雜環基較佳為選 自如上文定義之雜環基之部份基團，且係為未經取代，或 被-或多個取代基取代，取代基獨立選自關於經取代院基 與經取代芳基者，及選自酮基； 在未經取代或經取代之胺甲醯基中，N_取代基係選自一或 兩個取代基’獨立選自如上文定義之未經取代或經取代之 q-C7-烷基、如上文定義之未經取代或經取代之芳基、如 上文定義之未經取代或經取代之環烷基及如上文定義之 !29563-2 -12- 200843746 未經取代或經取代之雜環基，其中較佳為無論是只有一個 胺甲醯基Ν·取代基存在ϋ帅代基料〜烧基，另 一個係選自剛才所提及取代基之基團； 醯基為未經取代或經取狀芳基_絲或伽基、未經取 代，經取代之雜環基m俩基、未經取代或經取代 之環燒基㈣或4縣、ψ醯基或未絲代或經取代之 =基或·伽基、未經取代或經取代之燒氧m基或-氧基 磺醯基、未經取代或經取代之芳基_氧基幾基或·氧基相 基、未經取代或經取代之雜環基氧基幾基或-氧基績醯 基、未經取代或經取代之環院基氧基幾基或_氧基續酿基 或N-單-或雕二_(未經取代或經取代之芳基、未經取代或 經取代之雜環基、未經取代或經取代之環燒基或未經取代 或經取代之烧基)·胺基幾基；其中未經取代或經取代之芳 未經取代或經取代之雜環基、未經取代之或經取代之 %烷基及未經取代或經取代之烷基均如上述； 及/或其互變異構物、怵氧化物及/或鹽。 4.如請求項1或2之式I化合物，其中 •烧基，其係為線性或分枝狀，且係為未經取代， 或被一或多個，尤其是至高三個部份基團取代，該部份基 團獨立選自包烧基，尤其是甲基，經基，基_Ci_C7_ 烧基，尤其是經甲基，Cl-C7_燒氧基_C7_C7_烧基，尤其是2_ :氧基·乙氧基或甲氧基乙氧基或乙氧基甲氧基，c6-ci4_ 方基，尤其是苯基，其中芳基係為未經取代，或被一或多 個，尤其是至高三個部份基團取代，該部份基團獨立選自 129563-2 •13- 200843746 包括C〗-〇7-烧基’尤其是甲基，鹵基烷基，尤其是三 氟甲基，羥基，q-cv烷氧基，Cl-C7_烷氧基_Cl_c7S^氧基， 尤其是2-甲氧基乙氧基或3-甲氧基丙氧基，[胺基、單-或二 -(Ci-C7-烧基）-胺基]烧氧基、胺基、單-或二-[Ci_c7_ 烷基、羥基-cvcv烷基、q-cv烷氧基-cvcv烷基、胺基 -CrCV烧基、胺基及/或單-或二_(CrC7_烧基胺基_Ci_C7-烧基]-胺基，鹵基，尤其是氟基、氣基或溴基，及飽和雜 環基-C! -Cy-烷氧基，其中飽和雜環基係具有3至14個環原 子，其中1至4個為雜原子，獨立選自N、s、s(=〇)、s(=〇)2 及Ο，且係為未經取代，或被Ci _c厂烷基取代，尤其是四 氫吡咯基-、六氫吡啶基_、六氫吡啡基_或N_(Ci 烷基> 六氫吡畊基-c^C7-烷氧基，及單·或雙環狀C3_Ci4_雜環基， 具有3至14個環原子，其中丨至4個為雜原子，獨立選自N、 s、s(=o)、s(=o)2及〇，且係為未經取代，或被CrQ-烧基 取代，尤其是相應之雜芳基，更尤其是峭哚基、異啕哚基、 ⑼唑基、喹啉基、異喹啉基、呔畊基、喳喏啉基、喳唑啉 基幸林基本并吱喃基、異苯并吱喃基、p克稀基、異咕 烯基、苯并硫苯基、硫咣烯基或異硫咣稀基， R2為C6_CM-芳基（尤其是苯基），其係為未經取代，或被一 或多個，尤其是至高三個部份基團取代，該部份基團獨立 選自包括^^7—烷基-苯基，尤其是甲基，羥基，及_基， 尤其是氟基或氯基， R3為氫，或較佳為 q-C7·烷基，其係為未經取代，或被一或多個，尤其是至 129563-2 -14- 200843746 高三個部份基團取代，該部份基團獨立選自包括羥基、胺 基及雜環基-Q-C7-烧胺基，其中雜環基具有3至14個環原 子，其中1至4個為雜原子，獨立選自N、s、s(=〇)、s(=〇)2 及〇，且係為飽和，尤其是（嗎福啉基、硫代嗎福啉、S-酮 基硫代嗎福啉基或s，s<酮基硫代嗎福啉基）_Ci-C7-燒胺 基、亂基、絲、q-cv院氧幾基或C6_C"·芳基_Ci_C7-院氧 羰基； f
    雜％基-碳基（雜環基·(：(：=〇))，其中雜環基為不飽和，或較 佳為飽和，具有3至14個環原子，其中丨至4個為雜原子， 獨立選自N、S、S(=〇)、8(=〇)2及0，較佳為N，譬如四氫 ^各基、六氫料基、六氫Μ基、嗎福#基 '硫代嗎福 啉基、基-硫代嗎福啉基或S，S-二酮基硫代嗎福啉基， 且係為未經取代，或被—或多個，尤其是__至三個部份基 團取代，該部份基團獨立選自包括Ci_c7_貌基、經基_Ci_c7_ 院基^基、酮基、胺基祕單-或N，N二备c7_烧基、{胺 基或早-或二-Cl_C7-烧胺基}_Ci_c7_院基、Ci_c7-院酿基及/ 或。-。7-烷氧羰基)_胺|、Ci_c7•烷醯|、烷基磺醯 基’及飽和雜環基，具有3至14個環原子，與_個雜原 子，獨立選自18，，2及〇，較佳糾，例如 :虱峨咯基、四氫咪唾基、六氫咐咬基、六氫t井基、嗎 2基、硫代嗎福琳基、s，基_硫代嗎福琳基或從二嗣 :硫，嗎福，林基，其中該飽和雜環基係為未經取代，或被 個’尤其是至高三個部份基團取代，該部份基 立選自cvcv烧基、經基-Cl-C7_烧基Ci_C7_燒氧基 129563-2 -15- 200843746 基、酮基、胺基及單·或二_(c厂c?_烧基）_胺基）、胺甲醯基、 N-單-或Ν，Ν·二-[Cl -C7-烧基、羥基_Cl _c7_烧基、Ci -C7-烧氧基 -q-cv烷基、胺基_Ci_C7-烷基、單_或二_(Ci_c厂烷基）_胺基 -q-c：7-烷基，C6_Cl4_芳基，其中芳基係為未經取代，或被 一或多個，尤其是至高三個部份基團取代，該部份基團獨 立選自包括q-C：7-烷基，Cl_C7_烷氧基，飽和雜環基，具有 3至14個環原子，與}至4個雜原子，獨立選自N、§、s(=〇)、 S(-Ο)2及Ο，較佳為n，例如四氫吡咯基、四氫咪唑基、六 氳吡啶基、六氫吡畊基、一氮七圜烷基、嗎福啉基、硫代 嗎福啉基、s-酮基-硫代嗎福啉基或s，s_二酮基硫代嗎福啉 基，其中該飽和雜環基係為未經取代，或被一或多個，尤 其是至咼二個部份基團取代，該部份基團獨立選自Ci (厂 烷基、羥基烷基、羥基、酮基及心七厂烷氧羰基、 eve!4-芳基-cvcv烧基及飽和雜環基或（飽和雜環 基）-Ci -C：7-烷基，其中在此兩種情況中之飽和雜環基具有3 至14個環原子，與1至4個雜原子，獨立選自N、s、s(=〇)、 S(=〇)2及Ο，較佳為N，例如四氫吡咯基、四氫咪唑基、六 氫吡啶基、六氫吡畊基、一氮七圜烷基、嗎福啉基 '硫代 嗎福啉基、S-酮基-硫代嗎福啉基、s，s_二酮基硫代嗎福啉 基、p木基或異木基或（四氫咐σ各基、四氫。米σ坐基、六 氫吡啶基、六氫吡畊基、一氮七圜烷基、嗎福啉基、硫代 嗎福啉基、S-酮基-硫代嗎福啉基、s，s-二酮基硫代嗎福啉 基、W哚基或異峭p木基-C7 -烷基，其中該飽和雜環基係 為未經取代，或被一或多個，尤其是至高三個部份基團取 129563-2 -16 - 200843746 代，該部份基團獨立選自q-C7-烷基、羥基_Ci_C7_烷基、 氧基-C「C7-燒基、酮基、Ci_c?_燒酸基及〔1<7_烧氧 羰基]-胺甲醯基，雜芳基，具有3至14個環原子，與1至5 個環雜原子’獨立選自包括N、s、S(=0)、8(=0)2及〇，尤 其是N、S及0,譬如***基，或尤其是四唑基， 或氰基， R4為氫、q-c：7-烷基、鹵基，或雜芳基，具有3至14個環原 子與1至5個雜原子，獨立選自包括N、S、S(=〇)、S〇=C〇2 及〇 ’尤其是N，譬如p比σ定基， RA為氫或q-c?-烷基，較佳為氫； X為氫、Ci-cv烧基、鹵基或氰基，尤其是氫或氟基，且 丫為^七7-烧基、鹵基或氰基，尤其是甲基、氟基、氣基、 溴基或氰基， 及/或其互變異構物、N-氧化物及/或藥學上可接受之鹽。 5.如請求項1或2之式I化合物，其中 Rl為烷基，尤其是3>二甲基丁基，Ci_C7-烷基苄基， 尤其是甲基4基，更尤其是4_甲芊基，（齒基_Ci_C7-烧基）_ 苄基，尤其是三氟甲基苄基，更尤其是4-三氟甲基苄基， 經基基-爷基，尤其是氯_經基·字基，更尤其是4_氯基_2_ 羥苄基，_苄基，尤其是溴基苄基，更尤其是1溴基苄基， 氯苄基，更尤其是4-氣芊基，氟基苄基，更尤其是4_氟基 卞基，二氣苄基，更尤其是3,4_或2,4_二氣苄基，氯-氟基苄 基，更尤其是4-氣基-3-氟基苄基、3_氯基冰氟基苄基或4-氣基1氟基苄基，（R，S)_或較佳為⑻_或⑻小（_基_苯 129563-2 -17· 200843746 基H-A烷基或羥基>Cl烧基，尤其是(R，S)_或較佳為 (R)-或⑻-1-(氟笨基、氣苯基或溴苯基）_丨_(甲基或羥基）_甲 基，更尤其疋（R，S>或較佳為（r)_或⑻_丨_(4氟苯基、4_氯苯 基或4·溴苯基）-1-(甲基或羥基）_甲基，（R，S)_或較佳為（r)·或 (s)-i-(鹵基-苯基）小[(羥基或Ci _c7_烷氧基>Ci _C7 •烷基 烷基，尤其是（R，S)·或較佳為（r)_或⑻_丨_(氣苯基）+(羥甲基 或曱氧基甲基)-甲基，更尤其是(R，S)·或較佳為（R)_或（s>1_(4-氣笨基）-1-(羥甲基或甲氧基甲基）_甲基，Ci_C7_烷基—齒基_ 芊基，尤其是甲基-鹵基4基，更尤其是4_氯基1甲基_爷 基，羥基-函基-苄基，尤其是羥基_氣_爷基，更尤其是4_氯 基-2-羥芊基，Ci-CV烷氧基基-爷基，尤其是甲氧基_氯_ 芊基，譬如4-氯基-2_甲氧基苄基，（羥基必/厂烷氧基或 G -〇7 ·烧氧基-C7 -烧氧基）-鹵基-爷基，尤其是（2_經乙氧 基、3-羥基丙氧基或2_曱氧基_乙氧基)_氯基，更尤其是 4-氣基-2-(2-羥乙氧基、3_羥基丙氧基或2_甲氧基_乙氧基)_竿 基，[胺基、N_單-或n，N-二-(cvcv烧胺基kvcv烧氧基]-鹵 基-爷基’尤其是[2-(N，N-二甲胺基）-乙氧基]-氯-爷基，更尤 其是2-[2·(Ν，Ν-二甲胺基）_乙氧基]冰氣-爷基，⑽基_〇1-〇7_烧 基-胺基）鹵基4基，尤其是[(2-羥甲基_或3-經丙基）-胺基]-氯-爷基’更尤其是2-[(2_羥甲基-或3-羥丙基）-胺基]-4-氯 基’（q-CV烷氧基-CrCy·烧基-胺基)-_基-爷基，尤其是[(2-甲氧基甲基-或3-甲氧基丙基）-胺基]-氣-爷基，更尤其是 2_[(2_曱氧基甲基-或3-曱氧基丙基）-胺基]-4·氯-芊基，[{胺 基、N-單-或Ν,Ν-二_((^ -C7 -烷基)-胺基-C7 -烷胺基]-鹵基- 129563-2 -18- 200843746 苄基，尤其是[(2-二甲胺基乙基-胺基]-氯-爷基，更尤其是 2-(2-—甲胺基乙基-胺基）-4-氣-爷基，（四氣ϊτ比洛基-、六氛外匕 唆基-、六氫吡畊基-或N-(CrC7-烷基）-六氫吡畊基七厂^-烷 氧基）-鹵基；基，尤其是（四氫吡咯基、六氫吡啶基-、六 氫峨喷基-或4-% ☆-烷基）-六氫吡_小基_Cl _c7 _烷氧基)_鹵 基今基’更尤其是4-氯基-2-[2-(四氫p比洛基-、六氫咐σ定基… 六氫说啡基-或4-(0:^7•烷基）-六氫吡畊-1-基）·乙氧基]_芊 基、W噪基-q-C7-烷基，尤其是吲哚基甲基，更尤其是⑼ 木-6-基甲基，苯并呋喃基A _c^烷基，尤其是苯并呋喃基 甲基，更尤其是苯并呋喃_6_基甲基，或苯并硫苯基a _Cr 烷基，尤其是苯并硫苯基甲基，更尤其是苯并嘧吩_6_基甲 基； R2為苯基，Cl-C7_烷基-苯基，尤其是甲基苯基，更尤其是 =甲基苯基，羥苯基，尤其是3_羥苯基或_苯基，尤其是 本基或氟_、氯-或氟-氯苯基，更尤其是苯基、2_氟苯基、 1氟苯基或3-氯基_2_氟苯基， =為氫，或較佳為羥基-Cl_C7_烧基，尤其是羥甲基，胺基 s \C7烷基，尤其是孓胺基乙基，（嗎福啉基、硫代嗎福啉、 /同基-硫代嗎福啉基或以_二酮基硫代嗎福啉基）_q _^_燒 烷基，尤其是N-(2-嗎福啉基乙基）_胺基-甲基， Λ ^羧基，Cl <7-烷氧羰基，尤其是甲氧羰基或乙氧羰 口各1 1四園雀基，尤其是一氮四圜+基㈣，四氫吨 佳為 /、疋四虱吡咯小羰基，非對掌性或（R，S>或較 〜、（R)或（sh胺基或NL單-或N，，NL:备&烧基，及/或 ^9563-2 -19· 200843746 {胺基或單-或二-c7-烷胺基丨-q-C7-烷基）-胺基]-四氫吡 口各-羰基，尤其是（R，s)-或較佳為（R)-或（s)-3-(二曱胺基)-四氫 巧匕洛-1-羰基、（R，S)-或較佳為（R)_或⑻_3_(二乙胺基）四氫吡 洛-1-羰基、（R，S)-或較佳為（R)-或（s)-3-[N-2-(二甲胺基）-乙基-胺基]-四氫吡咯-1_羰基、（R，S)-或較佳為（r)_或（s)-3-[N-3-(二甲 胺基）-丙基-胺基]-四氫吡咯-1-羰基、（R，S)_或較佳為或 (S)-3-[N-2-(二甲胺基）-乙基甲基-胺基]_四氫吡咯_ι_羰基或 (R，S)-或較佳為（R)_或（S)-3-[N-3-(二甲胺基）_丙基-N-甲基-胺 基]-四氫吡咯小羰基，或（R，S)_或較佳為（r)_或⑻·四氫吡咯 基-四氫吡咯-幾基，尤其是（R，S>或較佳為⑻或〇(四氫 外匕咯小基）_四氫吡咯-幾基，（r，S)_或較佳為（R)·或⑻_[(胺基、 單-或二-(C! -C7 -烧基）-胺基）-六氫峨σ定基]_四氫批略羧基，尤 其是（R，S)-或較佳為（R)-或（s)-3_(4-二甲胺基-六氫吡啶小基）_ 四氫吡咯-1_羰基，（R，S)-或較佳為（r)_或（s)_[羥基-C7-烷 基、羥基、胺基或單_或二-(q -CV烷基、q -C7_烷醯基、q -C7-烷氧羰基）-胺基]-四氫吡咯省基，尤其是(R，S)—或較佳為 或（S)-3-羥基-四氫吡咯-l_羰基，尤其是(R，讣或較佳為⑻-或 (S)-3-羥甲基-四氫吡咯小羰基、（r，s)_或較佳為（R)_或〇3_胺 基-四氫吡咯小羰基、（R，S)-或較佳為⑻―或（s)-3-乙胺基-四氫 吡咯-1-幾基、（R，S)-或較佳為（R)_或（s)-3·第三_丁氧羰基胺基 -四氫吡咯-1-羰基、（R，S)-或較佳為（r)_或⑻_3_(n_甲基_N_乙醯 基-胺基)-四氫吡咯-1-羰基、（R，S)_或較佳為（r)_或⑻_(六氫吡 畊基、q -CV烷基六氫吡畊基，（羥基_Ci ^烷基 >六氫吡畊 基嗎福琳基、硫代嗎福啉基、S-酮基_硫代嗎福啉基或s，s_ 129563-2 -20- 200843746 二酮基-硫代嗎福啉基）_四氫吡咯遽基，尤其是（R，扑或較 佳為（R)-或（S)-3-(4·曱基六氫吡畊基）_四氫吡咯小羰基、（R，s)-或較佳為（R)-或⑻-3-(4-(2-經乙基）-六氫p比p井基）_四氫p比π各-1-魏基、（R，S)-或較佳為（R)_或（s)-3-嗎福啉基-四氫吡咯-μ羰基 或（R，S)-或較佳為（R)_或（s)-3-二酮基硫代嗎福啉基-四氫吡 咯-1-羰基， 六氫吡啶基-羰基，尤其是六氫吡啶小羰基（六氳吡啶小基 ((=〇)-)，（羥基、羥基_Cl_c7_烷基、胺基或單-或二_(Ci_C7_ 烷基）胺基）-六氫吡啶·魏基，尤其是4-羥甲基-六氫吡啶-1-羰基或4-二甲胺基-六氫吡啶小羰基，酮基咪唑啉啶基_六氫 叶匕唆魏基’尤其是4-(2-酮基-四氫咪嗤-1-基）-六氫峨咬小罗炭 基，（苯基-_基咪唑啉啶基六氫吡啶羰基，尤其是4-(3-苯 基-2-酮基-四氫咪唑+基）_六氫吡啶小羰基，四氫吡咯基-或酮基四氩吡咯基·六氫吡啶羰基，尤其是4-(四氫吡咯-1-基）_六氫峨咬-1-羰基或4-(2-81¾基·四氫p比洛小基-)-六氳被咬 -1-羰基，六氫吡畊基-或N-A -C7-烷基）-六氫吡畊基-六氫吡 σ疋-Ik基，尤其是4-(4-甲基-六氫p比喷·1-基）-六氫p比σ定-1-幾 基，（嗎福啉基、硫代嗎福啉基、S-酮基-硫代嗎福啉基或S，S-二酮基-硫代嗎福啉基）_六氫吡啶-叛基，尤其是4-嗎福啉基 -六氫吡啶-1-羰基，（酮基-苯并四氫咪唑基）·六氫吡啶-戴基， 尤其是（2-嗣基-1，3_笨并四氫味嗤-1-基）-六氫u比唆-幾基，六 氫吡畊_羰基’尤其是六氫吡畊小羰基，（q -C7-烷基或羥基 -Ci -C7·烷基）-六氫吡畊^炭基，尤其是4-甲基-、4-(2-羥乙基）-或4-(3-羥丙基）-六氫吡畊小羰基，酮基六氫吡畊·幾基，尤 129563-2 -21 - 200843746 其是2-酮基-六氫吡畊斗羰基，Cl-C7_烷醯基-六氫吡畊·羰 基，尤其是1-乙醯基·六氫吡畊冰羰基，Ci-CV烧基磺醯基-六氫吡畊羰基，尤其是4-甲烷磺醯基-六氫吡畊小羰基， 嗎福淋-幾基（嗎福淋基-C(=〇)-)，尤其是嗎福淋小羰基，（硫 代嗎福啉、S-酮基-硫代嗎福啉或s，孓二酮基硫代嗎福啉）_ 羰基，尤其是S，s-二酮基硫代嗎福啉-μ羰基， 胺甲酿基（同義子·胺基-幾基、_C(=〇)_NH2)， N-單-或N，N-二-(Ci -C7 -娱:基 >胺甲醯基，尤其是乂甲基…N，N_ 二曱基-、N-乙基或N-第三-丁基-胺甲醯基， N-[(羥基-或Q-C7-烷氧基烷基]-胺甲醯基，尤其是 N-(2-羥乙基）-胺甲醯基、N-(3-羥丙基）-胺甲醯基、N-(2-甲氧 基乙基）·胺甲醯基或N-(3-甲氧基丙基)-胺甲醯基，N_[(胺基、 單-或二_(〇ν〇ν烧基）-胺基院基]胺曱醯基，尤其是 N-(2-胺基-乙基）-胺甲醯基、N-(2-(甲胺基）-乙基-胺甲醯基、 2-(N，N-二-(曱基）-胺基）-乙基-胺曱酿基、3-(N，N_二-(甲基）_胺 基)-丙基-胺甲醯基、N-[2-(N，N-二-(甲基）-胺基）_乙基曱基· 胺甲醯基、N-[3-(N，N-二-(甲基）-胺基）-丙基]_N_甲基-胺甲醯 基、2-(N，N-二-(乙基）_胺基）_乙基-胺甲醯基、3-(Ν，Ν_二_(乙基）_ 胺基）-丙基-胺甲醯基、Ν-[2_(Ν，Ν-二-(乙基）·胺基）_乙基]_Ν-甲 基-胺甲醯基、Ν-[3-(Ν，Ν-二-(乙基）-胺基）-丙基]_ν_甲基-胺甲醯 基、Ν-苯基-胺甲醯基，N-(Ci -〇7_烧氧基-苯基）-胺甲醯基， 尤其是N-(甲氧苯基）-胺甲醯基，[(四氫吡咯基、六氫咐咬 基、六氫吡畊基或1-((^ -〇7 -烷基）-六氫吡畊基）-苯基]•胺甲酿 基’尤其是Ν-[3·(六氫叶!：_ -4·基或1_甲基-六氫p比p井冰基）苯 129563-2 •22- 200843746 基胺甲酿基’ N-(苯基-Ci -Ο；-烧基）-胺曱酸基，尤其是队爷 基-胺曱醯基’ N-(酮基味吐p林唆基Α -Ο；-烧基）-胺曱醯基， 尤其是Ν-[2-(2-酮基ρ米嗤-1-基）-乙基]-胺甲醢基，Ν-(四氫ρ比υ各 基-ci -C7 -烧基）-胺甲酸基，尤其是Ν-(四氫批洛并甲基 >胺甲 醯基、N-(2-四氫吡咯并-乙基）-胺甲醯基或N-(3-四氫吡洛并_ 丙基）-胺曱醯基，N-(i同基四氫吡咯基-C7-烷基）-胺甲酿 基，尤其是N-(2-酮基-四氫吡咯并甲基）-胺甲醯基、n_[2_(2_ 酮基四氫吡咯）-乙基]_胺甲醯基或N-[3-(2-酮基四氫吡嘻）_丙 基]-胺甲醯基， N_六氫P比唆基-胺甲醢基，尤其是N-六氫P比σ定-4-基·胺甲醯 基’ N-jXCi _〇7 基）-六氫外1：咬基]-胺甲酿基，尤其是甲 基-六氫吡啶-4_基）-胺曱醯基，Ν-[(羥基A -C7-烷基）-六氳吡 σ定基]-胺曱醯基，尤其是N-[l-(2-經乙基）-六氫峨α定4-基]-胺 甲醯基’ N-fN^Ci _C7 -烧氧幾基）_六氫ΤΤ比α定基]-胺甲醯基，尤 其是Ν·[1-(第三-丁氧魏基）_六敷峨咬_4_基]-胺甲醢基，Ν-(六 氫说σ定基·Ά -Ο/ -烧基）-胺曱醯基，尤其是ν·(六氫ρ比咬-1-基_ 甲基）-、N-[2-(六氫外1：咬-1-基-)-乙基]-或N-[3-(六氫ρ比淀-1-基）_ 丙基]-胺甲醯基，N-(—氮七圜烷-C7-烧基）-胺甲醯基，尤 其是N_(—氮七圜烧-l-基_甲基）_、N-[2-(六氫吹咬-1_基-)-乙 基]-或N-[3-(六氫吡啶-1-基）-丙基]-胺甲醯基，N_(六氫吡畊基 -C! -CV烷基）-胺甲醯基，尤其是六氫吡畊小基·甲基>、 N-[2-(六氫吡畊小基-)-乙基]或N-[3_(六氫吡畊小基）_丙基]_胺 甲醯基，N-(酮基六氫吡畊基-Cl _c7_烧基）·胺甲醯基，尤其 是N-[(2-酮基-六氫吡啼-4·基-)_甲基]-、N-[2-(2-酮基-六氫吡畊 129563-2 -23- 200843746 -4-基乙基]-或N_[3_(2-酮基-六氫吡啡_4-基）_丙基]_胺甲醯 基’ N-((C「C7-院基）-六氫吡畊-q-CV烷基）-胺甲醯基，尤其 是N-[(l-曱基·六氫吡畊-4-基-)-甲基]-、N-[2-(l-甲基·六氫吡畊 -4-基-)_乙基]-或N-[3-(l-甲基-六氫吡畊-1-基）_丙基]•胺甲醯 基’ N-(l-(經基-C7 -烷基）·六氫吡畊基-C7 -烷基）-胺甲醯 基，尤其是N-[(l-(2-羥乙基）-六氫吡畊_4_基-)-甲基]-、Ν-|>(1·(2-經乙基）-六氲ρ比ρ井-4-基_)_乙基]_或N-[3-(l-(2-經乙基）-六氫ρ比 畊-1-基）-丙基]-胺甲醯基，-C7-烷醯基）-六氫吡畊基 Ά -CV烷基）-胺甲醯基，尤其是Ν+μ乙醯基_六氫吡畊_4•基 -)_甲基]-、Ν-[2-(1·乙醯基-六氫吡畊冰基_)_乙基]•或N-[3_(l-乙 醯基-六氫吡畊小基）-丙基]-胺甲醯基，N-G-A—CV烷氧羰 基）-六氫吡畊基-C7-烷基）-胺甲醯基，尤其是N-[(l_(第三-丁氧羰基）-六氫吡畊-4-基-)-甲基]-、N-[2-(l-(第三-丁氧羰基）_ 六氫吡畊-4-基乙基]•或N-[3-(l-(第三·丁氧羰基）-六氫吡畊 -1-基）-丙基]-胺甲醯基，N-[(嗎福啉基、硫代嗎福啉基、s_ 酮基-硫代嗎福啉基或S，S-二酮基硫代嗎福啉基-C7-烷 基]-胺甲醯基，尤其是N-嗎福啉基甲基_、N-(2-嗎福啉基乙 基）·、Ν·(3-嗎福啉基丙基）-胺曱醯基、N-(S，S-二酮基硫代嗎 福啉基）·曱基-、N-[2-(S，S-二酮基硫代嗎福啉基）_乙基]-或 N-[3-(S，S-二酮基硫代嗎福啉基）_丙基]-胺甲醯基，N_[二酮基 -1H，3H-異Η丨嗓基-C7-烧基）-胺甲醢基，尤其是ν·(1，7-二酮 基-1Η，7Η-異二氫 4丨嗓 基-甲基）-、N-[2-(l，7-: _ 基·ιη，7Η-異 一氫Η丨嗓-2·基）_乙基]-或N-[3-(l，7-二酮基-1Η，7Η-異二氫η丨嗓 -2-基）-丙基]-胺曱醯基， 129563-2 -24- 200843746 三哇基或四唑基，尤其是四唑_5_基， 或氣基， ^為氫，Cl_c7_炫基，尤其是甲基，#基，尤其是漠基或 虱基，或吡啶基，尤其是吡啶_3_，_4_或丨基， 化為氧或Ci -C7-烧基，較佳為氫，· X為氫、Ci_C7_烷基、齒基或氰基，X其是氫或銳基，且 丫為4<7·烧基、函基或氰基，尤其是甲基、氟基、氯基、 溴基或氰基， 及/或其互變異構物、N-氧化物及/或藥學上可接受之鹽。 6·如请求項1或2之式I化合物，其中 R為鹵卞基，尤其是溴基芊基，更尤其是4_溴基芊基，氯 卞基’更尤其是4-氯苄基，或氟基苄基，更尤其是‘氟基 爷基， R2為苯基， R為羥基-C：7 -烷基，尤其是羥甲基、羧基、非對掌性或 (R，s)-或較佳為⑻·或（s)_[胺基或％單_或N，，N，c % _c^燒基 及/或{胺基或單-或二-Cl -Ο：?—烷胺基卜Ci _C7 _烷基）_胺基]_四 氫吡咯-幾基，尤其是（R，S)-或較佳為（R)_或⑻_3_|^_2_(二甲胺 基）-乙基-N-甲基-胺基]-四氫吡咯_丨_羰基、胺基或單_或二 -(q-cv炫基）胺基·六氫吡啶嘴基，尤其是4_二甲胺基_六氫 吡啶-1-羰基，胺甲醯基，N-Cl_C7_烷基胺甲醯基，尤其是 N-甲基-或N-乙基胺曱醯基，沁((Ci_C7_烷基 >六氫吡畊基 -C! -C7 -烷基）-胺甲醯基，尤其是N_[(1_曱基-六氫吡畊冰基_)_ 甲基]-、N-[2-(l-甲基-六氫吡畊斗基+乙基]_或•甲基_ 129563-2 -25- 200843746 六氯峨喷-丨-基）-丙基]-胺甲酿基’或N_[(嗎福啉基或硫代嗎 福啉基烷基]-胺甲醯基，尤其是队嗎福啉基甲基_、 N-(2-嗎福啉基乙基）_、N_(3_嗎福啉基丙基）_胺甲醯基， R4為氫’或Cl-C7-烷基，尤其是甲基，或齒基，尤其是漠 基或氣基，更佳為氫， RA為氫； X為鹵基或氟基，且 Y為鹵基或氰基，尤其是氣基或氰基； " 及/或其互變異構物、N-氧化物及/或藥學上可接受之鹽。 7·如請求項1或2之式I化合物，其係選自具有下列名稱之化 合物組群： 6_氣基-3-[3-(4-氯-爷基）_5_苯基-3H-咪唾-4-基]_1Η-Θ卜朵； 6-氣基-3-[3-(4-氣爷基）_5_苯基-3Η-味嗤-4-基]卜朵-2-魏 酸（2-嗎福ρ林-4-基-乙基）-酿胺； 6-氣基-3-[3_(4-氣-爷基）-5-苯基-3Η-咪嗤-4-基]嗓-2-魏 / 酸； C 6-氣基-3-[3-(4-氣·爷基）-5·苯基-3H_咪嗤-4-基]-lH-β卜朵-2-叛 酸乙S旨； 6-氣基-3-[3-(4-氣-宇基）_5_苯基-3H·咪嗤-4-基]-1H-H卜朵-2-叛 酸[2-(1，3·二酮基-1，3-二氫-異吲哚-2-基）-乙基]_醯胺； 4-[2-({6-氣基-3-[3-(4-氣·节基）-5-苯基-3H-味。坐-4基]-1H-H卜朵 -2-羰基}-胺基）-乙基]-六氫吡畊-μ羧酸第三-丁酯； 4-[3-({6_氣基-3-[3-(4-氣-爷基）-5·苯基-3H-咪唑-4_基]-1HW卜朵 -2-幾基}-胺基）-丙基]六氫p比ρ井-1-叛酸第三_丁醋； 129563-2 • 26 - 200843746 4-({6-氯基-3-[3-(4-氣-爷基）_5苯基-3H-咪唑冰基]-1H-令果·2· 羰基}-胺基）-六氫吡啶-1_羧酸第三-丁醋； 6-氣基-3-[3-(4-氯-爷基）-5-苯基-3Η-咪唑-4-基]嗓-2-叛 酸[2-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基）_乙基]_醯胺； 6-氣基_3-[3-(4-氯-爷基）-5-苯基-311_咪嗤-4-基]-1H-4丨嗦-2-緩 酸[3-(弟二-丁基-一甲基-碎烧基氧基）-丙基]-醯胺； ((S)-l-{6-氣基-3-[3-(4-氣-苄基）_5·苯基 _3H-咪唑-4·基 HH-W 哚-2-羰基卜四氫吡咯-3-基）-胺甲基酸第三_丁 g旨； 6-氣基-3-[3-(4-氣-爷基）-5_苯基-3H-咪唑_4_基]-5-氟基-1H-W 哚-2-羧酸； 6-氣基-3-[3_(4-氯-爷基）_5_苯基-3H-咪η坐-4-基]-5-氟-1H_吲嗓 -2_羧酸甲酯； ((R)-l-{6_氣基-3-[3-(4-氣-爷基 >5-苯基-3H-咪唑 _4_基]-1H-吲 哚-2-羰基}-四氫吡咯-3-基）-胺甲基酸第三_丁酯； 3-[3-(4->臭-卞基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-6-氣基-1H·㈤哚-2-羧 酸； 3-[3-(4-溴·苄基>5-苯基_3H-咪唑_4·基]各氯基-1H-W哚-2-羧 酸乙酯； 3X2_第三-丁氧基4_氣-苄基>5-苯基-3H-咪唑_4_基]-6-氯 基-5-氣基-1H-4丨嗓； 3-[3-(4-氣-卞基）-5-苯基-3H-咪唑冰基]-6-氰基-1H-蚓哚-2-羧 酸； 3·[3-(4-氣-卞基）_5-苯基-3H_咪唑-4·基]各氰基·1Η•吲哚-2_羧 酸甲酯； 129563-2 -27- 200843746 6-氯基-3-{3-[(S)-l-(4-氯苯基）-乙基]-5-苯基-3H-咪唑-4-基}-1沁啕哚-2-羧酸； 6-氯基-3-{3-[(S)-l-(4-氣苯基）-乙基]-5-苯基_3H-咪唑-4-基}-1Η-呻哚-2-羧酸乙酯； 6-氯基-3-[3-(3,3-二甲基-丁基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-W 哚-2-羧酸醯胺； 6-氯基-3-[3-(3,3-二曱基-丁基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]·1Η_啕 哚-2-羧酸乙酯； ( 6_氯基-3-[3-(3,3-二甲基丁基）-5·苯基-3Η-咪唑-4-基]-1Η·啕 哚-2-羧酸醯胺； 6-氯基-3-[3-(4-氯-苄基）-5-苯基-3Η-咪唑_4_基]·2-(1Η-四唑-5-基）-1Η-吲哚； 6-氯基-3-[3·(4-氯-芊基）-5-苯基-3Η-咪唑-4-基;1-1Η-蚓哚-2-甲 月f ; {6-氯基-3-[3-(4-氣-苄基）-5-苯基-3H-咪唑-4-基]-1H-吲哚-2- g 基}-甲醇； {6-氣基-3-[3-(4-氯-苄基）-5-苯基_3H-咪唑-4-基]·1Η·啕哚-2-基 甲基}-(2-嗎福琳-4-基-乙基）-胺， 3-[1-(4•氣-芊基）-5_(6-氯基-5-氟基-1Η-啕哚-3-基）-1Η·咪唑-4-基]-酚； 6-氣基-3-[3-(4-氯-苄基）-5-(3-甲氧基-苯基）-3Η-咪唑冰基]-5-氟基-1Η-啕哚； {6-氣基-3·[3-(4-氣-卞基）-5-(3-經基-苯基）-3Η-口米°坐-4_基]_1Η_ ρ弓丨嗓-2-基}-((S)-3-二甲胺基-四氮口比洛-1-基）-曱酉同， 129563-2 -28- 200843746 {6-氯基-3-[3-(4-氯芊基）_5-(3_甲氧基-苯基pH-咪唑-4· 基]-1Η-吲哚-2-基}-((S)-3-二甲胺基_四氫吡咯小基 > 甲酮； 6_氯基_3_[3_(4_氯-爷基片甲基_5_苯基咪唑斗基]_1Η·< 口朵； :屬基-Η2-氯基·3-(4-氯·爷基>5_苯基肌味0坐冰基卿⑼ 嗓-2-竣酸乙g旨，及
    及/或其互變異構物、叫化物及/或藥學上 8.如請求項1或2之式1化合物，其係選自下“：之鹽。 所給予之化合物組群 中及藉由下式 R4
    129563-2 -29- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 AD X二 H Y=C1 Ck Cl H H AE X=H Y=C1 CL XL· H H AF X=H Y=C1 CL F H H AG X=H Y=C1 CL XL· H H AH X=F Y=C1 Clv H H AI X=H Y=C1 CL H H AJ X=H Y=Br H H AK X=H Y=Me CL XL· H H AL X=H Y=C1 Ck XL· H H AM X=H Y=C1 Cl、 XL· H H 129563-2 -30- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 AO X=H Y=CN CL XL· H H AP X=F Y=F C，tc H H AQ X=H Y=C1 V H H AR X=H Y=C1 Cl\ XL· H H AS X=H Y=C1 Ck H H AT X=H Y=C1 H t H AU X=F Y=C1 CL XL· H H AV X=F Y=F CL H H AX X=H Y=C1 Clv tv HO， H H AY X=H Y=CN Cl. XL· H H AZ X=F Y=C1 CL H〇/ H H 129563-2 •31 - 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 BA X=H Y=CN CL XL· HO^ H H BB X=F Y=C1 Cl、 tv H H BC X=H Y=CN H H BD X=F Y=F CL tv H H BE X=F Y=C1 HO〆 H H BF X=H Y=C1 CL XL· Q H BG X=H Y=C1 Cl\ Λ S5 H BH X=H Y=C1 CL XL· Λη H BI X=H Y=C1 CL XL· Λ cu 0 1 H BJ X=H Y=C1 CL Λη H 129563-2 -32- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 BK X=H Y=C1 CL Λ NH o H BL X=H Y=C1 CL Λ NH Onx H BM X=H Y=C1 CL XL· Q. H BN X=H Y=C1 CL XL· Λ 匕？ H BO X=H Y=C1 CL XL· Λη ^ uCr H BP X=H Y=C1 Ck XL· Λ NH ^v-nh2 H BQ X=H Y=C1 CL XL· ’NCCr H BR X=H Y=C1 CL XL· a H BS X=H Y=C1 Ck XL· H BT X=H Y=C1 Ck XL· H H BU X=H Y=C1 Ck XL· Λ>< H 129563-2 -33- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 BV X=H Y=C1 CL XL· H H BX X=H Y=C1 CL XL· ΛΧ)〜。H H H BY X=H Y=C1 CL XL· H BZ X=H Y=C1 CL XL· °V H CA X=H Y=C1 CL XL· Λη bx H CB X=H Y=C1 CL XL· λη H CC X=H Y=C1 CL XL· Λ NH H CD X=H Y=C1 CL XL· Λ C〇H H CE X=H Y=C1 CL XL· Λ NH OH H CF X=H Y=C1 CL Λλ H CG X=H Y=C1 Clv XL· °t5 H 129563-2 -34- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 CH X=H Y=C1 Cl、 XL· % H Cl X=H Y=C1 CL XL· 6NH H CJ X=H Y=C1 Ck ’CK H CK X=H Y=C1 Ck 人 ϊ H CL X=H Y=C1 CL XL· Λλ H CM X=H Y=C1 CL XL· H CN X=H Y=C1 CL XL· H CO X=H Y=C1 CL Λχ H CP X=H Y=C1 CL ο H CQ X=H Y=C1 CL XL· H 129563-2 -35- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 CR X=H Y=C1 CL XL· Λ Η CS X=H Y=C1 CL XL· a N〇 Η CT X=H Y=C1 CL \ Η CU X=H Y=C1 CL XL· 』Cr。 Η CV X=H Y=C1 CL XL· Λ〇^ OH Η cw X=H Y=C1 CL XL· OH Η cx X=H Y=C1 CL XL· Η CY X=H Y=C1 Cl、 XL· C 厂彳H Η cz X=H Y=C1 CL XL· Λλ Η DA X=H Y=C1 CL XL· Λ. 0^·〇η Η DB X=H Y=C1 Cl\ XL· Λ. L^>-nh2 Η 129563-2 -36- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 DC X=H Y=C1 Cl、 XL· Η DD X=H Y=Cl CL XL· Η DE X=H Y=C1 CL XL· 又 Η DF X=F Y=C1 Ck XL· ’〔Cr Η DG X=F Y=C1 CL Λ>< Η DH X=F Y=C1 Ck XL· ο Η DI X=F Y=C1 Ck Η DJ X=H Y=C1 CL XL· Λλ l^J>..·__νη2 Η DK X=H Y=C1 CL XL· J、〇~c。 Η DL X=H Y=C1 Brv XL· 八。Cr Η DM X=H Y=C1 Ck XL· ’〇〇 Η 129563-2 -37- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 DN X=F Y=C1 Ck l^NH H DO X=F Y=C1 Cl、 H DP X=H Y=C1 Clv XL· 'Cn HO H DQ X=H Y=C1 Ck XL· H DR X=H Y=C1 CL XL· Λ> H DS X=H Y=C1 CL XL· ，〇 H° H DT X=F Y=C1 c/。 H H DU X=F Y=C1 CL /0 H H DV X=H Y=C1 CL XL· Λ H DW X=H Y=C1 CL XL· H 129563-2 -38- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 DX X=F Y=C1 CL XL· Λ 〇 H DY X=F Y=C1 CL XL· Λ Q H DZ X=F Y=C1 、。，。 H H EA X=F Y=C1 H H EB X=F Y=C1 H H EC X=F Y=C1 CL HO H H ED X=F Y=C1 Brv tv H H EF X=H Y=C1 Λ r H EG X=H Y=C1 CL XL· Λ sH -NN H EH X=H Y=C1 CL Λ V H 129563-2 -39- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 El X=H Y=C1 CL XL· Λ NH H EJ X=F Y=C1 Cl、 XL· HO^ H H ΕΚ X=F Y=C1 Clv XL· /° HO H H EL X=F Y=C1 Clv XL· V。 H H EM X=F Y=C1 CL H H ΕΝ X=F Y=C1 Ck ^NH 1 H H EO X=F Y=C1 Ck ^NH HO^ H H 129563-2 -40- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 EP X=F Y=C1 Cl、 XL· HO H H EQ X=F Y=C1 Ck ^WW r H H ER X=H Y=C1 Clv XL· H ES X=H Y=C1 CL XL· 如、 H ET X=H Y=C1 Ck rO Λ Ό H EU X=H Y=C1 CL XL· H EV X=H Y=C1 CL XL· Λ-λ ^ HO H EW X=H Y=C1 CL XL· H EX X=H Y=C1 Ck XL· Λη~}〜 H EY X=H Y=C1 Cl\ XL· 〇<x H EZ X=H Y=C1 Clv 1 H 129563-2 -41 - 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 FA X=H Y=CN CL XL· l〇r H FB X=H Y=CN CL XL· 八CK H FC X=F Y=C1 CL XL· H H FD X=F Y=C1 H H FE X=H Y=C1 Λ C〇r H FF X=F Y=C1 r〇〇 H H FG X=F Y=C1 H H FH X=H Y=C1 Ck XL· /? 0 Γ H FI X=F Y=C1 Cl\ HO^ H H FJ X=H Y=C1 CL tv H FK X=H Y=C1 H 129563-2 -42- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 FL X二 H Y=C1 CL XL· 人 Η FM X=H Y=C1 Ck HO^ 七Cr Η FN X=H Y=C1 CL Η FO X=F Y=C1 Η Η FP X=H Y=C1 CL XL· Λ^〇-〇 Η FQ X=H Y=C1 CL XL· 八C〇〜‘\ Η FR X=H Y=C1 Cl\ XL· Η FS X=H Y=C1 CL XL· Η FT X=H Y=C1 CL XL· \〇<yf Η FU X=H Y=C1 Ck HO^ Η FV X=H Y=C1 Cl、 Ahc〇^ Η 129563-2 -43 - 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 FW X=H Y=C1 CL XL· 々〇〜。/ H FX X=H Y=C1 CL H FY X=H Y=C1 CL H FZ X=H Y=C1 CL XL· H GA X=H Y=C1 Ck HO^ ’C〇i H GB X=H Y=C1 CL XL· H GC X=H Y=C1 CL XL·, H GD X=H Y=C1 CL XL· Λ H GE X=H Y=C1 CL XL· Λ H GF X=H Y=C1 CL 人 b H GG X=H Y=C1 CL XL· Λ H 129563-2 -44- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 GH X=H Y=C1 CL XL· H GI X=H Y=C1 CL XL· H GJ X=H Y=C1 CL XL· Λ H GK X=H Y=C1 CL XL· H GL X=H Y=C1 Ck XL· ^Cr〇 H GM X=H Y=C1 CL XL· Λ ncq H GN X=H Y=C1 CL XL· \cr° H GO X=H Y=C1 CL XL· ^CCr° H GP X=H Y=C1 Ck V- HO^ Λ , cc乂 H GQ X=H Y=C1 CL tv 々〇人 H GR X=H Y=C1 H GS X=H Y=C1 H 129563-2 -45- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 GT X=H Y=C1 CL tv 八CO' H GU X=H Y=C1 H GV X=H Y=C1 Ck HO^ ’CCro H GW X=H Y=C1 CL HO> tCTQ H GX X=H Y=C1 Ck HO^ Ahc〇^ H GY X=H Y=C1 Ck HO^ H GZ X=H Y=C1 CL HO^ H HA X=H Y=C1 CL HO^ H HB X=H Y=C1 CL XL· H HC X=H Y=C1 CL tv H HD X=H Y=C1 \cr〇 H HE X=H Y=C1 CL XL· _ Λ~ΟΗ H 129563-2 -46- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 HF X=H Y=C1 CL tv H HG X=H Y=C1 Λ 仏〇^0 H HH X=H Y=C1 CL XL· Λ、 〇Η H HI X=H Y=C1 Ck Ν==χ H HJ X=H Y=C1 CL 八〇.....c/Ό H HK X=H Y=C1 CL· XL· Λ , Zjy〈 H HL X二 H Y=C1 Ck XL· H HM X=H Y=C1 CL tv 七ο人 H HN X=H Y=C1 Λ、 H HO X=H Y 二 Cl Ck XL· Λ r CCrC H HP X=H Y=C1 CL Λ 〔Cry H HQ X=H Y=C1 CL XL· H HR X=H Y=C1 CL °N0^tQ^ H 129563-2 -47- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 HS X=H Y=C1 CL O^B^O Η HT X=H Y=C1 Ck XL· Ό^ϊΓ^οη Η HU X=H Y=C1 CL XL· 〇Ό- Η HV X=H Y=C1 CL XL· Ά Η HW X=H Y=C1 CL tv ’Oy° Η HX X=H Y=C1 CL Η HY X=H Y=C1 CL XL· lcr〇 Η HZ X=H Y=C1 CL F Λ CCr Η IA X=H Y=C1 CL XL· Ό Η IB X=H Y=C1 CL XL· Λο Ό Η IC X=H Y=C1 CL XL· Λο Ώ Η ID X=H Y=C1 CL XL· 八〇υ〇 Η 129563-2 -48- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 IE X=H Y=C1 Clv XL· 々Or H IF X=H Y=C1 Ck XL· H IG X=H Y=C1 Ck XL· 切 H IH X=H Y=C1 Clv XL· H II X=H Y=C1 CL XL·. H IJ X=H Y=C1 Ck 九Cr H IK X=H Y=C1 CL tv 々Or H IL X=H Y=C1 C'XL· 々Or H IM X=H Y=C1 CL tv / H IN X=H Y=C1 Ck HO^ / H 10 X=H Y=C1 CL XL· H IP X=H Y-Cl CL 1 九0¾ H 129563-2 • 49- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 IQ X=H Y=C1 〇N〇Npv_N/ Η IR X=H Y=C1 Cl、 XL·, ’NCCr^ Η IS X=H Y=C1 CL XL· Η IT X=H Y=C1 CL XL· Λ N〇〇 Η IU X=H Y=C1 CL XL·, Λ NH / H ϋ Η IV X=H Y=C1 CL XL· Λ Ώ Η IW X=H Y=C1 CL XL· Λ uCCr- Η IX X=F Y=C1 CL Br H Η IY X=H Y=C1 CL XL· 九0¾ Η IZ X=H Y=C1 CL XL· Η JA X=H Y=C1 CL ΛΓη uy Η JB X=H Y=C1 CL XL·, Λ N〇y。〜 Η 129563-2 -50- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 JC X=H Y=C1 CL XL· \〇-X) H JD X=H Y=C1 CL XL· H JE X=H Y=C1 Ck XL· H JF X=H Y=C1 CL XL· H JG X=H Y=C1 CL XL· ^CFb H JH X=H Y=C1 Ck XL· H JI X=H Y=C1 CL H JJ X=H Y=C1 CL XL· u H JK X=F Y=C1 CL H H JL X=H Y=C1 CL H JM X=H Y=C1 CL XL· H JN X=H Y=C1 CL XL· H JO X=H Y=C1 Ck 'O 〜。Ό H 129563-2 -51 - 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 JP X=H Y=C1 Clv H JQ X=H Y=C1 CL XL· 八C〇〜〇 H JR X=H Y=C1 CL XL· 々外、 H JS X=H Y=C1 CL 〜。^ H JT X=H Y=C1 CL XL·, ’NCCnX) H JU X=H Y=C1 CL tv H JV X=H Y=C1 ;-〇 H JW X=H Y=C1 CL tv \〇〜c。 H JX X=H Y=C1 ’ Nc〇 〜、 H JY X=H Y=C1 CL tv 八。0tq H JZ X=H Y=C1 CL XL· H 129563-2 -52- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 KA X=H Y=C1 CL XL· Λ p c〇v H KB X=H Y=C1 CL Λ NC〇-r〇 H KC X=H Y=C1 CL XL· Λ 0 H KD X=H Y=C1 CL tv 八OCnX) H KE X=H Y=C1 H KF X=H Y=C1 CL tv Λχτ° H KG X=H Y=C1 H KH X=H Y=C1 CL XL· Λ u Qh H KI X=H Y=C1 CL Λ l〇y〇 H 129563-2 -53- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 KJ X=H Y=C1 CL Η κκ X=H Y=C1 七Ctq Η KL X=H Y=C1 CL tv XT Η KM X=H Y=C1 七0¾ Η KN X=H Y=C1 CL tv ler’o Η KO X=H Y=C1 Η KP X=F Y=C1 Ck HO Η Η KQ X=F Y=C1 CL ^NH Η Η KR X=F Y=C1 CL Η Η 129563-2 •54- 200843746 化合物 X與Υ R1 R2 R3 R4 KS X=F Y=C1 CL r H H κτ X=F Y=C1 CL H H κυ X=H Y=C1 Ck XL· H κν X=H Y=C1 CL XL· ^〇nJO H KW X=H Y=C1 CL XL· Λ 〇 H κχ X=H Y=C1 CL XL· H ΚΥ X=H Y=C1 CL XL· Λ 〇 H κζ X=H Y=C1 CL XL· '0^0 H LA X=H Y=C1 Ck XL· H 129563-2 -55- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 LB X=H Y=C1 CL XL· Λ 。 Η LC X=H Y=C1 CL XL· Λ 〇 Η LD X=H Y=C1 CL XL· Λ (〇 Η LE X=H Y=C1 CL XL· Η LF X=H Y=C1 CL XL· Λ 〇 Η LG X=H Y=C1 CL XL· Η LH X=H Y=C1 CL XL· Η LI X=H Y=C1 CL tv Λ 〇 Η LJ X=H Y=C1 Η LK X=H Y=C1 Η 129563-2 -56- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 LL X=H Y=C1 Clv tv 九〇V H LM X=H Y=C1 Q H LN X=H Y=C1 CL XL· 九0¾ H LO X=H Y=C1 CL XL· H LP X=H Y=C1 Ck XL· Λ p W〇 H LQ X=H Y=C1 CL rO H LR X=H Y=C1 Λ 。 H LS X=H Y=C1 CL tv 七〇V H LT X=H Y=C1 々〇(。、 H LU X=H Y=C1 CL tv \〇^X) H LV X=H Y=C1 H 129563-2 -57- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 LW X=H Y=C1 CL XL· H N—N H LX X=H Y=C1 CL XL· 6 H LY X=H Y=C1 Ck XL· J0U H LZ X=H Y=C1 CL XL· ^0U o H MA X=H Y=C1 Ck XL· /=N N 一 H MB X=F Y=C1 Cl、 H H MC X=F Y=C1 > H H MD X=F Y=C1 CL o久 H H ME X=F Y=C1 Η H H MF X=H Y=C1 Ck XL· H 129563-2 -58- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 MG X=H Y=C1 CL tv Λ 。 Wq Η ΜΗ X=H Y=C1 \〇切 Η MI X=H Y=C1 CL XL· Η MJ X=H Y=C1 CL XL· K〇-f^〇H Η MK X=H Y=C1 CL XL· Η ML X=H Y=C1 CL XL· Η MM X=H Y=C1 CL Ν» Η MN X=H Y=C1 Ck XL· Η Η MO X=H Y=C1 Clv XL· 'CO Η MP X=H Y=C1 Ck XL· Λ Η MQ X=H Y=C1 Λη2 Η MR X=H Y=C1 CL XL· Λη2 Η MS X=H Y=C1 CL XL· ΛΛ W Η 129563-2 -59- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 MT X=H Y=C1 CL XL· Η MU X=H Y=C1 CL Η MV X=H Y=C1 CL XL· 飞C。 Η MW X=F Y=C1 CL H Η MX X=F Y=C1 CL XL· H Η MY X=H Y=C1 CL XL· w -a Η MZ X=H Y=C1 Cl、 XL· 力。、 Λμ Η NA X=H Y=C1 CL XL· Η Me NB X=H Y=C1 CL XL· Λ Br NC X=H Y=C1 CL XL· Λ Cl ND X=H Y=C1 CL XL· λό~< ς NE X=H Y=C1 CL XL· Λχ 129563-2 -60- 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 NF X=H Y=C1 CL XL· /=N\ M NG X=H Y=C1 CL H NH X=H Y=C1 Clv H OH NI X=H Y=C1 CL XL· H NJ X=H Y=C1 CL XL· H OH NK X=H Y=C1 CL XL· H \~ NL X=H Y=C1 CL XL· H 〇 N j NM X=H Y=C1 CL XL· H 0 NN X=H Y=C1 CL XL· H \- NO X=H Y=C1 CL XL· H cy^ N j NP X=H Y=C1 CL XL· H Λ 129563-2 -61 - 200843746 化合物 X與Y R1 R2 R3 R4 NQ X=H Y=C1 CL XL· H i NR X=H Y=C1 Ck XL· H NS X=H Y=C1 Ck XL· H Λ NT X=H Y=C1 Ck XL· H Λ NU X=H Y=C1 Ck XL· H Λ NV X=H Y=C1 CL XL· H >Λ NW X=H Y=C1 CL XL· H -Λ NX X=H Y=C1 Clv XL· H \〆' NY X=H Y=C1 CL H Λ R NZ X=H Y=C1 CL XL· 々Cr Me OA X=H Y=C1 CL 1 Η 129563-2 -62- 200843746 化合物 X與Υ R1 R2 R4 OB Χ=Η °'tL· Y=C1 ^—\ aN H OC Χ=Η Y=C1 H OD Χ=Η Y=C1 H OE Χ=Η - Y=C1 〔Crv H OF Χ=Η Y=C1 H 0G Χ=Η Y=C1 H OH Χ=Η _____ \===J Y=C1 H ΟΙ Χ=Η — XL· ---- \=/ Y=C1 H ~〇ϊ ^ Χ~Η ~~----- Y=C1 H OK Χ=Η Y=C1 H 及/或其互變異構物、N-氧化物及/或藥學上 _ _ J接受之鹽 ' 碟w聚殂合物，其包含如請求項1至8中任一項之式工化 合物，及/或其互變異構物、Ν·氧化物及/或藥學上可接受 之鹽，及至少一種藥學上可接受之載劑物質。 10·如#求項9之醫藥組合物，其係用於治療藉由及/或 MDM4或其變種之活性所媒介之病症或疾病。 129563-2 -63- 200843746 11·如請求項1至8中任一項之 Ν-氧化物及/或藥學上可接受之鹽 12_ 一種如請求項1至8中任一項之式 構物、Ν-氧化物及/或藥學上可接受之鹽於醫藥組合物製 備上之用途，該組合物係用於治療藉由MDM2及/或 或其變種之活性所媒介之病症或疾病。
    14· 一種治療方法， 其包括對需要此種治療之人們，以有效預 項之式I化合物及/或其互變異構物、 可接受之鹽，其係作為藥劑使用。 任一項之式I化合物及/或其互變異 防及/或治療處理藉由mdM2及/或MDM4或其變種之活性 所媒介疾病或病症之量，投予如請求項丨至8中任一項之 弋化a物及/或其互變異構物、&氧化物及/或藥學上可接 受之鹽。 15·—種製造式I化合物之方法，其包括 { a)關於製造式1化合物，其中R4為氫，且 Y均如關於請求項丨至8中任一項之式〗化合物之定義，係 使式II曱醯基吲嗓衍生物 Ω
    其中R3，Ra5 X及Y均如關於請求項i至8中任一項之式j化 合物之定義’與式III胺基化合物， 129563-2 -64- 200843746 R1 棚2 (in) 其中R係如關於請求項丨至8中任一項之式I化合物之定 義於式IV ψ苯確醯基-甲基異氮化物存在下反應， /R2 〇=S^
    ί κ (IV) 其中R2係如關於請求項1至8中任一項之式I化合物之定 義； 或 b)使式V吲哚-二羥基硼烷 R〇、d/OR D
    I3 ra (V) 其中R3，RA，X及Y均如關於請求項i至8中任一項之式工化 合物之定義，且各R為芳基、烯基，或尤其是烷基，或其 中兩個R形成橋基，尤其是尺為11、低碳烷基，或汉與尺一 起形成1，1，2,2-四甲基-1，2-次乙基，與式VI鹵基咪唑偶合，
    R2 Hal (VI) ^29563-2 -65- 200843746 其中R1，R2及R4均如關於請求項1至8中任一項之式^化合 物之定義，且Hal為鹵基，尤其是溴基，或更尤其是碘基， 其中在起始物質之反應官能基中可以經保護形式存在，且 在帶有一或多個保護基之可獲得式I化合物中，此種保護 基係被移除；
    及若需要，則使可根據上文所予反應獲得之式I化合物轉 化成不同式I化合物，使式I化合物之可獲得鹽轉化成其不 同之鹽，使可獲得之自由態式I化合物轉化成其鹽，及/或 使式I化合物之可獲得異構物自式1之一或多種不同可獲 得異構物分離。 L 129563-2 66- 200843746 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明: 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    129563-1
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