TW200540157A - Novel heterocyclyl-substituted hydroxy-6-phenylphenanthridines - Google Patents

Description

200540157 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種新穎經雜環取代之經基-6-苯基菲咬衍 生物，其用於醫藥界中製造醫藥組合物。 【先前技術】 國際專利申請案W099/57118與W002/05616中說明6-苯 基菲啶作為PDE4抑制劑。 國際專利申請案WO99/05 112中說明經取代之6-烷基菲啶 作為支氣管療法。 歐洲專利申請案EP 0490823中說明二氫異喹啉衍生物適 用於治療氣喘。 國際專利申請案WO99/05111揭示四唑·苯基-菲啶作為 PDE4抑制劑。 國際專利申請案WO00/42020與W002/05616揭示苯基菲 σ定作為PDE4抑制劑。 國際專利申請案W02004/019944與W02004/019945揭示 經羥基取代之6-苯基菲啶作為PDE4抑制劑。 【發明内容】 現已發現新穎經雜環取代之2-或3-羥基-6-苯基菲啶（其更 詳細說明於下文中）不同於過去已知化合物之處在於其未 曾預期且複雜之結構變化，且具有驚人及特別有利之性質。 因此，本發明係有關式I化合物， 99653.doc 200540157 R4

其中 R1 為羥基、1_4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基、3-7C-環烷 基甲氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代 之1-4C-烷氧基， R2 為羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基、3_7C-環烷 基甲氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代 之1-4C-烷氧基， 或其中 R1與R2共同為1-2C-伸烷二氧基， R3 為氫或1-4C-烷基， R31 為氫或1-4C-烷基， 根據本發明第一項具體實施例（具體實施例a)中， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基 -2-4C -院基、1-7C -烧基域基’或完全或主要經氣取 代之1-4C-烷基，與 R5 為氫或1-4C-烷基， 或根據本發明第二項具體實施例（具體實施例b)中， 99653.doc 200540157 R4 為氫或1-4C-烷基，與 R5 為-0-R51，其中 R51為氫、1-4C-烷基、：i-4C-烷氧基p盆人元卷、經基 -2-4C·烧基、H烧基絲，或完全或主要經氣取 代之1-4C·烷基， 為氫、鹵素、1-4C-烷基或1-4C-烷氧基， 為 Hetl、Het2、Harl、Het3 或 Har2，其中 可視需要經R71取代，且為單環系3_至7_員完全飽和 雜環基，其包含1至3個分別獨立選自由氮、氧與硫 所組成群中之雜原子，其中 纽W-4C_烧基、MC·烧氧基，或完全或部份經氣取 代之1-4C-烷基， 可視需要經R72取代，且為單環系5_至7-員飽和或不 飽和雜環基，其包含一個氮原子與可視需要另包含 一或二個分別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中之 雜原子，且該環上鍵結一或二個氧代基取代基，其中 為1-4C-烷基、1-4C·烷氧基，或完全或部份經氟取 代之1-4C·烷基， Harl可視需要經R73取代，且為單環系5_員完全不飽和雜 環基，其包含丨至4個分別獨立選自由氮、氧與硫所 組成群中之雜原子，其中 R73為h4c-烷基、1-4C-烷氧基，或完全或部份經氟取 代之1_4C-烷基， Het3可視需要經R74取代，且為單環系5_或6_員部份不飽 R6 R7 Hetl

Het2 R72 99653.doc 200540157 R74 和雜環基，其包含-個氮原子且可視需要另包含一 個選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原子，其中 為"C_烷基、“c_烷氧基’或完全或部份經氟取 代之1-4C·烷基，

Har2可視需要經R75與/或R76取代，且代表單環系卜員完 全不飽和雜環基，其包含丨至3個氮原子，其中、 R75為院基、l_4C-烧氧基、n院硫基、函素、

羥基、胺基、單-或二小4匕烧基胺基，或完全或部 份經氟取代之1-4C-烷基， R76為氧基、κ.㈣基m、胺基或單-或 一 -1-4C -烧基胺基， 【實施方式】 及此等化合物之鹽類、沐氧化物與冰氧化物之鹽類。

1-4C-烷基代表具有個碳原子之直鏈或分支鏈烷 基。可述及之實例為丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 丙基、異丙基與較佳為乙基與甲基。 1 — 7C-烷基代表具有丨至7個碳原子之直鏈或分支鏈烷 基。可述及之實例為庚基、異庚基（5_甲基己基）、己基、異 己基（4-甲基戊基）、新己基（3,3_二甲基丁基）、戊基、異戊 基（3-甲基丁基）、新戊基（2,2_二甲基丙基）、丁基、異丁基、 第一丁基、第三丁基、丙基 '異丙基、乙基或甲基。 1-4C-烷氧基代表亦包含氧原子之具有}至4個碳原子直 鏈或分支鏈烷基。可述及之實例為丁氧基、異丁氧基、第 二丁氧基、第三丁氧基、丙氧基、異丙氧基，較佳為乙氧 99653.doc 200540157 基與甲氧基。 3-7C -環烧氧基代表環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環 己氧基與環庚氧基，其中以環丙氧基、環丁氧基與環戊氧 基較佳。 3-7C-環烧基甲氧基代表環丙基甲氧基、環丁基甲氧基、 環戊基甲氧基、環己基甲氧基與環庚基甲氧基，其中以環 丙基甲氧基、環丁基甲氧基與環戊基甲氧基較佳。 完全或主要經氟取代之1-4C-烷氧基可述及例如·· 2.2.3.3.3- 五氟丙氧基、全氟乙氧基、1，2,2-三氟乙氧基，特 定言之1，1，2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧 基’較佳為二氟曱氧基。本文中此時”主要，，一詞意指i _4C_ 烧氧基中一半以上之氫原子被氟原子置換。 完全或主要經氟取代之1-4C-烷基可述及例如： 2.2.3.3.3- 五氟丙基、全氟乙基、1，2,2-三氟乙基，特定言之 1，1，2,2-四氟乙基、2,2,2-三氟乙基、三氟曱基，特定言之二 敗甲基。本文中此時，，主要，，一詞意指1_4C-烷基中一半以上 之氫原子被氧原子置換。 完全或部份經氟取代之1—4C-烷基可述及例如·· 2.2.3.3.3- 五氟丙基、全氟乙基、i，2,2-三氟乙基，特定言之 四氟乙基、2,2,2_三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基， 特定言之，2,2-二氟乙基。 伸燒二氧基代表例如：亞甲二氧基卜〇-Ch2-o-]與伸 乙二氧基[-〇-CH2-CH2-〇_]。 1 4C-燒氧基小4C·烧基代表經如上述丨_4(^烧氧基之一 99653.doc -10- 200540157 取代之如上述1-4C-烷基之一。可述及之實例為甲氧基甲 基、甲氧基乙基與異丙氧基乙基，特定言之2_甲氧基乙基 與2-異丙氧基乙基。 1-7C-烷基羰基代表另包含羰基之如上述i_7c_烷基之 一。可述及之貫例為乙醯基、丙醯基、丁醯基與己醯基。 羥基-2-4C-烷基代表經羥基取代之2_4C_烷基。可述及之 實例為2-羥基乙基與3_羥基丙基。

單-或二-1-4C-烷基胺基為另包含氮原子之1或2個如上述 1-4C-烷基。較佳為二·丨一匕烷基胺基，此時特定言之，二 甲基·、二乙基_或二異丙基胺基。 本發明定義中之鹵素為溴、氯或氟。 1_4C-烷硫基代表另包含硫原子 一。可述及之實例為丁硫基 硫基。 之如上述1-4C-烷基之 丙硫基與較佳為乙硫基與甲 τ尔 > 芏員完全 和雜環基，其包含1至3個分別獨立選自由氮、氧與硫所 成群中之雜原子。 特定言之，Hetl可視需要經R71 ® ^ ^ ^ 1Λ , 代且在本發明中特; 層面(層面1)中之定義係指單 欲 貝疋全飽和雜3 基，其包含一個氮原子且可視 ^ t 仇而要另包含一個選自由氧 氮與硫所組成群中之雜原子。 更明確吕之，在本發明内容中， ^ ^ ^ 1 Λ , Hetl在本發明一項特歹 層面(層面i a)中’可利用環碳原子鍵寻/ 基部份基團，或在另一項特 ；疋幹之為

面（層面la )中，利用環I 99653.doc 200540157 原子鍵結。 亦更明確言之，Hetl可視需要於環氮或環碳原子上經R71 取代。

Hetl可包括（但不限於）：吖呒基、吖咀基、吡咯啶基、六 氫吡啶基、高碳六氫吡啶基、嗎啉基、硫嗎琳基、嘮唑啶 基、異哼唑啶基、噻唑啶基、異噻唑啶基、吡唑啶基、咪 峻σ定基、六氫α比畊基或高碳六氫°比畊基。 詳細實例中，根據層面1 a，Het 1可包括（但不限於）：六氫 _ 。比σ定-3 -基、嗎-3 -基或六鼠11比°定-4 -基。 此外，詳細實例中，根據層面1 a1，Het 1可包括（但不限 於）：°丫 元-1 -基、％ σ旦-1 -基、°比洛咬-1 -基、六氫。比淀_ 基、 尚碳六氫°比°定· 1 -基、σ比嗤唆-1 -基、六氫ϋ比ρ井_ 1 _基、高碳六 氫°比畊_1_基、嗎啉-4-基或硫嗎啉_4·基。 根據本發明Hetl之另一項實例為（但不限於）：如上述所例 舉Het 1基團經R71取代之衍生物，尤指例如··環氮原子上經 φ R71取代之Hetl基團，其係選自下各物所組成群中：吡唑啶 基 /、鼠0比P井基、南奴六氣°比P井基與六氫U比U定基。 更詳細實例中，Hetl包括（但不限於）：嗎啉_4_基、硫嗎 琳-4_基、4-N-(R71)-六氫吼畊_1_基或4-N_(R71)_高碳六氫吼 畊-1-基。 例如，所例舉合適之Hetl基團為例如（但不限於）：嗎啉 基或4-N-甲基-六氫。比啩-；μ基。 此2可視需要經R72取代，且代表單環系5•至7_μ飽和或 不飽和雜環基，其包含-個氮原子且可視需要另包含一或 99653.doc -12- 200540157 二個分別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原子，且 該環鍵結1或2個氧代基取代基。 更明確言之’在本發明内容中’本發明—項層面（層面叫 中之Het2可利用環碳原子鍵結6_笨基罪。定主幹之苯基部份 基團或另-項層面（層面2a，）中，利用環氮原子鍵結。 更明確言之，Het2可視需要在環氮或環碳原子上經 取代。 根據本發明詳細具體實施例（詳細具體實施例 可視需要經R72取代’且代表單環系5至Η完全飽和雜環 基，其包含-個致原子且可視需要另包含一個分別獨立選 自由氮、氧與硫所組成群巾之雜原子，如，例如：根據上 述層面W例舉之5_至7員雜環Hetl中之一，且該環鍵結i 或2個氧代基取代基。 根據本詳細具體實施例2A，Het2可包 二—基、六氣—基、六氣―基、六: 钟2-酮基、。比„各咬_2_酮基、咪如定_2_酮基、戊二酿亞胺 基或號抬SS亞胺基。 或者，根據本發明另一項詳細具體實施例（詳細具體實施 例2B)，Het2可視需要經R72取代，且代表單環系5_至7_員 完全不飽和（雜芳香系）環（雜芳基）基團，其包含一個氮原子 與可視需要另包含-或二個分別獨立選自由氮、氧與硫所 組成群中之雜原子’如，例如：如上述所例舉之雜芳基環 Harl或Had中之-，且該環鍵結—個氧代基取代基。 根據此詳細具體實施例2B，Het2可包括（但不土限於）： 99653.doc -13- 200540157 1，2,4·***-3-酮基、1，3,4_呤二唑-2_酮基、噚二唑·5_ 酮基、1，2,4-吟一唑-3-酮基、2-吡啶酮基、4-吡啶酮基或嗒 畊-3-酮基。 根據本發明之Het2之另一項實例可述及（但不限於）：根據 詳細具體實施例2A或2B中，如上述所例舉取口基團之經 R72-取代之衍生物。 術語"氧代基取代基"用於本文中指雙價碳所鍵結之氧原 子，其與所附接之碳共同形成羰基或酮基（c=〇)。作為（雜） 芳香環中取代基之氧代基可在其鍵結位置由，_办轉化 成-C(，-。咸了解，將氧代基引進（雜）芳香環結果，會破 壞（雜）芳香系特性。 習此相關技藝之人士已知’隨著個別化學環境之變化， I烯醇化之酮基可能出現其互變異構性_型。㈣㈣ :已^酮基與烯醇基官能基可在平衡下互相交換。树 η，人 ^月之Μ38基型與安定烯醇基型、及其依 任何此a比例形成之混合物。

Harl可視需要經R73取 (雜芳香系)雜環(雜芳丄 貝完全不飽和 由氮2與硫龍二^^含1至4個分㈣立選自 特疋ρ之，Uarl可視需要經R73取代， ^ 中，根撼太名又 在本發明定義 根據本發料殊層面（層 義 不飽和（雜芳香系）雜環基，其包含一料^衣乐5-貝完全 包含至多3個分別想六個虱原子及可視需要另 子。 L自由氮、氧料所組成群中之雜原 99653.doc _ 14- 200540157 更明確言之，在本發明内容中，本發明 中之Harl可利用产 、i面（層面3a) J用％石反原子鍵結6 _策美並 其園#里 本暴非σ疋主幹之苯基部份 土團或另一項層面（層面3 W用蜋虱原子鍵妹。 =明確言之，可視需要在環__二經r73 取代。

Harl可包括（但不限於 ^ 石瓜本基、吡咯基、噚唑 基、ά坐基、，嗤基、異㈣基…米哇基…比唾基、三

唾基（更詳細言之：U，4·三。坐基或1，2,3-三唾基)、嗟二峻 基(更詳細言之：1，3,4-嗟二唾基m唾基、⑶· 嗟-唾^iU，2,44二録）、$二録（更詳細言之： 1，3,4-5二唾基、以㈣二唾基、m吟二唾基或 二唑基）或四唑基。 詳細實例中，Harl基團可包括（但不限於：味絲"比嘻 基、。比唾基、四嗤基、冑二。坐基、料基、μ基、三唾 基或11号二峻基。

Hari之另一項實例可述及（但不限於）：如上述所例舉 Harl經R73-取代之衍生物。

Harl基團之更詳細實例可包括（但不限於：吡咯_丨_基、咪 唑-1_基、吡唑-1-基、l52,4_***_丨-基、2H_四唑_5_基、口号 唑-5-基、嗟唑-4-基、塞二峻_4_基、二啥 基或1，3,4-哼二唑-2·基，或其經尺73_取代之衍生物，如，例 如：2-丙基-2H-四唑-5-基、2_乙基-2H-四唑_5-基、2-(2,2_ 二氟乙基）-2H-四唑-5-基、2-甲基_噻唑_4•基、5_甲基 -1，2,4-嘮二唑-3-基，或％曱基4,3,4_嘮二唑_2·基。 99653.doc -15- 200540157 明確言之，所例舉合適之Harl基團可述及例如（但不限 於）··四唑基、噻二唑基或咪唑基，或更詳細言之，2H-四 "坐-5-基、ι，2,3-噻二唑_4_基或咪唑-1-基，或其經R73-取代 之衍生物。 所例舉合適之Hari基團亦可述及例如（但不限於）··四唑 基、噻二唑基（如··特定言之1，2,3-噻二唑基）、咪唑基、噻 唾基、呤唑基、***基（如：特定言之1，2,4-***基）或嘮二 哇基（如··特定言之1，2,4-巧二峻基），或更詳細言之，2H-

四唑-5_基、1，2,3_噻二唑_4_基、咪唑_1_基、噻唑_4_基、崎 唑-5-基、ι，2,4-***_1_基，或u〆-噚二唑-3-基，或其經尺73-取代之衍生物。 更明確言之，所例舉合適之Harl*團可述及例如（但不限 於）：2_丙基-2H-四唑_5_基、2_乙基-2H_四唑_5_基、1，2,3- 噻二唑-4-基或咪唑基。 亦更明確言之，所例舉合適之Harl基團可述及例如（但不 限於广2-(l-4C-烧基）-2H-四唾-5-基，如，例如：2_丙基_2H_ 四唑-5-基或2-乙基-2H-四唑-5-基、1，2,3-噻二唑_4_基、咪 唾-1-基、2-(l-4C-烧基）-嘆唑_4_基，如，例如：2_甲基-嘆 唾-4-基、嘮唑·5_基、***小基，或5仆化·烷 基号二。坐-3_基，如，例如：5_甲基•基。 邮可視需要經R74取代，且代表單環系5_或6-員部份不 飽和雜環基，其包含-域原子且可視需要另包含一個分 別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原子。 更明確言之，在本發_容中，邮利用環碳原子鍵結 99653.doc -16- 200540157 6-苯基菲啶主幹之苯基部份基團。 亦更明確言之，Het3可視需要於環氮或環碳原子上經R74 取代。

Het3可包括（但不限於）：2-咪唑啉基、2-呤唑啉基、2-噻 吐淋基、2 -σ比唾淋基或1 -吼洛琳基。 詳細實例中，Harl可包括（但不限於）：2-咪唑啉-2-基、 2-嘮唑啉-2-基、2-噻唑啉-2-基或1-吡咯啉-2-基。

Het3之另一項實例可述及（但不限於）··如上述所例舉Het3 ® 之經R74-取代之衍生物。

Het3基團之更詳細實例可包括（但不限於）：2-咪唑啉-2-基，或其經R74-取代之衍生物，如，例如：1-甲基-4,5-二 氫-1H-咪唑-2-基。

Har2可視需要經R75與/或R76取代，且代表單環系6-員完 全不飽和（雜芳香系）雜環（雜芳基）基團，其包含1至3個，特 定言之1或2個氮原子。 更明確言之，在本發明内容中，Har2利用環碳原子鍵結 6-苯基菲啶主幹之苯基部份基團。 亦更明確言之，Har2可視需要於環碳原子上經R75與/或 R76取代。

Har2可包括（但不限於）：吡啶基、嘧啶基、吡畊基或嗒畊基。 、 Har2之另一項實例可述及（但不限於）：如上述所例舉 • Har2經R75-與/或R76-取代之衍生物。 明確言之，所例舉合適之Har2基團可述及例如（但不限 於）：嘧啶基，或更明確言之，嘧啶-2-基，或其經R75-與/ 99653.doc -17- 200540157 或R76-取代之衍生物。 合適之Har2基團之更明確實例可述及例如（但不限於） 4,6-二甲氧基-嘧啶基。 亞胺態氮原子，及可視需要（依R7之定義而定）另包含一個 習此相關技藝之人士已知，含氮原子之化合物可形成ν· 氧化物。特定言之亞胺態氮，尤指雜環或雜芳香系亞胺態 氮+，或吡啶-型氮(，_)原子，可經冰氧化形成含基團 =n+(〇xn-氧化物。因此，在苯基菲咬主幹之位置5包含

子之根據本 或多個適合呈N-氧化物型態（=Ν+(0-)_)之氮原 發明化合物可能形成（依適合形成安定Ν _氧化物之氮原子數 而定）單-Ν-氧化物、雙4氧化物或多4氧化物，或其混合物。 因此本發明所採用術語仏氧化物一詞包括所有可能，且 特定言之所有安定之Ν_氧化物型，如··單_Ν_氧化物、雙_Ν_ 氧化物或多氧化物，或其依任何混合比例形成之混合 物0 式I化5物之可能鹽類（依取代基而定）為所有酸加成鹽或 所有與鹼形成之鹽類。可特別述及藥學上常用之無機與有 機酸類與鹼類之醫藥上可耐受之鹽類。另一方面，彼等合 適者為與酸類形成之水不可溶及特定言之水可溶之酸加成 鹽類，如，例如：鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙 酸、檸棣酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2_(4_羥基苯甲醯基）苯曱 酸、丁酸、磺基水揚酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬 酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、雙羥萘酸、硬脂酸、甲苯磺 酸、甲磧酸或3-羥基-2-萘酸，亦可使用該等酸類製備等莫 99653.doc -18- 200540157 耳定量比例或不同莫耳比例之醆 J心盟頦，鈿賴其係一鹼價或多 鹼價酸及所需之鹽類而定。 另=方面，與驗形成之鹽類亦適用。與驗形成之鹽類實 例可述及驗金屬（鐘、鈉、鉀）或約、銘、鎮、欽、敍、甲基 葡糖胺或胍鑕鹽類，其中用於製備鹽類之此等鹼類亦可： 等莫耳定量比例或不同莫耳比例。

可先製得醫藥上無法耐受之鹽類，例如：成為根據本發 明化合物工業規模製法中之加工產物，然後再依f此相關 技藝之人士已知之方法轉化成醫藥上可耐受之鹽類。 習此相關技藝之人士已知，當單離出根據本發明化合物 與其鹽類，例如·結晶型時，可包含不同量之溶劑。因此 本發明亦包括式I化合物之所有溶合物，及特定言之式I化合 物之所有水合物’及式I化合物之鹽類之所有溶合物，及特 定言之所有水合物。 式I化合物之取代基化6與117可附接在菲啶環系上6_苯基 環所鍵結位置之相對鄰位、間位、或對位，因此在一項具 體實施例中，較佳為附接在間位，或特定言之在對位；另 一項具體實施例中，R7附接在間位或對位；及另一項具體 實施例中，較佳為R7係附接間位或對位，及R6為氫。 經R6與R7取代之苯基實例可述及下基團： 4-(2-丙基-2H-四唑-5-基）-苯基、4_(2_乙基-2H-四唑-5-基）-苯基、4-(1，2,3-噻二唑-4-基）-苯基、4-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基）-苯基、4-(嗎啉-4-基）-苯基、4-(4-甲基-六氫口比 畊-1-基）·苯基、4-(咪唑_1_基）_苯基、4-(吼咯-1-基）-苯基、 99653.doc -19- 200540157 3- (2_乙基·2Η四唑-5-基）_笨基、4七比唑小基）苯基、 4- (1，2,4-三唾-1·基）-苯基、4个号唾巧-基）_苯基、4分甲基 ::，3,4_嘮二唑上基)_苯基、‘(5-甲基噚二唑_3-基)_ 本基、4·(1-甲基-4,5-二氫-ΐΗ·味唾_2_基）_苯基或3_(2_甲基_ 噻唾-4-基）-苯基，或3令甲基-^，心号二唾冬基苯基。 更值得述及之式I化合物為彼等其中 R1為1-2匕烷氧基、3_5C-環烷氧基、3-5(>環烷基甲氧 基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代之 1-2C-烷氧基， R2 為1-2C·烷氧基、3-5C-環烷氧基、3_5C_環烷基甲氧 基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代之 1-2C·烷氧基， R3 R31 為氫， 為氫， 根據本發明第一項具體實施例（具體實施例a)中， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫或1-4C-烷基羰基，與 R5 為氫， 或根據本發明第二項具體實施例（具體實施例b)中， R4 為氫，與 R5 R51 R6 R7 為-0-R51，其中 為氫或1-4C-烷基羰基， 為氫、鹵素、1-4C-院基或1-4C-烧氧基’ 為 Hetl、Het2、Harl、Het3 或 Hai*2，其中 99653.doc -20 - 200540157

Hetl R71 Het2

R72 Harl R73 Het3 可視需要經R71取代，且為單環系3_至7_員完全飽和 雜環基:其包含1至3個分別獨立選自由氮、氧與硫 所組成群中之雜原子，其中 為烷基、1-4C-烷氧臬，十* 或元全或部份經氟取 代之1-4C·烷基， 可視需要經R72取代，且為單璟糸 衣系5-至7_員飽和或不 飽和雜環基，其包含-個氮原子與可視需要另包含 一或二個分別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中之 雜原子，且該環上鍵結n氧代基取代基，其中 為1-4C·絲，或完全或部份經氟取代之κ尸美 可視需要經R73取代’且為單環系5_員完全不飽^雜 環基’其包含1至4個分別獨立選自由氮、氧與硫所 組成群中之雜原子，其中為1-4C^基、MC·院氧基，或完全或部份經氟取 代之1-4C-烷基，

R74 Har2 R75 可視=要經R74取代，且為單環系5_或6•員部份不飽 和雜;哀基’其包含一個氮原子且可視需要另包含一 個選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原子，其中3 為1-4C-烷基，或完全或部份經氟取代之“4c_烷基， 可視需要經R75與/或R76取代，且代表單環系:員土」 全不飽和雜環基，其包含丨至3個氮原子，其中凡 為1_4C_院基、WC.烧氧基、硫基、函素、 經基、胺基、單·或二·MM基胺基，《完全或部 份經氟取代之1-4C-烷基， 99653.doc -21 · 200540157 R76 為1-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羥基、胺基或單-或 二-1-4C-烷基胺基， 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 特別值得述及之式I化合物為彼等其中 R1 為1-2C-烷氧基、3-5C-環烷氧基、3-5C-環烷基甲氧 基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代之 1-2C-烷氧基，

R2 為1-2C-烧氧基、3-5C-環烧氧基、3-5C·環烧基甲氧 基、2,2-二氣乙氧基’或完全或主要經i取代之 1-2C-烷氧基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為烷基羰基或特定言之在根據本發明之個別 具體實施例中為氫， R5 為氫， R6 為氫， 為 Hetl、Harl、Het3 或 Har2，其中 可視需要經謂取代’且為單㈣3_至Η完全飽和 雜環基’其包含-個氮原子與可視需要另包含一或 二個分職立選自由氮、氧與硫所組成群中之 子，其中 ’ R7 Hetl R71 Harl 、、工…〜烷基，

可視需要經R73取代，且為呈择金ς D 马早％系5-貝完全不飽和雜 99653.doc -22- 200540157 環基，其包含一個氮原子及可視需要另包含至多3 個分別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原 子，其中 R73 為1_4C-烷基，或完全或部份經氟取代之1-4C-烷基， Het3 可視需要經R74取代，且為單環系5-員部份不飽和雜 環基，其包含一個氮原子與另一個分別獨立選自由 氮、氧與硫所組成群中之雜原子，其中 R74 為1-4C-烷基，或完全或部份經氟取代之1-4C-烷基， Har2 可視需要經R75與/或R76取代，且代表單環系6-員完 全不飽和雜環基，其包含1或2個氮原子，其中 R75 為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、鹵素、 羥基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基，或完全或部 份經氟取代之1-4C-烷基， R76 為1-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羥基、胺基或單-或 二-1-4C-烷基胺基， 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 更特別值得述及之式I化合物為彼等其中 R1 為1-2C-烷氧基、2,2_二 氟乙氧基， 或完全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， R2 為1_2C-烷氧基、2,2·二 氟乙氧基， 或完全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， R3 為氫， R31 為氫’ R4 為-0-R41，其中 99653.doc -23- 200540157 R41 為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7 為 Hetl、Har 1、Het3 或 Har2，其中

HeU為^各咬•基、六氫D比咬_丨·基、嗎啉·4_基或硫嗎 啉_4_基，或4_N_(R71)_六氫吡畊基或4_n_(r7i)_ 鬲碳六氫η比ττ井_ 基，其中

R71為烷基，或完全或部份經氟取代之ία·烷基，

Harl可視需要經R73取代，且為單環系5_員完全不飽和雜 %基，其包含一個氮原子及可視需要另包含至多3 個分別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原 子，其中 、 R73 Het3 R74 Har2 R75 為i-4c_烷基，或完全或部份經氟取代之烷基， 為 1_N-(R74)_4,5-二氫·1H_咪唑 _2_基，其中 為烷基，或完全或部份經氟取代之烷基， 可視需要經R75與/或R76取代，且代表單環系6員完 全不飽和雜環基，其包含1或2個氮原子，其中义 為^2〇燒基、1-4C-掠4萁 留斗、 化沉虱基、早·或二烷基胺 基或70全或部份經氟取代之卜2C-烷基， 及此等化合物之鹽類、冰氧化物與Ν-氧化物之鹽類 為1-2C-烷氧基、2孓二 亂乙虱基，或元全或主要細 氟取代之1-2C-烷氧基， a R1 亦更特別值得述及之式1化合物為彼等其令 %, 1 ^ ^ ^ 99653.doc -24- 200540157 R2 為1-2C-烷氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氫， R6 為氫，

R7 為Har2，其中

Har2 可視需要經R75與/或R76取代，且代表單環系6-員完 全不飽和雜環基，其包含1或2個氮原子，其中 R75 為1_2C-烷基、1-4C-烷氧基、單-或二-1-2C-烷基胺 基，或完全或部份經氟取代之1-2C-烷基， R76 為1-4C-烷氧基或單-或二-1_2C-烷基胺基， 與其對映異構物，及鹽類、N-氧化物，與此等化合物與對 映異構物之N-氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之式I化合物為彼等其中 R1 為1-2C-烷氧基、2,2-二氟乙氧基， 氟取代之1-2C-烷氧基， 或完全或主要經 R2 為1-20烷氧基、2,2_二氟乙氧基， 氟取代之1-2C-烷氧基， 或完全或主要經 R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 99653.doc -25- 200540157 R41 為氫， R5 為氮’ R6 為氫， R7 為 Hetl、Harl、Het3 或 Har2，其中

Hetl為吡咯啶-1-基、六氫吡啶-1-基、嗎啉·4·基或硫嗎 啉-4-基，或4_N-(R71)-六氫吡畊-1-基或4-N-(R71)- 局碳六氮σ比呼-1 -基，其中

R71 為卜4。-烧基’或完全或部份經氟取代之UC·挽基，

Harl可視需要經R73取代，且為吡咯基、咪唑基、吡唑基、 1，2,4-***基、四唑基、吟唑基、噻唑基、ns·噻 一 σ坐基、号二嗤基或ι，3,4-号二唾基，其中 R73為bAC-烷基，或完全或部份經氟取代之烷基，

Het3 為 l-N-(R74)-4,5-二氫-1H_咪嗤-2_基，其中 R74為烷基，或完全或部份經氟取代之烷基，

Har2可視需要經R75與/或R%取代，且為吡啶基或^啶 基，其中 R75 為1-4C-烧氧基， R76 為1-4C·烧氧基， 及此等化合物之鹽類、N—氧化物與N-氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之式I化合物為彼等其中 R1 杯2C_烷氧基、2,2_二氟乙氧基，或完全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， R2 為H烧氧基、2,2-二氣乙氧基，或完全或主要經 氟取代之1-2C-烷氧基， 99653.doc -26 - 200540157 R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氮’ R6 為氮’ R7 為Har2，其中

Har2 可視需要經R75與/或R76取代，且為吡啶基或嘧啶 基，其中 R75 為1-4C-烷氧基， R76 為1-4C-烷氧基， 與其對映異構物，及鹽類、N-氧化物，與此等化合物與對 映異構物之N-氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之式I化合物為彼等其中 R1 為1-2C-烷氧基、2,2_二氟乙氧基， 氟取代之1-2C-烷氧基， 或完全或主要經 R2 為1_2C-烷氧基、2,2-二氟乙氧基， 氟取代之1-2C-烷氧基， 或完全或主要經 R3 為氮5 R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氫’ R6 為氫’ 99653.doc -27- 200540157 R7 為 Hetl、Harl、Het3 或 Har2，其中 Hetl 為嗎琳-4-基或硫嗎淋-4-基，或4_N_(R71)-六氫吼 畊-1-基或4-N-(R71)-高碳六氫^1比畊_1_基，其中 R71 為1-4C-烷基，或完全或部份經氟取代之ι_2(>烧基， Harl可視需要經R73取代，且為吡咯基、咪唑基、吡唾基、 1，2,4-***基、嘮唑基、噻唑基、噻二唑基、 1，2,4-唠二唑基或ι，3,4-呤二唑基，其中

R73 為^4C-烧基，或完全或部份經氟取代之烷基， Het3 為 l-N_(R74)-4,5-二氫-1H_咪唑-2-基，其中 R74 為丨-40-烧基，或完全或部份經氟取代之i_2C_院美，

Har2可視需要經R75與/或R76取代，且為咣啶基或^啶 基，其中 R75 為1_4C-烷氧基， R76 為1-4C-烷氧基， 與其對映異構物，及鹽類、N_氧化物，與此等化合物與對 映異構物之N-氧化物之鹽類。 、 亦更特別值得述及之式I化合物為彼等其中

RmR2中之—為甲氧基，另—者為甲氧基、乙氧基、二， 甲氧基或2,2-二氟乙氧基， I R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氫， 99653.doc -28- 200540157 R6 為氫， R7 為 Hetl、Harl 或 Har2，其中

Hetl 為嗎啉-4-基或4-N-(R71)-A氫°比畊-1-基，其中 R71 為1-4C-烷基；

Harl 可視需要經R73取代，且為2H_四唑-5-基、丨，2,3-11 塞 二ϋ坐-4-基、味嗤-1-基、嗟σ坐_4_基、气α坐-5-基、1，2,4β ***-1-基，或1，2,4-嘮二唑-3-基，其中 R73 為1-4C-烷基， 如，例如：2-(l-4C-烷基）_2Η-四唑-5-基，如，例如： 2-丙基-2Η-四唑-5-基或2-乙基-2Η-四唑-5-基、丨，2,3-噻二唑_4_基、咪唑小基、2-(i_4C-烷基）-噻唑_4-基， 如，例如：2-甲基-噻唑-4-基、嘮唑-5-基、L2,4-三 唑_1·基，或5_(1-4C-烷基）-1，2,4_嘮二唑-3-基，如， 例如：5-曱基-1，2,4_吟二嗤_3_基；

Har2可視需要經R75與/或R76取代，且為吡啶基或嘧啶 基，其中 R75 為1-4C_烷氧基， R76 為1-4C-烷氧基， 如，例如·· 4,6-二甲氧基·嘧啶_2-基； 及此等化合物之鹽類、N_氧化物與冰氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之式【化合物為彼等其中 R1與R2中之一為甲氧基，另一者為甲氧基、乙氧基、一 甲氧基或2,2-二氟乙氧基， & ~ ^ R3 為氫， 99653.doc 29- 200540157 R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7 為Har2，其中

Har2 可視需要經R75與/或R76取代，且為吡啶基或嘧啶 基，其中

R75 為1-4C-烷氧基， R76 為1-4C-烷氧基， 如，例如：4,6-二甲氧基-β密唆-2-基； 與其對映異構物，及鹽類、Ν-氧化物，與此等化合物與對 映異構物之Ν-氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之式I化合物為彼等其中 R1與R2中之一為甲氧基，另一者為甲氧基、乙氧基、二氟 甲氧基或2,2·二氟乙氧基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氫， R6 為氮’ R7 為Harl或Har2，其中

Harl 可視需要經R73取代，且為1，2,3-噻二唑-4-基、咪唑 99653.doc -30- 200540157 -1-基、嗟°坐-4-基、号唾-5-基、1，2,4_三嗤_卜基，或 1，2,4-崎二唑-3-基，其中 R73 為1-4C-烷基， 如，例如·· 1，2,3-噻二唑-4-基、咪唑基、2-(i_4C- 烧基）-°塞唾-4-基’如，例如：2-甲基-嗟唾基、$

唑-5-基、1，2,4-*** _1_基，或 5-(l-4C-烷基）-1，2,4-呤 二唾-3-基，如，例如·· 5-甲基_1，2,4-β号二〇坐-3-基； Har2 可視需要經R75與/或R76取代，且為吡啶基或嘧咬 基，其中 R75 為1-4C-烷氧基， R76 為1-4C-烷氧基， 如，例如·· 4,6-二甲氧基-喊σ定-2-基； 與其對映異構物，及鹽類、Ν-氧化物，與此等化合物與對 映異構物之Ν_氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之特別式I化合物為彼等其中 R1 為甲氧基，或乙氧基， R2 為甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基，或2,2-二氟乙氧基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7 鍵結在苯基環與菲啶環系鍵結位置之相對間位或對 99653.doc -31 - 200540157 位，且為Hetl、Harl或Har2，其中

Hetl 為嗎啉-4-基或4-N-(R71)-六氫吡畊_1_基，其中 R71 為甲基；

Harl 為2-(l_4C-烷基）_2H_四唑-5-基，如，例如：2_丙美 -2H-四唑-5-基或2_乙基_2H-四唑-5-基、塞二唾 -4-基、口米α坐_ 1 _基、2 -甲基-嗟唾-4-基、1 σ坐_5_美、 1，2,4_二唾-1-基’或5-甲基-1，2,4-号二11坐1<>3-基；

Har2可視需要經R75與/或R76取代，且為吡啶基或，咬 基，其中 R75 為甲氧基， R76 為甲氧基， 如，例如：4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基； 與其對映異構物，及鹽類、N-氧化物’與此等化合物與對 映異構物之N-氧化物之鹽類。 亦更特別值得述及之特別式I化合物為彼等其中 R1 為甲氧基， R2 為甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基，或2，2-二氟乙氧基， R3 為氫， R31 為氫， R4 為-0-R41，其中 R41 為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7 鍵結在苯基環與菲啶環系鍵結位置之相對間位或對 99653.doc •32- 200540157 位，且為Hetl、Harl或Har2，其中 He11 為嗎嚇^ -4-基或4-N-(R71)-六氮ϋ比1:7井-1 -基，其中 R71 為甲基；

Harl 為2-(l-4C_烷基）-2H-四唑-5-基，如，例如：2_丙基 -2H-四唾_5_基或2_乙基-2H-四唾-5-基、1，2,3-σ塞二唾 -4-基、咪唑-1-基、2-甲基-噻唑_4_基、呤唑-5-基、 1，2,4_ ***-1-基，或 5-f 基 _l，2,4-呤二唑-3·基；

Har2可視需要經R75與/或R76取代，且為α比咬基或嘧咬 Β 基，其中 R75 為甲氧基， R76 為甲氧基， 如，例如：4,6-二甲氧基-嘧啶_2-基； /、/、對映異構物，及鹽類、Ν_氧化物，與此等化合物與對 映異構物之Ν-氧化物之鹽類。 根據本發明化合物之特別有利方面係有關彼等包括在 φ (本^月疋義中）下列一項或若可能時，多項具體實施例中： 根據本务明化合物之特別具體實施例包括彼等式“匕合 物，其中R1與R2分別獨立為11烧氧基、2,2-二氟乙氧 土或疋王或主要經默取代之以匕烧氧基。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 勿a中以與112分別獨立為1-2C-烧氧基、2,2-二氟乙 氧基，或完全或主要經 女、玉既取代之1-2C-烷氧基，及R3與R31 二者均為氫。 根據本發明化合物 I特別具體實施例包括彼等式I化合 99653.doc -33- 200540157 物’其中R1與R2分別獨立a】〇 〇 ， 、 為le2C-烷乳基、2,2-二氟乙氧 基，或完全或主要經氟取代之1-2C-烷氧基，及R3、R31與 R6均為氫。 另-項根據本發明化合物之制具體實施例包括彼等式 1化广物’其中R1與R2中之-為甲氧基，另-者為甲氧基、 乙氧基、二氟甲氧基或2,2_二氟乙氧基，與R3與纽二者均

另-項根據本發明化合物之特❹體實補包括彼等式 I化合物，其中R1為乙氧基或特定言之甲氧基，與Μ為甲氧 基’或特定言之乙氧基、二氣甲氧基或2,2.二氟乙氧基，及 R3與R31二者均為氫。 另-項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 1化^物’其中R1為甲氧基，與μ為甲氧基、乙氧基、二氟 甲氧基或2’2· 一氟乙氧基’及幻與咖二者均為氯。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物’其中R1為甲氧基’與叫乙氧基、二氟甲氧基或 2’2-二氟乙氧基，及们與们丨二者均為氫。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物，其中R1與㈣之-為2,2_二氧乙氧基，及们與咖 '—者均為氫。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化:物，其中R1為乙氧基或特定言之甲氧基，與尺2為以 二氟乙氧基，及R3與R31二者均為氫。 另項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 99653.doc -34- 200540157 I化合物，其中R1為曱氧基，與r2為2,2-二氟乙氧基，及R3 與R3 1二者均為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物，其中R1為甲氧基，與尺2為乙氧基，及R3與R31二 者均為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物’其中R1為甲氧基，與R2為二氟曱氧基，及幻與 R31二者均為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物’其中R5或特定言之R4為基團（1-4C_烷基羰 基）-〇-，如，例如：乙醯氧基，或羥基，所有其他取代基 如上述任何化合物中之定義。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物’其中R5或特定言之R4為經基。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物，其中R6為氫。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物其中R7為Harl、Har2或Het3。 另一項根據本發明化合物之特別具體實施例包括彼等式 I化合物其中R7為Har2。 根據本發明較佳具體實施例為具體實施例a。 本發明化合物之另一項較佳具體實施例包括根據具體實 施例a之化合物，其中“與以丨二者均為氫，與其中^與“ 分別獨立為烷氧基、2,2-二敦乙氧基，或完全或主要 99653.doc -35- 200540157 經氟取代之1-2C-烷氧基，及R3、R31與以6均為氫。 本發明化合物之另一項較佳具體實施例包括根據具體實 施例a之化合物，其中R5為氫，其中Rl為甲氧基，R2為乙 氧基、二氟甲氧基或2,2-二氟乙氧基，及化3與尺31二者均為 氫。 本發明化合物之另一項較佳具體實施例包括根據具體實 施例a之化合物，其中…與尺“均為氫，其中R1為甲氧基， 與R2為乙氧基、二氟曱氧基或2,2-二氟乙氧基，及们與尺31 二者均為氫。 根據本發明更值得述及之合適化合物包括彼等式〗化合 物，其中R5或特定言之R4為羥基。 所例舉之根據本發明化合物可包括彼等選自下列者·· (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(4咪唑-1-基-苯基）冬甲氧 基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-曱氧基-6-[4-(4-曱基-六氫 吡畊-1-基）-苯基]_1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇， (2118,4&118，105118)-6-[4-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2_基）-苯基]-9-乙氧基-8 -甲氧基-1,2,3，4,4a，10b-六氫·菲唆-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-曱氧基-6-(4-[1，2,3]π塞二 σ坐 -4-基-苯基）_1，2,3,4,4&，1013_六氫-菲啶-2-酵， (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4_ 嗎啉-4-基-苯 基）-1，2,3,4,4&，101)_六氫-菲啶-2-醇， (2118,4&118，1(^118)-8,9-二甲氧基-6-[4_(2_丙基_211-四唑-5-基）-苯基]-1，2,3,4,4&，101>六氫-菲啶-2-醇， 99653.doc -36- 200540157 (2RS，4aRS，10bRS)-8-(l，l-二氟-甲氧基）-6-[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基）_苯基]-9-甲氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇， (2尺8,4&1^，1(^118)-9-(1，1-二氟-甲氧基）-6-[4-(2-乙基-211- 四唑-5-基）-苯基]-8-甲氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫_菲啶-2- 醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-8-甲氧基-6-[3·(2-甲基·噻唑-4-基）-苯基]-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇， (21^，4&118，1(^118)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-6-[4-(2-乙基-211-四唑-5-基）-苯基]_8_曱氧基-l，2,3,4,4a，10b-六氫-菲啶-2-醇， (2118,4&118，1(^118)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-8-甲氧基_6_(4-嘮 唑-5-基-苯基）-1，2,3,4,4&，101^六氫_菲啶-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-8-曱氧基 -6-(4-[1，2,4]***-1-基-苯基）-1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-6-(4-咪唑-1-基-苯 基）_8_甲氧基-1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8_ 甲氧基 _6-[3·(5-甲基 -[1，2,4]吟二唑-3-基）-苯基]-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(5-甲基 -[1，2,4]嘮二唑-3-基）-苯基]-1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶-2-醇， 99653.doc -37- 200540157 (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-〇(2-乙基 _2H-四唑基） 苯基]-8 -甲氧基_1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲咬-2-醇， (2R，4aR，10bR)-9-乙氧基- 6-(4-咪唑-1-基·苯基）-8·甲氧基 -1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶-2-醇， (28,4&8，1068)-9_乙氧基-6-(4-。米唾-1-基-笨基）_8_甲氧基 -1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶_2-醇， (2R，4aR，10bR)-9_ 乙氧基-6-[3-(2-乙基 _2H_ 四嗤 _5_ 基）-苯

基]_8_甲氧基-1，2,3,4,4&，101>-六氫-菲啶_2-醇，及 (211，4&11，10511)_9-(2,2-二氟_乙氧基）-6_[4-(2-乙基-211-四唑 -5-基）·苯基]_8_甲氧基·1，2,3,4,4&，1〇1)_六氫-菲啶-2_醇， 其對映異構物，及鹽類、N_氧化物，及此等化合物與對映 異構物之N_氧化物之鹽類。 較佳者，本發明特別值得注意之方面為附錄之"生物分析 法"中表A所列出之根據本發明化合物，及特定言之其對映 異構物，特定言之彼等如式Ia_"之化合物，及此等化^

物與對映異構物之鹽類。 Q a式I化合物為至少在位置牦與⑽上具有對掌性中 掌性化合物，日片p Q η 财 … R3、R31、R4與R5之定義而定，可在位 置、3與4另出現對掌性中心。 99653.doc -38- 200540157 R4

本發明包括所有純型之立體異構物及其依任何混合比例 形成之混合物。較佳為式I化合物中，位置4a與10b之氫原 子互呈順式位置。純順式對映異構物與其依任何混合比例 形成之混合物（包括消旋物）為本文中更佳者。 本文中特別佳者為彼等式I化合物以位置4a與10b之組態 示於式（I*) ·· R4

若例如：式I*化合物中，R3、R31與R5之定義為氫，R4 之定義為-OR41時，則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則， 4a位置組態為R，及10b位置組態為R。 根據具體實施例a之較佳式I化合物為彼等在位置2、4a與 99653.doc -39- 200540157 1 〇b上具有與式ia**與^***與相同組態之化合物：

若例如：式la**化合物中，R3、R31與R5之定義為氫時， 則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，2位置組態為S，4a位 置組態為R，及1 Ob位置組態為R。 若例如：式la***化合物中，R3、R31與R5之定義為氫時， 則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，2位置組態為R，4a 位置組態為S，及10b位置組態為S。 若例如：式la* * * *化合物中，R3、R3 1與R5之定義為氫 時’則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，2位置組態為S， 4a位置組態為§，及1 〇b位置組態為s。 根據具體實施例a之更特別佳式I化合物為彼等在位置 2、4a與1 〇b上具有與式la"***相同組態之化合物： OR41

_ 如 .40. 200540157 若例如：式la*****化合物中，R3、R31與R5之定義為氫 時，則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則’ 2位置組態為r， 4a位置組態為R，及10b位置組態為R。 根據具體實施例b之較佳式I化合物為彼等在位置3、4a與 1013上具有與式11^**與11)***與11)****相同組態之化合物··

若例如：式lb**化合物中，R3、R31與R5之定義為氫時， 則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，3位置組態為r，4a 位置組態為R，及10b位置組態為R。 若例如：式lb***化合物中，R3、R31與R5之定義為氫時， 則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，3位置組態為s，4a位 置組態為S，及10b位置組態為S。 若例如：式lb****化合物中，R3、R31與R5之定義為氫 時，則根據Cahn、Ingold與Prelog之規則，3位置組態為r， 4a位置組態為s，及l〇b位置組態為S。 根據具體實施例b之更特別佳式I化合物為彼等在位置 3、4a與l〇b上具有與式lb*****相同組態之化合物： 99653.doc -41 - 200540157 R4

若例如：式lb*****化合物中，R3、R31與R5之定義為氣 時，則根據Cahn、Ingold與Prel〇g之規則，3位置組態為s， 4a位置組態為R，及10b位置組態為R。 根據本發明具體實施例a與b之定義中，特別強調式 la"***化合物。 對映異構物可依本身已知方式分離（例如··製備及分離適 當之非對映異構性化合物）。因此例如：對映異構物分離法 係以具有游離胺基之起始化合物進行，如：如下文中定義 之式IVa或Vllb起始化合物。

對映異構物分離法為例如：由式IVa或VIIb消旋性化合物 與光學活性酸，較佳為與竣酸形成鹽，然後解析該鹽:由 鹽中釋出所需化合物。此時可述及之光學活㈣酸實 爲桃酸'酒石酸、〇,〇、二苯甲醒基酒石酸、樟腦酸、查定 酸、麵胺酸、焦麩胺酸、頻果酸、掉腦續酉曼、3巧臭掉腦碌 99653.doc -42- 200540157 酉夂、α -甲氧基笨基乙酸、甲轰 0 ^ , Τ虱基三氟甲基苯基乙酸盥 2-本基丙酸之對映異構型。. Α言式IVa或Vllb純對映里構 性起始化合物可利用不對稱合 风，去製備。純對映異構性起 始化合物及純對映異構性式I化 八化合物亦可於對掌性分離管 柱上進行層析分離法製得；使用對掌性輔劑衍化後，分離 非對映異構物及排除對掌性辅助基團；或自合適溶劑中（分 段）結晶。 下列反應圖及根據下列 :下列實例，或類似習

根據本發明化合物製法為例如： 明確反應步驟，或特定言之依例如 此相關技藝之人士已知之製法或合成法製備。 根據具體實施例之式！化合物，其中ri、Μ、们、 R31 R4、R5、R6與R7如上述定義（亦即分別指式以或化化 合物）可依下文說明之方法製得。 根據具體實施例a之式la化合物可依下列反應圖丨之說明 製備。 反應圖1所示合成途徑之第一反應步驟中，式Va化合物 中’ Rl、R2、R3、R31、R41與R5如上述具體實施例a之定 義，其中R41不為氫，其製法係在相應之式VIa化合物中引 進不為氫之基團R41。該引進基團之反應係依本身習知之醚 化或酯化反應進行’或依例如：下列實例之說明進行。 99653.doc -43- 200540157 反應圖1 :

反應圖1所示合成途徑之下一個反應步驟中，式Va化合物 之硝基（其中Rl、R2、R3、R31、R41與R5如上述具體實施 例a之定義，其中R41不為氫）還原成相應式IVa化合物之胺 基。該還原反應係依習此相關技藝人士已知之方式進行， 例如··說明於J. Org. Chem. 1962, 27, 4426或說明於下列實 例之方法。更詳細言之，該還原反應之進行方式可為例如： 催化性氫化反應，例如：於阮來鎳或貴金屬觸媒之存在下， 如：鈀/活性碳，於合適溶劑，如，甲醇或乙醇中，於室溫 下，於常壓或加壓下進行。可視需要添加催化量之酸，如， 例如：鹽酸至溶劑中。然而，較佳者，該還原反應係使用 產生氫之混合物，例如：金屬，如：鋅、鋅·銅偶合物或鐵 與有機酸，如，乙酸或礦物酸，如：鹽酸之混合物。更佳 者，該還原反應係使用鋅-銅偶合物，於有機或無機酸之存 99653.doc -44- 200540157 在下進行。此等辞-銅偶合物可依習此相關技藝人士已知之 方式製得。 式IVa化合物（其中R1、R2、r3、R31、糾與^如上述具 體實轭例a之定義，其中R4丨不為氫，且對催化性氫化反應 敏感）之製法係由相應之式Va化合物依習此相關技藝人士 已知之方式，選擇性還原硝基，例如：於金屬觸媒，例如： 鈀或軚佳者，於阮來鎳之存在下，在低碳數醇類作為溶劑 下，使用例如：曱酸銨，或較佳者，使用肼水合物作為氫 I 供體進行氫轉移反應。 式Ha化合物（其中R1、R2、R3、R31、R4i、r5、尺6與尺7 如上述具體實施例a之定義，其中R41不為氫）之製法可由相 應之式IVa化合物與相應之式m化合物（其中χ代表合適之 脫離基，較佳為氣原子）反應。 或者，式Ila化合物之製法亦可由相應之式IVa化合物與相 應之式III化合物（其中χ為羥基），與習此相關技藝人士已知 φ 、1胺鏈、"式劑反應。習此相關技藝人士已知之醯胺鏈結 式诏實例可述及例如：碳化二亞胺（例如：二環己基碳化二 亞胺或車又佳者，1-乙基_3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽 酉文鹽）、偶氮二羧酸衍生物（例如··偶氮二羧酸二乙酯）、糠 醛鏘鹽類[例如：(苯并***基）·Ν，Ν，Ν，，Ν，_四曱基糖醛 鑕四氟硼酸鹽或0_(苯并***_1基）_;^^，，>^四曱基-糖醛 釦/、氟磷酸鹽]與Ν，Ν’-羰基二咪唑。本發明範圍中，較佳 醯胺鏈結試劑為糖醛鏘鹽類，及特定言之碳化二亞胺類， 較佳者，1-乙基·3-(3-二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽。 99653.doc •45· 200540157 式III化合物為已知者或可依已知方式製得者。 式 la 化合物（其中 R1、R2、R3、R31、R41、R5、“與尺7 如上述具體實施例a之定義，其中R41不為氫）可由相應之式 Ila化合物進行環縮合反應製得。 該環縮合反應係依習此相關技藝人士已知之方式進行或 依例如：下列實例之說明，根據Bischler_Napieraiski (例如： 說明於J· Chem. Soc·，1956, 4280-4282)之方法，於合適縮合 如例如·聚碌酸、五氣化磷、五氧化璘或磷醯氣之 存在下，於合適惰性溶劑中，例如：於氣化烴，如：氣仿， 或於環狀烴，如：曱苯或二曱苯，或另一種惰性溶劑，如： 乙酸異丙酯或乙腈中，或不另使用溶劑下，使用過量縮合

劑，於降溫或於室溫下或於加溫下或於所使用溶劑或縮合 劑之沸點下進行。若必要時，該環縮合反應可於_種或多 種合適之路易士酸之存在下進行，如，例如：合適之金屬 鹵化物（例如：氣化物）或磺酸鹽（例如：三氟甲磺酸鹽），包 括稀土金屬鹽類，如，例如：無水三氣化鋁、三溴化鋁、 亂化鋅、三IL化爛***合物、四氣化鈦或特定言之四氣化 錫，等等。 下列反應圖2出示式VIa化合物（其中R1、R2、R3、R31與 R5如上述具體實施例a中之定義)之製法，其係由相應之式 匕5物絰由還原羰基之反應製得。適合上述還原反應 之還原劑可包括例如：金屬氫化物化合物，如，例如：二 異編呂氫化物、甲硼烷、氫硼化鈉、三乙醯氧基氫硼化 納、氰基氫魏納、氫魏辞、三第二丁基氫侧化钟、三 99653.doc -46- 200540157 -第二丁基氫硼化鈉、三_第二丁基氫硼化鋰、p_異松坎烷基 冬彌雙環[3·31]壬烧等等。$還原劑之較佳實例為氛基氣 硼化鈉、卜異松坎烷基-9-硼雙環[3·3·1]壬烷與三_第二丁基 氫硼化鉀。如上述還原劑之最佳實例為β-異松坎烷基-9 —硼 雙峨[3.3.1]壬烷與三-第二丁基氫硼化鉀，此二者均可以立 體選擇性方式製備式Via化合物。此時之"立體選擇性"意指 所優先製得之彼等式VIa化合物中位置丨與3之氳原子位在 環己燒環所界定平面之相反兩側。 反應圖2 :

R3-CH=C(OSi(CH3)3)-C(R5)=CH-R31 (Villa)

式Vila化合物，其中R1、R2、R3、R31與R5如上述具體 實施例a中之定義，係已知者或可由式IXa化合物（其中以與 R2如上述定義）與式Villa化合物（其中R3、R31與R5如上述 具體實施例a之定義）反應製得。該環加成反應係依習此相 關技藝之人士已知之方法，根據Diels-Alder反應製得，其 說明於例如·· J. Amer· Chem· Soc. 1957, 79, 6559或J· Org· Chem. 1952, 17, 581或說明於下列實例。 式Via或Va化合物（其中苯基環與硝基互呈反式）可依習 99653.doc -47- 200540157 此相關技藝之人士已知之方法轉化成相應之順式化合物， 其說明於例如·· J· Amer. Chem. Soc· 1957, 79, 6559或說明於下列實 例0 式Villa與IXa化合物為已知者或可依已知方式製得者。 式IXa化合物可例如··依習此相關技藝之人士已知之方法， 由相應之式Xa化合物製備’其說明於例如·· j· chem. Soc. 1951 2524或J· Org· Chem· 1944, 9, 170或說明於下列實例。

式Xa化合物（其中Ri與R2如上述具體實施例a之定義）係 已知者或可依習此相關技藝人士已知方式製得者，其說明 於例如·· Ber_ Dtsch. Chem· Ges· 1925, 58,203。 根據具體實施例b之式lb化合物（其中ri、R2、R3、R31、 R4與R51如上述具體實施例b之定義，其中R51不為氫）可依 下列反應圖3所示及說明製備。 反應圖3中第一反應步驟，式vnib化合物（其中Ri、R2、 R3、R31與R4如上述具體實施例b之定義）之确基經_| 生相應之式Vllb化合物。該還原反應係依習此相關技藝人 士已知之方式進行，例如：說明於L 〇rg Chem. 1%2, 27, 或說明於下列實例。更明確言之，還原反應為例如：由式 lb化口物與產生氫之混合物，如’較佳者，含金屬鋅之 溫和酸性介質’如：乙酸，於低碳數醇類，如：甲醇或乙 醇中，於室溫下或加溫下’或較佳者，於溶劑混合物之沸 下反應《者，該還原反應可依習此相關技藝人士已知 之方式選擇性還原硝基’例如··於金屬觸媒之存在下，例 如：把或較佳為使用阮㈣，於合適溶财，較佳為低碳 99653.doc -48 - 200540157 數醇類，使用例如：甲酸銨或較佳為使用肼水合物作為氫 供體，進行氫轉移反應。 反應圖3 :

R4 R4

式Vllb化合物製法可例如：依下列實例之說明，與式III 中R6與R7如上述定義，X代表合適脫離基，較佳為氣原子 之化合物反應，產生相應之式VIb化合物。 或者，式VIb化合物（其中Rl、R2、R3、R3 1、R4、R6與 99653.doc -49- 200540157 R7如上述具體實施例b之定義）之製法亦可例如：由相應之 式Vllb化合物與相應之式m化合物（其巾x為經基）採用習 此相關技藝人士已知之醯胺鏈結試劑反應。習此相關技藝 人士已知之醯胺鏈結試劑實例可述及例如：碳化二亞胺類 (例如··二環己基碳化二亞胺或較佳者，^乙基_3_(3•二甲基 胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽）、偶氮二羧酸衍生物（例如： 偶氮二羧酸二乙酯）、糖醛鏘鹽類[例如·· 〇兴苯并***_卜 基）-N，N，N’，N’_四甲基糖醛鑕四氟硼酸鹽或〇气苯并***」 基）-N，N，N’，N’-四曱基·糖醛鏘_六氟磷酸鹽]與N，N，-羰基二 咪唑。本發明範圍内之較佳醯胺鏈結試劑為糖醛鑌鹽類， 及特定言之碳化二亞胺類，較佳者，乙基(弘二甲基胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽。 式VIb化合物之下一個步驟為經環氧化反應轉化成相應 之式Vb化合物，其製法說明於下列實例或係依習此相關技 藝人士已知之方式進行，例如：採用合適之環氧化法或合 適之環氧化試劑，如，例如：過酸類（例如··間氯過苯曱酸） 或有機或無機過酸類（例如：二曱基二環氧乙烷、過氧化氫 或過硫酸鹽）。 所得之式Vb化合物可採用相關技藝已知之方法還原成相 應之式IVb化合物。更明確言之，該還原反應可採用例如： 下列實例說明之方法，以氫硼化鈉為還原劑進行。或者， 該還原反應亦可使用例如：氫化鋰鋁或包含貴金屬，如： '一氧化始或把與合適氫供體之還原性混合物進行。藉助於 各彼等還原反應法，式Vb化合物大部份可依位置選擇性與 99653.doc -50- 200540157 非對映異構性選擇性方法轉化成式ivb化合物，其中位置1 之羥基與位置3之醯胺基位在環己烷環所界定平面之同側。 習此相關技藝之人士亦已知可反轉最好與羥基及氫原子 鍵結之對掌性碳原子之絕對組態。因此，可視需要反轉式 ivb化合物位置！上碳原子組態。式lvb化合物位置i組態之 該反轉法可依習此相關技藝之人士已知之方法進行，例 如：以合適脫離基衍化位置1後，根據SN2機轉，以合適之 親核物，於親核性取代反應中置換該脫離基。或者，式ivb 化合物位置1組態之該轉化反應亦可例如··依下列實例之說 明，根據下列反應圖4說明之連續明確二步驟法進行。更詳 細言之，反應圖4所示方法第一步驟中，所例舉之式lvb* 化合物（其中Rl、R2、R6與R7如具體實施例定義，R3、 R31與R4為氫，位置1呈11組態）可經氧化反應轉化成相應之 式IXb化合物。該氧化反應同樣可於本身已知之條件下，採 用例如··氣醌、常壓氧、二氧化錳或較佳者，氧化鉻作為 氧化劑進行。然後於第二步驟中，式IXb化合物製法係採用 相關技藝已知之還原酮基之反應，較佳為使用金屬氫化物 或更明確言之，金屬氫硼化物，如，例如：氫硼化鈉，轉 化成相應之式化合物，其中位置i轉呈s組態，因此位 置1中碳原子組態已轉化為該式IVb*化合物之組態。 99653.doc -51 - 200540157 反應圖4 :

如上述反應圖3所示合成法中下一個反應步驟中，式IVb 化合物經由引進基團R51(其中R51不為氫）而轉化成相應之 式lib化合物。該引進反應係依本身習知方法進行（例如：利 用烷化或醯化反應）或依例如：下列實例說明之方法進行。 形成式 lb 中 Rl、R2、R3、R31、R4、R51、R6與 R7如上 述具體實施例b之定義，其中R51不為氫之化合物之環化反 應可例如：依例如：下列實例說明之方法或其類似方法進 行，或如上述根據具體實施例a之化合物之製法進行。 式Vlllb中Rl、R2、R3、R31與R4如上述具體實施例b之 定義之化合物係已知者或可例如：依反應圖5所示製得，其 係由式IXa中R1與R2如上述定義之化合物與式Xb中R3、R31 與R4如上述具體實施例b之定義之化合物反應。 99653.doc 52- 200540157 反應圖5 : R2 R1 (IXa) R3-CH=C(R4)-CH=CH-R31 (Xb)

此時係根據例如··說明於J· Amer· Chem· Soc· 1957, 79, 6559或J. Org. Chem· 1952，17, 581 或說明於下列實例之 Diels-Alder 反 應，依習此相關技藝之人士已知之方法進行環加成反應。 式Vlllb中苯基環與硝基互呈反式之化合物可依如：習此 相關技藝之人士已知之方法轉化成相應之順式化合物，例 如：其說明於J. Amer. Chem· Soc. 1957, 79, 6559或說明於下列實 例。 式Xb化合物為已知者或可依已知方式製得者。

或者，式 lib 中 Rl、R2、R3、R3 1、R4、R5 1、R6與 R7如 上述具體實施例b之定義，其中R51不為氫之化合物（特定言 之式lib中Rl、R2與R51如上述具體實施例b之定義，其中 R51不為氫，R3、R31與R4均為氫之化合物）亦可依反應圖6 與例如：下列實例說明之方法製得。 反應圖6所示途徑第一反應步驟中，式Vllb化合物之胺基 可採用相關技藝已知之保護基PG1保護，如，例如：第三丁 氧基羰基。受保護之化合物再進行氫硼酸化反應，經過兩 步驟得到式Xlb化合物。該氫硼酸化反應說明於下列實例 99653.doc -53- 200540157 中，採用適當（氫）硼酸化劑，如，例如：9-BBN、異松坎烷 基甲硼烷，等等，或特定言之，甲硼烷-四氫呋喃（H3B-THF)， 宜在周溫下進行。 所得化合物再類似上述方式，在式Xlb化合物中引進基團 R51，其中R51不為氫。

反應圖6合成途徑所示之下一個反應步驟中，由式Xlb化 合物脫除保護基PG1，與式II化合物進行醯胺化反應，轉化 成相應之式lib化合物。該反應係依本身習知之方式或說明 於本發明說明書中或下列實例之方法進行。 若必要時，經由該氫硼酸化反應所得產物，或宜由其經 R5 1-取代之衍生物可採用習此相關技藝之人士已知之方 法，如，例如：層析分離技術，與所產生之立體-與/或位置 異構性副產物分離。 反應圖6 :

1. )使用PG1保護 2. )氩硼酸化 3. )引進R51 R31 (Vllb)

1. )脫除PG1保護 X 2. )與(III)醯胺化 >=〇 /"Κ Ο»)

VfAR6 R4 R7

99653.doc -54- 200540157 另一種在根據本發明化合物之6_雜環基苯基之雜環基部 份基團中引進式III之雜環基苯甲酸之合成途徑中，若適當 時或必要時，亦可在合成途徑中另一個步驟引進該雜環基 部份基團。 例如：根據本發明化合物之6-雜環基苯基之雜環基部份 基團亦可在合成法中任何合適階段，依相關技藝已知之方 法衍化氰基、胺甲醯基、甲醯基、胺基、脒基、酯或醯胺 基等等，產生雜環。 # 因此，例如：可依據相關技藝已知方法形成雜環基部份 基團，如，例如：根據 J· Org· Chem. 1993, 58, 3381-3383; J. Org. Chem· 1993, 58, 2628-2630; J· Med. Chem· 1986, 29, 2174-2183 ;或 Biorg· Med. Chem. 2001，9, 585-592說明之方法，其揭示内容已以引用之方 式完全併入本文中，且示於下列反應圖7或其類似製法中。 99653.doc 55- 200540157 反應圖7 :

若適當時，某些式I化合物亦可經由Buchwald-Hartwig偶 合反應，由依類似方法製得之相應溴-苯基菲啶化合物為起 始物，與包含至少一個NH原子之合適雜環化合物反應製 99653.doc -56- 200540157 得。 可視需要亦可依習此相關技藝人士已知之方式轉化式工 化合物形成另一種式I化合物。更明確言之，例如：由式I 化合物，其中 a) R41或R51為氫時，可由酯化反應得到相應之酯化合 物； b) R41或R5 1為氫時，可由醚化反應得到相應之醚化合 物； c) R41或R5 1為醯基，如，例如：乙醯基時，可由去g旨反 應（例如：皂化反應）得到相應之羥基化合物； d) R75為氣時，可與N、S或Ο親核物進行親核性取代反應 製得其他式I化合物。 a)、b)、c)與d)所述之方法宜類似習此相關技藝之人士已 知之方法進行或例如：依下列實例說明之方法進行。 可視需要轉化式I化合物形成其鹽類，或可視需要轉化式 I化合物之鹽類形成游離化合物。 此外，式I化合物可視需要，例如：藉助於過氧化氫，於 曱醇中或藉助於間氣過氧苯曱酸，於二氣甲烧中，轉化成 其N-氧化物。習此相關技藝之人士可依據其專業經驗，熟 悉N-氧化反應所應採用之必要反應條件。 此外’習此相關技藝之人士已知，若起始或中間化合物 中有許多反應性中心時，可能有必要使用保護基暫時封阻 一個或多個反應性中心，以便在所需之反應中心上進行專 一性反應。有關已證實之許多種保護基使用法之詳細說明 99653.doc •57- 200540157 可參見例如·· Τ· Greene與P. Wuts著之’’有機合成法之保護基 (Protective Groups in Organic Synthesis)" (John Wiley & Sons，Inc· 1999， 第 3 版）或 P· Kocienski 之”保護基（Protecting Groups) (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group”（Thieme Medical Publishers， 2000)。 根據本發明物質係依本身已知方式單離及純化，例如： 減壓蒸餾排除溶劑，所得殘質自合適溶劑中再結晶或進行 習知之純化法如，例如：於合適之擔體材料上進行管柱層 析法。 鹽類製法係由游離化合物溶於合適溶劑（例如：酮類， 如：丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮，醚類，如：***、 四氫呋喃或二噚烷、氯化烴類，如··二氯甲烷或氣仿，或 低分子量之脂系醇類，如：乙醇或異丙醇），其中含有所需 酸類或鹼類，或以後才添加所需酸類或鹼類。鹽類可經過 濾、再沉殺、使用不會溶解加成鹽之溶劑進行沉殿或蒸發 溶劑取得。所得鹽類可轉化成游離化合物，再經鹼化或酸 化轉化成鹽類。依此方式，可由醫藥上不可接受之鹽類轉 化成醫藥上可接受之鹽類。 本發明所述之轉化法可類似習此相關技藝之人士已知之 方法進行。 習此相關技藝之人士已知可依據其專業知識，根據本發 明出示及說明之彼等合成途徑尋求其他可能合成式I化合 物之途徑。所有此等其他可能合成途徑亦為本發明之一部 份0 99653.doc -58- 200540157 雖然已詳細說明本發明，但本發明之範圍並不受限於彼 等所說明之特性或具體實施例。習此相關技藝之人士咸了 解，所說明本發明可在不偏離附錄之申請專利範圍所界定 之本發明本質與範圍下，依據相關技藝已知之專業知識與/ 或特定言之，依據本發明之揭示内容（例如··明白說明、暗 示或固有之揭示内容），進行修飾、類似、變異、衍化、同 理應用及擷用所說明之本發明。 下列實例係谠明本發明，並未加以限制。同樣地，未詳 細說明其製法之其他式I化合物亦可類似習此相關技藝之 人士習用之製備技術製備。 下列實例中說明之化合物及其鹽類、N_氧化物與冰氧化 物之鹽類為本發明之較佳方面。 實例中，m.p·代表溶點，h為小時，min為分鐘，為薄 層層析法之滯留係數，s.p·為熔結點，EF為實驗式，“臂為 分子量，MS為質譜，Μ為分子態離子，fnd•為實側值，cak. 為計算值，其他縮寫則如習此相關技藝之人士已知之一般 定義。 根據立體化學之一般操作法，代號尺8與SR係用於指各消 旋物對掌性中心之明確組態。更詳細言之，例如：術語 (2RS，4aRS，10bRS)"代表包含一種組態為（2R，4aR，1〇bR)i 對映異構物與組態為（2s，4aS，l〇bS)之另一種對映異構物之 消旋物（消旋性混合物）。 99653.doc -59- 200540157 實例 最終化合物 1· (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基 _6_(4_ 咪唑-1-基·苯基）-8- 曱氧基-1，2,3,4,4、101)-六氫_菲啶-2-醇 取388毫克乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-6-(4-咪唑 -1-基-苯基）-8-甲氧基-1，2,3,4,43，1013-六氫-菲啶-2-基酯（實 例9)溶於1毫升二氣甲烷與5毫升甲醇中。添加138毫克碳酸 铯’擾拌溶液4 8小時。使反應混合物吸附在;g夕膠上，急驟 層析法純化，產生296毫克標題化合物之無色泡沫狀物。 EF: C25H27N3〇3； MW: calc.: 417.51 MS: fnd·: 418.3 (MH+) 2· (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6·[4-(4-甲基. 六氩°比畊-1_基）-苯基]_1，2,3,4,43，101>-六氩_菲咬_2-醇 標題化合物係類似實例1說明之方法，使用化合物1〇作為 起始化合物製得。 EF: C27H35N3O3； MW: calc.: 449.6 MS: fnd.: 450.4 (MH+) 3· (2尺8,43118，1(^118)-6-[4-(4,6-二甲氧基1咬-2-基卜苯 基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1,2,3,4,43，101>-六氫_菲啶小醇 標題化合物係類似實例1說明之方法，使用化合物丨丨作為 起始化合物製得。 EF: C28H31N3O5； MW: calc.: 489.58 MS: fnd·: 490.3 (MH+) 4· (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-[l，2,3】嘆 99653.doc -60- 200540157 二峻-4-基-苯基）4,2,3,4,43,101)-六氫-菲啶-2-醇 標題化合物係類似實例1說明之方法，使用化合物12作為 起始化合物製得。 EF: C24H25N3〇3S; MW: calc.: 435.55 MS: fnd.: 436.1 (MH+) 5· (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基 _8_ 甲氧基-6·(4_ 嗎啉 基-苯基）-1，2,3,4,4纽，10卜六氩-菲啶-2-酵 標題化合物係類似實例1說明之方法，使用化合物13作為 起始化合物製得。 EF: C26H32N2〇4； MW: calc.: 436.56 MS: fnd.: 437.3 (MH+) 6·(以8,4化8，1(^厌8)-8,9-二甲氧基-6_[4-(2-丙基_21^四 嗅-5-基）-苯基]— WAMaJOb·六氩·菲啶_2•酵 標題化合物係類似實例1說明之方法，使用化合物丨4作為 起始化合物製得。 EF: C25H29N5O3； MW: calc.: 447.54 MS: fnd.: 448.2 (MH+) 7* (2叫4心8，10此8)-8-(1，1-二氟-曱氧基）冬【4-(2-乙基 -21!-四峻-5_基）_苯基】_9_甲氧基Μ，3 4 4M〇b六氩菲 _2_ 醇 ’ 標題化合物係類似實例丨說明之方法，使用化合物15作為 起始化合物製得。 EF: C24H25F2N5〇3； MW: calc.: 469.5 MS: fnd·: 470.1 (MH+) 99653.doc -61- 200540157 8· (21^，431^，1(^1^)-9-(1，1-二氟_甲氧基）-6-[4-(2-乙基 -2Η-四唑-5-基）-苯基】-8-甲氧基_1，2,3,4,43，10卜六氫-菲咬 -2·醇 標題化合物係類似實例1說明之方法，使用化合物16作為 起始化合物製得。 EF: C24H25F2N5O3； MW: calc.: 469.5 MS: fnd·: 470.2 (MH+) 9·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)_9-乙氧基·6_(4·咪唑-1-基苯 基）_8_甲氧基_1，2,3,4,43，101)-六氩-菲啶-2_基酯 取2.52克五氣化磷懸浮於3毫升二氣甲烷中。添加含ι.443 克粗產物乙酸（1118,3118,4118)-4-{[1-(4-咪唑-1-基_苯基）甲 醯基]胺基}-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）環己基酯（化合物 A1)之1 5耄升二氣甲烧溶液，反應混合物於室溫下擾拌一 夜。反應混合物於冰浴中冷卻，添加含丨〇毫升二氣甲烷與 1 〇毫升二乙基胺之混合物後，小心激烈攪拌添加5毫升水， 然後添加5毫升飽和碳酸氫鈉溶液。有機層經硫酸鎂脫水， 粗產物經急驟層析法純化，產生8 5丨毫克標題化合物。 EF: C27H29N3O4； MW: calc.: 459.55 MS: fnd.： 460.2 (MH+) 乂下文中述及或說明（化合物人2至A8)或可依習此相關技 藝之人士已知之方式或類似本文中實例說明之方式製備之 適當化合物作為起始物，可根據實例9之方法，製備下列及 其他未詳細說明但類似之相關化合物。若必要時，可於催 99653.doc -62- 200540157 化量之路易士酸如，例如：四氯化錫之存在下進行環化反 應。 10·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)冬乙氧基 _8_ 甲氧基-6_[4_(4_曱 基-六氩°比畊-1-基）-苯基卜1，2,3,4,48，101)-六氩-菲啶-2-基酯 11·乙酸（21^，4珏1^，10卜118)-6-[4-(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基）-苯基]_9_乙氧基_8·甲氧基l，2,3,4,4a，10b_六氩-菲啶-2· 基醋 EF: C30H33N3O6; MW: calc·: 531.61 MS: fnd.: 532.3 (MH+) 12·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基 -6-(4_[1，2,3]噻二唑-4_基-苯基）_1，2,3,4,4、101>_六氩-菲啶 -2-基醋 EF: C26H27N304S; MW: calc·· 477.59 MS: fnd·: 478 (MH+) 13. 乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-嗎啉 -4-基_苯基）-1，2,3,4,43，101>-六氩-菲啶-2-基酯 EF: C28H34N205; MW: calc·: 478.59 MS: fnd·: 479.3 (MH+) 14. 乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-8,9-二甲氧基-6-[4-(2-丙基 -2H-四唑-5-基）-苯基】_l，2,3,4,4a，10b-六氩·菲啶·2_基酯 15. 乙酸（2118,4化8，1(^118)-8-(1，1-二11_甲氧基）-6-[4-(2-乙基-2Η-四唑-5_基）-苯基]_9_甲氧基_1，2,3,4,4、101>_六氩-菲啶_2•基酯 EF: C26H27F2N504; MW: calc·: 511.53 99653.doc -63- 200540157 MS: fnd.: 512.2 (MH+) 16·乙酸（2118,43118，1(^8)-9-(1，1-二氟_甲氧基）6[4(2 乙基-2H-四嗤_5-基）-苯基卜8_甲氧基 菲咬-2 _基醋 EF: C26H27F2N504; MW: calc·: 511.53 MS: fnd.: 512.2 (MH+) 亦 可使用下文中述及或說明（化合物25至32)或可依羽 此

製傷 相關技藝之人士已知之方式或類似本文中實例說明之 、 製備之適當化合物作為起始物，可根據實例i之方法 式 下列及其他未詳細說明但類似之相關化合物。 17· (2RS,4aRS,10bRS)-9_(2,2-二氟·乙氧基）甲氣 -6-【3·(2-甲基·噻唑-4-基）_苯基】_1，2,3,4,4、101>_六氣_菲 _2_ 酵 $ EF: C26 Η26 F2 Ν2 03 S; MW: calc.: 484.57 MS: fnd.: 485.2 (MH+) 18· (2尺8,4化8，1(^只8)冬(2,2-二氟-乙氧基）冬[4《2己基 -2Η-四唑-5-基）苯基]-8_甲氧基_1，2,3,4,4这，101>_六氣_菲变 -2-醇 EF: C25 Η27 F2 Ν5 03; MW: calc.: 483.52 MS: fnd.: 484.1 (MH+) 19· (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-二氣-乙氧基）-8-甲氣基 -6-(4-吟嗤_5-基-苯基）-1，2,3,4,43，101>_六氫-菲淀-2-醇 EF: C25 H24 F2 N2 04; MW: calc.: 454.48 MS: fnd.: 455.2 (MH+) 99653.doc -64- 200540157 20. (2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氟·乙氧基）-8_ 甲氧基 -6-(4_[1，2,4】***-1_基-苯基）-1，2,3,4,43，101>-六氩-菲啶-2-醇 EF: C24 H24 F2 N4 03; MW: calc.: 454.48 MS: fnd.: 455.3 (MH+) 21. (21^，431^，1(^1^)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-6-(4-咪唑-1-基-苯基）-8-甲氧基_1，2,3,4,4^101>-六氫-菲啶-2-醇 EF: C25 H25 F2 N3 03; MW: calc.: 453.49 MS: fnd.: 454.3 (MH+)

22. (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(5-甲基 -[1，2,4]吟二嗅-3-基）-苯基】_1，2,3,4,43，101}_六氫-菲唆_2-醇 EF: C25 H27 N3 04; MW: calc.: 433.51 MS: fnd.: 434.3 (MH+) 23· (2RS，4aRS，10bRS)冬乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(5-甲基 -[1，2,4】〃号二峻_3-基）-苯基】_1，2,3,4,43，101)_六氩-菲唆-2-醇 EF: C25 H27 N3 04; MW: calc.: 433.51 MS: fnd.: 434.3 (MH+) 24· (2RS，4aRS，10bRSH^ 氧基+ [3_(2{基-2H 四峻 5 基）_苯基]-8 -甲氧基-1，2,3,4,43，101)-六氩_菲唆_2_醇 之適當化合物作為起始物，可根據實例9之方法，掣備下列 及其他未詳細說明但類似之相關化合物。 T ' 々 右必要時，可於 催化量之路易士酸如’例如：四氣化錫之在 <仔在下進行環化 以下文中述及或說明（化合物A9至Al6)或可依習此相關 技藝之人士已知之方式或類似本文中實例說明之方式製備 反應 99653.doc -65- 200540157 25. 乙酸（2118,431^，105118)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-8-甲氣 基-6_[3_(2-甲基-嘆峻_4_基）_苯基】_1，2,3,4,48，101>-六氣-菲 啶-2-基酯 26. 乙酸（2118,4纽118，105118)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-6-[4-(2_ 乙基-2H·四唑-5·基）·苯基]-8-甲氧基_1，2,3,4,4、101>_六氣_ 菲啶-2-基酯 27·乙酸（2118,4珏尺8，1(^118)-9_(2,2-二氟-乙氧基）-8-甲氣 基·6-(4-呤唑-5-基·苯基）·l，2,3,4,4a，10b-六氩_菲啶2-基酯 28. 乙酸（2118,4纽118，105118)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-8-甲氣 基-6_(4-[1，2,4]***-1_基·苯基）-1，2,3,4,4&，101>-六氩-菲咬 -2-基酯 29. 乙酸（2118,43118，1(^118)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-6-(4-咪 嗅-1-基_苯基）-8 -甲氧基-1，2,3,4,48，101>-六氮-菲咬-2-基醋 30. 乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-9_ 乙氧基-8_ 甲氧基-6-[3·(5· 甲基-[1，2,4]噚二唑-3-基）-苯基】-1，2,3,4,43，101^六氩_菲啶 -2 -基S旨 31·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基 _6-[4-(5-甲基-一峻·3 -基）-苯基】-1，2,3,4,4珏，1〇1)-六氮-菲咬 -2-基醋 32·乙酸（2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基·6·[3-(2-乙 基-2Η-四唑基）-苯基卜1，2,3,4，扣，101)-六氩_菲啶-2-基酯 下列化合物係由相應之消旋物經層析分離法，採用下列 一支或多支管柱製得： CHIRALPAK® AD-H 5μιη (250 X 20 mm)，25〇C， 99653.doc -66- 200540157 庚烷/2-丙醇/二乙基胺=90/10/0.1 ; 20毫升/分鐘，於340 nm下檢測； CHIRALPAK® AD 20 μπι (285 X 110 mm)，30〇C，乙腈/ 異丙醇=95:5 ; 5 70毫升/分鐘，於250 nm或280 nm下檢測； CHIRALPAK® AD 20 μιη (250 X 50 mm)，周溫下，庚烧/ 異丙醇=95:5，120毫升/分鐘，於330 nm下檢測；或 CHIRALPAK® 50801 20 μιη (250 X 50 mm)，25〇C，甲醇， 120毫升/分鐘，於33 0 nm下檢測。 _ 33. (2R，4aR，10bR)_9-乙氧基-6_(4-咪唑-1-基苯基）-8·甲 氧基-1，2,3,4,43，1013-六氩_菲啶-2-醇 EF: C25H27N3〇3； MW: calc.: 417.51 MS: fnd.: 418.3 (MH+) [a]2V-71。 34. (2S，4aS，10bS)_9-乙氧基-6-(4_咪唑-1-基-苯基）-8•甲氧 基-1，2,3,4,43，101)_六氩_菲啶-2_醇 • EF: C25H27N3O3； MW: calc.: 417.51 MS: fnd.: 418.3 (MH+) 35· (2R，4aR，10bR)_9_ 乙氧基-6-[3·(2-乙基 _2H_ 四唑-5- 基）-苯基]_8-甲氧基_1，2,3,4,43，101)-六氮-菲咬_2-醇 標題化合物可類似實例1說明之方法，使用乙酸 (2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-[3-(2•乙基-2H-四唑-5-基）-苯 基]-8-甲氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-基酯（化合物36) . 製得。 EF: C25 H29 N5 03; MW: calc.: 447.54 99653.doc -67- 200540157 MS: fnd.: 448.2 (MH+) [a]20D =，88。 36·乙酸（2R，4aR，10bR)-9-乙氧基 _6_[3_(2-乙基 _2H四吐 _5-基）-苯基】-8-甲氧基-1，2,3,4,43,101)-六氣_菲唆_2_基醋 以乙酸（lR，3R，4R)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基_苯 基）-4-({ 1-[3-(2 -乙基-2H-四峻-5-基）_苯基]_甲酸基}_胺基）_ 環己基酯（化合物A17)為起始物，根據實例9說明之方法製 備標題化合物。若必要時，可於催化量之路易士酸如，例 如··四氣化錫之存在下進行環化反應。 37· (2R，4aR，10bR)-9-(2,2 - —·氣-乙氧基-乙基-2H_ 四嗤-5_基）-苯基]-8·甲氧基-1，2,3,4,43，101)-六氣-菲唆_2-酵 標題化合物係類似實例1說明之方法，使用乙酸 (2心4&心1(^11)-9_(2,2_二氟-乙氧基）-6_[4-(2-乙基_2札四嗤 -5-基）-苯基]-8 -甲氧基- l，2,3,4,4a，10b-六氫-菲咬_2-基酉旨（化 合物38)為起始物製得。 EF: C25 H27 F2 N5 03; MW: calc.: 483.52 MS: fnd.: 484.1 (MH+) 38·乙酸（2及，物11，1(^1〇-9-(2,2-二氟-乙氧基）_6-[4-(2_乙基 2Η -四嗤-5_基）-苯基】-8-甲氧基-1，2,3,4,48，1〇1>_六氫-菲唆 -2-基醋 以起始乙酸（111，311，411)-3-[3-(2,2-二氟-乙氧基）-4-甲氧基 -苯基]-4-({1-[4-(2-乙基-2Η-四唑-5-基）_苯基]-甲醯基卜胺 基l·環己基酯（化合物Α1 8)為起始物，根據實例9說明之方法 製備標題化合物。若必要時，可於催化量之路易士酸如， 例如··四氣化錫之存在下進行環化反應。 99653.doc -68 - 200540157 起始化合物 Α1·乙酸（1118,3118,4118)_4_{【1_(4_味唑小基_苯基）甲醯 基]胺基}-3-(3-乙氧基_4_甲氧基笨基）環己基酯 取533毫克4-咪唑-1-基-苯甲酸與543毫克Ν•乙基_Ν、3_ 二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽置入氮蒙氣下之燒瓶 中。添加各呈二氣甲烷溶液之726毫克乙酸 (lRS，3RS，4RS)-4-胺基-3-(3-乙氧基+甲氧基苯基）環己基 酉曰（化合物B1)與2毫克4-二甲基胺基吡啶，溶液攪拌丨6小 時。添加5毫升水中止反應。分相後，有機層以3毫升飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌。有機層經硫酸鎂脫水後，排除溶劑， 產生1.443克粗產物標題化合物，其未再純化即直接用於下 一個步驟。 以已知或可依已知方法，如，例如：WO 98/40382說明製 備四嗤基-笨甲酸之方法製得之適當羧酸作為起始物，及以 下文中述及或說明或可依習此相關技藝之人士已知之方式 或類似本文中實例說明之方式製備之適當化合物作為起始 物’可根據實例A1之方法，製備下列及其他未詳細說明但 類似之相關化合物。 A2·乙酸（lRS，3RS，4RS)-4-{[l_(4-(4-甲基六氩吡畊-1-基）-苯基）曱醯基】胺基卜3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）環己基酯 A3·乙酸（11^，31^，4118)-4-{[1-(4-(4,6-二甲氧基-嘧啶 -2-基）-苯基）甲醯基]胺基卜3-(3-乙氧基甲氧基苯基）環己 基酯 99653.doc -69- 200540157 Α4·乙酸（lRS，3RS，4RS)-4-{[l-(4-[l，2,3】噻二唑-4-基-苯 基）甲醯基】胺基卜3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）環己基酯 A5.乙酸（1118,31^，4118)_4-{[1_(4_嗎啉-4_基-苯基）甲醯基】 胺基}-3_(3 -乙氧基-4-甲氧基苯基）環己基醋 A6.乙酸（1尺8,3118,41^)-4，{[1_(4-(2_丙基_211-四唑-5-基）-苯基）甲醯基】胺基}-3-(3,4-二甲氧基苯基）環己基酯 A7.乙酸（lRS，3RS，4RS)_4_{[l-(4-(2•乙基 _2H-四唑-5-基）-苯基）甲酿基】胺基}-3-(4-(1，1·二氟-甲氧基）-3-甲氧基 苯基）環己基酯 A8.乙酸（lRS，3RS，4RS)-4-{[l-(4-(2-乙基-2H-四唑-5_ 基）-苯基）甲酿基]胺基}-3-(3-(1，1-二氟-甲氧基）-4-甲氧基 苯基）環己基酯 A9. 乙睃（11^，3118,41^)-3-[3_(2,2-二氟-乙氧基）-4_甲氧 基-苯基]-4-({l-[3-(2-甲基-噻唑-4-基）-苯基]_甲醯基}•胺 基）-環己基酯 A10.乙酸（1118,3118,4118)-3-[3-(2,2-二氟-乙氧基）-4-甲氧 基-苯基]·4-({1-[4_(2_乙基-2H-四唑-5_基）苯基卜甲醯基}-胺基）-環己基酯

All·乙酸（11^，3118,41^)-3-[3_(2,2_二氟_乙氧基）-4-甲氧 基-苯基]-4-({1-(4-噚唑-5-基-苯基）-甲醯基卜胺基）-環己 基酯 A12.乙酸（1118,3118,4118)_3-[3_(2,2-二氟_乙氧基）_4-甲氧 基-苯基】_4-({1-(4-[1，2,4]***-1_基-苯基）-甲醢基}_胺基）-環己基酯 99653.doc 70- 200540157 Α13·乙酸（1RS，3RS，4RS)- 3-[3·(2,2-二氟-乙氧基）_4-甲 氧基-苯基】-4-({1-(4-咪唑-1-基-苯基）-甲醢基}_胺基）_環己 基酯 Α14·乙酸（lRS，3RS，4RS)_3-(3-乙氧基_4_甲氧基-苯 基）-4-({1-[3_(5_甲基-[1，2,4]呤二唑-3_基）_苯基】·甲醯基}-胺基）-環己基酯 以（lRS，3RS，4RS)_3-(3-乙氧基-4-甲氧基·苯基）_4_({i_[3-(N-經基甲脉基）-苯基]-甲醯基}-胺基）_環己基g旨（化合物 B6)為起始物，根據實例 A1 5說明之方法製備標題化合 物。 A15·乙酸（lRS，3RS，4RS)-3-(3·乙氧基_4_甲氧基-苯 基）-4-({1-[4·(5-甲基_[1，2,4]呤二唑-3-基）-苯基】-甲醢基卜 胺基）-環己基酯 取630毫克乙酸（lRS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯 基）-4-({1-[4-(Ν-羥基甲脒基）-苯基]-甲醯基卜胺基）_環己基 酯（化合物B7)與催化量DMAP及15毫升乙酸酐加熱至12〇。〇 30分鐘。排除溶劑後，得到696毫克粗產物標題化合物，其 未再純化即直接進行Bis chi er Napier al ski環化反應。 以已知或可依已知方法，如，例如：WO 98/40382說明製 備四峻基-苯甲酸之方法製得之適當羧酸作為起始物，及以 下文中述及或說明或可依習此相關技藝之人士已知之方式 或類似本文中實例說明之方式製備之適當化合物作為起始 物’可根據實例A1之方法，製備下列及其他未詳細說明但 類似之相關化合物： 99653.doc -71- 200540157 Α16·乙酸（1RS，3RS，4RS)_3-(3-乙氧基·4_甲氧基-苯 基）-4_({1_[3-(2-乙基_2Η-四唑_5-基）_苯基】_甲醯基卜胺基> 環己基酯 Α17·乙睃（lR，3R，4R)-3_(3_乙氧基I甲氧基-苯 基）_4-({1-[3-(2-乙基-2H_四唑_5-基>苯基卜甲醢基卜胺基> 環己基酯 A18·乙酸^仏^仏斗幻^-^-口^-二氟-乙氧基广‘甲氧基-苯基Μ-({1_[4-(2-乙基-2Η·四唑_5_基分苯基】_甲醯基卜胺 基）-環己基酯 Β1· 乙酸（1RS，3RS，4RSM_胺基_3_(3_乙氧基甲氧基· 苯基）-環己基酯 以下文說明之化合物C1為起始物，類似實例82說明之方 法製備標題化合物。 EF: Ci7H25N04; MW: 307.39 MS: 308.0 (MH+)

Bla·乙酸（瓜从^叫‘胺基丄⑷乙氧基-‘甲氧基-苯 基）·環己基酯 取24.0克（55.0毫莫耳）標題化合物之焦麩胺酸鹽（化合物 Bib)懸浮於150毫升水中，添加1〇〇毫升二氯甲烷後，添加 飽和KHCO3-溶液至氣體停止釋出為止。分相後，再萃取水 層，合併之有機層經硫酸鈉脫水，排除溶劑，產生16·9克 無鹽之游離標題化合物。 分析級管柱層析法（CHIRALPAK AD-H 250 X 4.6 mm 5 μ No.ADH0CE_DB030，溶離液：正己烷 /iPr〇H=8〇/2〇 99653.doc -72- 200540157 (v/v〇 + 0.1%二乙基胺）：滯留時間：6·54分鐘

Bib·乙酸（1R，3R，4R)_4_胺基_3_(3乙氧基4甲氧基苯 基）-環己基酯L-焦麩胺酸鹽 溶液A :取55.2克（180毫莫耳）消旋性乙酸 (聰，猶，侧）-4-胺基_3_(3_乙氧基_4_甲氧基_苯基）_環己基 酷（化合物B1)溶於540毫升乙酸異丙酯中。 溶液B ··取18.6克（144毫莫耳）L_焦麵胺酸加熱溶於26〇 毫升異丙醇中後，小心添加290毫升乙酸異丙酯。 • 添加溶液B至溶液A中，靜置48小時。濾出固體，以少量 乙酸異丙酯洗滌，乾燥後，產生32·48克無色晶體，為以標 題化合物為主之97:3比例之對映異構物。

M.p.： 165-167〇C B2· 乙酸URS^RSJRSM·胺基-3_(3,4-二甲氧基苯基） 環己基酯 添加含10.37克乙酸（1]^，3118,4118)-3-(3,4-二甲氧基苯 φ 基）_4_硝基環己基酯（化合物C2)之240毫升乙醇溶液至鋅- 銅偶合物（由16·8克鋅粉與920毫克乙酸銅（II)單水合物於乙 酸中製備）中，所得懸浮液回流，以26毫升乙酸、3.2毫升水 與26毫升乙醇處理。所得混合物再回流丨5分鐘。抽吸濾出 沉殿，排除溶劑。經矽膠層析法，使用石油醚/乙酸乙酯/三 乙基胺，比例2/7/1混合物純化，取相應之溶離份濃縮，產 生5· 13克（理論值之55%)標題化合物之淺褐色油狀物。 1^=〇.3 5(石油醚/乙酸乙酯/三乙基胺=2/7/1)。 由下文說明之適當化合物C3、C4或C5為起始物開始，可 99653.doc -73- 200540157 類似實例B2之說明製得下列化合物。 B3. 乙酸（lRS，3RS，4RS)-4-胺基 _3-[4-(1，1-二氟-甲氧 基）-3-甲氧基-苯基】-環己基酯 EF: C16H2iF2N〇4； MW: 329.35 MS: 330.0 (MH+) Β4· 乙酸（1RS，3RS，4RS)_4-胺基-3-[3-(l，l_ 二氟·甲氧 基）-4-甲氧基-苯基卜環己基酯 EF: C16H2iF2N〇4； MW: 329.35 MS: 330.0 (MH+) B5. 乙酸（lRS，3RS，4RS)-4-胺基-3-[3-(2,2-二氟-乙氧 基）-4-甲氧基-苯基]-環己基醋 B5a·乙酸（1R，3R，4R)_4-胺基 _3-[3-(2,2-二氟-乙氧基）-4· 甲氧基·苯基】-環己基輯 標題化合物係類似化合物Bla說明之方法，使用碳酸氫鈉 溶液製得。 B5b·乙酸（lR，3R，4R)-4_ 胺基 _3-[3-(2,2-二氟-乙氧基）-4-甲氧基-苯基]-環己基酯L-焦麵胺酸鹽 取343毫克（ι·〇〇毫莫耳）乙酸（1RS 3RS，4RS>4-胺基 -3-[3-(2,2-二氟-乙氧基）-4-曱氧基-苯基卜環己基酯（化合物 B5)溶於3毫升異丙醇中。添加含1〇3毫克（〇·8〇毫莫耳凡_焦 麩胺酸之2毫升異丙醇溶液。過濾與乾燥後，單離出毫 克焦麩胺酸鹽，為以標題化合物為主之97:3比例之對映里 構物。 八 Β6,己酸（1RS，3RS，4RS)_3_(3-乙氧基冬甲氧基-苯 99653.doc -74- 200540157 基）·4-({1-[3-(Ν-羥基甲脒基）_苯基】_甲醯基卜胺基）_環已 基酯 以（11^，3队41^)-3-(3-乙氧基|甲氧基_苯基）|{[1(3_ 氰基-苯基）-甲醯基]-胺基}-環己基化合物C6)為起始 物，依據實例B7之方法製得標題化合物。 B7·乙酸（1RS，3RS，4RS)_3_(3_乙氧基I甲氧基·笨 基）_4-({1-[4-(Ν_羥基甲脒基）-苯基卜甲醯基卜胺基）_環己 基酯 取287毫克羥基胺鹽酸鹽溶於7毫升乙醇中，添加ι65毫克 氫氧化鉀（溶於20毫升水中）。取900毫克（2〇6毫莫耳）乙酸 (lRS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）_4·{[ι_(4_ 氰基 -本基）-曱酿基]-胺基己基g旨（化合物C7)溶於8毫升乙醇 中，添加上述溶液，加熱混合物至85°C 2小時。排除溶劑後， 殘質溶於水與二氣曱烷之混合物中。分相後，以二氣甲烧 再萃取水層數次，合併之有機層脫水（Na^SOO，經層析法 純化，產生654毫克標題化合物。 C1· 乙酸（lRS，3RS，4RS)-3_(3-乙氧基-4_甲氧基·苯基 硝基環己基酯 以下文說明之D1化合物為起始物，可依據實例C2之說明 製備標題化合物。 C2. 乙酸（1尺8,3尺8,4118)-3-(3,4_二甲氧基苯基）-4_硝基 環己基酯 取10.18克（1118,3118,4118)_3-(3,4-二曱氧基苯基>4-硝基 環己醇（化合物D2)溶於100毫升乙酸酐中，加熱溶液至loot 99653.doc -75· 200540157 1 -2小時。排除溶劑後，殘質經石夕膠層析法，使用石油醚/乙 酉文乙自曰之2 /1混合物層析。取相應之溶離份濃縮後，產生 10.37克（理論值之89%)標題化合物之油狀物。

Rf=〇.3 2 (石油醚/乙酸乙酯=2/1) 以下文說明之起始化合物為起始物，根據實例C 2說明之 方法製得下列化合物： C3· 乙酸（1以，31^，4尺8)-3_[4-(1，1_二氟_甲氧基）_3-甲氧 基-苯基]-4-硝基環己基酯 C4·乙酸（lRS，3RS，4RS)-3-[3-(l，l-二氣-甲氧基）_4-甲氧 基-苯基]-4-破基環己基醋 C5·乙酸（11^，31^，4118)_3-(3_(2,2-二氟-乙氧基）-4-甲氧 基-苯基）-4-頌基環己基醋 C6· (lRS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基）_4-{[1- (3-氰基_苯基）-甲酿基】-胺基}_環己基酯 以乙酸（1RS，3RS，4RS)_4-胺基-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯 基）-環己基醋（化合物B1)與間氰基苯甲酸為起始物，根據實 例A1說明之方法製備標題化合物。 C7· URS’SRSjRShS-p·乙氧基-4-甲氧基苯基）_4-{[1-(4-氰基_苯基）-甲醢基卜胺基卜環己基酯 以乙酸（lRS，3RS，4RS)-4_胺基_3-(3-乙氧基-4-甲氧基_苯 基）-環己基醋（化合物B1)與對氰基苯甲酸為起始物，根據實 例A1說明之方法製備標題化合物。

Dl· (1RS，3RS，4RS)-3-(3-乙氧基_4_甲氧基-苯基M-硝基 環己醇 99653.doc -76- 200540157 以下文說明之化合物E1為起始物，根據實例d2說明之方 法製備標題化合物。 D2· (11^，31^，41^)-3-(3,4-二甲氧基苯基）_4-硝基環已醇 取10克（11^，3118,4811)-3-(3,4-二甲氧基苯基）|確基環 己醇（化合物E2)溶於170毫升無水1，2_二甲氧基乙燒中。滴 加14.3毫升30%甲醇鈉之甲醇溶液。添加完畢後，繼續攪拌 10分鐘，添加包含85%磷酸與甲醇之混合物至pHl。添加飽 和碳酸氫鉀溶液，中和所得懸浮液。混合物經水與二氯甲 烷稀釋，分離有機層，以二氣甲烷萃取。減壓排除溶劑， 產生彳示通化合物之淺貫色油狀物，會結晶。標題化合物未 再純化即直接用於下一個步驟。

Rf=0.29 (石油醚/乙酸乙酯=；[/；[)

M.p.： 126-127°C 由下文說明之適當化合物為起始物，根據實例D2說明之 方法製備下列化合物。 D3· (1奶，3奶，41^)_3-[4_(1，1_二氣_甲氧基）_3-甲氧基- 苯基】-4-硝基環己醇 D4· (11^，3尺8,4118)_3-[3-(1，1_二氟-甲氧基）_4_甲氧基- 苯基卜4-硝基環己酵 D5· (11^，31^，4118)_3-[3-(2,2-二氟-乙氧基）-4-甲氧基_ 苯基】-4-頌基環己醇

El· (lRS，3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基M-硝基 環己醇 以下文說明之化合物F1為起始物，根據實例E2說明之方 99653.doc 200540157 法製備標題化合物。 E2· (11^,3118,4811)_3-(3,4-二甲氧基苯基）-4-確基環己醇 於氮蒙氣下，取16.76克（3RS，4SR)-3_(3,4-二甲氧基苯 基）-4-硝基環己酮（化合物F2)溶於300毫升四氫吱喃中，溶 液冷卻至_78。(：，滴加75毫升1M三-第二丁基氫硼化鉀之四 氫吱喃溶液。再攪拌1小時後，添加含30%過氧化氫溶液與 磷酸鹽緩衝液之混合物。繼續攪拌10分鐘，反應混合物經 400毫升乙酸乙酯稀釋，水層經乙酸乙酯萃取，取合併之有 機相？辰縮’產生泡沐狀物’經碎膠層析法，使用石油鍵/乙 酉文乙Sg之比例1 / 1混合物純化’產生1 〇 · 1 8克（理論值之6〇%) 標題化合物。 EF: C14H19N05； MW: 281.31 MS: 299.1 (MNH4+)

Rf=0.29 (石油醚/乙酸乙酯=1/1)

Μ·ρ·: 139-141〇C 以下文說明之適當化合物為起始物，根據實例E2說明之 方法製備下列化合物。 E3· (11^，31^，4811)-3-[4-(1，1_二氟-甲氧基^3_甲氧基· 苯基】-4-硝基環己醇 E4· (1]^8,31^，4811)-3_[3-(1，1-二氟-甲氧基）4甲氧基 苯基】-4-項基環己酵 E5· (lRS，3RS，4SR)-3_[3-(2,2_ 二氟-乙氧基）-4-甲氧基 _ 苯基卜4-硝基環己酵

Fl. (3RS，4SR)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基·苯基)_4_硝基環己酮 99653.doc -78- 200540157 以下文說明之化合物G1為起始物，根據實例F2說明之方 法製備標題化合物。 F2· (3RS，4SR)-3-(3,4-二甲氧基苯基）-4-硝基環己酮

取90.0克3，4 -二甲氧基-ω-石肖基苯乙稀（化合物G1)、90毫 升2-三曱基矽烷氧基- ΐ，3-丁二浠與18〇毫升無水甲苯置於 高壓釜中，混合物於140°C下攪拌2天後，冷卻。添加1〇〇〇 愛升乙酸乙i旨後’在授拌下滴加3 〇 〇毫升2 N鹽酸溶液。分 相，水層經一氣甲烧萃取3次。合併之有機萃液經飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂脫水，減壓排除溶劑，產生15〇 克粗產物標題化合物。經矽膠層析法，使用ιη石油醚/乙酸 乙酯為溶離液進一步純化，產生81·5克（理論值之67%)純標 題化合物。 EF: C14H17N〇5； MW: 279.30 MS: 279 (M+)5 297.1 (MNH4+) Rf=0.47 (石油醚/乙酸乙酯=i/i)

M.p.： 147-148〇C 以下文說明之適當起始化合物為起始物，根據實例㈣ 明之方法製備下列化合物： F3· (3RS，4SR)-3-[4-(l，l-二 基卜4-硝基環己酮 氟·甲氧基）_3_甲氧基_苯 氧基）-4-甲氧基-苯 F4· (3RS，4SR)-3-[3-(l，l-二氟·甲 基卜4-硝基環己酮 F5· (3RS，4SR)-3_[3_(2,2-二 基卜‘硝基環己酮 氟_乙氧基）_4·甲氧基-苯 99653.doc -79 200540157

Gl· 乙氧基-4-甲氧基-苯基_ω-硝基苯乙稀 以相關技藝已知之起始化合物為起始物，根據實例G2說 明之方法製備標題化合物： G2e 3,心二甲氧基·ω-硝基苯乙烯 取207.0克3,4-二甲氧基苯甲醛、1〇〇〇克乙酸銨與125毫 升硝基甲烷於1 ·〇升冰醋酸中加熱至沸騰3-4小時。於冰浴中 冷卻後，抽吸濾出沉澱，以冰醋酸及石油醚潤洗，乾燥。 Μ·ρ··· 140_14rc。產量：179.0克。 以相關技藝已知之起始化合物或可根據已知方法，如， 例如：WO 95/01338說明之方法或其類似方法製得之化合物 為起始物，根據實例G2說明之方法製備下列化合物： G3· 4_(1，1-二氟·甲氧基）-3_甲氧基-苯基〜硝基苯乙烯 G4· 3-(1，1-二氟-甲氧基）_4_甲氧基-苯基ω•硝基苯乙烯 G5· 3-(2,2_二氟-乙氧基）-4-甲氧基_ω-硝基苯乙烯 標題化合物係以3-(2,2-二氟-乙氧基）-4·甲氧基_苯甲駿 (化合物H1)為起始物，根據實例G2說明之方法製備。 H1· 3_(2,2_二氟-乙氧基）_4·甲氧基-苯甲醛 取10.04克異香草醛與15.5克碳酸鉀置於高壓釜中。添加 50¾升DMF與12.44克2·溴-1，1-二氟乙烧。密封高壓爸，於 60°C下加熱20小時。然後，濾出固體，以12〇毫升dmf洗條。 蒸餾排除約120毫升溶劑，取殘質倒至200毫升冰/水中，此 時有產物沉澱。攪拌漿物30分鐘後，濾出產物與乾燥，產 生13.69克所需產物。 99653.doc -80- 200540157 商業用途 康本’X月化合物具有適用之藥理性質，因此具有工業 上之利用價值。當作為選擇性環狀核苦酸磷酸二酯酶(PDE) 抑制劑（明確言之4型）時，其一方面為合適之支氣管療法（用 於治療因呼吸道擴張作用所引起及因其啤吸速率或呼吸驅 2力之作用提高所引起之啤吸道阻塞），及用於排除因其企 I擴張作用所引起之***障礙’但另一方面亦特別用於治 :，、病變，特定言之受調節劑，如，組織胺、PAF(血小板_ 活化因子）、花生四稀酸衍生物，如：白三稀與***素、 細胞素、間白素、化學激翻 激動素、α _、石-與γ -干擾素、腫 ’留展死因子（TNF)或氧自由基與蛋白酶所調節之發炎病 變，例如：呼吸道(預防氣喘)、皮膚、腸部、眼睛、CNS 與關節之炎症。此時，根據本發明化合物之特徵為低毒性、 ^好之腸吸收性（高生體可科）、醫療範圍廣及沒有顯著副 作用。 基於其抑制PM之性質，根據本發明化合物可用 與獸醫學之醫瘆法，甘7 , ' “ 八可用於例如··治療與預防下列疾病： 不同原因之急性與慢性（特定言之發炎及過敏原誘發)、呼吸 :病：(支氣管炎、過敏性支氣管炎、支氣管性氣喘、肺氣 OPD)，皮膚病（尤指增生性、炎性與過敏性），如：乾 癖（尋常性）、中毒性與過敏性接觸性濕療、異位性濕療、皮 脂漏性濕疹、丘疹性濕疹、曬傷、生殖器部位搔癢、先天 性脫髮、肥大性症痕、盤狀紅斑性狼療==天 低屬/慮泡性與分佈性 膿皮病、内因性與外因性座瘡、酒糟鼻座瘡與其他增生性、 99653.doc •81 - 200540157 炎性與過敏性皮膚病變；因過量釋出TNF與白三烯所引起 之病變，例如：關節炎型病變（類風濕關節炎、類風濕脊椎 炎、骨關節炎與其他關節炎病症）、免疫系統病變（AIDS、 多發性硬化）、移植物對抗宿主反應、排斥同種移植物、各 種休克（敗血性休克、内毒素休克、格蘭陰性敗血症、中毒 性休克症候群與ARDS(成人呼吸窘迫症候群））與胃腸區之 曰遍f生發乂（克隆氏症（Crohn’s disease)與潰癌性結腸炎）·

上呼吸道（咽喉、鼻）與相鄰區域（副鼻竇、眼睛）因過敏性與/ 或慢性、免疫偽反應引起之病變，如：過敏性鼻炎/鼻竇炎、

慢性鼻炎/鼻竇炎、過敏性結膜炎與鼻息肉；及可利用pDE 抑制劑治療之心臟病變，如：心臟功能不足，或可利用ρ〇Ε 抑制劑之舒張組織作用治療之病變，如，例如：***功能 障礙或與腎結石有關之腎及輸尿管絞痛。此外，本發明化 合物適用於治療尿崩症及與腦部代謝抑制作用有關之病 症，如··腦部衰老、老年癡呆（阿兹海默氏症）、與巴金森氏 症有關之記憶力受損或多重梗塞性癡呆；&中樞神經系統 疾病，如··抑鬱症或動脈硬化性癡呆；及加強認知力。此 外，本發明化合物亦適用於治療糖尿病、白血病 鬆症。 〜 從妖炳炙嗝孔勳物， 包括人類之方法。該方法之辟料么 之特欲為對该惟患疾病之哺乳動 物投與醫療活性量與醫藥有效量 永，双里且可耐欠量之一種或多種 根據本發明化合物。 本發明亦有關以根據太菸明仆 像奉發明化合物於治療與/或預防疾 99653.doc -82 - 200540157 病，尤指上述疾病上之用途。 本發明亦有關以根據本發明化合物於製造用於治療與/ 或預防上述疾病之醫藥組合物上之用途。 本發明亦有關以根據本發明化合物於製造治療磷酸二醋 酶所媒介病變’特定言之PDE4所媒介病變（如，例如：本發 明說明書所說明或彼等咸了解者或習此相關技藝之人士已 知者）之醫樂組合物上之用途 本發明亦有關以根據本發明化合物於製造具有簡4抑 制活性之醫藥組合物上之用途。 本發明亦有關一種用於治療與/或預防上述疾病之醫藥 組合物，其包含-種或多種根據本發明化合物。 本發明進-步有關—種組合物，其包含-種或多種根據 本發明化合物與醫藥上可接受之載劑。該組合物可用於醫 療’如’例如：治療、預防或減輕—種或多種如上述疾病。 本發明m冑關根據本發明具有PDE，特定言之 POE4抑制活性之醫藥組合物。 此外’本發明係有關-種製造物品，其包含包裝材料與 包含在該包裝材料中之藥劑，其中該藥劑在醫療上可有效 榻抗4型環狀核菁酸麟酸二s旨酶（pDE4)之效力，減輕pDE4 所媒介病變之症狀’且其中包裝材料包含一標籤或包裝插 頁’其中說明該藥劑適用於預防或治療删4所媒介病變， 且-中》亥藥劑包含-種或多種根據本發明式】化合物。該包 裝㈣、標籤與包裝插頁可以平行或類似具有相關用途之 醫樂常用之-般標準包裝材料、標籤與包裝插頁。 99653.doc •83- 200540157 藥、且σ物可依本身已知方法及習此相關技藝之人士已 二法製備。根據本發明化合物卜活性化合物)之醫藥組合 /、本身形式使用，或較佳者，與合適之醫藥輔劑與/ 或賦形劑組合使用，例如··形成鍵劑、包衣鍵劑、膠囊、 J 塞片1貼布（例如··TTs)、乳液、懸浮液、凝膠或 I液’活性化合物含量宜在〇.m95%之間，且其令藉由適 、、擇輔切與/或賦形劑’製備適合活性化合物與/或所需作 夺1起點之醫藥投藥劑型(例如··緩釋劑型或腸溶性劑 型）。 朴t匕相關技藝之人士可依據其專業知識選用適合所需醫 藥調配物之輔劑、賦形劑、載劑、媒劑、稀釋劑或佐藥。 除了溶劑外，尚可使用凝膠形成劑、油膏基質與其他活性 化合物賦形劑，例如：抗氧化劑、勻散劑、乳化劑、防腐 劑、溶解劑、著色劑、複合劑或滲透加強劑。 根據本發明醫藥組合物可依據相關技藝可採用之一般可 接又之任何投藥方式投藥。合適之投藥模式實例包括靜脈 内、口服、經鼻、非經腸式、局冑、穿皮式與經直腸傳送。 以口服法較佳。 治療呼吸道病變時，根據本發明化合物最好亦可呈氣霧 劑形式，經由吸入法投藥；該固態、液態或混合組成之氣霧 劑顆粒之較佳直徑為〇·5至10微米，宜為2至6微米。 氣霧劑生成法為例如··壓力驅動式喷射霧化器或超音波 霧化1§ ,但宜採用推進劑驅動之定量氣霧劑或以不使用推 進劑之吸入性膠囊投與微粉化之活性化合物。 99653.doc -84- 200540157 依所使用之吸藥器而定，投藥型式中除了活性化合物 包含所需之賦形劑，如，例如：推㈣（例如：用於 定量氣霧劑中之Frigen)、界面活性物質、乳化劑、安定劑、 防腐劑、調味劑、填料（例如：用於㈣卜及藥器中之乳糖） 或若適當時，亦包含其他活性化合物。 供吸入用時’有許多種裝置可用於產生最適當顆粒大小 之氣霧劑及採用儘可能適合患者之吸入技術投藥。除了使 用接頭（間隔器、擴大器）與梨形容器（例如：㈣伽扣⑧、 Volumatic®) ’與釋出喷液之自動裝置（八咖^^⑧）外對 定量氣霧劑’特定言之粉劑吸藥器而言，有許多種工業級 溶液可以使用（例如：Diskhaler®、Rotadisk@、Tui>bc)hale❿ 或歐洲專利申請帛EP 0 505 321說明之吸藥器），以達成最 適當投與活性化合物之效果。 治療皮膚病時，根據本發明化合物，特定言之係呈適合 局部投藥之醫藥組合物型式。製造醫藥組合物時，根據本 發明化合物（=活性化合物）最好與合適之醫藥辅劑混合，進 步加工’產生合適之醫藥調配物。合適之醫藥調配物為 例如：粉劑、乳液、懸浮液、喷液、油類、軟膏、脂肪油 膏、乳霜、糊劑、凝膠或溶液。 根據本發明醫藥組合物係依本身已知方法製備。活性化 合物係依PDE抑制劑之習知劑量投藥。因此治療皮膚病之 局部施用型式（如：軟膏）中之活性化合物濃度為例如·· 0.1-99%。吸入式投藥之劑量一般為一天0.01至3毫克之間。 供全身療法（口服或靜脈内投藥）之一般劑量為一天〇 〇〇3至 99653.doc -85 - 200540157 3毫克/公斤之間。另一項具體實施例中，吸入式投藥法之 劑量為一天0.1至3毫克之間，而全身療法（口服或靜脈内投 藥）之劑量則為一天〇·〇3至3毫克/公斤之間。 生物分析法 已知第二信使者環狀AMP(cAMP)可抑制發炎與免疫感 受態細胞。PDE4同功酶普遍表現在涉及引發及傳播發炎疾 病之細胞中（H Tenor與C Schudti ”填酸二酯酶抑制劑 (Phosphodiesterase Inhibitors)"，21-40，” 免疫療法手冊（The Handbook of Immunopharmacology)”，Academic Press，1996)，且其抑制作用會 提高細胞内cAMP濃度，因此抑制細胞活化（JE Souness等 人，Immunopharmacology 47: 127-162，2000) 〇 PDE4抑制劑於多種不同動物模式之活體内消炎效力已 有說明（MM Teixeira，TiPS 18: 164-170, 1997)。在細胞階段（活體外） 探討PDE4抑制作用時，可測定許多種促炎反應。其實例為 測定嗜中性（C Schudt 等人，Arch Pharmacol 344: 682-690, 1991)或嗜 酸性（A Hatzelmann 等人，Brit J Pharmacol 114: 821-831，1995)粒細胞 所產生之過氧化物，其可測定魯米諾（luminol)加強之化學 發光性，或測定單核細胞、巨噬細胞或樹突細胞中所合成 之腫瘤壞死因子-a (Gantner等人，Brit J Pharmacol 121: 221-231， 1997，與PulmonaryPharmacolTherap 12: 377-386, 1999)。此外，PDE4 抑制劑之免疫調節性效力可由抑制Τ·細胞反應如：細胞素 之合成或增生來證實（DM Essayan，Biochem Pharmacol 57: 965-973， 1999)。抑制分泌上述促炎調節劑之物質為彼等可抑制PDE4 之物質。因此根據本發明化合物抑制PDE4之作用即為壓抑 發炎過程之中心指標。 99653.doc -86 - 200540157 抑制PDE4活性之測定法 PDE4B2 (GB no· M97515)為M· Conti教授（美國史丹福大學）所 贈與。其係由原始質體（pCMV5)經由PCR，使用引子Rb9 (5，-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG -3’）與RblO (5，-AGAGGGGGATTATG TATCCAC _3f)擴增’選殖至 pCR-Bac 載體（Invitrogen，Groningen，NL) 中0 重組桿病毒係利用同源性重組法，於SF9醌蟲細胞中製 備。取表現質體經 Bac-N-Blue (Invitrogen，Groningen，NL)或 Baculo-GoldDNA(Pharmingen，Hamburg)，採用標準製程（Pharmingen， Hamburg)進行共同轉感染。採用溶菌斑分析法選拔無Wt病毒 重組體病毒上澄液。然後，擴增3次，製備高效價病毒上澄 液。於無血清 SF900 培養基（英國 Life Technologies，Paisley) 中感染2xl06個細胞/升，MOI (感染倍數）在1與1〇之間，使 PDE表現在SF21細胞中。細胞在28°C下培養48-72小時後， 於1000 g與4°C下離心5-10分鐘集結成塊。 取SF21昆蟲細胞再懸浮於冰冷（4°C )均質緩衝液（20 mM Tris，pH8.2，含有下列添加物：140 mM NaCl、3·8 mM KC1、 1 mM EGTA、1 mM MgCh、l〇 mM β-氫硫基乙醇、2 mM 苯甲脒、0.4 mM Pefablock、10 μΜ抗纖維蛋白溶酶肽、10 μΜ 胃蛋白酶抑制素A、5 μΜ胰蛋白酶抑制劑）中，濃度約1 〇7 個細胞/毫升，然後利用超音波打散。均質液隨後於1000xg 下離心10分鐘，取上澄液保存在-8〇°C下，直到下一次使用 時為止（參見下文）。採用Bradford分析法（BioRad，Munich)，使 用BSA為標準物，測定蛋白質含量。 99653.doc • 87 - 200540157 於Amer sham Biosciences公司所提供改良式SPA(閃燦近 似分析法）試驗法（其過程說明參見”磷酸二酯酶[3H]cAMP SPA酵素分析法，代號TRKQ 7090”）中，於96-孔微滴定板 (MTP’s)中，以該化合物抑制PDE4B2活性。試驗體積為100 微升，且包含20 mM Tris缓衝液（pH 7.4)、0.1毫克BSA (牛 血清白蛋白）/毫升、5 mM Mg2+、0·5 μΜ cAMP (包含約 50,000 cpm [3H]cAMP)、1微升各物質於DMSO中之稀釋液 與足量重組體PDE (lOOOxg上澄液，參見上文），以確保 10-20% cAMP可於該實驗條件下轉化。分析法中最終DMSO 濃度（1% v/v)不會實質影響所探討PDE之活性。於37°C下預 培養5分鐘後，添加受質（cAMP)開始反應，分析法中再培養 15分鐘；然後，添加SPA小珠（50微升）中止反應。依據製造 商之指示，SPA小珠先再懸浮於水中，但再於水中稀釋1:3 (v/v);稀釋後之溶液亦包含3 mM IBMX，以確實完全中止 PDE活性。待小珠沉降後（>30分鐘），即於自商品取得之發 光檢測裝置上分析MTP’s。抑制PDE活性之化合物之相應 IC5〇係由濃度-效應曲線，利用非線性迴歸分析法決定。 根據本發明化合物所測定代表性抑制作用數值示於下表 A，其中化合物編號相當於實例編號。 99653.doc -88 - 200540157

表A PDE4活性之抑制作用

化合物 -i〇gic5〇(莫耳/升） 1 此等所列出化合物1至8之抑制作用 數值在8.13至9.14之範圍内 2 3 4 5 6 7 8 12、16 至 23、33至 35 ，與37 此等所列出化合物12、16至23、33 至35，與37之抑制作用數值在7.43 至9.92之範圍内 -89- 99653.doc

Claims (1)

1. 200540157 十、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物， R4

   其中 R1 為羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基、3-7C-環烷 基甲氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代 之1-4C-烷氧基， R2 為羥基、1-4C-烷氧基、3-7C-環烷氧基、3-7C-環烷 基甲氧基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代 之1-4C-烷氧基， 或其中 R1與R2共同為1-2C-伸烷二氧基， R3 為氩或1-4C-烷基， R31為氫或1_4C-烷基， 根據本發明第一項具體實施例（具體實施例a)中， R4 為-0-R41，其中 R41為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1-4C-烷基、羥基 -2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基，或完全或主要經氟取 99653.doc 200540157 代之1-4C-烧基，與 R5 為氫或1-4C-烷基， 或根據本發明第二項具體實施例（具體實施例b)中， R4 為氫或1-4C-烷基，與 R5 為-0-R51，其中 R51為氫、1-4C-烷基、1-4C-烷氧基-1_4C-烷基、羥基 -2-4C-烷基、1-7C-烷基羰基，或完全或主要經氟取 代之1-4C-烧基， R6 為氫、鹵素、1-4C·烷基或1-4C·烷氧基， R7 為 Hetl、Het2、Harl、Het3 或 Har2，其中 Hetl可視需要經R71取代，且為單環系3-至7-員完全飽和 雜環基，其包含1至3個分別獨立選自由氮、氧與硫 所組成群中之雜原子，其中 R71為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或完全或部份經氟取代 之1-4C-烧基’ Het2可視需要經R72取代，且為單環系5-至7-員飽和或不 飽和雜環基，其包含一個氮原子與可視需要另包含 一或二個分別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中之 雜原子，且該環上鍵結一或二個氧代基取代基，其中 R72為1-4C-烷基、1-4C·烷氧基，或完全或部份經氟取代 之1-4C-烷基， Harl可視需要經R73取代，且為單環系5-員完全不飽和雜 環基，其包含1至4個分別獨立選自由氮、氧與硫所 組成群中之雜原子，其中 99653.doc 200540157 R73為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或完全或部份經氟取代 之1-4C-烧基， Het3可視需要經R74取代，且為單環系5-或6-員部份不飽 和雜環基，其包含一個氮原子且可視需要另包含一 個選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原子，其中 R74為1-4C-烷基、1-4C-烷氧基，或完全或部份經氟取代 之1-40烷基， Har2可視需要經R75與/或R76取代，且代表單環系6-員完 全不飽和雜環基，其包含1至3個氮原子，其中 R75為1-4C·烷基、1-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、鹵素、 羥基、胺基、單-或二-1-4C-烷基胺基，或完全或部 份經氟取代之1-4C-烷基， R76為1-4C-烷氧基、1-4C-烷硫基、羥基、胺基或單-或 二-1 - 4 C -烧基胺基’ 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 2.如請求項1之式I化合物，其中 R1 為1-2C-烷氧基、3-5C-環烷氧基、3-50環烷基甲氧 基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代之 1-2C-烷氧基， R2 為1-2C-烷氧基、3-5C-環烷氧基、3-5C-環烷基甲氧 基、2,2-二氟乙氧基，或完全或主要經氟取代之 1-2C-烧氧基’ R3 為氫， R31為氫， 99653.doc 200540157 根據本發明第一項具體實施例（具體實施例a)中 R4 為-0-R41，其中 R41為氫或1-4C-烷基羰基，與 R5為氮， 或根據本發明第二項具體實施例（具體實施例b)中， R4為氫，與 R5 為-0-R5 1，其中 R51為氫或idc·烷基羰基，

   R6為氫、鹵素、1-4C-烷基或1_4C-烷氧基， R7 為 Hetl、Het2、Harl、Het3 或 Har2，其中 Hetl可視需要經R71取代，且為單環系3_至7_員完全飽和 雜環基，其包含1至3個分別獨立選自由氮、氧與硫 所組成群中之雜原子，其中 為1 4C-烧基、π烧氧基，或完全或部份經氟取代 之卜化-烷基、 _可視需要經R72取代，〜……_謂" 飽和雜環基，其包令_ ^ 、 、 個鼠原子與可視需要另包1 二戈：個分別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中4 謂社賴—或二絲代絲代基，其中 為-4C-貌基，或完全或部份經氟取代 _可視需要經R73取代’且為單環 土 環基，其包含!至4個分別獨立選…餘和雜 組成群甲之雜原子，其中 n、乳與硫所 ⑼為"C_烷基、“4。烷氧 A凡王或部份經氟取代 99653.doc 200540157 之1 -4C-烧基， Het3可視需要經R74取代，且為單環系5·〜員部份不飽 和雜環基，其包含-個氮原子且可視需要另：含： 個選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原子，其中 R74為1-4C-烷基，或完全或部份經氟取代之烷芙， Har2可視需要經R75與/或R76取代，且代表單環系心^完 全不飽和雜環基，其包含1至3個氮原子，其中 R75為1-4C-烷基、1-4C·烧氧基、1-4C-烧硫基、_素、 羥基、胺基、單·或二-1-4C-烷基胺基，或完全或部 份經氟取代之1-4C-烷基， R76為HC-烷氧基、1_4C-烷硫基、羥基、胺基或單-或 二-1_4C-烷基胺基， 及此等化合物之鹽類、义氧化物與N-氧化物之鹽類。 3.如請求項1之式I化合物，其中 R1為1-2C-烷氧基、3_5C-環烷氧基、3-5C-環烷基甲氧 基、—氣乙氧基，或完全或主要經狀取代之 Kc-烷氧基， R2為1 _2C-烷氧基、3-5C-環烷氧基、3-50環烷基甲氧 基 2,2-^—氟^乙氧基，或完全或主要經狀取代之 烷氧基， R3 為氫， R3 1為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為1-4C-烷基羰基或氫， 99653.doc 200540157 R5 為氫， R6 為氫， R7 為 Hetl、Harl、Het3 或 Har2，其中 Hetl可視需要經R71取代，且為單環系夂至了 雜環基，其包含-個氮原子與可視需要另包人 二個分別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中：： 子，其中 原

   R71為1·4<：_燒基，或完全或部份經氟取代之丨_化尸美 Ha峨需要經㈣取代，且為單環系5_員完全不飽：雜 裱基，其包含一個氮原子及可視需要另包含至多^固 分別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原子， 其中 R73為1-4C-燒基，或完全或部份經氣取代之烧基， 削可視需要經R74取代，且為單環系％員部份不飽㈣ 環基，其包含一個氮原子與另一個分別獨立選自由 氮、氧與硫所組成群中之雜原子，其中 R74為1-4C-烷基，或完全或部份經氟取代之卜4(：：_烷基， Har2可視需要經R75與/或R76取代，且代表單環系6_員完 全不飽和雜環基，其包含丨或2個氮原子，其中 R75為1-4C-燒基、κ·烧氧基、^匕烧硫基、_素、 經基、胺基、單-或二_1-4(%烷基胺基，或完全或部 份經氟取代之1-4C-烷基， R76為1-4C-烷氧基、i_4C-烷硫基、羥基、胺基或單·或 二-1-4C-烷基胺基， 99653.doc -6 - 200540157 4.

   及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 如請求項1之式I化合物，其中 R1為1_2C_烷氧基、2,2-二惫，气| 少 卜 鼠乙乳基’或完全或主要經 氣取代之1-2C-烷氧基， 、二 R2為1-2C-院氧基、2,2_ -蠢r片甘 ^ ，一虱乙虱基，或完全或主要經 I取代之1-2C-烷氧基， R3 為氫， R3 1為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7 為 Hetl、Harl、Het3 或 Har2，其中 Hetl為料基、六氫„比唆小基、嗎琳_4_基或硫嗎琳 -4-基’或4善(1171)-六氫則基或4_N_(R7i)-高碳 六氫吼畊-1-基，其中 R71為1-4C-烷基，或完全或部份經氟取代之烷基， Hari可視需要經R73取代，且為單環系5_員完全不飽^雜 環基，其包含一個氮原子及可視需要另包含至多3個 分別獨立選自由氮、氧與硫所組成群中之雜原子， 其中 R73為1-4C-烧基，或完全或部份經氟取代之丨_2(：_烧基 Het3 為 1-N-(R74)-4，5-—鼠-1 Η-ϋ米 σ坐·2_基，盆中 R74為1-4C-烧基，或完全或部份經氟取代之i_2C_烧基 99653.doc 200540157 Har2可視需要經肪與/或R76取代，且代表單環系員完 全不飽和雜環基，其包含1或2個氮原子，其中 R75為1-2C -烧基、-烧氯美、置十 〜沉虱暴、早-或二_卜2(^烷基胺 基或元全或部份經氟取代之1-2C-燒基， R76為i_4C-烷氧基或單_或二·丨〜·院基胺基， 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 5·如請求項1之式ϊ化合物，其中

   Ri為1-2C-垸氧基、2,2•二氟乙氧基，或完全或主要經 氟取代之1-2(：_烷氧基， R2為1-2C-烧氧基、2,2_二氣乙氧基，或完全或主要經 I取代之1-2C-烷氧基， R3為氫， R3 1為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7 為 Hetl、Harl、Het3 或 Har2，其中 Hetl為吡咯啶-丨-基、六氫吡啶4•基、嗎啉_4_基或硫嗎啉 -4-基，或4-N-(R71)·六氫吨畊-卜基或‘N-(R71)_高碳 /、氮0比呼_ 1 _基，其中 R71為1-4C-烷基，或完全或部份經氟取代之i_2C-烷基， Harl可視需要經R73取代，且為吡咯基、咪唑基、吡唑基、 1，2,4-二唾基、四嗤基、崎σ坐基、嗟σ圭基、1，2，^_σ塞二 99653.doc 200540157 唑基、1，2,4-号二唑基或哼二唑基，其中 為1 4C-烷基，或完全或部份經氟取代之丨_2〇烷基， 為 l-N-(R74)-4,5-二氫-1H-咪。坐_2_基，其中 R74為1-4C-院基，或完全或部份經氣取代之n院基， ㈣可視需要經R75與/或R76取代，且為❸定基或喷咬 基，其中 R75為1-化_烧氧基， R76為1-4C-燒氧基， 及此等化合物之鹽類、N•氧化物與N-氧化物之鹽類。 6·如請求項1之式I化合物，其中 R1與R2中之-為甲氧基，另_者為曱氧基、乙氧基、二 氟曱氧基或2,2·二氟乙氧基，及 R3與R31二者均為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7 為 Hetl、Harl 或 Har2，其中 Hetl為嗎琳-4_基或4-N-(R71)-六氫°比叫基，其中 R71為1-4C·烷基； Harl可視需要經R73取代，且為211_四ϋ坐-5-基、1，2,3-°塞二 °坐-4-基、ϋ米嗤-1-基、售4-4-基、^唾基、1，2,4-三°坐-1_基，或1，2,4-崎二11 坐-3-基，其中 R73為1-4C-烷基， 99653.doc 200540157 如’例如：2 _ (1 - 4 C -烧基）-2 Η -四吐-5 -基，如，例如： 丙基-2Η-四唑-5-基或2-乙基-2Η-四唑-5-基、1，2,3-噻二唑-4-基、咪唑_1_基、2-(l-4C-烷基）-噻唑-4-基， 如’例如：2 -甲基-u塞σ坐-4 -基、吟唾-5 -基、1，2，4 -三 唑-1_基，或5-(l-4C-烷基）-1，2,4-吟二唑-3-基，如， 例如：5-甲基-1，2,4-崎二唑-3-基； Har2可視需要經R75與/或r76取代，且為吡啶基或嘧啶 基，其中 R75為i_4C_烷氧基， R76為l_4C_烷氧基， 如，例如：4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基； 及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 7·如請求項1之式以匕合物，其中 R1為甲氧基，或乙氧基， R2為甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2，2-二氟乙氧基， R3 為氫， R3 1為氫， R4 為-0-R41，其中 R41為氫， R5 為氫， R6 為氫， R7鍵結在苯基環與菲啶環系鍵結位置之相對間位或對 位，且為Hetl、Harl或Har2，其中 Hetl為嗎琳_4-基或4-N-(R71)•六氫《比味_1_基，其中 99653.doc -10- 200540157 R71為甲基； Har 1為2_(1-4C_烧基）-2H-四17坐-5-基，如，例如 •之·丙基-2H- 四唑-5-基或2-乙基-2H-四唑-5-基、i 2 q * r 嗟二 η坐-4- 基、咪唑-1-基、2_甲基-噻唑-4-基、呤唑美、丨2 4 ***-1-基，或5-甲基-1，2,4-噚二唑-3·基； Har2可視需要經R75與/或R76取代，且為吡啶基或嘧啶 基，其中 R75為甲氧基， R76為甲氧基， 如’例如·· 4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基； 與其對映異構物，及鹽類、N-氧化物，與此等化合物與 對映異構物之N-氧化物之鹽類。 8·如前述請求項中任一項之式〗化合物，其包含下列一項或 多項條件： R1為甲氧基或乙氧基， R2為甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基或2,2-二氟乙氧基，及 R3與R31二者均為氫；及 R4 為-0-R41，其中 R41為氫，或烷基羰基，如，例如：乙醯基，與 R5 為氫； 及此等化合物之鹽類、N—氧化物與冰氧化物之鹽類。 9·如前述請求項中任一項之式τ化合物，其包含下列一項或 多項條件： R1為曱氧基， 99653.doc -11 - 200540157 R2為乙氧基、二氟甲氧基或2,2-二氟乙氧基，及 R3與R31二者均為氫； R4 為-0-R41，其中 R41為氫，及 R5 為氫；及 R7 為Har2，其中 Har2可視需要經R75與/或R76取代，且為吡啶基或嘧啶 基； (及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 10·如請求項1之式I化合物，其係選自 (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基·6·(4_ 咪唑-1-基-苯基）-8-甲 氧基 _1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲唆-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(4_ 甲基-六氫 吡畊-1-基）_苯基]•1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)_6-[4_(4,6-二甲氧基-嘧啶-2-基）-苯 基]-9-乙氧基-8-甲氧基-1，2,3,4,4&，101^六氫-菲啶-2-醇， • (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-曱氧基-6-(4-[1，2,3]噻二 唑-4-基-苯基）-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-(4-嗎啉-4-基-苯 基）_1，2,3,4,4&，101^-六氫-菲啶_2-醇， (21^，4&118，1(^1^)-8,9-二甲氧基-6-[4-(2-丙基-211-四唑 -5-基）-苯基]-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇， ‘ （2118,4&118，1(^118)-8-(1，1-二氟-甲氧基）-6-[4-(2-乙基-211- 四唑-5-基）-苯基]-9-甲氧基-1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶-2- 99653.doc -12- 200540157 醇， (2RS,4aRS，10bRS)-9-(l，l-二氟-甲氧基）-6_[4-(2-乙基-2H-四唑-5-基）-苯基]-8_甲氧基-1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶-2_ 醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-8-甲氧基 -6-[3-(2-甲基·噻唑-4-基）-苯基]-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶 -2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氟-乙氧基）·6_[4-(2乙基-2H-四唑-5-基）-苯基]-8-甲氧基_1，2,3,4,4&，1013_六氫-菲啶_2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氟-乙氧基）·8-甲氧基-6-(4-嘮 口坐-5-基-苯基）_1，2,3,4,4&，101)-六風-非唆_2_龄’ (2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氟·乙氧基）-8-甲氧基 -6-(4-[1，2,4]***_1-基-苯基）-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶 -2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-(2,2-二氟-乙氧基）-6-(4-咪唑-i-基-苯基）·8·曱氧基-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[3-(5-甲基 -[1，2,4]嘮二唑-3_基）-苯基]-1，2,3,4,4&，1013-六氫-菲啶-2-醇， (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基-8-甲氧基-6-[4-(5-曱基 -[1，2,4]嘮二唑_3-基）-苯基]-1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇， 99653.doc -13- 200540157 (2RS，4aRS，10bRS)-9-乙氧基冬[3-(2-乙基 _2H-四唑-5-基）-笨基]-8-甲氧基-1，2,3,4,4&，1〇1)-六氫-菲啶-2-醇， (2R,4aR，10bR)_9-乙氧基-6-(心咪唑-1-基-苯基）·8·甲氧基 -1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇’ (2S，4aS，10bS)-9_乙氧基-6-(4-咪峻小基-苯基）_8_甲氧基 -1，2,3,4,4&，101)-六氫-菲啶-2-醇’ (2R，4aR，10bR)-9-乙氧基-6-[3-(2乙基 _2H_ 四唑 _5_基）-苯 基]-8-甲氧基_1，2,3,4,4&，1〇卜六氫-菲淀-2-醇，及 (211，4&11，1(^11)-9_(2,2-二氟-乙氧基）-6-[4-(2-乙基_21^四 嗤-5-基）_苯基]-8 -甲氧基- mtdaJOb-六氫-菲π定_2_醇， 其對映異構物，及鹽類、Ν-氧化物，及此等化合物與對 映異構物之Ν_氧化物之鹽類。 11 ·如前述請求項中任一項之式Ϊ化合物’其相對於位置仏與 10b之組態如式I*所示： R4

   及此等化合物之鹽類、N-氧化物與队氧化物之鹽類。 12·如前述請求項中任一項之式〗化合物，其相對於位置钓 與l〇b之組態如式la"***所示，或其相對於位置3、牦盘& l〇b之組態如式lb*****所示： 99653.doc •14- 200540157

   (la*****)

   及此等化合物之鹽類、N-氧化物與N-氧化物之鹽類。 13. 如請求項1之式I化合物，其係用於治療疾病。 14. 一種醫藥組合物，其包含一種或多種如請求項1之式I化合 物，與習知之醫藥賦形劑與/或媒劑。 15. —種以如請求項1之式I化合物於製造供治療呼吸病變之 醫藥組合物上之用途。 1 6. —種為患者治療疾病之方法，其包括對該患者投與醫療 有效量之如請求項1之式I化合物。 1 7. —種為患者治療呼吸道病變之方法，其包括對該患者投 與醫療有效量之如請求項1之式I化合物。 99653.doc 15- 200540157 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明:

   八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   99653.doc