BRPI0619184A2 - 3-amino-2-arilpropil azaindóis e usos destes - Google Patents

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pyrrolo
pyridin
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Stephen M Lynch
Lubica Raptova
Karin Ann Stein
Robert James Weikert
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Hoffmann La Roche
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Abstract

3-AMINO-2-ARILPROPIL AZAINDOIS E USOS DESTES. A presente invenção fornece compostos da fórmula I: ou sais, solvatos ou pró medicamentos farmaceuticamente aceitáveis deste, em que p, Ar, R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ a^, R^ b^, R^ c^, R^ d^ e R^ e^ são definidos aqui. Também fornecidas são composições farmacêuticas, métodos de uso, e métodos de preparação dos compostos. Os compostos são úteis para o tratamento de doenças associadass com inibidores de recaptação de monoamina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "3-AMINO-2- ARILPROPIL AZAINDÓIS E USOS DESTES".
Esta invenção pertence a compostos de heteroarila substituídos em 3-amino-1-arilpropila da fórmula I: <formula>formula see original document page 2</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: p é 1 ou 2; Ar é:
pirrolopiridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolopiri- din-1-ila, pirrolopiridin-2-ila, e pirrolopiridin-3-ila, cada um dos quais é opcio- nalmente substituído;
N-óxido de pirrolopiridinila selecionado do grupo consistindo em N-óxido de pirrolopiridin-1-ila, N-óxido de pirrolopiridin-2-ila, e N-óxido de pirrolopiridin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou
pirrolopirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolopi- rimidin-5-ila, pirrolopirimidin-6-ila, e pirrolopirimidin-7-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
(a) arila selecionado de fenila e naftila, todos opcionalmente
substituídos; ou
(b) heteroarila selecionado de indolila, piridinila, tienila, furanila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila e isoquinolinila, todos opcionalmente substi- tuídos;
(c) arilalquila opcionalmente substituído;
(d) heteroarilalquila opcionalmente substituído;
(e) cicloalquila;
(f) cicloalquilmetila; ou
(g) alquila ramificado; R2 é:
(a) hidrogênio;
(b) alquila;
(c) hidroxialquila;
(d) alcoxialquila;
(e) benzila; ou
ou R2 é uma ligação que conecta o átomo de nitrogênio a um dos átomos de carbono do anel de Ar;
R3 é:
(a) hidrogênio;
(b) alquila;
(c) hidroxialquila;
(d) alcoxialquila;
(e) benzila; ou
(f) R2 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga-
dos podem formar um anel de quatro a sete membros opcionalmente substi- tuídos que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S;
Ra é:
hidrogênio;
fluoro; ou
alquila;
Rb é:
hidrogênio;
alquila;
hidróxi;
alcóxi;
fluoro; ou
hidroxialquila;
ou um de R2 e R3 juntamente com um de Ra e Rb e os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis mem- bros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S;
cada um de Rc e Rd independentemente é:
hidrogênio; ou
alquila;
ou Rc e Rd juntos formam =O1 =S, ou =NRf1 em que Rf é hidro- gênio, alquila, ou
-OR91 em que R9 é hidrogênio ou alquila; ou um de R2 e R3 juntamente com um de Rc e Rd juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de qua- tro a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional sele- cionado de O, N e S; e
Re é hidrogênio ou alquila.
Em particular, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de doenças associadas com inibidores de recaptação de monoamina.
A invenção também fornece composições farmacêuticas, méto- dos de uso, e métodos de preparação dos compostos anteriormente men- cionados.
A invenção também fornece composições farmacêuticas, méto- dos de uso, e métodos de preparação dos compostos anteriormente men- cionados.
A deficiência de monoamina já foi ligada a distúrbios depressi- vos, ansiolíticos e outros (ver, por exemplo: Charney et al., J. Clin. Psychia- try (1998) 59, 1-14; Delgado et ai, J. Clin. Psychiatry (2000) 67, 7-11; Res- ser et al., Depress. Anxiety (2000) 12 (Suppl 1) 2-19; e Hirschfeld et al., J. Clin. Psychiatry (2000) 61, 4-6. Em particular, a serotonina (5- hidroxitriptamina) e norepinefrina são reconhecidas como neurotransmisso- res moduladores principais que desempenham um papel importante na regu- lação do humor. Inibidores de recaptação de serotonina seletivos (SSRIs) tais como fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina, citalopram e escita- Lopram forneceram tratamentos para distúrbios depressivos (Masand et al., Harv. Rev. Psychiatry (1999) 7, 69-84). Inibidores de recaptação de noradre- nalina ou norepinefrina tais como reboxetina, atomoxetina, desipramina e nortriptilina forneceram tratamentos eficazes para distúrbios depressivos, de déficit de atenção e hiperatividade (Scates et ai, Ann. Pharmacother. (2000) 34, 1302-1312; Tatsumi et ai, Eur. J. Pharmacol. (1997) 340, 249- 258).
O aumento da neurotransmissão de serotonina e norepinefrina é reconhecido ser sinérgico na farmacoterapia de distúrbios depressivos e an- siolíticos, em comparação com o aumento apenas de neurotransmissão de serotonina ou norepinefrina sozinhos (Thase et ai, Br. J. Psychiatry (2001) 178, 234, .241; Tran et ai, J. Clin. Psychopharmacology (2003) 23, 78-86). Inibidores de recaptação duplos tanto de serotonina quanto de norepinefrina, 1,1 tais como duloxetina, milnacipran e venlafaxina estão correntemente em de- senvolvimento para o tratamento de distúrbios depressivos e ansiolíticos (Mallinckrodt et ai, J. Clin. Psychiatry (2003) 5(1) 19-28; Bymaster et ai, Ex- pert Opin. Investig. Drugs (2003) 12(4) 531-543). Inibidores de recaptação duplos de serotonina e norepinefrina também oferecem tratamentos potenci- ais para esquizofrenia e outras psicoses, discinesias, dependência de dro- gas, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, comportamento obsessivo- compulsivo, distúrbios de déficit de atenção, ataques de pânico, fobias soci- ais, distúrbios de alimentação tais como obesidade, anorexia, bulimia e "compulsão alimentar", estresse, hiperglicemia, hiperlipidemia, diabete não isulino-dependente, distúrbios convulsivos tais como epilepsia, e tratamento de condições associadas com dano neurológico que resulta de acidente vascular cerebral, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesão da cabeça e hemorragia. Inibidores de recaptação duplos de serotonina e norepinefrina também oferecem tratamentos potenciais para distúrbios e estados de doen- ça do trato urinário, e para dor e inflamação.
Existe conseqüentemente uma necessidade para compostos que são eficazes como inibidores de recaptação de serotonina, inibidores de recaptação de norepinefrina, e/ou inibidores de recaptação duplos de sero- tonina e norepinefrina, assim como métodos de fabricação e uso de tais compostos no tratamento de distúrbios depressivos, ansiolíticos, genituriná- rios, e outros. A presente invenção satisfaz estas necessidades.
A menos que de outro modo estabelecido, os termos seguintes usados neste Pedido, incluindo o relatório descritivo e reivindicações, têm as definições dadas abaixo. Deve ser observado que, como usado no relatório descritivo e nas reivindicações anexas, as formas singulares "um(uma)" e "o(a)M incluem referentes no plural a menos que o contexto claramente dite de outro modo.
"Agonista" refere-se a um composto que realça a atividade de um outro composto ou sítio receptor.
"Alquila" significa a porção hidrocarboneto saturado monovalen- te linear ou ramificado, consistindo unicamente em átomos de carbono e hi- drogênio, tendo de um a doze átomos de carbono. "Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila de um a seis átomos de carbono, isto é, alquila CrC6. Exemplos de grupos alquila incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, n-hexila, octila, dodecila, e semelhantes. "Alquila ramificado" significa isopropila, isobutila, terc-butila, e semelhantes.
"Alquileno" significa um radical hidrocarboneto bivalente satura- do linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto bi- valente saturado ramificado de três a seis átomos de carbono, por exemplo, metileno, etileno, 2,2-dimetiletileno, propileno, 2-metilpropileno, butileno, pentileno, e semelhantes.
"Alcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção alquila como definido aqui. Exemplos de porções alcóxi incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, isopropóxi, terc-butóxi e semelhantes.
"Alcoxialquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R' é alquileno e R" é alcóxi como definido aqui. Grupos alcoxialquila exempla- res incluem, por via de exemplo, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 1-metil-2- metoxietila, 1 -(2-metoxietil)-3-metoxipropila, e 1 -(2-metoxietil)-3- metoxipropila.
"Alquilcarbonila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R' é oxo e R" é alquila como definido aqui. "Alquilsulfonila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R' é -SO2- e R" é alquila como definido aqui.
"Alquilsulfonilalquila" significa uma porção da fórmula Ra-SO2- Rb-, onde Ra é alquila e Rb é alquileno como definido aqui. Grupos alquilsul- fonilalquila exemplares incluem, por via de exemplo, 3- metanossulfonilpropila, 2-metanossulfoniletila, 2-metanossulfonilpropila, e semelhantes.
"Alquilsulfonilóxi" significa uma porção da fórmula Ra-SO2-O-, onde Ra é alquila como definido aqui.
"Antagonista" refere-se a um composto que diminui ou impede a ação de um outro composto ou sítio receptor.
"Arila" significa uma porção hidrocarboneto aromático cíclico monovalente consistindo em um anel aromático mono-, bi- ou tricíclico. O grupo arila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exem- pios de porções arila incluem, mas não são limitados a, fenila, naftila, fenan- trila, fluorenila, indenila, pentalenila, azulenila, oxidifenila, bifenila, metileno- difenila, aminodifenila, difenilsulfidila, difenilsulfonila, difenilisopropilidenila, benzodioxanila, benzofuranila, benzodioxilila, benzopiranila, benzoxazinila, benzoxazinonila, benzopiperadinila, benzopiperazinila, benzopirrolidinila, benzomorfolinila, metilenodioxifenila, etilenodioxifenila opcionalmente substi- tuídos, e semelhantes, incluindo derivados parcialmente hidrogenados des- tes.
"Arilóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção arila como definido aqui.
"Arilalquila" e "Aralquila", que podem ser usados permutavel- mente, significam um radical-RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo arila como definido aqui; por exemplo, fenilalquilas tais como benzila, feniletila, 3-(3-clorofenil)-2-metilpentila, e semelhantes são exemplos de ari- lalquila.
"Aralcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção aralquila como definido aqui. "Azaindol" significa um grupo da formula Λ em que um ou dois de qualquer um de X11 X21 X3 e X4 é N (aza), e os outros são carbono. "Azaindóis" podem ser opcionalmente substituídos, como definido aqui para heteroarilas, na posição 1, 2 e 3, e em qualquer uma das posições 4 a sete que não são nitrogênio. "Azaindol" assim inclui: "pirrolopirimidinas" da fórmula acima em que X2 e X4 são N; "pirrolopirimidinas" da fórmula aci- ma em que X1 e X3 são N; "pirrolopirazinas" da fórmula acima em que X1 e X4 são N; "pirrolopiridinas" da fórmula acima em que X1 é N; "pirrolopiridinas" da fórmula acima em que X2 é N; "pirrolopiridinas" da fórmula acima em que X3 é N; e "pirrolopiridinas" da fórmula acima em que X4 é N;
"Cianoalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", onde R' é alquileno como definido aqui e R" é ciano ou nitrila.
"Cicloalquila" significa uma porção carbocíclica saturada mono- valente consistindo em anéis mono- ou bicíclicos. Cicloalquila pode ser op- cionalmente substituído com um ou mais substituintes, em que cada substi- tuinte é independentemente hidróxi, alquila, alcóxi, halo, haloalquila, amino, monoalquilamino, ou dialquilamino, a menos que de outro modo especifica- metne indicado. Exemplos de porções cicloalquila incluem, mas não são limi- tados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, e seme- lhantes, incluindo derivados parcialmente insaturados destes.
"Cicloalquilóxi" e "cicloalcóxi", que podem ser usados permuta- velmente, significam um grupo da fórmula -OR em que R é cicloalquila como definido aqui. Cicloalquilóxi exemplares incluem ciclopropilóxi, ciclobutilóxi, ciclopentilóxi, cicloexilóxi e semelhantes.
"Cicloalquilalquila" significa uma porção da fórmula -R'-R", on- de R' é alquileno e R" é cicloalquila como definido aqui.
"Cicloalquilalquilóxi" e "cicloalquilalcóxi", que podem ser usados permutavelmente, significam um grupo da fórmula -OR em que R é cicloal- quilalquila como definido aqui. Cicloalquilóxi exemplares incluem ciclopropil- metóxi, ciclobutilmetóxi, ciclopentilmetóxi, cicloexilmetóxi e semelhantes.
"Heteroalquila" significa um radical alquila como definido aqui, incluindo um alquila C4-C7 ramificado, em que um, dois ou três átomos de hidrogênio foram substituídos com um substituinte independentemente sele- cionado do grupo consistindo em -ORa1 -NRbRc, e -S(O)nRd (onde n é um número inteiro de O a 2), com o entendimento que o ponto de ligação do ra- dical heteroalquila é através de um átomo de carbono, em que Ra é hidrogê- nio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilalquila; Rb e Rc são independen- temente um do outro hidrogênio, acila, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilal- quila; e quando n é O, Rd é hidrogênio, alquila, cicloalquila, ou cicloalquilal- quila, e quando n é 1 ou 2, Rd é alquila, cicloalquila, cicloalquilalquila, amino, acilamino, monoalquilamino, ou dialquilamino. Exemplos representativos in- cluem, mas não são limitados a, 2-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2-hidróxi-1- l; hidroximetiletila, 2,3-diidroxipropila, 1-hidroximetiletila, 3-hidroxibutila, 2,3- diidroxibutila, 2-hidróxi-1-metilpropila, 2-aminoetila, 3-aminopropila, 2- metilsulfoniletila, aminossulfonilmetila, aminossulfoniletila, aminossulfonilpro- pila, metilaminossulfonilmetila, metilaminossulfoniletila, metilaminossulfonil- propila, e semelhantes.
"Heteroarila" significa um radical monocíclico ou bicíclico de 5 a 12 átomos no anel tendo pelo menos um anel aromático contendo um, dois, ou três heteroátomos no anel selecionados de N, O, ou S, os átomos no anel remanescentes sendo C, com o entendimento de que o ponto de ligação do radical heteroarila será em um anel aromático. O anel de heteroarila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções he- teroarila incluem, mas não são limitadas a, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, tiadiazolila, pirazinila, tienila, tiofenila, fura- nila, piranila, piridinila, pirrolila, pirazolila, pirimidila, quinolinila, isoquinolinila, benzofurila, benzofuranila, benzotiofenila, benzotiopiranila, benzimidazolila, benzoxazolila, benzooxadiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzopi- ranila, indolila, indazolila, azaindolila, pirrolopiridina, pirrolopirimidina, isoin- dolila, triazolila, triazinila, quinoxalinila, purinila, quinazolinila, quinolizinila, naftiridinila, pteridinila, carbazolila, azepinila, diazepinila, acridinila opcional- mente substituídos e semelhantes, incluindo derivados parcialmente hidro- genados destes. "Heteroarilalquila" e "heteroaralquila", que podem ser usados permutavelmente, significam um radical-RaRb onde Ra é um grupo alquileno e Rb é um grupo heteroarila como definido aqui
Os termos "halo" e "halógeno", que podem ser usados permuta- velmente, referem-se a um flúor, cloro, bromo, ou iodo substituintes.
"Haloalquila" significa alquila como definido aqui em que um ou mais hidrogênios foram substituídos com o mesmo halógeno ou diferente. Haloalquilas exemplares incluem —CH2CI, —CH2CF3, —CH2CCI3, perfluoroal- quila (por exemplo, -CF3), e semelhantes.
"Haloalcóxi" significa uma porção da fórmula -OR, em que R é uma porção haloalquila como definido aqui. Exemplos de porções haloalcóxi incluem, mas não são limitadas a, trifluorometóxi, difluorometóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, e semelhantes.
"Hidroxialquila" refere-se a um subconjunto de heteroalquila e refere-se em particular a uma porção alquila como definido aqui que é subs-
tituída com um ou mais, preferivelmente um, dois ou três grupos hidróxi, con- tanto que o mesmo átomo de carbono não porta mais do que um grupo hi- dróxi. Exemplos representativos incluem, mas não são limitados a, hidroxi- metila, 2-hidroxietila, 2-hidroxipropila, 3-hidroxipropila, 1-(hidroximetil)-2- metilpropila, 2-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 4-hidroxibutila, 2,3-diidroxipropila, 2-hidróxi-1-hidroximetiletila, 2,3-diidroxibutila, 3,4-diidroxibutila e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropila, e semelhantes.
"Heterocicloamino" significa um anel saturado em que pelo me- nos um átomo do anel é N, NH ou N-alquila e os átomos do anel remanes- centes formam um grupo alquileno.
"Heterociclila" significa uma porção saturada monovalente, con- sistindo em um a três anéis, incorporando um, dois, ou três ou quatro hete- roátomos (escolhidos de nitrogênio, oxigênio ou enxofre). O anel de hetero- ciclila pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Exemplos de porções heterociclila incluem, mas não são limitados a, piperidinila, piperazi- nila, homopiperazinila, azepinila, pirrolidinila, pirazolidinila, imidazolinila, imi- dazolidinila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiazolidinila, quinuclidinila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, tiadiazolilidinila, benzotiazolidinila, benzoazolilidinila, diidrofurila, tetraidrofurila, diidropiranila, tetraidropiranila, tiamorfolinila, tiamorfolinlsulfóxido, tiamorfolinlsulfona, diidroquinolinila, diidri- soquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrahidrisoquinolinila opcionalmente substi- tuídos, e semelhantes.
"Pirrolopirimidina" significa um heteroarila da fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
(pirrolo[2,3-d]pirimidina) ou
<formula>formula see original document page 11</formula>
(pirrolo[3,2-d]pirimidina), que pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. "Pirrolopirimidina" é um "azaindol" como definido aqui.
"Pirrolopiridina" significa um heteroarila da fórmula
<formula>formula see original document page 11</formula>
(pirrolo[2,3-b]piridina),
<formula>formula see original document page 11</formula>
(pirrolo[2,3-c]piridina),
<formula>formula see original document page 11</formula>
(Pirrolo[3,2-c]piridina) ou
<formula>formula see original document page 11</formula>
(pirrolo[3,2-b]piridina), que pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. "Pirrolopiridina" é um "azaindol" como definido aqui.
"Opcionalmente substituído", quando usado em associação com "arila", fenila", "heteroarila" (incluindo indolila tal como indol-1-ila, indol-2-ila e indol-3-ila, 2,3-diidroindolila talcòmo 2,3-diidroindol-1-ila, 2,3-diidroindol-2-ila e 2,3-diidroindol-3-ila, indazolila tal como indazol-1-ila, indazol-2-ila e inda- zol-3-ila, benzimidazolila tal como benzimidazol-1-ila e benzimidazol-2-ila, benzofuranila tal como benzofuran-2-ila e benzofuran-3-ila, benzotiofenila tal como benzotiofen-2-ila e benzotiofen-3-ila, benzoxazol-2-ila, benzotiazol-2- ila, tienila, furanila, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tia- zolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila e quinolinila)" ou "hetero- ciclila", significa um arila, fenila, heteroarila ou heterociclila que é opcional- mente substituído independentemente com um a quatro substituintes, prefe- rivelmente um ou dois substituintes selecionados de alquila, cicloalquila, al- cóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, nitro, heteroalquila, amino, acilami- no, mono-alquilamino, di-alquilamino, hidroxialquila, alcoxialquila, benzilóxi, cicloalquilalquila, cicloalcóxi, cicloalquilalcóxi, alquilsulfonilóxi, tienila opcionalmente substituído, pirazolila opcionalmente substituído, piridi- nila opcionalmente substituído, morfolinocarbonila, -(CH2)q-S(O)rRt; -(CH2)q- NR9Rh; -(CH2)q-C(=0)-NR9Rh; -(CH2)q-C(=0)-C(=0)-NR9Rh; -(CH2)q-SO2- NR9Rh; -(CH^q-NÍRVCÍ=©)-^; -(ΟΗ2)<,-0(=0)-^; ou -(CH2)q-N(Rf)-SO2- R9; onde q é O ou 1, r é de O a 2, cada um de Rf, R91 e Rh independentemen- te é hidrogênio ou alquila, e cada Rl é independentemente hidrogênio, alqui- Ia1 hidróxi, ou alcóxi.
"Grupo de partida" significa o grupo com o significado conven- cionalmente associado com ele na química orgânica sintética, isto é, um á- tomo ou grupo deslocável sob condições de reação de substituição. Exem- plos de grupos de partida incluem, mas não são limitados a, halógeno, alca- no- ou arilenossulfonilóxi, tal como metanossulfonilóxi, etanossulfonilóxi, tio- metila, benzenossulfonilóxi, tosilóxi, e tienilóxi, dialofosfinoilóxi, benzilóxi, isopropilóxi, acilóxi opcionalmente substituídos, e semelhantes.
"Modulador" significa uma molécula que interage com um alvo. As interações incluem, mas não são limitadas a, agonista, antagonista, e semelhantes, como definido aqui.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circuns- tância subseqüentemente descritos podem mas não precisam ocorrer, e que a descrição inclui exemplos onde o evento ou circunstância ocorre e exem- plos em que não.
"Doença" e "Estado de doença" significa qualquer doença, con- dição, sintoma, distúrbio ou indicação.
"Solvente orgânico inerte" ou "solvente inerte" significa que o solvente é inerte sob as condições da reação que é descrita em combinação com estes, incluindo por exemplo, benzeno, tolueno, acetonitrila, tetraidrofu- rano, Ν,Ν-dimetilformamida, clorofórmio, cloreto de metileno ou diclorometa- no, dicloroetano, éter dietílico, acetato de etila, acetona, metil etil cetona, metanol, etanol, propanol, isopropanol, terc-butanol, dioxano, piridina, e se- melhantes. A menos que especificado pelo contrário, os solventes usados nas reações da presente invenção são solventes inertes. "Farmaceuticamente aceitável" significa aquilo que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica, e nem biologicamente nem de outro modo indesejável e inclui aquilo que é aceitável para o uso veterinário assim como farmacêutico hu- mano.
"Sais farmaceuticamente aceitáveis" de um composto significam sais que são farmaceuticamente aceitáveis, como definido aqui, e que pos- suem a atividade farmacológica desejada do composto precursor. Tais sais incluem:
sais de adição de^ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes; ou formados com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido benzenossulfônico, benzóico, ácido canforsulfônico, ácido cí- trico, ácido etanossulfônico, ácido fumárico, ácido glucoeptônico, ácido glu- cônico, ácido glutâmico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftóico, ácido 2- hidroxietanossulfônico, ácido láctico, ácido maíéico, ácido málico, ácido ma· lônico, ácido mandélico, ácido metanossulfônico, ácido mucônico, ácido 2- naftalenossulfônico, ácido propiônico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido p-toluenossulfônico, ácido trimetilacético, e semelhantes; ou sais formados quando um próton ácido presente no composto precursor é substituído por um íon de metal, por exemplo, um íon de metal alcalino, um íon alcalino terroso, ou um íon alumínio; ou coordena com uma base orgânica ou inorgânica. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanola- mina, etanolamina, N-metilglucamina, trietanolamina, trometamina, e seme- lhantes. Bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxi- do de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis preferidos são os sais formados a partir de ácido acético, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico, ácido maléico, ácido fosfórico, ácido tartárico, ácido cítri- co, sódio, potássio, cálcio, zinco, e magnésio.
Deve ser entendido que todas as referências aos sais farmaceu- ticamente aceitáveis incluem formas de adição de solvente (solvatos) ou formas de cristal (polimorfos) como definido aqui, do mesmo sal de adição de ácido.
Os termos "pró-medicamento" e "pró medicamento", que podem ser usados permutavelmente aqui, referem-se a qualquer composto que Iibe- ra um medicamento precursor ativo de acordo com a fórmula I in vivo quan- do tal pró medicamento é administrado a um paciente mamífero. Pró medi- camentos de um composto da fórmula I são preparados modificando-se um ou mais grupos funcionais presentes no composto da fórmula I de um tal modo que a(s) modificação(ões) podem ser clivadas in vivo para liberar o composto precursor. Pró medicamentos incluem compostos da fórmula I em que um grupo hidróxi, amino, ou sulfidrila em um composto da Fórmula I é ligado a qualquer grupo que pode ser clivado in vivo para regenerar o grupo hidroxila, amino, ou sulfidrila livre, respectivamente. Exemplos de pró medi- camentos incluem, mas não são limitados a, ésteres (por exemplo, derivados de acetato, formiato, e benzoato), carbamatos (por exemplo, N1N- dimetilaminocarbonila) de grupos funcionais em hidróxi em compostos da fórmula I, derivados de N-acila (por exemplo N-acetila) bases de N-Mannich, bases de Schiff e enaminonas de grupos funcionais em amino, oximas, ace- tais, cetais e ésteres enólicos de grupos funcionais em cetona e aldeído em compostos da Fórmula I, e semelhantes, ver Bundegaard, H. "Design of Pro- drugs" p1-92, Elsevier, NewYork-Oxford (1985), e semelhantes.
"Grupo protetivo" ou "grupo de proteção" significa o grupo que seletivamente bloqueia um sítio reativo em um composto multifuncional tal que uma reação química pode ser realizada seletivamente em um outro sítio reativo desprotegido no significado convencionalmente associado com ele na química sintética. Certos processos desta invenção contam com os gru- pos protetivos para bloquear átomos de nitrogênio e/ou oxigênio reativos presentes nos reagentes. Por exemplo, os termos "grupo de proteção de amino" e "grupo de proteção de nitrogênio" são usados permutavelmente aqui e referem-se àqueles grupos orgânicos intencionados a proteger o áto- mo de nitrogênio contra reações indesejáveis durante procedimentos sintéti- cos. Grupos de proteção de nitrogênio exemplares incluem, mas não são limitados a, trifluoroacetila, acetamido, benzila (Bn)1 benziloxicarbonila (carbobenzilóxi, CBZ), p-metoxibenziloxicarbonila, p- nitrobenziloxicarbonila, terc-butoxicarbonila (BOC), e semelhantes. Pessoas habilitadas conhecerão como escolher um grupo para a facilidade de remo- ção e para a capacidade para resistir as reações seguintes.
"Solvatos" significa formas de adições de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência para capturar uma razão molar fixa de molé- culas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água o solvato formado é um hidrato, quando o solvente for álcool, o solvato formado é um alcoolato. Hidratos são formados pela combi- nação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água retém seu estado molecular como H2O, tal combinação sendo capaz de formar um ou mais hidratos.
"Paciente" significa mamíferos e não-mamíferos. Mamíferos sig- nifica qualquer membro da classe mamífera incluindo, mas não limitado a, seres humanos; primatas não humanos tais como chimpanzés e outro sí- mios e espécies de macaco; animais de criação tais como gado, cavalos, ovelha, cabras, e suíno; animais domésticos tais como coelhos, cachorros, e gatos; animais de laboratório incluindo roedores, tais como ratos, camun- dongos, e porquinhos-da-índia; e semelhantes. Exemplos de não-mamíferos incluem, mas não são limitados a, aves, e semelhantes. O termo "paciente" não denota uma idade ou sexo particular.
"Estados de doença" associados com neurotransmissão de se- rotonina e norepinefrina incluem distúrbios depressivos e ansiolíticos, assim como esquizofrenia e outras psicoses, discinesias, dependência de drogas, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, distúrbios de déficit de atenção tais como ADHD, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios de alimentação tais como obesidade, anorexia, bu- limia e "compulsão alimentar", estresse, hiperglicemia, hiperlipidaemia, dia- bete não isulino-dependente, distúrbios convulsivos tais como epilepsia, e tratamento de condições associadas com dano neurológico que resulta de acidente vascular cerebral, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesão da cabeça, hemorragia, e distúrbios e estados de doença do trato urinário.
"Depressão" como usado aqui inclui, mas não é limitado a, de- pressão maior, depressão a longo prazo, distimia, estados mentais de humor deprimido caracterizado por sensações de tristeza, desespero, desânimo, "blues", melancolia, sensações de auto-estima baixa, culpa e auto-censura, afastamento do contato social, e sintomas sintomáticos tais como distúrbios de alimentação e sono.
"Ansiedade" como usado aqui inclui, mas não é limitado a, esta- dos emocionais desagradáveis ou indesejáveis associados com respostas psicofisiológicas ao pressentimento de perigo ou mal irreais, imaginados ou exagerados, e acompanhamentos físicos tais como taxa cardíaca aumenta- da, taxa de respiração alterada, sudação, tremor, fraqueza e fadiga, sensações de perigo iminente, impotência, apreensão e tensão.
"Distúrbios do trato urinário" ou "uropatia" usados permutavel- mente com "sintomas do trato urinário" significam as mudanças patológicas no trato urinário. Exemplos de distúrbios do trato urinário incluem, mas não são limitados a, incontinência por estresse, incontinência de urgência, hiper- trofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiper-reflexia do detrusor, obstru- ção de passagem, freqüência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibilidade pélvica, uretrite, prostatodinia, cistite, hiper- sensibilidade idiopática da bexiga, e semelhantes.
"Estados de doença associados com o trato urinário" ou "esta- dos de doença do trato urinário" ou "uropatia" usados permutavelmente com "sintomas do trato urinário" significam as mudanças patológicas no trato uri- nário, ou disfunção do músculo liso da bexiga urinária ou sua inervação cau- sando armazenamento ou esvaziamento urinários desordenados. Sintomas do trato urinário incluem, mas não são limitados a, bexiga superativa (tam- bém conhecido como hiperatividade do detrusor), obstrução de passagem, insuficiência de passagem, e hipersensibilidade pélvica.
"Bexiga superativa" ou "hiperatividade do detrusor" inclui, mas não é limitado, às mudanças sintomaticamente manifestadas como urgência, freqüência, capacidade alterada da bexiga, incontinência, princípio de micturição, contrações instáveis da bexiga, espasticidade esfinctérica, hiper- reflexia do detrusor (bexiga neurogênica), instabilidade do detrusor, e seme- lhantes.
Obstrução de passagem" inclui, mas não é limitado a, hipertro- fia prostática benigna (BPH), doença do estreitamento uretral, tumores, ta- xas de fluxo baixas, dificuldade em iniciar a urinação, urgência, dor suprapú- bica, e semelhantes.
"Insuficiência de passagem" inclui, mas não é limitado a, hiper- mobilidade uretral, deficiência esfinctérica intrínseca, incontinência mista, incontinência por estresse, e semelhantes.
"Hipersensibilidade pêlvica" inclui, mas não é limitada a, dor pél- vica, cistite intersticial (célula), prostatodinia, prostatite, vulvadinia, uretrite, orquidalgia, bexiga superativa, e semelhantes.
"Dor" significa a sensação mais ou menos localizada de descon- forto, angústia, ou agonia, que resulta do estímulo de terminações nervosas especializadas. Existem muitos tipos de dor, incluindo, mas não limitados a, dores cortantes, dores fantasmas, dores dardejantes, dor aguda, dor infla- matória, dor neuropática, dor regional complexa, neuralgia, neuropatia, e semelhantes (Dorland's Illustrated Medicai Dictionary, 28à Edição, W. B. Saunders Company, Philadelphia, PA). O finalidade do tratamento da dor é reduzir o grau de severidade da dor percebida por um paciente de tratamen- to.
"Dor neuropática" significa a dor que resulta de perturbações funcionais e/ou mudanças patológicas assim como lesões não inflamatórias no sistema nervoso periférico. Exemplos de dor neuropática incluem, mas não são limitados a, hiperalgesia térmica ou mecânica, alodinia térmica ou mecânica, dor diabética, dor por compressão, e semelhantes.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade de um composto que, quando administrado a um paciente para tratar um estado de doença, é suficiente para efetuar tal tratamento para o estado de doença. A "quantidade terapeuticamente eficaz" variará dependendo do composto, estado de doença que é tratado, da severidade ou da doença tratada, da idade e saúde relativa do paciente, da via e forma de administra- ção, do julgamento do médico ou veterinário assistentes, e outros fatores.
Os termos "aqueles definidos acima" e "aqueles definidos aqui" quando referindo-se a uma variável incorpora por referência a definição am- pla da variável assim como definições preferidas, mais preferidas e o mais preferidas, se alguma.
"Tratando" ou "tratamento" de um estado de doença inclui:
(i) prevenir o estado de doença, isto é, fazer com que os sinto- mas clínicos do estado de doença não desenvolvam em um paciente que pode ser exposto a ou predisposto ao estado de doença, mas não experien- cia ou exibe ainda sintomas do estado de doença.
(ii) inibir o estado de doença, isto é, parar o desenvolvimento do estado de doença ou seus sintomas clínicos, ou
(iii) aliviar o estado de doença, isto é, causar regressão tempo- rária ou permanente do estado de doença ou seus sintomas clínicos.
Os termos "tratando", "contatando" e "reagindo" quando referin- do-se a uma reação química significa adicionar ou misturar dois ou mais re- agentes sob condições apropriadas para produzir o produto indicado e/ou o desejado. Deve ser avaliado que a reação que produz o produto indicado e/ou o desejado pode não necessariamente resultar diretamente da combi- nação de dois reagentes que foram inicialmente adicionados, isto é, pode haver um ou mais intermediários que são produzidos na mistura que enfim leva à formação do produto indicado e/ou do desejado.
Nomenclatura e Estruturas
Em geral, a nomenclatura usada neste Pedido é fundamentada em AUTONOM® v.4.0, um sistema computadorizado do Beilstein Institute para a geração da nomenclatura sistêmica IUPAC. Estruturas químicas mos- tradas aqui foram preparadas usando ISIS® versão 2.2. Qualquer valência aberta que aparece em um átomo de carbono, oxigênio ou nitrogênio nas estruturas aqui indica a presença de um átomo de hidrogênio. Por conveni- ência, a numeração IUPAC das posições de compostos de pirrolopiridinila representativos descritos aqui são mostrados pela fórmula
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A numeração posicionai de compostos de pirrolopiridinila per- manece a mesma para compostos em que a substituição aza mostrada na posição 7 na fórmula acima é movida para a posição 4, 5 ou 6 da fórmula acima.
Compostos de pirrolopirimidinila e relacionados descritos aqui têm numeração IUPAC como mostrado pelas fórmulas: <formula>formula see original document page 19</formula>
Sempre que um carbono quiral está presente em uma estrutura química, é intencionado que todos os estereoisômeros associados com este carbono quiral são incluídos pela estrutura.
Todas as patentes e publicações identificadas aqui são incorpo- radas aqui por referência em sua totalidade.
Como já descrito acima a invenção fornece compostos da fór- mula I:
<formula>formula see original document page 19</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: ρ é 1 ou 2; Ar é:
pirrolopiridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolopiri- din-1-ila, pirrolopiridin-2-ila, e pirrolopiridin-3-ila, cada um dos quais é opcio- nalmente substituído;
N-óxido de pirrolopiridinila selecionado do grupo consistindo em N-óxido de pirrolopiridin-1-ila, N-óxido de pirrolopiridin-2-ila, e N-óxido de pirrolopiridin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou pirrolopirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolopirimidin-5-ila, pirrolopirimidin-6-ila, e pirrolopirimidin-7-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído;
R1 é:
(a) arila selecionado de fenila e naftiia, todos opcionalmente substituídos; ou
(b) heteroarila selecionado de indolila, piridinila, tienila, furanila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila e isoquinolinila, todos opcionalmente substi- tuidos;
(c) arilalquila opcionalmente substituído;
(d) heteroarilalquila opcionalmente substituído;
(e) cicloalquila;
(f) cicloalquilmetila; ou
(g) alquila ramificado;
R2 é:
(a) hidrogênio;
(b) alquila;
(c) hidroxialquila;
(d) alcoxialquila;
(e) benzila; ou
ou R2 é uma ligação que conecta o átomo de nitrogênio a um dos átomos de carbono do anel de Ar;
R3 é:
(a) hidrogênio;
(b) alquila;
(c) hidroxialquila;
(d) alcoxialquila;
(e) benzila; ou
(f) R2 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão liga- dos podem formar um anel de quatro a sete membros opcionalmente substi- tuídos que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S;
Ra é:
hidrogênio; fluoro; ou alquila;
Rb é:
hidrogênio;
alquila;
hidróxi;
alcóxi;
fluoro; ou 11 hidroxialquila;
ou um de R2 e R3 juntamente com um de Ra e Rb e os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis mem- bros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, NeS;
cada Rc e Rd independentemente é:
hidrogênio; ou
alquila;
ou Rc e Rd juntos formam =0, =S, ou =NRf1 em que Rf é hidro-
gênio, alquila, ou
-OR91 em que R9 é hidrogênio ou alquila; ou um de R2 e R3 juntamente com um de R0 e Rd juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de qua- tro a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional sele- cionado de O, N e S; e
Re é hidrogênio ou alquila.
Deve ser entendido que o escopo desta invenção abrange não apenas os vários isômeros que podem existir mas também as várias mistu- ras de isômeros que podem ser formadas. Além disso, o escopo da presente invenção também abrange solvatos e sais de compostos da fórmula I. Em certas formas de realização da fórmula I, ρ é 1. Em muitas formas de realização da fórmula I, Ra e Rb são hidrogênio.
Em certas formas de realização, Rc e Rd são hidrogênio.
Em muitas formas de realização da fórmula I, Re é hidrogênio.
Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é arila opcio- nalmente substituído, fenila preferível e opcionalmente substituído ou naftila opcionalmente substituído. Preferivelmente, quando R1 é arila opcionalmente substituído, R1 é fenila opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é heteroarila opcionalmente substituído. Em tais formas de realização R1 é piridinila prefe- rível e opcionalmente substituído. Quando R1 é piridinila opcionalmente substituído, preferivelmente R1 é piridin-2-ila opcionalmente substituído, piri- din-3-ila opcionalmente substituído ou piridin-4-ila opcionalmente substituído, e mais especificametne piridin-2-ila opcionalmente substituído ou piridin-3-ila opcionalmente substituído.
Em algumas formas de realização da fórmula I, R1 é cicloalquila opcionalmente substituído. Preferivelmente, quando R1 é cicloalquila, R1 é cicloexila opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é fenila opcio- nalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é piridinila op- cionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é cicloexila op- cionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula I, R1 é fenila, piridin- - 3-ila, 4-fluorofenila, ou cicloexila.
Em certas formas de realização da fórmula I, Ar é pirrolo[2,3- b]piridinila selecionado de pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; pirrolo[2,3- c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-c]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; pirrolo[3,2-b]piridinila selecionado do grupo consistindo em pir- rolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2- b]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-b]piridin- 3-ila, todos opcionalmente substituídos; 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinila se- lecionado do grupo consistindo em 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, 4- óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, to- dos opcionalmente substituídos; pirrolo[3,2-c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ila, e pirro- lo[3,2-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; ou pirrolo[2,3- d]pirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- ila, pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ila, e pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ila, todos opcional- mente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula I, Ar é pirrolo[2,3- b]piridinila selecionado de pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula I, Ar é pirrolo[2,3- c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-c]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula I, Ar é pirrolo[3,2- b]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula I, Ar é 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinila selecionado do grupo consistindo em 4-óxido de pirro- lo[3,2-b]piridin-1-ila, 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e 4-óxido de pirro- lo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula I, Ar é pirrolo[3,2- c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula I, Ar é pirrolo[2,3- d]pirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- ila, pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ila, e pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ila, todos opcional- mente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula I, Ar é pirrolo[3,2- djpirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- ila, pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ila, e pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-ila, todos opcional- mente substituídos.
Em certas formas de realização, Ar é pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, A- óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila, pirrolo[2,3- c]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, ou pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
Em muitas formas de realização da fórmula I, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas formas de realização da fórmula I: ρ é 1; Ra, Rb1 Rc, Rd e Re são hidrogênio; Ar é pirrolopiridinila ou N-óxido de pirrolopiridinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes todos independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, alquilsulfonilóxi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q- NR9Rh; ou -(CH2)q-C(=0)-NRgRh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; R1 é fenila, piri- dinila, ou cicloexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um dos quais é independentemente selecionado de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxial- quila ou hidroxialquila; e um de R2 e R3 é hidrogênio enquanto o outro é al- quila, preferivelmente metila. Em tais formas de realização Ar pode ser pirro- lopiridin-1-ila, pirrolopiridin-2-ila, pirrolopiridin-3-ila, ou N-óxido destes, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em tais formas de realização, Ar é preferivelmente pirrolopiridin-1-ila, pirrolopiridin-3-ila, ou N-óxido destes, cada um dos quais é opcionalmente substituído, e mais preferivelmente Ar é pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, A- óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila, pirrolo[2,3- c]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, ou pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em certas formas de realização da fórmula I: ρ é 1; R"a, R"b, R"c, R"d e Re são hidrogênio; Ar é pirrolopirimidinila opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes todos independentemente sele- cionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, alquilsulfoni- lóxi, -(CH2)q-S(O)"rR"f; -(CH2)q-NR"gR"h; ou -(CH2)q-C(=0)-NR"gR"h; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de R"f, R"g, e R"h é independentemente hidrogê- nio ou alquila; R1 é fenila, piridinila, ou cicloexila, cada um dos quais é op- cionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um dos quais é independentemente selecionado de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; e um de R2 e R3 é hi- drogênio enquanto o outro é alquila, preferivelmente metila. Em tais formas de realização Ar pode ser pirrolopirimidin-5-ila, pirrolopirimidin-6-ila, ou pirro- lopirimidin-7-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em tais formas de realização Ar é preferivelmente pirrolopirimidin-5-ila ou pirrolopiri- midin-7-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído, e mais preferi- velmente Ar é pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ila opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula I onde ρ é 1 e R"a, R"b, R"c, R"d e R"e são hidrogênio, os compostos objeto podem ser representados pela fórmula II:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que:
cada R2 e R3 independentemente é hidrogênio ou alquila; e Ar e R1 são como definidos aqui.
Em certas formas de realização da fórmula II, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas formas de realização da fórmula II, R1 é arila opcio- nalmente substituído, fenila preferível e opcionalmente substituído ou naftila opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula II, R1 é heteroarila opcionalmente substituído. Em tais formas de realização, R1 pode ser piridi- nila opcionalmente substituído. Quando R1 é piridinila opcionalmente substituído, preferivelmente R1 é piridin-2-ila opcionalmente substituído, piri- din-3-ila opcionalmente substituído ou piridin-4-ila opcionalmente substituído, e mais especificametne piridin-2-ila opcionalmente substituído ou piridin-3-ila opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula II, R1 é cicloalquila opcionalmente substituído. Em tais formas de realização, R1 é cicloexila op- cionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula II, R1 é fenila opcio- nalmente substituído, piridinila opcionalmente substituído, ou cicloexila op- cionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula II, R1 é fenila opcio- nalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula II, R1 é piridinila op- cionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula II, R1 é cicloexila op- cionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula II, R1 é fenila, piridin- 3-ila, 4-fluorofenila, ou cicloexila.
Em certas formas de realização da fórmula II, Ar é pirrolo[2,3- b]piridinila selecionado de pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; pirrolo[2,3- c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-c]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; pirrolo[3,2-b]piridinila selecionado do grupo consistindo em pir- rolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinila selecio- nado do grupo consistindo em 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, todos op- cionalmente substituídos; pirrolo[3,2-c]piridinila selecionado do grupo consis- tindo em pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila, pirro!o[3,2-c]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2- c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; ou pirrolo[2,3-d]pirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ila,
pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ila, e pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ila, todos opcionalmen- te substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula II, Ar é pirrolo[2,3- b]piridinila selecionado de pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula II, Ar é pirrolo[2,3- c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-c]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula II, Ar é pirrolo[3,2- b]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula II, Ar é 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinila selecionado do grupo consistindo em 4-óxido de pirro- lo[3,2-b]piridin-1-ila, 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e 4-óxido de pirro- lo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula II, Ar é pirrolo[3,2- c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula II, Ar é pirrolo[2,3- d]pirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- ila, pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ila, e pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ila, todos opcional- mente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula II, Ar é pirrolo[3,2- d]pirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-d]pirimidin-5- ila, pirrolo[3,2-d]pirimidin-6-ila, e pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-ila, todos opcional- mente substituídos.
Em certas formas de realização da fórmula II, Ar é pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, pirrolo[3,2- b]piridin-1-ila, 4-óxido de pirrolo[3,2- b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-1- ila, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, ou pirrolo[2,3-c]piridin- 3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula II: Ar é pirrolopiridini- Ia ou N-óxido de pirrolopiridinila, cada um dos quais é opcionalmente substi- tuído com um, dois, três ou quatro substituintes todos independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, alquilsul- fonilóxi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NRgRh; ou -(CH2)q-C(=0)-NR9Rh; onde q é gênio-ou alquila; R1 é fenila, piridinila, ou cicloexila, cada um dos quais é op- cionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um dos quais é independentemente selecionado de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila; e um de R2 e R3 é hi- drogênio enquanto o outro é alquila, preferivelmente metila. Em tais formas de realização Ar pode ser pirrolopiridin-1-ila, pirrolopiridin-2-ila, pirrolopiridin- 3-ila, ou N-óxido destes, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em tais formas de realização, Ar é preferivelmente pirrolopiridin-1-ila, pirrolopiri- din-3-ila, ou N-óxido destes, cada um dos quais é opcionalmente substituído, e mais preferivelmente Ar é pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-3- ila, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2- c]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, ou pirro- lo[2,3-c]piridin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização da fórmula II: Ar é pirrolopirimi- dinila opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes todos independentemente selecionados de alquila, alcóxi, halo, haloalquila, haloalcóxi, ciano, alquilsulfonilóxi, -(CH2)q-S(O)rRf; -(CH2)q-NR9Rh; ou - (CH2)q-C(=0)-NR9Rh; onde q é O ou 1, r é de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; R1 é fenila, piridinila, ou ci- cloexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes cada um dos quais é independentemente seleciona- do de alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hi- droxialquila; e um de R2 e R3 é hidrogênio enquanto o outro é alquila, prefe- rivelmente metila. Em tais formas de realização Ar pode ser pirrolopiri- midin-5-ila, pirrolopirimidin-6-ila, ou pirrolopirimidin-7-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em tais formas de realização Ar é preferivel- mente pirrolopirimidin-5-ila ou pirrolopirimidin-7-ila, cada um dos quais é op- cionalmente substituído, e mais preferivelmente Ar é pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- ila opcionalmente substituído.
Em compostos da fórmula Il em que Ar é opcionalmente substi- tuído pirrolo[2,3-b]piridinila, os compostos objeto podem ser representados pela fórmula III:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que
m é um número inteiro de 0 a 3;
cada um de R4 e R5 é independentemente: hidrogênio; alcóxi, ciano, alquila, halo, -S(O)rRf; e
-C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de 0 a 2, e cada um de Rf, R91 e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila;
cada R6 é independentemente: alcóxi, ciano, alquila, amino, al- quilamino, dialquilamino, halo, -S(O)rRf; e -C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de 0 a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hi- drogênio ou alquila; e
R1, R2 e R3 são como definidos aqui.
Em formas de realização da fórmula Il em que Ar é pirrolo[2,3- b]piridin-1-ila opcionalmente substituído, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula IV:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui.
Em certas formas de realização da fórmula IV, os compostos objeto podem ser mais especificametne da fórmula IVa ou IVb: <formula>formula see original document page 30</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui. Pre- ferivelmente tais compostos são da fórmula IVa.
Em formas de realização da fórmula II em que Ar é pirrolo[2,3- b]piridin-3-ila opcionalmente substituído, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula V:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui. Em certas formas de realização da fórmula V, os compostos objeto podem ser mais especificametne da fórmula Va ou Vb:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui. Pre- ferivelmente tais compostos são da fórmula Vb.
Em formas de realização da fórmula II em que Ar é pirrolo[2,3- c]piridinila opcionalmente substituído, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula VI:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui. Em formas de realização da fórmula Il em que Ar é pirrolo[2,3- c]piridin-1-ila opcionalmente substituído, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula VII: <formula>formula see original document page 31</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui.
Em certas formas de realização da fórmula VII, os compostos objeto podem ser mais especificametne da fórmula Vlla ou Vllb:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui. Pre- ferivelmente tais compostos são da fórmula VIIa.
Em formas de realização da fórmula II em que Ar é pirrolo[3,2- c]piridinila opcionalmente substituído, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula VIII:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui. Em formas de realização da fórmula II em que Ar é pirrolo[3,2- c]piridin-1-ila opcionalmente substituído, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula IX:
<formula>formula see original document page 31</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui.
Em certas formas de realização da fórmula IX, os compostos objeto podem ser mais especificametne da fórmula IXa ou IXb: <formula>formula see original document page 32</formula>
em que m, R11 R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui. Pre- ferivelmente tais compostos são da fórmula IXa.
Em formas de realização da fórmula Il em que Ar é pirrolo[3,2- b]piridinila opcionalmente substituído, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula X:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que m, R1, R21 R3, R4, R51 e R6 são como definidos aqui. Em formas de realização da fórmula Il em que Ar é pirrolo[3,2- b]piridín-1-ila opcionalmente substituído, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula IX:
<formula>formula see original document page 32</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui. Em certas formas de realização da fórmula XI, os compostos objeto podem ser mais especificametne da fórmula XIa ou XIb:
<formula>formula see original document page 32</formula> em que m, R11 R2, R31 R41 R5, e R6 são como definidos aqui. Pre- ferivelmente tais compostos são da fórmula Xla.
Em formas de realização da fórmula Il em que Ar é pirrolo[3,2- b]piridinila opcionalmente substituído e R2 é uma ligação que conecta o áto- mo de nitrogênio a um dos átomos de carbono do anel de Ar, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula XII: <formula>formula see original document page 33</formula>
em que m, R11 R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui.
Em formas de realização da fórmula Il em que Ar é pirrolo[2,3- d]pirimidinila opcionalmente substituído, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula X:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que η é um número inteiro de 0 a 2, e R1, R2, R31 R41 R5 e R6 são como definidos aqui.
Em formas de realização da fórmula Il em que Ar é pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-ila opcionalmente substituído, os compostos da invenção po- dem ser mais especificametne da fórmula XIV:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que n, R1, R21 R3, R4, R5, e Ré são como definidos aqui.
Em certas formas de realização da fórmula XIV, os compostos objeto podem ser mais especificametne da fórmula XIVa ou XIVb:
<formula>formula see original document page 33</formula>
em que n, R1, R21 R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui. Pre- ferivelmente tais compostos são da fórmula XIVa.
Em formas de realização da fórmula II em que Ar é N-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinila opcionalmente substituído, os compostos da invenção podem ser mais especificametne da fórmula XV: <formula>formula see original document page 34</formula>
em que m, R1, R,1 R3, R,1 R5 e R6 são como definidos aqui. Em formas de realização da fórmula Il em que Ar é N-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila opcionalmente substituído, os compostos da inven- ção podem ser mais especificametne da fórmula XVI:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que m, R11 R2, R3, R41 R5, e R6 são como definidos aqui. Em certas formas de realização da fórmula XVI, os compostos objeto podem ser mais especificametne da fórmula XVIa ou XVIb:
<formula>formula see original document page 34</formula>
em que m, R1, R2, R3, R4, R5, e R6 são como definidos aqui. Pre- ferivelmente tais compostos são da fórmula XVIa.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, R1 é arila opcionalmente substituído, fenila preferível e opcional- mente substituído.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, R1 é heteroarila opcionalmente substituído. Em tais formas de rea- lização R1 é piridinila preferível e opcionalmente substituído. Quando R1 é piridinila opcionalmente substituído, preferivelmente R1 é piridin-2-ila opcio- nalmente substituído, piridin-3-ila opcionalmente substituído ou piridin-4-ila opcionalmente substituído, e mais especificametne piridin-2-ila opcionalmen- te substituído ou piridin-3-ila opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, R1 é cicloalquila opcionalmente substituído, preferível e cicloexila opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, R1 é fenila, piridinila, ou cicloexila, cada um dos quais é opcional- mente substituído.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, R1 é fenila opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, R1 é piridinila opcionalmente substituído.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, R1 é fenila, piridin-3-ila, 4-fluorofenila, ou cicloexila.
Em certas formas de realização da fórmula III a XVIb, R4 é hidrogênio.
Em certas formas de realização da fórmula Ill a XVIb, R5 é hidrogênio.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, cada R6 é independentemente halo, amino, alquilamino, dialqui- lamino, alquila, ciano, ou alcóxi. Nestes casos, R6 é preferivelmente, flúor, cloro, bromo, metóxi, ciano, isopropóxi, metilamino. Mais preferivelmente, R6 é cloro, metóxi, isopropóxi, ou metilamino.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, m é 0 ou 1, e R6 é cloro, metóxi, isopropóxi, ou metilamino.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, m é 0 ou 1, e R6 é halo, alquila, alcóxi ou alquilamino.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, m é 0.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas IIIa IXb, m é 1, e R6 é halo, alcóxi e é localizado na posição 4.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas Χ, XI, Xla, e Xlb, m é 1, e R6 é alcóxi e é localizado na posição 5 ou 7. Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas XIII, XIV, XIVa, e XIVb, m é 1, e R6 é alquilamino e é localizado na posição 4.
Em certas formas de realização das fórmulas Illa XVIb, R4 e R5 são hidrogênio.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, um de R4 e R5 é hidrogênio e o outro é alquila, ciano, halo ou al- cóxi.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas IIIa XVIb, m é 0 ou 1, R1 é fenila opcionalmente substituído, e um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, m é 0 ou 1, R1 é fenila opcionalmente substituído, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, e R4 e R5 são hidrogê- nio.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, m é 0 ou 1, R1 é fenila opcionalmente substituído, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, R4 e R5 são hidrogê- nio, e cada R6 é independentemente halo, ciano, alquilamino, ou alcóxi. Em tais formas de realização fenila opcionalmente substituído pode ser fenila opcionalmente substituído uma, duas, três ou quatro vezes com alquila, al- cóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila.
Em certas formas de realização de qualquer uma das fórmulas III a XVIb, m é 0 ou 1, R1 é piridinila opcionalmente substituído, e um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila. Em tais formas de realização piridinila opcionalmente substituído pode ser piridinila opcional- mente substituído uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxialquila. Em tais formas de rea- lização R1 é preferivelmente piridin-3-ila ou piridin-2-ila.
Em certas formas de realização das fórmulas qualquer um de Ill a XVIb, m é 0 ou 1, R1 é cicloexila opcionalmente substituído, um de R2 e R3 é hidrogênio e o outro é alquila, preferivelmente metila, e R4 e R5 são hidro- gênio. Em tais formas de realização cicloexila opcionalmente substituído pode ser cicloexila opcionalmente substituído uma, duas ou três vezes com alquila, alcóxi, ciano, halo, haloalquila, haloalcóxi, alcoxialquila ou hidroxial- quila.
Compostos representativos de acordo com os métodos da in- venção são mostrados na Tabela 1.
TABELA 1
<table>table see original document page 37</column></row><table> <table>table see original document page 38</column></row><table> <table>table see original document page 39</column></row><table> <table>table see original document page 40</column></row><table> <table>table see original document page 41</column></row><table>
TABELA 1
A invenção também refere-se a métodos que compreendem, em certas formas de realização:
reagir um azaindol a:
<formula>formula see original document page 41</formula> A
com um aldeído b: R1-CHO
B;
na presença de 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona, para formar um composto ç:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ç;
reagir o composto ç com uma amina d: HNR2R3
D;
na presença de piridina, para formar um composto da fórmula e:
<formula>formula see original document page 42</formula>
Ε; E
reduzir o composto e para formar um composto da fórmula VI:
<formula>formula see original document page 42</formula>
VI;
em que um de X1, X2, X3, e X4 é N e os outros são CH, e m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
Ainda em outras formas de realização os métodos objeto com- preendem:
reagir um azaindol k <formula>formula see original document page 43</formula>
Κ;
com um éster acrílico I
<formula>formula see original document page 43</formula>
para formar um éster propiônico de azaindol m
<formula>formula see original document page 43</formula>
reduzir o éster propiônico de azaindol m para produzir um indol propanol η
<formula>formula see original document page 43</formula>
N;
tratar o azaindol propanol η com cloreto de metanossulfonila, seguido por cloreto de lítio, para fornecer um cloreto de propila de azaindol o
<formula>formula see original document page 43</formula>
O;
e reagir cloreto de propila de azaindol o com uma amina d HNR2R3
D;
opcionalmente na presença de iodeto de sódio, para produzir um composto da fórmula IV; <formula>formula see original document page 44</formula>
em que um ou dois (por exemplo, X2, e X4) de X1, X2, X31 e X4 são N e os outros são CH1 em, R1, R2, R31 R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
Os compostos da presente invenção podem ser fabricados por uma variedade de métodos representados nos esquemas de reação sintética ilustrativos mostrados e descritos abaixo.
Os materiais de partida e reagentes usados na preparação des- tes compostos geralmente estão disponíveis de fornecedores comerciais, tais como Aldrich Chemical Co., ou são preparados por métodos conhecidos àqueles habilitados na técnica seguindo os procedimentos apresentados nas referências tais como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Car- bon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 e Suple- mentares; e Organic Reactions, Wiley & Sons: Nova Iorque, 1991, Volumes 1 -40. Os esquemas de reação sintética seguintes são meramente ilustrativos de alguns métodos pelos quais os compostos da presente invenção podem ser sintetizados, e várias modificações a estes esquemas de reação sintética podem ser feitas e serão sugeridas a uma pessoa habilitada na técnica ten- do referido à divulgação contida neste Pedido.
Os materiais de partida e os intermediários dos esquemas de reação sintética podem ser isolados e purificados se desejado usando técni- cas convencionais, incluindo mas não limitadas a, filtração, destilação, crista- lização, cromatografia, e semelhantes. Tais materiais podem ser caracteri- zados usando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais.
A menos que especificado pelo contrário, as reações descritas aqui preferivelmente são conduzidas sob uma atmosfera inerte na pressão atmosférica em uma faixa de temperatura de reação de cerca de -78° C a cerca de 150° C, mais preferivelmente de cerca de 0°C a cerca de 125° C, e o mais preferível e convenientemente em torno da tempe- ratura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C.
O Esquema A abaixo ilustra um procedimento sintético utilizável para preparar compostos da invenção onde um de X1, X2, X3 ou X4 é N e os outros são CH, e em que m, R11 R2, R31 R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
ESQUEMA A
Na Etapa 1 do Esquema A, azaindol a é tratado com 2,2-dimetil- [1,3]dioxano-4,6-diona e um aldeído b, usando o procedimento de Tetrahe- dron 56 (2000) 5479 - 5492, para fornecer o composto de diona ç. o aldeído b pode compreender, por exemplo, um aril aldeído tal como benzaldeído ou naftaldeído, um heteroaril aldeído tal como um piridina carbaldeído, tiofeno carbaldeído, furano carbaldeído, um cicloalquil carbaldeído tal como cicloe- xanocarbaldeído, um alquil C4-C7 carbaldeído ramificado, ou semelhantes, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituído como definido aqui. Numerosos aril, heteroaril, e cicloalquil aldeídos substituídos b estão comer- cialmente disponíveis ou são facilmente preparados por técnicas bem co- nhecidas àqueles habilitados no ramo.
Na etapa 2, o composto de diona ç é reagido com uma amina d na presença de piridina ou outra amina catalítica para produzir um composto de indol propionamida e. A amina d pode compreender, por exemplo, uma monoalquil amina, uma dialquil amina, ou uma amina cíclica. Aminas exem- plares desta classe incluem amômia, metilamina, etilamina, isopropila- mina, anilina, benzilamina, feniletilamina, ciclopropilamina, dimetilamina, azi- ridina, pirrolidina, piperidina e piperazina.
A redução do composto de propionamida e na etapa 3 fornece um composto de 3-aminopropil indol da fórmula X de acordo com a inven- ção. Esta redução pode ser obtida usando hidreto de lítio alumínio, borano ou complexo de borano, ou outro agente de redução forte.
O Esquema B abaixo ilustra um outro procedimento sintético utilizável para preparar compostos específicos da invenção, em que um de X1, X2, X3 ou X4 é N e os outros são CH, e m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
<formula>formula see original document page 46</formula>
ESQUEMA B
Na etapa 1 do Esquema B, azaindol k é reagido com um éster acrílico I para produzir um éster propiônico de pirrolopirindina m· Numerosos ésteres acrílicos de arila, heteroarila, cicloalquila e alquila C4-C7-SubStituido ramificado I, tais como vários cinamatos, estão comercialmente disponíveis ou são facilmente preparados por técnicas bem conhecidas àqueles habilita- dos no ramo e podem ser usados nesta etapa.
Na etapa 2, o éster propiônico m está sujeito a condições de redução para fornecer azaindol propanol n. Esta redução pode ser realizada usando hidreto de lítio alumínio ou outro agente de redução forte.
O azaindol propanol n é tratado com cloreto de metano sulfonila na etapa 3, seguido por cloreto de lítio, para fornecer cloreto de propila de pirrolopirindina o. Cloreto de tionila, cloreto de acila, ou outra fonte de cloreto alternativamente podem ser usados nesta etapa. Alternativamente, o tratamento de η com cloreto de metano sulfonlila fornece o composto de me- silato correspondente (não mostrado).
Na etapa 4, cloreto de propila de azaindol é reagido com a ami- na d para produzir um composto de 3-aminopropil azaindol da fórmula IX de acordo com a invenção. Várias aminas podem ser usadas nesta etapa como observado acima com referência ao Esquema A.
No Esquema C uma outra via sintética para os compostos da invenção é ilustrada, em que um de X11 X2, X3 ou X4 é N e os outros são CH, e m, R1, R2, R3, R41 R5 e R6 são como definidos aqui.
ESQUEMA C
Na Etapa 1 do Esquema C1 o composto de ácido de Meldrum de alquilidina substituído β é reagido com azaindol a para produzir o ácido de pirrolopiridina g. O ácido de azaindol g é tratado com amina d na etapa 2 para formar azaindol amida r. Na Etapa 3, azaindol amida r é reduzida para produzir o composto de aminopropil azaindol s, que representa alguns dos compostos da fórmula I de acordo com a invenção.
O Esquema D mostra um outro procedimento para a preparação dos compostos objeto em que XeY são o grupo de partida e podem ser os mesmos ou diferentes, um ou dois (por exemplo, X2 e X4) de X1, X2, X3 ou X4 é N e os outros são CH, em, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos a- qui. <formula>formula see original document page 48</formula>
ESQUEMA D
Na etapa 1 do Esquema D, o azaindol k é reagido com o agente alquilante t para produzir o azaindol N-alquilado correspondente u. O com- posto u depois é tratado com amina d para produzir o aminopropil azaindol correspondente v, que é um composto da fórmula I de acordo com a inven- ção. Em muitas formas de realização do procedimento do Esquema D, X é OMs (metanossulfonilóxi) e Y é halo, preferivelmente cloro.
Uma outra via para os compostos da invenção é mostrada no Esquema E, em que um de X1, X2, X3 ou X4 é N e os outros são CH, m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
<formula>formula see original document page 48</formula>
ESQUEMA E
Na Etapa 1 do Esquema Ε, o composto de azaindol a é tratado com o reagente de Vilsmeier formado misturando-se cloreto de oxalila com dimetil formamida para formar o azaindol aldeído w, que por sua vez é rea- gido com ácido de Meldrum na etapa 2 para produzir o composto de azain- dol x. O Azaindol χ depois é tratado com reagente de Grignard y na etapa 3 para produzir o composto de azaindol z. Na Etapa 4 o composto z é reagido com a amina d na presença de piridina para fornecer azaindol a- mida r, que depois é reduzida na etapa 5 para fornecer o composto de ami- nopropil azaindol s. O composto sé um dos compostos da fórmula I de a- cordo com a invenção.
O Esquema F ilustra ainda um outro método sintético para os compostos da invenção, em que um ou dois (por exemplo, X2 e X4) de X1, X2, X3 ou X4 é N e os outros são CH, m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos aqui.
<formula>formula see original document page 49</formula>
ESQUEMA F
Na Etapa 1 do Esquema F1 o azaindol k é reagido com o com- posto de éster misto aa para formar um diéster de azaindol correspondente bb. O composto bb é tratado com ácido tolueno sulfônico ou ácido seme- lhante na etapa 2 para produzir o composto de éster de azaindol correspon- dente cc. Na Etapa 3 o composto çç é reduzido para fornecer o hidroxipropil azaindol correspondente dd. O composto dd depois é tratado com cloreto de metanossulfonila, seguido por amina d, para produzir o aminopropil azaindol correspondente v, que é um composto da fórmula I de acordo com a inven- ção.
Numerosas variações nos procedimentos dos Esquemas A a F são possíveis e estarão prontamente evitentes àqueles habilitados na técni- ca. Por exemplo, os azaindóis a e k podem ser substituídos por outros com- postos de heteroarila para fornecer outros compostos contendo heteroarila de acordo com a invenção. O procedimento da etapa 3 do Esquema B pode ser realizado no composto X do Esquema A em formas de realização onde R3 é hidrogênio. O éster acrílico I usado na etapa 1 é mostrado como um éster metílico. Deve estar prontamente evidente, entretanto, que ésteres etílicos, isopropílicos ou outros alquílicos podem ser usados no lugar destes. Similarmente, o cloreto de metanossulfonila utilizado na etapa 3 pode ser substituído com outros haletos de alquilsulfonila ou aril sulfonila.
Detalhes específicos para produzir compostos da invenção são descritos na seção do Exemplos abaixo.
Os compostos da invenção são utilizáveis para o tratamento de doenças ou condições associadas com neurotransmissão de serotonina e/ou neurotransmissão de norepinefrina. Tais doenças e condições incluem dis- túrbios depressivos e ansiolíticos, assim como esquizofrenia e outras psico- ses, discinesias, dependência de drogas, distúrbios cognitivos, doença de Alzheimer, distúrbios de déficit de atenção tais como ADHD, comportamento obsessivo-compulsivo, ataques de pânico, fobias sociais, distúrbios de ali- mentação tais como obesidade, anorexia, bulimia e "compulsão alimentar", estresse, hiperglicemia, hiperlipidaemia, diabete não isulino-dependente, distúrbios convulsivos tais como epilepsia, e tratamento de condições asso- ciadas com dano neurológico que resulta de acidente vascular cerebral, trauma cerebral, isquemia cerebral, lesão da cabeça, e hemorragia.
Os compostos da invenção também são utilizáveis para o trata- mento de distúrbios e estados de doença do trato urinário tais como inconti- nência por estresse, incontinência de urgência, hipertrofia prostática benigna (BPH), prostatite, hiper-reflexia do detrusor, obstrução de passagem, fre- qüência urinária, noctúria, urgência urinária, bexiga superativa, hipersensibi- Lidade pélvica, uretrite, prostatodinia, cistite, hipersensibilidade idiopática da bexiga.
Os compostos da invenção também possuem propriedades anti- inflamatórias e/ou analgésicas in vivo, e conseqüentemente, são esperados encontrar utilidade no tratamento de estados de doença associados com condições de dor a partir de uma ampla variedade de causas, incluindo, mas não limitadas a, dor inflamatória, dor cirúrgica, dor visceral, dor dental, dor pré menstrual, dor central, dor devido a queimaduras, enxaqueca ou dores de cabeça em agrupamento, lesão nervosa, neurite, neuralgias, envenenamento, lesão isquêmica, cistite intersticial, dor do câncer, infecção viral, parasítica ou bacteriana, lesões pós traumáticas (incluindo fracturas e lesões de esporte), e dor associada com distúrbios intestinais funcionais tais como síndrome do intestino irritável.
ADMINISTRAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
A invenção inclui composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um composto da presente invenção, ou um isômero individual, mistura racêmica ou não racêmica de isômeros ou um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitáveis destes, juntamente com pelo menos um portador farmaceuticamente aceitável, e opcionalmente outros ingredientes terapêuti- cos e/ou profiláticos.
Em geral, os compostos da invenção serão administrados em uma quantidade terapeuticamente eficaz por qualquer um dos modos aceitos de administração para agentes que servem utilidades similares. Faixas de dosagem adequadas são tipicamente de 1 a 500 mg diariamente, preferi- velmente 1 a 100 mg diariamente, e o mais preferivelmente 1 a 30 mg diari- amente, dependendo de numerosos fatores tais como a severidade da do- ença a ser tratada, a idade e saúde relativa do paciente, a potência do com- posto usado, a via e forma de administração, a indicação para a qual a ad- ministração é dirigida, e as preferências e experiência do médico envolvido. Uma pessoa de habilidade comum na técnica de tratar tais doenças será capaz, sem experimentação indevida e em confiança no conhecimento pes- soal e na divulgação deste Pedido, de determinar uma quantidade terapeuti- camente eficaz dos compostos da presente invenção para uma doença da- da.
Os compostos da invenção podem ser administrados como for- mulações farmacêucias incluindo aquelas adequadas para a administração oral (incluindo bucal e sub-lingual), retal, nasal, tópica, pulmonar, vaginal, ou parenteral (incluindo intramuscular, intraarterial, intratecal, subcutânea e in- travenosa) ou em uma forma adequada para a administração por inalação ou insuflação. A maneira preferida de administração é geralmente oral usan- do um regime de dosagem diária conveniente que pode ser adjustado de acordo com o grau de aflição.
Um composto ou compostos da invenção, juntamente com um ou mais adjuvantes, portadores, ou diluentes convencionais, podem ser co- locados na forma de composições farmacêuticas e dosagens unitárias. As composições farmacêuticas e formas de dosagem unitária podem ser com- preendidas de ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e as formas de do- sagem unitária podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do in- grediente ativo proporcional com a faixa de dosagem diária intencionada a ser utilizada. As composições farmacêuticas podem ser utilizadas como sóli- dos, tais como tabletes ou cápsulas cheias, semisólidos, pós, formulações de liberação prolongada, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emul- sões, elixires, ou cápsulas cheias para o uso oral; ou na forma de supositó- rios para a administração retal ou vaginal; ou na forma de soluções injetáveis estéreis para o uso parenteral. As formulações contendo cerca de um (1) miligrama de ingrediente ativo ou, mais amplamente, cerca de 0,01 a cerca de cem (100) miligramas, por tablete, são conseqüentemente formas de do- sagem unitária representativas adequadas.
Os compostos da invenção podem ser formulado em uma ampla variedade de formas de dosagem de administração oral. As composições farmacêuticas e formas de dosagem podem compreender um composto ou compostos da presente invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis des- tes como o componente ativo. Os portadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser sólidos ou líquidos. As preparações na forma sólida incluem pós, tabletes, pílulas, cápsulas, selos, supositórios, e grânulos dispersáveis. Um portador sólido pode ser uma ou mais substâncias que também podem agir como diluentes, agentes flavorizantes, solubilizadores, lubrificantes, agentes de suspensão, aglutinantes, preservantes, agentes desintegrantes de table- te, ou um material encapsulante. Em pós, o portador geralmente é um sólido finamente dividido que é uma mistura com o componente ativo finamente dividido. Em tabletes, o componente ativo geralmente é misturado com o portador tendo a capacidade de ligação necessária em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os pós e tabletes preferivelmente contêm de cerca de um (1) a cerca de setenta (70) por cento do composto ativo. Portadores adequados incluem mas não são limitados a carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pec- tina, dextrina, amido, gelatina, tragacanto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de fusão baixa, manteiga de cacau, e semelhantes. O termo "preparação" é intencionado a incluir a formulação do composto ativo com o material encapsulante como portador, fornecendo uma cápsula em que o componente ativo, com ou sem portadores, é envolvido por um porta- dor, que está em associação com ele. Similarmente, selos e pastilhas expec- 1,1 torantes são incluídos. Tabletes, pós, cápsulas, pílulas, selos, e pastilhas expectorantes podem ser como formas sólidas adequadas para a adminis- tração oral.
Outras formas adequadas para a administração oral incluem preparações na forma líquida incluindo emulsões, xaropes, elixires, soluções aquosas, suspensões aquosas, ou preparações na forma sólida que são in- tencionadas a serem convertidas logo antes do uso para preparações na forma líquida. Emulsões podem ser preparadas em soluções, por exemplo, em soluções de propileno glicol aquosas ou podem conter agentes emulsifi- cantes, por exemplo, tais como lecitina, monooleato de sorbitano, ou acácia. Soluções aquosas podem ser preparadas dissolvendo-se o componente ati- vo em água e adicionando-se corantes, flavores, estabilizadores, e agentes espessantes adequados. Suspensões aquosas podem ser preparadas dis- persando-se o componente ativo finamente dividido em água com material viscoso, tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, car- boximetilcelulose de sódio, e outros agentes de suspensão bem conhecidos. Preparações na forma sólida incluem soluções, suspensões, e emulsões, e podem conter, além do componente ativo, corantes, flavores, estabilizado- res, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, agentes solubilizantes, e semelhantes.
Os compostos da invenção podem ser formulados para a admi- nistração parenteral (por exemplo, por injeção, por exemplo injeção de bolo ou infusão contínua) e podem ser apresentados na forma de dose unitá- ria em ampolas, seringas pré enchidas, infusão de volume pequeno ou em recipientes de dose múltipla com um preservante adicionado. As composi- ções podem tomar tais formas como suspensões, soluções, ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, por exemplo soluções em polietileno glicol a- quoso. Exemplos de portadores, diluentes, solventes ou veículos oleosos ou não aquosos incluem propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais (por exemplo, óleo de oliva), e ésteres orgânicos injetáveis (por exemplo, oleato de etila), e podem conter agentes formuladores tais como agentes preser- vantes, umectantes, emulsificantes ou de suspensão, estabilizantes e/ou dispersantes. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó, obtido por isolamento asséptico de sólido estéril ou por liofilização da solução para a constituição antes do uso com um veículo adequado, por e- xemplo, água estéril, livre de pirogênio.
Os compostos da invenção podem ser formulados para a admi- nistração tópica à epiderme como ungüentos, cremes ou loções, ou como um emplastro transdérmico. Ungüentos e cremes, por exemplo, podem ser formulados com uma base aquosa ou oleosa com a adição de agentes es- pessantes e/ou de gelação adequados. Loções podem ser formuladas com uma base aquosa ou oleosa e em geral também contendo um ou mais agen- tes emulsificantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes colorantes. Formulações ade- quadas para a administração tópica na boca incluem pastilhas expectorantes compreendendo agentes ativos em uma base flavorizada, usualmente saca- rose e acácia ou tragacanto; pastilhas compreendendo o ingrediente ativo em uma base inerte tal como gelatina e glicerina ou sacarose e acácia; e líquidos para limpeza bucal compreendendo o ingrediente ativo em um por-
Os compostos da invenção podem ser formulados para a admi- nistração como supositórios. Uma cera de fusão baixa, tal como uma mistura de glicerídeos de ácido graxo ou manteiga de cacau é primeiro fundida e o componente ativo é disperso homogeneamente, por exemplo, por agitação. A mistura homogênea fundida depois é vertida em moldes de ta- manho conveniente, deixada resfriar, e solidificar.
Os compostos da invenção podem ser formulados para a admi- nistração vaginal. Pessários, tampões de algodão, cremes, géis, pastas, es- pumas ou pulverizadores contendo além do ingrediente ativo tais portadores como são conhecidos na técnica serem apropriados.
Os compostos objeto podem ser formulados para a administra- ção nasal. As soluções ou suspensões são aplicadas diretamente à cavida- de nasal por meios convencionais, por exemplo, com um conta-gotas, pipeta ou pulverizador. As formulações podem ser fornecidas em uma forma de 1,1 dose única ou múltipla. No último caso de um conta-gotas ou pipeta, esta pode ser obtida pelo paciente que administra um volume predeterminado, apropriado da solução ou suspensão. No caso de um pulverizador, esta po- de ser obtida por exemplo por meio de uma bomba do pulverizador de ato- mização por medição.
Os compostos da invenção podem ser formulados para a admi- nistração por aerossol, particularmente ao trato respiratório e incluindo ad- ministração intranasal. O composto geralmente terá um tamanho de partícu- la pequeno por exemplo da ordem de cinco (5) mícrons ou menos. Um tal tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na técnica, por exemplo por micronização. O ingrediente ativo é fornecido em uma embala- gem pressurizada com um propulsor adequado tal como um clorofluorocar- bono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, ou dióxido de carbono ou outro gás adequado. O aerossol convenientemente também pode conter um tensoativo tal como lecitina. A dose do medicamento pode ser controlada por uma válvula medi- da. Alternativamente os ingrediente ativos podem ser fornecidos em uma forma de um pó seco, por exemplo uma mistura em pó do composto em uma base em pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tais co- mo hidroxipropilmetil celulose e polivinilpirrolidina (PVP). O portador em pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresen- tada na forma de dose unitária por exemplo em cápsulas ou cartuchos por exemplo, de gelatina ou cartelas a partir das quais o pó pode ser admi- nistrado por meio de um inalador.
Quando desejado, as formulações pode ser preparadas com revestimentos entéricos adaptados para a administração por liberação pro- longada ou controlada do ingrediente ativo. Por exemplo, os compostos da presente invenção podem ser formulados em dispositivos de liberação medi- camentosa transdérmica ou subcutânea. Estes sistemas de liberação são vantajosos quando a liberação prolongada do composto é necessária e quando a complacência do paciente com um regime de tratamento é crucial. - Compostos em sistemas de liberação transdérmica são freqüentemente li- gados a um suporte sólido adesivo cutâneo. O composto de interesse tam- bém pode ser combinado com um realçador de penetração, por exemplo, Azona (1-dodecilazacicloeptan-2-ona). Os sistemas de liberação de Iibera- ção prolongada são inseridos subcutaneamente na camada subdérmica por cirurgia ou injeção. Os implantes subdérmicos encapsulam o composto em uma membrana solúvel em lipídeo, por exemplo, borracha de silicona, ou um polímero biodegradável, por exemplo, ácido poliláctico.
As preparações farmacêuticas estão preferivelmente em formas de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades apropriadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação empacotada, o pacote con- tendo quantidades separadas de preparação, tais como tabletes, cápsulas, e pós empacotados em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, tablete, selo, ou pastilha expectorante por si só, ou ela pode ser o número apropriado de qualquer um destes na forma empacotada.
Outros portadores farmacêuticos adequados e suas formulações são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, editado por E. W. Martin, Mack Publishing Company, 19a edição, Easton, Pennsylvania. Formulações farmacêucias representativas contendo um composto da presente invenção são descritas abaixo. EXEMPLOS
As preparações e exemplos seguintes são fornecidos para per- mitir que aqueles habilitados na técnica entendam mais claramente e e pra- tiquem a presente invenção. Eles não devem ser considerados como limi- tando o escopo da invenção, mas meramente como sendo ilustrativos e re- presentativos desta. As abreviações listadas abaixo podem ser usadas nos Exemplos.
ABREVIAÇÕES
DCM DMF DMAP EtOAc EtOH gc HMPA hplc mCPBA MeCN MeOH NMP TEA TFA THF LAH LDA TLC RT
diclorometano/cloreto de metileno
N,N-dimetilformamida
4-dimetilaminopiridina
acetato de etila
etanol
cromatografia gasosa
hexametilfosforamida
cromatografia líquida de alto desempenho
ácido m-cloroperbenzóico
acetonitrila
metanol
N-metil pirrolidinona trietilamina ácido trifluoroacético tetraidrof urano hidreto de lítio alumínio diisopropilamina de lítio cromatografia de camada fina temperatura ambiente EXEMPLO 1
N-METIL-[3-FENIL-3-(1H-PIRROLO[2,3-B1PIRIDIN-3-IL)-PROPIL]AMINA
<formula>formula see original document page 58</formula>
ESQUEMA G
ETAPA 1 2.2-DIMETIL-5-rFENIL-(1H-PIRROLO[2,3-B1PIRIDIN-3-lü-METIU- [1,3]DIOXANO-4,6-DIONA
A uma solução na temperatura ambiente (RT) de 1 -(terc-butil- dimetil-silanil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (Synthesis 1999, 615-620) (2,88 g, 9,47 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi adicionado ácido de Meldrum (1,5 g, 10 mmol), benzaldeído (1,9 ml, 19 mmol) trietilamina (TEA) (1,9 ml, 14 mmol) e prolina (quantidade catalítica). A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, concentrada, e o resíduo foi particionado entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas, con- centradas, e purificadas por intermédio de cromatografia cintilante (hexa- no/EtOAc), produzindo 2,2-dimetil-5-[fenil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]- [1,3]dioxano-4,6-diona.
ETAPA 2 N-METIL-3-FENIL-3-(1H-PIRROLOÍ2,3-B1PIRIDIN-3-IL)- PROPIONAMIDA
Um tubo selado carregado com 2,2-dimetil-5-[fenil-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-[1,3]dioxano-4,6-diona (700 mg), metilamina (2M em THF, 3 ml) e piridina (5 ml) foi agitado a 120° C durante 2 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e particionada entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, fil- trada, concentrada, e purificada por intermédio de cromatografia cintilante (hexano/EtOAc) produzindo N-Metil- 3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- propionamida.
ETAPA 3 N-METIL-[3-FENIL-3-(1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)- PROPIUAMINA
A uma suspensão na temperatura ambiente de N-metil-3-fenil-3- (1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida (54 mg, 0,19 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado LiAIH4 (0,38 ml, 1M em THF) na temperatura ambiente. A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 4 h, depois a mesma quantidade de LiAIH4 foi adicionada. A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, extinta por adi- ção de Na2SO4-IOH2O. A mistura foi agitada durante 30 min e o sólido foi l: separado por filtração e lavado com EtOAc. O filtrado foi concentrado e puri- ficado por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH) pro- duzindo N-Metil-[3-fenil-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]amina como 1uma espuma branca (28 mg, 56 % de rendimento); MS M+H = 266.
ETAPA 4 PREPARAÇÃO E RESOLUÇÃO DE ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO (R)- E (S)-METIL-r3-FENIL-3-(1H-PIRR0L0r2.3-BlPIRIDIN-3-lü- PROPIL1-CARBÂMICO
A uma solução a 0o C de metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-propil]-amina racêmica (267 mg, 1,01 mmol) em DCM (40 ml) foi adicio- nado TEA (0,47 ml, 3,37 mmol) seguido por Boc2O (416 mg, 1,91 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente durante 1 hora, e depois agitada na temperatura ambiente durante 22 horas para fornecer uma mistu- ra racêmica de éster terc-butílico do ácido metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-propil]-carbâmico (não isolado). A mistura de reação foi concen- trada sob pressão reduzida, e purificada por intermédio de HPLC preparativa quiral por injeções múltiplas em Quiralpak AD preparativa 250 χ 20 mm (he- xano/i-PrOH, 6 ml/min), produzindo éster terc-butílico do ácido (R)-metil-[3- fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-carbâmico (215 mg, 31 % de ren- dimento) como uma primeira fração e éster terc-butílico do ácido (S)-metil-[3- fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-carbâmico (197 mg, 28 % de ren- dimento) como uma segunda fração. ETAPA 5 (R)- E (S)-N-METIU3- FENIL-3-(1 H-PIRROLOr2.3-
B1PIRIDIN-3-IÜ-PROPIL1AMINA
A uma solução na temperatura ambiente de éster terc-butílico do ácido (R)-metil-[3-fenil-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-carbâmico (181 mg, 0,496 mmol) em diclorometano (DCM) (20 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (TFA) (0,19 ml, 2,48 mmol). A mistura foi agitada na tempera- tura ambiente durante 24 horas depois uma segunda porção de TFA (95 μΙ, 1,24 mmol) foi adicionada. Depois de 24 h a mistura foi concentrada, e o re- síduo foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH) produzindo (R)-N-Metil-[3-fenil-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]amina como um sal de TFA (186 mg, 76 % de rendimento, ao = +20,4e)
Similarmente, mas partindo com éster terc-butílico do ácido (S)- metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-carbâmico, (S)-N-Metil-[3- fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]amina foi preparado. (175 mg, 70 % de rendimento, Ct0 = -20,0°).
EXEMPLO 2
[3-(4-CLORO-1 H-PIRROLO[2.3-B1PIRIDIN-3-IL-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA
<formula>formula see original document page 60</formula>
ESQUEMA H
ETAPA 1 1 -(TERC-BUTIL-DIMETIL-SILANIU-4-CLORO-1 H-PIRROLOÍ2.3- B]PIRIDINA
A uma solução a -78° C de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (pre- parado como descrito na W003/082289, 1,44 g, 9,47 mmol) em THF (75 ml) foi lentamente adicionada uma solução 1,4 M de n-BuLi em THF (7,4 ml). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, e depois cloreto de terc- butil-dimetilsilila (1,4 g, 9,47 mmol) foi adicionado à mistura. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente durante a noite e parti- cionada entre H2O e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca, filtrada, concentrada, e purificada por intermédio de croma- 5 tografia cintilante (hexano/EtOAc) produzindo 1-(terc-Butil-dimetil-silanil)-4- cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina como um óleo claro (2,0 g, 62 % de rendimen- to).
ETAPA 2 5-r(4-CLORO-1 H-PIRROLOr2.3-B1PIRIDIN-3-IL)-FENIL-METIL1- 2.2-DIMETIL-n,31DIOXANO-4,6-DIONA 5-[(4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-2,2-dimetil- [1,3]dioxano-4,6-diona foi preparado seguindo o procedimento descrito para 1,1 a preparação de 2,2-dimetil-5-[fenil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]- [1,3]dioxano-4,6-diona no exemplo 1, usando 1-(terc-butil-dimetil-silanil)-4- cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina. ETAPA 3 3-(4-CLORO-1H-PIRROLOr2,3-BlPIRIDIN-3-lü- N-METIL-3- FENIL-PROPIONAMIDA
3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil- propionamida foi preparado (73 % de rendimento) seguindo o procedimento descrito para a preparação de N-metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- propionamida no Exemplo 1, usando 5-[(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- fenil-metil]-2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona.
ETAPA 4 3-(4-CLORO-1 H-PIRROLOr2.3-B1PIRIDIN-3-IL-3-FENIL-PROPIU- METIL-AMINA
A uma suspensão na temperatura ambiente de 3-(4-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida (80 mg, 0,25 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado NaBH4-SMe2 (30 Dl, 10M em THF). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 2 horas, e depois esfriada e extinta por adição de MeOH e HCI (concentrada, 3 gotas). A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 20 min, concentrada, e purificada por intermé- dio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH) produzindo o composto 15 como um óleo viscoso amarelo claro (23 mg, 31 % de rendimento). EXEMPLO 3 [3-(4-ΜΕΤ0ΧΙ-1 H-PlRROLO[2,3-B1PIRIDIN-3-IL)-3-FENIL-PRQPIL1- METIL-AMINA
ESQUEMAI
ETAPA 1 ÉSTER DIETÍLICO DO ÁCIDO 2-f(4-METÓXI-1 H-PIRR0L0Í2.3- B1PIRIDIN-3-IÜ-FENIL-METIL1-MALÔNIC0
A uma suspensão na temperatura ambiente de 4-metóxi-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (preparado como descrito na W003/082289, 1,0 g, 6,75 mmol) em tolueno (30 ml) na temperatura ambiente foi adicionado cloreto de isopropil magnésio (1,5 M em THF, 4,95 ml, 7,43 mmol) às gotas. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 30 min e malonato de dietil benzilideno puro (1,82 ml, 8,10 mmol) foi adicionado às gotas. A reação foi agitada durante 1 h depois extinta por adição de uma solução sa- turada de NH4CI e diluída com H2O e EtOAc. O precipitado sólido branco resultante foi filtrado e seco produzindo éster dietílico do ácido 2-[(4-Metóxi- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malônico (2,13 g). Um adicional de 130 mg foi isolado dos líquidos de origem, fornecendo 85 % de rendimento combinado.
ETAPA 2 ÁCIDO 2-í(4-METÓXI-1 H-PIRROLOr2,3-BlPIRIDIN-3-IL)-FENIL- METIL1-MALÔNICO
A uma suspensão de éster dietílico do ácido 2-[(4-metóxi-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malônico (1,0 g, 2.52 mmol) em uma mis- tura de THF/EtOH (1/1, 24 ml) foi adicionado H2O (2 ml) seguido por KOH (1,41 g, 25,2 mmol). A mistura de reação foi agitada a 50° C durante 4 h, e depois esfriada até a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo sólido foi dissolvido em H2O. A solução resultante foi esfriada a 0o C e acidi- ficada ao pH 4 a 5 por adição de HCI (1 Μ). O precipitado sólido branco foi coletado por filtração, lavado com H2O fria e seco para produzir ácido 2-[(4- metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malônico (809 mg, 94 % de rendimento).
ETAPA 3 ÁCIDO 3-(4-METÓXI-1 H-PIRROLOr2,3-B1PIRIDIN-3-lü-3-FENIL- PROPIÔNICO
Ácido 2-[(4-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]- malônico (777 mg, 2,28 mmol) foi colocado em um frasco de 100 ml sob alto l: vácuo e aquecido a 160° C. O sólido branco fundiu em um óleo Iaranja- castanho e o borbulhamento foi observado. Depois de 1 h, a reação foi esfri- ada até a temperatura ambiente para produzir ácido 3-(4-metóxi-1 H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propiônico (637 mg, 94 % de rendimento).
ETAPA 4 3-(4-METÓXI-1H-PIRROLOr2.3-BlPIRIDIN-3-lü-N-METIL-3- FENIL-PROPIONAMIDA
A uma suspensão na temperatura ambiente de ácido 3-(4- metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propiônico (635 mg, 2,14 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado TEA (0,45 mL, 3,21 mmol). À esta mistura foi adicionado PyBOP (1,22 g, 2,35 mmol) e MeNH2 (2 M em THF, 1,60 mL, 3,21 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente duran- te 30 min, e o precipitado branco foi coletado por filtração para produzir 3-(4- Metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida em 72 % de rendimento (477 mg).
ETAPA 5 Γ3-(4-ΜΕΤ0ΧΙ-1 H-PIRROLOf2.3-B1PIRIDIN-3-IU-3-FENIL- PROPIU-METIL-AMINA
A uma suspensão na temperatura ambiente de 3-(4-metóxi-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida (155 mg, 0,50 mmol) em THF (5 mL) foi lentamente adicionado LAH (1 M em THF, 1,5 mmol). A mistura foi submetida ao refluxo durante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, e extinta por adição de Na2SO^IOH2O recentemente triturado. Depois de agitar durante 20 min, o sólido foi separado por filtração e lavado com EtOAc (10 ml_, 3 vezes) e DCM (10 mL, 2 vezes). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia cinti- lante (DCM/MeOH/NH4OH) para produzir [3-(4-Metóxi-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina como um sólido branco (90 mg, 61 % de rendimento).
ETAPA 6 RESOLUÇÃO DE (R)- E (S)-f3-(4-METÓXI-1H-PIRROLOf2.3- B1PIRIDIN-3-IÜ-3-FENIL-PROPIL1-METIL-AMINA
Éster terc-butílico do ácido [3-(4-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-3-fenil-propil]-metil-carbâmico racêmico foi preparado seguindo o proce- dimento da etapa 4 do Exemplo 1, e foi separado por HPLC preparativa qui- ral por injeções múltiplas em uma coluna preparativa Quiralcel OD de 50 χ 500 mm (hexano/i-PrOH 80/20, 50 ml/min) para produzir éster terc-butílico do ácido (R)-[3-(4-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil- carbâmico (200 mg,) e éster terc-butílico do ácido (S)-[3-(4-metóxi-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-carbâmico (195 mg). Estes com- postos foram desprotegidos usando o procedimento da etapa 5 do Exemplo 1 para fornecer respectivamente (R)-[3-(4-Metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-3-fenil-propil]-metil-amina (216 mg, 84 % de rendimento, ocd = +20,4 g) e (S)-[3-(4-Metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina (208 mg, 79 % de rendimento, Od = -20,59) como sais de trifluoroacetato.
EXEMPLO 4
ÉSTER DIMETÍLICO DO ÁCIDO 2-PIRIDIN-3-IL-METILENO-MALÔNICO
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma mistura na temperatura ambiente de piridin-3- carboxaldeído (0,94 mL, 10 mmol) e dimetilmalonato (1,14 mL, 10,0 mmol) em benzeno (30 mL) foi adicionado piperidina (0,10 mL, 1,0 mmol) e ácido benzóico (60 mg, 0,5 mmol). A mistura resultante foi agitada no refluxo du- rante a noite, esfriada até a temperatura ambiente, vertida em água, e extra- ida com EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada com uma solução saturada de NaHCO3, seca em MgSO4, filtrada, concentrada, e purificada por intermédio de cromatografia cintilante (hexanos/EtOAc) para produzir éster dimetílico do ácido 2-piridin-3-il-metileno-malônico como um sólido branco (1,90 g, 86 % de rendimento). EXEMPLO 5
[3-(4-ΜΕΤ0ΧΙ-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)-3-PIRIDIN-3-IL-PROPIL]- METIL-AMINA
<formula>formula see original document page 65</formula>
ESQUEMA J
ETAPA 1 ÉSTER DIMETÍLICO DO ÁCIDO 2-[4-METÓXI-1H-PIRROLO[2,3- B]PIRIDIN-3-IL)-PIRIDIN-3-IL-METIL]-MALÔNICO
Uma suspensão de 4-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,5 g, 3,37 mmol) em tolueno (15 ml) foi esfriada a 0o C, e cloreto de isopropil magnésio (1,5 M em THF, 2,47 ml, 3,70 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 30 minutos e uma solução de éster dimetílico do ácido 2-(2-piridin-3-il-vinil)-malônico (867 mg, 4,04 mmol) em tolueno (4 mL) foi adicionado às gotas. A reação foi agi- tada durante 1 hora, depois foi extinta por adição de uma solução saturada de NH4CI. A mistura foi diluída com H2O e EtOAc, e o precipitado sólido branco resultante foi coletado por filtração, lavado com EtOAc e seco para produzir éster dimetílico do ácido 2-[(4-Metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- piridin-3-il-metil]-malônico em 75 % de rendimento (936 mg).
ETAPA 2 ÁCIDO 3-(4-METÓXI-1H-PIRROLO[2.3-B]PIRIDIN-3-IL)- PIRIDIN-3-IL-PROPIÔNICO
A uma suspensão na temperatura ambiente de éster dimetílico do ácido 2-[(4-metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-3-il-metil]-malônico (780 mg, 2,11 mmol) em THF/MeOH (20 mL, mistura 1/1) foi adicionado água (2 mL) seguido por KOH (1,18 g, 21,1 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50° C durante 4 horas, concentrada, e o resíduo foi dissolvido em água e acidificado com HCI (1 M) ao pH 4. A solução aquosa resultante foi aquecida no refluxo durante 1,5 h e concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (25 ml) e agitado durante 30 min na temperatura ambiente. O precipi- tado sólido branco foi separado por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir ácido 3-(4-metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-propiônico.
ETAPA 3 3-(4-METÓXI-1 H-PIRROLOr2.3-BlPIRIDIN-3-IL)-N-METIL- PIRIDIN-3-IL-PROPIONAMIDA
A uma solução na temperatura ambiente de ácido 3-(4-metóxi- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-propiônico (627 mg, 2,11 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado TEA (0,44 mL, 3,16 mmol) seguido por hexafluo- rofosfato de benzotriazol-1-ilóxi)tripirrolidinofosfônio (1,20 g, 2,32 mmol) e MeNH2 (2M em THF, 1,60 mL, 3,16 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h, extinta com H2O1 concentrada, e o resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH) para produzir o composto 26 como uma espuma branco-amarelada (355 mg, 54 % de rendimento nas 3 etapas do diéster).
ETAPA 4 í3-(4-METÓXI-1 H-PIRROLOr2.3-B1PIRIDIN-3-IL)-3-PIRIDIN-3- IL-PROPIL1-METIL-AMINA
Seguindo o procedimento da etapa 5 do Exemplo 3, [3-(4- Metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina foi prepa- rado em 42 % de rendimento (80 mg). EXEMPLO 6
METIL-[3-PIRIDIN-3-IL-3-(1H-PIRROLOf2,3-BlPIRIDIN-3-IL)-PROPIL]-AMINA
<formula>formula see original document page 67</formula>
ESQUEMA K
ETAPA 1 ÉSTER DIMETÍLICO DO ÁCIDO 2-[PIRIDIN-3-IL-(1H- PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)-METIL]-MALÔNICO
Seguindo o procedimento da etapa 1 do Exemplo 5, éster dime- tílico do ácido 2-[Piridin-3-il-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-malônico foi preparado a partir de 1 H-Pirrolo[2,3-b]piridina em 72 % de rendimento.
ETAPA 2 ÁCIDO 2-PIRIDIN-3-IL-(1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)-METIL]-MALÔNICO
Seguindo o procedimento da etapa 2 do Exemplo 5, ácido 2- [Piridin-3-ir-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-malônico foi preparado a partir de éster dimetílico do ácido 2-[Piridin-3-il-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]- malônico, e foi usado sem purificação na etapa seguinte.
ETAPA 3 ÁCIDO 3-PIRIDIN-3-lL-3-(1H-PIRROLO[2.3-B]PIRIDIN-3-IL)-PROPIÔNICO
Seguindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 5, ácido 3- Piridin-3-il-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propiônico foi preparado e foi usado sem purificação na etapa seguinte.
ETAPA 4 N-METIL-3-PIRIDIN-3-IL-3-(1H-PIRROLO[2.3-B]PIRIDIN-3-IL)-PROPIONAMIDA
A uma suspensão na temperatura ambiente de ácido 3-piridin-3- il-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propiônico (810 mg, 3,03 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionado TEA (0,63 mL, 4,54 mmol) seguido por PyBOP (1,73 g, 3,33 mmol) e MeNH2 (2 M em THF, 2,27 mL, 4,54 mmol). Depois de agitar a mistura de reação na temperatura ambiente durante 30 min, o preci- pitado bege foi separado por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo bruto foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH) para produzir N-Metil-3-piridin-3-il-3-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-propionamida como um óleo amarelo (525 mg).
ETAPA 5 METIL-r3-PIRIDIN-3-IL-3-(1 H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)- PROPIL]-AMINA
Metil-[3-piridin-3-il-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina foi preparado a partir de N-Metil-3-piridin-3-il-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)- propionamida usando o procedimento da etapa 5 do Exemplo 5, em 17 % de rendimento global (83 mg), M+H = 267.
EXEMPLO 7
N-METIL-r3-FENIL-3-(1H-PIRROLOr3.2-BlPIRIDIN-3-IL)-PROPIL1-AMINA
ESQUEMA L
ETAPA 1 1H-PIRROLOf3.2-B1PIRIDIN-3-CARBALDEÍDO
Uma mistura de 1H-pirrolo[3,2-b]piridina (947 mg, 8,02 mmol), hexametilenotetramina (1,7 g, 12 mmol) e ácido acético (7,5 mL) em água (14 mL) foi submetida ao refluxo sob N2 durante 4 horas. A mistura de rea- ção foi esfriada até a temperatura ambiente, concentrada, e o resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH) produzindo 1H-Pirrolo[3,2-b]piridin-3-carbaldeído como um sólido branco (660 mg, 56 % de rendimento).
ETAPA 2 ÉSTER METÍLICO DO ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 2- (1 H-PIRROLOr[3,2-B]PIRIDIN-3-IL- METILENOVMALÔNICO
Uma mistura de 1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-carbaldeído (660 mg, 4,5 mmol), malonato de terc-butil-metila (3,8 ml_, 22,5 mmol), piperidina (0,12 mL) e ácido acético (0,12 mL) em acetonitrila (40 ml_) foi aquecida ao refluxo. A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h, concentrada, e purificada por intermédio de cromatografia cintilante (he- xano/EtOAc) produzindo éster metílico do éster terc-butílico do ácido 2-(1 H- Pirrolo[3,2-b]piridin-3-il-metileno)-malônico como uma mistura de isômeros eis e trans (780 mg, 57 % de rendimento).
ETAPA 3 ÉSTER METÍLICO DO ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 2- ÍFENIL-d H-PIRROLOr3.2-B1PIRIDIN-3-IL)-METIL1-MALÔNICO
A uma solução na temperatura ambiente de PhMgBr (1 M em THF, 6,5 mL) em THF (10 mL) foi adicionada uma solução de éster metílico do éster terc-butílico do ácido 2-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il-metileno)- malônico em THF (15 mL) às gotas. Depois de agitar a mistura durante 1 hora na temperatura ambiente, a reação foi extinta por adição de água. A mistura diluída foi neutralizada por adição de HCI (1 M) ao pH 7 e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmou- ra, secas em IS^SO^ filtradas, concentradas, e purificadas por intermédio de cromatografia cintilante (hexano/EtOAc) produzindo éster metílico do és- ter terc-butílico do ácido 2-[fenil-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-metil]-malônico (680 mg, 69 % de rendimento).
ETAPA 4 ÉSTER MONO-METÍLICO DO ÁCIDO 2-rFENIL-(1H- PIRROLOr3.2-BlPIRIDIN-3-IL-METIL)-MALÔNICO
Uma solução na temperatura ambiente de éster metílico do és- ter terc-butílico do ácido 2-[fenil-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il-metil)-malônico (320 mg) em uma mistura de TFA/DCM (2/1, 9 mL) foi agitada durante 1,5 h, e concentrada para fornecer éster mono-metílico do ácido 2-[Fenil-(1H- pirrolo[3,2-b]piridin-3-il-metil)-malônico como um sal de trifluoroacetato.
ETAPA 5 ÉSTER METÍLICO DO ÁCIDO 3-FENIL-3-(1H-PIRROLOf3.2- B1PIRIDIN-3-ID-PROPIÔNICO
Trifluoroacetato do éster mono-metílico do ácido 2-[Fenil-(1H- pirrolo[3,2-b]piridin-3-il-metil)- malônico (263 mg) foi colocado em
um frasco de fundo redondo aberto e foi aquecido entre 140° C e 150° C du- rante 20 min. O óleo preto foi esfriado até a temperatura ambiente, produ- zindo trifluoroacetato do éster metílico do ácido 3-Fenil-3-(1H-pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)-propiônico, que foi usado sem purificação na etapa seguinte.
ETAPA 6 ÁCIDO 3-FENIL-3-(1 H-PIRROLO[3,2-B1PIRIDIN-3-IL)- PROPIÔNICO
A uma solução na temperatura ambiente do composto 37 em MeOH (5 mL) foi adicionado NaOH (1 M em H2O, 2 mL). A mistura de rea- ção foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e concentrada. O resíduo aquoso foi acidificado com HCI (1 M) até cerca do pH 4 e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir ácido 3-Fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin- 3-il)-propiônico (150 mg).
ETAPA 7 N-METIL-3-FENIL-3-(1H-PIRROLO[3,2-B1PIRIDIN-3-IU- PROPIONAMIDA
A uma solução na temperatura ambiente de ácido 3-fenil-3-(1H- pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propiônico (150 mg, 0,56 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionado MeNH2 (2 M em THF, 0,85 mL, 1,7 mmol) seguido por hexafluo- rofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio (300 mg, 0,67 mmol) e TEA (0,12 mL, 0,85 mmol). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h, depois uma solução saturada de NaHCO3 foi adicio- nada, e a mistura foi extraída 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2S04, filtradas, concentradas, e purificadas por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH), produzindo N-Metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propionamida.
ETAPA 8 N-METIL-[3-FENIL-3-(1 H-PIRROLOr3,2-BlPIRIDIN-3-IL)- PROPIL1-AMINA
A uma solução na temperatura ambiente de N-metil-3-fenil-3- (1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propionamida (25,3 mg, 0,091 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado BH3•SMe2 (10 M em THF, 18 μL). A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 2 h, esfriada até a temperatura ambiente, e extinta por adição de MeOH e HCI (concentrada, 3 gotas). A mistura depois foi aquecida no refluxo durante 15 min, esfriada até a temperatura ambiente, concentrada, e purificada por intermédio de cromatografia cintilan- te (DCM/MeOH/NH4OH), produzindo N-Metil-[3-fenil-3-(1 H-pirrolo[3,2- b]piridin-3-il)-propil]-amina. MS M+H = 266.
EXEMPLO 8
METIL-í3-FENIL-3-(1 H-PIRROLOí3,2-C1PIRIDIN-3-IL)-PROPIU-AMINA
<formula>formula see original document page 71</formula>
ESQUEMA K
ETAPA 1 ÉSTER DIETÍLICO DO ÁCIDO 2-rFENIL-(1 H-PIRROLOr3,2- C1PIRIDIN-3-IÜ-METIL1-MALÔNICO
A uma solução na temperatura ambiente de cloreto de isopro- pilmagnésio (1,5 M em THF, 2,4 mL, 3,6 mmol) em THF (10 mL) foi adicio- nada uma solução de 1H-pirrolo[3,2-c]piridina (350 mg, 3 mmol) em THF (3 mL), seguido por uma solução de ZnCI2 em THF (1 M, 3,4 mL). Depois de agitar a mistura resultante a 50° C durante 5 minutos, éster dietílico do ácido 2-benzilideno-malônico (1,0 mL, 4,5 mmol) foi adicionado às gotas. A mistura foi agitada a 50° C durante 3 h, esfriada até a temperatura ambiente, extinta por adição de uma solução saturada de NH4CI, e extraída 3 vezes com EtO- Ac. Os extratos combinados foram secos em Na2SO4, filtrados, concentra- dos, e purificados por intermédio de cromatografia cintilante (EtOAc), produ- zindo éster dietílico do ácido 2-[Fenil-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-metil]- malônico (0,77 g, 70 % de rendimento).
ETAPA 2 ÁCIDO 2-rFENIL-(1H-PIRROLOr3,2-ClPIRIDIN-3-IL)-METILl- 25 MALÔNICO A uma solução na temperatura ambiente de éster dietílico do ácido 2-[fenil-(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-metil]-malônico (0,77 g) em EtOH (40 mL) foi adicionado NaOH (2 M em água, 15 ml). A mistura foi agitada no refluxo durante 5 h, esfriada até a temperatura ambiente, e con- centrada. O resíduo aquoso foi acidificado por adição de HCI (1 M) até a dis- solução. À esta solução foi adicionado EtOAc que resulta na precipitação de um sólido, que foi coletado por filtração e seco, produzindo ácido 2-[Fenil- (1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-metil]-malônico (341 mg, 52 % de rendimento).
ETAPA 3 ÁCIDO_3-FENIL-3-(1H-PIRROLOr3.2-ClPIRIDIN-3-IÜ- PROPIÔNICO
Ácido 2-[Fenil-(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-metil]-malônico (341 mg, 1,1 mmol) foi aquecido a 160° C sob vácuo durante 1 hora e esfriado para fornecer ácido 3-Fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propiônico sólido foi usado sem purificação na etapa seguinte.
ETAPA 4 N-METIL-3-FENIL-3-(1 H-PIRROLOr3.2-ClPIRIDIN-3-IL)- PROPIONAMIDA
A uma suspensão na temperatura ambiente de ácido 3-fenil-3- (1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propiônico (1,1 mmol) em DCM/DMF (3/2, 5 mL) foi adicionado TEA (0,23 mL, 1,7 mmol) seguido por MeNH2 (2 M em THF1 0.83 mL) e hexafluorofosfato de benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio (0,58 g, 1,3 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, diluída com uma solução aquosa de NaHC3, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas, concentradas, e purificadas por intermédio de cromatografia cinti- lante (DCM/MeOH/NH4OH), produzindo N-Metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2- c]piridin-3-il)-propionamida (0,16 g).
ETAPA 5 METIL-[3-FENIL-3-(1 H-PIRROLOr3,2-ClPIRIDIN-3-IL)-PROPILl- AMINA
Metil-[3-fenil-3-(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propil]-amina foi pre- parado a partir de N-metil-3-fenil-3-(1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propionamida usando o procedimento descrito no Exemplo 3. A amina livre foi convertida a um sal de bis-cloridreto por adição de HCI (2M em Et2O), (43,5 mg, 23 % de rendimento). MS M+H = 266.
EXEMPLO 9
METIL-[3-FENIL-3-(1H-PIRROLO[2,3-C]PIRIDIN-3-IL)-PROPIL]-AMINA
<formula>formula see original document page 73</formula>
ESQUEMA L
ETAPA 1 ÉSTER DIETÍLICO DO ÁCIDO 2-[FENIL-(1H-PIRROLO[2,3- C1PIRIDIN-3-IL)-METIL]-MALÔNIC0
A uma solução na temperatura ambiente de 1 H-pirrolo[2,3- c]piridina (595 mg, 5,04 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado i-PrMgCl (1,5 M em THF, 5,0 mL, 7,6 mmol) seguido por ZnCI2 (1M em Et2O1 7,6 mL). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 5 min depois uma solução de éster dietílico do ácido 2-benzilideno-malônico (2,2 mL, 10 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada às gotas. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 hora, extinta por adição de uma solução saturada de NH4Cl, e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secos em Na2SO4, filtrados, concentrados, e purifi- cados por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH), pro- duzindo éster dietílico do ácido 2-[Fenil-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-metil]- malônico (0,33 g, 18 % de rendimento).
ETAPA 2 ÁCIDO 3-FENIL-3-(1H-PIRROLO[2,3-C]PIRIDIN-3-IL)- PROPIÔNICO
A uma solução na temperatura ambiente de éster dietílico do ácido 2-[fenil-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-metil]-malônico (0,33 g) em MeOH (30 mL) foi adicionado NaOH (2 M em água, 10 ml). A mistura foi submetida ao refluxo durante 5 h, esfriada até a temperatura ambiente, e concentrada. O resíduo foi acidificado por adição de HCI (1 M) e extraído com EtOAc. Os extratos combinados foram submetidos ao refluxo durante 10 h, esfriados até a temperatura ambiente, e concentrados. O resíduo foi particionado entre água e EtOAc e extraído 3 vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combi- nadas foram secas em Na2S04, filtradas, e concentradas, produzindo ácido 3-Fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propiônico bruto (224 mg, 94 % de rendimento), que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
ETAPA 3 N-METIL-3-FENIL-3-(1 H-PIRROLO[2,3-C]PIRIDIN-3-IL)- PROPIONAMIDA
N-Metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propionamida foi preparado a partir de ácido 3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propiônico usando o procedimento da etapa 4 do Exemplo 8, 54 % de rendimento (128 mg).
ETAPA 4 METIL-[3-FENIL-3-(1H-PIRROLO[2,3-C]PIRIDIN-3-IL)-PROPIL]- AMINA
Metil-[3-fenil-3-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propil]-amina foi pre- parado a partir de N-metil-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propionamida usando o procedimento da etapa 5 do Exemplo 3 e foi convertido a um sal de cloridreto por adição de HCI (2M em Et2O), (81 mg, 52 % de rendimento). MS M+H = 266.
EXEMPLO 10
[3-(4-FLUORO-FENIÜ-3-(1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)-PROPIL]- METIL-AMINA
<formula>formula see original document page 74</formula> ESQUEMA N
ETAPA 1 ÉSTER ETÍLICO DO ÁCIDO 2-í(4-FLUORO-FENILH1H- PIRROLO[2.3-BlPIRIDIN-3-IU-METIL1-3-OXO-PENTANÓICO
O éster dietílico do ácido 2-(4-Fluorobenzilideno)malônico usado nesta etapa foi preparado seguindo o procedimento descrito no Exemplo 4, e foi obtido em 100 % de rendimento (4,95 g). Éster etílico do ácido 2-[(4- Fluoro-fenil)-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-3-oxo-pentanóico foi prepa- rado a partir de éster dietílico do ácido 2-(4-fluoro-benzilideno)-malônico e 1H-pirrolo[2,3-b]piridina, usando o procedimento da etapa 1 do Exemplo 5 (66 % de rendimento, 4,3 g).
ETAPA 2 ÁCIDO_3-(4-METÓXI-1H-PIRROLOr2,3-B1PIRIDIN-3-lü- PIRIDIN-3-IL-PROPIÔNICO
A uma mistura na temperatura ambiente de éster etílico do ácido 2-[(4-fluoro-fenil)-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-3-oxo-pentanóico (1 g, 2,6 mmol) em THF/EtOH (40 mL, mistura 1/1) foram adicionadas pelotas de KOH (5,2 mmol). A mistura resultante foi agitada na temperatura ambiente durante 8 horas, depois vertida em uma solução saturada de NH4CI1 e neu- tralizada até o pH 7 por adição de HCI (2 Μ). A solução resultante foi extraí- da duas vezes com DCM e duas vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo aquoso foi aquecido a 160° C durante 1 h, esfriado até a temperatura ambi- ente, e purificado por intermédio de cromatografia cintilante, produzindo áci- do 3-(4-Metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-propiônico como um sólido branco (400 mg).
ETAPA 3 3-(4-FLUORO-FENIÜ-3-(1 H-PIRROLOr2.3-B1PIRIDIN-3-lü- PROPAN-1-OL
A uma solução na temperatura ambiente de ácido 3-(4-metóxi- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-propiônico (200 mg, 0,65 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado hidreto de lítio alumínio (1 M em THF1 1,65 mL). A mistura foi agitada a 60° C durante a noite. A reação foi extinta por adição de Na2SO4-IOH2O em excesso, e a suspensão resultante foi filtrada. O filtra- do foi concentrado para fornecer 3-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-propan-1-ol bruto em rendimento quantitativo, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
ETAPA 4 f3-(4-FLUORO-FENIÜ-3-(1 H-PIRROLOr2,3-B1PIRIDIN-3-IL)- PROPIL1-METIL-AMINA
A uma solução a 0o C de 3-(4-fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-propan-1-ol (188 mg, 0,69 mmol) em THF (10 mL) foi adiciona- do TEA (125 DL, 0,90 mmol). Depois de agitar a mistura resultante a 0°C durante 5 min, MsCI (59 GL, 0,76 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agita- da a 0o C durante 2 h adicionais, vertida em uma solução saturada de NaH- CO3, e extraída duas vezes com EtOAc (50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas, e concentradas para produzir um óleo amarelo. O resíduo resultante foi dissolvido em MeNH2 (33 % em EtOH, 15 mL) e a metade da mistura foi transferida a um tubo selado e a- quecida a 60° C durante 3 h. A mistura de reação foi esfriada até a tempera- tura ambiente, concentrada, e purificada por intermédio de cromatografia cintilante produzindo o composto 54 (5 mg, 3 % de rendimento).
EXEMPLO 11
METIL-[7-(3-METILAMINO-1-FENIL-PROPIL)-7H-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL1-AMINA
<formula>formula see original document page 76</formula>
ESQUEMA O
ETAPA 1 ÉSTER 3-CLORO-1 -FENIL-PROPÍLICO DO ÁCIDO METANOS- SULFÔNICO
O 3-Cloro-1-fenil-propan-1-ol usado nesta etapa foi preparado a partir de uma solução de (1,3-dicloro-propil)-benzeno (5 g, 30 mmol) em Et2O (200 mL) adicionando-se hidreto de lítio alumínio (1 M em THF, 30 mL) a 0°C durante 35 minutos. Depois de concluir a adição, a reação foi extinta a 0°C por adição lenta de Na2SO4eIOH2O recentemente triturado até que não mais evolução de gás fosse observada. A mistura resultante foi agitada durante 1 h, e o sólido foi separado por filtração e lavado com Et2O e EtOAc. O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante (hexano/EtOAc, 8/2), produzindo 3-Cloro-1-fenil- propan-1-ol (4,26 g).
A uma solução de 3-cloro-1-fenil-propan-1-ol (1,5 g, 8,79 mmol) em DCM a 0°C (50 mL) foi adicionado TEA (1,6 mL, 11,4 mmol) seguido por MsCI (0,75 mL, 9,7 mmol). A mistura de reação foi agitada 1,5 horas a 0°C, extinta com gelo, e particionada entre uma solução saturada de NaHCO3 e DCM. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca em Mg- SO4, filtrada, e concentrada a 0°C. O éster 3-cloro-1-fenil-propílico do ácido metanossulfônico (95 % bruto para produzir, 2,08 g) assim preparado foi u- sado na etapa seguinte sem purificação.
ETAPA 2 4-CLORO-7-(3-CLORO-1-FENIL-PROPIL)-7H-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDINA
A uma solução na temperatura ambiente de 4-cloro-7H-
pirrolo[2,3-d]pirimidina (424 mg, 2,76 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 121 mg, 3,03 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 30 min na temperatura ambiente e depois uma solução de éster 3-cloro-1-fenil-propílico do ácido metanossulfônico em DMF (2 mL) foi adicionada a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante a noite na tempe- ratura ambiente e depois diluída com H2O e EtOAc. A camada orgânica foi separada, lavada 3 vezes com água, seca em MgSO4, filtrada, concentrada, e purificada por intermédio de cromatografia cintilante (hexano/EtOAc), pro- duzindo 4-Cloro-7-(3-cloro-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina como um óleo incolor (480 mg, 56 % de rendimento).
ETAPA 3 METIL-í7-(3-METILAMINO-1-FENIL-PROPIL)-7H-PIRROLOr2,3- D]PIRIMIDIN-4-IL1-AMINA
Uma mistura de 4-cloro-7-(3-cloro-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (168 mg, 0,54 mmol) e MeNH2 (33 % em EtOH, 4 mL) foi aque- cida a cerca de 100° C por microonda durante 1 hora. A mistura de reação depois foi esfriada, concentrada, e purificada por intermédio de cromatogra- fia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH, 8/2/1), produzindo Metil-[7-(3-metilamino- 1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidín-4-il]-amina como uma
espuma marrom clara em 29 % de rendimento (48 mg). EXEMPLO 12
7-(3-CLORO-1-FENIL-PROPIL)-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRlMIDINA
<formula>formula see original document page 78</formula>
ESQUEMA P
ETAPA 1 7-(3-CLORO-1-FENIL-PROPIL)-7H-PIRROLO[2,3-D]PIRIMIDINA
Uma suspensão de 4-cloro-7-(3-cloro-1-fenil-propil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (150 mg, 0,5 mmol) e Pd/C (10 %, 50 % de água, 150 mg) em EtOAc (50mL) foi agitada sob atmosfera de H2 (pressão de balão) durante 4 h. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celi- te, e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (20 mL). O filtrado foi concentrado e purificado por intermédio de cromatografia cintilante (hexano/EtOAc), pro- duzindo 7-(3-Cloro-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (111 mg, 83 % de rendimento).
ETAPA 2 SAL DE BISCLORIDRETO DE METIL-(3-FENIL-3-PIRROLO[2,3- D]PIRIMIDIN-7-IL-PROPID-AMINA
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-propil)-amina foi prepa- rado a partir de 7-(3-cloro-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (48 % de rendimento, 48 mg), seguindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 11. Tratamento com HCl (2 M em Et2O) forneceu o sal de bis-cloridreto corres- pondente (52 mg). MS M+H = 272. EXEMPLO 13
METIL-(3-FENIL-3-PIRROLO[2,3-B1PIRIDIN-1-lL-PROPILVAMINA
<formula>formula see original document page 78</formula>
ESQUEMA Q
ETAPA 1 1 -(3-CLORO-1 -FENIL-PROPID-1H-PIRROLO[2.3-B]PIRIDINA 1-(3-Cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina foi preparado a partir de 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina seguindo-se o procedimento descrito nas etapas 1 e 2 do Exemplo 11 (10 % de rendimento, 78 mg). SÍNTESE DE METIL-(3-FENIL-3-PIRROLO[2,3-B1PIRIDIN-1 -IL-PROPIÜ- AMINA
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il-propil)-amina foi prepara- do a partir do uso de 1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina se- guindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 11 (18 % de rendimento, 11 mg), e foi com HCI (1M em Et2O) para fornecer o sal de bis-cloridreto cor- respondente (11 mg). MS M+H = 271. EXEMPLO 14
METIL-(3-FENIL-3-PIRROLOr3,2-BlPIRIDIN-1-IL-PROPIÜ-AMINA
<formula>formula see original document page 79</formula>
ESQUEMA R
ETAPA 1 1 -(3-CLORO-1 -FENIL-PROPIU-1 H-PIRROLOr3,2-B1PIRIDINA 1-(3-Cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina foi preparado a partir de 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina seguindo o procedimento descrito nas eta- pas 1 e 2 do Exemplo 11 (66 % de rendimento, 98 mg). ETAPA 2 METIL-(3-FENIL-3-PIRROLOÍ3,2-B1PIRIDIN-1 -IL-PROPIÜ-AMINA Metil-(3-fenil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propil)-amina foi prepara- do a partir de 1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, seguindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 11 (80 % de rendimento, 78 mg) como um sólido branco amarelado. EXEMPLO 15 (S)-METIL-(3-FENIL-3-PIRROLO[3,2-B]PIRIDIN-1-IL-PROPIL)-AMINA
<formula>formula see original document page 79</formula>
ESQUEMA S ETAPA 1 (S) 1 -(3-CLORO-1 -FENIL-PROPID-1 H-PIRROLOÍ3.2-B1PIRIDINA 1-(3-Cloro-1-(S)-fenil- propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina foi preparado a partir de 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina e 3-cloro-1-(R)-fenil-propan-1- ol seguindo o procedimento descrito nas etapas 1 e 2 do Exemplo 11 (24 % de rendimento [268 mg, Dd = -IH ,Oq (MeOH, c=1)].
ETAPA 2 (S)-METIL-(3-FENIL-3-PI RROLOf3.2-B1PIRIDIN-1-IL-PROPIU- AMINA
Metil-(3-(S)-fenil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il-propil)-amina foi pre- parado a partir de 1-(3-Cloro-1-(S)-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina, se- guindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 11 (76 % de rendimento, 188 10 mg), e foi tratado com HCI (1 M em Et2O) para produzir o sal de bis- cloridreto correspondente (219 mg, 78 % de rendimento) como um sólido branco. MS M+H = 271.
EXEMPLO 16
METIL-f3-(4-ÓXI-PIRROLOf3,2-B1PIRIDIN-1-IL)-3-FENIL-PROPILl-AMINA
A uma solução a 0o C de 1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2- b]piridina (75 mg, 0f27-mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado m-CPBA (62 mg, 0,27 mmol). A mistura foi agitada durante 1 h a 0o C, depois vertida em uma solução aquosa de Na2S2Oa (10 %, 20 mL) e extraída duas vezes com DCM (30 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com NaH- CO3 (solução saturada), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resí- duo foi tratado com MeNH2 (33 % em EtOH1 2,5 mL) por microonda a 100° C durante 1 hora. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por in- termédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH), produzindo Metil- [3-(4-óxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-amina como uma espuma branco-amarelada em 59 % de rendimento (45 mg). EXEMPLO 17
[3-(5-METÓXI-PIRROLO[3,2-B]PIRIDIN-1-il)-3-FENIL-PROPIL]-METIL- AMINA
<formula>formula see original document page 81</formula>
ESQUEMA T ETAPA 1 5-METÓXI-1H-PIRROLO[3,2-B]PIRIDINA
Uma suspensão de (5-metóxi-3-nitro-piridin-2-il)-acetonitrila (Maybridge, 986 mg, 5,1 mmol) e Pd/C (10 %, 986 mg) em EtOH/EtOAc (95/5, 50 mL) foi agitada durante 6 horas sob H2 (60 PSI) em aparelho Parr. A mistura de reação depois foi filtrada através de uma almofada de celite, e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (20 mL). O filtrado foi concentrado, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), lavado com NaHCOa (solução satu- rada, 50 mL), seco em MgSO4, filtrado, concentrado, e purificado por inter- médio de cromatografia cintilante (hexano/EtOAc), produzindo 5-Metóxi-1 H- pirrolo[3,2-b]piridina como um sólido branco (720 mg, 95 % de rendimento). ETAPA 2 1 -(3-CLORO-1-FENIL-PROPID-5-METÓXI-1 H-PIRROLOf3.2- B]PIRIDINA
1 -(3-Cloro-1 -fenil-propil)-5-metóxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina foi preparado a partir de 5-metóxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina seguindo o procedi- mento das etapas 1 e 2 do Exemplo 11 (62 % de rendimento, 723 mg).
ETAPA 3 [3-(5-METÓXI-PIRROLO[3,2-BIPIRIDIN-1-IL)-3-FENIL-PROPIL]- METIL-AMINA
[3-(5-Metóxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina foi preparado a partir de 1-(3-cloro-1-fenil-propil)-5-metóxi-1H-pirrolo[3,2- b]piridina seguindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 11 (55 % de ren- dimento, 120 mg). EXEMPLO 18 METIL-(3-FENIL-3-PIRROLOr3,2-C1PIRIDIN-1-IL-PROPIL)-AMINA
<formula>formula see original document page 82</formula>
ESQUEMA U
ETAPA 1 1 -(3-CLORO-1 -FENIL-PROPIU-1 H-PIRROLO[3.2-C1PIRIDINA
1-(3-Cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina foi preparado a partir de 1H-pirrolo[3,2-c]piridina seguindo o procedimento das etapas 1 e 2 do Exemplo 11 (31 % de rendimento, 220 mg).
ETAPA 2 METIL-(3-FENIL-3-PIRROLOí3,2-C1PIRIDIN-1 -IL-PROPIÜ-AMINA
Metil-(3-fenil-3-pirrolo[3,2-c]piridÍn-1-il-propil)-amina foi prepara- do a partir de 1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina seguindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 11 (65 % de rendimento, 115 mg) um, e foi tratado com HCI (1 M em Et2O) para fornecer o sal de bis-cloridreto cor- respondente (100 mg). MS M+H = 271.
EXEMPLO 19
<formula>formula see original document page 82</formula>
ESQUEMA V
ETAPA 1 1 H-PIRROLOÍ2.3-C1PIRIDINA
Uma suspensão de 7-cloro-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (650 mg, 4,2 mmol) e Pd/C (10 %, 50 mg) em EtOH (25 mL) foi agitada na temperatura ambiente sob atmosfera H2 (pressão de balão). A mistura de reação foi fil- trada através de uma almofada de celite, e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (10 mL). O filtrado foi concentrado e purificado por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH, 9/1/0,1), produzindo 1H- Pirrolo[2,3-c]piridina como um sólido branco (380 mg, 75 % de rendimento).
ETAPA 2 1 -(3-CLORO-1 -FENIL-PROPID-1 H-PIRROLOr2.3-C1PIRIDINA
1-(3-Cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina foi preparado a partir de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina seguindo o procedimento das etapas 1 e 2 do Exemplo 11 (25 % de rendimento).
ETAPA 3 METIL-(3-FENIL-3-PIRROLOf2.3-C1PIRIDIN-1 -IL-PROPIÜ-AMINA Metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il-propil)-amina foi prepara- do a partir de 1-(3-cloro-1-fenil-propil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina seguindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 11 (75 % de rendimento, 105 mg), e foi tratado com HCI (1 M em Et2O) para fornecer o sal de cloridreto correspon- dente como um sólido branco (65 mg).
EXEMPLO 20
<formula>formula see original document page 83</formula>
ESQUEMA W
ETAPA 1 7-CLORO-1 -(3-CLORO-1 -(S)-FENIL-PROPIL)-1 H-PIRROLOr3.2- B1PIRIDINA
7-Cloro-1 -(3-cloro-1 -(S)-fenil-propil)-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina foi preparado a partir de 7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina e 3-cloro-1-(R)-fenil- propan-1-ol seguindo o procedimento das etapas 1 e 2 do Exemplo 11 (20 % de rendimento, 40 mg).
ETAPA 2 (S)-6-METIL-9-FENIL-6,7.8.9-TETRAIDRO-3,6,9A-TRIAZA- BENZOÍCD1AZULENO
Uma solução na temperatura ambiente de 7-cloro-1-(3-cloro-1- (S)-fenil-propil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (40 mg, 0,13 mmol) em MeNH2 (30 % em EtOH, 2 mL) foi agitada durante 48h. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH), produzindo (S)-6-Metil-9-fenil-6,7,8,9-tetraidro-3,6,9a- triaza-benzo[cd]azuleno (15 mg, 43 % de rendimento, O0 = -759 (CHCI3, C= 1,2). MS M+H = 264. EXEMPLO 21
3-(7-METÓXI-PIRROLOf3.2-B1PIRIDIN-1-IL)-3-FENIL-PROPIU-METIL- AMINA
<formula>formula see original document page 84</formula>
ESQUEMA X
ETAPA 1 7-METÓXI-1 H-PIRR0LQ[3.2-B1PI RIDINA
A uma suspensão na temperatura ambiente de KOMe (24 mg, 1,65 mmol) e LiOMe (12 mg, 448 mmol) em xileno/t-BuOH (8/1, 13,5 mL) foi adicionado 7-cloro-1H-pirrolo[3,2-b]piridina (900 mg, 5.9 mmol). A mistura resultante foi agitada a 115° C durante 48 h, depois esfriada até 40° C, e lentamente extinta por adição de água (50 mL). A mistura resultante foi esfri- ada até 0o C e acidificada a cerca de pH 1 por adição de HCI. A camada a- quosa foi separada e basificada a cerca de pH 7 a 8 por adição de NaOH (10 %) e extraída 3 vezes com EtOAc (50 mL). Os extratos orgânicos combina- dos foram secos em Na2SO4, filtrados, concentrados, e purificados por in- termédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH, 9/1/0,1) produzin- do o composto 78 como um sólido branco em 47 % de rendimento (412 mg). ETAPA 2 1 -(3-CLORO-1 -(S)-FJENIL-PROPIL)-7-METÓXI-1 H-PIRROLOÍ3.2- B1PIRIDINA
1 -(3-Cloro-1 -(S)-fenil-propil)-7-metóxi-1 H-pirrolo[3,2-b]piridina 79 foi preparado a partir de 7-metóxi-1H-pirrolo[3,2-b]piridina e 3-cloro-1-(R)- fenil-propan-1-ol seguindo o procedimento das etapas 1 e 2 do Exemplo 11 (33 % de rendimento, 170 mg, [oco = -1492 (CHCI3, c=1)]) ETAPA 3 3-(7-METÓXI-PIRROLOí3,2-B1PIRIDIN-1 -ID-3-FENIL-PROPIU- METI L-AMINA
[3-(7-Metóxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina foi preparado a partir de 1-(3-cloro-1-(S)-fenil-propil)-7-metóxi-1H-pirrolo[3,2- b]piridina seguindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 11 (36 % de ren- dimento, [98 mg, O0 = -146.92 (CHCI3, c=1)]).
EXEMPLO 22 METIL-(3-PIRIDIN-3-IL-3- PIRROLO[3,2-B1PIRIDIN-1 -1L- PROPIL)-AMINA
<formula>formula see original document page 85</formula>
ESQUEMA Y
ETAPA 1 ÉSTER METÍLICO DO ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 2- PIRIDIN-3-IL-METILENO-MALÔNICO
O éster metílico do éster terc-butílico do ácido 2-Piridin-3-il- metileno-malônico usado nesta etapa foi preparado a partir de terc-butil- metilmalonato usando o procedimento de Exemplo 4 (48 % de rendimento (3,21 g).
A uma solução a 0°C de 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina (300 mg, 2,53 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 112 mg, 2,79 mmol). A mistura resultante foi agitada 30 min a 0°C, depois éster metí- lico do éster terc-butílico do ácido 2-piridin-3-il-metileno-malônico (669 mg, 2,53 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2 horas, vertida em água (50 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi lavada 3 vezes com água (50 mL), seca em Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer éster metílico do éster terc-butílico do ácido 2-Piridin-3-il-metileno-malônico em 71 % de rendimento (694 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
ETAPA 2 ÉSTER METÍLICO DO ÁCIDO 3-PIRIDIN-3-IL-3-PIRROLO[3,2- B1PIRIDIN-1-IL-PROPIÔNICO
A uma solução na temperatura ambiente de éster metílico do éster terc-butílico do ácido 2-(piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-metil)- malônico (694 mg, 1,82 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado p-TSA (727 mg, 2,1 mmol), e a mistura foi agitada no refluxo durante 4 h. A mistura depois foi vertida em uma solução saturada de NaHCO3 (100 mL) e extraída com EtOAc (50 mL). A camada orgânica foi seca em Na2SO4, filtra- da, concentrada, e purificada por intermédio de cromatografia cintilante (E- tOAc), produzindo éster metílico do ácido 3-Piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin- 1-il-propiônico (35 % de rendimento, 183 mg).
ETAPA 3 3-PIRIDIN-3-IL-3-PIRROLO[3,2-B1PIRIDIN-1 -IL-PROPAN-1-OL
A uma solução a 0o C de éster metílico do ácido 3-Piridin-3-il-3- pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il-propiônico (150 mg, 0,53 mmol) em THF (10mL) foi adicionado LAH (1M em THF, 0,53 mL). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h, e extinta por adição de Na2SO4eIOH2O recentemente triturado (1 g). A mistura foi filtrada através de uma almofada de celite, e o filtrado foi concentrado e purificado por intermédio de cromato- grafia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH, 8/2/0,1), produzindo 3-Piridin-3-il-3- pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il-propan-1 -ol (66 % de rendimento, 85 mg).
ETAPA 4 METIL-(3-PIRIDlN-3-IL-3-PIRROLOr3,2-B1PIRIDIN-1-IL-PROPIL)- AMINA
A uma solução a 0°C de 3-piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il- propan-1 -ol (85 mg, 0.33 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado TEA (70 μl, 0,50 mmol) seguido por MsCI (30 μl, 0.37 mmol). A reação foi agitada a 0o C durante 30 min depois vertida em água (50 mL) e extraída com DCM (50 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, lavados com uma solução saturada de NaHCO3 (50 mL), secos em Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em MeNH2 (33 % em EtOH, 4 mL) e a mistura foi a- quecida a cerca de 100° C por microonda durante 30 minutos. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi particionado entre DCM e uma solução saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, seca em Na2SO4, filtrada, concentrada, e purificada por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH), produzindo Metil-(3-piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1 - il-propil)-amina (92 % de rendimento, 83 mg), que foi tratado com HCI (1M em Et2O) para fornecer o sal de cloridreto correspondente como uma espu- ma (75 mg). EXEMPLO 23 <formula>formula see original document page 87</formula> ESQUEMA Z
ETAPA 1 4-CLORO-1 -(3-CLORO-1 -FENIL-PROPIU-1 H-PIRROLO[2,3- B1PIRIDINA
A uma solução na temperatura ambiente de 4-cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg, 1,31 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (60 % em óleo mineral, 57,7 mg, 1,44 mmol) seguido por éster 3-cloro- 1-fenil-propílico do ácido metanossulfônico (326 mg, 1,31 mmol). A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, vertida em água gelada, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com sal- moura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir 4-Cloro-1-(3- cloro-1 -fenil-propil)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina como uma mistura com o produ- to de ciclização 8-Cloro-3-fenil-4,5-diidro-3H-2a-aza-5a-azonia-acenaftileno. A mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação.
ETAPA 2 [3-(4-CLORO-PIRROLOr2,3-BlPIRIDIN-1IL)-3-FENIL-PROPIU- METIL-AMINA
A mistura bruta da etapa anterior foi dissolvida em MeNH2 (33 % em EtOH, 5 mL) e aquecida a 130° C por intermédio de microondas durante 1 hora. A mistura foi concentrada, e o resíduo foi purificado por intermédio de cromatografia cintilante (DCM/MeOH/NH4OH) para fornecer [3-(4-Cloro- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina (28 mg), que foi dissolvido em EtOAc e 2 equivalentes de HCI (1 M em Et2O) para fornecer o sal de clo- ridreto correspondente (29 mg). MS M+H = 306 EXEMPLO 24
[3-(4-METÓXI-PIRROLOí2,3-BlPIRIDIN-1-IU-3-FENIL-PROPIL1-METIL- AMINA
<formula>formula see original document page 88</formula>
ESQUEMA AA
ETAPA 1 ÉSTER METÍLICO DO ÉSTER TERC-BUTÍLICO DO ÁCIDO 2- [(4-METÓXI-PIRR0L0Í2,3-B1PIRIDIN-1-IU-FENIL-METIL1-MALÔNIC0
O éster metílico do éster terc-butílico do ácido 2-Benzilideno- malônico usado nesta etapa foi preparado a partir de terc-butil-metilmalonato e benzaldeído de acordo com o procedimento do Exemplo 4 (36 % de ren- dimento, 4,53 g).
Éster metílico do éster terc-butílico do ácido 2-[(4-Metóxi- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-fenil-metil]-malônico foi preparado a partir de 4- metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (W003/082289) e éster metílico do éster terc-butílico do ácido 2-benzilideno-malônico usando o procedimento do E- xemplo 7, e foi usado sem purificação.
ETAPA 2 ÉSTER METÍLICO DO ÁCIDO 3-(4-METÓXI-PIRROLO[2.3- B]PIRIDIN-1-IL)-3-FENIL-PR0PIÔNIC0
Éster metílico do ácido 3-(4-Metóxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3- fenil-propiônico foi preparado a partir de éster metílico do éster terc-butílico do ácido 2-[(4-metóxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-fenil-metil]-malônico usando o procedimento do Exemplo 7 (677 mg).
ETAPA 3 3-(4-METÓXI-PIRROLOí2.3-B1PIRIDIN-1-IL)-3-FENIL-PROPAN- 1-OL
3-(4-Metóxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propan-1-ol foi prepa- rado a partir de éster metílico do ácido 3-(4-metóxi-pirrolo[2,3- b]piridin-1-il)-3-fenil-propiônico seguindo o procedimento do Exemplo 7, e foi usado na etapa seguinte sem purificação.
ETAPA 4 3-(4-METÓXI-PIRROLO[2,3-B1PIRIDIN-1-IL)-3-FENIL- PROPIONALDEÍDO
A uma mistura na temperatura ambiente de periodano de Dess- Martin (1,69 g, 3,99 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado 3-(4-metóxi- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propan-1-ol (563 mg, 2,0 mmol). A reação foi agitada na temperatura ambiente durante 2 h e depois vertida em uma solu- ção saturada de NaHCO3. A camada orgânica foi separada, e a aquosa foi extraída com uma mistura de DCM/EtOAc (2/1). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgS04, filtradas e concentradas para fornecer 3-(4-Metóxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propionaldeído, que foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.
ETAPA 5 [3-(4-METÓXI-PIRROLOí2.3-B1PIRIDIN-1-IL)-3-FENIL-PROPIL]- METIL-AMINA
A uma solução na temperatura ambiente de MeNH2-HCI (2,17 g, 31,9 mmol) em MeOH (40 mL) foi adicionado NaOH (319 mg, 7,98 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 20 min. Depois uma solução de 3-(4- metóxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propionaldeído (2,0 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionada, e a mistura resultante foi agitada durante 2 h. À esta solução foi adicionado NaCNBH4 (125 mg, 2,0 mmol), e a mistura foi agitada durante 1 h, vertida em água, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em MgSO4, filtrada, concentrada, e puri- ficada por intermédio de TLC preparativa, produzindo [3-(4-Metóxi- pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina (123 mg, 21 % de rendi- mento de 3 etapas). Este composto foi dissolvido em EtOAc, e convertido no sal de cloridreto correspondente pela adição de 1 equivalente de HCI (1 M em Et2O) para fornecer 107 mg do sal de HCI correspondente. EXEMPLO 25
<formula>formula see original document page 90</formula>
ESQUEMA BB
ETAPA 1 5-[CICLOEXIL-(1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)-METIL1-2,2- DIMETIL-[1,3]DIOXANO-4,6-DIONA
5-[Cicloexil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]-2,2-dimetil- [1,3]dioxano-4,6-diona foi preparado seguindo o procedimento do Exemplo 1 usando brometo de cicloexil magnésio.
ETAPA 2 3-CICLOEXIL-N-METIL-3-(1H-PIRROLO[2,3-BIPIRlDIN-3-IL)- PROPIONAMIDA
Uma mistura de 5-[cicloexil-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-metil]- 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona (560 mg, 1,57 mmol), piridina (8 mL) e MeNH2 (2 M em THF, 16 mL) foi aquecida a 120° C em frasco selado duran- te 3 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e vertida em água. O pH foi ajustado para 7. E a solução resultante foi extraída 5 vezes com EtOAc (100 mL) e 3 vezes com DCM (200 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, secas em MgS04, filtradas e concentradas, produzindo 3- Cicloexil-N-metil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida bruto (270 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
ETAPA 3 [3-CICLOEXIL-3-(1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)-PROPIL]- METIL-AMINA
A uma solução na temperatura ambiente de 3-cicloexil-N-metil- 3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propionamida (170 mg, 0,95 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado LAH (1 M em THF, 1,5 mL). A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite, e um adicional de LAH (1 M em THF, 2 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi submetida ao refluxo durante 4 horas e depois extinta por adição de Na2SO4•10H2O recentemente triturado (3 g). Depois de agitar durante 1 hora, os sólidos foram separados por filtra- ção e o filtrado foi concentrado e purificado por intermédio de HPLC prepara- tiva para fornecer [3-Cicloexil-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-metil- amina. MS M+H = 272. EXEMPLO 26
3-(4-ISOPROPÓXI-1 H-PIRROLO[2,3-B1PIRIDIN-3-IL)-3-FENIL-PROPIL1- METIL-AMINA
<formula>formula see original document page 91</formula>
ESQUEMA CC
ETAPA 1 4-ISOPROPÓXI-1 H-PIRROLQÍ2.3-B1PIRIDINA
Uma mistura de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,24 g, 8,13 mmol), K(i-Pr)0 (3,2 g, 32,5 mmol) e celite (1,9 g) em tolueno (150 mL) foi submetida ao refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi esfriada a 80° C e extinta por adição de água. A suspensão foi esfriada até a temperatura ambiente, e celite foi coletado por filtração e triturado com DCM. O filtrado foi extraído com clorofórmio e as camadas orgânicas combinadas foram secas em sílica e purificadas por intermédio de cromatografia cintilante (hexa- no/EtOAc), produzindo 4-lsopropóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (295 mg, 21 % de rendimento).
ETAPA 2 ÉSTER DIETÍLICO DO ÁCIDO 2-r(4-ISOPROPÓXI-1 H- PIRROLOr2.3-B1PIRIDIN-3-IL)-FENIL-METIL1-MALÔNICO
Éster dietílico do ácido 2-[(4-lsopropóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-fenil-metil]-malônico foi preparado a partir de 4-isopropóxi-1H- pirrolo[2,3-b]piridina usando o procedimento da etapa 1 do Exemplo 3 (68 % de rendimento, 479 mg).
ETAPA 3 ÁCIDO 2-f(4-ISOPROPÓXI-1H-PIRROLOr2,3-B1PIRIDIN-3-lü- FENIL-METIL1-MALÔNICO Ácido 2-[(4-lsopropóxi- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil- metil]-malônico 100 foi preparado a partir de éster dietílico do ácido 2-[(4- isopropóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malônico usando o proce- dimento da etapa 2 do Exemplo 3 (80 % de rendimento, 335 mg).
ETAPA 4 ÁCIDO 2-(4-ISOPROPÓXI-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL- FENIL-PROPIÔNICO
Ácido 2-(4-lsopropóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-fenil- propiônico foi preparado a partir de ácido 2-[(4-isopropóxi-1H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-fenil-metil]-malônico usando o procedimento da etapa 3 do E- xemplo 3 (270 mg).
ETAPA 5 2-(4-ISOPROPÓXI-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)-N-METIL- 3-FENIL-PROPIONAMIDA
Uma mistura de ácido 2-(4-isopropóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3- il)-fenil-propiônico (270 mg, 0,83 mmol), MeNH2eHCI (69 mg, 1,04 mmol), TEA (0,43 mL, 3,04 mmol), EDCI (199 mg, 1,04 mmol) e HOBt (141 mg, 1,04 mmol) em DCM (50 mL) foi agitada na temperatura ambiente durante a noi- te. A mistura de reação depois foi lavada sucessivamente com água (50 mL), 3 vezes com NaHCO3 (solução saturada, 50 mL), água (50 mL) e salmoura (50 mL). A camada orgânica foi seca em MgSO4, filtrada, concentrada, e o resíduo sólido amarelo claro foi triturado com Et2O e hexano para fornecer 2- (4-lsopropóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-fenil-propionamida como um sólido branco (175 mg, 62 % de rendimento).
ETAPA 6 r3-(4-ISOPROPÓXI-1H-PIRROLO[2,3-B]PIRIDIN-3-IL)-3-FENIL- PROPIL]-METIL-AMINA
A uma solução de 2-(4-isopropóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N- metil-3-fenil-propionamida (175 mg, 0,52 mmol) em THF (10 mL) foi adicio- nado LAH (1 M em THF, 1,56 mL). A mistura de reação foi submetida ao refluxo durante 24 h, esfriada até a temperatura ambiente, e extinta por adi- ção de água (60 μί) e NaOH (1 M, 60 μl) seguido por água (180 μl). A ca- mada orgânica foi separada, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O óleo claro resultante foi acidificado com HCI, concentrado a um resíduo sólido, que foi triturado com EtOAc e HCI (1M em Et2O), produzindo cloridreto de [3- (4-lsopropóxi-lH-pirrolo[2,3-b]piridin- 3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina (95 mg).
EXEMPLO 27
[3-(4-CLORO-1H-PIRROLO[2,3-B1PIRIDIN-3-IL)-3-PIRIDIN-3-IL-PROPIL]- METIL-AMINA
<formula>formula see original document page 93</formula>
ESQUEMA DD
ETAPA 1 ÉSTER DIMETÍLICO DO ÁCIDO 2-[(4-CLORO-1H- PIRROLO[2,3-BlPIRIDIN-3-IL)PIRlDIN-3-IL-METIL]-MALÔNICO
A uma suspensão a 0°C de 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,5 g, 3,27 mmol) em tolueno (15 ml) foi adicionado i-PrMgCI (1,5 M em THF, 2,4 ml, 3,60 mmol) e agitado na temperatura ambiente durante 30 min, de- pois do que uma solução de éster dimetílico do ácido 2-piridin-3-il-metileno- malônico (867 mg, 3,92 mmol) em tolueno (4 mL) foi adicionado às gotas. A mistura resultante foi agitada durante 1h, extinta por adição de uma solução saturada de NH4CI. A mistura foi diluída com H2O e extraída duas vezes com EtOAc/MeOH (95/5). As camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi triturado com uma mistura de EtOAc/hexano (3/7) para produzir o composto 104 como um sólido branco- amarelado (746 mg, 61 % de rendimento combinado).
ETAPA 2 ÁCIDO 2-[(4-CLORO-1H-PIRROLO[2,3-B1PIRIDIN-3-IL- PIRIDIN-3-IL-METIL]-MALÔNICO
Ácido 2-[(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-piridin-3-il-metil]- malônico 105 foi preparado a partir de éster dimetílico do ácido 2-[(4- cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)piridin-3-il-metil]-malônico seguindo o pro- cedimento da etapa 2 do Exemplo 3.
ETAPA 3 ÁCIDO 3-(4-CLORO-1 H-PIRROLOr2,3-BlPIRIDIN-3-lü-3- PIRIDIN-3-IL-PROPIÔNICO
Ácido 3-(4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-
propiônico 106 foi preparado a partir de ácido 2-[(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-piridin-3-il-metil]-malônico seguindo o procedimento da etapa 3 do Exemplo 3 (785 mg).
ETAPA 4 3-(4-CLORO-1 H-PIRROLOr2,3-B1PIRIDIN-3-lü-N-METIL-3- PIRIDIN-3-IL-PROPIONAMIDA
3-(4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N-metil-3-piridin-3-il- propionamida foi preparado a partir de ácido 3-(4-cloro-1 H-pirrolo[2,3- b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propiônico seguindo o procedimento da etapa 4 do Exemplo 3 (63 % de rendimento, 495 mg).
ETAPA 5 í3-(4-CLORO-1 H-PIRROLOr2,3-BlPIRIDIN-3-IL)-3-PIRIDIN-3-IL- PROPIL1-METIL-AMINA
A uma pasta fluida de 3-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-N- metil-3-piridin-3-il-propionamida (200 mg, 0,64 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado BH3-THF (1 M em THF, 6,4 mL). A mistura resultante foi subme- tida ao refluxo durante 45 min, depois extinta por adição de HCI. A mistura de reação foi agitada na temperatura ambiente durante várias horas até que não mais evolução de gás fosse observada, ela depois foi basificada com KOH (50 % em água) e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separa- da, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em iso- propanol/Et20 e HCI (1 M em Et2O) foi adicionado. O precipitado branco foi coletado por filtração sob N2, produzindo cloridreto de [3-(4-Cloro-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil-amina em 56 % de rendi- mento (120 mg).
EXEMPLO 28 FORMULAÇÕES
Preparações farmacêuticas para liberação por várias vias são formuladas como mostrado nas Tabelas seguintes. "Ingrediente ativo" ou "Composto ativo" como usado nas Tabelas significa um ou mais dos compostos da Fórmula I.
COMPOSIÇÃO PARA A ADMINISTRAÇÃO ORAL_
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Estearato de magnésio 0,5 %
Os ingredientes são misturados e dispensados em cápsulas contendo cerca de 100 mg de cada; uma cápsula aproximaria-se a uma do- sagem diária total.
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Os ingredientes são combinados e granulados usando um sol- vente tal como metanol. A formulação depois é seca e formada em tabletes (contendo cerca de 20 mg de composto ativo) com uma máquina de tablete apropriada.
COMPOSIÇÃO PARA A ADMINISTRAÇÃO ORAL
<table>table see original document page 95</column></row><table>
Os ingredientes são misturados para formar uma suspensão para a administração oral.
FORMULAÇÃO PARENTERAL
<table>table see original document page 96</column></row><table>
O ingrediente ativo é dissolvido em uma porção da água para injeção. Uma quantidade suficiente de cloreto de sódio depois é adicionada com agitação para tornar a solução isotônica. A solução é preparada ao pe- so com o restante da água para injeção, filtrada através de um filtro de membrana de 0,2 mícron e embalada sob condições estéreis.
FORMULAÇÃO DE SUPOSITÓRIO
<table>table see original document page 96</column></row><table>
Os ingredientes são fundidos entre si e misturados em um ba- nho de vapor, e vertidos em moldes contendo 2,5 g de peso total.
FORMULAÇÃO TÓPICA <table>table see original document page 96</column></row><table>
Todos os ingredientes, exceto água, são combinados e aqueci- dos a cerca de 60° C com agitação. Uma quantidade suficiente de água em 15 torno de 60° C depois é adicionada com agitação vigorosa para emulsificar os ingredientes, e água depois adicionada q.s. a cerca de 100 g.
FORMULAÇÕES DE PULVERIZADOR NASAL
Várias suspensões aquosas contendo de cerca de 0,025 a 0,5 por cento de composto ativo são preparadas como formulações de pulverizador de nasal. As formulações opcionalmente contêm ingredientes inativos tais como, por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulo- se de sódio, dextrose, e semelhantes. Ácido clorídrico pode ser adicionado para ajustar o pH. As formulações de pulverizador nasal podem ser liberadas por intermédio de uma bomba de medição de pulverizador nasal tipicamente liberando cerca de 50 a 100 microlitros de formulação por atuação. Um pro- grama de dosagem típico é 2 a 4 pulverizadores a cada 4 a 12 horas.
EXEMPLO 29
TRIAGEM QUANTO AOS AGONISTAS DO TRANSPORTADOR DE SERO- TONINA HUMANA (HSERT) USANDO O ENSAIO DE PROXIMIDADE DE CINTILAÇÃO (SPA)
O ensaio de triagem deste exemplo foi usado para determinar a afinidade de Iigandos no transportador hSERT por competição com [3H]- Citalopram.
O Ensaio de Proximidade de Cintilação (SPA) funciona ligando- se o radioligando dentro de proximidade imediata às pérolas cintilantes para estimular a emissão de luz. Neste ensaio, as membranas contendo receptor foram pré ligadas às pérolas SPA e a ligação do radioligando apropriado ao transportador foi medida. A emissão de luz foi proporcional à quantidade de radioligando ligado. O radioligando não ligado não produziu nenhum sinal como um resultado da proximidade distante ao cintilante (falta de transferên- cia de energia).
Células HEK-293 (Tatsumi et ai, Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) que expressam estavelmente hSERT recombinante foram mantidas com meios (DMEM com alto teor de glicose com 10 % de FBS, 300 (g/ml de G418 e 2 mM de L-Glutamina) e incubadas a 37° C com 5 % de C02. As células são lib- eradas dos frascos de cultura usando PBS durante 1 a 2 minutos. As células foram subseqüentemente centrifugadas a 1000g's durante 5 minutos e recolocadas em sus- pensão em PBS antes de serem usadas na preparação de membrana.
Membranas celulares foram preparadas usando um tampão de preparação de membrana de 50 mM de TRIS (pH 7,4). Membranas celulares foram preparadas a partir de um único cubo (7,5 χ 109 células no total). As células foram homogeneizadas usando um Politron (meio de fixa- ção para uma explosão de 4 segundos). O homogenado depois foi centrifu- gado a 48.000 xg durante 15 minutos, o sobrenadante subseqüentemente removido e descartado, e a pelota recolocada em suspensão com tampão fresco. Depois de uma segunda centrifugação, a pelota foi re- homogeneizada e levada a um volume final determinado durante o ensaio. Tipicamente, porções de membrana foram divididas em alíquotas em 3 mg/ml (p:v). e armazenadas a -80° C.
Para o Ensaio de Proximidade de Cintilação determinação de IC50/Ki, 50 mM de Tris-HCI e 300 mM de NaCI, (pH 7,4) tampões foram utili- zados. Os compostos da invenção foram diluídos a partir de 10 mM a 0,1 nM de FAC (10 curvas de ponto, diluições de Iog total/meio log) por intermédio de um Beckman Biomek 2000 usando um protocolo de diluição serial. Os compostos de teste depois foram transferidos (20 μΙ/reservatório) e o radioli- gando de [3H]-Citalopram foi adicionado a 50 μΙ/reservatório. Membrana e pérolas foram preparadas a uma razão de 10 μg:0)7 mg, com 0,7 mg de pé- rolas PVT-WGA Amersham (Cat# RPQ0282V) adicionadas por reservatório. 130 μl da mistura de membrana:pérola foram adicionados à placa de ensaio. As misturas foram deixadas repousar na temperatura ambiente durante uma hora, e depois foram contadas em um Packard TopCount LCS, um protocolo de contagem de Ensaio de Proximidade de Cintilação genérico com ajustes (Faixa de energia: Baixa, Modo de eficiência: Normal, Região A: 1,50 a 35,00, Região B: 1,50 a 256,00, Tempo de contagem (min.): 0,40, Substrato de fundo: nenhum, Correção de meia-vida: nenhuma, Indicador de extinção: tSIS, Subtração em branco Platemap: Nenhuma, Redução de conversação cruzada: desligado).
A % de inibição foi calculada para cada composto testado [(Con- tagens de composto por minuto (CPM) em concentração máxima-CPM Não Específica)/CPM Total * 100]. A concentração que produz 50 % de inibição (IC50) foi determinada usando uma técnica de ajuste de curva não linear ite- rativa com Base de atividade/Xlfit usando a equação seguinte: <formula>formula see original document page 99</formula>
onde max = ligação total, min = ligação não específica, χ = con- centração (M) do composto testado e η = grau de inclinação Hill, A constante de dissociação de inibição (Ki) de cada composto foi determinada de acordo com o método de Cheng-Prusoff e depois convertida em Iogaritmo negativo (pKi) da Ki.
Usando o procedimento acima, os compostos da invenção fo- ram descobertos terem afinidade por transportador de serotonina humana. Por exemplo, [(S)-3-(4-Metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]- metil-amina exibiu uma IC50 de aproximadamente 8,75, 3-(S)-(4-lsopropóxi- Ili 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina exibiu uma pKi de a- proximadamente 8,35 e 3-(R)-(4-lsopropóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3- fenil-propil]-metil-amina exibiu uma pKi de aproximadamente 8,55 usando o ensaio acima. EXEMPLO 30
TRIAGEM QUANTO AOS COMPOSTOS ATIVOS EM TRANSPORTADOR DE NOREPINEFRINA HUMANA (HNET) USANDO O ENSAIO DE PROXI- MIDADE DE CINTILACÂO (SPA)
Este ensaio foi usado para determinar a afinidade de Iigandos pelo transportador hNET por competição com [3H]-Nisoxetina. Como no en- saio de hSERT do exemplo acima, membranas contendo receptor foram pré ligadas às pérolas SPA e a ligação do radioligando apropriado ao transpor- tador foi medida. A emissão de luz foi proporcional à quantidade de radioli- gando ligado, com o radioligando não ligado não produzindo nenhum sinal.
Células HEK-293 (Tatsumi et ai, Eur. J. Pharmacol. 1997, 30, 249-258) que expressam estavelmente hNET recombinante (Clone: HEK- hNET #2) foram mantidas com meios (DMEM com alto teor de glicose com 10 % de FBS, 300 μg/ml de G418 e 2 mM de L-Glutamina) e incubadas a 37° C com 5 % de CO2. As células foram liberadas dos frascos de cultura usando PBS durante 1 a 2 minutos. As células foram subseqüentemente centrifugadas a 1000g's durante 5 minutos e recolocadas em suspensão em PBS antes de serem usadas na preparação de membrana.
Membranas celulares foram preparadas usando um tampão de preparação de membrana de 50 mM de TRIS (pH 7,4). Membranas celulares foram preparadas a partir de um único cubo (7,5 χ 10^9 células no total). As células foram homogeneizadas usando um Politron (meio de fixação para uma explosão de 4 segundos). O homogenado depois foi centrifugado a 48.000 xg durante 15 minutos, o sobrenadante subseqüentemente removido e descartado, e a pelota recolocada em suspensão com tampão fresco. De- pois de uma segunda centrifugação, a pelota foi re-homogeneizada e levada a um volume final determinado durante o ensaio. Tipicamente, porções de membrana foram divididas em alíquotas em 3 a 6 mg/ml (p:v). e armazena- das a-80° C.
Radioligando 3[H] Nisoxetina (Amersham Cat. # TRK942 ou Perkin Elmer Cat. # NET1084, atividade específica: 70 a 87 Ci/mmol, con- centração de estoque: 1,22e-5 M, concentração final: 8,25e-9 M), e 50 mM de Tris-HCI, 300 mM de NaCI, (pH 7,4) tampões foram usados para a deter- minação de IC50/Ki no Ensaio de Proximidade de Cintilação. Os compostos da invenção foram diluídos a partir de 10 mM a 0,1 nM de FAC (10 curvas de ponto, diluições de Iog total/meio log) por intermédio de um Beckman Bio- mek 2000 usando um protocolo de diluição serial. Os compostos de teste depois foram transferidos (20 μl/reservatório) e o radioligando foi adicionado a 50 μl/reservatório. A membrana e pérolas foram preparadas a uma razão de 10 μg:0,7 mg, com 0,7 mg de pérolas PVT-WGA Amersham (Cat# RPQ0282V) adicionadas por reservatório. 130 μl da mistura membra- na:pérola foram adicionados à placa de ensaio. As misturas foram deixadas repousar na temperatura ambiente durante uma hora, e depois foram conta- das em um Packard TopCount LCS, um protocolo de contagem de SPA ge- nérico com ajustes (Faixa de energia: Baixa, Modo de eficiência: Normal, Região A: 1,50 a 35,00, Região B: 1,50 a 256,00, Tempo de contagem (min.): 0,40, Substrato de fundo: nenhum, Correção de meia-vida: nenhuma, Indicador de extinção: tSIS, Subtração em branco Platemap: Nenhuma, Re- dução de conversação cruzada: desligado). A % inibição foi calculada para cada composto testado [(Composto CPM na concentração máxima-CPM Não Específi- ca)/CPM Total * 100]. A concentração que produz 50 % de inibição (IC50) foi determinada usando uma técnica de ajuste de curva não linear iterativa com
Base de atividade/Xlfit usando a equação seguinte:
<formula>formula see original document page 101</formula>
onde max = ligação total, min = ligação não específica, χ = con- centração (M) do composto testado e η = grau de inclinação Hill. A constante de dissociação de inibição (Ki) de cada composto foi determinada de acordo com o método de Cheng-Prusoff e depois convertida em Iogaritmo negativo (pKi) da Ki.
Usando o procedimento acima, os compostos da invenção fo- ram descobertos terem afinidade pelo transportador de norepinefrina huma- na. Por exemplo, [(S)-3-(4-Metóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]- metil-amina exibiu uma IC50 de aproximadamente 7,75, 3-(S)-(4-lsopropóxi- 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil-amina exibiu uma pKi de a- proximadamente 8 e 3-(R)-(4-lsopropóxi-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil- propil]-metil-amina exibiu uma pKi de aproximadamente 6,3.

Claims (32)

1. Composto da fórmula I: <formula>formula see original document page 102</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: ρ é 1 ou 2; Ar é: pirrolopiridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolopiri- din-1-ila, pirrolopiridin-2-ila, e pirrolopiridin-3-ila, cada um dos quais é opcio- nalmente substituído; N-óxido de pirrolopiridinila selecionado do grupo consistindo em N-óxido de pirrolopiridin-1-ila, N-óxido de pirrolopiridin-2-ila, e N-óxido de pirrolopiridin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou pirrolopirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolopi- rimidin-5-ila, pirrolopirimidin-6-ila, e pirrolopirimidin-7-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído; R^1 é: (a) arila selecionado de fenila e naftila, todos opcionalmente substituidos; ou (b) heteroarila selecionado de indolila, piridinila, tienila, furanila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, oxazolila, tiazolila, isoxazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, quinolinila e isoquinolinila, todos opcionalmente substi- tuídos; (c) arilalquila opcionalmente substituído; (d) heteroarilalquila opcionalmente substituído; (e) cicloalquila; (f) cicloalquilmetila; ou (g) alquila ramificado; R2 e. (a) hidrogênio; (b) alquila; (c) hidroxialquila; (d) alcoxialquila; (e) benzila; ou ou R2 é uma ligação que conecta o átomo de nitrogênio a um dos átomos de carbono do anel de Ar; R3 é: (a) hidrogênio; (b) alquila; (c) hidroxialquila; (d) alcoxialquila; (e) benzila; ou (f) R2 e R3 juntamente com o nitrogênio ao qual eles estão Iiga- dos podem formar um anel de quatro a sete membros opcionalmente substi- tuídos que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de N, O e S; Ra é: hidrogênio; fluoro; ou alquila; Rb é: hidrogênio; alquila; hidróxi; alcóxi; fluoro; ou hidroxialquila; ou um de R2 e R3 juntamente com um de Ra e Rb e os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis mem- bros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S; cada R"c e R"d independentemente é: hidrogênio; ou alquila; ou Rc e Rd juntos formam =O, =S, ou =NR"f, em que R"f é hidro- gênio, alquila, ou -OR"g, em que R"g é hidrogênio ou alquila; ou um de R"2 e R"3 juntamente com um de R"a e R"b e os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de cinco ou seis mem- bros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional selecionado de O, N e S; ou um de R2 e R3 juntamente com um de R"c é R"d juntamente com os átomos aos quais eles estão ligados podem formar um anel de qua- tro a seis membros que opcionalmente inclui um heteroátomo adicional sele- cionado de O, N e S; e R"e é hidrogênio ou alquila.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ar é: (a) pirrolo[2,3-b]piridinila selecionado de pirrolo[2,3-b]piridin-1- ila, pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; (b) pirrolo[2,3-c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-c]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; (c) pirrolo[3,2-b]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; (d) 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinila selecionado do grupo con- sistindo em 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, 4-óxido de pirrolo[3,2- b]piridin-2-ila, e 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; (e) pirrolo[3,2-c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; ou (f) pirrolo[2,3- d]pirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ila, pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ila, e pir- rolo[2,3-d]pirimidin-7-ila, todos opcionalmente substituídos;
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que ρ é 1.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é ari- la, heteroarila, ou cicloalquila, cada um dos quais é opcionalmente substituí- do.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que R1 é feni- la, piridinila, ou cicloexila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que cada um de R2 e R3 é independentemente hidrogênio ou alquila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que R2 é uma ligação que conecta o átomo de nitrogênio a um dos átomos de carbono do anel de Ar.
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Ra e Rb são hidrogênio.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que Rc e Rd são hidrogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1 da fórmula: <formula>formula see original document page 105</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: R2 é hidrogênio, alquila, ou uma ligação que conecta o átomo de nitrogênio a um dos átomos de carbono do anel de Ar; R3 é hidrogênio ou alquila; e Ar e R1 são como relatados na reivindicação 1.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ar é (a) pirrolo[2,3-b]piridinila selecionado de pirrolo[2,3-b]piridin-1- ila, pirrolo[2,3-b]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; (b) pirrolo[2,3-c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-c]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; (c) pirrolo[3,2-b]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; (d) 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinila selecionado do grupo con- sistindo em 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, 4-óxido de pirrolo[3,2- b]piridin-2-ila, e 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; (e) pirrolo[3,2-c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2-c]piridin-1-iia, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; ou (f) pirrolo[2,3-d]pirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-ila, pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ila, e pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-ila, todos opcionalmente substituídos. 11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que Ar é: pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ila, pirrolo[2,3-b]piridin-1 -ila, pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2- c]piridin-1-ila, pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, ou pirro- lo[2,3-c]piridin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, em que R1 é fenila, piridinila, ou cicloexila, cada um dos quais é opcionalmente substituí- do.
13. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ar é pirrolo[2,3-d]pirimidinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3- d]pirimidin-5-ila, pirrolo[2,3-d]pirimidin-6-ila, e pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ila, to- dos opcionalmente substituídos.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, em que Ar é pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-ila opcionalmente substituído.
15. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ar é pirrolo[2,3-b]piridinila selecionado de pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila, pirrolo[2,3- b]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-b]piridin-3- ila, todos opcionalmente substituídos.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, em que Ar é pirrolo[2,3-b]piridin-1-ila ou pirrolo[2,3-b]piridin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
17. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ar é: (a) pirrolo[3,2-b]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-b]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos; ou (b) 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridinila selecionado do grupo con- sistindo em 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, 4-óxido de pirrolo[3,2- b]piridin-2-ila, e 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-3-ila, todos opcionalmente -1,1 substituídos.
18. Composto de acordo com a reivindicação 17, em que Ar é pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila ou 4-óxido de pirrolo[3,2-b]piridin-1-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
19. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que Ar é pirrolo[3,2-c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[3,2- c]piridin-1-ila, pirrolo[3,2-c]piridin-2-ila, e pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, todos op- cionalmente substituídos.
20. Composto de acordo com a reivindicação 19, em que Ar é pirrolo[3,2-c]piridin-1-ila ou pirrolo[3,2-c]piridin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
21. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que pirro- lo[2,3-c]piridinila selecionado do grupo consistindo em pirrolo[2,3-c]piridin-1- ila, pirrolo[2,3-c]piridin-2-ila, e pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, todos opcionalmente substituídos.
22. Composto de acordo com a reivindicação 21, em que Ar é pirrolo[2,3-c]piridin-1-ila ou pirrolo[2,3-c]piridin-3-ila, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
23. Composto de acordo com a reivindicação 9 da fórmula: <formula>formula see original document page 108</formula> em que m é um número inteiro de 0 a 3; cada um de R4 e R5 é independentemente: hidrogênio; alcóxi, ciano, alquila, halo, -S(O)rRf; e -C(=O)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; cada R6 é independentemente: alcóxi, ciano, alquila, amino, al- quilamino, dialquilamino, halo, -S(O)rRf; e -C(=O)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hi- drogênio ou alquila; e R1, R2 e R3 são como relatados na reivindicação 1.
24. Composto de acordo com a reivindicação 9 da fórmula: <formula>formula see original document page 108</formula> em que m é um número inteiro de O a 3; cada um de R4 e R5 é independentemente: hidrogênio; alcóxi, ciano, alquila, halo, -S(O)rRf; e -C(=O)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; cada R6 é independentemente: alcóxi, ciano, alquila, amino, al- quilamino, dialquilamino, halo, -S(O)rRf; e -C(=O)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hi- drogênio ou alquila; e R1, R2 e R3 são como relatados na reivindicação 1.
25. Composto de acordo com a reivindicação 9 da fórmula: <formula>formula see original document page 108</formula> em que m é um número inteiro de 0 a 3; cada um de R4 e R5 é independentemente : hidrogênio; alcóxi, ciano, alquila, halo, -S(O)rRf; e -C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rt, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; cada R6 é independentemente: alcóxi, ciano, alquila, amino, al- quilamino, dialquilamino, halo, -S(O)rRf; e -C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hi- drogênio ou alquila; e R1, R2 e R3 são como relatados na reivindicação 1.
26. Composto de acordo com a reivindicação 9 da fórmula: <formula>formula see original document page 109</formula> em que m é um número inteiro de O a 3; cada um de R4 e R5 é independentemente: hidrogênio; alcóxi, ciano, alquila, halo, -S(O)rRf; e -C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hidrogênio ou alquila; cada R6 é independentemente: alcóxi, ciano, alquila, amino, al- quilamino, dialquilamino, halo, -S(O)rRf; e -C(=0)NR9Rh; em que r é um número inteiro de O a 2, e cada um de Rf, R9, e Rh é independentemente hi- drogênio ou alquila; e R1, R2 e R3 são como relatados na reivindicação 1.
27. Compostos da fórmula I de acordo com a reivindicação 1 em que eles são selecionados do grupo consistindo em: Metil-[7-(3-metilamino-1-fenil-propil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il]-amina; Metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il-propil)-amina; Metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il-propil)-amina; Metil-[3-fenil-3-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina; Metil-(3-fenil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propil)-amina; Metii-[3-(4-óxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il)-3-fenil-propil]-amina; [3-(4-Cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil- amina; [3-(5-Metóxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; Metil-(3-fenil-3-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il-propil)-amina; [3-(4-Metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil- amina; Metil-(3-fenil-3-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il-propil)-amina; Metil-(3-piridin-3-il-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il-propil)-amina; Metil-((S)-3-fenil-3-pirrolo[3,2-b]piridin-1 -il-propil)-amina; Metil-[(R)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina; Metil-[(S)-3-fenil-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina; S)-6-Metil-9-fenil-67,8,9-tetraidro-3,6,9a-triaza- benzo[cd]azuleno; Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propil]-amina; [3-Cicloexil-3-(1H^irrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-metil-amina; Metil-[3-piridin-3-il-3-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-amina; [3-(4-Fluoro-fenil)-3-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-propil]-metil- amina; [(S)-3-(7-Metóxi-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil- amina; [3-(4-Cloro-pirrolo[2,3-b]piridin-1-il)-3-fenil-propil]-metil-amina; [(S)-3-(4-Metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil- amina; [(R)-3-(4-Metóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil- amina; [3-(4-Metóxi-1H-pirrolo[2)3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propil]- metil-amina; Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-propil]-amina; 3-(4-lsopropóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]-metil- amina; [3-(4-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-piridin-3-il-propil]-metil- amina; Metil-[3-fenil-3-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-propil]-amina; [3-(4-Metóxi-pirrolo[2,3-b]piridin-1 -il)-3-fenil-propil]-metil-amina; Metil-[3-fenil-3-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-3-il)-propil]-amina; [3-(R)-(4-Metóxi-1-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil- propil]-metil-amina; [3-(S)-(4-Metóxi-1 -metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil- propil]-metil-amina; - 3-(S)-(4-lsopropóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]- metil-amina, e - 3-(R)-(4-lsopropóxi-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)-3-fenil-propil]- metil-amina.
28. Método para preparar um composto da fórmula IV compre- endendo reagir um azaindol a: <formula>formula see original document page 111</formula> com um aldeído b: R1-CHO B; na presença de 2,2-dimetil-[1,3]dioxano-4,6-diona, para formar um composto ç: <formula>formula see original document page 111</formula> reagir o composto ç com uma amina d: HNR2R3 D; na presença de piridina, para formar um composto da fórmula e: <formula>formula see original document page 112</formula> E; E reduzir o composto e para formar um composto da fórmula VI: <formula>formula see original document page 112</formula> VI; em que um de X1, X2, X3, e X4 é N e os outros são CH1 e m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
29. Método para a preparação de um composto da fórmula IV compreendendo reagir um azaindol k <formula>formula see original document page 112</formula> K; com um éster acrílico I <formula>formula see original document page 112</formula> L; para formar um éster propiônico de azaindol m <formula>formula see original document page 112</formula> Μ; reduzir o éster propiônico de azaindol m para produzir um indol propanol n <formula>formula see original document page 113</formula> Ν; tratar o azaindol propanol n com cloreto de metanossulfonila, seguido por cloreto de lítio, para fornecer um cloreto de propila de azaindol o <formula>formula see original document page 113</formula> O; e reagir o cloreto de propila de azaindol o com uma amina d HNR2R3 D; opcionalmente na presença de iodeto de sódio, para produzir um composto da fórmula IV; <formula>formula see original document page 113</formula> IV; em que um ou dois (por exemplo, X2, e X4) de X1, X2, X3, e X4 são N e os outros são CH1 e m, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são como definidos na reivindicação 1.
30. Composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 27 e um portador far- maceuticamente aceitável.
31. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei- vindicações de 1 a 27 para a preparação de um medicamento útil para tratar depressão, ansiedade, ou uma combinação destes mediada por neurotransmissão de serotonina ou norepinefrina ou uma combinação des- tes.
32. Invenção como descrito aqui acima.
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