TW200804376A - 3-amino-1-arylpropyl azaindoles and uses thereof - Google Patents

Description

200804376 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於治療與單胺再攝取抑制劑有關的疾病 之化合物，其醫藥組合物，用法及製法。 【先前技術】 單胺缺陷已經長期與抑鬱、焦慮及其他病症連結（參 見，例如Charney等人，J. Clin. Psychiatry (1998) 59，1-14 ; Delgado等人，J. Clin· Psychiatry (2000) 67，7-11 ; Resser等人，Depress. Anxiety (2000) 12 (附錄 1)2-19 ;和 Hirschfeld等人，J· Clin. Psychiatry (2000) 61，4-6。特定 而言，公認血清素（5-羥色胺）和去甲腎上腺素為關鍵的調 節性神經遞質，其在情緒調節上扮演重要的角色。選擇性 血清素再攝取抑制劑（SSRIs)，如氟西汀（fluoxetine)、舍曲 林（sertraline)、帕羅西、;丁（paroxetine)、氟伏沙明 (fluvoxamine)、 西駄普蘭（citalopram)和依地普偷 (escitalopram)已經對抑營病症提供了治療（Masand等人， Harv· Rev. Psychiatry (1999) 7，69-84)。去甲腎上腺素或去 甲腎上腺素再攝取抑制劑，如瑞波西汀（reboxetine)、阿托 西汀（atomoxetine)、地昔帕明（desipramine)和去甲替林 (nortryptyline)已經對抑誉、注意力缺失和過度活動病症提 供 了有效的治療（Scates 等人，Ann· Pharmacother. (2000) 34，1302-1312 ; Tatsumi等人，Eur· J. Pharmacol. (1997) 340, 249-258) ° 公認提高金清素和去曱腎上腺素神經傳遞，與僅單獨提 115992.doc 200804376 南血清素或去甲腎上腺素神經傳遞相比較，在抑t和焦慮 病症之藥物治療上是有協同增效作用的（Thase等人，Br· 了 Psychiatry (2001) 178, 234, 241 ; Tran 等人，】⑶化 PSych〇pharmacology (2003) 23, 7訌％)。最近為了 治療抑 營和焦慮病症，正在發展血清素和去甲腎上腺素兩者的雙 重再攝取抑制劑，如度羅昔丁（dul〇xetine)、米那普侖 (milnacipran)和文拉法辛（venlafaxine)(MaUin如以等人， J. clin· Psychiatry (2003) 5(1) 19 28 ; Bymaster等人，

Expert Ορΐη· lnvestig· Drugs (2〇〇3) 12(4) 53 卜 5叫。血清 素和去甲月上腺素的雙重再攝取抑制劑亦對下列疾病提供 了有效的治療：精神***症和其他精神病、運動障礙、藥 瘾、認知病症、阿茲海默氏症、強迫行為、注意力缺失病 症、恐慌發作、社會恐怖症、進食障礙，如肥胖、厭食、 負艮和狂吃’’、緊迫、血糖過高、血脂過高、非-胰島素_ 依賴性糖尿病、癲癇病症，如癲癇，以及與起因於中風、、 腦創傷、大腦缺血、頭部傷害和出血有關之狀況。血清素 和去曱腎上腺素的雙重再攝取抑制劑亦對泌尿道之病症和 疾病狀態以岌對疼痛和炎症提供了有效的治療。 因此，而要有效成為血清素再攝取抑制劑、去甲腎上腺 素再攝取抑制劑及/或血清素和去曱腎上腺素之雙重再攝 取抑制劑的化合物，以及製造這類化合物，並在治療抑 蠻、焦慮、生殖泌尿及其他病症上㈣這類化合物的方 法。本發明滿足這些需求。 【發明内容】 H5992.doc 200804376 芳基化 本發明係關於式m胺基芳基丙基取代的雜 合物： ”

Ar R\ Rd

或其在藥學上可接受的鹽， 其中： P為1或2 ; Ar為： °比17各并。比咬-分別為可視 。比咯并吡啶基，選自吡咯并吡啶4 —基、 2-基和吡咯并吡啶-3-基所組成之群， 需要經取代的； 吡咯并吡啶基N_氧化物，選自吡咯并吡啶基氧 化物、吡咯并吡啶-2-基N-氧化物和吡咯并吡啶 基N-氧化物所組成之群’分別為可視需要經取代 的；或 °比σ各并,σ定-分別為可視 °比咯并嘧啶基，選自吡咯并嘧啶_5-基、 6-基和η比u各并嘴咬-7-基所組成之群， 需要經取代的； R1為： (a)芳基，選自苯基和萘基 的；或 分別為可視需要經取代 (b)雜芳基，選自吲哚基、吡啶基、噻吩基、呋喃 115992.doc 200804376 基、哺σ定基、4 P井基、α比畊基、号唆基、Π塞唾 基、異4 σ坐基、異π塞嗤基、咪唾基、吼σ坐基、啥 啉基和異喹啉基，分別為可視需要經取代的； (c) 可視需要經取代的芳烷基； (d) 可視需要經取代的雜芳烷基； (e) 環烷基； (f) 環烷基甲基；或 (g) 分支的烷基； R2為： U)氫； (b)烷基； (0羥烷基； (d) 烷氧烷基； (e) 苄基；或 或R2為一鍵結，其連接氮原子與一個Ar的環碳原子； R3為： ⑷氫； (b) 烧基， (c) 經炫基； (d) 烧氧烧基； (e) 苄基；或 (f) R2和R3與附接於其上的氮一起形成可視需要經取 代的四至七員環，其可視需要包含額外的雜原 子，選自N、Ο和S ; ' 115992.doc 200804376

Ra為： 氫； 氟；或 烷基； …為： 氫； 烷基； 羥基； 烧氧基； 氟；或 爹里烧基， 或R2和R3之一與Ra和Rb之一，與附接於其上的原子— 起形成五或六員環，其可視需要包含額外的雜原 子，選自Ο、N和S ;

Rd分別為： 氫；或 烷基； 或11。和Rd—起形成=〇、=S或=NRf，其中Rf為氫、燒 基或 -ORg，其中Rg為氫或烷基； 或R2和R3之一與R。和Rd之一，與附接於其上的原子— 起形成四至六員環’其可視需要包含額外的雜原 子，選自Ο、N和S ;且 、 R為氫或院基。 115992.doc •10- 200804376 特定而言，本發明之化合物可絲治療與單胺再攝取抑 制劑有關的疾病。 本發明亦提供醫藥組合物、使用方法，以及製備前述化 合物的方法。 【實施方式】 除非另行陳述，在本申請案，包括說明書和申請專利範 圍中使用的下列名詞，具有下文提供之定義。必須注意當 在說明書和附錄之申請專利範圍中使用時，除非在前後文 中清楚地另行指示，否則單數形式"一個"和"這個"包括複 數的事物。 Π激動劑”意指提高其他化合物或受體位置之活性的化合 物。 Π烷基’’意指單價直線或分支的飽和碳氫化合物部分，僅 由碳和氫原子組成，具有從一到十二個碳原子。，，低碳數 烷基’’意指一至六個碳原子的烷基，即Cl-C6烷基。烷基基 團的實例包括，但不限於甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基、第二-丁基、第三-丁基、戊基、正-己基、辛基、十 二烧基及其類似物。”分支的烷基”意指異丙基、異丁基、 第二-丁基及其類似物。 ’’伸烧基”意指直線飽和的二價碳氫化合物基團，具有一 至六個碳原子，或分支的飽和二價碳氫化合物基團，具有 三至六個碳原子，例如亞甲基、伸乙基、2,2-二曱基伸乙 基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似 物。 115992.doc -11 - 200804376 ，，烷氧基’’意指式-〇R的部分，其中R為如本文中定義的烷 基部分。烷氧基部分的實例包括，但不限於甲氧基、乙氧 基、異丙氧基、第三-丁氧基及其類似物。 π烷氧烷基'1意指式的部分，其中π為伸烷基，且 R11為如本文中定義的烧氧基。烧氧烧基基團的實例包括例 如2 -甲氧乙基、3 -甲乳丙基、1-甲基-2-甲氧乙基、1-(2 -甲 氧乙基）-3-甲氧丙基和1-(2-曱氧乙基）-3-曱氧丙基。 π烷羰基’’意指式-R’-R”的部分，其中IT為氧代且R”為如 本文中定義的炫基。 "烧基石黃醯基"意指式-R’-Rn的部分，其中R’為-S02-且R，， 為如本文中定義的烧基。 π烷基磺醯烷基π意指式Ra-S〇2_Rb-的部分，其中Ra為燒 基且Rb為如本文中定義的伸烷基。代表性的烷基磺醯烷基 基團包括，例如3 -曱烷磺醯丙基、2-曱烷磺醯乙基、2-甲 烷磺醯丙基及其類似物。 •’烷基磺醯氧基π意指式Ra-S〇2_〇-的部分，其中Ra為如本 文中定義的烷基。 ’’拮抗劑”意指減少或妨礙其他化合物或受體位置之作用 的化合物。 ’’芳基n意指單價環狀的芳香族碳氫化合物部分，由單_、 二-或三環的芳香族環組成。芳基基團可視需要如本文中 之定義來取代。芳基部份的實例包括，但不限於可視需要 經取代的苯基、萘基、菲基、i基、茚基、茂落基、奠 基、氧基聯苯基、聯苯基、㈠聯苯基、胺基聯苯基、聯 115992.doc •12- 200804376 本硫基、聯苯續醯基、聯苯異亞丙基、苯并二号烧基、苯 并咬喃基、苯甲二醯氧基、苯并旅喃基、苯并吟畊基、苯 并’啡_基、苯并六氫σ比咬基、苯并六氫吧p井基、苯并口比 咯啶基、苯并嗎啉基、亞甲二氧苯基、伸乙二氧苯基及其 類似物，包括其部分氫化的衍生物。 π芳氧基’’意指式-OR的部分，其中R為如本文中定義的芳 基。 ’’芳烷基”和”芳烷基”，其可交替使用，意指基團_RaRb， 其中Ra為伸烷基且Rb為如本文中定義的芳基基團；例如苯 烷基，如节基、苯乙基、3_(3·氯苯基）_2_甲戍基及其類似 物’為芳烧基的實例。 芳烷氧基’’意指式-OR的部分，其中R為如本文中定義的 芳烷基。 ’’氮雜吲哚”意指式

的基團，其中任何X、χ2、χ3和χ4中之一或二為N(氮 雜）’而其他的則是碳。"氮雜吲哚，，可以在位置卜、2和3 處’以及在任何不是氮之位置4·至7處，為可視需要經取 代的，如本文中對雜芳基之定義。因此，"氮雜^朵"包 括：上式之"吡咯并嘧啶”，其中X2和χ4為N;上式之"吡咯 并鳴咬”’其中X1和炉為N;上式之％比略并π比啡"，其$χΐ 和X4為Ν ;上式之"吡咯并吡啶"，其中又如；上式之"吡 咯并0比啶” ’其中Χ2為上式之”咕咯并吼咬"，其中&為 115992.doc -13- 200804376 N ;以及上式之"°比咯并吡啶”，其中χ4為n。 "氰烧基"意指-R’-R"的部分’其中R，如本文中定義之深 烷基且R”為氰基或腈。 / 環烧基”意指單價飽和的碳環邱八 J厌蜋4为，由早_或二環所組 成。環烷基可視需要以一或多個取代基取代，其中除非另 行明確地減’每個取代基分別為經基、院基、烧氧基、 齒素、i烧基、胺基、單貌胺基或二㈣基。環烧基二分 的實例包括，但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環庚基及其類似物，特別包括其不飽和的衍生物。 ί哀烷氧基”和”環烷氧基"’其可交替使用，意指式_〇r 之基團，其中R為如本文中定義之環烷基。代表性的環烷 氧基包括環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及其 類似物。 環烧基烧基π意指式-R’-R”的部分，其中R，為伸烧基且 R"為如本文中定義的環烷基。 ’’環烷基烷氧基”和，，環烷基烷氧基，，，其可交替使用，意 指式-OR之基團，其中R為如本文中定義的環烷基烷基。 代表性的環烷基烷氧基包括環丙甲氧基、環丁甲氧基、環 戊甲氧基、環己甲氧基及其類似物。 π雜燒基”意指如本文中定義之烧基基團，包括分支的C4_ C：7_烧基，其中一、二或三個氫原子已經被分別選自 _〇Ra、-NRbRe和-S(0)nRd(其中η為從0到2之整數）所組成之 群的取代基置換，並了解該雜烷基之附接點是經由碳原 子’其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；Rb 115992.doc -14- 200804376 # 別為氫n烧基、環:^誠環烧基烧基； 、田η為〇時，Rd為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，而當 +為或2時，R為烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基、醯 ^ "單烷胺基或二烷胺基。代表性的實例包括，但不限 於2 ^乙基、3_羥丙基、2-羥基-1-羥甲基乙基、2,3-二羥 丙基 丨-羥甲基乙基、3-羥丁基、2,3-二羥丁基、2-羥基-^甲丙基、孓胺乙基、3_胺丙基、2-甲基磺醯乙基、胺磺 1基甲基、胺石頁醯基乙基、胺磺醯基丙基、甲胺基磺醯曱 基曱胺基石頁酿乙基、甲胺基磺醯丙基及其類似物。 雜芳基’’意指5至12個環原子之單環或二環的基團，並 ^有至夕個芳香族環，其含有一、二或三個選自N、〇 或S2 %雜原子，剩下的環原子是c，並了解該雜芳基基團 之附接點將是在芳香族環上。可視需要如本文中之定義來 取代4雜芳基環。雜芳基部分的實例包括，但不限於可視 需要經取代的Μ基”卜坐基、異十圭基、料基、異嘆 坐基号一唑基、噻二唑基、吡啡基、噻吩基、硫苯基、 呋喃基、哌喃基、吡啶基、吡咯基、吼唑基、嘧啶基、喹 琳基、異㈣基、笨并吱喃基、苯并吱喃基、苯并硫苯 基、苯并硫代哌喃基、苯并咪唑基、苯并呤唑基、苯并呤 二唾基、苯并μ基m絲、苯并㈣基、叫卜朵 基、吲唑基、氮雜吲哚基、吡咯并咄啶基、吡咯并嘧啶 基、異吲哚基、***基、三畊基、喹喏啉基、嘌呤基、喹 唑啉基、喹畊基、喑啶基、喋啶基、咔唑基、吖庚因基、 二氮呼基基、吖啶基及其類似物，包括其部分氫化的衍生 115992.doc -15- 200804376 物。 ”雜芳烷基”和”雜芳烷基”，其可交替使用，意指基團 -RaRb，其中Ra為伸烷基且Rb為如本文中定義之雜芳基。 "鹵”和”鹵素’’ 一詞可交替使用，意指取代基氟、氯、演 或蛾。 ”鹵烷基”意指如本文中定義之烷基，其中一或多個氫已 經被相同或不同的鹵素置換。代表性的鹵烷基包括 -⑶⑹、-CH2CF3、-CH2CC13、全氟烷基（例如_CF3)及其類 似物。 π鹵烷氧基π意指式-OR的部分，其中R為如本文中定義的 鹵烧基部分。i烧基部分的實例包括，但不限於三氟曱氧 基、一氟甲氧基、2，2,2 -三氣乙氧基及其類似物。 备烧基思指雜烧基的亞組，並特指如本文中定義之烧 基，其利用一或多個，最好是一、二或三個羥基基團取 代，只要相同的碳原子不攜帶一個以上的羥基即可。代表 性的實例包括，但不限於羥甲基、2-羥乙基、2_羥丙基、 3-羥丙基、1-(羥甲基）-2_曱丙基、2_羥丁基、3•羥丁基、 4_烴丁基、2,3-二羥丙基、2_羥基羥甲乙基、2,3•二羥 丁基、3,4-二羥丁基和2-(羥甲基）_3_羥丙基及其類似物。 ”雜環胺基”意指飽和的環，其中至少一個環原子是N、 NH或N-烷基，且剩下的環原子形成伸烷基基團。 ”雜環基”意指單價的飽和部分，由—至三個環所組成， 倂入一、二或三或四個雜原子（選自氮、氧或硫）。雜環基 的衣如本文中之定義$可視需要經取代的。雜環基部分的 H5992.doc -16 * 200804376 實例包括’但不限於可視需要經取代的六氫吡啶基、六氫 °比畊基、高六氫吡畊基、吖庚因基、吡咯啶基、吡唑啶 基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基、哼 唾σ定基、異噚唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、 々匕σ疋基、1琳基、異嗤琳基、苯并U米峻基、σ塞二唾σ定基、 苯并嘆嗅咬基、苯并嘮唑啶基、二氫呋喃基、四氫呋喃 基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞 石風、嗟嗎啉基颯、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉 基、四氫異喹啉基及其類似物。 %比咯并ν嘧啶"意指下式之雜芳基(吡咯并[2,3-d] 嘧啶）或CO(吡咯啶[3,2-d]嘧啶），其可如本文中之定義 為可視需要經取代的。”吡咯并嘧啶”是如本文定義的，，氮 雜吲哚π。 "。比咯并^啶"意指下式之雜芳基CQ (吡咯并[2,3_b] ’ 咯并[3,2-c] 吡啶）或CO(吡咯并[3,2-b]吡啶），其可如本文中之定義 為可視需要經取代的。”吡咯并吡啶"是如本文定義的，，氮 雜吲嘴”。 可視需要經取代的”當與"芳基"、”苯基"、"雜芳基（包 括。引嗓-1-基、。弓卜朵-2-基和t朵_3_基、2,3_二氫巧卜朵基， 如2,3-二氫吲哚-1-基、2,3-二氫吲哚基和2,3_二氫吲哚_ 3_基、吲唑基，如吲唑-1-基、吲唑基和吲唑基、苯 U5992.d〇( 17 200804376 并咪唑基，如苯并咪唑-1-基和苯并咪唑-2-基、苯并呋喃 基，如苯并呋喃-2-基和苯并呋喃-3-基、苯并噻吩基，如 苯并噻吩-2-基和苯并噻吩-3-基、苯并崎唑-2-基、苯并噻 唑-2-基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒畊基、吡 呼基、’唆基、噻唑基、異噚唑基、異噻唑基、咪唑基、 。比唾基和喹啉基），，或”雜環基”聯用時，意指芳基、苯基、 雜芳基或雜環基，其可視需要分別以一至四個取代基取 代’最好是一或兩個取代基，選自烷基、環烷基、烷氧 基、鹵、i烷基、_烷氧基、氰基、硝基、雜烷基、胺 基、醯胺基、單-烷胺基、二-烷胺基、羥烷基、烷氧烷 基、节氧基、環烷基烷基、環烷氧基、環烷基烷氧基、烷 基％酿氧基、可視需要經取代之噻吩基、可視需要經取代 之吼唾基、可視需要經取代之吡啶基、嗎啉羰基、 -(CH2)q-S(0)rRf ; -(CH2)q-NRgRh ； -(CH2)q-C(=0)-NRgRh ； -(CH2)q-C(=〇)-C(=〇)-NRgRh ; -(CH2)q-S02-NRgRh ； -(CH2)q-N(Rf)-C(=〇)-Ri ; _(CH2)q_c(=〇)_Ri ;或仰‘ N(R )-S〇2-Rg，其中q為〇或i，r是從〇到2，Rf、…分 別為氫或烷基，且每個Ri均分別為氳、烷基、羥基或烷氧 基。 ”釋離基"意指具有在合成有機化學中之傳統意義的基 團’即在取代反應條件下可置換的原子或基團。釋離基之 實例包括，但不限於鹵素、烷烴_或芳基磺醯氧基，如甲 烷石頁醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫曱基、苯磺醯氧基、曱苯 石黃酿氧基和嗟吩氧基、二齒膦醯氧基、可視 需要經取代之 115992.doc -18- 200804376 苄氧基、異丙氧基、乙醯氧基及其類似物。 "調節劑，’意指與標乾交互作用的分子。交互作用包括但 不限於激動劑、拮抗劑及其類似物，如本文中之定義。 任^的或可視需要"意指隨後敘述的事件或情況可能 =不疋發生’且該敘述包括發生之事件或情況的事例和 未發生的事例。 疒病#疾，病狀悲"意指任何疾病、狀況 症或跡象。 矸病 下ΓΛ有機溶劑”或"惰性溶劑"意指在所描述之反應條件 生的溶劑’包括例如苯、甲苯、乙猜、四氫吱喃、 ，_-甲基甲醯胺、氯仿、二氯甲烧、二氣乙院、二乙 酸…丙綱、甲基乙基嗣、甲醇、乙醇、丙醇、 相反L帛…丁醇、二$燒、°比咬及其類似物。除非有 =，否則在本發明之反應中使用的溶劑均為惰性 二藥學上可接受的"意指可用來製備醫藥組合物的，它 =疋安全、無毒性的，且在生物學或其他方面不是不想 :的，並包括在脊椎動物以及人類製藥應用上可接受的那 化合物之”為蘊風L π 義，在率學上可接可接受的鹽類"意指如在本文中之定 鹽類’並具有親代化合物之想要的 糸理學活性。這類鹽類包括： 與無機酸，如_酴、与、白^ 似物；或與有機：硫酸、硝酸、磷酸及其類 ’、、-文，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺 115992.doc -19- 200804376 酸、檸檬酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸、葡庚糖酸、葡萄糖 酸、穀胺酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、入羥基乙烷磺酸、乳 酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲烷磺酸、 黏康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對_ 甲笨石κ酉文、二甲基乙酸及其類似物形成的酸加成鹽；或 當出現在親代化合物中的酸性質子，被金屬離子，例如 鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換；或與有機或無 機鹼配位時所形成的鹽類。可接受的有機鹼類包括二乙醇 胺、乙醇胺、Ν-甲基葡糖胺、三乙醇胺、三甲醇胺基甲烷 及其類似物。可接受的無機鹼類包括氫氧化鋁、氫氧化 約、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉。 較佳的在藥學上可接受的鹽類是從乙酸、鹽酸、硫酸、 甲烷磧酸、順丁烯二酸、磷酸、酒石酸、檸檬酸、鈉、 鉀、鈣、鋅和鎂形成的鹽類。 應了解所有提到在藥學上可接受的鹽類，包括相同酸加 成孤之如本文中疋義的溶劑加成形式（媒合物）或結晶形式 (多晶型物）。 名词”前-藥"和"前藥，，’在本文中可交替使用，意指當將 這類前藥投與哺乳動物個料，在活體内釋放出根據式ι 之有活性親代藥物㈣何化合物。藉著以得以在活體内切 開該修改作用而釋放出親代化合物的方式，修改一或多個 f現在式1化合物中的官能基(們），製備式I化合物的前 ，。前藥包括其中在式1化合物中之經基、胺基或硫氫基 /、任何基團結合’其可在活體内被切開而分別再生自由之 H5992.doc -20· 200804376 羥基、胺基或硫氫基的式1化合物。前藥的實例包括但不 限於酯類（例如乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物）、在式1 化合物中之羥基官能基的胺基曱酸酯（例如ν,ν-二甲胺基 羰基）、N-醯基衍生物（例如N-乙醯基）Ν·曼尼希（Mannich) 鹼、席夫（Schiff)鹼和胺基官能基的烯胺酮、在式I化合物 中之酮和醛官能基的肟、縮醛、縮酮和烯醇酯類及其類似 物，參見Bundegaard，H·"前藥的設計（Design of Prodrugs)，， 第 1-92 頁，Elsevier，New York-Oxf〇rd( 1985)及其類似物。 π保護基π或π保護基團’’意指選擇性地阻斷在多功能化合 物中之一反應位置的基團，而得以以在合成化學中與其結 合的傳統意義，選擇性地在其他未保護之反應位置處進行 化學反應。本發明的某些過程依賴保護基阻斷出現在反應 物中的反應性氮及/或氧原子。例如，名詞，，胺基-保護基，， 和"氮保護基"，在本文中可交替使用，並意指那些企圖在 合成過程期間，保護氮原子斟於 U眾于對抗不想要之反應的有機基 團。代表性的氮保護基包衽，# 签匕枯，但不限於三氟乙醯基、乙醯 胺基、苄基（Bn)、苄氧羰基（芊 土（苄氧鼓基，CBZ)、對-甲氧节 氧罗炭基、對-硝基苄氧碳基笛_ 第二-丁氧羰基（BOC)及其類 似物。熟諳此藝者將知道如 7、擇谷易移除並能夠抵抗接 下來的反應的基團。 w π媒合物”意指溶劑加成彡 斗曾旦的、々卞丨七 形式，其含有化學計算或非化學 子成結晶固體狀態的傾ΓΓ捉^莫耳比例之溶劑分 所形成的媒合物便是水合物，若溶劑是水 田/合^為醇時，所形成的媒 115992.doc * 21 - 200804376 合物便疋醇化物。藉著混合一 在其中保持其之分子態， 或多個水合物。 或多個水分子與一物質，水 使得這類的混合能夠形成一 Π個體”意指哺乳動物和非-哺乳 動物綱的任何成員，… 哺乳動物意指哺乳 類"成貝包括但不限於人類；非.人類的靈長 類，如黑猩猩和其他猿猴類；農場動物，如牛、馬、綿 :二平和豬；家庭寵物’如兔子、狗和猶；實驗動物， 包括嚷齒類，如士 q 4.. 〆$ 大鼠、老鼠和天竺鼠；及其類似物。非_ 甫礼動物的實例包括但不限於鳥類及其類似物。名詞”個 體’’不表示特定的年齡或性別。 共血β素和去甲腎上腺素神經傳遞有關的，，疾病狀態，，包 括㈣和焦慮的病症，以及精神***症和其他精神^、運 動Ρ早礙、藥瘾、認知病症、阿茲海默氏症、注意力缺失病 〉士 、強迫行為、恐慌發作、社會恐怖症、進食 p早礙，如肥胖、厭食、貪食和，，狂吃，，、緊迫、血糖過高、 血月曰過尚、非-胰島素_依賴性糖尿病、癲癇病症，如癲 癇，以及治療與起因於中風、腦創傷、大腦缺血、頭部傷 害、出血之神經學損傷有關的狀況，以及泌尿道之病症和 疾病狀態。 當在本文中使用時，”抑鬱"包括但不限於重度抑鬱症、 長期抑鬱、心情沮喪、情緒低下的心理狀態，其特徵為感 覺悲傷、絕望、沮喪、”憂鬱”、悲哀、低自信、内疚和自 貝、放棄人與人之間的接觸，以及身體的症狀，如飲食和 睡眠失調。 H5992.doc -22- 200804376 田在本文中使用時，焦、慮"包括但不限於討厭或不想要 的情緒狀態，與對預料到不真實、想像的或誇張的危險或 害處之心理生理反應有關’以及附帶的身體狀況，如心率 加快、改變呼吸速率、出汗、發抖、貞弱和疲勞、感覺到 迫近的危險、無力感、恐懼和緊張。 '•泌尿道的病症，，或”泌尿道病變"，可與”泌尿道的症狀" 交替使用，意指泌尿道中的病理學變化。泌尿道病症的實 例包括但不限於應力性失禁、$失禁、良性***肥大 (BPH)、***炎、逼尿肌屈曲過度、出口阻塞、頻尿、 夜尿症、尿急、過度活躍的膀胱、骨盆腔過敏反應、尿道 炎、***痛、膀胱炎、特發性膀胱過敏反應及其類似 者。 與泌尿道有關的疾病狀態”或"泌尿道疾病狀態"或"泌尿 道病變"，可與”泌尿道的症狀”交替使用，意指泌尿道中 的病理學變化，或膀胱平滑肌或其神經分布的功能障礙， 引起失调的尿液儲存或排出。泌尿道的症狀包括但不限於 過度活躍的膀胱（亦稱為逼尿肌機能宄進）、出口阻塞、出 口閉鎖不全和骨盆腔過敏反應。 Π過度活躍的膀胱”或，，逼尿肌機能亢進"包括，但不限於 改變症狀的顯現，如尿急、頻率、改變膀胱容量、失禁、 排尿閾、不穩定的膀胱收縮、括約肌痙攣、逼尿肌屈曲過 度(神經原性膀胱）、逼尿肌不穩定性及其類似者。 Π出口阻塞Π包括但不限於良性***肥大（BpH)、尿道 狹窄疾病、腫瘤、低流速、開始排尿困難、尿急、恥骨上 115992.doc -23- 200804376 方疼痛及其類似者。 固有括約 ••出口閉鎖不全”包括但不限於尿道運動過強 肌缺陷、混合的失禁、應力性失禁及其類似者 ”骨盆腔過敏反應’，包括但不限於骨盆腔疼痛、間質性(細 胞）膀胱炎、***痛、***炎、外陰疼痛、尿道炎、、 睪丸痛、過度活躍的膀胱及其類似者。 ’’疼痛’’意指起因於刺激特化神經末梢，或多或少不舒 服、古惱或痛苦的局部感覺。有許多類型的疼痛，包括但 病[生疼痛、複合區疼痛、神經痛、神經病變及其類似者 (D_nd，s Illustrated Medical 叫州⑽町，第“版，μ S繼ders Company，PhiladelpMa，pA)。疼痛治療的目標是 降低治療個體所感覺到之疼痛的嚴重程度。 ’，神經病性疼痛，，意指起因於功能失常及/或病理學變化， 以及在周圍神㈣、统中之非炎症病竈的疼痛。神經病性疼 痛的實例包括’但不限於熱或機械的痛覺過敏、熱或機械 的異常性疼痛、糖尿病性疼痛、受壓性疼痛及其類似者。 Π在治療上有效之含量”意指化合物的量，當為了治療疾 病狀態而投與個Μ時，足以對該疾病狀態完成這類治療。 L在治療上有效之含量”將隨著化合物、待治療之疾病狀 悲、待治療之疾病的嚴重性、個體的年齡和相對健康狀 況彳又藥的路徑和形式、主治醫師或獸醫師的判斷，以及 其他因素而改變。 名岡上文定義的那些”和"本文中定義的那些，，，當提到 115992.doc •24· 200804376 變數時，併入該變數的廣泛定義，若有的話，還有較佳 的、更佳的和最佳的定義。 疾病狀態的”治療”或”治療”包括： (i)預防疾病狀態，即不使該疾病狀態之臨床症狀在可能 接觸或易染患該疾病狀態，但尚未體驗或展現該疾病狀 悲之症狀的個體上發展。 (II) 抑制疾病狀態，即阻止疾病狀態或其臨床症狀的發 展，或 (III) 減輕疾病狀態，即使疾病狀態或其臨床症狀暫時或 永久退化。 名詞’’處理”、”接觸"和"反應”，當提到化學反應時，意 指在適當的條件下加入或混合二或多種試劑，產生指定及 /或想要的產物。應了解產生指定及/或想要產物的反應， 可fb不一疋是直接起因於最初加入之兩種試劑的混合，即 可能在混合物中產生一或多種中間物，最後導致指定及/ 或想要產物的形成。 命名及結構 一般而言’在本申請案中使用的命名是以AUTONOMTM 〇版為基礎，一種用以產生IupAC系統化命名的BeUstein InstUute電腦化系統。使用18]^2.2版製備在本文中出示的 化予、、、。構。出現在本文結構中之碳、氧或氮原子上的任何 開放價，表示氫原子的存在。為了方便，藉著下式顯示在 本文中描述之代表性吡咯并吡啶基化合物位置的iupAc編號 H5992.doc -25- 200804376

吡咯并吡啶基化合物的位置編號，對於其中在上式中7 位置處顯示之氮雜取代被移至上式之4_、5_或6_位置的化 合物，仍然是相同的。 在本文中描述之吡咯并嘧啶基和相關化合物，具有由下 式顯示的IUPAC編號：

即使在化學結構中出現手性碳， 與該手性碳有關的立體異構物。 所有在本文中確認的專利和公開案， 該結構亦企圖包括所有 併入本文中。 如上文業已敘述的 全部以引用的方式 本發明提供式I化合物：

或其在藥學上可接受的鹽， 其中： P為1或2 ; Ar為： 咄咯并呢啶基， 喂开吡啶基，選自吡咯并吡啶基、 2-基和吡咯并吡啶基所組成之 _黍、吡咯并吡啶· 之群，分別為可視 115992.doc • 26 - 200804376 需要經取代的； °比咯并吡啶基N-氧化物，選自呪σ夂、， 各开吡啶-1-基Ν-氧 化物、吡咯并吡啶基Ν-氧化肽 吧物和吡咯并吡啶-3-

基N-氧化物所組成之群，分別A ⑺為可視需要經取代 的；或 。比略并哺σ定基，選自吨α各并哺σ定 ^基、吡咯并嘧啶- 6-基和吡咯并嘧啶-7-基所組成夕 χ之群，分別為可視 需要經取代的； R1為： (a) 芳基，選自苯基和萘基，分別炎 、 為可視需要經取代 的；或 (b) 雜芳基’選自十朵基…比咬基、嗟吩基、咬喃 基、嘧啶基、嗒畊基、吡畊基、噚唑基、噻唑 基、異啰唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、喹 琳基和異喧琳基’分別為可視需要經取代的； (C)可視需要經取代的芳烷基； (A可視需要經取代的雜芳烷基； 環烷基； (0環烷基曱基；或 (g)分支的烷基； R2為： (a) 氫； (b) 烷基； (e)羥烷基； 115992.doc -27- 200804376 (d) 烷氧烷基； (e) 苄基；或 或R2為一鍵結，其連接氮原子與一個心的環碳原子； R3為： ⑷氫； (b) 烧基； (c) 經院基； (d) 烷氧烷基； (e) 苄基；或 (f) R和R與附接於其上的氮一起形成可視需要經取 代的四至七員環，其可視需要包含額外的雜原 子，選自N、Ο和S ;

Ra為： 氫； 氟；或 烷基；

Rb為： 氫； 烷基； 羥基； 烷氧基； 氟；或 經烧基； 或R2和W之一與R>Rb之一，與附接於其上的原子一起 115992.doc -28- 200804376 其可視需要包含額外的雜原子，選 形成五或六員環 自Ο、N和S ;

Re和Rd分別為·· 氫；或 烷基； 或R和R -起形成=〇、=s*=NRf，其中為氣、广 基或 70 -ORg’其中Rg為氫或烷基； 或R和R:之一與R、Rd之一，與附接於其上的原子— /成四至，、貝％，其可視需要包含額外的雜原 子，選自Ο、N和s ;且 、

Re為氫或烷基。 應了解本發明之範圍不僅包括可能存在的各種異構物， 亦包括可能形成的各種異構物的混合物。此外，本發明之 範圍亦包括式I化合物的媒合物和鹽類。 在式Ϊ的某些具體實施例中，13為1。 在式I的許多具體實施例中，R>〇Rb為氫。 在某些具體實施例中，RC和Rd為氫。 在式1的許多具體實施例中，Re為氫。 在式1的某些具體實施例中’ Rl為可視需要經取代的芳 基’最好是可視需要經取代的苯基或可視需要經取代的萃 基。較佳的是，當Ri為可視需要經取代的芳基時，r1為可 視需要經取代的苯基。 在式1的某些具體實施例中，R,為可視需要經取代的雜 115992.doc -29- 200804376 方基。在這類具體實施例中，R1最好是可視需要經取代的 口比σ定墓。冬T? 1达 田κ為可視需要經取代的吡啶基時，R1最好是可 視需要經取代的吡啶_2•基、可視需要經取代的吡啶基 或可視需要經取代的吡啶_4_基，且更明確地說，是可視需 要經取代的吡啶_2_基或可視需要經取代的吡啶_3_基。 在式1的某些具體實施例中，Ri為可視需要經取代的環 、元土較彳土的疋，當R1為環烷基時，R1為可視需要經取代 的環己基。 在式1的某些具體實施例中，R1為可視需要經取代的苯 基0 在式I的某些具體實施例中’ RU可視需要經取代的吡 啶基。 在式1的某些具體實施例中，R1為可視需要經取代的環 己基。 在式1的某些具體實施例中，R1為苯基、》比咬-3-基、4_ 氟本基或環己基。 在式I的某些具體實施例中 u γ，Αι·為吡咯开[2,3-b]吡啶 基，選自料并[2,3♦比咬小基…比嘻并[2,3♦比咬_2_ 基孝比11 各并[2,3-b]·^-3.基，分別為可視需要經取代的； 口比咯并[2,3-c]吡啶基，選自吡叹 、, 曰比咯开[2,3-c]吡啶·卜基、吡咯 弁[2，3-c]吼咬-2-基和σ比嘻并〇 1 令开12,3-C]吡啶_3_基所組成之群， 分別為可視需要經取代的；吡 、， 各开[3,2-b]吡啶基，選自吡 17各并[3,2-13]°比啶-1-基、咄容並r 并[3，2-b]11比咬·2_基和σ比嘻并 [3,2_b]吼咬-3-基所組成之群，八 , 刀別為可視需要經取代的； -3〇, 115992.doc 200804376 °比口各并[3,2-b]吼咬基4-氧化物，選自σ比洛并定1 基‘氧化物、u比咯并[3,24]吡啶_2_基4_氧化物和响略并 [3,2-b]吼啶-3-基4-氧化物所組成之群，分別為可視需要經 取代的；吡咯并[3,2-cp比啶基，選自吡咯并[3,2<]〇比啶工 基、吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基和吡咯并[3,2-e]吡啶基所組 成之群，分別為可視需要經取代的；或吡咯并[2,3_引嘧啶 基，選自^各并[2,3-d]喷咬_5·基、吼咯并[2,3__咬_6_ 基和料并[2,3_d]tm所組成之群，分別為可視需要 經取代的。 ，自吼略并[2,3侧小基…比洛并[2柳…_ 基和料并[2,3*m基，㈣為可視需要經取代的。 美在：:的某些具體實施例中’…洛并[帅咬 土 、自吡咯开[2,3-c]吡啶-1-基、吡咯并[2 3 取代的。 顯、、且成之群’分別為可視需要經 在式I的某些具體實施例中，Ar 基，選自吨略并[3,2外比咬 ^洛开[3,2-b]吼咳 基和吡咯并「3 2_Μσμ 土、吡咯开[3,2-b]吡啶-2· 經取代的。 定i基所組成之群’分別為可視需要 开[3,2-b]a比σ定」| [3,2-b]吡啶_2_其4 & 疋“基4_氧化物、吡咯并 土-乳化物和吡咯养 物所組成之群， 开l3,2_b]呢啶-3-基4-氧化 刿為可視需要經取代的。 115992.doc -31 - 200804376 在式1的某些_實施射， 基，選自”并〜“基、二，相 取代的。 別為可視需要經 在式I的某歧星辦 ―厂體實施例中’ Ar^比 土 ’ k *洛开[2,3刈嘧咬_5-基、 3-朴定 基和吡咯并[2,3-d]嘧吟 开[2,3-d]嘧啶-6- 經取代的。 土所、且成之群’分別為可視需要 在式I的某些具體實施 基，選自吡咯并「2^ 為比咯并[3,2-d]嘧啶 开L2,3-d]嘧啶_5_基、 基和吡咯并[3,2_d]嘧 [，2-d]嘧啶-6- 經取代的。 土、’且成之群’分別為可視需要 在某些具體實施例中，時叫并[ =*比“基，并叫…-基、：略并 , 终1_基"一并[3，叫终1_基氧化物、料 弁[3,2 C]比咬小基、。比口各并[2,3_c]d比咬-卜基、吼洛并[3 2_ 小比咬-3-基或^各并[2,3_啦咬·3_基，分別為可視需要經 取代的。 在式1的許多具體實施例中，R2和R3之-為A而另-個 是烷基，最好是甲基。 在式I的某些具體實施例中：p為1 ; Ra、Rb、Rc、Rd和 Re為氫；Ar為吼咯并吡啶基或吡咯并吡啶基N_氧化物，其 可視需要分別以一、二、三或四個取代基取代，該取代基 分別選自烷基、烷氧基、_素、鹵烷基、齒烷氧基、氰 115992.doc -32- 200804376 基烷基嶒醯氧基、-(CHdqAOXRf ; -(CH2)q-NRgRh 或 (CH2)q C( 〇)_NRgRh ;其中（^為 〇或 i^是從 〇到 2，且 Rf、 R ’ R刀別為氫或烷基，Ri為苯基、吡啶基或環己基，其 可視需要分別以一 二、三或四個取代基取代，該取代基 刀別k自烷基、烷氧基、氰基、_素、齒烷基、函烷氧 基、烷，烧基或㈣基；且一為氮，而另一個是 烧基’最好是甲基。在這類具體實施例中，^可以是吼洛 并吡啶小基、吡咯并吡啶_2-基、吡咯并终3_基或其n_ 氧化物：77別為可視需要經取代的。在這類具體實施例 中Ar最好疋吡咯并吡啶-1-基、吡咯并吡啶基或其N_ 氧化物’分別為可視需要經取代的，且更佳的是㈣吼洛 并[’3 b]比啶小基、吡咯并[2,3_b] σ比啶冬基、吡咯并 [3,2-b]吡啶小基、吡咯并^义…比啶_u4_氧化物、吡咯 并[3’2 c]比啶_ι_基、吡咯并[2,3_c]吡啶基、吡咯并[3,2_ c] 口比咬-3-基或吧洛并[^中比。定_3_基，分別為可視需要經 取代的。 在式Ϊ的某些具體實施例中：P為1 ; Ra、Rb、RC、“和 Re為氫；Ar為吡咯并嘧啶基，其可視需要分別以一、二、 三或四個取代基取代，該取代基分別選自燒基、烧氧基、 齒素、_烷基、齒烷氧基、氰基、烷基磺醯氧基、 -(CH2VS(〇)rR^ ； -(CH2VNRgRh^.(CH2)q.C(==〇)-NRgRh ; 其中q為〇或i，r是從〇到2,且心R^Rh分別為氫或燒 基，R1為苯基、呢啶基或環己基，其可視需要分別以一、 二、三或四個取代基取代，該取代基分別選自烷基、烷氧 115992.doc -33 - 200804376 n、i素、鹵烷基、函烷氧基、烷氧烷基或羥烷 基；且R和R3之一為氫，而另一個是燒基，最好是甲基。 在這類具體實施例巾，可以是_并㈣基、 并基或料并終7_基，分別為可視需要經取代 的。在a類具體實施例中’ Ar最好是料并㈣巧·基或 吡咯并嘧啶_7·基’分別為可視需要經取代的，且更佳二是 ΑΓ為可視需要經取代的吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基。 ΐ其中…且^^㈣為氫之：的某此且 體貫施例中，可藉著式II來代表主題化合物：

II; 其中： r2和R3分別為氫或烷基，·且 Ar和R1如本文中之定義。 在式II的某些具體實施例中，R2 個是烧基，最好是甲基。 之為風，而另- 在式II的某些具體實 A ，浐妊日1、 Λ &财R為可視需要經取代的芳 基。 0丄取代的本基或可視需要經取代的萘 在式II的某些具體實施例中 〖 芸其厂” JT R為可視需要經取代的雜 在k類具體實施例中，丨 ” 吡啶基。告Rl A 7、 K 了以疋可視需要經取代的 視需要絲彳/ ㈣取代㈣絲時，Rl最好是可 、工的吡啶基、可視需要經取代的吡啶_3_基 115992.doc -34- 200804376 或可視需要經取代的吡啶-4-基，而更明確地是指可視需要 經取代的吡啶-2-基或玎視需要經取代的吨咬_3_基。 在式II的某些具體實施例中，：R1為可視需要經取代的環 烧基。在這類具體實施例中，R1為可視需要經取代的環2 基。 " 在式II的某些具體實施例中，R1為可視需要經取代的苯 基、可視需要經取代的吡啶基或可視需要經取代的環己 基。 在式Π的某些具體實施例中，…為可視需要經取代的苯 基。 在式II的某些具體實施例中，R1為可視需要經取代的吡 σ定基。 在式II的某些具體實施例中，R1為可視需要經取代的環 己基。 在式II的某些具體實施例中，Rl為苯基、吡啶_3_基、4_ 鼠苯基或環己基。 在式II的某些具體實施例中，Ar為吡咯并口少…吡啶 基選自吡咯并[2,3"b]吡啶-1-基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2_ 基和啦略并[2,3_1)]吼11定_3_基，分別為可視需要經取代的； 料并[2,3外比,定基，選自。比洛并[2,3_比唆]-基、吼咯 2[2,3<]吡啶-2_基和吡咯并[2,34]吡啶_3_基所組成之群， 分別為可視需要經取代的；吡咯并[3,2_b]tj比啶基，選自吡 略开[3,2_b]%m、π比咯并[3,2_b卜比啶_2_基和吡咯并 [3’2 b]比唆·3_基所組成之群，分別為可視需要經取代的； 115992.doc -35 - 200804376 吼口各并[3,2姊比咬基4_氧化物，選自。比 基4-氧化物，并[3,2，定_2_ ’外比咬-1- [3㈣终3-基4氧化物所組成之群土，分別^和吨口各并 取代的；°比洛并[3,2外比咬基，選自。比口各并[3，^；需要經 基、吼略开[3,2-c]終2_基和吼洛并[3,2外比咬 成之鮮，分別為可視需要經取代的土 、-且 基，選自吼略并[2,3_d]_ 5 A 一纟开[2,3-_咬 基和°比°各并[2,3訓咬.7-基所組成之群，分別為 經取代的。 j為了視舄要 在些具體實施例中，一 基和W[2,3*…-基 在式_某些具體實施例中， 二=[=[2,3♦定-1·基、_叫…-基 取代的]终3·基所組成之群，分別為可視需要經 在的某些具體實施例中，心為料并[3,娜比啶 二各并[3,2外比基…比 基和吡咯并[3,2_b]吡咬 經取代的。 U基所組成之群，分別為可視需要 4 些具體實施例中’ ^為°比°各并[3,2-b]°比唆基 …，并叫一氧化物、㈣并 基崎化物和d比口各并[ 物所組成之群’分别為可視需要 U5992.doc -36 - 200804376 在式II的某些具體實施例+ 基，選自吡咯并"為吡咯并[3,2力吡啶 和吡咯并[3,2_c] 基、比咯并[3,2<]吼咬_2_基 取代的。 K㈣之群，Μ為可視需要經 在式II的某此且㈣每

…、體實施例中’ A 基，選自吡咯并q， 合开〖2,3-d]嘧啶 开l2,3-d]嘧啶巧_基、吡 基和吡咯并[2,3_句嘧 7 开[2,3-d]嘧啶_6_ 經取代的。 …基所組成之群’分別為可視需要 在式II的某些具體實施例中， 基，選自吡咯并[3,2 I开[3,2-d]嘧啶 基㈣并[3,㈣二二:基，并[_^ 經取代的。 ▲斤、、且成之群’分別為可視需要 t ^ Ar4〇tb^#[2j3.d]〇t^.7_ 基、W[2,3外比基、対并[卿…、 口比洛弁[3，2 - b ]吼σ定-1 _其 w 土、吡咯开[3,2-b]吡啶_1_基4_氧化 物、，料并[3,2-啦咬小基、料并[2，㈣比咬小基、吼 咯并[3,2-C]吼咬_3_基或吨略并[2,3c]n比咬-3_基，分別為可 視需要經取代的。 在式π的某些具體實施例中：Ar為吡咯并吡啶基或吡咯 并吡啶基N-氧化物，其可視需要分別以一、二、三或四個 取代基取代，該取代基分別選自烷基、烷氧基、_素、鹵 烷基、鹵烷氧基、氰基、烷基磺醯氧基、_(CH2)q_ S(0)rRf ; -(CH2)q-NRgRh 或-(CH2)q-C(=〇)-NRgRh ;其中 q 為 0或1，r是從0到2，且Rf、Rg*Rh分別為氫或烷基，Rl為笨 115992.doc •37- 200804376 基比啶基或環己基，其可視需要分別以一、二、三或四 個取代基取代，該取代基分別選***基、院氧基、氰基、 白素鹵燒基、鹵烧氧基、烧氧烧基或經烧基；且R2和R3 為鐵1而另一個是烧基，最好是甲基。在這類具體實 也例中Ar可以是σ比洛并π比唆-1 -基、吼嘻并处咬_2_基、 比咯并吡。疋-3-基或其Ν-氧化物，分別為可視需要經取代 的。在這類具體實施例中，Ar最好是吡咯并吡啶_1β基、 比咯并吡啶-3-基或其Ν-氧化物，分別為可視需要經取代 的，且更佳的是沿為吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[2,3_ b]吡啶i基、吡咯并[3,2_b]吡啶·丨·基、吡咯并[3,2旧吡 啶-1_基4-氧化物、吡咯并[3,2-c]吡啶-^基、吡咯并[2,3_习 吼啶-1-基、咄咯并[3,2_c；h比啶_3_基或吡咯并[2,3_c]吼啶_ 3-基’分別為可視需要經取代的。 在式II的某些具體實施例中：Ar為吡咯并嘧啶基，其可 視需要分別以-、^、三或四個取代基取代，該取代基分 別選自烷基、烧氧基、齒素、鹵烷基、.烷氧基、氰基、 烷基磺醯氧基、-(CH2)q_s(0)rRf; _(CH2)q_NRgRh 或 -(CH2)q-C(=0)_NRgRh;其中 或 i，r是從〇到2，且Rf、 ^和以分別為說或烧基’ Ri為苯基、。比啶基或環己基，其 可視需要分別以-、二、三或四個取代基取代，該取代基 分別選自烷基、烷氧基、氰基、齒素、幽烷基、齒烷氧 基、烧氧燒基或經烧基；且R2和R3之一為氫，而另一個是 炫基，最好是甲基。在這類具體實施例中，可以是η比洛 并嘧啶-5-基、吡咯并嘧啶_6_基或吡咯并嘧啶_7_基，分別 115992.doc -38- 200804376 為可視需要經取代的。在這類 頰具體實施例中，Ar最好是吡 17各并街°定-5 -基或ο比σ各并喷^定_ 7其八σ , u U疋7·基，分別為可視需要經取 代的’且更佳的是Ar為可視需 — J机而要經取代的吡咯并[2,3-d]嘧 口定-7 -基〇 在其中Ar為可視需要經取代之料并[2,3七吼咬基的式 II化合物中，可藉著式m來代表主題化合物：

III 其中 m為從〇到3之整數； R和R5分別為：氫；烷氧基；氰基；烷基；鹵素； •s(〇)rRf ;和 •C卜〇)NRgRh ;其中r是從0到2之整數，且Rf、Rg和Rh 分別為氫或烷基； R0分別為：烷氧基、氰基、烷基、胺基、烷胺基、二烷 胺基、_素、-S(0)rRf和-C(=0)NRgRh ;其中r是從0到 2之整數，且Rf、Rg*Rh分別為氫或烷基； 且R1、R2和R3如本文中之定義。 在其中Ar為可視需要經取代之吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基之 式II的具體實施例中，更明確地說，本發明之化合物具有 式IV : 115992.doc -39- 200804376

其中 m、Rl、R2、R3、R4、R、hm_e 在式w的某些具體實施财，更明確地說主題化合 具有式IVa或IVb :

佳的這類化合物具有式IVa。 在其中Ar為可視需要經取代之吼p各并比咬_3_基的 式II之具體實施例中，更明確地說，本發明之化合物可具 有式V :

在式V的某些具體實施例中，更明確地說，主題化合物 可具有式Va或Vb : 115992.doc '40. 200804376

其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中之定義。車六 佳的這類化合物具有Vb。 在其中Ar為可視需要經取代之吼咯并[2,3-c]吡啶基的式 II之具體實施例中，更明確地說，本發明之化合物可具有 式VI :

在其中Ar為可視需要經取> 、 代之比σ各开[2,3-〇]°比唆_1-基的 式Π之具體實施例中，更明 確地說’本發明之化合物可具 有式VII : ^

/R3 物 其中 m、Ri、R2、、汉4、 在式VII的某些具體實施例 可具有式Vila或Vllb : " VII; R5和R6如本文中之定義。 中’更明確地說，主題化合 H5992.doc -4Κ 200804376

Vllb; 其中m、R1、R2、R3、R4、尺5和r6如本文中之定義。較 佳的這類化合物具有式Vila。 在其中Ar為可視需要經取代之。比咯并[3，2-cp比啶基的式 π之具體實施例中’更明確地說’本發明之化合物可呈有 式 VIII :

其中m、Ri、R2、R3、R4、R5和R6如本文中之定義。 在其中Ar為可視需要經取代之吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基的 式II之具體實施例中，更明確地說，本發明之化合物可具 有式IX :

其中m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中之定義。 在式IX的某些具體實施例中，更明確地說，主題化合物 可具有式IXa或IXb : 115992.doc -42- 200804376

較 咯并[3,2-b]吡啶基的式 本發明之化合物可具有 在其中Ar為可視需要經取代之。比 Π之具體實施例中，更明確地說， 式X :

在其中Ar為可視需要經取代之料并[3,2帅m基的 式II之具體實施例中’更明確地說，本發明之化合物可具 有式IX : ^

其中 m、Ri、R2、R3、R4、尺5和 r6 在式XI的某些具體實施财，t明確地說，主題化合物 可具有式XIa或Xlb : 115992.doc •43· 200804376

其中m、R1、R2、R3、R4、R5和r6如本文中之定義。較 佳的這類化合物具有式XIa。 在其中Ar為可視需要經取代之。比咯并[3,2-bp比啶基，且 R2為一鍵結，其連接氮原子與一個Ar之環碳原子的式II之 具體實施例中，更明確地說，本發明之化合物可具有式 XII ：

其中m、Ri、R2、、R4 ' R5和R6如本文中之定義。 在其中Ar為可視需要經取代之吡咯并[2,3-d]嘧咬基的式 II之具體實施例中，更明確地說，本發明之化合物可具有 式 XIII :

其中η為從0至2之整數，且R1、R2、R3、r4、R5和…如 本文中之定義。 在其中Ar為可視需要經取代之吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基的 式II之具體實施例中’更明確地說’本發明之化合物可且 115992.doc -44- 200804376 有式XIV :

其中η、R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中之定義。 在式XIV的某些具體實施例中，更明確地說，主題化合 物可具有式XlVa或XlVb :

XIVa;

XlVb; 其中η、Ri、R2、y、R4、尺5和R6如本文中之定義。較 佳的這類化合物具有式XIVa。 在其中Ar為可視需要經取代之0比咯并[3,2-b]吡啶基N—氧 化物的式II之具體實施例中，更明確地說，本發明之化合 物可具有式XV :

在其中Ar為可視需要經取代之吡咯并[3,2_b]吡啶―丨-基义 ，更明確地說，本發明之化 氧化物的式II之具體實施例中 合物可具有式XVI : 115992.doc -45. 200804376

其中m、Ri、R2、R3、r4、R5和R6如本文中之定義。 在式XVI的某些具體實施例中，更明確地說，主題化合 物可具有式XVIa或XVIb :

XVIb； 其中m、Ri、R2、R3、R4、尺5和R6如本文中之定義。較 佳的這類化合物具有式XVIa。 在任何式ΠΙ-XVIb的某些具體實施例中，R2和R3之一為 氫，而另一個是烧基，最好是甲基。 在任何式ΠΙ-XVIb的某些具體實施例中，R1為可視需要 經取代的芳基，最好是可視需要經取代的苯基。 在任何式ΙΙΙ-XVIb的某些具體實施例中，R1為可視需要 經取代的雜芳基。在這類具體實施例中，R1最好是可視需 要經取代的吡啶基。當R1為可視需要經取代的吡咬基時， R1最好是可視需要經取代的吡啶-2-基、可視需要經取代的 吡啶-3-基或可視需要經取代的吡啶-4-基，且更明確地說 為可視需要經取代的吡啶-2-基或可視需要經取代的°比唆-3-基。 115992.doc -46 - 200804376 在任何式m-xvib的某些具體實施例中，R1為可視需要 經取代的環烷基，最好是可視需要經取代 μ 的％己基。 在任何式ΠΙ-XVIb的某些具體實施例中，Rl為苯美、〇比 啶基或環己基，分別為可視需要經取代的。 在任何式ΙΙΙ-XVIb的某些具體實施例中，Rl為可視需要 經取代的苯基。 在任何式ΠΙ-XVIb的某些具體實施例中，ri為可視需要 經取代的吡啶基。 在任何式ΙΙΙ-XVIb的某些具體實施例中，Rl為苯基、。比 σ定-3-基、4 -氣苯基或環己基。 在式ΙΙΙ-XVIb的某些具體實施例中，r4為氫。 在式ΙΙΙ-XVIb的某些具體實施例中，R5為氫。 在任何式ΠΙ-XVIb的某些具體實施例中，R6分別為鹵 素、胺基、烧fe基、一烧胺基、烧基、氮基或烧氧基。在 這些情況下，R6最好是氟、氣、溴、甲氧基、氰基、異丙 氧基、甲胺基。更佳的是，R6為氯、甲氧基、異丙氧基或 曱胺基。 在任何式ΙΠ-XVIb的某些具體實施例中，m為0或1，且 R6為氯、甲氧基、異丙氧基或甲胺基。 在任何式ΠΙ-XVIb的某些具體實施例中，m為0或1，且 R6為鹵素、烧基、烧氧基或烧胺基。 在任何式ΠΙ-XVIb的某些具體實施例中，m為0。 在任何式III_IXb的某些具體實施例中，m為1，且R6為鹵 素、烧氧基，並位在4-位置。 115992.doc -47- 200804376 在任何式X、XI、xia和Xlb的某些具體實施例中，瓜為 1 ’且R為烧乳基’並位在5 -或7-位置。 在任何式XIII、XIV、XlVa和XlVb的某些具體實施例 中，m為1，且R6為烷胺基，並位在4-位置。 在任何式ΙΙΙ-XVIb的某些具體實施例中，R4和r5為氫。 在任何式ΙΙΙ-XVIb的某些具體實施例中，R4和r5之一為 氫’而另一個是烷基、氰基、鹵素或烧氧基。 在任何式ΠΙ-XVIb的某些具體實施例中，m為〇或1，R! 為可視需要經取代的苯基，且R2和R3之一為氳，而另一個 是烷基，最好是甲基。 在任何式ΙΙΙ-XVIb的某些具體實施例中，m為〇或1，ri 為可視需要經取代的苯基，R2和R3之一為氫，而另一個是 烷基，最好是甲基，且R4和R5為氫。 在任何式ΠΙ-XVIb的某些具體實施例中，m為〇或1，Ri 為可視需要經取代的苯基，R2和R3之一為氫，而另一個是 烷基，最好是曱基，R4和R5為氫，且R6分別為鹵素、氰 基、烷胺基或烷氧基。在這類具體實施例中，可視需要經 取代的苯基可以是可視需要以烷基、烷氧基、氰基、鹵 素、i烷基、齒烷氧基、烷氧烷基或羥烷基取代一、二、 三或四次的苯基。 在任何式ΠΙ-XVIb的某些具體實施例中，m為0或1，R1 為可視需要經取代的吡啶基，且R2和R3之一為氫，而另一 個是烷基，最好是曱基。在這類具體實施例中，可視需要 經取代的吡啶基可以是可視需要以烷基、烷氧基、氰基、 115992.doc -48- 200804376 鹵素、鹵烧基、鹵烧氧基、烧氧烧基或輕烧基取代一、二 或三次的η比咬基。在這類具體實施例中，R1最好是吼唆-3-基或°比咬-2 -基。 在任何式ΙΙΙ-XVIb的某些具體實施例中，m為〇或1，R1 為可視需要經取代的環己基，R2和R3之一為氫，而另一個 是烷基，最好是甲基，且R4*R5為氫。在這類具體實施例 中’可視需要經取代的環己基可以是可視需要以烷基、烷 氧基、氰基、i素、烧基、^氧基、絲燒 基取代—、二或三：欠的環己基。 疋 在表1中出示根據本發明之方法的代表性化合物。 表1

115992.doc -49- 200804376 4 Ογη^〇η3 甲基-[3-苯基-3-(1//-口比 咯并P，3-冲比啶-3-基)-丙基]-胺 266 5 甲基-(3-苯基-3-πΛ略弁 [3,2-办]11比17定_1-基-丙 基)-胺 93.9-95.5 6 o' 〇3 N 甲基-[3-(4-氧基-ntb洛弁 [3,2-冲比啶小基)-3-苯 基-丙基]胺 282 7 Orv [3-(4-氯-1//-。比咯并[2,3-6]11比σ定-3-基)-3-苯基-丙 基]甲基-胺 300 8 N Q^VH3 [3-(5-曱氧基^比咯并 P，2-Z>]吼啶小基)_3_苯 基-丙基]•甲基胺 296 9 Cl 甲基-(3-苯基-3-ntb洛弁 [3,2-仁]口比口定-1-基-丙 基)-胺 266 115992.doc -50- 200804376 10 [3-(4_甲氧基-1//^比咯并 [2,3-Z?]u 比啶 _3-基)-3-苯 基-丙基]-甲基-胺 158.7-159.4 11 甲基-(3-苯基-3-0比咯并 [2,3-(^]0比°定-1-基-丙 基)-胺 266 12 〇Q (Y^YCH3 甲基-(3-ϋΛσ定-3-基-3-11比 洛弁[3ϋ定-1-基-丙 基)-胺 267 13 Cb Qr^^CH3 甲基-((S)_3-苯基-3·^比咯 并[3,2-Z^比啶-1-基-丙 基)-胺 160-162 (HC1 鹽） 14 σ> 'chj 甲基-[(R)-3-苯基-3-(1//-°比口各并[2,3-6]11比咬-3-基)_丙基]-胺 266 15 Q, N K 甲基-[(S)-3-苯基-3-(1//-口比口各并[2,3-6]°比唆-3-基)_丙基]-胺 266 115992.doc •51 - 200804376 16 〜Ό (S)-6-甲基-9-苯基-6,7,8,9-四氮-3,6,9a-二氮 雜-苯并[叫奠 264 17 Qrv CO Η 甲基-[3-苯基-3-(1//-口比 洛弁[3,2-Ζ>]ϋ比唆-3-基)_ 丙基]•胺 266 18 CO 'CHs [3-環己基-3-(1//-吡咯并 甲基-胺 272 19 ΟτΓ oi 甲基-[3-tI比σ定-3-基-3- (li^比咯并[2,3-Z^比啶- 3-基)-丙基]-胺 267 20 [3-(4-氣-苯基)-3-(1//-口比 洛弁[2,3-6]σ比。定-3_基)_ 丙基]-甲基胺 284 21 [(S)-3-(7-甲氧基』比咯并 [3,2-6]0比0定-1-基)-3-苯 基-丙基]-甲基-胺 296 115992.doc -52- 200804376 22 Cl cb N [3-(4-氣』比咯并[2,3-Z>] 口比 咬-1-基)-3-苯基-丙基]_ 曱基-胺 300 23 Ίγ [(S)-3-(4-甲氧基-177-口比 咯并[2,34]吡啶-3-基)-3-苯基-丙基]•甲基-胺 71.1-72.7 (TFA 鹽） 24 Ίγ [(R)-3-(4-甲氧基 _1//_ 吡 洛弁[2,3-Z?]11 比咬-3-基)-3_ 苯基-丙基]-曱基胺 68.5-70.3 (TFA 鹽） 25 [3-(4-曱氧基-I//-。比咯并 [2,3-6]吡啶-3_ 基)-3-吼 σ定-3-基·丙基]-甲基-胺 297 26 CO H 甲基-[3-苯基比 咯并[3,2-c；h比啶-3_基)-丙基]胺 266 27 擎 3-(4-異丙氧基洛 并[2,3-冲比啶-3-基)-3-苯 基-丙基]甲基-胺 124.0-126.5 (HC1 鹽） 115992.doc -53 - 200804376 28 [3-(4-氯-1/7·-比咯并[2,3-Ζ>]σ 比 °定-3-基 基-丙基]-曱基-胺 301 29 Qrv α> Η 甲基_[3-苯基-3-(1//^比 洛弁[2,3-ο]σ比咬-3-基)_ 丙基]胺 266 30 尸一 ch3 03 Ν八/ ct^ych3 [3-(4-曱氧基-吼咯并 [2,3-δ]吼啶-1-基)-3-苯 基-丙基]•甲基-胺 296 31 Qrv (» Η 甲基-[3-苯基-3-(1Η-口比 咯并[3,2-b]吼啶各基)-丙基]胺 266 32 Ίγ ch3 [3-(R)-(4-甲氧基-1-甲 基-1H』比咯并[2,3-b] 口比 啶-3-基)-3-苯基-丙基]-甲基-胺 175.7-178.0 (HC1 鹽） 33 6cT ch3 [3-(S)-(4-曱氧基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3 -基)-3-苯基-丙基]-曱 基-胺 165.0-167.5 (HC1 鹽） 115992.doc -54- 200804376

3-(S)-(4-異丙氧基-1払 、ch3 °比略并[2,3-Z>]°比唆-3- 基)_3_苯基-丙基]-曱 162.3-163.9 基-胺 -N ----——. 3-(RM4-異丙氧基-1払 吡咯并[2,3-6]吡啶-3- 基)-3-苯基-丙基]-甲 160.0-161.4 ---- 基-胺 ~ ---~ 使氮雜吲哚a R5

<XV a_ 與醛k反應 在’2 —甲基-[1，3]二今烷_4,6_二酮的存在下， 形成化合物 c R1 - CHO b；

使化合物£_與胺d反應： 在比啶的存在下 hnr2r3 d； 形成式£之化合物 H5992.do. -55- 200804376 conr2r3

並還原化合物£_，形成式VI之化合物：

其中X1、X2、X3和X4之一為N，而其他的則是CH，且 R1、R2、R3、R4、R5和R6如本文中之定義。 在其他的具體實施例中，主題方法包括： 使氮雜吲哚k

與丙烯酸酯i反應 形成氮雜吲哚丙酸酯m R4

115992.doc -56- 200804376 得到吲哚丙醇泛 還原氮雜ϋ引η朵丙峻自旨m 以甲烷磺醯氯處 提供了氮雜吲味

丙基氣2

、、〜4而要在碟化鈉的存在下，使氮雜丙基氣&與胺生 反應 HNR2R3 d； 產生式IV之化合物

其中X、X2、X3和X4之一或二（例如又2和乂4)為N，而其他 的則是CH，且m、R1、R2、R3、R4、r5*r6如本文中之定 義。 可藉著在下文中出示並說明的代表性合成反應計晝中敘 述的各種方法，製造本發明之化合物。 115992.doc -57- 200804376 在製備這些化合物時使用的起始物質和試劑，通常是貝冓 自供應商，如Aldrich Chemical Co·，或可藉著熟諳此藝者 已知的方法，依據在文獻中陳述的程序來製備，如有機合 成的 Fieser和 Fieser’s試劑（Fieser and Fieser丨s Reagents for

Organic Synthesis) ; Wiley & Sons: New York，1991，第 ι_ 15冊；碳化合物的 R〇dd’s化學（R〇dd，s Chemistry of Carbon Compounds)，Elsevier Science Publishers, 1989，第 1-5冊和 附錄；以及有機反應（Organic Reactions)，Wiley & Sons.

New York，1991，第1-40冊。下列的合成反應計晝僅是一 些可藉以合成本發明化合物之方法的例證，並可對這些合 成反應計畫進行各種修改，並將建議熟諳此藝者參考在本 申請案中所含有的揭示内容。 若需要可使用傳統的技術，包括但不限於過濾、蒸餾、 結晶、層析及其類似者，分離並純化合成反應計畫的起始 材料和中間物。可使用傳統的方法，包括物理常數和質譜 數據，定出這些材料的特徵。 除非有相反的指示’否則在本文中描述之反應最好是在 惰性氣壓，在大氣壓下，在範圍從大約_7代到大約15(rc 的反應溫度下進行，更伟的S 丄a Λ, 1又住的疋從大約〇C到大約125°C，而 最佳且方便的是在大約室（嗖 王V 4周)溫度下，例如大約2〇 t。 下文的計晝A說明 a成程序，可用來製備其中X1、 X2、X3 和 X4 之一為 N，而 i a a n 而其他的是CH，且其中m、Ri、

R2、R、R4、r>r% 本 K 又〒之疋義的本發明化合物。 115992.doc -58- 200804376

HNR2R3/吡啶 d

計畫A 在計晝A之步驟1中，使用Tetrahedron 56 (2000) 5479-5492的程序，以2,2_二曱基_[1，3]二嘮烷-4,6-二酮和醛纥處 理氮雜吲哚！，得到二酮化合物£。醛k可包括，例如芳基 酸’如本曱終或奈甲备，雜芳基駿，如0比咬甲駿、嗟吩甲 醛、呋喃甲醛；環烷基曱醛，如環己烷甲醛、分支的c4_ C7-烷基甲醛，或其類似物，其可分別視需要如本文的定 義取代之。許多經取代的芳基、雜芳基和環烷基醛k是市 售的’或可藉著熟諳此藝者已熟知的技術迅速地製備。 在步驟2中，使二酮化合物t在吡啶或其他催化胺的存在 下，與胺d反應，得到吲哚丙醯胺化合物t。胺生可包括， 例如單烷基胺、二 括氨、甲胺、乙胺 胺、二甲胺、吖丙 二烧基胺或環狀的胺。該類的代表性胺包

领燒複合物 与基吲哚化合物。可使用氫化鋁鋰、硼烷或 或其他強還原劑進行該還原作用。 115992.doc -59. 200804376 下文的計晝B說明其他的合成程序，可用 的特殊化合物，其中χ1、Χ2、Χ3和χ4之—為^ I明 是 CH，且m、R1、R2、R3 4 ，'、、，而其他的 R、R、R如本文中之定義。

在"十旦B之步驟1中，使氮雜吲哚匕與丙婦酸酯丨反應，得 到吡咯并吡啶丙酸醋進。許多芳基、雜芳基、環燒基和分 支的C4_(：7烷基-經取代之丙烯酸酯1，如各種肉桂酸酯是市 售的，或可藉著熟諳此藝者已熟知的技術迅速地製備，並 可用在本步驟中。 在步驟2中，使丙酸酯匪經歷還原條件，得到氮雜吲哚 丙醇π。可使用氫化鋁鋰或其他強還原計，進行該還原作 用0 在步驟3中，以甲烷磺醯氯處理氮雜吲哚丙醇迈，接著以 氯化鐘處鋰，得到吡咯并吡啶丙基氯込。在該步驟中，可 交替使用亞硫醯氯、醯基氯或其他氯來源。或者，以甲烷 石黃醯氯處理I，提供了相對應的甲磺酸鹽化合物（未顯 示）〇 115992.doc -60- 200804376 在步驟4中’使氮雜吲哚丙基氯與胺生反應，得到根據本 發明之式IX的3-胺丙基氮雜吲哚化合物。在該步驟中，可 使用在上文計晝A中提到的各種胺類。 在計晝C中，說明了本發明化合物的其他合成路就，其 中X1、X2、X3和X4之一為N，而其他的，且m、Ri、 R2、R3、R4、尺5和R6如本文中之定義。

計畫C 在計晝C之步驟1中，使經取代之亞烷基麥德魯姆 (Meldrum’s)酸化合物£與氮雜吲哚生反應，得到吡咯并吡啶 酸SL。在步驟2中，以胺主處理氮雜吲哚辽，形成氮雜吲哚醯 胺11。在步驟3中，將氮雜吲哚醯胺£還原，產生胺丙基氮 雜叫丨ϋ朵化合物乏，它代表根據本發明的某些式^匕合物。 计晝D顯不製備主題化合物的其他程序，其中X和γ為釋 離基’並可以是相同或不同的，χι、X2、X3和X4之一或二 (例如X2和X4)為Ν，而其他的是CH，且瓜、r1、r2、r3、 R4、R5和R6如本文中之定義。 115992.doc -61- 200804376

k

步·驟2 hnr2r3 d

在計晝D之步驟1中，使氮雜吲哚匕與烷基化製劑t反應， 知到相對應的N-烷基化氮雜吲哚生。以胺生處理化合物生， 產生相對應的胺丙基氮雜吲哚艾，其為根據本發明之式“匕 合物。在計晝D之程序的許多具體實施例中，χ為〇Μ§(曱 烷磺醯氧基）且Y為齒素，最好是氯。 2在计旦E中出示本發明之化合物的其他路徑，其中χ1、 X、X和X之一為Ν，而其他的是CH，瓜、r1、r2、r3、 R4、R5和R6如本文中之定義。

步碎2 麥德魯姆酸

/ 草醯氣 这 DMF

(R6)

步驟5 還原

計畫E 與二甲基甲醯胺 形成氮雜吲哚醛 在計晝E之步驟3中，以驻发 Τ 以精者混合草醯氣 而形成的VilSmeier試劑處理氮雜Μ 115992.doc -62 - 200804376 W，使其在步驟2中與麥德魯姆酸反應，產生氮雜吲哚化合 物X。然後在步驟3中，以格利雅試劑义處理氮雜吲哚圣，得 到氮雜吲哚化合物毛。在步驟4中，使化合物毛在咣啶的存 在下與I* !反應，得到氮雜。引σ朵醯胺L，然後在步驟$中將 其還原，提供了胺丙基氮雜吲哚化合物X。化合物i是根據 本發明的式I化合物之一。 計畫F說明本發明化合物的其他合成途徑，其中χι、 X2、X3和X4之一或二（例如X2和14)為1^，而其他的是CH， m、Rl、R2、R3、R4、尺5和R6如本文中之定義。

計畫F 在計晝F之步驟1中，使氮雜吲哚與混合的酯化合物处 反應’形成相對應的氮雜σ引13朵二S旨bb^。在步驟2中，以甲 本石黃酸或類似的酸處理化合物赵1，得到相對應的氮雜吲。朵 酉旨化合物江。在步驟3中，將化合物α還原，得到相對應 的經丙基氮雜吲哚这立。然後以甲烧續醯氯處理化合物dd， 接著以胺4處理，得到相對應的胺丙基氮雜吲碌L，其為根 據本發明之式〗化合物。 115992.doc -63- 200804376 在5十晝A至F之程序上的許客辦儿 /r幻纤夕變化是可能的，並过 迅速知曉的。例如’可藉著其他的雜芽基化:: 中提供根據本發明之其他含有雜芳基的 化己物。計晝B之步驟3的程序， T K為虱之具體實施 的’可在計晝Α的化合物义上進行。顯示在步驟i中使用 :丙__甲基醋。然而’應迅速了解可使用乙基、 ^基或其減基目旨來㈣它。同樣的，可㈣其他的烧 =酿基或芳基料基鹵化物，置換在步驟3中使用的甲 烧石頁醯氯。 在下文實例章節中將敘述產生本發明之化合物的細節。 本發明之化合物可用來治療與血清素神經傳遞及/或去 甲腎上腺素神經傳遞有關的疾病或狀況。這類疾病和狀況 包括抑鬱和焦慮病症，以及精神***症和其他精神病、運 動障礙、藥瘾、認知病症、阿兹海默氏症、注意力缺失病 症，如ADHD、強迫行為、㉟慌發作、社會恐怖症、進食 障=’ ^肥胖、厭食、貪食和"狂吃,·、緊迫、血糖過高;< 血月曰過同、非-胰島素_依賴性糖尿病、癲癇病症，如癲 痛，以及與起因於中風、腦創傷、大腦缺血、頭部傷害和 出血有關之狀況的治療。 △本發明之化合物亦可用來治療泌尿道的病症和疾病狀 心，如應力性失禁、尿失禁、良性***肥大（BPH)、前 列腺炎、逼尿肌屈曲過度、出口阻塞、頻尿、夜尿症、尿 μ、過度活躍的膀胱、骨盆腔過敏反應、尿道炎、*** 痛、膀胱炎、特發性膀胱過敏反應。 115992.doc -64· 200804376 本發明之化合物在活體内亦具有消炎及/或止痛特性， 並因此預期將發現在治療與起因於各種原因的疼痛狀況有 關之疾病狀態上的利用性，包 、扁狀況有 . 匕枯但不限於炎症性疼痛、手 付疼痛、内臟痛、牙痛、經前 . 、 ;痛、中樞疼痛、因燒傷引 起的疼痛、偏頭痛或叢集性頭痛、神經傷害、神經炎、神 ，痛、主中毒、局部缺血的傷害、間質性膀胱炎、癌症疼 痛、病毒、寄生蟲或細菌 創傷後的傷害（包括骨折 運動知害），以及與功能性腸 躁症。 ％病有關的疼痛，如大腸激 投藥和醫藥組合物 物本：明包括醫藥組合物，包括至少-種本發明之化合 =個別的異構物、異構物的消旋或非_消旋混合物， 或”在藥學上可接受的鹽或媒合物，連同至少一種在藥學 σ接又的載』’並可視需要還有其他的治療及/或預防 成分。 本發明之化合物通常將以在治療上有效之含量，藉著任 7接受的投與提供類似用途之製劑的方式投藥。^當的 :夏範圍通常是每天㈣毫克，較佳的是每天Μ。。毫 士，而最佳的是每天i，毫克’視各種因素而定，如待治 療之疾病的嚴重性、個體的年齡和相關健康狀況、所使用 :化合物的效力、投藥的路徑和形式、投藥所針對的徵 蔽以及臨床醫師的偏好和經驗。熟諳治療這類疾病之技 *者將依據個人的知識和本申請案之揭示内容，不需要過 度的實驗，便能夠確定本發明之化合物對特定 H5992.doc -65- 200804376 療上有效之含量。 可以藥學調配物之形式投與本發明之化合物，包括適合 口服（包括頰部和舌下）、經直腸、經鼻、局部、經肺臟、 經***或非經腸（包括肌肉内、動脈内、椎管内、皮下和 靜脈内）投藥的那些，或以適合藉由吸入或吹入投藥的形 式。投藥的較佳方式通常是口服，使用便利的每日劑量攝 生法’其可根據痛苦的程度來調整。 可將本發明之化合物或化合物們，連同一或多個傳統的 佐劑、載劑或稀釋劑，做成醫藥組合物和單位劑量的形 式百藥組合物和單位劑型可按傳統比例包括傳統的成 刀有或無額外的活性化合物或要素，而單位劑型可含有 任何適當有效含量的活性成分，與企圖使用之每日劑量範 圍相田。醫藥組合物的使用，可以是口服用的固體，如錠 劑或填充膠囊、半固體、粉末、延遲釋放之調配物或液 體如/谷液、懸浮液、乳劑、酏劑或填充膠囊；或是經直 腸或***投藥用的栓劑形式；或是非經腸使用的無菌注射 用/合液之形式。因此，每鍵含有—⑴毫克的活性成分，或 更廣泛，大約0.01到大約一百（1〇〇)毫克的調配物，是適當 的代表性單位劑型。 可將本發明之化合物調配成各式各樣的口服投藥劑型。 西藥、、且σ物和劑型可包括作為活性組份的本發明化合物或 化口物們，或其在藥學上可接受的鹽類。在藥學上可接受 :載劑：以是固體或液體。固體形式的製備物包括粉末、 υ藥丸、膠囊、藥包、栓劑和可分散顆粒。固體載劑 115992.doc -66- 200804376 可以疋一或多種物質，它也可以具有稀釋劑、調味劑、促 溶劑、潤滑劑、懸浮劑、枯合劑、防腐劑、鍵劑崩解劑或 包膠材料的作用。在粉末中，載劑通常是細分好的固體， 其與細分好的活性組份形成混合物。在錠劑中，通常以適 當之比例將活性組份與具有必要結合能力的載劑混合，並 壓製成想要的形狀和尺寸。粉末和錠劑最好含有從大約— (1)到大約七十（70)百分比的活性化合物。適當的載劑包 括’但不限於碳酸鎮、硬脂酸鎮、滑石、糖、乳糖、果 膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈉、低熔點的蠟、可可脂及其類似物。"製備"一詞企 圖包括活性化合物與包膠材料，如載劑的調配，提供其中 活性組份（有或無載劑）被與其結合之載劑包圍的膠囊。同 樣的亦包括藥包和菱形含片。錠劑、粉末、膠囊、藥 丸、藥包和菱形含片可能是適合口服的固體形式。 、 適合口服的其他形式包括液體形式的製備物，包括乳 劑、糖聚、酏劑、水溶液、含水懸浮液，或在使用之前报 快轉變為液體形式製備物的固體形式製備物。可在溶液， 例如含水的丙二醇溶液中製備乳劑’或可含有乳化劑，例 如像是㈣脂、脫水山梨糖醇單油酸I切拉伯膠。可藉 著將活性組份溶解於水中’並加入適當的著色劑、調‘ 劑、穩定劑和增稠劑，來製備水歸。可藉著將細分好的 雜組份分散在帶有黏性物f的水中，如天然或合成的樹 膠、樹脂、甲基纖維素、緩甲基纖維素納及其他已熟知的 懸洋劑’來製備含水懸浮液…液體形式的製備物包括溶 115992.doc -67- 200804376 液、懸浮液和乳劑，除了活性組份之外並可含有著色劑、 调味劑、穩定劑、镑、六 、，、衝洛液、人造或天然的增甜劑、分散 “ 4稠劑、促溶劑及其類似物。 續腸投藥（例如藉著注射，例如積儲注射或連 =周配本發明之化合物，並可以單位劑型出現在 :二的Γ先1裝之注射筒、小體積的輸液或具有附加防 r ,夕J里谷态中。組合物可採用在油性或含水媒劑 7懸浮液、溶液或乳劑的形式，例如在含水聚乙二醇中 的命液。油性或非含水载劑、稀釋劑、溶劑或媒劑的實 例’包括丙二醇、聚乙二醇、植物油（例如撖欖油）和注射 二的有基紙類(例如油酸乙醋)，並可含有調配劑，如防腐 濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或 性成刀可以疋藉著無菌固體之無菌分離或藉著從溶 液中冷來乾燥而獲得的粉末形式，在使用之前利用適當的 媒劑重建，例如無菌無熱原的水。 為了局部投藥至表皮，可將本發明之化合物調配成軟 贫、乳霜或洗劑，或經皮貼片。軟膏和乳霜可以例如利用 油性基底來調配，並添加適t的增_及/或膠凝劑。洗 d可利用3 7jc或油性基底來調配，且通常亦將含有一或多 種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。 適合局部投與Π腔的調配物，包括菱形含片，其在調味基 底’通常是蔗糖和***膠或黃f膠中含有活性製劑；錢 劑，其在惰性基底’如明膠和甘油或餘和***膠中含 有活性成分；以及漱口纟，其在適當的液體載劑中含有活 115992.doc -68- 200804376 性成分。 可為了以栓劑的形式投藥來調配本發明化合物。先將低 熔點的蠟，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，並藉 著例如攪拌，使活性組份均勻地分散。然後將融化的均質 混合物倒入便利尺寸的模型，容許其冷卻並固化。 亦可為了經***投藥，調配本發明化合物。***栓劑、 棉塞、礼霜、凝膠、軟膏、泡沫或喷霧劑，除了活性成分 之外’含有此項技藝中已知的適合載劑。 τ為了、、二鼻彳又藥來調配主題化合物。溶液或懸浮液藉著 傳統的方式直接施用在鼻腔，例如以滴管、吸管或噴霧 器可以單一或多劑量形式，提供調配物。在滴管或吸管 的後者案例中，這可藉著對患者投與適當之預定體積的溶 液或懸浮液而達成。在喷霧器的案例中，這可藉著例如定 量霧化的噴霧幫浦來達成。 可為了氣溶膠投藥，特別是對呼吸道’並包括鼻内投 藥，來調配本發明之化合物。化合物通常將具有小顆粒尺 寸，例如五（5)微米或更低的等級。可藉著此項技藝中已知 的方法獲得這類顆粒尺寸，例如藉著微粒化作用。以裝有 適田推進劑的加壓包裝提供活性成分，如氯氟碳（cfc)， 例如二氣二氟曱烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷，或二氧 化石反或其他適當的氣體。氣溶膠亦可便利地含有界面活性 劑，如卵磷脂。可藉著計量活門控制藥物的劑量。或者， 也可以乾粉的形式提供活性成分，例如化合物在適當粉末 基底中的粉末混合物，如乳糖、澱粉、澱粉衍生物，如羥 115992.doc •69- 200804376 丙基甲基纖維幸& ▼ / , & m Μ和&乙稀対㈣（pvp)。粉末狀載劑將 在7Γ腔中形成凝膠。粉東細人 、抑 、、’ δ物可以早位劑型存在，例如 在明膠或發泡包裝的膠量& 衣扪胗曩或弹樂中，可藉著吸入 中的粉末。 、/、 在想要時，可製備具有腸衣膜，適合活性成分之持續或 控制釋放投藥的調配物。例如，可將本發明之化合物調配 成經皮或皮下藥物遞送裝置。這些遞送系統在需要化合物 之持、，釋放時，^在患者順從治療攝生法很重要時是有利 的。在經皮遞达系統中的化合物，經常附著在黏貼在皮膚 上的固體支撐物上。亦可將感興趣的化合物與滲透促進； 混合，例如月桂氮卓酮（Azone)(1_十二烷基氮雜環庚_2_ 酮）。藉著手術或注射，將持續釋放之遞送系統以皮下插 入皮下層内。皮下植入物將化合物包膠在可溶於脂質的 膜，例如矽氧橡膠，或生物可降解的聚合物，如聚乳酸 中。 藥學製備物最好是單位劑型。在這類形式中，將製備物 細分成含有適當量之活性組份的單位劑量。單位劑型可以 是包裝好的製備物，該包裝含有個別量的製備物，如錠 劑、膠囊包裝，以及在小瓶或安親中的粉末。再者，單位 劑型也可以是膠囊、錠劑、藥包或菱形含片本身，或可以 是在包裝形式中裝有適當數目的任何這些劑型。 在 Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995，E.W· Martin編輯，Mack Publishing Company，第 19 版，Easton，Pennsylvania中描述了其他適當的藥學載劑及 115992.doc -70 - 200804376 其調配。在下文t敘述含有本發明之化合物的代表性藥學 調配物。 實例 提供下列的製備和實例，使熟諳此藝者能夠更清楚地了 解並實行本發明。不應將其視為限制本發明之範圍，而只 是作為其例證和代表物。在實例中可使用下列的縮寫。 細寫 DCM 二氯甲烷/二氯甲烷 DMF N，N-二曱基甲醯胺 DMAP 4-二甲胺基吡啶 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 gc 氣相層析法 HMPA 六甲基磷醯胺 hplc 高效液相層析法 mCPBA 間-氯過苯甲酸 MeCN 乙腈 MeOH 甲醇 NMP N -甲基σ比略淀酮 TEA 三乙胺 TFA 三氟乙酸 THF 四氫吱喃 LAH 氫化鋁鋰 LDA 二異丙基胺化鋰 115992.doc -71- 200804376 TLC 薄層層析法 RT 室溫 實例1 N-甲基_[3_苯基_3_(1Η-β比咯并[2,3_bp比啶-3-基）-丙基】胺

計畫G 步驟1 2,2-二甲基·5_[苯基-(1H-吡咯并[2,3_b】吡啶-3_ 基）-甲基卜[1，3】二呤烷-4,6-二酮 將麥德魯姆酸（1.5克，10毫莫耳）、苯曱醛（1.9毫升，19 毫莫耳）、三乙胺（ΤΕΑ)(1·9毫升，14毫莫耳）和脯胺酸（催 化量）加至在乙腈（20毫升）中之1-(第三-丁基_二甲基-矽烷 基）-1Η，咯并[2,3-b]吡啶（Synthesis ι999, 615-62〇)(288 克，9.47毫莫耳）的室溫（RT)溶液中。在室溫下攪拌該混合 物過夜，濃縮並使殘餘物在Et0Ac*鹽水之間分溶。以 115992.doc •72- 200804376

Et0Ac萃取液層兩次。混合有機層，覆以Na2S〇4脫水，過 濾’濃縮，並經由閃爍層析法純化（己烷/Et〇Ac)，得到 2,2_二甲基_5_[苯基-(1H-。比咯并[2,3-bp比啶-3·基）-曱基]-Π，3] —。咢烧-4,6_二酉同。 步驟2 N-曱基-3-苯基-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）- 丙酿胺 在120°C下攪拌裝有2,2_二曱基_5_[苯基比咯并[2,3-bp比咬-3-基）-曱基二哼烷_4,6_二酮（7〇〇毫克）、甲胺 (2M在THF中，3毫升）和。比啶（5毫升）的密封試管2小時。將 該反應混合物冷卻至室溫，並在Η2〇和EtOAc之間分溶。 分離有機層，覆以Na2S04脫水，過濾，濃縮，並經由閃燦 層析法純化（己烷/EtOAc)，得到N-甲基-3-苯基-3_(1H-吡咯 并[2,3-b]吡啶-3-基）-丙醯胺。 步驟3 N- f基-[3_苯基·3_(ιη_啦洛并[2,3-b】咬_3_ 基）-丙基】胺 在室溫下，將LiAlH4(0.38毫升，1 Μ在THF中）加至在 丁册（5毫升）中之义甲基-3-苯基-3-(111_吡咯并[2,3-13]吡咬_ 3-基）-丙醯胺（54毫克，0.19毫莫耳）的室溫懸浮液中。迴流 所得的混合物4小時，然後加入相同量的LiA1H4。迴流所 得的混合物過夜，冷卻至室溫，藉著加入Na2SO4.10H2O使 其驟冷。擾拌該混合物3 0分鐘，並濾掉固體，然後以 EtOAc沖洗。濃縮濾液，並經由閃燦層析法純化 (DCM/MeOH/NH4OH)，得到白色泡沫狀的N-甲基-[3-苯基-3-(imb咯并[2,3-b]°比唆-3_基）_丙基]胺（28毫克，產量 H5992.doc -73- 200804376 56%) ; MS M+H=266。 步驟4製備並分解（R)_和（S)_甲基·[3_苯基-3-(ΐΗ-^咯 并[2,3-b】吡啶-3-基）-丙基卜胺基甲酸第三·丁酯 將ΤΕΑ(0·47毫升，3.37毫莫耳）加至在DCM(4〇毫升）中之 消旋的甲基-[3-苯基-3-(111_吼咯并[2,3-13]啦啶-3-基）_丙 基]-胺（267毫克，1_01毫莫耳）的〇χ：溶液中，接著加入 BoC2〇(416毫克，丨.91毫莫耳）。在室溫下加溫該混合物超 過1小時，然後在室溫下擾拌22小時，得到甲基-[3 _苯基_ 3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-丙基]-胺基曱酸第三-丁酯 的消旋混合物（未分離）。在減低的壓力下濃縮該反應混合 物’並藉著多次注射到Chiralpak AD製備250x20毫米上， 經由手性製備HPLC純化（己烷/i-Pr〇H，6毫升/分鐘），得 到（R)-甲基-[3-苯基_3-(111-〇比洛并[2,3-b]。比。定-3-基）_丙基]_ 胺基甲酸第二丁酯（215毫克，產量31%)，為第一個溶離 份’以及（S)-甲基_[3_苯基_3·(1Η_σΛ洛并[2,3-b]°比咬-3-基）-丙基]-胺基甲酸第三-丁酯（197毫克，產量28%)，為第二個 溶離份。 步驟5 (R)_和（S)_N-甲基-[3-苯基_3-(1Η_吡咯并[2,3-b】 11比咬-3-基）-丙基]胺 將三氟乙酸（TFA)((M9毫升，2.48毫莫耳）加至在二氣甲 烷（DCM)(20毫升）中之（R)_甲基-[3_苯基-3-(1Η-口比咯并[2,3-bp比啶-3-基 ）-丙基]_ 胺基曱 酸第三-丁酯 （181 毫克， 〇·496 毫 莫耳）的室溫溶液中。在室溫下攪拌該混合物24小時，然 後加入第二份的TFA(95微升，1·24毫莫耳）。在24小時之 115992.doc -74- 200804376 後’濃縮該混合物，並經由閃燦層析法純化殘餘物 (DCM/MeOH)，得到（R)-N-曱基-[3_ 苯基-3-(1Η· 口比咯并 [2,3-bp比啶-3-基）-丙基]胺，為TFA鹽（186毫克，產量 76%，α〇=+20·4ο)。 同樣的，但以（S)-甲基-[3-苯基-3-(1Η-吼咯并[2,3_b]吡 啶-3-基）-丙基]-胺基甲酸第三-丁酯開始，製備（S)-N-甲基-[3 -苯基p各弁[2,3-b]a比σ定-3_基）-丙基]胺（175毫 克’產量 70%，（χ〇=-20·0°)。 實例2 [3-(4 -氣-1Η-σ比洛并[2,3-1>]〇比咬-3-基-3_苯基-丙基】_甲 基-胺

計畫Η 步称ί Μ第三-丁基-二甲基-發燒基）-4-氣-1Η_吡略并 [2,3-b]吡啶 將n-iiixu隹丄nr甲----------…·〜，慢慢地加至在 THF(75毫升）中之4-氯-1H-吡咯并[2,3_b]

j 定（按照在WO 115992.doc -75- 200804376 03/082289中描述來製備，144克，9·47毫莫耳)的肌溶 中。攪拌所得的混合物1G分鐘，然後在該混合物中加入 第一丁基-一甲基矽烷基氯（14克，9·47毫莫耳）。將該反 應此a物加’皿至室溫過夜，並在^2〇和之間分溶。 分離有機層，以鹽水沖洗，脫水，過遽，濃縮，並經由閃 爍層析法純化（己烷/Et〇Ac)，得到丨_(第三_丁基-二甲基_矽 烷基）-4-氯-1H-吡咯并[2,3氺]吡啶，為澄清的油（2〇克，產 量 62%) 〇 步驟2 5_[(4_氣_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基）_苯基甲 基】-2,2-二甲基-[13】二啐烷二酮 依據在實例1中，對製備2,2-甲基_5_[苯基_(1H_吡咯并 [2,3_b] 口比咬-3-基）_甲基H1，3]二噚烷_4,6_二酮描述的程 序’使用1-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基）_4_氣比咯并 [2,3-b]咄啶，來製備^^氣-丨士吡咯并[2,3_b]吡啶·3_基> 苯基-甲基]-2,2-二曱基_[ι，3]二噚烷-4,6-二酮。 步驟3 3-(4-氣-1H-吡咯并[2,3_b】吡啶-3-基）-N_曱基 苯基-丙酿胺 依據在實例1中，對製備N-甲基-3-苯基-3-(1Η-吡咯并 [2,3-b]吼啶-3-基）·丙醯胺描述的程序，使用5_[(4_氣 咯并[2,3_b]。比啶_3_基）-苯基-甲基]_2,2_二曱基-[1，3]二巧 烷-4,6-二酮，來製備3-(4-氣-1H-吡咯并[2,3-bp比啶-3-基 N-曱基-3-苯基.丙醯胺（產量73%)。 步驟4 3-(4-氣_1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基-3-苯基-丙 基）-甲基-胺 115992.doc -76- 200804376 將NaBH4· SMe2(30微升，1〇 M在THF中）加至在丁册（3 毫升）中之3-(4-氯-lH-u比略并[2,3-b] σ比咬_3_基）_N_甲基 苯基-丙醯胺（80毫克，〇·25毫莫耳）的室溫懸浮液中。迴流 該反應混合物2小時，然後冷卻，並藉著加入Me〇H和 HC1(濃縮的，3滴）使其驟冷。迴流所得的混合物2〇分鐘， 濃縮並經由閃爍層析法純化（DCM/MeOH/NH4OH)，得到化 合物1 5 ’為淡黃色有黏性的油（23毫克，產量3 1 %)。 實例3 甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶·3_基）_3_苯基-丙基卜 甲基-胺

計畫Ϊ 步驟1 2-[(4_甲氧基_1Η-吡咯并[2,3-*>]吡啶基）·苯 115992.doc -77- 200804376 基-曱基]-丙二酸二乙酯 在室溫下’將氯化異丙基鎂（15 M在THF中，4·95毫 升’ 7.43宅莫耳）逐滴加至在甲苯（3〇毫升）中之4_甲氧基· 1Η-口比洛并[2,3-b]n比啶（按照在w〇 〇3/〇82289中的描述製 備，1.0克，6.75毫莫耳）的室溫懸浮液中。在室溫下攪拌 所得的混合物30分鐘，並逐滴加入純淨的亞苄基丙二酸二 乙酯（1.82毫升，8·10毫莫耳）。攪拌該反應丨小時，然後藉 著加入NHUC1的飽和溶液使其驟冷，並以Ha和扮〇心稀 釋。過濾所得的白色固體沉澱物並脫水，得到2-[(‘甲氧 基-1Η·吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-苯基-曱基]-丙二酸二乙酯 (2.13克）。從母液中分離額外的13〇毫克，得到85%的混合 產量。 步驟2 2_[(4_甲氧基_1H_吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）-苯 基-甲基]-丙二酸 將H20(2毫升）加至在THF/EtOH之混合物（1/1，24毫升） 中之2-[(4-曱氧基-1H_。比口各并[2,3-b]吼啶-3-基）-苯基-甲 基]-丙二酸二乙酯（1·0克，2.52毫莫耳）的懸浮液中，接著 加入ΚΟΗ(1.41克，25·2毫莫耳）。在50°C下攪拌該反應混 合物4小時，然後冷卻至室溫，並濃縮。將固體殘餘物溶 解於H2〇中。將所得的溶液冷卻至〇°c，並藉著加入HC1(1 Μ)酸化至pH 4-5。藉著過濾收集白色的固體沉澱物，以冷 的HzO沖洗並脫水，得到2-[(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡 鳴-3-基）-苯基-甲基]-丙二酸（809毫克，產量94%)。 步驟3 3_(4_甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）_3_苯 115992.doc -78- 200804376 基-丙酸 在高度真空下，將2-[(4_甲氧基_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_ 3基）笨基·甲基]_丙二酸（777毫克，2·28毫莫耳）放在1⑻毫 升燒瓶中，並加熱至160°C。將白色固體融化在橘_栗色的 油中，並觀察到起泡。在丨小時之後，將該反應冷卻至室 溫，得到3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）-3-苯基-丙酸（637毫克，產量94%)。 步驟4 3_(4-甲氧基_1H_吡咯并[2,3_b】吡啶·^基）·…甲 基-3 -苯基-丙酿胺 將TEA(0.45毫升，3.21毫莫耳）加至在〇(：：]^(2()毫升）中之 3_(4·甲氧基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）-3-苯基-丙酸（635 毫克’ 2· 14毫莫耳）的室溫懸浮液中。在該混合物中加入 ?}^〇?(1.22克’2.35毫莫耳）和]^腿2(2 1^在丁11卩中，1.60 毫升，3.21毫莫耳）。在室溫下攪拌所得的混合物3〇分鐘， 並藉著過濾收集白色沉澱物，得到3_(‘甲氧基吡咯并 [2,3-b]吡啶-3-基）-N_甲基-3-苯基·丙醯胺，產量72〇/0(477毫 克）。 步驟5 [3_(4_甲氧基吡咯并[2,3-b】吡啶-3_基）-3_苯 基-丙基】-甲基-胺 將LAH(1 Μ在丁HF中，1.5¾莫耳）慢慢地加至毫 升）中之3-(4_甲氧基_111^比洛并[2,3_1)]«比咬_3_基）-1^-曱基-3 -本基-丙醯胺（155宅克，0.50毫莫耳）的室溫懸浮液中。 迴流該混合物過夜，冷卻至室溫，並藉著加入剛磨碎的 Na2S〇4 · 10H2〇使其驟冷。在攪拌2〇分鐘之後，遽掉固 115992.doc -79- 200804376 體，並以EtOAc(10毫升，3次）和DCM(10毫升，2次）沖 洗。濃縮濾液，並經由閃爍層析法純化（DCM/MeOH/ NH4OH)，得到[3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-3-苯基·丙基]-甲基-胺，為白色固體（90毫克，產量61 %)。 步驟6 分解（R)_和（S)-[3-(4-甲氧基-1H_吡咯并[2,3_b】 π比咬-3 -基）-3 -苯基-丙基]•甲基-胺 依據實例1之步驟4的程序，製備消旋的[3_(4_甲氧基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺基甲酸 第三-丁酯，並藉著多次注射至Chiralcel OD製備管柱 5〇乂5 00毫米上（己烷/1-?!*〇11 80/20，50毫升/分鐘），藉著手 性裝備HPLC分離’得到（r)-[3-(4-甲氧基_ 1H- °比洛并[2,3_ bp比啶-3-基）-3-苯基-丙基]_甲基-胺基甲酸第三_丁酯（2〇〇 宅克）和（S)_[3-(4-甲氧基_1H_u比咯并[2,3^]。比啶·3_基兴3-苯 基-丙基]-甲基-胺基甲酸第三-丁酯（195毫克）。使用實例1 之步驟5的程序將這些化合物脫保護，分別提供了（R)_[3_ (4-甲氧基-1H-吼咯并比啶基）_3_苯基-丙基]-甲 基-月女（216¾ 克，產量 84%，α〇=+2〇·4〇)和（s)_[3_(4_ 甲氧基_ 比洛并[2,3-b] 口比啶_3_基苯基_丙基卜甲基-胺（2〇8毫

1H-吡 克 實例4 2-吡啶_3_基_亞甲基_丙二酸二甲酯

<C〇2CH3 co2ch3 1.0毫莫耳）和苯甲酸（6〇毫克， 將六氫°比啶（0·10毫升，i.o 115992.doc 200804376 0.5¾莫耳）加至在苯（3〇毫升）中之σ比啶-3 -甲醛（〇· 94毫升， ίο毫莫耳）和丙二酸二甲酯（114毫升，10 0毫莫耳）的室溫 混合物中。在迴流下攪拌所得的混合物過夜，冷卻至室 溫’倒入水中，並以Et〇Ac萃取。分離有機層，以NaHC〇3 的飽和溶液沖洗，覆以MgS04脫水，過濾，濃縮，並經由 閃燦層析法純化（己烧/EtOAc)，得到2-σ比σ定-3-基_亞甲基_ 丙二酸二甲酯，為白色固體（1.90克，產量86%)。 實例5 [3_(4_甲氧基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_3_基）_3_吡啶-3-基-丙 基】"甲基-胺

計畫J 步驟1 2-[(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基）_吡 咬-3-基-甲基卜丙二酸二甲酯 將在甲苯（15毫升）中之心曱氧基-1H-0比哈并[2,3-bp比啶 (0 · 5克’ 3 · 3 7毫莫耳）的懸浮液冷卻至0 °C，並逐滴加入氣 化異丙基鎂（1·5 Μ在THF中，2.47毫升，3.70毫莫耳）。在 室溫下擾拌所得的混合物3 〇分鐘，並逐滴加入在甲苯（4毫 115992.doc -81 - 200804376 升）中之2-(2-吼啶-3-基-乙烯基）-丙二酸二曱酯（867毫克， 4.04毫莫耳）的溶液。攪拌該反應1小時，然後藉著加入 NEUC1的飽和溶液使其驟冷。以H2〇和EtOAc稀釋該混合 物，並藉著過濾收集白色的固體沉澱物，以EtOAc沖洗並 脫水，得到2-[(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3_基）-吡 啶-3-基-甲基]-丙二酸二曱酯，產量75%(936毫克）。 步驟2 3_(4_甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-吡咬_ 3-基-丙酸 將水（2毫升）加至在THF/MeOH(20毫升，1/1混合物）中之 2_[(4-曱氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-吡啶-3-基-甲 基 > 丙二酸二甲酯（780毫克，2.11毫莫耳）的室溫懸浮液 中，接著加入Κ0Η(1·18克，21.1毫莫耳）。在50°C下攪掉 所得的混合物4小時，濃縮，並將殘餘物溶解於水中，以 HC1(1 M)酸化至pH 4。將所得的水溶液加熱至迴流ι·5小 時，並濃縮。將殘餘物溶解於MeOH(25毫升）中，並在室 温下授拌30分鐘。濾掉白色的固體沉澱物，並濃縮濾液， 得到3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-吡啶-3-基_ 丙酸。 步驟3 3-(4_甲氧基_1H_吡咯并[2,3_b】吡啶基）_N_甲 基-ϋ比- 3 -基-丙酿胺 將ΤΕΑ(0·44^升，3.16毫莫耳）加至在DMF(15毫升）中之 3_(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-吡丨定-3-基-丙酸 (627毫克，2·11毫莫耳）的室溫溶液中，接著加入苯并三 坐-1_基氧基）二吼咯啶磷鑌六氟磷酸鹽（12〇克，2·32毫莫 115992.doc -82 - 200804376 耳）和MeNH2(2 Μ在THF中，1.60毫升，3.16毫莫耳）。在室 溫下攪拌該反應混合物1小時，以Η2〇驟冷，濃縮，並經由 閃爍層析法純化殘餘物（DCM/MeOH/NH4OH)，得到化合物 26 ’為灰白色的泡洙（355毫克，在3個步驟中，從二酯開 始，產量為54°/〇)。 步驟4 [3_(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）_3_吡 啶_3_基-丙基l·甲基-胺 依據實例3之步驟5的程序，製備[3-(4-甲氧基-1H-吡咯 、 ]匕交-3-基基-丙基]-甲基-胺，產量42% (80毫克）。 實例6 甲基_[3_。比啶_3_基_3_(1H_吡咯并[2,3_b】吡啶_3_基）_丙基卜胺

步驟1 2-[吡啶基_(1H_吡咯并[2,3-b]吡啶基）-甲

115992.doc -83 - 200804376 依據實例5之步驟！的程序，從1H_吡咯并^…吡啶製 備2吖吡啶基-(1H-吡咯并[2,3-bp比啶-3-基）-曱基丙二 酸二甲酯，產量72%。 步驟2 [吡啶-3-基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基）_甲 基]-丙二酸 依據貫例5之步驟2的程序，從2-[吡啶-3-基-(1H-咄咯并 [2,3-13]吼啶_3-基>曱基卜丙二酸二甲酯製備2_[吡啶_3_基_ (1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-曱基]-丙二酸，在下一個步 驟中直接使用，不需純化。 步驟3 3_处唆-3-基_3-(111_«比洛并[2,3-1}】啦咬_3-基）- 丙酸 依據實例5之步驟3的程序，製備3_吡啶_3_基-3-(11^吡 咯并[2,3-b]吡啶_3_基）-丙酸，在下一個步驟中直接使用， 不需純化。 步驟4 N-甲基吡啶·3_基·3_(1Η-吡咯并[2,3-|[)】吡啶_ 3-基）_丙酿胺 將ΤΕΑ(0·63毫升，4.54毫莫耳）加至在DCM(3〇毫升）中之 3-吡啶-3-基-3-(1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶·3-基）-丙酸（810毫 克’ 3·03晕莫耳）的室溫懸浮液中，接著加入PyBOP(1.73 克，3·33毫莫耳）和MeNH2(2 Μ在THF中，2.27毫升，4·54 毫莫耳）。在至溫下攪拌該反應混合物3 〇分鐘，濾掉灰褐 色的沉澱物，並濃縮濾液。經由閃爍層析法純化粗製的殘 餘物（DCM/MeOH/NHWH)，得到Ν_甲基-3-吡啶-3_基-3- (1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-丙醯胺，為黃色的油（525毫 115992.doc -84- 200804376 克）〇 步驟5 甲基-[3_吡啶基_3-(1Η-吡咯并[2,3_b]咄啶_3_ 基）-丙基】-胺 使用實例5之步驟5的程序，從N-曱基-3- °比σ定-3-基_3_ (ΙΗ-η比咯并[2,3-b]吼啶-3_基）_丙醯胺來製備甲基_[3_吡咬_ 3-基-3-(1Η-吼咯并[2,3-bp比啶_3_基）_丙基]-胺，總產量 17%(83毫克），M+H=267 〇 實例7 N-曱基_[3·苯基_3_(1Η-ϋ比咯并[3,2-b】0比啶-3_基）_丙基卜胺

計畫L 步驟1 1Η-°比洛并[3,2_b]^b咬_3_甲路 在A下迴流在水（14毫升）中之1H比咯并[3,2-b]吡唆（947 毫克，8·〇2毫莫耳）、六亞曱基四胺（1·7克，12毫莫耳）和醋 酸（7.5毫升）的混合物4小時。將該反應混合物冷卻至室 溫，濃縮，並經由閃爍層析法純化殘餘物（DCM/MeOH/ NH4OH)，得到白色固體狀之1H-吡咯并[3,2_b]吡啶-3-甲醛 115992.doc -85- 200804376 (660毫克，產量56%)。 步驟2 2-(1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3·基-亞甲基）_丙二酸 第三-丁酯甲酯 將在乙腈（40毫升）中之1H-π比咯并[3,2-bp比啶-3-甲醛 (660毫克，4.5毫莫耳）、丙二酸第三-丁酯-曱酯（3.8毫升， 22·5毫莫耳）、六氫吡啶（0·12毫升）和醋酸（0.12毫升）的混合 物加熱至迴流。在室溫下攪拌所得的混合物24小時，濃 縮，並經由閃爍層析法純化（己烷/Et0Ac)，得到2-(1Η-吡 略并[3，2_bp比啶-3-基-亞甲基）-丙二酸第三-丁酯甲酯，為 順··和反-異構物的混合物（780毫克，產量57%)。 步驟3 2-[苯基-(lH-u比咯并[3,2-b]啦啶-3_基分甲基卜丙 二酸第三-丁酯甲酯 將在THF(15毫升）中之2-(1Η·吡咯并[3,2_b]吡啶-3-基-亞 曱基）·丙二酸第三-丁酯甲酯的溶液逐滴加至在thf(io毫 升）中之PhMgBr(l Μ在THF中，6.5毫升）的室溫溶液中。在 室溫下攪拌該混合物1小時之後，藉著加入水使該反應驟 冷。藉著加入HC1(1 Μ)，將稀釋過的混合物中和至ρη7， 並以EtOAc萃取。以鹽水沖洗混合的有機層，覆以Na2s〇4 脫水，過濾，濃縮，並經由閃爍層析法純化（己烷 /EtOAc)，得到2_[笨基-(1H-吡咯并[3,2_b]吡啶_3_基）_甲 基]-丙二酸第三-丁酯甲酯（680毫克，產量69%)。 步驟4 [苯基比洛并[3,2_b】β比咬-3-基_甲基）_丙 二酸單-甲酯 攪拌在TFA/DCM之混合物（2/1，9毫升）中之2_[苯Α 115992.doc -86- 200804376 (1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基）-甲基]-丙二酸第三-丁酯甲酯 (320毫克）的室溫溶液1.5小時，並濃縮，得到2-[苯基-(1H-吡咯并[3,2-bp比啶-3-基-甲基）-丙二酸單-甲酯，為三氟乙 酸鹽。 步驟5 3 -苯基-3-(111-°比洛并[3,2-b]°比咬_3_基）-丙酸 甲酯 將2-[苯基-(ΙΗ·^比咯并[3,2-b]吡啶-3-基-曱基）-丙二酸單-曱酯三氟乙酸鹽（263毫克）放在打開的圓底燒瓶中，並加熱 至140°C到150°C之間20分鐘。將黑色的油冷卻至室溫，得 到3-苯基-3-(1 H_吡咯并[3，2-b]吡啶-3-基）-丙酸甲酯三氟乙 酸鹽，在下一個步驟中直接使用，不需純化。 步驟6 苯基_3_(1H-吡咯并[3,2_b]吡啶-3_基）-丙酸 將NaOH(lM在H20中，2毫升）加至在MeOH(5毫升）中之 化合物37的室溫溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物過夜 並濃縮。以HC1(1M)將含水的殘餘物酸化，直到大約ρίί 4 為止’並以EtOAc萃取，以鹽水沖洗有機層，覆以Na2s〇4 脫水，過濾並濃縮，產生3-苯基-3-(1Η-吼洛并[3,2-bhb 唆-3-基）-丙酸（150毫克）。 步驟7 N_甲基苯基_3·(1Η-吡咯并[3,2_b]吡啶_3_基）_ 丙醯胺 將MeNH2(2 Μ在THF中，〇.85毫升，U毫莫耳）加至在 DMF(2宅升）十之3_苯基_3_(1H_D1；bn各并[3,2_b]n比咬_3_基）丙 酸(150毫克，0.56毫莫耳)的室溫溶液中，接著加入苯并三 唑_1_基氧基_二（二甲胺基）磷鑌六氟磷酸鹽（300毫克，0.67 115992.doc -87· 200804376 毫莫耳）和ΤΕΑ(〇·12毫升，〇·85毫莫耳）。在室溫下攪拌該 混合物3小時，然後加入NaHC〇3的飽和溶液，並以Et〇Ac 萃取該混合物3次。將混合的有機層覆以Na2S〇4脫水，過 滤’濃縮’並經由閃爍層析法純化（DCM/MeOH/NH4OH)， 得到N-曱基-3-苯基-3_(1H-吼咯并[3,2-b]吼啶-3-基）-丙醯 胺。 步驟8 N-甲基-[3_苯基-3_(i jj_ 11比洛并[3,2_b】0比唆-3-基）-丙基]-胺 將BH3*SMe2(10 Μ在THF中，18微升）加至在THF(5毫升） 中之N_甲基-3-苯基-3-(1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基）-丙醯 胺（2 5.3毫克，0.091毫莫耳）的室溫溶液中。迴流所得的混 合物2小時’冷卻至室溫’並藉著加入μ e Ο Η和H C1 (丨農縮 的，3滴）使其驟冷。然後將該混合物加熱至迴流15分鐘， 冷卻至室溫，濃縮，並經由閃爍層析法純化 (DCM/MeOH/NH4OH)，得到 Ν-甲基-[3-苯基·3-(1Η-吡咯并 [3-基）-丙基]-胺。MS Μ+Η=266。 實例8 曱基-[3-苯基·3-(1Η-吡咯并[3,2-C]吼啶_3_基）-丙基卜胺 115992.doc 88- 200804376

計畫κ 步驟1 2-[苯基_(1Η_β比略并[3,2_中比咬_3基）甲基】丙 二酸二乙酯 將在THF(3毫升）中之1Η_吼咯并[3,2·+比啶（35〇毫克，3 毫莫耳）的溶液，加至在THF(10毫升）中之氯化異丙基鎂 (1·5 Μ在THF中，2.4毫升，3·6毫莫耳）的室溫溶液中，接 著加入在THF中之ZnCl2的溶液（1 Μ，3.4毫升）。在5(rc下 攪拌所得的混合物5分鐘之後，逐滴加入2_亞节基_丙二酸 二乙酯（1.0毫升，4·5毫莫耳）。在50。(：下攪拌該混合物3小 時，冷卻至室溫，藉著加入^^札^的飽和溶液使其驟冷， 並以EtOAc萃取3次。將混合的有機萃取物覆以^^28〇4脫 水’過濾，濃縮，並經由閃爍層析法純化（Et〇Ac)，得到 2-[苯基-(1H-吡咯并[3,2-c]吼啶-3-基）-甲基]-丙二酸二乙酯 (0.77克，產量 70%)。 步驟2 2-[苯基-(1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基）-甲基】-丙 二酸 115992.doc -89- 200804376 將Na〇H(2職水中，15毫升）加至在Et〇H(4〇毫升）中之 2-[苯基_(m_料并[3,2吻…3都甲基丙二酸二乙酿 (〇·77克）的室溫溶液中。在迴流下㈣該混合物5小時，冷 部至至’皿’亚浪縮。藉著加入肥（1⑷酸化該含水殘餘 物，直到溶解為止。在該溶液中加人⑽Ae，結果有固體 沉澱，藉著過濾收集它，並脫水，得到2_[苯基_(ΐΗ_σ比略 并[3”°定基）-甲基]丙二酸（341毫克，產量52%)。 步驟3 3-苯基-3-(1H-啦洛并[3,2_c]||比咬基）_丙酸 在真空下將2-[苯基-(1H-。比咯并[3,2_c]tJ比啶-3_基 > 甲基卜 丙一酉夂（3 41¾克，1.1¾莫耳）加熱至“ο。〇1小時，並冷 卻，得到固體3-苯基_3-(1Η-吡咯并[3,2-c]吡啶-3-基）·丙 酸’在下一個步驟中直接使用，不需純化。 步驟4 N_曱基-3_苯基-3-(111-吡咯并[3,2_c】吡啶基卜 丙醯胺 將 ΤΕΑ(0·23 宅升 ’ 1.7¾ 莫耳）加至在 DCM/DMF(3 :2，5 宅升）中之3_苯基-3_(1Η-ϋ比洛并[3,2_cp比唆_3_基）-丙酸（1.1 宅莫耳）的室溫懸浮液中，接著加入MeNH2(2 Μ在THF中， 〇·83毫升）和苯并***-i-基氧基-三（二甲胺基）磷鑌六氟磷 酸鹽（0·58克，1.3毫莫耳）。在室溫下攪拌所得的混合物過 夜，以NaHC〇3的水溶液稀釋，並以EtOAc萃取。將混合的 有機層覆以NazSO4脫水，過濾、，濃縮，並經由閃燦層析法 純化（DCM/MeOH/NH4OH)，得到 N-曱基-3-笨基-3_(1H_ 吡 咯并[3,2<]咣啶-3-基）-丙醯胺（〇.16克）。 步驟5 甲基_[3_苯基-3-(1Η^比咯并[3,2-c]吡啶_3-基）_ 115992.doc -90- 200804376 丙基]-胺 使用在貝例3中描述的程序，從N_曱基_3_苯基_3_(1H_吡 咯并[3,2-c；h比啶_3-基）_丙醯胺來製備甲基_[3_苯基_3_(ih_ 口比咯并[3,2-c]吡啶_3_基）_丙基卜胺。藉著加入hC1(2M在 Et2〇中）’將自由胺轉變為雙-鹽酸鹽，（43·5毫克，產量 23%) 〇 MS Μ+Η=266 〇 實例9 甲基-[3-苯基_3_(1H_,比咯并丨2,3-c]ti比啶_3_基丙基卜胺

計畫L 步驟1 2_ [苯基_(1H_吡咯并[2,3_c】吡啶基）_曱基卜丙 二酸二乙酯 Μ在THF中，5·0毫升，7.6毫莫耳）加至 將 i-PrMgCl(1.5 在THF(2〇毫升）中之1H_吡咯并[2,3_c]吡啶（595毫克，5刺 耄莫耳）的室溫溶液中，接著加入ZnC12〇 乂在扮山中，7 6 耄升）。在室溫下攪拌所得的混合物5分鐘，然後逐滴加入 在THF(20毫升）中之2_亞苄基—丙二酸二乙酯（2·2毫升， 毫莫耳）的溶液。在室溫下攪拌該混合物丨小時，藉著加入 115992.doc -91 - 200804376 NH4C1的飽和溶液使其驟冷，並以Et0Ac萃取。以鹽水沖 洗混合的萃取物，覆以NazSO4脫水’過濾，濃縮，並經由 閃爍層析法純化（DCM/MeOH/NHUOH)，得到2-[苯基_(1H_ 吡咯并[2,3-c]吡啶-3_基）-甲基]-丙二酸二乙酯（0.33克，產 量 18%)。 步驟2 3 -苯基-3 - (1Η -11比洛并[2,3-c]β比咬_ 3 _基）-丙酸 將NaOH(2M在水中，10毫升）加至在MeOH(30毫升）中之 2-[苯基-(1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基）-曱基]-丙二酸二乙酉旨 (0·33克）的室溫溶液中。迴流該混合物5小時，冷卻至室 溫，並濃縮。藉著加入HC1(1 M)將殘餘物酸化，並以 EtOAc萃取。迴流混合的萃取物1 〇小時，冷卻至室溫，並 濃縮。使殘餘物在水和EtOAc之間分溶，並以EtOAc萃取3 次。將混合的有機層覆以NazSCU脫水，過濾並濃縮，得到 粗氣的3 -本基_3-(1Η-σ比洛并[2,3-c]atb σ定-3-基）-丙酸（224毫 克’產量94%)，在下一個步驟中直接使用，不需純化。 步驟3 Ν_甲基苯基_3_(ιη_吡咯并[2,3-c]吡啶_3-基> 丙醯胺 使用實例8之步驟4的程序，從3-苯基-3-(1Η-吡咯并[2,3-c]吼咬-3-基丙酸來製備ν·甲基_3_苯基_3_(m-吡咯并〇 c]比啶-3_基）_丙醯胺，產量54〇/〇(128毫克）。 步驟4曱基-[3-苯基_3-(ΐϋ-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基）-丙基]-胺 使用實例3之步驟5的程序，從甲基_3_苯基吡 略并「2 ^ Ί ’ 比啶基）_丙醯胺來製備甲基-[3_苯基_3_(ιΗ_ H5992.doc -92- 200804376 口比咯并[2,3-cp比啶_3-基y丙基]-胺，並藉著加入HC1(2M在 Et20中）轉變為鹽酸鹽，（81毫克，產量52%)。MS M+H=266 〇 實例10 [3-(4_氟-苯基）_3_(1}5-0比洛并【2,3-1>]!1比咬-3_基）-丙基】-曱 基-胺

步驟1 2七4·氟"笨基H1H “比咯并[2,3-b】口比咬-3-基）-甲 基】_氧基-戊酸乙g旨 依據在實例4中描沐μ (Α ^ ^ 迷的程序來製備在本步驟中使用的2- (4-亂亞苄基）兩二 克）。使用實例5之牛醋，並獲得1〇〇%的產量（4.95 酸二乙酯和1口之步騍1的程序，從2-(4-氟-亞苄基）-丙二 仏口比口各# (1H-吡咯并。 ，U，3_b]吡啶，來製備2-[(4_氟·苯基）_ L，Ab] 口比吩 66%，4·3克）。 ·-基）·甲基]_3_氧基-戊酸乙酯（產量 115992.doc -93 - 200804376 步称2 3-(4-甲氧基_1H_吡咯并[2,3_b】吡啶_3基）吡啶- 3-基-丙酸 將KOH小球（5.2毫莫耳）加至在THF/EtOH(40毫升，1/1混 合物）中之2_[(4-氟-苯基H1H·啦咯并[2,3-b]啦啶-3-基）-甲 基]_3_氧基-戊酸乙酯（1克，2·6毫莫耳）的室溫混合物中。 在至溫下攪拌所得的混合物8小時，然後倒入NH4C1的飽和 溶液中，並藉著加入HC1(2 M)中和至pH 7。以DCM萃取所 得的溶液兩次，並以EtOAc萃取兩次。將混合的有機層覆 以NaJO4脫水，過濾並濃縮。將含水的殘餘物加熱至 160 C 1小時’冷卻至室溫，並經由閃爍層析法純化，得到 白色固體狀之3·(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-吡 σ定-3-基-丙酸（400毫克）。 步驟3 3_(4_氟-苯基）-3_(1Η_吡咯并[2,3-b】吡啶-3-基）- 丙-1 -醇 將氫化I呂锂（1 Μ在THF中，1.65毫升）加至在THF(10毫 升）中之3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-吡啶-3-基-丙酸（200毫克，〇·65毫莫耳）的室溫溶液中。在6〇。〇下 攪拌該混合物過夜。藉著加入過量的Na2s〇4 · i〇h2〇使該 反應驟冷，並過濾所得的懸浮液。將濾液濃縮，得到定量 產量之粗製的3-(4_氟·笨基比咯并^…吼啶」— 基）-丙-1-醇，在下一個步驟中直接使用，不需進一步純 化。 步驟4 [3-(4-氟-苯基）_3_(1Ηι_σ比咯并[2,3-b]ll比啶_3_基）_ 丙基]-甲基-胺 115992.doc -94- 200804376 將ΤΕΑ(125微升，0.90毫莫耳）加至在THF(1〇毫升）中之 3-(4-氟-苯基）-3-(1Η-。比咯并[2,3-b] 口比啶 基）-丙-1-醇（ι88 宅克’ 0 · 6 9宅莫耳）的0 C溶液中。在〇。〇下攪拌所得的混合 物5分鐘之後，加入MsCl(59微升，〇·76毫莫耳），並在(TC 下攪拌該混合物另外2小時，倒入NaHC〇^飽和溶液中， 並以EtOAc(50毫升）萃取兩次。將混合的有機層覆以 MgSCU脫水，過濾並濃縮，產生黃色的油。將所得的殘餘 物溶解於MeNH2(33%在EtOH中，15毫升）中，並將一半的 混合物移至密封的試管中，加熱S6(rc 3小時。將該反應 混合物冷卻至室溫，濃縮並經由閃爍層析法純化，得到化 合物54(5毫克，產量3%)。 實例11 甲基-[7-(3_甲胺基-ΐ_苯基-丙基卜7Η·0比咯并[2,3-d】嘧啶-4_ 基卜胺

計畫〇 步驟1甲烷磺酸3-氣-1-苯基-丙基酯 藉著在0°C下’在35分鐘内，將氫化鋁鋰（1 M在THF 中’ 30宅升）加至在Et2〇(200毫升）中之（1，3-二氯-丙基）苯 (5克’ 30毫莫耳）的溶液中，製備在本步驟中使用的％氣一 1-苯基-丙-1-醇。在加成作用完成之後，藉著在下慢慢 115992.doc -95- 200804376 地加入剛磨碎的NaeOrlOE^O使該反應驟冷，直到不再 觀察到氣體放出為止。攪拌所得的混合物1小時，並濾掉 固體，然後以EhO和EtOAc沖洗。濃縮濾液，並經由閃爍 層析法純化殘餘物（己烧/EtOAc，8/2)，得到3-氯-1-苯基_ 丙-1-醇（4.26 克）。 將ΤΕΑ(1·6毫升’ 11.4毫莫耳）加至在〇。〇下，在dcm(50 毫升）中之3-氯-1-苯基-丙_1_醇（ι·5克，8·79毫莫耳）的溶液 中，接著加入MsCl(0.75毫升，9.7毫莫耳）。在〇°c下授拌 忒反應混合物1.5小時，以冰驟冷，並在NaHC〇3的飽和溶 液和DCM之間分溶。分離有機層，以鹽水沖洗，覆以 MgS〇4脫水’過濾並在〇。(：下濃縮。在下一個步驟中直接 使用如此製備的甲烷磺酸3_氯苯基_丙基酯（粗產量 95%，2.08克），不需純化。 步驟2 4_氣-7_(3-氣_1_苯基-丙基）_7Η-ϋ比咯并[2,3-d】 嘧啶 將NaH(60%在礦物油中，121毫克，3 〇3毫莫耳）加至在 DMF(3毫升）中之4-氯-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶（424毫克， 2.76毫莫耳)的室溫溶液中。在室溫下攪拌該反應混合物 分鐘’然後加入在(TCT，在DMF(2毫升）中之曱烧確酸3_ 氣小苯基-丙基醋的溶液。在室溫下攪拌所得的混合物過 夜，然後以ΗΖ0和EtOAc稀釋。分離有機層，以水沖洗三 次’覆以¥〇4脫丨’過遽，濃縮’並經由閃爍層析法： 化（己烧動Ae)，得到無色油狀之4_氣_7_(3•氯]苯基_丙 基）·7Η-吼咯并[2,3_d]嘧啶（48〇毫克，產量S6〇/) 115992.doc -96- 200804376 步驟3甲基-[7_(3-甲胺基苯基·丙基）_7H_吡咯并 [2,3-d】嘧啶-4-基卜胺

%唆（168宅克’ 〇·54亳莫耳）和MeNH2(33%在EtOH中，4毫 升）的混合物加熱至大約1〇(rc i小時。然後冷卻該反應混 合物’濃縮’並經由閃爍層析法純化（DCM/Me〇H/ NHWH ’ 8/2/1) ’得到淡棕色泡沫狀之曱基-[7-(3_甲胺基· 1-苯基·丙基）-7Η-α比咯并[2,3_d]嘧啶-4_基]_胺，產量 29%(48毫克）。 實例12 7_(3_氣-1-苯基-丙基）_7Η-吡咯并[2,3-d】嘧啶

計畫P 步驟1 7_(3-氣小苯基_丙基）_7Η·吡咯并[2,3-d】嘧啶 在&氣壓（氣球壓力）下，攪拌在Et〇Ac(50毫升）中之4_ 氣_7_(3-氣-1-苯基丙基比咯并[2,3-d]嘧啶（150毫克， 〇.5耄莫耳）和pd/C(10%，50%水，150毫克）的懸浮液4小 日才通過石夕藻土塾過濾該反應混合物，並以EtOAc(20毫 升）沖洗渡餅。濃縮濾液，並經由閃爍層析法純化（己烷 〇Ac) ’仔到7_(3·氯-1-苯基-丙基）-7H- ^比洛并[2,3-d] 口密 啶（U1毫克，產量83%)。 115992.doc -97- 200804376 步驟2甲基- (3-苯基-3-β比洛并[2,3-d】啼咬-7-基-丙基）_ 胺雙鹽酸鹽 依據實例11之步驟3的程序，從7-(3-氯-1-苯基-丙基 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶製備甲基_(3_苯基比咯并[2,3_d]嘧 淀-7-基-丙基）-胺（產量48%，48毫克）。以HC1(2M在Et2〇 中）處理，得到相對應的雙-鹽酸鹽（52毫克）。Ms M+H=272 〇 實例13 甲基-(3-苯基-3_吡咯并[2,3汁】吡啶4_基_丙基）_胺

計畫Q 步驟1 1β(3-氣-1-苯基-丙基）-iH-吡咯并[2,3-b】吡啶 依據在實例Π之步驟1和2中描述的程序，從1 η-吡咯并 [2,3-1>]啦啶來製備1_(3_氯-1-苯基-丙基）-1]^11比咯并[2,3-13] °比啶（產量10%，78毫克）。 合成甲基_(3_苯基-3-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基-丙基）-胺 依據實例11之步驟3的程序，使用1-(3-氯-1-苯基-丙基）-1Η^比咯并[2,3-b]吡啶來製備甲基_(3_苯基_3_吼咯并[2,3_b] 吡啶-1-基-丙基）-胺（產量18%，U毫克），並利用HCi(im在

EhO中），得到相對應的雙-鹽酸鹽（u毫克）。MS M+H=271。 實例14 115992.doc -98- 200804376 甲基-(3-苯基-3-吡咯并[3,2-b】吡啶-1-基-丙基）-胺

計畫R 步驟1 1-(3-氣-1-苯基-丙基）-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶 根據在實例11之步驟1和2中描述的程序，從1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶來製備1-(3-氣-1-苯基-丙基）-1Η-吡咯并[3,2-b] 吡啶（產量66%，98毫克）。 步驟2 甲基-(3 -苯基· 3 - 0比鳴·并[3，2 - b ] -1-基-丙 基）-胺 根據實例11之步驟3的程序，從1-(3-氯-1-苯基-丙基）-1H_°比咯并[3,2-b]吡啶來製備曱基-(3•苯基-3^比咯并[3,2-b] 吼咬-1-基-丙基胺（產量8〇〇/0，78毫克），為灰白色的固 體。 實例15 (S )-甲基-(3 _苯基· 3 u比哈并[3，2 - b】σ比咬-1 -基-丙基）_胺

計晝S 步驟1 (S) 1-(3-氣-1-苯基-丙基）-1Η_”比咯并[3,2_b】 口比咬 115992.doc -99- 200804376 根據在實例11之步驟1和2中描述的程序，從1 Η-吡咯并 [3,2-b]ϋ比淀和3 -氣-1_(R)-苯基-丙-1-醇來製備1-(3-氯 (S)-苯基-丙基）-1Η-ϋ比洛并[3,2-b]吼咬[產量24%，268毫 克，α〇=-111·0。（MeOH，c=l)]。 步驟2 (S)-甲基-(3_苯基_3_σ比洛并[3,2-b】°比咬-1-基-丙 基）-胺 根據實例11之步驟3的程序，從1-(3-氯苯基-丙 基）-1Η-吼咯并[3,2-b]吨啶來製備曱基-(3-(S)-苯基-3-咄略 并[3,2_b]吡啶-1_基-丙基）-胺（產量76%，188毫克），並以 HC1(1M在Et；2〇中）處理’付到相對應的雙_鹽酸鹽（219毫 克，產量78%)，為白色固體。MS M+H=271。 實例16 甲基-[3·(4-氧基比咯并[3,2-b】他啶-1_基）_3_苯基·丙基]_胺

將m-CPBA(62毫克，0.27毫莫耳）加至在DCM(5毫升）中 之1_(3_氯-1-苯基-丙基）_1 Η-ϋ比17各并[3，2-b] °比α定（75毫克 〇·27毫莫耳）的0°C溶液中。在〇°C下攪拌該混合物1小時， 然後倒入Na2S2〇3的水溶液（1 〇%，20毫升、φ 1 ^ τ ，並以 DCM(30毫升）萃取兩次。以NaHC〇3(飽和溶液）沖洗混人的 有機萃取物，覆以NadCU脫水，過濾並濃縮。藉著微、皮在 10(TC下’以MeNH2(33%在EtOH中’ 2.5毫升）處理殘餘物1 115992.doc -100- 200804376 小時。濃縮該混合物’ it經由閃爍層析法純化殘餘物 (DCM/Me〇H/NH4〇H)，得以自色泡珠狀之甲基_[3-⑷氧 基-吼咯并[3,2-b]吼啶小基）_3_苯基-丙基]-胺，產量 59°/。(45毫克）。 實例17 [3-(S-甲氧基比咯并[3,2-b]吡啶基）3苯基丙基卜甲 基-胺 Γ

ch3

2 [I^J C1 nhch3

計畫T 步驟1 5_甲氧基-1H-吡咯并比咬 在帕爾裝置中’ H2(60磅/平方英吋）下，搖動在 EtOH/EtOAc(95/5，50毫升）中之（5_甲氧基_3•硝基-吡啶 基）-乙腈（Maybridge，986毫克，毫莫耳）和pd/c(1〇%， 986毫克）的懸浮液6小時。然後通過矽藻土墊過濾該反應 混合物，並以EtOAc(20毫升）沖洗濾餅。濃縮濾液，並將 殘餘物溶解於EtOAc(50毫升）中，以NaHC03(飽和溶液， 5〇毫升）沖洗’覆以MgSCU脫水，過濾，濃縮，並經由閃 燦層析法純化（己烧/EtOAc) ’得到白色固體狀之曱氧基_ 1H-吡咯并[3,2-b]°比啶（720毫克，產量95〇/〇)。 步驟2 1-(3-氣-1-苯基-丙基）-5_甲氧基-111-0比洛并[3,2- b】口比咬 115992.doc -101 - 200804376 康實例11之步驟1和2的程序，從5-f氧基-1H-吼洛并 似_定來製備吵氯小苯基丙基）_5甲氧基.料 开[3,2-b]吡啶（產量62%，？23毫克 步驟3 [3-(5-甲氧基_1H“比洛并[3,2__咬小基苯 基-丙基卜甲基-胺 f據實例11之步驟3的程序，從H3-氯小苯基-丙基）-5_ 甲氧基1H‘略并定來製備[3<5_甲氧基」仏口比咯 并[3’2-b]吼咬小基）_3_苯基_丙基卜甲基韻產量⑽ 毫克）。 實例18 甲基-(3-苯基-3-啦咯并[3,2_c】e比咬+基_丙基广胺

計畫ϋ 步驟1 1(3-氣-1-苯基-丙基）-111-°比洛并[3,2-(!]11比咬 依據實例π之步驟1和2的程序，從1Η·吡咯并[3,2_c]iifc 啶來製備1-(3-氣-1-苯基-丙基）-iH-吡咯并[3,2-c]。比啶（產量 3 1 % ’ 220 毫克）。 步驟2甲基-(3-苯基-3-吡咯并[3,2-c]吡啶_ι_基—丙基）_ 胺 依據實例11之步驟3的程序，從1-(3-氣-1-苯基-丙基）_ 1H_吡咯并[3,2-c]吼啶來製備曱基_(3-苯基-3_吡略并[3,2-c] 吡啶_1_基-丙基）-胺（產量65%，115毫克），並以HC1(1M在 115992.doc -102- 200804376

Et20中）處理，得到相對應的雙-鹽酸鹽（100毫克）。MS M+H=271。

實例19

計晝V 步驟1 1H-吡咯并[2,3_c】吡啶 在室溫下，在Η:氣壓（氣球壓力）下攪拌在EtOH(25毫升） 中之7-氯-1H-吨咯并[2,3-c]吡啶（650毫克，4.2毫莫耳）和 Pd/C(10%，50毫克）的懸浮液。通過矽藻土過濾該反應混 合物，並以EtOAc(10毫升）沖洗濾餅。濃縮濾液，並經由 閃爍層析法純化（DCM/MeOH/NH4OH，9/1/0.1)，得到白色 固體狀之1H-吡咯并[2,3-c]吡啶（380毫克，產量75%)。 步驟2 1-(3-氣_1-苯基_丙基）-111-'1比洛并[2,3-(^]°比咬 依據實例11之步驟1和2的程序，從iH-吡咯并[2,3-c]吡 啶來製備1-(3-氣-1-苯基-丙基>1Η_σ比咯并比啶（產量 25%) 〇 步驟3曱基本基-3_«比洛并[2,3-(!】响咬-1_基》丙 基）-胺

EhO中）處理， 得到相對應的雙-鹽酸鹽，為白色固體（65毫 從1-(3 -氣-1-苯基-丙基）_ 良製備甲基-(3-苯基-3·啦咯并[2,3-c] 量75%，1〇5毫克），並以HC1(1 Μ在 115992.doc 200804376 克）。 實例20

計畫W 步驟1 7-氣-1_(3-氣-l-(s)-苯基-丙基比咯并[3,2- b】口比咬 依據實例11之步驟1和2的程序，從^氯」^吡咯并[3,2-b]吼唆和3 -氯-1-(R)-苯基-丙-1-醇來製備7_氯_；μ(3 -氯-1-(S)-苯基-丙基yiH-Ab17各弁[3,2-b]吼σ定（產量2〇%，40毫 克）。 步驟2 (S)-6-甲基-9_苯基-6,7,8,9_四氫-3,6,9a-三氮雜 苯并[cd]奠 攪拌在MeNH2(30%在EtOH中，2毫升）中之7-氯-1-(3-氯-1-（S)-苯基-丙基）-lH-吡咯并[3,2-b]吡啶（40毫克，0.13毫莫 耳）的室溫溶液48小時。濃縮該混合物，並經由閃爍層析 法純化該殘餘物（DCM/MeOH/NH4OH)，得到（S)-6-甲基 苯基-6,7,8,9_四氫-3,6,9a-三氮雜苯并[cd]奠（15毫克，產量 43/ί> ’（χ〇--75 (CHCI3 ’ c=1.2)。MS M+H=264。 實例21 3_(7-曱氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基）-3-苯基-丙基l·甲 基-胺 H5992.doc -104- 200804376

計晝χ 步驟1 7_甲氧基_1H-吡咯并[3,2_b]吡啶 將7-氣-1 Η-σ比洛并[3，2-b]吼σ定（900毫克，5.9毫莫耳）加至 在二甲苯/t-BuOH(8/l，13.5 毫升）中之 K〇Me(24 毫克，1.65 毫莫耳）和LiOMe(12毫克，448毫莫耳）的室溫懸浮液中。 在115 °C下攪拌所得的混合物48小時，然後冷卻至4(rc， 並藉著加入水（50毫升）慢慢地驟冷。將所得的混合物冷卻 至〇°C，並藉著加入HC1酸化至大約pH 1。分離液層，並藉 著加入NaOH(10%)鹼化至大約pH7到8，然後以EtOAc(5〇 毫升）萃取三次。將混合的有機層覆以Na2S04脫水，過 濾、’濃縮，並經由閃爍層析法純化（DCM/MeOH/NH^QH， 9/1/0.1)，得到白色固體狀之化合物78，產量47%(412毫 克）。 步驟2 1·(3 -氣-1-(S)-苯基-丙基）_7-甲氧基比洛并 [3,2_1)]”比咬 依據實例11之步驟1和2的程序，從7-甲氧基_1H4b洛并 [3,2 - b] °比淀和3 -氣-1 - (R)-苯基-丙-1_酵來製備1_(3_氯_1 (S)-苯基-丙基）-7-曱氧基-1H-吡咯并[3,2-b]咄唆79(產量 33%，170毫克，[aD=-149°(CHCl3，c=l)])。 步驟3 3-(7_甲氧基-吡咯并[3,2-b]吡啶基苯基_ 丙基l·甲基-胺 115992.doc -105- 200804376 依據實例11之步驟3的程序，從1-(3 -乳苯基-丙 基）-7-甲氧基-1Η-吡咯并[3,2-b]吡啶來製備[3-(7_甲氧基-吡 口各并[3, S-bpUl-基）-3 -苯基-丙基]-甲基-胺（產量36% ’ [98毫克，aD=-146.9°(CHCl3，c=l)])。 實例22 甲基-(3-。比咬_3-基-3-啦洛并[3,2-13]11比咬-1_基-丙基）_胺

計畫Y 步驟1 2-吡啶-3-基-亞甲基·丙二酸第三-丁酯甲酯 使用實例4之程序，從丙二酸第三-丁酯-甲酯來製備在 本步驟中使用的2-吡啶-3-基-亞甲基-丙二酸第三-丁酯甲酯 (產量 48°/。，3.21克）。 將NaH(60%在礦物油中，112毫克，2·79毫莫耳）加至在 DMF(2〇毫升）中之1H-吡咯并[3,2-b]吡啶（300毫克，2·53毫 莫耳）的〇°C溶液中。在〇°C下攪拌所得的混合物30分鐘， 然後加入2-处啶-3-基-亞甲基_丙二酸第三-丁酯甲酯（669毫 克，2.53毫莫耳）。在室溫下攪拌該混合物2小時，倒入水 (50毫升）中，並以EtOAc(50毫升）萃取。以水（5〇毫升）沖洗 115992.doc -106 - 200804376 有機層3次，覆以NazSO4脫水，過濾並濃縮，得到2_吡淀_ 3-基-亞甲基-丙二酸第三-丁酯甲酯，產量71%(6 94毫克）， 在下一個步驟中直接使用，不需純化。 步驟2 吡啶基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-丙酸 甲酯 將p-TSA(727^克，2.1宅莫耳）加至在曱苯（5〇毫升）中之 2-(吡啶-3-基-3-吡咯并[3,2-b]吡啶-；1-基_甲基）_丙二酸第 二-丁酯甲酯（694¾克，1.82毫莫耳）的室溫溶液中，並在 迴流下攪拌該混合物4小時。將該混合物倒入NaHC〇3的飽 和溶液（100毫升）中，並以Et〇Ac(5〇毫升）萃取。將有機層 覆以NajCU脫水，過濾，濃縮並經由閃爍層析法純化 (EtOAc)，得到3-吡啶-3-基-3-吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基-丙 酸甲酯（產量35%，183毫克）。 步驟3 3_吡啶基吡咯并[3,2-b]吡啶-1-基·丙-1-醇 將LAH(1 Μ在THF中，〇·53毫升）加至在THF(1〇毫升）中 之3-吡啶-3-基-3-吡咯并[3,2>_b]吡啶_丨_基·丙酸甲酯（15〇毫 克，0.53¾莫耳）的〇°c溶液中。在室溫下攪拌該反應混合 物2小時，並藉著加入剛磨碎的1^28〇41〇112〇(1克）使其驟 冷。通過矽澡土墊子過濾該混合物，並濃縮濾液，然後經 由閃燦層析法純化（DCM/MeOH/NH4OH，8/2/0.1)，得到3- 口比淀·3备3·°比嘻并[3,2外比唆小基-丙_1_醇（產量66%， 85毫克）。 步驟4甲基-(3“比啶I基吡咯并[3,2_b]u比啶小基_ 丙基）-胺 115992.doc -107- 200804376 將ΤΕΑ(70微升’ 〇·5〇毫莫耳）加至在DCM(1〇毫升）中之3_ 吡啶_3-基-3-吡咯并[3,2-b]咄啶-1-基-丙_1·醇（85毫克， 0.33¾莫耳）的〇°c溶液中，接著加入MsC1(3〇微升，〇37毫 莫耳）。在0°C下攪拌該反應3〇分鐘，然後倒入水（5()毫升） 中’並以DCM(50毫升）萃取。混合有機萃取物，以 NaHC〇3的飽和溶液（50毫升）沖洗，覆以Na2S〇4脫水，過 濾並濃縮。將殘餘物溶解於MeNH2(33%在EtOH中，4毫 升）’並藉著微波將該混合物加熱至大約l〇〇°c 3〇分鐘。濃 縮該混合物，並使殘餘物在DCM和NaHC03的飽和溶液之 間分溶。分離有機層，覆以Na2S〇4脫水，過遽，濃縮，並 經由閃爍層析法純化（DCM/MeOH/NH4OH)，得到曱基_(3_ 吡啶-3-基-3-吼咯并[3,2-b]吡啶-1-基-丙基）-胺（產量92%， 83毫克），以HC1(1M在Eh〇中）處理，得到泡沫狀之相對應 的鹽酸鹽（75毫克）。 實例23

計畫Z 步驟1 4-氣-1-(3-氯-1_苯基-丙基）-1Η_吡咯并[2,3_b】 σ比咬 將NaH(60%在礦物油中，57.7毫克，1·44毫莫耳）加至在 DMF(5毫升）中之4-氣°比洛并[2,3-b]。比咬（200毫克， 115992.doc -108- 200804376 1·31毫升）的室溫溶液中，接著加入甲烷磺酸弘氯-卜苯基_ 丙基酯(326毫克，1.31毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合 物過仪，倒入冰水中，並以Et〇Ac萃取。以鹽水沖洗有機 層，覆以MgSCU脫水，過濾並濃縮，得到‘氯-丨七-氯」-苯基-丙基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶，為與環化產物8_氯-3-苯基-4,5-二氫-3H-2a-氮雜-5a-氮鏽-苊烯萘的混合物。在 下一個步驟中直接使用該混合物，不需純化。 步驟2 [3-(‘氣-°比洛并[2,3-b】η比咬-1-基）_3_苯基-丙 基l·曱基-胺 將得自前一步驟的粗製混合物溶解於MeNH2(33%在 EtOH中，5毫升），並經由微波加熱至i3〇°C 1小時。濃縮該 混合物，並經由閃燦層析法純化殘餘物（DCM/MeOH/ NH4OH)，得到[3-(4-氯-吼洛并[2,3_b] 口比咬-1-基）-3-苯基-丙基]-甲基·胺（28毫克），將其溶解於EtOAc和2當量HC1(1 Μ在EhO中）中，得到相對應的鹽酸鹽（29毫克）。MS M+H=306 〇 實例24 [3_(4_甲氧基-吡咯并[2,3_b】吡啶-1-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺 115992.doc -109- 200804376

計晝AA 步驟1 2-[(4-甲氧基_吡咯并[2,3_b】吡啶一-基兴苯基_甲 基】·丙二酸第三-丁酯甲酯 根據實例4之程序，從丙二酸第三_ 丁酯甲酯和苯甲醛來 製備在本步驟中使用的2_亞苄基-丙二酸第三丁酯甲酯（產 量 36%，4.53 克）。 使用實例7之程序，從4_甲氧基_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶 (WO 03/082289)和2-亞苄基丙二酸第三丁酯甲酯來製備2_ [(4-甲氧基-吡咯并[2,3_b]吡啶-1-基）-苯基-曱基]_丙二酸第 三-丁酯甲酯，直接使用不需純化。 步驟2 3_(4_甲氧基比洛并[2,3_b]n比咬-1-基）_3_笨基 丙酸甲酯 使用實例7之程序，從2-[(4-甲氧基-吡咯并咬 -(4-曱氧 亳克）。 一 笨基- 1-基）-苯基-甲基l·丙二酸第三-丁酯曱酯來製備3 基比洛并[2,3-b]°比唆-1-基）-3 -苯基-丙酸曱g旨（677 步驟3 3-(4_甲氧基-吡咯并[2,3-b]吡啶_1_基） 115992.doc -110 200804376 丙-1 -醇 依據實例7之# & 征序，從3-(4-甲氧基比咯并[2,3-b]咄啶-1-基）-3 *•本基-丙酸 甲8曰來製備3-(4-甲氧基比咯并[2,3-b]吡 口定-1-基）-3-¾其工 土 -丙小醇，在下一個步驟中直接使用，不 需純化。 步驟 4 3-(4- Ψ Si η Κ Τ軋基-吡咯并[2,3_b]吡啶_1_基）-3-苯基- 丙醛 將3_(4_甲氧基’咯并[2,3-b]吨唆-1-基）-3•苯基-丙-1-醇 ( 毫克’ 2.〇毫莫耳）加至在DCM(50毫升）中之迪斯-馬丁 (DeSS-Martln)高碘烷（Periodane)(1.69克，3.99毫莫耳）的室溫 /把ά物中。在室溫下攪拌該反應2小時，然後倒入NaHC〇3 的飽和溶液中。分離有機層，並以DCM/EtOAc(2/l)的混合 物萃取液層。將混合的有機層覆以MgS〇4脫水，過濾並濃 縮，得到3_(4_甲氧基·吼咯并[2,3_b]吡啶-1-基）-3_苯基-丙 醛，在下一個步驟中直接使用，不需進一步純化。 步驟5 [3_(4_甲氧基比咯并[2,3_b；h比啶-1_基）_3_苯基_ 丙基】-甲基-胺 將NaOH(319毫克，7.98毫莫耳）加至在MeOH(40毫升）中 之]\^>^2.11(：1(2.17克，31.9毫莫耳）的室溫溶液中。攪拌所 得的混合物20分鐘。然後加入在MeOH(20毫升）中之3_(4_ 甲氧基-呢咯并[2,3-bp比啶-1-基）-3_苯基-丙醛（2〇毫莫耳） 的溶液’並授掉所得的混合物2小時。在該溶液中加入 NaCNBH4(125毫克，2·0毫莫耳），並攪拌該混合物1小時， 倒入水中，並以EtOAc萃取。以水和鹽水沖洗有機層，覆 115992.doc •111- 200804376 以MgSCU脫水，過濾，濃縮，並經由製備tlC純化，得到 [3-(4-甲氧基^比咯并[2,3_bp比啶-1-基）-3-苯基-丙基]•甲基-胺（123毫克，3個步驟的產量為21%)。將該混合物溶解於 EtOAc中，並藉著加入i當量HC1(1 Μ在Et20中），轉變為相 對應的鹽酸鹽，得到107毫克相對應的HC1鹽。 實例25

計畫BB 步驟1 Μ環己基_(1H_吡咯并[2,3-b】吡啶_3_基）_甲基】- 2,2-二甲基-[1，3】二噚烷_4,6-二酮 依據實例1之程序，使用溴化環己基鎂，製備5_[環己基_ (11^吡咯并[2,3吨]吡啶-3-基）-甲基]-2,2-二甲基-[1，3]二噚 炫-4，6 -二 |同。 步驟2 環己基-N_甲基_3_(1H_吡咯并[2,3_b]吡啶-3-基）-丙醯胺 在孩、封的小瓶中，將5-[環己基-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）·甲基]-2,2-二甲基-[13]二噚烷-4,6_二酮（56〇毫克， 1:57笔莫耳）、吡啶（8毫升）和MeNH2(2 %在THF中，16毫 升）的此Β物加熱至120它3小時。將該反應冷卻至室溫， ϋ倒入水中。將ρΗ值調整到7。以Et〇Ac(i〇〇毫升）萃取所 杈的/今液5次，並以DCM(200毫升）萃取3次。混合有機 115992.doc -112- 200804376 層，覆以MgSCU脫水，過濾並濃縮，得到粗製的3_環己某_ N-曱基-3-(1Η-咕咯并[2,3-b]吡啶-3-基）_丙醯胺（27〇毫 克），在下一個步驟中直接使用，不需純化。 步驟3 [3-環己基_3-(1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶基）_丙 基]-甲基-胺 將LAH(1 Μ在THF中，1.5毫升）加至在THF(l〇毫升）中之 3-環己基-N-曱基_3-(imb洛并[2,3-b]°fc唆_3_基）_丙醯胺 (170毫克，0.95毫莫耳）的室溫溶液中。在室溫下攪拌該混 合物過夜，並加入額外的LAH(1 Μ在THF中，2毫升）。迴 流所得的混合物4小時，然後藉著加入剛磨碎的Na2S04 · l〇H2〇 (3克）使其驟冷。在攪拌1小時之後，濾掉固體，並濃縮濾 液，然後經由製備HPLC純化，得到[3-環己基-3-(1Η-吡咯 并[2,3_b]吡啶-3-基丙基]-曱基-胺。MS Μ+Η=272。 實例26 [3·(4_異丙氧基- 比哈并[2,3-1>】'1比唆-3-基）-3-苯基-丙 基】-甲基-胺

計畫CC 115992.doc -113 - 200804376 步驟1 4_異丙氧基-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶 迴流在曱苯（150毫升）中之4-氯-1H-吡咯并[2,3-13]吡σ定 (1.24克，8.13毫莫耳）、〖(丨-?〇0(3.2克，32.5毫莫耳）和石夕 藻土（ 1.9克）的混合物24小時。將該反應混合物冷卻至8〇 °C，並藉著加入水使其驟冷。將懸浮液冷卻至室溫，藉著 過濾收集矽藻土，並以DCM濕磨。以氯仿萃取濾液，並在 矽膠上將混合的有機層脫水，經由閃爍層析法純化（己烷 /EtOAc)，得到4-異丙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吨啶（295毫 克，產量21%)。 步驟2 2-[(4-異丙氧基-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶·3-基）-苯 基-曱基]-丙二酸二乙酯 使用實例3之步驟1的程序，從4-異丙氧基-1H-吡咯并 [2,3-13]吡啶來製備2-[(4-異丙氧基-111-吡咯并[2,3-1)]吡啶-3-基）-苯基-甲基]_丙二酸二乙酯（產量68%，479毫克）。 步驟3 2-[(4-異丙氧基-1H-吡咯并[2,3_b】吡啶基）-苯 基-甲基】-丙二酸 使用實例3之步驊2的程序，從2-[(4-異丙氧基-1H-吡咯 并[2,3-b] u比啶-3_基）_苯基-甲基]_丙二酸二乙酯來製備2-[(4_異丙氧基-1Η-σ比洛并[2,3-b]^b啶-3-基）-苯基-曱基]-丙 二酸100(產量80%，335毫克）。 步驟4 2-(4-異丙氧基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶基）-苯 基-丙酸 使用實例3之步驟3的程序，從2-[(4-異丙氧基17各 并[2,3-b]%。定_3•基）_苯基-甲基]•丙二酸來製備2-(4-異丙氧 115992.doc -114- 200804376 基-1Η-ϋ比咯并[2,3-bp比啶-3-基）-苯基-丙酸（270毫克）。 步驟5 2_(4-異丙氧基-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶_3-基）-N- 甲基-本基-丙酿胺 在室溫下，攪拌在DCM(50毫升）中之2-(4-異丙氧基-1H_ 吨洛并[2,3_b]%啶-3-基）-苯基-丙酸（270毫克，〇_83毫莫 耳）、MeNH2.HCl(69毫克，1.04毫莫耳）、ΤΕΑ(0·43毫升， 3-04毫莫耳）、丑〇(：1(199毫克，1.04毫莫耳）和1^€^(141毫 克’ 1.04亳莫耳）的混合物過夜。連續以水（5〇毫升）， NaHC〇3(飽和溶液，50毫升）三次，水（5〇毫升）和鹽水（5〇 毫升）沖洗該反應混合物。將有機層覆以MgS04脫水，過 濾，濃縮，並以EhO和己烷濕磨淡黃色固體殘餘物，得到 白色固體狀之2-(4-異丙氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-N-曱基-苯基-丙醯胺（175毫克，產量62%)。 步驟6 [3-(4•異丙氧基-1H_吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-3- 苯基-丙基】-曱基-胺 將LAH(1M在THF中，1.56毫升）加至在THF(l〇毫升）中之 2- (4 -異丙氧基-1Η-Π比洛并[2,3_b]n比咬-3-基）-曱基_苯基_ 丙醯胺（175毫克，0.52毫莫耳）的溶液中。迴流該反應混合 物24小時，冷卻至室溫，並藉著加入水（60微升）和NaOH(l Μ’ 60微升）’接者加入水（180微升）使其驟冷。分離有機 層，覆以MgSCU脫水，過濾並濃縮。以HC1酸化所得的澄 清的油’濃縮成固體殘餘物’然後以EtOAc和HC 1(1 Μ在 Et20中）濕磨，得到[3_(4_異丙氧基-1Η-吡咯并[2,3-b]吼唆- 3- 基）-3-苯基-丙基l·甲基-胺鹽酸鹽（95毫克）。 115992.doc -115- 200804376 實例27 [3-(4-氣-1H-吡咯并[2,3-b】吡啶-3-基）-3-吡咬_3_基丙基] 甲基-胺

步驟1 2-[(4-氣-1H-吡咯并【2,3-b]吡啶基）吡 基-曱基]•丙二酸二甲醋 將i-PrMgCl(1.5 Μ 在 THF 中，2.4毫升，3·6〇古钱甘、 宅昊耳）加至 在甲苯（15毫升）中之4-氣-1Η-吡咯并[2,3-b]n比咬（〇 $克， 3.27毫莫耳）的〇°C懸浮液中，並在室溫下攪拌3〇分鐘，隨 後逐滴加入在甲苯（4毫升）中之2-吡啶-3-基-亞曱基_丙二酸 二甲酯（867毫克，3.92毫莫耳）的溶液。攪拌所得的混合物 1小時，藉著加入NEUC1的飽和溶液使其驟冷。以h2〇稀釋 所得的混合物，並以EtOAc/MeOH(95/5)萃取兩次。將混合 的有機層覆以MgSCU脫水，過濾並濃縮。以EtOAc/己烷 (3/7)的混合物濕磨殘餘物，得到化合物1〇4，為灰白色的 固體（746毫克，混合產量為61%)。 115992.doc -116- 200804376 步驟 2'[(扣氣_iH-吡咯并[2,3-b】吡啶_3_基）吡啶_3_ 基-甲基]-丙二暖 依據貝例3之步驟2的程序從2-[(4_氯-1H_吡咯并[2,3_b] 吼咬小基）％°定-3-基-甲基]-丙二酸二甲_來製備2-[(4’-氣-1H-吡洛：[2,3飞]吡啶_3_基)吡啶_3_基-甲基]·丙二酸1。5。 步驟3·(4·氣_1Η_β比咯并【^卜比唆冬基”比啶冬基- 依據實例3之步驟3沾程序，從2·[(4-氯各并[2,3_ b] ^定3基）。比咬-3-基-甲基]-丙二酸來製備3_(4_氯_1Η_〇比 咯并[2,34]°比唆-3-基）口比咬-3-基-丙酸106(785毫克）。 步驟4 3-(4-氣·1Η_吡咯并[2,3_b】吡啶」基)_ν甲基 σ比咬-3-基-丙醜胺 依據㈣3之㈣4的程序’ n(4L叫并[2,3-b] 吡=_3·基）°比咬·3·基-丙酸來製備3_(4L比略并[2,3-b] 比疋3基）-N-甲基_3_0比咬_3_基_丙酿胺（產量ο%，毫 克）〇 步驟5 [3-(4Hh_〇_并[2,3帅比咬_3_基）_3 〇比咬_3_ 基-丙基]-甲基-胺 將 BH3 THF(1 Μ在 THF 中， 中之3-(4-氯-1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_3_基)_n_甲基小吡啶_ 3-基-丙醯胺(200毫克，0.64毫莫耳)的淤襞中。迴流所得 的混合物45分鐘，並藉著加人⑽使其驟冷。在室溫下授 拌該反應混合物數小時’直到不再觀察到氣體放出為止， 然後以K〇H(5〇%在水中）將其驗化，並以Et0Ac萃取。分 115992.doc 117- 200804376 離有機層，覆以MgS04脫水，過濾並濃縮。將殘餘物溶解 於異丙醇/Et20中，並加入HC1(1 Μ在Et20中）。藉著在N2T 過濾收集白色沉澱物，得到[3-(4-氯_1H-吡咯并[2,3-b]吡 啶-3-基）-3_吡啶-3-基-丙基]_甲基-胺鹽酸鹽，產量56%(120 毫克）。 實例28 調配物 按照下表所示，調配藉著各種路徑遞送的藥學調配物。 當在表中使用”活性成分，，或"活性化合物，，時，意指一或多 個式I化合物。 口服投藥的組合物 成分 重量/重量％ 活性成分 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 混合各成分，並分送至分別含有大約1 〇〇毫克的膠囊 中，一個膠囊約為總每曰劑量。 口服投藥的組合物 成分 重量/重量％ 活性成分 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧甲基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯烷酮） 1.0% —---------------- 115992.doc -118- 200804376 混合各成分，並使用如甲醇之類的溶劑使其粒化。然後 將ΰ周配物脫水，並利用適當的鍊劑制；生如 Ν展&裔形成錠劑（含右 大約2 0毫克的活性化合物）。 口服投藥的組合物 活性化合物 反丁稀二酸 對經甲酸甲酯 對經^笨甲酸丙酯 ^ΐϋϋ|(70% 溶液）

混合各成分，形成口服的懸浮液< 成分 氯化納 粒化的糖 (Vanderbilt Co·) 調味劑 著色劑 蒸餾水 非經腸調配物

115992.doc -119- 200804376 ，活性成分溶解於—部分的注射用水中。然後加入足夠 的氯化鈉，攪拌使該溶液成為等張的。以剩下的注射用水 使該溶液達到重量，通過02微米膜濾紙過濾，並在無菌 的條件下包裝。

將各成分融化在一起，並在蒸汽浴上混合，然後倒入含 有總重2.5克的模型中。 局部調配物 成分 克 活性化合物 0.2-2 斯盤（Span) 60 2 吐溫60 2 一 —---—. 礦物油 5 石油驗 10 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 BHA(丁基化的羥基茴香 0.01 '*· 一—__ 水 -- ----·—__ 適量至100 115992.doc •120- 200804376 將除了水以外的成分混合，並加熱至大約60 °c同時攪 拌。然後加入足量的大約6(TC的水，並劇烈地攪拌，將成 分乳化’然後適量地加水至大約1〇〇克。 鼻喷霧調配物 將含有從大約0.025-0.5%活性化合物的數種含水懸浮液 製備成鼻噴霧調配物。該調配物可視需要含有無活性的成 分’像是例如微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、右旋糖、及 其類似物。可加入鹽酸來調整pH值。可經由鼻喷霧計量幫 浦遞送鼻噴霧調配物，通常每次啟動遞送大約50_100微升 的調配物。典型的給藥計晝是每4_ 12小時2-4次喷霧。 實例29 使用閃爍親近測定（SPA)篩選人類血清素運載蛋白 (hSERT)拮抗劑 本實例所使用的篩選測定，藉著與[3H]-西酞普蘭競爭， 判定配體在hSERT運載蛋白處的親和力。 閃爍親近測定（SPA)藉著使放射性配體非常靠近小珠的 閃爍體，刺激發光而進行。在本測定中，使含有受體的膜 預先-偶聯至SPA小珠，並測量適當放射性配體與運載蛋白 的結合。發出的光與結合放射性配體的量成比例。未結合 的放射性配體不產生信號，因為離閃爍體較遠（缺少能量 轉移）。 將穩定表現重組hSERT的 HEK-293細胞（Tatsumi等人， Eur· J· Pharmacol. 1997, 30, 249-258)維持在培養基（DMEM 高葡萄糠，帶有10% FBS、300微克/毫升G418和2 mM L- 115992.doc -121 - 200804376 穀胺醢胺）中，並在37。(： 5%C〇2下培養。使用pBS使細胞 從培養燒瓶中釋放1-2分鐘。隨後以1〇〇〇心離心細胞5分 鐘’在用於膜製備之前，先再懸浮於PBS中。 使用50 mM TRIS(pH7.4)的膜製備緩衝溶液來製備細胞 膜。從單一立方體（總共7.5xl〇9個細胞）來製備細胞膜。使 用Polytron(設定媒介4秒爆裂），將細胞均質化。然後以 48,000xg離心勻漿15分鐘，接著移出上清液並拋棄，並將 小球再懸浮於新鮮的緩衝溶液中。在第二次離心之後，再 次將小球均質化，並在測定期間判定終體積。通常，將膜 部分分成3毫克/毫升（重量··體積）一份，並儲存在_8(rc 下。 為了判定閃爍親近測定之IC50/Ki，使用50 mM Tris-HCl 和3 00 mM NaCl(pH7.4)緩衝溶液。使用連續稀釋草案，經 由Beckman Biomek 2000，將本發明之化合物從10 m]V^ 釋至0.1 nM FAC(10點的比色杯，全對數/半對數稀釋）。然 後移入受試化合物（20微升/孔），並以50微升/孔加入[3H]-西献普蘭放射性配體。製備10微克：0.7毫克之比例的膜 和小珠，並在每孔中加入〇·7毫克的PVT-WGAAmersham小 珠（目錄#RPQ〇282V)。在測定盤中加入130微升膜：小珠 混合物，容許在室溫下靜置該混合物1小時，然後在 Packard TopCount LCS上計數，一般的閃爍親近測定計數 草案設定（能量範圍··低，效率模式：標準，A區：1.50-3 5.00，B區：1.5 0-25 6.00，計數時間（分鐘）：〇·40，背景 扣除：無，半衰期修正：不需，驟冷指示劑：tSIS，平板 115992.doc -122- 200804376 圖空白扣除：無’降低串擾：關閉）。 計算每個受試化合物的抑制％[(在最大濃度時每分鐘的 化合物計數（CPM)-非專一性CPM)/總CpM*1〇〇]。使用具有 Activity Base/Xlfit的反覆非線性曲線吻合技術，使用下列 的等式： l + (/C50/xf 判定產生50%抑制的濃度（IC5G)，其中^^總結合， min=非專一性結合，χ==受試化合物的濃度（M)，而n=mu 斜率。根據Cheng-Prusoff的方法，判定每個化合物的抑制 解離常數（Κι)，然後轉變為Ki的負對數（pKi)。 使用以上的程序，發現本發明之化合物對人類血清素運 載蛋白具有親和力。例如，使用上述測定，气4-甲氧 基-lH-u比咯并[2,3_13]吡啶-3_基>3-苯基-丙基卜曱基_胺顯示 出大約8.75的ICso，3_(S)-(4_異丙氧基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 咬-3-基）-3-苯基-丙基甲基_胺顯示出大約8.35的0幻，而 3-(R)-(4-異丙氧基_旧_。比咯并[2,3_b^比啶-3_基）_3_苯基-丙 基]-甲基-胺顯示出大約8 55ipKi。 實例30 使用閃燦親近測定（SPA)篩選對人類去甲腎上腺素運載蛋 白（hNET)有活性的化合物 使用本測疋’藉著與[3h]_尼索西彡丁（nisoxetine)競爭，判 定配體對hNET運載蛋白的親和力。如同在上個實例之 hSERT測定中’預先將含有受體的膜與spA小珠偶聯，並 115992.doc -123- 200804376 測量適當之放射性配體對運載蛋白的結合。光的發出與結 合的放射性配體成比例，而未結合的放射性配體則不產生 信號。 將穩定表現重組hNET的HEK-293細胞（Tatsumi等人， Eur. J. Pharmacol. 1997，30，249-258)(純種系：HEK-hNET#2)維持在培養基（DMEM高葡萄糖，帶有10% FBS、 300微克/毫升G418和2 mM L-穀胺醯胺）中，並在37°C5% C02下培養。使用PBS使細胞從培養燒瓶中釋放1-2分鐘。 隨後以1000 g's離心細胞5分鐘，在用於膜製備之前，先再 懸浮於PBS中。 使用50 mM TRIS(pH 7.4)的膜製備緩衝溶液來製備細胞 膜。從單一立方體（總共7· 5xl09個細胞）來製備細胞膜。使 用Polytron(設定媒介4秒爆裂），將細胞均質化。然後以 48,000xg離心勻漿15分鐘，接著移出上清液並拋棄，並將 小球再懸浮於新鮮的緩衝溶液中。在第二次離心之後，再 次將小球均質化，並在測定期間判定終體積。通常，將膜 部分分成3-6毫克/毫升（重量：體積）一份，並儲存在-80°C 下。 為了判定閃爍親近測定之ICso/Ki，使用[3H]-尼索西汀放 射性配體（Amersham目錄#TRK942或Perkin Elmer目錄 #NET1084，比活性：70-87居里/毫莫耳，母液濃度： 1.22e-5M，終濃度：8.25e-9M)，以及50 mM Tris-HCl、 300 mM NaCl(pH 7·4)緩衝溶液。使用連續稀釋草案，經由 Beckman Biomek 2000，將本發明之化合物從10 mM稀釋 115992.doc -124- 200804376 至0·1 nM FAC(l〇點的比色杯，全對數/半對數稀釋）。然後 移入受試化合物（20微升/孔），並以50微升/孔加入放射性 配體。製備1 0微克：〇·7毫克之比例的膜和小珠，並在每 孔中加入0·7毫克的PVT-WGA Amersham小珠（目錄 #RPQ0282V)。在測定盤中加入130微升膜：小珠混合物， 容許在室溫下靜置該混合物1小時，然後在Packard TopCount LCS上計數，一般的SPA計數草案設定（能量範 圍：低，效率模式：標準，A區：1·50_35·00，B區：ΐ·5〇-25 6.00，計數時間（分鐘）：〇·4〇，背景扣除：無，半衰期 修正：不需，驟冷指示劑：tSIS，平板圖空白扣除：無， 降低串擾：關閉）。 計算每個受試化合物的抑制％[(在最大濃度時每分鐘的 化合物計數（CPM)-非專一性CPM)/總CPM* 100]。使用具有 Activity Base/Xlfit的反覆非線性曲線吻合技術，使用下列 的等式： max — min . y =--- + min li-(/C50/x)n 判定產生50%抑制的濃度（IC5〇)，其中max=^結合， min=非專一性結合，x=受試化合物的濃度（M),而n=Hill 斜率。根據Cheng-Prusoff的方法，判定每個化合物的抑制 解離常數（Ki)，然後轉變為Ki的負對數（pKi)。 使用以上的程序，發現本發明之化合物對人類去甲腎上 腺素運載蛋白具有親和力。例如，[(s)_3_(‘甲氧基-1H_吡 各并[2,3 b]比咬_3_基）_3_苯基-丙基]-甲基-胺顯示出大約 7·75 的 IC5。，3_(S)_(4-異丙氧基·1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-3· 115992.doc -125- 200804376 基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺顯示出大約8的pKi，而3-(R)-(4-異丙氧基-1H-啦咯并[2,3-b]咄啶-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺顯示出大約6.3之pKi。 115992.doc -126-

Claims (1)

1. 200804376 十、申請專利範圍：

   I 或其在藥學上可接受的鹽， 其中： P為1或2 ; Ar為： 呢洛并吼啶基，選自吡咯并吡啶-κ 〜 运、ϋ比洛并口比 啶-2-基和吡咯并吡啶基所組成 、 之鮮，分別為 可視需要經取代的； °比咯并吡啶基Ν-氧化物，選自吡咯 卜 合开吡啶-1-基Ν- 氧化物…比咯并吡啶_2_基冰氧化〜物和Π比洛并0比 啶-3-基Ν-氧化物所組成之群，分刀別為可視需要 經取代的；或 σ比咯并嘧啶基，選自吡咯并嘧啶_ 啶-6-基和吡咯并嘧啶-7-基所組 可視需要經取代的； '基、吼洛并口密 成之群，分別為 R1為： U)芳基，選自苯基和萘基 代的；或 分別為可視需要經取 (b)雜芳基，選自叫| ϋ朵基、^比咬基、 基、癌σ定基、塔啡基、。比味基、 嗟吩基、吱喃 11号嗤基、σ塞嗤 115992.doc 200804376 基、異π号嗓基、異嗟。坐基、味σ坐基、。比唾基、 喹啉基和異喹啉基，分別為可視需要經取代 的； (c) 可視需要經取代的芳烷基； (d) 可視需要經取代的雜芳烷基； (e) 環烷基； (0環烷基甲基；或 (g)分支的烧基； R2為： Ο)氫； (b) 烷基； (c) 羥烷基； (d) 烷氧烷基； (e) 苄基；或 或R2為一鍵結’其連接氮原子與一個Ar的環碳原子； R3為： Ο)氫； (b) 烷基； (c) 經燒基； (d) 烷氧烷基； (e) 苄基；或 (f) R2和R3與附接於其上的氮一起形成可視需要經 取代的四至七員環，其可視需要包含額外的雜 原子，選自N、〇和S ; 115992.doc 200804376 Ra為： 氫； 氟；或 烧基； Rb為： 氫； 烧基； 羥基； 烷氧基； H ;或 羥烧基； 或112和之—，與附接於其上的原子— 起形成五或六員環’其可視需要包含額外的雜原 子，選自〇、N和s ; /、 Re和Rd分別為： 氫；或 烷基； 或牙、R 起形成=〇、=S或=NRf，其中ρ/為氫、燒 基或 -〇Rg，其中Rg為氫或烷基； 或矛R之~與Ra和Rb之一，與附接於其上的原子— 起形成五或六員環，其可視需要包含額外的雜原 子，選自〇、N和S;且 或R和R3之—與和Rd之一，與附接於其上的原子一 115992.doc 200804376 起形成四至六員環，其可視需要包含額外的雜原 子，選自Ο、N和S ;且 R為氫或烧基。 2·如凊求項1之化合物，其中Ar為： (a) 吡咯并[2,3-b]吡啶基，選自吡咯并[2,3-b]吡啶 基、吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基和吡咯并[2,3-b]吡啶_3_ 基’分別為可視需要經取代的； (b) °比咯并[2,3-c] α比啶基，選自π比咯并[2,3_c]吡啶·丄 基、吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基和吡咯并[2,3-c]吡啶_3_ 基所組成之群，分別為可視需要經取代的； (c) 吡咯并[3,2_b]吡啶基，選自吡咯并[3,2_b]吡啶-卜 基、吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基和吡咯并[3,2_b]吡啶-3_ 基所組成之群，分別為可視需要經取代的； (d) 吡咯并[3,2_b]吡啶基仁氧化物，選自吡咯并[3,2讣]吡 啶_1-基4-氧化物、咄咯并[3,2_b],比啶_2_基‘氧化物 和咣咯并[3,2-b]吡啶-3-基4-氧化物所組成之群，分 別為可視需要經取代的； ⑷吡咯并[3,2-屮比咬基，選自吡咯并[3,2_屮1定小 土比咯并[3,2_cp比啶_2_基和吡咯并[3,2-c]n比啶_3_ 基所組成之群，分別為可視需要經取代的；或 ()b各开[2,3-d]哺口定基，選自啦洛并[2,3-d]喷咬-5· :比咯并[2,3-d]哺咬_6·基和口比略并[2,3,哺咬 土所組成之群’分別為可視需要經取代的。 3·如請求们之化合物，其中？為卜 115992.doc 200804376 4·如請求们之化合物，其中 基，分別為可視需要經取代的。土、雜芳基或環燒 5.如明求項4之化合物，纟中尺 基，分別為可視需要經取代的。土、吡啶基或環已 6· ★ μ求項i之化合物，其中r2和汉 7·如請求ji 1 +几人 〜為虱或烧基。 写尺項1之化合物，其中R2為一沾 與一個Ar的環碳原子。 °其連接氮原子 8. 如請求項1之化合物，其中Ra和 9. 如請求们之化合物，其中rc和、二: 1〇.如請求項1之化合物，其具有下式,。 Ar R丨久^ . II; 或其在藥學上可接受的鹽， 其中： n.烷基或一鍵結’其連接氮原子與一條的環碳 R為氫或烷基；且 Ar-Rl如請求項1中列舉的。 η·如請求項10之化合物，其中Ar為： (a) °比咯并[2,3_b]吡啶基，選自σ比咯并〇b]呢啶 基、吡咯并[2,3吒l·比啶-2-基和吡咯并[2,3-b]吡啶_3_ 基，为別為可視需要經取代的； (b) %咯并[2,3_c]吡啶基，選自吡咯并[2,3_c]吡啶 115992.doc 200804376 基比咯并[2,3_c]吡啶-2-基和吡咯并〇c]吡啶 基所組成之群，分別為可視需要經取代的； ⑷吡咯并[3,2-bp比啶基，選自吡咯并[3,2_b]吡啶_卜 基比咯并[3,2-b]吡啶-2-基和吡咯并[3,2-b]吡啶_3-基所組成之群，分別為可視需要經取代的； (d) 比各并[3,2-b]吡啶基4-氧化物，選自吡咯并[3,2吨]吡 疋-1-基4-氧化物、吡咯并[3,2-b]吡啶_2_基4_氧化物 和吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基4-氧化物所組成之群，分 別為可視需要經取代的； (e) 比咯并[3,2_c]吡啶基，選自吡咯并[Μ·。]吡啶·卜 基比σ各并[3,2-c]吼咬-2-基和π比略并[3,2-c]吼咬-3_ 基所組成之群，分別為可視需要經取代的；或 (f) 比咯并[2,3_d]嘧啶基，選自吡咯并[2,3_d]嘧啶_5_ 基、吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基和吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基所組成之群，分別為可視需要經取代的。 12. 13. 14. 如明求項11之化合物，其中斛為：吡咯并[2,3_d]嘧啶_7_ 土 比略并[2,3-b]^ σ定-1-基、吼略并[2,3-b]0比咬-3-基、 比咯并[3,2-b]吡啶-1-基、吡咯并[3,2_b]吡啶_丨·基仁氧化 物、吡咯并[3,2-c]吡啶-1-基、吡咯并[2,3-c]吡啶-丨_基、 比咯并[3,2-c]吡啶-3-基或吡咯并[2,3-c]吡啶·3_基，分別 為可視需要經取代的。 如明求項12之化合物，其中R1為苯基、σ比啶基或環己 基’分别為可視需要經取代的。 如明求項10之化合物，其尹Ar為吡咯并〖2,3-d]嘧啶基， 115992.doc 200804376 選自D比略并[2,3-_°定_5_基、^并[2,34錢_6-基和 =并U，3-d]«-7-基所組成之群，分別為可視需要經 取代的。 15. 16. 17. 18. 19. 20. 如5月求項14之化合物，其中Ar•為可視需要經取代的〇比洛 弁[2,3-d]哺唆-7-基。 如請求们G之化合物，其中4料#[2,3仲比咬基， ，自呢口各并[2,3帅比咬]_基…比口各并[2,3外比〇基和 =开U’3-b]M-3-基’分別為可視需要經取代的。 如請求項16之化合物，其中心為吡咯并[2,3_b]吡啶_丨_基 或:咯并[2,3-b]吼啶-3-基，分別為可視需要經取代的。 如明求項10之化合物，其中Ar為： ⑷吡咯并[3,2-bHt啶基，選自咣咯并[3,2_b]n比啶·卜 基、吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基和吡咯并[3,2_b]吡啶_3_ 基所組成之群，分別為可視需要經取代的； ()比咯并[3,2-b]吡啶基4-氧化物，選自咄咯并[3,2_b]吡 定基4-氧化物、吡咯并[3，2-b]吼啶-2-基4-氧化物 彳比略并[3,2-b]吼咬-3-基4-氧化物所組成之群，分 別為可視需要經取代的。 如睛求項18之化合物，其中Ar為吡咯并[3,2-b]吡啶—丨-基 或比略并[3,2-13]吼唆-1-基4-氧化物，分別為可視需要經 取代的。 如清求項丨〇之化合物，其中Ar為吡咯并[3,2-c]吡啶基， 選自呪咯并[3,2-C]<啶_：1_基、吡咯并[3,2_c]ij比啶_2_基和 °比略并[3,2-c]吡啶-3-基所組成之群，分別為可視需要經 115992.doc 200804376 取代的。 21. 如請求項20之化合物’其中心為吡咯并[3,2_c]^m 或吼略并[3,2-c]。比咬-3-基，分別為可視需要經取代的。 22. 如請求項10之化合物，其中該^比略并[2,3_c]呢咬基係選 自。叫并[2,3-小比咬小基…比咯并[2,3外比啶_2_基和。比 口各并[2,3-小比唆-3-基所組成之群，分別為可視需要經取 代的。 23. 如請求項22之化合物，其中心為吡咯并[2,3_c]吡啶基 或"比略并[2,3-C]吼咬-3-基，分別為可視需要經取代的。 2 4 ·如晴求項1 〇之化合物，其具有下式：

   其中 m為從〇到3之整數； R和R分別為：氫；烷氧基；氰基；烷基；鹵素； _S(0)rRf ;和 -C(-〇)NRgRh ;其中r是從〇到2之整數，且Rf、…和 Rh分別為氫或烷基； R分別為：烷氧基、氰基、烷基、胺基、烷胺基、二 烧胺基、_ 素、-S(0)rR^ _c(=〇)NRgRh ;其中 r 是 1從〇到2之整數，且Rf、…和妒分別為氫或烷基；且 R1、R2和R3如在請求項1中列舉的。 2 5 ·如請求項1 〇之化合物，其具有下式： 115992.doc 200804376

   〆 VI 其中 m為從0到3之整數； R4和R5分別為：氫；烷氧基；氰基；烷基；鹵素； -S(〇)rRf ;和 -C(=〇)NRgRh ;其中r是從〇到2之整數，且Rf、Rg和 Rh分別為氫或烷基； R分別為：烧氧基、氰基、烧基、胺基、烧胺基、二 烧胺基、_素、-S(0)rRf和-C(=〇)NRgRh ;其中r是 從〇到2之整數，且Rf、Rg*Rh分別為氫或烷基；且 R、R2和R3如在請求項1中列舉的。 26·如請求項1〇之化合物，其具有下式：

   VIII 其中 m為從〇到3之整數； r4和R5分別為：氫；烷氧基；氰基；烷基；鹵素； _S(0)rRf ;和 -C卜〇)NRgRh ;其中r是從〇到2之整數，且Rf、Rg和 Rh分別為氫或烷基； R0分別為··烷氧基、氰基、烷基、胺基、烷胺基、二 烧胺基、i素、-S(0)rRf和-c(=0)NRgRh ;其中r是 115992.doc 200804376 從0到2之整數，且Rf、Rg*Rh分別為氫或烷基；且 R1、R2和R3如在請求項1中列舉的。 27·如請求項1〇之化合物，其具有下式：

   其中 m為從〇到3之整數； R4和R5分別為：氫；烷氧基；氰基；烷基；鹵素； -S(〇)rRf ;和 -C〇〇)NRgRh ;其中r是從〇到2之整數，且Rf、…和 Rh分別為氫或烷基； R分別為：烷氧基、氰基、烷基、胺基、烷胺基、二 燒胺基、鹵素、-S(0)rRf和_c(=〇)NRgRh ;其中r是 1從〇到2之整數，且Rf、…和妒分別為氫或烷基；且 R、R2和R3如在請求項1中列舉的。 28·如請求項丨之式〗化合物，其中其係選自下列所組成之 群： 曱基-[7_(3-曱胺基-1-苯基-丙基）_7Η-σ比咯并[2,3_d]嘧 啶_4_基;μ胺； 甲基-(3-苯基-3-吡咯并[2,3-d]嘧啶_7_基·丙基胺； 甲基-(3-苯基-3-吡咯并[2,3_b]吡啶-丨-基-丙基）_胺； 曱基-[3-苯基-3-(1Η-吼咯并[2,3-b]a比啶_3_基）_丙基 胺； 115992.doc -10- 200804376 曱基-(3 -本基-3 -17比略弁[3，2 - b ] 0比咬-1 -基-丙基）-胺， 甲基-[3-(4 -氧基-17比略弁[3，2-b]σ比咬-1 -基）-3-苯基-丙 基]-胺； [3-(4-氯-lH-u比咯并[2,3-b]咕啶-3-基）-3-苯基-丙基]-甲 基-胺； [3-(5-曱氧基-11比洛弁[3，2-b]11比σ定-1 -基）-3-苯基-丙基]_ 甲基-胺； 甲基-(3 -苯基-3 - °比洛弁[3，2 - c ] ntb σ定-1 -基-丙基）-胺； [3-(4-甲氧基-1Η-吨咯并[2,3-bp比啶-3-基）-3-苯基-丙 基]-曱基-胺； 甲基- (3 -苯基-3-0比略并[2,3-〇]°比11定-1-基-丙基）-胺； 甲基-(3 -ϋ比°定· 3 -基-3 -ϋ比洛弁[3，2 - b ] ^比0定-1 -基·丙基）_ 胺； 甲基-((8)-3 -苯基-3-11比洛弁[3，2-b] °比σ定-1 -基-丙基）_ 胺； 甲基-[(R)-3-苯基-3_(1Η_。比咯并[2,3-b]吼啶-3-基）-丙 基]-胺， 甲基-[(S)-3-苯基-3-(1Η-吼咯并[2,3_b]。比啶-3-基）-丙 基]-胺； (S)-6-曱基-9-苯基·6,7,8,9-四氫-3,6,9a-三氮雜-苯并 [cd]奠； 曱基-[3-苯基-3_(1H-啦咯并[3,2-b]吼啶-3-基）-丙基]-胺； [3-環己基-3-(1Η-吼咯并[2,3-b]吼啶-3_基）·丙基]-甲 115992.doc -11- 200804376 基-胺； 甲基-[3-吡啶-3-基-3-(1Η-吼咯并[2,3吨]处啶-3-基）-丙 基]-胺； [3-(4-氟-苯基）-3-(1Η-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-基）-丙基]- 曱基-胺； [(S)-3-(7-曱乳基-ϋ比洛弁[3，2-b]σ比咬-1 -基）-3-苯基-丙 基]-甲基-胺； [3-(4-氯-吼咯并[2,3-1)]吼啶-1-基）-3-苯基-丙基]-甲基- 胺； [(S)-3-(4-甲氧基-1Η-。比咯并[2,3-b]。比啶-3-基）-3-苯基-丙基]•甲基·胺； [(R)-3-(4-甲氧基-1H-吼咯并[2,3-b]吼啶-3-基）-3-苯基-丙基]-甲基-胺； [3-(4-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-3-吡啶-3-基-丙基]-甲基-胺； 甲基-[3-苯基-3-(1Η-口比咯并[3,2-c]吼啶-3_基）-丙基]· 胺； 3-(4-異丙氧基-1H-吨咯并[2,3-b]吡啶-3-基）-3-苯基-丙 基]-甲基-胺； [3 - (4 -氣-1Η - ^比洛弁[2，3 _ b ]σ比咬-3 _基）-3 _ °比σ定-3 -基-丙 基]-甲基-胺， 曱基-[3-苯基-3-(111^比咯并[2,3<]吼啶-3-基）-丙基]- 胺； [3 - (4 -曱乳基-11比洛并[2，3 - b ] °比σ定-1 -基）-3 -苯基-丙基]- 115992.doc •12- 200804376 甲基-胺； 曱基-[3-苯基-3-(1Η^比略 胺； 并[3,2-b]。比啶_3_基）_丙基] [3-(R)-(4-曱氧基-1-甲基 3-苯基-丙基]-曱基-胺； -0比口各并[2,3-13]吧咬_3_基）_ [3-(SH4-甲氧基q-甲基 3 -苯基-丙基]•甲基-胺； -吼σ各并[2,3_b] σ比咬_3·»基） 3-(S)-(4-異丙氧基-ijj 基-丙基]-甲基·•胺；以及 3-(R)-(4-異丙氧基 基-丙基]·甲基-胺。 ^比咯并[2,3-bp比啶基）_3_苯 •°比咯并[2,34]吡啶_3_基）_3_苯 29. 種製備式IV之化合物的H包括使氮雜啊生："Ο 唠烷 Rl 〜CHO b； 酮的存在下，與醛b反應 形成化合物£

   在吡啶的存在下，使該化合物£與胺主反應： 115992.doc -13· 200804376 hnr2r3 d； 形成式之化合物： conr2r3

   並還原該化合物£，形成式VI之化合物：

   30. 且 其中X1、X2、X3和X4之一為N，而其他的則是CH， m、R1、R2、R3、R4、R5和R6如在請求項1中之定義。 一種製備式IV之化合物的方法，包括使氮雜吲哚k : R4

   與丙烯酸酯反應 c〇2ch3 人 C〇2t-Bu L; 形成氮雜吲11朵丙酸酯SL 115992.doc 14 200804376 R4

   還原該氮雜吲哚丙酸酯HL，得到吲哚丙醇H R4

   以甲烷磺醯氯處理該氮雜吲哚丙醇IL，接著以氯化鋰處 理，提供了氮雜吲哚丙基氯込 R4

   〇; 並可視需要在碘化鈉的存在下，使該氮雜吲哚丙基氯2 與胺达反應 hnr2r3 d； 產生式IV之化合物； R4

   其中X1、X2、X3和X4之一或二（例如X2和X4)為N，而其 115992.doc -15- 200804376 他的則是CH 項1中之定義 且 m、R1 R2、R3、R4、R5和R6如在請求 31. 32. 一種醫藥組合物，苴舍技 ，、匕栝如凊求項1至28中任一項之化 :物，以及在藥學上可接受的載劑。 、=如明求項1至28中任一項之化合物之用途，其係用 、氣備可用來治療由血清素或去曱腎上腺素神經傳遞作 用或其組合調解之抑鬱、焦慮或其組合的醫藥品。 115992.doc 16- 200804376 七、 指定代表圖·· (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明·· 八、 本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   115992.doc