BG107212A

BG107212A - Заместени амиди на бензоената киселина и използването им за задържане на ангиогенеза

Info

Publication number: BG107212A
Application number: BG107212A
Authority: BG
Inventors: Andreas Huth; Dieter Seidelmann; Karl-Heinz Thierauch
Original assignee: Schering Aktiengesellschaft
Priority date: 2000-04-25
Filing date: 2002-10-23
Publication date: 2003-05-30
Also published as: CN1426396A; CN1285578C; HK1056559A1; BR0110246A; WO2001081311A1; UA82980C2; DE50115189D1; NO325445B1; SK15222002A3; CA2406392A1; IL152292A0; AU5227201A; ES2334433T3; KR100904101B1; NO20025102L; DE10021246A1; US20110009447A1; AU2001252272B2; CZ20023545A3; PL358457A1

Abstract

Изобретението се отнася до заместени амиди на бензоената киселина с формула@@и до тяхното използване като лекарствени средства за лечение на заболявания, причинени от устойчива ангиогенеза, както и до техните междинни продукти за получаване на амидина бензоената киселина.

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до заместени амиди на бензоената киселина и използването им като лекарствени

средства за лечение на заболявания, които са причинени от

устойчива ангиогенеза както и междинните продукти за получаване на амиди на бензоената киселина.

Предшестващо състояние на техниката

Устойчивата ангиогенеза може да бъде причина за различни заболявания като например псориазис, артрити, като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, заболявания на очите, като глимерулонефрит, диабетна невропатия, малигнена непросклероза, тромбозни микроангиопатични синдроми отхвърляне след трансплантация и гломерулопатия, фиброзни заболявания, като цироза на черния дроб, заболявания свързани с мезангиално прорастване на клетките и артериосклероза или да води до влошаване на тези заболявания.

Едно директно или индиректно инхибиране на VEGF рецепторите ( VEGF = васкуларен ендотелиален фактор на растежа) може да бъде използвано за лечение на този вид заболявания и на друга VEGF - индуцирана патологична ангиогенеза и условия за съдова пропускливост, като например туморно кръвоснабдяване. Известно е например, че чрез разтворими рецептори и антитела срещу VEGF може да се задържи растежа на туморите.

Устойчивата ангиогенеза може да се индуцира чрез фактор VEGF посредством неговите рецептори. За да може VEGF да прояви това действие е необходимо, VEGF да се свърже с рецептора и да се предизвика едно тирозиново фосфорилиране.

Описани са само далечни производни, на съединенията за които тук се претендира, като калпаининови инхибитори (WO 9823581, WO 9825883) фосфолипаза А2- инхибитор (WO 9700583) простагландин D 2 антагонист (WO 9700853), неврокинин А антагонисти (WO 9516682), транквилизатор (US 3892752) или анорексигеник (FR 1600541)

Досега обаче не е описано едно такова действие на тези познати съединения, което е във връзка с VEGF.

Техническа същност на изобретението

Намерено беше, че съединения с обща формула I

в която

А означава една група =NR\

W	означава кислород, сяра, два водородни атома или
групата	=NR⁸,
Z	означава една връзка, групата =NR¹⁰ или =Ν-, с

разклонена или неразклонена верига С-|.₁₂-алкил или групата

	κι	λ		λ
	F		m	F		Л	F		0

m, n и о означават 0-3,

R_a, Rb, Rc, Rd, Re, Rf независимо един от друг означават един водород, флуор, С-м алкил или групата =NR¹⁰ и/ или R_a и/ или Rb с R_c и/ или Rd или R_c с R_e и/ или Rf могат да образуват една връзка, или до два радикала R_a - Rf могат да образуват един мост с по до 3 въглеродни атома към R¹ или към R⁷,

R¹ означава в даден случай заместен еднократно или многократно с халоген или алкил с 1 до 6 въглеродни атома разклонен или неразклонен радикал с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 12 въглеродни атома или алкинил с 3 до 12 въглеродни атома или в даден случай еднократно или многократно заместен с халоген или алкил с 1 до 6 въглеродни атома Сз-ю - циклоалкил или циклоалкенил с 3 до 10 въглеродни атома или незаместен или в даден случай еднократно или многократно заместен с халоген, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкокси с 1 до 6 въглеродни атома, еднократно или многократно заместен с халоген алкил с 1 до 6 въглеродни атома или алкокси с 1 до 6 въглеродни атома заместен арил или хетероарил,

R² u R³ означават един водород, една OH - група или групата XR¹¹,

X означава алкил с 2 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или алкинил с 2 до 6 въглеродни атома,

R¹¹ означава неземестен или в даден случай еднократно или многократно заместен с халоген, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкокси с 1 до 6 въглеродни атома или хидрокси, заместен моноцикличен арил, бицикличен арил или хетероарил,

R⁴, R ⁵ u R⁶ означават водород, халоген или незамистен или в даден случай еднократно или многократно заместен с халоген алкокси с 1 до 6 въглеродни атома, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, карбоксиалкил с 1 до 6 въглеродни атома, или R⁴ u R⁵ заедно образуват групата

R⁷ означава водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома или образува с R_a - Rf от Z или към R¹ един мост с до 3 члена в пръстена,

R⁸ u R¹⁰ означават водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома, като R² u R³ неедновременно означават водород и в случай когато R² означава една ОН-група, R³ не означава водород и в случай когато R³ означава една ОН група, R² не означава водород и R¹ не може да бъде тиазол, както и техните изомери и соли, които спират едно тирозинфосфорилиране съответно устойчивата ангиогенеза и стова и растежа и разширяването на туморите.

Когато R⁷ образува един мост към R¹, се образуват хетероцикли, към които кондензира R¹. Например могат да се посочат:

R

Когато R_a, Rb, Rc, Rd, Rf независимо един от друг означават водород или алкил с 1 до 4 въглеродни атома, тогава Z образува една алкилна верига.

Когато R_a и/ или Rb образуват с R_c и/ или R_d или R_c и/ или R_d с R_e и/ или Rf една връзка, тогава Z означава една алкенилова или алкинилова верига.

Когато R_a - Rf образуват един мост със себе си, тогава Z означава една циклоалкилна или циклоалкенилна група.

Когато до два от радикалите R_a - Rf образуват един мост с до 3 въглеродни атома към R¹, тогава Z заедно с R¹означава един бензо- или хетарилкондензиран циклоалкил.

Посочени са например:

Образува ли един от радикалите R_a -R_f с R⁷ един мост, то се образува един азотен хетероцикъл, който може да бъде разделен чрез една група otR¹.

Например могат да бъдат посочени:

Под алкил обикновено се разбира един с права или разклонена верига алкилов радикал, като например метил, етил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, сек.бутил, пентил, изопентил или хексил, като предпочитан е алкилов радикал с до 4 въглеродни атоми.

Под циклоалкил обикновено се разбира циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклохексил или циклохептил, циклооктил, циклононил или циклодецил.

Под циклоалкенил обикновено се разбира циклопентенил, циклохексенил, циклохептенил, циклобутенил, циклооктенил, циклононенил или циклодеценил, като свързването може да бъде както към двойната връзка така също и към обикновена връзка.

Под халоген се разбира обикновено флуор, хлор, бром или йод.

Алкенилни и алкинилни заместители са обикновено с права или разклонена верига и съдържат 2 - 6, за предпочитане 2-4 въглеродни атома. Посочват се например следните радикали: винил, пропен-1-ил, пропен-2-ил, бут-1-ен-1-ил, бут-1ен-2-ил, бут-2-ен-1-ил, бут-2-ен-2-ил, 2-метил-проп-2-ен-1-ил, 2метил-проп-1-ен-1-ил, бут-1-ен-З-ил, етинил, проп-1-ин-1-ил, бутг* 1-ин-1-ил, бут-2-ин-1-ил, бут-З-ен-1-ил, алил.

Ариловият радикал има обикновено 6-12 въглеродни атоми като например нафтил, бифенил и по - специално фенил.

Хетероариловият радикал може да бъде обикновено бензокондензиран. Например като 5 - пръстени хетероаромати се посочват: тиофен, фуран, оксазол, тиазол, имидазол и бензопроизводни, а като 6- пръстени хетероаромати пиридин, пиримидин, тиазин, хинолин, изохинолин и бензопроизводни.

Арилният и хетероарилният радикал може да бъде 1-, 2С или 3-кратно или различно заместен с халоген, алкокси с 1 до въглероден атом, нитро, трифлуорметил, трифлуорметокси, циано, SO_qR⁵ или алкил с 1 до 4 въглеродни атома, като q е 0-2.

Когато се получава кисела функция като соли са подходящи физиологично поносими соли на органични и неорганични основи като например добре разтворимите алкални и алкалоземни соли като N-метил-глюкамин, диметилглюкамин, етил-глюкамин, лизин, 1,6-хексадиамин, етаноламин, глюкозамин, сакрозин, серинол, трис-хидрокси метил-амино-метан, аминопропандиол, совакова основа, 1амино-2,3,4-бутантриол.

Когато се получава основна функция подходящи се физиологично поносими соли на органични и неорганични киселини като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, лимонена киселина, винена киселина, фумарова киселина и др.

Като особено активни се проявяват такива съединения с обща формула I, в която

А	означава една група =NR⁷,
W	означава кислород, сяра или	два водородни	атома	J
Z	означава една връзка,	групата =NR¹⁰	или	с
разклонена или неразклонена верига	алкил с 1	до	12

въглеродни атома,

R¹ означава в даден случай еднократно или многократно с халоген или алкил с 1 до 6 въглеродни атома заместен с разклонена верига или с неразклонена верига алкил с 1 до 6 въглеродни атома или в даден случай С еднократно или многократно с халоген или алкил с 1-6 въглеродни атома заместен циклоалкил с 3 до 10 въглеродни атома или незаместен или в даден случай еднократно или многократно заместен с халоген алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкокси с 1 до 6 въглеродни атома, еднократно или многократно с халоген заместен алкил с 1 до 6 въглеродни атома или алкокси с 1 до 6 въглеродни атома заместен фенил, пиридил, нафтил, хинолил, изохинолил, инданил, тетралинил. индолил, тиенил, индазолил или бензотиазолил,

R² u R³ озачават водород, една OH - група или групата XR¹¹,

X означават алкил с 2 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или алкинил с 2 до 6 въглеродни атома,

R¹¹ означава незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген, алкокси с 1 до 6 въглеродни атома или хидрокси, заместен фенил, пиримидинил или пиридил,

R⁴, R⁵, R⁶ u R⁷ означават водород,

R⁸ u R¹⁰ означава водород или алкил с 1 до 6 въглеродни атома, като R² и R³ означават неедновременно водород и в случай, че R² означава една ОН - група, R³ не означава водород и в случай, че R³ означава една ОН група, R² не означава водород, както и техните изомери и соли.

А означава една група =NR⁷,

W означава кислород или един или два водородни атома,

Z означава една връзка, групата =NR или с разклонена или неразклонена верига алкил с 1 до 12 въглеродни атома,

R¹ означава с разклонена или неразклонена верига алкил с 1 до 6 въглеродни атома, или в даден случай еднократно или многократно с халоген или алкил с 1 до 6 въглеродни атома заместен циклоалкил с 3 до 10 въглеродни атома или незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген, алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкокси с до 6 въглеродни атома, еднократно или многократно с халоген заместен алкил с до 6 въглеродни атома или алкокси с 1 до 6 въглеродни атома заместен фенил, пиридил, нафтил, хинолил, изохинолил, инденил, тетралинил, индолил, индазолил, бензотиазолил или тиенил, R² u R³ означава водород, една ОН - група или групата

XR¹¹, означава алкил с 2 до 6 въглеродни атома, алкенил с до 6 въглеродни атома или алкинил с до 6 въглеродни атома,

R¹¹ означава незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген, алкокси до 6 въглеродни атома или хидрокси, заместен фенил, пиримидинил R⁴. R⁵, R⁸ и или пиридил, R⁶ u R⁷ означават водород,

R¹⁰ атома, до 6 и R³ неедновременно означават означават водород или алкил като R² въглеродни водород и когато R² означава една ОН - група, R³ не означава водород и когато R³ означава една ОН - група, R² не означава водород, както и техните изомери и соли.

Съединенията съгласно изобретението спират фосфорилирането, това означава, че определени тирозинкинази могат селективно да бъдат инхибирани, като устойчивата ангиогенеза може да бъде спряна. Така например може да бъде спрян растежа възпрепятствано разширяването на туморите.

Съединенията съгласно изобретението с обща формула I имат също така възможните тавтомерни форми и обхващат Еили Z- изомери или, когато е налице един хиларен център, също и рацемати и енантиомери.

Съединенията с формула I както и техните физиологични поносими соли са приложими като лекарствени средства възоснова на техния инхибиращ афинитет по отношение фосфорилирането на VEGF - рецептори. Възоснова на своята , активност съединенията съгласно изобретението са подходящи за лечение на заболявания, които са предизвикани от една устойчива ангиогенеза.

Тъй като съединенията с обща формула I се определят като инхибитори на тирозинкиназата KDR и FLT, те са подходящи по - специално за лечение на заболявания предизвикани посредством VEGF - рецептори от устойчива ангиогенеза или от повишаване на съдовата пропускливост.

Предмет на настоящето изобретение е също така и използването на съединенията съгласно изобретението като G инхибитори на тирозинкиназата KDR и FLT.

Предмет на настоящето изобретение са също така и лекарствени средства и съответно тяхното използване за лечение на тумори.

Съединенията съгласно настоящето изобретение могат да се използват или саместоятелно или в състави като лекарствени средства за лечение на псориазис, артрити, като например ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, заболяванияна очите, като например диабетна ретинопатия, невроваскуларна глаукома свързана с кръвоснабдяване на

	очите, заболявания на бъбреците, като гломерулонефрит, диабетна нефропатия, малигнена нефросклероза, тромбозни микроангиопатични синдроми, отхвърляне след трасплантиране и гломерулопатия, фибродни заболявания, като например цироза на черния дроб, заболявания свързани с мезангиално прорастване на клетките, артериосклероза и увреждане на нервните тъкани. При лечение на увредена нервна тъкан е възможно със
	съединенията съгласно изобретението да се спре едно бързо зарастване на увредените места, а това означава, че се спира зарастването, преди да протече свързването на нервните влакна едно с друго. По този начин би се постигнала една реконструкция на нервните връзки. Освен това със съединенията съгласно изобретението може да се подтисне образуването на асцит при пациентите. Също така могат да бъдат подтиснати и едеми свързани с VEGF. Предмет на настоящето изобретение са също така такъв
Чии»	вид лекарствени средства, техните готови форми за приложение и използването им. Изобретението се отнася също така и до използването на съединенията с обща формула 1, за получаване на лекарствени средства за лечение на тумори, псориазис, артрити, като например ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, заболявания на очите, като например диабетна ретинопатия, невровзкуларна глаукома свързана с кръвоснабдяване на очите, заболявания бъбреците, като например гломерулонефрит, диабетна невропатия, малигнена

невросклероза, тромбозни ангиопатични синдроми, отхвърляне след тресплантиране и гломерулопатия, фиброзни заболявания, като например цироза на черния дроб, заболявания свързани с мезангиално прорастване на клетките, артериосклероза и увреждане на нервната тъкан.

За използване на съединенията с формула I като лекарствени средства те се предлагат под формата на фармацефтичен препарат например, който за ентерално или ς- парентерално приемане съдържа наред с активната субстанция и подходящи фармацефтични, органични или неорганични инертни носители, като например вода, желатин, гуми арабика, млечна захар, нишесте, магнезиев стеарат, талк, растителни масла, полиалкиленгликоли и т.н. Фармацефтичните препарати могат да бъдат в твърда форма, като например таблети, дражета, суспензии или емулсии. В даден случай те съдържат още и спомагателни средства като например консерванти, стабилизатори, омрежители или емулгатори, соли за променяне на осмотичното налягане или буфери.

V За парентерално използване са подходящи по специално инжекционни разтвори или суспензии, предимно водни разтвори на активните субстанции от съединенията в полихидроксиетоксилирано рициново масло.

Като носещи системи могат да се използват също и повърхностно активни на граничната повърхност спомагателни средства като например соли на жлъчна киселина или животински или растителни липиди, но също така техни смеси както и липозоми или части от тях.

За орално използване са подходящи предимно таблети, дражета или капсули с талк и/ или въглеводородни носители или въглеводородни свързватели като например лактоза, царевично или картофено нишесте. Използването може да бъде и в течна форма, като например като сироп, в който в даден случай се прибавя подсладител.

Дозирането на активната субстанция може да варира според предписания начин за приемане, възрастта и теглото на пациента, вида и степента на третираното заболяване и други подобни фактори. Дневната доза възлиза на 0,5 - 1000 мг, за предпочитане 50 - 200 мг, като достатъчната доза се приема еднократно или разпределена в две или повече дневни дози.

Описаните по - горе готови форми за употреба и форми за приемане са също така предмет на настоящето изобретение.

Получаването на съединенията съгласно изобретението протича по познати методи. Например съединенията с формула I са получават, като

а) едно съединение с формула II

в която R⁴ до R⁶ имат значенията дадени по- горе и А означава един халоген или OR¹¹, като R¹¹ означава водород, алкил с 1 до 4 въглеродни атома или ацил с 1 до 4 въглеродни атома и R² или R³ означават водород, алдехид, халоген или ОН, 0 - трифлат, 0- тозулат или 0 -мезилат, след това R²или R³ се превръщат в един алкенил или алкинил, насища се в даден случай до съответния алкан и след това СОА се превръща в един амид, или

Ь) едно съединение с формула III

NHT

R²

III в която R⁴ до R⁶ имат значенията дадени по - горе и Т означава една защитна група се ацилира и след това в даден случай кетогрупите се редуцират до алкохол или алкан, защитните групи се отцепват, аминът се превръща в нитрил, С. нитрилът се осапунва и се превръща в амид.

Последователността от операции може във всички случаи да се променя.

Образуването на амиди става по познати от литературата методи.

При образуването на амиди може да се изхожда от съответния естер. Естерът взаимодейства според J. Org. Chem. 1995, 8414 с алуминиев триметил и със съответния амин в разтворител като например толуол при температура от 0° С до температурата на кипене на разтворителя. Когато молекулата съдържа две естерни групи, двете се превръщат в един и същи амид.

При аналогични условия на работа и при използване на нитрили вместо естери се получават амидини.

За амидното образуване магат да се използват всички методи познати от пептидната химия. Така например съответната киселина в апротичен полярен разтворител като например диметилформамид чрез едно активирано киселинно q производно, като например съдържащо хидроксибензотриазол и един карбодиимид като например диизопропилкарбодиимид или също така с предварително образувани реагенти като например HATU (Chem. Comm. 1994, 201) или BTU, при температура между 0° С и температурата на кипене на разтворителя за предпочитане при температура 80° С взаимодействет с амин. За образуването на амид може да се използва също и метода със смесен киселинен анхидрид, имидазолид или ацид.

Салициламидите се получават, когато съответният фенил V·· в присъствие на Фридел -Крафтовия катализатор като например борен трихлорид взаимодействат с изоцианати или изоцианати в разтворител като например толуол при температура от 0° С до температура на кипене на разтворителя.

Когато трябва в молекулата да се въведат различни амидни групи, е необходимо например втората естерна група да бъде вкарана в молекулата след получаването на първата амидна група и след това да бъде амидирана или когато в една молекула има една група като естер, а другата е като киселина двете групи се амидират една след друга по различни методи.

Тиоамиди се получават от антраниламиди чрез взаимодействие с дифосфадитиани сперед Bull Soc. Chim. Begl. 87, 229, 1978 или чрез взаимодействие с фосфорен пентасулфид в разтворител като например пиридин или също така въобще без разтворител при температура от 0° С до 200°С.

Продуктите могат да бъдат подложени също така на едно електрофилно ароматно заместване. Заместването тогава протича при съединения с формула III на орто- или пара-място при тях или една от аминогрупите (п, в съединения с формула II на мета място) при карбонилните групи. Така чрез ФриделКрафтово ацилиране с киселинни хлориди в присъствие на Фридел - Крафтов катализатор като например алуминиев трихлорид в разтворител като нитрометан, сяровъглерод, метиленхлорид или нитробензол протича ацилиране при температура между 0° С и температурата на кипене на разтворителя, но за предпочитане при стайна температура. V Възможно е по известни от литературата методи например чрез нитрирани киселини, с различни концентрирани азотна киселина без разтворител или чрез метални нитрати като например меден(П)нитрат в полярен разтворител като етанол или ледена оцетна киселина или също в ацетанхидрид да бъдат въведени една или повече нитрогрупи.

Въвеждането на халогени протича по известни от литературата методи например чрез взаимодействие с бром, Νбромен или N -йоден сукцинимид или уротропинхидротрибромид в полярен разтворител като тетрахидрофуран, ацетонитрил, метиленхлорид, ледена оцетна киселина или диметилформамид.

Редукцията на нитрогрупата протича в полярен разтворител при стайна температура или при повишена температура. Като катализатори за редукцията са подходящи метали като например Реней - никел или катализатори на благородни метали като паладий или платина или също паладиев хидроксид в даден случай върху носители. Вместо г*' водород могат да бъдат използвани също например амониев

W формиат, циклохексен или хидразин по познат начин.

Редуктор като калаен-П-хлорид или титанов-(1Н)-хлорид могат да бъдат използвани също така като комплексни метални хидриди евентуално в присъствие на соли на тежки метали. Като редуктор е приложимо също така и желязо. В такъв случай реакцията протича в присъствие на една киселина като например оцетна киселина или амониев хлорид в даден случай при добавяне на разтворител като например вода, метанол, желязо/ амоняк и др. При по-продължително реакционно време в този вариант настъпва едно ацилиране на аминогрупите.

Когато е желано алкилиране на една аминогрупа, то по познати методи - например с алкилхалогениди - или според вариант Mitsonubo алкилирането протича чрез взаимодействие с алкохол в присъствие например на трифенилфосфин и естер на азодикарбонова киселина. Възможно е също така аминът да бъде подложен на едно редуктивно алкилиране с алдехиди или кетони, при което взаимодействието протича в присъствие на един редуктор като например натриев цианоборхидрид в подходящ инертен разтворител като например етанол при температура от 0° С до температурата на кипене на разтворителя. Когато се изхожда от първични аминогрупи, тогава е възможно в даден случай да протича последователно взаимодействие с две различни карбонилни съединения, като се получават смесени производни [ Литература например Verardo et al. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Mirovic at al. Synthesis (1991), 1043]. Предимство може да е, да се образува шифова база чрез ς- взаимодействие на алдехид с амин в разтворител като етанол или метанол, в даден случай при добавяне на спомагателни средства като например ледена оцетна киселина и едва тогава да се прибави редуктор като например натриев цианоборхидрид.

Хидрирането на алкенни или алкинни групи в молекулата протича обикновено например чрез каталитично възбуден водород. Като катализатори могат да се използват тежки метали като например паладий или платина, в даден случай върху носител или Реней - никел. Като разтворители се имат предвид Q алкохоли като например етанол. Работи се при температура от

0° С до температурата на кипене на разтворителя и при налягане до 20 бара, за предпочитане обаче при стайна температура и нормално налягане. Чрез използване на катализатори, като например един Линдлар - катализатор се хидрират частично тройните съединения до двойни, като за предпочитане се образува Ζ - форма. За предпочитане това хидриране се провежда в пиридин като разтворител с паладий върху калциев карбонат като катализатор. По същия начин се получават Z-двойни съединения от тройни съединения чрез редукция с диимин, например получени според R. М. Moriatry et al. Synth. Comm. 17, 703, 1987.

Ацилирането на една аминогрупа протича по обичаен начин например с един киселинен халогенид или киселинен хидрид в даден случай в присъствие на основа като например диметиламинопиридин в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран или пиридин, според варианта на Schotten Baumann - във воден разтвор при слабо алкална pH стойност или чрез взаимодействие с един анхидрид в ледена V оцетна киселина.

Редукция на една кетогрупа протича по познати методи.

Така чрез комплексни метални хидриди като например натриев борхидрид в разтворител като изопропанол кетогрупите наред например метанол или с амидните групи или естерните групи селективно се редуцират до алкохол.

Редукция на една кетогрупа до метиленова група според

Clemmensen може да протече с цинк в солна киселина или например съссилани в трифлуороцетна киселина.

Г'Вкарването на халогените хлор, бром, йод или на ацидогрупа чрез една аминогрупа може да протече например според Sandmeyer, като образуваните с нитрилите в средата диазониеви соли взаимодействат с меден(1)хлорид или меден(1)бромид в присъствие на съответните соли като например солна киселина или бромоводородна киселина или взаимодействат с калиев йодид.

Когато се използва органичен естер на азотната киселина, халогените се вкарват например чрез добавяне на метиленйодид или тетрабромметан в разтворител като

например диметилформамид. Отцепването на аминогрупите може да се осъществи или чрез взаимодействие с един органичен естер на азотната киселина в тетрахидрофуран или чрез диазотиране и редуктивно изваряване на диазониевата сол например с фосфорна киселина в даден случай при добавяне на меден(1)оксид.

Въвеждането на флуор се осъществява например чрез реакцията на Balz - Schiemann на диазониевия тетрафлуорборат или според J. Fluor. Chem. 76, 1996, 59-62 чрез диазотиране i.G. (изчислено в злато) von НЕхпиридин и заключително изваряване в даден случай i.G. един флуориден източник като например тетрабутиламониев флуорид.

Въвеждането на ацидогрупите се осъществява след диазотиране чрез взаимодействие с натриев ацид при стайна температура.

Етерното отцепване протича по познати от литературата методи. При това може при повече налични в молекулата групи да се постигне едно селективно отцепване. В този случай етерът се обработва например с борен трибромид в разтворител като дихлорметан при температури между -100° С и температурата на кипене на разтворителя за предпочитане при температура -78° С. Възможно е също така, етерът да се отцепи чрез натриев тиометилат в разтворител като например диметилформамид. Температурата може да бъде между стайната температура и температурата на кипене на разтворителя по-специално при 150° С.

Въвеждането на алкенилни групи протича със съответните винилни съединения при условията на Heck - реакцията. За въвеждане на етинилни групи служи Songashira - реакцията.

Като налична основна група R² подходящ е халоген като например флуор, хлор, бром или йод или О - мезилат, 0тозилат, О-трифлат или

О-нонафлат.

Нуклеофилното заместване за въвеждане на етинилов съответно етенилов радикал протича при катализа на комплекси от преходни метали като например

Pd(O), например паладиев тетракистрифенилфосфин или Pd(2+), като паладиев вис-трио-толилфосфин-дихлорид, никел (II) или никел (0) по познати от литературата метод и в даден случай в присъствие на основа и в даден случай при кокатализа на една сол като например мед(1)йодид или литиев хлорид.

Като нуклеофили са подходящи винилови или етинилови съединения, органични калаени съединения или органични цинкови съединения. Взаимодействието може да се проведе в полярен разтворител като например диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпиролидон, ацетонитрил, във въглеводороди като толуол или в етери като тетрахидрофуран, диметоксиетан или диетилетер. Като основи са подходящи органични основи като алкални или алкалоземни хидроксиди или -хидрогенкарбонати, -карбонати, -фосфати или органични основи като цикличниу ациклични и ароматни амини, като пиридин, триетиламин, DBU, Hunig-основа, като в някои случаи основите като диетиламин или пиперидин могат да бъдат същевременно също и разтворители. Изисква се използването на налягане за реакцията.

Когато се въвежда една триметилсилилетинилна група, то триметилсилилната група може за взаимодейства с флуориди като например калиев флуорид, метиленхлорид или ацетонитрил при температура от 0° С до температурата на кипене на разтворителя.

Една алкенилна група може да бъде въведена също чрез реакцията на олефининиране като например олефинирането на Peterson, Реакцията на Wittig или Wittig - Horner. При това алдехидът взаимодейства с получен преди това анион Сг например една съответна заместена фосфониева сол или естер на фосфонова киселина в разтворител като толуол, тетрахидрофуран, диетилетер или диметоксиетан. Като основи са подходящи например алкалихидриди, алкалиамиди, алкалиалкохолати като калиев трет.бутилат, алкални - или алкалоземни карбонати или -хидроксиди в даден случай в присъствие на фазен трансферен катализатор като например кроненетери или също органични основи като триетиламин, диизопропилетиламин или диазабициклоундекан в даден случай в присъствие на соли като литиев бромид.

Изомерните смеси могат да бъдат разделени на енантиомери съответно Е/ Z - изомери по обичайни методи като например кристализация, хроматография или солеобразуване.

Получаването на соли протича по обичаен начин, при който един разтвор на съединение с формула I взаимодейства с еквивалентни количества или излишък от основа или киселина, които в даден случай са в разтвор, при което се отделя утайка или разтворът се дообработва по обичаен начин.

Доколкото получаването на междинните съединения не е описано, те са познати или аналогични на познати или съединенията или могат да бъдат получени по описаните тук методи.

Описаните междинни продукти са особено подходящи за получаване на амиди на бензоената киселина съгласно изобретението.

Особено подходящи са такива междинни продукти с обща формула II

И,

в която

R² u R^J означава водород или групата XR¹¹,

X означава алкил с 1 до 6 въглеродни атома, алкенил с 2 до 6 въглеродни атома или алкинил с 2 до 6 въглеродни атома,

R¹¹ означава в даден случай с алкокси с 1 до 6 въглеродни атома заместен фенил или пиридил, като R² u R³неедновременно означават водород, както и техните изомери и соли.

Тези междинни съединения са също така предмет на настоящето изобретение.

Междинните продукти са отчасти сами активни и така могат да се използват за получавене на лекарствени средства за лечение на тумори, псориазис, артрити, като например ревматоидин артрит, хемангиома, ангиофриброма, заболявания на очите, като диабетна ретинопатия, невроваскуларна глаукома, заболявания на бъбреците, като гломерулонефтит, диабетна невропатия, малигнена нефросклероза, тромбозни микроангиопатични синдроми, отхвърляне след трансплантиране и гломерулопатия, фиброзни заболявания, като цироза на черния дробзаболявания свързани мезангиално прорастване на клетките, артериосклероза и увреждания на нервната тъкан.

Следващите примери поясняват получаването на съединенията съгласно изобретението, без да ограничават до тези примери обхвата на съединенията за които се претендира.

Примери за изпълнение на изобретението

Пример 1.0

Получаване на амид на (М-4-хлорпентил)-2-(4пиридилетил)-бензоена киселина

105 мг метилов естер на 2-(4-пиридилетил)бензоена киселина се смесват в 7,5 мл толуол с 56 мг 4- хлоранилин, охлажда се до температура 4° С и под аргон и изключване на влагата се смесва с 0,22 мл триметилалуминий (2 m разтвор в хексан). Накрая сместа се загрява в продължение на 2 часа до температура 120° С на банята. След охлаждане се смесва с 30 мл разреден разтвор на натриев бикарбонат и двукратно се екстрахира с по 25 мл оцетен естер. Органичната фаза се промива с вода, суши се, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер: циклохексан = 1:1 като елюиращо средство. Получават се 133 мг (89 % от теоретичния) амид на (N-4хлорфенил)-2-(4-пиридилетил)-бензоена киселина като масло.

По аналогичен на начина на работа от пример 1.0 се получават:

яру.иер	-Z-R’	R⁷	R*	R¹	ТОЧКА ΗΑΤβΠεΧΕ
•с
1.1	--—п-Р»ор	Η	-Ц}	Η
1.2		Η	-чснл-^^ι	Η
1.3		Η		Η	98-9S
1.4		Η	-!°^Ηλ-<θ<	Η	ЦАСЛО
1.S		Η		Η	МАс-ао
1.6		Η	-₍₀Η,^(θ4	Η	MAC AC?
1.7	>6 Η*	Η		Η
1.8	-?o ^и ме	Η	-1^-0	Η	Η АС.ЛО
1.9	<я	Η		Η
1.10		Η		Η	!
1.11	£ -A	Η	-<°νθ	Η	MACAO
1.12	—/Λ _Ν=/	Η		Η
1.13		Η		Η

ПРИМЕР	-Z-R¹	R^T	R² ·	R³	точка НАгопрне G^c
1.14	d	H		H
1.15		H		H
1.16		H		H
1.17		H		H	МАСЛО
1.18		H		H
1.19	—CXCH,)J-€H—	H	-4}	H
1.20	40	H		H	121-122
1.21	rcC	H	4==/	H
1.22	xr	H	—(СН,«· > \=/	H
1.23		H	\=/	H
1 24	XX“	H		H	130-131
1.25	.0	H		H
1.26	o	H	__{СН,Ц^	H
1.27	-Ό	H		H
1.28		H		H
1.29		H		H
1.30	9	H	--(ΟΗ,^θί	H
1.31	vO	H		H	105-107
1.32	—(CH.	H	~^^,лх3‘	............-

Пример	-Z-R⁴	R^T	R*	R³	точка нАголЕТге ‘С
1.33	—(сид—ме	Η	-.“Ο	Η
1.34	”r	Η		Η
1.35	=^-СГ₃	Η		Η
1.36	—(СНД—РВи	Η	-<“*Ο	Η
1.37	—(СНД—i4-rap	Η	-<С^нг)Г<0^	Η
1.38		Η		Η
1.39	-Ο⁴”	Η		Η	105,5
1.40	^0--а	Η	-- -««Ο	Η	136,2
1.41	O'	Η		Η	СИ
1.42		Η		Η	131,2
1.43	~Ο~^α	Η	V~C/	Η	М А^ло
1.44	-0-^гор	Η	-Λ^Ό	Η
1.45	-Ο*	Η	л—N —u	Η	156.4
1.46	—^NH<\ v~^ci	Η		Η
1.47	-ΜΊ	Η		Η
1.43	—НССЯ/θ	Η	-<os>r0><	Η
1.45	θ _σ	Η	Η	—^ί0Η2>Γ<\	191.6
1 50		Η	Η		106,5
1.51		Η	Η		128,5
1.52	—£У“	Η	Η	-VO	191.5
1.53	—0-0	Η	Η	Ε_Λ-0 -У \=J	212,7
1.54 ί_______________________________	^у<₍	Η	Η	ο II	179 1............ .........

npv.Hef*	-Z-R¹	R⁷	R*	R*	I ТОЧКА НАТОПТНе •с
1.55	-Ο°	Η	Η		>300
1.56	—Ch·	Η	Η	-M3»	153.5
1.57		Η	γ-ζ>°“·	н	137,9
1.58	.- ., η-Ρπφ>	Η		н	115-118
1.59		Η	γ-Ο~	н	151-153
1.60		Η	₂„ο^.	н
1.61	cP	Η	уХХ*“	н
1.62	<0	Η	'ДУ*	н
1.63		Η	Ζ ,—е Ч—ΟΜβ <	н
1.64	n- XErtTHA	Η	’p-Qr^	н	МАСЛО :
1.65	^Γ\α \=/	Η	^0Мв	н	120.2
1.56	—Z V-α	Η	MeO С^'	н	108,6
1.67	---c J?—n-Prop	Η	—{Ciy.X'JV-OMe	н	113,7
1.68	—/U \=/	Η	М«О —»^снлХ23	н
1.69	-Ο	Η	ом*	н
1.70	-η	Η	ОМе -<MZ/	н
1 71	—%—α	Η	—(СИ^~У-С»Ме	н
1.72	-----Π Prop	Η	н

nFV.MfP	-Z-R’	R^r	R¹ .		точка натопен Е •с
1.73	чЯ	Н	н	‘ζ-Q^
1.74	ч>	н	н		204,7
1.75	—⁽^Я~^С!	н	н	—{СКДг^^—ОМе	>300
1.76	---—(ьРгар	н	н	—(СН^^Ч>-0Ме
1.77	--у”^С1	н	н	ОМ*	126,6
1.78		н	н	-<^СН’’Ч^	133,2
1.79	-Ό	н	н	ОМе	139,5
1.80	θ	н	н	м55 Зч —	126,3
1.81		н	Е^,—^Ч>—РМе	н
1.82		н	ОМе .....о	н	163.4
1.83	“Vy^'	н		н	185,4
1.84	чР	н		н	МАСЛО?
1.85	---—п-Ргор	н	—О-	н
1.88	--<7 у~С\|	н	ОМе —<5	н	136,8
1.87	-θ-α	н	МеО -MJ	н	131,1
1.88	/П\ чн	н	———}·—ОМе	н	U0,е
1.89		н	—<αι>Γ^ ом«	н	М Л.С-Ло
1.90	--^Ч)—CI	н	Н	—53--^ ОМе	194.6

ПРиИсР	-Z-R*	R^T	R²	R^s	TWA НА ТОПЕНЕ •с
1.91	----CI	Н	Н	ОМ· —<5	188,9
1.92	—а	Н	Н	—b
1.93		н		н	146,4
1.94		н		н

Пример 2.0

Получаване на амид на E-N-4-хлорфенил -3(2пиридилетенил)бензоена киселина

179 мг амид на И-4-хлорфенил-3-(2пиридилетенил)бензоена киселина се смесват в 7 мл пиридин с 20 мг паладий върху калциев карбоната (5 % - ен) и се хидрира в продължение на 1,5 часа при нормално водородно налягане при стайна температура. След изсмукване от катализатора филтратът се концентрира върху силикагел. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с оцетен естер:хексан =1:1 като елюиращо средство. Получават се 123 мг (68 % от теор.) амид на (Z)-N—4-хлорфенил-3-(2пиридилетенил)-бензоена киселина като масло.

По аналогичен на пример 2.0 начин се получават следващите съединения:

О

прннер	-Z-R¹	R^T	R²	R³	TViKA ΗΛτοηεκε 'C
2.1	—^-П-Ртор	Η	Η	Ζ
2.2	\=/	Η	Η
2.3	—	Η	Η	γΌ	120,1
2.4	.........	Η	Η	у-О	157,9
2.5	~Ο~^α	Η	Η		95,2
2.6	-0-	Η	Η	ОМе	116,2
2.7	-θ-ci	Η	Η		123

Пример 3.0

Получаване на амид на (E)-N-4 -хлорфенил-3-(2пиридилетил)бензоена киселина

120 мг амид на (Z)- М-4-хлорфенил-3-(2пиридилетенил)бензоена киселина се смесват в толуол с йод и се варят в противоток в продължение на 7 часа. След w концентриране остатъкът се хромаготрафира на силикагел с оцетен естер:хексан=1:1 като елюиращо средство. Получават се 60 мг (50 % от теор.) амид на (Е)- N -хлорфенил-3-(2пиридилетенил)бензоена киселина с точка на топене 212,7°С. По аналогичен начин се получават:

пркмег	-Z-R¹	R⁷	R²	R³	ТСЧКА ИАТОПьНе •е
3.1		Н	Н		173,2
3.2		Н	Н	ОМе	146,9
3.3	——а	Н	Н		178

Пример 4.0

Получаване на амид на М-(4-хлорфенил)-2- (3-[4q хидроксифенил)пропил)]бензоена киселина мг амид на N - (4-хлорфенил)-2- (3-[4метоксифенил)пропил)]бензоена киселина се смесват на капки в 8 мл метиленхлорид при температура -78° С с 1,2 мл борен трибромид и след приключване на добавянето се оставя да престои през нощта при стайна температура като се разбърква. Накрая се смесва с вода, метиленхлоридът се дестилира под вакуум и се разклаща с оцетен естер. Оцетноестерната фаза се концентрира и остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан : оцетен естер =8:2 /**'· w като елюиращо средство. Получават се 24 мг (28 % от теор.) амид на N- (4-хлорфенил)-2-(3-[4хидроксифенил)пропил)]бензоена киселина.

По аналогичен начин на работа се получават:

з

——,,, .......φ	I. -Z-R¹	R⁷	R²	R³	TciKA ΗΑΤΟηεκε ^CC
4.1	-θ-α	H		H
4.2	-cP	H		H
4.3	—p p-Cl	H	H
4.4	----frProp	H	—(Ciyrf V-OH	H
4.5	---(/ V-n.Prop	H	H
4.6		H		H
4.7	—^ι\~3~~^α	H	OH		164,1
4.8		H	OH	OH	115,3
4.9		H	OH		137,4
4.10		H	OH	-(СНД-^2^ OH	MAcac
4.11	-Q-α	H	OH		203,7
4.12	—СЗ⁰¹	H	OH

Пример 5.0

Получаване на амид на N - (4-хлорфенил)-3-(4метоксистирил)салицилова киселина

904 мг 4 - метокси - 2' - хидроксистирол се внасят в 40 мл толуол и при температура 4° С се смесват с 4 мл разтвор на борен трихлорид (1 моларен в хексан). След това се разбърква при стайна температура в продължение на 1 час, смесва се с 614 мг 4-хлорфенилизоцианат и се загрява в продължение на час и половина до температура 120° С. Накрая се смесва с 5 мл метанол и се концентрира. Остатъкът се хроматографира двукратно на силикагел и след това с оцетен естер естер : хексан = 1:1 и още един път с толуол : оцетен естер = 100 : 3,5 като елюиращо срезство. Получават се 150 мг (10 % от теор.) амид на N - (4-хлорфенил)-3-(4метоксистирил)салицилова киселина като масло.

По аналогичен начин на работа от съответните изходни материали се получават:

лрнм.ср	R³	Twa НАтопгне*С
5.1	3-MeO-Ph	116,3
5.2	3-MeO-Ph-CH₂
5.3	4-MeO-Ph-CH₂	163,6

Получаване на междинните съединения

Пример Z - 5.0

Получаване на 4 - метокси- 2' - хидроксистирол

2,44 г салицилалдехид се смесват в 200 мл толуол с 12,5 г 4-метокси-бензилтрифенилфосфониев хлорид. При охлаждане с лед се прибавят 2,24 г калиев - трет.-бутилат. След това се разбърква в продължение на 1 час при тази температура и накрая 3,5 часа при стайна температура. След смесване с 100 мл вода и подкиселяване с IN-солна киселина се екстрахира трикратно с 50 мл оцетен естер. Събраните олганични фази се промиват с наситен разтвор на натриев хлорид, суши се, филтрува се и се концентрира. Остатъкът се хроматографира на силикагел с оцетен естер : хексан = 2:8 като елюиращо средство. Получават се 3,1 г (68 % от теор.) 4метокси-2'- хидроксистирол.

По аналогичен начин на работа се получават следните съединения:

принер	R³	ТОЧКА ΗΑΤΟΠίκε ®С
Z-5.1	3-MeO-Ph	МДСД2
Z-5.2	3-MeO-Ph-CH₂	НАСаС-
Z-5.3	4-MeO-Ph-CH₂	ИАьлс?

Пример 6.0

Получаване на амид на N -(4-хлорфенил)-3-(4 метоксифенилетил)салицилова киселина

813 мг 4-метокси-2'-хидрокси-1,2-дифенилетан взаимодействат аналогично на пример Z -5.0. Полученият по описаното там дообработване остатък се хроматографира на силикагел с оцетен естер : хексан = 1:1 като елюиращо средство като съответните фракции се концентрират и се подлагат на кристализация с оцетен естер / хексан. Получават се 375 мг (27,6 % от теор.) амид на N- (4-хлорфенил)-3-(4метоксифенилетил)салицилова киселина ст.т 141° С.

По аналогичен начин на работа се получават също и следните съединения:

ΠρΗΜίΡ	R³	Lika натопете °C
6.1	3-MeO-Ph	130,2
6.2	3-MeO-Ph-CH₂	идело
6.3	4-MeO-Ph-CH₂	158

Получаване на междинните съединения

Пример Z-6.0

Получаване на 4-метокси-2'-хидрокси-1,2-дифенилетан

905 мг 4-метокси-2'-хидроксистирол взаимодействат в 50 мл етанол с 1,3 г раладий върху въглерод (10) и при стайна температура в продължение на 70 минути се хидрира с водород при нормално налягане. След изсмукване на катализатора и концентриране се получават 880 мг 4-метокси2'-хидрокси-1,2-дифенилетан.

		°C
Z-6.1	3-MeO-Ph	МАСЛО
Z-6.2	3-MeO-Ph-CH₂	м AC Ac
Z-6.3	4-MeO-Ph-CH₂

Пример 7.0

Получаване на междинните продукти

Следващите примери поясняват получаването на междинните продукти съгласно изобретението, които са особено позходящи за получаване на съединения с обща формула I съгласно изобретението, без да се ограничава изобретението до тези примери.

Метод А

Получаване на метилов естер на 2-(4пиридилетенил)бензоена киселина

Под аргон една смес от 2,10 г метилов естер на 2йодбензоена киселина и 0,97 г 4 - винилпиридин в 24 мл диметилформамид взаимодейства с 1,04 г триетиламин и 40 мг паладиев(П)ацетат както и 24 мг три-о-толуолфосфин и в продължение на 5 часа се загрява в стъклен съд под налягане до температура 100° С. След концентриране под вакуум остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан : оцетен естер = 1:1 като елюиращо средство.

Получават се 1,8 г (94 % от теор.) метилов естер на 2-(4пиридилетенил)-бензоена киселина

Метод В

Получаване на метилов естер на 2 - (4пиридилетинил)бензоена киселина

2,10 г метилов естер на 2 -йодбензоена киселина взаимодействат в 25 мл диметилформамид под аргон с 2,94 г триетиламин, 179 мг бис(трифенилфосфин)паладиев(П)хлорид, 111 мг меден(1)йодид и 900 мг 4-етинилпиридин и в стъклен съд под налягане се загрява в продължение на 3,5 часа до 80°С температура на банята. След концентриране под вакуум остатъкът се хроматографира на силикагел с хексан : ацетон = 1:1 като елюиращо средство.

Получават се 1,08 г (45 % от теор.) метилов естер на 2-(4пиридилетинил)-бензоена киселина.

Метод С

Получаване на метилов естер на 2- (4пиридилетинил)бензоена киселина

237 мг метилов естер на 2- (4- пиридилетинил)бензоена киселина взаимодействат в 30 мл етанол с 200 мг паладий върху въглерод (10 %-ен) и се хидрира при нормално налягане и стайна температура в продължение на 20 минути. Накрая се изсмуква от катализатора през силикагел и филтратът се концентрира. Получават се 220 мг метилов естер на 2-(4пиридилетил)бензоена киселина.

Вместо етинилни съединения могат да се използват също така и съответните тенилни съединения на Р - киселина.

Метод D

По метода описан в пример 2.0 се превръщат съответните естери в Z - съединения.

/*·.....

W>·

Метод Е

По метода описан в пример 3.0 се получават при естерите Е - съединения от съответните Z - съединения .

Метод F

По метода описан по - горе в метод В се получават от етилов естер на 2-йодбензоената киселина при взаимодействие с етинилтриметилсилан с добив 83 % метилов естер на 2 триметилсилилетинилбензоена киселина.

Метод G

464 мг метилов естер на 2триметилсилилетинилбензоена киселина взаимодействат в 15 мл абсолютен метиленхлорид с 2,75 мл тетрабутиламониев флуорид (1 М в тетрахидрофуран) и се разбърква в продължение на 2,5 часа при стайна температура. След промиване с разреден амоняк органичната фаза се суши, филтрува се и се концентрира и без допълнително пречистване се използва в следващите етапи на работа.

Метод Н

440 мг метилов естер на 2-етинилбензоената киселина взаимодействат с 1,94 г 3-йоданизол съгласно метод В и след колонна хроматография през силикагел с оцетен естер : хексан = 2:8 като елюиращо средство се получават 680 мг (55,3 % от теор.) 2 - карбетоксиметил-3'метоксидифенилацетилен.

По аналогичен начин се получават също така и следните съединения:

R³

	R²	R³	МСТ(^
7.0		Н	с
7.1		Н	с
7.2		Н	с
7.3		Н	А
7.4	лНЗ	н	А
7.5	/ /jt	н	Е
7.6	—о	н	В
7.7	—о	н	В
7.8	II и	н	В
7.9	н	~(0Η,}^θ4	с
7.10	н	-(CKahr^J?	с
7.11	н	4}	с
7.12	н		А
7.13	н	^-Г\	А

пример	R²	R³	мстдА.
7.14	Η	_	E
7.15	Η	9 II	B
7.16	Η	—D	B
7.17	Η	—O	B
7.18	Η	цо	D
7.19		H	B
7.20	—OMe	H	C
7.21	ζ —^ί\~~^—^0Μβ	H	D
7.22	Ε^.—OMc	H	A
7.23	C¹—QMe	H	A
7.24		H	D
7.25	MeO .....	H	D
7.26		H	C f
7.27	OMe -°*O	H	c
7.28	OMe	H	E
7.29	^MeO^	H	A
7.30	OMe —d	H	F-H
7.31	MrO	H	в
7.32 L	—iCHp,-<^2^r—OMe	H	c

	R²	R³
7.33	Н	—S—ом»	в
7.34	Н	ОМ» —ό	F-H
7.35	н	ОМе	С
7.3S	н	Меб. ........	С
7.37	н	MeO -Ъ	F-H
7.38	н		С

Следващите пример за използване поясняват биологичната активност и използването на съединенията съгласно изобретението без да го ограничават до тези примери.

Необходими разтвори за опитите

Основни разтвори

Основен разтвор А: ЗтМ АТР във вода pH 7,0 (-70° С)

Основен разтвор В: g - ЗЗР-АТР 1m Ci/10ΟμΙ

Основен разтвор С: nonn-(Glu4Tyr) 10mg/ml във вода

Разтвор за разреждане

Субстратен разтворител: ЮтМ DTT, ЮтМ манганов хлорид, 100 тМ магнезиев хлорид

Ензимен разтвор: 120 тМ трие/ HCI, pH 7,5, ЮрМ натриев ванадиев оксид.

Пример за използване 1

Задържане на KDR- u FLT - 1 киназна активност в присъствие на съединенията съгласно изобретението

В една пилотна захранваща микротитърна пластина (без протеинова вързка) се поставят 10 μΙ субстратен микс (10 μΙ Vol ATP основен разтвор А + 25 pCi g - ЗЗР-АТР (около 2,5 μΙ от основен разтвор В) + 30 μΙ поли - (Glu4Tyr) основен разтвор С + 1,21 ml субстратен разтворител), 10 μΙ задържащ разтвор (субстанциите съответстват на разреждането, като контрола 3 % DMSO в субстратен разтворител) и 10 μΙ ензимен разтвор (11,25 pg ензимен основен разтвор (KDR или FLT - 1 киназа) разредени при температура 4° С в 1,25 мл ензимен разтвор). Разбърква се основно и се инкубира в продължение на 10 минути при стайна температура. Накрая се добавят 10 μΙ стопиращ разтвор (250 mM EDTA, pH 7,0), размесва се и 10 μΙ от разтвора се пренасят върху един Р 81 фосфоцелулозен филтър. Накрая многократно се промива в 0,1 М фосфорна киселина. Филтърната хартия се суши, покрива се с мелтилекс и се измерва в микробетаброяч.

IC50 - стойностите се определят от инхибиторната концентрация, която е необходима, за задържане до 50 % фосфатното образуване на незадържаното изграждане след празна стойност (реакция стопирана от EDTA).

Резултаттите получени за киназното инхибиране IC50 в μΜ са дадени в следващата таблица:

ПРИМЕР - №	VEGFR1 (FLT)	VEGFR II (KDR)
1.60	2	0,5
1.31	0.2	0.4
1.89	2	0,3
1,54	0,05	0,5
1,57	0,2	0,2
1.64	0,2	0,3
1.67	КН	5
1.1	0,2	0,2

КН = няма задържане

Claims

1. Съединения с обща формула I ч*·· в която

А означава групата =NR⁷,

Z означава една връзка, групата =NR¹⁰ или разклонен или неразклонен C-i.₁₂ - алкил,

R¹ означава разклонен неразклонен или Ci_₆ - алкил, или в даден случай еднократно или многократно с халоген или C-i-6 -алкил заместен С₃.₁₀ - циклоалкил или незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген, С-|.₆ алкил, Ci_6 -алкокси, еднократно или многократно с халоген заместен С-|_в -алкил или С-|_б -алкокси заместен фенил, пиридил, нафтил, хинолил, изохинолил, инденил, тетралинил, индолил, тиенил, индазолил или бензотиазолил,

R² u R³ означават водород, една ОН - група или групата XR¹¹,

X означава С₂_б- алкил, С₂_б -алкенил или С₂_е -алкинил,

R¹¹ означава незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген, C-t-e -алкокси или хидрокси, заместен фенил, пиримидинил или пиридил,

R⁴, R⁵, R⁶ u R⁷ означават водород,

R⁸ u R¹⁰ означават водород или C-i-б -алкил, като R² и

R³ неедновременно означават водород и когато R² означава една ОН -група, R³ не означава водород и когато R³ означава една ОН - група, R² не означава водород, както и техните изомери и соли.

1. Съединения с обща формула I в която

А означава една група =NR⁷,

W означава кислород, сяра, два водородни атома или групата = NR⁸,

Z означава една връзка, групата =NR¹⁰ или =Ν-, разклонен или неразклонен алкил с 1 до 12 въглеродни атома или означава групата

F А m А η F 0

m, η и о означават 0-3,

R_a, Rb, Rc, Rd, Re, Rf независимо един от друг означават водород, флуор, алкил с 1 до 4 въглеродни атома или групата =NR¹⁰ и/ или R_a и/ или R_b с R_c и/ или R_d или R_c с R_e и/ или Rf могат да образуват една връзка, или до два от радикалите

R_a - Rf могат да образуват един мост с по до три въглеродни атома към R¹ или към R⁷,

R¹ означава в даден случай еднократно или многократно с халоген или с Ci_6- алкил заместен разклонен или неразкпонен C-i-б - алкил, С2-12 - алкенил или С3-12 алкинил или в даден случай еднократно или многократно с халоген или - алкил заместен Сз_ю -циклоалкил или С3-10 циклоалкенил или незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген, C-i-6 - алкил, С1-6 алкокси, еднократно или многократно с халоген заместен -алкил или C-i-б -алкокси заместен арил или хетероарил,

R² u R³ означават водород, една ОН - група, или групата XR¹¹,

X означава С2-6 - алкил, С2-6 - алкенил или С2-6 алкинил,

R¹¹ означава незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген, С^б - алкил, С1-6 алкокси или хидрокси, заместен моноцикличен арил, бицикличен арил или хетероарил,

R⁴, R⁵ u R⁶ означава водород, халоген или незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген заместен С1-6 - алкокси, Ci_6 - алкил, С1-6 - карбоксиалкил, или R⁴ u R⁵ заедно образуват групата

О

R^z означава водород или -алкил или с R_a - R_f от Z или към R¹ образува един мост с до 3 члена в пръстена,

R⁸ u R¹⁰ означават водород или С.1-6-алкил, като ’Ш*·

R² u R³ неедновременно означават водород и в случай, че R² означава една ОН - група, R³ не означава водород и в случай, че R³ означава една ОН - група, R² не означава водород и R¹ не може да бъде триазол, както и техните изомери и соли.

2. Използване на съединения с обща формула I, съгласно претенция 1, за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори, псориазис, артрити, като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, заболявания на очите, като диабетна ретинопатия, неовазкуларна глаукома, заболявания на бъбреците, като глимерулонефрит, диабетна нефропатия, малигнена нефросклероза, тромбозни микроангиопатични синдроми, отхвърляне след трансплантиране и гломерулопатия, фиброзни заболявания, w като цироза на черния дроб, заболявания свързани с мезангиално прорастване на клетките, артериосклероза и увреждания на нервната тъкан.

2. Съединения с обща формула I, съгласно претенция 1, в която

А означава групата =NR⁷,

W означава кислород, сяра или два водородни атома,

Z означава една връзка, групата =NR¹⁰ или разклонен или неразклонен Сщ2-алкил,

R¹ означава в даден случай еднократно или многократно с халоген или Сцб - алкил заместен разклонен или неразклонен Ci-б - алкил или в даден случай еднократно или многократно с халоген или Ci-б - алкил заместен Сз-ю циклоалкил или незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген, - алкил, Ci_6 - алкокси, еднократно или многократно с халоген заместен Сцб - алкил или Ci-б - алкокси заместен фенил, пиридил, нафтил, хинолил, изохинолил, инданил, тетралинил, индолил, тиенил, индазолил или бензотиазолил,

X означава С₂-б - алкил, С₂-б - алкенил или С₂_б - алкинил,

R¹¹ означава незаместен или в даден случай еднократно или многократно заместен с халоген, Ci_6 - алкокси или хидрокси, заместен фенил, пиримидинил или пиридил,

R⁴, R⁵, R⁶ u R⁷ означават водород,

R⁸ u R¹⁰ означават водород или Ci_6-алкил, като R² u R³ неедновременно означават водород, и в случай, че R²означава една ОН - група, R³ не означава водород и в случай, че R³ означава една ОН - група, R² не означава водород, както и техните изомери и соли.

3. Лекарствено средство, съдържащо най - малко едно съединение съгласно претенция 1.

3. Съединения с обща формула I, съгласно претенции 1 и 2 в която

А означава групата =NR⁷,

Z означава една връзка, групата =NR¹⁰ или разклонен или неразклонен С-мг-алкил,

R¹ означава разклонен или неразклонен Ci_6 - алкил, или в даден случай еднократно или многократно с халоген или C-i-6 - алкил заместен С₃.ю - циклоалкил или незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген, Ci-6

- алкил, Ci-6 -алкокси, еднократно или многократно с халоген заместен С-|_б - алкил или С-|.₆ -алкокси заместен фенил, пиридил, нафтил, хинолил, изохинолил, инденил, тетралинил, индолил, тиенил, индазолил или бензотиазолил,

R² u R³ означават водород, една ОН- група или групата XR¹¹,

R¹¹ означава незаместен или в даден случай еднократно или многократно с халоген, Ci_₆ - алкокси или хидрокси, заместен фенил, пиримидинил или пиридил,

R⁴, R⁵, R⁶ u R⁷ означават водород

R⁸ u R¹⁰ означават водород или Съв - алкил, като R² и R³ неедновременно означават водород и в случай, че R²означава една ОН-група, R³ не означава водород и в случай, че R³ означава една ОН-група, R² не означава водород, както и техните изомери и соли.

4. Лекарствено средство съгласно претенция 3, за лечение на тумори, псориазис, артрити, като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, заболявания на очите, като диабетна ретинопатия, неоваскуларна глаукома, заболявания на бъбреците, като гломерулонефрит, диабетна нефропатия, малигнена нефросклероза, тромбозни микроангиопатични синдроми, отхвърляне след трансплантиране и гломерулопатия, фиброзни заболявания, като цироза на черния дроб, заболявания свързани с мезангиално прорастване на клетките, артериосклероза и увреждания на нервната тъкан.

4. Използване на съединения с обща формула I, съгласно претенции 1 до 3, за получаване на лекарствени средства за лечение на тумори, псориазис, артрити, като ревматоидин артрит, хемангиома, ангиофриброма, заболявания на очите, като диабетна ретинопатия, неоваскуларна глаукома, заболявания на бъбреците, като гломерулонефрит, диабетна невропатия, малигнена нефросклероза, тромбозни микроангиопатични синдроми, отхвърляне след транспантиране и гломерулопатия, фиброзни заболявания, като цироза на черния дроб, заболявания свързани с мезангиално прорастване на клетките, артериосклероза и увреждания на нервната тъкан.

5. Съединения съгласно претенция 1 с подходящи средства за готови форми за употреба и пълнители.

5. Лекарствено средство, съдържащо най - малко едно съединение съгласно претенции 1 до 3.

6. Използване на съединения с формула I съгласно претенция 1, като инхибитори на тирозинкиназата KDR u FLT.

6. Лекарствено средство съгласно претенция 5, за лечение на тумори, псориазис, артрити, като ревматоидин артрит, хемангиома, ангиофриброма, заболявания на очите, като диабетна ретинопатия, неоваскуларна глаукома, заболявания на бъбреците, като гломерулонефрит, диабетна нефропатия, малигнена нефросклероза, тромбозни микроангиопатични синдроми, отхвърляне след трансплантиране и гломерулопатия, фиброзни заболявания, като цироза на черния дроб, заболявания свързани с мезангиално прорастване на плитките, артериосклероза и увреждания на нервната тъкан.

7. Използване на съединения с обща формула I съгласно претенция 1 във форма на фармацефтичен препарат за ентерално, парентерално или орално приемане.

7. Съединения съгласно претенции 1 до 3 с подходящи средства за готова форма на употреба и носители.

8. Използване на съединения с формула I съгласно претенции 1 до 3, като инхибитори на тирозинкиназата KDR и FLT.

9. Използване на съединения с обща формула I съгласно претенции 1 до 3 под формата на фармацефтични препарати за ентерално, парентерално и орално приемане.

10. Междинни съединения с обща формула II в която

R² u R³ означават водород или групата XR¹¹,

X означава Ci_₆ - алкил, С₂.б - алкенил или С₂.₆ алкинил

R¹¹ означава в даден случай с Сп_б - алкокси заместен фенил или пиридил, като R² u R³ неедновременно означават водород, както и техните изомери и соли, като междинни продукти за получаване на съединения с обща формула I.

11. Съединения с обща формула II, съгласно претенция 10, за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори, псориазис, артрити, като ревматоидин артрит, хемангиома, ангиофриброма, заболявания на очите, като диабетна ретинопатия, неоваскуларна глаукома, заболявания на бъбреците, като гломерулонефрит, диабетна нефропатия, малигнена нефросклероза, тромбозни микроангиопатични синдроми, отхвърляне след тринсплантиране и гломерулопатия, фиброзни заболявания, като цироза на черния дроб, заболявания свързани с мезангиално прорастване на клетките, артериосклероза и увреждане на нервната тъкан.

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ

8. Използване на междинни съединения с обща формула II в която

R² u R³ означават водород или групата XR¹¹,

X означава Ci_6 - алкил, С2-6 - алкенил или С2-6 алкинил

R¹¹ означава c - алкокси заместен фенил или пиридил, като R² u R³ неедновременно означават водород, както и техните изомери и соли, за получаване на лекарствено средство за лечение на тумори, псориазис, артрити, като ревматоиден артрит, хемангиома, ангиофриброма, заболявания на очите, като диабетна ретинопатия, неовазкуларна глаукома, заболявания на бъбреците, като гломерулонефрит, диабетна нефропатия, малигнена нефросклероза, тромбозни микроангиопатични синдроми, отхвърляне след трансплантиране и гломерулопатия, фиброзни заболявания, като цироза на черния дроб, заболявани свързани с мезангиално прорастване на клетките, артериосклероза и увреждания на нервната тъкан.