KR20060130684A - 신규한 헤테로시클릴-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 및ｐｄｅ4 억제제로서의 이의 용도 - Google Patents

신규한 헤테로시클릴-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 및ｐｄｅ4 억제제로서의 이의 용도 Download PDF

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베아테 슈미트
디터 플로커치
아르민 하첼만
크리스토프 치트
요하네스 바르지히
데겐하르트 막스
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알타나 파마 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112006069926787-PCT00019
상기 식에서, R1은 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알콕시이고, R2는 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알콕시이거나, 또는 R1과 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시기이고, R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고, R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고, 본 발명에 따른 제1 구체예(구체예 a)에서 R4는 -O-R41이고, 여기서 R41은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고, R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는 본 발명에 따른 제2 구체예(구체예 b)에서 R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고, R5는 -O-R51이고, 여기서 R51은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고, R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고, R7은 본 명세서에 정의된 바와 같은 Het1, Het2, Har1, Het3 또는 Har2이다.

Description

신규한 헤테로시클릴-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 및 ＰＤＥ4 억제제로서의 이의 용도{NOVEL HETEROCYCLYL-SUBSTITUTED HYDROXY-6-PHENYLPHENANTHRIDINES AND THEIR USE AS PDE4 INHIBITORS}
본 발명은 약학 조성물의 제조를 위해 제약 산업에 사용되는 신규한 헤테로시클릴-치환 히드록시-6-페닐페난트리딘 유도체에 관한 것이다.
국제 특허 출원 W0 99/57118 및 W0 02/05616은 6-페닐페난트리딘을 PDE4 억제제로서 기술한다.
국제 특허 출원 W0 99/05112에서는, 치환된 6-알킬페난트리딘을 기관지 치료제로서 기술한다.
유럽 특허 출원 EP 0490823에서는 디히드로이소퀴놀린 유도체를 천식 치료에 유용하다고 기술한다.
국제 특허 출원 W0 99/05111은 테트라졸릴-페닐-페난트리딘을 PDE4 억제제로서 개시한다.
국제 특허 출원 WO 00/42020 및 WO 02/05616은 페닐페난트리딘을 PDE4 억제제로서 개시한다.
국제 특허 출원 W0 2004/019944 및 W0 2004/019945는 히드록시-치환 6-페닐 페난트리딘을 PDE4 억제제로서 개시한다.
본 발명자들은 아래에서 더욱 상세히 기술하는 신규한 헤테로시클릴-치환 2- 또는 3-히드록시-6-페닐페난트리딘이 예측하지 못하였던 복잡합 구조적 변경에 의해 기존에 알려져 있던 화합물들과는 상이하며 특히 유용한 놀라운 특성들을 보유한다는 사실을 발견하였다.
따라서 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염에 관한 것이다.
Figure 112006069926787-PCT00001
상기 식에서,
R1은 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알콕시이고,
R2는 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알콕시이거나, 또는
R1과 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시기이고,
R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
본 발명에 따른 제1 구체예(구체예 a)에서
R4는 -O-R41이고, 여기서
R41은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
본 발명에 따른 제2 구체예(구체예 b)에서
R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
R5는 -O-R51이고, 여기서
R51은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R7은 Het1, Het2, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
Het1은 R71로 임의로 치환되며, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼3개의 이종 원자를 포함하는 단환 3∼7원 완전 포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
R71은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된1-4C-알킬이며,
Het2는 R72로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5∼7원 포화 또는 불포화 복소환 고리 라디칼로서, 이 고리에 1개 또는 2개의 옥소 치환기가 결합되며, 여기서
R72는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 이종 원자를 포함하는 단환 5원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
R73은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
Het3은 R74로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5원 또는 6원 부분 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
R74는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 1∼3개의 질소 원자를 포함하는 단환 6원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타내며, 여기서
R75는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 할로겐, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
R76은 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이다.
1-4C-알킬은 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로는 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필을 들 수 있으며, 에틸 및 메틸 라디칼이 바람직하다.
1-7C-알킬은 1∼7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼을 나타낸다. 예로는 헵틸, 이소헵틸 (5-메틸헥실), 헥실, 이소헥실 (4-메틸펜틸), 네오헥실 (3,3-디메틸부틸), 펜틸, 이소펜틸 (3-메틸부틸), 네오펜틸 (2,2-디메틸프로필), 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 또는 메틸 라디칼을 들 수 있다.
1-4C-알콕시는 산소 원자 이외에도 1∼4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 알킬 라디칼을 포함하는 라디칼을 나타낸다. 예로는 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 프로폭시, 이소프로폭시를 들 수 있으며, 에톡시 및 메톡시 라디칼이 바람직하다.
3-7C-시클로알콕시는 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시, 시클로펜틸옥시, 시클로헥실옥시 및 시클로헵틸옥시를 나타내며, 이 중에서 시클로프로필옥시, 시클로부틸옥시 및 시클로펜틸옥시가 바람직하다.
3-7C-시클로알킬메톡시는 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시, 시클로펜틸메톡시, 시클로헥실메톡시 및 시클로헵틸메톡시를 나타내며, 이 중에서 시클로프로필메톡시, 시클로부틸메톡시 및 시클로펜틸메톡시가 바람직하다.
완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알콕시로서는, 예를 들어, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시, 퍼플루오로에톡시, 1,2,2-트리플루오로에톡시, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 트리플루오로메톡시 및 바람직하게는 디플루오로메톡시 라디칼을 들 수 있다. 이와 관련하여 "대부분"이란 1-4C-알콕시 라디칼의 수소 원자의 절반 이상이 불소 원자로 치환되어 있음을 의미한다.
완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알킬로서는, 예를 들어, 2,2,3,3, 3-펜타플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 특히 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸 및 특히 디플루오로메틸 라디칼을 들 수 있다. 이와 관련하여 "대부분"이란 1-4C-알킬 라디칼의 수소 원자의 절반 이상이 불소 원자로 치환되어 있음을 의미한다.
완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬로서는, 예를 들어, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 1,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸과, 특히, 2,2-디플루오로에틸 라디칼을 들 수 있다.
1-2C-알킬렌디옥시는, 예를 들어, 메틸렌디옥시[-O-CH2-O-] 및 에틸렌디옥시[-O-CH2-CH2-O] 라디칼을 나타낸다.
1-4C-알콕시-1-4C-알킬은 전술한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 나타내며, 이것은 전술한 1-4C-알콕시 라디칼 중 하나로 치환된다. 예로는 메톡시메틸, 메톡시에틸 및 이소프로폭시에틸 라디칼, 특히 2-메톡시에틸 및 2-이소프로폭시에틸 라디칼을 들 수 있다.
1-7C-알킬카르보닐은 카르보닐기 이외에도 전술한 1-7C-알킬 라디칼 중 하나를 포함하는 라디칼을 나타낸다. 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 및 헥사노일 라디칼을 들 수 있다.
히드록시-2-4C-알킬은 2-4C-알킬 라디칼을 나타내며, 이것은 히드록실기로 치환된다. 예로는 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필 라디칼을 들 수 있다.
모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노 라디칼은, 질소 원자 이외에도, 전술한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나 또는 두 개를 포함한다. 디-1-4C-알킬아미노가 바람직하며, 이 경우 특히, 디메틸-, 디에틸- 또는 디이소프로필아미노가 바람직하다.
본 발명에 있어서 할로겐은 브롬, 염소 또는 불소를 의미한다.
1-4C-알킬티오는, 황 원자 이외에도, 전술한 1-4C-알킬 라디칼 중 하나를 포함하는 라디칼을 나타낸다. 예로는 부틸티오, 프로필티오, 바람직하게는 에틸티오 및 메틸티오 라디칼을 들 수 있다.
Het1은 R71로 임의로 치환되며, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 각각 선택되는 1∼3개의 이종 원자를 포함하는 단환 3∼7원 완전 포화 복소환 고리 라디칼을 나타낸다. 특히, Het1은 R71로 임의로 치환되며, 본 발명의 의미상 특히 본 발명에 따른 한 특정 양태(제1 양태)에서, 1개의 질소 원자를 포함하며 산소, 질소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 3∼7원 완전 포화 복소환 고리 라디칼을 의미한다.
보다 정확하게는, 본 발명의 내용상, Het1은 본 발명의 한 양태(양태 1a)에 따르면 고리 탄소 원자에 의해 또는 특히 또 다른 양태(양태 1a')에 따르면 고리 질소 원자에 의해 6-페닐페난트리딘 주쇄의 페닐 부분에 결합될 수 있다. 더욱 더 정확하게는, Het1은 고리 질소 또는 고리 탄소 원자 상에서 R71로 임의로 치환된다.
Het1로는 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리디닐, 피페라지닐 또는 호모피페라지닐을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상세한 예로서, 양태 1a에 따르면 Het1로는 피페리딘-3-일, 모르폴린-3-일 또는 피페리딘-4-일을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 더욱 상세한 예로서, 특히 양태 1a'에 따르면 Het1로는 아지리딘-1-일, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 호모피페리딘-1-일, 피라졸리딘-1-일, 피페라진-1-일, 호모피페라진-1-일, 모르폴린-4-일 또는 티오모르폴린-4-일을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 Het1에 대한 그 밖의 예로서 상기에 예시된 Het1 라디칼의 R71-치환 유도체, 특히 예를 들어, 고리 질소 원자 상에서 R71로 치환되며 피라졸리디닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐 및 피페리디닐로 구성된 군에서 선택되는 Het1 라디칼을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 상세한 예로서, Het1로는 모르폴린-4-일, 티오모르핀-4-일, 4-N-(R71)-피페라진-1-일 또는 4-N-(R71)-호모피페라진-1-일을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
실례로서, 적절한 Het1 라디칼의 대표적인 예로는, 모르폴린-4-일 또는 4-N-메틸-피페라진-1-일을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
Het2는 R72로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 각각 선택되는 1개 또는 2개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5∼7원 포화 또는 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타내며 이 고리에 1개 또는 2개의 옥소 치환기가 결합된다.
보다 정확하게는, 본 발명의 내용상, Het2는 본 발명의 한 양태(양태 2a)에 따르면 고리 탄소 원자에 의해 또는 또 다른 양태(양태 2a')에 따르면 고리 질소 원자에 의해 6-페닐페난트리딘 주쇄의 페닐 부분에 결합될 수 있다. 보다 정확하게는, Het2는 고리 질소 또는 고리 탄소 원자 상에서 R72로 임의로 치환된다.
본 발명에 따른 구체화된 상세예(상세예 2A)에서, Het2는 R72로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5∼7원 완전 포화 복소환 고리 라디칼(예를 들어, 상기에 예시된 양태 1에 따른 5∼7원 복소환 고리 Het1 중 하나)을 나타내며, 이 고리에는 1개 또는 2개의 옥소 치환기가 결합된다. 이러한 상세예 2A에 따르면 Het2는 1,4-디아제판-5-오닐, 피페리딘-2-오닐, 피페리딘-4-오닐, 피페라진-2-오닐, 피롤리딘-2-오닐, 이미다졸리딘-2-오닐, 글루타르이미딜 또는 숙신이미딜을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
대안으로, 본 발명에 따른 구체적인 상세예(상세예 2B)에서, Het2는 R72 로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개 또는 2개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5∼7원 완전 불포화(헤테로방향족) 고리 (헤테로아릴) 라디칼(예를 들어, 하기에 예시되는 헤테로아릴 고리 Har1 또는 Har2 중 하나)을 나타내며, 이 고리에는 1개의 옥소 치환기가 결합된다. 이러한 상세예 2B에 따르면 Het2는 1,2,4-트리아졸-3-오닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-오닐, 1,2,4-옥사디아졸-5-오닐, 1,2,4-옥사디아졸-3-오닐, 2-피리도닐, 4-피리도닐 또는 피리다진-3-오닐을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 Het2에 대한 추가 예로서, 상세예 2A 또는 2B에 따른 상기에 예시한 Het2 라디칼의 R72-치환 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
본원에서 사용되는 "옥소 치환기"란 용어는 그것이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 카르보닐 또는 케토 기(C=O)를 형성하는, 탄소에 이중 결합된 산소 원자를 의미한다. (헤테로)방향족 고리의 치환기인 옥소기는 그 결합 위치에서 =C (-H)-에서 -C(=O)-로의 전환을 유도한다. (헤테로)방향족 고리로의 옥소 치환기의 도입이 (헤테로)방향성을 파괴한다는 것은 분명하다.
당업자라면 개별적인 화학적 환경에 따라 에놀화 가능한 케토기가 그 호변이성질체 에놀 형태로 존재할 수 있음을 알 것이다. 당해 기술 분야에 공지되어 있는 바와 같이, 케토 및 에놀 작용기는 이로써 평형시 상호 교환될 수 있다. 본 발명은 이와 관련하여 본 발명에 따른 화합물의 안정한 케토 형태 및 안정한 에놀 형태뿐 아니라 임의의 혼합비로 그 혼합물을 포함한다.
Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 각각 선택되는 1∼4개의 이종 원자를 포함하는 단환 5원 완전 불포화 (헤테로방향족) 복소환 고리 (헤테로아릴) 라디칼을 나타낸다. 특히, Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 본 발명의 의미상 본 발명에 따른 특정 양태(양태 3)에 따르면, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 각각 선택되는 최대 3개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5원 완전 불포화 (헤테로방향족) 복소환 고리 라디칼을 나타낸다.
보다 정확하게는, 본 발명의 내용상, Har1은 본 발명의 한 양태(양태 3a)에 따르면 고리 탄소 원자에 의해 또는 다른 양태(양태 3a')에 따르면 고리 질소 원자에 의해 6-페닐페난트리딘 주쇄의 페닐 부분에 결합될 수 있다.
더욱 더 정확하게는, Har1은 고리 질소 또는 고리 탄소 원자 상에서 R73으로 임의로 치환된다.
Har1로는 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴(보다 상세하게는 1,2,4-트리아졸릴 또는 1,2,3-트리아졸릴), 티아디아졸릴(보다 상세하게는 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴), 옥사디아졸릴(보다 상세하게는 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴 또는 1,2,4-옥사디아졸릴) 또는 테트라졸릴을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 상세한 예로서, Har1 라디칼은 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴 또는 옥사디아졸릴을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
Har1에 대한 또 다른 예로서 상기에 예시한 Har1 라디칼의 R73-치환 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 상세한 예로서, Har1 라디칼은 피롤-1-일, 이미다졸-1-일, 피라졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 2H-테트라졸-5-일, 옥사졸-5-일, 티아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 1,3,4-옥사디아졸-2-일, 또는 이들의 R73-치환 유도체, 예를 들어 2-프로필-2H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 2-(2,2-디플루오로에틸)-2H-테트라졸-5-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일 또는 5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.
실례로서, 적절한 Har1 라디칼의 예로는, 테트라졸릴, 티아디아졸릴 또는 이미다졸릴, 또는 보다 상세하게는 2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일 또는 이미다졸-1-일, 또는 이들의 R73-치환 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
Har1 라디칼에 대한 또 다른 적절한 예로는 테트라졸릴, 티아디아졸릴(예컨대 특히 1,2,3-티아디아졸릴), 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 트리아졸릴(예컨대 특히 1,2,4-트리아졸릴) 또는 옥사디아졸릴(예컨대 특히 1,2,4-옥사디아졸릴), 또는 보다 상세하게는 2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 또는 이들의 R73-치환 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 Har1 라디칼에 대한 보다 구체적인 예로는 2-프로필-2H-테트라졸-5-일, 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일 또는 이미다졸-1-일을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 Har1 라디칼에 대한 보다 구체적인 예로는 2-(1-4C-알킬)-2H-테트라졸-5-일, 예를 들어 2-프로필-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 2-(1-4C-알킬)-티아졸-4-일, 예를 들어 2-메틸-티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 또는 5-(1-4C-알킬)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 예를 들어 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
Het3은 R74로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 포함하는 단환 5원 또는 6원 부분 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타낸다.
보다 정확하게는, 본 발명의 내용상, Het3은 고리 탄소 원자에 의해 6-페닐페난트리딘 주쇄의 페닐 부분에 결합된다. 보다 더 정확하게는, Het3은 고리 질소 또는 고리 탄소 원자 상에서 R74로 임의로 치환된다.
Het3으로는 2-이미다졸리닐, 2-옥사졸리닐, 2-티아졸리닐, 2-피라졸리닐 또는 1-피롤리닐을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
상세한 예를 들면, Har1은 2-이미다졸린-2-일, 2-옥사졸린-2-일, 2-티아졸린-2-일 또는 1-피롤린-2-일을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
Het3에 대한 또 다른 예로는 상기에 예시한 Het3 라디칼의 R74-치환 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
보다 상세한 예로서, Het3 라디칼은 2-이미다졸린-2-일, 또는 이의 R74-치환 유도체, 예를 들어 1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 1∼3개, 특히 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 단환 6원 완전 불포화 (헤테로방향족) 복소환 고리 (헤테로아릴) 라디칼을 나타낸다.
보다 정확하게는, 본 발명의 내용상, Har2는 고리 탄소 원자에 의해 6-페닐페난트리딘 주쇄의 페닐 부분에 결합된다. 보다 더 정확하게는, Har2는 고리 탄소 원자 상에서 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환된다.
Har2는 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐을 포함할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. Har2에 대한 또 다른 예로서 상기에 예시된 Har2 라디칼의 R75- 및/또는 R76-치환 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
실례로서, 적절한 Har2 라디칼의 예로는 피리미디닐, 또는 보다 구체적으로는 피리미딘-2-일, 또는 이의 R75- 및/또는 R76-치환 유도체를 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
적절한 Har2 라디칼의 보다 구체적인 예로는 4,6-디메톡시-피리미딘-2-일을 들 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
당업자에게 공지되어 있는 바와 같이, 질소 원자를 포함하는 화합물은 N-옥시드를 형성할 수 있다. 구체적으로, 이민 질소, 특히 복소환 또는 헤테로방향족 이민 질소, 또는 피리딘형 질소 (=N-) 원자는 N-산화되어 =N+(O-)- 기를 포함하는 N-옥시드를 형성할 수 있다. 따라서, 페닐페난트리딘 주쇄의 5번 위치에 이민 질소 원자를 포함하고, 경우에 따라 (R7의 의미에 따라) N-옥시드 상태(=N+(O-)-)로서 존재하기에 적합한 1개 이상의 추가의 질소 원자를 포함하는 본 발명에 따른 화합물은 (안정한 N-옥시드를 형성하기에 적합한 질소 원자의 수에 따라) 모노-N-옥시드, 비스-N-옥시드 또는 멀티-N-옥시드, 또는 이들의 혼합물을 형성할 수 있다.
따라서 본원에서 사용되는 N-옥시드(들)란 용어는 가능한 한 모든 옥시드, 특히 안정한 모든 N-옥시드 형태, 예컨대 모노-N-옥시드, 비스-N-옥시드 또는 멀티-N-옥시드, 또는 임의의 혼합비의 이들의 혼합물을 포함한다.
치환에 따라 화학식 I의 화합물에 대한 가능한 염은 모든 산 부가염 또는 모든 염가 부가염이다. 특히 제약 업계에서 통상적으로 사용되는 무기 및 유기 산과 무기 및 유기 염기의 약학적으로 허용되는 염을 예로 들 수 있다. 적합한 것으로는, 한편으로는 수불용성이고 특히 수용성인, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 아세트산, 시트르산, D-글루콘산, 벤조산, 2-(4-히드록시벤조일)벤조산, 부티르산, 설포살리실산, 말레산, 라우르산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 타르타르산, 엠본산, 스테아르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 3-히드록시-2-나프토산과의 산부가염을 들 수 있으며, 1가산이 관련되어 있는지 다가산이 관련되어 있는지에 따라 또 어떤 염이 필요한지에 따라 염 제조시 등몰 정량비로 또는 상이한 비로 해당 산을 사용할 수 있다.
다른 한편으로는 염기와의 염 역시 적합하다. 염기와의 염의 예로는 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨) 또는 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티탄, 암모늄, 메글루민 또는 구아니디늄 염을 들 수 있으며, 이 경우 염기 역시 등몰 정량비로 또는 상이한 정량비로 염 제조시에 사용된다.
예를 들어 산업적 규모로 본 발명에 따른 화합물을 제조할 때 공정 생성물로서 초기에 얻을 수 있는 약학적으로 허용되지 않는 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킨다.
당업자라면 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염은 이들이 예를 들어 결정질 형태로 분리되었을 때 이들이 다양한 양의 용매를 함유할 수 있음을 이해할 것이다. 따라서 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 용매화물과 특히 수화물을 포함하며, 또한 화학식 I의 화합물의 염의 모든 용매화물 및 특히 모든 수화물을 포함한다.
화학식 I의 화합물의 치환기 R6 및 R7은 6-페닐 고리가 페난트리딘 고리계에 결합되는 결합 위치에 대하여 오르토, 메타 또는 파라 위치에 결합될 수 있으며, 이 경우 한 구체예에서 메타 또는 특히 파라 위치에 결합되는 것이 바람직하고, 다른 구체예에서, 메타 또는 파라 위치에서의 R7의 결합이 바람직하며, 또 다른 구체예에서, R7은 메타 또는 파라 위치에 결합하고 R6은 수소인 것이 바람직하다.
R6 및 R7로 치환되는 페닐 라디칼의 예로는 라디칼 4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-페닐, 4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐, 4-(1,2,3-티아디아졸-4-일)-페닐, 4-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-페닐, 4-(모르폴린-4-일)-페닐, 4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐, 4-(이미다졸-1-일)-페닐, 4-(피롤-1-일)-페닐, 3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐, 4-(피라졸-1-일)-페닐, 4-(1,2,4-트리아졸-1-일)-페닐, 4-(옥사졸-5-일)-페닐, 4-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)-페닐, 4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-페닐, 4-(1-메틸-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일)-페닐 또는 3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐, 또는 3-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-3-일)-페닐을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더 적합한 예로는
R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
본 발명에 따른 제1 구체예(구체예 a)에서
R4는 -O-R41이고, 여기서
R41은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고.
R5는 수소이거나, 또는
본 발명에 따른 제2 구체예(구체예 b)에서
R4는 수소이고,
R5는 -O-R51이고, 여기서
R51은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
R7은 Het1, Het2, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
Het1은 R71로 임의로 치환되며, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼3개의 이종 원자를 포함하는 단환 3∼7원 완전 포화 복소환 고리 라디칼이고, 여기서
R71은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
Het2는 R72로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5∼7원 포화 또는 불포화 복소환 고리 라디칼로서, 상기 고리에는 1개 또는 2개의 옥소 치환기가 결합되며, 여기서
R72는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 이종 원자를 포함하는 단환 5원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
R73은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
Het3은 R74로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5원 또는 6원 부분 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
R74는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 1∼3개의 질소 원자를 포함하는 단환 6원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타내며, 여기서
R75는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 할로겐, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
R76은 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특히 적합한 예로는
R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로메톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 1-4C-알킬카르보닐, 또는 특히 본 발명에 따른 개별 구체예에서 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 Het1, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
Het1은 R71로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 3∼7원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
R73은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
Het3은 R74로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 포함하는 단환 5원 부분 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
R74는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 단환 6원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타내며, 여기서
R75는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 할로겐, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
R76은 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 더 적합한 예로는
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로메톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 Het1, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
Het1은 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 티오모르폴린-4-일, 또는 4-N-(R71)-피페라진-1-일 또는 4-N-(R71)-호모피페라진-1-일이고, 여기서
R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
R73은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
Het3은 1-N-(R74)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일이며, 여기서
R74는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 단환 6원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타내며, 여기서
R75는 1-2C-알킬, 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이고,
R76은 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 더 적합한 예로는
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로메톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 Har2이고, 여기서
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 단환 6원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타내며, 여기서
R75는 1-2C-알킬, 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이고,
R76은 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 거울상이성질체, 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 더 적합한 예로는
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로메톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 Het1, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
Het1은 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 티오모르폴린-4-일, 또는 4-N-(R71)-피페라진-1-일 또는 4-N-(R71)-호모피페라진-1-일이고, 여기서
R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴이며, 여기서
R73은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
Het3은 1-N-(R74)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일이며, 여기서
R74는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
R75는 1-4C-알콕시이고,
R76은 1-4C-알콕시인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 더 적합한 예로는
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로메톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 Har2이고, 여기서
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
R75는 1-4C-알콕시이고,
R76은 1-4C-알콕시인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 거울상이성질체, 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 더 적합한 예로는
R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로메톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 Het1, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
Het1은 모르폴린-4-일 또는 티오모르폴린-4-일, 또는 4-N-(R71)-피페라진-1-일 또는 4-N-(R71)-호모피페라진-1-일이고, 여기서
R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴이며, 여기서
R73은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
Het3은 1-N-(R74)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일이며, 여기서
R74는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
R75는 1-4C-알콕시이고,
R76은 1-4C-알콕시인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 거울상이성질체, 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 더 적합한 예로는
R1은 및 R2 중 하나는 메톡시이고 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 Het1, Har1 또는 Har2이고, 여기서
Het1은 모르폴린-4-일 또는 4-N-(R71)-피페라진-1-일이고, 여기서
R71은 1-4C-알킬이며,
Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이고, 여기서
R73은 1-4C-알킬, 예를 들어 2-(1-4C-알킬)-2H-테트라졸-5-일, 예를 들어 2-프로필-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 2-(1-4C-알킬)-티아졸-4-일, 예를 들어 2-메틸-티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 또는 5-(1-4C-알킬)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 예를 들어 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고,
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
R75는 1-4C-알콕시이고,
R76은 1-4C-알콕시, 예를 들어 4,6-디메톡시-피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 더 적합한 예로는
R1은 및 R2 중 하나는 메톡시이고 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 Har2이고, 여기서
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
R75는 1-4C-알콕시이고,
R76은 1-4C-알콕시, 예를 들어 4,6-디메톡시-피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 거울상이성질체, 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 더 적합한 예로는
R1은 및 R2 중 하나는 메톡시이고 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 Har1 또는 Har2이고, 여기서
Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이고, 여기서
R73은 1-4C-알킬, 예를 들어 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 2-(1-4C-알킬)-티아졸-4-일, 예를 들어 2-메틸-티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 또는 5-(1-4C-알킬)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 예를 들어 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고,
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
R75는 1-4C-알콕시이고,
R76은 1-4C-알콕시, 예를 들어 4,6-디메톡시-피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 거울상이성질체, 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 더 적합한 예로는
R1은 메톡시 또는 에톡시이고,
R2는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 페닐 고리가 페난트리딘 고리계에 결합하는 결합 위치에 대하여 메타 또는 파라 위치에 결합되며, Het1, Har1 또는 Har2이고, 여기서
Het1은 모르폴린-4-일 또는 4-N-(R71)-피페라진-1-일이고, 여기서
R71은 메틸이며,
Har1은 2-(1-4C-알킬)-2H-테트라졸-5-일, 예를 들어 2-프로필-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 또는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고,
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
R75는 메톡시이고,
R76은 메톡시, 예를 들어 4,6-디메톡시-피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 거울상이성질체, 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물의 더욱 더 적합한 예로는
R1은 메톡시이고,
R2는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고,
R3은 수소이고,
R31은 수소이고,
R4는 -0-R41이고, 여기서
R41은 수소이고,
R5는 수소이고,
R6은 수소이고,
R7은 페닐 고리가 페난트리딘 고리계에 결합하는 결합 위치에 대하여 메타 또는 파라 위치에 결합되며, Het1, Har1 또는 Har2이고, 여기서
Het1은 모르폴린-4-일 또는 4-N-(R71)-피페라진-1-일이고, 여기서
R71은 메틸이며,
Har1은 2-(1-4C-알킬)-2H-테트라졸-5-일, 예를 들어 2-프로필-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 또는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고,
Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
R75는 메톡시이고,
R76은 메톡시, 예를 들어 4,6-디메톡시-피리미딘-2-일인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 거울상이성질체, 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염을 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서 특정 유용성은 하기의 구체예 중 하나 또는 가능하다면 그 이상의 구체예에 의해 - 본 발명의 의미 내에 - 포함되는 화합물에 관한 것이다:
본 발명의 화합물의 특정 구체예는 R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고, R3 및 R31이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고, R3, R31 및 R6이 모두 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R1 및 R2 중 하나가 메톡시이고 다른 하나가 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이며, R3 및 R31 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 구체예는 R1이 에톡시 또는 특히 메톡시이고, R2가 메톡시 또는 특히 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R1이 메톡시이고, R2가 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R1이 메톡시고, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R1 및 R2 중 하나가 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R1이 에톡시 또는 특히 메톡시이고, R2가 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R1이 메톡시이고, R2가 2,2-디플루오로에톡시이고, R3 및 R31이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R1이 메톡시이고, R2가 에톡시이고, R3 및 R31이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R1이 메톡시이고 R2가 디플루오로메톡시이고, R3 및 R31이 둘 다 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R5 또는 특히 R4가 라디칼(1 4C-알킬카르보닐)-O-, 예를 들어 아세톡시 또는 히드록실이고, 다른 모든 치환기는 상기에 언급한 임의의 화합물에서 정의한 바와 같은 것인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R5 또는 특히 R4가 히드록실인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R6이 수소인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R7이 Har1, Har2 또는 Het3인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 특정 구체예는 R7이 Har2인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 바람직한 구체예는 구체예 a이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 구체예는 R5 및 R41이 둘 다 수소이고, R1 및 R2가 독립적으로 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고, R3, R31 및 R6이 모두 수소인 구체예 a에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 구체예는 R5가 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3, R31 및 R6이 모두 수소인 구체예 a에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 구체예는 R5 및 R41이 둘 다 수소이고, R1이 메톡시이고, R2가 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고, R3, R31 및 R6이 모두 수소인 구체예 a에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명에 따른 적합한 화합물로는 R5 또는 특히 R4가 히드록실인 화학식 I의 화합물을 들 수 있다.
본 발명에 따른 대표적인 화합물은 하기로부터 선택되는 것들을 포함할 수 있다:
(2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-6-[4-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-페닐]-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페닐)-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-8,9-디메톡시-6-[4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(4-옥사졸-5-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2R,4aR,1ObR)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2S,4aS,1ObS)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2R,4aR,1ObR)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(2R,4aR,1ObR)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
(3SR,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-3-올, 및
상기 화합물들의 거울상이성질체, 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
바람직하게는, 첨부된 "생물학적 시험" 부분의 표 A에 제시된 본 발명에 따른 화합물, 특히 이의 거울상이성질체, 특히 화학식 Ia*****로 표시되는 화합물 및 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염은 본 발명의 특정한 유용한 양태로 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 적어도 4a번 및 10b 위치에 키랄 중심을 보유하며 R3, R31, R4 및 R5의 의미에 따라 1번, 2번, 3번 및 4번 위치에 추가의 키랄 중심을 보유하는 키랄 화합물이다.
Figure 112006069926787-PCT00002
본 발명은 생각할 수 있는 순수한 형태의 모든 입체이성질체뿐 아니라 임의의 혼합비로의 혼합물을 포함한다. 4a번 및 10b번 위치의 수소 원자가 서로에 대해 시스 위치로 존재하는 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 순수한 시스 거울상이성질체 및 라세미체를 포함하여 임의의 혼합비로의 이들의 혼합물이 본 발명의 경우 더욱 바람직하다.
본 발명의 내용상 4a번 및 10b번 위치에 대하여 하기 화학식 I*로 표시되는 입체배치(configuration)를 갖는 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
Figure 112006069926787-PCT00003
예를 들어 화학식 I*의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소를 의미하고 R4가 -OR41을 의미한다면, 그 입체배치는 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 4번 위치의 R과 10b번 위치의 R이다.
구체예 a에 따른 화학식 I의 또 다른 바람직한 화합물은 2번, 4a번 및 10b번 위치에 대하여 하기 화학식 Ia** 및 Ia*** 및 Ia****에 표시된 것과 동일한 입체배치를 갖는 것이다.
Figure 112006069926787-PCT00004
예를 들어 화학식 Ia**의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소를 의미한다면, 그 입체배치는 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 2번 위치의 S, 4a번 위치의 R, 10b번 위치의에 R이다.
예를 들어 화학식 Ia***의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소를 의미한다면, 그 입체배치는 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 2번 위치의 R, 4a번 위치의 S, 10b번 위치의 S이다.
예를 들어 화학식 Ia****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소를 의미한다면, 그 입체배치는 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 2번 위치의 S, 4a번 위치의 S, 10b번 위치의 S이다.
구체예 a에 따른 화학식 I의 보다 바람직한 특정 화합물은 2번, 4a번 및 10b번 위치에 대하여 하기 화학식 Ia*****에 표시된 것과 동일한 입체배치를 갖는 것이다.
Figure 112006069926787-PCT00005
예를 들어 화학식 Ia*****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소를 의미한다면, 그 입체배치는 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 2번 위치의 R, 4a번 위치의 R, 10b번 위치의 R이다.
구체예 b에 따른 화학식 I의 바람직한 화합물은 3번, 4a번 및 10b번 위치에 대하여 하기 화학식 Ib**에 및 Ib***로 표시된 것과 동일한 입체배치를 갖는 것이다.
Figure 112006069926787-PCT00006
예를 들어 화학식 Ib**의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소를 의미한다면, 그 입체배치는 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 3번 위치의 R, 4a번 위치의 R, 10b번 위치의 R이다.
예를 들어 화학식 Ib***의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소를 의미한다면, 그 입체배치는 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 3번 위치의 S, 4a번 위치의 S, 10b번 위치의 S이다.
예를 들어 화학식 Ib****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소를 의미한다면, 그 입체배치는 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 3번 위치의 R, 4a번 위치의 S, 10b번 위치의 S이다.
구체예 b에 따른 화학식 I의 보다 바람직한 화합물은 3번, 4a번 및 10b번 위치에 대하여 하기 화학식 Ib*****로 표시된 것과 동일한 입체배치를 갖는 것이다.
Figure 112006069926787-PCT00007
예를 들어 화학식 Ib*****의 화합물에서 R3, R31 및 R5가 수소를 의미한다면, 그 입체배치는 - Cahn, Ingold 및 Prelog의 규칙에 따르면 - 3번 위치의 S, 4a번 위치의 R, 10b번 위치의 R이다.
본 발명에 따른 구체예 a 및 b의 의미에서, 화학식 Ia*****의 화합물이 특히 강조되어야 한다.
거울상이성질체는 공지된 방법으로 분리할 수 있다(예를 들어 적절한 부분입체이성질체 화합물의 제조 및 분리에 의해). 따라서, 예를 들어 거울상이성질체의 분리는, 하기에 정의된 화학식 IVa 또는 VIIb의 출발 물질과 같은 유리 아미노기를 갖는 출발 화합물의 단계에서 수행할 수 있다.
Figure 112006069926787-PCT00008
거울상이성질체의 분리는, 예를 들어 광학 활성 산, 바람직하게는 카르복실산을 사용하여 화학식 IVa 또는 VIIb의 라세미 화합물의 염을 형성하고, 그 후 그 염을 분해하고, 그 염으로부터 원하는 화합물을 해리시킴으로써 수행할 수 있다. 이와 관련하여 예로 들 수 있는 광학 활성 카르복실산으로는 만델산, 타르타르산, O,O'-디벤조일타르타르산, 캄포산, 퀸산, 글루탐산, 파이로글루탐산, 말산, 캄포설폰산, 3-브로모캄포설폰산, α-메톡시페닐아세트산, α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세트산 및 2-페닐프로피온산의 거울상이성질체 형태를 들 수 있다. 대안으로, 화학식 IVa 또는 VIIb의 거울상이성질체적으로 순수한 출발 화합물은 비대칭 합성에 의해 제조할 수 있다. 거울상이성질체적으로 순수한 출발 화합물뿐 아니라 거울상이성질체적으로 순수한 화학식 I의 화합물은 키랄 분리 컬럼에서의 크로마토그래피 분리에 의해; 키랄 보조 시약으로 유도체화한 후 부분입체이성질체를 분리하고 키랄 보조기를 제거함으로써; 또는 적절한 용매로부터의 (분별) 결정화에 의해 얻을 수도 있다.
본 발명에 따른 화합물은, 예를 들어 하기의 반응식에 예시된 바와 같이 하기에 도시한 반응 단계에 따라, 또는 특히 하기 실시예에서 예로서 설명한 방법에 따라, 또는 당업자에게 공지된 제법 또는 합성 방법과 유사한 방법으로 분리할 수 있다.
구체예 a 또는 b에 따라 R1, R2, R3, R31, R4, R5, R6 및 R7이 전술한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물(즉, 각각 화학식 Ia 또는 lb의 화합물)은 후술하는 바와 같이 얻을 수 있다.
구체예 a에 따른 화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 1에 기술되고 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 1에 도시된 합성 경로의 제1 반응 단계에서, 화학식 R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 구체예 a에서 전술한 의미를 지니고 이 때 R41은 수소가 아닌 화학식 Va의 화합물은 수소가 아닌 R41기를 도입함으로써 화학식 VIa의 해당 화합물로부터 제조한다. 도입 반응은 에테르화 또는 에스테르화 반응에 대한 통상의 방식으로 수행하거나 또는 하기 실시예에서 예로서 설명한 바와 같이 수행한다.
반응식 1:
Figure 112006069926787-PCT00009
반응식 1에 도시된 합성 경로의 후속 반응 단계에서, R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 구체예 a에서 전술한 의미를 지니고 이 때 R41은 수소가 아닌 화학식 Va의 화합물의 니트로기는 화학식 IVa의 해당 화합물의 아미노기로 환원시킨다. 상기 환원은 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem. 1962, 27, 4426]에 기재된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행한다. 보다 상세하게 설명하면, 환원은, 예를 들어 레이니 니켈 또는 귀금속 촉매(예, 활성탄담지 팔라듐) 존재 하에, 적절한 용매(예, 메탄올 또는 에탄올) 중에서 실온에서 정상압 또는 고압 하에 촉매적 수소 처리에 의해 수행할 수 있다. 경우에 따라, 촉매량의 산(예, 염산)을 용매에 첨가할 수 있다. 그러나, 환원은 유기산(예, 아세트산) 또는 광산(예, 염산)을 함유한 수소 생성 혼합물(예, 아연, 아연-구리 결합체 또는 철)을 사용하여 수행하는 것이 바람직하다. 환원은 유기산 또는 무기산 존재 하에 아연-구리 결합체를 사용하여 수행하는 것이 더욱 바람직하다. 그러한 아연-구리 결합체는 당업자에게 공지된 방법으로 입수할 수 있다. R1, R2, R3, R31, R41 및 R5가 구체예 a에 기재된 의미를 지니고 이 때 R41은 수소가 아니며 촉매적 수소 처리에 대하여 감수성이 있는 화학식 IVa의 화합물은, 금속 촉매(예, 팔라듐 또는 바람직하게는 레이니 니켈) 존재 하에 저급 알콜(예, 암모늄 포르미에이트)을 용매로서 사용하거나 바람직하게는 수소 공여체로서 히드라진 수화물을 사용하여, 예를 들어 수소 전달 반응에 의해 당업자에게 공지된 방법으로 니트로기의 선택적 환원에 의해 화학식 Va의 해당 화합물로부터 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R41, R5, R6 및 R7이 상기 구체예 a에 기재된 의미를 지니고 이 때 R41은 수소가 아닌 화학식 IIa의 화합물은, X가 적절한 이탈기, 바람직하게는 염소 원자를 나타내는 화학식 III의 해당 화합물과의 반응에 의해 화학식 IVa의 해당 화합물로부터 얻을 수 있다.
대안으로, 화학식 IIa의 화합물은 당업자에게 공지된 아미드 결합 연결 작용제와의 반응에 의해, X가 히드록실인 화학식 III의 해당 화합물 및 화학식 IVa의 해당 화합물로부터 제조할 수도 있다. 당업자에게 공지된 대표적인 아미드 결합 연결 작용제로는, 예를 들어, 카르보디이미드(예, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 바람직하게는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드), 아조디카르복실산 유도체(예, 디에틸 아조디카르복실레이트), 우로늄 염[예, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐이미다졸을 들 수 있다. 본 발명의 범위에서 바람직한 아미드 결합 연결 작용제는 우로늄 염, 특히 카르보디이미드이며, 바람직하게는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드이다.
화학식 III의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R41, R5, R6 및 R7이 구체예 a에 기재된 의미를 지니고 이 때 R41은 수소가 아닌 화학식 Ia의 화합물은 화학식 IIa의 해당 화합물의 시클로축합 반응에 의해 얻을 수 있다.
상기 시클로축합 반응은 적절한 축합제(예, 다중인산, 오염화인, 오산화인 또는 산염화인) 존재 하에 비활성 용매, 예를 들어 염소화 탄화수소(예, 클로로포름) 중에서 또는 환형 탄화수소(예, 톨루엔 또는 자일렌) 또는 다른 비활성 용매(예, 이스프로필 아세테이트 또는 아세토니트릴) 중에서, 또는 과량의 축합제를 사용하여 추가 용매 없이, 저온 또는 실온에서, 또는 고온 또는 용매 또는 사용된 축합제의 비점에서, Bischler-Napieralski(예를 들어 문헌[J. Chem. Soc., 1956, 4280-4282]에 기재된 바와 같음)에 따라 하기 실시예에 예시된 바와 같이 또는 당업자에게 공지된 방법으로 수행한다. 필요에 따라, 상기 시클로축합 반응은 희토 금속염, 예를 들어 무수 삼염화알루미늄, 삼브롬화알루미늄, 염화아연, 삼불화붕소 에테레이트, 사염화티탄, 또는 특히 사염화주석 등을 비롯한, 1종 이상의 적절한 루이스 산, 예를 들어 적절한 금속 할로겐화물(예, 염화물) 또는 설포네이트(예, 트리플레이트) 존재 하에 수행할 수 있다.
하기 반응식 2는 화학식 VIIa의 해당 화합물로부터 카르보닐기의 환원 반응에 의해 R1, R2, R3, R31 및 R5가 상기 구체예 a에 기재된 의미를 지니는 화학식 VIa의 화합물을 합성하는 과정을 보여준다. 상기 환원 반응에 대한 적절한 환원제로는, 예를 들어 수소화금속 화합물, 예를 들어 수소화디이소프로필알루미늄, 보란, 나트륨 보로하이드라이드, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 나트륨 시아노보로하이드라이드, 아연 보로하이드라이드, 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 나트륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드, 리튬 트리-sec-부틸보로하이드라이드, β-이소피노캄페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 등을 들 수 있다. 상기 환원제의 바람직한 예로는 나트륨 시아노보로하이드라이드, β-이소피노캄페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 및 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드를 들 수 있다. 전술한 환원제의 가장 바람직한 예로는 β-이소피노캄페일-9-보라비시클로[3.3.1]노난 및 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드를 들 수 있으며, 이들 둘 다에 의해 화학식 VIa의 화합물을 입체선택적으로 제조할 수 있다. 이와 관련하여 "입체선택성"이란 1번 및 3번 위치의 수소 원자가 시클로헥산 고리에 의해 정의되는 면의 반대측에 위치하는 화학식 VIa의 화합물이 차별적으로 얻어진다는 것을 의미한다.
반응식 2:
Figure 112006069926787-PCT00010
R1, R2, R3, R31 및 R5가 구체예 a에 기재된 의미를 갖는 화학식 VIIa의 화합물은 공지되어 있거나 또는 R1 및 R2가 전술한 의미를 갖는 화학식 IXa의 화합물과, R3, R31 및 R5가 상기 구체예 a에 기재된 의미를 갖는 화학식 VIIIa의 화합물의 반응에 의해 얻을 수 있다. 시클로첨가 반응은 예를 들어 문헌[Diels-Alder, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559] 또는 문헌[J. Org. Chem. 1952, 17, 581]에 따라 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법으로 수행한다.
페닐 고리 및 니트로기가 서로에 대해 트랜스 위치에 위치하는 화학식 VIa 또는 Va의 화합물은, 예를 들어 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559]에 기재된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 당업자에게 공지된 방법으로 상응하는 시스 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 VIIIa 및 IXa의 화합물은 공지되어 있거나 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 IXa의 화합물은, 예를 들어 화학식 Xa의 해당 화합물로부터 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들어 문헌[J. Chem. Soc. 1951, 2524] 또는 문헌[J. Org. Chem. 1944, 9, 170]에 기재된 방법으로 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
R1 및 R2가 상기 구체예 a에 기재된 의미를 갖는 화학식 Xa의 화합물은 공지되어 있거나 또는 예를 들어 문헌[Ber. Dtsch. Chem. Ges. 1925, 58, 203]에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
R1, R2, R3, R31, R4 및 R51이 상기 구체예 b에 기재된 의미를 지니고 여기서 R51은 수소가 아닌, 구체예 b에 따른 화학식 Ib의 화합물은 하기 반응식 3에 기술되고 도시된 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 3의 제1 단계에서, R1, R2, R3, R31 및 R4가 상기 구체예 b에 기재된 의미를 갖는 화학식 VIIIb의 화합물의 니트로기는 환원시켜 화학식 VIIb의 해당 화합물을 수득한다. 상기 환원 반응은 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들어 문헌[J. Org. Chem. 1962, 27, 4426]에 기재된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행한다. 보다 구체적으로, 환원은, 예를 들어 실온 또는 고온에서, 또는 바람직하게는 용매 혼합물의 비점에서, 화학식 VIIIb의 화합물을 수소 생성 혼합물, 예를 들어 바람직하게는 저급 알콜(예, 메탄올 또는 에탄올) 중의 약산 매질(예, 아세트산) 중의 금속 아연과 접촉시켜 수행할 수 있다. 대안으로, 환원은, 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들어 금속 촉매(예, 팔라듐 또는 바람직하게는 레이니 니켈) 존재 하에, 적절한 용매(예, 저급 알콜) 중에서, 예를 들어 암모늄 포르미에이트 또는 바람직하게는 히드라진 수화물을 수소 공여체로서 사용하여, 니트로기의 선택적 환원에 의해 수행할 수 있다.
반응식 3:
Figure 112006069926787-PCT00011
화학식 VIIb의 화합물은 하기 실시예에서 예로서 제시된 바와 같이, 예를 들어 R6 및 R7이 상기에 기재된 의미를 지니고 X가 적절한 이탈기, 바람직하게는 염소 원자를 나타내는 화학식 III의 화합물과 반응시켜, 화학식 VIb의 해당 화합물을 얻을 수 있다.
대안으로, R1, R2, R3, R31, R4, R6 및 R7이 상기 구체예 b에 제시된 의미를 갖는 화학식 VIb의 화합물은 또한, 예를 들어, 당업자에게 공지된 아미드 결합 연결 작용제와의 반응에 의해, X가 히드록실인 화학식 III의 해당 화합물 및 화학식 VIIb의 해당 화합물로부터 제조할 수 있다. 당업자에게 공지된 대표적인 아미드 결합 연결 작용제로는, 예를 들어 카르보디이미드(예, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 바람직하게는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드), 아조디카르복실산 유도체(예, 디에틸 아조디카르복실레이트), 우로늄염[예, O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 또는 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트] 및 N,N'-카르보닐-디이미다졸을 들 수 있다. 본 발명의 범위에서 바람직한 아미드 결합 연결 작용제는 우로늄염, 특히 카르보디이미드, 바람직하게는, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드이다.
후속 단계에서, 화학식 IVb의 화합물은 에폭시화 반응에 의해 화학식 Vb의 해당 화합물로 전환시키고, 이것을 하기 실시예에 기재된 바와 같이 또는 당업자에게 공지된 방법으로, 예를 들어 적절한 에폭시드화 방법 또는 적절한 에폭시드화 작용제, 예를 들어 과산(예, m-클로로과벤조산) 또는 유기 또는 무기 퍼옥시드(예, 디메틸디옥시란, 과산화수소 또는 퍼설페이트)를 이용하여 수행할 수 있다.
화학식 Vb의 화합물은 당업자에게 공지된 방법으로 화학식 IVb의 해당 화합물로 환원시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 환원 반응은, 예를 들어 하기 실시예에 예시된 바와 같이, 나트륨 보로하이드라이드를 환원제로서 사용하여 수행할 수 있다. 대안으로, 상기 환원 반응은, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 귀금속(예, 이산화백금 또는 팔라듐)을 포함하는 환원성 혼합물 및 적절한 수소 공여체를 사용하여 수행할 수도 있다. 상기 각 환원 방법의 보조에 의해, 화학식 Vb의 화합물은 대부분 위치선택적 및 부분입체이성질체 선택적으로 화학식 IVb의 화합물로 전환시킬 수 있으며, 여기서 1번 위치의 히드록실 라디칼 및 3번 위치의 아미도 라디칼은 시클로헥산 고리에 의해 정의되는 면과 동일측에 위치한다.
또한, 당업자라면 키랄 탄소 원자의 절대 입체배치, 바람직하게는 히드록실기와 수소 원자가 결합되는 키랄 탄소 원자의 절대 입체배치는 역위될 수 있음을 알 것이다. 따라서, 화학식 IVb의 화합물의 1번 위치의 탄소 원자의 입체배치는 조작에 의해 역위될 수 있다. 화학식 IVb의 화합물의 1번 위치의 입체배치의 상기 역위는 당업자에게 주지된 방법으로, 예를 들어 적절한 이탈기에 의한 1번 위치의 유도체화에 이어, SN2 메카니즘에 따라 친핵성 치환 반응으로 적절한 친핵체에 의한 상기 이탈기의 치환의 의해 수행할 수 있다. 대안으로, 화학식 IVb의 화합물의 1번 위치의 입체배치의 상기 역위는, 예를 들어 하기 반응식 4에 도시된 2 단계 절차에 따라 하기 실시예에서 예로서 기술된 바와 같이 얻을 수 있다. 보다 상세하게 설명하면, 반응식 4에 도시된 상기 절차의 제1 단계에서, R1, R2, R6 및 R7이 상기 구체예 b에 제시된 의미를 지니고 R3, R31 및 R4가 수소이고 1번 위치가 R 입체배치를 갖는 화학식 IVb*의 대표적인 화합물은 산화 반응에 의해 화학식 IXb의 해당 화합물로 전환된다. 상기 환원은 또한, 예를 들어 클로라닐, 대기 산소, 이산화망간, 바람직하게는 산화크롬을 산화제로서 사용하여 통상적인 조건 하에 수행한다. 그 후, 제2 단계에서, 수득된 화학식 IXb의 화합물은, 바람직하게는 수화금속 화합물, 또는 보다 구체적으로는 금속 보로하이드라이드, 예컨대 나트륨 보로하이드라이드를 사용하여 당업자에게 공지된 케토기의 환원 반응에 의해 화학식 IVb**(식 중, 1번 위치는 S 입체배치를 가지며 따라서 1번 위치의 탄소 원자의 입체배치는 화학식 IVb*의 상기 화합물에 대하여 역위됨)의 해당 화합물로 전환시킨다.
반응식 4:
Figure 112006069926787-PCT00012
상기 반응식 3에 도시된 합성 경로의 후속 반응 단계에서, 화학식 IVb의 화합물은, R51기(여기서 R51은 수소가 아님)의 도입에 의해 화학식 IIb의 해당 화합물로 전환시킨다. 도입 반응은 통상적인 방법으로(예를 들어 알킬화 또는 아실화 반응에 의해) 또는 하기 실시예에 예시된 바와 같이 수행한다.
R1, R2, R3, R31, R4, R51, R6 및 R7이 상기 구체예 b에 기재된 의미를 지니고 R51은 수소가 아닌 화학식 Ib의 화합물을 산출하는 고리화 반응은, 예를 들어, 하기 실시예에 예시된 바와 같이 또는 그와 유사하게 또는 구체예 a에 따른 화합물에 대해 전술한 바와 같이 수행할 수 있다.
R1, R2, R3, R31 및 R4가 상기 구체예 b에 기재된 의미를 갖는 화학식 VIIIb의 화합물은 공지되어 있거나 또는 예를 들어 반응식 5에 도시된 바와 같이, R1 및 R2가 전술한 의미를 갖는 화학식 IXa의 화합물을 R3, R31 및 R4가 상기 구체예 b에 기재된 의미를 갖는 화학식 Xb의 화합물과 반응시켜 얻을 수 있다.
반응식 5:
Figure 112006069926787-PCT00013
이 경우 시클로첨가 반응은 예를 들어 문헌[Diels-Alder, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559] 또는 문헌[J. Org. Chem. 1952, 17, 581]에 기재된 바와 같이 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법으로 수행한다.
페닐 고리와 니트로기가 서로에 대해 트랜스 위치에 위치하는 화학식 VIIIb의 화합물은, 예를 들어 문헌[J. Amer. Chem. Soc. 1957, 79, 6559] 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 당업자에게 공지된 방법으로 상응하는 시스 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 Xb의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
대안으로, R1, R2, R3, R31, R4, R51, R6 및 R7이 상기 구체예 b에 기재된 의미를 지니고 R51이 수소가 아닌 화학식 IIb의 화합물(특히, R1, R2 및 R51이 구체예 b에 기재된 의미를 지니고 여기서 R51은 수소가 아니며 R3, R31 및 R4은 모두 수소임)은 반응식 6에 도시된 바와 같이, 또, 하기 실시예에 예시된 바와 같이 제조할 수도 있다.
반응식 6에 도시된 경로의 제1 반응 단계에서, 화학식 VIIb의 화합물의 아미노기는 당업자에게 공지된 보호기 PG1, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐기로 보호한다. 보호된 화합물로는 수소화붕소 첨가 반응을 수행하여 2 단계에 걸쳐 화학식 XIb의 화합물을 수득한다. 상기 수소화붕소 첨가 반응은 적절한 (수소화)붕소 첨가 반응제, 예를 들어 9-BBN, 이소피노캄페일-보란 등, 또는 특히, 보란-테트라히드로퓨란(H3B-THF)을 이용하여 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 바람직하게는 상온에서 수행한다. 그 후, 수득된 화합물은 전술한 방법과 유사한 방법으로 R51기(여기서 R51은 수소가 아님)의 도입에 의해 화학식 XIb의 화합물로 전환시킨다.
반응식 6에 도시된 합성 경로의 후속 반응 단계에서, 화학식 XIb의 화합물은 보호기 PG1의 탈보호 및 화학식 II의 화합물의 아미드화에 의해 화학식 IIb의 해당 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 통상적인 방법에 의해 또는 본 발명의 명세서에 또는 하기 실시예에 기재된 바와 같이 수행한다.
필요에 따라, 상기 수소화붕소 첨가 반응에 의해 얻어진 생성물 또는 적절하게는 이의 R51 치환 유도체는 생성된 입체이성질체 및/또는 위치이성질체 부산물로부터 당업자에게 공지된 방법에 의해, 예를 들어 크로마토그래피 분리 기법에 의해 정제한다.
반응식 6:
Figure 112006069926787-PCT00014
본 발명에 다른 화합물의 6-헤테로시클릴페닐기의 헤테로시클릴 부분이 화학식 III의 헤테로시클릴벤조산에 도입되는 합성 경로에 대한 별법으로, 헤테로시클릴 부분은, 적절하고 필요하다면, 합성 경로의 다른 단계로 도입될 수도 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물의 6-헤테로시클릴페닐기의 헤테로시클릴 부분은 복소환을 생성하게 되는, 시아노, 카르바모일, 포르밀, 아미노, 아미디노, 에스테르 또는 아미드 기 등의 당업자에게 공지된 유도체화에 의해 임의의 적절한 합성 수준에서 형성할 수도 있다. 따라서, 예를 들어 헤테로시클릴 부분은, 예를 들어 본원에서 참고 문헌으로 인용하는 문헌[J. Org. Chem. 1993, 58, 3381-3383]; 문헌[J. Org. Chem. 1993, 58, 2628-2630]; 문헌[J. Med. Chem. 1986, 29, 2174-2183]; 또는 문헌[Biorg. Med. Chem. 2001, 9, 585-592]에 따라 또는 하기 반응식 7에 도시된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 형성할 수 있다.
반응식 7:
Figure 112006069926787-PCT00015
적절하다면, 화학식 I의 화합물은 전술한 방법과 유사한 방법으로 얻을 수 있는 해당 브로모-페닐-페난트리딘 화합물 및 하나 이상의 NH 원자를 포함하는 적절한 복소환 화합물로부터 부흐발트-하르트비히 커플링 반응에 의해 얻을 수도 있다.
경우에 따라, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 화학식 I의 다른 화합물로 전환시킬 수도 있다. 보다 구체적으로, 예를 들어
a) R41 또는 R51이 수소인 화학식 I의 화합물로부터, 에스테르화 반응에 의해 해당 에스테르 화합물을 얻을 수 있고;
b) R41 또는 R51이 수소인 화학식 I의 화합물로부터, 에테르화 반응에 의해 해당 에테르 화합물을 얻을 수 있고;
c) R41 또는 R51이 아실기, 예를 들어 아세틸인 화학식 I의 화합물로부터, 탈에스테르화(예, 비누화) 반응에 의해 해당 히드록실 화합물을 얻을 수 있고;
d) R75이 염소인 화학식 I의 화합물로부터, N, S 또는 O 친핵체와의 친핵성 치환 반응에 의해 화학식 I의 추가 화합물을 얻을 수 있다.
a), b), c) 및 d)에 기재된 방법은 편의상 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방법에 따라 또는 하기 실시예에 예시된 방법으로 수행한다.
경우에 따라, 화학식 I의 화합물은 염으로 전환시킬 수 있으며, 또는 경우에 따라 화학식 I의 화합물의 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 경우에 따라, 메탄올 중의 과산화수소의 보조로 또는 디클로로메탄 중의 m-클로로과벤조산의 보조로, 이들의 N-옥시드로 전환시킬 수 있다. 당업자라면 기술 상식에 기초하여 N-산화를 수행하는 데 특별히 필요한 반응 조건을 숙지하고 있을 것이다.
당업자라면, 출발 화합물 또는 중간 화합물 상에 반응성 중심이 다수 존재한다면, 반응이 특별히 원하는 반응 중심에서 진행될 수 있도록 하기 위해 하나 이상의 반응성 중심을 보호기로 일시적으로 차단할 필요가 있을 수 있음을 알 것이다. 입증된 다수의 보호기의 사용에 관한 상세한 설명은, 예를 들어 문헌[T. Greene and P. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis" (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.) 또는 문헌[P. Kocienski, "Protecting Groups (Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group" (Thieme Medical Publishers, 2000)]을 참조할 수 있다.
본 발명에 따른 물질은, 예를 들어 감압 하에 용매를 증류시키고 수득된 잔류물을 용매로부터 재결정화하거나 또는 이것에 대해 통상적인 정제법 중 하나(예를 들어, 적절한 지지체 물질 상에서의 컬럼 크로마토그래피)를 실시하여, 공지된 방법으로 분리 및 정제한다.
염은 원하는 산 또는 염기를 함유하고 있거나 또는 나중에 원하는 산 또는 염기가 첨가되는 적절한 용매(예, 케톤, 예컨대 아세톤, 메틸 에틸 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤, 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 테트라히드로퓨란 또는 디옥산, 염소화 탄화수소, 예컨대 염화메틸렌 또는 클로로포름, 또는 저분자량 지방족 알콜, 예컨대 에탄올 또는 이소프로판올)에 유리 화합물을 용해시켜 수득한다. 그 염은 여과, 재침전, 첨가 염에 대한 비용매에 의한 침전에 의해 또는 용매를 증발시켜 수득한다. 수득된 염은 유리 화합물로 전환시킬 수 있으며, 이것은 다시 알칼리화 또는 산성화에 의해 염으로 전환시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 약학적으로 허용되지 않는 염을 약학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
본 발명에서 기술하는 전환 반응은 당업자에게 주지된 방법과 유사한 방법으로 수행하는 것이 적합하다.
당업자라면, 기술 상식 및 본 발명의 상세한 설명에 도시되고 기술된 합성 경로에 기초하여, 화학식 I의 화합물에 대한 가능한 다른 합성 경로를 찾는 방법을 알고 있다. 가능한 다른 모든 합성 경로 역시 본 발명의 일부를 구성한다.
지금까지 본 발명을 상세히 기술하였지만, 본 발명의 범위는 기술된 특성 또는 구체예에만 한정되는 것은 아니다. 당업자에게 명백한 바와 같이, 기술된 발명에 대한 변경예, 유추예, 변형예, 유도예, 상동예 및 개조예가 당해 기술 분야의 기술 상식에 기초하여, 특히, 첨부된 청구범위에 정의된 본 발명의 기술 사상 및 범위로부터 벗어나지 않도록 본 발명의 개시 내용(예, 명시적, 함축적 또는 내재성 개시 내용)에 기초하여 이루어질 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하나 본 발명이 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 본원에 그 제법이 명시적으로 기술되지 않은 화학식 I의 추가 화합물도 통상적인 공정 기법을 이용하여 당업자에게 공지된 방법과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
하기 실시예에서 최종 화합물로서 언급된 화합물 및 이의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염은 본 발명의 바람직한 주제이다.
하기 실시예에서, m.p.는 융점을 나타내고, h는 시간(들)을 나타내고, min은 분을 나타내고, Rf는 박층 크로마토그래피에서의 체류 인자를 나타내고, s.p.는 소결점을 나타내고, EF는 실험식을 나타내고, MW는 분자량을 나타내고, MS는 질량 스펙트럼을 나타내고, M은 분자 이온을 나타내고, fnd.는 실측치를 나타내고, calc.는 이론치를 나타내고, 다른 약어는 당업자에게 통상적인 의미를 갖는다.
입체화학에 있어서의 통상적인 관행에 따르면, 기호 RS 및 SR은 라세미체의 각 키랄 중심의 특정 입체배치를 나타낸다. 보다 상세하게 설명하면, 예를 들어 용어 "(2RS,4aRS,10bRS)"는 입체배치 (2R,4aR,10bR)를 갖는 한 거울상이성질체와 입체배치 (2S,4aS,10bS)를 갖는 다른 거울상이성질체를 포함하는 라세미체(라세미 혼합물)를 나타낸다.
최종 화합물
1. (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3, 4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르(실시예 9) 388 mg을 1 ml의 디클로로메탄 및 5 ml의 메탄올에 용해시킨다. 탄산세슘 138 mg을 첨가하고 이 용액을 48 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실리카 겔에 흡착시키고 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 296 mg을 무색 발포체로서 수득한다.
EF: C25H27N303; MW: calc.: 417.51
MS: fnd.: 418.3 (MH+)
2. (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페 닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화합물 10을 출발 화합물로 이용하여 표제의 화합물을 수득한다.
EF: C27H35N303; MW: calc.: 449.6
MS: 실측치: 450.4 (MH+)
3. (2RS,4aRS,10bRS)-6-[4-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-페닐]-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화합물 11을 출발 화합물로 이용하여 표제의 화합물을 수득한다.
EF: C28H31N3O5; MW: calc.: 489.58
MS: fnd.: 490.3 (MH+)
4. (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화합물 12를 출발 화합물로 이용하여 표제의 화합물을 수득한다.
EF: C24H25N303S; MW: calc.: 435.55
MS: fnd.: 436.1 (MH+)
5. (2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-모르폴린-4일-페닐)-1,2,3, 4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화합물 13을 출발 화합물로 이용하여 표제의 화합물을 수득한다.
EF: C26H32N204; MW: calc.: 436.56
MS: fnd.: 437.3 (MH+)
6. (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-디메톡시-6-[4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화합물 14를 출발 화합물로 이용하여 표제의 화합물을 수득한다.
EF: C25H29N503; MW: calc.: 447.54
MS: fnd.: 448.2 (MH+)
7. (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화합물 15를 출발 화합물로 이용하여 표제의 화합물을 수득한다.
EF: C24H25F2N5O3; MW: calc.: 469.5
MS: fnd.: 470.1 (MH+)
8. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸- 5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 화합물 16을 출발 화합물로 이용하여 표제의 화합물을 수득한다.
EF: C24H25F2N503; MW:calc.: 469.5
MS: fnd.: 470.2 (MH+)
9. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
오염화인 2.52 g을 클로로메탄 3 ml에 현탁시킨다. 디클로메탄 15 ml에 용해된 1.443 g의 미정제 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(4-이미다졸-1-일-페닐)메타노일]아미노}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르(화합물 A1)를 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 얼음욕으로 냉각시키고 10 ml의 디클로로메탄 및 10 ml의 트리에틸아민의 혼합물을 첨가하고, 세게 교반하면서 물 5 ml를 조심스럽게 첨가한 후, 포화 탄산수소나트륨 용액 5 ml를 첨가한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 플래시 크로마토그래피로 미정제 생성물을 건조시켜 표제의 화합물 851 mg을 수득한다.
EF: C27H29N304; MW: calc.: 459.55
MS: fnd.: 460.2(MH+)
하기에 명시적으로 언급 또는 기재하였거나(화합물 A2∼A8), 또는 당업자에 게 공지된 방법 또는 본원에 기재된 실시예와 유사한 방법으로 제조할 수 있는 적절한 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 9에 기재된 방법에 따라 하기의 화합물 및 명시적으로 기재하지 않은 그 밖의 관련된 유사 화합물을 수득한다. 필요하다면, 고리화 반응은 촉매량의 루이스산, 예컨대 사염화주석 존재 하에 수행할 수 있다.
10. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
11. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-6-[4-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-페닐]-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
EF: C30H33N306; MW: calc.: 531.61
MS: fnd.: 532.3 (MH+)
12. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
EF: C26H27N304S; MW: calc.: 477.59
MS: fnd.: 478 (MH+)
13. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
EF: C28H34N2O5; MW: calc.: 478.59
MS: fnd.: 479.3 (MH+)
14. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8,9-디메톡시-6-[4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
15. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)페닐]-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
EF: C26H27F2N5O4; MW: calc.: 511.53
MS: fnd.: 512.2 (MH+)
16. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
EF: C26H27F2N504; MW: calc.: 511.53
MS: fnd.: 512.2 (MH+)
하기에 명시적으로 언급 또는 기재하였거나(화합물 25∼32), 또는 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 기재된 실시예와 유사한 방법으로 제조할 수 있는 적절한 출발 화합물을 이용하여, 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 하기의 화합물 및 명시적으로 기재하지 않은 그 밖의 관련된 유사 화합물을 수득한다.
17. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-[3-(2-메틸-티 아졸-4-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
EF: C26H26F2N203S; MW: calc.: 484.57
MS: fnd.: 485.2 (MH+)
18. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
EF: C25H27F2N503; MW: calc.: 483.52
MS: fnd.: 484.1 (MH+)
19. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(4-옥사졸-5-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
EF: C25H24F2N204; MW: calc.: 454.48
MS: fnd.: 455.2 (MH+)
20. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
EF: C24H24F2N403; MW: calc.: 454.48
MS: fnd.: 455.3 (MH+)
21. (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
EF: C25H25F2N303; MW: calc.: 453.49
MS: fnd.: 454.3 (MH+)
22. (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
EF: C25H27N304; MW: calc.: 433.51
MS: fnd.: 434.3 (MH+)
23. (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
EF: C25H27N304; MW:calc.: 433.51
MS: fnd.: 434.3 (MH+)
24. (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
하기에 명시적으로 언급 또는 기재하였거나(화합물 A9∼A16), 또는 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 기재된 실시예와 유사한 방법으로 제조할 수 있는 적절한 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 9에 기재된 방법에 따라 하기의 화합물 및 명시적으로 기재하지 않은 그 밖의 관련된 유사 화합물을 수득한다. 필요에 따라, 고리화 반응은 촉매량의 루이스산, 예를 들어 사염화주석 존재 하에 수행할 수 있다.
25. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
26. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
27. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(4-옥사졸-5-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
28. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
29. 아세트산 (2RS,4aRS,lObRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
30. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
31. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
32. 아세트산 (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
하기의 화합물들은 하기의 컬럼 중 하나 이상이 제공될 수 있는, 크로마토그래피 분리에 의해 해당 라세미체로부터 수득한다:
CHIRALPAK(등록상표) AD-H 5 ㎛ (250 x 20 mm), 25℃,
헵탄/2-프로판올/디에틸아민 = 90/10/0.1; 20 ml/min, 340 nm에서 검출;
CHIRALPAK(등록상표) AD 20 ㎛ (285 x 110 mm), 30℃, 아세토니트릴/이소프로판올 = 95:5; 570 ml/min, 250 nm 또는 280 nm에서 검출;
CHIRALPAK(등록상표) AD 20 ㎛ (250 x 50 mm), 상온, 헵탄/이소프로판올 = 95:5, 120 ml/min, 330 nm에서 검출; 또는
CHIRALPAK(등록상표) 50801 20 ㎛ (250 x 50 mm), 25℃, 메탄올, 120 ml/min, 330 nm에서 검출.
33. (2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4, 4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
EF: C25H27N303; MW: calc.: 417.51
MS: fnd.: 418.3 (MH+)
[α]20 D = -71°
34. (2S,4aS,10bS)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4, 4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
EF: C25H27N303; MW: calc.: 417.51
MS: fnd.: 418.3 (MH+)
35. (2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
표제의 화합물은 아세트산 (2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르 (화합물 36)를 이용하여 실시예 1에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
EF: C25H29N503; MW: calc.: 447.54
MS: fnd.: 448.2 (MH+)
[α]20 D = -88°
36. 아세트산 (2R,4aR,10bR)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-({1-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르(화합물 A17)를 출발 물질로 하여, 실시예 9에서와 같은 방법에 따라 표제의 화합물을 수득한다. 필요에 따라, 고리화 반응은 촉매량의 루이스산, 예를 들어 사염화주석 존재 하에 수행할 수 있다.
37. (2R,4aR,10bR)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올
표제의 화합물은 아세트산 (2R,4aR,1ObR)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르(화합물 38)를 사용하여 실시예 1에 기재된 방법과 유사한 방법으로 수득한다.
EF: C25H27F2N503; MW: calc.: 483.52
MS: fnd.: 484.1 (MH+)
38. 아세트산 (2R,4aR,10bR)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-일 에스테르
아세트산 (1R,3R,4R)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-({1-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르(화합물 A18)를 출발 물질로 하여, 실시예 9에서와 유사한 방법으로 표제의 화합물 수득한다. 필요에 따라, 고리화 반응은 촉매량의 루이스산, 예를 들어 사염화주석 존재 하에 수행할 수 있다.
39. (3SR,4aRS,10bRS)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-3-올
EF: C25H29N503; MW: calc. 447.54
MS: fnd.: 448.2 (MH+)
표제의 화합물은 실시예 40을 출발 물질로 사용하여 실시예 1에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 수득한다.
40. 아세트산 (3SR,4aRS,10bRS)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)- 페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-3-일 에스테르
아세트산 (1SR,3RS,4RS)-4-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-3-({1-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르 (화합물 A19)를 출발 물질로 하여, 실시예 9에서와 동일한 방법에 따라 표제의 화합물을 수득한다. 필요에 따라, 고리화 반응은 촉매량의 루이스산, 예를 들어 사염화주석 존재 하에 수행할 수 있다.
EF: C27H31N504; MW: calc. 489.58
MS: fnd.: 490.2 (MH+)
출발 화합물
A1. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(4-이미다졸-1-일-페닐)메타노일]아미노}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르
4-이미다졸-1-일-벤조산 533 mg 및 N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 543 mg을 질소 하에 플라스크에 첨가한다. 디클로로메탄 중의 용액으로서의 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르(화합물 B1) 726 mg 및 4-디메틸아미노피리딘 2 mg을 첨가하고, 이 용액을 16 시간 동안 교반한다. 물 5 ml를 첨가하여 반응을 켄칭한다. 상 분리 후 포화 탄산수소나트륨 용액 3 ml로 유기층을 세척한다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 미정제 표제 화합물 1.443 g을 수득하며, 이것을 추가 정제 없이 후속 단계에 사용한다.
공지되어 있거나 또는 예를 들어 테트라졸릴-벤조산에 대하여 WO 98/40382에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로 얻을 수 있는 적절한 카르복실산 및 하기에 명시적으로 언급 또는 기재하였거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 기재된 실시예와 유사한 방법으로 제조할 수 있는 적절한 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 A1에 기재된 방법에 따라 하기의 화합물 및 명시적으로 기재하지 않은 그 밖의 관련된 유사 화합물을 수득한다:
A2. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-{1-(4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐)메타노일]아미노}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르
A3. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(4-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-페닐)메타노일]-아미노}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르
A4.아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페닐)메타노일]아미노}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르
A5. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(4-모르폴린-4-일-페닐)메타노일]아미노}-3-(3-에톡시-4-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르
A6. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-페닐)메타노일]아미노}-3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실 에스테르
A7. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐)메타노일]아미노}-3-(4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르
A8. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-{[1-(4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐)메타노일]아미노}-3-(3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시페닐)시클로헥실 에스테르
A9. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-({1-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
A10. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-({1-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
A11. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-({1-(4-옥사졸-5-일-페닐)-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
A12. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-({1-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
A13. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-({1-(4-이미다졸-1-일-페닐)-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
A14. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-({1-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
(1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-({1-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르(화합물 B6)를 출발 물질로 하여 실시예 A15에와 동일한 방법에 따라 표제의 화합물을 수득한다.
A15. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-({1-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-({1-[4-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르(화합물 B7) 630 mg 을 촉매량의 DMAP 및 아세트산 무수물 150 ml와 함께 가열하여 30분 동안 120℃로 가열한다. 용매를 제거한 후, 미정제 표제 화합물 696 mg을 수득하고 추가 정제 없이 비슐러 나피랄스키(Bischler Napieralski) 고리화 반응을 수행한다.
공지되어 있거나 또는 예를 들어 테트라졸릴-벤조산에 대하여 WO 98/40382에 기재된 바와 같은 공지된 방법으로 얻을 수 있는 적절한 카르복실산 및 하기에 명시적으로 언급 또는 기재하였거나, 또는 당업자에게 공지된 방법 또는 본원에 기재된 실시예와 유사한 방법으로 제조할 수 있는 적절한 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 A1에 기재된 방법에 따라 하기의 화합물 및 명시적으로 기재하지 않은 그 밖의 관련된 유사 화합물을 수득한다.
A16. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시4-메톡시-페닐)-4-({1-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
A17. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-({1-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
A18. 아세트산 (1R,3R,4R)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-({1-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
A19. 아세트산 (1SR,3RS,4RS)-4-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-3-({1-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
B1. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르
후술하는 화합물 C1을 출발 물질로 하여, 실시예 B2에서와 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
EF: C17H25N04; MW: 307.39
MS: 308.0 (MH+)
B1a. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르
표제의 화합물(화합물 B1b)의 파이로글루타메이트 24.0 g(55.0 mmol)을 물 150 ml에 현탁시키고, 디클로로메탄 100 ml를 첨가한 후, 기체 방출이 중단될 때까지 포화 KHC03 용액을 첨가한다. 상을 분리하고, 수층을 재추출하고 합한 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 제거하여 염을 함유하지 않은 표제의 화합물 16.9 g을 수득한다.
분석용 컬럼 크로마토그래피(CHIRALPAK AD-H 250 x 4.6 mm 5 μ No. ADHOCE-DB030, 용출제: n-헥산/iPrOH = 80/20(v/v) + 0.1% 디에틸아민): 체류 시간: 6.54 min
B1b. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르, L-파이로글루탐산과의 염
용액 A: 라세미 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르(화합물 B1) 55.2 g(180 mmol)를 이소프로필 아세테이트 540 ml에 용해시킨다.
용액 B: L-파이로글루탐산 18.6 g(144 mmol)을 가열하면서 이소프로판올 260 ml에 용해시킨 후, 이소프로필 아세테이트 260 ml를 조심스럽게 첨가한다.
용액 B를 용액 A에 첨가하고 48 시간 동안 방치한다. 고체를 여과하고 소량의 이소프로필 아세테이트로 세척하여 건조 후 표제 화합물 쪽으로 97:3의 거울상이성질체 비를 갖는 무색의 결정체 32.48 g을 얻었다.
M.p.: 165-167℃
B2. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3,4-디메톡시페닐)시클로헥실 에스테르
에탄올 240 ml 중의 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥실 에스테르(화합물 C2) 10.37 g의 용액을, 아세트산 중에서 아연 분말 16.8 g 및 구리(II) 아세테이트 일수화물 920 mg으로부터 제조된 아연-구리 결합체에 첨가하고, 생성된 현탁액을 환류하고, 아세트산 26 ml, 물 3.2 ml 및 에탄올 26 ml로 처리한다. 생성된 혼합물을 15분 동안 더 환류시킨다. 흡출에 의해 침전물을 여과하고, 용매를 제거한다. 2/7/1 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민의 혼합물을 사용한 실리카 겔 크로마토그래피 정제 및 해당 용출물 분획의 농축에 의해 표제의 화합물 5.13 g(이론 수율 55%)을 연갈색 오일로서 수득하였다.
Rf = 0.35 (석유 에테르/에틸 아세테이트/트리에틸아민 = 2/7/1)
후술하는 적절한 출발 화합물 C3, C4 또는 C5를 출발 물질로 하여, 실시예 B2의 방법과 유사한 방법으로 하기의 화합물들을 얻을 수 있다.
B3. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-[4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡 시-페닐]-시클로헥실 에스테르
EF: C16H21F2NO4; MW: 329.35
MS: 330.0 (MH+)
B4. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-[3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실 에스테르
EF: C16H21F2NO4; MW: 329.35
MS: 330.0 (MH+)
B5. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실 에스테르
B5a. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실 에스테르
표제의 화합물은 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 화합물 B1에 대한 방법과 유사한 방법으로 수득한다.
B5b. 아세트산 (1R,3R,4R)-4-아미노-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실 에스테르, L-파이로글루탐산과의 염
아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-시클로헥실 에스테르(화합물 B5) 343 mg(1.00 mmol)을 이소프로판올 3 ml에 용해시킨다. 이소프로판올 2 ml 중의 L-파이로글루탐산 103 mg(0.80 mmol) 용액을 첨가한다. 여과 및 건조 후, 표제의 화합물 쪽으로 치우진 97:3의 거울상이성질체 비로 파이로글루타메이트 162 mg이 분리된다.
B6. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-({1-[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
(1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-{[1-(3-시아노-페닐)-메타노일]-아미노}-시클로헥실 에스테르(화합물 C6)를 출발 물질로 하여, 실시예 B7에서와 유사한 방법에 따라 표제의 화합물을 수득한다.
B7. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-({1-[4-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐]-메타노일}-아미노)-시클로헥실 에스테르
히드록실아민 히드로클로라이드 287 mg을 에탄올 7 ml에 용해시키고, 수산화나트륨 165 mg(물 20 ml에 용해됨)을 첨가한다. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-{[1-(4-시아노-페닐)-메타노일]-아미노}-시클로헥실 에스테르(화합물 C7) 900 mg(2.06 mmol)을 에탄올 8 ml에 용해시키고, 상기로부터 수득된 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 2 시간 동안 85℃로 가열한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시킨다, 상을 분리하고, 디클로로메탄으로 여러 차례 수층을 재추출하고, 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 크로마토그래피로 정제하여, 표제의 화합물 654 mg을 수득한다.
B8. 아세트산 (1SR,3RS,4RS)-3-아미노-4-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르
아세트산 (1SR,3RS,4RS)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-에톡시-4-메톡시 -페닐)-시클로헥실 에스테르(화합물 C8) 3.0 g(7.36 mmol)을 디옥산 중의 4 M HCl 6 ml에 용해시키고 30분 동안 교반한다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화 Na-HCO3 용액 25 ml를 조심스럽게 첨가한다. 상을 분리하고, 수층을 재추출하고, 합한 유기층(Na2S04)을 건조시킨 후 용매를 제거하여 표제의 화합물 2.25 g을 수득한다.
EF: C17H25N04; MW: 307.39
MS: 308.1 (MH+)
B9. 아세트산 (1SR,3RS,4RS)-3-아미노-4-(3,4-디메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르
표제의 화합물은 화합물 B8에 대해 기술한 바와 유사하게 화합물 C9로부터 얻을 수 있다.
C1. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-니트로시클로헥실 에스테르
후술하는 화합물 D1을 출발 물질로 하여, 실시예 C2에서와 동일한 방법에 따라 표제의 화합물을 얻는다.
C2. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥실 에스테르
(1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산올(화합물 D2) 10.18 g을 아세트산 무수물 100 ml에 용해시키고, 이 용액을 1∼2 시간 동안 100℃ 로 가열한다. 용매를 제거한 후, 잔류물로는 2/1 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피를 수행한다. 해당 용출물 분획을 농축시켜 표제의 화합물 10.37 g(이론 수율 89%)을 오일로서 수득한다.
Rf = 0.32 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 2/1)
후술하는 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 C2에서와 동일한 방법에 따라 하기의 화합물들을 수득한다:
C3. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-[4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥실 에스테르
C4. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥실 에스테르
C5. 아세트산 (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥실 에스테르
C6. (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-{[1-(3-시아노-페닐)-메타노일]-아미노}-시클로헥실 에스테르
아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르(화합물 B1) 및 m-시아노벤조산을 출발 물질로 하여, 실시예 A1에서와 동일한 방법에 따라 표제의 화합물을 수득한다.
C7. (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-{[1-(4-시아노-페닐)-메타노일]-아미노}-시클로헥실 에스테르
아세트산 (1RS,3RS,4RS)-4-아미노-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르(화합물 B1) 및 p-시아노벤조산을 출발 물질로 하여, 실시예 A1에서와 동일한 방법에 따라 표제의 화합물을 수득한다.
C8. 아세트산 (1SR,3RS,4RS)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르
[(1RS,6RS)-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥스-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(화합물 D6) 22.64 g(65 mmol)을 THF 180 ml에 용해시키고, BH3(THF 중 1 M 용액) 50 ml를 적가한다(30분). 2 시간 동안 교반한 후, 얼음욕을 사용하여 혼합물을 냉각시키고, H2O2(30%) 30 ml 및 NaOH(3 M) 수용액 60 ml의 혼합물을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한다. 물 400 ml 및 디클로로메탄 200 ml를 첨가한다. 상을 분리하고, 수층을 재추출하고, 합한 유기층(Na2S04)을 건조시킨 후 용매를 제거하고, 미정제 생성물(23.42 g, 상기 2종의 위치이성질체의 혼합물 ∼2:1, 표제의 화합물 쪽)은 추가 정제 없이 바로 사용한다.
그 후 상기로부터 얻은 미정제 물질은 피리딘 50 ml에 용해시킨다. 4-디메틸아미노피리딘 50 mg 및 아세트산무수물 60 ml를 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 90분 동안 교반한다. 용매 및 아세트산무수물을 제거한다(포화 NaHCO3 용액). 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 9.4 g을 무색 발포체로서 수득한다.
EF: C22H33N06; MW: 407.51
MS: 308.1 (MH+-Boc), 407.8 (MH+), 430.1 (Mna+)
C9. 아세트산 (1SR,3RS,4RS)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-4-(3,4-디메톡시-페닐)-시클로헥실 에스테르
표제의 화합물은 화합물 C8에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 화합물 D7로부터 얻을 수 있다.
D1. (1RS,3RS,4RS)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-니트로시클로헥산올
하기 화합물 E1을 출발 물질로 하여, 실시예 D2에서와 유사한 방법에 따라 표제의 화합물을 수득한다.
D2. (1RS,3RS,4RS)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산올
(1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산올(화합물 E2) 10 g을 무수 1,2-디메톡시에탄 170 ml에 용해시킨다. 메탄올 중의 30% 나트륨 메탄올레이트 용액 14.3 ml를 적가한다. 첨가를 완료한 후, 10분 동안 계속 교반하고, 85% 인산 및 메탄올로 구성된 혼합물을 첨가하여 pH 1로 조정한다. 포화 탄산수소칼륨 용액을 첨가하여 생성된 용액을 중화시킨다. 이 혼합물을 물과 디클로로메탄으로 희석하고, 유기층을 분리하고 디클로로메탄으로 추출한다. 감압 하에 용매를 제거하여 연황색 오일로서 표제의 화합물을 수득하였으며, 이것은 결정화된다. 표제의 화합물은 추가 정제 없이 후속 단계에 사용한다.
Rf = 0.29 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)
M.p.: 126-127℃
하기의 적절한 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 D2에서와 동일한 방법에 따라 하기의 화합물들을 수득한다:
D3. (RS,3RS,4RS)-3-[4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥산올
D4. (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥산올
D5. (1RS,3RS,4RS)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥산올
D6. [(1RS,6RS)-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥스-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(1RS,6RS)-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥스-3-에닐아민(화합물 E6)을 출발 물질로 하여, 화합물 D7에 기재된 방법과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
EF: C20H29N04; MW: 347.46,
MS: 370.1 (Mna+)
D7. [(1RS,6RS)-6-(3,4-디메톡시-페닐)-시클로헥스-3-에닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(±)-시스-6-(3,4-디메톡시페닐)-시클로헥스-3-에닐아민(화합물 E7) 15.18 g(65.06 mmol) 및 Boc20 14.21 g(65.11 mmol)을 2.5 시간 동안 디클로로메탄 중에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 에틸아세테이트/n-헵탄으로부터 잔류물을 결정화하여 표제의 화합물 19.1 g을 수득한다.
EF: C19H27N04; MW: 333.43,
MS: 334.2 (MH+)
E1. (1RS,3RS,4SR)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-니트로시클로헥산올
하기의 화합물 F1을 출발 물질로 하여, 실시예 E2에서와 동일한 방법에 따라 표제의 화합물을 수득한다.
E2. (1RS,3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥산올
질소 분위기 하에, (3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥사논 (화합물 F2) 16.76 g을 테트라히드로퓨란 300 ml에 용해시키고, 이 용액을 -78℃에 용해시키고, 테트라히드로퓨란 중의 1 M 칼륨 트리-sec-부틸보로하이드라이드 용액 75 ml를 적가한다. 1 시간 동안 더 교반한 후, 30% 과산화수소 용액 및 인산염 완충액으로 구성된 혼합물을 첨가한다. 10분 동안 더 계속 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 400 ml로 희석하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기상을 농축시켜 발포체를 얻었으며, 이것을 1/1 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 표제의 화합물 10.18 g(이론 수율 60%)을 수득한다.
EF: C14H19NO5; MW: 281.31
MS: 299.1 (MNH4 +)
Rf = 0.29 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 1/1)
M.p.: 139-141℃
하기의 적절한 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 E2에서와 동일한 방법에 따라 하기의 화합물들을 수득한다:
E3. (1RS,3RS,4SR)-3-[4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥산올
E4. (1RS,3RS,4SR)-3-[3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥산올
E5. (1RS,3RS,4SR)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥산올
E6. (1RS,6RS)-6-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-시클로헥스-3-에닐아민
2-에톡시-1-메톡시-4-((1RS,6RS)-6-니트로-시클로헥스-3-에닐)-벤젠(화합물 F6)을 출발 물질로 하여, 화합물 E7에 대한 방법과 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
E7. (±)-시스-6-(3,4-디메톡시페닐)-시클로헥스-3-에닐아민
(±)-시스-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠(화합물 F7) 40 g을 에탄올 400 ml에 용해시키고 아연 분말 40 g을 첨가한다. 비점으로 가열한 후, 빙초산 65 ml를 적가한다. 그 후, 반응 혼합물을 여과하고 농축시킨다. 잔류물을 묽은 염산에 재용해시키고 톨루엔으로 추출한다. 수성층을 6 N 수산화나트륨 용액으로 알칼리화하고, 톨루엔으로 수 차례 추출한다. 알칼리 추출액의 합한 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시킨다. 잔류물로 실리카 겔 크로마토그래피를 수행하여 표제의 화합물 11.5 g을 수득한다.
F1. (3RS,4SR)-3-(3-에톡시-4-메톡시-페닐)-4-니트로시클로헥사논
하기의 화합물 G1을 출발 물질로 하여, 실시예 F2에서와 동일한 방법에 따라 표제의 화합물을 수득한다.
F2. (3RS,4SR)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-니트로시클로헥사논
3,4-디메톡시-ω-니트로스티렌(화합물 G2) 90.0 g, 2-트리메틸실릴옥시-1,3-부타디엔 90 ml 및 무수 톨루엔 180 ml를 고압멸균기에 넣고, 여기에서 혼합물을 140℃에서 2일 동안 교반한 후 냉각시킨다. 에틸 아세테이트 1000 ml를 첨가한 후, 2 N 염산 용액 300 ml를 교반하면서 적가한다. 상을 분리하고 수성층을 디클로메탄으로 3회 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에 용매를 제거하여 미정제 표제 화합물 150 g을 수득한다. 추가 정제는, 1/1 비의 석유 에테르/에틸 아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 수행하여 순수한 표제 화합물 81.5 g(이론 수율 67%)을 수득한다.
EF: C14H17NO5; MW: 279.30
MS: 279 (M+), 297.1 (MNH4 +)
Rf = 0.47 (석유 에테르/에틸 아세테이트= 1/1)
M.p.: 147-148℃
하기의 적절한 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 F2에서와 동일한 방법에 따라 하기의 화합물들을 수득한다:
F3. (3RS,4SR)-3-[4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥사논
F4. (3RS,4SR)-3-[3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥사논
F5. (3RS,4SR)-3-[3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-페닐]-4-니트로시클로헥사논
F6. 2-에톡시-1-메톡시-4-((1RS,6RS)-6-니트로-시클로헥스-3-에닐)-벤젠
2-에톡시-1-메톡시-4-((1RS,6SR)-6-니트로-시클로헥스-3-에닐)-벤젠(화합물 G6)을 출발 물질로 하여, 화합물 F7에서와 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
F7. (±)-시스-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
(±)-트랜스-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠(화합물 G7) 10.0 g 및 수산화칼륨 20.0 g을 에탄올 150 ml 및 디메틸포름아미드 35 ml에 용해시킨다. 그 후, 에탄올 60 ml 중의 진한 황산 17.5 ml의 용액을, 내부 온도가 4℃를 초과하지 않도록 적가한다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 1 L의 빙수에 첨 가하고, 흡출에 의해 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조시키고, 미정제 생성물을 에탄올에서 재결정화한다. 융점이 82.5∼84℃인 표제의 화합물 8.6 g이 얻어진다.
G1. 3-에톡시-4-메톡시-페닐-ω-니트로스티렌
당해 기술 분야에 공지된 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 G2에서와 동일한 방법에 따라 표제의 화합물을 수득한다:
G2. 3,4-디메톡시-ω-니트로스티렌
3,4-디메톡시벤즈알데히드 207.0 g, 암모늄 아세테이트 100.0 g 및 니트로메탄 125 ml를 10.0 L의 빙초산 중에서 3∼4 시간 동안 가열 비등시킨다. 얼음욕으로 냉각시킨 후, 흡출에 의해 침전물을 여과하고, 빙초산 및 석유 에테르로 세정하고, 건조시킨다. M.p.: 140-141℃.
수율: 179.0 g.
당해 기술 분야에 공지되어 있거나, 예를 들어 WO 95/01338에 기재된 바와 같이 또는 이와 유사한 방법 등의 공지된 방법에 따라 얻을 수 있는 출발 화합물을 출발 물질로 하여, 실시예 G2에서와 동일한 방법에 따라 하기의 화합물들을 수득한다:
G3. 4-(1,1-디플루오로-메톡시)-3-메톡시-ω-니트로스티렌
G4. 3-(1,1-디플루오로-메톡시)-4-메톡시-ω-니트로스티렌
G5. 3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-ω-니트로스티렌
표제의 화합물은 실시예 G2에서와 동일한 방법에 따라 3-(2,2-디플루오로-에 톡시)-4-메톡시-벤즈알데히드(화합물 H1)로부터 수득한다.
G6. 2-에톡시-1-메톡시-4-4-((1RS,6SR)-6-니트로-시클로헥스-3-에닐)-벤젠
3-에톡시-4-메톡시-ω-니트로스티렌(화합물 G1)을 출발 물질로 하여, 화합물 G7에 대해 기재된 바와 유사한 방법으로 표제의 화합물을 수득한다.
G7. (±)-트랜스-1,2-디메톡시-4-(2-니트로시클로헥스-4-에닐)벤젠
3,4-디메톡시-ω-니트로스티렌(화합물 G2) 50.0 g 및 히드로퀴논 1.0 g(9.1 mmol)을 무수 톨루엔 200 ml에 현탁시키고, -70℃에서 55.0 g(1.02 mol)의 액체 1,3-부타디엔으로 처리한다. 이 혼합물을 고압멸균기에 넣고 160℃에서 6일 동안 교반하고 그 후 냉각시킨다. 회전식 증발기에서 용매의 일부를 제거하고, 생성된 여과물을 흡출에 의해 여과하고, 에탄올 중에서 재결정화한다. M.p.: 113.5-115.5℃.
H1. 3-(2,2-디플루오로-에톡시)-4-메톡시-벤즈알데히드
이소바닐린 10.04 g 및 탄산칼륨 15.5 g을 고압멸균기에 투입한다. DMF 50 ml 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 12.44 g을 첨가한다. 고압멸균기를 밀폐하고 60℃에서 2 시간 동안 가열한다. 그 후, 고체를 여과하고 120 ml의 DMF로 세척한다. 약 120 ml의 용매를 증류시키고, 잔류물을 얼음/물 200 ml에 주입하는데, 여기에서 생성물이 침전된다. 슬러리를 30분 동안 교반한 후, 생성물을 여과하고 건조시켜 목적 생성물 13.69 g을 수득한다.
상업적 유용성
본 발명에 따른 화합물은 유용한 약리학적 특성을 보유하고 있어서 산업적으 로 이용될 수 있다. 이 화합물들은, 선택적 환형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제(PDE) 억제제(특히 유형 4)로서, 한편으로는 기관지 치료제로서(확장 작용 및 호흡 속도 또는 호흡 유도 증가 작용으로 인하여 기도 폐색 치료용으로), 또 혈관 확장 작용으로 인하여 발기 부전의 치료에 적합하며, 다른 한편으로는 특히 질환 치료, 구체적으로 예를 들면 히스타민, PAF(혈소판 활성화 인자), 아라키돈산 유도체(예, 류코트리엔 및 프로스타글란딘), 사이토카인, 인터루킨, 케모카인, 알파-, 베다- 및 감마-인터페론, 종양 괴사 인자(TNF) 또는 산소 자유 라디칼 및 프로테아제와 같은 매개 인자에 의해 매개되는, 염증성 기도 질환(천식 예방), 염증성 피부 질환, 염증성 장질환, 염증성 안질환, 염증성 CNS 질환 및 염증성 관절 질환의 치료에 적합하다. 이와 관련하여, 본 발명에 따른 화합물들은 저독성, 우수한 장내 흡수성(높은 생체이용률), 넓은 치료 범위 및 심각한 부작용의 비동반을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 화합물들은 이들의 PDE-억제 특성으로 인하여 인체 의학 및 수의학에 있어서 치료제로서 이용될 수 있으며, 이 화합물들은 예를 들어 하기 질병의 치료 및 예방에 이용될 수 있다: 각종 기원의 급성 및 만성(특히 염증성 및 알러지원 유도성) 기도 질환(기관지염, 알러지성 기관지염, 기관지 천식, 기종, COPD); 피부병(특히 증식성, 염증성 및 알러지성 유형), 예컨대 건선(심상성 좌창), 독성 및 알러지성 접촉 습진, 아토피성 습진, 지루성 습진, 단순 태선(Lichen simplex), 일광화상, 항문 생식기 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반상 낭창, 모낭성 및 광범위 농피증, 내인성 및 외인성 여드름, 주사비 및 기타 증 식성, 염증성 및 알러지성 피부 질환; TNF 및 류코트리엔의 과잉 방출에 의한 질환, 예를 들어 관절염형 질환(류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염 및 기타 관절 병태), 면역계 질환(AIDS, 다발성 경화증), 이식편 대 숙주 반응, 동종이식편 거부 반응, 각종 쇼크(패혈성 쇼크, 내독소 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군 및 ARDS(성인 호흡 곤란 증후군)) 및 위장관 부위의 일반 염증(크론병 및 궤양성 대장염); 상기도 부위(인두, 코) 및 인접 부위(부비동, 눈)의 알러지성 및/또는 만성 가성 반응, 예컨대 알러지성 비염/부비강염, 만성 비염/부비강염, 알러지성 결막염 및 비용종; PDE 억제제로 치료할 수 있는 심장 질환, 예컨대 심부전, 또는 PDE 억제제의 조직 이완 작용으로 치료할 수 있는 질환, 예를 들어, 발기 부전 또는 신장 결석과 관련된 신장 및 뇨관 산통. 또한, 본 발명의 화합물들은 요붕증 및 뇌 대사율 억제와 관련된 병태, 예컨대 뇌의 노쇠화, 노인성 치매(알츠하이머병), 파킨슨병 또는 다발성 경색성 치매와 관련된 기억 손상; 및 중추 신경계 장애, 예컨대 우울증 또는 동맥경화성 치매의 치료와, 또한, 인지력 향상에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물들은 당뇨병, 백혈병 및 골다공증의 치료에 유용하다.
본 발명은 또한 전술한 질환 중 하나를 앓고 있는 인간을 비롯한 포유동물의 치료 방법에 관한 것이다. 이 방법은 병든 포유동물에게 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 치료적으로 유효하며 약리학적으로 유효하고 허용 가능한 양으로 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 질환, 특히 전술한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 포스포디에스테라제에 의해 매개되는 질환, 특히 PDE4-매개 질환, 예를 들어 본 발명의 명세서에서 언급한 질환 또는 당업자에게 자명하거나 공지된 질환을 치료하기 위한 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 PDE4 억제 활성을 갖는 약학 조성물의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 1종 이상을 포함하는, 전술한 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물 1종 이상 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은, 예를 들어 전술한 질환 중 1종 이상을 치료, 예방 또는 개선하기 위한 치료법에 이용될 수 있다.
본 발명은 또한 PDE, 특히 PDE4 억제 활성을 보유하는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 포장재 및 상기 포장재에 포함된 약제를 포함하는 제품에 관한 것이며, 상기 약제는 환형 뉴클레오티드 포스포디에스테라제 4형(PDE4)의 효과를 억제하고 PDE4-매개 질환의 증상을 개선하는 데 있어서 치료적으로 유효하며, 상기 포장재는 상기 약제가 PDE4-매개 질환의 예방 또는 치료에 유용함을 나타내는 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함하고, 상기 약제는 본 발명에 따른 화학식 I의 화 합물 1종 이상을 포함한다. 한편, 상기 포장재, 라벨 및 패키지 삽입물은 관련된 용도를 갖는 약제에 대한 표준 포장재, 라벨 및 패키기 삽입물로서 일반적으로 고려되는 것과 대등한 것이거나 유사한 것이다.
약학 조성물은 공지된 방법 또는 당업자에게 주지된 방법에 의해 제조한다. 약학 조성물로서 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 그 자체로서 이용되거나 또는 바람직하게는 적절한 약학 보조제 및/또는 부형제와의 조합물로, 예를 들어 정제, 코팅정, 캡슐, 캐플릿, 좌제, 패치(예, TTS로서), 에멀션, 현탁제, 겔 또는 용액의 형태로 이용되며, 활성 화합물 함량은 0.1∼95%인 것이 유리하고, 보조제 및/또는 부형제를 적절히 선택함으로써, 해당 활성 화합물에 정확히 맞추어진 약제 투여 형태(예, 지연 방출형 또는 장용형) 및/또는 원하는 작용 개시가 달성될 수 있다.
당업자라면 기술 지식에 기초하여 원하는 약학 제제에 적합한 보조제, 부형제, 담체, 비히클, 희석제 또는 조제를 잘 알 것이다. 용매 이외에도, 겔 형성제, 연고 베이스 및 기타 활성 화합물 부형체, 예를 들어 항산화제, 분산제, 유화제, 보존제, 안정화제, 착색제, 착물형성제 또는 투과 촉진제를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여는 당해 기술 분야에서 유용한, 널리 허용되는 임의의 투여 방식으로 실시할 수 있다. 적절한 투여 방식의 대표적인 예로는 정맥, 경구, 비측, 비경구, 국소, 경피 및 직장 투여를 들 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
기도 질환의 치료를 위해서는, 본 발명에 따른 화합물은 에어로졸 형태로 흡 입에 의해 투여하는 것 역시 바람직하다; 고체, 액체 또는 혼합 조성물의 에어로졸 입자는 직경이 0.5∼10 ㎛인 것이 바람직하고, 2∼6 ㎛인 것이 유리하다.
에어로졸은, 예를 들어 압력 구동식 제트 분무기 또는 초음파 분무기에 의해 생성할 수 있으나, 흡입 캡슐로부터 미분화된 활성 화합물을 추진제 구동 계량 에어로졸 또는 무추진제 투여에 의해 투여하는 것이 바람직하다.
사용되는 흡입기 시스템에 따라, 투여 형태는 활성 화합물 이외에도 필요한 부형제, 예를 들어 추진제[예, 계량 에어로졸의 경우에는 프리젠(Frigen)], 표면 활성 성분, 유화제, 안정화제, 보존제, 풍미제, 충전제(예, 분말 흡입기의 경우 락토스), 또는 경우에 따라 추가의 활성 화합물을 더 함유한다.
흡입을 목적으로 하는 경우, 환자에 대해 가능한 한 정확한 흡입 기법을 이용하여 최적 입도의 에어로졸을 생성하여 투여할 수 있는 다수의 장치를 이용할 수 있다. 특히 분말 흡입기의 경우 계량 에어로졸을 위해, 어댑터(스페이서, 팽창기) 및 서양배 모양의 용기[예, Nebulator(등록상표), Volumatic(등록상표)] 및 푸퍼(puffer) 스프레이를 방출하는 자동 장치를 사용하는 것에 더하여, 활성 화합물의 최적 투여가 이루어질 수 있는 여러 종류의 기술 용액[예, Diskhaler(등록상표), Rotadisk(등록상표), Turbohaler(등록상표) 또는 유럽 특허 출원 EP0 505 321에 기재된 흡입기]을 이용할 수 있다.
피부병의 치료를 위해서는, 본 발명에 따른 화합물을 특히 국소 적용에 적합한 약학 조성물의 형태로 투여한다. 약학 조성물의 제조를 위해서는, 본 발명에 따른 화합물(= 활성 화합물)은 적절한 약학적 보조제와 혼합하고 추가 가공하여 적절 한 약학 제제를 제조하는 것이 바람직하다. 적절한 약학 제제의 예로는 분말, 에멀션, 현탁제, 분무제, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔 또는 용액을 들 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 공지된 방법으로 제조한다. 활성 화합물의 투약은 PDE 억제제에 대한 통상적인 수준의 용량으로 수행한다. 따라서 피부병의 치료를 위한 국소 적용 형태(예컨대 연고)는 예를 들어 0.1∼99% 농도의 활성 화합물을 함유한다. 흡입에 의한 투여의 용량은 1일당 0.01∼3 mg이 통상적이다. 전신 치료(p.o. 또는 i.v.)의 경우 통상적 용량은 1일당 0.003∼3 mg/kg이다. 또 다른 구체예에서, 흡입에 의한 투여의 용량은 1일당 0.1∼3 mg이며, 전신 치료(p.o. 또는 i.v.)의 경우 용량은 1일당 0.03∼3 mg/kg이다.
생물학적 시험
2차 메신저인 사이클릭 AMP(cAMP)는 염증성 및 면역 적격성 세포를 억제하는 것으로 잘 알려져 있다. PDE4 동질효소는 염증성 질환의 개시 및 확산에 관여하는 세포에서 널리 발현되며(H Tenor and C Schudt, "Phosphodiesterase Inhibitors", 21-40, "The Handbook of Immunopharmacology", Academic Press, 1996), 이를 억제하면 세포내 cAMP 농도가 증가하게 되어 그 결과 세포 활성화가 억제된다(JE Souness et al., Immunopharmacology 47: 127-162, 2000).
다양한 동물 모델의 생체내에서 PDE4 억제제가 항염증 효능을 나타낸다는 보고가 있었다(MM Teixeira, TiPS 18: 164-170, 1997). 세포 수준(시험관내)에서의 PDE4 억제를 조사하기 위해, 다양한 향염증 반응을 측정할 수 있다. 예로는, 루미 놀 증강 화학발광으로서 측정할 수 있는 호중구성 과립구(C. Schudt et al., Arch. Pharmacol. 344: 682-690, 1991) 또는 호산구성 과립구(A. Hatzelmann et al., Brit. J. Pharmacol. 114: 821-831, 1995)의 수퍼옥시드 생산, 또는 단핵구, 대식 세포 또는 수지상 세포의 종양 괴사 인자-α의 합성(Gantner et al., Brit. J. Pharmacol. 121: 221-231, 1997 and Pulmonary Pharmacol. Therap. 12: 377-386, 1999)을 들 수 있다. 또한, PDE4 억제제의 면역 조절능은 사이토카인 합성 또는 증식과 같은 T-세포 반응의 억제로부터 확인된다(DM Essayan, Biochem. Pharmacol. 57: 965-973, 1999). 전술한 향염증성 매개 인자의 분비를 억제하는 물질은 PDE4를 억제하는 물질이다. 따라서 본 발명에 따른 화합물에 의한 PDE4 억제는 염증 과정의 억제에 대해 중추적 지표이다.
PDE4 활성의 억제를 측정하는 방법
PDE4B2(GB no. M97515)는 M. Conti 교수(미국 스탠포드 대학)로부터 제공받았다. 이것은 프라이머 Rb9(5'-GCCAGCGTGCAAATAATGAAGG-3') 및 Rb10(5'-AGAGGGGGATTATGTATCCAC-3')를 사용하여 PCR에 의해 최초 플라스미드(pCMV5)로부터 증폭시켜 pCR-Bac 벡터(Invitrogen, Groningen, NL)로 클로닝하였다.
재조합 배큘로바이러스는 SF9 곤충 세포에서 상동성 재조합에 의해 제조하였다. 발현용 플라스미드는 표준 프로토콜(Pharmingen, Hamburg)을 이용하여 Bac-N-Blue(Invitrogen, Groningen, NL) 또는 Baculo-Gold DNA(Pharmingen, Hamburg)와 함께 동시 형질감염시켰다. 플라크 분석법을 이용하여 야생형 바이러스가 없는 재조합 바이러스 상청액을 선별하였다. 그 후, 3회 증폭하여 고역가 바이러스 상청액 을 제조하였다. PDE는, 무혈청 SF900 배지(Life Technologies, Paisley, UK)에서 MOI(multiplicity of infection; 감염 다중도) 1∼10으로 2 x 106 세포/ml를 감염시켜 SF21 세포에서 발현시켰다. 세포를 28℃에서 48∼72 시간 동안 배양하였으며, 그 후 세포를 1000 g 및 4℃에서 5∼10분간 펠릿으로 만들었다.
SF21 곤충 세포를, 빙냉(4℃) 균질화 완충액(20 mM Tris, pH 8.2; 140 mM NaCl, 3.8 mM KCl, 1 mM EGTA, 1 mM MgCl2, 10 mM β-머캅토에탄올, 2 mM 벤즈아미딘, 0.4 mM 페파블록, 10 μM 루펩틴, 10 μM 펩스타틴 A, 5 μM 트립신 억제제를 첨가물로서 함유함)에 약 107 세포/ml의 농도로 재현탁시키고, 초음파 처리로 파쇄하였다. 그 후 균질화물을 1000xg로 10분 동안 원심분리하고, 상청액을 후속 사용시까지 -80℃에서 저장하였다(하기 참조). 단백질 함량은 BSA를 표준 물질로 사용하여 브래드포드법(BioRad, 뮌헨)으로 측정하였다.
96웰 미량적정 플레이트(MTP)에서 수행한, 아머샴 바이오사이언스("phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090" 사용 설명서 참조)에서 공급하는 변형된 SPA(scintillation proximity assay; 섬광 근접 측정법) 테스트에 의하면 PDE4B2 활성은 상기 화합물에 의해 억제된다. 테스트 용량은 10 ㎕이며, cAMP의 10∼20%가 상기 실험 조건 하에 전환되도록, 20 mM Tris 완충액(pH 7.4), BSA(소 혈청 알부민) 1 mg/ml, 5 mM Mg2+, 0.5 μM cAMP(약 50,000 cpm의 [3H]cAMP를 포함함), DMSO 중의 개개의 물질 희석액 1 ㎕ 및 충분한 재조합 PDE(1000xg 상청액, 상기 참조)를 포함한다. 분석 시의 DMSO의 최종 농도(1% v/v)는 조사된 PDE의 활성에 실질적으로 영향을 주지 않는다. 37℃에서 5분 동안 사전 항온처리한 후, 기질(cAMP)을 첨가하여 반응을 개시하고 분석물을 15분 동안 더 항온처리한다. 그 후, SPA 비드(50 ㎕)를 첨가하여 반응을 중단시킨다. 제조업자의 설명서에 따라 SPA 비드를 물에 미리 재현탁시키고, 그 후 물에 1:3(v/v)으로 희석시켰으며, 희석된 용액은 PDE 활성이 완전히 중단될 수 있도록 3 mM IBMX를 추가로 함유한다. 비드를 침강시킨 후(> 30분), 시판되는 발광 검출 장치로 MTP를 분석한다. PDE 활성의 억제에 대한 화합물의 해당 IC50 값은 비직선 회귀에 의해 농도-효과 곡선으로부터 결정한다.
본 발명에 따른 화합물에 대하여 측정된 대표적인 억제값은 하기 표 A에 기재되어 있으며, 이 표에서 화합물의 수는 실시예의 수에 해당한다.
[표 A]
PDE4 활성의 억제
화합물 -log IC50(mol/l)
1 열거된 화합물 1∼8의 억제값은 8.13∼9.14이다.
2
3
4
5
6
7
8
12, 16∼23, 33∼35 및 37 열거된 화합물 12, 16∼23, 33∼35 및 37의 억제값은 7.43∼9.92이다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염:
    Figure 112006069926787-PCT00016
    상기 식에서,
    R1은 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알콕시이고,
    R2는 히드록실, 1-4C-알콕시, 3-7C-시클로알콕시, 3-7C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알콕시이거나, 또는
    R1과 R2가 함께 1-2C-알킬렌디옥시기이고,
    R3은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R31은 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    본 발명에 따른 제1 구체예(구체예 a)에서
    R4는 -O-R41이고, 여기서
    R41은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C- 알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
    R5는 수소 또는 1-4C-알킬이거나, 또는
    본 발명에 따른 제2 구체예(구체예 b)에서
    R4는 수소 또는 1-4C-알킬이고,
    R5는 -O-R51이고, 여기서
    R51은 수소, 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시-1-4C-알킬, 히드록시-2-4C-알킬, 1-7C-알킬카르보닐, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
    R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R7은 Het1, Het2, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
    Het1은 R71로 임의로 치환되며, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼3개의 이종 원자를 포함하는 단환 3∼7원 완전 포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
    R71은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된1-4C-알킬이며,
    Het2는 R72로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5∼7원 포화 또는 불포화 복소환 고리 라디칼로서, 이 고리에 1개 또는 2개의 옥소 치환기가 결합되며, 여기서
    R72는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
    Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 이종 원자를 포함하는 단환 5원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
    R73은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
    Het3은 R74로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5원 또는 6원 부분 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
    R74는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
    Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 1∼3개의 질소 원자를 포함하는 단환 6원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타내며, 여기서
    R75는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 할로겐, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
    R76은 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루 오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R3은 수소이고,
    R31은 수소이고,
    본 발명에 따른 제1 구체예(구체예 a)에서
    R4는 -O-R41이고, 여기서
    R41은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고.
    R5는 수소이거나, 또는
    본 발명에 따른 제2 구체예(구체예 b)에서
    R4는 수소이고,
    R5는 -O-R51이고, 여기서
    R51은 수소 또는 1-4C-알킬카르보닐이고,
    R6은 수소, 할로겐, 1-4C-알킬 또는 1-4C-알콕시이고,
    R7은 Het1, Het2, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
    Het1은 R71로 임의로 치환되며, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼3개의 이종 원자를 포함하는 단환 3∼7원 완전 포화 복소환 고리 라디칼이고, 여기서
    R71은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
    Het2는 R72로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5∼7원 포화 또는 불포화 복소환 고리 라디칼로서, 상기 고리에는 1개 또는 2개의 옥소 치환기가 결합되며, 여기서
    R72는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
    Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1∼4개의 이종 원자를 포함하는 단환 5원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
    R73은 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
    Het3은 R74로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5원 또는 6원 부분 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
    R74는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
    Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 1∼3개의 질소 원자를 포함하는 단환 6원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타내며, 여기서
    R75는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 할로겐, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
    R76은 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 히드록실, 아미노 또는 모노- 또는 디- 1-4C-알킬아미노
    인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2는 1-2C-알콕시, 3-5C-시클로알콕시, 3-5C-시클로알킬메톡시, 2,2-디플루오로메톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R3은 수소이고,
    R31은 수소이고,
    R4는 -0-R41이고, 여기서
    R41은 1-4C-알킬카르보닐 또는 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소이고,
    R7은 Het1, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
    Het1은 R71로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 3∼7원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
    R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
    Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
    R73은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
    Het3은 R74로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 1개의 추가 이종 원자를 포함하는 단환 5원 부분 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
    R74는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이며,
    Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 단환 6원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타내며, 여기서
    R75는 1-4C-알킬, 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 할로겐, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-4C-알킬이고,
    R76은 1-4C-알콕시, 1-4C-알킬티오, 히드록실, 아미노, 모노- 또는 디-1-4C-알킬아미노
    인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로메톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치 환된 1-2C-알콕시이고,
    R3은 수소이고,
    R31은 수소이고,
    R4는 -0-R41이고, 여기서
    R41은 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소이고,
    R7은 Het1, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
    Het1은 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 티오모르폴린-4-일, 또는 4-N-(R71)-피페라진-1-일 또는 4-N-(R71)-호모피페라진-1-일이고, 여기서
    R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
    Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 1개의 질소 원자를 포함하고, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 독립적으로 선택되는 최대 3개의 추가 이종 원자를 임의로 포함하는 단환 5원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼이며, 여기서
    R73은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
    Het3은 1-N-(R74)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일이며, 여기서
    R74는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
    Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 1개 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 단환 6원 완전 불포화 복소환 고리 라디칼을 나타내며, 여기서
    R75는 1-2C-알킬, 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노, 또는 완전 히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이고,
    R76은 1-4C-알콕시, 모노- 또는 디-1-2C-알킬아미노
    인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로에톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R2는 1-2C-알콕시, 2,2-디플루오로메톡시, 또는 완전히 또는 대부분 불소 치환된 1-2C-알콕시이고,
    R3은 수소이고,
    R31은 수소이고,
    R4는 -0-R41이고, 여기서
    R41은 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소이고,
    R7은 Het1, Har1, Het3 또는 Har2이고, 여기서
    Het1은 피롤리딘-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일 또는 티오모르폴린-4-일, 또는 4-N-(R71)-피페라진-1-일 또는 4-N-(R71)-호모피페라진-1-일이고, 여기서
    R71은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
    Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,4-트 리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴 또는 1,3,4-옥사디아졸릴이며, 여기서
    R73은 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
    Het3은 1-N-(R74)-4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일이며, 여기서
    R74는 1-4C-알킬, 또는 완전히 또는 부분적으로 불소 치환된 1-2C-알킬이며,
    Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
    R75는 1-4C-알콕시이고,
    R76은 1-4C-알콕시
    인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1은 및 R2 중 하나는 메톡시이고 다른 하나는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고,
    R3 및 R31은 둘 다 수소이고,
    R4는 -0-R41이고, 여기서
    R41은 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소이고,
    R7은 Het1, Har1 또는 Har2이고, 여기서
    Het1은 모르폴린-4-일 또는 4-N-(R71)-피페라진-1-일이고, 여기서
    R71은 1-4C-알킬이며,
    Har1은 R73으로 임의로 치환되며, 2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일 또는 1,2,4-옥사디아졸-3-일이고, 여기서
    R73은 1-4C-알킬, 예를 들어 2-(1-4C-알킬)-2H-테트라졸-5-일, 예를 들어 2-프로필-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 2-(1-4C-알킬)-티아졸-4-일, 예를 들어 2-메틸-티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 또는 5-(1-4C-알킬)-1,2,4-옥사디아졸-3-일, 예를 들어 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고,
    Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
    R75는 1-4C-알콕시이고,
    R76은 1-4C-알콕시, 예를 들어 4,6-디메톡시-피리미딘-2-일
    인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1은 메톡시 또는 에톡시이고,
    R2는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고,
    R3은 수소이고,
    R31은 수소이고,
    R4는 -0-R41이고, 여기서
    R41은 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소이고,
    R7은 페닐 고리가 페난트리딘 고리계에 결합하는 결합 위치에 대하여 메타 또는 파라 위치에 결합되며, Het1, Har1 또는 Har2이고, 여기서
    Het1은 모르폴린-4-일 또는 4-N-(R71)-피페라진-1-일이고, 여기서
    R71은 메틸이며,
    Har1은 2-(1-4C-알킬)-2H-테트라졸-5-일, 예를 들어 2-프로필-2H-테트라졸-5-일 또는 2-에틸-2H-테트라졸-5-일, 1,2,3-티아디아졸-4-일, 이미다졸-1-일, 2-메틸-티아졸-4-일, 옥사졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 또는 5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일이고,
    Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이며, 여기서
    R75는 메톡시이고,
    R76은 메톡시, 예를 들어 4,6-디메톡시-피리미딘-2-일
    인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 거울상이성질체, 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 중 하나 이상을 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염:
    R1은 메톡시 또는 에톡시이고,
    R2는 메톡시, 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고,
    R3 및 R31은 둘 다 수소이고,
    R4는 -0-R41이고, 여기서
    R41은 수소, 또는 아세틸과 같은 1-4C-알킬카르보닐이고,
    R5는 수소이고,
    R6은 수소이다.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 중 하나 이상을 포함하는 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염:
    R1은 메톡시이고,
    R2는 에톡시, 디플루오로메톡시 또는 2,2-디플루오로에톡시이고,
    R3 및 R31은 둘 다 수소이고,
    R4는 -0-R41이고, 여기서
    R41은 수소이고,
    R5는 수소이고,
    R7은 Har2이고, 여기서
    Har2는 R75 및/또는 R76으로 임의로 치환되며, 피리디닐 또는 피리미디닐이 다.
  10. 제1항에 있어서,
    (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-6-[4-(4,6-디메톡시-피리미딘-2-일)-페닐]-9-에톡시-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-[1,2,3]티아디아졸-4-일-페닐)-1,2,3,4,4a,1Ob-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,10bRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-(4-모르폴린-4-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-8,9-디메톡시-6-[4-(2-프로필-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-8-(1,1-디플루오로-메톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-9-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-9-(1,1-디플루오로-메톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,10bRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-[3-(2-메틸-티아졸 -4-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(4-옥사졸-5-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-8-메톡시-6-(4-[1,2,4]트리아졸-1-일-페닐)-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[3-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-8-메톡시-6-[4-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2RS,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2R,4aR,1ObR)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2S,4aS,1ObS)-9-에톡시-6-(4-이미다졸-1-일-페닐)-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2R,4aR,1ObR)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시- 1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올,
    (2R,4aR,1ObR)-9-(2,2-디플루오로-에톡시)-6-[4-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-2-올, 및
    (3SR,4aRS,1ObRS)-9-에톡시-6-[3-(2-에틸-2H-테트라졸-5-일)-페닐]-8-메톡시-1,2,3,4,4a,10b-헥사히드로-페난트리딘-3-올
    로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 거울상이성질체, 이들 화합물 및 거울상이성질체의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 4a번 및 10b번 위치에 대하여 하기 화학식 I*로 표시되는 입체배치(configuration)를 갖는 것인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
    Figure 112006069926787-PCT00017
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 2번, 4a번 및 10b번 위치에 대하여 하기 화학식 Ia*****로 표시되는 입체배치를 갖거나, 또는 3번, 4a번 및 10b번 위치에 대하여 하기 화학식 Ib*****로 표시되는 입체배치를 갖는 것인 화학식 I의 화합물 및 이 화합물의 염, N-옥시드 및 N-옥시드의 염.
    Figure 112006069926787-PCT00018
  13. 제1항에 있어서, 질병의 치료에 사용되는 것인 화학식 I의 화합물.
  14. 통상적인 약학적 부형제 및/또는 비히클과 함께 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물 1종 이상을 포함하는 약학 조성물.
  15. 호흡기 질환 치료용 약학 조성물의 제조를 위한 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 용도.
  16. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 질환을 치료하는 방법.
  17. 제1항에 기재된 화학식 I의 화합물의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자의 기도 질환을 치료하는 방법.
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