TW200812991A - Antimalarial agents having polyaromatic structure - Google Patents

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200812991 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於克黴唑（clotrimazole ;雙苯基- (2，-氯苯基 )-1-咪唑甲烷）之多芳族化合物類似物，其係作爲殺寄生蟲 藥之活性成分。特定言之，所合成之化合物於拮抗耐受氯 喹（chloroquine)的鐮狀瘧原蟲株 上呈現顯著之生物活性。進一步，該化合物之合成涉及自 ， 可購得之產品且爲低製造成本的少數步驟。 【先前技術】 寄生蟲係藉由生活在另一生物體之體表或體內以獲得 食物和隱藏處所之生物體。寄生蟲係由結合關係獲得所有 之益處且宿主可能不會受到傷害或可能遭受該結合關係所 產生之後果（即寄生蟲疾病）。 寄生於體內之寄生蟲係稱爲體內寄生蟲，而存在於體 表上之寄生蟲係稱爲體外寄生蟲。對宿主造成傷害之寄生 蟲係稱爲病原性寄生蟲，而自宿主得到好處且未對宿主造 成任何傷害之寄生蟲係稱爲共生生物。 寄生蟲疾病（即由病原性寄生蟲所引起之疾病）包括瘧 疾、利什曼氏病（leishmaniasis)、美洲錐蟲病（Chagas disease)、阿米巴痢疾、昏睡病、河盲症及象皮病。 瘧疾仍然是全世界最爲廣泛流傳之疾病之一。全世界 人口中約有40 %係生活在發生瘧疾之區域。全世界人口中 幾乎一半現今存有感染瘧疾之風險。雖然瘧疾之發生係大 -5- 200812991 (2) 多集中於熱帶地區，但是該疾病所造成之衝擊（特別是經 濟上之衝擊）係全球的。近來趨勢顯示具有抗藥性及更具 毒性之寄生蟲株的迅速出現係使該問題更加惡化° 由瘧疾引起之臨床症狀和大半死亡係發生於寄生蟲在 人宿主體內之複雜生命周期中的紅血球內階段。於該寄生 蟲生命周期之此階段中，血色素係被消耗以作爲胺基酸之 主要來源，該胺基酸係用於供給該寄生蟲爆發性生長所需 , 。在血色素之分解代謝過程中，釋出血紅素，該血紅素於 可溶解之型式係對該寄生蟲具有細胞毒性。爲對抗可溶解 型式之血紅素，該寄生蟲已發展出使血紅素去毒性之方法 ，其係經由聚合反應以生成不具毒性且爲不溶之瘧原蟲色 素（hemozoin)或藉由利用谷胱甘肽（GSH)進行降解，該 GSH於紅血球和該寄生蟲之區室中的濃度爲毫莫耳。自由 血紅素之該兩個去毒性方法係分別由血紅素之富組胺酸的 蛋白質和血紅素-GSH複合物之生成所起始。重要之證據 顯示以胺基喹啉爲底之抗瘧疾劑（其包括氯喹、奎寧及甲 氟喹）的作用係經由抑制此一血紅素去毒性途徑。不幸的 是，對該治療劑增加之抗藥性係使瘧疾之治療複雜化。 瘧疾寄生蟲鐮狀瘧原蟲對現今使用之藥物的增加抗藥 性需要吾人持續努力以發展新穎之抗瘧疾劑。對此探求， 其他治療方法係代表具有潛在迅速臨床應用之令人注意之 方法。發展新穎之抗瘧疾劑的數種方法包括天然物篩選、 重新藥物設計、現存抗瘧疾劑之化學修飾及現存臨床上用 於治療其他疾病之藥物的篩選。 -6- 200812991 (3) 近來硏究已證實克黴唑（CLT ; 一種有效之抗真菌劑） 能抑制瘧疾寄生蟲鐮狀瘧原蟲之耐受氯喹株於活體外之生 長（Tiffert T. et al·，PAMS，Vol. 97(1)，331-7，Jan. 4 2000) 。已提出CLT與Ca2+離子有關之抗瘧疾活性的機轉； CLT抑制受瘧疾感染之紅血球的肌質網Ca2 +泵和賦能性 (CaPacitatiVe)Ca2 +通道，致使耗盡能誘發蛋白質激酶R之 活化及真核生物轉譯起始因子2α之磷酸化的細胞內Ca2 + 貯存，因而抑制該寄生蟲體內之蛋白質合成。進一步， CLT之咪唑部分係作爲與自由血紅素結合之軸配體以保護 血紅素免於受還原之谷胱甘肽所引起之降解，且所生成之 複合物比自由血紅素更能損害細胞膜（Tien Huy N. et al. J· Biol. Chem·，227(6), 4 1 52-8， Feb. 8， 2002)。近來一份 報告建議CLT之抗瘧疾活性可能係起因於抑制血球過氧 化物酶，其中該血球過氧化物酶係增加鐮狀瘧原蟲體內 H2O2的累積並導致氧化應激反應（oxidative stress)。然而 ，CLT之抗瘧疾作用的真正機轉於分子層次上仍然不明。 利什曼原蟲係錐蟲原生動物之一屬且係引起利什曼氏 病之寄生蟲。利什曼原蟲於東半球係經白蛉屬 (P/z/ehkmw)之蚋散播且於美洲係經羅蛉屬 之蚋散播。利什曼原蟲之主要宿主係脊椎動物，且利什曼 原蟲一般係感染岩狸、犬科動物、齧齒類動物及人。利什 曼原蟲現今影響88個國家中之1千2百萬人。 美洲錐蟲病係發生在美洲（特別是南美洲）之人類熱帶 寄生蟲疾病。美洲錐蟲病之致病劑係名爲Cruzi氏錐蟲 200812991 (4) crwz〇之具有鞭毛的原生動物，其係大多藉 由錐獵蝽亞科（Triatominae ;獵蝽科（Reduviidae))之吸血 獵蝽傳播至人體和其他哺乳動物體內。該等昆蟲於不同之 國家係有不同之一般名稱，該等名稱包括獵蝽（benchuca) 、獵蝽（vinchuca)、獵嬉（kissing bug)、獵蝽（chipo)及獵 蝽（barbeiro)。最爲普遍之昆蟲種係屬於錐蝽屬 、紅錐蝽屬及全圓錐蝽屬。雖 然如此，其他傳播型式（諸如攝取被寄生蟲污染之食物、 輸血及胎兒傳遞）係可能的。

Cruzi氏錐蟲係屬同屬之一員且係爲非洲昏睡病之傳 染劑，但其臨床徵候、地理分佈、生命周期及昆蟲載體皆 極爲不同。 【發明內容】 吾人已合成一系列以新穎之藥效基團爲底的多芳族化 合物，其目的在於改善CLT之藥理輪廓且亦對CLT相關 化合物之作用機轉有較爲清楚之瞭解。所合成之化合物於 特別拮抗能耐受氯喹（CQ)的致病株上呈現顯著之生物活性 ，因而有希望發展成爲新穎之抗瘧疾藥。進一步，該化合 物之合成涉及自可購得之產品且爲低製造成本的少數步驟 ，其係針對與此種孤兒疾病有關之經濟上的負擔。 因此，本發明之主要目標係提供下述之式（I)化合物 200812991 (5)

R

R1 A係選自苯撐基、萘撐基或5、6、10或14員單環、雙環 或三環雜芳撐基之二價基，該雜芳撐基含有一或多個選自 N、0或S之雜原子； R係選自氫、鹵、三氟甲基、直鏈或支鏈（CrCd烷基、5 或6員雜環基或雜芳基，該雜環基和雜芳基含有一或多個 選自N、0或S之雜原子； B係選自未經取代或經OH、鹵、氰基或-S02NH2取代之 苯撐基的二價基； R1係選自二（Ci-CU)院基胺基、二（Ci-Cd院基胺基（Κ4) 院撐基或5或6員雜環基或雜芳基，該雜環基和雜芳基含 有一或多個選自〇、S、S(O)、S(0)2或ν之雜原子，該雜 原子Ο、S、S(O)、S(O)2及N係未經取代或經乙醯基或甲 磺醯基取代； 代磲經

R2係選自氫、5或6員雜環基或雜芳基或未經取 R4取代之苯基，該雜環基和雜芳基含有—或多個j 、◦或S之雜原子；或 R4與R2 —起形成苯並二唑基； R3係選自5、6、1丨或12員單環或雙環雜環基 -9- 200812991 (6) 基含有一或多個選自Ν、Ο或S之雜原子；且 R4係選自氫、0H、鹵、N-(Cl_C4)烷基、〇cH3、雜環基 或雜環基甲撐基，其中該雜環基係含有一或多個選自N、

〇或S之雜原子的5或6員環，唯其R和R2不同時爲H 〇 式（I)化合物亦包含互變異構體、幾何異構體、光學 活性型式（諸如對映異構體、非對映異構體及消旋物型式） f 以及式（I)化合物之藥學上可接受之鹽。 取決於式⑴化合物中之基團，該式（I)化合物可含有 一或多個手性（chiral)中心（於碳或氮原子上）。對本發明之 目的而言，須指出的是每一個式（I)化合物可爲R/S消旋 混合物及各別之R和S異構物型式。 式（I)化合物之適宜的藥學上可接受之鹽係與藥學上 可接受之酸所形成的酸加成鹽，如氫氯化物、氫溴化物、 硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸 鹽、琥珀酸鹽、反式丁烯二酸鹽、順式丁烯二酸鹽、乳酸 鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲烷磺酸鹽、苯磺 酸鹽及對甲苯磺酸鹽。 本發明之化合物的適當之藥學上可接受之鹼加成鹽包 括由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅所形成之金屬鹽或由離 胺酸、N，N、二苄基乙二胺、氯普魯卡因（chl〇roprocaine) 、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺（Λ^甲基葡萄糖胺）及 普魯卡因（procaine)所形成之有機鹽。特別適宜的係鈉鹽 -10- 200812991 (7) 於本發明之範圍內，應瞭解的是直鏈或支鏈（(^-C4) 烷基之實例包括甲基、乙基、丙基及丁基以及彼等之可能 異構物，諸如例如異丙基、異丁基及特丁基。本文所使用 之“低級烷基”係（CMC4)烷基之同義詞。 “雜環基”，單獨或結合者，係指飽和或未飽和（但非 芳族）之5、6或7員環，該環含有1或2個相同或不同之 氮、氧或硫原子且可經低級烷基、低級烯基或芳基取代； 該環之實例係嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、二氫吡喃基 、二噁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、二氫吡咯基、咪唑 烷基、二氫吡唑基及吡唑烷基等以及上述環等經前揭取代 基取代之衍生物。 “雜芳基”，單獨或結合者，係指含有1至4個氮原子 之6員芳族環、含有1至3個氮原子之苯並稠合6員芳族 環、含有1個氧原子、1個氮原子或1個硫原子之5員芳 族環、含有1個氧原子、1個氮原子或1個硫原子之苯並 稠合5員芳族環、含有1個氧原子和1個氮原子之5員芳 族環及其苯並稠合衍生物、含有1個硫原子和1個氮原子 或1個氧原子之5員芳族環及其苯並稠合衍生物、含有3 個氮原子之5員芳族環及其苯並稠合衍生物、或四唑環； 該等環之實例係呋喃基、噻嗯基、吡咯基、吡啶基、吲哚 基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫 異喹啉基、咪唑基、三嗪基、噻曝基、噠嗪基、噁唑基及 類似基團，其中該等環可經芳基、芳氧基、芳基低級烷氧 基、低級烷基、低級烯基、低級烷基羰基、胺基、低級烷 -11 - 200812991 (8) 基胺基、雙（低級烷基）胺基、低級烷醯基胺基、低級烷基 磺醯胺基、芳基磺醯胺基、雜芳基磺醯胺基、低級烷基磺 胺基（sulfono)、芳基磺胺基胺基低級烷基、鹵、羥基、羧 基、低級院氧基、乙燦氧基、嫌丙氧基經基低級院基、硝 基、氰基、脒基、三氟甲基、低級烷基磺醯基單、二或三 取代。 ”鹵π係指氟、氯、溴及碘原子。 依據本發明之另一較佳體系，Α係苯撐基或喹啉且R 係氯或甲氧基；當A係苯撐基時，R較佳地係於對位或間 位；R1係吡咯啶基；R3係咪唑基；R2和B係苯撐基且 R4 係 Η。 依據本發明之另一較佳體系，本發明之化合物含有3 個苯基或苯撐基或2個苯基或苯撐基及1個噻唑基。 依據本發明，特別適宜的是下述之化合物·· 1-((2 -氯苯基）（4-(卩比略U定-1-基甲基）苯基）甲基咪口坐 (4c)； 1-((4-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）咪唑 (4e)； 1-((3-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基） 咪唑（1 0a); 1-((4-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基） 咪唑（10b); 1-((4-氯苯基）（苯基）（4_(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基） 苯並[d]咪Π坐（1 〇f); -12- 200812991 (9) {4-[(4-氯苯基）-咪唑-丨·基-苯基甲基卜苄基卜二乙胺（10h) l-{(4-氯苯基）（4-氟苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基]甲基 咪唑（l〇k); 1-((4-氯苯基）雙（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）-1丑-咪唑 (10i); 1- ((3-氯苯基）（呋喃-3-基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基 )-1付-咪唑（24c); 2- ((3-氯苯基）（1丑-咪唑-1-基）（4-(吡咯啶-i_基甲基）苯基） 甲基）噻唑（24d); 1 - {[ 4 -(吡咯啶-1 -基甲基）苯基](7 -氯喹啉-4 -基）苯基甲基}-1丑-咪唑（24f); 氯喹啉-4-基）（4-氟苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基] 甲基}-1β-咪唑（24g); l-{(3-氯苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基](吡啶-2_基）甲基 咪唑（24h);及 1-{(4-氯苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基](噻唑_2_基）甲基 咪唑（24i)。 最佳之化合物係1-((3-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基 甲基）苯基）甲基）-1//-咪唑（10 a)、1-((4 -氯苯基）（苯基）（4-( 口比略Π定-1-基甲基）苯基）甲基）-1 味π坐（i〇b)、1-((4 -氯苯 基）-雙- (4-(吡略啶-1-基甲基）苯基）甲基）-1//-咪唑（10i)及 1-{(7-氯喹啉-4-基）（4-氟苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基] 甲基咪唑（24g)。 - 13- 200812991 (10) 可藉由下述之一般方法及步驟並自可取得之起始物製 備式（I)化合物。應當瞭解的是，除非另有說明，當描述 典型或較佳之實驗條件（即反應溫度、時間、反應劑莫耳 數及溶劑等）時，亦可使用其他之實驗條件。最適反應條 件可依所使用之特定反應劑或溶劑而改變，但是熟習此技 藝之人士經由慣用之最適方法可決定該最適反應條件。特 定參照者係實施例和反應圖1至6所描述之方法。 詳言之，依據反應圖1，藉由包含下述步驟之方法可 得到式（I)化合物（4)(其中R2係Η且八和B皆爲苯撐基） a.令經R1取代之溴化物-苯基-甲撐基化合物與金屬 鎂反應以得到對應之Grignard反應劑（2); b·令經R取代之苯甲醛化合物（1)與該Grignard反應 劑（2)反應以得到經取代之二苯基甲醇（3); c.令該經取代之二苯基甲醇（3)與亞硫醯氯反應以得 到對應經取代之二苯基甲基氯化物；及 d·令該經取代之二苯基甲基氯化物於三乙胺之存在 下與咪唑或1丹-1，2,4-***反應以得到式⑴化合物 (4)(其中R2係Η且人和B皆爲苯撐基）。 依據反應圖2，藉由包含下述步驟之方法可得到式⑴ 化合物（10)(其中R2係經R4取代之苯基且Α和Β皆爲苯 撐基）： a ·令經R取代之苯甲醛化合物（1 )與自4 -溴甲苯（5 )所 得到之Grignard反應劑反應以得到經取代之二苯 -14- 200812991 (11) 基甲酮（6); b. 令該經取代之二苯基甲酮（6)於偶氮雙異丁腈 (AIBN)之存在下與iV-溴琥珀醯亞胺（NBS)反應以得 到對應之溴化物（7); c. 令該溴化物（7)與仲胺反應以生成對應之烷基胺（8) d. 令該烷基胺（8)與含有R4基之第二個Grignard反 應劑反應以生成經取代之三苯基甲醇（9); e. 令該經取代之三苯基甲醇（9)與亞硫醯氯反應以得 到對應經取代之三苯基甲基氯化物；及 f·令該經取代之三苯基甲基氯化物於三乙胺之存在 下與咪唑、1//-1，2,4-***、苯並咪唑、吡咯啶、 哌嗪或二甲胺反應以得到式（I)化合物（1〇)(其中R2 係經R4取代之苯基且A和B皆爲苯撐基）。 依據反應圖5，藉由包含下述步驟之方法可得到式（I) 化合物（24)(其中R2係1/ί-咪唑基，A和B皆爲苯撐基且 R1係吡咯啶-卜基）·· a·令雜芳族羧醛（21)與4-氯、3-氯或4-氟苯基溴化 鎂反應以得到苯基酮（22); b ·令該苯基酮（2 2 )與（4 -(吡咯啶-1 -基甲基）苯基）溴化 鎂反應以得到甲醇（23); c.令該甲醇（23)與亞硫醯氯反應以得到對應經取代之 二苯基甲基氯化物；及 d·令該經取代之二苯基甲基氯化物於三乙胺之存在下 -15- 200812991 (12) 與咪唑反應以得到式（I)化合物（24)(其中R2係1//-咪唑基 ，八和B皆爲苯撐基且R1係吡咯啶-丨—基）。 本發明之一方面係一種治療罹患寄生蟲疾病或於感染 病原性寄生蟲之危險中的哺乳動物之方法，其包含投服治 療上有效量之上述式（I)化合物。本文所使用之”治療上有 效量’’係指治療、改善標的疾病或症狀或顯現可偵測之治 療功效所需的治療劑量。 / 對任一化合物，起初可於細胞培養分析（例如鐮狀瘧 原蟲株）或於動物模式（通常爲小鼠、大鼠、天竺鼠、兔、 狗、豬或猴）中估計其治療上有效劑量。 亦可使用該動物模式以決定適當之濃度範圍及投藥途 徑。隨後可利用該資訊以決定用於投遞人體之可用劑量和 途徑。 施用於人體之精確有效量將取決於疾病狀態之嚴重性 、病患之一般健康狀態、年齡、體重、性別、飮食狀態、 投藥時間和頻率、藥物組合、反應敏感性及對治療之耐受 度/反應。藉由慣用之實驗方法可決定該有效量且臨床人 員可判斷該有效量。一般而言，有效劑量係介於0.0 1至 100 mg/kg之間，較佳地係介於0.05至50 mg/kg之間。 可單獨投遞組成物至病患體內或一倂投遞該組成物與其他 藥劑、藥物或激素之組合物。 藥物亦可含有供投遞治療劑所使用的藥學上可接受之 載體。該載體包括抗體和其他多肽、基因及其他治療劑（ 諸如脂質體），唯其該載體本身不會引發產生對接受該組 -16 - 200812991 (13) 成物之個體有害的抗體且投遞該載體不會產生不當之毒性 〇 適當之載體可爲經緩慢代謝之大分子，諸如蛋白質、 多糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合胺基酸、胺基酸共聚物及 去活性之病毒顆粒。 藥學上可接受之載體的完整討論係見諸於文獻 Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co” N. , J · 1 9 9 1 ) ° 治療組成物中的藥學上可接受之載體可另外含有液體 ，諸如水、鹽水、甘油及乙醇。另外，該組成物可含有輔 助物質（諸如潤濕劑或乳化劑）、pH緩衝物及類似物。該 載體可使該醫藥組成物調製成使病患攝取之藥片、九、糖 衣錠、膠囊、液體、凝膠、糖漿、泥漿、懸浮液及類似物 〇 一旦經調製，本發明之組成物可直接投遞至個體體內 。欲治療之個體可爲動物，特別是人。 藉由許多途徑可投服本發明之藥物，該途徑包括但不 限於口服、靜脈內、肌內、動脈內、脊髓內、椎管內、心 室內、經皮或由皮、皮下、腹膜內、鼻內、腸內、局部投 藥、舌下、***內及經直腸之途徑或於外科手術後局部投 遞至患病之組織上。 劑量治療可爲單一劑量或多個劑量療程。 本發明之另一標的係醫藥組成物，其含有一或多種前 揭之式（I)化合物及賦形劑及/或藥學上可接受之稀釋劑。 -17- 200812991 (14) 討論中之組成物可含有該式（I)化合物和習知之活性 成分。 本發明亦包括該式（I)化合物於製造供治療及/或預防 寄生蟲疾病用的藥物上之用途。寄生蟲疾病包括瘧疾、利 什曼氏病、美洲錐蟲病、阿米巴痢疾、昏睡病、河盲症及 象皮病。 本發明之另一較佳體系係一種製備醫藥組成物之方法 / ，其特徵在於混合一或多種之式（I)化合物及適當之賦形 劑、安定劑及/或藥學上可接受之稀釋劑。 本發明將藉由非限制性實施例加以詳細說明。 【實施方式】 -18- 200812991 (15) 實施例1-依據反應圖1合成衍生物4a至h

反應圖1·⑴乾燥THF，-5至0°c，3h ; (ii) S0C12，乾燥DCM, 0°c至室溫，4h ; (b)咪唑或 1H-1,2,4-***，Et3N，CH3CN, 0°C 至 80°C，4h。 表1.

R 1a 2-CI 1b 1c 3- CI 4- CI 1d 4-OMe 2a 2b 3a 2-CI 3b 3-CI 3c 2-CI 3d 3-CI 3e 4-C! 3f 4-OMe 4a 2-CI 4b 3-CI 4c 2-CI 4d 3-CI 4e 4-CI 4f 4-OMe 4g 2-CI 4h 3-CI R1 R2

-19- 200812991 (16) (2-氯苯基）（4_ ((二乙基胺基）甲基）苯基）甲醇（3 a) 將含有#-(4-溴苄基）-#-乙基乙胺（860 mg，3.5 87毫莫 耳）之乾燥THF (5 mL)溶液緩慢加入至鎂屑（86.0 mg，3.59 毫莫耳）之無水四氫呋喃（5 mL)攪拌溶液中。於迴流下攪 ^ 拌並加熱該反應混合物直至反應開始，此時移除熱源直至 該放熱反應中止。於迴流下再持續加熱1小時，此時幾乎 已耗盡所有之鎂。隨後，冷卻反應物至0 °c並於溫度維持 於-5至0°c下且經2小時加入2-氯苯甲醛la (5 00 mg， 3.59毫莫耳）之無水四氫呋喃（10 mL)溶液。藉由逐滴加入 20% NH4C1溶液（30 mL)以驟冷該反應混合物。令兩層分 離並利用四氫呋喃（25 mL)萃取水層。利用10% Na2C03溶 液（2x15 mL)萃取有機層並經乾燥劑Drierite乾燥。蒸發 溶劑以生成褐色油狀之產物，其係經閃蒸層析（2%甲醇之 二氯甲烷溶液）純化以生成淡黃色油狀之化合物3a (0.76 g，7 0%); lH NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.66 (dd? 2H? J = 1·5，6·1 Hz)，7.37-7.22 (m，6H)，6.19 (s5 1H)，3.59 (bs， 1H)，3.56 (s，2H)，2·52 (q，4H，/ = 7·1 Hz)，1·04 (t，6H， = 7.1 Hz); ESI MS m/z (M+l) + 3 04。 (3-氯苯基）（4-((二乙基胺基）甲基）苯基）甲醇（3b) 如前所述，自 #-(4-溴苄基乙基乙胺（860 mg， 3.5 87毫莫耳）和鎂屑（86 mg5 3.5 9毫莫耳）製備Grignard 反應劑，其係進一步與3-氯苯甲醛lb (500 mg，3.587毫 莫耳）反應以生成淡黃色油狀之化合物3b (73 0 mg，68%); xn NMR (200 MHz? CDC13) δ 7.38-7.21 (m5 8H)? 5.67 (s5 -20- 200812991 (17) 1 Η )，3 · 7 9 ( b s，1 Η)，3 · 5 2 ( s，2 Η )，2 · 4 7 ( q，4 Η，《/ = 7 · 1 Η z )， 1·01 (t5 6Η，J = 7.1 Hz); ESI MS m/z (M+l)+ 3 04。 (2-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲醇（3 e) 如前所述，自1-(4 -溴苄基）吡咯啶（1.19 g，4.98毫莫 耳）和鎂屑（120 mg，4.98毫莫耳）製備Grignard反應劑， 其係進一步與化合物la (700 mg，4.98毫莫耳）反應以生成 淡黃色油狀之化合物3c (1.03 g，69%); 4 NMR (200 MHz? CDCI3) δ 7.62 (dd5 2Η5 J = 1.6? 6.1 Hz), 7.29-7.18 (m? 6H)5 6.2 0 (s? 1H)? 4.10 (bs3 1H)? 3.62 (s3 2H)? 2.52 (m，4H)，1.77 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 02。 (3 _氯苯基）（4 ·(吡咯啶-1_基甲基）苯基）甲醇（3d) 如前所述，自1-(4-溴苄基）吡咯啶（1·1 9 g，4.98毫莫 耳）和鎂屑（120 mg，4·98毫莫耳）製備Grignard反應劑， 其係進一步與化合物lb (700 g，4.98毫莫耳）反應以生成 淡黃色油狀之化合物3d (970 g，65%); 4 NMR (200 MHz， CDC13) δ 7.49-7.32 (m，6H)，7.25-7.20 (m，2H)，5.77 (s， 1H)，3.96 (s，2H)，3.71 (bs，1H)，2.97 (m，4H)，1.96 (m5 4H); ESI MS m/z (M+l)+ 302 0 (4-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲醇（3 e) 如前所述，自1-(4-溴苄基）吡咯啶（1.02 g，4.27毫莫 耳）和鎂屑（1〇〇 mg，4.27毫莫耳）製備Grignard反應劑’ 其係進一步與4-氯苯甲醛lc (600 mg，4·27毫莫耳）反應 以生成淡黃色油狀之化合物(0.95 g，74°/。）； 4 NMR (200 MHz5 CDCI3) δ 7.76-7.68 (m, 4H)^ 7.4 8 -7.3 9 (m? -21 - 200812991 (18) 4H)，6·08 (s，1H)，3.89 (s，2H)，3.58 (bs，1H)，2.52 (m5 4H)，1.77 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 02。 (4_甲氧基苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲醇（3 f) 如前所述，自1-(4-溴苄基）吡咯啶（1.23 g，5.15毫莫 耳）和鎂屑（120 mg，5.15毫莫耳）製備Grignard反應劑， 其係進一步與4 -甲氧基苯甲醛id (700 mg，5.15毫莫耳） 反應以生成淡黃色油狀之化合物3f (1.10 g，72%); 4 f NMR (200 MHz5 CDCIs) δ 7.29-7.24 (m? 6H)? 6.88-6.82 (m，2H)，5.76 (s，1H)，3.77 (s，3H)，3.60 (s，2H)，2.63 (s， 1H)5 2.51 (m，4H)，1.77 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 298 o #·(4·((2-氯苯基）（1丑咪唑-1·基）甲基）苄基）_iv-乙基乙胺 (4a) 於〇°C下將SOCl2 (67.0 μ、0.92毫莫耳）之乾燥二氯 甲院（2 mL)溶液加入至化合物3a (80.0 mg，0.263毫莫耳） 和一滴DMF之乾燥二氯甲烷（1〇 mL)溶液中，並於〇°C下 攪拌該混合物2 0分鐘，隨後再於室溫下攪拌3.5小時。 除去揮發物，令殘餘物經乾燥乙腈（3 X 1 0 mL)處理並於減 壓下經濃縮以除去殘餘之SOCI2。令所生成之氨氯化物鹽 (94.0 mg，0.26毫莫耳）懸浮於乾燥乙腈（5 mL)中並於〇Ό 下將含有三乙胺（73.0 μ、0.526毫莫耳）和咪唑（35.0 mg， 0 · 5 2 6毫莫耳）之乙腈（5 mL)溶液緩慢加入至該懸浮液中。 隨後，於8 0 °C下加熱該反應混合物4小時。減壓下蒸發 溶劑並令殘餘物經水處理及經乙酸乙酯（2X30 mL)萃取。 -22- 200812991 (19) 令結合之有機層置於Na2S〇4上乾燥並經真空下濃縮。藉 由閃蒸管柱層析（1 %甲醇之二氯甲烷溶液）純化粗產物以生 成褐色油狀之化合物4a (63·0 mg，72%); 4 NMR (200 MHz，CDC13) δ 7.33-7.18 (m，5H)，7.05-6.96 (m，4H), 6.84-6.78 (m，3H)，3.54 (s，2H)，2.49 (q，4H，/ = 6.4 Hz)， 1.00 (t? 6H? J = 6.5 Hz); ESI MS m/z (M+l)+ 3 54 〇 iV_(4-((3-氯苯基）（1丑-咪唑-1-基）甲基）苄基）_#-乙基乙胺 (4b) 依循上述之方法且起始自化合物3b (70.0 mg，0.232 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油狀物（55.0 mg， 6 8%); 4 NMR (200 MHz，CDC13) δ 7.39-7.27 (m，5H)， 7·09_6·94 (m，3Η)，6.82 (s，3Η)，6.45 (s，1Η)，3·56 (s， 2H)5 2.5 2 (q? 4H? J = 7.0 Hz), 1.03 (t5 6H3 J = 7.0 Hz); MS m/z (M+l)+ 3 54。 1-((2-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）_1丑-咪唑 (4c) 依循上述之方法且起始自化合物3c (75.0 mg，0.248 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油狀物（60.0 mg， 70%); lH NMR (200 MHz5 CDC13) δ 7.42-7.21 (m3 6H)? 7.18-6.98 (m? 3H)? 6.8 5 -6.79 (m, 3H), 3.60 (s5 2H)5 2.50 (m，4H)，1.77 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 52。 1-((3 -氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）-1丑-咪唑 (4d) 依循上述之方法且起始自化合物3d (75.0 mg，0.248 -23- 200812991 (20) 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油狀物（52.0 mg， 65%); ln NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.3 8-7.24 (m, 6H), 7.08-7.02 (m，3H)，6·96-6·93 (m，1H)，6·81 (s，1H)，6.44 (s，1H)，3.66 (s5 2H)，2.56 (m，4H)，1.80 (m，4H); ESI MS m / z (M + 1 ) + 3 5 2。 l-((4-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）-1丑-咪唑 (4e) f 依循上述之方法且起始自化合物3e (70.0 mg，0.232 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油狀物（59.0 mg， 74%); lH NMR (3 00 MHz? CDC13) δ 7.3 5-7.26 (m? 5H), 7.04-6.97 (m，5H)，6.79 (s5 1H)，6·45 (s，1H)，3.60 (s5 2H)，2.50 (m，4H)5 1.76 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 352 o 1-((4-甲氧基苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基咪 唑（4f) 依循上述之方法且起始自化合物3 f ( 8 2.0 m g，0.2 7 6 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油狀物（66.0 mg， 7 0%); lH NMR (200 MHz? CDC13) δ 7.34-7.27 (m? 3H)5 7.02-6.96 (m，5H)，6.84-6.78 (m，3H)5 6_41 (s，1H)，3.74 (s，3H)，3·59 (s，2H)，2.50 (m，4H)，1.75 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 280。 #-(4-((2-氯苯基）（1丑-1，2,4-***-1-基）甲基）苄基）-7V-乙基 乙胺（4g) 依循上述之方法且起始自化合物3a (100.0 mg，0.33 -24- 200812991 (21) 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油狀物（82.0 mg， 71%); lU NMR (200 MHz, CDC13) δ 8.00 (s? 1H)? 7.88 (s, 1H)? 7.3 7-7.23 (m? 5H)? 7.09-7.02 (m, 3H)? 6.91-6.86 (m9 1H)? 3.55 (s5 2H)? 2.50 (q? 4H, J = 7.0 Hz), 1.04 (t3 6H? J =6.8 Hz); ESI MS m/z (M+l)+ 3 55 〇 #-(4_((3_氯苯基）（1丑_1，2,4-***-1-基）甲基）苄基）-ΛΓ·乙基 乙胺（4h) 依循上述之方法且起始自化合物3b (68.0 mg，0.224 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油狀物（77.0 mg， 67%); lH NMR (200 MHz, CDC13) δ 8.01 (s? 1H), 7.86 (s? 1H)，7.3 9-7.28 (m，5H)，7.08-7.01 (m，3H)，6.93 -6.89 (m， 1H)，3.56 (s，2H)，2.51 (q，4H，/ = 7 Hz)，1·03 (t，6H，J = 6·9 Hz); ESI MS m/z (M+l)+ 3 5 5.0。 實施例2-依據反應圖2合成衍生物10a至i

反應圖 2.⑴乾燥 THF，75°C，4h; (ii) NBS，AIBN, CC14, 82°C，4h; (iii)吡咯啶，二乙 胺，嗎咐或N-Boc-哌嗪，Et3N，MeCN，0°C，lh; (iv)芳基溴化鎂，乾燥THF， 75°C，8h; (v) (a) SOCl2，乾燥 DCM，0°C 至 45°C, 4h，（b)咪唑，***，苯並 咪唑，吡咯啶或二甲胺，Et3N，MeCN，（TC至80°C，4h

-25- (22) (22)200812991 表2

R R1 R3 R4 lb 3-C1 - - - lc 4-C1 - - - Id 4-OMe - - - 6a 3-C1 - - - 6b 4-Cl - - - 6c 4-OMe - - - 7a - - - 7b 4-C1 - - - 7c 4-OMe - 麵 - 8a 3-C1 -〇 - - 8b 4-C1 -〇 • - 8c 4-OMe - o - - 8d 4-C1 - c - - 8e 4-C1 -o - - 8f 4-C1 —N〔^NBoc - - 9a 3-C1 -o - H 9b 4-C1 -o - H 9c 4-OMe -o - H 9d 4-C1 -C - H 9e 4 - Cl -〇 - 厂〇 9f 4-C1 -o - F 9g 4-C1 -o - 3?4(0CH20) 9h 4-Cl -o - H -26- 200812991

(23) 9i 4-C1 r~\ -Nw° 讎 3?4(0CH20) 9j 4-C1 /~Λ - Nw0 - OMe 9k 4-C1 —_^NBoc - OMe 91 4-C1 "~N\ZyNBoc - H 9m 4-C1 、〇 - 4f〇) 9n 4-C1 、0 - 4-C1 9o 4-C1 、N0 - 3-OMe 9p 4-C1 、o。 - 3-OMe 94 4 i - s ir^ —r 10a 3-C1 -〇 r=\ --N^N H 10b 4-C1 -〇 f=\ H 10c 4-OMe -〇 r=\ H lOd 3-C1 -o H lOe 4-C1 -〇 ,N=\ H lOf 4-C1 -o /^N H l〇g 4-C1 -o -O H lOh 4-C1 - c H lOi 4-C1 -〇 r=\ rH0 l〇j 3-C1 -o NMe2 H 10k 4-C1 -o F 101 4-C1 -o i=\ 354(0CH20) 10η 4-C1 -o r=\ H lOp 4-C1 -V/ f=\ 354(0CH20) lOr 4-C1 o ί=\ 3-OMe 10s 4-C1 -nQnh i=\ H -27- (24) (24)200812991

lot 4-C1 ----- 3,4(0CH20) 10u 4-C1 -〇 +c。） 10v 4-C1 -〇 4-C1 lOw 4-C1 -〇 3-OMe lOx 4-C1 - o Q 3-OMe lOy 4-C1 -〇 4-F lOz 4-C1 - o 3-OH (3-氯苯基）（對甲苯基）甲酮（6a) 如製備化合物3a所述之平常方式，自4 -溴甲苯（8.0 g，46.77毫莫耳）、鎂屑（1·13 g，46·77毫莫耳）及催化用量 之碘的無水四氫呋喃（100 mL)溶液製備Grignard反應劑。 逐滴加入3-氯苯甲醛（lb，10.0 mL5 93.54毫莫耳）之乾燥 THF (7 0 mL)溶液並於75 °C下加熱所生成之溶液4小時。 利用20%氯化銨溶液（50 mL)驟冷該反應混合物。利用乙 酸乙酯（3x40 mL)萃取水層並令結合之有機層經鹽水沖洗 ，置於Na2S04上乾燥且再於減壓下蒸發。藉由閃蒸層析 (2%乙酸乙酯之己烷溶液）純化粗殘餘物以生成白色固體之 化合物 6a (8.78 g，70%); 4 NMR (200 MHz，CDC13) δ 7.74-7.67 (m，3H)5 7.6 5 -7.5 1 (m，1H)，7.43 -7.39 (m，1H)， 7.3 5 -7.26 (m，3H), 2·43 (s5 3H)。 (4-氯苯基）（對甲苯基）甲酮（6b) 依循上述之方法且起始自化合物1c (5.0 g，29·23毫 莫耳）以製備標的化合物，得到白色固體（5·37 g，80%); 1h -28- 200812991 (25) NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.75-7.67 (m， 4H)， 7.46-7.43 (m，2H)，7·30_7·26 (m，2H)，2.44 (s，3H) 〇 (4-甲氧基苯基）（對甲苯基）甲酮（6c〇 依循上述之方法且起始自化合物Id (3.0 g，22.05毫 莫耳）以製備標的化合物，得到白色固體（3 · 7 3 g，7 5 %); 1 H NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.81-7.69 (m? 4H)? 7.43 (d? 2H? J = 5.9 Hz)? 6.93 (d5 2H? J = 6.2 Hz) 5 3.7 8 (s5 3H)? 2.41 (s，3H)。 (4-(溴甲基）苯基）（3-氯苯基）甲酮（7a) 將NBS (2.77 g，15.56毫莫耳）和AIBN(催化用量）加 入至化合物6a (3.12 g5 13.53毫莫耳）之CC14 (40 mL)溶液 中。於8 2 °C下令該溶液迴流3小時。室溫下冷卻該反應 混合物後，過濾出琥珀醯亞胺，蒸發溶劑並經閃蒸層析 (5 %乙酸乙酯之己烷溶液）純化以生成白色固體之化合物 7a (3.40 g? 81%); lU NMR (200 MHz5 CDC13) δ 7.74-7.63 (m，4H)，7.59-7.3 8 (m，4H)，4.49 (s，2H)。 (4-(溴甲基）苯基）（4-氯苯基）甲酮（7b) 依循上述之方法且起始自化合物6b (3.58 g，15.52毫 莫耳）以製備標的化合物，得到白色固體（3.90 g，81%); δ lU NMR (3 00 MHz? CDC13) δ 7.76-7.72 (m, 4H)? 7.52-7.49 (m，4H)5 4·52 (s，2H)。 (4-(溴甲基）苯基）（4-甲氧基苯基）甲酮（7 c) 依循上述之方法且起始自化合物6c (1·50 g5 6.6 3毫 莫耳）以製備標的化合物，得到白色固體（1.41 g，70%); 4 -29- 200812991 (26) NMR (3 00 MHz? CDC13) δ 7.81-7.69 (m? 4H), 7.48-7.41 (m，2H)，6.98-6.93 (m，2H，），4·48 (s5 2H) 5 3.8 5 (s，3H)。 (3-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲酮（8a) 於〇°C下將吡咯啶（1·4 1 mL，16.96毫莫耳）和三乙胺 (3.14 mL，22.61毫莫耳）加入至化合物7a (3_5 g5 11.30毫 莫耳）之乾燥乙腈（75 mL)的攪拌溶液中並於〇°C下進行攪 拌1小時。隨後利用水（2 mL)驟冷該反應並於減壓下蒸發 ，溶劑。令殘餘物經水處理並經氯仿（2x40 mL)萃取。利用 鹽水沖洗結合之有機層，置於硫酸鈉上乾燥並進行蒸發。 層析（2%甲醇之二氯甲烷溶液）殘餘物以生成黃色黏稠油狀 之化合物 8a (2.50 g，73%); iH NMR (200 MHz，CDC13) δ 7.70-7.56 (m，3H)，7.49-7.13 (m，5H)，3.62 (s，2H)，2·47 (m，4H)，1·73 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 00。 (4 _氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲酮（8 b) 依循上述之方法且起始自化合物7b (3.0 g，9.69毫莫 耳）以製備標的化合物，得到黃色黏稠油（2.16 g，74%); 4 NMR (300 MHz5 CDCI3) δ 7.76-7.68 (m? 4Η), 7.48-7.39 (m，4Η)，3·68 (s，2Η)，2.52 (m，4Η)，1·77 (m，4H); MS m/z (M+l)+ 3 00。 (4-甲氧基苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲酮（8c) 依循上述之方法且起始自化合物7c (2.0 g，6·55毫莫 耳）以製備標的化合物，得到黃色黏稠油（1 . 3 1 g，6 8 %); 1 Η NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 7.81-7.69 (m，4Η)，7.43 (d，2Η， = 5 · 9 Η ζ )，6 · 9 3 ( d，2 Η，J = 6 · 2 Η ζ )，3 · 8 5 ( s，3 Η)，3 · 6 8 -30- 200812991 (27) (s5 2H)，2·52 (m5 4H)5 1.79 (m，4H); ESI MS m/z (M+l) + 296 ° (4-氯苯基）（4-二乙基胺基甲基）苯基）甲酮（8 d) 依循上述之方法且起始自化合物7b (500 mg，1.61毫 莫耳）以製備標的化合物，得到黃色油狀物（400 mg，82%); lli NMR (3 00 MHz5 CDC13) δ 7.74-7.70 (m5 4H), 7.47-7.41 (m，4H)，3.62 (s，2H)，2.53 (q，4H，J =7.0 Hz)，1·04 (t， 6H，J=7.〇 Hz); ESI MS m/z (M+l)+ 302。 (4·氯苯基）{4-[(嗎啉代-4-基）甲基]苯基}甲酮（8e) 依循上述之方法且起始自化合物7b (3.0 g，9.7毫莫 耳）和嗎啉（1.02 mL，11.6毫莫耳）以製備標的化合物，得 到白色低熔點固體（2.5 g，81%); lR NMR (3 00 MHz, C〇Cl3) δ 7.76-7.72 (m，4H)，7.47-7.44 (m，4H)，3.74-3.71 (如，4H)，3.57 (s，2H)，2.48-2.45 (m5 4H); MS m/z (M+l) + 3 1 6 〇 (4-氯苯基““【i(特丁氧羰基）哌嗪-4_基甲基】苯基}甲酮 (8f) 依循上述之方法且起始自化合物7b (2.89 g，9.3毫莫 耳）和1-Boc-哌嗪（2.08 g，11.2毫莫耳）以製備標的化合物 ’得到白色低熔點固體（1.96 g，51%); 4 NMR (300 MHz， CDC13) δ 7.73-7.69 (m，4H)，7.43 -7.40 (m，4H)，3·55 (s， 2ίί)，3.43 -3.40 (m，4H)，2.40-2.37 (m，4H)，1.42 (s，9H); m/z (M+l). 415。 (3-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲醇（9a) -31 - 200812991 (28) 如製備化合物3a所述之平常方式，自溴苯（600 μ]：， 5·70毫莫耳）、鎂屑（140 mg，5.70毫莫耳）及催化用量之碘 的無水四氫呋喃（35 mL)溶液製備Grignard反應劑。逐滴 加入化合物8a (1.14 g，3.80毫莫耳）之無水四氫呋喃（2 5 mL)溶液並於75 °C下加熱所生成之溶液8小時。利用20% 氯化銨溶液（25 mL)驟冷該反應混合物。利用乙酸乙酯（2X 2 5 mL)萃取水層並令結合之有機層經鹽水沖洗，置於 Na2S04上乾燥且於減壓下進行蒸發。藉由閃蒸層析（2%甲 醇之氯仿溶液）純化粗殘餘物以生成褐色油狀之化合物9 a (620 mg，57%); 4 NMR (200 MHz，CDC13) δ 7·37 (s，1H)， 7.25-7.15 (m，12Η), 3.63 (s，2Η)，3·38 (bs，1Η)，2·56 (m， 4H)，1.76 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 78。 (4_氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲醇（9b) 依循上述之方法且起始自化合物8b (1.25 g，4.17毫 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（1.20 g，76%); 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ (7.29-7.16 m，13H)，3.89 (bs， 1H)，3·58 (s，2H)5 2.4 9 (m，4H)，1.73 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 7 8。 (心甲氧基苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲醇（9c) 依循上述之方法且起始自化合物8c (630 mg，2.13毫 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（〇·54 g，68%); 4 NMR (200 MHz，CDC13) δ 7.27-7.18 (m，11H)，7.14-6.80 (m，2H)，3.79 (s，3H)，3.63 (s，2H)5 2·75 (bs，1H)，2.55 (m5 4H)，1.79 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 74。 -32 - 200812991 (29) (4-氯苯基）（4-二乙基胺基甲基苯基）苯基）甲醇（9 d) 依循上述之方法且起始自化合物8d (400 mg，1.32毫 莫耳）以製備標的化合物，得到黃色油（220 mg，45%); 4 NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.32-7.16 (m? 10Η)? 3.59 (m5 2Η)，3·0 (bs5 1Η)，2.55 (q，4Η，7·0 Ηζ)，1·06 (t，6Η， J=7.0 Hz); ESI MS m/z (M+l)+ 3 04 ° (4-氯苯基）雙（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲醇（9e) * 依循上述之方法且起始自化合物8b (220 mg，0.74毫 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（240 mg，70%); 4 NMR (3 00 MHz5 CDC13) δ 7.27-7.15 (m? 12H)? 3.59 (s? 4H)，3.59 (bs，1H)，2.5 0-2.47 (m，8H)5 1.7 8 - 1.76 (m，8H); ESI MS m/z (M+l)+ 461。 (±)-(4-氯苯基）（4-氟苯基）{4-[(吡咯啶-1-基）甲基】苯基}甲 醇（9f) 依循上述之方法且起始自化合物8b (1.10 g，3.7毫莫 耳）以製備標的化合物，得到褐色油（0.94 g，65%); 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.33-7.16 (m? 10H)? 7.01-6.99 (m，2H)53.66(s，2H)，2.78(bs，lH)，2.58(m54H)，1.83-1.82 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 96 〇 (±)-(苯並[rf】[l，3]二噁茂烷-5-基）（4-氯苯基）{4-[(吡咯啶-1_基）甲基】苯基}甲醇（9g) 依循上述之方法且起始自化合物8b (0.40 g5 1.33毫 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色黏稠油（3 65 mg，65%); lU NMR (3 00 MHz5 CDC13) δ 7.26-7.14 (m? 8H)? 6.76-6.62 -33- 200812991 (30) (m，3H)，5.95 (s，2H)，3.57 (s，2H)，2.51-2.46 (m，4H)， 1.77- 1.72 (m5 4H); ESI MS m/z (M+l)+ 422。 (±)_(4-氯苯基）{4-[(嗎啉代-4-基）甲基】苯基}苯基甲醇（9h) 依循上述之方法且起始自化合物8e (0.3 5 g，1· 1〇毫 莫耳）以製備標的化合物，得到黃色油（0.35 g，81%); ιΗ NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.29-7.18 (m，13H)，3.64-3.61 (m，4H)，3.46 (s，2H)，2.41-2.38 (m，4H); ESI MS m/z f (M+l)+ 3 95 〇 (±M苯並[rf】[l，3]二噁茂烷-5-基）（4-氯苯基）{4-[(嗎啉代_ 4-基）甲基】苯基}甲醇（9i) 依循上述之方法且起始自化合物8e (〇·50 g，1 .58毫 莫耳）和化合物9 d以製備標的化合物，得到黃色油（〇. 4 j g5 59%); lH NMR (3 00 MHz5 CDC13) δ 7.27-7.16 (m5 8H)5 6.76-6.62 (m，3H)，5.91 (s5 2H)，3.64-3.61 (m，4H)，3.45 (s5 2H)，2.41-2.39 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 43 8。 (±)-(4-氯苯基）（4-甲氧基苯基）{4-[(嗎啉代-4_基）甲基】苯 基}甲醇（9j) 依循上述之方法且起始自化合物8e (〇·40 g，1.26毫 莫耳）和化合物9e以製備標的化合物，得到黃色油（(κ39 g? 73%)； lH NMR (3 00 MHz? CDC13) δ 7.28-7.12 (m5 10H), 6.84-6.81 (m5 2H)，3.79 (s，3H)，3.69-3.66 (m，4H)，3.48 (s，2H)，2.97 (bs，1H)，2.44-2.41 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 424。 (土）-(4-氯苯基）{4-[l-(特丁氧羰基）哌嗪-4-基甲基】苯基}苯 -34- 200812991 (31) 基甲醇（9k) 依循上述之方法且起始自化合物8f (0·66 g，1.59毫 莫耳）以製備標的化合物，得到黃色油（0.40 g，51%); ιΗ NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.28-7.17 (m，13Η)，3·47 (s， 2Η)5 3.40-3.37 (m，4Η)，2.3 7-2.34 (m，4Η)，1·44 (s5 9H); ESI MS m/z (M+l)+ 494。 (±)·(苯並[rf】[l，3】二噁茂烷-5-基）（4-氯苯基）{4-[l-(特丁氧 羰基）哌嗪-4-基甲基】苯基}甲醇（91) 依循上述之方法且起始自化合物8f (0.50 g，1.20毫 莫耳）以製備標的化合物，得到黃色油（0.32 g，50%); 4 NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.26-7.19 (m? 8H)? 6.76-6.64 (m，3H)，5.89(s，2H)53.45(s，2H)，3.36(m，4H)，2.35-2.32 (m，4H)，1.42 (s5 9H); ESI MS m/z (M+l)+ 5 3 8。 (土）-(4-氯苯基）（4-嗎啉代苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基） 甲醇（9m) 依循上述之方法且起始自化合物8 b (0.6 g，2 · 0毫莫 耳）以製備標的化合物，得到淡黃色油（0.42 g，45%); 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.26-7.09 (m，10H)，3.84-3.81 (m，4H)，3.58 (s，2H)，3.15-3.12 (m，4H)，2.50 (m，4H)， 1.76 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 463。 雙（4-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲醇（9n) 依循上述之方法且起始自化合物8b (0.44 g，1.46毫 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（0.40 g，66%); 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ (7.26-7.11 m，12H)，3.58 (s， -35- 200812991 (32) 2 Η )，2.4 9 ( m，4 Η)，1 · 7 3 (m，4 Η ) ; E S I M S m / z (Μ + 1) + 4 1 3 o (土）_(4 -氯苯基）（3 -甲氧基苯基）（4-(卩比略陡-1_基-甲基）苯基） 甲醇（9〇) 依循上述之方法且起始自化合物8b (0·70 g，2.33毫 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（〇.81 g，85。/〇; ιΗ NMR (3 00 MHz，CDC“）δ (7.26-7.16 m，9H)，6.87 (s，1H)， (6.81-6.78 m，2H)，3.71 (s，3H)，3.59 (s，2H)，2.50 (m， 4H)，1·74 (m5 4H); ESI MS m/z (M+l)+ 408 〇 (±)-(4-氯苯基）（3 -甲氧基苯基）（4-(嗎琳代甲基）苯基）甲醇 (9p) 依循上述之方法且起始自化合物8e (1·〇 g，3.16毫莫 耳）以製備標的化合物，得到黃色油（1.2 0 g，8 9.5 % ); 1 Η NMR (3 00 MHz, CDCIs) δ 7.24-7.18 (m? 9H)? 6.86-6.78 (m，3H)，3.72 (s5 3H)，3.63 (m，4H)5 3.4 6 (s5 2H)，2.40 (m? 4H); ESI MS m/z (M+l)+ 424 〇 (±)-(4-氯苯基）（4-氟苯基）（4-(嗎啉代甲基）苯基）甲醇（9 q) 依循上述之方法且起始自化合物8e (0.80 g，2.53毫 莫耳）以製備標的化合物，得到黃色油（0.9 0 g，8 6.5 % ); 1 Η NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.26-7.15 (m， 10Η)， 6.99-6.94 (m5 2H)，3.70 (s，1H)，3·60 (m，4H), 3.46 (s，2H)，2.38 (m5 4H); ESI MS m/z (M+l)+ 413。 1-((3-氯苯基）（苯基）（4_(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）-l 咪唑（10a) -36- 200812991 (33) 於〇C下將S0C12 (180 μί，2·54毫莫耳）之乾燥二氯 甲I兀（10 mL)溶液加入至化合物9a (320 mg，0.848毫莫耳） 和滴DMF之乾燥一*氣甲院（15 mL)溶液中並於0°C下擾 拌該混合物20分鐘，隨後於45 °C下加熱4小時。除去揮 發物並令殘餘物經乾燥乙腈（3 X 1 〇 m L)處理且於減壓下經 濃縮以除去殘餘之SOCh。令所生成之氫氯化物鹽（360 m g，0.8 4 7毫莫耳）懸浮於乾燥乙腈（2 〇 m L)中並於〇 °c下緩 ! k加入η有—^乙肢（580 μΐ^，4.16毫吴耳）和味哩（280 mg， 4.16毫莫耳）之乙腈（1〇 mL)溶液至該懸浮液中。隨後，於 8 〇 °C下加熱該反應混合物4小時。減壓下蒸發溶劑並令殘 餘物經水處理且經乙酸乙酯（2x30 mL)萃取。令結合之有 機層置於Na2S〇4上乾燥並於真空下進行濃縮。藉由閃蒸 管柱層析（2%甲醇之氯仿溶液）純化粗殘餘物以生成褐色油 狀之化合物 10a (0.15 g，42%); 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 7.40 (s，1H), 7.30-7.17 (m，7H)，7·09-6·95 (m，7H)，6·76 (s5 1H) 5 3.5 9 (s5 2H)? 2.50 (m5 4H)5 1.75 (m3 4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 361。 1-（（4-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）-i jy-咪唑（10b) 依循上述之方法且起始自化合物9b (720 mg，1.91毫 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（450 mg，60%); 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 7.36 (s5 1H)，7.23-7.15 (m，7H)， 7.04-6.95 (m, 7H)，6·70 (s，1H)，3.52 (s，2H)，2.42 (m5 4H)，1.67 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 361。 -37- 200812991 (34) 1-((4-甲氧基苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基 )-1丑-咪唑（10c) 依循上述之方法且起始自化合物9c (470 mg，1_26毫 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（3 00 mg，56%); ^ NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.43 (s，1H)，7.31-7.25 (m5 5H)， 7.12-7.01 (m，7H)，6.84-6.79 (m，3H)，3.79 (s5 3H)，3.61 (s，2H)，2.52 (m，4H)，1.78 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑 / )+ 3 56 ° 1-((3-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1·基甲基）苯基）甲基）-1丑-1，2,4-***（l〇d) 依循上述之方法且起始自化合物9a (210 mg，0.554 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（85.0 mg，37%); !H NMR (3 00 MHz, CDCla) δ 8.07 (s5 1H)? 8.00 (s, 1H), 7.35-7.18 (m，7H), 7.10-7.06 (m，6H)，3.63 (s，2H)，2·53 (m，4H)，1.79 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 429。 1-((4-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）_ 1丑_ 1，2,4_***（l〇e) 依循上述之方法且起始自化合物9b (400 mg，0.925 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（130 mg，33%); lU NMR (3 00 MHz5 CDC13) δ 8.07 (d5 1H? J = 5.7 Hz),

8.00 (d，1H，/ 二 5·4 Hz)，7·35-7·27 (m5 7H), 7.13-7.01 (m5 6H)，3·62 (s，2H)，2.54 (m，4H)，1.80 (m，4H); ESI MS m/z (M + l)+ 429 o 1-((4-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基 -38- 200812991 (35) 苯並[d]咪唑（lOf) 依循上述之方法且起始自化合物9b (94.0 mg，0.217 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（51.0 mg，51%); lU NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.83 (s5 1H)? 7.77 (s5 1H5 J =8.1 Hz), 7.32-7.25 (m3 7H)? 7.19-7.06 (m, 7H), 6.93-6.86 (m? 1H), 6.44 (d5 1H, J = 8.3 Hz)? 3.59 (s? 2H)? 2.50 (m，4H)，1·81·1·76 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪哗）+ 412。 1-( (4-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）吡咯 啶（l〇g) 依循上述之方法且起始自化合物9b (100 mg，0.23 1 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（51.0 mg，51%); 'Η NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.47-7.3 7 (m? 6H)? 7.26-7.12 (m5 7H)，3.55 (s，2H)，2.51 (m5 4H)，2.28 (m，4H)，1.78 (m，4H)，1.62 (m，4H); ESI MS m/z (M·咪哩）+ 363。 {4-[(4-氯苯基）-咪唑·1-基-苯基甲基卜苄基}二乙胺（1 〇h) 依循上述之方法且起始自化合物9d (100 mg，0.263 毫莫耳）以製備標的化合物，得到黃色油（30.0 mg，26%); rH NMR (200 MHz? CDC13) δ 7.43 (s5 1H)? 7.32-7.27 (m5 7H)，7.13-7.04 (m，7H)，6.79 (s，1H)，3.58 (s，2H)，2.55 (q5 4H5 J = 7.0 Hz)? 1.05 (t? 6H? J=7.0 Hz); ESI-MS m/z (M-咪唑）+ 3 64。 1-((4-氯苯基）雙（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）-i咪唑 (10i) 依循上述之方法且起始自化合物9e (172 mg，0.312 -39- 200812991 (36) 笔旲耳）以製備標的化合物，得到褐色油（100 mg，65%); 咜 NMR (200 MHz，CDC13) δ 7.40 (s，1H)，7.31-7.25 (m， 6H)5 7.06-7.0 1 (m，8H), 3.62 (s，4H)，2.53 (m，8H)，1·78 (m，8H); ESI MS m/z (M -咪哇）+ 444。 (±)-#1-{(3-氯苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基】苯基甲基}_ iV2，iV2-二甲胺（l〇j) 依循上述之方法且起始自化合物9 a和二甲胺以製備 標的化合物，得到褐色油 4 NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.5 5 -7.53 (m? 1H), 7.46-7.41 (m3 2H), 7.3 8-7.29 (m, 3H)? 7.27-7.24 (m? 4H)? 7.19-7.10 (m? 3H)? 3.6 (s? 2H)? 2.58-2_56 (m，4H)，2.02 (m，6H)，1.80- 1.78 (m，4H). ESI MS m/z (M + 1 )+ 4 0 5。 (±)_l-{(4-氯苯基）（4-氟苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基】甲 基咪唑（l〇k) 依循上述之方法且起始自化合物9f (400.0 mg，0.88 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（3 50.0 mg，88%); 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 7.39 (s，1H)，7.31-7.26 (m5 4Η), 7.08-6.99 (m5 9Η) 3 6.7 5 (s? 1Η)? 3.60 (s? 2Η) 3 2.5 3 -2.49 (m，4Η)，1.79- 1.75 (m, 4H); ESI MS m/z (Μ-咪唑）+ 3 78 ° (±)-l-{(4-氯苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基】（苯並 M】[l，3]二噁茂烷-5-基）甲基}-1丑-咪唑（101) 依循上述之方法且起始自化合物9g (3 65 mg，0.866 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色黏稠油（3 5 0 mg， -40- 200812991 (37) 87%); lH NmR (3 00 MHz5 CDCIs) δ 7.42 (s? 1H) 5 7.2 8 - 7.25 (m，4H)5 7.06-7.02 (m，5H)，6.77 (m，1H)，6.72-6.69 (m，1H)，6.5 8-6.53 (m5 2H) 5 5.9 5 (s5 2H)，3·58 (s5 2H)， 2.49 (m，4H)，1.76 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 404。 (i：)-l-{(4-氯苯基）[4-(嗎啉代-4_基甲基）苯基]苯基甲基卜 1丑-咪唑（l〇n) 依循上述之方法且起始自化合物9h (350 mg，0.888 # 毫旲耳）以製備標的化合物，得到淡黃色黏稠油（260 mg， 66%); NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.41 (s? 1H)? 7.31-7 25 (m5 7H)，7.10-7.03 (m，7H)，6·77 (m，1H)，3 68 (m， 4H)’ 3.47 (s，2H)，2·42 (m，4h); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 3 76 〇 氯苯基）[4-(嗎啉代-4_基甲基）苯基】（苯並 二螺茂院-5-基）甲基卜咪嗤（1〇p) 依循上述之方法且起始自化合物9i (410 mg, 0.936毫 旲耳）以製備標的化合物，得到褐色油（3 2 5 m g，7 1 %); 1 Η NMR (3 00 mhz9 CDC13) δ 7.4! (s? 1H)j 7.28-7.25 (m5 4H)? 7.06-7.03 (m，5H)，6.77(m，1H)，6.71-6.68(m，lH)，6.57-6·52 (m，2H)，5.94 (s，2H)，3.67 (m5 4H)，3.47 (s，2H)5 2·42 (m，4h); ESI MS m/z (M -咪哩）+ 420。 (±卜1-{(4-氯苯基）[4-(嗎啉代-4_基甲基）苯基】（4_甲氧基苯 基）甲基}-1丑-咪唑（lOr) 依循上述之方法且起始自化合物9j (38〇 mg，〇·896毫 旲耳）以製備標的化合物，得到淡褐色黏稠油（3 7 0 mg， -41 - 200812991 (38) 88%);1HNMR(3 00 MHz，CDC13)S 7.40(s，1H)，7.29-7.25 (m，4H)，7·05·6·99 (m，7H)5 6.8 3 -6.76 (m，3H)，3·78 (s，3H)，3.69 (m，4H), 3.49 (s，2H)，2.43 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 406。 (±)-1-{(4·氯苯基）[4-(哌嗪-4-基甲基）苯基】苯基甲基}·1丑-咪唑（l〇s) 依循上述之方法且起始自化合物9k (28 8 mg，0.584 / 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色黏稠固體（138 mg, 53%); lU NMR (3 00 MHz? CDC13) δ 7.40 (s3 1H)5 7.3 0 - 7.24 (m，8H)，7.09-7.01 (m，6H)，6_76 (m，1H)，3.46 (s， 2H) 3 2.8 4 (m5 4H) 5 2.3 8 (m5 4H), 1.73 (bs5 1H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 3 7 5。 (土）-1-{(4-氯苯基）[4-(哌嗪-4-基甲基）苯基】（苯並[^/】[1，3] 二噁茂烷-5-基）甲基}_1丑·咪唑（lOt) 依循上述之方法且起始自化合物91 (320 mg，0.595毫 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色黏稠固體（68 mg， 23%); lR NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.42 (s? 1H), 7.29- 7.25 (m，4H)，7.06-7.02 (m，5H)，6.78 (m，1H)，6.72-6.70 (m，1H)，6.5 8 -6.5 3 (m，2H)，5.96 (s，2H) 5 3.4 7 (s，2H)5 2.87 (m，4H)，2.40 (m，4H)，1.98 (bs，1H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 419。 (±)-4-(4-((4-氯苯基）（1Η·咪唑-1-基）（4-(吡咯啶-1-基甲基） 苯基）甲基）苯基）嗎啉（ΙΟιι) 依循上述之方法且起始自化合物9m (0.27 g，0.595毫 -42- 200812991 (39) 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色黏稠固體（Ο·19 g, 63.5%); lH NMR (3 00 MHz5 CDC13) δ 7.41 (s5 1H)? 7.28- 7·26 (m，5H)5 7.04-6.97 (m5 6H)，6.81-6.78 (m，3H)，3·84 (m，4H)，3.60 (s5 2H)，3·18 (m，4H)，2·50 (m，4H)，1·77 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 445。 1-(雙（4-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基咪唑 (10V) 依循上述之方法且起始自化合物9n (0.26 g，0.63毫 莫耳）以製備標的化合物，得到褐色黏稠固體（〇·18 g， 61.8%); lH NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.39 (s? 1H)? 7.29-7.26 (m，6H)，7.04-7.00 (m，7H)，6.75 (s，1H)，3.59 (s， 2H)，2·49 (m，4H)，1.76 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 3 94 〇 (±)-1-((4·氯苯基）（3-甲氧基苯基）（4-(吡咯啶-1·基甲基）苯 基）甲基）-1Η-咪唑（10w) 依循上述之方法且起始自化合物9〇 (0.51 g，1.25毫 莫耳）以製備標的化合物，得到淡黃色黏稠固體（0.27 g， 47.2%); lU NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.43 (s5 1H)? 7.28-7.19 (m? 5H), 7.06-7.03 (m? 5H)5 6.8 5 - 6.7 9 (m5 2H)? 6.68-6.64 (m，2H)，3.67 (s，3H)，3.59 (s，2H)5 2_49 (m，4H)， 1.76 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 3 90。 (±)-4-(4-((4-氯苯基）（1H-咪唑-1_基）（3_甲氧基苯基）甲基） 苄基）嗎啉（l〇x) 依循上述之方法且起始自化合物9p (0.49 g，1.15毫 -43 - 200812991 (40) 莫耳）以製備標的化合物，得到淡黃色固體（0 · 4 8 g， 87.2%); lU NMR (3 00 MHz? CDC13) δ 7.41 (s? 1H)? 7.26-7.20 (m? 6H)? 7.06-7.03 (m5 5H)? 6.83 -6.77 (m? 2H) 5 6.6 6 - 6.62 (m, 2H)，3.66 (bs，7H)，3.46 (s5 2H)，2.41 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 406。 (±)-4-(4-((4-氯苯基）（4-氟苯基）（1 H-咪唑-i-基）甲基）节基） 嗎啉（i〇y) ， 依循上述之方法且起始自化合物9q (0.28 g，0.67毫 莫耳）以製備標的化合物，得到淡黃色油（〇 . 2 9 g，9 2 % ); 1 Η NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 7.35 (s? 1H)? 7.26-7.21 (m? 4H)? 7.03 -6.93 (m，9H)5 6.7 2 (s，1H)，3.61 (m，4H)，3.43 (s5 2H)，2.37 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 394。 (±)-3-((4-氯苯基）（1H-咪唑-1-基）（4-(嗎啉代甲基）苯基）甲 基）酚（ΙΟζ) 於〇°C下將三溴化硼（1·〇 Μ之DCM溶液）逐滴加入至 化合物10w (117 mg，0.25毫莫耳）之乾燥DCM (5 mL)溶 液中，並於0 °C下攪拌該混合物3小時。隨後逐滴加入 20%碳酸鈉溶液（4 mL)並經多量DCM萃取。令結合之有機 層置於Na2S04上乾燥並經真空下濃縮。藉由閃蒸管柱層 析（5%甲醇之氯仿溶液）純化粗殘餘物以生成褐色油狀之化 合物 11 (77 mg，68%); 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 11.68 (bs，1Η)，7·41 (s，1Η)，7.29-7.06 (m，9Η)，6·84_6·82 (m5 2H)，6·73 (s5 1H)，6.52-6.46 (m，2H)，3.70 (m，4H)，3.49 (s，2H)，2·44 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 3 92。 -44- 200812991 (41) (±)-1-{(4-氯苯基）[4_(1_甲烷磺醯基哌嗪-4_基甲基）苯基】 苯基甲基}-1丑-咪唑（l〇aa)

(i)CH3S02Cl，Et3N，室溫，6h 室溫下將甲烷磺醯氯（6.8 μί, 0.084毫莫耳）和三乙胺 (19.6 μ]：，0.14毫莫耳）加入至化合物l〇s (25 mg，0.056毫 莫耳）之乾燥DCM (4 mL)溶液中。於室溫和氬氣下攪拌該 反應混合物6小時。隨後將水（4 mL)加入至該反應混合物 中並經多量之DCM (2x5 mL)萃取。令結合之DCM層經鹽 水沖洗並經真空下蒸發，藉由閃蒸層析（4% MeOH之 CHC13溶液）純化粗產物以生成無色液體之化合物10aa (4.2 mg? 14%); lH NMR (CDC13) δ 7.43 (s? 1H)? 7.35-7.26 (m，7H)，7.12-7.05 (m，7H)，6.80 (s5 1H)，3.56 (s，2H)， 3.27-3.24 (m? 4H)? 2.78 (s? 3H)? 2.5 8-2.5 5 (m, 4H); ESI MS m/z (M-咪唑+ 1 )+ 45 3。 -45- (42) 200812991 實施例3 -依據反應圖3合成衍生物14

CI

〇 7a Ο 11 πμ 12 (Hi)

jOVCTOh ^-clj〇vCr〇BC 0 14 Ο 13 反應圖 3· (i) 1-Boc-哌嗪，Et3N，CH3CN，0°c，2h: (ii) NaBH4, THF:H20, 80°C，1.5h: (iii) (a) SOCl2,乾燥 DCM，0〇C至室溫，4h，（b)咪唑，Et3N，CH3CN，0〇C至 80°(% 4h: (iv) TFA;乾燥 DCM; 0°C至 5。〇 Jh 4-(4-(3-氯苯甲醯基）苄基）哌嗪-1-羧酸特丁酯（11) 於〇°C下將1-Boc-哌嗪（866 mg，4.65毫莫耳）和三乙 胺（650 μί，4.65毫莫耳）之乙腈（5 mL)溶液加入至（4-(溴甲 基）苯基）（3-氯苯基）甲酮7a (1.20 g，3.87毫莫耳）之乾燥 乙腈（15 rnL)的攪拌溶液中並攪拌該反應混合物2小時。 隨後利用水（2 mL)驟冷該反應並於減壓下蒸發溶劑。令殘 餘物經水處理並經氯仿（2x40 mL)萃取。令結合之有機層 經鹽水沖洗，置於Na2S04上乾燥並進行蒸發。層析（1% 甲醇之二氯甲烷溶液）殘餘物以生成黃色油狀之化合物Η (1.20 g5 74%); lE NMR (200 MHz? CDC13) δ 7.75-7.71 (m, 3H)，7·65-7·61 (m，1H)，7.55-7.51 (m，1H)，7.46-7.3 9 (m， 3H)? 3.56 (s, 2H) 5 3.4 3 (t? 4H? J = 5.0 Hz), 2.39 (t? 4H? J =4.9 Hz)，1.43 (s5 9H); ESI MS m/z (M+l)+ 415。 4-(4-((3-氯苯基）（羥基）甲基）苄基）哌嗪-1-羧酸特丁酯（12) 於75 °C下迴流化合物1 1 (760 mg，1.83毫莫耳）和氫 -46- 200812991 (43) 硼化鈉（1 4 0 m g，3 · 6 6毫莫耳）之混合物的T H F /水之混合液 (50.6:0.18 mL/mL)達1.5小時。經冷卻後’令該懸浮液經 水（10 mL)處理並經減壓下濃縮。利用乙酸乙酯（2x15 mL) 萃取殘餘物。令結合之有機層經鹽水沖洗’置於Na2S〇4 上乾燥並進行蒸發。層析（2%甲醇之二氯甲烷溶液）殘餘物 以生成黃色油狀之化合物1 2 (540 mg，71%); 4 NMR (200 MHz，CDC13) δ 7.3 8-7.3 6 (m5 2H)，7.27-7.22 (m，6H)，5.76 (s，1H)，3·46 (s，2H)，3·39 (t，4H，J = 4.9 Hz)，2.34 (t， 4H? J = 5.0 Hz)? 1.44 (bs? 1H)? 1.42 (s5 9H); ESI MS m/z (M+l)+ 417。 4-(4-((3-氯苯基）（ljy-咪唑-1-基）甲基）苄基）哌嗪-1-羧酸特 丁酯（13) 於〇°C下將S0C12 (200 μ、2.62毫莫耳）之乾燥二氯 甲烷（5 mL)溶液加入至化合物12 (540 mg，1.31毫莫耳）之 乾燥二氯甲烷（8 mL)溶液中，並於0°C下攪拌該混合物20 分鐘，隨後再於室溫下攪拌4小時。除去揮發物並令殘餘 物經乾燥乙腈（3x10 mL)處理且於減壓下經濃縮以除去殘 餘之SOCh。令所生成之氫氯化物鹽（570 mg，1.32毫莫耳 )懸浮於乾燥乙腈（10 mL)中並於0°C下將含有三乙胺（5 50 μί，3.95毫莫耳）和咪唑（270 mg，3.95毫莫耳）之乙腈（5 mL)溶液緩慢加入至該懸浮液中。隨後，於8(rc下加熱該 反應混合物4小時。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經水處理 且經乙酸乙酯（2 X 30 mL)萃取。令結合之有機層置於 NazSO4上乾燥並經真空下濃縮。藉由閃蒸管柱層析甲 -47- 200812991 (44) 醇之氯仿溶液）純化粗殘餘物以生成褐色油狀之化合物1 3 (370 mg? 65%); NMR (200 MHz5 CDC13) δ 7.42 (s? 1H)5 7.37-7.21 (m，4H)，7.04-6.93 (m，5H)，6·80 (s，1H)，6.43 (s，1H)，3.47 (s，2H)，3.39 (t，4H，J = 4.7 Hz)，2.35 (t5 4H，= 4.7 Hz)，1.42 (s，9H); ESI MS m/z (M+l)+ 467。 1-(4-((3-氯苯基）（1丑·咪唑-1_基）甲基）哌嗪（14) 於〇至5°C下攪拌經Boc保護之化合物13 (98.0 , mg)的三氟乙酸/二氯甲烷（1:1)混合液（3.5 mL)溶液3小時 。隨後蒸發溶劑並令殘餘物經DCM/2.5 MNaOH處理。分 離有機層，置於Na2S04上乾燥並經真空下濃縮。藉由閃 蒸管柱層析（8%甲醇之氯仿溶液）純化粗殘餘物以生成黃色 油狀之化合物 14 (67 mg，87%); lU NMR (200 MHz, CDC13) δ 7·37 (s，1H)，7.32-7.22 (m5 5H)，7.08-6.91 (m， 5H)，6.81 (s，1H)，6·43 (s，1H)，3.47 (s，2H)，2.87 (t，4H， J = 4.7 Hz)? 2.39 (t? 4H? J = 4.3 Hz); ESI MS m/z (M+l) + 3 67 〇 -48- 200812991 (45) 實施例4-依據反應圖4合成衍生物2〇a，b

反應圖4. (i) CH3MgBr，[1，2-雙（二苯膦基）乙烷]-二氯鎳（II)，乾***，〇°C至室溫， 24h: (ii) Se02，溴苯，170-75Ϊ：，18h: (iii) 1-(4_溴苄基)吡咯啶，n-BuLi，乾 燥 THF, -78°C至室溫，24h: (iv) S0C12，乾燥 DCM，0°C至室溫，5h·· (v)咪 唑鈉，乾燥 DMF，80°C，3h。 7-氯-4-甲基喹啉（16) 將4,7-二氯喹啉15 (3.0 g，15.14毫莫耳）和[1,2-雙（ 二苯膦基）乙烷；1-二氯鎳（Π) (60.0 mg，0.114毫莫耳）之固 體混合物抽真空並以氬氣沖洗數次。隨後加入乾***（4〇 mL)並於0°C下攪拌該溶液。隨後逐滴加入3.0 Μ甲基漠 化鎂（5.04 mL, 15.14毫莫耳）之***溶液。令該反應混合 物於室溫下回溫時持續攪拌24小時。將該反應混合物倒 入至飽和氯化銨溶液（30 mL)中，分離***層並置於 Na2S04上乾燥，經減壓下蒸發後生成粗固體產物，其係 經閃蒸層析（15%乙酸乙酯之己烷溶液）純化以生成白色闺 體之化合物 16 (1.50 g5 56%) ; mp 60°C (文獻 mp 59-61¾ ) -49- 200812991 (46) 7-氯喹啉-4-甲醛（17) 加熱化合物16 (1· 18 g5 6 _65毫莫耳）和二氧化硒（1.18 g，10.65毫莫耳）之攪拌混合物的溴苯（16 mL)溶液至170 °C達1 8小時。濾出硒並經二氯甲烷沖洗且於真空下蒸發 濾液至乾燥狀態。將殘餘物置入二氯甲烷中，經通過寅氏 鹽過濾並再次蒸發至乾燥狀態，生成結晶醛（740 mg， 6 0%)。自乙醇中再結晶析出以生成無色結晶；mp 108-110 t：(文獻 mp 1 07- 1 08T：)。 (4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）（喹啉-4-基）甲醇（18a) 於-78°C和氬氣下將正丁基鋰（1.8 mL，2.88毫莫耳）逐 滴加入至1-(4-溴苄基）吡咯啶（630 mg，2.62毫莫耳）之無 水四氫呋喃（15 mL)的攪拌溶液中並於-60°C下進行攪拌3 小時。隨後逐滴加入4-喹啉甲醛（450 mg，2.88毫莫耳）之 無水四氫呋喃溶液並將溫度維持於-60 °C下達2小時，隨 後令該反應混合物冷卻至室溫並持續攪拌24小時。利用 氯化銨飽和溶液（1 〇 mL)驟冷該反應混合物。利用乙酸乙 酯（2x25 mL)萃取水層並利用鹽水沖洗結合之有機層，置 於Na2S04上乾燥且於減壓下經蒸發。藉由閃蒸層析（6% 甲醇之二氯甲烷溶液）純化粗殘餘物以生成褐色油狀之化 合物 18a (270 mg，30%); iH NMR (200 MHz，CDC13) δ 8.80 (d5 1H5 J = 4.2 Hz)5 8.06 (d? 1H5 J = 8.2 Hz)? 7.90 (d，1H，J = 8.2 Hz)，7.68-7.60 (m，2H)5 7.5 6 -7.29 (m，1H)， 7.24-7.20 (m，4H), 6·41 (s，1H)，3.71 (bs，1H)，3.52 (s5 2H)，2·42 (m，4H)，1.71 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 319 - 50- 200812991 (47) (7-氯喹啉-4-基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲醇（18b) 依循上述之方法且起始自化合物17 (170 mg，0.887 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（62.0 mg，20%); lU NMR (200 MHz, CDC13) δ 8.87 (d? 1H? J = 4.5 Hz), 8.06 (d5 1H3 J = 1.9 Hz)? 7.83 (d5 1H? J = 9.0 Hz), 7.67 (d，1H，J = 4.3 Hz)，7.3 8 -7.25 (m，5H)，6.36 (s5 1H)，3·68 (bs，1H)，3.54 (s5 2H)，2.45 (m，4H)，1.73 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 53。 4-(氯（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）喹啉（19 a) 於〇°C下將S0C12 (260 pL，3·58毫莫耳）之乾燥二氯 甲烷（5 mL)溶液加入至化合物18a (3 80 mg，1.19毫莫耳） 和一滴DMF之乾燥二氯甲烷（5 mL)溶液中並於0°C下攪拌 該混合物20分鐘，隨後再於室溫下攪拌5小時。經蒸發 溶劑後，令殘餘物溶解於乙酸乙酯（20 mL)中，隨後利用 飽和NaHC03、H20及鹽水沖洗有機層並置於Na2S04上乾 燥。藉由閃蒸層析（2%甲醇之二氯甲烷溶液）純化粗產物以 生成黃色油狀之化合物19a (3 3 0 mg，78%); 4 NMR (200 MHz? CDCI3) δ 8.92 (d? 1Η? J = 4.3 Hz), 8.13 (d? 1H? J = 7.8 Hz)，7.96 (d，1H，J = 8.0 Hz)，7.70-7.5 8 (m，2H)， 7.5 8 -7.45 (m5 1H)5 7.3 6 -7.24 (m5 4H)? 6.77 (s5 1H)? 3.56 (s，2H)，2·46 (m，4H)，1.73 (m，4H); ESI MS m/z (M+l) + 3 3 7 ° 7-氯- 4-(氯（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）喹啉（19b) -51 - 200812991 (48) 依循上述之方法且起始自化合物18b (42.0 mg，0.119 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（37.0 mg，84%); 'H NMR (400 MHz5 CDC13) δ 8.92 (d? 1H? J = 4.5 Hz)? 8.14 (d? 1H5 J = 2.2 Hz)? 7.91 (d? 1H? J = 9.0 Hz)5 7.61 (d，1H，/= 4.5 Hz)，7.47-7.44 (m，1H)，7.31-7.36 (m，4H)， 6.72 (s，1H)，3.60 (s，2H)，2.51 (m，4H)，1.77 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 72。 4-((1丑-咪唑-1-基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）喹啉 (20a) 將咪唑鈉（130 mg，1.48毫莫耳）加入至化合物 19a (2 5 0 mg，0.743毫莫耳）之乾燥DMF (1 mL)攪拌溶液中並 於80°C下加熱該反應混合物3小時。減壓下蒸發溶劑並 令殘餘物經水（20 mL)處理且經乙酸乙酯（2x25 mL)萃取。 令結合之有機層經鹽水沖洗，置於Na2S〇4上乾燥並經減 壓下蒸發。藉由閃蒸層析（2 %甲醇之二氯甲烷溶液）純化粗 殘餘物以生成褐色油狀之化合物20a (140 mg，52%); 4 NMR (200 MHz, CDC13) δ 8·84 (d，1H，J = 4·0 Hz)，8.14 (d? 1H? 8.2 Hz), 7.72-7.64 (m? 2H)5 7.4 8 -7.3 0 (m? 4H)? 7.25-7.05 (m，4H)，6.81 (s，1H)，6·71 (d5 1H，J = 4.5 Hz)， 3.58 (s5 2H)，2.47 (m，4H)，1.75 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 69。 4-((177-咪唑-1-基）（4-(吡咯啶-卜基甲基）苯基）甲基）_7_氯 喹啉（20b) 依循上述之方法且起始自化合物19b (37.0 mS，0·099 -52- 200812991 (49) 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（2 2.0 m g，5 5 %); lU NMR (200 MHz? CDC13) δ 8.85 (d? 1H, J = 4.0 Hz), 8.14 (s? 1H)5 7.64 (d5 1H? J = 9.0 Hz), 7.42-7.32 (m, 4H)? 7.25-7.04 (m5 4H)? 6.81 (s5 1H)3 6.6 9 (d5 1H5 J = 4.3 Hz)? 3.60 (s，2H)，2.49 (m，4H)5 1.76 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 403 o 實施例5 -依據反應圖5合成衍生物24a至i

反應圖5· (a) 0·5Ν HC1之MeOH溶液，70°C，24 b; (b)苄基氰或4-氟苯基乙腈，60% NaH，乾燥 THF，60°C，30’；（c) 60% NaH，02，乾燥 THF;芳基溴化鎂，乾 燥THF，75°C，3h; (ii) (4·(吡咯啶-1-基甲基)苯基)溴化鎂，乾燥THF，75°C， 3h; (iii) (a) SOCl2，乾燥 DCM，0°C 至室溫，3h，（b)咪唑，Et3N，乾燥 CH3CN，0°C 至 80°c，3h -R〇f〇-〇 u -53- 200812991

-54- 200812991 (51) (3-氯苯基）（吡啶-4·基）甲酮（22a) 將3-氯苯基溴化鎂（0.5 N，9.3 mL，4.67毫莫耳）之 THF溶液逐滴加入至4-吡啶羧醛21a (1.0 g，9.30毫莫耳） 之無水四氫呋喃（10 mL)攪拌溶液中並於75°C下令該混合 物迴流3小時。經於室溫下冷卻後，藉由逐滴加入飽和 NH4C1溶液（20 mL·)以驟冷該反應混合物。利用乙酸乙酯 (4x5 0 mL)萃取水層並經鹽水沖洗。令結合之有機層置於 硫酸鈉上乾燥並經蒸發。藉由閃蒸層析（20%乙酸乙酯之己 烷溶液）純化粗殘餘物以生成白色固體之化合物22a (400 mg? 40%); lR NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.81 (dd5 2H, J = 4.4, 1.7 Hz )? 7.79-7.77 (m5 1H), 7.67-7.64 (m? 1H)? 7.62-7.58 (m? 1H), 7.55 (dd? 2H5 J = 4.4? 1.7 Hz)5 7.47-7.4 1 (m，1H); MS m/z (M+l)+ 218。 (3 -氯苯基）（苯硫-2-基）甲醒（22b) 依循上述之方法且起始自2-噻吩甲醛21b (2.0 g， 10.70毫莫耳）以製備標的化合物，得到白色固體（990 mg， 25%); 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 7.82-7.80 (m5 1H)， 7.75-7.70 (m5 2H)，7.63-7.61 (m5 1H)，7.56-7.52 (m，1H)， 7.45-7.42 (m，1H)，7.18-7.15 (m，1H); ESI MS m/z (M+l) + 223 ° (3-氯苯基）（呋喃-3-基）甲酮（22 c) 依循上述之方法且起始自2-呋喃甲醛21c (1.5 g， 15.30毫莫耳）以製備標的化合物，得到白色固體（700 mg， 18%); lU NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.93 (dd, 1H? J = i.45 -55- 200812991 (52) 1.0 Hz)，7.83-7.81 (m，1 H)，7 · 7 4 - 7.7 1 (m，1H), 7.58-7.54 (m，1H), 7.53-7.51 (m，1H)，7.46-7.40 (m5 1H)，6.89 (dd， 1H? J = 1.7，1.0 Hz); ESI MS m/z (M+l)+ 207。 (3-氯苯基）（噻唑-2-基）甲酮（22d) 依循上述之方法且起始自2-噻唑甲醛21d (2.50 g， 22.12毫莫耳）以製備標的化合物，得到白色固體（2.30 g， 4 8%); ln NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.41-8.39 (m? 2H)? / 8.03 (d，1H，/=2.9 Hz), 7.66 (d，1H, J=2.9 Hz)，7.47-7.44 (m，2H); ESI MS m/z (M+l)+ 224。 (4-氯苯基）（苯硫-2_基）甲酮（22e) 依循上述之方法且起始自2-噻吩甲醛21b (2.0 g， 17.85毫莫耳）以製備標的化合物，得到白色固體（1.58 g， 40%); lU NMR (CDCI3) δ 7.84-7.79 (m5 2Η)? 7.74 (dd, 1Η? /=1.1 Hz, 4.7 Hz), 7.62 (dd5 1H? J= 1.1 Hz, 3.8 Hz)， 7.49-7.45 (m? 2H)5 7.16 (dd? 1H? J = 3.8 Hz, 4.7 Hz); ESI MS m/z (M+l)+ 223。 7-氯-4-甲氧基喹啉（B) 迴流4,7-二氯喹啉A (1.0 g，5.0毫莫耳）之甲醇氯化 氫（0.5 N，40 mL)溶液24小時並於減壓下蒸發至乾燥狀態 。令白色固體溶解於***和水之混合物中。利用1 0% NaOH溶液使水層呈鹼性並充分地經***萃取。令該*** 層置於Na2S04上乾燥並經真空下蒸發且經乙醇結晶析出 後，生成白色固體之化合物18 (0.83 g); m.p. 138-139 °C; 文獻（J· Heterocycl. Chem. 1969，6, 9 6 1) m.p. 140-142 °C ) -56- 200812991 (53) (±)-2-(7-氯喹啉-4-基）·2·苯基乙腈（Ca) 利用己烷沖洗NaH (70.0 mg，1.74毫莫耳）之60%油 分散液並令其懸浮於THF中，隨後加入苄基氰（0.17 mL， 1.55毫莫耳）之乾燥THF (10 mL)溶液並迴流該混合物30 分鐘。隨後，加入化合物B (150.0 mg，0.77毫莫耳）並迴 流該混合物直至反應完全。減壓下蒸發溶劑，令殘餘物經 水處理、經5%乙酸中和並經氯仿（2x20 mL)萃取。令有機 萃取物置於Na2S04上乾燥，減壓下除去溶劑並藉由閃蒸 層析（流洗液爲12%乙酸乙酯之己烷溶液）純化殘餘物以生 成黃色黏稠油狀之化合物Ca (183.0 mg，85%); 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 8·93 (d，1H，J = 4·5 Hz)，8.12 (d， 1H, J = 2.1 Hz)? 7.81 (d5 1H5 J = 8.7 Hz)5 7.52-7.43 (m? 2H)? 7.3 7-7.26 (m? 5H)? 5.77 (s? 1H); ESI-MS m/z (M+l) + 279。（Heterocycles 31(5)，1 990，895)。 (±)-2-(7-氯喹啉-4-基）-2-(4-氟苯基）乙腈（Cb) 依循上述之方法且起始自化合物B (450.0 mg，2.3毫 莫耳）和4-氟苯基乙腈（〇·55 mL，4.65毫莫耳）以製備標的 化合物，得到黃色黏稠油（5 8 5.0 mg，85%); 4 NMR (300 MHz5 CDC13) δ 8.97 (d5 1Η5 J = 4.8 Hz), 8.17 (d? 1H? J = 2.4 Hz) 5 7.7 8 (d? 1H5 J = 9.0 Hz), 7.53 -7.49 (m? 2H)? 7.3 3 -7.26 (m3 2H)5 7.1 1 -7.04 (m? 2H), 5.75 (s? 1H); ESI-MS m/z (M+l)+ 297。 (7-氯喹啉-4-基）苯基甲酮（22 f) -57- 200812991 (54) 利用己烷沖洗NaH (3 14.0 mg，0.79毫莫耳）之60%油 分散液並令其懸浮於THF中，隨後於室溫下加入化合物 Ca (221.0 mg，0·79毫莫耳）之乾燥THF (10 mL)溶液並攪 拌5分鐘直至氫氣冒出停止爲止。令氧氣流通入該黃色溶 液直至該溶液轉變爲無色爲止。減壓下蒸發溶劑並令殘餘 物經水處理且經氯仿（2x20 mL)萃取。令有機萃取物置於 Na2S04上乾燥，減壓下除去溶劑並藉由閃蒸層析（流洗液 爲12%乙酸乙酯之己烷溶液）純化殘餘物以生成黏稠油狀 之化合物 14e (197.0 mg? 93%) ； AH NMR (3 00 MHz? CDC13) δ 8.98 (d，1H，J = 6.3 Hz)，8.15 (d，1H，/ 二 2·4 Hz)，7.81-7.78 (m，3H)，7.64-7.58 (m，1H)，7·48-7·42 (m， 3H)，7.37 (d ? 1H，J = 4·2 Hz) o ( H e t er o c y c 1 e s 3 1 (5 )，1 9 9 0， 895) ° (7-氯喹啉-4-基）（4-氟苯基）甲酮（22 g) 依循上述之方法且起始自化合物Cb (465.0 mg，1.56 毫莫耳）以製備標的化合物，得到黏稠油（3 64.0 mg，90%); lU NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 9.03 (d? 1H? J = 4.2 Hz), 8.20 (d? 1H3 J = 2.4 Hz)? 7.89-7.79 (m? 3H)? 7.52-7.48 (m ，1H)，7.39 (d，1H，J = 4.5 Hz)，7.19-7.13 (m，2H)。 (±)-(3-氯苯基）（吡啶-2-基）甲酮（22h) 依循上述之方法且起始自3 -氯苯基溴化鎂和2 -吡啶 羧醛21 e (1.0 g，9.30毫莫耳）以製備標的化合物，得到白 色固體（400 mg5 40%); 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 8.79 (dd，2Η，J = 4.3，1.6 Hz )，7.74-7.72 (m5 1Η)，7.60-6.98 -58- 200812991 (55) (m，1H)，7.59-7.52 (m，1H)。 (±)-(4-氯苯基）（噻唑-2-基）甲铜（22i) 依循上述之方法且起始自2-噻唑甲醛（2.50 g，22.1；2 毫莫耳）以製備標的化合物，得到白色固體（2.7〇 g，5〇%); lH NMR (300 MHz? CDC13) δ 8.44-8.41 (m5 2H)5 7.9 8 (d3 1H5 J =2.7 Hz)，7.52 (d，1H，J =3.〇 Hz)，7·45.7·42 (m， 2H); ESI MS m/z (M+l)+ 224。 (3-氯苯基）（吡啶-4-基）（4_(吡咯啶-le基甲基）苯基）甲醇 (23a) 如同製備化合物3a，自1-(4-溴苄基）吡咯啶（6 80 mg， 2·83笔吴耳）和鎭屑（69.0 mg，2·83毫吴耳）製備（Jrignard 反應劑，其係進一步與化合物22a (410 mg，1.89毫莫耳） 反應。經一般處理後，藉由閃蒸層析（2%甲醇之氯仿溶液） 純化粗殘餘物以生成白色固體之化合物23a (340 mg， 55%)； NMR (3 00 MHz? CDC13) δ 8.43 (dd5 2H5 J = 4.4? 1·4 Hz)，7.33 -7.20 (m，7H)，7.16-7.09 (m，3H)，3.62 (s， 2H)，2.56-2.52 (m，4H)，1.80- 1.76 (m，4H); ESI MS m/z (M + l)+ 379。 (3-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）（苯硫-2-基）甲醇 (23b) 如前所述，自1-(4-溴苄基）吡咯啶（490 mg，2.02毫莫 耳）和鎂屑（50·0 mg，2.02毫莫耳）製備Grignard反應劑， 其係進一步與化合物22b (3 00 mg5 1.30毫莫耳）反應以生 成白色固體之化合物 23b (340 mg，66%); 4 NMR (300 -59- 200812991 (56)

MHz, CDC13) δ 7.43-7.42 (m? 1 Η )，7 · 3 8 - 7 · 2 2 ( m，8 Η )， 6.96-6.93 (m，1H)，6.72-6.71 (m，1H)，3.73 (s，2H)，3.10 (bs，1H)，2.57-2.53 (m，4H)，1.79- 1.75 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 84 〇 (3-氯苯基）（呋喃-3-基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲醇 (23c) 如前所述’自1-(4-溴苄基）吡咯啶（1.13 g，4.70毫莫 耳）和鎂屑（110 mg，4.70毫莫耳）製備Grignard反應劑， 其係進一步與化合物22c (65〇 mg，1.30毫莫耳）反應以生 成白色固體之化合物23c (3 00 mg，26%); 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.44-7.43 (m，1H)，7.41-7.40 (m，1H)，7.26 (m，5H)，7.23 -7.22 (m，3H)5 7·05 (dd，1H，J = ι·4，〇·9 H z )，6 · 2 9 ( d d 5 1 H，J = 1 · 6，0 · 9 H z )，3 · 5 7 ( s，2 H)，3.2 2 (b r s，1H)，2.50-2.46 (m，4H)，1.76- 1.72 (m，4H); ESI MS m/z (M + l)+ 3 6 8。 (3 _氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）（噻唑-2-基）甲醇 (23d) 如前所述，自1 - (4 -溴苄基）吡咯啶（4 · 6 3 g，1 9 · 3 1毫莫 耳）和鎂屑（460 mg，19.31毫莫耳）製備Grignard反應劑， 其係進一步與化合物22d (1·20 g，5.36毫莫耳）反應以生 成白色固體之化合物23d (940 mg，46%); 4 NMR (200 MHz? CDCI3) δ 7.81 (d? 1Η? J = 3.2 Ηζ)? 7.47 (s? 1Η)? 7.33 (d，1Η，J = 3·2 Ηζ)，7·31-7·25 (m，7Η)，4·24 (br s， 1Η)，3.62 (s，2Η)5 2.54-2.49 (m，4Η)，1·80-1·76 (m，4H); -60- 200812991 (57) ESI-MS m/z (M+l)+ 3 85。 (4-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）（苯硫-2-基）甲醇 (23e) 如前所述，自1-(4-溴苄基）吡咯啶（1·〇 g，4.16毫莫耳 )和鎂屑（1〇〇 mg，4.16毫莫耳）製備Grignard反應劑，其 係進一步與化合物22e (63〇 mg，2·81毫莫耳）反應以生成 白色固體之化.合物 23e (860 mg, 80°/〇; 4 NMR (3 00 MHz， / CDC13) δ 7.3 5 -7.34 (m，1H)，7.32-7.3 1 (m5 1H)，7.28-7.24 (m，7H)，6.92 (dd，1H，J = 3.5，4·9 Hz)，6·70 (dd, 1H，J = 1.1, 3.5 Hz)5 4.3 9 (br s5 1H)? 3.56 (s5 2H), 2.46-2.44 (m5 4H)，1.73 - 1.70 (m5 4H); ESI-MS m/z (M+l)+ 3 8 5 〇 (±)-(7-氯喹啉-4-基）{4-[(吡咯啶-1-基）甲基】苯基}苯基甲 醇（23f) 如前所述，自化合物22f (211.0 mg，〇·78毫莫耳）製 備標的化合物，得到白色固體（108.0 mg，32%); 1h NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.64 (d5 1H，J = 4·8 Ηζ)，8·10 (d，1H， J 二 9.0 Hz)，8.02 (d，1H，J = 2.4 Hz), 7.38-7.16 (m，l〇H)， 6 · 7 9 (d，1 H，J = 4 · 8 H z) 5 3.9 8 (b s，1 H)，3.6 1 (s，2 H)，2 · 5 2 (m5 4H)，1.8 0- 1.75 (m，4H); ESI MS m/z (M+l)+ 429。 (±)-(7-氯嗤啉-4 -基）（4-氛苯基）{4-[(啦略陡-1-基）甲基】苯 基}甲醇（23g) 如前所述，自化合物22g (4 87.0 mg，1·67毫莫耳）製 備標的化合物，得到白色固體（300·0 m§，40%); lH nmr (300 MHz, CDC13) δ 8.65 (d，1H，= 4·5 Hz)，8.06 (d， -61 - 200812991 (58) 1H, J = 9.3 Hz)? 8.03 (d? 1H? J = 2.1 Hz)? 7.32-6.98 (m3 9H), 6.78 (d? 1H5 J = 4.8 Hz), 3.93 (bs? 1H)5 3.61 (s? 2H)5 2.52 (m，4H)，1.79- 1.77 (m，4H); ESI MS m/z (M + l)+ 447 o (±)-(3-氯苯基）（吡啶-2-基）{4-[(吡咯啶·1-基）甲基】苯基}甲 醇（23h) 如前所述，自化合物22h (410 mg，1.89毫莫耳）製備 標的化合物，得到白色固體（65%); 4 NMR (3 00 MHz， CDC13) δ 8.56 (m，1H)，7.65 -7.5 9 (m，1H)，7.37-7.01 (m， 10H)， 6.36 (br s，1H)，3.60 (s5 2H)5 2.5 2-2.4 8 (m，4H)， 1·78_1·74 (m，4H); ESI-MS m/z (M+l)+ 3 79。 (土）-(4-氯苯基）（噻唑-2-基）{4-[(吡咯啶-1-基）甲基】苯基}甲 醇（23i) 如前所述，自化合物22i (1.20 g，5.36毫莫耳）製備標 的化合物，得到白色固體（55%); 4 NMR (3 00 MHz， CDC13) δ 7.70 (d, 1H5 J = 3.2 Hz)5 7.3 4-7.3 8 (m? 2H)5 7.26-7.21 (m，7H)，5.61 (br，1H)，3.53 (s，2H)，2.42 (m5 4H)，1.70 (m，4H); ESI-MS m/z (M+l)+ 3 8 5。 4-((3 _氯苯基）（1丑_咪唑-1-基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基） 甲基）吡啶（24a) 於〇°C下將SOCl2 (260 μί，3.65毫莫耳）之乾燥二氯 甲烷（5 mL)溶液逐滴加入至化合物23a (0.39 g，1.04毫莫 耳）之乾燥二氯甲烷（10 mL)溶液中並於〇°C下攪拌該混合 物2 0分鐘，隨後再於室溫下攪拌3小時。除去揮發物並 -62- 200812991 (59) 令殘餘物經乾燥乙腈（3 x 1 0 mL)處理且於減壓下經濃縮以 除去殘餘之S0C12。令所生成之氫氯化物鹽懸浮於乾燥乙 腈（10 mL)中並於〇°C下將含有三乙胺（430 pL，3_12毫莫 耳）和咪唑（210 mg，3.12毫莫耳）之乙腈（10 mL)溶液緩慢 加入至該懸浮液中。隨後於80 °C下加熱該反應混合物3 小時。減壓下蒸發溶劑並令殘餘物經水處理且經乙酸乙酯 (4x30 mL)萃取。令結合之有機層置於Na2S04上乾燥並經 真空下濃縮。藉由閃蒸管柱層析（2%甲醇之氯仿溶液）純化 粗殘餘物以生成無色油狀之化合物24a (230 mg，53%); 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 8·63 (d，2H，J = 6·2 Ηζ)，7·42 (s，1H)，7.39-7.26 (m，4H)，7.10-7.04 (m，6H)，6.78 (s， 1H) 5 3.6 8 (s? 2H)? 2.59 (m? 4H), 1.83 (m5 4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 361。 1-((3-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）（苯硫-2-基）甲基 咪唑（24b) 依循上述之方法且起始自化合物23b (340 mg，0.900 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（77.0 mg，20%); lU NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.40 (m? 1H) 5 7.3 7 -7.3 0 (m, 4H)，7.27-7.25 (m，1H)? 7.13-7.12 (m? 1 H)，7 · 0 7 - 7 · 0 9 (m， 2H)，7.06-7.05 (m，1H)，7.03-6.99 (m，2H)，6.87 (dd，1H， J = 3.8, 1.2 Hz)? 6.85 (m? 1H)? 3.63 (s? 2H)? 2.54-2.50 (m，4H)，1.81-1.77 (m，4H); ESI MS m/z，（M-咪唑）+ 3 66。 1-((3 -氯苯基）（呋喃-3-基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基 )-1丑-咪唑（24c) -63- 200812991 (60) 依循上述之方法且起始自化合物23c (180 mg，0.500 毫莫耳）以製備標的化合物，得到無色油（42.0 mg，20%); 'H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.48-7.47 (m5 1H)，7.33-7.29 (m，3H)，7.26 (m，1H)，7.13 (m，1H), 7·08 (m，1H)，7·03 (m，1H)，7.01 (m，1H)，6.96-6.94 (m，lH)，6.26 (s5 1H)， 3.62 (s，2H)，2.52 (m，4H)，1.79 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 3 50。 2-((3-氯苯基）（1丑_咪唑-1-基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基） 甲基）噻唑（24d) 依循上述之方法且起始自化合物23d (600 mg，1.56 毫莫耳）以製備標的化合物，得到無色油（500 mg，74%); !H NMR (200 MHz? CDCls) δ 7.89 (d? 1H5 J = 3.17 Hz)? 7.53 (s，1H)，7.36 (d，1H，J = 3.2 Hz)，7.34-7.23 (m，5H)， 7.11-6.94 (m? 6H) 5 3.6 3 (s3 2H)5 2.5 8 -2.4 5 (m5 4H)? 1.87-1.76 (m，4H); ESI-MS m/z (M-咪唑）+ 3 67。 1·((4_氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）（苯硫-2-基）甲基 )-1丑·咪唑（24e) 依循上述之方法且起始自化合物23e (870 mg，2.26 毫莫耳）以製備標的化合物，得到無色油（1 5 0 m g，1 5 % ); lU NMR (200 MHz, CDC13) δ 7.40 (s? 1H)? 7.34-7.27 (m9 5H)，7.10-7.04 (m，5H)，7.00 (dd，1H，3.8，5.2 Hz)， 6.86 (dd，1H /= 1.1，3.8 Hz)，6.85 (s，1H)，3.63 (s，2H)， 2.5 5 -2.50 (m，4H), 1.81-1.77 (m，4H); ESI-MS m/z (M-咪 唑）+ 3 6 6。 -64 - (61) (61)200812991 (土）-1-{[4-(吡咯啶_1_基甲基）苯基】（7-氯喹啉-4_基）苯基甲 基}-1丑-咪唑（24f) 依循上述之方法且起始自化合物23f (92.0 mg，0.21 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色油（57.0 mg，52%); lU NMR (300 MHz? CDC13) δ 8.87 (d? 1H5 J = 4.5 Hz)? 8.12 (d，1H，J = 2.4 Hz)，7.39-7.07 (m，13H)，6.87 (d，1H, J = 4.8 Hz)，6.73 (s5 1H)，3.61 (s，2H)，2.52 (m，4H)， 1.81-1.77 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑）+ 411。 (±)-1-{(7-氯喹啉-4-基）（4-氟苯基）[4-(吡咯啶-1_基甲基）苯 基】甲基}-1丑-咪唑（24g) 依循上述之方法且起始自化合物23g (3 83.0 mg，0.85 毫莫耳）以製備標的化合物，得到褐色固體（25 5.0 mg， 60%); 4 NMR (3 00 MHz，CDC13) δ 8.86 (d，1H，/ = 4.8 Hz)? 8.10 (d? 1H? J = 1.8 Hz)? 7.3 6-7.3 8 (m? 3H)5 7.10-6.99 (m，9H)，6.83 (d，1H，《7 = 4.8 Hz)，6.70 (s，1H)，3.60 (s，2H)，2.50 (m，4H)，1.77 (m，4H); ESI MS m/z (M-咪唑 )+ 429。 (±)-l-{(3-氯苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基】（吡啶-2-基） 甲基}-1丑-咪唑（24h) 依循上述之方法且起始自化合物23h (U4 mg，1·12 毫莫耳）以製備標的化合物，得到無色油（200 mg，42%); lU NMR (3 00 MHz, CDC13) δ 8.67 (m3 1H)3 7.6 9- 7.63 (m? 1H)，7.58 (m5 1H)，7.31-7.20 (m，6H)，7.10-6.91 (m，7H)， 3.60 (s5 2H)，2.52-2.47 (m，4H), 1.79- 1.74 (m，4H); ESI- -65- 200812991 (62) MS m/z (Μ-咪唑）+ 361。 (土）_1-{(4-氯苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基】（噻唑-2-基） 甲基咪唑（24i) 依循上述之方法且起始自化合物23 i (402 mg，1· 04毫 莫耳）以製備標的化合物，得到無色油（318 mg，72%); 4 NMR (3 00 MHz? CDC13) δ 7.89 (d? 1Η? J = 3.36 Ηζ)? 7.53 (m? 1Η)? 7.34 (d? 1Η? J = 3.36 Ηζ)? 7.30-7.24 (m3 4Η)5 7.06-6.98 (m, 6Η)? 3.58 (s? 2Η)? 2.48-2.44 (m? 4Η)5 1.75-1·71 (m，4H); ESI-MS m/z (Μ-咪唑）+ 3 67。 實施例6-依據反應圖6合成衍生物27a，b

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反應圖 6· (i) (a) NBS，AIBN，CC14, 82°C，8h，（b)咪唑鈉，丙酮，迴流，6h; (ii) (a) DIBAL，乾燥 DCM，-78°C，lh，（b) R1-NH2, NaBH3CN, 1% AcOH /MeOH， 室溫，24h。 2-(2-氯苯基）-2-( 1丑-咪唑-卜基）乙酸乙酯（26) 於迴流下加熱2-氯苯基乙酸乙酯（2.3 g，11.60毫莫耳 )、#-溴琥珀醯亞胺（2.3 g，12.81毫莫耳）及催化量之α，α，_ 偶氮雙（異丁腈）之混合物的四氯化碳（27.0 mL)溶液8小時 。冷卻該反應混合物至室溫並於棉花上過濾所生成之懸浮 -66- 200812991 (63) 液。利用IN NaOH (3x5 mL)溶液沖洗有機濾液，隨後置 於Na2S04上乾燥並除去溶劑。令所得到之2-溴-2-(2-氯 苯基）乙酸乙酯（3.2 g，100%)溶解於存有咪唑鈉衍生物 (1.04 g，11.61毫莫耳）之丙酮（40 mL)中。於迴流下加熱所 生成之黃色混合物6小時。經冷卻至室溫後，加入水（1 〇 mL)。利用EtOAc (3x30 mL)萃取水層，令有機萃取液置 於Na2S04上乾燥並於減壓下除去溶劑。藉由閃蒸層析（乙 酸乙酯）純化殘餘物以生成呈褐色油狀之化合物2 6 (1 . 8 g， 60%) ； aH NMR (CDC135 200 MHz) δ 7.56 (s? 1H)5 7.4 6 -7.42 (m，1H)，7.3 9-7.3 3 (m，3H)，7.06 (s，1H)，6.98 (s， 1H)? 7.06 (s5 1H)? 4.28 (q? 2H5 J = 7.0 Hz?)? 1.26 (t5 3H5 / = 7.0 Hz，）； ESI MS m/z (M+l)+ 265。 Τν7_(2-(2-氯苯基）-2_(1丑-咪唑-1-基）乙基二乙基丙 烷·1，3-二胺（27a) 將 DIBAL (1.0 M DCM 溶液，0.76 mL，0·76 毫莫耳）逐 滴加入至冷卻至-7 8 °C之化合物2 6 (1 0 0 m g，0 · 3 8毫莫耳） 的無水DCM (5.0 mL)溶液中。於-78°C下攪拌所生成之溶 液1小時，隨後加入水（1.0 mL)並令該混合物回溫至室溫 。分離相層並利用DCM (2x10 mL)萃取水層。將收集之有 機萃取液置於Na2S04上乾燥並除去溶劑。令所生成之粗 醛溶解於1%乙酸之MeOH (5.0 mL)溶液中並加入可購得 之3-二乙基胺基丙胺（50.0 μ L，0.31毫莫耳）。經1小時後 ，力[]入NaBH3CN (20.1 m g，0 · 3 2毫莫耳）並於室溫下隔夜 攪拌該溶液。隨後藉由加入飽和NaHC03溶液以鹼化該溶 -67- 200812991 (64) 液，除去溶劑並利用CHC13 (3x5 mL)萃取水層。令有機萃 取液置於Na2S04上乾燥，除去溶劑並藉由閃蒸層析（流洗 液爲1 0%甲醇之氯仿溶液）純化殘餘物以生成無色油狀之 化合物 27a (35·0 mg，27%) ; 4 NMR (CDC13，3 00 ΜΗζ) δ 7.69(s，lH)，7.41-7.38(m，lH)，7.28-7.22 (m，2H)，7.14-7.10 (m5 1H), 7.09 (t, 1H? J = 1.1 Hz 5 ) 5 7.0 3 (t5 1H5 J = 1.2 Hz?) 5 5.8 2 (dd? 1H5 J = 5.0, 8.5 Hz?)? 3.36 (dd? 1H5 J =8.5, 13.1 Hz 5 ) 5 3.2 6 (dd5 1H, J = 5.0, 13.1 Hz?)5 2.7 8 -2.62 (m，2H)，2.52-2.40 (m，6H)，1.86 (bs，1H)，1.66-1.57 (m? 2H)? 0.96 (t? 6H3 J = 7.1 Hz5); 13C-NMR (CDC13? 300 MHz) δ 137.2，136.4，130.4，129.8，129.7，127.7，127.5, 118.3， 105.0， 58.0, 52.8， 51.3， 48.7, 47.0, 27.2? 11.7; ESI MS m/z (M+l)+ 3 3 5。 2-(2-氯苯基）-2-(117-咪唑-1-基）-iV-(2-(吡咯啶-1-基）乙基） 乙胺（27b)

依循合成化合物27a之方法且起始自化合物26和可 購得之1-(2-胺基乙基）吡咯啶，得到標的化合物（產率 32%) ； lH NMR (CDC 1 3 5 3 0 0 MHz) δ 7.63 (s? 1Η) 5 7.3 5 -7·32 (m，1Η)，7.22-7.15 (m，2Η)，7.07-7.04 (m，1Η)，7·03 (s? 1H)? 6.98 (t5 1H, J = 1.2 Hz?)? 5.76 (dd? 1H? J = 5.2, 8.5 Hz，），3.36-3.23 (m，2H), 2·90 (bs，1H)，2.86-2.6 8 (m， 2H)，2.60-2.50 (m，6H)，1.73- 1.69 (m，4H); 13C-NMR (CDC13，3 00 MHz) δ 137.3，136.3，133.4，130.4，129.8, 129.7，127.7，127.5，118.3，58.0，55.6，54.3，52.6° -68- 200812991 (65) 實施例7 -依據反應圖7合成衍生物29至32

反應圖 7·⑴⑷ S0C12,乾燥 DCM，0°C至 45°C，4h5 (b) TMSCN，TiCl4，乾燥 DCM， 〇°C 至室溫，4h; (ii) DIBAL，乾燥 DCM，-78°C 至室溫，4h; (iii) NaBH4, THF:H20, 80〇C，1.5h; (iv) (a) SOCl2，乾燥 DCM，0〇C 至 45〇C，24h; (b)咪唑 ，K2C03, Nal，MeCN，80°C，18h。 (±)-2-(4-氯苯基）-2-苯基-2-{4-[(吡咯啶-1-基）甲基】苯基} 乙腈（29)

於〇°C下將S0C12 (13 5 μί，1.85毫莫耳）之乾燥DCM (5 mL)溶液加入至化合物28 (200.0 mg5 0.52毫莫耳）和一 滴HDMF之乾燥DCM (15 mL)溶液中並於〇°c下攪拌 該混合物2 0分鐘，隨後加熱至4 5 °C達4小時。除去揮發 物並令殘餘物經乾燥MeCN (3x5 mL)處理且於減壓下經濃 縮以除去殘留之S0C12。令所生成之氫氯化物鹽（2〇0.0 m g，0 · 4 7鼋莫耳）溶解於乾燥D C Μ ( 8 m L)中並於〇下經 三曱基甲矽烷基氰化物（80 μ、0.50毫莫耳）和四氯化鈦 (7 0 5 μ!^，1·〇 Μ之CH2Ch溶液）處理且於室溫下經攪拌4 小時。利用MeOH (1 mL)驟冷該反應並經DCM萃取。先 -69- 200812991 (66) 後利用水、NaHC03溶液及水沖洗有機相並隨後置於 Na2S04上乾燥。除去溶劑並經閃蒸管柱層析（1%甲醇之氯 仿溶液）純化以生成褐色油狀之化合物20 ( 1 48 mg，83%); !H NMR (300 MHz? CDC13) δ 7.3 6-7.3 3 (m5 6H)5 7.31-7.14 (m，7H)，3.62 (s，2H)5 2.54-2.49 (m，4H)，1.81-1.76 (m， 4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 8 7。 (±)-2-(4-氯苯基）-2-苯基-2-{4-[(吡咯啶-1-基）甲基】苯基} / 乙醛（30) 將 DIBAL (1.0 Μ 之 DCM 溶液，0.43 mL，0.43 毫莫耳 )逐滴加入至化合物29 (140.0 mg，0.36毫莫耳）之冷卻至-78°C的乾燥DCM (5.0 mL)溶液中。於-78°C下攪拌所生 成之溶液4小時，隨後加入水（1.0 mL)並令該混合物回溫 至室溫。分離相層並利用DCM (2x10 mL)萃取水相。令結 合之有機萃取液置於Na2S04上乾燥並經真空下濃縮以生 成油狀之化合物21 (79.0 mg，56%)，其係未經進一步之純 化而用於下一個步驟中。 (±)-2-(4-氯苯基）-2-苯基-2-{4-[(吡咯啶-1-基）甲基】苯基} 乙醇（31) 於迴流下加熱化合物30 (79.0 mg，0.20毫莫耳）和氫 硼化鈉（23.0 mg，0.60毫莫耳）之混合物的THF/水之混合 液（10:0.10 mL/mL)達1 .5小時。經冷卻後，令該懸浮液經 水（10 mL)處理並經減壓下濃縮。利用乙酸乙酯（2x8 mL) 萃取殘餘物。利用鹽水沖洗結合之有機層’置於Na2S〇4 上乾燥並經蒸發。層析（4%甲醇之氯仿溶液）殘餘物以生成 -70- 200812991 (67) 油狀之化合物 22 (51 mg，65%); ^ NMR (300 MHz， CDCls) δ 7.31-7.19 (m? 13H), 3.79 (d? 2H? J = 7.5 Hz)? 3.66 (s，2H)，2.62-2.60 (m，4H)，1.83 - 1.82 (m, 4H); ESI MS m/z (M+l)+ 3 92。 1-{2-(4-氯苯基）·2-[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基卜2-苯基乙基 }-1丑-咪唑（32) 於〇C下將S0C12 (36.5 μί，0.50毫莫耳）之乾燥DCM ， （2 mL)溶液加入至化合物31 (49.0 mg，0.12毫莫耳）和一 滴iVj-DMF之乾燥DCM (10 mL)溶液中，並於〇。〇下攪 拌該混合物20分鐘，隨後加熱至45。(：達24小時。除去 揮發物並令殘餘物經乾燥MeCN (3x5 mL)處理且經減壓下 濃縮以除去殘留之S0C12。令所生成之氫氯化物鹽（55.8 mg，0.12毫莫耳）懸浮於乾燥MeCN (8 mL)中並與無水 K2C03 (66.2 mg5 0.48毫莫耳）和催化量之Nal反應。室溫 下攪拌該混合物1小時，隨後加入咪唑（32.6 mg，0.48毫 莫耳）之乙腈（2·0 mL)溶液。隨後加熱該反應混合物至80 °C達1 8小時。過濾該反應混合物並於減壓下蒸發濾液至 乾燥狀態。令殘餘物懸浮於水中並經乙酸乙酯（2 X 1 0 mL) 萃取。令結合之有機層置於Na2S04上乾燥並經真空下濃 縮。藉由閃蒸管柱層析（2%甲醇之氯仿溶液）純化粗殘餘物 以生成褐色油狀之化合物23 (23.1 mg，42%); 4 NMR (3 00 MHz， CDC13) δ 7.62 (s， 1H)， 7.26-7.09 (m， 13H)， 7.09 (s? 2H)? 3.79 (d? 2H? J = 7.6 Hz)? 3.64 (s5 2H)? 2.60-2.59 (m，4H)，1.80 (m，4H); ESI MS m/z (M + l)+ 442。 -71 - 200812991 (68) 實施例8 -藥理結果 活體外測試某些經合成之化合物於拮抗4種$胃Μ $ 瘧原蟲株上之功效。D10和3D7係對氯喹敏感（CQ-S)之株 ，而W2和K1係耐受氯喹（CQ-R)之株。藥理結果係示於 下表（表4)中。該表亦記載克黴唑之値。表4係報告對該 4種受測試的鐮狀瘧原蟲株之至少一種顯示具有優於CLT 之抗瘧疾功效的化合物之活性。 表4亦顯示結構上與所請之式（I)化合物類似之化合 物的失活性。報告該等結果之目的係爲比較。 -72- 200812991 (69) 表4 化雜 結構 D10(CQ-S) IC50±SD (nM) W2(CQ-R) IC50±SD (nM) 3D7(CQ-S) ED50 _ K1 (CQ-R) ED50 (nM) CLT 傲照組） 555.7 492.6 60 250 4c c,0 2181.7 1696.0 11.3 113.6 4e ύ 1661.7 1127.8 312.6 170.5 10b 0 273.9 148.0 7.0 5.0 -73- 200812991 (70) 比較例1 co 19326.6 9355.0 8763.6 4287.9 腿例2 (4f) 1770.6 714.2 1152.7 288.1 比較例3 (1〇c) 2035.7 1844.9 8132.3 5933.8 比較例4 (13) 〇ν〇τ〇· 5259.7 4109.6 1521.9 1071.8 10a ciJ〇^n〇 217.3 102.8 46.7 23.3 -74- 200812991 (71) 比較例5 (9b) OH 8301 ΝΑ 11826.1 2169.8 比較例6 10j ΝΑ ΝΑ 832.2 5531.3 24c 238.3 101.8 167.7 ΝΑ 比較例7 (9d) STl^/N、Et 6675 ΝΑ 3636.4 861.7 10i (iN〇 C,O^ 48.4 26.1 39.2 11.7 〇〇 * -75- 200812991 (72) 比較例8 (9e) OH N~f 1179 NA 1065.2 610.9 10f \=/ 1029 378 376.5 23.0 10h 415 N.A. 46.6 0.46 24d N.A. N.A. 1850.4 66.7 24i <〇Ν NA NA 80 180 -76- 200812991 (73) 比較例9 ΝΑ ΝΑ 8180 2360 24f 4 λ 卜0 ΝΑ ΝΑ 10 60 24h ΝΑ ΝΑ 157 155 24g Cn- Λ i Ο ? ΝΑ ΝΑ 2 67 10k ΝΑ ΝΑ 1 380 -77- 200812991 (74) 比較例10 (29) c,^^0 ΝΑ ΝΑ 5070 2640 比較例11 丨 0(CH2)2〇Et ΝΑ ΝΑ 700 1576 所選取之化合物的抗真菌活性 吾人測試得自國際寄存機構之酵母菌和絲狀真菌（即 克魯斯假絲酵母（C㈣心“ hww/) ATCC® 625 8、***滑假 絲酵母ATCC® 22019 [該一者係品 質對照組菌株]及黃曲霉//avw) ATCC® 2043 04 [對照組菌株])及下述之臨床分離株（即白假絲酵母 {Candida α/6 ζ·c) MGMI 1、新隱球酵母（M c〇 “ ws "eo/ormaw) MGMI3 及兩株煙曲霉（daergH/ws MGMI4和 MGMI5，其中一株（MGMI5)係耐受依曲康唑 (itraconazole ； ITRA) (MIC 値 > 1 6 mcg/ml))對化合物 4c 至e、10b，i及24g之耐受性，該測試係採用針對酵母菌 和絲狀真菌之 CLSI方法（參闘文獻 National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts - -78- 200812991 (75)

Second Edition: Approved Standard， M2 7 - A2. 2 0 0 2; NCCLS， Wayne, PA;及 National Committee for Clinical Laboratory Standards. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of filamentous fungi: Approved Standard，M 3 8 - A. 2 0 0 2; NCCLS，Wayne， PA)。 結果係不於表5。 表5.化合物4c至e、10b，i及24g之抗真菌活性 菌株 4c 4d 4e 10b lOi 24g ITRA CLT 白假絲酵母MGMI1 >32 >32 >32 32 >32 8 0.25 0.03 克魯斯假絲酵母ATCC ® 6258 >32 >32 >32 16 >32 >32 0.25 2 ***滑假絲酵母ATCC⑧22019 >32 >32 >32 32 >32 >32 0.125 2 新隱球酵母MGMI3 >32 >32 >32 >32 >32 32 0.25 2 黃曲霉 ATCC ® 204304 >32 >32 >32 >32 >32 >32 0.06 4 煙曲霉MGMI4 >32 >32 >32 >32 >32 >32 0.06 4 煙曲霉MGMI 5 >32 >32 >32 >32 >32 >32 >32 4 化合物4c至e、10b，i及24g缺少抗真菌活性係證實 該等化合物係選擇性與自由血紅素相互作用而非與於真菌 14-α-羊毛固醇去甲基酶中作爲輔基之血紅素相互作用。 事實上，經由與該血紅素輔基相互作用以抑制細胞色素 Ρ45 0係CLT及相關唑之抗真菌活性的作用機制。 所選取之化合物的活體內活性 活體內測試化合物l〇b，i及24g (單一劑量投遞）拮抗 狨瘧原蟲（户/wmWhm 功效且CLT和CQ皆作 -79 - 200812991 (76) 爲對照組藥物。結果係示於表6。所有化合物係經口投服 〇 依據Peters之4天抑制試驗的修改版本，藉由拮抗 CD1小鼠體內之CQ-S狨瘧原蟲株AS以測定活體內抗瘧 疾活性。利用經寄生蟲寄生之紅血球細胞接種小鼠。隨後 ，將藥物每天一次經口投遞至該動物體內。於該寄生蟲接 種後之24小時開始藥物治療且連續4天之劑量爲50 mg/kg。於最後一次治療後的當日測定寄生蟲血症之程度 〇 數據顯示使用劑量爲50 mg/kg之所請化合物可達成 減少94至99%之寄生蟲血症。雖然測試化合物之功效係 較遜於氯喹，但是如前所述該等測試化合物於活體外拮抗 CQ-R株（W2和K1)上具有高度活性。 表6 化合物 口服劑量 (mg/Kg) CD1小鼠體內之狨瘧原蟲株AS (抑制％) 10b 50 94.8 10i 50 94.0 24g 50 99.4 CLT 50 6.0 CQ 10 100.0 -80-

Claims (1)

1. 200812991 (1) 十、申請專利範圍 1· 一種消旋型式（R，S)或R和S對映異構型式之化合 物及其藥學上可接受之鹽，該化合物具有式（I)之結構： R

   R1 R2 (I) 其中 A係選自苯撐基、萘撐基或5、6、10或14員單環、雙環 或三環雜芳撐基之二價基，該雜芳撐基含有一或多個選自 N、0或S之雜原子； R係選自氫、鹵、三氟甲基、直鏈或支鏈（C^C 4)烷基、5 或6員雜環基或雜芳基，該雜環基和雜芳基含有一或多個 選自Ν、Ο或S之雜原子； B係選自未經取代或經〇H、鹵、氰基或_S〇2Nh2取代之 苯撐基的二價基； R1係選自二（Ci-CO烷基胺基、二（<^-(：4)烷基胺基（Cl-c4) 烷撐基或5或6員雜環基或雜芳基，該雜環基和雜芳基含 有一或多個選自〇、S、S(0)、S(0)2 之雜原子，該雜 原子0、s、S(0)、S(〇)2及N係未經取代或經乙醯基或甲 磺醯基取代； R2係選启氫、5或6員雜環基或雜芳基或未經取代或經 R4取代之苯基’該雜環基和雜芳基含有一或多個選自I 、〇或S之雜原子；或 R4與R2 —起形成苯並二唑基； -81 - 200812991 (2) R3係選自5、6、11或12員單環或雙環雜環基，該雜環 基含有一或多個選自Ν、Ο或S之雜原子；且 R4係選自氫、OH、鹵、N^C^-Cd烷基、OCH3、雜環基 或雜環基甲撐基，其中該雜環基係含有一或多個選自N、 0或S之雜原子的5或6員環，唯其R和R2不同時爲Η 〇 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中Α係苯撐基 , 或喹啉。 3 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R係氯。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1係吡咯 啶基。 5 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3係咪唑 基。 6 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2和B皆 爲苯撐基。 7·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4係η。 8 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： 1-((2-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基咪 唑； 1-((4-氯苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）-1好—咪 唑； 1_((3-氯苯基）（苯基）（4-(P比略U定-1-基甲基）苯基）甲基 )-1丑-咪唑； 1-((4-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基 -82- 200812991 (3) )-1//-咪唑； 1-((4-氯苯基）（苯基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基 )-1//-苯並[d]咪唑； 1-{(4-氯苯基）（4-氟苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基] 甲基}-1丑-咪唑； 1-((4-氯苯基）雙（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）-1//-咪唑； {4-[(4-氯苯基）-咪唑-1-基-苯基甲基]-苄基卜二乙胺； 1-((4-氯苯基）雙（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）甲基）-1开- 咪唑； 1- ((3-氯苯基）（呋喃-3-基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基） 甲基）-1//-咪唑； 2- ((3-氯苯基）（1//-咪唑-1-基）（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯 基）甲基）噻唑； 吡咯啶-1-基甲基）苯基](7-氯喹啉-4-基）苯基甲 基咪唑； 氯喹啉-4-基）（4-氟苯基）[4-(吡咯啶基甲基） 苯基]甲基}-1β-咪唑； 1-{(3-氯苯基）[4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基](吡啶-2_基） '甲基咪唑；及 1 - {(4 -氯苯基）[4 -(吡咯啶-1 -基甲基）苯基](噻唑-2 -基） 甲基咪唑。 9 · 一種依據反應圖1製備申請專利範圍第1至8項中 任一項之化合物（4)(其中R2係Η且Α和Β皆爲苯撐基）之 -83- 200812991 (4) 方法，其包含： a. 令經R1取代之溴化物-苯基-甲撐基化合物與金 屬鎂反應以得到對應之Grignard反應劑（2); b. 令經R取代之苯甲醛化合物（1)與該Grignard反 應劑（2)反應以得到經取代之二苯基甲醇（3); c. 令該經取代之二苯基甲醇（3)與亞硫醯氯反應以 得到對應經取代之二苯基甲基氯化物；及 d. 令該經取代之二苯基甲基氯化物於三乙胺之存在 下與咪唑或1β-1，2,4-***反應以得到申請專利 範圍第1至8項中任一項之式（I)化合物（4)(其中 R2係Η且A和B皆爲苯撐基）。 1 0. —種依據反應圖2製備申請專利範圍第1至8項 中任一項之化合物（1〇)(其中R2係經R4取代之苯基且A 和B皆爲苯撐基）之方法，其包含： a. 令經R取代之苯甲醛化合物（1)與自4-溴甲苯（5) 所得到之Grignard反應劑反應以得到經取代之 二苯基甲酮（6); b. 令該經取代之二苯基甲酮（6)於偶氮雙異丁腈 (AIBN)之存在下與f溴琥珀醯亞胺（NBS)反應以 •得到對應之溴化物（7); c. 令該溴化物（7)與仲胺反應以生成對應之烷基胺 (8); d. 令該院基胺（8)與含有R4基之第二個Grignard 反應劑反應以生成經取代之三苯基甲醇（9); -84- 200812991 (5) e. 令該經取代之三苯基甲醇（9)與亞硫醯氯反應以 得到對應經取代之三苯基甲基氯化物；及 f. 令該經取代之三苯基甲基氯化物於三乙胺之存在 下與咪唑、l/f-l，2,4-***、苯並咪唑、吡咯啶、 哌嗪或二甲胺反應以得到式（I)化合物（10)(其中 R2係經R4取代之苯基且A和B皆爲苯撐基）。 1 1 · 一種依據反應圖5製備申請專利範圍第1至8項 中任一項之化合物（2 4)(其中R2係1//-咪唑基、A和B皆 爲苯撐基且R1係吡咯啶-1-基）之方法，其包含： a. 令雜芳族狻醒（21)與4 -氯、3 -氯或4 -氟苯基溴化 鎂反應以得到苯基酮（22); b. 令該苯基酮（22)與（4-(吡咯啶-1-基甲基）苯基）溴 化鎂反應以得到甲醇（23); c. 令該甲醇（23)與亞硫醯氯反應以得到對應經取代 之二苯基甲基氯化物；及 d· 令該經取代之二苯基甲基氯化物於三乙胺之存在 下與咪唑反應以得到式（I)化合物（24)(其中R2係 If咪唑基，A和B皆爲苯撐基且R1係吡咯啶- % 1-基）。 ^ 1 2 ·如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物， 其係用於治療。 1 3 · —種用於治療及/或預防寄生蟲疾病之醫藥組成物 ，其含有作爲活性成分之一或多種申請專利範圍第1至8 項中任一項之化合物及賦形劑及/或藥學上可接受之稀釋 -85- 200812991 (6) 劑或載體。 1 4 · 一種製備申請專利範圍第1 3項之醫藥組成物之方 法，其包含混合一或多種申請專利範圍第1至8項中任一 項之化合物及賦形劑、安定劑及/或藥學上可接受之稀釋 劑或載體。 1 5 · —種申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物 於製備用於治療及/或預防寄生蟲疾病的藥物上之用途。 f 16·如申請專利範圍第15項之用途，其中該寄生蟲疾 病係選自瘧疾、利什曼氏病、美洲錐蟲病、阿米巴痢疾、 昏睡病、河肓症或象皮病。 -86- 200812991 無 • · 明說 單 無簡 ituu ··#為符 圖件表元代之 定圖 :指表 圖案代表本本代/定一二 ^ (( 七 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：式（I) R3 /R1 R R2 (I) -4-